Отзывы для детей амброгексал: Средства д/лечения простуды и гриппа HEXAL АмброГЕКСАЛ сироп от кашля

Начало обзора амброксола и бромгексина

Европейское агентство по лекарственным средствам начало обзор лекарств, содержащих амброксол и бромгексин, которые широко используются в качестве отхаркивающих средств (лекарства, которые помогают очистить дыхательные пути), а также для облегчения боли в горле. Некоторые составы используются для лечения нарушений дыхания у недоношенных и новорожденных.

Обзор амброксола и бромгексина был запрошен Бельгийским агентством по лекарственным средствам (AFMPS). Это связано с опасениями по поводу увеличения количества сообщений об аллергических реакциях, включая анафилактические (тяжелые аллергические) реакции на амброксол.Лекарства, содержащие амброксол, также связаны с серьезными кожными побочными реакциями. Кроме того, AFMPS выразил озабоченность по поводу использования амброксола в качестве отхаркивающего средства у детей младше 6 лет и посчитал, что польза от этих лекарств не перевешивает риски для этой группы населения.

Поскольку бромгексин в основном превращается в амброксол в организме, и есть некоторые сообщения, связывающие использование бромгексина с аллергическими реакциями, AFMPS сочло, что обзор должен также охватывать лекарства, содержащие бромгексин.

Европейское агентство по лекарственным средствам теперь рассмотрит имеющиеся данные о преимуществах и рисках лекарств, содержащих амброксол и бромгексин, и вынесет заключение о разрешениях на продажу этих лекарств в Европейском союзе (ЕС).

Подробнее о медицине

Амброксол и бромгексин в основном используются внутрь в качестве отхаркивающих средств, которые разжижают слизь и, следовательно, легче выводятся у пациентов с краткосрочными или долгосрочными заболеваниями легких или дыхательных путей.Также доступны пастилки для облегчения боли в горле. Составы для инъекций также используются у недоношенных и новорожденных детей для лечения респираторного дистресс-синдрома (RDS), состояния, при котором легкие ребенка слишком незрелые, чтобы ребенок мог нормально дышать. Некоторые из этих составов также используются для ускорения созревания легких до рождения.

Эти лекарства были разрешены через национальные процедуры в следующих странах: Австрия, Бельгия, Болгария, Хорватия, Кипр, Чешская Республика, Дания, Эстония, Франция, Германия, Греция, Венгрия, Исландия, Ирландия, Италия, Латвия, Литва, Люксембург, Мальта, Норвегия, Польша, Португалия, Румыния, Словакия, Словения, Испания, Швеция и Нидерланды.

Подробнее о процедуре

Обзор лекарственных средств, содержащих амброксол и бромгексин, был начат по запросу Бельгии в соответствии со статьей 31 Директивы 2001/83 / ЕС.

Обзор проводится Комитетом по оценке рисков фармаконадзора (PRAC), комитетом, ответственным за оценку вопросов безопасности лекарственных средств для людей, который подготовит ряд рекомендаций. Поскольку все эти лекарства разрешены на национальном уровне, рекомендация PRAC будет направлена ​​в Координационную группу по взаимному признанию и децентрализованным процедурам — человеческие (CMDh), которая примет окончательную позицию.CMDh, орган, представляющий государства-члены ЕС, отвечает за обеспечение гармонизированных стандартов безопасности для лекарственных средств, разрешенных через национальные процедуры на всей территории ЕС.

Лекарства, отпускаемые без рецепта, для уменьшения кашля у детей и взрослых, принимающих антибиотики при острой пневмонии

Существует множество причин острого кашля, одной из которых является пневмония. Кашель тягостен и ухудшает качество жизни. Лекарства, отпускаемые без рецепта (OTC), обычно покупаются и используются пациентами и рекомендованы медицинским персоналом в качестве дополнительных лекарств при лечении пневмонии.Существует много классов безрецептурных лекарств от кашля, таких как муколитики (лекарства, уменьшающие толщину слизи) и противокашлевые (лекарства, подавляющие кашель). Этот обзор направлен на то, чтобы сбалансировать возможные преимущества этих агентов с их потенциальными рисками.

В этом обзоре мы нашли четыре исследования с 224 участниками, подходящих для включения; один был проведен исключительно у детей, а три — у подростков или взрослых. Однако данные могли быть получены только из двух исследований; В обоих исследованиях использовались муколитики (амброксол и бромгексин) в сочетании с антибиотиками.При объединении этих двух исследований скорость излечения или улучшения кашля у людей, получавших муколитики, была такой же, как у тех, кто этого не делал. Однако во вторичном анализе дети, получавшие муколитик, с большей вероятностью излечились от кашля (количество, необходимое для лечения до получения пользы (NNTB) на 10-й день, составляло 5 для детей и 4 для взрослых). Не сообщалось об увеличении нежелательных явлений в группе лечения.

Диапазон возможных побочных эффектов, связанных с безрецептурными лекарствами от кашля, широк и включает от минимальных побочных эффектов (например, при употреблении меда) до серьезных побочных эффектов, таких как изменение частоты сердечных сокращений, сонливость и смерть у маленьких детей.Исследования, включенные в этот обзор, не сообщили об обнаруживаемом увеличении побочных эффектов. В исследованиях не было явных предубеждений.

Этот обзор имеет существенные ограничения из-за недоступности данных исследований. Также нет исследований других распространенных безрецептурных препаратов, используемых от кашля, таких как антигистаминные и противокашлевые средства.

Таким образом, недостаточно данных, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы о роли безрецептурных препаратов, принимаемых в качестве дополнительного лечения кашля, связанного с острой пневмонией.Муколитики могут быть полезными, но отсутствие последовательных доказательств не позволяет рекомендовать рутинное использование муколитиков в качестве дополнения к лечению кашля, связанного с пневмонией, у детей или взрослых. Доказательства актуальны на январь 2014 года.

