Метотрексат при псориазе инструкция по применению: Страница не найдена | Методжект

Побочные реакции

Частота побочных реакций, связанных с лечением псориаза метотрексатом, оценивается в прибл. 78% [14]. Неблагоприятные симптомы возникают разной степени тяжести с явной тенденцией к исчезновению после снижения дозы или прекращения лечения. Наиболее частые жалобы, о которых сообщают пациенты, включают тошноту и рвоту. Как упоминалось в разделе, описывающем фармакокинетику метотрексата, симптомы присущи пероральному способу введения препарата [15–17].Детальные исследования различий в профиле побочных реакций, связанных со способом введения метотрексата, продемонстрировали определенное превосходство подкожной формы препарата. Лечение метотрексатом еженедельными дозами 7,5 или 15 мг показало значительно более высокую частоту рвоты и потери аппетита ( p <0,05) после перорального приема. В группе пациентов, получавших препарат подкожно, симптомы чаще наблюдались у пациентов, получавших дозу 15 мг [15].В отличие от пациентов, принимавших метотрексат перорально, ни у одного пациента с длительным ревматоидным артритом, получавшего препарат подкожно, не было рвоты или диареи. Фактически, превосходство подкожного пути введения метотрексата над пероральным было продемонстрировано не только по профилю побочных реакций, но и по терапевтическим эффектам препарата, что более подробно обсуждается в следующих разделах обзора. [16, 17].

Что касается результатов лабораторных исследований, то определенно наиболее частые отклонения обнаруживаются в тестах печени и морфотических элементах крови.Естественно, риск развития таких аномалий увеличивается у пациентов, у которых до начала лечения были относительные противопоказания к терапии метотрексатом (). Наиболее тяжелым осложнением терапии метотрексатом считается миелосупрессия [18]. Лейкопения и тромбоцитопения могут возникать на любом этапе лечения, но обычно между 7 и 10 днями лечения [19].

Что касается осложнений со стороны органов, особое внимание следует уделять возможности легочного фиброза, однако рентгенограмму грудной клетки следует рассматривать только после появления клинических симптомов [13].Еще один орган, подверженный повреждению во время лечения метотрексатом, — это печень. Согласно пересмотренным рекомендациям, пациенты без признаков поражения печени и без сопутствующих факторов риска должны пройти биопсию после приема кумулятивной дозы 3,5–4 г. Пациентам с повышенным риском повреждения печени следует проводить биопсию в кумулятивной дозе 1–1,5 г.

Вышеупомянутые противопоказания и возможность развития побочных реакций обязывают врачей проводить базовую оценку соответствия критериям.Пациентам следует пройти общий клинический анализ крови и оценить функцию почек и печени. В зависимости от информации, полученной при сборе анамнеза пациента, также необходимо исключить вирусный гепатит и туберкулез. Женщинам детородного возраста рекомендуется пройти тест на беременность. В течение 7–14 дней после начала лечения необходимо выполнить контрольный анализ периферической крови. Оценку функции почек и печени следует проводить каждые 1–3 месяца в зависимости от результатов анализов пациентов [2].

Прием фолиевой кислоты

Нет четких рекомендаций относительно оптимальной дозы фолиевой кислоты, которую следует вводить одновременно с метотрексатом. Основная цель приема добавок — предотвратить побочные реакции со стороны кроветворной системы и снизить гепатотоксичность. Также было продемонстрировано, что добавление фолиевой кислоты уменьшает ряд симптомов, включая тошноту и изъязвления слизистой оболочки. Однако роль фолиевой кислоты в снижении риска фиброза легких не доказана [20].Широко рекомендуемая доза фолиевой кислоты составляет 15 мг в неделю, вводимая минимум через 12 часов (обычно через 24–48 часов) после последней дозы метотрексата. Другой вариант — принимать 5 мг фолиевой кислоты в день (кроме дней метотрексата). Сообщения о том, что фолиевая кислота снижает эффективность метотрексата, не получили полного подтверждения [21, 22].

Дозировка

Рекомендации по дозированию метотрексата у пациентов с псориазом были изменены с 1972 года. Последняя модификация была внесена в 1972 году, а самая последняя — в 2011 году.Текущая рекомендуемая доза метотрексата составляет 7,5–25 мг в неделю. Предпочтительный режим дозирования — один раз в неделю тремя разделенными дозами с 12-часовыми интервалами (так называемая процедура Вайнштейна). Если пероральный путь недоступен, препарат можно вводить в разовой недельной дозе 2,5–25 мг подкожно, внутримышечно или внутривенно. Терапию можно начинать с низких доз (например, 7,5 мг в неделю) и постепенно увеличивать. В качестве альтернативы можно назначить максимальную дозу с самого начала лечения. В 2011 году Montaudié и др. .провели анализ, демонстрирующий, что значительно лучшие терапевтические эффекты достигаются, когда лечение начинается с дозы от 5 до 10 мг / неделю, которую затем постепенно повышают в течение 4 недель до целевой дозы 15-25 мг / неделю [23]. Снижение симптомов на 75% (PASI 75- Psoriasis Area и индекс тяжести ) наблюдалось при дозе 15 мг / неделя у 60% пациентов вышеуказанного исследования в течение периода 16 недель.

Рекомендуется минимум 4-8 недель до отмены препарата или введения изменения дозы.Период соответствует времени, которое обычно необходимо для достижения полного терапевтического эффекта.

Вышеупомянутое руководство 2011 г. по лечению вульгарного псориаза, опубликованное группой немецких экспертов, представляет собой обновление принципов, регулирующих терапевтическое лечение, используемое в этом клиническом показании, которое действовало с 2009 г. [24] (). Похоже, что дерматологи, особенно те, которые работают только в частной практике, имеют много сомнений, прежде всего, относительно системного лечения псориаза.Исследование Nast et al . проведенное в Германии, оценило долю таких врачей в 76% исследуемой популяции. В целом 79% дерматологов, охваченных исследованием, заявили, что подобные сомнения являются причиной неадекватного системного лечения пациентов с псориазом [25]. Мы считаем, что такая же ситуация и с польскими дерматологами, которые принимают пациентов исключительно в частной практике. Они часто неохотно назначают системную терапию больным псориазом и вместо этого направляют их в дерматологические больницы.Это, естественно, частично понятно и определенно обеспечивает прочную основу для обновления и улучшения руководств с целью составления четкого документа, который снизил бы уровень сомнений у тех врачей, которые работают только в амбулаторных клинических условиях. Исследование, проведенное в 2006 году Наст и др. . в группе из 54 немецких дерматологов продемонстрировали, что 50% пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести получали только местное лечение, 17% дополнительно получали фототерапию и только 30% получали системное лечение [25].Данные вызывают тревогу со всех возможных сторон.

Обзор терапевтических возможностей, доступных для пациентов, страдающих псориазом бляшек (системные препараты перечислены в алфавитном порядке) [24]

Основной целью немецких руководств, соответствующих высоким стандартам качества (уровень S3), было предоставить дерматологам — как для тех, кто занимается частной практикой, так и для тех, кто работает в других клинических центрах, — с документом, основанным на хорошо известных знаниях, который послужит легкодоступной и приемлемой, четко определенной схемой для выбора подходящих терапевтических методов для пациентов, страдающих вульгарным псориазом.Документ предназначен для облегчения принятия правильных решений и соответствующего выбора терапевтических принципов для взрослых пациентов женского и мужского пола с легким и тяжелым вульгарным псориазом.

Возвращаясь к статусу метотрексата в терапии псориаза, немецкие руководящие принципы предусматривают, что лечение следует проводить перорально или парентерально, а препарат следует назначать один раз в неделю. В настоящее время имеется достаточно данных о различиях в эффективности и безопасности метотрексата в зависимости от пути введения [15–17], хотя ранее наблюдаемые различия считались незначительными [26].Что касается профиля безопасности, нет сомнений в том, что подкожный путь введения лучше всего переносится пациентами и значительно превосходит пероральный и внутримышечный пути введения. Что касается эффективности метотрексата в зависимости от пути введения, это кажется логичным, учитывая различия в фармакокинетике препарата, вводимого в разных формах. Преимущество инъекций по сравнению с пероральным путем введения при ревматоидном артрите было показано для улучшения состояния пациента, например.грамм. с точки зрения утренней жесткости суставов, боли и отека в суставах, самооценки пациентов и общей оценки врачей, наблюдающих за терапией [16]. Лучший терапевтический эффект подкожной формы метотрексата в сочетании с отсутствием повышенной токсичности и лучшим профилем переносимости у пациентов с ревматоидным артритом ясно демонстрирует превосходство этого способа введения над пероральным [17].

Начальная доза метотрексата составляет 7,5 мг / нед. С возможностью увеличения до 22.5 мг / неделя в зависимости от клинического ответа на терапию. Иногда предлагается более высокая начальная доза, 15 мг в неделю или даже выше. Максимальная доза препарата установлена ​​на основании общих рекомендаций, и ее нельзя превышать [27, 28]. После достижения ремиссии следует продолжить хроническое поддерживающее лечение с минимально возможной дозой препарата. В литературе нет сообщений о возникновении обратного эффекта после прекращения терапии метотрексатом [29].Кроме того, к сожалению, нет достаточных знаний о соответствующей процедуре прекращения терапии метотрексатом.

Еще одним важным аспектом, рассматриваемым в руководстве, является прием добавок фолиевой кислоты. Как упоминалось выше, нет однозначных мнений по этому поводу, однако немецкие руководящие принципы рекомендуют прием добавок 1–5 мг фолиевой кислоты в дни без метотрексата, чтобы уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта [30–32]. Неопределенность в отношении того, может ли одновременный прием фолиевой кислоты снизить клиническую эффективность метотрексата [33, 34], несомненно, требует дальнейшего изучения, чтобы можно было сделать более однозначные выводы.

Что касается сочетания метотрексата с другими методами, в руководстве предлагается сочетание метотрексата с фототерапией, особенно с УФВ. Безусловно, необходимы долгосрочные исследования по изучению потенциальных побочных эффектов такой терапии, особенно в аспекте увеличения фототоксического эффекта УФ-В излучения метотрексатом. Это также относится к комбинированному лечению метотрексата и ПУВА. Напротив, комбинация метотрексата с этанерцептом (вводимая, когда пациенты не улучшают состояние при монотерапии метотрексатом) не всегда считается благоприятной [35].Сообщалось о хорошем терапевтическом эффекте комбинации метотрексата с 50 мг этанерцепта два раза в неделю в течение 12 недель с последующим приемом 2 × 25 мг в течение еще 12 недель, однако не все отчеты демонстрируют преимущество комбинированного лечения над метотрексатом или этанерцептом. в монотерапии. Еще одна ценная комбинация — метотрексат плюс инфликсимаб, которая может дать хороший терапевтический ответ при условии соблюдения всех рекомендуемых мер предосторожности при оценке соответствия пациентов критериям лечения и наблюдения за пациентами на протяжении всей терапии.

Важнейшим элементом терапии метотрексатом является проблема лекарственного взаимодействия (). Эта область требует всесторонних знаний и постоянных усилий по ее обновлению.

Таблица 2

Взаимодействие между метотрексатом и другими лекарственными средствами и потенциальный механизм, объясняющий это явление [24]

В немецких руководствах также указаны рекомендуемые обследования до, во время и после терапии, а также ориентировочная стоимость лечения пациентов в Германии ().

Рекомендуемые обследования до и после введения терапии метотрексатом [24]

Для сравнения, руководящие принципы Великобритании (National Clinical Guideline Center — NCGC), выпущенные в 2012 году, имеют совершенно другой характер и, на наш взгляд, значительно ниже клинических показателей. ценить. Что касается использования метотрексата для лечения псориаза, руководство содержит обзор и подтверждение имеющихся результатов клинических испытаний, однако однозначных выводов и четких рекомендаций нет [36].Ниже приведены выдержки из документа и данные, касающиеся упомянутых выше аспектов. Их окончательная оценка предоставляется читателю, однако следует подчеркнуть, что системное лечение на основе метотрексата признано препаратом первого ряда.

