Метаболические изменения в миокарде что это значит: Метаболическая кардиомиопатия | Руководство по кардиологии

Метаболическая кардиомиопатия | Руководство по кардиологии

(Е.Г. Несукай)

Определение

Метаболическая кардиомиопатия (ранее ее определяли как дистрофию миокарда, миокардиодистрофию) — невоспалительное поражение миокарда различной этиологии, в основе которого лежит нарушение обмена веществ, процесса образования энергии и/или нарушение ее превращения в механическую работу, приводящее к дистрофии миокарда и недостаточности сократительной и других функций сердца.

Этиология

Метаболическая кардиомиопатия развивается в результате воздействия патогенных факторов при различных заболеваниях и состояниях (схема 8.1).

Среди физических факторов могут рассматриваться радиация, вибрация, перегревание, переохлаждение, гиперинсоляция.

К химическим факторам относятся лекарственные средства, токсическое воздействие бытовых и промышленных ядов.

Патогенез

В возникновении и развитии метаболических поражений миокарда при разных заболеваниях существенное значение имеет нарушение иннервации, транспорта и утилизации энергии в кардиомиоцитах, то есть их энергообеспечение.

Напряжение регулирующих систем, функции миокарда и метаболических процессов в кардиомиоцитах ограничивает резервные возможности сердца. Длительная гиперфункция сама по себе, а особенно в неблагоприятных условиях на фоне основного заболевания, может привести к возникновению энергетического дефицита и нарушению приспособительных изменений в миокарде.

Механизмы снижения продукции энергии в поврежденном сердце включают снижение плотности капилляров, увеличение межкапиллярного расстояния, а также больший диаметр гипертрофированных кардиомиоцитов, что ухудшает диффузию кислорода и обусловливает возникновение гипоксии миокарда. Один из механизмов связан также с нарушением функции митохондрий, которое вызвано редуцированным синтезом окислительных энзимов вследствие нарушения пролиферативной реакции, которая частично опосредована экспрессией рецепторов PPARα, играющих ключевую роль в биогенезе митохондрий. Эти рецепторы регулируют транскрипцию многих энзимов и переносчиков (транспортеров), которые участвуют в транспорте и окислении жирных кислот. Также снижается способность сердца восстанавливать запасы макроэргических фосфатов. Уменьшение окисления жирных кислот вызывает накопление липидов и вносит вклад в некроз поврежденных мембран, при этом высвобождение реактивных молекул (цитохромов, радикалов кислорода) приводит к апоптозу. Ускоренный гликолиз, вызванный нарушением окислительного фосфорилирования, приводит к ацидозу, который ингибирует многие процессы, включенные в процесс сокращения — расслабления. Из последних наиболее важным является повышение концентрации кальция в цитозоле, который инициирует множество порочных кругов, приводящих к некрозу миоцитов.

В прогрессировании метаболической кардиомиопатии ведущую роль играет усиление реакций свободнорадикального перекисного окисления липидов клеточных мембран. Повреждая мембраны, гидроперекиси и свободные радикалы снижают активность липидозависимых ферментативных реакций (к которым относятся основные жизненно важные ферменты ионного транспорта и дыхательной цепи митохондрий), изменяют мембранорецепторные системы клетки с развитием медиаторного дисбаланса, активируют протеолитические и лизосомальные ферменты.

Патологическая анатомия

Метаболические поражения миокарда охватывают все стадии нарушения обмена сердечной мышцы — от функциональных расстройств до грубых структурных изменений. Морфологические изменения происходят внутри клеток миокарда и не сопровождаются увеличением их количества. Наиболее чувствительны к патогенным воздействиям митохондрии и эндоплазматическая сеть. Для дегенеративных изменений миокарда характерно мозаичное нарушение структуры кардиомиоцитов: в одной и той же клетке среди набухших митохондрий с частично или полностью разрушенными внутренними перегородками могут быть митохондрии с нормальным строением.

Как правило, устранение патогенной причины приводит к постепенной нормализации ультраструктур кардиомиоцита, что обусловлено внутриклеточными регенераторными процессами. Поврежденные миофибриллы восстанавливаются в результате активной деятельности рибосом: постепенно устраняется внутриклеточный отек, появляются зерна гликогена, уменьшается количество жировых включений. При длительном и интенсивном воздействии повреждающих факторов на миокард дистрофические изменения могут приводить к глубоким морфологическим изменениям, заканчивающимся развитием миокардиофиброза.

Гибель части миокарда восполняется увеличением массы специфических структур в неповрежденных клетках, происходит гиперплазия митохондрий, саркоплазматического ретикулума, рибосом. В результате развивается гипертрофия миокарда, представляющая собой компенсаторную регенераторно-гиперпластическую реакцию, характерную для миокарда. Биохимические процессы чаще нарушаются в ЛЖ.

Клиническая картина

Клинические проявления многообразны и не являются специфичными. Начальные стадии могут протекать бессимптомно, со временем снижение сократительной способности миокарда может привести к тяжелой СН.

Нередко на фоне проявлений основного заболевания отмечают кардиалгию (чаще в области верхушки сердца (92%), реже за грудиной (15%)), расширение границ сердца, приглушенность тонов, небольшой систолический шум на верхушке сердца, нарушения ритма (в основном экстрасистолическую аритмию).

Диагностика

ЭКГ является ведущим методом в распознавании дистрофических изменений в миокарде, которые касаются в основном процесса реполяризации и проявляются чаще всего изменениями конечной части желудочкового комплекса: отмечается депрессия сегмента ST, которая имеет восходящий характер к положительному зубцу Т. Зубец Т также может быть деформированным, низкоамплитудным, сглаженным или отрицательным.

Также может определяться снижение вольтажа комплекса QRS, особенно выраженное при ожирении и микседеме, при тиреотоксикозе амплитуда зубцов чаще увеличена. В некоторых случаях могут возникать замедление внутрипредсердной проводимости, увеличение интервала Q–T, нарушения внутрижелудочковой проводимости. Из нарушений ритма наиболее часто отмечают синусовую тахикардию и экстрасистолическую аритмию.

При формулировке диагноза следует прежде всего указать основное заболевание или этиологический фактор, характер течения кардиомиопатии и основные клинические проявления (наличие нарушений ритма и проводимости, стадию СН).

В дифференциальной диагностике метаболической кардиомиопатии могут иметь значение нагрузочные и медикаментозные пробы, в случае необходимости — проведение коронарографии.

Лечение

Независимо от повреждающего фактора принципиальными для метаболической кардиомиопатии могут быть следующие положения:

• нарушения метаболизма миокарда при своевременном лечении обратимы;
• выраженная СН развивается сравнительно редко, в основном в конечной стадии заболевания, но возникшая СН резистентна к сердечным гликозидам и успех терапии целиком зависит от степени восстановления нарушенного обмена веществ в миокарде.

Помощь больным следует начинать с устранения причины развития дистрофии миокарда. Немаловажное значение имеет отказ от курения и злоупотребления алкоголем, исключение физического и психоэмоционального перенапряжения.

Наряду с лечением основного заболевания необходимо восстановление адекватного энергетического обмена. На первый план выступает применение комплекса лекарственных средств, направленных на улучшение транспорта кислорода в ткани и его утилизации.

На обмен веществ в клетке могут оказывать влияние две группы лекарственных средств: регуляторы экстрацеллюлярной природы (гормональные препараты, блокаторы и стимуляторы центральной и периферической нервной системы) и регуляторы метаболизма интрацеллюлярной природы (ферменты и антиферменты, витамины, кофакторы, разнообразные метаболиты), оказывающие действие на различные пути обмена веществ.

При нарушении процессов окислительного фосфорилирования применяют комплекс витаминов, включающий витамины В

1, В₂, пантотеновую и липоевую кислоты. Витамины группы В влияют на белковый, липидный, углеводно-энергетический обмен, синтез аминокислот, нуклеотидов.

Среди препаратов с антиоксидантными свойствами широко применяют токоферола ацетат, его сочетание с витамином РР (никотиновой кислотой) способствует улучшению энергетического обеспечения сократительной функции миокарда. Активным антиоксидантом, который участвует в окислительно-восстановительных процессах, является витамин С.

Большое значение для нормализации метаболизма миокарда имеет достаточное поступление в организм незаменимых аминокислот; в том числе метионина, лейцина, аланина, валина, лизина, трионина, триптофана, являющихся пластическим материалом для синтеза белка, ферментов, коферментов. Для улучшения их усвоения рекомендуется назначать их в комплексе с анаболическими стероидами (метандиенон, нандролон).

При прогрессировании дистрофического процесса показано применение внутрь калия хлорида, калия и магния аспарагината для устранения закономерного дефицита внутриклеточного калия, нарушения баланса кальция и магния, что приводит к восстановлению регуляции возбудимости и проводимости миокарда, его автоматизма и сократимости.

Для активации синтеза белков и нуклеиновых кислот применяют соли оротовой кислоты (оротат калия/магния).

Проводимая терапия должна быть направлена на повышение генерации энергии и повышение устойчивости миокарда к гипоксии. В последнее время большое внимание уделяют роли серотонинергической системы в регуляции стрессорной реакции. Специфической особенностью никотинамида является его способность стимулировать процессы аэробного окисления и обмен гликогена, тем самым повышая устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии.

Прямое цито- и мембранопротекторное действие на кардиомиоциты в условиях гипоксических состояний оказывает триметазидин.

Продолжительность интенсивной метаболической терапии на ранних стадиях у больных с преимущественно функциональными нарушениями составляет 2–3 нед. При прогрессировании дистрофии миокарда и выявлении органического поражения сердца курс терапии следует повторять несколько раз в год.

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЯХ

Сердечно-сосудистая система часто вовлекается в патологический процесс при заболеваниях желез внутренней секреции. Функциональные изменения сердца могут превалировать в клинической картине, и пациент с эндокринным заболеванием становится фактически «кардиальным» больным. Поражение сердца при эндокринных заболеваниях в основном обусловлено обменными нарушениями, вызванными недостатком или избытком того или иного гормона в организме.

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Термин «диабетическая кардиомиопатия» впервые предложен в 1954 г. для обозначения кардиальных изменений, предшествующих ИБС.

Патогенез

Патогенез метаболической кардиомиопатии при сахарном диабете многофакторный, поражение сердечно-сосудистой системы обусловлено сложными обменными нарушениями, возникающими в связи с абсолютной или относительной недостаточностью инсулина и нарушением толерантности к глюкозе.

Патогенез миокардиальных нарушений включает несколько основных механизмов: повреждение кардиомиоцитов, микроциркуляторные и нейровегетативные нарушения. Первый механизм связан с нарушением метаболизма кардиомиоцитов, снижением эффективности энергетических, пластических процессов и изменением ионного метаболизма, в результате чего снижаются компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы, нарушается сократительная функция миокарда, уменьшается толерантность к физическим нагрузкам. Второй механизм основывается на микроциркуляторных нарушениях в мелких артериях миокарда как локального проявления генерализованной микроангиопатии. Третий механизм включает поражение вегетативной нервной системы в результате формирования нейровегетодистрофии.

Кардиомиопатия, не обусловленная нарушением коронарного кровообращения, возникает у больных молодого возраста с ювенильным сахарным диабетом, для которых нехарактерно развитие выраженного атеросклероза, или у пациентов старшего возраста без сопутствующей ИБС.

Инсулин оказывает на сердце прямое действие, которое заключается в увеличении поступления и стимуляции окисления глюкозы и лактата, увеличении образования гликогена в миокарде. Непрямой эффект инсулина состоит в снижении содержания жирных кислот в плазме крови, уменьшении их поступления в сердце.

Дефицит инсулина вызывает нарушение утилизации тканями глюкозы и усиливает расщепление липидов и белков, также приводит к выраженным изменениям состава внутренней среды организма — гипергликемии, гиперкетонемии, гиперлипидемии с накоплением в крови жирных кислот, диспротеинемии, метаболическому ацидозу, оксидантный стресс вызывает апоптоз миоцитов. Эти нарушения являются определяющими факторами изменения структуры и функции миокарда.

Патогенез и морфогенез диабетического поражения сердца обусловлены не только влиянием гиперинсулинемии на эндотелий сосудов, энергетические и метаболические процессы в миокарде, но и непосредственно связаны с токсико-метаболическим повреждением кардиомиоцитов.

Есть мнение, что причиной разрушения структур кардиомиоцитов, нарушения структуры сарколеммы и ее дериватов, изменения ионного равновесия и снижения активности актомиозинового комплекса кардиомиоцитов является прямая глюкозотоксичность.

В патогенезе кардиомиопатии важную роль играет тканевая гипоксия. Большое значение в развитии гипоксии имеет нарушение транспорта кислорода кровью, функции дыхательных ферментов под влиянием выраженного ацидоза. При сахарном диабете потребность тканей, в том числе миокарда, в кислороде повышена.

Важным фактором развития миокардиодистрофии является нарушение нейроэндокринной регуляции сердца, связанное с преобладанием эффектов контринсулярных гормонов. Доказано, что у пациентов происходит повышение продукции адренокортикотропного и соматотропного гормонов, а также глюкокортикоидов, катехоламинов и глюкагона, это приводит к инициации целой группы метаболических и ультраструктурных процессов, вызывающих развитие метаболической кардиомиопатии.

Патогенез увеличения жесткости миокарда связан с нарушением транспорта кальция, электромеханическим дисбалансом, сопровождающимся асинхронностью расслабления и механическими факторами.

Патологическая анатомия

Характерен фиброз миокарда, связанный с нарушением внутриклеточного метаболизма оксида азота и кальция, а также с пролиферативными процессами, обусловленными действием инсулина и ИФР. Морфологической основой дистрофии миокарда при сахарном диабете является микроангиопатия, характеризующаяся инфильтрацией тучными клетками и фибриноидным набуханием стенок мелких сосудов. При морфологическом исследовании выявляют развитие апоптозной дегенерации, потерю синаптических пузырьков, появление больших вакуолей в цитоплазме клеток симпатических ганглиев. При гистохимическом исследовании в стенках сосудов определяются отложения гликопротеинов. На ультраструктурном уровне определяется утолщение базальной мембраны сосудистой стенки. Важное значение придают дезорганизации мышечных волокон гипертрофированного миокарда.

Клиническая картина и диагностика

Больные с ювенильным сахарным диабетом изредка отмечают колющую боль в области сердца. Возникновение тахикардии покоя связано с поражением блуждающего нерва и относительным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Тахикардия сопровождается неэффективными сокращениями миокарда, что приводит к истощению энергоресурсов и в конечном счете к снижению сократительной функции миокарда и развитию СН.

Размеры сердца в пределах нормы. Некоторое приглушение тонов сердца и систолический шум на верхушке чаще отмечают у болеющих сахарным диабетом более 5 лет. В дальнейшем гипергликемия и инсулинорезистентность ассоциируются с увеличением массы ЛЖ и появлением симптомов СН.

На ЭКГ отмечаются синусовая тахикардия или брадикардия, желудочковая экстрасистолическая аритмия, нарушения процессов реполяризации: смещение сегмента ST, изменение амплитуды, инверсия, уплощение, сглаженность или двухфазность зубца Т, нарушение внутрижелудочковой проводимости.

При эхоКГ-исследовании наиболее ранним признаком поражения миокарда при сахарном диабете является нарушение диастолической функции, которое отмечают у 27–69% бессимптомных больных.

При анализе крови уровень гликемии в плазме крови натощак >7,0 ммоль/л.

Лечение

Одной из основных задач лечения больных диабетической кардиомиопатией является профилактика дальнейшего прогрессирования поражения миокарда и развития СН. Важным является борьба с факторами риска: курением, ожирением, малоподвижным образом жизни, несбалансированным питанием. Рекомендации по оптимизации образа жизни должны содержать обоснование соответствующей низкокалорийной диеты для уменьшения массы тела, отказ от курения, регулярные физические нагрузки.

Важной задачей является нормализация обмена веществ, что включает достижение целевых уровней глюкозы, аглюкозурии, нормализации уровня гликированного гемоглобина. Регулярные физические нагрузки позволяют снизить резистентность к инсулину, повысить толерантность к глюкозе, способствуют утилизации глюкозы крови и свободных жирных кислот в мышцах, оказывают благоприятное влияние на функционирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакотерапия сахарного диабета II типа направлена на усиление секреции инсулина, снижение инсулинорезистентности и представлена препаратами с различными механизмами действия: бигуаниды, производные сульфонилмочевины, глитазоны, глиниды, ингибиторы α-глюкозидазы, инсулин. Применение метформина позволяет улучшить контроль глюкозы крови у больных сахарным диабетом и способствует снижению общей смертности на 36%.

Для восстановления метаболических нарушений в миокарде назначают препараты α-липоевой кислоты, которая активирует ферменты митохондрий, увеличивает окисление глюкозы, замедляет глюконеогенез и кетогенез, как антиоксидант защищает клетки от повреждающего действия свободных радикалов. Также применяют препараты, способствующие коррекции нарушений обмена в миокарде: триметазидин, триметилгидразиния пропионат.

ТИРЕОТОКСИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Патогенез

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы — появление «тиреотоксического сердца» является частым осложнением тиреотоксикоза. Изменения сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе («тиреотоксическое сердце») обусловлены воздействием избыточного количества тиреоидных гормонов (L-тироксина и 3,5,3-трийод-L-тиронина) на обменные процессы в миокарде, гемодинамику и симпатическую нервную систему. Одним из важных эффектов тиреоидных гормонов является разобщение окислительного фосфорилирования, что приводит к снижению в сердечной мышце содержания АТФ и креатинфосфата. В результате происходит угнетение анаболических процессов: снижается синтез и усиливается распад гликогена и белка, снижается содержание калия в эритроцитах и других клетках. Потребление кислорода миокардом увеличивается, однако эффективность его утилизации в процессе биологического окисления снижается. При избытке тироксина нарушается проницаемость митохондриальных мембран.

Под влиянием тиреоидных гормонов происходит усиление сократительной функции миокарда, вероятно, вследствие активизации стимулирующего влияния на сердце и прямого действия тироксина на сердечную мышцу. Вследствие нарушений энергетических процессов и изменения калий-натриевого насоса происходит ускорение спонтанной деполяризации в клетках синусного узла, что обусловливает более частое образование в нем импульсов. Избыток тиреоидных гормонов изменяет симпатические и парасимпатические влияния на миокард. При высокой степени тиреотоксикоза в результате резкого снижения эффективности биологического окисления, преобладания распада белка над его синтезом снижается уровень энергетических ресурсов и пластических процессов, что приводит в конечном итоге к угнетению сократительной функции миокарда.

Гемодинамика

В основе гиперфункции сердца при тиреотоксикозе лежит повышение сократительной способности миокарда, что обусловлено как повышением активности симпатической нервной системы, так и непосредственным действием тиреоидных гормонов на миокард. При тиреотоксикозе происходят резкие изменения гемодинамики: увеличивается МОК (в основном за счет повышения ЧСС), скорость кровотока и ОЦК. Периферическое сосудистое сопротивление в большом круге кровообращения снижается, а в малом повышается. В результате повышается пульсовое давление. Сердце испытывает диастолическую перегрузку, а правые отделы сердца еще и систолическую перегрузку, увеличенная работа сердца происходит в крайне неблагоприятном для него режиме: вследствие изменений гемодинамики ЛЖ работает в условиях постоянной изотонической гиперфункции, а правый — в условиях смешанного типа гиперфункции (нагрузка объемом и сопротивлением), однако при этом отсутствуют условия для развития компенсаторной гипертрофии миокарда (усилен распад и снижен синтез белка, уменьшено количество АТФ и креатинфосфата). Все это достаточно быстро приводит к развитию СН.

Патологическая анатомия

Гистологические изменения миокарда при тиреотоксикозе характеризуются воспалением и дегенерацией вплоть до развития очагов некроза и фиброза. Гистологические изменения в миокарде непостоянны и неспецифичны. Факторы, обусловливающие поражение сердечно-сосудистой системы у больных с диффузным токсическим зобом, вначале вызывают дистрофические изменения, а в дальнейшем дегенеративно-склеротические. При тяжелом течении заболевания возникают дегенеративные изменения в митохондриях и их распад.

Клиническая картина и диагностика

Больные нередко жалуются на боль в области сердца, часто ноющего, колющего, нередко стенокардитического характера, а также на сердцебиение, которое возникает в состоянии покоя, но при физических нагрузках неадекватно усиливается. Больные отмечают повышенную возбудимость, потливость, мышечную слабость, тремор рук, похудение. Существенным симптомом является постоянная синусовая тахикардия, выраженность которой соответствует тяжести токсического зоба. У 10–20% больных диагностируется тахисистолическая форма фибрилляции предсердий. Характерно повышение САД, что обусловлено увеличением сердечного выброса. Одышка отмечается как при нагрузках, так и в покое. СН, в основном правожелудочковую, отмечают в 15–25% случаев. Признаки левожелудочковой недостаточности обычно выражены меньше, поскольку очень быстро возникает слабость ПЖ.

При осмотре отмечается прекардиальная пульсация и пульсация артерий. Аускультативно определяется повышение звучности сердечных тонов, особенно первого, почти всегда выслушивается систолический шум на верхушке сердца и ЛА.

На ЭКГ, кроме синусовой тахикардии или фибрилляции предсердий, отмечается повышение амплитуды зубца Р, иногда изменения комплекса QRS, снижение сегмента ST и вольтажа зубца Т.

При эхоКГ-исследовании на ранней стадии заболевания выявляют умеренную гипертрофию — утолщение задней стенки, межжелудочковой перегородки и увеличение сократительной функции ЛЖ. В дальнейшем развивается дилатация полостей сердца, увеличивается масса миокарда, уменьшается систолический и минутный объем крови, снижается сократительная функция миокарда.

В сыворотке крови определяется повышение уровней общего и свободного тироксина, трийодтиронина, снижение уровня тиреотропного гормона.

Лечение

Проводится по трем направлениям: нормализация функции щитовидной железы (достижение эутиреоидного состояния), устранение недостаточности кровообращения и восстановление синусового ритма (при фибрилляции предсердий).

Компенсация тиреотоксикоза достигается применением антитиреоидных препаратов или проведением хирургической операции или радиойодтерапии.

Для уменьшения синусовой тахикардии нецелесообразно применять сердечные гликозиды, широко назначают блокаторы β-адренорецепторов. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий проводят комбинированное лечение антиаритмическими средствами (пропафенон) и блокаторами β-адренорецепторов, добиваясь восстановления синусового ритма или перевода фибрилляции предсердий в нормосистолическую форму.

Лечение СН не имеет специфических особенностей и обязательно должно проводиться на фоне антитиреоидной терапии. Следует учитывать, что чувствительность миокарда к гликозидам наперстянки может быть повышена.

КЛИМАКТЕРИЧЕСКАЯ (ДИСГОРМОНАЛЬНАЯ) КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Изменение демографической структуры общества привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы (в настоящее время в мире около 500 млн женщин старше 50 лет, то есть в менопаузе).

О существовании связи между расстройством деятельности сердца и изменением функции женских половых органов известно давно. Заболевание может развиваться вследствие дефицита эстрогенов не только в климактерический период, но и у женщин молодого возраста с различными гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз и др.), при посткастрационном и предменструальном синдромах. Климактерическая кардиомиопатия диагностируется иногда и у мужчин (климакс отмечают у 10–20% лиц мужского пола).

Патогенез

Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме и способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

В патогенезе обменных нарушений основное значение имеет нарушение активности эстрогенов, в норме благоприятно влияющих на белковый и электролитный обмен в миокарде и регулирующих симпатические влияния на сердце. При патологическом климаксе в миокарде происходят метаболические нарушения, приводящие к дистрофическим изменениям, в большинстве случаев носящим обратимый характер и лишь в некоторых случаях заканчивающимся развитием миокардиофиброза (кардиосклероза) (схема 8.2). Увеличение количества абдоминального жира и развитие абдоминального ожирения связано как с физиологическими изменениями, так и с изменениями образа жизни. Среди причин абдоминального ожирения после менопаузы можно выделить изменение баланса энергии — снижение скорости обменных процессов наряду с повышением аппетита и увеличением поступления энергии с пищей на фоне повышения тонуса симпатической нервной системы, усиления глюкокортикоидной стимуляции и падения уровня гормона роста. В основе патогенеза климактерической АГ лежит гипоэстрогения, которая сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса. Одним из механизмов является отсутствие в период менопаузы депрессорного эффекта фолликулярного гормона.

Клиническая картина

Наиболее распространенными являются жалобы на продолжительную, почти постоянную боль в области сердца разнообразного характера, локализующуюся слева от грудины, в области верхушки. Боль не провоцируется физическим напряжением. Кардиалгия не прекращается после приема нитроглицерина. Характерно сердцебиение при нормальном пульсе, не связанное с физической нагрузкой, нередко появляется в покое.

Больные часто жалуются на ощущение неудовлетворенности вдохом, невозможность вдохнуть полной грудью, которое не связано с физическими нагрузками и часто возникает в покое.

Типичны нарушения функции вегетативной нервной системы: гиперемия или побледнение кожи, потливость, приливы крови, сердцебиение, онемение конечностей, озноб, нарушение ритма дыхания, полиурия, головокружение, нарушение терморегуляции.

Большое количество жалоб обусловлено изменениями психического состояния: эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость, повышенная возбудимость, нередко подавленное настроение, страхи, ухудшение памяти. Усугубление симптомов связано с нагрузками, особенно эмоциональными.

При патологическом климаксе нередко возникает симптоматическая АГ. Впоследствии, после исчезновения приливов крови и других проявлений климактерического синдрома, невротическое состояние может стать причиной развития гипертонической болезни.

У большинства мужчин с климактерической кардиомиопатией отмечают те или иные симптомы патологического климакса со стороны мочеполовой системы: отсутствие или снижение (редко повышение) либидо, снижение потенции. Больные часто жалуются на расстройства мочеиспускания, что обычно связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Вазомоторный синдром проявляется в виде приливов крови, то есть внезапно возникающего ощущения жара в верхней половине туловища, коже лица, шеи, которое сменяется последовательно гиперемией и потоотделением. Наряду с приливами крови в отдельных областях тела периодически появляются парестезии: ощущение онемения, покалывания, ползания мурашек.

Климактерическая кардиомиопатия может возникнуть остро или развиваться постепенно. Характерно несоответствие между интенсивностью и длительностью болевого синдрома и удовлетворительным состоянием кровообращения.

При объективном обследовании характерно несоответствие между обилием жалоб и отсутствием клинических признаков коронарной или СН.

Диагностика

На ЭКГ самыми частыми изменениями являются снижение сегмента ST и/или инверсия зубца Т, которые в основном регистрируют в правых и средних грудных отведениях (V_1–4). Зубец Т может длительное время быть отрицательным, затем положительным, а через несколько дней вновь отрицательным без какой-либо связи с клинической картиной болезни, на фоне удовлетворительного состояния больного. Изменения на ЭКГ не соответствуют клиническим проявлениям, физические нагрузки практически не влияют на конфигурацию зубцов. Часто возникают синусовая аритмия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. Изредка регистрируют нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости.

На ранних стадиях климактерическая кардиомиопатия протекает чаще изолированно и характеризуется типичной клинической картиной заболевания. В более поздние периоды клиническая картина зависит от присоединения ИБС, воспалительных процессов в миокарде и других болезней, что несомненно отягощает течение кардиомиопатии и ухудшает прогноз.

Лечение

Должно быть направлено на устранение всех симптомов заболевания. Важное значение имеет модификация образа жизни, включающая повышение физической активности и соблюдение диеты с ограничением потребления насыщенных жиров и увеличением в рационе доли моно- и полиненасыщенных жиров и грубой клетчатки. Для нормализации деятельности нервной системы обычно назначают седативные препараты, транквилизаторы, иногда антидепрессанты.

Для лечения АГ в постменопаузе наиболее целесообразно назначение ингибиторов АПФ и диуретиков, которые должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Женщинам в постменопаузе должны назначаться только высокоселективные блокаторы β-адренорецепторов новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на липидный и углеводный обмен.

Назначение заместительной гормонотерапии является патогенетически обоснованным в лечении больных с климактерической кардиомиопатией. Применяют препараты, содержащие эстрогены и гестагены. Половые гормоны подавляют повышенную активность гипоталамо-гипофизарных структур мозга и опосредованно влияют на сердце, нормализуя влияние вегетативной нервной системы. Не исключено, что половые гормоны ослабляют повышенную активность САС и тем самым нормализуют метаболические процессы в миокарде. Эстрогены оказывают непосредственное сосудорасширяющее действие на коронарные сосуды, а также нормализуют электролитный и белковый обмен в миокарде. Дозы и общая продолжительность лечения зависят от исходного гормонального фона и уровня эстрогенов, лечение следует проводить под наблюдением эндокринолога. Необходимо отметить, что климактерическая кардиомиопатия является самоизлечивающимся заболеванием, при котором гормоны оказывают лишь вспомогательное заместительное действие, гормональную терапию следует назначать на длительный срок. Лечение гормонами устраняет тягостные проявления климактерического синдрома и после окончания возрастной перестройки эндокринной системы заболевание исчезает.

Прогноз

Как правило, благоприятный. Снижение трудоспособности в большинстве случаев носит временный характер. Полное выключение больных из привычной трудовой обстановки, как правило, играет отрицательную роль, приводит к излишней концентрации внимания на тягостных ощущениях со стороны сердца.

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Нарушения обмена веществ в организме всегда отражаются на течении метаболических процессов в миокарде, нередко вызывая нарушение его функции и структуры. При различных заболеваниях первоначально могут нарушаться один или несколько путей метаболизма, что в дальнейшем обязательно отражается на энергообеспечении сердечной мышцы. При некоторых нарушениях обмена в межуточной ткани миокарда и в коронарных сосудах откладываются патологические продукты нарушенного метаболизма белков, углеводов, минералов или накапливаются избыточные компоненты нормального обмена. К таким заболеваниям относят амилоидоз, гликогеноз, гемохроматоз и др.

НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА. АМИЛОИДОЗ

Определение

Амилоидоз — системное заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся внеклеточным отложением в органах и тканях (главным образом в медии артерий, периваскулярной соединительной и нервной ткани, в ретикулоэндотелиальной системе, а также миокарде, почках, печени, коже) особого белка β-фибриллярной структуры — амилоида.

Этиология и патогенез

Амилоидоз является следствием нарушения белкового обмена и может быть приобретенным или наследственным. Наследственный амилоидоз является аутосомным доминантным заболеванием. Ряд авторов связывают развитие заболевания с изменением свойств белков тканей вследствие аутоиммунных процессов под влиянием комплекса антиген — антитело. Диспротеинемия с накоплением в плазме крови грубодисперсных фракций белка и аномальных белков (парапротеинов) ведет к выходу последних из сосудов ткани с образованием амилоидных субстанций.

В последние годы стала возможной более точная биохимическая идентификация белков, входящих в состав амилоидных фибрилл, на основании чего выделены типы амилоида, определена связь отдельных типов с клиническими формами амилоидоза, изучены белки-предшественники, предположительно участвующие в синтезе белков.

Выделяют четыре типа амилоидоза: первичный (системный), вторичный, семейный (наследственный) и сенильный (старческий).

Наиболее распространен первичный тип (85%) с преимущественным поражением сердца, при котором амилоид образован легкими цепями молекул k и λ иммуноглобулина (AL-тип), часто ассоциирован с миеломной болезнью, более часто отмечают у мужчин и редко в возрасте младше 30 лет.

Вторичный амилоидоз возникает в результате образования неиммуноглобулиновых белков, миофибриллы содержат амилоидный протеин А, не относящийся к иммуноглобулинам (АА-тип), что часто происходит при хронических воспалительных заболеваниях — ревматоидном артрите, туберкулезе, болезни Крона и при семейной средиземноморской лихорадке.

Семейный или наследственный амилоидоз чаще всего является следствием образования мутантного белка преальбумина (транстиретина). Установлен аутосомно-доминантный тип наследования. Выявлены гены, ответственные за синтез этих белков, и идентифицирован характер генных мутаций.

Сенильный кардиальный амилоидоз, также известный как амилоид SSA, возникает вследствие образования патологического транстиретина у лиц старшего возраста. Выделяют две формы связанного с возрастом амилоидоза — амилоидоз предсердий, который охватывает только предсердия, и старческий аортальный амилоидоз, ограниченный аортой.

Патологическая анатомия

Миокард при амилоидозе сердца очень плотный на ощупь, утолщенный, мало поддается растяжению. Объем полостей сердца существенно не изменен или незначительно увеличен. Амилоид откладывается в разных отделах сердца, преимущественно в миокарде предсердий и желудочков, эндокарде, в клапанах, перикарде, нередко в синусном и AV-узлах, а также в мелких артериальных и венозных сосудах, включая vasa vasorum коронарных артерий, суживая их просвет вплоть до полной обтурации. В результате мышечные волокна сердца оказываются «замурованными» в массах амилоида, что приводит к атрофии сократительного миокарда.

Клиническая картина

Амилоидное поражение сердца не имеет специфических симптомов, развивается постепенно и может длительное время протекать бессимптомно, даже при выявлении отложений амилоида в миокарде при биопсии. Следует обратить внимание, что во время появления симптомов существует весьма значительная инфильтрация сердца амилоидом. У некоторых пациентов возникает боль в области сердца, иногда носящая стенокардический характер как следствие накопления депозитов амилоида в коронарных артериях.

В 10–15% случаев отмечается ортостатическая гипотензия, иногда с симптомами синкопальных состояний.

При аускультации на фоне глухих тонов сердца можно выслушать систолический шум митральной регургитации, при развитии СН — протодиастолический ритм галопа.

Часто определяют различные нарушения ритма, которые нередко могут быть причиной внезапной смерти. У некоторых больных отмечается выраженная брадикардия.

СН выявляют у 45–56% больных. Вначале доминирует правожелудочковая СН с повышенным давлением в яремных венах, гепатомегалией, периферическими отеками, асцитом. Затем возникает систолическая дисфункция и застойная СН.

Диагностика

Изменения на ЭКГ неспецифичны, наиболее типично наличие брадикардии, снижение амплитуды зубцов. Иногда наличие патологического зубца Q и отсутствие зубца R в отведениях V_1–3 симулируют ИМ. Накопление депозитов амилоида в проводящей системе могут обусловливать различные расстройства образования импульса и проведения — возможны различные нарушения проводимости, включая полную блокаду сердца: часто выявляются предсердные и желудочковые нарушения ритма (синдром слабости синусного узла, фибрилляция предсердий (у 30% больных), желудочковая экстрасистолическая аритмия).

Двухмерная эхоКГ и допплерография являются основными методами неинвазивной диагностики. При обследовании выявляют нормальные или уменьшенные размеры полости ЛЖ со значительным утолщением миокарда и характерным нарушением его структуры с диффузным гранулярным блеском (рис. 8.1а, б). Отмечается также утолщение межпредсердной перегородки и створок клапанов, увеличение предсердий, наличие небольшого или умеренного перикардиального выпота. Нарушение диастолической функции ЛЖ и ПЖ происходит по рестриктивному типу нарушения их наполнения. В тяжелых случаях выявляются признаки различной степени нарушения систолической функции обоих желудочков.

При рентгеноскопии отмечают уменьшение пульсации контура сердца, размеры сердца увеличены (кардиомегалия) и обычно не соответствуют степени тяжести застойной СН.

К достижениям последних лет относится введение в клиническую практику метода сцинтиграфии с меченным ¹²³I сывороточным Р-компонентом (SАР) для оценки распределения амилоида в организме. Р-компонент содержится в небольшом количестве (5–10%) в амилоиде всех типов; радиоактивный SАР, введенный больному амилоидозом, специфически связывается с амилоидными депозитами и может быть визуализирован и количественно оценен на серии сцинтиграмм. Метод особенно полезен для контроля за динамикой тканевых отложений амилоида в процессе лечения.

Для диагностики также используют сцинтиграфию с изотопом технеция ^99mТс-пирофосфатом, способным связываться с амилоидом многих типов, однако эта проба оказывается положительной только при значительных отложениях амилоида в сердце, которые можно определить и с помощью эхоКГ.

МРТ используется для идентификации утолщения миокарда и небольшого размера полости ЛЖ при амилоидозе, что сопоставимо с данными эхоКГ.

Диагноз «амилоидоз» должен быть подтвержден эндомиокардиальной биопсией. При изучении биоптатов тканей важно не только выявить амилоид, но и провести иммуногистохимическое исследование для идентификации его типа.

Диагноз «амилоидоз сердца» чаще устанавливают при аутопсии, поскольку при жизни в ряде случаев не выявляют объективных причин, которыми можно было бы объяснить возникновение патологических признаков.

Лечение

Терапия при первичном амилоидозе включает клеточную антиплазменную терапию, которая останавливает продукцию легких цепей, а также применение алкилирующих средств (мелфалан) и преднизолона. Благоприятный эффект химиотерапии показан в двух рандомизированных испытаниях. Перспективна трансплантация стволовых клеток с органной ремиссией в 50% случаев. Другим подходом к лечению амилоидоза сердца может быть применение талидомида с дексаметазоном. Недавно показана эффективность леналидомида.

Для лечения пациентов с нарушениями ритма сердца назначают антиаритмические препараты. При явлениях полной поперечной блокады и слабости синусного узла эффективна имплантация искусственного водителя ритма. Кардиостимуляторы применяют для лечения пациентов с тяжелыми клинически выраженными нарушениями проводимости.

СН часто рефрактерна к медикаментозной терапии. Для уменьшения недостаточности кровообращения основными препаратами являются диуретики, которые применяют с осторожностью в низких дозах, и вазодилататоры — ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, хотя они плохо переносятся и могут вызвать значительную артериальную гипотензию или ортостатические симптомы, особенно у пациентов с амилоид-индуцированной дисфункцией автономной нервной системы. Не рекомендуется применять дигоксин из-за его токсичности и опасности развития аритмий, однако при тщательном ЭКГ-мониторировании его можно применять для контроля ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Блокаторы кальциевых каналов неэффективны в лечении при амилоидозе сердца. Больные могут быть гиперчувствительны к негативным инотропным эффектам блокаторов кальциевых каналов, их применение может привести к нарастанию симптомов декомпенсации.

Блокаторы β-адренорецепторов могут спровоцировать угрожающие жизни нарушения проводимости.

При резком снижении сократительной способности предсердий, свидетельствующем о массивной инфильтрации, даже при синусовом ритме показано применение антиагрегантов или антикоагулянтов, что обусловлено повышенным риском тромбообразования.

Трансплантация сердца обычно не проводится, поскольку возникают рецидивы амилоидоза в аллотрансплантате, а также неуклонное прогрессирование его в других органах, что сокращает продолжительность жизни больных.

Прогноз

Течение амилоидоза прогрессирующее, прогноз неблагоприятный, хотя зависит от формы, сроков диагностики и степени вовлечения жизненно важных органов. Каждый из четырех основных типов амилоидной болезни имеет различные степени вовлечения сердца, клинические симптомы и прогноз. Выживаемость больных со старческим амилоидозом намного выше, чем с первичным амилоидозом, — в среднем соответственно 60,0 и 5,5 мес со времени установления диагноза. Летальный исход (приблизительно через 1,5–2,5 года после появления первых признаков поражения сердца) обычно наступает вследствие нарушений ритма и проводимости, а также внесердечных осложнений (легочной или системной эмболии). У больных с вовлечением проводящей системы нередко возникает внезапная смерть. Самая низкая выживаемость отмечена у больных с рефрактерной к терапии застойной СН (в среднем 6 мес), особенностью которой является преимущественно правосердечный или тотальный ее тип с резким набуханием шейных вен и значительным повышением венозного давления, застойным увеличением печени и полостными отеками (гидроторакс, гидроперикард, асцит).

НАРУШЕНИЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

ГОЛОДАНИЕ И КАХЕКСИЯ

Патогенез

Голодание, длительное неполноценное питание, кахексия приводят к нарушениям деятельности сердца, которые сопровождаются уменьшением массы миокарда, обычно пропорционально меньшим, чем уменьшение массы тела вследствие атрофии мышечных волокон, дегенеративным изменениям в миокарде и к СН.

Патологическая анатомия

При голодании микроскопически отмечают вакуолизацию миофибрилл, особенно вокруг ядер, изменения хроматина ядер и митохондрий. В далеко зашедших случаях выявляют бурую атрофию и дистрофические изменения миокарда.

Клиническая картина и диагностика

Основными проявлениями нарушения функции сердечно-сосудистой системы при голодании являются синусовая брадикардия, уменьшение МОК, снижение венозного давления и АД (преимущественно систолического), что нередко сопровождается головокружением, а при быстром перемещении из горизонтального положения в вертикальное — обмороком. Часто возникают отеки, обусловленные гипопротеинемией и увеличением ОЦК (но не СН).

На ЭКГ отмечаются отклонение оси сердца вправо, синусовая брадикардия, низкий вольтаж зубцов, иногда изменения зубца Т и комплекса QRS, которые, по-видимому, обусловлены нарушением обмена энергии и электролитов в миокарде.

Лечение заключается в восстановлении полноценного питания.

ОЖИРЕНИЕ

Эпидемиология

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что ожирение связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и преждевременной смертностью. Ожирение само по себе приводит к комплексному и прогностически неблагоприятному поражению сердца. Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением — 30%. По данным Фремингемского исследования установлено наличие высокодостоверной связи между ИМТ, полостными размерами и толщиной стенок ЛЖ.

По современным представлениям ожирение представляет собой независимый фактор риска развития СН, являясь ее причиной у 11% мужчин и 14% женщин в США. По данным Фремингемского исследования увеличение ИМТ на каждый 1 кг/м² повышает риск развития СН на 5% у мужчин и на 7% у женщин независимо от других факторов риска.

Этиология

Ожирение может быть самостоятельным заболеванием, возникающим вследствие избыточного потребления пищи с высокой калорийностью, или синдромом, сопровождающим различные заболевания, и развиваться вследствие ряда нейроэндокринных, социальных, поведенческих и генетических факторов. Генетические факторы играют важную роль в развитии ожирения. Результаты исследований свидетельствуют, что существует редко идентифицируемая группа генов, вызывающих значительное ожирение, однако чаще выявляют гены «восприимчивости», которые детерминируют склонность к ожирению и регулируют распределение жировой массы в организме, скорость обменных процессов и их реакцию на физическую активность и диету, контролируют пищевые привычки. Идентифицировано более 41 сайта в геноме, которые, возможно, связаны с развитием ожирения в популяции.

Патогенез

При ожирении происходит постепенное увеличение размеров клеток жировой ткани, ведущее к изменению их свойств. Гормонально-метаболические сдвиги, характерные для ожирения, могут напрямую воздействовать на структуру и массу миокарда. У пациентов с ожирением адипоциты жировой ткани высвобождают большое количество биологически активных субстанций, участвующих в регуляции сосудистого тонуса: ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены, ИФР, ФНО-α, ингибитор активатора плазминогена-1, лептин и другие, что повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, при этом снижается уровень адипонектина, специфического циркулирующего белка жировой ткани, который вовлечен в регулирование метаболизма липидов и глюкозы (схема 8.3). Синтезируемый в жировой ткани лептин, важный маркер энергетического баланса, стимулирует гиперсимпатикотонию, способствует повышению уровня АКТГ, кортизола и альдостерона.

Ведущее значение в развитии различных форм ожирения имеют изменения функционирования гипоталамо-гипофизарной системы. Эндоканнабиноидная система, представленная в мозге (гипоталамусе) и периферически в жировой ткани (адипоцитах), печени, скелетных мышцах и пищеварительном тракте, посредством каннабиноидных рецепторов 1-го типа (СВ1) участвует в центральной и периферической регуляции энергетического баланса, а также метаболизме глюкозы и липидов, играет роль в контроле потребления пищи и массы тела. Гиперактивация этой системы ассоциирована с мотивацией к увеличенному потреблению пищи и ожирением и приводит к нарушению механизмов обратной связи, которые поддерживают устойчивый гомеостаз.

Присоединение АГ при ожирении происходит примерно у 60% больных, механизмы ее формирования связывают с развитием гормонально-метаболических отклонений, вызванных накоплением жировой ткани. Ключевую роль среди них играет развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, которая, усиливая задержку натрия почками, способствует дальнейшему росту ОЦК. Гипертензивное действие может оказывать и лептин, стимулирующий симпатическую нервную систему. Ожирение, АГ, дислипидемию и гипергликемию, в основе которых лежит инсулинорезистентность, объединяют в понятие «метаболический синдром».

При высокой степени ожирения нельзя исключить определенную роль гипоксии в изменении нейроэндокринной регуляции кровообращения и в развитии дистрофии миокарда. Включение гипоксического фактора в патогенез дистрофических поражений сердца может стать существенным механизмом не только их возникновения, но и развития СН.

Гемодинамика

Сердце у больных ожирением испытывает перегрузку объемом. ОЦК и объем плазмы крови увеличиваются пропорционально степени увеличения массы тела, что приводит к увеличению наполнения ЛЖ и ударного объема, дилатации и росту массы ЛЖ. Считается, что нарастание сердечного выброса при ожирении физиологически связано с удовлетворением метаболических потребностей возросшей тканевой массы тела. Развитие сердечно-сосудистых осложнений при ожирении связано с истощением компенсаторных механизмов миокарда, обусловленным увеличением величины ОЦК, которая формируется пропорционально объему сосудистой сети периферических тканей. Нарастающее содержание жировой ткани в организме десинхронизирует физиологические взаимосвязи между сердцем и кровотоком периферических метаболически активных тканей.

Сердечный выброс в состоянии покоя у больных с тяжелой степенью ожирения достигает 10 л/мин, причем на обеспечение кровотока в жировой ткани используется от ⅓ до ½ этого объема. Увеличенный объем крови в свою очередь увеличивает венозный возврат в ПЖ и ЛЖ, вызывая их дилатацию, увеличивая напряжение стенки. Это приводит к ГЛЖ, которая сопровождается снижением диастолической податливости камеры, приводя к повышению давления наполнения ЛЖ и его расширению.

Увеличение толщины миокарда снижает чрезмерное напряжение его волокон, что позволяет сохранить нормальную сократительную способность ЛЖ, одновременно создает предпосылки для диастолической дисфункции, в основе которой лежит относительное уменьшение количества капилляров на единицу объема мышечной ткани и ухудшение условий диффузии кислорода в гипертрофированных мышечных волокнах. По мере прогрессирования дилатации ЛЖ увеличение напряжения стенки приводит к систолической дисфункции.

Патологическая анатомия

При ожирении отмечают увеличенное отложение жировой ткани под эпикардом обоих желудочков и в поверхностных слоях миокарда, что со временем приводит к атрофии мышечных волокон, замещению их жировой тканью (cor adiposum). Миокард на разрезе имеет желтоватый оттенок. Выявляют наличие диффузной мышечной гипертрофии, которая является наиболее характерным проявлением ожирения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Клиническая картина

У взрослого ожирение устанавливают при ИМТ >30,0 кг/м². Клинически выраженные расстройства кровообращения развиваются у больных с ИМТ >40,0 кг/м².

Жалобы на боль в сердце ноющего, колющего характера, сердцебиение и перебои в работе сердца при физических нагрузках. По мере накопления избыточной массы тела постепенно развивается прогрессирующая одышка при нагрузках, возникает ортопноэ и пароксизмальная ночная одышка, появляются отеки нижних конечностей, возможно увеличение живота в объеме.

Во многих проспективных исследованиях установлено, что увеличение массы тела приводит к повышению АД. У больных с ожирением высок риск присоединения ИБС, течение которой особенно агрессивно и тяжело.

Сердце принимает «поперечное» положение из-за высокого стояния диафрагмы, смещаясь влево и несколько кзади. Аускультативно определяется выраженная глухость тонов. Пульс имеет склонность к учащению.

