Маргинальная зона: МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА — это… Что такое МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА?

Содержание

МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА — это… Что такое МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА?

МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА

МАРГИНАЛЬНАЯ ГРУППА
МАРГИНАЛЬНЫЙ ЧЕЛОВЕК

Смотреть что такое «МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА» в других словарях:

ЗОНА МАРГИНАЛЬНАЯ — пограничная полоса между ландшафтными зонами, в пределах которой природные системы очень уязвимы и находятся в неустойчивом состоянии (например, сахельская зона Африки к югу от Сахары, где длительная засуха в конце 1960 1970 гг. привела к… … Экологический словарь
ЗОНА МАРГИНАЛЬНАЯ — (от фр. marginal предельный) англ. zone, marginal; нем. Zone, marginale. Территория, прилегающая к двум различным культ, ареалами, оказывающим на нее влияние. Antinazi. Энциклопедия социологии, 2009 … Энциклопедия социологии
ЗОНА МАРГИНАЛЬНАЯ — (от фр. marginal предельный) англ. zone, marginal; нем. Zone, marginale. Территория, прилегающая к двум различным культ, ареалами, оказывающим на нее влияние … Толковый словарь по социологии
Ишемический инсульт — Компьютерная томограмма головного мозга, демонстрирующая инфаркт в правом полушарии головн … Википедия
Инсульт по ишемическому типу — Ишемический инсульт Компьютерная томограмма головного мозга, демонстрирующая инфаркт правого полушария головного мозга (на изображении расположен слева) МКБ 10 I63 … Википедия
Инфаркт мозга — Ишемический инсульт Компьютерная томограмма головного мозга, демонстрирующая инфаркт правого полушария головного мозга (на изображении расположен слева) МКБ 10 I63 … Википедия
Геомары — энергоизбыточные (энергонасыщенные) граничные коммуникационные поля, позволяющие преодолевать дистанцию между геостратами. Например, в реальном географическом пространстве Евразийская маргинальная зона цивилизаций (ЕВРАМАР) или контактная зона… … Геоэкономический словарь-справочник
МОРЕМАР — геополитическое и геоэкономическое понятие концепции многомерного пространства (рубежной коммуникативности). Береговая зона или контактная (маргинальная, в смысле краевая) зона суша море (океан), исторический плацдарм колонизации Земли и создания … Геоэкономический словарь-справочник
Селезёнка — человека … Википедия
Селезенка — Селезёнка человека Селезёнка самый крупный лимфоидный орган, имеющий овальную уплощенную форму, похожий на железу и расположенный в левой верхней части брюшной полости, позади желудка. Она соприкасается с диафрагмой, поджелудочной железой,… … Википедия

Что такое маргинальная зона?

Краевая зона — это область, расположенная в селезенке. Как правило, он окружен красной мякотью органа и белой мякотью, которые являются необходимыми компонентами иммунитета организма. У людей эта область полностью не развивается до тех пор, пока человек не достигнет двухлетнего возраста. Аномальный рост в этой области может вызвать раковое состояние, называемое B-клеточной лимфомой маргинальной зоны.

На самом высоком уровне маргинальные зоны являются частью лимфатической системы. Эта система организма содержит селезенку, вилочковую железу и различные сосуды и лимфатические узлы, расположенные по всему телу. Эти части тела помогают генерировать и транспортировать важные для иммунитета создания, такие как лимфа, жидкое вещество, важное для борьбы с вредными веществами, попадающими в организм. Краевые зоны специально находятся в селезенке.

Почти у каждого животного есть селезенка, а человеческая селезенка находится в верхней части живота. Этот орган жизненно важен для человека из-за его способности к удалению. Селезенки могут выводить из организма ненужные эритроциты, а также обеспечивать иммунитет против инвазивных веществ. Прежняя функция является обязанностью клеток крови, содержащих нелимфоидную красную пульпу, тогда как функции лимфатического иммунитета имеют место в лимфоидной белой пульпе.

Краевые зоны играют важную роль в иммунных реакциях селезенки. Область состоит из клеток, которые улавливают болезнетворные вещества, попадающие в организм, такие как бактерии. Клетки, называемые лимфоцитами, найденные в селезенке, затем уничтожают вещества в процессе, известном как гуморальный иммунитет.

Клетки в краевой зоне также известны как B-клетки, потому что они происходят из костного мозга и не циркулируют, а остаются в селезенке. В-клетки создают белки, называемые антителами, которые могут связываться, идентифицировать и впоследствии разрушать инвазивные вещества. Некоторые из этих антител можно использовать в качестве маркеров для идентификации и классификации клеток маргинальной зоны.

Лимфомы иногда могут возникать в краевой зоне. Лимфома является результатом ракового роста в лимфатической системе. Мутации иммунных клеток могут вызывать аномальное деление клеток или выработку белка, создавая тем самым опухолевые массы. Эти мутации могут быть результатом инфекций организма.

Подтипы лимфом могут существовать в пределах маргинальной зоны рака. А именно, лимфомы узловых краевых зон воздействуют только на лимфатическую систему, в то время как экстранодальные лимфомы могут распространяться за пределы лимфатической системы в пищеварительный тракт или другие области. В любом случае, лимфомы маргинальной зоны составляют менее пяти процентов случаев лимфомы. Радиологическое или химиотерапевтическое лечение, вероятно, понадобится для пациентов с запущенными состояниями

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ / КонсультантПлюс

Приложение В

Лимфомы — это опухоли из лимфоидных клеток. Лимфома — не одна болезнь, это большая группа, включающая более 30 разных заболеваний, которые отличаются друг от друга по своим проявлениям, по течению, по ответу на лечение. Главное, что надо понимать — то, что лимфомы ведут себя и лечатся совершенно по-разному. Поэтому просто слово «лимфома» ни о чем не говорит — чтобы понимать, как лечить, надо знать конкретный вариант лимфомы.

— Самый частый симптом лимфомы — это увеличение лимфоузлов. Однако этот симптом не единственный и даже не обязательный — поскольку лимфомы могут возникать в любом органе. Поэтому симптомы лимфомы могут быть очень разнообразными, практически любыми.

— Часто при лимфоме выявляют сразу распространенную стадию заболевания. Это связано с тем, что лимфоидные клетки циркулируют по всему организму с током крови и лимфы. Однако то, что большинство лимфом диагностируются в распространенных стадиях, не означает плохого прогноза. Лимфомы поддаются терапии значительно лучше многих других опухолей, и многие варианты лимфомы сегодня можно вылечить полностью.

— Течение неходжкинских лимфом также бывает разным. Некоторые текут длительно, годами и десятилетиями, и даже не требуют лечения. Другие характеризуются более агрессивным течением. По клиническому течению неходжкинские лимфомы подразделяются на агрессивные и вялотекущие.

— Некоторые лимфомы часто сопровождаются вовлечением костного мозга и крови, это не столь принципиально. Важнее, из каких клеток лимфома произошла, и какие поломки они несут.

Лимфомы маргинальной зоны также относятся к группе вялотекущих лимфом. Они подразделяются на три категории в зависимости от того, где локализуется лимфома.

— К первой группе относятся лимфомы, возникающие из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми (Mucose-Associated Lymphoid Tissue). Они часто называются MALT-лимфомы или мальтомы. Все поверхности, все слизистые, посредством которых человек контактирует с внешней средой (выстилка дыхательных путей, легких, желудочно-кишечного тракта, моче выводящих путей, половых путей, эпителий глаз) содержат лимфоидную ткань. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми, защищает нас от многочисленных бактерий. Некоторые привычные возбудители настолько трудно уничтожить, что они сохраняются в данном месте (например в желудке или в кишечнике) очень длительно — годами. Сегодня мы знаем, что Helicobacter pylori, — бактерия, обитающая в желудке и являющаяся ведущей причиной язв желудка может приводит к развитию лимфом желудка. Chlamydia psittaci может вызывать MALT-лимфомы орбиты. Инфекция, вызванная Borrelia burgdorferi ассоциируется с MALT-лимфомами кожи, Campylobacter jejuni с MALT-лимфомами тонкой кишки. Лимфоидная ткань типа MALT может образовываться заново практически во всех органах у взрослого человека. Поэтому MALT-лимфомы могут возникнуть в любом органе. Чаще всего они возникают в желудочно-кишечном тракте, в глазах, в щитовидной железе, в слюнных железах, в коже. Многие люди, у которых развиваются такие лимфомы, имеют аутоиммунные болезни.

— Ко второй группе лимфом маргинальной зоны относятся лимфомы, растущие в лимфатических узлах. От других нодальных лимфом они отличаются тем, как выглядят под микроскопом, молекулярными признаками.

— Наконец, третий вариант лимфомы маргинальной зоны возникает в селезенке. Селезеночная лимфома маргинальной зоны имеет очень характерные признаки.

Все лимфомы маргинальной зоны имеют благоприятный прогноз.

Открыть полный текст документа

Ритуксимаб в лечении нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, болезни Шёгрена и аутоиммунного гепатита | Логвиненко

1. <div>Поддубная И.В., Москаленко О.А., Балакирева Ю.Н. Неходжкинские лимфомы маргинальной зоны. Соврем, онкол., 2006, 1, online.Подымова С.Д. Болезни печени. Рук. для врачей. М., Медицина, 2005, 767.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. Практич. рук., пер. с англ, под ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А. М., Гэотар Медицина, 1999, 864.Czaja A., Manns М., McFarlane I. et al. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. Hepatology, 2000, 31, 1194-1200.Eggink H., Houthoff H., Huitema S. et al. Cellular and humoral immune reactions in chronic active liver disease. Lymphocyte subsets in liver biopsies of patients with untreated idiopathic autoimmune hepatitis, chronic active hepatitis В and primary biliary cirrhosis. Clin. Exp. Immunol., 1982, 50, 17-24.Fargion S., Sangalli G., Ronchi G. et al. Evaluation of T and В lymphocytes in liver infiltrates of patients with chronic active hepatitis. J. Clin. Pathol., 1979, 32, 344-350.Ferrari R., Pappas G., Agostinelli D. et al. Type 1 autoimmune hepatitis: patterns of clinical presentation and differential diagnosis of the acute type. Q. J. Med., 2004, 97, 407-412.Heneghan М., McFarlane I. Current and novel immunosuppressive therapv for autoimmune hepatitis. Hepatology, 2002, 35, 7-13.Johnson P., McFarlane I., Williams R. Azathioprine for long-term maintence of remission in autoimmune hepatitis. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 958-963.Larsen F., Vainer B., Eefsen M. et al. Low-dose tacrolimus ameliorates liver inflammation and fibrosis in steroid refractory autoimmune hepatitis. World J.Gastroenterol., 2007, 13, 3232-3236.Loddenkemper К., Longerich Т., Hummel М. et al. Frequency and diagnostic patterns of lymphomas in liver biopsies with respect to the WHO classification. Virchows Arch., 2007, 450, 493-502.Lohr H., Manns М., Kyriatsoulis A. et al. Clonal analysis of liver-infiltrating T cells in patients with LKM-1 antibody-positive autoimmune chronic active hepatitis. Clin. Exp. Immunol., 1991, 84, 297-302.Manns М., Vogel A. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology, 2006, 43, S132-S144.Migita K., Abiru S., Maeda Y., et al. Elevated semm BAFF levels in patients with autoimmune hepatitis. Hum. Immunol., 2007, 68, 586-591.Santos E., Arosemena L., Raez L. et al. Successful treatment of autoimmune hepatitis and idiopathic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody, rituximab: case report and review of literature. Liver Int., 2006, 26, 625-629.Skopouli F., Barbatis C., Moutsopoulos H. Liver involvement in primary Sjogren’s syndrome. Rheumatology, 1994, 33, 745- 748.Voulgarelis М., Dafni U., IsenbergD. et al. Malignant lymphoma in primary Sjogren’s syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjogren’s syndrome. Art hr. Rheum., 1999, 42, 1765-1772.Wada М., Kamimoto H., Park S. et al. Autoimmune hepatitis concomitant with hypergammaglobulinemic purpura, immune thrombocytopenia, and Sjogren’s syndrome. Intern. Med., 2001, 40, 308-311.Yamaike N. Saigo K., Imoto S. et al. Autoimmune hepatitis accompanied by idiopathic thwmbocytopenic purpura and Sjogren’s svndrome. Intern. Med., 2002, 41, 72.Zachou К., Rigopoulou Dalekos G. Autoantibodies tools in clinical practice and to study pathogenesis of and autoantigens in autoimmune hepatitis: important the disease. J. Autoimmune Dis., 2004, 1, 2-19.</div>

Евразийская маргинальная зона в контексте современной номадологии Текст научной статьи по специальности «Философия, этика, религиоведение»

ЕВРАЗИЙСТВО

Евразийская маргинальная зона в контексте современной номадологии

Лаура Турарбекова

Ключевые слова: аутентичный номадизм, интеллектуальный номадизм, линии ухода (ускользания), маргинальная зона, метафора, принцип сведения к Одному, ризома, структура, «фетровое пространство», философская нома-дология, шизоанализ.

В заголовок этой статьи вынесены слова, прямо обозначающие её предмет: «маргинальная зона». Сразу же подчеркнём, что в статье они неразрывно связаны с представлением о культуре, в силу каких-то обстоятельств находящейся в состоянии en marge. Можно предположить, что это состояние диктует свои законы развития; под их воздействием и создается маргинальная зона, отличающаяся специфическими свойствами и в силу своей пограничности не принадлежащая какому-либо устойчивому культурному ареалу. Более того, если устойчивый культурный ареал обладает своими особенными структурными свойствами, то маргинальная зона должна быть принципиально неструктурированой, поскольку зависит от соседствующих структур, самой этой зависимостью подтверждая их существование. (Правда, сейчас с появлением представления о глобальной культуре трактовка маргинальной зоны как не имеющей самостоятельного значения, или как пространства, само существование которого «оправдывается» лишь через соотнесение его с господствующей структурой, претерпевает заметные изменения.) Мы попытаемся выяснить, в чем заключается характер неустойчивости маргинальной зоны, и какие категории могут в этом нам помочь.

Лаура Владимировна Турарбекова, докторант факультета философии Университета Лион-3 (Франция).

Обращение к проблеме маргинальных состояний требует определения самого понятия «маргинальность». При этом возникает опасность, что «на подмогу» придут различные маргиналистские течения современной мысли, полагающие маргинальное состояние индивидов и/или групп первичным. Прежде всего это философская номадо-логия, но также некоторые политологические («Великий Лимитроф» В. Л. Цымбурского1), социоантропологические («промежуточная утопия» М. Маффесоли2), цивилизационные (ЕВРАМАР одесского профессора В. А. Дергачёва) концепции.

Вот, к примеру, цитата с персонального сайта Дергачёва3:

«ЕВРАМАР — одно из основных понятий теории Больших многомерных пространств. Евразийская маргинальная (рубежная) зона цивилизаций. Контактная зона диалога культур, важнейший “двигатель” духовного прогресса человечества и, одновременно, барьерные “горячие фронты” взаимного непонимания и подозрительности <…> Основа эксцентрированных социокультурных систем, барьер против “морской стихии” открытого общества и вестернизации, барьер против химеры — формы контактов несовместимых суперэтносов <…> Великая Евразийская суперэтническая зона есть результат “пограничных состояний” многомерного пространства, образующего коммуникационные полюса высокой энергетики. Главный евразийский рубеж проходит через души людей. В многомерном коммуникационном пространстве ЕВРАМАРа возник духовный микрокосмос мировых религий и расположены их центры (Иерусалим, Рим, Мекка, Медина, Исфахан). Здесь сосредоточены мировые полюса философской мысли (Древняя Греция, Китай, Германия), исторические центры международной торговли (Стамбул, Бейрут, Багдад, Нишапур, Пекин и др.). ЕВРАМАР разграничивает три мировых демографических полюса (Китай, Индия и Западная Европа) и два мировых центра экономического и технологического развития (Европейский Союз и Азиатско-Тихоокеанский регион)».

Наверняка в этом отрывке читатель обнаружит немало того, что раньше встречал в работах «старых» и «новых» евразийцев, в сочинениях Л. Н. Гумилёва и классиков геополитики. Но полужирным шрифтом мы выделили слова «маргинальная зона», которые до недавнего времени вряд ли можно было считать типичными для евразийского дискурса.

Чтобы составить обобщённое представление о категории марги-нальности, необходимо рассмотреть дискурс хотя бы одной из теорий, пользующихся этой категорией. Мы же постараемся в рамках одной статьи «свести» сразу две теории: евразийскую историософию

и философскую номадологию. В пользу такого сведения говорит обнаружение в привычном евразийском дискурсе категории «маргинальная зона». Но не только: более важно, что евразийство и философскую номадологию роднит присущее им стремление к применению в качестве организующего принципа рассмотрения пространства принципа противопоставления, двоичности, дуализма.

Есть и другие доводы в защиту нашего рискованного замысла. Довод первый: для евразийства с его эмоционально насыщенным отношением к историческим фактам характерно метафорическое описание пространств Евразии — в рамках философской номадоло-гии метафоризации подвергается весь используемый категориальный аппарат. Довод второй: для евразийцев Евразия как геополитическое единство начинается с нашествия Чингисхана, то есть после завоевания осёдлого земледельческого мира кочевыми «варварами» и организации его пространства согласно принципам построения кочевого общества — философская номадология выносит «номада» в самоназвание, утверждает потребность современности в «номадизме», обращается к варварскому началу в культуре. Довод третий: «на краю» уже нашего собственного поля поиска мы видим множество больших и маленьких «учений» казахстанских ученых. Например, учение о «цивилизации евразийских номадов» А. Оразбаевой4, не чуждой евразийству и в то же время привлекающей категориальный аппарат номадологии. Все эти доводы и позволяют сформулировать нашу главную исследовательскую задачу как сравительный анализ в рамках одного текста евразийства и философской номадо-логии.

Евразийство настолько распропагандировано его сторонниками в интеллектуальном пространстве бывшего СССР, что не нуждается в представлении. Отметим только, что Марлен Ларюэль различает в подходе к евразийству два уровня5:

«…В первом случае имеется вера в предмет изучения, второй подход характеризует критический взгляд, на втором уровне происходит обсуждение самого дискурса. Первый подход — евразийский; для второго, евразийским не являющегося, — евразийство есть объект исследования».

Поскольку задача философа состоит в работе с обобщёнными категориями, второй подход к проблеме евразийства — как, впрочем, и к другим современным течениям маргиналистской направленности — представляется наиболее приемлемым. Хотя остается уже

упоминавшаяся опасность: сосредоточение на теориях, заведомо исходящих из безусловности реального существования маргинальной зоны, как тому же евразийству это свойственно начиная с его «отцов-основателей» и заканчивая современными «евро-азиатами» (так их метко назвал А. М. Хазанов6), может-таки заставить исследователя «поверить» в предмет изучения. Удалось ли автору избежать этой опасности — судить читателю.

Философская номадологии по степени известности, тем более популярности, в странах СНГ заметно отстаёт от евразийства. Поэтому стоит коротко остановиться на положениях этого учения, имеющих прямое отношение к теме статьи и к исследовательской задаче.

Течение в современной философии, называемое далее в статье то философской номадологией, то шизоанализом, то интеллектуальным номадизмом, возникло с появлением двухтомного совместного труда Жиля Делёза и Феликса Гваттари «Капитализм и шизофрения»7. Пафос философской номадологии состоит в отказе от рекодировки старых смыслов8. На заре современной культуры царила священная троица: Ницше, Фрейд и Маркс; ныне, по словам Делёза, лишь Ницше может претендовать на то, чтобы его называли пророком культуры. Ибо и марксизм, и фрейдизм — не что иное, как попытки рекодировать культуру. И пусть марксизм делает для этого акцент на государстве, тогда как фрейдизм на семье, — оба учения совпадают в том, что, сосредоточившись на «фундаментальных бюрократиях» (в первом случае на публичной, во втором — на частной), сами обрели качество таких бюрократий в интеллектуальной сфере. Ницше, напротив, ставил и решал задачу превзойти все кодировки, достичь области, неподвластной кодам, войти в непосредственные взаимоотношения с внешним. В западной («осёдлой»!) культуре этому препятствует то, что воспринимаемое внешним по положению в пространстве воспринимается внешним и в ценностном отношении. Причина уподобления — в структурировании пространства: оно имеет Центр, соответственно движение в нём совершается по осевой линии. В понимании же номадологии пространство лишено центра, а движение подобно рассеиванию — но именно такое движение позволяет постигнуть и интегрировать внешнее.

Раз нет центра, нет и структуры: есть ризома — среда децентриро-ванная и двухмерная. Осёдлая культура, центрированная, структурированная и трёхмерная, устремлена ввысь, поскольку один из её главных принципов, можно сказать, синонимичный ей, — это принцип ad Unum, сведения к Одному. Номадизм же предпола-

гает только плоскость. Делёз недаром сопоставляет два образа: «дерево-корень» и «трава-корешок»; первый образ воплощает принцип сведения к Одному, второй — ризому. Ибо в дереве всё в конечном счете служит стволу, единому стержню, а трава с её корешками не растет ни вглубь, ни ввысь, то есть не имеет Одного. И всякая классификации — это тоже «тотализирующее» сведение к Одному9:

«В отличие от деревьев и их корней, ризома соединяет некоторую точку с другой некоторой точкой, и каждый из её корешков не обязательно соединяется с корешком той же природы, напротив, проявляются знаки совершенно различные и даже нечто не обозначенное. Ризома не может быть сведена ни к Одному, ни к множеству… она создана не из единиц, но из измерений, или даже из движущихся направлений. Она не имеет начала и конца, но всегда то множество, с помощью которого она произрастает и разрастается. Она составляет множества».

Двухмерное «номадическое» пространство Делёз назвал «фетровым» или «войлочным» — «областью блуждания», где «вещи проявляются на всей протяжённости единого и нерасчлененного Бытия»; однако «это не то бытие, которое расчленяется в соответствии с требованиями представлений о нём, но все вещи, которые размещаются в нём в единстве простого настоящего (Одно-Всё)»10. Находясь в таком пространстве, можно безнаказанно перемещаться в любую сторону, ускользать по линиям ухода. Делёз следующим образом поясняет, что под этим подразумевается11:

«Линия ухода — это детерриториализация. Французы не знают, что это такое. Конечно, они умеют уходить, как все на свете, но они думают, что уйти — значит уйти из мира в мистику или в искусство, а ещё — что это проявление трусости, поскольку таким образом можно избежать обязательств и ответственности. Уйти — это вовсе не означает отказаться от действия, нет ничего более деятельного, чем уход. Это противоположность воображаемому. Можно также заставить уйти, не обязательно других, но что-нибудь — систему, словно прорвать складку… Уйти — это оставить след, следы, всю картографию».

Теперь необходимо сказать несколько слов относительно двух упомянутых выше понятий, синонимичных философской номадо-логии. По поводу первого из них, шизоанализа, можно было бы написать отдельную статью; но здесь мы ограничимся лишь указанием на то, что именно так сами Делёз и Гваттари назвали в «Капитализме и шизофрении» используемый ими метод. Когда же в качестве синонима философской номадологии периодически всплывает понятие «интеллектуальный номадизм12, объяснение этому вытекает из содержания учения: в современном мире именно интеллектуалы являются номадами в полном смысле слова. Ведь они способны не только перемещаться в физическом пространстве, но и путешествовать от эпохи к эпохе и от культуры к культуре и при этом исполнять фундаментальную функцию декодировки. В сходном духе — рассуждения Маффесоли, считающего, что нельзя говорить о приверженности современного человека какой-либо одной цели, истине, смыслу, стилю13. Употребляя метафору «современные племена» (впрочем, сейчас он предпочитает термин «сообщества»), он обозначал ею группы, находящиеся, по его мнению, в постоянном поиске новой цели или истины, иного смысла или стиля, равно как и в столь же постоянном поиске собратьев по интересам. Короче, в постоянной «перекочёвке» в социокультурном пространстве. Но разве не подобна такая перекочёвка вечным сезонным передвижениям классических кочевых племён в пространстве реальном?