Исследования, в которых циклоспорин превосходил метотрексат:

• PASI 75 через 12 недель (доза метотрексата: от 7,5 до 15 мг / неделя) — 1 исследование; 68 предметов;

• PASI 50 через 12 недель (доза метотрексата: от 7,5 до 15 мг / неделя) — 1 исследование; 68 предметов;

• PASI через 12–16 недель (дозы метотрексата: максимум 22.5 мг / нед.) — 2 исследования; 153 предмета;

• повышение уровня печеночных ферментов на 12-24 неделе (метотрексат в максимальной дозе 22,5 мг / неделя) — 3 исследования; 190 предметов;

• отмена из-за токсичности через 16 недель (доза метотрексата: от 15 до 22,5 мг / неделя) — 1 исследование; 85 предметов.

Исследования, в которых метотрексат превосходит циклоспорин:

• снижает оценку PASI через 12 недель (доза метотрексата: 0,5 мг / кг / неделя) — 1 исследование; 30 предметов;

• исчезновение симптомов через 10 недель (доза метотрексата: 0.5 мг / кг / нед.) — 1 исследование; 30 предметов;

• повышенный уровень креатинина на 12–24 неделе (средняя доза метотрексата: максимум 15 мг / неделя) — 2 исследования; 105 предметов.

Исследования, в которых не было статистически значимой разницы между циклоспорином и метотрексатом:

• PASI 90 через 12 недель (доза метотрексата: от 7,5 до 15 мг / неделя) — 1 исследование; 68 предметов;

• PASI 90 в 16 недель (доза метотрексата: от 15 до 22,5 мг / неделя) — 1 исследование; 85 предметов;

• PASI 75 (доза метотрексата: от 15 до 22.5 мг / неделя) после периода наблюдения максимум 16 недель — 1 исследование; 85 предметов;

• PASI 90 (доза метотрексата: от 15 до 22,5 мг / неделя) после периода наблюдения максимум 16 недель — 1 исследование; 85 предметов;

• PASI 75 в 16 недель (доза метотрексата: от 15 до 22,5 мг / неделя) — 1 исследование; 85 предметов.

Исследования, оценивающие максимальное время ответа на лечение метотрексатом:

• Уровень улучшения PASI через 16 недель — 1 исследование; 110 предметов;

• максимальное улучшение PASI между 4 и 6 месяцами после начала терапии — 1 исследование; 20 предметов;

• снижение баллов PASI через 12 недель — 1 исследование; 37 предметов;

• снижение баллов PASI через 8 недель — 1 исследование; 17 предметов.

Подводя итог, можно сделать вывод, что большинство исследований продемонстрировали ремиссию или улучшение состояния кожи в течение 16–24 недель после начала лечения метотрексатом. Более высокая начальная доза (15 мг / неделя) в двух исследованиях способствовала достижению максимального ответа через 8–12 недель лечения.

Очень интересный аспект, который следует учитывать, — это практическое применение рекомендаций, которые должны быть знакомы всем практикующим дерматологам.Мировое исследование, посвященное этой проблеме, показало, что это не всегда так [25]. Анкета, разработанная Международной сетью по псориазу (PIN), состояла из 41 вопроса, адресованного клиницистам. Стоит также добавить, что окончательная форма вопросов, включенных в анкету, была согласована как специалистами-дерматологами, так и членами ассоциаций пациентов из 95 стран. Они касались предварительной оценки соответствия пациентов критериям лечения метотрексатом (лабораторные тесты), мониторинга возможных побочных реакций и безопасности терапии, дозировки лекарств, добавления фолиевой кислоты, оценки клинической эффективности лечения и различных аспектов комбинированной терапии.Самый высокий уровень обратной связи был в странах ЕС, что неудивительно, учитывая тот факт, что сама идея исследований зародилась в Европе. Более того, значительная часть ответов, как и ожидалось, была предоставлена ​​дерматологами, которые очень заинтересованы в применении метотрексата для лечения псориаза. Это приводит к определенным сдвигам в процентных показателях, тем не менее, это был первый в мире проект по оценке практического клинического использования метотрексата в терапии псориаза.Этот аспект свидетельствует о его высокой содержательной ценности. Некоторые аспекты результатов заставили задуматься и почти поразили. Обычно метотрексат применялся в более низких дозах, чем рекомендовано в руководствах [37, 38]. Примерно две трети дерматологов начали лечение с дозы 10 мг или даже более низких доз. Более 40% назначают те же дозы, 10 мг или ниже, для поддерживающей терапии. Женщины оказались более консервативными в выборе стартовой дозы. Однако для поддерживающей терапии не было различий, связанных с полом дерматологов.Относительно высокий процент дерматологов исследования (38,9%) не принимал во внимание кумулятивную дозу метотрексата как фактор, определяющий возможное прекращение лечения. Однако были очень интересные наблюдения, связанные с географическими различиями между регионами мира. Схемы, применяемые в клинической практике, сильно различаются. В Африке начальные дозы обычно выше, а поддерживающие — относительно низкие. Кроме того, период лечения короче по сравнению с другими географическими регионами.В странах Северной Америки дерматологи назначают самые высокие поддерживающие дозы, самые высокие еженедельные и кумулятивные дозы. Напротив, дозы метотрексата, назначаемые во всех вышеперечисленных категориях в азиатских странах, как минимум на 25% ниже. Это может быть связано с тем, что лечение метотрексатом в Азии связано с заметно более высокой частотой побочных реакций: у более 50% пациентов с псориазом, получающих лечение метотрексатом в Малазийском центре псориаза, развились нарушения ферментативной функции печени, и 10% были вынуждены прекратить терапию. из-за гепатотоксичности препарата [39].Еще один важный аспект — разница в индексе массы тела (ИМТ) между США, Европой (Франция) и Азией (Япония), где ИМТ составлял, соответственно, 29, 22,55 и 23,7 кг / м ² . Таким образом, принимая во внимание все факты, следует, что экстраполяция выводов исследований, проведенных в выбранных географических регионах, на другие регионы рискованна. Еще одним интересным открытием является тот факт, что в африканских странах метотрексат обычно назначают при внутримышечных инфекциях (более одной трети дерматологов исследования), в то время как подкожный путь введения рекомендуется практически исключительно дерматологами, практикующими в Европе.

Значительные различия наблюдаются также для добавок фолиевой кислоты: как в отношении доз, так и режима дозирования. Еженедельная доза не зависит от еженедельной дозы метотрексата при поддерживающем лечении (африканские дерматологи обычно назначают более высокие дозы).

Анализируя мониторинг лабораторных показателей, наибольшие различия были отмечены по общему анализу крови и параметрам функции почек. В Европе методология, используемая для долгосрочного мониторинга гепатотоксичности лекарств, существенно ограничивает необходимость проведения биопсии печени (в соответствии с рекомендациями, согласованными на конференции 2011 г., посвященной этому вопросу) [40], тогда как в Северной Америке биопсия печени проводится по-прежнему относительно часто назначают в клинической практике.

Следовательно, на основании результатов, полученных в этом чрезвычайно ценном исследовании, которое представляет собой практически единственный обзор рекомендаций, разработанных для лечения псориаза с помощью метотрексата, необходимо сделать вывод о том, что различия между рекомендациями, изложенными в руководствах, и повседневной практикой заметны. по ряду важных аспектов. В частности, это относится к схемам дозирования лекарств. Это также в определенной степени зависит от медицинских правил, действующих в различных географических регионах, расхождений в физиологических аспектах (масса тела, ферментативная функция печени) и / или региональных «традиций».Естественно, в этой области необходим дальнейший подробный анализ с последующими корректировками предлагаемых рекомендаций, если таковые потребуются. Несомненно, что использование метотрексата в лечении псориаза абсолютно требует гармонизации с учетом всех возможных географических и этнических различий как в отношении клинической эффективности препарата, так и в отношении безопасности лечения.

В заключение, метотрексат — относительно безопасный и эффективный препарат. Безусловно, до начала терапии необходимо провести соответствующую оценку соответствия пациента критериям лечения и исключить все противопоказания.Если выявляются нарушения в результатах лабораторных исследований, часто бывает достаточно уменьшить дозу, не отменяя при этом полностью. Препарат показан для лечения всех форм псориаза, а также псориатического артрита. Лечение больных псориазом на основе метотрексата может проводиться в амбулаторных условиях при соблюдении всех рекомендаций по дозировке и безопасности лечения. Стоит подчеркнуть, что основным фактором, определяющим лучшую эффективность и переносимость метотрексата, является способ введения.Подкожный путь введения препарата представляется оптимальным решением, поскольку, учитывая превосходную биодоступность метотрексата и значительно меньшую частоту побочных реакций, связанных с лечением, пациент и врач достигают удовлетворительного клинического результата значительно чаще, чем в случае других способов введения. .

Более того, благодаря схеме возмещения расходов, метотрексат является относительно недорогим препаратом и, следовательно, более доступным для польских пациентов.

Ссылки

Метотрексат (пероральный путь) Использование по назначению

Использование по назначению

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Принимайте это лекарство только по назначению врача.Не используйте его больше, не используйте его чаще и не используйте его дольше, чем прописал ваш врач.

Отмерьте жидкое лекарство для приема внутрь с помощью мерной ложки с маркировкой, шприца для приема внутрь или чашки для лекарств.

Проглотите таблетку целиком. Не раздавливайте, не ломайте и не жуйте его. Не принимайте таблетку, если вы не можете ее проглотить.

Для пациентов с ревматоидным артритом, псориазом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом: Ваш врач может назначить вам фолиевую кислоту или добавку фолиевой кислоты, чтобы уменьшить нежелательные эффекты этого лекарства.

Для онкологических больных: не принимайте фолиевую кислоту или добавки фолиевой кислоты, если только они не назначены врачом.

Дозирование

Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке. Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не меняйте ее, если это вам не скажет врач.

Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от его силы.Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время между дозами и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы принимаете лекарство.

• Для пероральной лекарственной формы (таблеток):
  • При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ):
    • Взрослые и дети? Доза зависит от размера тела и должна определяться вашим врачом. Сначала 20 миллиграммов (мг) на квадратный метр (м (2)) размера тела один раз в неделю.Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости и переносимости.
  • При грибковом микозе:
    • Взрослые-
      • Используется отдельно: от 25 до 75 миллиграммов (мг) один раз в неделю.
      • Используется с другими лекарствами: доза зависит от размера тела и должна определяться врачом. Доза обычно составляет 10 мг на квадратный метр (m (2)) размера тела 2 раза в неделю.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
  • Для неходжкинской лимфомы:
    • Взрослые? 2,5 миллиграмма (мг) от 2 до 4 раз в неделю. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости и переносимости. Однако доза обычно составляет не более 10 мг в неделю.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
  • При полиартикулярном ювенильном артрите (пЮИА):
    • Дети? Доза зависит от размера тела и должна определяться вашим врачом.Сначала 10 миллиграммов (мг) на квадратный метр (м2) один раз в неделю. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости и переносимости.
  • При псориазе:
    • Взрослые? Сначала от 10 до 25 миллиграммов (мг) один раз в неделю. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости и переносимости. Однако доза обычно составляет не более 30 мг в неделю.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
  • При ревматоидном артрите:
    • Взрослые: сначала 7.5 миллиграммов (мг) один раз в неделю. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости и переносимости.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
• Для пероральной лекарственной формы (раствора):
  • При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ):
    • Дети? Доза зависит от размера тела и должна определяться вашим врачом. Сначала 20 миллиграммов (мг) на квадратный метр (м (2)) размера тела один раз в неделю.Ваш врач может изменить вашу дозу по мере необходимости.
  • При полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите (пЮИА):
    • Дети? Доза зависит от размера тела и должна определяться вашим врачом. Сначала 10 миллиграммов (мг) на квадратный метр (м (2)) размера тела один раз в неделю. Ваш врач может изменить вашу дозу по мере необходимости.

Пропущенная доза

Это лекарство необходимо давать по установленному графику.Если вы пропустите прием или забудете принять лекарство, обратитесь к врачу или фармацевту за инструкциями.

Хранилище

Хранить лекарство в закрытом контейнере при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света. Беречь от замерзания.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не храните устаревшие лекарства или лекарства, которые больше не нужны.

Спросите у своего лечащего врача, как следует утилизировать любое лекарство, которое вы не используете.

Последнее обновление частей этого документа: 1 июля 2021 г.

Авторские права © IBM Watson Health, 2021 г.Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

Метотрексат | DermNet NZ

Что такое метотрексат?

Метотрексат — это лекарство, используемое в низких дозах для лечения воспалительных состояний кожи, таких как псориаз и экзема / дерматит. Его также назначают при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и, все чаще, при других воспалительных и аутоиммунных заболеваниях (не по назначению).В гораздо более высоких дозах он используется в качестве химиотерапевтического средства при лейкемии и некоторых других формах рака.