При крайних степенях ожирения иногда отмечают клинический синдром, проявляющийся сочетанием сонливости, альвеолярной гиповентиляции и легочной гипертензии с гипертрофией ПЖ — синдром Пиквика.

Диагностика

На ЭКГ обычно синусовая тахикардия, отклонение электрической оси сердца влево, снижение сегмента ST в I–II и V_5–6 отведениях, уплощенный и отрицательный зубец Т. У некоторых больных регистрируется низкоамплитудный зубец Р_ІІІ и глубокий Q_ІІІ. Отмечаются признаки ГЛЖ.

При эхоКГ-исследовании выявляют гипертрофию и дилатацию ЛЖ, увеличение левого предсердия, диаметра восходящей аорты. С помощью допплеровской эхоКГ выявляют признаки диастолической дисфункции, может определяться аортальная регургитация. В последующем происходит нарушение и систолической функции. Возможно расслоение листков перикарда за счет отложения жира. Проведение эхоКГ-исследования часто затруднено из-за большой толщины грудной клетки, сужения межреберных промежутков, смещения сердца кзади.

При изучении гемодинамических показателей у всех пациентов выявлено увеличение ОЦК, что сопровождается нарастанием ригидности миокарда ЛЖ, ростом давления его наполнения и УОК. С увеличением степени ожирения повышается конечное диастолическое давление в ПЖ, среднее давление в ЛА, давление заклинивания в легочных капиллярах и конечное диастолическое давление в ЛЖ. Эти изменения вызывают расширение полостей левого предсердия, ПЖ и правого предсердия. Давление крови в ПЖ, как правило, также повышено.

Рентгенологическая картина всегда изменена вследствие высокого стояния диафрагмы и скопления жира в области верхушки сердца, что создает картину его кажущегося увеличения. Пульсация вялая, тонус сердца понижен.

Лечение

Начальные дистрофические изменения миокарда при ожирении являются в значительной мере обратимыми при нормализации массы тела. Первоочередным этапом лечения является коррекция пищевых привычек и повышение физической активности. Специфические рекомендации включают 30 мин физической активности по крайней мере 5 раз в неделю, уменьшение калорийности пищи в среднем до 1500 ккал/сут, снижение потребления жиров до 30–35% дневной энергетической ценности (с оговоркой 10% для мононенасыщенных жирных кислот, например оливковое масло), отказ от трансгенных жиров, увеличение потребления продуктов, содержащих волокна, до 30 г/сут и отказ от жидких моно-и дисахаридов.

Для уменьшения массы тела применяют медикаментозные и хирургические методы лечения ожирения. Назначают ингибиторы липаз (средства периферического действия) и анорексигенные средства (центрального действия).

Лечение сердечно-сосудистых расстройств у больных с ожирением зависит от характера поражения сердца. Для лечения АГ наиболее целесообразно назначение ингибиторов АПФ и диуретиков, которые должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Должны назначаться только высокоселективные блокаторы β-адренорецепторов новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на липидный и углеводный обмен.

При наличии признаков СН лечение проводят в соответствии с современными рекомендациями.

АЛКОГОЛЬНАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Одна из форм алкогольного поражения сердца, отмечается у 50% лиц, на протяжении длительного времени злоупотребляющих алкоголем.

Алкогольную кардиомиопатию выявляют приблизительно у ⅓ всех больных с неишемической кардиомиопатией, 40–50% больных умирают в течение 3–6 лет.

Этиология

Этиологическим фактором является этанол и/или его метаболиты. Развитие алкогольной кардиомиопатии могут обусловить стрессовые состояния, недостаточность питания (дефицит белков, витаминов), наследственная предрасположенность, вирусная инфекция на фоне снижения иммунитета, изменения исходного состояния миокарда. Не всегда отмечается отчетливый параллелизм между количеством употребляемого этанола, длительностью интоксикации и выраженностью поражения сердца.

Патогенез

Основной из метаболитов этанола, ацетальдегид, оказывает прямое повреждающее воздействие на клеточные и субклеточные мембраны кардиомиоцитов, связанное с их способностью растворять липиды и увеличивать текучесть биологических мембран. На определенном этапе интоксикации это может вызывать нарушение обмена веществ в миокарде и ингибирование основных путей утилизации энергии в клетках сердца, в результате угнетения функции дыхательной цепи митохондрий возникает гипоксия миокарда. Опосредованное воздействие происходит в результате влияния алкоголя на различные отделы нервной системы и функцию надпочечников.

Патологическая анатомия

Длительное употребление алкоголя вызывает жировую инфильтрацию миокарда, дегенеративные изменения в стенках коронарных артерий и нейронах, расположенных в сердце. При микроскопическом исследовании отмечают исчезновение поперечной исчерченности миофибрилл, пикноз ядер, интерстициальный отек, вакуольную и жировую дистрофию, иногда единичные или множественные очаги некроза, мелкие участки фиброза.

Клиническая картина

Как правило, больные упорно отрицают злоупотребление алкоголем.

Развернутую клиническую картину с явлениями СН, стойкими нарушениями ритма и проводимости, тромбоэмболическими осложнениями, кардиомегалией выявляют редко.

Первым клиническим проявлением наиболее часто бывают нарушения ритма без признаков застойной СН. Развитие заболевания имеет несколько стадий — от функциональных расстройств, нарушений ритма сердца преходящего характера до стойкой гипертрофии миокарда с последующим развитием СН.

К наиболее частым и типичным клиническим симптомам относят:

• возбуждение, тремор рук, суетливость, многословность;
• ощущение нехватки воздуха, кардиалгию, тахикардию;
• похолодение конечностей;
• ощущение жара во всем теле, гиперемию кожи лица, инъецированность склер;
• потливость;
• повышение АД.

Начальными признаками заболевания принято считать сердцебиение и одышку при физической нагрузке. На более поздних стадиях заболевания состояние пациентов постепенно ухудшается.

Диагностика

На ЭКГ характерными изменениями являются укорочение интервала Р–Q, удлинение интервала Q–T в сочетании с небольшой элевацией сегмента ST и заостренным высоким с широким основанием зубцом Т, синусовая аритмия, бради- или тахикардия. Нередко нарушения ритма (предсердная и желудочковая экстрасистолическая аритмия, фибрилляция предсердий) и проводимости (атриовентрикулярная и внутрижелудочковая блокады) возникают после длительного и/или однократного употребления большого количества алкоголя (синдром «праздничного» сердца).

О наличии алкогольной кардиомиопатии может свидетельствовать отсутствие определенной причины фибрилляции предсердий (тиреотоксикоз, ревматический порок сердца) у мужчин молодого возраста.

Диагностику затрудняет и отсутствие маркеров алкогольного поражения сердца.

Диагностировать алкогольную кардиомиопатию легче в том случае, если в анамнезе имеются указания на длительное употребление алкоголя и определяются клинические признаки кардиомегалии, аритмии или застойной СН при отсутствии других причин, способных привести к аналогичным нарушениям сердечной деятельности.

При эхоКГ-исследовании отмечается дилатация полости ЛЖ, снижение его сократительной способности, возможна диффузная гипоксия. При допплеровском исследовании могут выявляться признаки митральной регургитации.

Лечение

При лечении обязательно исключают употребление алкоголя. Полная абстиненция может остановить прогрессирование поражения сердца на ранних этапах (обычно в первые 2–6 мес).

На ранних стадиях без проявлений СН и при наличии кардиалгии, тахикардии, АГ и аритмии рекомендованы блокаторы β-адренорецепторов. При выраженной кардиомегалии следует назначать сердечные гликозиды, однако строго контролировать их прием в целях предупреждения кардиотоксического эффекта. В комплексное лечение включают мочегонные средства, витамины, анаболические гормоны, соли калия и магния.

Прогноз

При полном отказе от употребления спиртных напитков и под влиянием лечения размеры сердца у больных с алкогольной кардиомиопатией нередко уменьшаются. Восстановление основных функций миокарда и улучшение общего состояния наступают очень медленно, сроки относительного выздоровления исчисляются месяцами и годами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Александров А.А., Кухаренко С.С. (2006) Миокардиальные проблемы ожирения. Рос. кардиол. журн., 2: 11-17.
2. Артемчук А.Ф. (2000) Клинические особенности и терапия сердечно-сосудистых нарушений при алкоголизме. Укр. кардіол. журн., 4: 68-71.
3. Ефимов А.С., Соколова Л.К., Рыбченко Ю.Б. (2005) Сахарный диабет и сердце. Мистецтво лікування, 34: 44-49.
4. Зубкова С.Т., Тронько Н.Д. (2006) Сердце при эндокринных заболеваниях. Библиотечка практикующего врача, Киев, 200 с.
5. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. (2001) Некоронарогенные болезни сердца. Практ. руководство. Морион, Киев, 480 с.
6. Моисеев В.С., Сумароков А.В. (2001) Болезни сердца. Универсум паблишинг, Москва, с. 369-378.
7. Alpert M.A. (2001) Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Amer. J. Med. Sci., 321: 225-236.
8. Bartnik M., Van der Berghe G., Betteridge J. et al. (2007) Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases. Eur. Heart J., 28: 88-136.
9. Cooper L.T., Baughman K.L., Feldman A.M. (2007) The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease. Eur. Heart J., 28: 3077-3093.
10. Cote M., Matias I., Lemieux I. et al. (2007) Circulating endocannabinoid levels, abdominal adiposity and related cardiometabolic risk factors in obese men. Int. J. Obes. (Lond), 31: 692-699.
11. Di Marzo V., Matias I. (2005) Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neuroscience, 8: 585-589.
12. Falk R.H. (2005) Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation, 112: 2047-2060.
13. Fauchier L. (2003) Alcoholic cardiomyopathy and ventricular arrhythmias. Chest., 123: 1320-1325.
14. Galinier M., Pathak K., Roncalli J. et al. (2005) Obesity and cardiac failure. Arch. Mal. Coeur. Vaiss., 98: 39-45.
15. Gertz M.A., Blood E., Vesole D.H. et al. (2004) A multicenter phase 2 trial of stem cell transplantation for immunoglobulin light-chain amyloidosis (E4A97): An Eastern Cooperative Oncology Group Study. Bone Marrow Transplant., 34: 149-154.
16. Hemery Y., Broustet H., Guiraude O. et al. (2000) Alcohol and rhythm disorders. Ann. Cardiol. Angeiol., 49: 473-479.
17. Huss J.M., Kelly D.P. (2005) Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance. J. Clin. Invest., 115: 547-555.
18. Ingwall J.S., Weiss R.G. (2004) Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function. Circ. Res., 95: 135-145.
19. Katz A.M. (2006) Physiology of the heart. 4th ed. Williams&Wilkins, Lippincot, 644 p.
20. Kholova I., Niessen H.W. (2005) Amyloid in the cardiovascular system: a review. J. Clin. Pathol., 58: 125-133.
21. Maceira A.M., Joshi J., Prasad S.K. et al. (2005) Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation, 111: 186-193.
22. Matias I., Gonthier M.P., Orlando P. et al. (2006) Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91: 3171-3180.
23. Miller S.R., SekijimaY., Kelly J.W. (2004) Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab. Invest., 84: 545-552.
24. Murtagh B., Hammill S.C., Gertz M.A. et al. (2005) Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement. Amer. J. Cardiol., 95: 535-537.
25. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. (2006) Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation and effect of weight loss. Circulation,113: 898-918.
26. Rajkumar S.V., Dispenzieri A., Kyle R.A. (2006) Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenstrom macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: Diagnosis and treatment. Mayo Clin. Proc., 81: 693-703.
27. Rutter M.K., Parise H., Benjamin E.J. et al. (2003) Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation, 107: 448-454.
28. Topol E.J. (Ed.) (2007) Textbook of cardiovascular medicine. 3th ed. Williams& Wilkins, Lippincott, 1628 p.
29. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W. et al. (2007) Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur. Heart J., 28: 2915-2923.
30. Trayhurn P., Wood I.S. (2004) Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br. J. Nutr., 92: 347-355.

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА | Громнацкий

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. Москва: МЕДпресс-информ. 2002. 296 с.

2. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения. М.: Медицина, 2000. 295 с.

3. А. Дабровски, Б. Дабровски, Р. Пиотрович. Суточное мониторирование ЭКГ. М.: Медпрактика, 1998. 208 с.

4. Громнацкий Н.И. Руководство по внутренним болезням. М.: МИА, 2006. С. 439-444.

5. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1998. Т. V. 360 c.

6. Новые Европейские рекомендации по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний//Доказательная кардиология. 2003; 2: 34-36.

7. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр)//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. М., 2004 (приложение). С. 5-16.

8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Media Medica, 2004. С. 47-49.

9. Чеботарев Д.Ф. Руководство по гериатрии. М.: Медицина, 1982. 544 с.

10. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease//Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

11. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)//JAMA. 2001; 285: 2486-249.

особенности, симптомы, причины и терапия

Каждому человеку рекомендуется хотя бы один раз в год проходить полное медицинское обследование. Как известно, сердце является самым важным органом, и его проверка является обязательной. Современное оборудование позволяет диагностировать большую часть сердечных заболеваний. Например, метаболические изменения в миокарде представляют собой отклонения от сегментов изолинии при проведении электрокардиограммы. И обычно это признак какой-либо болезни. Такие изменения могут привести к нарушению сократительной способности сердца. Однако даже у здорового человека иногда наблюдаются такие отклонения.

Любой пациент, который жалуется на проблемы с сердцем, должен пройти электрокардиограмму. Она позволяет врачам узнать полную и, самое главное, точную информацию о состоянии этого органа. Суть данной процедуры состоит в анализе показателей электрического заряда, который провоцирует сокращение сердечной мышцы.

Если нет никаких отклонений, то электрическая активность будет однородной. Метаболические изменения миокарда будут отражены соответствующими отклонениями. Причины таких нарушений могут быть самыми разными, и некоторые из них требуют скорого лечения, а другие не представляют опасности. Но в большинстве случаев метаболические изменения в миокарде на ЭКГ являются дополнительным симптомом к более серьёзному заболеванию.

Классификация патологий

Сердечная мышца подвержена отклонениям, и они могут развиваться в двух видах: очаговые и метаболические. Первые возникают, как правило, вследствие инфаркта. Что касается вторых, то они подразделяются на диффузные и дисметаболические.

Первые говорят о том, что в сердце протекают воспалительные процессы или имеют место нарушения обмена веществ. Такие отклонения могут привести не только к проблемам с сокращением сердца, но и к сбою водного баланса в организме.

Довольно распространены дисметаболические изменения в миокарде, которые свидетельствуют о повреждении сердечной мышцы. Эти нарушения чётко видны на кардиограммах пациентов, страдающих ишемией или стенокардией.

Изменение миокарда метаболического характера происходит в результате нехватки кислорода в сердце. А также оно может быть следствием авитаминоза или отравления.

Причины недуга

Важно понимать, что рассматриваемая патология не является самостоятельным заболеванием — она выступает в качестве симптома к более серьёзным недугам. Метаболические изменения миокарда характерны для нарушений сердечно-сосудистой системы.

И наиболее распространённой причиной отклонения является стенокардия, представляющая собой несоответствие реально поступающего кровотока и потребности в этом. Это заболевание развивается в результате образований, которые впоследствии перекрывают проходимость тока крови, приводя к инфаркту миокарда.

Также метаболические изменения являются признаком гипертонии, аритмии, порока сердца и других заболеваний, относящихся к этой группе. Кроме этого, такие отклонения могут являться следствием других проблем:

• неправильного обмена веществ;
• лишнего веса;
• вредных привычек;
• отравления химикатами;
• инфекций и аллергии.

Метаболические изменения миокарда у ребенка чаще всего возникают в результате попадания в организм вирусных инфекций или при наличии пороков развития сердечной мышцы. В большинстве случаев, эти отклонения в детском возрасте не представляют опасности.

Основные признаки

Симптомы описываемой патологии меняются в зависимости от того, какое именно заболевание стало причиной изменений. Но врачи всё же выделяют четыре общих признака, на которые стоит обратить внимание. Эти симптомы свойственны всем пациентам при наличии данного отклонения:

• неприятные болезненные ощущения в области груди;
• проблемы с сердечным ритмом;
• после физических нагрузок появляется одышка;
• быстрая утомляемость.

Такие неприятные моменты в большинстве случаях выступают в качестве предупреждения а более серьёзном заболевании. Определить достоверность информации можно во время прохождения электрокардиограммы. Как мы уже говорили, метаболические изменения в миокарде желудочков выделяются соответствующими линиями на графике.

Диагностика

Но иногда отклонения от нормы, обнаруженные в процессе проведения процедуры, не сопровождаются болевыми ощущениями. Это может означать, что ничего страшного нет, и никакой опасности для здоровья не существует. Однако врачи для постановки диагноза обращают внимание на следующие признаки:

• слабость;
• сильное головокружение;
• резкое похудение или набор веса;
• дрожащие руки.

Если такие симптомы обнаруживаются вместе с умеренными метаболическими изменениями миокарда, то назначается полное обследование, включающее в себя ЭКГ. Для пациентов назначается в обязательном порядке общий анализ крови, где исследуется уровень гемоглобина и лейкоцитов. Кроме этого, рекомендуется проводить УЗИ внутренних органов.

Способы лечения

Как уже было отмечено, метаболические изменения миокарда могут быть вызваны большим количество причин, и от этого отталкиваются врачи при назначении терапии. Иными словами, в каждом конкретном случае метод лечения будет разный.

Общая терапия направлена на нормализацию работы сердца, устранение недостаточности и снятие спазмов. Эффективными для этого считаются лекарственные препараты, содержащие калиевые соли. Врачи часто рекомендуют принимать энергообеспечивающие средства, которые способствуют улучшению поступления кислорода. Кроме этого, к курсу лечения обязательно стоит добавить витаминный комплекс и физиотерапевтические процедуры.

Самым распространённым отклонением сердечной мышцы считается метаболическое изменение миокарда левого желудочка. Это обусловлено строением органа. Для борьбы с отклонениями нужно будет изменить привычный образ жизни:

• избавиться от вредных привычек;
• обратиться к психологу для нормализации эмоционального состояния;
• составить сбалансированный режим питания;
• не перегружать себя физическими нагрузками;
• регулярно совершать прогулки;
• обеспечивать себе полноценный отдых.

Неспецифические поражения

В редких случаях, при проведении электрокардиограммы врачи обнаруживают неспецифические поражения. Чаще всего, они находятся вне сердца, и поэтому особого внимания не привлекают. Обычно поражения располагаются на желудочках миокарда. Они появляются в результате неправильного питания, нарушений обмена веществ в организме и т. д.

Метаболические изменения миокарда такого характера в большинстве случаев неопасны, но это не означает, что на них не нужно обращать внимание. Иногда они способны перерасти в серьёзные патологии сердца, провоцируя такие заболевания как сердечная недостаточность, стенокардия и др. Для того чтобы уменьшить риск появления болезней, следует два раза в год проходит обследование у кардиолога.

Заключение

Описываемые отклонения являются довольно распространёнными. Чаще всего, они вызваны неправильным образом жизни, и если его исправить, восстановится и работа сердечной мышцы. Здесь главную роль играет рацион. Для нормализации сокращения сердечной мышцы рекомендуется потреблять в пищу рыбу, нежирное мясо и птицу, молочные продукты, каши, чернослив. Ежедневно необходимо добавлять в свой рацион свежие овощи и фрукты. Кроме этого, стараться не потреблять алкоголь, шоколад, газированные напитки и жирные блюда.

От болей в области сердца страдают многие люди, и далеко не все при этом обращаются за помощью к специалисту. В связи с этим возникает большое количество неприятных ситуаций. Поэтому при появлении первых симптомов стоит незамедлительно записаться на приём к врачу и выяснить причину болевых ощущений.

первые симптомы болезни, причины возникновения заболевания, лечение и способы профилактики

Кардиомиопатия — это изменение мышцы сердца часто невыясненной причины.

Условием постановки диагноза «кардиомиопатия» является отсутствие (или исключение после обследования) врожденных аномалий развития, клапанных пороков сердца, поражения, обусловленного системными заболеваниями сосудов, артериальной гипертонии, перикардита, а также некоторых редких вариантов поражения проводящей системы сердца.

Причины

Существует три группы основных причин развития первичной кардиомиопатии: врожденная, смешанная, и приобретенная. К вторичным относятся кардиомиопатии вследствие какого-либо заболевания.

Врождённая патология сердца развивается вследствие нарушения закладки тканей миокарда во время эмбриогенеза. Причин очень много, начиная от вредных привычек будущей матери и заканчивая стрессами и неправильным питанием. Так же известны кардиомиопатии беременных и воспалительные кардиомиопатии, которые по существу можно назвать миокардитом.

К вторичным формам относятся следующие виды:

• Кардиомиопатия накопленная или инфильтративная. Для нее характерно накопление между клетками или в клетках патологических включений.
• Токсическая кардиомиопатия.
• Эндокринная кардиомиопатия (метаболическая кардиомиопатия, дисметаболическая кардиомиопатия) возникает вследствие нарушения обмена веществ в сердечной мышце.
• Алиментарная кардиомиопатия образуется в результате нарушения питания, а в частности при длительных диетах с ограничением мясных продуктов или голодании.

Проявления ГКМП многообразны и зависят от ряда факторов: степени гипертрофии миокарда, наличия и величины градиента давления, недостаточности митрального клапана, нередко встречающейся у больных, степени уменьшения полости левого желудочка и тяжести нарушения насосной и диастолической функций сердца и др. Жалобы часто отсутствуют.

Различают 3 группы КМП:
Гипертрофическую.
Дилатационную (застойную).
Рестриктивную.

Симптомы дилатационной кардиомиопатии:

• Нарастающая сердечная недостаточность.
• Одышка при физической нагрузке.
• Быстрая утомляемость.
• Отеки на ногах.
• Бледность кожи.
• Посинение кончиков пальцев.

Симптомы гипертрофической кардиомиопатии:

• Одышка.
• Боли в грудной клетке.
• Склонность к обморокам, сердцебиению.

Симптомы рестриктивной кардиомиопатии:

• Отеки.
• Одышка.

Основным инструментальным методом диагностики всех видов кардиомиопатий является УЗИ сердца.

Суточное холтеровское мониторирование электрокардиограммы позволяет оценить частоту и выраженность нарушений ритма сердца и внутрисердечных блокад, а так же эффективность проводимого лечения. Лабораторная диагностика важна для контроля эффективности проводимой терапии в оценке состояния водно-солевого баланса, для исключения некоторых побочных эффектов препаратов, а также для выявления вторичных причин поражения сердца.

Профилактика

Так как причины кардиомиопатии не до конца известны, специальной профилактики на данный момент не существует. Необходимо своевременно лечить заболевания сердца.

Подробнее о детской кардиологии в клинике «ЮгМед»

Автоматический анализ функции левого желудочка (АФЛЖ) в Ижевске, цены, описание, врачи

Автоматический анализ функции левого желудочка (АФЛЖ) – это принципиально новый, объективный метод исследования сердца, не имеющий альтернативы (ни ЭКГ, ни холтеровское мониторирование, ни привычное эхо, ни коронарография не дают той информации, которую мы можем получить с помощью эхокардиографии с автоматическим анализом функции левого желудочка (АФЛЖ). Широко применяется в клиниках Европы и Америки.

Уникальность процедуры

Одной из самых больших и порой неразрешимых проблем врача-диагноста является точное (во всех смыслах) определение функции левого желудочка сердца и ее нарушений при и после инфаркта миокарда, при патологии (сужении, тромбозе) коронарных артерий, при заболеваниях, вызывающих диффузные поражения миокарда – при инфекциях; гипертонической болезни, метаболических и эндокринных заболеваниях, оценка эффективности оперативного лечения (АКШ, стент). АФЛЖ дает эту возможность на самых ранних стадиях заболевания или осложнения, что порой определяет судьбу пациента.

Объем получаемой информации настолько велик и достоверен, что сфера применения уникальной суперкомпьютерной технологии постоянно расширяется.

Без АФЛЖ оценка ситуации, определение тактики и выбор адекватного лечения – непростой и долгий и не всегда правильный процесс. По сути, автоматический анализ функции левого желудочка — единственная возможность на доклинической стадии увидеть и количественно оценить степень поражения миокарда, выявить диффузные изменения миокарда при кардиомиопатиях различной этиологии (метаболических, дисгормональных, эндокринных), при бактериальных и вирусных инфекциях, миокардитах, гипертонической болезни).

С результатами АФЛЖ «на руках» врач быстро определит для Вас самый верный путь на поправку и выздоровление.

АФЛЖ в клинике Медсервис

В клинике Медсервис используется оборудование экспертного класса, обеспечивающее беспрецедентную скорость сбора и обработки информации. Благодаря этому, изображение сердца формируется в течение одного сердечного сокращения, исключая геометрические искажения и обеспечивая высокую четкость отображения всех анатомических структур на одном изображении. Благодаря точной визуализации, врач получает подробную информацию о состоянии исследуемого органа.

Метод безболезнен, безопасен и выполняется, как обычное ЭХО-КГ и может быть сделан столько раз, сколько необходимо в ходе лечения сложных случаев. Аналогичные методики – отсутствуют.

Показания

При любом заболевании миокарда, изменении или нарушении его функций вследствие заболеваний, травм или хирургических операций методом выбора диагностики является АФЛЖ.

Особо отмечаем, что вследствие высокоточной и автоматической компьютерной обработки информации – получается абсолютно достоверная картина состояния миокарда, воспроизводимая и понятная в любой приличной клинике России и всего мира.

АФЛЖ показана даже здоровым людям – тем, кто ценит свое здоровье и хочет жить долго и комфортно, т.к. АФЛЖ в этом случае является точнейшим паспортом здорового сердца.

Противопоказания

Противопоказаний для проведения АФЛЖ  — нет

Подготовка к процедуре АФЛЖ

Специальная подготовка не требуется

Результат исследования

После проведения АФЛЖ пациенту выдается соответствующее заключение, которое необходимо предоставить своему лечащему врачу. На основании этого заключения лечащий врач определит, есть ли нарушения в работе сердца, требуются ли дополнительные методы диагностики, нужно ли лечение.

Метаболические нарушения в миокарде — что это такое?

Сердце – важный и сложный орган, который состоит из множества составляющих. Та или иная болезнь может локализоваться в любой части органа. Но зачастую патологии связаны с миокардом – средним мышечным слоем.

Метаболические процессы

Метаболические изменения в миокарде, что это такое? Это не заболевание. Под этим термином принято понимать комплекс обменных биохимических реакций внутри клеток. Нарушение метаболических процессов выражается в отклонении сегментов ЭКГ от изолинии. Такие процессы способны привести к нарушению сократительной способности сердечной мышцы.

Нарушение метаболизма протекает с вовлечением различных биологических субстанций:

• углеводов,
• белков,
• электролитов,
• ферментов,
• липопротеинов,
• витаминов.

Главная роль отводится балансу натрия, калия, кальция и магния. Умеренные метаболические изменения миокарда развиваются на фоне неправильного режима и образа жизни. После восстановления они исчезают. В медицинской практике метаболические нарушения (МН) диагностируются с такими заболеваниями, как:

• стенокардия,
• кардиомиопатия,
• гипертоническая болезнь,
• миокардиодистрофия,
• порок сердца.

Эти заболевания требуют медикаментозного или хирургического лечения.

Причины и симптомы МН

Причиной метаболических процессов в сердечной мышце может послужить:

• анемия,
• переохлаждение или перегрев организма,
• психоэмоциональное потрясение,
• чрезмерная физическая нагрузка,
• заболевания почек и печени,
• интоксикация организма.

Чрезмерные физические нагрузки приводят к дистрофическим нарушениям задней нижней стенки. Метаболические изменения миокарда левого желудочка зачастую наблюдаются у профессиональных спортсменов.

Инфаркт миокарда является самой серьезной формой сердечной ишемии. Такое состояние характеризует относительный недостаток снабжения кровью части миокарда, так как коронарная артерия подвергается тромбозу. Потому происходит формирование некротического очага, появляются отмершие клетки кардиомиоциты.
В пределах левостороннего желудочка некротическая стенка чаще всего находится там, где есть наличие стенки спереди. Потому, чаще всего определяют наличие трансмурального инфаркта миокарда непременно передней стенки. Более редко происходит поражение верхушечной области, задней стенки или перегородки между желудочками. Поражение правого желудочка миокардом кардиологии наблюдают не так часто.

Когда есть обширный инфаркт, при котором повреждается больше, чем пятьдесят процентов тканей в стенки миокарда сзади, орган не функционирует. Происходит появление кардиогенного шока. Больной умирает. Заболевание делится по локализации. При инфаркте, который локализован в заднем боковом месте, происходит его перемещение в левом желудочке на участок боковой и задней стенки. Нефротический участок локализуется там, где нет правильной функции артерии или сосуда, в какой сердечной области происходит появление острого кислородного голодания.

Симптоматика МН зависит от того, что послужило первопричиной. Однако существует ряд симптомов, появление которых указывает на патологию в сердечной мышце:

• нарушение ЧСС,
• боль в груди,
• сонливость,
• одышка,
• бледности кожи.

Ярко выраженные симптомы свидетельствуют о прогрессировании МН. При появлении таких симптомов следует незамедлительно обратиться к врачу.

Диагностика МН

Первое место в диагностировании МН отводится электрокардиограмме. Метаболические изменения в миокарде на ЭКГ заметны уже на ранних стадиях развития. Для постановки диагноза требуется комплексный анализ кардиограммы. На ЭКГ МН определяются в виде отклонений сегментов и комплексов от изолинии.

На начальных стадиях отклонения заметны только на ЭКГ, неприятных симптомов может и не быть. В таком случае обменные нарушения определяются во время профилактических осмотров. Если такая клиническая картина была вызвана временными стрессами или физической перегрузкой, необходимо устранить раздражитель.

Чаще метаболизм миокарда наблюдается в левом желудочке. Это обусловлено тем, что он в силу максимальной функциональной нагрузки больше подвергается МН. Поэтому во время проведения ЭКГ врач тщательно анализирует отведения, сегменты и комплексы, характеризующие состояние левого желудочка.

Виды МН

Изменения миокарда бывают двух видов:

1. Диффузные.
2. Дисметаболические.

Диффузные изменения возникают на фоне имеющегося воспаления (миокардита). Причиной может послужить чрезмерная физическая нагрузка, прием некоторых лекарственных препаратов. Диффузный тип нарушает водно-солевой обмен. Без лечения такое состояние для человека опасно.

Дисметаболические изменения в сердечной мышце указывают на нарушения физико-химических и биохимических процессов в клетках. Такие изменения диагностируются у пациентов со стенокардией и ИБС. Причиной является нарушенное кровообращение, из-за которого клетки сердечной мышцы недополучают нужного количества кислорода и питательных веществ.

В миокарде могут происходить рубцовые изменения. Они возникают во время инфаркта при развитии очага некроза. Зачастую рубцовые вариации происходят в области задней стенки.

Особенности лечения

Лечение метаболических изменений в миокарде подразумевает прием препаратов, оказывающих воздействие на обмен веществ в мышце сердца. К таким препаратам относятся:

• «Триметазидин»,
• «Инозин»,
• «Милдронат».

«Триметазидин» — поддерживает сердечную мышцу при кислородном голодании, уменьшает повреждения клеток сердца, нормализует сократимость. Выпускается препарат в форме таблеток. Принимаются таблетки дважды в день – утром и вечером. Курс лечения назначает врач, учитывая выраженность симптомов и степень поражения. Среди возможных побочных эффектов следует выделить тошноту и рвоту. Детям младше 18 лет таблетки противопоказаны.

«Инозин» — уменьшает выраженность симптомов МН, оказывает благотворное влияние на кровоснабжение, процессы газообмена, нормализует свертываемость крови. Зависимо от степени поражения препарат назначается для приема внутрь или в качестве внутривенных инъекций. При индивидуальной непереносимости возможно проявление аллергии.

«Милдронат» — регулирует обмен кислорода и обладает детоксицирующим свойством, а также положительно воздействует на мозговое и коронарное кровообращение. Принимают препарат внутрь два раза в сутки. Побочные действия: бессонница, тошнота, рвота, учащение сердцебиения, аллергия.

Последствия МН

Патологические процессы в сердечной мышце приводят к кислородному голоданию и накоплению молочной кислоты. Внутри мышечных клеток сердца возрастает уровень натрия и снижается уровень калия и гликогена. Без лечения МН приводят к морфологическим отклонениям.

Характер течения морфологических процессов имеет 2 типа:

• поперечная исчерченность исчезает в местах поражения, ядра в клетках остаются. Этот тип неопасен и быстро проходит,
• поперечная исчерченность миофибрилл исчезает, ядра в клетках разрушаются, развивается некроз.

МН увеличивают риск развития кардиомиопатии и миокардиодистрофии. Кардиомиопатия представляет собой тяжелую патологию сердца, при которой развивается сердечная недостаточность. Прогноз для пациента неблагоприятный. Миокардиодистрофия вызывает дистрофические процессы в кардиомиоцитах. Сократительная функция сердца снижается.

Профилактика

Для профилактики проявления МН следует придерживаться простых правил:

• увеличить физическую активность,
• внести коррективы в рацион,
• следить за режимом питания.

Полезными считаются прогулки на свежем воздухе, плаванье. Если первопричиной МН послужили хронические заболевания, то сначала проконсультируйтесь у врача. Некоторым придется ограничиться ЛФК. Больным с диагнозом «метаболические процессы в миокарде» показан массаж, механовакуумная терапия, водорослевые и грязевые обертывания, криотерапия, миостимуляция, гирудотерапия. Во избежание осложнений, следует отказаться от алкогольных напитков и курения. Немаловажную роль в профилактике играет рацион. Жесткие диеты к хорошему тоже не приведут, 50% рациона должны составлять углеводы (мучное, сладкое, крупы). Откажитесь от соли. Включите в рацион свежие овощи и фрукты, зелень, сухофрукты. Принцип диетотерапии – это дробное питание.

Загрузка…

что это значит, дистрофические и другие виды изменений

• Изменения миокарда на ЭКГ
• Виды поражений миокарда

Сердечно-сосудистые заболевания возглавляют список причин смертности в мире. Большинство смертей связаны с ишемической болезнью сердца. Чтобы вовремя распознать и предупредить проблемы с сердцем используются различные методы диагностики, в частности электрокардиограмма (ЭКГ) и ультразвуковое исследование (эхо-КГ).

И у пациентов, получивших результат ЭХО-КГ или ЭКГ, в котором написано «диффузные изменения миокарда», возникает вопрос: а что это?

Миокардом называется мышечный средний слой сердца, содержащий сократительные клетки (кардиомиоциты). Координированное сокращение кардиомиоцитов заставляет сердце сокращаться и выталкивать кровь. Как тип мышечной ткани миокард является уникальным среди всех других мышечных тканей в организме человека.

Толщина миокарда определяет силу способности сердца перекачивать кровь.

Сердечная мышца приспособлена быть высокоустойчивой к утомлению, поэтому если пациент жалуется на быструю утомляемость, это может свидетельствовать о проблемах с миокардом. Кардиомиоциты имеют большое количество митохондрий, что позволяет осуществлять непрерывное аэробное дыхание. Сердечная мышца также имеет большой запас крови относительно своего размера, что обеспечивает непрерывный поток питательных веществ и кислорода к сердцу, при этом обеспечивая своевременное удаление отходов метаболизма.

Термин «диффузные изменения» означает, что у произошедших в миокарде процессов нет особенностей, типичных для конкретного заболевания. На основе одного лишь заключения о диффузных изменениях миокарда, кардиолог не сможет поставить точный диагноз, ему потребуются результаты физического осмотра, опроса пациента о тревожащих симптомах, а также данные анализа крови и иных исследований.

Возможные причины диффузных изменений в сердечной мышце:

• Вариант нормы, то есть отсутствие кардиологической патологии. Например, у детей диффузные изменения без жалоб на одышку, боли в сердце и утомляемость относятся к варианту нормы.
• Гормональные или иные виды нарушения обмена веществ в миокарде.
• Дисфункция эндотелия (выстилки кровеносных сосудов, которая разделяет кровоток и более глубокие слои сосудистой стенки).
• Аутоиммунная невропатия.
• Ненормальный уровень глюкозы.
• Результат воздействия некоторых лекарственных средств, в том числе сердечных гликозидов, стрептомицина и аминазина.
• Воспаление миокарда, его также называют «миокардит».
• Нарушения в водно-солевом обмене веществ в миокарде и в организме в целом.
• Кардиосклероз. При данной патологии мышечные волокна миокарда постепенно замещаются клетками соединительной ткани. Это происходит вследствие воспалительного процесса или обменных нарушений.
• Недостаток питательных веществ (например, белков или углеводов), а также витаминов и микроэлементов. Такое может происходить, например, вследствие почечной недостаточности или хронического энтероколита.
• Возрастные изменения миокарда. Часто являются несущественными и бессимптомными.
• Употребление наркотиков и (или) спиртного.

Симптомы диффузных изменений в миокарде не являются специфическими. Если ЭКГ показала слабо выраженные диффузные изменения, а человек при этом не жалуется на симптомы, характерные для сердечного заболевания, то на этих безобидных изменениях не концентрируют внимания.

Врач не использует термин «диффузные изменения миокарда» в качестве окончательного диагноза и названия конкретной болезни. Для кардиолога это всего лишь диагностический маркер, который является поводом назначить дополнительные исследования.

Лечение диффузных изменений миокарда направлено на устранение причины данного состояния. Важно восстановить функционирование сердечной мышцы, а для этого следует полноценно питаться, свести к минимуму негативные переживания и принимать комплекс витаминов, который порекомендует лечащий кардиолог.

Изменения миокарда на ЭКГ: что это значит и чем может грозить

Электрокардиограмма обычно используется для обнаружения аномальных сердечных ритмов и исследования причин болей в груди. И бывает так, что после теста врач говорит пациенту, что у того зафиксированы изменения миокарда на ЭКГ. Что значит такая формулировка? Это сигнал о том, что сердечная мышца претерпевает изменения. А уже задача врача — выяснить их характер. Они могут быть вызваны возрастом (например, у детей и пожилых людей изменения миокарда встречаются очень часто), или воспалительным заболеванием. А, возможно, дело в интенсивных занятиях спортом. У спортсменов происходит утолщение стенок миокарда. Такое состояние даже получило особый термин — «спортивное сердце».

Во всей сердечной мышце или же в каком-либо ее отделе могут происходить изменения трех типов:

1. метаболические;
2. диффузные;
3. дистрофические.

Самые распространенные — диффузные умеренные изменения миокарда. Что это такое? Это равномерное поражение всех отделов сердечной мышцы. Возможные причины — воспалительный процесс в миокарде или проблемы с обменом воды и соли. А может быть и последствие приема лекарств, таких как сердечные гликозиды.

Метаболические умеренные нарушения в миокарде обычно связаны с высокими нагрузками и раздражителями, в числе которых переохлаждение, избыточный вес, стрессы. Если раздражители воздействуют нерегулярно, миокард приходит в норму.

Иногда выявляются умеренные дистрофические изменения миокарда на ЭКГ. Что значит разница в расходе энергии организмом и ее поступлением к сердцу.

Сахарный диабет (СД) является одним из основных нарушений обмена веществ, в настоящее время он затрагивает более 250 миллионов человек во всем мире. По прогнозам, число больных СД возрастет до 350 миллионов к 2030 году. Данная патология часто является причиной умеренных изменений миокарда. Что это такое мы уже выяснили, осталось выяснить, к чему может привести пренебрежение результатами ЭКГ.

Если не обращать внимание на изменения миокарда, сопровождающиеся неприятными симптомами, это может грозить развитием ишемической болезни сердца, хронической ишемии головного мозга и кардиомиопатии. Что такое хроническая ишемия головного мозга? Если вкратце, то это постепенное ухудшение мозгового кровотока. Частым «спутником» этого заболевания является инсульт.

Симптомы, которые должны стать поводом для обращения к врачу:

• Одышка.
• Аритмия.
• Болезненные ощущения в области сердца.
• Регулярная и необъяснимая утомляемость.

Как бороться с умеренными изменениями миокарда:

• Постараться сбросить лишний вес.
• Заняться лечением застарелых (хронических) заболеваний.
• Не переохлаждаться и не перегреваться.
• Не подвергать себя большим нервным и физическим испытаниям.
• Сдать кровь на гормоны и на уровень сахара в крови.

Что делать при обнаружении изменений в работе миокарда? Обязательно записаться на консультацию к кардиологу и совместно с врачом выработать комплекс оздоровительных мер.

Виды поражений миокарда: дистрофические и метаболические изменения миокарда на ЭКГ

Поражения сердечной мышцы бывают метаболическими, дистрофическими и диффузными.

Метаболические изменения в миокарде на ЭКГ происходят вследствие нарушения обменных процессов в сердечной мышце.

Это может быть вызвано следующими причинами: воздействие холода, лишний вес, сильные нагрузки на тело и психику, длительно протекающее в организме заболевание.

Если фактор, вызвавший метаболическое изменение в миокарде на ЭКГ исчез, то организм, как правило, приходит в норму без помощи лекарств.

Но если фактор продолжает воздействовать постоянно, то изменение миокарда может стать необратимым.

Более серьезными причинами метаболических изменений в миокарде на ЭКГ являются:

• аритмия;
• воздействие радиации;
• гипертоническая болезнь;
• алкоголизм;
• стенокардия;
• миокардиодистрофия.

Дистрофические изменения миокарда на ЭКГ могут быть результатом распространенной сердечной патологии, такой как порок сердца, ишемическая болезнь и воспаление миокарда. Запущенные метаболические изменения в миокарде могут в итоге привести к дистрофическим. Самым частым признаком дистрофических изменений является болевое ощущение слева в груди. В отличие от метаболических изменений дистрофические необратимы.

Существенные диффузные (они же неспецифические) изменения тканей миокарда возникают при:

1. миокардите — поражении миокарда инфекционной или воспалительной природы;
2. нарушении циркуляции крови в миокарде (миокардиосклерозе), и последующей сердечной недостаточности;
3. нарушение водно-солевого обмена;
4. дистрофическом поражении миокарда.

Последствием метаболических изменений в миокарде на ЭКГ может быть ишемия миокарда. При этом состоянии сердце остро приспосабливается к ограниченному поступлению кислорода и субстратов, и претерпевает резкое переключение с аэробного на анаэробный метаболизм. Это изменение в энергетическом обмене может вызвать перегрузку кальцием, а также снижение синтеза одной из важнейших химических структур организма — энергии АТФ — в миокарде, что способствует функциональному повреждению сердечной мышцы.

Последствием дистрофических изменений миокарда на ЭКГ может стать необратимый процесс под названием «изменение миокарда левого желудочка». Обычно это гипертрофия левого желудочка (она же кардиомиопатия), приводящая к тому, что перегородка между левым и правым желудочком теряет эластичность. Опасно ли это? Несомненно, ведь кардиомиопатия входит в число основных причин сердечной недостаточности и внезапной смерти от аритмии.

Профилактика изменений миокарда

Несмотря на значительные улучшения в медицинской помощи, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности и инвалидности в мире, главным образом, от сердечного приступа и инсульта. Предотвратимые факторы риска, такие как повышенное кровяное давление, уровень холестерина и диабет, а также факторы образа жизни, такие как курение и ожирение играют значимую роль в большинстве смертей.

Есть много шагов, которые можно предпринять, чтобы предотвратить изменения в миокарде. Один из способов — есть продукты, полезные для сердца: цельное зерно, овощи, фрукты, и снизить потребление сахара, насыщенных жиров, транс-жиров и холестерина.

Это особенно важно для людей, страдающих диабетом, гипертонией и высоким уровнем холестерина.

Кроме того, важно бросить курить, если зафиксированы метаболические или дистрофические изменения миокарда на ЭКГ. Отказ от курения значительно снизит риск сердечного приступа и улучшит как работу сердца, так и здоровье легких. Следует также избегать пассивного курения (находиться рядом с курильщиком).

Автор: Татьяна Егорова

Метаболизм сердечной мышцы — обзор

Значение сердечной энергии для сердечных заболеваний

Хорошо известно, что нарушение сердечного метаболизма и истощение энергии способствуют сердечной дисфункции и снижению эффективности с точки зрения передачи энергии на сократительную работу ( см. Также Глава 2 ). Эти изменения, которые способствуют возникновению многих сердечных патологий, нарушая АТФ-зависимые внутриклеточные процессы, такие как сокращение миофиламентов и поддержание ионного гомеостаза, были описаны при распространенных нарушениях, таких как ишемическое реперфузионное повреждение миокарда, сердечная дисфункция, связанная с диабетом, сердечная гипертрофия и сердечная недостаточность. . ² При ишемической реперфузии регенерация АТФ нарушается из-за ограниченного поступления кислорода и субстрата, а также из-за стойкого нарушения OXPHOS и целостности митохондрий. При сердечной гипертрофии предпочтение субстратов может сдвигаться в сторону относительного увеличения утилизации глюкозы, что сопровождается ранними дефектами митохондриальной функции, тогда как при сердечной недостаточности может быть нарушен общий окислительный метаболизм митохондрий. При диабете повышенная ФАО и нарушение утилизации глюкозы связаны с нарушением выработки митохондриального АТФ, разобщением митохондрий и снижением сердечной деятельности, что может характеризоваться повышенным потреблением кислорода миокардом.

Недавняя работа выявила важные половые различия в сердечном метаболизме у здоровых людей и людей с сердечной дисфункцией или состояниями высокого риска, такими как диабет. Потребление кислорода миокардом (MVO ₂ ) и утилизация миокардиальной ЖК (MFAU) выше у здоровых женщин по сравнению с мужчинами ¹⁴ и могут быть связаны с эстрогеном. ¹⁵ Эти различия сохранялись у лиц с диабетом 2 типа (T2D) ¹⁶ и у лиц с HF с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) ( см. Также главы 11 и 39 ). ¹⁷ Показатели кровотока в миокарде (MBF) были выше у женщин с HFpEF, и MBF коррелировал с лучшей бессобытийной выживаемостью. Несмотря на более низкие показатели MFAU, у мужчин с диабетом наблюдалось большее нарушение диастолической релаксации. В исследовании нормальных субъектов, субъектов с ожирением и пациентов с диабетом 2 типа диабет и ожирение снижали утилизацию глюкозы, но секс также оказал сильное влияние на утилизацию глюкозы, при этом уровни утилизации глюкозы были ниже у женщин. Поскольку показатели поглощения и метаболизма глюкозы были относительно низкими у женщин, не страдающих ожирением, они не сильно отличались от показателей у женщин с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.Таким образом, потенциально пагубные эффекты ожирения и диабета на метаболизм глюкозы в миокарде более выражены у мужчин, чем у женщин. ¹⁸

Актуальность измененного метаболизма миокарда для развития и прогрессирования заболевания подтверждается рядом клинических испытаний, в которых изучались эффекты конкретных метаболических вмешательств, в частности при сердечной недостаточности. Некоторые из этих испытаний дали многообещающие результаты, несмотря на небольшое количество пациентов, включая улучшение фракции выброса (ФВ), симптомов СН и госпитализации при СН, хотя на сегодняшний день отсутствуют данные крупных рандомизированных контролируемых клинических испытаний, посвященных изучению жестких клинических конечных точек. ¹⁹ Наконец, был описан ряд метаболических кардиомиопатий, при которых единичная мутация или дефицит фермента могут привести к сердечной недостаточности, вероятно, из-за нарушения сердечной энергетики, что дополнительно подчеркивает прямую связь между энергетическим метаболизмом миокарда и развитием сердечной недостаточности. Эти дефекты включают системный дефицит карнитина, дефицит малонилкарбоксилазы, дефицит ферментов ФАО и унаследованные мутации в митохондриях (мтДНК). ²⁰ В этой главе будут рассмотрены механизмы, диагностические подходы и потенциальные терапевтические стратегии, связанные с метаболической дисфункцией при сердечной недостаточности.

