Против кандидоза свечи: купить лекарства по низким ценам в Москве

Залаин® Свечи — противогрибковое средство от молочницы в форме свечей

¹ «Особенности проявления диморфизма Candida Ablicans у штаммов, выделенных от больных вагинальным кандидозом», Проценко А. В., Анохина И. В., Далин М. В., Кравцов Э. Г. Особенности проявления диморфизма Candida albicans у штаммов, выделенных от больных вагинальным кандидозом // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2007. №2.
² https://www.rmj.ru/articles/obshchie-stati/Kandidoznyy_vulyvovaginit__sovremennaya_lechebnaya_taktika/ (Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 18.08.2005 стр. 987 / Авторы: Тихомиров А.Л. 1 , Олейник Ч.Г.)
³ Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Российское общество акушеров-гинекологов. Издание 2-е, исправленное и дополненное – М., – 2019.- 56 с.
⁴ Carson C. F. et al. Melaleuca alternifolia (Tea Tree) Oil: a Review of Antimicrobialand Other Medicinal Properties. Clinical Microbiology Reviews, Jan. 2006, p. 50–62
⁵ Батырова З.К. и соавт. Обоснование возможности применения геля для интимной гигиены с маслом чайного дерева в комплексном лечении и профилактике кандидоза // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 3. С. 34–38.

⁶ Клинические особенности дерматомикозов РМЖ (Русский медицинский журнал): https://www.rmj.ru/articles/dermatologiya/Klinicheskie_osobennosti_dermatomikozov/#ixzz6wRXLYiTd
⁷ Болезни, связанные с водой: дерматомикоз https://www.who.int/water_sanitation_health/diseases/ringworm/ru/#:~:text=%D0%94%D0%B5%D1%80%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%BC%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D0%B7%20%D1%8F%D0%B2%D0%BB%D1%8F%D0%B5%D1%82%D1%81%D1%8F%20%D0%B7%D0%B0%D1%80%D0%B0%D0%B7%D0%BD%D0%BE%D0%B9%20%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C%D1%8E%20%D0%BA%D0%BE%D0%B6%D0%B8,%D0%AD%D1%82%D0%B0%20%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C%20%D0%B2%D1%8B%D0%B7%D1%8B%D0%B2%D0%B0%D0%B5%D1%82%D1%81%D1%8F%20%D0%B3%D1%80%D0%B8%D0%B1%D0%BE%D0%BC.
⁸ Коррекция нарушений биоценоза влагалища https://docplayer.ru/26674803-Korrekciya-narusheniy-biocenoza-vlagalishcha-marsh-na-meste-ili-dvizhenie-vpered.html
⁹ Дисбиоз влагалища как междисциплинарная проблема https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Disbioz_vlagalischa_kak_meghdisciplinarnaya_problema_Vzglyad_s_poziciy_ginekologa_i_immunologa_Metody_puti_i_perspektivy_resheniya_intervyyu_s_TN_Bebnevoy_i_AA_Dyshkovcom/
* вульвовагинальный кандидоз
** вагинальный суппозиторий

Свечи нистатин – эффективное средство против молочницы

Нистатиновые свечи производят многие известные производители. Препарат проявляет активность против патогенных грибов, которые являются причиной молочницы. Привлекательным фактором для использования средства является низкая токсичность средства на фоне высокой эффективности.

Содержание:

Особенности

Свечи нистатин, цена которых доступна, предназначены для интравагинального и ректального введения при лечении молочницы и вагинита. Они отличаются цилиндрической формой, что упрощает их использование. Препарат относится к группе лекарств с фунгистатическим воздействием.

Активный компонент препарата – нистатин. Вещество обладает противомикотическим воздействием. Его наибольшая активность отмечается в отношении грибков рода Кандида. После использования препарата активный компонент нарушает проницаемость клеточных мембран, после чего грибковые клетки погибают.

Назначение

Назначают нистатин свечи, инструкция на это указывает, при диагностике кандидоза слизистых оболочек влагалища. При обострении заболевания возникают выраженные неприятные симптомы: зуд, жжение, покраснение, отек. Дополнительно появляются обильные творожные выделения из влагалища. При отсутствии правильного лечения кандидоз может привести к развитию серьезных воспалительных процессов, которые потребуют сложного и длительного лечения.

Поскольку очень часто причиной молочницы является снижение иммунитета, то препарат назначают в качестве профилактического средства. В частности свечи нистатин показаны для применения при переохлаждении в течение длительного времени. Также средство нужно использовать в периоды прохождения лечения различных заболеваний антибиотиками и кортикостероидами. Также рекомендуют использовать нистатиновые свечи при дисбактериозе.

Также суппозитории назначают для ректального использования при диагностике микотического поражения слизистой оболочки прямой кишки и толстого кишечника. Лекарство показано после проведенных операций на кишечнике. Назначают препарат в качестве дополнительного средства при комплексной терапии различных заболеваний, в частности трихомониаза и хламидиоза.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием к приему свечей нистатин является гиперчувствительность к действующему компоненту. Нельзя использовать средство в период беременности. 

Не назначают суппозитории направленного противомикотического действия при нарушениях функций печени. Противопоказанием является обострение панкреотита. Средство разрешено к использованию только с возраста 18 лет. Это связано с тем, что препарат не проходил тестирование на влияние на детский организм.

При лактации ограничений для использования нистатиновых свечей нет. Активный компонент попадает в незначительном количестве в кровоток, поэтом в грудном молоке его следы не были обнаружены. При проведении лечения суппозиториев с нистатином не нужно прекращать грудное вскармливание.

Негативные реакции организма

При использовании свечей нистатин в соответствии с рекомендациями доктора и дозировкой инструкции по применению побочные реакции организма наблюдаются редко. Аллергические реакции практически исключаются, поскольку активный компонент почти не попадает в кровяное русло.

Незначительный местный дискомфорт после применения суппозиториев исчезает быстро, поэтому замены лекарственного средства не требуется. Нормой считаются желтоватые выделения после использования свечей. Основные неприятные симптомы, которые могут сохраняться на слизистой влагалища или ануса в течение пары суток следующие:

Также может возникнуть ложное ощущение присутствия инородного тела. Это объясняется отечностью. При ректальном использовании свечи могут спровоцировать частые и сильные позывы к дефекации. У некоторых пациентов свечи могут спровоцировать диарею. Она может разовой или сохраняться на весь период использования свечей.

Серьезные негативные реакции организма могут отмечаться у людей с ослабленным иммунитетом, а также страдающих серьезными почечными и печеночными патологиями. В таких случаях может возникать после использования свечей озноб, тошнота и рвота. Кроме того на фоне приема препарата возникают риски усиления признаков печеночной недостаточности. 

Риски передозировки не высокие в связи с особенностями всасывания активного вещества. Но при появлении выраженных негативных реакций организма необходимо промыть желудок и принять абсорбенты.

Применение

Для лечения молочницы препарат используют вагинально. Перед введением во влагалище суппозитория необходимо выполнить гигиенические процедуры. Следует обеспечить глубокое введение свечи. После проведение процедуры следует принять лежачее положение на четверть аса.

Для получения нужного эффекта свечи необходимо использовать пару раз в сутки. Длительность курса лечения — 10-14 дней. При рецидивирующем характере молочницы дополнительно следует принимать таблетки нистатин. Необходимость повторных курсов лечения определяет доктор.

Важно использовать свечи только при наличии показаний в соответствии с врачебными рекомендациями. При неправильном применении можно спровоцировать устойчивых к нистатину грибков, что затруднит лечение.

Срок годности нистатиновых свечей — 2 года. Хранить средство следует в месте, куда не попадают солнечные лучи при температуре до +5°С. Оптимальным местом хранения является холодильник. По истечении срока годности средство использовать недопустимо. Купить нистатиновые свечи можно без рецепта в аптеках.

Вагинальный кандидоз: актуальные вопросы

Вагинальный кандидоз (молочница) – это одно из тех заболеваний, с которым сталкивается каждая женщина. Молочница вызывается микроскопическими дрожжеподобными грибами рода Candida, паразитирующими на слизистых оболочках. Грибок рода Candida входит в состав нормальной микрофлоры рта, влагалища и толстой кишки большинства здоровых людей и не причиняет каких -либо неудобств. Он может быть обнаружен по результатам анализов в незначительном количестве.

Молочница чаще всего возникает на фоне сниженного иммунитета и ассоциируется с гарднереллами, трихомонадами и др. Если грибки начинают интенсивно размножаться, то речь идет о микозе, или грибковой инфекции. При возникновении вагинального кандидоза наблюдается гиперемия слизистых , появляются обильные белые «творожистые» выделения.

В гинекологии существует большое количество препаратов для лечения вагинального кандидоза. Есть средства для местного применения как в форме свечей, вагинальных капсул, мазей и гелей, так и препараты в таблетках.

Местные формы для лечения вагинальных инфекций имеют ряд преимуществ перед препаратами для приема внутрь.
1. Местное воздействие на очаг инфекции.
2. Отсутствие выраженного системного действия препарата.
3. Распределение препарата в более глубокие ткани, что способствует элиминации возбудителя из внутренних половых органов.

УП «Минскинтеркапс» выпускает линейку препаратов в форме вагинальных капсул – Гинокапс, которая обладает противопротозойным, противомикробным и фунгицидным действиями. Основными компонентами препаратов являются метронидазол и миконазол.

Гинокапс (метронидазол 100 мг, миконазол 100 мг) быстро устраняет причины, вызывающие воспаления: зуд, отечность и местный дискомфорт при вульвовагинальном кандидозе, бактериальном вагинозе, трихомониазе. Назначается Гинокапс по 1 вагинальной капсуле, которая вводится глубоко во влагалище один раз в день на ночь. курсом в среднем 10 дней.

Гинокапс ФОРТЕ (метронидазол 500 мг, миконазол 100 мг) и Гинокапс БИФОРТЕ (метронидазол 750 мг, миконазол 200 мг) применяются для лечения трихомониаза, смешанных вагинальных инфекций, рецидивирующих вагинитов и вагинитов, резистентных к другому лечению. При трихомониазе назначают по 1 капсуле 1 раз/сут перед сном в течение 10 дней в сочетании с приемом метронидазола внутрь. При бактериальном вагинозе — по 1 капсуле 1-2 раза/сут в течение 10 дней.
При рецидивирующих вагинитах или вагинитах, резистентных к другому лечению: 1 капсулу на ночь и 1 капсулу утром в течение 14 дней.

Преимущества линейки Гинокапс:
1) Доступная цена.
2) Удобство применения – легко вводится во влагалище. При выраженном воспалении активные вещества быстро высвобождаются из капсулы.

3) Удобство хранения – сохраняют свою форму при температуре до 25°C, поэтому смогут быть всегда под рукой у пациентки.
4) Высокая скорость резорбции действующих веществ, благодаря современной технологии производства.
5) Возможность лечения не только молочницы, но и ассоциированных и сложных вагинитов с присутствием анаэробной микрофлоры.

Линейка дозировок Гинокапс – это удобство для врачей и пациенток в подборе дозировок с необходимым количеством активных веществ.

Доктор Мясников предупредил о смертельной опасности кандидоза

Кандидоз – это инфекция, которую провоцируют микроскопические дрожжеподобные грибы рода Candida. Их разновидностей – более двухсот, из них 30 могут вызывать проблемы у человека. О формах и причинах развития патологии рассказал Александр Мясников в программе «О самом главном» на канале «Россия 1».

Половина людей имеют Candida в своем желудочно-кишечном или половом тракте, ротовой полости, и этот сапрофит никак себя не проявляет. До тех пор, пока не срабатывает один из триггеров – болезнь, стресс, беременность, прием антибиотиков. И тогда грибковая инфекция себя обнаруживает.

Большинство женщин сталкиваются с ней в урогенитальном виде. Симптомы вагиноза (так называемой молочницы) – воспаление влагалища, отек, зуд, боль, белые выделения. При этом кандидоз не относят к заболеваниям, передающимся половым путем (им страдают и девственницы), и лечить партнера, если у него нет симптомов, не требуется.

Те, кто носит зубные протезы, испытывает постоянную сухость во рту, дети сталкиваются с оральным кандидозом, для которого характерен белый налет на слизистых. У людей с ослабленным по разным причинам иммунитетом кандидоз может опускаться в пищевод, вызывать боли, расстройство глотания.

Однако действительно угрожающим жизни кандидоз становится в реанимационных отделениях больниц. Там часто лежат люди с микрофлорой, «выжженной» антибиотиками, и при этом с катетерами. Эти устройства и становятся очагами инфекции. Поэтому каждый раз при смене катетера его кончик отрезают и посылают в лабораторию на посев. Больничный кандидоз может поражать печень, почки. В этом случае он превращается в убийцу, справиться с которым очень тяжело. Шансы умереть от лекарств против такого кандидоза – 50 на 50.

К тому же несколько лет назад японские ученые открыли золотистую кандиду: она резистентна ко всем лекарствам и вызывает тяжелейшие поражения внутренних органов. И если в 2016 году патоген обнаружили всего у нескольких пациентов в Японии, то сейчас его находят у больных уже более чем в 80 странах.

Факторы риска развития кандидоза

Одним из главных является диабет и даже просто повышенный уровень глюкозы в крови. К остальным относятся:

— Детский, подростковый и пожилой возраст
— Сильный стресс
— Прием некоторых лекарств (антибиотиков, эстрогенов, кортиостероидов)
— Повышенное потоотделение из-за жаркой погоды и синтетической одежды
— Чрезмерное использование средств для интимной гигиены
— Внутриматочные спирали
— Беременность
— Иммунодефицит
— Ожирение
— Онкологические заболевания

А если кандидоз проявляется четыре и более раз в год, можно подозревать генетическую к нему предрасположенность.

Доктор Мясников предостерег женщин против самолечения: симптомы молочницы таковы, что ее легко спутать с другими недугами, и исследования показали, что лишь 11 дам из 600 поставили себе правильный диагноз. Так что не спешите бежать в аптеку за свечами – лучше пойти к врачу.

Еще больше интересных новостей – в нашем Instagram и Telegram-канале @smotrim_ru.

Какие самые эффективные свечи против молочницы

Для лечения кандидоза пациенткам очень часто назначают применение вагинальных суппозиториев. Поговорим о том, чем так хороши свечи против молочницы и рассмотрим более подробно некоторые наиболее популярные варианты.

Преимущества свечей

Вагинальные свечи против молочницы имеют массу преимуществ. Главное – они гарантируют получение быстрого результата. Кроме этого, активные вещества подобных средств практически не всасываются в кровь, а значит, вероятность развития побочных эффектов сводится к минимуму.

Суппозитории могут применяться как в качестве одной из составляющих комплексной терапии, так и самостоятельно. Но решение об использовании того или иного вида лечения должен принимать врач! Неправильное применение даже самых эффективных свечей против молочницы способно привести к переходу заболевания в хроническую стадию.

Какие свечи выбрать?

Существует немало видов свечей против молочницы у женщин. Прежде чем назначить какой-то конкретный препарат, гинеколог должен будет взять мазок на бактериальный посев. Это поможет ему определить вид возбудителя и подобрать эффективное лечение.

Также внимание уделяется общему состоянию здоровья пациентки, наличию или отсутствию каких-либо серьезных заболеваний и так далее. Это очень важно, так как некоторые средства обладают определенными противопоказаниями к применению.

Некоторые женщины, в погоне за экономией, не прислушиваются к советам специалиста и покупают в аптеке самые недорогие препараты. Делать это категорически запрещено! Если назначенное врачом средство пациентке не по кошельку, необходимо сказать об этом гинекологу. Он поможет подобрать более дешевый препарат с аналогичными активными компонентами.

Список препаратов

Полный список свечей против молочницы у женщин может растянуться на несколько страниц. Поэтому предлагаем остановить внимание на самых известных названиях. Наибольшей популярностью пользуются такие препараты, как:

1. «Клотримазол».
2. «Миконазол».
3. «Пимафуцин».
4. «Ливарол».
5. «Ломексин».
6. «Бетадин».
7. «Нистатин».
8. «Кетоконазол».
9. «Гексикон».
10. «Тержинан».
11. «Макмирор».
12. «Залаин».

Очень важно не только знать названия препаратов, но и иметь хотя бы общее представление о них. Поэтому предлагаем рассмотреть краткую информацию о каждом из вышеуказанных средств.

«Клотримазол»

Многие женщины считают «Клотримазол» лучшими свечами против молочницы. Действительно, препарат обладает высокой эффективностью благодаря выраженному противогрибковому действию. Но важно запомнить, что возбудитель молочницы способен привыкать к действующим веществам средства. Поэтому лечение «Клотримазолом» никогда не проводится в течение длительного периода времени.

Несмотря на большое количество преимуществ, препарат имеет и свои недостатки. Производитель предупреждает о возможном возникновении целого ряда побочных эффектов, в число которых входят:

• зуд;
• жжение;
• боли внизу живота;
• сухость во влагалище;
• частые позывы к мочеиспусканию;
• боль во время полового акта.

Отметим, что при соблюдении правильной дозировки «Клотримазола» побочные реакции возникают крайне редко и препарат отлично переносится пациентками.

Данные свечи против молочницы при беременности использовать не рекомендуется. Противопоказаниями к их применению являются также период лактации и наличие гиперчувствительности к действующим и вспомогательным компонентам препарата.

«Миконазол»

Свечи против молочницы «Миконазол» также обладают высокой эффективностью. Как правило, лечение с помощью данного средства занимает не более трех дней.

Помимо того, что суппозитории «Миконазол» отлично устраняют симптомы молочницы, они дополнительно способны нормализовать микрофлору влагалища. Еще одной отличительной особенностью препарата является то, что он используется для лечения не только кандидоза, но и многих других половых инфекций.

«Миконазол» имеет некоторые противопоказания к применению:

• беременность;
• период лактации;
• сахарный диабет;
• герпес;
• нарушения функций печени.

Препарат рекомендуется вводить во влагалище ночью перед сном. Возникновение таких явлений, как боли внизу живота, диарея, покраснение и легкое жжение во время применения «Миконазола» считаются нормой и не требуют коррекции терапии. Неприятные симптомы уйдут сразу после окончания лечения данным средством.

«Пимафуцин»

Следующие эффективные свечи против молочницы, которым стоит уделить внимание, называются «Пимафуцин». Действие активных компонентов препарата направлено на разрушение клеток возбудителя.

Применять «Пимафуцин» необходимо курсом. Длительность последнего может варьироваться от трех до шести дней в зависимости от степени запущенности заболевания.

«Пимафуцин» относится к группе максимально безопасных средств против кандидоза. Он разрешен к применению беременным женщинам и кормящим матерям. Единственным противопоказанием является наличие индивидуальной непереносимости его составляющих.

«Ливарол»

Действие активного вещества этих свечей против молочницы у женщин направлено на уничтожение грибковых колоний. Несмотря на то что «Ливарол» отличается высокой эффективностью, он абсолютно безопасен и не вызывает аллергических реакций. Но его применение во время беременности все же не рекомендовано, так как воздействие активных компонентов препарата на плод до сих пор не было полностью изучено.

Как правило, курс лечения «Ливаролом» длится порядка 5-10 дней. Не стоит превышать указанный срок, так как у возбудителя кандидоза может развиться устойчивость к составляющим компонентам препарата.

Для того, чтобы избавиться от неприятного заболевания, пациентке понадобится всего один суппозиторий в сутки.

«Ломексин»

В отличие от всех предыдущих средств, эффективные свечи против молочницы «Ломексин» выпускаются в форме капсул. Лечение предусматривает однократное применение препарата. Если улучшение не наступило, разрешено его повторное использование спустя три дня.

«Ломексин» обладает сильным противогрибковым и антимикробным действием. Вместе с этим он очень редко становится причиной возникновения побочных реакций.

Замену препарату придется искать в случае непереносимости его составляющих, а также во время беременности.

«Бетадин»

Одним из компонентов препарата является йод. «Бетадин» обладает не только противогрибковым, но и противомикробным действием. После попадания на слизистую, йод начинает связываться с белками болезнетворных организмов и уничтожать их. Препарат используется и при лечении инфекций влагалища, появление которых было связано с различными врачебными вмешательствами.

Применение свечей против молочницы «Бетадин» разрешено даже во время критических дней, если обострения заболевания произошло именно в этот период. Препарат противопоказан при заболеваниях щитовидной железы.

«Нистатин»

Свечи против молочницы «Нистатин» пользуются большой популярностью за счет своей эффективности и невысокой стоимости. Препарат применяется не только при кандидозе, но и для лечения различных грибковых заболеваний. За счет того, что возбудители крайне редко вырабатывают устойчивость к составляющим компонентам «Нистатина», средство назначают и при хронических формах молочницы, а также для профилактики заболевания.

В большинстве случаев препарат не вызывает возникновение побочных эффектов, но к его применению следует относиться с большой осторожностью. Длительное лечение «Нистатином» способно привести к частичному разрушению внутренней микрофлоры и развитию дисбактериоза.

Препарат не назначается для лечения беременных женщин, пациенток с нарушениями работы печени или язвой желудка, а также при наличии гиперчувствительности к его составляющим компонентам.

«Кетоконазол»

Суппозитории «Кетоконазол» применяются для лечения молочницы и различных инфекционных заболеваний половых путей. Они отличаются достаточно сильным воздействием на возбудителя, но могут спровоцировать возникновение целого ряда побочных эффектов, среди которых тошнота, головокружение и даже снижение либидо. Эффективные свечи против молочницы у женщин «Кетоконазол» категорически запрещено использовать более 5 дней!

Активные компоненты препарата способны стать причиной возникновения серьезных осложнений в развитии плода, поэтому его никогда не назначают во время беременности.

«Гексикон»

Свечи «Гексикон» отличаются высокой эффективностью, но вместе с тем они совершенно безопасны даже во время беременности. Средство не оказывает негативного влияния на микрофлору влагалища и не разрушает ее.

Курс лечения «Гексиконом» обычно составляет 10 дней. Пациентке необходимо будет применять по одному суппозиторию дважды в день. Средство используется и для профилактики заболевания. В таком случае будет достаточно его однократного применения.

