Против туберкулеза препараты: Противотуберкулезные препараты: список, классификация и чем опасен 4 ряд препаратов от туберкулеза

Содержание

Новое лекарство от туберкулёза — ФИЦ ФТМ

Новосибирские ученые на пороге клинических испытаний нового лекарства от туберкулеза: сегодня завершают лабораторные исследования, они показали – препарат в 10 раз эффективнее аналогов, а побочный эффект гораздо ниже. Как удалось добиться таких результатов?

Академик Шкурупий над созданием лекарства нового поколения работает 20 лет: существующие препараты от туберкулеза высокотоксичны и малоэффективны. Парадокс: палочка Коха селится в макрофагах – клетках, которые как раз и должны убивать инфекцию в организме. Живет палочка годами и размножается, поэтому лечение длительное, а полное выздоровление практически невозможно.

Ученые поставили перед собой задачу повысить лечебные свойства препарата и снизить побочный эффект. В основе – активный компонент существующих лекарств. Противотуберкулезный агент поместили в микроскопические контейнеры – липосомы. Зараженная клетка воспринимает поступивший в организм мини-пузырек как врага, захватывает его, препарат попадает внутрь и начинает работать. Таким образом удалось добиться прицельного воздействия на микобактерию туберкулеза.

Вячеслав Шкурупий, научный руководитель Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины: «Препарат, который мы создали, кроме очень высокой способности убивать микобактерии туберкулеза внутри клетки, где наиболее сложно это сделать, обладает уникальной способностью снижать фибротические осложнения в разы: в печени – в 4,5 раза, в легких – до 30%, в лимфатических узлах – в 3,5 раза и так далее».

Лабораторные испытания на мышах проводили в течение полугода. Результаты превзошли ожидания: препарат в 10 раз эффективнее тех, что сегодня используют по всему миру.

Александр Троицкий, руководитель лаборатории Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины:

«Количество самого противотуберкулезного агента очень небольшое, а эффективность гораздо выше. Если суммировать, то лечебная эффективность препарата намного выше, чем базового, при этом токсичность его в десятки раз ниже».

В первую очередь препарат будет востребован в детской фтизиатрии. По мнению врачей, лекарство может стать новым дополнительным звеном в схеме лечения туберкулеза – усилит эффект, обеспечит полное выздоровление пациента.

Виктория Шмидт, корреспондент: «Препарат будут выпускать в форме порошка, перед применением его разведут в физрастворе. Вот так лекарство будет выглядеть в готовом виде. Его можно будет использовать для внутримышечных инъекций, а также для ингаляций».

Как препарат поведет себя в организме человека, еще предстоит выяснить. Если Минздрав одобрит разработку новосибирцев, то клинические испытания проведут в туберкулезных диспансерах. До запуска в производство, говорят ученые, пройдет еще несколько лет.

Срочно необходимы лучшие препараты | Врачи без границ

Больные туберкулезом, их семьи, окружение и медицинский персонал призывают к созданию лучшего лечения!

Лекарственно-устойчивый туберкулез — один из крупнейших глобальных медицинских кризисов. Согласно последним глобальным статистическим данным (англ.) Всемирной организации здравоохранения туберкулез наряду с ВИЧ считается инфекцией с высочайшей смертностью в мире.

В 2015 году туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью были инфицированы приблизительно 480 000 человек, но только около четверти из них был поставлен диагноз и назначено лечение. В то же время устойчивые штаммы продолжают передаваться от человека к человеку.

По данным последнего Доклада о глобальной борьбе с туберкулезом в некоторых частях Восточной Европы и Центральной Азии среди впервые выявленных случаев туберкулеза более чем 20 процентов составляют штаммы с множественной лекарственной устойчивостью, а среди случаев повторного лечения этот показатель возрастает до ошеломляющих 69 процентов.

TУсилия по борьбе с эпидемией идут не в ногу с международными рекомендациями и практиками, превосходство которых доказано, и затрудняются политическими, финансовыми и техническими препятствиями.

Стандартные методы лечения сегодня представляют собой серьезное затруднение для расширения охвата необходимыми глобальными мерами борьбы с эпидемией.

Сегодня во всем мире большинству больных лекарственно-устойчивым туберкулезом до сих пор вынуждены по два года или дольше принимать препараты с побочными эффектами, в том числе болезненные инъекции и тысячи таблеток, при этом стоимость одного курса лечения составляет 1500–5 000 долл. США.

В то же время, показатели излечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью упорно держатся на уровне 50 процентов. И это, несмотря на долгожданный приход новых противотуберкулезных препаратов около трех лет назад.

Лучшего лечения

Больные туберкулезом, их семьи, окружение и медицинский персонал по всему миру призывают к созданию лучшего лечения!

В блоге MSF для пациентов с лекарственно-устойчивыми формами «Туберкулез и я» («TB&ME» (англ.)) откровенно говорится о трудностях, с которыми сталкиваются пациенты, и об исключительном упорстве и смелости, столь необходимых, чтобы выдержать до конца.

Манифест «Нам нужны диагностика и лечение»

Фумеза Тисиле, пациентка из ЮАР, у которой был туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью, и ее врач MSF Дженни Хьюз отказались сидеть сложа руки и смириться со статусом кво для больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Вместе они составили манифест «Нам нужны диагностика и лечение», призывающий к повышению доступности диагностики и усовершенствованию методов лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Пациенты, врачи и другие люди по всему миру поддержали их призыв, и более чем 55 000 человек подписали петицию.

В мае 2014 года Фумеза представила манифест на Всемирной ассамблее здравоохранения в Швейцарии, где была принята смелая 20-летняя стратегия по борьбе с глобальной эпидемией туберкулеза. Манифест — доказательство того, что в мире требуются лучшие и более решительные меры борьбы с эпидемией.

Появляются новые противотуберкулезные препараты

Наконец после долгих лет ожидания появилась возможность совершить переворот в лечении лекарственно-устойчивого и полностью изменить критическую ситуацию. Хоть и слишком медленно, появляются новые противотуберкулезные препараты: бедаквилин, деламанид, претоманид и оксазолидиноны, в частности, линезолид.

Все препараты имеют новый механизмы действия в отношении микобактерий туберкулеза и потенциально высоко эффективны, особенно при использовании в комбинации. Многообещающие данные появляются по результатам исследований фазы II, в рамках которых испытываются комбинации новых и уже существующих противотуберкулезных препаратов, а также исследований фазы III, в которых испытываются укороченные режимы из существующих препаратов.

Однако на сегодняшний день слишком мало инициатив по изучению лекарственных комбинаций, в которых разные классы новых препаратов и лучшие из существующих препаратов использовались бы вместе, чтобы максимально повысить вероятность создать радикально улучшенный режим лечения.

«Прошло четыре года с волнительного момента регистрации новых препаратов, но до сих пор не проводится ни одного полноценного клинического исследования III фазы с использованием комбинации новых препаратов. MSF и ее партнеры отказываются молча наблюдать за страданиями пациентов, пока остаются годы до появления новых режимов лечения,» — говорит Берн-Томас Ньянгва, руководитель проекта TB-PRACTECAL и главный исследователь.

«Напротив, мы воспользуемся возможностью и будем искать новые, радикально улучшенные комбинаций препаратов, которые в первую очередь отвечают потребностям пациентов».

Препараты, которые вводятся внутрикожно с целью диагностики туберкулеза, безопасны и не приводят к осложнениям

Препараты, которые вводятся внутрикожно с целью диагностики туберкулеза, безопасны и не приводят к осложнениям

До сих пор есть мнение, что туберкулез – это заболевание, характерное только для социальных низов. Это глубокое заблуждение, поддерживаемое, в том числе так называемыми «антипрививочниками». Туберкулез можно выявить и излечить на ранних стадиях практически в 100% случаев, но из-за отказа от прививки новорожденным, а потом и диагностических тестов, своевременного обследования взрослыми заболевание распространяется, и в настоящее время от него умирает не меньше людей, чем в XIX веке, когда немецкий бактериолог Р.Кох описал возбудителя туберкулеза.

На Ставрополье отмечается снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза, достигнуты высокие показатели охвата профилактическими осмотрами населения. Однако ежегодно выявляются тяжелые случаи распространенного туберкулеза среди детей первых лет жизни. Многие родители рассуждают о вреде прививки против туберкулеза, которую выполняют новорожденным детям в родильном доме. Считают, что у новорожденного малыша организм ослаблен, не подготовлен к воздействию вакцины.

Действительно, иммунитет новорожденного ребенка не сформирован и не может самостоятельно, на должном уровне противостоять различным инфекциям. Вакцинация против туберкулеза, которая проводится с 2014 года вакциной БЦЖ-М со сниженной вакцинной нагрузкой, надежно защищает ребенка первого года жизни от развития распространенных форм туберкулеза, туберкулезного менингита даже при условии попадания в контакт с больными туберкулезом взрослыми.

Получая недостоверную информацию о вреде прививок и диагностических тестов на туберкулез, родители ставят под угрозу здоровье и будущее своего ребенка.

«Набирая в поисковой строке: «Помогите! Врачи заставляют делать ребенку Манту! Нужно ли?», родители получают обезличенный ответ неизвестного автора, который не несет никакой ответственности за свои публикации. Со своими сомнениями всегда можно обратиться к квалифицированному специалисту, который подробно расскажет обо всех особенностях обследования на туберкулез», — говорит заместитель главного врача краевого клинического противотуберкулезного диспансера Ольга Дмитриевна Баронова.

Особо хочется обратить внимание родителей на то, что диагностические пробы – проба Манту и проба с диаскинтестом – НЕ ЯВЛЯЮТСЯ ПРИВИВКАМИ!

Препараты, которые вводятся внутрикожно с целью диагностики туберкулеза, безопасны и не приводят к осложнениям. В настоящее время у детей от 1 года до 7 лет с профилактической целью выполняют ежегодно пробу Манту, а у детей школьного возраста с 8 до 17 лет включительно – пробу с диаскинтестом.

Кстати, другой медицинский миф тесно связан с проведением детям пробы Манту с 2 ТЕ и пробы с диаскинтестом, которые должны выполняться 1 раз в год, а не привитым против туберкулеза детям и детям с хроническими заболеваниями – 1 раз в 6 месяцев. Некоторые родители отказываются от проб на туберкулез, так как в интернет-сообществах обсуждается токсическое действие фенола, который, по их мнению, накапливается в организме ребенка и приводит к тяжелым последствиям.

«Хочу обратить внимание мам и пап, что любой технологический процесс изготовления биологических препаратов не может проводиться без использования химических веществ и консервантов. Однако их содержание составляет доли миллиграммов, осуществляется многоэтапный контроль за безопасностью любого диагностического препарата», — комментирует Баронова.

В случае отказа родителей от внутрикожных диагностических проб детям разрешено рентгенологическое исследование органов грудной клетки не реже одного раза в 2 года.

Альтернативные лабораторные тесты на туберкуле: квантифероновый тест и тест «Ти-спот.ТВ» — выполняются только в коммерческих лабораториях. Для проведения этих тестов необходим забор крови из вены.

«Другие тесты: ПЦР крови, мокроты, слюны, ИФА мокроты у детей – неинформативны, поэтому не надо тратить время и финансовые средства для их выполнения», — отмечает заместитель главврача.

О. Баронова обращает также внимание родителей на то, что они сами должны проходить профилактические флюорографические обследования один раз в год, чтобы не стать источником инфекции в семье: «В Ставрополе ежегодно мы выявляем до 10 новых случаев туберкулеза среди родителей, дети которых взяты в «группы риска» по развитию туберкулеза».

Первые признаки заболевания, при которых необходимо обратиться к врачу: сохраняющиеся более 3-х недель кашель, кровохарканье, боли в грудной клетке, субфебрильная температура, слабость, потливость, заметное похудание, снижение работоспособности, повышенная утомляемость, отсутствие эффекта от проводимой противовоспалительной терапии.

Сибирские ученые разработали препарат против туберкулеза в форме наноаэрозоля

Ученые Сибирского отделения РАН и специалисты Новосибирского НИИ туберкулеза разработали препараты для лечения туберкулеза и других заболеваний в форме наноаэрозоля, который пациент должен вдыхать, говорится в сообщении Новосибирского НИИ туберкулеза.

В НИИ пояснили, что цель совместного проекта ученых и производителей лекарств состоит в завершении научных исследований, проведении доклинических и клинических испытаний и выпуск новейших лекарственных средств для лечения различных заболеваний, в частности, туберкулеза.

«Отличительной особенностью этих препаратов станет способ их доставки в организм, к очагу инфекции: препараты будут не в привычной форме таблеток или инъекций, а в форме наноаэрозоля, который пациент должен вдыхать», — говорится в сообщении.

В институте отметили, что в настоящее время одним из препятствий, мешающих справиться с распространением туберкулеза, является отказ части больных от лечения из-за того, что лекарства при длительном применении вызывают много побочных эффектов.

«Наноаэрозольные формы противотуберкулезных препаратов обладают существенно меньшими нежелательными последствиями. В результате больные станут легче переносить терапию и долечиваться до полного выздоровления, а значит, перестанут заражать окружающих», — приводятся в сообщении слова директора НИИ Владимира Краснова.

В НИИ туберкулеза отметили, что ученые сразу нескольких институтов Новосибирского научного центра СО РАН длительное время занимались разработкой ингаляционных форм наноаэрозолей и расчетом их терапевтической дозы. Эксперименты с более чем 40 лекарственными веществами, включая шесть противотуберкулезных препаратов, показали результаты, достойные для применения в клинической практике.

Планируется, что доклинические и клинические испытания новых форм лекарств будут проводиться в Новосибирском НИИ туберкулеза, а их производством займутся российские фармацевтические компании.

ИСТОЧНИКИ:

Сибирские ученые создали препарат против туберкулеза в форме наноаэрозоля
— РИА Новости, 11/10/2016

Новосибирские ученые придумали наноингалятор для лечения туберкулеза
— Sibnet.ru, 11/10/2016

Новосибирские ученые разработали инновационный ингалятор для лечения туберкулеза
— ТАСС, 11/10/2016

Сибирские ученые придумали наноаэрозоль для борьбы с туберкулезом
— Российская газета (rg.ru), 11/10/2016

В Новосибирском НИИ туберкулеза будут проводиться доклинические и клинические испытания новых форм лекарств
— Город54 (gorod54.ru), 11/10/2016

Новосибирские ученые разрабатывают новую форму лекарства от туберкулеза
— КоммерсантЪ Сибирь (www.kommersant.ru), 11/10/2016

Сибирские ученые выдумали наноаэрозоль для борьбы с туберкулезом
Интернет журнал e-Gorlovka.ua, 11/10/2016

В Новосибирском НИИ туберкулеза будут проводиться доклинические и клинические испытания новых форм лекарств
Инф агентство «Мангазея» (www.mngz.ru), 11/10/2016

Новосибирские ученые предлагают побеждать туберкулез наноаэрозолем
— Топ54 (top54.city), 11/10/2016

Сибирские ученые разрабатывают новые формы доставки лекарств в организм
— Фармацевтический вестник (www.pharmvestnik.ru), 12/10/2016

Сибирские ученые разрабатывают новые формы доставки лекарств в организм
— Российская фармацевтика (pharmapractice.ru), 12/10/2016

Наноаэрозоли заменят таблетки и уколы для больных туберкулезом в Новосибирске
— Новосибирские новости (nsknews.info), 12/10/2016

Сибирские ученые создали препарат против туберкулеза в форме наноаэрозоля
— РИА Новости , 11/10/2016

Сибирские ученые разработали наноаэрозоль для борьбы с туберкулезом
Сибновости (sibnovosti.ru), 11/10/2016

В Новосибирской области ведется разработка новых форм лекарств от туберкулеза
Правительство НСО (www.nso.ru), 11/10/2016

Туберкулез будут лечить наноаэрозолями
Новости Новосибирска (novosibirsk-news.net), 11/10/2016

Нано-аэрозоли заменят таблетки и уколы для больных туберкулезом в Новосибирске
Новости Новосибирска (novosibirsk-news.net), 12/10/2016

Туберкулез будут лечить наноаэрозолями
NewsHD Россия (newshd.ru), 12/10/2016

Наноаэрозоли помогают бороться с туберкулезом
Курьер.Среда.Бердск: (www.kurer-sreda.ru), 12/10/2016

Туберкулез будут лечить наноаэрозолями
НСК 49: (www.nsk49.ru), 11/10/2016

ВИДЕО:

ОТС http://www.otstv.ru/news/more/itogovyy-vypusk/novosti-20-30-11-oktyabrya-2016/
https://www.youtube.com/watch?v=N_fossHltOE

Новосибирские Новости http://nsknews.info/news/162997
https://www.youtube.com/watch?v=GRPCW4qckOY

Нск49 https://www.youtube.com/watch?v=6vHBHulGXmU#t=33

Противотуберкулезные препараты | GxP News

Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов (ПТП).

Наиболее распространенной является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются на препараты:

I ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и II ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, парааминосалициловая кислота (ПАСК).

В классификацию ПТП Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких (МСТБЛ) не включены капреомицин, амикацин, рифабутин и фторхинолоны, входящие в стандарты химиотерапии многих стран.

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом

I группа (препараты высокой эффективности): Изониазид, Рифампицин
II группа (препараты средней эффективности): Стрептомицин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин, Этамбутол, Этионамид, Протионамид, Пиразинамид
III группа (препараты низкой эффективности): ПАСК, тиоацетазон

Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда.

Препараты II ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.

Комбинированные противотуберкулезные препараты

В настоящее время используется ряд комбинированных ПТП. Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающей две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Комбинированные ПТП представляют различные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола. Использование комбинированных ПТП наиболее оправданно в период амбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недоверие к приему большого числа таблеток.

При приеме комбинированных ПТП следует помнить об особенностях нежелательного действия каждого из компонентов и возможности суммирования нежелательных реакций.

Источник: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии

Вернуться на главную страницу Глоссария

Влияние неспецифических антимикробных препаратов (амоксициллин / клавунат, кларитромицин и имипенем / циластин) на течение туберкулеза легких и внебольничной пневмонии | Мишин

1. Guidelines for the programmatic management of dragresistant tuberculosis: emergency update. Geneva: WHO / HTM / TB; 2008.

2. Treatment of tuberculosis guidelines. 4th ed. Geneva: WHO / HTM / TB; 2009.

3. Пузанов В.А., Попов С.А., Мишин В.Ю., Владимирский М.А. Микобактерии – возбудители туберкулеза. В кн.: Лобинская А.С., Костюкова Н.Н., Иванова С.М. (ред.). Руководство по медицинской микробиологии. Кн. 2. М.: Частная медицинская микробиология и этиологическая диагностика инфекций. БИНОМ; 2010. 234–269.

4. Бастиан И., Порталс Ф. (ред.). Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (Пер. с англ.). М.: Издательство «Медицина и жизнь»; 2003.

5. Bloom D. Tuberculosis: pathogenesis, protections and control. Washington: ATS Press; 1998.

6. Диагностика и лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Методические материалы Американского Международного союза здравоохранения и Центрального НИИ туберкулеза РАМН к проведению циклов тематического усовершенствования врачей / И.А.Васильева, А.Г.Самойлова, А.Э.Эргешов и др. М.; 2012.

7. Чучалин А.Г. (ред.). Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.; 2010.

8. Клочков О.Н. Внебольничная пневмония у лиц молодого возраста в организованных коллективах (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2005.

9. Чучалин А.Г. (ред.). Пульмонология: Национальное руководство. М.; 2013.

10. Чучалин А.Г. (ред.). Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Руководство для практикующих врачей. М.; 2004.

11. Чучалин А.Г. (ред.).Респираторная медицина: Руководство. М.; 2007. Т. 1.

12. Синопальников А.И., Зайцева А.А. «Трудная» пневмония: Пособие для врачей. М.; 2010.

13. Фесенко О.В. Тяжелая внебольничная пневмония у лиц молодого возраста (диагностика, клиника, лечение): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2005.

14. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Пневмония. М.; 2006.

15. Машковский М.Д. Лекарственные препараты: Пособие для врачей. 15-е изд. М.; 2005..

16. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.; 2011.

17. Чучалин А.Г. (ред.). Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. М.; 2013; вып. XIV.

18. Налиткина А.А. Туберкулез легких в клинике внутренних болезней (особенности современного течения и диагностики в условиях многопрофильного стационара): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2009.

19. Перельман М.И. (ред.). Фтизиатрия: Национальное руководство. М.; 2007.

20. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н. Туберкулез и пневмония. В кн.: А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников, Л.С.Страчунский (ред.). Пневмония. М.; 2006. 229–267.

21. Дейкина О.Н. Дифференциальная диагностика пневмонии и туберкулеза легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005.

22. Дейкина О.Н., Мишин В.Ю., Демихова О.В. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии. Пробл. туб. и бол. легких 2007; 11: 47–63.

23. Егорова Н.А., Мишин В.Ю., Кононец А.С. Особенности выявления и клинические проявления туберкулеза в СИЗО. В кн.: Всероссийская науч.-практ. конф. «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». СПб.; 2011. 55–57.

24. Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Гиллер Д.Б. Казеозная пневмония. М.: Медицина; 2008.

25. Назарова Н.В. Клинические проявления и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005.

26. Мишин В.Ю. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии. Врач 2002; 3: 6–9.

27. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н., Назарова Н.В. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии. Consilium Medicum 2004; 6 (4): 232–238.

28. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н., Егорова Н.А. Влияние неспецифических антимикробных препаратов: амоксициллин / клавунат, кларитромицин и имипенем / циластин на течение туберкулеза легких. В кн.: XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М.; 2013. 110.

Химики сделали шаг вперед на пути создания нового лекарства против туберкулеза

Ученые химического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова провели работу, которая в будущем поможет создать новые препараты против туберкулеза. Статья опубликована в журнале Moscow University Chemistry Bulletin.

«По данным Всемирной организации здравоохранения распространение мультирезистентных форм туберкулеза является одной из основных проблем медицины в настоящее время, — рассказывает Ирина Дейген, младший научный сотрудник кафедры химической энзимологии химического факультета МГУ. — Несмотря на современные достижения биомедицины в области разработки новых лекарств и лекарственных формуляций, вопрос создания высокоэффективной терапии остается актуальным.

Широкое распространение туберкулеза, особенно в мультирезистентной форме, требует использования комбинированной терапии пролонгированного действия. Эффективной стратегией создания новых формуляций антибиотиков с вариабельными свойствами является использование различных носителей синтетического и природного происхождения. Внимание многих исследователей привлекает класс олигосахаридов циклодекстринов как нетоксичных и удобных лигандов, способных образовывать с молекулами антибиотика комплексы «гость-хозяин». Образование подобных комплексов позволяет значительно повысить биодоступность и растворимость, а так же придать системе требуемые свойства, например, пролонгированного высвобождения».

В работе были исследованы физико-химические свойства, структура и стабильность комплексов фторхинолонов (левофлоксацина, офлоксацина и моксифлоксацина с 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином (ГПЦД)). Ученые экспериментально подтвердили один из механизмов образования комплекса, который ранее был предложен на основе теоретических расчетов. Методом УФ-спектроскопии было продемонстрировано, что комплексообразование с ГПЦД позволяет повысить растворимость фторхинолонов в 2–5 раз в зависимости от препарата.

Работа была выполнена на базе кафедры химической энзимологии в рамках выполнения гранта РНФ «Разработка новых лекарственных форм противотуберкулезных препаратов пролонгированного действия и с адресной доставкой на основе биодеградируемых полимеров с применением сверхкритических флюидных технологий». Ключевым методом является ИК-спектроскопия Фурье в режиме НПВО. Комплементарным методом является УФ-спектроскопия.

«В статье опубликована небольшая часть полученных результатов, которая отражает физико-химический аспект проекта. Использование ИК-спектроскопии позволяет детально характеризовать структуру комплексов и выбирать оптимальный состав и условия получения с целью разработки высокоэффективного отечественного препарата для терапии мультирезистентных форм туберкулеза», — заключает Ирина Дейген.

Рассказать об открытии можно, заполнив следующую форму.

Противотуберкулезные препараты — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Противотуберкулезные препараты: рифампин, изониазид, пиразинамид и этамбутол одобрены FDA для лечения инфекций Mycobacterium tuberculosis. Противотуберкулезные препараты — это группа препаратов, применяемых для лечения туберкулеза. Туберкулез (ТБ) — это заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis (M-TB), кислотоустойчивыми аэробными бактериями, которые могут расти на окраске по Граму как грамположительные или грамотрицательные.В этом обзоре будут описаны показания, противопоказания и другие аспекты этих препаратов.

Целей:

Определите механизм действия противотуберкулезной терапии.
Опишите возможные побочные эффекты противотуберкулезной терапии.
Изучите факторы риска развития лекарственной устойчивости к противотуберкулезной терапии.
Обобщите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации помощи и коммуникации для продвижения противотуберкулезной терапии и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Туберкулез — это заболевание, которое возникает в результате заражения бактериями Mycobacterium tuberculosis . Чаще всего поражаются легкие, но могут поражаться и другие части тела. Инфекция может быть активной или латентной, при этом примерно 10% латентных инфекций переходят в активное состояние. Заболевание распространяется воздушно-капельным путем при разговоре, кашле и чихании. В прошлом болезнь называлась чахоткой.Диагноз ставится на основании рентгенологического исследования грудной клетки, посева микробактерий и туберкулиновой кожной пробы [1].

Противотуберкулезные препараты: рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол одобрены FDA для лечения инфекций Mycobacterium tuberculosis [2]. Комбинация и продолжительность приема лекарств для лечения зависят от того, есть ли у пациента активное или латентное заболевание. [3] Вызывает опасение осложнение терапии туберкулеза — туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). МЛУ-ТБ отличается от его устойчивости к препаратам первого ряда изониазиду и рифампицину.[4] Терапия МЛУ-ТБ неуклонно развивается, и предложения постоянно меняются. [5] Препараты второго ряда, которые обычно используются при МЛУ-ТБ, — это канамицин, капреомицин и амикацин в виде инъекций. [5] Фторхинолоны, такие как левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин, также входят в число распространенных препаратов второго ряда, используемых при развитии лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда. [6] [7] Препараты, недавно получившие одобрение FDA для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, представляют собой претоманид, применяемый последовательно с бедаквилином и линезолидом.[5] [8] [9] [10] Более опасным и необычным типом МЛУ-ТБ является туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Для этой инфекции характерна устойчивость к препаратам первого ряда — рифампицину и изониазиду, одному аминогликозиду второго ряда и любому из фторхинолонов. [11] [12]

Первая линия

Рифампицин
Изониазид
Пиразинамид
Этамбутол

Вторая линия

МЛУ-ТБ

Бедаквилин
Деламанид
Линезолид
Претоманид

Информация, представленная в этой обзорной статье, носит высокий уровень; для получения более подробной информации о каждом конкретном агенте читателю предлагается искать статьи Statpearls об отдельных агентах.

Механизм действия

Рифампицин

Рифампицин оказывает свое действие путем обратимого ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы, которая дополнительно подавляет синтез и транскрипцию бактериального белка. [13] [14] [15]

Изониазид

Изониазид — это пролекарство, которое превращается в метаболит в его активной форме под действием каталазы-пероксидазы и проявляет свое действие путем дальнейшего ингибирования биосинтеза миколиновой кислоты. [4] [16]

пиразинамид

Механизм действия пиразинамида остается неизвестным и до конца не изученным.[17] Пиразинамид превращается в свою активную форму пиразиноевой кислоты и проявляет свой эффект, ингибируя транс-трансляцию и, возможно, синтез кофермента А, необходимый для выживания бактерий. [18]

Этамбутол

Этамбутол ингибирует фермент арабинозилтрансферазы и предотвращает биосинтез клеточной стенки микобактерий. [19]

Аминогликозиды (томицин Strep , канамицин, амикацин)

Аминогликозиды проявляют свое действие путем связывания с 30S субъединицей рибосом и ингибирования синтеза белка микобактериями.[20] [21]

Фторхинолоны (левофлоксацин , моксифлоксацин, гатифлоксацин)

Фторхинолоны оказывают свое действие путем ингибирования ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, дополнительно подавляя синтез ДНК в бактериях. [22]

Администрация

Активный туберкулез

Во время активного заболевания есть две фазы лечения: фаза начала и фаза продолжения. [23] [5] Начальная фаза состоит из двух месяцев терапии рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом.[5] Этот режим вводится перорально ежедневно в течение восьми недель, всего 56 доз. После завершения прием изониазида и рифампицина продолжается еще четыре месяца для фазы продолжения. [2] [5] Этот режим вводится перорально ежедневно в течение 18 недель, всего 126 доз. Пациентам, которые не переносят этамбутол, можно заменить стрептомицин [2].

Рифампицин [24]

10 мг / кг / сут

Максимальная доза: 600 мг

Изониазид [24]

5 мг / кг / сут

Максимальная доза: 300 мг

пиразинамид [24]

25 мг / кг / день

Дозировка регулируется в зависимости от веса

Этамбутол [24]

от 15 до 20 мг / кг / день

Дозировки корректируются в зависимости от веса Препараты второго ряда, такие как канамицин, капреомицин, амикацин, вводятся в виде инъекций, а фторхинолоны, такие как моксифлоксацин, гатифлоксацин и левофлоксацин, вводятся перорально.Эти агенты можно использовать при развитии устойчивости к препаратам первого ряда. [25]

Латентный туберкулез

Наиболее типичным и используемым лечением латентного туберкулеза является терапия изониазидом в течение девяти месяцев [3]. Этот режим вводится перорально ежедневно в течение девяти месяцев, всего 270 доз. Также возможны трехмесячная комбинация изониазида и рифампицина или четвертый месяц монотерапии рифампицином. [3] Монотерапия изониазидом может иметь эффект более чем на 90% на латентное заболевание, если ее проводить по завершении полных девяти месяцев.[26] Использование пиридоксина (витамина B6) рекомендуется одновременно с терапией изониазидом, поскольку индивидуальное применение изониазида может вызвать периферическую невропатию, вторичную по отношению к дефициту витамина B6.

Изониазид [24]

5 мг / кг / сут

Максимальная доза: 300 мг

Витамин B6 [23]

от 10 до 25 мг / день

Противотуберкулезные препараты следует принимать в дневное время за час до приема пищи. [2]

Побочные эффекты

Рифампицин [5] [27] [28] [24]

Изониазид [26] [29]

Гепатотоксичность
Дефицит витамина B6
Периферическая нейропатия

пиразинамид [27] [30]

Гепатотоксичность
Гиперурикемия
Артралгия

Этамбутол [31]

Оптическая нейропатия
Гепатотоксичность

Аминогликозиды (Strep томицин, канамицин, амикацин) [23] [32]

Ототоксичность
Нефротоксичность

Фторхинолоны (левофлоксацин , моксифлоксацин, гатифлоксацин) [33]

Тендинит
Разрыв сухожилия
Артропатия

Противопоказания

Беременность : Во время беременности для лечения полезны все противотуберкулезные препараты, кроме аминогликозидов.[23] Аминогликозиды, такие как стрептомицин, амикацин и канамицин, могут оказывать ототоксическое действие на развивающийся плод и противопоказаны во время беременности. [23]

В США избегают использования пиразинамида во время беременности, поскольку он может быть тератогеном.

Мониторинг

Функциональные пробы печени следует регулярно контролировать, поскольку рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол могут оказывать гепатотоксическое действие. [27] Общий анализ крови также необходим для регулярного наблюдения за пациентами, принимающими рифампицин, так как это может привести к тромбоцитопении и нейтропении.[27] Рифампицин также оказывает свое действие, индуцируя цитохром P450 (CYP450), что может вызывать нежелательные лекарственные взаимодействия лекарств, метаболизируемых системой CYP450, и снижать их клиническую эффективность. [28] Изониазид может вызвать дефицит пиридоксина, что может привести к периферической невропатии у пациентов. [29] Пациент может принимать добавки витамина B6, чтобы этого не происходило. [29] Пиразинамид может повышать концентрацию мочевой кислоты и вызывать обострения подагры у предрасположенных людей.[34] Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию мочевой кислоты у пациентов, принимающих пиразинамид. [35]

Токсичность

Все противотуберкулезные препараты первой линии, рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол, могут оказывать гепатотоксическое действие. [27] [36] Постоянное повышение показателей функции печени должно побуждать к прекращению лечения. [27] Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами, обратима при прекращении приема лекарства [37]. Почечная токсичность зависит от пациента, присутствует ли какое-либо основное заболевание почек, а также от дозы вводимого лекарства.У большинства пациентов почечной недостаточности можно избежать. [37]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол являются противотуберкулезными препаратами первой линии, которые одобрены FDA и показаны для лечения Mycobacterium tuberculosis инфекций. Уход за пациентами, страдающими туберкулезом, требует неотложной помощи со стороны межпрофессиональной группы медицинских специалистов, поскольку предотвратимое инфекционное заболевание может привести к лекарственной устойчивости и смертности.Эти специалисты здравоохранения включают врача первичной медико-санитарной помощи, специалиста по инфекционным заболеваниям, медсестру и фармацевта. Врачи и специалисты первичного звена должны информировать пациентов о последствиях несоблюдения режима фармакотерапии в течение всего периода и о том, как резистентность к лечению может в дальнейшем перерасти в МЛУ-ТБ и вызвать смертность.

Клиницисты первичного звена должны регулярно контролировать лаборатории, так как все четыре агента являются гепатотоксичными. Во время беременности следует проводить консультирование и тщательное наблюдение, поскольку некоторые препараты второго ряда обладают тератогенным действием.Клиницисты должны быть в курсе новых утвержденных FDA МЛУ-ТБ и их эффектов в случае развития лекарственной устойчивости. Межпрофессиональное общение между всеми членами команды является ключом к установлению взаимопонимания с пациентами и развитию терапевтического альянса, поэтому пациенты адекватно соблюдают терапию, чтобы уничтожить бактерии и предотвратить дальнейшее распространение. Этот межпрофессиональный подход с открытыми каналами связи между членами команды приведет к лучшим результатам для пациентов с меньшим количеством побочных эффектов.[Уровень 5]

Ссылки

1.: Альзаер З., Аль Нассер Й. StatPearls [Интернет]. StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 6 января 2021 г. Первичный туберкулез легких. [PubMed: 33620814]
2.: Бен Амар Дж., Дахри Б., Ауина Х., Аззаби С., Баккар М.А., Эль-Гарби Л., Буача Х. [Лечение туберкулеза]. Rev Pneumol Clin. 2015 апрель-июнь; 71 (2-3): 122-9. [PubMed: 25434510]
3.: Парех MJ, Schluger NW. Лечение скрытой туберкулезной инфекции.Ther Adv Respir Dis. 2013 декабрь; 7 (6): 351-6. [PubMed: 24056289]
4.: Unissa AN, Subbian S, Hanna LE, Selvakumar N. Обзор механизмов действия и устойчивости к изониазиду у Mycobacterium tuberculosis. Заразить Genet Evol. 2016 ноя; 45: 474-492. [PubMed: 27612406]
5.: Блум Б.Р., Атун Р., Коэн Т., Дай С., Фрейзер Х., Гомес Г.Б., Найт Г., Мюррей М., Нарделл Е., Рубин Е., Саломон Дж., Вассалл А., Волченков Г., Белый Р., Уилсон Д., Ядав П. Туберкулез. В: Холмс К.К., Бертоцци С., Блум Б.Р., Джа П., редакторы.Основные инфекционные заболевания. 3-е изд. Международный банк реконструкции и развития / Всемирный банк; Вашингтон (округ Колумбия): 3 ноября 2017 г. [PubMed: 30212088]
6.: Berning SE. Роль фторхинолонов при туберкулезе сегодня. Наркотики. 2001; 61 (1): 9-18. [PubMed: 11217874]
7.: Моадеби С., Хардер С.К., Фицджеральд М.Дж., Элвуд К.Р., Марра Ф. Фторхинолоны для лечения туберкулеза легких. Наркотики. 2007; 67 (14): 2077-99. [PubMed: 17883288]
8.: Mase S, Chorba T, Parks S, Belanger A, Dworkin F, Seaworth B, Warkentin J, Barry P, Shah N. Бедаквилин для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Соединенных Штатах. Clin Infect Dis. 2020 14 августа; 71 (4): 1010-1016. [Бесплатная статья PMC: PMC7350275] [PubMed: 31556947]
9.: Andrei S, Droc G, Stefan G. Антибактериальные препараты, одобренные FDA: 2018-2019. Открытия (Крайова). 2019 31 декабря; 7 (4): e102. [Бесплатная статья PMC: PMC7086080] [PubMed: 32309620]
10.: Riccardi N, Del Puente F, Magnè F, Taramasso L, Di Biagio A. Бедаквилин: новая надежда на более короткие и лучшие схемы лечения туберкулеза. Последние публикации Pat Antiinfect Drug Discov. 2018; 13 (1): 3-11. [PubMed: 28625141]
11.: Chang KC, Yew WW. Ведение больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: обновление 2012 г. Респирология. 2013 Янв; 18 (1): 8-21. [PubMed: 22943408]
12.: Дхеда К., Чанг К.С., Гульельметти Л., Фурин Дж., Шааф Х.С., Чесов Д., Эсмаил А., Ланге К.Клиническое ведение взрослых и детей с туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Clin Microbiol Infect. 2017 Март; 23 (3): 131-140. [PubMed: 27756712]
13.: Белый RJ, Lancini GC, Silvestri LG. Механизм действия рифампицина на Mycobacterium smegmatis. J Bacteriol. 1971 ноябрь; 108 (2): 737-41. [Бесплатная статья PMC: PMC247133] [PubMed: 4942761]
14.: Верли В., Стахелин М. Действия рифамицинов. Bacteriol Rev.1971 Сентябрь; 35 (3): 290-309.[Бесплатная статья PMC: PMC378391] [PubMed: 5001420]
15.: Накамура Ю., Юра Т. Влияние рифампицина на синтез и функциональную активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в Escherichia coli. Mol Gen Genet. 15 июня 1976 г .; 145 (3): 227-37. [PubMed: 781514]
16.: De La Iglesia AI, Morbidoni HR. [Механизмы действия и устойчивость к рифампицину и изониазиду у Mycobacterium tuberculosis: новая информация о старых друзьях]. Rev Argent Microbiol. 2006 апрель-июнь; 38 (2): 97-109.[PubMed: 17037259]
17.: Диллон Н.А., Петерсон Н.Д., Фиага Н.А., Кейлер К.С., Боун А.Д. Противотуберкулезная активность пиразинамида не зависит от трансляции и RpsA. Sci Rep.21 июля 2017; 7 (1): 6135. [Бесплатная статья PMC: PMC5522395] [PubMed: 28733601]
18.: Zhang Y, Shi W., Zhang W., Mitchison D. Механизмы действия и устойчивости пиразинамида. Microbiol Spectr. 2013; 2 (4): 1-12. [Бесплатная статья PMC: PMC4268777] [PubMed: 25530919]
19.: Гуд Р., Амин А.Г., Чаттерджи Д., Пэриш Т.Арабинозилтрансфераза EmbC ингибируется этамбутолом у Mycobacterium tuberculosis. Антимикробные агенты Chemother. 2009 Октябрь; 53 (10): 4138-46. [Бесплатная статья PMC: PMC2764220] [PubMed: 19596878]
20.: Вианна Дж. Ф., С. Безерра К., И. Н. Оливейра Дж., Альбукерке Эль, Фулько, UL. Энергии связывания препаратов капреомицин и стрептомицин в комплексе с бактериальными субъединицами рибосом туберкулеза. Phys Chem Chem Phys. 2019 21 сентября; 21 (35): 19192-19200. [PubMed: 31436279]
21.: Прохорова И., Альтман Р.Б., Джумагулов М., Шреста Ю.П., Уржумцев А., Фергюсон А., Чанг С.Т., Юсупов М., Бланшар СК, Юсупова Г.Взаимодействие аминогликозидов и влияние на рибосомы эукариот. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 19; 114 (51): E10899-E10908. [Бесплатная статья PMC: PMC5754804] [PubMed: 2
08]
22.: Луан Г., Дрлика К. Комплексы, расщепленные фторхинолон-гираза-ДНК. Методы Мол биол. 2018; 1703: 269-281. [PubMed: 2
48]
23.: Комитет экспертов по консенсусу API. Рекомендации API TB Consensus 2006: Ведение туберкулеза легких, внелегочного туберкулеза и туберкулеза в особых ситуациях.J Assoc Physitors Индия. 2006 Март; 54: 219-34. [PubMed: 16800350]
24.: Бори М.Дж., Генрих Н., Аарнуце Р., Диакон А.Х., Доусон Р., Рехал С., Кибики Г.С., Черчьярд Г., Санне I, Нтингинья, северо-восток, Минджа, LT, Хант Р.Д., Хараламбус С., Ханеком М., Семвуа Х. Х., Мпагама С. Г., Маньяма С., Мтафья Б., Райтер К., Уоллис Р. С., Вентер А., Нарунский К., Мекота А., Хенн С., Колберс А., ван Бален Г. П., Гиллеспи С. Г., Филлипс П. П. Дж., Хельшер М., Консорциум PanACEA. Высокие дозы рифампицина, моксифлоксацина и SQ109 для лечения туберкулеза: многоэтапное рандомизированное контролируемое исследование.Lancet Infect Dis. 2017 Янв; 17 (1): 39-49. [Бесплатная статья PMC: PMC5159618] [PubMed: 28100438]
25.: Fan YL, Wu JB, Cheng XW, Zhang FZ, Feng LS. Производные фторхинолона и их противотуберкулезное действие. Eur J Med Chem. 2018 25 февраля; 146: 554-563. [PubMed: 29407980]
26.: Лобуэ П., Мензис Д. Лечение латентной туберкулезной инфекции: обновление. Респирология. 2010 Май; 15 (4): 603-22. [PubMed: 20409026]
27.: Шонелл М., Доркен Э., Гжибовски С.Рифампицин. Can Med Assoc J. 1972 Apr 08; 106 (7): 783-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1940515] [PubMed: 4622757]
28.: Baciewicz AM, Chrisman CR, Finch CK, Self TH. Обновленная информация о лекарственных взаимодействиях рифампицина, рифабутина и рифапентина. Curr Med Res Opin. 2013 Янв; 29 (1): 1-12. [PubMed: 23136913]
29.: Snider DE. Добавки пиридоксина во время терапии изониазидом. Бугорок. 1980 декабрь; 61 (4): 191-6. [PubMed: 6269259]
30.: Pham AQ, Doan A, Andersen M.Гиперурикемия, вызванная пиразинамидом. P T. Октябрь 2014 г .; 39 (10): 695-715. [Бесплатная статья PMC: PMC4189695] [PubMed: 25336865]
31.: Полицейский Чемберлен, Садака А., Берри С., Ли А.Г. Оптическая нейропатия этамбутола. Curr Opin Ophthalmol. 2017 ноя; 28 (6): 545-551. [PubMed: 28759559]
32.: Wargo KA, Edwards JD. Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами. J Pharm Pract. 2014 декабрь; 27 (6): 573-7. [PubMed: 25199523]
33.: Стивенсон А.Л., Ву В., Кортес Д., Рочон, Пенсильвания.Травма сухожилий и использование фторхинолонов: систематический обзор. Drug Saf. 2013 сентябрь; 36 (9): 709-21. [PubMed: 23888427]
34.: Иноуэ Т., Икеда Н., Курасава Т., Сато А., Накатани К., Икеда Т., Йошимацу Х. [Гиперурикемия и артралгия во время лечения пиразинамидом]. Нихон Кокюки Гаккай Засши. 1999 Февраль; 37 (2): 115-8. [PubMed: 10214039]
35.: Шишманлар Т., Аслан А.Т., Будакоглу И. Упускается ли из виду гиперурикемия при лечении педиатрических больных туберкулезом пиразинамидом? J Trop Pediatr.2015 Октябрь; 61 (5): 351-6. [PubMed: 26136257]
36.: Cao J, Mi Y, Shi C, Bian Y, Huang C, Ye Z, Liu L, Miao L. Противотуберкулезные препараты первой линии вызывают гепатотоксичность: новый механизм, основанный на платформа для мочевой метаболомики. Biochem Biophys Res Commun. 2018 04 марта; 497 (2): 485-491. [PubMed: 29454961]
37.: Fabrizii V, Thalhammer F, Hörl WH. [Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами]. Wien Klin Wochenschr. 1997 14 ноября; 109 (21): 830-5. [PubMed: 9454436]

