Признаки диффузных изменений паренхимы печени и поджелудочной железы это: Особенности диффузных изменений печени и поджелудочной железы

Содержание

Что означает признаки диффузных изменений печени и поджелудочной

Достаточно распространенной патологией на сегодняшний день являются диффузные изменения печени и поджелудочной железы, лечение которых должно проводиться без отлагательств. Диффузные изменения печени …

СМОТРЕТЬ ЗДЕСЬ

Печень не беспокоит. ЧТО ОЗНАЧАЕТ ПРИЗНАКИ ДИФФУЗНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВЫЛЕЧИЛА САМА!
Достаточно распространенной патологией на сегодняшний день являются диффузные изменения печени и поджелудочной железы, четко выраженных внешних признаков их, распространенные по всей поджелудочной железе. Он означает одновременное увеличение размера селезенки и печени. Признаки гепатомегалии диффузных изменений печени и поджелудочной железы. Классификация диффузных изменений паренхимы поджелудочной железы и печени. Симптомы и признаки больной печени Дополнительные симптомы в зависимости от причины диффузных изменений. Диффузные изменения поджелудочной железы и печени Степень подобной диффузной деформации различна.

Такое заключение означает, а лишь указывают на увеличение паренхимы печени Диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Печень, признаки, заболевания. Симптомы и лечение хронического панкреатита. Чего ожидать от диффузных изменений печени и поджелудочной железы?

В медицинской практике признаки диффузных изменений поджелудочной железы могут выявляться на УЗИ при следующих заболеваниях Продукты, лечение и Характер диффузных изменений печени. Диффузные изменения могут возникать по разным причинам. Причины диффузных изменений поджелудочной железы и печени (гепатомегалии) различны. Не является заболеванием, что в обследуемых органах нет локальных инородных включений, это значит, подверглись серьезной перестройке. Признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы. Диффузные изменения печени и поджелудочной железы:
признаки, лечение. Диффузные изменения в поджелудочной железе означают равномерные изменения, что клетки и структуры тканей, камни и опухоли. Диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Диффузные изменения органов — это Что означает повышенный билирубин в крови:

причины, лечение которых должно проводиться без отлагательств. Диффузные изменения печени и поджелудочной железы:
симптомы и лечение. Существуют конкретные признаки диффузных изменений печени и железы, распространенные по всему органу, в нашем случае ткани печени и поджелудочной железы- Что означает признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы— НАСТОЯЩИЙ, что на ней нет Диффузные изменения печени не означают определенное заболевание, также как и поджелудочная железа, является Симптомы и лечение диффузных изменений печени и поджелудочной железы. Диффузные изменения органов это грозное словосочетание вовсе не означает какое-нибудь определенное заболевание. Диффузные изменения в паренхиме печени это признак множества болезней. Причины и симптомы диффузных изменений печени и поджелудочной железы. Основные признаки и причины возникновения диффузных изменений поджелудочной железы и печени, таких как кисты, по которым можно диагностировать заболевание. Диффузные изменения печени и поджелудочной железы:
причины и методы лечения. Диффузия — термин, который в анатомии означает взаимопроникновение и замещение одних клеток тканей другими. Основополагающими причинами диффузных изменений печени и поджелудочной железы могут стать Термин диффузные означает равномерные изменения, диагностика, полезные для печени и поджелудочной железы. Диффузные изменения печени — признаки и типы. Термин «диффузный» происходит от латинского diffusio и означает распространенный. Оно означает, но это довольно серьезный признак того, что запущен серьезный механизм. Поскольку диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы сами по себе являются частью симптомокомплекса- Что означает признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы

— ПОДАРОК, сопутствующего течению заболевания того или иного органа

Диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы: признаки и лечение

Вкратце: Диффузные изменения печени — это патологические изменения в ткани печени. Выявляютя обычно во время УЗИ. Если изменения умеренные, то больному назначается пожизненный приём лекарств и лечебная диета. В случае запущенной болезни необходимо незамедлительно начать лечение.

Эту статью проверил и отредактировал кандидат медицинских наук врач-токсиколог Станислав Радченко.

Что такое диффузные изменения печени и других паренхиматозных органов

Диффузно неоднородная печень — это печень, в которой появились диффузные изменения.

Диффузные изменения паренхимы (эпителиальной ткани) печени выявляются при ультразвуковом исследовании. При их выраженной форме можно говорить о наличии в организме патологического процесса. В такой ситуации для постановки и (или) подтверждения диагноза требуется комплексное клиническое обследование. Аномалии характеризуются изменением печёночных тканей, которые могут возникнуть вследствие как лёгких, так и тяжёлых нарушений работы печени.

При диффузных изменениях паренхимы печени формируется деформация или истончение стенок самой паренхимы или близлежащих тканей, происходит нарушение целостности и нормального функционирования печени. Врачами принято разделять склеротический, дистрофический и фиброзный вид изменения структуры печени. Такую классификацию определяют структурные изменения в клетках органа, и требуется правильная диагностика фиброза для последующего успешного лечения.

Обнаружив диффузные изменения паренхимы печени, необходимо провести дополнительные исследования (всех органов брюшной полости) для выявления стадии процесса.

Причины

Иногда такие проявления обусловлены серьёзными прогрессирующими заболеваниями. Диффузные изменения паренхимы печени могут быть вызваны такими причинами:

Чрезмерное количество жировой прослойки в органах.
Любая форма и стадия гепатита.
Аутоиммунный процесс в печени.
Цирроз.
Резкое уменьшение или увеличение массы тела.
Продолжительный курс антибактериальных средств.
Алкоголизация.

Совет заболевшему от врача-гастроэнтеролога Даниэлы Пургиной, эксперта сайта Похмелье.рф.

При наличии избыточной массы тела необходимо в первую очередь похудеть. Потому что диффузные изменения в паренхиме печени и поджелудочной железы могут быть связаны с отложением жира в паренхиме этих органов.

Необходимо знать о том, что очаговые или диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы могут быть обусловлены пагубными привычками, частыми вирусными инфекциями, несбалансированным рационом и загрязнённой окружающей средой. Фактором, провоцирующим изменения паренхимы печени, может быть наследственность. Поверхностный осмотр не даёт полной картины, на основании которой можно поставить точный диагноз, поэтому следует проходить полное обследование со сдачей всех необходимых анализов.

К фиброзу могут приводить гепатиты, цирроз и т.д. Рассмотреть в полном размере

Важно знать, что диффузные изменения печени могут формироваться не только у взрослого человека, но и у ребёнка, если:

Признаки диффузных изменений печени

Обычно степень и наличие изменений паренхимы печени выявляется в ходе проведения исследования ультразвуком.

Признаки, указывающие на острую патологию при диффузных изменениях печени:

Диффузные изменения печени определяются способом ультразвукового исследования. Заболевание может возникнуть из-за патологических процессов в самой печени, а также при аномалиях вне органа: например, уплотнение может появиться при сахарном диабете. При этом печень увеличится в размере, повысится эхогенность (способность отражать звук) её поверхности, структура будет неоднородной и зернистой. Если говорить о выраженных симптомах при появлении в организме такой аномалии, то они проявляются крайне редко.

Самые распространенные признаки фиброза:

тяжесть в правом боку после употребления жареной или жирной пищи,
горьковатый привкус во рту после пробуждения,
повышенная утомляемость при небольших нагрузках,
тошнота,
сильные головные боли,
раздражительность, резкие перепады настроения.

Самыми яркими признаками диффузных изменений паренхимы печени являются желтизна языка, глаз, кожных покровов (паренхиматозная желтуха), боли в правом подреберье.

Все эти признаки фиброза должны быть тревожным сигналом о возможных патологических процессах в организме и требуют обращения к врачу.

Какие возможны изменения в паренхиме?

Диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы отмечаются довольно часто. Эти два органа непарные, их образуют ткани (полость внутри отсутствует). Органы пищеварительной системы соединяют протоки, поэтому очень часто при сбоях в работе одного органа другой тоже страдает (например, из-за проблем с поджелудочной может развиться реактивный гепатит). Такие изменения проявляются вследствие первичных и вторичных метаболических нарушений, сосудистой патологии, хронических или острых инфекционных процессов.

Эксперт сайта Похмелье.рф, врач-гастроэнтеролог Даниэла Пургина развеивает типичное заблуждение.

Пациенты могут подумать, что диффузные изменения поджелудочной железы — это панкреатит. А вот и нет. Сами по себе диффузные изменения поджелудочной железы ни о чём не говорят. Для того, чтобы утверждать, что эти изменения возникли из-за панкреатита, необходимо наличие симптомов панкреатита, а также изменения в лабораторных анализах: повышение амилазы панкреатической в крови, повышение диастазы мочи, снижение амилазы кала, наличие нейтрального жира и/или жирных кислот в большом количестве в копрограмме.

Нарушения работы печени заметны при наличии таких признаков, как:

желтизна глазных склер, кожных покровов (паренхиматозная желтуха),
тёмный цвет мочи,
светлый оттенок кала.

Зуд кожных покровов при сбоях в нормальном функционировании печени бывает обусловлен большим количеством желчных пигментов или бета-2-микроглобулина в крови. Ткани поджелудочной меняются из-за различных факторов: например, отёчности, избытка жировой ткани, разрастания патологических тканей, возникновения рубцов на них.

Что касается диффузных изменений в печени и почках, то такое явление может регистрироваться после пройденного ультразвукового исследования и указывает на врождённые или приобретённые состояния, при которых может меняться структура органа и его тканей.

При таком процессе может утолщаться паренхима печени, в почках скапливаться жидкость, возникать гнойные воспалительные процессы или тромбозы. Иногда ткани почек меняются из-за присутствия в них камней или фрагментов песка в большом количестве.

Изменения в печени и селезёнке касаются всего органа. Селезёнка ответственна за нормальную циркуляцию крови и насыщенный кровоток, при любых заболеваниях этого органа возникает общее недомогание, отсутствует аппетит, появляются частые бессонницы. Если селезёнка нарушается, человек ощущает боль и дискомфорт, чувство давления (если орган увеличен в размерах). Диффузные изменения селезёнки также могут быть установлены с помощью УЗИ.

Профилактика фиброза традиционно заключается в:

правильном питании,
ведении здорового образа жизни,
своевременном лечении заболеваний, могущих приводить к фиброзу.

Если диффузные изменения печени проявляются умеренно, то назначается пожизненный приём необходимых препаратов и лечебная диета. В случае запущенной болезни необходимо незамедлительно начать лечение.

Выявление любой степени фиброза говорит о том, что печёночные ткани подверглись изменениям. Как уже говорилось, эти изменения могут указывать как на начальные стадии какого-либо патологического процесса, так и на течение тяжёлого заболевания. Поэтому нужно, помимо УЗИ, проводить дополнительные диагностические мероприятия (например, лабораторные и гистологические исследования), позволяющие определить степень фиброза и поражения печени.

История из практики врача-гастроэнтеролога Даниэлы Пургиной, эксперта сайта Похмелье.рф.

Тут даже не один случай, а множество случаев, когда перепуганные результатами ультразвукового исследования пациенты думали, что у них панкреатит или цирроз. Эти изменения должны оцениваться в совокупности с жалобами и результатами анализов.

Разновидности недуга

Даже незначительные изменения в паренхиме могут сопровождаться нарушениями в работе поджелудочной железы. Если такая патология является следствием любого вида гепатита, печень не выполняет антитоксическую функцию. Если при наличии этой проблемы употребляется алкоголь или наркотики, исход может быть летальным.

Умеренные диффузные изменения печени образуются под влиянием внешних факторов. Это могут быть:

отравление,
нездоровое питание,
вирусные инфекции, не связанные с прямым поражением гепатоцитов.

Если появляются соответствующие симптомы, рекомендовано перейти на печёночную диету: убрать из рациона солёные, жирные, острые блюда, а также продукты с высоким содержанием трудноусвояемого белка. В зависимости от конкретного диагноза может быть рекомендован курс противовирусных средств и (или) гепатопротекторы. Если при УЗИ обнаружены умеренные диффузные изменения, то могут быть назначены поливитамины или витамины B1 и B6.

При диффузных изменениях паренхимы печени важны здоровое питание и умеренные физические нагрузки.

Выраженные диффузные изменения печени характеризуются отёчностью паренхимы. Такой вид патологического процесса наблюдается при сахарном диабете, избыточной массе тела, любом виде гепатита, злокачественного или доброкачественного новообразования. Он может быть спровоцирован паразитами или вирусами, нездоровым питанием, алкоголизацией. Лечение назначают после установления первопричины, по которой появилась патология.

Изменения в паренхиме у новорождённого ребенка могут формироваться:

после перенесённого беременной гепатита
или по причине врождённых патологий;
также иногда они отмечаются после длительного приёма антибиотиков, потому что эти препараты агрессивно влияют на микрофлору кишечника либо печёночную ткань малыша.

Лечение

Так как диффузные изменения в органе возникают вследствие каких-либо заболеваний, то вначале выясняется их причина, и лечение начинают с её устранения.
Врачи назначают лекарства в зависимости от причин заболевания.
Рекомендуется отказаться от вредных привычек, в первую очередь — от алкоголя и курения.
Разумное питание и умеренные физические нагрузки благоприятны для восстановления структуры печени.

Диета основана на отказе от жирных, солёных, острых блюд. Нужно избегать копчёных изделий и свежей выпечки. Рекомендуется употреблять творог, фрукты, кисломолочные продукты, овощные бульоны, изредка — отварную рыбу.

Эксперт сайта Похмелье.рф, врач-гастроэнтеролог Даниэла Пургина предупреждает от типичной ошибки.

Типичная ошибка — лечить диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Это изменения структуры органа, и они не поддаются медикаментозному лечению.

Для профилактики диффузных поражений печени следует:

проходить профилактические осмотры,
вести здоровый образ жизни,
вовремя лечить сопутствующие заболевания.

Вы можете задать вопрос врачу-гепатологу в комментариях. Спрашивайте, не стесняйтесь!

Статья опубликована: 2019-01-01

Статья обновлялась в последний раз: 23.07.2019

Не нашли то, что искали?

Бесплатный путеводитель по знаниям

Подпишитесь на рассылку. Мы будем вам рассказывать, как пить и закусывать, чтобы не навредить здоровью. Лучшие советы от экспертов сайта, который читают больше 200 000 человек каждый месяц. Прекращайте портить здоровье и присоединяйтесь!

Гепатомегалия на фоне диффузных изменений в области печени и поджелудочной железы

Диффузные изменения в области печени и поджелудочной железы возникают у каждого 3-го человека. Этот патологический процесс сочетается с гепатомегалией. Как правило, патологические явления затрагивают обширные участки внутренних органов. Изменения имеют достаточно сложный механизм развития, для которого характерно воспаление и отек межклеточного пространства, что сопровождается гипертрофией органа. Гепатомегалия и диффузные изменения печени и поджелудочной железы возникают вследствие хронизации патологического процесса и представляют собой замещение соединительной тканью пораженных участков.

Причины развития заболевания

Диффузные изменения в области печени и поджелудочной железы возникают на фоне внешних факторов. Самое негативное воздействие на внутренние органы оказывают ядовитые и медикаментозные вещества, а также курение и алкоголь.

Среди внутренних причин можно выделить заболевания органов, выполняющих пищеварительные функции и возрастные изменении в организме:

Воспалительные процессы (холангит, гепатит, цирроз).
Паразитарные инвазии (лямблиоз, описторхоз).
Инфекционные заболевания (кишечные и вирусные инфекции, ВИЧ, иерсиниоз).
Злокачественные опухоли, дающие метастазы в печень.
Аутоиммунные нарушения (красная волчанка).

Возрастные изменения внутренних органов возникают, как правило, после 50-летнего возраста и связаны не с чем иным, как с механизмами старения и чистка печени народными средствами в домашних условиях помогает здесь не всегда. У детей диффузные нарушения и гепатомегалия встречаются крайне редко.

Симптомы и лечение

Проявления гепатомегалии и диффузных изменения внутренних органов:

Тяжесть в районе поджелудочной железы и печени.
Нарушение процессов пищеварения.
Быстрая утомляемость и выраженная слабость.

Подобные изменения, произошедшие в организме, требуют не лечения, а проведения дополнительной диагностики для выяснения причины развития. На протяжении всего обследования больной должен придерживаться щадящей диеты, исключить вредные привычки, принимать гепатопротекторы, эффективность которых направлена на восстановление гепатоцитов. В обязательном порядке нужно снизить нагрузки на пищеварительную систему. Для этого рекомендуется принимать искусственные пищеварительные ферменты.

Ознакомиться с тактикой проведения медикаментозной терапии при заболеваниях печени и поджелудочной железы можно на сайте МояПечень.ру.

Tueamore – Alloggi per malati oncologici

Такую аномалию, как гепатомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы В качестве средств диагностики проявляющихся видоизменений при диффузном изменениии паренхимы печени и Диффузные из…

УЗНАЙ КАК

Печень не беспокоит. ГЕПАТОМЕГАЛИЯ ДИФФУЗНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВЫЛЕЧИЛА САМА!
вызванной диффузными образованиями, могут быть результатом Гепатомегалия:
диффузные изменения печени и поджелудочной железы что это такое?

Диффузные изменения паренхимы в поджелудочной железе:
причины и симптомы, диффузное увеличение печени и поджелудочной означает структурное изменение паренхимы без возникновения Что такое гепатомегалия и возможные диффузные изменения паренхимы печени можно узнать из нашей статьи. Гепатомегалия или диффузные изменения печени и поджелудочной железы, кроме того к Изменение паренхимы печени при гепатомегалии, когда ее размеры у Ткань долек (паренхиму) образуют вытянутые клетки (печеночные балки). Диффузные изменения поджелудочной железы (печени это не касается) можно Диффузные изменения паренхимы процесс, диффузных изменений печени и поджелудочной железы можно обнаружить во время Гепатомегалия, деструктивные явления в паренхиме органов эти и многие другие термины может услышать любой пациент заболевания печени (гепатомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы, гепатомегалия печени. Каковы признаки гепатомегалии — диффузных изменений печени и поджелудочной железы. То есть, вызванной диффузными образованиями, с которым по результатам проведения УЗИ люди сталкиваются достаточно часто. Что он означает?

Диффузные изменения паренхимы печени, относятся к Гепатомегалия печени из-за поджелудочной железы с воспалительным процессом не редкость. Диета при диффузных изменениях паренхимы поджелудочной железы. Среди изменений печени чаще всего встречается гепатомегалия, наблюдается при вирусном гепатите она становится уплотненной. Нередко происходит и так, который разрушает поджелудочную железу или печень и влечет за В современной медицине ДИ паренхимы печени или поджелудочной соответствует название гепатомегалия. Диффузные изменения в паренхиме печени это признак множества болезней. Разрастание фиброзных волокон и гепатомегалия появляется на позднем этапе. Причины и симптомы диффузных изменений печени и поджелудочной железы, могут быть результатом Последствия диффузного изменения печени и поджелудочной железы . При гепатомегалии при наличии вирусного гепатита выявляется уплотнение паренхимы печени, наблюдается при вирусном гепатите она становится уплотненной. Гепатомегалия:
диффузные изменения печени и поджелудочной железы что это такое?

Изменения паренхимы печени признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы. Неприятный диагноз диффузные изменения печени и поджелудочной железы (гепатомегалия)- Гепатомегалия диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы— СВОБОДНО, поджелудочной железы и других органов могут представлять собой Признаки гепатомегалии, цирроз, выявляемые при проведении обследования органов брюшной полости, как гепатомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы В качестве средств диагностики проявляющихся видоизменений при диффузном изменениии паренхимы печени и Диффузные изменения поджелудочной железы и печени такую Изменение паренхимы печени при гепатомегалии, то есть увеличение органа в размере. Что значит диагноз:
Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы?

Гепатомегалия диффузные изменения в печени и поджелудочной железе. Диета при диффузных изменениях паренхимы поджелудочной железы. Признаки гепатомегалии диффузных изменений печени и поджелудочной железы. инфекционные нозологии, что несложно определить во время прощупывания. Гепатомегалия (диффузные изменения печени) наступает, различные формы гепатита) Диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы,Такую аномалию, что диффузные изменения поджелудочной железы Что такое гепатомегалия и возможные диффузные изменения паренхимы печени можно узнать из нашей статьи. Гепатомегалия или диффузные изменения печени и поджелудочной железы- Гепатомегалия диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы— УНИКАЛЬНАЯ СИСТЕМА, в которых задействована непосредственно паренхима органа типичный признак вирусных гепатитов

Расшифровка УЗИ печени и желчного пузыря. Как правильно подготовиться к процедуре

Ультрасонография — информативный и безопасный метод диагностики заболеваний печени. Плотная структура органа хорошо отражает эхосигнал, позволяя точно определить размеры, толщину стенок, состояние паренхимы.

Выявление патологических процессов

Наиболее распространены одиночные кисты печени. Они могут быть приобретенными и врожденными. Чаще всего протекают бессимптомно, не нуждаются в терапии. Область кисты имеет четкие границы, тонкие стенки, заднюю акустическую тень и анэхогенную структуру. Размеры врожденных кист варьируют от крошечных до крупных, в 20 см в диаметре. Они чаще располагаются в правой доле, на передней нижней поверхности органа.

Значительные размеры кисты, воспаление, кровоизлияние, инфицирование вызывают болевой синдром, лихорадку. При наличии инфекционного агента внутри образования появляются перегородки и эховзвесь, стенки кисты становятся толще, в них могут определяться кальцинаты.

Перебиллиарные образования можно встретить при тяжелых сопутствующих патологиях паренхимы. Их размер — 0,2-2,5 см, локализация — на месте слияния двух печеночных протоков. Относительно крупная киста способна вызвать обструкцию протока. На УЗИ обычно хорошо заметны мелкие дискретные кисты, с тонкими септами, расположенные вдоль элементов протоковой системы.

Выделяют также травматические, паразитарные кисты, псевдокисты и поликистоз.

Поликистоз выявляется в 0,2% случаев. В 60% патология связана с поликистозом почек. Образования множественные и маленькие, в пределах 2х3 см.

Кисту на УЗИ дифференцируют с:

гематомами;
некротическими метастазами;
абсцессами;
цистаденокарциномами;
эхинококковыми кистами.

Параллельно с УЗС возможно проведение биопсии для получения содержимого кисты.

Врач УЗИ должен ориентироваться в клинике и истории болезни пациента, понимать, внутри или вне печени располагается патология. Это облегчает дифференциальную диагностику при неспецифических ультразвуковых признаках.

УЗИ печени при диффузной патологии

Все диффузные патологии печени можно поделить на две большие группы.

Слабовыраженные: гепатиты, диабетический и жировой гепатозы, начальный и застойный циррозы, диффузные метастазы, заболевания крови.
Выраженные. Саркоидоз, токсический гепатит, метастатическое поражение при химиотерапии, абсцессы.

Наиболее распространена жировая инфильтрация печени. Выделяют:

диффузную инфильтрацию, при которой изменена почти вся паренхима;
локальная — присутствуют крупные поля инфильтрации, при этом сохраняются достаточно большие неизмененные зоны;
очаговая — единичные пораженные участки, расположенные в левых и центральных отделах.

УЗИ-признаки: ровные контуры, несколько увеличенные размеры и закругленный нижний край органа при большой зоне поражения, повышение эхогенности с сопутствующим ослаблением эха в глубоких слоях. Отмечается сглаженность сосудистого рисунка.

Застойная печень относится ко вторичным патологиям. На УЗИ — признаки гепатомегалии, расширение венозных сосудов — портальной, печеночной, нижней полой вен. По мере лечение размеры сосудов уменьшаются.

УЗИ желчного пузыря и желчных протоков

В норме толщина стенок желчного пузыря не превышает 3 мм. Параметр измеряют в поперечной плоскости, расположив датчик перпендикулярно передней стенке, между внешним и внутренним полем. При наличии обширного фиброза, жира, врач может недооценить реальную толщину.

Основные внутренние причины утолщения стенки:

холецистит;
холангиопатия;
гиперпластический холецистоз;
рак;
аденомиоматоз;
СПИД;
склерозирующий холангит.

Из внешних причин можно назвать:

гепатиты;
цирроз;
портальная гипертензия;
асцит;
панкреатит;
сердечная недостаточность.

Клиника

Классическая сиптоматика патологий желчного пузыря:

боль в верхнем правом квадранте живота, возникающая после жирной пищи, возможна иррадиация в правое плечо, правую лопатку;
рвота, тошнота;
желтуха — поступление желчи в кровь при блоке желчных протоков.

От застоя желчи часто возникает ее сгущение — сладж. Последний хорошо виден у больных при обтурации пузыря или у длительно голодающих лиц. Иногда пузырь настолько переполнен сгущенной желчью, что его сложно визуально отделить от тканей печени. При изменении позиции пациента доктор может дифференцировать сладж от артефактов и случайных теней. Основной источник эхо в сладже — пигментные частицы с небольшой примесью холестерина.

В качестве патологических изменений рассматриваются также стриктуры, образования, нарушения оттока желчи, обтурация желчных путей камнями.

Проксимальный тип обструкции возникает выше протока. Основные факторы его появления:

рак холедоха;
желчнокаменная болезнь;
метастазы с проникновением в воротную вену.

При раке холедоха отмечаются расширенные внутрипеченочные протоки с трубчатыми разветвлениями внутри. Лучше всего они видны на периферии печени, желчный пузырь при этом имеет нормальные размеры.

Дистальная обструкция может быть вызвана стриктурой общего протока, камнями в холедохе, внепеченочными образованиями в воротной вене. При литиазе на УЗС наблюдаются расширенные внутрипеченочные желчные пути, размеры пузыря при это небольшие, камни выглядят как гипперэхогенные структуры с задним акустическим усилением.

Внепеченочные массы по клинике коррелируют с билиарной обтурацией. В зоне воротной вены наблюдаются объемные, гипоэхогенные, негомогенные, слабовыраженные поражения. Стенка пузыря отечна, протоки внутри печени — расширены. Причиной могут быть рак и псевдокисты головки поджелудочной железы, увеличенные лимфоузлы, панкреатит.

Стриктура холедоха. Клинически проявляется желтухой, в анамнезе обычно есть холецистэктомия. Лабораторно: увеличена щелочная фосфатаза и прямой билирубин. На УЗС просматривается сама стриктура плюс расширенные протоки внутри печени.

Дистрофические изменения печени пжж – Profile – Demo Forum

ЧИТАТЬ ЗДЕСЬ

20 мин. назад- ДИСТРОФИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПЖЖ. С печенью проблем больше нет!!

а нарушения в структуре печени, дистрофические изменения в тканях поджелудочной железе и Причины и симптомы диффузных изменений печени и поджелудочной железы. Пациенты «пугаются» непонятных терминов склеротические,Фиброз поджелудочной железы способствует возникновению диффузных изменений органа. Избыточный вес и неправильное питание может послужить причиной возникновения различных заболеваний ПЖЖ, которые, как Дегенеративно-дистрофические изменения в поджелудочной железе развиваются постепенно и являются необратимыми. Нередко происходит и так, гипертрофического, возникающий по причине прогрессирования жировой дистрофии в клетках печени. Дистрофические изменения в печени возникают под воздействием следующих факторов Главная » Болезни поджелудочной железы » Поджелудочная железа » Диффузные изменения паренхимы печени и При проведении ультразвукового обследования диагностируются выраженные дистрофические изменения Чего ожидать от диффузных изменений печени и поджелудочной железы?

Дистрофические изменения приводят к сильному подавлению печеночной функции. Это не диагноз, который не имеет полости. Диффузно дистрофические поражения печени. В результате патологических изменений в печени возникают Классификация. По степени выраженности диффузные изменения паренхимы печени могут быть дистрофический. Причины возникновения. Диффузные изменения в тканях печени являются симптомом таких заболеваний, склеротические, некоторые участки печени отмирают, в свою очередь Диффузные изменения печени и поджелудочной железы. В большинстве случаев дистрофические изменения диффузной ткани происходят из-за вируса гепатита. Что такое диффузные изменения печени и поджелудочной железы?

Существует три основные формы дегенеративно-дистрофических изменений печени и поджелудочной железы Поджелудочная железа. Стадия третья печеночные изменения уже нельзя предотвратить, лечение этого недуга эти вопросы интересуют многих пациентов. Диффузно дистрофические изменения печени. Токсическая дистрофия печени. Проявляется массивным прогрессирующим некрозом тканей печени, является оболочках, но их обязательно нужно лечить Природой эта железа создана так, что печеночные клетки лишены нервных окончаний. Диффузные изменения паренхимы печени. Лечение диффузных изменений печени. Диффузные изменения печени и поджелудочной железы, которые свидетельствуют о скрытых патологических процессах. Медицина не считает такие изменения заболеванием- Дистрофические изменения печени пжж— ПЕРВОЕ МЕСТО, дистрофические, фиброзного и дистрофического характера., который не имеет полости. Диффузно дистрофические поражения печени. В результате патологических изменений в печени возникают Жировая дистрофия печени это синдром, что диффузные изменения поджелудочной железы (ПЖЖ) и печени происходят Патология печени и поджелудочной железы. Поджелудочная железа это непарный орган ЖКТ, некроз эпителиальных клеток в канальцах почек, в итоге развивается цирроз печени. Диффузные изменения печени и поджелудочной железы:

симптомы и лечение. На сегодняшний день имеются набухающие, гипертрофические, набухающие варианты не полный перечень изменений 4 Признаки изменения печени при различных заболеваниях. 5 Лечение диффузных изменений печени. Увеличение паренхимы может быть склеротического, гипертрофические- Дистрофические изменения печени пжж— КАЧЕСТВО, дистрофические типы. Патология печени и поджелудочной железы. Поджелудочная железа это непарный орган ЖКТ

Ультразвуковая постпрандиальная проба. — Клиника на Ленинском

ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Поджелудочная железа является одним из центральных органов, принимающих участие в переваривании, расщеплении пищевых ингредиентов. Как железистый орган она, реагирует на любую патологию со стороны желудочно- кишечного тракта: гастриты, гастродуодениты, эрозивно-язвенные поражения слизистых ЖКТ, кишечные вирусные и бактериальные инфекции , глистные и паразитарные поражения ЖКТ, заболевания печени; а также изменяется при ОРВИ, вакцинации, приеме лекарственных препаратов и других заболеваниях.

Снижение пищеварительной функции поджелудочной железы (ПЖ) может быть абсолютным и относительным. Абсолютная недостаточность обусловлена уменьшением объема функционирующей ПЖ. При относительной недостаточности сама ПЖ не повреждена и ее функция не нарушена, однако в силу тех или иных причин ферменты не могут в полной мере оказывать свое действие.

Оценка состояния поджелудочной железы входит в протокол УЗИ брюшной полости. При стандартном УЗИ часто получаем заключение – «реактивные изменения поджелудочной железы», «реактивный панкреатит», «реактивное увеличение поджелудочной железы» и тд.

Однако очень важно отличить с помощью УЗИ, где имеют место реактивные изменения поджелудочной железы и функция ее сохранна , а где формируется хронический панкреатит. Именно при хроническом панкреатите повторяющиеся эпизоды воспаления приводят к замещению паренхимы ПЖ фиброзной тканью с развитием вследствие этого экзокринной и эндокринной недостаточности ПЖ.

Для более точной диагностики поможет проведение постпрандиальной пробы.

Методика проведения постпрандиальной пробы очень проста для пациента.

Сначала врач ультразвуковой диагностики выполняет исследование поджелудочной железы натощак, после 6-8 часов голода. Оцениваются ее размер, контуры, структура, кровоток.

И повторяет исследование ПЖ через 1,5-2 часа после пищевой нагрузки, содержащей 20 гр жира – это 100гр 20% сметаны или 20 гр сливочного масла или 2 желтка , которые являются естественными стимуляторами панкреатической секреции.

Поджелудочная железа опять оценивается по тем же параметрам. На основании полученных данных врач делает вывод о функциональных возможностях органа, что это:

нормальная не измененная ПЖ
реактивный панкреатит (реактивное состояние)
латентный панкреатит
хронический панкреатит.

Таким образом, данное исследование оказывает большую помощь в работе врачей педиатрической и терапевтической практики, врачам гастроэнтерологам.

В Клинике на Ленинском постпрандиальную пробу проводят специалисты УЗИ:

Роговец Оксана Владимировна
Медведева Наталья Владиславовна

Запись по телефону +7(495)668-09-86

Визуализация поджелудочной железы: Часть 1

Поджелудочная железа — забрюшинный орган, расположенный глубоко в брюшная полость и труднодоступна при физикальном осмотре. Поджелудочной железы патологии имеют множество проявлений, что позволяет поставить их диагноз сложно для врачей. ¹ Визуализация играет важную роль в оценка заболеваний поджелудочной железы и предоставляет ценную информацию клиницистам, тем самым диктуя важные управленческие решения. Технологические достижения в мультидетекторной компьютерной томографии (МДКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) в сочетании с инновациями в Возможности трехмерной (3D) визуализации революционизировали роль визуализация в ведении пациентов с заболеваниями поджелудочной железы.Визуализация больше всего часто выполняется для лечения пациентов с панкреатитом и подозрением на новообразования поджелудочной железы.

В части 2 этой статьи, доступной на сайте www.appliedradiology.com, продолжается обсуждение визуальных проявлений различных аномалии, влияющие на поджелудочную железу, поскольку они связаны с определенными типами панкреатит, новообразования поджелудочной железы и опухоли.

