Химиотерапия folfox отзывы: Химиотерапия FOLFOX 6: схемы химиотерапии FOLFOX и побочные эффекты, адъювантная химиотерапия Фолфокс

Содержание

Химиотерапия FOLFOX 6: схемы химиотерапии FOLFOX и побочные эффекты, адъювантная химиотерапия Фолфокс

Схема FOLFOX обязательна для каждого больного раком кишки, как поперечно-ободочной, так и прямой. Клинические исследования показали, что для лучшего прогноза заболевания каждый пациент должен за время лечения получить три эффективных цитостатика:

фторурацил,
оксалиплатин,
иринотекан.

Долгое время онкологи не могли определиться, с чего следует начать, но точно знали, что без фторурацила лечение почти бесполезно.

Какие лекарства входят в схему FOLFOX

Сегодня эта противоопухолевая комбинация в классическом варианте применяется нечасто, на практике предпочитают использовать её модификации с добавлением к названию цифр 2, 4 и 6. Основное отличие модификаций в способе и длительности введения ведущего компонента всех схем при раке кишечника — фторурацила (ФУ).

Фторурацил первым показал свою активность при новообразованиях желудочно-кишечного тракта, а в конце прошлого века выяснилось, что результаты терапии улучшает добавление лейковорина (кальция фолинат), существенное удлинение времени введения самого ФУ и часто с повышением дозы.

Во всех модификациях в схеме химиотерапии FOLFOX обязательно присутствие оксалиплатина, фторурацила с лейковорином. Название комбинации — аббревиатура из букв латинских названий препаратов:

FOL — кальция фолинат или лейковорин
F — фторурацил
OX — оксалиплатин

Все препараты вводятся капельницами, причём фторурацил в разных дозировках вводится шприцем — струйно и при многочасовой, вплоть до 46 часов, инфузией через специальное устройство — инфузомат.

В чём преимущество схемы FOLFOX

В терапии рака кишки на равных применяются две похожие комбинации FOLFOX и FOLFIRI, различающиеся только по одному компоненту, соответственно, оксалиплатину и иринотекану. Клинические исследования показали, что они эффективнее всех прочих схем, а результаты их применения практически не различаются. Разница только в профиле побочных реакций.

FOLFIRI пагубно отражается на слизистых оболочках, вызывая тяжелые и продолжительные стоматиты, гастриты и колиты — лекарственные мукозиты, способные отодвинуть начало следующего этапа противоопухолевого воздействия.

FOLFOX содержит производное платины, существенно повреждающее кроветворение и нервные окончания, причём невриты усугубляются с увеличением суммарной дозы оксалиплатина, то есть от курса к курсу нарастают клинические проявления.

Обе комбинации совместимы с инновационными моноклональными антителами: цетуксимабом, панитумумабом и бевацизумабом, а также друг с другом — режим FOLFOXIRI. Но с антиангиогенными антителами, меняющими кровоснабжение раковых узлов афлиберцептом или рамуцирумабом, можно использовать исключительно FOLFIRI.

В каких клинических ситуациях применяется режим FOLFOX

Онкологическая практика выявила, что на вторую линию химиотерапии — после прогрессирования процесса на фоне и сразу же после завершения циклов по первой схеме, приходит не более половины пациентов, изначально взятых на лечение. Именно это знание позволило точнее определиться с выбором режима при частных клинических ситуациях.

Сегодня гайдлайны рекомендуют комбинацию FOLFOX:

для полугодичной профилактики метастазирования — в качестве адъювантной терапии после радикальной операции, потому что повышается выживаемость больных, а схема переносится не хуже других комбинаций;
перед операцией — неоадъювантной химиотерапии толстокишечного рака и химиолучевом лечении операбельного рака прямой кишки, так как не увеличиваются операционные осложнения и время восстановления пациента;
до и после операции — периоперационно при распространённом раке кишки, но с технически удаляемой первичной опухолью и метастазами, поскольку при меньшем числе курсов удаётся оперировать больше пациентов;
паллиативно при неоперабельном раке с метастазами;
после прогрессирования генерализованного злокачественного процесса на схеме FOLFIRI, избранной для 1 линии ХТ, и эффект вдвое выше, чем при использовании FOLFOX на первом этапе.

Комбинация с оксалиплатином применяется чаще, поскольку эффективна до и после операции, вместо операции и вместе с облучением.

Есть и проблема — кумулятивная, то есть нарастающая токсичность с поражением периферических нервов. Умелое использование цитотоксической терапии — обязательное условие результативного лечения рака, но также необходимо и своевременное выявление побочных эффектов, их профилактика и лечение. Наличие всех компонентов оптимальной помощи онкологическому пациенту — неотъемлемое преимущество нашей клиники.

Список литературы:

Давыдов М.И., Аксель Е.М. /Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2014 г.//Издательская группа РОНЦ, 2016
Jonker D., Rumble R.B., Maroun J./ Gastrointestinal Cancer Disease Site Groupof Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-Based Care. Role of oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and folinic acid in the first-and second-line treatment of advanced colorectal cancer// Current Oncology, 2006 Oct, № 13(5)

Falcone A., Cremolini C., Masi G., et al./ FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus FOLFIRI/bev as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts): Results of the phase III TRIBE trial by GONO group// J Clin Oncol. 31, 2013, abstr 3505
Schmoll H.J., Van Cutsem E., Stein A. et al. /ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making// Ann Oncol 2012, № 23
Tournigand C., Andre T., Achille E. et al./ FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study// J Clin Oncol, 2004, № 22

Ответы

Колоректальный рак

Архивная запись

Здравствуйте, Уважаемый Николай Владимирович! Снова обращаюсь к Вам за консультацией и надеюсь на Вашу помощь. Переписывалась с Вами в другой теме ( вся переписка представлена ниже). Извините за неудобство. А вопрос вот в чем. Прошло практически около двух месяцев после операции. Сейчас уже все вроде-бы около дела, правда еще держится небольшая температура 37,2. и подтекает промежностная рана. И мы перед выбором режима химиотерапии. Лучевой терапии не назначили (был предоперационный курс 60Гр). На клинические исследования кселоды 4 фаза мы не попадаем по отбору. Проконсультировавшись с Вами и с нашим химиотерапевтом мы склоняемся к режиму FOLFOX c внутривенными инфузиями без установки порта (муж категорически не хочет слышать о дополнительном операционном вмешательстве). Но я так понимаю, режим XELOX более удобен в применении и есть возможность применять и его. Николай Владимирович, подскажите пожалуйста, уступает ли он по эффективности режиму FOLFOX? Существуют ли данные о том, какой режим легче переносится? И второй вопрос: в Вашей практике часто ли встречается такое явление после длительных инфузий фторурацила, как воспаление вен, обратимо ли это и как этого избежать? И вообще, если можно , хотелось бы услышать Ваше мнение по поводу этих двух режимов: плюсы и минусы. Очень много прочитала литературы- хвалят xelox, но очень важно услышать Ваше компетентное мнение. И если мы будем принимать эту схему, что остается на запас в случае неэффективности? Заранее благодарна за ответ, с уважением, Елена Автор: Елена (91.122.255.232) Время: 04.07.2008 00:57:28 Здравствуйте, у мужа (45 лет)DS : Инфильтрат прямой кишки 3 ст, Т4№хМ0 . Г/О № 1892 от 07.04.08 — нд аденокарцинома. Инфильтрат сигмовидной кишки 3 ст. ТЗ№хМ0. ( интраоперационно ) Сопутствующая патология : Миокардиодистрофия. ГБ 2, риск 3, хр. гастрит, вне обострения. При обследовании амбулаторно при колоноскопии выявлена циркулярная опухоль прямой кишки на 10,0 см от ануса + кратерообразная опухоль до 3,0 см в сигмовидной кишке на 30,0 см от ануса. Направлен для комбинированного лечения. После проведения концентрированного предоперационного курса лучевой терапии СОД 25 Гр 23.04.08 — операция — превентивная сигмостомия.Случай нерезектабельный , в среднеампулярном отделе прямой кишки неподвижная засчет подрастания к крестцу и боковым стенкам таза циркулярная опухоль протяж.6 см. Послеоперационный период без особенностей. Швы сняты на 10 сут, лапаротомная рана без признаков воспаления. Повторно консультирован радиологом. Планируется продолжение лучевой терапии до СОД 50 Гр с последующей повторной операцией. OAK : Эр : 3,8 * 1012л, Нв 112 гл, Ле 7,4 * 109л, СОЭ 11 ммч. Автор: Елена (91.122.253.136) Время: 24.07.2008 22:35:28 Здравствуйте, Уважаемый Николай Владимирович! Очень благодарна за ответ и в очередной раз надеюсь на вашу помощь. Мужа прооперировали, промежностная экстирпация, выведение сигмостомы. На сигмовидной кишке была опухоль диаметром 3см, на прямой -ориентировочно 6-7 см с подрастанием к крестцовой кости. Регионарные лимфоузлы удалены, в пяти обнаружены метастазы. Отдаленных метастаз не выявлено. Автор: к.м.н. Николай Владимирович Жуков Время: 28.07.2008 15:55:55 Уважаемая Елена! Очень рад, что Вашему мужу удалось выполнить удаление опухоли. С учетом вышеприведенной информации буду краток. Наличие метастазов в лимфатических узлах (даже в случае если они были полностью удалены) свидетельствует о том, что достаточно велик шанс на наличие микроскопических отсевов опухоли в органы и ткани, лежащие за пределами удаленной опухоли. В такой ситуации проведение послеоперационной химиотерапии считается обязательным, т.к. у некоторых пациентов химиотерапия позволяет подавить эти отсевы и не дать им реализоваться в метастазы. Именно поэтому выживаемость больных, получающих адьювантную (послеоперационную) химиотерапию выше, чем выживаемость больных, которым проведено только хирургическое лечение. Закономерным следствием такого различия является то, что адьювантная химиотерапия при поражении лимфатических узлов является общепринятой методикой. Это далеко не 100% шанс на то, что болезнь не вернется, однако это повышение шанса на выздоровление или более длительную жизнь без проявлений болезни. Разумеется, часть больных излечивается и только хирургией, однако доля излеченных меньше, чем при комбинированном лечении. Кроме того, Вы написали, что при повторной операции сохранилась связь опухоли с костными структурами таза. В такой ситуации хирургам зачастую не удается отступить от края опхуоли на расстояние, при котором шанс на сохранение опухолевых клеток на стенках таза минимален. Если это так (т.е. хирурги сомневаются в радикальности операции), то оправданным может быть и проведение лучевой терапии на зоны, которые по мнению хирургов несут остаточную опухоль (обычно во время операции их помечают рентген-контрастными клипсами). Таким образом, в случае если будет нужна дополнительная лучевая терапия, то ее необходимо выполнять на фоне химиотерапии 5-фторурацилом + лейковорин (или кселодой, если Вам удастся включиться в протокол, что было бы очень хорошо). По завершению лучевой терапии необходимо продолжение химиотерапии (суммарно до 6 месяцев). Режим химиотерапии может быть прежним или изменен на потенциально (четких доказательств этого в отношении адьювантной химиотерапии нет) более эффективные, но и более токсичные FOLFOX или FOLFIRI (здесь решение будет зависеть от переносимости первого этапа лечения и степени «сомнений» хирурга в отношении радикальности операции). В случае же отсутствия необходимости в проведении лучевой терапии выбор адьювантного лечения также лежит между 5-ФУ/ЛВ, капецитабином или вышеперечисленными схемами. Учитывая отсутсвие данных о четких преимуществах комбинаций, выбор терапии зависит от технической выполнимости лечечения (лучше провести более простую схему, если комбинированные режимы не могут быть выполнены с соблюдением сроков), состояния пациента и переносимости лечения. Мое личное мнение — с учетом факторов риска (поражение 5 лимфоузлов, вовлечение костей таза) при технической возможности я бы выбрал FOLFOX или FOLFIRI. После завершения адьювантной терапии — только наблюдение с периодическими обследованиями (для выявления потенциально удалимых рецидивов и метастазов). С уважением, Жуков Н.В. Автор:

Жалобы на данный момент

— не указано —

Прошедшие обследования

— не указано —

Данные биопсии и гистологии

— не указано —

Предшествующее лечение

— не указано —

Поддерживающее лечение больных с метастатическим раком толстой кишки после завершения первой линии химиотерапии

Таблица 1. Сравнение параметров эффективности поддерживающих режимов химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки

Таблица 2. Сравнение частоты токсичности 3–4-й степени в зависимости от поддерживающих режимов химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки

Таблица 3. Сравнение параметров эффективности поддерживающих режимов химиотерапии в сочетании с бевацизумабом при метастатическом раке толстой кишки

Таблица 4. Сравнение параметров эффективности поддерживающих режимов химиотерапии в сочетании с цетуксимабом при метастатическом раке толстой кишки

Введение

Наиболее широко распространенной стандартной терапией первой линии больных диссеминированным раком толстой кишки является комбинация фторпиримидинов с оксалиплатином или иринотеканом, с возможным добавлением моноклональных антител к рецепторам ростовых факторов – VEGF (vascular endothelial growth factor – фактор роста сосудистого эндотелия) или EGFR (epidermal growth factor receptor – рецептор эпидермального фактора роста), при условии отсутствия мутации гена KRAS в последнем случае. В рутинной практике при достижении эффекта или стабилизации лечение ограничивается проведением 9–12 курсов 1 раз в 2 недели (схемы FOLFOX, FOLFIRI) или 6–8 курсов 1 раз в 3 недели (схемы XELOX, XELIRI). В дальнейшем пациент оставляется под динамическим наблюдением. В клинических исследованиях, как правило, пациенту проводится химиотерапия до прогрессирования или непереносимой токсичности. В случае химиотерапии до прогрессирования развивающиеся осложнения приводят к отказу от дальнейшего лечения у 50% больных. Концепция поддерживающей терапии у больных метастатическим раком толстой кишки после завершения основного химиотерапевтического лечения основана на существовании клинических моделей, показавших, что при постоянном менее токсичном лечении увеличивается время до прогрессирования. Так, при хроническом миелолейкозе рекомендуется продолжать прием иматиниба после достижения эффекта на лечении, при раке яичников – продолжение монотерапии бевацизумабом после окончания первой линии терапии режимом «паклитаксел, карбоплатин, бевацизумаб», при немелкоклеточном раке легкого стандартным является назначение поддерживающей терапии пеметрекседом. Другим вариантом ведения таких больных служит назначение интермиттирующей химиотерапии – несколько месяцев терапии чередуются с так называемыми химиотерапевтическими каникулами, когда пациент находится под наблюдением. В настоящей статье будут рассмотрены преимущества и недостатки различных вариантов тактики ведения пациентов с метастатическим раком толстой кишки после завершения стандартной терапии первой линии.

