Корь мкб 10: Ошибка 404. Файл не найден

Содержание

МКБ-10 код B05.2+ | Корь, осложненная пневмонией (J17.1*)

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

B05 — Корь — список препаратов нозологической группы в справочнике МКБ-10

Акристил	Капли д/приема внутрь 1 мг/1 мл: фл. 20 мл с пробкой-капельницей рег. №: ЛП-005840 от 03.10.19
Аллерголан	Гель д/наружного применения 0.1%: 30 г тубы рег. №: ЛП-007105 от 21.06.2021
Аллерголан	Капли д/приема внутрь 1 мг/мл: фл. 20 мл рег. №: ЛП-007120 от 24.06.2021
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10 или 50 шт. рег. №: Р N001700/01 от 12.09.08
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75 или 90 шт. рег. №: ЛП-004791 от 11.04.18
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50 или 100 шт. рег. №: ЛСР-007344/09 от 16.09.09
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-004498 от 19.10.17
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80 или 100 шт. рег. №: ЛП-005543 от 24.05.19
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 20, 40, 60, 100 шт. рег. №: ЛСР-006693/10 от 15.07.10
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 30 или 50 шт. рег. №: Р N000705/01 от 07.11.11

Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 30, 50 или 100 шт. рег. №: Р N001034/01 от 19.09.11
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 50 или 100 шт. рег. №: Р N002808/01-2003 от 11.09.08
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 50 или 100 шт. рег. №: ЛСР-000043 от 13.04.07
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 50, 100 или 250 шт. рег. №: ЛП-006057 от 23.01.20
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: ЛП-004876 от 30.05.18 Дата перерегистрации: 28.09.18
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: Р N001680/01 от 30.04.08
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: ЛС-000502 от 10.08.10
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 50 шт. рег. №: ЛП-006041 от 15.01.20
Аскорутин	Таб. 50 мг+50 мг: 50 шт. рег. №: Р N000557/01 от 31.08.07
Аскорутин Д	Таб. 50 мг+50 мг: 20, 50 или 250 шт. рег. №: ЛСР-002302/07 от 17.08.07
Аскорутин Медисорб	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 50 или 100 шт. рег. №: ЛСР-006620/08 от 14.08.08 Дата перерегистрации: 24.03.20
Аскорутин-УБФ	Таб. 50 мг+50 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: Р N002845/01 от 16.10.08 Дата перерегистрации: 17.02.20
Гроприносин^®	Таб. 500 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: ЛП-№(000277)-(РГ-R U) от 16.06.21 Предыдущий рег. №: П N005951/01
Диметинден	Гель д/наружн. прим. 0.1%: банки или тубы рег. №: ЛП-007315 от 23.08.21
Диметинден-Акрихин	Гель для наружного применения рег. №: ЛП-№(000110)-(РГ-R U) от 13.01.21
Изопринозин	Таб. 500 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: П N015167/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 19.08.19	контакты: ТЕВА (Израиль)
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1 доза/3 мл: амп. 10 шт. рег. №: ЛСР-004315/08 от 03.06.08
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: 1.5 или 3 мл амп. 10 шт. рег. №: ЛС-000373 от 18.08.11
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. рег. №: 94/161/110 от 10.08.94
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. рег. №: 94/161/110 от 10.08.94
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. рег. №: 94/161/110 от 10.08.94
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. рег. №: 94/161/110 от 10.08.94
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. рег. №: 94/161/110 от 10.08.94
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. рег. №: 94/161/110 от 10.08.94
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/1 доза: амп. 5, 10 или 20 шт. рег. №: Р N001544/01 от 08.07.08
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1.5 мл/доза: амп. 10 шт. рег. №: ЛП-003823 от 06.09.16 Р-р д/в/м введения 3 мл/2 дозы: амп. 10 шт. рег. №: ЛП-003823 от 06.09.16
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 100 мг/мл: 3 мл амп. 10 шт. рег. №: ЛС-003125 от 24.08.11
Велиспал	Таб. с пролонгированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 80 мг: 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-005099 от 09.10.18
Гленспирид	Таб. с пролонгированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 80 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005285 от 28.12.18
Иммуноглобулин человека нормальный	Р-р д/в/м введения 1 доза/1 мл: амп. 10 шт. рег. №: Р N001655/01 от 14.04.09

Некоторые инфекционные и паразитарные болезни (A00-B99)

B00 Инфекции, вызванные вирусом герпеса [herpes simplex]

Исключены:

аногенитальная герпетическая вирусная инфекция (A60.-)
врожденная герпетическая вирусная инфекция (P35.2)
гамма-герпесвирусный мононуклеоз (B27.0)
герпетическая ангина (B08.5)

B00.0 Герпетическая экзема

Осповидные высыпания Капоши

B00.1 Герпетический везикулярный дерматит

Вызванный вирусом простого герпеса:

фациалис
лабиализ

Везикулярный дерматит, вызванный человеческим (альфа) герпесвирусом 2:

B00.2 Герпетический гингивостоматит и фаринготонзиллит
B00.3 Герпетический менингит (G02.0*)
B00.4 Герпетический энцефалит (G05.1*)

Герпетический менингоэнцефалит

Обезьянья болезнь B

B00.5 Герпетическая болезнь глаз

Вызванный вирусом простого герпеса:

конъюнктивит (h23.1*)
дерматит век (H03.1*)
иридоциклит (h32.0*)
ирит (h32.0*)
кератит (h29.1*)
кератоконъюнктивит (h29.1*)
передний увеит (h32.0*)

B00.7 Диссеминированная герпетическая болезнь

Сепсис, вызванный вирусом простого герпеса

B00.8 Другие формы герпетических инфекций

Герпетический(ое):

гепатит (K77.0*)
гнойное воспаление мякоти дистальной фаланги пальца (панариций)† (L99.8*)

B00.9 Герпетическая инфекция неуточненная

Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, БДУ

B01 Ветряная оспа [varicella]

B01.0 Ветряная оспа с менингитом (G02.0*)
B01.1 Ветряная оспа с энцефалитом (G05.1*)

Энцефалит после ветряной оспы

Энцефаломиелит при ветряной оспе

B01.2 Ветряная оспа с пневмонией (J17.1*)
B01.8 Ветряная оспа с другими осложнениями
B01.9 Ветряная оспа без осложнений

Ветряная оспа БДУ

B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster]

Включены:

опоясывающий герпес
zona

B02.0 Опоясывающий лишай с энцефалитом (G05.1*)

Опоясывающий лишай с менингоэнцефалитом

B02.1 Опоясывающий лишай с менингитом (G02.0*)
B02.2 Опоясывающий лишай с другими осложнениями со стороны нервной системы

Постгерпетический(ая):

ганглионит узла коленца лицевого нерва (G53.0*)
полиневропатия (G63.0*)
невралгия тройничного нерва (G53.0*)

B02.3 Опоясывающий лишай с глазными осложнениями

Вызванный вирусом опоясывающего лишая:

блефарит (H03.1*)
конъюнктивит (h23.1*)
иридоциклит (h32.0*)
ирит (h32.0*)
кератит (h29.2*)
кератоконъюнктивит (h29.2*)
склерит (h29.0*)

B02.7 Диссеминированный опоясывающий лишай
B02.8 Опоясывающий лишай с другими осложнениями
B02.9 Опоясывающий лишай без осложнений

Опоясывающий лишай БДУ

B03 Оспа

(В 1980 г. Тридцать третья сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения объявила о ликвидации оспы, однако классификация сохранена для целей эпидемиологического надзора)

B04 Инфекции, вызванные вирусом обезьяньей оспы

B05 Корь

Включена: morbilli

Исключен: подострый склерозирующий панэнцефалит (A81.1)

B05.0 Корь, осложненная энцефалитом (G05.1*)

Послекоревой энцефалит

B05.1 Корь, осложненная менингитом (G02.0*)

Послекоревой менингит

B05.2 Корь, осложненная пневмонией (J17.1*)

Послекоревая пневмония

B05.3 Корь, осложненная средним отитом (H67.1*)

Послекоревой средний отит

B05.4 Корь с кишечными осложнениями
B05.8 Корь с другими осложнениями

Коревой кератит и коревой кератоконъюнктивит† (h29.2*)

B05.9 Корь без осложнений

Корь БДУ

B06 Краснуха [немецкая корь]

Исключена: врожденная краснуха (P35.0)

B06.0 Краснуха с неврологическими осложнениями

Краснушный:

энцефалит (G05.1*)
менингит (G02.0*)
менингоэнцефалит (G05.1*)

B06.8 Краснуха с другими осложнениями

Краснушный(ая):

артрит (M01.4*)
пневмония (J17.1*)

B06.9 Краснуха без осложнений

Краснуха БДУ

B07 Вирусные бородавки

Бородавка простая (vulgaris)

Исключены:

аногенитальные (венерические) бородавки (A63.0)
папиллома:
мочевого пузыря (D41.4)
шейки матки (D26.0)
гортани (D14.1)

B08 Другие вирусные инфекции, характеризующиеся поражениями кожи и слизистых оболочек, не классифицированные в других рубриках

Исключена: болезнь, вызванная вирусом везикулярного стоматита (A93.8)

B08.0 Другие инфекции, вызванные ортопоксвирусом

Коровья оспа

Болезнь, вызванная вирусом Орф

Ложная коровья оспа [узелки доярок(ов)]

Вакциния

Исключены: инфекции, вызванные вирусом обезьяньей оспы (B04)

B08.1 Контагиозный моллюск
B08.2 Экзантема внезапная (шестая болезнь)
B08.3 Эритема инфекционная (пятая болезнь)
B08.4 Энтеровирусный везикулярный стоматит с экзантемой

Вирусная пузырчатка полости рта и конечностей

B08.5 Энтеровирусный везикулярный фарингит

Герпетическая ангина

B08.8 Другие уточненные инфекции, характеризующиеся поражением кожи и слизистых оболочек

Энтеровирусный лимфонодулярный фарингит

Ящур

Болезнь, вызванная вирусом Тана

Болезнь, вызванная вирусом Яба

B09 Вирусная инфекция, характеризующаяся поражением кожи и слизистых оболочек, неуточненная

Вирусная:

энантема БДУ
экзантема БДУ

Страница статьи : Эпидемиология и инфекционные болезни

Титова Н.С. Корь: история, настоящее, перспектива. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2002; 2: 9-16.

Moss WJ. Measles. Lancet. 2017; 390(10111): 2490-502. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31463-0.

Girmay A, Dadi AF. Being unvaccinated and having a contact history increased the risk of measles infection during an outbreak: a finding from measles outbreak investigation in rural district of Ethiopia. BMC Infect Dis. 2019; 19(1): 345. doi: 10.1186/s12879-019-3973-8.

Онищенко Г.Г., Попова А.Ю., Алешкин В.А., ред. Корь в России: проблемы ликвидации. М.; Династия; 2017.

Muscat M. Who gets measles in Europe? J Infect Dis. 2011; 204(Suppl 1): 353-65. doi: 10.1093/infdis/jir067.

Schoini P, Karampitsakos T, Avdikou M, Athanasopoulou A, Tsoukalas G, Tzouvelekis A. Measles Pneumonitis. Adv Respir Med. 2019. doi: 10.5603/ARM.a2019.0010.

Артемова И.А., Куличенко Т.В. Эпидемия кори. Реальна ли угроза? Вопросы современной педиатрии. 2017; 16(5): 358-61.

Цвиркун, О.В., Герасимова A.Г., Садыкова Д.К. Роль единой системы надзора за корью и краснухой в период элиминации кори. Эпидемиология и вакцинопрофилактика.2003; 2: 16-7.

De Serres G, Gay NJ, Farrington CP. Epidemiology of transmissible diseases after elimination. Am J Epidemiol. 2000; 151(11): 1039-48. doi: 10.1093/infdis/jir083.

Onishchenko G, Ezhlova E, Gerasimova A, Tsvirkun O, Shulga S, Lipskaya G et al. Progress toward measles elimination in the Russian Federation, 2003-2009. J Infect Dis. 2011; 204 (Suppl 1): 366-72. doi: 10.1093/infdis/jir083.

Покровский В.И., Брико Н.И. Общая эпидемиология с основами доказательной медицины. 2-е изд. М.; ГЭОТАР-Медиа, 2012.

Цвиркун О.В., Герасимова A.Г., Тихонова Н.Т. Особенности распространения и формирования очагов кори в период элиминации. Здоровье населения и среда обитания. 2009; 3: 19-25.

Бектимиров Т.А. Успехи вакцинопрофилактики, кори, краснухи и эпидемического паротита за рубежом. Вакцинация. 2006; 4(46): 4-5.

Christi A.S., Gay A. The measles initiative: moving toward measles eradication. J Infect Dis. 2011; 204(Suppl 1): 14-17.

Цвиркун О.В., Лыткина И.Н., Ежлова Е.Б., Тихонова Н.Т., Герасимова A.Г., Тураева Н.В. Влияние специфической профилактики против кори на уровень и структуру годовой заболеваемости в Российской Федерации. Инфекционные болезни. 2011; 9(1): 23-7.

Герасимова А.Г., Цвиркун О.В., Тихонова Н.Т., Чава О.О. Эпидемиологический надзор за корью в период элиминации. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2008; 4(41): 8-12.

Цвиркун, О.В., Герасимова A.Г., Тихонова Н.Т., Тураева Н.В., Пименова А.С. Структура заболевших корью в период элиминации. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012; 2(63): 21-6.

Perry RT, Gacic-Dobo M, Dabbagh A, Mulders MN, Strebel PM, Okwo-Bele JM et al. Global control and regional elimination of measles, 2000-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014; 63(5): 103-7.

Katz SL, Hinman AR. Summary and conclusions: measles elimination meeting, 16-17 March 2000. J Infect Dis. 2004; 189(Suppl 1): 43-7.

Levin A., Burgess C., Garrison L. Global eradication of measles: an epidemiologic and economic evaluation. J Infect Dis. 2011; 204(Suppl 1): 98-106.

Sundell N, Dotevall L, Sansone M, Andersson M, Lindh M, Wahlberg T et al. Measles outbreak in Gothenburg urban area, Sweden, 2017 to 2018: low viral load in breakthrough infections. Euro Surveill. 2019; 24(17). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2019.24.17.1900114.

Bitzegeio J, Majowicz S, Matysiak-Klose D, Sagebiel D, Werber D. Estimating age-specific vaccine effectiveness using data from a large measles outbreak in Berlin, Germany, 2014/15: evidence for waning immunity. Euro Surveill. 2019; 24(17). doi: 10.2807/1560-7917. ES.2019.24.17.1800529.

Zimmerman LA, Muscat M, Singh S, Ben Mamou M, Jankovic D, Datta S et al. Progress Toward Measles Elimination — European Region, 2009-2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019; 68(17): 396-401. doi: 10.15585/mmwr.mm6817e1.