«Тержинан»

При рассмотрении вопроса, какие свечи против молочницы лучше выбрать, нельзя не вспомнить и об этом популярном препарате. В его составе содержится сразу несколько активных веществ: нистатин, тернидазол и сульфат неомицина. Благодаря этому «Тержинан» обладает одновременно противомикробным, противогрибковым, противовоспалительным и антисептическим эффектом.

Средство назначается при:

• кандидозе;
• поражениях половых органов, которые сопровождаются воспалительным процессом;
• грибковых инфекциях.

Препарат используется и для профилактики перед проведением хирургических вмешательств.

«Макмирор»

Еще одно комбинированное средство — «Макмирор». В качестве действующих компонентов в его состав входят нифурател и нистатин. Препарат отличается своей безопасностью и разрешен к применению даже во время беременности (после предварительной консультации с гинекологом). Единственным противопоказанием к применению является наличие индивидуальной непереносимости составляющих медикамента.

В большинстве случаев «Макмирор» отлично переносится пациентками. Лишь в редких случаях возможно возникновение таких побочных явлений, как зуб и высыпания на коже.

Использовать суппозитории «Макмирор» необходимо один раз в сутки перед сном. Курс лечения препаратом зависит от степени прогрессирования заболевания и может варьироваться от 5 до 8 дней.

«Залаин»

Практика показывает, что «Залаин»обладает очень высокой эффективностью. Для избавления от неприятных симптомов заболевания и устранения возбудителя достаточно всего одного применения суппозитория!

Так же, как и большинство свечей против молочницы, «Залаин» необходимо вводить во влагалище перед сном после проведения гигиенических процедур.

Препарат не рекомендуется к применению пациенткам, которые имеют индивидуальную непереносимость его активных (имидазол и бензотиофен) или вспомогательных компонентов.

В некоторых случаях применение «Залаина» становится причиной возникновения различных побочных эффектов. Чаще всего встречаются зуд и жжение в области влагалища, а также аллергические реакции в виде крапивницы, отека слизистой оболочки и кожного покрова, покраснений.

Несмотря на внушительное количество возможных побочных эффектов (производитель предупреждает о них в инструкции по применению препарата) гинекологи могут назначать «Залаин» для лечения молочницы у беременных. В этом случае очень важно следовать всем рекомендациям врача.

Отзывы

Пациентки оставляют различные отзывы о свечах против молочницы. Рассмотрим основные плюсы и минусы, которые отмечают женщины. Не будем зацикливаться на каком-то определенном препарате, так как во всех случаях основной смысл остается одним и тем же.

Итак, несомненными преимуществами использования вагинальных свечей против кандидоза пациентки называют:

• удобство применения;
• местное воздействие на возбудителя заболевания;
• быстрое достижение желаемого эффекта;
• минимальный риск развития серьезных побочных явлений;
• некоторые препараты (к примеру, «Залаин») нужно вводить во влагалище всего один раз.

Но к сожалению, бывают и отрицательные отзывы о подобных средствах против молочницы. К примеру, некоторые пациентки говорят об отсутствии какого-либо эффекта после их применения и возникновении необходимости в корректировке терапии. Возможно, подобная проблема возникла из-за несоблюдения схемы лечения или бесконтрольного применения вагинальных суппозиториев, в результате которого у возбудителя развилась устойчивость к составляющим препарата.

Еще одним недостатком суппозиториев, которые необходимо применять несколько раз в день, является то, что они могут протекать на нижнее белье. Помимо небольшого дискомфорта, это приводит и к снижению эффективности средства, так как оно перестает воздействовать на возбудителя в полном объеме.

На период лечения молочницы с помощью суппозиториев необходимо соблюдать половой покой. Некоторые женщины не очень рады подобному ходу событий. Но справедливости ради стоит отметить, что отказ от секса необходим при лечении кандидоза и любыми другими средствами (таблетками, гелями и так далее).

В более редких случаях применение свечей от молочницы становилось причиной развития дисбактериоза влагалища, что также невозможно назвать плюсом.

Несмотря на достаточно внушительное количество негативных отзывов, которые пациентки оставили о различных свечах против кандидоза, в большинстве случаев женщины все же довольны результатом и в дальнейшем отдают предпочтение именно такой форме препаратов.

Фаза 3 исследования перорального ибрексафунгерпа (SCY-078) по сравнению с Плацебо у субъектов с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом (ВВК) — Просмотр полного текста

Precision Trials LLC
Phoenix, Arizona, United States, 85032
Women’s Healthcare Research Corp
Сан-Диего, Калифорния, США,
Altus Research — Hunt — PPDS
Лейк-Уорт, Флорида, США, 33461
New Age Medical Research Corporation
Майами, Флорида, США, 33186
Healthcare Clinical Data Inc
Северный Майами, Флорида, США, 33161
Clinical Research Prime — ClinEdge — PPDS
Айдахо-Фолс, Айдахо, США, 83404
Управление клиническими испытаниями
Ковингтон, Луизиана, США, 70433
Women Under Study, LLC
Новый Орлеан, Луизиана, США, 70125
Объединенные женские клинические исследования
Хагерстаун, Мэриленд, США, 21740
Государственный университет Уэйна
Детройт, Мичиган, США, 48201
Center For Women’s Health and Wellness LLC
Лоуренсвилль, Нью-Джерси, США, 08648
Lawrence Obstetrics Gynecology Clinical Research LLC
Лоуренсвилль, Нью-Джерси, США, 08648
Bosque Women’s Care
Альбукерке, Нью-Мексико, США, 87109
Женский исследовательский и оздоровительный центр Каролины
Дарем, Северная Каролина, США, 27713
Unified Womens CLinical Research
Гринсборо, Северная Каролина, США, 27408
Объединенные женские клинические исследования Роли
Роли, Северная Каролина, США, 27607
M3 Wake Research, Inc
Роли, Северная Каролина, США, 27612
Группа для женщин
Уинстон-Салем, Северная Каролина, США, 27103
Lyndhurst Clinical Research
Уинстон-Салем, Северная Каролина, США, 27103
Cleveland Clinic
Кливленд, Огайо, США, 44195
Ассоциация акушерства и гинекологии Эри, PC
Эри, Пенсильвания, США, 16507
Госпиталь Университета Джефферсона
Филадельфия, Пенсильвания, США, 19107
Chattanooga Medical Research Inc
Чаттануга, Теннесси, США, 37404
Медицинский исследовательский центр Мемфиса, LLC
Мемфис, Теннесси, США, 38120
TMC Life Research Inc
Хьюстон, Техас, США, 77054

Frontiers | Ibrexafungerp, новый пероральный тритерпеноидный противогрибковый препарат в разработке: обзор противогрибковой активности против Candida glabrata

Введение

Заболеваемость грибковыми инфекциями значительно возросла за последние несколько десятилетий и является важной причиной заболеваемости и смертности (Lass-Florl, 2009) . Candida видов являются наиболее частой причиной инвазивных грибковых инфекций и связаны с высокими показателями смертности и заболеваемости как среди хозяев с ослабленным иммунитетом, так и среди хозяев без иммунодефицита (Dodds Ashley et al., 2012; Pfaller M. et al., 2012). Хотя Candida albicans является наиболее распространенным видом Candida , выделенным от людей, инфекция Candida glabrata значительно увеличилась за последние два десятилетия и в настоящее время является одной из основных причин кандидемии в Соединенных Штатах, составляя более одного треть всех изолятов кандидемии (Bassetti et al., 2006; Чакрабарти и др., 2009; Локхарт и др., 2012; Мацумото и др., 2014). Причина увеличения числа инфекций, вызываемых C. glabrata , составляет . Причина этого многофакторная и может быть связана с географическими различиями, разными популяциями пациентов и более частым профилактическим применением флуконазола (Richardson and Lass-Florl, 2008).

Помимо системных инфекций, важны и поверхностные инфекции, вызываемые Candida .

В частности, кандидозный вульвовагинит (ВВК) является второй по частоте причиной вагинита после бактериального вагиноза (Anderson et al., 2004). Заболеваемость ВВК значительна: по оценкам, до 70–75% женщин испытывают эпизод ВВК, и было подсчитано, что примерно 10–15% бессимптомных женщин колонизированы видами Candida (Собел, 2007). . C. glabrata — второй по распространенности вид у женщин с ВВК после C. albicans с распространенностью от 3,4 до 20% в Америке, Европе и Австралии (Corsello et al., 2003; Holland et al. , 2003; Соякова и др., 2004; Richter et al., 2005; Grigoriou et al., 2006; Paulitsch et al., 2006). В нескольких исследованиях сообщается о более высокой распространенности C. glabrata , вызывающей ВВК (29,5–50,4%), особенно в исследованиях, проведенных в странах Азии и Африки (Okungbowa et al., 2003; Cetin et al., 2007; Mohanty et al., 2007; Ахмад и Хан, 2009). Кроме того, пожилые женщины, женщины с неконтролируемым диабетом и женщины, инфицированные ВИЧ, были связаны с высоким процентом видов C. glabrata , вызывающих ВВК (Goswami et al., 2000; Корселло и др., 2003; Дэн и др., 2006; Fan et al., 2008). Опубликованные исследования показали, что инфекций, вызванных C. glabrata , возникают как прорывные инфекции у женщин после поддерживающей профилактики низкими дозами флуконазола. Считается, что рецидивирующий кандидозный вульвовагинит имеет взаимную связь с инфекциями Candida , отличными от albicans, при которых возникновение одного предрасполагает к другим. Более того, рецидивирующие инфекции приводят к увеличению частоты колонизации Candida , отличных от albicans, в то время как сохранение этих Candida , отличных от albicans, также может приводить к рецидивирующим инфекциям (Fidel et al., 1999; Makanjuola et al., 2018).

Устойчивость

Несмотря на то, что у C. glabrata отсутствуют некоторые факторы вирулентности, связанные с другими видами Candida , такие как рост гиф и способность секретировать протеазы, этот вид вызывает растущую озабоченность по поводу инфекций слизистой оболочки и системного кровотока (Kaur et al. ., 2005; Lim et al., 2012; Sardi et al., 2013). Активный популяционный эпиднадзор за подтвержденной культурой кандидемии проводился Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в 2012–2016 годах в четырех университетах.С. штаты (Джорджия, Мэриленд, Орегон и Теннесси). Из 3492 случаев кандидемии C. glabrata составили второй по величине обнаруженный организм, что привело к 28% случаев по сравнению с C. albicans , на которые приходилось 38% (Toda et al., 2019). Основное беспокойство вызывает то, что устойчивость C. glabrata к доступным в настоящее время противогрибковым средствам растет, а появление множественной лекарственной устойчивости угрожает эффективности как азолов, так и эхинокандинов (Pfaller and Diekema, 2007).В целом устойчивость к противогрибковым средствам может быть либо внутренней, например, устойчивость C. krusei к флуконазолу, либо приобретенной в результате широкого использования противогрибковых средств (Arendrup and Patterson, 2017).

Было обнаружено, что C. glabrata обладает более высокими показателями устойчивости к азолам против грибка по сравнению с другими видами Candida , такими как C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis (Lockhart et al., 2012 ). В исследовании, опубликованном в 2012 году, двести девяносто один (291) C.glabrata со всего мира продемонстрировали низкую чувствительность при тестировании с панелью противогрибковых агентов, включая триазолы (Castanheira et al., 2014). Это может быть связано с широким использованием азолов, особенно у пациентов, использующих эти агенты для долгосрочной профилактики и лечения. Это, в свою очередь, приводит к появлению по своей природе менее чувствительных штаммов C. glabrata (Redding et al., 2004). В литературе описаны различные механизмы устойчивости к азолам, включая мутацию гена (мутация ERG11, , вызывающая меньшее связывание), мутация с усилением функции (GOF), повышающая регуляция гена (GOF в UPC2 , приводящая к сверхэкспрессии ERG11 ). вызывая недостаточную активность азола) и избыточную экспрессию насосов оттока (снижение внутриклеточных концентраций препарата) (Sanglard, 2016).В связи с этим обнаружено, что транспортеры CgCDR1 и CgCDR2 являются основным механизмом устойчивости к азолам у C. glabrata , которая возникает в результате мутации CgPDR1 GOF (Ghannoum and Rice, 1999; Borst et al., 2005). ; Vale-Silva et al., 2013; Sanglard, Coste, 2016).

Кроме того, резистентность C. glabrata к эхинокандинам становится все более распространенной с частотой от 3 до 30% (Alexander et al., 2013). Это открытие особенно заметно у пациентов, которые широко используют эхинокандины, особенно у штаммов, проявляющих меньшую чувствительность к флуконазолу и другим азолам (Beyda et al., 2014). Устойчивость к эхинокандинам была связана только с мутациями в двух горячих точках генов FKS , ведущих к аминокислотным заменам в этих регионах (горячие точки 1 и 2 из гена FKS1 для C. albicans и горячие точки 1 и 2 гена FKS1 и FKS2 для C. glabrata ) (Sanglard, 2016). Тест на чувствительность к эхинокандинам оценивался на 1380 изолятах C. glabrata , собранных в период с 2008 по 2013 год из четырех U.С. города. Скрининг на мутации FKS был проведен в 1032 изолятах, включая 77 изолятов, показывающих промежуточные или устойчивые значения MIC по меньшей мере к одному эхинокандину. Всего было обнаружено, что 51 изолят имеет мутаций FKS , 15 изолятов — мутаций FKS1 и 35 изолятов — мутаций FKS2 . Также было обнаружено, что не все мутации FKS вызывают такую ​​же степень устойчивости, которую демонстрируют различные значения МИК среди этих изолятов (Pham et al., 2014). В пределах FKS1 мутации в S629 вызывали более высокие значения MIC, чем другие, встречающиеся в R631 или D632. Кроме того, мутации в R631 были связаны с более высокими значениями MIC для микафунгина, но с более низкими значениями для каспофунгина и анидулафунгина. Кроме того, мутации D632V продемонстрировали повышенные значения MIC для всех эхинокандинов, чего не было в случае мутации D632Y, где высокие значения MIC не были зарегистрированы ни для одного из протестированных эхинокандинов.

Серьезную озабоченность вызывает возможное развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) C.glabrata штаммов. В исследовании, основанном на программе антимикробного надзора SENTRY на период с 2006 по 2010 год и популяционном надзоре Центров по контролю и профилактике заболеваний, проведенном в 2008–2010 годах, из 1669 изолятов C. glabrata , 162 были устойчивы к флуконазолу, включая 18 изолятов, которые также были устойчивы к одному или нескольким эхинокандинам. Во всех 18 изолятах были обнаружены мутации либо в FKS1 , либо в FKS2 (Pfaller M.А. и др., 2012). Кроме того, в активном популяционном эпиднадзоре за подтвержденной культурой кандидемии в четырех центрах США в 2012–2016 гг. Из 929 C . glabrata , 12 изолятов были МЛУ (Toda et al., 2019).

В дополнение к механизмам устойчивости, описанным ранее, недавно предложенным механизмом, который может объяснить быстрое приобретение устойчивости к флуконазолу, эхинокандину и амфотерицину B, являются мутации гена репарации несоответствия ДНК MSh3 . Из 357 географически разнесенных C.glabrata , эти мутации были обнаружены почти у половины изолятов (чувствительных и устойчивых). Интересно, что эти мутации чаще встречались среди изолятов C. glabrata , устойчивых к флуконазолу, и MDR (Healey et al., 2016).

Растущая устойчивость к азолам и эхинокандинам в дополнение к токсичности амфотерицина B и недостаточной биодоступности этих препаратов при пероральном приеме требует разработки новых противогрибковых средств. Дополнительная убедительная поддержка разработки нового эффективного противогрибкового средства для борьбы с инфекцией, вызываемой C.glabrata — это недавнее сообщение о резистентных к амфотерицину B штаммах C. glabrata (Farmakiotis et al., 2014; Cho et al., 2015).

Ibrexafungerp

Механизм действия

Ibrexafungerp (ранее SCY-078) является первым соединением класса противогрибковых тритерпеноидов, производных энфумафунгина, и первым пероральным ингибитором (1-3) -β-D-глюкансинтазы (GSI) (Ghannoum et al., 2020a). GSI — это группа лекарств, которые действуют путем ингибирования β-1,3-D-глюкансинтазы, ключевого фермента в биосинтезе β- (1,3) -D-глюкана, основного компонента клеточной стенки грибов.

β-1,3-D-глюкансинтаза уникальна для низших эукариот, поэтому противогрибковые агенты, которые обладают этим специфическим для грибов способом действия, имеют тенденцию проявлять низкую токсичность. GSI были впервые представлены в 2001 году, при этом первым одобренным эхинокандином стал каспофунгин. Позже были введены два дополнительных эхинокандина, микафунгин и анидулафунгин (Heasley et al., 2012). Основными преимуществами эхинокандинов являются фунгицидное действие широкого спектра действия с лучшим профилем безопасности, чем у других противогрибковых средств.Однако ключевым ограничением эхинокандинов является необходимость введения путем внутривенной инфузии, следовательно, существует потребность в новых средствах, которые можно вводить перорально с сохранением этих свойств (Walker et al., 2011).

Скрининг природных соединений привел к открытию энфумафунгина, натурального тритерпенового гликозида, который обладает in vitro противогрибковой активностью, сравнимой с каспофунгином. Однако он показал ограниченную стабильность in vivo .Было обнаружено, что производные энфумафунгина являются мощными ингибиторами β-1,3-D-глюкансинтазы и структурно отличаются от эхинокандинов. Полусинтетическая модификация этих производных привела к улучшению пероральной биодоступности и фармакокинетических свойств, что привело к открытию ибрексафунгерпа (Ghannoum et al., 2020a).

Цель разработки ibrexafungerp — стать первым пероральным и внутривенным GSI, который можно использовать для лечения и профилактики различных грибковых инфекций, включая опасные для жизни (Davis et al., 2020), а также поверхностные (например, кандидозный вульвовагинит). Ибрексафунгерп и эхинокандины действуют путем ингибирования β-1,3-D-глюкансинтазы; однако они различаются по структуре и по-разному взаимодействуют с целевым ферментом, что приводит к снижению устойчивости к ибрексафунгерпу (Jimenez-Ortigosa et al., 2017). Более того, сайты связывания для обоих, по-видимому, неидентичны. В недавнем исследовании ибрексафунгерп продемонстрировал высокую активность против видов Candida , включая штаммы дикого типа и устойчивые к эхинокандину, в присутствии мутаций FKS , что указывает на ограниченный потенциал перекрестной устойчивости с эхинокандинами (Pfaller et al., 2017). Однако идентификация сайта связывания в настоящее время исследуется.

In vitro и In vivo Активность

Ибрексафунгерп продемонстрировал сильную активность in vitro против широкого диапазона изолятов Aspergillus и изолятов Candida , включая изоляты, устойчивые к азолам и эхинокандинам ., 2014; Ghannoum et al., 2018). Он также показал последовательную активность против C. glabrata с мутациями fks , которые придают устойчивость к эхинокандинам, со значениями MIC в диапазоне от <0.От 3 до 4 мкг / мл (Nunnally et al., 2019). Кроме того, ибрексафунгерп обладает однородной и сильной активностью против C. auris , развивающегося гриба с множественной лекарственной устойчивостью, что было продемонстрировано в нескольких исследованиях (Berkow et al., 2017; Arendrup et al., 2020; Barat SB-E, 2020; Ghannoum et al., 2020a). Кроме того, ибрексафунгерп также продемонстрировал способность снижать грибковую нагрузку на ткани C. auris на модели in vivo на морской свинке (Ghannoum et al., 2020b).

Интересно, что исследования показали, что ибрексафунгерп ингибирует рост и деление клеток C.auris . Эти данные предполагают, что в дополнение к эффекту ингибирования глюкансинтазы этот препарат может иметь отдельную мишень или может воздействовать на этот фермент с помощью различных механизмов (Larkin et al., 2017). Ибрексафунгерп обладает фунгицидной активностью по отношению к видам Candida , что было продемонстрировано в исследовании с ограничением времени, в котором ибрексафунгерп продемонстрировал активность, сопоставимую с активностью каспофунгина. Он также показал сильную активность in vitro против видов Candida в среде с низким pH, что свидетельствует о терапевтическом преимуществе ибрексафунгерпа при лечении вагинальных инфекций Candida (Larkin et al., 2019).

Фармакокинетика

Было проведено несколько исследований для определения фармакокинетических параметров и биодоступности ибрексафунгерпа. In vitro Биодоступность оценивалась с использованием монослоев клеток Caco-2 в качестве предиктора абсорбции через кишечник. Средняя кажущаяся проницаемость составляла 8,9 ± 0,78 × 10 ^-6 см / с для 5 мкМ ibrexafungerp, что указывает на хорошее всасывание при пероральном введении. Это согласуется с данными, полученными после перорального введения на животных моделях, которые показали пероральную биодоступность 35-50% (рассчитано по AUC _0–12 при пероральном введении по сравнению с AUC _{0– ∞} для внутривенного введения) (Wring et al., 2017). Он также продемонстрировал высокое связывание с белками (99,5–99,8%) у разных видов, что ожидается для соединения с липофильной природой.

Ибрексафунгерп достиг максимальной концентрации в плазме (C _max ) между 4 и 6 часами, что отражает длительную фазу всасывания после перорального приема. У животных наблюдение за уровнем препарата после однократной дозы показало монофазное снижение с периодом полураспада 7–9 часов (Lepak et al., 2015; Wring et al., 2019a). Исследование фазы 1 на здоровых добровольцах продемонстрировало пиковую концентрацию в плазме в течение 4–6 часов с линейным снижением и средним конечным периодом полувыведения примерно 20–30 часов.В тех же условиях введение ибрексафунгерпа с пищей с высоким содержанием жиров показало повышенную биодоступность, с другой стороны, пища задерживала всасывание ибрексафунгерпа от среднего времени до пиковой концентрации (Tmax), равной 4,0 ч в состоянии натощак, до 6,0 ч в состояние сытости (Trucksis et al., 2009).