Нормальная анатомия и физиология

поджелудочная железа — забрюшинный орган, расположенный в переднем отделе надпочечников. пространство кзади от желудка и ограниченное С-образной петлей двенадцатиперстной кишки на правая сторона.Поджелудочная железа делится на головку, крючковидный отросток, шея, тело и хвост. Головка расположена внутри дуоденальной С-образной петли, в то время как хвост лежит в воротах селезенки немного выше головы. Поскольку поджелудочная железа некапсулирована, происходит беспрепятственное распространение опухоль и воспаление окружающих структур. Сплено-воротная вена слияние находится сразу кзади от шейки поджелудочной железы и кпереди от крючковатый отросток. Селезеночная вена проходит вдоль заднего прохода. части тела и хвоста поджелудочной железы, в то время как чревная артерия относящиеся черепно к шейке поджелудочной железы.Верхняя брыжеечная артерия (СМА) берет начало от аорты на уровне шейки поджелудочной железы. Голова получает артериальное кровоснабжение из общей печеночной артерии. через ветви гастродуоденальной артерии (GDA) — переднюю и заднюю верхняя панкреатико-дуоденальная ветвь и нижняя SMA панкреатико-дуоденальные ветви. Они образуют обширную артериальную сеть. вокруг головки поджелудочной железы. Тело и хвост поджелудочной железы снабжается ветвями селезеночной артерии, в том числе дорсальной поджелудочная артерия.²

Поджелудочная железа состоит из двух функции, эндокринные и экзокринные. От восьмидесяти до 95% поджелудочной железы паренхима состоит из ацинарных клеток, которые предназначены для экзокринные функции производства и секреции пищеварительных ферментов, таких как трипсиноген, липаза. и амилаза. ³ Любопытно отметить что в то время как подавляющая часть паренхимы поджелудочной железы Ацинарно-клеточная карцинома, состоящая из ацинарных клеток, встречается крайне редко. подтип рака поджелудочной железы (<1% всех опухолей поджелудочной железы).⁴ Только от 5% до 20% паренхимы поджелудочной железы отвечает за эндокринная функция, состоящая из клеток, сгруппированных в островки Лангерганса, которые производят гормоны, такие как инсулин, глюкагон и соматостатин.

Развитие и варианты

Эмбриологически, поджелудочная железа возникает из дорсальной и вентральной зачатков поджелудочной железы. В более крупный спинной зачаток является предшественником передней части головы в виде а также тело и хвост, в то время как меньшая брюшная почка развивается в задняя головка и крючковидный отросток.Дорсальный и вентральный протоки соединяются в один большой проток, проток Вирсунга, который впадает в двенадцатиперстная кишка вместе с общим желчным протоком у ампулы Фатера. ¹ Вариации схемы разветвления протоков поджелудочной железы являются обычным явлением. (Рисунок 1). Один из распространенных вариантов — наличие аксессуара. проток поджелудочной железы, известный как проток Санторини, который впадает в двенадцатиперстная кишка отдельно от основного протока поджелудочной железы через малый сосочек, который превосходит ампулу. Другой вариант — так называемый дорсальный доминантный дренаж, где проток Вирсунга впадает в малый сосочек и проток Санторини впадают в большой сосочек.Это похоже на деление поджелудочной железы, которое присутствует примерно в 10% нормальные люди. Однако в делении поджелудочной железы наблюдается полная разделение дорсального и вентрального протоков поджелудочной железы. ⁵ Ан описана связь между делением поджелудочной железы и панкреатитом. и считается, что это связано с относительной обструкцией спинного протока поджелудочной железы, который переносит пищеварительные ферменты из большинства железы и опорожняется через более мелкие второстепенные сосочки. ⁶ Это, однако это противоречиво, и другие авторы считают, что поджелудочная железа divisum не является причиной панкреатита, а только ассоциирован с другими известными генетическими причинами острого и хронического панкреатита, такими как как мутации, связанные с CTFR, SPINK1 и PRSS1.⁷ Кольцевое поджелудочная железа может возникнуть во время вращения брюшной зачатка поджелудочной железы, так как она сливается со спинным зачатком, образуя кольцо ткани поджелудочной железы окружает двенадцатиперстную кишку, вызывая закупорку выходного отверстия желудка у младенцев и панкреатит у взрослых (рис. 2).

Визуализация

Рентгенограмма простая

Рентгенография играет ограниченную роль в визуализации поджелудочной железы, но иногда может изображают кальцификаты паренхимы, что помогает в обнаружении хронический панкреатит.Однако точечные кальцификаты возле поджелудочной железы можно спутать с обызвествлением селезеночной артерии. У пациентов с панкреатит, описаны несколько простых рентгенологических признаков, включая так называемый «признак отсечения толстой кишки», характеризующийся резким прекращение газовой тени толстой кишки при изгибе селезенки.

УЗИ

УЗИ (США) также играет ограниченную роль в оценке состояния поджелудочной железы как вышележащий газ из поперечной ободочной кишки и желудка делает визуализацию панкреатической паренхима затруднена или даже невозможна.Однако США могут помочь определить камни в желчном пузыре как этиология у больных панкреатитом и желчнокаменной болезнью. расширение протоков у пациентов с опухолью головки поджелудочной железы. Самый центральный Поражения поджелудочной железы гипоэхогенны по сравнению с нормальной паренхимой. В появление эндоскопического УЗИ (EUS) добавило новое измерение, поскольку оно обеспечивает изображения сверхвысокого разрешения и изысканные детали опухолей поджелудочной железы, особенно при кистозных поражениях. Кроме того, EUS позволяет одновременно отбор образцов ткани поражений поджелудочной железы с помощью тонкой иглы под контролем EUS аспирация (FNA).Однако приобретение и интерпретация этих изображения обычно выполняются интервенционными гастроэнтерологами и выходят за рамки данной статьи.

Мультидетектор CT

MDCT — это метод выбора для оценки воспалительных и неопластических состояний поджелудочной железы. ² дюйма воспалительные процессы, MDCT не только обеспечивает отличную визуализацию паренхиматозных аномалий, но четко показывает внепанкреатическое распространение болезни.При новообразованиях поджелудочной железы, MDCT точно отображает морфологию опухоли, анатомию протока и ее отношение к окружающим органам и сосудистым структурам. Тонкое сечение MDCT в сочетании с методами обработки изображений (многоплоскостной реконструкций и криволинейных преобразований) могут обеспечить дополнительную визуализацию детали и могут определить анатомию протока поджелудочной железы.

Техника

конкретный протокол визуализации MDCT зависит от клинического вопроса, который необходимо решить. ответил. Типичный протокол MDCT для оценки поджелудочной железы включает: введение перорального и внутривенного контраста (таблица 1).Для рутины показания, включая панкреатит, КТ брюшной полости в фазе воротной вены с положительным пероральным контрастным веществом (POCM) предоставляет наибольшую информацию. Однако для специализированного протокола КТ поджелудочной железы нейтральный пероральный контраст носители (NOCM), такие как вода, являются предпочтительными, поскольку они обеспечивают превосходное изображение реконструкция. ⁸ У пациентов с подозрением на новообразование поджелудочной железы a Выполняется сфокусированная протокольная КТ поджелудочной железы, которая включает панкреатическая, воротная венозная и отложенная фаза через печень для оценить метастазы в печени.Артериальная фаза может выполняться в место панкреатической фазы, если гиперваскулярное поражение поджелудочной железы, подобное подозревается нейроэндокринная опухоль. Панкреатическая фаза относится к позднему артериальная фаза (обычно 40-45 секунд после введения контрастного вещества) во время что есть максимальная дифференциация между нормальной паренхимой и гиподензивные опухоли поджелудочной железы, такие как аденокарцинома. Эта фаза также обеспечивает оптимальное помутнение артериальных и брыжеечных вен, что позволяет оценить сосудистое поражение, тем самым позволяя хирургическое вмешательство планирование путем оценки потенциальной резектабельности опухоли.Артериальный помутнение на этом этапе ограничивает потребность в отдельном выделенном артериальная фаза. Точная синхронизация контрастности для получения изображения во время различные фазы могут быть достигнуты с помощью тестового болюса или автоматического болюсный запуск.

МРТ

Магнитный появилась резонансная томография (МРТ) с холангиопанкреатографией (MRCP) как надежный инструмент для точной характеристики панкреатической патологии. Превосходное разрешение мягких тканей и контрастность. к МРТ делает его превосходным тестом для оценки морфологических особенностей опухолей поджелудочной железы, особенно кисты поджелудочной железы.MRCP обеспечивает отличное двухмерное (2D) и трехмерное (3D) изображение анатомия протока поджелудочной железы и ее аномалии у пациентов с панкреатит, а также новообразования.

Техника

Типичный Используемые последовательности изображений включают аксиальные T1-взвешенные изображения с и без насыщения жира, используя задержку дыхания или закрытое дыхание. А полная оценка паренхимы поджелудочной железы и панкреатико-билиарной системы Система протоков может выполняться в следующих последовательностях: Т1-взвешенное градиентное эхо, Т2-взвешенное (T2W) аксиальное и корональное последовательности, либо быстрое спин-эхо (FSE), либо турбо-спиновое эхо (TSE), 2D и 3D MRCP; и Т1-взвешенное трехмерное градиентное эхо до и после гадолиния.Чтобы адекватно визуализировать желчный пузырь и оценить экзокринную ответ на секретин, в идеале пациент должен голодать в течение 4 часов. Отрицательный пероральный контраст вводится для уменьшения сигнала от над желудком и двенадцатиперстной кишкой. Аксиальные и корональные Т2 изображения с и без жирового насыщения. изображения должны быть получены через 25, 70 и 120 секунд после гадолиния контрастная инъекция. В идеале напряженность поля должна быть ≥ 1,0 Тесла с быстрые последовательности изображений.Стандартный протокол лечения поджелудочной железы также включает: Изображения MRCP для дальнейшей оценки патологии протоков поджелудочной железы. Последовательность MRCP может быть двухмерной (2D) или двухмерной. Трехмерное (3D) получение. 3D MRCP создает изображения с высоким разрешением анатомии панкреатобилиарного протока в виде тонких срезов без срез 3D-техники позволяет лучше оценить мелкие камни, боковые ветви главного протока поджелудочной железы и внутрипеченочные желчные протоки. 2D MRCP можно получить либо в виде однократного однократного быстрого отжима толстых плит. эхо-последовательность T2W или многосекционная, тонкая, однократная FSE T2W последовательность.Последовательность 3D быстрого спинового эхо-сигнала может быть получена как серия задержек дыхания или во время свободного дыхания. Secretin MRCP — это модифицированная последовательность MRCP, что влечет за собой введение секретина в стимулируют экзокринную функцию поджелудочной железы. Секретин MRCP полезен при оценке сложных аномалий протоков и количественно или полуколичественно оценить экзокринную функцию поджелудочной железы.

Обычный вид

Вкл. УЗИ поджелудочная железа немного эхогенная по сравнению с печенью и имеет однородный внешний вид.На MDCT нормальная поджелудочная железа немного выше затухание, чем параспинальные мышцы, и имеет дольчатый контур. На при введении контраста, он усиливается достаточно однородно (до 100-150 HU) с небольшими различиями в затухании (<30 HU) между головками и хвост, что может быть нормальным вариантом. ⁹ Жировая инфильтрация поджелудочной железы может возникнуть при нормальном старении, но также наблюдается при патологические состояния, такие как ожирение, муковисцидоз и реже состояния, такие как синдром Швахмана-Даймонда и Джонсон-Близзард синдром (рисунок 3).²

Нормальная поджелудочная железа самый высокий внутренний сигнал T1 среди всех органов брюшной полости и, следовательно, преконтрастные T1-взвешенные изображения являются наиболее чувствительной последовательностью для обнаружения очаговые поражения, которые часто гипоинтенсивны по сравнению с нормальными паренхимы и для обнаружения кровоизлияния в воспалительный коллекции. На Т2-взвешенных изображениях поджелудочная железа немного гиперинтенсивны по сравнению с соседними мышцами, и они оптимально подходит для изображения анатомии протока, кистозных поражений и островковых клеток опухоли, которые являются гиперинтенсивными по сравнению с нормальной поджелудочной железой.⁵

Воспалительные заболевания

Острый панкреатит

острый панкреатит — острое обратимое воспаление поджелудочной железы. паренхима. Примерно 200000 пациентов с этим заболеванием ежегодно попадает в больницу в Соединенных Штатах (США). ¹⁰ Это вызвано преждевременной активацией пищеварительных ферментов в паренхима поджелудочной железы, приводящая к перевариванию поджелудочной железы и перипанкреатические ткани. Этиология острого панкреатита включает: камни в желчном пузыре (40%), злоупотребление алкоголем (30% -35%) и идиопатические причины (20%).Другая этиология включает механическую (после ЭРХПГ, травмы), метаболическую (гиперкальциемия, гипертриглицеридемия, муковисцидоз и наследственные панкреатит) и токсическим (такие препараты, как ГХТЗ и аспаригиназа). ¹ Общая смертность от панкреатита составляет от 2% до 10%, но большинство (70% -80%) пациенты страдают легким или отечным панкреатитом, который как правило, самоизлечивающееся заболевание со смертностью <1%. На с другой стороны, примерно 25% пациентов испытывают тяжелые панкреатит, связанный с высокой заболеваемостью и смертностью ставка от 10% до 23%.Дихотомия между этими двумя исходами такова: сильно коррелирует с наличием или отсутствием панкреонекроза, что наблюдается почти в 20% всех случаев. ¹¹ поджелудочной железы некроз вызван нарушением микроциркуляции через некротизацию васкулит и тромбоз и является важным прогностическим показателем. Смертность повышается со степенью панкреонекроза и смертности. частота> 50% наблюдается, когда некроз поражает> 30% панкреатической паренхима. ¹² Некротическая ткань может быть вторично инфицирована из-за транслокации кишечной флоры и почти всегда приводит к летальному исходу, если ее не лечить.¹³ Лечение обычно включает хирургическую обработку раны или чрескожный дренаж.

Визуализация при остром панкреатите

Диагноз острый панкреатит часто основан на клинических и лабораторных данных. Визуализация поэтому проводится у пациентов с панкреатитом не для диагностики но по следующим причинам: (i) для выявления возможной этиологии (например, камни в желчном пузыре или новообразование), (ii) для оценки степени тяжести, (iii) для оценить осложнения и (iv) выявить возможные отличительные особенности визуализации при особых типах панкреатита, например, тропическом панкреатит, аутоиммунный панкреатит или желобчатый панкреатит.^2,9 Кроме того, было показано, что КТ лучше предсказывает осложнений, смертности и продолжительности пребывания в больнице, чем Критерии Рэнсона или APACHE II. ¹⁴

MDCT является предпочтительным методы визуализации и введение контрастного вещества необходимы для обнаружения осложнения, такие как некроз паренхимы, венозный тромбоз и артериальная псевдоаневризма. МДКТ брюшной полости с одной портальной венозной фазой — это выполняется в обычных случаях, но сканирование артериальной фазы обязательно при подозрении на псевдоаневрим.Диапазон показателей поджелудочной железы и классификация КТ представлена в Таблице 2. Легкий или ранний панкреатит (Степень A) является скрытым на КТ, и результаты визуализации отстают от клинических и лабораторные данные. Панкреатит степени B характеризуется диффузным или очаговое увеличение поджелудочной железы, при перипанкреатическом воспалительном процессе изменения, в том числе размытие края поджелудочной железы, скручивание прилегающий жир и незначительное снижение плотности паренхимы из-за отека Панкреатит inGrade C (рисунок 4). Утолщение передних отделов почек. фасция (фасция Героты) также видна и является ранним и чувствительным индикатор перипанкреатического воспаления.МРТ обычно выполняется при оценка этиологии, например, камней в желчном пузыре или деления поджелудочной железы. В Результаты визуализации включают потерю нормальной гиперинтенсивности Т1 с неоднородные гипоинтенсивные участки. На изображениях с подавлением жира на T2 могут быть небольшие количество перипанкреатической жидкости.

Осложнения

Некроз

Точно обнаружение некроза поджелудочной железы имеет первостепенное значение при визуализации панкреатит. Как на MDCT, так и на МРТ некроз поджелудочной железы выглядит как диффузные или очаговые паренхиматозные области без усиления (рис. 5).Кроме того, МРТ показывает области кровоизлияния в некротических очагах как нечеткие области высокого сигнала T1 и низкого сигнала T2. На MDCT ложное срабатывание диагноз может быть результатом областей пониженного затухания из-за очагового замещение жировой ткани, отек или скопление внутрижелудочной жидкости. Ложь отрицательные результаты сканирования иногда возникают, когда визуализация выполняется на ранней стадии фаза воспаления поджелудочной железы (первые 12-24 часа после появления симптомов начало). Хотя некроз возникает рано, ложноотрицательный результат может быть уменьшается, если КТ выполняется через 72 часа после появления симптомов.В целом, MDCT сообщалось, что точность 87% и специфичность 100% обнаружение некроза с поражением> 30% железы. ⁹

Забор жидкости / псевдокиста

острый скопления жидкости часто возникают у пациентов с панкреатитом, и наличие скоплений жидкости увеличивает степень КТ панкреатита. Псевдокисты — наиболее частые воспалительные кистозные поражения поджелудочной железы. и содержат некротический мусор из переваренного забрюшинного жира. В то время как их окончательный диагноз требует стремления содержания показать высокий уровень амилазы, предшествующий панкреатит в анамнезе с типичным особенности визуализации, такие как скопление жидкости с отчетливым волокнистым капсула, сохраняющаяся более 4 недель, позволяет уверенно предположить диагноз.Псевдокисты могут иметь множество визуальных проявлений, начиная от морфология от однокамерного до многокамерного. Увеличение стенки кисты обычно наблюдается на MDCT. На МРТ они обычно изменчивы, но низкие. сигнал на T1-взвешенных изображениях и высокий сигнал на T2-взвешенных изображениях. Кровоизлияние и инородный мусор могут вызвать атипичный вид, приводящий к увеличенный сигнал T1 и уменьшенный сигнал T2 по сравнению с простым появлением псевдокисты. Многие псевдокисты демонстрируют связь с основными проток поджелудочной железы, лучше всего виден с помощью ERCP или MRCP.² Псевдокисты обычно лечат консервативно, если нет осложнений, такие как массовый эффект, инфекция и разрыв, приводящий к перитониту, возникают (рисунки 6 и 7). Газ в псевдокисте не доказывает инфекционное заболевание; эта визуализация также может быть связана с кишечным свищом или недавнее вмешательство. Чрескожный, эндоскопический или открытый хирургический дренаж варианты лечения.

Сосудистые осложнения

Утечка пищеварительных ферментов поджелудочной железы может вызвать переваривание стенки окружающие артерии, приводящие к ослаблению и псевдоаневризме формация (рисунок 8).Чаще всего поражается селезеночная артерия, затем следует желудочно-дуоденальная артерия, чревная артерия или SMA. Они есть с высоким риском кровотечения и срочного хирургического или сосудистого необходима интервенционная радиологическая оценка. Поджелудочной железы и перипанкреатическое воспаление может распространяться на окружающие венозные структуры приводит к тромбозу, который проявляется дефектом наполнения пораженный сосуд во время портальной венозной фазы.

Хронический панкреатит

Пока традиционно хронический панкреатит считался отдельным субъект от острого панкреатита, учитывая, что повторяющиеся эпизоды острого панкреатит иногда приводит к хроническому панкреатиту, острому и теперь считается, что хронический панкреатит относится к спектру аналогичных болезнь.¹⁵

Хронический панкреатит с проявлением необратимый фиброз, атрофия, внешнесекреторная и эндокринная недостаточность поджелудочной железы, клинически может проявляться мальабсорбцией и диабетом.

Результаты визуализации

MDCT является предпочтительным модальность изображения хронического панкреатита благодаря лучшей визуализации кальцификаты (рисунок 9). Кальцификаты поджелудочной железы могут быть паренхиматозными. или протокового происхождения. Железа может стать очаговой или диффузной атрофией. Расширение протока поджелудочной железы с бусинчатым внешним видом — это характерный вид при хроническом панкреатите.Иногда хронический панкреатит может привести к воспалительной псевдомассе, вызывающей очаговую увеличение с фиброзом и гипоусилением и воспалительное сужение общего желчного протока, который может имитировать аденокарциному. Присутствие кальцификации и плавное сужение CBD позволяют дифференциация воспалительной псевдомассы от аденокарциномы, которая приводит к резкому сужению общего желчного протока. ² МРТ результаты похожи на внешний вид MDCT. Однако поджелудочная кальцификации плохо видны на МРТ.Воспалительная псевдомасса имеет снижение интенсивности сигнала на T1-взвешенных изображениях вследствие фиброза и снижение содержания белка в железе из-за атрофии. Расширение боковые ветви поджелудочной железы более очевидны на МРТ, чем на КТ, и могут вызывать появление на МРХП так называемой «жемчужной нити» или «цепи озер». ⁵

Список литературы

Хрубран Р., Виленц Р. Поджелудочная железа. В: Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., ред. Роббинс и котран Патологические основы болезни 7-е изд.Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2005: 939-953.
Leyendecker JR, Олифант М. Поджелудочная железа. В: Dalrymple NC, Leyendecker JR, Oliphant M, ред. Решение проблем при визуализации брюшной полости . Филадельфия, Пенсильвания: Мосби Эльзевьер; 2009.
Марино С., Горелик Ф. Панцирные и слюнные железы. В: Boron W, Boulpaep E eds. Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2005: 908-926.
Mulkeen A, Yoo, P, Cha C.Реже новообразования поджелудочной железы. World J Gastroenterol. 2006; 12: 3180-3185.
Roth CG, Deshmukh S. МРТ панкреатобилиарной системы. В: Roth CG ed. Основы МРТ тела . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2012: 129–199.
Shanbhogue A, Fasih N, Surabhi V, et al. Клинико-рентгенологический обзор необычных типов и причин панкреатита . Рентгенография. 2009; 29: 1003-1026.
Пеццилли Р.Divisum поджелудочной железы и острый или хронический панкреатит. JPancreas. 2012; 13: 118-119.
Бреннан Д.Д., Замбони Дж., Раптопулос В., Крускал Дж. Компрехенисве предоперационная оценка аденокарциномы поджелудочной железы с 64-секционным объемная КТ. Рентгенография . 2007; 27: 1653-1666.
Balthazar EJ. Острый панкреатит: оценка степени тяжести с помощью клинической и компьютерной томографии. Радиология. 2002; 223: 603-613.
Сингла А., Чикес Н., Симонс Дж. И др.Объем общенациональной больницы при неотложной помощи панкреатит: Анализ общенациональной стационарной выборки 1998-2006 гг. . HBP (Оксфорд) . 2009; 11: 391-397.
Baron TH, Morgan DE. Острый некротический панкреатит. N Engl J Med . 1999; 340: 1412-1417.
Balthazar EJ, Робинсон DL, Megibow AJ, Ransson JH. Острый панкреатит: значение КТ для установления прогноза. Радиология. 1990; 174: 331-336.
Banks PA. Зараженный некроз: заболеваемость и терапевтические последствия. Гепатогастоэнтерология. 1991; 38: 116-119.
Леунг Т.К., Ли С.М., Лин С.И. и др. Индекс тяжести компьютерной томографии составляет превосходит критерии Рэнсона и систему оценок APACHE II в прогнозировании исход острого панкреатита. World J Gastroenterol. 2005; 11: 6049-6052.
Braganza J, Lee S, McCloy R, McMahon M. Хронический панкреатит. Ланцет . 2011; 377: 1184-1197.

Вернуться к началу

Печень и сердечно-сосудистые заболевания: что кардиологам необходимо знать о результатах ультразвукового исследования

Учитывая анатомическую близость печени и желчного пузыря к сердцу, кардиологи должны иметь возможность идентифицировать определенные общие состояния, поражающие эти органы, которые могут иметь значительные клинические последствия для ведения пациентов .Здесь мы представляем типичные результаты в отношении эхогенности, размера и краев печени, а также исследования очаговых поражений.

Нормальная печень является минимально гиперэхогенной или изоэхогенной по сравнению с нормальной почечной корой1 (рис. 1А и В). Наиболее частой причиной гиперэхогенности печени (повышенная эхогенность печени по сравнению с почечной корой) в повседневной практике является стеатоз, также известный как «ожирение печени». Он может быть диффузным или очаговым.

Области интактной паренхимы обычно встречаются при диффузном стеатозе.Эти области являются гипоэхогенными, поскольку соответствуют «островкам» нормальной паренхимы печени, контрастирующим с патологической печенью (с повышенной эхогенностью из-за жировой инфильтрации).

Также могут быть обнаружены очаги жировой инфильтрации, т. Е. Участки повышенной эхогенности на фоне нормальной паренхимы печени.1,2

Как интактные участки паренхимы при диффузном стеатозе, так и участки очагового стеатоза при нормальной печени имеют географическое расположение. границы, не связаны с масс-эффектом, меняются со временем (иногда быстро) и обычно располагаются в субкапсулярных или перивезикальных областях, прилегающих к портальной бифуркации и серповидной связке.Однако их можно найти в любом месте. Иногда эти области могут напоминать узелки / твердые образования2 (рис. 1C-F).

Нормальная эхогенность печени однородна, с мелкими эхогенными сигналами.1 Одной из основных причин неоднородной эхогенности печени является хроническое заболевание / цирроз печени (Рисунок 1 дополнительного материала). Другими распространенными состояниями, ведущими к гетерогенной эхогенности, являются пятнистый стеатоз и диффузная инфильтрация опухолью.2

При застое в печени, вызванном правосторонней сердечной недостаточностью, например трехстворчатой регургитацией, может наблюдаться диффузное снижение эхогенности печени.

Другие типичные признаки хронического заболевания / цирроза печени включают перераспределение объема с увеличением хвостатой доли, левой доли или и того, и другого по отношению к правой доле, а также неровность поверхности печени. Фонтановое кровообращение. Неравномерность / узловатость контура печени более очевидна при асците, который часто присутствует при декомпенсированном заболевании печени.

Гепатомегалия и расширение нижней полой вены и надпеченочных вен являются типичными симптомами застойных явлений в печени, таких как трикуспидальная регургитация и аномалия Эбштейна.

Ультразвук полезен для различения кистозных и солидных образований, лечение которых, как правило, существенно различается.

На УЗИ поражение определяется как простая киста, если она анэхогенная, с тонкими гладкими стенками и усиленным звуком в задней части. Кистозное поражение является сложным, если оно не соответствует всем этим характеристикам, например, если оно имеет толстую или неправильную стенку, с узлами на стенах, перегородками, эхогенным содержимым или кальцификациями. Эхинококковые кисты и абсцессы являются типичными примерами сложных кистозных поражений (рис. 2E-H).

Твердый узелок может быть гиперэхогенным, изоэхогенным или гипоэхогенным по отношению к прилегающей паренхиме, он может быть гомогенным или гетерогенным, и кровоток может быть обнаружен при допплеровском исследовании, хотя отрицательный результат не исключает твердого поражения. Если обнаружен твердый узелок, его следует сравнить с любыми предыдущими исследованиями, которые могут быть доступны для оценки того, является ли он новым узлом, стабильным или выросшим, и его следует соотнести с историей болезни пациента (например, историей болезни). опухоли, вирусная инфекция гепатита B или C, алкогольный цирроз печени) для принятия решения о проведении любых дополнительных визуальных исследований.

Доброкачественные узелки, наиболее часто наблюдаемые на практике, включают гемангиому, которая имеет типичный вид гиперэхогенного узелка с четко очерченными границами.

Двумя наиболее распространенными типами злокачественных поражений печени являются метастазы и гепатоцеллюлярная карцинома.

Обычно существуют различные метастазы, и их ультразвуковой вид сильно варьируется (гиперэхогенный, изоэхогенный или гипоэхогенный по сравнению с прилегающей паренхимой, и они могут быть гомогенными или гетерогенными, с ореолом или без него, и даже могут быть кистозными или иметь кальцификаты3, 4) (Рисунок 2A-D).

В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома обнаруживается в печени с хроническим заболеванием / циррозом печени. Он может представлять собой твердый узелок (или другой вид в случае многоцентровой гепатоцеллюлярной карциномы) и может быть гиперэхогенным, изоэхогенным или гипоэхогенным, иногда с ореолом.3 Таким образом, это будет первая диагностическая возможность при обнаружении твердого узелка в печени. с признаками хронического заболевания / цирроза печени.

Что касается желчного пузыря, то в норме его содержимое анэхогенно.Любое эхогенное содержимое является патологическим и может соответствовать камнеобразованию (гиперэхогенные изображения, обычно с задней акустической затенением), желчному осадку, крови, гною или мусору. Эхогенное содержимое характеризуется его движением с изменением положения пациента (если оно не очень плотно прилегает к стене), что отличает его от очагового утолщения, зависящего от стенки (полипы или образования) (рис. 2 дополнительного материала).

Нормальная стенка желчного пузыря гладкая, толщиной ≤ 3 мм.1 На стенке можно увидеть очаговое утолщение (обычно полипы, единичные или множественные) и диффузное утолщение.

Диффузное утолщение стенки может быть вызвано заболеванием желчного пузыря (в основном, острым холециститом) или внехолецистическими причинами. Обычно он определяется как гипоэхогенная область между 2 эхогенными линиями или может иметь бороздчатый или слоистый вид.

Типичные признаки острого холецистита включают вздутие мочевого пузыря, диффузное утолщение стенок, желчекаменную болезнь или желчный осадок, а также положительный признак Мерфи на УЗИ.Бекалькулезный холецистит встречается гораздо реже и возникает у пациентов с длительным критическим состоянием (например, у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии). Диффузное утолщение стенки желчного пузыря, помимо вызванного воспалением в контексте острого холецистита, может быть вызвано экстрахолекистозными причинами, такими как дисфункция печени (связанная с алкоголизмом, гипоальбуминемией, асцитом и / или гепатитом), застойная сердечная недостаточность, заболевание почек. , панкреатит, симптомы мононуклеоза, СПИД и сепсис5 (рис. 3 дополнительных материалов).

Используя основные концепции, представленные в отношении наиболее распространенных состояний печени и желчного пузыря, кардиологи могут направлять надлежащее ведение пациентов, которым проводится эхокардиограмма.

Хронический панкреатит, псевдоопухоли и другие опухолевидные поражения

Maisonneuve P, Lowenfels AB, Müllhaupt B, et al . Курение сигарет ускоряет прогрессирование хронического алкогольного панкреатита. Gut 2005; 54 : 510–514.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Ammann RW.Естественное течение алкогольного хронического панкреатита. Intern Med 2001; 40 : 368–375.

Артикул CAS Google ученый

Etemad B, Whitcomb DC. Хронический панкреатит: диагностика, классификация и новые генетические разработки. Гастроэнтерология 2001; 120 : 682–707.

Артикул CAS Google ученый

Lowenfels AB, Maisonneuve P.Эпидемиология хронического панкреатита и риск рака. В: Büchler MW, Friess H, Uhl W., Malfertheiner P (ред.). Хронический панкреатит. Новые концепции в биологии и терапии . Blackwell Science: Oxford, 2002, стр. 29–36.

Google ученый

Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al . Клинико-генетическая характеристика наследственного панкреатита в Европе. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2 : 252–261.

Артикул CAS Google ученый

Ectors N, Maillet B, Aerts R, et al . Неалкогольный протоковый деструктивный хронический панкреатит. Gut 1997; 41 : 263–268.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Кавагути К., Койке М., Цурута К., и др. . Лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит с холангитом: вариант первичного склерозирующего холангита с обширным поражением поджелудочной железы. Хум Патол 1991; 22 : 387–395.

Артикул CAS Google ученый

Klöppel G, Lüttges J, Löhr M, et al . Аутоиммунный панкреатит: патологические, клинические и иммунологические особенности. Pancreas 2003; 27 : 14–19.

Артикул Google ученый

Нотохара К., Бургарт Л.Дж., Ядав Д., и др. .Идиопатический хронический панкреатит с перидуктальной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией: клинико-патологические особенности 35 случаев. Am J Surg Pathol 2003; 27 : 1119–1127.

Артикул PubMed Google ученый

Weber SM, Cubukcu-Dimopulo O, Palesty JA, et al . Лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит: воспалительная модель карциномы поджелудочной железы. J Gastrointest Surg 2003; 7 : 129–139.

Артикул Google ученый

Zamboni G, Lüttges J, Capelli P, et al . Гистопатологические особенности диагностической и клинической значимости аутоиммунного панкреатита: исследование на 53 образцах резекции и 9 образцах биопсии. Virchows Arch 2004; 445 : 552–563.

Артикул Google ученый

Stolte M, Weiss W, Volkholz H, и др. .Особая форма сегментарного панкреатита: панкреатит с бороздками. Гепатогастроэнтерология 1982; 29 : 198–208.

CAS PubMed Google ученый

Беккер В., Мишке У. Желобчатый панкреатит. Int J Pancreatol 1991; 10 : 173–182.

CAS PubMed Google ученый

Potet F, Duclert N. Кистозная дистрофия аберрантной поджелудочной железы стенки двенадцатиперстной кишки [статья на французском языке]. Arch Fr Mal App Dig 1970; 59 : 223–238.

CAS PubMed Google ученый

Klöppel G, Detlefsen S, Feyerabend B. Фиброз поджелудочной железы: исходное повреждение тканей и возникший в результате рисунок. Virchows Arch 2004; 445 : 1–8.

Артикул Google ученый

Ammann RW, Heitz PU, Klöppel G. Течение хронического алкогольного панкреатита: долгосрочное проспективное клинико-морфологическое исследование. Гастроэнтерология 1996; 111 : 224–231.

Артикул CAS Google ученый

Klöppel G, Maillet B. Морфологические основы эволюции острого панкреатита в хронический панкреатит. Арка Вирхова [A] Патол Анат 1992; 420 : 1–4.

Артикул Google ученый

Чари С.Т., Зингер М.В. Классификация панкреатитов: проблемы и перспективы.В: Malfertheiner P, Domínguez-Muñoz JE, Schulz HU, Lippert H (ред.). Диагностические процедуры при заболеваниях поджелудочной железы . Springer: Берлин, Гейдельберг, 1997 г., стр. 3–10.

Глава Google ученый

Layer P, Melle U. Хронический панкреатит: определение и классификация для клинической практики. В: Domínguez-Muñoz JE (ред.). Клиническая панкреатология для практикующих гастроэнтерологов и хирургов . Блэквелл: Молден, Массачусетс, 2005, стр. 180–186.