Химиопрепараты: фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан

Одним из первых исследований, посвященных изучению тактики лечения больных раком толстой кишки с чувствительными к химиотерапии опухолями, было проведено в Великобритании в начале 2000-х гг. [1]. Пациенты (n = 354) с отсутствием прогрессирования заболевания на фоне терапии первой линии 5-фторурацилом или ралтитрексидом были рандомизированы в 2 группы: продолжающих химиотерапию до прогрессирования или остающихся под динамическим наблюдением без лечения. В группе больных без лечения реже развивались серьезные осложнения, при этом не отмечено различий в эффективности лечения. Одним из основных недостатков исследования являлось отсутствие в схемах оксалиплатина или иринотекана. Несмотря на это, полученные результаты создали предпосылки к изучению возможности уменьшения числа курсов терапии первой линии.

В исследовании OPTIMOX1 уже проводилось определение необходимости продолжения химиотерапии первой линии по схеме FOLFOX4 до прогрессирования (n = 311) в сравнении с интермиттирующим подходом: 6 курсов химиотерапии по схеме FOLFOX7, затем поддерживающая терапия 6 курсами 5-фторурацилом и лейковорином с последующей реинтродукцией FOLFOX7 (n = 309). При анализе результатов лечения выявлено, что группы не различались ни по времени контроля болезни, ни по времени до прогрессирования, ни по продолжительности жизни (табл. 1). Однако частота побочных явлений 3–4-й степени (нейтропений, нейротоксичности) была ниже в группе с поддерживающей терапией лейковорином и 5-фторурацилом (табл. 2), а такие осложнения, как тромбоцитопения, тошнота, рвота, мукозиты, ладонно-подошвенный синдром, чаще наблюдались в группе с поддерживающей терапией лейковорином и 5-фторурацилом [2]. Повышение частоты встречаемости последних осложнений в группе с интермиттирующей химиотерапией, предположительно, связано с более высокими дозами химиопрепаратов в режиме FOLFOX7. При подгрупповом анализе не удалось выделить в отдельную группу тех, кто бы выигрывал от непрерывной химиотерапии. Положительным моментом в постоянной терапии до прогрессирования считается улучшение достигнутого эффекта на фоне продолжения терапии у больных с чувствительными к химиотерапии опухолями. Однако в исследовании OPTIMOX1 в группе непрерывной химиотерапии только у 8% больных отмечалось улучшение объективного эффекта на фоне продолжения лечения. В то же время у 47% больных удалось достигнуть объективного ответа или стабилизации заболевания на фоне реиндукции оксалиплатина в группе с интермиттирующим лечением. Недостатком исследования явилось отсутствие группы сравнения без поддерживающей терапии после окончания 6 курсов химиотерапии первой линии, а также более высокая интенсивность дозового режима в схеме FOLFOX7 в группе с интермиттирующим лечением.

Следующим этапом в изучении эффективности интермиттирующей химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки явилось проведение исследования OPTIMOX2. Исследователи учли опыт протокола OPTIMOX1. В данной работе провели сравнение двух лечебных опций: в случае достижения контроля болезни после 6 курсов химиотерапии первой линии по схеме mFOLFOX7 либо прекращалась химиотерапия, либо оставалась поддерживающая терапия лейковорином с инфузиями 5-фторурацила. При развитии прогрессирования проводилась реинтродукция mFOLFOX7. По обновленным данным, получены различия между группами по показателю и времени до прогрессирования и длительности контроля болезни в пользу пациентов с поддерживающей терапией (табл. 1). При поданализе было выявлено, что в группе без химиотерапии достижение объективного эффекта не коррелировало с длительностью интервала без химиотерапии. Наиболее длительное время без химиотерапии было отмечено в группе пациентов с хорошим соматическим статусом (по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) – 0/1), низким уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) (менее чем в 3 раза ниже верхней границы нормы (ВГН)), небольшой распространенностью опухолевого процесса (≤ 1 органа, пораженного метастазами) [3]. Авторы сделали вывод о том, что пациентам с неблагоприятными прогностическими факторами следует возобновлять химиотерапию как можно раньше, а возможно, они являются кандидатами для назначения поддерживающей терапии после достижения эффекта в первой линии химиотерапии. Так как режимы первой линии в обеих группах были одинаковы, то и частота побочных явлений между группами не различалась. Проведение поддерживающей терапии незначительно увеличило частоту побочных эффектов 3–4-й степени (табл. 2). При реинтродукции оксалиплатина частота побочных явлений 3–4-й степени также незначимо увеличилась в группе с поддерживающей терапией, за исключением нейротоксичности. Более высокие показатели длительности контроля болезни в исследовании OPTIMOX2 в сравнении с OPTIMOX1 в группе с поддерживающей терапией лейковорином и 5-фторурацилом можно объяснить более высокой частотой реинтродукций оксалиплатина (более 60% против 40%). Основным недостатком исследования являлось то, что изначально работа планировалась как исследование III фазы, однако во время проведения исследования стандарт первой линии терапии поменялся (был введен бевацизумаб), и исследование было трансформировано во II рандомизированную фазу. Однако количества больных хватило для достижения статистических различий в 20% в двухлетней длительности контроля болезни между группами. Кроме этого, не представлены результаты общей выживаемости.

Тем не менее совместный анализ обоих исследований показывает отсутствие необходимости продолжать терапию первой линии до прогрессирования у больных со стабилизацией или эффектом на химиотерапии, а также позволяет предположить, что в группе с неблагоприятными прогностическими факторами назначение поддерживающей терапии может иметь значение. Отметим, что в качестве факторов неблагоприятного прогноза при совокупном анализе данных трех исследований OPTIMOX1, OPTIMOX2 и C97-3 (сравнение назначения режимов FOLFIRI в первой линии, а FOLFOX6 – во второй против обратной последовательности) были выделены следующие признаки: низкий соматический статус (ECOG – 2), высокий уровень ЛДГ (> 1 ВГН), поражение метастазами > 1 органа [4].

Другой подход в поддерживающей терапии был представлен в 2011 г. Авторы предложили в случае достижения стабилизации или объективного эффекта после 8–10 курсов химиотерапии первой линии по схеме FOLFOX6 увеличивать интервал между курсами до 3 недель. В исследование удалось включить 29 больных. Медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни составила 9,4 и 23 месяца соответственно. При этом только у 2 больных (6,9%) развилась нейропатия 3-й степени. Такой подход следует изучить в более крупном исследовании [5].

Наряду с оксалиплатинсодержащими схемами сопоставимым по эффективности режимом первой линии терапии метастатического рака толстой кишки является режим с иринотеканом – FOLFIRI. Исследование GISCAD было задумано, чтобы получить ответ на вопрос о необходимости проведения химиотерапии по схеме FOLFIRI до прогрессирования. В исследование был включен 331 пациент (в анализ вошли данные только 293 пациентов), в одной группе после двух месяцев терапии при отсутствии прогрессирования продолжали применять режим FOLFIRI до прогрессирования, в другой – делали двухмесячный интервал с последующей реинтродукцией иринотекана. Ни по времени до прогрессирования, ни по общей выживаемости различий между группами получено не было (табл. 1). При этом приблизительно половина больных в группе с интермиттирующим лечением имели только один интервал без химиотерапии. Группы не различались по частоте осложнений 3–4-й степени (табл. 2). Авторы сделали вывод о том, что интермиттирующий режим характеризуется не меньшей эффективностью по сравнению с постоянной химиотерапией по схеме FOLFIRI, однако этот подход не привел к уменьшению частоты осложнений 3–4-й степени [6]. Отсутствие группы сравнения с поддерживающей терапией без иринотекана и всего 4 курса химиотерапии первой линии можно рассматривать в качестве недостатков данного исследования.

Интересными видятся результаты исследования по изучению необходимости назначения иринотекана до прогрессирования в монорежиме у больных, резистентных к фторпиримидинам. Из включенных в исследование 333 больных, резистентных к фторпиримидинам, после 24 недель терапии иринотеканом в монорежиме 350 мг/м2 1 раз в 3 недели только у 17% больных отсутствовало прогрессирование болезни. Из них 30 пациентов были оставлены под наблюдением (иринотекан прекращен), а 25 пациентам иринотекан продолжили до прогрессирования. Медиана времени без неудачи лечения составила 3,2 и 4,9 месяца соответственно (р = 0,37). Медианы продолжительности жизни также не различались: 13,4 и 12,1 месяца (р = 0,109) соответственно. Различий в частоте осложнений 3–4-й степени отмечено также не было [7].

Таким образом, получены данные об отсутствии необходимости продолжения иринотекансодержащих схем до прогрессирования у больных метастатическим раком толстой кишки при достижении стабилизации или объективного эффекта после окончания основного этапа лечения.

Введение в лечение больных метастатическим раком толстой кишки пероральной формы фторпиримидинов (капецитабин, UFT, S1) расширило возможности проведения поддерживающей терапии. Во многом это связано с тем, что лечение пероральными формами препаратов характеризуется более высокой приверженностью пациентов в сравнении с внутривенными введениями. Было проведено несколько исследований поддерживающей терапии таблетированными препаратами. В исследовании II фазы R. Scalamonga и соавт. назначали UFT после 6 месяцев терапии первой линии по схеме FOLFOX4 при отсутствии признаков прогрессирования. В исследование поддерживающего этапа было включено 22 больных. Во время поддерживающей фазы лечения не наблюдалось ни одного случая осложнений 3–4-й степени. Показатели эффективности также были обнадеживающими (табл. 1) [8].

В другом исследовании II фазы после 8 курсов химиотерапии первой линии по схеме FOLFOX4 при отсутствии прогрессирования назначалась поддерживающая терапия капецитабином в монорежиме. Окончательный анализ данных эффективности был проведен на 28 больных. Медиана длительности ответа составила 9,2 месяца, а медиана времени до прогрессирования – 8,6 месяца. Медиана количества курсов капецитабина составила 7, реинтродукцию оксалиплатина при прогрессировании удалось произвести 56,2% больным. У большинства больных после 8 курсов FOLFOX4 отмечалась нейротоксичность 1–2-й степени (87,5%) и только у 1 пациента – нейротоксичность 3-й степени. После реинтродукции оксалиплатина ни у одного из пациентов не наблюдалось нейротоксичности 3-й степени. Степень выраженности побочных эффектов на терапии капецитабином была незначительной [9]. В исследовании Y.H. Li и соавт. у 62 из 124 пациентов после 6 курсов химиотерапии по схеме XELOX удалось достичь объективного эффекта или стабилизации. Из них 40 пациентов были оставлены под динамическим наблюдением, а 26 – была назначена поддерживающая терапия капецитабином в монорежиме. Медиана времени контроля болезни была значимо выше в группе с поддерживающей химиотерапией (табл. 1) [10].

Еще одной пероральной формой фторпиримидинов является препарат S1. В исследование II фазы было включено 30 больных, у 21 пациента после окончания 6 курсов химиотерапии по схеме mFOLFOX6 достигнута стабилизация или объективный ответ. Этим пациентам назначалась поддерживающая терапия препаратом S1. После 4 курсов поддерживающего лечения 15 больным выполнили реинтродукцию оксалиплатина. Медиана времени контроля болезни и время до прогрессирования составили 9,3 и 7,9 месяца соответственно. Объективный ответ на фоне mFOLFOX6 составил 40%, на фоне поддерживающей терапии – 23,8%, на фоне реинтродукции оксалиплатина – 20%. Из осложнений у 93,3% была отмечена периферическая нейропатия, при этом 3–4-й степени – только у 1 пациента (3,3%). Медиана продолжительности жизни не была достигнута [11]. Реинтродукцию оксалиплатина удалось провести только 9,6% больных. Проявления токсичности поддерживающей терапии были умеренными, только у 1 пациента после двух курсов капецитабина была отмечена 3-я степень ладонно-подошвенного синдрома [10].

Проведенные исследования показали возможность применения пероральных форм фторпиримидинов в поддерживающей терапии после окончания первой линии химиотерапии больных метастатическим раком толстой кишки. Однако данные исследования зачастую были немногочисленны и носили ретроспективный характер. Практически в каждом исследовании авторы отмечают более высокую приверженность пациентов лечению и снижение затрат на госпитализацию при применении таблетированных форм лекарственных препаратов в качестве поддерживающего лечения.