У животных ибрексафунгерп обнаружил широкое тканевое распределение с постоянным объемом распределения (Vdss)> 5 л / кг (Wring et al., 2019a), что в несколько раз больше, чем у флуконазола и эхинокандинов (Lepak et al. ., 2015). Кроме того, оценка распределения ibrexafungerp между плазмой и тканью почек показала, что концентрация в ткани в 20-25 раз выше, чем в плазме, что указывает на высокое проникновение в ткань. По сравнению с микафунгином, основным средством лечения внутрибрюшного кандидоза, ибрексафунгерп продемонстрировал превосходные свойства проникновения через поражения у мышей с внутрибрюшным кандидозом (Lee et al., 2020). После однократного перорального приема ибрексафунгерпа (15 мг / кг) крысам соотношение AUC ткани и крови в органах, обычно поражаемых инвазивным грибковым заболеванием, составляло: селезенка 54-кратное; печень 50-кратная; легкое 31-кратное; костный мозг 25-кратный; почка 20-кратная; кожа 12-18-кратная; ткань влагалища 9-кратная; и 4-кратные скелетные мышцы с минимальным распределением в тканях центральной нервной системы (Wring et al., 2019а). Ибрексафунгерп продемонстрировал высокий потенциал к накоплению в тканях и жидкостях влагалища с концентрацией в тканях, в 2-5 раз превышающей концентрацию в плазме. Меченый углеродом [ ¹⁴ C] ibrexafungerp использовали для определения пути выведения ибрексафунгерпа на животных моделях после внутривенного (внутривенного) и перорального введения.

Большая часть радиоактивности (~ 80%) была извлечена из фекалий для обоих путей, в то время как почти 1% был извлечен из мочи. Полное восстановление радиоактивности введенного I.В. и пероральные дозы составили 92,2 и 91,8% соответственно (Larkin et al., 2019).

Безопасность ибрексафунгерпа оценивалась в общей сложности у 12 субъектов, которые получали ударную дозу 1250 мг ибрексафунгерпа в день 1 с последующими ежедневными поддерживающими дозами 750 мг цитрата SCY 780 на 2 и 3 дни. Образцы крови были собраны перед дозой и после введения дозы в первый и третий день. Побочные эффекты (НЯ) были зарегистрированы у 6 субъектов, которые были в основном в форме диареи, боли в животе, тошноты, рвоты и метеоризма.Тем не менее, эти НЯ были легкой или умеренной интенсивности, о серьезных НЯ не сообщалось, и ни один субъект не прекратил исследование из-за НЯ (Wring et al., 2019b).

Не было клинически значимого влияния на интервал QTc у здоровых добровольцев при концентрации в плазме до 4 мкг / мл (Murphy et al., 2017). Ибрексафунгерп также не влиял на фертильность или раннее эмбриональное развитие самцов и самок крыс при использовании доз, превышающих клинически эффективные, что предполагает потенциальное использование при лечении грибковой инфекции у женщин во время беременности (Carruthers et al., 2018).

Исследования in vitro показали, что ибрексафунгерп является субстратом CYP3A4 и обратимым ингибитором CYP2C8 и CYP3A4. Однако одновременное введение однократной дозы ибрексафунгерпа с розиглитазоном (субстрат CYP2C8) и такролимусом (субстрат CYP3A4) оказало минимальное влияние на фармакокинетику обоих препаратов, что свидетельствует о низком потенциале ибрексафунгерпа вызывать CYP-опосредованные лекарственные взаимодействия при терапевтическом воздействии. Более того, данные показали, что совместное введение разовой дозы такролимуса с ибрексафунгерпом в стационарном состоянии не влияет на максимальный уровень такролимуса в крови только с 1.4-кратное увеличение системного воздействия такролимуса, что является заметно более слабым взаимодействием, чем наблюдаемое с азолами. Эти данные свидетельствуют в пользу совместного применения ибрексафунгерпа и такролимуса без необходимости корректировки начальной дозы такролимуса (Wring et al., 2018; Wring et al., 2019b).

Обзор клинических разработок

Четыре клинических испытания, CANDLE-304, SCYNERGIA, CARES и FURI, продолжаются для дальнейшей оценки ибрексафунгерпа. CANDLE-304 — это исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности перорального ибрексафунгерпа у пациентов с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом (VVC) ([[NoAuthor]]). SCYNERGIA — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для оценки безопасности и эффективности Совместное введение ибрексафунгерпа с вориконазолом у пациентов с инвазивным легочным аспергиллезом (многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для оценки безопасности и эффективности совместного применения SCY-078 с вориконазолом у пациентов с инвазивным легочным аспергиллезом [Интернет]). Открытое исследование по оценке перорального ибрексафунгерпа в качестве средства неотложной терапии для пациентов с кандидозом, включая C.auris Candidemia (открытое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального ибрексафунгерпа (SCY-078) в качестве неотложного лечения пациентов с кандидозом, включая кандидемию, вызванную Candida Auris [Интернет]) и FURI — это открытое исследование для оценки эффективности и безопасности ибрексафунгерпа у пациентов с грибковыми заболеваниями, резистентными к стандартному лечению (открытое исследование для оценки эффективности и безопасности SCY-078 (ибрексафунгерп) у пациентов с грибковыми заболеваниями, резистентными к или Непереносимость стандартного противогрибкового лечения (FURI) [Интернет]).

Ibrexafungerp и

Candida glabrata

Активность in vitro

Ибрексафунгерп был протестирован in vitro против C. glabrata изолятов с FKS1 мутациями и мутациями FKS1 , которые имеют мутации FKS1 и различной степени . Активность in vitro и ibrexafungerp была определена для 34 C . glabrata клинических изолятов с генотипической, фенотипической или клинической устойчивостью к эхинокандину (Schell et al., 2017). MIC ₉₀ (минимальная концентрация, которая подавляла 90% тестируемых изолятов) для ибрексафунгерпа против устойчивого C. glabrata составляла 4 мкг / мл, в то время как флуконазол и каспофунгин показали значения MIC ₉₀ , равные 128 и 8 мкг / мл, соответственно. . Анидулафунгин и микафунгин показали значения MIC ₉₀ 2 мкг / мл для обоих препаратов против C. glabrata , в то время как вориконазол показал значения MIC ₉₀ , равные 4 мкг / мл. В 23 C . glabrata клинических изолятов от эпизодов инфекций кровотока, MIC ₉₀ для ibrexafungerp составлял 1 мкг / мл с флуконазолом, демонстрируя значения MIC ₉₀ , равные 64 мкг / мл (Schell et al., 2017).

В 89 изолятах C. glabrata , устойчивых к эхинокандину, значения МИК ибрексафунгерпа варьировались от <0,03 мкг / мл до 4 мкг / мл с МИК ₅₀ (минимальная концентрация, которая подавляла 50% тестируемых изолятов) и МИК ₉₀ значения 0,25 мкг / мл и 1 мкг / мл соответственно (Nunnally et al., 2019). Значения MIC для эхинокандинов среди тех же изолятов варьировались от 0,03 до 4 мкг / мл для анидулафунгина, от 0,03 до> 16 мкг / мл для каспофунгина и от 0,008 до> 16 мкг / мл для микафунгина.Другое исследование, оценивающее 87 C . glabrata продемонстрировали среднее распределение МИК в диапазоне от 0,31 до 8 и от 0,03 до 2,52 мкг / мл для ибрексафунгерпа и микафунгина, соответственно (Jimenez-Ortigosa et al., 2017).

В 39 изолятах C. glabrata дикого типа значения МИК ибрексафунгерппа варьировали от 0,25 до 1 мкг / мл с модальным МИК 0,5 мкг / мл (Pfaller et al., 2017). В тех же изолятах модальные значения МИК анидулафунгина, каспофунгина и микафунгина составляли 0,06, 0,06 и 0.015 мкг / мл соответственно. У 28 изолятов, устойчивых к эхинокандину, значения MIC ibrexafungerp варьировались от 0,12 до 16 мкг / мл с модальным значением MIC 1 мкг / мл. Для сравнения, анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин показали диапазоны МИК от 0,015 до 4, от 0,03 до 16 и ≤0,008 до 4 мкг / мл, соответственно, при модальных значениях МИК 1, 0,5 и 0,06 мкг / мл соответственно.

В двух независимых исследованиях, в которых оценивали более 400 клинических изолятов видов Candida , собранных в период с 2005 по 2015 год, были собраны данные о in vitro МИК для определения активности ibrexafungerp против C.glabrata с устойчивостью как к эхинокандинам, так и к флуконазолу. Всего 17 C . glabrata устойчивы к эхинокандинам и флуконазолу. Значения МИК для ибрексафунгерпа, каспофунгина, микафунгина и флуконазола составляли ≥0,5, ≥2, ≥0,25 и ≥64 мкг / мл соответственно. Ибрексафунгерп оказался активным in vitro против 12/17 (71%) протестированных штаммов C. glabrata, устойчивых к (Borroto-Esoda et al., 2017a).

Сборник 72 С .glabrata из больниц Соединенного Королевства в период с января 2015 г. по март 2016 г. были использованы для оценки активности in vitro ибрексафунгерпа. В отношении устойчивых к эхинокандину изолятов C. glabrata значения МИК ₅₀ и МИК ₉₀ составляли 1 мкг / мл для ибрексафунгерпа и амфотерицина В. МИК для анидулафунгина и каспофунгина составляла 0,2. мкг / мл соответственно. MIC ₅₀ и MIC ₉₀ микафунгина были равны 0.06 и 0,25 мкг / мл соответственно. Для флуконазола значения MIC ₅₀ и MIC ₉₀ составляли 2 и 32 мкг / мл соответственно. Кроме того, значения MIC ₅₀ для вориконазола и позаконазола составляли 0,125 и 0,5 мкг / мл соответственно, в то время как оба они имели значение MIC ₉₀ , равное 1 мкг / мл (таблица 1) (Borroto-Esoda et al., 2017b).

Таблица 1 Значения МИК (мкг / мл) ибрексафунгерпа и компараторов против 72 устойчивых к эхинокандину изолятов C. glabrata (Lass-Florl, 2009).

Для идентификации данных МИК in vitro для ibrexafungerp против изолятов C. glabrata с мутациями fks (30 fks 1 и 49 fks 2) была проведена компиляция пяти независимых исследований. Ибрексафунгерп проявил активность против 78% изолятов C. glabrata с мутациями fks . Кроме того, ибрексафунгерп продемонстрировал более высокую активность in vitro по сравнению с микафунгином и каспофунгином против fks , мутировавшего C.glabrata штаммов. МИК ₅₀ ибрексафунгерпа против fks мутанта C. glabrata варьировала от 0,5 до 1 мкг / мл, МИК ₅₀ каспофунгина — от 0,5 до 4 мкг / мл, а микафунгина — от 0,125 до 0,25 мкг / мл. мл (Барат и др., 2018).

In vitro Активность при различных уровнях pH

Larkin et al. продемонстрировали эффективность ибрексафунгерпа в средах с более низким pH, оценивая активность препарата против видов Candida , выделенных от пациентов с вульвовагинитом (Larkin et al., 2019). Было показано, что активность in vitro ибрексафунгерпа в отношении усиливается в средах с более низким pH. Для десяти изолятов C. glabrata значения MIC ₅₀ ибрексафунгерпа, протестированные при уровнях pH 7,0, 5,72 и 4,5, составили 1, 0,5 и 0,063 мкг / мл соответственно. Для сравнения, значение MIC ₅₀ для микафунгина оставалось неизменным независимо от pH (0,25 мкг / мл), в то время как значения MIC ₅₀ для флуконазола при уровнях pH 7,0, 5,72 и 4,5 составляли 1, 8 и 8. мкг / мл соответственно (таблица 2).

Эффект против биопленок

В исследовании, проведенном в Мадриде, Испания, противогрибковая активность ибрексафунгерпа, микафунгина и флуконазола оценивалась в отношении планктонных и сидячих Candida albicans и не albicans ; в том числе 31 С . glabrata (Marcos-Zambrano et al., 2017). Тестирование на чувствительность к противогрибковым препаратам проводилось с использованием процедур с микроразбавлением бульона M27-A3 Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и EUCAST EDef 7.3 (Clinical, Institute LS, 2008; Arendrup et al., 2012). Значения MIC ₅₀ и MIC ₉₀ (определяемые как концентрация, которая ингибирует 50% и 90% протестированных изолятов соответственно) ибрексафунгерпа по сравнению с необработанным контролем составляли 0,125 и 0,25 мкг / мл, а также 0,5 и 1 мкг / мл. для CLSI и EUCAST соответственно. Напротив, MIC ₅₀ и MIC ₉₀ флуконазола составляли 2 и 4 мкг / мл, а также 16 и 32 мкг / мл CLSI и EUCAST, соответственно, в то время как MIC ₅₀ и MIC ₉₀ микафунгина были ≤0.007 и ≤0,015 мкг / мл, а также 0,125 и 1 мкг / мл CLSI и EUCAST, соответственно (таблица 3).

Таблица 3 Значения МИК (мкг / мл) ибрексафунгерпа и компараторов против 31 ° C . glabrata с использованием двух процедур с бульоном для микроразведения: M27-A3 Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и EUCAST EDef 7.3 (Pfaller M., et al., 2012).

В том же исследовании для сидячих МИК оценивали снижение метаболической активности биопленки на 50% и 80% после противогрибкового лечения (SMIC ₅₀ и SMIC ₈₀ ) по сравнению с контролем роста.SMIC ₅₀ и SMIC ₈₀ оценивают ибрексафунгерп по его способности подавлять рост 50% 31 C . glabrata оба были 0,25 мкг / мл, тогда как SMIC ₅₀ и SMIC ₈₀ , необходимые для подавления роста в 90% изолятов, составляли 0,25 и 16 мкг / мл соответственно. Ибрексафунгерп показал более высокую активность по сравнению с флуконазолом, который имел значение SMIC ₅₀ и SMIC ₈₀ ≥ 256 мкг / мл в его способности подавлять рост на 50% и 90% для C.glabrata . Микафунгин показал активность, аналогичную ибрексафунгерпу, со значениями SMIC ₅₀ и SMIC ₈₀ ≤0,015 мкг / мл при ингибировании 50% изолятов C. glabrata и значениями SMIC ₅₀ и SMIC ₈₀ 0,25 и 2 мкг / мл соответственно при ингибировании 90% изолятов (таблица 4) (Marcos-Zambrano et al., 2017).

Таблица 4 Сессионные МИК при 50% и 80% снижении метаболической активности биопленки 31 C .glabrata (SMIC50 и SMIC80) после противогрибковой обработки по сравнению с контролем роста (Pfaller M. et al., 2012).

Активность ибрексафунгерпа

In vivo

Ибрексафунгерп продемонстрировал эффективность в моделях in vivo (Lepak et al., 2015; Wiederhold et al., 2018). Wiederhold et al. оценивали эффективность ибрексафунгерпа, вводимого перорально, против инфекций C. glabrata как дикого типа, так и против инфекций, устойчивых к эхинокандину, на модели нейтропении у мышей (таблица 5).Мышей лечили ибрексафунгерпом (включая 30 или 40 мг / кг), каспофунгином (1 мг / кг) или плацебо в течение семи дней. Ибрексафунгерп в дозе 30 мг / кг значительно снизил грибковую нагрузку на почки [количество колониеобразующих единиц (КОЕ) / г] у мышей, инфицированных изолятами как дикого типа, так и устойчивыми к эхинокандину, по сравнению с плацебо ( P <0,01). Доза ибрексафунгерпа 40 мг / кг также значительно снизила грибковую нагрузку на почки по сравнению с плацебо, но только против изолята, устойчивого к эхинокандину ( P <0.01). Концентрации ибрексафунгерпа в плазме также были выше МИК для изолятов дикого типа (0,25 мкг / мл) и устойчивых к эхинокандину (1 мкг / мл), получавших дозы 30 и 40 мг / кг (комбинированное среднее значение 3,225 ± 1,023 и 3,683. ± 0,761 мкг / мл соответственно) (Wiederhold et al., 2018). Напротив, Ghannoum et al. Показали, что мыши, инфицированные C. glabrata и получавшие ибрексафунгерп в дозах ≤ 30 мг / кг, показали значительное снижение нагрузки грибковыми тканями почек как у чувствительных к эхинокандину, так и у устойчивых к эхинокандину штаммов C.glabrata (Ghannoum et al., 2019).

Таблица 5 Оценка эффективности ибрексафунгерпа и компаратора против инфекций дикого типа и резистентных к эхинокандину C. glabrata на модели нейтропенических мышей (Lockhart et al., 2012).

В другом исследовании оценивалась активность ibrexafungerp в отношении модели инвазивного кандидоза на мышах с нейтропенией, вызываемого C. glabrata . Четыре изолята C. glabrata были протестированы против четырех пероральных доз 3.125, 12,5, 50 и 200 мг / кг соли ибрексафунгерпа. Ибрексафунгерп продемонстрировал сильную активность in vivo против каждого изолята с конечной точкой стаза, достигнутой при средней дозе 58,4 мг / кг. Диапазон МИК варьировался в 8 раз (диапазон от 0,03 до 0,25 мкг / мл), достигая среднего tAUC / MIC 315 и fAUC / MIC 0,63. Фармакокинетика препарата была относительно линейной в диапазоне доз, при этом максимальная концентрация препарата в сыворотке ( C _max ) увеличивалась с 0,04 мкг / мл до 2,66 мкг / мл в диапазоне доз.Было продемонстрировано зависимое от концентрации убийство без парадоксального эффекта в диапазоне доз. Связывание с белками составляло 99,8%, а период полувыведения из плазмы колебался от 5,9 до 8,5 часов (Lepak et al., 2015).

Клиническая эффективность ибрексафунгерпа

Другое открытое исследование фазы 3 в одной группе показало, что пероральный ибрексафунгерп обеспечивает благоприятный терапевтический ответ при использовании для лечения рефрактерных или непереносимых инфекций Candida , а именно C. glabrata .Из 17 пациентов с инвазивным кандидозом / кандидемией, вызванной C. glabrata , у девяти был полный или частичный ответ (52,9%), у пяти было стабильное заболевание (29,4%), а у трех заболевание продолжалось (17,7%). Ибрексафунгерп также хорошо переносился пациентами с наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (Alexander et al., 2013).

Резюме и выводы

За последние два десятилетия C. glabrata стал одним из наиболее распространенных видов в семействе Candida , вызывающих грибковые инфекции. C. glabrata вызывает растущую озабоченность по поводу инфекций слизистых оболочек и системного кровотока и вызывает особое беспокойство из-за повышения множественной лекарственной устойчивости как к азолам, так и к эхинокандинам. Новые противогрибковые средства, находящиеся в разработке, такие как ибрексафунгерп, первый в своем классе противогрибковый тритерпеноид, предоставят варианты лечения для решения этих проблем. Ибрексафунгерп дает преимущество перорального приема, в отличие от предшествующих эхинокандинов, и, как правило, безопасен и хорошо переносится с наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта.Несколько исследований показали равную или превосходящую активность in vitro по сравнению с противогрибковыми препаратами эхинокандина, такими как каспофунгин и микафунгин, в отношении как дикого типа, так и устойчивых к эхинокандину изолятов C. glabrata . Активность in vitro ибрексафунгерпа также показала свою эффективность в средах с низким pH, что предполагает его эффективность при лечении вульвовагинита. Потребуются дополнительные доклинические и клинические исследования для дальнейшего подтверждения эффективности и безопасности ибрексафунгерпа при лечении грибковых инфекций, вызванных C.glabrata и другие причины инвазивных грибковых заболеваний.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантом Национальных институтов здравоохранения (грант NIH № R21 AI143305-01).

Конфликт интересов

В соответствии с единой формой раскрытия информации ICMJE, все авторы заявляют следующее: финансовые отношения: MG заявляет, что он получил финансирование от Pfizer, Scynexis, Inc., Cidara Therapeutics и Amplyx Pharmaceuticals. Авторы KBE и DA были наняты Scynexis, Inc.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Источники

Ахмад, А., Хан, А. У. (2009). Распространенность видов Candida и потенциальные факторы риска кандидозного вульвовагинита в Алигархе, Индия. Eur. J. Obstet. Гинеколь.Репрод. Биол. 144 (1), 68–71. doi: 10.1016 / j.ejogrb.2008.12.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Александр, Б. Д., Джонсон, М. Д., Пфайфер, К. Д., Хименес-Ортигоса, К., Катания, Дж., Букер, Р. и др. (2013). Повышение устойчивости к эхинокандину у Candida glabrata: клиническая неудача коррелирует с наличием мутаций FKS и повышенными минимальными ингибирующими концентрациями. Clin. Заразить. Дис. 56 (12), 1724–1732. DOI: 10.1093 / cid / cit136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арендруп, М.К., Паттерсон, Т. Ф. (2017). Candida с множественной лекарственной устойчивостью: эпидемиология, молекулярные механизмы и лечение. J. Infect. Дис. 216 (Suppl_3), S445 – S451. doi: 10.1093 / infdis / jix131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Arendrup, M. C., Cuenca-Estrella, M., Lass-Florl, C., Hope, W., Eucast, A. (2012). Техническое примечание EUCAST к окончательному документу EUCAST EDef 7.2: метод определения минимальных ингибирующих концентраций противогрибковых агентов для дрожжей EDef 7 при разведении бульона.2 (EUCAST-AFST). Clin. Microbiol. Заразить. 18 (7), E246 – E247. doi: 10.1111 / j.1469-0691.2012.03880.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арендруп, М. К., Йоргенсен, К. М., Харе, Р. К., Чоудхари, А. (2020). Активность Ibrexafungerp (SCY-078) против изолятов Candida auris in vitro, определенная с помощью методологии EUCAST, и сравнение с активностью против C. albicans и C. glabrata, а также с активностью шести агентов сравнения. Антимикробный.Агенты Chemother. 64 (3), e02136–19. doi: 10.1128 / AAC.02136-19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Barat SB-E, A. D. (2020). «Ибрексафунгерп демонстрирует сильную и последовательную активность in vitro против> 400 глобальных изолятов Candida auris, включая изоляты с повышенными МИК к эхинокандинам», В: Резюме Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ECCMID). (Париж, Франция: Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней (ECCMID)).С. 1728. Доступно по адресу: https://www.escmid.org/fileadmin/src/media/PDFs/Abstractbook2020_05.05.2020_Part2.pdf.