PRAC начинает обзор амброксола, бромгексина медс

Комитет по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) начал обзор безопасности лекарств, содержащих амброксол и бромгексин.

Лекарства используются как отхаркивающие средства и от боли в горле. Кроме того, некоторые из них используются для лечения нарушений дыхания у недоношенных и новорожденных, а также для ускорения созревания легких во время беременности.

Бельгийское агентство по лекарственным средствам запросило рассмотрение PRAC после получения сообщений об аллергических реакциях, в том числе анафилактических, связанных с амброксолом. Другие сообщения также связывают амброксол с серьезными побочными кожными реакциями.

Бельгийское агентство также выразило озабоченность по поводу использования амброксола у детей в возрасте до 6 лет и поставило под сомнение, перевешивают ли преимущества риски.

Бромгексин в значительной степени превращается организмом в амброксол, и в некоторых сообщениях бромгексин ассоциируется с аллергическими реакциями. Поэтому PRAC решил включить его в обзор.

Основное применение этих препаратов — пероральный прием для разжижения слизи, что облегчает ее вывод пациентам с краткосрочными или долгосрочными проблемами легких или дыхательных путей. От боли в горле выпускаются пастилки. Инъекционные составы доступны для использования у недоношенных и новорожденных детей для лечения респираторного дистресс-синдрома, при котором легкие ребенка не созрели.

Препараты разрешены в 28 европейских юрисдикциях.

Комитет будет изучать, как используются лекарства, например, по рецепту или без рецепта, в дозировках и в том, выпустили ли производители какие-либо предупреждения. Они спросят о конкретных цифрах продаж с разбивкой по возрасту, географическому региону и показаниям, по которым используются лекарства.

Другие вопросы будут включать потенциальные выгоды, которые достигаются, и возможные риски, чтобы прийти к соотношению риска / пользы.PRAC также хочет знать, предпринимаются ли какие-либо усилия по «минимизации риска».

PRAC задает владельцам регистрационных удостоверений конкретные вопросы, кратко изложенные ниже:

• Вопрос 1: Как применяются амброксол и бромгексин? PRAC запрашивает краткую информацию о характеристиках продукта и буклет на упаковке, а также информацию о том, различаются ли они в зависимости от юрисдикции.

• Вопрос 2: Пожалуйста, предоставьте доказательства терапевтических преимуществ и, если применимо, с разбивкой по возрастным группам: от 0 до 6 лет, от 6 до 12 лет и старше 12 лет.

• Вопрос 3: Что касается рисков гиперчувствительности немедленного типа и гиперчувствительности замедленного типа, связанных с кожными побочными эффектами, просьба предоставить всю эту информацию с момента запуска продуктов.

• Вопрос 4: Пожалуйста, предоставьте оценку баланса пользы / риска по каждому из показаний лицензии на лекарственные средства.

• Вопрос 5: Пожалуйста, предоставьте предложения и обоснования с подтверждающими доказательствами для любых мер по минимизации риска, которые могут улучшить баланс пользы / риска.

После того, как PRAC завершит проверку, комитет вынесет заключение о том, следует ли сохранять, изменять, приостанавливать или отзывать разрешения на продажу в Европейском Союзе. Рекомендация будет направлена ​​в Координационную группу по взаимному признанию и децентрализованным процедурам — Human, которая займет окончательную позицию.

Медицинские новости Medscape © WebMD, LLC

Heartwire © WebMD, LLC

Новости здоровья WebMD © WebMD, LLC

Информация о здоровье Reuters ©

Присылайте комментарии и советы по новостям на news @ medscape.сеть.

Цитируйте это: Ларри Хэнд. PRAC начинает обзор амброксола, бромгексиновых лекарств — Medscape — 11 апреля 2014 г.

амброксол для лечения пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями гена глюкоцереброзидазы и без них: нерандомизированное, неконтролируемое исследование | Генетика и геномика | JAMA Neurology

Вопрос Проникает ли амброксол через гематоэнцефалический барьер и какие биохимические изменения связаны с терапией амброксолом у пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями гена глюкоцереброзидазы и без них?

Выводы В этом открытом клиническом исследовании 17 пациентов с болезнью Паркинсона амброксол преодолевал гематоэнцефалический барьер и связывался с ферментом β-глюкоцереброзидазы, и он увеличивал уровни белка фермента β-глюкоцереброзидазы и уровни α-синуклеина в спинномозговой жидкости у пациентов как с и без мутаций гена глюкоцереброзидазы.

Значение Терапия амброксолом имеет потенциал для изучения в качестве нейропротекторного соединения для лечения пациентов с болезнью Паркинсона как с мутациями гена глюкоцереброзидазы, так и без них.

Важность Мутации гена глюкоцереброзидазы GBA1 (OMIM 606463) являются наиболее важным фактором риска болезни Паркинсона (БП). Исследования in vitro и in vivo показали, что амброксол увеличивает активность фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase) и снижает уровни α-синуклеина.Эти наблюдения подтверждают потенциальную роль терапии амброксолом в изменении соответствующего патогенетического пути БП.

Объектив Оценить безопасность, переносимость, проникновение в спинномозговую жидкость (CSF) и целевое назначение терапии амброксолом с GCase у пациентов с PD с мутациями GBA1 и без них.

Вмешательства Увеличение дозы амброксола перорально до 1,26 г в день.