В 2013 г. на конференции ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинической онкологии) были представлены результаты метаанализа 10 исследований (4296 больных), посвященных изучению роли поддерживающей терапии после завершения первой линии лечения у больных метастатическим раком толстой кишки. Поддерживающая терапия либо не назначалась (5 исследований – 2562 больных), была представлена или фторпиримидинами (2 исследования – 759 больных), или таргетными препаратами (1 исследование – 852 больных), или комбинацией фторпиримидинов с таргетным препаратом (1 исследование – 123 больных). Оценивалась общая выживаемость в виде отношения риска смерти в группах интермиттирующего лечения против продолжения химиотерапии до прогрессирования. Качество жизни не изменялось или было выше в группе с интермиттирующей химиотерапией. Кроме того, отказ от химиотерапии или переход на интермиттирующее лечение не привел к уменьшению продолжительности жизни (ОР (отношение рисков) 1,02) [12].

Таргетные препараты в качестве поддерживающего лечения

Бевацизумаб

Ангиогенез является одним из основных условий опухолевого роста и метастазирования. В терапии больных метастатическим раком толстой кишки зарегистрировано 2 антиангиогенных препарата: бевацизумаб и афлиберцепт. В настоящее время доступны результаты нескольких исследований по применению бевацизумаба в поддерживающей или интермиттирующей терапии метастатического рака толстой кишки после окончания первой линии химиотерапии.

Одним из первых исследований, посвященных поддерживающей терапии бевацизумабом, является исследование MACRO с участием 480 больных метастатическим раком толстой кишки. Пациенты при отсутствии прогрессирования после 6 курсов терапии по схеме «XELOX + бевацизумаб» были рандомизированы в 2 группы. В первой группе проводилась поддерживающая терапия бевацизумабом в монорежиме, во второй – продолжался режим «XELOX + бевацизумаб» до прогрессирования. Статистическая гипотеза исходила из неменьшей эффективности монотерапии бевацизумабом в сравнении с режимом «XELOX + бевацизумаб» на поддерживающем этапе лечения. Как видно из табл. 3, между сравниваемыми группами не отмечено статистически значимых отличий в выживаемости. Нейротоксичность и ладонно-подошвенный синдром 3–4-й степени значимо чаще встречались в группе, получавшей терапию «XELOX + бевацизумаб»: 26 и 13% против 8 и 7% в группе монотерапии бевацизумабом [13]. Формально авторы не подтвердили заявленную ими статистическую гипотезу, и монотерапия бевацизумабом не является не меньшей по эффективности поддерживающей опцией в сравнении с продолжением полноценной химиотерапии режимом «XELOX + бевацизумаб». Кроме того, недостоверные различия в медианах продолжительности жизни в 5 месяцев заставляют задуматься об эффективности поддерживающей терапии бевацизумабом в монорежиме. Принимая во внимание также отсутствие группы сравнения с монотерапией фторпиримидинами в поддерживающей фазе лечения, монотерапию бевацизумабом невозможно рекомендовать к применению.

В исследовании SAKK 41/06, результаты которого были доложены на ASCO 2013, проводилось сравнение поддерживающей монотерапии бевацизумабом с полным прекращением лечения у 262 больных без признаков прогрессирования после 4–6 месяцев химиотерапии в сочетании с бевацизумабом [14]. При медиане наблюдения более 28 месяцев время до прогрессирования в группе с бевацизумабом составило 9,5 месяца против 8,5 месяца в группе наблюдения, а медиана продолжительности жизни – 24,9 против 22,8 месяца (табл. 3). Различия в частоте осложнений между группами приема бевацизумаба и отсутствия лечения были незначимыми. И хотя авторы сделали вывод о том, что в отсутствие поддерживающей терапии эффективность терапии бевацизумабом не была достигнута, отметим: в статистической гипотезе было заложено достижение параметра ОР более 0,727, тогда как в исследовании ОР составило 0,72. Кроме того, выбор в качестве контрольной группы бевацизумаба в монорежиме не является оптимальным, так как в монорежиме при раке толстой кишки препарат проявляет незначительную активность. Отсутствие же группы сравнения со фторпиримидинами в качестве поддерживающей терапии также не давало ответа на важный вопрос: что применять в поддерживающей терапии – бевацизумаб, фторпиримидины или их комбинацию?

Аналогичное исследование было проведено итальянскими авторами. Пациентам, которые достигли стабилизации или объективного ответа на химиотерапии первой линии в сочетании с бевацизумабом, в дальнейшем назначалась поддерживающая терапия бевацизумабом или проводилось динамическое наблюдение. При медиане наблюдения 18 месяцев медиана выживаемости без прогрессирования была выше в группе с бевацизумабом (табл. 3). При этом различия были наиболее выражены, если сравнивать группы больных с объективным эффектом на индукционном этапе химиотерапии (15 против 10 месяцев, р

В исследовании турецких авторов сравнивались токсичность и эффективность проведения химиотерапии по схеме «XELOX + бевацизумаб» до прогрессирования или назначения после 6 курсов по схеме «XELOX + бевацизумаб» поддерживающей терапии комбинацией капецитабина и бевацизумаба. Было рандомизировано 123 больных метастатическим раком толстой кишки. И если выживаемость до прогрессирования была выше в группе с непрерывным лечением оксалиплатином, то частота объективных ответов и общая выживаемость между группами статистически не различались (табл. 3). По степени выраженности токсических реакций группы сравнения также статистически не различались: 34,4 и 48,4% в группе с капецитабином и бевацизумабом против режима XELOX с бевацизумабом [16]. Авторы делают вывод о возможном ограничении терапии первой линии 6 курсами по схеме «XELOX + бевацизумаб» с последующей поддерживающей терапией капецитабином с бевацизумабом. Однако отсутствие группы с монотерапией капецитабином в поддерживающей фазе лечения, а также недоказанность не меньшей эффективности схемы «капецитабин + бевацизумаб» против «XELOX + бевацизумаб» в отношении общей выживаемости не позволяют рекомендовать к применению данный вариант поддерживающего лечения.

В исследовании CAIRO3 оценили эффективность поддерживающей терапии сочетанием капецитабина и бевацизумаба в сравнении с ее отсутствием у пациентов со стабилизацией или объективным эффектом после окончания 6 курсов химиотерапии первой линии по схеме «XELOX + бевацизумаб». Доза капецитабина в поддерживающем режиме составила 625 мг/м2 2 раза в день внутрь ежедневно без перерыва, бевацизумаба – 7,5 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в 3 недели. При прогрессировании пациентам проводилась реиндукция режима XELOX. В исследование было включено 558 больных. Отмечены более высокая выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в группе больных с поддерживающей терапией (табл. 3). Однако реинтродукция режима «XELOX + бевацизумаб» после прогрессирования не привела к увеличению медианы времени до прогрессирования: 10,4 месяца в обеих группах. Авторы объясняют это недостаточным числом больных, которым была выполнена реинтродукция. Данные по токсичности представлены не были [17]. Недостатками проведенного исследования являются: отсутствие данных по длительности контроля болезни, отсутствие группы сравнения с поддерживающей терапией капецитабином в монорежиме. Смущают и низкие показатели продолжительности жизни в группе без поддерживающей терапии – всего 17,9 месяца.

Еще в одном исследовании CONcePT пациенты были рандомизированы на продолжение терапии по схеме «mFOLFOX7 + бевацизумаб» до прогрессирования или на интермиттирующее назначение режима «mFOLFOX7 + бевацизумаб» в течение 4 месяцев с последующей четырехмесячной поддерживающей терапией 5-фторурацилом, лейковорином и бевацизумабом. Медиана времени до прогрессирования в группе с интермиттирующим режимом была выше (табл. 3). Одновременно пациенты были рандомизированы в зависимости от наличия премедикации препаратами кальция и магния с целью профилактики нейропатии. Однако после включения 180 больных исследование было досрочно завершено по причине более низких показателей объективного эффекта в группе с премедикацией препаратами кальция и магния. И хотя время до прогрессирования было выше в группе с интермиттирующей терапией, данные по различиям в продолжительности жизни так и не были представлены [18].

Роль поддерживающей терапии после индукционного сочетания режима FOLFIRI с бевацизумабом в первой линии была оценена в двух исследованиях II фазы. В исследовании итальянских авторов 71 пациенту проводилась индукционная терапия комбинацией «FOLFIRI + бевацизумаб». После 12 курсов пациентам без прогрессирования болезни (n = 26) назначалась поддерживающая терапия бевацизумабом в монорежиме (7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели), максимально до 6 месяцев. Медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни для всех 71 пациента составила 9 и 22,2 месяца соответственно, в группе с поддерживающей терапией – 14 и 31,2 месяца соответственно [19]. Во втором исследовании, проведенном во Франции, в качестве индукционного режима была выбрана комбинация FOLFIRI-3 (иринотекан вводится на 1 и 3-й день) с бевацизумабом. После 6 месяцев терапии пациентов переводили на поддерживающее лечение капецитабином с бевацизумабом. В исследование был включен 61 пациент, 40 больных вошли в фазу поддерживающего лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни составила 12 и 33 месяца соответственно [20]. Обнадеживающие данные по применению поддерживающей терапии с бевацизумабом после иринотекансодержащих индукционных режимов требуют подтверждения в рандомизированных исследованиях III фазы.

Заманчивой казалась возможность сочетанного блокирования сигнальных путей с рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста и эпидермального фактора роста при метастатическом раке толстой кишки. Комбинация бевацизумаба с моноклональными антителами к EGFR (цетуксимабом или панитумумабом) в первой линии у больных с метастатическим раком толстой кишки не только не улучшило, но и привело к ухудшению результатов лечения [21, 22]. По этой причине в качестве поддерживающего режима была предложена комбинация бевацизумаба (7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели) и тирозинкиназного ингибитора EGFR эрлотиниба (150 мг ежедневно). В исследовании DREAM было рандомизировано 472 пациента с метастатическим раком толстой кишки со стабилизацией или объективным ответом после окончания химиотерапии первой линии комбинацией бевацизумаба с режимом FOLFOX, XELOX или FOLFIRI. Одна группа пациентов получала в качестве поддерживающей терапии бевацизумаб в монорежиме, вторая – комбинацию бевацизумаба и эрлотиниба. И хотя выживаемость без прогрессирования была значимо выше в группе комбинированной поддерживающей терапии, на общую выживаемость добавление эрлотиниба к бевацизумабу не повлияло (табл. 3). При этом статус гена KRAS не влиял на эффективность добавления эрлотиниба [23, 24]. В группе комбинированной поддерживающей терапии у 31% больных отмечалась токсичность 3–4-й степени [25]. Отсутствие различий в продолжительности жизни между группами авторы объясняют возможным назначением больным на последующих линиях химиотерапии моноклональных антител к EGFR. Однако в связи с незначительным увеличением только выживаемости без прогрессирования, а также отсутствием групп сравнения с фторпиримидинами внедрение в клиническую практику данного варианта поддерживающего лечения не представляется возможным.

Цетуксимаб

В 60–80% случаев рака толстой кишки отмечена гиперэкспрессия гена рецептора к эпидермальному фактору роста (EGFR), что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Через рецептор от EGFR сигнал передается через ряд внутриклеточных белковых молекул на геном клетки [26, 27]. Одной из таких молекул-передатчиков является белок KRAS. Антитела, блокирующие EGFR, – цетуксимаб и панитумумаб – показали свою эффективность во всех линиях терапии метастатического рака толстой кишки при отсутствии активирующей мутации в гене KRAS [28–30]. В двух исследованиях II фазы (NORDIC 7.5 и COIN-b) была оценена роль цетуксимаба в поддерживающей терапии после окончания первой линии у больных метастатическим раком толстой кишки. Оба исследования были проведены у пациентов с диким типом гена KRAS в опухоли.

В исследовании NORDIC 7.5 в качестве индукционного режима проводилось 8 курсов терапии по схеме «FLOX + цетуксимаб» с дальнейшим назначением цетуксимаба в монорежиме в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования болезни. Всего в исследование было включено 152 пациента. Объективный ответ, медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни составили 62%, 8 месяцев и 23,2 месяца соответственно. Медиана времени до неудачи выбранной стратегии составила 11,9 месяца. Реинтродукцию режима «FLOX + цетуксимаб» удалось провести 47 больных, у 20% из них отмечался объективный ответ. Токсический профиль был представлен осложнениями 3–4-й степени: диареей (9%), сыпью (9%), инфекцией без нейтропении (7%) и слабостью (7%) [31].

В исследовании COIN-b на первом этапе всем больным проводилась терапия по схеме «mFOLFOX6 + цетуксимаб» в течение 12 недель. После этого одна группа больных оставалась под наблюдением, а второй группе пациентов назначалась поддерживающая терапия цетуксимабом. При прогрессировании болезни в обеих группах проводилась реиндукция режима «mFOLFOX + цетуксимаб» [32]. Поддерживающая терапия цетуксимабом на фоне интермиттирующей химиотерапии привела к незначимому повышению медианы времени до неудачи выбранной стратегии и продолжительности жизни (табл. 4). Отсутствие групп сравнения с фторпиримидинами в качестве поддерживающей терапии, неубедительное повышение общей выживаемости не позволяют рекомендовать монотерапию цетуксимабом в качестве поддерживающего лечения при метастатическом раке толстой кишки. По всей видимости, оксалиплатин и струйные введения 5-фторурацила являются не лучшими компонентами в сочетании с цетуксимабом.