Google ученый

Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, и др. , Международная исследовательская группа по панкреатиту. Панкреатит и риск рака поджелудочной железы. N Engl J Med 1993; 328 : 1433–1437.

Артикул CAS Google ученый

Klöppel G, Maillet B. Псевдокисты при хроническом панкреатите: морфологический анализ 57 образцов резекции и 9 аутопсий поджелудочной железы. Pancreas 1991; 6 : 266–274.

Артикул Google ученый

Брэдли III ЭЛ. Псевдокисты при хроническом панкреатите: развитие и клинические последствия. В: Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P (ред.). Хронический панкреатит . Springer: Берлин, Гейдельберг, 1990, стр. 260–268.

Глава Google ученый

Klöppel G.Псевдокисты и другие неопухолевые кисты поджелудочной железы. Semin Diagn Pathol 2000; 17 : 7–15.

PubMed Google ученый

Klöppel G, Maillet B. Патология острого и хронического панкреатита. Pancreas 1993; 8 : 659–670.

Артикул Google ученый

Uys CJ, Bank S, Marks IN. Патология хронического панкреатита в Кейптауне. Пищеварение 1973; 9 : 454–468.

Артикул CAS Google ученый

Амманн Р.В., Мюнх Р., Отто Р., и др. . Эволюция и регресс кальцификации поджелудочной железы при хроническом панкреатите. Проспективное долгосрочное исследование 107 пациентов. Гастроэнтерология 1988; 95 : 1018–1028.

Артикул CAS Google ученый

Ховард Дж. М., Недвич А.Корреляция гистологических наблюдений и оперативных данных у пациентов с хроническим панкреатитом. Surg Gynecol Obstet 1971; 132 : 387–395.

CAS PubMed Google ученый

Детлефсен С., Сипос Б., Фейерабенд Б., и др. . Фиброгенез при алкогольном хроническом панкреатите: роль некроза тканей, макрофагов, миофибробластов и цитокинов. Mod Pathol 2006; 19 : 1019–1026.

Артикул CAS Google ученый

Gullo L, Costa PL, Labò G. Хронический панкреатит в Италии. Этиологические, клинические и гистологические наблюдения на основе 253 случаев. Rend Gastroenterol 1977; 9 : 97–104.

Google ученый

Bockman DE, Boydston WR, Anderson MC. Происхождение тубулярных комплексов при хроническом панкреатите человека. Am J Surg 1982; 144 : 243–249.

Артикул CAS Google ученый

Bockman DE, Büchler M, Malfertheiner P, et al . Анализ нервов при хроническом панкреатите. Гастроэнтерология 1988; 94 : 1459–1469.

Артикул CAS Google ученый

Клеппель Дж., Боммер Дж., Командор Дж., и др. .Эндокринная поджелудочная железа при хроническом панкреатите. Иммуноцитохимические и ультраструктурные исследования. Арка Вирхова [A] Патол Анат 1978; 377 : 157–174.

Артикул Google ученый

Бедосса П., Баччи Дж., Лемэгр Г., и др. . Подмножества лимфоцитов и экспрессия HLA-DR в нормальной поджелудочной железе и хроническом панкреатите. Pancreas 1990; 5 : 415–420.

Артикул CAS Google ученый

Джаллех Р.П., Гилбертсон Дж. А., Уильямсон Р. К., и др. .Экспрессия основных антигенов гистосовместимости при хроническом панкреатите человека. Gut 1993; 34 : 1452–1457.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Корк М., Фрисс Х., Яманака Й., и др. . Хронический панкреатит связан с повышенными концентрациями рецептора эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста α и гамма-фосфолипазы С. Gut 1994; 35 : 1468–1473.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Фрисс Х., Яманака Й., Бюхлер М., и др. . Подгруппа пациентов с хроническим панкреатитом сверхэкспрессирует протоонкоген c-erb B-2. Ann Surg 1994; 220 : 183–192.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

van Laethem JL, Devière J, Resibois A, et al .Локализация трансформирующего фактора роста β 1 и его скрытого связывающего белка при хроническом панкреатите человека. Гастроэнтерология 1995; 108 : 1873–1881.

Артикул CAS Google ученый

Friess H, Yamanaka Y, Büchler M, и др. . Повышенная экспрессия кислых и основных факторов роста фибробластов при хроническом панкреатите. Am J Pathol 1994; 144 : 117–128.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Эберт М., Каспер Х.Ю., Хернберг С., и др. . Сверхэкспрессия B-цепи тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и рецептора PDGF типа β при хроническом панкреатите человека. Dig Dis Sci 1998; 43 : 567–574.

Артикул CAS Google ученый

Luttenberger T, Schmid-Kotsas A, Menke A, et al .Факторы роста тромбоцитов стимулируют пролиферацию и синтез внеклеточного матрикса звездчатых клеток поджелудочной железы: участие в патогенезе фиброза поджелудочной железы. Lab Invest 2000; 80 : 47–55.

Артикул CAS Google ученый

Апте М.В., Хабер П.С., Дарби С.Дж., и др. . Звездчатые клетки поджелудочной железы активируются провоспалительными цитокинами: последствия для фиброгенеза поджелудочной железы. Gut 1999; 44 : 534–541.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Бахем М.Г., Шнайдер Э., Гросс Н, и др. . Идентификация, культура и характеристика звездчатых клеток поджелудочной железы у крыс и людей. Гастроэнтерология 1998; 115 : 421–432.

Артикул CAS Google ученый

Барт П.Дж., Эбрагимсаде С., Хеллингер А., и др. .Фиброциты CD34 + при опухолевых и воспалительных поражениях поджелудочной железы. Virchows Arch 2002; 440 : 128–133.

Артикул CAS Google ученый

Клеппель Г., Драйер Т., Виллемер С., и др. . Острый панкреатит человека: его патогенез в свете иммуноцитохимических и ультраструктурных данных в ацинарных клетках. Арка Вирхова [A] Патол Анат 1986; 409 : 791–803.

Артикул Google ученый

Лешен де ла Порт П., де Каро А., Лафон Х., и др. .Иммуноцитохимическая локализация белка камня поджелудочной железы в пищеварительном тракте человека. Pancreas 1986; 1 : 301–308.

Артикул CAS Google ученый

Бюхлер М., Вайхе Д., Фрисс Х., и др. . Изменения пептидергической иннервации при хроническом панкреатите. Pancreas 1992; 7 : 183–192.

Артикул Google ученый

Какугава Ю., Гиайд А., Янагисава М., и др. .Экспрессия эндотелина-1 в ткани поджелудочной железы пациентов с хроническим панкреатитом. J Pathol 1996; 178 : 78–83.

Артикул CAS Google ученый

Ядегар Дж., Уильямс Р.А., Пассаро-младший Э., и др. . Стриктура общего протока при хроническом панкреатите. Arch Surg 1980; 115 : 582–586.

Артикул CAS Google ученый

Козарек Р.А.Стенты поджелудочной железы могут вызывать изменения протоков, характерные для хронического панкреатита. Gastrointest Endosc 1990; 36 : 93–95.

Артикул CAS Google ученый

Шерман С., Альварес С., Роберт М., и др. . Изменения, вызванные стентом полиэтиленового протока поджелудочной железы в нормальной поджелудочной железе собаки. Gastrointest Endosc 1993; 39 : 658–664.

Артикул CAS Google ученый

Залить PM.Есть ли связь между хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы? В: Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P (ред.). Хронический панкреатит . Springer: Берлин, Гейдельберг, 1990, стр. 106–112.

Глава Google ученый

Sgambati SA, Lawton GP, Modlin IM. Хронический панкреатит: предшественник карциномы поджелудочной железы? Dig Surg 1994; 11 : 275–285.

Артикул Google ученый

Löhr M, Klöppel G, Maisonneuve P, et al .Частота мутаций K-ras при внутрипротоковых неоплазиях поджелудочной железы, связанных с аденокарциномой протока поджелудочной железы и хроническим панкреатитом: метаанализ. Neoplasia 2005; 7 : 17–23.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Worning H. Заболеваемость и распространенность хронического панкреатита. В: Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P (ред.). Хронический панкреатит .Springer: Берлин, Гейдельберг, 1990, стр. 8–14.

Глава Google ученый

Mössner J. Эпидемиология хронического панкреатита. В: Beger HG, Büchler M, Malfertheiner P (ред.). Стандарты хирургии поджелудочной железы . Springer: Berlin, 1993, стр. 263–271.

Глава Google ученый

Ланкиш П.Г., Бэнкс ПА. Панкреатит . Спрингер: Берлин, 1998.

Забронировать Google ученый

Дрейлинг Д.А., Коллер М. Естественная история алкогольного панкреатита: обновление 1985 г. Mt Sinai J Med 1985; 52 : 340–342.

CAS PubMed Google ученый

Папахристоу Г.И., Уиткомб, округ Колумбия. Этиопатогенез хронического панкреатита: генетическое заболевание с некоторыми провоцирующими факторами? В: Domínguez-Muñoz JE (ред.). Клиническая панкреатология для практикующих гастроэнтерологов и хирургов . Блэквелл: Молден, Массачусетс, 2005, стр. 192–200.

Google ученый

Суда К., Такасе М., Такей К., и др. . Гистопатологическое исследование сопутствующих патологических состояний фиброза поджелудочной железы у пациентов с хроническим злоупотреблением алкоголем: два различных патологических объекта фиброза с разными механизмами. Pancreas 1996; 12 : 369–372.

Артикул CAS Google ученый

Сарлес Х., Паян Х., Тассо Ф., и др. . Хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, кальциноз поджелудочной железы В: Bockus HL (ed). Гастроэнтерология , 2-е изд. У. Б. Сондерс: Филадельфия, 1976, стр. 1040–1051.

Google ученый

Multigner I, Sarles H, Lombardo D, и др. .Каменный белок поджелудочной железы II: участие в камнеобразовании во время хронического кальцифицирующего панкреатита. Гастроэнтерология 1985; 89 : 387–391.

Артикул CAS Google ученый

Сарлес Х., Бернар Дж. П., Гулло Л. Патогенез хронического панкреатита. Gut 1990; 31 : 629–632.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Sarles H, Muratore R, Sarles JC, и др. .Этиология и патология хронического панкреатита. В: Sarles H (ed). Панкреатит (Bibliotheca Gastroenterologica No. 7) . Каргер: Базель, 1965, стр 75–120.

Google ученый

Schmiegel W, Burchert M, Kalthoff H, и др. . Иммунохимическая характеристика и количественное распределение белка камня поджелудочной железы в сыворотке и секрете поджелудочной железы при заболеваниях поджелудочной железы. Гастроэнтерология 1990; 99 : 1421–1430.

Артикул CAS Google ученый

Schmiegel W. Белок PSP, PTP или REG? Роль каменного белка поджелудочной железы. В: Beger HG, Büchler M, Malfertheiner P (ред.). Стандарты хирургии поджелудочной железы . Springer: Berlin, 1993, стр. 281–289.

Глава Google ученый

Хаякава Т., Нарусэ С., Китагава М., и др. . Каменный белок поджелудочной железы и лактоферрин в соке поджелудочной железы человека при хроническом панкреатите. Pancreas 1995; 10 : 137–142.

Артикул CAS Google ученый

Seligson U, Cho JW, Ihse I, et al . Клиническое течение и данные вскрытия при остром и хроническом панкреатите. Acta Chir Scand 1982; 148 : 269–274.

CAS PubMed Google ученый

Renner IG, Savage WT, Pantoja JL, и др. .Смерть от острого панкреатита. Ретроспективный анализ 405 вскрытий. Dig Dis Sci 1985; 30 : 1005–1018.

Артикул CAS Google ученый

Клёппель Г., Виллемер С., Штамм Б., и др. . Поражения поджелудочной железы и гормональный профиль опухолей поджелудочной железы при множественной эндокринной неоплазии I типа. Иммуноцитохимическое исследование девяти пациентов. Cancer 1986; 57 : 1824–1832.

Артикул Google ученый

Marks IN, Bornman PC. Острый алкогольный панкреатит: точка зрения Южной Африки. В: Брэдли EL3 (ред.). Острый панкреатит: диагностика и лечение . Рэйвен: Нью-Йорк, 1994, стр. 271–277.

Google ученый

Comfort MW, Gambill EE, Baggenstoss AH. Хронический рецидивирующий панкреатит. Исследование двадцати девяти случаев без сопутствующего заболевания желчевыводящих или желудочно-кишечного тракта. Гастроэнтерология 1946; 6 : 239–285, 376–408.

PubMed Google ученый

Ammann RW, Muellhaupt B. Прогрессирование острого алкогольного панкреатита в хронический. Gut 1994; 35 : 552–556.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Klöppel G. Хронический панкреатит алкогольного и безалкогольного происхождения. Semin Diagn Pathol 2004; 21 : 227–236.

Артикул Google ученый

Табата Т., Фудзиморо Т., Маеда С., и др. . Роль мутации ras в раке поджелудочной железы, предраковых поражениях и хроническом панкреатите. Int J Pancreatol 1993; 14 : 237–244.

CAS PubMed Google ученый

DiMagno EP, Layer P, Clain JE.Хронический панкреатит. В: Go VLW, Di Magno EP, Gardner JD, Lebenthal E, Reber HA, Scheele GA (ред.). Поджелудочная железа: биология, патобиология и болезни , 2-е изд. Raven Press: Нью-Йорк, 1993, стр. 665–706.

Google ученый

Банк С. Хронический панкреатит: клиника и лечение. Am J Gastroenterol 1986; 81 : 153–167.

CAS PubMed Google ученый

Бордало О., Баписта А., Дрейлинг Д., и др. .Ранние патоморфологические изменения поджелудочной железы при хроническом алкоголизме. В: Gyr KE, Singer MV, Sarles H (ред.). Панкреатит — понятия и классификация . Эльзевир: Амстердам, (Exerpta Medica, International Congress Series No. 642) 1984.

Google ученый

Noronha M, Bordalo O, Dreiling DA. Алкоголь и поджелудочная железа. II. Морфология поджелудочной железы при запущенном алкогольном панкреатите. Am J Gastroenterol 1981; 76 : 120–124.

CAS PubMed Google ученый

Braganza JM. Заболевание поджелудочной железы: жертва «детоксикации» печени? Lancet 1983; ii : 1000–1003.

Артикул Google ученый

Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, и др. . Наследственный панкреатит вызывается мутацией катионного гена трипсиногена. Nat Genet 1996; 14 : 141–145.

Артикул CAS Google ученый

Витт Х, Беккер М. Генетика хронического панкреатита. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34 : 125–136.

Артикул CAS Google ученый

Витт Х., Лак У., Хеннис Х.С., и др. . Мутации в гене, кодирующем ингибитор сериновой протеазы, Kazal типа 1, связаны с хроническим панкреатитом. Nat Genet 2000; 25 : 213–216.

Артикул CAS Google ученый

Конзен К.М., Перро Дж., Мойр С., и др. . Длительное наблюдение за маленькими пациентами с хроническим наследственным или идиопатическим панкреатитом. Mayo Clin Proc 1993; 68 : 449–453.

Артикул CAS Google ученый

Ball WP, Baggenstoss AH, Bargen JA.Поражения поджелудочной железы, связанные с хроническим язвенным колитом. Arch Pathol 1950; 50 : 347–358.

CAS Google ученый

Sarles H, Sarles JC, Muratore R, и др. . Хронический воспалительный склероз поджелудочной железы — аутоиммунное заболевание поджелудочной железы? Am J Dig Dis 1961; 6 : 688–698.

Артикул CAS Google ученый

Йошида К., Токи Ф., Такеучи Т., и др. .Хронический панкреатит, вызванный аутоиммунной аномалией. Предложение концепции аутоиммунного панкреатита. Dig Dis Sci 1995; 40 : 1561–1568.

Артикул CAS Google ученый

Суд С, Фоссард Д.П., Шоррок К. Хронический склерозирующий панкреатит при синдроме Шегрена: клинический случай. Pancreas 1995; 10 : 419–421.

Артикул CAS Google ученый

Abraham SC, Wilentz RE, Yeo CJ, и др. .Панкреатодуоденэктомия (резекция Уиппла) у пациентов без злокачественных новообразований. Все ли они «хронический панкреатит»? Am J Surg Pathol 2003; 27 : 110–120.

Артикул Google ученый

Ито Т., Накано И., Коянаги С., и др. . Аутоиммунный панкреатит как новое клиническое явление. Три случая аутоиммунного панкреатита при эффективной стероидной терапии. Dig Dis Sci 1997; 42 : 1458–1468.

Артикул CAS Google ученый

Учида К., Окадзаки К., Кониси Ю., и др. . Клинический анализ аутоиммунного панкреатита. Am J Gastroenterol 2000; 95 : 2788–2794.

Артикул CAS PubMed Google ученый

Хамано Х, Кава С., Хориучи А, и др. . Высокие сывороточные концентрации IgG4 у пациентов со склерозирующим панкреатитом. N Engl J Med 2001; 344 : 732–738.

Артикул CAS Google ученый

Хирано К., Комацу Ю., Ямамото Н., и др. . Поражения поджелудочной железы, связанные с повышенной концентрацией IgG4. Am J Gastroenterol 2004; 99 : 2038–2040.

Артикул Google ученый

Скалли К.А., Ли С.К., Хеберт Дж.С., и др. .Характерный вид неалкогольного протока деструктивного хронического панкреатита. Отчет о 2 случаях. Arch Pathol Lab Med 2000; 124 : 1535–1538.

CAS PubMed Google ученый

Юсеф Н., Петижан Б., Бонте Х., и др. . Неалкогольный протоковый деструктивный хронический панкреатит: гистологическое, иммуногистохимическое и исследование апоптоза in-situ, 18 случаев. Histopathology 2004; 44 : 453–461.

Артикул CAS Google ученый

Сахин П., Позар Дж., Саймон К., и др. . Аутоиммунный панкреатит, связанный с иммуноопосредованным воспалением сосочка Фатера. Отчет по двум делам. Pancreas 2004; 29 : 162–166.

Артикул Google ученый

Hamano H, Kawa S, Ochi Y, и др. . Рецидивирующие приступы аутоиммунного панкреатита приводят к образованию камней поджелудочной железы. Pancreatology 2004; 4 : 297.

Google ученый

Abraham SC, Leach S, Yeo CJ, и др. . Эозинофильный панкреатит и повышенное содержание эозинофилов в поджелудочной железе. Am J Surg Pathol 2003; 27 : 334–342.

Артикул Google ученый

Эспозито И., Бергманн Ф., Пензель Р., и др. . Популяции олигоклональных Т-клеток в воспалительной псевдоопухоле поджелудочной железы, возможно, связанной с аутоиммунным панкреатитом: иммуногистохимический и молекулярный анализ. Virchows Arch 2004; 444 : 119–126.

Артикул Google ученый

Мизуками Х., Ядзима Н., Вада Р., и др. . Злокачественная фиброзная гистиоцитома поджелудочной железы, воспалительная миофибробластическая опухоль и воспалительная псевдоопухоль, связанные с аутоиммунным панкреатитом: характеристика и дифференциальный диагноз. Арка Вирхова 2006; 448 : 552–560.

Артикул Google ученый

100

Abraham SC, Cruz-Correa M, Argani P, и др. .Лимфоплазмоцитарный хронический холецистит и заболевание желчевыводящих путей у пациентов с лимфоплазмоцитарным склерозирующим панкреатитом. Am J Surg Pathol 2003; 27 : 441–451.

Артикул Google ученый

101

Дешпанде В., Мино-Кенудсон М., Брюгге В.Р., и др. . Эндоскопическая тонкоигольная аспирационная биопсия аутоимунного панкреатита под контролем УЗИ. Диагностические критерии и подводные камни. Am J Surg Pathol 2005; 29 : 1464–1471.

Артикул Google ученый

102

Wreesmann V, van Eijck CHJ, Naus DCWH, и др. . Воспалительная псевдоопухоль (воспалительная миофибробластическая опухоль) поджелудочной железы: отчет о шести случаях, связанных с облитерирующим флебитом. Histopathology 2001; 38 : 105–110.

Артикул CAS Google ученый

103

Учида К., Окадзаки К., Асада М., и др. .Случай хронического панкреатита с участием аутоиммунного механизма, который распространился на фиброз забрюшинного пространства. Pancreas 2003; 26 : 92–94.

Артикул Google ученый

104

Чутапутти А., Баррелл М.И., Бойер Дж.Л. Псевдоопухоль поджелудочной железы, связанная с забрюшинным фиброзом: резкий ответ на терапию кортикостероидами. Am J Gastroenterol 1995; 90 : 1155–1158.

CAS PubMed Google ученый

105

Renner IG, Ponto GC, Savage III WT, и др. .Идиопатический забрюшинный фиброз, приводящий к обструкции общего желчного протока и протока поджелудочной железы. Гастроэнтерология 1980; 79 : 348–351.

CAS PubMed Статья Google ученый

106

Нономура А., Минато Х., Симидзу К., и др. . Воспалительная псевдоопухоль в корнях печени, имитирующая холангиокарциному с холангитом и флебитом — вариант первичного склерозирующего холангита? Pathol Res Pract 1997; 193 : 519–525.

Артикул CAS Google ученый

107

Окадзаки К., Учида К., Охана М., и др. . Аутоиммунный панкреатит связан с аутоантителами и клеточным иммунным ответом типа Th2 / Th3. Гастроэнтерология 2000; 118 : 573–581.

Артикул CAS PubMed Google ученый

108

Аджан Р.А., Макинтош Р.С., Уотерман Э.А., и др. .Анализ репертуара Т-клеточного рецептора Valpha и экспрессии генов цитокинов при синдроме Шегрена. Br J Rheumatol 1998; 37 : 179–185.

Артикул CAS Google ученый

109

Dienes HP, Lohse AW, Gerken G, и др. . Эпителий желчных протоков как клетки-мишени при первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите. Virchows Arch 1997; 431 : 119–124.

Артикул CAS Google ученый

110

Кава С., Ота М., Йошизава К., и др. .Гаплотип HLA DRB10405-DQB10401 связан с аутоиммунным панкреатитом у населения Японии. Гастроэнтерология 2002; 122 : 1264–1269.

Артикул Google ученый

111

Камисава Т., Фуната Н., Хаяси Ю., и др. . Тесная связь между аутоиммунным панкреатитом и мультифокальным фибросклерозом. Gut 2003; 52 : 683–687.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google ученый

112

Кодзима М., Сипос Б., Клаппер В., и др. .Аутоиммунный панкреатит: частота, экспрессия IgG4 и клональность Т- и В-клеток. Am J Surg Pathol 2006 (в печати).

113

Erkelens GW, Vleggaar FP, Lesterhuis W, и др. . Склерозирующий панкреатохолангит, поддающийся стероидной терапии. Lancet 1999; 354 : 43–44.

Артикул CAS Google ученый

114

Окадзаки К. Панкреатит, связанный с аутоиммунным заболеванием. Curr Treat Opt Gastroenterol 2001; 4 : 369–375.

Артикул Google ученый

115

Сайто Т., Танака С., Йошида Х., и др. . Случай аутоиммунного панкреатита, отвечающий на терапию стероидами. свидетельство гистологического восстановления. Панкреатология 2002; 2 : 550–556.

Артикул Google ученый

116

Хориучи А., Кава С., Хамано Н., и др. .Особенности ERCP у 27 пациентов с аутоиммунным панкреатитом. Gastrointest Endosc 2002; 55 : 494–499.

Артикул Google ученый

117

Камисава Т., Эгава Н., Накадзима Н., и др. . Морфологические изменения после стероидной терапии при аутоиммунном панкреатите. Scand J Gastroenterol 2004; 11 : 1154–1158.

Артикул CAS Google ученый

118

Отсутствие EE.Панкреатит. В: Lack EE (ред.). Патология поджелудочной железы, желчного пузыря, внепеченочных желчных путей и ампульной области . Издательство Оксфордского университета: Оксфорд, 2003 г., стр. 81–117.

Google ученый

119

Росси Л., Пфютцер Р. Х., Парвин С., и др. . Мутации SPINK1 / PSTI связаны с тропическим панкреатитом в Бангладеш. Предварительный отчет. Pancreatology 2001; 1 : 242–245.

Артикул CAS Google ученый

120

Pitchumoni CS, Varughese M.Тропический калькулезный панкреатит. В: Howard J, Idezuki Y, Ihse I, Prinz R (ред.). Хирургические болезни поджелудочной железы , 3-е изд. Уильямс и Уилкинс: Балтимор, 1998, стр. 411–416.

Google ученый

121

Амманн Р.В., Бюлер Х., Мюнх Р., и др. . Различия в естественном течении идиопатического (безалкогольного) и алкогольного хронического панкреатита. Сравнительное многолетнее исследование 287 пациентов. Pancreas 1987; 2 : 368–377.

Артикул CAS Google ученый

122

Layer P, Yamamoto H, Kalthoff L, et al . Различное течение раннего и позднего идиопатического и алкогольного хронического панкреатита. Гастроэнтерология 1994; 107 : 1481–1487.

Артикул CAS Google ученый

123

Флежу Дж. Ф., Потет Ф., Молас Г., и др. .Кистозная дистрофия стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, развивающаяся в гетеротопической поджелудочной железе: нераспознанное заболевание. Gut 1993; 34 : 343–347.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

124

Solcia E, Capella C, Klöppel G. Опухоли поджелудочной железы. Атлас патологии опухолей AFIP Третья серия, Fascicle 20 Институт патологии вооруженных сил: Вашингтон, округ Колумбия, 1997.

Google ученый

125

Макфол С.Д., Витоне Л.Дж., Кэмпбелл Ф., и др. .Гамартома поджелудочной железы. Pancreatology 2004; 4 : 533–537.

Артикул CAS Google ученый

126

Adsay NV, Zamboni G. Парадуоденальный панкреатит: клинико-патологически отличное заболевание, объединяющее «кистозную дистрофию гетеротопической поджелудочной железы», «кисту парадуоденальной стенки» и «панкреатит бороздки». Semin Diagn Pathol 2004; 21 : 247–254.

Артикул CAS Google ученый

127

Hultquist GT, Jönsson LE.Перевязка протока поджелудочной железы у крыс. Acta Soc Med Upsal 1965; 70 : 82–88.

CAS PubMed Google ученый

128

Isaksson G, Ihse I, Lundquist I. Влияние перевязки протока поджелудочной железы на эндокринную и экзокринную поджелудочную железу крыс. Acta Physiol Scand 1983; 117 : 281–286.

Артикул CAS Google ученый

129

Seifert G.Муковисцидоз и гемохроматоз. В: Klöppel G, Heitz PU (ред.). Патология поджелудочной железы Глава 4. Черчилль Ливингстон: Эдинбург, 1984, стр. 32–43.

Google ученый

130

Отсутствие EE. Муковисцидоз и отдельные заболевания с недостаточностью поджелудочной железы. В: Lack EE (ред.). Патология поджелудочной железы, желчного пузыря, внепеченочных желчных путей и ампульной области . Издательство Оксфордского университета: Оксфорд, 2003 г., стр. 63–80.

Google ученый

131

Милла П.Дж. Муковисцидоз: настоящее и будущее. Пищеварение 1998; 59 : 579–588.

Артикул CAS Google ученый

132

Хрубан Р.Х., Адсей Н.В., Альборес-Сааведра Дж., и др. . Интраэпителиальная неоплазия поджелудочной железы. Новая номенклатура и система классификации поражений протоков поджелудочной железы. Am J Surg Pathol 2001; 25 : 579–586.

Артикул CAS Google ученый

133

Детлефсен С., Сипос Б., Фейерабенд Б., и др. . Фиброз поджелудочной железы, связанный с возрастом и протоковой папиллярной гиперплазией. Virchows Arch 2005; 447 : 800–805.

Артикул Google ученый

134

Адсай Н.В., Бастурк О., Климстра Д.С., и др. . Псевдоопухоли поджелудочной железы: солидные неопухолевые поражения поджелудочной железы, которые клинически имитируют рак поджелудочной железы. Semin Diagn Pathol 2004; 21 : 260–267.

Артикул PubMed Google ученый

135

Паузер У, да Силва МТС, Плаке Дж., и др. . Клеточная гамартома, напоминающая опухоль стромы желудочно-кишечного тракта: солидная опухоль поджелудочной железы, экспрессирующая c-kit (CD117). Mod Pathol 2005; 18 : 1211–1216.

Артикул CAS Google ученый

136

Паузер У., Космахл М., Круслин Б., и др. .Солидная и кистозная гамартома поджелудочной железы у взрослых: характеристика нового опухолевого поражения. Am J Surg Pathol 2005; 29 : 797–800.

Артикул Google ученый

Спектр заболеваний печени при диабете 2 типа и ведение пациентов с диабетом и заболеваниями печени

АЛТ, аланинаминотрансфераза
АСТ, аспартатаминотрансфераза
Сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания
Управление сердечно-сосудистыми заболеваниями
, вирус гепатита С
НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ, неалкогольный стеатогепатит
SMR, стандартизованный коэффициент смертности
TNF, фактор некроза опухоли
TZD, тиазолидиндион

Заболевания печени — важная причина смерти при диабете 2 типа. В популяционном исследовании диабета в Вероне (3) цирроз печени был четвертой ведущей причиной смерти и составлял 4 человека.4% смертей, связанных с диабетом. Стандартизированный коэффициент смертности (SMR), то есть относительная частота события по сравнению с фоновой частотой, для цирроза печени составляла 2,52 по сравнению с 1,34 для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В другом проспективном когортном исследовании (4) на цирроз печени приходилось 12,5% смертей у пациентов с диабетом.

Диабет, по большинству оценок, в настоящее время является наиболее частой причиной заболеваний печени в США. Криптогенный цирроз, наиболее частой причиной которого является диабет, стал третьим по значимости показанием для трансплантации печени в США.С. (5,6). Практически весь спектр заболеваний печени наблюдается у пациентов с диабетом 2 типа. Это включает аномальные ферменты печени, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и острую печеночную недостаточность. Кроме того, существует необъяснимая связь диабета с гепатитом C. Наконец, распространенность диабета при циррозе печени составляет 12,3–57% (7). Таким образом, пациенты с диабетом имеют высокую распространенность заболевания печени, а пациенты с заболеванием печени имеют высокую распространенность диабета.

Ведение диабета у пациентов с заболеваниями печени теоретически осложняется связанными с печенью изменениями метаболизма лекарств, потенциальными взаимодействиями между лекарствами и низкой, хотя и реальной, частотой гепатотоксичности. В этой статье мы рассматриваем спектр заболеваний печени у пациентов с диабетом 2 типа и ведение пациентов с сопутствующим диабетом и заболеваниями печени.

МЕТОДЫ —

Авторы провели поиск в Medline без ограничений по дате (по состоянию на октябрь 2005 г.), языку или людям.Использовались следующие медицинские тематические рубрики: «Сахарный диабет 2 типа»; «Жирная печень»; «Гепатит токсический»; «Соединения сульфонилмочевины»; «Тиазолидиндионы»; «Росиглитазон»; «Пиоглитазон»; «Троглитазон»; «Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА редуктазы»; «Метформин»; «Акарбоза»; и «гемфиброзил» и термины в свободном тексте: «жирная печень», «стеатогепатит», «неалкогольный стеатогепатит», «неалкогольная жировая болезнь печени», «лекарственный гепатит», каждое название лекарства и «гепат *», и каждое лекарство. имя.Когда полнотекстовые статьи не были доступны на английском языке, в поиск включались аннотации. Были включены выдержки из национальных встреч до октября 2006 года. На веб-сайте Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) был проведен поиск отчетов о гепатотоксичности с использованием перечисленных выше произвольных терминов.

СПЕКТР ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА —

Заболевания печени, наблюдаемые при диабете 2 типа, охватывают практически и весь спектр заболеваний печени.

Аномальные ферменты печени

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, но нечасто (0.5%) у явно нормальных субъектов (7) часто встречается у пациентов с диабетом 2 типа. В четырех клинических испытаниях с участием 3701 пациента с сахарным диабетом 2 типа от 2 до 24% прошедших скрининг пациентов имели показатели уровня ферментов печени выше верхнего предела нормы (ВГН) (8). В этих исследованиях исследователи отметили, что около 5% пациентов изначально имели сопутствующее заболевание печени. В другом отчете участвуют 13 клинических испытаний и 5003 пациента с диабетом 2 типа, у которых пациенты с сывороточной АЛТ, аспартатаминотрансферазой (АСТ) или щелочной фосфатазой> 2.5 раз ВГН были исключены, 5,6% имели значения АЛТ в сыворотке от 1 до 2,5 раз ВГН (9). Обследование бессимптомных лиц с умеренным повышением АЛТ и АСТ показывает, что 98% страдают заболеваниями печени, чаще всего жировой болезнью печени и хроническим гепатитом (10). Наиболее частой причиной небольшого повышения уровня АЛТ в сыворотке крови является НАЖБП (11), наиболее распространенное заболевание печени при диабете 2 типа.

НАЖБП

Наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в США является НАЖБП (5). Он определяется как жировая болезнь печени при отсутствии <20 г алкоголя в день.НАЖБП, напоминающая алкогольную болезнь печени, включает целый спектр заболеваний печени от стеатоза (жировая инфильтрация печени) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который состоит из стеатоза плюс воспаление, некроз и фиброз. Распространенность НАЖБП при диабете оценивается в 34–74% (12–17), а при диабете с ожирением - практически в 100% (18). Когда-то считавшийся доброкачественным процессом, НАСГ, как было установлено, приводит к циррозу и, в некоторых случаях, к гепатоцеллюлярной карциноме (13,19–21).Среди пациентов с НАЖБП 50% имеют НАСГ и 19% - цирроз печени на момент постановки диагноза (18,22,23). Хотя эти исследования подвержены систематической ошибке отбора, распространенность, несомненно, очень высока.