Дизайн, обстановка и участники Это одноцентровое открытое неконтролируемое клиническое исследование проводилось в период с 11 января 2017 г. по 25 апреля 2018 г. в Центре экспериментальной нейробиологии Леонарда Вольфсона, специализированном центре клинических исследований, входящем в состав Университетского колледжа Лондонского института неврологии на Королевской площади в г. Лондон, Великобритания.Участники были набраны из установленных баз данных Королевской свободной лондонской больницы и Национальной больницы неврологии и нейрохирургии в Лондоне. Двадцать четыре пациента с БП средней степени тяжести были оценены на соответствие критериям отбора, и 23 пациента приняли участие в исследовании. Из них 18 пациентов завершили исследование; 1 пациент был исключен (неудавшаяся люмбальная пункция) и 4 пациента были исключены (преимущественно из-за осложнений, связанных с люмбальной пункцией). Анализ всех данных проводился с 1 ноября по 14 декабря 2018 г.

Основные результаты и меры Первичные результаты через 186 дней заключались в обнаружении амброксола в ЦСЖ и изменении активности ГКазы в ЦСЖ.

Результаты Из 18 участников (15 мужчин [83,3%]; средний [SD] возраст 60,2 [9,7] лет), завершивших исследование, 17 (8 с мутациями GBA1 и 9 без мутаций GBA1 ) были включены в первичный анализ. Между 0 и 186 днями наблюдалось повышение уровня амброксола в спинномозговой жидкости на 156 нг / мл (нижний предел достоверности 95%, 129 нг / мл; P <0,001). Активность CSF GCase снизилась на 19% (0,059 нмоль / мл в час; 95% ДИ, –0.115 до –0,002; P = 0,04). Терапия амброксолом хорошо переносилась без серьезных побочных эффектов. Увеличение на 50 пг / мл (13%) концентрации α-синуклеина в ЦСЖ (95% ДИ, 14-87; P = 0,01) и увеличение на 88 нг / моль (35%) в CSF GCase наблюдались уровни белка (95% ДИ, 40–137; P = 0,002). Средние (SD) баллы по части 3 Объединенной шкалы оценки болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств снизились (т.е. улучшились) на 6,8 (7,1) балла (95% ДИ, от –10,4 до –3.1; P = 0,001). Эти изменения наблюдались у пациентов с мутациями GBA1 и без них.

Выводы и значимость Результаты исследования показывают, что терапия амброксолом была безопасной и хорошо переносимой; Проникновение в спинномозговую жидкость и целевое воздействие амброксола были достигнуты, а уровни α-синуклеина в спинномозговой жидкости были увеличены. Необходимы плацебо-контролируемые клинические испытания, чтобы выяснить, связана ли терапия амброксолом с изменениями естественного прогрессирования БП.

Регистрация пробной версии Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02941822; Идентификатор EudraCT: 2015-002571-24

Мутации в гене глюкоцереброзидазы, GBA1 (OMIM 606463), вызывают аутосомно-рецессивное лизосомное нарушение накопления, болезнь Гоше. ¹ Эти мутации являются наиболее важным генетическим фактором риска болезни Паркинсона (БП), ² проявляя пенетрантность от 10% до 30%. ^{3 , 4} Они присутствуют у 5–15% пациентов европеоидной расы с БП, у 25% пациентов-евреев-ашкенази с БП и у 1% лиц без БП. ⁵

В моделях клеток и животных GBA1 сообщалось об увеличенном накоплении α-синуклеина и о взаимной взаимосвязи между уровнями α-синуклеина и активностью фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase). ^{6 -11} Хотя активность GCase снижена в мозге пациентов с БП с мутациями GBA1 и без них, она ниже у пациентов с мутациями. ¹² Снижение активности GCase в головном мозге связано с повышенным уровнем α-синуклеина. ¹³ Кроме того, активность GCase снижена в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с PD с мутациями GBA1 и без них по сравнению с контрольной группой. ¹⁴ Повышение активности цитозольной / лизосомальной ГКазы мозга может снижать уровни α-синуклеина, опосредуя нейропротекторный эффект у пациентов с БП как с мутациями GBA1 , так и без них. ^{15 -17}

Терапия амброксолом безопасно используется в качестве средства от кашля с 1970-х годов (краткое изложение характеристик продукта в eMethods 1 в Приложении 2).Его основные побочные эффекты — желудочно-кишечные расстройства и небольшой риск анафилаксии. Оценка соединения с высокой пропускной способностью показала, что амброксол вызывает pH-зависимое повышение активности GCase. ¹⁸

увеличивает активность GCase и снижает уровни α-синуклеина in vitro и in vivo. ^{6 -11} Амброксол представляет собой ингибирующий шаперон, который мобилизует изолированную мутантную GCase из эндоплазматического ретикулума путем связывания и ингибирования активного сайта фермента, вызывая конформационные изменения и облегчая транспортировку к лизосомам. ^{19 , 20} В кислой лизосоме элюируется амброксол, позволяя возобновить нормальный катализ и восстановить лизосомную функцию.

Амброксол может модулировать уровни α-синуклеина с помощью нескольких механизмов. GCase может играть непосредственную роль в утилизации белка α-синуклеина, ^{21 , 22} и было показано, что амброксол усиливает экспрессию GCase через путь транскрипционного фактора EB и стимуляцию лизосомного экзоцитоза. ^{9 , 23} В качестве альтернативы мутации GBA1 могут прерывать физиологический посттрансляционный фолдинг, предотвращая транспортировку фермента в лизосому. ^{19 , 20,24 , 25} Это прерывание, по-видимому, приводит к секвестрации в эндоплазматическом ретикулуме и ответу развернутого белка, который может вызывать агрегацию α-синуклеина. ²⁴ Доказательства также свидетельствуют о том, что амброксол корректирует посттрансляционный фолдинг, смягчая ответ развернутого белка. ¹⁹

Мы исследовали биологические изменения, связанные с терапией амброксолом у людей, и ее влияние на биохимические и клинические маркеры БП.Основными конечными точками были безопасность и переносимость терапии амброксолом, проникновение в центральную нервную систему и изменение активности ГКазы в спинномозговой жидкости между исходным уровнем и 186 днями.