Противотуберкулезные препараты — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Противотуберкулезные препараты: рифампин, изониазид, пиразинамид и этамбутол одобрены FDA для лечения инфекций Mycobacterium tuberculosis.Противотуберкулезные препараты — это группа препаратов, применяемых для лечения туберкулеза. Туберкулез (ТБ) — это заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis (M-TB), кислотоустойчивыми аэробными бактериями, которые могут расти на окраске по Граму как грамположительные или грамотрицательные. В этом обзоре будут описаны показания, противопоказания и другие аспекты этих препаратов.

Целей:

Определите механизм действия противотуберкулезной терапии.
Опишите возможные побочные эффекты противотуберкулезной терапии.
Изучите факторы риска развития лекарственной устойчивости к противотуберкулезной терапии.
Обобщите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации помощи и коммуникации для продвижения противотуберкулезной терапии и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Туберкулез — это заболевание, которое возникает в результате заражения бактериями Mycobacterium tuberculosis .Чаще всего поражаются легкие, но могут поражаться и другие части тела. Инфекция может быть активной или латентной, при этом примерно 10% латентных инфекций переходят в активное состояние. Заболевание распространяется воздушно-капельным путем при разговоре, кашле и чихании. В прошлом болезнь называлась чахоткой. Диагноз ставится на основании рентгенологического исследования грудной клетки, посева микробактерий и туберкулиновой кожной пробы [1].

Противотуберкулезные препараты: рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол одобрены FDA для лечения инфекций Mycobacterium tuberculosis .[2] Комбинация и продолжительность приема лекарств для лечения зависят от того, есть ли у пациента активное или латентное заболевание. [3] Вызывает опасение осложнение терапии туберкулеза — туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). МЛУ-ТБ отличается от его устойчивости к препаратам первого ряда изониазиду и рифампицину [4]. Терапия МЛУ-ТБ неуклонно развивается, и предложения постоянно меняются [5]. Препараты второго ряда, которые обычно используются при МЛУ-ТБ, — это канамицин, капреомицин и амикацин в виде инъекций.[5] Фторхинолоны, такие как левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин, также входят в число распространенных препаратов второго ряда, используемых при развитии устойчивости к препаратам первого ряда. [6] [7] Препараты, недавно получившие одобрение FDA для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, представляют собой претоманид, применяемый последовательно с бедаквилином и линезолидом. [5] [8] [9] [10] Более опасным и необычным типом МЛУ-ТБ является туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Для этой инфекции характерна устойчивость к препаратам первой линии рифампицину и изониазиду, одному аминогликозиду второй линии и любому из фторхинолонов.[11] [12]

Первая линия

Рифампицин
Изониазид
Пиразинамид
Этамбутол

Вторая линия

МЛУ-ТБ

Бедаквилин
Деламанид
Линезолид
Претоманид

Механизм действия

Рифампицин

Изониазид

пиразинамид

Этамбутол

Аминогликозиды (томицин Strep , канамицин, амикацин)

Фторхинолоны (левофлоксацин , моксифлоксацин, гатифлоксацин)

Администрация

Активный туберкулез

Рифампицин [24]

10 мг / кг / сут

Максимальная доза: 600 мг

Изониазид [24]

5 мг / кг / сут

Максимальная доза: 300 мг

пиразинамид [24]

25 мг / кг / день

Дозировка регулируется в зависимости от веса

Этамбутол [24]

от 15 до 20 мг / кг / день

Латентный туберкулез

Изониазид [24]

5 мг / кг / сут

Максимальная доза: 300 мг

Витамин B6 [23]

от 10 до 25 мг / день

Противотуберкулезные препараты следует принимать в дневное время за час до приема пищи. [2]

Побочные эффекты

Рифампицин [5] [27] [28] [24]

Изониазид [26] [29]

Гепатотоксичность
Дефицит витамина B6
Периферическая нейропатия

пиразинамид [27] [30]

Гепатотоксичность
Гиперурикемия
Артралгия

Этамбутол [31]

Оптическая нейропатия
Гепатотоксичность

Аминогликозиды (Strep томицин, канамицин, амикацин) [23] [32]

Ототоксичность
Нефротоксичность

Фторхинолоны (левофлоксацин , моксифлоксацин, гатифлоксацин) [33]

Тендинит
Разрыв сухожилия
Артропатия

Противопоказания

В США избегают использования пиразинамида во время беременности, поскольку он может быть тератогеном.

Мониторинг

Токсичность

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

1.: Альзаер З., Аль Нассер Й. StatPearls [Интернет]. StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 6 января 2021 г. Первичный туберкулез легких. [PubMed: 33620814]
2.: Бен Амар Дж., Дахри Б., Ауина Х., Аззаби С., Баккар М.А., Эль-Гарби Л., Буача Х. [Лечение туберкулеза]. Rev Pneumol Clin. 2015 апрель-июнь; 71 (2-3): 122-9. [PubMed: 25434510]
3.: Парех MJ, Schluger NW. Лечение скрытой туберкулезной инфекции.Ther Adv Respir Dis. 2013 декабрь; 7 (6): 351-6. [PubMed: 24056289]
4.: Unissa AN, Subbian S, Hanna LE, Selvakumar N. Обзор механизмов действия и устойчивости к изониазиду у Mycobacterium tuberculosis. Заразить Genet Evol. 2016 ноя; 45: 474-492. [PubMed: 27612406]
5.: Блум Б.Р., Атун Р., Коэн Т., Дай С., Фрейзер Х., Гомес Г.Б., Найт Г., Мюррей М., Нарделл Е., Рубин Е., Саломон Дж., Вассалл А., Волченков Г., Белый Р., Уилсон Д., Ядав П. Туберкулез. В: Холмс К.К., Бертоцци С., Блум Б.Р., Джа П., редакторы.Основные инфекционные заболевания. 3-е изд. Международный банк реконструкции и развития / Всемирный банк; Вашингтон (округ Колумбия): 3 ноября 2017 г. [PubMed: 30212088]
6.: Berning SE. Роль фторхинолонов при туберкулезе сегодня. Наркотики. 2001; 61 (1): 9-18. [PubMed: 11217874]
7.: Моадеби С., Хардер С.К., Фицджеральд М.Дж., Элвуд К.Р., Марра Ф. Фторхинолоны для лечения туберкулеза легких. Наркотики. 2007; 67 (14): 2077-99. [PubMed: 17883288]
8.: Mase S, Chorba T, Parks S, Belanger A, Dworkin F, Seaworth B, Warkentin J, Barry P, Shah N. Бедаквилин для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Соединенных Штатах. Clin Infect Dis. 2020 14 августа; 71 (4): 1010-1016. [Бесплатная статья PMC: PMC7350275] [PubMed: 31556947]
9.: Andrei S, Droc G, Stefan G. Антибактериальные препараты, одобренные FDA: 2018-2019. Открытия (Крайова). 2019 31 декабря; 7 (4): e102. [Бесплатная статья PMC: PMC7086080] [PubMed: 32309620]
10.: Riccardi N, Del Puente F, Magnè F, Taramasso L, Di Biagio A. Бедаквилин: новая надежда на более короткие и лучшие схемы лечения туберкулеза. Последние публикации Pat Antiinfect Drug Discov. 2018; 13 (1): 3-11. [PubMed: 28625141]
11.: Chang KC, Yew WW. Ведение больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: обновление 2012 г. Респирология. 2013 Янв; 18 (1): 8-21. [PubMed: 22943408]
12.: Дхеда К., Чанг К.С., Гульельметти Л., Фурин Дж., Шааф Х.С., Чесов Д., Эсмаил А., Ланге К.Клиническое ведение взрослых и детей с туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Clin Microbiol Infect. 2017 Март; 23 (3): 131-140. [PubMed: 27756712]
13.: Белый RJ, Lancini GC, Silvestri LG. Механизм действия рифампицина на Mycobacterium smegmatis. J Bacteriol. 1971 ноябрь; 108 (2): 737-41. [Бесплатная статья PMC: PMC247133] [PubMed: 4942761]
14.: Верли В., Стахелин М. Действия рифамицинов. Bacteriol Rev.1971 Сентябрь; 35 (3): 290-309.[Бесплатная статья PMC: PMC378391] [PubMed: 5001420]
15.: Накамура Ю., Юра Т. Влияние рифампицина на синтез и функциональную активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в Escherichia coli. Mol Gen Genet. 15 июня 1976 г .; 145 (3): 227-37. [PubMed: 781514]
16.: De La Iglesia AI, Morbidoni HR. [Механизмы действия и устойчивость к рифампицину и изониазиду у Mycobacterium tuberculosis: новая информация о старых друзьях]. Rev Argent Microbiol. 2006 апрель-июнь; 38 (2): 97-109.[PubMed: 17037259]
17.: Диллон Н.А., Петерсон Н.Д., Фиага Н.А., Кейлер К.С., Боун А.Д. Противотуберкулезная активность пиразинамида не зависит от трансляции и RpsA. Sci Rep.21 июля 2017; 7 (1): 6135. [Бесплатная статья PMC: PMC5522395] [PubMed: 28733601]
18.: Zhang Y, Shi W., Zhang W., Mitchison D. Механизмы действия и устойчивости пиразинамида. Microbiol Spectr. 2013; 2 (4): 1-12. [Бесплатная статья PMC: PMC4268777] [PubMed: 25530919]
19.: Гуд Р., Амин А.Г., Чаттерджи Д., Пэриш Т.Арабинозилтрансфераза EmbC ингибируется этамбутолом у Mycobacterium tuberculosis. Антимикробные агенты Chemother. 2009 Октябрь; 53 (10): 4138-46. [Бесплатная статья PMC: PMC2764220] [PubMed: 19596878]
20.: Вианна Дж. Ф., С. Безерра К., И. Н. Оливейра Дж., Альбукерке Эль, Фулько, UL. Энергии связывания препаратов капреомицин и стрептомицин в комплексе с бактериальными субъединицами рибосом туберкулеза. Phys Chem Chem Phys. 2019 21 сентября; 21 (35): 19192-19200. [PubMed: 31436279]
21.: Прохорова И., Альтман Р.Б., Джумагулов М., Шреста Ю.П., Уржумцев А., Фергюсон А., Чанг С.Т., Юсупов М., Бланшар СК, Юсупова Г.Взаимодействие аминогликозидов и влияние на рибосомы эукариот. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 19; 114 (51): E10899-E10908. [Бесплатная статья PMC: PMC5754804] [PubMed: 2
08]
22.: Луан Г., Дрлика К. Комплексы, расщепленные фторхинолон-гираза-ДНК. Методы Мол биол. 2018; 1703: 269-281. [PubMed: 2
48]
23.: Комитет экспертов по консенсусу API. Рекомендации API TB Consensus 2006: Ведение туберкулеза легких, внелегочного туберкулеза и туберкулеза в особых ситуациях.J Assoc Physitors Индия. 2006 Март; 54: 219-34. [PubMed: 16800350]
24.: Бори М.Дж., Генрих Н., Аарнуце Р., Диакон А.Х., Доусон Р., Рехал С., Кибики Г.С., Черчьярд Г., Санне I, Нтингинья, северо-восток, Минджа, LT, Хант Р.Д., Хараламбус С., Ханеком М., Семвуа Х. Х., Мпагама С. Г., Маньяма С., Мтафья Б., Райтер К., Уоллис Р. С., Вентер А., Нарунский К., Мекота А., Хенн С., Колберс А., ван Бален Г. П., Гиллеспи С. Г., Филлипс П. П. Дж., Хельшер М., Консорциум PanACEA. Высокие дозы рифампицина, моксифлоксацина и SQ109 для лечения туберкулеза: многоэтапное рандомизированное контролируемое исследование.Lancet Infect Dis. 2017 Янв; 17 (1): 39-49. [Бесплатная статья PMC: PMC5159618] [PubMed: 28100438]
25.: Fan YL, Wu JB, Cheng XW, Zhang FZ, Feng LS. Производные фторхинолона и их противотуберкулезное действие. Eur J Med Chem. 2018 25 февраля; 146: 554-563. [PubMed: 29407980]
26.: Лобуэ П., Мензис Д. Лечение латентной туберкулезной инфекции: обновление. Респирология. 2010 Май; 15 (4): 603-22. [PubMed: 20409026]
27.: Шонелл М., Доркен Э., Гжибовски С.Рифампицин. Can Med Assoc J. 1972 Apr 08; 106 (7): 783-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1940515] [PubMed: 4622757]
28.: Baciewicz AM, Chrisman CR, Finch CK, Self TH. Обновленная информация о лекарственных взаимодействиях рифампицина, рифабутина и рифапентина. Curr Med Res Opin. 2013 Янв; 29 (1): 1-12. [PubMed: 23136913]
29.: Snider DE. Добавки пиридоксина во время терапии изониазидом. Бугорок. 1980 декабрь; 61 (4): 191-6. [PubMed: 6269259]
30.: Pham AQ, Doan A, Andersen M.Гиперурикемия, вызванная пиразинамидом. P T. Октябрь 2014 г .; 39 (10): 695-715. [Бесплатная статья PMC: PMC4189695] [PubMed: 25336865]
31.: Полицейский Чемберлен, Садака А., Берри С., Ли А.Г. Оптическая нейропатия этамбутола. Curr Opin Ophthalmol. 2017 ноя; 28 (6): 545-551. [PubMed: 28759559]
32.: Wargo KA, Edwards JD. Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами. J Pharm Pract. 2014 декабрь; 27 (6): 573-7. [PubMed: 25199523]
33.: Стивенсон А.Л., Ву В., Кортес Д., Рочон, Пенсильвания.Травма сухожилий и использование фторхинолонов: систематический обзор. Drug Saf. 2013 сентябрь; 36 (9): 709-21. [PubMed: 23888427]
34.: Иноуэ Т., Икеда Н., Курасава Т., Сато А., Накатани К., Икеда Т., Йошимацу Х. [Гиперурикемия и артралгия во время лечения пиразинамидом]. Нихон Кокюки Гаккай Засши. 1999 Февраль; 37 (2): 115-8. [PubMed: 10214039]
35.: Шишманлар Т., Аслан А.Т., Будакоглу И. Упускается ли из виду гиперурикемия при лечении педиатрических больных туберкулезом пиразинамидом? J Trop Pediatr.2015 Октябрь; 61 (5): 351-6. [PubMed: 26136257]
36.: Cao J, Mi Y, Shi C, Bian Y, Huang C, Ye Z, Liu L, Miao L. Противотуберкулезные препараты первой линии вызывают гепатотоксичность: новый механизм, основанный на платформа для мочевой метаболомики. Biochem Biophys Res Commun. 2018 04 марта; 497 (2): 485-491. [PubMed: 29454961]
37.: Fabrizii V, Thalhammer F, Hörl WH. [Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами]. Wien Klin Wochenschr. 1997 14 ноября; 109 (21): 830-5. [PubMed: 9454436]

Противотуберкулезные препараты — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Противотуберкулезные препараты: рифампин, изониазид, пиразинамид и этамбутол одобрены FDA для лечения инфекций Mycobacterium tuberculosis.Противотуберкулезные препараты — это группа препаратов, применяемых для лечения туберкулеза. Туберкулез (ТБ) — это заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis (M-TB), кислотоустойчивыми аэробными бактериями, которые могут расти на окраске по Граму как грамположительные или грамотрицательные. В этом обзоре будут описаны показания, противопоказания и другие аспекты этих препаратов.

