Лейшмания заболевание: Лейшманиоз: диагностика, методы лечения, профилактика

Ученые установили, почему болезнь лейшманиоз приобретает тяжелые формы

Самые тяжелые формы болезни лейшманиоз, вызывающей страшные язвы на теле человека, являются результатом того, что переносящие эту болезнь паразиты содержат в себе еще и вирус.

Вместе с какао, табаком и прочими дарами из Нового Света охотники за приключениями открыли и несколько редких болезней, среди которых кожно-слизистый лейшманиоз (лейшманиоз Нового Света или эспундия). К счастью, в Европе, вовремя научившейся (а нынче уже разучившейся) прижигать язвы сульфидом сурьмы, сия паразитарная зараза не прижилась. А вот в тропической и субтропической Америке простейшие паразиты-лейшмании, поражающие слизистые дыхательных путей, могут стать причиной смерти.

К счастью, в погоне за лекарством от ВИЧ, малярии и туберкулеза научная общественность не забывает и о других болезнях. Аннета Ивес из Университета Лозанны и её коллеги объяснили, почему последствия заражения одним и тем же паразитом (Leishmania Viannia) варьируют от простых язв на коже до тяжелейшего воспаления слизистых.

Оказалось, что наиболее тяжелые формы заболевания возникают при наличии в цитоплазме паразита вирусной РНК, дезориентирующей нашу иммунную систему.

Лейшманиозы

группа паразитарных природно-очаговых, в основном зоонозных, трансмиссивных заболеваний, распространенных в тропических и субтропических странах; вызывается паразитирующими простейшими рода Leishmania, которые передаются человеку через…

Несмотря на то что организм лейшманий устроен намного сложнее, чем у бактерий и вирусов, размножаться эти паразиты предпочитают внутри клеток, причем именно иммунной системы. Распространяясь с укусом москитов, которых они тоже неплохо «приручили», лейшмании попадают вглубь кожи, где им навстречу устремляются наши нейтрофилы и макрофаги.

Последние и становятся жертвой паразитов: проникая внутрь клетки, лейшмании начинают размножаться, в большинстве случаев ограничиваясь, впрочем, кожей и лишь изредка, в 5–10% случаев, переходя на слизистые.

Раньше ученые связывали это с индивидуальностью защитных реакций и ослабленным звеном антипаразитарного ответа у подверженных кожно-слизистому лейшманиозу.

Позже из язв слизистых были выделены агрессивные формы L. Viannia, всегда вызывающие тяжелое поражение при заражении хомячков, но причина их патогенности все равно оставалась необъяснимой. Предпринявшие очередной штурм в борьбе с этой «забытой болезнью» Ивес и коллеги сначала пошли по традиционному пути — детально проанализировали иммунный ответ на агрессивные и умеренные формы лейшманиоза.

«Коктейль» цитокинов (сигнальных молекул нашей иммунной системы, образующихся при заражении агрессивными L. Viannia) больше напоминал реакцию на вирусную инфекцию, нежели на паразитарную инвазию.

Справка

Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor) — класс клеточных рецепторов, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете. Например…

Подобная неспособность правильно определить врага часто объясняет индивидуальную предрасположенность к вирусным или бактериальным заболеваниям. Казалось бы, это и должно было склонить ученых в пользу старой «индивидуальной» теории и объяснению всего особенностями конкретного организма, а не возбудителя.

К счастью, авторы публикации в Science на этом не остановились, решив получше «обыскать» лейшманий на предмет скрытых уловок.

Заблокировав у хомячков работу определенных Toll-like рецепторов (за открытие класса этих структур у млекопитающих до сих пор прочат Нобелевскую премию россиянину Руслану Меджитову, работающему в США), ученые почти полностью защитили животных от агрессивных лейшманий.

Выяснилось, что агрессивные паразиты отличаются от умеренных всего лишь содержанием небольшого количества двуспиральной РНК в цитоплазме.

Определить, что эта РНК принадлежит вирусу, уже не составило никакого труда.

close

100%

08 сентября 17:29

Весьма элегантная головоломка была решена, в очередной раз подтвердив легкость, с которой паразиты учатся «сотрудничать» друг с другом. Если учесть всех известных (можно смело добавить «пока») участников, то картина представляется следующая. Комар, отпивая крови из язвы, подхватывает лейшманий вместе с заключенными в них вирусами. Через неделю паразиты уже блокируют просвет пищеварительного канала комара своими телами и секретируемым ими гелем.

Самка с блокированным пищеварительным каналом не может глотать, и при укусе у неё возникают спастические движения, в результате которых она «отрыгивает» лейшманий в ранку на коже хозяина.

Первыми на место ранения приходят специальные лейкоциты нейтрофилы, которые поедают, но не переваривают лейшманий. Через некоторое время появляются макрофаги — клетки иммунной системы, очищающие организм от отживших свой век клеток. Внутри макрофагов лейшмании перерождаются и начинают делиться, разрушая своих хозяев и поражая все новые и новые клетки. Их аппетит сдерживают другие клетки иммунной системы, ограничивая масштабы инвазии.

И здесь на помощь приходят вирусы, обманывающие нашу защитную систему и сигнализирующие о том, что бороться надо вовсе не с паразитами.

В случае неудачного сценария болезнь распространяется, вовлекает слизистые дыхательных путей и человек погибает. Сделать в этой ситуации можно не так уж много: в отличие от тех же бактерий, обмен веществ лейшманий ближе к нашему, так что выбор препаратов для лечения невелик.

Теперь к соединениям сурьмы достаточно будет добавить ингибитор упомянутых Toll-like рецепторов 3 типа. Который, впрочем, надо ещё поискать.

Лейшманиоз собак

Лейшманиоз собак – протозойная трансмиссивная природноочаговая болезнь собак, вызываемая простейшими из семейства Trypanosomatidae, характеризующаяся поражением кожи и внутренних органов. Также восприимчивы человек и грызуны.

Возбудитель. В настоящее время установлено 2 вида возбудителя:

Leishmania tropica – возбудитель кожного лейшманиоза собак и человека, паразитирует в клетках кожи.

Leishmania donovani – возбудитель висцерального лейшманиоза собак и человека, паразитирует в клетках печени, селезенки, костного мозга и крови.

В организме теплокровных животных лейшмании имеют безжгутиковую шаровидную или овальную форму размерами (3-5)-(1-3) мкм. В организме москитов и на искусственных питательных средах лейшмании приобретают веретенообразную форму и имеют жгутик. Размеры паразитов (10-20)-(2-4) мкм. Жгутик имеет длину до 18-20 мкм. В протоплазме одной клетки хозяина могут находиться от одной до нескольких десятков лейшманий (до 100-200). Иногда они располагаются в одиночку и группами около распавшихся или разрушенных при приготовлении мазка клеток, а также в некотором отдалении от них.

Биология развития. Переносчики лейшманий – москиты, широко распространенные в субтропических и тропических странах. При нападении на людей и собак, больных лейшманиозом, в организм москитов попадают безжгутиковые формы паразита. Затем они быстро размножаются и преобразуются в жгутиковые. Через 8-10 суток при повторном нападении на животных паразиты внедряются в кровь и ткани кожи. Во внутренних органах лейшмании размножаются, теряют жгутики и поражают большое количество клеток.

Эпизоотологические данные. Лейшманиоз — природноочаговое заболевание. Резервуаром возбудителя для москитов могут быть грызуны (песчанки, полевки, суслики), шакалы, дикобразы, лошади, кошки, овцы, собаки и люди. Основные места выхода насекомых — подполья жилых помещений, щели в стенах, умеренно влажные места в хлевах, свалки мусора и т.д. В условиях дикой природы они размножаются в норах грызунов, питаясь их кровью, личинки насекомых питаются пометом и различными органическими субстратами. Обычно перезимовывают личинки четвертой стадии и куколки.

В эпизоотическом очаге москиты бывают инвазированы лейшманиями до 60%.

Болеют главным образом собаки до 2-летнего возраста, и наиболее восприимчивы животные с короткой шерстью. Заражаются они обычно в теплое время года, в период максимальной активности лета переносчиков. Переболевшие собаки, как правило, повторно не болеют, у них создается нестерильный иммунитет.

Симптомы болезни. Инкубационный период от нескольких недель до нескольких месяцев. Различают кожный лейшманиоз с локализацией возбудителей в местах поражения кожи и висцеральный с поражением печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов и т.д. При кожной форме болезни вначале в месте внедрения возбудителя в области спинки носа, губ, бровей, ушных раковин, пальцах образуются узелки, а затем длительно не заживающие язвы. Лимфатические узлы увеличены, плотные и бугристые на ощупь.

Висцеральный лейшманиоз чаще всего протекает в острой форме и характеризуется повышением температуры тела, потерей аппетита, угнетением. Отмечают анемию, конъюнктивит, расстройство функции пищеварения. Болезнь длится от 3-4 суток до 2-3 недель.

При хроническом течении у больных животных отмечают истощение, повышение температуры тела. Иногда развивается диарея, слабость конечностей, параличи.

Диагноз ставят комплексно с учетом эпизоотологических данных, клинических признаков болезни и результатов лабораторных исследований. В качестве лабораторной диагностики проводят микроскопию мазков, окрашенных по Романовскому: при кожной форме — готовят мазки с пораженных участков кожи, при висцеральной – из пунктатов костного мозга и лимфатических узлов.

Лечение. При кожной форме лейшманиоза в кожу вокруг язв и в толщу узелков вводят 4-5%-ный раствор акрихина в 1%-ном растворе новокаина.

Стибоглюконат натрия (натриум антимониглюконат) дают в дозе 10-20 мг/кг массы тела раз в день в течение 10 суток. Затем делают перерыв на 10 дней и лечение повторяют.

Глюкантим (метилглюкаминантимониат) применяют внутримышечно в виде 30%-ного раствора в дозе 5-20 мл через каждые 2-3 суток. Кратность введения собакам — от 8 до 12 раз, в более запущенных случаях препарат следует вводить до 20 раз.

Ломидин (пентамидин) вводят внутримышечно в дозе 2-4 мг/кг массы тела с интервалом 2 дня. Полное выздоровление наступает после 15-20-кратного применения препарата. Лечение начинают с дозы 2 мг/кг (0,5 мл 4%-ного раствора на 10 кг массы тела). После шестого введения дозу ломидина увеличивают до 3 мг/кг и доводят ее до 4 мг/кг. Некоторый эффект наступает уже через 6 суток лечения. Иногда у собак на месте введения препарата отмечают некроз мышц.

Солюсурьмин (солюстибозан) — используют при висцеральном лейшманиозе в дозе 100-150 мг/кг массы тела в виде 20%-ного стерильного раствора внутримышечно или подкожно в течение 10-15 суток.

Профилактика и меры борьбы. В очагах лейшманиоза проводят меры по уничтожению грызунов, москитов, отлову бродячих собак. Используют инсектициды и репелленты.

Определение антител к лейшмании (Leischmania) в крови , цены в Нижнем Новгороде

В данном анализе определяются суммарные антитела классов IgM и IgG к  Leishmania infantum.

Определение специфических антител используется в качестве дополнительного метода диагностики висцерального лейшманиоза с методом изучения тканей под микроскопом. Достоверный прирост антител в 4 раза и более при повторном исследовании с интервалом в 10-14 дней подтверждает диагноз заболевания. 

Общая информация об исследовании

Лейшманиозы — протозойные, трансмиссивные заболевания, возбудителем которых является лейшмания, относящаяся к семейству Trypanosmatidae. Передается инфекция через укус женской особи песчаной мухи (род Phlebotomus). 

Существуют три основных типа лейшманиозов: 

1. кожный — возбудитель L. major;
2. кожно-слизистый — возбудитель L. Brasiliensis;
3. висцеральный — вызывает L. infantum.

Для висцеральной формы характерно то, что лейшмании диссеминируют и интенсивно размножаются в ретикулоэндотелии паренхиматозных органов (селезенке, печени, костном мозге). Заболевание характеризуется хроническим течением, волнообразной лихорадкой, гепатоспленомегалией, панцитопенией. Географическая локализация Leishmania infantum — бассейн Средиземного моря, Ближний и Средний Восток, Центральная и Южная Америка. 

В жизненном цикле лейшманий выделяют позвоночных хозяев — человек, собаки, волки, шакалы и  беспозвоночный хозяин и специфический переносчик — москит рода Phlebotomus. Питаясь от больных животных и людей, москиты всасывают паразитов с кровью. В желудке москитов в течение первых суток образуются жгутиковые формы. На 6-8-е сутки лейшмании концентрируются в глотке москита, образуя блок, при укусе происходит заражение позвоночного хозяина. Пути заражения: трансплацентарный, гемотрансфузионный и перкутанный.

При ВИЧ висцеральный лейшманиоз все чаще встречается как оппортунистическая инфекция. Большинство таких случаев зарегистрировано в Южной Европе, висцеральным лейшманиозом там страдают уже не только дети младшего возраста. У ВИЧ-инфицированных даже слабовирулентные штаммы лейшманий могут вызвать поражение внутренних органов. 

Микробиологическая диагностика достаточно сложна и основана на исследовании биоптатов костного мозга, печени, селезенки и лимфатических узлов. В связи с этим иммунологические методы занимают лидирующие позиции в диагностике лейшманиоза. 

Показания к назначению данного исследования

1. Диагностика лейшманиоза.
2. Дифференциальная диагностика с другими патологиями:  малярией, тифопаратифозными заболеваниями, туберкулезом, сепсисом, абсцессом печени, лимфогранулематозом, гистоплазмозом, бронхопневмонией.
3. Лихорадка неясного генеза, особенно у лиц, в анамнезе которых пребывание в эндемичных районах (Южная Европа, Северная Африка, Ближний Восток, Средняя Азия и Северо-Западный Китай).
4. ВИЧ-инфицирование.

Литература:

1. Бронштейн А.М., Токмалаев А.К. Паразитарные болезни человека. Протозоозы и гельминтозы. — М.: «Российский университет дружбы народов», 2002. 
2. Кишкун А.А. Иммунологические исследования и методы диагностики инфекционных заболеваний в клинической практике. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. С. 683-685.
3. Методические указания МУК 4.2.3145-13 «Лабораторная диагностика гельминтозов и протозоозов» (утверждены от 26 ноября 2013 года).

In Vivo Infection with Leishmania amazonensis to Evaluate Parasite Virulence in Mice

Анализ инфекции in vivo, описанный в этом протоколе, позволяет любому исследователю оценить in vivo кожный лейшманиоз, рассматривая взаимодействие хозяина-паразита в системном сценарии. Эти анализы были использованы многими группами^{22,24,27,29,31,32,34,49 и здесь мы составили пошаговой протокол для стандартизации этого метода при рассмотрении ограничений инфраструктуры, которые могут иметь некоторые группы. Этот протокол также может быть использован для оценки вирулентности трансгенных паразитов Лейшмании по in vivo биоизображение50,51,52. Как и любая другая экспериментальная процедура, этот процесс имеет ограничения и критические шаги для выполнения, такие как требование квалифицированного персонала, который комфортно работает с мышами и имеют опыт в выполнении субплантарных инъекций, чтобы избежать случайных инфекций. Стандартизация протоколов чрезвычайно важна для того, чтобы избежать предвзятых результатов и добиться сопоставимых результатов между различными исследовательскими группами.}

Основным преимуществом использования L. amazonensis в качестве модели для кожных лейшманиаз является то, что поражения подножия, вызванного этим видом, можно легко оценить у мышей. Отек подножия, определяемый описанным здесь методом, представляет собой сумму двух фенотипов инфекции: воспалительный ответ хозяина и репликацию паразитов. Оба фенотипа могут быть оценены отдельно, связывая метод нагрузки ткани паразита, который отражает внутриклеточную репликацию паразитов с определением прогрессии толщины поражения. Еще одним преимуществом является то, что промастиготы L. amazonensisлегко культивируются в пробирке. Учитывая это, любая исследовательская группа может манипулировать этим видом Лейшмания в соответствии с их потребностями. Выводы из исследований L. amazonensis‘может быть затем по сравнению с другими видами Лейшмании, чтобы определить, является ли конкретный путь эволюционно сохранены или расходятся^21,53,54.

В естественном цикле передача Лейшмании позвоночному хозяину происходит при укусе инфицированной песчаной мухи во время трапезы крови. Песчаная муха обычно прививают несколько сотен метациклических промастигот форм Лейшмании в слюне насекомого. В экспериментальных in vivo инфекций, наиболее частым местом прививки является подножия животного²². Интрейдермальная инъекция в ухо или интраперитонеальная инъекция являются альтернативными местами прививки в зависимости от цели исследования, потому что каждый сайт представляет различные типы фагоцитических клеток^24,56. Таким образом, некоторые исследовательские группы используют лабораторны инфицированных песчаных мух, чтобы заразить ушную дерму животного, чтобы имитировать естественную передачу^{56,57,58,59. Однако этот протокол представляет некоторые ограничения, такие как содержание колоний песчаных мух, что требует недоступных для большинства исследовательских групп помещений.}

Оригинальная работа, описывающая in vivo C57BL/6 инфекции с La-LIR1^-/- использовал очищенные метациклические промастиготы формы¹⁴. Тем не менее, Лейшмания генетические манипуляции могут нарушить либо дифференциации promastigotes в апоры amastigotes¹⁴ или в метациклических инфекционных форм²⁰. Таким образом, в зависимости от штамма лейшмании, исследователь должен определить наиболее адекватный метод для получения жизнеспособных форм инфекционных паразитов для их изучения. Протокол аксинициготов, отличаемых от описанных здесь культур промастигот, может быть более простой альтернативой, производя сопоставимые результаты во многих случаях^{19,20,35,37,38,64. Этот подход позволяет избежать использования других методов, которые обычно приводят к снижению урожайности инфекционных паразитов, таких как инкубация promastigotes с конкретными, но не широко доступны антитела65 для метациклической очистки промастиготы, или плотность градиента зависит от экспрессии СУГ метациклов18,66. Эффективность протокола дифференциации можно оценить, определив уровни экспрессии амастин-семейных генов64,67. Амастины являются членами семейства консервированныхгенов,которые дифферепрециально модулируются во время жизненного цикла Лейшмании 68 и связаны с паразитом вирулентности и патогенеза67,69,70. Другие маркеры также могут быть использованы для различения amastigote от промастигот формы. Например, gp63 является downregulated в amastigotes, потому что его роль заключается в защите promastigotes от пищеварительных ферментов насекомых71.}

Выбор штамма мыши является еще одним важным шагом, который следует учитывать при разработке стандартизированного протокола инфекции in vivo. Чувствительность и устойчивость к инфекции лейшмании у мышей в основном регулируются генетическим фоном^{29,30,55. В этом протоколе, штамм C57BL/6 был выбран потому, что его иммунный ответ на L. amazonensis тесно связан ас-энсом со смешанным ответом Th2-Th3 у людей72,73. Экспериментальные инфекции мурина с L. amazonensis были описаны, чтобы вызвать умеренные поражения у мышей C57BL/6 по сравнению с другими штаммами мышей28,34,74. Однако, в зависимости от штамма паразита, различия в размере поражения обнаруживаются только в восприимчивых штаммов мышей, как BALB/c36. Время, течение инфекции также необходимо учитывать и коррелирует с выбранным штаммом мышей29,26,60,61,62,63,75. Ulcerated footpads следует всегда избегать, поскольку это может представлять вторичные инфекции и часто наблюдаются в длительные периоды инфекции, особенно в экспериментах с восприимчивыми штаммами мышей. Назначение времени суток, чтобы начать инфекцию является еще одним шагом, который следует рассмотреть. Как показали в предыдущих исследованиях с L. amazonensis, время суток паразита инокулум влияет на развитие поражения, потому что хозяин-паразит взаимодействия влияет в циркадной образом шишковидной высвобожденный мелатонин в темное время суток75.}

Основным недостатком метода инфекции in vivo является то, что эксперимент требует использования значительного числа лабораторных животных и занимает больше времени, чтобы получить окончательные результаты по сравнению с методом инфекции in vitro¹⁸. Тем не менее, этот последний аспект можно также рассматривать в качестве преимущества, поскольку результаты in vivo отражают естественный временной ход прогрессирования заболевания более точно, чем результаты, полученные от инфекции in vitro. Что еще более важно, выводы l. amazonensis in vivo инфекции не могут только отражать преходящее изменения в паразитной вирулентности, но и признает системный статус хозяина и всех его игроков. Поэтому, учитывая несколько факторов, упомянутых выше, метод, описанный в этом протоколе, может быть адаптирован для удовлетворения конкретных экспериментальных потребностей в характеристиках других целей и методов лечения, связанных с вирулентностью, позволяющей получить новые идеи для борьбы с кожным лейшманиозами.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Публикации в СМИ

Лейшманиоз — общее название протозойных трансмиссивных инфекций, вызываемых внутриклеточно паразитирующими жгутиковыми простейшими рода Leishmania.

Этиология • Различные виды лейшманий • Переносчики — самки москитов рода Phlebotomus и Lutzomyia.
Патоморфология • Выраженная лимфоцитарная инфильтрация в поражённых органах и тканях в сочетании с некротическими и дегенеративными процессами, скоплениями лейшманий, фиброзом • Изъязвления на коже и слизистой носоглотки.

Классификация, эпидемиология и клиническая картина
• Лейшманиоз висцеральный (болезнь Лейшмана–Донована, лейшманиоз внутренний, лихорадка кахектическая, спленомегалия тропическая) •• Возбудитель — Leishmania donovani •• Основные резервуары в Евразии и Латинской Америке — грызуны, лисы, шакалы, дикобразы и собаки. В Восточной Индии и Бангладеш, где естественный резервуар — человек, эпидемии лейшманиоза регистрируют каждые 20 лет •• Симптомы формируются через 3–12 мес после заражения. В Азиатском регионе в 75% случаев отмечают появление симптомов в первый месяц после заражения •• Клиническая картина: неправильная лихорадка, лихорадочные приступы продолжаются, постепенно угасая, в течение 2–8 нед, затем проявляются с нерегулярными интервалами; мальабсорбция и диарея; увеличение печени и селезёнки; лимфаденопатии; отёки; у лиц со слабой пигментацией кожи наблюдают сероватые пятна на лице и голове; анемия и тромбоцитопения с последующими кровоизлияниями, агранулоцитоз, лейкопения; протекает остро и тяжело с возможным смертельным исходом.

• Лейшманиоз висцеральный восточно-африканский — разновидность висцерального лейшманиоза. Возбудитель — Leishmania donovani подвид archibaldi. Распространён на территории Восточной Африки (от Сахары на Севере до Экватора). Заболевание регистрируют чаще у мужчин в возрасте 10–25 лет; отличается поражением кожи в виде узлов, нередко изъязвляющихся, с последующим поражением внутренних органов.

• Лейшманиоз висцеральный индийский (кала-азар, лихорадка ассамская, лихорадка дум-дум) — разновидность висцерального лейшманиоза. Возбудитель — Leishmania donovani подвид donovani. Распространён в Восточной Индии и Бангладеш; отличается тёмной окраской кожи в связи с поражением коры надпочечников.

• Лейшманиоз висцеральный средиземноморско-среднеазиатский (кала-азар средиземноморский детский) — разновидность висцерального лейшманиоза. Возбудитель — Leishmania donovani подвид infantum. Распространён в Южной Европе, Северной Африке, Средней Азии, на Ближнем Востоке и Северо-Западе Китая. Наблюдают преимущественно у детей; характерно острое начало с высокой температурой тела и увеличением лимфатических узлов.

• Лейшманиоз кожный Нового света (лейшманиоз кожно-слизистый, лейшманиоз слизистых оболочек, лейшманиоз американский) •• Возбудители — Leishmania braziliensis, Leishmania mexicana •• Заболевание характерно для влажных лесов Центральной и Южной Америки; резервуар — крупные лесные грызуны. Обычно регистрируют у рабочих, занятых на лесных и дорожных работах, среди населения лесных посёлков •• Симптомы появляются через 1–4 нед после укуса переносчика •• Клиническая картина: характерны безболезненные, деформирующие поражения рта и носа, метастазирующие на соседние участки с появлением грибовидных и эрозивных язв на языке, слизистой щёк и носа; возможны рецидивы через несколько лет после спонтанного исчезновения первичных очагов; наблюдают разрушение носовой перегородки, твёрдого нёба и деструктивные поражения глотки; заболевание сопровождают лихорадка, снижение веса и вторичные бактериальные инфекции.

• Лейшманиоз кожно-слизистый бразильский (эспундия) — разновидность кожного лейшманиоза Нового света. Возбудитель — Leishmania braziliensis подвид braziliensis. Распространён в лесах Южной Америки к востоку от Анд, протекает с обширным поражением кожи, в последующем слизистых оболочек, обычно верхних дыхательных путей, иногда с глубоким разрушением мягких тканей и хрящей.

• Лейшманиоз Ута (ута) — разновидность кожного лейшманиоза Нового света. Возбудитель — Leishmania peruviana. Распространён в высокогорных районах Южной Америки. Протекает с образованием единичных язв, рубцующихся в течение года.

• Кожный диффузный лейшманиоз — разновидность кожного лейшманиоза Нового света. Возбудители — Leishmania mexicana подвид amazoniensis, Leishmania mexicana подвид pifanoi, Leishmania mexicana подвид venezuelensis, Leishmania mexicana подвид garnhami. Клинические проявления не отличаются от азиатских и африканских типов кожного лейшманиоза. Однако случаи спонтанного выздоровления наблюдают реже. Переносчики — москиты рода Lutzomyia. Исключения составляют поражения вызванные Leishmania mexicana подвид mexicana (каучуковая язва), распространённые в Мексике, Гватемале, Белизе; выявляют у сборщиков каучука (чиклеро) и лесорубов; переносчик — москит Lutzomyia olmeca. Характерно образование безболезненных неметастазирующих хронических (несколько лет) язв, обычно локализованных на шее и ушах. Как правило, наблюдают грубые деформации ушных раковин (ухо чиклеро).

