Интерфероны при рассеянном склерозе: ИНТЕРФЕРОНЫ БЕТА В ЛЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА У ПОДРОСТКОВ — ВЛИЯНИЕ НА НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС И ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Содержание

ИНТЕРФЕРОНЫ БЕТА В ЛЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА У ПОДРОСТКОВ — ВЛИЯНИЕ НА НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС И ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ | Платонова

1. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. М.: Миклош. 2004.

2. Ness J.M., Chabas D., Sadovnick A.D., et al. Clinical features of children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology. 2007; 68 (16 Suppl. 2): 37–45.

3. Демина М.Л., Попова Н.Ф. Симптоматическая терапия рассеянного склероза. Consilium Medicum. 2002; 4 (2): 92–96.

4. Koch M., Uyttenboogaart M., Polman S., De Keyser J. Seizures in multiple sclerosis. Epilepsia. 2008; 49 (6): 948–953.

Olafsson E., Benedikz J., Hauser WA. Risk of epilepsy in patients withmultiple sclerosis: apopulation- basedstudyin Iceland. Epilepsia. 1999; 40: 745–747.

6. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996; 39: 285–294.

7. IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis GroupInterferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology. 1995; 45: 1277–1285.

8. Jacobs L.D., Beck R.W., Simon J.H. et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N. Engl. J Med. 2000; 343: 898–904.

9. Kappos L., Polman C.H., Freedman M.S. et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006; 67: 1242–1249.

10. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon–1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double blind placebo controlled study of interferon-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998; 352: 1498-1504.

11. Haase C.G., Tinnefeld M., Lienemann M. et al. Depression and cognitive impairment in disability-free early multiple sclerosis. Behav. Neurol. 2003; 14 (1–2): 39–45.

12. Малкова Н.А., Иерусалимский А.П. Рассеянный склероз. Новосибирск. 2006. 94 с.

13. Алексеева Т.Г., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Спектр нейропсихологических изменений при РС. Журнал неврологии и психиатрии. 2000; 11: 15–20.

14. Алексеева Т.Г., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Психоневрологические нарушения больных РС и возможные подходы к их коррекции. Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань. 2001; 49.

15. Заславский Л.Г., Скоромец А.А. Влияние тревожности на прогрессирование рассеянного склероза. Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань. 2001; 72.

16. Казакова В.В. К стратегии преодоления стресса у больных рассеянным склерозом. Рассеянный склероз. Наука и практика. Сб. научных материалов Северо–Западной Ассоциации рассеянного склероза. СПб. Вып. 11. 2002. С. 27–32.

17. Кузнецова Л.А., Малкова Н.А., Шубина О.С. и др. Биоповеденческая терапия рассеянного склероза. Бюллетень СО РАМН. 2004; 3 (113): 92–97.

18. Мугутдинова Б.Т., Емелин Е.В., Алексеева Т.Г., Бойко А.Н. Комплексное изучение когнитивных и эмоционально-личностных расстройств у больных с ремитирующим течением рассеянного склероза. Нейроиммунология. 2004. 2: 74.

19. Шубина О.С., Кузнецова Л.А., Малкова Н.А. и др. Психосоматические аспекты рассеянного склероза. Рассеянный склероз: эпидемиология, клиника, лечение. Материалы научно-практической конференции. Новосибирск. 2004; 35–36.

20. Simioni S., Rufieux C., Bruggimann L., Annoni J.M., Myriam Schluep Cognition, mood and fatigue in patients in the early stage of multiple sclerosis. Swiss Medical Weekly. 2007; 137: 496–501.

21. Алексеева Т.Г. Ениколопова Е.В., Садальская Е.В. Комплексный подход к оценке когнитивной и эмоционально-личностной сфер у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии. 2002; 1: 20–25.

22. Truyen L., Barkhof F., Frequin S.T. et al. Magnetic resonance imaging of epilepsy in multiple sclerosis: a case control study. Implications for treatment trials with 4–aminopyridine. Mult. Scler. 1996; 1: 213–217.

23. Pugnetti L., Mendozzi L., Motta A. et al. MRI and cognitive patterns in relapsing-remitting multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 1993; (Suppl. 115): 59–65.

24. Ryan L., Clarc C.M., Klonoff H. et al. Patterns of cognitive impairment in relapsing- remitting multiple sclerosis and their relationship to neuropathology on magnetic resonance images. Neuropsychology. 1996; 10: 76–93.

25. Berg D., Supprian T., Thomae J. et al. Lesion pattern in patients with multiple sclerosis and depression. Mult. Scler. 2000; 6: 156–162.

26. Georgy B.A., Hesselink J.R., Jernigan T.L. MR imaging of the corpus callosum. AJR. 1993; 160: 949–955.

27. Mendozzi L., Pugnetti L., Saccani M., Motta A..Frontal lobe dysfunction in multiple sclerosis as assessed by means of Lurian tasks: effect of age et onset. J. Neurol. Sci. 1993; (Suppl. 115): 42–50.

28. Rao S.M., Leo G.J., Bernadin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns and prediction. Neurology. 1991; 41: 692–696.

29. Foong J., Rozewicz L., Quaghebeur G. et al. Executive function in multiple sclerosis. The role of frontal lobe pathology. Brain. 1997; 120: 15–26.

30. Zakzanis K.K. Distinct neurocognive profiles in multiple sclerosis subtypes. Arch. Clin. Neuropsychology. 2000; 15: 136.

31. Кон И.С. Психология юношеского возраста. М.: Просвещение. 1979.

32. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2001; 50 (1): 121–127.

33. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. et al. «Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the «McDonald Criteria». Ann. Neurol. 2005; 58(6): 840–846.

34. Kurtzke J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability Status scale (EDSS). Neurology. 1983; 33: 1444–1452.

35. Cattell R.B., Barton K., Dielman, T.E. Prediction of school achievement from motivation, personality and ability measures. Psychological Reports. 1972; 30: 35–43.

36. Березин Ф.Б., Мирошников М.П., Рожанец Е.В. Методика многопрофильного исследования личности (в клинической медицине и психогигиене). М. 1976.

37. Beck А.Т., Ward C.H., Mendelson M., et al. An inventory for measuring depression. Arch. Gen. Psychiatry. 1961; 4: 561–571.

38. Батаршев А.В. Базовые психологические свойства и самоопределение личности: Практическое руководство по психологической диагностике. СПб.: Речь. 2005. С. 44−49.

39. Fisk J.D., Ritvo P.G., Ross L. et al. Measuring the functional impact of fatigue: initial validation of the fatigue impact scale. Clin. Infect. Dis. 1994; 18 (Suppl. 1): 79–83.

40. Волжина О.И. Если ваш ребенок не такой как другие. Книга для родителей детей с ограниченными возможностями здоровья. М.: НИИ семьи. 1997. 180 с.

Качество жизни больных рассеянным склерозом можно улучшить

текст Роман Иванов, вице-президент компании «Биокад» по исследованиям и разработкам и международному бизнесу
Татьяна Черновская, кандидат биологических наук, директор департамента биохимии компании «Биокад», член международного общества исследователей цитокинов и интерферонов

Биофармацевтическая компания «Биокад» разработала инновационный препарат пэгилированного интерферона- бета-1а для лечения рассеянного склероза и провела его доклинические испытания. Проект получил поддержку ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», мероприятие «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств», контракт N16.N08.12.1015. Сейчас ведутся клинические испытания препарата.

Как лечить

Пятнадцать-двадцать лет назад появился новый класс препаратов, обнадеживший больных и врачей, — рекомбинантные бета-1а-интерфероны; они изменяют сам прогноз течения рассеянного склероза. В России зарегистрировано два препарата на основе бета-1-а-интерферона, оба иностранные: авонекс (США) и ребиф (Швейцария). К недостаткам обоих относится их короткое действие: авонекс нужно вводить раз в неделю, а ребиф — через день; а поскольку применять их надо очень долго, возникают побочные эффекты: местные, от частых инъекций, в виде инфильтратов и болезненности, и общие, характерные для применения инъекционных форм интерферонов, самый неприятный — гриппопободный синдром. Качество жизни больных, и без того невысокое, может ухудшиться, может пойти речь об отмене терапии интерфероном.

Что такое рассеянный склероз

Рассеянный склероз — далеко не первое заболевание, которое лечится интерферонами, достаточно вспомнить о гепатитах. Фармакологи умеют удлинять перерыв между инъекциями методом пэгилирования интерферонов — эта модификация заключается в химическом связывании молекулы белка с нетоксичным инертным полимером — полиэтиленгликолем (ПЭГ), мономер которого — этиленоксид. Присоединение ПЭГ не меняет структуры белка, но пэгилированная молекула имеет гораздо большую массу и больший гидродинамический радиус, чем непэгилированная; а значит, период полувыведения ее увеличивается, снижаются и колебания концентрации интерферона в крови. Присоединение ПЭГ к интерферону приводит, кроме того, к повышению стабильности, снижению иммуногенности и токсичности препарата. У пегилированных интерферонов снижена специфическая биологическая активность in vitro, но в организме (in vivo) активность пэгилированного препарата значительно выше — за счет длинного действия.

Как разрабатывался пэгилированный интерферон

Перед сотрудниками «Биокада» стояла задача обеспечить минимальную потерю активности пэгилированного препарата in vitro и достичь максимально пролонгированного действия in vivo.

Северная болезнь

Оптимизации подверглись следующие параметры пэгилирования: молекулярная масса ПЭГ; тип активированного ПЭГ; наконец, условия проведения реакции пэгилирования. Особенно важен был третий параметр: при разработке технологии нужно было связывать ПЭГ с теми сайтами молекулы интерферона, которые не участвуют во взаимодействии с клеточным рецептором. Как было установлено, наименее критичным для проявления активности молекулы бета-1а-интерферона in vitro является ее N-концевой участок (аминогруппа белка, с которой начинается его молекула) рис. 01.

рис. 01 Пэгилированный бета-1а-интерферон

Молекулярная масса ПЭГ для модифицирования интерферона была выбрана в 30 тыс. дальтон — именно такой ПЭГ можно было присоединить строго в одном месте белка через альфа-амино-группу N-концевой аминокислоты.