Целей:

Определите механизм действия противотуберкулезной терапии.
Опишите возможные побочные эффекты противотуберкулезной терапии.
Изучите факторы риска развития лекарственной устойчивости к противотуберкулезной терапии.
Обобщите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации помощи и коммуникации для продвижения противотуберкулезной терапии и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Туберкулез — это заболевание, которое возникает в результате заражения бактериями Mycobacterium tuberculosis .Чаще всего поражаются легкие, но могут поражаться и другие части тела. Инфекция может быть активной или латентной, при этом примерно 10% латентных инфекций переходят в активное состояние. Заболевание распространяется воздушно-капельным путем при разговоре, кашле и чихании. В прошлом болезнь называлась чахоткой. Диагноз ставится на основании рентгенологического исследования грудной клетки, посева микробактерий и туберкулиновой кожной пробы [1].

Первая линия

Рифампицин
Изониазид
Пиразинамид
Этамбутол

Вторая линия

МЛУ-ТБ

Бедаквилин
Деламанид
Линезолид
Претоманид

Механизм действия

Рифампицин

Изониазид

пиразинамид

Этамбутол

Аминогликозиды (томицин Strep , канамицин, амикацин)

Фторхинолоны (левофлоксацин , моксифлоксацин, гатифлоксацин)

Администрация

Активный туберкулез

Рифампицин [24]

10 мг / кг / сут

Максимальная доза: 600 мг

Изониазид [24]

5 мг / кг / сут

Максимальная доза: 300 мг

пиразинамид [24]

25 мг / кг / день

Дозировка регулируется в зависимости от веса

Этамбутол [24]

от 15 до 20 мг / кг / день

Латентный туберкулез

Изониазид [24]

5 мг / кг / сут

Максимальная доза: 300 мг

Витамин B6 [23]

от 10 до 25 мг / день

Противотуберкулезные препараты следует принимать в дневное время за час до приема пищи. [2]

Побочные эффекты

Рифампицин [5] [27] [28] [24]

Изониазид [26] [29]

Гепатотоксичность
Дефицит витамина B6
Периферическая нейропатия

пиразинамид [27] [30]

Гепатотоксичность
Гиперурикемия
Артралгия

Этамбутол [31]

Оптическая нейропатия
Гепатотоксичность

Аминогликозиды (Strep томицин, канамицин, амикацин) [23] [32]

Ототоксичность
Нефротоксичность

Фторхинолоны (левофлоксацин , моксифлоксацин, гатифлоксацин) [33]

Тендинит
Разрыв сухожилия
Артропатия

Противопоказания

В США избегают использования пиразинамида во время беременности, поскольку он может быть тератогеном.

Мониторинг

Токсичность

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

1.: Альзаер З., Аль Нассер Й. StatPearls [Интернет]. StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 6 января 2021 г. Первичный туберкулез легких. [PubMed: 33620814]
2.: Бен Амар Дж., Дахри Б., Ауина Х., Аззаби С., Баккар М.А., Эль-Гарби Л., Буача Х. [Лечение туберкулеза]. Rev Pneumol Clin. 2015 апрель-июнь; 71 (2-3): 122-9. [PubMed: 25434510]
3.: Парех MJ, Schluger NW. Лечение скрытой туберкулезной инфекции.Ther Adv Respir Dis. 2013 декабрь; 7 (6): 351-6. [PubMed: 24056289]
4.: Unissa AN, Subbian S, Hanna LE, Selvakumar N. Обзор механизмов действия и устойчивости к изониазиду у Mycobacterium tuberculosis. Заразить Genet Evol. 2016 ноя; 45: 474-492. [PubMed: 27612406]
5.: Блум Б.Р., Атун Р., Коэн Т., Дай С., Фрейзер Х., Гомес Г.Б., Найт Г., Мюррей М., Нарделл Е., Рубин Е., Саломон Дж., Вассалл А., Волченков Г., Белый Р., Уилсон Д., Ядав П. Туберкулез. В: Холмс К.К., Бертоцци С., Блум Б.Р., Джа П., редакторы.Основные инфекционные заболевания. 3-е изд. Международный банк реконструкции и развития / Всемирный банк; Вашингтон (округ Колумбия): 3 ноября 2017 г. [PubMed: 30212088]
6.: Berning SE. Роль фторхинолонов при туберкулезе сегодня. Наркотики. 2001; 61 (1): 9-18. [PubMed: 11217874]
7.: Моадеби С., Хардер С.К., Фицджеральд М.Дж., Элвуд К.Р., Марра Ф. Фторхинолоны для лечения туберкулеза легких. Наркотики. 2007; 67 (14): 2077-99. [PubMed: 17883288]
8.: Mase S, Chorba T, Parks S, Belanger A, Dworkin F, Seaworth B, Warkentin J, Barry P, Shah N. Бедаквилин для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Соединенных Штатах. Clin Infect Dis. 2020 14 августа; 71 (4): 1010-1016. [Бесплатная статья PMC: PMC7350275] [PubMed: 31556947]
9.: Andrei S, Droc G, Stefan G. Антибактериальные препараты, одобренные FDA: 2018-2019. Открытия (Крайова). 2019 31 декабря; 7 (4): e102. [Бесплатная статья PMC: PMC7086080] [PubMed: 32309620]
10.: Riccardi N, Del Puente F, Magnè F, Taramasso L, Di Biagio A. Бедаквилин: новая надежда на более короткие и лучшие схемы лечения туберкулеза. Последние публикации Pat Antiinfect Drug Discov. 2018; 13 (1): 3-11. [PubMed: 28625141]
11.: Chang KC, Yew WW. Ведение больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: обновление 2012 г. Респирология. 2013 Янв; 18 (1): 8-21. [PubMed: 22943408]
12.: Дхеда К., Чанг К.С., Гульельметти Л., Фурин Дж., Шааф Х.С., Чесов Д., Эсмаил А., Ланге К.Клиническое ведение взрослых и детей с туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Clin Microbiol Infect. 2017 Март; 23 (3): 131-140. [PubMed: 27756712]
13.: Белый RJ, Lancini GC, Silvestri LG. Механизм действия рифампицина на Mycobacterium smegmatis. J Bacteriol. 1971 ноябрь; 108 (2): 737-41. [Бесплатная статья PMC: PMC247133] [PubMed: 4942761]
14.: Верли В., Стахелин М. Действия рифамицинов. Bacteriol Rev.1971 Сентябрь; 35 (3): 290-309.[Бесплатная статья PMC: PMC378391] [PubMed: 5001420]
15.: Накамура Ю., Юра Т. Влияние рифампицина на синтез и функциональную активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в Escherichia coli. Mol Gen Genet. 15 июня 1976 г .; 145 (3): 227-37. [PubMed: 781514]
16.: De La Iglesia AI, Morbidoni HR. [Механизмы действия и устойчивость к рифампицину и изониазиду у Mycobacterium tuberculosis: новая информация о старых друзьях]. Rev Argent Microbiol. 2006 апрель-июнь; 38 (2): 97-109.[PubMed: 17037259]
17.: Диллон Н.А., Петерсон Н.Д., Фиага Н.А., Кейлер К.С., Боун А.Д. Противотуберкулезная активность пиразинамида не зависит от трансляции и RpsA. Sci Rep.21 июля 2017; 7 (1): 6135. [Бесплатная статья PMC: PMC5522395] [PubMed: 28733601]
18.: Zhang Y, Shi W., Zhang W., Mitchison D. Механизмы действия и устойчивости пиразинамида. Microbiol Spectr. 2013; 2 (4): 1-12. [Бесплатная статья PMC: PMC4268777] [PubMed: 25530919]
19.: Гуд Р., Амин А.Г., Чаттерджи Д., Пэриш Т.Арабинозилтрансфераза EmbC ингибируется этамбутолом у Mycobacterium tuberculosis. Антимикробные агенты Chemother. 2009 Октябрь; 53 (10): 4138-46. [Бесплатная статья PMC: PMC2764220] [PubMed: 19596878]
20.: Вианна Дж. Ф., С. Безерра К., И. Н. Оливейра Дж., Альбукерке Эль, Фулько, UL. Энергии связывания препаратов капреомицин и стрептомицин в комплексе с бактериальными субъединицами рибосом туберкулеза. Phys Chem Chem Phys. 2019 21 сентября; 21 (35): 19192-19200. [PubMed: 31436279]
21.: Прохорова И., Альтман Р.Б., Джумагулов М., Шреста Ю.П., Уржумцев А., Фергюсон А., Чанг С.Т., Юсупов М., Бланшар СК, Юсупова Г.Взаимодействие аминогликозидов и влияние на рибосомы эукариот. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec 19; 114 (51): E10899-E10908. [Бесплатная статья PMC: PMC5754804] [PubMed: 2
08]
22.: Луан Г., Дрлика К. Комплексы, расщепленные фторхинолон-гираза-ДНК. Методы Мол биол. 2018; 1703: 269-281. [PubMed: 2
48]
23.: Комитет экспертов по консенсусу API. Рекомендации API TB Consensus 2006: Ведение туберкулеза легких, внелегочного туберкулеза и туберкулеза в особых ситуациях.J Assoc Physitors Индия. 2006 Март; 54: 219-34. [PubMed: 16800350]
24.: Бори М.Дж., Генрих Н., Аарнуце Р., Диакон А.Х., Доусон Р., Рехал С., Кибики Г.С., Черчьярд Г., Санне I, Нтингинья, северо-восток, Минджа, LT, Хант Р.Д., Хараламбус С., Ханеком М., Семвуа Х. Х., Мпагама С. Г., Маньяма С., Мтафья Б., Райтер К., Уоллис Р. С., Вентер А., Нарунский К., Мекота А., Хенн С., Колберс А., ван Бален Г. П., Гиллеспи С. Г., Филлипс П. П. Дж., Хельшер М., Консорциум PanACEA. Высокие дозы рифампицина, моксифлоксацина и SQ109 для лечения туберкулеза: многоэтапное рандомизированное контролируемое исследование.Lancet Infect Dis. 2017 Янв; 17 (1): 39-49. [Бесплатная статья PMC: PMC5159618] [PubMed: 28100438]
25.: Fan YL, Wu JB, Cheng XW, Zhang FZ, Feng LS. Производные фторхинолона и их противотуберкулезное действие. Eur J Med Chem. 2018 25 февраля; 146: 554-563. [PubMed: 29407980]
26.: Лобуэ П., Мензис Д. Лечение латентной туберкулезной инфекции: обновление. Респирология. 2010 Май; 15 (4): 603-22. [PubMed: 20409026]
27.: Шонелл М., Доркен Э., Гжибовски С.Рифампицин. Can Med Assoc J. 1972 Apr 08; 106 (7): 783-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1940515] [PubMed: 4622757]
28.: Baciewicz AM, Chrisman CR, Finch CK, Self TH. Обновленная информация о лекарственных взаимодействиях рифампицина, рифабутина и рифапентина. Curr Med Res Opin. 2013 Янв; 29 (1): 1-12. [PubMed: 23136913]
29.: Snider DE. Добавки пиридоксина во время терапии изониазидом. Бугорок. 1980 декабрь; 61 (4): 191-6. [PubMed: 6269259]
30.: Pham AQ, Doan A, Andersen M.Гиперурикемия, вызванная пиразинамидом. P T. Октябрь 2014 г .; 39 (10): 695-715. [Бесплатная статья PMC: PMC4189695] [PubMed: 25336865]
31.: Полицейский Чемберлен, Садака А., Берри С., Ли А.Г. Оптическая нейропатия этамбутола. Curr Opin Ophthalmol. 2017 ноя; 28 (6): 545-551. [PubMed: 28759559]
32.: Wargo KA, Edwards JD. Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами. J Pharm Pract. 2014 декабрь; 27 (6): 573-7. [PubMed: 25199523]
33.: Стивенсон А.Л., Ву В., Кортес Д., Рочон, Пенсильвания.Травма сухожилий и использование фторхинолонов: систематический обзор. Drug Saf. 2013 сентябрь; 36 (9): 709-21. [PubMed: 23888427]
34.: Иноуэ Т., Икеда Н., Курасава Т., Сато А., Накатани К., Икеда Т., Йошимацу Х. [Гиперурикемия и артралгия во время лечения пиразинамидом]. Нихон Кокюки Гаккай Засши. 1999 Февраль; 37 (2): 115-8. [PubMed: 10214039]
35.: Шишманлар Т., Аслан А.Т., Будакоглу И. Упускается ли из виду гиперурикемия при лечении педиатрических больных туберкулезом пиразинамидом? J Trop Pediatr.2015 Октябрь; 61 (5): 351-6. [PubMed: 26136257]
36.: Cao J, Mi Y, Shi C, Bian Y, Huang C, Ye Z, Liu L, Miao L. Противотуберкулезные препараты первой линии вызывают гепатотоксичность: новый механизм, основанный на платформа для мочевой метаболомики. Biochem Biophys Res Commun. 2018 04 марта; 497 (2): 485-491. [PubMed: 29454961]
37.: Fabrizii V, Thalhammer F, Hörl WH. [Нефротоксичность, вызванная аминогликозидами]. Wien Klin Wochenschr. 1997 14 ноября; 109 (21): 830-5. [PubMed: 9454436]

Классификация препаратов для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ): доказательства и перспективы — Rendon

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (ТБ) (определяется как устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину ), имеет соответствующее эпидемиологическое воздействие: в 2014 г. было зарегистрировано 480 000 случаев заболевания и 190 000 случаев смерти; 10% из них соответствуют критериям ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) [МЛУ-ТБ с дополнительной устойчивостью к любому фторхинолону и по крайней мере к одному инъекционному препарату второго ряда (SLD)] (капреомицину, канамицину или амикацину) ( 1,2).

Борьба с МЛУ-ТБ — одно из восьми основных вмешательств, направленных на ликвидацию ТБ (3,4). Несмотря на достигнутый прогресс, не более 60% случаев МЛУ-ТБ, 40% случаев ШЛУ-ТБ и <20% случаев со схемами устойчивости за пределами ШЛУ-ТБ достигают успеха в лечении (5,6). Кроме того, в своем отчете за 2015 год (1) ВОЗ подчеркнула, что из 480 000 случаев МЛУ-ТБ только 25% были выявлены [123 000] и 50% излечены.

Схемы лечения МЛУ / ШЛУ-ТБ по-прежнему очень длительны, токсичны и дороги, хотя недавно были рекомендованы более короткие схемы (7,8).

Предыдущие руководящие принципы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) классифицировали противотуберкулезные препараты на пять основных групп на основе иерархии соображений безопасности и / или эффективности (2,7,9). Эта классификация возникла в 2006 году и обновилась в 2008, 2011 и, наконец, в 2016 году на основе новых данных, особенно по препаратам бывшей группы 5 (10–31).

Обоснование противотуберкулезного лечения

Исторические принципы, полученные в результате рандомизированных клинических испытаний (РКИ), все еще остаются в силе: (I) комбинирование различных эффективных лекарств для предотвращения отбора устойчивых мутантов M.туберкулез ; и (II) продление лечения для стерилизации инфицированных тканей и, следовательно, предотвращения рецидива (1,9,10).

По крайней мере четыре препарата, которые могут быть эффективными, составляют схему, из которых по крайней мере два являются основными (или «основными» препаратами), а два — сопутствующими препаратами (2,10,11). Основными лекарствами являются те, которые способны убить M. tuberculosis на любой из его метаболических фаз. Напротив, роль сопутствующих препаратов заключается в поддержке основных, защите их действия и предотвращении выбора дальнейшей устойчивости.В то время как один из основных препаратов должен обладать хорошей бактерицидной активностью, другой должен обладать хорошей стерилизующей активностью, и их необходимо поддерживать в течение всего периода лечения. В то время как бактерицидные препараты эффективно уменьшают основную массу быстро размножающихся бацилл (снижая инфекционность и предотвращая прогрессирование заболевания), стерилизующие препараты заботятся о популяции спящих и полудремящих бацилл, позволяя вылечить и предотвратить рецидивы. Лучшие стерилизующие препараты могут сократить продолжительность лечения, в то время как сопутствующие препараты больше не нужны после бактериологической конверсии (2,10,11).При подтверждении устойчивости или токсичности основного препарата его следует заменить другим с аналогичной эффективностью (бактерицидным и стерилизующим). Аналогичным образом следует заменить сопутствующий препарат другим с аналогичным действием.

Классификация противотуберкулезных препаратов и история ее обновления

Выбор лекарств основан на их эффективности и токсичности. Основываясь на этом принципе, в рекомендациях ВОЗ 2008 г., а затем 2011 г. предлагался диапазон из пяти групп: от группы 1 (которая включала препараты первого ряда) до групп 2–5, которые включали ЛВС.Группа 5 включала препараты с потенциально ограниченной клинической эффективностью или ограниченными доказательствами (2,5,10,11) (, рисунок 1, ). Чтобы ясно показать нынешнюю и будущую эволюцию группы лекарств, мы произвольно включили в группу 5 препараты , рисунок 1 , новые препараты деламанид и бедаквилин, для которых до недавнего времени были доступны ограниченные доказательства.

Рис. 1 Сравнительный анализ препаратов, включенных в предыдущие классификации и рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2016 года.Чтобы показать возможность повышения эффективности некоторых препаратов, изначально не включенных в группу 5, мы произвольно включили в эту группу деламанид и бедаквилин.

В недавней публикации (2) Каминеро и Скардигли предложили новую возможную классификацию (, таблица 1, ), в то время как новая классификация ВОЗ 2016 г. предложила иерархию из пяти групп (7), включая группы от A до D: фторхинолоны входят в состав группа A, инъекционные препараты второго ряда в группе B, другие основные SLD в группе C и дополнительные агенты в группе D (где наркотики разделены на подгруппы D1, D2 и D3) ( Рисунок 1 ).Эта классификация специально разработана для случаев устойчивого к рифампицину (диагностированного с помощью Xpert) или МЛУ-ТБ (7).

Таблица 1 Предложение по пересмотренной классификации противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда, опубликованное между классификациями Всемирной организации здравоохранения 2011 и 2016 гг. [Адаптировано из (1)]
Полная таблица

Эта рукопись, принадлежащая проекту ERS / ALAT SinTB (проект по координации исследований), описывает обоснование перехода с классификаций ВОЗ на 2008 и 2011 гг. На 2016 г. ( Рисунок 1 ), а также обсуждает возможные будущие изменения.

Группа 1 против группы А

Все потенциально эффективные препараты бывшей группы 1 должны быть включены в схему, учитывая, что изониазид, рифампицин и пиразинамид являются основными препаратами, а этамбутол — сопутствующим препаратом. Высокие дозы изониазида следует добавлять в схему лечения МЛУ / ШЛУ-ТБ, если мутация katG не документирована с помощью зондового анализа генотипа (Quest Diagnostics, Мэдисон, Нью-Джерси, США), но ее не следует причислять к четырем активным лекарствам ( 2,10,11).

Однако самые последние данные свидетельствуют о том, что это может быть не совсем верно, что может дополнительно поддерживать систематическое добавление изониазида в высоких дозах даже при наличии мутации katG (12).

Мутация

InhA на самом деле придает очень низкий уровень устойчивости (который достаточно совместим с нормальными дозами изониазида), в то время как мутация katG отвечает за различные уровни лекарственной устойчивости, большинство из этих штаммов имеют низкий или средний уровень устойчивости. Следовательно, во многих случаях устойчивости к изониазиду при наличии мутации katG, вероятно, будет эффективна высокая доза изониазида (12).

Пиразинамид следует использовать всегда, хотя его тест на лекарственную чувствительность ненадежен, так как он не входит в число четырех активных препаратов (2,10,11).

В новой классификации и с целью лечения МЛУ-ТБ пиразинамид и этамбутол были включены в группу D1 (7) ( Рисунок 1 ).

Фторхинолоны (особенно более позднего поколения: левофлоксацин или моксифлоксацин в высоких дозах) являются основными лекарственными средствами, обладающими бактерицидной и стерилизующей активностью. Они обеспечивают хорошую переносимость и предсказывают благоприятный исход лечения МЛУ-ТБ (2,10,11,13).

На основании этих характеристик они были переведены в группу A (7).