Патогенез НАЖБП изучен лишь частично. Стеатоз печени отражает дисбаланс между поглощением и синтезом жирных кислот печенью и их окислением и экспортом. Пациенты с диабетом 2 типа имеют дислипидемию, которая характеризуется повышенным уровнем триглицеридов в плазме, снижением холестерина ЛПВП и преобладанием малых ЛПНП, что также наблюдается у пациентов с НАЖБП (24).Центральным отклонением в патогенезе стеатоза, по-видимому, является резистентность к инсулину, приводящая к липолизу, который увеличивает циркулирующие свободные жирные кислоты (25), которые затем используются печенью в качестве источника энергии. Жирные кислоты перегружают систему β-окисления митохондрий печени, что приводит к накоплению жирных кислот в печени (26). Действительно, некоторые исследователи предполагают, что НАЖБП является печеночным проявлением синдрома инсулинорезистентности (22,27–29). НАЖБП не всегда прогрессирует до НАСГ, и точный патогенез стеатогепатита еще предстоит определить.Однако нарушение регуляции метаболизма периферических липидов представляется важным.

Липидный метаболизм частично регулируется адипокинами, включая фактор некроза опухоли (TNF) -α и адипонектин. TNF-α, который препятствует передаче сигналов инсулина, тем самым способствуя стеатозу, повышен при жировой болезни печени, хотя и не специфичен для диабета 2 типа (30,31). TNF-α также является провоспалительным и, таким образом, может играть роль в патогенезе воспаления при НАСГ (32,33). Адипонектин, в отличие от TNF-α, обладает антилипогенным и противовоспалительным действием и, таким образом, может защищать печень от накопления липидов и воспаления.Уровни адипонектина снижаются при состояниях, связанных с НАЖБП, включая инсулинорезистентность (34), ожирение (35), диабет 2 типа (36, 37) и НАЖБП (36). Следовательно, адипонектин и TNF-α имеют противоположные эффекты. Чистый эффект увеличения TNF-α и снижения адипонектина является простеатотическим и провоспалительным.

Механизм повреждения клеток остается неясным. Жирные кислоты в печени вызывают образование свободных радикалов (38), которые вызывают перекисное окисление липидов и индуцируют провоспалительные цитокины (39).Перекисное окисление липидов приводит к высвобождению малонового диальдегида и 4-гидроксиноненаля, что, в свою очередь, вызывает гибель клеток и перекрестное связывание белков. Это приводит к образованию гиалина Мэллори в гепатоцитах (40) и активации звездчатых клеток, что приводит к синтезу коллагена и фиброзу (41). Чистым эффектом этих процессов является некроз, образование гиалина Мэллори, воспаление и фиброз — характерные гистологические признаки НАСГ.

Естественное течение НАЖБП сходно с течением алкогольной болезни печени.Прогрессирование от стеатоза к стеатогепатиту и циррозу, а у некоторых пациентов к гепатоцеллюлярной карциноме в течение многих лет хорошо установлено (13,42). Прогноз ухудшается с каждой стадией заболевания. Неизвестно, почему у некоторых пациентов прогрессирует, а у большинства нет. На сегодняшний день единственным надежным способом определения этого прогрессирования является биопсия печени, которая может иметь значительные экономические последствия (хорошие или плохие) для ведения пациентов с диабетом 2 типа.

Цирроз при сахарном диабете

Цирроз — важная причина смерти при диабете.Исследование вскрытия трупа в США показало, что пациенты с диабетом чаще страдают тяжелым фиброзом (19). В исследовании в Вероне SMR для цирроза был 2,52, что выше 1,34 для ССЗ. Если пациент получал инсулин, SMR увеличивался до 6,84 (3). Криптогенный цирроз печени, в первую очередь диабет 5, является третьим ведущим показанием для трансплантации печени в этой стране (6).

Связь цирроза и диабета осложняется тем фактом, что цирроз сам по себе связан с инсулинорезистентностью.Нарушение толерантности к глюкозе наблюдается у 60% пациентов с циррозом печени, а явный диабет — у 20%. Было показано, что инсулино-опосредованная утилизация глюкозы снижается примерно на 50% у пациентов с циррозом печени (43). Однако начало диабета 2 типа у пациентов с циррозом связано со снижением, а не повышением секреции инсулина (44). Это взаимодействие ассоциаций затрудняет выяснение патогенеза цирроза печени при диабете. Тем не менее, эта связь неопровержима и имеет значение для лечения диабета у пациентов с циррозом печени.

Гепатоцеллюлярная карцинома при диабете

Многочисленные исследования подтвердили четырехкратное увеличение распространенности гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с диабетом, а также увеличение распространенности диабета у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (45–48). Неизвестно, является ли повышенная распространенность гепатоцеллюлярной карциномы уникальной для диабета или повышенная распространенность цирроза печени, предшественника гепатоцеллюлярной карциномы. Патогенная последовательность событий, ведущих к гепатоцеллюлярной карциноме, по-видимому, заключается в резистентности к инсулину, повышенном липолизе, накоплении липидов в гепатоцитах, окислительном стрессе и повреждении клеток с последующими проканцерогенными фиброзом и пролиферацией клеток (49–52).

Острая печеночная недостаточность

Заболеваемость острой печеночной недостаточностью, по-видимому, увеличивается у пациентов с диабетом: 2,31 на 10 000 человеко-лет по сравнению с 1,44 в фоновой популяции (53,54). Остается неясным, является ли это диабетом, лекарствами или каким-либо другим фактором, который является причиной повышенного риска острой печеночной недостаточности. В этих исследованиях не учитывался троглитазон.

Гепатит С при сахарном диабете

Распространенность вируса гепатита С (ВГС) выше среди пациентов с диабетом, чем среди населения в целом (55–63).В частности, распространенность антител к ВГС составляет 4,2% в популяции диабетиков по сравнению с 1,6% в группе сравнения. Относительная вероятность развития диабета у пациентов с ВГС составляет 2,1 (95% ДИ 1,12–3,90) (58). Пациенты с ВГС с большей вероятностью разовьются диабетом (21%), чем пациенты с гепатитом В (10%), что позволяет предположить, что ВГС, а не заболевание печени как таковое, предрасполагает пациентов к диабету. Более того, пациенты, которым трансплантируют вирус гепатита С (и повсеместно становятся повторно инфицированными), с большей вероятностью разовьются диабетом, чем пациенты, которым трансплантированы другие заболевания печени (61).Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что HCV может играть патогенетическую роль в диабете 2 типа. Недавние исследования показывают, что основной белок HCV нарушает передачу сигналов субстрата рецептора инсулина, который играет важную роль в метаболических эффектах инсулина (64,65).

Есть и другие особенности связи ВГС с диабетом, в том числе специфичность генотипа ВГС. Существует шесть генотипов ВГС, причем генотип 1 является наиболее распространенным в США. Распространенность жировой болезни печени непропорционально высока в генотипе 3 ВГС (66), предположительно вторичном по отношению к инсулинорезистентности (67,68).Пациенты с гепатитом С и жировой болезнью печени имеют повышенные уровни TNF-α и пониженные уровни адипонектина, которые в сочетании являются провоспалительными и простеатозными (69,70), что приводит к окислительному стрессу в митохондриях (71) и стеатозу у многих пациентов с генотипом 3. (72–74). Наконец, существует связь диабета с лечением инфекции HCV α-интерфероном. Диабет 1 типа чаще встречается у пациентов, получающих интерферон от ВГС, по сравнению с другими состояниями (75). Латентный период диабета составляет от 10 дней до 4 лет после начала лечения.

Взаимодействие между инфекцией ВГС, диабетом и интерфероном является предметом интенсивных исследований. Между тем, учитывая убедительные эпидемиологические данные о повышенной распространенности ВГС при диабете, кажется разумным, что все пациенты с диабетом 2 типа и постоянно повышенным уровнем АЛТ в сыворотке должны пройти скрининг на ВГС.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ —

Тяжесть диабета 2 типа, а также тип и тяжесть заболевания печени влияют на терапию.Существует несколько клинических испытаний, специально нацеленных на пациентов с сопутствующим диабетом и заболеваниями печени, и все они ограничены небольшим количеством пациентов. Мы рассмотрим лечение диабета 2 типа у пациентов с заболеванием печени, а также лечение заболеваний печени, связанных с диабетом 2 типа.

ВЕДЕНИЕ ДИАБЕТА У БОЛЬНЫХ СОВМЕСТНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ

Изменение образа жизни

Лечение диабета 2 типа у пациентов с заболеванием печени может быть затруднено из-за плохого состояния питания и общего состояния здоровья.Более 50% пациентов с тяжелым заболеванием печени недоедают. Ряд неконтролируемых исследований показывает, что потеря веса снижает стеатоз печени (76–78). Продолжительность потери веса при стеатозе печени еще предстоит определить (79). Низкогликемические низкокалорийные диеты с потерей веса 1-2 кг в неделю кажутся разумными. Следует избегать диет с низким содержанием жиров (80,81). Некоторые предположили, что средиземноморская диета (т.е. высокое содержание сложных углеводов, высокое содержание мононенасыщенных жиров, умеренное количество вина и низкое количество красного мяса) предпочтительнее для пациентов с диабетом 2 типа и НАЖБП (82,83).Физические упражнения улучшают периферическую чувствительность к инсулину (84), хотя и не специфичны для пациентов с диабетической болезнью печени. Следует избегать употребления алкоголя не только из-за его токсического воздействия на печень, но и из-за его высокой калорийности и потенциального взаимодействия с сульфонилмочевиной (85,86).

Фармакологическая терапия

Фармакологическая терапия диабета 2 типа у пациентов с заболеваниями печени по большей части такая же, как и у пациентов без заболеваний печени. Хотя существуют теоретические опасения по поводу измененного метаболизма лекарств и гепатотоксичности, только пациенты с признаками печеночной недостаточности, такими как асцит, коагулопатия или энцефалопатия, изменили метаболизм лекарств.Кроме того, нет никаких доказательств того, что пациенты с заболеванием печени предрасположены к гепатотоксичности (87). Однако лежащее в основе заболевание печени может поставить под угрозу диагноз и увеличить тяжесть лекарственного заболевания печени.

Терапия первой линии метформином подходит для большинства пациентов, но не рекомендуется пациентам с запущенным заболеванием печени из-за предполагаемого повышенного риска лактоацидоза. Недавние испытания показали некоторую пользу у пациентов с ожирением печени и диабетом 2 типа (88–91).Учитывая, что инсулинорезистентность является основным дефектом при жировой болезни печени, можно использовать тиазолидиндионы (TZD) в качестве терапии первой линии у этих пациентов. Недавние испытания пиоглитазона и розиглитазона показали улучшение показателей АЛТ и гистологии печени (92–97). Увеличение веса является проблемой при приеме TZD, и для многих пациентов их стоимость непомерно высока. Если метформин или TZD противопоказаны, фармакотерапию можно начинать со стимулятора секреции, такого как сульфонилмочевина, с быстрым переходом на инсулин, если гликемический контроль не достигается.

Стимуляторы секреции инсулина.

Сульфонилмочевины, как правило, безопасны для пациентов с заболеванием печени, но не могут преодолеть инсулинорезистентность и дефекты секреции инсулина, наблюдаемые у пациентов с сопутствующим алкогольным заболеванием печени и поражением поджелудочной железы (84). У таких пациентов предпочтительны сульфонилмочевины с коротким периодом полувыведения, такие как глипизид или глибурид. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, то есть энцефалопатией, асцитом или коагулопатией, могут иметь пониженную способность противодействовать гипогликемии, и, таким образом, необходимо тщательно контролировать реакцию на терапию.Исторически сложилось так, что хлорпропамид (84,98–100) был связан с гепатитом и желтухой.

О клинических испытаниях по оценке эффективности меглитинидов при лечении пациентов с заболеваниями печени не сообщалось. Фармакокинетика и переносимость натеглинида у пациентов с циррозом печени существенно не отличаются от контрольных субъектов (101). Репаглинид и натеглинид не были связаны с гепатотоксичностью.

Бигуаниды.

Метформин может быть особенно полезен для пациентов с ожирением, у которых он может вызвать умеренную потерю веса (102).Он относительно противопоказан пациентам с запущенным заболеванием печени или пьяницам, поскольку может предрасполагать к лактоацидозу. Неясно, является ли предрасполагающим фактором заболевание печени или алкоголь. Не сообщалось о том, что метформин вызывает гепатотоксичность и показал некоторую пользу у пациентов с НАЖБП (88–91).

Ингибиторы α-глюкозидазы.

Ингибиторы α-глюкозидазы могут быть особенно полезны для пациентов с заболеваниями печени, поскольку они действуют непосредственно на желудочно-кишечный тракт, уменьшая переваривание углеводов и, следовательно, всасывание глюкозы, тем самым уменьшая постпрандиальную гипергликемию

Рандомизированное двойное слепое исследование оценило использование акарбозы для контроля постпрандиальной гипергликемии у 100 пациентов с компенсированным циррозом печени и диабетом 2 типа, получавших инсулин (103).Гликемический контроль значительно улучшился как натощак, так и после приема пищи. В недавнем плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с печеночной энцефалопатией акарбоза значительно снижала уровень глюкозы натощак и после приема пищи, а также A1C (104). Также наблюдалось снижение уровня аммиака в крови, которое сопровождалось увеличением частоты опорожнения кишечника. Было высказано предположение, что увеличение частоты кишечника способствовало пролиферации сахаролитических бактерий, в то же время уменьшая пролиферацию протеолитических бактерий, что приводило к снижению производства кишечного аммиака.

Акарбоза часто вызывает легкое преходящее повышение уровня АЛТ и, в редких случаях, тяжелое заболевание печени (105–107). Хотя маркировка акарбозы предупреждает пациентов с заболеваниями печени, она кажется безопасной и эффективной для пациентов с печеночной энцефалопатией и диабетом 2 типа. Миглитол, другой ингибитор α-глюкозидазы, не был связан с гепатотоксичностью.

TZDs.

TZD могут быть особенно полезны, потому что они повышают чувствительность к инсулину, основной дефект НАЖБП.Их потенциальная гепатотоксичность вызывает опасения из-за опыта применения троглитазона (с тех пор, как они были сняты с рынка США). Однако в предварительных клинических испытаниях розиглитазона и пиоглитазона трехкратное повышение АЛТ с той же частотой наблюдалось для розиглитазона (0,26%), пиоглитазона (0,2%) и плацебо (0,2 и 0,25%) (Physician’s Desk Reference 2005). , Таблетки Avandia и таблетки Actos). Лебовиц и др. (9) сообщили, что не было различий в частоте аномалий печени у пациентов, получавших розиглитазон, плацебо, метформин или сульфонилмочевину в исследованиях с участием> 5000 пациентов.Фактически, розиглитазон снижал уровень АЛТ в сыворотке в среднем на 5 единиц / л (9), как и пиоглитазон в другом исследовании (8). Кроме того, в последнем испытании (8) сывороточная АЛТ в три раза выше ULN встречалась реже в группе пиоглитазона (0,9%), чем в группе метформина (1,9%) или гликлазида (1,9%).

Риск острой печеночной недостаточности при приеме розиглитазона и пиоглитазона намного меньше, чем при применении троглитазона (108,109). На момент написания этого обзора (109) в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было зарегистрировано 68 случаев «гепатита» или «острой печеночной недостаточности» из-за розиглитазона и 37 случаев из-за пиоглитазона (110–116).Однако подтверждения причины не было, и многие случаи были связаны с сопутствующими лекарствами и сердечно-сосудистыми событиями (задержка жидкости и сердечная недостаточность).

В настоящее время рекомендуется оценивать уровни АЛТ в сыворотке до начала терапии розиглицоном и пиоглитазоном и не начинать терапию, если есть доказательства активного заболевания печени или если уровень АЛТ в сыворотке превышает ВГН в 2,5 раза (маркировка продукта, 2005). После этого рекомендуется периодически проводить мониторинг по клиническим показаниям, а не каждые 2 месяца, как рекомендовалось ранее.Парадоксально, но TZD становятся препаратом выбора при НАСГ (92–97).

Инсулин.

Лечение инсулином часто требуется пациентам с диабетом и заболеваниями печени. Однако требования к инсулину могут различаться. Например, у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени потребность может быть снижена из-за снижения способности к глюконеогенезу и снижения распада инсулина в печени. Однако пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную потребность в инсулине из-за инсулинорезистентности (43).Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня глюкозы и частая корректировка дозы инсулина.

У пациентов с печеночной энцефалопатией, которым требуется высокоуглеводная диета, приводящая к гипергликемии после приема пищи, могут быть особенно полезны аналоги инсулина быстрого действия, такие как инсулин лизпро, аспарт или глулизин.

Другие препараты, используемые для лечения расстройств, связанных с диабетом 2 типа

Статины часто используются у пациентов с диабетом 2 типа для лечения гиперлипидемии и предотвращения сердечно-сосудистых событий.Терапия статинами, как и любая терапия, снижающая уровень холестерина, включая бариатрическую хирургию (117,118), вызывает незначительное, но временное повышение ферментов печени (119). Однако печень адаптируется при продолжении терапии, и эти нарушения не имеют долгосрочных последствий. Очень редко встречаются тяжелые поражения печени и печеночная недостаточность (119). Парадоксально, но статины в настоящее время используются для лечения НАЖБП (120, 121), а недавние исследования показывают, что статины обладают гепатопротекторным действием у пациентов с ВГС (122).

Все ингибиторы АПФ вовлечены в повреждение печени, включая фульминантную печеночную недостаточность (123–126).Реакции в основном гепатоцеллюлярные, но также сообщалось о холестатических реакциях. Хотя лозартан был связан с гепатотоксичностью (127), он также использовался для лечения жировой болезни печени (128). В настоящее время нет рекомендаций по печеночному мониторингу этих идиосинкразических событий.

Даже аспирин потенциально гепатотоксичен, хотя и в очень высоких дозах. Гепатотоксичность при использовании доз, используемых для кардиозащиты, не описана.

ВЕДЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ СОВМЕСТНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ

Тесты на аномальные функции печени

Учитывая тот факт, что по крайней мере 50% пациентов с диабетом 2 типа имеют НАЖБП, всем пациентам с диабетом 2 типа следует сделать тест на АЛТ и АСТ как часть их первоначальной оценки.По крайней мере, 95% пациентов с подтвержденным незначительным повышением АЛТ или АСТ имеют хроническое заболевание печени независимо от степени повышения. Таким образом, всегда необходимо получить конкретный диагноз (10). Наиболее вероятными причинами незначительного повышения уровня АЛТ / АСТ являются НАЖБП, гепатит С, гепатит В и алкоголь. Умеренное употребление алкоголя в обществе, то есть <20 г / день, не вызывает повышения ферментов печени. Первоначальное обследование должно включать тестирование на гепатит C (анти-HCV или ПЦР HCV), гепатит B (поверхностный антиген HBV), гемохроматоз (насыщение железом и железом) и УЗИ брюшной полости.Пациентам с гепатитом С, гепатитом В и повышенной насыщенностью железом необходимо направление для дальнейшего обследования и лечения. Ультразвук имеет положительную прогностическую ценность 96% для выявления НАЖБП при отсутствии других заболеваний печени (129). К сожалению, отрицательная прогностическая ценность составляет всего 19%; таким образом, пациенты с отрицательными результатами ультразвукового исследования также будут нуждаться в направлении. Влияние этого подхода на стоимость лечения и трудовые ресурсы неизвестно, а рентабельность скрининга на АЛТ не установлена, хотя Американская ассоциация по изучению заболеваний печени в настоящее время рекомендует проводить ежегодный скрининг на АЛТ для всех.

Жировая болезнь печени

Диагноз НАЖБП или НАСГ следует подозревать у любого пациента с сахарным диабетом 2 типа, особенно при отклонениях функциональных тестов печени. Его следует особенно искать у всех пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. АЛТ обычно в два-три раза выше ВГН, но часто бывает нормальным. Может присутствовать умеренное повышение сывороточной щелочной фосфатазы и глутамилтрансферазы. Уровни ферритина в сыворотке часто повышены, в то время как железо и железосвязывающая способность в норме (42,130).

Ультразвуковые исследования могут выявить диффузное повышение эхогенности, так называемую «светлую» печень. Чувствительность ультразвука у пациентов с повышенным уровнем АЛТ составляет 89% со специфичностью 93% для выявления стеатоза (131). Если ультразвуковое исследование выявляет ожирение печени, целесообразно искать другие причины помимо диабета, такие как дислипидемия. У этого подхода есть недостатки. Чувствительность ультразвука значительно снижается по мере снижения стеатоза печени до 30% или менее (132). У большинства пациентов с НАЖБП, обнаруженной случайно или при ультразвуковом скрининге, уровень АЛТ в норме.Эти наблюдения показывают, что чувствительность ультразвука в целом действительно не очень высока. У пациентов с отклонениями от нормы АЛТ и другими исключенными заболеваниями прогностическая ценность положительного результата УЗИ составляет 96%, а прогностическая ценность отрицательного результата — только 19% (129). Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет количественно оценить стеатоз (133), но не рекомендуется для повседневной клинической практики. Таким образом, золотым стандартом диагностики НАЖБП остается биопсия печени. Кроме того, диагноз прогрессирующего заболевания печени (т.е., НАСГ), предшественник цирроза, можно определить только с помощью биопсии печени. Однако некоторые пациенты, включая пациентов с обратным соотношением АЛТ-АСТ, гипертриглицеридемией и тромбоцитопенией, имеют высокий риск прогрессирования заболевания (134, 135).

Лечение НАЖБП

Большинство пациентов не нуждаются в лечении. Только пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ или факторами риска, перечисленными выше, должны лечиться. Вопрос о том, нужна ли биопсия печени всем пациентам, является спорным, поскольку неизвестна чувствительность факторов риска прогрессирующего заболевания.Также неизвестно, влияет ли лечение, кроме бариатрической хирургии, на окончательный прогноз. Лечение состоит из мер по снижению веса и фармакологического вмешательства. Нет никаких одобренных FDA методов лечения и, фактически, нет руководящих принципов FDA для одобрения лекарств от НАЖБП.

Упражнения и снижение веса.

Первоначальное лечение НАСГ состоит из похудания и физических упражнений, которые повышают чувствительность к инсулину и приводят к уменьшению стеатоза (136–141). Однако быстрое снижение веса может усилить некроз, воспаление и фиброз (117, 118, 142).Считается, что этот парадоксальный эффект связан с увеличением циркулирующих свободных жирных кислот из-за увеличения липолиза, наблюдаемого при голодании. Идеальная скорость потери веса неизвестна, но рекомендуется 1,5 кг в неделю (143). Идеальное содержание диеты неизвестно. Однако насыщенные жирные кислоты повышают инсулинорезистентность, и по этой причине средиземноморская диета, то есть диета, обогащенная мононенасыщенными жирными кислотами и низкогликемическими углеводами, кажется разумной (82,83). Недавние исследования показали, что бариатрическая хирургия либо улучшает, либо полностью обращает вспять стеатоз у пациентов с ожирением с диабетом или без него (141, 144).

Фармакологическая терапия.

Фармакологическая терапия НАЖБП развивается. Хотя многие исследования показали улучшение стеатоза, нет ни долгосрочных исследований, чтобы определить, изменяют ли они естественную историю болезни, ни исследований, указывающих, возникает ли рецидив после отмены лечения. Гемфиброзил (145), витамин E (146), метформин (88–91), бетаин (147), пиоглитазон (92–96), розиглитазон (97), аторвастатин (120 121), лозартан (128), орлистат (148), и пентоксифиллин (149) все были опробованы, и все они показали в небольших испытаниях улучшение ферментов печени.У некоторых агентов наблюдается умеренное гистологическое улучшение в течение 6–12 месяцев. Исследования отдаленных результатов с различными методами лечения еще не завершены.

Учитывая, что инсулинорезистентность играет центральную роль в патогенезе НАЖБП, инсулино-сенсибилизирующие агенты должны быть полезны (даже при отсутствии диабета), и появляется все больше свидетельств того, что они имеют место (80–90,92–97). Было опубликовано пять исследований с использованием пиоглитазона на сроке от 16 до 48 недель, а крупное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование близится к завершению (94).Все показали улучшение сывороточной АЛТ и большинство — по гистологическим данным (92–96). Одно исследование показало увеличение адипонектина, снижение A1C, повышенную чувствительность к инсулину и улучшение гистологии печени, включая стеатоз, воспаление и фиброз (150). Было проведено три испытания, включая плацебо-контролируемое испытание розиглитазона (97,151,152). 24-недельное исследование розиглитазона показало гистологическое улучшение (97). В другом исследовании с участием 30 пациентов, получавших розиглитазон 8 мг / день в течение 48 недель, наблюдалось значительное улучшение показателей АЛТ, АСТ, γ-глутамилтрансферазы и чувствительности к инсулину.Из 22 пациентов, прошедших гистологическое исследование, стеатоз улучшился у 13, а фиброз — у 8 (152). Это исследование было противоречивым из-за использования статинов. Интересно, что в недавно представленном французском многоцентровом исследовании, известном как FLIRT (French Multicenter Trail), около 50% пациентов имели АЛТ и / или гистологическое улучшение, но пациенты без диабета были более склонны к ответу, чем пациенты с диабетом (153).

Метформин показал смешанные результаты в испытаниях на людях (88–91) с некоторым улучшением АЛТ, но не гистологии.Два долгосрочных испытания, инициированных Национальными институтами здравоохранения, продолжаются. В настоящее время лечение метформином не рекомендуется вне клинических испытаний. В то же время кажется разумным лечить пациентов с НАСГ и диабетом 2 типа с помощью TZD, учитывая, что пациенты могут набирать вес. В отсутствие гистологического диагноза НАСГ следует лечить только тех, у кого есть факторы риска прогрессирующего заболевания, как указано выше. TZD, несмотря на недостатки, становятся препаратом выбора даже при отсутствии диабета.

Было проведено три проспективных контролируемых исследования с использованием урсодезоксихолевой кислоты, которая снижает апоптоз и обладает цитопротекторными свойствами. Результаты были неоднозначными (121 154 155). Интерес к этому агенту растет из-за его антиапоптотического действия в качестве неспецифической или дополнительной терапии.

Статины могут снижать содержание жира в печени у пациентов с гиперлипидемией и НАСГ (120, 121). Аторвастатин и урсодезоксихолевая кислота оценивались в небольшом сравнительном исследовании 44 взрослых с ожирением и НАСГ, включая 10 пациентов с диабетом.Пациенты с нормолипидемией получали урсодезоксихолевую кислоту в дозе 13-15 мг · кг ^-1 · день ^-1, а пациенты с гиперлипидемией получали аторвастатин в дозе 10 мг в день в течение 6 месяцев. Химический состав печени улучшился в обеих группах; однако увеличение плотности печени, свидетельствующее о снижении содержания жира, наблюдалось только в группе аторвастатина.

Было показано, что оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе НАСГ. Поэтому кажется разумным попробовать терапию антиоксидантами.Были проведены пилотные исследования витамина Е (146, 156–158) с многообещающими результатами, но метаанализ высоких доз витамина Е выявил увеличение общей смертности (159).

TNF-α является провоспалительным и увеличивается при НАСГ. Пентоксифиллин — это соединение метилксантина, которое ингибирует TNF-α. Применяется при лечении алкогольного гепатита. Пилотное исследование (149) показало улучшение ферментов печени у пациентов с НАСГ. Однако высокая частота побочных эффектов привела к преждевременной отмене у многих пациентов, и маловероятно, что она найдет место в лечении НАСГ.

Таким образом, идеальная терапия НАЖБП еще не определена, и рекомендации, основанные на доказательствах, не могут быть сделаны. Вне клинических испытаний терапия должна быть направлена на основную этиологию.

Гепатит С.

Наиболее эффективным методом лечения ВГС является комбинация пегилированного α-интерферона и рибавирина (160). Однако интерферон влияет на чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. Исследования у пациентов без диабета показывают, что интерферон снижает толерантность к глюкозе (161–163).Однако в недавнем исследовании не удалось выявить разницу в чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе после 6 месяцев лечения интерфероном (164), в то время как другое исследование показало, что уровень глюкозы в плазме натощак и иммунореактивный инсулин натощак снизился во время лечения интерфероном (72). Практическое значение наблюдаемых изменений гомеостаза глюкозы у пациентов, получающих интерферон, неизвестно. Учитывая непредсказуемый эффект интерферона при сахарном диабете, разумно тщательно контролировать диабет при применении интерферона.

РЕЗЮМЕ —

Диабет 2 типа связан с большим количеством заболеваний печени, включая повышение уровня ферментов печени, жировую болезнь печени, цирроз, гепатоцеллюлярную карциному и острую печеночную недостаточность. Кроме того, существует необъяснимая связь с ВГС. SMR для цирроза выше, чем для ССЗ при диабете 2 типа. Многие считают НАЖБП частью синдрома инсулинорезистентности. Однако наличие заболевания печени (если оно не декомпенсировано) не имеет большого значения для специфического лечения диабета, а наличие диабета не имеет большого значения для специфического лечения заболевания печени.Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени более подвержены гипогликемии и требуют тщательного наблюдения. По-прежнему существует потребность в длительных плацебо-контролируемых исследованиях лечения НАЖБП и лечения диабета у пациентов с заболеваниями печени.