В реакционной смеси по ходу реакции происходило образование более высокомолекулярного пэгилированного бета-1а-интерферона, а содержание нативного интерферона снижалось — со 100% до 20%. Очищенный пэгилированный интерферон выделяли из реакционной смеси методом ионнобменной хроматографии и исследовали его свойства. Пэгилированный бета-1а-интерферон оказался высокоочищенным и гомогенным продуктом с чистотой более 98%. Масс-спектрометрия показала, что пэгилированный бета-1а-интерферон — конъюгат, в котором одна молекула интерферона соединена с одной молекулой ПЭГ молекулярной массой 30 кДа через альфа—аминогруппу N-концевого метионина.

После мыши — человек

Доклинические исследования включают в себя исследование специфической активности in vitro и in vivo, фармакокинетики, общетоксического действия препарата и специфических видов токсичности. Исследование специфической токсичности направлено на выявление репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния на генеративную функцию), арергенности, иммунотоксичности и мутагенности фармакологического средства.

Разработанный «Биокадом» пэгилированный бета-1а-интерферон — оригинальный препарат, так что сотрудники Отдела доклинических исследований и Лаборатории экспериментальной биологии «Биокада» провели максимально подробное исследование токсичности на трех видах животных (мышах, крысах и обезьянах) в сравнении с немодифицированным пэгилированным бета 1а-интерфероном (ребиф). Все исследования доказали, что пэгилированный препарат от «Биокада» потенциально безопасен для человека.

Слабей in vitro, сильней in vivo

В большинстве случаев ПЭГ-модификация приводит к снижению спе-цифической биологической активности in vitro — из-за экранирования сайтов белка. Исследователям «Биокада» необходимо было подтвердить, что их пэгилированный интерферон активность сохранил. Важнейший показатель биологической активности интерферонов при лечении рассеянного склероза — индукция синтеза белка МхА, определяющего резистентность человека и приматов к миксовирусам (этот белок индуцируется исключительно интерферонами 1-го типа). Исследователи «Биокада» обнаружили, что активность пэгилированного бета-1а-интерферона in vitro составляет примерно 47% активности немодифицированного интерферона. Соответственно, и среднеэффективная доза (ЕД50), вызывающая 50-процентную стимуляцию синтеза МхА в клетках, для пэгилированного интерферона была примерно в два раза выше, чем для немодифицированного.

Дать им стероиды

Специфическую активность пэгилированного бета-1а-интерферона in vivo исследовали по его способности индуцировать синтез неоптерина у макак резус. (Неоптерин — метаболит нуклеиновых оснований, предшественник биоптерина, который активирует лимфоцитоз, то есть иммунный ответ.) Выяснилось, что активность пэгилированного интерферона in vivo значительно выше, чем у немодифицированеного: подкожное введение и того, и другого запускало синтез неоптерина, но ответ на пэгилированный белок был на 200 часов длинней.

Опыты на мышах и обезьянах показали также, что пэгилированный бета-1а-интерферон характеризуется более низким клиренсом и более длительным периодом полувыведения из организма животных, чем обычный: 42 часа против 7 часов после введения 6 мкг на килограмм веса; полностью обычный интерферон после введения указанной дозы выводился за 24 часа, а пэгилированный — за 336 часов рис. 02. Это значит, что пэгилированный интерферон можно вводить больным рассеянным склерозом гораздо реже, чем авонекс или ребиф, а именно, раз в две-три недели.

рис. 02 Фармакокинетика интерферонов при однократном подкожном введении обезьянам

Эффективность и безопасность нового препарата для лечения рассеянного склероза «пегилированный интерферон бета-1а человека» на обезьянах в сравнении с немодифицированным интерфероном бета-1а | Спирина

1. Limmroth V, Putzki N, Kachuck NJ. The interferon beta therapies for treatment of relapsing remitting multiple sclerosis: are they equally efficacious? A comparative review of open label studies evaluating the efficacy, safety, or dosing of different interferon beta formulations alone or in combination. Ther Adv Neurol Disord. 2011; 4(5): 281-96.

2. Walther EU, Hohlfeld R. Multiple sclerosis: side effects of interferon therapy and their management. Neurology 1999; 53: 1622-7.

3. ГОСТ Р 53434-2009. Принципы надлежащей лабораторной практики.

4. Об утверждении Правил лабораторной практики. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 708н от 23 августа 2010 г.

5. Миронов АН, ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012.

6. Draft consensus guideline Addendum to ICH S6 — Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals; 2009.

7. ICH S6 — Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals; 1997.

8. Rejdak K, Leary SM, Stelmasiak Z, et al. Urinary nitric oxide metabolites and neopterin as markers of longitudinal interferon beta-1a treatment in primary progressive multiple sclerosis patients. Journal of the neurological sciences 2005; 238: 244.

9. Bagnato F, Durastanti V, Finamore L, Volante G, Millefiorini E. Beta-2 microglobulin and neopterin as markers of disease activity in multiple sclerosis. Neurol Sci 2003; 24: 301-4.

10. Matson MA, Zimmerman TR, Tuccillo D, Tang Y, Deykin A. Dose titration of intramuscular interferon beta-1a reduces the severity and incidence of flu-like symptoms during treatment. Curr Med Res Opin. 2011; 27(12): 2271-8.

11. Куксова МИ. Кроветворная система обезьян в норме и патологии. М.: Медицина; 1972.

12. Tremlett HL, Oger J. Elevated aminotransferases during treatment with interferon-beta for multiple sclerosis: actions and outcomes. Mult Scler. 2004; 10: 298-301.

13. Kamphuis E, Junt T, Waibler Z, Forster R, Kalinke U. Type I interferons directly regulate lymphocyte recirculation and cause transient blood lymphopenia. Blood 2006, 108: 3253-61.

Препараты для лечение рассеянного склероза

Сразу надо сказать, что рассеянный склероз, как любое другое хроническое заболевание (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и др.) требует постоянного лечения. Вылечить это заболевание не получится, но лечение, направленное на контроль заболевания, подавление его активности, препятствование нарастанию нарушений существует и должно проводиться постоянно. Правильно подобранная терапия позволит вам жить полноценной жизнью. С другой стороны, не верьте говорящим вам, что у них есть тайное средство от рассеянного склероза, уникальный метод лечения этого заболевания и что вас можно полностью вылечить. Не верьте ни единому слову.

В настоящее время есть так называемые препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (аббревиатура ПИТРС), с помощью которых мы можем уменьшить частоту обострений, замедлить прогрессирование заболевания и накопление инвалидизации (совокупности нарушений работы нервной системы, приводящую к ограничениям жизнедеятельности). Цель терапии – обеспечить вам полноценную жизнь, чтобы вы оставались полностью независимым, учились, работали, завели семью.

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, вмешиваются в сам механизм развития этого заболевания. Выбор ПИТРС обсуждается с пациентом, но прием их обязателен. Существует более 15 препаратов, так или иначе влияющих на рассеянный склероз. Имеется несколько типов условных их делений на подгруппы: первая, вторая, третья линии лечения или препараты иммуномодулирующие, иммуносупрессирующие, иммунной реконституции или препараты для ремиттирующего рассеянного склероза (РРС), для высоко активного рассеянного склероза (ВАРС).

Ниже мы приведем полный перечень препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (указаны только оригинальные препараты):

Интерфероны
- Ребиф (интерферон бета-1а)
- Бетаферон (интерферон бета-1b)
- Авонекс (интерферон бета-1а)
- Плегриди (пегинтерферон бета 1а)
Копаксон (глатирамера ацетат)
Текфидера (диметилфумарат)
Абаджио (терифлунамид)
Тизабри (натализумаб)
Гилениа (финголимод)
Лемтрада (алемтузумаб)
Окревус (окрелизумаб)
Мавенклад (кладрибин)
Мабтера (ритуксимаб)
Митоксантрон

В настоящее время назначение ПИТРС проводится совместно с пациентом. С вами обсуждают все плюсы и минусы препаратов, способы их введения, эффективность, возможные побочные эффекты. Только после такой беседы лечащий врач совместно с пациентом окончательно назначает лекарственное средство. С другой стороны, самостоятельно, без обсуждения с врачом принимать ПИТРС категорически нельзя, это кажется очевидным, но не менее важным становится и совестное с врачом решение об отмене ПИТРС и переходе на другой препарат. А вот отмена лечения или перерыв в лечении нередко делаются пациентом самостоятельно, без обсуждения с кем-либо.

Итак, постараемся кратко обсудить общие принципы работы ПИТРС и деление их на подгруппы. Для начала нужно вернуться к картинке развития рассеянного склероза во времени:

Без лечения в начале болезни обострения проходят без последующих нарушений, через несколько лет выход из обострений не полный, накапливается инвалидизация

Ремиттирующий тип течения характеризуется возникновением обострений — относительно кратковременных событий, продолжительностью до одного месяца и ремиссий – более длительных периодов, когда человек чувствует себя хорошо. Задача лечения – увеличить длительность ремиссии, урядить частоту обострений и уменьшить их выраженность. Выполнение поставленных задач позволяет замедлить накопление инвалидизации – совокупности нарушений функций человека, ограничивающую жизнедеятельность. Инвалидизация оценивается по шкале EDSS с шагом 0,5 балла. Что бы вы понимали, что такое шкала, кратко опишем пациента с определенным баллом по ней:

0 баллов – нарушения отсутствуют
1,5 балла – имеются нарушения, которые человек не ощущает, но врач выявляет при осмотре
3 балла – человек ощущает нарушения, эти нарушения выявляются врачом при осмотре, но пациент полностью функционально сохранен
4,5 баллов – ограничения в передвижении, человек может пройти без отдыха менее 500, но более 300 метров
6 баллов – ходит с односторонней опорой (ходит с тростью)
7.5 баллов – передвигается в инвалидном кресле

Поэтому основная задача лечения – замедлить прибавление баллов по шкале EDSS, а лучше всего вообще остановить нарастание инвалидизации. Снова повторюсь, что эта цель достигается решением нескольких основных задач: урежением частоты обострений, уменьшением их выраженности (клинический критерий эффективности препарата) и предотвращением образования новых и активных очагов на МРТ (МР-критерий эффективности препарата). Если клинический критерий и МР-критерий достигнуты, то и инвалидизация не будет нарастать, а для пациента это означает сохранение благополучия и полноценной жизнедеятельности.