Группа 2 по сравнению с группой B

Бывшая группа 2 включала инъекционные SLD (2,10,11), обладающие бактерицидной (но не стерилизующей) активностью и профилем безопасности хуже, чем фторхинолоны (совокупная токсичность, приводящая к глухоте или проблемам с почками). Они были включены в группу B, которая следует сразу за фторхинолонами (2) ( Рисунок 1 ). Возможность использования стрептомицина в исключительных случаях для лечения МЛУ-ТБ (особенно в отдельных случаях ШЛУ-ТБ, ранее не использовавших этот препарат, и с тестами на лекарственную чувствительность, показывающими чувствительность), возможно, заслуживает дальнейшего обсуждения.

Группы 3 и 4 по сравнению с группой C

Поскольку препараты бывшей группы 1 не рассматривались симметрично для лечения МЛУ-ТБ, следующей группой в иерархическом порядке была группа 4, которая включала этионамид / протионамид, циклосерин / теризидон и ПАСК.

Обладая бактерицидной активностью, они являются основными SLD, хотя с высокой частотой нежелательных явлений, некоторые из которых являются очень серьезными. По этой причине они были включены в группу C, за исключением PAS, который был понижен до группы D3 из-за худшей переносимости в этой группе препаратов (7).

Из-за улучшенных данных об их эффективности и переносимости линезолид и клофазимин были повышены до группы C (7).

В связи с новыми недавними данными, необходимо особое обсуждение линезолида, деламанида и бедаквилина.

Линезолид

Линезолид является основным пероральным препаратом. Накапливается все больше доказательств его эффективности, включая метаанализы и два РКИ, в дополнение к обсервационным исследованиям.К сожалению, текущая стоимость и документально подтвержденная токсичность (14-22) препятствовали его более широкому использованию. Однако стоимость генерического соединения гарантированного качества снижается (21), и в недавнем отчете предполагается, что переносимость можно повысить, снизив начальную дозу или изменив ее во время лечения [например, с использованием терапевтического мониторинга лекарственных средств (TDM)] (23) .

Деламанид и бедаквилин

Накапливается информация о благоприятном профиле безопасности и эффективности как для деламанида, так и для бедаквилина, включая индивидуальное применение в соответствии с существующими рекомендациями (24), применение после 6 месяцев (24) и у детей (25) и даже комбинированное применение (26).

Бедаквилин — это базовый препарат, нацеленный как на активно размножающиеся, так и на спящие бациллы. Доступные доказательства включают РКИ (27,28) и обсервационные исследования, в том числе опыт программ сострадательного использования (26,29). Бедаквилин ускоряет бактериологическое превращение, увеличивая при этом долю конвертеров и скорость излечения (27,28). Основное беспокойство относительно безопасности бедаквилина вызывает необъяснимое более высокое число смертей в группе бедаквилина в РКИ (28), поскольку его наиболее частой побочной реакцией является увеличение интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ) (24,27,28).Важно отметить его перекрестную резистентность с клофазимином, хотя недавние данные, по-видимому, указывают на то, что это может быть неклинически значимым (22).

Деламанид из-за его бактерицидной и стерилизующей активности также может считаться основным лекарственным средством (30,31). Он не проявляет перекрестной устойчивости с другими противотуберкулезными препаратами (30,31), эффективен в увеличении как бактериологической конверсии, так и результатов лечения, а также снижает смертность (30-32). Поскольку он также увеличивает QTc, мониторинг ЭКГ также необходим, как и бедаквилин.

Недавно были получены неофициальные данные о том, что оба препарата можно назначать более 6 месяцев, что деламанид безопасен для детей и что эти два препарата можно сочетать (25,26,33).

Какие препараты можно улучшить

Линезолид, бедаквилин и деламанид могут изменить мрачный прогноз пациентов с МЛУ-ТБ с устойчивостью к фторхинолонам (некоторые клиницисты называют эти случаи пре-ШЛУ, используя неутвержденное определение) (2) ( Рисунок 1 ).

Недавно появились новые данные о карбапенемах с профилем сопутствующего препарата. Имипенем / циластатин и меропенем в сочетании с клавулановой кислотой, по-видимому, обладают многообещающей активностью, хотя хорошо переносятся (34–37). В прямом сравнении меропенем работает лучше, чем имипенем (37). Первоначальный клинический опыт применения эртапенема позволяет предположить, что он может быть эффективным препаратом для лечения МЛУ-ТБ на дому, поскольку его можно вводить внутримышечно один раз в день (38).

Важно отметить, что недавние данные свидетельствуют о том, что эта категория лекарств, ввиду ее бактерицидной активности, может играть роль основного лекарственного средства (39).

Сценарии будущего

Линезолид, деламанид и бедаквилин могут играть более важную роль в лечении МЛУ-ТБ как у взрослых, так и у детей, учитывая их профиль «основного лекарственного средства». При определенных условиях деламанид и бедаквилин можно рассматривать для комбинированного применения (26), хотя необходимы дополнительные доказательства РКИ.

Также необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, могут ли высокие дозы моксифлоксацина и рифабутина играть будущую роль в арсенале МЛУ-ТБ.

Мы надеемся, что дальнейшие доказательства будут сопровождаться снижением стоимости этих соединений; недавнее включение обоих из них в список препаратов, прошедших предварительную квалификацию Глобального фонда по лекарственным средствам, обнадеживает.

Благодарности

Нет.

Конфликты интересов: Эта рукопись является частью деятельности проекта ERS / ALAT SinTB.

Заявление об отказе от ответственности: Только авторы несут ответственность за взгляды, выраженные в этой статье, и они не обязательно представляют решения и политику своих учреждений.

Список литературы

Всемирная организация здравоохранения. Глобальный отчет о туберкулезе. 2015. Доступно в Интернете: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/1/1/978
65059_eng.pdf
Каминеро Дж. А., Скардигли А. Классификация противотуберкулезных препаратов: новое предложение, основанное на самых последних данных.Eur Respir J 2015; 46: 887-93. [Crossref] [PubMed]
Lönnroth K, Migliori GB, Abubakar I, et al. На пути к ликвидации туберкулеза: рамки действий для стран с низким уровнем заболеваемости. Eur Respir J 2015; 45: 928-52. [PubMed]
Д’Амброзио Л., Дара М., Тадолини М. и др. Ликвидация туберкулеза: теория и практика в Европе. Eur Respir J 2014; 43: 1410-20. [Crossref] [PubMed]
Falzon D, Gandhi N, Migliori GB, et al. Устойчивость к фторхинолонам и инъекционным препаратам второго ряда: влияние на исходы ТБ с множественной лекарственной устойчивостью.Eur Respir J 2013; 42: 156-68. [Crossref] [PubMed]
Migliori GB, Sotgiu G, Gandhi NR, et al. Лекарственная устойчивость помимо туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью: метаанализ индивидуальных данных пациентов. Eur Respir J 2013; 42: 169-79. [Crossref] [PubMed]
Всемирная организация здравоохранения. Рекомендации ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза. Обновление 2016 г. Доступно в Интернете: http://www.who.int/tb/MDRTBguidelines2016.pdf
Сотджиу Г., Тибери С., Д’Амброзио Л. и др.Быстрее за меньшие деньги: новый «укороченный» режим лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Eur Respir J 2016. [Epub перед печатью]. [Crossref] [PubMed]
Falzon D, Jaramillo E, Schünemann HJ, et al. Руководство ВОЗ по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза: обновление 2011 г. Eur Respir J 2011; 38: 516-28. [Crossref] [PubMed]
Caminero JA, Sotgiu G, Zumla A, et al. Лучшее лекарственное лечение туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.Lancet Infect Dis 2010; 10: 621-9. [Crossref] [PubMed]
Caminero JA. редактор. Руководство по клиническому и оперативному ведению туберкулеза с лекарственной устойчивостью. Париж, Франция: Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких, 2013 г.
Cambau E, Viveiros M, Machado D и др. Возвращение к тестированию на чувствительность при МЛУ-ТБ с помощью стандартизированной количественной фенотипической оценки в европейском многоцентровом исследовании. Журнал Antimicrob Chemother 2015; 70: 686-96. [Crossref] [PubMed]
Johnston JC, Shahidi NC, Sadatsafavi M и др.Результаты лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ. PLoS One 2009; 4: e6914. [Crossref] [PubMed]
Sotgiu G, Centis R, D’Ambrosio L, et al. Эффективность, безопасность и переносимость схем, содержащих линезолид, при лечении МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ: систематический обзор и метаанализ. Eur Respir J 2012; 40: 1430-42. [Crossref] [PubMed]
Chang KC, Yew WW, Tam CM, et al. Лекарства группы 5 ВОЗ и туберкулез с сложной множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор с когортным анализом и метаанализом.Противомикробные агенты Chemother 2013; 57: 4097-104. [Crossref] [PubMed]
Ли М., Ли Дж., Кэрролл М.В. и др. Линезолид для лечения хронического туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью. N Engl J Med 2012; 367: 1508-18. [Crossref] [PubMed]
Tang S, Yao L, Hao X и др. Эффективность, безопасность и переносимость линезолида для лечения ШЛУ-ТБ: исследование в Китае. Eur Respir J 2015; 45: 161-70. [Crossref] [PubMed]
Вильяр М., Сотджиу Г., Д’Амброзио Л. и др.Безопасность, переносимость и эффективность линезолида при лечении туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Eur Respir J 2011; 38: 730-3. [Crossref] [PubMed]
De Lorenzo S, Centis R, D’Ambrosio L и др. Об эффективности и переносимости линезолида. Eur Respir J 2012; 39: 770-2. [Crossref] [PubMed]
Sotgiu G, Pontali E, Migliori GB. Линезолид для лечения МЛУ / ШЛУ-туберкулеза: имеющиеся данные и сценарии на будущее. Eur Respir J 2015; 45: 25-9. [Crossref] [PubMed]
Sotgiu G, Centis R, D’Ambrosio L, et al.Низкие минимальные ингибирующие концентрации линезолида против штаммов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Eur Respir J 2015; 45: 287-9. [Crossref] [PubMed]
Cox H, Ford N. Линезолид для лечения сложного лекарственно-устойчивого туберкулеза: систематический обзор и метаанализ. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: 447-54. [Crossref] [PubMed]
Srivastava S, Peloquin CA, Sotgiu G, et al. Терапевтическое управление лекарственными средствами: будущее лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью? Eur Respir J 2013; 42: 1449-53.[Crossref] [PubMed]
Pontali E, Sotgiu G, D’Ambrosio L, et al. Бедаквилин и туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: систематический и критический анализ данных. Eur Respir J 2016; 47: 394-402. [Crossref] [PubMed]
Тадолини М., Гарсия-Пратс А.Дж., Д’Амброзио Л. и др. Сострадательное использование новых лекарств у детей и подростков с туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью: ранний опыт и проблемы. Eur Respir J 2016; 48: 938-43.[Crossref] [PubMed]
Тадолини М., Лингтсанг Р.Д., Тибери С. и др. Первый случай туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью, полученный как деламанидом, так и бедаквилином. Eur Respir J 2016; 48: 935-8. [Crossref] [PubMed]
Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. Диарилхинолин TMC207 для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. N Engl J Med 2009; 360: 2397-405. [Crossref] [PubMed]
Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, et al. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и конверсия посевов бедаквилином.N Engl J Med 2014; 371: 723-32. [Crossref] [PubMed]
Tiberi S, De Lorenzo S, Centis R и др. Бедаквилин в случаях МЛУ / ШЛУ-ТБ: первый опыт сострадательного использования. Eur Respir J 2014; 43: 289-92. [Crossref] [PubMed]
Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Деламанид при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью. N Engl J Med 2012; 366: 2151-60. [Crossref] [PubMed]
Скрипконока В., Даниловиц М., Пеме Л. и др. Деламанид улучшает результаты и снижает смертность при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью.Eur Respir J 2013; 41: 1393-400. [Crossref] [PubMed]
Wells CD, Gupta R, Hittel N, et al. Долгосрочная оценка смертности больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, получавших деламанид. Eur Respir J 2015; 45: 1498-501. [Crossref] [PubMed]
Эспозито С., Д’Амброзио Л., Тадолини М. и др. Помощь ERS / WHO Tuberculosis Consilium по ведению детей с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: тематическое исследование сострадательного использования деламанида. Eur Respir J 2014; 44: 811-5.[Crossref] [PubMed]
De Lorenzo S, Alffenaar JW, Sotgiu G, et al. Эффективность и безопасность меропенема-клавуланата, добавленного к схемам, содержащим линезолид, при лечении МЛУ / ШЛУ-ТБ. Eur Respir J 2013; 41: 1386-92. [Crossref] [PubMed]
Tiberi S, Sotgiu G, D’Ambrosio L, et al. Эффективность и безопасность имипенема-клавуланата, добавленного к оптимизированной фоновой схеме (ОБР), по сравнению со схемами контроля ОБР при лечении туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.Clin Infect Dis 2016; 62: 1188-90. [Crossref] [PubMed]
Tiberi S, Payen MC, Sotgiu G и др. Эффективность и безопасность схем, содержащих меропенем / клавуланат, при лечении МЛУ- и ШЛУ-ТБ. Eur Respir J 2016; 47: 1235-43. [Crossref] [PubMed]
Tiberi S, Sotgiu G, D’Ambrosio L, et al. Сравнение эффективности и безопасности схем, содержащих имипенем / клавуланат, и схем, содержащих меропенем / клавуланат, при лечении МЛУ- и ШЛУ-ТБ. Eur Respir J 2016; 47: 1758-66.[Crossref] [PubMed]
Tiberi S, D’Ambrosio L, De Lorenzo S и др. Эртапенем в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: первый клинический опыт. Eur Respir J 2016; 47: 333-6. [Crossref] [PubMed]
Diacon AH, ван дер Мерве Л., Барнард М. и др. β-Лактамы против туберкулеза — новый трюк для старой собаки? N Engl J Med 2016; 375: 393-4. [Crossref] [PubMed]

Цитируйте эту статью как: Rendon A, Tiberi S, Scardigli A, D’Ambrosio L, Centis R, Caminero JA, Migliori GB.Классификация препаратов для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ): доказательства и перспективы. J Thorac Dis 2016; 8 (10): 2666-2671. DOI: 10.21037 / jtd.2016.10.14

Новые противотуберкулезные препараты и схемы: обновление 2015 г.

Реферат

Ежегодно во всем мире происходит более 480 000 случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), из которых 9% поражаются широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) штаммы Mycobacterium tuberculosis . К сожалению, лечение МЛУ / ШЛУ-ТБ является длительным, токсичным и дорогостоящим, а вероятность успеха в значительной степени неудовлетворительна (<20% среди случаев с устойчивостью, превышающей ШЛУ).

Целью данного обзора является обобщение имеющихся научно обоснованных обновленных международных рекомендаций по лечению МЛУ / ШЛУ-ТБ и информирование читателя о роли недавно разработанных лекарств (деламанид, бедаквилин и претоманид), а также перепрофилированных лекарств. (среди прочего, линезолид и клавуланат меропенема), используемые для лечения этих состояний в рамках новых схем.

Был проведен несистематический обзор, основанный на исторических результатах испытаний, а также на недавней литературе и рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с особым вниманием к подходу к лечению МЛУ / ШЛУ-ТБ.

Новые инновационные мероприятия в области общественного здравоохранения, недавно одобренные ВОЗ и известные как «Стратегия ликвидации ТБ», поддерживают видение мира, свободного от ТБ, с нулевым уровнем смертности, болезней и страданий от ТБ. Адекватное, повсеместно доступное лечение является предпосылкой для ликвидации туберкулеза. Для ускорения ликвидации туберкулеза необходимы новые более короткие, дешевые, безопасные и эффективные схемы лечения туберкулеза.

Резюме

Новая стратегия ВОЗ «Положить конец туберкулезу на период после 2015 года» будет поддерживать усилия, необходимые для исследований новых лекарств и схем лечения http: // ow.ly / LnJER

Введение

В 2014 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценила, что в 2013 году во всем мире произошло 9 миллионов новых случаев туберкулеза (ТБ), 480000 из них были поражены множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) Mycobacterium tuberculosis штаммы [1]. МЛУ-ТБ определяется как устойчивость in vitro как минимум к изониазиду и рифампицину, тогда как ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) устойчив как минимум к одному фторхинолону и одному инъекционному противотуберкулезному препарату второго ряда в дополнение к изониазиду и рифампицин [2–5].

В «горячих точках» (, например, в некоторых странах бывшего Советского Союза) от 20% до 30% новых случаев ТБ инфицированы штаммами МЛУ-ТБ (средний мировой показатель составляет 3,5%) [1], в то время как среди повторно леченных случаев наблюдается доля до 50% (рис. 1 и 2) [3, 6, 7]. Поскольку клинические исходы МЛУ / ШЛУ-ТБ в значительной степени неоптимальны, а их лечение очень длительное, токсичное и дорогое, эти трудно поддающиеся лечению случаи считаются серьезной угрозой контролю и искоренению ТБ [4, 5, 8, 9].

РИСУНОК 1

Процент новых случаев туберкулеза (ТБ) с ТБ с множественной лекарственной устойчивостью.Цифры основаны на самом последнем году, за который были представлены данные, которые варьируются в зависимости от страны. Воспроизведено из [1] с разрешения издателя.

РИСУНОК 2

Процент ранее пролеченных случаев туберкулеза (ТБ) с ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Цифры основаны на самом последнем году, за который были представлены данные, которые варьируются в зависимости от страны. Высокий процент ранее пролеченных случаев ТБ с МЛУ-ТБ в Бахрейне, Бонайре, Израиле, Сент-Эстатиусе и Сабе, Сан-Томе и Принсипи относится только к небольшому числу зарегистрированных случаев (диапазон 1–8 зарегистрированных ранее пролеченных случаев ТБ).Воспроизведено из [1] с разрешения издателя.

Недавнее исследование показало, что в то время как в Германии затраты на лечение МЛУ-ТБ превышают 50 000 евро [8], в Европе средняя стоимость лечения одного случая ШЛУ-ТБ составляет более 160 000 евро [8]. Крупнейшее доступное в настоящее время метааналитическое исследование показало, что успех лечения МЛУ-ТБ составляет всего 54% (с 15% летальным исходом, 8% неудачей / рецидивом и 23% невыполнением обязательств). Когда профиль лекарственной устойчивости превышает ШЛУ (с возрастающей сложностью), результаты, к сожалению, ниже: успех лечения колеблется от 40% до 19%, неэффективность / рецидив от 15% до 54% и смерть от 15% до 35% [4, 5].

Каждый день врачи, ведущие эти случаи, сталкиваются с соответствующими проблемами, которые включают частое возникновение нежелательных явлений, проблемы с соблюдением пациентом режима лечения, отсутствие клинического опыта и ограниченную доступность адекватных диагностических средств и противотуберкулезных препаратов второго ряда (в некоторых странах) . Таким образом, существует реальный риск приобретения дальнейшей лекарственной устойчивости.

ВОЗ недавно запустила свою новаторскую «Стратегию ликвидации ТБ» [1], поддерживающую стратегию ликвидации ТБ и видение мира, свободного от ТБ, с нулевым уровнем смертности, болезней и страданий от ТБ [10–12].Новая стратегия однозначно поддерживает всеобщий доступ к высококачественной диагностике и лечению МЛУ-ТБ. Однако с момента выхода на рынок рифампицина в начале 1960-х годов до недавнего времени не было специально разработано ни одного нового противотуберкулезного препарата, хотя значительный прогресс был достигнут в области диагностики (, например, Xpert MTB / RIF test; Cepheid, Sunnyvale , Калифорния, США) [1, 13]. Потребность в новых лекарствах и схемах лечения очевидна [14–16].

Целью данного обзора является обобщение, основанное на фактических данных, способов разработки схемы противотуберкулезной терапии и обновленных международных рекомендаций по ведению МЛУ / ШЛУ-ТБ, а также информирование читателя о роли новых разработанных лекарств ( деламанид, бедаквилин и претоманид), а также перепрофилированные препараты (среди прочего, линезолид и меропенема клавуланат), используемые для лечения этих состояний в рамках новых схем.Был проведен несистематический обзор, основанный на исторических результатах испытаний, а также на недавней литературе и руководящих принципах ВОЗ, с особым вниманием к подходу к лечению МЛУ / ШЛУ-ТБ.

