Мкб эмфизема легких: J43.9 | () (): | (-10)

МКБ-10 код J43.9 | Эмфизема (легкого) (легочная):

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

Буллезная болезнь легких мкб 10

Версия: Справочник заболеваний MedElement

Общая информация

Эмфизема легких — это хроническое прогрессирующее заболевание, которое характеризуется патологическим расширением воздушных пространств дистальнее терминальных бронхиол с деструктивными изменениями альвеолярных стенок.

Классификация

По этиопатогенетическим признакам раз­ли­чают следующие виды эмфиземы легких:
— Пер­вич­ная (идиопа­ти­че­ская) — раз­ви­вается без пред­ше­ство­вавшего брон­хо­легоч­ного за­бо­ле­ва­ния.
— Вто­рич­ная (об­струк­тив­ная) — чаще все­го выступает как ос­лож­не­ние хро­ни­че­ского об­струк­тив­но­го брон­хи­та.

В за­ви­симо­сти от рас­про­стра­нен­но­сти эмфи­зема может быть диффуз­ной или очаго­вой.

Различают эмфизему
— панацинарную, которая характеризуется равномерным поражением всех альвеол, входящих в состав ацинуса легкого. При этой форме процесс преобладает в нижней части легких и разрушает все альвеолы равномерно. Панацинарная эмфизема «в чистом виде» наблюдается в основном у пациентов с недостаточностью альфа1-антитрипсина. У курильщиков очаги панацинарной эмфиземы могут сопровождать явления центриацинарной эмфиземы.

— центриацинарную, которая характеризуется разрушением респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и альвеол в центре ацинуса и сохранением окружающих альвеол. Центриацинарная эмфизема легких начинается с дыхательных бронхиол и распространяется в сторону периферии, поражая преимущественно верхнюю часть легких.. Она также называются центродолевой эмфиземой. Эта форма связана с длительным курением.

— парасептальную, которая также известна как дистальная ацинарная эмфизема, и преимущественно связана с дистальными структурами дыхательных путей, альвеолярными протоками и альвеолярными мешочками. Процесс локализуется вокруг перегородок легких и плевры. Хотя характеристики потока воздуха часто не изменяются, возникающие апикальные буллы могут привести к спонтанному пневмотораксу. Гигантские буллы могут иногда вызывать тяжелые компресии соседних тканей легкого. Буллезную эмфизему диагностируют, если эмфизематозный участок легкого по размерам превышает 1 см.

Эмфизема легких входит в состав группы хронических обструктивных болезней легких вместе с хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой. Хронический бронхит и эмфизема легких протекают, как правило, одновременно, поскольку их возникновению способствуют одни и те же факторы. В клинической картине могут доминировать проявления только одного из этих заболеваний.

Этиология и патогенез

При­чины, при­во­дящие к раз­ви­тию эмфи­земы лег­ких разделяют на две группы.

1. Фак­то­ры, на­рушающие эла­стич­ность и проч­ность легоч­ных струк­тур­ных элемен­тов (могут вызвать раз­ви­тие пер­вич­ной, все­г­да диффуз­ной эмфи­земы):
-врож­ден­ный дефицит альфа один-антитрипсина,
-та­бач­ный дым,
-па­то­логи­че­ская ми­к­роцир­ку­ляция,
-изме­не­ние свойств сурфак­тан­та,

-га­зо­об­раз­ные веще­ст­ва (со­е­ди­не­ния кад­мия, окис­лы азо­та и др.),
-ча­сти­цы пыли во вды­ха­емом воз­ду­хе.
В ос­но­ве ее па­то­ге­не­за лежит па­то­логи­че­ская пе­ре­стройка все­го ре­спи­ра­тор­ного от­де­ла лег­кого. Вследствие осла­б­ле­ния эла­сти­че­ских свойств лег­кого, во время вы­до­ха и по­выше­ния внут­риг­руд­но­го дав­ле­ния мел­кие брон­хи, не имеющие сво­его хряще­вого кар­ка­са и лишен­ные эла­сти­че­ской тяги лег­кого, пас­сив­но спа­дают­ся, усиливая этим брон­хи­аль­ное сопро­тив­ле­ние на вы­до­хе и по­выше­ние дав­ле­ния в альве­о­лах — экспираторный коллапс лежит в основе необратимой бронхиальной обструкции при развитии эмфиземы легких. При пер­вич­ной эмфи­земе не на­руша­ет­ся брон­хи­аль­ная про­хо­димость на вдо­хе.

2. Факторы, спо­соб­ствующие по­выше­нию дав­ле­ния в ре­спи­ра­тор­ном от­де­ле лег­ких и уси­ли­вающие рас­тяже­ние альве­ол, альвео­ляр­ных хо­дов и ре­спи­ра­тор­ных брон­хиол. Главною роль сре­ди них играет об­струкция ды­ха­тель­ных пу­тей, воз­ни­кающая при хро­ни­че­ском об­струк­тив­ном брон­хи­те. Данное за­бо­ле­ва­ние является ос­нов­ной при­чи­ной раз­ви­тия вто­рич­ной или об­струк­тив­ной эмфи­земы лег­ких, поскольку имен­но при нем появляются усло­вия для форми­ро­ва­ния клапан­ного ме­ха­низма пе­ре­рас­тяже­ния альве­ол. По­ниже­ние внут­риг­руд­но­го дав­ле­ния во время вдо­ха вы­зы­вает пас­сив­ное рас­тяже­ние брон­хи­аль­ного про­све­та и уменьша­ет степень имеющей­ся брон­хи­аль­ной об­струкции. Во время вы­до­ха по­ложи­тель­ное внут­риг­руд­ное дав­ле­ние вы­зы­ва­ет до­пол­ни­тель­ную компрес­сию брон­хи­аль­ных вет­вей и, усугуб­ляя уже существующую брон­хи­аль­ную об­струкцию, спо­соб­ству­ет за­держ­ке ин­спи­ри­ро­ван­ного воз­ду­ха в альве­о­лах и их пе­ре­рас­тяже­нию. Важ­ное зна­че­ние име­ет рас­про­стра­не­ние воспа­ли­тель­ного процес­са с брон­хиол на при­легающие альве­о­лы с раз­ви­ти­ем альвео­ли­та и де­струкции межальвео­ляр­ных пе­рего­ро­док. Развитие очаго­вой (ло­ка­ли­зо­ван­ной, ир­регу­ляр­ной) эмфи­земы лег­ких может быть также вызвано такими причинами, как не­пол­ная клапан­ная об­ту­рация брон­ха воспа­ли­тель­ного или опу­хо­ле­вого ге­не­за; врож­ден­ная па­то­логия (врож­ден­ная до­ле­вая эмфи­зема, врож­ден­ная од­но­сто­рон­няя эмфи­зема), ате­лек­таз или цир­роз участ­ка лег­кого.

Вто­рич­ная эмфи­зема проявляется вз­ду­ти­ем ре­спи­ра­тор­ных брон­хиол и изме­не­ни­ем формы преимущественно тех альве­ол, ко­то­рые расположены вб­ли­зи от них (цен­тро­аци­нар­ная эмфи­зема). При прогрес­си­ро­ва­нии заболевания в па­то­логи­че­ский процесс может вклю­чать­ся весь аци­нус. Альве­о­лы уп­лоще­ны, устья расши­ре­ны, глад­комышеч­ные пуч­ки гипер­трофи­ро­ва­ны, а после ди­с­трофич­ны. Эла­сти­че­ские во­лок­на выпрям­ле­ны. Ис­тон­че­ны стен­ки ре­спи­ра­тор­ных брон­хиол, в них уменьше­но ко­ли­че­ство капил­ля­ров и кле­точ­ных элемен­тов. На позд­них ста­ди­ях эмфи­земы происходят на­ру­ше­ние и пол­ное ис­чез­но­ве­ние струк­тур­ных элемен­тов ре­спи­ра­тор­ного от­де­ла лег­ких.

При пер­вич­ной эмфи­земе наблюдается рав­но­мер­ное по­раже­ние всех альве­ол, вхо­дящих в со­став аци­ну­са лег­кого (па­наци­нар­ная эмфи­зема), атрофия межальвео­ляр­ных пе­рего­ро­док; ре­дукция капил­ляр­ного рус­ла. В брон­хах и брон­хио­лах не выраже­ны воспа­ли­тель­ные изме­не­ния, и не воз­ни­ка­ет их об­струкции, свя­зан­ной с воспа­ли­тель­ным оте­ком.
Под воздействием протеолитических ферментов лейкоцитов, участвующих в воспалительном процессе, происходит разрушение альвеолярной стенки. В норме этому процессу препятствует антипротеолитическая система.
Определенное значение в развитии эмфиземы легких имеет равновесие между воздействием оксидантов и активностью антиоксидантной системы.

Эпидемиология

Факторы и группы риска

1.Основные факторы риска эмфиземы легких, нарушающие баланс этих систем,
— врожденный дефицит основного ингибитора протеаз альфа один-антитрипсина,

— курение (активное и пассивное),
— загрязнение воздуха диоксидами серы, азота,
— профессиональные вредности (пыль, содержащая кадмий и кремний),
— повторяющиеся респираторные инфекции.

2.Более редкие причины:

Клиническая картина

Ха­рак­тер­ными симптомами эмфиземы легких являются
— одыш­ка при физической нагрузке
— боч­ко­об­раз­ная груд­ная клет­ка, уменьше­ние ее ды­ха­тель­ных экс­кур­сий
— вы­бу­ха­ние над­клю­чич­ных об­ла­с­тей
— расши­ре­ние меж­ре­бер­ных промежут­ков
— осла­б­лен­ное ды­ха­ние
— ко­ро­боч­ный пер­ку­тор­ный звук
— уменьше­ние об­ла­сти от­но­си­тель­ной тупо­сти серд­ца, глухость сердечных тонов.

Буллезной эмфиземой легких называют заболевание дыхательной системы, при котором происходит сильное растяжение альвеол. В результате этого разрушаются их стенки и происходит образование булл, в которых скапливается воздух.

Они окружают здоровые участки легких, сдавливая их со временем. В результате этого развивается в дыхательной системе ателектаз.

Код по МКБ 10

J43.9 Эмфизема (легкого), к которому относится буллезная эмфизема.

Что это такое?

У здорового человека во время вдоха сокращается диафрагма и мышцы всей дыхательной системы, а во время выдоха они пассивны. Так как стенки легких эластичны из-за наличия специальных волокон, выдох происходит без задействования мышц и диафрагмы.

У больного человека происходит разрушение этих волокон, и легким довольно трудно выталкивать воздух. По этой причине часть воздуха остается в альвеолах. Накапливаясь, он давит на стенки альвеол, приводя их к разрушению. Начинают формироваться буллы (воздушные полости), размер которых может составлять от 1 до 10 см. Эти образования могут появляться не только в одном легком, но и в двух. Из-за такого воздействия происходит развитие ателектаза, которое способствуют уменьшению поверхности здоровых частей легких из-за их поражения.

Формирование у больного булл происходит в два этапа:

1. На первом этапе появляются в легких склеротические рубцовые процессы, из-за чего в бронхах происходит увеличение давления с образованием воздушных пузырьков.
2. На втором этапе из-за неправильного, коллатерального дыхания полости, наполненные воздухом, начинают растягиваться.

Причины

Существует ряд факторов, которые провоцируют развитие заболевания. К ним относятся:

• хронический бронхит;
• бронхиальная астма, которая приобрела хроническое течение;
• саркоидоз легких;
• пневмосклероз;
• пневмокониоз;
• бронхоэктазы;
• длительный стаж курения;
• туберкулез;
• плохая наследственность;
• нарушение кровотока в легочной системе;
• многолетняя работа с вредными веществами;
• врожденная патология дыхательной системы.

Симптомы

При буллезной эмфиземе довольно часто симптомы не ярко выражены, поэтому многие больные обращаются несвоевременно к врачу. И лишь когда из-за разрастания булл происходит поражение легких, и человеку проблематично дышать, он посещает специалиста.

Наиболее яркими симптомами являются:

1. Одышка, при которой больной легко вдыхает воздух, но ему очень затруднительно сделать полный выдох. Если человек принимает положение лежа, одышка проходит.
2. Постоянный кашель. Он может быть с выделением мокроты или без. Во время его приступов цвет лица у больного краснеет.
3. При кашле набухают шейные вены.
4. Из-за нарушения дыхания у больного начинают выступать подключичные впадины.
5. Вес человека резко снижается.
6. Из-за недостатка кислорода в легких у пациента приобретают синюшный оттенок ногти, кончик носа и мочки ушных раковин.
7. Бледнеет кожа и слизистые оболочки.
8. У человека появляются болевые ощущения в грудине.

Буллезная эмфизема классифицируется на виды с учетом распространенности в дыхательной системе булл. Классификация заболевания следующая:

1. При солитарном виде у больного обнаруживают только одну буллу.
2. Если буллы расположены лишь в 2 сегментах одного из легких – это односторонний локальный вид.
3. Для односторонней генерализованной эмфиземы характерно расположение буллы уже в трех и более сегментах легких.
4. При двусторонней эмфиземе буллы располагаются уже в двух легких.

Профилактика

Самым важным в цели профилактики заболевания является отказ от курения и употребления алкоголя. Если больной не избавится от этих привычек положительных результатов от лечения добиться невозможно. Также больной должен пройти все диагностические процедуры для постановки врачом точного диагноза. Только на основании этого необходимо назначать профилактические мероприятия.

Чтобы избежать острых приступов заболевания и улучшить качество жизни больному врач назначает:

1. Пить курсами витаминные препараты.
2. Ежегодно лечиться на курорте или в санаториях, которые специализируются на лечении дыхательной системы.
3. Необходимо соблюдать диету, исключив из рациона питания жиры. Больше употреблять фруктов и овощей.
4. Если есть возможность, провести курс лечения в соляных пещерах.
5. Укреплять иммунную систему пропивая курсами иммунномодуляторы.
6. Избегать простудных заболеваний.
7. Хорошие результаты дает массаж. Он способствует расширению бронхов и выделению мокроты.
8. Для оздоровления дыхательной системы больной должен делать регулярно лечебную физкультуру и дыхательную зарядку.

Прогноз продолжительности жизни

Также могут возникнуть и другие осложнения, которые негативно отразятся на состоянии здоровья. Болезнь имеет длительное течение и вылечить ее полностью невозможно. Врачи прогнозируют только неблагоприятный исход для больного. Если не подобрано эффективное лечение, больной не выполняет все рекомендации врача, не проведено комплексное лечение, болезнь приводит к инвалидности, потере трудоспособности, а затем к смерти. Максимальный срок, который проживает человек – это 3-4 года.

Если же лечение проводилось правильно, больной регулярно принимает все прописанные лекарственные препараты, проводит профилактические мероприятия и ведет здоровый образ жизни, есть большой шанс увеличить продолжительность жизни на 20 лет.

Поэтому важно вовремя обратиться к врачу и провести все необходимые диагностические процедуры для последующего назначения лекарственной терапии.

Лечение

Перед началом лечения буллезной эмфиземы врач проводит больному полную диагностику дыхательной системы. Сюда относятся такие обследования, как:

• рентгенологическое;
• магнитно-резонансное;
• сцинтиграфия;
• аускультация.

Как только диагноз будет подтвержден, врач назначает комплекс медикаментозных препаратов. При этом больной должен обязательно отказаться от курения и алкоголя и вести здоровый образ жизни. Пациенту прописывают:

1. Для снижения уровня ферментов ингибиторы пролактина.

2. Муколитические препараты, которые будут способствовать разжижению и отхождению жидкости:

3. Чтобы замедлить процесс разрушения альвеол назначают витамин Е. Он также способствует правильному обмену веществ.

4. Чтобы снять напряжение мышц дыхательной системы и устранить воспалительные процессы, назначают Преднизолон и Теофиллин.

5. Важное место в лечении занимает использование электрической стимуляции на область диафрагмы и на межреберные мышцы. Это будет способствовать качественному дыханию и профилактике дыхательной недостаточности.

6. Лечебные ингаляции кислородом позволят улучшить работу дыхательной системы.

7. Для укрепления мышц грудной клетки пациенту назначают проводить лечебную физкультуру.

8. Чтобы активировать процессы в легких, и убрать спазмы в бронхах пациентам показана дыхательная гимнастика.

9. В обязательном порядке принимают препараты, которые эффективно влияют на проходимость бронхов:

10. Необходимо проводить ингаляции, используя следующие препараты:

11. Также в комплекс лечения входит применение глюкокортикостероидов:

12. Для разжижения мокроты используют:

13. Если болезнь прогрессирует, а все подобранные медикаменты неэффективны, больному назначают хирургическую операцию. Хирург проводит удаление поврежденного участка легкого. При незначительном воспалительном процессе проводят инвазивный метод удаления. Если затронуты обширные участки легкого, удаление проводят через отверстия, которые проделывают между ребрами.

Если легкое сильно повреждено, и наблюдаются множественные буллы, прибегают к пересадке органа.

Чтобы избежать крайних мер, улучшить качество жизни, больной должен постоянно находится под наблюдением врача и выполнять все предписанные рекомендации.

Исключены:

• доброкачественный (хронический) семейный пемфигус [болезнь Хейли-Хейли] (Q82.8)
• синдром стафилококкового поражения кожи в виде ожогоподобных пузырей (L00)
• токсический эпидермальный некролиз [синдром Лайелла] (L51.2)

Пузырчатка [пемфигус]

Исключена: пузырчатка новорожденного (L00)

Другие акантолитические нарушения

Пемфигоид

Исключены:

• герпес беременных (O26.4)
• герпетиформное импетиго (L40.1)

Другие буллезные изменения

Буллезные нарушения кожи при болезнях, классифицированных в других рубриках

Поиск по тексту МКБ-10

Поиск по коду МКБ-10

Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-ый пересмотр.
С изменениями и дополнениями, опубликованными Всемирной организацией здравоохранения в 1996-2016 гг.
Последние изменения в МКБ-10 (по состоянию на 2020 г.) внесены ВОЗ в 2016 г.

что это такое, продолжительность жизни, код по МКБ 10

Содержание статьи

Буллезной эмфиземой легких называют заболевание дыхательной системы, при котором происходит сильное растяжение альвеол. В результате этого разрушаются их стенки и происходит образование булл, в которых скапливается воздух.

Они окружают здоровые участки легких, сдавливая их со временем. В результате этого развивается в дыхательной системе ателектаз.

Код по МКБ 10

J43.9 Эмфизема (легкого), к которому относится буллезная эмфизема.