Механизмы действия каждого препарата мы опишем доступным языком в статьях, посвященных отдельным ПИТРС, а сейчас кратко охарактеризуем общие принципы их действия.

На фоне постоянного лечения отсутствуют обострения и не накапливается инвалидизация с определенной долей вероятности, которая зависит от препарата

Два кратковременных курса с годичным интервалом препарата иммунной реконституции с определенной долей вероятности подавляет активность РС на несколько последующих лет

Без лечения течение рассеянного склероза идет по классическому пути: сначала обострения проходят бесследно, затем после каждого обострения остается на всю оставшуюся жизнь какое-либо нарушение (например, онемение руки или слабость ноги), в течение последующих лет происходит накопление инвалидизации, а через 10-15 лет переход заболевания во вторичное-прогрессирование.

Действие ПИТРС направлено на изменение развития заболевания. Каждый ПИТРС достигает основного события – отсутствие обострений – с определенной долей вероятности. Прием одного ПИТРС с вероятностью 30-35% приведет к тому, что у вас не будет обострений. То есть, из 100 человек, принимающих ПИТРС, у 30-35 пациентов обострений не будет, а у 65-70 человек обострения будут продолжаться. У разных ПИТРС такая вероятность разная: у одного 35%, у другого – 50% , у третьего – 70%. Более подробно об этом в статьях, посвященных отдельным ПИТРС.

Далее, ПИТРС отличаются способом введения: одни препараты вводятся подкожно, другие внутривенно, третьи в таблетках. Наконец, третьим отличием является интервал между приемами: какие-то ПИТРС нужно принимать ежедневно, какие-то через день, какие-то раз в полгода. Обособлено стоят препараты иммунной реконституции (их в настоящее время два – мавенклад и лемтрада). Такие лекарства принимаются двумя короткими курсами с интервалом в один год, а механизм их действия таков, что обострения и новые очаги на МРТ будут отсутствовать еще несколько лет, при этом дополнительно ничего принимать не надо.

У каждого ПИТРС свой профиль безопасности, то есть они отличаются по набору возможных побочных эффектов, однако следует учитывать, что описанные в инструкции побочные эффекты вовсе не обязательно разовьются у вас. Если препарат опасен, то его никогда не разрешат к применению, а безопасность проверяется в течение длительного периода во время многолетних клинических исследований.

Окончательный выбор ПИТРС должен происходить только после совместного обсуждения врача и пациента. На одной чаше весов медицинские показания, на другой пожелания и опасения пациента. Если же назначить препарат человеку без предварительного обсуждения, но велика вероятность низкой приверженности лечению: пациент начнет самостоятельно делать перерывы в лечении, менять схему приема или вообще откажется от терапии, решив, что она не эффективна и опасна. К сожалению, такое случается достаточно часто. В МЦРС мы всегда проговариваем механизмы действия препаратов, способы их введения, безопасность, эффективность лекарств, выслушиваем пожелания пациентов и совместно с вами приходим к выбору конкретного ПИТРС – в этом и заключается индивидуальный подход в лечении.

Сравнение эффективности и безопасности двух наиболее часто применяемых способов терапии у людей с рассеянным склерозом (РС)

Актуальность
Это обновление Кокрейновского обзора ‘Бета-интерфероны в сравнении с глатирамера атацетатом при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе’ (впервые опубликованного в 7 выпуске 2014 года в Кокрейновской библиотеке).

В настоящее время выбор способа терапии для пациентов с рассеянным склерозом (РС) требует информированного обсуждения вопросов эквивалентности терапевтических средств. Это исследование имеет важное значение, поскольку оно впервые представляет оценку путем прямого сравнения, имеют ли два способа лечения РС, бета-интерфероны (ИФН-бета) и глатирамера ацетат (ГА), одинаковое влияние (эффект) на течение болезни .

Характеристика исследований
Мы провели поиск в медицинских базах данных на предмет исследований, в которых ни участникам, ни исследователям не говорили о получаемом лечении (рандомизированные двойные слепые испытания). Эффективность двух способов терапии оценивали по развитию рецидивов и прогрессированию заболевания.

Основные результаты и качество доказательств
До августа 2016 года (включительно) мы нашли шесть исследований, включающих 2904 участника (1704 участника, получающих терапию интерферонами; 1200 участников, получающих терапию ГА), соответствующим нашим критериям включения. Мы обнаружили, что оба способа терапии имеют сходную эффективность или только небольшие различия в отношении развития рецидивов или прогрессирования заболевания.

Качество доказательств, в целом, было умеренным, но в отношении профиля безопасности качество доказательств было низким. Риск неполного представления данных по исходам был высоким, поскольку в некоторых исследованиях не полностью представили информацию по неблагоприятным событиям и числу участников, выбывших из исследования.

Важно отметить, что все исследования, кроме одного, были спонсированы фармацевтической промышленностью. Кроме того, все исследования были краткосрочными, с длительностью лечения в три года в одном исследовании и два года в четырех других исследованиях, в то время как одно исследование было прекращено раньше, после одного года.

Возможные биомаркеры эффективности терапии при рассеянном склерозе | Оспельникова

1. Abate S.M., Ahmed Ali S., Mantfardo B., Basu B. Rate of Intensive Care Unit admission and outcomes among patients with coronavirus: A systematic review and Meta-analysis. PLoS One. 2020;15(7):e0235653. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235653

2. Ghayda R.A., Lee J., Lee J.Y., Kim D.K., Lee K.H., Hong S.H. et al. Correlations of Clinical and Laboratory Characteristics of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Environ Res. Public Health. 2020;17(14):E5026. https://doi.org/10.3390/ijerph27145026

3. Potere N., Valeriani E., Candeloro M., Tana M., Porreca E., Abbate A. et al. Acute complications and mortality in hospitalized patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care. 2020;24(1):389. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03022-1

4. Lazibat I., Rubinić Majdak M., Županić S. Multiple Sclerosis: new aspects of immunopathogenesis. Acta Clin. Croat. 2018;57:352–361. https://doi.org/10.20471/acc.2018.57.02.17

5. Dhib-Jalbut S., Marks S. Interferon-beta mechanisms of action in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74:17–24. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c97d99

6. Podbielska M., Banik N.L., Kurowska E., Hogan E.L. Myelin recovery in multiple sclerosis: the challenge of remyelination. Brain Sci. 2013;3(3):1282–1324. https://doi.org/10.3390/brainsci3031282

7. Chaudhuri A. Multiple sclerosis is primarily a neurodegenerative disease. J. Neural. Transm. (Vienna). 2013;120(10):1463–1466. https://doi.org/10.1007/s00702-013-1080-3

8. Goverman J., Woods A., Larson L., Weiner L.P., Hood L., Zaller D.M. Transgenic mice that express a myelin basic protein-specific T cell receptor develop spontaneous autoimmunity. Cell. 1993;72(4):551–60. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90074-Z

9. Steelman A.J. Infection as an environmental trigger of multiple sclerosis disease exacerbation. Front. Immunol. 2015;6:520. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00520

10. Cauwels A., Tavernier J. Tolerizing Strategies for the Treatment of Autoimmune Diseases: From ex vivo to in vivo Strategies. Front. Immunol. 2020;11:674. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00674

11. Dhib-Jalbut S., Marks S. Interferon-beta mechanisms of action in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74:17–24. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c97d99

12. Котов С.В., Лиждвой В.Ю., Астахов П.В., Сергеев С.А., Оспельникова Т.П. Влияние иммуномодулирующей терапии на продукцию цитокинов при рассеянном склерозе. Альманах клинической медицины. 2006;13:55–56. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-immunomoduliruyuschey-terapii-na-produktsiyu-tsitokinovpri-rasseyannom-skleroze

13. Котов С.В., Лиждвой В.Ю., Оспельникова Т.П. Иммуномодулирующая терапия при рассеянном склерозе. Альманах клинической медицины. 2005;8(3):68–70. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunomoduliruyuschaya-terapiya-pri-rasseyannomskleroze

14. Racke M.K., Lovett-Racke A.E., Karandikar N.J. The mechanism of action of glatiramer acetate treatment in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74:25–30. https://doi.org/10.1007/s13317-018-0109-x

15. Ospelnikova T., Lizhdvoy V.Yo., Sidorova O.P., Kotov S.V., Yershov F.I. PO98 Therapeutic potential of IFN inducer in Multiple Sclerosis. Cytokine. 2012;59(3):550. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.06.186

16. Gholamzad M., Ebtekar M., Ardestani M.S., Azimi M., Mahmodi Z., Mousavi M.J,. et al. A comprehensive review on the treatment approaches of multiple sclerosis: currently and in the future. Inflammation Research. 2019;68(1):25–38. https://doi.org/10.1007/s00011-018-1185-0

17. Ghafouri-Fard S., Mohammad Taheri M. A Comprehensive Review of Non-Coding RNAs Functions in Multiple Sclerosis. Eur. J. Pharmacol. 2020;879:173127. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173127

18. Кулакова О.Г., Баулина Н.М., Попова Е.В., Бойко А.Н., Фаворова О.О. Участие микроРНК в иммунопатогенезе рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;8:147. https://doi.org/10.17116/jnevro2018118082128

19. Kremer D., Küry P., Dutta R. Promoting remyelination in multiple sclerosis: current drugs and future prospects. Mult. Scler. 2015;21(5):541–549. https://doi.org/10.1177/1352458514566419

20. Foale S., Berry M., Logan A., Fulton D., Ahmed Z. LINGO-1 and AMIGO3, potential therapeutic targets for neurological and dysmyelinating disorders? Neural Regen Res. 2017;12(8):1247. https://doi.org/10.4103/1673-5374.213538

21. Pawlitzki M., Zettl U.K., Ruck T., Rolfes L., Hartung H.P., Meuth S.G. Merits and culprits of immunotherapies for neurological diseases in times of COVID-19. EBioMedicine. 2020;56:102822. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102822

22. Berger J.R., Brandstadter R., Bar-Or A. COVID-19 and MS disease-modifying therapies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(4):e761. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000761

23. Barzegar M., Mirmosayyeb O., Ghajarzadeh M., Nehzat N., Vaheb S., Shaygannejad V., Vosoughi R. Characteristics of COVID-19 disease in multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2020;45:102276. https://doi.org/10.1016/j.msard.2020.102276

24. Harris V.K., Tuddenham J.F., Sadiq S.A. Biomarkers of multiple sclerosis: current findings. Degener. Neurol Neuromuscul Dis. 2017;7:19–29. https://doi.org/10.2147/DNND.S98936

25. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 2-е изд. М.: «МЕДпресс-информ»; 2010:272.