Разработка схемы лечения ТБ

Схемы лечения, одобренные противотуберкулезные препараты и дозировки противотуберкулезных препаратов, рекомендованные научно обоснованными руководящими принципами ВОЗ (в настоящее время пересматриваются), обобщены в таблицах 1 и 2. «Новые» и Случаи «повторного лечения» четко разделены, 30 дней предыдущего противотуберкулезного лечения являются отсечкой [17].Новые больные ТБ (независимо от ВИЧ-статуса) должны лечиться в течение первых 2 месяцев (интенсивная фаза) изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом, а затем изониазидом и рифампицином в течение оставшихся 4 месяцев (фаза продолжения) [17]. Рекомендуется суточная дозировка (хотя трехкратное еженедельное дозирование может использоваться во время фазы продолжения при терапии под непосредственным наблюдением), а также комбинации фиксированных доз [18].

ТАБЛИЦА 1

Всемирная организация здравоохранения рекомендовала схемы лечения для новых пациентов

ТАБЛИЦА 2

Всемирная организация здравоохранения рекомендовала схемы лечения для ранее леченных пациентов, ожидающие результатов тестирования лекарственной чувствительности (ТЛЧ) ^#

Тестирование лекарственной чувствительности (ТЛЧ) (быстрое и / или общепринятый) ВОЗ настоятельно рекомендует во всех случаях, особенно для тех, кто ранее лечился [1].В ожидании результатов ТЛЧ, в условиях со средней или низкой вероятностью МЛУ-ТБ, случаи повторного лечения могут первоначально лечиться эмпирическим режимом, включающим изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин в течение 2 месяцев, затем изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол в течение 1 месяца и изониазид, рифампицин и этамбутол в течение 5 месяцев.

Разработка схемы лечения МЛУ-ТБ

Исходя из их эффективности и безопасности, ВОЗ определила пять групп противотуберкулезных препаратов (таблица 3) [9].Рекомендуется поэтапный подход к разработке схем лечения для случаев МЛУ-ТБ (таблица 4) [9, 19, 20]. Хотя следует отдавать предпочтение индивидуализированным схемам под контролем ТЛЧ, стандартизованные схемы используются в тех случаях, когда ТЛЧ недоступно. Они основаны на репрезентативных данных о популяции пациентов, что гарантирует, что схемы лечения, вероятно, будут включать достаточное количество активных лекарств (четыре) для обеспечения успеха лечения.

ТАБЛИЦА 3

Группы противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда Всемирной организации здравоохранения

ТАБЛИЦА 4

Схема лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения

Рациональное лечение МЛУ-ТБ должно включать: минимум четыре активных препарата: фторхинолон более позднего поколения (моксифлоксацин, гатифлоксацин или левофлоксацин) плюс аминогликозид для инъекций (амикацин, капреомицин или канамицин) плюс любой препарат первого ряда, к которому чувствителен изолят ( e.грамм. , пиразинамид) плюс добавление одного препарата из группы 4 (циклосерин, п-аминосалициловая кислота (ПАСК), теризидон, протионамид или этионамид) (таблица 4). Лекарства, принадлежащие к группе 5, следует включать, если четыре активных препарата из предыдущих групп недоступны. При использовании инъекционных препаратов минимальная продолжительность интенсивной фазы составляет 8 месяцев, фазы продолжения — 12–18 месяцев, при общей продолжительности лечения не менее 20 месяцев. Как правило, к дате получения первого отрицательного посева необходимо добавить 18 месяцев, чтобы определить окончательную продолжительность лечения.В случае невозможности достижения конверсии посева необходимо выявить и, возможно, исправить основные причины (неправильная дозировка препарата, качество поставки лекарственного средства, факторы несоблюдения режима лечения, мальабсорбция и сопутствующая патология).

К сожалению, в настоящее время арсенал противотуберкулезных препаратов основан на ограниченном количестве эффективных препаратов, а используемые в клинической практике «оптимизированные фоновые схемы» (OBR) не тестировались в рандомизированных контролируемых исследованиях: клиницисты часто вынуждены добавлять некоторые старые токсичные препараты. ( у.е.грамм. PAS, этионамид и циклосерин) к более эффективным лекарствам, которые были разработаны для других показаний, кроме туберкулеза.

Перепрофилированные препараты

Линезолид

Линезолид был прописан «не по назначению» до того, как стали доступны надежные данные многоцентровых обсервационных исследований [21]. На более позднем этапе систематические (индивидуальные и неиндивидуальные) обзоры и экспериментальные данные дополнительно определили профиль линезолида [22–27].

Линезолид, оксазолидинон первого поколения, продемонстрировал клиническую эффективность в наиболее трудно поддающихся лечению случаях лекарственной устойчивости, хотя частота и тяжесть побочных эффектов ( i.е. периферическая нейропатия, оптическая нейропатия, желудочно-кишечные расстройства и миелосупрессия) ограничивают его длительное использование [23]. Недавнее проспективное рандомизированное исследование с участием пациентов с ШЛУ-ТБ, не прошедших предыдущую химиотерапию, продемонстрировало эффективность сниженной дозы линезолида (300-600 мг в день), подтверждая предыдущие результаты [21]: 87% всех включенных пациентов достигли бактериологической конверсии в течение 6 месяцев [ 24]. Поскольку четыре пациента приобрели резистентность во время лечения (трое из них получали 300 мг в день), необходимы дополнительные доказательства для оценки оптимальной дозы и адекватной продолжительности лечения.Были проведены интересные исследования для предотвращения нежелательных явлений при сохранении эффективности линезолида с использованием периодического приема и повышения концентрации линезолида в сочетании с кларитромицином (таблица 5) [28, 29]. Новаторское исследование из Нидерландов [29] показало, что кларитромицин может повышать уровень линезолида в крови, позволяя назначать более низкие дозы с меньшим количеством побочных эффектов и экономией средств. Недавний мета-анализ индивидуальных данных [23] предоставил обновленные данные об эффективности, безопасности и переносимости линезолида, а также косвенные доказательства того, что подход к дозировке лекарственного средства с помощью надлежащего мониторинга лекарственных средств (TDM) может снизить токсичность линезолида (рис.3) [31].

РИСУНОК 3

Высушенное пятно крови для терапевтического мониторинга лекарств. а). Кровь собирается на бумажные полоски и упаковывается в полиэтиленовый пакет с осушителем, чтобы полоска оставалась сухой. б). Образец может быть доставлен обычной почтой или любым другим подходящим способом. в). С полоски берут высохшее пятно крови, извлекают лекарство и измеряют концентрацию с помощью утвержденного метода. Воспроизведено из [31].

ТАБЛИЦА 5

Краткое изложение основных перепрофилированных противотуберкулезных препаратов с наиболее релевантными исследованиями и соответствующими выводами

В последнее время, хотя еще не одобрено регулирующими органами, интерес вызывает интерес еще один оксазолидиноновый препарат (сутезолид), который лучше переносится [32].

На сегодняшний день суточная доза линезолида в диапазоне от 300 до 600 мг кажется достаточной для лечения МЛУ / ШЛУ-ТБ при добавлении к ОБР [21–29, 31–35].

Меропенем / клавуланат

Клавуланат меропенема активен in vitro против M. tuberculosis , показывая хороший профиль переносимости. Меропенем и клавуланат вместе обладают мощной in vitro активностью против M. tuberculosis , поскольку клавуланат ингибирует β-лактамазу расширенного спектра (BlaC), продуцируемую бациллами туберкулеза, которые обычно препятствуют активности β-лактамных антибиотиков, таких как меропенем.В недавно опубликованном исследовании случай – контроль меропенем / клавуланат, добавленный к схеме OBR, содержащей линезолид (в дозе 1 г три раза в день), позволил достичь высокой конверсии мазков и культур при МЛУ / ШЛУ-ТБ (таблица 5) [30] . В настоящее время продолжаются дальнейшие исследования для определения роли меропенема / клавуланата в препаратах группы 5.

Другие препараты

Отдельные сообщения предполагают, что другие перепрофилированные препараты, включая сульфаметоксазол и мефлохин, проявляли активность против M.tuberculosis в трудноизлечимых случаях, хотя необходимы высококачественные доказательства, основанные на рандомизированных клинических исследованиях [37–38].

Новые лекарственные препараты

В настоящее время, в результате многосторонней инициативы, два новых противотуберкулезных препарата были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством по лекарственным средствам: бедаквилин и деламанид [39, 40]. Кроме того, будут обсуждаться претоманид, сутезолид (упомянутый ранее), SQ109 и бензотиазиноны.

Бедаквилин

Бедаквилин, относящийся к классу диарилхинолинов (таблица 6), избирательно воздействует на протонный насос синтеза АТФ, что приводит к неадекватному синтезу АТФ, необходимому для метаболизма бактерий [50].Минимальная ингибирующая концентрация (МПК) бедаквилина против M. tuberculosis очень низкая, а его бактерицидная активность на мышиной модели превосходит таковую изониазида и рифампицина [50]. Результаты двух испытаний (фаза II) показали, что стандартная двухмесячная схема лечения бедаквилином дает высокие показатели конверсии посевов, быстрое преобразование посевов мокроты и низкую приобретенную устойчивость к сопутствующим препаратам у впервые диагностированных случаев МЛУ-ТБ [41, 51].

ТАБЛИЦА 6

Краткое изложение основных новых противотуберкулезных препаратов с наиболее актуальными исследованиями и соответствующими выводами

На основании имеющихся данных ВОЗ и Центры по контролю и профилактике заболеваний США недавно выпустили рекомендации, поддерживающие использование бедаквилина, в доза 400 мг в день в течение 2 недель, затем 200 мг три раза в неделю в течение 22 недель, добавленная к OBR (в соответствии с рекомендациями ВОЗ) для лечения МЛУ-ТБ у взрослых при соблюдении следующих условий: имеется фармаконадзор, информированное согласие обеспечивается мониторинг QT [52, 53].Поскольку опасения по поводу безопасности этого препарата сохраняются из-за повышенного риска смерти и удлинения интервала QT, в отсутствие дополнительных доказательств одновременное применение бедаквилина и деламанида не рекомендуется [52, 53].

Деламанид и претоманид

Деламанид и претоманид относятся к классу антибиотиков нитроимидазола, в настоящее время проходят клинические испытания фазы II и фазы III (таблица 6). Они подавляют синтез миколиновых кислот, которые являются компонентами клеточной оболочки M.туберкулез . Деламанид показал, как in vitro, , так и in vivo , высокую активность (и значительную раннюю бактерицидную активность (EBA)) во взрослых случаях, пораженных легочным туберкулезом [54, 55]. В рандомизированном плацебо-контролируемом многонациональном клиническом исследовании фазы II у пациентов с МЛУ-ТБ, деламанид, вводимый в течение 2 месяцев в двух разных дозах (100 и 200 мг два раза в день) в дополнение к OBR, позволил значительно увеличить конверсию посевов по сравнению с с плацебо (45% в группе 100 мг против 42% в группе 200 мг и 29% в группе плацебо) [42].В последующем открытом расширенном исследовании МЛУ / ШЛУ-ТБ показатели смертности у пациентов, получавших деламанид в течение не менее 6 месяцев, составили 1% против 8,3% у пациентов, получавших лечение в течение 2 месяцев или менее [43]. Хотя деламанид хорошо переносился, о удлинении интервала QT чаще сообщалось у пациентов, получавших деламанид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [42]. На основании имеющихся данных ВОЗ рекомендует использовать деламанид в дозе 100 мг два раза в день в течение 6 месяцев с добавлением к ОБР у взрослых при наличии фармаконадзора и получения информированного согласия [56].

Недавний ретроспективный анализ клинических исследований, проведенных на данный момент, показал, что наибольшее снижение смертности (примерно в четыре раза) произошло среди пациентов, получавших деламанид в течение ≥6 месяцев по сравнению с пациентов, получавших лечение в течение ≤2 месяцев [57]. Хотя неофициальные данные свидетельствуют о том, что деламанид эффективен и безопасен для детей [14], в двух клинических испытаниях (идентификационные номера www.clinicaltrials.gov NCT01859923 и NCT01856634) изучается вопрос о применении деламанида в лечении МЛУ-ТБ у детей.

Претоманид (ранее известный как РА-824) имеет низкий МПК для M. tuberculosis , сравнимый с таковым для изониазида. Этот препарат изучался как часть различных потенциальных новых схем лечения. Диакон с соавторами [40, 41, 44, 46] оценили бактерицидную активность схемы, состоящей из претоманида, моксифлоксацина и пиразинамида, на 14-дневный ранний период, которая оказалась значительно выше, чем у одного бедаквилина, бедаквилина плюс пиразинамид и бедаквилин. плюс претоманид (но не претоманид плюс пиразинамид) и сопоставим со стандартной схемой лечения (изониазид, рифампицин и пиразинамид со стрептомицином или этамбутолом).Интересно, что добавление пиразинамида увеличивало активность как бедаквилина, так и претоманида.

В новом исследовании фазы IIb бактерицидная активность новых 8-недельных схем, включая моксифлоксацин, претоманид (100 или 200 мг, в зависимости от группы), пиразинамид и клофазимин, сравнивалась с таковой стандартной схемы противотуберкулезной терапии. лечить пациентов с лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом с положительным мазком мокроты. Новый режим показал более высокую бактерицидную активность, чем текущий режим, рекомендованный ВОЗ, после 2 месяцев лечения и хорошо переносился (не было выявлено эпизодов интервала QT, превышающего 500 мс) [45].

Сутезолид

Сутезолид (PNU-100480), как и линезолид (см. Раздел, посвященный лекарственным препаратам нового назначения), относится к классу оксазолидиноновых антибиотиков. Их механизм действия предотвращает начало синтеза белка путем связывания с 23S РНК в 50S рибосомной субъединице бактерий.

Показав сильное действие против M. tuberculosis на мышиной модели [58], он был изучен в фазе I испытаний на людях и оказался безопасным и хорошо переносимым [59, 60]. Недавно было завершено клиническое испытание фазы II (NCT01225640) по оценке безопасности и эффективности с использованием EBA и бактерицидной активности цельной крови (таблица 6) [47].

SQ109

SQ109, 1,2-этилендиамин, является аналогом этамбутола. Препарат активен как в отношении лекарственно-чувствительного, так и лекарственно-устойчивого туберкулеза, воздействуя на MmpL3 в M. tuberculosis и специфически подавляя синтез белка [61]. In vitro обладает некоторыми синергическими эффектами с бедаквилином и благоприятным взаимодействием с сутезолидом. SQ109 в настоящее время проходит фазу II клинических испытаний (таблица 6) [48].

Бензотиазиноны

Этот новый класс противотуберкулезных препаратов на стадии доклинической разработки способен подавлять синтез декапренилфосфоарабинозы, предшественника арабинанов в клеточной стенке микобактерий [62].Предварительные данные свидетельствуют о том, что BTZ043 обладает активностью против 240 клинических изолятов M. tuberculosis , включая штаммы лекарственно-чувствительных, МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Аддитивное взаимодействие и отсутствие антагонизма не было обнаружено между BTZ043 и рифампицином, изониазидом, этамбутолом, претоманидом, моксифлоксацином, меропенемом с клавуланатом или без него и SQ109, в то время как синергические эффекты были обнаружены при сочетании BTZ043 и бедаквилина (таблица 6) [62].

Улучшение индивидуального подхода к дозированию лекарств: TDM

TDM хорошо известен клиническим фармакологам, хотя пока не пользуется большой популярностью среди клиницистов [63–65].Основываясь на сборе образцов крови, он позволяет оценить ex vivo концентрацию данного лекарственного средства в крови и, следовательно, потенциальное количественное влияние на фармакологическую мишень. Причины, приводящие к развитию лекарственной устойчивости у M. tuberculosis , хорошо известны и включают неадекватное лечение (неадекватная доза или частота приема) [66, 67], несоблюдение предписанного режима и фармакокинетическая (ФК) изменчивость [49, 68]. TDM еще не использовался в полной мере для улучшения управления терапией при использовании противотуберкулезных препаратов второго ряда [65, 59].

Корректировка дозы важна при лечении пациентов, которые медленно реагируют на лечение (из-за неточного дозирования, мальабсорбции или измененного метаболизма, межлекарственных взаимодействий [64] и вариабельности ФК [49]), страдающих МЛУ / ШЛУ-ТБ с неблагоприятными побочными эффектами. события или непереносимость данного препарата. TDM предотвращает, например, развитие дальнейшей лекарственной устойчивости из-за воздействия лекарств в концентрациях ниже МПК. При лечении ШЛУ-ТБ и наличии не более четырех или пяти эффективных лекарств TDM потенциально спасает жизнь, поскольку позволяет выявить мальабсорбцию и изменить дозу.Кроме того, TDM может снизить токсичность линезолида за счет уменьшения необходимой дозы [23, 31].

Хотя TDM по-прежнему считается экспериментальной процедурой, простой и дешевый метод сухих пятен крови (DBS) позволяет нам использовать преимущества теста даже из удаленных настроек [70]. Для этого требуется лишь небольшой объем крови, что позволяет легко производить забор, хранение и транспортировку (рис. 3).

Некоторые лаборатории в США проводят испытания на наркотики собственными силами (C.A. Peloquin, Фармацевтический колледж и Институт новых патогенов, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида, США; личное сообщение) [6]; в Европе программа проверки квалификации находится в стадии разработки под руководством группы Nijmegen в Нидерландах (C.А. Пелокин, личное сообщение). В ближайшем будущем система справочных лабораторий, адекватно покрывающая клинические потребности во всем мире, может получать DBS по обычной почте и быстро отправлять ответ по электронной почте. Хотя TDM по-прежнему стоит дорого, в будущем, вероятно, произойдет постепенное снижение стоимости как следствие расширения рынка. Кроме того, снижение дозы применяемого препарата окупит стоимость TDM за несколько дней.

Улучшение клинического ведения МЛУ / ШЛУ-ТБ: Европейское респираторное общество / Консилиум ВОЗ по борьбе с туберкулезом

ВОЗ рекомендует, чтобы ведение случаев МЛУ-ТБ поддерживалось специализированной командой, которая обычно включает различные профессиональные аспекты (клинические, у взрослых и дети; хирургические; радиологические; общественное здравоохранение; психологические; сестринское дело, и т. д.). Существование руководств ВОЗ и Европейских стандартов лечения туберкулеза не гарантирует автоматически надлежащее лечение МЛУ / ШЛУ-ТБ, в то время как быстрые консультации многопрофильной команды с клиническим и управленческим опытом на национальном или наднациональном уровне помогут обеспечить надлежащее лечение [9, 71, 72]. Подобные консультационные органы не существуют или не используются в большинстве стран.

Европейское респираторное общество (ERS), которое находится на переднем крае элиминации туберкулеза в Европе [73–78], запустило электронный консилиум ERS / ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Вене, Австрия, в сентябре 2012 г. в соответствии с Меморандумом о взаимопонимании, подписанным с Европейское региональное бюро ВОЗ.Общая цель этой инициативы — предоставить научно обоснованные, основанные на фактах рекомендации национальным консилиумам и отдельным клиницистам о том, как управлять лекарственно-устойчивым туберкулезом и другими трудно поддающимися лечению случаями туберкулеза, включая сочетанную инфекцию с ВИЧ и педиатрические случаи [ 14, 15, 79], чтобы предотвратить дальнейшее развитие лекарственной устойчивости и обеспечить мониторинг и оценку клинической практики в разных странах (профилактика, диагностика и лечение). Платформа обеспечивает бесплатную многоязычную (английский, португальский, русский и испанский) систему интернет-консультаций, способную предоставить рекомендации по клиническому ведению сложных случаев ТБ менее чем за 3 дня.

В сотрудничестве с Европейским региональным бюро ВОЗ недавно была запущена новая функция, направленная на поддержку клиницистов, лечащих трансграничных мигрантов, больных туберкулезом. Кроме того, в стадии разработки (в сотрудничестве с общественными организациями) находятся новые функции, позволяющие пациентам запрашивать конкретный совет по поводу своей туберкулезной инфекции или заболевания непосредственно у врача, медсестры или психолога и / или запрашивать мотивационную поддержку у других лиц. выживших пациентов, чтобы поддержать план ликвидации туберкулеза [73–75].