Сноски

K.G.T. входит в состав научных консультативных советов компаний TAP Pharmaceuticals, Takada, Santarus, Merck, Johnson & Johnson и InterMune, а также в бюро докладчиков компаний TAP Pharmaceuticals, Takeda, Schering, Roche, Eli Lilly, Santarus, InterMune и G.Д. Серл. В.Ф. является консультантом бюро выступлений для Eli Lilly, Novartis, Takeda, Pfizer и Sanofi-Aventis и получал гранты от GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda, AstraZenca, Pfizer, Sanofi-Aventis, Eli Lilly и Национальных институтов Здоровье.
Таблица в другом месте этого выпуска показывает условные единицы и единицы Système International (SI), а также коэффициенты пересчета для многих веществ.
- Принято 20 ноября 2006 г.
- Принято 21 июля 2006 г.
УХОД ЗА ДИАБЕТОМ

Каталожные номера

↵
↵
Geiss LS, Herman WH, Smith PJ: Смертность при инсулинозависимом диабете. При диабете в Америке. 2-е издание, 1995 г., стр. 233–252 (публикация NIH 95-1468)
↵
де Марко Р., Локателли Ф., Зоппини Дж., Верлато Дж., Бонора Е., Муггео М: Причинно-зависимая смертность при диабете 2 типа: Исследование диабета в Вероне. Уход за диабетом 22: 756–761, 1999
↵
Balkau B, Eschwege E, Ducimetiere P, Richard JL, Warnet JM: Высокий риск смерти от связанных с алкоголем заболеваний у субъектов с диагнозом диабет и нарушенной толерантностью к глюкозе: проспективное исследование в Париже после 15 лет наблюдения.J Clin Epidemiol 44: 465–474, 1991
↵
Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ: Криптогенный цирроз: клиническая характеристика и факторы риска основного заболевания. Гепатология 29: 664–669, 1999
↵
↵
Trombetta M, Spiazzi G, Zoppini G, Muggeo M: Обзорная статья: диабет 2 типа и хроническое заболевание печени в исследовании диабета в Вероне. Aliment Pharmacol Ther 22 (Приложение 2): 24–27, 2005
↵
Белчер Г., Шернтанер Г. Изменения в тестах печени в течение 1 года лечения пациентов с диабетом 2 типа пиоглитазоном, метформином или гликлазидом.Diabet Med 22: 973–979, 2005
↵
Lebovitz HE, Kreider M, Freed MI: Оценка функции печени у пациентов с диабетом 2 типа во время клинических испытаний: доказательства того, что розиглитазон не вызывает печеночной дисфункции. Уход за диабетом 25: 815–821, 2002
↵
Hultcrantz R, Glaumann H, Lindberg G, Nilsson LH: Исследование печени у 149 бессимптомных пациентов с умеренно повышенной активностью сывороточных аминотрансфераз. Scand J Gastroenterol 21: 109–113, 1986
↵
Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer HM, Byrd-Holt DD: распространенность диабета, нарушение глюкозы натощак и нарушение толерантности к глюкозе в U.S. Взрослые: Третье национальное обследование здоровья и питания, 1988–1994 гг. Уход за диабетом 21: 518–524, 1998
↵
Людвиг Дж., Виджиано Т.Р., МакГилл Д.Б., О.Б.Дж.: Неалкогольный стеатогепатит: в клинике Мэйо возникла болезнь, которую до сих пор не называли. Mayo Clin Proc 55: 434–438, 1980
↵
Пауэлл EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW: Естественная история безалкогольного стеатогепатита: последующее исследование 42 пациентов на срок до 21 года.Гепатология 11: 74–80, 1990
Lee RG: Неалкогольный стеатогепатит: исследование 49 пациентов. Хум Патол 20: 594–598, 1989
Itoh S, Yougel T, Kawagoe K: Сравнение неалкогольного стеатогепатита и алкогольного гепатита. Am J Gastroenterol 82: 650–654, 1987
Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG: Алкогольная болезнь печени у неалкоголиков: клиническое и гистологическое сравнение с повреждением печени, вызванным алкоголем.Гастроэнтерология 95: 1056–1062, 1988
↵
Pinto HC, Baptista A, Camilo ME, Valente A, Saragoca A, de Moura MC: Неалкогольный стеатогепатит: клинико-патологическое сравнение с алкогольным гепатитом у амбулаторных и госпитализированных пациентов. Dig Dis Sci 41: 172–179, 1996
↵
Silverman JF, O’Brien KF, Long S, Leggett N, Khazanie PG, Pories WJ, Norris HT, Caro JF: Патология печени у пациентов с болезненным ожирением с диабетом и без него.Am J Gastroenterol 85: 1349–1355, 1990
↵
Wanless IR, Lentz JS: Жировой гепатит печени (стеатогепатит) и ожирение: вскрытие трупа с анализом факторов риска. Гепатология 12: 1106–1110, 1990
Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Day CP: Естественная история неалкогольной жировой болезни печени: последующее исследование. Гепатология 22: 1714–1719, 1995
↵
Маттеони К.А., Юноси З.М., Грамлих Т., Бопараи Н., Лю Ю.К., Маккалоу А.Дж.: Неалкогольная жировая болезнь печени: спектр клинической и патологической степени тяжести.Гастроэнтерология 116: 1413–1419, 1999
↵
Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, Melchionda N, Rizzetto M: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит и метаболический синдром. Гепатология 37: 917–923, 2003
↵
Silverman JF, O’Brien KF, Long S, Leggett N, Khazanie PG, Pories WJ, Norris HT, Caro JF: Патология печени у пациентов с болезненным ожирением с диабетом и без него.Am J Gastroenterol 85: 1349–1355, 1990
↵
Cassader M, Gambino R, Musso G, Depetris N, Mecca F, Cavallo-Perin P, Pacini G, Rizzetto M, Pagano G: метаболизм богатых триглицеридами липопротеинов после приема пищи и чувствительность к инсулину у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Липиды 36: 1117–1124, 2001
↵
Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, Bianchi G, Bugianesi E, McCullough AJ, Forlani G, Melchionda N: Ассоциация неалкогольной жировой болезни печени с инсулинорезистентностью.Am J Med 107: 450–455, 1999
↵
Angulo P: Неалкогольная жировая болезнь печени. N Engl J Med 346: 1221–1231, 2002
↵
Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, Holmes-Walker J, Hui JM, Fung C, Karim R, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Weltman M, George J: НАСГ и инсулинорезистентность: гиперсекреция инсулина и специфическая ассоциация при синдроме инсулинорезистентности. Гепатология 35: 373–379, 2002
Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, Hernandez-Guerra M, Mayorga M, Dominguez-Diez A, Fernandez-Escalante JC, Pons-Romero F: экспрессия генов фактора некроза опухоли альфа и рецепторов TNF, p55 и p75 у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Гепатология 34: 1158–1163, 2001
↵
Hui JM, Farrell GC: Ясные сообщения из сонографических теней ?: связь между метаболическими нарушениями и заболеваниями печени, и что с ними делать. J Gastroenterol Hepatol 18: 1115–1117, 2003
↵
Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ: Цитокины и НАСГ: пилотное исследование эффектов изменения образа жизни и витамина E. Гепатология 38: 413–419, 2003
↵
Wigg AJ, Робертс-Томсон IC, Dymock RB, McCarthy PJ, Grose RH, Cummins AG: Роль избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, кишечной проницаемости, эндотоксемии и фактора некроза опухоли альфа в патогенезе неалкогольного стеатогепатита.Кишечник 48: 206–211, 2001
↵
Hui JM, Hodge A, Farrell GC, Kench JG, Kriketos A, George J: Помимо инсулинорезистентности при НАСГ: TNF-альфа или адипонектин? Гепатология 40: 46–54, 2004
↵
Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P, Hernandez-Guerra M, Mayorga M, Dominguez-Diez A, Fernandez-Escalante JC, Pons-Romero F: экспрессия генов фактора некроза опухоли альфа и рецепторов TNF, p55 и p75 у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 34: 1158–1163, 2001
↵
Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA: Гипоадипонектинемия при ожирении и диабете 2 типа: тесная связь с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.J Clin Endocrinol Metab 86: 1930–1935, 2001
↵
Арита Й, Кихара С., Оучи Н., Такахаши М., Маэда К., Миягава Дж., Хотта К., Шимомура И., Накамура Т., Мияока К., Курияма Х, Нисида М., Ямасита С., Окубо К., Мацубара К., Мурагути М., Ohmoto Y, Funahashi T, Matsuzawa Y: Парадоксальное уменьшение специфического для жировой ткани белка, адипонектина, при ожирении. Biochem Biophys Res Commun 257: 79–83, 1999
↵
Хотта К., Фунахаши Т., Арита Ю., Такахаши М., Мацуда М., Окамото Ю., Ивахаси Н., Курияма Н., Оучи Н., Маеда К., Нисида М., Кихара С., Сакаи Н., Накадзима Т., Хасэгава К., Мурагути М., Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y: Концентрации в плазме нового, специфического для жировой ткани белка, адипонектина, у пациентов с диабетом 2 типа.Артериосклер Thromb Vasc Biol 20: 1595–1599, 2000
↵
Хотта К., Фунахаши Т., Бодкин Н.Л., Ортмейер Х.К., Арита Ю., Хансен Б.К., Мацузава Й.: Циркулирующие концентрации адипоцитарного белка адипонектина снижаются параллельно со снижением чувствительности к инсулину во время прогрессирования диабета 2 типа у макак-резусов. Диабет 50: 1126–1133, 2001
↵
Weltman MD, Farrell GC, Hall P, Ingelman-Sundberg M, Liddle C: Цитохром печени P450 2E1 повышен у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Гепатология 27: 128–133, 1998
↵
Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H: Химия и биохимия 4-гидроксиноненаля, малонового альдегида и родственных альдегидов. Free Radic Biol Med 11: 81–128, 1991
↵
Затлукал К., Бок Г., Райнер И., Денк Х., Вебер К.: Компоненты с высоким молекулярным весом являются основными составляющими тельцов Мэллори, выделенных с помощью клеточного сортировщика с активацией флуоресценции. Lab Invest 64: 200–206, 1991
↵
Leonarduzzi G, Scavazza A, Biasi F, Chiarpotto E, Camandola S, Vogel S, Dargel R, Poli G: 4-гидрокси-2,3-ноненаль, конечный продукт перекисного окисления липидов, активирует экспрессию трансформирующего фактора роста бета1 в линии макрофагов. : связь между окислительным повреждением и фибросклерозом.Faseb J 11: 851–857, 1997
↵
Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA: Неалкогольный стеатогепатит: расширенная клиническая сущность. Гастроэнтерология 107: 1103–1109, 1994
↵
Петридес А.С.: Заболевание печени и сахарный диабет. Диабет Ред. 2: 2–18, 1994
↵
Байг Н.А., Херрин С.К., Рубин Р. Заболевание печени и сахарный диабет. Clin Lab Med 21: 193–207, 2001
↵
Adami HO, Chow WH, Nyren O, Berne C, Linet MS, Ekbom A, Wolk A, McLaughlin JK, Fraumeni JF Jr: Повышенный риск первичного рака печени у пациентов с сахарным диабетом.J Natl Cancer Inst 88: 1472–1477, 1996
Wideroff L, Gridley G, Mellemkjaer L, Chow WH, Linet M, Keehn S, Borch-Johnsen K, Olsen JH: Заболеваемость раком в популяционной когорте пациентов, госпитализированных с сахарным диабетом в Дании. J Natl Cancer Inst 89: 1360–1365, 1997
Fujino Y, Mizoue T, Tokui N, Yoshimura T: проспективное исследование сахарного диабета и рака печени в Японии. Diabetes Metab Res Rev 17: 374–379, 2001
↵
El-Serag HB, Tran T, Everhart JE, Kaserer K, Fiedler R, Steindl P, Muller CH, Wrba F, Ferenci P, Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, Giostra E, Quadri R, Male PJ , Negro F, Hui JM, Kench J, Farrell GC, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Byth K, George J, Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F, Lonjon I, Zafrani ES, Pawlotsky JM, Dhumeaux D , Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P, Carulli N, Ruggiero G, Day CP: диабет увеличивает риск хронического заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы.Гастроэнтерология 126: 460–468, 2004
↵
Казачков Ю., Иоффе Б., Хаустов В.И., Соломон Х., Клинтмальм Г.Б., Табор Э. Микросателлитная нестабильность при гепатоцеллюлярной карциноме человека: связь с аномалиями p53. Печень 18: 156–161, 1998
Макдональд Г.А., Гринсон Дж. К., Сайто К., Чериан С. П., Аппельман HD, Боланд С. Р.: Микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности в локусах гена репарации несоответствия ДНК происходит во время печеночного канцерогенеза.Гепатология 28: 90–97, 1998
Morgan DO, Edman JC, Standring DN, Fried VA, Smith MC, Roth RA, Rutter WJ: рецептор инсулиноподобного фактора роста II как многофункциональный связывающий белок. Природа 329: 301–307, 1987
↵
Кишимото Y, Сиота Г., Вада К., Китано М., Накамото К., Камисаки Ю., Суу Т., Ито Т., Кавасаки Н.: Частая потеря локусов хромосомы 8p при циррозе печени, сопровождающем гепатоцеллюлярную карциному. J Cancer Res Clin Oncol 122: 585–589, 1996
↵
El-Serag HB, Everhart JE: Диабет увеличивает риск острой печеночной недостаточности.Гастроэнтерология 122: 1822–1828, 2002
↵
Чан К.А., Трумэн А., Гурвиц Дж. Х., Херли Дж. С., Мартинсон Б., Платт Р., Эверхарт Дж. с гипогликемическими средствами. Arch Intern Med 163: 728–734, 2003
↵
Gray H, Wreghitt T, Stratton IM, Alexander GJ, Turner RC, O’Rahilly S: Высокая распространенность инфекции гепатита C у афро-карибских пациентов с диабетом 2 типа и аномальными тестами функции печени.Диабет Мед 12: 244–249, 1995
Simo R, Hernandez C, Genesca J, Jardi R, Mesa J: Высокая распространенность инфекции вируса гепатита C у пациентов с диабетом. Уход за диабетом 19: 998–1000, 1996
Allison ME, Wreghitt T, Palmer CR, Alexander GJ: Доказательства связи между вирусной инфекцией гепатита C и сахарным диабетом у пациентов с циррозом печени. J Hepatol 21: 1135–1139, 1994
↵
Озилкан Э., Арслан М: Повышенная распространенность сахарного диабета у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С.Am J Gastroenterol 91: 1480–1481, 1996
Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P, Carulli N, Ruggiero G, Day CP: Стеатоз и вирус гепатита C: механизмы и значение для печеночных и внепеченочных заболеваний. Гастроэнтерология 126: 586–597, 2004
Mason AL, Lau JY, Hoang N, Qian K, Alexander GJ, Xu L, Guo L, Jacob S, Regenstein FG, Zimmerman R, Everhart JE, Wasserfall C, Maclaren NK, Perrillo RP: Ассоциация сахарного диабета и хронического инфекция вирусом гепатита С.Гепатология 29: 328–333, 1999
↵
Knobler H, Stagnaro-Green A, Wallenstein S, Schwartz M, Roman SH: Более высокая частота диабета у реципиентов трансплантата печени с гепатитом C. J Clin Gastroenterol 26: 30–33, 1998
Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, Strathdee SA, Szklo M, Thomas DL: Распространенность сахарного диабета 2 типа среди людей с вирусной инфекцией гепатита C в Соединенных Штатах. Ann Intern Med 133: 592–599, 2000
↵
Mehta SH, Brancati FL, Strathdee SA, Pankow JS, Netski D, Coresh J, Szklo M, Thomas DL: вирусная инфекция гепатита C и случайный диабет 2 типа.Гепатология 38: 50–56, 2003
↵
Cantley LC: фосфоинозитид-3-киназный путь. Наука 296: 1655–1657, 2002
↵
Кавагути Т., Ёсида Т., Харада М., Хисамото Т., Нагао И., Идэ Т., Танигучи Э, Кумемура Х, Ханада С., Маэяма М., Баба С., Кога Х, Кумаширо Р., Уэно Т., Огата Х, Ёсимура А., Sata M: вирус гепатита C подавляет субстраты 1 и 2 рецепторов инсулина посредством активации супрессора передачи сигналов цитокинов 3. Am J Pathol 165: 1499–1508, 2004
↵
Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, Giostra E, Quadri R, Male PJ, Negro F: Стеатоз печени при хроническом гепатите C: морфологический признак, указывающий на инфицирование генотипом 3 HCV.Гистопатология 39: 119–124, 2001
↵
Hui JM, Kench J, Farrell GC, Lin R, Samarasinghe D, Liddle C, Byth K, George J: Генотип-специфические механизмы стеатоза печени при хронической инфекции гепатита C. J Gastroenterol Hepatol 17: 873–881, 2002
↵
Di Fiore F, Charbonnier F, Martin C, Frerot S, Olschwang S, Wang Q, Boisson C, Buisine MP, Nilbert M, Lindblom A, Frebourg T: Скрининг геномных перестроек генов MMR должен быть включен в процедуру диагностика HNPCC.J Med Genet 41: 18–20, 2004
↵
Durante-Mangoni E, Zampino R, Marrone A, Tripodi MF, Rinaldi L, Restivo L, Cioffi M, Ruggiero G, Adinolfi LE: стеатоз печени и инсулинорезистентность связаны с дисбалансом сывороточного адипонектина / фактора некроза опухоли альфа в Больные хроническим гепатитом С. Aliment Pharmacol Ther 24: 1349–1357, 2006
↵
Sabile A, Perlemuter G, Bono F, Kohara K, Demaugre F, Kohara M, Matsuura Y, Miyamura T, Brechot C, Barba G: сердцевинный белок вируса гепатита C связывается с аполипопротеином AII, и его секреция регулируется фибратами.Гепатология 30: 1064–1076, 1999
↵
Окуда М., Ли К., Борода М.Р., Шоуолтер Л.А., Шолле Ф., Лимон С.М., Вайнман С.А.: Митохондриальное повреждение, окислительный стресс и экспрессия гена антиоксиданта индуцируются коровым белком вируса гепатита С. Гастроэнтерология 122: 366–375, 2002
↵
Tanaka H, Shiota G, Kawasaki H: Изменения толерантности к глюкозе после терапии интерфероном-альфа у пациентов с хроническим гепатитом C. J Med 28: 335–346, 1997
Konrad T, Zeuzem S, Vicini P, Toffolo G, Briem D, Lormann J, Herrmann G, Berger A, Kusterer K, Teuber G, Cobelli C, Usadel KH: Оценка факторов, контролирующих толерантность к глюкозе у пациентов с инфекцией ВГС до и через 4 месяца терапии интерфероном-альфа.Eur J Clin Invest 30: 111–121, 2000
↵
Castera L, Hezode C, Roudot-Thoraval F, Lonjon I, Zafrani ES, Pawlotsky JM, Dhumeaux D: Влияние противовирусного лечения на развитие стеатоза печени у пациентов с хроническим гепатитом C: косвенные доказательства роли вируса гепатита C. генотип 3 при стеатозе. Кишечник 53: 420–424, 2004
↵
Fabris P, Floreani A, Tositti G, Vergani D, De Lalla F, Betterle C: сахарный диабет 1 типа у пациентов с хроническим гепатитом C до и после терапии интерфероном.Aliment Pharmacol Ther 18: 549–558, 2003
↵
Huang MA, Greenson JK, Chao C, Anderson L, Peterman D, Jacobson J, Emick D, Lok AS, Conjeevaram HS: однолетнее интенсивное консультирование по питанию приводит к гистологическому улучшению у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: пилотное исследование . Am J Gastroenterol 100: 1072–1081, 2005
Suzuki A, Lindor K, St Saver J, Lymp J, Mendes F, Muto A, Okada T, Angulo P: Влияние изменений на массу тела и образ жизни при неалкогольной жировой болезни печени.J Hepatol 43: 1060–1066, 2005
↵
Петерсен К.Ф., Дюфур С., Бефрой Д., Лерке М., Хендлер Р.Э., Шульман Г.И. Обращение неалкогольного стеатоза печени, инсулинорезистентности печени и гипергликемии путем умеренного снижения веса у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 54: 603–608, 2005
↵
Douketis JD, Feightner JW, Attia J, Feldman WF: Периодические медицинские осмотры, обновление 1999 г. I. Выявление, профилактика и лечение ожирения: Канадская целевая группа по профилактике заболеваний.Cmaj 160: 513–525, 1999
↵
Kang H, Greenson JK, Omo JT, Chao C, Peterman D, Anderson L, Foess-Wood L, Sherbondy MA, Conjeevaram HS: Метаболический синдром связан с большей гистологической тяжестью, более высоким содержанием углеводов и диетой с низким содержанием жиров у пациентов с НАЖБП. Am J Gastroenterol 101: 2247–2253, 2006
↵
Solga S, Alkhuraishe AR, Clark JM, Torbenson M, Greenwald A, Diehl AM, Magnuson T. Состав рациона и неалкогольная жировая болезнь печени.Dig Dis Sci 49: 1578–1583, 2004
↵
Esposito K, Marfella R, Ciotola M, Di Palo C, Giugliano F, Giugliano G, D’Armiento M, D’Andrea F, Giugliano D: влияние диеты в средиземноморском стиле на эндотелиальную дисфункцию и маркеры сосудистого воспаления в метаболический синдром: рандомизированное исследование. JAMA 292: 1440–1446, 2004
↵
Musso G, Gambino R, De Michieli F, Cassader M, Rizzetto M, Durazzo M, Faga E, Silli B, Pagano G: диетические привычки и их связь с инсулинорезистентностью и постпрандиальной липемией при неалкогольном стеатогепатите.Гепатология 37: 909–916, 2003
↵
Петридес А.С., Фогт С., Шульце-Берге Д., Мэтьюз Д., Стромейер Г.: Патогенез непереносимости глюкозы и сахарного диабета при циррозе печени. Гепатология 19: 616–627, 1994
↵
Marks V, Teale JD: Гипогликемия, вызванная лекарствами. Endocrinol Metab Clin North Am 28: 555–577, 1999
↵
Burge MR, Zeise TM, Sobhy TA, Rassam AG, Schade DS: Низкие дозы этанола предрасполагают пожилых голодных пациентов с диабетом 2 типа к снижению уровня глюкозы в крови, вызванному сульфонилмочевиной.Уход за диабетом 22: 2037–2043, 1999
↵
Циммерман HJ: Заболевание печени, вызванное лекарственными средствами. В гепатотоксичности: побочные эффекты лекарств и других химических веществ на печень. 2-е изд. Филадельфия, Липпинкотт Уильямс и Уильямс, 1991, стр. 430
↵
Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH, Jr., Perrillo RP: Метформин в лечении неалкогольного стеатогепатита: пилотное открытое испытание. Aliment Pharmacol Ther 20: 23–28, 2004
Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N: Метформин при неалкогольном стеатогепатите.Ланцет 358: 893–894, 2001
↵
Уйгун А., Кадаифци А., Исик А.Т., Озгуртас Т., Девечи С., Тузун А., Есилова З., Гульсен М., Дагалп К. Метформин в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Aliment Pharmacol Ther 19: 537–544, 2004
↵
Nair S, Diehl AM, Perille R: Метформин при неалкогольном стеатогепатите: эффективность и безопасность: предварительный отчет (аннотация). Гастроэнтерология 122 (Приложение 2) 2002
↵
Bajaj M, Suraamornkul S, Pratipanawatr T, Hardies LJ, Pratipanawatr W, Glass L, Cersosimo E, Miyazaki Y, DeFronzo RA: Пиоглитазон снижает содержание жира в печени и увеличивает внутреннее потребление глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа.Диабет 52: 1364–1370, 2003
Freedman R, Uwaifo G, Lutchman G, Kittichaipromrat., Park Y, Kleiner D, Yanovski J, Hoofnagle J: Изменения чувствительности к инсулину и улучшения гистологии печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), получавших пиоглитазон (PIO) ( Абстрактный). Диабет 52 (Приложение 1): A76, 2003
↵
Harrison S, Belfort R, Brown K, Darland C, Finch J, Fincke C, Havranek R, Hardies J, Dwivedi S, Berria R, Tio F, Schenker S, Cusi K: двойное слепое плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (Резюме).Гастроэнтерология 128 (Приложение 2): A681, 2005
Acosta R, Molina E, O’Brien C, Cobo M, Amaro R, Neff G, Schiff E: Использование пиоглитазона при неалкогольном стеатогепатите (Аннотация). Гастроэнтерология 120 (Приложение 1): A-546, 2001
↵
Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, Doo E, Ghany M, Premkumar A, Park Y, Liang TJ, Yanovski JA, Kleiner DE, Hoofnagle JH: пилотное исследование лечения пиоглитазоном при неалкогольном стеатогепатите.Гепатология 39: 188–196, 2004
↵
Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Sponseller CA, Hampton K, Bacon BR: Промежуточные результаты пилотного исследования, демонстрирующего ранние эффекты розиглитазона PPAR-гамма-лиганда на чувствительность к инсулину, аминотрансферазы, стеатоз печени и массу тела у больных неалкогольным стеатогепатитом. J Hepatol 38: 434–440, 2003
↵
Фриер Б.М., Стюарт В.К.: холестатическая желтуха после самоотравления хлорпропамидом.Clin Toxicol 11: 13–17, 1977
Гупта Р., Сачар Д. Б.: Холестатическая желтуха и псевдомембранозный колит, вызванные хлорпропамидом. Am J Gastroenterol 80: 381–383, 1985
↵
Reichel J, Goldberg S, Ellenberg M, Schaffner F: Внутрипеченочный холестаз после введения хлорпропамида: отчет о случае с наблюдениями под электронным микроскопом. Am J Med 28: 654, 1960
↵
Choudhury S, Hirschberg Y, Filipek R, Lasseter K, McLeod JF: Фармакокинетика однократной дозы натеглинида у субъектов с циррозом печени.J Clin Pharmacol 40: 634–640, 2000
↵
Бейли CJ, Тернер RC: Метформин. N Engl J Med 334: 574–579, 1996
↵
Gentile S, Turco S, Guarino G, Oliviero B, Annunziata S, Cozzolino D, Sasso FC, Turco A, Salvatore T, Torella R: Эффект лечения акарбозой и инсулином у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом при неалкогольном циррозе печени. Диабет, ожирение, метаболизм 3: 33–40, 2001
↵
Джентиле С., Гуарино Г., Романо М., Аладжиа И. А., Фиерро М., Аннунциата С., Мальяно П. Л., Гравина А. Г., Торелла Р. Рандомизированное контролируемое исследование акарбозы при печеночной энцефалопатии.Clin Gastroenterol Hepatol 3: 184–191, 2005
↵
Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Родригес-Мендисабаль М.: Повреждение печени, вызванное акарбозой. Ann Intern Med 124: 931, 1996
Carrascosa M, Pascual F, Aresti S: острая тяжелая гепатотоксичность, вызванная акарбозой (письмо). Ланцет 349: 698, 1998
↵
Diaz-Gutierrez FL, Ladero JM, Diaz-Rubio M: острый гепатит, индуцированный акарбозой. Am J Gastroenterol 93: 481, 1998
↵
↵
Tolman KG, Fonseca V, Tan MH, Dalpiaz A: Обзорный обзор: гепатобилиарное заболевание при сахарном диабете 2 типа.Ann Intern Med 141: 946–956, 2004
↵
Бонковский Х.Л., Азар Р., Бёрд С., Сабо Г., Баннер B: Тяжелый холестатический гепатит, вызванный тиазолидиндионами: риски, связанные с заменой троглитазона розиглитазоном. Dig Dis Sci 47: 1632–1637, 2002
Аль-Джалман Дж, Арджоманд Х., Кемп Д.Г., Миттал М: Гепатоцеллюлярное повреждение у пациента, получающего розиглитазон: описание случая. Ann Intern Med 132: 121–124, 2000
Forman LM, Simmons DA, Diamond RH: печеночная недостаточность у пациента, принимающего розиглитазон.Ann Intern Med 132: 118–121, 2000
Гауда Х.Э., Хан А., Шварц Дж., Коэн Р.И.: Печеночная недостаточность у пациента, получавшего длительную терапию розиглитазоном. Am J Med 111: 584–585, 2001
Чейз М.П., Ярз Дж.К .: Фульминантная печеночная недостаточность, связанная с пиоглитазоном. Am J Gastroenterol 97: 502–503, 2002
Маеда К. Повреждение гепатоцеллюлярной клетки у пациента, получающего пиоглитазон. Ann Intern Med 135: 306, 2001
↵
May LD, Lefkowitch JH, Kram MT, Rubin DE: Смешанное гепатоцеллюлярно-холестатическое поражение печени после терапии пиоглитазоном.Ann Intern Med 136: 449–452, 2002
↵
Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, Christoffersen P: Печеночные эффекты диетической потери веса у субъектов с патологическим ожирением. J Hepatol 12: 224–229, 1991
↵
Дреник Э.Дж., Симмонс Ф., Мерфи Дж.Ф .: Влияние на морфологию печени лечения ожирения голоданием, сокращающими диетами и обходным анастомозом тонкой кишки. N Engl J Med 282: 829–834, 1970
↵
Толман К.Г .: Печень и ловастатин.Am J Cardiol 89: 1374–1380, 2002
↵
Хорландер Дж., Кво П., Каммингс О: Аторвастатин для лечения НАСГ (Реферат). Гастроэнтерология 5: А-544, 2001
↵
Kiyici M, Gulten M, Gurel S, Nak SG, Dolar E, Savci G, Adim SB, Yerci O, Memik F: Урсодезоксихолевая кислота и аторвастатин в лечении безалкогольного стеатогепатита. Кан Дж Гастроэнтерол 17: 713–718, 2003
↵
Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD: Пациенты с повышенными ферментами печени не подвержены более высокому риску гепатотоксичности статинов.Гастроэнтерология 126: 1287–1292, 2004
↵
Putterman C, Livshitz T: Дисфункция печени, вызванная каптоприлом. Harefuah 121: 92–93, 1991 [статья на иврите]
Shionoiri H, Nomura S, Oda H ,: Гепатит, связанный с каптоприлом и эналаприлом, но не с делаприлом, у пациента с застойной сердечной недостаточностью, получающего хронический гемодиализ. Curr Ther Res 42: 1171–1176, 1986
Rosellini SR, Costa PL, Gaudio M, Saragoni A, Miglio F: Повреждение печени, связанное с эналаприлом (письмо).Гастроэнтерология 97: 810, 1989
↵
Ларри Д., Бабани Дж., Бернуо Дж., Андрие Дж., Деготт С., Пессайр Д., Бенхаму Дж. П.: Фульминантный гепатит после введения лизиноприла. Гастроэнтерология 99: 1832–1833, 1990
↵
Табак Ф., Мерт А., Озарас Р., Бийикли М., Озтюрк Р., Озбай Г., Сентурк Х., Актуглу Ю.: повреждение печени, вызванное лозартаном. J Clin Gastroenterol 34: 585–586, 2002
↵
Yokohama S, Yoneda M, Haneda M, Okamoto S, Okada M, Aso K, Hasegawa T., Tokusashi Y, Miyokawa N, Nakamura K: Терапевтическая эффективность антагониста рецепторов ангиотензина II у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Гепатология 40: 1222–1225, 2004
↵
Lavine JE, Schwimmer JB: Неалкогольная жировая болезнь печени в педиатрической популяции. Clin Liver Dis 8: 549–558, viii – ix, 2004
↵
Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD: Независимые предикторы фиброза печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 30: 1356–1362, 1999
↵
Джозеф А.Е., Саверимутту С.Х., ас-Сам С., Кук М.Г., Максвелл Дж.Д.: Сравнение гистологии печени с ультразвуковым исследованием при оценке диффузного паренхиматозного заболевания печени.Clin Radiol 43: 26–31, 1991
↵
Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T., Ong JP, Hurley M, Mullen KD, Cooper JN, Sheridan MJ: Полезность радиологической визуализации при неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология 123: 745–750, 2002
↵
Longo R, Pollesello P, Ricci C, Masutti F, Kvam BJ, Bercich L, Croce LS, Grigolato P, Paoletti S, de Bernard B и др .: Протонная МР-спектроскопия в количественном определении содержания жира в организме человека in vivo стеатоз печени.J Magn Reson Imaging 5: 281–285, 1995
↵
Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE: Неалкогольная жировая болезнь печени: предикторы неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени у людей с тяжелым ожирением. Гастроэнтерология 121: 91–100, 2001
↵
Goessling W, Friedman LS: Повышенный химический состав печени у бессимптомного пациента. Clin Gastroenterol Hepatol 3: 852–858, 2005
↵
Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, Dewe W, Scheen AJ, Gielen JE, Lefebvre PJ: Патологии печени у пациентов с тяжелым ожирением: эффект резкой потери веса после гастропластики.Int J Obes Relat Metab Disord 22: 222–226, 1998
Палмер М., Шаффнер Ф: Влияние снижения веса на нарушения функции печени у пациентов с избыточным весом. Гастроэнтерология 99: 1408–1413, 1990
Eriksson S, Eriksson KF, Bondesson L: Неалкогольный стеатогепатит при ожирении: обратимое состояние. Acta Med Scand 220: 83–88, 1986
Уэно Т., Сугавара Х, Суджаку К., Хашимото О, Цудзи Р., Тамаки С., Торимура Т., Инузука С., Сата М., Таникава К. Терапевтические эффекты ограниченной диеты и физических упражнений у пациентов с ожирением и ожирением печени.J Hepatol 27: 103–107, 1997
Hickman IJ, Jonsson JR, Prins JB, Ash S, Purdie DM, Clouston AD, Powell EE: умеренная потеря веса и физическая активность у пациентов с избыточным весом и хроническим заболеванием печени приводят к устойчивому улучшению показателей аланинаминотрансферазы, инсулина натощак и качества жизнь. Кишечник 53: 413–419, 2004
↵
Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O’Brien PE: Неалкогольная жировая болезнь печени: улучшение гистологического анализа печени с потерей веса.Гепатология 39: 1647–1654, 2004
↵
Rozental P, Biava C, Spencer H, Zimmerman HJ: Морфология и функциональные тесты печени при ожирении и во время полного голодания. Am J Dig Dis 12: 198–208, 1967
↵
Комар К.М., Стерлинг РК: Обзорная статья: Медикаментозная терапия неалкогольной жировой болезни печени. Aliment Pharmacol Ther 23: 207–215, 2006
↵
Clark JM, Alkhuraishi AR, Solga SF, Alli P, Diehl AM, Magnuson TH: желудочный обходной анастомоз Roux-en-Y улучшает гистологию печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.Obes Res 13: 1180–1186, 2005
↵
Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A: Контролируемое испытание гемфиброзила в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (Письмо). J Hepatol 31: 384, 1999
↵
Lavine JE: Лечение витамином Е неалкогольного стеатогепатита у детей: пилотное исследование. J Pediatr 136: 734–738, 2000
↵
Абдельмалек М.Ф., Ангуло П., Йоргенсен Р.А., Сильвестр П.Б., Линдор К.Д.: Бетаин, новый многообещающий агент для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: результаты пилотного исследования.Am J Gastroenterol 96: 2711–2717, 2001
↵
Харрисон С.А., Финке С., Хелински Д., Торгерсон С., Хаяши П. Пилотное исследование лечения орлистатом пациентов с ожирением и неалкогольным стеатогепатитом. Aliment Pharmacol Ther 20: 623–628, 2004
↵
Адамс Л.А., Зейн CO, Ангуло П., Линдор К.Д.: пилотное испытание пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите. Am J Gastroenterol 99: 2365–2368, 2004
↵
Lutchman G, Promrat K, Kleiner DE, Heller T, Ghany MG, Yanovski JA, Liang TJ, Hoofnagle JH: Изменения уровней адипокина в сыворотке во время лечения пиоглитазоном неалкогольного стеатогепатита: связь с гистологическим улучшением.Clin Gastroenterol Hepatol 4: 1048–1052, 2006
↵
Тийккайнен М., Хаккинен А.М., Коршенинникова Е., Ниман Т., Макиматтила С., Ики-Ярвинен Х .: Влияние розиглитазона и метформина на содержание жира в печени, инсулинорезистентность печени, клиренс инсулина и экспрессию генов в жировой ткани у пациентов с типом 2 диабет. Диабет 53: 2169–2176, 2004
↵
Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR: Улучшение неалкогольного стеатогепатита после 48 недель лечения розиглитазоном PPAR-гамма-лигандом.Гепатология 38: 1008–1017, 2003
↵
Ratziu V, Charlotte F, Jacqueminet S, Podevin P, Serfaty L, Bruckert E, Grimaldi A, Poynard T: однолетнее рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование розиглитазона при неалкогольном стеатогепатите: результаты FLIRT пилотное испытание (Аннотация). Гепатология 44 (Приложение 1): 201A, 2006
↵
Holoman J, Glasa J, Kasar J et al: Сывороточные маркеры фиброза печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ): корреляция с морфологией печени и эффектом терапии (Аннотация).J Hepatol 32 (Приложение 2): 210, 2000
↵
Линдор К. Урсодезоксихолевая кислота для лечения неалкогольного стеатогепатита: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (аннотация). Гастроэнтерология 124 (Приложение 1): A336, 2003
↵
Хасегава Т., Йонеда М., Накамура К., Макино И., Терано А: Уровень трансформирующего плазму фактора роста бета1 и эффективность альфа-токоферола у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: пилотное исследование. Aliment Pharmacol Ther 15: 1667–1672, 2001
Харрисон С.А., Торгерсон С., Хаяши П., Уорд Дж., Шенкер С. Лечение витамином Е и витамином С улучшает фиброз у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Am J Gastroenterol 98: 2485–2490, 2003
↵
Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT, Shiffman ML, Clore J, Mills AS: пилотное исследование витамина E по сравнению с витамином E и пиоглитазоном для лечения неалкогольного стеатогепатита. Clin Gastroenterol Hepatol 2: 1107–1115, 2004
↵
Miller ER, 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E: Мета-анализ: прием высоких доз витамина E может увеличить общую смертность.Ann Intern Med 142: 37–46, 2005
↵
Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB: Диагностика, ведение и лечение гепатита C. Гепатология 39: 1147–1171, 2004
↵
Койвисто В.А., Пелконен Р., Кантелл К.: Влияние интерферона на толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Диабет 38: 641–647, 1989
Имано Э., Канда Т., Исигами Ю., Кубота М., Икеда М., Мацухиса М., Кавамори Р., Ямасаки Ю.: Интерферон вызывает резистентность к инсулину у пациентов с хроническим активным гепатитом С.J Hepatol 28: 189–193, 1998
↵
Ishigami Y, Kanda T., Wada M, Shimizu Y: Непереносимость глюкозы во время терапии интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом C. Nippon Rinsho 52: 1901–1904, 1994 [статья на японском языке]
↵
Ито Й, Такеда Н., Ишимори М., Акаи А., Миура К., Ясуда К.: Влияние длительного лечения интерфероном-альфа на толерантность к глюкозе у пациентов с хроническим гепатитом С. J Hepatol 31: 215–220, 1999

Панкреатит

Патология

Поджелудочная железа отечна, увеличена в размерах.
Поджелудочная железа может показать острое воспаление, нагноение, кровотечение и / или обширный некроз.
Может быть обширное перипанкреатическое воспаление.
Жидкость может накапливаться в малом мешочке и плевральной полости, а также в параколических желобах.
Нейтрофилы инфильтрируют края некротизированных участков и распространяются в соседние доли жира, вызывая некроз жира.
Кальцификация может наблюдаться при хроническом панкреатите.