• Лейшманиоз кожный Старого света (болезнь Боровского) •• Возбудитель — Leishmania tropica •• Эндемическая инфекция с наибольшей заболеваемостью в осенние месяцы •• Естественный резервуар — мелкие грызуны (мыши, крысы, даманы), переносчики — москиты Phlebotomus papatasi (основной переносчик), Phlebotomus duboscqi, Phlebotomus salehi, Phlebotomus longpipes и Phlebotomus pedifer •• Распространён в районах, граничащих с пустынями с низким расположением подпочвенных вод •• Клиническая картина: инкубационный период длится от 2 нед до 5 мес; характерны поражения на открытых участках тела, склонные к изъязвлению и центробежному распространению; дно язвы покрыто грануляционной тканью, края воспалённые; через 3–12 мес наблюдают спонтанное излечение с образованием грубого пигментированного шрама.

• Лейшманиоз кожный антропонозный (лейшманиоз кожный городской, лейшманиоз кожный поздноизъязвляющийся) — разновидность кожного лейшманиоза Старого Света. Возбудитель — Leishmania tropica подвид minor. Распространён в городах Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, западной части полуострова Индостан; характеризуется продолжительным инкубационным периодом и затяжным некрозом инфильтратов.

• Лейшманиоз кожный зоонозный (лейшманиоз кожный остронекротизирующийся, лейшманиоз кожный сельский) — разновидность кожного лейшманиоза Старого Света. Возбудитель — Leishmania tropica подвид major. Распространён в оазисах пустынь и полупустынь Ближнего Востока, Средней Азии, Индии и Африки. Характеризуется коротким инкубационным периодом и быстрым некрозом инфильтратов.

• Рецидивирующий (волчаночный) лейшманиоз — разновидность кожного лейшманиоза Старого Света. Возбудитель — Leishmania tropica подвид tropica. Характеризуется частичным заживлением очагов поражения, интенсивным образованием гранулём, частым развитием сопутствующих поражений, способствующих образованию гранулематозной ткани без признаков излечения, иногда в течение многих лет.

• Лейшманиоз кожный люпоидный (лейшманиоз кожный туберкулоидный, металейшманиоз, паралейшманиоз) — рецидив кожного лейшманиоза, характеризующийся образованием плотных сливающихся буровато-красных бугорков вокруг зарубцевавшихся лейшманиом.
Лабораторные исследования • Обнаружение возбудителей в мазках, окрашенных по Романовскому–Гимзе, и в культурах, выращенных после посева аспирационного материала лимфатических узлов, костного мозга, селезёнки, или биопсийного материала лимфатических узлов. В макрофагах обнаруживают амастиготы бобовидной формы с тёмным круглым ядром и короткими палочковидными кинетопластами (тельца Лейшмана–Донована) • Реакция прямой агглютинации выявляет IgM, характерные для острой фазы • Кожные пробы с лейшманином (проба Монтегоро): при кожной форме лейшманиоза положительны 6–8 нед после выздоровления, но не при диффузном лейшманиозе. При висцеральном лейшманиозе результаты отрицательные. Тест применяют только при эпидемиологических исследованиях • Для видовой идентификации используют моноклональные АТ или метод гибридизации ДНК • ИФА — высокочувствительный и специфичный метод в диагностике висцеральных поражений.

Дифференциальная диагностика • Малярия • Бруцеллез • Туберкулёз • Тиф • Абсцесс печени • Сифилис • Лепра • Фрамбезия.
ЛЕЧЕНИЕ
Тактика ведения • Постельный режим, гигиена полости рта, усиленное питание • Гемотрансфузии при анемии и антибактериальная химиотерапия при бактериальных осложнениях (дополнительно к специфической терапии) • Периодический контроль функций ССС, печени, почек • Для профилактики рецидивов проводят осмотры через 3 и 12 мес.

Хирургическое лечение — спленэктомия.
Лекарственная терапия • Препараты выбора •• Меглумин антимониат (глюкантим) — по 20–60 мг/кг глубоко в/м 1 р/сут в течение 20–30 дней •• При рецидиве заболевания или недостаточной эффективности лечения следует провести повторный курс инъекций в течение 40–60 дней. Эффективно дополнительное назначение аллопуринола 20–30 мг/кг/сут в 3 приёма внутрь • Альтернативные препараты при рецидивах заболевания и резистентности возбудителя к препаратам выбора •• Амфотерицин В — 0,5–1,0 мг/кг в/в через день •• При отсутствии эффекта химиотерапии дополнительно человеческий рекомбинантный -ИФН.

Осложнения • На поздних стадиях заболевания возможны отёки, кахексия, гиперпигментация • Бактериальные суперинфекции и кровотечения из ЖКТ могут стать причиной смерти нелеченых больных с висцеральным лейшманиозом • У 3–10% леченых пациентов развиваются изменения кожных покровов в виде депигментированных пятен и бородавкообразных узелков на лице и разгибательной поверхности конечностей • У пациентов со слизисто-кожным лейшманиозом возможны метастатические деструктивные поражения слизистой носоглотки.

Течение и прогноз • При ранней диагностике и своевременном лечении выздоравливают более 90% больных • Даже на фоне химиотерапии смертность достигает 15–25% • При отсутствии лечения 95% взрослых и 85% детей погибают в течение 3–20 мес.
Профилактика • Проводят уничтожение насекомых-переносчиков, грызунов и бродячих собак в районах, прилегающих к населённым пунктам • Лицам, посещающим эндемичные очаги, рекомендовано пользоваться индивидуальными средствами защиты (репелленты, противомоскитные сетки и т.д.) • Своевременное лечение больных лейшманиозом.

МКБ-10 • B55 Лейшманиоз

Лейшмания: лечение, симптомы, профилактика, сдать анализы

Кожный лейшманиоз – это инфекционная болезнь, вызываемая простейшими и сопровождающаяся поражением кожных покровов, реже слизистых оболочек. Характерным признаком являются язвы на месте внедрения возбудителя. Температурная реакция организма варьируется в широких пределах, другие признаки заболевания выявляются очень редко. Диагностика базируется на обнаружении возбудителя и антител к нему. Лечение проводится с помощью этиотропных препаратов и симптоматических мероприятий. В некоторых случаях необходимо хирургическое вмешательство, криодеструкция или лазеротерапия.

Лейшманиоз вызываются семнадцатью из более чем двадцати видов простейших паразитов рода Leishmania. Лейшмании развиваются внутри клеток хозяина (преимущественно в макрофагах и элементах ретикулоэндотелиальной системы). В течение своего жизненного цикла им необходимо сменить двух хозяев. В организме позвоночных животных лейшмании находятся в безжгутиковой форме, развиваясь в жгутиковую форму в теле членистоногого. Лейшмании отличаются резистентностью к антибиотикам, и чувствительны к препаратам пятивалентной сурьмы.

Подавляющее большинство лейшманиозов – зоонозы (резервуаром и источником инфекции являются животные), только два вида – антропонозы. Виды животных, участвующих в распространении лейшманиоза, довольно ограничены, поэтому инфекция является природно-очаговой, распространяется в пределах обитания соответствующей фауны: грызунов песчаниковых видов, псовых (лисы, собаки, шакалы), а также переносчиков – москитов. Преимущественно очаги лейшманиоза располагаются в странах Африки и Южной Америки. Большинство из них — развивающиеся, среди 69 стран, где распространен лейшманиоз, 13 являются беднейшими странами мира.

Человек является источником инфекции в случае поражения кожной формой лейшмании, при этом москиты получают возбудителя с отделяемым кожных язв. Висцеральная лейшмания в подавляющем большинстве случаев является зоонозной, москиты заражаются от больных животных. Заразность москитов отсчитывается с пятого дня попадания лейшманий в желудок насекомого и сохраняется пожизненно. Человек и животные контагиозны в течение всего срока пребывания возбудителя в организме.

Лейшманиоз передается исключительно с помощью трансмиссивного механизма, переносчики – москиты, получают инфекцию, питаясь кровью больных животных, и переносят здоровым особям и людям. Человек обладает высокой восприимчивостью к инфекции, после перенесения кожного лейшманиоза сохраняется продолжительный стойкий иммунитет, висцеральная форма такового не формирует.

Жизненный цикл лейшмании

Лейшмании являются представителями трипаносоматид, что означает их принадлежность к облигатным паразитам. Жизненный цикл лейшмании определен наличием двух последовательных хозяев: насекомого и позвоночного.

Заражение насекомых лейшманией происходит при высасывании ими крови животного-носителя. Паразиты с кровью попадают в орган пищеварения насекомого: при этом в среднем кишечнике по периметру заглатываемой крови у насекомого формируется т. н. перитрофическая матрица.

Промастиготная форма паразита размножается в органе пищеварения женских особей насекомых. Примерно спустя 7 суток инфекционное поражение достигает верхней части пищеварительной системы. При этом лейшмании полностью перекрывают орган пищеварения самки. Когда насекомое производит укус млекопитающему, её слюна вместе со скоплениями паразитов проникают в место укуса в кожные покровы нового хозяина.

Как правило, к месту повреждения устремляются нейтрофилы – иммунные клетки крови, которые захватывают паразитов. Внутри клеток паразиты существуют до тех пор, пока не приходит время естественной гибели нейтрофилов. После этого лейшмании высвобождаются и беспрепятственно оказываются в крови млекопитающего.

Симптомы Лейшманиоза:

В соответствии с особенностями клиники, этиологии и эпидемиологии лейшманиозы подразделяют на следующие виды.

Висцеральный лейшманиоз (кала-азар)
1. Зоонозные: средиземноморско-среднеазиатский (детский кала-азар), восточно-африканский (лихорадка дум-дум), кожно-слизистый лейшманиоз (лейшманиоз Нового Света, носоглоточный лейшманиоз).
2. Антропонозный (индийский кала-азар).

Кожный лейшманиоз

1 Зоонозный (сельский тип болезни Боровского, пендинская язва).
2. Антропонозный (городской тип болезни Боровского, ашхабадская язва, багдадский фурункул).
3. Кожный и кожно-слизистый лейшманиоз Нового Света (эспундия, болезнь Бреды).
4. Эфиопский кожный лейшманиоз.

Висцеральный средиземноморско-азиатский лейшманиоз.
Инкубационный период. Варьирует от 20 дней до 3-5 мес, в редких случаях до 1 года и более. У детей раннего возраста и редко у взрослых задолго до общих проявлений болезни возникает первичный аффект в виде папулы.

Начальный период заболевания. Характерны постепенное развитие слабости, снижение аппетита, адинамия, бледность кожных покровов, небольшое увеличение селезёнки. Незначительно повышается температура тела.

Период разгара. Обычно начинается с подъёма температуры тела до 39-40 °С. Лихорадка принимает волнообразный или неправильный характер и длится от нескольких дней до нескольких месяцев со сменой эпизодов высокой температуры и ремиссий. В отдельных случаях температура тела в течение первых 2-3 мес бывает субфебрильной или даже нормальной.

При осмотре больных определяют полилимфаденопатию (периферических, перибронхиальных, мезентериальных и других лимфатических узлов), увеличение и уплотнение печени и даже в большей степени селезёнки, безболезненных при пальпации. В случаях развития бронхаденита возможен кашель, нередки пневмонии вторично-бактериального характера.

По мере течения заболевания состояние больных прогрессивно ухудшается. Развиваются похудание (вплоть до кахексии), гиперспленизм. Поражения костного мозга ведут к прогрессирующей анемии, гранулоцитопении и агранулоцитозу, иногда с некрозом слизистых оболочек полости рта. Нередко возникают проявления геморрагического синдрома: кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, кровотечения из носа, ЖКТ. Фиброзные изменения в печени приводят к портальной гипертензии с отёками и асцитом, чему способствует прогрессирующая гипоальбуминемия.

Вследствие гиперспленизма и высокого стояния диафрагмы сердце несколько смещается вправо, тоны его становятся глухими, развиваются тахикардия и артериальная гипотензия. Эти изменения наряду с анемией и интоксикацией приводят к появлению и нарастанию признаков сердечной недостаточности. Возможны диарея, нарушения менструального цикла, импотенция.

Терминальный период. Наблюдают кахексию, падение мышечного тонуса, истончение кожи, развитие безбелковых отёков, резкую анемию.

Заболевание может проявляться в острой, подострой и хронической формах.
• Острая форма. Изредка встречают у маленьких детей. Развивается бурно, без лечения быстро заканчивается летальным исходом.
• Подострая форма. Встречают более часто. Характерны тяжёлые клинические проявления, длящиеся 5-6 мес.
• Хроническая форма. Развивается наиболее часто, нередко протекает субклинически и латентно.

При висцеральном антропонозном лейшманиозе (индийский кала-азар) у 10% больных через несколько месяцев (до 1 года) после терапевтической ремиссии на коже появляются так называемые лейшманоиды. Они представляют собой мелкие узелки, папилломы, эритематозные пятна или участки кожи с пониженной пигментацией, в которых содержатся лейшмании в течение длительного времени (годами и десятилетиями).

Кожный зоонозный лейшманиоз (пендинская язва, болезнь Боровского). Встречают в тропических и субтропических странах. Инкубационный период варьирует от 1 нед до 1,5 мес, в среднем составляет 10-20 дней. В месте входных ворот появляется первичная лейшманиома, вначале представляющая собой гладкую папулу розового цвета диаметром 2-3 мм. Размеры бугорка быстро увеличиваются, при этом он иногда напоминает фурункул, но безболезненный или слабо болезненный при пальпации. Через 1-2 нед в центре лейшманиомы начинается некроз, напоминающий головку гнойника, а затем образуется болезненная язва до 1-1,5 см в диаметре, с подрытыми краями, мощным ободком инфильтрата и обильным серозно-гнойным или сукровичным экссудатом; Вокруг неё часто формируются мелкие вторичные бугорки, так называемые «бугорки обсеменения», также изъязвляющиеся и при слиянии образующие язвенные поля. Так формируется последовательная лейшманиома. Лейшманиомы чаще локализуются на открытых частях тела, их количество варьирует от единиц до десятков. Образование язв во многих случаях сопровождает развитие безболезненных лимфангитов и лимфаденитов. Через 2-6 мес начинаются эпителизация язв и их рубцевание. Общая длительность заболевания не превышает 6-7 мес.

Диффузно-инфильтрирующий лейшманиоз. Характеризуется выраженной инфильтрацией и утолщением кожи с большой зоной распространения. Постепенно инфильтрат рассасывается без следа. Мелкие изъязвления наблюдают лишь в исключительных случаях; они заживают с образованием едва заметных рубцов. Этот вариант кожного лейшманиоза встречают очень редко у пожилых людей.

Туберкулоидный кожный лейшманиоз. Иногда наблюдают у детей и молодых лиц. Он отличается образованием вокруг рубцов или на них мелких бугорков. Последние могут увеличиваться и сливаться друг с другом. В динамике заболевания они изредка изъязвляются; в последующем язвы заживают с рубцеванием.

Кожный анптропонозный лейшманиоз. Отличается длительным инкубационным периодом в несколько месяцев или даже лет и двумя основными особенностями: медленным развитием и меньшей выраженностью кожных поражений.

Осложнения и прогноз

Запущенный лейшманиоз могут осложнять пневмонии, гнойно-некротические процессы, нефрит, агранулоцитоз, геморрагический диатез. Прогноз тяжёлых и осложнённых форм висцерального лейшманиоза при несвоевременном лечении часто неблагоприятный. При лёгких формах возможно спонтанное выздоровление. В случаях кожного лейшманиоза прогноз для жизни благоприятный, но возможны косметические дефекты.

Морфология: 2-4 мкм безжгутиковая стадия паразитирует в теле человека, жгутиковая стадия – в теле москита, достигает 10-20 мкм в длину.

Строение: оболочка, цитоплазма, ядро, блефаропласт, жгутик.

Пути заражения: укус москита.

Способ заражения: трансмисивный.

Переносчик: москит.

Локализация: клетки печени, селезенка, лимфоузлов.

Цикл развития: в глотке москита из безжгутиковых форм, попавших от зараженного млекопиающего, образуются жгутиковые формы. Лейшмании развиваются на протяжении 6-8 дней, потом размножаются. При укусе москита в тело человека попадает жгутиковая форма, которая проникает в клетки печени, селезенки, лимфоузлов, превращается в безжгутиковую форму и размножается, разрушая клетки и заражая соседние клетки.

Жизненный цикл лейшмании Донована — LEISHMANIA DONOVANI:

1 – жгутиковая форма лейшмании;

2 – переносчик (окончательный хозяин) москит;

3 – природный резервуар – бродячие собаки и кошки;

4 – зараженные жгутиковой формой лейшмании в человеческих клетках (промежуточный хозяин).

Название болезни: висцеральный (внутренний) лейшманиоз.

а) инкубационный период от 15 дней до нескольких месяцев;

б) повышение температуры до 40 0 С;

е) потеря аппетита;

з) увеличивается печень и селезенка, поэтому впалый живот.

Лабораторная диагностика:

а) микроскопическое исследование мазков костного мозга;

б) пунктат лимфатических узлов;

Профилактика: охрана тела от укусов москитов.

Общественная профилактика:

а) борьба с москитами;

б) борьба с бродячими собаками, природными резервуарами паразита;

г) изоляция и лечение больных.

Географическое распространение:

а) индийская форма кала-азар;

б) средиземноморская форма;

в) спорадически появляется в Средней Азии и Закавказье;

Лейшмания — Реферат

                                               ЛЕЙШМАНИЯ

 

                                                   Уфа, 2018

                                              ВВЕДЕНИЕ

Предмет изучения – Лейшмания (Leishmania) –  род паразитических протистов, являющихся возбудителями лейшманиозов, паразитирующих внутри клеток и тканей человека и животных.

[pic 1]

Распространение: Страны Африки, Южной Америки, Средней Азии, Закавказья, Китая.

Актуальность темы высока, так как Лейшманиоз относят к трансмиссивным заболеваниям с природной очаговостью. Эти заболевания распространены во многих странах мира и связаны с определенным комплексом природных условий и могут распространяться независимо от человека. Очаги связаны с 3 группами организмов: 1) возбудителями болезней, 2) хозяевами возбудителей (естественный резервуар возбудителя болезни), 3) переносчиками возбудителей болезни. Опасность Лейшмании для человека обусловлена механическим и токсическим воздействием внутриклеточного паразита. Буквально разрывая эпителиальные клетки изнутри, они вызывают образование глубоких язв и некрозов, подрывают защитные силы организма, открывая доступ для прочих вирусов и бактерий. Не менее опасно и токсическое воздействие одноклеточных: они выделяют в тело человека продукты своей жизнедеятельности, что приводит к острым токсико-аллергическим реакциям.

                                                    ЦЕЛЬ

Рассмотреть виды, особенности строения и жизнедеятельности, жизненный цикл Лейшмании; особенности, симптомы, диагностика и профилактика вызываемого паразитом заболевания.

                           ЛЕЙШМАНИЯ И ЕЁ ПЕРЕНОСЧИКИ

Переносчиками лейшманий являются москиты из рода Phlebotomus в Старом Свете, и из рода Lutzomyia в Новом Свете. Естественным резервуаром разных видов служат позвоночные животные, относящиеся к шести отрядам млекопитающих и ящерицам. Лейшмании в основном поражают грызунов, собак и людей, но также отмечены случаи поражения у даманов, кошек и лошадей. В Новом Свете инфекция встречается у

опоссумов, ленивцев и броненосцев; зарегистрированы случаи лейшманиоза у кенгуру в Австралии.

                                                  ВИДЫ

Различают три вида лейшманий, паразитирующих у человека. 1 -Leishmania tropica: вызывает у человека кожный лейшманиоз. Этот паразит был впервые обнаружен русским врачом и ученым П. Ф. Боровским (1897). Выделяют две формы кожного лейшманиоза — антропонозную (городскую) и зоонозную (пустынную). 2 — Leishmania brasiliesis встречается в Южной Америке и вызывает кожно-слизистый (американский) лейшманиоэ. 3 -Leishmania donovani поражает внутренние органы, поэтому заболевание называется висцеральным (внутренним) лейшманиозом. Лейшмании этого вида названы по имени английских ученых, впервые обнаруживших их в селезенке больных людей в Индии [Лейшман (1900) и Донован (1903)].

                                              CТРОЕНИЕ

Лейшмании в своем развитии проходят две стадии. Безжгутиковая форма (амастигота) образуется в организме позвоночных, локализуется внутриклеточно, неподвижная. Тело овальное, размером 2 мкм. Округлое ядро расположен в центре и занимает до 1/3 клетки. Жгутик отсутствует. Сохранена основная внутрицитоплазматическая часть жгутика – кинетопласт в виде палочки рядом с ядром. Размножается делением пополам. При окраске по Романовскому цитоплазма серовато-голубая, голубая или голубовато-сиреневая, ядро — красно-фиолетовое, кинетопласт окрашивается более интенсивно, чем ядро.

[pic 2]

Рис. № 1 Leishmania donovani (А) 1 — лейшмания свободнолежащая, 2 -лейшмании внутриклеточные, 3 — эритроцит, 4 -нормобласт, 5 — промиелоцит. Leishmania tropika (Б) 1 -лейшмания свободнолежащая, 2 -лейшмании внутриклеточные, 3 — эритроцит, 4 — нейтрофил, 5 -лимфоцит.

Лейшмании на этой стадии неподвижны, жгутиков не имеют. Встречаются в теле позвоночного хозяина (человек, собаки, грызуны), паразитируют внутриклеточно в макрофагах, клетках костного мозга, селезенки, печени. В одной пораженной клетке может содержаться до нескольких десятков Лейшманий.

Американский остеопатический колледж дерматологии (AOCD)

Лейшманиоз — паразитарное заболевание, передающееся через укусы инфицированных москитов. Это вызвано простейшими из семейства Trypanosomidae, называемыми Leishmania. Есть несколько различных форм лейшманиоза. Наиболее распространенными формами являются кожный лейшманиоз, вызывающий кожные язвы, и висцеральный лейшманиоз, поражающий некоторые внутренние органы тела (например, селезенку, печень и костный мозг). Число новых случаев кожного лейшманиоза ежегодно в мире оценивается примерно в 1.5 миллионов. Число новых случаев висцерального лейшманиоза оценивается примерно в 500 000 человек.

Люди с кожным лейшманиозом имеют на коже одну или несколько язв. Язвы могут со временем меняться в размере и внешнем виде. Часто они выглядят чем-то вроде вулкана с приподнятым краем и центральным кратером. Некоторые язвочки покрыты коркой. Язвы могут быть безболезненными или болезненными. У некоторых людей опухшие железы находятся возле язв (например, под мышкой, если язвы находятся на руке или кисти).Люди, страдающие висцеральным лейшманиозом, обычно имеют лихорадку, потерю веса, увеличение селезенки и печени (обычно селезенка становится больше печени). У некоторых пациентов увеличиваются железы. Некоторые анализы крови не соответствуют норме. Например, у пациентов обычно низкие показатели крови, в том числе низкий уровень эритроцитов (анемия), низкий уровень лейкоцитов и низкий уровень тромбоцитов.

Лейшманиоз встречается примерно в 88 странах. Лейшманиоз не встречается в Австралии или Океании (то есть на островах в Тихом океане, включая Меланезию, Микронезию и Полинезию).Большинство пострадавших стран находится в тропиках и субтропиках. Условия, в которых встречается лейшманиоз, варьируются от тропических лесов в Центральной и Южной Америке (иногда называемого лейшманиозом Нового Света) до пустынь в Западной Азии (иногда называемого лейшманиозом Старого Света). Более 90 процентов случаев висцерального лейшманиоза в мире приходится на Индию, Бангладеш, Непал, Судан и Бразилию.

Лейшманиоз обнаружен в некоторых частях следующих областей:

• Мексика, Центральная Америка и Южная Америка — от северной Аргентины до южного Техаса (кроме Уругвая, Чили и Канады)
• Южная Европа (лейшманиоз редко встречается у путешественников в южную Европу)
• Азия (не Юго-Восточная Азия)
• Ближний Восток
• Африка (особенно Восточная и Северная Африка, с некоторыми случаями в других местах)

Люди всех возрастов подвержены риску заболевания лейшманиозом, если они живут или путешествуют в местах, где обнаружен лейшманиоз.Лейшманиоз обычно чаще встречается в сельских, чем в городских районах; но он находится на окраинах некоторых городов. Риск лейшманиоза наиболее высок от заката до рассвета, потому что именно в этот период наиболее активны песчаные мухи. Все, что нужно, чтобы заразиться, — это укусить зараженная песчанка. Это с большей вероятностью произойдет, чем больше людей будут укушены, то есть чем больше времени они будут проводить на улице в сельской местности от заката до рассвета. Путешественники, волонтеры Корпуса мира, миссионеры, орнитологи (люди, изучающие птиц), другие люди, которые проводят исследования на открытом воздухе в ночное время, и солдаты — вот примеры людей, которые могут иметь повышенный риск лейшманиоза (особенно кожного лейшманиоза).

Лейшманиоз передается через укусы некоторых видов москитов-флеботоминов. Песчаные мухи заражаются при укусе инфицированного животного (например, грызуна или собаки) или человека. Поскольку летучие мухи не издают шума, люди могут не осознавать их присутствие. Песчаные мухи очень маленькие, и их трудно увидеть; они составляют лишь около одной трети размера типичных комаров. Песчаные мухи обычно наиболее активны в сумеречные, вечерние и ночные часы (от сумерек до рассвета). Песчаные мухи менее активны в самое жаркое время дня.Однако они будут кусаться, если их потревожить, например, когда человек задевает ствол дерева, на котором отдыхают песчаные мухи. В редких случаях лейшманиоз передается от беременной женщины к ее ребенку. Хотя лейшманиоз встречается редко, он также может передаваться при переливании крови или зараженных иглах. У людей с кожным лейшманиозом обычно появляются кожные язвы в течение нескольких недель (иногда даже месяцев) после укуса. Люди с висцеральным лейшманиозом обычно заболевают в течение нескольких месяцев (редко — лет) после укуса.