Дизайн исследования и участники

Мы провели одноцентровое открытое неконтролируемое клиническое исследование пероральной терапии амброксолом (доза увеличивалась до 1.26 г в сутки [420 мг 3 раза в сутки]) пациентам с БП средней степени тяжести. Клиническое испытание проводилось в Центре экспериментальной нейробиологии Леонарда Вольфсона, специализированном центре клинических исследований при Университетском колледже Лондонского института неврологии на Королевской площади с 11 января 2017 года по 25 апреля 2018 года. Руководящий комитет клинического испытания осуществлял клинический надзор. Статистическая поддержка была предоставлена ​​Отделением клинических испытаний полуострова Плимутского университета в Соединенном Королевстве.Исследование было одобрено Институтом совместных исследований Университетского колледжа Лондона, Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании и Комитетом по этике исследований Лондон-Блумсбери. Письменное информированное согласие было получено от всех участников до начала процедур, связанных с исследованием. Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации ²⁶ и Руководства по надлежащей клинической практике . ²⁷ Протокол исследования доступен в Приложении 1, а подробный обзор посещений в рамках исследования доступен в электронной таблице 1 в Приложении 2.

пациентов были набраны из установленных исследовательских баз данных Национальной больницы неврологии и нейрохирургии и Королевской больницы свободного Лондона. Подходящие участники были в возрасте от 40 до 80 лет, страдали идиопатической болезнью Паркинсона в соответствии с критериями Банка мозга Королевы Сквер, ²⁸ были признаны способными самостоятельно вводить препарат для клинических испытаний и находились на стадии 3 или менее по шкале Хоэна и Яра. который классифицирует прогрессирование симптомов БП на 5 стадий (стадия 1 указывает только на одностороннее поражение, а стадия 5 указывает на прикованность к инвалидной коляске или прикованность к постели без посторонней помощи).Часть участников была предварительно отобрана на основе их известного статуса носителей мутации GBA1 . Ключевые критерии исключения включали использование интервенционного лекарственного средства в течение последних 30 дней или воздействие 3 или более интервенционных лекарственных средств в течение последних 12 месяцев. Все участники прошли подтверждающее секвенирование экзонов с 1 по 11 гена GBA1 . Полный список критериев исключения и включения можно найти в eMethods 2 в Приложении 2.

При оценке для включения в клиническое исследование каждый пациент прошел физическое и неврологическое обследование, электрокардиограмму и забор крови для клинических лабораторных исследований.Женщины детородного возраста также прошли тест на беременность. После подтверждения права пациента на участие в исследовании проводились клинические визиты на исходный уровень, на 11-й, 93-й, 186-й и 279-й дни с телефонным контактом с заранее установленными интервалами (eTable 1 в Приложении 2). Помимо обычных клинических анализов крови, при каждой оценке брали образцы крови. Исследование спинномозговой жидкости проводилось на исходном уровне и через 186 дней, с третьей необязательной люмбальной пункцией (LP) через 279 дней.

186-дневный период воздействия включал 28 дней повышения дозы, каждая доза вводилась 3 раза в день следующим образом: 60 мг (дни 1-7), 120 мг (дни 8-14), 180 мг (дни 15-21). ) и 300 мг (22-28 дни).За этим периодом воздействия следовали 158 дней приема амброксола в дозе 1,26 г в день (420 мг 3 раза в день). Пациентам была назначена терапия амброксолом 2 группами: 1 на исходном уровне и 1 через 93 дня. Таблетки амброксола были подарены PRO.MED.CS Praha a. с. (Прага, Чешская Республика).

Все пациенты получали дофаминергическую терапию, и эквиваленты дозировки леводопы были включены в Таблицу 1. Пациенты посещали каждое посещение без приема лекарств, определяемого как более 8 часов (в течение ночи) после отмены леводопы или более 24 часов после отмены. леводопы для тех, кто принимает агонисты дофамина с модифицированным высвобождением.

Оценка проводилась с 8:00 до 9:00 одним экспертом (S.M.). Инструменты измерения включали (1) Объединенную шкалу оценки болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств (MDS-UPDRS; диапазон баллов от 0 до 272, где 0 означает отсутствие инвалидности, а 272 — полную нетрудоспособность), которая применялась в дни 0, 93, 186, и 279; (2) Монреальская когнитивная оценка (MoCA; диапазон баллов от 0 до 30, где ≥26 указывает на нормальную когнитивную функцию), которую проводили в дни 0 и 186; (3) шкалу немоторных симптомов (NMSS; диапазон оценок от 0 до 360, где 0 указывает на отсутствие серьезности и частоты симптомов, а 360 указывает на высокую степень тяжести и частоту симптомов), которую вводили в дни 0 и 186; и (4) опросник немоторных симптомов (NMSQuest; 30 пунктов, оценивающих наличие немоторных симптомов, где 0 указывает на отсутствие симптомов, а 30 указывает на максимальное наличие симптомов), который вводили в дни 0 и 186.

Пустые блистерные упаковки с амброксолом были собраны на 93 и 186 днях для оценки приверженности участников к лечению. Регистрировались все нежелательные явления (НЯ), биохимические результаты (таблица 2 в Приложении 2) и измерения артериального давления, частоты сердечных сокращений и веса.

Первичные исходы, все оцененные через 186 дней, включали изменение уровней амброксола в спинномозговой жидкости и изменение активности GCase в спинномозговой жидкости. Предварительно определенные вторичные исходы, все оцененные через 186 дней, включали безопасность и переносимость амброксола в исследуемой популяции (измеряемые частотой и тяжестью НЯ и отклонениями от нормы при клинических обследованиях, анализах крови или электрокардиограмме), изменение лейкоцитов в крови. Активность GCase, изменение уровней белка GCase в CSF, уровни общего глюкозилцерамида в CSF, уровни α-синуклеина в CSF и сыворотке, а также уровни CSF и сывороточного тау.Мы также записали результаты оценок MoCA, NMSS и NMSQuest, которые проводились на исходном уровне и в течение 186 дней.