Что это такое?

У здорового человека во время вдоха сокращается диафрагма и мышцы всей дыхательной системы, а во время выдоха они пассивны. Так как стенки легких эластичны из-за наличия специальных волокон, выдох происходит без задействования мышц и диафрагмы.

У больного человека происходит разрушение этих волокон, и легким довольно трудно выталкивать воздух. По этой причине часть воздуха остается в альвеолах. Накапливаясь, он давит на стенки альвеол, приводя их к разрушению. Начинают формироваться буллы (воздушные полости), размер которых может составлять от 1 до 10 см. Эти образования могут появляться не только в одном легком, но и в двух. Из-за такого воздействия происходит развитие ателектаза, которое способствуют уменьшению поверхности здоровых частей легких из-за их поражения.

Формирование у больного булл происходит в два этапа:

1. На первом этапе появляются в легких склеротические рубцовые процессы, из-за чего в бронхах происходит увеличение давления с образованием воздушных пузырьков.
2. На втором этапе из-за неправильного, коллатерального дыхания полости, наполненные воздухом, начинают растягиваться.

Важно! Чаще всего патологию диагностируют у мужчин, возраст которых составляет 50-56 лет.

Причины

Существует ряд факторов, которые провоцируют развитие заболевания. К ним относятся:

• хронический бронхит;
• бронхиальная астма, которая приобрела хроническое течение;
• саркоидоз легких;
• пневмосклероз;
• пневмокониоз;
• бронхоэктазы;
• длительный стаж курения;
• туберкулез;
• плохая наследственность;
• нарушение кровотока в легочной системе;
• многолетняя работа с вредными веществами;
• врожденная патология дыхательной системы.

Симптомы

При буллезной эмфиземе довольно часто симптомы не ярко выражены, поэтому многие больные обращаются несвоевременно к врачу. И лишь когда из-за разрастания булл происходит поражение легких, и человеку проблематично дышать, он посещает специалиста.

Наиболее яркими симптомами являются:

1. Одышка, при которой больной легко вдыхает воздух, но ему очень затруднительно сделать полный выдох. Если человек принимает положение лежа, одышка проходит.
2. Постоянный кашель. Он может быть с выделением мокроты или без. Во время его приступов цвет лица у больного краснеет.
3. При кашле набухают шейные вены.
4. Из-за нарушения дыхания у больного начинают выступать подключичные впадины.
5. Вес человека резко снижается.
6. Из-за недостатка кислорода в легких у пациента приобретают синюшный оттенок ногти, кончик носа и мочки ушных раковин.
7. Бледнеет кожа и слизистые оболочки.
8. У человека появляются болевые ощущения в грудине.

Важно! Даже при незначительных симптомах посещение врача обязательно.

Виды

Буллезная эмфизема классифицируется на виды с учетом распространенности в дыхательной системе булл. Классификация заболевания следующая:

1. При солитарном виде у больного обнаруживают только одну буллу.
2. Если буллы расположены лишь в 2 сегментах одного из легких – это односторонний локальный вид.
3. Для односторонней генерализованной эмфиземы характерно расположение буллы уже в трех и более сегментах легких.
4. При двусторонней эмфиземе буллы располагаются уже в двух легких.

Профилактика

Самым важным в цели профилактики заболевания является отказ от курения и употребления алкоголя. Если больной не избавится от этих привычек положительных результатов от лечения добиться невозможно. Также больной должен пройти все диагностические процедуры для постановки врачом точного диагноза. Только на основании этого необходимо назначать профилактические мероприятия.

Чтобы избежать острых приступов заболевания и улучшить качество жизни больному врач назначает:

1. Пить курсами витаминные препараты.
2. Ежегодно лечиться на курорте или в санаториях, которые специализируются на лечении дыхательной системы.
3. Необходимо соблюдать диету, исключив из рациона питания жиры. Больше употреблять фруктов и овощей.
4. Если есть возможность, провести курс лечения в соляных пещерах.
5. Укреплять иммунную систему пропивая курсами иммунномодуляторы.
6. Избегать простудных заболеваний.
7. Хорошие результаты дает массаж. Он способствует расширению бронхов и выделению мокроты.
8. Для оздоровления дыхательной системы больной должен делать регулярно лечебную физкультуру и дыхательную зарядку.

Прогноз продолжительности жизни

Важно! При отсутствии лечения есть большая вероятность развития сердечной недостаточности, которая приводит к летальному исходу.

Также могут возникнуть и другие осложнения, которые негативно отразятся на состоянии здоровья. Болезнь имеет длительное течение и вылечить ее полностью невозможно. Врачи прогнозируют только неблагоприятный исход для больного. Если не подобрано эффективное лечение, больной не выполняет все рекомендации врача, не проведено комплексное лечение, болезнь приводит к инвалидности, потере трудоспособности, а затем к смерти. Максимальный срок, который проживает человек – это 3-4 года.

Если же лечение проводилось правильно, больной регулярно принимает все прописанные лекарственные препараты, проводит профилактические мероприятия и ведет здоровый образ жизни, есть большой шанс увеличить продолжительность жизни на 20 лет.

Поэтому важно вовремя обратиться к врачу и провести все необходимые диагностические процедуры для последующего назначения лекарственной терапии.

Лечение

Перед началом лечения буллезной эмфиземы врач проводит больному полную диагностику дыхательной системы. Сюда относятся такие обследования, как:

• рентгенологическое;
• магнитно-резонансное;
• сцинтиграфия;
• аускультация.

Как только диагноз будет подтвержден, врач назначает комплекс медикаментозных препаратов. При этом больной должен обязательно отказаться от курения и алкоголя и вести здоровый образ жизни. Пациенту прописывают:

1. Для снижения уровня ферментов ингибиторы пролактина.

2. Муколитические препараты, которые будут способствовать разжижению и отхождению жидкости:

• Лазолван;
• Ацетилцистеин.

3. Чтобы замедлить процесс разрушения альвеол назначают витамин Е. Он также способствует правильному обмену веществ.

4. Чтобы снять напряжение мышц дыхательной системы и устранить воспалительные процессы, назначают Преднизолон и Теофиллин.

5. Важное место в лечении занимает использование электрической стимуляции на область диафрагмы и на межреберные мышцы. Это будет способствовать качественному дыханию и профилактике дыхательной недостаточности.

6. Лечебные ингаляции кислородом позволят улучшить работу дыхательной системы.

7. Для укрепления мышц грудной клетки пациенту назначают проводить лечебную физкультуру.

8. Чтобы активировать процессы в легких, и убрать спазмы в бронхах пациентам показана дыхательная гимнастика.

9. В обязательном порядке принимают препараты, которые эффективно влияют на проходимость бронхов:

• Неофиллин;
• Эуфиллин;
• Теофиллин.

10. Необходимо проводить ингаляции, используя следующие препараты:

• Беродурал;
• Сальбутомол;
• Беротек.

11. Также в комплекс лечения входит применение глюкокортикостероидов:

• Преднизолона;
• Гидрокортизона;
• Корифена.

12. Для разжижения мокроты используют:

• АЦЦ;
• Бромгексин;
• Амброксол.

13. Если болезнь прогрессирует, а все подобранные медикаменты неэффективны, больному назначают хирургическую операцию. Хирург проводит удаление поврежденного участка легкого. При незначительном воспалительном процессе проводят инвазивный метод удаления. Если затронуты обширные участки легкого, удаление проводят через отверстия, которые проделывают между ребрами.

Если легкое сильно повреждено, и наблюдаются множественные буллы, прибегают к пересадке органа.

Чтобы избежать крайних мер, улучшить качество жизни, больной должен постоянно находится под наблюдением врача и выполнять все предписанные рекомендации.

КЛАСС X БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ (J00-J99) «МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ (МКБ-10)» (утв. Приказом Минздрава РФ от 27.05.97 N 170) (Часть I)

J10	Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа
	Исключено:
	вызванная(ый) Haemophilus influenzae [H.influenzae] [палочкой
	Афанасьева-Пфейффера]:
	— инфекция БДУ (A49.2)
	— менингит (G00.0)
	— пневмония (J14)
	J10.0 Грипп с пневмонией, вирус гриппа идентифицирован
	J10.1 Грипп с другими респираторными проявлениями, вирус гриппа идентифицирован
	J10.8 Грипп с другими проявлениями, вирус гриппа идентифицирован
J11	Грипп, вирус не идентифицирован
	Включено:
	вирусный грипп } упоминание об идентификации
	грипп } вируса отсутствует
	Исключено:
	вызванная(ый) Haemophilus influenzae [H.influenzae] [палочкой
	Афанасьева-Пфейффера]:
	— инфекция БДУ (A49.2)
	— менингит (G00.0)
	— пневмония (J14)
	J11.0 Грипп с пневмонией, вирус не идентифицирован
	J11.1 Грипп с другими респираторными проявлениями, вирус не идентифицирован
	J11.8 Грипп с другими проявлениями, вирус не идентифицирован
J12	Вирусная пневмония, не классифицированная в других рубриках
	Включено: бронхопневмония, вызванная другими вирусами, отличными от вируса гриппа
	Исключено:
	врожденный краснушный пневмонит (P35.0)
	пневмония:
	— аспирационная:
	— БДУ (J69.0)
	— новорожденного (P24.9)
	— при анестезии:
	— в послеродовом периоде (O89.0)
	— во время беременности (O29.0)
	— во время родов и родоразрешения (O74.0)
	— при вдыхании твердых и жидких веществ (J69.-)
	— врожденная (P23.0)
	— жировая (J69.1)
	— интерстициальная БДУ (J84.9)
	— при гриппе (J10.0, J11.0)
	J12.0 Аденовирусная пневмония
	J12.1 Пневмония, вызванная респираторным синцитиальным вирусом
	J12.2 Пневмония, вызванная вирусом парагриппа
	J12.8 Другая вирусная пневмония
	J12.9 Вирусная пневмония неуточненная
J13	Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae
	Исключено:
	врожденная пневмония, вызванная S.pneumoniae (P23.6)
	пневмония, вызванная другими стрептококками (J15.3-J15.4)
J14	Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]
	Исключено: врожденная пневмония, вызванная H.influenzae (P23.6)
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
	Включено: бронхопневмония, вызванная другими, отличными от S.pneumoniae и H.influenzae бактериями
	Исключено:
	болезнь легионеров (A48.1)
	врожденная пневмония (P23.-)
	пневмония, вызванная хламидиями (J16.0)
	J15.0 Пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae
	J15.1 Пневмония, вызванная Pseudomonas (синегнойной палочкой)
	J15.2 Пневмония, вызванная стафилококком
	J15.3 Пневмония, вызванная стрептококком группы B
	J15.4 Пневмония, вызванная другими стрептококками
	Исключено: пневмония, вызванная:
	— стрептококком группы B (J15.3)
	— Streptococcus pneumoniae (J13)
	J15.5 Пневмония, вызванная Escherichia coli
	J15.6 Пневмония, вызванная другими аэробными грамотрицательными бактериями
	J15.7 Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae
	J15.8 Другие бактериальные пневмонии
	J15.9 Бактериальная пневмония неуточненная
J16	Пневмония, вызванная другими инфекционными возбудителями, неклассифицированная в других рубриках
	Исключено:
	орнитоз (A70)
	пневмония:
	— БДУ (J18.9)
	— врожденная (P23.-)
	пневмоцистоз (B59)
	J16.0 Пневмония, вызванная хламидиями
	J16.8 Пневмония, вызванная другими уточненными инфекционными возбудителями
J17*	Пневмония при болезнях, классифицированных в других рубриках
	J17.0* Пневмония при бактериальных болезнях, классифицированных в других рубриках
	J17.1* Пневмония при вирусных болезнях, классифицированных в других рубриках
	J17.2* Пневмония при микозах
	J17.3* Пневмония при паразитарных болезнях
	J17.8* Пневмония при других болезнях, классифицированных в других рубриках
J18	Пневмония без уточнения возбудителя
	Исключено:
	абсцесс легкого с пневмонией (J85.1)
	лекарственные интерстициальные болезни легкого (J70.2-J70.4)
	пневмонит, вызванный внешними агентами (J67-J70)
	пневмония:
	— аспирационная:
	— БДУ (J69.0)
	— новорожденного (P24.9)
	— при анестезии:
	— во время родов (O74.0)
	— во время беременности (O29.0)
	— в послеродовом периоде (O89.0)
	— при вдыхании твердых и жидких веществ (J69.-)
	— врожденная (P23.9)
	— жировая (J69.1)
	— интерстициальная БДУ (J84.9)
	J18.0 Бронхопневмония неуточненная
	Исключено: бронхиолит (J21.-)
	J18.1 Долевая пневмония неуточненная
	J18.2 Гипостатическая пневмония неуточненная
	J18.8 Другая пневмония, возбудитель неуточнен
	J18.9 Пневмония неуточненная

Заболевания нижних дыхательных путей коды по МКБ 11

12 Болезни органов дыхания

Поражения нижних дыхательных путей в рамках патологии легких.

CA20 бронхита

CA20.0 Острый неинфекционный бронхит

CA20.1 Хронический бронхит

CA20.10 Простой хронический бронхит

CA20.11 Мукопурулентный хронический бронхит

CA20.12 Смешанный простой и мукопурулентный хронический бронхит

CA20.13 Затянувшийся бактериальный бронхит

CA20.1Y Другие уточненные хронические бронхиты

CA20.1Z Хронический бронхит неуточненный

CA20.Y Другие уточненные бронхиты

CA20.Z Бронхит , неуточненный

CA21 Эмфизема

CA21.0 Синдром Маклеода

CA21.1 Панлобулярная эмфизема

CA21.2 Центрилобулярная эмфизема

CA21.Y Другие уточненные эмфиземы

CA21.Z Эмфизема неуточненная

CA22 Хроническая обструктивная болезнь легких

CA22.0 Хроническая обструктивная болезнь легких с острым обострением, неуточненная

CA22.1 Определенные хронические обструктивные заболевания легких

CA22.Z Хроническая обструктивная болезнь легких, неуточненная

CA23 Астма

CA23.0 Аллергическая астма

CA23.00 Аллергическая астма с обострением

CA23.01 Аллергическая астма со астматическим статусом

CA23.02 Аллергическая астма, неосложненная

CA23.0Z Аллергическая астма, неуказанная

CA23.1 Неаллергическая астма

CA23.10 Неаллергическая астма с обострением

CA23.11 Неаллергическая астма со статусом asthmaticus

CA23.12 Неаллергическая астма, неосложненная

CA23.2 Другие уточненные формы астмы или бронхоспазма

CA23.20 Астма, индуцированная аспирином

CA23.21. Бинхоспазм, вызванный физическими упражнениями

CA23.22 Вариант астмы кашля

CB02.0 Астматическая легочная эозинофилия

CA0A.0 Синдром Самтера

CA23.3 Неопределенная астма

CA23.30 Неопределенная астма с обострением

CA23.31 Неопределенная астма со статусом asthmaticus

CA23.32 Неопределенная астма, неосложненная

CA24 Бронхоэктазия

CA25 Кистозный фиброз

CA25.0 Классический кистозный фиброз

CA25.1 Атипичный кистозный фиброз

CA25.2 Субклинический кистозный фиброз

CA25.Z Кистозный фиброз неуточненный

CA26 Хронический бронхиолит

CA26.0 Хронический облитерирующий бронхиолит

CA26.1 Диффузный панбронхиолит

CA26.Y Другие уточненные хронические бронхиолиты

CA26.Z Хронический бронхиолит, неуточненный

CA27 Трахеобронхит

CA27.0 Tracheobronchopathia osteochondroplastica

CA27.1 Tracheobronchomegaly

Исключено:

• FB82.3 Повторяющийся полихондрит

CA27.Y Другой указанный трахеобронхит

CA27.Z Трахеобронхит неуточненный

CA05.1 Острый трахеит

Исключено:

• 1C12 Коклюш
• 1C12.0 Коклюш из-за Bordetella pertussis
• 1C12.1 Коклюш из-за Bardetella parapertussis
• 1C12.Y Другой уточненный коклюш
• 1C12.Z Коклюш, неуточненный

CA2Y Другие уточненные заболевания нижних дыхательных путей

CA2Z Болезнь нижних дыхательных путей неуточненная

Эмфизема легких | ЛРЦ. Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России

Мы начнем наш разговор не с того, что такое эмфизема легких, а с того, как устроены легкие и что происходит с их тканью с возрастом.

Почему я начну разговор с этой темы? Все очень просто. Я практически не сомневаюсь, что Вы открыли эту статью после того, как получили описание своего рентгеновского снимка органов грудной клетки. В заключении рентгенолога скорее всего написано: «Очаговых и инфильтративных теней не выявлено Признаки эмфиземы и диффузного пневмосклероза». Чтобы понять, что имел в виду рентгенолог, который написал такое заключение, надо вспомнить строение легкого.

Структура легких

Легкие состоят из воздухопроводящих путей (бронхов и бронхиол) и воздушных мешочков (альвеол). Проще всего представить структуру легких в виде дерева. Ветки которого — это бронхи разного диаметра, которые ветвясь переходят в мелкие веточки (бронхиолы). На концах бронхиол располагаются воздушные мешочки — альвеолы, выглядящие как грозди винограда. Альвеолы имеют очень тонкую стенку и оплетены сетью кровеносных сосудов. Именно через тонкую стенку альвеол кислород проникает в кровь, а углекислый газудаляется из организма.

Что происходит с легочной тканью при развитии эмфиземы легких

В течение жизни под воздействием различных вредных факторов (прежде всего курения) и с возрастом, стенки альвеол в большей или меньшей мере утолщаются, перестают быть такими эластичными как раньше. Перегородки между некоторыми воздушными пузырьками разрушаются и образуют один крупный пузырь или буллу. Эти явления перестройки легочной тканиназывают эмфиземой легкихВообще-то слово эмфизема происходит от греческого словаemphysao- «раздувать».Как раз степень «вздутия» легкихи является проявлением эмфиземы. Представьте себе старую резиновую игрушку. Из нее нельзя, как раньше выдавить весь воздух и она уже не с такой скоростью расправляется, когда Вы перестаете ее сжимать. Тоже самое происходит в легочной тканеи при эмфиземе: часть воздуха, который раньше легко выдыхался остается в легких, а значит количество «свежего» воздуха с новой порцией кислорода при следующем вдохе будет меньше. Такая же ситуация происходит с легочной ткани как в староститак и припри определенных заболеваниях легких.