Заключение

В небольших исследованиях медиана продолжительности жизни при назначении фторпиримидинов в поддерживающей терапии колеблется от 21,6 до 31 месяца или вовсе не достигается. Эти данные сопоставимы с показателями продолжительности жизни при назначении комбинации бевацизумаба и фторпиримидинов. Таким образом, очевиден пробел в исследованиях – сравнительные исследования этих двух вариантов поддерживающей терапии отсутствуют. Еще одна проблема, требующая дальнейшей проработки, – выбор правильного критерия эффективности при оценке данной стратегии ведения больных. Очевидно, что лучшим критерием является общая выживаемость. Суррогатным маркером общей выживаемости может служить длительность контроля болезни – параметр, фактически представляющий собой сумму 1-го и 2-го времени до прогрессирования. Этот показатель лучше коррелирует с общей выживаемостью, чем такой критерий, как время до неудачи изучаемой лечебной стратегии (TFS – time to failure of strategy) [3]. Другим направлением в данном разделе лечения больных метастатическим раком толстой кишки следует считать изучение факторов, ассоциированных с эффективностью поддерживающей терапии. Другими словами, необходимо отбирать тех больных, которые имеют наибольший выигрыш от назначения поддерживающего лечения. Так, в исследованиях OPTIMOX1 и COIN-b наибольший выигрыш от продолжения химиотерапии до прогрессирования и от поддерживающей терапии цетуксимабом отмечался у пациентов с исходным уровнем тромбоцитов более 400 000 [33].

Таким образом, назначение поддерживающей или интермиттирующей терапии у больных метастатическим раком толстой кишки после окончания первой линии химиотерапии является многообещающей областью клинической онкологии. В настоящее время возможно обсуждение с пациентом продолжения поддерживающей химиотерапии после достижения стабилизации или объективного эффекта после 18 недель первой линии химиотерапии. Если не назначался бевацизумаб в первой линии, то в качестве поддерживающей опции рекомендуются фторпиримидины в монорежиме. В случае если добавлялся антиангиогенный препарат в первой линии терапии, то рекомендуется продолжать комбинацию фторпиримидинов и бевацизумаба в качестве поддерживающего лечения. В случае если на первой линии терапии добавлялся цетуксимаб, следует обсудить возможность продолжения терапии цетуксимабом до прогрессирования в монорежиме с учетом возможной токсичности.

3.7. Паллиативная химиотерапия / КонсультантПлюс

— Рекомендуется в качестве первой линии терапии у отдельных пациентов с малосимптомным (статус ECOG 0 — 1) метастатическим раком прямой кишки, при невозможности назначения в первой линии #иринотекана или оксалиплатина, назначать монотерапию фторпиримидинами (табл. 4). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксалиплатина**, а в качестве третьей линии — иринотекана** в редуцированных дозах [98, 119 — 121]. Режимы дозирования указаны ниже.

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).

— Для подавляющего числа пациентов с метастатическим раком прямой кишки рекомендуются к применению в первой линии химиотерапии комбинации препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3 — 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией терапией аналогами пиримидина (фторпиримидинами) до прогрессирования [119 — 121].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: оксалиплатин** в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с фторпиримидинами. При прогрессировании после ранее достигнутого эффекта необходимо рассмотреть вопрос о повторном применении ранее эффективного режима.

— У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1 — 2) с обширной диссеминацией рекомендуется использование в первой линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3 — 4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами [119 — 121].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: в случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии, вторая линия может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG 2). При рефрактерности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве второй линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**, при рефрактерности к иринотекану** в 1 линии в режиме FOLFIRI — FOLFOX/XELOX (табл. 3, 4). В случае, если прогрессирование заболевания отмечено после или во время адъювантной химиотерапии, оптимальным вариантом первой линии будет являться иринотекансодержащая химиотерапия (FOLFIRI/XELIRI), что по результатам поданализов рандомизированных исследований показывает наилучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI.- Рекомендуется к вышеперечисленным режимам добавление МКА (бевацизумаб**, цетуксимаб** или панитумумаб**), что увеличивает продолжительность жизни [122, 123].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии: Режим дозирования определяется инструкциями по медицинскому применению конкретных лекарственных препаратов. В монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с фторпиримидинами до прогрессирования заболевания. В случае дальнейшего прогрессирования возможно продолжение бевацизумаба** со сменой режима. На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в первой и во второй линиях терапии; добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во второй линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во второй линии терапии возможно применение других антиангиогенных моноклональных антител — афлиберцепта** или рамуцирумаба, которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. В отличие от бевацизумаба** моноклональные анти-EGFR антитела (цетуксимаб** и панитумумаб**) активны как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией. Анти-EGFR антитела не должны применяться с капецитабином**, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность цетуксимаба** и панитумумаба** позволяет рекомендовать их в монотерапии у пациентов и в третьей-четвертой линии. Совместное применение бевацизумаба** и анти-EGFR антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется. Сроки начала химиотерапии первой линии должны быть в рамках 28 дней с момента установки диагноза метастатического рака или удаления первичной опухоли при метастатическом раке.

Задачи паллиативной химиотерапии — увеличение продолжительности жизни, уменьшение симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все три активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и фторпиримидины), имеют достоверно большую продолжительность жизни. При этом не важно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор четко не ясна оптимальная продолжительность первой линии терапии. Возможные варианты:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности;

2) проведение лечения на протяжении не менее полугода с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее 3 — 4 мес.

С последующей поддержкой фторпиримидинами (стратегия «поддерживающей» терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом** поддерживающая терапия бевацизумабом** + фторпиримидинами должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При использовании комбинации химиотерапии с анти-EGFR антителами также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината, фторурацила и анти-EGFR антител (предпочтительно) или монотерапия антителами до прогрессирования заболевания.

У пациентов с прогрессированием на оксалиплатине**, иринотекане** и фторпиримидинах, бевацизумабе** и анти-EGFR антител (по показаниям), возможно назначение препарата регорафениба. Рекомендуется начинать терапию #регорафенибом в следующем режиме: 80 мг в сутки р.о. — 1 неделя, 120 мг в сутки р.о — 2 неделя, 160 мг в сутки р.о — 3 неделя, затем — 1 неделя перерыв. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата.

Во второй и более поздних линиях терапии при наличии у пациента микросателлитной нестабильности в опухоли высокого уровня (MSI-H) возможно назначение монотерапии анти-PD1 антитела — ниволумаба или пембролизумаба в монорежиме или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба [124 — 126]. Последний вариант характеризуется большей частотой объективных ответов, однако данных по сравнению отдаленных параметров выживаемости не представлено.- Ослабленным пациентам с ECOG > 2 в качестве первой линии рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпиримидинами или симптоматическая терапия, а при наличии микросателлитной нестабильности высокого уровня в опухоли — #ниволумаба** (3 мг/кг в/в капельно 30 мин каждые 2 недели) или #пембролизумаба** (200 мг в/в капельно 30 мин каждые 3 недели) [8, 125, 127].

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — 5).

— Рекомендуется при мутации в гене BRAF в качестве первой линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний назначать режим FOLFOXIRI с добавлением МКА бевацизумаба** [128].

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: при прогрессировании на первой линии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с афлиберцептом**/бевацизумабом**/рамуцирумабом [129] или комбинации цетуксимаба** или панитумумаба** с BRAF и MEK ингибиторами (АТХ Ингибиторы протеинкиназы) [130 — 132] (табл. 6).

Открыть полный текст документа

Химиотерапия По Схеме Folfox 6 Отзывы

Источник Medkrug. Задать вопрос врачу. Пожалуйста, авторизуйтесь! Введите свой адрес электронной почты и мы вышлем вам ссылку для восстановления пароля. Живи здоровой жизнью!

Урок 5. Лекарственная терапия: химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия:

20/12/ · Фолфокс химиотерапия: folfox 4 схема химиотерапии, эффективность схемы folfox при раке, адъювантная химиотерапия по схеме folfox, химиотерапия folfox отзывы. 26/09/ · Химиотерапия по схеме folfox эффективная на 1 и 2 стадии онкологии колоректального рака. Компоненты, входящие в медпрепараты, способны купировать распространение недуга и уничтожить атипичные клетки.4/5(1). Folfox схема химиотерапии — это обширно применяемая методика для лечения и продления периода ремиссии злокачественных новообразований толстой кишки.

Химиотерапия, вопросы. Здравствуйте, девочки. Очень нужны ваши советы и объяснения. Моя любимая тетя ложится в понедельник на химию в ОД на Бауманку. Так получилось, что просмотрели врачи онкологию, она сама обнаружила шишку на груди, побежали к врачам — те только руками развели — уже 4 ст. Она естественно в шоке, плачет, все так неожиданно. Очень большая паника у нее от неизвестности — как все будет проходить

Как понять, что химиотерапия работает? Врач-онколог А.Л. Пылёв:

Из больных, получавших послеоперационную химиотерапию по схеме FOLFOX–6, осложнения развились у 86 (57,7%), однако в. СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ: FOLFOX. Информационный лист для пациента о химиотерапии. Противоопухолевые лекарства влияют на. Применение дву- и трехкомпонентных схем химиотерапевтического лечения (Folfox-4, Folfox-6, FOLFIRI, FOLFOXIRI) позволило расширить отбор.

Статьи Онкология и гематология 19 октября, год. По сообщению исследователя из клиники Мейо, схема химиотерапии первой линии с применением оксалиплатина увеличивает продолжительность жизни больных с поздними стадиями колоректального рака. Данные клинического испытания, проведенного ведущим национальным онкологическим институтом и представленные на ежегодной сессии Американского общества клинической онкологии, показали, что схемы с применением оксалиплатина обладают преимуществами по сравнению с другими схемами, а также дают меньше побочных эффектов, чем стандартная терапия. Рочестер, штат Миннесота, 1 июня г. Данные, полученные в этом важнейшем исследовании являются самыми крупными достижениями в отношении продолжительности жизни, отмеченными в исследованиях колоректального рака в США.

Лекарственная терапия при раке прямой кишки:

Как и химиотерапия по схеме folfox, назначается для лечения злокачественных новообразований пищевода и кишечника. Схемы химиотерапии при лимфоме. The 6-bp deletion in TS-3’UTR might be a candidate to select patients who are likely to benefit from 5-FU based modified FOLFOX-6 in future large scale trial FOLFOX cancer treatment may be given in the hospital if someone is too sick or if an ambulatory pump is not available or its use is not desired. FOLFOX chemo is repeated every 14 days. folfox е комбинация от три химикала — фолиева киселина, флуороурацил и оксалиплатин — че се прилага интравенозно?. Лекарите предписват folfox като химиотерапия за лечение на рак на дебелото черво.

Ваши персональные данные обрабатываются на сайте tiensmed. Если вы не согласны с этим фактом — вам следует немедленно покинуть этот сайт. Если вы продолжите пользоваться сайтом, это значит, что вы согласились на обработку Ваших персональных данных. Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания.

Метастатический рак желудка: интенсивная химиотерапия в первой линии. ПРОТИВ:

проведены 3 курса химиотерапии режимом FOLFOX-6 в сочетании с бевацизумабом 5 мг/кг каждые 2 нед без токсичности. Выполненная. (схемы FOLFOX, FOLFIRI) или 6–8 курсов 1 раз в 3 недели (схемы XELOX, 8–10 курсов химиотерапии первой линии по схеме FOLFOX6 увеличивать. эффективности схем FOLFOX-4 и XELOX. Всего курсов химиотерапии по схеме FOLFOX-4 проведено (из них 6 курсов с бевацизумабом) и по схеме.

В онкологии существуют разные методики лечения злокачественных образований. Химиотерапия по схеме Folfox принимается только по индивидуальным показаниям, в зависимости от локализации рака, степени развития, возраста и веса больного. Применяемые препараты — сильные цитостатики и гормоны, которые пагубно влияют на атипичные клетки, предотвращая их рост и размножение. Схема химиотерапии Folfox используется при опухолях кишечника. Наиболее часто ее используют при 1, 2 и 3 стадиях колоректального рака — злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, расположенных в толстой и прямой кишке. Эффективность этого метода лечения доказана большим количеством пациентов, опухоли которых регрессировали и не было рецидивов.

Адъювантная химиотерапия рака ободочной и прямой кишки: меняются ли стандарты лечения?

Новые подходы к лечению рака желудка

Рак желудка. Клинический случай

Folfox (Фолфокс) химиотерапия, цена

Рак толстой кишки относится к числу наиболее распространенных злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Комбинированная химиотерапия позволяет повысить качество жизни пациентов. Режим Folfox признан специалистами как эффективный метод лечения рака за счет успешного сочетания компонентов и использования определенной последовательности введения препаратов.

В Юсуповской больнице применяются различные методы диагностики и лечения рака в зависимости от стадии заболевания. Больница оснащена современным оборудованием, укомплектована штатом квалифицированных врачей. Своевременное обращение к онкологу Юсуповской больницы увеличит вероятность благоприятного лечения.

Общие сведения о диагнозе

Опухоли различных отделов прямой и толстой кишки имеют название «колоректальный рак». Возможности современной медицины позволяют в 95% случаев предотвращать данное заболевание. Возникает колоректальный рак вследствие перерождения железистых полипов, развитие опухолей происходит медленно.

В большинстве случаев появление первых симптомов заболевания наблюдается в течение большого периода времени после образования опухоли. Жалобы пациентов с данным заболеванием связаны с дискомфортом в животе, утренней слабостью и быстрой утомляемостью. Для лечения рака используются разнообразные методы. В настоящее время эффективной считается химиотерапия Фолфокс. При использовании данного режима специалистам удается продлить жизнь пациентам и улучшить ее качество.