Изменения в метаболизме миокарда, предшествующие внезапной сердечной смерти

Abstract

Болезни сердца широко признаны в качестве основной причины смерти во всем мире и являются ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах. Вековые исследования были сосредоточены на определении механистических изменений, которые управляют сердечным патогенезом, однако внезапная сердечная смерть (ВСС) остается распространенным непредсказуемым событием, уносящим жизни в любой возрастной группе. Сердце снабжает кровью все ткани, поддерживая постоянную электрическую и гормональную обратную связь с другими частями тела.Таким образом, недавние исследования были сосредоточены на понимании того, как электрические и структурные свойства миокарда изменяются сердечным метаболизмом и различными сигнальными путями, связанными с ним. Важность сердечного метаболизма в поддержании функции миокарда или ее отсутствие иллюстрируется сдвигами в предпочтении сердечного субстрата во время нормального развития и различных патологических состояний. Например, при многих типах сердечных патологий сообщалось о переходе от окисления жирных кислот (ЖК) к выработке гликолитической энергии с сохранением кислорода.В сочетании с разобщением гликолиза и окисления глюкозы это приводит к накоплению нежелательных уровней промежуточных метаболитов. В результате накопление промежуточных метаболитов влияет на функцию митохондрий сердца и нарушает регуляцию метаболических путей с помощью нескольких механизмов, которые будут рассмотрены здесь. Важно отметить, что обращение вспять метаболической дезадаптации, как было показано, вызывает положительные терапевтические эффекты, ограничивая ремоделирование сердца и, по крайней мере, частично восстанавливая сократительную эффективность.Здесь лежащие в основе метаболические адаптации в ряде патологических состояний, а также недавно обнаруженные последующие эффекты использования различных субстратов обеспечивают руководство для будущего терапевтического воздействия. Здесь мы рассмотрим последние данные об изменениях в использовании субстрата в здоровом и больном сердце, метаболических путях, управляющих сердечным патогенезом, функции митохондрий в пораженном миокарде и потенциальных терапевтических вмешательствах, основанных на метаболизме, при заболеваниях.

Ключевые слова: митохондрий, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть, утилизация субстратов, липотоксичность, глюкотоксичность

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти номер один в Соединенных Штатах и ​​во всем мире, на их долю приходится около 17 смертей.9 миллионов смертей во всем мире в 2015 году (Benjamin et al., 2018). По мере экспоненциального роста заболеваемости сердечными заболеваниями, оценки показывают, что к 2035 году расходы, связанные с хроническими сердечными заболеваниями, превысят один триллион долларов (Benjamin et al., 2018). Распространенным терминальным событием сердечно-сосудистых заболеваний является внезапная остановка сердца (ВСС), приводящая к внезапной сердечной смерти (ВСС). SCA часто возникает в результате желудочковых тахиаритмий или фибрилляции желудочков, вызванных дисфункциональной связью сокращения возбуждения.Возникновение сердцебиения является внутренним электрическим феноменом сердца, когда электрические импульсы, управляемые пейсмекерными клетками в сино-предсердном узле, распространяются через систему пучка Гиса-Пуркинье, что в конечном итоге приводит к синхронному сокращению желудочков (Jalife et al., 2009 ). Сокращение желудочков — это высокоэнергетический процесс, поскольку сердце является наиболее метаболически требовательным органом нашего тела, сокращаясь примерно 3 миллиарда раз в течение средней продолжительности жизни 75 лет. Несмотря на эту чрезвычайно высокую потребность в энергии, запасы АТФ в миокарде относительно низкие с полным оборотом пула АТФ в миокарде каждые 10 с (Neely and Morgan, 1974).Для достижения этой высокой биоэнергетической связи с механическим сокращением миокард использует спектр циркулирующих энергетических субстратов, таких как ЖК, глюкоза, лактат, аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) и кетоновые тела (). Эти цитозольные метаболиты ферментативно обрабатываются, в конечном итоге сходясь с образованием ацетил-КоА и / или восстановленных переносчиков нуклеотидных электронов (FADH ₂ и NADH), которые через цепь переноса электронов (ETC) используются для развития движущей силы протона. стимулирование производства АТФ.

Упрощенная схема утилизации сердечного субстрата и субстрат-ограничивающих / ключевых процессов. ПДГ, пируватдегидрогеназа; SCOT, CoA-трансфераза; BCKDH, дегидрогеназа α-кетокислот с разветвленной цепью; ACS, ацил-КоА синтетаза; OMM, Внешняя митохондриальная мембрана; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; PM, плазменная мембрана; и CPT, карнитин-пальмитоилтрансфераза.

В то время как метаболическая гибкость является важным атрибутом сердца, использование каждого субстрата не только регулируется, но и изменяется предпочтение во время развития и при различных сердечных патологиях.В нормальных физиологических условиях потребность в энергии в основном удовлетворяется за счет углеводов и ЖК, причем последние являются основным источником топлива в сердце взрослого человека, где β-окисление составляет 60–80% производства АТФ (Opie, 1968, 1969; Neely and Морган, 1974). Тем не менее, при некоторых кардиомиопатиях, таких как гипертрофия левого желудочка, сердце взрослого человека возвращается в более кардиометаболическое состояние плода, переключаясь с окисления ЖК в качестве основного источника энергии на производство гликолитической энергии с сохранением кислорода (Taegtmeyer and Overturf, 1988; Depre et al. ., 1998). Этот обзор будет посвящен изменениям в метаболизме, которые происходят по мере того, как сердце переходит из здорового состояния в болезненное (). Мы обсудим транспорт субстрата, роль метаболизма субстрата, метаболические пути, функцию митохондрий и модификации ионных каналов, которые предшествуют SCA / SCD и способствуют этому. Наконец, мы кратко обсудим возможные вмешательства, направленные на энергетический метаболизм миокарда, как подход к лечению и / или профилактике сердечной недостаточности (HF) и SCD.

Схематическое изображение адаптаций миокарда, предшествующих SCA или SCD.

Регуляция поступления глюкозы и жирных кислот в кардиомиоциты

Чтобы удовлетворить свои собственные биоэнергетические потребности, сердце экспрессирует специализированные белки, которые регулируют поступление субстрата из крови в цитозоль кардиомиоцитов. Хотя глюкоза и ЖК являются основными метаболическими субстратами сердца, сердце также может использовать кетоновые тела и BCAA для удовлетворения своих энергетических потребностей (). Транспорт субстратов специфичен и зависит от градиентов концентрации и гормональных сигналов.В этом разделе мы обсудим современные знания о различных способах поступления глюкозы и ЖК в кардиомиоциты.

Транспортеры глюкозы

В сердце взрослого человека от 25 до 30% энергии, используемой для сократительной функции, генерируется углеводами (Shao and Tian, ​​2015). Существует три известных способа транспорта глюкозы через клеточные плазматические мембраны: (i) способствующие переносчики глюкозы (GLUT), которые являются основной формой проникновения глюкозы в сердце; (ii) котранспортеры натрия и глюкозы (SGLT), которые используют энергию благоприятного градиента натрия для транспортировки глюкозы против градиента ее концентрации; и (iii) недавно идентифицированные сахара в конечном итоге будут экспортированными транспортерами (SWEET), которые способствуют оттоку глюкозы из клеток (Banerjee et al., 2009; Райт, 2013). SWEETS — это новые переносчики глюкозы, которые в основном встречаются в растениях, и, хотя он недостаточно изучен на людях, человеческий ген SWEET1 был идентифицирован в молочных железах, где, как считается, он обеспечивает глюкозу для синтеза лактозы (Chen et al., 2010). До сих пор не известно о других основных физиологических функциях СЛАДОСТЕЙ у людей.

Основной путь поступления глюкозы в сердце — через GLUT, семейство белков, состоящее из 14 членов, где основными сердечными изоформами являются GLUT1 и GLUT4.Экспрессия GLUT1 и GLUT4 нарушается при различных сердечных заболеваниях. В ответ на хроническую гипоксию и ишемию экспрессия GLUT1 увеличивается, что приводит к кардиопротекции за счет увеличения притока глюкозы независимо от передачи сигналов инсулина (Brosius et al., 1997). GLUT1 локализован на плазматической мембране и играет важную роль в регуляции основного метаболизма кардиомиоцитов. GLUT1 может регулироваться натощак и в основном экспрессируется на эмбриональной или неонатальной стадиях сердечного развития (Kraegen et al., 1993). Генетически модифицированные животные модели показали важную роль GLUT1 в регулировании использования глюкозы для сердечной функции. У мышей кардиоспецифическая сверхэкспрессия GLUT1 увеличивала утилизацию сердечной глюкозы, ослабляла развитие сократительной дисфункции и улучшала долгосрочную выживаемость после поперечного сужения аорты (TAC; Liao et al., 2002; Luptak et al., 2007). Более того, резкое увеличение поглощения глюкозы, опосредованное индуцибельной сверхэкспрессией GLUT1, улучшило функцию митохондрий и уменьшило структурное ремоделирование сердца, но не предотвратило дисфункцию желудочков (Pereira et al., 2013).

После рождения экспрессия GLUT4 увеличивается и становится преобладающим переносчиком глюкозы во взрослом сердце. GLUT4 находится во внутриклеточных пузырьках, которые перемещаются к плазматической мембране при стимуляции инсулином или мышечном сокращении (Rattigan et al., 1991; Slot et al., 1991; Kraegen et al., 1993). Во время развития гипертрофии сердца и в ответ на ишемию миокарда (ИМ) GLUT4 перемещается из внутриклеточных пузырьков на плазматическую мембрану, повышая внутриклеточные уровни глюкозы (Slot et al., 1991; Янг и др., 1997; Ши и др., 2016). Однако экспрессия GLUT4 снижается при HF человека с одновременным снижением опосредованной глюкозой продукции энергии (Razeghi et al., 2001; Doehner et al., 2010). Сходным образом снижение экспрессии GLUT4 также наблюдается в моделях гипертонии, демонстрирующих инсулинорезистентность (Paternostro et al., 1995). Мышиные модели GLUT4 показали, что этот транспортер играет важную роль в сердечной функции. Сердечная сверхэкспрессия GLUT4 увеличивает гликолиз, но не окисление глюкозы (Belke et al., 2001), тогда как кардиоспецифическая делеция GLUT4 приводит к гипертрофии сердца с сохранением сократительной функции (Abel et al., 1999). Примечательно, что после подавления GLUT4 SGLT1 может опосредовать утилизацию глюкозы, поскольку она увеличивается в 2-3 раза в сердце с ишемическим и диабетическим сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (Banerjee et al., 2009), а в других исследованиях сообщается, что SGLT1 колокализует с GLUT1 в сарколемме (Turk et al., 1991; Zhou et al., 2003). Тем не менее, точная функциональная роль SGLT1 и любая компенсаторная роль в сердце остаются плохо изученными.

Обращает на себя внимание способность инкретинов стимулировать экспрессию GLUT1 в кардиомиоцитах. Фактически, инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1; продуцируется энтероэндокринными L-клетками) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; продуцируется энтероэндокринными K-клетками; Baggio and Drucker, 2007), могут регулировать аппетит, глюкозу. -опосредованная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы (Varndell et al., 1985) и увеличение экспрессии GLUT1 и его транслокации в сарколемму в моделях кардиомиопатии (Bhashyam et al., 2010). Интересно, что влияние инкретинов не ограничивается сердечной дисфункцией, связанной с диабетом, поскольку агонисты GLP-1 восстанавливают сердечную функцию у собак с развитой дилатационной кардиомиопатией (DCM; Nikolaidis et al., 2004). GIP также снижает вызванную ангиотензином II сердечную гипертрофию и фиброз у мышей (Hiromura et al., 2016). Тем не менее, важность передачи сигналов инкретина в метаболизме и хронических заболеваниях у людей была подчеркнута ассоциацией генетических вариаций рецепторов GLP-1 и GIP с массой тела, функцией островков поджелудочной железы и риском СД2 (Sathananthan et al., 2010; Finan et al., 2016).

Транспортеры жирных кислот

Поскольку здоровое сердце во многом зависит от окисления ЖК для производства энергии, транспорт ЖК через плазматическую мембрану является ключом к метаболизму миокарда (Nagoshi et al., 2011). Хотя ЖК могут пассивно диффундировать в плазматическую мембрану клеток (Schaffer and Lodish, 1995), некоторые белки способствуют захвату и транспорту ЖК кардиомиоцитов, включая кластер дифференцировки 36 (CD36 или FAT; Abumrad et al., 1993), связанный с плазматической мембраной. FA-связывающий белок или FA-связывающий белок плазмалеммы (FABP _pm ; Stremmel et al., 1985) и транспортных белков ЖК (FATPs; Schaffer, Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003). Помимо этих мембраносвязанных белков транспорта липидов, сердечная ткань также экспрессирует сердечный FABP (HFABP или FABP3), цитозольный липид-связывающий белок, который связывает и транспортирует гидрофобные липидные виды через цитоплазму (Binas et al., 1999; Storch and Thumser, 2010). В сердце CD36 является основным переносчиком, ответственным за поглощение FA.

CD36 был впервые идентифицирован как клеточный переносчик ЖК в 1993 г. (Abumrad et al., 1993). Несколько исследований ex vivo, и in vivo, подтверждают гипотезу, что CD36 необходим для эффективного поглощения и накопления миокардиальной ЖК (Coburn et al., 2000; Bharadwaj et al., 2010). Кроме того, CD36 может преобразовывать сигналы, влияющие на использование сердечных ЖК. Например, CD36 индуцирует сигнальный каскад, который способствует окислению ЖК путем активации 5 ’аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK). CD36 образует комплекс с LKB1 (AMPK-киназа) и Fyn (src-киназа; Samovski et al., 2015). Связывание FA с CD36 разъединяет комплекс, позволяя LKB1 фосфорилировать и активировать AMPK (Samovski et al., 2015). Хотя CD36 считается основным регулятором транспорта сердечных FA через плазматическую мембрану, по-видимому, нет единого мнения о роли CD36 в патологической гипертрофии сердца (Nakamura et al., 1999). Например, у мышей, которым вводили ТАС, специфическое для кардиомиоцитов удаление CD36 приводило к более быстрому прогрессированию от компенсированной гипертрофии до HF (Sung et al., 2017). Напротив, у мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO), кардиомиоцит-специфический нокдаун CD36 был защитным и уменьшал признаки патологического ремоделирования сердца по сравнению с контрольными мышами (Zhang et al., 2015). В ответ на гипертрофию экспрессия FATP значительно снижается (Vork et al., 1992), но физиологическое значение этого открытия остается неясным. Чтобы ЖК попали в митохондрии для производства энергии, они должны быть активированы путем образования жирно-ацил-КоА. Митохондриальный фермент, который опосредует вход FA, карнитин-пальмитоилтрансфераза 1 (CPT1), расположен на внешней митохондриальной мембране, и модуляция его активности или экспрессии приводит к изменениям в использовании субстрата FA в миокарде (Opie and Knuuti, 2009).CPT1 катализирует переэтерификацию ацетил-КоА в ацилкарнитин. Впоследствии карнитин-ацилкарнитинтранслоказа (CACT) переносит ацилкарнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану в обмен на свободную молекулу карнитина. Затем ацилкарнитин снова превращается в ацетил-КоА через CPT2, который расположен на внутренней митохондриальной мембране (Houten et al., 2016). CPT1 является ферментом, ограничивающим скорость проникновения ЖК в митохондрии, и его регуляция является неотъемлемой частью контроля окисления ЖК.Важный посттранскрипционный этап в регуляции окисления ЖК включает ингибирование CPT1 малонил-КоА, который образуется из ацетил-КоА с помощью ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC; Foster, 2012). Таким образом, отрицательная обратная связь ингибирования CPT1 через малонил-КоА может предотвратить образование АТФ, управляемое ЖК, и привести к включению ЖК в липидные капли в цитозоле. Избыток внутриклеточного пальмитата также может приводить к продукции церамидов и пальмитоилированию белков ионных каналов и медиаторов сердечной проводимости (Chien et al., 1996; Pei et al., 2016). К HF и SCD относятся исследования, предполагающие, что обратимое S-памитоилирование белков играет важную роль в биосинтезе натриевых и калиевых каналов (Schmidt and Catterall, 1987). Особенно актуальным для сердечных аритмий является недавнее исследование, показывающее, что пальмитоилирование основного сердечного натриевого канала (Nav1.5) приводит к увеличению доступности каналов и поздней активности тока натрия, способствуя возникновению аритмогенных событий (Pei et al., 2016). Хотя в настоящее время неизвестно, влияет ли пальмитоилирование на внутренний выпрямительный калиевый канал (Ik1), существует известная взаимность между натриевыми и калиевыми каналами на плазматической мембране, которая влияет на возбудимость и возникновение аритмии (Milstein et al., 2012). Таким образом, по крайней мере, на входящий в выпрямитель ток может косвенно влиять пальмитоилирование Nav1.5, это может быть значительным, поскольку оно также может изменять мембранный потенциал покоя. Также известно, что пальмитоилирование модифицирует субъединицу бета2а кальция L-типа, влияя на функцию канала (Chien et al., 1996). Таким образом, хотя очевидно, что существует связь между сердечным метаболизмом и SCD, конкретные механизмы, диктующие эту пространственно-временную взаимосвязь, остаются плохо изученными.

Метаболические пути, управляющие сердечной функцией и патогенезом

Метаболическая гибкость

Метаболическая гибкость является ключевым функциональным аспектом здорового сердца и связана со способностью клетки адаптироваться к окружающей среде, определяемой использованием питательных веществ, кислорода, и гормональный фон.Это особенно важно для сердца из-за энергетических требований непрерывных повторяющихся сокращений сердечной мышцы и пагубных петель обратной связи, возникающих при их отсутствии, которые будут рассмотрены в этом разделе. Утрата этой гибкости считается одним из первых признаков сердечной дисфункции, приводящей к сердечной недостаточности (Harris and Das, 1991). Действительно, у больного сердца снижается биоэнергетическая способность и соотношение фосфокреатин / АТФ (Neubauer, 2007). Глюкоза и окисление ЖК являются двумя основными источниками сердечной энергии, но хроническая чрезмерная зависимость или переизбыток одного класса субстратов без соответствующего биоэнергетического взаимодействия может иметь пагубные последствия для функции миокарда (Sharma et al., 2004; Шахматы и Стэнли, 2008). Примером этой метаболико-сократительной связи является потенциальная роль метаболизма глюкозы и ЖК в регуляции экспрессии кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (SERCA) 2a через SP1 (фактор транскрипции, регулируемый глюкозой) и рецепторы, активируемые пролиферацией пероксисом (PPAR; транскрипция, регулируемая FA. фактор) соответственно (Rupp, Zarain-Herzberg, 2002). показывает современные модели сердечной патологии, связанной с ВСС, и их наблюдаемое метаболическое влияние.

ТАБЛИЦА 1

Модели SCD-заболевания со связанными метаболическими профилями и результирующей токсичностью.

и восстановление глюкозы в 2009102 ; Shao and Tian, ​​2015

Модель болезни	Изменение метаболизма	Метаболическая токсичность	Возможное терапевтическое метаболическое вмешательство	Литература
TAC 90↓102	↓ Окисление жирных кислот ↓ Catabolism	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Shao and Tian, ​​2015; Muthuramu et al., 2017
I / R	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз	Глюкотоксичность Липотоксичность	Восстановление ФАО Восстановление окисления глюкозы Перенаправление синтеза липидов	Bonezzi et al., 2019; Goldenberg et al., 2019
β-Адренергическая гиперстимуляция	↓ Окисление жирных кислот ↑ Гликолиз ↓ BCAA Катаболизм	Глюкотоксичность Липотоксичность Инсулинорезистентность	Восстановление чувствительности к инсулину	Опция
Диабет	↑ Воздействие BCAA / BCKA ↑ Воздействие кетонов на тело	Липотоксичность Устойчивость к инсулину	↑ Катаболизм BCAA Восстановление чувствительности к инсулину	Lim et al., 2020

Утилизация сердечного субстрата взаимосвязана, перекрещиваясь и влияя на параллельные метаболические пути и интеграцию сигналов. Напр., Кардиоспецифическая делеция ACC предотвращает вызванное TAC снижение окисления FA и увеличивает зависимость от глюкозы (Kolwicz et al., 2012). И наоборот, кардиоспецифическая делеция индуцируемой пируватдегидрогеназы α (PDHα) привела к снижению окисления глюкозы, снижению фосфорилирования AMPK и ишемическому повреждению сердца (Sun W.и др., 2016). Эти механистические исследования особенно актуальны для патологических состояний, которые связаны с измененными предпочтениями субстрата. Например, при патологической гипертрофии и ишемической болезни сердца сердце в значительной степени зависит от глюкозы для удовлетворения своих биоэнергетических потребностей (Eberli et al., 1991). Напротив, при СД2 сердечное поглощение глюкозы снижается с одновременным увеличением ферментов окисления ЖК, что приводит к обострению сердечной гипертрофии (Paternostro et al., 1999; Domenighetti et al., 2010).

В нормальных физиологических условиях более 90% продукции АТФ миокардом вырабатывается за счет окислительного фосфорилирования митохондрий, а оставшаяся часть производится за счет анаэробного гликолиза и ГТФ из цикла трикарбоновых кислот (ТСА) (Harris and Das, 1991).Окислительное фосфорилирование в сердце плода в основном зависит от глюкозы, тогда как на взрослых стадиях наблюдается сдвиг в сторону метаболизма ЖК. Примечательно, что в сердце большая часть производимого АТФ быстро потребляется миофиламентами во время сокращения. Кроме того, около 25% используется для подпитки ионных каналов и переносчиков сарколеммы сердца и саркоплазматического ретикулума (SR) (Schramm et al., 1994). Связь между сердечным ритмом, работой миокарда и метаболизмом была впервые исследована в начале 1900-х годов, когда известные физиологи, в том числе Э.Г. Старлинг разработал in situ моделей изучения этих взаимосвязей (Ноултон и Старлинг, 1912; Паттерсон и др., 1914). Им удалось установить взаимосвязь между преднагрузкой и постнагрузкой с энергетическими показателями, потреблением кислорода и изменением параметров крови (Evans, 1939). Примечательно, что метаболическая дисфункция повсеместно наблюдается при хронических сердечных заболеваниях, связанных с повышенным риском ВСС.

Липотоксичность

В 1963 году Филип Рэндл и его коллеги предположили, что сердце должно использовать как глюкозу, так и ЖК, чтобы удовлетворить свои высокие энергетические потребности (Randle et al., 1963). Однако успешное окисление ЖК производит несколько факторов, которые ингибируют гликолиз, включая НАДН, АТФ, цитрат и ацетил-КоА. Таким образом, среда, в которой одновременно происходят высокий гликолитический поток и окисление ЖК, встречается редко. На поток через эти пути влияют циклы кормления / голодания и парадигмы упражнений, так что в разных точках глюкоза и ЖК используются в разных пропорциях и ни одна из них не накапливается чрезмерно (Randle et al., 1963). Избыток глюкозы или ЖК или нарушение их использования могут способствовать цитотоксическим эффектам, классифицируемым как липотоксичность и глюкотоксичность (Lundsgaard et al., 2019).

Липотоксичность вызывается аномальным накоплением внутримышечных жирных кислот и липидных метаболитов в нежировых тканях, таких как сердце. Накопление липидов в нежирных участках способствует изменению клеточной физиологии и, возможно, в первую очередь резистентности к инсулину. Сумма этих пагубных эффектов накопления липидов называется липотоксичностью (Sharma et al., 2004). Липотоксичность можно имитировать с помощью диеты с высоким содержанием жиров, моделирующей западные пищевые привычки и / или увеличенного транспорта липидов в миокард (Chiu et al., 2001, 2005). Однако роль различных классов липидных молекул в патогенезе миокарда была изучена только недавно. Повышенный уровень триацилглицерина (ТГ), основной пищевой формы липидов, связан с такими заболеваниями, как ожирение и СД2. Тем не менее, роль ТГ в индукции клеточной липотоксичности остается спорной (Drosatos and Schulze, 2013). Исследования показывают, что уровни ТГ действуют как маркер общей липидной нагрузки, в то время как ряд других липидных метаболитов играет большую роль в увеличении или уменьшении липотоксичности.Например, хотя роль ТГ в прямом индуцировании липотоксичности остается неубедительной, есть доказательства того, что диацилглицерин (ДГ), метаболит ТГ, связан с липотоксичностью и индукцией инсулинорезистентности в мышцах и печени (Inoguchi et al., 1992; Erion и Шульман, 2010). Совсем недавно Ло и его коллеги продемонстрировали, что очень длинные виды церамидов (≥24 атома углерода) снижают функцию митохондрий и увеличивают апоптоз, аутофагию и митофагию в кардиомиоцитах (Law et al., 2018). Напротив, в модели, в которой синтез длинноцепочечных ЖК был перенаправлен на синтез длинноцепочечных церамидов (20–22 атома углерода), кардиопротекторный фенотип был продемонстрирован в модели TAC гипертрофии левого желудочка, демонстрируя важность насыщения липидов и длины цепи. .В этом последнем исследовании использовалась модель на мышах, сверхэкспрессирующая сердечную ацил-кофермент А-синтетазу 1, и тем самым влияла на несколько параметров липидного метаболизма (Goldenberg et al., 2019). Однако липидный профиль после вмешательства TAC специфически отклонялся при накоплении видов церамидов (Goldenberg et al., 2019). Кроме того, насыщенные ЖК, такие как пальмитиновая кислота, были связаны с повышенным синтезом церамидов и апоптозом кардиомиоцитов по сравнению с ненасыщенными ЖК, такими как олеиновая кислота (Okere et al., 2006). Фактически, восстановление окисления ЖК в сердце за счет сверхэкспрессии длинноцепочечной FA-CoA-лигазы 1 (ACSL1) в модели TAC сохраняло сердечную функцию (Goldenberg et al., 2019). Вместе это подчеркивает важность разнообразия липидов в сердце и то, как они могут по-разному влиять на развитие липотоксичности.

Основным источником ЖК, которые способствуют окислительному метаболизму митохондрий, являются циркулирующие свободные ЖК (СЖК), связанные с альбумином и / или высвобождаемые из ТГ, которые присутствуют в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП) или хиломикронах (Niu et al., 2004; Bharadwaj et al., 2010). Как упоминалось выше, внеклеточные ЖК могут проникать в кардиомиоциты посредством пассивной диффузии, FATP или CD36 (Schaffer and Lodish, 1994; Gimeno et al., 2003; Bharadwaj et al., 2010). Как только FFAs попадают в цитозоль, они этерифицируются до CoA с помощью ферментов жирной ацил-CoA-синтазы, образуя длинноцепочечные жирные ацил-CoA (Chiu et al., 2001, 2005). Эти жирные ацил-КоА могут затем перемещаться в митохондрии через CPT1 и CPT2. CPT1 превращает длинноцепочечный жирный ацил-КоА в длинноцепочечный ацилкарнитин на внешней митохондриальной мембране, который затем впоследствии превращается обратно в длинноцепочечный жирный ацил-КоА с помощью CPT2 во внутренней мембране митохондрий (Murthy and Pande, 1984; McGarry and Brown, 1997 ).Как упоминалось ранее, основная точка регуляции транспорта жирного ацил-КоА в митохондрии включает CPT1, который сильно ингибируется присутствием малонил-КоА (Foster, 2012). Уровни малонил-КоА определяются балансом синтеза ацетил-КоА через АСС и разложением малонил-КоА декарбоксилазой малонил-КоА (Dyck, Lopaschuk, 2002; Ussher and Lopaschuk, 2008). Например, цитрат, продуцируемый циклом TCA, может перемещаться в цитозоль и активировать ACC (Lane et al., 1970; Beaty and Lane, 1983), что приводит к большему производству малонил-КоА и реакции обратной связи, которая снижает окисление митохондриальных ЖК.

Во время HF жирные ацилкарнитины в цитозоле и сарколемме накапливаются в 10 раз больше их нормальных уровней, особенно в областях сердца, подверженных ишемии. В 1980-х годах была выдвинута гипотеза о взаимосвязи между накоплением липидов и электрическими нарушениями (Corr et al., 1989). С тех пор было установлено несколько путей, с помощью которых жирные ацилкарнитины влияют на функцию ионных каналов и, следовательно, на аритмогенные события.Активные формы кислорода (ROS), генерируемые жирными ацилкарнитинами, взаимодействуют с окислительно-восстановительными каналами, такими как рецептор рианодина, таким образом модулируя высвобождение кальция из SR во время сокращения. Пальмитоилкарнитин, жирный ацилкарнитин, увеличивает окисление рианодинового рецептора 2, что приводит к длительной утечке кальция после открытия (Roussel et al., 2015). Прямая инфузия пальмитоилкарнитина на уровнях, наблюдаемых при диабетической кардиомиопатии, является независимо аритмогенной у здоровых животных (Roussel et al., 2015). Воздействие пальмитоилкарнитина на кардиомиоциты индуцирует медленно инактивируемый натриевый ток, влияя на инактивацию тока, тем самым увеличивая внутриклеточную концентрацию натрия. Впоследствии пальмитоилкарнитин ингибировал обменник натрия-калия примерно на 13%, вызывая повышение внутриклеточного кальция (Wu and Corr, 1995). Более того, известно, что длинноцепочечные ацилкарнитины снижают проводимость щелевого соединения на 68%, явление, которое было связано с преимущественным накоплением эндогенных длинноцепочечных ацилкарнитинов в сарколемме во время гипоксии (Wu et al., 1993). Эти эффекты изменяют частоту возникновения деполяризации в начале, деполяризации после нее и распространения потенциала действия, способствуя развитию аритмий.

В дополнение к некоторым липидам, которые могут напрямую вызывать липотоксичность, таким как церамиды и DG, ROS образуются как побочный продукт ETC, который может вызывать клеточный стресс. АФК образуются при утечке электронов из митохондриальной внеземной среды, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, могут увеличивать продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны.Повышение митохондриальных АФК может повредить комплексы ETC, дополнительно нарушая выработку АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003). Это приводит к порочному кругу, в котором утечка электронов увеличивает образование ROS, а образование ROS изменяет ETC, способствуя дополнительному производству ROS. АФК могут повреждать сложные белки ETC и могут реагировать с полиненасыщенными ЖК, что усиливает образование перекисных липидов, которые могут нарушать регуляцию фосфолипидных мембран (Mylonas and Kouretas, 1999). У людей с диабетической кардиомиопатией и кардиомиопатией, связанной с ожирением, резистентность к инсулину снижает поглощение и утилизацию глюкозы, увеличивая накопление сердечных липидов (Boudina and Abel, 2007; Montaigne et al., 2014). Таким образом, нарушения метаболизма сердечных липидов, которые снижают мобилизацию и окисление внутриклеточных TG-производных FA, способствуют накоплению внутриклеточных TG (McGavock et al., 2007; O’Donnell et al., 2008). Интересно, что, подобно цитрату, инсулин также ингибирует окисление ЖК за счет активации ACC (Witters and Kemp, 1992). При сердечной недостаточности индуцированное инсулином ингибирование окисления ЖК нарушается, но эффект хронической дисрегуляции генов, связанных с метаболизмом ЖК, преобладает, так что TG и DG все еще накапливаются (Inoguchi et al., 1992; Zhang et al., 2013; Фукусима и Лопасчук, 2016).

Глюкотоксичность

Глюкотоксичность характеризуется внутриклеточным накоплением метаболитов глюкозы и последующим нарушением опосредованного глюкозой окислительного фосфорилирования. При множественной этиологии сердечной недостаточности, такой как гипертрофия левого желудочка, сердце увеличивает свою зависимость от производства гликолитической энергии с сохранением кислорода. Хотя поглощение глюкозы увеличивается, окислительное фосфорилирование снижается или остается неизменным (Mori et al., 2013; Ли и др., 2017а). У пациентов с сердечной недостаточностью усиленный гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием или выработкой митохондриальной энергии, что приводит к накоплению побочных продуктов гликолиза, таких как лактат и протоны (Diakos et al., 2016). Эти побочные продукты гликолиза могут приводить к ацидозу, вызывая аберрации в АТФазах, которые регулируют цитозольный Na ⁺ и Ca ²⁺ , что в конечном итоге снижает сократимость сердца (Fiolet and Baartscheer, 2000; Jaswal et al., 2011).

Высокий уровень глюкозы сам по себе может способствовать патологическому развитию сердца за счет ускорения гипертрофии, стимулирования стресса ER, увеличения продукции ROS и, в конечном итоге, приводит к апоптозу (Ng et al., 2018; Zhang X. et al., 2018; Ши и др., 2019). Когда гликолиз не связан с окислительным фосфорилированием, он производит гликолитические промежуточные соединения, которые могут ускорять поток через неанаплевротические пути, такие как пентозофосфатный путь (PPP), путь биосинтеза гексозамина или перемещение лактата (Gupte et al., 2006; Gibb et al., 2017). В частности, повышенный поток через PPP наблюдается как при гипертрофической, так и при хронической HF (Meerson et al., 1967; Zimmer and Peffer, 1986). Ли и его коллеги недавно продемонстрировали, что восстановление окисления глюкозы путем ингибирования киназы пируватдегидрогеназы (PDK) 4, фермента, контролирующего скорость окисления глюкозы, улучшает сердечную функцию и поглощение глюкозы после ишемического реперфузионного повреждения (Li et al., 2017а). Повышенное воздействие глюкозы в течение длительного периода снижает катаболизм BCAA, что приводит к накоплению метаболитов BCAA и BCAA (Zhang X. et al., 2018). Хорошо известно, что лейцин, BCAA, является мощным активатором пути передачи сигналов рапамицина (mTOR) млекопитающих-мишеней (Xu and Brink, 2016). Повышенная передача сигналов mTOR, известного регулятора роста и метаболизма клеток, способствует прогрессированию гипертрофии сердца и гибели клеток (Xu and Brink, 2016). Более того, было показано, что повышенное воздействие глюкозы изменяет miRNA, которые контролируют экспрессию белка и тем самым регулируют общий метаболизм клеток.Напр., Повышение уровня miRNA-195 активирует множественные гены, связанные с гипертрофическим развитием. Экзогенное введение этого олигонуклеотида может способствовать гипертрофии и изменять функцию митохондрий сердца, в то время как дополнительный олигонуклеотид обеспечивает защитный эффект (Shi et al., 2019; Wang et al., 2019). Наконец, было показано, что повышенное использование глюкозы вызывает рост клеток (Kolwicz et al., 2013; Shao et al., 2018) и изменяет эпигенетическую регуляцию в ядре (Shao et al., 2018; Lombardi et al., 2019). Несмотря на то, что повышение уровня глюкозы, по-видимому, является важным сигнальным механизмом для роста и дифференцировки клеток, конкретные механизмы, подробно описывающие, как хроническое воздействие высоких уровней глюкозы приводит к глюкотоксичности, еще предстоит охарактеризовать.

Глюкотоксичность способствует гликированию и гликозилированию белков, которые являются неферментативными и ферментативными модификациями белков, опосредованными углеводами, соответственно. Эти изменения влияют на многие пути, имеющие отношение к взаимосвязи структуры миокарда и функции.Повышенное гликирование стимулирует образование конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в тканях и способствуют воспалению и последующим структурным изменениям, а именно фиброзу (Dziubak et al., 2018). Отложение конечных продуктов гликирования способствует возникновению электрических аномалий за счет изменений цитоскелета миоцитов, изменения активности ионных каналов и повреждения местной вегетативной нервной системы, которая способствует регулированию сердечного ритма (Balcıolu and Müderrisolu, 2015).Конечные продукты улучшенного гликирования специфически ингибируют потенциал-управляемые каналы K ⁺ , Kv-каналы, которые играют основную роль в сердечной микроциркуляции и второстепенную роль в реполяризации предсердий, способствуя метаболическому ремоделированию и аритмогенной восприимчивости (Bai et al., 2015; Su et al., 2015; Su et al. др., 2015). К реполяризации предсердий и проводимости Гиса-Пуркинье относится усиленное N-гликозилирование калиевого канала K _{2 P} , усиливая его функцию и транспорт к клеточной мембране.Интересно, что в то время как острое или хроническое воздействие высокой глюкозы увеличивает N-гликозилирование канала K _{2 P} , хроническое воздействие приводит к подавлению его экспрессии (Wiedmann et al., 2019). Острая гипергликемия способствует ковалентной модификации CaMKII с помощью O-связанного N-ацетилглюкозамина (O-GlcNAc) в Ser279, который активирует CaMKII автономно, что приводит к молекулярной памяти при снижении концентрации кальция (Erickson et al., 2013). Повышенное содержание CaMKII, модифицированного O-GlcNAc, которое наблюдается в сердце человека с диабетом, усиливает CaMKII-зависимую активацию спонтанного высвобождения кальция SR, что приводит к увеличению преждевременных желудочковых комплексов, которые способствуют аритмогенности (Erickson et al., 2013). Более того, потенциалзависимые натриевые каналы, основной ионный ток, ответственный за деполяризацию желудочковой мембраны, также сильно модулируются основанными на глюкозе и другими посттрансляционными модификациями, которые могут нарушаться метаболизмом. Например, регуляция гликозилирования Nav1.5 и активности сиалилтрансферазы влияет на потенциал-зависимую активность натрия и склонность к аритмиям (Ufret-Vincenty et al., 2001; Ednie et al., 2013). Более того, воздействие высокого уровня глюкозы на клетки СНО, временно сверхэкспрессирующие человеческий Nav1.5 привел к сдвигу вправо в зависимости проводимости от напряжения и установившейся быстрой инактивации, что было приписано наблюдаемому увеличению ROS (Fouda et al., 2020). Остается определить, имеет ли этот механизм отношение к сердечным клеткам.

Метаболизм кетоновых тел

При HF утилизация сердечного субстрата глюкозы и ЖК снижается с одновременным увеличением зависимости от кетоновых тел и BCAA (Kolwicz et al., 2013; Aubert et al., 2016; Bedi et al., 2016) .В гипертрофированном и больном сердце метаболизм кетоновых тел дополняет выработку энергии после снижения окисления ЖК (Aubert et al., 2016). Кетоны в основном продуцируются в гепатоцитах и ​​образуют ацетил-КоА посредством трансферазы 3-оксокислоты-КоА (SCOT) во внепеченочной ткани для выработки энергии (Laffel, 1999). Основным фактором, определяющим скорость окисления сердечных кетонов, являются уровни циркулирующих кетонов (Laffel, 1999; Ikegami et al., 2017). При сердечной недостаточности у человека утилизация кетонов играет важную роль в поддержании сердечного метаболизма (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016). Недавно Шугар и его коллеги сообщили, что у мышей, подвергнутых ТАС с помощью кардиомиоцит-специфической абляции SCOT (фермента, ограничивающего скорость окисления кетонов), наблюдается усиление митохондриальной дисфункции и ускоренное патологическое ремоделирование сердца (Schugar et al., 2014). Кроме того, сверхэкспрессия сердечной D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы 1 (BDh2) снижает АФК и апоптоз у мышей, подвергнутых TAC (Uchihashi et al., 2017). Исследования на изолированных кардиомиоцитах крыс, подвергшихся симулированной гипоксии, показали, что β-гидроксибутират увеличивает сокращение и кальций в зависимости от дозы (Klos et al., 2019). Эксперименты на изолированном рабочем сердце, подвергнутом 4-недельному лечению ТАС, показали, что усиление окисления кетоновых тел увеличивает выработку энергии, хотя не показало значительного улучшения сердечной эффективности (Ho et al., 2019). Таким образом, повышенное окисление кетонов миокарда может быть адаптивным механизмом для сердечной недостаточности. Эти результаты на животных моделях подтверждаются недавними открытиями у людей с хронической сердечной недостаточностью, которые показывают снижение экспрессии белков утилизации липидов с повышенной экспрессией катаболических генов кетонов (Aubert et al., 2016; Беди и др., 2016).

В последнее время стала популярной «кетогенная диета», но остается неизвестным, является ли усиление долгосрочного окисления кетонов адаптивным или дезадаптирующим для человеческого сердца. Есть опасения по поводу общего использования этой диеты, особенно у людей с ожирением и диабетом с повышенным риском SCA / SCD. В настоящее время оказывается, что польза от снижения веса, связанная с этой диетой, может перевесить возможные неблагоприятные сердечные метаболические изменения (Harvey et al., 2019). У мышей дикого типа кетогенная диета увеличивает гены окисления кетонов, снижает профили генов, связанные с утилизацией глюкозы, и не изменяет экспрессию генов утилизации ЖК (Shimizu et al., 2018). Тем не менее, долгосрочные эффекты увеличения биоэнергетики кетонов еще предстоит полностью детализировать.

Метаболизм BCAA

Аминокислоты с разветвленной цепью могут метаболизироваться в сердечной мышце через комплекс дегидрогеназы α-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKDH) (Neinast et al., 2019). Изменения сердечного метаболизма BCAA связаны с сердечными патологиями. Например, дефектный катаболизм BCAA нарушает передачу сигналов глюкозы и повышает чувствительность сердца к ишемическому реперфузионному повреждению (Li et al., 2017б). Экспрессия катаболических ферментов BCAA снижается у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с повышенным уровнем BCAA и кетокислот с разветвленной цепью (Sun H. et al., 2016). Фактически, исследования на мышах, индуцированных TAC, показывают, что увеличение метаболизма BCAA сохраняет структуру и функцию сердца (Chen et al., 2019). Добавки BCAA и в целом диеты с высоким содержанием белка являются распространенной практикой для достижения желаемых физиологических результатов, например, при тренировках с отягощениями. В крупном наблюдательном исследовании выяснилось, что как низкий (<1 г / кг массы тела), так и высокий белок (> 1.38 г ( г / кг массы тела) связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, а также со смертностью от всех причин, даже с учетом факторов риска и функции почек (Halbesma et al., 2009). Однако конкретные выводы относительно элемента BCAA в этих диетических классификациях требуют дальнейших исследований. BCAA составляют лишь небольшую часть от общего потребления белка, и диеты с высоким содержанием белка в наблюдательных исследованиях, скорее всего, будут различаться по составу макронутриентов и микронутриентов. Добавки BCAA в дополнение к тренировкам с отягощениями у пациентов с сердечной недостаточностью на поздних стадиях не улучшают физические и функциональные возможности (Pineda-Juarez et al., 2016). Тем не менее, многочисленные клинические испытания продолжают изучать потенциальное взаимодействие между метаболизмом BCAA, добавками BCAA и упражнениями при различных типах сердечной недостаточности (Halbesma et al., 2009; Pineda-Juarez et al., 2016).

Патологическая функция митохондрий

Обработка митохондрий с кальцием

Ухудшение сократительной механики сердца, которое является гипертрофированным, расширенным или фиброзным, коррелирует с измененной связью возбуждения-сокращения и нарушением биоэнергетики (Franz et al., 1992; Nishimura et al., 2006). Для создания сократительной силы требуется передача сигналов кальция; в то время как внутриклеточный кальций SR подробно рассматривается в другом месте (Eisner et al., 2020), в этом разделе мы специально дадим краткий обзор работы с кальцием в митохондриях. Динамика кальция в митохондриях определяется соотношением АТФ / АДФ, уровнями экспрессии транспортеров и другими регуляторными сигналами (Zhou and Tian, ​​2018). Поступлению кальция во внутреннюю мембрану митохондрий может способствовать митохондриальный унипортер кальция (MCU).Системные исследования нокаута MCU не выявили какого-либо основного базового фенотипа, хотя манипуляции с кальцием в митохондриях были снижены (Pan et al., 2013). Специфическая для сердца делеция MCU привела к улучшению сердечной функции после IR (Luongo et al., 2015), поддерживая идею о том, что MCU не влияет на исходную физиологию, а вместо этого модулирует активную регуляцию энергии за счет увеличения сократимости или передачи сигналов симпатического стресса. Более того, недавно было показано, что MICU1, регулятор MCU (Mallilankaraman et al., 2012), обладает дополнительной функцией, когда он контролирует соединение крист и закрепление комплекса MCU (Gottschalk et al., 2019). Однако экструзия митохондриального кальция зависит от митохондриального обменника Na / Ca (NCLX). Мышиные модели индуцибельного кардиоспецифического нокаута NCLX увеличивали аритмогенность и SCD, в то время как сверхэкспрессия NCLX оказывала кардиозащитное действие после IR (Luongo et al., 2017). Экструзия кальция также может быть вызвана через пору перехода митохондриальной проницаемости (МРТР), которая способствует передаче сигналов апоптоза. Хотя молекулярная идентичность MPTP является спорной и неизвестной, недавние исследования показали, что димеризация АТФ-синтазы F1F0 ответственна за поры, образующие MPTP (Urbani et al., 2019), с заметной ролью c-субъединицы АТФазы в образовании МРТР (Негинская и др., 2019). Что наиболее важно, недавние исследования связали значимость митохондриальной динамики кальция с сердечной патологией человека. У крыс с диабетом экспрессия сердечных митохондриальных MCU снижена, что снижает митохондриальный кальций и, следовательно, притупляет активность пируватдегидрогеназы, которая является ограничивающим скорость процессом окисления глюкозы (Suarez et al., 2018). Согласны исследования, показывающие снижение уровней MCU и MICU1 в сердечной ткани у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью (Luongo et al., 2015). Возможность и специфичность фармакологического воздействия на эти митохондриальные каналы и сигнальные пути еще предстоит определить.

Генерация митохондриальных АФК

АФК образуются при утечке электронов из митохондриального внеземного соединения, позволяя свободным электронам восстанавливать молекулярный кислород (Turrens, 2003). Определенные патологические состояния, такие как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, увеличивают продукцию АФК за счет утечки митохондриальной мембраны. Повышение митохондриальных АФК повреждает комплексы ETC, дополнительно нарушая производство АТФ в сердечной недостаточности (Murray et al., 2003; Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). Генерация АФК согласуется с ранее обсуждавшимися изменениями в динамике митохондриального кальция и снижением окислительного фосфорилирования (Ide et al., 1999; Zhang H. et al., 2018). Дисфункция комплекса 1, 2 и 3 ETC была связана с продукцией ROS (Redout et al., 2007; Dubouchaud et al., 2018). АФК также может запускать обратимое, временное и минимально согласованное открытие МФТП, который, как считается, выполняет домашнюю физиологическую функцию высвобождения АФК в цитозоль.Длительная генерация ROS запускает открытие MPTP, что приводит к индуцированному ROS высвобождению ROS, способствуя разрушению митохондрий, которые могут распространяться внутри митохондрий, достигая высшей точки в гибели клеток (Zorov et al., 2000). Интересно, что делеция cyclophilin-D, регулятора MPTP, приводит к устойчивости к открытию MPTP и повышению выживаемости клеток после IR (Baines et al., 2005). Кроме того, потеря циклофилина-D привела к большей гипертрофии и HF (Elrod et al., 2010). Уровни кислорода в митохондриях можно определить с помощью локализованной в митохондриях НАДФН-оксидазы 4 (Nox4).В отличие от других членов семейства Nox, Nox4 конститутивно активен, где 90% потока электронов через изолированный Nox4 производит H ₂ O ₂ , а 10% образует супероксид (Nisimoto et al., 2014). Специфическая для сердца избыточная экспрессия Nox4 пагубна для сердечной функции после ишемического реперфузионного повреждения (Ago et al., 2010), усиливая решающую роль, которую Nox4 играет в регуляции функции миоцитов. Обширный обзор митохондриальных АФК можно найти в другом месте (Cadenas, 2018).