«Возрастная» эмфизема легких

С возрастом эластичность легких медленно снижается. По расчетам ученых, она должна достигать минимальных значений к 140–150 годам.

При проведении рентгена органов грудной клетки у пациента 60–70 лет докторрентгенолог почти всегда видит слегка » раздутые легкие» и утолщенные стенки альвеол. Чаще всего это так называемые — «возрастные» изменения легочной ткани. Вот откуда берется такое заключение рентгенолога: Эмфизема. Диффузный пневмосклероз.

Если у Вас все же есть сомнения, в необходимости лечения выявленных изменений в легочной ткани, то чтобы получить точный ответ на вопрос: соответствует ли состояние легких Вашему возрасту, надо просто попросить врача провести функцию внешнего дыхания, а еще лучше бодиплетизмографию и исследовать диффузионную способность легких. При проведении бодиплетизмографии определяется не только объем легких, но и видно сколько воздуха остается в них после выдоха. Обратите внимание, что когда Вы будете делать это исследование, врач обязательно спросит Ваш возраст, вес и рост. Это необходимо потому, что для людей определенного возраста, роста, массы тела и пола показатели функции дыхания имеют свои индивидуальные показатели нормы, которые с возрастом, к сожалению, снижаются.

Эмфизема легких, как заболевание

Эмфизема легких может быть и самостоятельным заболеванием. В этом случае в легких развиваются те же самые процессы, о которых мы говорили, только — гораздо быстрее. При этом легкие уже не могут эффективно поставлятькислородв кровь, поэтому развивается дыхательная недостаточность. Сначала человек ощущает одышку при беге, затем нехватка воздуха появляется уже и в покое.

Причиной эмфиземы легких могут стать курение, недостаток определенных ферментов (например, аьфа1-антитрипсина), врожденная патология развития легких, некоторые иммунные заболевания легких.

Установить причину эмфиземы и назначить лечение может только врач. Лучше, если Вы обратитесь к врачу-пульмонологу.

Лечение эмфиземы легких

В первую очередь — это отказ от курения и дыхательная гимнастика

Конечно необходимо лечение основного заболевания, которое привело к развитию эмфиземы.

Прибуллезной эмфиземелегких рекомендуют хирургическое лечение, при котором удаляют раздувшиеся и не функционирующие участки легких, что приводит к уменьшению одышки, позволяя включиться в работу здоровым участкам легочной ткани.

лечение пиявками, цена в Омске, показания, противопоказания, как проходит сеанс гирудотерапии

Показания к гирудотерапии

• Кардиология: артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз.
• Гематология: болезни крови, сопровождающиеся повышением свертывающей способности крови и склонностью к тромбозам.
• Гастроэнтерология: хронические гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки вне обострения, хронический холецистит, панкреатит, гепатиты, цирроз печени, пищевая аллергия, болезнь Жильбера.
• Неврология: мигрени, головокружения, тремор, невроз, радикулиты, артриты, дисциркуляторная энцефалопатия, невралгия тройничного нерва, неврит лицевого нерва, внутричерепное давление, остеохондроз позвоночника (острый и хронический болевой синдром), реабилитация после удаления грыжи межпозвоночного диска.
• Болезни суставов: гонартрозы, коксартрозы, деформирующий остеоартроз.
• Нефрология и урология: цистит, цисталгия, мочекаменная болезнь, пиелонефрит, простатит, аденома простаты.
• Пульмонология: бронхит, плеврит, пневмония, эмфизема легких, легочное сердце.
• Гинекология: пиявки помогают улучшить кровоснабжение в органах малого таза,  используют для лечениясальпингоофорита, эндометриоза, хронического эндометрита, гипоплазии эндометрия, предменструального синдрома, миомы матки в малых размерах, климактерического синдрома, спаечной болезни органов малого таза, некоторых форм бесплодия, бартолинита, кист яичников 
• Косметология: применяется в комплексе с другими процедурами для улучшения кровоснабжения и лимфодренажа.
• Хирургия: гирудотерапия помогает при фурункулезе, геморрое, варикозном расширении вен, тромбофлебитах,лимфостазе, трансплантология, послеожоговые и послеоперационные рубцы, спаечнойболезне, контрактуреДюпюитрена.
• Эндокринология: ожирение, сахарный диабет, зоб.
• Стоматология и оториноларингология: пародонтоз, гингивиты, гаймориты, синуситы, тонзиллиты и фарингиты.

 

 Противопоказания к гирудотерапии

• Все болезни, сопровождающиеся повышенной  кровоточивостью (гемофилия, геморрагические диатезы).
• Прием антикоагулянтов и антиагрегантов.
• Анемия (уровень гемоглобина ниже 100 г/л).
• Инфекционные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой.
• Выраженная гипотония (АД ниже 90/60).
• Кахексия (истощение).
• Аллергия на секрет пиявки.
• Онкология.
• Туберкулез.

 

Как проходит сеанс гирудотерапии

Суть процедуры заключается в постановке пиявок на биологически активные точки организма  пациента. В ходе процедуры пиявка присасывается к телу пациента, при этом высасывая от 10 до 20 мл крови, одновременно пиявка впрыскивает в организм человека лечебные ферменты своей слюны.

Количество сеансов гирудотерапии, количество пиявок на сеанс и зоны их расположения выбираются врачом в зависимости от заболевания и переносимости процедуры. Как правило, гирудотерапия  назначается курсами по 5-7-10 сеансов, 2-3 раза в неделю. 

Средняя продолжительность процедуры от 30 до 60 мин.

 

Укус пиявки напоминает укус комара. После присасывания пиявка вводит в ранку вещества, обладающие местным анальгезирующим эффектом.

Безопасность медицинской деятельности при проведении сеанса гирудотерапии обеспечивается за счет однократного использования сертифицированных медицинских пиявок,  выращенных на специальной биофабрике, немедленной их утилизации после процедуры, использования стерильного перевязочного материала.

 

Лечение медицинскими  пиявками можно и нужно сочетать с другими методами лечения. Подобное сочетание позволяет повысить эффективность лекарственной терапии. Например, при лечении воспаления антибактериальные и противовоспалительные препараты проникают в очаг воспаления в минимальной концентрации. Потому что в очаге воспаление нарушена микроциркуляция  и проникновение каких либо препаратов крайне затруднено. Подключение гирудотерапии в таких случаях резко увеличивает доставку препарата в пораженный участок, а значит, увеличивает эффективность лекарственной терапии. Таким образом, комплексное использование гирудо- и лекарственной терапии значительно повышает эффективность лечения.

 

 Правила поведения во время и после гирудотерапии

1. Во время  лечения пиявками необходимо прекратить прием любых антикоагулянтов и антиагрегантов.
2. Перед сеансом не пользоваться пахучими парфюмерными средствами, не есть много лука и чеснока.
3. Нельзя принимать сеансы гирудотерапии на голодный желудок, при повышенной температуре.
4. На период менструации сеанс лучше пропустить.
5. Во время лечения запрещается прием алкогольных напитков.
6. Ванну  после сеанса гирудотерапии рекомендуется отложить на 24 часа.
7. Кровотечение из ранки после сеанса гирудотерапии может продолжаться от 2 до 24 часов. Как правило, наиболее интенсивно  первые 12 часов. При намокании перевязочного материала  можно наложить дополнительную повязку поверх. При сильном намокании  сменить, не касаясь ранки и соблюдая правила гигиены.
8. Зуд в области укуса может беспокоить в течение нескольких  дней. В качестве противозудной терапии  можно использовать местно 3% раствор перекисью водорода, 2% содовым раствором, Фенистил гель или принять внутрь антигистаминные препараты (Кларитин, Тавегил, Супрастин). Нельзя  расчесывать место укуса! 
9. Допускается гиперемия в области укуса,  небольшая гематома и отечность (проходит в течение 1-3 дней).
10. Возможно безболезненное увеличение регионарных лимфоузлов  (проходит через 3-5 дней).

 

Классификация, фенотипы и оценка риска хронической обструктивной болезни легких

Реферат

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — неоднородное заболевание. Были предложены различные системы классификации и фенотипы. В этом обзоре освещены текущие классификации ХОБЛ, описаны основные фенотипы и представлен план оценки риска ХОБЛ. Вероятно, что будет описано больше фенотипов и эндотипов ХОБЛ, что откроет путь к персонализированной медицине для пациентов с ХОБЛ.

Ключевые слова: классификация ХОБЛ, фенотип ХОБЛ

Классификация хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

ХОБЛ определяется как «распространенное, предотвратимое и поддающееся лечению заболевание, которое характеризуется стойкими респираторными симптомами и ограничением воздушного потока из-за дыхательных путей. и / или альвеолярные аномалии, обычно вызываемые значительным воздействием ядовитых частиц или газов »(1). Диагноз ХОБЛ требует спирометрической демонстрации стойкого ограничения воздушного потока, определяемого показателем ОФВ1 / ФЖЕЛ после приема бронходилататора <70%, у пациентов с соответствующими симптомами и историей воздействия вредных раздражителей (1).Существует значительная неоднородность симптомов, прогрессирования заболевания, функциональных исходов и ответа на терапию в зависимости от этиологии, патогенеза и типа патологии легких (2,3) ().

Факторы, способствующие неоднородности ХОБЛ. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких.

Разработаны различные системы классификации ХОБЛ. Цель любой классификации — дать возможность значимым образом классифицировать пациентов, чтобы предсказать симптомы, функциональные исходы, прогноз или реакцию на терапию.Кардинальная особенность ХОБЛ — ограничение воздушного потока. Следовательно, первоначальная классификация ХОБЛ по GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) была основана исключительно на снижении ОФВ1 (4). Однако существует лишь слабая корреляция между ОФВ1 и тяжестью симптомов, функциональным статусом и прогнозом (5-8). Было показано, что тяжесть одышки является лучшим показателем смертности, чем только ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ (9). Впоследствии было показано, что многомерная система оценки, включающая оценку одышки, физическую способность, индекс массы тела и ОФВ1 (индекс BODE), лучше, чем один только ОФВ1, в прогнозировании смертности от респираторных заболеваний, а также от всех причин у пациентов с ХОБЛ (8, 10).Дальнейшие наблюдения показали, что обострения ХОБЛ были независимым фактором риска смерти у пациентов с ХОБЛ (11,12). В рекомендациях GOLD 2011 г. снижение ОФВ1, одышка и обострение в анамнезе были объединены для классификации пациентов с ХОБЛ по группам A – D. Это создавало путаницу, так как пациент мог претендовать на категорию, основанную либо на снижении ОФВ1, либо на истории обострения (13-15). В более поздних рекомендациях GOLD степень тяжести ХОБЛ оценивается на основе процента прогнозируемого ОФВ1. По отдельности тяжесть одышки и история обострения включаются в сетку 2 × 2, чтобы сформировать четыре «группы» A – D ().Эта группа GOLD A-D составляет основу самых последних рекомендаций по лечению (1,16).

Инструмент для оценки COPD GOLD ABCD (воспроизведен с разрешения Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких). ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; GOLD, Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких.

Фенотипы и эндотипы ХОБЛ

Очевидно, что классификация ХОБЛ GOLD 2018 не отражает гетерогенность ХОБЛ. Были предложены различные фенотипы ХОБЛ.«Фенотип» относится к набору наблюдаемых характеристик, по которым можно сгруппировать людей. Целью таких группировок является определение кластеров пациентов с общими характеристиками, которые связаны с клинически значимыми результатами, такими как симптомы, прогноз и ответ на терапию. Фенотипическая группировка важна при исследовании патофизиологических путей такого гетерогенного заболевания, как ХОБЛ.

Самая ранняя фенотипическая классификация ХОБЛ разделила их на две группы на основе физического осмотра: «розовые пуховки» и «голубые вздутия» (17).Когда спирометрия вошла в рутинное использование, было признано, что хроническая обструкция дыхательных путей может наблюдаться в различных частично совпадающих состояниях, особенно у пациентов с хроническим бронхитом, эмфиземой и астмой (18,19) (). В рамках этой парадигмы частичное совпадение астмы и ХОБЛ и наличие хронического бронхита были предложены как отдельные фенотипы ХОБЛ.

Непропорциональная диаграмма Венна ХОБЛ. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких.

Частичное совпадение астмы и ХОБЛ (ACO)

ACO — это термин, используемый для обозначения фенотипа, который сочетает в себе черты обоих заболеваний (20,21).ОКО диагностируется, когда у пациента есть определяющая характеристика ХОБЛ, а именно стойкое ограничение воздушного потока, а также признаки астмы (22). По оценкам, от 10 до 20% пациентов с ХОБЛ также имеют признаки астмы (22,23). ОКО не является единым однородным субъектом, но включает несколько субфенотипов, таких как пациенты с астмой, у которых имеется необратимая обструкция дыхательных путей из-за структурных изменений, пациенты с астмой и тяжелым заболеванием или астматики, которые курят и имеют преимущественно нейтрофильное воспаление, а также пациенты с ХОБЛ и эозинофильное воспаление (23) ().Неудивительно, что существуют разные определения ACO (24,25). Пациенты с ОКО не были хорошо изучены, потому что они обычно исключаются из рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с ХОБЛ (22). В целом, пациенты с ОКО имеют больше симптомов, более частые обострения, повышенный риск госпитализации и худшее качество жизни (26-28). С другой стороны, пациенты с ОКО имеют более низкую смертность (21,29).

Астма и ХОБЛ накладываются друг на друга. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких.

Идентификация этой подгруппы пациентов важна из-за терапевтических последствий (24,30,31). Пациенты с ОКО могут получить большую пользу от ингаляционных кортикостероидов (ИКС), независимо от ОФВ1 или частоты обострений (24). В исследованиях ICS при ХОБЛ у пациентов с признаками ACO частота обострений снижалась в большей степени (30). Учитывая вариабельность диагноза ACOS, некоторые из них сосредоточились на одном легко доступном биомаркере — эозинофилии в крови. Эозинофилия крови предсказывает большую пользу от ИКС у пациентов с ХОБЛ, особенно в плане уменьшения обострений (32-34).Терапия меполизумабом, который блокирует путь интерлейкина-5 (IL-5), была связана со снижением частоты обострений у пациентов с ХОБЛ с эозинофилией по сравнению с плацебо (35). С другой стороны, исследование бенрализумаба у пациентов с ХОБЛ и эозинофилией мокроты не снизило частоту обострений ХОБЛ (36).

Хронический бронхит Фенотип ХОБЛ

Лица с ХОБЛ и хроническим бронхитом имеют повышенную частоту обострений, ускоренное снижение функции легких, ухудшение качества жизни, связанного со здоровьем, и тенденцию к более высокой смертности по сравнению с пациентами с ХОБЛ без хронического бронхита (37,38) .Среди пациентов с обострениями ХОБЛ смертность у пациентов с симптомами хронического бронхита выше, чем у пациентов с эмфиземой (29). Этот фенотип имеет терапевтическое значение. Рофлумиласт, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы-4, оказался наиболее эффективным у пациентов с фенотипом хронического бронхита и частыми обострениями в анамнезе (39,40).

Частые обострения Фенотип ХОБЛ

Обострения ХОБЛ были связаны с более быстрым снижением функции легких, ухудшением качества жизни и более высокими затратами на здравоохранение (41).Тяжелые обострения ХОБЛ связаны с высокой смертностью (11,42). Фенотип ХОБЛ «обострение» был предложен для выявления пациентов с ХОБЛ, которые относятся к группе высокого риска обострений. Лучшим признаком фенотипа обострения является наличие предшествующих обострений в анамнезе (43,44). Фенотип частых обострений включен в последние рекомендации по лечению ХОБЛ GOLD (1) (). В испанских рекомендациях по ХОБЛ (GesEPOC, 2017) в алгоритм лечения включены фенотипы ACOS, хронического бронхита и обострения (45).

Были предложены другие фенотипы (46): « Фенотип с преобладанием верхних долей эмфиземы» может быть рассмотрен для операции по уменьшению объема легких. « Коморбидный фенотип » идентифицирует группу пациентов с ХОБЛ с высоким ИМТ, высокой распространенностью диабета и сердечных заболеваний и более высокой смертностью (46–48). Также существует группа пациентов с эмфиземой и гиперинфляцией и низким индексом массы тела, у которых выше смертность, несмотря на низкий уровень сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (48).

Эндотипы ХОБЛ

Эндотип — это подтип состояния, которое определяется отдельным патобиологическим механизмом. Примером эндотипа ХОБЛ может быть дефицит альфа-1-антитрипсина (A1AT). Он отвечает лишь за небольшую часть пациентов с ХОБЛ, но важно признать его важным, учитывая терапевтический вариант замены A1AT. В настоящее время проводятся исследования по классификации ХОБЛ на основе механизмов основного заболевания для определения терапии (49).

Будущее

По мере того, как мы продолжаем совершенствовать наше понимание различных механизмов заболевания, которые способствуют развитию ХОБЛ («эндотипы»), будущее оценки и ведения пациентов с ХОБЛ может выйти за рамки простых классификаций или фенотипических группировок.Будущее может быть за персонализированной или точной медициной, где мы сможем разделить отдельного пациента на основе его фенотипа и эндотипа, чтобы адаптировать его терапию (50,51). Но пока практическая, клинически значимая оценка риска представлена ​​в.

Таблица 1

Оценка риска ХОБЛ

COP

Спирометрия

ОФВ1 / ФЖЕЛ <70%

Прогнозируемое ОФВ1%

Реакция на бронходилататор

Симптомы : Оценочный тест на ХОБЛ (CAT) или шкала MRC для одышки

Хронический бронхит

Особенности астмы

Риск обострения

История предшествующих обострений

Эозинофилия крови

Эозинофилия крови как биомаркер

Выявить

Альфа-1-антитрипсиновый дефицит

Пациенты с эмфиземой и низким ИМТ

Пациенты с высоким ИМТ и сопутствующими заболеваниями

Преобладающая эмфизема верхних долей

Классификация, фенотипы и оценка риска хронической обструктивной болезни легких

Резюме

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является гетерогенным заболеванием.Были предложены различные системы классификации и фенотипы. В этом обзоре освещены текущие классификации ХОБЛ, описаны основные фенотипы и представлен план оценки риска ХОБЛ. Вероятно, что будет описано больше фенотипов и эндотипов ХОБЛ, что откроет путь к персонализированной медицине для пациентов с ХОБЛ.