26. Sorensen P.S. Neutralizing antibodies against interferon-Beta. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2008;1(2):125–41. https://doi.org/10.1177/1756285608095144

27. Оspelnikovа T.P., Моrоzоvа O.V., Isaevа E.I., Lizhdvoy V.Yu., Коtоv S.V., Еrshov F.I. Innate and Adaptive Immunity during Long-term Treatment of Multiple Sclerosis with Interferon Beta 1a. Journal of General and Emergency Medicine. 2017;2(2):014. . www.scientonline.orgwww.scientonline.org J Gen Emerg Med. Research Article

28. Noronha A. Neutralizing antibodies to interferon. Neurology. 2007;68(24 Suppl 4):16–22. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000277705.63813.84

29. Бурсагова Б.И., Пак Л.А., Студеникин В.М., Кузенкова Л.М. Проблема нейтрализующих антител в терапии рассеянного склероза. Педиатрическая фармакология. 2011;8(5):61–64. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/problema-neytralizuyuschih-antitel-v-terapii-rasseyannogo-skleroza

30. Bertolotto A., Capobianco M., Amato M.P., Capello E., Capra R., Centonze D. et al. Italian Multiple Sclerosis Study group. Guidelines on the clinical use for the detection of neutralizing antibodies (NAbs. to IFN beta in multiple sclerosis therapy: report from the Italian Multiple Sclerosis Study group. Neurol. Sci. 2014;35(2) 307–16. https://doi.org/10.1007/s10072-013-1616-1

31. Лиждвой В.Ю., Оспельникова Т.П., Котов С.В. Влияние нейтрализующих антител к интерферону-бета на прогрессирование рассеянного склероза. Альманах клинической медицины. 2016;44(3):318–323. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-3-318-323 URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-neytralizuyuschih-antitel-kinterferonu-beta-na-progressirovanie-rasseyannogo-skleroza

32. Оспельникова Т.П., Лиждвой В.Ю. Нейтрализующие антитела как маркеры эффективности терапии рассеянного склероза препаратами интерферона-бета. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(8, вып.2):153–154.

33. Hesse D., Sørensen P.S. Using measurements of neutralizing antibodies: the challenge of IFN-beta therapy. Eur. J. Neurol. 2007;14(8):850–9. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2007.01769.x

34. Hesse D., Sellebjerg F., Sorensen P.S. Absence of MxA induction by interferon beta in patients with MS reflects complete loss of bioactivity. Neurology. 2009;73(5):372–7. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181b04c98

35. Farrell R.A., Espasandin M., Lakdawala N., Creeke P.I., Worthington V., Giovannoni G. Incorporation of an interferon-β neutralizing antibody assay into routine clinical practice. Mult. Scler. 2011;17(11):1333–40. https://doi.org/10.1177/1352458511412654

36. Massart C, Gibassier J, Oger J, Le Page E, Edan G. Neutralizing antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: analytical evaluation for validation of a cytopathic effect assay. Clin. Chim. Acta. 2007;377(1–2):185–191. https://doi.org/10.1016/j.cca.2006.09.021

37. Оспельникова Т.П., Колодяжная Л.В., Табаков В.Ю., Ершов Ф.И. Патент на изобретение РФ № 2626832 от 02.03.2016, опубликован: 02.08.2017. Способ определения нейтрализующих антител в сыворотке крови больных рассеянным склерозом, леченных препаратами интерферона-бета.

38. Lallemand C., Meritet J.F., Erickson R., Grossberg S.E., Roullet E., Lyon-Caen O., Lebon P., Tovey M.G. Quantification of neutralizing antibodies to human type I interferons using division-arrested frozen cells carrying an interferon-regulated reporter-gene. J. Interferon Cytokine Res. 2008;28(6):393–404. https://doi.org/10.1089/jir.2007.0142

39. Baranzini S.E., Mousavi P., Rio J., Caillier S.J., Stillman A., Villoslada P., Wyatt M.M., Comabella M., Greller L.D., Somogyi R., Montalban X., Oksenberg J.R. Transcription-based prediction of response to IFNbeta using supervised computational methods. PLoS Biol. 2005;3(1):e2. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030002

40. Ning X., Wang Y., Jing M., Sha M., Lv M., Gao P., Zhang R., Huang X., Feng J.M., Jiang Z. Apoptotic Caspases Suppress Type I Interferon Production via the Cleavage of cGAS, MAVS, and IRF3. Mol. Cell. 2019;74(1):19–31.e7. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.02.013

41. Chawla-Sarkar M., Lindner D.J., Liu Y.F., Williams B.R., Sen G.C., Silverman R.H., Borden E.C. Apoptosis and interferons: role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis. Apoptosis. 2003;8(3):237–49. https://doi.org/10.1023/a:1023668705040

42. Keane R.W., Dietrich W.D., de Rivero Vaccari J.P. Inflammasome Proteins As Biomarkers of Multiple Sclerosis. Front. Neurol. 2018; 9:135. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00135

43. Kadowaki A., Quintana F.J. The NLRP3 inflammasome in progressive multiple sclerosis. Brain. 2020;143(5):1286–1288. https://doi.org/10.1093/brain/awaa135

44. Deerhake M.E., Biswas D.D., Barclay W.E., Shinohara M.L. Pattern Recognition Receptors in Multiple Sclerosis and Its Animal Models. Front. Immunol. 2019; 0:2644. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02644

45. Inoue M., Williams K.L., Oliver T., Vandenabeele P., Rajan J.V., Miao E.A., Shinohara M.L. Interferon-β therapy against EAE is effective only when development of the disease depends on the NLRP3 inflammasome. Sci. Signal. 2012;5(225):ra38. https://doi.org/10.1126/scisignal.2002767

Бетаферон инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | Betaferon порошок лиофилизированный д/приготовления раствора д/инъекц. компании «Байер»

рекомбинантный интерферон бета-1b. Интерфероны относятся к семейству цитокинов. Молекулярная масса интерферонов составляет от 15 000 до 21 000 дальтон. Идентифицированы три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерферон альфа, интерферон бета и интерферон гамма обладают многими сходными, но в целом различными биологическими свойствами. Активность интерферона бета-1b является видоспецифичной. Установлено, что интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены, однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к интерферону гамма, усиливает их распад. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Применение препарата при рассеянном склерозе со вторично-прогрессирующим течением позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности, в том числе тяжелой, сроком до 12 мес. Этот эффект наблюдается у пациентов как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любой степенью инвалидизации. Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение препаратом снижает частоту (до 30%) и тяжесть обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении ГКС, а также удлиняет продолжительность ремиссии.

По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга у больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения препаратом установлено его значительное положительное влияние, выражавшееся в уменьшении тяжести патологического процесса, а также значительном уменьшении образования новых активных очагов.

После п/к введения в дозе 0,25 мг концентрации интерферона бета-1b в крови низкие или не определяются вообще. После подкожного введения в дозе 0,5 мг максимальный уровень в плазме крови составляет около 40 МЕ/мл через 1–8 ч после введения. Абсолютная биодоступность при п/к введении составляет примерно 50%. При в/в введении интерферона бета-1b клиренс и период полувыведения препарата составляют в среднем 30 мл/мин и 5 ч соответственно. Введение препарата через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии, по-видимому, не изменяется.

При п/к введении в дозе 0,25 мг через день у здоровых добровольцев уровни маркеров биологического ответа (неоптерина, β₂-микроглобулина и иммуносупрессивного цитокина IL-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6–12 ч после введения первой дозы препарата, достигали максимума через 40–124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода наблюдения. Связь между уровнями в плазме крови интерферона бета-1b или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия препарата при рассеянном склерозе не установлена.

применяется при OLE_LINK1рассеяном склерозе с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим течением заболевания OLE_LINK1 для:

-снижения частоты и тяжести обострений болезни у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) с ремиттирующим течением рассеянного склероза при наличии не менее 2 обострений заболевания за последние 2 года и последующим полным или неполным восстановлением функций нервной системы;

-снижения частоты и тяжести обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания у больных с вторично-прогрессирующим течением рассеянного склероза.

рекомендуемая доза препарата (0,25 мг, или 8 000 000 МЕ) содержится в 1 мл приготовленного р-ра и вводится п/к через день. Для растворения лиофилизированного порошка интерферона бета-1b используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и иглу. Во флакон с Бетафероном вводят 1,2 мл растворителя (0,54% р-р натрия хлорида). Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый р-р. При наличии частиц или изменении цвета р-ра его применять нельзя.

В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности терапии. В контролируемом клиническом исследовании эффект лечения сохранялся в течение всех 3 лет наблюдений. Имеются результаты клинических исследований, в которых длительность лечения у больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 лет и 3 года соответственно.

Эффективность и безопасность Бетаферона у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучались, в связи с этим препарат не следует назначать пациентам данной возрастной группы.

период беременности, реакции гиперчувствительности на природный или рекомбинантный интерферон бета или человеческий альбумин в анамнезе, тяжелые депрессивные состояния и/или суицидальные попытки в анамнезе, заболевания печени в фазе декомпенсации, эпилепсия при отсутствии адекватного контроля заболевания.

возможны лейкопения (лимфопения, нейтропения), анемия, а также тромбоцитопения. В редких случаях отмечалась выраженная тромбоцитопения.