Кожные заболевания, леченные метотрексатом

Какие кожные заболевания реагируют на метотрексат?

Метотрексат уже много лет используется для лечения псориаза средней и тяжелой степени. В настоящее время он используется у подходящих пациентов с другими обширными или проблемными кожными заболеваниями. К ним относятся:

Метотрексат используется у взрослых и детей старше 3 лет.

Как быстро состояние кожи улучшается после приема метотрексата?

Метотрексат обычно помогает при лечении кожных заболеваний в течение 6-8 недель. Максимальный эффект обычно достигается в течение 5-6 месяцев, в зависимости от увеличения дозы. При хроническом бляшечном псориазе около 50–70% пациентов видят хороший результат (снижение показателя PASI на 75%). Чтобы измерить показатель PASI, см. Также Показатель PO-PASI для псориаза, ориентированный на пациента.

Как действует метотрексат?

Есть несколько механизмов, которые могут объяснить эффект низких доз метотрексата при кожных заболеваниях.

• Метотрексат обладает противовоспалительными свойствами за счет увеличения внутриклеточного аденозина, пуринового нуклеозида.
• Метотрексат обладает иммуномодулирующим действием. Он уменьшает возвращение Т-клеток к коже, уменьшает окислительное воспаление в других иммунных клетках (нейтрофилы / моноциты) и изменяет иммунные сигналы, передаваемые между клетками (ингибирует высвобождение цитокинов из моноцитов / макрофагов и снижает TNF-α, IL-10, IL. -12).
• В более высоких (противораковых) дозах метотрексат действует больше как антиметаболит.Это означает, что он снижает скорость размножения клеток кожи, поскольку он противодействует витамину B и фолиевой кислоте. Уменьшает пиримидины, пурины и метилирование ДНК.

Противопоказания к метотрексату и меры предосторожности при его использовании

Избегайте применения метотрексата во время беременности

Метотрексат относится к категории X беременности Австралийского управления по терапевтическим товарам (TGA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). При высоких дозировках метотрексат, как известно, вызывает выкидыш. или мертворождение, особенно в первые 3 месяца беременности.Также существует опасение, что прием метотрексата в более низких дозах может повлиять на функциональное развитие на более поздних сроках беременности. Поэтому беременным женщинам не рекомендуется принимать метотрексат, а женщинам детородного возраста не следует беременеть во время приема метотрексата. Во время терапии необходимы адекватные меры контрацепции. Перед тем, как задуматься о беременности, проконсультируйтесь с врачом.

Избегайте приема метотрексата при грудном вскармливании.

Количество метотрексата, выделяемого с грудным молоком, вероятно, будет небольшим.Неясно, сколько будет поглощено грудным ребенком. Однако меры предосторожности должны ограничивать или избегать грудного вскармливания у матерей, получающих метотрексат.

Есть ли риск, если отец принимает метотрексат?

В течение многих лет мужчинам советовали не заводить детей, пока они принимали метотрексат, и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после этого, поскольку сообщалось, что метотрексат вызывает снижение количества сперматозоидов. Текущее мнение экспертов состоит в том, что риски очень низкие, и в таком предупредительном подходе нет необходимости.

Другие проблемы со здоровьем

Следует соблюдать осторожность при назначении метотрексата пациентам с низкими показателями крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Он может быть неподходящим для пациентов с тяжелым заболеванием печени.

Следует с осторожностью принимать пациентам с серьезными заболеваниями печени или почек, инфекциями, ожирением или диабетом (т. Е. Метаболическим синдромом).

Болезнь может повысить уровень метотрексата.

Обезвоживание из-за лихорадки, рвоты, диареи или уменьшения потребления жидкости может привести к повышению уровня метотрексата.Чрезмерная жажда может быть признаком обезвоживания. Сообщите своему врачу, если эти симптомы появятся, прежде чем принимать следующую дозу метотрексата.

Обезвоживание или любая другая причина снижения функции почек может препятствовать нормальному выведению метотрексата, что приводит к токсическому накоплению лекарства. Чрезмерный прием метотрексата, в свою очередь, может еще больше повредить почки.

Избегайте алкоголя во время приема метотрексата

Алкогольные напитки (включая пиво и вино) могут усиливать некоторые побочные эффекты, включая вероятность повреждения печени, и их следует ограничивать до менее 20 г / день (1-2 стандартных напитка / день; 10–14 напитков в неделю).

См. Рекомендации по безопасному употреблению алкоголя Ассоциации алкоголиков Новой Зеландии, Консультативного совета Новой Зеландии по алкоголю (ALAC).

Пациенты, которым требуется хирургическое вмешательство

Экспертное мнение состоит в том, что прием метотрексата не требует прекращения приема какой-либо операции.

Как принимать метотрексат

Метотрексат выпускается в виде таблеток по 2,5 и 10 мг, а также в виде раствора для инъекций. Старайтесь не смешивать таблетки размером 2,5 мг и 10 мг — вы можете получить передозировку или слишком маленькую дозу.

Большинству людей назначают таблетки. Наиболее распространенная доза составляет 15 мг каждую неделю, но она варьируется от 2,5 мг до 30 мг каждую неделю в зависимости от функции почек, побочных эффектов и эффективности лечения кожного заболевания. Врач может решить начать с очень низкой дозы, например от 2,5 до 5 мг, а затем постепенно увеличивать ее до полной дозы в течение нескольких недель. Первоначальную более низкую дозу следует использовать при снижении функции почек (заболевание почек), у пациентов с меньшей массой тела или у пожилых пациентов (> 75 лет).

Метотрексат принимают еженедельно, а не ежедневно.

Это отличается от большинства лекарств. Невозможно переоценить важность этого еженедельного расписания; Лучше всего, если в рецепте будет указан конкретный день недели (например, понедельник). В указанный день недели метотрексат можно принять однократно или разделить на 2–3 меньших дозы.

Если таблетки метотрексата вызывают тошноту, ваш врач может порекомендовать разделить дозу, принимая ее после еды или перед сном два дня в неделю.

Если пероральное лечение вызывает слишком много побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, можно попробовать подкожную инъекцию один раз в неделю. Обычно это переносится хорошо. В одном исследовании сообщалось о PASI 75 (т. Е. О 75% снижении начального балла PASI) на 16 неделе у 41% пациентов, получавших от 17,5 до 22,5 мг / неделю.

Более частый прием метотрексата или изменение режима дозирования может привести к серьезным побочным эффектам. Если дозы принимаются слишком часто, немедленно сообщите об этом врачу.

Анализы перед началом приема метотрексата

Лабораторные тесты перед лечением обычно включают полный анализ крови с дифференциальным анализом (CBC), функциональные тесты почек (креатинин), функциональные тесты печени, HbA1c (тест на диабет) и липиды.

Серологический анализ на гепатиты B и C, серологическое исследование на ВИЧ и ветряную оспу (ветряная оспа) и тестирование на туберкулез (QuantiFERON®-TB Gold) могут рассматриваться в группах риска этих инфекций. Предварительная обработка FibroScan® / биопсия печени требуется редко, но ее можно рассмотреть при наличии заболевания печени или высоком риске заболевания печени.

Считайте измерение минимального уровня полиглутамированного метотрексата критерием 1) соблюдения режима лечения и 2) необходимости корректировки дозы.

Тестирование коллагена P3NP

В некоторых регионах взрослым в возрасте 20–70 лет до лечения метотрексатом может потребоваться анализ крови для измерения аминоконцевого пропептида проколлагена 3 типа (коллаген P3NP) и повторяться каждые 3–6 месяцев при приеме метотрексата. .

Измерение коллагена P3NP можно использовать для оценки фиброза печени у пациентов с псориазом, длительно принимающих метотрексат. Три повышенных уровня за годичный период могут указывать на повреждение печени. P3NP может быть повышен в различных условиях, включая:

• Инфаркт миокарда (сердечный приступ)
• Травма (травма)
• Гипертония (высокое кровяное давление)
• Болезнь сердца
• Болезнь печени по другим причинам
• Воспалительный артрит.

Тестирование P3NP в детстве менее надежно, поскольку нормальный рост приводит к более высокому уровню коллагена P3NP.

Сканирование транзиторной эластографии

Ультразвуковое сканирование печени с использованием транзиторной эластографии (FibroScan®) измеряет жесткость печени и может выявить фиброз или цирроз. Если результат находится в пределах нормы, очень маловероятно, что метотрексат вызывает фиброз печени (т.е. нормальное сканирование является отрицательным предиктором повреждения печени).

Биопсия печени

Иногда может потребоваться взять небольшой образец ткани печени с помощью иглы (биопсия печени).Результаты биопсии печени могут быть представлены в соответствии с классификацией Ренигка:

• Класс 1: нормальное или умеренное жировое изменение
• Класс 2: более тяжелые жировые изменения и воспаление воротного тракта
• Класс 3: фиброз
• Класс 4: цирроз.

Рентген грудной клетки

Рентген грудной клетки рекомендуется всем, у кого недавно или в прошлом были заболевания легких. Medsafe в Новой Зеландии рекомендует всем пациентам, которым прописан метотрексат, сделать исходный рентген грудной клетки и повторить его при появлении респираторных симптомов.

Побочные эффекты метотрексата

Побочные эффекты могут возникать в любое время во время лечения метотрексатом, но наиболее часто встречаются в первые несколько недель. Могут быть назначены добавки с фолиевой кислотой, поскольку считается, что они уменьшают некоторые побочные эффекты метотрексата. До сих пор ведутся споры о лучшей дозе и времени приема фолиевой кислоты. Текущая рекомендация экспертов — принимать 5 мг один раз в неделю, например, в пятницу (понедельник для метотрексата, пятница для фолиевой кислоты).

Если вас беспокоят описанные ниже побочные эффекты или другие проблемы, или если у вас появятся какие-либо признаки инфекции или необычного кровотечения, немедленно сообщите об этом своему врачу до того, как назначена следующая доза метотрексата.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее частыми побочными эффектами метотрексата являются потеря аппетита, тошнота и диарея, им подвержен примерно один из 12 пациентов. Эти побочные эффекты обычно носят временный характер, но могут быть полезны изменения в дозе и / или прием дополнительных таблеток фолиевой кислоты. Если у вас гастроэнтерит (расстройство желудка), не принимайте метотрексат до выздоровления. Язвы во рту или диффузный стоматит при обычных дерматологических дозах встречаются нечасто.

Нарушения в анализе крови

Передозировка метотрексата или дефицит витамина фолиевой кислоты может привести к анемии (снижение гемоглобина), лейкопении (снижение количества лейкоцитов, риск возникновения серьезных инфекций) и тромбоцитопении (низкое количество тромбоцитов, приводящее к синякам и кровоподтекам). кровотечение).Метотрексат не следует принимать, если до введения следующей дозы анализ крови не окажется нормальным или близким к норме. Низкие показатели крови более вероятны у людей с заболеванием почек, с существующими гематологическими нарушениями или при приеме других лекарств (особенно сульфаниламидов).

Токсичность для печени

Метотрексат накапливается в печени. Уровни ферментов печени трансаминаз могут повышаться в течение нескольких дней после лечения, но быстро возвращаются к норме. Лучше всего делать анализы крови как минимум через 5 дней после приема дозы или непосредственно перед следующей дозой.

Длительная терапия может быть связана с рубцеванием (фиброзом или циррозом) печени. Чаще всего это связано с другими причинами, такими как ожирение печени, диабет, гиперлипидемия и ожирение (то есть метаболический синдром), но также может развиться из-за вирусного гепатита и алкоголя.

Заболевание легких

Метотрексат редко может вызывать легочную реакцию, аналогичную пневмонии, которая называется острым пневмонитом или интерстициальной пневмонией. Симптомы обычно включают жар, кашель (часто сухой и отрывистый) и одышку.Если у вас появятся такие симптомы, прекратите прием метотрексата и немедленно сообщите об этом врачу. Рентген грудной клетки может выявить диффузные белые пятна.

Медленно прогрессирующий фиброз легких или облитерирующий бронхиолит, связанный с приемом метотрексата, встречается редко. Сообщается также об эозинофильной пневмонии. Как и в случае острого пневмонита, хроническое заболевание легких обычно поражает пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат.