Язвы, вызванные кожным лейшманиозом, заживают сами по себе, но это может занять месяцы или даже годы. Язвы могут оставлять некрасивые шрамы. Если не лечить, инфекция, начавшаяся с кожи, редко распространяется на нос или рот и вызывает там язвы (лейшманиоз слизистой оболочки). Это может произойти с некоторыми видами паразитов, обитающих в Центральной и Южной Америке.

Лейшманиоз слизистой оболочки можно заметить только через несколько лет после заживления первоначальных кожных язв. Лучший способ предотвратить лейшманиоз слизистых оболочек — лечить кожную инфекцию до ее распространения.Если не лечить висцеральный лейшманиоз, он может привести к смерти.

Лучший способ предотвратить лейшманиоз — защитить себя от укусов песчаных мух. Вакцины и лекарства для предотвращения инфекции пока отсутствуют. Чтобы снизить риск укусов, вам следует:

• По возможности оставайтесь в хорошо защищенных или кондиционируемых помещениях. Избегайте активного отдыха, особенно от заката до рассвета, когда песчаные мухи наиболее активны.
• На улице надевайте рубашки с длинными рукавами, длинные брюки и носки.Заправьте рубашку в штаны.
• Нанесите средство от насекомых на непокрытую кожу, под концы рукавов и штанины. Следуйте инструкциям на этикетке репеллента. Самые эффективные репелленты содержат химический ДЭТА. Концентрация ДЭТА варьируется в зависимости от репеллентов. Репелленты с концентрацией ДЭТА 30-35% достаточно эффективны, и эффект должен длиться около 4 часов. Для детей следует применять более низкие концентрации (не более 10% ДЭТА).Репелленты с ДЭТА следует экономно применять детям от 2 до 6 лет и ни в коем случае не детям младше 2 лет.
• Опрыскать одежду инсектицидами, содержащими перметрин. Инсектицид следует наносить повторно после каждых пяти стирок.
• Обрызгайте жилые и спальные зоны инсектицидом для уничтожения насекомых.
• Если вы не спите в помещении с хорошей защитой или кондиционером, используйте сетку для кровати и подложите ее под матрас.По возможности используйте сетку, пропитанную перметрином или опрысканную им. Если не стирать сетку, перметрин будет действовать в течение нескольких месяцев. Имейте в виду, что москиты намного меньше комаров и поэтому могут проникать в более мелкие отверстия. Сетка с мелкой сеткой (по крайней мере, 18 отверстий на дюйм; некоторые источники говорят, что даже мельче) необходима для эффективного барьера от песчаных мух. Это особенно важно, если надкроватная сетка не обрабатывалась перметрином. Однако в жаркую погоду под такой плотно сплетенной сеткой может быть неудобно спать.

Лечение лейшманиоза зависит от типа развивающегося заболевания. Часто небольшие пораженные участки можно лечить с помощью инъекции внутрь очага поражения, сурьмы со стероидами или без, электрохирургии , , иссечения, криотерапии , или других локализованных методов лечения. Системная терапия доступна, но она более сложна и по возможности должна согласовываться со специалистом-инфекционистом.

Вернуться к списку

Медицинская информация, представленная на этом сайте, предназначена только для образовательных целей и является собственностью Американского остеопатического колледжа дерматологии.Он не предназначен и не подразумевает замену профессиональной медицинской консультации и не должен создавать отношения между врачом и пациентом. Если у вас есть конкретный вопрос или беспокойство по поводу поражения или заболевания кожи, обратитесь к дерматологу. Любое использование, воссоздание, распространение, пересылка или копирование этой информации строго запрещено, если только письменное разрешение не дано Американским остеопатическим колледжем дерматологии.

Детерминанты развития висцерального лейшманиоза

Abstract

Лейшманиоз — это трансмиссивная тропическая болезнь, которой не уделяется должного внимания, с целым рядом клинических проявлений, от самозаживляющихся кожных поражений до фатальных висцеральных инфекций.Среди наиболее важных вопросов исследования Leishmania — почему некоторые виды, такие как L. donovani , инфицируют внутренние органы, тогда как другие виды, такие как L. major , остаются в коже. Детерминанты висцерального лейшманиоза все еще плохо изучены, хотя геномные, иммунологические и животные модели начинают давать важную информацию об этом заболевании. В этом обзоре мы обсуждаем факторы переносчиков, хозяев и патогенов, которые опосредуют развитие висцерального лейшманиоза.Мы исследуем распространение паразита от первоначального места укуса песчаной мухи до внутренних органов и его способность выжить там. Идентификация детерминант висцерального заболевания требуется для понимания эволюции заболевания, понимания механизмов выживания висцеральных органов и, возможно, для разработки более эффективных вмешательств для этого заболевания, которому в значительной степени не уделяется должного внимания.

Образец цитирования: McCall L-I, Zhang W-W, Matlashewski G (2013) Детерминанты развития болезни висцерального лейшманиоза.PLoS Pathog 9 (1): e1003053. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003053

Редактор: Четан Э. Читнис, Международный центр генной инженерии и биотехнологии, Индия

Опубликован: 3 января 2013 г.

Авторские права: © 2013 McCall et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Эта работа была поддержана Канадским институтом исследований в области здравоохранения (CIHR, номер гранта № 10532, http://www.cihr-irsc.gc.ca/). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Лейшманиоз — это забытая тропическая болезнь, вызываемая простейшими Leishmania , которые передаются млекопитающим-хозяевам инфицированной песчаной мухой. Leishmania имеют диморфный жизненный цикл, в котором паразиты проживают как внеклеточные промастиготы в векторе и как внутриклеточные амастиготы в макрофагах-хозяевах млекопитающих [1]. Лейшманиоз включает целый спектр клинических проявлений, от кожных поражений в месте укуса песчаной мухи до системного висцерального лейшманиоза (таблица 1). Различные клинические проявления связаны с разной степенью метастазирования паразитов, от паразитов, таких как L. major , которые остаются в кожных поражениях, до распространения во внутренние органы при висцеральном лейшманиозе, вызываемом L.donovani . Здесь мы сосредоточимся на самой тяжелой форме заболевания — висцеральном лейшманиозе.

Висцеральный лейшманиоз занимает второе место по смертности и четвертое по заболеваемости среди тропических болезней: от 20 000 до 40 000 случаев смерти в год [2] и более 2 миллионов потерянных лет жизни с поправкой на инвалидность [3]. Симптомы включают гепатоспленомегалию, высокую температуру, панцитопению и гипергаммаглобулинемию, и болезнь почти всегда заканчивается летальным исходом, если ее не лечить [1], [4]. Идентификация факторов, опосредующих развитие висцерального лейшманиоза, очень важна для понимания механизмов прогрессирования заболевания и выживания паразитов.

Переход от кожи к внутренним органам

Переносчик песчаной мухи разрывает кровеносные сосуды во время кормления, поэтому паразиты попадают внутрикожно в лужу крови [5]. Свободные амастиготы были обнаружены в кровотоке и могут напрямую доставляться в органы, фильтрующие кровь [6]. В качестве альтернативы возможное распространение на внутренние органы может включать перемещение инфицированных клеток. Нейтрофилы — это самые ранние клетки, попавшие в место укуса песчаной мухи [7], [8], и представляют собой первую инфицированную популяцию клеток [9].Затем инфицированные нейтрофилы или свободные паразиты поглощаются дендритными клетками и макрофагами, которые мигрируют от места укуса [9]. Популяция дермальных дендритных клеток, инфицированных в ранние моменты времени, может различаться между L. major и L. donovani [7], и есть свидетельства того, что L. donovani — инфицированные макрофаги и дендритные клетки покидают места внутрикожных инъекций в более высоких местах. численностью более инфицированных клеток L. major [10]. Однако путь, по которому инфицированные клетки в конечном итоге достигают внутренних органов, остается малоизученным.

Экспериментальная подкожная игла инфекция L. major у мышей BALB / c связана с пролиферацией паразитов и развитием поражений в месте инъекции, а также с распространением паразита во внутренние органы [11]. Распространение L. major на внутренние органы не происходит у мышей C57BL / 6, что указывает на важную роль иммунного ответа хозяина в контроле висцерализации [11]. Для сравнения, подкожная инъекция L. donovani мышам BALB / c вызывает только минимальный отек в месте инъекции и не распространяется на внутренние органы [12].Следовательно, эти модели подкожной инфекции не точно отражают ситуацию у людей, где L. donovani , но не L. major , метастазируют во внутренние органы.

Модели внутрикожной инфекции были разработаны у мышей BALB / c [13] и у хомяков [14], у которых паразиты очищаются от кожи и распространяются во внутренние органы. Однако для обеих моделей доза инокулята в 100–1000 раз превышает дозу естественного инокулята песчаной мухи [15].Тем не менее, эти модели более точно имитируют естественные пути заражения висцерального заболевания и могут обеспечить лучшее понимание клеток и путей, участвующих в достижении висцеральных органов.

Выживание в стрессе: распространение паразитов во внутренних органах

Экспериментальная внутривенная инъекция Leishmania мышам позволяет обойти нормальную потребность паразита в переходе от кожи к внутренним органам и, следовательно, сосредоточена исключительно на выживании паразитов в печени и селезенке.Однако, хотя модели внутривенной инфекции мышей BALB / c обычно используются для изучения висцерального лейшманиоза, они не полностью отражают прогрессирование висцерального лейшманиоза у человека. У мышей инфекция в печени проходит самостоятельно, в то время как инфекция селезенки прогрессирует, а в целом инфекция протекает бессимптомно [16]. Напротив, заражение хомяков связано с симптоматическим заболеванием и может привести к летальному исходу [17].

Тем не менее, внутривенное инфицирование кожными видами, такими как L.major связан с ограниченным бременем паразитов в печени и селезенке, в то время как внутривенное инфицирование висцеротропными L. donovani и L. infantum приводит к высоким уровням висцеральной инфекции [18]. Следовательно, независимо от механизма выхода из кожи, кожные и висцеральные виды сильно различаются: висцеральные виды гораздо лучше приспособлены к выживанию и размножению во внутренних органах, чем кожные виды.

Температура внутри инфицированной дермы подушечки лап мыши колеблется от 28 ° C до 32 ° C [19], тогда как лихорадка при висцеральном лейшманиозе превышает 40 ° C [20].Поэтому висцеротропные паразиты должны выдерживать более высокие температуры, чем кожные, и действительно, промастиготы кожных видов значительно более чувствительны к тепловому шоку, чем промастиготы висцеральных видов [21], [22]. Кроме того, трансфекция некоторых генов L. donovani в L. major увеличивала выживаемость L. major при более высоких температурах и висцерализации [18], [21], [23].

Сама по себе лихорадка также может усиливать иммунный ответ за счет увеличения миграции дендритных клеток и нейтрофилов, продукции провоспалительных цитокинов и активности клеток Th2 [24].Учитывая, что лихорадка увеличивает выработку окислителей фагоцитарными клетками [24], ожидается, что висцеротропные виды будут более устойчивы к окислителям, чем кожные: L. donovani более устойчивы к оксиду азота (NO) и перекиси водорода, чем L. major [25].

Популяция макрофагов-хозяев, нацеленная на Leishmania , также различается между кожными и висцеральными видами: кожные виды инфицируют воспалительные макрофаги, происходящие из моноцитов, и дендритные клетки [9], [26], в то время как висцеральные виды инфицируют клетки Купфера, макрофаги селезенки и костный мозг. макрофаги [27].Эти разные популяции макрофагов экспрессируют разные уровни молекул клеточной поверхности [28] и NRAMP1, переносчика катионов, связанного с устойчивостью к Leishmania [29]. Они также различаются по своей реакции на стимуляцию IFNγ и по способности продуцировать цитокины, активировать Т-лимфоциты и убивать патогены [30] — [32]. Следовательно, кожные и висцеральные виды адаптировались к репликации в различных средах макрофагов хозяина. Однако никаких прямых сравнений восприимчивости и убивающего потенциала этих различных популяций макрофагов во время инфекции Leishmania не проводилось.

Хозяин, определяющие висцеральный лейшманиоз

Отношение субклинического к симптоматическому висцеральному лейшманиозу оценивается до 18 к 1 [33], демонстрируя, что у многих людей, инфицированных висцеральным лейшманиозом , развивается эффективный иммунный ответ и не проявляется клиническое заболевание. . Генетический фон хозяина влияет на развитие болезни [34], [35] (обзор в [36] — [38]). В частности, NRAMP1 играет ключевую роль в предрасположенности к висцеральным заболеваниям [39].Ряд цитокинов, хемокинов и их рецепторов (TNFα [40]; IL4 [41]; TGFβ [42]; рецептор IL2 [43]; CXCR2 [44]), а также маннан-связывающий лектин [45] и Дельта-подобный 1 лиганд Notch 3 (DLL1) [46] также ассоциирован с симптоматическим по сравнению с бессимптомным заболеванием. Однако в значительной степени неизвестно, насколько глубоко проникают полиморфизмы в эти гены иммунного ответа хозяина, чтобы вызвать висцеральный лейшманиоз в человеческой популяции в эндемичных регионах.

Помимо генетических факторов, приобретенные характеристики, такие как СПИД (см. Обзор [47]), предвзятость к паразиту внутриутробно [48], недоедание [49], [50] и молодость [51], [52], может также увеличить риск развития симптоматического лейшманиоза.Все это связано с нарушением иммунного ответа против паразита. Висцеральный лейшманиоз у лиц с коинфекцией ВИЧ может быть вызван штаммами и видами, которые обычно вызывают кожные заболевания [53], и связан с проявлениями атипичного заболевания, такими как наличие кожных поражений, а также висцеральной паразитемии [54].

В целом, эти наблюдения показывают, что для борьбы с инфекцией необходим эффективный клеточный иммунный ответ Th2. Этот ответ включает высвобождение IL12 антигенпрезентирующими клетками, что приводит к дифференцировке клеток Th2.Они высвобождают IFNγ, что приводит к активации макрофагов и выработке лейшманицидного NO [55]. Снижение продукции NO способствует висцеральной диссеминации после кожной инфекции L. major у мышей [56]. Напротив, подкожная самоограничивающаяся инфекция, вызываемая L. donovani , была связана с сильным продуцированием NO [12]. Однако одного Th2 / IFNγ-опосредованного ответа недостаточно для защиты от заболевания, поскольку пациенты с висцеральным лейшманиозом способны продуцировать IFNγ в ответ на антиген Leishmania [57].Заболевание сильно коррелирует с выработкой большого количества IL10 [57], [58], иммунодепрессивного цитокина, который подавляет лейшманицидные иммунные функции (обзор в [59]).

Векторы, определяющие висцеральный лейшманиоз

L. chagasi , передающийся через Lutzomyia longipalpis москитов, которые могут вызывать кожный или висцеральный лейшманиоз в некоторых частях Южной Америки. Слюна москитов из кожной области вызвала низкий уровень вазодилатации и способствовала набуханию подушечек лап после подкожной инфекции у мышей, тогда как слюна москитов, собранная в висцеральной области, вызывала более сильное расширение сосудов, но не усиливала образование кожных повреждений [60].Это предполагает, что более сильное расширение сосудов способствует лучшему доступу паразитов к висцеральным органам и что виды переносчиков могут влиять на развитие болезни. Однако это может не быть общей разницей между переносчиками кожных и висцеральных видов Leishmania : анализ последовательности белков слюнных желез видов Phlebotomus , ассоциированных с кожными случаями L. infantum в Старом Свете, показал, что его белки слюны были более близки к векторам, передающим висцеральный L.donovani и L. infantum , чем переносчики кожных L. major и L. tropica [61].

Количество паразитов, передаваемых москитами, также может влиять на исход болезни. Более высокая инфекционная доза может способствовать усилению местного иммунного ответа, который ограничивает распространение паразита, тем самым предотвращая распространение во внутренние органы [15].

Наконец, иммунитет к белкам слюны песчаных мух был связан с защитой от висцерального лейшманиоза у хомяков [14], а также может быть защитным у людей [62] — [64].Роль песчаной мухи в патологии болезней — область, требующая большего внимания.

Паразитарные детерминанты висцерального лейшманиоза

Хотя характеристики переносчика и хозяина влияют на прогрессирование симптоматического заболевания, характеристики паразита являются наиболее важным определяющим фактором, который отличает кожное заболевание от висцерального. Например, хотя L. infantum был связан преимущественно с висцеральным лейшманиозом, некоторые подвиды также могут вызывать кожный лейшманиоз [65].Подвидоспецифичные различия L. infantum сохранялись после внутривенного инфицирования инбредных мышей: штаммов L. infantum от кожных пациентов не смогли установить висцеральную инфекцию, в отличие от штаммов L. infantum от висцеральных пациентов [66]. Это продемонстрировало, что генетические различия между подвидами L. infantum определяют патологию заболевания. Различия в видоспецифичных генах, полиморфизмах генов, псевдогенах и уровнях экспрессии генов вирулентности и стрессовой реакции могут вносить вклад в различия в патологии заболевания.

Семейство генов A2 представляет собой прототип гена, необходимого для висцерализации. Он экспрессируется в L. donovani и L. infantum , тогда как он является псевдогеном у некоторых кожных видов, таких как L. major и L. tropica [67], [68]. Гены A2 расположены в тандемных массивах на хромосоме 22 [69] и кодируют семейство белков от 42 до 100 кДа, которые почти полностью состоят из 40-90 копий одной и той же повторяющейся последовательности из десяти аминокислот [70].Подавление А2 антисмысловой РНК [71] или частичный нокаут генов А2 [18] приводили к снижению количества паразитов в печени при инфицировании мышей BALB / c. Напротив, введение генов A2 в L. major усиливало способность инфицированных L. major клеток мигрировать из дермы и увеличивало выживаемость паразитов во внутренних органах [10]. Аналогичным образом, экспрессия L. donovani A2 в L. tarentolae (вид ящерицы Leishmania ) усилила L.tarentolae во внутренних органах мышей [72]. Наконец, экспрессия A2 подавляется при посткала-азарном кожном лейшманиозе человека (PKDL), где паразит L. donovani перемещается на кожу после успешного лечения [73]. В целом, эти результаты указывают на ключевую роль A2 в выживании паразитов во внутренних органах. Экспрессия гена A2 индуцируется дифференцировкой промастигот в амастиготы [74] и множеством стрессов, включая тепловой шок [21], стресс развернутого белка (UPR) [75] и стресс неправильно свернутого белка [76].A2 защищает от теплового шока [21] и окислительного стресса [77], и это может позволить паразиту выжить в более теплых внутренних органах, а также противостоять защите хозяина. Примечательно, что A2 в настоящее время является ведущим кандидатом для вакцины против висцерального лейшманиоза у собак и, возможно, людей [78].

Завершение геномов L. major, L. donovani, L. braziliensis, и L. mexicana [79] выявило только 19 L. donovani -специфических генов (из более чем 8000 генов), которые отсутствуют. или обнаружены в виде псевдогенов в кожных тканях [80].Способность некоторых из этих генов способствовать выживанию паразитов во внутренних органах была исследована путем эктопической экспрессии их в L. major и мониторинга количества паразитов в селезенке и печени у мышей BALB / c [81] — [83]. Интересно, что три гена, специфичных для L. donovani , могут способствовать выживанию L. major во внутренних органах, включая ортологи LinJ.28.0340, LinJ.15.0900, и LinJ.36.2480 [82]. Список генов, идентифицированных таким образом как потенциально вовлеченных в висцеральное заболевание, представлен в таблице 2.Нокаут LinJ.28.0340 в L. donovani также снижает выживаемость паразитов во внутренних органах [82]. LinJ.28.0340 представляет собой цитозольный белок с неизвестной функцией [82], LinJ.15.0900 представляет собой переносчик нуклеотидного сахара, локализованный в аппарате Гольджи [83], а LinJ.36.2480 представляет собой цитозольную глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу. , фермент, ограничивающий скорость, участвующий в метаболизме глюкозы и выработке АТФ [82]. Воздействие LinJ.36.2480 о выживании паразитов во внутренних органах предполагает, что выработка энергии может быть важным различием между кожными и висцеральными видами [82]. Однако, помимо LinJ.28.0340 , эти гены присутствуют в L. mexicana [82], [83], и некоторые из них также способствуют усилению отека подушечек стопы, что делает их общими факторами вирулентности, а не факторами, способствующими висцерализации. .

Хотя трансфекция этих L. donovani -специфических генов в L.major увеличивал выживаемость паразитов во внутренних органах, ни один из них не смог полностью восстановить вирулентность L. major до того же уровня, что и L. donovani. Это утверждает, что комбинации L. donovani -специфических генов и других факторов, таких как амплификации генов, полиморфизмы и различия в посттранскрипционной регуляции, могут играть важную роль в висцеральной инфекции [82].

Дополнительные генетические детерминанты висцеральных заболеваний

Существует большое количество вариаций числа копий хромосом между L.donovani и между видами Leishmania [79], [84]. Эффекты дозировки генов могут изменять уровни экспрессии белков между кожными и висцеральными видами, некоторые из которых могут влиять на тропизм и патологию паразитов. Исследования на микрочипах также показали значительные различия в профиле мРНК между L. major и L. infantum для протеаз, киназ, антиоксидантов, ферментов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов [85], и поверхностных белков, таких как gp46 и члены семейства протеофосфогликанов [85]. 86].Однако экспрессия белка в Leishmania в значительной степени регулируется посттранскрипционно, и существует лишь слабая корреляция между уровнями мРНК и белка [87].

Из протеомного сравнения L. major и L. donovani трудно сделать выводы из-за высокой вариабельности между видами [88]. Однако протеомный анализ может быть более информативным, если эти методы применяются к штаммам одного и того же вида, вызывающим разные проявления болезни, таким как, например, разные L.Infantum , вызывающие кожные и висцеральные заболевания [65]. Наконец, изменения в посттрансляционных модификациях также могут быть важны. Действительно, другой профиль фосфорилирования наблюдался для вирулентных и авирулентных штаммов L. donovani во время теплового шока [89]. Таким образом, применение этих и других протеомных методов к тщательно отобранным изолятам Leishmania может быть более эффективным для определения соответствующих детерминант висцерального заболевания.

Также представляет интерес рассмотреть, как генетически различные виды Leishmania изменяют экспрессию генов макрофагов хозяина. L. donovani или L. major индуцировали удивительно похожие профили экспрессии генов макрофагов, хотя L. donovani индуцировали более высокие уровни Cox2 и простагландин E-синтазы, чем L. major [90]. Оба эти фермента являются частью пути биосинтеза PGE2, который был связан с повышенным уровнем инфекции внутренних органов [91]. Спермин / спермидин N1-ацилтрансфераза 1, фермент, ограничивающий скорость метаболизма полиаминов, также был выше у L.donovani — инфицированные клетки [90], и это может увеличивать продукцию полиаминов, что способствует более высокому уровню роста паразитов [92].

L. major также индуцировал большее рекрутирование лейкоцитов, чем L. donovani в модели инфекции с воздушным мешком, с повышенной экспрессией хемокинов, хемокиновых рецепторов и провоспалительных цитокинов [93]. Инфекция дендритных клеток L. major также была связана с более высокой продукцией IL12, чем инфекция L. donovani , что будет способствовать усилению активации Т-хелперных клеток и уничтожению паразитов [94].Точно так же продукция TNFα инфицированными моноцитами выше после инфицирования L. major , чем L. infantum [95]. Более высокий провоспалительный ответ на L. major может ограничить его кожными участками и уменьшить его распространение на внутренние органы. Эти и другие различные эффекты на макрофаги хозяина требуют дальнейшего изучения, чтобы определить, влияют ли они на окончательный исход инфекции.

Перспективы будущей работы

Наше понимание детерминант висцеральных заболеваний и взаимодействия факторов хозяина, переносчиков и паразитов значительно улучшилось, и это привело к выводу, что генетические различия между видами являются основным определяющим фактором кожных или висцеральное заболевание.Однако есть ряд вопросов, на которые необходимо ответить, чтобы прояснить эволюцию висцеральных заболеваний и ключевые генетические различия паразитов, и они изложены в Таблице 3.

Один из наиболее многообещающих новых подходов к выявлению новых детерминант висцеральных заболеваний включает половое скрещивание различных видов Leishmania с инфицированными москитами [96], [97]. Этот подход может идентифицировать ключевые области генома L. donovani , необходимые для висцерального заболевания. Еще один многообещающий подход — внимательно изучить геном редкого L.donovani , вызывающие кожные заболевания, например, в Шри-Ланке, где L. donovani ответственны за эпидемию кожного лейшманиоза [98]. Будет важно определить, как эти штаммы L. donovani ведут себя на животных моделях, и посредством секвенирования генома выявить потенциальные делеции, псевдогены и полиморфизмы. Возможно экспериментальное исправление генетических дефектов в этих ослабленных изолятах L. donovani для определения ключевых генетических детерминант, связанных с висцеральными заболеваниями.

Одна из проблем изучения генома Leishmania заключается в том, что большинство генов не имеют гомологии с генами известных функций от высших эукариот. В самом деле, хотя несколько видоспецифичных генов связаны с висцеральными заболеваниями на животных моделях [10], [81], [82], роль большинства из них еще предстоит определить. Требуется определение функции генов, которому потенциально может помочь идентификация релевантных белок-белковых взаимодействий.

Висцеральный лейшманиоз — одна из наиболее смертоносных забытых тропических болезней [3], тесно связанная с бедностью [99].Лучшее понимание факторов, опосредующих висцеральное заболевание, поможет определить лучшие лекарственные мишени, иммуномодуляторы и эпидемиологические маркеры вирулентности и потенциальных вакцин, которые поддержат усилия по ликвидации болезни, которые окажут значительное влияние на беднейшие регионы эндемичных стран. .