Имеются редкие сообщения о развитии кардиомиопатии; если предполагается связь кардиомиопатии с применением Бетаферона, лечение следует прекратить.

Крайне редко возникают боль в груди, тахикардия или пальпитация.

В редких случаях на фоне лечения Бетафероном отмечались нарушения функции щитовидной железы (гипертиреоз, а также гипотиреоз).

Со стороны пищеварительного тракта возможны тошнота и рвота. В единичных случаях наблюдался панкреатит.

Относительно часто возникают гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгии, общее недомогание или потливость). Частота этих симптомов со временем снижается.

Могут возникнуть тяжелые реакции гиперчувствительности (в редких случаях наблюдаются такие реакции, как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).

При использовании препарата в рекомендуемой дозе может наблюдаться повышение активности АсАТ, АлАТ и SYMBOL 103 «Symbol» 12g-глутамилтрансферазы; описаны случаи гепатита, предположительно связанного с применением препарата. При лечении Бетафероном в некоторых случаях наблюдались гипокальциемия и гиперурикемия, в редких случаях — гипертриглицеридемия.

Со стороны ЦНС наблюдались депрессия, ощущение тревоги, эмоциональная лабильность, деперсонализация, судороги, суицидальные попытки и спутанность сознания. Известны случаи повышения мышечного тонуса.

У женщин в пременопаузе могут возникнуть нарушения менструального цикла.

Описаны редкие случаи появления одышки после инъекции Бетаферона.

Достаточно часто при лечении Бетафероном в дозе 0,25 мг (8 000 000 МЕ) наблюдались местные реакции в виде гиперемии, отечности, изменения цвета кожи, воспаления, боли, гиперчувствительности, некроза. Описана также лимфаденопатия. Со временем при продолжении лечения частота реакций в месте введения препарата обычно снижается.

В редких случаях наблюдалась алопеция, крайне редко — сыпь, в единичных случаях — повышение АД.

больных необходимо информировать о том, что побочными эффектами Бетаферона могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу. В редких случаях эти состояния могут привести к попыткам самоубийства. При наличии депрессии и суицидальных мыслей следует немедленно прекратить терапию.

У пациентов с депрессией, у лиц, в анамнезе которых имеется указание на депрессию или судороги, а также у больных, получающих противоэпилептические средства, Бетаферон следует применять с осторожностью.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в частности, у больных с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA, у больных с кардиомиопатиями. Если предполагается связь кардиомиопатии, развившейся в процессе лечения, с лечением Бетафероном, препарат следует отменить.

При лечении Бетафероном в редких случаях могут развиться серьезные реакции гиперчувствительности (анафилаксия, бронхоспазм, крапивница).

До назначения Бетаферона и на фоне лечения следует регулярно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, а также определять активность АсАТ, АлАТ и SYMBOL 103 «Symbol» 12g-глутамилтрансферазы. В случае повышения активности трансаминаз в сыворотке крови следует проводить тщательное наблюдение и обследование больного. Препарат необходимо отменить при значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении симптомов гепатита. При отсутствии клинических признаков повреждения печени, после нормализации активности печеночных ферментов можно попытаться возобновить терапию под тщательным контролем функции печени.

Клинических данных о применении Бетаферона у больных с нарушенной функцией почек или печени нет.

В единичных случаях наблюдался панкреатит, часто связанный с гипертриглицеридемией.

В клинических исследованиях у 41% больных с ремиттирующим рассеянным склерозом отмечалось появление сывороточных нейтрализующих антител к интерферону бета-1b (два последовательных титра >20). В исследовании у больных со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом появление нейтрализующих антител выявлено в 28% случаев. Влияние образования антител на клиническую эффективность Бетаферона в настоящее время изучается. Имеющиеся результаты противоречивы и не позволяют сделать однозначный вывод. Признаков отрицательного влияния нейтрализующих антител на течение болезни при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе не обнаружено.

In vitro установлено, что нейтрализующие антитела против рекомбинантного интерферона бета-1b взаимодействуют также с природным интерфероном бета, хотя и в меньшей степени. In vivo этот эффект не изучался, поэтому клиническое его значение неизвестно.

Сведения о больных, завершивших терапию Бетафероном, несмотря на появление нейтрализующих антител, немногочисленны и неубедительны.

У больных, получавших Бетаферон, описаны случаи некроза в месте инъекции. При появлении множественных или обширных очагов некроза лечение Бетафероном следует прекратить до их полного заживления. Иногда требуется специальное лечение, которое может продолжаться до 6 мес. При наличии одного очага и отсутствии обширного некроза лечение Бетафероном может быть продолжено.

Чтобы снизить риск развития некроза в месте инъекции, следует строго соблюдать правила асептики при выполнении инъекций, а также постоянно менять места инъекции.

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций больными, особенно при появлении местных реакций.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении Бетафероном больных с миелосупрессией, анемией или тромбоцитопенией.

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с шокоподобными симптомами и летальным исходом.

Неизвестно, способен ли Бетаферон вызывать повреждения плода при лечении женщин в период беременности или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных с рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. Следовательно, Бетаферон противопоказан в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует использовать адекватные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Бетафероном или планировании беременности женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения. Неизвестно, экскретируется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных нежелательных реакций на Бетаферон у детей грудного возраста, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Побочные эффекты со стороны ЦНС, связанные с применением Бетаферона, у чувствительных лиц могут повлиять на способность к управлению автотранспортом или к работе с потенциально опасными механизмами.

влияние Бетаферона в дозе 0,25 мг (8 000 000 МЕ) через день на метаболизм лекарственных веществ у больных с рассеянным склерозом не изучено. При лечении обострений болезни у пациентов, получавших Бетаферон, переносимость кортикостероидов или АКТГ, которые применяли курсами до 28 дней, была хорошей. Применение Бетаферона одновременно с другими иммунодепрессантами, помимо ГКС, не изучалось.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Бетаферона в комбинации с медицинскими препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома Р450 (например, противоэпилептические средства). Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

интерферон бета-1b в дозах до 5,5 мг (176 000 000 МЕ) в/в 3 раза в неделю у взрослых больных со злокачественными опухолями не вызывал серьезных побочных эффектов, представляющих угрозу для жизни.

в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С. Срок хранения приготовленного р-ра — до 3 ч при температуре 2–8 °С.

Дата добавления: 19.10.2021 г.

бета-интерферонов | Общество рассеянного склероза UK

Имеются следующие торговые марки:

Avonex
Бетаферон
Extavia
Плегриди
Ребиф

Прочтите самую свежую информацию о ДМТ и коронавирусе COVID-19

Кому можно принимать бета-интерфероны?

Бета-интерфероны рекомендуются для лечения «активного» рецидивирующего РС. В руководствах это определено как случай, когда у вас было два или более рецидива за последние два года.Но все больше и больше специалистов по РС определяют «активный» РС как один недавний рецидив и / или признаки активности РС на МРТ.

Можно принимать бета-интерфероны, если:

у вас рецидивирующий рассеянный склероз, и у вас был недавний рецидив и / или если МРТ показывает новые признаки активности вашего рассеянного склероза (у вас есть новые поражения)
у вас вторичный прогрессирующий РС, но у вас все еще есть значительные рецидивы
у вас есть «клинически изолированный синдром» или CIS (первая атака симптомов, подобных рассеянному склерозу), и сканирование мозга показывает, что вы, скорее всего, заболеете MS

Как работают бета-интерфероны?

Ваше тело вырабатывает собственные интерфероны (белок), чтобы уменьшить воспаление.Эти препараты являются искусственными версиями. Они могут уменьшить (и могут предотвратить) воспаление, которое повреждает нервы при рассеянном склерозе.

Бета-интерфероны вводятся всем, многие с помощью «ручки», что означает, что вы не видите, как игла входит в вашу кожу.

> Подробная информация в нашей брошюре по бета-интерферонам

Насколько хорошо работают бета-интерфероны?

Лекарства от РС можно разделить на три группы в зависимости от того, насколько хорошо они его контролируют. Эффективность бета-интерферонов оценивается как «умеренная».Это основано на том, насколько они уменьшают рецидивы и замедляют темпы ухудшения трудоспособности людей.

Число рецидивов снизилось на: 33%

Это означает, что в испытаниях в среднем у людей наблюдалось снижение количества рецидивов на 33%. Это сравнивали с людьми, которые принимали плацебо, фиктивную терапию без лекарств.

Ухудшение инвалидности замедлилось на:

скромная сумма

Это означает, что в испытаниях в среднем люди наблюдали умеренное снижение риска ухудшения их трудоспособности.Это сравнивали с людьми, которые принимали плацебо.

Долгосрочные данные, полученные от людей, принимавших бета-интерфероны в течение многих лет, показывают, что их эффект намного больше, чем «скромный», если вы начнете принимать его на ранней стадии рассеянного склероза.

Каковы побочные эффекты бета-интерферонов?

По сравнению с другими DMT риск побочных эффектов, особенно серьезных, один из самых низких.

После инъекции бета-интерферона по крайней мере каждый десятый человек обнаруживает, что у него грипп, головные боли, боли в мышцах, озноб или жар.Обычно они длятся не более двух дней (48 часов) после инъекции и часто становятся лучше, чем дольше вы принимаете лекарства. Могут помочь ибупрофен или парацетамол, а также инъекции перед сном.

Ваша кожа может покраснеть, стать твердой, покрыться синяками или чесаться в месте инъекции. Бета-интерфероны могут вызывать депрессию, поэтому вам могут не дать один, если у вас была депрессия в прошлом.