Сбор образцов, анализы и статистика

Цереброспинальная жидкость была собрана до 10 часов утра у участников после того, как они голодали в течение ночи. Образцы замораживали при температуре — 80 ° C в течение 60 минут после сбора в случае CSF и в течение 90 минут после сбора в случае гранул лейкоцитов.Образцы размораживали только непосредственно перед проведением анализа. Все анализы GCase спинномозговой жидкости проводили в течение 7 и 14 дней после сбора образцов. Анализ лейкоцитов на GCase проводили между 7 и 28 днями после сбора образца.

Подробная информация о биохимических анализах представлена ​​в eMethods 3 и 4 в Приложении 2.

Статистический анализ проводился в соответствии с заранее определенным планом статистического анализа, составленным статистиками клинических испытаний (А.H.V.S. и Дж. Хоскинг). В результате непредвиденных обстоятельств, статистик, указанный в исходном протоколе, не был доступен для проведения окончательного анализа. Поэтому пересмотренный план статистического анализа (eMethods 5 в Приложении 2) был подготовлен до того, как был проведен анализ данных и исследование было завершено. Все анализы данных проводились с использованием программного обеспечения Stata, версия 14.2 (StataCorp LLC). Распределение результатов оценивалось путем изучения нанесенных на график данных (электронные рисунки 1, 2 и 3 в Приложении 2).Для первичного анализа 95% доверительные интервалы были представлены вместе с результатами двустороннего теста t (порог значимости P <0,05) изменения активности CSF GCase. Более низкий ДИ и односторонние результаты теста t (порог значимости P <0,05), которые были представлены для изменения уровней амброксола в спинномозговой жидкости, отражали тот факт, что изменение было ниже, ограниченным 0 из-за ожидаемых концентраций 0 при исходный уровень. Для регистрации изменения концентрации амброксола должны были быть больше, чем предел обнаружения анализа, равный 0.5 нг / мл через 186 дней. Также был проведен описательный анализ, который коррелировал изменение (коэффициент Пирсона) уровней амброксола и изменение активности CSF GCase. Изменения вторичных исходов между исходным уровнем и 186 днями были представлены с 95% доверительным интервалом. Анализ всех данных проводился с 1 ноября по 14 декабря 2018 г.

В общей сложности 24 пациента с БП средней степени тяжести были оценены на соответствие критериям участия в исследовании. Из них 23 пациента принимали амброксол в исследовании модификации болезни Паркинсона.В общей сложности 18 пациентов (15 мужчин [83,3%]; средний [SD] возраст 60,2 [9,7] лет) завершили исследование. Один пациент был исключен после неудачных попыток LP, выполненных двумя опытными операторами. Двое пациентов выбыли из исследования, потому что у них возникли головные боли после ЛП и до начала лечения амброксолом. Один участник выбыл на 1 день после начала лечения, сославшись на высокое количество таблеток амброксола (21 таблетка в день), и 1 отказался через 93 дня после начала лечения, сославшись на семейную болезнь.Из 18 пациентов, завершивших исследование, 1 был исключен из анализов CSF (включая первичный анализ) из-за контаминации эритроцитами более 500 клеток на см ³ в исходном образце CSF (блок-схема набора участников и удержание на рисунке 1).

Участники с мутациями GBA1 имели следующие варианты (звездочка указывает на фенотип, который, как известно, вызывает тяжелую болезнь Гоше): p.E326K дикого типа (3 пациента), p.N370S дикого типа (1 пациент), p.R463C * дикого типа (2 пациента), p.T369M / p.W393X * (1 пациент) и RecNcil (p.L444P, p.A456P и p.V460V) * wild тип (1 пациент).

Семь участников (3 с мутациями GBA1, [ GBA1 ⁺ ] и 4 без мутаций [ GBA1 ^— ]) перенесли третью LP через 279 дней. Эти 7 участников включали пациента, который был исключен из анализов из-за загрязненной крови исходного образца спинномозговой жидкости.В результате 18 участников (8 GBA1 ⁺ и 10 GBA1 ^— ) были включены в анализ крови и клинические анализы через 186 и 279 дней. Семнадцать участников (8 GBA1 ⁺ и 9 GBA1 ^— ) были включены в анализ CSF через 186 дней, а 6 участников (3 GBA1 ⁺ и 3 GBA1 ^— ) были включены в анализ ЦСЖ через 279 дней.

Основываясь на количестве собранных пустых блистерных упаковок амброксола, мы оценили среднее (SD) соблюдение режима лечения в 89% (13%).Исходные уровни амброксола в крови и спинномозговой жидкости подтвердили, что ни один из участников не принимал препарат до даты начала лечения.

В таблице 2 представлена ​​сводка результатов для участников, завершивших исследование. Результаты подгруппы GBA1 ⁺ и GBA1 ^— доступны в таблицах 3 и 4 в Приложении 2.

Первичные и вторичные результаты

Амброксол не обнаруживался в сыворотке крови и спинномозговой жидкости на исходном уровне.На 186 день уровень амброксола в спинномозговой жидкости составил 156 нг / мл (нижний предел достоверности 95%, 129 нг / мл; односторонний парный тест t , P <0,001). Через 186 дней средний уровень амброксола в спинномозговой жидкости составил 11% (6%) от среднего уровня в крови. Как и ожидалось в наших предварительных исследованиях CSF, которые показали ингибирование GCase в CSF, а не усиление в тканях, средняя (SE) активность CSF GCase снизилась на 0,059 (0,026) нмоль / мл в час (95% ДИ, от -0,115 до -0,002 ; Двусторонний парный t тест, P =.04; Рисунок 2A), что на 19% ниже средней базовой активности GCase.