Серьезные инфекции

Метотрексат, хотя и нечасто, в редких случаях может приводить к реактивации туберкулеза или условно-патогенных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций.Опоясывающий лишай (инфекция опоясывающего лишая) и герпес (простой герпес) могут быть более серьезными у тех, кто принимает метотрексат. Неразумно принимать метотрексат при наличии значительного иммунодефицита, нелеченого туберкулеза или нелеченой ВИЧ-инфекции.

Передозировка

В случае случайной передозировки могут потребоваться инъекции фолиевой кислоты. Противоядие следует дать как можно раньше.

Кожные побочные эффекты метотрексата

Метотрексат редко может вызывать кожные проблемы.

• Фоточувствительность (солнечный ожог): в качестве общей меры предосторожности прикрывайте лицо солнцезащитным кремом и пользуйтесь солнцезащитным кремом на открытом воздухе. Сопутствующая фототерапия, если она рекомендована вашим дерматологом, безопасна, но ее следует проводить осторожно с медленным наращиванием времени лечения.
• Изъязвление кожи и слизистых оболочек (особенно при передозировке)
• Диффузное выпадение волос: встречается редко и обычно возникает при высоких дозах лечения рака.

Другие побочные эффекты

У некоторых пациентов, принимающих метотрексат, наблюдаются головные боли, головокружение, утомляемость и изменения настроения, особенно при первом начале приема метотрексата.Тошнота, спутанность сознания или головная боль также редко могут быть следствием гипонатриемии (дисбаланса натрия).

Полный список рисков и побочных эффектов см. В таблицах данных и в информации о назначении.

Лекарственное взаимодействие с метотрексатом

Некоторые лекарства могут усиливать побочные эффекты или снижать эффективность метотрексата или другого препарата. Все это маловероятно при использовании низких доз метотрексата.

Сообщите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете, будь то лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта.Если вам предстоит операция под общим наркозом, сообщите анестезиологу, что вы принимаете метотрексат. Нет необходимости прекращать прием метотрексата перед операцией, но всегда обсуждайте это со своим хирургом.

Не начинайте и не изменяйте дозировку любого лекарства без предварительной консультации с врачом. Особенно это касается антибиотиков и противовоспалительных средств.

Как и метотрексат, антибиотики, содержащие препарат триметоприм или сульфонамиды (например, триметоприм + сульфаметоксазол), действуют против фолиевой кислоты.Их прием одновременно с метотрексатом может повысить токсичность. Пенициллины, миноциклин и ципрофлоксацин также могут усиливать токсичность метотрексата.

Аспирин и аспириноподобные препараты (нестероидные противовоспалительные средства) могут снизить вывод метотрексата почками. Это потенциально может привести к токсическому накоплению метотрексата в кровотоке. Противовоспалительные средства часто можно принимать безопасно, но вам следует регулярно сдавать анализы крови, если вы начинаете принимать эти или другие лекарства в соответствии с рекомендациями врача.В качестве альтернативы вы можете принять парацетамол (ацетаминофен), поскольку он не влияет на действие метотрексата. Не принимайте чрезмерное количество парацетамола, так как это может вызвать повреждение печени.

Другие препараты, которые могут усиливать токсичность метотрексата, включают барбитураты, ингибиторы протонной помпы (пантопразол, омепразол, эзомепразол, лансопразол, рабепразол), колхицин, дипиридамол, фенитоин, сульфонилмочевины, фуросемид / туросемид диуретиков. Проконсультируйтесь с врачом, если вы принимаете какие-либо из этих лекарств.

Вакцинация метотрексатом

Вакцины (живые и / или убитые) могут быть менее эффективными у тех, кто принимает метотрексат, поэтому лучше всего пройти полную иммунизацию перед началом приема метотрексата. Если это невозможно, может потребоваться двойная доза вакцины.

Убитые вакцины безопасны, и их часто рекомендуют для уменьшения воздействия инфекции — проводите ежегодную вакцинацию против гриппа.

Продолжаются дискуссии о рисках вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих метотрексат.Многие дерматологи считают, что преимущества вакцинации намного перевешивают повышенный риск, за возможным исключением вакцинации против желтой лихорадки. Обсудите вакцинацию со своим врачом или туристическим терапевтом. См. Раздел Иммунизация дерматологических пациентов с ослабленным иммунитетом.

Меры безопасности при применении метотрексата

Метотрексат следует хранить в недоступном для детей месте. Не давайте это лекарство другим людям. Утилизируйте введенную форму метотрексата в соответствующие контейнеры для острых предметов.

Необходимо тщательное наблюдение, т.е. медицинское наблюдение за пациентами, принимающими метотрексат. Важно, чтобы вы честно выполняли указания врача и своевременно сообщали о любых побочных эффектах или симптомах, которые могут у вас развиться.

Руководство для семейных врачей по мониторингу метотрексата

1. Ward JR. Исторический взгляд на использование метотрексата для лечения ревматоидного артрита. Дж. Ревматол . 1985; 12 (приложение 12) 3–6….

2. Кремер JM. Исторический обзор лечения ревматоидного артрита с акцентом на метотрексат. Дж. Ревматол . 1996; 44: 34–7.

3. Моховой РБ. Альтернативные фармакотерапии стероидозависимой астмы. Сундук . 1995; 107: 817–25.

4. Фиган Б.Г., Рочон Дж. Федорак Р.Н., Ирвин Э.Дж., Дикий G, Сазерленд L, и другие. Метотрексат для лечения болезни Крона.Исследователи Североамериканской исследовательской группы Крона. N Engl J Med . 1995; 332: 292–7.

5. Лиман Л.М., Wendland CL. Шейная внематочная беременность. Диагностика с помощью эндовагинального ультразвукового исследования и успешного лечения метотрексатом. Арк Фам Мед . 2000; 9: 72–7.

6. Марин МГ. Низкие дозы метотрексата позволяют избежать применения стероидов у пациентов с астматической зависимостью от стероидов: метаанализ. Сундук . 1997; 112: 29–33.

7. Cash JM, Klippel JH. Лекарственная терапия второй линии при ревматоидном артрите. N Engl J Med . 1994; 330: 1368–75.

8. Руководство по мониторингу лекарственной терапии ревматоидного артрита. Специальный комитет Американского колледжа ревматологии по клиническим руководствам. Rheum артрита . 1996; 39: 723–31.

9. Morgan SL, Бэгготт Дж. Э., Вон WH, Остин Дж. С., Вейч Т.А., Ли Джи, и другие.Добавление фолиевой кислоты во время терапии ревматоидным артритом метотрексатом. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Энн Интерн Мед. . 1994; 121: 833–41.

10. Комб Б, Дидри С, Гутьеррес М, Анайя Дж. М., Сани Дж. Обострение нодулеза и системных проявлений на фоне терапии ревматоидным артритом метотрексатом. Eur J Med . 1993; 2: 153–6.

11. Уокер А.М., Funch D, Дрейер Н.А., Толман К.Г., Кремер Дж. М., Аларкон GS, и другие.Детерминанты серьезного заболевания печени у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата по поводу ревматоидного артрита. Rheum артрита . 1993; 36: 329–35.

12. Кремер Ю.М., Аларкон GS, Лайтфут RW, Вилкенс РФ, Furst DE, Уильямс HJ, и другие. Метотрексат при ревматоидном артрите. Предлагаемые рекомендации по мониторингу токсичности для печени. Американский колледж ревматологии. Rheum артрита . 1994; 37: 316–28.

13. Roenigk HH, Ауэрбах Р., Майбах H, Вайнштейн Г, Лебволь М. Метотрексат при псориазе: консенсусная конференция. J Am Acad Dermatol . 1998. 38: 478–85.

14. Sinclair RD, Ротштейн H, Клемменс Л, Прентис Д, Роде J, Брин К. Гепатотоксичность метотрексата и роль рутинной биопсии печени: коллективное мнение [Письмо]. Австралас Дж. Дерматол . 1995; 36: 228–9.

15. Аларкон GS, Кремер Дж. М., Макалузо М, Weinblatt ME, Пушка GW, Палмер В.Р., и другие. Факторы риска повреждения легких, вызванного метотрексатом, у пациентов с ревматоидным артритом. Многоцентровое исследование методом случай-контроль. Группа по изучению метотрексата и легких. Энн Интерн Мед. . 1997; 127: 356–64.

16. Карсон К.В., Пушка GW, Эггер MJ, Уорд-младший, Клегг Д.О. Заболевания легких во время лечения ревматоидного артрита низкими дозами метотрексата в пульсе. Semin Arthritis Rheum . 1987. 16: 186–95.

17. McKenna KE, Берроуз Д. Легочная токсичность у пациента с псориазом, получающего терапию метотрексатом. Клин Эксп Дерматол . 2000; 25: 24–7.

18. Джундт Дж. У., Браун Б.А., Fiocco GP, Стил А.Д., Мок Д. Сравнение биодоступности метотрексата в низких дозах: раствор для приема внутрь, таблетка для приема внутрь, подкожное и внутримышечное введение. Дж. Ревматол .1993; 20: 1845–189.

19. Красная книга. Монтваль, штат Нью-Джерси: экономика медицины; Oxford: Blackwell Science, 2000.

Часто задаваемые вопросы: метотрексат | Обучение пациентов

Почему рекомендуется это лекарство?

Метотрексат является частью класса препаратов, называемых иммунодепрессантами. Он подавляет иммунный ответ организма и уменьшает воспаление в легких. Поскольку воспаление является предшественником фиброза (рубцевания), мы надеемся, что метотрексат предотвратит формирование фиброза легких и позволит воспаленному легкому вернуться в нормальное состояние.

Какие особые меры предосторожности мне следует соблюдать?

Перед приемом метотрексата:

Сообщите своему врачу и фармацевту, если у вас аллергия на метотрексат, любые другие лекарства или какие-либо неактивные ингредиенты в таблетках метотрексата. Спросите у фармацевта список неактивных ингредиентов.

Сообщите своему врачу и фармацевту, какие рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины, пищевые добавки и растительные продукты вы принимаете или планируете принимать.Не забудьте упомянуть те, которые перечислены в разделе с важными предупреждениями вкладыша с лекарствами, а также любое из следующего:

• Некоторые антибиотики, такие как хлорамфеникол (хлорамицетин), пенициллины и тетрацилин (бристациклин, сумицин)
• Фолиевая кислота
• Лекарства от ревматоидного артрита
• Фенитоин (дилантин)
• Пробенецид (Бенемид)
• Сульфонамиды, такие как котримоксазол (Bactrim, Septra), сульфадиазин, сульфаметизол (Urobiotic) и сульфизоксазол (Gantrisin)
• Теопиллин (Теохрон, Теолэр)

Вашему врачу может потребоваться изменить дозы вашего лекарства или более внимательно следить за вами на предмет побочных эффектов.

Метотрексат может вызвать повреждение печени. Сообщите своему врачу, если вы пьете или когда-либо употребляли большое количество алкоголя, или если у вас есть или когда-либо было заболевание печени. Не употребляйте алкоголь, пока принимаете метотрексат. Немедленно позвоните своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов: тошнота, сильная усталость, недостаток энергии, потеря аппетита, боль в правой верхней части желудка, симптомы гриппа или пожелтение кожи или глаз.

Метотрексат может вызвать повреждение почек.Обязательно пейте много жидкости во время лечения метотрексатом, особенно если вы занимаетесь спортом или ведете физическую активность. Позвоните своему врачу, если считаете, что у вас обезвоживание. У вас может возникнуть обезвоживание, если вы сильно потеете, у вас рвота, диарея или жар.

Метотрексат может вызвать уменьшение количества клеток крови, производимых вашим костным мозгом. Сообщите своему врачу, если у вас есть или когда-либо был низкий показатель крови (уменьшение количества кровяных телец в вашем теле), анемия (красные кровяные тельца не доставляют достаточно кислорода ко всем частям тела) или любое другое проблема с клетками крови.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов:

• Путаница
• Проблемы с засыпанием или сном
• Головокружение
• Чрезмерная усталость
• Учащенное сердцебиение
• Бледная кожа
• Одышка
• Боль в горле, озноб, лихорадка или другие признаки инфекции
• Необычный синяк или кровотечение
• Слабость

Метотрексат может вызвать сильную сыпь, которая может быть опасной для жизни.Если у вас появятся сыпь, волдыри или жар, немедленно обратитесь к врачу.