Разработка новых схем лечения

Фторхинолоны считаются ключевыми в сокращении продолжительности лечения. Однако недавнее рандомизированное исследование показало более высокую частоту рецидивов на 15% и 11% при 4-месячных схемах приема гатифлоксацина или моксифлоксацина трижды в неделю с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом (2GHRZ3 / 2GHR3 или 2MHRZ3 / 2MHR3), соответственно, по сравнению с с 6% в стандартном 6-месячном режиме (2EHRZ3 / 4HR3) в течение 24 месяцев после окончания лечения [80].

В настоящее время в трех испытаниях не меньшей эффективности оценивается использование фторхинолонов для сокращения продолжительности лечения до 4 месяцев.В исследовании OFLOTUB (NCT00216385) сравнивается стандартный 6-месячный режим с режимом, состоящим из 2-месячной интенсивной фазы с заменой этамбутола гатифлоксацином, за которой следует 2-месячная поддерживающая фаза гатифлоксацина, изониазида и рифампицина (2GHRZ / 2GHR). Были получены данные последующего наблюдения, но результаты еще не опубликованы [81–83]. REMox TB (NCT00864383) сравнивает стандартную 6-месячную терапию с двумя режимами исследования (2 месяца моксифлоксацина, изониазида, рифампицина и пиразинамида, затем 2 месяца моксифлоксацина, изониазида и рифампицина (2MHRZ / 2MHR) или 2 месяца этамбутолакса, мооксифлоксацина, рифампицин и пиразинамид, затем 2 месяца моксифлоксацина и рифампицина (2EMRZ / 2MR)).RIFAQUIN (ISRCTN44153044) сравнивает стандартный 6-месячный режим с двумя режимами исследования (2 месяца ежедневного приема этамбутола, моксифлоксацина, рифампицина и пиразинамида с последующими 2-месячными приемами моксифлоксацина и рифапентина 2 раза в неделю (2EMRZ / 2PM2) или 4 месяца ежедневного приема этамбутола, моксифлоксацина, рифампицина и пиразинамида. еженедельно моксифлоксацин и рифапентин (2EMRZ / 4PM1) в поддерживающей фазе).

В самом недавнем исследовании Dawson et al. [45] открывает новые перспективы в отношении того, какие схемы могут быть разработаны с использованием недавно доступных противотуберкулезных препаратов [84].В этом новом исследовании фазы IIb сравнивалась бактерицидная активность 8-недельных схем, включающих моксифлоксацин и претоманид (100 или 200 мг, в зависимости от группы) плюс пиразинамид, со стандартной схемой противотуберкулезной терапии для лечения пациентов с положительным мазком мокроты с лекарственной чувствительностью и лекарственно-устойчивый туберкулез.

Бактерицидная активность 8-недельного режима была выше, чем у текущего режима, рекомендованного ВОЗ, как при лекарственно-чувствительном, так и при лекарственно-устойчивом туберкулезе после 2 месяцев лечения.Экспериментальное лечение хорошо переносилось, и эпизодов интервала QT, превышающего 500 мс, выявлено не было.

Исследование показало, что схема с сохранением рифампицина может работать (позволяя более легкое и безопасное лечение ВИЧ-инфицированных пациентов с помощью ингибиторов протеазы) при одновременном достижении быстрого преобразования посевов мокроты и снижении передачи M. tuberculosis в обществе. Учитывая возможность сокращения продолжительности лечения, существуют надежды на улучшение приверженности пациентов.

Выводы

Несмотря на достигнутый прогресс, еще многое предстоит сделать для улучшения нашего подхода к клиническим испытаниям новых противотуберкулезных препаратов и схем лечения.Суррогатные маркеры, применяемые в настоящее время для измерения эффективности того или иного препарата, устарели и требуют сложных статистических подходов для интерполяции научных данных [85]. Кроме того, время, необходимое для оценки фармакологического профиля нового препарата, все еще очень велико, и возможность включения уязвимых лиц в испытания является препятствием, которое нам необходимо преодолеть в ближайшее время [86]. Новая стратегия ВОЗ «Положить конец туберкулезу на период после 2015 года» будет поддерживать усилия, необходимые для исследований новых лекарств и схем лечения.

Поступила 1 апреля 2015 г.
Принята 3 апреля 2015 г.

Содержание данной работы принадлежит авторам или их работодателям. © ERS 2015

Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution 4.0

Ссылки

↵
Всемирная организация здравоохранения. . Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2014 г.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
Всемирная организация здравоохранения.. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2010 г.
↵
↵
Всемирная организация здравоохранения. . Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2014 г.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵

Всемирная организация здравоохранения.. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2013 г.

↵
↵
↵
↵
Всемирная организация здравоохранения. . Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2014 г.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
Всемирная организация здравоохранения.. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2014 г.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵

Путь к туберкулезу препараты: от крови до очагов поражения до микобактериальных клеток

Всемирная организация здравоохранения. Глобальный отчет о туберкулезе (ВОЗ, 2012 г.).

Басс, Дж. Б. Младший и др. Лечение туберкулеза и туберкулезной инфекции у взрослых и детей.Американское торакальное общество и Центры по контролю и профилактике заболеваний. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 149 , 1359–1374 (1994).

PubMed Google ученый

Бейтс, Дж. Х. и Нарделл, Э. Институциональные меры контроля туберкулеза в эпоху множественной лекарственной устойчивости: Конференция по консенсусу ACCP / ATS. Сундук 108 , 1690–1710 (1995).

Google ученый

Монедеро, И.И Каминеро, Дж. А. Ведение МЛУ / ШЛУ-ТБ: что это было, текущие стандарты и что впереди. Эксперт Ред. Респир. Med. 3 , 133–145 (2009).

PubMed Google ученый

Каминеро, Дж. А., Сотгиу, Г., Зумла, А. и Мильори, Г. Б. Лучшее лекарственное лечение туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Lancet Infect. Дис. 10 , 621–629 (2010).

CAS PubMed Google ученый

Золотая, м.П. и Викрам, Х. Р. Внелегочный туберкулез. Am. Семейный врач 72 , 1761–1768 (2005).

Google ученый

Diacon, A.H. et al. Ранняя бактерицидная активность рифампицина в высоких дозах у пациентов с туберкулезом легких, подтвержденная положительными мазками мокроты. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 , 2994–2996 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

ван Инген, Дж.и другие. Почему мы используем 600 мг рифампицина для лечения туберкулеза? Clin. Заразить. Дис. 52 , e194 – e199 (2011).

CAS PubMed Google ученый

Нильсен, Э. И. и Фриберг, Л. Э. Фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование антибактериальных препаратов. Pharmacol. Ред. 65 , 1053–1090 (2013).

PubMed Google ученый

Эгелунд, Э.Ф., Барт А. Б. и Пелокин С. А. Популяционная фармакокинетика и ее роль в разработке противотуберкулезных препаратов и оптимизации лечения. Curr. Pharm. Des. 17 , 2889–2899 (2011).

CAS PubMed Google ученый

Kjellsson, M.C. et al. Фармакокинетическая оценка проникновения противотуберкулезных агентов в легочные поражения кроликов. Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 446–457 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Рассел, Д. Г., Кардона, П. Дж., Ким, М. Дж., Аллен, С. и Альтаре, Ф. Пенистые макрофаги и прогрессирование гранулемы туберкулеза человека. Nature Immunol. 10 , 943–948 (2009).

CAS Google ученый

Дэвис, Дж. М. и Рамакришнан, Л. Роль гранулемы в распространении и распространении ранней туберкулезной инфекции. Cell 136 , 37–49 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Сильва Миранда, М., Брейман, А., Аллен, С., Декнуйдт, Ф. и Альтаре, Ф. Туберкулезная гранулема: неудачный механизм защиты хозяина, обеспечивающий безопасное укрытие для бактерий? Clin. Dev. Иммунол. 2012 , 139127 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

Leong, F.J., Eum, S.Y., Via, L.E. и Barry, C.E. 3-е. в Цветной атлас сравнительной патологии туберкулеза легких (ред. Леонг Ф. Дж., Дартуа В., Дик, Т.) 53–81 (CRC Press, 2011).

Google ученый

Vergne, I. et al. Механизм блокирования биогенеза фаголизосом жизнеспособными Mycobacterium tuberculosis . Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 4033–4038 (2005).

CAS PubMed Google ученый

Симеоне Р.и другие. Разрыв фагосомы Mycobacterium tuberculosis приводит к токсичности и гибели клетки-хозяина. PLoS Pathog. 8 , e1002507 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Seiler, P. et al. Изменения клеточной стенки как признак Mycobacterium tuberculosis при латентной инфекции. J. Infect. Дис. 188 , 1326–1331 (2003).

PubMed Google ученый

Фенхоллс, Г.и другие. In situ обнаружение транскриптов Mycobacterium tuberculosis в гранулемах легких человека выявляет дифференциальную экспрессию генов в некротических поражениях. Заражение. Иммун. 70 , 6330–6338 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Райан, Г. Дж. И др. Множественные фенотипы M. tuberculosis в легочной ткани мыши и морской свинки, выявленные методом двойного окрашивания. PLoS ONE 5 , e11108 (2010).

PubMed PubMed Central Google ученый

Драйвер, Э. Р. и др. Оценка мышиной модели образования некротической гранулемы с использованием мышей C3HeB / FeJ для тестирования лекарств против Mycobacterium tuberculosis . Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 3181–3195 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Хофф, Д.R. et al. Расположение внутри- и внеклеточных популяций M. tuberculosis в легких мышей и морских свинок во время прогрессирования заболевания и после лечения препаратами. PLoS ONE 6 , e17550 (2010 г.).

Google ученый

Eum, S. Y. et al. Нейтрофилы являются преобладающими инфицированными фагоцитарными клетками в дыхательных путях пациентов с активным туберкулезом легких. Сундук 137 , 122–128 (2010).

PubMed Google ученый

Рубин Э. Дж. Гранулема при туберкулезе — друг или враг? N. Engl. J. Med. 360 , 2471–2473 (2009).

CAS PubMed Google ученый

Дартуа В. и Барри К. Э. 3-е. Справочник медицинских химиков об уникальных трудностях оптимизации свинца при туберкулезе. Bioorg. Med.Chem. Lett. 23 , 4741–4750 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Дартуа В. и Барри К. Э. Клиническая фармакология и проникающие в очаги поражения противотуберкулезные агенты второй и третьей линии, используемые при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ). Curr. Clin. Pharmacol. 5 , 96–114 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Минчинтон, А.I. & Tannock, I. F. Проникновение лекарств в солидные опухоли. Nature Rev. Cancer 6 , 583–592 (2006).

CAS Google ученый

Кайл, А. Х., Хаксхэм, Л. А., Йоман, Д. М. и Минчинтон, А. И. Ограниченное проникновение в ткани таксанов: механизм устойчивости в солидных опухолях. Clin. Cancer Res. 13 , 2804–2810 (2007).

CAS PubMed Google ученый

Каплан, Г.и другие. Mycobacterium tuberculosis Рост на поверхности полости: микросреда с ослабленным иммунитетом. Заражение. Иммун. 71 , 7099–7108 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Барклай, В. Р., Эберт, Р. Х., Ле Рой, Г. В., Мантеи, Р. В. и Рот, Л. Дж. Распределение и выделение радиоактивного изониазида у больных туберкулезом. J. Am. Med. Доц. 151 , 1384–1388 (1953).

CAS PubMed Google ученый

Кислицына Н.А., Котова Н.И. Концентрация рифампицина и изониазида в крови и удаленных легких при туберкулезе с комбинированным применением препаратов. Пробл Туберк 8 , 63–65 (1980).

Google ученый

Канетти, Г., Parrot, R., Porven, G. & Le Lirzin, M. Уровни рифомицина в легких и туберкулезные поражения у человека. Acta Tuberc Pneumol Belg. 60 , 315–322 (на французском языке) (1969).

CAS PubMed Google ученый

Kiss, I. J., Farago, E., Juhaz, I., Bacsa, S. & Fabian, E. Исследование уровня рифампицина в сыворотке и легочной ткани человека. Внутр. J. Clin. Pharmacol. Биофарм. 13 , 42–47 (1976).

CAS PubMed Google ученый

Кислицына Н.А. Сравнительная оценка проникновения рифампицина и изониазида в патологические очаги легких у больных туберкулезом. Пробл Туберк 4 , 55–57 (1985).

Google ученый

Данненберг, А. М. младший в Патогенез туберкулеза легких человека 22–33 (ASM Press, 2006).

Google ученый

Каплан, Г. и Ценова, Л. в цветном атласе сравнительной патологии туберкулеза легких : (ред. Леонг, Ф.Дж., Дартуа, В. и Дик, Т.) 107–128 (CRC Press, 2011).

Google ученый

Суббиан, С. и др. Ингибирование фосфодиэстеразы-4 в сочетании с лечением изониазидом кроликов с туберкулезом легких снижает активацию макрофагов и патологию легких. Am. J. Pathol. 179 , 289–301 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Via, L.E. et al. Динамика инфекции и ответ на химиотерапию в модели туберкулеза на кролике с использованием позитронно-эмиссионной томографии [¹⁸ F] 2-фтор-дезокси-D-глюкозы и компьютерной томографии. Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 4391–4402 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Мишо, Дж.M., Seral, C., Van Bambeke, F., Mingeot-Leclercq, M. P. и Tulkens, P. M. Влияние переносчиков оттока на накопление и отток четырех хинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин, гареноксацин и моксифлоксацин) в макрофагах J774. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 , 2429–2437 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Dutta, S. et al. Пропофол в устойчивом состоянии мозг: плазма и мозг: коэффициенты распределения крови и парадокс уравновешивания места действия. руб. J. Anaesth. 81 , 422–424 (1998).

CAS PubMed Google ученый

Mackaness, G. B. Внутриклеточная активация пиразинамида и никотинамида. Am. Rev. Tuberc 74 , 718–728 (1956).

CAS PubMed Google ученый

Marcinkeviciene, J. A., Magliozzo, R. S. & Blanchard, J.S. Очистка и характеристика каталазы-пероксидазы Mycobacterium smegmatis , участвующей в активации изониазида. J. Biol. Chem. 270 , 22290–22295 (1995).

CAS PubMed Google ученый

Prideaux, B. et al. Высокочувствительная визуализация MALDI – MRM – MS распределения моксифлоксацина в легких и гранулематозных поражениях кроликов, инфицированных туберкулезом. Анал. Chem. 83 , 2112–2118 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Prideaux, B. & Stoeckli, M. Масс-спектрометрическая визуализация для исследований распределения лекарственных средств. J. Prot. 75 , 4999–5013 (2012).

CAS Google ученый

Сили, Э. Х. и Каприоли, Р. М. Трехмерное изображение масс-спектрометрии: новые рубежи. Анал. Chem. 84 , 2105–2110 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Lenaerts, A.J. et al. Расположение персистирующих микобактерий в модели туберкулеза у морских свинок, выявленной с помощью r207910. Антимикробный. Агенты Chemother. 51 , 3338–3345 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Lin, P. L. et al. Метронидазол предотвращает реактивацию латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis у макак. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 14188–14193 (2012).

CAS PubMed Google ученый

Гиллеспи, С. Х., Басу, С., Диккенс, А. Л., О’Салливан, Д. М. и МакХью, Т. Д. Влияние субингибирующих концентраций ципрофлоксацина на частоту мутаций Mycobacterium fortuitum . J. Antimicrob. Chemother. 56 , 344–348 (2005).

CAS PubMed Google ученый

Митчисон, Д.А. Поиск новых стерилизующих противотуберкулезных препаратов. Фронт. Biosci. 9 , 1059–1072 (2004).

CAS PubMed Google ученый

Митчисон Д. и Дэвис Г. Химиотерапия туберкулеза: прошлое, настоящее и будущее. Внутр. J. Tuberc Lung Dis. 16 , 724–732 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Объединенный комитет по туберкулезу Британского торакального общества.Химиотерапия и лечение туберкулеза в Соединенном Королевстве: рекомендации 1998 г. Thorax 53 , 536–548 (1998).

Ginsburg, A. S. et al. Возникновение устойчивости к фторхинолонам у Mycobacterium tuberculosis во время непрерывной монотерапии моксифлоксацином на мышиной модели. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 , 3977–3979 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Colijn, C., Коэн, Т., Ганеш, А. и Мюррей, М. Спонтанное появление множественной лекарственной устойчивости при туберкулезе до и во время терапии. PLoS ONE 6 , e18327 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Weinstein, E.A. et al. Неинвазивное определение фармакокинетики гидразида 2- [¹⁸ F] — фторизоникотиновой кислоты с помощью позитронно-эмиссионной томографии у мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis . Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 6284–6290 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Лю, Л. и др. Радиосинтез и биовизуализация химиотерапевтических средств против туберкулеза изониазид, рифампицин и пиразинамид у бабуинов. J. Med. Chem. 53 , 2882–2891 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Goutelle, S., Bourguignon, L., Jelliffe, R. W., Conte, J. E. Jr & Maire, P. Математическое моделирование терапии туберкулеза легких: выводы из прототипной модели с рифампицином. J. Theor. Биол. 282 , 80–92 (2011).

PubMed Google ученый

Митчисон Д. А. Действие противотуберкулезных препаратов в краткосрочной химиотерапии. Бугорок 66 , 219–225 (1985).

CAS PubMed Google ученый

Келли, К., Джеффрис, С. и Крайан, С. А. Целенаправленная липосомная доставка лекарств к моноцитам и макрофагам. J. Drug Deliv. 2011 , 727241 (2011).

PubMed Google ученый

Clemens, D. L. et al. Направленная внутриклеточная доставка противотуберкулезных препаратов к макрофагам, инфицированным Mycobacterium tuberculosis , через функционализированные мезопористые наночастицы кремнезема. Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 2535–2545 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Гриффитс, Г., Нистром, Б., Сейбл, С. Б. и Хуллер, Г. К. Вмешательства на основе нанобусин для лечения и профилактики туберкулеза. Nature Rev. Microbiol. 8 , 827–834 (2010).

CAS Google ученый

Пиньейру, М., Лусио, М., Лима, Дж. Л. и Рейс, С. Липосомы как системы доставки лекарств для лечения туберкулеза. Nanomed. (Лондон) 6 , 1413–1428 (2011).

CAS Google ученый

De Lorenzo, S. et al. Эффективность и безопасность меропенема-клавуланата, добавленного к схемам, содержащим линезолид, при лечении МЛУ / ШЛУ-ТБ. Eur. Респир. J. 41 , 1386–1392 (2013).

CAS PubMed Google ученый

Пайен, М.C. et al. Клиническое применение комбинации меропенема и клавуланата при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью. Внутр. J. Tuberc Lung Dis. 16 , 558–560 (2012).

CAS PubMed Google ученый

Хэнд, В. Л., Корвин, Р. В., Стейнберг, Т. Х. и Гроссман, Г. Д. Поглощение антибиотиков альвеолярными макрофагами человека. Am. Преподобный Респир. Дис. 129 , 933–937 (1984).

CAS PubMed Google ученый

Джонсон, Дж.Д., Хэнд, В. Л., Фрэнсис, Дж. Б., Кинг-Томпсон, Н. и Корвин, Р. В. Поглощение антибиотиков альвеолярными макрофагами. J. Lab Clin. Med. 95 , 429–439 (1980).

CAS PubMed Google ученый

Conte, J. E. et al. Влияние СПИДа и пола на стационарные концентрации этамбутола в плазме и в легких. Антимикробный. Агенты Chemother. 45 , 2891–2896 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Родволд К.А., Ю, Л. и Джордж, Дж. М. Проникновение противоинфекционных агентов в жидкость эпителиальной выстилки легких: основное внимание уделяется противогрибковым, противотуберкулезным и другим противоинфекционным агентам. Clin. Фармакокинет. 50 , 689–704 (2011).