Препарат переносился хорошо, о серьезных побочных эффектах не сообщалось. Всего произошло 176 НЯ, из которых 121 были сочтены неродственными, 32 — маловероятными, 15 — возможно связанными, 5 — вероятно связанными и 3 — определенно связанными с лечением. НЯ, которые, вероятно, были связаны с интервенционным лекарственным средством, были тошнота (1 пациент), рвота (2 пациента), ощущение жжения после проглатывания интервенционного лекарственного средства (1 пациент) и жидкий стул (1 пациент).Определенно связанными НЯ были кислотный рефлюкс (1 пациент), тошнота (1 пациент) и временное состояние кожи на груди, спине и руках (1 пациент). Полный список НЯ доступен в электронной таблице 5, а список зарегистрированных НЯ доступен в электронной таблице 6 в Приложении 2. Средняя (СО) потеря веса 1,3 (2,5) кг наблюдалась между исходным уровнем и 186 днями (95% ДИ, –2,59 до 0,01). Отклонений от протокола не было.

Между исходным уровнем и 186 днями среднее (SE) увеличение на 50 (17) пг / мл (13%) общей концентрации α-синуклеина в спинномозговой жидкости (95% ДИ, 14-87; P =.01; Фигура 2B) и 88 (22) пмоль / л (35%) в CSF GCase уровни белка (95% ДИ, 40-137; P = 0,002; Рисунок 2C). Величина эффекта не указывала на существенное изменение тау-белка в спинномозговой жидкости (среднее [SE] изменение, 5 [8] пг / мл; 95% ДИ, от –7 до 17; P = 0,36) или уровней глюкозилцерамида (среднее [SE] изменение, 14 [9] пмоль / л; 95% ДИ, от –6 до 35; P = 0,16). Корреляция между концентрацией амброксола и изменением активности ГКазы в спинномозговой жидкости не была значимой (коэффициент Пирсона, r = –0.161; P = 0,52). Анализ CSF 6 участников, у которых был получен CSF на исходном уровне, через 186 дней и 279 дней, представлен в электронной таблице 4 в Приложении 2.

Между исходным уровнем и 186 днями средняя (SE) активность лейкоцитов крови увеличилась на 1,0 (1,4) нмоль / мг / ч (95% ДИ, от –2,0 до 4,0; P = 0,48) (Таблица 2 и Рисунок 2D) . Был отмечен широкий разброс в зарегистрированном изменении концентрации α-синуклеина в сыворотке (среднее изменение [SE], 2602 [3649] пг / мл; 95% ДИ, от –4689 до 9893; P =.46), хотя среднее (SE) снижение уровней тау-белка в сыворотке наблюдалось на 0,20 (0,08) пг / мл (95% ДИ, от –0,37 до -0,05; P = 0,01).

Между исходным уровнем и 186 днями средний (SD) общий балл MDS-UPDRS снизился (т.е. улучшился) на 8,7 (11,8) пункта (95% ДИ, от –15,3 до –2,2; P = 0,01) со средним значением (SD) отскок на 7,2 (9,8) пункта между 186 и 279 днями. Это изменение, по-видимому, было связано в первую очередь с моторным баллом MDS-UPDRS, часть 3 (диапазон баллов от 0 до 56, где 0 означает отсутствие двигательных нарушений, а 56 — тяжелые двигательные нарушения), средний балл (SD) снизился на 6.8 (7,1) баллов между исходным уровнем и 186 днями (95% ДИ, от –10,4 до –3,1; P = 0,001) и среднее (SD) увеличение на 7,6 (7,0) баллов между 186 и 279 днями. Семь из 18 пациентов увеличили свою дофаминергическую терапию в ходе исследования, и такое же отклонение изменений MDS-UPDRS наблюдалось у тех, кто получал стабильную терапию, и у тех, кто увеличивал свою медикаментозную терапию (электронные рисунки 4 и 5 в Приложении 2).

Как и ожидалось, изменение оценок MoCA было искажено и ограничено 0 из-за преобладания участников, которые сохранили свои оценки по сравнению с исходным уровнем.Увеличение (то есть улучшение) среднего (SD) балла MoCA на 1,7 (1,3) балла было зарегистрировано между исходным уровнем и 186 днями. Кроме того, средний балл (SD) NMSS увеличился (т.е. ухудшился) на 11,5 (18,5) баллов (95% ДИ, 2,4-20,8; P = 0,02), но среднее (SD) изменение балла NMSQuest составляла всего 0,2 (2,6) балла (95% ДИ, –1,5–1,0; P = 0,72) между исходным уровнем и 186 днями.

Перед клиническим испытанием мы провели тесты in vitro, чтобы оценить связь амброксола, ингибирующего шаперона, с изменениями активности GCase в бесклеточной спинномозговой жидкости.Мы добавили 500 нМ (189 нг / мл, выбранных на основе уровней амброксола в спинномозговой жидкости, о которых сообщалось в предыдущем клиническом испытании) ¹⁷ амброксола в спинномозговую жидкость человека, взятую у здоровых участников (через диагностические LP при подозрении на идиопатическую внутричерепную гипертензию).

Кроме того, мы провели положительный контроль путем термодинамической денатурации и химического ингибирования GCase эпоксидом кондуритола B. ²⁹ Эксперимент состоял из 5 технических повторов CSF, полученных от 5 участников для каждого состояния.По сравнению с контрольными образцами, среднее (SD) снижение активности CSF GCase на 42% (12%) (среднее [SD] изменение активности, –0,093 [0,026]; 95% ДИ, 0,046-0,140 нмоль / мл в час ; P = .01) наблюдалась после добавления амброксола. Денатурированные образцы и образцы, ингибированные эпоксидом кондуритола В, не зарегистрировали остаточной активности.