Метотрексат может вызвать повреждение кишечника. Сообщите своему врачу, если у вас есть или когда-либо была язва желудка или язвенный колит, состояние, при котором часть или вся слизистая оболочка кишечника опухла или изношена. Если у вас появились язвы во рту или понос, прекратите прием метотрексата и немедленно обратитесь к врачу.

Сообщите своему врачу, если вы кормите грудью. Вы не должны кормить грудью во время лечения метотрексатом.

Перед операцией, в том числе стоматологической, сообщите врачу или стоматологу, что вы принимаете метотрексат.

Метотрексат может сделать вашу кожу чувствительной к настоящему или искусственному солнечному свету. Избегайте ненужного или длительного воздействия солнечных лучей и носите защитную одежду, солнцезащитные очки и солнцезащитный крем. Не используйте солнечные лампы во время лечения метотрексатом. Если у вас псориаз, ваши язвы могут ухудшиться, если вы подвергнете их воздействию солнечного света во время приема метотрексата.

Какие побочные эффекты может вызывать это лекарство?

Метотрексат может вызывать побочные эффекты.Сообщите своему врачу, если какой-либо из следующих симптомов является серьезным или не проходит:

• Угри
• Изменения цвета кожи
• Выпадение волос
• Головная боль
• Нерегулярные менструации
• Опухшие, болезненные десны

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Если вы испытываете какие-либо из следующих симптомов или какие-либо симптомы, перечисленные в разделе важных предупреждений на вкладыше с лекарствами, немедленно обратитесь к врачу:

• Кровь в моче
• Затуманенное зрение
• Боль в груди
• Проблемы с перемещением одной или обеих сторон тела
• Затрудненная или невнятная речь
• Обморок
• Боль или покраснение только одной ноги
• Изъятия
• Внезапная потеря зрения
• Срочные или частые позывы к мочеиспусканию
• Слабость или онемение руки или ноги

Метотрексат может вызывать другие побочные эффекты.Сообщите своему врачу, если у вас возникнут какие-либо необычные проблемы во время приема этого лекарства.

Какой мониторинг мне понадобится?

Ваш врач назначит регулярные лабораторные анализы для проверки вашей реакции на метотрексат и отслеживания токсичности. Вам необходимо будет регулярно проверять показатели крови — лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, а также функцию печени. Ваш врач может назначить дополнительные анализы в зависимости от результатов.

Для получения дополнительной информации о метотрексате посетите MedlinePlus.губ.

Метотрексат (антиревматический) перорально: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

См. Также раздел «Предупреждение».

Могут возникнуть тошнота, рвота, боль в животе, сонливость или головокружение. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Возможна временная потеря волос. Нормальный рост волос должен возобновиться после окончания лечения.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов.Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: язвы во рту, диарея, признаки анемии (например, необычная усталость, бледность кожи), признаки проблем с печенью (например, темная моча, постоянная тошнота / рвота, боль в животе / животе, пожелтение глаз / кожи), легкие синяки / кровотечения, черный стул, увеличенные железы / лимфатические узлы, боль в костях, необычная боль и изменение цвета кожи, признаки проблем с почками (например, изменение количества мочи) , сухой кашель, мышечная слабость.

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо очень серьезные побочные эффекты, в том числе: слабость на одной стороне тела, ригидность шеи, сильная головная боль, изменения зрения, нерегулярное сердцебиение, психические изменения / изменения настроения, судороги.

Это лекарство может снизить вашу способность бороться с инфекциями. Это может повысить вероятность получения серьезной (редко смертельной) инфекции или усугубить любую инфекцию. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо признаки инфекции (например, лихорадка, озноб, постоянная боль в горле, кашель).

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не указанные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов.Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Использование и мониторинг метотрексата у пациентов с псориазом: согласованный отчет на основе датской встречи экспертов | HTML

Использование и мониторинг метотрексата у пациентов с псориазом: согласованный отчет на основе датского совещания экспертов

Line Raaby ¹ , Claus Zachariae ² , Monika Østensen ³ , Lene Heickendorff ^Thiel , Peter , Peter , Henning Grønbæk ⁶ , Lone Skov ² , Nini Kyvsgaard ⁷ , Jakob T.Мадсен ⁸ , Майкл Хайденхайм ⁹ , Энн Т. Финансирование ¹⁰ , Гитте Штраус ¹¹ , Руне Линдберг ¹² и Ларс Иверсен ¹

Отделения ¹ дерматологии, ⁴ Клинической биохимии, ⁶ Гепатологии и гастроэнтерологии и ⁷ Педиатрии, Орхусская университетская больница, Орхус, отделения ² дерматологии и аллергии и ^{5 5 9000 и больница Гентофте, Университет Копенгагена, Хеллеруп, Дания, 3 Национальная консультативная группа по беременности и ревматическим заболеваниям, отделение ревматологии, Университетская больница Тронхейма, Тронхейм, Норвегия, 8 Центр дерматологии и аллергии, Университетская больница Оденсе, Институт клинических исследований Университета Южной Дании, Оденсе, 9 Отделение дерматологии, Университетская больница Копенгагена, Роскилле, 10 Дерматологическая клиника, Худлаегецентр Норд, Ольборг, 11 Дерматологическая клиника, Копенгаген, и 12 Дерматологическая клиника , Оденсе, Дания}

Метотрексат (M TX) используется для лечения псориаза и других дерматологических заболеваний более 50 лет.Однако существует ограниченное количество доказательств относительно его эффекта, дозировки и мониторинга, а также отсутствие единого мнения относительно того, как препарат следует использовать в повседневной практике. Хотя использование метотрексата регулируется руководящими принципами, такими как европейские S3-рекомендации и рекомендации Национального института здравоохранения и повышения квалификации (NICE), важно обсудить и скорректировать эти рекомендации в соответствии с национальными стандартами. В конце 2014 года в Дании было проведено совещание экспертов для достижения консенсуса в отношении использования метотрексата в дерматологической практике Дании.В нем приняли участие дерматологи, гепатологи, педиатры, клинические биохимики и ревматолог. Обсуждались следующие темы: мониторинг заболеваний печени, тератогенные эффекты метотрексата, риск рака и использование метотрексата у детей. Мы сообщаем здесь выводы этого экспертного совещания относительно использования метотрексата в дерматологической практике.

Ключевые слова: псориаз; кожные заболевания; метотрексат.

Принята к печати 12 декабря 2016 г .; Epub перед печатью 13 декабря 2016 г.

Acta Derm Venereol 2017; 97: XX – XX.

Corr: Клаус Захариа, отделение дерматологии и аллергии, больница Херлев и Гентофте, Университет Копенгагена, DK-2900 Hellerup, Дания. Эл. Почта: [email protected]; и Ларс Иверсен, отделение дерматологии, Университетская больница Орхуса, DK-8000 Орхус, Дания. E-mail: [email protected]

Метотрексат (MTX) — антагонист фолиевой кислоты, который впервые был использован для лечения острого лейкоза в начале 1950-х годов, а затем для лечения солидных опухолей.Низкие дозы метотрексата также успешно применялись для лечения ревматоидного артрита и псориаза; и за последние 25 лет метотрексат стал стандартом лечения этих двух заболеваний (1–3). Эффект метотрексата был первоначально описан как антипролиферативный, поскольку препарат вызывает ингибирование синтеза пурина, метионина и тимидилата и тем самым ингибирует синтез ДНК. МТХ транспортируется в клетки либо с помощью фолиевой кислоты, либо путем пассивной диффузии, а внутри клеток полиглутамирован (4).В то время как период полураспада метотрексата составляет 5–8 часов, полиглутаматы метотрексата сохраняются в клетках и тканях в течение нескольких недель или месяцев (5). Было предложено лечение низкими дозами метотрексата, например дозы, используемые при псориазе, также могут иметь противовоспалительное действие, включая повышение уровня аденозина, и было показано, что метотрексат модулирует иммунные клетки и снижает уровень фактора некроза опухоли альфа (TNFα), среди других эффектов (3, 6) .

Метотрексат уже много лет используется для лечения псориаза средней и тяжелой степени тяжести; тем не менее, первые рандомизированные контролируемые испытания не проводились до 2003 года.В этих исследованиях сравнивали метотрексат с циклоспорином (7, 8). Позднее метотрексат сравнивали с другими биологическими препаратами в других рандомизированных контролируемых исследованиях (9–11). Даже в этом случае доказательства его эффекта остаются ограниченными. Тем не менее, метотрексат используется для лечения широкого спектра дерматологических заболеваний, включая красный пилярный отрубевидный лишай, атопический дерматит, хроническую крапивницу, лихеноидный лишай, образование пузырей, кожную красную волчанку, локализованную склеродермию, васкулит, кожный саркоидоз (дерматомиозулемиоз). 6).Этот отчет посвящен опыту применения метотрексата при лечении псориаза.

По дерматологическим показаниям метотрексат применяют в более низких дозах по сравнению с дозами, применяемыми в онкологии. Ни в одном из исследований не была установлена ​​лучшая начальная или поддерживающая доза для дерматологических показаний (12), хотя в нескольких исследованиях сравнивали разные дозы метотрексата при лечении псориаза (13, 14). Общая рекомендация при псориазе — начинать с 5-15 мг один раз в неделю с увеличением дозы до 25-30 мг в неделю, в зависимости от клинического ответа (15, 16).Дозы метотрексата, применяемые при других дерматологических заболеваниях, аналогичны дозам, применяемым при псориазе (6). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (15).

Согласно руководству Национального института здравоохранения и качества ухода (NICE), максимальный ответ на лечение обычно наблюдается через 16–24 недели после начала лечения, хотя максимальный эффект иногда достигается в течение 8–12 недель лечения еженедельной дозой 15 мг. (16).Как PASI75, который соответствует 75% сокращению кожных проявлений псориаза, так и качество жизни пациентов значительно улучшаются после лечения метотрексатом (17). В рандомизированном контролируемом исследовании 62% пациентов достигли PASI50 после 16 недель лечения, тогда как 36% достигли PASI75. Однако из-за низкой начальной дозы метотрексата (7,5 мг) эти цифры, вероятно, будут занижены (9). Это подтверждается ретроспективными исследованиями, в которых 40% и 62% пациентов достигли PASI75 после 12 и 24 недель лечения метотрексатом соответственно (18).В Дании обычно рекомендуется оценивать эффект через 12 недель лечения псориаза с помощью максимально переносимой дозы метотрексата (17).

В дерматологии метотрексат вводят перорально или в виде подкожной инъекции. В общем, пероральный путь введения является предпочтительным из-за его простоты и более низкой цены. Однако при отсутствии эффективности или неприемлемых побочных эффектах рекомендуется изменить способ введения на подкожную инъекцию, что может повысить эффективность и переносимость (19, 20).

Некоторые из наиболее частых побочных эффектов низких доз метотрексата, такие как тошнота, анорексия, утомляемость и недомогание, очень неудобны для пациента, хотя и не опасны. Эти побочные эффекты зависят от дозы и обычно возникают в начале терапии (6), и они могут быть уменьшены добавлением фолиевой кислоты (21). Метотрексат может вызывать угнетение кроветворения, поэтому во время лечения рекомендуется биохимический мониторинг кроветворения. Метотрексат также может привести к панцитопении; однако это редкий побочный эффект при низких дозах, используемых при дерматологических заболеваниях (22).Способность метотрексата вызывать токсичность для печени является важным побочным эффектом, который подробно обсуждается ниже.

Несмотря на то, что эффективность метотрексата ниже, чем у биологических методов лечения псориаза, метотрексат является системным препаратом первой линии для лечения псориаза в Дании благодаря его экономической эффективности и обширному опыту использования этого препарата, накопленному за многие годы ( 23, 24). Поэтому метотрексат очень часто используется в дерматологии; однако отсутствуют национальные руководства по мониторингу лечения метотрексатом.Целью данной статьи является предоставление рекомендаций относительно использования метотрексата в дерматологических условиях. Рекомендации по показаниям, дозировке и лабораторным исследованиям кратко изложены в Таблице I (15).