Описание метода лечения

Folfox химиотерапия применяется при лечении колоректального рака. Данный метод считается высокоэффективным для пациентов с III стадией развития заболевания. Режим Фолфокс является комплексной химиотерапией, включающей использование следующих препаратов:

оксалиплатин;
фторурацил;
лейковорин (фолинат кальция).

Для пациентов с колоректальным раком рекомендуется адъювантное лечение заболевания в течение 12 циклов, каждый из которых должен проводиться через 2 недели. Режим Folfox представлен в схеме:

Препарат	Продолжительность введения	Доза	Дни цикла
Оксалиплатин	2 часа	85 мг/м²	Первый день
Лейковорин	1-й день вводится вместе с оксалиплатином; 2 часа	200 мг/м²	Первый, второй дни
Фторурацил	2-4 минуты	400 мг/м²	Первый, второй дни
Фторурацил	22 часа	600 мг/м²	Первый, второй дни

В первый день цикла лечения вводится одновременно внутривенно 200 мг/м² лейковорина и 85 мг/м²оксалиплатина в 400 мл 5% раствора глюкозы. Данная процедура продолжается в течение двух часов. После этого пациенту в течение 2-4 минут вводится внутривенно 400 мг/м²5-фторурацила, затем в течение 22 часов – 600 мг/м²5-фторурацила.

Во второй день пациенту осуществляется введение внутривенно 200 мг/м²лейковорина в растворе глюкозы, продолжительность данной процедуры составляет 2 часа. После чего в организм пациента поступает 400 мг/м²5-фторурацила в течение 2-4 минут. Завершающим этапом одного цикла является введение в течение 22 часов 600 мг/м²5-фторурацила на инфузионной помпе.

Эффективность

Эффективность лечения Фолфокс химиотерапии зависит от того, на какой стадии было диагностировано заболевание и начат курс лечения. Данные исследований показывают, что режим Folfox вызывает ремиссию у 10% пациентов, оксалиплатин вызывает ослабление симптомов только у 1,3% больных. Симптоматический эффект и период до прогрессирования заболевания больше при использовании схемы Фолфокс в сравнении с фторурацилом и фолинатом кальция, оксалиплатином. Высокая цена Фолфокс обусловлена используемыми препаратами и затратами, связанными с данным методом лечения рака.

В настоящее время онкологи Юсуповской больницы относят режим Folfox к наиболее действенным методам лечения колоректального рака. Однако его использование возможно для лечения не всех пациентов. Данная химиотерапия предусмотрена для больных с наиболее стабильным состоянием и относительно хорошим самочувствием.

Побочные эффекты

Механизм действия режима Фолфокс основан на разрушении раковых клеток и замедлении роста метастазов. При использовании данного метода лечения неизбежны побочные эффекты, так как препараты оказывают влияние на весь организм пациента.

При колоректальном раке побочные эффекты проявляются в виде диареи, тошноты, появления стоматита. Организм пациента после химиотерапии наиболее подвержен инфекциям, так как в результате применения средств снижается количество лейкоцитов в крови. Выпадение волос при данном заболевании наблюдается редко.

Врачи Юсуповской больницы основываются на последние достижения в лечении онкологических заболеваний и осуществляют лечение пациентов с различными онкологическими заболеваниями. Вы можете обратиться в Юсуповскую больницу по телефону или записаться на прием через форму записи на сайте. Врач-координатор центра ответит на ваши вопросы.

Лечение рака кишечника | Химиотерапия при раке кишечника

Чаще всего в нашей практике встречаются такие схемы лечения рака кишечника.
(В стоимость курса входят все консультации в процессе лечения, введение, препараты, премедикация. Так как количество препаратов рассчитывается исходя из роста и веса пациента, здесь дана ориентировочная сумма. Пришлите запрос и документы на [email protected] , и мы рассчитаем стоимость для вашего случая.)

FOLFOX: фторурацил + оксалиплатин
Курс продолжается 14 дней. Стоимость ± 29 000

FOLFOX + авастин: фторурацил + оксалиплатин + авастин
Курс продолжается 14 дней. Стоимость ± 86 000

FOLFOXIRI + авастин: фторурацил + оксалиплатин + иринотекан + авастин
Курс продолжается 14 дней. Стоимость ± 110 000

XELOX: кселода (капецитабин)+оксалиплатин
Курс продолжается 21 дней.
Стоимость ±46 000

XELOX+авастин: кселода (капецитабин)+оксалиплатин+авастин
Курс продолжается 21 дней.
Стоимость ±125 000

FOLFIRI+авастин: фторурацил+иринотекан+авастин
Курс продолжается 14 дней.
Стоимость ±93 000

FOLFIRI+цетуксимаб: фторурацил+иринотекан+цетуксимаб
Курс продолжается 14 дней.
Стоимость ±170 000

Как начать курс у нас в клинике
Для того чтобы начать или продолжить химиотерапию в нашей клинике, записывайтесь на прием к любому из наших онкологов.

На консультации врач изучит выписки, результаты обследований и назначения, предложит схемы лечения или подтвердит ту, что уже у вас есть, и составит смету.
Будет хорошо, если до приёма вы пришлете документы на адрес [email protected], чтобы врач мог заранее посмотреть их. Инструкция по подготовке документов есть тут.

Затем вместе с администраторами вы выберете дату начала курса. Обычно перед стартом нужно сдать некоторые анализы (биохимию, общий анализ крови). Какие именно требуются в вашем случае – расскажет ваш врач.

Если вы не нашли в списке курса, который вас интересует, вы также можете прислать запрос и документы, и мы расскажем о том, что можем сделать в вашем случае.

Общую информацию о том, как проходят курсы химиотерапии в нашей клинике, можно найти здесь.

6 месяцев химиотерапии Folfox были пустой тратой времени …

Добрый вечер, я пишу здесь сегодня, так как я очень смущен и зол, и я хотел бы знать, испытывал ли кто-нибудь то же самое, что и мы, и как они справились с этим?

По сути, моему мужу поставили диагноз «рак кишечника» еще в январе этого года. Это было как большим потрясением, так и совершенно неожиданным. Ему сделали операцию по удалению большой части толстой кишки, и с тех пор ему поставили мешок для колостомы. Опухоль также касалась мочеточника, поэтому ему на несколько недель были установлены катетеры и т. Д.

После операции врачи сказали нам, что это рак кишечника у Герцога С. с поражением 3 лимфатических узлов из 20. Они сказали, что удалили опухоль нормально, и что ему придется пройти 12 курсов химиотерапии Фолфокс из-за 3 лимфатических узла, но все было очень хорошо. Они сказали, что сканирование легких и печени было четким.

Итак, мой муж начал курс химиотерапии Folfox и прошел все 12 циклов без особых побочных эффектов, только несколько игл в руках и ногах и металлический привкус во рту, но без серьезных проблем, без тошноты и т. Д.

Итак, на прошлой неделе мы совершенно уверенно прошли его компьютерную томографию, а вчера пошли к онкологу, надеясь, что он все прояснит. Но нет, он не… онколог сказал, что химиотерапия не подействовала и что теперь у него на печени 4 подозрительных участка.

Мы были действительно шокированы этим и не могли нормально мыслить в кабинете врача, поэтому мы просто кивнули и попытались понять это. Доктор сказал, что моему мужу нужно будет сделать сканирование домашнего животного и МРТ, и что мы ‘ Я снова увижу его через 4 недели для следующих шагов, где он скажет нам, является ли опухоль операбельной или нет.

Вернувшись домой, моя первая реакция мужа была — как они не видели в течение последних 6 месяцев, что химиотерапия не работает? Почему раньше не было пятен на 4 участках печени? Что, если сейчас уже слишком поздно? Что, если они дали ему неправильный тип химиотерапии, и они должны были дать что-то еще / проверить ранее, что это работает (или в данном случае не работает)?

Мы оба так устали, все это идет непрерывно с января, мы думали, что подошли к концу, и теперь нам нужно начинать заново с самого начала… Нам пришлось отменить наш праздник во второй раз (он был забронирован в канун нового года, чтобы мы могли отпраздновать конец этого ужасного года), и теперь мы даже не знаем, поедем ли мы когда-нибудь снова в отпуск .. Я пытаюсь сохранять позитивный настрой, но мне кажется, что мы потратили 6 месяцев на то, чтобы позволить этой штуке разрастись, хотя химиотерапия должна была ее уничтожить. Я просто очень зол и заблудился …

сколько циклов хватит?

Springerplus. 2016; 5 (1): 1318.

, ^1, ², ¹, ^1, ², ^1, ², ^2, ³, ^2, ³, ¹ и ^1, ²

И-Цзянь Цай

¹ Отделение хирургии толстой кишки и прямой кишки, Отделение хирургии, Общая больница для ветеранов Тайбэя, № 201, Секция 2, Ши- Pai Rd, Тайбэй, 11217 Тайвань

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Джен-Коу Линь

¹ Отделение хирургии толстой и прямой кишки, Отделение хирургии, Генеральный ветеранов Тайбэя Больница, № 201, Секция 2, Ши-Пай Роуд, Тайбэй, 11217 Тайвань

Вэй-Шоне Чен

¹ Отделение хирургии прямой и толстой кишки, Отделение хирургии, Больница общего профиля для ветеранов Тайбэя, № 201, Секция 2, Shih-Pai Rd, Тайбэй, 11217 Тайвань

² Школа медицины, Национальный Ян Университет g-Ming, Тайбэй, Тайвань

Jeng-Kai Jiang

¹ Отделение хирургии толстой и прямой кишки, Отделение хирургии, Госпиталь для ветеранов Тайбэя, № 201, Sec 2, Shih-Pai Rd, Тайбэй, 11217 Тайвань

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Hao-Wei Teng

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Медицинский отдел Онкология, Отделение онкологии, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Чуэ-Чуан Йен

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение Онкология, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Цзу-чен Линь

¹ Отделение хирургии толстой и прямой кишки, Хирургическое отделение, Общая больница для ветеранов Тайбэя, № 201, Секция 2, Ш. ih-Pai Rd, Тайбэй, 11217 Тайвань

Shung-Haur Yang

¹ Отделение хирургии толстой и прямой кишки, Отделение хирургии, Тайбэйская больница общего профиля, № 201, Sec 2, Shih-Pai Rd, Тайбэй, 11217 Тайвань

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

¹ Отделение хирургии толстой и прямой кишки, Хирургическое отделение, Общая больница для ветеранов Тайбэя, № 201, Секция 2, Ши-Пай Роуд , Тайбэй, 11217 Тайвань

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение онкологии, Общая больница для ветеранов Тайбэя, Тайбэй, Тайвань

Автор, отвечающий за переписку .

Поступило 9 февраля 2016 г .; Принято 1 августа 2016 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Реферат

Назначение

Адъювантная химиотерапия FOLFOX (5-фторурацил и оксалиплатин) приносит пользу пациентам с раком толстой кишки III стадии. Однако это по-прежнему приводит к побочным эффектам и увеличению стоимости. Считалось, что сокращение циклов уменьшит эти проблемы. Это ретроспективное исследование было направлено на поиск подходящего количества циклов лечения, достаточных для лечения этих пациентов.

Пациенты и методы

Ретроспективно было отобрано 213 пациентов с раком толстой кишки III стадии, получавших адъювантную терапию FOLFOX.Для анализа были собраны демографические данные. Анализ выживаемости проводился между всеми случаями пациентов, получавших количество циклов выше и ниже определенного. Если при этом номере цикла была достигнута значительная разница, для оценки независимых прогностических факторов выполнялась многомерная регрессия Кокса с теми факторами, которые приводили к p <0,2.

Результаты

5-летняя общая выживаемость пациентов составила 77,9%, а 3-летняя выживаемость без признаков заболевания — 76,7%. Что касается общей выживаемости, значительная польза была отмечена для лечения по меньшей мере 8 циклов, для выживаемости без признаков заболевания значительные различия были очевидны из данных пациентов, которые прошли от 7 до 12 циклов лечения.Многофакторный анализ выживаемости данных пациентов в цикле 8 для общей выживаемости и в цикле 7 для выживаемости без болезней показал, что номер цикла является единственным независимым прогностическим фактором (p = 0,04, 0,048).

Заключение

Номер цикла адъюванта FOLFOX является важным прогностическим фактором для пациентов с раком толстой кишки III стадии. По крайней мере, 8 циклов необходимы для повышения общей выживаемости и 7 циклов для безрецидивной выживаемости.

Ключевые слова: Адъювантная химиотерапия, FOLFOX, рак толстой кишки, оксалиплатин

Предпосылки

Для пациентов с раком толстой кишки хирургическая резекция является единственным потенциальным лекарством.Было продемонстрировано, что послеоперационная адъювантная химиотерапия улучшает результаты у пациентов с высоким риском с 1990-х годов, и она стала стандартным лечением (O’Connell et al. 1997; Moertel et al. 1990; Wolmark et al. 1993). Результаты многоцентрового международного исследования оксалиплатина / 5-фторурацила / лейковорина в испытании адъювантного лечения рака толстой кишки (MOSAIC) в 2004 году (Andre et al. 2004), а также Национального проекта хирургического адъюванта груди и кишечника (NSABP) C -07 в 2007 г. (Kuebler et al.2007), показали, что добавление оксалиплатина к схеме приема фторурацила (FU) в сочетании с лейковорином (LV) привело к значительному улучшению 3-летней выживаемости без признаков заболевания (DFS). FOLFOX увеличил общую выживаемость в исследовании MOSAIC (Andre et al. 2009). После этих результатов 12 циклов FOLFOX [фолиновая кислота (лейковорин), фторурацил и оксалиплатин] стали стандартной схемой адъюванта для лечения рака толстой кишки III стадии.