Google Scholar

Bassetti, M., Righi, E., Costa, A., Fasce, R., Molinari, M. P., Rosso, R., et al. (2006). Эпидемиологические тенденции нозокомиальной кандидемии в реанимации. BMC Infect. Дис. 6, 21. doi: 10.1186 / 1471-2334-6-21

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Берков, Э. Л., Ангуло, Д., Локхарт, С. Р. (2017).Активность нового ингибитора глюкан-синтазы, SCY-078, in vitro против клинических изолятов Candida auris. Антимикробный. Агенты Chemother. 61 (7), e00435–17. doi: 10.1128 / AAC.00435-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бейда, Н. Д., Джон, Дж., Килич, А., Алам, М. Дж., Ласко, Т. М., Гарей, К. В. (2014). Мутант FKS Candida glabrata: факторы риска и исходы у пациентов с кандидемией. Clin. Заразить. Дис. 59 (6), 819–825. DOI: 10.1093 / cid / ciu407

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Borst, A., Raimer, M. T., Warnock, D. W., Morrison, C.J., Arthington-Skaggs, B.A. (2005). Быстрое приобретение стабильной устойчивости к азолам изолятами Candida glabrata, полученными до клинического внедрения флуконазола. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 (2), 783–787. doi: 10.1128 / AAC.49.2.783-787.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Carruthers, C., Барат, С., Томас, П., Льюис, Э. (2018). SCY-078, новое внутривенное / пероральное противогрибковое средство с тритерпеноидом, разрабатываемое для лечения вульвовагинального кандидоза и других тяжелых инвазивных грибковых инфекций, не токсично для эмбриона / плода. Am. J. Obstet. Гинеколь. 219 (6), 646–647. doi: 10.1016 / j.ajog.2018.10.043

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кастанхейра, М., Мессер, С.А., Ромберг, П.Р., Дитрих, Р.Р., Джонс, Р.Н., Пфаллер, М.А. (2014). Исавуконазол и девять профилей чувствительности к противогрибковым препаратам сравнения для обычных и необычных видов Candida, собранные в 2012 г .: применение новых клинических контрольных точек CLSI и эпидемиологических пороговых значений. Mycopathologia 178 (1-2), 1–9. doi: 10.1007 / s11046-014-9772-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cetin, M., Ocak, S., Gungoren, A., Hakverdi, A.U. (2007). Распространение видов Candida у женщин с вульвовагинальными симптомами и их связь с разным возрастом и методами контрацепции. Сканд. J. Infect. Дис. 39 (6-7), 584–588. doi: 10.1080 / 00365540601148491

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чакрабарти, А., Чаттерджи, С. С., Рао, К. Л., Замир, М. М., Шивапракаш, М. Р., Сингхи, С. и др. (2009). Недавний опыт лечения фунгемии: изменение в распределении видов и устойчивости к азолам. Сканд. J. Infect. Дис. 41 (4), 275–284. doi: 10.1080 / 003655407105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cho, E.J., Shin, J.H., Kim, S.H., Kim, H.K., Park, J.S., Sung, H., et al. (2015). Появление множественных профилей резистентности, включающих азолы, эхинокандины и амфотерицин B, в изолятах Candida glabrata от пациента с нейтропенией и длительной фунгемией. J. Antimicrob. Chemother. 70 (4), 1268–1270. doi: 10.1093 / jac / dku518

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Clinical, Institute LS (2008). Эталонный метод определения чувствительности дрожжей к противогрибковым препаратам в разведении бульона (Wayne, PA: Институт клинических и лабораторных стандартов).

Google Scholar

Corsello, S., Spinillo, A., Osnengo, G., Penna, C., Guaschino, S., Beltrame, A., et al. (2003). Эпидемиологическое обследование кандидозного вульвовагинита в Италии. Eur. J. Obstet. Гинеколь. Репрод. Биол. 110 (1), 66–72. DOI: 10.1016 / s0301-2115 (03) 00096-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэн М., Сегал Р., Мардер В., Лейбовиц А. (2006). Кандидозная колонизация влагалища у пожилых пациентов стационара длительного лечения. Eur. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 25 (6), 394–396. doi: 10.1007 / s10096-006-0150-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доддс Эшли, Э., Дрю Р., Джонсон М., Данна Р., Дабровски Д., Уокер В. и др. (2012). Стоимость инвазивных грибковых инфекций в эпоху новой диагностики и расширенных возможностей лечения. Фармакотерапия 32 (10), 890–901. DOI: 10.1002 / j.1875-9114.2012.01124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fan, S. R., Liao, Q. P., Liu, X. P., Liu, Z. H., Zhang, D. (2008). Вагинальный аллергический ответ у женщин с кандидозным вульвовагинитом. Внутр. J. Gynaecol. Акушерство. 101 (1), 27–30. doi: 10.1016 / j.ijgo.2007.08.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Farmakiotis, D., Tarrand, J. J., Kontoyiannis, D. P. (2014). Лекарственно-резистентная инфекция Candida glabrata у онкологических больных. Emerg. Заразить. Дис. 20 (11), 1833–1840. doi: 10.3201 / eid2011.140685

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fidel, P. L., Jr., Vazquez, J. A., Sobel, J. D. (1999). Candida glabrata: обзор эпидемиологии, патогенеза и клинической картины заболевания в сравнении с C.albicans. Clin. Microbiol. Ред. 12 (1), 80–96. doi: 10.1128 / CMR.12.1.80

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ghannoum, M.A., Rice, L.B. (1999). Противогрибковые средства: механизм действия, механизмы устойчивости и взаимосвязь этих механизмов с устойчивостью бактерий. Clin. Microbiol. Ред. 12 (4), 501–517. doi: 10.1128 / CMR.12.4.501

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ghannoum, M., Лонг, Л., Ларкин, Э. Л., Ишем, Н., Шериф, Р., Боррото-Эсода, К. и др. (2018). Оценка противогрибковой активности нового перорального ингибитора глюкан-синтазы SCY-078, отдельно и в комбинации, для лечения инвазивного аспергиллеза. Антимикробный. Агенты Chemother. 62 (6), e00244–18. doi: 10.1128 / AAC.00244-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ghannoum, M., Long, L., Isham, N., Hager, C., Wilson, R., Borroto-Esoda, K., et al. (2019).Активность нового ингибитора 1,3-бета-D-глюкан-синтазы, Ibrexafungerp (ранее SCY-078), против Candida glabrata. Антимикробный. Агенты Chemother. 63 (12), e01510–19. doi: 10.1128 / AAC.01510-19

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ghannoum, M., Arendrup, M. C., Chaturvedi, V. P., Lockhart, S. R., McCormick, T. S., Chaturvedi, S., et al. (2020a). Ibrexafungerp: новый оральный тритерпеноидный противогрибковый препарат, разрабатываемый для лечения инфекций Candida auris. Антибиотики (Базель) 9 (9), 539. doi: 10.3390 / antibiotics90

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ghannoum, M., Isham, N., Angulo, D., Borroto-Esoda, K., Barat, S., Long, L. (2020b). Эффективность Ibrexafungerp (SCY-078) против Candida auris в модели кожной инфекции морских свинок in vivo. Антимикробный. Агенты Chemother. 64 (10), e00854–20. doi: 10.1128 / AAC.00854-20

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Goswami, R., Дадхвал, В., Теджасви, С., Датта, К., Пол, А., Харичаран, Р. Н. и др. (2000). Видоспецифическая распространенность вагинального кандидоза среди пациентов с сахарным диабетом и ее связь с их гликемическим статусом. J. Infect. 41 (2), 162–166. doi: 10.1053 / jinf.2000.0723

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Grigoriou, O., Baka, S., Makrakis, E., Hassiakos, D., Kapparos, G., Kouskouni, E. (2006). Распространенность клинического вагинального кандидоза в университетской больнице и возможные факторы риска. Eur. J. Obstet. Гинеколь. Репрод. Биол. 126 (1), 121–125. doi: 10.1016 / j.ejogrb.2005.09.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Healey, K. R., Zhao, Y., Perez, W. B., Lockhart, S. R., Sobel, J. D., Farmakiotis, D., et al. (2016). Преобладающий мутаторный генотип, идентифицированный у грибкового патогена Candida glabrata, способствует развитию множественной лекарственной устойчивости. Нат. Commun. 7, 11128. doi: 10.1038 / ncomms11128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Heasley, B.Х., Пакофски, Г. Дж., Мамай, А., Лю, Х., Нельсон, К., Коти, Г. и др. (2012). Синтез и биологическая оценка противогрибковых производных энфумафунгина как пероральных биодоступных ингибиторов бета-1,3-глюкансинтазы. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22 (22), 6811–6816. doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.05.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хименес-Ортигоса, К., Падеру, П., Мотил, М. Р., Перлин, Д. С. (2014). Производное энфумафунгина MK-3118 демонстрирует повышенную эффективность in vitro против клинических изолятов видов Candida и Aspergillus, устойчивых к эхинокандину. Антимикробный. Агенты Chemother. 58 (2), 1248–1251. doi: 10.1128 / AAC.02145-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хименес-Ортигоса, К., Перес, В. Б., Ангуло, Д., Боррото-Эсода, К., Перлин, Д. С. (2017). Приобретение Novo устойчивости к SCY-078 у Candida glabrata связано с мутациями FKS, которые перекрываются и отличаются от мутаций, вызывающих устойчивость к эхинокандину. Антимикробный. Агенты Chemother. 61 (9), e00833–17. DOI: 10.1128 / AAC.00833-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каур, Р., Домерг, Р., Зупанчич, М. Л., Кормак, Б. П. (2005). Дрожжи под любым другим названием: Candida glabrata и их взаимодействие с хозяином. Curr. Opin. Microbiol. 8 (4), 378–384. doi: 10.1016 / j.mib.2005.06.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Larkin, E., Hager, C., Chandra, J., Mukherjee, P.K, Retuerto, M., Salem, I., et al. (2017). Возникающий патоген Candida auris: фенотип роста, факторы вирулентности, активность противогрибковых средств и влияние нового ингибитора синтеза глюкана SCY-078 на морфологию роста и образование биопленок. Антимикробный. Агенты Chemother. 61 (5), e02396–16. doi: 10.1128 / AAC.02396-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Larkin, E. L., Long, L., Isham, N., Borroto-Esoda, K., Barat, S., Angulo, D., et al. (2019). Новый ингибитор 1,3-бета-d-глюкана, ибрексафунгерп (ранее SCY-078), проявляет сильную активность в среде с более низким pH при вульвовагините. Антимикробный. Агенты Chemother. 63 (5), e02611–18. doi: 10.1128 / AAC.02611-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, А., Prideaux, B., Zimmerman, M., Carter, C., Barat, S., Angulo, D., et al. (2020). Проникновение ибрексафунгерпа (ранее SCY-078) в очаг инфекции на мышиной модели интраабдоминального кандидоза. Антимикробный. Агенты Chemother. 64 (3), e02268–19. doi: 10.1128 / AAC.02268-19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лепак, А. Дж., Марчилло, К., Андес, Д. Р. (2015). Оценка фармакодинамических целей нового перорального ингибитора глюкансинтазы, SCY-078 (MK-3118), с использованием модели инвазивного кандидоза in vivo на мышах. Антимикробный. Агенты Chemother. 59 (2), 1265–1272. doi: 10.1128 / AAC.04445-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лим, К. С., Росли, Р., Сеу, Х. Ф., Чонг, П. П. (2012). Кандидоз и инвазивный кандидоз: возвращение к истокам. Eur. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 31 (1), 21–31. doi: 10.1007 / s10096-011-1273-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lockhart, S.R., Iqbal, N., Cleveland, A.A., Фарли, М. М., Харрисон, Л. Х., Болден, К. Б. и др. (2012). Идентификация видов и тестирование противогрибковой чувствительности изолятов Candida кровотока из популяционных эпиднадзорных исследований в двух городах США с 2008 по 2011 год. J. Clin. Microbiol. 50 (11), 3435–3442. doi: 10.1128 / JCM.01283-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маканджуола, О., Бонгомин, Ф., Файемиво, С. А. (2018). Обновленная информация о роли видов Candida, отличных от albicans, при вульвовагините. J. Fungi (Базель) 4 (4), 121. doi: 10.3390 / jof4040121

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Marcos-Zambrano, L.J., Gomez-Perosanz, M., Escribano, P., Bouza, E., Guinea, J. (2017). Новый оральный ингибитор глюкансинтазы SCY-078 проявляет активность in vitro против сидячих и планктонных Candida spp. J. Antimicrob. Chemother. 72 (7), 1969–1976. doi: 10.1093 / jac / dkx010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мацумото, Э., Boyken, L., Tendolkar, S., McDanel, J., Castanheira, M., Pfaller, M., et al. (2014). Эпиднадзор за кандидемией в Айове: появление резистентности к эхинокандину. Диаг. Microbiol. Заразить. Дис. 79 (2), 205–208. doi: 10.1016 / j.diagmicrobio.2014.02.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моханти, С., Зесс, И., Хасан, Ф., Капил, А., Миттал, С., Толоса, Дж. Э. (2007). Распространенность и восприимчивость к флуконазолу видов Candida, вызывающих вульвовагинит. Indian J. Med. Res. 126 (3), 216–219.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Мерфи, Г., Дарпо, Б., Марбери, Т., Хайман, М., Ангуло, Д. (2017). «Отсутствие влияния нового противогрибкового агента SCY-078 на интервал QTc у здоровых субъектов», В: Abstracts of ASM Microbe, New Orleans, LA, USA, 2017. Abstract 172 . Вашингтон, округ Колумбия, США: ASM Press. Доступно по адресу: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2020.17

Google Scholar

Nunnally, N.С., Этьен, К. А., Ангуло, Д., Локхарт, С. Р., Берков, Э. Л. (2019). Активность in vitro Ibrexafungerp, нового ингибитора глюкан-синтазы в отношении изолятов Candida glabrata с мутациями FKS. Антимикробный. Агенты Chemother. 63 (11), e01692–19. doi: 10.1128 / AAC.01692-19

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Okungbowa, F. I., Isikhuemhen, O. S., Dede, A. P. (2003). Частота распространения видов Candida в мочеполовых путях среди лиц с симптомами в городах Нигерии. Rev. Iberoam. Микол. 20 (2), 60–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Paulitsch, A., Weger, W., Ginter-Hanselmayer, G., Marth, E., Buzina, W. (2006). Пятилетнее (2000-2004 гг.) Эпидемиологическое исследование видов дрожжей Candida и не Candida, вызывающих вульвовагинитный кандидоз, в Граце, Австрия. Микозы 49 (6), 471–475. doi: 10.1111 / j.1439-0507.2006.01284.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pfaller, M. A., Messer, S.А., Ромберг, П. Р., Боррото-Эсода, К., Кастанхейра, М. (2017). Дифференциальная активность перорального ингибитора глюкансинтазы SCY-078 против штаммов дикого типа и устойчивых к эхинокандину видов Candida. Антимикробный. Агенты Chemother. 61 (8), e00161–17. doi: 10.1128 / AAC.00161-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pfaller, M., Neofytos, D., Diekema, D., Azie, N., Meier-Kriesche, H.U., Quan, S.P., et al. (2012). Эпидемиология и исходы кандидемии у 3648 пациентов: данные реестра проспективной противогрибковой терапии (PATH Alliance (R)), 2004-2008 гг. Диаг. Microbiol. Заразить. Дис. 74 (4), 323–331. doi: 10.1016 / j.diagmicrobio.2012.10.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пфаллер, М.А., Кастанхейра, М., Локхарт, С.Р., Алквист, А.М., Мессер, С.А., Джонс, Р.Н. (2012). Частота снижения чувствительности и устойчивости к эхинокандинам среди флуконазол-резистентных изолятов Candida glabrata кровотока. J. Clin. Microbiol. 50 (4), 1199–1203. doi: 10.1128 / JCM.06112-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pham, C.Д., Икбал, Н., Болден, К. Б., Куикендалл, Р. Дж., Харрисон, Л. Х., Фарли, М. М. и др. (2014). Роль мутаций FKS в Candida glabrata: значения МИК, устойчивость к эхинокандину и множественная лекарственная устойчивость. Антимикробный. Агенты Chemother. 58 (8), 4690–4696. doi: 10.1128 / AAC.03255-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Реддинг, С. В., Марр, К. А., Киркпатрик, В. Р., Коко, Б. Дж., Паттерсон, Т. Ф. (2004). Сепсис Candida glabrata вторичный по отношению к оральной колонизации при трансплантации костного мозга. Med. Mycol. 42 (5), 479–481. DOI: 10.1080 / 13693780410001731574

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рихтер, С. С., Галаск, Р. П., Мессер, С. А., Холлис, Р. Дж., Дикема, Д. Дж., Пфаллер, М. А. (2005). Чувствительность к противогрибковым препаратам видов Candida, вызывающих вульвовагинит, и эпидемиология рецидивирующих случаев. J. Clin. Microbiol. 43 (5), 2155–2162. doi: 10.1128 / JCM.43.5.2155-2162.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sanglard, D., Косте А. Т. (2016). Активность изавуконазола и других азолов против клинических изолятов Candida и модельных систем дрожжей с известными механизмами устойчивости к азолам. Антимикробный. Агенты Chemother. 60 (1), 229–238. doi: 10.1128 / AAC.02157-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сарди, Дж. К. О., Скорцони, Л., Бернарди, Т., Фуско-Алмейда, А. М., Мендес Джаннини, М. Дж. С. (2013). Виды Candida: текущая эпидемиология, патогенность, образование биопленок, натуральные противогрибковые препараты и новые терапевтические возможности. J. Med. Microbiol. 62 (Pt 1), 10–24. doi: 10.1099 / jmm.0.045054-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шелл, В. А., Джонс, А. М., Боррото-Эсода, К., Александер, Б. Д. (2017). Противогрибковая активность SCY-078 и стандартных противогрибковых агентов против 178 клинических изолятов устойчивых и чувствительных видов Candida. Антимикробный. Агенты Chemother. 61 (11), e01102–17. doi: 10.1128 / AAC.01102-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Соякова, М., Липтаёва, Д., Боровский, М., Субик, Дж. (2004). Чувствительность к флуконазолу и итраконазолу изолятов вагинальных дрожжевых грибков из Словакии. Mycopathologia 157 (2), 163–169. DOI: 10.1023 / b: myco.0000020594.35357.b0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тода, М., Уильямс, С. Р., Берков, Э. Л., Фарли, М. М., Харрисон, Л. Х., Боннер, Л. и др. (2019). Активный эпиднадзор среди населения за подтвержденной культурой кандидемией — четыре пункта, США, 2012-2016 гг. MMWR Surveill. Сумм. 68 (8), 1–15. doi: 10.15585 / mmwr.ss6808a1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Trucksis, M., Friedman, E., Taylor, A., Delgado, L., Reynders, T., DeSmet, M., et al. (2009). «Исследование фазы I с однократным повышением дозы, оценивающее безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику перорального ингибитора AKT у здоровых добровольцев мужского пола». В: 100-е ежегодное собрание Американской ассоциации исследований рака, 2009 г. .Том 69, приложение к выпуску 9, Денвер, штат Колорадо, Исследование рака 69 (приложение 9): Аннотация № 3604. (AACR).

Google Scholar

Вале-Силва, Л., Ишер, Ф., Лейбундгут-Ландманн, С., Санглард, Д. (2013). Мутации с усилением функции в PDR1, регуляторе устойчивости к противогрибковым препаратам Candida glabrata, контролируют прилипание к клеткам-хозяевам. Заражение. Иммун. 81 (5), 1709–1720. doi: 10.1128 / IAI.00074-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уокер, С.S., Xu, Y., Triantafyllou, I., Waldman, M. F., Mendrick, C., Brown, N., et al. (2011). Открытие нового класса орально активных противогрибковых ингибиторов бета-1,3-D-глюкансинтазы. Антимикробный. Агенты Chemother. 55 (11), 5099–5106. doi: 10.1128 / AAC.00432-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Видерхольд, Н. П., Найвар, Л. К., Джарамилло, Р., Оливо, М., Пиццини, Дж., Катано, Г. и др. (2018). Оральный ингибитор глюкансинтазы SCY-078 эффективен в экспериментальной мышиной модели инвазивного кандидоза, вызванного WT и устойчивым к эхинокандину Candida glabrata. J. Antimicrob. Chemother. 73 (2), 448–451. doi: 10.1093 / jac / dkx422

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wring, S.A., Randolph, R., Park, S., Abruzzo, G., Chen, Q., Flattery, A., et al. (2017). Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамическая мишень SCY-078, первого в своем классе перорально активного ингибитора синтеза противогрибкового глюкана, в моделях распространенного кандидоза на мышах. Антимикробный. Агенты Chemother. 61 (4), e02068–16. DOI: 10.1128 / AAC.02068-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wring, S., Murphy, G., Atiee, G., Corr, C., Hyman, M., Willett, M., et al. (2018). Отсутствие воздействия SCY-078, первого в своем классе перорального фунгицидного ингибитора глюкан-синтазы, на фармакокинетику розиглитазона, субстрата для CYP450 2C8, поддерживает низкий риск клинически значимого метаболического взаимодействия лекарственных средств. J. Clin. Pharmacol. 58 (10), 1305–1313. doi: 10.1002 / jcph.1146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wring, S., Боррото-Эсода, К., Солон, Э., Ангуло, Д. (2019a). SCY-078, новый фунгицидный агент, демонстрирует распространение в тканях, связанных с грибковыми инфекциями, во время исследований баланса массы при внутривенном и оральном [ ¹⁴ C] SCY-078 у крыс-альбиносов и пигментированных крыс. Антимикробный. Агенты Chemother. 63 (2), e02119 – e02118. doi: 10.1128 / AAC.02119-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wring, S., Murphy, G., Atiee, G., Corr, C., Hyman, M., Willett, M., и другие. (2019b). Клиническая фармакокинетика и потенциал лекарственного взаимодействия для совместно вводимого SCY-078, перорального фунгицидного ингибитора глюкан-синтазы и такролимуса. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 8 (1), 60–69. doi: 10.1002 / cpdd.588

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обзор противогрибковой активности против Candida glabrata

Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11: 642358.