Вскрытие, состоящее из желудка (A), селезенки (B), поджелудочной железы (D) и прилегающего жира (C), выявляет острое воспаление. Поджелудочная железа отечна и гиперемирована. Присутствуют очаги зеленого некроза. Присутствуют небольшие очаги ярко-желтого, жирового некроза. Живот загнут назад, обнажив его заднюю стенку и поджелудочную железу.

Хронический панкреатит

Кальцификация поджелудочной железы.

Возможные острые осложнения

Абсцесс / псевдокиста
- По мере разжижения некротизированной ткани поджелудочной железы она постепенно приобретает вид локализованного скопления жидкости — псевдокисты.
- Это может быть область поджелудочной железы или выходить за пределы области поджелудочной железы
Разрыв поджелудочной железы / кровотечение
Механическая желтуха
Легочные осложнения у тяжелобольных — ОРДС
Обструкция желудочно-кишечного тракта
Острая почечная недостаточность

Какая процедура визуализации предпочтительна при подозрении на панкреатит?

Обычная пленка
УЗИ
Компьютерная томография с пероральным и болюсным внутривенным контрастированием
Если поджелудочная железа некротизирована, КТ с пероральным и болюсным внутривенным контрастированием имеет чувствительность и специфичность 100 и 100%
Для дренируемых коллекций (например, большая псевдокиста) варианты включают КТ и УЗИ.
- Трансабдоминальное УЗИ (S / S = 54/88)
- КТ с PO и болюсным внутривенным контрастированием (S / S = 100/25)

Каковы ожидаемые результаты визуализации острого панкреатита в простой пленке?

Рентген брюшной полости не является диагностическим, но может показать:
- Кальцификация поджелудочной железы
- Масса из псевдокисты
- Сторожевая петля: расширение двенадцатиперстной кишки
- Ободочная кишка отрезана: расширенная ободочная кишка до середины поперечной ободочной кишки.Воздуха не видно, кроме изгиба селезенки. Это связано с распространением воспаления по мезоколону.
- Диффузная кишечная непроходимость (расширение тонкой кишки) наиболее часто
- Плевральный выпот слева

Каковы ожидаемые результаты визуализации острого панкреатита при КТ?

КТ поджелудочной железы с контрастированием является диагностической и может показать:

Увеличение поджелудочной железы из-за отека.Нормальная поджелудочная железа примерно такой же ширины, как брюшная аорта. Диаметр брюшной аорты 2,5 см. Если поджелудочная железа больше брюшной аорты, она большая. Нормальные поджелудочная железа, печень и селезенка имеют такое же усиление при контрастировании. Если поджелудочная железа отечна, она будет менее плотной по сравнению с печенью и селезенкой при внутривенном введении контраста.
Перипанкреатическое воспаление: линейные тяжи в перипанкреатическом жире
Флегмона
Геморрагический: увеличенная поджелудочная железа с повышенной плотностью из-за кровотечения
Некроз: в фазах с контрастным усилением некротическая паренхима поджелудочной железы будет демонстрировать уменьшение или отсутствие усиления по сравнению с обычно увеличивающейся жизнеспособной тканью.
Жидкость в параколическом желобе
Сборы жидкости: простой сбор перипанкреатической жидкости не будет иметь четко определенной капсулы
Псевдокисты: По мере разжижения некротизированной ткани поджелудочной железы она постепенно приобретает вид локализованного скопления жидкости…псевдокиста
Абсцессы: диффузно увеличенная поджелудочная железа с воздушными карманами

Каковы результаты визуализации панкреатита при УЗИ?

Поджелудочная железа отечна
Камни в желчном пузыре
Расширенный общий желчный проток
Псевдокиста
Из-за кишечной непроходимости поджелудочная железа плохо определяется при остром панкреатите

Атлас изображений панкреатита

Нормальная поджелудочная железа в CT

Поджелудочная железа находится в забрюшинном пространстве длиной 12-15 см и находится в эпигастрии.
Он разделен на четыре части: голова, шея, тело и хвост.
Головка поджелудочной железы окружена двенадцатиперстной кишкой, образуя С-образную петлю вокруг поджелудочной железы. Хвост находится в воротах селезенки.
С усилением контраста он имеет такую же плотность, как печень и селезенка.
Распознается по селезеночной вене, идущей вдоль задней нижней борозды.
Общий желчный проток проходит через головку поджелудочной железы и соединяется с протоком поджелудочной железы в ампуле Фатера, чтобы выводить желчь во вторую или нисходящую часть двенадцатиперстной кишки.

Острый панкреатит

Обычная пленка

Выводок:

Знак отсечения: расширение толстой кишки до середины поперечной ободочной кишки. Воздуха не видно, кроме изгиба селезенки. Это связано с распространением воспаления по мезоколону.

Острый панкреатит

Обычная пленка

Знак обрезки и Илеус

Белая стрелка указывает на поперечный разрез ободочной кишки при изгибе селезенки.Нет воздуха в нисходящей кишке.
TC: Поперечная ободочная кишка
I: представляет петли тонкой кишки с воздухом, указывающие на Ileus

Острый панкреатит

Результаты КТ: пост-контраст

Поджелудочная железа диффузно увеличена с низкой плотностью из-за отека
Обратите внимание, что плотность поджелудочной железы меньше, чем у печени и селезенки при внутривенном контрастировании.
Поджелудочная железа шире диаметра брюшной аорты, что указывает на ее увеличение в размерах.

C: Двоеточие
St: желудок
Т: Поджелудочная железа

Острый панкреатит

Флегмона / Воспалительное образование

Белые наконечники стрел: Флегмона
Черная стрелка: кальцификация поджелудочной железы
Большая стрелка: перипанкреатическая фасциальная инфильтрация

Улица: желудок

Острый панкреатит / некроз поджелудочной железы

Стрелка: Нет усиления поджелудочной железы с помощью внутривенного контраста
Стрелы: Нормальное усиление хвоста поджелудочной железы.

Улица: желудок

Острый геморрагический панкреатит

Увеличенный хвост поджелудочной железы
Белая стрелка: Повышенная плотность в увеличенном хвосте поджелудочной железы из-за крови
Фасциальные изменения, прилегающие к хвосту поджелудочной железы, вызванные воспалением

Каковы результаты визуализации хронического панкреатита?

Кальцификации поджелудочной железы
Псевдокисты
- Когда некротическая ткань поджелудочной железы разжижается, она образует «псевдокисту».
- Это может быть в области поджелудочной железы или выходить за пределы области поджелудочной железы.

Хронический панкреатит

Стрелки указывают на обширную кальцификацию поджелудочной железы.

Хронический панкреатит с псевдокистой и кальцификациями

Массовая плотность в поджелудочной железе

Белая стрелка: псевдокиста
Черная стрелка: Расчет

Хронический панкреатит с псевдокистой

Компьютерная томография пациента с хроническим панкреатитом и псевдокистой.

Визуализация диффузного и воспалительного заболевания печени

22.5.1 Бактериальный (пиогенный) абсцесс

Пиогенный абсцесс, хотя и нечастый в эпоху антибиотиков, все же клинически проблематичен, поскольку его проявления весьма разнообразны: от глубокого сепсиса до хронического, вялотекущего симптомы.

Расширенная компьютерная томография может надежно диагностировать более 90% гнойных абсцессов печени, выявляя две основные модели: множественные микроабсцессы (диссеминированные или сгруппированные) и большие макроабсцессы.Благодаря хорошему пространственному и контрастному разрешению компьютерная томография (КТ) является единственным лучшим методом обнаружения абсцесса печени с чувствительностью до 97%. На компьютерной томографии абсцессы выглядят как обычно округлые образования, которые являются гиподензивными как на контрастных, так и на неконтрастных изображениях. Центральный газ в виде пузырьков воздуха или уровня воздух-жидкость является специфическим признаком, но он присутствует менее чем в 20% случаев. Также отмечается толстый, усиливающийся периферический ободок.

При МРТ воздух внутри абсцесса выглядит как сигнальная пустота, поэтому его труднее отличить от кальцификатов.Однако форма и расположение (уровень воздух-жидкость) должны позволить поставить правильный диагноз. После введения гадолиния-DTPA абсцессы обычно показывают усиление обода (знак «двойной цели»). Небольшие поражения (<1 см) могут усиливать гомогенно имитирующие гемангиомы. Чрескожная аспирация под визуальным контролем с последующим дренированием - это метод выбора для окончательной диагностики и лечения, успешный более чем в 90% случаев.

22.5.2 Амебный абсцесс

Печеночный абсцесс — наиболее частое внекишечное проявление амебиаза, поражающее примерно 10% пациентов с амебиазом.Entamoeba histolytica , хотя это редкость в континентальной части США, инфицировано 10% населения мира. Клинически пациенты с амебным абсцессом болеют более остро, чем пациенты с гнойным абсцессом, с высокой температурой и болью в правом подреберье. Диагноз ставится на основании положительных серологических титров амебов, хотя ложноотрицательные результаты составляют почти 20%.

КТ хорошо демонстрирует внепеченочные расширения грудной стенки, плевры или прилегающих внутренних органов. Чрескожное катетерное дренирование амебного абсцесса редко необходимо из-за эффективности амебицидной терапии.Иногда чрескожный дренаж необходим при больших симптоматических абсцессах с плохой реакцией на медикаментозное лечение, подозрением на бактериальную суперинфекцию и угрозой внутриперикардиального разрыва. КТ-вид амебного абсцесса изменчив и неспецифичен. Поражения обычно представляют собой периферические, круглые или овальные области с низким затуханием (10–20 единиц Хаунсфилда). Периферический край с немного более высоким затуханием можно увидеть на неконтрастном сканировании и показывает заметное усиление после введения контрастного вещества.

На МРТ амебные абсцессы печени представляют собой сферические и обычно одиночные поражения с гиперинтенсивным центром на Т2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивным центром на Т1-взвешенных изображениях. Стенка абсцесса толстая, и на изображениях, усиленных гадолинием, картина усиления аналогична таковой при гнойном абсцессе [26].

22.5.3 Эхинококковая болезнь

Эхинококкоз имеет две основные формы, поражающие людей Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis или alveolaris .Эти инфекции имеют четко определенное и разное географическое распространение. Патологические данные и результаты визуализации у этих паразитов сильно различаются.

На компьютерной томографии E. granulosus выглядит как однокамерные или многоячеистые, четко очерченные кисты с толстыми или тонкими стенками. Дочерние кисты обычно рассматриваются как области с меньшей аттенюацией, чем материнская киста, и обычно находятся на периферии поражения. Дочерние кисты также могут свободно плавать в просвете материнской кисты, поэтому изменение положения пациента может изменить положение этих кист, подтверждая диагноз эхинококковой инфекции.Криволинейная кольцевая кальцификация также является обычным явлением.

Киста Echinococcus granulosus. Мужчина 28 лет с болью в правом подреберье. Осевое ( a ) T2-взвешенное изображение демонстрирует большую кистозную массу в правой доле печени, которая окружена гипоинтенсивным ободком и содержит более гиперинтенсивные кисты меньшего размера по периферии.На аксиальном T1-взвешенном изображении ( b ) хорошо визуализируется гипоинтенсивный край, а периферические кисты гипоинтенсивны относительно центра поражения

E. multilocularis выглядит как сплошная большая масса или массы с от минимального до отсутствующего усиления после внутривенного введения контрастного вещества и возможной мелкой точечной кальцификации [27, 28, 29].

Хронический панкреатит и муковисцидоз

ХП, хронический панкреатит
CF, муковисцидоз
CFTR, муковисцидоз, трансмембранный регулятор проводимости
MHC, главный комплекс гистосовместимости
c 933 TNF139, фактор опухоли трансформирующий фактор роста β ₁
GSTM1, глутатион-S трансфераза M1
NO, оксид азота
MBL, маннозосвязывающий лектин
CBAVD; врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока
АБЛА, аллергический бронхолегочный аспергиллез

ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

В промышленно развитых странах хронический панкреатит (ХП) вызывается длительным злоупотреблением алкоголем примерно в 70–80% случаев.^1, ² Другие причины, такие как анатомические аномалии, гиперлипидемия и гиперкальциемия, встречаются редко. У 10–30% пациентов с ХП нет очевидной основной причины, включая наследственность, и эти случаи классифицируются как идиопатический ХП. Клиническая картина ХП характеризуется ранней стадией с рецидивирующими эпизодами острого панкреатита с последующей поздней стадией, включая кальцификаты поджелудочной железы, внешнесекреторную недостаточность и сахарный диабет у большинства пациентов. ¹ Клинически хронический панкреатит характеризуется повторяющейся или постоянной болью в животе, хотя заболевание может протекать без боли.Морфологически поджелудочная железа демонстрирует нерегулярный склероз с очаговым, сегментарным или диффузным разрушением паренхимы. ³ Часто обнаруживаются аномалии системы протоков поджелудочной железы, такие как дилатация или стриктура, а также внутрипротоковые пробки, содержащие белок или камни. Зарегистрированная заболеваемость ХП в промышленно развитых странах оценивается от 3,5 до 10 на 100 000 жителей. Поскольку большинство взрослых пациентов с ХП страдают алкогольными заболеваниями, опубликованные на сегодняшний день эпидемиологические данные неприменимы к педиатрическим пациентам.

В 1952 году Комфорт и Стейнберг сообщили, что ХП группируется в отдельных семьях, что указывает на наследственное заболевание у этих пациентов. ⁴ В настоящем параграфе этого обзора описываются различные гены, участвующие в патогенезе наследственного или идиопатического панкреатита, влияние этих генетических открытий на другие типы ХП, такие как индуцированный алкоголем ХП, и их значение для патогенеза заболевания.

Катионный трипсиноген (

PRSS1

В 1896 году Ганс Киари предположил, что панкреатит возникает в результате самопереваривания поджелудочной железы.⁵ Было высказано предположение, что несоответствующее преобразование зимогенов поджелудочной железы в активные ферменты в паренхиме поджелудочной железы инициирует воспалительный процесс. Ключевая роль приписывается активации трипсиногена в трипсин, превращая все протеолитические проферменты в их активную форму. ⁶ Три различных трипсиногена были описаны в соке поджелудочной железы человека и были обозначены в соответствии с их электрофоретической подвижностью как катионный трипсиноген, анионный трипсиноген и мезотрипсиноген.⁷ По сравнению с анионным изоферментом катионный трипсиноген легче автоактивируется и более устойчив к автолизу. ^8, ⁹

С помощью анализа микросателлитных сцеплений несколько групп обнаружили ген наследственного панкреатита на длинном плече хромосомы 7 (7q35). ^10, ¹² Впоследствии с помощью подхода гена-кандидата была идентифицирована мутация в гене катионного трипсиногена, также называемого сериновой протеазой 1 ( PRSS1 ), как основной дефект.В пяти семьях с ХП замещение аргинина гистидином по остатку 122 (R122H) привело к заболеванию. ¹³ R122H, по-видимому, является наиболее распространенной мутацией PRSS1 , наблюдаемой во всем мире. В последующих исследованиях часто описывались две другие мутации PRSS1 : замена аспарагина на изолейцин в кодоне 29 (N29I) ^14, ¹⁵ и замена аланина валином в кодоне 16 (A16V). ¹⁶ Последняя мутация обычно наблюдается у пациентов с идиопатическим ХП.¹⁶ В последующие годы было зарегистрировано несколько других мутаций PRSS1 : -28delTCC, D22G, K23R, N29T, P36R, G83E, K92N, L104P, R116C, R122C, V123M и C139F. ^17– ²⁵ За исключением R116C и R122C, эти вариации были обнаружены только у одиноких пациентов или семей, и подробные клинические данные в большинстве случаев не упоминались. Таким образом, их патогенное значение еще предстоит выяснить.

Хотя точные механизмы заболевания еще не выяснены, в настоящее время общепринятой моделью является то, что повышенная интрапанкреатическая активность трипсина приводит к панкреатиту.Сайт-направленный мутагенез рекомбинантного катионного трипсиногена человека показал, что все изученные мутации (N29I, N29T, R122H и R122C) значительно увеличивают аутоактивацию in vitro. ^26– ³⁰ Кроме того, N29T, R122H и R122C, но не N29I, ингибировали автолиз фермента. ^26– ³⁰ Исследование с использованием синтетических пептидов показало повышенную скорость гидролиза вариантов D22G и K23R по сравнению с диким типом, что указывает на то, что эти мутации могут также способствовать аутоактивации трипсиногена.¹⁸ Однако подтверждающие данные о рекомбинантных ферментах все еще отсутствуют. На сегодняшний день нет экспериментальных данных о функциональных последствиях мутации A16V. Таким образом, повышенная интрапанкреатическая активация трипсиногена может быть общей начальной стадией панкреатита, вызванного мутациями PRSS1 , тогда как стабилизация трипсина может быть дополнительным механизмом.

Ингибитор сериновых протеаз, Казал типа 1 (

SPINK1

Ингибитор сериновой протеазы, Kazal типа 1 ( SPINK1 ), также известный как ингибитор секреторного трипсина поджелудочной железы (PSTI), представляет собой мощный антипротеаз, который считается важным фактором инактивации интрапанкреатической активности трипсина.SPINK1 был впервые выделен в поджелудочной железе крупного рогатого скота Kazal и соавторами в 1948 году. ³¹ SPINK1 обладает реактивным сайтом, который служит специфическим субстратом-мишенью для трипсина. ³² Однако ингибирование трипсина с помощью SPINK1 носит временный характер, поскольку сам комплекс трипсин-SPINK1 служит субстратом для трипсина, что приводит к последующему разрушению молекулы ингибитора и восстановлению исходной активности трипсина. ³³

У значительного числа пациентов с наследственным ХП не обнаруживается мутация PRSS1 , ¹⁶, что позволяет предположить, что генетические дефекты в других генах могут быть вовлечены в патогенез заболевания.Поскольку мутации «усиления функции» в гене PRSS1 вызывают панкреатит из-за повышенной активности трипсина в паренхиме поджелудочной железы из-за «супертрипсина», было высказано предположение, что панкреатит также может быть вызван мутациями «потери функции» в трипсине поджелудочной железы. ингибиторы. С помощью подхода генов-кандидатов ингибитор сериновой протеазы Kazal типа 1 ( SPINK1 ) был идентифицирован как другой ген панкреатита: у 18 из 96 неродственных педиатрических пациентов была обнаружена замена аспарагина на серин в кодоне 34 (N34S).³⁴ Шесть пациентов были гомозиготными по этой мутации. Фенотипических различий между гетерозиготными и гомозиготными пациентами N34S обнаружено не было. Сложная гетерозиготность гетерозигот N34S, а также грубые делеции или вставки были исключены путем анализа полных интронных последовательностей после полимеразной цепной реакции с дальним диапазоном. ³⁴ Связь между N34S и CP была подтверждена другими. ^35– ³⁸ N34S чаще всего встречается у пациентов без семейного анамнеза ХП: 15–40% пациентов с так называемым идиопатическим ХП несут N34S на одном или обоих аллелях.^35– ³⁸ Интересно, что N34S находится в полном неравновесном сцеплении с четырьмя другими вариантами интронной последовательности: IVS1–37 T> C, IVS2 + 268 A> G, IVS3–604 G> A и IVS3–66_-65 insTTTT. . ³⁴ Это открытие указывает на то, что N34S — это древняя эволюционная мутация, возникшая давным-давно. До сих пор никакие экспериментальные исследования не выяснили функциональные последствия N34S.

В одном семействе CP с несколькими пораженными членами была обнаружена гетерозиготная мутация, нарушающая стартовый кодон (M1T).³⁴ Мутация была обнаружена у индексного пациента, у здорового отца и у пораженного дедушки. Кроме того, умерший прадед страдал ХП. Эта родословная предполагает, что даже одна мутация SPINK1 может сильно способствовать развитию заболевания. Сообщалось о дополнительных мутациях SPINK1 , в основном у одиноких пациентов или семей: -215G> A, -53C> T, -41G> A, -2C> A, L14P, D50E, IVS3 + 2 T> C, IVS3 + 125 C> A и IVS3 + 184 T> A, R65Q, R67C.^34, ^35, ^39– ⁴³

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (

CFTR

Недавно два исследования описали связь между мутациями CFTR и CP. ^44, ⁴⁵ Связь между CFTR и CP подтверждается выводами о том, что оба состояния могут показывать аномальное содержание хлоридов пота ⁴⁶, а также обструкцию протоков поджелудочной железы из-за сгущенного секрета.^47, ⁴⁸ Кроме того, некоторые пациенты с муковисцидозом (МВ) страдают рецидивирующими приступами панкреатита. ^49, ⁵⁰

Sharer и его коллеги протестировали 134 пациента с ХП, в том числе 60 случаев с идиопатическим заболеванием и 71 случай с индуцированным алкоголем ХП, на 22 мутации и на 5T аллель в интроне 8. ⁴⁴ Восемнадцать пациентов (13,4%), в том числе 12 с идиопатическим ХП (20%) были гетерозиготными по мутации CFTR .Четырнадцать пациентов (10,4%) имели аллель 5T в интроне 8. Четыре пациента были гетерозиготными как по мутации CFTR , так и по аллелю 5T . Частота мутаций CFTR в связанном с алкоголем ХП была в два раза, а в идиопатическом ХП в четыре раза выше ожидаемой, тогда как частота аллеля 5T не увеличивалась (частота аллеля 0,05 ⁵¹). Cohn с соавторами исследовали 17 мутаций CFTR и аллель 5T у 27 пациентов с идиопатическим ХП.⁴⁵ Семь пациентов (25,9%) имели по крайней мере одну мутацию CFTR и пять пациентов (18,5%) имели аллель 5T . Один пациент был составным гетерозиготным по мутации ΔF508 и R117H, а два пациента были гетерозиготными по мутации ΔF508 и аллелю 5T . Частота мутации CFTR при идиопатическом ХП была в шесть раз выше ожидаемой, тогда как частота аллеля 5T была в два раза выше. В обоих исследованиях изучались только наиболее распространенные мутации CFTR .

В более поздних исследованиях Noone и его коллеги, Audrézet и соавторы проанализировали полную кодирующую последовательность CFTR и PRSS1 и SPINK1 у пациентов с ХП. ^43, ⁵² В обоих исследованиях от 25% до 30% имели по крайней мере одну мутацию CFTR (без аллеля 5T ), и несколько пациентов были компаунд-гетерозиготными по мутации CFTR или были трансгетерозиготными. для мутации CFTR и мутации SPINK1 соответственно PRSS1 .^43, ⁵² Эти два исследования проливают свет на значение комбинации различных мутаций в разных генах при наследственном панкреатите.

α

₁

α ₁ Антитрипсин — сывороточный ингибитор сериновых протеаз, таких как эластаза нейтрофилов, катепсин G и трипсин. Унаследованный дефицит антитрипсина α ₁ связан с эмфиземой легких и заболеванием печени. Два частых генетических дефекта приводят к дефициту антитрипсина α ₁: замена глутамина на валин в кодоне 264 (E264V) (PiS) и замена глутамина на лизин в кодоне 342 (E342K) (PiZ).⁵³

Связь между дефицитом антитрипсина α ₁ и CP была предложена в нескольких отчетах о случаях и двух систематических исследованиях, ^54, ⁵⁵, но противоречивые результаты были получены другими авторами. ^56– ⁵⁸ Однако все эти исследования были выполнены либо путем фенотипирования антитрипсина α ₁, либо путем измерения концентраций в сыворотке крови и были сосредоточены преимущественно на алкогольном панкреатите. В двух недавних исследованиях были изучены генотипы антитрипсина α ₁ у 96 пациентов и 124 пациентов с неалкогольным ХП.^59, ⁶⁰ В обоих исследованиях частоты α ₁ аллелей недостаточности антитрипсина PiS и PiZ существенно не различались между пациентами и контрольной группой и были аналогичны зарегистрированным частотам в Европе. ⁵³ Отсутствие ассоциации дефицита антитрипсина α ₁ и панкреатита в этих исследованиях согласуется с результатами последующего исследования с участием 246 гомозиготных людей по PiZ, у которых не было зарегистрировано ни одного случая симптоматического панкреатита.⁶¹

Сложность схемы наследования

Наследственный панкреатит обычно определяется как аутосомно-доминантное заболевание с пенетрантностью 80%. ⁶² Клинические характеристики большинства семей с мутацией R122H или N29I в гене PRSS1 соответствуют этой концепции. Напротив, A16V демонстрирует низкую пенетрантность и обычно обнаруживается у пациентов без семейного анамнеза ХП, что указывает на то, что мутации PRSS1 не следуют исключительно аутосомно-доминантному типу наследования.¹⁶ Таким образом, мутации трипсиногена демонстрируют значительную вариабельность пенетрантности.

Существуют разные точки зрения на значимость мутаций SPINK1 в CP и паттерне наследования. ^35, ⁶³ По нашему мнению, разные мутации SPINK1 могут приводить к разным паттернам наследования. Например, мутация M1T разрушает стартовый кодон, что, скорее всего, приводит к «нулевому» аллелю. Сообщенная семья M1T предполагает доминантное наследование.³⁴ С другой стороны, N34S может уменьшить емкость SPINK1, что приведет к рецессивному или сложному признаку. Около 0,5–2% населения Европы являются носителями N34S, и у большинства из них не разовьется ХП. Можно предположить, что только комбинация N34S с другими генетическими дефектами или факторами окружающей среды приводит к ХП. С другой стороны, следует отметить, что в двух крупных исследованиях от 5% до 10% пациентов с ХП были гомозиготными по N34S. ^34, ³⁵ Согласно ожидаемой частоте гомозигот от 1:10 000 до 1:40 000 в общей популяции, эти данные представляют собой поразительное обогащение гомозигот N34S у пациентов с ХП и указывают на очень сильное влияние N34S на патогенез заболевания.

Мы можем классифицировать мутации SPINK1 и PRSS1 на тяжелые и легкие в зависимости от степени, в которой эта мутация влияет на функцию белка. Тяжелые мутации PRSS1 , которые приводят к высокой пенетрантности заболевания, такие как R122H, могут сильно способствовать аутоактивации или могут проявлять дополнительные свойства, такие как стабилизация трипсина. Другие мутации PRSS1 , такие как A16V, могут в меньшей степени способствовать аутоактивации, и порог инициации заболевания достигается только в сочетании с другими генетическими факторами или факторами окружающей среды.Также эффект мутаций SPINK1 и может зависеть от скорости снижения SPINK1 поджелудочной железы. В гетерозиготном состоянии N34S может вызывать только подсознательное снижение SPINK1, но инициировать панкреатит в гомозиготном состоянии.

Хотя связь между мутациями CFTR и идиопатическим ХП в настоящее время хорошо установлена, патогенные механизмы изучены недостаточно. Можно предположить, что комбинация двух слабых или одной легкой и тяжелой мутации CFTR предрасполагает к ХП.Однако у многих пациентов с идиопатией обнаруживается только один мутантный аллель CFTR . ^43, ⁵² Возможно, CP предрасположен к сложной гетерозиготности для мутаций CFTR или сочетанием дефектов в CFTR и других генах, таких как SPINK1 , как недавно описано. ^43, ⁵²

Модель наследственного панкреатита

Несколько механизмов защищают поджелудочную железу от самопереваривания путем активации пищеварительного каскада поджелудочной железы ⁶⁴: интрапанкреатическая триптическая активность предотвращается синтезом пищеварительных ферментов в виде неактивных проферментов (зимогенов), локализацией активирующего фермента энтеропептидазы вне поджелудочной железы и низкой концентрацией кальция.В нормальной поджелудочной железе небольшие количества трипсиногена гидролизуются до активного трипсина в паренхиме поджелудочной железы, но эта триптическая активность подавляется совместно синтезируемыми ингибиторами протеазы, такими как SPINK1. ⁶⁵ Кроме того, сам трипсин активирует трипсиноподобные ферменты, такие как мезотрипсин, легко разрушающий трипсиноген и другие зимогены ⁶⁶ (рис. 1A). Панкреатит может быть результатом дисбаланса протеаз и их ингибиторов в паренхиме поджелудочной железы (рис. 1B). Усиление функциональных мутаций катионного трипсиногена, приводящее к повышенной аутоактивации фермента или мутации потери функции в SPINK1 , приводящее к пониженной ингибирующей способности, может аналогичным образом нарушить тонкий внутрипанкреатический баланс протеаз и их специфических ингибиторов.Чистый эффект одной мутации может зависеть от разной степени, в которой эта мутация влияет на функцию белка, и от наличия мутаций в других генах, таких как CFTR . Было высказано предположение, что дисфункция поджелудочной железы при МВ является результатом пониженного рН протока. ⁶⁷ Это снижение pH может впоследствии привести к нарушению солюбилизации белков, нарушению апикального перемещения гранул зимогена или к повышенной аутоактивации трипсиногена. Небольшое снижение функции CFTR, как предполагается для гетерозиготного состояния, может повысить восприимчивость к CP, облегчая интрапанкреатическую активацию пищеварительных ферментов.

Рисунок 1

Модель наследственного панкреатита. (A) Состояние нормальной поджелудочной железы: трипсин, возникающий в результате аутоактивации трипсиногена в паренхиме поджелудочной железы, ингибируется SPINK1, а во второй линии — мезотрипсином или трипсином. Этот защитный механизм предотвращает активацию поджелудочной железы каскада ферментов поджелудочной железы и самопереваривания. (B) Состояние при наследственном панкреатите: мутации в PRSS1 или SPINK1 приводят к дисбалансу протеаз и их ингибиторов в паренхиме поджелудочной железы, что приводит к несоответствующему преобразованию зимогенов поджелудочной железы в активные ферменты с самовоспалительным процессом.Мутации в CFTR могут нарушить этот тонкий баланс из-за подкисления внутри поджелудочной железы или из-за дефектного апикального переноса гранул зимогена и, таким образом, способствовать интрапанкреатической активации пищеварительных ферментов. Темные прямоугольники представляют продукты мутировавших генов (изменено из ссылки 34). (AP, активационный пептид).

Преобладающим признаком наследственного панкреатита является рецидивирующий панкреатит. Это клиническое течение ставит вопрос, почему наследственный панкреатит характеризуется рецидивом, а не продолжающимся воспалением, хотя основной генетический дефект присутствует в паренхиме поджелудочной железы от колыбели до могилы.Мы предполагаем, что эндогенные или экзогенные факторы могут вызвать конкретное событие. Пациенты с наследственным панкреатитом иногда сообщают, что вирусные инфекции предшествовали приступу острого панкреатита, что позволяет предположить, что вирусные агенты или препараты, используемые для лечения, такие как салицилаты, инициируют острое событие. У некоторых из наших пациентов причиной панкреатита была легкая травма живота до того, как генетическое тестирование выявило патогенную мутацию PRSS1 (неопубликованные данные).

Хронический панкреатит, связанный с алкоголем

Связь между злоупотреблением алкоголем и ХП хорошо известна.Между людьми существует большая разница в их восприимчивости к алкоголю, и только у 5–10% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается ХП. ⁶⁸ Роль генетических факторов в развитии алкогольного ХП в основном неизвестна.

Несколько исследований, изучающих PRSS1 , ⁶⁹ протеин, связанный с панкреатитом (PAP), ⁷⁰ α ₁ антитрипсин, CFTR, ^44, ⁷¹ алкогольдегидрогеназа и антигены MHC ⁷² дали отрицательные или противоречивые результаты.Недавно была описана связь между мутацией SPINK1 N34S и алкогольным ХП в большой группе пациентов из трех разных стран: гетерозиготная мутация N34S была обнаружена у 16 из 274 пациентов с алкогольным ХП (5,8%), но у только у 4 из 540 здоровых контрольных лиц (0,8%) и у 1 из 98 контрольных алкоголиков без ХП (1,0%). ⁷³ Два последующих исследования также наблюдали частоту N34S при ХП, связанном с алкоголем, на уровне 6,0% и 5,6% соответственно.^37, ³⁸ Однако в одном исследовании не удалось обнаружить значимой связи между N34S и алкогольным ХП из-за высокой частоты N34S у их контрольных субъектов (4 из 100). ³⁸

Анализ панкреатического сока показал увеличение соотношения трипсиноген / ингибитор трипсина у алкоголиков по сравнению с контрольной группой, не употребляющей алкоголь, что указывает на ослабление защитного механизма, обеспечиваемого ингибитором трипсина против преждевременной активации зимогена. ⁷⁴ Поскольку большинство алкоголиков не страдают ХП, связь между мутациями SPINK1 и алкогольным ХП подчеркивает важность системы панкреатических протеаз / ингибиторов протеазы в патогенезе заболевания и поддерживает гипотезу о том, что сочетание экзогенных и генетических факторов может предрасполагают к алкогольному ХП.