Существует тесная связь между АФК и дисфункцией сердечных ионных каналов, напрямую влияющая на электрофизиологию сердца, сократительную недостаточность и ВСС.Например, рецептор рианодина может окисляться АФК, что приводит к изменению высвобождения кальция (Roussel et al., 2015). Тело сонной артерии — это группа нейросенсорных клеток, которые ощущают оксигенацию крови и передают информацию о вентиляции и адренергической стимуляции для увеличения кровотока в ответ на ишемию. На каналы, управляемые напряжением, калиевые каналы (Kv) оказывают значительное влияние окислительно-восстановительные реакции в коронарной сосудистой сети и теле сонной артерии. В результате измененного метаболизма увеличивается количество АФК в коронарной сосудистой сети и сонной артерии, что приводит к увеличению скорости оксигенации и перфузии в попытке уменьшить воздействие гипоксии (Rogers et al., 2006; Морено-Домингес и др., 2020). В этом случае АФК играет важную прямую роль в гиперемической реакции на повышенный сердечный выброс. Тем не менее, длительная активация этого механизма из-за метаболического или структурного ремоделирования имеет неблагоприятные последствия, поскольку ROS изменяет множество жизненно важных сердечных путей, которые способствуют SCD. Хотя Kv-каналы также обнаруживаются в других частях сердца, включая сино-предсердный узел и систему Гиса-Пуркинье, то, как ROS изменяет распространение потенциала действия в этих специализированных сердечных клетках, в настоящее время неизвестно.Важно отметить, что Kv-каналы имеют различный состав субъединиц в различных тканях, а также модулируются другими клеточными окислительно-восстановительными агентами, такими как NADH и NADPH, которые увеличивают активность Kv-каналов (Dwenger et al., 2018). Активация Kv-канала через ROS в остром адаптивном механизме, таком как увеличение оксигенации и перфузии, контрастирует с ингибированием Kv-канала за счет гликирования и продуктов, обсуждаемых в разделе «Глюкотоксичность» (Su et al., 2015; Moreno-Dominguez et al., 2020) . Хотя разумно сделать вывод, что метаболическая токсичность нарушит регуляцию этого семейства ионных каналов, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как модификации ROS различных ионных каналов интегрируются в результирующую аритмию сердца.

Прошлые и текущие терапевтические вмешательства для улучшения метаболизма глюкозы и ЖК

Клинические подходы к модулированию метаболизма глюкозы

Взаимодействие между инсулинорезистентностью и диабетической кардиомиопатией стало основным фактором для разработки методов лечения, усиливающих метаболизм глюкозы. Усиление усвоения глюкозы было предпринято с помощью инфузии инсулина, называемой терапией глюкоза-инсулин-калий (GIK), которая включала воздействие высоких концентраций инсулина во время острой ишемии (Sodi-Pallares et al., 1962). Некоторые исследования показали, что инфузия ГИК во время ишемии уменьшала размер инфаркта и улучшала постишемическую сердечную дисфункцию, но клинические испытания были непоследовательными, и для этих пациентов был необходим тщательный контроль уровня глюкозы (Van den Berghe et al., 2003; Malmberg et al., 2005). GLP1 может увеличивать поглощение глюкозы за счет увеличения экспрессии GLUT2 в островках поджелудочной железы (Villanueva-Penacarrillo et al., 2001). Эксенатид является агонистом рецептора GLP1 человека, который в настоящее время исследуется в качестве потенциальной дополнительной терапии при сердечной недостаточности.Исследование, проведенное в 2007 году, показало, что у пациентов, получавших эксенатид, снизилась смертность от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или стандартную помощь (Erdmann et al., 2007). Эксенатид также может способствовать вазорелаксации из-за эффекта открытия каналов K _ATP и, следовательно, предотвращения дисфункции сосудов (Selley et al., 2014). Напротив, недавние исследования не показали значительного улучшения сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 (Mentz et al., 2018). Лираглутид — это одобренный FDA препарат, который в настоящее время используется для лечения пациентов с СД2. Лираглутид также активирует рецептор GLP1 и в настоящее время исследуется как потенциальное средство для лечения HF. Пациенты с СД2, получавшие лираглутид, имели более высокие показатели смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Cohen and Beckey, 2016). Циркулирующий GLP1 быстро метаболизируется дипептидилпептидазой (DPP) -IV, и, таким образом, ингибиторы DPP-IV можно использовать в качестве адъюванта с агонистами GLP1 для повышения эффективности GLP1 (Deacon, 2004).Одно исследование продемонстрировало, что ингибитор DPP-IV, ситаглиптин, улучшает функцию левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца (Read et al., 2010). Было высказано предположение, что механизм кардиозащитного эффекта ситаглиптина заключается в повышении регуляции транзиторного канала рецепторного потенциала (TRP), что приводит к увеличению притока Ca ²⁺ (Al-Awar et al., 2018). Напротив, недавнее исследование не показало никакой пользы от снижения риска сердечной недостаточности у пациентов с диабетом, получавших ситаглиптин (Nauck et al., 2019).

Пируват — ключевой гликолитический метаболит, который оказывает положительное инотропное действие как на здоровое, так и на дисфункциональное сердце, улучшая функцию левого желудочка (Mentzer et al., 1989). Пируват может усиливать инотропный ответ соединений β-адренергических рецепторов и приводить к увеличению внутриклеточных переходных процессов Ca ²⁺ за счет улучшения SERCA в поврежденном миокарде человека (Hermann et al., 2002). Комплекс пируватдегидрогеназы (PDC) метаболизирует пируват до ацетил-CoA, а PDK инактивирует этот комплекс посредством фосфорилирования, что приводит к накоплению метаболитов глюкозы.Ингибирование PDK с помощью дихлорацетата (DCA) — это один из подходов, который увеличивает утилизацию глюкозы в сердце (Stacpoole et al., 1998). Клинические данные показали, что DCA может слабо улучшать сердечную функцию за счет регулирования потенциал-управляемых каналов K ⁺ , но, к сожалению, это соединение имеет большой риск токсичности для печени, почек и нервной системы (Michelakis et al., 2002). ). Другие альтернативные соединения, которые в настоящее время разрабатываются для ингибирования PDK, также показали значительные побочные эффекты на многие органы (Morrell et al., 2003; Рош и Хиромаса, 2007). В настоящее время другой эффективный модулятор PDK, PS10, оценивается как потенциальная лекарственная мишень (Wu et al., 2018). Более того, SGLT2 экспрессируются в ранних проксимальных канальцах почек (Vallon et al., 2011), и хотя ингибиторы SGLT2 были разработаны с намерением улучшить контроль глюкозы у пациентов с диабетом за счет их влияния на реабсорбцию натрия и глюкозы в почках. функция, это вызвало энтузиазм в лечении HF. Исследование EMPA показало, что у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин, относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 38% (Zinman et al., 2015). Эмпаглифлозин также значительно регулирует обмен кальция и натрия, что может быть потенциальным механизмом кардиозащитного эффекта (Lee et al., 2019). Хотя существует консенсус в отношении того, что улучшение метаболизма глюкозы является привлекательным фармакологическим вмешательством, специфические, безопасные и эффективные соединения, которые оказывают положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, все еще нуждаются в разработке.

Терапевтические стратегии, направленные на использование жирных кислот

Поскольку использование митохондриальных ЖК зависит от СРТ-1, этот переносчик является привлекательной фармакологической мишенью для HF, так что ингибирование окисления ЖК может привести к параллельному увеличению использования глюкозы (Xu et al., 1995). Пергексилин малеат был разработан как антиангинальное лекарство в 1970-х годах (Ashrafian et al., 2007). Он потенциально ингибирует поглощение жирно-ацил-КоА через митохондриальный CPT-1 (Murray et al., 2005), и это ингибирование метаболизма FA улучшает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Lee et al., 2005). Пергексилин также потенциально защищает сердце от сердечной дисфункции, ингибируя каналы человеческого гена, связанного с эфирным движением (HERG) (Walker et al., 1999). Этомоксир — необратимый ингибитор СРТ-1 (Лопасчук и др., 1988), которые также увеличивают экспрессию SERCA2a, улучшая обработку SR Ca ²⁺ и сердечную функцию (Vetter and Rupp, 1994). Впервые он был разработан и испытан в клинических испытаниях в 1984 году, прошел фазы I и II и стал многообещающим лекарством для пациентов с сердечной недостаточностью (Schmidt-Schweda and Holubarsch, 2000). К сожалению, лечение этимоксиром привело к аномально высоким уровням трансаминаз в печени и теперь используется только как экспериментальный инструмент для ингибирования окисления ЖК (Holubarsch et al., 2007).

Триметазидин является ингибитором 3-кетоацил-КоА тиолазы, конечного фермента β-окисления ЖК (Kantor et al., 2000; Лопасчук и др., 2003). Обработка триметазидином уменьшала окисление ЖК и вызывала компенсаторное увеличение окисления глюкозы. Триметазидин также снижает накопление молочной кислоты, вызванное накоплением жирных кислот. Кроме того, этот препарат изменял кальциевую динамику, подавляя активность SERCA и изменяя плотность каналов Ca ²⁺ в кардиомиоцитах, влияя на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка (Kiyosue et al., 1986; Banach et al., 2006; Meng et al. , 2006).В клинических испытаниях триметазидин значительно увеличивал ФВЛЖ (Vitale et al., 2004), перфузию миокарда, окислительный метаболизм и эффективность работы (Fragasso et al., 2006) и исследуется в качестве потенциальной терапевтической стратегии для пациентов с сердечной недостаточностью (Dezsi, 2016 ).

Ранолазин был одобрен FDA в 2006 году для лечения стабильной стенокардии (Reddy et al., 2010). Первоначально считалось, что ранолазин ингибирует метаболизм ЖК аналогично триметазидину, но концентрация препарата, необходимая для ингибирования β-окисления ЖК, была намного выше рекомендованной терапевтической дозы, что указывает на альтернативный механизм действия (McCormack et al., 1996). Исследования показывают, что первичный механизм действия ранолазина заключается в ингибировании позднего натриевого тока и диастолической перегрузки Ca ²⁺ , что приносит пользу пациентам с диастолической дисфункцией (Antzelevitch et al., 2004; Belardinelli et al., 2006; Fraser et al. др., 2006). В клинических исследованиях было показано, что ранолазин обладает терапевтической эффективностью при многих видах кардиомиопатий (Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013).

Наконец, PPAR являются ключевыми транскрипционными факторами, которые регулируют поглощение и метаболизм FA, а модуляция различных членов семейства PPAR может иметь положительное влияние на HF.Экспрессия PPARα снижается во время TAC-индуцированной HF (Kaimoto et al., 2017). Однако сердца крыс с ишемической недостаточностью, получавших фенофибрат, агонист PPARα, не показали улучшения функции левого желудочка (Morgan et al., 2006). Кроме того, лечение фенофибратом может привести к дисфункции левого желудочка у мышей с гипертензией (Ogata et al., 2004; Brigadeau et al., 2007). Последующее наблюдение в рамках исследования ACCORD подтвердило исходные общие нейтральные результаты исследования, но выявило положительное влияние терапии фенофибратом на снижение сердечно-сосудистых заболеваний у определенной группы участников с диабетом, гипертриглицеридемией и холестерином липопротеидов низкой высокой плотности (Elam и другие., 2017). Агонисты PPARγ в настоящее время используются для лечения СД2 с предполагаемым косвенным воздействием на сердечно-сосудистые заболевания (Elam et al., 2011). обобщает предыдущие и текущие терапевтические вмешательства для метаболизма глюкозы и ЖК.

ТАБЛИЦА 2

Терапевтические вмешательства, которые могут регулировать метаболизм глюкозы и ЖК.

Преимущество Exenati , неизвестное ионное изменение 9010 Значительное преимущество Zinman et al., 2015 9010 Wu et al., 2018 9010 Ингибитор Tri-окисления 9010 Tri 9010 Ингибитор Tri 9010

	Цель	Название	Клиническое использование	События аритмии	Ссылки
Метаболизм глюкозы	Агонист GLP-1 Нет	Mentz et al., 2018
		Лираглутид	На стадии исследования	Нет	Коэн и Бекки, 2016
	Ингибитор DPP-IV		Read et al., 2010; Nauck et al., 2019
	Ингибитор SGLT2	Эмпаглифлоксин	Управление глюкозой — сердечно-сосудистые преимущества изучаются	Антиаритмический эффект через регулирует Na + -Ca 2+ обменник
	Ингибитор PDK	Дихлорацетат (DCA)	Токсичность	Нет	Stacpoole et al., 1998
	PS
Метаболизм жирных кислот	Ингибитор CPT-1	Etomoxir	Побочные эффекты	Антиаритмический эффект за счет улучшения Ca 2+ обработка	Vetter and Rupp, 1994; Holubarsch et al., 2007
		Пергексилин малеат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект посредством ингибирования каналов HERG	Lee et al., 2005
	Антиаритмический эффект посредством модификации Ca 2+ каналов	Fragasso et al., 2006; Dezsi, 2016
		Ранолазин	В стадии исследования	Антиаритмический эффект за счет регулирования как Na + , так и Ca 2+	Sossalla et al., 2008; Maier et al., 2013
	Агонист PPARα	Фенофибрат	В стадии исследования	Антиаритмический эффект через канал K +	Morgan et al., 2006; Элам и др., 2011, 2017

Молекулярные основы ишемии сердца и аритмогенеза

1. Д’Суза К., Нзирорера С., Кинесбергер П. Липидный метаболизм и передача сигналов при сердечной липотоксичности. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1513-24.

DOIPubMed

2. Гиллеспи Х.С., Лин С.С., Пруткин Дж. Аритмии при структурных заболеваниях сердца. Curr Cardiol Rep 2014; 16: 510.

DOIPubMed

3. Бертон Р.А., Ли П., Касеро Р., Гарни А., Сидлецка Ю., Шнайдер Дж. Э., Коль П., Грау В. Трехмерная гистология: инструменты и применение для количественной оценки распределения типов клеток в сердце кролика . Europace 2014; 16 Приложение 4: iv86-95.

DOIPubMedPMC

4. Маасс К., Шекхар А., Лу Дж., Канг Г., Си Ф, Ким Э., Дельгадо С., Шен С., Коэн Л., Фишман Дж.Выделение и характеристика кардиальных клеток Пуркинье, полученных из эмбриональных стволовых клеток. стволовые клетки 2015; 33: 1102-12.

DOIPubMedPMC

5. Vigmond EJ, Stuyvers BD. Моделирование нашего понимания системы Гиса-Пуркинье. Prog Biophys Mol Biol 2016; 120: 179-88.

DOIPubMed

6. Инь З, Рен Дж, Го В. Переходы изоформ саркомерного белка в сердечную мышцу: путь к сердечной недостаточности. Biochim Biophys Acta 2015; 1852: 47-52.

DOIPubMedPMC

7. Hu LY, Ackermann MA, Kontrogianni-Konstantopoulos A. Саркомерная M-область: молекулярный командный центр для различных клеточных процессов. Biomed Res Int 2015; 2015: 714197.

8. Кац А. Сократительные белки сердца. Phys Rev. 2016; 50: 63-158.

9. Газта-ага Л., Марчлинский Ф., Бетенский Б. Механизмы аритмий сердца. Ред. Esp Cardiol (Engl Ed) 2012; 65: 174-85.

DOIPubMed

10.Kleber AG, Saffitz JE. Роль вставочного диска в сердечном распространении и аритмогенезе. Front Physiol 2014; 5: 404.

DOIPubMedPMC

11. Куртенбах С., Куртенбах С., Зоидл Г. Модуляция щелевого соединения и ее значение для функции сердца. Front Physiol 2014; 5: 82.

DOIPubMedPMC

12. Вирарагхаван Р., Пельзинг С., Гурди Р.Г. Межклеточная электрическая связь в сердце: новая активная роль вставочного диска. Cell Commun Adhes 2014; 21: 161-7.

DOIPubMedPMC

13. Райдер О., Кокс П., Тайлер Д., Кларк К., Нойбауэр С. Метаболизм субстрата миокарда при ожирении. Инт Дж. Обес (Лондон) 2012; 37: 972-9.

DOIPubMed

14. Карли А.Н., Тэгтмайер Х., Левандовски Э.Д. Механизмы, связывающие метаболизм энергетических субстратов с функцией сердца. Circ Res 2014; 114: 717-29.

DOIPubMedPMC

15. Doenst T, Nguyen TD, Abel ED. Сердечный метаболизм при сердечной недостаточности — последствия, выходящие за рамки производства АТФ. Circ Res 2013; 113: 709-24.

DOIPubMedPMC

16. Rosano G, Vitale C, Spoletini I. Метаболический подход к сердечной недостаточности: роль метаболических модуляторов. Египетское сердце J 2015; 67: 177-81.

DOI

17. Long Q, Yang K, Yang Q. Регулирование митохондриальной АТФ-синтазы в сердечной патофизиологии. Am J Cardiovasc Dis 2015; 5: 19-32.

PubMedPMC

18. Ingwall JS. Энергетический обмен при сердечной недостаточности и ремоделировании. Cardiovasc Res 2009; 81: 412-9.

DOIPubMedPMC

19. Ван Дж, Го Т. Метаболическое ремоделирование при хронической сердечной недостаточности. J Zhejiang Univ Sci B 2013; 14: 688-95.

DOIPubMedPMC

20. Голдберг И.Дж., Трент С.М., Шульце П.С. Липидный обмен и сердечная токсичность. Метаболизм клеток 2012; 15: 805-12.

DOIPubMedPMC

21. Вольф П., Винхофер Ю., Кршшак М., Кребс М. Сердце, липиды и гормоны. Endocr Connect 2017; 6: R59-69.

DOIPubMedPMC

22. Abumrad NA, Goldberg IJ. Действия CD36 в сердце: липиды, кальций, воспаление, восстановление и многое другое? Biochim Biophys Acta 2016; 1860: 1442-9.

23. Фукусима А, Лопащук Г.Д. Окисление сердечных жирных кислот при сердечной недостаточности, связанной с ожирением и диабетом. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1525-34.

DOIPubMed

24. Фукусима А, Милнер К., Гупта А., Лопащук Г.Д. Контроль ацетилирования β-окисления сердечных жирных кислот и энергетического метаболизма при ожирении, диабете и сердечной недостаточности. Biochim Biophys Acta 2016; 1862: 2211-20.

DOIPubMed

25. Филлмор Н., Мори Дж., Лопасчук Г.Д. Нарушения окисления митохондриальных жирных кислот при сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и диабетической кардиомиопатии. Br J Pharmacol 2014; 171: 2080-90.

DOIPubMedPMC

26. Glatz JF, Nabben M, Heather LC, Bonen A, Luiken JJ. Регуляция субклеточного транспорта CD36, основной детерминанты утилизации сердечной жирной кислоты. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1461-71.

DOIPubMed

27. Пепино М., Куда О., Самовски Д., Абумрад Н. Структурно-функция CD36 и важность передачи сигнала жирных кислот в метаболизме жиров. Энн Рев Нутр 2014; 34: 281-303.

DOIPubMedPMC

28. Glatz JF, Luiken JJ. От жира к FAT (CD36 / SR-B2): понимание регуляции клеточного поглощения жирных кислот. Biochimie 2017; 136: 21-6.

DOIPubMed

29. Чанда Д., Луйкен Дж. Дж., Глатц Дж. Ф. Сигнальные пути, участвующие в метаболизме сердечной энергии. FEBS Lett 2016; 590: 2364-74.

DOIPubMed

30. Ким Т.Т., Дайк-младший. Роль CD36 в регуляции липидного обмена миокарда. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1450-60.

DOIPubMed

31. Ким Т.Т., Дайк-младший. АМПК — спаситель больного сердца? Trends Endocrinol Metab 2015; 26: 40-8.

DOIPubMed

32. Glatz JF, Angin Y, Steinbusch LK, Schwenk RW, Luiken JJ. CD36 как мишень для предотвращения сердечной липотоксичности и инсулинорезистентности. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2013; 88: 71-7.

DOIPubMed

33. Самовски Д., Су X, Сюй Y, Абумрад Н., Шталь П. Инсулин и AMPK регулируют рекрутирование транслоказы FA / плазматической мембраны CD36 в кардиомиоциты через Rab GAP AS160 и Rab8a RabGTPase. J. Lipid Res. 2012; 53: 709-17.

DOIPubMedPMC

34. Ангин Ю., Стейнбуш Л., Саймонс П., Грейлих С., Хоберс Н., Дума К., ван Зандворт М.А., Куманс В.А., Вайнен В., Диамант М., Оуэнс Д.М., Глатц Дж. Ф., Люкен Дж. Дж.Ингибирование CD36 предотвращает накопление липидов и сократительную дисфункцию кардиомиоцитов крыс. Biochem J 2012; 448: 43-53.

DOIPubMed

35. Тейт М., Грив Д., Ричи Р. На горизонте ли таргетные методы лечения диабетической кардиомиопатии? Clin Sci 2017; 131: 897-915.

DOIPubMed

36. Байрва С., Параджули Н., Дайк Дж. Роль AMPK в здоровье и выживании кардиомиоцитов. Biochim Biophys Acta 2016; 1862: 2199-210.

ДОИПубМед

37.Васкес-Каррера М. Раскрытие эффектов PPARβ / δ на инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые заболевания. Trends Endocrinol Metab 2016; 27: 319-34.

DOIPubMed

38. Лопасчук Г.Д., Ушер Дж. Р., Фолмес С. Д., Ясвал Дж. С., Стэнли В. Метаболизм жирных кислот миокарда при здоровье и болезни. Physiol Rev 2010; 90: 207-58.

DOIPubMed

39. Хасс Дж. М., Келли Д. П.. Передача сигналов ядерных рецепторов и сердечная энергетика. Circ Res 2004; 95: 568-78.

DOIPubMed

40. Барлака Э., Галату Э., Меллидис К., Равингерова Т., Лазоу А. Роль плейотропных свойств рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, в сердце: внимание к неметаболическим эффектам в защите сердца. Cardiovasc Ther 2016; 34: 37-48.

DOIPubMed

41. Barlaka E, Ledvényiová V, Galatou E, Ferko M, Čarnická S, Ravingerová T, Lazou A. Отсроченные кардиозащитные эффекты WY-14643 связаны с ингибированием MMP-2 и модуляцией семейства Bcl-2 белки через активацию PPAR-α в сердцах крыс, подвергшихся глобальной ишемии-реперфузии. Can J Physiol Pharmacol 2013; 91: 608-16.

DOIPubMed

42. Сан В., Лю Q, Ленг Дж, Чжэн Ю., Ли Дж. Роль пируватдегидрогеназного комплекса в сердечно-сосудистых заболеваниях. Life Sci 2015; 121: 97-103.

DOIPubMed

43. Мюклер М., Торенс Б. Семейство мембранных транспортеров SLC2 (GLUT). Mol Asp Med 2013; 34: 121-38.

DOIPubMedPMC

44. Дэн Д., Ян Н. GLUT, SGLT и SWEET: структурные и механистические исследования переносчиков глюкозы. Protein Sci 2016; 25: 546-58.

DOIPubMedPMC

45. Саблевски Л. Транспортеры глюкозы в здоровом сердце и при сердечных заболеваниях. Int J Cardiol 2017; 230: 70-5.

DOIPubMed

46. Азеведо П.С., Миникуччи М.Ф., Сантос П.П., Пайва С.А., Зорнофф Л.А. Энергетический обмен при ремоделировании сердца и сердечной недостаточности. Cardiol Ред. 2013; 21: 135-40.

ДОИПубМед

47. Лопасчук Г.Д. Метаболические модуляторы при сердечных заболеваниях: прошлое, настоящее и будущее. Can J Cardiol 2017; 33: 838-49.

DOIPubMed

48. Филлмор Н., Лопасчук Г.Д. Ориентация на митохондриальный окислительный метаболизм как подход к лечению сердечной недостаточности. Biochim Biophys Acta 2013; 1833: 857-65.

DOIPubMed

49. Луптак И., Ян Дж., Цуй Л., Джайн М., Ляо Р., Тиан Р. Долгосрочные эффекты повышенного поступления глюкозы в сердца мышей во время нормального старения и ишемического стресса. Circulation 2007; 116: 901-9.

ДОИПубМед

50.Liao R, Jain M, Cui L, D’Agostino J, Aiello F, Luptak I, Ngoy S, Mortensen RM, Tian R. Специфическая для сердца избыточная экспрессия GLUT1 предотвращает развитие сердечной недостаточности, связанной с перегрузкой давлением у мышей. Тираж 2002; 106: 2125-31.

DOIPubMed

51. Доменигетти А.А., Датчанин В.Р., Керл К.Л., Фавалоро Дж. М., Пройетто Дж., Делбридж Л. М.. Целенаправленный дефицит GLUT-4 в сердце вызывает гипертрофию кардиомиоцитов и нарушение сократимости, связанное с нарушением регуляции потока Ca (2+) и протонов. J Mol Cell Cardiol 2010; 48: 663-72.

DOIPubMed

52. Ашрафиан Х., Френно М.П., ​​Опи Л.Х. Метаболические механизмы при сердечной недостаточности. Circulation 2007; 116: 434-48.

DOIPubMed

53. Варма Н., Эберли Ф. Р., Апштейн К. С.. Повышенная жесткость диастолической камеры во время ишемии по требованию: реакция на быстрое изменение длины отличает напряжение, активируемое окоченением, от напряжения, активируемого кальцием. Тираж 2000; 101: 2185-92.

ДОИПубМед

54.Гимарайнш-Феррейра Л. Роль фосфокреатиновой системы в энергетическом гомеостазе скелетных и сердечных мышц. Эйнштейн 2014; 12: 126-31.

DOIPubMedPMC

55. Валлиманн Т., Дольдер М., Шлаттнер У., Эдер М., Хорнеманн Т., О’Горман Э., Рюк А., Брдичка Д. Некоторые новые аспекты креатинкиназы (КК): компартментация, структура, функция и регуляция для клеточной и митохондриальной биоэнергетики и физиологии. Biofactors 1998; 8: 229-34.

ДОИПубМед

56.Вайс Р., Герстенблит Г., Боттомли П. Поток АТФ через креатинкиназу в нормальном, стрессовом и больном сердце человека. Proc Nat Acad Sci U S A 2005; 102: 808-13.

DOIPubMedPMC

57. Fowler ED, Benoist D, Drinkhill MJ, Stones R, Helmes M, Wüst RC, Stienen GJ, Steele DS, White E. Снижение креатинкиназы связано с диастолической дисфункцией у крыс с правожелудочковой недостаточностью, вызванной легочная артериальная гипертензия. J Mol Cell Cardiol 2015; 86: 1-8.

ДОИПубМедПМС

58.Боттомли П.А., Панджрат Г.С., Лай С., Хирш Г.А., Ву К., Наджар С.С., Стейнберг А., Герстенблит Г., Вайс Р.Г. Скорость метаболизма АТФ через креатинкиназу (CK Flux) позволяет прогнозировать клинические события сердечной недостаточности и смерть. Sci Transl Med 2013; 5: 215re3.

DOIPubMedPMC

59. Кристьянссон Р.П., Оддссон А., Хельгасон Х., Свейнбьорнссон Г., Арнадоттир Г.А., Дженссон Б.О., Йонасдоттир А., Йонасдоттир А., Браги Уолтерс Г., Сулем Г., Оскарсдоттир А., Сюлем Г, Оскарсдоттир А., Бенон Магнуссон О.Т., Холм Х., Сигурдардоттир О., Йонсдоттир И., Эййолфссон Г.И., Олафссон И., Гудбьяртссон Д.Ф., Торстейнсдоттир Ю., Сулем П., Стефанссон К.Распространенные и редкие варианты, связанные с уровнями креатинкиназы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Нац Коммуна 2016; 7: 10572.

DOIPubMedPMC

60. Вентура-Клапье Р., Гарнье А., Векслер В. Энергетический обмен при сердечной недостаточности. J. Physiol 2003; 555: 1-13.

DOIPubMedPMC

61. Китценберг Д., Колган С.П., Гловер Л.Е. Креатинкиназа при ишемических и воспалительных заболеваниях. Clin Transl Med 2016; 5:31.

ДОИПубМедПМС

62.Neubauer S, Horn M, Cramer M, Harre K, Newell JB, Peters W., Pabst T., Ertl G, Hahn D, Ingwall JS, Kochsiek K. Отношение фосфокреатина миокарда к АТФ является предиктором смертности у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. . Circulation 1997; 96: 2190-6.

DOIPubMed

63. Накаэ И., Мицунами К., Омура Т., Ябе Т., Цутамото Т., Мацуо С., Такахаши М., Морикава С., Инубуши Т., Накамура Ю., Киношита М., Хори М. С помощью спектроскопии протонного магнитного резонанса можно обнаружить креатин. истощение, связанное с прогрессированием сердечной недостаточности при кардиомиопатии. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1587-93.

DOIPubMed

64. Хюэ Л., Тэгтмайер Х. Возвращение к циклу Рэндла: новая голова вместо старой шляпы. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 297: E578-91.

DOIPubMedPMC

65. Фукусима А., Милнер К., Гупта А., Лопащук Г.Д. Метаболизм энергетических субстратов миокарда при сердечной недостаточности: от путей к терапевтическим целям. Curr Pharm Des 2015; 21: 3654-64.

DOIPubMed

66. Aroor A, Mandavia C, Sowers J.Инсулинорезистентность и сердечная недостаточность: молекулярные механизмы. Клиника сердечной недостаточности 2012; 8: 609-17.

DOIPubMedPMC

67. Breckenridge RA, Piotrowska I, Ng KE, Ragan TJ, West JA, Kotecha S, Towers N, Bennett M, Kienesberger PC, Smolenski RT, Siddall HK, Offer JL, Mocanu DM, Yelon, DM JR, Гриффин JL, Абрамов AY, Gould AP, Mohun TJ. Гипоксическая регуляция hand1 контролирует переключение между плодом и новорожденным в сердечном метаболизме. PLoS Biol 2013; 11: e1001666.

ДОИПубМедПМС

68.Венде А.Р., Брахма М.К., Макгиннис Г.Р., Янг МЭ. Метаболическое происхождение сердечной недостаточности. JACC Basic Transl Sci 2017; 2: 297-310.

DOIPubMedPMC

69. Венде А.Р., Ким Дж., Холланд В.Л., Уэймент Б.Е., О’Нил Б.Т., Туней Дж., Брахма М.К., Пепин М.Э., МакКрори М.А., Луптак I, Халаде Г.В., Литвин С.Е., Абель Э.Д. Сердца с дефицитом транспортера глюкозы 4 (GLUT4) развивают дезадаптивную гипертрофию в ответ на физиологические или патологические стрессы. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2017; 313: h2098-108.

DOIPubMed

70. Ван Дж, Ли З, Ван Й, Чжан Дж, Чжао В., Фу М., Хан Х, Чжоу Дж, Ге Дж. Цилицянсин усиливает метаболизм сердечной глюкозы и улучшает диастолическую функцию у спонтанно гипертонических крыс. Evid Based Complement Alternat Med 2017; 2017: 3197320.

DOIPubMedPMC

71. Корвальд С., Эльвенес О.П., Мирмель Т. Метаболизм субстрата миокарда влияет на энергетику левого желудочка in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278: h2345-51.

DOIPubMed

72. Нагоши Т., Йошимура М., Росано Г.М., Лопащук Г.Д., Мочизуки С. Оптимизация сердечного метаболизма при сердечной недостаточности. Curr Pharm Des 2011; 17: 3846-53.

DOIPubMedPMC

73. Бабалис Д., Тритакис В., Флорос Г., Музару А., Кафкас Н., Бампали К., Мерцанос Г. Влияние ранолазина на диастолическую и систолическую функцию левого желудочка у пациентов с хронической коронарной болезнью и стабильной стенокардией. Hellenic J Cardiol 2015; 56: 237-41.

PubMed

74. Буркхофф Д., Вайс Р.Г., Шульман С.П., Калил-Филхо Р., Ванненбург Т., Герстенблит Г. Влияние метаболического субстрата на функцию сердца и метаболизм крыс при различных коронарных потоках. Am J Physiol 1991; 261: H741-50.

DOI

75. Sabbah HN, Gupta RC, Rastogi S, Wang M. Нарушение регуляции белков деления и слияния митохондрий в эксплантированном сердце человека с отказом. J Пересадка легкого сердца 2011; 30: S137.

DOI

76.Кароло дос Сантос К., Перейра Брага С., Октавио Барбанера П., Сейва ФР, Фернандес Жуниор А, Фернандес А.А. Биомаркеры метаболизма энергии сердца и окислительного стресса у крыс с диабетом, получавших ресвератрол. PLoS One 2014; 9: e102775.

DOIPubMedPMC

77. Maulucci G, Daniel B, Cohen O, Avrahami Y, Sasson S. Горметические и регуляторные эффекты медиаторов перекисного окисления липидов в бета-клетках поджелудочной железы. Мол Аспект Мед 2016; 49: 49-77.

ДОИПубМед

78.Ayala A, Mu-oz MF, Argüelles S. Перекисное окисление липидов: производство, метаболизм и сигнальные механизмы малонового диальдегида и 4-гидрокси-2-ноненала. Oxid Med Cell Longev 2014; 2014: 360438.

DOIPubMedPMC

79. Груздева О., Учасова Е., Дылева Ю., Белик Е., Кашталап В., Барбараш О. Взаимосвязь между свободными жирными кислотами, маркерами инсулинорезистентности и окисленными липопротеинами при инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности. Диабетический синдром ожирения 2013; 6: 103-11.

PubMedPMC

80. Рой В.К., Кумар А., Джоши П., Арора Дж., Ахангер А.М. Концентрации свободных жирных кислот в плазме как маркер острого инфаркта миокарда. J Clin Diagn Res 2013; 7: 2432-4.

DOI

81. Ма П, Хань Л., Ур З, Чен В., Ху Х, Ту Дж, Чжоу Х, Лю С.М. Уровни свободных жирных кислот в больнице позволяют прогнозировать тяжесть ишемии миокарда при остром коронарном синдроме. BMC Cardiovasc Disord 2016; 16:29.

ДОИПубМедПМС

82.Стискал Дж., Ван Реммен Х., Ричардсон А, Салмон А.Б. Окислительный стресс и диабет: что мы можем узнать об инсулинорезистентности на моделях мышей с мутантными антиоксидантами? Free Radic Biol Med 2012; 52: 46-58.

DOIPubMedPMC

83. Абель ЭД, О’Ши К.М., Рамасами Р. Инсулинорезистентность: метаболические механизмы и последствия для сердца. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 2068-76.

DOIPubMedPMC

84. Drosatos K, Schulze PC. Кардиаклипотоксичность: молекулярные пути и терапевтические последствия. Curr Heart Fail Rep 2013; 10: 109-21.

DOIPubMedPMC

85. Park TS, Goldberg IJ. Сфинголипиды, липотоксическая кардиомиопатия и сердечная недостаточность. Клиника сердечной недостаточности 2012; 8: 633-41.

DOIPubMedPMC

86. Steggall A, Mordi IR, Lang CC. Ориентация на метаболическую модуляцию и митохондриальную дисфункцию при лечении сердечной недостаточности. Болезни 2017; 5: 14.

DOIPubMedPMC

87. Deo R, Albert CM. Эпидемиология и генетика внезапной сердечной смерти. Тираж 2012; 125: 620-37.

DOIPubMedPMC

88. Hayashi M, Shimizu W., Albert CM. Спектр эпидемиологии, лежащей в основе внезапной сердечной смерти. Circ Res 2015; 116: 1887-906.

DOIPubMedPMC

89. Бхар-Амато Дж., Дэвис В., Агарвал С. Желудочковая аритмия после острого инфаркта миокарда: «идеальный шторм». Аритм-электрофизиол Ред. 2017; 6: 134-9.

DOIPubMedPMC

90. Kalogeris T, Baines CP, Krenz M, Korthuis RJ.Клеточная биология ишемии / реперфузионного повреждения. Int Rev Cell Mol Biol 2012; 298: 229-317.

DOIPubMedPMC

91. Гевиртц Х., Дилсизиан В. Жизнеспособность миокарда: механизмы выживания и мишени молекулярной визуализации при острой и хронической ишемии. Circ Res 2017; 120: 1197-212.

DOIPubMed

92. Baumeister P, Quinn TA. Нарушение обработки кальция и желудочковые аритмии при острой ишемии. Clin Med Insights Cardiol 2016; 10: 61-9.

DOI

93.Бай Дж, Инь Р., Ван К., Чжан Х. Механизмы возникновения постацидозной аритмии на тканевом уровне: теоретическое исследование. Front Physiol 2017; 8: 195.

DOIPubMedPMC

94. Колеттис Т. Ишемическая болезнь сердца и желудочковая тахиаритмия: патофизиология и лечение. Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 210-7.

DOIPubMed

95. Теккерей JT, Beanlands RS, DaSilva JN. Измененная передача сигналов симпатической нервной системы в сердце диабетика: новые цели для молекулярной визуализации. Am J Nucl Med Mol Imaging 2012; 2: 314-34.

PubMedPMC

96. Oikonomidis DL, Tsalikakis DG, Baltogiannis GG, Tzallas AT, Xourgia X, Agelaki MG, Megalou AJ, Fotopoulos A, Papalois A, Kyriakides ZS, Kolettis TM. Рецепторы эндотелина-B и желудочковый аритмогенез на крысиной модели острого инфаркта миокарда. Basic Res Cardiol 2009; 105: 235-45.

DOIPubMed

97. Фрэнсис Стюарт С., Де Жезус Н., Линдси М., Рипплингер С. Перекресток воспаления, фиброза и аритмии после инфаркта миокарда. J Mol Cell Cardiol 2016; 91: 114-22.

DOIPubMedPMC

98. Skovsted GF, Kruse LS, Berchtold LA, Grell AS, Warfvinge K, Edvinsson L. Ишемия-реперфузия миокарда усиливает транскрипционную экспрессию эндотелина-1 и вазоконстрикторных рецепторов ETB, передающих сигнал ERK1 / 2 протеинкиназы. путь у крысы. PLoS One 2017; 12: e0174119.

DOIPubMedPMC

99. Streitner F, Kuschyk J, Veltmann C, Ratay D, Schoene N, Streitner I, Brueckmann M, Schumacher B., Borggrefe M, Wolpert C.Роль провоспалительных маркеров и NT-proBNP у пациентов с имплантируемым кардиовертер-дефибриллятором и грозой. Цитокин 2009; 47: 166-72.

DOIPubMed

100. Марадит-Кремерс Х., Кроусон С.С., Никола П.Дж., Баллман К.В., Роджер В.Л., Якобсен С.Дж., Габриэль С.Е. Рост нераспознанной ишемической болезни сердца и внезапных смертей при ревматоидном артрите: популяционное когортное исследование. Arthritis Rheum 2005; 52: 402-11.

ДОИПубМед

101.Downar E, Janse MJ, Durrer D. Влияние острой окклюзии коронарной артерии на субэпикардиальные трансмембранные потенциалы в интактном сердце свиньи. Circulation 1977; 56: 217-24.

DOIPubMed

102. Бикташев В.Н., Бикташева И.В., Сарвазян Н.А. Эволюция спиральных и спиральных волн возбуждения в математической модели пограничной зоны ишемии. PLoS One 2011; 6: e24388.

DOIPubMedPMC

103. Соловьева О., Кацнельсон Л., Коль П., Панфилов А., Цатурян А., Цывян П.Механоэлектрическая неоднородность миокарда как парадигма его функции. Prog Biophys Mol Biol 2016; 120: 249-54.

DOIPubMedPMC

104. Грабитель Л.Ф., Делеви Р., Нийвельдт Р., Хирш А., Бик А.М., Кемме М.Дж., ван Берден Й., ван дер Лаан А.М., ван дер Влейтен П.А., Тио РА, Зейлстра Ф., Пик Дж.Дж., ван Россум AC. Оценка неоднородности инфаркта миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии сердечно-сосудистой системы с поздним усилением гадолиния показывает прогностическую ценность развития желудочковой аритмии после острого инфаркта миокарда. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013; 14: 1150-8.

DOIPubMed

105. Перцов AM, Давиденко JM, Salomonsz R, Baxter WT, Jalife J. Спиральные волны возбуждения лежат в основе возвратной активности изолированной сердечной мышцы. Circ Res 1993; 72: 631-50.

DOIPubMed

106. Оливер М.Ф. Контроль свободных жирных кислот при острой ишемии миокарда. Сердце 2010; 96: 1883-4.

DOIPubMed

107. Це Г. Механизмы сердечных аритмий. J Аритм 2016; 32: 75-81.

DOIPubMedPMC

108. Оливер М.Ф., Куриен В.А., Гринвуд Т.В. Связь между свободными жирными кислотами сыворотки крови и аритмией и смертью после острого инфаркта миокарда. Ланцет 1968; 1: 710-4.

DOI

109. Tansey MJ, Opie LH. Связь между свободными жирными кислотами плазмы и аритмией в течение первых двенадцати часов острого инфаркта миокарда. Lancet 1983; 2: 419-22.

DOI

110.Ouven X, Charles MA, Desnos M, Ducimetiere P. Уровень циркулирующих неэтерифицированных жирных кислот как прогностический фактор риска внезапной смерти среди населения. Circulation 2001; 104: 756-61.

DOI

111. Ян К.С., Кайл Дж. В., Макельски Дж. К., Дадли СК. Механизмы внезапной сердечной смерти: оксиданты и метаболизм. Circ Res 2015; 116: 1937-55.

DOIPubMedPMC

112. Лич А., Фишер М. Ишемия миокарда и сердечная боль — таинственная взаимосвязь. Br J Pain 2013; 7: 23-30.

DOIPubMedPMC

113. Островски С.Р., Педерсен С.Х., Дженсен Дж.С., Могельванг Р., Йоханссон П.И. Острый инфаркт миокарда связан с эндотелиальным гликокаликсом и повреждением клеток, а также с параллельным увеличением циркулирующих катехоламинов. Crit Care 2013; 17: R32.

DOIPubMedPMC

114. Калра Б.С., Рой В. Эффективность модуляторов метаболизма при ишемической болезни сердца: обзор. J Clin Pharmacol 2012; 52: 292-305.

DOIPubMed

115. Нильсен Т.С., Йессен Н., Йоргенсен Дж.О., Мёллер Н., Лунд С. Расслаивающий липолиз жировой ткани: молекулярная регуляция и последствия для метаболических заболеваний. J Mol Endocrinol 2014; 52: R199-222.

DOIPubMed

116. Оливер М. Жирные кислоты и риск смерти при острой ишемии миокарда. Clin Sci 2015; 128: 349-55.

DOIPubMed

117. Фрагассо Г. Нарушение сердечного метаболизма и патогенез сердечной недостаточности. Card Fail Ред. 2016; 2: 8-13.

DOI

118. Geerling JJ, Boon MR, Kooijman S, Parlevliet ET, Havekes LM, Romijn JA, Meurs IM, Rensen PC. Симпатическая нервная система, контролирующая метаболизм триглицеридов: новые концепции, основанные на недавних исследованиях. J Lipid Res 2014; 55: 180-9.

DOIPubMedPMC

119. Опи Л. Метаболическое лечение острого инфаркта миокарда выходит на первый план и выходит за рамки контроля гипергликемии. Circulation 2008; 117: 2172-7.

DOIPubMed

120. Миллер Н., Мьос О., Оливер М. Связь подъема эпикардиального сегмента ST с соотношением свободных жирных кислот / альбумина в плазме во время коронарной окклюзии у собак. Clin Sci 1976; 51: 209-13.

DOI

121. Селкер Х.П., Удельсон Дж. Э., Массаро Дж. М., Рутхазер Р., Д’Агостино Р. Б., Гриффит Дж. Л., Шихан П. Р., Десвинье-Никенс П., Розенберг Ю., Тиан Х, Викери Е. М., Аткинс Дж. М., Ауфдерхайд Т. П., Sayah AJ, Pirrallo RG, Levy MK, Richards ME, Braude DA, Doyle DD, Frascone RJ, Kosiak DJ, Leaming JM, Van Gelder CM, Walter GP, Wayne MA, Woolard RH, Beshansky JR.Годовые результаты внебольничного введения глюкозы, инсулина и калия (GIK) у пациентов с подозрением на острый коронарный синдром (из исследования IMMEDIATE [Немедленное повышение метаболизма миокарда во время начальной оценки и лечения в неотложной помощи]). Am J Cardiol 2014; 113: 1599-605.

DOIPubMedPMC

122. Мамас М.А., Нейсес Л., Фатх-Ордубади Ф. Мета-анализ глюкозо-инсулинно-калиевой терапии для лечения острого инфаркта миокарда. Exp Clin Cardiol 2010; 15: e20-4.

PubMedPMC

123. Evans R, Hauton D. Роль триацилглицерина в обеспечении сердечной энергии. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1481-91.

DOIPubMed

124. Салазар Дж., Лусардо Э., Мехиас Дж. К., Рохас Дж., Феррейра А., Ривас-Риос Дж. Р., Бермудес В. Эпикардиальный жир: физиологические, патологические и терапевтические последствия. Cardiol Res Pract 2016; 2016: 1-15.

ДОИПубМедПМС

125.Thanassoulis G, Massaro JM, O’Donnell CJ, Hoffmann U, Levy D, Ellinor PT, Wang TJ, Schnabel RB, Vasan RS, Fox CS, Benjamin EJ. Жир перикарда связан с распространенной фибрилляцией предсердий: исследование сердца Фрамингема. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 345-50.

DOIPubMedPMC

126. Эл Чекаки, ​​МО, Уэллс С.К., Метойер Р., Ибрагим А., Шапира А.Р., Ситрон Дж., Сантуччи П., Уилбер Д.Д., Акар Дж.Г. Жир перикарда независимо связан с фибрилляцией предсердий у человека. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 784-8.

DOIPubMed

127. Хатем С.Н., Сандерс П. Эпикардиальная жировая ткань и фибрилляция предсердий. Cardiovasc Res 2014; 102: 205-13.

DOIPubMed

128. Venteclef N, Guglielmi V, Balse E, Gaborit B, Cotillard A, Atassi F, Amour J, Leprince P, Dutour A, Clément K, Hatem SN. Эпикардиальная жировая ткань человека вызывает фиброз миокарда предсердий за счет секреции адипофиброкинов. Eur Heart J 2014; 36: 795-805.

DOIPubMed

129. Tsao HM, Hu WC, Wu MH, Tai CT, Lin YJ, Chang SL, Lo LW, Hu YF, Tuan TC, Wu TJ, Sheu MH, Chang CY, Chen SA. Количественный анализ количества и распределения эпикардиальной жировой ткани, окружающей левое предсердие, у пациентов с фибрилляцией предсердий и эффекта рецидива после абляции. Am J Cardiol 2011; 107: 1498-503.

DOIPubMed

130. Саманта Р., Пулиопулос Дж., Тиагалингам А., Ковур П. Роль жировой ткани в патогенезе сердечных аритмий. Ритм сердца 2016; 13: 311-20.

DOIPubMed

131. Taegtmeyer H. Метаболизм — потерянное дитя кардиологии. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1386-8.

DOI

Метаболические изменения при остром ишемии, реперфузионном повреждении и некрозе миокарда с использованием МР-спектроскопии гиперполяризованного [1-13C] пирувата in vivo.

Этика

Это исследование было одобрено Комитетом по уходу за животными и использованию животных Чоннамского национального университета. Все эксперименты проводились в соответствии с соответствующими инструкциями и правилами.