CAS PubMed Google ученый

Ziglam, HM, Baldwin, DR, Daniels, I., Andrew, JM & Finch, RG Концентрации рифампицина в слизистой оболочке бронхов, эпителиальной выстилочной жидкости, альвеолярных макрофагах и сыворотке после однократной пероральной дозы 600 мг пациентам, принимающим клетчатку -оптическая бронхоскопия. J. Antimicrob. Chemother. 50 , 1011–1015 (2002).

CAS PubMed Google ученый

Soman, A., Honeybourne, D., Andrews, J., Jevons, G. & Wise, R. Концентрации моксифлоксацина в сыворотке и легочных отделах после однократной пероральной дозы 400 мг пациентам, перенесшим оптоволоконную терапию. бронхоскопия. J. Antimicrob. Chemother. 44 , 835–838 (1999).

CAS PubMed Google ученый

Эндрюс, Дж.M. et al. Концентрация левофлоксацина (HR 355) в дыхательных путях после однократного перорального приема у пациентов, перенесших оптоволоконную бронхоскопию. J. Antimicrob. Chemother. 40 , 573–577 (1997).

CAS PubMed Google ученый

Schuler, P. et al. Проникновение спарфлоксацина и ципрофлоксацина в альвеолярные макрофаги, жидкость эпителиальной выстилки и полиморфно-ядерные лейкоциты. Eur.Респир. J. 10 , 1130–1136 (1997).

CAS PubMed Google ученый

Van de Velde, S. et al. Контрастные эффекты дифференцировки клеток THP-1 человека на внутриклеточное накопление левофлоксацина и моксифлоксацина и активность против Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes . J. Antimicrob. Chemother. 62 , 518–521 (2008).

CAS PubMed Google ученый

Саккеттини, Дж.К., Рубин, Э. Дж. И Фрейндлих, Дж. С. Наркотики против насекомых: в погоне за стойким хищником Mycobacterium tuberculosis . Nature Rev. Microbiol. 6 , 41–52 (2008).

CAS Google ученый

Сарати, Дж., Дартуа, В., Дик, Т. и Генгенбахер, М. Снижение потребления лекарств у фенотипически устойчивых не реплицирующихся, испытывающих недостаток питательных веществ, Mycobacterium tuberculosis . Антимикробный.Агенты Chemother. 57 , 1648–1653 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Escribano, I. et al. Важность систем откачивающих насосов в устойчивости Mycobacterium tuberculosis к фторхинолонам и линезолиду. Химиотерапия 53 , 397–401 (2007).

CAS PubMed Google ученый

Louw, G.E. et al. Рифампицин снижает чувствительность к офлоксацину у устойчивых к рифампицину Mycobacterium tuberculosis через отток. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 184 , 269–276 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Сарати, Дж. П., Ли, Э. и Дартуа, В. Полиамины ингибируют опосредованное порином поглощение фторхинолона микобактериями. PLoS ONE 8 , e65806 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Баббар, Н. и Гернер, Э. У. Ориентация на полиамины и воспаление для профилактики рака. Последние результаты Cancer Res. 188 , 49–64 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Кларк, Дж. Р. и Тимс, А. С. Биосинтез полиаминов в клетках, инфицированных различными клиническими изолятами цитомегаловируса человека. J. Med. Virol. 34 , 212–216 (1991).

CAS PubMed Google ученый

Хирш, Дж. Г. и Дубос, Р. Дж. Влияние спермина на туберкулезные палочки. J. Exp. Med. 95 , 191–208 (1952).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Adams, K. N. et al. Толерантность к лекарствам при репликации микобактерий, опосредованная механизмом оттока, вызванного макрофагами. Cell 145 , 39–53 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Zhang, Y. & Mitchison, D. Любопытные характеристики пиразинамида: обзор. Внутр. J. Tuberc Lung Dis. 7 , 6–21 (2003).

CAS PubMed Google ученый

Shi, W. et al. Пиразинамид ингибирует трансляцию транс в Mycobacterium tuberculosis . Наука 333 , 1630–1632 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Zimhony, O., Cox, J. S., Welch, J. T., Vilcheze, C. & Jacobs, W. R. Jr. Пиразинамид ингибирует эукариотоподобную синтетазу жирных кислот I (FASI) Mycobacterium tuberculosis . Nature Med. 6 , 1043–1047 (2000).

CAS PubMed Google ученый

Аргиру, А., Джин, Л., Сиконилфи-Баез, Л., Анджелетти, Р. Х. и Бланчард, Дж. С. Профилирование целевых изониазидных мишеней в протеомах Mycobacterium tuberculosis . Биохимия 45 , 13947–13953 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Nishida, C. R. & Ortiz de Montellano, P. R. Биоактивация противотуберкулезных тиоамидов и пролекарств тиомочевины бактериальными флавинмонооксигеназами и флавинмонооксигеназами млекопитающих. Chem. Биол. Взаимодействовать. 192 , 21–25 (2011).

CAS PubMed Google ученый

Wakamoto, Y. et al. Динамическая устойчивость микобактерий, подвергшихся стрессу от антибиотиков. Наука 339 , 91–95 (2013).

CAS PubMed Google ученый

Singh, R. et al. PA-824 убивает нереплицирующиеся Mycobacterium tuberculosis за счет внутриклеточного высвобождения NO. Наука 322 , 1392–1395 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Chakraborty, S., Gruber, T., Barry, C. E. 3, Boshoff, H. I. & Rhee, K. Y. Para -аминосалициловая кислота действует как альтернативный субстрат метаболизма фолиевой кислоты в Mycobacterium tuberculosis . Наука 339 , 88–91 (2013).

CAS PubMed Google ученый

Финли, С.Д., Бродбельт, Л. Дж. И Хатзиманикатис, В. Вычислительная база для прогнозирования биодеградации. Biotechnol. Bioeng. 104 , 1086–1097 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Фокс В., Эллард Г. А. и Митчисон Д. А. Исследования по лечению туберкулеза, проведенные туберкулезными отделениями Британского совета медицинских исследований в 1946–1986 гг., С соответствующими последующими публикациями. Внутр. J. Tuberc Lung Dis. 3 , S231 – S279 (1999).

CAS PubMed Google ученый

Суббиан, С. и др. Спонтанная латентность на кроличьей модели туберкулеза легких. Am. J. Pathol. 181 , 1711–1724 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Коэн, Т. и Мюррей, М.Моделирование эпидемий M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью гетерогенной пригодности. Nature Med. 10 , 1117–1121 (2004).

CAS PubMed Google ученый

Зайнуддин, З. Ф. и Дейл, Дж. У. Имеет ли Mycobacterium tuberculosis плазмиды? Бугорок 71 , 43–49 (1990).

CAS PubMed Google ученый

Рамасвами, С.И Массер, Дж. М. Молекулярно-генетическая основа устойчивости к противомикробным агентам в Mycobacterium tuberculosis : обновление 1998. Tuber Lung Dis. 79 , 3–29 (1998).

CAS PubMed Google ученый

Гупта Р. и Эспиналь М. Приоритетная программа исследований DOTS-Plus для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Внутр. J. Tuberc Lung Dis. 7 , 410–414 (2003).

PubMed Google ученый

Migliori, G. B. et al. Клиническое и практическое значение определения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью. Eur. Респир. J. 30 , 623–626 (2007).

CAS PubMed Google ученый

Натан, К. Новые подходы к противоинфекционной терапии. Sci Transl Med 4 , 140sr2 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

Gomez, J. E. & McKinney, J. D. M. tuberculosis Устойчивость, латентность и переносимость лекарств. Туберкулез (ред.) 84 , 29–44 (2004).

Google ученый

100

Mitchison, D. A., Jindani, A., Davies, G. R. & Sirgel, F. Активность изониазида прекращается из-за персистенции бактерий. J. Infect. Дис. 195 , 1871–1873 (2007).

CAS PubMed Google ученый

101

Левин Б. Р. и Розен Д. Э. Ненаследственная устойчивость к антибиотикам. Nature Rev. Microbiol. 4 , 556–562 (2006).

CAS Google ученый

102

Дартуа В., Леонг Ф. Дж. И Дик Т. в книге «Открытие лекарств при инфекционных заболеваниях» .(ред. Зельцер, П.) 415–440 (Wiley-VCH, 2009).

Google ученый

Туберкулостатическое средство — обзор

Дозировки противотуберкулезных препаратов у детей

Дозировки противотуберкулезных препаратов у детей обычно основываются на весе и в значительной степени экстраполируются на основе фармакокинетических исследований у взрослых. Более ранние исследования показали хорошие результаты лечения туберкулеза у детей при использовании таких дозировок [104–106]. Однако более поздние данные указали на неадекватность рекомендуемых в настоящее время дозировок рифампицина, изониазида, этамбутола и пиразинамида [107–110].Дети испытывают связанные с ростом изменения относительных размеров частей тела, а также их способности абсорбировать, метаболизировать и выводить лекарственные средства, что приводит к фармакокинетике, отличной от таковой у взрослых [111]. Многие из этих различий наиболее заметны в первые несколько лет жизни, но они продолжают проявляться в детстве. Масса тела увеличивается вдвое к 5 месяцам и утраивается к 1 году, длина тела увеличивается на 50% к 1 году, площадь поверхности тела увеличивается на 2500% к 1 году. Общая вода в организме составляет 85% массы тела недоношенного ребенка, 70% — доношенного ребенка и 55% — взрослого [112].Такие факторы, как pH желудочного сока, опорожнение желудка, время прохождения через кишечник, функциональная зона всасывания и механизмы переноса или переносчики лекарств в желудочно-кишечном тракте, влияют на всасывание лекарств в желудочно-кишечном тракте [113,114]. Однако очень мало известно о метаболической способности или созревании переносчиков лекарств в стенке кишечника у детей и их влиянии на количество и время абсорбции [114]. Детям необходимы скорректированные по весу дозы, которые значительно превышают дозы для взрослых лекарств, которые метаболически выводятся исключительно за счет специфических изоферментов CYP CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4 [115].Напротив, скорректированные по весу дозы препаратов, выводимых почками или метаболизмом с участием CYP2C19, CYP2D6, N-ацетилтрансферазы 2 или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы, одинаковы для детей и взрослых. У детей системная доступность лекарств с высоким метаболизмом первого прохождения снижена для лекарств, метаболизируемых CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. Имеющиеся ограниченные данные позволяют предположить, что к возрасту 5 лет системная доступность лекарств, на которые действуют переносчики оттока, у детей должна быть такой же, как у взрослых [115].

Имеются сообщения о более низких концентрациях и замедленном всасывании противотуберкулезных препаратов у детей по сравнению со взрослыми, принимающими ту же дозу [107,116,117]. В исследовании фармакокинетики изониазида, определяемого через 2–5 часов после приема дозы 10 мг / кг у 64 детей с респираторным туберкулезом в возрасте до 13 лет (медиана 3,8), у детей младшего возраста изониазид выводился быстрее, чем у детей старшего возраста и взрослых [107]. Обнаружение того, что им требуется более высокая доза с поправкой на вес для достижения концентраций в сыворотке, сопоставимых со взрослыми, привело к рекомендации дозировки 10 мг / кг, а не 5 мг / кг.

При оценке фармакокинетики рифампицина у ВИЧ-инфицированных (n = 21) и ВИЧ-неинфицированных (n = 33) детей с тяжелыми формами туберкулеза примерно через 1 и 4 месяца после начала анти- При лечении туберкулеза концентрация рифампицина 8–12 (в среднем 9,6) мг / кг в сыворотке крови была значительно ниже предлагаемого нижнего предела для 2-часовой концентрации рифампицина у взрослых 8,0 мкг / мл и даже ниже минимального предела 4 мкг. / мл [108]. Эти данные позволили предположить, что доза 10–20 мг / кг была бы более подходящей, но для подтверждения этого требуются дальнейшие исследования.Не было разницы между ВИЧ-положительными и ВИЧ-отрицательными детьми.

Концентрация рифампицина в сыворотке крови у детей разных возрастных групп была определена у 27 детей в Германии после однократного перорального приема только одного рифампицина 10 мг / кг, а также после комбинации с этамбутолом 35 мг / кг [118]. Средние сывороточные концентрации у детей в разных возрастных группах сильно варьировались: средние максимальные сывороточные концентрации составляли 6,5–7,1 мкг / мл во время монотерапии и 4,5–5,4 мкг / мл во время комбинированной терапии.Средние максимальные концентрации в сыворотке у детей в возрасте до 6 лет после однократного и комбинированного приема лекарств были, как правило, ниже, чем у детей старшего возраста. По сравнению с монотерапией средние максимальные концентрации в сыворотке крови при комбинированной терапии были ниже во всех возрастных группах. Может оказаться целесообразным или целесообразным рассчитывать дозы рифампицина на основе площади поверхности тела, а не веса тела, что приведет к более высоким дозам, особенно для детей младшего возраста. Следовательно, если предположить, что эффективная концентрация в сыворотке крови должна быть достигнута с помощью дозы рифампицина для детей, которая соответствует значению для взрослых 350 мг / м ², доза рифампицина 15 мг / кг для детей ясельного и раннего возраста снижается до 10 мг. / кг рифампицина у подростков было предложено, но требует подтверждения [119].

Фармакокинетические исследования этамбутола и пиразинамида показали более низкие концентрации лекарств в плазме и более короткий период полураспада у детей, чем у взрослых, использующих те же дозировки, и было высказано предположение, что дозы на килограмм должны быть выше для детей, чем для взрослых [116,110] . Сообщалось, что концентрации лекарств в сыворотке, достигаемые при прерывистом лечении пиразинамидом (n = 27) и этамбутолом (n = 18) в рекомендуемых дозах, были очень низкими у малавийских детей, независимо от ВИЧ или недоедания [110].Тем не менее, исследование, проведенное в Берлине с участием 34 детей в возрасте от 1 до 14 лет, в котором концентрации пиразинамида в сыворотке измерялись после перорального приема одного пиразинамида (n = 21) в дозе 30 мг / кг или в комбинации с рифампицином 10-15 мг / кг и изониазидом 5– 10 мг / кг (n = 13) показали, что были достигнуты эффективные концентрации в сыворотке. Пиковая сывороточная концентрация пиразинамида во всех возрастных группах составляла 31–38 мкг / мл. Независимо от того, вводился ли пиразинамид отдельно или в комбинации, сывороточные концентрации оставались выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis (16–32 мкг / мл) более 6 часов во всех возрастных группах [120].Кроме того, у 40 детей в возрасте 5–13 лет концентрация пиразинамида в дозе 30 мг / кг / день была намного выше, чем его МПК, что позволяет предположить, что следует использовать более низкие дозы [121].

При исследовании пиковых концентраций этамбутола среди 28 европейских детей разного возраста, получавших 35 мг / кг, у детей младшего возраста были выявлены более низкие концентрации, зачастую субтерапевтические, чем у детей старшего возраста [122]. Расчет доз этамбутола на основе площади поверхности тела, а не веса тела может быть более надежным [123].На сегодняшний день ключевой фармакодинамический параметр этамбутола не определен. Учитывая недостаточную эффективность суточной дозы ниже 12 мг / кг, оказывается, что отношение C _max / MIC больше 1 требуется по крайней мере для части каждого интервала дозирования. МИК этамбутола против чувствительных разновидностей Mycobacterium tuberculosis составляет 1,0–2,5 мг / мл. Диапазон 2–6 мг / мл считался нормальным диапазоном C _max для суточных доз и 4–12 мг / мл для доз, принимаемых дважды в неделю. Очень низкие значения C _max (ниже 1 мкг / мл) были обычными для детей, как и отсроченная абсорбция (t _max более 3 часов) при средней дозировке 16 мг / кг / день и 31 мг / кг два раза в день. — еженедельно [116].Основным поводом для беспокойства по поводу этамбутола была глазная токсичность (ретробульбарный неврит), которую особенно трудно обнаружить у детей. Обзор нескольких исследований, в которых тщательно оценивали значительное число детей всех возрастов, принимавших этамбутол в дозах 15–30 мг / кг / день, не выявил глазной токсичности; только в двух из 3811 случаев (0,05%) этамбутол был отменен из-за опасений плохо документированной глазной токсичности. Авторы пришли к выводу, что суточные дозы 20 (диапазон 15-25) мг / кг и трижды в неделю по 30 мг / кг безопасны для детей всех возрастов, тогда как более низкие дозы неэффективны [109].

Лечение сочетанной инфекции туберкулеза и ВИЧ является сложным из-за возможности комбинированной токсичности антиретровирусных и противотуберкулезных средств, плохой абсорбции лекарств, лекарственного взаимодействия, приема таблеток и отсутствия у детей соответствующих лекарственных форм. Широко сообщается, что всасывание противотуберкулезных препаратов у ВИЧ-инфицированных взрослых является низким [124, 125]. Абсорбционная способность кишечника, измеренная с помощью теста на всасывание D-ксилозы, была неоптимальной у ВИЧ-инфицированных пациентов с туберкулезом или без него [126,127].Отсутствует информация о влиянии ВИЧ-инфекции на концентрацию противотуберкулезных препаратов в крови и абсорбционную способность кишечника у детей.

Существует значительная связь между тяжелым недоеданием и тяжелыми формами туберкулеза у детей [128]. Сообщалось, что недоедание снижает способность рифампицина связывать белок, тем самым увеличивая его почечный клиренс и вызывая снижение концентрации препарата [129]. Сообщалось, что концентрация пиразинамида в крови у истощенных детей с туберкулезом ниже, чем у детей, получающих хорошее питание [110].

Неопределенность в отношении педиатрических дозировок отражает прискорбную скудность фармакокинетических данных для препаратов первого ряда для детей [100]. Оптимальная дозировка противотуберкулезных препаратов является важной предпосылкой для полного излечения, а потенциальные последствия субоптимальных концентраций в крови включают неэффективность лечения и лекарственную устойчивость. С появлением новых соединений в ассортименте противотуберкулезных препаратов необходимо приложить все усилия для проведения всесторонних фармакокинетических исследований у детей в различных возрастных и различных дозах, чтобы установить дозу нового агента, которая приведет к воздействиям, обеспечивающим оптимальный микобактериологический ответ.

Новое лекарство от туберкулёза — ФИЦ ФТМ

Срочно необходимы лучшие препараты | Врачи без границ

Лучшего лечения

Манифест «Нам нужны диагностика и лечение»

Появляются новые противотуберкулезные препараты

Препараты, которые вводятся внутрикожно с целью диагностики туберкулеза, безопасны и не приводят к осложнениям

Сибирские ученые разработали препарат против туберкулеза в форме наноаэрозоля

Противотуберкулезные препараты | GxP News

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом

Комбинированные противотуберкулезные препараты

Химики сделали шаг вперед на пути создания нового лекарства против туберкулеза

Противотуберкулезные препараты — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Мониторинг

Токсичность

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

Противотуберкулезные препараты — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Мониторинг

Токсичность

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

Противотуберкулезные препараты — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Мониторинг

Токсичность

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ссылки

Классификация препаратов для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ): доказательства и перспективы — Rendon

Обоснование противотуберкулезного лечения

Классификация противотуберкулезных препаратов и история ее обновления

Группа 1 против группы А

Группа 2 по сравнению с группой B

Группы 3 и 4 по сравнению с группой C

Какие препараты можно улучшить

Сценарии будущего

Благодарности

Список литературы

Новые противотуберкулезные препараты и схемы: обновление 2015 г.

Реферат

Резюме

Введение

Разработка схемы лечения ТБ

Разработка схемы лечения МЛУ-ТБ

Перепрофилированные препараты

Линезолид

Меропенем / клавуланат

Другие препараты

Новые лекарственные препараты

Бедаквилин

Деламанид и претоманид

Сутезолид

SQ109

Бензотиазиноны

Улучшение индивидуального подхода к дозированию лекарств: TDM

Улучшение клинического ведения МЛУ / ШЛУ-ТБ: Европейское респираторное общество / Консилиум ВОЗ по борьбе с туберкулезом

Разработка новых схем лечения

Выводы

Ссылки

Путь к туберкулезу препараты: от крови до очагов поражения до микобактериальных клеток

Туберкулостатическое средство — обзор

Дозировки противотуберкулезных препаратов у детей

Related Post

Добавить комментарий Отменить ответ