Таблица I. Рекомендации по применению метотрексата (МТ)

Метотрексат признан гепатотоксичным препаратом, что может ограничивать его терапевтическое применение (25). Основываясь на литературе и обсуждениях на нашей встрече, мы предлагаем подход, кратко описанный на рис.1 до и во время лечения метотрексатом. Вкратце, перед лечением тестируются ферменты печени и аминопептид проколлагена III (PIIINP); и если исходные значения повышены, рекомендуется провести фибросканирование или перейти на другое лечение. После начала лечения уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) измеряется через одну неделю, затем через каждую вторую неделю в течение первых 2 месяцев, а затем каждые 3 месяца. PIIINP измеряется каждые 6 месяцев, и измерение повторяется в течение нескольких недель, если уровни повышены по сравнению с исходными значениями.Необходим дополнительный контроль (рис. 1), если АЛТ увеличивается более чем в 1,5 раза или если PIIINP повышается в 3 последовательных образцах и не может быть объяснен, например, псориатическим артритом.

Рис. 1. Алгоритм лечения метотрексатом (МТ) и мониторинг токсичности и фиброза печени. # Предел ссылок (RL), зависит от метода. * Первичное использование аланинаминотрансферазы (ALT) для мониторинга токсичности для печени, если аминопептид проколлагена III (PIIINP) повышен, например, из-за псориатического артрита.

Патогенез гепатотоксичности метотрексата включает истощение печеночного фолата метотрексатом. Таким образом, добавление фолиевой кислоты приводит к заметному снижению гепатотоксичности (26). Кроме того, полиморфизм гена, кодирующего фермент MTHFR, был связан с гепатотоксичностью, вызванной низкими дозами метотрексата (27). Патологические изменения в печени после приема метотрексата характеризуются жировой инфильтрацией с последующим воспалением и фиброзом и потенциально развитием цирроза. Ряд факторов риска, связанных со стеатозом, воспалением и фиброзом печени, могут повышать риск токсичности печени, вызванной метотрексатом (, таблица II, ).Эти факторы риска включают ожирение, дислипидемию и диабет как часть метаболического синдрома и тесно связаны с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), включая стеатогепатит (НАСГ) (28). Кроме того, чрезмерное употребление алкоголя и других гепатотоксичных препаратов, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются важными факторами риска.

Таблица II. Факторы риска токсичности для печени, вызванной метотрексатом (МТ)

Частота и распространенность токсичности метотрексата обсуждаются.Однако нет никаких сомнений в том, что кумулятивные дозы связаны с гепатотоксичностью. В более ранних исследованиях ухудшение по пятибалльной гистологической классификации Ренигка наблюдалось у 28% пациентов; у пациентов был 7% риск прогрессирования по крайней мере на один гистологический класс на каждый грамм принятого метотрексата. Общая частота серьезных патологических изменений, выявленных при биопсии печени (степень IIIB или IV), составила 5% (29). В недавнем метаанализе обсервационных исследований сообщалось о повышении риска «любого фиброза» при биопсии на 22% после терапии метотрексатом.В этом метаанализе совокупная доза и продолжительность терапии метотрексатом не были связаны с подтвержденным биопсией фиброзом или циррозом печени. Недавние данные также показывают, что риск развития цирроза с терминальной стадией заболевания печени весьма ограничен, что определяется очень низким числом пациентов, включенных в список для трансплантации печени (30).

Биопсия печени — золотой стандарт для оценки степени тяжести любого заболевания печени, например НАСГ или алкогольная болезнь печени с фиброзом до начала лечения метотрексатом, а также могут использоваться во время лечения метотрексатом.Однако выполнение биопсии печени связано с повышенной заболеваемостью и смертностью из-за риска кровотечения (31), поэтому часто используются суррогатные маркеры заболевания печени. Чаще всего поражение печени оценивается с помощью фермента печени АЛТ, который повышен у 7,5–26% всех пациентов, получавших метотрексат, в зависимости от используемого порогового уровня (32). Однако необходимы более конкретные методы, чтобы ограничить количество биопсий печени и оценить риск фиброза печени.

PIIINP использовался для оценки фиброза печени, поскольку фиброгенез приводит к высвобождению определенных белков внеклеточного матрикса, включая PIIINP, в кровоток.PIIINP — это молекула, происходящая из биосинтеза проколлагена III типа (33). Изменения уровней PIIINP
не специфичны для конкретного заболевания, но отражают участие и измененный метаболизм коллагена типа III в зависимости от активности и степени вовлеченной ткани. Уровни высоки у детей и подростков в результате физиологического роста (34). В условиях, когда имеет место накопление и / или разрушение соединительной ткани, уровни PIIINP повышаются; а интерпретация индивидуальных значений PIIINP может быть сложной задачей, поскольку активное поражение суставов, курение и другие факторы могут привести к увеличению уровней PIIINP, не связанных с фиброзом печени (15).Таким образом, PIIINP менее полезен для мониторинга пациентов с псориатическим артритом (35, 36), и поэтому существует необходимость в дальнейшей разработке биомаркеров.

Мета-анализ оценки токсичности для печени у пациентов с псориазом, лечившихся метотрексатом, подсчитал, что
PIIINP имел чувствительность 77% и специфичность 92%. Таким образом, можно ожидать, что PIIINP будет иметь хорошую отрицательную прогностическую ценность, когда ожидается, что распространенность тяжелого фиброза будет низкой (37). В целом риск развития фиброза печени минимален, если серийные измерения PIIINP в норме (35, 36).

Расширенный тест на фиброз печени (ELF ™, Siemens Healthcare Diagnostic Inc., Тарритаун, Нью-Йорк, США) был недавно представлен как неинвазивный тест на фиброз печени. Оценка ELF рассчитывается с использованием алгоритма, основанного на анализе PIIINP, гиалуроновой кислоты и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (TIMP-1). Исследования показывают, что тест ELF может использоваться для выявления фиброза при хронических заболеваниях печени, таких как первичный билиарный цирроз, НАЖБП и хроническая инфекция гепатита С, и что оценка имеет более высокую диагностическую ценность, чем отдельные тесты (38–41).В настоящее время только одно исследование изучает ELF как неинвазивный маркер гепатотоксичности, вызванной метотрексатом (42). Из этого исследования был сделан вывод, что ELF может быть по крайней мере эквивалентен или, возможно, превосходит PIIINP. Анализ PIIINP, который является частью теста ELF, отличается от радиоиммуноанализа Orion Ercopharm PIIINP, который широко изучался. Сименс PIIINP из теста ELF дает более высокие значения из-за другой стандартизации, но значения сравниваются относительно хорошо (43).

В течение последнего десятилетия были внедрены другие неинвазивные инструменты, такие как транзиторная эластография и фиброзный тест для мониторинга гепатотоксичности у пациентов с псориазом, принимающих метотрексат, но необходимы большие проспективные исследования (44).Также стал доступен фиброскан для лечения фиброза печени, который доказал свою эффективность при других фиброзных заболеваниях печени (45). Это было оценено в нескольких исследованиях по изучению токсичности для печени, вызванной метотрексатом. В исследовании пациентов с псориазом среднее значение фиброскана составляло 6,4 кПа (диапазон 3,3–18,4 кПа), и фиброскан правильно идентифицировал 88% пациентов без значительного фиброза печени на основании биопсии печени (оценка METAVIR

Гепатотоксичность метотрексата остается клинической проблемой у пациентов с псориазом, поэтому мониторинг важен. Рекомендуется алгоритм, показанный на рис. 1, и подчеркивается важность признания повышенного риска фиброза печени в группах пациентов с повышенным риском (таблица II). Новые методы визуализации и биомаркеры фиброза печени обеспечивают основу для неинвазивной оценки токсичности печени метотрексатом.Эти инструменты снизят потребность в биопсии печени при последующем наблюдении за пациентами, получающими лечение метотрексатом.

Метотрексат эмбриотоксичен для человека и животных (47). Описаны различные формы эмбриопатий после заражения в течение 5-8 недель гестации. Наиболее серьезным пороком развития является «синдром аминоптерина», состоящий из множественных аномалий центральной нервной системы (ЦНС), скелета и сердца. Новые проспективные исследования пациентов с ревматоидным артритом не показали увеличения числа самопроизвольных абортов или врожденных пороков развития при назначении метотрексата за 6–0 месяцев до зачатия.Однако при введении в дозах 10–20 мг / неделю в течение первого триместра высока частота самопроизвольных абортов (20–40%) и незначительное увеличение врожденных пороков развития с различными одиночными и комбинированными пороками, а также сердечными заболеваниями. наблюдались дефекты при высоких дозах (48). Таким образом, прием метотрексата следует прекратить женщинам за 1–3 месяца до планируемой беременности. Добавки фолиевой кислоты следует назначать всем пациентам фертильного возраста, получающим лечение метотрексатом, и прием добавок следует продолжать в течение первого триместра даже после отмены метотрексата перед запланированной беременностью.

В целом метотрексат в дозах от 5 до 25 мг / нед не нарушает сперматогенез. Несколько недавних когортных исследований, изучающих исходы беременностей, рожденных мужчинами, принимавшими метотрексат в течение 3 месяцев до зачатия, не показали какого-либо увеличения врожденных пороков развития у их детей (49). Трехмесячный отцовский интервал без метотрексата до зачатия, по-видимому, не является необходимым (50, 51). Тем не менее, информационная брошюра о лекарствах и Европейские S3-рекомендации по-прежнему рекомендуют трехмесячный интервал без метотрексата до зачатия (15).Необходимость такого интервала нужно рассматривать в индивидуальном порядке.

Низкие дозы метотрексата, назначаемые для лечения кожных заболеваний, могут вызывать врожденные пороки, если их вводить в течение 5–8 недель гестации. Лечение метотрексатом в течение первого триместра может увеличить частоту самопроизвольных абортов. Следовательно, лечение метотрексатом у женщин должно быть прекращено за 3 месяца до планируемой беременности. Нет никаких доказательств того, что стандартная доза метотрексата снижает мужскую фертильность; также нет никаких доказательств, подтверждающих увеличение частоты врожденных дефектов после приема отцовскими низкими дозами метотрексата в период зачатия.Тем не менее, европейские S3-рекомендации по-прежнему рекомендуют 3-месячный перерыв отцовского без метотрексата до зачатия, и поэтому его следует рассматривать в индивидуальном порядке.

Риск рака у пациентов с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями обсуждается в последние годы. Хроническое воспаление может иметь про-опухолевый эффект, и иммуносупрессивное лечение может увеличить риск, но в то же время воспалительные клетки и цитокины могут иметь противоопухолевый эффект.

Исследования пациентов с псориазом показали повышенный риск некоторых солидных видов рака, особенно рака дыхательных путей, мочевыводящих путей и рака печени (52).Это раковые заболевания, связанные с потреблением алкоголя и курением, которые чаще встречаются у пациентов с псориазом (53). Было показано, что риск лимфом несколько увеличивается у пациентов с псориазом (54). Пациенты с псориазом также имеют повышенный риск немеланомного рака кожи, особенно плоскоклеточного рака (ПКР) (55). Увеличение числа случаев немеланомного рака кожи было связано с предыдущим применением ультрафиолетового (УФ) лечения, особенно псорален плюс ультрафиолет А (ПУВА), но иммуносупрессивное лечение, такое как циклоспорин, также может повышать риск (56–58).Кроме того, в одном исследовании метотрексат был связан с повышенным риском рака (56). Вопрос о том, увеличивает ли только лечение метотрексатом риск рака у пациентов с псориазом, обсуждается. Было несколько случаев лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, получавших метотрексат; однако у большинства этих пациентов был ревматоидный артрит, и только несколько случаев были зарегистрированы у пациентов с псориазом (59).

Метотрексат также используется для лечения многих видов рака, и, как и ацитретин, метотрексат рекомендуется в качестве лечения псориаза средней и тяжелой степени у пациентов с ранее перенесенным раком в анамнезе.

Одно исследование с участием пациентов с псориазом, которые ранее лечились ПУВА, а затем метотрексатом, показало повышенный риск SCC (58). Никакие исследования не выявили повышенного риска немеланомного рака кожи после комбинации лечения УФВ и метотрексатом. Однако обычно рекомендуется регулярно проверять кожу на рак кожи во время лечения иммунодепрессантами, включая метотрексат. Это нужно делать не реже одного раза в год.

МТХ явно проявляет противоопухолевые эффекты, о чем свидетельствует его обычное использование при лечении различных злокачественных новообразований.Однако на основании литературы невозможно сделать вывод о том, оказывает ли лечение низкими дозами метотрексата у пациентов с псориазом про-опухолевые эффекты. Благодаря многолетнему опыту лечения метотрексатом (по сравнению с другими видами лечения) мы не указываем перенесенный рак в качестве относительного противопоказания для лечения метотрексатом у пациентов с псориазом. Однако пациенты с псориазом имеют повышенный риск немеланомного рака кожи, и рекомендуется ежегодный скрининг кожи на рак кожи, когда пациенты проходят лечение всеми иммунодепрессантами, включая метотрексат.