Несмотря на эффективность лечения FOLFOX при раке толстой кишки III стадии, это лечение приводит к значительному увеличению стоимости, токсичности и неудобствам.В частности, клинически значимой проблемой является индуцированная оксалиплатином кумулятивная дозозависимая нейротоксичность. О периферической невропатии сообщалось у 92,1% пациентов, получавших лечение, а частота нейротоксичности 3 степени через 1 год после завершения оценивалась в 12% в исследовании MOSAIC. Примерно 50% пациентов страдали нейротоксичностью 1 или 2 степени на второй год после лечения (Andre et al. 2004, 2009).

Предыдущие исследования показали, что нейротоксичность, вызванная оксалиплатином, проявляется при кумулятивной дозе 785-850 мг / м. ², (de Gramont et al.2000; Гротей и др. 2000; Grothey 2005), что соответствует 8–10 циклу FOLFOX. Мы хотели изучить, можно ли сократить количество циклов FOLFOX, чтобы уменьшить связанную с ней нейротоксичность, сохраняя при этом эффекты лечения для выживания. Еще ни одно испытание не сравнивало разное количество циклов FOLFOX. Однако в исследованиях MOSAIC и NSABP C-07 были сделаны некоторые выводы относительно дозировки оксалиплатина (Andre et al. 2009; Kuebler et al. 2007). В исследовании MOSAIC средняя доза оксалиплатина, полученная на пациента в группе FOLFOX4, составляла 810 мг / м ²,79.4% от дозы протокола 12-го цикла (1020 мг / м ²). В группе FLOX исследования NSABP C-07 средняя доза оксалиплатина составляла 677 мг / м ², 88,5% от дозы по протоколу 9 циклов (765 мг / м ²). Средняя доза группы NSAPBP C-07 FLOX составляла 66,4% от 12-цикловой дозы.

Если уменьшенное количество циклов FOLFOX может иметь такое же преимущество в отношении выживаемости и уменьшение побочных эффектов, это будет полезно как для пациентов, так и для медицинских работников. Наша цель — посредством ретроспективного обзора оценить количество циклов адъювантного FOLFOX, которые необходимы для достижения положительных результатов в отношении выживаемости пациентов с раком толстой кишки III стадии.

Результаты

Всего 692 последовательных случая колоректального рака III стадии были собраны в разделе базы данных колоректальной хирургии в больнице общего профиля для ветеранов Тайбэя. Среди них 210 случаев были исключены из-за неадекватных данных или отсутствия последующего наблюдения, 49 были исключены из-за отсутствия какой-либо химиотерапии и 220 были исключены из-за получения химиотерапии, отличной от FOLFOX. В результате было проанализировано 213 случаев пациентов с аденокарциномой толстой кишки III стадии, получавших адъювант mFOLFOX6.В таблице приведены демографические данные. Среди исследуемой популяции со средним возрастом 61,7 года преобладали мужчины (54,5%), низкий предоперационный КЭА (<5 нг / мл; 61,5%), pT1–3 (90,6%), pN1 (60,1%). ) и левой локализации ободочной кишки (59,6%). Также были высокие показатели хорошо- или умеренно дифференцированных опухолей (88,3%), пациенты, получавшие адъювантную химиотерапию в течение 8 недель после операции (95,3%), пациенты, у которых было удалено более 12 лимфатических узлов (91,1%), и пациенты с оценка статуса работы ECOG 0 (90.6%).

Таблица 1

Демографические данные пациентов

без болезней Обструкция / Перфорация Уровень гистопатологии CEA %30% средний период было 54,0 мес. Частота рецидивов составила 26,3%. 5-летняя ОС составила 77,9%, а 3-летняя DFS — 76,7%.

В таблице показан кумулятивный процент пациентов, прошедших каждый цикл химиотерапии. Сто восемнадцать пациентов (55.4%) завершили полные 12 циклов. Из 95 пациентов (44,6%), не завершивших полные циклы (CFC), 81 пациент (85,3%) получил химиотерапию на основе 5-FU в качестве заместительной химиотерапии через пероральное или внутривенное введение.

Таблица 2

Пациенты завершают каждый цикл FOLFOX

Пол
Мужчины	114	54,50%
Женщина	99	45,50%
Медиана (диапазон)	61,65	29–88
<70	152	71,40%
≥70	61	28.60%
Состояние производительности
0	193	90.60%
1	17	8.00%
2	3 период наблюдения (мес.)	54.03
5-летняя выживаемость	77.90%
5-летняя выживаемость при раке	82.20%
3 года	76.70%
Частота рецидивов	26,30%
Патологическая стадия
pT классификация
pT1–3			9,40%
pN классификация
pN1	128	60,10%
pN2	85	39.90%
Локализация опухоли
Правая	85	40,40%
Левая	128	59.60%

Хорошо и умеренно дифференцированный	188	88,30%
Плохо дифференцированный	22	10.30%
Отсутствует	3	1,40%
Уровень CEA до операции
CEA> 5	70	32,9%
Отсутствует	12	5,6%
Время до химиотерапии (недели)
≥8	10	4,70%

Лимфатические узлы собраны
Лимфатические узлы <12	19	8.90%
Лимфатические узлы ≥12	194	91,10%

2 9050 12

Циклы FOLFOX		(%)	Совокупный процент (%)
Всего	213 1	9	4.2	4,2
2	5	2,3	6,6
3	6	2,8	9,4
4	3	5	5	2,3	15,5
6	29	13,6	29,1
7	5	2,3		35,7
9	7	3,3	39,0
10	10	4,7	43,7
11 2		118	55,4	100,0

Для общей выживаемости (OS) пациентов с колоректальным раком (рис.) Тенденция очевидна. Существенная разница была отмечена при сравнении групп пациентов, получивших не менее 8 циклов, и пациентов, получивших менее 8 циклов.При различении групп с использованием условий более 8 циклов значение p резко уменьшилось и колебалось около 0,05, при использовании 9 циклов, что дало p = 0,07, и использовании 12 циклов, что привело к p = 0,06. Многофакторный анализ выживаемости пациентов, стратифицированных в соответствии с 8 циклами лечения (таблица), включая pT, ECOG, количество лимфатических узлов и перфорацию / обструкцию, показал, что номер цикла лечения является единственным независимым прогностическим фактором (p = 0,04).

p-значение и отношение рисков с 95% доверительным интервалом пациентов, стратифицированных по каждому циклу лечения для общей выживаемости

Таблица 3

Многомерный анализ выживаемости пациентов, стратифицированных в соответствии с 8 циклами лечения для общей выживаемости

Пол (мужчина по сравнению с женщиной) Стадия Т (4 против 1–3) Циклы FOLFOX (≥8 против <8)99 0.75–12,89

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p
1.13	0,62–2,04	0,7
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	1,22	0,65–2,23	0,53		1,77	0,79–3,97	0,17	1,21	0,51–2,89	0,67
Стадия N (2 против 1)	1,31	0.37
Гистопатологический уровень (плохо дифференцированный по сравнению с хорошо, умеренно дифференцированный)	1,51	0,78 –5,23	0,35						справа слева)	1,1	0,61–1,98	0,76
Предоперационная КЭА (≥ 5 против <5)	0,9	0,46–1.75	0,76
Состояние производительности (1 и 2 по сравнению с 0)	2,08	0,93–4,66	0,08	1,91	0,83–65019
0,54	0,30–0,99	0,043	0,52	0,28–0,97	0,038
Лимфатические узлы (≥12 против <12)
0,12	2,9	0,68–12,31	0,15
Время до лечения (≥8 и <8 недель)	1,71	0,61–4,79	0,31
Перфорация или непроходимость	1,92	0,99–3,73	0,053	1,41	0,68–2,93	0,36

Для выживаемости без болезней (DFS) была отмечена значительная разница (Рис. При сравнении групп пациентов, получивших не менее 7 циклов, и групп пациентов, получивших менее 7 циклов, значимость сохранялась для увеличения числа циклов до 12.Многофакторный анализ выживаемости пациентов, стратифицированных в соответствии с 7 циклами лечения (таблица), включая время до химиотерапии, выявил номер цикла как единственный независимый прогностический фактор (p = 0,048).

p-значение и отношение рисков с 95% доверительным интервалом пациентов, стратифицированных по каждому циклу лечения для выживаемости без болезни

Таблица 4

Многомерный анализ выживаемости пациентов, стратифицированных в соответствии с 7 циклами лечения для выживаемости без заболевания

9019 9019 Пол 9049 женщина) Стадия Т (4 против 1–3) по сравнению с неделями (время до лечения) ) 9047 9019

Номер цикла имеет значение. Это исследование показывает, что для повышения выживаемости пациентов с раком толстой кишки III стадии адъювантным лечением FOLFOX требуется как минимум 7 или 8 циклов. В частности, для преимуществ ОС требуется 8 циклов, а для преимуществ DFS — 7 циклов.Весьма вероятно, что эти преимущества OS и DFS также предоставляются пациентам, которые прошли до 12 циклов.

Первоначальная демонстрация эффективности адъювантной терапии 5-ФУ плюс левамизол была основана на исследовании 12-месячного лечения пациентов с раком толстой кишки (Moertel et al. 1990). Последующие исследования подтвердили, что 6-месячное лечение привело к аналогичным эффектам (Haller et al. 2005; Andre et al. 2003, 2007), а 3-месячная длительная венозная инфузия 5-ФУ оказалась столь же эффективной, как и 6-месячная стандартная болюсная терапия. 5-ФУ / лейковорин и значительно менее токсичен (Chau et al.2005). Что касается FOLFOX, наши результаты показывают, что лечение должно проводиться как можно большим количеством курсов до полного курса, а если это невозможно, следует провести как минимум 7 циклов. Однако, как указывалось ранее, раздражающий побочный эффект нейротоксичности FOLFOX проявляется при введении 8–10 цикла. Этот период времени является критическим для получения или потери преимуществ для выживания. Хотя серия лечения с меньшим количеством циклов показала некоторый потенциал для уменьшения этой нейротоксичности (Hosokawa et al.2012; Milla et al. 2009), недавние исследования не показали какой-либо убедительной пользы (Oki et al. 2015; Pachman et al. 2015; Zimmerman et al. 2015; Loprinzi et al. 2014) даже на молекулярной основе (Ruzzo et al. 2014). Это все еще проблема, которую предстоит решить. Любая «выжидательная» политика для уменьшения побочных эффектов должна быть оценена на более широкой когорте пациентов (Kochi et al. 2011). Наши результаты указывают на важность лечения, снижающего вероятность побочных эффектов. Это должно быть проверено на прочной основе.

Уровень CFC пациентов в этом исследовании составил 55,9%, что ниже, чем 74,7% в исследовании MOSAIC. Тем не менее, 6-летняя частота OS (72,6%) и 3-летняя DFS (75,6%) наших пациентов близки к данным исследования MOSAIC (72,9 и 78,2% соответственно). В исследовании NSABP C-07 трехлетний DFS составил 76,1% для группы FLOX (Andre et al. 2004; Kuebler et al. 2007). Однако оба исследования включали пациентов с раком толстой кишки II стадии, у которых польза от адъювантной химиотерапии невелика, а исход выживаемости был более благоприятным.Этот показатель CFC для пациентов со стадией III аналогичен таковому в другой когорте американских ветеранов пациентов с колоректальным раком III стадии (58%) (Aspinall et al. 2015). Более 90% пациентов после разрыва оксалиплатина получали поддерживающее лечение. Циклы поддерживающего лечения не включались в общие накопительные циклы. Возможно, в этом причина нашего хорошего результата.

Мы действительно собрали причины прекращения приема оксалиплатина. Половина (50,5%) была связана с непереносимостью неблагоприятного воздействия. Остальные 23 объясняются желанием врачей заранее избежать побочных эффектов.2%. Прогрессирование заболевания заставило переключиться на другой режим объяснили еще 16.8. Остальные 9,5% составили желание пациентов прекратить лечение без видимых причин.

Это ретроспективное небольшое популяционное исследование имело много недостатков. Эти сравнения при определенных количествах циклов отсечения представляют собой сравнения разнородных популяций: всех пациентов, получивших меньше определенного количества циклов, по сравнению с пациентами, получившими больше этого количества. Это не прямое сравнение двух разных номеров цикла.Это произошло потому, что у нас была небольшая группа пациентов, удовлетворяющих критериям включения. Кроме того, здесь не учитывалась кумулятивная интенсивность дозы. Мы согласны с тем, что если бы он был проанализирован, это укрепило бы наше исследование. Недавно Kumar et al. (2015) опубликовали отчет, в котором они использовали аналогичный метод анализа в течение аналогичного периода и показали, что раннее прекращение приема FOLFOX (цикл FOLFOX, ≥10 против <10) не было связано с различиями в результатах выживаемости. Они также упомянули аналогичные результаты после титрования номера цикла на 9 и 11.Их преимущество в выживаемости сохранялось при рассмотрении количества циклов лечения как непрерывной переменной при оценке выживаемости. У нас нет хорошего объяснения этому противоположному выводу. Анализируя демографическое распределение, мы обнаружили, что основная разница в данных о пациентах заключалась в том, что их популяция в 2 раза превышала нашу. Однако не было информации о соотношении, выполняющем каждый цикл. Более высокий процент наших пациентов получил химиотерапию в течение 8 недель после операции.