Модель животного

Восемнадцать свободных от патогенов 7-недельных самцов крыс Sprague-Dawley были получены от Orient Co. (Иксан, Корея). Крыс содержали в среде с автоматическим контролем температуры с 12-часовым циклом свет-темнота. Во время операции крыс анестезировали 2,5–3,0% изофлураном, интубировали и подвергали механической вентиляции со скоростью 60 вдохов в минуту с помощью аппарата ИВЛ для мелких животных (Harvard Rodent Ventilator; Harvard Apparatus, Саут-Натик, Массачусетс, США) ^{18, 19} .Восемнадцать крыс, перенесших левую торакотомию без окклюзии левой передней нисходящей (LAD) коронарной артерии, использовали в качестве контроля с имитацией операции. Затем этим крысам был проведен тот же протокол, но с окклюзией коронарной артерии ПМЖВ в миокарде с использованием изогнутой иглы и шелка 5-0, в соответствии с руководящими принципами для экспериментальных моделей ишемии миокарда и инфаркта ^20,21 . Чтобы облегчить снятие шва, в шелковую нить под узлом вставляли небольшое силиконовое кольцо. Затем сундук был закрыт.Через 20 минут для 8 крыс и 90 минут для 8 крыс была инициирована реперфузия путем повторного открытия грудной клетки и разрезания лигатуры вокруг коронарной артерии ПМЖВ. В гистопатологическом анализе использовали двух крыс с ложной операцией. В конце экспериментов все животные были умерщвлены в соответствии с рекомендациями Ветеринарной медицинской ассоциации животных.

Подготовка животных

Как описано ранее ^18,19 , крыс анестезировали 2,5–3% изофлураном, смешанным с кислородом (1 л / мин).Катетер размера 24 вводили в хвостовую вену каждой крысы для внутривенного (IV) введения гиперполяризованного раствора [1- ¹³ C] Pyr. Во время МРТ и измерений ¹³ C MRS частота дыхания крысы контролировалась датчиком давления модели 1025 (SA Instruments Inc., Стони-Брук, Нью-Йорк, США) и поддерживалась между 60 и 70 вдохами в минуту. Температуру тела также контролировали с помощью немагнитного ректального температурного датчика (FISO Technologies, Квебек, Квебек, Канада) и поддерживали приблизительно 36 ° C.

Поляризация и гиперполяризация

¹³ C МР-спектроскопия

Протокол был описан ранее в наших опубликованных статьях ^18,19 . [1- ¹³ C] пировиноградную кислоту (23-24 мг; Isotec, Майамисбург, Огайо), содержащую 15 мМ тритильного радикала (OX063; Oxford Instruments, Абингдон, Великобритания), переносили в чашку для образца из политетрафторэтилена и замораживали с использованием жидкого гелия. ^18,19 . Образец пировиноградной кислоты был гиперполяризован с использованием поляризатора Hypersense DNP (Oxford Instruments) при 3.35 T и 1,4 K при микроволновом облучении 94,1 ГГц в течение 1–1,5 ч, затем растворяют в 4,2–4,3 мл перегретого щелочного буфера, содержащего 40 мМ Trizma Pre-Set Crystals pH 7,6, 80 мМ NaOH, 50 мМ NaCl и 2,69 мМ динатрия. ЭДТА ^18,19 . Гиперполяризованный раствор [1- ¹³ C] Pyr (80 мМ) вводили внутривенно через катетер, помещенный в хвостовую вену крысы ^18,19 . Аликвоту раствора использовали для измерения процента поляризации (17–20%) с помощью спектрометра MQC (Oxford Instruments) и pH (7.0–7,5) измеряли с помощью электронных весов AUW-220D (Шимадзу, Токио, Япония) ^18,19 .

Гиперполяризованный ¹³ C MRS выполняли на 3-х миллиметровом сканере GE MR750 (GE Healthcare, Милуоки, Висконсин, США) с использованием специальной поверхностной катушки с внутренним диаметром 37 мм ^18,19 . Для динамического исследования спектры ¹³ C получали каждые 2 с в течение 120 с сразу после инъекции Pyr из 10-мм среза с полем зрения 70 × 70 мм на сердце через 15 мин реперфузии. после 20 и 90 мин окклюзии коронарной артерии.Перед исследованием гиперполяризованного ¹³ C усиление пропускания было откалибровано с использованием термополяризованного фантома мочевины ¹³ C (8 M, легированный магневистом 1% по объему), расположенного рядом с центром катушки. Данные динамического MRS были получены с использованием последовательности импульсов визуализации с химическим сдвигом со свободной индукционной задержкой (FIDCSI) (GE Healthcare) с полосой сбора данных 5000 Гц, 4096 точками и срезов-селективным радиочастотным импульсом с углом поворота 10 ° ^18,19 . В течение периода предварительного сканирования перед получением спектров ¹³ C линейное регулирование шиммирования выполнялось по сердечной ткани.Крысам проводили МРТ продолжительностью примерно 10 мин, затем 2 мин гиперполяризованного MRS ¹³ C с [1- ¹³ C] Pyr. ¹³ C динамические спектры были получены от 8 крыс с ложной операцией в контрольной группе и 8 крыс с травмой AMI / R, а также у 8 крыс с ложной операцией в контрольной группе и 8 крыс с некрозом, индуцированным AMI.

Обработка данных и статистический анализ

Спектры

MR были обработаны и проанализированы с использованием программного обеспечения SAGE (GE Healthcare), как описано ранее Moon et al . ^18,19,22 . Динамические данные MRS были аподизированы с помощью гауссовского фильтра с частотой 9 Гц во временной области и заполнены нулями до 16 384 точек данных с последующим преобразованием Фурье. Динамические спектры в режиме поглощения корректировались по базовой линии с последующей коррекцией фазы в нулевом и первом порядках ^18,19,22 . Высоты пиков сигналов метаболитов использовали для количественного определения [1- ¹³ C] Lac (185 частей на миллион), [1- ¹³ C] пиргидрата (181 частей на миллион), [1- ¹³ C] Ala (177 ppm), [1- ¹³ C] Pyr (172 ppm), ¹³ C Bicar (162 ppm) и ¹³ CO ₂ (126 ppm) ^14,18,19,22 .Отдельные метаболиты были нормализованы по сигналам общего углерода (tC), которые представляют собой сумму [1- ¹³ C] Lac, [1- ^{13 900 10 C] пиргидрата, [1- 13 900 10 C] Ala. , [1- 13 C] Pyr, 13 C Bicar и 13 CO ₂ сигналов. Кроме того, метаболит 13 C Bicar был нормализован по сигналам [1- 13 C] Lac + Ala, а метаболит [1- 13 C] Lac был нормализован до сигнала 13 C Bicar 7,17 .Для количественной оценки обменных курсов, площадь под кривой (AUC) отношения гиперполяризованного [1- 13 C] Lac к [1- 13 C] Pyr (Lac / Pyr) и [1- 13 C] ] Бикар до [1- 13 C] Pyr (Бикар / Pyr) рассчитывали в трех группах 23 . Дифференциальные соотношения метаболитов между двумя группами анализировали с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона и U-критерия Манна-Уитни при P <0,05 (двусторонний тест) с использованием SPSS 19.0 (Чикаго, Иллинойс, США) 19 . Процентные изменения (%) уровня метаболитов в результате повреждения и некроза AMI / R рассчитывались по следующему уравнению: 19 :}

$$ {\ rm {Metabolite}} \, {\ rm {change}} \, ({\ rm {MC}}) \, (\%) = {({\ rm {MC}}} _ {{\ rm {after}} {\ rm {AMI}} / {\ rm {R}} {\ rm {или}} {\ rm {некроз}}} \ mbox {-} {{\ rm {MC}}} _ {{\ rm {sham}}}) / {{\ rm {MC}}} _ { {\ rm {sham}}} \ times 100 $$

Величину внутриклеточного pH in vivo регулировали с помощью буферной системы Bicar.Расчет pH с помощью уравнения Хендерсона-Хассельбаха допускается при pH-зависимом химическом равновесии ¹³ C Bicar и ¹³ CO ₂ ¹⁶ . В качестве константы диссоциации предполагается, что pKa составляет 6,17 in vivo ¹⁶ . Поскольку высоты пиков максимальной интенсивности сигнала гиперполяризованного ¹³ C-меченного Bicar и образованного CO ₂ пропорциональны молекулярным концентрациям, pH рассчитывали по соотношению этих сигналов.Кроме того, тест корреляции Спирмена использовался для анализа корреляций между уровнями метаболитов [1- ¹³ C] и значениями pH с доверительным интервалом 95%. Кроме того, была проанализирована кривая рабочих характеристик приемника (ROC) для оценки диагностической эффективности гиперполяризованного [1- ¹³ C] пирувата MRS в имитационной контрольной группе, группе AMI / R и некрозе.

Биохимический анализ сыворотки

После гиперполяризации ¹³ C Исследование MRS, образцы крови 0.У всех крыс собирали 5–1 мл. Образцы сыворотки собирали центрифугированием при 3000 об / мин в течение 15 минут и хранили при -80 ° C до использования для биохимических анализов, как описано в предыдущих исследованиях ^18,19 . Креатинкиназа (CK), аспартатаминотрансфераза (AST) и лактатдегидрогеназа (LDH) измерялись с помощью автоанализатора с коммерчески доступным набором для тестирования (VET TEST 8008; IDEXX Laboratories, Westbrook, ME, USA) ^18,19 .

Гистопатологический анализ и окрашивание трифенилтетразолием

Фрагменты ткани миокарда примерно 1.4 × 1,2 × 0,3 см. ³ экстрагировали из контрольных крыс с ложной операцией и крыс, индуцированных AMI / R, и фиксировали в 10% формальдегиде. После 24-часовой фиксации фрагменты обезвоживали, очищали и заключали в парафин ^18,19 . Затем парафиновые блоки разрезали на срезы толщиной 2 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) для оценки повреждения сердца ^18,19 . Цифровая камера (FO124SC; FOculus, Финнинг, Германия) использовалась для получения изображений срезов для оценки гистопатологии.

Кроме того, после того, как сердца были разрезаны на 2-миллиметровые поперечные срезы, срезы тканей инкубировали в 2% хлориде 2,3,5-трифенилтетразолия (ТТС) в течение 10 минут при 37 ° C, чтобы обеспечить демаркацию области инфаркта.

Границы | Энергетический метаболизм лактата и миокадий

Введение

Сердце — это эффективный бионасос, потребляющий много энергии. Аденозинтрифосфат (АТФ) — прямой источник энергии, поддерживающий сокращение и расслабление миокарда. АТФ может быть получен в результате процессов окисления и ферментации, во время которых промежуточный пируват превращается в лактат. Последний долгое время считался побочным продуктом метаболизма глюкозы.За последние несколько десятилетий многочисленные исследования показали, что лактат является основным энергетическим субстратом для скелетных мышц, сердца и мозга (Gertz et al., 1988; Bergman et al., 1999b; Glenn et al., 2015), а также основной предшественник глюконеогенеза (Bergman et al., 2000; Meyer et al., 2002a, b; Emhoff et al., 2013b) и сигнальная молекула (Hashimoto et al., 2007). Повышенный уровень лактата в крови также связан с плохими исходами при критических системных заболеваниях, включая тяжелую травму, гипоксемию, септический шок и т. Д. (Cerovic et al., 2003; Нгуен и др., 2004; Хосравани и др., 2009). Однако биохимическое и клиническое значение лактата в области метаболизма миокарда остается недооцененным, что отражает неполное понимание его производства, транспорта, метаболизма и биологических функций (Garcia-Alvarez et al., 2014). Здесь мы обсуждаем энергетический метаболизм миокарда, уделяя особое внимание роли метаболизма лактата и его значению для прогрессирования и лечения сердечных заболеваний, включая острую ишемию миокарда и сердечную недостаточность, а также на диабетическом состоянии.

Исторический взгляд на энергетический метаболизм миокарда

Первоначальное понимание сердечной функции было впервые описано греческим философом Аристотелем. Согласно последнему, сердце производит необходимое тепло для поддержания жизни, а прекращение сердцебиения означает отсутствие жизни (Beloukas et al., 2013). Эта философия привела к признанию того, что энергетический метаболизм является центральным для сердечной функции, и к способности кардиомиоцитов использовать различные субстраты для производства энергии.

Кислород был определен как основной элемент сердечного метаболизма и функции еще в 18 веке (Gh, 2006). Впоследствии углеводы были описаны как энергетический субстрат во время сердечных сокращений (Локк и Розенхайм, 1907), но вносили не более трети в общую потребность сердца в энергии (Эванс, 1914). Это наблюдение стимулировало поиск других энергетических субстратов для миокадического энергетического метаболизма, который быстро развился после внедрения техники катетеризации коронарного синуса (Bing et al., 1947). Таким образом, коэффициенты экстракции кислорода могут быть рассчитаны для отражения аэробного катаболизма различных субстратов. В 1954 году Бинг и его коллеги оценили использование глюкозы, лактата, пирувата, жирных кислот, кетонов и аминокислот сердца in vivo (Bing et al., 1947; Bing, 1954) и показали, что жирные кислоты были основной энергетический субстрат человеческого сердца, на который приходится 67% общего потребления кислорода. Удивительно, но лактат, ранее известный как продукт метаболических отходов и агент усталости, внес свой вклад в 16.5% от общего потребления кислорода в сопоставимой степени с глюкозой (17,9%) (Bing, 1954).

Последующие исследования были посвящены использованию энергетических субстратов сердцем в различных обстоятельствах. Keul et al. (1965a, b) обнаружили, что у людей во время упражнений средней интенсивности доля жирных кислот упала с 34 до 21%, а доля лактата увеличилась с 29 до 62%. У собак, находящихся под наркозом, вклад лактата в выработку сердечной окислительной энергии увеличивался до 87%, когда концентрация лактата в артериальной крови превышала 4.5 ммоль / л (Drake et al., 1980). Эти исследования показывают, что лактат конкурирует с жирными кислотами за потребление кислорода сердцем. В последние годы появление метода двойных углеродных меченых изотопов углеводов позволило точно количественно оценить утилизацию миокардиального субстрата у людей. Основываясь на этой методике, было замечено, что поглощение изотопного лактата миокардом увеличивалось с 34,9 мкмоль / мин в состоянии покоя до 120,4 мкмоль / мин через 5 минут упражнений средней интенсивности у здоровых мужчин (Gertz et al., 1988). Этот результат еще раз подтвердил, что лактат является важным энергетическим субстратом для сердца, особенно в условиях стресса. В настоящее время широко признано, что сердце использует различные энергетические субстраты для выработки АТФ, что является ключом к поддержанию нормальной сердечной функции при различных обстоятельствах.

Миокардиальный метаболизм лактата

Как уже говорилось, помимо жирных кислот, источники углерода, включая глюкозу и лактат, являются важными энергетическими субстратами миокарда. Традиционно считалось, что полное окисление глюкозы до CO ₂ обеспечивает большую часть энергии для клеток в организме человека, а лактат является лишь продуктом неполного окисления перед лицом острой потребности в энергии.Однако, если бы это было так, потребление глюкозы во всем организме было бы преобладающим над потреблением лактата, и производство лактата было бы эквивалентно его клиренсу (как предшественник печеночного и почечного глюконеогенеза). Скорее, поток циркуляции лактата примерно в два раза больше, чем у глюкозы на молярной основе во время голодания (Dunn et al., 1976; Katz et al., 1981; Stanley et al., 1986; Wolfe, 1990). Современные исследования доказали, что лактат может производиться непрерывно в аэробных условиях и использоваться в качестве важного источника энергии для сердца (Brooks, 2018).Соответственно, была предложена «теория лактатного челнока» для описания транспорта и функции лактата в организме: лактат может действовать как носитель, связывающий гликолиз и окислительный метаболизм, и связи между «продуцентом» и «потребителем» лактата существуют внутри и между клетками. , ткани и органы (Brooks, 2018). В этом разделе мы обсудим развитие теории лактатного челнока в контексте энергетического метаболизма миокарда.

Транспорт лактата между тканями и клетками

Благодаря развитию дифференциального анализа артерио-венозных метаболитов и методов радиоактивных индикаторов, весь процесс производства и удаления циркулирующего лактата был охарактеризован в нескольких исследованиях на животных (Brooks et al., 1984). У крыс внутривенная инъекция ¹⁴ C-лактата приводила к выдыхаемому газу, содержащему ¹⁴ CO ₂ , что дает ранние доказательства концепции циркулирующего лактата, способствующего энергетическому обмену (Brooks et al., 1973; Brooks and Gaesser, 1980). Чтобы лучше изучить производство и удаление циркулирующего лактата при различных физиологических состояниях, Донован С.М. и Брукс Г.А. впоследствии зарегистрировали скорость удаления лактата на моделях грызунов как в состоянии покоя, так и во время упражнений с помощью методов радиоактивного индикатора (Brooks and White, 1978; Brooks and Donovan, 1983). ; Донован, Брукс, 1983).Измеряя количество и активность O2, CO2, источников циркулирующего углерода (глюкозы и лактата) и других метаболитов во время отдыха и физических упражнений (Brooks et al., 1977), авторы наблюдали у крыс, что скорость потока лактата в циркулирующей периферической крови были неожиданно высокими в состоянии покоя, хотя и в меньшей степени по сравнению с потоком глюкозы. Однако во время упражнений скорость потока лактата в циркулирующей крови увеличивалась по сравнению с потоком глюкозы.

Эти явления, вероятно, отражали распад гликогена и увеличение выработки лактата во время упражнений.Однако последнее не обязательно сопровождалось повышением концентрации лактата в крови (Brooks and Donovan, 1983; Donovan and Brooks, 1983), что можно объяснить заметным увеличением скорости метаболического клиренса лактата во время физических упражнений. Следовательно, относительно стабильная концентрация лактата в крови во время упражнений может быть объяснена более высокой скоростью метаболического клиренса лактата из-за повышенного окисления лактата и глюконеогенеза. Такая адаптация позволяет избежать метаболического ацидоза во время упражнений. По мере совершенствования технологий становятся доступными неинвазивные и нерадиационные методы для оценки метаболизма глюкозы и лактата в организме человека, а также постоянно воспроизводятся вышеупомянутые эффекты физических упражнений на скорость потока глюкозы и лактата (Stanley et al., 1985; Mazzeo et al., 1986; Бергман и др., 1999a, b, 2000; Emhoff et al., 2013а, б). Колебания лактата в крови указывают на перенос лактата между различными тканями через кровеносную систему. Однако основные производители и потребители лактата в крови, лежащие в основе этих изменений, остаются неизвестными.

В следующем исследовании исследователи попытались оценить тканевую специфичность метаболизма лактата (Katz et al., 1981; Stanley et al., 1986; Gertz et al., 1988; Bergman et al., 1999а, б). Два более ранних исследования, проведенных в 1970-х годах, показали, что концентрация лактата в красных скелетных мышцах при движении была ниже, чем в белых скелетных мышцах и их кровоснабжении (Mole et al., 1973; Hooker and Baldwin, 1979). Хотя в то время эти явления казались необъяснимыми, это дало первые свидетельства того, что работающие скелетные мышцы являются источником циркулирующего лактата. В 1988 году наблюдалось использование лактата, высвобождаемого из работающих мышц сердцем, в качестве источника углерода (Gertz et al., 1988), что стало важной вехой в исследованиях метаболизма лактата. Впоследствии постепенно был выявлен транспорт лактата между белыми и красными скелетными мышцами (Stanley et al., 1986; Bergman et al., 1999a), а также между рабочими скелетными мышцами и сердцем (Katz et al., 1981; Gertz et al., 1988). ; Бергман и др., 2009). В настоящее время хорошо задокументировано, что бьющееся сердце поглощает и окисляет лактат в качестве потребителя в процессе транспорта лактата.

О способности лактата переноситься через соседние клетки и ткани сообщалось более двух десятилетий.Первоначально было обнаружено, что он встречается в астроцитах-нейронах мозга и фибробластах-раковых клетках в опухолях (Lisanti et al., 2013; Magistretti and Allaman, 2015). Недавно на моделях совместного культивирования кардиомиоцитов и фибробластов мыши был продемонстрирован транспорт лактата фибробластов и кардиомиоцитов (Wisniewski et al., 2015; Gizak et al., 2020), что подтверждает концепцию о том, что кардиомиоциты и фибробласты образуют метаболические синцитии для обмена энергетическими субстратами, включая лактат и обмениваются молекулярными сигналами. Соседний транспорт лактата улучшает эффективность энергетического метаболизма и регулирует утилизацию субстрата в тканях.Такая метаболическая архитектура обеспечивает метаболическую адаптивность и пластичность. Тем не менее, точные механизмы транспорта лактата между кардиомиоцитами и фибробластами все еще неясны.

Трансмембранный и внутриклеточный транспорт лактата

Растущее признание транспорта лактата ткань-ткань и клетка-клетка дало сильный толчок к пониманию метаболической судьбы транспорта и использования лактата в клетке. Открытие мембранных транспортеров лактата дало правдоподобное объяснение трансмембранного транспорта лактата.Скорость окисления лактата соответствует кинетике Михаэлиса-Ментен, предполагая, что клеточному поглощению и высвобождению лактата способствуют мембранные переносчики. Мембранный переносчик лактата был впервые обнаружен на везикулах сарколеммы крыс в 1990 году (Roth and Brooks, 1990) и впоследствии назван транспортером монокарбоксилата (MCT) (Garcia et al., 1994).

До настоящего времени были идентифицированы различные изоформы MCT для объяснения внутриклеточного транспорта лактата, но то, как лактат используется в клетке, и сайт, в котором происходит внутриклеточное использование лактата, остается дискуссионным.Предыдущие исследования на людях и различных млекопитающих показали, что внутриклеточный метаболизм лактата потребляет кислород (Depocas et al., 1969; Donovan and Brooks, 1983; Stanley et al., 1985; Mazzeo et al., 1986). Окисление лактата для снабжения энергией особенно заметно, когда сердце или мышцы находятся в состоянии нагрузки (Gertz et al., 1981, 1988; Stanley et al., 1986; Bergman et al., 1999b). Имея это в виду, возник вопрос о том, где именно происходит окисление лактата в рабочем кардиомиоците. Учитывая, что лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ключевой фермент, катализирующий взаимное превращение лактата и пирувата, широко присутствует в цитозоле, сначала считалось, что окисление лактата происходит в цитозоле.Однако результаты некоторых исследований противоречивы (Laughlin et al., 1993; Chatham et al., 2001). Было обнаружено, что в работающем мускулистом сердце лактат-синцитий повышенная скорость потока лактата сопровождается увеличением кровотока и потребления кислорода. Кроме того, когда ¹³ C-пируват вводили в кровообращение миокарда, наблюдались пики цитозольного ¹³ C-пирувата и ¹³ C-лактата. Однако, когда ¹³ C-лактат вводили напрямую, ¹³ C-пируват не обнаруживался в цитозоле (Chatham et al., 2001).

Если не в цитозоле, где происходит внутриклеточное окисление лактата? Другим кандидатом на внутриклеточное окисление лактата являются митохондрии, центральные органеллы для энергетического метаболизма. Окисление лактата наблюдалось в нескольких митохондриальных препаратах (Kline et al., 1986; Brandt et al., 1987; De Bari et al., 2004; Passarella et al., 2014), из которых митохондриальные препараты из скелетных мышц человека были наиболее сильными. доказательства (Jacobs et al., 2013).Лактатная окислительная способность митохондрий мышц была впоследствии подтверждена с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (MRSI) (Park et al., 2015; Chen et al., 2016). Однако некоторые исследования с использованием одних и тех же экспериментальных установок показали противоречивые результаты, что поставило под сомнение окислительную способность лактата в митохондриях (Popinigis et al., 1991; Sahlin et al., 2002). Это несоответствие может быть связано с процессом разделения митохондрий (Kirkwood et al., 1986; Glancy et al., 2017), который сильно зависит от изолированной системы и подвержен загрязнению и / или нарушению.Следовательно, подтверждение более надежными экспериментами все еще требуется из-за его концептуальной важности. Совсем недавно идентификация комплекса митохондриального окисления лактата (mLOC) с помощью методов очистки органелл и визуализации магнитно-резонансной спектроскопии предоставила убедительные доказательства трансмембранного транспорта лактата в митохондриях как ключевого места внутриклеточного окисления лактата (Рисунок 1; Park et al. , 2015; Chen et al., 2016). Компоненты mLOC включают MCT1, CD147, LDH, концевой элемент цепи переноса электронов цитохромоксидазу (COX), пируватдегидрогеназу (PDH), ферменты, связанные с циклом Кребса, и дыхательную цепь митохондрий (De Bari et al., 2004; Хашимото и др., 2006, 2008; Атланте и др., 2007; Sonveaux et al., 2008; Passarella et al., 2014). Митохондриальный MCT1 расположен во внутренней мембране и отвечает за митохондриальный трансмембранный транспорт лактата, а CD147 является незаменимым белком-шапероном MCT1 (Park et al., 2015; Chen et al., 2016). Первоначально митохондриальный ЛДГ был обнаружен в сперме, но теперь выяснилось, что он также присутствует в печени, почках и сердце (Kline et al., 1986; Brandt et al., 1987; Tempia et al., 1988). Окислительная способность лактата тесно связана с экспрессией митохондриальной ЛДГ (Tempia et al., 1988), а также связана с ЦОГ (Hashimoto et al., 2006). Наконец, лактат превращается в конечный продукт (CO ₂ ) с помощью PDH, ферментов, связанных с циклом Кребса, и катализа митохондриальной дыхательной цепи. С нетерпением ожидаются дальнейшие исследования для лучшего определения mLOC.

Рисунок 1. Внутриклеточный лактатный челнок. Как внеклеточное поглощение, так и гликолитическая продукция составляют пул цитозольного лактата.Внутриклеточный лактат перемещается из цитоплазмы в митохондрии для последующего окисления, чему способствует митохондриальный комплекс окисления лактата (mLOC). Транспортер монокарбоксилата 1 (MCT1) вставлен во внутреннюю митохондриальную мембрану, а CD147 является незаменимым белком-шапероном MCT1. Митохондриальная ЛДГ (mLDH) распределяется на поверхности внутренней митохондриальной мембраны и окисляет лактат до пирувата. Кроме того, цитохромоксидаза (ЦОГ) элемента концевой цепи переноса электронов отвечает за эндергоническое окисление лактата.Митохондриальный переносчик пирувата (mPC) распределен во внутренней митохондриальной мембране, которая отвечает за митохондриальный трансмембранный транспорт пирувата.

Другая проблема, связанная с внутриклеточным метаболизмом лактата, заключается в том, почему клетки одновременно вырабатывают и потребляют лактат. Например, кардиомиоциты одновременно выделяют лактат гликолитического происхождения и поглощают внеклеточный лактат (Goodwin et al., 1998; Bartelds et al., 1999; Emhoff et al., 2013a). Хотя некоторые исследования показали, что пируват гликолитического происхождения предпочтительно превращается в лактат, а не в ацетил-КоА, пируват, полученный из экзогенного лактата, имеет тенденцию к образованию ацетил-КоА (Barnard et al., 1971; Chatham et al., 1999). Чтобы объяснить эти наблюдения, одно правдоподобное объяснение состоит в том, что пути выработки гликолитического лактата и окисления экзогенного лактата функционально разделены в кардиомиоцитах, т. Е. Компартментация внутриклеточного метаболизма лактата (Barnard et al., 1971; Mowbray and Ottaway, 1973; Sinniah) , 1978; Левандовски, 1992). ЛДГ обратимо катализирует превращение пирувата в лактат или лактата в пируват. Учитывая, что константа равновесия ЛДГ находится далеко в направлении лактата и изменение свободной энергии велико, пируват, полученный гликолитическим способом, может легко перейти в лактат, а не войти в цикл TCA (Barnard et al., 1971; Рабиновиц и Энербак, 2020). Кроме того, изобилие митохондрий миокарда является наибольшим на субарколеммальной поверхности (Palmer et al., 1977). Следовательно, когда экзогенный лактат попадает в кардиомиоциты, ожидается, что он легко транспортируется в митохондрии и входит в цикл TCA. Это объяснение согласовывает наблюдений in vivo и in vitro , относящихся к выработке и потреблению лактата миокардом (Wisneski et al., 1985; Gertz et al., 1988; Mazer et al., 1990; Гудвин и др., 1998; Bartelds et al., 1999) и согласуется с теорией лактатного челнока (Brooks et al., 1999; Brooks, 2000). Недавно была выдвинута гипотеза о том, что характеристики внутриклеточного метаболизма лактата позволяют отделить выработку митохондриальной энергии от гликолиза и наделяют клетки повышенной метаболической гибкостью (Rabinowitz and Enerback, 2020). Дальнейшие исследования внутриклеточного метаболизма лактата необходимы для изучения регуляции поглощения и оттока лактата и оценки точного значения компартментации метаболизма лактата.

Метаболизм лактата при заболеваниях миокарда

Чтобы быть совместимым со сложными и изменчивыми физиологическими и патологическими состояниями, сердце превратилось в «всеядное существо», которое потребляет различные энергетические субстраты в различных пропорциях. При заболеваниях миокарда встречаются универсальные нарушения в использовании энергетического субстрата и метаболической гибкости. В то время как производство АТФ в миокарде часто нарушается при различных патологических состояниях, существует меньше единого мнения о том, какие именно переключения в предпочтении энергетических субстратов происходят.Традиционно лактат рассматривался как нежелательный метаболит и, соответственно, использовался как биомаркер повреждения миокарда. Однако более поздние исследования показывают, что лактат имеет большее значение, чем другие метаболические субстраты, для поддержания метаболической гибкости в метаболически нездоровом сердце (Hutter et al., 1984; Lopaschuk et al., 2010; Garcia-Alvarez et al., 2014). ), поднимая фундаментальный вопрос: лактат при сердечных заболеваниях — спаситель или дьявол? В этом разделе обсуждается окисление лактата в контексте острой ишемии миокарда, сердечной недостаточности и диабета.

Острая ишемия миокарда

Острая ишемия миокарда — частый признак острых критических сердечных событий, включая острый коронарный синдром, кардиогенный шок и остановку сердца. Обычно этиология ясна, а течение болезни часто бывает кратковременным. Внезапные сердечные приступы приводят к резким изменениям метаболической среды сердца за короткий промежуток времени. Гибель миокарда в основном вызвана лишением кислорода и энергетических субстратов при острой ишемии миокарда (Ong et al., 2010). В то время как жирные кислоты остаются основным энергетическим субстратом в ишемизированном миокарде (Stanley, 2001), функции дыхания и окислительного фосфорилирования митохондрий заметно нарушаются во время ишемии. Имеются данные о том, что количество митохондрий увеличивается при острой ишемии миокарда (Ide et al., 2001), что может представлять собой компенсаторную реакцию на острую ишемию и гипоксию. Было доказано, что наиболее заметное событие метаболического переключения в ишемизированном миокарде связано с усилением гликолиза (Trueblood et al., 2000; Аскенасы, 2001; Рассел и др., 2004; Карвахал и др., 2007). Однако сырье для гликолиза при острой ишемии миокарда связано со степенью ишемии. В условиях низкого кровотока поглощение глюкозы и высвобождение лактата может поддерживаться в ишемизированном миокарде, а усиление гликолиза зависит от более высокого притока глюкозы и повышенной активности гликолитических ферментов (King and Opie, 1998a, b; Horman et al., 2012; Herzig и Шоу, 2018). Когда кровоток полностью прерывается, глюкоза замещается гликогенолизом (Smeele et al., 2011; Wu et al., 2011). Несмотря на существенные различия в источниках гликолитических субстратов, было показано, что активация или продление гликолиза полезны для спасения миокарда в обоих случаях (Vanoverschelde et al., 1994; Lochner et al., 1996; Fiolet and Baartscheer, 2000; Trueblood et al. ., 2000; Askenasy, 2001; Russell et al., 2004; Carvajal et al., 2007; Kim et al., 2011; Smeele et al., 2011; Wu et al., 2011; Timmermans et al., 2014; Vanoverschelde et al., 1994; Lochner et al., 1996; King and Opie, 1998a, b; Fiolet and Baartscheer, 2000; Trueblood et al., 2000; Аскенасы, 2001; Рассел и др., 2004; Карвахал и др., 2007; Ким и др., 2011; Smeele et al., 2011; Wu et al., 2011; Хорман и др., 2012; Тиммерманс и др., 2014; Херциг и Шоу, 2018).

Накопление лактата в ишемизированном миокарде является важным источником энергии; как поглощение, так и использование лактата миокардом значительно увеличиваются при остром ишемическом сердце (Hutter et al., 1984; Lopaschuk et al., 2010). В моделях шока у животных депривация лактата связана с повышенной смертностью, в то время как инфузия экзогенного лактата связана с спасением миокарда (Barbee et al., 2000; Ревелли и др., 2005; Леви и др., 2007).

Несколько обсервационных исследований показали, что гиперлактатемия связана с плохим прогнозом у пациентов с острым коронарным синдромом (Lazzeri et al., 2010; Vermeulen et al., 2010; Kossaify et al., 2013). У пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, уровень лактата в плазме, измеренный после чрескожного коронарного вмешательства, является надежным предиктором смертности (Lazzeri et al., 2009; Valente et al., 2012). При кардиогенном шоке прогностическая ценность лактата неоднозначна.Некоторые исследования идентифицировали повышенный лактат как независимый прогностический фактор (Weil and Afifi, 1970; Chiolero et al., 2000; Koreny et al., 2002; Attana et al., 2013b), однако другие этого не сделали (Geppert et al., 2006 г.). Более того, повышенный уровень лактата положительно связан со смертностью при остановке сердца (Donnino et al., 2007; Nolan et al., 2008; Cocchi et al., 2011; Andersen et al., 2013). Соответственно, большое количество исследований подтверждает, что лактат является прогностическим фактором острой ишемии миокарда.К сожалению, до сих пор нет единого мнения о пороговых значениях лактата, которые были бы связаны с худшим исходом. В некоторых недавних обсервационных исследованиях было показано, что серийные измерения лактата более эффективны, чем единичные измерения для прогнозирования исхода при острой ишемии миокарда (Attana et al., 2013a).

На основании имеющихся на сегодняшний день данных, похоже, что лактат может действовать как «энергетический субстрат», так и «прогностический фактор». Многочисленные исследования показали преимущества в сохранении функции ишемического миокарда за счет изменения энергетических субстратов сердца и увеличения выработки АТФ (Dyck et al., 2004, 2006; Ашер, Лопасчук, 2008; Lionetti et al., 2011). Как стимулирование использования глюкозы, так и снижение β-окисления жирных кислот были предложены в качестве противоишемических стратегий (Stanley et al., 2005; Dyck et al., 2006). Однако отсутствуют клинические доказательства в поддержку лечения с помощью добавок лактата или депривации у пациентов с острыми сердечными приступами. Следует также отметить, что обсервационные исследования не позволяют сделать вывод о причинной связи между лактатом и клиническими исходами.

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность — сложное заболевание, являющееся конечной стадией многих сердечных и системных заболеваний (Savarese and Lund, 2017). Несмотря на неоднородность этиологии (Jessup and Brozena, 2003), сердечная недостаточность связана с заметным снижением выработки энергии (Hearse, 1979; Neubauer et al., 1997; Neubauer, 2007). Сообщалось о нарушении митохондриальной структуры и окислительной функции при сердечной недостаточности (Casademont and Miro, 2002; Neubauer, 2007; Aubert et al., 2013; Фукусима и др., 2015). Наряду с этими изменениями были обнаружены также изменения энергетических субстратов (Krahe et al., 1993; Collins-Nakai et al., 1994; Lopaschuk et al., 2010). Например, снижение степени окисления жирных кислот наблюдалось в моделях сердечной недостаточности у крыс, вызванных перегрузкой давлением, а также в моделях сердечной недостаточности у мышей (Allard et al., 1994; Casademont and Miro, 2002; Neubauer, 2007; Bugger et al. ., 2010), а кетоновые тела, как сообщается, являются альтернативным топливом при сердечной недостаточности на поздних стадиях (Aubert et al., 2016; Беди, Снайдер и др., 2016). Хотя поглощение глюкозы миокардом увеличивается, окисление глюкозы и ее вклад в производство АТФ заметно снижается (Paolisso et al., 1994; Moravec et al., 1996; Funada et al., 2009; Mori et al., 2013; Zhabyeyev et al., др., 2013; Zhang et al., 2013). Куда уходит глюкоза ? Как у людей, так и у животных наблюдается повышенный поток гликолиза (Allard et al., 1994; Degens et al., 2006; Akki et al., 2008; Symons and Abel, 2013) и концентрации лактата в плазме при сердечной недостаточности (Diakos и другие., 2016; Fillmore et al., 2018). Таким образом, очевидно, что митохондриальное окисление переходит в гликолиз как главное событие метаболического перепрограммирования в сердечной недостаточности.

Повышенный гликолиз связан с увеличением производства эндогенного лактата. Кроме того, внутриклеточный лактатный челночный процесс ингибируется нарушенной активностью mLOC, что проявляется в прогрессирующем нарушении PDH (Funada et al., 2009; Zhabyeyev et al., 2013; Zhang et al., 2013; Dodd et al., 2014; Diakos et al., 2016; Fillmore et al., 2018) и низкой экспрессии MCT (Gupte et al., 2014). Взятые вместе, эти события приведут к накоплению внутриклеточного лактата в миокарде. Однако это не позволяет сделать вывод о том, хороший или плохой уровень внутриклеточного лактата! С одной стороны, было показано, что внутриклеточная перегрузка лактатом может вызвать приток Na ⁺ и Ca ²⁺ , что может вызвать снижение систолической функции миокарда (Fiolet and Baartscheer, 2000; Jaswal и другие., 2011). С другой стороны, как фундаментальная наука, так и клинические данные указывают на важную роль лактата как ключевого энергетического субстрата при сердечной недостаточности (Schurr et al., 1997; Chiolero et al., 2000; Luptak et al., 2005). . В недавнем исследовании описывалось определение сердечной метаболомики поглощения и высвобождения метаболитов у пациентов с сердечной недостаточностью или без нее. Это исследование показало, что у больного сердца потребление лактата почти вдвое выше, чем у нормального сердца (Murashige et al., 2020). Экспрессия мРНК MCT4 (который опосредует трансмембранный транспорт лактата) увеличилась 2.В 5–3,5 раза выше исходного уровня при повреждении миокарда (Zhu et al., 2013; Gabriel-Costa et al., 2015). Содействие транспорту лактата из цитоплазмы в митохондрии улучшало дефицит энергии при сердечной недостаточности (Wilson et al., 1998; McClelland and Brooks, 2002; Zhu et al., 2013). Кроме того, ингибирование MCT4 и, следовательно, экспорта лактата в клеточной модели сердечной недостаточности привело к дальнейшему накоплению внутриклеточного лактата и увеличению транспорта лактата для митохондриального окисления (Cluntun et al., 2021).

Гиперлактатемия и лактоацидоз отражают несбалансированное состояние производства и утилизации лактата. В многолетней клинической практике лактат рассматривается как фактор риска сердечной недостаточности. У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и имеющих повышенный уровень лактата в крови, многие клиницисты могут эмпирически рассмотреть возможность фармакотерапевтического вмешательства с агентами, которые могут модулировать метаболизм лактата, а также вазодилататорами или положительными инотропными препаратами. Однако системная лактатная депривация неблагоприятна для снабжения миокардом энергии при патологических состояниях (Levy et al., 2007). Учитывая, что концентрации лактата в капиллярной, артериальной и венозной крови недостаточны, чтобы отличить избыточную продукцию лактата от нарушения клиренса лактата, было бы неразумно лечить аномальные уровни лактата в крови у пациентов с сердечной недостаточностью.

Метаболизм лактата при диабете

Адаптация к долгосрочному диабетическому состоянию вызывает изменения в предпочтении сердечного энергетического субстрата. Повышение уровня циркулирующих жирных кислот (Reaven et al., 1988; Young et al., 2002; Atkinson et al., 2003), высокий уровень поглощения жирных кислот миокардом (Avogaro et al., 1990; Sampson et al., 2003; Bonen et al., 2004; Peterson et al., 2008) и повышенное β-окисление жирных кислот миокарда (Belke et al., 2000; Aasum et al., 2003; Carley and Severson, 2005; How et al., 2007; Bugger and Abel, 2014; Riehle and Abel, 2016; Kenny and Abel, 2019) являются важными метаболическими характеристиками при диабете. . Кроме того, существуют исследования, в которых сообщается о гиперкетонемии и высокой утилизации кетоновых тел миокарда при плохо контролируемом диабете (Lommi et al., 1996, 1997; Kodde et al., 2007). Так называемый «метаболический путь кетоновых тел» на самом деле не существует в клетке, потому что кетоновые тела могут пересекать митохондриальную мембрану и клеточную мембрану непосредственно через МСТ и входить в цикл TCA (Halestrap, 2013; Felmlee et al., 2020). Ожидается, что поток кетоновых тел в цикл TCA будет ингибировать митохондриальное окисление глюкозы и лактата в кардиомиоцитах. По сравнению с исследованиями метаболизма жирных кислот и кетоновых тел в сердце, очень мало исследований оценивали утилизацию глюкозы и лактата миокардом при диабетическом состоянии.Принято считать, что ускорение β-окисления жирных кислот и резистентность к инсулину связаны со снижением окисления глюкозы (Randle et al., 1963; Randle, 1995, 1998; Peterson et al., 2004). Что касается метаболизма лактата в миокарде, несколько исследований показали, что скорость оттока лактата была выше, чем поглощение лактата при диабете (Chatham et al., 2001). Учитывая, что на экспрессию MCT в кардиомиоцитах диабет не влияет на моделях крыс (Chatham et al., 1999), снижение поглощения лактата может быть связано с повышенным цитозольным соотношением NADH / NAD ⁺ в диабетическом состоянии (Puckett and Reddy, 1979). ; Рамасами и др., 1997; Трублад и Рамасами, 1998; Chatham et al., 1999). Вместе взятые, метаболизм глюкозы и лактата в миокарде нарушается при диабетическом состоянии. Сообщалось, что нарушение передачи сигналов инсулина вызывает ухудшение сердечной функции (Abel et al., 1999; Peterson et al., 2004; Zhang et al., 2013; Byrne et al., 2016). Пациенты с диабетом имеют повышенный риск сердечной недостаточности, а гипертрофия сердца является основным патологическим изменением ремоделирования миокарда. Как уже говорилось, переключение субстрата при сердечной недостаточности обычно проявляется в снижении окисления жирных кислот и повышенном потреблении глюкозы и лактата (Neubauer, 2007; Casademont and Miro; 2002, Allard et al., 1994; Кришнан и др., 2009; Bugger et al., 2010). Напротив, диабетическая сердечная недостаточность демонстрирует другой переключатель субстрата — увеличение метаболизма жирных кислот и снижение метаболизма глюкозы и лактата (Bugger and Abel, 2014; Riehle and Abel, 2016; Kenny and Abel, 2019). Интересно также, что эти расходящиеся предпочтения энергетических субстратов сердца приводят к аналогичному ремоделированию миокарда.

Метформин — наиболее широко используемый пероральный препарат для лечения диабета 2 типа. В историческом исследовании UKPDS сообщалось, что использование метформина снижает риск инфаркта миокарда на 39% (Авторы не указаны., 1998). Метформин связан с умеренным повышением уровня лактата в плазме, но риск лактат-ацидоза редок (Abbasi et al., 2000; Liu et al., 2009; Shen et al., 2012; Koren et al., 2017). Метформин, по-видимому, не влияет на утилизацию лактата миокардом, но было показано, что он уменьшает внутриклеточный лактатный челнок и увеличивает накопление лактата (Madiraju et al., 2014; Duca et al., 2015; Lu et al., 2017). Учитывая, что метформин связан с повышенной выработкой лактата, а гипоксия тканей всегда присутствует при сердечной недостаточности.Ранее считалось, что метформин увеличивает риск лактоацидоза у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако в последние годы в нескольких крупных ретроспективных исследованиях было показано, что метформин безопасен и эффективен у пациентов с сердечной недостаточностью (Misbin et al., 1998; Aguilar et al., 2011). На основании этих исследований метформин рекомендован пациентам с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью (Eurich et al., 2005, 2013). Взятые вместе, эффекты метформина на метаболизм лактата не перевешивают его преимущества при диабетической кардиомиопатии.Но мы должны уделять больше внимания метформин-ассоциированному лактоацидозу (МАЛА), симптому, который может возникнуть в клинике. Точный механизм MALA до сих пор неизвестен, но это необходимо для повышения концентрации метформина в крови и вторичных препятствий для продукции и выведения лактата (Lucis, 1983; Owen et al., 2000; Almirall et al., 2008; Frid et al. , 2010; Bridges et al., 2014). Поскольку эти вторичные явления могут быть непредсказуемыми и неоднородными, текущее клиническое применение метформина может быть слишком консервативным.Учитывая это фатальное последствие МАЛА, метформин следует применять с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции кровообращения (Buse et al., 2016).

Заключение

В поисках понимания метаболизма миокарда лактат когда-то рассматривался как отходы обмена веществ, и метаморфоз из «гадкого утенка» в «белого лебедя» был полон разочарований и испытаний. К настоящему времени очевидно, что лактат имеет множество особенностей в метаболизме миокарда, включая энергетический субстрат, метаболит, сигнальную молекулу и прогностический фактор.Метаболизм лактата в сердце — это динамический процесс, который может быстро меняться, чтобы адаптироваться к изменениям потребности сердца в энергии или изменению окружающей среды. Лактат также очень важен в качестве энергетического субстрата при острой ишемии миокарда, сердечной недостаточности и диабетическом состоянии, а аномальный метаболизм лактата в миокарде тесно связан с заболеваниями. Характеристика метаболического профиля лактата миокарда при физиологических и патологических состояниях может помочь направить будущие фармакологические методы лечения на гармонизацию метаболической гибкости сердца.

Авторские взносы

В написании рукописи участвовали

SD, LQ, ZC, CC, KW и XZ. SH, XZ и TW участвовали в зачатии. XZ и TW принимали участие в разработке концепции, дизайне и координации исследования. В рисовании изображения были задействованы SD, LQ и ZC. SD, LQ, ZC, CC, KW, SH, XZ и TW критически рассмотрели рукопись и одобрили публикацию этой окончательной версии рукописи. XZ и TW являются гарантами этой работы. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все утверждения, выраженные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно отражают претензии их дочерних организаций или издателей, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или заявление, которое может быть сделано его производителем, не подлежат гарантии или одобрению со стороны издателя.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить всех участников исследования, ученых и финансирующие организации, которые внесли свой вклад в исследование, цитируемое в этой рукописи.