Ссылки

1. 1. Мюррей Х.В., Берман Д.Д., Дэвис С.Р., Саравиа Н.Г. (2005) Достижения в области лейшманиоза. Ланцет 366: 1561–1577.
2. 2. Альвар Дж., Велес И.Д., Берн С., Эрреро М., Дезье П. и др. (2012) Лейшманиоз во всем мире и глобальные оценки его заболеваемости. PLoS ONE 7: e35671.
3. 3. Mathers CD, Ezzati M, Lopez AD (2007) Измерение бремени забытых тропических болезней: структура глобального бремени болезней. PLoS Negl Trop Dis 1: e114.
4. 4. Берн С., Магуайр Дж. Х., Альвар Дж. (2008) Сложности оценки бремени болезней, связанных с лейшманиозом.PLoS Negl Trop Dis 2: e313.
5. 5. Bates PA (2007) Передача метациклических промастигот Leishmania мухами-флеботоминами. Int J Parasitol 37: 1097–1106.
6. 6. de Souza EP, Pereira APE, Machado FCS, Melo MF, Souto-Padron T. и др. (2001) Возникновение паразитемии Leishmania donovani в плазме инфицированных хомяков. Acta Trop 80: 69–75.
7. 7. Thalhofer CJ, Chen YN, Sudan B, Love-Homan L, Wilson ME (2011) Лейкоциты проникают в кожу и дренируют лимфатические узлы в ответ на простейшее Leishmania infantum chagasi.Заражение иммунной 79: 108–117.
8. 8. Питерс Н.С., Кимблин Н., Секундино Н., Камхави С., юрист П. и др. (2009) Векторная передача Leishmania отменяет индуцированный вакциной защитный иммунитет. PLoS Pathog 5: e1000484.
9. 9. Ribeiro-Gomes FL, Peters NC, Debrabant A, Sacks DL (2012) Эффективный захват инфицированных нейтрофилов дендритными клетками кожи подавляет ранний ответ против лейшмании. PLoS Pathog 8: e1002536.
10. 10. Чжан У.В., Мендез С., Гош А., Майлер П., Ивенс А. и др.(2003) Сравнение локуса гена A2 у Leishmania donovani и Leishmania major и его контроль над кожной инфекцией. J Biol Chem 278: 35508–35515.
11. 11. Laskay T, Diefenbach A, Rollinghoff M, Solbach W (1995) Раннее сдерживание паразитов имеет решающее значение для устойчивости к основной инфекции Leishmania. Eur J Immunol 25: 2220–2227.
12. 12. Melby PC, Yang YZ, Cheng J, Zhao WG (1998) Региональные различия в клеточном иммунном ответе на экспериментальную кожную или висцеральную инфекцию Leishmania donovani.Заражение иммунной 66: 18–27.
13. 13. Ахмед С., Кольменарес М., Сунг Л., Голдсмит-Пестана К., Мюнстерманн Л. и др. (2003) Модель внутрикожной инфекции для изучения патогенеза и вакцин от висцерального лейшманиоза у мышей. Infect Immun 71: 401–410.
14. 14. Гомес Р., Тейшейра С., Тейшейра М.Дж., Оливейра Ф., Менезеш М.Дж. и др. (2008) Иммунитет к белку слюны переносчика песчаных мух защищает от фатального исхода висцерального лейшманиоза на модели хомяка. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 7845–7850.
15. 15. Майя С., Себлова В., Садлова Дж., Вотипка Дж., Вольф П. (2011) Экспериментальная передача Leishmania infantum двумя основными переносчиками: сравнение висцеротропного и дермотропного штаммов. PLoS Negl Trop Dis 5: e1181.
16. 16. Engwerda CR, Ato M, Kaye PM (2004) Макрофаги, патология и устойчивость паразитов при экспериментальном висцеральном лейшманиозе. Тенденции Parasitol 20: 524–530.
17. 17. Nieto A, Dominguez-Bernal G, Orden JA, De La Fuente R, Madrid-Elena N и др.(2011) Механизмы устойчивости и восприимчивости к экспериментальному висцеральному лейшманиозу: мышь BALB / c по сравнению с моделью сирийского хомяка. Vet Res 42: 39
18. 18. Zhang WW, Matlashewski G (2001) Характеристика кластера генов A2-A2rel у Leishmania donovani: участие A2 в висцерализации во время инфекции. Мол микробиол 39: 935–948.
19. 19. Скотт П. (1985) Нарушение лейшманицидной активности макрофагов при температуре кожи. Parasite Immunol 7: 277–288.
20. 20. Wittner M, Tanowitz HB (2000) Лейшманиоз у младенцев и детей. Semin Pediatr Infect Dis 11: 196–201.
21. 21. McCall LI, Matlashewski G (2010) Локализация и индукция фактора вирулентности A2 у Leishmania: доказательства того, что A2 является белком реакции на стресс. Мол микробиол 77: 518–530.
22. 22. Callahan HL, Portal IF, Bensinger SJ, Grogl M (1996) Leishmania spp: температурная чувствительность промастигот in vitro как модель тропизма in vivo.Exp Parasitol 84: 400–409.
23. 23. Хойер С., Меллентин К., Шилхабель М., Платцер М., Клос Дж. (2001) Использование генетической комплементации для идентификации генов, которые определяют видоспецифический органный тропизм Leishmania. Med Microbiol Immunol 190: 43–46.
24. 24. Beachy SH, Repasky EA (2011) К установлению температурных порогов для иммунологического воздействия теплового воздействия на человека. Int J Hyperthermia 27: 344–352.
25. 25. Саркар А., Гош С., Пакраши С., Рой Д., Сен С. и др.(2012) Штаммы Leishmania, вызывающие самовосстановление кожного лейшманиоза, более подвержены окислительному стрессу. Free Radic Res 46: 665–673.
26. 26. Де Трез К., Магез С., Акира С., Риффель Б., Карлье Й. и др. (2009) воспалительные дендритные клетки, продуцирующие iNOS, составляют основной тип инфицированных клеток во время фазы основной хронической инфекции Leishmania у мышей, устойчивых к C57BL / 6. PLoS Pathog 5: e1000494.
27. 27. Кэй П., Скотт П. (2011) Лейшманиоз: сложность взаимодействия между хозяином и патогеном.Nat Rev Microbiol 9: 604–615.
28. 28. Тейлор П.Р., Мартинес-Помарес Л., Стейси М., Лин Х. Х., Браун Г. Д. и др. (2005) Рецепторы макрофагов и иммунное распознавание. Анну Рев Иммунол 23: 901–944.
29. 29. Оливье М., Таннер CE (1987) Восприимчивость популяций макрофагов к инфекции in vitro Leishmania donovani. Заражение иммунной 55: 467–471.
30. 30. Redmond HP, Shou J, Gallagher HJ, Kelly CJ, Daly JM (1993) Макрофагозависимые кандидацидные механизмы в мышиной системе.Сравнение кандидацидных механизмов мышиных клеток Купфера и перитонеальных макрофагов. J Immunol 150: 3427–3433.
31. 31. Лю GW, Xia XP, Gong SL, Zhao Y (2006) Гетерогенность макрофагов: разница между перитонеальным экссудатом мыши и макрофагами F4 / 80 (+) селезенки. J Cell Physiol 209: 341–352.
32. 32. Rutherford MS, Witsell A, Schook LB (1993) Механизмы, генерирующие функционально гетерогенные макрофаги: еще раз о хаосе. J Leukoc Biol 53: 602–618.
33. 33.Бадаро Р., Джонс Т.К., Лоренцо Р., Серф Б.Дж., Сампайо Д. и др. (1986) Проспективное исследование висцерального лейшманиоза в эндемичной зоне Бразилии. J Infect Dis 154: 639–649.
34. 34. Jeronimo SMB, Duggal P, Ettinger NA, Nascimento ET, Monteiro GR, et al. (2007) Генетическая предрасположенность к самолечению инфекции, вызванной простейшими Leishmania chagasi: сканирование всего генома. J InfectDis 196: 1261–1269.
35. 35. Джеймисон С.Е., Миллер Е.Н., Пикок С.С., Факиола М., Уилсон М.Э. и др.(2007) Полногеномное сканирование генов восприимчивости к висцеральному лейшманиозу в Бразилии. Гены иммунной 8: 84–90.
36. 36. Sakthianandeswaren A, Foote SJ, Handman E (2009) Роль генетики хозяина в лейшманиозе. Тенденции Parasitol 25: 383–391.
37. 37. Блэквелл Дж. М., Факиола М., Ибрагим М. Е., Джеймисон С. Е., Джеронимо С. Б. и др. (2009) Генетика и висцеральный лейшманиоз: мышей и человека. Parasite Immunol 31: 254–266.
38. 38. Липольдова М., Демант П. (2006) Генетическая предрасположенность к инфекционным заболеваниям: уроки на мышиных моделях лейшманиоза.Нат Рев Генет 7: 294–305.
39. 39. Бучетон Б., Абель Л., Хейр М.М., Миргани А., Эль-Сафи С.Х. и др. (2003) Генетический контроль висцерального лейшманиоза в суданской популяции: тестирование гена-кандидата указывает на связь с областью NRAMP1. Гены иммунной 4: 104–109.
40. 40. Karplus TM, Jeronimo SMB, Chang H, Helms BK, Burns TL, et al. (2002) Связь между локусом фактора некроза опухоли и клиническим исходом инфекции Leishmania chagasi. Заражение иммунной 70: 6919–6925.
41. 41. Мохамед Х.С., Ибрагим М.Э., Миллер Э.Н., Пикок С.С., Халил ЕАГ и др. (2003) Генетическая предрасположенность к висцеральному лейшманиозу в Судане: связь и связь с IL4 и IFNGR1. Гены иммунной 4: 351–355.
42. 42. Frade AF, de Oliveira LC, Costa DL, Costa CHN, Aquino D и др. (2011) Полиморфизмы генов TGFB1 и IL8 и восприимчивость к висцеральному лейшманиозу. Заразить Genet Evol 11: 912–916.
43. 43. Bucheton B, Argiro L, Chevillard C, Marquet S, Kheir MM, et al.(2007) Идентификация нового полиморфизма G245R в проксимальном домене бета-мембраны рецептора IL-2, связанного с висцеральным лейшманиозом человека. Genes Immun 8: 79–83.
44. 44. Мехротра С., Факиола М., Ооммен Дж., Джеймисон С.Е., Мишра А. и др. (2011) Генетическая и функциональная оценка роли CXCR1 и CXCR2 в восприимчивости к висцеральному лейшманиозу на северо-востоке Индии. BMC Med Genet 12: 162.
45. 45. Алонсо Д.П., Ferreira AFB, Ribolla PEM, Santos IKFDM, Cruz MDSPE и др.(2007) Генотипы гена маннан-связывающего лектина и предрасположенность к висцеральному лейшманиозу и клиническим осложнениям. Журнал Infect Dis 195: 1212–1217.
46. 46. Мехротра С., Факиола М., Мишра А., Сударшан М., Тивари П. и др. (2012) Генетическая и функциональная оценка роли DLL1 в восприимчивости к висцеральному лейшманиозу в Индии. Infect Genet Evol 12: 1195–1201.
47. 47. Desjeux P, Alvar J (2003) Сопутствующие инфекции Leishmania / ВИЧ: эпидемиология в Европе.Ann Trop Med Parasitol 97 Suppl 1: 3–15.
48. 48. Осорио Ю., Родригес Л.Д., Бонилья Д.Л., Пениче А.Г., Энао Х. и др. (2012) Врожденная передача экспериментального лейшманиоза на модели хомяка. Ам Дж. Троп Мед Хиг 86: 812–820.
49. 49. Dye C, Williams BG (1993) Недоедание, возраст и риск паразитарных заболеваний: еще раз о висцеральном лейшманиозе. Proc Biol Sci 254: 33–39.
50. 50. Maciel BLL, Lacerda HG, Queiroz JW, Galvao J, Pontes NN, et al.(2008) Связь нутритивного статуса с реакцией на инфекцию Leishmania chagasi. Am J Trop Med Hyg 79: 591–598.
51. 51. Мюллер И., Хайлу А., Чой Б.С., Абебе Т., Фуэнтес Дж. М. и др. (2008) Возрастное изменение активности аргиназы влияет на тяжесть лейшманиоза. PLoS Negl Trop Dis 2: e235.
52. 52. Сингх Н., Самант М., Гупта С.К., Кумар А., Дубе А. (2007) Возрастная популяционная кинетика и иммунологические реакции Leishmania donovani у хомяков.Parasitol Res 101: 919–924.
53. 53. Gramiccia M (2003) Идентификация и изменчивость паразитов, вызывающих лейшманиоз, у ВИЧ-инфицированных пациентов в Италии. Энн Троп Мед Паразитол 97: 65–73.
54. 54. Сантос-Оливейра-младший, Да-Крус А.М., Пирес LHS, Куполильо Э., Кулс К. и др. (2011) История болезни: атипичные поражения как признак кожного распространения висцерального лейшманиоза у пациента с положительным вирусом иммунодефицита человека, одновременно инфицированного двумя висцеротропными видами Leishmania.Am J Trop Med Hyg 85: 55–59.
55. 55. Stanley AC, Engwerda CR (2007) Баланс иммунитета и патологии при висцеральном лейшманиозе. Immunol Cell Biol 85: 138–147.
56. 56. Diefenbach A, Schindler H, Rollinghoff M, Yokoyama WM, Bogdan C (1999) Требование NO-синтазы 2 типа для передачи сигналов IL-12 при врожденном иммунитете. Наука 284: 951–955.
57. 57. Сингх О.П., Гидвани К., Кумар Р., Найлен С., Джонс С.Л. и др. (2012) Переоценка иммунных коррелятов висцерального лейшманиоза у человека, определяемых высвобождением цитокинов в цельной крови.Clin Vaccine Immunol 19: 961–966.
58. 58. Верма С., Кумар Р., Катара Г.К., Сингх Л.С., Неги Н.С. и др. (2010) Количественная оценка паразитарной нагрузки в клинических выборках пациентов с лейшманиозом: уровень IL-10 коррелирует с паразитарной нагрузкой при висцеральном лейшманиозе. PLoS ONE 5: e10107.
59. 59. Nylen S, Sacks D (2007) Интерлейкин-10 и патогенез висцерального лейшманиоза человека. Тенденции Immunol 28: 378–384.
60. 60. Варбург А., Сараива Е., Ланзаро Г.К., Титус Р.Г., Нева Ф. (1994) Слюна видов-братьев Lutzomyia longipalpis отличается по своему составу и способности усиливать лейшманиоз.Философский журнал Trans R Soc Lond B Biol Sci 345: 223–230.
61. 61. Рохушова И., Субрахманьям С., Вольфова В., Мю Дж., Вольф П. и др. (2012) Транскриптомы и протеомы слюнных желез Phlebotomus tobbi и Phlebotomus sergenti, переносчиков лейшманиоза. PLoS Negl Trop Dis 6: e1660.
62. 62. Виньяс В., Андраде Б.Б., Паес Ф., Бомура А., Кларенсио Дж. И др. (2007) Человеческий иммунный ответ против слюны после экспериментального воздействия вектора висцерального лейшманиоза, Lutzomyia longipalpis.Eur J Immunol 37: 3111–3121.
63. 63. Гомес Р. Б., Бродскин Ю., де Оливейра К. И., Коста Дж., Миранда Дж. К. и др. (2002) Сероконверсия против слюны Lutzomyia longipalpis одновременно с развитием гиперчувствительности замедленного типа против Leishmania chagasi. J Infect Dise 186: 1530–1534.
64. 64. Aquino DMC, Caldas AJM, Miranda JC, Silva AAM, Barral-Netto M и др. (2010) Краткий отчет: эпидемиологическое исследование связи между антителами против Lutzomyia longipalpis в слюне и развитием гиперчувствительности замедленного типа к антигену Leishmania.Ам Дж. Троп Мед Хиг 83: 825–827.
65. 65. Gradoni L, Gramiccia M (1994) Leishmania infantum tropism: генотип штамма или иммунный статус хозяина? Паразитол сегодня 10: 264–267.
66. 66. Sulahian A, Garin YJF, Pratlong F, Dedet JP, Derouin F (1997) Экспериментальная патогенность висцеротропных и дермотропных изолятов Leishmania infantum от пациентов с ослабленным иммунитетом и иммунокомпетентных пациентов на мышиной модели. FEMS Immunol Med Microbiol 17: 131–138.
67. 67.Charest H, Matlashewski G (1994) Экспрессия гена развития у Leishmania donovani: дифференциальное клонирование и анализ гена, специфичного для стадии амастиготы. Mol Cell Biol 14: 2975–2984.
68. 68. Ghedin E, Zhang WW, Charest H, Sundar S, Kenney RT и др. (1997) Антительный ответ против белка, специфичного для стадии амастиготы Leishmania donovani, у пациентов с висцеральным лейшманиозом. Clin Diagn Lab Immunol 4: 530–535.
69. 69. Charest H, Zhang WW, Matlashewski G (1996) Экспрессия онтогенетических генов, специфичных для амастигот Leishmania donovani A2, опосредуется посттранскрипцией и включает элементы, расположенные в 3′-нетранслируемой области.J Biol Chem 271: 17081–17090.
70. 70. Zhang WW, Charest H, Ghedin E, Matlashewski G (1996) Идентификация и сверхэкспрессия специфичного для амастиготы белка A2 у Leishmania donovani. Mol Biochem Parasitol 78: 79–90.
71. 71. Zhang WW, Matlashewski G (1997) Потеря вирулентности у Leishmania donovani, дефицитного по амастигот-специфическому белку, A2. Proc Natl Acad Sci U S A 94: 8807–8811.
72. 72. Mizbani A, Taslimi Y, Zahedifard F, Taheri T, Rafati S (2011) Влияние гена A2 на инфекционность непатогенного паразита Leishmania tarentolae.Parasitol Res 109: 793–799.
73. 73. Sharma P, Gurumurthy S, Duncan R, Nakhasi HL, Salotra P (2010) Сравнительная экспрессия in vivo гена лейшмании, регулируемых амастиготами, при трех различных формах лейшманиоза. Паразитол Int 59: 262–4.
74. 74. Charest H, Matlashewski G (1994) Экспрессия гена развития у Leishmania donovani: дифференциальное клонирование и анализ гена, специфичного для стадии амастиготы. Mol Cell Biol 14: 2975–2984.
75. 75. Gosline SJC, Nascimento M, McCall LI, Zilberstein D, Thomas DY, et al.(2011) Внутриклеточные эукариотические паразиты обладают отчетливым развернутым белковым ответом. PLoS ONE 6: e19118.
76. 76. Барак Э., Амин-Спектор С., Герлиак Э., Гоярд С., Холланд Н. и др. (2005) Дифференциация Leishmania donovani в системе без хозяина: анализ восприятия сигнала и реакции. Mol Biochem Parasitol 141: 99–108.
77. 77. McCall LI, Matlashewski G (2012) Участие фактора вирулентности Leishmania donovani A2 в защите от тепла и окислительного стресса.Exp Parasitol 132: 109–15.
78. 78. Фернандес А.П., Коэльо Е.А., Мачадо-Коэльо Г.Л., Гримальди Г.Дж., Газзинелли Р.Т. (2012) Создание вакцины против амастигот от висцерального лейшманиоза: рациональность, обновление и перспективы. Curr Opin Microbiol 15: 476–485.
79. 79. Роджерс М.Б., Хилли Д.Д., Диккенс Н.Дж., Уилкс Дж., Бейтс П.А. и др. (2011) Вариация числа копий хромосом и генов допускает серьезные структурные изменения между видами и штаммами Leishmania. Genome Res 21: 2129–2142.
80. 80. Пикок С.С., Сигер К., Харрис Д., Мерфи Л., Руис Дж. С. и др. (2007) Сравнительный геномный анализ трех видов Leishmania, вызывающих различные заболевания человека. Нат Генет 39: 839–847.
81. 81. Zhang WW, Peacock CS, Matlashewski G (2008) Основанный на геноме подход, объединяющий отбор мышей in vivo для идентификации нового гена вирулентности у Leishmania. PLoS Negl Trop Dis 2: e248.
82. 82. Zhang WW, Matlashewski G (2010) Скрининг генов, специфичных для Leishmania donovani, необходимых для висцеральной инфекции.Мол микробиол 77: 505–517.
83. 83. Zhang WW, Chan KF, Song ZW, Matlashewski G (2011) Экспрессия нуклеотидного переносчика сахара Leishmania donovani в Leishmania major увеличивает выживаемость во внутренних органах. Exp Parasitol 129: 337–345.
84. 84. Даунинг Т., Имамура Х., Декайпере С., Кларк Т.Г., Кумбс Г.Х. и др. (2011) Полногеномное секвенирование нескольких клинических изолятов Leishmania donovani дает представление о структуре популяции и механизмах лекарственной устойчивости.Genome Res 21: 2143–2156.
85. 85. Рошетт А., Раймонд Ф., Убеда Дж. М., Смит М., Мессье Н. и др. (2008) Полногеномный анализ профилей экспрессии генов стадий развития Leishmania major и Leishmania infantum показывает существенные различия между этими двумя видами. BMC Genomics 9: 255
86. 86. Депледж Д.П., Эванс К.Дж., Ивенс А.С., Азиз Н., Маруф А. и др. (2009) Сравнительное профилирование экспрессии Leishmania: модуляция экспрессии генов между видами и в различных генетических фонах хозяина.PLoS Negl Trop Dis 3: e476.
87. 87. Лахав Т., Сивам Д., Вольпин Х., Ронен М., Циганков П. и др. (2011) Многоуровневая регуляция генов опосредует дифференцировку внутриклеточного патогена Leishmania. FASEB J 25: 515–525.
88. 88. Drummelsmith J, Brochu V, Girard I, Messier N, Ouellette M (2003) Картирование протеома простейшего паразита Leishmania и его применение для изучения мишеней лекарств и механизмов устойчивости. Протеомика клеток Mol 2: 146–155.
89. 89.Salotra P, Ralhan R, Sreenivas G (2000) Модуляция фосфорилирования белков, вызванная тепловым стрессом, в вирулентных промастиготах Leishmania donovani. Int J Biochem Cell Biol 32: 309–316.
90. 90. Грегори Д. Д., Сладек Р., Оливье М., Матлашевски Г. (2008) Сравнение эффектов инфекции Leishmania major или Leishmania donovani на экспрессию генов макрофагов. Заражение иммунной 76: 1186–1192.
91. 91. Анстед Дж. М., Чандрасекар Б., Чжао В. Г., Ян Дж., Перес Л. Е. и др.(2001) Недоедание изменяет врожденный иммунный ответ и увеличивает раннюю висцерализацию после инфекции Leishmania donovani. Инфекция иммунной 69: 4709–4718.
92. 92. Kropf P, Fuentes JM, Fahnrich E, Arpa L, Herath S, et al. (2005) Синтез аргиназы и полиаминов — ключевые факторы в регуляции экспериментального лейшманиоза in vivo. FASEB J 19: 1000–1002.
93. 93. Matte C, Olivier M (2002) Индуцированное лейшманией рекрутирование клеток во время ранней воспалительной реакции: модуляция провоспалительных медиаторов.J Infect Dis 185: 673–681.
94. 94. МакДауэлл М.А., Марович М., Лира Р., Браун М., Сакс Д. (2002) Примирование дендритных клеток человека лейшманией для индуцированной лигандом CD40 секреции интерлейкина-12p70 зависит от штамма и вида. Заражение иммунной 70: 3994–4001.
95. 95. Meddeb-Garnaoui A, Zrelli H, Dellagi K (2009) Влияние тропизма и вирулентности паразитов Leishmania на продукцию цитокинов инфицированными человеческими моноцитами. Clin Exp Immunol 155: 199–206.
96. 96.Sadlova J, Yeo M, Seblova V, Lewis MD, Mauricio I, et al. (2011) Визуализация флуоресцентных гибридов Leishmania donovani на ранней стадии развития переносчика песчаных мух. PLoS ONE 6: e19851.
97. 97. Акопянц Н.С., Кимблин Н., Секундино Н., Патрик Р., Петерс Н. и др. (2009) Демонстрация генетического обмена во время циклического развития Leishmania в переносчике песчаных мух. Наука 324: 265–268.
98. 98. Siriwardana HVYD, Thalagala N, Karunaweera ND (2010) Клинические и эпидемиологические исследования кожного лейшманиоза, вызванного Leishmania (Leishmania) donovani в Шри-Ланке.Энн Троп Мед Паразитол 104: 213–223.
99. 99. Алвар Дж., Яктайо С., Берн С. (2006) Лейшманиоз и бедность. Тенденции Parasitol 22: 552–557.

Иммунный ответ на лейшманию: скорее парадокс, чем парадигма | Возбудители и болезни

Абстрактные

Лейшманиозы — это группа болезней, вызываемых простейшими паразитами рода Leishmania . Различные виды Leishmania могут вызывать инфицирование человека, вызывая спектр клинических проявлений.По оценкам, 350 миллионов человек подвергаются риску, при этом ежегодная заболеваемость кожным лейшманиозом в мире составляет 1–1,5 миллиона, а висцеральным лейшманиозом (ВЛ) — 500 000 человек. ВЛ является основной причиной заболеваемости и смертности в Восточной Африке и на Индийском субконтиненте. Коинфекция ВИЧ увеличивает риск заболевания. Единственная мера контроля, доступная в настоящее время в Индии, — это выявление случаев заболевания и лечение препаратами сурьмы, которые дороги, не всегда доступны и не могут применяться самостоятельно. Новые препараты, такие как пероральный милтефозин, не получили широкого распространения.Борьба с переносчиками и резервуарами затруднена из-за неуловимой природы переносчиков и разнообразия животных-резервуаров. Детальное знание иммунного ответа на паразита поможет в разработке профилактических и терапевтических стратегий против этой инфекции.