Информационный бюллетень по бета-интерферонам

Drug Insight: лечение интерфероном при рассеянном склерозе

Whetten-Goldstein K et al .(1998) Комплексная оценка стоимости рассеянного склероза в США. Mult Scler 4 : 419–425

CAS Статья Google ученый

Weinstock-Guttman B и др. . (1995) Интерфероны: биологические эффекты, механизмы действия и использование при рассеянном склерозе. Ann Neurol 37 : 7–15

CAS Статья Google ученый

Джейкобс Л. и Джонсон К.П. (1994) Краткая история использования интерферонов для лечения рассеянного склероза. Arch Neurol 51 : 1245–1252

CAS Статья Google ученый

Jacobs L и др. . (1986) Многоцентровое двойное слепое исследование влияния интратекального введения природного интерферона фибробластов человека на обострения рассеянного склероза. Ланцет 2 : 1411–1413

CAS Статья Google ученый

Weiner HL (1998) Объединяющая гипотеза из 21 пункта об этиологии и лечении рассеянного склероза. Can J Neurol Sci 25 : 93–101

CAS Статья Google ученый

Trapp BD et al . (1998) Пересечение аксонов при рассеянном склерозе. N Engl J Med 338 : 278–285

CAS Статья Google ученый

Trapp BD et al . (1999) Нейродегенерация при рассеянном склерозе: связь с неврологической инвалидностью. Нейробиолог 5 : 48–57

Статья Google ученый

Ю М и др. . (1996) Интерферон-β ингибирует прогрессирование рецидивирующего ремиттирующего экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J Нейроиммунол 64 : 91–100

CAS Статья Google ученый

Рудик Р.А. и др. . (1999) Нарушения спинномозговой жидкости в исследовании III фазы Avonex (IFNβ-1a) при рецидивирующем рассеянном склерозе. J Нейроиммунол 93 : 8–14

CAS Статья Google ученый

Карп CL и др. . (2001) Интерферон-β при рассеянном склерозе: изменение баланса интерлейкина-12 и интерлейкина-10? Curr Opin Neurol 14 : 361–368

CAS Статья Google ученый

Ransohoff RM (2003) Биологические ответы на интерфероны типа I: взаимосвязь с терапевтическими эффектами при рассеянном склерозе.In Multiple Sclerosis Therapeutics , 363–378 (Eds Cohen JA и Rudick RA) Лондон: Martin Dunitz Ltd

Google ученый

Группа по изучению рассеянного склероза IFNB (1993) Интерферон β-1b эффективен при ремиттирующем рассеянном склерозе: I. Клинические результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Неврология 43 : 655–661

Friedman LM et al .(1998) Основы клинических испытаний , 361. Нью-Йорк: Springer-Verlag Inc.

Книга Google ученый

Миланский C и др. . (2003) Постмаркетинговое исследование лечения интерфероном β 1b и 1a при ремиттирующем рассеянном склерозе: разные реакции у бросивших школу и пролеченных пациентов. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74 : 1689–1692

CAS Статья Google ученый

Группа изучения рассеянного склероза IFNB и Аналитическая группа МС / МРТ Университета Британской Колумбии (1995) Интерферон β-1b в лечении рассеянного склероза: окончательный результат рандомизированного контролируемого исследования. Неврология 45 : 1277–1285

Джейкобс Л.Д. и др. . (1996) Внутримышечный интерферон β-1a для прогрессирования заболевания при рецидивирующем рассеянном склерозе. Ann Neurol 39 : 285–294

CAS Статья Google ученый

PRISMS Study Group (1998) Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование интерферона β-1a при рецидивирующем / ремиттирующем рассеянном склерозе. Lancet 352 : 1498–1504

Исследовательская группа PRISMS и аналитическая группа MS / MRI Университета Британской Колумбии (2001) PRISMS-4: Долгосрочная эффективность интерферона-β-1a при рецидивирующем MS. Неврология 56 : 1628–1636

Группа по изучению интерферона один раз в неделю для лечения РС (1999) Доказательства дозозависимости интерферона β-1a при ремиттирующе-ремиттирующем РС: исследование OWIMS. Неврология 53 : 679–686

Clanet M et al .(2002) Рандомизированное двойное слепое исследование сравнения доз еженедельного приема интерферона β-1a при рецидивирующем РС. Неврология 59 : 1507–1517

CAS Статья Google ученый

Clanet M и др. . (2004) Интерферон β-1a при рецидивирующем рассеянном склерозе: четырехлетнее продление европейского исследования сравнения доз IFN β-1a. Mult Scler 10 : 139–144

CAS Статья Google ученый

Рис GPA и др. .(2001) Интерферон при ремиттирующем рассеянном склерозе. Cochrane Database Syst Rev 4 : CD002002

Sibley WA et al . (1994) Лечение рассеянного склероза интерфероном β [ответ на письма]. Неврология 44 : 188–190

Статья Google ученый

Comi G и др. . (2001) Влияние раннего лечения интерфероном на превращение в определенный рассеянный склероз: рандомизированное исследование. Ланцет 357 : 1576–1582

CAS Статья Google ученый

Якобс Л.Д. и др. . (2000) Внутримышечная терапия интерфероном β-1a, начатая во время первого демиелинизирующего события при рассеянном склерозе. Исследовательская группа CHAMPS. N Engl J Med 343 : 898–904

CAS Статья Google ученый

Beck RW и др. .(2002) Интерферон β-1a при раннем рассеянном склерозе: анализ подгруппы исследования CHAMPS. Ann Neurol 51 : 481–490

CAS Статья Google ученый

Филиппи М. и др. . (2004) Интерферон β-1a при потере мозговой ткани у пациентов с синдромами, указывающими на рассеянный склероз: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 364 : 1489–1496

CAS Статья Google ученый

Lublin FD и Reingold SC (1996) Определение клинического течения рассеянного склероза: результаты международного исследования. Неврология 46 : 907–911

Статья Google ученый

Филиппи М. и др. . (1995) Магнитно-резонансная томография головного мозга и мультимодальные вызванные потенциалы при доброкачественном и вторично прогрессирующем рассеянном склерозе. J Neurol Neurosurg Psychiatry 58 : 31–37

CAS Статья Google ученый

Tortorella C и др. .(2000) Исследование гистограммы переноса намагниченности нормальной ткани мозга при РС. Неврология 54 : 186–193

CAS Статья Google ученый

Филиппи М. и др. . (1999) Сравнение клинических фенотипов РС с использованием традиционной МРТ и МРТ с переносом намагниченности. Неврология 52 : 588–594

CAS Статья Google ученый

Клиническое исследование вторичной прогрессирующей эффективности рекомбинантного интерферона-β-1a при рассеянном склерозе (SPECTRIMS), исследовательская группа (2001) Рандомизированное контролируемое исследование интерферона-β-1а при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе: клинические результаты. Неврология 56 : 1496–1504

Европейская исследовательская группа по интерферону β-1b при вторичном прогрессирующем РС (1998) Плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование интерферона β-1b при лечении вторичного прогрессирующего рассеянного склероза. Lancet 352 : 1491–1497

Североамериканская группа по изучению интерферона β-1b при вторичном прогрессирующем РС (2004 г.) Интерферон бета-1b при вторично прогрессирующем РС: результаты 3-летнего контролируемого исследования. Неврология 63 : 1788–1795

Андерсен О и др. . (2004) Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III еженедельного подкожного введения низких доз интерферона β-1a при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 : 706–710

CAS Статья Google ученый

Li DK и др. .(2001) Рандомизированное контролируемое исследование интерферона-β-1a при вторично прогрессирующем РС: результаты МРТ. Неврология 56 : 1505–1513

CAS Статья Google ученый

Коэн Дж. А. и др. . (2002) Влияние интерферона β-1a на прогрессирование MSFC при вторично прогрессирующем MS. Неврология 59 : 679–687

CAS Статья Google ученый

Коэн Дж. А. и др. .(2001) Использование функционального композита рассеянного склероза в качестве критерия исхода в клиническом исследовании фазы 3. Arch Neurol 58 : 961–967

CAS Статья Google ученый

Fischer JS и др. . (2001) Руководство по администрированию и подсчету баллов для функционального комплексного измерения рассеянного склероза (MSFC) . Нью-Йорк: Demos Medical Publishing

Google ученый

Kappos L и др. .(2004) Интерферон β-1b при вторично прогрессирующем РС: комбинированный анализ двух исследований. Неврология 63 : 1779–1787

CAS Статья Google ученый

Лири С.М. и др. . (2003) Интерферон β-1a при первично прогрессирующем РС: исследовательское, рандомизированное, контролируемое исследование. Неврология 60 : 44–51

CAS Статья Google ученый

Panitch H и др. .(2002) Рандомизированное сравнительное исследование схем лечения интерфероном β-1a при РС: испытание ДОКАЗАТЕЛЬСТВО. Неврология 59 : 1496–1506

CAS Статья Google ученый

Durelli L и др. . (2002) Интерферон β-1b через день по сравнению с интерфероном β-1a один раз в неделю при рассеянном склерозе: результаты 2-летнего проспективного рандомизированного многоцентрового исследования (INCOMIN). Ланцет 359 : 1453–1460

CAS Статья Google ученый

de la Fuente-Fernandez R et al .(2001) Ожидание и выброс дофамина: механизм эффекта плацебо при болезни Паркинсона. Наука 293 : 1164–1166

CAS Статья Google ученый

de la Fuente-Fernandez R et al . (2002) Эффект плацебо при неврологических расстройствах. Ланцет Neurol 1 : 85–91

Артикул Google ученый

Раск С и др. .(2002) Сравнительное исследование Rebif с Avonex и эксклюзивностью Orphan . Роквилл, Мэриленд: Департамент здравоохранения и социальных служб

Google ученый

Schwid SR и др. . (2005) Повышенное преимущество увеличения дозы и частоты интерферона β-1a при рецидивирующем рассеянном склерозе: исследование ДОКАЗАТЕЛЬСТВО. Arch Neurol 62 : 785–792

Артикул Google ученый

Бертолотто А и др. .(2002) Дифференциальные эффекты трех бета-интерферонов на нейтрализующие антитела у пациентов с рассеянным склерозом: последующее исследование в независимой лаборатории. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73 : 148–153

CAS Статья Google ученый

Бертолотто А и др. . (2003) Стойкие нейтрализующие антитела отменяют биодоступность интерферона бета у пациентов с рассеянным склерозом. Неврология 60 : 634–639

CAS Статья Google ученый

Полман С и др. .(2003) Нейтрализующие антитела во время лечения вторичного прогрессирующего рассеянного склероза интерфероном β-1b. Неврология 60 : 37–43