Вместе с тем сразу же хотелось бы подчеркнуть, что это подобие ни в коем случае не должно вводить в заблуждение. В тексте статьи «встречаются» два номадизма. Один — это тот, о котором только что шла речь: номадизм интеллектуальный = шизоанализ = философская номадология. Второй же — номадизм реальный = собственно кочевнический — будет называться аутентичным номадизмом. И для автора первый и второй, номадизм интеллектуальный и номадизм аутентичный, абсолютно нетождественны.

Итак, где, до каких пределов и в чем именно проявляется неустойчивость маргинальной зоны? Неустойчива ли она в чисто физи-

ко-географическом смысле, то есть в реальном пространстве? Или же она неустойчива в сознании индивида — в мыслимом пространстве? Где проходит граница неустойчивости — та самая, за которой

возникает особая зона, пусть маргинальная и неструктурированная, но все-таки такая, которую можно определить как некое существующее поле?

В географическом смысле маргинальная зона определяется как пограничная область между экосистемами или как протяжённая «зона напряжения», отличающаяся «высокой плотностью и разнообразием локализующихся здесь организмов — так называемым “краевым эффектом”»14. Аутентичный номадизм возник на краю, именно в такой географической маргинальной зоне. Вместе с тем следует иметь в виду, что пространство возникновения и существования аутентичного номадизма, как правило, складывалось из двух маргинальных зон: аридной и субаридной. Образование в кочевнических сообществах военных объединений исторически было возможно только в субаридной зоне, маргинальной по отношению и к основному, аридному, ареалу номадизма, и к ареалу земледелия. Это объясняется тем, что в степи субаридная зона, где осадков выпадает больше, чем в аридной, и есть речные долины, озёра и прочие места относительно повышенного естественного увлажнения, предоставляла больше ресурсов для обеспечения жизнедеятельности значительного количества незадействованных в повседневном труде людей. Также и кочевые государства, своим появлением обязанные запуску в действие «машины войны»15, возникали благодаря относительному изобилию субаридной маргинальной зоны. Аридный кочевой ареал не позволял содержать войско — из-за отсутствия достаточного количества подножного корма для того количества скота, какое требовала «машина войны». По сравнению с «чистыми» кочевыми ареалами в субаридной маргинальной зоне преобладало полукочевое хозяйство, предполагающее множество разнообразных видов деятельности, в том числе земледелие, торговлю и ремёсла (а значит, и города). Да и плотность населения здесь была выше, чем в зоне собственно кочевья16.

Казалось бы, географическая маргинальная зона и есть та фиксированная, устойчивая область, где номады, будучи сообществами — ретрансляторами культурных инноваций, подчиняются своей географической «судьбе». Но существует еще и культурная маргинальная зона, включающая, кстати, представление о маргинальности как о социальном явлении (конкретный пример — житель деревни, переехавший в город). Она не всегда и не обязательно совпадает с географической маргинальной зоной. Если даже прав Л. Н. Гумилёв и некое географическое пространство в силу разнообразия ландшафта

и обилия пограничных, переходных зон является оптимальным для процесса этногенеза, тогда как одноландшафтные территории не могут быть местами возникновения этносов17, это еще не означает, что маргинальная зона фиксируется только в пространстве. На то, как проходят границы — не обязательно государственные или географические, а любые, — может воздействовать сам факт нахождения индивида-маргинала там, где он в данный момент находится, и тогда мы получаем локальную маргинальную зону, проходящую сквозь одну-единственную «единицу» культуры. Пример — культурный гибрид, описанный Робертом Парком18.

Маргинальность — характеристика любой области любой размерности, лишь бы в ней отмечались смешение и переход. И видов этого смешения может быть много. Например, смешение языковое, отнюдь не всегда происходящее на границах географических областей или государств; метисация, также не всегда тяготеющая к физически стабильным границам; синкретичность некоторых культур, опять-таки не обязательно возникающая на границе. Получается, что границы смешения не всегда фиксируются в реальности, граница как черта или полоса в реальном физическом пространстве не может нам помочь в определении характера неустойчивости маргинальной зоны. Иначе говоря, маргинальная зона не есть физический феномен, в реальности маргинальности не существует. Нельзя определить, что такое маргинальность, исходя из физических характеристик или местоположения того или иного субъекта. И наоборот: быть в маргинальной зоне не значит быть обязательно маргиналом.

Но невозможность фиксации границ зоны смешения в физической реальности порождает невозможность понимать маргинальную зону. В самом деле, если мы не знаем, о какой собственно границе идет речь и где эта граница находится, то тогда то, что мы пытаемся ограничить, выскальзывает из-под контроля нашего сознания. Яркий пример невозможности фиксации границ маргинальной зоны в сознании — тавтология, подмеченная Б. Межуевым у В. Дергачёва19. Фиксация реальных границ есть стремление к овладению и к манипуляции; однако овладеть маргинальной зоной можно лишь с помощью подобных тавтологий.

Поскольку маргинальная зона неструктурирована по определению — как место, где одна структура граничит с другой или переходит в другую, а поэтому иметь собственную структуру ей категорически запрещено, — она и представляет собой то самое «фетровое пространство» Делёза, в котором только и возможны «линии ухода

(ускользания)». С этой точки зрения интеллектуальный номадизм становится в некотором смысле номадизмом реальным, аутентичным. Но интеллектуальный номадизм предполагает исключительно локальную маргинальную зону малой протяжённости: далее сознания индивида и, возможно, небольшого отрезка времени она не простирается. В то же время, сжимаясь таким образом вплоть до своих минимальных рамок — до одного носителя культуры, способного превращаться по желанию в интеллектуального номада, она разрастается в своих физических размерах: сколько людей, столько маргинальных зон — во всяком случае, в идеале. Определение границ мар-гинальности становится, таким образом, неразрешимой апорией. Сознание не способно зафиксировать границы маргинальной зоны, в нём эта зона так же не фиксируема, как и в реальном пространстве.

III

Что же делать с устойчивым представлением о маргинальности? Маргинальность часто служит характеристикой — характеристикой пространства, личности, некоторых явлений. И пусть нет способа представить маргинальную зону, зато есть способ её «приручить». Представление о маргинальности является ментальным и моральным усилием по созданию её границ. Мы не устанавливаем границы наших территорий, но мы ограничиваем маргинальную зону — то двухмерное пространство, где действуют «машины желания»20. Например, это может быть некоторое усилие по установлению границ «рода». Ведь «рода нет и никогда не было в природе, но был и до сих пор есть у некоторых народов генеалогический счет родства… были и есть отношения генеалогического родства, которые всегда играли чрезвычайно важную роль в позиционировании индивидов и регламентации их отношений в ситуационно возникающих обстоятельст-вах»21. По своей сути генеалогический счет родства в номадных сообществах — это не реальная «родственность», а структурный принцип построения общества22, то есть установка неких препон к смешению, могущему помешать контролю. Генеалогическая система построения кочевнических обществ, этот чуть ли не единственный общий для всех номадов принцип структурирования их обществ, есть способ контроля и манипуляции, распространяющийся на все возможные социальные институты. Нет никаких наследственных связей между кочевыми цивилизациями и культурами как

таковыми и современными учениями о современных номадах, нельзя ставить знак равенства между кочевой (аутентичный номадизм) и маргинальной (интеллектуальный номадизм) зонами. А вот уравнение «интеллектуальный номадизм» = «маргиналистский дискурс» = «евразийские теории», напротив, вполне возможно.

Ментальное или моральное усилие по установлению границ маргинальной зоны предполагает совершение действия определённой интенсивности. Как уже отмечалось, маргинальная зона не может быть четко фиксирована в пространстве, так как она — везде, где происходят смешение и разграничение принципиальных начал. Не может она быть и четко фиксированной в сознании индивида, потому что невозможно помыслить все те бесчисленные принципы, смешение которых порождает маргинальную зону того или иного вида: географического, национального, языкового, геополитического, интеллектуального, дисциплинарного, культурного и т. д. Маргинальная зона фиксируется именно в действии, поскольку везде, где совершается ментальное, моральное или физическое усилие, происходит установление границ, а вместе с ними — и того, что находится en marge. Поэтому главной категорией, определяющей наличие или отсутствие маргинальности в определённой зоне, является категория действия.

Действие есть «единица деятельности; произвольная преднамеренная опосредованная активность, направленная на достижение осознаваемой цели <…> По своей структуре действие, в отличие от привычного или импульсивного поведенческого акта, непосредственно определяемого предметной ситуацией, всегда реализуется опосредованно. В качестве средств могут выступать различные знаки, нормы, ценности и т. д.»23. Действие можно сопоставить с культурной традицией в процессе ее воспроизводства, равно как и с «механизмом культурных инноваций»24, с помощью которых традиция адаптируется к новым, непредвиденным ею условиям. Но направленность действия в культуре как структуре и направленность действия в маргинальной зоне как в неструктурированной области принципиально различаются. Традиция в процессе её воспроизводства есть действие, так сказать, альтруистическое, направленное на поддержание существования структуры. Пусть даже в конечном итоге эта структура создана для того, чтобы сохранить воспроизводящего традицию индивида, однако первоначальная эгоистическая цель настолько скрыта под напластованиями стереотипов и суеверий, что в итоге действие по воспроизведению традиции соответствует основ-

ному принципу осёдлой культуры — принципу сведения к Одному. Маргинальная же зона не структурирована, у неё не может быть традиции, а значит и механизмов воспроизводства, так что действие в ней является чисто эгоистическим действием для сохранения единицы маргинальной зоны — маргинала. Так же и с инновационным действием: в культуре оно альтруистично постольку, поскольку служит адаптации культуры к несуществовавшим ранее условиям; внутри маргинальной зоны — это откровенно эгоистичное действие, направленное на сохранение самого элемента-маргинала. Короче, оперировать средствами действия элемент маргинальной зоны способен, исходя лишь из собственных целей, которые Маффесоли как раз и квалифицировал как «промежуточные утопии». Ибо людей более не увлекают «далёкие утопии» — Утопии с большой буквы: они ищут «всего лишь, используя слова Леви-Стросса, экзистенциальные “поделки”, что-то, что позволит обустроить маленькие утопии, какими бы они ни были — сексуальными, религиозными, культуральными, религиозными или другими, — обустроить их в небольших промежутках экзистенции, в нормальной повседневной жизни»25.

Вернёмся к евразийству. На сегодняшний день евразийские концепции пользуются немалой популярностью. Но при этом ни одна из них не может определить, что же есть на самом деле «Евразия», какое это пространство — экономическое, политическое, идеологическое, историческое или географическое? Также неясно, чем провоцируются исследования «евразийских цивилизаций». Ясно, однако, что совокупность евразийских концепций можно рассматривать как дискурс, попадающий в одно русло с теориями пограничных состояний, с дискурсом философской номадологии. Евразийская идея «претендует на всеохватывающую, всеобщую, иными словами, всеобъемлющую концепцию мира»26.

Далее. Если судьбы народов Евразии и в самом деле так тесно спаяны, что отличать своих от чужих не представляется возможным, если основным структурным принципом и связующим является некое действие (например, «коммуникация»), то тогда Евразия — типичная маргинальная зона. Такая она не столько потому, что предполагает узаконенное безграничное смешение всего и вся (смешение возможно где угодно, не оно является основным признаком

маргинальности), так что границы внутри этой зоны теряют свое значение, и не потому, что коммуникация есть обязательная предпосылка к смешению и стиранию границ. А потому, что в каком бы контексте ни упоминалась Евразия, она есть зона эгоистического действия, направленного не на сохранение или разрушение структур (наций, государств, этносов, сообществ всех типов), а на то, чтобы «всем было хорошо». Вспомним: главным вопросом, которым задавался один из отцов-основателей евразийства Н. С. Трубецкой, был вопрос о том, как бороться с угрозой всемирной европеизации, сулящей европеизирующимся народам «жалкую и трагическую» участь? (A propos: трагедии — если это трагедия — не подходит определение «жалкая»…) Как избегнуть так называемой скачущей эволюции, когда народ, стремящийся к европеизации, вынуждается в одночасье принимать и воспроизводить то, что романо-германская культура вырабатывала постепенно, в течение столетий? Ведь каждый скачок сменяется периодом застоя, когда пытаются согласовать результаты скачка с оставшимися от «до-скачкового» периода элементами культуры, что в конечном итоге ведёт к растрате национальных сил и гибели народа. Во избежание такой гибели Трубецкой и предлагал «сделать всем хорошо» — сделать из Евразии, говоря языком маргиналистов, единую маргинальную зону, стерев все «противопоставления» и объединив на евразийском пространстве все соседствующие культуры27:

«Надо твёрдо помнить, что противопоставление славян германцам или туранцев арийцам не даёт истинного решения проблемы и что истинное противопоставление есть только одно: романо-германцы — и все другие народы мира, Европа и Человечество».

В этом смысле Евразия есть продукт интеллектуального номадизма первых евразийцев (впрочем, как и всех последующих): огромная маргинальная зона, созданная с помощью ментальных усилий её апологетов. И только затем — пространство для коммуникации, торговли, политических игр и пр.

Но так же обстоит дело и с представлениями, характерными для современной номадологии. И неважно при этом, идет ли речь о нома-дологии в широком смысле слова — философском течении, претендующем на универсальное мировидение, или о номадологии в узком смысле — специальной дисциплине, занимающейся кочевниками, но не так, как это делала традиционная позитивистская этнография

(полевые исследования, классификации, типологизации и т. п), а посредством умозрительного конструирования цивилизационных теорий. Интеллектуальный номадизм является откровенной эгоистической спекуляцией на представлении о дуальности окружающего мира, о существовании двух полюсов. Только противопоставляются уже не образы «Востока» и «Запада», а метафоры «кочевничество» и «оседлость» (Сходным образом современные евразийцы тоже меняют полюса дуалистического противопоставления, столь им необходимого для «маргинализации» Евразии: значимыми для них всё более становятся не Восток и Запад, а Север и Юг28.) Кочевниковедческому номадизму и авторская, и заимствуемая, в том числе у философского номадизма, метафора нужна не сама по себе: смешиваясь с научным стилем изложения, она фактически творит миф29:

«ЦКЕС (цивилизации кочевников евразийских степей. — Л. Т.) присущ евразийский стиль, и она может быть отнесена ко второму таксономическому уровню цивилизаций, источником которого послужила “ризома” — сетевидная структура, не имеющая центра и растущая в противовес корню (дереву и лесу) вширь… они (кочевники) не разделяют пространство, а разделяются в пространстве, их путь не умещается на плоскости, а прорастает “ввысь” и “вглубь”».

Это миф о том, что существуют некие признаки кочевничества, заведомо присущие всем кочевникам: особые способы обитания в пространстве, взаимодействия с пространством, его ощущения, переживания и отражения в произведениях искусства. И все, кто разделяет этот миф, убеждены в существовании современных номадных сообществ, структурированных по родоплеменному признаку, примером чему часто представляют Казахстан. В действительности живучесть кланового деления в Казахстане — не столько следствие сохранения традиции, сколько продукт евразийского (маргинального) дискурса, имплицитно предполагающего доминирование эгоистического действия; другими словами, это признак не «традиционности», а маргинальности — выключенности из структуры.

Совершая физическое, моральное или ментальное усилие по установлению/смешению границ, мы совершаем действие определённой интенсивности и масштаба. Интенсивностью, устойчивостью и

масштабом действия определяется степень маргинализации. Евразийское пространство маргинально в высшей степени, поскольку, начиная по крайней мере с 1917 года, создание его потребовало тотальных преобразовательных усилий.

Классическое представление о маргинальности предполагает, что между двумя структурами имеются границы перехода от одной к другой, а на границе перехода образуются маргинальная зона и составляющие её элементы (маргиналы). Постмодернистские представления о маргинальности снимают проблему перехода от структуры к структуре за неимением таковых. Маргинальность больше не удостоверяет наличие тотальных структур: она сама становится принципом образования бесконечной горизонтально развертывающейся плоскости, в которой не действует принцип самосохранения структуры, а все интересы составляющих её элементов — их собственные интересы. Только так возможно создание евразийского дискурса — «чистых» идеологий, лишённых, несмотря на весь их альтруистический антураж, какой бы то ни было альтруистической подоплёки.

Неустойчивость, нефиксированность в пространстве и в сознании, более или менее интенсивное и масштабное эгоистическое действие суть признаки маргинальной зоны, те параметры, с помощью которых можно охарактеризовать её протяжённость и предполагаемое время существования. Везде, где эти три составляющие присутствуют, можно смело говорить о маргинальности индивида или культуры. В евразийском дискурсе все они есть, поэтому его можно обоснованно считать проявлением маргинализма как направления мысли, противостоящего рациональным концепциям и с помощью определённого осознанного воздействия на «знаки, роли, ценности, нормы и т. д.» организующего евразийскую маргинальную зону. Шизоанализ лежит в том же маргиналистском мыслительном русле, что и теории евразийцев; поэтому он вполне может быть использован — и уже, как мы видели, используется — для доказательства необходимости маргинальной зоны под названием «Евразия». Впрочем, создатели теорий цивилизаций евразийских номадов не заботятся о чистоте парадигмы. Евразию они преподносят таким образом, что внимательный взгляд позволяет увидеть: ризома парадоксальным образом соседствует у них с государством, «фетровое пространство» ускользания от редукции — со сведением к Одному. С непосредственностью варваров пытаются они соединить несоединимое и уверить нас, что Евразия была всегда и что всегда была цивилизация номадов, у которой действительно было свое собственное,

ею изобретённое государство. На языке Делёза можно сказать и так: шизофренический принцип философской номадологии они не задумываясь сочетают с параноидальным принципом рациональных методологий. Что ж, маргинальная шизоидность современных «евро-азиатов» в том и состоит: даже их принципы конструируирования евразийской маргинальной зоны нефиксированы, взаимозаменяемы и прямо противоречат друг другу. Но рано или поздно эта зона распадётся на составляющие, которые, будем надеяться, продолжат своё существование в пространстве-ризоме, а не в таком, которое будет сведено к Одному. Настоящая утопия номада заключается не в «тюркском возрождении» по Нурлану Амрекулову («казахи и шире — тюрки, чтобы просто выжить как государство и народ, обречены изучить и повторить путь предков, особенно Чингисхана-объедините-ля, создавшего единый тюркский народ “войлочных стен” и интегрировавшего все этносы в рамках мировой универсальной транснациональной корпорации без рас и границ»)30, а в создании бесконечной, безбрежной плоскости, словно сотканной из множества перепутанных линий, каждая из которых позволяет уйти.

ПРИМЕЧАНИЯ

1 См.: Цымбурский В. Л. Россия — Земля за Великим Лимитрофом: цивилизация и её геополитика / Ин-т философии РАН. М., Эдиториал УРСС, 2000.

2 См.: MaffesoliM. Du nomadisme: vagabondages initiatiques. Paris, Le Livre de Poche, 1997; Notes sur la postmodernite: le lieu fait lien. Paris, Edition du Felin, Institut du monde arabe, 2003; Utopie ou utopie interstitielles // Diogene, 2004, № 206. P. 32-36; De l’uni-versel au particulier // Diogene, 2006, № 215. P. 90-104.

3 См.: www.dergachev.odessa-ua.net.

4 См.: Оразбаева А. И. Цивилизация кочевников евразийских степей. Алматы, Дайк-Пресс, 2005, в особенности главу третью «Цивилизация кочевников евразийских степей как тип локальной цивилизации. “Евразийство” в контексте теории цивилизаций» (с. 136—152).

5 Ларюэль М. Идеология русского евразийства, или Мысли о величии империи / Пер. с фр. Т. Н. Григорьевой. М., Наталис, 2004. С. 16. С. А. Панарин и Д. С. Раевский также различают эти два подхода и определяют их как метафизический (или спекулятивный) и эмпирический (или исследовательский). См.: Панарин С., Раевский Д. Предисловие: журнал и сборник // Евразия: люди и мифы. (Сб. статей из журнала «Вестник Евразии») / Сост., отв. ред. С. А. Панарин. М., Наталис, 2003. С. 11—16.

6 См. его послесловие к третьему изданию книги: Хазанов А. М. Кочевники и внешний мир. Алматы, Дайк-Пресс, 2000. С. 464—488.

7 Deleuze G. et Guattari F. Capitalisme et schizophrenie. T.1: Anti-Oedipe, Paris, Minuit, 1972; T. 2: Mille plateaux. Paris, Minuit, 1980.

8 Здесь и далее, за исключением случаев, обозначенных специальными ссылками, изложение теории философского номадизма дается преимущественно по: Deleuze G. Sur le capitalisme et le desir // G. Deleuze, L’Ile deserte et autres textes, Paris, Minuit, 2002. P.365-380.

9 Deleuze G. et Guattari F. Capitalisme et schizophrenie. T. 2: Mille plateaux. Paris, Minuit, 1980. P. 31. Ср. у Маффесоли: «Номадизм совершенно противоположен форме современного государства. Последнее всегда борется с тем, что рассматривает как пережиток архаики. Фиксируя, можно править. Здесь речь идет о прекрасной иллюстрации к “фантазму Одного” который свойствен тотализирующему современному насилию» (MaffesoliM.Du nomadisme: vagabondage initiatiques… P. 22).

10 Deleuze G. Difference et repetition. Paris, PUF, 1968. P. 54.

11 Deleuze G. Dialogues, avec Claire Parnet. Paris, Flammarion, 1977. P. 47.

12 Например, в работах ученика Делёза Кеннета Уайта. См.: White K. La figure de dehors, Paris, Grasset, 1982; Le Plateau de l’Albatros, Introduction a la geopoetique, Paris, Grasset, 1994; Deambulations dans l’espace nomade. Crestet Centre d’Art, Actes Sud, 1995.

13 См.: MaffesoliM. Notes sur la postmodernite…; idem. Utopie ou utopies intestitielles…

14 Здесь и далее по: Масанов Н. Э. Кочевая цивилизация казахов (основы жизнедеятельности номадного общества). Алматы, Социнвест — Москва, Горизонт, 1995. С. 21-25.

15 «Машина войны» здесь — метафора, не имеющая отношения (или имеющая очень отдалённое отношение) к такой же метафоре, используемой Делёзом. У Делёза она неразрывно связана с «линией ухода»: «Мы определяем “машину войны” как линеарное устройство, которое возникает на линии ухода. В этом смысле “машина войны” не имеет своим объектом саму войну; ее объектом является специфическое пространство, ровное пространство, которое она создает, занимает и распространяет. Номадизм — это именно такое сочетание машины войны с ровным пространством». (Deleuze G. Pourparlers. Paris, Minuit, 1990. P. 50).