Введение

Тропическая медицина привлекла внимание поколений студентов-медиков и исследователей, живущих в странах, где эти болезни являются эндемическими. Некоторые из наиболее серьезных проблем со здоровьем в мире, включая малярию, лейшманиоз, трипаносомоз и шистосомоз, вызываются паразитами.Миллионы людей подвержены риску инфекций, болезней и смерти от паразитарных инфекций (Bittencourt & Barral-Netto, 1995). Паразиты, принадлежащие к роду Leishmania , являются одними из самых разнообразных патогенов человека как с точки зрения географического распространения, так и с точки зрения разнообразия вызываемых ими клинических синдромов (обзор Melby, 2002). Leishmania простейшие являются облигатными внутриклеточными паразитами, и более 20 видов и подвидов Leishmania инфицируют людей, каждый из которых вызывает различный спектр признаков и симптомов.Они варьируются от простых самоизлечивающихся кожных язв, вызванных Leishmania major и другими дермотропными видами, более тяжелых хронических кожно-слизистых инфекций, вызванных Leishmania braziliensis , до тяжелых, опасных для жизни заболеваний внутренних органов, вызванных комплексом Leishmania donovani , включая Leishmania infantum / chagasi (обзор Александра и др. , 1999).

Внутри млекопитающего-хозяина Leishmania находится в виде амастигот в фагоцитарных клетках, таких как макрофаги, дендритные клетки (DC) и нейтрофилы.Клинические проявления лейшманиоза зависят не только от вида паразита, заражающего хозяина, но и от общего состояния здоровья и генетической конституции инфицированного человека (обзор Bogdan et al. , 1996). Лейшманиозы часто представляют собой зоонозные инфекции бродячих и домашних собак, грызунов, даманов или ленивцев с различной степенью проникновения к человеку. Существует не менее 30 видов Leishmania , из которых 12 названных и несколько неназванных видов заражают людей (Lainson & Shaw, 1987).В настоящее время c . 12 миллионов человек инфицированы во всем мире c . 88 тропических / субтропических стран (16 развитых и 72 развивающихся) и c . Ежегодно регистрируется 2 миллиона новых случаев инфицирования (отчет ВОЗ, 1998 г.). В последнее десятилетие количество случаев заболевания в эндемичных районах резко возросло. Кроме того, лейшманиоз распространяется в несколько неэндемичных регионов мира из-за коинфекции ВИЧ (обзор Alvar et al. , 1997).

На лечение всех форм лейшманиоза влияет клеточный иммунный ответ, способный активировать макрофаги хозяина для уничтожения паразита.Хотя лейшманиозные инфекции вызывают сильные гуморальные реакции, антитела, по-видимому, не играют никакой роли в защите и фактически связаны с длительными формами лейшманиоза. Поскольку существует множество областей, в которых пересекаются разные виды и разные формы заболевания, подробные сведения об иммунном ответе и патогенезе чрезвычайно важны для разработки вакцин против различных форм лейшманиоза. Организмы этого рода не только обладают способностью противостоять, подавлять или обходить микробицидную активность макрофагов хозяина, но при соответствующих обстоятельствах они могут подрывать индукцию как врожденных, так и адаптивных иммунных ответов.Ранние классические эксперименты установили, что мыши с дефицитом Т-клеток быстро умирают от болезни после инокуляции любым из нескольких видов Leishmania , и что перенос нормальных Т-клеток придает животным устойчивость. Подмножество CD4 ⁺ Т-клеток имеет решающее значение для устойчивости, тогда как CD8 ⁺ Т-клетки, по-видимому, больше участвуют в генерации иммунной памяти, чем как эффекторные клетки, участвующие в элиминации паразитов (обзор Awasthi et al., 2004).

Однако недавние исследования показали, что CD8 ⁺ Т-клетки также могут участвовать в избавлении от первичной инфекции. Цитокины образуют сложную сеть синергических и антагонистических взаимодействий, которые не только вызывают, но и контролируют иммунные ответы. Таким образом, общепринято, что природа ответа Т-клеток является одним из решающих факторов, контролирующих экспериментальный лейшманиоз и лейшманиоз человека; однако есть заметные различия в иммунных ответах, наблюдаемых при экспериментальном лейшманиозе и лейшманиозе человека.Механизмы, приводящие к дифференциальной экспрессии цитокинов и, в конечном итоге, к делению ответов Т-хелперных клеток, не совсем ясны. Настоящий обзор дает представление об иммунных механизмах, связанных с лейшманиозной инфекцией.

Лейшманиоз: что известно?

Наблюдения за тем, что только у небольшой части людей в эндемичных районах развивается активная форма болезни и что успешно вылеченные пациенты редко повторно заражаются, предполагают, что вакцинация против лейшманиоза возможна.Хотя несколько стратегий вакцинации были протестированы на экспериментальном лейшманиозе, и был начат ряд испытаний вакцины, основное внимание уделяется кожному лейшманиозу (КЛ), вызываемому L. major . Относительно меньше усилий было сосредоточено на висцеральном лейшманиозе (ВЛ), которые включают использование ослабленных или убитых паразитов, неочищенных фракций антигена, очищенных мембранных белков L. donovani и ДНК-вакцин. Эти стратегии имели разную степень успеха против заражения паразитами L.donovani в экспериментальных моделях, и очень немногие из этих молекул достигли фазы I испытаний.

Контроль лейшманиозной инфекции опосредован иммунным ответом Th2-типа, и экспериментальные исследования на мышиных моделях CL установили четкую дихотомию между Th2-опосредованной защитой и Th3-опосредованной восприимчивостью к болезням (обзор Sacks & Noben- Траут, 2002). Хотя при ХЛ человека заболевание связано с профилем цитокинов Th3, а иммунитет — с профилем Th2, иммунный ответ определяет заболевание по сравнению сзащита не так хорошо установлена ​​в VL (обзор Reed & Scott, 1993; обзор Miralles и др. , 1994). Гамма-интерферон (IFN-γ) и интерлейкин-12 (IL-12), характерные цитокины для Th2-ответов, снижаются во время острой ВН. Эти ответы сохраняются на высоком уровне после успешного лечения и сопровождаются высокими уровнями IL-10 (обзор Awasthi et al. , 2004; обзор Saha et al. , 2006). Недавно было высказано предположение, что IL-10 играет роль в уравновешивании усиленного поляризованного ответа, который может развиться после лечения различными специалистами (Kemp et al., 1999; Belkaid et al. , 2001; обзор Trinchieri, 2007).

Ранее исследователи использовали парадигму Th2 и Th3 в качестве стратегии выбора антигена при разработке вакцины против лейшманиоза. Таким образом, лейшманиальные антигены, которые преимущественно стимулируют ответы Th2 в клетках пациентов или мышей, инфицированных паразитом, были приняты в качестве «потенциальных защитных антигенов» и, следовательно, многообещающих кандидатов в вакцины. И наоборот, антигены, которые преимущественно стимулируют ответ Th3 этих клеток, считаются менее интересными в качестве кандидатов на вакцины, поскольку они могут быть связаны с патологией.Однако было замечено, что некоторые лейшманиальные антигены, которые вызывают ответ Th2 во время инфекции, не обязательно являются защитными in vivo . Следовательно, может быть нецелесообразно использовать стимуляцию ответов Th2 в качестве считывания для выбора антигена при разработке вакцины против лейшманиоза (обзор Campos-Neto, 2002).

Иммунный ответ в экспериментальной и человеческой CL

При человеческом и экспериментальном лейшманиозе иммунитет преимущественно опосредуется Т-лимфоцитами.Т-клетки играют важную роль в генерации специфических и Т-клеточных ответов памяти на внутриклеточные паразитарные инфекции, и они были широко охарактеризованы при инфекции Leishmania . Клетки Th2 и Th3 можно различить по цитокинам, которые они секретируют: клетки Th2 секретируют активаторы клеточного иммунитета, такие как IFN-γ, в то время как клетки Th3 секретируют цитокины, такие как IL-4, которые стимулируют ответы антител. Th2 / Th3 парадигма устойчивости / восприимчивости к внутриклеточной инфекции в значительной степени основана на исследованиях с использованием L.крупный . У большинства линий мышей (C57BL / 6, C3H, CBA) развивается самоизлечивающееся кожное заболевание при инфицировании L. major . У этих мышей разрешение инфекции опосредуется клетками Th2, которые продуцируют IFN-γ. IFN-γ индуцирует продукцию оксида азота (NO) в фагоцитарных клетках, содержащих L. major (в основном макрофаги), что приводит к уничтожению паразита. Дифференцировка Т-клеток в эффекторные клетки Th2- или Th3-типа зависит главным образом от прайминга во время дифференцировки.IL-4 индуцирует Th3, тогда как IL-12 индуцирует дифференцировку Th2 (рис. 1). Следовательно, инфицирование L. major у этих линий мышей напоминает самоограничивающуюся ХЛ у людей (обзор Scott, 1998).

Рисунок 1

Дихотомия Th2 и Th3 при лейшманиозе.

Рисунок 1

Дихотомия Th2 и Th3 при лейшманиозе.

При заражении L. major у мышей с устойчивым фенотипом явно развивается доминантный Th2 фенотип иммунного ответа на антигены паразита.Напротив, у мышей BALB / c развивается типичный ответ Th3. Несколько систем были использованы для корреляции устойчивости или восприимчивости с ответами Th2 / Th3. Возможно, наиболее убедительным является тот, который включает мышей с генетическим дефицитом IFN-γ или IL-4, фенотипических суррогатов Th2 и Th3 CD4 ⁺ Т-клеточных ответов, соответственно (обзор Rogers et al. , 2002 ). Целенаправленное нарушение гена IFN-γ у мышей C57BL / 6 вызывает у этих животных устойчивость к инфекции L.major , чтобы стать очень восприимчивыми к этим организмам (Wang et al. , 1994). Более того, мыши C57BL / 6, устойчивые к трансгенным IL-4, экспрессирующие низкие уровни этого цитокина, не могут избавиться от инфекции. Кроме того, целенаправленное разрушение гена IL-4 у мышей BALB / c приводит к тому, что эти животные, которые в остальном восприимчивы к инфекции L. major , становятся высоко устойчивыми к этим организмам (Kopf et al. , 1996) .

Незаживающие мыши BALB / c, инфицированные L.major , как было показано, содержат транскрипты IL-4 в их дренирующих клетках лимфатических узлов, в отличие от мышей C57BL / 6, которые экспрессировали транскрипт IFN-γ, но не IL-4. Кинетический анализ показал устойчивую экспрессию мРНК IL-4 у инфицированных мышей BALB / c со значительным повышением уровней сывороточного иммуноглобулина E (IgE), которое не наблюдалось в C57BL / 6. Leishmania -специфические CD4 ⁺ Т-клетки могут пассивно передавать устойчивость или обострение заболевания иммунодефицитным или сублетально облученным наивным хозяевам в зависимости от характеристик цитокинов Th2 или Th3 (Scott et al., 1990). Природа иммунного ответа, генерируемого против Leishmania , зависит от типа лейшманиального антигена, распознаваемого Т-клетками.

Идентификация точной роли ответов типа 2 остается труднодостижимой, а характеристика функций цитокинов Th3 является областью продолжающихся спекуляций и исследований. Исследования роли «архетипического» цитокина Th3, IL-4, предоставили некоторые противоречивые наблюдения (обзор Alexander et al. , 1999).Частично это может происходить из-за того, что исследуются разные штаммы или виды паразитов, или инфицированы разные участки тканей (подушечка стопы, ухо или основание хвоста). Кроме того, избыточность функции ИЛ-4 за счет компенсаторной активности других цитокинов, таких как ИЛ-13, который разделяет многие из свойств ИЛ-4, может скрывать значимую в других отношениях активность. Защитная роль IL-4 и IL-13 была также описана во время инфекций L. major и L. donovani , но не во время инфекций Leishmania mexicana или Leishmania amazonensis (обзор Alexander et al., 2000).

Во время раннего инфицирования L. major было показано, что как устойчивые, так и восприимчивые хозяева проявляют смешанные Th2 / Th3-ответы популяции клеток CD4 ⁺ с продуцированием IL-2, IL-4 и IL-13, в то время как IFN Транскрипты -γ были вариабельными в разных линиях мышей. Поразительно, но продукция IL-4 у инфицированных мышей была аналогична полностью развитым клонам Th3 во всех проанализированных линиях мышей. Введение антитела к CD4 или IL-4 привело к излечению инфекции, что позволяет предположить, что популяция CD4 ⁺ , продуцирующая IL-4, играет критическую роль в прогрессировании заболевания на ранних стадиях инфекции.Было показано, что индукция IL-4 при инфекции Leishmania зависит от других Т-клеточных факторов, таких как IL-2. Введение антитела против IL-2 или против рецептора IL-2 ослабило инфекцию L. major , что указывает на то, что IL-2 также может быть фактором восприимчивости к лейшманиозу (Heinzel et al. , 1993a, b). Это было подтверждено сообщением, показывающим, что IL-2 индуцировал продукцию IL-4 в Т-клетках CD4 ⁺ (Ben-Sasson et al. , 1990). Также было продемонстрировано, что мыши с дефицитом IL-4, выращенные из эмбриональных стволовых клеток BALB / c, оставались восприимчивыми к L.мажорная инфекция (Noben-Trauth et al. , 1996) и некоторые исследователи показали, что, в зависимости от фазы ответа и типа APC, IL-4 может способствовать ответу Th2 (Biedermann et al. , 2001). В ситуациях, когда дефицит IL-4 существенно не тормозит прогрессирование заболевания, другие цитокины, такие как IL-13 и IL-2, могут выполнять эту роль. В настоящее время признано, что значение ответов типа 2 на исход инфекции лейшмании в значительной степени зависит от штамма или вида изучаемого паразита.

Восприимчивость и устойчивость к инфекции Leishmania на мышиной модели также связаны с появлением уникального подмножества Т-клеток, а именно, регуляторных Т-клеток (T _reg ) и с уровнями цитокина, IL-10. (Belkaid и др. , 2002). IL-10 ^{— / —} Мыши BALB / c были относительно устойчивы к инфекции, что указывает на то, что эндогенный IL-10 играет важную роль в обеспечении прогрессирования заболевания у мышей, обладающих достаточным количеством IL-10. В этой модели одним из механизмов индукции IL-10 был запуск передачи сигналов рецептора Fc на макрофаги с помощью L., покрытого антителами IgG.основные амастигот. Хотя IL-10 изначально был указан как цитокин Th3, недавно было показано, что он играет супрессивную или регулирующую роль в аутоиммунных заболеваниях, отторжении трансплантата от хозяина и паразитарных инфекциях (Reed et al. , 1994). Клетки T _reg (CD4 ⁺ CD25 ⁺ ) подавляют активность популяций эффекторных Т-клеток (CD4 ⁺ CD25 ^—), специфичных к аутоантигенам, а также к чужеродным захватчикам, таким как паразиты лейшмании, через производство Ил-10.Интересно, что во время инфицирования мышей C57BL / 6 вирусом L. major , CD4 ⁺ CD25 ⁺ Т-клетки накапливаются в лейшманиальных поражениях кожи, и эти клетки продуцируют IL-10 после стимуляции in vitro паразитными антигенами ( Belkaid и др. , 2002). IL-10 также является мощным ингибитором продукции IFN-γ и, как было показано, является ключевым цитокином, который способствует сохранению паразитов в поражениях кожи (Belkaid et al. , 2001). Следовательно, клетки T _reg и IL-10 являются важными регуляторами устойчивости / восприимчивости к лейшманиозу.

В другой модели кожной инфекции штаммом Friedlin L. major было показано, что Th2-опосредованный механизм приводит к клиническому излечению у устойчивых мышей C57BL / 6. Несмотря на то, что небольшое количество паразитов сохраняется, бесплодное излечение достигается только при нейтрализации IL-10 (Belkaid et al. , 2001). В этой модели IL-10 продуцируется в основном CD4 ⁺ Т-клетками. Однако все клетки CD4 ⁺ , продуцирующие IL-10, в очаге инфекции и половина клеток в дренирующих лимфатических узлах также продуцируют IFN-γ (Belkaid et al., 2001). Другие исследования показали, что во время хронической фазы инфекции L. major примерно половина CD4 ⁺ Т-клеток в очаге инфекции являются антиген-специфическими клетками CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ T _reg , которые ингибируют ответ CD25 ^—-эффекторных Т-клеток посредством как IL-10-зависимых, так и -независимых механизмов (Belkaid et al. , 2002; Suffia et al. , 2006). Эти клетки T _reg продуцируют большую часть IL-10, ответственного за поддержание хронической инфекции, тогда как Т-клетки CD25 ^— продуцируют большую часть IFN-γ (Belkaid et al., 2002).

IL-10, как было показано, действует как Th2-клеточно-поляризованный образ на модели длительно не заживающего L. major у условно устойчивых мышей C57BL / 6 (Chatelain et al. , 1999). IL-10 предотвращает клиническое излечение в этой модели и, таким образом, отражает состояния, лежащие в основе неизлечимых форм клинического заболевания. Накопление данных, полученных на других моделях мышей, о неизлечимых или распространяющихся формах лейшманиоза, укрепило патогенетические механизмы, которые принимают во внимание наличие паразитарно-зависимых ответов Th2, которые подавляются либо по величине, либо по функции IL-10.IL-10 имеет решающее значение для подавления реакции заживления у мышей с кожными повреждениями, вызванными L. mexicana , и для предотвращения выведения L. donovani из печени и селезенки (Padigel et al. , 2003). Даже в модели инфекции BALB / c L. major иммунная поляризация Th3-клеток, по-видимому, накладывается на опосредованные IL-10 супрессивные пути, чтобы объяснить гиперчувствительность этой линии мышей, поскольку BALB / c IL-4Rα-дефицитные мыши не обладают полной устойчивостью до тех пор, пока не будет нарушена функция IL-10 (Noben-Trauth et al., 2003).

Недавно источник IL-10 у мышей C57BL / 6, инфицированных внутрикожно клиническим изолятом L. major (NIH / Sd), был охарактеризован Anderson et al. , (2007). Они показали, что у этих мышей образовывались сильно инфицированные длительно незаживающие поражения даже при наличии сильного Th2-ответа, напоминающего клинический лейшманиоз. У мышей L. major NIH / Sd для подавления реакции заживления требовался IL-10, продуцируемый Т-клетками, но не врожденными клетками (рис.2а). Большая часть IL-10 продуцируется врожденными клетками в месте поражения, в отличие от большей части IL-10 в дренирующих лимфатических узлах, которая продуцируется Т-клетками, включая CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ T _reg клеток и CD4 ⁺ CD25 ^— Foxp3 ^— Т-клетки. Большинство последних клеток также продуцировало IFN-γ (Anderson et al. , 2007). Кроме того, эксперименты по адоптивному переносу с использованием этих двух субпопуляций клеток, продуцирующих IL-10, показали, что только IL-10, продуцируемый CD4 ⁺ CD25 ^— Foxp3 ^— Т-клетки, подавлял реакцию заживления, тогда как IL-10 из CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ T _reg клеток оказался неэффективным (рис.2b) (Андерсон и др. , 2007). Однако истощение клеток T _reg привело к увеличению количества паразитов, что позволяет предположить, что эти клетки способствовали устойчивости хозяина к этому штамму L. major , возможно, подавляя вредный ответ Th3 и / или снижая продукцию IL-10. клетками Th2 (рис. 2в).

Рисунок 2

Иммунологические ответы на Leishmania major во время (а) незаживающей инфекции, (б) заживающей инфекции и (в) повышенной восприимчивости к инфекции.

Рисунок 2

Иммунологические ответы на Leishmania major во время (а) неизлечимой инфекции, (б) заживающей инфекции и (в) повышенной восприимчивости к инфекции.

Belkaid (2003) показал, что IL-10 играет важную роль в персистенции L. major у генетически устойчивых мышей C57BL / 6 после спонтанного заживления их поражений. Они продемонстрировали, что стерильное излечение было достигнуто у мышей IL-10 ^{— / —} , но не у мышей с достаточным количеством IL-10.Эту потребность в ИЛ-10 для установления латентного периода определяли у мышей, инфицированных либо внутрикожной инъекцией метациклических промастигот L. major , либо путем воздействия на кожу инфицированных москитов, имитирующих естественную инфекцию. Наиболее важно то, что мыши C57BL / 6 с достаточным количеством IL-10, временно получавшие в течение хронической фазы антитела против рецептора IL-10, достигли стерильного излечения, что позволяет предположить, что IL-10 активно участвует в предотвращении полного уничтожения паразитов даже в присутствии Ответ Th2.

Роль T _reg в патогенезе инфекции Leishmania не ограничивается резистентными штаммами. Было показано, что у чувствительных мышей BALB / c клетки, которые подавляют защитный иммунитет L. major , принадлежат к продуцирующей IL-4 и IL-10 популяции клеток с регуляторным Т-клеточным фенотипом, который также ингибирует колит (Xu и др. , 2003). В этом восприимчивом штамме удаление T _reg временно усугубило ответ Th3, но в конечном итоге привело к лучшему контролю над инфекцией.Таким образом, исход хронической инфекции L. major строго контролировался равновесием между T _reg и эффекторными Т-клетками. Недавно Suffia et al. , (2005) показали, что цепь α _E (CD103) α _E β ₇ играет критическую роль в удержании T _reg и подавлении эффекторных Т-клеток.

IL-12 и IFN-γ представляют собой защитные цитокины, основанные на их способности влиять на развитие Th2 in vitro в различных системах (обзор Awasthi et al., 2004). Обычно устойчивые мыши, лишенные IL-12 генетическим путем или нейтрализацией антител, становятся восприимчивыми к L. major , в то время как мыши BALB / c, получавшие IL-12, развивают Th2-ответ и устойчивость (Heinzel et al. , 1993a, б; Sypek и др. , 1993; Mattner и др. , 1996). Макрофаги вырабатывают очень мало IL-12 в ответ на Leishmania , а инфицированные макрофаги демонстрируют пониженную способность вырабатывать IL-12 в ответ на различные стимулы (Carrera et al., 1996). Несколько отчетов показали, что DC являются источником IL-12 на ранней стадии инфицирования (Gorak et al. , 1998; von Stebut et al. , 1998; Konecny ​​ et al. , 1999; Marovich et al. , 2000; Quinones и др. , 2000). Более того, стимуляция продукции IL-12 с помощью DCs, вероятно, требует более одного сигнала, и есть несколько компонентов хозяина, которые могут вносить вклад в ответ IL-12 (Snijders et al. , 1998). Например, взаимодействия CD40 – CD40L усиливают продукцию IL-12, и мыши, лишенные этого пути, восприимчивы к CL.Другие взаимодействия между Т-клетками и DC также могут способствовать выработке IL-12 при лейшманиозе. В то время как IL-12 является важным цитокином в развитии Th2-ответов при лейшманиозе, при определенных обстоятельствах другие цитокины, такие как IL-1α, фактор ингибирования миграции (MIF), IFNs типа 1, IL-18 и фактор некроза опухоли ( TNF), также способствуют развитию устойчивости (обзор Scott, 2003).

Кроме того, было показано, что IL-12 играет решающую роль в стимулировании ответа Th2; IL-12 является многообещающим иммуномодулирующим средством.Действительно, было показано, что IL-12 является эффективным адъювантом в вакцине против лейшманиоза (обзор Sacks & Noben-Trauth, 2002; Awasthi et al. , 2004). У мышей BALB / c, вакцинированных только антигенами Leishmania , а затем зараженных живыми паразитами, развился ответ Th3, и они были неспособны устранить свои поражения или контролировать репликацию паразитов. Напротив, мыши, иммунизированные антигенами Leishmania и IL-12, были защищены от инфекции и у них развился ответ Th2 (обзор Jones et al., 1998). Аналогичная защита была получена в исследованиях вакцинации с использованием рекомбинантного антигена LACK (определенный гомолог Leishmania antigen- Leishmania рецептора для активированной C-киназы) вместе с IL-12 в качестве адъюванта (Mougneau et al. , 1995). ).

Было показано, что эндогенный IL-12 играет решающую роль в лейшманиозе. Способность экзогенного IL-12 лечить инфицированных мышей BALB / c коррелировала со способностью IL-12 подавлять транскрипцию IL-4 и продукцию белка.В настоящее время известно, что фактор транскрипции T-bet регулирует Th2, тогда как GATA-3 регулирует развитие Th3 наивных Т-клеток. Эти факторы взаимно регулируют экспрессию друг друга в зависимости от условий прайминга (обзор Agnello et al. , 2003). Эти факторы транскрипции, возможно, играют важную регуляторную роль как в устойчивости, так и в восприимчивости к инфекции Leishmania (Martins et al. , 2005).

Однако, помимо IL-12 и IL-4, несколько других цитокинов оказывают заметное влияние на инфицирование L.major у мышей. Например, TNF-α имеет решающее значение для разрешения инфекции L. major , поскольку заражение паразитом у мышей с нокаутом TNF-α является фатальным (Wilhelm et al. , 2001). Среди множества способов, которыми TNF-α может играть роль, наиболее очевидным является его способность усиливать активацию макрофагов, продукцию NO и, таким образом, очищение от паразитов. Подобно IL-12 и TNF-α, IFN-α / β также продуцируется антигенпрезентирующими клетками. IFN-α / β (также известный как IFN типа 1) может индуцировать активацию клеток, включая активацию макрофагов с выработкой NO, который убивает L.major (обзор Богдана и др. , 2000). В результате обработка мышей, инфицированных L. major , нейтрализующим анти-IFN-α / β оказывала вредное воздействие на течение инфекции.

В целом эти наблюдения предполагают, что несколько цитокинов, продуцируемых антигенпрезентирующими клетками (IL-12, TNF-α и IFN-α / β), могут способствовать развитию защитного ответа Th2 / IFN-γ на мкл мажорная инфекция . Существуют также цитокины (которые также могут продуцироваться антигенпрезентирующими клетками), которые способствуют развитию ответа Th3 на инфекцию L.major у мышей. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) может ингибировать выработку IFN-γ и «деактивировать» макрофаги, делая их более восприимчивыми к инфицированию Leishmania (обзор Barral-Netto et al. , 1992). Было высказано предположение, что IL-6 способствует развитию ответов Th3. Однако, когда мышей с дефицитом IL-6 на чувствительном фоне BALB / c инфицировали L. major , течение инфекции не отличалось от контрольных животных. Отсутствие IL-6 приводило к подавлению как Th2 (IL-12), так и Th3-ассоциированных (IL-4, IL-10 и IL-13) цитокинов.Таким образом, у мышей, инфицированных L. major , IL-6 может способствовать развитию как Th2-, так и Th3-ответов (Rogers et al. , 2002).