Dascalu S. Measles Epidemics in Romania: Lessons for Public Health and Future Policy. Front Public Health. 2019;7:98. doi: 10.3389/fpubh.2019.00098.

Ноздрачева А.В., Семененко Т.А., Асатрян М.Н., Шмыр И.С., Ершов И.Ф., Соловьев Д.В. и соавт. Иммунологическая восприимчивость населения мегаполиса к кори на этапе ее элиминации. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019; 18(1): 18-26. doi: 10.31631/2073-3046-2019-18-2-18-26.

Hopkins Tanne J. Measles: two US outbreaks are blamed on low vaccination rates. BMJ. 2019; 364: l312. doi: 10.1136/bmj.l312. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_234_18.

Nelson R. US measles outbreak concentrated among unvaccinated children. Lancet Infect Dis. 2019; 19(3): 248. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30074-X.

Patel M, Lee AD, Redd SB, Clemmons NS, McNall RJ, Cohn AC, Gastañaduy PA. Increase in Measles Cases — United States, January 1-April 26, 2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019; 68(17): 402-4.

Mankertz A., Mulders M.,Shulga S. Molecular genotyping and epidemiology of measles virus transmission in the World Health Organization European Region, 2007-2009. J Infect Dis. 2011; 204(Suppl 1): 335-42.

Smiianov VA, Zaitseva HS, Kurganskaya VA, Dyachenko AG, Zbarazhskyi VP, Smiianov YV, Pilipec OA. Vaccination coverage rates and the incidence of vaccine preventable diseases among children in sumy region of Ukraine. Wiad Lek. 2019; 72(2): 255-60.

Measles vaccines: WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec. 2017; 92(17): 205-27.

Dabbagh A, Patel MK, Dumolard L, Gacic-Dobo M, Mulders MN, Okwo-Bele JM et al. Progress Toward Regional Measles Elimination — Worldwide, 2000-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017; 66(42): 1148-53. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.10.065.

Tunis MC, Salvadori MI, Dubey V, Baclic O. Updated NACI recommendations for measles post-exposure prophylaxis. Can Commun Dis Rep. 2018; 44(9): 226-30. doi: 10.14745/ccdr.v44i09a07.

Arciuolo RJ, Jablonski RR, Zucker JR, Rosen JB. Effectiveness of Measles Vaccination and Immune Globulin Post-Exposure Prophylaxis in an Outbreak Setting-New York City, 2013. Clin Infect Dis. 2017; 65(11): 1843-7. doi: 10.1093/cid/cix639

O’Donnell S, Davies F, Vardhan M, Nee P. Could this be measles? Emerg Med J. 2019; 36(5): 310-4. doi: 10.1136/emermed-2019-208490.

Lee CT, Hagan JE, Jantsansengee B, Tumurbaatar OE, Altanchimeg S, Yadamsuren B et al. Increase in Infant Measles Deaths during a Nationwide Measles Outbreak — Mongolia, 2015-2016. J Infect Dis. 2019. doi: 10.1093/infdis/jiz140.

Kriss JL, Grant GB, Moss WJ, Durrheim DN, Shefer A, Rota PA et al. Research priorities for accelerating progress toward measles and rubella elimination identified by a cross-sectional web-based survey. Vaccine. 2019. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.02.058.

Таточенко В.К., Озерковский Н.А., Федоров А.М. Иммунопрофилактика-2014. Справочник. М.: ПедиатрЪ; 2014.

Noori N, Rohani P. Quantifying the consequences of measles-induced immune modulation for whooping cough epidemiology. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2019; 374(1775): 20180270. doi: 10.1098/rstb.2018.0270.

Moss, W.J., Strebel P. Biological feasibility of measles eradication. J Infect Dis. 2011; 204(Suppl 1): 47-53. doi: 10.1093/infdis/jir065.

Keegan R., Dabbagh A, Strebel P., Cochi S. Comparing measles with previous eradication programs: enabling and constraining factors. J Infect Dis. 2011; 204(Suppl 1): 54-61.

Haralambieva IH, Kennedy RB, Ovsyannikova IG, Schaid DJ, Poland GA. Current perspectives in assessing humoral immunity after measles vaccination. Expert Rev Vaccines. 2019; 18(1): 75-87. doi: 10.1080/14760584.2019.1559063.

Truelove SA, Graham M, Moss WJ, Metcalf CJE, Ferrari MJ, Lessler J. Characterizing the impact of spatial clustering of susceptibility for measles elimination. Vaccine. 2019; 37(5): 732-41. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.12.012.

Публикации в СМИ

Корь — острое высоко контагиозное инфекционное заболевание, протекающее с интоксикацией, катаральным воспалением дыхательных путей, конъюнктивитом, пятнисто-папулёзной сыпью на коже.

Этиология. Возбудитель — РНК-содержащий вирус из семейства парамиксовирусов.

Заболеваемость: 1,43 на 100 000 населения в 2001 г.

Эпидемиология. Корь — антропоноз. Источник инфекции — больной человек, заразен за 1–2 дня до начала клинических проявлений и 4 дня с момента появления сыпи. Пациенты с иммунодефицитом могут выделять вирус более длительное время. Корь — «летучая инфекция» (распространение возбудителя с потоками воздуха на большие расстояния). Чаще болеют дети дошкольного и младшего школьного возраста. Заболевание нередко регистрируют у взрослых. Случаи заболевания у новорождённых и детей первых месяцев жизни — казуистика. Восприимчивость к инфекции очень высокая.

Клиническая картина

• Периоды развития заболевания •• Инкубационный период (7–17 дней; может удлиняться до 21 дня у лиц, получавших иммуноглобулин в первые 5 дней инкубации) •• Катаральный (продромальный) период (2–7 дней) •• Период высыпаний (3 дня) •• Период пигментации, или реконвалесценции (до 2–3 нед).

• Диагностические симптомы •• Синдром интоксикации ••• Лихорадка (обычно двухволновая), на высоте которой возможны судороги, бред; при неосложнённой кори лихорадка длится до 3–4 дня периода высыпаний ••• Астеновегетативные симптомы: слабость, головные боли, снижение аппетита, артериальная гипотензия и др.; сохраняются до 4–5 дня периода высыпаний •• Катаральный синдром: двусторонний конъюнктивит, склерит, блефарит; ринит с обильным отделяемым серозно-слизистого или гнойного характера •• Респираторный синдром: навязчивый сухой, в последующем влажный кашель; возможны дисфония и развитие синдрома крупа; иногда возникает дисфункция кишечника •• Экзантема (сыпь): пятнисто-папулёзная, красная, обильная, на неизменённом фоне кожи, с тенденцией к слиянию; равномерно располагается по всему телу. Сыпь появляется не ранее 3 дня болезни, распространяется последовательно в течение 3 дней («сползание» сверху вниз, с лица на ноги), не имеет излюбленной локализации и сменяется в том же порядке пигментацией. После исчезновения высыпаний на коже появляется мелкое отрубевидное шелушение. Отдельные элементы сыпи имеют геморрагический характер. Развитие экзантемы всегда сопровождается повышением температуры тела, что позволяет дифференцировать корь с другими заболеваниями, сопровождающимися (проявляющимися) пятнисто-папулезными высыпаниями •• Пятна Бельского–Филатова–Коплика (мелкие беловатые папулы на слизистой оболочке щёк напротив вторых нижних моляров) появляются в катаральном периоде и сохраняются до начала высыпаний. Регистрируют в 80% случаев типичной кори в виде мелких белесоватых точек, окружённых зоной гиперемии и обычно располагающихся на слизистой оболочке щёк. Симптом патогномоничен для кори •• Энантема (пятнистая гиперемия мягкого и твёрдого нёба): регистрируют в катаральном периоде, реже в периоде высыпания • После введения иммуноглобулина за несколько дней или в течение 1 нед инкубационного периода возможно развитие атипичной, легко протекающей кори, клиника которой может не соответствовать классическому симптомокомплексу заболевания (раннее появление сыпи, её исчезновение без пигментации, отсутствие интоксикации и т.п.).

Методы исследования • Выделение возбудителя: вирусологический метод изоляции вируса на тканевых культурах (используют редко) • Серологические методы: четырёхкратное нарастание титров АТ в РСК, РТГА, положительная реакция ИФА на IgM к Аг вируса кори.

Дифференциальная диагностика • Краснуха • Энтеровирусная инфекция • Внезапная экзантема • Аллергические высыпания • Скарлатина • Инфекционный мононуклеоз.

Лечение • Диета №13 • Лечение неосложнённой кори симптоматическое • При бактериальных осложнениях и туберкулёзе — антибиотики • При отёке головного мозга — дегидратирующие и противовоспалительные средства, препараты, улучшающие мозговое кровообращение • При дыхательной недостаточности — спазмолитики, оксигенотерапия, ГК.

Осложнения • Энцефалит (менингоэнцефалит) • Полирадикулоневрит • Миелит • Интерстициальная гигантоклеточная пневмония • Тромбоцитопеническая пурпура • Вторичные бактериальные бронхиты, пневмонии, отиты, ларингиты, стоматиты, колиты, кератиты • Подострый склерозирующий панэнцефалит • Рассеянный склероз.

Профилактика • Вакцинация живой аттенуированной вакциной (возможно, в составе комбинированных препаратов) здоровым детям с 12-месячного возраста. Ревакцинация показана серонегативным по кори детям перед поступлением их в школу. В течение первых 3 сут после контакта с больным вакцинацию используют в качестве экстренной постэкспозиционной профилактики (желательно, в течение первых 72 ч после контакта с больным). У отдельных лиц на введение живой вакцины (на 4–5-й день после инъекции) возможно развитие симптомокомплекса, внешне напоминающего стёртый вариант болезни (эти дети для окружающих эпидемически не опасны) • Альтернативный вариант профилактики после контакта с больным (первые 5 сут) — нормальный иммуноглобулин человека (0,25 мл/кг, не более 15 мл) для детей до 1 года, иммунодефицитных пациентов и беременных женщин. Детям, инфицированным ВИЧ, иммуноглобулин вводят в дозе 0,5 мл/кг независимо от ранее проведённой вакцинации • Детей из организованных коллективов разобщают на 17 дней, при введении иммуноглобулина — на 21 день после изоляции первого заболевшего • Карантин не распространяется на вакцинированных, переболевших ранее корью и взрослых • Введение вакцины лицам, ранее перенёсшим корь, не показано (вследствие развития стойкого постинфекционного иммунитета).

МКБ-10 • B05 Корь

Вакцина (прививка) от менингококковой инфекции

Как произносится meningococcal: [muh-ning-goh-KOK-uh]

Две дозы прививки от менингококка под названием MenACWY рекомендуются для детей и подростков врачами как лучший способ защиты от менингококковой инфекции.

Когда моему ребенку следует сделать прививку от менингококка?

Одна доза для каждого из следующих возрастов:

Подростки также могут получить прививку MenB, предпочтительно в возрасте 16–18 лет.Для лучшей защиты необходимы многократные дозы. Если вам интересно, поговорите с детским врачом.

Почему моему ребенку следует делать прививки от менингококка?

Защищает от бактерий, вызывающих менингококковую болезнь.
Защищает вашего ребенка от инфекций слизистой оболочки головного и спинного мозга, а также от инфекций кровотока.
Защищает вашего ребенка от хронической инвалидности, которая часто сопровождается выживанием менингококковой инфекции.

Какие вакцины защищают от менингококковой инфекции?

Менингококковая конъюгированная вакцина (MenACWY) защищает от четырех типов (серогруппы A, C, W и Y) бактерий Neisseria meningitidis .
Вакцина против менингококков серогруппы B (MenB) защищает от одного типа (серогруппа B) бактерий Neisseria meningitidis .

Прививки от менингококка безопасны.

залитый кружком залитый значок

Прививки от менингококка безопасны и эффективны для предотвращения менингококковой инфекции. Вакцины, как и любое лекарство, могут иметь побочные эффекты. Обычно они легкие и проходят сами по себе.

Каковы побочные эффекты?

Около половины людей, получивших вакцину MenACWY, после вакцинации имеют легкие побочные эффекты:

Покраснение или боль в месте укола
Лихорадка

Эти реакции обычно проходят сами по себе в течение 1-2 дней, но возможны и серьезные реакции.

После прививки MenB более половины людей, получивших вакцину, будут иметь легкие проблемы:

Болезненность, покраснение или припухлость в месте укола
Усталость (утомляемость)
Головная боль
Боль в мышцах или суставах
Лихорадка или озноб
Тошнота или диарея

Эти реакции обычно проходят сами по себе в течение 3-5 дней, но возможны и серьезные реакции. Обратите внимание, что подростки могут получить обе менингококковые вакцины во время одного визита, но в разных группах.

Некоторые дети и подростки могут упасть в обморок после вакцинации против менингококка или любой другой прививки.

значок предупреждения

Для предотвращения обморока и травм, связанных с обмороком, подростков должны сидеть или лежать во время вакцинации и оставаться в этом положении в течение 15 минут после вакцинации.

значок сердца

Подготовьтесь к вакцинации вашего ребенка. Посетите и узнайте, как вы можете это сделать:

Изучите вакцины и подготовьте ребенка к визиту
Утешайте ребенка во время приема
Уход за ребенком после укола

До, во время и после снимков

Что такое менингококковая инфекция?

Менингококковая инфекция может относиться к любому заболеванию, вызываемому типом бактерий под названием Neisseria meningitidis , также известным как менингококк [muh-ning-goh-KOK-us].Менингококковая инфекция не очень распространена в Соединенных Штатах, но подростки и молодые люди подвержены повышенному риску.

Два наиболее распространенных типа инфекций:

Инфекции слизистой оболочки головного и спинного мозга (менингит)
Инфекции кровотока

Каковы симптомы?

Симптомы обычно включают внезапное повышение температуры, головную боль и ригидность шеи. Это может начаться с симптомов, похожих на грипп, и часто вызывает тошноту, рвоту, повышенную чувствительность к свету, сыпь и спутанность сознания.

Насколько серьезна менингококковая инфекция?

Менингококковый менингит и инфекции кровотока могут быть очень серьезными и даже смертельными. Инфекции быстро прогрессируют. Кто-то может стать здоровым за 48 часов или меньше. Даже если они получат лечение, от 10 до 15 из 100 человек с менингококковой инфекцией умрут от нее. Долгосрочная инвалидность от менингококковой инфекции включает потерю конечностей, глухоту, проблемы с нервной системой и повреждение головного мозга.

Как можно заразиться менингококковой инфекцией?

Менингококковые бактерии распространяются через слюну или слюну, обычно через:

Тесный контакт, например, когда человек, у которого есть бактерии в носу или горле, кашляет или целует кого-то
Постоянный контакт, например, проживание с человеком, у которого есть бактерии в носу или горле (например, в одном доме, в общежитиях колледжей, военных казармах)

Влияние охвата вакцинацией против кори на бремя кори в 29 государствах-членах Европейского союза и Европейской экономической зоны, 2006–2011 гг.

https: // doi.org / 10.1016 / j.vaccine.2014.01.094Получить права и контент

Основные моменты

•: Охват вакцинацией и бремя кори связаны там, где зарегистрированный охват превышает 90%.
•: Процентное увеличение охвата вакцинацией приводит к раннему снижению бремени кори.
•: DALY можно использовать в качестве меры для оценки общего воздействия кори в Европе.