CAS Статья Google ученый

Соренсен PS и др. . (2003) Клиническая важность нейтрализующих антител против интерферона бета у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Ланцет 362 : 1184–1191

CAS Статья Google ученый

Kappos L и др. .(2005) Нейтрализующие антитела и эффективность интерферона β-1a: 4-летнее контролируемое исследование. Неврология 65 : 40–47

CAS Статья Google ученый

Фрэнсис Г.С. и др. . (2005) Интерферон β-1a при РС: результаты после разработки нейтрализующих антител в PRISMS. Неврология 65 : 48–55

CAS Статья Google ученый

Lublin FD и Reingold SC (2001) Плацебо-контролируемые клинические испытания рассеянного склероза: этические соображения. Ann Neurol 49 : 677–681

Артикул Google ученый

Рудик Р.А. и др. . Оценка долгосрочных эффектов лекарственной терапии, модифицирующей заболевание, у пациентов с рассеянным склерозом. Multiple Sclerosis , in press

Marrie RA и Cohen JA (2003) Интерфероны при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе. In Multiple Sclerosis Therapeutics , 347–362 (Eds Cohen JA и Rudick RA) Лондон: Martin Dunitz Ltd

Google ученый

Интерфероны в лечении рассеянного склероза

Как и во многих терапевтических областях, при рассеянном склерозе ведутся споры о том, следует ли начинать терапию с более безопасных агентов, а затем наращивать лечение по мере необходимости или начинать лечение с помощью наиболее эффективных доступных методов лечения.⁷⁰ Учитывая количество доступных методов лечения, недавние согласованные руководящие принципы рекомендуют индивидуальный выбор терапии, сделанный на основе обсуждения с пациентом и рассмотрения характеристик пациента, тяжести заболевания, профилей безопасности лекарств, препятствий для приверженности и доступности лекарств. ⁷¹ Руководства Американской академии неврологии и Европейской академии неврологии рекомендуют, чтобы пациенты с РС, предлагающие терапию первой линии, такую как IFNβ или глатирамера ацетат, были переведены на более эффективный ДМТ (например, алемтузумаб, финголимод или натализумаб). ) если и когда происходит прорывная активность болезни.^71,72 Однако, когда переключение лечения желательно по причинам, не связанным с эффективностью (например, переносимостью или удобством), боковой переход с одного ДМТ первой линии на другой, а не эскалация терапии, является приемлемой стратегией лечения. ^54,73–75 В исследовании ALLOW у большинства пациентов (89,6%), которые совершили латеральный переход (с непегилированного интерферона на PEG-IFNβ-1a), не было новых или ухудшающихся гриппоподобных симптомов. ⁵⁸ В этом исследовании пациенты, переходившие с более частых инъекций на менее частые, также сообщили об увеличении удовлетворенности лечением.⁶⁵ Однако в отдельных анализах было показано, что перевод пациентов, которые стабильно получали терапию интерфероном в течение как минимум 1 года, на другую терапию интерфероном, потенциально может привести к худшим клиническим исходам (пегинтерферон бета-1а не был включен в анализ) из-за часть к снижению приверженности к переключению лекарства. ⁷⁶ Поскольку причины перехода не были идентифицированы, и пациенты наблюдались только в течение 1 года после перехода, индивидуальные потребности пациентов необходимо продолжать взвешивать при рассмотрении вопроса о смене лечения.

Рассеянный склероз и бета-интерферон

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое нейродегенеративное заболевание, которое поражает центральную нервную систему, вызывая нарушения движений, равновесия и зрения. РС — это аутоиммунное заболевание, вызванное тем, что иммунная система организма принимает защитное покрытие нервных волокон за инородное тело и предпринимает против него атаку. Это защитное покрытие называется миелином, а заболевания, вызывающие повреждение миелина, называются демиелинизирующими заболеваниями.

Большинство людей с рассеянным склерозом имеют рецидивирующую ремиттирующую форму состояния, при котором симптомы приходят и уходят. У других — вторично-прогрессирующий РС, который характеризуется постепенным ухудшением симптомов с меньшим количеством периодов ремиссии или их отсутствием. Наименее распространенной формой РС является первично-прогрессирующий РС, при котором состояние пациентов со временем ухудшается, и периоды ремиссии отсутствуют.

Многих людей с рассеянным склерозом можно лечить лекарствами, модифицирующими заболевание, которые нацелены на замедление прогрессирования заболевания и облегчение симптомов.Примеры этих препаратов включают бета-интерферон, атализумаб и глатирамера ацетат. Эти агенты полезны только для людей с рецидивирующей ремиттирующей или вторично-прогрессирующей формами РС и не приносят пользы людям с первично-прогрессирующим РС.

Исследования показали, что бета-интерферон может принести значительную пользу пациентам с рассеянным склерозом. Например, в плацебо-контролируемом исследовании лечения интерфероном бета-1b у 372 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим заболеванием наблюдалось значительное снижение активности заболевания и образование новых очагов поражения у пациентов, которым вводили 1.6 или 8,0 ММЕ препарата по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Механизм действия интерферона бета при РС остается неясным. Препарат является иммуномодулятором и помогает сбалансировать уровни про- и противовоспалительных клеток, пересекающих гематоэнцефалический барьер, что в целом снижает воспаление нервных клеток. Также считается, что препарат способствует росту нейронов. Хотя точный механизм действия бета-интерферона еще не ясен, некоторые подробности действия препарата включают:

Ингибирование активации и пролиферации Т-клеток
Индуцированная гибель аутореактивных Т-клеток
Модуляция продукции цитокинового профиля в сторону противовоспалительного, а не провоспалительного действия
Снижение миграции лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер

Побочные действия и противопоказания бета-интерферона

Легкие побочные эффекты включают симптомы гриппа, такие как лихорадка, озноб, головная боль, мышечная боль и усталость.Симптомы могут появиться в течение 48 часов после инъекции, но имеют тенденцию исчезать через 3 месяца лечения. Тем временем симптомы можно облегчить с помощью противовоспалительных средств, таких как ибупрофен. Интерферон бета не назначают лицам младше 18 лет, беременным и кормящим женщинам.

Дополнительная литература

границ | Три десятилетия применения интерферона-β при рассеянном склерозе: можем ли мы использовать эту информацию для лечения инфекции SARS-CoV2?

Введение

В ожидании вакцины срочно необходимы терапевтические альтернативы, чтобы замедлить или остановить продолжающуюся пандемию COVID-19, вызванную недавно возникшим коронавирусом 2 (SARS-CoV2) тяжелого острого респираторного синдрома.Учитывая их широкие и неспецифические противовирусные и иммунорегуляторные свойства, интерферон (IFN) -α и β входят в число многих лекарств, которые проходят оценку во всем мире в связи с их потенциалом повторного использования в этом контексте (1). В настоящее время они проходят клинические испытания при различных дозировках и путях введения в комбинации с другими соединениями, такими как ремдесивир, лопинавир и ритонавир; хлорохин и гидроксихлорохин (2, 3) также были протестированы до того, как испытания были остановлены из соображений безопасности (4, 5).Многие исследования in vitro, и in vivo, в области CoV показывают, что IFN-β1a и IFN-β1b более эффективны, чем подтип IFN-α в ингибировании репликации SARS-CoV и MERS-CoV (2). Совсем недавно также сообщалось о способности IFN типа I подавлять инфекцию SARS-COV2 в клетках Vero (6).

IFN были разделены на три типа в зависимости от их рецепторного использования: IFN типа I человека содержит 13 IFN-α, -β, -ω, -ε и -κ; IFN типа II включает один IFN-γ; а IFN типа III состоит из IFN-λ1, -λ2 и -λ3.Эффекты IFN опосредуются индукцией примерно 2000 продуктов IFN-стимулированных генов (ISG), экспрессия которых в основном регулируется путем (ами) JAK / STAT. На клеточном и системном уровнях, помимо своего окончательного противовирусного и антибактериального действия, IFN регулируют посредством индукции нескольких ISG пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость / апоптоз, дифференцировку клеток и миграцию. В то время как IFN типа II, т.е. IFN-γ, экспрессия которого резко увеличивается при MS, связан с активацией и поддержанием воспаления, IFN типа I (в основном IFN-α и IFN-β) в большом количестве секретируются в ответ на вирусную инфекцию, действуют на ранних этапах иммунного ответа для усиления противовирусных реакций, а также для приведения в действие и поддержания адаптивного иммунитета (7).Множественные рекомбинантные препараты IFN-α и IFN-β клинически одобрены во всем мире.

Здесь мы кратко рассмотрим знания, полученные за последние 27 лет использования IFN-β для лечения ремиттирующих форм рассеянного склероза (RRMS), чтобы предположить влияние этого лечения на COVID-19.

Изменение системы IFN типа I в MS

Обычно низкие количества конститутивного IFN типа I накапливаются в ткани в отсутствие инфекции, чтобы поддерживать праймирование клеток и ответы на другие цитокины, противовирусный и противоопухолевый иммунитет и иммунный гомеостаз.Нарушение этого так называемого «тонизирующего средства», конститутивной продукции IFN (8), было связано с развитием ряда различных аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку, синдром Шегрена или сахарный диабет I типа, часто взаимосвязанные при повышенной степени тяжести заболевания. Кроме того, при РС доказательства низких уровней ИФН в сыворотке у большинства пациентов (9) создают основу для использования ИФН в лечении РС и открывают путь для исследования эндогенного дефекта передачи сигналов ИФН при РС.В соответствии с этим наблюдением, наличие SNP и редких вариантов в генах, участвующих в передаче сигналов IFN типа I и в противовирусных путях, а именно IRF-8, STAT3, SOCS1, TYK2, ZC3HAV1 и OAS1, которые могут демонстрировать нарушение регуляции транскрипции в клетках крови при различные стадии РС (10), как было обнаружено в нескольких опубликованных исследованиях GWA при РС, подтверждают гипотезу о том, что изменение регулируемых IFN противовирусных ответов может быть связано с патогенезом РС (11-13).