Исследования человеческого CL также внесли свой вклад в современные знания об этом заболевании. Поражения, вызванные паразитами, передаваемыми при инъекции иглы, и москитами, изучались на здоровых добровольцах. Четкая дихотомия в ответе Т-клеток на вторжение паразитов Leishmania , наблюдаемое на мышах, не было продемонстрировано у людей (рис.1). Цитокиновый ответ периферических Т-клеток у пациентов с ХЛ выявил смешанный иммунитет Th2 и Th3 (Ajdary et al. , 2000; Bottrel et al. , 2001). В последнее время больше групп изучают местные иммунные реакции кожи, поскольку они могут иметь наибольшее значение для исхода инфекции. В локализованном CL ( L. braziliensis или L. major ) клетки Th2 преобладают над клетками Th3. ИЛ-4 был обнаружен только в случаях диффузной MCL (обзор Gaafar et al., 1995; Bourreau et al. , 2003). Другие исследователи четко обнаружили IL-13 и IL-4 в коже после начального развития поражения, что позволяет предположить, что цитокины Th3 играют иммунорегуляторную роль при ранних инфекциях (обзор von Stebut & Udey, 2004). Однако излечение от инфекции обычно было связано только с выработкой IFN-γ, в то время как IL-10 присутствовал в стойких поражениях. Кроме того, лечение длительно незаживающей ХЛ IFN-γ привело к быстрому и полному исчезновению поражений (Kolde et al., 1996).

Пациенты с кожным и слизистым лейшманиозом, вызванным инфекцией L. braziliensis , имеют сильный Т-клеточный ответ, характеризующийся высоким пролиферативным ответом лимфоцитов на антигены Leishmania и продукцию IFN-γ (Follador et al. , 2002 ). Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к антигену лейшмании также присутствует у этих пациентов, и внутрикожная кожная проба обычно используется для диагностики кожного и слизистого лейшманиоза.Хотя IFN-γ продуцируется во время инфекции L. braziliensis , неясно, почему у этих пациентов развивается болезнь. Не исключено, что у этих пациентов могут быть какие-то аномалии на месте поражения. Иммунологические исследования клеток тканей пациентов с лейшманиозом показали паттерн иммунного ответа, аналогичный таковому у мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), с доказательством наличия смешанного цитокинового паттерна Th0 или Th2 / Th3. Некоторые различия были обнаружены в профиле цитокинов, когда пациентов с короткими поражениями сравнивали с пациентами со старыми поражениями (обзор Ribeiro-de-Jesus et al., 1998).

Пациенты с хроническими поражениями демонстрируют сильную экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α. Поскольку цитокины, секретируемые на ранних стадиях инфекции в экспериментальных моделях лейшманиоза, важны для определения прогрессирования или контроля инфекции, можно ожидать, что изменения во время ранних инфекций у людей могут объяснить размножение паразитов и клинический исход заболевания. (обзор Рибейро-де-Хесус и др. , 1998).Фактически, на ранней стадии инфицирования (<60 дней болезни) у пациентов с CL наблюдалось снижение продукции IFN-γ и увеличение продукции IL-10 по сравнению с пациентами, у которых болезнь длилась более 2 месяцев (Almeida et al. , 1995). Совсем недавно сообщалось, что отсутствие или низкая продукция IFN-γ может встречаться у 50% пациентов с ранним CL (обзор Ribeiro-de-Jesus et al. , 1998).

Несколько линий доказательств показывают, что IFN-γ и TNF-α важны для борьбы с лейшманиозом.В человеческих VL и DCL есть доказательства того, что отсутствие IFN-γ позволяет паразитам размножаться и прогрессировать от инфекции к болезни. Также ожидается, что ответы Т-клеток и функции моноцитов важны для контроля инфекции L. braziliensis . Фактически, есть доказательства ответа типа Th2 у субъектов с субклинической инфекцией L. braziliensis и у субъектов с самовосстановлением ХЛ (обзор Ribeiro-de-Jesus et al. , 1998).

Иммунный ответ в экспериментальных и человеческих ВЛ

Исследования инфекций висцерализующими видами Leishmania , L.donovani и L. infantum / chagasi подчеркнули тот факт, что реакция хозяина на этих паразитов значительно отличается от инфекции L. major . В моделях грызунов парадигма Th2 / Th3 важна для определения исхода инфекции мыши L. major (Miralles et al. , 1994). Эта дихотомия не так важна при заболевании мышей L. donovani и L. chagasi , при котором лечебные реакции типа 1 вместо этого подавляются IL-10 и TGF-β. Leishmania chagasi напрямую влияет на местную среду, активируя латентный TGF-β, и оба вида — L. donovani и L. chagasi — подавляют ответы макрофагов хозяина на IFN-γ (обзор McMahon-Pratt & Alexander, 2004). В печени и селезенке инфицированных животных наблюдаются локальные иммунные ответы, которые приводят к явному «тропизму» тканей и уникальным паттернам локализованного роста или лечения паразитарной инфекции (обзор Рибейро-де-Жезус и др. , 1998; Wilson et al., 2005). Исследования инфекции L. donovani у инбредных линий мышей показали, что главный ген восприимчивости Lsh влияет на исход лейшманиальной инфекции (обзор Garg & Dube, 2006). Защитный иммунитет против L. donovani , как и у видов, вызывающих CL, зависит от реакции типа 1, управляемой IL-12, и продукции IFN-γ, что приводит к индукции уничтожения паразитов макрофагами, главным образом за счет продукции реактивного азота. и кислородные промежуточные соединения.Однако роль IL-4 и Th3-ответа в VL в развитии заболевания определить труднее. Например, дифференцированная продукция цитокинов Th2 и Th3 не контролирует скорость излечения мышиной VL (обзор Bogdan et al. , 1993).

Как и в случае ХЛ человека, в ВЛ человека не было выявлено постоянной связи между ответами Th2 и устойчивостью к заболеванию с преобладанием клеток, продуцирующих IFN-γ (Louzir et al. , 1998; Antonelli et al., 2004; Халил и др. , 2005). Уровни IFN-γ и IL-4 повышаются во время активного заболевания и значительно снижаются после излечения. При активном заболевании внутренних органов человека PBMC проявляют слабый пролиферативный ответ на паразитарные антигены и неспособны генерировать IFN-γ in vitro (Haldar et al. , 1983). Этот недостаток продукции IFN-γ PBMC, по-видимому, предсказывает прогрессирование инфекции в молниеносную VL (Carvalho et al. , 1985, 1989). Хотя пациенты не реагируют на лейшманиновую кожную пробу во время этой фазы, хороший ответ наблюдается через 6–12 месяцев после успешного лечения (Costa et al., 1999; рассмотрено Reiner & Locksley et al. , 1995). Напротив, лимфоциты пациентов, излеченных от болезни с помощью терапии или субклинического приобретения положительной реактивности кожной пробы на лейшманиальные антигены, демонстрируют сильный пролиферативный ответ и легко высвобождают IFN-γ, IL-2 и IL-12 при стимуляции паразитарными антигенами in vitro. (Карвалью и др. , 1994). Таким образом, считается, что как спонтанное, так и лекарственное исцеление сопровождается сильным защитным иммунитетом (Cillari et al., 1995). Отсутствие пролиферации лимфоцитов и продукции IFN-γ при стимуляции лейшманиальным антигеном использовалось в качестве маркеров клинической эволюции (Khalil et al. , 2005). Они также использовались в качестве считывающих устройств для защиты при разработке и оценке кандидатных вакцинных антигенов (обзор Handman, 2001).

Было обнаружено, что распространенность серологической конверсии в эндемичных районах ВЛ выше, чем распространенность болезни. Это говорит о том, что многие инфицированные люди могут контролировать болезнь.Наиболее убедительные доказательства того, что IFN-γ участвует в контроле инфекции Leishmania , получено в продольном исследовании, оценивающем лимфопролиферативный ответ и продукцию IFN-γ PBMC у детей, живущих в эндемичной зоне VL. Было замечено, что детей, инфицированных L. chagasi , у которых Leishmania антиген-стимулированные PBMC продуцировали IFN-γ, могли контролировать свою инфекцию, в то время как дети, у которых была низкая продукция IFN-γ, прогрессировали до заболевания (Bacellar et al. , 1991 ; Карвалью и др., 1992). Хотя вполне вероятно, что несколько механизмов могут участвовать в неспособности лимфоцитов пациентов с ВЛ продуцировать этот цитокин, один важный момент связан с дисбалансом цитокинов, продуцируемых в ответ на антигены лейшмании, то есть высокой продукцией ИЛ-4 и ИЛ-10. и низкая продукция IL-2 и IFN-γ (Khalil et al. , 2005).

Было показано, что экзогенный IL-12 индуцирует продукцию IFN-γ у VL-инфицированных мышей и PBMC пациентов. Он также участвовал в регуляции ответа хозяина на химиотерапию.У пациентов с ВЛ IL-12 усиливает ответы Th2 и восстанавливает пролиферативные ответы лимфоцитов, продукцию IFN-γ и цитотоксические ответы (Ghalib et al. , 1995; Bacellar et al. , 1996). IL-12 также снижает спонтанный или антиген-индуцированный апоптоз PBMC у пациентов с VL. IL-12, используемый в сочетании с антигеном лейшмании, восстанавливает пролиферацию PBMC у пациентов с VL сильнее, чем использование моноклональных антител против IL-4 или против IL-10 или даже обоих моноклональных антител вместе (обзор Barral-Netto et al. al., 1998). Хотя лимфоциты пациентов с ВН имеют сильную экспрессию мРНК для ИЛ-4, а сыворотки пациентов с ВН имеют высокие уровни ИЛ-4, нет никаких доказательств того, что ИЛ-4 участвует в подавлении реакции типа Th2 в организме. лейшманиоз человека (обзор Alexander et al. , 2000; Wilson et al. , 2005). Было показано, что добавление in vitro и mAb против IL-4 не восстанавливает пролиферативный ответ лимфоцитов или продукцию IFN-γ в L.chagasi -стимулированные PBMC от пациентов с VL. IL-4 также не подавлял пролиферативный ответ лимфоцитов или продукцию IFN-γ у субъектов, излеченных от лейшманиоза (обзор Ribeiro-de-Jesus et al. , 1998). Таким образом, заметная роль IL-4 как ведущего цитокина Th3 при лейшманиозе мышей не всегда наблюдалась при лейшманиозе человека.

IL-10, по-видимому, представляет собой основной цитокин, дезактивирующий макрофаги, в отличие от IFN-γ, присутствующий во многих различных клинических проявлениях лейшманиоза у человека.IL-10 подавляет некоторые иммунологические ответы, опосредованные лимфоцитами инфицированных лейшманией людей (Ghalib et al. , 1993). Пациенты с VL имеют повышенную экспрессию мРНК для IL-10 в клетках костного мозга и лимфатических узлов и высокие уровни IL-10 в супернатантах PBMC, стимулированных L. chagasi (D’Oliveira et al. , 1997). Более того, добавление моноклональных антител к анти-IL-10 восстанавливает пролиферативный ответ лимфоцитов и продукцию IFN-γ в PBMC от пациентов с VL (Hailu et al., 2005).

Тот факт, что IL-10 отменяет действие IL-12 на индукцию продукции IFN-γ в L. chagasi -стимулированных PBMC пациентов с VL, убедительно свидетельствует о том, что IL-10 является основным цитокином, участвующим в прогрессировании инфекции лейшмании. к висцеральным заболеваниям (Bacellar et al. , 1996). Было показано, что IL-10 блокирует активацию Th2 и, следовательно, цитотоксический ответ путем подавления продукции IL-12 и IFN-γ. Кроме того, поскольку IL-10 также ингибирует активацию макрофагов (обзор Ribeiro-de-Jesus et al., 1998), он снижает способность этих клеток убивать Leishmania . Было показано, что клетки костного мозга и лимфатических узлов суданских индивидов с острой ВН одновременно экспрессируют транскрипты IL-10 и IFN-γ, а уровень IL-10 снижается после разрешения болезни (Ghalib et al., , 1993; Karp et al. , 1993). Leishmania -специфические Т-клетки, выделенные у вылеченных пациентов с ВН в Судане, экспрессируют IFN-γ, IL-4 или оба IFN-γ и IL-10 (Kemp et al., 1999).

У людей измерения цитокинов в супернатантах культур Leishmania антиген-активированных PBMC и клонов Т-клеток помогли определить, стимулируются ли иммунные ответы Th2 и Th3. Исследования экспрессии мРНК тканевых цитокинов выявили роль IL-10 в подавлении Т-клеточных ответов CD4 ⁺ и участие IL-10 в патологии инфекций L. donovani . Однако активная ВН также обнаруживает корреляцию с повышенной индукцией IFN-γ, IL-2, IL-10 и IL-4.После излечения уровни IFN-γ, IL-4 и IL-10 сохраняются, что свидетельствует о сосуществовании Th1 и Th3 у пациентов с кала-азаром, а также у вылеченных людей (Caldas et al. , 2005). Поскольку IL-10 обычно проявляет свойства дезактивации макрофагов человека, высокие уровни IL-10 могут представлять собой необходимый противовес чрезвычайно поляризованному иммунному ответу, ограничивая повреждение тканей (обзор Bogdan et al. , 1993; Trinchieri, 2001).

Другие цитокины Th3, такие как IL-13 (Babaloo et al., 2001) и TGF-β (Gantt et al. , 2003), как сообщается, продуцируются в VL, хотя их биологическая роль в модулировании специфичных для Leishmania иммунных ответов не определена. Исследования регуляторных Т-клеток (CD4 ⁺ CD25 ⁺ ), которые функционируют за счет продукции TGF-β и IL-10, могут помочь понять роль TGF-β. Однако очевидно, что выживанию паразита способствует преобразование латентного TGF-β хозяина в активный TGF-β некоторыми паразитическими факторами, которые помогают создать его непосредственное микросредство для его собственного преимущества в выживании (Gantt et al. ., 2003).

Взятые вместе, вышеупомянутые результаты не предоставляют очень четких доказательств существования дихотомии Th2 / Th3 в ответе Т-клеток при лейшманиозе человека. Вероятно, исход инфекции определяется балансом между двумя паразитоспецифическими популяциями Т-клеток. В то время как инфекции, вызванные L. major , приводят к самовосстановлению и развитию длительного иммунитета, если у пациента нет иммунодефицита, инфекции, вызванные L. donovani , приводят либо к субклинической инфекции с последующим развитием защитного иммунитета, либо к клиническому заболеванию со смертельным исходом. результат, если не лечить.Неясно, играют ли факторы хозяина, такие как ранее существовавшая цитокиновая среда или генетический фон, паразитарные факторы, такие как вирулентность и размер инокулята, или комбинация факторов хозяина / паразита в развитии этих двух типов клинических проявлений. Другие менее изученные цитокины также могут оказаться важными в иммунорегуляции лейшманиоза человека. Будущие стратегии вакцинации или иммунотерапии должны учитывать такие результаты, которые не всегда совпадают с исследованиями на мышах.Таким образом, даже у людей трудно определить реакции, ведущие либо к висцеральным заболеваниям, либо к защитному иммунитету с L. donovani . Эти исследования предлагают и обеспечивают основу для скрининга потенциальных вакцин-кандидатов.

Th2 / Th3 парадигма в разработке вакцины?

Иммунология, окружающая инфекцию Leishmania , сложна как с точки зрения реакции хозяина на данный вид Leishmania , так и того факта, что разные виды могут вызывать очень разные ответы.Особенно трудным с точки зрения разработки вакцины является тот факт, что не совсем понятно, что представляет собой защитный ответ у людей. Доступные в настоящее время модели на животных, возможно, в некоторой степени, но не полностью, предсказывают, насколько эффективна вакцина-кандидат для людей. В целом, отсутствие простых тестов для определения эффективности вакцины-кандидата затрудняет прогресс в этой области. Многие антигены с потенциалом защитной иммунизации были обнаружены в результате фундаментальных исследований, а не путем прямого поиска вакцин-кандидатов (Таблица 1).

Таблица 1

Резюме исследований вакцинации на людях и экспериментальных моделях висцерального лейшманиоза (ВЛ)

Живая вакцина 912 .donovani / мыши белок G1234, образованный 912 Л.Infantum / собака 912 / мыши / rA2 +, убитый нагреванием P. acnes ДНК + вирус вакцины

Форма вакцины	Стадия паразита / Leishmania штамм	Оценивается в системе паразит – хозяин
Promastigotes / L. tropica	L. donovani / человек
	Promastigotes / L.donovani	L. donovani / человек / хомяк
	10 7 амастиготы / L. donovani	L. donovani / хомяк
101234
	L. chagasi / мыши
Убитая вакцина	Убитая промастигота L. donovani + глюкан	L. donovani / мыши
	L.donovani + BCG	L. donovani / хомяк и лангур
	10 8 промастиготы, убитые формальдегидом (UR6)	L. donovani / хомяк / мыши
Autoclaved L. major + BCG	L. donovani / хомяк / лангур / человек (клиническое испытание) L. infantum / собака
	Убитый промастигот L. infantum + FCA	L .Infantum / собака
	Мертиолированная промастигота L. brazilensis + BCG	L. chagasi / собака (фазы I – III)
		BCG отдельно	BCG / хомяк
Субъединичная вакцина	Фракция L. donovani + β-1,3-глюкан	L. donovani / мыши
	dp72 + C. parvum
	FML + FIA / BCG / сапонин / IL-12 QS 21 / Quil A / гидроксид алюминия / Riedel De Haen	L. infantum / мыши / хомяк / собака
	gp36 + Reidel De Haen	L. donovani / мыши
	Элюированный gp63 в положительной липосоме	L. donovani / мыши	BCN
	LiF2 ( фракция L. infantum )	L. infantum / собака (фазы I – III)
	Глюкозо-регулируемый белок-78	Мыши
	Интегральный мембранный белок + CFA	L. donovani / хомяк
Рекомбинантная / мутантная вакцина	BCG-экспрессирующий флагеллярный антиген LCR1 / рекомбинантный LCR1	L.chagasi / мыши
	5 × 10 7 промастиготный нуль-мутант BT1	L. donovani / мыши
	Олигонуклеотиды
	ORFF + BT1 + CFA	L. donovani / мыши
	ORFF ДНК	L. donovani 133 ILH
Л.donovani / мыши
	15 суббиблиотек кДНК	L. donovani / мыши
	Только папЛе 22 кДНК	L. donovani12 / хомяк	L. donovani / мыши
	кДНК слияния IL-12 p40 – p35	L. donovani / хомяк
	L.Infantum / собака

3 donovtigote L. L. donovani / мыши Л.donovani / хомяк / мыши L. donovani / мыши L.donovani / мыши библиотеки ДНК L. Infantum / собака

Форма вакцины	Стадия паразита / Штамм Leishmania	Оценивается в системе паразит – хозяин
12 Живые вакцины	L. donovani / человек
	Promastigotes / L. donovani	L. donovani / человек / хомяк
	10 7 amastidonovani	L. donovani / хомяк
	10 7 промастиготы	L. chagasi / мыши
	Убитая вакцина
	Убитая вакцина
	Автоклав L. donovani + BCG	L. donovani / хомяк и лангур
	10 8 формальдегид
	Автоклав L. major + BCG	L. donovani / хомяк / лангур / человек (клиническое испытание) L. infantum / собака
	Убитый промастигот L. infantum + FCA	L. infantum / собака
	Мертиолированный промастигот L. brazilensis + BCG	L. chagasi / собака (фазы I – III)
	только BCG	L.donovani / хомяк
Субъединичная вакцина	Фракция L. donovani + β-1,3-глюкан	L. donovani / мыши
	dp72 + 12 C. parvum
	FML + FIA / BCG / сапонин / IL-12 QS 21 / Quil A / гидроксид алюминия / Riedel De Haen	L. infantum / мыши / хомяк / собака
	gp36 + Reidel De Haen	L.donovani / мыши
	Элюированный gp63 в положительной липосоме	L. donovani / мыши
	Q-белок, содержащий BCG	L. LiF2 ( фракция L. infantum )	L. infantum / собака (фазы I – III)
	Глюкозо-регулируемый белок-78	Мыши
	Интегральный мембранный белок + CFA	Л.donovani / хомяк
Рекомбинантная / мутантная вакцина	БЦЖ-экспрессирующий флагеллярный антиген LCR1 / рекомбинантный LCR1	L. chagasi / мыши
	5 ×6 10 733 7 L. donovani / мыши
	Праймер олигонуклеотидов из L. donovani ДНК	L. donovani / мыши
	ORFF65 + BT112 + CFA
	ORFF ДНК	L. donovani / мыши
	rHASPB1 + IL12	L. donovani / мыши
L. donovani / мыши
	кДНК только papLe 22	L. donovani / хомяк
	ДНК A2 / rA2 + гибель при нагревании P.acnes	L. donovani / мыши
	кДНК слияния IL-12 p40 – p35	L. donovani / хомяк
	LACK ДНК +	вирус вакцины

Таблица 1

Резюме исследований вакцинации на человеческих и экспериментальных моделях висцерального лейшманиоза (ВЛ)

912 / мыши / rA2 +, убитый нагреванием P. acnes ДНК + вирус вакцины

Форма вакцины	Стадия паразита / Leishmania штамм	паразитировано в паразитах. система хозяина
Живая вакцина	Promastigotes / L.tropica	L. donovani / человек
	Promastigotes / L. donovani	L. donovani / человек / хомяк
	10 7 donovani	L. donovani / хомяк
	10 7 промастиготы	L. chagasi / мыши
Убитая вакцина	Убитая промастигота L.donovani + глюкан	L. donovani / мыши
	Автоклав L. donovani + BCG	L. donovani / хомяк и лангур
			промастиготы (UR6)	L. donovani / хомяк / мыши
	Автоклав L. major + BCG	L. donovani / хомяк / лангур / человек (клиническое испытание) L.infantum / собака
	Убитый промастигот L. infantum + FCA	L. infantum / собака
	Мертиолированный промастигот 33 L. brazilensis L. brazilensis + FCA chagasi / собака (фазы I – III)
	только БЦЖ	L. donovani / хомяк
Субъединичная вакцина	Фракция L.donovani + β-1,3-глюкан	L. donovani / мыши
	dp72 + C. parvum	L. donovani / мыши
	FML + БЦЖ / сапонин / IL-12 QS 21 / Quil A / гидроксид алюминия / Riedel De Haen	L. infantum / мыши / хомяк / собака
	gp36 + Reidel De Haen	L. donovani / мышей
	Элюированный gp63 в положительной липосоме	L.donovani / мыши
	белок Q, приготовленный с БЦЖ	L. Infantum / собака
	LiF2 (фракция L. infantum )	L. infantum / dog (собака I – III)
	Глюкозо-регулируемый белок-78	Мыши
	Интегральный мембранный белок + CFA	L. donovani / хомяк BC
рекомбинантная вакцина -экспрессирующий жгутиковый антиген LCR1 / рекомбинантный LCR1	L.chagasi / мыши
	5 × 10 7 промастиготный нуль-мутант BT1	L. donovani / мыши
	Олигонуклеотиды
	ORFF + BT1 + CFA	L. donovani / мыши
	ORFF ДНК	L. donovani 133 ILH
Л.donovani / мыши
	15 суббиблиотек кДНК	L. donovani / мыши
	Только папЛе 22 кДНК	L. donovani12 / хомяк	L. donovani / мыши
	кДНК слияния IL-12 p40 – p35	L. donovani / хомяк
	L.Infantum / собака

3 donovtigote L. L. donovani / мыши Л.donovani / хомяк / мыши L. donovani / мыши L.donovani / мыши библиотеки ДНК L. Infantum / dog

Форма вакцины	Стадия паразита / Штамм Leishmania	Оценивается в системе паразит – хозяин
12 Живые вакцины	L. donovani / человек
	Promastigotes / L. donovani	L. donovani / человек / хомяк
	10 7 amastidonovani	L. donovani / хомяк
	10 7 промастиготы	L. chagasi / мыши
	Убитая вакцина
	Убитая вакцина
	Автоклав L. donovani + BCG	L. donovani / хомяк и лангур
	10 8 формальдегид
	Автоклав L. major + BCG	L. donovani / хомяк / лангур / человек (клиническое испытание) L. infantum / собака
	Убитый промастигот L. infantum + FCA	L. infantum / собака
	Мертиолированный промастигот L. brazilensis + BCG	L. chagasi / собака (фазы I – III)
	только BCG	L.donovani / хомяк
Субъединичная вакцина	Фракция L. donovani + β-1,3-глюкан	L. donovani / мыши
	dp72 + 12 C. parvum
	FML + FIA / BCG / сапонин / IL-12 QS 21 / Quil A / гидроксид алюминия / Riedel De Haen	L. infantum / мыши / хомяк / собака
	gp36 + Reidel De Haen	L.donovani / мыши
	Элюированный gp63 в положительной липосоме	L. donovani / мыши
	Q-белок, содержащий BCG	L. LiF2 ( фракция L. infantum )	L. infantum / собака (фазы I – III)
	Глюкозо-регулируемый белок-78	Мыши
	Интегральный мембранный белок + CFA	Л.donovani / хомяк
Рекомбинантная / мутантная вакцина	БЦЖ-экспрессирующий флагеллярный антиген LCR1 / рекомбинантный LCR1	L. chagasi / мыши
	5 ×6 10 733 7 L. donovani / мыши
	Праймер олигонуклеотидов из L. donovani ДНК	L. donovani / мыши
	ORFF65 + BT112 + CFA
	ORFF ДНК	L. donovani / мыши
	rHASPB1 + IL12	L. donovani / мыши
L. donovani / мыши
	кДНК только papLe 22	L. donovani / хомяк
	ДНК A2 / rA2 + гибель при нагревании P.acnes	L. donovani / мыши
	кДНК слияния IL-12 p40 – p35	L. donovani / хомяк
	LACK ДНК +	вирус вакцины

В течение последнего десятилетия несколько исследователей использовали парадигму Th2 / Th3 для разработки стратегий открытия / отбора антигена при разработке вакцины против лейшманиоза. Таким образом, лейшманиальные антигены, которые преимущественно стимулируют Th2-ответы в клетках пациента или клетках селезенки или лимфатических узлов мышей, инфицированных L.major принято считать «потенциальными защитными антигенами» и, следовательно, многообещающими вакцинами-кандидатами. Напротив, антигены, которые преимущественно стимулируют ответ Th3 этих клеток, считаются менее интересными, поскольку они, вероятно, связаны с патологией (обзор Campos-Neto et al. , 1995). Как это ни парадоксально, лейшманиальные антигены, против которых во время инфекции развивается Th2-ответ, не обязательно могут быть защитными антигенами. Например, клетки лимфатических узлов мышей BALB / c, хронически инфицированных L.major при стимуляции антигеном Ldp23 продуцирует высокие уровни IFN-γ и неопределяемые количества IL-4, типичный ответ Th2 (обзор Campos-Neto, 2005).