Доказательства использования метотрексата у педиатрических пациентов с псориазом ограничены описаниями клинических случаев и обсервационными исследованиями. Более того, метотрексат не зарегистрирован для лечения педиатрического псориаза, поэтому его следует использовать не по назначению. В целом продемонстрирован хороший клинический эффект. Было проведено одно рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее адалимумаб с метотрексатом; однако данные еще не опубликованы (60). Дозы метотрексата, используемые при псориазе, составляют 0,2–0,4 мг / кг в неделю (~ 6–12 мг / м ² в неделю), хотя можно использовать более высокие дозы (максимум 20 мг в неделю) (61, 62).

Большинство доказательств использования низких доз метотрексата у педиатрических пациентов обнаружено при ревматических показаниях, особенно ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА), ювенильном дерматомиозите (ЮДМ) и локальной склеродермии (ЛС). Рекомендации относительно назначения, мониторинга, побочных эффектов и долгосрочного эффекта лечения метотрексатом в низких дозах у педиатрических пациентов основаны в первую очередь на опыте лечения метотрексатом при ЮИА, поскольку никаких рекомендаций для детей с псориазом еще не опубликовано.При ЮИА доза метотрексата обычно составляет 10–15 мг / м ² в неделю (60, 63–67).

Метотрексат у детей можно вводить перорально или подкожно. Детям чаще предпочтительнее подкожное введение метотрексата, поскольку оно имеет меньше побочных эффектов и позволяет вводить более высокие дозы. Кроме того, биодоступность выше и стабильнее (68). В дерматологии обычной практикой является наблюдение за детьми с помощью образцов крови до начала лечения, еженедельно в течение 4 недель после начала лечения, а затем каждые две недели до 8 недели.Когда педиатрический пациент получает стабильную дозу, лабораторные исследования должны быть аналогичны тем, которые рекомендованы для взрослых пациентов (Таблица I) (69). Однако использование PIIINP у педиатрических пациентов затруднено, поскольку он увеличивается по мере роста (70). Как и у взрослых, нежелательными явлениями, наиболее часто связанными с лечением низкими дозами метотрексата, являются тошнота, рвота и повышение уровня печеночных ферментов (60). Как и при лечении взрослых пациентов, рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг (71).

В целом, низкие дозы метотрексата безопасны как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.Не было обнаружено, что он влияет на рост или фертильность, и не было доказано, что он связан со злокачественными новообразованиями (60, 72).

Доказательства относительно использования и безопасности низких доз метотрексата у педиатрических пациентов ограничены и основаны в основном на исследованиях ЮИА. Как правило, у педиатрических пациентов с псориазом рекомендуются дозы 0,2–0,4 мг / кг в неделю для лечения псориаза и тщательное наблюдение. Лечение низкими дозами метотрексата эффективно и, по-видимому, не влияет на рост или фертильность и не связано с повышенным риском злокачественных новообразований.