16 См. подробнее: Масанов Н. Э. Кочевая цивилизация казахов…; Хазанов А. М. Кочевники и внешний мир…

17 Гумилев Л. Н. Этногенез и этносфера II Природа, 1970. № 1. С. 46-55

18 «Крестьянин, который прибывает в город для того, чтобы работать и жить, становится сразу свободным от контроля своего сообщества, но в то же время он больше не защищён коллективным крестьянским знанием… Каждый в большей или меньшей степени есть хозяин самому себе, находясь в городе. Поэтому человек, переселившийся в город, становится для себя самого и для общества проблемой, природа и размах которой беспрецедентны. Старинный порядок, основанный на обычае и традиции, был абсолютен и священен. Кроме того, он принадлежал самой природе, был преподан с детства, и люди принимали его как есть, как климат или погоду, как само собой разумеющийся ход событий. Новый социальный порядок, в свою очередь, является более или менее искусственным, он — артефакт. Он не абсолютен и не священен, но практичен и гибок. Под влиянием прагматической точки зрения образование перестало быть формой социального ритуала; политика становится эмпиричной; религия сегодня есть скорее поиск, чем традиция, нечто, что требуется скорее найти, чем передать» (Park R. E. La ville comme laboratoire social // L’ecole de Chicago: Naissance de l’ecologie urbaine. Presentation Y. Grafmeyer et I. Joseph. Paris, Aubier. 1984. P. 165).

19 «Коммуникация происходит именно на ЕВРАМАРЕ, а также центры коммуникации находятся на ЕВРАМАРЕ, поскольку ЕВРАМАР — везде, где идет коммуникация» (Межуев Б. В. Геополитика маргинальности. Постоянный адрес статьи: http:IIwww.archipelag.ruIauthorsImezhuev).

20 «Машины желания» — еще одна категория философской номадологии. Они «составляют не-эдипову жизнь бессознательного» (Deleuze G. et Guattari F. Capitalisme et schizophrenie. T. 1… P. 468). «В машинах желания всё функционирует одновременно, но в пробелах и сломах, в поломках и перебоях, с перебоями и короткими замыканиями, на дистанции и частично, то есть в сумме, которая никогда не соединяет свои части в единое целое» (Ibid. P. 50).

21 Масанов Н. Э. Кочевая цивилизация казахов… С. 132.

22 См.: Хазанов А. М. Кочевники и внешний мир… C. 218-220, 254-260.

23 Психология. Словарь I Под общ. ред. А. В. Петровского, М. Г. Ярошевского. М., Политиздат, 1990. С. 94.

24 Маркарян Э. С. Узловые проблемы теории культурной традиции II Советская этнография, 1981. № 2. С. 82.

25 MaffesoliM. Utopie ou utopies interstitielles… P. 34.

26 Ларюэль М. Идеология русского евразийства… С. 17.

27 Трубецкой Н. С. Наследие Чингисхана. М., Аграф, 2000. С. 90.

28 Ларюэль М. Переосмысление империи в постсоветском пространстве: новая евразийская идеология II Вестник Евразии, 2000. № 1 (8). С. 10.

29 Оразбаева А. И. Цивилизация кочевников евразийских степей… С. 159.

30 См.: Амрекулов Н. Тюркское возрожение. Алматы, 2006. С. 4.

Сочетание висцерального лейшманиоза и селезеночной В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны

Аннотация

Селезеночная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны (СЛКМЗ) — редкая В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ), которая представлена морфологически зрелыми лимфоидными клетками, по своим иммунологическим характеристикам соответствующим лимфоцитам маргинальной зоны вторичного фолликула. Клинически характеризуется спленомегалией, умеренным лимфатическим лимфоцитозом, обычно очаговым поражением костного мозга, иногда умеренной секрецией моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови (обычно IgM или IgG) и/или моче и относительно доброкачественным течением. Лейшманиоз — трансмиссивное природно-очаговое инфекционное эндемическое заболевание, имеющее разнообразные клинические проявления. Мы приводим первый случай в России сочетания СЛКМЗ с висцеральным лейшманиозом у больной 52 лет, госпитализированной в гематологический стационар по поводу слабости, спленомегалии и лимфаденопатии. Одновременное обнаружение лимфомы и лейшманий в одном и том же биоптате крайне редко. Висцеральный лейшманиоз следует иметь в виду как оппортунистическую инфекцию у больных со злокачественными новообразованиями, особенно с ослабленным иммунитетом, проживающих или побывавших в эндемических областях.

Список литературы

Авторы

Джулакян У.Л.
ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва

Магомедова А.У.
ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины» ФМБХ Российской Федерации, Москва, Россия

Двирнык В.Н.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, 125167, Москва, Россия

Кравченко С.К.
Гематологический научный центр Минздрава России

Обсуждение В-клеточных злокачественных новообразований. Передача 2.

Программа мероприятия

Время	Тема	Докладчик
11.00 – 11.15	Общие принципы диагностики и лечения лимфомы маргинальной зоны.	Звонков Е.Е.
11.15 – 11.30	Роль ВТК в терапии МКЛ	Смольянинова А.К.
11.30 – 11.55	Клинический случай лечения МКЛ	Валиахметова Ч.Х. (Доклад при поддержке компании Янссен, фармацевтического подразделения Джонсон&Джонсон)
11.55 – 12.20	Клинический случай лечения ЛМЗ	Хусаинова Г.Н. (Доклад при поддержке компании Янссен, фармацевтического подразделения Джонсон&Джонсон)
12.20 – 12.45	Клинический случай лечения MALT-лимфомы	Симаненков К.Э.
12.45 – 13.10	Применение ибрутиниба при МКЛ	Сайдуллаева А.Ф.
13.10 – 13.20	Ответы на вопросы. Заключение.	Все спикеры

График проведения трансляции:
23 апреля 2021 г.

В-клетки маргинальной зоны: достоинства лимфоцитов, продуцирующих врожденные антитела.

Джейнвей, К. А. Младший, Меджитов Р. Распознавание врожденного иммунитета. Annu. Rev. Immunol. 20 , 197–216 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Купер М. Д. и Алдер М. Н. Эволюция адаптивных иммунных систем. Cell 124 , 815–822 (2006).

CAS Статья Google ученый

Bendelac, A., Bonneville, M. & Kearney, J. F. Аутореактивность по замыслу: врожденные B- и T-лимфоциты. Nature Rev. Immunol. 1 , 177–186 (2001).

CAS Статья Google ученый

Мартин, Ф., Оливер, А. М. и Кирни, Дж. Ф. Маргинальная зона и В-клетки B1 объединяются в раннем ответе на Т-независимые антигены в виде частиц, передающихся через кровь. Иммунитет 14 , 617–629 (2001).

CAS Статья Google ученый

Мартин Ф. и Кирни Дж. Ф. В-клетки маргинальной зоны. Nature Rev. Immunol. 2 , 323–335 (2002). Ссылки 3 и 5 описывают функцию, онтогенез и реактивность MZ B-клеток.

CAS Google ученый

Treml, L.S. et al. Стимуляция TLR изменяет экспрессию рецептора BLyS в В-клетках фолликулов и маргинальной зоны. J. Immunol. 178 , 7531–7539 (2007).

CAS Статья Google ученый

He, B. et al. Трансмембранный активатор TACI запускает переключение класса иммуноглобулинов, активируя В-клетки через адаптер MyD88. Nature Immunol. 11 , 836–845 (2010). Это была первая демонстрация того, что BAFF и APRIL активируют В-клетки через сигнальный путь с участием TLR-ассоциированного белка MYD88.

CAS Статья Google ученый

Pone, E.J. et al. Передача сигналов BCR синергична с передачей сигналов TLR для индукции AID и переключения классов иммуноглобулинов через неканонический путь NF-κB. Nature Commun. 3 , 767 (2012). Это была первая демонстрация того, что антигены TI запускают активацию B-клеток и переключение классов путем совместного взаимодействия BCR и TLR.

Артикул CAS Google ученый

Мебиус, Р.Э. и Краал Г. Структура и функция селезенки. Nature Rev. Immunol. 5 , 606–616 (2005). В этой статье представлен обзор структуры, васкуляризации, клеточного состава и функции селезенки у мышей и людей.

CAS Google ученый

Chen, Y. et al. Дефектная микроархитектура краевой зоны селезенки и нарушение ответа на тимус-независимый антиген 2-го типа у мышей, лишенных рецепторов-скавенджеров MARCO и SR-A. J. Immunol. 175 , 8173–8180 (2005).

CAS Статья Google ученый

Kang, Y. S. et al. Доминантный путь фиксации комплемента для пневмококковых полисахаридов, инициированный SIGN-R1, взаимодействующим с C1q. Cell 125 , 47–58 (2006). Эта работа показывает, что макрофаги MZ генерируют врожденные иммунные ответы против инкапсулированных бактерий посредством независимого от антител механизма, включающего рецептор захвата SIGNR1 и необычный путь активации комплемента.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Bergtold, A., Desai, D. D., Gavhane, A. и Clynes, R. Рециклинг интернализованного антигена на клеточной поверхности позволяет дендритным клеткам праймировать B-клетки. Иммунитет 23 , 503–514 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Батиста, Ф.Д. и Харвуд, Н. Е. Кто, как и где презентации антигена В-клеткам. Nature Rev. Immunol. 9 , 15–27 (2009). В этой статье представлен обзор локализации и механизмов распознавания антигена В-клетками.

CAS Статья Google ученый

Балаж, М., Мартин, Ф., Чжоу, Т. и Кирни, Дж. Ф. Дендритные клетки крови взаимодействуют с В-клетками маргинальной зоны селезенки, чтобы инициировать Т-независимые иммунные ответы. Иммунитет 17 , 341–352 (2002).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Колино, Дж., Шен, Ю. и Снаппер, С. М. Дендритные клетки, пульсирующие интактными Streptococcus pneumoniae , вызывают как белковые, так и полисахарид-специфические иммуноглобулиновые ответы in vivo посредством различных механизмов. J. Exp. Med. 195 , 1–13 (2002). Ссылки 14 и 15 демонстрируют, что DC взаимодействуют с B-клетками MZ, чтобы вызвать ответ антител против переносимых с кровью микроорганизмов.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Steiniger, B., Barth, P. & Hellinger, A. Перифолликулярная и маргинальная зоны белой пульпы селезенки человека: направляют ли фибробласты иммиграцию лимфоцитов? г. J. Pathol. 159 , 501–512 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Штайнигер, Б., Тимфус, Э. и Барт, П. Маргинальная зона селезенки у людей и грызунов: загадочный отсек и его обитатели. Histochem. Cell Biol. 126 , 641–648 (2006).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Пуга, И.и другие. Нейтрофилы-помощники В-клеток стимулируют диверсификацию и производство иммуноглобулинов в краевой зоне селезенки. Nature Immunol. 13 , 170–180 (2012). В этой статье показано, что нейтрофилы оказывают необычную помощь MZ B-клеткам человека в выработке антител, специфичных для консервативных микробных структур.

CAS Статья Google ученый

Спенсер, Дж., Финн, Т., Pulford, K. A., Mason, D. Y. и Isaacson, P. G. Кишечник человека содержит новую популяцию B-лимфоцитов, которые напоминают клетки маргинальной зоны. Clin. Exp. Иммунол. 62 , 607–612 (1985).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Tierens, A., Delabie, J., Michiels, L., Vandenberghe, P. & De Wolf-Peeters, C. В-клетки маргинальной зоны в лимфатическом узле и селезенке человека демонстрируют соматические гипермутации и демонстрируют клональные расширение. Кровь 93 , 226–234 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Dono, M. et al. Неоднородность субэпителиальных В-лимфоцитов миндалин, эквивалентов маргинальной зоны селезенки. J. Immunol. 164 , 5596–5604 (2000).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Вейл, Дж.С., Веллер С. и Рейно С. А. В-клетки маргинальной зоны человека. Annu. Rev. Immunol. 27 , 267–285 (2009). В этой статье представлен обновленный обзор различий между B-клетками MZ человека и мыши.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Weller, S. et al. В-клетки «памяти» IgM крови человека представляют собой циркулирующие В-клетки маргинальной зоны селезенки, несущие предразличный репертуар иммуноглобулинов. Кровь 104 , 3647–3654 (2004). Это была первая демонстрация того, что B-клетки MZ рециркулируют в организме человека.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Berkowska, M. A. et al. В-клетки памяти человека происходят от трех различных путей созревания, зависящих от зародышевого центра. Кровь 118 , 2150–2158 (2011). Эта работа предоставляет молекулярные доказательства того, что человеческие В-клетки MZ отличаются от канонических В-клеток памяти и могут происходить вне зародышевого центра.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Guinamard, R., Okigaki, M., Schlessinger, J. & Ravetch, J. V. Отсутствие В-клеток маргинальной зоны у мышей с дефицитом Pyk-2 определяет их роль в гуморальном ответе. Nature Immunol. 1 , 31–36 (2000). Эта работа демонстрирует важную роль B-клеток MZ в ранних ответах антител на антигены TI у мышей.

CAS Статья Google ученый

MacLennan, I.C. et al. Экстрафолликулярные ответы антител. Immunol. Ред. 194 , 8–18 (2003).

CAS Статья Google ученый

Амлот П. и Хейс А. Е. Нарушение ответа антител человека на тимус-независимый антиген, DNP-Ficoll, после спленэктомии. Последствия для инфекций после спленэктомии. Ланцет 1 , 1008–1011 (1985).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Круцманн, С.и другие. Человеческий иммуноглобулин M В-клетки памяти, контролирующие Streptococcus pneumoniae. В селезенке образуются инфекций. J. Exp. Med. 197 , 939–945 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Castagnola, E. & Fioredda, F. Профилактика опасных для жизни инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, у детей с гипоспленией или аспленией: краткий обзор текущих рекомендаций для практических целей. евро. J. Haematol. 71 , 319–326 (2003).

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Вассерстром, Х., Бассел, Дж., Лим, Л. С. и Каннингем-Рандлс, С. В-клетки памяти и пневмококковые антитела после спленэктомии. J. Immunol. 181 , 3684–3689 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Ди Сабатино, А.и другие. Истощение В-клеток памяти иммуноглобулина М связано с гипофункцией селезенки при воспалительном заболевании кишечника. г. J. Gastroenterol. 100 , 1788–1795 (2005). Ссылки 27–31 указывают на то, что B-клетки MZ человека опосредуют защитные ответы антител на инкапсулированные бактерии.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Traggiai, E. et al. Селективное сохранение зрелых рециркулирующих рециркулирующих, но не В-клеток маргинальной зоны костного мозга в мышиных моделях хронического воспаления. PLoS ONE 5 , e11262 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

Carsetti, R. et al. Потеря В-клеток памяти IgM коррелирует с клиническим заболеванием при общем вариабельном иммунодефиците. J. Allergy Clin. Иммунол. 115 , 412–417 (2005).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Харт, М.и другие. Потеря дискретных субпопуляций В-клеток памяти связана с нарушением иммунизационных реакций при ВИЧ-1-инфекции и может быть фактором риска инвазивного пневмококкового заболевания. J. Immunol. 178 , 8212–8220 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Weller, S. et al. IgM ⁺ IgD ⁺ CD27 ⁺ B-клетки заметно снижены у IRAK-4-, MyD88- и TIRAP-, но не у пациентов с дефицитом UNC-93B. Кровь 120 , 4992–5001 (2012). Это была первая демонстрация того, что поддержание B-клеток MZ человека сильно зависит от сигналов от TLR.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Pillai, S. & Cariappa, A. Определение судьбы лимфоцитов B фолликулярной зоны по сравнению с маргинальной зоной. Nature Rev. Immunol. 9 , 767–777 (2009). В данной статье представлен обзор онтогенеза B-клеток MZ.

CAS Статья Google ученый

Szomolanyi-Tsuda, E. & Welsh, R.M. Независимые от Т-клеток ответы противовирусных антител. Curr. Opin. Иммунол. 10 , 431–435 (1998).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Гатто, Д., Ruedl, C., Odermatt, B. & Bachmann, M. F. Быстрый ответ В-клеток маргинальной зоны на вирусные частицы. J. Immunol. 173 , 4308–4316 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Галили, У., Рахмилевиц, Э. А., Пелег, А. и Флехнер, И. Уникальное природное человеческое антитело IgG со специфичностью против α-галактозила. J. Exp. Med. 160 , 1519–1531 (1984).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Ochsenbein, A. F. et al. Контроль раннего распространения вирусов и бактерий и болезней с помощью естественных антител. Наука 286 , 2156–2159 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Макферсон, А. Дж. И Харрис, Н.L. Взаимодействие между комменсальными кишечными бактериями и иммунной системой. Nature Rev. Immunol. 4 , 478–485 (2004).

CAS Статья Google ученый

Мазманян, С. К., Лю, К. Х., Цианабос, А. О. и Каспер, Д. Л. Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина. Cell 122 , 107–118 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Вэй, Б.и другие. Резидентная кишечная микробиота и CD8 ⁺ Т-клетки формируют численность В-клеток маргинальной зоны. евро. J. Immunol. 38 , 3411–3425 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Clarke, T. B. et al. Распознавание пептидогликана из микробиоты с помощью Nod1 повышает системный врожденный иммунитет. Nature Med. 16 , 228–231 (2010). Это была первая демонстрация того, что молекулы комменсальной микробиоты усиливают врожденный иммунитет после перемещения из кишечника в общий кровоток.

CAS Статья Google ученый

Lamouse-Smith, E. S., Tzeng, A. & Starnbach, M. N. Кишечная флора необходима для поддержки реакции антител на системную иммунизацию у младенцев и мышей, свободных от микробов. PLoS ONE 6 , e27662 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Bos, N.A. et al. Уровни сывороточного иммуноглобулина и встречающиеся в природе антитела против углеводных антигенов у стерильных мышей BALB / c, получавших химически определенную ультрафильтрованную диету. евро. J. Immunol. 19 , 2335–2339 (1989).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Батлер, Дж.E. et al. Развитие репертуара антител у плодных и новорожденных поросят. II. Характеристика разнообразия определяющей комплементарность области 3 тяжелой цепи у развивающегося плода. J. Immunol. 165 , 6999–7010 (2000).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Kool, J. et al. Обнаружение бактериальных антигенных комплексов кишечной флоры в макрофагах селезенки крыс. J. Histochem. Cytochem. 42 , 1435–1441 (1994).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Крюгер, Дж. М. и др. Пептидогликаны как стимуляторы медленноволнового сна. II. Сомногенная и пирогенная активность некоторых природных мурамиловых пептидов; корреляции с масс-спектрометрическим определением структуры. J. Biol. Chem. 259 , 12659–12662 (1984).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Бренчли, Дж. М. и др. Микробная транслокация является причиной системной иммунной активации при хронической ВИЧ-инфекции. Nature Med. 12 , 1365–1371 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Haas, A. et al. Системные реакции антител на кишечные комменсальные бактерии во время хронической ВИЧ-1-инфекции. Кишечник 60 , 1506–1519 (2011).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Чанг, Дж. Б., Сильверман, М. и Монро, Дж. Г. Переходные В-клетки: шаг за шагом к иммунной компетентности. Trends Immunol. 24 , 343–349 (2003).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Маккей, Ф.И Шнайдер П. Взлом кода BAFF. Nature Rev. Immunol. 9 , 491–502 (2009).

CAS Статья Google ученый

Мартин Ф. и Кирни Дж. Ф. Положительный отбор из вновь образованных В-клеток в маргинальную зону зависит от скорости клонального продуцирования CD19 и btk . Иммунитет 12 , 39–49 (2000).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Кариаппа, А.и другие. Решение о судьбе лимфоцитов B фолликулярной зоны по сравнению с маргинальной зоной регулируется с помощью Aiolos, Btk и CD21. Иммунитет 14 , 603–615 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Wen, L. et al. Доказательства положительного отбора В-клеток маргинальной зоны в селезенке. Иммунитет 23 , 297–308 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Танигаки, К.и другие. Передача сигналов Notch-RBP-J участвует в детерминации клеточной судьбы В-клеток маргинальной зоны. Nature Immunol. 3 , 443–450 (2002).

CAS Статья Google ученый

Hampel, F. et al. CD19-независимая инструкция развития B-клеток маргинальной зоны мышей посредством конститутивной передачи сигналов Notch3. Кровь 118 , 6321–6331 (2011). Ссылки 54-58 показывают, что сигналы от BCR и NOTCh3 важны для развития MZ B клеток.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Scheeren, F. A. et al. Независимое от Т-клеток развитие и индукция соматической гипермутации в человеческих IgM ⁺ IgD ⁺ CD27 ⁺ B-клеток. J. Exp. Med. 205 , 2033–2042 (2008). Эти работы показывают, что человеческие В-клетки MZ развиваются во время жизни плода и подвергаются SHM посредством антиген-независимого процесса, который не требует Т-клеток.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Capolunghi, F. et al. CpG приводит переходные В-клетки человека к терминальной дифференцировке и выработке естественных антител. J. Immunol. 180 , 800–808 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Цуйджи, М.и другие. Контрольная точка для аутореактивности в развитии В-клеток памяти IgM ⁺ человека. J. Exp. Med. 203 , 393–400 (2006).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Isnardi, I. et al. IRAK-4- и MyD88-зависимые пути важны для удаления развивающихся аутореактивных В-клеток у человека. Иммунитет 29 , 746–757 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Цинамон, Г.и другие. Сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 способствует локализации В-клеток в маргинальной зоне селезенки. Nature Immunol. 5 , 713–720 (2004).

CAS Статья Google ученый

Cinamon, G., Zachariah, M. A., Lam, O. M., Foss, F. W. Jr & Cyster, J. G. Транспортировка фолликулов В-клеток маргинальной зоны облегчает транспорт антигена. Nature Immunol. 9 , 54–62 (2008).

CAS Статья Google ученый

Лу, Т.T. & Cyster, J. G. Интегрин-опосредованное долгосрочное удержание В-клеток в маргинальной зоне селезенки. Наука 297 , 409–412 (2002). Ссылки 63–65 разъясняют механизмы, с помощью которых MZ B-клетки локализуются в MZ селезенки и транспортируют антигены к фолликулу.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Fukui, Y. et al. Специфический для гематопоэтических клеток белок семейства CDM DOCK2 необходим для миграции лимфоцитов. Nature 412 , 826–831 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Croker, B.A. et al. Гуанозинтрифосфатаза Rac2 регулирует ответы рецепторов антигена B-лимфоцитов и хемотаксис и необходима для образования B-1a и B-лимфоцитов маргинальной зоны. J. Immunol. 168 , 3376–3386 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Рубцов, А.и другие. Lsc регулирует миграцию и адгезию В-клеток в маргинальной зоне и необходим для IgM Т-зависимого ответа антител. Иммунитет 23 , 527–538 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Karlsson, M.C. et al. Макрофаги контролируют удержание и перемещение В-лимфоцитов в маргинальной зоне селезенки. J. Exp. Med. 198 , 333–340 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Демпси, П. У., Эллисон, М. Э., Аккараджу, С., Гуднау, К. С. и Фирон, Д. Т. C3d комплемента в качестве молекулярного адъюванта: преодоление врожденного и приобретенного иммунитета. Science 271 , 348–350 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Тест, С.T., Mitsuyoshi, J., Connolly, C.C. & Lucas, A.H. Повышенная иммуногенность и индукция переключения классов путем конъюгации комплемента C3d с капсулярным полисахаридом пневмококка серотипа 14. Заражение. Иммун. 69 , 3031–3040 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Сонг, Х. и Черни, Дж. Функциональная гетерогенность В-клеток маргинальной зоны, выявленная по их способности генерировать как ранние антителообразующие клетки, так и зародышевые центры с гипермутацией и памятью в ответ на Т-зависимый антиген. J. Exp. Med. 198 , 1923–1935 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Chappell, C.P., Draves, K.E., Giltiay, N.V. & Clark, E.A. Экстрафолликулярная активация B-клеток дендритными клетками маргинальной зоны запускает Т-клеточно-зависимые ответы антител. J. Exp. Med. 209 , 1825–1840 (2012). Ссылки 72 и 73 демонстрируют, что В-клетки MZ отвечают на белковые антигены, следуя фолликулярным или экстрафолликулярным путям TD.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Weller, S. et al. CD40 – CD40L-независимая гипермутация гена Ig предполагает второй путь диверсификации В-клеток у людей. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 1166–1170 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Веллер, С.и другие. Соматическая диверсификация в отсутствие антиген-зависимых ответов является отличительной чертой репертуара В-клеток IgM ⁺, IgD ⁺ CD27 ⁺ B-клеток у младенцев. J. Exp. Med. 205 , 1331–1342 (2008). Ссылки 74 и 75 предоставляют доказательства того, что B-клетки MZ человека претерпевают соматическую диверсификацию посредством CD40-независимого пути, который может не требовать антигенов.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Genestier, L.и другие. Агонисты TLR избирательно способствуют дифференцировке терминальных плазматических клеток субпопуляций В-клеток, специализирующихся на тимус-независимых ответах. J. Immunol. 178 , 7779–7786 (2007).