Эффективность IFN-β, первого одобренного препарата для лечения RRMS, механизмы действия которого, хотя частично поняты, по-видимому, в основном связаны с его многогранными плейотропными эффектами, приводящими к устойчивому широкому противовоспалительному действию (7), также может зависеть от способность восстанавливать эти мелкие эндогенные молекулярные дефекты.

Несмотря на выявление генетических изменений, связанных с РС, связанных с системой IFN, только несколько исследований в области геномики подробно рассмотрели вопрос о том, могут ли эти доказательства также быть выделены на уровне транскрипции у пациентов с РС без терапии по сравнению со здоровыми донорами. (14). Большая часть информации о сигнатурах генов IFN при РС, действительно, идентифицировала их в основном как связанные с лечением биомаркеры IFN-β в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пациентов с MS, проанализированных до и после терапии IFN-β, например.g., в Malhotra et al. (15) и другие ссылки. Только недавно было показано, что некоторые ISG, экспрессируемые в PBMC или CSF субъектов с РС, специфически группируются с другими индикаторами воспаления с клиническими и половыми параметрами анализируемых пациентов (16). Таким образом, чтобы лучше понять, может ли нарушение регуляции IFN-регулируемых генов и путей быть связано с развитием и поддержанием РС, мы провели систематический анализ наборов данных из транскриптомов, полученных из более чем 400 человеческих РВМС на различных стадиях РС, а также тканей ЦНС и энцефалитогенных факторов. CD4 Т-клетки, полученные из мышиной модели рассеянного склероза.Эти данные указывают на нарушение профилей транскрипции ISG, особенно при RR-форме заболевания и миелин-реактивных Т-клетках, и идентифицируют ядро из 21 транскрипта, согласованно дисрегулируемое на всех стадиях РС (17). Кроме того, недавние данные подчеркивают нарушение регуляции эндогенной системы IFN в определенных подмножествах иммунных клеток, критически влияя на иммунные функции (18). В частности, парный анализ В-клеток и моноцитов у контрольных и не получавших лечения субъектов РС, сопоставимых по полу и возрасту, выявил несколько измененных ранее не охарактеризованных ISG и путей в РС.Примечательно, что это исследование впервые описывает, что экспрессия нескольких ISG, строго участвующих в противовирусных ответах, сильно снижена в B-клетках MS и включает глубокий многоуровневый дефект в пути IFN типа I из-за низкого уровня рецепторов IFN, слабого STAT1. и 2 экспрессия, активация и селективное нарушение ответов на IFN типа I, но не на IFN типа II (18). В-клетки, особенно подмножество памяти, являются резервуарами инфекции вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) человека. Роль ВЭБ в патогенезе рассеянного склероза все еще активно обсуждается; однако его эпидемиологическая связь с РС очевидна.В соответствии с этой точкой зрения и нашими результатами, указывающими на противовирусную неэффективность, in vitro инфицирование B-клеток MS с EBV подчеркивает, что эти клетки демонстрируют измененную программу экспрессии и размножения EBV, что приводит к снижению сдерживания его инфекции при MS. . Важно отметить, что воздействие in vitro, и in vivo, IFN-β, в свою очередь, усиливает механизм передачи сигналов IFN типа I при РС, активируя противовирусные реакции и снижая частоту инфицированных EBV и пролиферирующих В-клеток при РС, но не здоровых культур ( 18).

При рассеянном склерозе различные терапевтические стратегии, нацеленные на В-клетки памяти, включая терапию, истощающую В-клетки, значительно снижают активность заболевания. Основа этого эффекта, по-видимому, связана со снижением продукции провоспалительных цитокинов или снижением презентации антигена этими клетками. Важно отметить, что мы сообщили, что терапия IFN-β опосредует заметное и специфическое снижение количества В-клеток памяти в периферической крови пациентов с РС, получавших лечение, посредством механизма, требующего FAS-R-опосредованного каспазо-3-зависимого апоптоза, и эти B-клетки памяти снижение связано со снижением экспрессии латентного гена EBV LMP2A в PBMC пациентов с РС, получавших лечение IFN-β (19).В целом, эти данные указывают на двойственный сценарий эффективности IFN-β при лечении РС, сочетающий противовоспалительное и иммуномодулирующее действие с выраженными противовирусными свойствами (20). Другим важным аспектом в это время пандемии является то, что уменьшение компартмента В-клеток памяти CD27 ⁺ коррелирует с сопутствующим увеличением наивных клеток CD27 ^—, вероятно, в результате обновления циркулирующих В-клеток в периферических клетках. кровь пациентов с рассеянным склерозом, что дает возможность для распространения новых вирусоспецифических клонов плазматических клеток, секретирующих антитела (19).Соответственно, in vitro стимуляция лигандом TLR7 (имитирующая вирусную РНК) способствует продукции IgM и IgG в культурах PBMC, полученных от пациентов с РС, леченных IFN-β, по сравнению с теми же людьми до терапии (21).

Чему использование IFN-β при РС может научить нас в ЭРА COVID-19

Международные рекомендации по иммунизации пациентов с рассеянным склерозом не указывают на конкретный риск вакцинации этих лиц или повышенный риск развития рассеянного склероза в будущем для тех, кто проводит вакцинацию [обзор в (22)].Кроме того, хотя в рекомендации действительно указано, что пациенты, получавшие лечение некоторыми терапевтическими средствами РС, такими как финголимод, глатирамера ацетат, митоксантрон и ритуксимаб, имеют более низкую чувствительность к вакцинации против гриппа, многие исследования показывают, что пациенты с РС, получавшие ИФН-β, достигают значительных ответов и сопоставимых результатов. защита для нелеченных пациентов и здорового контроля (22). Следовательно, несмотря на более низкую частоту вакцинации при некоторых видах лечения, пациенты с РС вносят свой вклад в общий коллективный иммунитет к распространенным заболеваниям, которые можно предотвратить с помощью вакцин, включая (надеюсь, в ближайшее время) вакцину COVID-19.

В этом контексте комбинированные свойства IFN-β как противовирусной и иммунорегуляторной молекулы могут быть использованы в фазе 2 пандемии, когда желателен защитный гуморальный иммунитет для ограничения повторных инфекций SARS-CoV2, а также с точки зрения более поздних фаз COVID. -19 управление, когда вакцина будет доступна. Это ключевое соображение подразумевает лучшее сохранение функционально активного и защитного гуморального иммунитета, опосредованного В-клетками. Таким образом, пополняя иммунную систему РС с помощью IFN-регулируемых функций, терапия IFN-β, отдельно или в непрерывном или циклическом режиме в комбинации с другими лекарствами (2, 23), может представлять собой лечение, сочетающее безопасность и эффективность в эпоху COVID-19. .

Обсуждение

Продолжаются попытки понять влияние терапии, модифицирующей заболевание, включая IFN-β, на риск и тяжесть COVID-19 у людей с РС (24, 25). Хотя этих предварительных данных все еще недостаточно для того, чтобы делать твердые выводы, они пока не показали сигналов об открытой опасности (24, 26). Эта серия случаев скоро достигнет размера выборки, необходимого для предоставления надежных ответов людям с РС. В то же время можно также проверить, может ли IFN-β или другие препараты оказывать некоторую защиту от SARS-CoV2.Интересно, что недавно было описано нарушение продукции IFN-α2 примерно у 20% тяжелобольных пациентов с COVID, что указывает на то, что дефектный врожденный иммунный ответ может быть связан с плохим исходом, и, таким образом, предполагая, что время воздействия IFN может быть изменено. критически важны для контроля репликации вируса и ограничения иммунного патогенеза (27). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы преодолеть ограничения этого исследования, учитывая небольшое количество включенных пациентов и технические трудности для обнаружения IFN-β и IFN-λ, а также для определения индивидуальной генетической предрасположенности, которая может быть предиктором молекулярной мишени для новые терапевтические стратегии и методы лечения (27).Однако в соответствии с этой точкой зрения недавняя статья Blanco-Melo et al. подчеркнули несбалансированный воспалительный ответ, характеризующийся сниженным ответом IFN-I и -III на SARS-CoV-2 в сочетании с повышенными хемокинами и высокой экспрессией IL-6 в клеточных и животных моделях инфекции SARS-CoV-2, а также в транскрипционных и сывороточных данных. профилирование пациентов с COVID-19 (28). В совокупности эти данные обеспечивают новый и динамичный взгляд на иммунопатогенные особенности, связанные с COVID-19, которые следует принимать во внимание для определения и корректировки новых иммуномодулирующих терапевтических стратегий.

В настоящее время мы можем сделать вывод, что IFN-β остается вариантом лечения рассеянного склероза, особенно в этот трудный период пандемии. Продолжающиеся клинические испытания COVID-19 и рост сбора клинических данных о РС покажут нам, надеюсь, в ближайшее время, может ли эта вечнозеленая молекула сыграть новую роль в лечении COVID-19.

Авторские взносы

MSe написал статью и участвовал в обсуждении. CF и MSa отредактировали статью и внесли свой вклад в обсуждение.ЕК написал статью, предложил тему и организовал статью.

Финансирование

Эта работа финансировалась FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, грант 2013 / R / 9 ЕС и CF) и софинансировалась за счет государственного финансирования 5 промилле и частично Министерства здравоохранения Италии (грант GR-2016- 02363749 в MSe).

Конфликт интересов

MSe, CF, EC получили грантовую поддержку от FISM, связанную с этой работой. MSa получала исследовательскую поддержку и гонорары за консультации от компаний Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi, Teva.

Благодарности

Авторы выражают признательность Фабиане Риццо, Елене Джакомини и Марилене Паоле Этна, которые на протяжении многих лет внесли вклад в нашу работу (Департамент инфекционных заболеваний, Istituto Superiore di Sanità, Рим, Италия) и пациентам с рассеянным склерозом, которые участвовали в наших исследованиях.

Список литературы

1. Нил С.Х., Нил А., Цю Дж., Ли Л., Цзя Х, Кай Г. COVID-19: патогенез, цитокиновый шторм и терапевтический потенциал интерферонов. Фактор роста цитокинов Ред. .(2020). DOI: 10.1016 / j.cytogfr.2020.05.002