Реферат

Предпосылки

В нескольких государствах-членах Европейского Союза / Европейской экономической зоны (ЕС / ЕЭЗ) возникли проблемы в достижении хорошего охвата вакцинацией против кори, что привело к прогрессивному накоплению восприимчивых людей и вспышкам.В рамках проекта «Бремя инфекционных заболеваний в Европе» (BCoDE) была разработана методология измерения бремени инфекционных заболеваний, выраженного в годах жизни с поправкой на инвалидность (DALY), в странах-членах ЕС / ЕЭЗ. Целью этого исследования было сравнение национального охвата вакцинацией и бремени кори в странах-членах ЕС / ЕЭЗ.

Методы

Страновые данные об охвате вакцинацией против кори в 2006–2011 гг. Из 29 стран-членов ЕС / ЕЭЗ (MCV1) были получены из Централизованной информационной системы по инфекционным заболеваниям (CISID).DALY рассчитывались для каждой страны отдельно с использованием модели прогрессирования заболевания с одним входным параметром (годовая заболеваемость корью с поправкой на заниженную оценку). Программное приложение использовалось для расчета расчетных показателей DALY в соответствии с возрастным распределением населения по странам и годам (данные получены из Евростата). Подход к моделированию лог-линейной регрессии со смешанными эффектами использовался для исследования линейной связи между DALY, преобразованным в натуральный логарифм, и охватом.

Результаты

Сообщаемый годовой охват вакцинацией колебался от 72.От 6% до 100%. Расчетное национальное годовое бремя колеблется от 0 до 30,6 DALY / 100 000. С поправкой на год обнаружилась значительная отрицательная взаимосвязь между охватом и бременем . Для данной страны наблюдалось снижение логарифмически преобразованных DALY / 100 000 на 0,025 (95% доверительный интервал: от -0,047 до -0,003) на каждый процент увеличения охвата вакцинацией. Наибольшее влияние календарного времени на расчетное бремя кори наблюдалось в 2011 году, наименьшее — на 2007 год.

Выводы

Это исследование показывает, что степень успеха национальных программ вакцинации против кори, измеренная по полученному охвату, в значительной степени связана с общим воздействием кори в странах-членах ЕС / ЕЭЗ. В странах-членах ЕС / ЕЭЗ увеличение национального охвата вакцинацией на каждый процентный пункт, по-видимому, приводит к раннему значительному снижению общего бремени кори.

Ключевые слова

Корь

Бремя болезни

Охват вакцинацией

Европа

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Ссылки на статьи

MCB 4211 | Лаборатория Майкла А. Лайнса

MCB 4211 Базовая иммунология

Вторник / четверг 14:00 BPB 131

MCB 4211 Программа обучения F2020

Лекция 1, вторник,

Лекция 2 Слайд-дека 9/3

Лекция 3 Слайд-дека 9/8

Лекция 4 Слайд-колода 9/10

Лекция 4 Слайд-дека 9 / 10_post class

Лекция 5 Slidedeck 9/15

Лекция 5, 15 сентября, как было прочитано

Практическая викторина 1

Практический тест № 1 ответы

Слайддек 6 9/17

Slidedeck 6 9/17 Класс должности

Slidedeck 7 22 сентября 2020 г.

Слайддек 8 9/24

Ссылка на PDF-версию учебника для покупки: https: // digitaltextbookhome.ru / products / janeways -munobiology-9th edition-by-kenneth-murphy-9780815345053? _pos = 1 & _sid = 532e40521 & _ss = r

Requ Первичная литература

Первичные литературные ссылки из научной литературы и их веб-ссылки

Kohler, G. и Milstein, C., Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела с заранее определенной специфичностью. Nature, 1975. 256: с. 495-7. https: //lyneslab.uconn.edu / wp-content / uploads / sites / 2599/2020/09 / Kohler-and-Milstein-.pdf
Rennard, B.O., et al., Куриный суп ингибирует хемотаксис нейтрофилов in vitro. Chest, 2000. 118 (4): с. 1150-7. Скачать PDF
Youn, J., et al., Металлотионеин подавляет коллаген-индуцированный артрит посредством индукции TGF-бета и подавления провоспалительных медиаторов. Clin Exp Immunol, 2002. 129 (2): p. 232-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12/
Dolk, E., M. van der Vaart, et al.(2005). «Выделение фрагментов антител ламы для предотвращения перхоти с помощью фагового дисплея в шампуне». Appl Environ Microbiol, 71 (1): 442-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC544197/pdf/0258-04.pdf

Дополнительно (добавленная стоимость) Показания

Опосредованное анкилостомом подавление иммунитета и лечение аллергии / астмы. http://www.nytimes.com/2008/07/01/health/research/01prof.html?_r=3&pa gewanted = 1 & sq & st = nyt & scp = 2
Отсутствие связи между вакцинацией и аутизмом, а также недавние связи аутизма с определенными некодирующими РНК http: // www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0003140

http://the-scientist.com/2012/04/04/multiple-strikes-against-autism/

аутологичные стволовые клетки отклонены

Социально-правовые вопросы генетики и иммунологии
Программы вакцинации и международная политика http://www.ibtimes.com/articles/363531/20120716/pakistan-taliban-polio-vaccinations.htm
на хорьках подтверждает роль аэрозолей в распространении SARS-CoV-2 https: // www.the-scientist.com/news-opinion/ferret-study-reinforces-role-of-aerosols-in-sars-cov-2-spread-68094

Вакцинация в США

http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-disneyland-measles-under-vaccination-20150316-story.html

Таблетка для профилактики ВИЧ «Трувада» http://www.npr.org/blogs/health/2012/07/17/156868446/deciding-on-truvada-who-should-take-new-hiv-prevention-pill
CAR-T иммунотерапия рака.

Руэлла, М., и Джун, С. (2018) Прогнозирование опасных поездок в CAR Т-клетках: преодоление разрыва между мышами и людьми. Мол. Ther. 26 (6) 1401-1403. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.05.005

https://www.mdanderson.org/publications/cancerwise/2018/02/car-t-cell-therapy–9-things-to-know.html

Экологические токсиканты и иммунные заболевания

Kreitinger JM, Beamer CA, Shepherd DM. Иммунология окружающей среды: уроки, извлеченные из воздействия избранной группы иммунотоксикантов.Журнал иммунологии (Балтимор, Мэриленд: 1950). 2016; 196 (8): 3217-3225. DOI: 10.4049 / jimmunol.1502149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4824550/

Мышь как модель системы:

Мыши делают плохие модели?

Геномные ответы на моделях мышей плохо имитируют воспалительные заболевания человека

Иммунологические различия между лабораторными мышами и дикими мышами

Сравнительная иммунология диких и лабораторных мышей Mus musculus domesticus

Ссылки по ВИЧ:

Жизненный цикл ВИЧ

Репликация ВИЧ, 3D-медицинская анимация

Обзорный доклад по ВИЧ BCL-2

https: // www.biointeractive.org/classroom-resources/hiv-life-cycle

http://www.rkm.com.au/VIRUS/HIV/HIV-animation.html

подавление ВИЧ-1 in vivo

Руководство по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков с ВИЧ

Инженерная и функциональная оценка одноцепочечного антитела против внешнего гликопротеина ВИЧ-1 gp120

Ускорение исследований эффективности вакцины против ВИЧ-1

Злокачественная трансформация Hymenolepis nana у человека-хозяина

Началось первое новое исследование эффективности вакцины против ВИЧ за семь лет

Триспецифические широко нейтрализующие антитела к ВИЧ опосредуют сильную защиту от SHIV у макак

Анимационный видеоролик о репликации ВИЧ и СПИДа

Жизненный цикл ВИЧ | HHMI BioInteractive Video

https: // www.Preventionaccess.org/consensus

Стволовые клетки, отредактированные CRISPR, у пациента с ВИЧ и острым лимфолейкозом

Антитело / антиген:

Ученые надеются, что иммунная система животных будет бороться с C. difficile

Последовательность генома атлантической трески раскрывает уникальную иммунную систему

Бурса Фабрициуса: центральный выпуск

https://www.stemcell.com/technical-resources/area-of-interest/immunology-research.html

https: // www.chromocyte.com/

Две головы лучше, чем одна

Генерация разнообразия антител посредством перестройки генов и соматической гипермутации

Анти-CD28 терапия

Ученые:

Эбби Латроп

Карл Ландштейнер — Речь Нобелевской премии

Джордж Уильямс, теоретик эволюции

Питер Горер Био

Генетика:

Картирование генетической изменчивости

Интегрированная карта генетических вариаций из 1092 геномов человека

Патогены / вакцины:

Протеиновый ключ для множественной вакцины против малярии

Опосредованная тромбоцитами система доставки переносимых с кровью бактерий к дендритным клеткам CD8α + зависит от гликопротеина GPIb и комплемента C3

Первые результаты 3-го этапа испытаний вакцины против малярии RTS, S / AS01 у африканских детей

Прорыв против гриппа обещает вакцину, убивающую все штаммы

Как будет выглядеть следующая пандемия гриппа?

Вакцины против денге не хватает

Деревня Эйам и Великая чума

Вкладыш для прививки от гриппа 2017

Китай не предоставил образцы опасного вируса гриппа

Адреса некоторых веб-сайтов, представляющих интерес для иммунологов: Иммунологические методы, биологические материалы, и инструменты, веб-сайты

Введение в проточную цитометрию (видео)

http: // flowcyt.cyto.purdue.edu PUCL — ведущий сайт цитометрии с 1993 г.

http://www.perkinelmer.com/lab-solutions {руководство производителя по иммуноанализам}

http://www.bdbiosciences.com/us/home/ {домашняя страница проточного цитометра

производитель}

http://www.atcc.org/ {Американская коллекция типовых культур; источник клеточных линий и генетических ресурсов}

http://www.jax.org {ресурс инбредных линий мышей, трансгенных и

нокаут-мышей}

Клеточная биология

Гематопоэтические стволовые клетки и предшественники иммунных клеток

Сигнализация Т-клеток

Человеческие фибробласты до мультилинейных предшественников крови

Карта кроветворения

Ты то, что ты ешь

Змеиная кровь стимулирует рост сердца

Превратить кожу в кровь без остановок

Дифференцировка моноцитов и макрофагов

Происхождение и функции тканевых макрофагов

Судьба нейтрофила

Интересные видео

Марш иммунных клеток

Бактерия, преследующая нейтрофилов

Хемотаксис

Мембрана и ее молекулярное взаимодействие

Анимация клонального выделения

Цитотоксические Т-клетки, убивающие

Экстравазация лейкоцитов с объяснением причин

Мышиное хозяйство

Концепции и приложения генетики мышей

Делаем старых мышей снова молодыми

Мышиная леди: Эбби Латроп

Лептин: кусок пирога от ожирения

Клонирование замороженных мышей

Рапамицин увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей

Геном мыши секвенирован

Модель мыши от аутизма

Гуманизированные мыши при тестировании на наркотики

Хронология мыши

Жизнеспособные мыши, съеденные молью

Интересные ссылки

Генетические исследования этиологии диабета 2 типа у индейцев пима

Общий вариабельный иммунодефицит и сахарный диабет 1 типа у 19-летнего филиппинского мужчины с универсальной алопецией

Универсальная вакцина против гриппа

Резюме клинических испытаний универсальной вакцины против гриппа

Теломераза растений и старение

Подвергая всех нас риску кори

Споры о вакцинах и аутизме продолжаются, несмотря на данные

Не волнуйся, будь счастлив …

Каскад сигналов TcR

Listeria Rockets

Мораторий на усиление функциональных исследований

Альтернативные вакцины против гриппа

ТгН 1412 и АРДС

Сайт фонда иммунодефицита

Проект «Спасение тасманского дьявола»

Лимфатические сосуды головного мозга

нейтрофилы ведут, Т-клетки следуют за

Прогнозирование эпитопа В-клеток

{бумага Цинкернагеля и Доэрти}

Загрузка…

Клинические испытания анкилостомы и MS

{бумага GWAS}

Загружается …

Психонейроиммунологический обзор

Пересадка головы человека

Очистка генома свиньи от вирусов, препятствующих безопасной ксенотрансплантации

Новые связи между иммунной системой и мозгом

Иммунологические базы данных

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein {сайт, демонстрирующий структурные особенности молекул CD}

http: // rarediseases.info.nih.gov/ {отдел редких болезней NIH; для аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, артрит}

Геномные базы данных

http://www.informatics.jax.org {информация о геноме мыши}

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim {онлайн-менделевское наследование у мужчин}

Сайты научных журналов

http://www.cell.com/ {the journal Cell}

http://journals.lww.com/jaids/pages/default.aspx {Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита}

http: // www.jimmunol.org/ {Журнал иммунологии}

http://flowcyt.cyto.purdue.edu/flowcyt/websites/cytsites/sitesed.htm {список веб-сайтов других научных журналов}

Сайты финансирования научных исследований

http://www.projectreporter.nih.gov/reporter.cfm {сайт для поиска финансируемых в настоящее время грантов NIH}

http://www.nsf.gov/awardsearch/ {база данных наград NSF}

Системы поиска научных документов

http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ {для поиска ссылок на научные журналы «PubMed / Medline»

http://toxnet.nlm.nih.gov/ {база данных токсичных химикатов Toxline Национальной медицинской библиотеки}

Научные компании по производству реактивов и приборов:

http://www.bdbiosciences.com/reagents/#research {поставщик моноклональных антител к человеческим и мышиным антигенам и компания по проточной цитометрии}

http://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/literature/Bulletin_2421.pdf {Флуоресцентный зонд BioRad Specta}

Ранняя продукция IFN-Gamma после иммунизации мышей вакциной YF 17D и ее связь с адаптивными иммунными ответами

Цитата: Neves PCC, Santos JR, Tubarão LN, Bonaldo MC, Galler R (2013) Early IFN-Gamma Production после Иммунизация вакцинным вирусом YF 17D у мышей и ее связь с адаптивными иммунными ответами. PLoS ONE 8 (12): e81953. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081953

Редактор: Пауло Ли Хо, Институт Бутантана, Бразилия

Поступила: 6 июня 2013 г .; Принята к печати: 18 октября 2013 г .; Опубликовано: 6 декабря 2013 г.