Ключевые слова: классификация ХОБЛ, фенотип ХОБЛ

Классификация хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

ХОБЛ определяется как «распространенное, предотвратимое и поддающееся лечению заболевание, которое характеризуется стойкими респираторными симптомами и ограничением воздушного потока из-за дыхательных путей. и / или альвеолярные аномалии, обычно вызываемые значительным воздействием ядовитых частиц или газов »(1).Диагноз ХОБЛ требует спирометрической демонстрации стойкого ограничения воздушного потока, определяемого показателем ОФВ1 / ФЖЕЛ после приема бронходилататора <70%, у пациентов с соответствующими симптомами и историей воздействия вредных раздражителей (1). Существует значительная неоднородность симптомов, прогрессирования заболевания, функциональных исходов и ответа на терапию в зависимости от этиологии, патогенеза и типа патологии легких (2,3) ().

Факторы, способствующие неоднородности ХОБЛ. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких.

Разработаны различные системы классификации ХОБЛ. Цель любой классификации — дать возможность значимым образом классифицировать пациентов, чтобы предсказать симптомы, функциональные исходы, прогноз или реакцию на терапию. Кардинальная особенность ХОБЛ — ограничение воздушного потока. Следовательно, первоначальная классификация ХОБЛ по GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) была основана исключительно на снижении ОФВ1 (4). Однако существует лишь слабая корреляция между ОФВ1 и тяжестью симптомов, функциональным статусом и прогнозом (5-8).Было показано, что тяжесть одышки является лучшим показателем смертности, чем только ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ (9). Впоследствии было показано, что многомерная система оценки, включающая оценку одышки, физическую способность, индекс массы тела и ОФВ1 (индекс BODE), лучше, чем один только ОФВ1, в прогнозировании смертности от респираторных заболеваний, а также от всех причин у пациентов с ХОБЛ (8, 10). Дальнейшие наблюдения показали, что обострения ХОБЛ были независимым фактором риска смерти у пациентов с ХОБЛ (11,12).В рекомендациях GOLD 2011 г. снижение ОФВ1, одышка и обострение в анамнезе были объединены для классификации пациентов с ХОБЛ по группам A – D. Это создавало путаницу, так как пациент мог претендовать на категорию, основанную либо на снижении ОФВ1, либо на истории обострения (13-15). В более поздних рекомендациях GOLD степень тяжести ХОБЛ оценивается на основе процента прогнозируемого ОФВ1. По отдельности тяжесть одышки и история обострения включаются в сетку 2 × 2, чтобы сформировать четыре «группы» A – D (). Эта группа GOLD A-D составляет основу самых последних рекомендаций по лечению (1,16).

Инструмент для оценки COPD GOLD ABCD (воспроизведен с разрешения Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких). ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; GOLD, Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких.

Фенотипы и эндотипы ХОБЛ

Очевидно, что классификация ХОБЛ GOLD 2018 не отражает гетерогенность ХОБЛ. Были предложены различные фенотипы ХОБЛ. «Фенотип» относится к набору наблюдаемых характеристик, по которым можно сгруппировать людей.Целью таких группировок является определение кластеров пациентов с общими характеристиками, которые связаны с клинически значимыми результатами, такими как симптомы, прогноз и ответ на терапию. Фенотипическая группировка важна при исследовании патофизиологических путей такого гетерогенного заболевания, как ХОБЛ.

Самая ранняя фенотипическая классификация ХОБЛ разделила их на две группы на основе физического осмотра: «розовые пуховки» и «голубые вздутия» (17). Когда спирометрия вошла в рутинное использование, было признано, что хроническая обструкция дыхательных путей может наблюдаться в различных частично совпадающих состояниях, особенно у пациентов с хроническим бронхитом, эмфиземой и астмой (18,19) ().В рамках этой парадигмы частичное совпадение астмы и ХОБЛ и наличие хронического бронхита были предложены как отдельные фенотипы ХОБЛ.

Непропорциональная диаграмма Венна ХОБЛ. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких.

Частичное совпадение астмы и ХОБЛ (ACO)

ACO — это термин, используемый для обозначения фенотипа, который сочетает в себе черты обоих заболеваний (20,21). ОКО диагностируется, когда у пациента есть определяющая характеристика ХОБЛ, а именно стойкое ограничение воздушного потока, а также признаки астмы (22).По оценкам, от 10 до 20% пациентов с ХОБЛ также имеют признаки астмы (22,23). ОКО не является единым однородным субъектом, но включает несколько субфенотипов, таких как пациенты с астмой, у которых имеется необратимая обструкция дыхательных путей из-за структурных изменений, пациенты с астмой и тяжелым заболеванием или астматики, которые курят и имеют преимущественно нейтрофильное воспаление, а также пациенты с ХОБЛ и эозинофильное воспаление (23) (). Неудивительно, что существуют разные определения ACO (24,25).Пациенты с ОКО не были хорошо изучены, потому что они обычно исключаются из рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с ХОБЛ (22). В целом, пациенты с ОКО имеют больше симптомов, более частые обострения, повышенный риск госпитализации и худшее качество жизни (26-28). С другой стороны, пациенты с ОКО имеют более низкую смертность (21,29).

Астма и ХОБЛ накладываются друг на друга. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких.

Идентификация этой подгруппы пациентов важна из-за терапевтических последствий (24,30,31).Пациенты с ОКО могут получить большую пользу от ингаляционных кортикостероидов (ИКС), независимо от ОФВ1 или частоты обострений (24). В исследованиях ICS при ХОБЛ у пациентов с признаками ACO частота обострений снижалась в большей степени (30). Учитывая вариабельность диагноза ACOS, некоторые из них сосредоточились на одном легко доступном биомаркере — эозинофилии в крови. Эозинофилия крови предсказывает большую пользу от ИКС у пациентов с ХОБЛ, особенно в плане уменьшения обострений (32-34). Терапия меполизумабом, который блокирует путь интерлейкина-5 (IL-5), была связана со снижением частоты обострений у пациентов с ХОБЛ с эозинофилией по сравнению с плацебо (35).С другой стороны, исследование бенрализумаба у пациентов с ХОБЛ и эозинофилией мокроты не снизило частоту обострений ХОБЛ (36).

Хронический бронхит Фенотип ХОБЛ

Лица с ХОБЛ и хроническим бронхитом имеют повышенную частоту обострений, ускоренное снижение функции легких, ухудшение качества жизни, связанного со здоровьем, и тенденцию к более высокой смертности по сравнению с пациентами с ХОБЛ без хронического бронхита (37,38) . Среди пациентов с обострениями ХОБЛ смертность у пациентов с симптомами хронического бронхита выше, чем у пациентов с эмфиземой (29).Этот фенотип имеет терапевтическое значение. Рофлумиласт, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы-4, оказался наиболее эффективным у пациентов с фенотипом хронического бронхита и частыми обострениями в анамнезе (39,40).

Частые обострения Фенотип ХОБЛ

Обострения ХОБЛ были связаны с более быстрым снижением функции легких, ухудшением качества жизни и более высокими затратами на здравоохранение (41). Тяжелые обострения ХОБЛ связаны с высокой смертностью (11,42).Фенотип ХОБЛ «обострение» был предложен для выявления пациентов с ХОБЛ, которые относятся к группе высокого риска обострений. Лучшим признаком фенотипа обострения является наличие предшествующих обострений в анамнезе (43,44). Фенотип частых обострений включен в последние рекомендации по лечению ХОБЛ GOLD (1) (). В испанских рекомендациях по ХОБЛ (GesEPOC, 2017) в алгоритм лечения включены фенотипы ACOS, хронического бронхита и обострения (45).

Были предложены другие фенотипы (46): « Фенотип с преобладанием верхних долей эмфиземы» может быть рассмотрен для операции по уменьшению объема легких.« Коморбидный фенотип » идентифицирует группу пациентов с ХОБЛ с высоким ИМТ, высокой распространенностью диабета и сердечных заболеваний и более высокой смертностью (46–48). Также существует группа пациентов с эмфиземой и гиперинфляцией и низким индексом массы тела, у которых выше смертность, несмотря на низкий уровень сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (48).

Эндотипы ХОБЛ

Эндотип — это подтип состояния, которое определяется отдельным патобиологическим механизмом. Примером эндотипа ХОБЛ может быть дефицит альфа-1-антитрипсина (A1AT).Он отвечает лишь за небольшую часть пациентов с ХОБЛ, но важно признать его важным, учитывая терапевтический вариант замены A1AT. В настоящее время проводятся исследования по классификации ХОБЛ на основе механизмов основного заболевания для определения терапии (49).

Будущее

По мере того, как мы продолжаем совершенствовать наше понимание различных механизмов заболевания, которые способствуют развитию ХОБЛ («эндотипы»), будущее оценки и ведения пациентов с ХОБЛ может выйти за рамки простых классификаций или фенотипических группировок.Будущее может быть за персонализированной или точной медициной, где мы сможем разделить отдельного пациента на основе его фенотипа и эндотипа, чтобы адаптировать его терапию (50,51). Но пока практическая, клинически значимая оценка риска представлена ​​в.

Таблица 1

Оценка риска ХОБЛ

COP

Спирометрия

ОФВ1 / ФЖЕЛ <70%

Прогнозируемое ОФВ1%

Реакция на бронходилататор

Симптомы : Оценочный тест на ХОБЛ (CAT) или шкала MRC для одышки

Хронический бронхит

Особенности астмы

Риск обострения

История предшествующих обострений

Эозинофилия крови

Эозинофилия крови как биомаркер

Выявить

Альфа-1-антитрипсиновый дефицит

Пациенты с эмфиземой и низким ИМТ

Пациенты с высоким ИМТ и сопутствующими заболеваниями

Преобладающая эмфизема верхней доли

Патогенез эмфиземы

Proc Am Thorac Soc.1 мая 2008 г .; 5 (4): 475–477.

От скамейки к постели

Амир Шарафхане

¹ Отделение легочной медицины, реанимации и медицины сна, Медицинский колледж Бейлора и Медицинский центр по делам ветеранов Майкла Э. Дебейки, Хьюстон, Техас; и ² Отделение легочной медицины и реанимации, Медицинский факультет Университета Темпл, Филадельфия, Пенсильвания

Никола А. Ханания

¹ Отделение легочных болезней, реанимации и медицины сна, Медицинский колледж Бейлора, и Майкл Э. .Медицинский центр по делам ветеранов Дебейки, Хьюстон, Техас; и ² Отделение медицины легких и реанимации, Медицинский факультет Университета Темпл, Филадельфия, Пенсильвания

Виктор Ким

¹ Отделение легочных болезней, реанимации и медицины сна, Медицинский колледж Бейлора, и Майкл Э. Дебейки Медицинский центр по делам ветеранов, Хьюстон, Техас; и ² Отделение легочной медицины и реанимации, Медицинская школа Университета Темпл, Филадельфия, Пенсильвания,

¹ Отделение легочных болезней, интенсивной терапии и медицины сна, Медицинский колледж Бейлора, и Майкл Э.Медицинский центр по делам ветеранов Дебейки, Хьюстон, Техас; и ² Отделение легочной и интенсивной терапии, Медицинский факультет Университета Темпл, Филадельфия, Пенсильвания,

Переписка и запросы на перепечатку следует направлять Амиру Шарафхане, доктору медицины, FCCP, Отделение легочных болезней, интенсивной терапии и медицины сна, Майклу Э. DeBakey VAMC, Bldg 100 (111i), 2002 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030. Электронная почта: ude.cmt.mcb@srima

Получено 14 августа 2007 г .; Принята в печать 18 сентября 2007 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) физиологически характеризуется ограничением потока выдоха, а патологически — деструкцией и увеличением альвеол, воспалением и ремоделированием мелких и крупных дыхательных путей. Дисбаланс между активностью протеаз и антипротеаз в легких считается основным механизмом, приводящим к эмфиземе. Нарушение баланса в основном связано с увеличением количества альвеолярных макрофагов и нейтрофилов.Эмфизема также может развиться из-за повышенной гибели клеток альвеолярной стенки и / или неспособности поддерживать альвеолярную стенку. Хроническое воспаление и повышенный окислительный стресс способствуют усилению разрушения и / или нарушению технического обслуживания и восстановления легких. Генетические факторы могут играть важную роль в восприимчивости к болезням, потому что только у небольшой части курильщиков развивается эмфизема. В недавней литературе в качестве возможных причин указываются нестабильность сурфактанта, недостаточность питания и апоптоз альвеолярных клеток. Идентификация клеточных и молекулярных механизмов патогенеза ХОБЛ является областью активных, продолжающихся исследований, которые могут помочь определить терапевтические цели для лечения эмфиземы.

Ключевые слова: эмфизема, апоптоз, протеазно-антипротеазный баланс, оксидативный стресс, гипоксемия

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — прогрессирующее респираторное заболевание, клинически характеризующееся одышкой, кашлем и выделением мокроты. Одышка физиологически вызвана ограничением потока выдоха. Патологически легкие ХОБЛ демонстрируют деструкцию и увеличение альвеол, а также воспаление паренхимы легких и дыхательных путей. Патогенез эмфиземы является ареной продолжающихся активных исследований, и продолжают появляться новые разработки.Эмфизема может быть результатом повышенной гибели клеток альвеолярной стенки и / или неспособности поддерживать альвеолярную стенку (1). В литературе указывается, что хроническое воспаление и повышенный окислительный стресс способствуют усилению разрушения и / или нарушению поддержания и восстановления легких при эмфиземе. Более того, поскольку только у меньшинства курильщиков развивается клинически значимая эмфизема, генетические факторы могут играть важную роль в восприимчивости или сопротивляемости сигаретному дыму ( см. Hersh и соавторы, страницы 486–493, этот симпозиум [25]).Мы кратко рассмотрим парадигму, объединяющую эти механизмы в возникновении эмфиземы. За подробным обзором патогенеза ХОБЛ и описанием связанных исследований на животных читатели могут обратиться к недавним всеобъемлющим обзорам (1–4).

ПАТОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРИ ЭМФИЗЕМЕ

Патологически ХОБЛ характеризуется диффузным воспалением паренхимы легких и дыхательных путей (). Воспалительная реакция при эмфиземе обычно свидетельствует об активации врожденных и приобретенных воспалительных процессов.Накопление этих воспалительных компонентов способствует повреждению легких у этих пациентов и служит самоподдерживающимся стимулом для дальнейшей активации иммунной системы. Мобилизация воспалительных клеток в легкие приводит к высвобождению потенциально деструктивных медиаторов, включая тканевые протеазы и цитокины, которые непосредственно способствуют ремоделированию и разрушению тканей. Эти медиаторы включают факторы хемоаттрактантов, в первую очередь хемокины, которые служат для привлечения дополнительных воспалительных клеток.Общий воспалительный ответ служит запуском структурных клеток, включая эндотелиальные клетки сосудов и эпителиальные клетки, для выработки значительных уровней провоспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов.

Макрофаги активируются сигаретным дымом и привлекают нейтрофилы и лимфоциты CD8 ⁺ , вызывая эластолиз и эмфизему. Точно так же сигаретный дым активирует эпителий дыхательных путей, вызывая ремоделирование дыхательных путей. Оба эти процесса приводят к затруднению воздушного потока.CXCR3 = хемокиновый рецептор CXC 3; EGF = фактор роста эпидермиса; GROα = регулируемый ростом хемокинов белок альфа; IP-10 = IFN-гамма-индуцируемый белок 10 кДа; LTB ₄ = лейкотриен B ₄ ; Mig = монокин, индуцированный IFN-гамма; ММП = матриксные металлопротеиназы; PDGF = фактор роста тромбоцитов; TGF-β = трансформирующий фактор роста-β.

Помимо воспаления, окислительный стресс, вызванный вдыханием сигаретного дыма, играет важную роль в возникновении эмфиземы.Основным последствием окислительного стресса является активация ядерного фактора транскрипционного фактора-κB, который активирует транскрипцию провоспалительных цитокинов (5, 6). Недавние данные свидетельствуют о том, что сигаретный дым ингибирует гистоновую деацетилазу, дополнительно способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов (7). Следовательно, окислительное повреждение и воспаление легких действуют согласованно, увеличивая разрушение альвеол или ставя под угрозу поддержание и восстановление альвеолярной структуры. описывает установленные и некоторые предполагаемые механизмы патогенеза ХОБЛ.

ТАБЛИЦА 1.

УСТАНОВЛЕННЫЕ И ПРЕДЛАГАЕМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКОГО и CD8 ⁺ лимфоцитов Окислительное повреждение Предлагаемые механизмы Недоедание Нестабильность поверхностно-активного вещества Гипотеза альвеолярных клеток Антипроцентная гипотеза Причиной возникновения эмфиземы является протеазно-антипротеазный дисбаланс (4).Для правильного ухода за легкими требуется тонкий баланс между активностью протеаз и антипротеаз (1). Нарушение этого баланса может привести к усиленному разрушению и неправильному восстановлению легких, в конечном итоге вызывая эмфизему. Например, дефицит α ₁ -антитрипсина является хорошо описанным генетическим фактором риска эмфиземы (8). Кроме того, несколько моделей на животных показывают развитие эмфиземы при интратрахеальном введении эластолитических ферментов (1). Животная модель мышей с нокаутом матриксной металлопротеиназы (ММП) -12 показала устойчивость к развитию эмфиземы у мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма (9).Макрофаги и нейтрофилы являются основными источниками протеаз в легких, и многие исследования показали корреляцию между степенью воспаления макрофагов и нейтрофилов и тяжестью обструкции воздушного потока (10). Помимо эластазы нейтрофилов и MMP-12, существуют другие протеазы, которые могут играть важную роль, включая MMP-8 (коллагеназа), MMP-9 (желатиназа) и катапсины S, L (в макрофагах) и G. и протеиназа-3 (в нейтрофилах) (4).

Помимо разрушения матрикса, фрагменты эластина, генерируемые протеиназами, оказывают хемотаксическое действие на моноциты и, таким образом, увеличивают воспалительную и протеазную нагрузку в легких, создавая петлю положительной обратной связи, которая приводит к непрерывному разрушению паренхимы легких (9, 11 , 12).Короче говоря, протеазно-антипротеазный дисбаланс может разрушать матрикс легких и влиять на поддержание альвеолярной структуры, изменяя матрикс и передачу сигналов клеток (1).

Поддержание альвеолярной структуры и апоптоза

Легкое новорожденного развивается в результате взаимодействия энтодермы передней кишки и мезенхимы. Это развитие завершается альвеоляризацией, которая продолжается до неонатального периода. Развитие и поддержание альвеолярной структуры зависит от согласованного взаимодействия между различными элементами альвеолярной стенки.Массаро и Массаро предположили, что это замечательное явление пластичности паренхимы легких связано с количеством потребляемого кислорода и состоянием питания (13).