Список литературы

Аазум, Э., Хафстад, А. Д., Северсон, Д. Л., и Ларсен, Т. С. (2003). Возрастные изменения метаболизма, сократительной функции и ишемической чувствительности сердца мышей db / db. Диабет 52, 434–441. DOI: 10.2337 / диабет.52.2.434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аббаси, А.А., Касмиха Р., Сотингяну Д. Г. (2000). Метформин-индуцированная лактоацидемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Endocr. Практик. 6, 442–446. DOI: 10.4158 / EP.6.6.442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Abel, E. D., Kaulbach, H. C., Tian, ​​R., Hopkins, J. C., Duffy, J., Doetschman, T., et al. (1999). Гипертрофия сердца с сохраненной сократительной функцией после избирательной делеции GLUT4 из сердца. J. Clin. Инвестировать. 104, 1703–1714. DOI: 10.1172 / JCI7605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Агилар Д., Чан В., Бозкурт Б., Рамасуббу К. и Десвал А. (2011). Использование метформина и смертность у амбулаторных больных сахарным диабетом и сердечной недостаточностью. Circ. Сердечная недостаточность. 4, 53–58. DOI: 10.1161 / CIRCHEARTFAILURE.110.952556

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Акки А., Смит К. и Сеймур А. М. (2008).Компенсированная гипертрофия сердца характеризуется снижением окисления пальмитата. Мол. Клетка. Biochem. 311, 215–224. DOI: 10.1007 / s11010-008-9711-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аллард, М. Ф., Шонекесс, Б. О., Хеннинг, С. Л., Инглиш, Д. Р., Лопасчук, Г. Д. (1994). Вклад окислительного метаболизма и гликолиза в производство АТФ в гипертрофированных сердцах. Am. J. Physiol. 267, H742 – H750. DOI: 10.1152 / ajpheart.1994.267.2.H742

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альмиралл, Дж., Брикулле, М., и Гонсалес-Клементе, Дж. М. (2008). Метформин-ассоциированный лактоацидоз при сахарном диабете 2 типа: частота и проявления в общей клинической практике. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 23, 2436–2438. DOI: 10.1093 / ndt / gfn152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андерсен, Л. В., Маккенхауэр, Дж., Робертс, Дж. К., Берг, К.М., Кокки, М. Н., Доннино, М. В. (2013). Этиология и терапевтический подход к повышению уровня лактата. Mayo Clin. Proc. 88, 1127–1140. DOI: 10.1016 / j.mayocp.2013.06.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аткинсон, Л. Л., Козак, Р., Келли, С. Е., Онай Бешикчи, А., Рассел, Дж. К., и Лопасчук, Г. Д. (2003). Возможные механизмы и последствия накопления сердечного триацилглицерина у инсулинорезистентных крыс. Am. J. Physiol.Эндокринол. Метаб. 284, E923 – E930. DOI: 10.1152 / ajpendo.00360.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Атланте, А., де Бари, Л., Бобба, А., Марра, Э. и Пассарелла, С. (2007). Транспорт и метаболизм L-лактата происходят в митохондриях гранулярных клеток мозжечка и модифицируются в клетках, подвергающихся калийзависимому апоптозу. Biochim. Биофиз. Acta 1767, 1285–1299. DOI: 10.1016 / j.bbabio.2007.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аттана, П., Лазцери К., Кьостри М., Дженсини Г. Ф. и Валенте С. (2013a). Динамическое поведение значений лактата при оксигенации венозно-артериальной экстракорпоральной мембраны при рефрактерной остановке сердца. Реанимация 84, e145–6. DOI: 10.1016 / j.resuscitation.2013.07.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Attana, P., Lazzeri, C., Chiostri, M., Picariello, C., Gensini, G.F., and Valente, S. (2013b). Подход с сильным ионным зазором у пациентов с кардиогенным шоком после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Acute Card. Уход 15, 58–62. DOI: 10.3109 / 17482941.2013.776691

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обер, Г., Мартин, О. Дж., Хортон, Дж. Л., Лай, Л., Вега, Р. Б., Леоне, Т. К. и др. (2016). Несчастное сердце полагается на кетоновые тела как на топливо. Тираж 133, 698–705. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.017355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обер, Г., Вега, Р. Б., и Келли, Д.П. (2013). Нарушения в путях регуляции генов, контролирующих выработку энергии митохондриями в больном сердце. Biochim. Биофиз. Acta 1833, 840–847. DOI: 10.1016 / j.bbamcr.2012.08.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Авогаро А., Носадини Р., Дориа А., Фьоретто П., Велусси М., Вигорито К. и др. (1990). Метаболизм миокарда у людей с инсулино-дефицитным диабетом без ишемической болезни сердца. Am. J. Physiol. 258, E606 – E618. DOI: 10.1152 / ajpendo.1990.258.4.E606

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барби Р. У., Клайн Дж. А. и Уоттс Дж. А. (2000). Истощение лактата дихлорацетатом снижает работоспособность сердца после геморрагического шока. Ударный 14, 208–214. DOI: 10.1097 / 00024382-200014020-00022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барнард Р. Дж., Эджертон В. Р., Фурукава Т. и Питер Дж.Б. (1971). Гистохимические, биохимические и сократительные свойства красных, белых и промежуточных волокон. Am. J. Physiol. 220, 410–414. DOI: 10.1152 / ajplegacy.1971.220.2.410

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бартелдс, Б., Нестер, Х., Бофорт-Крол, Г. К., Смид, Г. Б., Такенс, Дж., Зейлстра, В. Г. и др. (1999). Метаболизм лактата в миокарде у плодов и новорожденных ягнят. Тираж 99, 1892–1897. DOI: 10.1161 / 01.cir.99.14.1892

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беди, К. С. мл., Снайдер, Н. В., Брандимарто, Дж., Азиз, М., Месарос, К., Уорт, А. Дж. И др. (2016). Доказательства интрамиокардиального нарушения липидного обмена и увеличения использования миокардиальных кетонов при тяжелой сердечной недостаточности у человека. Тираж 133, 706–716. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.017545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Белке, Д. Д., Ларсен, Т. С., Гиббс, Э. М., и Северсон, Д. Л. (2000). Измененный метаболизм вызывает сердечную дисфункцию в перфузируемых сердцах мышей с диабетом (db / db). Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 279, E1104 – E1113. DOI: 10.1152 / ajpendo.2000.279.5.E1104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Белукас, А. И., Магиоркинис, Э., Цумакас, Т. Л., Косма, А. Г., и Диамантис, А. (2013). Вехи в истории исследований сердечного энергетического метаболизма. банка. J. Cardiol. 29, 1504–1511. DOI: 10.1016 / j.cjca.2012.10.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергман, Б. К., Баттерфилд, Г. Е., Вольфель, Е. Е., Лопасчук, Г. Д., Казацца, Г. А., Хорнинг, М. А. и др. (1999a). Поглощение глюкозы мышцами и кинетика глюкозы после тренировки на выносливость у мужчин. Am. J. Physiol. 277, E81 – E92. DOI: 10.1152 / ajpendo.1999.277.1.E81

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергман, Б.К., Хорнинг, М. А., Касацца, Г. А., Вольфель, Е. Е., Баттерфилд, Г. Е., и Брукс, Г. А. (2000). Тренировка на выносливость увеличивает глюконеогенез во время отдыха и физических упражнений у мужчин. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 278, E244 – E251. DOI: 10.1152 / ajpendo.2000.278.2.E244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергман, Б.С., Цветкова, Т., Лоус, Б., и Вольфель, Э.Е. (2009). Метаболизм глюкозы и лактата в миокарде во время покоя и стимуляции предсердий у человека. J. Physiol. 587, 2087–2099. DOI: 10.1113 / jphysiol.2008.168286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бергман, Б. К., Вольфель, Э. Э., Баттерфилд, Г. Е., Лопасчук, Г. Д., Казацца, Г. А., Хорнинг, М. А. и др. (1999b). Кинетика активности лактата в мышцах и во всем теле после тренировки на выносливость у мужчин. J. Appl. Physiol. 87, 1684–1696. DOI: 10.1152 / jappl.1999.87.5.1684

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бинг, Р.Дж. (1954). Обмен веществ в сердце. Harvey Lect. 50, 27–70.

Google Scholar

Бинг, Р. Дж., Вандам, Л. Д., Грегуар, Ф., Хандельсман, Дж. К., Гудейл, В. Т., Экенхофф, Дж. Э. и др. (1947). Катетеризация коронарного синуса и средней сердечной вены у человека. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 66: 239. DOI: 10.3181 / 00379727-66-16049p

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонен А., Паролин М. Л., Стейнберг Г.Р., Каллес-Эскандон, Дж., Тандон, Н. Н., Глатц, Дж. Ф. и др. (2004). Накопление триацилглицерина при ожирении и диабете 2 типа связано с увеличением скорости транспорта жирных кислот в скелетных мышцах и увеличением сарколеммы FAT / CD36. FASEB J. 18, 1144–1146. DOI: 10.1096 / fj.03-1065fje

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брандт, Р. Б., Ло, Дж. Э., Спейнхур, С. Е. и Клайн, Е. С. (1987). Лактатдегидрогеназа в митохондриях крыс. Arch. Biochem. Биофиз. 259, 412–422. DOI: 10.1016 / 0003-9861 (87)

-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бриджес, Х. Р., Джонс, А. Дж., Поллак, М. Н., и Херст, Дж. (2014). Влияние метформина и других бигуанидов на окислительное фосфорилирование в митохондриях. Biochem. J. 462, 475–487. DOI: 10.1042 / BJ20140620

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брукс, Г. А., Гэссер, Г. А. (1980). Конечные точки метаболизма лактата и глюкозы после изнурительных упражнений. J. Appl. Physiol. Респир. Environ. Упражнение. Physiol. 49, 1057–1069. DOI: 10.1152 / jappl.1980.49.6.1057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брукс, Г. А., Уайт, Т. П. (1978). Определение метаболических и сердечных реакций крыс на упражнения на беговой дорожке. J. Appl. Physiol. Респир. Environ. Упражнение. Physiol. 45, 1009–1015. DOI: 10.1152 / jappl.1978.45.6.1009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брукс, Г.А., Биссел М. Дж. И Бассхэм Дж. А. (1977). Ионно-замедленное обессоливание крови и других тканей животных для разделения растворимых метаболитов методом двумерной хроматографии. Анал. Biochem. 83, 580–588. DOI: 10.1016 / 0003-2697 (77)-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брукс Г. А., Браунер К. Э. и Кассенс Р. Г. (1973). Синтез гликогена и метаболизм молочной кислоты после тренировки. Am. J. Physiol. 224, 1162–1166. DOI: 10.1152 / ajplegacy.1973.224.5.1162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брукс Г. А., Донован К. М. и Уайт Т. П. (1984). Оценка производства и эффективности анаэробной энергии у крыс во время физических упражнений. J. Appl. Physiol. Респир. Environ. Упражнение. Physiol. 56, 520–525. DOI: 10.1152 / jappl.1984.56.2.520

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брукс, Г. А., Дубушо, Х., Браун, М., Сикурелло, Дж. П., и Бутц, К.Э. (1999). Роль митохондриальной лактатдегидрогеназы и окисления лактата во внутриклеточном лактатном челноке. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 96, 1129–1134. DOI: 10.1073 / pnas.96.3.1129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баггер, Х., Шварцер, М., Чен, Д., Шреппер, А., Аморим, П.А., Шопе, М. и др. (2010). Протеомное ремоделирование митохондриальных окислительных путей при сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой давлением. Cardiovasc.Res. 85, 376–384. DOI: 10.1093 / cvr / cvp344

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Buse, J. B., DeFronzo, R.A., Rosenstock, J., Kim, T., Burns, C., Skare, S., et al. (2016). Первичный глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз. Уход за диабетом 39, 198–205. DOI: 10.2337 / dc15-0488

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бирн, Н.J., Levasseur, J., Sung, M. M., Masson, G., Boisvenue, J., Young, M. E., et al. (2016). Нормализация использования сердечного субстрата и гипертрофия левого желудочка предшествуют функциональному восстановлению при регрессе сердечной недостаточности. Cardiovasc. Res. 110, 249–257. DOI: 10.1093 / cvr / cvw051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карвахал К., Зарринпашне Э., Шарсой О., Жубер Ф., Атея Ю., Матео П. и др. (2007). Двойные сердечные сократительные эффекты делеции альфа2-AMPK при ишемии с низким потоком и реперфузии. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292, h4136 – h4147. DOI: 10.1152 / ajpheart.00683.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Casademont, J., и Miro, O. (2002). Дефекты электронно-транспортной цепи при сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. Ред. 7, 131–139. DOI: 10.1023 / а: 1015372407647

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Черович О., Голубович В., Спец-Марн А., Кремзар Б. и Видмар Г. (2003). Взаимосвязь между тяжестью травмы и уровнем лактата у пациентов с тяжелыми травмами. Intensive Care Med. 29, 1300–1305. DOI: 10.1007 / s00134-003-1753-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чатем, Дж. К., Дес Розье, К. и Фордер, Дж. Р. (2001). Доказательства отдельных путей поглощения и высвобождения лактата перфузируемым сердцем крысы. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 281, E794 – E802. DOI: 10.1152 / ajpendo.2001.281.4.E794

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чатем, Дж.К., Гао, З. П., Бонен, А. и Фордер, Дж. Р. (1999). Предпочтительное ингибирование окисления лактата по сравнению с окислением глюкозы в сердце крысы после диабета. Cardiovasc. Res. 43, 96–106. DOI: 10,1016 / с0008-6363 (99) 00056-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, Y.J., Mahieu, N.G., Huang, X., Singh, M., Crawford, P.A., Johnson, S.L., et al. (2016). Метаболизм лактата связан с митохондриями млекопитающих. Нат. Chem. Биол. 12, 937–943.DOI: 10.1038 / nchembio.2172

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chiolero, R. L., Revelly, J. P., Leverve, X., Gersbach, P., Cayeux, M. C., Berger, M. M., et al. (2000). Влияние кардиогенного шока на метаболизм лактата и глюкозы после операций на сердце. Крит. Care Med. 28, 3784–3791. DOI: 10.1097 / 00003246-200012000-00002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клунтун, А.А., Бадолия, Р., Леттлова, С., Парнелл, К. М., Шанкар, Т. С., Дьякос, Н. А. и др. (2021 г.). Ось пируват-лактат модулирует сердечную гипертрофию и сердечную недостаточность. Cell Metab. 33, 629–648.e10. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.12.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кокки, М. Н., Миллер, Дж., Хунцикер, С., Карни, Э., Сальчиччоли, Дж., Фаррис, С. и др. (2011). Взаимосвязь лактата и вазопрессора для прогнозирования смертности у выживших после остановки сердца. Минерва.Анестезиол. 77, 1063–1071.

Google Scholar

Коллинз-Накай, Р. Л., Носуорти, Д., и Лопасчук, Г. Д. (1994). Адреналин увеличивает выработку АТФ в сердце, преимущественно увеличивая метаболизм глюкозы. Am. J. Physiol. 267, h2862 – h2871. DOI: 10.1152 / ajpheart.1994.267.5.h2862

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Бари, Л., Атланте, А., Валенти, Д., и Пассарелла, С. (2004). Частичная реконструкция глюконеогенеза in vitro, возникающая в результате поглощения / метаболизма L-лактата митохондриями и экспорта оксалоацетата с помощью новых транслокаторов L-лактата. Biochem. J. 380, 231–242. DOI: 10.1042 / BJ20031981

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Degens, H., de Brouwer, K.F., Gilde, A.J., Lindhout, M., Willemsen, P.H., Janssen, B.J., et al. (2006). Метаболизм сердечных жирных кислот сохраняется в компенсированном гипертрофированном сердце крысы. Basic Res. Кардиол. 101, 17–26. DOI: 10.1007 / s00395-005-0549-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Depocas, F., Minaire, Y., и Chatonnet, J. (1969). Скорость образования и окисления молочной кислоты у собак в состоянии покоя и при умеренных физических нагрузках. банка. J. Physiol. Pharmacol. 47, 603–610. DOI: 10.1139 / y69-106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Диакос, Н. А., Наванкасаттусас, С., Абель, Э. Д., Раттер, Дж., Маккрит, Л., Феррин, П. и др. (2016). Доказательства повышения регуляции гликолиза и несоответствия окисления митохондрий пирувата во время механической разгрузки отказавшего сердца человека: последствия для перезагрузки и кондиционирования сердца. JACC Basic Пер. Sci. 1, 432–444. DOI: 10.1016 / j.jacbts.2016.06.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Додд, М. С., Атертон, Х. Дж., Карр, К. А., Стаки, Д. Дж., Уэст, Дж. А., Гриффин, Дж. Л. и др. (2014). Нарушение активности митохондриального цикла Кребса in vivo после инфаркта миокарда оценивается с помощью гиперполяризованной магнитно-резонансной спектроскопии. Circ. Кардиоваск. Imaging 7, 895–904. DOI: 10.1161 / CIRCIMAGING.114.001857

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доннино, м.W., Miller, J., Goyal, N., Loomba, M., Sankey, S. S., Dolcourt, B., et al. (2007). Эффективный клиренс лактата связан с улучшением результатов у пациентов после остановки сердца. Реанимация 75, 229–234. DOI: 10.1016 / j.resuscitation.2007.03.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дука, Ф. А., Кот, К. Д., Расмуссен, Б. А., Заде-Тахмасеби, М., Раттер, Г. А., Филиппи, Б. М. и др. (2015). Метформин активирует дуоденальный Ampk-зависимый путь снижения выработки глюкозы в печени у крыс. Нат. Med. 21, 506–511. DOI: 10,1038 / нм.3787

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данн А., Кац Дж., Голден С. и Ченовет М. (1976). Оценка оборота и рециркуляции глюкозы у кроликов с использованием различных меток [3H, 14C] глюкозы. Am. J. Physiol. 230, 1159–1162. DOI: 10.1152 / ajplegacy.1976.230.4.1159

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дайк, Дж. Р., Ченг, Дж. Ф., Стэнли, В.К., Барр Р., Чандлер М. П., Браун С. и др. (2004). Ингибирование малонил-кофермента декарбоксилазы защищает ишемическое сердце, ингибируя окисление жирных кислот и стимулируя окисление глюкозы. Circ. Res. 94, e78–84. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000129255.19569.8f

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дайк, Дж. Р., Хопкинс, Т. А., Боннет, С., Мичелакис, Э. Д., Янг, М. Е., Ватанабе, М., и др. (2006). Отсутствие декарбоксилазы малонил-кофермента А у мышей увеличивает окисление сердечной глюкозы и защищает сердце от ишемического повреждения. Тираж 114, 1721–1728. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.642009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эмхофф, К. А., Мессонье, Л. А., Хорнинг, М. А., Фаттор, Дж. А., Карлсон, Т. Дж., И Брукс, Г. А. (2013b). Глюконеогенез и гликогенолиз печени во время упражнений на пороге лактата. J. Appl. Physiol. 114, 297–306. DOI: 10.1152 / japplphysiol.01202.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эмхофф, К.А., Мессонье, Л. А., Хорнинг, М. А., Фаттор, Дж. А., Карлсон, Т. Дж., И Брукс, Г. А. (2013a). Прямое и непрямое окисление лактата у тренированных и нетренированных мужчин. J. Appl. Physiol. 115, 829–838. DOI: 10.1152 / japplphysiol.00538.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eurich, D. T., Majumdar, S. R., McAlister, F. A., Tsuyuki, R. T., and Johnson, J. A. (2005). Улучшение клинических исходов, связанных с метформином, у пациентов с диабетом и сердечной недостаточностью. Уход за диабетом 28, 2345–2351. DOI: 10.2337 / diacare.28.10.2345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eurich, D. T., Weir, D. L., Majumdar, S. R., Tsuyuki, R. T., Johnson, J. A., Tjosvold, L., et al. (2013). Сравнительная безопасность и эффективность метформина у пациентов с сахарным диабетом и сердечной недостаточностью: систематический обзор наблюдательных исследований с участием 34 000 пациентов. Circ. Сердечная недостаточность. 6, 395–402. DOI: 10.1161 / CIRCHEARTFAILURE.112,000162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фелмли, М.А., Джонс, Р.С., Родригес-Крус, В., Фоллман, К.Э., и Моррис, М.Э. (2020). Транспортеры монокарбоксилатов (SLC16): функция, регуляция и роль в здоровье и болезнях. Pharmacol. Ред. 72, 466–485. DOI: 10.1124 / pr.119.018762

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филмор, Н., Левассер, Дж. Л., Фукусима, А., Вагг, К. С., Ван, В., Дайк, Дж. Р. Б. и др. (2018). Разделение гликолиза с окислением глюкозы сопровождает развитие сердечной недостаточности с сохранением фракции выброса. Мол. Med. 24: 3. DOI: 10.1186 / s10020-018-0005-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Файолет, Дж. У., и Баартшер, А. (2000). Клеточный гомеостаз кальция при ишемии; термодинамический подход. Cardiovasc. Res. 45, 100–106. DOI: 10.1016 / s0008-6363 (99) 00294-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрид, А., Стернер, Г. Н., Лондаль, М., Виклендер, К., Като, А., Виндж, Э. и др. (2010). Новый анализ уровней метформина у пациентов с диабетом 2 типа и различными уровнями почечной функции: клинические рекомендации. Уход за диабетом 33, 1291–1293. DOI: 10.2337 / dc09-1284

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фукусима, А., Милнер, К., Гупта, А., Лопасчук, Г. Д. (2015). Метаболизм энергетических субстратов миокарда при сердечной недостаточности: от путей к терапевтическим целям. Curr. Pharm. Des. 21, 3654–3664. DOI: 10.2174/1381612821666150710150445

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фунада, Дж., Беттс, Т. Р., Ходсон, Л., Хамфрис, С. М., Тимперли, Дж., Фрейн, К. Н. и др. (2009). Утилизация субстрата больным сердцем человека путем прямого количественного определения с использованием пробы артериовенозной крови. PLoS One 4: e7533. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007533

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Габриэль-Коста, Д., да Кунья, Т. Ф., Бечара, Л. Р., Фортунато, Р. С., Бози, Л. Х., Коэльо Мде, А. и др. (2015). Лактат усиливает экспрессию генов, связанных с комплексом окисления лактата, в сердечной ткани левого желудочка крыс. PLoS One 10: e0127843. DOI: 10.1371 / journal.pone.0127843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия, К. К., Гольдштейн, Дж. Л., Патак, Р. К., Андерсон, Р. Г., и Браун, М. С. (1994). Молекулярная характеристика мембранного переносчика лактата, пирувата и других монокарбоксилатов: значение для цикла Кори. Cell 76, 865–873. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (94)-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия-Альварес М., Марик П. и Белломо Р. (2014). Стресс-гиперлактатемия: современное понимание и противоречие. Ланцет Диабет Эндокринол. 2, 339–347. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70154-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гепперт А., Дорнингер А., Делле-Карт Г., Цорн Г., Хайнц Г. и Хубер К. (2006). Концентрации интерлейкина-6 в плазме, органная недостаточность, вазопрессорная поддержка и успешная коронарная реваскуляризация в прогнозировании 30-дневной смертности пациентов с кардиогенным шоком, осложняющим острый инфаркт миокарда. Крит. Care Med. 34, 2035–2042. DOI: 10.1097 / 01.CCM.0000228919.33620.D9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герц, Э. У., Виснески, Дж. А., Низ, Р., Бристоу, Дж. Д., Сирл, Г. Л., и Хэнлон, Дж. Т. (1981). Метаболизм лактата в миокарде: свидетельство высвобождения лактата во время чистой химической экстракции у человека. Тираж 63, 1273–1279. DOI: 10.1161 / 01.cir.63.6.1273

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герц, Э. В., Виснески, Дж.А., Стэнли, В. К., и Низ, Р. А. (1988). Утилизация миокардиального субстрата при физических нагрузках у человека. Двойные эксперименты с изотопом углеводов, меченных углеродом. J. Clin. Инвестировать. 82, 2017–2025. DOI: 10.1172 / JCI113822

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gh, В. К. (2006). [100-летие «Проводящей системы сердца млекопитающих» Сунао Тавара]. Herzschrittmacherther. Электрофизиол. 17, 140–145. DOI: 10.1007 / s00399-006-0525-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гизак, А., МакКубри, Дж. А., и Ракус, Д. (2020). Лактатный челнок от клетки к клетке действует в сердце и играет важную роль при возрастной сердечной недостаточности. Старение 12, 3388–3406. DOI: 10.18632 / старение.102818

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Глэнси, Б., Хартнелл, Л.М., Комбс, К.А., Фемноу, А., Сан, Дж., Мерфи, Э. и др. (2017). Защита сети митохондриального ретикулума мышц. Ячейка. Rep. 19, 487–496. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.03.063

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гленн, Т. К., Мартин, Н. А., Хорнинг, М. А., МакАртур, Д. Л., Ховда, Д. А., Веспа, П. и др. (2015). Лактат: топливо для мозга при черепно-мозговой травме человека: сравнение с нормальными здоровыми контрольными субъектами. J. Neurotrauma. 32, 820–832. DOI: 10.1089 / neu.2014.3483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гудвин, Г. В., Тейлор, С. С., Тэгтмайер, Х. (1998).Регулирование энергетического обмена сердца при резком увеличении сердечной деятельности. J. Biol. Chem. 273, 29530–29539. DOI: 10.1074 / jbc.273.45.29530

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гупте, А. А., Гамильтон, Д. Дж., Кордеро-Рейес, А. М., Юкер, К. А., Инь, З., Эстеп, Д. Д. и др. (2014). Механическая разгрузка способствует восстановлению энергии миокарда при сердечной недостаточности. Circ. Кардиоваск. Genet. 7, 266–276. DOI: 10.1161 / ЦИРКГЕНЕТИКА.113,000404

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хашимото Т., Хуссиен Р. и Брукс Г. А. (2006). Совместная локализация MCT1, CD147 и LDH во внутренней мембране митохондрий мышечных клеток L6: свидетельство митохондриального комплекса окисления лактата. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 290, E1237 – E1244. DOI: 10.1152 / ajpendo.00594.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хашимото, Т., Хуссьен, Р., Чо, Х.С., Кауфер, Д., и Брукс, Г.А. (2008). Доказательства комплекса окисления лактата митохондрий в нейронах крыс: демонстрация важного компонента лактатных челноков мозга. PLoS One 3: e2915. DOI: 10.1371 / journal.pone.0002915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хашимото Т., Хуссиен Р., Ооммен С., Гохил К. и Брукс Г. А. (2007). Сеть лактат-чувствительных факторов транскрипции в клетках L6: активация MCT1 и митохондриальный биогенез. FASEB J. 21, 2602–2612. DOI: 10.1096 / fj.07-8174com

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хирс, Д. Дж. (1979). Кислородная недостаточность и ранняя сократительная недостаточность миокарда: переоценка возможной роли аденозинтрифосфата. Am. J. Cardiol. 44, 1115–1121. DOI: 10.1016 / 0002-9149 (79)

-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хукер А. М. и Болдуин К. М. (1979). Специфичность окисления субстрата в различных типах мышц млекопитающих. Am. J. Physiol. 236, C66 – C69. DOI: 10.1152 / ajpcell.1979.236.1.C66

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хорман, С., Белой, К., Вановершельде, Дж. Л., и Бертран, Л. (2012). АМФ-активированная протеинкиназа в контроле сердечного метаболизма и ремоделирования. Curr. Сердечная недостаточность. Rep. 9, 164–173. DOI: 10.1007 / s11897-012-0102-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Как, О. Дж., Ларсен, Т.S., Hafstad, A.D., Khalid, A., Myhre, E.S., Murray, A.J., et al. (2007). Лечение розиглитазоном улучшает сердечную деятельность у мышей с диабетом. Arch. Physiol. Biochem. 113, 211–220. DOI: 10.1080 / 13813450701783281

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаттер, Дж. Ф., Швейкхард, К., Пайпер, Х. М., и Шпикерманн, П. Г. (1984). Ингибирование окисления жирных кислот и снижение потребления кислорода рабочим сердцем крысы 4-бромкротоновой кислотой. J. Mol. Клетка. Кардиол. 16, 105–108. DOI: 10.1016 / s0022-2828 (84) 80718-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ide, T., Tsutsui, H., Hayashidani, S., Kang, D., Suematsu, N., Nakamura, K., et al. (2001). Повреждение и дисфункция митохондриальной ДНК, связанные с окислительным стрессом в сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Circ. Res. 88, 529–535. DOI: 10.1161 / 01.res.88.5.529

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джейкобс, Р.А., Мейнилд, А. К., Нордсборг, Н. Б., и Лундби, К. (2013). Окисление лактата в митохондриях скелетных мышц человека. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 304, E686 – E694. DOI: 10.1152 / ajpendo.00476.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ясвал, Дж. С., Кеунг, В., Ван, В., Ашер, Дж. Р., и Лопасчук, Г. Д. (2011). Нацеленность на окисление жирных кислот и углеводов — новое терапевтическое вмешательство при ишемии и сердечной недостаточности. Biochim.Биофиз. Acta 1813, 1333–1350. DOI: 10.1016 / j.bbamcr.2011.01.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кац, Дж., Окадзима, Ф., Ченовет, М., и Данн, А. (1981). Определение оборота лактата in vivo с лактатом, меченным 3H и 14C. Значение сайтов введения трассеров и отбора проб. Biochem. J. 194, 513–524. DOI: 10.1042 / bj1940513

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кеул, Дж., Долл, Э., Стейм, Х., Флир, У., и Рейнделл, Х. (1965a). [по метаболизму человеческого сердца. 3. Окислительный метаболизм сердца человека в различных условиях труда. Pflugers Arch. Gesamte, Physiol. Menschen. Тиера. 282, 43–53.

Google Scholar

Кеул, Дж., Долл, Э., Стейм, Х., Хомбургер, Х., Керн, Х. и Рейнделл, Х. (1965b). [по метаболизму человеческого сердца. I. Субстратное обеспечение здорового сердца человека в покое, во время и после физической работы. Pflugers Arch.Gesamte. Physiol. Menschen. Тиера. 282, 1–27.

Google Scholar

Хосравани, Х., Шахпори, Р., Стелфокс, Х. Т., Киркпатрик, А. У., и Лаупланд, К. Б. (2009). Возникновение и неблагоприятное влияние на исход гиперлактатемии у тяжелобольных. Крит. Уход 13: R90. DOI: 10.1186 / cc7918

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, А. С., Миллер, Э. Дж., Райт, Т. М., Ли, Дж., Ци, Д., Ацина, К. и др. (2011). Активатор AMPK с небольшими молекулами защищает сердце от ишемического реперфузионного повреждения. J. Mol. Клетка. Кардиол. 51, 24–32. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2011.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кинг, Л. М., и Опи, Л. Х. (1998a). Утилизация глюкозы и гликогена при ишемии миокарда — изменения в метаболизме и последствия для миоцитов. Мол. Клетка. Biochem. 180, 3–26. DOI: 10.1007 / 978-1-4615-5687-9_1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кинг, Л. М., и Опи, Л. Х. (1998b). Доставка глюкозы является основным фактором, определяющим утилизацию глюкозы в ишемизированном миокарде с остаточным коронарным кровотоком. Cardiovasc. Res. 39, 381–392. DOI: 10.1016 / s0008-6363 (98) 00100-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клайн, Э. С., Брандт, Р. Б., Ло, Дж. Э., Спейнхур, С. Э., Хиггинс, Э. С., Роджерс, К. С. и др. (1986). Локализация L-лактатдегидрогеназы в митохондриях. Arch. Biochem. Биофиз. 246, 673–680. DOI: 10.1016 / 0003-9861 (86)-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кодде, И.Ф., ван дер Сток, Дж., Смоленский, Р.Т., и де Йонг, Дж. У. (2007). Метаболическая и генетическая регуляция предпочтения сердечного энергетического субстрата. Сравн. Biochem. Physiol. Мол. Интегр. Physiol. 146, 26–39. DOI: 10.1016 / j.cbpa.2006.09.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корен, С., Зильберман-Ицкович, С., Корен, Р., Доеняс-Барак, К., и Голик, А. (2017). Метформин не вызывает гиперлактатемию у пациентов, поступающих в палату внутренних болезней. Isr. Med. Доц. J. 19, 300–303.

Google Scholar

Корени М., Карт Г. Д., Гепперт А., Нойнтеуфл Т., Приглингер У., Хайнц Г. и др. (2002). Прогноз для пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность в течение первых 24 часов кардиогенного шока после инфаркта миокарда. Am. J. Med. 112, 115–119. DOI: 10.1016 / s0002-9343 (01) 01070-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коссайфи А., Гарсия А., Суккар С., Ибрагим А., Муссаллем Н., Коссаифы М. и др. (2013).Перспективы значения биомаркеров в неотложной кардиологической помощи и значение для стратегического управления. Biomark Insights 8, 115–126. DOI: 10,4137 / BMI.S12703

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Krahe, T., Schindler, R., Neubauer, S., Ertl, G., Horn, M., and Lackner, K. (1993). [31P-кардио-МР-спектроскопия при миокардиальной недостаточности]. Rofo 159, 64–70. DOI: 10,1055 / с-2008-1032723

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кришнан, Дж., Suter, M., Windak, R., Krebs, T., Felley, A., Montessuit, C., et al. (2009). Активация оси HIF1альфа-PPARgamma лежит в основе интеграции гликолитических и липидно-анаболических путей при патологической гипертрофии сердца. Ячейка. Метаб. 9, 512–524. DOI: 10.1016 / j.cmet.2009.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лафлин М. Р., Тейлор Дж., Чесник А. С., ДеГрут М. и Балабан Р. С. (1993). Метаболизм пирувата и лактата в сердце собаки in vivo. Am. J. Physiol. 264, h3068 – h3079. DOI: 10.1152 / ajpheart.1993.264.6.h3068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лазцери К., Сори А., Кьостри М., Дженсини Г. Ф. и Валенте С. (2009). Прогностическая роль инсулинорезистентности по оценке индекса гомеостатической модели в острой фазе инфаркта миокарда у недиабетических пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. евро. J. Anaesthesiol. 26, 856–862.DOI: 10.1097 / EJA.0b013e32832a235c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лазцери К., Валенте С., Кьостри М., Пикариелло К. и Дженсини Г. Ф. (2010). Оценка кислотно-щелочного баланса при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ранней стадии: инструмент прогноза? Coron. Artery Dis. 21, 266–272. DOI: 10.1097 / mca.0b013e32833b20c6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви, Б., Мансарт, А., Монтемон, К., Gibot, S., Mallie, J.P., Regnault, V., et al. (2007). Лактатная депривация миокарда связана со снижением сердечно-сосудистой системы, снижением энергии миокарда и ранней смертью при эндотоксическом шоке. Intensive Care Med. 33, 495–502. DOI: 10.1007 / s00134-006-0523-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Левандовски, Э. Д. (1992). Метаболическая гетерогенность использования углеродного субстрата в сердце млекопитающих: определение яМР митохондриальной по сравнению с цитозольной компартментацией. Биохимия 31, 8916–8923. DOI: 10.1021 / bi00152a031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лисанти, М. П., Мартинес-Оутскорн, У. Э., и Сотджия, Ф. (2013). Онкогены вызывают связанный с раком фенотип фибробластов: метаболический симбиоз и «фибробластная зависимость» являются новыми терапевтическими мишенями для открытия лекарств. Cell Cycle 12, 2723–2732. DOI: 10.4161 / cc.25695

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Ф., Лу, Дж. Х., Тан, Дж. Л., Ли, Л., Лу, Х. Дж., Хоу, Х. Х. и др. (2009). Взаимосвязь креатинина плазмы и молочной кислоты у пациентов с диабетом 2 типа без почечной дисфункции. Подбородок. Med. J. 122, 2547–2553.

Google Scholar

Лохнер А., Пентц А., Уильямс К., Тромп Э. и Харпер И. С. (1996). Влияние субстрата на проницаемость сарколеммы в нормоксическом и гипоксическом перфузируемом сердце крысы. Basic Res. Кардиол. 91, 64–78. DOI: 10.1007 / BF00788867

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Локк, Ф.С., и Розенхайм, О. (1907). Вклад в физиологию изолированного сердца: потребление декстрозы сердечной мышцей млекопитающих. J. Physiol. 36, 205–220. DOI: 10.1113 / jphysiol.1907.sp001229

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ломми Дж., Коскинен П., Навери Х., Харконен М. и Купари М. (1997). Кетоз сердечной недостаточности. J. Intern. Med. 242, 231–238. DOI: 10.1046 / j.1365-2796.1997.00187.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ломми, Дж., Купари, М., Коскинен, П., Навери, Х., Лейнонен, Х., Пулкки, К. и др. (1996). Кетоновые тела крови при застойной сердечной недостаточности. J. Am. Coll. Кардиол. 28, 665–672. DOI: 10.1016 / 0735-1097 (96) 00214-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лопасчук, Г. Д., Ашер, Дж. Р., Фолмс, К. Д., Ясвал, Дж. С., Стэнли, В. К. (2010). Метаболизм жирных кислот миокарда при здоровье и болезни. Physiol. Ред. 90, 207–258. DOI: 10.1152 / Physrev.00015.2009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу, Л., Е, С., Скальцо, Р. Л., Ройш, Дж. Э. Б., Грейсон, К. Р., и Шварц, Г. Г. (2017). Метформин предотвращает ишемическую фибрилляцию желудочков у свиней с нормальным метаболизмом. Diabetologia 60, 1550–1558. DOI: 10.1007 / s00125-017-4287-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Люцис, О. Дж. (1983). Статус метформина в Канаде. банка. Med. Доц. J. 128, 24–26.

Google Scholar

Луптак, И., Бальски, Дж. А., Xing, Y., Leone, T.C., Kelly, D.P., and Tian, ​​R. (2005). Снижение сократительного и метаболического резерва в сердцах, активируемых пролифератором пероксисом и рецептором-альфа-нулевым, может быть устранено за счет увеличения транспорта и утилизации глюкозы. Тираж 112, 2339–2346. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.534594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мадираджу, А. К., Эрион, Д. М., Рахими, Ю., Чжан, X. М., Брэддок, Д. Т., Олбрайт, Р. А., и др. (2014).Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа 510, 542–546. DOI: 10.1038 / природа13270

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэйзер, К. Д., Стэнли, В. К., Хики, Р. Ф., Низ, Р. А., Кейсон, Б. А., Демас, К. А. и др. (1990). Метаболизм миокарда при гипоксии: поддержание окисления лактата при повышенном гликолизе. Метаболизм 39, 913–918. DOI: 10.1016 / 0026-0495 (90)-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маццео, Р.С., Брукс, Г. А., Шоллер, Д. А., и Будингер, Т. Ф. (1986). Удаление лактата [1-13C] крови у людей во время отдыха и физических упражнений. J. Appl. Physiol. 60, 232–241. DOI: 10.1152 / jappl.1986.60.1.232

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макклелланд, Г. Б., и Брукс, Г. А. (2002). Изменения в экспрессии MCT 1, MCT 4 и LDH у крыс после длительной гипобарической гипоксии тканеспецифичны. J. Appl. Physiol. 92, 1573–1584. DOI: 10.1152 / japplphysiol.01069.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мейер, К., Достоу, Дж. М., Велле, С. Л., и Герич, Дж. Э. (2002a). Роль печени, почек и скелетных мышц человека в постпрандиальном гомеостазе глюкозы. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 282, E419 – E427. DOI: 10.1152 / ajpendo.00032.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мейер, К., Штумволл, М., Досту, Дж., Велле, С., Хеймонд, М.и Герих Дж. (2002b). Обмен субстрата в почках и глюконеогенез у нормальных людей с постабсорбцией. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 282, E428 – E434. DOI: 10.1152 / ajpendo.00116.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мисбин Р. И., Грин Л., Стадел Б. В., Геригуян Дж. Л., Губби А. и Флеминг Г. А. (1998). Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, принимающих метформин. N. Engl. J. Med. 338, 265–266. DOI: 10.1056 / NEJM199801223380415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мол, П. А., Болдуин, К. М., Терджунг, Р. Л., и Холлоши, Дж. О. (1973). Ферментативные пути метаболизма пирувата в скелетных мышцах: адаптация к упражнениям. Am. J. Physiol. 224, 50–54. DOI: 10.1152 / ajplegacy.1973.224.1.50

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Moravec, J., El, Alaoui-Talibi Z, Moravec, M., and Guendouz, A. (1996).Контроль окислительного метаболизма в перегруженных объемом сердцах крыс: эффект предварительной обработки пропионил-L-карнитином. Adv. Exp. Med. Биол. 388, 205–212. DOI: 10.1007 / 978-1-4613-0333-6_25

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мори, Дж., Алроб, О. А., Вагг, К. С., Харрис, Р. А., Лопасчук, Г. Д., и Аудит, Г. Ю. (2013). ANG II вызывает инсулинорезистентность и вызывает переключение сердечного метаболизма и неэффективность: критическая роль PDK4. Am. J. Physiol. Heart Circ.Physiol. 304, h2103 – h2113. DOI: 10.1152 / ajpheart.00636.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моубрей Дж. И Оттавей Дж. Х. (1973). Влияние инсулина и гормона роста на поток метки из меченого лактата в перфузированное сердце крысы. евро. J. Biochem. 36, 369–379. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1973.tb02921.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мурашиге, Д., Янг, К., Нейнаст, М., Эдвардс, Дж. Дж., Коуэн, А., Хайман, М. С. и др. (2020). Исчерпывающая количественная оценка использования топлива больным и исправным человеческим сердцем. Наука 370, 364–368. DOI: 10.1126 / science.abc8861

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нойбауэр, С., Хорн, М., Крамер, М., Харре, К., Ньюэлл, Дж. Б., Петерс, В. и др. (1997). Отношение фосфокреатина к АТФ в миокарде является предиктором смертности у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Тираж 96, 2190–2196.DOI: 10.1161 / 01.cir.96.7.2190

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нгуен, Х. Б., Риверс, Э. П., Кноблих, Б. П., Якобсен, Г., Маззин, А., Ресслер, Дж. А. и др. (2004). Ранний клиренс лактата связан с улучшением результатов при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Крит. Care Med. 32, 1637–1642. DOI: 10.1097 / 01.ccm.0000132904.35713.a7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Авторы не указаны. (1998). Интенсивный контроль уровня глюкозы в крови с помощью сульфонилмочевины или инсулина по сравнению с традиционным лечением и риск осложнений у пациентов с диабетом 2 типа (UKPDS 33).Группа перспективных исследований диабета Великобритании (UKPDS). Ланцет 352, 837–853. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (98) 07019-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нолан, Дж. П., Неумар, Р. В., Адри, К., Айбики, М., Берг, Р. А., Боттигер, Б. В. и др. (2008). Синдром после остановки сердца: эпидемиология, патофизиология, лечение и прогноз. Научное заявление Международного комитета по связи по реанимации; Комитет неотложной сердечно-сосудистой помощи Американской кардиологической ассоциации; Совет по сердечно-сосудистой хирургии и анестезии; Совет по сердечно-легочной, периоперационной и интенсивной терапии; Совет по клинической кардиологии; Совет по инсульту. Реанимация 79, 350–379. DOI: 10.1016 / j.resuscitation.2008.09.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Онг, С. Б., Субрайан, С., Лим, С. Ю., Йеллон, Д. М., Дэвидсон, С. М., и Хаузенлой, Д. Дж. (2010). Ингибирование деления митохондрий защищает сердце от ишемии / реперфузионного повреждения. Тираж 121, 2012–2022 гг. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оуэн, М.Р., Доран, Э., Хейлстрап, А. П. (2000). Доказательства того, что метформин оказывает свое антидиабетическое действие за счет ингибирования комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий. Biochem. J. 348, 607–614. DOI: 10.1042 / 0264-6021: 3480607

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Палмер Дж. У., Тандлер Б. и Хоппель К. Л. (1977). Биохимические свойства субарколеммальных и межфибриллярных митохондрий, выделенных из сердечной мышцы крысы. J. Biol. Chem. 252, 8731–8739.DOI: 10.1016 / s0021-9258 (19) 75283-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паолиссо, Г., Гамбарделла, А., Галцерано, Д., Д’Амор, А., Рубино, П., Верза, М., и др. (1994). Окисление всего тела и субстрата миокарда при застойной сердечной недостаточности. Метаболизм 43, 174–179. DOI: 10.1016 / 0026-0495 (94) -0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Park, J.M., Josan, S., Mayer, D., Hurd, R.E., Chung, Y., Bendahan, D., et al. (2015). Гиперполяризованный 13С ЯМР-наблюдение кинетики лактата в скелетных мышцах. J. Exp. Биол. 218, 3308–3318. DOI: 10.1242 / jeb.123141

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петерсон, Л. Р., Эрреро, П., МакГилл, Дж., Шехтман, К. Б., Кисриева-Уэр, З., Лесняк, Д. и др. (2008). Жирные кислоты и инсулин модулируют метаболизм субстратов миокарда у людей с диабетом 1 типа. Диабет 57, 32–40. DOI: 10.2337 / db07-1199

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петерсон, Л.R., Herrero, P., Schechtman, K. B., Racette, S. B., Wagoner, A. D., Kisrieva-Ware, Z., et al. (2004). Влияние ожирения и инсулинорезистентности на метаболизм и эффективность субстрата миокарда у молодых женщин. Тираж 109, 2191–2196. DOI: 10.1161 / 01.CIR.0000127959.28627.F8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Popinigis, J., Antosiewicz, J., Crimi, M., Lenaz, G., and Wakabayashi, T. (1991). Скелетные мышцы человека: участие различных метаболических процессов в окислении L-лактата. Acta Biochim. Pol. 38, 169–175.

Google Scholar

Пакетт, С. В., и Редди, В. Дж. (1979). Снижение активности малат-аспартатного челнока и глутаматтранслоказы в митохондриях сердца крыс с аллоксан-диабетом. J. Mol. Клетка. Кардиол. 11, 173–187. DOI: 10.1016 / 0022-2828 (79)-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рамасами Р., Оутс П. Дж. И Шефер С. (1997). Ингибирование альдозоредуктазы защищает сердца крыс с диабетом и недиабетом от ишемического повреждения. Диабет 46, 292–300. DOI: 10.2337 / diab.46.2.292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рэндл, П. Дж. (1998). Регуляторные взаимодействия между липидами и углеводами: цикл жирных кислот глюкозы через 35 лет. Diabetes Metab. Ред. 14, 263–283. DOI: 10.1002 / (sici) 1099-0895 (199812) 14: 4 <263 :: aid-dmr233 <3.0.co; 2-c

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рэндл, П. Дж., Гарланд, П. Б., Хейлз, К.Н. и Ньюсхолм Э. А. (1963). Жирно-кислотный цикл глюкозы. Его роль в чувствительности к инсулину и метаболических нарушениях при сахарном диабете. Ланцет 1, 785–789. DOI: 10,1016 / s0140-6736 (63)

-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ривен, Г. М., Холленбек, К., Дженг, К. Ю., Ву, М. С., и Чен, Ю. Д. (1988). Измерение уровня глюкозы в плазме, свободных жирных кислот, лактата и инсулина в течение 24 часов у пациентов с NIDDM. Диабет 37, 1020–1024.DOI: 10.2337 / diab.37.8.1020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ревелли, Дж. П., Таппи, Л., Мартинес, А., Боллманн, М., Кайе, М. К., Бергер, М. М. и др. (2005). Метаболизм лактата и глюкозы при тяжелом сепсисе и кардиогенном шоке. Крит. Care Med. 33, 2235–2240. DOI: 10.1097 / 01.ccm.0000181525.99295.8f

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рот, Д. А., Брукс, Г. А. (1990). В транспорте лактата и пирувата преобладает чувствительный к градиенту pH носитель в сарколеммальных пузырьках скелетных мышц крыс. Arch. Biochem. Биофиз. 279, 386–394. DOI: 10.1016 / 0003-9861 (90) -т

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Russell, R.R. III, Li, J., Coven, D. L., Pypaert, M., Zechner, C., Palmeri, M., et al. (2004). АМФ-активированная протеинкиназа опосредует ишемический захват глюкозы и предотвращает постишемическую сердечную дисфункцию, апоптоз и травмы. J. Clin. Инвестировать. 114, 495–503. DOI: 10.1172 / JCI19297

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сахлин, К., Фернстром, М., Свенссон, М., и Тонконоги, М. (2002). Нет доказательств наличия внутриклеточного лактатного челнока в скелетных мышцах крысы. J. Physiol. 541, 569–574. DOI: 10.1113 / jphysiol.2002.016683

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сэмпсон, М. Дж., Дэвис, И. Р., Браски, С., Айвори, К., и Хьюз, Д. А. (2003). Повышенная экспрессия рецептора скавенджера (CD36) в моноцитах субъектов с диабетом 2 типа. Атеросклероз 167, 129–134.DOI: 10.1016 / s0021-9150 (02) 00421-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Саварезе, Г., Лунд, Л. Х. (2017). Глобальное бремя сердечной недостаточности для общественного здравоохранения. Карточка. Неудача. Ред. 3, 7–11. DOI: 10.15420 / cfr.2016: 25: 2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шурр А., Пейн Р. С., Миллер Дж. Дж. И Ригор Б. М. (1997). Лактат мозга является обязательным аэробным энергетическим субстратом для функционального восстановления после гипоксии: дальнейшая проверка in vitro. J. Neurochem. 69, 423–426. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.1997.623.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шен, Ю., Лю, Ф., Ли, К., Тан, Дж., Чжэн, Т., Лу, Ф. и др. (2012). Гонадный гормон регулирует уровень лактата в плазме при диабете 2 типа, леченном с метформином и без него. Diabetes Technol. Ther. 14, 469–474. DOI: 10.1089 / dia.2011.0275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Синния, Б.(1978). Инфекция Hymenolepis diminuta у работника масличной пальмы в Малайзии — первый случай из Малайзии. Юго-Восточная Азия J. Trop. Med. Общественное здравоохранение 9, 453–454.