CAS Статья Google ученый

Рубцов А.В. и др. Агонисты TLR способствуют активации В-клеток маргинальной зоны и способствуют Т-зависимым ответам IgM. J. Immunol. 180 , 3882–3888 (2008).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Роулингс, Д. Дж., Шварц, М. А., Джексон, С. В. и Мейер-Бальбург, А. Интеграция ответов В-клеток через Toll-подобные рецепторы и рецепторы антигенов. Nature Rev. Immunol. 12 , 282–294 (2012).

CAS Статья Google ученый

Бельперрон, А.A., Dailey, C. M. & Bockenstedt, L.K. Индуцированная инфекцией продукция B-клетками маргинальной зоны Borrelia hermsii -специфических антител нарушается в отсутствие CD1d. J. Immunol. 174 , 5681–5686 (2005).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Haas, K. M., Poe, J. C. & Tedder, T. F. CD21 / 35 способствует защитному иммунитету к Streptococcus pneumoniae посредством независимого от комплемента, но зависимого от CD19 пути, который регулирует экспрессию PD-1. J. Immunol. 183 , 3661–3671 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Гарсия де Винуэса, К., О’Лири, П., Сзе, Д.М., Тоеллнер, К.М. и МакЛеннан, IC T-независимые антигены типа 2 индуцируют пролиферацию В-клеток в нескольких участках селезенки, но экспоненциальный рост ограничен к экстрафолликулярным очагам. евро. J. Immunol. 29 , 1314–1323 (1999).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Timens, W., Boes, A. & Poppema, S. B-клетки маргинальной зоны человека не являются активированной субпопуляцией B-клеток: сильная экспрессия CD21 как предполагаемого медиатора для быстрой активации B-клеток. евро. J. Immunol. 19 , 2163–2166 (1989).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Танге, С.Г., Лю, Ю. Дж., Аверса, Г., Филлипс, Дж. Х. и де Врис, Дж. Э. Идентификация функциональных В-клеток памяти селезенки человека по экспрессии CD148 и CD27. J. Exp. Med. 188 , 1691–1703 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Dunn-Walters, DK, Isaacson, PG & Spencer, J. Анализ мутаций в генах вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина В-клеток микродиссекции маргинальной зоны (MGZ) предполагает, что MGZ селезенки человека является резервуаром памяти В-клетки. J. Exp. Med. 182 , 559–566 (1995).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Klein, U., Rajewsky, K. & Kuppers, R. Человеческий иммуноглобулин (Ig) M ⁺ IgD ⁺ В-клетки периферической крови, экспрессирующие поверхностный антиген CD27, несут соматически мутировавшие гены вариабельной области: CD27 в качестве общего маркера соматически мутировавших В-клеток (памяти). Дж.Exp. Med. 188 , 1679–1689 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Seifert, M. & Kuppers, R. Молекулярные следы производных зародышевого центра человеческого IgM ⁺ (IgD ⁺) CD27 ⁺ B-клеток и динамика генерации B-клеток памяти. J. Exp. Med. 206 , 2659–2669 (2009). Эта работа предоставляет молекулярные доказательства того, что человеческие MZ B-клетки возникают в результате реакции зародышевого центра и, следовательно, могут рассматриваться как bona fide IgM ⁺ B-клеток памяти.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Танге, С.Г. и Гуд, К.Л. Человеческий IgM ⁺ CD27 ⁺ В-клетки: В-клетки памяти или В-клетки «памяти»? J. Immunol. 179 , 13–19 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Kuraoka, M. et al.Вызванная активацией экспрессия и активность цитидиндезаминазы в отсутствие зародышевых центров: понимание синдрома гипер-IgM. J. Immunol. 183 , 3237–3248 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Roll, P., Palanichamy, A., Kneitz, C., Dorner, T. & Tony, H.P. Регенерация субпопуляций B-клеток после временного истощения B-клеток с использованием антител к CD20 при ревматоидном артрите. Arthritis Rheum. 54 , 2377–2386 (2006).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Кэри, Дж. Б., Моффат-Блю, С. С., Уотсон, Л. К., Гэвин, А. Л. и Фини, А. Дж. Репертуарный отбор в компартмент маргинальной зоны во время развития В-клеток. J. Exp.Med. 205 , 2043–2052 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Суонсон, К.L. et al. IFN типа I увеличивает вклад фолликулярных В-клеток в независимый от Т-клеток ответ антител. J. Exp. Med. 207 , 1485–1500 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

До, Р. К. и др. Ослабление апоптоза лежит в основе стимулятора В-лимфоцитов, усиливающего гуморальный иммунный ответ. J. Exp. Med. 192 , 953–964 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Оливер, А.М., Мартин, Ф., Гартланд, Г. Л., Картер, Р. Х. и Кирни, Дж. Ф. В-клетки маргинальной зоны проявляют уникальные активирующие, пролиферативные и иммуноглобулиновые секреторные ответы. евро. J. Immunol. 27 , 2366–2374 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Mond, J. J., Lees, A. & Snapper, C. M. Т-клеточно-независимые антигены типа 2. Annu. Rev. Immunol. 13 , 655–692 (1995).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Garcia De Vinuesa, C. et al. Дендритные клетки, связанные с выживанием плазмобластов. евро. J. Immunol. 29 , 3712–3721 (1999). Вместе со ссылками 14 и 81 эта работа демонстрирует, что DC усиливают ответы антител на антигены TI, поддерживая выживание экстрафолликулярных плазмобластов, происходящих из B-клеток MZ.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Литинский М.Б. и др. Антигенпредставляющие клетки индуцируют CD40-независимое переключение класса иммуноглобулинов через BLyS и APRIL. Nature Immunol. 3 , 822–829 (2002).

CAS Статья Google ученый

Pack, M. et al. Дендритные клетки DEC-205 / CD205 ⁺ в большом количестве присутствуют в белой пульпе селезенки человека, включая пограничную область между красной и белой пульпой. Иммунология 123 , 438–446 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Ogembo, J. G. et al. SIRPα / CD172a и FHOD1 — уникальные маркеры литоральных клеток, недавно возникшей основной популяции клеток красной пульпы селезенки человека. J. Immunol. 188 , 4496–4505 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Колс, М.и другие. Эндотелиальные клетки стромы устанавливают двунаправленное перекрестное взаимодействие с клетками хронического лимфоцитарного лейкоза через факторы, связанные с TNF BAFF, APRIL и CD40L. J. Immunol. 188 , 6071–6083 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

100

Xu, W. et al. Эпителиальные клетки запускают переключение класса иммуноглобулинов первой линии посредством пути, регулируемого ингибитором SLPI. Nature Immunol. 8 , 294–303 (2007).

CAS Статья Google ученый

101

He, B., Qiao, X. & Cerutti, A. ДНК CpG индуцирует рекомбинацию ДНК переключателя класса IgG путем активации В-клеток человека посредством врожденного пути, который требует TLR9 и взаимодействует с IL-10. J. Immunol. 173 , 4479–4491 (2004). Ссылки 96 и 99-101 показывают, что BAFF и APRIL продуцируются несколькими врожденными типами клеток и индуцируют независимое от CD40 переключение классов.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

102

Грум, Дж. Р. и др. Сигналы BAFF и MyD88 способствуют возникновению волчаночного заболевания, независимого от Т-клеток. J. Exp. Med. 204 , 1959–1971 (2007). Это исследование представляет собой элегантную демонстрацию того, что BAFF способствует выработке антител посредством механизма, включающего TLR-ассоциированный белок MYD88.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

103

Кастильи, Э.и другие. Трансмембранный активатор, кальциевый модулятор и взаимодействующий циклофилин-лиганд усиливают дифференцировку плазматических клеток под действием CD40. J. Allergy Clin. Иммунол. 120 , 885–891 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

104

Brodeur, S. R. et al. C4b-связывающий белок (C4BP) активирует В-клетки через рецептор CD40. Иммунитет 18 , 837–848 (2003).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

105

Li, S. et al. Быстро индуцируемая, независимая от Т-клеток продукция ксеноантител опосредуется В-клетками маргинальной зоны и требует помощи NK-клеток. Кровь 110 , 3926–3935 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

106

Лидбеттер, Э.A. et al. NK-Т-клетки обеспечивают В-лимфоцитам родственную помощь, специфичную для липидного антигена. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 8339–8344 (2008).

CAS Статья Google ученый

107

Snapper, C. M. Механизмы, лежащие в основе in vivo полисахарид-специфичных иммуноглобулиновых ответов на интактные внеклеточные бактерии. Ann. NY Acad. Sci. 1253 , 92–101 (2012).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

108

Каннингем, А.F. et al. Salmonella вызывает переключаемый ответ антител без зародышевых центров, что препятствует внеклеточному распространению инфекции. J. Immunol. 178 , 6200–6207 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

109

Кобб, Б. А., Ван, К., Цианабос, А. О. и Каспер, Д. Л. Процессинг и представление полисахаридов по пути MHCII. Cell 117 , 677–687 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

110

Оливер А.М., Мартин Ф. и Кирни Дж. Ф. IgM ^{высокий} CD21 ^{высокий} лимфоциты, обогащенные в краевой зоне селезенки, генерируют эффекторные клетки быстрее, чем основная масса фолликулярных В-клеток. J. Immunol. 162 , 7198–7207 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

111

Аттанаванич, К.И Kearney, J. F. Маргинальная зона, но не фолликулярные В-клетки, являются мощными активаторами наивных CD4-Т-клеток. J. Immunol. 172 , 803–811 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

112

Crotty, S. Фолликулярные хелперные CD4 Т-клетки (TFH). Annu. Rev. Immunol. 29 , 621–663 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

113

Идояга, Дж., Suda, N., Suda, K., Park, C.G. & Steinman, R.M. Антитело к лангерину / CD207 локализует большое количество дендритных клеток CD8α ⁺ в краевой зоне селезенки мыши. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 1524–1529 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

114

Schmitt, N. et al. Дендритные клетки человека индуцируют дифференцировку продуцирующих интерлейкин-21 Т-фолликулярных хелперных клеток через интерлейкин-12. Иммунитет 31 , 158–169 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

115

Bentebibel, SE, Schmitt, N., Banchereau, J. & Ueno, H. B-клеточная лимфома 6 (BCL6) миндалин человека, экспрессирующая CD4 ⁺ Подгруппа Т-клеток, специализирующаяся на В-клеточной помощи извне зародышевые центры. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , E488 – E497 (2011).

CAS PubMed Статья Google ученый

116

Баррал, П.и другие. Опосредованное B-клеточным рецептором поглощение CD1d-ограниченного антигена усиливает ответы антител за счет привлечения инвариантных NKT-клеток, помогающих in vivo . Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 8345–8350 (2008).

CAS Статья Google ученый

117

Bialecki, E. et al. Роль В-лимфоцитов маргинальной зоны в активации инвариантных NKT-клеток. J. Immunol. 182 , 6105–6113 (2009). Вместе со ссылкой 106, ссылки 116 и 117 указывают, что MZ B-клетки подвергаются продукции антител после взаимодействия с iNKT-клетками.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

118

De Santo, C. et al. Инвариантные NKT-клетки модулируют супрессивную активность нейтрофилов, секретирующих IL-10, дифференцированных с сывороточным амилоидом A. Nature Immunol. 11 , 1039–1046 (2010).

CAS Статья Google ученый

119

Hargreaves, D.C. et al. Скоординированное изменение реакции на хемокины направляет движения плазматических клеток. J. Exp. Med. 194 , 45–56 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

120

Эллиард, Дж. И., Эйвери, Д. Т., Маккей, С. Р. и Танге, С. Г. Вклад стромальных клеток в миграцию, функцию и удержание плазматических клеток в селезенке человека: потенциальные роли CXCL12, IL-6 и CD54. евро. J. Immunol. 35 , 699–708 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

121

Эйвери, Д. Т. и др. BAFF избирательно увеличивает выживаемость плазмобластов, полученных из В-клеток памяти человека. J. Clin. Инвестировать. 112 , 286–297 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

122

Он, Б.и другие. Кишечные бактерии запускают Т-клеточно-независимое переключение класса иммуноглобулинов А2, индуцируя секрецию цитокина APRIL эпителиальными клетками. Иммунитет 26 , 812–826 (2007).

CAS Статья Google ученый

123

Lindh, E. et al. AIRE регулирует независимые от Т-клеток B-клеточные ответы посредством BAFF. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 18466–18471 (2008).

CAS Статья Google ученый

124

Джего, Г.и другие. Плазмацитоидные дендритные клетки индуцируют дифференцировку плазматических клеток посредством интерферона I типа и интерлейкина 6. Immunity 19 , 225–234 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

125

Xu, W. et al. Макрофаги вызывают дифференцировку плазматических клеток через CXCL10 / IP-10. J. Exp. Med. 209 , 1813–1823 (2012). Ссылки 124 и 125 описывают новые пути дифференцировки плазматических клеток, которые включают взаимодействие между IL-6, IFN типа I и CXCL10.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

126

Hendricks, J. et al. В-клетки маргинальной зоны с переключением классов в селезенке имеют относительно небольшое количество соматических мутаций. Мол. Иммунол. 48 , 874–882 (2011).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

127

Скапини, П.и другие. Нейтрофилы, стимулированные G-CSF, являются важным источником функционального BLyS. J. Exp. Med. 197 , 297–302 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

128

Crepaldi, L. et al. Повышающая регуляция экспрессии IL-10R1 необходима для того, чтобы нейтрофилы человека полностью реагировали на IL-10. J. Immunol. 167 , 2312–2322 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

129

Раух, П.J. et al. В-клетки-активаторы врожденного ответа защищают от микробного сепсиса. Наука 335 , 597–601 (2012). Эта работа демонстрирует, что уникальное подмножество врожденных В-клеток генерирует защиту от сепсиса, продуцируя плейотропный цитокин GM-CSF.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

130

Чу В. Т. и др. Эозинофилы необходимы для поддержания плазматических клеток в костном мозге. Nature Immunol. 12 , 151–159 (2011).

CAS Статья Google ученый

131

Bernasconi, N. L., Traggiai, E. & Lanzavecchia, A. Поддержание серологической памяти путем поликлональной активации В-клеток памяти человека. Наука 298 , 2199–2202 (2002). Эта работа предполагает, что долгоживущее выживание MZ-клеток и B-клеток памяти, продуцирующих антитела, сильно зависит от врожденных микробных сигналов.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

132

Lande, R. et al. Нейтрофилы активируют плазматические дендритные клетки, высвобождая комплексы собственная ДНК-пептид при системной красной волчанке. Sci. Пер. Med. 3 , 73ra19 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

133

Он, Б.и другие. Оболочка ВИЧ-1 запускает рекомбинацию поликлонального переключателя класса Ig через CD40-независимый механизм, включающий BAFF и лектиновые рецепторы С-типа. J. Immunol. 176 , 3931–3941 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

134

Castigli, E. et al. TACI и BAFF-R опосредуют переключение изотипа в В-клетках. J. Exp. Med. 201 , 35–39 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

135

Камински Д. А. и Ставнезер Дж. Повышенное переключение класса IgA в маргинальной зоне и В-клетках В1 по сравнению с фолликулярными / В-клетками В2. J. Immunol. 177 , 6025–6029 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

136

Ле Бон, А.и другие. Интерфероны типа I сильно усиливают гуморальный иммунитет и могут способствовать переключению изотипа, стимулируя дендритные клетки in vivo . Иммунитет 14 , 461–470 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

137

Barral, P. et al. Макрофаги CD169 ⁺ представляют липидные антигены, чтобы опосредовать раннюю активацию клеток iNKT в лимфатических узлах. Nature Immunol. 11 , 303–312 (2010).

CAS Статья Google ученый

138

Tarkowski, A. et al. Иммунизация людей полисахаридными вакцинами вызывает системные, преимущественно полимерные антитела подкласса IgA2. J. Immunol. 144 , 3770–3778 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

139

Карсон, П.Дж., Шут, Р. Л., Симпсон, М. Л., О’Брайен, Дж. И Янофф, Е. Н. Классовые и подклассовые реакции антител на пневмококковые полисахариды после иммунизации пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J. Infect. Дис. 172 , 340–345 (1995). Ссылки 122, 138 и 139 предполагают, что человеческие антитела IgG2 и IgA2 могут быть продуцированы путями TI.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

140

Даммерс, П.М., де Бур, Н. К., Динен, Г. Дж., Ньювенхейс, П. и Круз, Ф. Г. Происхождение В-клеток маргинальной зоны у крысы. евро. J. Immunol. 29 , 1522–1531 (1999).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

141

Toellner, K. M. et al. Низкий уровень гипермутации в Т-клеточно-независимых зародышевых центрах по сравнению с высокой частотой мутаций, связанных с Т-клеточно-зависимыми зародышевыми центрами. J. Exp. Med. 195 , 383–389 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

142

Herlands, R.A., Christensen, S.R., Sweet, R.A., Hershberg, U. & Shlomchik, M. J. Т-клеточно-независимая и зависимая от Toll-подобного рецептора активация аутореактивных В-клеток, управляемая антигеном. Иммунитет 29 , 249–260 (2008). Ссылки 141 и 142 показывают, что B-клетки могут подвергаться SHM способом TI.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

143

Лэннинг, Д. К., Ри, К. Дж. И Найт, К. Л. Кишечные бактерии и развитие репертуара В-лимфоцитов. Trends Immunol. 26 , 419–425 (2005).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

144

Mao, C. et al.Независимая от Т-клеток соматическая гипермутация в мышиных В-клетках с незрелым фенотипом. Иммунитет 20 , 133–144 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

145

Aranburu, A. et al. Лигирование TLR запускает соматическую гипермутацию в переходных В-клетках, вызывая образование В-клеток памяти IgM. J. Immunol. 185 , 7293–7301 (2010). Ссылки 144 и 145 предоставляют дополнительные доказательства того, что некоторые В-клетки активируют аппарат SHM в ответ на врожденные сигналы, не требуя Т-клеток.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

146

ван де Паверт, С. А. и Мебиус, Р. Э. Новые взгляды на развитие лимфоидной ткани. Nature Rev. Immunol. 10 , 664–674 (2010).

CAS Статья Google ученый

147

Zindl, C. L. et al. Лимфотоксин LTα1β2 контролирует постнатальную структуру и функцию кровеносных сосудов маргинального синуса селезенки у взрослых. Иммунитет 30 , 408–420 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

148

Мюллер, С. Н. и Жермен, Р. Н. Вклад стромальных клеток в гомеостаз и функциональность иммунной системы. Nature Rev. Immunol. 9 , 618–629 (2009).

CAS Статья Google ученый

149

Шнайдер, К.и другие. Опосредованное лимфотоксином перекрестное взаимодействие между В-клетками и стромой селезенки способствует начальному интерфероновому ответу типа I на цитомегаловирус. Cell Host Microbe 3 , 67–76 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Маргинальная зона — обзор

Макрофаги, связанные с маргинальной зоной

Связанные с маргинальной зоной, можно найти две основные популяции макрофагов: макрофаги маргинальной зоны и маргинальные металлофильные макрофаги.Последняя популяция находится в прямом контакте с белой пульпой и сопоставима с аналогичной популяцией, обнаруженной вокруг Т-клеточной зоны лимфатических узлов непосредственно под субкапсулярным синусом этих органов. Его положение на внутренней стороне маргинального синуса селезенки, образуя почти непрерывное кольцо клеток, предполагает избирательную функцию поглотителя. Маргинальные металлофильные макрофаги демонстрируют сильную экспрессию сиглека-1 (сиалоадгезин, CD169), молекулы адгезии, ограниченной макрофагами, которая распознает остатки сиаловой кислоты.Сиалоадгезин обнаруживается на макрофагах и в других местах, например, в костном мозге, и в таких патологических состояниях, как воспаленные суставы и опухоли (Crocker et al., 1994). Олигосахаридные лиганды сиалоадгезина экспрессируются на многих клетках и компонентах внеклеточного матрикса, поэтому было высказано предположение, что этот рецептор играет роль в клиренсе апоптотических клеток, в частности гранулоцитов. Кроме того, постулируется роль в миграции лимфоцитов, при которой клетки через сиглек-1 могут способствовать адгезии и удержанию лимфоцитов в маргинальной зоне и их последующей миграции в белую пульпу (Crocker et al., 1995).

Точно так же измененное гликозилирование онкогенных клеток может привести к связыванию с сиалоадгезином и возможному удалению переносимых кровью опухолевых клеток. Высокая экспрессия сиалоадгезина на маргинальных металлофильных макрофагах может приводить к концентрации патогенов, экспрессирующих сиаловую кислоту, и последующему удалению. Повышенная чувствительность бактерий к фагоцитозу на основе сиалирования ЛПС была описана для группы B Streptococcus , Campylobacter jejuni и Neisseria meningitides .Сиалоадгезин также может действовать как рецептор поглощения вирусов, таких как вирус репродуктивного и респираторного синдрома свиней. Недавно было показано, что опосредованное сиалоадгезином распознавание вируса иммунодефицита человека является важным и достаточным для трансинфекции Т-клеток (Chang and Nizet, 2014).

В то время как маргинальные металлофильные макрофаги демонстрируют массивную продукцию IFN-α и β после вирусного заражения (Di Paolo et al., 2009), они также демонстрируют пониженную чувствительность к этому IFN, что делает возможным дальнейшую репликацию вируса и продукцию антигена для адаптивной иммунной системы. (Honke et al., 2012).

Клетки, выстилающие пазуху, ограничивают пассивное проникновение клеток и даже более крупных частиц в белую пульпу. Такая клеточная граница, по-видимому, не существует от маргинальной пазухи к красной пульпе, и патогены могут свободно перемещаться в маргинальную зону и красную пульпу. ДК в маргинальной зоне способны поглощать антигены и впоследствии мигрировать в зону Т-клеток. Таким образом, иммунные комплексы и патогены могут передаваться в белую пульпу клеточно-ассоциированным образом. Как мы видели, белки размером менее 70 кДа могут напрямую диффундировать в области Т-клеток и В-клеток через канал.Вместе эти два механизма опосредованного трубопроводами транспорта малых молекул и связанного с клетками транспорта патогенов в белую пульпу кажутся достаточными для индукции Т-клеточных ответов. Недавно обнаруженный третий механизм захвата антигена включает концентрацию и захват антигена маргинальными металлофильными макрофагами и перенос на DC, что приводит к активации Т-клеток (Backer et al., 2010; den Haan and Kraal, 2012). Благодаря этой способности маргинальный металлофильный макрофаг уникальным образом сочетает важную роль как в врожденном иммунитете в качестве макрофага-мусорщика, так и в адаптивном иммунитете, передавая захваченные антигены DC.