Авторские права: © 2013 Neves et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Эта работа была поддержана грантами CNPq, PDTIS / FIOCRUZ (RVR03), Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Vacinas (INCTV-CNPq / MCT) и Национальных институтов здравоохранения (грант NIH: 1 P01 AI094420). -01A1). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Вакцина против желтой лихорадки была разработана в течение 30-х годов Максом Тейлером и Колзом и с тех пор используется для вакцинации людей.Как правило, он обеспечивает долгосрочную защиту после однократного введения во всем мире более 540 миллионов доз [1]. Вакцинация вирусом YF 17D вызывает поливалентные иммунные ответы со смешанным клеточным профилем T _H 1 / T _H 2 CD4 ⁺, что приводит к устойчивым ответам T CD8 ⁺ и высоким титрам нейтрализующих антител [2] . Несмотря на эти характеристики, еще несколько лет назад было очень мало известно о клеточных и молекулярных механизмах, которые приводят к такому хорошему иммунному ответу.Сейчас становится ясно, что ранние события после иммунизации YF 17D играют ключевую роль в определении силы и качества адаптивного иммунного ответа [3-7].

Ранее мы показали, что первичная иммунизация людей вакциной против вируса YF 17DD приводит к раннему синтезу IFN-γ [7], возможно, опосредованному NK-клетками. Кроме того, было показано, что PBMC от макак-резусов, вакцинированных вирусом YF 17D, продуцируют IFN-γ сразу после вакцинации, до появления адаптивных иммунных ответов.Первоначальная продукция была приписана γδ Т-клеткам, а через два дня за ней последовал синтез IFN-γ Т-клетками CD4 ⁺ [8].

Поскольку IFN-γ является одной из наиболее важных молекул в модуляции приобретенного иммунного ответа, мы исследовали, происходит ли раннее продуцирование IFN-γ также у мышей, иммунизированных вакцинным вирусом YF. Мы использовали две разные линии мышей (BALB / c и C57BL / 6), основываясь на их хорошо известных различиях в профилях баланса T _H 1 / T _H 2, а также на различных способностях продукции IFN-γ [9 –13].Мы намеревались продемонстрировать, существует ли корреляция между величиной раннего высвобождения IFN-γ и качеством приобретенного иммунного ответа.

Кроме того, вирус YF 17D все чаще используется в качестве вектора для доставки антигенов для разработки новых живых аттенуированных вакцин. Одним из важных применений вируса YF 17D в качестве вектора является его использование для разработки вакцин против ВИЧ, основанное на том факте, что для борьбы с ВИЧ или инфекцией SIV необходим сильный Т-клеточный ответ CD8 ⁺.Соответственно, было показано, что вирус YF 17D вызывает устойчивые CD8 ⁺ Т-клеточную память и эффекторные ответы [14]. Следовательно, чтобы подтвердить использование вируса 17D в качестве вектора для антигенов ВИЧ-SIV, важно определить особенности иммунного ответа, вызываемого вирусом YF 17D, и установить, что должно сохраняться в любом его рекомбинантном. В нашей предыдущей работе [8], выполненной на обезьянах, мы сравнили раннюю продукцию IFN-γ после иммунизации нерекомбинантным вирусом YF 17D-204 и рекомбинантными 17D и Ad-5, несущими гены SIV, и мы обнаружили, что этот феномен является особенностью вакцинации против вируса 17D.В настоящей работе мы изучили иммунный ответ обеих линий мышей после иммунизации вирусом YF 17DD, одного из вирусных штаммов, сертифицированных для вакцинации человека, произведенного в Bio-Manguinhos / FIOCRUZ, Бразилия, и двух разных рекомбинантных вирусов YF 17D, экспрессирующих фрагмент белка Gag _45-269 вируса иммунодефицита обезьян (SIV). Было подтверждено, что вирус 17DD и рекомбинантные производные 17D-204, экспрессирующие антигены SIV, также запускают раннюю продукцию IFN-γ у вакцинированных мышей, что приводит к значительному Т-клеточному ответу CD8 ⁺.

Материалы и методы

Культура клеток и вирусы

клеток Vero поддерживали в полной среде Эрла 199 с добавлением 5% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Запас вируса вакцины против желтой лихорадки 17D (субштамм YF 17DD) получали после однократного пассажа коммерческого вакцинного вируса YF 17DD (Bio-Manguinhos, RJ, Бразилия) в клетках VERO. Мы использовали вакцинный вирус YF 17DD в качестве контроля во всех экспериментах, и все рекомбинантные вирусы 17D произошли от 17D-204, поскольку использованный остов произошел от вируса 17D-204.Всякий раз, когда упоминаются рекомбинантные вирусы 17D, это означает вирусы, производные от 17D-204. Конструирование рекомбинантных вирусов с использованием остова 17D-204, несущего вставку гена Gag вируса SIV между вирусными генами E и NS1, было описано в другом месте [15,16]. Был выделен жизнеспособный вирус YF 17D (YF 17D / SIV Gag _45-269) и экспрессирован фрагмент гена белка Gag SIV (остатки с 45 по 269), и было показано, что он является иммуногенным у макак-резусов [15]. Однако этот сегмент гена содержит элемент IRES [17], что приводит к потере вставки Gag во время серийных пассажей в культурах клеток VERO.Чтобы преодолеть это ограничение, мы сконструировали вариант вируса YF 17D, в котором элемент IRES был нокаутирован, в результате чего возник более стабильный вирус, названный YF 17D / SIV Gag Delta (∆) IRES, далее обозначаемый как YF 17D / SIV Gag ∆ IRES [MG Santana, PC Neves и MC Bonaldo, не опубликовано].

Животные

Самок мышей BALB / c или мышей C57BL / 6 в возрасте 4–6 недель были приобретены в CEMIB-UNICAMP, Кампинас, Сан-Паулу, и использованы в исследованиях иммунизации YF 17D. Это исследование было проведено в строгом соответствии с рекомендациями Руководства Национального совета по контролю над экспериментами на животных (CONCEA).Протокол был одобрен Комитетом по этике экспериментов на животных (CEUA) Фонда Освальдо Круза (номер разрешения: L-47/2011).

Пептиды

Измерение специфических CD8 ⁺ Т-клеточных ответов, вызванных против YF 17DD, было основано на использовании пептидов, описанных как иммунодоминантные эпитопы для каждой линии мышей. Для штамма BALB / c использованный пептид представлял собой CYNAVLTHV, происходящий из белка оболочки, положения 60-68 [18], а для мышей C57BL / 6 пептид представлял собой ATLTYRML из белка NS3, положения 268-275 [19].

Чтобы охарактеризовать клеточный ответ против чужеродного белка, был получен набор из 60 пептидов из 15 аминокислот, перекрывающихся на 11 (15 x 11), что составляет длину между положениями 45 и 269 первой половины белка Gag SIV mac239. Программа исследований и контрольных реагентов по СПИДу, Отдел СПИДа, NIAID, NIH.

Окрашивание внутриклеточных цитокинов (ICCS)

Для проведения кинетических исследований группам из 4 мышей (как BALB / c, так и C57BL / 6 параллельно) в каждом эксперименте подкожно вводили по одной дозе в каждую сторону дорсальной области только с носителем (Mock) или 100000 БОЕ YF 17D / SIV Gag _45-269, YF17D / SIV Gag ∆ IRES или YF 17DD.Через 1, 3, 5 и 7 дней после инокуляции одно животное из каждой группы было умерщвлено и извлечены селезенки, а также дренирующие лимфатические узлы. Клетки из обоих органов выделяли стандартными методами, а в случае селезенки эритроциты лизировали с использованием раствора для лизиса BD (BD-Biosciences PharMingen, Сан-Диего, Калифорния). Затем лейкоциты ресуспендировали в культуральной среде RPMI 1640 с добавлением 1% буфера HEPES 1M, 2 мМ L-глутамина, 5 мкМ β-меркаптоэтанола, 1 мМ пирувата натрия, 1% раствора незаменимых аминокислот, 1% (об. / Об. ) витамин (все из Invitrogen New Island, NY), 10% (об. / об.) фетальной бычьей сыворотки (Gibco-Invitrogen, New Island, NY) и 50 мкг / мл гентамицина (Gibco-Invitrogen, New Island, NY).Клетки распределяли в кластерные пробирки (1 × 10 ⁶ на пробирку) и инкубировали при 37 ° C, 5% CO ₂ в течение 6 часов с 10 мкг / мл брефельдина A (Sigma, St. Louis, MO ) для предотвращения транспорта белка из аппарата Гольджи и накопления цитокинов ex vivo . После периода инкубации клетки промывали, окрашивали на выбранные поверхностные маркеры: CD3 PerCP (BD Pharmingen, Сан-Диего, Калифорния), CD8a PerCP (BD Pharmingen, Сан-Диего, Калифорния), CD4 Alexa 647 (BD Pharmingen, Сан-Диего, США). CA), маркер NK-клеток (DX-5) APC (eBiosciences, Сан-Диего, Калифорния) или гамма-дельта TCR APC (eBiosciences, Сан-Диего, Калифорния) и фиксировали в течение ночи в 1% параформальдегиде при 4 ° C.На следующий день клетки пермеабилизировали 0,1% сапонином в PBS, содержащем 10% FCS (Gibco-Invitrogen, New Island, NY), и окрашивали на внутриклеточный гамма-интерферон (IFN-γ PE, BD Pharmingen, San Diego, CA). После 60 минут окрашивания клетки промывали PBS, содержащим 10% FCS, и фиксировали в 1% параформальдегиде в течение не менее 30 минут при 4 ° C. Клетки собирали (100000 внутри ворот лимфоцитов) на Cyan ADP (7- цветной многопараметрический проточный цитометр) с использованием программного обеспечения Summit 4.3 (Beckman Coulter, Brea, CA).Данные анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo 7.6.5 для Windows (Tree Star, Ashland, OR), и полученные значения сравнивали с использованием двухфакторного теста ANOVA с последующим тестом Бонферрони (программное обеспечение GraphPad Prism 5.02).

Для анализа специфических ответов группы из 4 мышей в каждом эксперименте были иммунизированы подкожно двумя дозами одного носителя с интервалом в пятнадцать дней или 100000 БОЕ YF17D / SIV Gag _45-269, YF17D / SIV Gag Δ IRES или YF 17DD, в спинной области. Спленоциты от иммунизированных мышей извлекали через четырнадцать дней после второй дозы и анализировали с помощью ICCS на IL-2 и IFN-γ.Суспензии клеток, полученные, как описано выше, имели конечную концентрацию приблизительно 10 ⁷ клеток / мл. Все группы собранных клеток селезенки (1 × 10 ⁶ / пробирка) стимулировали в течение 18-20 часов (1) только средой, (2) цельным инактивированным вирусом YF 17DD (для проверки CD4 ⁺, а также CD8 ^{). +} ответов), (3) пул пептидов, содержащих аминокислоты 45-269 белка Gag SIV, (4) конканавалин A (2 мкг / мл; Sigma, Сент-Луис, Миссури) в присутствии 1 мкг анти- Моноклональные антитела к CD28 и анти-CD49d / мл (BD PharMingen, Сан-Диего, Калифорния).За пять часов до окончания инкубации в каждую пробирку добавляли 10 мкг / мл брефельдина А (Sigma, Сент-Луис, Миссури). Затем клетки промывали (PBS 10% FCS) и окрашивали на поверхностные антигены моноклональными антителами мыши против CD8 PerCP и против CD4 Alexa 647 (BD-Biosciences PharMingen, Сан-Диего, Калифорния). Клетки снова промывали, фиксировали 2% параформальдегидом, повышали проницаемость (PBS 10% FCS 0,1% сапонина) и окрашивали моноклональными антителами анти-IL-2 FITC и анти-IFN-γ PE (BD-Biosciences PharMingen, San Diego , CA) с последующей многопараметрической проточной цитометрией на 7-цветном проточном цитометре Cyan ADP с использованием программного обеспечения Summit (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния).Данные анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo 7.6.5 для Windows (Tree Star, Ashland, OR), и полученные значения сравнивали с использованием T-критерия Манна-Уитни (программа GraphPad Prism 5.02).

IFN-γ Анализ ELISpot

Для анализа IFN-γ ELISpot группы из 4 или 5 мышей в каждом эксперименте иммунизировали, как описано выше (раздел ICCS). Через четырнадцать дней после второй иммунизации мышей умерщвляли и удаляли селезенки. Спленоциты выделяли стандартными методами, а эритроциты лизировали с использованием раствора для лизиса BD (BD-Biosciences PharMingen, Сан-Диего, Калифорния).Затем лейкоциты повторно суспендировали в культуральной среде RPMI 1640 с добавлением 1 М буфера HEPES, 2 мМ L-глутамина, 5 мкМ β-меркаптоэтанола, 1 мМ пирувата натрия, 1% раствора незаменимых аминокислот, 1% (об. / Об.) витамин (все из Invitrogen New Island, NY), 10% (об. / об.) фетальной бычьей сыворотки (Gibco-Invitrogen, New Island, NY) и 50 мкг / мл гентамицина (Gibco-Invitrogen, New Island, NY). Затем суспензии распределяли в предварительно приготовленные планшеты для ELISpot IFN-γ.

Планшеты

IFN-γ ELISpot получали с использованием набора планшетов с предварительно нанесенным покрытием IFN-γ ELISpot (Mabtech) в соответствии с протоколом производителя.Вкратце, предварительно покрытые планшеты ELISpot блокировали добавлением RPMI 1640 в течение по меньшей мере 2 часов при 37 ° C и добавляли 2 × 10 ⁵ клеток / лунку каждой мыши. Клетки культивировали в присутствии только среды (без стимула), 2 мкг / мл конканавалина А, 2 мкг / мл специфических пептидов YF 17D или 5 мМ пула пептидов Gag SIV. После 20 часов культивирования планшеты промывали и инкубировали с биотинилированным анти-IFN-γ в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем с ALP-конъюгированным стрептавидином в течение 1 часа при комнатной температуре.Сигнал был проявлен с помощью субстрата NBT / BCIP, доступного в наборе. Наконец, пятна на мембранах планшетов подсчитывали с использованием анализатора изображений ImmunoSpot (CTL, Кливленд, Огайо, США). Результаты представлены после вычитания фона и сравниваются с использованием теста Манна-Уитни (программа GraphPad Prism 5.02). Различия считались значимыми, когда P <0,05.

Тест нейтрализации уменьшения зубного налета 50 (PRNT

₅₀)

Группы из 4 или 5 мышей в каждом эксперименте от штаммов BALB / c и C57BL / 6 подкожно иммунизировали двумя дозами одного носителя с интервалом в пятнадцать дней или 100000 БОЕ YF17D / SIV Gag _45-269 , YF17D / SIV Gag Δ IRES или YF 17DD.Через две недели после последней иммунизации у мышей взяли кровь с помощью пункции сердца. Образцы сыворотки обрабатывали в течение 30 минут при 56 ° C и хранили при -20 ° C. Титр нейтрализующих антител к YF определяли с помощью теста нейтрализации уменьшения бляшек с конечной точкой 50% (PRNT ₅₀) в 96-луночных планшетах с клетками Vero, как описано ранее [20]. Значения титров нейтрализующих антител в каждой экспериментальной группе сравнивали с помощью теста Манна-Уитни (программа GraphPad Prism 5.02). Различия считались достоверными при P <0.05.