Google Scholar

Смиле, К. М., Тер, Хорст Л. Х., Куман, А., Хейккинен, С., Лааксо, М., и Вебер, Н. К. (2011). Влияние стандартного корма и восстановленной гексокиназы II на рост, гексокиназу сердечных и скелетных мышц и нарушение сердечной ишемии-реперфузии с низким потоком. Lab. Anim. 45, 160–166.DOI: 10.1258 / la.2011.010096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sonveaux, P., Vegran, F., Schroeder, T., Wergin, M.C., Verrax, J., Rabbani, Z. N., et al. (2008). Нацеливание на дыхание, подпитываемое лактатом, избирательно убивает гипоксические опухолевые клетки у мышей. J. Clin. Инвестировать. 118, 3930–3942. DOI: 10.1172 / JCI36843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стэнли, В. К. (2001). Сердечная энергетика во время ишемии и обоснование метаболических вмешательств. Coron. Artery Dis. 12, S3 – S7.

Google Scholar

Стэнли, У. К., Герц, Э. У., Виснески, Дж. А., Моррис, Д. Л., Низ, Р. А., и Брукс, Г. А. (1985). Системная кинетика лактата при поэтапных физических нагрузках у мужчин. Am. J. Physiol. 249, E595 – E602. DOI: 10.1152 / ajpendo.1985.249.6.E595

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стэнли, У. К., Герц, Э. У., Виснески, Дж. А., Низ, Р. А., Моррис, Д. Л., и Брукс, Г.А. (1986). Извлечение лактата во время чистого высвобождения лактата в ногах людей во время упражнений. J. Appl. Physiol. 60, 1116–1120. DOI: 10.1152 / jappl.1986.60.4.1116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стэнли У. К., Морган Э. Э., Хуанг Х., МакЭлфреш Т. А., Стерк Дж. П., Окере И. С. и др. (2005). Ингибирование малонил-КоА декарбоксилазы подавляет окисление жирных кислот и снижает выработку лактата во время ишемии, вызванной потребностью. Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 289, h3304 – h3309. DOI: 10.1152 / ajpheart.00599.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Саймонс, Дж. Д., и Абель, Э. Д. (2013). Липотоксичность способствует эндотелиальной дисфункции: основное внимание уделяется влиянию церамида. Rev. Endocr. Метаб. Disord. 14, 59–68. DOI: 10.1007 / s11154-012-9235-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Темпия, А., Фиоре, Г., Берардино, М., Аймон-Секат, М., Балларис, М.А., и Паттоно, Р. (1988). [Использование 3 различных смесей анестетиков при перидуральной анестезии для экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии (ЭУВЛ)]. Минерва. Анестезиол. 54, 315–320.

Google Scholar

Тиммерманс, А. Д., Бальто, М., Гелинас, Р., Ренге, Э., Джинион, А., де Мистер, К., и др. (2014). A-769662 усиливает действие других активаторов AMP-активируемых протеинкиназ на усвоение сердечной глюкозы. Am. J. Physiol. Heart Circ.Physiol. 306, h2619 – h2630. DOI: 10.1152 / ajpheart.00965.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Трублад, Н. А., Рамасами, Р., Ван, Л. Ф. и Шефер, С. (2000). Ниацин защищает изолированное сердце от ишемического реперфузионного повреждения. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 279, H764 – H771. DOI: 10.1152 / ajpheart.2000.279.2.H764

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Трублад, Н., и Рамасами, Р.(1998). Ингибирование альдозоредуктазы улучшает метаболизм глюкозы в изолированных сердцах крыс с диабетом. Am. J. Physiol. 275, H75 – H83. DOI: 10.1152 / ajpheart.1998.275.1.H75

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Валенте, С., Лазцери, К., Крудели, Э., Кьостри, М., Джильоли, К., Бернардо, П. и др. (2012). Внутриаортальный баллонный насос: частота и предикторы осложнений во Флорентийском регистре. Clin. Кардиол. 35, 200–204.DOI: 10.1002 / clc.20975

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вановершельде, Дж. Л., Жанье, М. Ф., Бакке, Дж. Э., Маршалл, Д. Р., и Бергманн, С. Р. (1994). Скорость гликолиза во время ишемии определяет степень ишемического повреждения и функциональное восстановление после реперфузии. Am. J. Physiol. 267, h2785 – h2794. DOI: 10.1152 / ajpheart.1994.267.5.h2785

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вермёлен, Р.П., Хоэкстра, М., Нейстен, М. В., ван дер Хорст, И. К., ван Пелт, Л. Дж., Джессурун, Г. А. и др. (2010). Клинические корреляты уровней лактата в артериях у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при поступлении: описательное исследование. Крит. Уход 14, R164. DOI: 10.1186 / cc9253

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вейль, М. Х., Афифи, А. А. (1970). Экспериментальные и клинические исследования лактата и пирувата как показателей тяжести острой недостаточности кровообращения (шока). Тираж 41, 989–1001. DOI: 10.1161 / 01.cir.41.6.989

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уилсон, М. К., Джексон, В. Н., Хеддл, К., Прайс, Н. Т., Пилегаард, Х., Джуэл, К. и др. (1998). Отток молочной кислоты из белых скелетных мышц катализируется изоформой переносчика монокарбоксилатов MCT3. J. Biol. Chem. 273, 15920–15926. DOI: 10.1074 / jbc.273.26.15920

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виснески, Дж.А., Герц, Э. У., Низ, Р. А., Груэнке, Л. Д., Моррис, Д. Л., и Крейг, Дж. К. (1985). Метаболическая судьба экстрагированной глюкозы в нормальном миокарде человека. J. Clin. Инвестировать. 76, 1819–1827. DOI: 10.1172 / JCI112174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вишневски, Дж. Р., Гизак, А., и Ракус, Д. (2015). Интеграция протеомики и ферментной кинетики выявляет тканеспецифические типы гликолитического и глюконеогенного путей. J. Proteome. Res. 14, 3263–3273. DOI: 10.1021 / acs.jproteome.5b00276

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, R., Smeele, K. M., Wyatt, E., Ichikawa, Y., Eerbeek, O., Sun, L., et al. (2011). Снижение уровней гексокиназы II приводит к снижению сердечной функции и измененному ремоделированию после ишемического / реперфузионного повреждения. Circ. Res. 108, 60–69. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.110.223115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, М.Э., Гатри, П. Х., Разеги, П., Лейтон, Б., Аббаси, С., Патил, С. и др. (2002). Нарушение окисления длинноцепочечных жирных кислот и сократительная дисфункция в сердце крысы Zucker с ожирением. Диабет 51, 2587–2595. DOI: 10.2337 / диабет.51.8.2587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Жабеев П., Ганди М., Мори Дж., Басу Р., Кассири З., Клэначан А. и др. (2013). Сердечная недостаточность, вызванная перегрузкой давлением, вызывает избирательное снижение окисления глюкозы при физиологической постнагрузке. Cardiovasc. Res. 97, 676–685. DOI: 10.1093 / cvr / cvs424

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, L., Jaswal, J. S., Ussher, J. R., Sankaralingam, S., Wagg, C., Zaugg, M., et al. (2013). Сердечная инсулинорезистентность и снижение выработки митохондриальной энергии предшествуют развитию систолической сердечной недостаточности после гипертрофии с перегрузкой давлением. Circ. Сердечная недостаточность. 6, 1039–1048. DOI: 10.1161 / CIRCHEARTFAILURE.112.000228

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжу, Ю., Ву Дж. И Юань С. Ю. (2013). Экспрессия MCT1 и MCT4 во время ишемически-реперфузионного повреждения миокарда в изолированном сердце крысы. Ячейка. Physiol. Biochem. 32, 663–674. DOI: 10.1159 / 000354470

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ремоделирование метаболизма глюкозы предшествует гипертрофии левого желудочка, вызванной перегрузкой давлением: обзор гипотезы — FullText — Cardiology 2015, Vol. 130, №4

Абстрактные

При перегрузке давлением миокард желудочков переходит с жирных кислот на глюкозу как основной источник энергии и часто увеличивает свою массу.Здесь мы рассматриваем доказательства в поддержку концепции о том, что метаболическое ремоделирование, измеряемое как повышенное поглощение глюкозы миокардом, с помощью динамической позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с аналогом глюкозы 2-дезокси-2- [ ¹⁸ F] фтор-D- глюкоза (ФДГ) предшествует началу гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и сердечной недостаточности. В соответствии с этим раннее вмешательство с применением пропранолола, который снижает поглощение глюкозы, предотвращает дезадаптивный метаболический ответ и сохраняет сердечную функцию in vivo.Мы также проводим обзор исследований ex vivo, предполагающих связь между нарушением регуляции метаболизма глюкозы в миокарде, внутриклеточным накоплением глюкозо-6-фосфата (G6P) и сократительной дисфункцией сердца. Уровни G6P коррелируют с активацией mTOR (механистической мишени рапамицина) и стрессом эндоплазматического ретикулума. Эту последовательность событий можно было предотвратить путем предварительной обработки рапамицином (ингибирование mTOR) или метформином (активация фермента 5′-AMP-активируемой протеинкиназы). В заключение мы предполагаем, что метаболическая визуализация с помощью ПЭТ с ФДГ может предоставить новый подход к лечению пациентов с гипертензией, вызванной ГЛЖ.

© 2015 S. Karger AG, Базель

---

Perspective

Системная гипертензия поражает около 30% взрослого населения США [1] и является частой причиной гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), приводящей к сердечной недостаточности (HF) [2]. Отсутствуют эффективные медицинские методы лечения ГЛЖ, поэтому важны раннее выявление и профилактика. Большая часть биологии ГЛЖ была изучена на небольших животных моделях сужения аорты.Ранее мы приводили доказательства того, что увеличение рабочей нагрузки побуждает сердечную мышцу переключаться с жирных кислот на глюкозу как основной источник окислительной энергии [3,4,5,6]. Этот адаптивный ответ считается благоприятным для сердечной функции в острых условиях, но длительная перегрузка давлением повторно активирует генную программу плода и делает метаболические изменения постоянными [7]. Переключение на метаболизм глюкозы, в свою очередь, связано с нарушением метаболической гибкости и митохондриальной дисфункцией, которые характеризуют сердечную недостаточность [8,9,10].Ранее мы предположили, что изменения в метаболизме глюкозы в сердце, перегруженном давлением, предшествуют развитию ГЛЖ и нарушению сердечной функции [11,12], и что нацеливание на эти метаболические изменения может, таким образом, предотвратить развитие ГЛЖ и СН в перегруженном давлением сердце. сердце [13,14,15]. Кроме того, точная метаболическая визуализация способна идентифицировать изменения в метаболизме субстрата миокарда до и во время развития ГЛЖ и может использоваться для мониторинга терапевтических вмешательств для предотвращения ГЛЖ [16,17,18,19].В частности, 2-дезокси-2- [ ¹⁸ F] фтор-D-глюкоза (ФДГ) используется для отслеживания дисрегулируемого метаболизма глюкозы. Это аналогично метаболизму раковых клеток, когда повышенное удержание ФДГ предвещает рост и пролиферацию клеток [20].

Целью этого обзора является обобщение знаний, полученных из нашей работы [11,12], в поддержку гипотезы о том, что метаболическое ремоделирование, связанное с усилением передачи сигналов роста и функциональных изменений, предшествует структурному ремоделированию левого желудочка, вызванному устойчивой перегрузкой давлением.Мы также обсуждаем роль фармакологических вмешательств, направленных на промежуточные продукты метаболизма, для предотвращения прогрессирования ГЛЖ и СН при перегрузке давлением.

Определение in vivo изменений метаболизма глюкозы в сердце с перегрузкой давлением с использованием последовательной ФДГ-позитронно-эмиссионной томографии. Визуализация позитронно-эмиссионной томографии с ФДГ.

ФДГ-позитронно-эмиссионная томография. Визуализация сердца мыши во время индукции перегрузки давлением.

Используется неинвазивная позитронно-эмиссионная томография. для определения утилизации метаболического субстрата [19].Однако оценки скорости поглощения глюкозы миокардом в сердцах мышей были неточными из-за эффектов частичного объема и распространения радиоактивности из миокарда в пул крови левого желудочка и наоборот. В нашем новом количественном методе функция поступления крови с коэффициентами перетока и парциального объема и константы скорости метаболизма в модели компартмента одновременно оцениваются на основе скорректированных по ослаблению, стробированных и динамических изображений FDG PET сердца мышей in vivo с высоким разрешением [11,21] .В сочетании с магнитно-резонансной томографией (МРТ), используемой для измерения структуры и функции сердца, мы проверили гипотезу in vivo о том, что раннее метаболическое ремоделирование, распознаваемое по увеличению поглощения миокардией ФДГ, предшествует структурному ремоделированию левого желудочка и снижению сердечной функции на модели мыши. избыточного давления, вызванного поперечным сужением аорты (ТАС), ГЛЖ [11,12]. У мышей, перенесших операцию ТАС, наблюдается непрерывное увеличение поглощения ФДГ с первого дня до 4 недель после операции, тогда как у животных после имитации операции не наблюдается изменений в поглощении ФДГ за тот же период (рис.1а, б). Однако через 1 день после ТАС, когда поглощение миокардией ФДГ было значительно увеличено, не было заметных изменений в соотношении массы сердца к массе тела и в конечной диастолической толщине стенки, измеренной с помощью МРТ. Однако значительное снижение фракции выброса, оцененное с помощью МРТ, сопровождалось метаболическими изменениями [12]. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение уровней глюкозо-6-фосфата (G6P) через 1 день после TAC в собранных сердцах, и это повышение было более выраженным через 2 недели после TAC (рис.1в). Чтобы раскрыть молекулярные механизмы, приводящие к структурным изменениям, наблюдаемым у мышей TAC, мы исследовали участие механистической мишени рапамицина (mTOR) комплекса 1 (mTORC1) в модели TAC-индуцированной ГЛЖ [22]. mTORC1 является основным регулятором синтеза миокардиального белка, расположенным ниже сигнального пути фосфатидилинозитол-3 киназы, и является основным фактором гипертрофии сердца [23]. Уже на 1-й день после TAC, mTORC1-мишень p70S6-киназа и 4E-связывающий белок 1 были активированы и оставались таковыми в течение 2 недель (рис.1г). Таким образом, через 1 день после операции TAC наблюдаются значительные метаболические и клеточные изменения передачи сигналов, которые предшествуют значительным структурным изменениям.

Рис. 1

Метаболическое ремоделирование и механистическая мишень активации рапамицина (mTOR) предшествуют структурному ремоделированию в сердце, подвергающемся высокой нагрузке in vivo. BSL = Базовый уровень. a Репрезентативные серийные поперечные, конечные диастолические срезы ПЭТ для TAC и мышей с ложной операцией через 1 день, 2 недели и 4 недели после операции. b Количественная оценка скорости поглощения сердечного ФДГ (K _i ) на изображениях ПЭТ. ^a p <0,05: 2 недели по сравнению с BSL или днем ​​1; ^b p <0,05: 4 недели по сравнению с BSL, день 1 или 2 недели; ^c p <0,001. Сравнение TAC и фиктивных групп в одних и тех же точках; ^d p <0,05. c Уровни тканевого глюкозо-6-фосфата (G6P) в сердцах после TAC или фиктивной операции на исходном уровне и через 1 день и 2 недели. d Вестерн-блоттинг, иллюстрирующий активацию mTOR через 1 день и 2 недели после TAC по сравнению с фиктивными. Изменено и воспроизведено с разрешения журнала Американской кардиологической ассоциации [12].

ПЭТ с ФДГ in vivo во время фармакологического вмешательства

Метаболическая визуализация сердца использовалась для оценки реакции на терапевтические вмешательства. Исследования с использованием магнитно-резонансной спектроскопии ³¹ P показывают, что снижение соотношения фосфокреатин / аденозинтрифосфат в сердечной недостаточности у пациентов с дилатационной кардиомиопатией увеличивается и нормализуется в ответ на терапию β-блокаторами [24,25]. Метаболические изменения также сопровождаются улучшением сердечной деятельности у пациентов с дисфункцией левого желудочка [26].Такие измерения, как процент поглощения глюкозы при ПЭТ с ФДГ, также использовались для оценки положительного эффекта лечения β-блокаторами у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [27]. Используя трехкомпонентную кинетическую модель, мы измерили скорость поглощения миокардией FDG (K _i ) и региональную метаболическую утилизацию глюкозы у мышей TAC, получавших пропранолол. Скорость поглощения ФДГ миокардом увеличивалась в течение 7 дней у мышей ТАС вместе со снижением сердечной функции по сравнению с имитацией.Лечение пропранололом уменьшало поглощение миокардией ФДГ и одновременно улучшало сердечную функцию (рис. 2a-c). Поскольку скорость утилизации глюкозы в миокарде (rMGU) у мышей TAC не увеличивается линейно с увеличением скорости поглощения FDG, а скорее увеличивается гораздо медленнее, несоответствие между поглощением FDG и результатами rMGU составляет 29% [11]. Обратите внимание, что это несоответствие коррелирует со значительным накоплением G6P в миокарде, наблюдаемым уже через 1 день после TAC (рис. 1c). Раннее лечение пропранололом предотвращает резкое увеличение поглощения ФДГ миокардом в сердцах мышей ТАС, уменьшает несоответствие между поглощением ФДГ и rMGU и сохраняет фракцию выброса левого желудочка (рис.2б, в) [11]. Таким образом, исследования in vivo FDG PET могут идентифицировать изменения в метаболизме глюкозы в миокарде в качестве возможного показателя сердечной эффективности.

Рис. 2

Скорость поглощения ФДГ миокардом и сердечная функция в сердце мыши in vivo после операции TAC без и с лечением пропранололом в течение 7 дней. * p <0,05 по сравнению с исходным уровнем, группы ТАС, получавших пропранолол, и имитационные группы. a Поперечные ПЭТ-изображения в конечной диастолии для фиктивных мышей, мышей TAC и TAC, получавших пропранолол на исходном уровне, а также на 1-й и 7-й день после операции. b Измерено K _i (мл / г / мин). c Фракция выброса измерена с использованием стробированных изображений ПЭТ с высоким разрешением. Изменено и воспроизведено с разрешения журнала Journal of Nuclear Medicine [11].

In vivo FDG PET в других моделях LVH на животных

Модель TAC на мышах лишена ключевых характеристик человеческого заболевания, в первую очередь медленного прогрессирующего развития перегрузки давлением. Это делает невозможным определение окна для агрессивных терапевтических стратегий, которое можно было бы легко применить в клинической практике.Крысы со спонтанной гипертензией и чувствительные к соли крысы Даля широко используются в моделях для изучения перехода от стабильной компенсированной ГЛЖ к систолической СН [28,29,30,31]. Недавние исследования ПЭТ-визуализации in vivo, проведенные Hernandez et al. [32] в сердце крысы со спонтанной гипертензией в течение 20 месяцев наблюдали значительное увеличение утилизации глюкозы и жирных кислот миокардом как на ранних, так и на поздних стадиях, и это предшествовало механическим изменениям во время прогрессирования ГЛЖ. Исследования на модели крыс, чувствительных к соли Даля ex vivo [31], также выявили повышенное поглощение глюкозы на ранних этапах перехода от ГЛЖ к СН, но в отличие от Hernandez et al.[32] наблюдалось позднее снижение метаболизма жирных кислот. Хотя доказательства, подтверждающие увеличение метаболизма глюкозы перед ГЛЖ и СН, наблюдаются как на генетических, так и на TAC-индуцированных моделях ГЛЖ на животных, пока нет четкого консенсуса относительно изменений и / или роли метаболизма жирных кислот в напряженном сердце in vivo. Это в основном связано с отсутствием адекватных моделей компартментов для неинвазивной количественной оценки метаболизма жирных кислот миокарда, которые дополняют традиционный графический анализ Патлака [32].

Исследование механизмов ex vivo

Активация G6P и mTOR

Ранее мы показали, что поглощение ФДГ изолированным рабочим сердцем крысы линейно с изменениями в поставке субстрата и рабочей нагрузке [33]. Исследования in vivo FDG PET и метаболический анализ собранных сердец TAC указывают на возможную роль опосредованной глюкозой активации mTOR в сердце мыши с перегрузкой давлением. Для дальнейшего выяснения лежащего в основе механизма, скорости поглощения и окисления глюкозы были одновременно определены количественно в перфузированных глюкозой изолированных рабочих сердцах крыс Sen et al.[12]. При нормальной нагрузке скорость поглощения глюкозы соответствовала скорости окисления глюкозы. Однако, когда рабочая нагрузка была увеличена, уровень глюкозы превышал скорость окисления глюкозы, и G6P накапливался. В сердцах крыс, предварительно обработанных рапамицином, исчезло несоответствие между поглощением глюкозы и окислением, как и накопление G6P [12] (рис. 3a-c). Поскольку активация mTOR была связана с несоответствием между поглощением и окислением глюкозы, мы дополнительно исследовали, является ли G6P сигналом для активации mTOR при увеличении нагрузки на сердце.Для этого 2 группы сердец перфузировали либо 1 из 2 аналогов глюкозы, 3-O-метилглюкозой, либо 2-дезоксиглюкозой. 3-O-метилглюкоза транспортируется в цитоплазму клетки, но не фосфорилируется, тогда как 2-дезоксиглюкоза фосфорилируется до 2-дезоксиглюкозо-6-фосфата, но не метаболизируется в дальнейшем (за исключением циклического поступления и выхода гликогена). Из двух аналогов только 2-дезоксиглюкоза увеличивала фосфорилирование mTOR и его нижележащих мишеней в сердцах, перфузируемых при высокой нагрузке (рис.3d). Исследования in vitro на кардиомиоцитах предполагают, что гексокиназа-II связывает и ингибирует mTORC1 во время депривации глюкозы. Увеличение внутриклеточной концентрации глюкозы приводит к развязыванию гексокиназы-II mTORC1 и последующей активации mTORC1 [34]. В совокупности эти эксперименты предоставляют убедительные доказательства того, что внутриклеточные уровни G6P связаны с активацией mTOR в сердцах, подвергающихся повышенной нагрузке. Этот механизм глюкотоксического ремоделирования при сердечной дисфункции, вызванной перегрузкой давлением, отличается от ранее описанного глюкопротекторного ремоделирования в гибернирующем миокарде [35] и, вероятно, связан с усилением метаболизма гликогена в последнем [36,37,38,39].

Рис. 3

В ответ на высокую рабочую нагрузку скорость поглощения глюкозы превышает скорость окисления глюкозы, G6P накапливается и mTOR активируется. Скорости поглощения и окисления глюкозы в перфузированных глюкозой сердцах крыс при высокой рабочей нагрузке, предварительно обработанной носителем ( a ) и рапамицином ( b ). Показанные данные представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего; n = 5-6 на группу. n.s. = Не имеет значения. * p = 0,07 с тестом суммы рангов Манна-Уитни. c Уровни G6P в замороженных сердцах крыс, предварительно обработанных носителем или рапамицином. d Типичные вестерн-блоты активации mTOR в сердцах крыс, перфузированных глюкозой или аналогами глюкозы 2-дезоксиглюкозой (2DG) или 3-O-метилглюкозой (3OMG) при нормальной и высокой рабочей нагрузке. Изменено и воспроизведено с разрешения журнала Американской кардиологической ассоциации [12].

G6P-опосредованная активация mTOR и подавление 5′-AMP-активированной протеинкиназы

Фермент 5′-AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) регулирует метаболизм субстрата в сердце.Saha et al. [40] наблюдали индуцированный глюкозой синтез белка с подавлением AMPK в скелетных мышцах крыс. Точно так же мы наблюдали, что сердца крыс, перфузированные глюкозой при высокой нагрузке, показали снижение фосфорилирования AMPK и его последующих мишеней ацетил-CoA-карбоксилазы и туберина. Эти изменения были предотвращены предварительной обработкой рапамицином [12] (рис. 4а). Чтобы определить функциональные последствия активации AMPK, сердца крыс, предварительно обработанных метформином in vivo в течение 7 дней, также перфузировали глюкозой при высокой нагрузке.Предварительная обработка метформином привела к тесной связи поглощения и окисления глюкозы, снижению уровня G6P и увеличению сердечной силы (рис. 4b-e).

Рис. 4

G6P-зависимая активация mTOR связана с подавлением AMPK. a Репрезентативный вестерн-блоттинг сердец, перфузированных глюкозой при нормальной и высокой нагрузке, демонстрирует подавление AMPK и его последующих мишеней. NCS = Неуглеводный субстрат. b Сократительная способность рабочего сердца, перфузированного глюкозой, в присутствии и в отсутствие метформина.Показанные данные представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего; n = 5-7 для каждой группы. Метформин улучшает сердечную деятельность при высоких нагрузках. ^a p <0,05, ^b p = 0,08, с использованием критерия суммы рангов Манна-Уитни. Скорости поглощения глюкозы и окисления в сердцах крыс, получавших носитель ( c ) или предварительную обработку метформином ( d ) в течение 7 дней. ^c p = 0,021 с использованием критерия суммы рангов Манна-Уитни; n.s. = не имеет значения. e Уровни G6P в одних и тех же сердцах ( c , d ) при нормальной и высокой нагрузке.Изменено и воспроизведено с разрешения журнала Американской кардиологической ассоциации [12].

Активация mTOR и стресс эндоплазматического ретикулума

Устойчивая активация mTOR приводит к синтезу белка, не имеющему себе равных по способности эндоплазматического ретикулума к сворачиванию, и вызывает стресс ER [41]. Sen et al. [12] исследовали возможность того, что устойчивая активация mTOR с помощью G6P приводит к индукции стресса ER, который может быть ответственным за снижение мощности сердца в сердцах, перфузируемых при высокой рабочей нагрузке.Уровни протеина GRP78, белка-шаперона ER, повышались в сердцах, перфузированных глюкозой при высокой нагрузке. Повышение уровня белка GRP78 не наблюдалось в сердцах животных, предварительно обработанных рапамицином или метформином (рис. 5а). Кроме того, «снимающий стресс» агент ER, ингибитор гистондеацетилазы 4-фенилбутират, снижал уровень белка GRP78 (фиг. 5a) и улучшал сердечную деятельность (фиг. 5b).

Рис. 5

Снятие стресса ER улучшает сократительную функцию сердца, перфузированного глюкозой при высокой нагрузке.a Репрезентативные вестерн-блоты mTOR, p70S6K, GRP78 и CHOP. Обратите внимание, что рапамицин, метформин и фенилбутират (PBA) снижают уровень GRP78. Однако PBA достигает этого независимо от изменений в передаче сигналов mTOR. NCS = Неуглеводный субстрат. b Влияние добавления PBA (10 ммоль / л) к перфузату на сократительную способность сердца, перфузированного глюкозой. Показанные данные представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего (n = 5-8 для каждой группы). PBA улучшила сердечную силу при высоких нагрузках.* p <0,004 с использованием критерия суммы рангов Манна-Уитни. Изменено и воспроизведено с разрешения журнала Американской кардиологической ассоциации [12].

Общие соображения

На основании обсужденной литературы мы предполагаем, что нарушение регуляции метаболизма глюкозы является характерной особенностью неадаптированного сердечного приступа. Кроме того, мы предполагаем, что метаболические изменения предшествуют и запускают структурное и функциональное ремоделирование перегруженного давлением сердца (рис. 6).Глюкометаболический след напряженного сердца проявляется следующим образом:

Рис. 6

Предлагаемый механизм, с помощью которого метаболическое ремоделирование предшествует и запускает структурное и функциональное ремоделирование в сердце. Длительная перегрузка давлением приводит к усилению метаболизма глюкозы. Однако несоответствие между поглощением глюкозы и окислением приводит к накоплению G6P. Этот метаболит активирует mTORC1 посредством неизвестных механизмов, что приводит к усилению синтеза белка и стрессу ER.Как следствие, сердце гипертрофируется (повышается синтез белка) и перестает работать (сократительная дисфункция, вызванная стрессом ER). Метформин и рапамицин снижают активность mTOR и, таким образом, могут предотвратить ГЛЖ и сердечную недостаточность. HK = гексокиназа-II.

(1) Во время острой перегрузки давлением и инотропной стимуляции [6] скорость поглощения и окисления глюкозы увеличивается. Пока не совсем ясно, как это соотносится с функцией левого желудочка при перегрузке давлением ГЛЖ. Исследования с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и ПЭТ уже продемонстрировали, что метаболический переключатель можно измерить как у мелких животных, так и у людей [42].Однако серийные исследования временной зависимости между поглощением глюкозы и структурой и функцией сердца у мышей in vivo с использованием ПЭТ до сих пор никогда не проводились. Как было продемонстрировано ранее [21], скорректированная с помощью модели функция ввода крови, примененная к функции ввода крови, полученной из изображения, полученной из стробированных изображений высокого разрешения [43] с менее серьезным побочным эффектом и эффектами частичного объема, является количественной, а также повторяющейся по сравнению с этой функцией. полученные из несвязанных изображений низкого разрешения [44]. Применяя улучшенные количественные методы, мы обнаружили, что увеличение метаболизма глюкозы в виде повышенного поглощения ФДГ предшествует и, возможно, запускает функциональное и структурное ремоделирование сердца при ГЛЖ у мышей in vivo [12].Мы также наблюдали, что раннее лечение пропранололом уменьшало поглощение глюкозы миокардом и спасало сердечную функцию in vivo [11]. Ослабление повышенного поглощения глюкозы и улучшение сократительной функции на ранних этапах лечения пропранололом предполагает, что раннее обнаружение метаболического ремоделирования может предложить терапевтическую возможность предотвратить начало тяжелой сократительной дисфункции. Таким образом, метаболическая визуализация с помощью ПЭТ с ФДГ может направлять лечение пациентов с гипертензией, вызванной ГЛЖ, и улучшать клинические исходы.Этот вывод отличается от исследований FDG PET пациентов с развитой кардиомиопатией [45,46], возможно, по следующим причинам: у субъектов уже была сократительная дисфункция, следовательно, помимо простой корреляции, было невозможно установить временную шкалу или причинно-следственную связь, как мы это делали с наши исследования. Кроме того, Taylor et al. [46] основали ожидаемое поглощение ФДГ на результатах, наблюдаемых другими исследователями. Следовательно, разница, наблюдаемая между здоровыми людьми и исследуемой группой, может заключаться в используемом протоколе, поскольку графический анализ Патлака без учета смешивающего воздействия частичного объема и вторичного распространения и вариабельности сосредоточенной константы, используемой для индикаторов жирной кислоты и глюкозы, может ограничивать точность этого метода.Кроме того, у большинства пациентов, включенных в их исследование, была ишемическая кардиомиопатия; следовательно, измерения в областях нежизнеспособного миокарда могут ложно снизить показатели поглощения ФДГ. Кроме того, пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и дигоксин, которые могли еще больше нарушить метаболизм миокарда.

(2) Хотя известно, что передача сигналов mTOR ответственна за рост сердца при гипертрофии [23], роль G6P-опосредованной активации mTOR в сердечной дисфункции является недавним наблюдением [47].Находки в рабочем сердце крысы ex vivo демонстрируют, что резкое увеличение рабочей нагрузки требует присутствия глюкозы для активации mTOR, предполагая, что «индуцированная нагрузкой» гипертрофическая передача сигналов через mTOR является субстрат-специфической. Более конкретно, mTOR активируется метаболическим сигналом G6P, который может индуцировать высвобождение гексокиназы-II из mTORC1.

(3) Накопление G6P, наиболее вероятно за счет длительной активации mTOR, вызывает стресс ER, вызывает ответ развернутого белка и нарушает сократительную функцию.Предварительная обработка рапамицином, метформином или PBA снимает стресс ER, тем самым восстанавливая сердечную функцию в перфузированных глюкозой сердцах крыс при высокой рабочей нагрузке ex vivo.

(4) Фармакологические вмешательства, предотвращающие накопление G6P и активацию mTORC1, приводят к восстановлению сердечной силы и уменьшению прогрессирования ГЛЖ. Лечение пропранололом улучшает сердечную функцию у мышей, подвергшихся воздействию ТАС, скорее всего, за счет ослабления поглощения глюкозы и предотвращения накопления G6P. Лечение метформином сочетает скорость поглощения и окисления глюкозы и восстанавливает сердечную силу в сердцах, перегруженных давлением.Возникает соблазн предположить, что метформин может быть новым привлекательным дополнительным лечением у пациентов с гипертензией, вызванной ГЛЖ, для предотвращения сократительной дисфункции. Доказательства полезного использования метформина для лечения больных сахарным диабетом с сердечной недостаточностью недавно были рассмотрены в другом месте [48].

В заключение, мы разработали новое приложение FDG PET в качестве инструмента для выявления метаболических изменений миокарда, которые предшествуют необратимым структурным изменениям левого желудочка.Этот метод будет полезен для стратификации риска развития сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Рокси А. Тейт за ее экспертную помощь в редактировании и Ребекку Салазар, BS, за ее помощь с изображениями. Рисунок 6 был получен с использованием Servier Medical Art.

Это исследование было поддержано грантами Службы общественного здравоохранения США HL R21-102627 (для B.K.K.) и HL R01-61483 (для H.T.).

Список литературы

1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al: Статистика сердечных заболеваний и инсульта — обновление 2013 г .: отчет Американской кардиологической ассоциации.Обращение 2013; 127: e6-e245.
2. Кац AM: Кардиомиопатия перегрузки — главный фактор прогноза при застойной сердечной недостаточности. N Engl J Med 1990; 322: 100-110.
3. Бишоп С.П., Альтшульд Р.А.: Повышенный гликолитический метаболизм при сердечной гипертрофии и застойной недостаточности.Am J Physiol 1970; 218: 153-159.
4. Taegtmeyer H, Hems R, Krebs HA: Использование энергоснабжающих субстратов в изолированном рабочем сердце крысы. Biochem J 1980; 186: 701-711.
5. Аллард М.Ф., Шонекесс Б.О., Хеннинг С.Л. и др.: Вклад окислительного метаболизма и гликолиза в производство АТФ в гипертрофированных сердцах.Am J Physiol 1994; 267: H742-H750.
6. Goodwin GW, Taylor CS, Taegtmeyer H: Регулирование энергетического метаболизма сердца во время резкого увеличения сердечной работы. J Biol Chem 1998; 273: 29530-29539.
7. Молодой ME, Ян Дж., Разеги П. и др.: Предлагаемая регуляция экспрессии генов глюкозой в сердце грызунов.Джин Регул Syst Bio 2007; 1: 251-262.
8. Taegtmeyer H, Golfman L, Sharma S, et al: Связывание экспрессии генов с функцией: метаболическая гибкость в нормальном и больном сердце. Энн Нью-Йоркская академия наук 2004; 1015: 202-213.
9. Де лас Фуэнтес Л., Сото П.Ф., Cupps BP и др.: Гипертоническая гипертрофия левого желудочка связана с аномальным метаболизмом жирных кислот в миокарде и эффективностью миокарда.J. Nucl Cardiol 2006; 13: 369-377.
10. Doenst T, Pytel G, Schrepper A и др.: Снижение скорости окисления субстрата ex vivo предсказывает начало сердечной недостаточности и сократительной дисфункции у крыс с перегрузкой давлением. Cardiovasc Res 2010; 86: 461-470.
11. Чжун М., Алонсо К.Э., Тэгтмайер Х. и др.: Количественная ПЭТ-визуализация выявляет раннее метаболическое ремоделирование в мышиной модели гипертрофии левого желудочка с перегрузкой давлением in vivo.Журнал Nucl Med 2013; 54: 609-615.
12. Сен С., Кунду Б.К., Ву Х.С. и др.: Регулирование глюкозой индуцированной нагрузкой передачи сигналов mTOR и стресса ER в сердце млекопитающих. J Am Heart Assoc 2013; 2: e004796.
13. Taegtmeyer H: Сердечный метаболизм как цель лечения сердечной недостаточности.Циркуляция 2004; 110: 894-896.
14. Лопащук Г.Д .: Оптимизация метаболизма жирных кислот и глюкозы в сердце как подход к лечению сердечной недостаточности. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2006; 10: 228-230.
15. Колвич С.К.-младший, Тиан Р.: Метаболическая терапия на перекрестке: как оптимизировать использование субстрата миокарда? Тенденции Cardiovasc Med 2009; 19: 201-207.
16. Gropler RJ, Beanlands RS, Dilsizian V, et al: Визуализация метаболического ремоделирования миокарда. J Nucl Med 2010; 51 (приложение 1): 88S-101S.
17. Taegtmeyer H: Отслеживание сердечного метаболизма in vivo: по одному субстрату за раз.J Nucl Med 2010; 51 (приложение 1): 80S-87S.
18. Остерхолт М., Сен С., Дилсизиан В. и др.: Целенаправленная метаболическая визуализация для улучшения лечения сердечных заболеваний. JACC Cardiovasc Imaging 2012; 5: 214-226.
19. Gropler RJ: Последние достижения в области метаболической визуализации.Журнал Nucl Cardiol 2013; 20: 1147-1172.
20. Галламини А., Цвартоед С., Борра А.: Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в онкологии. Раки (Базель) 2014; 6: 1821-1889.
21. Чжун М., Кунду Б.К .: Оптимизация функции ввода крови с поправкой на модель на основе динамических изображений FDG-PET сердца небольших животных in vivo.IEEE Trans Nucl Sci 2013; 60: 3417-3422.
22. Sharma S, Guthrie PH, Chan SS и др.: Фосфорилирование глюкозы необходимо для инсулинозависимой передачи сигналов mTOR в сердце. Cardiovasc Res 2007; 76: 71-80.
23. Proud CG: передача сигналов Ras, PI3-киназы и mTOR при гипертрофии сердца.Cardiovasc Res 2004; 63: 403-413.
24. Neubauer S, Krahe T, Schindler R, et al: ³¹ P магнитно-резонансная спектроскопия при дилатационной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца. Нарушение сердечного метаболизма высокоэнергетических фосфатов при сердечной недостаточности. Циркуляция 1992; 86: 1810-1818.
25. Neubauer S, Horn M, Pabst T, et al: Вклад ³¹ P-магнитно-резонансной спектроскопии в понимание болезни расширенной сердечной мышцы. Eur Heart J 1995; 16 (добавлено O): 115-118.
26. Beanlands RS, Nahmias C, Gordon E, et al: Эффекты бета (1) -блокады на окислительный метаболизм и метаболические затраты на работу желудочков у пациентов с дисфункцией левого желудочка: двойная слепая плацебо-контролируемая эмиссия позитронов. томографическое исследование.Тираж 2000; 102: 2070-2075.
27. Хасегава С., Кусуока Х., Маруяма К. и др.: Компьютерные томографические изображения позитронной эмиссии миокарда, полученные с фтор-2-дезоксиглюкозой фтор-18, предсказывают реакцию пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией на бета-блокаторы. Дж. Ам Колл Кардиол 2004; 43: 224-233.
28. Брукс В.В., Шен С.С., Конрад С.Х. и др.: Переход от компенсированной гипертрофии к систолической сердечной недостаточности у крыс со спонтанной гипертензией: анализ структуры, функции и транскрипта. Геномика 2010; 95: 84-92.
29. Бинг ОХ, Брукс В.В., Робинсон К.Г. и др.: Крыса со спонтанной гипертонией как модель перехода от компенсированной гипертрофии левого желудочка к отказу.J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 383-396.
30. Брукс В.В., Конрад С.Х., Робинсон К.Г. и др.: L-аргинин не предотвращает ремоделирование желудочков и сердечную недостаточность у крыс со спонтанной гипертензией. Am J Hypertens 2009; 22: 228-234.
31. Като Т., Нидзума С., Инузука Ю. и др.: Анализ метаболического ремоделирования при компенсированной гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности.Circ Heart Fail 2010; 3: 420-430.
32. Hernandez AM, Huber JS, Murphy ST и др.: Продольная оценка метаболизма, перфузии и дисфункции субстрата левого желудочка в модели гипертрофии у крыс со спонтанной гипертензией с использованием изображений ПЭТ / КТ мелких животных. Журнал Nucl Med 2013; 54: 1938-1945.
33. Нгуен В.Т., Моссберг К.А., Тьюсон Т.Дж. и др.: Временной анализ метаболизма глюкозы в миокарде с помощью 2- [ ¹⁸ F] фтор-2-дезокси-D-глюкозы. Am J Physiol 1990; 259: h2022-h2031.
34. Робертс Д.Д., Тан-Сах В.П., Динг Е.Ю. и др.: Гексокиназа-II положительно регулирует аутофагию, вызванную голоданием по глюкозе, посредством ингибирования TORC1.Mol Cell 2014; 53: 521-533.
35. Брункен Р., Швайгер М., Гровер-Маккей М. и др.: Позитронно-эмиссионная томография определяет метаболическую активность тканей в сегментах миокарда со стойкими дефектами перфузии таллия. Дж. Ам Колл Кардиол 1987; 10: 557-567.
36. Депре С., Ванвершельде Дж. Л., Мелин Дж. А. и др.: Структурные и метаболические корреляты обратимости хронической ишемической дисфункции левого желудочка у людей.Am J Physiol 1995; 268: h2265-h2275.
37. Bolukoglu H, Goodwin GW, Guthrie PH и др.: Метаболическая судьба глюкозы при обратимой ишемии с низким потоком изолированного рабочего сердца крысы. Am J Physiol 1996; 270: H817-H826.
38. Goodwin GW, Arteaga JR, Taegtmeyer H: Оборот гликогена в изолированном рабочем сердце крысы.J. Biol Chem. 1995; 270: 9234-9240.
39. Russell RR III, Cline GW, Guthrie PH и др.: Регулирование экзогенного и эндогенного метаболизма глюкозы инсулином и ацетоацетатом в изолированном рабочем сердце крысы. Исследование с тремя индикаторами гликолиза, метаболизма гликогена и окисления глюкозы.Дж. Клин Инвест 1997; 100: 2892-2899.
40. Saha AK, Xu XJ, Lawson E, et al: Подавление AMPK сопровождает индуцированное лейцином и глюкозой увеличение синтеза белка и резистентность к инсулину в скелетных мышцах крыс. Диабет 2010; 59: 2426-2434.
41. Глембоцкий CC: Роль развернутого белкового ответа в сердце.J Mol Cell Cardiol 2008; 44: 453-459.
42. Мочизуки Т., Цукамото Э., Оно Т. и др.: Последовательное изменение поглощения BMIPP с возрастом в модели спонтанно гипертонической крысы. Энн Нукл Мед 1997; 11: 299-306.
43. Локк Л.В., Берр С.С., Кунду Б.К.: функция ввода изображения, полученная на основе кардиальных стробированных максимальных апостериорных ПЭТ-изображений у мышей.Mol Imaging Biol 2011; 13: 342-347.
44. Fang YH, Muzic RF Jr: Коррекция перелива и частичного объема для функций ввода на основе изображения для мелких животных ¹⁸ Исследования F-FDG с помощью ПЭТ. J. Nucl Med 2008; 49: 606-614.
45. Wallhaus TR, Taylor M, Degrado TR и др.: Использование свободных жирных кислот и глюкозы в миокарде после лечения карведилолом у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.Циркуляция 2001; 103: 2441-2446.
46. Taylor M, Wallhaus TR, Degrado TR и др.: Оценка поглощения жирных кислот миокардом и глюкозы с использованием ПЭТ с [ ¹⁸ F] фтор-6-тиа-гептадекановой кислотой и [ ¹⁸ F] FDG у пациентов с застойной болезнью. сердечная недостаточность. Журнал Nucl Med 2001; 42: 55-62.
47. Эллис Дж. М., Менток С. М., Депетрилло М. А. и др.: Дефицит ацилкофермента А-синтетазы 1 у мышей нарушает окисление жирных кислот и вызывает гипертрофию сердца. Mol Cell Biol 2011; 31: 1252-1262.
48. Ekeruo IA, Solhpour A, Taegtmeyer H: Метформин у диабетиков с сердечной недостаточностью: безопасно и эффективно? Curr Cardiovasc Risk Rep 2013; 7: 417-422.

---

Автор Контакты

Проф. Генрих Тэгтмайер, доктор медицинских наук, доктор философии

Отделение внутренней медицины, отделение кардиологии

6431 Fannin Street, MSB 1.246

Houston, TX 77030 (США)

Электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 30 октября 2014 г.
Принято: 10 ноября 2014 г.
Опубликовано в Интернете: 12 марта 2015 г.
Дата выпуска: апрель 2015 г.

Количество страниц для печати: 10
Количество рисунков: 6
Количество столов: 0

ISSN: 0008-6312 (печатный)
eISSN: 1421-9751 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CRD

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Серия

поглощения ФДГ миокардом, требующая рассмотрения аномалий миокарда в FDG-PET / CT

1.

Навери Л., Навери Х., Харконен М. Энергетический метаболизм миокарда. Энн Чир Гинекол. 1987; 76: 3–11.

CAS PubMed Google ученый

2.

Шао Д., Тиан Р. Транспортеры глюкозы в сердечном метаболизме и гипертрофии. Compr Physiol. 2015; 6: 331–51.

PubMed PubMed Central Google ученый

3.

Gropler RJ, Siegel BA, Lee KJ, Moerlein SM, Perry DJ, Bergmann SR, et al.Неоднородность накопления фтор-18-фулородезоксиглюкозы в миокарде у нормальных людей натощак. J Nucl Med. 1990; 31: 1749–56.

CAS PubMed Google ученый

4.

Дилсизян В, Погост GM. КТ сердца, ПЭТ и МРТ (третье издание). 2019 John Wiley & Sons Ltd., стр. 175–202.

5.

Петерсон Л. Р., Сото П. Ф., Эрреро П., Шехтман К. Б., Денс С., Гроплер Р. Дж.. Половые различия в кислородном и глюкозном метаболизме миокарда.J Nucl Cardiol. 2007; 14: 573–81.

PubMed PubMed Central Google ученый

6.

Weiner CP, Lizasoain I, Baylis SA, Knowles RG, Charles IG, Moncada S. Индукция кальций-зависимых синтаз оксида азота половыми гормонами. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 5212–6.

CAS PubMed Google ученый

7.

Mensink RP, Zock PL, Kester AD, Katan MB. Влияние пищевых жирных кислот и углеводов на отношение общего сывороточного холестерина к холестерину ЛПВП и на липиды и аполипопротеины сыворотки: метаанализ 60 контролируемых испытаний.Am J Clin Nutr. 2003; 77: 1146–55.

CAS PubMed Google ученый

8.

Abu-Erreish GM, Neely JR, Whitmer JT, Whitman V, Sanadi DR. Окисление жирных кислот изолированными перфузируемыми рабочими сердцами старых крыс. Am J Physiol. 1977; 232: E258–62.

CAS PubMed Google ученый

9.

McMillin JB, Taffet GE, Taegtmeyer H, Hudson EK, Tate CA. Метаболизм митохондрий и конкуренция субстратов в стареющем сердце крысы Фишера.Cardiovasc Res. 1993; 27: 2222–8.