Многие исследования показали, что недоедание и голод могут способствовать развитию эмфиземы. Исследования Сахебджами и его коллег показывают, что ограничение калорийности может привести к потере альвеол и клеток легких, а увеличение количества питания восстанавливает нормальную структуру (14). Вскрытие, проведенное у голодных пациентов во время Второй мировой войны, выявило признаки эмфиземы у относительно молодых людей (15).Наконец, у пациентов с нервной анорексией снизилась диффузионная способность и увеличилась эмфизема по данным компьютерной томографии (КТ) по сравнению с контрольной группой в одном испытании (16). В редакционном обзоре Массаро и Массаро дифференцировали регулируемую альвеолярную недостаточность питания от эмфиземы, вызванной табаком (17). Массаро и Массаро предполагают, что недоедание приводит к регулируемой и спонтанно обратимой альвеолярной потере в ответ на внутренний стимул (ограничение калорий), тогда как эмфизема, вызванная табаком, представляет собой нерегулируемый спонтанно необратимый процесс из-за воздействия экзогенных агентов (17).

Литература предполагает, что сурфактант может играть важную роль в поддержании альвеолярной структуры. Было показано, что блокада метаболизма нейтральных липидов вызывает эмфизему, увеличение количества нейтрофилов и макрофагов в легких, повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и ММП, а также гипертрофию и гиперплазию клеток Клары на мышиной модели с нокаутом лизосомальной кислой липазы (18). Ремоделирование, связанное с эмфиземой и воспалением, также наблюдается в отсутствие сурфактантных белков A, C и D с результатами, аналогичными результатам у мышей с нокаутом лизосомальной кислой липазы (19).Короче говоря, пластичность альвеол позволяет постоянно регулировать паренхиму легких, и вмешательство в этот процесс приводит к увеличению и разрушению альвеолярного пространства.

Недавние исследования указывают на роль нарушения поддержания альвеолярной структуры и апоптоза как механизма, способствующего развитию эмфиземы (20). Это неудачное обслуживание может быть нацелено на один или несколько типов клеток и вызвать изменения, подобные эмфиземе. Например, фактор роста эндотелия сосудов, фактор выживания эндотелиальных клеток, в изобилии присутствует в легких, и его блокада приводит к зависимому от апоптоза увеличению воздушного пространства (21–23).Напротив, апоптоз пневмоцитов типа II может поставить под угрозу продукцию сурфактанта, что вызывает изменения, аналогичные эмфиземе на животных моделях (18, 19). Кроме того, поддержание альвеолярной структуры зависит от взаимодействия между различными типами клеток и матриксом легких. Таким образом, отказ одного типа ячеек может привести к повреждению других типов ячеек и сбою общей программы технического обслуживания. Цао и его коллеги на мышиной модели сверхэкспрессии плацентарного фактора роста в легких сообщили об эмфиземе легких, начавшейся в возрасте 6 месяцев, которая стала заметной в возрасте 12 месяцев (24).У мышей обнаружен повышенный апоптоз пневмоцитов типа II и снижение мРНК фактора роста эндотелия сосудов и молекулы адгезии тромбоцитов к эндотелиальным клеткам-1, что указывает на снижение количества эндотелиальных клеток. Авторы предположили, что апоптоз пневмоцитов II типа мог привести к уменьшению количества эндотелиальных клеток (24).

ВЫВОДЫ

Продолжающееся воспаление и окислительный стресс приводят к повреждению структуры воздушного пространства и нарушению нормального поддержания альвеолярной структуры.Данные убедительно подтверждают роль протеазно-антипротеазного дисбаланса в развитии эмфиземы. Более того, недавние исследования подтверждают дополнительную роль апоптоза при эмфиземе. Идентификация клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в развитии эмфиземы, может иметь важное значение для разработки новых мишеней для терапевтического вмешательства.

Примечания

Национальное испытание по лечению эмфиземы (NETT) поддерживается контрактами с Национальным институтом сердца, легких и крови (N01HR76101, N01HR76102, N01HR76103, N01HR76104, N01HR76105, N01HR76106H, N1076103 N01HR76112, N01HR76113, N01HR76114, N01HR76115, N01HR76116, N01HR76118 и N01HR76119), Центры услуг Medicare и Medicaid (CMS) и Агентство медицинских исследований и качества (AHRQ).

Заявление о конфликте интересов : Ни один из авторов не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи.

Ссылки

1. Tuder RM, McGrath S, Neptune E. Патобиологические механизмы моделей эмфиземы: что у них общего? Pulm Pharmacol Ther 2003; 16: 67–78. [PubMed] [Google Scholar] 2. Tuder RM, Yoshida T, Arap W, Pasqualini R, Petrache I. Состояние дел: клеточные и молекулярные механизмы разрушения альвеол при эмфиземе: эволюционная перспектива.Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 503–510. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Махадева Р., Шапиро С.Д. Животные модели эмфиземы легких. Curr Drugs Targets Inflamm Allergy 2005; 4: 665–673. [PubMed] [Google Scholar] 4. Шапиро С.Д. Протеолиз в легких. Eur Respir J Suppl 2003; 44: 30–32 с. [PubMed] [Google Scholar] 5. Рахман И., Килти И. Антиоксидантные терапевтические цели при ХОБЛ. Curr Drug Targets 2006; 7: 707–720. [PubMed] [Google Scholar] 6. Ян С.Р., Чида А.С., Баутер М.Р., Шафик Н., Севериняк К., Маггирвар С.Б., Килти И., Рахман И.Сигаретный дым вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов за счет активации NF-kappaB и посттрансляционных модификаций гистондеацетилазы в макрофагах. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 291: L46 – L57. [PubMed] [Google Scholar] 7. Барнс П.Дж., Адкок И.М., Ито К. Ацетилирование и деацетилирование гистонов: важность при воспалительных заболеваниях легких. Eur Respir J 2005; 25: 552–563. [PubMed] [Google Scholar] 8. Столлер JK, Aboussouan LS. Дефицит альфа1-антитрипсина. Ланцет 2005; 365: 2225–2236. [PubMed] [Google Scholar] 9.Хаутамаки Р.Д., Кобаяси Д.К., старший RM, Шапиро С.Д. Потребность в эластазе макрофагов при эмфиземе, вызванной сигаретным дымом, у мышей. Наука 1997; 277: 2002–2004. [PubMed] [Google Scholar] 10. Saetta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. Клеточно-структурные основы хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 11. Ханнингхак Г.В., Дэвидсон Дж. М., Реннард С., Сапиль С., Гадек Дж. Э., Кристал Р. Г.. Фрагменты эластина привлекают предшественников макрофагов к пораженным участкам при эмфиземе легких.Наука 1981; 212: 925–927. [PubMed] [Google Scholar] 13. Массаро Д., Массаро Г.Д. Формирование легочной альвеолы: критический период, ретиноидная регуляция и пластичность. Novartis Found Symp 2001; 234: 229–236. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сахебджами Х. Питание и паренхима легких. Clin Chest Med 1986; 7: 111–126. [PubMed] [Google Scholar]

15. Флидербаум Дж. Клинические аспекты голода у взрослых. В: М. Виник, редактор. Голодная болезнь: исследования еврейских врачей в Варшавском гетто.Нью-Йорк: John Wiley & Sons; 1979. С. 11–36.

16. Coxson HO, Chan IH, Mayo JR, Hlynsky J, Nakano Y, Birmingham CL. Ранняя эмфизема у больных нервной анорексией. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 748–752. [PubMed] [Google Scholar] 17. Массаро Д., Массаро Г.Д. Голодная болезнь и легочные альвеолы. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 723–724. [PubMed] [Google Scholar] 18. Lian X, Yan C, Yang L, Xu Y, Du H. Дефицит липазы лизосомальной кислоты вызывает воспаление дыхательных путей и разрушение легких.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L801 – L807. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ян Ц., Ду Х. Формирование альвеол: что мы узнали из генетических исследований? J Appl Physiol 2004; 97: 1543–1548. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ёсида Т., Тудер Р.М. Патобиология хронической обструктивной болезни легких, вызванной сигаретным дымом. Physiol Rev 2007; 87: 1047–1082. [PubMed] [Google Scholar] 21. Папайоанну А.И., Костикас К., Коллия П., Гургулианис К.И. Клинические последствия для фактора роста эндотелия сосудов в легких: друг или враг? Respir Res 2006; 7: 128.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Kasahara Y, Tuder RM, Taraseviciene-Stewart L, Le Cras TD, Abman S, Hirth PK, Waltenberger J, Voelkel NF. Ингибирование рецепторов VEGF вызывает апоптоз легочных клеток и эмфизему. Дж. Клин Инвест 2000; 106: 1311–1319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Тан К., Росситер Х. Б., Вагнер П. Д., Брин Э. Инактивация VEGF, нацеленная на легкие, приводит к фенотипу эмфиземы у мышей. J Appl Physiol 2004; 97: 1559–1566. [PubMed] [Google Scholar] 24. Tsao PN, Su YN, Li H, Huang PH, Chien CT, Lai YL, Lee CN, Chen CA, Cheng WF, Wei SC, et al. Избыточная экспрессия фактора роста плаценты способствует патогенезу эмфиземы легких. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 505–511. [PubMed] [Google Scholar] 25. Херш С.П., ДеМео Д.Л., Сильверман Э.К. Национальное исследование по лечению эмфиземы Состояние дел: генетика эмфиземы. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 486–493. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

RAGE — критический медиатор легочного окислительного стресса, активации альвеолярных макрофагов и эмфиземы в ответ на сигаретный дым

1.

Mathers, C. D. & Loncar, D. Прогнозы глобальной смертности и бремени болезней с 2002 по 2030 год. PLoS Med. 3 , e442, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030442 (2006).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

2.

Cerami, C. и др. . Табачный дым является источником токсичных продуктов реактивного гликирования. Proc. Natl. Акад. Sci. США 94 , 13915–13920 (1997).

ADS CAS Статья Google Scholar

3.

Schmidt, A. M. и др. . Выделение и характеристика двух связывающих белков для конечных продуктов гликозилирования из легких крупного рогатого скота, которые присутствуют на поверхности эндотелиальных клеток. J. Biol. Chem. 267 , 14987–14997 (1992).

CAS PubMed Google Scholar

4.

Ву, Л., Ма, Л., Николсон, Л. Ф. и Блэк, П. Н. Конечные продукты гликозилирования и его рецепторы (RAGE) увеличиваются у пациентов с ХОБЛ. Респир. Med. 105 , 329–336, https://doi.org/10.1016/j.rmed.2010.11.001 (2011).

Артикул PubMed Google Scholar

5.

Hoonhorst, S.J. и др. . Конечные продукты продвинутого гликирования и их рецепторы в различных отделах тела при ХОБЛ. Респир. Res. 17 , 46, https://doi.org/10.1186/s12931-016-0363-2 (2016).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

6.

Хори, О. и др. . Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) представляет собой клеточный сайт связывания амфотерина. Опосредование роста нейритов и совместная экспрессия ярости и амфотерина в развивающейся нервной системе. J. Biol. Chem. 270 , 25752–25761 (1995).

CAS Статья Google Scholar

7.

Ферхани, Н. и др. . Экспрессия высокоподвижного блока 1 группы и рецептора для конечных продуктов гликирования при хронической обструктивной болезни легких. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 181 , 917–927, https://doi.org/10.1164/rccm.200903-0340OC (2010).

CAS Статья PubMed Google Scholar

8.

Бретт, Дж. и др. . Исследование распределения недавно охарактеризованного рецептора конечных продуктов гликирования в тканях. Am. J. Pathol. 143 , 1699–1712 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

9.

Bierhaus, A. & Nawroth, P. P. Множественные уровни регуляции определяют роль рецептора AGE (RAGE) как общей почвы в воспалении, иммунных реакциях, сахарном диабете и его осложнениях. Diabetologia 52 , 2251–2263, https://doi.org/10.1007/s00125-009-1458-9 (2009).

CAS Статья PubMed Google Scholar

10.

Ehlermann, P. et al. . Повышенный провоспалительный эндотелиальный ответ на S100A8 / A9 после предварительной активации с помощью конечных продуктов гликирования. Cardiovasc. Диабетол. 5 , 6, https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-6 (2006).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

Repapi, E. и др. . Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует пять локусов, связанных с функцией легких. Nat. Genet. 42 , 36–44, https://doi.org/10.1038/ng.501 (2010).

CAS Статья PubMed Google Scholar

12.

Хэнкок Д. Б. и др. . Мета-анализ полногеномных ассоциативных исследований выявляет множественные локусы, связанные с легочной функцией. Nat. Genet. 42 , 45–52, https://doi.org/10.1038/ng.500 (2010).

CAS Статья PubMed Google Scholar

13.

Хофманн М.А. и др. . RAGE и артрит: полиморфизм G82S усиливает воспалительную реакцию. Genes Immun. 3 , 123–135, https://doi.org/10.1038/sj.gene.6363861 (2002).

CAS Статья PubMed Google Scholar

14.

Cheng, D. T. и др. . Системный растворимый рецептор конечных продуктов гликирования является биомаркером эмфиземы и связан с генетическими вариантами AGER у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 188 , 948–957, https://doi.org/10.1164/rccm.201302-0247OC (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

15.

Суккар, М. Б. и др. .Растворимый RAGE недостаточен при нейтрофильной астме и ХОБЛ. Eur. Респир. J. 39 , 721–729, https://doi.org/10.1183/036.00022011 (2012).

CAS Статья PubMed Google Scholar

16.

Солер Артигас, М. и др. . Влияние пяти генетических вариантов, связанных с функцией легких, на риск хронического обструктивного заболевания легких и их совместное влияние на функцию легких. Am. Дж.Респир. Крит. Care Med. 184 , 786–795, https://doi.org/10.1164/rccm.201102-0192OC (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

17.

Шапиро С.Д. Макрофаги при хронической обструктивной болезни легких. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 160 , S29–32, https://doi.org/10.1164/ajrccm.160.supplement_1.9 (1999).

CAS Статья PubMed Google Scholar

18.

Тетли, Т.Д. Макрофаги и патогенез ХОБЛ. Комод 121 , 156S – 159S (2002).

CAS Статья Google Scholar

19.

Невёнер, Д. Э., Кляйнерман, Дж. И Райс, Д. Б. Патологические изменения периферических дыхательных путей у молодых курильщиков сигарет. N. Engl. J. Med. 291 , 755–758, https://doi.org/10.1056/NEJM1974101023 (1974).

CAS Статья PubMed Google Scholar

20.

Финкельштейн, Р., Фрейзер, Р. С., Геццо, Х. и Косио, М. Г. Воспаление альвеол и его связь с эмфиземой у курильщиков. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 152 , 1666–1672, https://doi.org/10.1164/ajrccm.152.5.7582312 (1995).

CAS Статья PubMed Google Scholar

21.

Хогг, Дж. К. и др. . Природа обструкции мелких дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких. N. Engl. J. Med. 350 , 2645–2653, https://doi.org/10.1056/NEJMoa032158 (2004).

CAS Статья PubMed Google Scholar

22.

Sambamurthy, N., Leme, A. S., Oury, T. D. & Shapiro, S. D. Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) способствует развитию эмфиземы у мышей. PLoS One 10 , e0118979, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118979 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

23.

Wolf, L., Herr, C., Niederstrasser, J., Beisswenger, C. & Bals, R. Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) поддерживает структуру легких и регулирует реакцию на сигаретный дым. PLoS One 12 , e0180092, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0180092 (2017).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

24.

Герасимов А. и др. . Развитие эмфиземы у мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма, зависит от штамма. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 170 , 974–980, https://doi.org/10.1164/rccm.200309-1270OC (2004).

Артикул PubMed Google Scholar

25.

Дин Р. и др. . Мультимодальный RAGE-специфический ингибитор снижает поражение мозга, опосредованное бета-амилоидом, на мышиной модели болезни Альцгеймера. J. Clin. Вкладывать деньги. 122 , 1377–1392, https://doi.org/10.1172/JCI58642 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

26.

Кнудсен, Л., Вейбель, Э. Р., Гундерсен, Х. Дж., Вайнштейн, Ф. В. и Охс, М. Оценка характеристик размера воздушного пространства путем измерения точки пересечения (хорды): точный и эффективный стереологический подход. Журнал прикладной физиологии (Bethesda, Md.: 1985) 108 , 412–421, https://doi.org/10.1152/japplphysiol.01100.2009 (2010).

Артикул Google Scholar

27.

Hsia, C.C. и др. . Официальное заявление о политике исследования Американского торакального общества / Европейского респираторного общества: стандарты количественной оценки структуры легких. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 181 , 394–418, https://doi.org/10.1164/rccm.200809-1522СТ (2010).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

28.

Podowski, M. et al. . Блокада рецепторов ангиотензина ослабляет повреждение легких, вызванное сигаретным дымом, и восстанавливает архитектуру легких у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 122 , 229–240, https://doi.org/10.1172/JCI46215 (2012).

CAS Статья PubMed Google Scholar

29.

Cao, S. S. & Kaufman, R. J. Стресс эндоплазматического ретикулума и окислительный стресс в решении судьбы клеток и заболеваниях человека. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал 21 , 396–413, https://doi.org/10.1089/ars.2014.5851 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

30.

Reynolds, P. R., Cosio, M. G. & Hoidal, J. R. Индуцированный сигаретным дымом Egr-1 активирует провоспалительные цитокины в легочных эпителиальных клетках. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 35 , 314–319, https://doi.org/10.1165/rcmb.2005-0428OC (2006).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

31.

Рейнольдс П. Р. и др. . RAGE: экспрессия в процессе развития и регуляция положительной обратной связи с помощью Egr-1 во время воздействия сигаретного дыма в легочных эпителиальных клетках. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 294 , L1094–1101, https: // doi.org / 10.1152 / ajplung.00318.2007 (2008 г.).

CAS Статья PubMed Google Scholar

32.

Рейнольдс П. Р., Кастелер С. Д., Шмитт Р. Э. и Хойдаль Дж. Р. Рецептор для сигналов конечных продуктов гликирования через Ras во время воспаления легких, вызванного табачным дымом. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 45 , 411–418, https://doi.org/10.1165/rcmb.2010-0231OC (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

33.