, ^{1 , †} , ^{1 , 2 , †} , ¹ , ³ , ³ и ^{1 , 4 , *}

Ахмед Гамаль

¹ Кафедра дерматологии, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо, США,

Шерман Чу

¹ Кафедра дерматологии, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо, США,

² Колледж остеопатической медицины Тихого океана, Северо-Запад (COMP), Ливан, Орегон, США,

Томас С.Маккормик

¹ Кафедра дерматологии, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо, США,

Катина Боррото-Эсода

³ Scynexis Inc., Джерси-Сити, Нью-Джерси, США,

Дэвид Ангуло

³ Scynexis Inc., Джерси-Сити, Нью-Джерси, США,

Махмуд А. Ганнум

¹ Кафедра дерматологии, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо, США,

⁴ Отделение дерматологии, Центр медицинской микологии, Университетские больницы, Медицинский центр Кливленда, Кливленд, Огайо, США,

¹ Кафедра дерматологии, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо, США,

² Колледж остеопатической медицины Тихого океана, Северо-Запад (COMP), Ливан, Орегон, США,

³ Scynexis Inc., Джерси-Сити, Нью-Джерси, США,

⁴ Отделение дерматологии, Центр медицинской микологии, Университетские больницы, Медицинский центр Кливленда, Кливленд, Огайо, США,

Отредактировал: Джон Перфект, Университет Дьюка, США

Рецензировал: Фредерик Ламот, Госпитальный университет Водуа (CHUV), Швейцария; Таисса Вила, Федеральный университет Рио-де-Жанейро, Бразилия

† Эти авторы внесли равный вклад в эту работу и имеют первое авторство

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Грибковый патогенез» журнала «Границы клеточной и инфекционной микробиологии»

Получено 2020 Dec 15; Принята 5 февраля 2021 г.

Copyright © 2021 Gamal, Chu, McCormick, Borroto-Esoda, Angulo and Ghannoum

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Системные инфекции, вызываемые видами Candida , являются важной причиной заболеваемости и смертности среди пациентов с ослабленным и не ослабленным иммунитетом. В частности, Candida glabrata — это развивающийся вид в семействе Candida , который вызывает инфекции от поверхностных до опасных для жизни системных заболеваний. Эхинокандины и азолы обычно являются препаратами первой линии, используемыми для лечения инфекций, вызванных C.glabrata , однако, у пациентов все чаще наблюдается резистентность к этим противогрибковым средствам. Таким образом, существует потребность в новых методах лечения, которые демонстрируют высокую эффективность против C. glabrata . Ibrexafungerp — это первый в своем классе ингибитор глюкансинтазы с пероральной доступностью, разработанный для борьбы с этой растущей противогрибковой резистентностью. Ibrexafungerp демонстрирует широкую активность in vitro против C.glabrata вида. Кроме того, ибрексафунгерп продемонстрировал эффективность в средах с низким pH, что предполагает его потенциальную эффективность при лечении кандидозного вульвовагинита. Необходимы дополнительные доклинические и клинические исследования для дальнейшего изучения механизма (ов) ибрексафунгерпа, включая его действие в качестве многообещающего нового агента для лечения инфекций, вызванных C. glabrata .

Ключевые слова: ibrexafungerp, Candida glabrata , ß- (1,3) -D-глюкан, тритерпеноидный класс (грибки), противогрибковые препараты

Введение

Заболеваемость грибковыми инфекциями значительно возросла за последние несколько десятилетий и являются важными причинами заболеваемости и смертности (Lass-Florl, 2009). Виды Candida являются наиболее частой причиной инвазивных грибковых инфекций и связаны с высокими показателями смертности и заболеваемости среди хозяев как с ослабленным, так и не ослабленным иммунитетом (Dodds Ashley et al., 2012; Pfaller M. et al., 2012). Хотя Candida albicans является наиболее распространенным видом Candida , выделенным от людей, Candida glabrata инфекций значительно увеличились за последние два десятилетия и в настоящее время являются одной из основных причин кандидемии в Соединенных Штатах, составляя более одного треть всех изолятов кандидемии (Bassetti et al., 2006; Чакрабарти и др., 2009; Локхарт и др., 2012; Мацумото и др., 2014). Причина возрастающей тенденции инфицирования C. glabrata является многофакторной и может быть связана с географическими различиями, разными популяциями пациентов и повышенным применением флуконазола в профилактических целях (Richardson and Lass-Florl, 2008).

Помимо системных инфекций важное значение имеют также поверхностные инфекции, вызываемые Candida .

В частности, кандидозный вульвовагинит (ВВК) является второй по частоте причиной вагинита после бактериального вагиноза (Anderson et al., 2004). Заболеваемость ВВК значительна: по оценкам, до 70–75% женщин испытывают эпизод ВВК, и было подсчитано, что примерно 10–15% бессимптомных женщин колонизированы видами Candida (Собел, 2007). . C. glabrata — второй по распространенности вид, идентифицированный у женщин с ВВК после C. albicans , с распространенностью от 3,4 до 20% в Америке, Европе и Австралии (Corsello et al., 2003; Holland et al. , 2003; Соякова и др., 2004; Richter et al., 2005; Grigoriou et al., 2006; Paulitsch et al., 2006). В нескольких исследованиях сообщается о более высокой распространенности C. glabrata , вызывающей ВВК (29,5–50,4%), особенно в исследованиях, проведенных в странах Азии и Африки (Okungbowa et al., 2003; Cetin et al., 2007; Mohanty et al., 2007; Ахмад и Хан, 2009). Кроме того, пожилые женщины, женщины с неконтролируемым диабетом и женщины, инфицированные ВИЧ, были связаны с высоким процентом видов C. glabrata , вызывающих ВВК (Goswami et al., 2000; Корселло и др., 2003; Дэн и др., 2006; Fan et al., 2008). Опубликованные исследования показали, что C. glabrata инфекции возникают как прорывные инфекции у женщин после поддерживающей профилактики низкими дозами флуконазола. Считается, что рецидивирующий кандидозный вульвовагинит имеет взаимную связь с инфекциями Candida , отличными от albicans, где возникновение одного предрасполагает к другим. Более того, рецидивирующие инфекции приводят к увеличению частоты колонизации Candida , отличных от albicans, в то время как сохранение этих Candida , отличных от albicans, также может приводить к рецидивирующим инфекциям (Fidel et al., 1999; Makanjuola et al., 2018).

Устойчивость

Несмотря на отсутствие у C. glabrata нескольких факторов вирулентности, связанных с другими видами Candida , таких как рост гиф и способность секретировать протеазы, этот вид вызывает растущую озабоченность по поводу инфекций слизистой оболочки и системного кровотока (Kaur et al. ., 2005; Lim et al., 2012; Sardi et al., 2013). Активный популяционный эпиднадзор за подтвержденной культурой кандидемии проводился Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в 2012–2016 годах в четырех университетах.С. штаты (Джорджия, Мэриленд, Орегон и Теннесси). Из 3492 случаев кандидемии C. glabrata составили второй по величине обнаруженный организм, что привело к 28% случаев по сравнению с C. albicans , на которые приходилось 38% (Toda et al., 2019). Основное беспокойство вызывает то, что устойчивость C. glabrata к доступным в настоящее время противогрибковым средствам растет, а появление множественной лекарственной устойчивости угрожает эффективности как азолов, так и эхинокандинов (Pfaller and Diekema, 2007).В целом устойчивость к противогрибковым средствам может быть либо внутренней, например, устойчивость C. krusei к флуконазолу, либо приобретенной в результате широкого использования противогрибковых средств (Arendrup and Patterson, 2017).

Было обнаружено, что C. glabrata имеет более высокие показатели устойчивости к азолам против грибка по сравнению с другими видами Candida , такими как C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis (Lockhart et al., 2012). В исследовании, опубликованном в 2012 году, двести девяносто один (291) C.glabrata со всего мира продемонстрировали низкую чувствительность при тестировании с панелью противогрибковых агентов, включая триазолы (Castanheira et al., 2014). Это может быть связано с широким использованием азолов, особенно у пациентов, использующих эти агенты для долгосрочной профилактики и лечения. Это, в свою очередь, приводит к появлению изначально менее чувствительных штаммов C. glabrata (Redding et al., 2004). В литературе описаны различные механизмы устойчивости к азолам, включая мутацию гена (мутация ERG11, , вызывающая меньшее связывание), мутация с усилением функции (GOF), повышающая регуляция гена (GOF в UPC2 , приводящая к сверхэкспрессии ERG11 ). вызывая недостаточную активность азола) и избыточную экспрессию насосов оттока (снижение внутриклеточных концентраций препарата) (Sanglard, 2016).В связи с этим установлено, что транспортеры CgCDR1 и CgCDR2 являются основным механизмом устойчивости к азолам у C. glabrata , которая возникает в результате мутации CgPDR1 GOF (Ghannoum and Rice, 1999; Borst et al., 2005). ; Vale-Silva et al., 2013; Sanglard, Coste, 2016).

Кроме того, резистентность C. glabrata к эхинокандинам становится все более распространенной с частотой от 3 до 30% (Alexander et al., 2013). Это открытие особенно заметно у пациентов, которые широко используют эхинокандины, особенно у штаммов, проявляющих меньшую чувствительность к флуконазолу и другим азолам (Beyda et al., 2014). Устойчивость к эхинокандинам была связана только с мутациями в двух горячих точках генов FKS , ведущих к аминокислотным заменам в этих регионах (горячие точки 1 и 2 из гена FKS1 для C. albicans и горячая точка 1 и 2 гена FKS1 и FKS2 для C. glabrata ) (Sanglard, 2016). Тест на чувствительность к эхинокандинам оценивался на 1380 изолятах C. glabrata , собранных в период с 2008 по 2013 год из четырех U.С. города. Скрининг на мутаций FKS был проведен в 1032 изолятах, включая 77 изолятов, показывающих промежуточные или устойчивые значения MIC по меньшей мере к одному эхинокандину. Всего было обнаружено, что 51 изолят имеет мутаций FKS , 15 изолятов — мутаций FKS1 и 35 изолятов — мутаций FKS2 . Также было обнаружено, что не все мутации FKS вызывают такую ​​же степень устойчивости, которую демонстрируют различные значения МИК среди этих изолятов (Pham et al., 2014). В пределах FKS1 мутации в S629 вызывали более высокие значения MIC, чем другие, встречающиеся в R631 или D632. Кроме того, мутации в R631 были связаны с более высокими значениями MIC для микафунгина, но с более низкими значениями для каспофунгина и анидулафунгина. Кроме того, мутации D632V продемонстрировали повышенные значения MIC для всех эхинокандинов, чего не было в случае мутации D632Y, где высокие значения MIC не были зарегистрированы ни для одного из протестированных эхинокандинов.

Серьезную озабоченность вызывает возможное развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) C.glabrata штаммов. В исследовании, основанном на программе антимикробного надзора SENTRY на период с 2006 по 2010 год и популяционном надзоре Центров по контролю и профилактике заболеваний, проведенном в 2008–2010 годах, из 1669 изолятов C. glabrata 162 были устойчивы к флуконазолу, включая 18 изолятов, которые также были устойчивы к одному или нескольким эхинокандинам. Во всех 18 изолятах были обнаружены мутации либо в FKS1 , либо в FKS2 (Pfaller M.А. и др., 2012). Кроме того, в рамках активного эпидемиологического надзора среди населения за подтвержденной культурой кандидемии в четырех центрах США в 2012–2016 гг. Из 929 C . glabrata , 12 изолятов оказались МЛУ (Toda et al., 2019).

В дополнение к механизмам устойчивости, описанным ранее, недавно предложенным механизмом, который может объяснить быстрое приобретение устойчивости к флуконазолу, эхинокандину и амфотерицину B, являются мутации гена репарации несоответствия ДНК MSh3 . Из 357 географически разнесенных C.glabrata , эти мутации были обнаружены почти у половины изолятов (чувствительных и устойчивых). Интересно, что эти мутации чаще встречались среди изолятов C. glabrata , устойчивых к флуконазолу, и MDR (Healey et al., 2016).

Растущая устойчивость к азолам и эхинокандинам в дополнение к токсичности амфотерицина B и недостаточной биодоступности этих препаратов при пероральном приеме требует разработки новых противогрибковых средств. Дополнительная убедительная поддержка разработки нового эффективного противогрибкового средства для борьбы с инфекцией, вызываемой C.glabrata — это недавнее сообщение о устойчивых к амфотерицину B штаммах C. glabrata (Farmakiotis et al., 2014; Cho et al., 2015).

Ibrexafungerp

Механизм действия

Ibrexafungerp (ранее SCY-078) является первым соединением класса противогрибковых тритерпеноидов, производных энфумафунгина, и первым пероральным ингибитором (1-3) -β-D-глюкансинтазы (GSI) (Ghannoum et al., 2020a). GSI — это группа лекарств, которые действуют путем ингибирования β-1,3-D-глюкансинтазы, ключевого фермента в биосинтезе β- (1,3) -D-глюкана, основного компонента клеточной стенки грибов.

β-1,3-D-глюкансинтаза уникальна для низших эукариот, поэтому противогрибковые агенты, которые обладают этим специфическим для грибов способом действия, имеют тенденцию проявлять низкую токсичность. GSI были впервые представлены в 2001 году, при этом первым одобренным эхинокандином стал каспофунгин. Позже были введены два дополнительных эхинокандина, микафунгин и анидулафунгин (Heasley et al., 2012). Основными преимуществами эхинокандинов являются фунгицидное действие широкого спектра действия с лучшим профилем безопасности, чем у других противогрибковых средств.Однако ключевым ограничением эхинокандинов является необходимость введения путем внутривенной инфузии, следовательно, существует потребность в новых средствах, которые можно вводить перорально с сохранением этих свойств (Walker et al., 2011).

Скрининг природных соединений привел к открытию энфумафунгина, природного продукта тритерпенового гликозида, который обладает in vitro противогрибковой активностью, сравнимой с каспофунгином. Однако он показал ограниченную стабильность in vivo .Было обнаружено, что производные энфумафунгина являются мощными ингибиторами β-1,3-D-глюкансинтазы и структурно отличаются от эхинокандинов. Полусинтетическая модификация этих производных привела к улучшению пероральной биодоступности и фармакокинетических свойств, что привело к открытию ибрексафунгерпа (Ghannoum et al., 2020a).

Цель разработки ibrexafungerp — стать первым пероральным и внутривенным GSI, который можно использовать для лечения и профилактики различных грибковых инфекций, включая опасные для жизни (Davis et al., 2020), а также поверхностные (например, кандидозный вульвовагинит). Ибрексафунгерп и эхинокандины действуют путем ингибирования β-1,3-D-глюкансинтазы; однако они различаются по структуре и по-разному взаимодействуют с целевым ферментом, что приводит к снижению устойчивости к ибрексафунгерпу (Jimenez-Ortigosa et al., 2017). Более того, сайты связывания для обоих, по-видимому, неидентичны. В недавнем исследовании ибрексафунгерп продемонстрировал высокую активность против видов Candida , включая штаммы дикого типа и устойчивые к эхинокандину, в присутствии мутаций FKS , что указывает на ограниченный потенциал перекрестной устойчивости с эхинокандинами (Pfaller et al., 2017). Однако идентификация сайта связывания в настоящее время исследуется.

In Vitro и In vivo Активность

Ibrexafungerp продемонстрировал сильную in vitro активность против широкого спектра видов Aspergillus и изолятов Candida , включая изоляты, устойчивые к азолам и эхинокандинам (Jimenez et al. 2014; Ghannoum et al., 2018). Он также показал последовательную активность против C. glabrata с мутациями fks , которые придают устойчивость к эхинокандинам, со значениями MIC в диапазоне от <0.От 3 до 4 мкг / мл (Nunnally et al., 2019). Кроме того, ибрексафунгерп обладает однородной и сильной активностью против C. auris , развивающегося гриба с множественной лекарственной устойчивостью, что было продемонстрировано в нескольких исследованиях (Berkow et al., 2017; Arendrup et al., 2020; Barat SB-E, 2020; Ghannoum et al., 2020a). Кроме того, ибрексафунгерп также продемонстрировал способность снижать грибковую нагрузку на ткани C. auris на модели in vivo на морской свинке (Ghannoum et al., 2020b).

Интересно, что исследования показали, что ибрексафунгерп ингибирует рост и деление клеток C.auris . Эти данные предполагают, что в дополнение к эффекту ингибирования глюкансинтазы этот препарат может иметь отдельную мишень или может воздействовать на этот фермент с помощью различных механизмов (Larkin et al., 2017). Ибрексафунгерп обладает фунгицидной активностью в отношении видов Candida , что было продемонстрировано в исследовании с уничтожением времени, в котором ибрексафунгерп продемонстрировал активность, сопоставимую с активностью каспофунгина. Он также показал сильную активность in vitro против видов Candida в среде с низким pH, что свидетельствует о терапевтическом преимуществе ибрексафунгерпа при лечении вагинальных инфекций Candida (Larkin et al., 2019).

Фармакокинетика

Было проведено несколько исследований для определения фармакокинетических параметров и биодоступности ибрексафунгерпа. Биодоступность in vitro оценивалась с использованием монослоев клеток Caco-2 в качестве предиктора абсорбции через кишечник. Средняя кажущаяся проницаемость составляла 8,9 ± 0,78 × 10 ^-6 см / с для 5 мкМ ibrexafungerp, что указывает на хорошее всасывание при пероральном введении. Это согласуется с данными, полученными после перорального введения на животных моделях, которые показали пероральную биодоступность 35-50% (рассчитано по AUC _0–12 при пероральном введении по сравнению с AUC _{0– ∞} для внутривенного введения) (Wring et al., 2017). Он также продемонстрировал высокое связывание с белками (99,5–99,8%) у разных видов, что ожидается для соединения с липофильной природой.

Ибрексафунгерп достиг максимальной концентрации в плазме (C _max ) между 4 и 6 часами, что отражает длительную фазу всасывания после перорального приема. У животных наблюдение за уровнем препарата после однократной дозы показало монофазное снижение с периодом полураспада 7–9 часов (Lepak et al., 2015; Wring et al., 2019a). Исследование фазы 1 на здоровых добровольцах продемонстрировало пиковую концентрацию в плазме в течение 4–6 часов с линейным снижением и средним конечным периодом полувыведения примерно 20–30 часов.В тех же условиях введение ибрексафунгерпа с пищей с высоким содержанием жиров показало повышенную биодоступность, с другой стороны, пища задерживала всасывание ибрексафунгерпа от среднего времени до пиковой концентрации (Tmax), равной 4,0 ч в состоянии натощак, до 6,0 ч в состояние сытости (Trucksis et al., 2009).

У животных ибрексафунгерп обнаружил широкое тканевое распределение с постоянным объемом распределения (Vdss)> 5 л / кг (Wring et al., 2019a), что в несколько раз больше, чем у флуконазола и эхинокандинов (Lepak et al. ., 2015). Кроме того, оценка распределения ibrexafungerp между плазмой и тканью почек показала, что концентрация в ткани в 20-25 раз выше, чем в плазме, что указывает на высокое проникновение в ткань. По сравнению с микафунгином, основным средством лечения внутрибрюшного кандидоза, ибрексафунгерп продемонстрировал превосходные свойства проникновения через поражения у мышей с внутрибрюшным кандидозом (Lee et al., 2020). После однократного перорального приема ибрексафунгерпа (15 мг / кг) крысам соотношение AUC ткани и крови в органах, обычно поражаемых инвазивным грибковым заболеванием, составляло: селезенка 54-кратное; печень 50-кратная; легкое 31-кратное; костный мозг 25-кратный; почка 20-кратная; кожа 12-18-кратная; ткань влагалища 9-кратная; и 4-кратные скелетные мышцы с минимальным распределением в тканях центральной нервной системы (Wring et al., 2019а). Ибрексафунгерп продемонстрировал высокий потенциал к накоплению в тканях и жидкостях влагалища с концентрацией в тканях, в 2-5 раз превышающей концентрацию в плазме. Меченый углеродом [ ¹⁴ C] ibrexafungerp использовали для определения пути выведения ибрексафунгерпа на животных моделях после внутривенного (внутривенного) и перорального введения.

Большая часть радиоактивности (~ 80%) была извлечена из фекалий для обоих путей, в то время как почти 1% был извлечен из мочи. Полное восстановление радиоактивности введенного I.В. и пероральные дозы составили 92,2 и 91,8% соответственно (Larkin et al., 2019).

Безопасность ибрексафунгерпа оценивалась в общей сложности у 12 субъектов, которые получали ударную дозу 1250 мг ибрексафунгерпа в день 1 с последующими ежедневными поддерживающими дозами 750 мг цитрата SCY 780 на 2 и 3 дни. Образцы крови были собраны перед дозой и после введения дозы в первый и третий день. Побочные эффекты (НЯ) были зарегистрированы у 6 субъектов, которые были в основном в форме диареи, боли в животе, тошноты, рвоты и метеоризма.Тем не менее, эти НЯ были легкой или умеренной интенсивности, о серьезных НЯ не сообщалось, и ни один субъект не прекратил исследование из-за НЯ (Wring et al., 2019b).

Не было клинически значимого влияния на интервал QTc у здоровых добровольцев при концентрации в плазме до 4 мкг / мл (Murphy et al., 2017). Ибрексафунгерп также не влиял на фертильность или раннее эмбриональное развитие самцов и самок крыс при использовании доз, превышающих клинически эффективные, что предполагает потенциальное использование при лечении грибковой инфекции у женщин во время беременности (Carruthers et al., 2018).

Исследования in vitro показали, что ибрексафунгерп является субстратом CYP3A4 и обратимым ингибитором CYP2C8 и CYP3A4. Однако одновременное введение однократной дозы ибрексафунгерпа с розиглитазоном (субстрат CYP2C8) и такролимусом (субстрат CYP3A4) оказало минимальное влияние на фармакокинетику обоих препаратов, что свидетельствует о низком потенциале ибрексафунгерпа вызывать CYP-опосредованные лекарственные взаимодействия при терапевтическом воздействии. Более того, данные показали, что совместное введение разовой дозы такролимуса с ибрексафунгерпом в стационарном состоянии не влияет на максимальный уровень такролимуса в крови только с 1.4-кратное увеличение системного воздействия такролимуса, что является заметно более слабым взаимодействием, чем наблюдаемое с азолами. Эти данные свидетельствуют в пользу совместного применения ибрексафунгерпа и такролимуса без необходимости корректировки начальной дозы такролимуса (Wring et al., 2018; Wring et al., 2019b).