Вторая основная популяция макрофагов маргинальной зоны, макрофаги маргинальной зоны, конститутивно экспрессирует набор рецепторов с избирательной специфичностью в отношении патогенов. Это и их рассредоточенное положение по всей краевой зоне заставляет эти клетки очищать клетки-мусорщики.

В дополнение к широкому спектру Toll-подобных рецепторов макрофаги маргинальной зоны экспрессируют более уникальные рецепторы, такие как лектин C-типа SIGN-R1, участвующий в эффективном захвате полисахаридных антигенов бактериями, и MARCO, молекула, принадлежащая к классу скавенджеров I типа, близкому к SR-A (Elomaa et al., 1995; Geijtenbeek et al., 2002).

SIGN-R1 играет важную роль в защите от патогенов, улавливая патогены из крови, которые затем быстро интернализуются в лизосомы и обрабатываются. Макрофаги маргинальной зоны не экспрессируют молекулы MHC класса II, и было высказано предположение, что продукты деградации патогенов выделяются с поверхности клетки и поглощаются В-клетками маргинальной зоны после опсонизации комплементом, связывая врожденный иммунитет с адаптивным иммунитетом. Кроме того, сродство SIGN-R1 к gp120 ВИЧ-1 предполагает, что SIGN-R1 может взаимодействовать как со структурами, содержащими патогены, содержащими декстран и маннан, так и с вирусами, содержащими вирусные компоненты со структурами, подобными gp120, что подчеркивает важность макрофагов маргинальной зоны в поглощение и уничтожение вирусов (den Haan and Kraal, 2012).

SIGN-R1 также взаимодействует с мышиным ICAM-2, который широко экспрессируется на мышиных лимфоцитах, и, следовательно, может опосредовать контакт между макрофагами маргинальной зоны SIGN-R1 ⁺ и лейкоцитами в маргинальной зоне. Были описаны тесные контакты между макрофагами маргинальной зоны и, особенно, В-клетками, из которых можно сделать вывод, что макрофаги в маргинальной зоне важны для транспортировки В-клеток, и что присутствие В-клеток необходимо для развития и поддержания макрофагов маргинальной зоны (Karlsson et al., 2003).

Также для MARCO был описан широкий спектр патогенных лигандов, при этом MARCO и SIGN-R1 часто дополняют друг друга по своей специфичности. Было высказано предположение, что помимо важной функции рецептора-скавенджера, MARCO может функционировать для позиционирования макрофагов в их микроокружении посредством взаимодействия с внеклеточным матриксом и другими окружающими клетками.

Считается, что анатомическая организация маргинальной зоны с уникальным набором рецепторов макрофагов и возможность взаимодействия с клетками адаптивной иммунной системы лежит в основе критической роли селезенки в защите от инкапсулированных бактерий.Потеря селезенки подвергает людей риску молниеносных инфекций, поэтому рекомендуется особый уход (Rubin and Schaffner, 2014).

Клетки краевой зоны селезенки

Краевая зона селезенки образует интересную область, в которой сочетаются различные типы клеток. Некоторые из этих типов клеток, по-видимому, имеют фиксированное положение в маргинальной зоне, такие как макрофаги маргинальной зоны, маргинальные металлофильные макрофаги на внутренней границе и, в меньшей степени, В-клетки маргинальной зоны.Для других типов клеток — Т-лимфоцитов, малых В-клеток и дендритных клеток — маргинальная зона является лишь временным местом жительства. Именно эта комбинация относительно сидячих популяций клеток и непрерывного притока и прохождения передающихся через кровь иммунокомпетентных клеток превращает маргинальную зону в динамическую область, особенно подходящую для процессинга и распознавания антигена. Ни в одном другом лимфоидном органе нет такого уникального сочетания клеток и функций. Открытие артериального кровотока в краевых пазухах приводит к снижению скорости кровотока, и антигены сначала проверяются в краевой зоне.При этом присутствуют чрезвычайно мощные фагоцитарные клетки, макрофаги маргинальной зоны, которые могут захватывать и фагоцитировать крупные инородные частицы, такие как бактерии, и влиять на эритроциты. Дальнейшая фильтрация крови происходит в фильтрующих слоях красной мякоти. Макрофаги маргинальной зоны экспрессируют мембранные рецепторы бактериальных полисахаридов, которые приводят к эффективному фагоцитозу, вероятно, даже в отсутствие предшествующей опсонизации. Полученные таким образом антигенные фрагменты могут захватываться дендритными клетками, которые попадают в селезенку с кровью как часть мобильной иммунной системы наблюдения.Дендритные клетки представляют антиген Т-клеткам во внешней области Т-клеточно-зависимого БАС, что приводит к кластеризации и обогащению антиген-специфических Т-клеток. Антигены в маргинальной зоне также могут напрямую связываться с В-клетками памяти, которые, как считается, находятся здесь более длительное время, имея тесный контакт с макрофагами маргинальной зоны. Затем В-клетки памяти мигрируют в БАД и представляют антиген Т-клеткам. Таким образом, маргинальная зона функционирует не только как зона начальной фильтрации и фагоцитоза антигенов из крови, но и как место эмиграции лимфоцитов.Некоторые из поступающих в рециркулирующий бассейн Т- и В-лимфоцитов попадают в белую пульпу из краевой зоны. Основная сила и избирательные молекулярные механизмы, которые направляют эту миграцию, неизвестны. И В- и Т-лимфоциты рециркулируют через внешнюю область БЛАГОПОЛУЧИЯ по пути к фолликулам и внутреннему БЛАГОПОЛУЧИЮ, соответственно (АБСТРАКТ, ОБРЕЗАННЫЙ В 400 СЛОВАХ)

Лимфома Действие | Узловая лимфома маргинальной зоны

Что такое узловая лимфома маргинальной зоны?

Лимфома — это тип рака крови, который развивается, когда лейкоциты, называемые лимфоцитами, бесконтрольно разрастаются.Лимфоциты являются частью вашей иммунной системы. Они путешествуют по вашему телу в лимфатической системе, помогая бороться с инфекциями. Есть два типа лимфоцитов: В-лимфоциты (В-клетки) и Т-лимфоциты (Т-клетки).

Лимфомы можно разделить на лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы, в зависимости от типов клеток, которые они содержат. Лимфомы маргинальной зоны — это типы медленно растущих (низкосортных) неходжкинских лимфом, которые развиваются из В-клеток. Их называют лимфомами маргинальной зоны, потому что они развиваются в определенной области, находящейся на границе нормальных лимфоидных тканей (скопление лимфоцитов), называемой маргинальной зоной.

Существует три типа лимфомы маргинальной зоны:

узловая лимфома маргинальной зоны, развивающаяся в лимфатических узлах
MALT лимфома (также известная как экстранодальная лимфома маргинальной зоны), которая развивается в лимфоидной ткани вне лимфатических узлов
Лимфома краевой зоны селезенки, развивающаяся в селезенке.

Вернуться к началу

Кто заболевает лимфомой маргинальной зоны?

Узловая лимфома маргинальной зоны (узловая МЗЛ) встречается редко.На его долю приходится менее 2 из 100 случаев неходжкинской лимфомы.

Узловой МЗЛ может поражать людей любого возраста, но чаще всего встречается у людей старше 50 лет. Существует очень редкий педиатрический вариант узлового МЗЛ, который поражает детей. Обычно это развивается в лимфатических узлах головы и шеи. Обычно диагностируется на ранней стадии и имеет отличную перспективу.

В большинстве случаев неизвестно, что вызывает узловой MZL. Это чаще встречается у людей, инфицированных вирусом гепатита С и некоторыми аутоиммунными заболеваниями.Однако у подавляющего большинства людей, страдающих гепатитом С или аутоиммунными заболеваниями, развивается лимфома у , а не у .

К началу

Наиболее частым симптомом узловой МЗЛ является увеличение лимфатических узлов, обычно в области шеи. Шишки обычно не болезненны. Часто поражаются лимфатические узлы в нескольких частях тела. Это могут быть лимфатические узлы внутри груди или живота, где вы их не чувствуете.

У вас может не быть других симптомов.Некоторые люди очень устают. Некоторые люди испытывают необъяснимую потерю веса, ночную потливость или жар. Они известны как «симптомы В» и часто встречаются вместе.

К началу

Узловая MZL может быть трудно диагностировать, потому что она может быть похожа на другие типы лимфомы. Обычно его диагностируют, удаляя опухший лимфатический узел или образец клеток из одного и рассматривая его под микроскопом. Это включает небольшую операцию, называемую биопсией, которая обычно проводится под местной анестезией.Образец биопсии исследует эксперт по лимфоме. Патолог также проверяет образец на наличие определенных белков, которые находятся на поверхности клеток лимфомы. Это может помочь вашей медицинской бригаде выбрать наиболее подходящее для вас лечение.

У вас также есть анализы крови, чтобы оценить ваше общее состояние здоровья, проверить количество клеток крови, убедиться, что ваши почки и печень работают нормально, и проверить на наличие инфекций, таких как вирус гепатита С.

У вас есть другие тесты, чтобы выяснить, какие участки вашего тела поражены лимфомой.Это называется постановкой. Обычно это требует компьютерной томографии. Вы также можете пройти ПЭТ-сканирование, хотя при лимфомах маргинальной зоны это встречается реже, чем при других типах лимфомы. У вас может быть взят образец клеток костного мозга (биопсия костного мозга), чтобы проверить, есть ли в костном мозге клетки лимфомы.

Обычно вы сдаете анализы в амбулаторных условиях. На получение всех результатов уходит несколько недель. Ожидание результатов анализов может быть тревожным временем, но для вашего врача важно собрать всю эту информацию, чтобы спланировать для вас наилучшее лечение.

Поскольку ваша лимфатическая система находится по всему телу, узловой MZL часто оказывается продвинутым (стадия 3 или 4) к моменту постановки диагноза. Примерно у 1 из 3 человек с узловым MZL есть клетки лимфомы в костном мозге. Эффективное лечение доступно для расширенного узлового МЗЛ.

К началу

Узловой МЗЛ развивается медленно. Лечение часто бывает успешным, но лимфома обычно рецидивирует (возвращается) и требует дополнительного лечения, чтобы держать ее под контролем. Большинство людей живут с этим типом лимфомы много лет.У вас могут быть периоды, когда вы чувствуете себя хорошо и не нуждаетесь в лечении, и другие периоды, когда ваши симптомы ухудшаются и вам нужно больше лечения.

Ваш врач лучше всего сможет посоветовать вам ваше мнение с учетом ваших индивидуальных обстоятельств.

Преобразование

Иногда узловая MZL может трансформироваться (трансформироваться) в более быстрорастущий тип лимфомы. Это происходит примерно у 1-2 человек из 10 с узловым MZL.

Если ваш врач считает, что ваша лимфома могла трансформироваться, вам может быть сделана биопсия для проверки на наличие быстрорастущих клеток.Трансформированная узловая MZL-лимфома лечится так же, как быстрорастущая (высокозлокачественная) неходжкинская лимфома, такая как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL).

К началу

Лечение узловой МЗЛ зависит от того, как лимфома влияет на вас, на какой стадии она находится и от вашего общего состояния здоровья.

Если у вас вирус гепатита С, вам, вероятно, предложат противовирусное лечение. Устранение инфекции также может избавить от лимфомы. В этом случае дальнейшее лечение может не потребоваться.

Активный мониторинг

Если ваша лимфома не вызывает неприятных симптомов, вам может не потребоваться немедленное лечение. Вместо этого ваш врач может предложить внимательно следить за вами и экономить лечение до тех пор, пока оно не понадобится. Это называется активным мониторингом или «смотри и жди». Такой подход позволяет максимально долго избегать побочных эффектов лечения. Отсрочка лечения таким образом не влияет на то, насколько хорошо оно работает, когда оно вам действительно нужно, или на то, как долго вы можете жить.

Ранняя узловая стадия MZL

Если вам нужно лечение и у вас есть лимфома только в нескольких местах, вам может быть назначена лучевая терапия. Однако у большинства людей с узловой МЗЛ лимфома встречается чаще.

Ознакомьтесь с личным опытом Джулиана прохождения лучевой терапии для лечения узлового МЗЛ на ранней стадии.

Узловая продвинутая ступень MZL

Наиболее вероятным лечением людей с поздней стадией узлового MZL является терапия антителами (такими как ритуксимаб) в сочетании с химиотерапией.Иногда это называют «химио-иммунотерапией».

Узловой МЗЛ встречается редко. Это затрудняет точное определение того, какое лечение дает наилучший результат. Наиболее частыми комбинациями химио-иммунотерапевтических препаратов, используемых для лечения узлового МЗЛ, являются:

ритуксимаб плюс бендамустин
ритуксимаб плюс хлорамбуцил
ритуксимаб плюс ЦВД (R-CVP)
ритуксимаб плюс CHOP (R-CHOP)
ритуксимаб плюс флударабин (в настоящее время используется редко).

Однако ваш врач может порекомендовать другой режим (комбинацию лекарств) или спросить вас, не хотите ли вы принять участие в клиническом исследовании.

Люди, которые не могут пройти химио-иммунотерапию, могут принимать ритуксимаб отдельно или принимать более мягкие химиотерапевтические препараты, такие как хлорамбуцил.

Побочные эффекты лечения

Лечение по-разному влияет на людей. Каждый тип лечения или лекарства имеет свой набор возможных побочных эффектов. Ваша медицинская бригада должна предоставить вам информацию о побочных эффектах, связанных с любым лечением, которое они вам рекомендуют. Если вас беспокоят возможные побочные эффекты, запросите дополнительную информацию.Ваша медицинская бригада может посоветовать или прописать лекарства, если вы испытываете неприятные побочные эффекты во время лечения лимфомы.

К началу

Когда вы находитесь в стадии ремиссии (отсутствие признаков лимфомы) после лечения или в период активного наблюдения (наблюдайте и ждите), вам необходимо регулярно посещать клинику для последующего наблюдения.

Ваши последующие встречи должны проверить, что:

вы поправляетесь после лечения
у вас нет признаков рецидива лимфомы или ее ухудшения
у вас не развиваются какие-либо поздние эффекты (побочные эффекты, которые развиваются через месяцы или годы после лечения).

На каждом приеме ваш врач осматривает вас и спрашивает, есть ли у вас какие-либо проблемы или симптомы. У вас могут быть анализы крови. Вам вряд ли удастся пройти сканирование, если у вас нет тревожных симптомов.

К началу

Нодальный MZL часто возвращается (рецидив) после успешного лечения. Обычно вы можете пройти дополнительное лечение, чтобы дать еще один период ремиссии. Такой подход часто позволяет контролировать лимфому в течение многих лет.

Несколько таргетных препаратов проходят клинические испытания.Ваш врач может спросить вас, не хотите ли вы принять участие в клиническом испытании, чтобы помочь протестировать новые методы лечения и выяснить, какое лечение лучше всего для узлового MZL, который вернулся или не подействовал на предыдущее лечение (рефрактерная лимфома). Однако вы не обязаны участвовать.

Если вы не хотите принимать участие в клиническом исследовании или если оно вам не подходит, скорее всего, вас будут лечить ритуксимабом, самостоятельно или с помощью химиотерапии. Вам может быть назначено то же лечение, что и раньше, или другой вид лечения.Ваш врач рассмотрит, как вы отреагировали на предыдущее лечение, ваше общее состояние здоровья и ваши личные предпочтения, прежде чем дать окончательную рекомендацию по вашему плану лечения.

Очень редко ваша медицинская бригада может порекомендовать вам пересадку стволовых клеток с использованием ваших собственных стволовых клеток («аутологичная» трансплантация стволовых клеток). Трансплантация стволовых клеток обычно рассматривается только при узловой MZL, если у вас лимфома, которая рецидивирует очень скоро после химио-иммунотерапии. Трансплантация стволовых клеток — это очень интенсивный метод лечения, и вы должны быть достаточно здоровы, чтобы получить его.Трансплантация стволовых клеток позволяет получить очень высокие дозы химиотерапии. Это может дать вам больше шансов на длительную ремиссию (без признаков лимфомы), чем стандартные схемы химиотерапии.

К началу

Узловой MZL встречается редко, поэтому в большинстве клинических испытаний участвуют люди с узловым MZL наряду с другими типами лимфомы низкой степени злокачественности.

В клинических испытаниях проходят несколько целевых методов лечения лимфомы маргинальной зоны, включая препараты, уже одобренные для лечения других типов лимфомы.К ним относятся:

Ингибиторы BTK, такие как ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб, которые блокируют сигналы, посылаемые В-клетками, чтобы помочь им выжить и делиться
Ингибиторы PI3K, такие как иделалисиб, умбралисиб и копанлисиб, которые блокируют белок, участвующий в росте и выживании клеток лимфомы
иммуномодуляторы, такие как леналидомид, которые изменяют работу вашей иммунной системы
ингибиторов протеасом, таких как бортезомиб, которые нарушают баланс белков в клетках лимфомы, вмешиваясь в химические сигналы между клетками лимфомы и приводя к гибели клеток
новых препаратов для лечения антител, таких как обинутузумаб, ублитуксимаб или варлилумаб, которые связываются с белками на поверхности клеток лимфомы, чтобы помочь вашей собственной иммунной системе разрушить их.

Некоторые из них могут быть доступны вам в ходе клинических испытаний. Если вы заинтересованы в участии в клиническом исследовании, спросите своего врача, может ли оно вам подойти. Чтобы узнать больше о клинических испытаниях или найти подходящее для вас испытание, посетите Lymphoma TrialsLink.

К началу

границ | B-клетки маргинальной зоны, привратник врожденного иммунитета

Для поддержания целостности организма, постоянно подвергающегося воздействию патогенов, врожденная иммунная система снабжена множеством типов клеток.Первоначально считалось, что В-лимфоциты играют исключительно роль в адаптивной ветви иммунитета, практически не влияя на врожденный иммунитет. Однако при дальнейших исследованиях стало очевидно, что B-клетки могут выполнять ряд антител (Ab) -независимых функций, захватывать и концентрировать антиген для презентации, продуцировать цитокины, влиять на ответы T-клеток и дендритных клеток (DC), внося различные функции во время иммунного ответа in vivo , влияя на структуры лимфоидной ткани и даже участвуя в восстановлении тканей (Zouali, 2008).Ряд недавних наблюдений также указывает на то, что B-клетки участвуют в врожденном звене иммунной защиты (Viau and Zouali, 2005; Kearney, 2008). Центральное место в этой функции занимают B-клетки маргинальной зоны (MZ) и B-клетки B1, два подмножества B-лимфоцитов, которые классифицируются как «врожденные B-лимфоциты» из-за уникальных особенностей развития и функциональных характеристик. У грызунов эти субпопуляции B-клеток демонстрируют активированный фенотип, который позволяет им быстро пролифераровать и дифференцироваться в Ab-секретирующие клетки при стимуляции тимус-независимыми (TI) антигенами (Ags).Похоже, что они преимущественно секретируют антитела изотипов IgM и IgG3. Фенотипически врожденные мышиные B-лимфоциты экспрессируют молекулу CD9 клеточной поверхности, что отличает их от обычных фолликулярных (FO) B-клеток (Won and Kearney, 2002). В то время как мышиные B1-лимфоциты локализуются в основном в брюшной и плевральной полостях, MZ-B-лимфоциты обнаруживаются в основном в MZ селезенке, где они составляют 5% от общего количества B-клеток селезенки. MZ признан микроанатомическим участком, который позволяет клеткам, покидающим кровоток, проходить через богатую эритроцитами красную пульпу и попадать в богатую лимфоцитами белую пульпу.Его специализированная организация облегчает фильтрацию патогенов, передающихся с кровью, и инициирование врожденных и адаптивных иммунных ответов. Однако MZ демонстрирует заметные структурные вариации у разных млекопитающих — хорошо развиты у грызунов, промежуточно у людей и нечеловеческих приматов и слабо развиты у собак и кошек (Koike et al., 1996). В то время как белая пульпа специализируется на адаптивном ответе, включая гуморальные ответы на тимус-зависимые (TD) Ag, MZ более специализирована на ответ на переносимые с кровью патогены (бактерии, вирусы) и на TI Ag (Kearney, 2008).Это функциональное различие между ответами TD и TI коррелирует с присутствием FO и MZ B-клеток, двух специализированных популяций B-клеток. Чтобы быть полностью эффективными в создании ответов Ab, эти B-клетки должны устанавливать, контролируемым пространственно-временным образом, взаимодействия со специализированными подмножествами макрофагов, DC и фибробластоподобных клеток и отвечать на цитокины окружающей среды.

Здесь мы сосредотачиваемся на роли подмножества B-клеток MZ в иммунной защите и обсуждаем, как инфекционные агенты могут использовать стратегии, чтобы подорвать это важное звено иммунитета у мышей, а также у людей и приматов, не относящихся к человеку.

Маргинальная зона селезенки, от структуры к функции

Несколько наблюдений показывают, что селезенка человека играет важную роль в защите от инфекционных агентов. Например, низкий ответ антител, обнаруживаемый у молодых и стареющих людей, связан с незрелостью и нарушением функций MZ селезенки, соответственно (Timens et al., 1989). Во-вторых, люди с дисфункцией селезенки или спленэктомией очень восприимчивы к инфицированию Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae , Neisseria meningitidis или другими инкапсулированными бактериями, и эта восприимчивость коррелирует с дефицитом aZ в циркулирующих клетках. ответных антител против этих патогенов.В-третьих, пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом, проявляющиеся рецидивирующей инфекцией дыхательных путей и хроническим заболеванием легких, имеют чрезвычайно низкую частоту B-клеток памяти IgM и не продуцируют антиполисахаридные IgM (Carsetti et al., 2004). В-четвертых, дисфункция селезенки может также возникать у пациентов с серповидно-клеточной анемией, о которой известно, что она проявляет повышенную восприимчивость к инфекции (Wong et al., 1992) или воспалительное заболевание кишечника (Di Sabatino et al., 2007), у которых оба нарушают продукцию IgM из-за B-клетки MZ и сниженный фагоцитоз опсонизированных частиц препятствуют удалению инкапсулированных бактерий.Взятые вместе, эти наблюдения показывают, что селезенка выполняет определенные защитные функции, которые не могут быть полностью заменены другими лимфоидными органами во взрослой жизни. Тем не менее, нормальный компартмент MZ B-клеток в крови присутствует у маленьких детей с врожденной аспленией, это указывает на то, что предшественники MZ B-клеток могут колонизировать альтернативные участки для развития (Weller et al., 2004). Точно так же клетки с морфологией и фенотипом B-клеток MZ наблюдались в субкапсулярном синусе лимфатических узлов, под купольным эпителием бляшек Пейера в кишечнике и в криптальном эпителии миндалин (Spencer et al., 1998; Доно и др., 2000). Остается установить, играют ли эти клетки роль в защите от инкапсулированных бактерий.