Настоящий отчет основан на встрече экспертов. Есть надежда, что это обеспечит дальнейший консенсус в отношении использования и мониторинга лечения метотрексатом у пациентов с псориазом в Дании и других странах. В целом, приведенные выше рекомендации соответствуют европейским рекомендациям S3.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1. Мейер Л.М., Миллер FR, Роуэн М.Дж., Бок Г., Руцки Дж. Лечение острого лейкоза аметоптерином (4-амино, 10-метилптероилглутаминовая кислота).Acta Haematol 1950; 4: 157–167.
   Просмотреть статью Google Scholar
2. Губнер Р., Август С., Гинзберг В. Терапевтическое подавление реактивности тканей. II. Влияние аминоптерина при ревматоидном артрите и псориазе. Am J Med Sci 1951; 221: 176–182.
   Просмотреть статью Google Scholar
3. Cipriani P, Ruscitti P, Carubbi F, Liakouli V, Giacomelli R. Метотрексат: старый новый препарат при аутоиммунных заболеваниях. Эксперт Рев Клин Иммунол 2014; 10: 1519–1530.
   Просмотреть статью Google Scholar
4. Grim J, Chladek J, Martinkova J.Фармакокинетика и фармакодинамика метотрексата при неопухолевых заболеваниях. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 139–151.
   Просмотреть статью Google Scholar
5. Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Клиническая фармакокинетика пульс-метотрексата низких доз при ревматоидном артрите. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 194–210.
   Просмотреть статью Google Scholar
6. Шен С., О’Брайен Т., Яп Л.М., Принц Х.М., Маккормак СиДжей. Использование метотрексата в дерматологии: обзор.Австралас Дж. Дерматол 2012; 53: 1–18.
   Просмотреть статью Google Scholar
7. Heydendael VMSP, Opmeer BC, de Borgie CA, Reitsma JB, Goldschmidt WF, Bossuyt PM, et al. Сравнение метотрексата с циклоспорином при хроническом бляшечном псориазе средней и тяжелой степени. N Engl J Med 2003; 349: 658–665.
   Просмотреть статью Google Scholar
8. Сандху К., Каур И., Кумар Б., Сарасват А. Эффективность и безопасность циклоспорина по сравнению с метотрексатом при тяжелом псориазе: исследование, проведенное на севере Индии. J Dermatol 2003; 30: 458–463.
   Просмотреть статью Google Scholar
9. Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne JP, et al. Результаты эффективности и безопасности рандомизированного контролируемого сравнительного исследования адалимумаба, метотрексата и плацебо у пациентов с псориазом (CHAMPION). Br J Dermatol 2008; 158: 558–566.
   Просмотреть статью Google Scholar
10. Баркер Дж., Хоффманн М., Возел Дж., Ортонн Дж. П., Чжэн Х., ван Хугстратен Х. и др. Эффективность и безопасность инфликсимаба по сравнению с метотрексатом у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени: результаты открытого, активно контролируемого, рандомизированного исследования (RESTORE1).Br J Dermatol 2011; 165: 1109–1117.
    Просмотреть статью Google Scholar
11. Рейх К., Лэнгли Р.Г., Папп К.А., Ортонн Дж. П., Уннебринк К., Каул М. и др. 52-недельное исследование по сравнению бриакинумаба с метотрексатом у пациентов с псориазом. N Engl J Med 2011; 365: 1586–1596.
    Просмотреть статью Google Scholar
12. Menting SP, Dekker PM, Limpens J, Hooft L, Spuls PI. Режим дозирования метотрексата при псориазе бляшечного типа: систематический обзор использования тестовой дозы, начальной дозы, схемы дозирования, корректировки доз, максимальной дозы и добавок фолиевой кислоты.Acta Derm Venereol 2016; 96: 23–28.
    Просмотреть статью Google Scholar
13. Чладек Дж., Грим Дж., Мартинкова Дж., Симкова М., Ванекова Дж., Куделькова В. и др. Фармакокинетика и фармакодинамика низких доз метотрексата при лечении псориаза. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 147–156.
    Просмотреть статью Google Scholar
14. Догра С., Кришна В., Канвар А.Дж. Эффективность и безопасность системного метотрексата в двух фиксированных дозах 10 или 25 мг перорально один раз в неделю у взрослых пациентов с тяжелым псориазом бляшечного типа: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование с определением дозировки.Clin Exp Dermatol 2012; 37: 729–734.
    Просмотреть статью Google Scholar
15. Наст А., Гизонди П., Ормерод А. Д., Сайаг П., Смит С., Спулс П. И. и др. Европейские S3-рекомендации по системному лечению вульгарного псориаза — Обновление 2015 г. — Краткая версия — EDF в сотрудничестве с EADV и IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 2277–2294.
    См. Статью Google Scholar
16. NICE. Псориаз: оценка и лечение псориаза. Рекомендации NICE [CG153]. Лондон: Королевский колледж врачей (Великобритания) CTI — Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства: руководство; 2012 г. [обновлено 20141024].Доступно по адресу: http://www.nice.org.uk/guidance/cg153/evidence/full-guideline-188351533.
    Просмотреть статью Google Scholar
17. SST. Национальная клиника ретнингслина при псориазе. Копенгаген: Управление здравоохранения Дании; 2016 [обновлено 16 марта 2016 г .; цитируется в 2016 г.]. Доступно по адресу: https://sundhedsstyrelsen.dk/da/udgivelser/2016/nkr-psoriasis.
    Посмотреть статью Google Scholar
18. Inzinger M, Weger W, Heschl B, Salmhofer W, Quehenberger F, Wolf P. Метотрексат против эфиров фумаровой кислоты при хроническом псориазе с бляшками средней и тяжелой степени: отчет реестра данных об эффективности в повседневной жизни условия.J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27: 861–866.
    Просмотреть статью Google Scholar
19. Hazlewood GS, Thorne JC, Pope JE, Lin D, Tin D, Boire G и др. Сравнительная эффективность перорального и подкожного метотрексата для лечения раннего ревматоидного артрита. Ann Rheum Dis 2015; 75: 1003–1008.
    Просмотреть статью Google Scholar
20. Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Более высокая эффективность метотрексата, вводимого внутримышечно, чем перорально, у пациентов с ревматоидным артритом.Ann Rheum Dis 2004; 63: 1232–1234.
    Просмотреть статью Google Scholar
21. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W., Rader T, et al. Фолиевая кислота и фолиевая кислота для уменьшения побочных эффектов у пациентов, получающих метотрексат при ревматоидном артрите. Кокрановская база данных Syst Rev 2013; 5: Cd000951.
    Просмотреть статью Google Scholar
22. Ван Дурен-Грибе Р.Дж., Куиджперс А.Л., Малдер Дж., Де Бу Т., Ван де Керкхоф ПК. Еще раз о метотрексате: эффекты длительного лечения псориаза.Br J Dermatol 1994; 130: 204–210.
    Просмотреть статью Google Scholar
23. Кустер Д., Наст А., Гердес С., Вебершок Т., Возель Г., Гуткнехт М. и др. Экономическая эффективность системных методов лечения псориаза средней и тяжелой степени тяжести в медицинских учреждениях Германии. Arch Dermatol Res 2016; 308: 249–261.
    Посмотреть статью Google Scholar
24. DDS. Retningslinjer для лечения псориаза med 2. поколение иммуномодуляторов, поведение 2014. Доступно по адресу: http://www.dds.nu/wp-content/uploads/2012/08/Dansk-Dermatologisk-Selskabs-retningslinjer-for-behandling-af- псориаз-мед-2.-generations-Immunomodulatorisk-beans.pdf.
    Просмотреть статью Google Scholar
25. Maybury CM, Jabbar-Lopez ZK, Wong T, Dhillon AP, Barker JN, Smith CH. Метотрексат и фиброз печени у людей с псориазом: систематический обзор обсервационных исследований. Br J Dermatol 2014; 171: 17–29.
    Просмотреть статью Google Scholar
26. Bath RK, Brar NK, Forouhar FA, Wu GY. Обзор гепатотоксичности, связанной с метотрексатом. J Dig Dis 2014; 15: 517–524.
    Просмотреть статью Google Scholar
27. Давила-Фахардо К.Л., Свен Дж. Дж., Кабеза Баррера Дж., Гучелаар Х. Дж..Генетические факторы риска лекарственного поражения печени у пациентов с ревматоидным артритом, принимающих низкие дозы метотрексата. Фармакогеномика 2013; 14: 63–73.
    Просмотреть статью Google Scholar
28. Розенберг П., Урвиц Х., Йоханнессон А., Рос А.М., Линдхольм Дж., Киннман Н. и др. Пациенты с псориазом и диабетом 2 типа подвергаются высокому риску развития фиброза печени во время лечения метотрексатом. J Hepatol 2007; 46: 1111–1118.
    Просмотреть статью Google Scholar
29. Whiting-O’Keefe QE, Fye KH, Sack KD.Метотрексат и гистологические аномалии печени: метаанализ. Am J Med 1991; 90: 711–716.
    Просмотреть статью Google Scholar
30. Даввас М.Ф., Айтал, GP. Терминальная стадия заболевания печени, связанного с метотрексатом, встречается редко и связана с особенностями метаболического синдрома. Алимент Pharmacol Ther 2014; 40: 938–948.
    Просмотреть статью Google Scholar
31. Отт П. [Чрескожная биопсия печени]. Ugeskr Laeger 2003; 165: 1571–1573 (на датском).
    Просмотреть статью Google Scholar
32. Сотудехманеш Р., Анвари Б., Ахлаги М., Шахраини С., Колахдузан С.Гепатотоксичность метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. Middle East J Dig Dis 2010; 2: 104–109.
    Посмотреть статью Google Scholar
33. Risteli J, Sogaard H, Oikarinen A, Risteli L, Karvonen J, Zachariae H. Аминотерминальный пропептид проколлагена типа III при фиброзе и циррозе печени, вызванном метотрексатом. Br J Dermatol 1988; 119: 321–325.
    Просмотреть статью Google Scholar
34. Триведи П., Хиндмарш П., Ристели Дж., Ристели Л., Моват А. П., Брук К. Г.. Скорость роста, терапия гормоном роста и сывороточные концентрации аминоконцевого пропептида проколлагена III типа.J Pediatr 1989; 114: 225–230.
    Просмотреть статью Google Scholar
35. Линдсей К., Фрейзер А.Д., Лейтон А., Гудфилд М., Грюсс Х., Гоф А. Фиброз печени у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, получающих долгосрочную терапию метотрексатом в высоких кумулятивных дозах. Ревматология (Оксфорд) 2009; 48: 569–572.
    Просмотреть статью Google Scholar
36. Zachariae H, Heickendorff L, Sogaard H. Значение аминоконцевого пропептида проколлагена типа III в рутинном скрининге на фиброз печени, индуцированный метотрексатом: наблюдение через 10 лет.Br J Dermatol 2001; 144: 100–103.
    Просмотреть статью Google Scholar
37. Montaudie H, Sbidian E, Paul C, Maza A, Gallini A, Aractingi S, et al. Метотрексат при псориазе: систематический обзор методов лечения, заболеваемости, факторов риска и мониторинга токсичности для печени. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 Дополнение 2: 12–18.
    Просмотреть статью Google Scholar
38. Гуха И.Н., Паркс Дж., Родерик П., Чаттопадхай Д., Кросс Р., Харрис С. и др. Неинвазивные маркеры фиброза при неалкогольной жировой болезни печени: проверка Европейской панели фиброза печени и изучение простых маркеров.Гепатология 2008; 47: 455–460.
    Просмотреть статью Google Scholar
39. Lichtinghagen R, Pietsch D, Bantel H, Manns MP, Brand K, Bahr MJ. Оценка повышенного фиброза печени (ELF): нормальные значения, факторы влияния и предлагаемые пороговые значения. J Hepatol 2013; 59: 236–242.
    Просмотреть статью Google Scholar
40. Parkes J, Guha IN, Roderick P, Harris S, Cross R, Manos MM, et al. Тест на усиленный фиброз печени (ELF) точно определяет фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом С.J Viral Hepat 2011; 18: 23–31.
    Просмотреть статью Google Scholar
41. Розенберг В.М., Фолькер М., Тиль Р., Бека М., Берт А., Шуппан Д. и др. Сывороточные маркеры обнаруживают фиброз печени: когортное исследование. Гастроэнтерология 2004; 127: 1704–1713.
    Просмотреть статью Google Scholar
42. Мартин-Симмонс К.Л., Розенберг В.М., Кросс Р., Вонг Т., Смит С.Х., Баркер Дж. Валидность неинвазивных маркеров гепатотоксичности, вызванной метотрексатом: ретроспективное когортное исследование. Br J Dermatol 2014; 171: 267–273.
    Просмотреть статью Google Scholar
43. Knudsen CS, Heickendorff L, Nexo E. Измерение аминоконцевого пропептида проколлагена типа III (PIIINP) с использованием платформы ADVIA Centaur. Проверка, референсный интервал и сравнение с UniQ RIA. Clin Chem Lab Med 2014; 52: 237–241.
    Просмотреть статью Google Scholar
44. Линч М., Хиггинс Э., Маккормик П.А., Кирби Б., Нолан Н., Роджерс С. и др. Использование транзиторной эластографии и FibroTest для мониторинга гепатотоксичности у пациентов, получающих метотрексат по поводу псориаза.JAMA Dermatol 2014; 150: 856–862.
    Просмотреть статью Google Scholar
45. Wilder J, Patel K. Клиническая полезность FibroScan ((R)) в качестве неинвазивного диагностического теста для диагностики заболеваний печени. Med Devices (Окл) 2014 г .; 7: 107–114.
    Просмотреть статью Google Scholar
46. Berends MA, Snoek J, de Jong EM, Van Krieken JH, de Knegt RJ, van Oijen MG, et al. Биохимическая и биофизическая оценка фиброза печени, вызванного метотрексатом, у пациентов с псориазом: Фибротест предсказывает наличие, а Фиброскан предсказывает отсутствие значительного фиброза печени.Liver Int 2007; 27: 639–645.
    Просмотреть статью Google Scholar
47. Остенсен М., Хартманн Х., Сальвесен К. Еженедельная низкая доза метотрексата на ранних сроках беременности. Серия случаев и обзор литературы. J Rheumatol 2000; 27: 194–210.
    Просмотреть статью Google Scholar
48. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Сеть французского фармаконадзора C и др. Исход беременности после лечения ревматической болезни метотрексатом до или во время беременности: проспективное многоцентровое когортное исследование.Arthritis Rheumatol 2014; 66: 1101–1110.
    Посмотреть статью Google Scholar
49. Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, Meister R, Schaefer C. Нет данных о повышенном риске неблагоприятного исхода беременности после отцовского приема низких доз метотрексата: наблюдательное когортное исследование. Ревматология (Оксфорд) 2014; 53: 757–763.
    Просмотреть статью Google Scholar
50. Валлениус М., Лие Э., Дальтвейт А. К., Сальвесен К. А., Скомсволл Дж. Ф., Кальстад С. и др. Отсутствие повышенного риска у потомства с предзачатым отцовским воздействием модифицирующих болезнь противоревматических препаратов.Arthritis Rheumatol 2015; 67: 296–301.
    Посмотреть статью Google Scholar
51. Виктиль К.К., Энгеланд А., Фуру К. Результаты применения противоревматических препаратов до и во время беременности: когортное исследование среди 150 000 беременных женщин и будущих отцов. Scand J Rheumatol 2012; 41: 196–201.
    Просмотреть статью Google Scholar
52. Pouplard C, Brenaut E, Horreau C, Barnetche T, Misery L, Richard MA, et al. Риск рака при псориазе: систематический обзор и метаанализ эпидемиологических исследований.J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27 Дополнение 3: 36–46.
    Просмотреть статью Google Scholar
53. Hayes J, Koo J. Псориаз: депрессия, беспокойство, курение и алкогольные привычки. Dermatol Ther 2010; 23: 174–180.
    Просмотреть статью Google Scholar
54. Гельфанд Дж. М., Шин Д. Б., Нейманн А. Л., Ван X, Марголис Д. Д., Троксель А. Б.. Риск лимфомы у больных псориазом. J Invest Dermatol 2006; 126: 2194–2201.
    Просмотреть статью Google Scholar
55. Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Laara E, Poikolainen K, Karvonen J.Псориаз, его лечение и рак в группе пациентов из Финляндии. J Invest Dermatol 2000; 114: 587–590.
    Просмотреть статью Google Scholar
56. Патель Р. В., Кларк Л. Н., Лебволь М., Вайнберг Дж. М.. Лечение псориаза и риска злокачественных новообразований. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 1001–1017.
    Просмотреть статью Google Scholar
57. Marcil I, Stern RS. Плоскоклеточный рак кожи у пациентов, получавших ПУВА и циклоспорин: вложенное когортное перекрестное исследование. Ланцет 2001; 358: 1042–1045.
    Просмотреть статью Google Scholar
58. Stern RS, Study PF-U. Риск плоскоклеточного и базально-клеточного рака, связанный с псораленом и ультрафиолетом А
    Просмотреть статью Google Scholar
59. Терапия: 30-летнее проспективное исследование. J Am Acad Dermatol 2012; 66: 553–562.
    Просмотреть статью Google Scholar
60. Paul C LTA, Cayuela JM, Devidas A, Robert C, Molinié V, Dubertret L. Лимфопролиферативное заболевание, связанное с вирусом Эпштейна-Барра, во время терапии псориаза метотрексатом.Arch Dermatol 1997; 133: 867–871.
    Просмотреть статью Google Scholar
61. Hashkes PJ, Becker ML, Cabral DA, Laxer RM, Paller AS, Rabinovich CE, et al. Метотрексат: новое применение старого препарата. J Pediatr 2014; 164: 231–236.
    Просмотреть статью Google Scholar
62. Бертельсен Т., Иверсен Л. Системное лечение псориаза у детей. J Clin Exp Dermatol Res 2015; 6: 313.
    Просмотреть статью Google Scholar
63. van Geel MJ, Mul K, de Jager ME, van de Kerkhof PC, de Jong EM, Seyger MM.Системные методы лечения псориаза у детей: систематическое обновление, основанное на фактических данных. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 425–437.
    Просмотреть статью Google Scholar
64. Джаннини Е. Х., Кузьмина Н., Шайков А., Максимов А., Воронцов И., Финк К. В., Ньюман А. Дж., Кэссиди Дж. Т., Земель Л. С.. Метотрексат при резистентном ювенильном ревматоидном артрите. Результаты США — СССР. двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Совместная исследовательская группа по детской ревматологии и Детское совместное исследование.N Engl J Med 1992; 326: 1043–1049.
    См. Статью Google Scholar
65. Kremer JM. Все еще пытаюсь понять метотрексат. J Rheumatol 2014; 41: 2009–2101.
    Просмотреть статью Google Scholar
66. Petty RE ST, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J, He X, Maldonado-Cocco J, et al. Классификация ювенильного идиопатического артрита Международной лиги ассоциаций ревматологов: вторая редакция, Эдмонтон, 2001. J Rheumatol 2004; 31: 390–392.
    Просмотреть статью Google Scholar
67. Руперто Н., Мюррей К.Дж., Герлони В., Вульфраат Н., де Оливейра С.К., Фальчини Ф. и др.Рандомизированное исследование парентерального введения метотрексата, сравнивающее промежуточную дозу с более высокой дозой у детей с ювенильным идиопатическим артритом, которые не ответили на стандартные дозы метотрексата. Arthritis Rheum 2004; 50: 2191–2201.
    Просмотреть статью Google Scholar
68. Vilca I, Munitis PG, Pistorio A, Ravelli A, Buoncompagni A, Bica B и др. Предикторы плохого ответа на метотрексат при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите: анализ исследования метотрексата PRINTO.Ann Rheum Dis 2010; 69: 1479–1483.
    Просмотреть статью Google Scholar
69. Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, Hashkes PJ, O’Neil KM, Zeft AS, et al. Испытание ранней агрессивной терапии полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита. Arthritis Rheum 2012; 64: 2012–2021.
    Просмотреть статью Google Scholar
70. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, Tolleson-Rinehart S, Cron RQ, DeWitt EM, et al. Рекомендации Американского колледжа ревматологов по лечению ювенильного идиопатического артрита: начало и мониторинг безопасности терапевтических агентов для лечения артрита и системных признаков.Arthritis Care Res (Хобокен) 2011; 63: 465–482.
    Просмотреть статью Google Scholar
71. Триведи П., Чизмен П., Портманн Б., Хегарти Дж., Моват А.П. Изменение сывороточного пептида проколлагена III типа с возрастом у здоровых субъектов и его сравнительное значение в оценке активности заболевания у детей и взрослых с хроническим активным гепатитом. Eur J Clin Invest 1985; 15: 69–74.
    Просмотреть статью Google Scholar
72. Ravelli A, Migliavacca D, Viola S, Ruperto N, Pistorio A, Martini A.Эффективность фолиновой кислоты в снижении токсичности метотрексата при ювенильном идиопатическом артрите. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 625–627.
    Просмотреть статью Google Scholar
73. Beukelman T, Haynes K, Curtis JR, Xie F, Chen L, Bemrich-Stolz CJ, et al. Уровень злокачественных новообразований, связанных с ювенильным идиопатическим артритом, и его лечение. Arthritis Rheum 2012; 64: 1263–1271.
    Просмотреть статью Google Scholar