Насколько нам известно, это исследование представляет собой первое клиническое испытание персонализированной терапии стратифицированного (генетически определенного) подтипа БП и первое применение терапии амброксолом у пациентов с БП.Исследование достигло своих основных результатов, которые должны были подтвердить, что амброксол способен проникать в CSF и что он оказывает модулирующее действие на CSF GCase. Открытие того, что амброксол проникает в спинномозговую жидкость, согласуется с недавним клиническим испытанием амброксола (в эквивалентной дозе) у 5 пациентов со средним возрастом 18 лет, страдающих нейронопатической болезнью Гоше. ¹⁷ Наше исследование показывает, что терапия амброксолом хорошо переносится пациентами с БП. Этот результат важен, поскольку введенная доза была примерно в 10 раз выше и вводилась в течение более длительного времени, чем указано в лицензии.

Амброксол оказывает ингибирующее действие на активность GCase в бесклеточном СМЖ человека, что согласуется с его известной активностью как ингибиторный шаперон с нейтральным pH. В основном в бесклеточном СМЖ белок GCase является свободным, что контрастирует с его нормальным внутриклеточным лизосомным расположением. Амброксол представляет собой pH-зависимый ингибирующий мелкомолекулярный шаперон, который связывается с активным центром белка GCase и снижает активность. Связывание обеспечивает транспортировку к лизосомам и элюирование свободных активных ферментов в кислых условиях.Следовательно, в бесклеточной CSF амброксол будет связываться со свободной GCase и ингибировать ее. Однако в тканях, в том числе в головном мозге, амброксол будет увеличивать внутриклеточную активность GCase, как сообщалось в исследованиях на моделях грызунов и приматов ^{7 , 8}

Устойчивая повышающая регуляция экспрессии уровней белка GCase в CSF указывает на целевое участие амброксола в пути GCase. Увеличение общей концентрации α-синуклеина в ЦСЖ предполагает, на основании предыдущих данных in vitro и in vivo, ^{6 -9,11 , 15} , что амброксол также имел связь с метаболизмом α-синуклеина.Эти результаты предполагают увеличение активности GCase внутри самого мозга, хотя эту активность, конечно, нельзя измерить in vivo. Нет четкого консенсуса относительно ассоциации БП с изменениями общего α-синуклеина в ЦСЖ, но были описаны пониженные уровни общего α-синуклеина в ЦСЖ, в то время как олигомерный и фосфорилированный α-синуклеин увеличился. ³⁰ Амброксол усиливает экспрессию GCase, вероятно, через путь транскрипционного фактора EB, и увеличивает везикулярный экспорт. ^{9 , 23} Увеличение α-синуклеина в спинномозговой жидкости можно интерпретировать как увеличение внеклеточного экспорта белка из паренхимы головного мозга.

Интерпретация изменений в результатах MDS-UPDRS и MoCA затруднена в контексте исследования, не контролируемого плацебо. Однако изменения подтверждают клиническое впечатление о том, что среди участников, принимавших амброксол, не наблюдалось значительного вредного воздействия амброксола, включая какое-либо неблагоприятное влияние на двигательные особенности их БП.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Выборка была относительно небольшой, хотя сложность исследования и его характер как клиническое испытание, подтверждающее концепцию, были факторами в его дизайне. Группа плацебо не использовалась, поэтому клинические результаты следует интерпретировать с осторожностью. Мы могли бы выбрать более генетически однородную исследовательскую группу GBA1 , но эта однородность могла ограничить интерпретацию данных. Средний возраст наших участников составлял 60 лет.2 года, что относительно мало для пациентов с БП. Однако этот средний возраст соответствовал нашим критериям включения стадии Хоэна и Яра 3 или меньше и был сопоставим со многими исследованиями лекарственного вмешательства у пациентов с БП. Участники были набраны из баз данных пациентов с БП с мутациями GBA1 и без них, но мы не считаем, что этот метод набора привел к систематической ошибке, связанной с биохимическими биомаркерами, используемыми в качестве конечных точек в этом исследовании.

В заключение мы подтверждаем, что амброксол имеет потенциал в качестве лекарственного средства для воздействия на путь глюкоцереброзидазы при БП и повышения активности ГКазы в головном мозге.Эти результаты согласуются с моделями клеток и животных, которые показывают, что амброксол модулирует уровни α-синуклеина. Мы считаем, что терапия амброксолом перспективна для дальнейших исследований в качестве лекарственного средства для улучшения результатов, особенно у пациентов с БП с мутацией GBA1 и потенциально у пациентов без мутации GBA1 . Необходимы более масштабные плацебо-контролируемые исследования.

Принята к публикации: 8 ноября 2019 г.

Опубликовано в Интернете: 13 января 2020 г. doi: 10.1001 / jamaneurol.2019.4611

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2020 Mullin S et al. JAMA Неврология .

Автор, ответственный за переписку: Энтони Х. В. Шапира, доктор медицинских наук, FRCP, FMedSci, Институт неврологии Калифорнийского университета в Куин-сквер, Роуленд-Хилл-стрит, Роял Фри Кампус, Хэмпстед, Лондон, NW3 2PF, Соединенное Королевство ([email protected]).

Вклад авторов: Доктора Муллин и Шапира имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Mullin, D’Souza, Woodgate, Elflein, Limousin, Libri, Schapira.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Mullin, Smith, Lee, Woodgate, Elflein, Hällqvist, Toffoli, Streeter, Hosking, Heywood, Khengar, Campbell, Hehir, Cable, Mills, Zetterberg, Libri, Foltynie, Schapira .