В-клетки маргинальной зоны

У мышей MZ B-клетки во многих отношениях отличаются от преобладающей субпопуляции зрелых рециркулирующих FO B-клеток. В то время как последние представляют собой В-клетки с малой поверхностью IgM ^{, низкие}, sIgD ^{, высокие}, первые представляют собой клетки sIgM ^{, высокие}, sIgD ^{, низкие} среднего размера, расположенные в отдельной области, окружающей фолликулы В-клеток и периартериолярный лимфоид. ножны.B-клетки MZ обладают низким рециркуляционным потенциалом и участвуют в TI-ответах типа 2 на липополисахаридные агенты, которые образуют основную составляющую клеточных стенок инкапсулированных бактерий, таких как S. pneumoniae , N. meningitidis и H. influenzae . Ex vivo , очищенные B-клетки MZ обычно более энергично реагируют на митогены, такие как LPS, декстран-конъюгированные антитела против IgM или IgD или лигирование CD40, чем B-клетки FO. Фенотипически они демонстрируют предварительно активированное состояние (пиронинофильная цитоплазма, менее конденсированный ядерный хроматин, рецептор комплемента CD21 ^{высокий}, CD23 ^низкий, CD35 ^{высокий} и более высокие базальные уровни CD80 и CD86).Пониженные уровни CD23, негативного регулятора B-клеток, на B-клетках MZ могут позволить им производить быстрый ответ Ab по сравнению с B-клетками FO. Эти замечательные особенности, вместе с их уникальным анатомическим расположением в селезенке, объясняют тот факт, что MZ B-клетки наделены мощными иммунологическими функциями.

У грызунов MZ B-клетки селезенки представляют собой гетерогенную популяцию клеток, включающую ≈80% наивных B-клеток и небольшую фракцию (20%) с признаками Ag-селекции (Dammers et al., 2000). Наивные MZ B-клетки содержат гены вариабельных областей, кодируемые зародышевой линией, и продуцируют полиреактивные Ат, которые играют решающую роль в первой линии защиты от инфекций, передаваемых через кровь, с инкапсулированными бактериями. Такие полиреактивные природные Ат необходимы для первичного иммунного ответа против патогенов (Zouali, 2009). Таким образом, обеспечивая стратегически расположенный буфер полиреактивных рецепторов B-клеток (BCR) в селезенке, наивные B-клетки MZ образуют неотъемлемую часть врожденного иммунитета.

Функции B-клеток MZ

Помимо участия MZ B-клеток в начальном ответе на TI Ag, другие исследования демонстрируют, что активированные MZ B-клетки являются мощными презентаторами белка Ag Т-клеткам CD4 ⁺ и обладают способностью индуцировать Ag- специфическая клональная экспансия Т-клеток как in vitro , так и in vivo (Attanavanich and Kearney, 2004).В частности, B-клетки MZ могут вызывать быстрые и эффективные первичные ответы на растворимый белок Ag и обладают исключительной способностью стимулировать пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов после иммунизации белком Ag. В течение нескольких часов после прайминга in vivo Ag, B-клетки MZ намного превосходят B-клетки FO в активации наивных CD4 ⁺ T-клеток in vitro , и экспрессируются более высокие уровни B7.2. на клеточной поверхности MZ по сравнению с FO B-клетками после стимуляции Ag.

Как обсуждалось выше, MZ B-клетки представляют собой врожденную субпопуляцию, локализованную в краевых синусах селезенки. Поскольку они обладают способностью реагировать на специфический чужеродный Ag быстрее, чем B-клетки FO, они обеспечивают ранний иммунный ответ на переносимые кровью частицы Ag. Помимо того, что MZ B-клетки являются ранним источником патоген-специфичных Т-клеточно-независимых IgM, они служат мостом между врожденной и адаптивной иммунной системами. Например, исследования спирохет Borrelia hermsii показали, что B-клетки MZ напрямую связываются со спирохетами Borrelia , передаваемыми через кровь, и активируются in vivo с образованием патоген-специфичных IgM в течение 72 часов после заражения (Belperron et al., 2005). Когда у мышей были истощены B-клетки MZ для определения их вклада в защиту хозяина от B. burgdorferi , животные с дефицитом показали пониженный уровень IgM, специфичный к B. burgdorferi , повышенную нагрузку патогенов и пониженный уровень B. burgdorferi. -специфический IgG, который коррелировал со снижением CD4 ⁺ Т-клеточных ответов селезенки (Belperron et al., 2007). Эти результаты демонстрируют роль B-клеток MZ не только в продукции Borrelia -специфических IgM, но также и в стимулировании ранних адаптивных Т- и В-клеточных ответов на эту спирохету.Они раскрывают важную роль этой субпопуляции B-клеток в праймировании Т-клеток селезенки и последующем развитии Т-клеточно-зависимых ответов IgG во время инфекции.

Недавние исследования показывают, что в дополнение к передаче сигналов TLR в DCs, прямая TLR-опосредованная активация B-клеток также необходима для индукции гуморальных иммунных ответов. Таким образом, мышиные B-клетки могут быть стимулированы in vitro лигандами TLR4 и TLR9 для пролиферации и секреции Ab (Whitlock and Watson, 1979). In vivo , химерные мыши, у которых только B-клетки дефицитны по передаче сигналов TLR, неспособны вызывать ответы Ab на белок Ag, вводимый с адъювантами (Pasare and Medzhitov, 2005).В соответствии с этими наблюдениями, агонисты внутриклеточных и внеклеточных TLR активируют MZ B-клетки in vivo и способствуют их высвобождению из MZ, таким образом потенциально ускоряя кинетику Ag-специфического ответа IgM (Рубцов и др., 2008). В ответ на агонисты TLR MZ B-клетки пролиферируют и демонстрируют процесс фенотипического созревания, характеризующийся повышенной экспрессией молекул MHC класса II, CD40 и CD86. В соответствии с используемым агонистом TLR, они также демонстрируют другой профиль цитокинов (Bialecki et al., 2009). Тот факт, что B-клетки MZ хорошо оснащены TLR и что их стимуляция приводит к пролиферации, созреванию (т.е. продукции цитокинов) и продукции Ab (Rubtsov et al., 2008), дополнительно подтверждает вывод о том, что они играют роль врожденных сенсоры в иммунных ответах, опосредованных MZ B-клетками.

Поразительно, но B-клетки MZ способны стимулировать оптимальный иммунный ответ, взаимодействуя с другими типами клеток. Например, они могут транспортировать иммунные комплексы к фолликулярным DC и откладывать их на их поверхности или обрабатывать Ag для прямой презентации на молекулах MHC класса II наивным CD4 ⁺ Т-клеткам (Martin and Kearney, 2002; Attanavanich and Kearney, 2004 ).Дальнейшие доказательства получены из исследований инвариантных NKT-клеток (iNKT), подмножества NKT-клеток, которые распознают экзогенные и собственные глико / липидные АГ, представленные неклассической молекулой класса I CD1d, экспрессируемой на АГ-представляющих клетках (APC; Bendelac et al., 2007). При первичной стимуляции клетки iNKT продуцируют большое количество иммунорегуляторных цитокинов, включая IFN-Γ и IL-4, которые приводят к последующей активации DC, NK-клеток, B-клеток и обычных T-клеток (Bendelac et al., 2007). У мышей iNKT-клетки локализуются в области B-клеток селезенки, включая MZ.В присутствии дополнительных клеток (ДК) B-клетки MZ стимулируют высвобождение как IFN-Γ, так и IL-4 клетками iNKT, что убедительно свидетельствует о том, что B-клетки MZ могут обусловливать функции клеток iNKT in vivo ( Bialecki et al., 2009). Наблюдение за тем, что B-клетки MZ играют роль в активации клеток iNKT in vivo , вместе с тем фактом, что BCR облегчает поглощение частиц Ag и их транспорт в CD1d-содержащие эндоцитарные компартменты, подтверждают мнение о том, что B-клетки MZ / iNKT-клеточные взаимодействия играют важную роль в иммунном ответе.

Примечательно, что MZ представляет собой динамическую структуру, в которой удержание и транспортировка клеток требуют специфических клеточных взаимодействий. Гистологически мышиный MZ содержит молекулу адгезии 1 адгезии клеток адгезии слизистой оболочки (MAdCAM-1 ⁺), выстилающую синус ретикулярные эндотелиальные клетки, маргинальные металлофильные макрофаги (MMM), которые окрашиваются АТ к маркеру моноцитов / макрофагов (MOMA-1), и SIGN-R1 ⁺ (специфическая внутриклеточная адгезия, захват молекул неинтегринового рецептора 1) MZ-макрофаги (MZM).Помимо B-клеток MZ, MZM представляют собой другой преобладающий тип клеток MZ. Они отличаются от MMM, которые экспрессируют маркер MOMA-1 и расположены на границе маргинальной и фолликулярной зон. MZM вкраплены в несколько слоев внутри MZ и экспрессируют маркеры MARCO, рецептор-скавенджер, структурно принадлежащий к семейству рецепторов класса A, и ER-TR9, который идентичен лектину C-типа SIGN-R1. Мышиные MZM обладают высокой фагоцитарной способностью и ответственны за клиренс передающихся через кровь антигенов TI и апоптотического материала, попадающего в селезенку.Принимая во внимание, что MARCO связывает ряд микробных Ag, включая Staphylococcus aureus и Escherichia coli , SIGN-R1 является преобладающим рецептором для поглощения S. pneumoniae и полисахаридного декстрана MZM (Lanoue et al., 2004; др., 2011). Важно, что диалог между MZ B-клетками и MZM важен для поддержания структуры MZ и обеспечения эффективных иммунных ответов (Karlsson et al., 2003). Например, как только MZM связывается с патогеном, они устанавливают прямые межклеточные взаимодействия с B-клетками MZ, которые необходимы для сильных ответов (Chen et al., 2005), что позволило избавиться от Leishmania donovani и Listeria monocytogenes (Odermatt et al., 1991; Aichele et al., 2003). В другой модельной системе было обнаружено, что B-клетки MZ регулируют экспрессию молекул на макрофагах, которые важны для улавливания Ag, который, в свою очередь, необходим для захвата Ag B-клетками, таким образом модулируя функции MZM, важные для защитить от смертельной инфекции (You et al., 2011). Соответственно, снижение частоты B-клеток MZM и MZ, наблюдаемое у старых мышей, коррелирует с нарушением работы краевого синуса и снижением способности связывать и очищать патоген-подобные частицы (Birjandi et al., 2011). Таким образом, B-клетки MZ не только обеспечивают связь между врожденным и адаптивным иммунными ответами, но также функционируют как регуляторные клетки, которые контролируют фенотип и функцию других клеток, участвующих в остром врожденном иммунном ответе.

В-клетки MZ человека

Исследования генов Ig, экспрессируемых MZ B-клетками нормальных необработанных, ненамеренно иммунизированных грызунов, показали, что большинство клеток селезенки обнаруживают небольшие мутации в своих реаранжированных генах V _H и, таким образом, представляют наивные B-клетки, и что небольшая часть (20%) пула B-клеток MZ экспрессирует соматически мутированные гены V _H (Dammers et al., 2000). Эти особенности контрастируют с ситуацией в селезенке человека, где большинство (> 85%) MZ B-клеток селезенки соматически мутированы (Dunn-Walters et al., 1995; Tierens et al., 1999), предполагая, что память B- клетки составляют большинство B-клеток MZ селезенки. Эти характеристики диверсификации могут отражать либо большую нагрузку соматической гипермутации, происходящей во время клональной экспансии в MZ, либо процесс соматических гипермутаций, приобретенных в зародышевых центрах (GCs) на удаленных участках перед миграцией клеток в MZ.Однако микроанатомическая структура селезенки человека отличается от таковой у крыс и мышей в отношении организации MZ и наличия так называемой перифолликулярной зоны, окружающей MZ (Steiniger et al., 2006). В отличие от грызунов, в селезенке человека отсутствует маргинальный синус, а MZ окружает фолликулы B-клеток, но не PALS (периартериолярная лимфатическая оболочка) в области, богатой T-клетками. Тем не менее, дополнительный отсек, перифолликулярная зона, которая окружает фолликулы B-клеток, делает переход между MZ и красной пульпой (Рисунок 1).Эта зона имеет динамический состав с сильным сходством с красной пульпой с точки зрения терминальных пазух, заполненных кровью пространств, покрытых оболочкой капилляров без эндотелиальной выстилки и разбросанных B- и T-клеток. Поскольку терминальные сосуды непосредственно открываются в перифолликулярную зону, Ag и лимфоциты, вероятно, выходят из циркуляции в этой структуре и перемещаются либо в MZ, либо в красную пульпу (Timens, 1991). Сеть из фибробластоподобных клеток, экспрессирующих альфа-актин гладких мышц (ASM) и MadCAM-1, подразделяет MZ на большие внутренние и маленькие внешние компартменты, причем последний находится в тесном контакте с перифолликулярной зоной.Вдоль сети ASM-положительных клеток небольшое кольцо B-клеток отделяет зону T-клеток от красной пульпы, тогда как кольцо T-клеток часто присутствует между внутренней и внешней MZ (Steiniger et al., 2006 ).

Рис. 1. Организация фолликулярных и MZ-клеточных компартментов человека. Срезы селезенки человека окрашивали mAb к CD20 или альфа-актину гладких мышц (ASM). (A) Сеть фибробластоподобных клеток, окрашенных mAb против ASM, подразделяет внешний и внутренний MZ вокруг фолликулов и отделяет зону Т-клеток от красной пульпы.Оригинальное увеличение × 10. (B) Кольцо B-ячеек можно увидеть за пределами сети ASM + как в зонах T, так и в B-ячейках. Оригинальное увеличение × 10. (C, D) Вторичные B-клеточные фолликулы с центральным зародышевым центром, мантийной зоной (интенсивный синий в C, черная стрелка), MZ и перифолликулярной зоной (белая стрелка) с менее плотным скоплением B-клеток . Оригинальное увеличение × 20. (E) Схематическое изображение зон Т- и В-клеток в селезенке человека. GC, зародышевый центр; БАС, периартериолярная лимфатическая оболочка; МЗ, краевая зона.

Интересно, что подмножества MZM и MMM, обнаруженные у грызунов, отсутствуют у людей. Однако макрофаги, экспрессирующие CD68 (лизосома / макросиалин) и CD169 (сиалоадгезин), предпочтительно образуют оболочки вокруг капилляров в перифолликулярной области, но могут также присутствовать в виде рассеянных клеток, экспрессирующих DC-SIGN (CD209; Steiniger et al., 2006). Остается неясным, могут ли эти макрофаги заменять MZM при захвате патогенов и взаимодействии с B-клетками MZ. У человека CD11c ⁺ CD205 ⁺ DC переплетаются с клетками MadCAM-1 ⁺ на внутренней границе перифолликулярной зоны, тогда как плазмоцитоидные DC отсутствуют в MZ в устойчивом состоянии (Steiniger et al., 2006; Pack et al., 2008).

MZ B-клетки мыши и человека можно отличить от B-клеток FO как SIgM ^{высокий} CD21 ^{высокий} SIgD ^низкий CD23 ^—. У человека B-клетки MZ представляют собой B-клетки памяти CD27 ⁺ и обычно экспрессируют соматически диверсифицированные гены V _H (Dunn-Walters et al., 1995; Tangye et al., 1998; Weller et al., 2004) . Интересно, что спектральное типирование CDR3 свидетельствует о более высоком клональном разнообразии в B-клетках MZ, чем в других B-клетках памяти человека (Weller et al., 2008). Начиная с уровня менее 1% в пуповинной крови, частота B-клеток MZ увеличивается одновременно с частотой переключенных B-клеток крови и селезенки, а частота мутации гена вариабельной области Ig в B-клетках MZ крови достигает взрослого значения. к 2–4 годам. В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что MZ B-клетки составляют пул предварительно диверсифицированных B-клеток с медленной скоростью обновления, которые могут быть быстро мобилизованы патогенами или полисахаридными вакцинами. Поскольку B-клетки MZ сохраняются у пациентов с дефицитом CD40 или CD40L, было высказано предположение, что они развиваются независимо от GC и T-клеток (Weill et al., 2009). Тот факт, что BAFF и APRIL, как было показано, поддерживают ответы TI, индуцированную активацией экспрессию цитидиндезаминазы и гипермутацию, и что BAFF продуцируется в MZ, может указывать на то, что эти цитокины способствуют диверсификации B-клеток MZ (Litinskiy et al., 2002).

Подрыв врожденного иммунитета В-клеток суперантигенами

Исследования конфронтации хозяина-млекопитающего с инфекционными агентами привели к идентификации механизмов подрывной деятельности, которые позволяют патогенам сохраняться в организме (Hasler and Zouali, 2003).Такую стратегию использует S. aureus для воздействия на B-клетки MZ. Эта бактерия — основная причина инфекций человека во всем мире. Он вызывает множество заболеваний, включая импетиго, целлюлит, пищевое отравление, синдром токсического шока, некротическую пневмонию, эндокардит и сепсис (Archer, 1998). Наше понимание молекулярных механизмов, используемых этим патогеном, чтобы избежать разрушения защитными механизмами хозяина, остается ограниченным. Даже стойкий S. aureus продуцирует множество факторов вирулентности, протеин A (SpA) является прототипом стафилококкового поверхностного протеина.В дополнение к своей связывающей способности Fc IgG, которую можно использовать для очистки Ig, SpA также взаимодействует с областью V _H Igs, свойством, отвечающим за его суперантигенную (SAg) активность в отношении B-клеток (Zouali, 1995, 2007b). ). Чтобы проверить действие SpA in vivo , мы использовали трансгенных мышей «XMG2L3», у которых локусы мышиного Ig были инактивированы, а их гуморальная иммунная система восстановлена путем введения человеческих локусов V _H, V _κ и V _λ. в конфигурации зародышевой линии.В результате их В-лимфоциты экспрессируют полностью человеческие поверхностные Ig и секретируют IgM и IgG2, несущие κ- или λ-человеческие L-цепи. Замечательной особенностью этих мышей является то, что половина генов V _H, присутствующих в транслокусе, принадлежит к семейству генов V _H 3, что близко имитирует сложность локуса человеческого Ig V _H. При иммунизации они вызывают ответы антиген-специфических антител с соматической мутацией, переключением изотипа и созреванием аффинности.

Анализируя эффекты SpA в периферических лимфоидных органах, мы обнаружили, что однократная инъекция SpA трансгенным гуманизированным мышам снижает B-1a-клетки в брюшной полости и V _H 3 ⁺ B-клетки в селезенке.Важно отметить, что даже повторные введения этого SAg не изменяют количество клеток B-1b или B-2 (Viau and Zouali, 2005). В селезенке обработанных мышей мы подробно изучили судьбу различных субпопуляций B-клеток, включая вновь образованные B-клетки (B220 ⁺ CD23 ^— CD21 ^—), переходный T1 (B220 ⁺ CD21 ⁺ IgM ⁺), переходный T2 (B220 ⁺ CD21 ^— IgM ⁺), рециркулирующий FO (B220 ⁺ CD23 ⁺ CD21 ⁺) и резидентные B-клетки MZ (B220 ⁺ CD23 ^{— / низкий} CD21 ⁺).Примечательно, что мы обнаружили, что SpA вызывает специфическое сокращение субпопуляции MZ (Viau and Zouali, 2005). Молекулярная основа этой специфической делеции B-клеток MZ, в отличие от FO-клеток, остается нерешенной. Вероятно, что несоответствие в ответах B-клеток MZ и FO на SpA отражает функциональную дихотомию в этих двух субпопуляциях селезенки.

В исследованиях на основе одноклеточной ПЦР и секвенировании экспрессируемых генов мы продемонстрировали, что уменьшение B-клеток MZ у мышей, получавших SpA, отражает уменьшение абсолютного количества B-клеток, экспрессирующих V _H 3, в этой группе. подмножество (Viau, Zouali, 2005).Таким образом, эффект является прямым следствием способности SpA направлять на В-клетки V _H 3 ⁺. Чтобы определить, имел ли потенциал делеции B-клеток SpA функциональные последствия, мы иммунизировали SpA-обработанных мышей либо TI Ag типа 2 (DNP-Ficoll), либо TD Ag (столбнячный анатоксин). Эти исследования выявили специфическое влияние SpA на реакцию TI 2 типа (Viau and Zouali, 2005).

Примечательно, что, исследуя эффекты in vivo другого бактериального SAg, белка L из Peptostreptococcus magnus , мы обнаружили аналогичное влияние на В-клетки с врожденными функциями.В отличие от протеина A, протеин L из P. magnus связывается преимущественно с κ-легкими цепями, независимо от подкласса H-цепи, и он имеет сродство ко всем классам Ig. Поскольку примерно две трети человеческих Ig имеют L-цепи κ-типа, белок L взаимодействует со значительной долей Ig. In vitro белок L действует как SAg для человеческих Ig. Он также перекрестно связывает домены V _L IgE, связанные с рецепторами Fcε, и стимулирует высвобождение гистамина базофилами и тучными клетками (Zouali, 1995, 2007a).Для изучения эффектов протеина L in vivo мы использовали трансгенных мышей с «5 признаками», чьи эндогенные локусы, кодирующие H- и L-цепи, были инактивированы, а транслоки H-, κ и λ-цепей человека были «нокаутированы». в.» Гуманизированным мышам внутрибрюшинно вводили 1 мг рекомбинантного протеина L, что приводило к потере зрелых B-клеток в периферической иммунной системе и уменьшению протеина L ⁺ B-клеток в селезенке. Дальнейшая характеристика субпопуляций B-клеток у мышей, которым вводили белок L, выявила угнетение B-клеток MZ в селезенке и снижение B-клеток CD5 ⁺ (B1) в брюшной полости (Viau et al., 2004b).

Влияние ВИЧ-1 на врожденные В-клетки на модели мышей, экспрессирующих полностью человеческие Ig

Хотя нет убедительных доказательств того, что ВИЧ-1 инфицирует B-клетки, описаны заметные изменения в ответах B-клеток, включая гипер-гаммаглобулинемию, повышенную экспрессию маркеров активации и терминальной дифференцировки, усиленную секрецию Igs in vitro и in vivo , а также повышенная восприимчивость к апоптозу (Viau and Zouali, 2001; Cagigi et al., 2008). Несколько продольных и поперечных исследований показали, что большинство этих аномалий В-клеток напрямую связаны с высокими уровнями плазменной виремии ВИЧ-1, а ее снижение с помощью эффективной антиретровирусной терапии снижает поликлональные и ВИЧ-1-специфические Ig. уровни, частично восстанавливает функцию APC и отзывчивость на помощь Т-клеток. Даже эффективная антиретровирусная терапия лишь частично нормализует экспрессию маркеров активации B-клеток, пропорции B-клеток памяти и терминальную дифференцировку (Viau and Zouali, 2001; Cagigi et al., 2008). Таким образом, дисфункция В-клеток представляет собой центральный признак хронической инфекции ВИЧ-1 с потенциальными патогенными последствиями.