Обзор клинических разработок

Четыре клинических испытания, CANDLE-304, SCYNERGIA, CARES и FURI, продолжаются для дальнейшей оценки ибрексафунгерпа. CANDLE-304 — это исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности перорального ибрексафунгерпа у пациентов с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом (VVC) ([[NoAuthor]]). SCYNERGIA — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для оценки безопасности и эффективности Совместное введение ибрексафунгерпа с вориконазолом у пациентов с инвазивным легочным аспергиллезом (многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для оценки безопасности и эффективности совместного применения SCY-078 с вориконазолом у пациентов с инвазивным легочным аспергиллезом [Интернет]). Открытое исследование по оценке перорального ибрексафунгерпа в качестве средства неотложной терапии для пациентов с кандидозом, включая C.auris Candidemia (открытое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального ибрексафунгерпа (SCY-078) в качестве неотложного лечения пациентов с кандидозом, включая кандидемию, вызванную Candida Auris [Интернет]) и FURI открытое исследование для оценки эффективности и безопасности ибрексафунгерпа у пациентов с грибковыми заболеваниями, невосприимчивыми к стандартному лечению (открытое исследование для оценки эффективности и безопасности SCY-078 (ибрексафунгерп) у пациентов с грибковыми заболеваниями, резистентными к или Непереносимость стандартного противогрибкового лечения (FURI) [Интернет]).

Ibrexafungerp и

Candida glabrata

In vitro Активность

Ibrexafungerp был протестирован in vitro против изолятов C. glabrata с мутациями FKS1 и FKS2 , которые имеют разную степень чувствительности к эхинокандинам. Активность in vitro ibrexafungerp была определена для 34 C . glabrata с генотипической, фенотипической или клинической устойчивостью к эхинокандину (Schell et al., 2017). MIC ₉₀ (минимальная концентрация, которая подавляла 90% тестируемых изолятов) для ибрексафунгерпа против устойчивого C. glabrata составляла 4 мкг / мл, в то время как флуконазол и каспофунгин показали значения MIC ₉₀ , равные 128 и 8 мкг / мл, соответственно. . Анидулафунгин и микафунгин показали значения MIC ₉₀ 2 мкг / мл для обоих препаратов против C. glabrata , тогда как вориконазол показал значения MIC ₉₀ , равные 4 мкг / мл. В 23 C . glabrata от эпизодов инфекций кровотока, MIC ₉₀ для ibrexafungerp составлял 1 мкг / мл с флуконазолом, демонстрируя значения MIC ₉₀ , равные 64 мкг / мл (Schell et al., 2017).

В 89 изолятах C. glabrata , устойчивых к эхинокандину, значения МИК ибрексафунгерппа варьировались от <0,03 мкг / мл до 4 мкг / мл с МИК ₅₀ (минимальная концентрация, которая подавляла 50% тестируемых изолятов) и МИК ₉₀ значения 0,25 мкг / мл и 1 мкг / мл соответственно (Nunnally et al., 2019). Значения MIC для эхинокандинов среди тех же изолятов варьировались от 0,03 до 4 мкг / мл для анидулафунгина, от 0,03 до> 16 мкг / мл для каспофунгина и от 0,008 до> 16 мкг / мл для микафунгина.Другое исследование, оценивающее 87 C . glabrata показали средние значения МИК в диапазоне от 0,31 до 8 и от 0,03 до 2,52 мкг / мл для ибрексафунгерпа и микафунгина, соответственно (Jimenez-Ortigosa et al., 2017).

У 39 изолятов C. glabrata дикого типа значения МИК ибрексафунгерпа варьировались от 0,25 до 1 мкг / мл с модальным МИК 0,5 мкг / мл (Pfaller et al., 2017). В тех же изолятах модальные значения МИК анидулафунгина, каспофунгина и микафунгина составляли 0,06, 0,06 и 0.015 мкг / мл соответственно. У 28 изолятов, устойчивых к эхинокандину, значения MIC ibrexafungerp варьировались от 0,12 до 16 мкг / мл с модальным значением MIC 1 мкг / мл. Для сравнения, анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин показали диапазоны МИК от 0,015 до 4, от 0,03 до 16 и ≤0,008 до 4 мкг / мл, соответственно, при модальных значениях МИК 1, 0,5 и 0,06 мкг / мл соответственно.

В двух независимых исследованиях, в которых оценивали более 400 клинических изолятов видов Candida , собранных между 2005 и 2015 годами, было собрано данных МИК in vitro для определения активности ibrexafungerp против C.glabrata с устойчивостью как к эхинокандинам, так и к флуконазолу. Всего 17 C . glabrata были устойчивы к эхинокандинам и флуконазолу. Значения МИК для ибрексафунгерпа, каспофунгина, микафунгина и флуконазола составляли ≥0,5, ≥2, ≥0,25 и ≥64 мкг / мл соответственно. Ибрексафунгерп оказался активным in vitro против 12/17 (71%) из протестированных штаммов C. glabrata (Borroto-Esoda et al., 2017a).

Сборник 72 С .glabrata из больниц Соединенного Королевства в период с января 2015 г. по март 2016 г. были использованы для оценки активности in vitro ibrexafungerp. В отношении устойчивых к эхинокандину изолятов C. glabrata значения МИК ₅₀ и МИК ₉₀ составляли 1 мкг / мл для ибрексафунгерпа и амфотерицина В. МИК для анидулафунгина и каспофунгина составляла 0,2. мкг / мл соответственно. MIC ₅₀ и MIC ₉₀ микафунгина были равны 0.06 и 0,25 мкг / мл соответственно. Для флуконазола значения MIC ₅₀ и MIC ₉₀ составляли 2 и 32 мкг / мл соответственно. Кроме того, значения MIC ₅₀ для вориконазола и позаконазола составляли 0,125 и 0,5 мкг / мл соответственно, в то время как оба они имели значение MIC ₉₀ , равное 1 мкг / мл () (Borroto-Esoda et al., 2017b).

Таблица 1

Значения МИК (мкг / мл) ибрексафунгерпа и компараторов против 72 устойчивых к эхинокандину изолятов C. glabrata (Lass-Florl, 2009).

9164 944 9445 9445 9000 6

Противогрибковое	IBX	AMB	ANID	CASP	MICA	FLZ	VORI	POSA
0,25	0,06	2	0,125	0,5
MIC 90	1	1	1	1	0.25	32	1	1

Для идентификации данных МИК in vitro МИК для ibrexafungerp против изолятов C. glabrata с fks мутациями (30 мутаций) была проведена компиляция пяти независимых исследований ( 1 и 49 fks 2). Ибрексафунгерп проявил активность против 78% из изолятов C. glabrata с мутациями fks . Кроме того, ибрексафунгерп продемонстрировал более высокую активность in vitro по сравнению с микафунгином и каспофунгином против fks , мутантного C.glabrata штаммов. МИК ₅₀ ибрексафунгерпа против fks мутанта C. glabrata варьировала от 0,5 до 1 мкг / мл, МИК ₅₀ каспофунгина — от 0,5 до 4 мкг / мл, а микафунгина — от 0,125 до 0,25 мкг / мл. мл (Барат и др., 2018).

In vitro Активность при различных уровнях pH

Larkin et al. продемонстрировали эффективность ибрексафунгерпа в средах с более низким pH, оценивая активность препарата против видов Candida , выделенных от пациентов с вульвовагинитом (Larkin et al., 2019). Было показано, что активность in vitro ибрексафунгерпа усиливается в средах с более низким pH. Против десяти изолятов C. glabrata значения MIC ₅₀ ибрексафунгерпа, протестированные при уровнях pH 7,0, 5,72 и 4,5, составили 1, 0,5 и 0,063 мкг / мл соответственно. Для сравнения, значение MIC ₅₀ для микафунгина оставалось неизменным независимо от pH (0,25 мкг / мл), в то время как значения MIC ₅₀ для флуконазола при уровнях pH 7,0, 5,72 и 4,5 составляли 1, 8 и 8. мкг / мл соответственно ().

Таблица 2

Противогрибковый	Ибрексафунгерп			Микафунгин			Флуконазол
Уровень PH	7,0	5,72	4,5	7,0	5,72	4,5	7,0	5,72	4,5
MIC 50 (мкг / мл)	1	0.5	0,063	0,25	0,25	0,25	1	8	8

Эффект против биопленок

В исследовании, проведенном в Мадриде, Испания, противогрибковая активность ибпогрибка флуконазол оценивали против планктонных и сидячих Candida albicans и не albicans ; в том числе 31 С . glabrata (Marcos-Zambrano et al., 2017). Тестирование противогрибковой чувствительности проводилось с использованием Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) M27-A3 и EUCAST EDef 7.3 процедуры с микроразбавлением в бульоне (Clinical, Institute LS, 2008; Arendrup et al., 2012). Значения MIC ₅₀ и MIC ₉₀ (определяемые как концентрация, которая ингибирует 50% и 90% протестированных изолятов соответственно) ибрексафунгерпа по сравнению с необработанным контролем составляли 0,125 и 0,25 мкг / мл, а также 0,5 и 1 мкг / мл. для CLSI и EUCAST соответственно. Напротив, MIC ₅₀ и MIC ₉₀ флуконазола составляли 2 и 4 мкг / мл, а также 16 и 32 мкг / мл CLSI и EUCAST, соответственно, в то время как MIC ₅₀ и MIC ₉₀ микафунгина были ≤0.007 и ≤0,015 мкг / мл, а также 0,125 и 1 мкг / мл CLSI и EUCAST, соответственно ().

Таблица 3

Значения МИК (мкг / мл) ибрексафунгерпа и компараторов против 31 C . glabrata с использованием двух процедур с бульоном для микроразведения: M27-A3 Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и EUCAST EDef 7.3 (Pfaller M., et al., 2012).

00 9162 916 928 945125

52 [Google Scholar]

Наннелли Н.С., Этьен К.А., Ангуло Д., Локхарт С.Р., Берков Э. Л. (2019). Активность in vitro Ibrexafungerp, нового ингибитора глюкан-синтазы в отношении изолятов Candida glabrata с мутациями FKS. Противомикробный. Агенты Chemother. 63 (11), e01692–19. 10.1128 / AAC.01692-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Окунгбова Ф. И., Исикхуэмхен О. С., Деде А. П. (2003). Частота распространения видов Candida в мочеполовых путях среди лиц с симптомами в городах Нигерии. Преподобный Ибероам. Микол. 20 (2), 60–63.[PubMed] [Google Scholar]

Паулич А., Вегер В., Гинтер-Хансельмайер Г., Март Э., Бузина В. (2006). Пятилетнее (2000-2004 гг.) Эпидемиологическое исследование видов дрожжей Candida и не Candida, вызывающих вульвовагинитный кандидоз, в Граце, Австрия. Микозы 49 (6), 471–475. 10.1111 / j.1439-0507.2006.01284.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Пфаллер М. А., Дикема Д. Дж. (2007). Эпидемиология инвазивного кандидоза: постоянная проблема общественного здравоохранения. Clin. Microbiol. Ред. 20 (1), 133–163.10.1128 / CMR.00029-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Пфаллер М. А., Мессер С. А., Ромберг П. Р., Боррото-Эсода К., Кастанхейра М. (2017). Дифференциальная активность перорального ингибитора глюкансинтазы SCY-078 против штаммов дикого типа и устойчивых к эхинокандину видов Candida. Противомикробный. Агенты Chemother. 61 (8), e00161–17. 10.1128 / AAC.00161-17 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Пфаллер М., Неофитос Д., Дикема Д., Ази Н., Мейер-Крише Х. У., Куан С. П. и др. . (2012). Эпидемиология и исходы кандидемии у 3648 пациентов: данные реестра проспективной противогрибковой терапии (PATH Alliance (R)), 2004-2008 гг. Диаг. Microbiol. Заразить. Дис. 74 (4), 323–331. 10.1016 / j.diagmicrobio.2012.10.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Пфаллер М. А., Кастанхейра М., Локхарт С. Р., Алквист А. М., Мессер С. А., Джонс Р. Н. (2012). Частота снижения чувствительности и устойчивости к эхинокандинам среди флуконазол-резистентных изолятов Candida glabrata кровотока.J. Clin. Microbiol. 50 (4), 1199–1203. 10.1128 / JCM.06112-11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Фам К. Д., Икбал Н., Болден К. Б., Куйкендалл Р. Дж., Харрисон Л. Х., Фарли М. М. и др. . (2014). Роль мутаций FKS в Candida glabrata: значения МИК, устойчивость к эхинокандину и множественная лекарственная устойчивость. Противомикробный. Агенты Chemother. 58 (8), 4690–4696. 10.1128 / AAC.03255-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Реддинг С. В., Марр К.А., Киркпатрик В. Р., Коко Б. Дж., Паттерсон Т. Ф. (2004). Сепсис Candida glabrata вторичный по отношению к оральной колонизации при трансплантации костного мозга. Med. Mycol. 42 (5), 479–481. 10.1080 / 13693780410001731574 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Ричардсон М., Ласс-Флорл К. (2008). Изменение эпидемиологии системных грибковых инфекций. Clin. Microbiol. Заразить. 14 Дополнение 4, 5–24. 10.1111 / j.1469-0691.2008.01978.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Рихтер С.С., Галаск Р.П., Мессер С. А., Холлис Р. Дж., Дикема Д. Дж., Пфаллер М. А. (2005). Чувствительность к противогрибковым препаратам видов Candida, вызывающих вульвовагинит, и эпидемиология рецидивирующих случаев. J. Clin. Microbiol. 43 (5), 2155–2162. 10.1128 / JCM.43.5.2155-2162.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Санглард Д., Кост А. Т. (2016). Активность изавуконазола и других азолов против клинических изолятов Candida и модельных систем дрожжей с известными механизмами устойчивости к азолам. Противомикробный.Агенты Chemother. 60 (1), 229–238. 10.1128 / AAC.02157-15 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Санглард Д. (2016). Новые угрозы устойчивых к противогрибковым возбудителям грибковых организмов. Передний. Med. (Лозанна) 3, 11. 10.3389 / fmed.2016.00011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Сарди Дж. К. О., Скорцони Л., Бернарди Т., Фуско-Алмейда А. М., Мендес Джаннини М. Дж. С. (2013). Виды Candida: текущая эпидемиология, патогенность, образование биопленок, натуральные противогрибковые препараты и новые терапевтические возможности.J. Med. Microbiol. 62 (Pt 1), 10–24. 10.1099 / jmm.0.045054-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Шелл В. А., Джонс А. М., Боррото-Эсода К., Александр Б. Д. (2017). Противогрибковая активность SCY-078 и стандартных противогрибковых агентов против 178 клинических изолятов устойчивых и чувствительных видов Candida. Противомикробный. Агенты Chemother. 61 (11), e01102–17. 10.1128 / AAC.01102-17 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Собел Дж. Д. (2007). Вульвовагинальный кандидоз.Ланцет 369 (9577), 1961–1971. 10.1016 / S0140-6736 (07) 60917-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Соякова М., Липтаёва Д., Боровский М., Субик Дж. (2004). Чувствительность к флуконазолу и итраконазолу изолятов вагинальных дрожжевых грибков из Словакии. Микопатология 157 (2), 163–169. 10.1023 / b: myco.0000020594.35357.b0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Тода М., Уильямс С. Р., Берков Э. Л., Фарли М. М., Харрисон Л. Х., Боннер Л. и др. . (2019). Активный эпиднадзор среди населения за подтвержденной культурой кандидемией — четыре пункта, США, 2012-2016 гг.MMWR Surveill. Сумм. 68 (8), 1–15. 10.15585 / mmwr.ss6808a1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Труксис М., Фридман Э., Тейлор А., Дельгадо Л., Рейндерс Т., ДеСмет М. и др. . (2009). «Исследование фазы I с однократным повышением дозы, оценивающее безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику перорального ингибитора AKT у здоровых добровольцев мужского пола». В: 100-е ежегодное собрание Американской ассоциации исследований рака, 2009 г. Том 69, приложение к выпуску 9, Денвер, штат Колорадо, Исследование рака 69 (приложение 9): реферат № 3604.(AACR;). [Google Scholar]

Вале-Силва Л., Ишер Ф., Лейбундгут-Ландманн С., Санглард Д. (2013). Мутации с усилением функции в PDR1, регуляторе устойчивости к противогрибковым препаратам Candida glabrata, контролируют прилипание к клеткам-хозяевам. Заразить. Иммун. 81 (5), 1709–1720. 10.1128 / IAI.00074-13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Уокер С. С., Сюй Ю., Триантафиллоу И., Уолдман М. Ф., Мендрик С., Браун Н. и др. . (2011). Открытие нового класса орально активных противогрибковых ингибиторов бета-1,3-D-глюкансинтазы.Противомикробный. Агенты Chemother. 55 (11), 5099–5106. 10.1128 / AAC.00432-11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Видерхольд Н. П., Найвар Л. К., Джарамилло Р., Оливо М., Пиццини Дж., Катано Г. и др. . (2018). Оральный ингибитор глюкансинтазы SCY-078 эффективен в экспериментальной мышиной модели инвазивного кандидоза, вызванного WT и устойчивым к эхинокандину Candida glabrata. J. Antimicrob. Chemother. 73 (2), 448–451. 10.1093 / jac / dkx422 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Wring S.А., Рэндольф Р., Парк С., Абруццо Г., Чен К., Лесть А. и др. . (2017). Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамическая мишень SCY-078, первого в своем классе перорально активного ингибитора синтеза противогрибкового глюкана, в моделях распространенного кандидоза на мышах. Противомикробный. Агенты Chemother. 61 (4), e02068–16. 10.1128 / AAC.02068-16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Wring S., Murphy G., Atiee G., Corr C., Hyman M., Willett M., et al. . (2018). Отсутствие воздействия SCY-078, первого в своем классе перорального фунгицидного ингибитора глюкан-синтазы, на фармакокинетику розиглитазона, субстрата для CYP450 2C8, поддерживает низкий риск клинически значимого метаболического взаимодействия лекарственных средств.J. Clin. Pharmacol. 58 (10), 1305–1313. 10.1002 / jcph.1146 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Вринг С., Боррото-Эсода К., Солон Э., Ангуло Д. (2019. a). SCY-078, новый фунгицидный агент, демонстрирует распространение в тканях, связанных с грибковыми инфекциями, во время исследований баланса массы при внутривенном и оральном [ ¹⁴ C] SCY-078 у крыс-альбиносов и пигментированных крыс. Противомикробный. Агенты Chemother. 63 (2), e02119 – e02118. 10.1128 / AAC.02119-18 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Wring S., Мерфи Г., Атии Г., Корр К., Хайман М., Уиллетт М. и др. . (2019. б). Клиническая фармакокинетика и потенциал лекарственного взаимодействия для совместно вводимого SCY-078, перорального фунгицидного ингибитора глюкан-синтазы и такролимуса. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 8 (1), 60–69. 10.1002 / cpdd.588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Scynexis представит новый класс противогрибковых средств против дрожжевых инфекций — и это будет недешево — Endpoints News

На этой неделе FDA представило новый класс тритерпеноидных противогрибковых средств, дав Scynexis одобрение на его пероральный ибрексафунгерп — неазоловый препарат, который компания разработала, чтобы свергнуть флуконазол Pfizer при вагинальной дрожжевой инфекции.

Решение было принято вовремя для даты PDUFA Scynexis 1 июня и было основано на двух исследованиях фазы III, в которых около 50% и 63% пациентов, получавших препарат, соответственно, видели, что все признаки и симптомы их дрожжевой инфекции исчезли. день 10.

Согласно данным, представленным Американским колледжем акушеров и гинекологов в апреле, около 29% и 44% пациентов, получавших плацебо, увидели клиническое излечение к 10-му дню. По сообщению Scynexis, к 25 дню исчезновение симптомов в группах лечения увеличилось до 60% и почти 74%.

«Это первое одобрение в США является важным шагом на пути к созданию франшизы противогрибковых препаратов ibrexafungerp, поскольку мы намерены использовать расширенный 10-летний период эксклюзивности регулирования и 14 лет патентной защиты», — говорится в заявлении генерального директора Марко Таглиетти.

Хотя вагинальные дрожжевые инфекции, также известные как вульвовагинальный кандидоз (ВВК), поражают трех из четырех женщин на протяжении всей жизни, варианты лечения этого состояния ограничены.Флуконазол был одобрен FDA как дифлюкан в 1990 году, и в настоящее время имеет множество аналогов на рынке.

Дэвид Ангуло

Ibrexafungerp — теперь продаваемый как Brexafemme — был одобрен в качестве лечения первой линии, но Таглиетти сообщил в прошлом году Endpoints News , что препарат также можно использовать для пациентов, которые не реагируют на флуконазол, добавив, что на препарат будет установлена ​​цена. в большом почете. В то время он оценил препарат по прейскурантной цене от 300 до 400 долларов, что соответствовало доплате от 25 до 30 долларов.

Директор по маркетингу

Дэвид Ангуло сообщил в среду New York Times , что прейскурантная цена Brexafemme будет варьироваться от 250 до 450 долларов. По данным GoodRx, средняя розничная цена флуконазола составляет 29,81 доллара.

Препарат также оценивается на пациентах с рецидивирующим ВВК в исследовании фазы II, получившем название CANDLE. Ангуло заявил в среду, что Scynexis «работает над завершением» этого испытания и планирует представить дополнительный NDA в первой половине 2022 года.

Mycovia смогла опередить его, объявив во вторник, что представила NDA для своего перорального противогрибкового препарата отесеконазол в рамках RVVC. По данным Mycovia, объединенные данные фазы III показали, что препарат защищал более 90% участников от рецидива в течение почти года.

Еще в марте компания Scynexis обнародовала промежуточные результаты двух открытых испытаний фазы III, в которых тестировался пероральный ибрексафунгерп при различных инфекциях. В первом, названном FURI, препарат назначали пациентам с трудно поддающимися лечению кожно-слизистыми и инвазивными грибковыми инфекциями, которые устойчивы к текущим стандартам лечения или не переносят их, или которым требуется неазоловая пероральная понижающая терапия для лечение азолустойчивых видов.По данным компании, клиническая польза была продемонстрирована у 86,5% из 74 пролеченных пациентов, из которых 46 пациентов достигли полного или частичного ответа, а 18 пациентов достигли стабильного ответа на заболевание.