Анализ ELISA

Микропланшеты

(Maxisorb; Nunc, США) покрывали 10 мкг / мл цельной вирусной частицы, полученной в культуре клеток (вакцина YF 17DD, первый пассаж в клетках VERO), разбавленной в 100 мкл 0,05 М карбонатного буфера, pH 9,6, и инкубировали в течение ночи при 4 ° C. На следующий день планшеты трижды промывали фосфатно-солевым буфером, содержащим 0,05% (об. / Об.) Tween-20 (промывочный раствор), и блокировали при 37 ° C в течение двух часов блокирующим раствором (PBS, содержащий 5%). % (мас. / об.) обезжиренного молока с 1% (мас. / об.) бычьего сывороточного альбумина (BSA, Sigma Co.). Образцы сыворотки получали, как описано в анализе нейтрализующих антител, разбавляли 1/200 в блокирующем растворе и распределяли в дублирующих лунках для получения общей дозы IgG. Антитело против вируса YF (клон OG5, ABCAM) использовали для построения стандартной кривой в диапазоне от 5 до 0,039 мкг / мл. Стандартная кривая и образцы инкубировали при комнатной температуре (RT) в течение 1 часа и несвязанные антитела смывали промывным раствором. Добавляли анти-IgG, конъюгированный с HRP (Southern Biotech, Birmingham-AL), разведенный 1/2000 в блокирующем растворе, 100 мкл / лунку.После часовой инкубации при комнатной температуре избыток меченых антител удаляли пятикратной промывкой промывным раствором и проявляли реакцию с тетраметилбензидиновым субстратом (Sigma, США). Через 15 мин реакцию останавливали добавлением 2 М раствора H ₂ SO ₄, и планшеты считывали при 450 нм на ридере VERSAmax ELISA (Molecular Devices). Аналогичный протокол был использован для обнаружения изотипов IgG1 и IgG2a. В этом случае после инкубации сыворотки (1/50, в двух экземплярах) каждая половина планшета получала антитела против мышиного IgG1, конъюгированного с HRP, или анти-IgG2a, конъюгированные с HRP (Southern Biotech, Birmingham-AL), так что каждый образец сыворотки был измерен для данного изотипа в одно и то же время и в одной и той же чашке.Результаты выражаются в мкг / мл для общего IgG и сравниваются с использованием теста Манна-Уитни (программа GraphPad Prism 5.02). Пороговое значение рассчитывали как среднее значение концентраций, обнаруженных для сывороток мышей, иммунизированных носителем, ± 2 SD, и оно было определено как 5,59 мкг / мл. Различия считались достоверными при P <0,05. Для изотипов IgG1 и IgG2a результаты выражали как отношение оптических плотностей (OD) IgG2a / IgG1 (представляющих баланс T _H 1 / T _H 2) для каждой мыши. Было обнаружено, что OD для мышей, иммунизированных носителем, постоянно ниже 0.100.

Результаты

Чтобы определить, была ли ранняя продукция IFN-γ у мышей после иммунизации YF 17DD и рекомбинантными вирусами, как мы ранее наблюдали у макак-резусов и людей [7,8], мы вакцинировали два разных штамма мышей, C57BL / 6 и BALB / c, с однократной дозой одного носителя (среда 199), вирусов YF 17DD, YF17D SIV / Gag _45-269 или YF17D / SIV Gag Δ IRES. Эти две линии были выбраны, потому что было показано, что они обладают разной способностью стимулировать раннюю продукцию IFN-γ после микробного заражения [9,10].Мы предположили, что эти штаммы могут проявлять различные способности в отношении стимулирования раннего синтеза IFN-γ, а также вызывания специфического иммунного ответа против вирусов YF. Через 1, 3, 5 и 7 дней после инокуляции (пи) одно животное из каждой группы было умерщвлено, селезенка, а также оба дренирующих лимфатических узла были извлечены и проанализированы на образование ex vivo IFN-γ и экспрессию клеточных маркеров в трех случаях. разные эксперименты. Стратегии стробирования поясняются на рисунках S1 и S2.

Продукция IFN-γ γδ Т-клетками в лимфатических узлах и селезенке мышей, иммунизированных YF 17DD и рекомбинантными вирусами

В нашем предыдущем исследовании с использованием макак-резусов мы определили, что γδ Т-лимфоциты были первыми клетками, продуцирующими IFN-γ после иммунизации YF 17D [8]. Соответственно, в первый день после инокуляции (dpi) в лимфатических узлах мышей C57BL / 6, иммунизированных вакциной, наблюдалось значительно большее количество клеток γδ ⁺ IFN-γ ⁺ по сравнению с одним носителем. Вирус YF 17DD (рис. 1А).При 3 dpi количество клеток γδ + IFN-γ + увеличивалось, достигая пика при 5 dpi, после чего следовало падение при 7 dpi. В лимфатических узлах BALB / c мы также наблюдали γδ ⁺ IFN-γ ⁺ клеток на ранней стадии. в первую неделю пи Несмотря на то, что процент клеток γδ ⁺ IFN-γ ⁺ был ниже для мышей BALB / c, иммунизированных одним и тем же вирусом во все временные точки, он не отличался статистически от мышей, которым вводили носитель, и значительно ниже ( п.о. <0,05), чем у мышей C57BL / 6 через 5 дней.Пи.

Рисунок 1. Продукция IFN-γ γδ Т-клетками в первую неделю после иммунизации мышей рекомбинантами 17DD и 17D / SIV Gag.

Процент γδ ⁺ Т-клеток + IFN- γ ⁺ клеток в дренирующих лимфатических узлах и селезенках мышей после 17 DD — (лимфатический узел — панель A; селезенка — панель D), 17D SIV Gag _45-269 (Лимфатический узел, панель B; селезенка, панель E) и 17D Δ IRES (лимфатический узел, панель C, селезенка, панель F) иммунизации мышей C57BL / 6 и BALB / c. Статистический анализ был выполнен с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Бонферрони.* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001. Средние значения представляют три независимых эксперимента. N = 3 животных / экспериментальная точка.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081953.g001

Аналогичные результаты наблюдались для рекомбинантных вирусов, но наблюдалась задержка появления клеток лимфатических узлов γδ ⁺ IFN-γ ⁺. Существенные различия между носителем и вирусами проявились только на третий день после иммунизации.Для YF 17D / SIV Gag _45-269 у мышей C57BL / 6 большее количество клеток γδ ⁺ IFN-γ ⁺ сохранялось до 5 дня (фиг. 1B). Для YF 17D / SIV Gag Δ IRES эти клетки также появлялись на третий день и сохранялись до седьмого дня у мышей C57BL / 6 (рис. 1C). Что касается штамма BALB / c, обнаружение клеток γδ ⁺ IFN-γ ⁺ также было отложено со значительными отличиями от контрольной группы, наблюдаемыми только на третий день после иммунизации YF 17D / SIV Gag Δ IRES и значительно отличавшимися от контрольной группы. нижний ( р <0.05), чем группа, иммунизированная C57BL / 6 на 7 день. Кроме того, γδ Т-клетки лимфатических узлов от мышей C57BL / 6, инокулированные любым из вирусов YF 17D, давали более устойчивый ответ IFN-γ по сравнению с γδ Т-клетками из Мыши BALB / c.

В селезенке мышей C57BL / 6 значительное количество клеток γδ ⁺ IFN-γ ⁺ увеличилось на 3 день после иммунизации всеми вирусами (рис. 1D, E и F). В этом органе различия между количеством клеток γδ ⁺ IFN-γ ⁺ у мышей C57BL / 6 и BALB / c более выражены, а у последних значительно ниже, на 5-е и 7-е сутки для вируса YF 17DD. (Рисунок 1D), YF 17D / SIV Gag _45-269 (Рисунок 1E) и для YF 17D / SIV Gag Δ IRES (Рисунок 1F).

Продукция IFN-γ NK-клетками в лимфатических узлах и селезенке мышей, иммунизированных YF 17DD и рекомбинантными вирусами

NK-клетки считаются одними из наиболее важных IFN-γ-секретирующих клеток, индуцируемых в начальных иммунных ответах хозяина при некоторых инфекциях [21]. Фактически, в лимфатических узлах можно было увидеть значительное увеличение клеток DX5 + (маркер мышиных NK-клеток) IFN-γ ⁺ со дня 3 после иммунизации всеми тремя вирусами (рис. 2 A, 2B и 2C). Несмотря на то, что количество клеток DX5 ⁺ IFN-γ ⁺ в целом выше после иммунизации C57BL / 6 (они значительно отличаются от мышей с имитацией инъекции), мы могли наблюдать увеличение DX5 ⁺. Клетки IFN-γ ⁺ также у иммунизированных мышей BALB / c.Это увеличение статистически отличалось от имитационных инъекций мышей только на 5 день после инъекции YF 17D / SIV Gag Δ IRES (фигура 2C). В селезенке мы не смогли продемонстрировать каких-либо различий между вирусами и группами ложных инъекций (рис. 2 D, 2 E и 2 F).

Рисунок 2. Продукция IFN-γ NK-клетками в первую неделю после иммунизации мышей рекомбинантами 17DD и 17D / SIV Gag.

Процент клеток DX5 ⁺ IFN-γ ⁺ в дренирующих лимфатических узлах и селезенках мышей после 17 DD — (лимфатический узел — панель A; селезенка — панель D), 17D SIV Gag _45-269 (лимфатический узел-панель B; селезенка-панель E) и 17D Δ IRES (лимфатический узел-панель C, селезенка F) иммунизация мышей C57BL / 6 и BALB / c.Статистический анализ был выполнен с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Бонферрони. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001. Средние значения представляют три независимых эксперимента. N = 3 животных / экспериментальная точка.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081953.g002

Продукция IFN-γ клетками T CD4

⁺ в лимфатических узлах и селезенке мышей, иммунизированных YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Хорошо известно, что высвобождение IFN-γ клетками врожденного иммунитета может влиять на созревание дендритных клеток и, следовательно, поляризацию Т-клеток CD4 ⁺ к линии T _H 1 [22,23].В нашем предыдущем исследовании на макаках-резус продукция IFN-γ γδ Т-клетками сопровождалась появлением T CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ клеток в периферической крови [8]. В настоящем исследовании мы смогли обнаружить увеличение CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ клеток как в лимфатических узлах, так и в селезенках обеих линий мышей, иммунизированных каждым из трех вирусов. Это увеличение статистически значимо в лимфатических узлах мышей C57BL / 6 к 7 дню после иммунизации (YF 17DD — Рисунок 3, панель A; YF 17D / SIV Gag _45-269 — Рисунок 3, панель B и YF 17D / SIV Gag Δ IRES — Рисунок 3, панель C).У мышей BALB / c различия между животными, иммунизированными вирусом и носителем, не были статистически значимыми, несмотря на наблюдаемое увеличение количества этих клеток в группах, иммунизированных вирусом.

Фигура 3. Продукция IFN-γ CD4 ⁺ Т-клетками в первую неделю после иммунизации мышей рекомбинантами 17DD и 17D / SIV Gag.

Процент клеток CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ в дренирующих лимфатических узлах и селезенках мышей после 17 DD — (лимфатический узел — панель A; селезенка — панель D), 17D SIV Gag _45-269 (лимфатический узел-панель B; селезенка-панель E) и 17D Δ IRES (лимфатический узел-панель C, селезенка F) иммунизация мышей C57BL / 6 и BALB / c.Статистический анализ был выполнен с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Бонферрони. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001. Средние значения представляют три независимых эксперимента. N = 3 животных / экспериментальная точка.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081953.g003

В селезенке рост клеток CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ статистически значим с 5 дня у мышей, иммунизированных C57BL / 6. (Рисунок 3 YF 17DD — панель D; YF 17D / SIV Gag _45-269 — панель E и YF 17D / SIV Gag Δ IRES — панель F) и даже выше на 7 день после иммунизации.Для мышей BALB / c достоверные различия были обнаружены только на 7 день после иммунизации.

Продукция IFN-γ клетками T CD8

⁺ в лимфатических узлах и селезенке мышей, иммунизированных YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Т-клетки CD8 ⁺ являются ключевыми игроками в иммунном ответе во время вирусных инфекций, поскольку после активации; они способны уничтожать инфицированные клетки с помощью определенных механизмов. Также было показано, что CD4 ⁺ Т-клетки могут определять величину, а также качество первичных и / или вторичных ответов CD8 ⁺ Т-клеток [24].Примечательно, что в этом исследовании мы смогли продемонстрировать увеличение количества клеток CD8 ⁺ IFN-γ ⁺ сразу после появления клеток CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ в лимфатических узлах, но только у мышей, иммунизированных C57BL / 6 (рис. 4, панели A, B и C).

Фигура 4. Продукция IFN-γ Т-клетками CD8 ⁺ в первую неделю после иммунизации мышей рекомбинантами 17DD и 17D / SIV Gag.

Процент клеток CD8 ⁺ IFN-γ ⁺ в дренирующих лимфатических узлах и селезенках мышей после 17 DD — (лимфатический узел — панель A; селезенка — панель D), 17D SIV Gag _45-269 (лимфатический узел-панель B; селезенка-панель E) и 17D Δ IRES (лимфатический узел-панель C, селезенка F) иммунизация мышей C57BL / 6 и BALB / c.Статистический анализ был выполнен с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Бонферрони. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001. Средние значения представляют три независимых эксперимента. N = 3 животных / экспериментальная точка.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081953.g004

В селезенке, хотя мы наблюдали небольшой рост CD8 ⁺ IFN-γ ⁺ клеток в обеих линиях мышей к 7-му дню после иммунизации. эти различия не были статистически значимыми по сравнению с контрольной группой (рис. 4, панели D, E и F).Мы обнаружили, что YF 17DD и рекомбинантные вирусы способны индуцировать продукцию IFN-γ сразу после инфицирования мышей в обеих линиях. Ранняя продукция IFN-γ достигала более высоких уровней у мышей C57BL / 6 по сравнению с мышами BALB / c, в основном в отношении NK-клеток в лимфатических узлах и γδ Т-клеток в обоих вторичных лимфоидных органах. Следующим шагом нашего исследования было выяснить, будут ли эти различия, наблюдаемые в ранней выработке IFN-γ, отражаться в конкретных ответах, разработанных против вирусов.

Специфические клеточные ответы у мышей C57BL / 6 и BALB / c после иммунизации YF 17DD и рекомбинантными вирусами

IFN-γ — одна из важнейших молекул, регулирующих клеточный иммунный ответ.Было продемонстрировано, что IFN-γ, продуцируемый клетками врожденного иммунитета, может влиять на созревание дендритных клеток (ДК) и, следовательно, влиять на качество специфического клеточного иммунитета [25–27].