Кенслер, Т. В., Вакабаяши, Н. и Бисвал, С. Ответы выживания клеток на стрессы окружающей среды посредством пути Keap1-Nrf2-ARE. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47 , 89–116, https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141046 (2007).

CAS Статья PubMed Google Scholar

34.

Рахман И. и Адкок И. М. Окислительный стресс и окислительно-восстановительное регулирование воспаления легких при ХОБЛ. Eur. Респир. J. 28 , 219–242, https://doi.org/10.1183/036.06.00053805 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

35.

Tuder, R. M. & Petrache, I. Патогенез хронической обструктивной болезни легких. J. Clin. Вкладывать деньги. 122 , 2749–2755, https://doi.org/10.1172/JCI60324 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

36.

Рангасами Т. и др. . Генетическое удаление Nrf2 увеличивает восприимчивость к эмфиземе, вызванной сигаретным дымом, у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 114 , 1248–1259, https://doi.org/10.1172/JCI21146 (2004).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

37.

Iizuka, T. et al. . Nrf2-дефицитные мыши очень восприимчивы к эмфиземе, вызванной сигаретным дымом. Genes Cells 10 , 1113–1125, https://doi.org/10.1111/j.1365-2443.2005.00905.x (2005).

CAS Статья PubMed Google Scholar

38.

MacNee, W. Окислители / антиоксиданты и ХОБЛ. Комод 117 , 303S – 317S (2000).

CAS Статья Google Scholar

39.

Марчинак, С. Дж. И Рон, Д. Ответ развернутого белка при заболевании легких. Proc. Являюсь. Грудной. Soc. 7 , 356–362, https://doi.org/10.1513/pats.201001-015AW (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

40.

Tagawa, Y. et al. . Индукция апоптоза сигаретным дымом через ROS-зависимый стресс эндоплазматического ретикулума и CCAAT / связывающий энхансер белок-гомологичный белок (CHOP). Свободный Радик. Биол. Med. 45 , 50–59, https: // doi.org / 10.1016 / j.freeradbiomed.2008.03.003 (2008).

CAS Статья PubMed Google Scholar

41.

Kelsen, S. G. et al. . Сигаретный дым вызывает в легких человека развернутый белковый ответ: протеомный подход. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 38 , 541–550, https://doi.org/10.1165/rcmb.2007-0221OC (2008).

CAS Статья PubMed Google Scholar

42.

Мин, Т., Бодас, М., Мазур, С. и Видж, Н. Критическая роль протеостаза-дисбаланса в патогенезе ХОБЛ и тяжелой эмфиземы. J. Mol. Med. (Берл.) 89 , 577–593, https://doi.org/10.1007/s00109-011-0732-8 (2011).

CAS Статья Google Scholar

43.

Мальхотра, Дж. Д. и Кауфман, Р. Дж. Стресс эндоплазматического ретикулума и окислительный стресс: порочный круг или палка о двух концах? Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал 9 , 2277–2293, https: // doi.org / 10.1089 / ars.2007.1782 (2007).

CAS Статья PubMed Google Scholar

44.

Аль-Робай, С. и др. . Рецептор конечных продуктов гликирования поддерживает биомеханику легочной ткани. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 305 , L491–500, https://doi.org/10.1152/ajplung.00090.2013 (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

45.

Ян С.Д. и др. . Усиление клеточного оксидантного стресса за счет взаимодействия конечных продуктов гликирования с их рецепторами / связывающими белками. J. Biol. Chem. 269 , 9889–9897 (1994).

CAS PubMed Google Scholar

46.

Ян С. Р. и др. . Сигаретный дым вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов за счет активации NF-kappaB и посттрансляционных модификаций гистондеацетилазы в макрофагах. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 291 , L46–57, https://doi.org/10.1152/ajplung.00241.2005 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

47.

Канеко, М., Ниинума, Ю. и Номура, Ю. Сигнал активации ядерного фактора-каппа В в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума передается через IRE1 и фактор 2, связанный с рецептором фактора некроза опухоли. Biol . Pharm. Бык. 26 , 931–935 (2003).

CAS Статья Google Scholar

48.

Deng, J. et al. . Репрессия трансляции опосредует активацию ядерного фактора каппа B фосфорилированным фактором инициации трансляции 2. Mol. Клетка. Биол. 24 , 10161–10168, https://doi.org/10.1128/mcb.24.23.10161-10168.2004 (2004).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

49.

Churg, A., Zhou, S., Wang, X., Wang, R. & Wright, J. L. Роль интерлейкина-1бета в индуцированной сигаретным дымом эмфиземе мышей и ремоделировании малых дыхательных путей. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 40 , 482–490, https://doi.org/10.1165/rcmb.2008-0038OC (2009).

CAS Статья PubMed Google Scholar

50.

Wang, Z. et al. . Гамма-индукция интерфероном эмфиземы легких у взрослых мышей. J. Exp. Med. 192 , 1587–1600 (2000).

CAS Статья Google Scholar

51.

Ли, С. Х. и др. . Антиэластиновый аутоиммунитет при эмфиземе, вызванной табакокурением. Nat. Med. 13 , 567–569, https://doi.org/10.1038/nm1583 (2007).

CAS Статья PubMed Google Scholar

52.

Вс, Х. и др. . Активация альфа7 nAChR снижает вызванное кислотой острое повреждение легких у мышей и крыс. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 37 , 186–192, https://doi.org/10.1165/rcmb.2006-0240OC (2007).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

53.

Wang, H. et al. . Холинергические агонисты подавляют высвобождение HMGB1 и улучшают выживаемость при экспериментальном сепсисе. Nat.Med. 10 , 1216–1221, https://doi.org/10.1038/nm1124 (2004).

CAS Статья PubMed Google Scholar

54.

Rochette, L., Cottin, Y., Zeller, M. & Vergely, C. Окись углерода: механизмы действия и потенциальные клинические последствия. Pharmacol. Ther. 137 , 133–152, https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.09.007 (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

55.

Шайхиев Р. и др. . Зависимое от курения перепрограммирование поляризации альвеолярных макрофагов: значение для патогенеза хронической обструктивной болезни легких. J. Immunol. 183 , 2867–2883, https://doi.org/10.4049/jimmunol.03 (2009).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

56.

Сюэ Дж. и др. . Сетевой анализ на основе транскриптомов раскрывает спектральную модель активации макрофагов человека. Иммунитет 40 , 274–288, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.01.006 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

57.

Fehrenbach, H. et al. . Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) обнаруживает сильно дифференцированную клеточную и субклеточную локализацию в легких крысы и человека. Ячейка. Мол. Биол. (Нуази-ле-Гран) 44 , 1147–1157 (1998).

CAS Google Scholar

58.

Shirasawa, M. et al. . Рецептор конечных продуктов гликирования является маркером альвеолярных клеток легких I типа. Гены Клеток 9 , 165–174 (2004).

CAS Статья Google Scholar

59.

Патель, Б. В., Татхам, К. С., Уилсон, М. Р., О’Ди, К. П. и Таката, М. Компартментный анализ in vivo лейкоцитов в легких мыши. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 309 , L639–652, https://doi.org/10.1152/ajplung.00140.2015 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

60.

Wang, Y. et al. . sRAGE индуцирует выживание и дифференцировку моноцитов человека. J. Immunol. 185 , 1822–1835, https://doi.org/10.4049/jimmunol.0_{8 (2010).}

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

61.

Васеда, К. и др. . Эмфизема требует рецептора для запуска конечных продуктов гликирования на структурных клетках. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 52 , 482–491, https://doi.org/10.1165/rcmb.2014-0027OC (2015).

CAS Статья PubMed Google Scholar

62.

Вудрафф, П. Г. и др. . Характерное состояние активации альвеолярных макрофагов, вызванное курением сигарет. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 172 , 1383–1392, https://doi.org/10.1164/rccm.200505-686OC (2005).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

63.

Мэлоун, Дж. Х. и Оливер, Б. Микроматрицы, глубокое секвенирование и истинная мера транскриптома. BMC Biol. 9 , 34, https://doi.org/10.1186/1741-7007-9-34 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

64.

Ван З., Герштейн М. и Снайдер М. RNA-Seq: революционный инструмент для транскриптомики. Nat Rev Genet 10 , 57–63, https://doi.org/10.1038/nrg2484 (2009).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

65.

Westphalen, K. et al. . Сидящие альвеолярные макрофаги сообщаются с альвеолярным эпителием, чтобы модулировать иммунитет. Nature 506 , 503–506, https: // doi.org / 10.1038 / nature12902 (2014).

ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

66.

Aoshiba, K., Tamaoki, J. & Nagai, A. Острое воздействие сигаретного дыма вызывает апоптоз альвеолярных макрофагов. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 281 , L1392–1401, https://doi.org/10.1152/ajplung.2001.281.6.L1392 (2001).

CAS Статья PubMed Google Scholar

67.

Liliensiek, B. et al. . Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) регулирует сепсис, но не адаптивный иммунный ответ. J. Clin. Вкладывать деньги. 113 , 1641–1650, https://doi.org/10.1172/jci18704 (2004).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

68.

Марч, Т. Х. и др. . Модуляторы эмфиземы легких, вызванной сигаретным дымом, у мышей A / J. Toxicol. Sci. 92 , 545–559, https://doi.org/10.1093/toxsci/kfl016 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

69.

Никс, Д. А., Курди, С. Дж. И Баучер, К. М. Эмпирические методы контроля ложных срабатываний и оценки достоверности пиков ChIP-Seq. BMC Bioinformatics 9 , 523, https://doi.org/10.1186/1471-2105-9-523 (2008).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

70.

Андерс, С. и Хубер, В. Анализ дифференциальной экспрессии для данных подсчета последовательностей. Genome Biol. 11 , R106, https://doi.org/10.1186/gb-2010-11-10-r106 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

71.

Делкер Д. А. и др. . Секвенирование РНК сидячих зубчатых полипов толстой кишки позволяет идентифицировать дифференциально экспрессируемые гены и иммуногистохимические маркеры. PLoS One 9 , e88367, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088367 (2014).

ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

72.

де Хун, М. Дж., Имото, С., Нолан, Дж. И Мияно, С. Программное обеспечение для кластеризации с открытым исходным кодом. Биоинформатика 20 , 1453–1454, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bth078 (2004).

CAS Статья PubMed Google Scholar

73.

Салдана, А. Дж. Java Treeview — расширяемая визуализация данных микрочипов. Биоинформатика 20 , 3246–3248, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bth449 (2004).

CAS Статья PubMed Google Scholar

74.

Крамер, А., Грин, Дж., Поллард, Дж. Мл. И Тугендрайх, С. Подходы к причинно-следственному анализу в анализе пути изобретательности. Биоинформатика 30 , 523–530, https: // doi.org / 10.1093 / bioinformatics / btt703 (2014).

CAS Статья Google Scholar

Бронхиальный внеклеточный матрикс пациентов с ХОБЛ индуцирует измененную экспрессию генов в репопуляциях первичных эпителиальных клеток бронхов человека

1.

McDonough, J. E. et al. . Обструкция мелких дыхательных путей и эмфизема легких при хронической обструктивной болезни легких. Медицинский журнал Новой Англии 365 , 1567–1575, https: // doi.org / 10.1056 / NEJMoa1106955 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

2.

Вестбо, Дж. и др. . Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких: резюме GOLD. Американский журнал респираторной медицины и реанимации 187 , 347–365, https://doi.org/10.1164/rccm.201204-0596PP (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

3.

Mathers, CD & Loncar, D. Прогнозы глобальной смертности и бремени болезней с 2002 по 2030 год. PLoS медицина 3 , e442, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030442 (2006) .

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

4.

Ригден, Х. М. и др. . Плоскоклеточная метаплазия увеличивается в бронхиальном эпителии у курильщиков с хронической обструктивной болезнью легких. PloS one 11 , e0156009, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156009 (2016).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

5.

Иннес, А. Л. и др. . Эпителиальные запасы муцина увеличиваются в крупных дыхательных путях курильщиков с обструкцией дыхательных путей. Сундук 130 , 1102–1108, https://doi.org/10.1378/chest.130.4.1102 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

6.

Шайхиев Р. и др. . Курение сигарет перепрограммирует молекулярную архитектуру апикального соединительного комплекса в эпителии дыхательных путей человека in vivo . Клеточные и молекулярные науки о жизни: CMLS 68 , 877–892, https://doi.org/10.1007/s00018-010-0500-x (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

7.

Kresse, H. & Schonherr, E. Протеогликаны внеклеточного матрикса и контроль роста. Журнал клеточной физиологии 189 , 266–274, https://doi.org/10.1002/jcp.10030 (2001).

CAS Статья PubMed Google Scholar

8.

Chen, Q. et al. . Возможная роль гепарансульфатных протеогликанов в регуляции трансформирующего фактора роста-бета (TGF-бета) путем модуляции сборки латентного TGF-бета-связывающего белка-1. Журнал биологической химии 282 , 26418–26430, https: // doi.org / 10.1074 / jbc.M703341200 (2007).

CAS Статья PubMed Google Scholar

9.

Гендель, Т. М., Джонсон, З., Краун, С. Э., Лау, Э. К. и Праудфут, А. Е. Регулирование функции белка гликозаминогликанами на примере хемокинов. Ежегодный обзор биохимии 74 , 385–410, https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.72.121801.161747 (2005).

CAS Статья PubMed Google Scholar

10.

Аннони, Р. и др. . Состав внеклеточного матрикса при ХОБЛ. Европейский респираторный журнал 40 , 1362–1373, https://doi.org/10.1183/036.00192611 (2012).

Артикул PubMed Google Scholar

11.

Краненбург А. Р. и др. . Повышенная бронхиальная экспрессия белков внеклеточного матрикса при хронической обструктивной болезни легких. Американский журнал клинической патологии 126 , 725–735 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

12.

Харью, Т. и др. . Вариабельность белков-предшественников коллагена I и III на разных стадиях ХОБЛ. Респираторные исследования 11 , 165, https://doi.org/10.1186/1465-9921-11-165 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

13.

Вестергрен-Торссон, Г. и др. . Повышенное отложение гликозаминогликанов и изменение структуры гепарансульфата при идиопатическом фиброзе легких. Международный журнал биохимии и клеточной биологии 83 , 27–38, https://doi.org/10.1016/j.biocel.2016.12.005 (2017).

CAS Статья Google Scholar

14.

Ким Д., Лангмид Б. и Зальцберг С. Л. HISAT: выравниватель с быстрым сращиванием и низким потреблением памяти. 12 , 357–360, https://doi.org/10.1038/nmeth.3317 (2015).

15.

Liao, Y., Smyth, G. K. & Shi, W. featureCounts: эффективная программа общего назначения для сопоставления считываний последовательностей с геномными особенностями. Bioinformatics (Оксфорд, Англия) 30 , 923–930, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt656 (2014).

CAS Статья Google Scholar

16.

Любовь, М. И., Хубер, В.И Андерс, С. Умеренная оценка кратного изменения и дисперсии данных RNA-seq с помощью DESeq2. Геномная биология 15 , 550, https://doi.org/10.1186/s13059-014-0550-8 (2014).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

17.

Крамер А., Грин Дж., Поллард Дж. Мл. И Тугендрайх С. Подходы к причинно-следственному анализу в анализе пути изобретательности. Bioinformatics (Oxford, England) 30 , 523–530, https: // doi.org / 10.1093 / bioinformatics / btt703 (2014).

Артикул Google Scholar

18.

Крапо П. М., Гилберт Т. В. и Бадилак С. Ф. Обзор процессов децеллюляризации тканей и всего органа. Биоматериалы 32 , 3233–3243, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.01.057 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

19.

McGill, G.G., Haq, R., Nishimura, E.K. и Fisher, D. E. Экспрессия c-Met регулируется Mitf в линии меланоцитов. Журнал биологической химии 281 , 10365–10373, https://doi.org/10.1074/jbc.M513094200 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

20.

Рамос-Нино, М.Э. и др. . HGF опосредует пролиферацию клеток мезотелиомы человека посредством пути PI3K / MEK5 / Fra-1. Американский журнал респираторных клеток и молекулярной биологии 38 , 209–217, https://doi.org/10.1165/rcmb.2007-0206OC (2008).

CAS Статья PubMed Google Scholar

21.

Dhawan, P., Bell, A., Kumar, A., Golden, C. & Mehta, KD Критическая роль активации p42 / 44 (MAPK) в экспрессии рецепторов LDL, индуцированной анизомицином и фактором роста гепатоцитов : одной активации каскада Raf-1 / Mek-1 / p42 / 44 (MAPK) достаточно для индукции экспрессии рецептора LDL. Журнал липидных исследований 40 , 1911–1919 (1999).

CAS PubMed Google Scholar

22.

Зигфрид, Дж. М., Губиш, К. Т., Ротштейн, М. Э., Кейрос де Оливейра, П. Э. и Стабиле, Л. П. Сигнальные пути, участвующие в индукции циклооксигеназы-2 фактором роста гепатоцитов при немелкоклеточном раке легкого. Молекулярная фармакология 72 , 769–779, https://doi.org/10.1124/mol.107.034215 (2007).

CAS Статья PubMed Google Scholar

23.

Такеучи К., и др. . Сигнальные пути, ведущие к транскрипции и трансляции, кооперативно регулируют временное повышение экспрессии белка c-Fos. Журнал биологической химии 276 , 26077–26083, https://doi.org/10.1074/jbc.M102704200 (2001).

CAS Статья PubMed Google Scholar

24.

Герритсен, М. Е., Томлинсон, Дж. Э., Злот, С., Зиман, М. и Хванг, С. Использование профилей экспрессии генов для определения молекулярной основы синергического действия фактора роста гепатоцитов и фактора роста эндотелия сосудов в эндотелиальных клетках человека. Британский фармакологический журнал 140 , 595–610, https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705494 (2003).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

25.

Ли, Х. Х. и др. . Kruppel-подобный фактор 4 способствует дифференцировке путем трансформации передачи сигналов Smad и p38 MAPK, опосредованной рецептором фактора роста-бета, в гладкомышечных клетках сосудов. Журнал биологической химии 285 , 17846–17856, https://doi.org/10.1074/jbc.M109.076992 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

26.

Лю Ю.Н. и др. .Критическая и реципрокная регуляция KLF4 и SLUG в трансформирующем бета-факторе роста эпителиально-мезенхимального перехода рака простаты. Молекулярная и клеточная биология 32 , 941–953, https://doi.org/10.1128/mcb.06306-11 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

27.