Иммунизация мышей BALB / c Ldp23 в комбинации с адъювантами, которые предпочтительно вызывают Th2-ответы, такими как IL-12 и монофосфориллипид A плюс сквален (MPL-SE), несмотря на стимуляцию сильного антиген-специфического ответа Th2 в отсутствие любой обнаруживаемый ответ Th3 не привел к защите (обзор Campos-Neto, 2002).Это отсутствие корреляции с защитой также наблюдалось с восемью другими лейшманиальными антигенами, которые были обнаружены и отобраны на основе парадигмы Th2 / Th3 (обзор Campos-Neto, 2002). Напротив, было показано, что антиген LACK стимулирует сильный ответ Th3, который может быть обнаружен в лимфатических узлах и клетках селезенки вскоре после инфицирования мышей BALB / c L. major . Сыворотки этих животных содержат высокие титры антител IgG1 к LACK. Несмотря на это, LACK обеспечивает существенную защиту у мышей BALB / c при введении в сочетании с адъювантами, которые стимулируют ответы Th2 (Julia et al., 1996) (рис.3).

Рисунок 3

Парадигма Th2 и Th3 в вакцине против лейшманиоза.

Рисунок 3

Th2 и Th3 парадигма в вакцине против лейшманиоза.

Совсем недавно было показано, что антиген цистеиновой протеазы L. mexicana , названный CPB2.8, является мощной Th3-индуцирующей молекулой во время экспериментального лейшманиоза. Однако, как и в случае LACK, он обеспечивает значительную защиту при введении с Th2-модулирующими адъювантами (Pollock et al., 2003). Антиген LmSTI1 (гомолог Leishmania дрожжевого стресс-индуцируемого белка 1) стимулировал смешанные ответы Th2 / Th3 в клетках лимфатических узлов мышей BALB / c, инфицированных L. major , и сыворотки этих животных содержали высокие титры IgE, IgG1 и IgG2a антитела против LmSTI1 (Webb et al. , 1996). Как и в случае с LACK, LmSTI1 легко распознается лимфатическим узлом и клетками селезенки мыши вскоре после заражения. Более того, LmSTI1 индуцирует отличную защиту у мышей BALB / c и обезьян при использовании с IL-12 (Campos-Neto et al., 2001) или MPL-SE (Skeiky et al. , 2002) в качестве адъюванта. Интересно, что эти два антигена (LACK и LmSTI1) не имеют сходства последовательностей и все же в равной степени участвуют в стимуляции, в первую очередь, ответа Th3 во время инфекционного процесса, вызванного L. major у мышей BALB / c.

Таким образом, кажется, что предвзятый ответ Th3 не зависит от конкретной молекулярной характеристики лейшманиальных антигенов. Заражение мышей авирулентным мутантным фосфогликан-дефицитным L.major (паразиты lpg2), как было показано, приводит к незначительным заболеваниям с длительным выживанием паразита у животных. По причинам, еще не совсем понятным, было показано, что клетки лимфатических узлов мышей, инфицированных этим мутантным паразитом, продуцируют минимальные уровни IL-4 и IL-10 после стимуляции in vitro растворимыми антигенами L. major , в отличие от мышей. заражены паразитами дикого типа. Однако продукция IFN-γ у мышей, инфицированных этим мутантом, была лишь немного ниже, чем у мышей, инфицированных L.крупный . Неудивительно, что вакцинация мышей BALB / c паразитами lpg2 обеспечивала отличную защиту от заражения вирулентными организмами (Uzonna et al. , 2004).

Таким образом, защита, обеспечиваемая паразитами lpg2, в основном связана не с усилением продукции IFN-γ в ответ на лейшманиальные антигены, а с резким подавлением ответов IL-4 и IL-10 на одни и те же антигены. Эти исследования показывают, что один ответ Th2 не следует использовать в качестве считывающего устройства для выбора антигена при разработке вакцины против лейшманиоза.Однако они ни в коем случае не оспаривают концепцию, согласно которой ответ Th2 необходим для защиты от лейшманиоза. Действительно, как упоминалось выше, индукция иммунного ответа Th2 на LACK до инфицирования приводит к защите (Julia et al. , 1996). Напротив, иммунизация мышей BALB / c LmSTI1, приготовленным с квасцами, адъювантом, который поляризует иммунный ответ на фенотип Th3, не приводит к защите, в отличие от иммунизации адъювантом IL-12 (обзор Reed et al., 2003).

Выводы и дальнейшие возможности

Чтобы понять природу заражения людей этими паразитами и разработать более эффективные химиотерапевтические и вакцинные стратегии, необходимы дальнейшие углубленные исследования иммунной модуляции у субклинических и бессимптомных лиц. Поскольку существует огромное экологическое и генетическое разнообразие среди различных человеческих популяций, подверженных воздействию паразита, окончательное понимание параметров устойчивости vs.контроль у людей затруднен. Более того, доступные иммунологические данные по-прежнему скудны. Также существует острая потребность в улучшенной экспериментальной модели, имитирующей человеческие инфекции. Очевидно, что во время ВН наблюдается заметное проявление как Th2-, так и Th3-компонентов ответа CMI, что документально подтверждается обнаружением сывороточных и тканевых цитокинов. Недавние сообщения предполагают участие иммунных клеток, отличных от подмножеств Th2 и Th3 CD4 ⁺ Т-клеток. Среди них основные роли играют клетки CD8 ⁺ , макрофаги и NK-клетки.Кроме того, недавние экспериментальные данные, полученные при исследованиях клеток CD4 ⁺ CD25 ⁺ T _reg , указывают на возможную регуляторную функцию этих клеток в поддержании иммунного гомеостаза при лейшманиозе человека. В отличие от более ранних представлений о том, что антагонистические функции IFN-γ и IL-4 определяют результат защиты или патогенеза заболевания, недавние исследования подчеркивают важность баланса двух регуляторных цитокинов, IL-12 и IL-10, что имеет решающее значение. для регуляции иммунной модуляции во время инфекции, патогенеза и химиотерапии.

Макрофаги предполагаются первичными клетками-хозяевами для Leishmania , но роль этих клеток не была хорошо охарактеризована ни в профилактике заболеваний, ни в прогрессировании независимо от Т-клеток. Эффекторные функции макрофагов для Leishmania всегда описывались Т-зависимым образом. Судьба инфицированных макрофагов в пре-Т-клеточной фазе хорошо не известна. Поскольку Т-клетки появляются позже во время инфекции, возможно, что паразит модулирует своего хозяина с точки зрения передачи сигналов или презентации антигена для собственной выгоды и индуцирует факторы, которые обеспечивают прогрессирующую болезнь среду и инициируют Т-клетки для дифференцировки Th3.Также возможно, что паразиты начинают модулировать макрофаги во время проникновения, а позже модулированные паразитирующие макрофаги взаимодействуют с Т-клетками и могут индуцировать ИЛ-4 и факторы, вызывающие заболевание, из Т-клеток, которые помогают в прогрессировании заболевания и выживании паразитов в восприимчивых людях. хозяин. Вышеупомянутое обсуждение предполагает отсроченную или более позднюю роль Т-клеток, которые могут быть частью той же серии, которая начинается с макрофагов. В настоящее время известно, что IL-10 играет роль в прогрессировании заболевания, но неизвестно, с IL-4 или до фазы IL-4.Также известно, что макрофаги, паразитирующие на Leishmania , продуцируют ИЛ-10, но не ИЛ-4, что позволяет предположить роль ИЛ-10 перед ИЛ-4 в прогрессировании заболевания или в восприимчивости хозяина. Это предполагает решающую роль ИЛ-10 в инициации заболевания независимо от Т-клеток и в дальнейшем прогрессировании заболевания в сочетании с ИЛ-4.

Таким образом, парадигма устойчивости / восприимчивости Th2 / Th3 является чрезмерным упрощением гораздо более сложной сети регуляторных / контррегуляторных взаимодействий.Они будут различаться в зависимости от изучаемых видов Leishmania , используемого организма-хозяина и исследуемого участка ткани. Исследования с использованием этих организмов позволяют по-новому взглянуть на основные иммунологические механизмы, контролирующие исход инфекционных заболеваний в целом, что поможет в будущем рационально разработать соответствующие стратегии иммунного вмешательства или вакцинации.

Список литературы

и другие. . (

2003

)

Цитокины и факторы транскрипции, которые регулируют дифференцировку Т-хелперных клеток: новые игроки и новые идеи

.

J Clin Immunol

23

:

147

—

161

.

(

2000

)

Сравнение иммунного профиля пациентов с длительно не заживающим кожным лейшманиозом с пациентами с активными поражениями и теми, кто выздоровел после инфекции

.

Infect Immun

68

:

1760

—

1764

.

(

1999

)

Leishmania видов: модели внутриклеточного паразитизма

.

J Cell Sci

112

:

2993

—

3002

.

(

2000

)

Эндогенный ИЛ-4 необходим для эффективной лекарственной терапии против висцерального лейшманиоза

.

Eur J Immunol

30

:

2935

—

2943

.

(

1995

)

Оценка клеточного иммунного ответа у пациентов с различными клиническими формами тегументарного лейшманиоза

.

Allergy J Immunol

14

:

11

—

19

.

и другие. . (

1997

)

Коинфекция Leishmania и вируса иммунодефицита человека: первые 10 лет

.

Clin Microbiol Rev

10

:

298

—

319

.

(

2007

)

CD4 ⁺ CD25 ^— Foxp3 ^— Клетки Th2 являются источником опосредованного IL-10 иммунного подавления при хроническом кожном лейшманиозе

.

J Exp Med

204

:

285

—

297

.

(

2004

)

Антиген-специфические корреляции клеточных иммунных ответов при лейшманиозе человека предполагают механизмы иммунорегуляции

.

Clin Exp Immunol

136

:

341

—

348

.

(

2004

)

Иммунный ответ на инфекцию Leishmania

.

Indian J Med Res

119

:

238

—

258

.

(

2001

)

Интерлейкин-13 у иранских пациентов с висцеральным лейшманиозом: связь с другими цитокинами Th3 и Th2

.

Trans R Soc Trop Med Hyg

95

:

85

—

88

.

(

1991

)

Продукция гамма-интерферона лимфоцитами детей, инфицированных L.Чагаси

.

Braz J Med Biol Res

24

:

791

—

795

.

и другие. . (

1996

)

Интерлейкин-12 восстанавливает продукцию интерферона-γ и цитотоксические реакции при висцеральном лейшманиозе

.

J Инфекция Dis

173

:

1515

—

1518

.

и другие. . (

1992

)

Трансформирующий фактор роста β при лейшманиозной инфекции: механизм спасения паразитов

.

Наука

257

:

545

—

548

.

(

1998

)

Human_Leishmaniasis / cytokines.bahia.br

.

Braz J Med Biol Res

31

:

149

—

155

.

(

2003

)

Роль CD4 ⁽⁺⁾ CD25 ⁽⁺⁾ регуляторных Т-клеток в инфекции Leishmania

.

Эксперт Опин Биол Тер

3

:

875

—

885

.

и другие. . (

2001

)

Роль интерлейкина (IL) -10 в сохранении Leishmania major в коже после заживления и терапевтический потенциал антител против рецептора IL-10 для лечения стерильности

.

J Exp Med

194

:

1497

—

1506

.

(

2002

)

CD4 ⁺ CD25 ⁺ регуляторные Т-клетки контролируют Leishmania major устойчивость и иммунитет

.

Природа

420

:

502

—

507

.

(

1990

)

Продукция IL-4 Т-клетками от наивных доноров. Ил-2 требуется для производства Ил-4

.

Дж Иммунол

145

:

1127

—

1136

.

и другие. . (

2001

)

IL-4 определяет ответы Th2 и устойчивость к Leishmania major у восприимчивых мышей BALB / c

.

Нат Иммунол

2

:

1054

—

1060

.

(

1995

)

Лейшманиоз

.

Тропическая патология

(ред.), Стр.

597

.

Springer-Verlag

,

Берлин

.

(

1993

)

Цитокины при лейшманиозе: сложная сеть стимулирующих и ингибирующих взаимодействий

.

Иммунобиология

189

:

356

—

396

.

(

1996

)

Инвазия, борьба с паразитами и их устойчивость Leishmania

.

Curr Opin Immunol

8

:

517

—

525

.

(

2000

)

Роль оксида азота в врожденном иммунитете

.

Immunol Rev

173

:

17

—

26

.

и другие. .(

2001

)

Проточно-цитометрическое определение клеточных источников и частот ключевых цитокин-продуцирующих лимфоцитов, направленных против рекомбинантного LACK и растворимого антигена Leishmania при кожном лейшманиозе человека

.

Infect Immun

69

:

3232

—

3239

.

и другие. . (

2003

)

Ответы Th3 преобладают на ранних этапах инфекции у пациентов с локализованным кожным лейшманиозом и предшествуют развитию ответов Th2

.

Infect Immun

71

:

2244

—

2246

.

и другие. . (

2005

)

Баланс уровней IL-10 и интерферона-γ в плазме при висцеральном лейшманиозе человека: влияние на патогенез

.

BMC Infect Dis

5

:

113

.

(

2002

)

Вакцина против лейшмании

.

Leishmania

4

(, ред.), Стр.

169

.

Kluwer Academic Publishers

,

Boston, MA

.

(

2005

)

Как насчет Th2 / Th3 при открытии вакцины против кожного лейшманиоза?

Braz J Med Biol Res

38

:

979

—

984

.

и другие. . (

1995

)

Клонирование и экспрессия гена Leishmania donovani , инструктируемого пептидом, выделенным из молекул класса II главного комплекса гистосовместимости инфицированных макрофагов

.

J Exp Med

182

:

1423

—

1433

.

и другие. . (

2001

)

Защита от кожного лейшманиоза, индуцированного рекомбинантными антигенами, в моделях человеческого заболевания на мышах и нечеловеческих приматах

.

Infect Immun

69

:

4103

—

4108

.

и другие. . (

1996

)

Промастиготы Leishmania избирательно ингибируют индукцию интерлейкина 12 в макрофагах, происходящих из костного мозга, от чувствительных и устойчивых мышей

.

J Exp Med

183

:

515

—

526

.

(

1985

)

Отсутствие продукции гамма-интерферона и интерлейкина-2 при активном висцеральном лейшманиозе

.

Дж. Клин Инвест

76

:

2066

—

2069

.

(

1989

)

Антиген-специфическая иммуносупрессия при висцеральном лейшманиозе опосредуется клетками

.

Дж. Клин Инвест

83

:

860

—

864

.

и другие. . (

1992

)

Иммунологические маркеры клинической эволюции детей, недавно инфицированных Leishmania donovani chagasi

.

J Инфекция Dis

165

:

535

—

540

.

(

1994

)

Восстановление продукции IFN-γ и пролиферации лимфоцитов при висцеральном лейшманиозе

.

Дж Иммунол

152

:

5949

—

5956

.

(

1999

)

Экспериментальная инфекция Leishmania major у мышей: роль IL-10

.

Parasite Immunol

21

:

211

—

218

.

и другие. . (

1995

)

In vivo и in vitro цитокиновых профилей и субпопуляций мононуклеарных клеток у сицилийских пациентов с активным висцеральным лейшманиозом

.

Цитокин

7

:

740

—

745

.

(

1999

)

Т-клеточный ответ бессимптомных инфицированных Leishmania chagasi субъектов на рекомбинантные антигены лейшмании

.

Mem Inst Oswaldo Cruz

94

:

367

—

370

.

(

1997

)

Бессимптомная Инфекция Leishmania chagasi у родственников и соседей пациентов с висцеральным лейшманиозом

.

Mem Inst Oswaldo Cruz

92

:

15

—

20

.

и другие. . (

2002

)

Эпидемиологические и иммунологические результаты субклинической формы инфекции Leishmania braziliensis

.

Clin Infect Dis

34

:

E54

—

E58

.

и другие. . (

1995

)

Дихотомия Т-клеточного ответа на антигены Leishmania у пациентов, страдающих кожным лейшманиозом; отсутствие или недостаток активности Th2 связан с тяжелыми инфекциями

.

Clin Exp Immunol

100

:

239

—

245

.

и другие. . (

2003

)

Активация TGF-β Leishmania chagasi : важность для выживания паразитов в макрофагах

.

Дж Иммунол

170

:

2613

—

2620

.

(

2006

)

Животные модели для исследований вакцин против висцерального лейшманиоза

.

Int J Med Res

123

:

439

—

454

.

и другие. . (

1993

)

Продукция интерлейкина 10 коррелирует с патологией у человека. Инфекции Leishmania donovani

.

Дж. Клин Инвест

92

:

324

—

329

.

и другие. . (

1995

)

IL-12 усиливает ответы Th2-типа у человека. Leishmania donovani , инфекции

.

Дж Иммунол

154

:

4623

—

4629

.

(

1998

)

Дендритные клетки, но не макрофаги, продуцируют IL-12 сразу после заражения Leishmania donovani

.

Eur J Immunol

28

:

687

—

695

.

(

2005

)

Подмножество Т-клеток и профили цитокинов при висцеральном лейшманиозе человека во время активной и бессимптомной или субклинической инфекции Leishmania donovani

.

Клин Иммунол

117

:

182

—

191

.

(

1983

)

Клеточно-опосредованный иммунный ответ при дермальном лейшманиозе в Индии кала-азар и пост-кала-азар

.

Infect Immun

42

:

702

—

707

.

(

2001

)

Лейшманиоз: текущее состояние разработки вакцины

.

Clin Microbiol Ред.

14

:

229

—

243

.

(

1993a

)

IL-2 необходим для прогрессирования лейшманиоза у восприимчивых мышей-хозяев

.

Дж Иммунол

150

:

3924

—

3931

.

(

1993b

)

Рекомбинантный интерлейкин 12 лечит мышей, инфицированных Leishmania major

.

J Exp Med

177

:

1505

—

1509

.

(

1998

)

Факторы восприимчивости хозяев к кожному лейшманиозу

.

Front Bios

3

:

d1171

—

d1180

.

(

1996

)

Устойчивость к Leishmania major , индуцированная толерантностью к одному антигену

.

Наука

274

:

421

—

423

.

и другие. . (

1993

)

Профили цитокинов in vivo у пациентов с калаазаром. Заметное повышение уровня интерлейкина-10 и интерферона-γ

.

Дж. Клин Инвест

91

:

1265

—

1266

.

и другие. . (

1999

)

Leishmania -специфические Т-клетки, экспрессирующие гамма-интерферон (IFN-γ) и IL-10 при активации, увеличиваются у людей, излеченных от висцерального лейшманиоза

.

Clin Exp Immunol

16

:

500

—

504

.

и другие. . (

2005

)

Дихотомия защитных клеточных иммунных ответов на висцеральный лейшманиоз человека

.

Clin Exp Immunol

140

:

349

—

353

.

(

1996

)

Успешное лечение кожного лейшманиоза с использованием интерферона-γ

.

Дерматология

192

:

56

—

60

.

(

1999

)

Дендритные клетки мыши интернализуют промастигот Leishmania major , продуцируют IL-12p40 и стимулируют пролиферацию первичных Т-клеток in vitro

.

Eur J Immunol

29

:

1803

—

1811

.

и другие. . (

1996

)

IL-4-дефицитные мыши BALB / c сопротивляются инфекции Leishmania major

.

J Exp Med

184

:

1127

—

1136

.

(

1987

)

Развитие, классификация и географическое распространение

.

Лейшманиоз в биологии и медицине

, Vol.

1

(, ред.), Стр.

1

—

120

.

Academic Press

,

Орландо, Флорида

.

и другие. . (

1998

)

Иммунологические детерминанты развития болезни при локализованном кожном лейшманиозе, вызванном Leishmania major

.

J Инфекция Dis

177

:

1687

—

1695

.

(

2000

)

Продукция IL-12p70 дендритными клетками человека, несущими Leishmania major , является зависимым от лиганда CD40 / CD40 процессом

.

Дж Иммунол

164

:

5858

—

5865

.

(

2005

)

Активаторы транскрипции судьбы хелперных Т-клеток необходимы для установления, но не для поддержания экспрессии сигнатурных цитокинов

.

Дж Иммунол

175

:

5981

—

5995

.

и другие. . (

1996

)

Генетически устойчивые мыши, лишенные интерлейкина-12, восприимчивы к инфекции Leishmania major и дают ответ поляризованных клеток Th3

.

Eur J Immunol

26

:

1553

—

1559

.

(

2004

)

Придерживается ли парадигма патогенеза и защиты Leishmania major для кожного лейшманиоза Нового Света или висцерального заболевания?

Immunol Rev

201

:

206

—

224

.

(

2002

)

Последние разработки в области лейшманиоза

.

Curr Opin Infect Dis

15

:

485

—

490

.

(

1994

)

Цитокины, ассоциированные с Th2- и Th3-клетками, при экспериментальном висцеральном лейшманиозе

.

Infect Immun

62

:

1058

—

1063

.

и другие. .(

1995

)

Glaichenhaus: клонирование экспрессии защитного антигена Leishmania

.

Наука

268

:

563

—

566

.

(

1996

)

Восприимчивость к инфекции Leishmania major у мышей с дефицитом интерлейкина-4

.

Наука

271

:

987

—

990

.

(

2003

)

Относительный вклад передачи сигналов рецептора IL-4 и IL-10 в восприимчивость к Leishmania major

.

Дж Иммунол

170

:

5152

—

5158

.

(

2003

)

Роль интерлейкина-10 в восприимчивости мышей BALB / c к инфекции Leishmania mexicana и Leishmania amazonensis

.

Дж Иммунол

171

:

3705

—

3710

.

и другие. . (

2003

)

Цистеиновая протеаза Leishmania mexicana , CPB2.8, вызывает сильные ответы Th3

.

Дж Иммунол

170

:

1746

—

1753

.

(

2000

)

Предварительно сформированные мембранно-ассоциированные хранилища интерлейкина (ИЛ) -12 являются ранее нераспознанным источником биоактивного ИЛ-12, который мобилизуется в течение нескольких минут после контакта с внутриклеточным паразитом

.

J Exp Med

192

:

507

—

516

.

(

1993

)

Т-клеточные и цитокиновые ответы при лейшманиозе

.

Curr Opin Immunol

5

:

524

—

531

.

(

1994

)

IL-10 опосредует восприимчивость к инфекции Trypanosoma cruzi

.

Дж Иммунол

153

:

3135

—

3140

.

(

2003

)

Разработка вакцины против лейшманиоза: важность Mpl

.

Экспертная оценка вакцин

2

:

239

—

252

.

(

1995

)

Регуляция иммунитета к Leishmania major

.

Анну Рев Иммунол

13

:

151

—

177

.

(

1998

)

Цитокиновый профиль и патология лейшманиоза человека

.

Braz J Med Biol Res

31

:

143

—

148

.

(

2002

)

Ответы типов 1 и 2 на Leishmania major

.

FEMS Microbiol Lett

209

:

1

—

7

.

(

2002

)

Иммунология чувствительности и устойчивости к Leishmania major у мышей

.

Nat Rev Immunol

2

:

845

—

858

.

(

2006

)

Иммунные ответы в кала-азаре

.

Indian J Med Res

123

:

245

—

266

.

(

1998

)

Дифференциация, регуляция и гибель субпопуляций Т-хелперных клеток во время инфицирования Leishmania major

.

Immunol Res

17

:

229

—

238

.

(

2003

)

Развитие и регуляция клеточного иммунитета при экспериментальном лейшманиозе

.

Immunol Res

27

:

489

—

498

.

(

1990

)

Защита от Leishmania major у мышей BALB / c путем адоптивного переноса клона Т-клеток, распознающего низкомолекулярный антиген, высвобождаемый промастиготами

.

Дж Иммунол

144

:

1075

—

1079

.

и другие. . (

2002

)

Защитная эффективность тандемно связанной многосубъединичной рекомбинантной лейшманиальной вакцины (Leish-111f), созданной в адъюванте Mpl

.

Вакцина

20

:

3292

—

3303

.

(

1998

)

Для продукции высокого уровня IL-12 дендритными клетками человека необходимы два сигнала

.

Инт Иммунол

10

:

1593

—

1598

.

(

2005

)

Роль CD103 в удержании CD4 ⁺ CD25 ⁺ T _reg и борьбе с инфекцией Leishmania major

.

Дж Иммунол

174

:

5444

—

5455

.

(

2006

)

Зараженные сайт-ограниченные Foxp3 ⁺ естественные регуляторные Т-клетки специфичны для микробных антигенов

.

J Exp Med

203

:

777

—

788

.