Хотя механизмы этих отклонений остаются в центре внимания многих исследований, прямые и косвенные эффекты ВИЧ-1 остаются возможными. Одна возможность состоит в том, что способность gp120 действовать как SAg для В-клеток человека может напрямую объяснять смещенную экспрессию репертуара. In vitro , gp120 связывает человеческие V _H 3 ⁺ Igs и активирует пролиферацию и дифференцировку V _H 3 ⁺ B-клеток (Berberian et al., 1993). Поскольку трудно оценить последствия этих наблюдений in vitro и ex vivo у пациентов, мы использовали мышей, в геном которых были введены локусы человеческого Ig, а также функциональная инактивация эндогенных локусов мышиного IgH и Igκ (Viau и др., 2007). У этих трансгенных животных развиваются В-клетки, экспрессирующие практически полный репертуар человеческого Ig, что позволяет исследовать последствия in vivo противостояния В-клеткам, экспрессирующим человеческие Ig, с растворимым gp120 или инактивированными вирионами.Мы обнаружили, что растворимый gp120 индуцировал инверсию соотношения клеток B-1a / B-1b, не влияя на клетки B-2 или существенно не влияя на компартмент Т-клеток. Обработка инактивированными вирионами AT-2 специфически и резко подавляла клетки B-1a, которые составляют большинство клеток B1 у нормальных мышей. Наблюдаемые изменения В-клеток были связаны с функциональным изменением гуморального ответа на столбнячный анатоксин. Таким образом, результаты показывают способность ВИЧ-1 специфически воздействовать на высокоспециализированную субпопуляцию В-клеток.Поскольку есть доказательства того, что B-клетки памяти IgM человека функционально эквивалентны мышиным клеткам B-1a, наши результаты предполагают, что gp120 может иметь прямую делеционную активность в отношении B-клеточной памяти.

Воздействие вируса иммунодефицита обезьян на В-клетки MZ в макаках Cynomolgus

Помимо присутствия незрелых / переходных CD10 ⁺ или истощенных CD27 отрицательных B-клеток в периферической крови (Ho et al., 2006), у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдались изменения в архитектуре GC и MZ селезенки. с запущенным заболеванием (Legendre et al., 1998; Wilkins et al., 2003). Несмотря на наличие поликлональной активации, ответы антител к ВИЧ-1 сильно нарушены, что приводит к снижению ответа на природные или вакцинные антигены TI и TD (Scamurra et al., 2000; Hart et al., 2007) и потере B-клеток периферической памяти (De Milito et al., 2001; Chong et al., 2004; Titanji et al., 2006). Мнение о том, что дисфункция селезенки возникает во время ВИЧ-инфекции, также подтверждается наблюдениями, показывающими, что повышенная частота и тяжесть инфекции инкапсулированными бактериями является признаком прогрессирования СПИДа у ВИЧ-1-инфицированных детей, что коррелирует с гистологической незрелостью или дисфункцией MZ селезенки у ВИЧ-отрицательных детей (Timens et al., 1989),

Поскольку недавние исследования на людях предполагают, что индуцированная вирусом ранняя активация играет важную роль в формировании репертуара В-клеток памяти и плазматических клеток, а также в транспортировке (Badr et al., 2005; Titanji et al., 2005; He et al., 2005; He et al. al., 2006; Hart et al., 2007), стало важным изучить изменения субпопуляций B-клеток в различных лимфоидных органах во время острой фазы инфекции. Поскольку изучение первичной ВИЧ-инфекции у людей ограничено доступностью лимфоидных органов и трудностями, связанными с выполнением продольных исследований с использованием тканей, отличных от периферической крови, мы использовали модель экспериментальной патогенной инфекции у яванских макак вирусом иммунодефицита обезьян (SIV). ), подходящей модели, воспроизводящей длительное заболевание ВИЧ-1 (Peruchon et al., 2009). Мы обнаружили снижение переключенной памяти и B-клеток MZ, которые различались по интенсивности и кинетике в разных органах (рис. 2). Это снижение коррелирует с быстрым перемещением периферических B-клеток во вторичные лимфоидные органы и их преимущественным удержанием в селезенке и тонком кишечнике, где репликация SIV особенно интенсивна. Хотя гистологический размер MZ существенно не менялся, частота B-клеток MZ неуклонно снижалась в селезенке и временно до 21 dpi в периферических и брыжеечных лимфатических узлах.Потеря MZ B-клеток сопровождалась временным пиком апоптоза на 14 dpi и их повышенной приверженностью к терминальной дифференцировке TI (рис. 3). Действительно, мы наблюдали повышенную плотность плазматических клеток IgG в MZ и красной пульпе, а также повышенные уровни IgG и IgM в плазме до 14 dpi. Напротив, новые плазматические клетки IgG и IgM в GC и плазменные SIV-специфические Ab были обнаружены только после 21 dpi. Возможно, что индуцированные SIV растворимые FasL и TRAIL или прямое взаимодействие между gp120 и BCR, экспрессирующими V _H 3, способствовали этому апоптозу B-клеток MZ (Berberian et al., 1993; Каррей и Зуали, 1997; Самуэльссон и др., 1997; Herbeuval et al., 2006). Поскольку gp120-индуцированная продукция BAFF моноцитами может увеличивать продукцию поликлонального IgG подмножеством B-клеток MZ (He et al., 2006), выработке Ig, которую мы видели, скорее способствовало бы увеличение продукции цитокинов, включая BAFF и APRIL ( Ettinger et al., 2007). Соответственно, мы наблюдали временное повышение уровней BAFF в плазме с пиком на 11–12 dpi. Во время острой фазы инфекции повышенные уровни в плазме коррелировали с вирусной нагрузкой в плазме, истощением Т-лимфоцитов CD4 и уровнем IgG в плазме.У этих инфицированных SIV макак не наблюдалось изменений APRIL в плазме (Иоланда Ричард, неопубликованные данные). Как показывают предыдущие исследования на мышах (Lesley et al., 2004; Thien et al., 2004), избыточная экспрессия BAFF может также вносить вклад в преимущественную продукцию поликлональных или аутореактивных Ab за счет SIV-специфических Ab.

Рис. 2. Потеря MZ B-клеток и переключенных B-клеток памяти во время острой фазы инфекции SIV . Макаки были инфицированы внутривенно патогенным штаммом SIVmac251.У каждой макаки брали образцы крови до заражения и каждые 3 дня после заражения (dpi). Были умерщвлены три группы по пять макак с разрешением 14, 21 и 28 точек на дюйм. При эвтаназии отбирали селезенку, периферическую кровь и брыжеечные лимфатические узлы (LN) у животных, инфицированных SIV, и у четырех неинфицированных контрольных животных. (A) Вирусную нагрузку в плазме определяли с помощью ПЦР в реальном времени, как описано (Peruchon et al., 2009). Горизонтальные полосы указывают средние значения. (B) Абсолютное количество CD4 Т-клеток в крови определяли у каждого животного, как описано (Peruchon et al., 2009) до заражения и 11–12 dpi, когда они достигли минимальных значений (надира). Горизонтальные полосы указывают средние значения. (C) Экспрессию CD27 и SIgD изучали с помощью трехпараметрического иммунофлуоресцентного анализа на CD20-зависимых популяциях из различных органов. Клетки контролировали по прямому и боковому рассеиванию (R1), а затем по экспрессии CD20 (R2). Экспрессия CD27 и SIgD на клетках CD20 ⁺ показана на характерном точечном графике окрашивания мононуклеарных клеток периферической крови. Процент положительных клеток указан в каждом квадранте.Графики проточной цитометрии отображают log ₁₀ флуоресценции. (D – F) Показаны средние проценты наивных (SIgD ⁺ CD27 ^—, открытая область ), коммутируемой памяти (SIgD ^— CD27 ⁺, заштрихованных областей ) и MZ (SIgD ⁺ CD27 ⁺, черная область ) B-клетки для каждой группы животных ( n = 3). (D) Показывает данные о периферической крови до и после воздействия SIV. (E) Показывает данные по селезенке неинфицированных животных (ctl, n = 4) и SIV-инфицированных животных ( n = 3 для всех групп). (F) показывает данные для LN неинфицированных животных (ctl, n = 4) и SIV-инфицированных животных ( n = 5 для всех групп). (G) Срезы селезенки от неинфицированных макак (Ct1) и от инфицированных SIV животных, собранные 14, 21 и 28 dpi, окрашивали mAb альфа-актина гладких мышц (ASM) для визуализации MZ. Показано окрашивание для одного репрезентативного животного из каждой группы. Белые полосы указывают ширину области MZ, измеренную в 19–22 областях, окрашенных ASM в каждой селезенке.Средние значения ± SEM составляют 132 ± 14 мкм для Ctl и 114 ± 23, 136 ± 27, 106 ± 17 мкм для инфицированных макак для 14, 21 и 28 точек на дюйм, соответственно.

Рис. 3. Апоптоз В-клеток и выработка антител у макак, инфицированных острым вирусом иммунодефицита человека. (A) B-клеток селезенки были очищены от макак с использованием PE-конъюгированных mAb против CD20 и PE-конъюгированных магнитных шариков. Их культивировали в течение 24 часов со средой или с 25 мкг / мл антител кролика против Ig (H + L) перед окрашиванием DAPI.Процент апоптотических клеток определяли в культурах спленоцитов от четырех неинфицированных животных (Ct1, ромбовидных символа ) и от двух инфицированных SIV макак, умерщвленных с разрешением 14, 21 или 28 точек на дюйм (круговые символы). Каждая точка представляет процент гиподиплоидных B-клеток от одного животного. Столбцы представляют собой средние проценты. * p Значение <0,05. (B) Концентрации IgM и IgG в плазме определяли количественно перед заражением (Ct1, ромбов, ) и 7, 14, 21 и 28 точек на дюйм ( темных кружка, ).Горизонтальные полосы указывают средние концентрации. Указаны статистически значимые различия (* p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001). (C) Концентрации антител, специфичных для SIV, IgG, IgM и IgA в плазме SIV-инфицированных макак 14, 21 и 28 точек на дюйм. Горизонтальные полосы указывают медианные значения OD. * p Значение <0,05.

Поскольку MZ и переключенные B-клетки памяти вместе возвращаются в MZ селезенки, их сопутствующее истощение во время острой фазы инфекции интригует и может указывать на существование общего механизма.У виремических ВИЧ-инфицированных пациентов устойчивая сверхэкспрессия BAFF, как предполагается, нарушает перемещение B-клеток между MZ- и B-клеточными фолликулами (Fontaine et al., 2011). В подтверждение этого вывода мы ранее показали, что in vitro кратковременное воздействие B-клеток человека на BAFF преимущественно увеличивало хемотаксический ответ B-клеток CD27 ⁺ на CXCL13 (Badr et al., 2008). Возможно, что IFN и BAFF типа I, продуцируемые на ранней стадии острой фазы инфекции, могут увеличивать удерживание MZ B-клеток в B-клеточных фолликулах, уменьшать импорт вирусных частиц и задерживать начало вирусоспецифического TD ответы.Эта гипотеза согласуется с тем, что антитела, специфичные к SIV, обнаруживаются в сыворотке только после снижения уровня IFN и BAFF типа I в плазме (например, после 16 dpi). Лучшее понимание механизмов и последствий этой смерти для ответа Ab будет иметь важное значение для разработки вакцины.

Выводы

Как обсуждалось выше, B-клетки MZ являются первой линией защиты от переносимых с кровью патогенов, свободно проникающих в селезенку через кровь или переносимых циркулирующими APC.Они представляют собой основную популяцию В-клеток, участвующую в генерации быстрых ТИ-ответов на переносимые кровью бактерии. Они играют важную роль в производстве ранних ответов антител против инфекционных бактериальных и вирусных частиц. Мыши, подвергнутые спленэктомии, или мыши, лишенные функциональных B-клеток MZ, продуцируют замедленные ответы антител на инфекционные агенты, которые требуют сотрудничества с Т-клетками. Легкая доступность MZ B-клеток для переносимых с кровью Ag, их более низкий порог активации и обогащение клонами, специфичными для TI-антигенов, объясняют критическую роль, которую эта субпопуляция B-клеток играет в индукции быстрых ответов TI Ab.

Принимая во внимание, что инфекционные агенты являются сложными и состоят как из эпитопов TD, так и из TI, B-клетки MZ, вероятно, будут гетерогенными, мультиреактивными и будут реагировать с широким спектром ассоциированных с патогенами Ag. Тем не менее, наблюдения, обобщенные выше и полученные на модели мышей, экспрессирующих человеческий Ig (Viau et al., 2004a, b, 2005, 2007; Viau and Zouali, 2005), и у приматов, не являющихся человеком (Peruchon et al., 2009 ) показали, что вирусы и бактерии разработали стратегии истощения MZ B-клеток во время острой фазы инфекции.Раскрытие интимных механизмов, ответственных за нацеливание на B-клетки MZ у людей и нечеловеческих приматов, будет важно для понимания патогенеза болезней и разработки новых вакцин.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана институциональными грантами INSERM (Париж, Франция) и грантом Национального агентства исследований сур ле Сида (ANRS, Париж).

Список литературы

Айхеле П., Зинке Дж., Гроде Л., Швенденер Р. А., Кауфманн С. Х. и Зайлер П. (2003). Макрофаги краевой зоны селезенки необходимы для улавливания переносимых кровью частиц антигена, но не необходимы для индукции специфических Т-клеточных ответов. J. Immunol. 171, 1148–1155.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Аттанаванич К. и Кирни Дж. Ф. (2004). Маргинальная зона, но не фолликулярные В-клетки, являются мощными активаторами наивных Т-лимфоцитов CD4. J. Immunol. 172, 803–811.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Бадр, Г., Борхис, Г., Лефевр, Э. А., Чауль, Н., Дешай, Ф., Дессирье, В., Лапри, Г., Цапис, А., Ричард, Ю. (2008). BAFF усиливает хемотаксис первичных В-клеток человека: особую синергию между BAFF и CXCL13 в отношении В-клеток памяти. Кровь 111, 2744–2754.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бадр, Г., Борхис, Г., Третон, Д., Муг, К., Гарро, О., и Ричард, Ю. (2005). Гликопротеин 120 ВИЧ типа 1 ингибирует хемотаксис В-клеток человека по отношению к хемокиновому лиганду CXC (CXCL) 12, хемокиновому лиганду CC (CCL) 20 и CCL21. J. Immunol. 175, 302–310.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Белперрон, А. А., Дейли, К. М., и Бокенштедт, Л. К. (2005). Индуцированная инфекцией продукция В-клетками маргинальной зоны Borrelia hermsii -специфических антител нарушается в отсутствие CD1d. J. Immunol. 174, 5681–5686.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Белперрон, А. А., Дейли, К. М., Бут, К. Дж., И Бокенштедт, Л. К. (2007). Истощение В-клеток в маргинальной зоне нарушает защиту мыши-хозяина от инфекции Borrelia burgdorferi . Заражение. Иммун. 75, 3354–3360.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Bialecki, E., Paget, C., Fontaine, J., Capron, M., Trottein, F., and Faveeuw, C. (2009). Роль В-лимфоцитов маргинальной зоны в активации инвариантных NKT-клеток. J. Immunol. 182, 6105–6113.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чен, Ю., Пиккарайнен, Т., Эломаа, О., Сойнинен, Р., Кодама, Т., Крааль, Г., и Трюггвасон, К. (2005). Дефектная микроархитектура краевой зоны селезенки и нарушение ответа на тимус-независимый антиген 2-го типа у мышей, лишенных рецепторов-скавенджеров MARCO и SR-A. J. Immunol. 175, 8173–8180.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Чонг, Ю., Икемацу, Х., Кикучи, К., Ямамото, М., Мурата, М., Нисимура, М., Набешима, С., Касиваги, С., и Хаяси, Дж. (2004). Селективное снижение количества В-клеток CD27 + (память) и характерное изменение В-клеток у пациентов, инфицированных ВИЧ типа 1, не получавших лекарств и получавших ВААРТ. AIDS Res. Гм. Ретровирусы 20, 219–226.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Даммерс, П.М., Виссер, А., Попа, Э. Р., Ньювенхейс, П., и Крозе, Ф. Г. (2000). Большинство В-клеток маргинальной зоны у крыс экспрессируют гены Ig VH, кодируемые зародышевой линией, и являются выбранными лигандами. J. Immunol. 165, 6156–6169.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Ди Сабатино, А., Росадо, М. М., Миеле, Л., Каполунги, Ф., Каццола, П., Бьянчери, П., Карсетти, Р., Гасбаррини, Г., и Корацца, Г. Р. (2007). Нарушение IgM-памяти селезенки, но не В-клеток с переключенной памятью у пациента с глютеновой болезнью и атрофией селезенки. J. Allergy Clin. Иммунол. 120, 1461–1463.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Доно, М., Зупо, С., Леанца, Н., Мелиоли, Г., Фогли, М., Мелаграна, А., Кьорацци, Н., и Феррарини, М. (2000). Неоднородность субэпителиальных В-лимфоцитов миндалин, эквивалентов маргинальной зоны селезенки. J. Immunol. 164, 5596–5604.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Данн-Уолтерс, Д.К., Исааксон, П. Г., и Спенсер, Дж. (1995). Анализ мутаций в генах вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина В-клеток микродиссекции маргинальной зоны (MGZ) позволяет предположить, что MGZ селезенки человека является резервуаром В-клеток памяти. J. Exp. Med. 182, 559–566.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эттингер, Р., Симс, Г. П., Роббинс, Р., Уизерс, Д., Фишер, Р. Т., Граммер, А. К., Кучен, С., и Липски, П. Е. (2007).IL-21 и BAFF / BLyS действуют синергетически, стимулируя дифференцировку плазматических клеток из уникальной популяции В-клеток памяти селезенки человека. J. Immunol. 178, 2872–2882.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Фонтен, Дж., Шаньон-Шоке, Дж., Вальке, Х. С., Пудрие, Дж. И Роджер, М. (2011). Высокие уровни экспрессии стимулятора В-лимфоцитов (BLyS) дендритными клетками коррелируют с прогрессированием связанного с ВИЧ В-клеточного заболевания у людей. Кровь 117, 145–155.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Харт, М., Стил, А., Кларк, С.А., Мойл, Г., Нельсон, М., Хендерсон, округ Колумбия, Уилсон, Р., Готч, Ф., Газзард, Б., и Келлехер, П. ( 2007). Потеря дискретных субпопуляций В-клеток памяти связана с нарушением иммунизационных реакций при ВИЧ-1-инфекции и может быть фактором риска инвазивного пневмококкового заболевания. J. Immunol. 178, 8212–8220.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Он, Б., Qiao, X., Klasse, P. J., Chiu, A., Chadburn, A., Knowles, D. M., Moore, J. P., and Cerutti, A. (2006). Оболочка ВИЧ-1 запускает рекомбинацию поликлонального переключателя класса Ig через CD40-независимый механизм, включающий BAFF и лектиновые рецепторы С-типа. J. Immunol. 176, 3931–3941.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Herbeuval, J. P., Nilsson, J., Boasso, A., Hardy, A. W., Kruhlak, M. J., Anderson, S.A., Dolan, M. J., Dy, M., Andersson, J., and Shearer, G.М. (2006). Дифференциальная экспрессия IFN-альфа и TRAIL / DR5 в лимфоидной ткани прогрессирующих и непрогрессорных пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 7000–7005.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хо, Дж., Мойр, С., Маласпина, А., Хауэлл, М.Л., Ван, В., Дипото, А.С., О’Ши, М.А., Роби, Джорджия, Кван, Р., Микан, Дж. М., Чун, TW, и Фаучи, А.С. (2006). Две чрезмерно представленные популяции В-клеток у ВИЧ-инфицированных подвергаются апоптозу по разным механизмам. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 19436–19441.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Карлссон, М. К., Гинамар, Р., Болланд, С., Санкала, М., Штейнман, Р. М., и Раветч, Дж. В. (2003). Макрофаги контролируют удержание и перемещение В-лимфоцитов в маргинальной зоне селезенки. J. Exp. Med. 198, 333–340.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Койке, Р., Нисимура, Т., Ясумизу, Р., Танака, Х., Хатаба, Ю., Хатаба, Ю., Ватанабе, Т., Мияваки, С., и Миясака, М. (1996). Краевая зона селезенки отсутствует у мышей с лимфопластическим aly-мутантом. евро. J. Immunol. 26, 669–675.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ланоуэ, А., Клатуорти, М. Р., Смит, П., Грин, С., Таунсенд, М. Дж., Джолин, Х. Э., Смит, К. Г., Фэллон, П. Г., и Маккензи, А. Н. (2004). SIGN-R1 способствует защите мышей от летальной пневмококковой инфекции. J. Exp. Med. 200, 1383–1393.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лежандр, К., Рафаэль, М., Гра, Г., Лефевр, Э.А., Фейяр, Дж., Дормон, Д., и Ричард, Ю. (1998). Экспрессия CD80 снижена в гиперпластических лимфатических узлах у ВИЧ-положительных пациентов. Внутр. Иммунол. 10, 1847–1851.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лесли, Р., Сюй, Ю., Каллед, С. Л., Хесс, Д.М., Шваб С. Р., Шу Х. Б. и Цистер Дж. Г. (2004). Снижение конкурентоспособности В-клеток, вовлеченных в аутоантиген, из-за повышенной зависимости от BAFF. Иммунитет 20, 441–453.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Литинский М. Б., Нарделли Б., Гильберт Д. М., Хе Б., Шаффер А., Казали П. и Черутти А. (2002). ДК индуцируют CD40-независимое переключение класса иммуноглобулинов через BLyS и APRIL. Nat. Иммунол. 3, 822–829.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Одерматт Б., Эпплер М., Лейст Т. П., Хенгартнер Х. и Цинкернагель Р. М. (1991). Вызванный вирусом приобретенный иммунодефицит путем цитотоксического T-клеточного разрушения антигенпрезентирующих клеток и структуры лимфатических фолликулов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 88, 8252–8256.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Pack, M., Трампфеллер, К., Томас, Д., Парк, К. Г., Гранелли-Пиперно, А., Мунц, К., и Штейнман, Р. М. (2008). Дендритные клетки DEC-205 / CD205 + в большом количестве присутствуют в белой пульпе селезенки человека, включая пограничную область между красной и белой пульпой. Иммунология 123, 438–446.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Peruchon, S., Chaoul, N., Burelout, C., Delache, B., Brochard, P., Laurent, P., Cognasse, F., Prevot, S., Garraud, O., Ле Гран, Р., Ричард, Ю. (2009). Тканеспецифическая дисфункция B-клеток и общая потеря B-клеток памяти во время острой инфекции SIV. PLoS ONE 4, e5966. DOI: 10.1371 / journal.pone.0005966

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рубцов, А. В., Суонсон, К. Л., Трой, С., Штраух, П., Пеланда, Р., и Торрес, Р. М. (2008). Агонисты TLR способствуют активации В-клеток маргинальной зоны и способствуют Т-зависимым ответам IgM. Дж.Иммунол. 180, 3882–3888.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Самуэльссон А., Соннерборг А., Хейтс Н., Костер Дж. И Чиоди Ф. (1997). Прогрессирующий апоптоз В-клеток и экспрессия лиганда Fas при инфицировании вирусом иммунодефицита человека 1 типа. AIDS Res. Гм. Ретровирусы 13, 1031–1038.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Скамурра, Р. В., Миллер, Д. Дж., Даль, Л., Абрахамсен, М., Капур, В., Валь, С. М., Милнер, Э. К., и Янофф, Э. Н. (2000). Влияние ВИЧ-1-инфекции на репертуар гена Vh4 наивных В-клеток человека. J. Immunol. 164, 5482–5491.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Танье, С. Г., Лю, Ю. Дж., Аверса, Г., Филлипс, Дж. Х., и Де Фрис, Дж. Э. (1998). Идентификация функциональных В-клеток памяти селезенки человека по экспрессии CD148 и CD27. J. Exp. Med. 188, 1691–1703.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тьен, М., Фан, Т. Г., Гардам, С., Эймсбери, М., Бастен, А., Маккей, Ф., и Бринк, Р. (2004). Избыток BAFF спасает самореактивные В-клетки от периферической делеции и позволяет им проникать в запрещенные ниши фолликулярной и маргинальной зоны. Иммунитет 20, 785–798.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тиранс, А., Делаби, Дж., Михильс, Л., Ванденберге, П., и Де Вольф-Петерс, К. (1999). В-клетки маргинальной зоны в лимфатическом узле и селезенке человека обнаруживают соматические гипермутации и демонстрируют клональную экспансию. Кровь 93, 226–234.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Timens, W., Boes, A., Rozeboom-Uiterwijk, T. и Poppema, S. (1989). Незрелость краевой зоны селезенки человека в младенчестве. Возможный вклад в недостаточный иммунный ответ младенца. J. Immunol. 143, 3200–3206.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Титанджи, К., Чиоди, Ф., Беллокко, Р., Шепис, Д., Осорио, Л., Тассандин, К., Tambussi, G., Grutzmeier, S., Lopalco, L., and De Milito, A. (2005). Первичная инфекция ВИЧ-1 закладывает основу для серьезной дисфункции В-лимфоцитов. AIDS 19, 1947–1955.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Титанджи, К., Де Милито, А., Кагиджи, А., Торстенссон, Р., Груцмайер, С., Атлас, А., Хейдеман, Б., Крун, Ф. П., Лопалко, Л., Нильссон, А. и Чиоди Ф. (2006). Потеря В-клеток памяти ухудшает сохранение долговременной серологической памяти во время ВИЧ-1-инфекции. Кровь 108, 1580–1587.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Виау М., Чолли Б., Бьорк Л. и Зуали М. (2004a). Понижающая модуляция рецептора антигена суперантигеном для В-клеток человека. Immunol. Lett. 92, 91–96.