Выше мы продемонстрировали, что величина раннего ответа IFN-γ выше у мышей C57BL / 6 по сравнению с мышами BALB / c. Затем мы исследовали, могут ли эти различия влиять на различные специфические адаптивные иммунные ответы. Сначала мы провели анализ специфического ответа Т-клеток у этих двух разных линий мышей.С этой целью группы мышей иммунизировали подкожно двумя дозами с интервалом в пятнадцать дней только носителя или вируса. Через пятнадцать дней после последней иммунизации клетки селезенки выделяли и культивировали с пулами инактивированного вируса 17DD и пептида Gag. Стратегии стробирования и характерные цифры показаны на Рисунке S3.

Как показано на рисунках 5 и 6, значительные статистические различия в специфических Т-клеточных ответах против антигена вируса YF 17DD могут быть обнаружены для CD4 ⁺ (Фиг.5, панели A, C и E), а также для CD8 ⁺ (Рисунок 6 панели A, C и E) только для клеток, продуцирующих IFN-γ, причем более высокий процент этих клеток встречается у мышей C57BL / 6, иммунизированных всеми тремя вирусами, по сравнению с мышами BALB / c.Это наблюдение указывает на возможность того, что ранний IFN-γ может влиять на развитие эффекторных клеток памяти. Для антигенов Gag SIV ответы CD4 ⁺ (Фиг.5, панели B, D и F) и CD8 ⁺ (Фиг.5, панели B, D и F) были лучше у C57BL / 6 по сравнению с мышами BALB / c только для YF 17D / SIV Gag Δ IRES с появлением эффекторных клеток памяти, а также центральных клеток памяти (IL-2 +). Как и ожидалось, мы не смогли увидеть никаких ответов против антигенов Gag в спленоцитах от мышей, иммунизированных YF17DD (фигура 5, панель B и фигура 6, панель B).

Фигура 5. Функциональный профиль Т-клеточных ответов CD4 ⁺ у мышей, иммунизированных рекомбинантами Gag 17DD и 17D / SIV.

ICCS для YF-специфических и Gag-специфических CD4 ⁺ Т-клеток на 14 день после иммунизации при секреции IFN-γ и / или IL-2 после стимуляции антигеном (цельный инактивированный вирус YF 17DD — панели A, C и смеси Е и пептидов, включающие аминокислоты 1-291 из Gag-панелей B, D и F). Гистограммы показывают среднюю частоту спленоцитов CD4 ⁺, специфичных для YF и Gag, способных продуцировать IFN-γ (черный), IL-2 (белый) или оба (серый).Планки погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего. Различия между клетками цитокин + были статистически значимыми между мышами BALB / c и C57BL / 6 (* p <0,05, ** p <0,01). Средние значения представляют три независимых эксперимента. N = 4 животных / эксперимент.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081953.g005

Фигура 6. Функциональный профиль Т-клеточных ответов CD8 ⁺ у мышей, иммунизированных рекомбинантами Gag 17DD и 17D / SIV.

ICCS для YF-специфических и Gag-специфических CD8 ⁺ Т-клеток на 14 день после иммунизации при секреции IFN-γ и / или IL-2 после стимуляции антигеном (цельный инактивированный вирус YF 17DD — панели A, C и смеси Е и пептидов, включающие аминокислоты 1-291 из Gag-панелей B, D и F).Гистограммы показывают среднюю частоту спленоцитов CD8 ⁺, специфичных для YF и Gag, способных продуцировать IFN-γ (черный), IL-2 (белый) или оба (серый). Планки погрешностей представляют собой стандартную ошибку среднего. Различия между клетками цитокин + были статистически значимыми между мышами BALB / c и C57BL / 6 (* p <0,05, ** p <0,01). Средние значения представляют три независимых эксперимента. N = 4 животных / эксперимент.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081953.g006

Величина CD8

⁺ Т-клеточных ответов у мышей C57BL / 6 и BALB / c после иммунизации YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Чтобы подтвердить возможное влияние ранней продукции IFN-γ на величину специфического ответа CD8 ⁺ Т-клеток, мы выполнили анализы ELISpot после иммунизации тремя вирусами в каждой линии мышей. Спленоциты выделяли, как описано выше, и культивировали со специфическими иммунодоминантными пептидами вируса YF 17D (CYNAVLTHV для мышей BALB / c и ATLTYRML для мышей C57BL / 6) или с пулом пептидов белка Gag SIV.Как и ожидалось, количество колоний, образующих пятно IFN-γ (SFC) в ответ на антигены YF, значительно выше у мышей C57BL / 6 по сравнению с мышами BALB / c после иммунизации вирусом человеческой вакцины 17DD (фигура 7, панель A). . Такая же картина наблюдается для рекомбинантных вирусов (фигура 7, панели B и C). Что касается антигена Gag, в соответствии с данными анализа ICCS, различия между мышами C57BL / 6 и мышами BALB / c также были значительными только после иммунизации вирусом YF 17D / SIV Gag Δ IRES (рис. 7, панель F), но не YF17D / SIV Gag _45-269 (Рисунок 7, панель E).Как было замечено ранее, спленоциты животных, иммунизированных вакцинным вирусом YF 17DD, не реагировали на стимул антигеном Gag (фигура 7, панель D).

Рисунок 7. Величина YF и Gag-специфических CD8 ⁺ Т-клеточных ответов у животных, вакцинированных рекомбинантными вирусами YF 17DD и YF 17D.

Группы мышей (штамм C57BL / 6 и штамм BALB / c) иммунизировали дважды с интервалом 15 дней, используя среду-носитель (имитацию), вакцину YF (17 DD), рекомбинантный 17 D SIV-Gag _45-269 или рекомбинантный 17 D Δ вирус IRES.Клетки селезенки каждой мыши выделяли через 14 дней после второй иммунизации и культивировали с 2 мкг / мл CD8-специфических пептидов YF (панель A-C) или 5 мМ пула пептидов Gag SIV (панель D-F). Результаты являются репрезентативными для трех независимых экспериментов и нормализованы для контроля нестимулированных клеток. Столбцы представляют собой медианы. Статистические данные проводились с помощью T-критерия Манна-Уитни.

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0081953.g007

Специфические ответы антител у мышей C57BL / 6 и BALB / c после иммунизации YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Считается, что нейтрализующие антитела являются основным коррелятом защиты от желтой лихорадки [28]. Новые данные указывают на ключевую роль врожденного иммунитета в контроле величины ответа антител [29]. Следовательно, в этой работе мы также исследовали ответ антител после иммунизации ослабленным вакцинным вирусом YF и его рекомбинантными производными в обеих линиях мышей.

В качестве первого подхода мы измерили нейтрализующие антитела, используя классический метод теста нейтрализации уменьшения бляшек (PRNT ₅₀). Как показано на фигуре 8, панель A, титры нейтрализующих антител у мышей C57BL / 6 были значительно выше, чем у мышей BALB / c, через пятнадцать дней после второй иммунизации вирусом YF17DD. Однако мы не смогли наблюдать тот же профиль для рекомбинантных вирусов YF 17D, для которых наблюдались более низкие титры нейтрализующих антител в обеих линиях мышей (фиг.8, панели D и G).Этот профиль был ожидаемым, поскольку вирусы 17D со вставками между вирусами E и NS1, как правило, более аттенуированы, чем коммерческий нерекомбинантный вакцинный вирус [32]. Примечательно, что анализ общего IgG к YF 17D выявил тенденцию к более высоким титрам антител для всех трех вирусов у мышей C57BL / 6 (Рисунок 8, панели B, E и H), хотя эти различия не были значительными по сравнению с означать достигнутые титры в BALB / c. Тем не менее, антитела проявляют свое противовирусное действие не только благодаря способности связывать вирусы и напрямую нейтрализовать инфекционность стехиометрическим способом, но также посредством эффекторных функций, координируемых областью кристаллизующегося фрагмента (Fc) тяжелой цепи антитела [30,31] .В этом аспекте IFN-γ играет важную роль во время смены класса, приводя к продукции более адекватного класса антител против вирусных инфекций [32,33]. Таким образом, мы решили установить возможность существующих различий в изотипах IgG, продуцируемых против белка Е желтой лихорадки, после иммунизации обеих линий мышей тремя вирусами, поскольку эти линии различаются по своей способности продуцировать IFN-γ.

Фиг. 8. Гуморальные иммунные ответы у животных, вакцинированных рекомбинантными вирусами YF 17DD и YF 17D.

Уровни нейтрализующих антител, общие уровни YF-IgG и отношения IgG2a / IgG1 в сыворотках мышей после YF 17 DD (панели A — C), 17D SIV Gag _45-269 (панели D — F) и 17D Δ IRES (панели G — I) вирусная иммунизация мышей C57BL / 6 и BALB / c. Статистический анализ проводился с помощью Т-критерия Манна-Уитни. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001. Медианы представляют три независимых эксперимента.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0081953.g008

Чтобы исследовать эту гипотезу, мы выполнили протокол ELISA для измерения антител IgG1 и IgG2a с использованием одних и тех же образцов сыворотки из теста нейтрализации. Несмотря на то, что это метод выбора для измерения нейтрализующих антител, PRNT ₅₀ не обязательно соответствует способности антитела к нейтрализации in vivo , если не принимать во внимание участие Fc в этом процессе. Поразительно, как мы можем видеть на фиг.8, панели C, F и I, соотношение IgG2a / IgG1 (T _H 1 / T _H 2) не отличается между этими двумя линиями мышей.Во всех иммунизированных группах медианы оставались около 1, показывая идеальное равновесие между ответом T _H 1 / T _H 2, что также является признаком иммунизации вирусами YF [4,34]. Тем не менее, уровни нейтрализующих антител положительно коррелировали с ОП IgG2a. значения у мышей C57BL / 6 (Рисунок 9, панели A, C и E), а также у мышей BALB / c (Рисунок 9, панели B, D и F), в то время как не было корреляции с ОП IgG1 (данные не показаны) , показывая, что IFN-γ может играть роль во время переключения класса продукции антител после инфицирования мышей вирусом YF 17D.

Рисунок 9. Корреляция между нейтрализующими антителами и уровнями IgG2a в сыворотке мышей, иммунизированных рекомбинантными вирусами YF 17DD и YF 17D.

Уровни нейтрализующих антител и O.D IgG2a в сыворотках мышей после YF 17 DD (панели A и B), YF 17D SIV Gag _45-269 (панели C и D) и YF 17D Δ IRES (панели E и F) вирусная иммунизация мышей C57BL / 6 и BALB / c. Анализ проводился методом корреляции Пирсона.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0081953.g009

Обсуждение

В последние годы было высказано предположение, что ранние события после вакцинации против желтой лихорадки имеют решающее значение для развития адекватного приобретенного иммунитета [2,5,6]. В нашем предыдущем исследовании мы описали раннюю продукцию IFN-γ после вакцинации рекомбинантным вирусом YF 17D и YF 17D у макак-резусов. Такое раннее производство IFN-γ было приписано γδ Т-клеткам и, как было показано, является признаком вакцинации против желтой лихорадки [8]. Подтверждая это предыдущее исследование, здесь мы продемонстрировали, что ранняя продукция IFN-γ после вакцинации против желтой лихорадки является характеристикой инфекции мышей и гораздо более выражена в штамме C57BL / 6 по сравнению со штаммом BALB / c.Эти различия между линиями были ожидаемыми, поскольку ранее это было продемонстрировано для других инфекций [12,13,35,36]. В ходе настоящего исследования γδ Т-клетки, продуцирующие IFN-γ, были обнаружены в дренирующих лимфатических узлах уже через день после инъекции YF 17D, в основном у мышей C57BL / 6. Другое исследование продемонстрировало, что через день после инъекции вируса 17D мышам можно было восстановить инфицированные и активированные дендритные клетки (ДК) из дренирующих лимфатических узлов [4]. Таким образом, мы предполагаем, что ранний ответ IFN-γ запускается репликацией вируса в DC.Инфекция аттенуированным вирусом YF 17D активирует мышиные DC через несколько TLR, включая TLR-2, 7, 8 и 9 [4]. Примечательно, что три из четырех TLR, участвующих в распознавании вируса YF 17D, имеют в качестве основных лигандов нуклеиновые кислоты, что указывает на зависимость репликации от распознавания вируса YF 17D DC. В ответ на вовлечение TLR вирусными продуктами, DC выделяют несколько провоспалительных цитокинов и хемокинов, в том числе IL-12 и IFN-α [4,37]. Хорошо известно, что гены, связанные с IFN типа I, являются ранними молекулярными сигнатурами успешной вакцинации против YF 17D, при этом несколько генов, стимулированных интерфероном (ISG), таких как фактор 7, связанный с интерфероном (IRF-7), коррелируют с началом защитной вакцины. иммунитет [6].Несмотря на демонстрацию того, что YF 17D чувствителен к некоторым из этих ISG, клетки, уже инфицированные этим вирусом, не чувствительны к IFN типа I, поскольку белок NS4B предотвращает фосфорилирование STAT 1, блокируя передачу сигналов IFN типа I внутри инфицированной клетки [38, 39]. Хотя такие клетки не способны отвечать на IFN типа I, они сохраняют способность высвобождать его, передавая сигналы другим клеткам. Таким образом, возможно, что эти провоспалительные медиаторы, высвобождаемые инфицированными DC, связанными с продуктами репликации вируса, такими как двухцепочечная РНК, активируют γδ T-клетки, а также NK-клетки, чтобы продуцировать IFN-γ [40–44].Напротив, человеческие DC, совместно культивируемые с YF 17D, индуцировали сильную активацию Vγ9Vδ2 человеческих Т-клеток, которые выделяют большие количества IFN-γ, что указывает на возможное перекрестное взаимодействие между инфицированными DC и γδ Т-клетками, а также NK-клетками [45].

В соответствии с нашей гипотезой для рекомбинантных вирусов YF 17D мы могли также обнаружить клетки γδ ⁺ IFN-γ ⁺ внутри лимфатических узлов, но только через три дня после инъекции мышей C57BL / 6, указывая на возможность того, что эти вирусы имеют задержку репликации по сравнению с вирусом вакцины 17DD.Возможно, что при продолжающейся виремии эти клетки γδ IFN-γ ⁺ появляются в селезенке только после трех дней инокуляции YF 17D. Для рекомбинантных вирусов, несмотря на обнаружение этих клеток также на 3 день, величина γδ ⁺ IFN-γ ⁺ аналогична YF 17DD только на 5 день. Помимо γδ Т-клеток, также можно было обнаружить NK. клетки, продуцирующие IFN-γ, только в лимфатических узлах, но не в селезенке. Это подтверждается наблюдением Ванга и соавторов, что при инфицировании вирусом Западного Нила γδ Т-клетки были основным источником IFN-γ сразу после заражения.Кроме того, они не смогли обнаружить в селезенке NK-клетки, продуцирующие IFN-γ [46].