Сайто А. и др. . Комплексное профилирование экспрессии выявляет гены-мишени TGF-бета и TNF-альфа, возможно, опосредованные микроРНК в клетках рака легких. PloS one 8 , e56587, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056587 (2013).

ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

28.

Сандбо, Н. и др. . Контроль дифференцировки миофибробластов за счет динамики микротрубочек посредством регулируемой локализации mDia2. Журнал биологической химии 288 , 15466–15473, https://doi.org/10.1074 / jbc.M113.464461 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

29.

Fox, S.W., Haque, S.J., Lovibond, A.C. & Chambers, T.J. Возможная роль TGF-бета-индуцированных супрессоров экспрессии передачи сигналов цитокинов в коммитировании линии остеокластов / макрофагов in vitro . Журнал иммунологии (Балтимор, Мэриленд: 1950) 170 , 3679–3687 (2003).

CAS Статья Google Scholar

30.

Kennard, S., Liu, H. & Lilly, B. Трансформирующий бета-фактор роста (TGF-1) подавляет Notch4 в фибробластах, способствуя экспрессии генов гладких мышц. Журнал биологической химии 283 , 1324–1333, https://doi.org/10.1074/jbc.M706651200 (2008).

CAS Статья PubMed Google Scholar

31.

Naba, A. et al. . Матрисома: определение in silico, и определение in vivo, , характеристика с помощью протеомики нормальных и опухолевых внеклеточных матриц.Молекулярная и клеточная протеомика: MCP 11 , M111.014647, https://doi.org/10.1074/mcp.M111.014647 (2012).

32.

Канадзава, Х., Точино, Ю., Асаи, К. и Хирата, К. Одновременная оценка фактора роста гепатоцитов и фактора роста эндотелия сосудов в жидкости эпителиальной выстилки у пациентов с ХОБЛ. Сундук 146 , 1159–1165, https://doi.org/10.1378/chest.14-0373 (2014).

Артикул PubMed Google Scholar

33.

Кэхилл, Э. Ф., Кеннелли, Х., Карти, Ф., Махон, Б. П. и Инглиш, К. Фактор роста гепатоцитов необходим для защиты мезенхимальных стромальных клеток от индуцированного блеомицином фиброза легких. Трансляционная медицина стволовых клеток 5 , 1307–1318, https://doi.org/10.5966/sctm.2015-0337 (2016).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

34.

Calvi, C. et al. .Фактор роста гепатоцитов, определяющий гомеостаз воздушного пространства в легких мыши. PLoS genetics 9 , e1003228, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003228 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

35.

Като Т., Ока К., Накамура Т. и Ито А. Бронхоальвеолярный морфогенез эпителиальных клеток бронхов человека в зависимости от фактора роста гепатоцитов. Журнал клеточной и молекулярной медицины 19 , 2818–2826, https: // doi.org / 10.1111 / jcmm.12672 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

36.

Ohmichi, H., Koshimizu, U., Matsumoto, K. & Nakamura, T. Фактор роста гепатоцитов (HGF) действует как полученный из мезенхимы морфогенный фактор во время развития легких плода. Development (Кембридж, Англия) 125 , 1315–1324 (1998).

CAS Google Scholar

37.

Телин М.А. и др. . Дерматансульфат участвует в онкогенных свойствах плоскоклеточного рака пищевода. Исследования рака 72 , 1943–1952, https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-11-1351 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

38.

Plantier, L. et al. . Нарушение продукции фактора роста гепатоцитов фибробластами при эмфиземе легких человека. Американский физиологический журнал. Клеточная и молекулярная физиология легких 288 , L641–647, https://doi.org/10.1152/ajplung.00249.2004 (2005).

CAS Статья PubMed Google Scholar

39.

Морти, Р. Э., Кенигшофф, М. и Эйкельберг, О. Трансформирующая передача сигналов бета-фактора роста в зависимости от возраста: от нарушения развития легких до хронической обструктивной болезни легких. Труды Американского торакального общества 6 , 607–613, https: // doi.org / 10.1513 / pats.200908-087RM (2009).

CAS Статья PubMed Google Scholar

40.

Вестергрен-Торссон, Г. и др. . Измененная экспрессия малых протеогликанов, коллагена и трансформирующего фактора роста бета 1 при развитии индуцированного блеомицином фиброза легких у крыс. J Clin Invest 92 , 632–637, https://doi.org/10.1172/jci116631 (1993).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

41.

Фернандес И. Э. и Эйкельберг О. Влияние TGF-бета на фиброз легких: от нацеливания до биомаркеров. Труды Американского торакального общества 9 , 111–116, https://doi.org/10.1513/pats.201203-023AW (2012).

CAS Статья PubMed Google Scholar

42.

Chiang, C.H., Chuang, C.H. и Liu, S.L. Трансформирующий фактор роста бета1 и фактор некроза опухоли альфа аддитивно связаны с клинической тяжестью и ограничением воздушного потока при ХОБЛ. Легкое 192 , 95–102, https://doi.org/10.1007/s00408-013-9520-2 (2014).

CAS Статья PubMed Google Scholar

43.

Westergren-Thorsson, G., Antonsson, P., Malmstrom, A., Heinegard, D. & Oldberg, A. Синтез семейства структурно родственных протеогликанов в фибробластах по-разному регулируется TFG-бета. . Matrix (Штутгарт, Германия) 11 , 177–183 (1991).

CAS Google Scholar

44.

Tiedemann, K. et al. . Регулирование тонкой структуры хондроитина / дерматана путем преобразования фактора роста-бета1 посредством воздействия на ферменты, модифицирующие полимер. Гликобиология 15 , 1277–1285, https://doi.org/10.1093/glycob/cwj027 (2005).

CAS Статья PubMed Google Scholar

45.

Гохи, С. Т. и др. . Подавление полимерных рецепторов иммуноглобулинов при хронической обструктивной болезни легких. Стойкость в культивируемом эпителии и роль трансформирующего фактора роста бета. Американский журнал респираторной медицины и реанимации 190 , 509–521, https://doi.org/10.1164/rccm.201311-1971OC (2014).

CAS Статья PubMed Google Scholar

46.

Того, С. и др. . Функции восстановления фибробластов легких у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких изменяются множеством механизмов. Американский журнал респираторной медицины и реанимации 178 , 248–260, https://doi.org/10.1164/rccm.200706-929OC (2008).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

47.

Liang, S. et al. . Ось передачи сигналов PDGF-BB / KLF4 / VEGF в ангиогенезе эндотелиальных клеток легочной артерии. Клеточная физиология и биохимия: международный журнал экспериментальной клеточной физиологии, биохимии и фармакологии 41 , 2333–2349, https://doi.org/10.1159/000475652 (2017).

CAS Статья Google Scholar

48.

Perros, F. et al. . Экспрессия и функция фактора роста тромбоцитов при идиопатической легочной артериальной гипертензии. Американский журнал респираторной медицины и реанимации 178 , 81–88, https: // doi.org / 10.1164 / rccm.200707-1037OC (2008 г.).

CAS Статья PubMed Google Scholar

49.

Chaouat, A., Naeije, R. & Weitzenblum, E. Легочная гипертензия при ХОБЛ. Европейский респираторный журнал 32 , 1371–1385, https://doi.org/10.1183/036.00015608 (2008).

CAS Статья PubMed Google Scholar

50.

Носковикова Н., Петрек, М., Эйкельберг, О. и Хайнцельманн, К. Передача сигналов фактора роста тромбоцитов в легких. От развития легких и болезней до клинических исследований. Американский журнал респираторных клеток и молекулярной биологии 52 , 263–284, https://doi.org/10.1165/rcmb.2014-0294TR (2015).

CAS Статья PubMed Google Scholar

51.

Пейджа, С. К., Сазонова, О. В., Вонг, Дж. Й., Сото, А. М., Зонненшайн, К.Влияние стромальных компонентов на модуляцию фенотипа эпителиальных клеток бронхов человека в 3D-культуре. Биоматериалы 32 , 7169–7180, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.06.017 (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

52.

Фессарт, Д., Бегере, Х. и Делом, Ф. Трехмерная культуральная модель для различения нормальных и злокачественных эпителиальных клеток бронхов человека. Европейский респираторный журнал 42 , 1345–1356, https://doi.org/10.1183/036.00118812 (2013).

Артикул PubMed Google Scholar

53.

Вагнер Д. Э. и др. . Сравнительная децеллюляризация и рецеллюляризация нормальных и эмфизематозных легких человека. Биоматериалы 35 , 3281–3297, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2013.12.103 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

54.

Гилпин С.Э. и др. . Регенеративный потенциал стволовых клеток дыхательных путей человека в эпителиальной инженерии легких. Биоматериалы 108 , 111–119, https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.08.055 (2016).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

Сигнатура экспрессии гена деструкции легких, связанной с эмфиземой, и ее обращение трипептидом GHK | Геномная медицина

1.

Мининьо А.М., Сюй Дж., Кочанек К.Д., Статистика V: Смерти: предварительные данные за 2008 год. Национальные отчеты по статистике естественного движения населения, том 59, 2010, NVSS, [http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr59/ nvsr59_02.pdf]

Google Scholar

2.

Ланге П., Шарлинг Х., Фабрициус П., Вестбо Дж .: Развитие ХОБЛ: последующее 25-летнее исследование среди населения в целом. Грудная клетка. 2006, 61: 935-939. 10.1136 / thx.2006.062802.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

3.

Park JW, Ryter SW, Choi AMK: Функциональное значение апоптоза при хронической обструктивной болезни легких. ХОБЛ. 2007, 4: 347-353. 10.1080 / 15412550701603775.

PubMed Статья Google Scholar

4.

Postma DS, Timens W: Ремоделирование астмы и хронической обструктивной болезни легких. Proc Am Thorac Soc. 2006, 3: 434-439. 10.1513 / pats.200601-006AW.

PubMed CAS Статья Google Scholar

5.

Реннард С.И., Бейли К.Л.: Обострения хронической обструктивной болезни легких: точное и простое измерение многообещает. Am J Respir Crit Care Med. 2012, 185: 1139-1141. 10.1164 / rccm.201202-0227ED.

PubMed Статья Google Scholar

6.

Golpon HA, Coldren CD, Zamora MR, Cosgrove GP, Moore MD, Tuder RM, Geraci MW, Voelkel NF: Профилирование экспрессии гена в легочной ткани при эмфиземе. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004, 31: 595-600.10.1165 / rcmb.2004-0008OC.

PubMed CAS Статья Google Scholar

7.

Bhattacharya S, Srisuma S, Demeo DL, Shapiro SD, Bueno R, Silverman EK, Reilly JJ, Mariani TJ: Молекулярные биомаркеры для количественных и дискретных фенотипов ХОБЛ. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009, 40: 359-367. 10.1165 / rcmb.2008-0114OC.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

8.

Нин В., Ли СиДжей, Камински Н., Фегали-Боствик К., Альбер С.М., Ди Ю.П., Оттербейн С.Л., Сонг Р., Хаяши С., Чжоу З., Пински Д.Д., Уоткинс С.К., Пилевски Дж. М., Скирба ФК, Петерс Д. Г., Хогг Дж. С. , Choi AMK: комплексные профили экспрессии генов выявляют пути, связанные с патогенезом хронической обструктивной болезни легких. Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101: 14895-14900. 10.1073 / pnas.0401168101.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

9.

Spira A, Beane J, Pinto-Plata V, Kadar A, Liu G, Shah V, Celli B, Brody JS: Профилирование экспрессии генов в ткани легких человека у курильщиков с тяжелой эмфиземой. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004, 31: 601-610. 10.1165 / rcmb.2004-0273OC.

PubMed CAS Статья Google Scholar

10.

Ван И.М., Степанянц С., Бои И., Мортимер Дж. Р., Кеннеди Б., Эллиотт М., Хаяши С., Лой Л., Колтер С., Червино С., Харрис Дж., Торнтон М., Раубертс Р., Робертс К., Хогг Дж. К. , Crackower M, O’Neill G, Paré PD: Профилирование экспрессии генов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и раком легких.Am J Respir Crit Care Med. 2008, 177: 402-411. 10.1164 / rccm.200703-390OC.

PubMed CAS Статья Google Scholar

11.

Фрэнсис СМС, Ларсен Дж. Э., Пейви С. Дж., Боуман Р. В., Хейворд Н. К., Фонг К. М., Ян I. Профилирование экспрессии позволяет определить гены, участвующие в серьезности эмфиземы. Respir Res. 2009, 10: 81-10.1186 / 1465-9921-10-81.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

12.

McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, Seyednejad N, Elliott WM, Sanchez PG, Wright AC, Gefter WB, Litzky L, Coxson HO, Paré PD, Sin DD, Pierce RA, Woods JC, McWilliams AM, Mayo JR, Lam SC, Купер JD, Hogg JC: Обструкция мелких дыхательных путей и эмфизема легких при хронической обструктивной болезни легких. N Engl J Med. 2011, 365: 1567-1575. 10.1056 / NEJMoa1106955.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

13.

Lamb J, Crawford ED, Peck D, Modell JW, Blat IC, Wrobel MJ, Lerner J, Brunet JP, Subramanian A, Ross KN, Reich M, Hieronymus H, Wei G, Armstrong S, Haggarty SJ , Clemons P, Wei R, Carr S, Lander ES, Golub TR: The Connectivity Map: использование сигнатур экспрессии генов для соединения небольших молекул, генов и болезней.Наука. 2006, 313: 1929-1935. 10.1126 / science.1132939.

PubMed CAS Статья Google Scholar

14.

Choong CK, Haddad FJ, Martinez C, Hu DZ, Pierce J, Meyers BF, Patterson GA, Cooper JD: простой, воспроизводимый и недорогой метод подготовки эксплантированных эмфизематозных легких для исследований ex vivo. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005, 130: 922-923.

PubMed Google Scholar

15.

Zhang X, Liu G, Lenburg ME, Spira A: Сравнение экспрессии генов, индуцированной курением, на Affymetrix Exon и массивах экспрессии на основе 3′-оснований. Геном Информ. 2007, 18: 247-257.

PubMed Google Scholar

16.

Деннис Г., Шерман Б.Т., Хосак Д., Ян Дж., Гао В., Лейн ХК, Лемпицки Р.: ДЭВИД: База данных для аннотаций, визуализации и интегрированного обнаружения. Genome Biol. 2003, 4: P3-10.1186 / gb-2003-4-5-p3.

PubMed Статья Google Scholar

17.

Джентльмен Р.С., Кэри В.Дж., Бейтс Д.М., Болстад Б., Деттлинг М., Дудуа С., Эллис Б., Готье Л., Ге Y, Джентри Дж., Хорник К., Хотхорн Т., Хубер В., Иакус С., Иризарри Р., Лейш Ф., Ли C, Maechler M, Rossini AJ, Sawitzki G, Smith C, Smyth G, Tierney L, Yang JYH, Zhang J: Bioconductor: разработка открытого программного обеспечения для вычислительной биологии и биоинформатики. Genome Biol. 2004, 5: R80-10.1186 / GB-2004-5-10-r80.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

18.

Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette M, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES, Mesirov JP: Анализ обогащения набора генов: основанный на знаниях подход к интерпретации общегеномной экспрессии профили. Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102: 15545-15550. 10.1073 / pnas.0506580102.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

19.

Цинь Х, Чан MWY, Лиянараччи С., Балч С., Поттер Д., Сурирадж И.Дж., Ченг А.С.Л., Агосто-Перес Ф.Дж., Никонова Е.В., Ян П.С., Линь Х.Дж., племянник К.П., Сальц Дж.Х., Шоу ЛК, Huang THM, Davuluri RV: интегративный ChIP-чип и профили экспрессии генов для моделирования регуляторных модулей SMAD.BMC Syst Biol. 2009, 3: 73-10.1186 / 1752-0509-3-73.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

20.

Classen S, Zander T, Eggle D, Chemnitz JM, Brors B, Büchmann I, Popov A, Beyer M, Eils R, Debey S, Schultze JL: покоящиеся CD4 + Т-клетки человека конститутивно ингибируются TGF beta. в установившихся условиях. J Immunol. 2007, 178: 6931-6940.

PubMed CAS Статья Google Scholar

21.

Renzoni E, Abraham DJ, Howat S, Shi-Wen X, Sestini P, Bou-Gharios G, Wells AU, Veeraraghavan S, Nicholson AG, Denton CP, Leask A, Pearson JD, Black CM, Welsh KI, du Bois RM : Профили экспрессии генов выявляют новые мишени TGFbeta во взрослых фибробластах легких. Respir Res. 2004, 5: 24-10.1186 / 1465-9921-5-24.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

22.

Коинума Д., Цуцуми С., Камимура Н., Танигучи Х., Миядзава К., Сунамура М., Имамура Т., Миязоно К., Абуратани Х. Иммунопреципитация хроматина на микроматричном анализе сайтов связывания Smad2 / 3 выявляет роли ETS1 и TFAP2A в трансформации передачи сигналов бета фактора роста.Mol Cell Biol. 2009, 29: 172-186. 10.1128 / MCB.01038-08.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

23.

Malizia AP, Keating DT, Smith SM, Walls D, Doran PP, Egan JJ: Повреждение альвеолярных эпителиальных клеток вирусом Эпштейна-Барра усиливает экспрессию TGFbeta1. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008, 295: L451-460. 10.1152 / ajplung.00376.2007.

PubMed CAS Статья Google Scholar

24.

Noordhoek JA, Postma DS, Chong LL, Menkema L, Kauffman HF, Timens W., van Straaten JFM, van der Geld YM: различная модуляция выработки декорина фибробластами легких у пациентов с легкой и тяжелой эмфиземой. ХОБЛ. 2005, 2: 17-25. 10.1081 / COPD-200050678.

PubMed Статья Google Scholar

25.

Печковский Д.В., Хакетт Т.Л., А.С., Шахин Ф., Мюррей Л., Найт Д.: Паренхима легких человека, но не проксимальные бронхи, продуцирует фибробласты с усиленной передачей сигналов TGF-бета и экспрессией альфа-SMA.Am J Respir Cell Mol Biol. 2010, 43: 641-651. 10.1165 / rcmb.2009-0318OC.

PubMed CAS Статья Google Scholar

26.

Hackett TL, Warner SM, Stefanowicz D, Shaheen F, Pechkovsky DV, Murray L, Argentieri R, Kicic A, Stick SM, Bai TR, Knight D: индукция эпителиально-мезенхимального перехода в эпителиальных клетках первичных дыхательных путей от пациентов с астмой путем трансформации фактора роста-бета1. Am J Respir Crit Care Med.2009, 180: 122-133. 10.1164 / rccm.200811-1730OC.