Второй анализ, получивший название CARES, включал 10 пациентов, госпитализированных с кандидозом и кандидемией, вызванными грибком Candida auris . Организм часто обладает множественной лекарственной устойчивостью и недавно попал в список неотложных угроз общественному здоровью CDC.Согласно Scynexis, у восьми пациентов был достигнут полный ответ.

Гвинет Пэлтроу продает ароматизированную вагину свечу

Фото: любезно предоставлено продавцом

Прямо сейчас в Goop вы можете купить свечу под названием Orchard или Church, или вы можете купить свечу под названием «This Smells Like My Vagina».

Учитывая, что Goop призывал публику рассматривать вагинальное парение и втыкание туда камней, возможно, поджечь влагалище не так уж и странно.Согласно преданиям Goop, идея пришла прямо от самой Гвинет Пэлтроу. Все началось как «шутка» между Пэлтроу и парфюмером Heretic Дугласом Литтлом, с которым она часто сотрудничает над своими ароматами. Эти двое пробовали потенциальные ароматы, когда Пэлтроу внезапно выпалил: «Эээ… это пахнет вагиной». (Помните, как она кричала: «ВАГИНА! ВАГИНА! ВАГИНА!» Студентам ОБД? Хорошо!)

Но у Гвинет высокие стандарты, поэтому они продолжали работать над этим, пока он «не превратился в забавный, великолепный, сексуальный и прекрасно неожиданный аромат.Копия Goop называет это «идеальным, как свеча» — потому что что может быть лучше, чем пригласить гостей в свой дом, попросить их сделать вам комплимент по поводу прекрасного аромата, а затем смиренно сказать: «Спасибо, я подобрал эту новую вагину-свечу»?

Свеча стоит 75 долларов, и Goop заявляет, что она была распродана в течение нескольких часов на одном из мероприятий компании (соответствует другому бренду). Элитный бруклинский салон красоты Shen также предлагает свечу, но в настоящее время она распродана на его сайте.

Но действительно ли он пахнет так, как написано? Вот что думали несколько участников Cut.

Эллисон П. Дэвис (Allison P. Davis), автор статьи: «Это пахнет влагалищем, которое слишком часто спринцевывается в канун лета и, вероятно, закончится дрожжевой инфекцией. И, если честно, ему нужны более мускусные базовые ноты ».

Бриджит Рид, писатель: «Нет вагины на зеленой земле Бога».

Кэтлин Хоу, бьюти-директор: «Может быть, если бы вы спросили группу мальчиков-подростков, которые никогда не были рядом с вагиной, они бы сказали:« Да, вот так! »»

Эрика Смит, писатель о красоте: «… Я так не думаю? Это определенно не вдохновляющий запах влагалища.Я был бы обеспокоен, если бы он так пах ».

Сара Спеллингс, модный писатель: «Пахнет вагиной, если вы когда-либо сталкивались с этой концепцией только в рекламе тампонов. Это во многом концептуальный бред ».

Мадлен Аггелер, старший писатель: «No. Нужно больше умами ».

Если вы покупаете что-то по нашим ссылкам, Нью-Йорк может заработать партнерскую комиссию.

Оставайтесь на связи.

Ежедневная доставка информационного бюллетеня Cut

Условия использования и уведомление о конфиденциальности Отправляя электронное письмо, вы соглашаетесь с нашими Условиями и Уведомлением о конфиденциальности и получаете от нас электронную переписку.

Обзоры пользователей миконазолом для местного применения при вагинальной дрожжевой инфекции

Также известен как: Monistat, Monistat 7, Комбинированный набор Monistat 1, Митразол, Monistat 3, Микатин, Засорб-АФ, Desenex Prescription Strength, DermaFungal, Lotrimin AF Порошок для ног спортсмена, Baza Antifungal, Monistat-Derm, Азолен, Absorbine Противогрибковая пудра для ног, Алоэ Веста противогрибковое средство 2 в 1, Desenex Противогрибковый крем для ног, Micro-Guard, Вагистат-3, Lotrimin AF Спрей для ног спортсмена, Triple Paste AF, Lotrimin AF Порошковая пудра для ног спортсмена, Miranel AF, Lotrimin AF Jock Itch Powder Spray спрей, Critic-Aid Clear AF, Zeasorb-AF Jock Itch, NuZole, Дермагран АФ, Противогрибковое средство с оливамином, Soothe & Cool Inzo, Противогрибковое средство Breezee Mist, Дезодорант-спрей Lotrimin AF, Грибок, Жидкий противогрибковый спрей Desenex, Алоэ Веста, Майкон 7, Набор грибков, Ony-Clear, Cruex Prescription Strength Desenex Джок Зуд М-Золе 3 Desenex AF Secura Antifungal Extra Толстый Zeasorb-AF Гель для сушки Жидкий спрей для ног Desenex Antifungal Atheletes Теттерин Микадерм … Показать все торговые марки

Миконазол для местного применения имеет средний рейтинг 3.0 из 10 из всего 3680 оценок для лечения вагинальной дрожжевой инфекции. 14% рецензентов сообщили о положительном эффекте, а 72% — о отрицательном.

Фильтр по условию Все состоянияБаланопоститКандидоз кожи (1) Интертриго-оральный молочница Tinea Corporis (2) Tinea Cruris (2) Tinea Pedis (1) Tinea VersicolorВагинальная дрожжевая инфекция (3990)

Миконазол для местного применения, сводка рейтингов

	CLSI M27-A3			EUCAST EDef 7.3
	Ibrexafungerp	MICA	FLZ	Ibrexafungerp		Ibrexafungerp	≤0,007	2	0,25	≤0,015	4
MIC 90	0,5	0,125	16			В том же исследовании МПК на сидячем положении оценивались по снижению метаболической активности биопленки на 50% и 80% после противогрибкового лечения (SMIC 50 и SMIC 80 ) по сравнению с контролем роста. SMIC 50 и SMIC 80 оценивают ибрексафунгерп по его способности подавлять рост 50% 31 C .glabrata содержали 0,25 мкг / мл, тогда как SMIC 50 и SMIC 80 , необходимые для подавления роста в 90% изолятов, составляли 0,25 и 16 мкг / мл соответственно. Ибрексафунгерп показал более высокую активность по сравнению с флуконазолом, который имел значение SMIC 50 и SMIC 80 ≥ 256 мкг / мл в своей способности подавлять рост 50% и 90% изолятов C. glabrata . Микафунгин показал активность, аналогичную ибрексафунгерпу, со значениями SMIC 50 и SMIC 80 ≤0.015 мкг / мл при ингибировании 50% изолятов C. glabrata и значения SMIC 50 и SMIC 80 0,25 и 2 мкг / мл, соответственно, при ингибировании 90% изолятов () (Marcos-Zambrano et al. др., 2017). Таблица 4 Сессионные МПК при 50% и 80% снижении метаболической активности биопленки 31 C . glabrata (SMIC50 и SMIC80) после противогрибковой обработки по сравнению с контролем роста (Pfaller M. et al., 2012). SMIC 50 SMIC 80 Ibrexafungerp MICA FLZ ICA FLZ Ibrexaf164000 9164 927 927 916 927 916 916 916 927 916 916 .25 ≤0,015 ≥256 0,25 ≤0,015 ≥256 90% изолятов 0,25 0,25 ≥25656 16521656 16521656 Активность Ibrexafungerp In vivo Ибрексафунгерп продемонстрировал эффективность на моделях in vivo (Lepak et al., 2015; Wiederhold et al., 2018). Wiederhold et al. оценивали эффективность ибрексафунгерпа, вводимого перорально, в отношении как дикого типа, так и устойчивого к эхинокандину C.glabrata на модели мышей с нейтропенией (). Мышей лечили ибрексафунгерпом (включая 30 или 40 мг / кг), каспофунгином (1 мг / кг) или плацебо в течение семи дней. Ибрексафунгерп в дозе 30 мг / кг значительно снижал грибковую нагрузку на почки [количество колониеобразующих единиц (КОЕ) / г] у мышей, инфицированных изолятами как дикого типа, так и устойчивыми к эхинокандину, по сравнению с плацебо ( P <0,01). Доза ибрексафунгерпа 40 мг / кг также значительно снизила грибковую нагрузку на почки по сравнению с плацебо, но только против изолята, устойчивого к эхинокандину ( P <0.01). Концентрации ибрексафунгерпа в плазме также были выше МИК для изолятов дикого типа (0,25 мкг / мл) и устойчивых к эхинокандину (1 мкг / мл), получавших дозы 30 и 40 мг / кг (комбинированное среднее значение 3,225 ± 1,023 и 3,683. ± 0,761 мкг / мл соответственно) (Wiederhold et al., 2018). Напротив, Ghannoum et al. Показали, что мыши, инфицированные C. glabrata и получавшие ибрексафунгерп в дозах ≤ 30 мг / кг, показали значительное снижение нагрузки грибковыми тканями почек как у чувствительных к эхинокандину, так и у устойчивых к эхинокандину штаммов C.glabrata (Ghannoum et al., 2019). Таблица 5 Оценка эффективности ибрексафунгерпа и компаратора против инфекций дикого типа и устойчивых к эхинокандину C. glabrata на модели нейтропенических мышей (Lockhart et al., 2012). Группа Доза Средний логарифм 10 КОЕ / г ± стандартное отклонение Дикий тип P -значение по сравнению с плацебо Устойчивость к эхинокандину P -значение vs.Плацебо Плацебо (метилцеллюлоза) 5.58 + 1.11 ——– 3.99 + 1.04 ——– Ибрексафунгерп 30 мг / кг 3,57 ± 0,79 <0,01 2,38 ± 0,66 <0,01 40 мг / кг 4,18 ± 0,96 P = 0,074 2,34 ± 0,60 <0.01 Каспофунгин 1 мг / кг 2,74 ± 0,76 P <0,01 3,61 ± 1,22 > 0,05 В другом исследовании оценивалась активность ибрексафунгерпа в отношении модели инвазивного кандидоза на мышах с нейтропенией, вызванного C. glabrata . Четыре изолята C. glabrata были протестированы против четырех пероральных доз, 3,125, 12,5, 50 и 200 мг / кг соли ибрексафунгерпа. Ибрексафунгерп продемонстрировал сильную активность in vivo против каждого изолята с конечной точкой стаза, достигнутой при средней дозе 58.4 мг / кг. Диапазон МИК варьировался в 8 раз (диапазон от 0,03 до 0,25 мкг / мл), достигая среднего tAUC / MIC 315 и fAUC / MIC 0,63. Фармакокинетика препарата была относительно линейной в диапазоне доз, при этом максимальная концентрация препарата в сыворотке ( C max ) увеличивалась с 0,04 мкг / мл до 2,66 мкг / мл в диапазоне доз. Было продемонстрировано зависимое от концентрации убийство без парадоксального эффекта в диапазоне доз. Связывание с белками составляло 99,8%, а период полувыведения колебался от 5.От 9 до 8,5 часов в плазме (Lepak et al., 2015). Клиническая эффективность ибрексафунгерпа Другое открытое исследование фазы 3 в одной группе показало, что пероральный ибрексафунгерп обеспечивает благоприятный терапевтический ответ при использовании для лечения резистентных или непереносимых инфекций Candida , а именно C. glabrata . Из 17 пациентов с инвазивным кандидозом / кандидемией, вызванной C. glabrata , у 9 был полный или частичный ответ (52,9%), у 5 было стабильное заболевание (29.4%), а у троих болезнь прогрессировала дальше (17,7%). Ибрексафунгерп также хорошо переносился пациентами с наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (Alexander et al., 2013). Резюме и выводы За последние два десятилетия C. glabrata стал одним из наиболее распространенных видов в семействе Candida , вызывающих грибковые инфекции. C. glabrata вызывает растущую озабоченность по поводу инфекций слизистых оболочек и системного кровотока и вызывает особое беспокойство из-за повышения множественной лекарственной устойчивости как к азолам, так и к эхинокандинам.Новые противогрибковые средства, находящиеся в разработке, такие как ибрексафунгерп, первый в своем классе противогрибковый тритерпеноид, предоставят варианты лечения для решения этих проблем. Ибрексафунгерп дает преимущество перорального приема, в отличие от предшествующих эхинокандинов, и, как правило, безопасен и хорошо переносится с наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Несколько исследований показали равную или превосходящую активность in vitro по сравнению с противогрибковыми препаратами эхинокандина, такими как каспофунгин и микафунгин, как против дикого типа, так и против устойчивого к эхинокандину C.glabrata . in vitro ибрексафунгерп также показал свою эффективность в средах с низким pH, что предполагает его эффективность при лечении вульвовагинита. Дополнительные доклинические и клинические исследования потребуются для дальнейшего подтверждения эффективности и безопасности ибрексафунгерпа при лечении грибковых инфекций, вызванных C. glabrata и других причин инвазивных грибковых заболеваний. Вклад авторов Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации. Финансирование Эта работа была поддержана грантом Национальных институтов здравоохранения (грант NIH № R21 AI143305-01). Конфликт интересов В соответствии с единой формой раскрытия информации ICMJE, все авторы заявляют следующее: финансовые отношения: MG заявляет, что он получил финансирование от Pfizer, Scynexis, Inc., Cidara Therapeutics и Amplyx Pharmaceuticals. Авторы KBE и DA были наняты Scynexis, Inc. Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов. Список литературы (2020). Фаза 3, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности перорального ибрексафунгерпа (SCY-078) по сравнению с плацебо у субъектов с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом (VVC) [Интернет]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT04029116″,»term_id»:»NCT04029116″}}NCT04029116?term = {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04029116», «term_id»: «NCT04029116»}} NCT04029116 & draw = 2 & rank = 1. (2020). Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для оценки безопасности и эффективности совместного применения SCY-078 с вориконазолом у пациентов с инвазивным легочным аспергиллезом [Интернет]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT03672292″,»term_id»:»NCT03672292″}NCT03672292?term = {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03672292», «term_id»: «NCT03672292»}} NCT03672292 & draw = 2 & rank = 1. (2020). Открытое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального ибрексафунгерпа (SCY-078) в качестве неотложного лечения пациентов с кандидозом, включая кандидемию, вызванную Candida Auris [Интернет].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT03363841″,»term_id»:»NCT03363841″}}NCT03363841?cond = {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03363841», «term_id»: «NCT03363841»}} NCT03363841 & draw = 2 & rank = 1. (2020). Открытое исследование для оценки эффективности и безопасности SCY-078 (Ibrexafungerp) у пациентов с грибковыми заболеваниями, которые не поддаются стандартному противогрибковому лечению (FURI) или не переносят его [Интернет]. https: // клинические испытания.gov / ct2 / show / record / {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03059992», «term_id»: «NCT03059992»}} NCT03059992? term = FURI & draw = 2 & rank = 1 . Ахмад А., Хан А. У. (2009). Распространенность видов Candida и потенциальные факторы риска кандидозного вульвовагинита в Алигархе, Индия. Евро. J. Obstet. Гинеколь. Репрод. Биол. 144 (1), 68–71. 10.1016 / j.ejogrb.2008.12.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Александр Б. Д., Джонсон М. Д., Пфайфер К. Д., Хименес-Ортигоса К., Катания Дж., Букер Р. и др. . (2013). Повышение устойчивости к эхинокандину у Candida glabrata: клиническая неудача коррелирует с наличием мутаций FKS и повышенными минимальными ингибирующими концентрациями. Clin. Заразить. Дис. 56 (12), 1724–1732. 10.1093 / cid / cit136 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Андерсон М. Р., Клинк К., Корссен А. (2004). Оценка вагинальных жалоб. JAMA 291 (11), 1368–1379. 10.1001 / jama.291.11.1368 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Арендруп М.К., Паттерсон Т. Ф. (2017). Candida с множественной лекарственной устойчивостью: эпидемиология, молекулярные механизмы и лечение. J. Infect. Дис. 216 (Suppl_3), S445 – S451. 10.1093 / infdis / jix131 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Арендруп М. К., Куэнка-Эстрелла М., Ласс-Флорл К., Хоуп В., Эукаст А. (2012). Техническое примечание EUCAST к окончательному документу EUCAST EDef 7.2: метод определения минимальных ингибирующих концентраций противогрибковых агентов для дрожжей EDef 7.2 при разведении бульона (EUCAST-AFST).Clin. Microbiol. Заразить. 18 (7), E246 – E247. 10.1111 / j.1469-0691.2012.03880.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Арендруп М. К., Йоргенсен К. М., Харе Р. К., Чоудхари А. (2020). Активность Ibrexafungerp (SCY-078) против изолятов Candida auris in vitro, определенная с помощью методологии EUCAST, и сравнение с активностью против C. albicans и C. glabrata, а также с активностью шести агентов сравнения. Противомикробный. Агенты Chemother. 64 (3), e02136–19. 10.1128 / AAC.02136-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Барат С., Боррото-Эсода К., Ангуло Д. (Редакторы) (2018). Ibrexafungerp (ранее SCY-078) проявляет сильную активность in vitro против изолятов C. glabrata с мутациями в генах fks. (Лиссабон, Португалия: Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний / Американское общество микробиологов (ESCMID / ASM;). Доступно по адресу: https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_98dd714dc33bcf17951bb234b5ca3d63/scynexis/2867FRDB/385 % 28 ранее + SCY-078% 29 + Отображает + Эффективно + In + Vitro + Активность + Против + C. + Glabrata + Изолирует + с + Мутациями + в + fks + Genes_ESCMID + ASM + 2018.pdf. [Google Scholar] Барат СБ-Э А. Д. (2020). «Ибрексафунгерп демонстрирует сильную и стабильную активность in vitro против> 400 глобальных изолятов Candida auris, включая изоляты с повышенными МИК к эхинокандинам», В: Резюме Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ECCMID). (Париж, Франция: Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ECCMID)). С. 1728. Доступно по адресу: https://www.escmid.org/fileadmin/src/media/PDFs/Abstractbook2020_05.05.2020_Part2.pdf. [Google Scholar] Бассетти М., Риги Э., Коста А., Фасче Р., Молинари М. П., Россо Р. и др. . (2006). Эпидемиологические тенденции нозокомиальной кандидемии в реанимации. BMC Infect. Дис. 6, 21. 10.1186 / 1471-2334-6-21 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Берков Э. Л., Ангуло Д., Локхарт С. Р. (2017). Активность нового ингибитора глюкан-синтазы, SCY-078, in vitro против клинических изолятов Candida auris. Противомикробный. Агенты Chemother.61 (7), e00435–17. 10.1128 / AAC.00435-17 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Бейда Н. Д., Джон Дж., Килич А., Алам М. Дж., Ласко Т. М., Гарей К. В. (2014). Мутант FKS Candida glabrata: факторы риска и исходы у пациентов с кандидемией. Clin. Заразить. Дис. 59 (6), 819–825. 10.1093 / cid / ciu407 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Боррото-Эсода К., Бирчалл С., Мур К. Б., Ангуло Д. (ред.) (2017. a). Оценка противогрибковой активности SCY-078 in vitro в отношении группы чувствительных и устойчивых клинических изолятов Candida из Европы.(Новый Орлеан, Лос-Анджелес: ASM;). Доступно по адресу: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4358/presentation/6655. [Google Scholar] Боррото-Эсода К., Скорно Б., Ангуло Д., Хелу С. (2017. b). Взаимодействие in vitro между SCY-078, эхинокандинами и азолами против чувствительных и устойчивых Candida spp. Определяется методом шахматной доски (Атланта, Джорджия: Американское общество микробиологов;). Доступно по адресу: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4358/presentation/6660. [Google Scholar] Борст А., Раймер М. Т., Уорнок Д. В., Моррисон К. Дж., Артингтон-Скэггс Б. А. (2005). Быстрое приобретение стабильной устойчивости к азолам изолятами Candida glabrata, полученными до клинического внедрения флуконазола. Противомикробный. Агенты Chemother. 49 (2), 783–787. 10.1128 / AAC.49.2.783-787.2005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Каррутерс К., Барат С., Томас П., Льюис Э. (2018). SCY-078, новое внутривенное / пероральное противогрибковое средство с тритерпеноидом, разрабатываемое для лечения вульвовагинального кандидоза и других тяжелых инвазивных грибковых инфекций, не токсично для эмбриона / плода.Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 219 (6), 646–647. 10.1016 / j.ajog.2018.10.043 [CrossRef] [Google Scholar] Кастанхейра М., Мессер С. А., Ромберг П. Р., Дитрих Р. Р., Джонс Р. Н., Пфаллер М. А. (2014). Исавуконазол и девять профилей чувствительности к противогрибковым препаратам сравнения для обычных и необычных видов Candida, собранные в 2012 г .: применение новых клинических контрольных точек CLSI и эпидемиологических пороговых значений. Микопатология 178 (1-2), 1–9. 10.1007 / s11046-014-9772-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Цетин М., Окак С., Гунгорен А., Хакверди А. У. (2007). Распространение видов Candida у женщин с вульвовагинальными симптомами и их связь с разным возрастом и методами контрацепции. Сканд. J. Infect. Дис. 39 (6-7), 584–588. 10.1080 / 00365540601148491 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Чакрабарти А., Чаттерджи С. С., Рао К. Л., Замир М. М., Шивапракаш М. Р., Сингхи С. и др. . (2009). Недавний опыт лечения фунгемии: изменение в распределении видов и устойчивости к азолам. Сканд.J. Infect. Дис. 41 (4), 275–284. 10.1080 / 003655407105 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Чо Э. Дж., Шин Дж. Х., Ким С. Х., Ким Х. К., Пак Дж. С., Сунг Х. и др. . (2015). Появление множественных профилей резистентности, включающих азолы, эхинокандины и амфотерицин B, в изолятах Candida glabrata от пациента с нейтропенией и длительной фунгемией. J. Antimicrob. Chemother. 70 (4), 1268–1270. 10.1093 / jac / dku518 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Клинический, Институт LS (2008).Эталонный метод для тестирования дрожжевой чувствительности к противогрибковым препаратам в разведении бульона (Уэйн, Пенсильвания: Институт клинических и лабораторных стандартов;). [Google Scholar] Корселло С., Спинилло А., Осненго Г., Пенна К., Гуашино С., Бельтрам А. и др. . (2003). Эпидемиологическое обследование кандидозного вульвовагинита в Италии. Евро. J. Obstet. Гинеколь. Репрод. Биол. 110 (1), 66–72. 10.1016 / s0301-2115 (03) 00096-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Дэн М., Сегал Р., Мардер В., Лейбовиц А.(2006). Кандидозная колонизация влагалища у пожилых пациентов стационара длительного лечения. Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 25 (6), 394–396. 10.1007 / s10096-006-0150-у [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Дэвис М. Р., Доннелли М. А., Томпсон Г. Р. (2020). Ибрексафунгерп: новый пероральный ингибитор глюкансинтазы. Med. Mycol. 58 (5), 579–592. 10.1093 / mmy / myz083 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Доддс Эшли Э., Дрю Р., Джонсон М., Данна Р., Дабровски Д., Уокер В., и другие. . (2012). Стоимость инвазивных грибковых инфекций в эпоху новой диагностики и расширенных возможностей лечения. Фармакотерапия 32 (10), 890–901. 10.1002 / j.1875-9114.2012.01124 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Фань С. Р., Ляо К. П., Лю Х. П., Лю Ц. Х., Чжан Д. (2008). Вагинальный аллергический ответ у женщин с кандидозным вульвовагинитом. Int. J. Gynaecol. Акушерство. 101 (1), 27–30. 10.1016 / j.ijgo.2007.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Фармакиотис Д., Тарранд Дж.Дж., Контояннис Д. П. (2014). Лекарственно-резистентная инфекция Candida glabrata у онкологических больных. Emerg. Заразить. Дис. 20 (11), 1833–1840. 10.3201 / eid2011.140685 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Фидель П. Л., младший, Васкес Дж. А., Собель Дж. Д. (1999). Candida glabrata: обзор эпидемиологии, патогенеза и клинической картины заболевания в сравнении с C. albicans. Clin. Microbiol. Ред. 12 (1), 80–96. 10.1128 / CMR.12.1.80 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ганнум М.А., Райс Л. Б. (1999). Противогрибковые средства: механизм действия, механизмы устойчивости и взаимосвязь этих механизмов с устойчивостью бактерий. Clin. Microbiol. Ред. 12 (4), 501–517. 10.1128 / CMR.12.4.501 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ганноум М., Лонг Л., Ларкин Э. Л., Ишам Н., Шериф Р., Боррото-Эсода К. и др. . (2018). Оценка противогрибковой активности нового перорального ингибитора глюкан-синтазы SCY-078, отдельно и в комбинации, для лечения инвазивного аспергиллеза.Противомикробный. Агенты Chemother. 62 (6), e00244–18. 10.1128 / AAC.00244-18 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ghannoum M., Long L., Isham N., Hager C., Wilson R., Borroto-Esoda K., et al. . (2019). Активность нового ингибитора 1,3-бета-D-глюкан-синтазы, Ibrexafungerp (ранее SCY-078), против Candida glabrata. Противомикробный. Агенты Chemother. 63 (12), e01510–19. 10.1128 / AAC.01510-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ганнум М., Арендруп М. К., Чатурведи В. П., Локхарт С. Р., Маккормик Т. С., Чатурведи С. и др. . (2020. а). Ibrexafungerp: новый пероральный тритерпеноидный противогрибковый препарат, разрабатываемый для лечения инфекций Candida auris. Антибиотики (Базель) 9 (9), 539. 10.3390 / antibiotics90 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ганноум М., Ишам Н., Ангуло Д., Боррото-Эсода К., Барат С., Лонг Л. (2020. b). Эффективность Ibrexafungerp (SCY-078) против Candida auris в модели кожной инфекции морских свинок in vivo.Противомикробный. Агенты Chemother. 64 (10), e00854–20. 10.1128 / AAC.00854-20 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Госвами Р., Дадхвал В., Теджасви С., Датта К., Пол А., Харичаран Р. Н. и др. . (2000). Видоспецифическая распространенность вагинального кандидоза среди пациентов с сахарным диабетом и ее связь с их гликемическим статусом. J. Infect. 41 (2), 162–166. 10.1053 / jinf.2000.0723 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Григориу О., Бака С., Макракис Э., Хассиакос Д., Каппарос Г., Кускуни Э. (2006). Распространенность клинического вагинального кандидоза в университетской больнице и возможные факторы риска. Евро. J. Obstet. Гинеколь. Репродукция. Биол. 126 (1), 121–125. 10.1016 / j.ejogrb.2005.09.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Хили К. Р., Чжао Ю., Перес В. Б., Локхарт С. Р., Собел Дж. Д., Фармакиотис Д. и др. . (2016). Преобладающий мутаторный генотип, идентифицированный у грибкового патогена Candida glabrata, способствует развитию множественной лекарственной устойчивости. Nat. Commun. 7, 11128.10.1038 / ncomms11128 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Хизли Б. Х., Пакофски Г. Дж., Мамай А., Лю Х., Нельсон К., Коти Г. и др. . (2012). Синтез и биологическая оценка противогрибковых производных энфумафунгина как пероральных биодоступных ингибиторов бета-1,3-глюкансинтазы. Биоорг. Med. Chem. Lett. 22 (22), 6811–6816. 10.1016 / j.bmcl.2012.05.031 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Холланд Дж., Янг М. Л., Ли О., САС С. (2003). Вульвовагинальное носительство дрожжей, отличных от Candida albicans.Секс. Трансм. Заразить. 79 (3), 249–250. 10.1136 / sti.79.3.249 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Хименес-Ортигоса К., Падеру П., Мотыль М. Р., Перлин Д. С. (2014). Производное энфумафунгина MK-3118 демонстрирует повышенную эффективность in vitro против клинических изолятов видов Candida и Aspergillus, устойчивых к эхинокандину. Противомикробный. Агенты Chemother. 58 (2), 1248–1251. 10.1128 / AAC.02145-13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Хименес-Ортигоса К., Перес В. Б., Ангуло Д., Боррото-Эсода К., Перлин Д. С. (2017). Приобретение Novo устойчивости к SCY-078 у Candida glabrata связано с мутациями FKS, которые перекрываются и отличаются от мутаций, вызывающих устойчивость к эхинокандину. Противомикробный. Агенты Chemother. 61 (9), e00833–17. 10.1128 / AAC.00833-17 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Каур Р., Домерг Р., Зупанчич М. Л., Кормак Б. П. (2005). Дрожжи под любым другим названием: Candida glabrata и их взаимодействие с хозяином.Curr. Opin. Microbiol. 8 (4), 378–384. 10.1016 / j.mib.2005.06.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ларкин Э., Хагер К., Чандра Дж., Мукерджи П. К., Ретуэрто М., Салем И. и др. . (2017). Возникающий патоген Candida auris: фенотип роста, факторы вирулентности, активность противогрибковых средств и влияние нового ингибитора синтеза глюкана SCY-078 на морфологию роста и образование биопленок. Противомикробный. Агенты Chemother. 61 (5), e02396–16. 10.1128 / AAC.02396-16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ларкин Э.Л., Лонг Л., Ишам Н., Боррото-Эсода К., Барат С., Ангуло Д. и др. . (2019). Новый ингибитор 1,3-бета-d-глюкана, ибрексафунгерп (ранее SCY-078), проявляет сильную активность в среде с более низким pH при вульвовагините. Противомикробный. Агенты Chemother. 63 (5), e02611–18. 10.1128 / AAC.02611-18 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ласс-Флорл К. (2009). Меняющийся облик эпидемиологии инвазивных грибковых заболеваний в Европе. Микозы 52 (3), 197–205. 10.1111 / j.1439-0507.2009.01691.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Ли А., Придо Б., Циммерман М., Картер С., Барат С., Ангуло Д. и др. . (2020). Проникновение ибрексафунгерпа (ранее SCY-078) в очаг инфекции на мышиной модели интраабдоминального кандидоза. Противомикробный. Агенты Chemother. 64 (3), e02268–19. 10.1128 / AAC.02268-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Лепак А. Дж., Марчилло К., Андес Д. Р. (2015). Оценка фармакодинамических целей нового перорального ингибитора глюкансинтазы, SCY-078 (MK-3118), с использованием модели инвазивного кандидоза in vivo на мышах.Противомикробный. Агенты Chemother. 59 (2), 1265–1272. 10.1128 / AAC.04445-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Лим С. С., Росли Р., Сеу Х. Ф., Чонг П. П. (2012). Кандидоз и инвазивный кандидоз: возвращение к истокам. Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 31 (1), 21–31. 10.1007 / s10096-011-1273-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Локхарт С. Р., Икбал Н., Кливленд А. А., Фарли М. М., Харрисон Л. Х., Болден С. Б. и др. . (2012). Идентификация видов и тестирование противогрибковой чувствительности изолятов Candida кровотока из популяционных эпиднадзорных исследований в двух U.С. города с 2008 по 2011 гг. J. Clin. Microbiol. 50 (11), 3435–3442. 10.1128 / JCM.01283-12 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Маканжуола О., Бонгомин Ф., Файемиво С. А. (2018). Обновленная информация о роли видов Candida, отличных от albicans, при вульвовагините. J. Fungi (Базель) 4 (4), 121. 10.3390 / jof4040121 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Маркос-Самбрано Л. Дж., Гомес-Перосанц М., Эскрибано П., Боуза Э., Гвинея Дж. (2017). Новый оральный ингибитор глюкансинтазы SCY-078 проявляет активность in vitro против сидячих и планктонных Candida spp.J. Antimicrob. Chemother. 72 (7), 1969–1976. 10.1093 / jac / dkx010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Мацумото Э., Бойкен Л., Тендолкар С., МакДанел Дж., Кастанхейра М., Пфаллер М. и др. . (2014). Эпиднадзор за кандидемией в Айове: появление резистентности к эхинокандину. Диаг. Microbiol. Заразить. Дис. 79 (2), 205–208. 10.1016 / j.diagmicrobio.2014.02.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Моханти С., Зесс И., Хасан Ф., Капил А., Миттал С., Толоса Дж. Э. (2007). Распространенность и восприимчивость к флуконазолу видов Candida, вызывающих вульвовагинит.Indian J. Med. Res. 126 (3), 216–219. [PubMed] [Google Scholar] Мерфи Г., Дарпо Б., Марбери Т., Хайман М., Ангуло Д. (2017). «Отсутствие влияния нового противогрибкового агента SCY-078 на интервал QTc у здоровых субъектов», В: Abstracts of ASM Microbe, New Orleans, LA, USA, 2017. Abstract 172. Вашингтон, округ Колумбия, США: ASM Press. Доступно по адресу: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2020.17