CrossRef Полный текст

Виау М., Лонго Н. С., Липски П. Э., Бьорк Л. и Зуали М. (2004b). Специфическая делеция in vivo субпопуляций В-клеток, экспрессирующих иммуноглобулины человека, с помощью суперантигенного белка В-клеток L. Заражение. Иммун. 72, 3515–3523.

CrossRef Полный текст

Виау М., Лонго Н. С., Липски П. Э. и Зуали М. (2005). Стафилококковый белок а удаляет лимфоциты B-1a и маргинальной зоны B, экспрессирующие иммуноглобулины человека: механизм иммунного уклонения. J. Immunol. 175, 7719–7727.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Виау М., Веас Ф. и Зуали М. (2007). Прямое воздействие инактивированных вирионов ВИЧ-1 на субпопуляции B-лимфоцитов. Мол. Иммунол. 44, 2134–2144.

CrossRef Полный текст

Веллер, С., Браун, М.С., Тан, Б.К., Розенвальд, А., Кордье, К., Конли, М.Э., Плебани, А., Кумарарат, Д.С., Боннет, Д., Турнильак, О., Черня, Г. ., Стейнигер, Б., Штаудт, Л.М., Казанова, Дж. Л., Рейно, Калифорния, и Вайль, Дж. К. (2004). В-клетки «памяти» IgM крови человека представляют собой циркулирующие В-клетки маргинальной зоны селезенки, несущие предразличный репертуар иммуноглобулинов. Кровь 104, 3647–3654.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Веллер, С., Мамани-Мацуда, М., Пикар, К., Кордье, К., Лекош, Д., Готье, Ф., Вейль, Дж. К., и Рейно, К. А. (2008). Соматическая диверсификация в отсутствие антиген-зависимых ответов является отличительной чертой репертуара IgM + IgD + CD27 + B-клеток у младенцев. J. Exp. Med. 205, 1331–1342.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уитлок, К.А. и Уотсон Дж. Д. (1979). Дифференцировка В-клеток у мышей CBA / N. I. Более медленное созревание митогеновых и антиген-чувствительных В-клеток у мышей, экспрессирующих Х-связанный дефект. J. Exp. Med. 150, 1483–1497.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уилкинс, Б. С., Дэвис, З., Лукас, С. Б., Делсол, Г., и Джонс, Д. Б. (2003). Атрофия маргинальной зоны селезенки и прогрессирующий лимфоцитоз CD8 + T-клеток при ВИЧ-инфекции: исследование вскрытых селезенок взрослых из Кот-д’Ивуара. Гистопатология 42, 173–185.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вон, У. Дж., И Кирни, Дж. Ф. (2002). CD9 — уникальный маркер для В-клеток маргинальной зоны, В1-клеток и плазматических клеток у мышей. J. Immunol. 168, 5605–5611.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Вонг, В. Ю., Поварс, Д. Р., Чан, Л., Хити, А., Джонсон, К., и Овертурф, Г. (1992). Инкапсулированная полисахаридом бактериальная инфекция при серповидно-клеточной анемии: эпидемиологический опыт тридцати лет. г. J. Hematol. 39, 176–182.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ю Ю., Майерс Р. К., Фриберг Л., Фут Дж., Кирни Дж. Ф., Джастемент Л. Б. и Картер Р. Х. (2011). В-клетки маргинальной зоны регулируют захват антигена макрофагами маргинальной зоны. J. Immunol. 186, 2172–2181.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Зуали, М. (2007a). Суперантигены В-клеток нарушают врожденные функции В-клеток. Chem. Иммунол. Аллергия 93, 92–105.

CrossRef Полный текст

Зуали М. (2007b). Использование сигнальных путей хозяина суперантигенами В-клеток — потенциальные стратегии для разработки целевых методов лечения системного аутоиммунитета. Ann. Акад. Sci. 1095, 342–354.

CrossRef Полный текст

Зуали, М. (2009). Природные антитела. Энциклопедия наук о жизни . Доступно по адресу: http: // www.els.net (по состоянию на сентябрь 2009 г.).

Стадия лимфомы маргинальной зоны (MZL)

Постановка в узловом MZL выполняется с использованием модификации Lugano системы постановки Ann Arbor. ¹

Узловая ступень MZL	Описание ¹
I этап	MZL включает: Один лимфатический узел или группа соседних узлов Экстранодальный статус: единичные экстранодальные поражения без поражения узлов
II этап	MZL включает: Две или более узловых группы на одной стороне диафрагмы Экстранодальный статус: стадия I или II по протяженности узлов с ограниченным непрерывным экстранодальным вовлечением
II стадия объемная	MZL включает: Стадия II, как указано выше, с «объемной болезнью»
III этап	MZL включает: Узлы с обеих сторон диафрагмы Узлы над диафрагмой с поражением селезенки
IV этап	MZL находится на наиболее продвинутой стадии, с: Дополнительное несмежное экстранодальное вовлечение

Стадия MALT лимфомы не стандартизована.MALT-лимфому желудка обычно диагностируют с использованием системы стадирования Лугано для лимфомы желудочно-кишечного тракта, которая является модификацией системы стадирования Ann Arbor. ²

Желудочный солод TNM Staging	Описание ³
I этап	Заболевание, ограниченное желудочно-кишечным трактом (одиночные первичные или множественные несмежные поражения Стадия I ₁ — инфильтрация ограничена слизистой или подслизистой оболочкой Стадия I ₂ — инфильтрация присутствует в собственной мышце, серозной оболочке или в обеих мышцах
II этап	Заболевание, распространяющееся на брюшную полость. Стадия II ₁ — локализованное узловое поражение (перигастральные лимфатические узлы) Стадия II ₂ — отдаленное узловое поражение
Стадия IIE	Проникновение серозной оболочки с поражением соседних органов или тканей Нижние индексы (1 или 2) могут быть добавлены к обозначению, если поражены как лимфатические узлы, так и соседние органы
IV этап	Распространенное экстранодальное поражение или сопутствующее супрадиафрагмальное узловое поражение

Использованная литература: 1. Cheson BD et al. Рекомендации по первоначальной оценке, стадированию и оценке реакции при ходжкинской и неходжкинской лимфоме: классификация Лугано. Дж. Клин Онкол . 2014; 32 (27): 3059-3067. 2. Ссылка с разрешения Руководства NCCN по клинической практике в онкологии (NCCN Guidelines ^®) для B-клеточных лимфом V.4.2019. © Национальная комплексная онкологическая сеть, Inc., 2019. Все права защищены. По состоянию на 10 июля 2019 г. Чтобы просмотреть самую последнюю и полную версию руководства, перейдите на сайт NCCN.орг. NCCN не дает никаких гарантий относительно их содержимого, использования или применения и снимает с себя любую ответственность за их применение или использование каким-либо образом. 3. Zucca E, Bertoni F, Yahalom J, Isaacson P. Экстранодальная B-клеточная лимфома маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (лимфома MALT) в Armitage et al. Неходжкинские лимфомы. Филадельфия: Липпинкотт, 2010: 242.

Первичная лимфома экстранодальной маргинальной зоны плевры, проявляющаяся как двусторонний хилоторакс — FullText — Отчеты о клинических случаях в онкологии 2020, Vol.13, № 2

Аннотация

Здесь мы описываем случай экстранодальной лимфомы маргинальной зоны плевры, проявляющейся как двусторонний хилоторакс, о котором ранее не сообщалось в литературе. Первичные лимфомы плевры — редкое заболевание, чаще всего связанное с хроническими инфекциями, аутоиммунными состояниями или давним пиотораксом, которые в данном случае не наблюдались. Хилезный плевральный выпот у этого пациента успешно лечился химиотерапией по поводу основной лимфомы.

Введение

Первичные лимфомы плевры встречаются редко. Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны (EMZL) возникают из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой, и чаще всего связаны с хроническим воспалением, вызванным инфекциями и аутоиммунными состояниями. Лимфома маргинальной зоны плевры также считается связанной с хроническим воспалением плевры, которое может наблюдаться при некоторых длительных инфекциях легких.

Сообщалось о хилотораксе при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях; однако об этом не сообщалось при плевральной ЭМЗЛ. Большинство зарегистрированных случаев хилоторакса связано с компрессией или прямым поражением грудного протока или лимфатических сосудов. Мы представляем редкий случай плевральной ЭМЗЛ в виде двустороннего хилоторакса без прямого проникновения в грудной проток.

Описание клинического случая

62-летний ранее здоровый мужчина с прогрессирующей одышкой и потерей веса в течение последних нескольких месяцев в анамнезе.Первоначальная оценка включала компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, которая выявила большие двусторонние плевральные выпоты с компрессионным ателектазом. Впоследствии ему был проведен двусторонний торакоцентез с удалением плевральной жидкости, которая показала мутную или кровавую плевральную жидкость с количеством лейкоцитов более 1200 / мм ³ в жидкостях с обеих сторон. Лейкоциты были преимущественно лимфоцитами (67–69%), а уровень триглицеридов в жидкости составлял 531 мг / дл, что свидетельствовало о хилотораксе.Дальнейшие исследования жидкости выявили повышенный уровень белка, высокий pH и низкий уровень ЛДГ, типичные для хилезной плевральной жидкости. Цитология и посев плевральной жидкости отрицательные. КТ грудной клетки и живота не выявила никаких признаков лимфаденопатии или гепатоспленомегалии.

У пациента улучшилось дыхание после плевроцентеза, выписан домой с амбулаторным наблюдением. Однако через 2 недели он снова обратился в отделение неотложной помощи с обострением одышки и рецидивом двустороннего плеврального выпота (рис.1).

Рис. 1.

Компьютерная томография грудной клетки, показывающая двусторонний умеренный плевральный выпот.

Впоследствии были установлены двусторонние грудные трубки. Химический состав плевральной жидкости был аналогичен предыдущим результатам. Количество лейкоцитов в плевральной жидкости постоянно превышало 1200 / мм ³, а уровни триглицеридов также были более 400 мг / дл при повторных тестах. Цитология плевральной жидкости во всех анализах оставалась отрицательной. Пациенту была проведена торакоскопическая хирургия с помощью видеосъемки с биопсией плевры, в ходе которой была выявлена CD19-положительная, CD5- и CD23-отрицательная, ограниченная по легкой цепи каппа низкосортная В-клеточная неходжкинская лимфома, соответствующая экстранодальной лимфоме маргинальной зоны (рис.2, 4).

Рис. 2.

Биопсия плевры, показывающая субплевральную плотную лимфоидную пролиферацию с диффузным распределением; лимфоидные клетки — это преимущественно маленькие зрелые лимфоидные клетки с гиперхроматическими ядрами и бледной / прозрачной цитоплазмой, придающие вид «моноцитоид» (HE. × 4).

Фиг. 4

Графики проточной цитометрии плевры, показывающие В-клетки, которые являются CD19-положительными, CD5-отрицательными, CD23-отрицательными и ограниченными каппа легкой цепью.

Признаков присутствия в клетках вируса герпеса человека-8 (HHV-8) не обнаружено.Биопсия костного мозга также выявила CD5- и CD23-отрицательные В-клеточные лимфопролиферативные нарушения, соответствующие лимфоме маргинальной зоны (рис. 3). Хромосомный и флуоресцентный анализы гибридизации in situ (FISH) были нормальными.

Рис. 3.

Биопсия костного мозга показывает юкстатрабекулярные лимфоидные кластеры на фоне трехлинейного гемопоэза; лимфоидные клетки маленькие с атипичными неправильными ядрами (HE. × 10).

Больному начата химиотерапия (бендамустин и ритуксимаб).Двусторонние грудные трубки были удалены после первого цикла химиотерапии без повторного накопления хилоторакса. ПЭТ-сканирование, проведенное после шести курсов химиотерапии, не показало гиперметаболизма, что свидетельствовало бы об активном злокачественном новообразовании и улучшении плеврального выпота. Последующая компьютерная томография также подтвердила уменьшение двустороннего плеврального выпота (рис. 5). Пациент чувствует себя хорошо, и после начала химиотерапии ему не потребовался торакоцентез по поводу плеврального выпота.

Фиг.5.

Компьютерная томография, показывающая улучшение двустороннего плеврального выпота после химиотерапии.

Обсуждение

EMZL или лимфома, связанная со слизистой оболочкой, представляет собой относительно необычное клональное B-клеточное новообразование, которое составляет только 5–10% всех неходжкинских лимфом и возникает в различных эпителиальных тканях, в основном в желудочно-кишечном тракте, слюнных железах и кожных тканях. . Поражение легких чаще проявляется в виде узелков в легких, которые могут быть плевральными, или в виде уплотнения воздушного пространства [1, 2].Первичное поражение плевры встречается очень редко, но было зарегистрировано в нескольких отчетах [3-8]. Более распространенными типами первичных неходжкинских лимфом плевры являются первичная выпотная лимфома, связанная с HHV-8, и лимфома, связанная с пиотораксом, часто связанная с туберкулезом или вирусом Эпштейна-Барра. У нашего пациента не было доказательств инфекции HHV-8 в ядрах злокачественных клеток, а также не было предшествующей истории давнего пиоторакса. EMZL в основном связана с хроническим воспалением, вызванным вирусными или бактериальными инфекциями, или возникает на фоне аутоиммунных заболеваний.Случай, о котором мы сообщаем, был необычным и в этом аспекте, поскольку не было обнаружено никакой связи с какой-либо инфекцией или аутоиммунным заболеванием.

Вышеупомянутый случай также имел поражение костного мозга, что делает его только второй зарегистрированной плевральной ЭМЗЛ с распространением костного мозга. Gomyo et al. [9] ранее сообщали о случае плевральной ЭМЗЛ с распространением на костный мозг у пациента с хромосомной транслокацией 14,18. Поражение костного мозга также ранее отмечалось при CD5 + EMZL низкой степени злокачественности; однако В-клетки в нашем случае были CD5-отрицательными [10].Клетки EMZL обычно экспрессируют В-клеточные антигены, такие как CD19, C20, CD79a, но обычно отрицательны в отношении CD10 и CD5. Это важно для дифференциации от других малых В-клеточных лимфом, которые могут проявляться аналогичным образом, как малая лимфоцитарная лимфома, лимфома из мантийных клеток и фолликулярная лимфома. Хромосомные аномалии также могут часто встречаться у пациентов с EMZL; тем не менее, нет ни одного изменения хромосомы, специфичного для этого состояния. В нашем случае хромосомной аберрации выявить не удалось.

Другой необычной находкой в этом случае было представление EMZL как хилоторакса, о котором ранее не сообщалось. Основной этиологией нетравматического хилоторакса является злокачественное новообразование, одной из наиболее частых причин которого является лимфома [11]. Сообщалось, что индолентные лимфомы, такие как фолликулярная лимфома и лимфома из мантийных клеток, чаще вызывают хилоторакс, чем агрессивные, такие как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома [12]. Другие лимфопрофилятивные заболевания, такие как хронический лимфолейкоз, также вовлечены в этиологию хилоторакса [13].

Прямая инвазия или компрессия грудного протока — более распространенный механизм хилоторакса, вызванный лимфопролиферативными заболеваниями. Однако в нашем случае этого не было, и хилоторакс был двусторонним. Мы предположили, что прямая стимуляция лимфатических протоков из-за вовлечения плевры, приводящая к разрыву или просачиванию хилуса, должна быть ответственна за развитие хилоторакса в этом случае. Лечение основной лимфомы химиотерапией привело к значительному улучшению хилоторакса в этом случае и не потребовало хирургического вмешательства или лучевой терапии.

Заявление об этике

Пациент дал письменное информированное согласие на публикацию истории болезни и всех изображений в рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Источники финансирования

Авторы не получали финансирования для этой статьи.

Вклад авторов

Все авторы принимали участие в подготовке этой статьи.Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Список литературы

Имаи Х, Сунага Н., Кайра К., Кавасима О, Янагитани Н., Сато К. и др. Клинико-патологические особенности пациентов с лимфомой из бронхиальной лимфоидной ткани.Intern Med. 2009. 48 (5): 301–6.
Кодама К., Йокосе Т., Такахаши К., Минами Х., Нагаи К., Мацуно Ю. и др. B-клеточная лимфома низкой степени злокачественности из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой легких: сообщение о случае плевральной диссеминации. Рак легких. 1999. 24 (3): 175–8.
Motta G, Conticello C, Amato G, Moschetti G, Colarossi C, Cosentino S и др.Плевральная картина экстранодальной лимфомы маргинальной зоны слизистой лимфоидной ткани: описание случая и обзор литературы. Int J Hematol. 2010. 92 (2): 369–73.
Mitchell A, Meunier C, Ouellette D, Colby T. Экстранодальная лимфома маргинальной зоны слизистой лимфоидной ткани с начальным проявлением в плевре.Грудь. 2006. 129 (3): 791–4.
Хираи С., Хаманака Ю., Мицуи Н., Морифуджи Дж., Суто М. Первичная злокачественная лимфома, возникающая в плевре без предшествующего длительного пиоторакса. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004. 10 (5): 297–300.
Ахмад Х., Паваде Дж., Фальк С., Морган Дж. А., Балакумарасвами Л.Первичные лимфомы плевры. Грудная клетка. 2003. 58 (10): 908–9.
Малек А., Ли Дж. Экстранодальная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой, возникающая в плевре. Ann Pathol Lab Med. 2015; 2 (2): 66–70.
Накарсука С, Нагано Т, Кимура Х, Ханада С, Иноуэ Х, Ивата Т.Экстранодальная лимфома маргинальной зоны слизисто-ассоциированного типа лимфоидной ткани, возникающая в плевре с плевральными фиброзными бляшками у токарного рабочего. Ann Diagn Pathol. 2012; 16 (3): 224–9.
Гомио Х., Каджимото К., Маэда А., Мизуно И., Фунада Й., Коидзуми Т. и др. t (14; 18) (q32; q21) -содержащая MALT-лимфома плевры с парапротеинемией IgM: значение выявления специфических цитогенетических аномалий в дифференциальной диагностике MALT-лимфомы и лимфоплазмоцитарной лимфомы.Гематология. 2007. 12 (4): 315–8.
Ферри Дж.А., Ян В.И., Цукерберг Л.Р., Уотерспун А.С., Арнольд А., Харрис Н.Л. CD5 + экстранодальная B-клеточная (MALT) лимфома маргинальной зоны. Новообразование низкой степени злокачественности со склонностью к поражению костного мозга и рецидивам. Am J Clin Pathol. 1996. 105 (1): 31–7.
Дёрр СН, Аллен М.С., Николс 3-е место, Рю Дж. Х. Этиология хилоторакса у 203 пациентов. Mayo Clin Proc. 2005. 80 (7): 867–70.
Поспискова Ю., Смолей Л., Белада Д., Симкович М., Мотыцкова М., Сыкорова А. и др.Опыт лечения рефрактерного хилоторакса, связанного с лимфопролиферативными нарушениями. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14 (1): 9.
Teng CL, Li KW, Yu JT, Hsu SL, Wang RC, Hwang WL. Хилоторакс, связанный со злокачественными новообразованиями: 20-летнее исследование 18 пациентов из одного учреждения.Eur J Cancer Care. 2012. 21 (5): 599–605.

Автор Контакты

Дхирадж Кумар Ядав

Отделение гематологии и онкологии, Система здравоохранения Генри Форда

5713 Reveton Rd, West Bloomfield

Детройт 48322 (США)

yadav_dhiraj @ hotmail.com

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 14 мая 2020 г.
Дата принятия: 15 мая 2020 г.
Опубликована онлайн: 30 июля 2020 г.
Дата выпуска: май — август

г.
Количество страниц для печати: 6
Количество рисунков: 5
Количество столов: 0

eISSN: 1662-6575 (онлайн)
Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CRO
Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Отказ от ответственности
Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Для использования и распространения в коммерческих целях требуется письменное разрешение. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.

МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА — это… Что такое МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА?

Смотреть что такое «МАРГИНАЛЬНАЯ ЗОНА» в других словарях:

Что такое маргинальная зона?

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ / КонсультантПлюс

Ритуксимаб в лечении нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, болезни Шёгрена и аутоиммунного гепатита | Логвиненко

Евразийская маргинальная зона в контексте современной номадологии Текст научной статьи по специальности «Философия, этика, религиоведение»

Сочетание висцерального лейшманиоза и селезеночной В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны

Обсуждение В-клеточных злокачественных новообразований. Передача 2.

В-клетки маргинальной зоны: достоинства лимфоцитов, продуцирующих врожденные антитела.

Маргинальная зона — обзор

Макрофаги, связанные с маргинальной зоной

Клетки краевой зоны селезенки

Лимфома Действие | Узловая лимфома маргинальной зоны

Что такое узловая лимфома маргинальной зоны?

Кто заболевает лимфомой маргинальной зоны?

Преобразование

Активный мониторинг

Ранняя узловая стадия MZL

Побочные эффекты лечения

границ | B-клетки маргинальной зоны, привратник врожденного иммунитета

Маргинальная зона селезенки, от структуры к функции

В-клетки маргинальной зоны

Функции B-клеток MZ

В-клетки MZ человека

Подрыв врожденного иммунитета В-клеток суперантигенами

Влияние ВИЧ-1 на врожденные В-клетки на модели мышей, экспрессирующих полностью человеческие Ig

Воздействие вируса иммунодефицита обезьян на В-клетки MZ в макаках Cynomolgus

Выводы

Заявление о конфликте интересов

Благодарности

Список литературы

Стадия лимфомы маргинальной зоны (MZL)

Аннотация

Введение

Описание клинического случая

Рис. 1.

Рис. 2.

Фиг. 4

Рис. 3.

Фиг.5.

Обсуждение

Заявление об этике

Заявление о конфликте интересов

Источники финансирования

Вклад авторов

Список литературы

Автор Контакты

Подробности статьи / публикации

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Отказ от ответственности

Related Post

Добавить комментарий Отменить ответ