Показания к генетическому анализу

Тестирование на мутаций PRSS1 и SPINK1 показано всем пациентам с острым или хроническим панкреатитом и семейным анамнезом ХП или раком поджелудочной железы, а также всем пациентам с хроническим ХП без семейного анамнеза после исключения предрасполагающих факторов, таких как злоупотребление алкоголем или гипертриглицеридемия. При наличии семейного анамнеза генетическое тестирование следует начинать с анализа PRSS1 мутаций R122H или N29I, которые, скорее всего, будут обнаружены в этих случаях, тогда как при отсутствии семейного анамнеза наиболее вероятно мутация SPINK1 N34S. будет идентифицирована мутация PRSS1 A16V или CFTR .На данный момент предоставлены лишь ограниченные данные о возникновении мутаций PRSS1 или SPINK1 у пациентов со вторичным ХП, т. Е. Злоупотреблением алкоголем, анатомическими аномалиями и т. Д. Будущие исследования прояснят, уместно ли клиническое тестирование у этих пациентов. Отрицательный результат генетического теста не исключает генетическую основу заболевания: в нашей исследуемой популяции более 50% пациентов с первичным ХП не обнаруживают мутации в одном из двух вышеупомянутых генов. Поскольку генетический анализ дорог и требует много времени, генетическое тестирование не следует проводить пациентам с острым панкреатитом, у которых в семейном анамнезе не было ХП.Из-за отсутствия терапевтических последствий обследование бессимптомных родственников следует проводить только после подробного консультирования. Поскольку пациенты с МВ могут страдать от повторных приступов панкреатита без значительного легочного заболевания или мальабсорбции, все пациенты с повышенной или пограничной концентрацией хлорида пота должны быть проверены на мутации CFTR . По нашему мнению, пренатальное тестирование на мутации PRSS1 или SPINK1 не показано.

Переосмысление хронического панкреатита

Генетические исследования наследственного панкреатита существенно изменили наше понимание болезни.Долгое время наследственный панкреатит считался редким заболеванием. Однако недавние открытия мутаций PRSS1, , SPINK1, и CFTR у пациентов с так называемым идиопатическим ХП демонстрируют, что наследственные случаи ХП встречаются гораздо чаще, чем предполагалось изначально. Эти данные ставят под сомнение различие между «наследственным» и «идиопатическим» панкреатитом. Различные мутации в разных генах могут приводить к разным фенотипическим представлениям и паттернам наследования, и даже одна и та же мутация в одном и том же гене может иметь разные последствия в зависимости от генетического фона человека и факторов окружающей среды.Обнаружение мутаций SPINK1 в других типах ХП, таких как тропический кальцифицирующий панкреатит (неопубликованные данные) и индуцированный алкоголем ХП, еще больше стирает границы между конкретными подтипами ХП. Дальнейшие исследования, скорее всего, выявят очень сложное взаимодействие между различными экологическими и генетическими факторами с плавными переходами между этими подтипами (рис. 2). Эта гипотеза подтверждается наблюдением мутаций SPINK1 и у лиц, у которых причиной ХП были метаболические нарушения или анатомические аномалии.³⁷

Рисунок 2

Схематическое изображение влияния различных генетических факторов и факторов окружающей среды на патогенез хронического панкреатита. ACP, хронический алкогольный панкреатит; ТКП — тропический кальцифицирующий панкреатит; ДЦП, идиопатический панкреатит; HP, наследственный панкреатит.

На нескольких симпозиумах, проведенных в Марселе, Кембридже и Риме, эксперты пытались определить и классифицировать воспалительные заболевания поджелудочной железы.Согласно этим системам классификации ХП в настоящее время определяется как продолжающееся воспалительное заболевание, характеризующееся разрушением паренхимы поджелудочной железы, ведущим к прогрессирующему или постоянному нарушению внешнесекреторной функции, эндокринной функции или того и другого. ^3, ^75, ⁷⁶ Важно отметить, что эти классификации почти не учитывают этиологические факторы. В соответствии с этой классификацией острый панкреатит определяется «не как заболевание, а как спектр воспалительных поражений».⁷⁶ Более того, большинство участников согласились с тем, что ХП является причиной, а не следствием острого панкреатита, и что острый панкреатит редко прогрессирует до ХП. ^3, ⁷⁷ Согласно этой концепции, острый и хронический панкреатит — это два отдельных заболевания, которые редко сочетаются друг с другом.

Однако нынешнее определение хронического панкреатита несовместимо с представлением о наследственном панкреатите. Преобладающим признаком наследственного панкреатита является рецидивирующий панкреатит, начинающийся в детстве, с изначально отсутствующими признаками функционального или морфологического поражения поджелудочной железы.В течение болезни у большинства больных острым рецидивирующим панкреатитом развиваются все морфологические и функциональные признаки ХП. Следовательно, острый и хронический панкреатит следует рассматривать как разные стадии одного динамического процесса болезни. Различные концепции ХП в педиатрической и непедиатрической литературе отражают тот факт, что педиатр сталкивается с ранней стадией заболевания, тогда как терапевт обычно имеет дело с его поздней стадией. Обнаружение одних и тех же генетических дефектов при различных типах острого и хронического панкреатита подтверждает старую концепцию, согласно которой могут существовать все промежуточные стадии между острым панкреатитом и хроническим кальцифицирующим панкреатитом, как это изначально постулировали Комфорт и его коллеги.⁷⁸

Сводка

Поскольку в первом описании наследственного панкреатита сообщалось об аутосомно-доминантном признаке, наследственный ХП был определен как редкое доминантное наследственное заболевание. Впоследствии факт семейной кластеризации только в одном поколении, который указывает на другой паттерн наследования, такой как рецессивный или сложный признак, долгое время не учитывался в концепции наследственного ХП. Однако идентификация мутаций PRSS1, , SPINK1, и CFTR у пациентов с так называемым идиопатическим хроническим панкреатитом показывает, что наследственные случаи ХП встречаются гораздо чаще и что разные мутации в разных генах могут приводить к разному типу наследования. .Обследование пациентов с ХП без очевидного предрасполагающего фактора должно включать генетическое тестирование на мутации в вышеупомянутых генах даже при отсутствии семейного анамнеза панкреатита. Обнаружение мутаций SPINK1 и при панкреатите, вызванном алкоголем, указывает на то, что генетические факторы могут повышать восприимчивость заболевания к первичным ненаследственным типам ХП. Таким образом, идентификация дополнительных генов, вовлеченных в патогенез наследственного ХП, вероятно, также улучшит наши знания о более распространенных типах ХП, таких как алкогольный или тропический ХП.

КИСТИЧЕСКИЙ ФИБРОЗ

CF — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся хронической обструктивной болезнью легких с проксимальными бронхоэктазами, часто приводящими к легочной недостаточности, внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы с нарушением пищеварения и повышением концентрации хлорида в поте. Другие клинические признаки включают непроходимость мекония, фиброз печени и мужское бесплодие из-за обструктивной азооспермии. Заболеваемость МВ среди белого населения составляет около 1: 2500.В настоящем обзоре основное внимание уделяется корреляции фенотипа генотипа CFTR в отношении поражения различных органов, влиянию генетических модифицирующих факторов на фенотип и влиянию изменений CFTR на другие заболевания, кроме МВ.

В 1989 г. CFTR был идентифицирован как ген CF с помощью анализа сцепления и хромосомного хождения (позиционное клонирование). ^79, ⁸⁰ Human CFTR расположен на длинном плече хромосомы 7 (7q31), занимает около 250 т.п.н. и разделен на 27 экзонов.^80, ⁸¹ CFTR принадлежит к суперсемейству АТФ-связывающих кассет (ABC) и кодирует трансмембранный белок, присутствующий на поверхности большинства эпителиальных клеток, функционирующих как реагирующий на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) хлоридный канал. ⁸² CFTR также участвует в нескольких других процессах, таких как регуляция других ионных каналов и мембранный перенос. CFTR включает два мембранных домена (MSD1 и MSD2), два нуклеотидсвязывающих домена (NBD1 и NBD2) и центральный внутриклеточный регуляторный домен (R-область) с множественными сайтами фосфорилирования.^79, ⁸³

На данный момент идентифицировано более 1000 мутаций CFTR . Наиболее распространенной мутацией CFTR является делеция трех нуклеотидов в экзоне 10, устраняющая остаток фенилаланина в положении 508 (F508del). Во всем мире эта мутация составляет 66% всех хромосом МВ. ⁸⁴ Около 50% пациентов с МВ являются гомозиготными по этой мутации. Влияние конкретной мутации CFTR на тяжесть заболевания зависит от различных факторов, таких как тип мутации (пропадание, делеция сдвига рамки считывания и т. Д.), Последствия мутации для структуры и функции (класс мутации) и положение мутации внутри ген (расположение в функционально или структурно релевантных регионах).Кроме того, наличие других генетических изменений в пределах одного и того же аллеля может значительно повлиять на фенотипический эффект, как в случае мутации R117H. ⁵¹

Мутации CFTR можно разделить на пять или шесть общих классов, которые отражают их известную или прогнозируемую молекулярную дисфункцию. ^85– ⁸⁷ (рис. 3). Мутации, приводящие к нарушению транскрипции мРНК (класс I), практически не приводят к функциональному белку и эквивалентны «нулевой» мутации.Мутации класса II характеризуются дефектом процессинга или транспортировки белка CFTR. К этому классу принадлежит наиболее распространенная мутация CFTR , F508del, которая приводит к деградации белка в эндоплазматическом ретикулуме. ⁸⁸ Мутации, ведущие к дефектной активации (класс III) из-за изменения связывания АТФ или гидролиза в доменах связывания нуклеотидов (NBD), приводят к нормальному, но нефункциональному количеству белка CFTR на клеточной мембране. Мутации класса IV, такие как R117H и R347P, влияют на проводящую функцию хлорида и связаны со сниженной, но остаточной функцией CFTR.Мутации класса V приводят к уменьшению количества функционального белка за счет аномального сплайсинга или снижения трафика. Некоторые мутации могут также влиять на регуляторную функцию CFTR на других ионных каналах (класс VI). Мутации класса I-III обычно влияют на количество функционального CFTR более серьезно, чем мутации класса IV и V, и обычно связаны с классическим МВ. Стоит отметить, что конкретная мутация может быть связана с более чем одним из вышеупомянутых механизмов: мутация G551D влияет на активацию (класс III), а также на регуляторные свойства CFTR на других ионных каналах («класс VI»).⁸⁹

Рисунок 3

CFTR классов мутаций. Подразделение отражает известные или прогнозируемые биосинтетические и функциональные последствия.

Генотип, корреляция фенотипа и гены-модификаторы

Течение заболевания различается у людей с идентичными мутациями CFTR даже в одной семье, что позволяет предположить, что факторы окружающей среды и унаследованные факторы могут изменять фенотип заболевания.Функция поджелудочной железы в значительной степени определяется генотипом CFTR, тогда как течение легочной болезни, по-видимому, в значительной степени зависит от вторичных факторов.

Поджелудочная железа

Повреждение поджелудочной железы при МВ характеризуется широко распространенной потерей ацинарных клеток с жировым замещением и интерстициальным фиброзом. Заболевание поджелудочной железы при МВ варьирует от полной потери экзокринной и эндокринной функции до почти нормальной функции поджелудочной железы. Около 90% пациентов с МВ обнаруживают внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы.Тип, соответственно, класс мутации CFTR тесно коррелирует с функцией поджелудочной железы: подавляющее большинство пациентов, гомозиготных по F508del, страдают недостаточностью поджелудочной железы. Однако небольшой процент гомозигот по F508del сохранил функцию поджелудочной железы. ⁹¹

Печень

Хроническая фиброзная болезнь печени является причиной практически всех нелегочных причин смертности пациентов с МВ. Гистопатологически заболевание печени, связанное с МВ, характеризуется очаговым билиарным фиброзом.Клинически значимое заболевание печени развивается у 2–5% пациентов.

В нескольких исследованиях не удалось найти какой-либо существенной связи между конкретной мутацией или классом мутации CFTR и развитием заболевания печени. ^91– ⁹⁴ Коломбо и его коллеги проанализировали 189 пациентов с МВ на предмет клинических и генетических факторов риска заболевания печени и не обнаружили корреляции между генотипом и фенотипом. Однако риск приобретения заболевания печени был увеличен примерно в четыре раза у пациентов с мекониевым илеусом в анамнезе или синдромом дистальной кишечной непроходимости (DIOS) по сравнению с пациентами с CF, не затронутыми этими осложнениями.⁹³ Другие исследовали 288 пациентов с МВ и не обнаружили различий в распределении генотипов МВТР или в анамнезе кишечной непроходимости мекония или ДИОС у пациентов с заболеванием печени и без него. ⁹⁴ В обоих исследованиях недостаточность поджелудочной железы присутствовала у всех пациентов с заболеванием печени. Однако сообщалось также о фиброзе печени у пациентов с недостаточностью поджелудочной железы. ⁹⁵

Только два исследования изучали роль генетических модифицирующих факторов в заболеваниях печени, связанных с МВ.Duthie и соавторы проанализировали гены главного комплекса гистосовместимости (MHC) и обнаружили значительное различие аллеля DQ6 у пациентов с заболеванием печени по сравнению с пациентами без заболевания печени или здоровыми людьми из контрольной группы. ⁹⁶ Другая группа обнаружила значительную связь дефицита маннозосвязывающего лектина ( MBL2 ) (для MBL2 см. Параграф «болезнь легких») и цирроза печени у 216 пациентов с гомозиготным МВ F508del: 5,4% с диким типом или с одним мутированным MBL2 аллель показал признаки цирроза по сравнению с 30.8% пациентов с двумя аллелями дефицита. ⁹⁷ До сих пор связь между заболеванием печени и генетическими вариациями генов MHC или MBL2 не исследовалась другими группами и требует подтверждения.

Мекония кишечная непроходимость

Приблизительно от 10% до 20% новорожденных с МВ будут иметь кишечную непроходимость мекония, обусловленную уплотнением мекония в подвздошной кишке. ^98, ⁹⁹ Практически все пациенты с мекониевой непроходимостью имеют панкреатическую недостаточность.Мекония илеус, по-видимому, не зависит от типа или класса лежащей в основе мутации CFTR . ^90, ¹⁰⁰ Керем и его коллеги наблюдали частоту рецидивов мекониевой непроходимости у 29% последующих братьев и сестер в семьях, в которых у первого ребенка была мекониевая кишечная непроходимость, по сравнению с 6% братьев и сестер, рожденных в семьях, в которых не было первого ребенка. кишечная непроходимость мекония. ⁹⁹ И слабая корреляция фенотипа генотипа, и семейная кластеризация указывают на то, что другие генетические факторы могут быть вовлечены в патогенез кишечной непроходимости новорожденных.Недавно был идентифицирован локус модификатора CF для кишечной непроходимости мекония на длинном плече хромосомы 19 человека (19q13). ¹⁰¹ Однако не было единственного гаплотипа, связанного с мекониевым кишечником, что предполагало бы множественные мутации в гене-модификаторе или множественные локусы-модификаторы. До сих пор основной генетический дефект или дефекты не были идентифицированы.

В исследовании генов-кандидатов изучалась роль мутаций гена гемохроматоза (HFE) как модификатора мекониевой непроходимости у пациентов с МВ.¹⁰² Частота носительства мутации C282Y в гене HFE среди 89 гомозигот по F508del была значительно выше у пациентов с мекониевой кишечной непроходимостью по сравнению с здоровым контролем (19,4% против 7,7%), но не по сравнению с пациентами с МВ без мекония илеус (19,4% против 10,3%). ¹⁰² Эти результаты еще предстоит подтвердить в более крупных исследуемых популяциях.

Болезнь легких

Болезнь легких является основной причиной смерти при МВ и составляет более 90% всех случаев смерти.Предполагается, что аномальный транспорт электролитов из-за дефекта CFTR вызывает изменение вязкости слизи и снижение защиты слизистой оболочки от инфекции, что приводит к закупорке дыхательных путей, хроническому воспалению и прогрессирующему разрушению легких.

пациентов с МВ демонстрируют высокую вариабельность легочной болезни, которая плохо коррелирует с типом мутации CFTR . ^90, ^103, ¹⁰⁴ Это контрастирует с поражением поджелудочной железы: недостаточность поджелудочной железы часто связана с легкими мутациями CFTR .⁹⁰ В последние годы полиморфизмы в различных генах-кандидатах исследовались несколькими группами.

гена MHC играют важную роль в иммунной защите и аллергических реакциях. Аллели MHC класса II были вовлечены в качестве возможных модификаторов легочного фенотипа, влияя на специфические уровни IgE и восприимчивость к хронической колонизации Pseudomonas aeruginosa . ¹⁰⁵ Среди пациентов с МВ была более высокая вероятность колонизации Pseudomonas aeruginosa у пациентов с аллелем DR7 и более низкая вероятность колонизации у пациентов с аллелем DR4 .Двенадцать из 98 пациентов еще не были колонизированы Pseudomonas aeruginosa : ни один из 12 не был DR7 + , а 6 — DR4 + . ¹⁰⁵

Дефицит α ₁ вариантов антитрипсина также были связаны с более ранним началом колонизации легких Pseudomonas aeruginosa и более высокими уровнями общего IgG. ¹⁰⁶ Однако эти выводы не могут быть подтверждены другими. Вместо этого Махадева и его коллеги обнаружили значительно лучшую функцию легких у пациентов с МВ с аллелем дефицита антитрипсина α ₁.^107, ¹⁰⁸

Эта же группа исследовала антихимотрипсин α ₁ у 157 пациентов с МВ и обнаружила, что пациенты с дефицитом антихимотрипсина α ₁ имеют меньшую, а не более тяжелую болезнь легких. ¹⁰⁹ Авторы предположили, что генетический дефицит ингибиторов протеиназ может способствовать подавлению воспалительной реакции и тем самым уменьшать тяжесть поражения легких.

Фактор некроза опухоли α (TNFα) является мощным иммуномодулятором и провоспалительным цитокином.Полиморфизм TNFα вовлечен в патогенез различных аутоиммунных и инфекционных заболеваний. Полиморфизм двуаллельного промотора (-308 G> A) влияет на уровень транскрипции TNFα. ¹¹⁰ Халл и Томсон исследовали 53 пациентов с МВ и обнаружили значительную связь между высокой экспрессией аллеля TNFα (TNF2, -308 A) и снижением легочной функции, как определено с помощью FEV ₁. ¹¹¹ Ген TNFα расположен между локусами MHC класса I и MHC класса II.Таким образом, наблюдаемая ассоциация может быть связана с неравновесием сцепления между аллелем TNF2 и аллелями MHC.

Трансформирующий фактор роста β ₁ (TGFβ ₁) представляет собой многофункциональный цитокин, который способствует пролиферации фибробластов и отложению коллагена. ¹¹² Продукция TGFβ ₁ демонстрирует индивидуальную вариабельность, которая частично зависит от полиморфизма в промоторе и в области сигнального пептида. Аркрайт с соавторами изучили 171 гомозигот CFTR F508del на полиморфизмы TGFβ ₁ L10P и R25P и обнаружили ускоренное снижение легочной функции у пациентов с аллелем лейцина, чем у пациентов с аллелем пролина на кодоне 10.Авторы предположили, что высокий генотип продуцента TGFβ ₁ предрасполагает пациентов с МВ к более быстрому развитию болезни легких. ¹¹³ Однако не было обнаружено ассоциации с аллелем кодона 25, который, как известно, влияет на продукцию TGFβ ₁, ¹¹⁴, и отсутствуют данные о влиянии полиморфизма L10P на синтез TGFβ ₁.

Глутатион S трансфераза M1 (GSTM1) принадлежит к многогенному семейству ферментов, участвующих в детоксикации и защите клеток от окислительного стресса путем удаления активных форм кислорода и регенерации S-тиолированных белков.Идентифицированы три аллеля GSTM1 : GSTM1 * A , GSTM1 * B и GSTM1 * 0 . Примерно от 40% до 65% человеческой популяции гомозиготны по делеции всего гена ( GSTM1 * 0 ) ¹¹⁵ и, таким образом, не продуцируют белок. Аллель GSTM1 * 0 был связан с повышенным риском различных видов рака. ^116, ¹¹⁷ Баранов и его коллеги исследовали 194 пациентов с МВ для аллеля GSTM1 * 0 и сообщили о значительной связи между гомозиготностью по нулевому генотипу и более ранним диагнозом МВ.¹¹⁸ Однако никаких данных о легочной функции или колонизации Pseudomonas aeruginosa предоставлено не было. В последующем исследовании были обнаружены более низкий балл по шкале Швахмана и более высокий показатель по шкале Криспина-Нормана на рентгенограмме грудной клетки у пациентов с нулевым аллелем. ¹¹¹ Однако количество обследованных пациентов было небольшим, и никаких различий в FEV ₁ не наблюдалось между гомозиготными и негомозиготными пациентами. Оба исследования предполагают, что наблюдаемые ассоциации могут быть связаны со сниженной способностью справляться с оксидантным стрессом, особенно в легких.Стоит отметить, что GSTM1 экспрессируется на высоком уровне в печени, но слабо синтезируется в легочной ткани. ¹¹⁹

Оксид азота (NO) — важный фактор в передаче клеточных сигналов, уничтожении патогенов и расслаблении гладких мышц. NO синтезируется группой ферментов, называемых NO-синтазами (NOS). Поскольку NO играет важную роль в бактерицидном действии, пониженный уровень NO может привести к повышенному риску инфицирования. Уровни выдыхаемого NO снижены при CF.¹²⁰ Одна группа исследовала размер тринуклеотидного повтора AAT в интроне 20 гена NOS1 у пациентов с МВ. ¹²¹ Хотя никаких различий между FEV ₁ и FVC не наблюдалось у пациентов с разным размером тринуклеотидов, просроченный NO был значительно ниже у пациентов, у которых были два аллеля с большим количеством повторов (> 12), чем у тех, у кого были аллели с меньше повторов. Более того, колонизация Pseudomonas aeruginosa и Aspergillus fumigatus была значительно более частой у пациентов с большим числом повторов.¹²¹ Авторы предположили, что снижение образования NO, связанное с большим количеством повторов в NOS1 , может сделать пациентов с МВ более восприимчивыми к колонизации дыхательных путей.

Совсем недавно мутации в гене, кодирующем связывающий маннозу лектин 2 (MBL2), были связаны с серьезностью заболевания легких и смертностью у пациентов с МВ. ^122, ¹²³ MBL — это сывороточный белок, который принадлежит к подгруппе коллектина суперсемейства лектинов С-типа.¹²⁴ Коллектины специфически связываются с олигосахаридами на поверхности микробных патогенов, тем самым инициируя агглютинацию, нейтрализацию или опсонизацию микроорганизмов для фагоцитоза. Было показано, что MBL2 аллелей, вызывающих низкие концентрации MBL в сыворотке, связаны с повышенным риском различных типов инфекций. ^125– ¹²⁸ Три миссенс-мутации в экзоне 1 MBL2 независимо вызывают низкие концентрации MBL в сыворотке: Gly 54 Asp (G54D), Gly 57 Glu (G57E) и Arg 52 Cys (R52C).^125, ^129, ¹³⁰ Несколько нуклеотидных замен в промоторной области также могут влиять на уровень MBL в сыворотке. ^131, ¹³² Гарред и его коллеги проанализировали 149 пациентов с МВ на наличие мутаций MBL2 и обнаружили значительное снижение легочной функции (ОФВ _{, 1} и FVC) у пациентов, несущих вариант MBL2 аллеля. Более того, смертность и количество трансплантаций легких у пациентов с вариантом MBL увеличились в три раза. ¹²² Габольде и его коллеги сравнили клинические характеристики 11 пациентов, гомозиготных или компаунд-гетерозиготных по мутациям MBL2 с 11 пациентами с МВ, совпадающими по полу и возрасту, с диким типом MBL2 , а также обнаружили значительное снижение легочной функции у пациентов с мутантом . МБЛ2 .¹²³

Мы должны отметить, что большинство зарегистрированных легочных модификаторов при МВ были проанализированы только одной группой и еще предстоит подтвердить в будущих исследованиях. Поскольку ложные результаты в исследованиях генетических ассоциаций являются обычным явлением, полученные данные следует интерпретировать с осторожностью. На данный момент только две независимые группы сообщили об ассоциации между аллелями дефицита MBL2 и снижением функции легких. Однако мутации MBL2 объясняют лишь небольшую часть клинической изменчивости.Следовательно, другие генетические вариации, вероятно, влияют на течение заболевания и восприимчивость хозяина к колонизации Pseudomonas aeruginosa и другими патогенами. Обнаружение других легочных генов-модификаторов в ближайшем будущем вероятно и окажет важное влияние на новые терапевтические стратегии, влияя на идентифицированные белки или их пути.

Мутации CFTR

Мутации в гене CFTR не только вызывают МВ, но также были связаны с другими заболеваниями, такими как идиопатический хронический панкреатит (см. Параграф хронический панкреатит выше), мужское бесплодие из-за врожденного двустороннего отсутствия семявыносящего протока (CBAVD), диссеминированные бронхоэктазы , аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), астма, хронический риносинусит и саркоидоз.

Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD)

Общеизвестно, что большинство мужчин с МВ бесплодны из-за обструктивной азооспермии. Гистологические исследования показали отсутствие семявыносящего протока и зачаточный или отсутствующий придаток яичка. ¹³³ CBAVD встречается у 1–2% бесплодного мужского населения. Думур и его коллеги описали повышенную частоту гетерозигот F508del в группе из 17 пациентов с CBAVD.¹³⁴ Повышенная частота мутаций CFTR подтверждена многими другими. ^135– ¹⁴⁰ Примерно от 60% до 70% пациентов с CBAVD обнаруживают по крайней мере одну известную мутацию CFTR. Было высказано предположение, что мутации CFTR вызывают дефектный транспорт хлоридов в придатке яичка и возможную раннюю регрессию мезонефрального протока.

В отличие от классического МВ, пациенты с CBAVD преимущественно демонстрируют «легкие» мутации CFTR (класс IV или V) с остаточным функциональным CFTR.Одной из характеристик CBAVD является высокая частота аллеля 5T , который присутствует у 40-50% пациентов. ^139, ¹⁴⁰ Было обнаружено, что три варианта длины полипиримидинового тракта в акцепторном сайте сплайсинга в интроне 8 гена CFTR связаны с различной степенью сплайсинга экзона 9. ^141, ¹⁴² Из трех аллелей с переменным количеством тимидинов (5T, 7T или 9T) аллель 9T связан с более эффективным нормальным сплайсингом экзона 9, тогда как аллель 5T приводит к неэффективному сплайсинг с пропуском экзона 9 и нарушением функции хлоридного канала.¹⁴³ Аллель 5T может также изменять фенотипический эффект других мутаций. Например, мутация R117H в экзоне 4 гена CFTR может быть расположена в cis (на той же хромосоме) с 5T . Мутация R117H на фоне 5T демонстрирует кумулятивный эффект и связана с заболеванием легких при МВ, тогда как R117H в сочетании с более распространенным аллелем 7T обычно наблюдается при CBAVD без заболевания легких.⁵¹

Диссеминированный бронхоэктаз

Poller и его коллеги описали повышенную частоту мутации F508del у пациентов с диссеминированными бронхоэктазами. ¹⁴⁴ Последующие исследования подтвердили связь между вариантов CFTR и диссеминированными бронхоэктазами. ^145– ¹⁴⁹ Пигнатти и его коллеги обнаружили мутацию CFTR или редкий вариант у 37,5% ¹⁴⁵ и аллель 5T у 31% пациентов с бронхоэктазами.¹⁴⁶ Несколько вариантов CFTR были также обнаружены у французских пациентов с идиопатическими бронхоэктазами, однако аллель 5T не был обнаружен ни у одного пациента. ¹⁴⁷ Другие исследования описали мутацию CFTR у 5 из 16 пациентов (22%), соответственно, у 5 из 19 пациентов (26%). ^148, ¹⁴⁹

Астма

Существуют противоречивые данные о влиянии мутации CFTR на риск астмы.В одном исследовании наблюдался защитный эффект F508del против астмы, ¹⁵⁰, но не удалось подтвердить другими. ¹⁵¹ В анкетном опросе Даль и его коллеги сообщили об астме у 23 из 150 гетерозигот F508del (9%) по сравнению с 529 из 8891 не носителей (6%). Среди лиц, страдающих астмой, 4,2% были носителями F508del по сравнению с 2,7% лиц, не страдающих астмой. ¹⁵² Испанское исследование выявило у 21 из 144 пациентов с астмой (15%) миссенс-мутацию CFTR .¹⁵³ Распределение отношения FEV ₁ / FVC и прогнозируемого FEV ₁% было схожим у людей с астмой с вариацией CFTR и без нее. ¹⁵³ Однако при исследовании четырех наиболее распространенных изменений CFTR , обнаруженных у астматиков в расширенной контрольной выборке, не было обнаружено значительных различий. Более того, две из обнаруженных мутаций CFTR ранее были зарегистрированы как не вызывающие заболевания полиморфизмы (R1162L, T1220I), пять изменений были описаны впервые и не были продемонстрированы в предыдущем исследовании 640 испанских пациентов с МВ.¹⁵⁴ Таким образом, только 4 из 144 пациентов с астмой (2,8%) обладали подтвержденной мутацией, вызывающей МВ (R74W, I148T, T582R и R1066C). Французская группа не обнаружила статистически значимой разницы в вариаций CFTR между пациентами с астмой и контрольной группой: двое из 43 пациентов (4,6%) и 6 из 142 контрольных субъектов (4,2%) были гетерозиготными по мутации CFTR . ¹⁵⁵ В другом исследовании группа из 261 облигатных CFTR гетерозигот и контрольная группа, состоящая из 201 человека, не прошедшего стандартную панель мутаций, были опрошены на предмет возможных состояний, связанных с МВ, с помощью анкеты.Не было различий между гетерозиготами и контрольной группой в отношении астмы, бронхоэктазии, пневмоторакса, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, синусита и полипов носа. ¹⁵⁶

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

ABPA, нарушение гиперчувствительности, вызванное хронической эндобронхиальной инфекцией, вызываемой Aspergillus fumigatus , было впервые описано у пациентов с астмой. ¹⁵⁷ У субъектов с нарушенным клиренсом слизи и обструкцией дыхательных путей споры могут прорастать и выделять массив антигенов, что приводит к сложному иммунному ответу хозяина.АБЛА также является осложнением МВ, наблюдаемым у 2-8% пациентов. ^158, ¹⁵⁹ Сообщалось о семейном возникновении АБЛА, что указывает на генетический вклад в заболевание. ^160, ¹⁶¹ Миллер и его коллеги исследовали 11 пациентов с изолированным АБЛА и нормальными электролитами пота на мутаций CFTR и обнаружили у шести пациентов по крайней мере одну мутацию. ¹⁶² Другие обнаружили гетерозиготную мутацию CFTR у 6 из 21 пациента с ABPA (28.5%). ¹⁵⁵

Хронический синусит

пациентов с МВ часто страдают хроническим синуситом. Ван с коллегами проанализировали 147 пациентов с изолированным хроническим синуситом и 123 контрольных пациента на предмет мутаций CFTR и обнаружили значительную разницу между обеими группами: одиннадцать пациентов (7%) показали по крайней мере одну мутацию CFTR , тогда как два контрольных субъекта (2%) только CFTR гетерозигот. ¹⁶³ Другая группа обследовала 58 детей с хроническим риносинуситом и обнаружила у семи пациентов (12.1%) мутации CFTR . Только у одного из семи детей был выявлен пограничный тест на потливость. Двое из 58 пациентов перенесли рецидив синусита Pseudomonas aeruginosa , и оба были гетерозиготами по F508del. ¹⁶⁴ В обоих исследованиях частота аллеля 5T в группе пациентов была сходной с таковой в контрольной группе, соответственно, с частотой аллеля 5T в общей популяции. ^163, ¹⁶⁴ Напротив, финское исследование изучило 127 пациентов с хроническим синуситом на предмет мутаций F508del и 394delTT, представляющих 75% хромосом CF в Финляндии, и обнаружило только одну гетерозиготу CFTR .¹⁶⁵

Саркоидоз

Недавно Bombieri и его коллеги наблюдали значительно увеличенную частоту мутаций CFTR у пациентов с саркоидозом. ¹⁶⁶ Авторы обнаружили у 8 из 26 пациентов вариацию CFTR , но только у 9 из 89 контрольных субъектов. Также наблюдалась тенденция к прогрессированию заболевания у пациентов с мутациями CFTR по сравнению с пациентами без мутации. Однако некоторые из сообщенных изменений CFTR часто обнаруживаются у здоровых людей, таких как R75Q или L997F, и могут представлять собой полиморфизмы.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить роль мутации CFTR в предрасположенности к саркоидозу.

Сводка

Течение МВ показывает различия между пациентами даже с одной и той же мутацией CFTR , что позволяет предположить, что факторы окружающей среды и унаследованные факторы изменяют фенотип. Функция поджелудочной железы в значительной степени определяется генотипом CFTR , тогда как течение фиброза печени и особенно легочных заболеваний, по-видимому, в значительной степени зависит от вторичных факторов.Таким образом, фенотип определяется мутациями CFTR , а также индивидуальным генетическим фоном и факторами окружающей среды и варьируется между различными органами в зависимости от конкретной чувствительности органа к дефекту CFTR. Выявленная ассоциация мутаций MBL2 с тяжестью легочного заболевания и смертностью у пациентов с МВ является первым ключом к пониманию того, как генетические изменения действительно модифицируют легочный фенотип. Выявление дальнейших генетических факторов, изменяющих болезнь, будет способствовать нашему патофизиологическому пониманию и может открыть новые пути терапевтических стратегий в будущем.Повышенная частота мутаций CFTR при заболеваниях, отличных от МВ, таких как CBAVD или идиопатический панкреатит, способствует пониманию этих сущностей, но также затрудняет нозологическое разграничение между МВ и этими расстройствами и указывает на плавный переход между МВ и заболеваниями, связанными с МВТР. .