и другие. . (

1993

)

Разрешение кожного лейшманиоза: интерлейкин 12 инициирует защитный иммунный ответ Т-хелперов 1 типа

.

J Exp Med

177

:

1797

—

1802

.

(

2001

)

Регуляторная роль Т-клеток, продуцирующих как интерферон-γ, так и интерлейкин-10, при хронической инфекции

.

J Exp Med

194

:

F53

—

F57

.

(

2007

)

Продукция интерлейкина-10 эффекторными Т-клетками: клетки Th2 демонстрируют самоконтроль

.

J Exp Med

204

:

239

—

243

.

(

2004

)

Вакцинация с дефицитом фосфогликана Leishmania major защищает высокочувствительных мышей от вирулентного заражения, не вызывая сильного ответа Th2

.

Дж Иммунол

172

:

3793

—

3797

.

(

2004

)

Требования к Th2-зависимому иммунитету против инфекции Leishmania major

.

Микробы заражают

6

:

1102

—

1109

.

(

1998

)

Поглощение амастигот Leishmania major приводит к активации и высвобождению интерлейкина 12 из дендритных клеток кожи мыши: значение для инициации иммунитета против лейшмании

.

J Exp Med

188

:

1547

—

1552

.

(

1994

)

CD4 ⁺ эффекторные клетки по умолчанию участвуют в пути Th3 у мышей с дефицитом интерферона-γ, инфицированных Leishmania major

.

J Exp Med

179

:

1367

—

1371

.

(

1996

)

Молекулярное клонирование нового белкового антигена Leishmania major , который вызывает сильный иммунный ответ при экспериментальном лейшманиозе мышей

.

Дж Иммунол

157

:

5034

—

5041

.

(

2001

)

Лейшманиоз с быстрым летальным исходом у устойчивых мышей C57BL / 6, лишенных TNF

.

Дж Иммунол

166

:

4012

—

4019

.

(

2005

)

Иммунопатогенез инфекции висцерализующими видами Leishmania

.

Microb Pathog

38

:

147

—

160

.

и другие. . (

2003

)

CD4 ⁺ CD25 ⁺ регуляторные Т-клетки подавляют дифференцировку и функции клеток Th2 и Th3, инфекцию Leishmania major и колит у мышей

.

Дж Иммунол

170

:

394

—

399

.

Заметки автора

© 2007 Федерация европейских микробиологических обществ

Лейшманиоз | DermNet NZ

Автор: Ванесса Нган, штатный писатель, 2005 г. Обновлено доктором Катрионой Вуттон, дерматолог, Великобритания, январь 2017 г.

---

Что такое лейшманиоз?

Лейшманиоз — паразитарное заболевание, передающееся москитами, инфицированными простейшими. Leishmania .Лейшманиоз эндемичен более чем в 70 странах мира и поражает около 12 миллионов человек.

Существует несколько клинических форм лейшманиоза. Клиническое проявление инфекции зависит от вида Leishmania , который зависит от географического района и иммунного ответа хозяина.

Паразиты, вызывающие лейшманиоз человека, не обнаружены в Новой Зеландии, Австралии, южной части Тихого океана или Антарктиде.

Лейшманиоз Старого Света

См. Другие изображения лейшманиоза.

Кто болеет лейшманиозом?

Люди всех возрастов, живущие или путешествующие через районы, где москиты и виды Leishmania являются эндемичными, подвержены риску заражения лейшманиозом. Жизнь в сельской местности и времяпрепровождение на земле или рядом с ней увеличивает риск.

Классификация и причины лейшманиоза

Существует более 20 видов паразитов Leishmania, которые могут инфицировать людей; передается через укус москитов-флеботоминов. Москиты крошечные (1.5–3 мм) насекомые, активно питающиеся кровью на рассвете и в сумерках. Москиты обитают в трещинах стен, норах животных и опавших листьях в тропических и субтропических регионах. Их укус протекает бессимптомно и обычно на открытых участках.

Лейшманиоз имеет несколько признанных клинических форм, и их проявление зависит от инокулированного вида и иммунного ответа хозяина. Наиболее важное различие между американскими и неамериканскими видами Leishmania , поскольку подвид Viannia , обнаруженный в Северной и Южной Америке, может привести к кожно-слизистому лейшманиозу.

Кожный лейшманиоз

Кожный лейшманиоз обычно возникает на месте инокуляции. Представление и прогноз будут варьироваться в зависимости от вовлеченных видов.

Неамериканский (Старый Свет) кожный лейшманиоз:

• Ближний Восток, Северная Африка, Азия
• L major, L tropica, L infantum, L donovani
• Синонимы: восточная язва, багдадский нарыв, нарыв Дели, салдана, кнопка Алеппо, эндемическая гранулема.

Американский (Новый Свет) кожный лейшманиоз:

• Центральная и Южная Америка
• L mexicana, L braziliensis, L amazonensis
• Синонимы: chiclero ulcer, uta, ulcera de Bauru, лесная фрамбезия, пиан бои, бегуко.

Кожно-слизистый лейшманиоз

Кожно-слизистый лейшманиоз — деструктивная форма лейшманиоза, которая встречается только у американского вида Leishmania (подвид Viannia ).

Американский кожно-слизистый лейшманиоз:

• Центральная и Южная Америка
• L braziliensis, L guyanensis, L panamensis
• Синоним: espundia.

Диффузный кожный лейшманиоз

Диффузный кожный лейшманиоз — редкое проявление, возникающее в результате анергической реакции хозяина на паразита.

Неамериканский диффузный кожный лейшманиоз:

• Эфиопия, Кения
• L. aethiopica.

Американский диффузный кожный лейшманиоз:

• Южная Америка
• L. amazonensis.

Висцеральный лейшманиоз

Висцеральный лейшманиоз возникает в результате поражения внутренних органов и обычно заканчивается летальным исходом при отсутствии лечения. Он также известен как кала-азар или лихорадка Думдум.

Неамериканский висцеральный лейшманиоз:

• Индия, южная Европа, Китай, Северная Африка, Кения
• L. donovani, L. infantum, L. tropica.

Американский висцеральный лейшманиоз:

• Центральная и Южная Америка
• Л Чагаси .

Дермальный лейшманиоз после кала-азара

Дермальный лейшманиоз после кала-азара — это форма кожного лейшманиоза, которая может развиваться от месяцев до лет после лечения висцерального лейшманиоза.

Неамериканский дермальный лейшманиоз после кала-азара:

• Судан, Индия
• L. donovani, L. infantum, L. tropica.

Американский посткала-азаровский кожный лейшманиоз:

• Центральная и Южная Америка
• L чагаси.

Рецидивирующий лейшманиоз

Рецидивирующий лейшманиоз — это редкая кожная форма лейшманиоза, встречающаяся у пациентов с хорошим клеточным иммунным ответом. Он также известен как волчаночный лейшманиоз.

Рецидив лейшманиоза неамериканского происхождения:

• Ближний Восток, Индия, Южная Европа
• л тропика.

Американский рецидив лейшманиоза:

• Центральная и Южная Америка
• L. braziliensis.

Каковы клинические признаки лейшманиоза?

Кожный лейшманиоз

• Кожный лейшманиоз — наиболее частая форма лейшманиоза
• Одиночные поражения типичны, но встречаются множественные поражения
• Первоначальное поражение представляет собой небольшую красную папулу, которая постепенно увеличивается до 2 см в диаметре.
• Центральное изъязвление типичное
• Язвы могут быть влажными с выделением гноя или сухими с коркой
• Язвы обычно появляются на открытых участках кожи, особенно на лице и конечностях
• Время инкубации между укусом инфицированной москиты и развитием поражения составляет от 2 недель до 6 месяцев
• Поражения обычно безболезненны и в большинстве случаев разрешаются спонтанно, часто оставляя остаточные атрофические рубцы
• Время разрешения варьируется от 2 месяцев до более года
• Возможно распространение споротрихоида с лимфокожными узелками
• Может возникнуть хроническое заболевание, и существует риск его распространения у пациентов с иммунодефицитом

Кожно-слизистый лейшманиоз

• Кожно-слизистый лейшманиоз обычно возникает после спонтанного разрешения или местного лечения первичного кожного поражения
• Может развиваться в течение месяцев или через много лет
• Пожизненный риск развития кожно-слизистого лейшманиоза после поражения кожи, вызванного L braziliensis , составляет около 5%
• Поражения обычно поражают слизистые оболочки носа и рта, но также могут поражаться слизистые поверхности глаз и половых путей
• Без лечения может произойти изъязвление слизистых оболочек и разрушение подлежащих тканей
• Поражения слизистой оболочки часто болезненны и вызывают вторичную инфекцию, иногда приводящую к сепсису
• Может привести к сильному обезображиванию

Диффузный кожный лейшманиоз

• Диффузный кожный лейшманиоз представляет собой специфическое заболевание; иногда этот термин неправильно используется для описания диссеминированного или множественного кожного лейшманиоза
• Результат анергического ответа на инфекцию из-за снижения клеточного иммунитета
• После первичного поражения кожным лейшманиозом образуются неязвенные узелки и бляшки
• Поражения могут быть многочисленными и могут распространяться на все тело
• Продолжает хроническое рецидивирующее или прогрессирующее течение
• Часто трудно поддается лечению

Висцеральный лейшманиоз

• Висцеральный лейшманиоз поражает внутренние органы, включая селезенку, печень и лимфатические узлы
• Признаки и симптомы включают лихорадку, потерю веса, лимфаденопатию, гепатомегалию и массивную спленомегалию
• Лабораторные исследования могут показать панцитопению и гипергаммаглобулинемию
• Осложнения включают желудочно-кишечное кровотечение, периферические отеки, острую почечную недостаточность и вторичные бактериальные инфекции
• Генерализованная гиперпигментация — поздний признак висцерального лейшманиоза; другое его название, кала-азар, происходит от хинди, что означает «черная лихорадка»
.
• Висцеральный лейшманиоз может принимать различные формы — от бессимптомного саморазрешающегося заболевания до молниеносного и опасного для жизни

Кожный лейшманиоз пост-кала-азар

• Пост-кала-азар — кожная форма лейшманиоза, возникающая как осложнение висцерального лейшманиоза
• Возникает от месяцев до лет после лечения висцерального лейшманиоза
• Большинство случаев заболевания происходит в Судане (до 50%) и Индии (до 10%)
• Поражения — это либо затвердевшие папулы и узелки, либо области гипопигментации желтого пятна
• Чаще всего поражает лицо, туловище и конечности
• Слизистая оболочка полости рта и область гениталий также могут быть поражены
• Прогноз и лечение варьируются в зависимости от местоположения: более чем у 80% суданских пациентов поражения кожного лейшманиоза после кала-азара проходят спонтанно в течение года, тогда как в Индии скорость спонтанного разрешения намного ниже, поэтому системная терапия используется раньше

Рецидивный лейшманиоз

• Рецидивный лейшманиоз встречается у пациентов с хорошим клеточным иммунным ответом
• Спонтанное разрешение первичного кожного поражения сопровождается развитием новых очагов по краю первичного рубца
• Поражения обычно изъязвляются, а затем заживают
• Цикл продолжается с хроническим рецидивом, обычно длится несколько десятилетий

Кожный лейшманиоз в Шри-Ланке

Как диагностируется кожный лейшманиоз?

Диагноз кожного лейшманиоза обычно основывается на анамнезе и клиническом проявлении поражения.Подробная история путешествий, включая исторические путешествия из-за длительного инкубационного периода, важна в неэндемичных районах. Диагноз можно подтвердить, определив паразита на биопсии или в мазке кожи. Посев и ПЦР также могут использоваться для подтверждения диагноза и определения вида Leishmania, что важно при наличии риска кожно-слизистого лейшманиоза.

Серология используется для подтверждения диагноза висцерального лейшманиоза.

Более чем в 70% случаев биопсия кожи на всю толщину может выявить паразита.Гистопатология также используется для установления кожно-слизистого лейшманиоза и висцерального лейшманиоза. При висцеральном лейшманиозе также следует проводить общий анализ крови и функциональные пробы печени.

Лейшманиоз Нового Света

Что такое дифференциальный диагноз лейшманиоза?

Разнообразие клинических проявлений кожного лейшманиоза приводит к широкому спектру дифференциальных диагнозов:

Как лечится лейшманиоз?

При кожном лейшманиозе варианты лечения различаются в зависимости от того, считается ли поражение простым или сложным.

При неамериканском кожном лейшманиозе поражения считаются сложными, если они превышают 4 см, множественными, связанными с лимфатическим распространением, стойкими (> 6 месяцев), у лиц с ослабленным иммунитетом, расположенными над суставами или в косметически чувствительных областях.

Все случаи американского лейшманиоза следует рассматривать как сложные из-за риска кожно-слизистого лейшманиоза с подвидом Viannia .

Варианты лечения поражений кожного лейшманиоза включают:

• Самовосстановление (только простые поражения)
• Местные средства без сурьмы
• Сурьма внутри очага поражения
  • Натрия стибоглюконат
  • Меглумин сурьмянистый
• Системная терапия без сурьмы
• Системные сурьмы (внутривенные или внутримышечные)
  • Натрия стибоглюконат
  • Сурьма меглумина.

В большинстве случаев простой кожный лейшманиоз проходит спонтанно без лечения, но это может занять много месяцев и привести к образованию рубцов.

Системные препараты сурьмы являются основой лечения сложных поражений кожного лейшманиоза, кожно-слизистого лейшманиоза и висцерального лейшманиоза. Их нельзя вводить перорально, а продолжительность лечения при поражениях слизистой оболочки может достигать 28 дней. Лечение требует госпитализации, и существует риск побочных эффектов, в том числе кардиотоксичности.

Вторичные раневые инфекции следует лечить с помощью соответствующей противомикробной терапии.

Хирургическое лечение и лечение испарительным лазером также используются для соответствующих поражений.

См. Руководство по лечению лейшманиоза, опубликованное Американским обществом инфекционных болезней (IDSA) и Американским обществом тропической медицины и гигиены (ASTMH) (декабрь 2016 г.).

Профилактика укусов насекомых

Инфекцию можно предотвратить, избегая укусов москитов.Поскольку в настоящее время нет вакцин или лекарств для предотвращения инфекции, путешественники в районы, где распространен лейшманиоз, должны снизить риск укусов, соблюдая следующие меры предосторожности.

• Избегайте активного отдыха, особенно в сумерках и на рассвете, когда москиты наиболее активны.
• Носите рубашки с длинными рукавами, длинные брюки и носки — заправляйте рубашку в брюки.
• Нанесите средство от насекомых на открытые участки кожи, а также под концы рукавов и штанины.Наиболее эффективными репеллентами являются те, которые содержат химический ДЭТА (N, N-диэтил-метатолуамид).
• Обрызгайте одежду, жилые и спальные зоны (включая сетку для кроватей) инсектицидами, содержащими перметрин.

Лейшманиоз собак и кошек

Что такое лейшманиоз?

Лейшманиоз — это заболевание, вызываемое паразитом Leishmania infantum, который передается москитами.Заболевание не является эндемическим в Великобритании, поэтому больные животные, которых видели в NDSR, почти всегда путешествовали за границу. Лейшманиоз очень распространен в других частях мира — например, на юге Франции около 80-90% собак могут быть инфицированы.

Собаки в Великобритании могут легко передавать болезнь другим собакам или людям только через кровь. В Великобритании нет песчаных мух, которые передают болезнь естественным путем, что снижает риск естественной передачи инфекции от инфицированной собаки.

Заражение лейшманиозом включает первоначальное заражение от песчаной мухи, за которым следует иммунный ответ со стороны собаки. Иммунный ответ собаки может сдерживать инфекцию, предотвращая активное заболевание, от нескольких месяцев до нескольких лет; с момента заражения до появления признаков заболевания может пройти до 7 лет.

Каковы признаки лейшманиоза?

Признаки лейшманиоза отражают распространение паразита. Они обычно включают проблемы с кожей (особенно вокруг головы и точек давления), увеличенные лимфатические узлы и селезенку, проблемы с глазами, потерю веса, летаргию, снижение аппетита, кровотечения из носа, рвоту и диарею.

При инфекции Leishmania наблюдается много общих отклонений в анализах крови, хотя ни одно из них не является специфическим для данной инфекции.

Как диагностируется лейшманиоз?

Когда собаки заражены, у них вырабатываются антитела к инфекции. Когда болезнь выходит из-под относительного контроля иммунной системы, уровни антител обычно становятся очень высокими, и становится возможной демонстрация паразитов Leishmania по всему телу (либо путем прямого наблюдения под микроскопом, либо путем обнаружения ДНК паразита).

Часто для диагностики инфекции требуется комбинация тестов: в том числе тесты на антитела (титры / серология) и тесты для выявления паразита (ПЦР, микроскопия).

Также важно понимать, какие части тела поражены и какие другие методы лечения могут потребоваться для конкретного пациента. Могут потребоваться дополнительные анализы крови для проверки клеток крови и химических веществ (гематология и биохимия), анализы мочи и оценка артериального давления.

Как лечится лейшманиоз?

Лечение показано, когда у собаки активная инфекция, из-за которой она плохо себя чувствует.Лечение обычно вызывает быстрое улучшение, но инфекция не проходит полностью. После лечения в течение месяца необходимы таблетки длительного действия, чтобы предотвратить инфекцию. Лечение должно улучшить самочувствие собаки и нормализовать все симптомы, но очень вероятно, что болезнь вернется снова в течение нескольких лет, когда ее снова можно будет вылечить с помощью месячных лекарств.

Каковы перспективы (прогноз)?

Leishmania считается пожизненной инфекцией.Для наиболее полного контроля над проблемой, вероятно, потребуются повторные сеансы лечения. Важно регулярно наблюдать за больными собаками для подтверждения рецидива активной болезни, поскольку более быстрое вмешательство должно обеспечить лучший долгосрочный результат. Одно из самых серьезных последствий лейшманиоза — почечная недостаточность, которая часто связана с плохим самочувствием. Своевременное лечение должно снизить вероятность развития почечной недостаточности.

Если у вас есть какие-либо вопросы или проблемы, не стесняйтесь обращаться к нам.

Получение направления для вашего питомца

Если вы хотите направить своего питомца к одному из наших специалистов, посетите нашу страницу Организация реферала .

© Copyright North Downs Specialist Referrals

В США растет число редких паразитарных инфекций «лейшманиоз»

Паразитарная инфекция, которая редко встречается в Соединенных Штатах, теперь, похоже, все чаще встречается у американских путешественников, отчасти благодаря растущей тенденции экотуризма, говорят эксперты.

Инфекция, называемая лейшманиозом, встречается у людей в более чем 90 странах по всему миру, включая Мексику и страны Центральной и Южной Америки, Азии, Африки, Ближнего Востока и южной Европы, и распространяется через укус человека. крошечная песчаная муха. (По данным Международного общества экотуризма, экотуризм означает путешествие в естественные, нетронутые районы мира с сохранением окружающей среды.)

Заболевание редко встречается в Соединенных Штатах, но в последние годы врачи наблюдают больше случаев у американских путешественников и солдат, а также у иммигрантов, по данным Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA).Этот рост привел к созданию первых в США рекомендаций по диагностике и лечению болезни.

«Лейшманиоз становится все более распространенной инфекцией среди экотуристов, путешествующих в Центральную и Южную Америку», — говорится в заявлении доктора Наоми Аронсон, специалиста по инфекционным заболеваниям Университета медицинских наук в Бетесде, штат Мэриленд.

В некоторых случаях инфекция поражает кожу и может вызвать серьезные рубцы, в то время как в других случаях паразит поражает более глубокие части тела, и инфекция может быть смертельной.«Своевременная диагностика и лечение, проводимое врачом-инфекционистом, имеют жизненно важное значение», — сказал Аронсон, который был ведущим автором рекомендаций. [10 смертельных заболеваний, распространенных среди разных видов]

Однако многие американские врачи не очень хорошо знакомы с лейшманиозом у пациентов, поэтому эти врачи могут не подозревать об этом при постановке диагноза, сообщает IDSA. А симптомы могут проявиться только через несколько месяцев после заражения человека, что еще больше затрудняет диагностику.

Тремя основными формами лейшманиоза являются:

• Кожный лейшманиоз: эта форма вызывает кожные язвы, которые могут начинаться как бугорки или шишки, но превращаются в язвы с приподнятым краем и центральным «кратером», согласно Центрам для Контроль и профилактика заболеваний.Это наиболее распространенная форма заболевания, ежегодно поражающая 1,2 миллиона человек во всем мире.
• Лейшманиоз слизистой оболочки: эта форма возникает, когда паразиты распространяются с кожи на слизистые оболочки, такие как слизистые оболочки рта, носа и горла. По заявлению IDSA, если ее не лечить, эта форма заболевания может вызвать серьезные рубцы.
• Висцеральный лейшманиоз: возникает, когда паразит поражает внутренние органы организма, такие как печень и селезенка, и может вызвать лихорадку, потерю веса и анемию (низкий уровень эритроцитов).По данным Всемирной организации здравоохранения, если его не лечить, это приводит к летальному исходу более чем в 95% случаев.

Врачи, которые осматривают пациента с этими симптомами, должны спросить, ездил ли этот человек в районы, где обнаружен лейшманиоз, сказал Аронсон. Для лечения этого состояния доступен ряд лекарств.

Несмотря на то, что нет вакцин или лекарств для предотвращения заражения лейшманиозом, людям, путешествующим в районы, где обнаружено заболевание, рекомендуется носить защитную одежду (например, брюки и длинные рукава) и использовать репелленты от насекомых, содержащие ДЭТА, а также постельные принадлежности. сетки с инсектицидом.

Новое руководство было опубликовано 14 ноября в журнале Clinical Infectious Diseases.

Оригинальная статья о Live Science .

Информационный бюллетень по лейшманиозу — Ветеринарные специалисты Дэвиса

Что такое лейшмания?

Leishmania — это паразит, вызывающий болезнь, называемую лейшманиозом. Лейшманиоз — тяжелое заболевание, которое может поражать собак и других млекопитающих, включая человека. Паразит передается собакам через насекомых (москитов), которых нет в Великобритании.Однако он присутствует во многих странах Южной и Восточной Европы, и собаки, которые путешествуют или жили в этих районах, подвержены риску заражения.

Каковы симптомы болезни?

У некоторых собак симптомы отсутствуют в течение месяцев или лет после заражения. Когда они заболевают этой болезнью, у них часто появляются кожные поражения и они плохо себя чувствуют (они могут впадать в депрессию, терять вес, чрезмерно пить и т. Д.).У некоторых собак развивается почечная недостаточность. Зараженные собаки могут заболеть без каких-либо повреждений кожи.

Может ли у кошек заболеть лейшманиозом?

Да, но очень редко.

Если моя собака никогда не была за границей, могла ли она заразиться?

Хотя лейшманиоз диагностирован у собак, которые не путешествовали в Великобритании, он встречается крайне редко.Мы предполагаем, что эти собаки заражаются другими, менее эффективными путями (например, половым путем, переливанием крови или укусами инфицированных собак — последнее не доказано). Блохи и клещи не передают болезнь.

Как ветеринар диагностирует лейшманиоз?

Это зависит от имеющихся признаков, но, скорее всего, это будет связано с комбинацией анализов крови и отбора проб (например,грамм. образцы с кожи, лимфатических узлов или внутренних органов).

Что такое лечение?

Лечение может варьироваться в зависимости от клинической картины. Например, некоторые собаки инфицированы, но протекают бессимптомно и не всегда требуют лечения. Однако большинству собак потребуются лекарства, и это, вероятно, будет комбинация двух препаратов (аллопуринола и милтефозина или аллопуринола и сурьмы меглумина).Аллопуринол в большинстве случаев будет продолжаться в течение нескольких месяцев, пока симптомы не исчезнут и анализы крови не вернутся к норме. К сожалению, лечение неизлечимо, и собака будет оставаться постоянно инфицированной, поэтому после прекращения приема лекарств часто возникают рецидивы.

Итак, если они не вылечены, должны ли они продолжать лечение на всю жизнь?

Нет, вам нужно следовать советам ветеринара по этому поводу, но мы не лечим на всю жизнь, так как это может вызвать резистентность к лечению.За ними тщательно наблюдают во время и после лечения, и при появлении ранних признаков рецидива лечение возобновляют. Этого может не случиться месяцами или годами.

Моя собака умрет от болезни?

Лейшманиоз — очень серьезное заболевание, и его лучше избегать любой ценой.Однако его можно эффективно контролировать, если за ним хорошо следить. Многие собаки с этим заболеванием живут нормальной счастливой жизнью.

Как я могу предотвратить заражение моей собаки?

Не берите свою собаку в районы, где присутствует лейшмания! Это лучший совет, чтобы защитить вашу собаку от инфекции.

Однако, если это невозможно, существуют хорошие средства для отпугивания москитов и предотвращения передачи паразита (пятна на обработках и ошейниках). Поговорите со своим ветеринаром, чтобы узнать, какой продукт лучше всего подходит для вашего питомца. Их необходимо наносить правильно, и вы должны соблюдать инструкции по частоте применения. Избегание контакта с москитами (насекомыми, передающими Leishmania) — самый эффективный способ предотвратить заражение. Москиты более активны в сумерках, поэтому не выводите собаку в это время и держите ее дома на ночь.

Могу ли я вакцинировать свою собаку против лейшмании?

Да, существуют вакцины против этого паразита, которые лицензированы для использования в Великобритании. Они снижают вероятность развития симптомов у вашей собаки, если она заразится, но не предотвращают заражение как таковое. Единственный способ предотвратить заражение — избегать контакта с москитами.

Мы рекомендуем вакцинацию собак, которые путешествуют в пораженные районы на длительные периоды времени, но они всегда должны использоваться в сочетании с репеллентом от москитов.

Я слышал, что у людей может развиться лейшманиоз, и это очень серьезное заболевание для людей. Могу ли я заразиться от собаки?

Нет, в Великобритании нельзя заразиться напрямую от собаки, поскольку для передачи болезни необходимы москиты.