10		6%
9		4%
8		5%
7		3%
6		3%
5		5%
4		3%
3		5%
2		7%
1		60%

Обзоры Миконазол актуальные

Сортировать по Лучшие отзывыСамые свежиеСамое полезноеСамый высокий рейтингНизкий рейтингВремя приема лекарств

Часто задаваемые вопросы

Эта информация не предназначена для рекомендации какого-либо конкретного лекарства.Хотя эти обзоры могут быть полезны, они не заменяют экспертизу, знания и суждения специалистов здравоохранения.

Подробнее о вагинальной дрожжевой инфекции

Симптомы и лечение

Справочная информация клиники Мэйо

Лечение дрожжевой инфекции — Как успокоить дрожжевую инфекцию в домашних условиях

Нет ничего более раздражающего, чем осознание того, что у вас может быть дрожжевая инфекция или другая необычная ситуация, происходящая там внизу.Зуд и раздражение — отстой, и неистовое хватание всех тех продуктов за 18 долларов, обещающих облегчение в проходе женской заботы, — тоже отстой.

Этот контент импортирован из {embed-name}. Вы можете найти тот же контент в другом формате или найти дополнительную информацию на их веб-сайте.

У нас есть доктор Брэнди, доктор медицины, сертифицированный акушерский врач и тренер по женскому сексу и удовольствию в LifeLoveLibido, чтобы помочь разобраться в некоторых из часто возникающих вопросов о дрожжевых инфекциях, о том, как их лечить, что покупать, чего не следует Не тратьте деньги зря на то, когда пойти к врачу и как успокоить их дома.

Заявление об ограничении ответственности: если это ваша первая грибковая инфекция, вам следует обратиться к врачу, — говорит доктор Брэнди. Причина этого в том, что другие вещи могут маскироваться под дрожжевую инфекцию (см. Ниже). Вы также захотите обратиться к врачу, если симптомы действительно серьезны — если ваша вульва и влагалище опухшие и красные, если кожа расслаивается, вы испытываете сильную боль или вы уже пытались — встречное средство, и оно все еще никуда не делось.

Однако, если вы не первый раз на Monistat Rodeo, вот несколько советов:

1.Выясните, действительно ли это дрожжевая инфекция.

Как указала д-р Брэнди, есть много вещей, которые вы можете спутать с дрожжевой инфекцией, например, БВ, ИМП или ИППП, такие как герпес. Вот несколько характерных признаков, которые помогут вам отличить, если вы не уверены, следует ли вам взять Monistat, выпить клюквенный сок или позвонить своему врачу.

Дрожжевые инфекции против бактериального вагиноза

Дрожжевые инфекции вызывают сильный зуд и раздражение и обычно не имеют большого количества выделений, но если есть, они белые и выглядят как творог, — объясняет доктор.Бренди. Более тяжелая дрожжевая инфекция может вызвать выделения с зеленоватым оттенком. С другой стороны, бактериальный вагиноз обычно сопровождается выделениями с рыбным запахом.

Дрожжевые инфекции и ИМП

Доктор Брэнди также добавляет, что иногда моча, контактирующая с вульвой, может вызывать жжение, что заставляет женщин думать, что они испытывают ИМП, а не дрожжевую инфекцию, но у ИМП разные симптомы. такие как боль в области таза, боль при мочеиспускании и очень частое мочеиспускание с выходом лишь небольшого количества мочи.

Дрожжевые инфекции и ИППП

Если вы заметили какие-либо новые шишки или поражения, это может быть не дрожжевая инфекция, а ИППП. По словам доктора Брэнди, эти шишки не всегда могут быть болезненными, но такие вещи, как герпес, могут вызывать боль и раздражение, которые могут имитировать дрожжевую инфекцию. Однако боль от этих поражений будет более локализована там, где они находятся.

Если у вас есть какие-либо частично совпадающие симптомы, и вы не уверены, позвоните в свою документацию — лучший способ обратиться сюда.

2. Переходите на 7-дневное безрецептурное лечение, а не на однодневное.

Амазонка

7-дневное лечение дрожжевой инфекции

Монистат amazon.com

13,97 $

Вы можете подумать, что один и все готово здесь — это здорово, но на самом деле, по словам доктора Брэнди, вам лучше будет семидневное лечение или, если необходимо, трехдневное лечение. «Я вижу слишком много женщин, которые используют однодневную яйцеклетку, и они приходят, потому что думают, что у них все еще есть симптомы, но на самом деле дрожжевая инфекция исчезла, но лекарство было настолько концентрированным, что у них возникла форма дерматита. «, — добавляет она.Учитывая, что вы всего лечили себя от зуда и раздражения, последнее, что вы хотите добавить в свою тарелку, — это дерматит вульвы, который также может вызывать зуд и раздражение.

3. Что бы вы ни делали, не давайте

крем от зуда влагалища, не получив при этом безрецептурного лечения.

Можно использовать крем против зуда, если вы также используете безрецептурное лечение. Доктор Брэнди отмечает, что она видела, как женщины использовали только средство против зуда, думая, что оно вылечит все, что вызывает зуд, что может задержать лечение основной инфекции.Кремы от зуда могут облегчить ваши симптомы, но вы собираетесь использовать этот тюбик крема целую вечность, если думаете, что он поможет вылечить вашу инфекцию.

4. Ищите безрецептурные препараты от дрожжевой инфекции, заканчивающиеся азолом, миконазолом, клотримазолом.

Доктор Брэнди говорит, что они легко доступны и помогут излечить дрожжевую инфекцию. Однако «иногда может быть резистентность или другие виды дрожжей, которые не реагируют на эти лекарства», — добавляет она.В этих случаях вам нужно позвонить своему врачу, чтобы получить рецепт на пероральное лекарство, такое как флуконазол.

5. Если у вас есть внешние симптомы, возьмите крем вместо суппозитория.

«И суппозитории, и кремы одинаково эффективны», — говорит д-р Брэнди, но если у вас больше внешних вагинальных симптомов, «крем может помочь улучшить самочувствие, пока лекарство делает свое дело».

6. Сэкономьте деньги и не покупайте ни одного из этих наборов для влагалищных тестов pH.

Когда вы пытаетесь решить проблему в своих штанах БЫСТРО, может возникнуть соблазн взять один из тех дорогих комплектов, которые обещают сказать вам, есть ли у вас дрожжевая инфекция или нет, но если у вас есть какие-либо сомнения относительно того, есть ли у вас дрожжевая инфекция. у вас есть один, позвоните доктору.

«Тест-полоски OTC предназначены только для проверки влагалищного pH, что не является окончательным для определения того, является ли это дрожжевой инфекцией или чем-то еще. Это всего лишь проверка того, сбился ли pH», — объясняет доктор Брэнди. PH вашего влагалища может измениться из-за множества других факторов, таких как ваш менструальный цикл (совершенно нормальный BTW), недавний половой акт, недавний прием антибиотиков или множественные инфекции (вот почему мы продолжаем пытаться обратиться к врачу, если есть любой вопрос!)

7.Попробуйте сидячую ванну с простой водой (без добавок), чтобы успокоить любые симптомы.

Унитаз Sitz Bath

Ежедневное средство amazon.com

35,00 долл. США

Доктор Брэнди говорит, что замачивание в течение 10-15 минут может помочь успокоить нервные окончания и сделать вас более комфортным. Вы можете использовать теплую или прохладную воду, но не добавляйте ничего в раствор, чтобы не вызвать раздражение.

8. Используйте пакеты со льдом не более десяти минут за раз.

Одна упаковка

Частные пакеты privatepacks.com

34,00 долл. США

Если вы все же используете пакет со льдом, чтобы успокоить вульву, доктор Брэнди советует убедиться, что вы 1.) заверните его в полотенце или мочалку, и 2.) не оставляйте его дольше десяти минут, так как вы можете повредить внешний вид. ткани при длительном контакте со льдом.

9. Избавьтесь от узких штанов.

«Дрожжи любят теплые влажные места», — говорит д-р.Брэнди, поэтому вы должны исключить из своего гардероба любые обтягивающие брюки или шорты, пока ситуация не прояснится. Вы должны стремиться к тому, чтобы помещение было как можно лучше вентилируемым.

10. Спящий коммандос.

На самом деле, бросьте штаны все вместе, если можете. «Я обычно рекомендую своим пациентам с повторяющимися грибковыми инфекциями спать в стиле коммандос, без нижнего белья и пижамных штанов, чтобы воздух мог больше циркулировать в этой области», — предлагает доктор Брэнди.

10. Носите белое хлопчатобумажное нижнее белье или хотя бы нижнее белье с белой внутренней подкладкой.

Краски, используемые в одежде, иногда могут вызывать раздражение, объясняет доктор Брэнди. Надев неокрашенное нижнее белье, вы, по крайней мере, можете быть уверены, что не усугубляете проблему.

11. Что бы вы ни делали, не пользуйтесь влагалищными полосканиями, салфетками, спреями, духами или спринцеванием.

Вы можете подумать, что ~ очистить ~ территорию — хорошая идея, но на самом деле они могут усугубить ситуацию.Спреи / смывки / салфетки и т. Д. «Не нужны», — говорит доктор Брэнди, и «часто способствуют стойкому раздражению и инфекциям влагалища». Не то, что мы хотим здесь.

12. Вымойте гениталии нежнейшим кусковым мылом без отдушек, которое вы можете найти.

Технически, все, что вам действительно нужно для мытья гениталий, — это теплая вода, говорит доктор Брэнди, но мягкое мыло также может помочь. Доктор Брэнди предпочитает кусковое мыло жидкому, поскольку кусковое мыло, как правило, содержит меньше дополнительных ингредиентов, которые могут вызвать потенциальное раздражение, по сравнению с жидким мылом.

Доктору Брэнди за это нравится косметический бар Dove Beauty Bar для чувствительной кожи. И хотя технически это не «мыло», доктор Брэнди говорит, что это не имеет значения, поскольку батончик Dove — это мягкое очищающее и увлажняющее средство, которое может помочь сохранить целостность кожи.

«Вы можете использовать другое кусковое мыло», — говорит доктор Брэнди, но «вам просто нужно помнить о таких вещах, как запахи / ароматизаторы или другие добавки, потому что они могут вызывать раздражение».

13. Подумайте о вагинальном пробиотике.

Пробиотик Pro B

Обновить amazon.com

24,73 доллара США

Для своих пациенток с рецидивирующим вагинитом, вызванным дрожжевым грибком или БВ, доктор Брэнди рекомендует RepHresh Pro B, пробиотик, специально предназначенный для поддержания здорового уровня pH влагалища. «Это таблетка, которую вы принимаете каждый день и принимаете вместе с хорошими гигиеническими привычками, работает очень хорошо», — говорит она.Просто помните, что вам все равно нужно вылечить дрожжевую инфекцию, но пробиотик — хороший дополнительный шаг на случай, если вы хотите предотвратить повторение инфекции в будущем.

---

Хотите получать самые горячие позы для секса, самые смелые признания и самые горячие секреты прямо на свой почтовый ящик? Подпишитесь на нашу информационную рассылку о сексе как можно скорее.

Подписаться

Карина Се Редактор секса и отношений Карина Се живет в Нью-Йорке со своим французским бульдогом Бао Бао — подписывайтесь на нее в Instagram и Twitter • Кэндис Бушнелл однажды назвала ее Самантой Джонс из Tinder • Ей нравится тусоваться в проходе свечей у TJ Maxx и теряться в спиралях Амазонки.

Этот контент создается и поддерживается третьей стороной и импортируется на эту страницу, чтобы помочь пользователям указать свои адреса электронной почты. Вы можете найти больше информации об этом и подобном контенте на сайте piano.io.

.