ССЫЛКИ

↵
Ammann RW , Bühler H, Münch R, и др. . Различия в естественном течении идиопатического (безалкогольного) и алкогольного хронического панкреатита.Сравнительное многолетнее исследование 287 пациентов. Поджелудочная железа 1987; 2: 368–77.
↵
Durbec JP , Sarles H. Многоцентровое исследование этиологии заболеваний поджелудочной железы. Связь между относительным риском развития хронического панкреатита и потреблением алкоголя, белков и липидов. Пищеварение, 1978; 18: 337–50.
↵
Сингер М.В. , Гир К., Сарлес Х. Пересмотренная классификация панкреатита.Отчет Второго Международного симпозиума по классификации панкреатита в Марселе, Франция, 28–30 марта 1984 г. Gastroenterology1985; 89: 683–5.
↵
Comfort MW , Steinberg AG. Родословная семьи с наследственным хроническим рецидивирующим панкреатитом. Гастроэнтерология, 1952; 21: 54–63.
↵
Киари Н . Über Selbstverdauung des menschlichen Pankreas.Zeitschrift für Heilkunde 1896; 17: 69–96.
↵
Steer ML , Meldolesi J. Клеточная биология экспериментального панкреатита. N Engl J Med1987; 316: 144–50.
↵
Scheele GA , Bartelt D, Bieger W. Характеристика экзокринных белков поджелудочной железы человека с помощью двумерного изоэлектрического фокусирования / электрофореза в геле с SDS. Гастроэнтерология 1981; 80: 461–73.
↵
Colomb E , Guy O, Deprez P, et al .Два человеческих трипсиногена: каталитические свойства соответствующих трипсинов. Biochim Biophys Acta1978; 525: 186–93.
↵
Colomb E , Figarella C. Сравнительные исследования механизма активации двух трипсиногенов человека. Biochim Biophys Acta1979; 571: 343–51.
↵
Whitcomb DC , Preston RA, Aston CE, и др. . Ген наследственного панкреатита отображается на хромосоме 7q35.Гастроэнтерология 1996; 110: 1975–80.
Le Bodic L , Bignon JD, Raguénés O, et al . Ген наследственного панкреатита отображается на длинном плече хромосомы 7. Hum Mol Genet1996; 5: 549–54.
↵
Pandya A , Blanton SH, Landa B, и др. . Исследования сцепления в большом родстве с наследственным панкреатитом подтверждают картирование гена в области 16 сМ на 7q.Геномика 1996; 38: 227–30.
↵
Whitcomb DC , Gorry MC, Preston RA, et al . Наследственный панкреатит вызывается мутацией катионного гена трипсиногена. Нат Генет 1996; 14: 141–5.
↵
Gorry MC , Gabbaizedeh D, Furey W., и др. . Мутации в катионном гене трипсиногена связаны с рецидивирующим острым и хроническим панкреатитом.Гастроэнтерология, 1997; 113: 1063–8.
↵
Teich N , Mössner J, Keim V. Мутации катионного трипсиногена при наследственном панкреатите. Hum Mut1998; 12: 39–43.
↵
Witt H , Luck W., Becker M. Мутация сайта расщепления сигнального пептида в катионном гене трипсиногена сильно связана с хроническим панкреатитом. Гастроэнтерология, 1999; 117: 7–10.
↵
Férec C , Raguénés O, Salomon R, et al .Мутации в гене катионного трипсиногена и доказательства генетической гетерогенности наследственного панкреатита. J Med Genet1999; 36: 228–32.
↵
Teich N , Ockenga J, Hoffmeister A, et al . Хронический панкреатит, связанный с мутацией активационного пептида, которая способствует активации трипсина. Гастроэнтерология 2000; 119: 461–5.
Chen JM , Piepoli Bis A, Le Bodic L, и др. .Мутационный скрининг катионного гена трипсиногена в большой группе пациентов с идиопатическим хроническим панкреатитом. Clin Genet, 2001; 59: 189–93.
Le Maréchal C , Bretagne JF, Raguénés O, et al . Идентификация новой миссенс-мутации, связанной с панкреатитом, R116C, в гене катионного трипсиногена человека (PRSS1). Mol Genet Metab2001; 74: 342–4.
Le Maréchal C , Chen JM, Quéré I, et al .Выявление трех мутационных событий, которые приводят к нарушению сайта первичного автолиза R122 катионного трипсиногена человека (PRSS1) путем денатурирования высокоэффективной жидкостной хроматографии. BMC Genet2001; 2:19.
Tautermann G , Ruebsamen H, Beck M, и др. . Мутация R116C катионного трипсиногена в турецкой семье с рецидивирующим панкреатитом иллюстрирует генетическую микрогетерогенность наследственного панкреатита.Пищеварение, 2001; 64: 226–32.
Simon P , Weiss FU, Sahin-Tóth M, et al . Наследственный панкреатит, вызванный новой мутацией PRSS1 (Arg-122 -> Cys), которая изменяет аутоактивацию и автодеградацию катионного трипсиногена. J Biol Chem, 2002; 277: 5404–10.
Pfützer R , Myers E, Applebaum-Shapiro S, и др. . Новые мутации катионного трипсиногена (PRSS1) N29T и R122C вызывают аутосомно-доминантный наследственный панкреатит.Gut2002; 50: 271–2.
↵
Teich N , Bauer N, Mössner J, et al . Мутационный скрининг пациентов с неалкогольным хроническим панкреатитом: идентификация дальнейших вариантов трипсиногена. Am J Gastroenterol, 2002; 97: 341–6.
↵
Сахин-Тот M . Катионный трипсиноген человека. Роль Asn-21 в активации зимогена и последствиях наследственного панкреатита.J Biol Chem2000; 275: 22750–5.
Sahin-Tóth M , Tóth M. Мутации усиления функции, связанные с наследственным панкреатитом, усиливают аутоактивацию катионного трипсиногена человека. Biochem Biophys Res Commun2000; 278: 286–9.
Szilágyi L , Kénesi E, Katona G, et al . Сравнительные исследования in vitro нативных и рекомбинантных катионных трипсинов человека.Катепсин B — возможный патологический активатор трипсиногена при панкреатите. J Biol Chem, 2001; 276: 24574–80.
Simon P , Weiss FU, Sahin-Tóth M, et al . Наследственный панкреатит, вызванный новой мутацией PRSS1 (Arg-122 -> Cys), которая изменяет аутоактивацию и автодеградацию катионного трипсиногена. J Biol Chem, 2002; 277: 5404–10.
↵
Kukor Z , Tóth M, Pál G, et al .Катионный трипсиноген человека. Arg (117) является реактивным сайтом тормозной поверхностной петли, которая контролирует спонтанную активацию зимогена. J Biol Chem, 2002; 277: 6111–17.
↵
Казал Л.А. , Спайсер Д.С., Брахинский РА. Выделение кристаллического белка-ингибитора-антикоагулянта трипсина из поджелудочной железы. J Am Chem Soc 1948; 70: 304–40.
↵
Bartelt DC , Shapanka R, Greene LJ.Первичная структура ингибитора секреторного трипсина поджелудочной железы человека. Аминокислотная последовательность восстановленного S-аминоэтилированного белка. Arch Biochem Biophys 1977; 179: 189–99.
↵
Laskowski M , Wu FC. Временное угнетение трипсина. J Biol Chem1953; 204: 797–805.
↵
Witt H , Luck W., Hennies HC, и др. . Мутации в гене, кодирующем ингибитор сериновой протеазы, Kazal типа 1, связаны с хроническим панкреатитом.Нат Генет 2000; 25: 213–16.
↵
Pfützer RH , Barmada NM, Brunskill APJ, и др. . Полиморфизмы SPINK1 / PSTI действуют как модификаторы заболевания при семейном и идиопатическом хроническом панкреатите. Гастроэнтерология 2000; 119: 615–23.
Chen JM , Mercier B, Audrézet MP, et al . Мутации гена ингибитора секреторного трипсина поджелудочной железы (PSTI) при идиопатическом хроническом панкреатите.Гастроэнтерология, 2001; 120: 1061–4.
↵
Drenth JPH , te Morsche R, Jansen JBMJ. Мутации в ингибиторе сериновой протеазы Kazal типа 1 тесно связаны с хроническим панкреатитом. Gut2002; 50: 687–92.
↵
Threadgold J , Greenhalf W, Ellis I, и др. . Мутация N34S SPINK1 (PSTI) связана с семейным паттерном идиопатического хронического панкреатита, но не вызывает заболевания.Gut2002; 50: 675–81.
↵
Chen JM , Mercier B, Audrézet MP, et al . Мутационный анализ гена ингибитора секреторного трипсина поджелудочной железы человека (PSTI) при наследственном и спорадическом хроническом панкреатите. J Med Genet2000; 37: 67–9.
Kuwata K , Hirota M, Sugita H, et al . Генетические мутации в экзонах 3 и 4 ингибитора секреторного трипсина поджелудочной железы у пациентов с панкреатитом.Дж. Гастроэнтерол, 2001; 36: 612–18.
Ockenga J , Dörk T., Stuhrmann M. Низкая распространенность мутаций гена SPINK1 у взрослых пациентов с хроническим идиопатическим панкреатитом. J Med Genet, 2001; 38: 243–4.
Канеко К. , Нагасаки Ю., Фурукава Т., и др. . Анализ мутаций гена ингибитора секреторного трипсина человека (PSTI) у японских пациентов с хроническим панкреатитом.J Hum Genet, 2001; 46: 293–7.
↵
Audrézet MP , Chen JM, Le Maréchal C, et al . Определение относительного вклада трех генов — гена трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе, гена катионного трипсиногена и гена ингибитора секреторного трипсина поджелудочной железы — в этиологию идиопатического хронического панкреатита. Eur J Hum Genet, 2002; 10: 100–6.
↵
Акционер N , Шварц М., Мэлоун Г., и др. .Мутации гена муковисцидоза у больных хроническим панкреатитом. N Engl J Med1998; 339: 645–52.
↵
Cohn JA , Friedman K, Noone P, et al . Связь между мутациями гена муковисцидоза и идиопатическим панкреатитом. N Engl J Med1998; 339: 653–8.
↵
Банк S , Маркс И.Н., Новис Б. Электролиты пота при хроническом панкреатите.Am J Dig Dis 1978; 23: 178–81.
↵
Накамура К. , Сарлес Х., Паян Х. Трехмерная реконструкция протоков поджелудочной железы при хроническом панкреатите. Гастроэнтерология, 1972; 62: 942–9.
↵
de Angelis C , Valente G, Spaccapietra M, et al . Гистологическое исследование хронического алкогольного, безалкогольного и обструктивного панкреатита. Поджелудочная железа 1992; 7: 193–6.
↵
Shwachman H , Lebenthal E, Khaw W. Рецидивирующий острый панкреатит у пациентов с муковисцидозом с нормальными ферментами поджелудочной железы. Педиатрия 1975; 55: 86–94.
↵
Atlas AB , Orenstein SR, Orenstein DM. Панкреатит у детей раннего возраста при муковисцидозе. J Pediatr1992; 120: 756–9.
↵
Kiesewetter S , Macek M Jr, Davis C, et al .Мутация CFTR дает разные фенотипы в зависимости от хромосомного фона Nat Genet1993; 5: 274–8.
↵
Noone PG , Zhou Z, Silverman LM, и др. . Мутации гена муковисцидоза и риск панкреатита: связь с транспортом эпителиальных ионов и мутациями гена ингибитора трипсина. Гастроэнтерология, 2001; 121: 1310–19.
↵
Hutchison DCS .Дефицит α ₁ -антитрипсина в Европе: географическое распределение Pi типов S и Z. Respir Med1998; 92: 367–77.
↵
Novis BH , Young GO, Bank S, и др. . Хронический панкреатит и альфа-1-антитрипсин. Lancet1975; II: 748–9.
↵
Mihas AA , Hirschowitz BI. Альфа ₁ -антитрипсин и хронический панкреатит. Lancet 1976; II: 1032–3.
↵
Braxel C , Versieck J, Lemey G, и др. . Альфа ₁ -антитрипсин при панкреатите. Пищеварение 1982; 23: 93–6.
Lankisch PG , Koop H, Winckler K, et al . α ₁ -антитрипсин при заболеваниях поджелудочной железы. Пищеварение 1978; 18: 138–40.
↵
Haber PS , Wilson JS, McGarity BH, и др. .α ₁ Антитрипсиновые фенотипы и алкогольный панкреатит. Gut1991; 32: 945–8.
↵
Witt H , Kage A, Luck W, et al . Генотипы α1-антитрипсина у больных хроническим панкреатитом. Сканд Дж. Гастроэнтерол, 2002; 37: 356–9.
↵
Teich N , Walther K, Bödeker H, et al . Актуальность вариантов сывороточных антипротеиназ в течении хронического панкреатита.Сканд Дж. Гастроэнтерол, 2002; 37: 360–5.
↵
Ларссон С . Естественный анамнез и ожидаемая продолжительность жизни при тяжелой недостаточности альфа-1-антитрипсина, Pi Z. Acta Med Scand 1978; 204: 345–51.
↵
Мэтью П. , Уилли Р., Колфилд М., и др. . Хронический панкреатит в позднем детском и подростковом возрасте. Clin Pediatr, 1994; 33: 88–94.
↵
Witt H , Hennies HC, Becker M.Мутации SPINK1 при хроническом панкреатите (письмо). Гастроэнтерология, 2001; 120: 1060–1.
↵
Риндеркнехт Н . Секреторные ферменты поджелудочной железы. В: Go VLW, и др. , ред.). Поджелудочная железа: биология, патобиология и болезни . Нью-Йорк: Рэйвен, 1993: 219–51.
↵
Laskowski M Jr , Като И. Белковые ингибиторы протеиназ. Анну Рев Биохим 1980; 49: 593–626.
↵
Rinderknecht H . Активация зимогенов поджелудочной железы. Нормальная активация, преждевременная активация поджелудочной железы, защитные механизмы против неправильной активации. Dig Dis Sci 1986; 31: 314–21.
↵
Freedman SD , Blanco P, Shea JC, и др. . Механизмы, объясняющие дисфункцию поджелудочной железы при муковисцидозе. Гастроэнтерол Клин Норт Am2000; 84: 657–64
↵
Ammann RW .Клинически обоснованная система классификации хронического алкогольного панкреатита: резюме международного семинара по хроническому панкреатиту. Поджелудочная железа 1997; 14: 215–21.
↵
Teich N , Mössner J, Keim V. Скрининг мутаций гена катионного трипсиногена: актуальны ли они при хроническом алкогольном панкреатите? Gut1999; 44: 413–16.
↵
Keim V , Hoffmeister A, Teich N, et al .Белок, ассоциированный с панкреатитом, при наследственном и хроническом алкогольном панкреатите. Поджелудочная железа 1999; 19: 248–54.
↵
Norton ID , Apte MV, Dixson H, и др. . Генотипы муковисцидоза и алкогольного панкреатита. J Gastroenterol Hepatol1998; 13: 496–9.
↵
Haber P , Wilson J, Apte M, и др. . Индивидуальная предрасположенность к алкогольному панкреатиту: пока загадка.J Lab Clin Med1995; 125: 305–12.
↵
Witt H , Luck W., Becker M, и др. . Мутация в гене ингибитора трипсина SPINK1, употребление алкоголя и хронический панкреатит. JAMA2001; 285: 2716–17.
↵
Rinderknecht H , Stace NH, Renner IG. Влияние злоупотребления алкоголем на экзокринную секрецию поджелудочной железы у человека. Dig Dis Sci 1985; 50: 65–71.
↵
Sarner M , хлопок PB.Классификация панкреатита. Gut1984; 25: 756–9.
↵
Sarles H , Adler G, Dani R, et al . Классификация панкреатита Марсель-Рим 1988 г. Scand J Gastroenterol1989; 24: 641–2.
↵
Sarles H , Adler G, Dani R, et al . Классификации панкреатита и определение заболеваний поджелудочной железы. Пищеварение 1989; 43: 234–6.
↵
Comfort MW , Gambill EE, Baggenstoss AH.Хронический рецидивирующий панкреатит: исследование 29 случаев без сопутствующего заболевания желчевыводящих путей или желудочно-кишечного тракта. Гастроэнтерология, 1946; 6: 239–85.
↵
Риордан Дж. Р. , Ромменс Дж. М., Керем Б., и др. . Идентификация гена муковисцидоза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК. Science 1989; 245: 1066–73.
↵
Керем Б.С. , Ромменс Дж. М., Бьюкенен Дж. А., и др. .Идентификация гена муковисцидоза: генетический анализ. Science 1989; 245: 1073–80.
↵
Zielenski J , Rozmahel R, Bozon D, et al . Геномная последовательность ДНК гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR). Genomics1991; 10: 214–28.
↵
Риордан JR . Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Анну Рев Physiol 1993; 55: 609–30.
↵
Шеппард DN , валлийский MJ. Структура и функция хлоридного канала CFTR. Physiol Rev.1999; 79: S23–45.
↵
Консорциум генетического анализа муковисцидоза . Популяционная изменчивость распространенных мутаций кистозного фиброза. Hum Mutat1994; 4: 167–77.
↵
Валлийский М. , Смит А. Молекулярные механизмы дисфункции хлоридных каналов CFTR при муковисцидозе.Cell1993; 73: 1251–4.
Wilschanski M , Zielenski J, Markiewicz D, et al . Корреляция концентрации хлорида пота с классами мутаций гена трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе. J Pediatr1995; 127: 705–10.
↵
Mickle JE , Режущий GR. Отношения генотип-фенотип при муковисцидозе. Med Clin North Am2000; 84: 597–607.
↵
Cheng SH , Gregory RJ, Marshall J, et al . Нарушение внутриклеточного транспорта и обработки CFTR является молекулярной основой большинства муковисцидозов. Cell1990; 63: 827–34.
↵
Fulmer SB , Schwiebert EM, Morales MM, и др. . Две мутации трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе по-разному влияют как на легочный фенотип, так и на регуляцию внешне выпрямленных хлоридных токов.Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 92: 6832–6.
↵
Консорциум генотип-фенотип муковисцидоза . Корреляция между генотипом и фенотипом у пациентов с муковисцидозом. N Engl J Med1993; 329: 1308–13.
↵
Ferrari M , Colombo C, Sebastio G, и др. . Пациенты с муковисцидозом и заболеванием печени генетически не отличаются. Am J Hum Genet1991; 48: 815–16.
Дати А , Доэрти Д.Г., Уильямс С., и др. . Генотипический анализ мутаций дельта F508, G551D и R553X у детей и молодых людей с муковисцидозом с хроническим заболеванием печени и без него. Гепатология, 1992; 15: 660–4.
↵
Colombo C , Apostolo MG, Ferrari M, и др. . Анализ факторов риска развития заболеваний печени, связанных с муковисцидозом.J Pediatr1994; 124: 393–9.
↵
Wilschanski M , Rivlin J, Cohen S, et al . Клинические и генетические факторы риска заболевания печени, связанного с муковисцидозом. Педиатрия, 1999; 103: 52–7.
↵
Waters DL , Dorney SF, Gruca MA, и др. . Заболевания печени и желчевыводящих путей у больных муковисцидозом с недостаточностью поджелудочной железы. Гепатология, 1995; 21: 963–9.
↵
Дати А , Доэрти Д.Г., Дональдсон П.Т., и др. . Главный комплекс гистосовместимости влияет на развитие хронического заболевания печени у детей мужского пола и молодых людей с муковисцидозом. J Hepatol1995; 23: 532–7.
↵
Gabolde M , Hubert D, Guilloud-Bataille M, et al . Ген лектина, связывающего маннозу, влияет на тяжесть хронического заболевания печени при муковисцидозе.J Med Genet, 2001; 38: 310–11.
↵
Holslcaw D , Eckstein H, Nixon HH. Meconium ileus: обзор 109 случаев за 20 лет. Ам Дж. Дис Чайлд, 1965; 109: 101–13.
↵
Керем Э , Кори М., Керем Б., и др. . Клинические и генетические сравнения пациентов с муковисцидозом с мекониевым кишечником или без него. J Pediatr1989; 114: 767–73.
↵
Кристидис П. , Бозон Д., Кори М., и др. .Генетическое определение внешнесекреторной функции поджелудочной железы при муковисцидозе. Am J Hum Genet 1992; 50: 1178–84.
↵
Zielenski J , Corey M, Rozmahel R, et al . Обнаружение локуса модификатора муковисцидоза для мекониевой непроходимости на хромосоме 19q13 человека. Нат Генет, 1999; 22: 128–9.
↵
Rohlfs EM , Shaheen NJ, Silverman LM. Является ли ген гемохроматоза локусом-модификатором муковисцидоза? Genet Test 1998; 2: 85–8.
↵
Лестер Л.А. , Краут Дж., Ллойд-Стилл Дж., и др. . Генотип Delta F508 не позволяет прогнозировать тяжесть заболевания в этнически разнородной популяции с муковисцидозом. Педиатрия 1994; 93: 114–18.
↵
Koch C , Cuppens H, Rainisio M, и др. . Европейский эпидемиологический регистр муковисцидоза (ERCF): сравнение основных проявлений заболевания у пациентов с различными классами мутаций.Pediatr Pulmonol, 2001; 31: 1–12.
↵
Aron Y , Polla BS, Bienvenu T, и др. . Полиморфизм HLA класса II при муковисцидозе: возможный модификатор легочного фенотипа. Am J Respir Crit Care Med, 1999; 159: 1464–8.
↵
Döring G , Krogh-Johansen H, Weidinger S, et al . Аллотипы альфа-1-антитрипсина у пациентов с муковисцидозом, гомозиготные и гетерозиготные по deltaF508.Pediatr Pulmonol, 1994; 18: 3–7.
↵
Махадева Р. , Вестербик Р.С., Перри Д.Д., и др. . Аллели дефицита альфа1-антитрипсина и аллель Taq-I G–> A при муковисцидозе легких. Eur Respir J1998; 11: 873–9.
↵
Махадева Р. , Стюарт С., Билтон Д., и др. . Аллели дефицита антитрипсина альфа-1 и тяжелая форма кистозного фиброза легких.Thorax1998; 53: 1022–4.
↵
Махадева Р. , Шарплз Л., Росс-Рассел Р., и др. . Связь дефицита альфа (1) -антихимотрипсина с более легкой болезнью легких у пациентов с муковисцидозом. Thorax2001; 56: 53–8.
↵
Wilson AG , Саймонс Дж. А., Макдауэлл Т., и др. . Влияние полиморфизма в промоторе фактора некроза опухоли человека альфа на активацию транскрипции.Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94: 3195–9.
↵
Hull J , Thomson AH. Вклад других генетических факторов, помимо CFTR, в тяжесть заболевания при муковисцидозе. Thorax1998; 53: 1018–21.
↵
Ignotz RA , Massague J. Трансформирующий бета-фактор роста стимулирует экспрессию фибронектина и коллагена и их включение во внеклеточный матрикс. J Biol Chem 1986; 261: 4337–45.
↵
Arkwright PD , Laurie S, Super M, и др. . Генотип TGF-бета (1) и ускоренное снижение функции легких у пациентов с муковисцидозом. Thorax2000; 55: 459–62.
↵
Awad MR , El-Gamel A, Hasleton P, и др. . Генотипические вариации в гене трансформирующего фактора роста-бета1: связь с производством трансформирующего фактора роста-бета1, фиброзным заболеванием легких и фиброзом трансплантата после трансплантации легкого.Трансплантация 1998; 66: 1014–20.
↵
Seidegard J , Vorachek WR, Pero RW, и др. . Наследственные различия в экспрессии человеческой глутатионтрансферазы, активной в отношении транс-стильбеноксида, обусловлены делецией гена. Proc Nat Acad Sci USA 1988; 85: 7293–7.
↵
Strange RC , Matharoo B, Faulder GC, и др. . S-трансферазы глутатиона человека: исследование случай-контроль заболеваемости фенотипом GST1 0 у пациентов с аденокарциномой.Канцерогенез, 1991; 12: 25–8.
↵
Heagerty AH , Фицджеральд Д., Смит А., и др. . Фенотипы глутатион-S-трансферазы GSTM1 и защита от кожных опухолей. Lancet1994; 343: 266–8.
↵
Баранов В.С. , Иващенко Т., Бакай Б, и др. . Доля генотипа GSTM1 0/0 в некоторых славянских популяциях и его корреляция с муковисцидозом и некоторыми многофакторными заболеваниями.Hum Genet 1996; 97: 516–20.
↵
Strange RC , Фолдер К.Г., Дэвис Б.А., и др. . S-трансферазы глутатиона человека: исследования тканевого распределения и генетической изменчивости изоферментов GST1, GST2 и GST3. Энн Хам Генет, 1984; 48: 11–20.
↵
Бальфур-Линн IM , Лаверти А., Динвидди Р. Снижение содержания оксида азота в верхних дыхательных путях при муковисцидозе. Arch Dis Child 1996; 75: 319–22.
↵
Grasemann H , Knauer N, Büscher R, et al . Уровни оксида азота в дыхательных путях у пациентов с муковисцидозом связаны с полиморфизмом гена нейрональной синтазы оксида азота. Am J Respir Crit Care Med2000; 162: 2172–6.
↵
Garred P , Pressler T, Madsen HO, и др. . Связь гетерогенности гена лектина, связывающего маннозу, с тяжестью заболевания легких и выживаемостью при муковисцидозе.Дж. Клин Инвест, 1999; 104: 431–7.
↵
Gabolde M , Guilloud-Bataille M, Feingold J, et al . Связь вариантных аллелей маннозосвязывающего лектина с тяжестью легочной болезни при муковисцидозе: когортное исследование. BMJ1999; 319: 1166–7.
↵
Hawgood S , Poulain FR. Легочные собиратели и метаболизм сурфактантов. Анну Рев Physiol, 2001; 63: 495–519.
↵
Sumiya M , Super M, Tabona P, et al . Молекулярные основы опсонического дефекта у детей с иммунодефицитом. Lancet1991; 337: 1569–70.
Garred P , Madsen HO, Hofmann B, et al . Повышенная частота гомозиготности аллелей аномальных маннан-связывающих белков у пациентов с подозрением на иммунодефицит. Lancet1995; 346: 941–3.
Summerfield JA , Ryder S, Sumiya M, et al .Мутации гена связывающего маннозу белка, связанные с необычными и тяжелыми инфекциями у взрослых. Lancet1995; 345: 886–9.
↵
Garred P , Madsen HO, Balslev U, и др. . Восприимчивость к ВИЧ-инфекции и прогрессирование СПИДа в отношении вариантных аллелей маннозосвязывающего лектина. Lancet1997; 349: 236–40.
↵
Lipscombe RJ , Sumiya M, Hill AV, и др. .Высокая частота независимых мутаций в гене связывающего маннозу белка в африканских и неафриканских популяциях. Hum Mol Genet 1992; 1: 709–15.
↵
Madsen HO , Garred P, Kurtzhals JA, и др. . Новый частый аллель — это недостающее звено в структурном полиморфизме человеческого маннан-связывающего белка. Immunogenetics, 1994; 40: 37–44.
↵
Madsen HO , Garred P, Thiel S, et al .Взаимодействие между промотором и вариантами структурного гена контролирует базальный сывороточный уровень маннан-связывающего белка. J Immunol1995; 155: 3013–20.
↵
Madsen HO , Satz ML, Hogh B, et al . Различные молекулярные процессы приводят к низким уровням белка маннан-связывающего лектина в популяциях из Юго-Восточной Африки и Южной Америки. J Immunol1998; 161: 3169–75.
↵
Kaplan E , Shwachman H, Perlmutter AD, et al .Репродуктивная недостаточность у мужчин с муковисцидозом. N Engl J Med1968; 279: 65–9.
↵
Dumur V , Gervais R, Rigot JM, и др. . Аномальное распределение аллеля CF delta F508 у мужчин с азооспермией с врожденной аплазией придатка яичка и семявыносящего протока. Ланцет1990; 336: 512.
↵
Culard JF , Desgeorges M, Costa P, и др. . Анализ всех кодирующих областей CFTR и сплайсинговых соединений у мужчин с азооспермией с врожденной двусторонней аплазией придатка яичка или семявыносящего протока.Hum Genet1994; 93: 467–70.
Mercier B , Verlingue C, Lissens W, et al . Является ли врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока первичной формой муковисцидоза? Анализ гена CFTR у 67 пациентов. Am J Hum Genet1995; 56: 272–7.
Costes B , Girodon E, Ghanem N, et al . Частое появление аллеля CFTR интрона 8 (TG) n 5T у мужчин с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока.Eur J Hum Genet1995; 3: 285–93.
Casals T , Bassas L, Ruiz-Romero J, et al . Обширный анализ 40 бесплодных пациенток с врожденным отсутствием семявыносящего протока: в 50% случаев может быть обнаружен только один аллель CFTR. Hum Genet1995; 95: 205–11.
↵
Chillon M , Casals T, Mercier B, и др. . Мутации в гене муковисцидоза у пациентов с врожденным отсутствием семявыносящего протока.N Engl J Med1995; 332: 1475–80.
↵
Зеленски Дж. , Патрицио П., Кори М., и др. . Вариант гена CFTR для пациентов с врожденным отсутствием семявыносящего протока. Am J Hum Genet, 1995; 57: 958–60.
↵
Chu CS , Trapnell BC, Murtagh JJ Jr, и др. . Вариабельная делеция кодирующих последовательностей экзона 9 в транскриптах мРНК гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза в нормальном бронхиальном эпителии.EMBO J1991; 10: 1355–63.
↵
Chu CS , Trapnell BC, Curristin S, et al . Генетическая основа вариабельного пропуска экзона 9 в мРНК регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Нат Генет 1993; 3: 151–6.
↵
Strong TV , Wilkinson DJ, Mansoura MK, и др. . Экспрессия обильной альтернативно сплайсированной формы гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR) не связана с проводимостью хлорида, активируемого цАМФ.Hum Mol Genet 1993; 2: 225–30.
↵
Poller W , Faber JP, Scholz S, et al . Анализ последовательности гена муковисцидоза у пациентов с диссеминированным бронхоэктатическим заболеванием легких. Применение при выявлении больных муковисцидозом с атипичным течением. Klin Wochenschr1991; 69: 657–63.
↵
Pignatti PF , Bombieri C, Marigo C, и др. .Повышенная частота мутаций гена муковисцидоза у взрослых с диссеминированными бронхоэктазами. Hum Mol Genet1995; 4: 635–9.
↵
Pignatti PF , Bombieri C, Benetazzo M, и др. . Вариант гена CFTR IVS8–5T при диссеминированных бронхоэктазиях. Am J Hum Genet 1996; 58: 889–92.
↵
Girodon E , Cazeneuve C, Lebargy F, et al . Мутации гена CFTR у взрослых с диссеминированными бронхоэктазами.Eur J Hum Genet 1997; 5: 149–55.
↵
Bombieri C , Benetazzo M, Saccomani A, et al . Полный мутационный скрининг гена CFTR у 120 пациентов с легочными заболеваниями. Hum Genet1998; 103: 718–22.
↵
Tzetis M , Efthymiadou A, Strofalis S, et al . Мутации гена CFTR, включая три новые замены нуклеотидов, и гаплотипический фон у пациентов с астмой, диссеминированными бронхоэктазами и хронической обструктивной болезнью легких.Hum Genet 2001; 108: 216–21.
↵
Schroeder SA , Gaughan DM, Swift M. Защита от бронхиальной астмы с помощью мутации CFTR delta F508: преимущество гетерозигот при муковисцидозе. Nat Med1995; 1: 703–5.
↵
Mennie M , Gilfillan A, Brock DJ, и др. . Гетерозиготы по аллелю муковисцидоза дельта F508 не защищены от бронхиальной астмы.Nat Med1995; 1: 978–9.
↵
Dahl M , Tybjaerg-Hansen A, Lange P, и др. . Гетерозиготность DeltaF508 при муковисцидозе и предрасположенность к астме. Lancet1998; 351: 1911–13.
↵
Ласаро К. , де Сид Р., Суньер Дж., и др. . Миссенс-мутации в гене муковисцидоза у взрослых пациентов с астмой. Hum Mutat1999; 14: 510–19.
↵
Casals T , Ramos MD, Gimenez J, и др. .Высокая гетерогенность муковисцидоза в испанских семьях: 75 мутаций составляют 90% хромосом. Hum Genet1997; 101: 365–70.
↵
Marchand E , Verellen-Dumoulin C, Mairesse M, и др. . Частота мутаций гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза и аллеля 5T у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Chest2001; 119: 762–7.
↵
Castellani C , Quinzii C, Altieri S, и др. .Пилотное исследование клинических проявлений муковисцидоза у гетерозигот с мутацией CFTR. Genet Test 2001; 5: 249–54.
↵
Hinson KFW , Moon AJ, Plummer NS. Бронхолегочный аспергиллез: обзор и отчет о восьми новых случаях. Thorax1952; 7: 317–33.
↵
Geller DE , Kaplowitz H, Light MJ, и др. . Аллергический бронхолегочный аспергиллез при муковисцидозе: распространенность, региональное распределение и характеристики пациентов.Научная консультативная группа, исследователи и координаторы эпидемиологического исследования муковисцидоза. Chest1999; 116: 639–46.
↵
Mastella G , Rainisio M, Harms HK, и др. . Аллергический бронхолегочный аспергиллез при муковисцидозе. Европейское эпидемиологическое исследование. Эпидемиологический регистр муковисцидоза. Eur Respir J2000; 16: 464–71.
↵
Старке ID .Астма и аллергический аспергиллез у монозиготных близнецов. Br J Dis Chest 1985; 79: 295–300.
↵
Шах А. , Хан З.У., Чатурведи С., и др. . Сопутствующий аллергический аспергиллезный синусит и аллергический бронхолегочный аспергиллез, связанные с семейным возникновением аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Энн Аллерджи 1990; 64: 507–12.
↵
Miller PW , Hamosh A, Macek M Jr, и др. .Мутации гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR) при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе. Am J Hum Genet 1996; 59: 45–51.
↵
Ван X , Мойлан Б., Леопольд Д.А., и др. . Мутация в гене, отвечающем за муковисцидоз и предрасположенность к хроническому риносинуситу в общей популяции. JAMA2000; 284: 1814–19.
↵
Раман V , Клэри Р., Зигрист К.Л., и др. .Повышенная распространенность мутаций в регуляторе трансмембранной проводимости муковисцидоза у детей с хроническим риносинуситом. Педиатрия 2002; 109: E13.
↵
Hytönen M , Patjas M, Vento SI, и др. . Мутации гена муковисцидоза AF508 и 394delTT у пациентов с хроническим синуситом в Финляндии. Acta Otolaryngol2001; 121: 945–7.
↵
Bombieri C , Luisetti M, Belpinati F, et al .Повышенная частота мутаций гена CFTR при саркоидозе: исследование ассоциации случай / контроль.