Составление рукописи: Маллин, Смит, Д’Суза, Хеллквист, Стритер, Кенгар, Кэмпбелл, Миллс, Либри, Шапира.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Маллин, Смит, Ли, Вудгейт, Эльфлейн, Тоффоли, Стритер, Хоскинг, Хейвуд, Кэмпбелл, Хехир, Кейбл, Зеттерберг, Лимузен, Либри, Фолтини.

Статистический анализ: Маллин, Стритер, Хоскинг.

Получено финансирование: Муллин, Либри, Шапира.

Административная, техническая или материальная поддержка: Mullin, Lee, D’Souza, Woodgate, Elflein, Hällqvist, Toffoli, Heywood, Khengar, Hehir, Cable, Mills, Zetterberg.

Надзор: Эльфлейн, Лимузен, Шапира.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Доктор Фолтиние сообщил, что получил гонорары за выступления на собраниях, проводимых при поддержке Profile Pharma, BIAL, AbbVie; работал в консультативных советах BIAL, Oxford Biomedica, Living Cell Technologies и Peptron.Д-р Зеттерберг сообщил, что работал в научно-консультативных советах компаний Roche Diagnostics, Wave, Samumed и CogRx; прочитал лекции на симпозиумах, спонсируемых Alzecure и Biogen; и сообщил, что является соучредителем компании Brain Biomarker Solutions в Гетеборге, AB, компании-разработчика платформы GU Ventures при Гетеборгском университете. Д-р Лимузен сообщил, что получил поддержку в командировке и гонорары от Boston Scientific и Medtronic. Д-р Хейвуд сообщил, что получил финансирование и поддержку командировок от Shire Pharmaceuticals; и сообщили, что получали гонорары от Freeline Therapeutics.Доктор Миллс сообщил, что получил гонорары от Freeline Therapeutics; и получив поддержку в командировке от Actelion и Genzyme Sanofi. Д-р Либри сообщил, что работал в консультативных советах Biogen и Nova Laboratories Ltd. Д-р Стритер сообщил, что был консультантом в Sanofi, Prevail, Inflazome и Kyowa. О других раскрытиях информации не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Это исследование финансировалось за счет гранта 555854 от Cure Parkinson’s Disease Trust, грантов MR / L50 / 499/1 и MR / M006646 / 1 от Совета медицинских исследований, гранта 2018-02532 от Swedish Research Совет (д-р Зеттерберг), грант 681712 от Европейского исследовательского совета (д-р Зеттерберг) и грант ALFGBG-720931 от Шведской государственной поддержки клинических исследований (д-р Зеттерберг).Это исследование также было поддержано Центром биомедицинских исследований больниц Лондонского национального института исследований в области здравоохранения, Центром экспериментальной неврологии Леонарда Вольфсона, Центром биомедицинских исследований больницы Грейт-Ормонд-стрит (д-р Миллс) и Британским научно-исследовательским институтом деменции (д-р Зеттерберг). ,

Роль спонсора / спонсора: Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

обзоров услуг для детей и семьи (CFSR)

Детское бюро проводит CFSR, которые представляют собой периодические обзоры государственных систем социальной защиты детей, для достижения трех целей:

• Обеспечить соответствие федеральным требованиям защиты детей
• Определите, что на самом деле происходит с детьми и семьями, когда они занимаются услугами по охране детства
• Содействовать штатам в помощи детям и семьям в достижении положительных результатов

После завершения CFSR, штаты разрабатывают План улучшения программы (PIP) для решения тех областей в своих услугах по охране детства, которые нуждаются в улучшении.

Этот раздел включает информацию, законодательство, политики и информационные бюллетени для CFSR. Он также включает выпуски информационного бюллетеня для обзоров услуг для детей и семьи, обновленного .

Эта страница содержит информацию CFSR, относящуюся к проверкам, проведенным в период с 2015 по 2018 год.

На этой странице содержится информация для обзоров, проведенных в период с 2001 по 2010 год.

База данных мониторинга благополучия детей Посетите страницу отказа от ответственности

Рецензенты CFSR по вопросам обслуживания детей и семьи

В этом разделе представлена ​​информация о наборе и обучении специалистов по охране детства для работы в качестве проверяющих CFSR для обзоров услуг для детей и семьи (CFSR) в дополнение к Федеральной контрольной группе.Те же базовые квалификации и обязанности рецензентов CFSR также применимы к специалистам по обеспечению качества и специалистам по ведению записей. У последних есть дополнительные обязанности, обсуждаемые ниже.

Проект обзоров социального обеспечения детей

Проект JBS International, Inc. по обзору благополучия детей помогает Детскому бюро в управлении CFSR. В обязанности проекта входит набор и обучение рецензентов CFSR. С вопросами о подаче заявления на рецензирование CFSR направляйте по адресу:

Проект обзоров благосостояния детей
Attn: CFSRs
JBS International, Inc.
5515 Security Lane, Suite 800
North Bethesda, MD 20852-5007
301-565-3260
Электронная почта: [email protected], Тема: Приложение для проверки CFSR

Амброксол улучшает скелетные и гематологические проявления у ребенка с помощью Гоше болезнь

Журналы интенсивной терапии | Издательство Insight Medical |

ISSN: 2471-8505
Идентификатор NLM: 101679444
ICV 2016: 83.25

The Journal of Intensive and Critical Care , является ведущим международным рецензируемым журналом, в котором публикуются оригинальные исследования, обзорные статьи, учебные пособия и специальные статьи для врачей и других медицинских работников, занимающихся лечением тяжелобольных. Журнал будет включать статьи, в которых обсуждаются все аспекты исследований служб здравоохранения в области интенсивной терапии, системной практики в анестезиологии, периоперационной медицины и реанимации, взаимодействия между анестезиологией, реанимационной медициной и болью.