PubMed CAS Статья Google Scholar

27.

Абрахам Т., Карти Дж., Макманус Б. Ремоделирование коллагенового матрикса в трехмерном клеточном пространстве, разрешенное с использованием генерации второй гармоники и многофотонной флуоресценции возбуждения. J Struct Biol. 2010, 169: 36-44. 10.1016 / j.jsb.2009.07.023.

PubMed CAS Статья Google Scholar

28.

Bignon J, Khoury F, Even P, Andre J, Brouet G: Морфометрическое исследование хронической обструктивной бронхолегочной болезни. Патологические, клинические и физиологические корреляции. Am Rev Respir Dis. 1969, 99: 669-695.

PubMed CAS Google Scholar

29.

Faith JJ, Hayete B, Thaden JT, Mogno I, Wierzbowski J, Cottarel G, Kasif S, Collins JJ, Gardner TS: крупномасштабное картирование и проверка регуляции транскрипции Escherichia coli из сборника профилей экспрессии .PLoS Biol. 2007, 5: e8-10.1371 / journal.pbio.0050008.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

30.

Chambers RC, Leoni P, Kaminski N, Laurent GJ, Heller RA: Глобальное профилирование экспрессии ответов фибробластов на трансформирующий фактор роста-бета1 показывает индукцию ингибитора дифференцировки-1 и предоставляет доказательства фенотипа гладкомышечных клеток. переключение. Am J Pathol. 2003, 162: 533-546. 10.1016 / S0002-9440 (10) 63847-3.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

31.

Verrecchia F, Chu ML, Mauviel A: Идентификация новых мишеней гена TGF-бета / Smad в дермальных фибробластах с использованием комбинированного подхода к трансактивации микроматрицы / промотора кДНК. J Biol Chem. 2001, 276: 17058-17062. 10.1074 / jbc.M100754200.

PubMed CAS Статья Google Scholar

32.

Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX: Экспрессия гликозаминогликанов и малых протеогликанов в ранах: модуляция трипептидно-медным комплексом глицил-L-гистидил-L-лизин-Cu (2+). J Invest Dermatol. 2000, 115: 962-968. 10.1046 / j.1523-1747.2000.00166.x.

PubMed Статья Google Scholar

33.

Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, ​​Gillery P: стимуляция накопления в соединительной ткани in vivo с помощью трипептидно-медного комплекса глицил -L-гистидил-L-лизин-Cu2 + в экспериментальных ранах крыс.J Clin Invest. 1993, 92: 2368-2376. 10.1172 / JCI116842.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

34.

Pickart L: человеческий трипептид GHK и ремоделирование ткани. J Biomater Sci Polym Ed. 2008, 19: 969-988. 10.1163 / 156856208784

5.

PubMed CAS Статья Google Scholar

35.

Togo S, Holz O, Liu X, Sugiura H, Kamio K, Wang X, Kawasaki S, Ahn Y, Fredriksson K, Skold CM, Mueller KC, Branscheid D, Welker L, Watz H, Magnussen H , Реннард С.И.: Функции восстановления фибробластов легких у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких изменяются множеством механизмов.Am J Respir Crit Care Med. 2008, 178: 248-260. 10.1164 / rccm.200706-929OC.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

36.

Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers RM, Sciurba FC, Coxson HO, Paré PD: Природа обструкции легких при хронической обструктивной болезни легких болезнь. N Engl J Med. 2004, 350: 2645-2653. 10.1056 / NEJMoa032158.

PubMed CAS Статья Google Scholar

37.

Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR, Brandsma C-a, Timens W: Лимфоидные фолликулы при (очень) тяжелой ХОБЛ: полезно или вредно ?. Eur Respir J. 2009, 34: 219-230. 10.1183 / 036.00150208.

PubMed CAS Статья Google Scholar

38.

van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, Melgert BN, Luinge M, Geerlings M, Hylkema MN, van den Berg A, Timens W, Kerstjens HaM: Эмфизема, вызванная сигаретным дымом: роль В-клетка ?.Am J Respir Crit Care Med. 2006, 173: 751-758. 10.1164 / rccm.200504-594OC.

PubMed CAS Статья Google Scholar

39.

Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF: Роль трансформирующего фактора роста бета в заболеваниях человека. N Engl J Med. 2000, 342: 1350-1358. 10.1056 / NEJM200005043421807.

PubMed CAS Статья Google Scholar

40.

Морти Р.Э., Кенигсхоф М., Эйкельберг О: Преобразование передачи сигналов бета-фактора роста через возраст: от нарушения развития легких до хронической обструктивной болезни легких.Proc Am Thorac Soc. 2009, 6: 607-613. 10.1513 / pats.200908-087RM.

PubMed CAS Статья Google Scholar

41.

Zandvoort A, Postma DS, Jonker MR, Noordhoek J, Vos JTWM, van der Geld YM, Timens W: Измененная экспрессия сигнального пути Smad: последствия для патогенеза ХОБЛ. Eur Respir J. 2006, 28: 533-541. 10.1183 / 036.06.00078405.

PubMed CAS Статья Google Scholar

42.

Zandvoort A, Postma DS, Jonker MR, Noordhoek J, Vos JTWM, Timens W: Экспрессия гена Smad в легочных фибробластах: показания для дефектного восстановления ECM при ХОБЛ. Respir Res. 2008, 9: 83-10.1186 / 1465-9921-9-83.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

43.

Springer J, Scholz FR, Peiser C, Groneberg D, Fischer A: передача сигналов SMAD при хронической обструктивной болезни легких: подавление транскрипции ингибирующих SMAD 6 и 7 сигаретным дымом.Biol Chem. 2004, 385: 649-653.

PubMed CAS Статья Google Scholar

44.

Leppäranta O, Myllärniemi M, Salmenkivi K, Kinnula VL, Keski-Oja J, Koli K: Пониженное фосфорилирование сигнального преобразователя TGF-Beta Smad2 в эмфизематозном легком человека. ХОБЛ. 2009, 6: 234-241. 10.1080 / 15412550

9173.

PubMed Статья Google Scholar

45.

Gosselink JV, Hayashi S, Elliott WM, Xing L, Chan B, Yang L, Wright C, Sin D, Paré PD, Pierce J, Pierce R, Patterson A, Cooper J, Hogg JC: Дифференциальное выражение генов репарации тканей в патогенезе хронической обструктивной болезни легких.Am J Respir Crit Care Med. 2010, 181: 1329-1335. 10.1164 / rccm.200812-1902OC.

PubMed CAS PubMed Central Статья Google Scholar

46.

Smolonska J, Wijmenga C, Postma DS, Boezen HM: Мета-анализ генов с подозрением на хроническую обструктивную болезнь легких: резюме 20-летних исследований. Am J Respir Crit Care Med. 2009, 180: 618-631. 10.1164 / rccm.200905-0722OC.

PubMed CAS Статья Google Scholar

47.

van Diemen CC, Postma DS, Vonk JM, Bruinenberg M, Nolte IM, Boezen HM: Полиморфизмы Декорина и TGF-бета1 и развитие ХОБЛ в общей популяции. Respir Res. 2006, 7: 89-10.1186 / 1465-9921-7-89.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

48.

van Diemen CC, Postma DS, Aulchenko YS, Snijders PJLM, Oostra B, van Duijn CM, Boezen HM: Новая стратегия определения генетических факторов риска тяжести ХОБЛ: генетический изолят.Eur Respir J. 2010, 35: 768-775. 10.1183 / 036.00054408.

PubMed CAS Статья Google Scholar

49.

Дадли Дж.Т., Сирота М., Шеной М., Пай Р.К., Роддер С., Чанг А.П., Морган А., Сарвал М.М., Пасрича П.Дж., Батт А.Дж .: Расчетное изменение положения противосудорожного топирамата при воспалительном заболевании кишечника. Sci Transl Med. 2011, 3: 96ra76-10.1126 / scitranslmed.3002648.

PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

50.

Sirota M, Dudley JT, Kim J, Chiang AP, Morgan A, Sweet-Cordero A, Sage J, Butte AJ: открытие и доклиническая проверка показаний к лекарствам с использованием сборников общедоступных данных по экспрессии генов. Sci Transl Med. 2011, 3: 96ra77-10.1126 / scitranslmed.3001318.

PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

51.

Канг Й.-А, Чой Х-Р, На Дж-И, Хью С-Х, Ким М.-Дж, Юн С.-В, Ким К.-Х, Парк К-С: Медь-GHK увеличивает экспрессию интегрина и положительность p63 кератиноцитами.Arch Dermatol Res. 2009, 301: 301-306. 10.1007 / s00403-009-0942-х.

PubMed CAS Статья Google Scholar

Распутывание протеазной сети при ХОБЛ: металлопротеиназы в зоне молчания

Идея о том, что нерегулируемая протеазная активность лежит в основе патогенеза ХОБЛ, была известна с момента признания того факта, что генетическая потеря α1-антитрипсина приводит к нерегулируемой активности эластазы нейтрофилов и преждевременной эмфиземе.1 Повышенный протеолиз другими протеазами, особенно матриксными металлопротеиназами (ММР), с тех пор связан с ХОБЛ. ММП представляют собой семейство из более чем 20 цинк-зависимых эндопептидаз, первоначально идентифицированных как ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс (ЕСМ), и классифицированных в соответствии с их субстратами ЕСМ. В отдельных исследованиях генетическая ассоциация, сверхэкспрессия и, в меньшем количестве случаев, активность отдельных протеаз были связаны с ХОБЛ у людей и индуцированной дымом эмфиземой у животных.В то время как ряд MMP, дезинтегрин и металлопротеиназ был изучен при ХОБЛ на определенном уровне, наибольший интерес был сосредоточен на MMP-1, MMP-12 и MMP-9. MMP-1 сверхэкспрессируется альвеолярными макрофагами, пневмоцитами II типа и эпителиальными клетками дыхательных путей. Белок индуцируется сигаретным дымом и способен расщеплять коллагены I и III, наиболее распространенные белки легких.2,3 ММР-9, экспрессируемая нейтрофилами и макрофагами, сверхэкспрессируется при ХОБЛ, хотя активность ММР-9, а не экспрессия протеазы, подавляется у стабильных пациентов по сравнению со здоровыми курильщиками, но активируется во время обострений.4, 5 Хотя MMP-9 обладает эластазной активностью in vitro, его действие при ХОБЛ может быть связано с образованием пролил-глицин-пролина (PGP), хемотаксического матрикина нейтрофилов, полученного из коллагена, а не эластолиза.6 MMP-12 является эластазой. ассоциированы с развитием ХОБЛ по данным полногеномного ассоциативного исследования 7, присутствие и активность которого в мокроте связаны с обструкцией воздушного потока8, а однонуклеотидные полиморфизмы, снижающие активность ферментов, связаны с защитой от эмфиземы при ХОБЛ.9 Хотя «классические» действия этих протеаз по разложению матрикса могут быть легко связаны с патогенезом ХОБЛ, к сожалению, в действительности все не так однозначно. Быстро растущее количество субстратов ММП, не относящихся к внематочным клеткам, выявило большое количество биологических процессов, модифицированных ММП, и создало новые потенциальные возможности для терапевтического вмешательства при ХОБЛ. Например, протеомный опрос моделей воспаления на животных выявил около 150 дискретных белковых субстратов MMP-12 in vivo . Важно отметить, что протеолитический процессинг этих субстратов, как было показано, модифицирует воспаление, миграцию клеток, врожденный и адаптивный иммунитет в дополнение к ремоделированию ВКМ.10 Эти далеко идущие эффекты ставят ММП и другие протеазы в центр поддержания нормального гомеостаза, а также в качестве медиаторов. болезни. Эти важные защитные функции делают использование ингибиторов протеазы ММП рискованной терапевтической стратегией. Например, ММР-12 генерирует ангиостатин и подавляет неоваскуляризацию и рост метастатических опухолей легких у животных, а ингибирование этой протеазы у курящих, вероятно, представляет собой неприемлемый риск при ХОБЛ.11

В выпуске журнала за этот месяц Остридж и его коллеги обращаются к ассоциации конкретных аспектов фенотипа эмфиземы; а именно заболевание мелких дыхательных путей и эмфизема, с бронхоальвеолярным лаважем MMP и уровнями цитокинов у 24 человек с ХОБЛ и у 8 человек из контрольной группы, курящих или бывших курильщиков. Эмфизему, утолщение стенок бронхов и небольшую обструкцию дыхательных путей исследовали с помощью проверенных количественных методов компьютерной томографии. Уровни общего белка ММП и цитокинов измеряли с помощью множества микрочастиц Luminex.В соответствии с различными предыдущими отчетами, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 и MMP-10, хотя и не MMP-12, были выше при ХОБЛ по сравнению с контролем. Интерес к этому исследованию заключается в связи между уровнем белка и конкретными аспектами патологии ХОБЛ. Эмфизема при ХОБЛ была связана с повышением MMP-3, MMP-7 и MMP-10; Интересно, что и ММР-3, и ММП-10 способны активировать ММП-7, тогда как сама ММП-10 активируется эластазой нейтрофилов. Обструкция воздушного потока, измеренная с использованием FEV ₁ , однако была связана с MMP-8, MMP-9 и MMP-12, преимущественно нейтрофильными и происходящими из макрофагов протеазами, способными генерировать хемотаксины лейкоцитов и активировать TGFβ.12 Показатели поражения мелких дыхательных путей были снова связаны с другой сигнатурой MMP, включая MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 и MMP-10. Самая сильная ассоциация с ММП-8. Различные профили ММП, связанные с небольшой обструкцией дыхательных путей и эмфиземой, подчеркивают, что небольшое ремоделирование дыхательных путей требуется для обструкции дыхательных путей при ХОБЛ, независимо от потери упругой отдачи из-за эмфиземы.

Задача состоит в том, чтобы понять, как эти ферменты ремоделирования тканей вносят вклад в патологию дыхательных путей при ХОБЛ.Это исследование подчеркивает необходимость рассмотрения роли протеаз в других аспектах ХОБЛ, помимо эмфиземы, особенно в небольших дыхательных путях, которые становятся критическим компонентом фенотипа ХОБЛ. В здоровом организме небольшие дыхательные пути, определяемые как те, которые составляют <2 мм, вносят вклад <20% в более низкое сопротивление дыхательных путей. Возможность значительного увеличения обструкции легких дыхательных путей оставаться относительно бессимптомной позволила этому отделу легких назваться «тихой зоной». 13 Комбинация физиологических и анатомических исследований, недавно включавших микро-КТ, предполагает, что небольшая обструкция дыхательных путей может прогрессировать относительно относительно. не обнаруживается изначально, предшествует эмфиземе, с развитием прогрессирующего утолщения стенки дыхательных путей и полной потерей из-за облитерации просвета до 90% мелких дыхательных путей.При ХОБЛ повышенная обструкция мелких дыхательных путей может быть связана с утолщением стенки дыхательных путей из-за отложений ВКМ и инфильтрацией воспалительных клеток, окклюзией просвета слизистой оболочкой и динамическим коллапсом из-за потери упругой отдачи. Однако подробный многомерный анализ физиологических и анатомических данных указывает на то, что ремоделирование стенки дыхательных путей является доминирующим фактором, влияющим на малое сопротивление дыхательных путей.14 В совокупности эти данные предполагают, что связь между небольшой обструкцией дыхательных путей и MMP-8, коллагеназой, полученной из нейтрофилов, является определяющей. вероятно, связано с профибротическими действиями MMP-8.In vitro ММР-8 является мощной протеазой, разрушающей коллаген I типа, но, несмотря на ее коллагеназную активность, которая, как можно ожидать, снижает фиброз легких в ответ на повреждение: в дыхательных путях мышей ММР-8 инактивирует макрофагальный воспалительный белок-α при аллергии. Воспаление дыхательных путей и способствует образованию хемоаттрактанта нейтрофилов PGP.15 ММР-8 также способствует фиброзу легких в ответ на блеомицин у мышей и уменьшает воспаление легких за счет расщепления интерлейкина-10.16

Исследование Остриджа и его коллег продвигает эту область, изучая множественные протеазы у пациентов с подробными данными о фенотипе.Однако многоуровневая регуляция протеаз in vivo, включая присутствие эндогенных ингибиторов, диктует, что для понимания активности протеаз на клеточном, пространственном и временном уровне этот тип детальных данных экспрессии белка и фенотипа необходимо анализировать вместе с точной локализацией и общей активностью. данные для разных классов протеаз. Более того, избыточность среди взаимодействий субстрат-протеаза, из которых MMPs являются только подмножеством, делает значимость этих данных более трудной для интерпретации.Например, ММР-8 и эластаза нейтрофилов обычно совместно локализованы и имеют несколько перекрывающихся субстратов. Более высокая активность нейтрофильной эластазы для большинства этих субстратов затрудняет интерпретацию экспрессии и вклада ММР-8 в ХОБЛ. Следующие шаги будут связаны с описанием того, как эти индивидуальные изменения в экспрессии и активности протеаз вносят вклад в биологические изменения в определенных анатомических и клеточных участках в определенное время. Новые протеомные методы начали идентифицировать множественные ранее нераспознанные субстраты ММП in vivo, выявляя все более сложную «сеть» протеазных взаимодействий.10 В то время как ММП активируют или инактивируют отдельные белки, такие как цитокины, действие которых можно предсказать, изменение активности одной протеазы также приводит к деградации множества ингибиторов протеаз и активации множества пропротеаз, влияющих на их субстраты, их мишени и т. Например, протеомный анализ фармакологического ингибирования MMP-14 в клеточной линии затронул 30 других протеаз и ингибиторов протеаз, все из которых могли иметь последующие эффекты.17 Эта сложность затрудняет интерпретацию биологических последствий изменений в отдельных ферментах.Объединение подробных данных об уровне белка, представленных Ostridge et al , с такими методами, как зимография in situ для локализации изменений общей протеолитической активности в определенных анатомических местах, должно стать следующим этапом исследования протеаз для понимания ремоделирования тканей при заболевании. Большие клинические группы позволяют проводить подробное фенотипирование пациентов с ХОБЛ и корреляцию генетических данных и данных экспрессии белка: сейчас необходимо включить активность и локализацию белка в эти исследования.Дополнительные подходы к изучению оборота протеазных мишеней также могут предоставить данные об общей активности протеазы. Измерение фрагментов белка ЕСМ, продуцируемых специфическими протеазами, отражает изменения в деградации и отложении ЕСМ.