IFN-γ — одна из важнейших молекул иммунной системы, выполняющая множество различных функций [28]. Было показано, что ранний ответ IFN-γ имеет фундаментальное значение против нескольких невирусных инфекционных агентов (например, Plasmodium falciparum , Listeria monocitogenes и Aspergillus sp ), а также инфекции другими флавивирусами, такими как Западный Нил. Вирус.Кроме того, ранняя продукция IFN-γ уже рассматривалась как важное адъювантное свойство вирусного вектора Canarypox ALVAC [46–50]. После того, как мы продемонстрировали, что ранний IFN-γ является сильной стороной иммунного ответа млекопитающих на вирус YF, встает вопрос о его значении для контроля вирусной инфекции и качества приобретенного ответа.

С одной стороны, ранний ответ IFN-γ может быть связан с элиминацией вируса из организма. Эта гипотеза подтверждается предыдущим исследованием с использованием модели энцефалита нейротропным штаммом 17D.В этом исследовании они показали, что мыши с нокаутом IFN-γ, ранее иммунизированные тем же штаммом, все еще могли выжить при внутримозговом заражении, но вирусная нагрузка была значительно выше по сравнению с мышами дикого типа [51]. В связи с этим в недавних работах было высказано предположение, что возможно, что IFN-γ проявляет свою противовирусную активность, усиливая сигнальный каскад, запускаемый IFN типа I. Авторы сообщают, что IFN-γ, несмотря на то, что он является менее эффективным активатором большинства ISG, чем IFN-α, является мощным активатором интерферон-чувствительного фактора I (IRF-1), который приводит к продукции большего количества IFN типа I. в каскаде положительной обратной связи [52].Таким образом, помимо прямого противовирусного эффекта, IFN-α / β, действующий синергетически с ранним IFN-γ, может приводить к активации других врожденных клеток, способных способствовать очищению от вируса.

Хорошо известно, что IFN-γ является одним из основных активаторов NK-клеток, γδ Т-клеток и макрофагов. Активированные NK-клетки и γδ Т-клетки способны уничтожать инфицированные вирусом клетки за счет цитотоксических эффектов [53–55]. Фактически, наша предыдущая работа на людях показала, что NK-клетки экспрессировали повышенные цитотоксические маркеры после вакцинации YF 17DD.Кроме того, сообщалось, что NK-клетки проявляют цитотоксичность в отношении инфицированных вирусом YF клеток в органах-мишенях (таких как печень) посредством прямого цитолиза, а также ADCC [7,56,57]. Что касается макрофагов, IFN-γ увеличивает убивающую способность этих клеток за счет увеличения фагоцитоза и экспрессии ключевых ферментов, таких как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) [25]. Высвобождение оксида азота активированными макрофагами может быть особенно важным для элиминации вируса YF, поскольку некоторые флавивирусы устойчивы к антивирусным эффектам IFN I типа внутри инфицированной клетки.Соответственно, было показано, что вирус денге чувствителен к действию NO [58,59]. Примечательно, что присутствие активированных моноцитов уже сообщалось после вакцинации человека YF 17DD [60].

С другой стороны, все больше данных свидетельствует о том, что перекрестные помехи между γδ Т-клетками, NK-клетками и DC внутри лимфатических узлов способствуют созреванию DC и, следовательно, лучшему праймированию специфических T-клеток, что приводит к дифференцировке профиля T _H11 [ 22,23,45,61–63]. Следовательно, мы предположили, что это раннее высвобождение IFN-γ врожденными клетками может напрямую влиять на качество и величину приобретенного ответа против вируса.Фактически, CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ Т-клетки, следовательно, T _H 1 клетки, могут быть обнаружены в лимфатических узлах, а также в селезенках мышей C57BL / 6 сразу после появления IFN-γ ⁺. врожденные клетки. Мы также смогли обнаружить CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ Т-клетки у мышей BALB / c, но с меньшей величиной, чем у C57BL / 6, особенно в лимфатических узлах, где C57BL / 6 содержал устойчивый IFN-γ ⁺. CD4 ⁺ Т-клеточный ответ до 7 дня после инокуляции, в то время как уровни этих клеток упали у мышей BALB / c.Аналогичный профиль наблюдался после стимуляции Т-клеток антигеном 17D, с более высоким процентом клеток, продуцирующих IFN-γ, что указывает на предпочтение развития клеток с эффекторным профилем у мышей C57BL / 6 [64]. Эта особенность представляет особый интерес, поскольку исследование мышей с нокаутом, ранее иммунизированных и интрацеребрально инъецированных нейротропным штаммом вируса 17D, показало, что специфические CD4 ⁺ Т-клетки необходимы для защиты мышей от летального энцефалита, вызванного этим вирусом [51] .Другое недавнее исследование, проведенное на людях, вакцинированных вирусом 17D, описало волну антигенспецифических клеток CD4 ⁺ IFN-γ ⁺ через два дня после иммунизации, подтверждая нашу идею о том, что врожденные клетки могут участвовать в праймировании специфического Т _{. H} 1 клеток [65].

Что касается ответа на вставку Gag, специфический ответ CD4 ⁺ Т-клеток на 17D / SIV Gag Δ IRES, который является более стабильным вирусом [16], был лучше у мышей C57BL / 6, включая более высокий процент IL -2+ ячеек.Эти данные свидетельствуют о том, что CD4 ⁺ Т-клетки лучше примированы у мышей C57BL / 6, если провоспалительные цитокины (в основном IFN-γ) попадают в микроокружение и длительное воздействие антигена во время примирования (в данном случае обеспечивается более стабильным рекомбинантным вирусом). было показано, что увеличивается доля генерируемых CD4 ⁺ Т-клеток памяти [66].

Более того, ответ Т-клеток CD8 ⁺ у мышей C57BL / 6 явно имеет более высокую величину для всех трех вирусов, показывая сильный ответ IFN-γ после стимуляции 17D.Что касается ответа на вставку в рекомбинантных вирусах, снова модель C57BL / 6 была более информативной в отношении иммуногенности как вирусов YF 17D SIV Gag _45-269, так и вирусов YF 17D SIV Gag Δ IRES. Такие же различия в качестве и величине ответа Т-клеток CD8 ⁺ среди штаммов C57BL / 6 и BALB / c были описаны после инфицирования лихорадкой денге у мышей, и сильный и устойчивый ответ IFN-γ коррелирует с хорошим прогнозом после вакцинации против Вирус денге [67].

Наконец, мы исследовали различия в продукции антител у этих двух линий мышей, поскольку уже было показано, что качество ответа В-клеток может быть запрограммировано врожденными клетками, причем лучшее качество ответа наблюдается после выделения Т _H 1 дифференциация [29]. Фактически, мы наблюдали более высокие титры нейтрализующих антител и общего IgG против YF у мышей C57BL / 6 после иммунизации 17D. Для рекомбинантных вирусов YF 17D было невозможно увидеть различия в продукции нейтрализующих антител между двумя линиями, возможно, из-за их чрезмерной аттенуации по сравнению с родительским вирусом 17D [16,68,69].Потеря физической формы может привести к меньшему распространению вируса внутри лимфатических узлов и уменьшению попадания вируса в зону B-клеток. Количество цельного вируса внутри зоны В-клеток может иметь значение для вовлечения антиген-наивных В-клеток и, следовательно, для нейтрализации продукции антител [70]. В этом отношении мы могли бы показать различия в обнаружении общего IgG к YF, продуцирование которого не зависит от взаимодействия с целым вирусом, со стабильным вирусом YF 17D / SIV Gag Δ IRES, имеющим тенденцию к лучшей производительности, чем YF 17D / SIV Gag _{. 45-269} (рисунок 4).

Другим важным аспектом антител против флавивирусов является способность нейтрализации in vivo и , которая напрямую связана с изотипом IgG [71]. Поскольку IFN-γ может управлять гуморальными иммунными ответами, перенаправляя В-клетки от пролиферации к дифференцировке, способствуя переключению изотипа на определенные подклассы IgG [25], мы дополнительно исследовали изотипы IgG, полученные после иммунизации 17D и его рекомбинантными производными. Удивительно, но невозможно было увидеть более высокий уровень IgG2a / IgG1 у мышей C57BL / 6 по сравнению с мышами BALB / c, что могло бы представлять смещение к ответу T _H11 в этом штамме.Тем не менее, мы продемонстрировали, что уровни IgG2a (хорошо известно, что они вызываются IFN-γ у мышей) коррелируют с уровнями нейтрализующих антител, в то время как IgG1 — нет. В этом отношении только антитела, направленные против белков оболочки (E) и неструктурного 1 (NS1) желтой лихорадки, принадлежащих подклассу IgG2a, но не IgG1, защищали мышей от энцефалита после внутримозгового заражения YF-17D [72,73]. Этот факт, вероятно, связан с большей способностью IgG2a активировать каскад комплемента [71].

В целом, представленные здесь результаты продемонстрировали, что ранняя продукция IFN-γ является признаком вакцинации вирусами YF 17D и рекомбинантным YF 17D, которая встречается у мышей, обезьян и людей. Более того, мы впервые показали, что величина ранней продукции IFN-γ связана с лучшим ответом Т-клеток и антител и, следовательно, может влиять на иммуногенность вируса YF 17D.

% PDF-1.7 % 1246 0 объект > эндобдж xref 1246 107 0000000016 00000 н. 0000003219 00000 н. 0000003489 00000 н. 0000003518 00000 н. 0000003578 00000 н. 0000003616 00000 н. 0000004084 00000 н. 0000004245 00000 н. 0000004418 00000 н. 0000004576 00000 н. 0000004779 00000 н. 0000004905 00000 н. 0000005031 00000 н. 0000005157 00000 н. 0000005283 00000 п. 0000005409 00000 н. 0000005535 00000 н. 0000005661 00000 п. 0000005818 00000 н. 0000005944 00000 н. 0000006102 00000 п. 0000006187 00000 н. 0000006272 00000 н. 0000006357 00000 н. 0000006441 00000 н. 0000006524 00000 н. 0000006606 00000 н. 0000006689 00000 п. 0000006771 00000 н. 0000006855 00000 н. 0000006938 00000 п. 0000007020 00000 н. 0000007101 00000 п. 0000007187 00000 н. 0000007472 00000 н. 0000008178 00000 н. 0000008339 00000 н. 0000008801 00000 н. 0000009072 00000 н. 0000009247 00000 н. 0000009957 00000 н. 0000010502 00000 п. 0000010904 00000 п. 0000010979 00000 п. 0000011443 00000 п. 0000011652 00000 п. 0000011756 00000 п. 0000011858 00000 п. 0000012315 00000 п. 0000020067 00000 н. 0000020660 00000 п. 0000021050 00000 п. 0000021351 00000 п. 0000021577 00000 п. 0000021860 00000 п. 0000027590 00000 н. 0000027984 00000 п. 0000030186 00000 п. 0000030446 00000 п. 0000032361 00000 п. 0000034128 00000 п. 0000035902 00000 п. 0000036484 00000 п. 0000036668 00000 н. 0000040118 00000 п. 0000040418 00000 п. 0000040802 00000 п. 0000042574 00000 п. 0000044402 00000 п. 0000046268 00000 н. 0000048099 00000 п. 0000048452 00000 п. 0000048596 00000 н. 0000050864 00000 п. 0000051142 00000 п. 0000051505 00000 п. 0000051588 00000 п. 0000052548 00000 п. 0000052761 00000 п. 0000053082 00000 п. 0000053141 00000 п. 0000053468 00000 п. 0000053676 00000 п. 0000053966 00000 п. 0000054063 00000 п. 0000055521 00000 п. 0000055747 00000 п. 0000056088 00000 п. 0000056652 00000 п. 0000056836 00000 п. 0000103856 00000 п. 0000129853 00000 н. 0000139760 00000 н. 0000139821 00000 н. 0000140182 00000 н. 0000140297 00000 н. 0000140402 00000 н. 0000140531 00000 н. 0000140692 00000 п. 0000140833 00000 н. 0000140958 00000 п. 0000141081 00000 н. 0000141197 00000 н. 0000141350 00000 н. 0000141474 00000 н. 0000003042 00000 н. 0000002491 00000 н. трейлер ] / Назад 889547 / XRefStm 3042 >> startxref 0 %% EOF 1352 0 объект > поток hb«d`bb`9 Ā

Экономический анализ, основанный на динамической модели передачи ветряной оспы и опоясывающего герпеса

и увеличение количества госпитализаций с возрастом и заметно выше

в определенных подгруппах населения, таких как иммунитет

без компрометации лица и новорожденные.После первичного заражения

вирус ветряной оспы остается латентным в ганглиях задних корешков и может повторно активировать

позже в жизни, вызывая опоясывающий герпес у взрослых. Опоясывающий герпес

чаще всего встречается у людей в возрасте Z50

лет и ассоциируется с длительными осложнениями

катионов и болью.

В 2010 г. в общей сложности 766 000 случаев ветряной оспы (94% из

детей в возрасте r10 лет)

были зарегистрированы во Франции, в

было зарегистрировано 1500 госпитализаций (данные в файле:

, база данных PMSI, 2006) и 20 смертей

(70% смертей

приходились на людей в возрасте Z15 лет

).Поскольку большинство детей

болеют ветряной оспой в молодом возрасте (средний возраст 3

года

), общество дорого обходится тем, что родители теряют

рабочих дней на уход за своими больными детьми. Во Франции было зарегистрировано

случаев опоясывающего лишая (68% у

человек в возрасте Z50 лет),

, которые были связаны с

случаями госпитализации.

Следовательно, существуют

значительных неудовлетворенных клинических и экономических потребностей в

профилактике заболеваний и осложнений ветряной оспы и опоясывающего лишая.

С 1974 г. доступна вакцина против ветряной оспы на основе аттенуированного штамма окавируса

. Эта вакцина имеет

, в клинических испытаниях сообщалось, что она не только эффективна

в защите от ветряной оспы, но также имеет

, значительно более низкую скорость реактивации, чем

вируса дикого типа, что приводит к снижению риска герпеса. zoster

в вакцинированных популяциях.

6,7

Эта вакцина против ветряной оспы

теперь доступна в сочетании с вакциной против кори, эпидемического паротита,

и краснухи (MMR), которая является частью универсальных программ

детской иммунизации в большинстве европейских стран

, при этом вакцину MMR обычно вводят в возрасте

1 год, а вторую дозу вводят в возрасте от 1 до 5

лет.Всемирная организация здравоохранения рекомендует

использовать вакцинацию против ветряной оспы в странах

, где может быть достигнут и поддержан высокий уровень охвата

(т. Е. Промышленно развитые страны с умеренным климатом).

Таким образом, замена MMR комбинированной вакциной MMR и вакциной против ветряной оспы

(MMRV) поможет достичь высокого и

устойчивого охвата вакцинацией против ветряной оспы.