Дополнительно, с показателем CFC 55,4%, сравнение будет более взвешенным в отношении пациентов, получающих большее количество циклов FOLFOX. Это может быть основной причиной стойких существенных различий вплоть до последнего цикла. Другой важный возможный фактор заключается в том, что 85,6% тех, кто не получал CFC, получали другие заменители на основе 5-FU, которые вводились перорально или внутривенно для завершения запланированного курса. Это не было включено в анализ. Все эти потенциальные проблемы могут быть связаны с ретроспективным исследованием.

В настоящее время в рамках международного сотрудничества по оценке продолжительности адъювантной химиотерапии (IDEA) проводится проспективный анализ, объединяющий несколько рандомизированных испытаний FOLFOX (6 против 12 циклов) или капецитабина плюс оксалиплатин (XELOX) (4 против 8 циклов) для стадии III. лечение рака толстой кишки (Андре и др., 2013). Исследователи хотят оценить, не уступает ли половина стандартного числа циклов полному дополнению циклов лечения по отношению к 3-летнему DFS. Однако наши результаты показывают, что для получения преимущества DFS может потребоваться как минимум 7 циклов.

В заключение, количество введенных адъювантных циклов FOLFOX имеет значение при терапии рака толстой кишки III стадии. Для увеличения ОС необходимо не менее 8 циклов, а для продления DFS — 7 циклов. Преимущества DFS также присутствуют для пациентов, получивших больше курсов химиотерапии до полного курса.

Методы

Условия исследования и популяция

Это когортное исследование с ретроспективным наблюдением пациентов, пролеченных в период с июня 2005 года по июнь 2012 года. Случаи были извлечены из раздела базы данных колоректальной хирургии в больнице общего профиля для ветеранов Тайбэя.Были выявлены случаи аденокарциномы толстой кишки III стадии, у которых пациенты подвергались лечебной резекции и адъювантной химиотерапии FOLFOX. Участок первичной опухоли толстой кишки был определен как область от слепой кишки до сигмовидной кишки, за исключением прямой кишки и ректо-сигмовидного перехода. Ни один из пациентов не получал неоадъювантную химиотерапию или лучевую терапию.

Пациенты наблюдались до июня 2015 года. Стандартный график наблюдения был установлен с интервалом в 3 месяца до 2 лет, с 6-месячными интервалами до 5 лет, а затем ежегодно.Во время последующих посещений были собраны все соответствующие данные. Пациент с потерей наблюдения был исключен.

Метод Восточной совместной онкологической группы (ECOG) использовался для количественной оценки общего состояния здоровья (Sargent et al. 2005).

Все пациенты подписали информированное согласие на включение в базу данных. Это исследование было одобрено местным комитетом по обследованию и поведенческой этике.

Режимы химиотерапии

Был принят модифицированный режим FOLFOX6 (mFOLFOX6). Оксалиплатин вводили путем 2-часовой внутривенной инфузии (IVI) в дозе 85 мг / м. ².Затем лейковорин вводили через 2-часовую IVI в дозе 400 мг / м ², затем болюсно 5-ФУ в дозе 400 мг / м ² в 1-й день, а затем 5-ФУ вводили. вводили через 46-48-часовой IVI в дозе 2400 мг / м ², начиная с первого дня. Следующий цикл был назначен на 2 недели позже.

Первичные критерии оценки исходов

Первичные исходы включали общую выживаемость (OS) и выживаемость без признаков заболевания (DFS). ОС определялась как время от дня операции до смерти по любой причине.DFS был определен как время от дня операции до рецидива рака толстой кишки или смерти, в зависимости от того, что наступило раньше. Ранее трехлетний DFS использовался в качестве суррогатного маркера OS в клинических испытаниях адъювантной химиотерапии рака толстой кишки (Sargent et al. 2005).

Статистический анализ

Для анализа были собраны общие клинико-патологические данные, включая возраст, пол, предоперационный карциноэмбриональный антиген (CEA), детальное определение стадии pT и pN, место опухоли, обструкцию / перфорацию, дифференциацию, количество лимфатических узлов (установлено на 12), и статус производительности ECOG, и если получать химиотерапию в течение 8 недель.Для определения статистической значимости использовались метод Каплана-Мейера (первичный анализ) и сравнение выживаемости со стратифицированным двусторонним лог-ранговым тестом. Случаи были стратифицированы по количеству циклов FOLFOX, которые прошли пациенты. В порядке возрастания количества циклов титрования анализ выживаемости проводился между всеми случаями, превышающими определенный номер цикла (включительно), и всеми случаями, находящимися ниже этого номера цикла. Если значительная разница была достигнута при определенном номере цикла, для каждого демографического фактора, включая количество введенных циклов, выполнялась одномерная регрессия Кокса.Далее была проведена многомерная регрессия Кокса со всеми этими факторами, что привело к p <0,2, чтобы определить, был ли этот номер цикла независимым прогностическим фактором. Статистический анализ проводился с использованием SPSS, версия 22 (IBM Corp. Armonk, Нью-Йорк, США). Значимость была установлена на уровне p <0,05.

Вклад авторов

YJT: сбор данных, анализ и интерпретация данных, написание рукописи и утверждение окончательной версии статьи. JKL, WSC и JKJ: концепция и дизайн исследования, предоставление учебных материалов или пациентов, сбор данных, пересмотр и утверждение окончательной версии статьи.HWT, CCY и TZL: предоставление учебных материалов или пациентов, сбор данных, пересмотр и утверждение окончательной версии статьи. SHY: Изучите концепцию и дизайн, сбор данных, интерпретацию данных, написание, редактирование и утверждение окончательной версии статьи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарности

Авторы благодарят г-жу Хуэй-Чен Ли, биостатистика отделения экспериментальной хирургии отделения хирургии Тайбэйской больницы для ветеранов за помощь в проведении статистического анализа.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Информация для авторов

И-Цзянь Цай, электронная почта: wt.vog.epthgv@6iastjy.

Джен-Коу Линь, электронная почта: wt.vog.epthgv@nilkj.

Вэй-Шон Чен, электронная почта: wt.vog.epthgv@nehcsw.

Дженг-Кай Цзян, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnaijkj.

Хао-Вэй Дэн, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnetwh.

Чуэ-Чуан Йен, электронная почта: wt.vog.epthgv@neycc.

Цзы-чен Линь, электронная почта: вес.vog.epthgv@nilct.

Шунг-Хаур Ян, телефон: + 886-2-28757544-110, телефон: + 886-2-28755855, электронная почта: wt.vog.epthgv@hsgnay.

Каталожные номера

Андре Т., Колин П., Луве С., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Кольбер Н., Боазис С., Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Бюз М., де Грамонт А. Полумесячный режим по сравнению с ежемесячным режимом приема фторурацила и лейковорина в течение 24 или 36 недель в качестве адъювантной терапии при раке толстой кишки II и III стадии: результаты рандомизированного исследования.J Clin Oncol. 2003. 21 (15): 2896–2903. DOI: 10.1200 / JCO.2003.10.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Бони К., Моунеджи-Будиаф Л., Наварро М., Табернеро Дж., Хикиш Т., Топхэм К., Занинелли М., Клинган П., Бриджуотер Дж., Табах-Фиш И., де Грамонт А. Многоцентровое международное исследование оксалиплатина / 5-фторурацила / лейковорина в адъювантном лечении рака толстой кишки. I оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки. N Engl J Med. 2004. 350 (23): 2343–2351.DOI: 10.1056 / NEJMoa032709. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Куино Э, Луве С., Колин П., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Лледо G, Raoul Y, Debrix I, Buyse M, de Gramont A. Исследование фазы III, сравнивающее полумесячный режим с ежемесячным режимом фторурацила и лейковорина в качестве адъювантного лечения для пациентов с раком толстой кишки II и III стадии: окончательные результаты GERCOR C96.1. J Clin Oncol. 2007. 25 (24): 3732–3738. DOI: 10.1200 / JCO.2007.12.2234. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T., Topham C, Bonetti A, Clingan P, Bridgewater J, Rivera F, de Gramont A. Повышение общей выживаемости с оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки II или III стадии в исследовании MOSAIC. J Clin Oncol. 2009. 27 (19): 3109–3116. DOI: 10.1200 / JCO.2008.20.6771. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Ивсон Т., Лабианка Р., Мейерхардт Дж. А., Суглакос И., Йошино Т., Пол Дж., Собреро А., Тайеб Дж., Шилдс А. Ф., Оцу А., Гротей А., Сарджент Д. Д. , для ISC Сотрудничество IDEA (международная оценка продолжительности адъювантной химиотерапии): проспективный комбинированный анализ испытаний фазы III, изучающих продолжительность адъювантной терапии с режимом FOLFOX (FOLFOX4 или модифицированный FOLFOX6) или XELOX (3 против 6 месяцев) для пациентов со стадией III рак толстой кишки: дизайн исследования и текущее состояние.Curr Colorectal Cancer Rep., 2013; 9: 261–269. DOI: 10.1007 / s11888-013-0181-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Aspinall SL, Good CB, Zhao X, Cunningham FE, Heron BB, Geraci M, Passero V, Stone RA, Smith KJ, Rogers R, Shields J, Сарторе М., Бойл Д.П., Джиберти С., Шимански Дж., Смит Д., Ха А, Сешнс Дж., Депчински С., Фишко С., Молина I, Лепир Т., Жан С., Круз-Диас Л., Мотта Дж., Кальдерон-Варгас Р., Маланд J, Киф С., Тагу М., Леоне А., Гловак Б., Каплан Б., Косгриф С., Кастер Л., Тонну-Михара И., Нгуен К., Кармайкл Дж., Клиффорд Л., Лу К., Чатта Г.Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки III стадии: относительная интенсивность дозы и выживаемость среди ветеранов. BMC Рак. 2015; 15:62. DOI: 10.1186 / s12885-015-1038-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Чау И., Норман А.Р., Каннингем Д., Тейт Д., Росс П.Дж., Айвсон Т., Хилл М., Хикиш Т., Лофтс Ф, Джодрелл Д., Уэбб А., Оутс-младший. Рандомизированное сравнение между 6-месячным болюсным введением фторурацила / лейковорина и 12-недельным длительным венозным вливанием фторурацила в качестве адъювантного лечения колоректального рака.Энн Онкол. 2005. 16 (4): 549–557. DOI: 10.1093 / annonc / mdi116. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, Boni C, Cortes-Funes H, Cervantes A, Freyer G, Papamichael D, Le Bail N, Louvet C, Hendler D, de Braud F, Wilson C, Morvan F, Bonetti A. Лейковорин и фторурацил с оксалиплатином или без него в качестве лечения первой линии при распространенном колоректальном раке. J Clin Oncol. 2000. 18 (16): 2938–2947. [PubMed] [Google Scholar]
Гроти А.Клиническое лечение нейротоксичности, связанной с оксалиплатином. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5 (Приложение 1): S38 – S46. DOI: 10.3816 / CCC.2005.s.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Grothey AB, Deschler B, Kroening H, et al (2000) Исследование фазы III болюсного введения 5-фторурацила (5-FU) / фолиновой кислоты (FA) (Mayo) против еженедельная 24-часовая инфузия высокой дозы 5-FU / FA + оксалиплатин (OXA) при распространенном колоректальном раке (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol 21 (129a)
Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, O’Rourke MA, Frontiera MS, Jackson DV, Mayer RJ.Исследование фазы III фторурацила, лейковорина и левамизола при раке толстой кишки II и III стадии высокого риска: окончательный отчет Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8671–8678. DOI: 10.1200 / JCO.2004.00.5686. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Хосокава А., Огава К., Андо Т., Сузуки Н., Уэда А., Кадзиура С., Кобаяси Й., Цукиока Й., Хорикава Н., Ябушита К., Фукуока Дж., Сугияма Т. Превентивный эффект традиционной японской медицины по нейротоксичности FOLFOX при метастатическом колоректальном раке: многоцентровое ретроспективное исследование.Anticancer Res. 2012. 32 (7): 2545–2550. [PubMed] [Google Scholar]
Kochi M, Ichikawa W., Meguro E, Shibata H, Fukui T., Nagase M, Hoshino Y, Takeuchi M, Fujii M, Nakajima T. Исследование FOLFOX4, фаза II, с принципом «ждать и идти» стратегия в качестве лечения первой линии метастатического колоректального рака. Cancer Chemother Pharmacol. 2011. 68 (5): 1215–1222. DOI: 10.1007 / s00280-011-1605-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, Petrelli NJ, Findlay MP, Seay TE, Atkins JN, Zapas JL, Goodwin JW, Ференбахер Л., Раманатан Р.К., Конли Б.А., Флинн П.Дж., Соори Дж., Колман Л.К., Левин Е.А., Ланье К.С., Вольмарк Н.Оксалиплатин в сочетании с еженедельным болюсным фторурацилом и лейковорином в качестве хирургической адъювантной химиотерапии для рака толстой кишки II и III стадии: результаты NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007. 25 (16): 2198–2204. DOI: 10.1200 / JCO.2006.08.2974. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Кумар А., Пейшото Р. Д., Кеннеке Х. Ф., Ренуф Д. Дж., Лим Х. Дж., Гилл С., Спирс С. К., Чунг В. Я. Влияние продолжительности адъювантной химиотерапии FOLFOX на исходы пациентов с раком толстой кишки III стадии. Clin Colorectal Cancer. 2015 [PubMed] [Google Scholar]
Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, Fehrenbacher L, Flynn KA, Atherton P, Seisler D, Qamar R, Lewis GC, Grothey A.Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III внутривенного введения кальция и магния для предотвращения сенсорной нейротоксичности, вызванной оксалиплатином (N08CB / Alliance) J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997–1005. DOI: 10.1200 / JCO.2013.52.0536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Milla P, Airoldi M, Weber G, Drescher A, Jaehde U, Cattel L. Введение восстановленного глутатиона в адъювантном лечении колоректального рака FOLFOX4: влияние на оксалиплатин фармакокинетика, образование аддукта Pt-ДНК и нейротоксичность.Противораковые препараты. 2009. 20 (5): 396–402. DOI: 10.1097 / CAD.0b013e32832a2dc1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ, Ungerleider JS, Emerson WA, Tormey DC, Glick JH, et al. Левамизол и фторурацил для адъювантной терапии резецированной карциномы толстой кишки. N Engl J Med. 1990. 322 (6): 352–358. DOI: 10.1056 / NEJM19
83220602. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
О’Коннелл MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, Wieand HS.Контролируемое испытание фторурацила и низких доз лейковорина в течение 6 месяцев в качестве послеоперационной адъювантной терапии рака толстой кишки. J Clin Oncol. 1997. 15 (1): 246–250. [PubMed] [Google Scholar]
Oki E, Emi Y, Kojima H, Higashijima J, Kato T, Miyake Y, Kon M, Ogata Y, Takahashi K, Ishida H, Saeki H, Sakaguchi Y, Yamanaka T., Kono T. , Tomita N, Baba H, Shirabe K, Kakeji Y, Maehara Y. Профилактический эффект Goshajinkigan на периферическую нейротоксичность терапии FOLFOX (исследование GENIUS): плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование III фазы.Int J Clin Oncol. 2015; 20 (4): 767–775. DOI: 10.1007 / s10147-015-0784-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Pachman DR, Qin R, Seisler DK, Smith EM, Beutler AS, Ta LE, Lafky JM, Wagner-Johnston ND, Ruddy KJ, Dakhil S, Staff NP, Grothey A, Loprinzi CL. Клиническое течение нейропатии, индуцированной оксалиплатином: результаты рандомизированного исследования III фазы N08CB (Альянс) Int J Clin Oncol. 2015; 33 (30): 3416–3422. DOI: 10.1200 / JCO.2014.58.8533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Руццо А., Грациано Ф., Галли Ф., Джакомини Э., Флориани И., Галли Ф., Рулли Э., Лонарди С., Ронзони М., Массидда Б., Загонель В., Pella N, Mucciarini C, Labianca R, Ionta MT, Veltri E, Sozzi P, Barni S, Ricci V, Foltran L, Nicolini M, Biondi E, Bramati A, Turci D, Lazzarelli S, Verusio C, Bergamo F, Sobrero A , Frontini L, Magnani M.Генетические маркеры токсичности адъювантного оксалиплатина и фторпиримидинов в исследовании III фазы TOSCA у пациентов с раком толстой кишки высокого риска. Научный отчет 2014; 4: 6828. DOI: 10,1038 / srep06828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, Gray R, Benedetti JK, Buyse M, Labianca R, Seitz JF, O’Callaghan CJ, Francini G, Grothey A, O’Connell M, Catalano PJ, Blanke CD, Kerr D, Green E, Wolmark N, Andre T., Goldberg RM, De Gramont A. Выживаемость без болезни по сравнению с общей выживаемостью как первичная конечная точка для адъювантных исследований рака толстой кишки: индивидуальные данные пациентов от 20 898 пациентов в 18 рандомизированных исследованиях.Int J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8664–8670. DOI: 10.1200 / JCO.2005.01.6071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Уолмарк Н., Рокетт Х., Фишер Б., Викерхэм Д.Л., Редмонд С., Фишер Е.Р., Джонс Дж., Мамунас Е.П., Оре Л., Петрелли Н.Дж. и др. Польза фторурацила, модулированного лейковорином, в качестве адъювантной послеоперационной терапии первичного рака толстой кишки: результаты протокола C-03 Национального хирургического адъювантного проекта молочной железы и кишечника. Int J Clin Oncol. 1993. 11 (10): 1879–1887. [PubMed] [Google Scholar]
Циммерман К., Атертон П.Дж., Пахман Д., Сейслер Д., Вагнер-Джонстон Н., Дахил С., Лафки Дж. М., Цинь Р., Гротей А., Лопринци К.Л.MC11C4: пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование венлафаксина для профилактики нейропатии, вызванной оксалиплатином. Поддерживающая терапия при раке: официальный журнал Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии при раке. 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