CAS PubMed Google ученый

10.

Иэмицу М., Мияути Т., Маэда С., Танабэ Т., Таканаши М., Ирукаяма-Томобе Ю. и др. Вызванное старением снижение уровня PPAR-альфа в сердцах улучшается с помощью физических упражнений. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283: h2750–60.

CAS PubMed Google ученый

11.

Paradies G, Ruggiero FM, Petrosillo G, Gadaleta MN, Quagliariello E.Влияние старения и ацетил-1-карнитина на функцию и липидный состав митохондрий сердца крысы. Ann N Y Acad Sci. 1994; 717: 233–43.

CAS PubMed Google ученый

12.

Кейтс А.М., Эрреро П., Денс С., Сото П., Сринивасан М., Делано Д.Г. и др. Влияние старения на метаболизм субстратов в сердце человека. J Am Coll Cardiol. 2003. 41: 293–9.

CAS PubMed Google ученый

13.

Петерсон Л. Р., Сото П. Ф., Эрреро П., Мохаммед Б. С., Авидан М. С., Шехтман К. Б. и др. Влияние пола на метаболический ответ миокарда на ожирение. JACC Cardiovasc Imaging. 2008; 1: 424–33.

PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Будина С., Абель Э.Д. Возвращение к диабетической кардиомиопатии. Тираж. 2007; 115: 3213–23.

PubMed Google ученый

15.

de Groot M, Meeuwis AP, Kok PJ, Corstens FH, Oyen WJ. Влияние уровня глюкозы в крови, возраста и периода голодания на непатологическое поглощение ФДГ сердцем и кишечником. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005. 32: 98–101.

PubMed Google ученый

16.

Минамимото Р., Такахаши Н., Иноуэ Т. ПЭТ-ФДГ пациентов с подозрением на почечную недостаточность: стандартизованные значения поглощения в нормальных тканях. Ann Nucl Med. 2007; 21: 217–22.

CAS PubMed Google ученый

17.

Choi Y, Brunken RC, Hawkins RA, Huang SC, Buxton DB, Hoh CK, et al. Факторы, влияющие на поглощение 2- [F-18] фтор-2-дезокси-d-глюкозы миокардом в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии у нормальных людей. Eur J Nucl Med. 1993; 20: 308–18.

CAS PubMed Google ученый

18.

Маурер А.Х., Бурштейн М., Адлер Л.П., Штайнер Р.М. Как отличить доброкачественный от злокачественного сердечного и паракардиального поглощения 18F FDG при онкологической ПЭТ / КТ.Рентгенография. 2011; 31: 1287–305.

PubMed Google ученый

19.

Israel O, Weiler-Sagie M, Rispler S, Bar-Shalom R, Frenkel A, Keidar Z, et al. Количественное определение с помощью ПЭТ / КТ факторов, связанных с пациентом, на поглощение 18F-ФДГ в сердце. J Nucl Med. 2007; 48: 234–9.

CAS PubMed Google ученый

20.

Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC.Механизм действия фибратов на метаболизм липидов и липопротеинов. Тираж. 1998; 98: 2088–93.

CAS PubMed Google ученый

21.

Tenenbaum A, Fisman EZ. Сбалансированный пан-PPAR-активатор безафибрат в сочетании со статинами: комплексный контроль липидов и профилактика диабета? Кардиоваск Диабетол. 2012; 11: 140.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

22.

Castello A, Rodriguez-Manzaneque JC, Camps M, Pérez-Castillo A, Testar X, Palacín M и др. Перинатальный гипотиреоз нарушает нормальный переход переносчиков глюкозы GLUT4 и GLUT1 с уровня плода к неонатальному в сердце и коричневой жировой ткани: данные о тканеспецифической регуляции экспрессии GLUT4 гормоном щитовидной железы. J Biol Chem. 1994; 269: 5905–12.

CAS PubMed Google ученый

23.

Гуальберто А., Молинеро П., Собрино Ф.Влияние экспериментального гипотиреоза на активность фосфофруктокиназы и концентрации 2,6-бисфосфата фруктозы в сердце крысы. Биохим Дж. 1987; 244: 137–42.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Сигал Дж. Острое действие гормона щитовидной железы на сердце: внеядерное увеличение поглощения сахара. J Mol Cell Cardiol. 1989; 21: 323–34.

CAS PubMed Google ученый

25.

Hällsten K, Virtanen KA, Lönnqvist F, Janatuinen T., Turiceanu M, Rönnemaa T. и др. Повышение инсулино-стимулированного захвата глюкозы миокардом у пациентов с диабетом 2 типа, получавших розиглитазон. Diabet Med. 2004; 21: 1280–7.

PubMed Google ученый

26.

Lautamäki R, Airaksinen KE, Seppänen M, Toikka J, Luotolahti M, Ball E, et al. Розиглитазон улучшает усвоение глюкозы миокардом у пациентов с диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца: 16-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Диабет. 2005; 54: 2787–94.

PubMed Google ученый

27.

Zeegers A, van Wilgenburg H, Leeuwin RS. Сердечные эффекты агонистов и антагонистов бензодиазепиновых рецепторов в изолированном сердце крысы: сравнительное исследование. Life Sci. 1998. 63: 1439–56.

CAS PubMed Google ученый

28.

Fukuchi K, Ohta H, Matsumura K, Ishida Y. Доброкачественные изменения и случайные аномалии поглощения миокардиальной ФДГ натощак, которые встречаются во время рутинных онкологических исследований позитронно-эмиссионной томографии.Br J Radiol. 2007; 80: 3–11.

CAS PubMed Google ученый

29.

Inglese E, Leva L, Matheoud R, Sacchetti G, Secco C, Gandolfo P, et al. Пространственная и временная неоднородность регионального поглощения миокарда у пациентов без сердечных заболеваний в условиях голодания при повторной ПЭТ / КТ 18F-FDG всего тела. J Nucl Med. 2007; 48: 1662–9.

PubMed Google ученый

30.

Tamaki N, Yonekura Y, Kawamoto M, Magata Y, Sasayama S, Takahashi N и др. Простая количественная оценка регионального поглощения фтор-18-дезоксиглюкозы миокардом натощак. J Nucl Med. 1991; 32: 2152–7.

CAS PubMed Google ученый

31.

Feygin J, Hu Q, Swingen C, Zhang J. Связь между региональным напряжением стенки миокарда и биоэнергетикой в ​​сердцах с гипертрофией левого желудочка. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2008; 294: h3313–21.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

32.

Бетанкур Куэльяр С.Л., Паласио Д., Бенвенист М.Ф., Картер Б.В., Глэдиш Г. Ловушки и неправильные интерпретации кардиологических данных на ПЭТ / КТ-изображениях: внимательный взгляд на сердце у онкологических пациентов. Curr Probl Diagn Radiol. 2019; 48: 172–83.

PubMed Google ученый

33.

Маурер А.Х., Бурштейн М., Адлер Л.П., Гоган Дж. П., Штайнер Р. М..Различные паттерны сердечной 18FDG, наблюдаемые в онкологической позитронно-эмиссионной томографии, компьютерной томографии: важность для дифференциации нормальной физиологии от сердечных и паракардиальных заболеваний. J Thorac Imaging. 2012; 27: 263–8.

PubMed Google ученый

34.

Нос Х., Оцука Х., Отоми Й., Эразава К., Такао С., Ивамото С. и др. Характер физиологического поглощения 18F-FDG миокардом левого желудочка пациентов без сердечных заболеваний.J Med Invest. 2014; 61: 53–8.

PubMed Google ученый

35.

Pharr JR, West MB, Kusumoto FM, Figueredo VM. Выраженная crista terminalis, проявляющаяся как образование правого предсердия на трансторакальной эхокардиограмме. J Am Soc Echocardiogr. 2002; 15: 753–5.

PubMed Google ученый

36.

Salustri A, Bakir S, Sana A, Lange P, Al Mahmeed WA. Выступающая кристальная конечность имитирует правильную массу предсердия: отчет о болезни.Кардиоваск Ультразвук. 2010; 8: 47.

PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Лукас М., Таббс Р.С., Тонгсон Дж. М., Полепалли С., Карри Б., Джордан Р. и др. Клиническая анатомия crista terminalis, грудных мышц и sagittalis теней. Анн Анат. 2008; 190: 81–7.

PubMed Google ученый

38.

Akcay M, Bilen ES, Bilge M, Durmaz T, Kurt M.Выраженная crista terminalis: как анатомическая структура, приводящая к предсердным аритмиям и имитирующая массу правого предсердия. J Am Soc Echocardiogr. 2007; 20: 197.e9-197.e10.

Google ученый

39.

D’Amato N, Pierfelice O, D’Agostino C. Мост Crista terminalis: редкий вариант, имитирующий массу правого предсердия. Eur J Echocardiogr. 2009; 10: 444–5.

PubMed Google ученый

40.

Gay JD, Guileyardo JM, Townsend-Parchman JK, Ross K. Клинические и морфологические особенности липоматозной гипертрофии («массивные жировые отложения») межпредсердной перегородки. Am J Forensic Med Pathol. 1996; 17: 43–8.

CAS PubMed Google ученый

41.

Ширани Дж., Робертс WC. Клинические, электрокардиографические и морфологические особенности массивных жировых отложений (липоматозная гипертрофия) в межпредсердной перегородке. J Am Coll Cardiol. 1993; 22: 226–38.

CAS PubMed Google ученый

42.

Pérez Arroyuelos I, Berástegui Imaz M, Canteli Padilla B, Urresola OA. Липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки, связанная с жировым замещением миокарда желудочков: отчет о клиническом случае. J. Магнитно-резонансная томография. 2007; 26: 152–4.

PubMed Google ученый

43.

Стр. DL. Липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки сердца: развитие и возможное клиническое значение.HumPathol. 1970; 1: 151–63.

CAS Google ученый

44.

Fan CM, Fischman AJ, Kwek BH, Abbara S, Aquino SL. Липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки: повышенное поглощение при ПЭТ ФДГ. AJR Am J Roentgenol. 2005. 184: 339–42.

PubMed Google ученый

45.

Химмс-Хаген Дж. Браун метаболизм жировой ткани и термогенез. Annu Rev Nutr. 1985; 5: 69–94.

CAS PubMed Google ученый

46.

Cohade C, Osman M, Pannu HK, Wahl RL. Поглощение жира в надключичной области («USA-Fat»): описание 18F-FDG PET / CT. J Nucl Med. 2003. 44: 170–6.

CAS PubMed Google ученый

47.

Reyes CV, Jablokow VR. Липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки сердца. Отчет о 38 случаях и обзор литературы.Am J Clin Pathol. 1979; 72: 785–8.

CAS PubMed Google ученый

48.

Мойнуддин К., Марика С., Клаузи Р.Л., Зама Н. Липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки: необычная причина внутрисердечной массы. Eur J Cardiothorac Surg. 2002; 22: 468–9.

PubMed Google ученый

49.

Truong MT, Erasmus JJ, Munden RF, Marom EM, Sabloff BS, Gladish GW, et al. Очаговое поглощение ФДГ в медиастинальном буром жире, имитирующем злокачественные новообразования: потенциальная ловушка решена с помощью ПЭТ / КТ.AJR Am J Roentgenol. 2004. 183: 1127–32.

PubMed Google ученый

50.

Се Б, Чен Би, Ву Джи, Лю Х, Ян М.Ф. Факторы, относящиеся к поглощению 18F-фтордезоксиглюкозы предсердиями при фибрилляции предсердий. J Nucl Cardiol. 2018. https://doi.org/10.1007/s12350-018-1387-4.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

51.

Fujii H, Ide M, Yasuda S, Takahashi W, Shohtsu A, Kubo A.Повышенное поглощение ФДГ стенкой правого предсердия у людей, участвовавших в программе скрининга рака с помощью ПЭТ всего тела. Ann Nucl Med. 1999; 13: 55–9.

PubMed Google ученый

52.

Джозеф П., Ишаи А., Макнабб М., Абдельбаки А., Лаванда З.Р., Раскин Дж. И др. Фибрилляция предсердий связана с активацией кроветворной ткани и воспалением артерий. Int J Cardiovasc Imaging. 2016; 32: 113–9.

PubMed Google ученый

53.

Ватанабе Э., Миягава М., Уетани Т., Киношита М., Китадзава Р., Курата М. и др. Позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография: обнаружение повышенного поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы предсердиями сердца пациентов с фибрилляцией предсердий. Int J Cardiol. 2019; 283: 171–7.

PubMed Google ученый

54.

Sinigaglia M, Mahida B, Piekarski E, Checker R, Mikail N, Benali K, et al. Поглощение ФДГ предсердиями связано с повышенной частотой инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; 46: 1268–75.

PubMed Google ученый

55.

Тейлор М., Валлхаус Т.Р., Деградо Т.Р., Рассел Д.К., Станко П., Никлз Р.Дж. и др. Оценка поглощения жирных кислот миокардом и глюкозы с использованием ПЭТ с [18F] фтор-6-тиа-гептадекановой кислотой и [18F] FDG у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. J Nucl Med. 2001; 42: 55–62.

CAS PubMed Google ученый

56.

Джамиль М.Н., Чжан Дж. Энергетика миокарда при гипертрофии левого желудочка. Curr Cardiol Rev.2009; 5: 243–50.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

57.

Оикава М., Кагая Ю., Отани Х., Сакума М., Демати Дж., Сузуки Дж. И др. Повышенное накопление [18F] фтордезоксиглюкозы в свободной стенке правого желудочка у пациентов с легочной гипертензией и эффектом эпопростенола. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1849–55.

CAS PubMed Google ученый

58.

Ян Т., Ван Л., Сюн СМ, Хе Дж.Г., Чжан И, Гу Q и др. Отношение поглощения активности (18) F-FDG правым и левым желудочком у пациентов с легочной гипертензией коррелирует с функцией правого желудочка. Clin Nucl Med. 2014; 39: 426–30.

PubMed Google ученый

59.

Татебе С., Фукумото Ю., Оикава-Вакаяма М., Сугимура К., Сато К., Миура Ю. и др.Повышенное накопление [18F] фтордезоксиглюкозы в свободной стенке правого желудочка позволяет прогнозировать долгосрочный прогноз пациентов с легочной гипертензией: предварительное обсервационное исследование. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014; 15: 666–72.

PubMed Google ученый

60.

Уэхара Т., Исида Ю., Хаяшида К., Шимонагата Т., Мияке Ю., Саго М. и др. Метаболизм глюкозы в миокарде у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией: оценка методом ПЭТ-исследования F-18-FDG.Ann Nucl Med. 1998. 12: 95–103.

CAS PubMed Google ученый

61.

Колвич С.К. младший, Тиан Р. Метаболизм глюкозы и гипертрофия сердца. Cardiovasc Res. 2011; 90: 194–201.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

62.

Хамирани Ю.С., Кунду Б.К., Чжун М., Макбрайд А., Ли Й., Давогустто Г.Э. и др. Неинвазивное выявление раннего метаболического ремоделирования левого желудочка при системной гипертензии.Кардиология. 2016; 133: 157–62.

CAS PubMed Google ученый

63.

Lundgrin EL, Park MM, Sharp J, Tang WH, Thomas JD, Asosingh K и др. Позитронно-эмиссионная томография 2-дезокси-2- [18F] фтор-d-глюкозы натощак для выявления метаболических изменений в сердцах с легочной артериальной гипертензией в течение 1 года. Ann Am Thorac Soc. 2013; 10: 1–9.

PubMed PubMed Central Google ученый

64.

Минамимото Р., Морока М., Мията Ю., Ито К., Окасаки М., Хара Х и др. Случайное очаговое поглощение ФДГ сердцем является маяком для рассмотрения сердечного скрининга. Ann Nucl Med. 2013; 27: 572–80.

PubMed Google ученый

65.

Катагири М., Накахара Т., Мурата М., Огата Ю., Мацусака И., Ивабути Ю. и др. Случайное лопатообразное поглощение ФДГ верхушкой левого желудочка предполагает апикальную гипертрофическую кардиомиопатию. Ann Nucl Med. 2017; 31: 399–406.

CAS PubMed Google ученый

66.

Таканами К., Сайто М., Мацумото Ю., Сугимура К., Такасе К. Клинические последствия паттерна поглощения ФДГ миокардом при онкологической ПЭТ: исследование ретроспективного сравнения с визуализацией перфузии миокарда в качестве эталонного стандарта. Ann Nucl Med. 2020; 34: 233–43.

CAS PubMed Google ученый

67.

Haider A, Bengs S, Schade K, Wijnen WJ, Portmann A, Etter D, et al.Модель поглощения 18F-FDG миокардом для стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов, подвергающихся онкологической ПЭТ / КТ. J Clin Med. 2020; 9: 2279.

CAS PubMed Central Google ученый

68.

Abbott BG, Liu YH, Arrighi JA. [18F] Фтордезоксиглюкоза как маркер памяти преходящей ишемии миокарда. Nucl Med Commun. 2007. 28: 89–94.

CAS PubMed Google ученый

69.

Lyall A, Capobianco J, Strauss HW, Gonen M, Schoder H. Упражнения на беговой дорожке, вызывающие легкую или умеренную ишемию, не оказывают значительного влияния на поглощение 18F-FDG скелетными мышцами или сердцем и качество изображения при последующем сканировании ПЭТ всего тела. J Nucl Med. 2012; 53: 917–21.

PubMed Google ученый

70.

Dou KF, Xie BQ, Gao XJ, Li Y, Yang YJ, He ZX, et al. Использование 18F-FDG-визуализации миокарда в состоянии покоя для выявления нестабильной стенокардии.Nucl Med Commun. 2015; 36: 999–1006.

PubMed Google ученый

71.

Айкава Т., Ная М., Манабэ О, Обара М., Мацусима С., Тамаки Н. и др. Случайное очаговое поглощение 18F-FDG миокардом, указывающее на бессимптомное заболевание коронарной артерии. J Nucl Cardiol. 2016; 23: 596–8.

PubMed Google ученый

72.

Vilain D, Bochet J, Le Stanc E, Wattel C, Hameg A, Tainturier C.Неожиданный спящий миокард, обнаруженный рутинной онкологией (18) F-FDG PET / CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 409.

PubMed Google ученый

73.

Bengel FM, Higuchi T., Javadi MS, Lautamäki R, et al. Позитронно-эмиссионная томография сердца. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 1–15.

PubMed Google ученый

74.

Томпсон К., Сааб Дж., Бирни Д., Чоу Б.Дж., Укконен Х., Анантасубраманиам К. и др.Изменен ли метаболизм глюкозы в перегородке у пациентов с блокадой левой ножки пучка Гиса и ишемической кардиомиопатией? J Nucl Med. 2006; 47: 1763–8.

CAS PubMed Google ученый

75.

Йошида Т., Хибино Т., Како Н., Мураи С., Огури М., Като К. и др. Патофизиологическое исследование кардиомиопатии Тако-Цубо с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой. Eur Heart J. 2007; 28: 2598–604.

CAS PubMed Google ученый

76.

Виттштейн И.С. Стресс-кардиомиопатия: синдром оглушения миокарда, опосредованного катехоламинами. Cell Mol Neurobiol. 2012; 32: 847–57.

CAS PubMed Google ученый

77.

Bossone E, Lyon A, Citro R, Athanasiadis A, Meimoun P, Parodi G, et al. Кардиомиопатия Такоцубо: комплексный подход с использованием нескольких изображений. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014; 15: 366–77.

PubMed Google ученый

78.

Гарча А.С., Коэн DL. Избыток катехоламинов: псевдофеохромоцитома и не только. Adv Chronic Kidney Dis. 2015; 22: 218–23.

PubMed Google ученый

79.

Горла А.К., Суд А, Пракаш Г., Пармар М., Миттал Б.Р. Существенное увеличение поглощения миокардией ФДГ при промежуточной ПЭТ / КТ может быть ранним признаком кардиотоксичности, вызванной адриамицином. Clin Nucl Med. 2016; 41: 462–3.

PubMed Google ученый

80.

Borde C, Kand P, Basu S. Повышенное поглощение фтордезоксиглюкозы миокардом после терапии на основе адриамицина: свидетельство ранней химиотерапевтической кардиотоксичности? Мир J Radiol. 2012; 4: 220–3.

PubMed PubMed Central Google ученый

81.

Bauckneht M, Ferrarazzo G, Fiz F, Morbelli S, Sarocchi M, Pastorino F, et al. Влияние доксорубицина на метаболизм миокарда как предпосылка для последующего развития сердечной токсичности: трансляционное (18) наблюдение ПЭТ / КТ с F-FDG.J Nucl Med. 2017; 58: 1638–45.

CAS PubMed Google ученый

82.

Kim J, Cho SG, Kang SR, Yoo SW, Kwon SY, Min JJ, et al. Связь между поглощением ФДГ в миокарде правого желудочка и кардиотоксичностью, вызванной терапией рака. J Nucl Cardiol. 2019.

83.

Sarocchi M, Bauckneht M, Arboscello E, Capitanio S, Marini C, Morbelli S, et al. Увеличение поглощения 18-фтордезоксиглюкозы миокардом связано со снижением фракции выброса левого желудочка у пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших антрациклин.J Transl Med. 2018; 16: 295.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

84.

Toubert ME, Vercellino L, Faugeron I, Lussato D, Hindie E, Bousquet G. Смертельная сердечная недостаточность после 26-месячной комбинации ингибиторов тирозинкиназы при папиллярном раке щитовидной железы. Щитовидная железа. 2011; 21: 451–4.

CAS PubMed Google ученый

85.

Keramida K, Farmakis D, Bingcang J, Sulemane S, Sutherland S, Bingcang RA, et al.Продольные изменения механики деформации правого желудочка при терапии трастузумабом у больных раком молочной железы. Eur J Heart Fail. 2019; 21: 529–35.

CAS PubMed Google ученый

86.

Карвалью Р.А., Соуза Р.П., Кадете В.Дж., Лопасчук Г.Д., Палмейра С.М., Бьорк Дж.А. и др. Метаболическое ремоделирование, связанное с субхронической доксорубициновой кардиомиопатией. Токсикология. 2010; 270: 92–8.

CAS PubMed Google ученый

87.

Hrelia S, Fiorentini D, Maraldi T, Angeloni C, Bordoni A, Biagi PL и др. Доксорубицин вызывает раннее перекисное окисление липидов, связанное с изменениями транспорта глюкозы в культивируемых кардиомиоцитах. Biochim Biophys Acta. 2002; 1567: 150–6.

CAS PubMed Google ученый

88.

Zöphel K, Hölzel C, Dawel M, Hölscher T., Evers C., Kotzerke J. ПЭТ / КТ демонстрирует повышенное поглощение миокардией ФДГ после лучевой терапии.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007; 34: 1322–3.

PubMed Google ученый

89.

Дзингу К., Канета Т., Немото К., Ичиносе А., Оикава М., Такай Ю. и др. Полезность позитронно-эмиссионной томографии 18F-фтордезоксиглюкозы для ранней диагностики радиационно-индуцированного повреждения миокарда. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66: 845–51.

PubMed Google ученый

90.

Конски А., Ли Т., Кристенсен М., Ченг Дж. Д., Ю Дж. К., Кроуфорд К. и др.Симптоматическая сердечная токсичность предсказывается дозиметрическими факторами и факторами пациента, а не изменениями в определении активности миокарда с помощью 18F-FDG ПЭТ после химиолучевой терапии рака пищевода. Радиотренажер Oncol. 2012; 104: 72–7.

PubMed PubMed Central Google ученый

91.

Evans JD, Gomez DR, Chang JY, Gladish GW, Erasmus JJ, Rebueno N, et al. Сердечный ¹⁸ Поглощение F-фтордезоксиглюкозы на позитронно-эмиссионной томографии после торакальной стереотаксической лучевой терапии.Радиотренажер Oncol. 2013; 109: 82–8.

PubMed Google ученый

92.

Unal K, Unlu M, Akdemir O, Akmansu M. 18F-FDG Результаты ПЭТ / КТ изменений миокарда, связанных с лучевой терапией, у пациентов со злокачественными новообразованиями грудной клетки. Nucl Med Commun. 2013; 34: 855–9.

PubMed Google ученый

93.

Ян Р., Сонг Дж., Ву З., Го М., Лю Дж., Ли Дж. И др. Выявление нарушений метаболизма миокарда с помощью 18F-FDG ПЭТ / КТ и соответствующих патологических изменений у гончих при локальном облучении сердца.Корейский J Radiol. 2015; 16: 919–28.

PubMed PubMed Central Google ученый

94.

Янь Дж., Чжан С., Ню И, Юань Р., Цзэн Х, Ге Х и др. Роль 18F-FDG ПЭТ / КТ при инфекционном эндокардите: систематический обзор и метаанализ. Int J Clin Pharmacol Ther. 2016; 54: 337–42.

CAS PubMed Google ученый

95.

Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, Bongiorni MG, Casalta JP, Del Zotti F, et al.Рекомендации ESC по лечению инфекционного эндокардита: Целевая группа по лечению инфекционного эндокардита Европейского общества кардиологов (ESC). одобрен: Европейской ассоциацией кардио-торакальной хирургии (EACTS), Европейской ассоциацией ядерной медицины (EANM). Eur Heart J. 2015; 36: 3075–128.

PubMed Google ученый

96.

Саби Л., Лаас О, Хабиб Дж., Каммиллери С., Манчини Дж., Тессонье Л. и др.Позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография для диагностики эндокардита протезного клапана: повышенное клапанное потребление 18F-фтордезоксиглюкозы как новый главный критерий. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 2374–82.

PubMed Google ученый

97.

Van Riet J, Hill EE, Gheysens O, Dymarkowski S, HerregodsM-C, Herijgers P, et al. 18 F-FDG ПЭТ / КТ для раннего выявления эмболии и метастатической инфекции у пациентов с инфекционным эндокардитом.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 1189–97.

98.

Erba PA, Lancellotti P, Vilacosta I, Gaemperli O, Rouzet F, Hacker M, et al. Рекомендации по ядерной и мультимодальной визуализации при инфекциях IE и CIED. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 1795–815.

PubMed Google ученый

99.

Chareonthaitawee P, Beanlands RS, Chen W., Dorbala S, Miller EJ, Murthy VL, et al. Совместный экспертный консенсусный документ SNMMI-ASNC о роли 18F-FDG ПЭТ / КТ в выявлении сердечного саркоида и мониторинге терапии.J Nucl Med. 2017; 58: 1341–53.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

100.

Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, Frustaci A, Jessup M, Kuhl U, et al. Роль эндомиокардиальной биопсии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. JACC. 2007; 50: 1914–31.

PubMed Google ученый

101.

Okada DR, Bravo PE, Vita T, Agarwal V, Osborne MT, Taqueti VR, et al.Изолированный сердечный саркоидоз: подробный обзор недостаточно изученной сущности. J Nucl Cardiol. 2018; 25: 1136–46.

PubMed Google ученый

102.

Джудикатти Л., Марангу Дж., Нолан Д., Дембо Л., Баумвол Дж., Двиведи Г. Полезность 18F-FDG ПЭТ-КТ всего тела в диагностике изолированного саркоидоза сердца: исследование саркоидоза сердца в Западной Австралии. Heart Lung Circ. 2020; 29: e1-6.

PubMed Google ученый

103.

Бутани Дж., Наир В., Насимуддин А., Наир Г. М., Кэттон С., Яу Т. Опухоли сердца: диагностика и лечение. Ланцет Онкол. 2005; 6: 219–28.

PubMed Google ученый

104.

Макис В., Чаралло А., Хиксон М., Раш С., Новалес-Диаз Дж. А., Дербекян В. и др. Спектр злокачественных заболеваний плевры и перикарда на ФДГ ПЭТ / КТ. AJR Am J Roentgenol. 2012; 198: 678–85.

PubMed Google ученый

105.

Лам К.Ю., Диккенс П., Чан ACL. Опухоли сердца: 20-летний опыт работы с обзором 12485 последовательных вскрытий. Arch Pathol Lab Med. 1993; 117: 1027–31.

CAS PubMed Google ученый

106.

Бутани Дж., Леонг С.В., Кармайкл К., Комеда М. 30-летний анализ новообразований сердца при вскрытии. Может J Cardiol. 2005; 21: 675–80.

PubMed Google ученый

107.

Тайбалли С., Чен Д., Бхаттачарья С., Муграби А., Хуссейн З., Манисти С. и др. Опухоли сердца: современный обзор кардиоонкологии JACC. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2020; 2: 293–311.

Google ученый

108.

Сапонара М., Амброзини В., Наннини М., Гатто Л., Астолфи А., Урбини М. и др. 18F-FDG-PET / CT визуализация при опухолях сердца: иллюстративные клинические случаи и обзор литературы. Ther Adv Med Oncol. 2018; 30 (10): 1758835

3569.

Google ученый

109.

Крести А., Кьяварелли М., Глаубер М., Танганелли П., Скалезе М., Чезарео Ф. и др. Уровень заболеваемости первичными опухолями сердца: 14-летнее популяционное исследование. J Cardiovasc Med. 2016; 17: 37–43.

Google ученый

110.

Burke A, Tavora F. Классификация ВОЗ опухолей сердца и перикарда 2015 года. J Thorac Oncol. 2016; 11: 441–52.

PubMed Google ученый

111.

Agostini D, Babatasi G, Galateau F, Grollier G, Potier JC, Bouvard G. Обнаружение сердечной миксомы с помощью F-18 FDG PET. Clin Nucl Med. 1999; 24: 159–60.

CAS PubMed Google ученый

112.

Zingas AP, Carrera JD, Murray CA 3rd, Kling GA. Липома миокарда. J Comput Assist Tomogr. 1983; 7: 1098–100.

CAS PubMed Google ученый

113.

Rahbar K, Seifarth H, Schäfers M, Stegger L, Hoffmeier A, Spieker T, et al.Дифференциация злокачественных и доброкачественных опухолей сердца с помощью ПЭТ / КТ 18F-FDG. J Nucl Med. 2012; 53: 856–63.

CAS Google ученый

114.

D’Angelo EC, Paolisso P, Vitale G, Foà A, Bergamaschi L, Magnani I, et al. Диагностическая точность компьютерной томографии сердца и позитронно-эмиссионной томографии 18-F фтордезоксиглюкозы в массах сердца. JACC Cardiovasc Imaging. 2020; 13: 2400–11.

PubMed Google ученый

115.

Хори Й, Фунабаши Н., Мияути Х., Накагава К., Шимура Х., Миядзаки М. и др. Ангиосаркома в правом предсердии продемонстрирована слиянием изображений мультиспиральной компьютерной томографии и позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтор-дезоксиглюкозы F-18. Int J Cardiol. 2007; 123: e15-17.

PubMed Google ученый

116.

Чжан М., Ли Б., Цзян X. ПЭТ / КТ в случае сердечной липосаркомы. J Nucl Cardiol. 2008; 15: 473–5.

PubMed Google ученый

117.

Niu N, Cui R, Li F. FDG Результаты ПЭТ / КТ внутрисердечной миелоидной саркомы. Clin Nucl Med. 2016; 41: 235–6.

PubMed Google ученый

118.

Ван Кью, Линь Ш, Дай Д, Сюй В.Г., Ли Й.Дж. Первичная остеосаркома перикарда на ФДГ ПЭТ / КТ. Clin Nucl Med. 2013; 38: e326–8.

PubMed Google ученый

119.

Gowda RM, Khan IA. Клинические перспективы первичной лимфомы сердца.Ангиология. 2003. 54: 599–604.

PubMed Google ученый

120.

Минамимото Р., Морока М., Кубота К., Ито К., Масуда-Мията Ю., Мицумото Т. и др. Значение FDG-PET / CT с использованием нефракционированного гепарина для лечения первичной лимфомы сердца и несколько ключевых результатов. J Nucl Cardiol. 2011; 18: 516–20.

PubMed Google ученый

121.

Кикучи Ю., Ояма-Манабе Н., Манабэ О, Ная М., Ито Ю.М., Хатанака К.С. и др.Визуализирующие характеристики кардиальной доминантной диффузной крупноклеточной В-лимфомы продемонстрированы с помощью МДКТ и ПЭТ / КТ. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40: 1337–44.

PubMed Google ученый

122.

Штольцель Ф., Роллиг С., Радке Дж., Мор Б., Платцбекер Ю., Борнхойзер М. и др. 18F-FDG-PET / CT для выявления экстрамедуллярного острого миелоидного лейкоза. Haematologica. 2011; 96: 1552–6.

PubMed PubMed Central Google ученый

123.

Газзилли М., Бертоли М., Альбано Д., Дурмо Р., Церуделли Е., Бертанья Ф. и др. Сердечный амилоидоз случайно обнаружен с помощью ПЭТ / КТ 18F-FDG. J Nucl Cardiol. 2020.

124.

Lee JH, Lee GY, Kim SJ, Kim KH, Jeon ES, Lee KH и др. Результаты визуализации и обзор литературы (18) ПЭТ / КТ с F-FDG при первичном системном амилоидозе AL. Nucl Med Mol Imaging. 2015; 49: 182–90.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

125.

Вестермарк П. Локализованный амилоидоз AL: суицидное новообразование? Ups J Med Sci. 2012; 117: 244–50.

PubMed PubMed Central Google ученый

126.

Glaudemans AW, Slart RH, Noordzij W, Dierckx RA, Hazenberg BP. Полезность ПЭТ (/ КТ) с 18F-ФДГ у пациентов с системным и локализованным амилоидозом. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40: 1095–101.

CAS PubMed Google ученый

127.

Bahlis NJ, Lazarus HM. Множественный миеломный амилоидоз AL: оправдан ли особый терапевтический подход? Bone Marrow Transpl. 2006; 38: 7–15.

CAS Google ученый

128.

Раджкумар С.В., Герц М.А., Кайл Р.А. Первичный системный амилоидоз с замедленным прогрессированием до множественной миеломы. Рак. 1998. 82: 1501–5.

CAS PubMed Google ученый

129.

Джозеф П., Тавакол А. Визуализация атеросклероза с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Eur Heart J. 2016; 37: 2974–80.

PubMed Google ученый

130.

Sun ZH, Rashmizal H, Xu L. Молекулярная визуализация бляшек в коронарных артериях с помощью ПЭТ и ОФЭКТ. J Geriatr Cardiol. 2014; 11: 259–73.

PubMed PubMed Central Google ученый

131.

Moreno PR, Falk E, Palacios IF, Newell JB, Fuster V, Fallon JT.Макрофагальная инфильтрация при острых коронарных синдромах. Последствия разрыва зубного налета. Тираж. 1994; 90: 775–8.

CAS PubMed Google ученый

132.

Радд Дж. Х., Уорбертон Э. А., Фрайер Т. Д., Джонс Х. А., Кларк Дж. К., Антоун Н. и др. Визуализация воспаления атеросклеротических бляшек с помощью позитронно-эмиссионной томографии [18F] -фтордезоксиглюкозы. Тираж. 2002; 105: 2708–11.

CAS PubMed Google ученый

133.

Bucerius J, Duivenvoorden R, Mani V, Moncrieff C, Rudd JH, Calcagno C, et al. Распространенность и факторы риска воспаления стенки сонных сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца. J Am Coll Cardiol Cardiovasc Imag. 2011; 4: 1196–205.

Google ученый

134.

Роджерс И.С., Насир К., Фигероа А.Л., Кьюри Р.С., Хоффманн Ю., Вермилен Д.А. и др. Возможность визуализации коронарных артерий на ФДГ: сравнение острого коронарного синдрома и стабильной стенокардии.JACC Cardiovasc Imaging. 2010; 3: 388–97.

PubMed Google ученый

135.

Wykrzykowska J, Lehman S, Williams G, Parker JA, Palmer MR, Varkey S, et al. Визуализация воспаленных и уязвимых бляшек в коронарных артериях с помощью ПЭТ / КТ 18F-FDG у пациентов с подавлением поглощения миокардом с использованием препарата с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров. J Nucl Med. 2009. 50: 563–8.

PubMed Google ученый

136.

Джоши Н.В., Веси А.Т., Уильямс М.С., Шах А.С., Калверт П.А., Крейгхед Ф.Х. и др. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фторидом для идентификации разорванных коронарных атеросклеротических бляшек высокого риска: проспективное клиническое испытание. Ланцет. 2014. 22 (383): 705–13.

Google ученый

137.

Dweck MR, Chow MW, Joshi NV, Williams MC, Jones C., Fletcher AM, et al. Поглощение 18F-фторида натрия коронарной артерией: новый маркер биологии бляшек.J Am Coll Cardiol. 2012; 59: 1539–48.

CAS PubMed Google ученый

138.

Moss AJ, Adamson PD, Newby DE, Dweck MR. Позитронно-эмиссионная томография коронарного атеросклероза. Кардиол будущего. 2016; 12: 483–96.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

139.

Jeon CH, Kim YK, Chun EJ, Kim JA, Yong HS, Doo KW, et al. Васкулит коронарных артерий: оценка с помощью мультидетекторной компьютерной томографии сердца.Int J Cardiovasc Imaging. 2015; 31 (Приложение 1): 59–67.

PubMed Google ученый

140.

Koster MJ, Warrington KJ. Васкулит коронарных артерий. Американский колледж кардиологии. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2019/03/13/06/50/vasculitis-of-the-coronary-arteries

141.

Амано Дж., Судзуки А. Коронарный вовлечение артерии в артериит Такаясу. Коллективный обзор и руководство по хирургическому лечению.J Thorac Cardiovasc Surg. 1991; 102: 554–60.

CAS PubMed Google ученый

142.

Нагата С. Текущее состояние аутопсии артериита Такаясу (синдром аортита) в Японии. J Jpn Coll Angiol. 1990; 30: 1303–8.

Google ученый

143.

Йококава Т., Куни Х., Канеширо Т., Ичимура С., Йошихиса А., Яширо Фуруя М. и др. Регрессивный стеноз устья коронарных артерий у молодой женщины с артериитом Такаясу: клинический случай.BMC Cardiovasc Disord. 2019; 19:79.

PubMed PubMed Central Google ученый

144.

Хуанг Х.Л., Фонг В., Пех В.М., Нирадж К.А., Лам У. Применение ФДГ-ПЭТ / КТ при заболеваниях, связанных с IgG4, с акцентом на поражение коронарных артерий. Nucl Med Mol Imaging. 2018; 52: 53–61.

PubMed Google ученый

145.

Мацумото Ю., Касашима С., Кавасима А., Сасаки Н., Эндо М., Каваками К. и др.Случай множественного периартериита, связанного с иммуноглобулином G4: опухолевое поражение коронарной артерии и аневризмы брюшной аорты. Hum Pathol. 2008; 39: 975–80.

CAS PubMed Google ученый

146.

Зрелен К.Е., Сундарам Б., Мардер В., Шварц РД. Поражение коронарных артерий при идиопатическом забрюшинном фиброзе: результаты компьютерной томографии. J Thorac Imaging. 2012; 27: W35-37.

PubMed Google ученый

147.

Лоберт П., Браун Р.К., Дворжак Р.А., Корбетт-младший, Казеруни Е.А., Вонг К.К. Спектр физиологического и патологического поглощения ФДГ сердечными и перикардиальными органами в онкологической ПЭТ-КТ. Clin Radiol. 2013; 68: e5971.

Google ученый

148.

Имацио М., Чекки Е., Демикелис Б., Иерна С., Демари Д., Гизио А. и др. Показатели неблагоприятного прогноза острого перикардита. Тираж. 2007; 115: 2739–44.

PubMed Google ученый

149.

Ким М.С., Ким Е.К., Чой Дж.Й., О Дж.К., Чанг С.А. Клиническая применимость [18F] ФДГ-ПЭТ / КТ при заболеваниях перикарда. Curr Cardiol Rep.2019; 21: 107.

PubMed Google ученый

150.

Imazio M, Spodick DH, Brucato A, Trinchero R, Adler Y. Спорные вопросы в лечении заболеваний перикарда. Тираж. 2010; 121: 916–28.

PubMed Google ученый

151.

Сагриста-Сауледа Дж., Мерсе Дж., Перманьер-Миральда Дж., Солер-Солер Дж. Клинические подсказки причин больших перикардиальных выпотов. Am J Med. 2000; 109: 95–101.

PubMed Google ученый

152.

Сагриста-Сауледа Дж., Перманьер-Миральда Дж., Солер-Солер Дж. Туберкулезный перикардит: десятилетний опыт работы с перспективным протоколом диагностики и лечения. J Am Coll Cardiol. 1988; 11: 724–8.

CAS PubMed Google ученый

153.

Sathekge MM, Maes A, Pottel H, Stoltz A, van de Wiele C. ФДГ-ПЭТ-КТ с двойной временной точкой для дифференциации доброкачественных и злокачественных одиночных легочных узелков в эндемичных по туберкулезу районах. С Афр Мед Дж. 2010; 100: 598–601.

PubMed Google ученый

154.

Dong A, Dong H, Wang Y, Cheng C, Zuo C, Lu J. (18) ПЭТ / КТ F-FDG в дифференциации острого туберкулеза от идиопатического перикардита: предварительное исследование. Clin Nucl Med. 2013; 38: e160-5.

PubMed Google ученый

155.

Шао Д., Ван С.Х., Лян С.Х., Гао К. Дифференциация злокачественных от доброкачественных поражений сердца и перикарда с помощью позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии. J Nucl Cardiol. 2011; 18: 668–77.

PubMed Google ученый

156.

Стюарт Дж. Р., Фахардо Л. Ф. Радиационно-индуцированная болезнь сердца: обновленная информация. Prog Cardiovasc Dis.1984. 27: 173–94.

CAS PubMed Google ученый

157.

Малруни Д.А., Йазель М.В., Кавашима Т. и др. Сердечные исходы в когорте взрослых, переживших рак в детском и подростковом возрасте: ретроспективный анализ когорты исследования выживших после рака в детском возрасте. Бр Мед Дж. 2009; 339: b4606.

Google ученый

158.

van den Heuvel DA, van Es HW, Cirkel GA, Bos WJ.Острая боль в груди, вызванная некрозом перикардиального жира. Грудная клетка. 2010; 65: 188.

PubMed Google ученый

159.

Пинеда В., Касерес Дж., Андреу Дж., Вилар Дж., Доминго М.Л. Некроз эпиперикарда: рентгенологический диагноз и наблюдение. AJR Am J Roentgenol. 2005; 185: 1234–6.

PubMed Google ученый

160.

Knockaert DC. Поражение сердца при системных воспалительных заболеваниях.Eur Heart J. 2007; 28: 1797–804.

PubMed Google ученый

161.

Аль-Мехисен Р., Алнемри К., Аль-Мохайссен М. Кардиологическая визуализация пациента с необычным проявлением гранулематоза с полиангиитом: описание случая и обзор литературы. J Nucl Cardiol. 2019.

162.

Marmursztejn J, Guillevin L, Trebossen R, Cohen P, Guilpain P, Pagnoux C, et al. Синдром Чарджа-Стросса поражение сердца оценивается с помощью магнитно-резонансной томографии сердца и позитронно-эмиссионной томографии: проспективное исследование с участием 20 пациентов.Ревматология (Оксфорд). 2013; 52: 642–50.

CAS Google ученый

163.

Перель-Винклер А., Бохари С., Перес-Ресио Т., Зартошти А., Асканаза А, Геральдино-Пардилла Л. Миокардит при системной красной волчанке, диагностированный с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой. Lupus Sci Med. 2018; 12 (5): e000265.

Google ученый

164.

Ямасита Х., Кубота К., Такахаши Ю., Минамимото Р., Морока М., Канеко Х. и др.Клиническая ценность позитронно-эмиссионной томографии / компьютерной томографии 18F-фтор-декоксиглюкозы у пациентов с болезнью Стилла у взрослых: серия из семи случаев и обзор литературы. Мод Ревматол. 2014; 24: 645–50.

PubMed Google ученый

165.

Dahl A, Schaadt BK, Santoni-Rugiu E, Bruun NE. Молекулярная визуализация при эндокардите Либмана-Сакса. Infect Dis (Лондон). 2015; 47: 263–6.

CAS Google ученый

166.

Ли С.Х., Со Дж. Б., Кан Дж. В., Чэ Э. Дж., Пак Ш., Лим TH. Случайные сердечные и перикардиальные аномалии на КТ грудной клетки. J Thorac Imaging. 2008; 23: 216–26.

PubMed Google ученый

167.

Arad Y, Spadaro LA, Goodman K, Lledo-Perez A, Sherman S, Lerner G, et al. Прогностическая ценность электронно-лучевой компьютерной томографии коронарных артерий. 19-месячное наблюдение за 1173 бессимптомными пациентами. Тираж. 1996; 93: 1951–1953.

CAS PubMed Google ученый

168.

Мур EH, Гринберг RW, Меррик SH, Миллер SW, McLoud TC, Шепард JA. Кальцификации коронарных артерий: значение случайного задержания на КТ. Радиология. 1989. 172: 711–6.

CAS PubMed Google ученый

169.

Мотояма С., Кондо Т., Сараи М., Сугиура А., Харигая Х., Сато Т. и др. Мультисрезовые компьютерно-томографические характеристики поражения коронарных артерий при острых коронарных синдромах. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 319–26.

PubMed Google ученый

170.

McKenney-Drake M, Moghbel M, Paydary K, Alloosh M, Houshmand S, Moe S и др. 18F-NaF и 18F-FDG в качестве молекулярных зондов при оценке атеросклероза. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 2190–200.

PubMed PubMed Central Google ученый

171.

Moghbel M, Al-Zaghal A, Werner TJ, Constantinescu CM, HoilunCarlsen PF, Alavi A. Роль ПЭТ в оценке атеросклероза: критический обзор. Semin Nucl Med.2018; 48: 488–97.

PubMed Google ученый

172.

Mayer M, Borja AJ, Hancin EC, Auslander T., Revheim ME, Moghbel MC, et al. Визуализация атеросклероза с помощью ПЭТ с акцентом на роли ФДГ и NaF как потенциальных биомаркеров этого заболевания. Front Physiol. 2020; 22 (11): 511391.

Google ученый

173.

Данфи М.П., ​​Фрейман А., Ларсон С.М., Штраус Х.В. Связь поглощения 18F-FDG сосудом с кальцификацией сосудов.J Nucl Med. 2005. 46: 1278–84.

PubMed Google ученый

174.

Shemesh J, Apter S, Itzchak Y, Motro M. Сравнение кальцификации коронарных артерий у пациентов с острыми и хроническими коронарными событиями с помощью двухсекторной спиральной компьютерной томографии. Радиология. 2003. 226: 483–8.

PubMed Google ученый

175.

Stolzmann P, Subramanian S, Abdelbaky A, Maurovich-Horvat P, Scheffel H, Tawakol A, Hoffmann U.Дополнительное значение сердечной ФДГ, ПЭТ и КТ для характеристики атеросклеротического заболевания. Рентгенография. 2011; 31: 1255–69.

PubMed Google ученый

176.

Кимура Ф., Мацуо Ю., Накадзима Т., Нисикава Т., Кавамура С., Саннохе С. и др. Жир миокарда при визуализации сердца: как отличить патологическую жировую инфильтрацию от физиологической? Рентгенография. 2010; 30: 1587–602.

PubMed Google ученый

177.

Роблес П., Сонллева А. Кальцификация миокарда и субэндокардиальная жировая замена левого желудочка после инфаркта миокарда. Int J Cardiovasc Imaging. 2007; 23: 667–70.

PubMed Google ученый

178.

Адлер Ю., Финк Н., Спектор Д., Вайзер И., Саги А. Кальцификация митрального кольца — окно для распространения атеросклероза сосудистой системы. Атеросклероз. 2001; 155: 1–8.

CAS PubMed Google ученый

179.

Фостер М.