Плановая вакцинация против ветряной оспы успешно применяется

в Соединенных Штатах с 1995 года, что привело к значительной экономии средств для общества США на

.Госпитализация

Расходы снизились с примерно 161,1 миллиона долларов в 1993 году

до 66,3 миллиона долларов в 2001 году после повсеместной иммунизации-

ция

из-за прямого воздействия вакцинации против ветряной оспы

(меньше госпитализаций и посещений врача) и

снижение косвенных затрат за счет снижения производительности

убытков.

Вакцинация против ветряной оспы все еще редка в

большинстве европейских стран, включая Францию, и имеет тенденцию включать

только в программы целевой вакцинации

для групп высокого риска.

Хотя плановая вакцинация

, как ожидается, значительно снизит заболеваемость

ветряной оспой и, в долгосрочной перспективе, бремя опоясывающего лишая,

у вакцинированных лиц

, она также может иметь косвенные последствия

, например, отсрочка возраста заражения

за счет снижения воздействия вируса. Однако инфекция ветряной оспы

в более старшем возрасте была связана с

более тяжелым заболеванием (например, более высокая частота осложнений и госпитализаций

и более эффективное использование ресурсов здравоохранения

10,11,13

Более того, поскольку вакцинация не на 100% эффективна для всех пациентов, может быть

нескольких пациентов с частичным ответом, с небольшой долей

полных неудач, приводящих к легкой или прорыв

ветряная оспа, несмотря на вакцинацию. Легкие и серьезные случаи

могут повлиять на передачу вируса, и

, следовательно, налагают бремя на использование ресурсов здравоохранения

и затраты.

Чтобы лучше понять влияние всех этих

факторов, настоящее исследование было направлено на: (1) оценку затрат-эффективности добавления плановой вакцинации против ветряной оспы

через MMRV, используя различные стратегии вакцинации,

и т.д. во Франции; и (2) устранение основных неопределенностей,

, таких как экономические последствия прорыва

случаев ветряной оспы, снижение уровня защиты от вакцинации

, охват вакцинацией и косвенные затраты.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обзор модели

Воздействие рутинной вакцинации против ветряной оспы оценивалось

с помощью динамической трансмиссионной модели трансмиссии

с возрастной структурой для прогнозирования заболеваемости ветряной оспой и

опоясывающего герпеса. Динамическая модель была разработана после тщательного анализа существующих моделей,

13–15

, так что

, чтобы ее можно было рассматривать как наиболее реалистичное представление болезни

(т. Е. Включая важные

, такие как защита материнских антител, влияние

на опоясывающий лишай, возрастные структуры и экзогенное усиление —

эффекты

16,17

).В этом анализе мы использовали эмпирическую матрицу контактов на основе

, тогда как предыдущие модели

ветряной оспы должны были полагаться на предположения о

взаимодействиях между людьми, которые привели к распространению инфекции на

. Модель построена с использованием французских демо-

графических и эпидемиологических данных. Подробности динамической модели

, влияние контактной матрицы и экзогенное усиление

на эпидемиологию ветряной оспы и опоясывающего лишая

были описаны отдельно Ouwens et al.

Clinical Therapeutics

2 Номер тома]

% PDF-1.5 % 1 0 объект > эндобдж 4 0 obj > эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 5 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 17 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 5 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 18 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / StructParents 0 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 19 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 2 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 20 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 3 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 21 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 4 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 22 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 5 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 23 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 6 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 24 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 7 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 25 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 8 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 26 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 9 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 27 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 10 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 28 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 11 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 29 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 12 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 30 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 13 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 31 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 15 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 32 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 16 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 33 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 17 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 34 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 18 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 35 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 19 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 36 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 20 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 37 0 объект > / MediaBox [0 0 612 792] / Родитель 6 0 R / Ресурсы> / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / StructParents 21 / Вкладки / S / Тип / Страница >> эндобдж 38 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 39 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 40 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 41 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 42 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 43 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 44 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 45 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 46 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Тип / Страница >> эндобдж 47 0 объект > эндобдж 48 0 объект > / Граница [0 0 0] / H / N / П 16 0 R / Rect [189. Gs 䮡 y0 ~ Koc2 конечный поток эндобдж 54 0 объект > эндобдж 55 0 объект > эндобдж 56 0 объект > эндобдж 57 0 объект > эндобдж 58 0 объект > эндобдж 59 0 объект > эндобдж 60 0 объект > / Шрифт> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / XObject> >> / Подтип / Форма / Тип / XObject >> транслировать BX q 1 0 0-1 0 792 см q q 0.85035 0 0 0,85035 0 0 см 0 0 мес. 719.71171 0 л 719.71171 931.38568 л 0 931.38568 л час 0 0 мес. W n q / Gabc6 GS 1 1 1 RG 1 1 1 пг 0 0 мес. 719.71171 0 л 719.71171 931.38568 л 0 931.38568 л час 0 0 мес. ж q 0 нед / Gabc6 GS / Gabc6 GS / Gabc6 GS / Gabc6 GS 0,42745 0,43137 0,44314 RG 0,42745 0,43137 0,44314 рг 1 нед. / Gabc6 GS 659.99796 89.49942 м 59.99856 89.49942 л S / Gabc6 GS 0 нед / Gabc6 GS 1 1 1 RG 1 1 1 пг / Gabc6 GS Q q 59.85156 43,49792 м 659.85096 43.49792 л 659.85096 89.49942 л 59.85156 89.49942 л час 59.85156 43.49792 м W n q / Gabc6 GS 59.85156 43.49792 м 184.2265 43.49792 л 184.2265 84.74952 л 59,85156 84,74952 л час 59.85156 43.49792 м W n q 124,37494 0 0-41,25159 59,85156 84,74952 см / Iabc7 Do Q Q Q / Gabc6 GS 0 0 0 RG 0 0 0 рг BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 6 126,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 208.5 126,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 6 196,5 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS 0,13725 0,12157 0,12549 RG 0,13725 0,12157 0,12549 рг q BT / Fabc12 16,5 Тс 1 0 0 -1 223,5 174,5 тм 0,30783 Тс (Снижение иммунитета связано с периодическим большим) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc12 16,5 Тс 1 0 0 -1 223,5 198,5 тм 0,31653 Тс (вспышки эпидемического паротита: исследование с помощью математического моделирования) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc12 16.5 Тс 1 0 0 -1 223,5 222,5 тм 0,33083 Тс (по шотландским данным) Tj ET Q / Gabc6 GS 0 0 0 RG 0 0 0 рг BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 6 248,875 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS 0,13725 0,12157 0,12549 RG 0,13725 0,12157 0,12549 рг q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 -1 223,5 251,5 тм 0,3225 Тс (ДАЛИЛА ХАМАМИ) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 8,25 Тс 1 0 0-1 299,925 246,5 тм [(1) 42,51515 (*) 42.51515] TJ ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0-1 306,925 251,5 тм 0,27027 Тс (, Росс Кэмерон) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 8,25 Тс 1 0 0 -1 382,5 246,5 тм (2) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 -1 386,5 251,5 тм 0,04464 Тс (, Кевин Поллок) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 8,25 Тс 1 0 0-1 456,6875 246,5 тм (2) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10.5 Тс 1 0 0 — 1460,6875 251,5 тм 0,29609 Тс (, Каррон Шенкленд) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 8,25 Тс 1 0 0 — 1554,6875 246,5 тм (3) Tj ET / Gabc6 GS 0 0 0 RG 0 0 0 рг BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 6 297,25 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS 0,13725 0,12157 0,12549 RG 0,13725 0,12157 0,12549 рг BT / Fabc10 8,25 Тс 1 0 0 -1 223,5 279,25 тм (1) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10.5 Тс 1 0 0 -1 227,5 284,25 тм 0,1754 Тс (Университет Орана1 Ахмед БенБелла, Алжир, Алжир) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 8,25 Тс 1 0 0 — 1493,5 279,25 тм (2) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 — 1497,5 284,25 тм 0,2659 Тс (Здравоохранение Шотландии) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 -1 223,5 302 тм 0,13513 Тс (Великобритания,) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 8.25 Тс 1 0 0 — 1 307,175 297 тм (3) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 — 1 311,175 302 тм 0,3032 Тс (Информатика и математика, Университет Стерлинга, США) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 -1 223,5 315,5 тм 0,07667 Тс (Королевство) Tj ET Q / Gabc6 GS 0 0 0 RG 0 0 0 рг BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 335,25 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224.85 335,25 тм 0,44565 Тс (Отправлено в журнал 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0-1 63,6 351 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 347,25 тм 0,35295 Тс (Границы физиологии) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 366,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 366,75 тм 0,39029 Тс (Специализированный раздел 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 63.6 382,5 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 378,75 тм 0,17 · 106 Тс (Вычислительная физиология и медицина) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 398,25 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 398,25 тм 0,55925 Тс (ISSN 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0-1 63,6 414 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224.85 410,25 тм 0,21012 Тс (1664-042X) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 429,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 429,75 тм 0,16592 Tc (Тип статьи 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0-1 63,6 445,5 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 441,75 тм 0,23119 Тс (Оригинальная исследовательская статья) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59.85 461,25 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 461,25 тм 0,42345 Тс (Получено 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0-1 63,6 477 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 473,25 тм 0,2363 Тс (31 января 2017) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 492,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224.85 492,75 тм 0,35145 Тс (Принято 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0-1 63,6 508,5 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 504,75 тм 0,348 Тс (03 апр 2017) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 524,25 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 524,25 тм 0,445 Тс (Предварительный PDF опубликован 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 63.6 540 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 536,25 тм 0,348 Тс (03 апр 2017) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 555,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 555,75 тм 0,36 · 109 Тс (Ссылка на сайт Frontiers 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0-1 63,6 571,5 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS 0 0 0.93333 RG 0 0 0,93333 рг 225.00035 569.5017 м 316.00192 569.5017 л S / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 567,75 тм 0,51883 Tc (www.frontiersin.org) Tj ET Q / Gabc6 GS 0 0 0 RG 0 0 0 рг BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 587,25 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 587,25 тм 0,6185 Тс (Цитата 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 63.6 615 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 599,25 тм 0,19885 Тс (Hamami D, Cameron R, Pollock K и Shankland C \ (2017 \) Снижение иммунитета связано с периодическим) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 611,25 тм 0,20997 Тс (Крупные вспышки эпидемического паротита: исследование с использованием математического моделирования на основе данных Шотландии.) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc16 9 Тс 1 0 0 -1 552.85 611,25 тм 0,23464 Тс (Фронт. Физиол.) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 — 1615,85 611,25 тм 0,13683 Тс (8: 233.) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 623,25 тм 0,1707 Тс (DOI: 10.3389 / fphys.2017.00233) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 59,85 642,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc14 9 Тс 1 0 0 -1 224.85 642,75 тм 0,34005 Тс (Заявление об авторских правах 🙂 Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 63,6 678,75 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 654,75 тм 0,17805 Тс (\ 251 2017 Hamami, Cameron, Pollock and Shankland. Это статья в открытом доступе, распространяется под лицензией) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 666,75 тм 0,3565 Тс (члены) Tj ET Q / Gabc6 GS 0 0 0.93333 RG 0 0 0,93333 рг 281.99921 668.50093 кв.м. 479.00084 668.50093 л S / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 281,85 666,75 тм 0,21388 Тс (Лицензия Creative Commons Attribution License \ (CC BY \)) Tj ET Q / Gabc6 GS 0 0 0 RG 0 0 0 рг q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 — 1478,85 666,75 тм 0,25895 Тс (. Использование, распространение и воспроизведение) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224.85 678,75 тм 0,32063 Тс (на других форумах разрешено при условии указания автора \ (s \) или лицензиара, а также при условии, что) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 690,75 тм 0,18333 Тс (цитируется оригинальная публикация в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Бесполезно) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 9 Тс 1 0 0 -1 224,85 702,75 тм 0,33 · 109 Тс (распространение или воспроизведение разрешено без соблюдения этих условий.) Tj ET Q / Gabc6 GS BT / Fabc10 12 Тс 1 0 0 — 1 357,85 883,25 тм (\ 240) Tj ET / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 -1 59,85 899,75 тм 0,29234 Тс (Этот предварительный PDF-файл соответствует статье в том виде, в каком она была принята после рецензирования. Полностью отформатированный PDF-файл) Tj ET Q / Gabc6 GS q BT / Fabc10 10,5 Тс 1 0 0 -1 59,85 914,75 тм 0,12911 Тс (и полнотекстовые версии \ (HTML \) будут доступны в ближайшее время.

МКБ-10 код B05.2+ | Корь, осложненная пневмонией (J17.1*)

ICD-10

ATC

DDD

B05 — Корь — список препаратов нозологической группы в справочнике МКБ-10

Некоторые инфекционные и паразитарные болезни (A00-B99)

B00 Инфекции, вызванные вирусом герпеса [herpes simplex]

B01 Ветряная оспа [varicella]

B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster]

B03 Оспа

B04 Инфекции, вызванные вирусом обезьяньей оспы

B05 Корь

B06 Краснуха [немецкая корь]

B07 Вирусные бородавки

B09 Вирусная инфекция, характеризующаяся поражением кожи и слизистых оболочек, неуточненная

Страница статьи : Эпидемиология и инфекционные болезни

Публикации в СМИ

Вакцина (прививка) от менингококковой инфекции

Когда моему ребенку следует сделать прививку от менингококка?

Почему моему ребенку следует делать прививки от менингококка?

Какие вакцины защищают от менингококковой инфекции?

Прививки от менингококка безопасны.

Что такое менингококковая инфекция?

Каковы симптомы?

Насколько серьезна менингококковая инфекция?

Как можно заразиться менингококковой инфекцией?

Влияние охвата вакцинацией против кори на бремя кори в 29 государствах-членах Европейского союза и Европейской экономической зоны, 2006–2011 гг.

Основные моменты

Реферат

Предпосылки

Методы

Результаты

Выводы

Ключевые слова

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

MCB 4211 | Лаборатория Майкла А. Лайнса

Ранняя продукция IFN-Gamma после иммунизации мышей вакциной YF 17D и ее связь с адаптивными иммунными ответами

Введение

Материалы и методы

Культура клеток и вирусы

Животные

Пептиды

Окрашивание внутриклеточных цитокинов (ICCS)

IFN-γ Анализ ELISpot

Тест нейтрализации уменьшения зубного налета 50 (PRNT

Анализ ELISA

Результаты

Продукция IFN-γ γδ Т-клетками в лимфатических узлах и селезенке мышей, иммунизированных YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Продукция IFN-γ NK-клетками в лимфатических узлах и селезенке мышей, иммунизированных YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Продукция IFN-γ клетками T CD4

Продукция IFN-γ клетками T CD8

Специфические клеточные ответы у мышей C57BL / 6 и BALB / c после иммунизации YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Величина CD8

Специфические ответы антител у мышей C57BL / 6 и BALB / c после иммунизации YF 17DD и рекомбинантными вирусами

Обсуждение

Экономический анализ, основанный на динамической модели передачи ветряной оспы и опоясывающего герпеса

Related Post

Добавить комментарий Отменить ответ