сколько циклов достаточно?

Springerplus. 2016; 5 (1): 1318.

, ^1,², ¹, ^1,², ^1,², ^2,³, ^2,³, ¹ и ^1,²

И-Цзянь Цай

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Джен-Коу Линь

Вэй-Шоне Чен

² Школа медицины, Национальный Ян Университет g-Ming, Тайбэй, Тайвань

Jeng-Kai Jiang

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Hao-Wei Teng

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Медицинский отдел Онкология, Отделение онкологии, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Чуэ-Чуан Йен

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение Онкология, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Цзу-чен Линь

Shung-Haur Yang

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение онкологии, Общая больница для ветеранов Тайбэя, Тайбэй, Тайвань

Автор, отвечающий за переписку .

Поступило 9 февраля 2016 г .; Принято 1 августа 2016 г.

Реферат

Назначение

Пациенты и методы

Результаты

Заключение

Ключевые слова: Адъювантная химиотерапия, FOLFOX, рак толстой кишки, оксалиплатин

Предпосылки

Результаты

Таблица 1

Демографические данные пациентов

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p	0.94	0,55–1,62	0,83
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	0,9	0,49–1,65	0,73				1,63	0,70–3,81	0,26
Ступень N (2 против 1)	1,01	0,59–650196 9019
Гистопатологический класс (плохо дифференцированный vs.хорошо, умеренно дифференцированный)	0,73	0,262–2,017	0,539
Площадка (справа и слева)	1,08	0,62–1,86	0,62–1,86
Предоперационная КЭА (≥5 против <5)	0,79	0,42–1,47	0,45
Состояние производительности (1 и 2 против0)	1,07	0,43–0,68	0,89
Циклы FOLFOX (≥7 против <7)	0,56	0,32–0,97	0,32–0,97	–0,996	0,048
Лимфатические узлы (≥12 по сравнению с <12)	0,67	0,300–1,48	0,32
2.22	0,08–6,15	0,12	2,2	0,73–5,64	0,18
Перфорация или непроходимость	1,52	0,78–2,96	0,21

Таблица 2

Пациенты завершают каждый цикл FOLFOX

Пол
Мужчины	114	54,50%
Женщина	99	45,50%
Медиана (диапазон)	61,65	29–88
<70	152	71,40%
≥70	61	28.60%
Состояние производительности
0	193	90.60%
1	17	8.00%
2	3 период наблюдения (мес.)	54.03
5-летняя выживаемость	77.90%
5-летняя выживаемость при раке	82.20%
3 года	76.70%
Частота рецидивов	26,30%
Патологическая стадия
pT классификация
pT1–3			9,40%
pN классификация
pN1	128	60,10%
pN2	85	39.90%
Локализация опухоли
Правая	85	40,40%
Левая	128	59.60%

Хорошо и умеренно дифференцированный	188	88,30%
Плохо дифференцированный	22	10.30%
Отсутствует	3	1,40%
Уровень CEA до операции
CEA> 5	70	32,9%
Отсутствует	12	5,6%
Время до химиотерапии (недели)
≥8	10	4,70%

Лимфатические узлы собраны
Лимфатические узлы <12	19	8.90%
Лимфатические узлы ≥12	194	91,10%

2 9050 12

Циклы FOLFOX		(%)	Совокупный процент (%)
Всего	213 1	9	4.2	4,2
2	5	2,3	6,6
3	6	2,8	9,4
4	3	5	5	2,3	15,5
6	29	13,6	29,1
7	5	2,3		35,7
9	7	3,3	39,0
10	10	4,7	43,7
11 2		118	55,4	100,0

Таблица 3

Пол (мужчина по сравнению с женщиной) Стадия Т (4 против 1–3) Циклы FOLFOX (≥8 против <8)99 0.75–12,89

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p
1.13	0,62–2,04	0,7
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	1,22	0,65–2,23	0,53		1,77	0,79–3,97	0,17	1,21	0,51–2,89	0,67
Стадия N (2 против 1)	1,31	0.37
Гистопатологический уровень (плохо дифференцированный по сравнению с хорошо, умеренно дифференцированный)	1,51	0,78 –5,23	0,35						справа слева)	1,1	0,61–1,98	0,76
Предоперационная КЭА (≥ 5 против <5)	0,9	0,46–1.75	0,76
Состояние производительности (1 и 2 по сравнению с 0)	2,08	0,93–4,66	0,08	1,91	0,83–65019
0,54	0,30–0,99	0,043	0,52	0,28–0,97	0,038
Лимфатические узлы (≥12 против <12)
0,12	2,9	0,68–12,31	0,15
Время до лечения (≥8 и <8 недель)	1,71	0,61–4,79	0,31
Перфорация или непроходимость	1,92	0,99–3,73	0,053	1,41	0,68–2,93	0,36

Таблица 4

9019 9019 Пол 9049 женщина) Стадия Т (4 против 1–3) по сравнению с неделями (время до лечения) ) 9047 9019

Методы

Условия исследования и популяция

Режимы химиотерапии

Первичные критерии оценки исходов

Статистический анализ

Вклад авторов

Благодарности

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Информация для авторов

И-Цзянь Цай, электронная почта: wt.vog.epthgv@6iastjy.

Джен-Коу Линь, электронная почта: wt.vog.epthgv@nilkj.

Вэй-Шон Чен, электронная почта: wt.vog.epthgv@nehcsw.

Дженг-Кай Цзян, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnaijkj.

Хао-Вэй Дэн, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnetwh.

Чуэ-Чуан Йен, электронная почта: wt.vog.epthgv@neycc.

Цзы-чен Линь, электронная почта: вес.vog.epthgv@nilct.

Шунг-Хаур Ян, телефон: + 886-2-28757544-110, телефон: + 886-2-28755855, электронная почта: wt.vog.epthgv@hsgnay.

Каталожные номера

Андре Т., Колин П., Луве С., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Кольбер Н., Боазис С., Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Бюз М., де Грамонт А. Полумесячный режим по сравнению с ежемесячным режимом приема фторурацила и лейковорина в течение 24 или 36 недель в качестве адъювантной терапии при раке толстой кишки II и III стадии: результаты рандомизированного исследования.J Clin Oncol. 2003. 21 (15): 2896–2903. DOI: 10.1200 / JCO.2003.10.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Бони К., Моунеджи-Будиаф Л., Наварро М., Табернеро Дж., Хикиш Т., Топхэм К., Занинелли М., Клинган П., Бриджуотер Дж., Табах-Фиш И., де Грамонт А. Многоцентровое международное исследование оксалиплатина / 5-фторурацила / лейковорина в адъювантном лечении рака толстой кишки. I оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки. N Engl J Med. 2004. 350 (23): 2343–2351.DOI: 10.1056 / NEJMoa032709. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Куино Э, Луве С., Колин П., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Лледо G, Raoul Y, Debrix I, Buyse M, de Gramont A. Исследование фазы III, сравнивающее полумесячный режим с ежемесячным режимом фторурацила и лейковорина в качестве адъювантного лечения для пациентов с раком толстой кишки II и III стадии: окончательные результаты GERCOR C96.1. J Clin Oncol. 2007. 25 (24): 3732–3738. DOI: 10.1200 / JCO.2007.12.2234. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T., Topham C, Bonetti A, Clingan P, Bridgewater J, Rivera F, de Gramont A. Повышение общей выживаемости с оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки II или III стадии в исследовании MOSAIC. J Clin Oncol. 2009. 27 (19): 3109–3116. DOI: 10.1200 / JCO.2008.20.6771. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Ивсон Т., Лабианка Р., Мейерхардт Дж. А., Суглакос И., Йошино Т., Пол Дж., Собреро А., Тайеб Дж., Шилдс А. Ф., Оцу А., Гротей А., Сарджент Д. Д. , для ISC Сотрудничество IDEA (международная оценка продолжительности адъювантной химиотерапии): проспективный комбинированный анализ испытаний фазы III, изучающих продолжительность адъювантной терапии с режимом FOLFOX (FOLFOX4 или модифицированный FOLFOX6) или XELOX (3 против 6 месяцев) для пациентов со стадией III рак толстой кишки: дизайн исследования и текущее состояние.Curr Colorectal Cancer Rep., 2013; 9: 261–269. DOI: 10.1007 / s11888-013-0181-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Aspinall SL, Good CB, Zhao X, Cunningham FE, Heron BB, Geraci M, Passero V, Stone RA, Smith KJ, Rogers R, Shields J, Сарторе М., Бойл Д.П., Джиберти С., Шимански Дж., Смит Д., Ха А, Сешнс Дж., Депчински С., Фишко С., Молина I, Лепир Т., Жан С., Круз-Диас Л., Мотта Дж., Кальдерон-Варгас Р., Маланд J, Киф С., Тагу М., Леоне А., Гловак Б., Каплан Б., Косгриф С., Кастер Л., Тонну-Михара И., Нгуен К., Кармайкл Дж., Клиффорд Л., Лу К., Чатта Г.Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки III стадии: относительная интенсивность дозы и выживаемость среди ветеранов. BMC Рак. 2015; 15:62. DOI: 10.1186 / s12885-015-1038-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Чау И., Норман А.Р., Каннингем Д., Тейт Д., Росс П.Дж., Айвсон Т., Хилл М., Хикиш Т., Лофтс Ф, Джодрелл Д., Уэбб А., Оутс-младший. Рандомизированное сравнение между 6-месячным болюсным введением фторурацила / лейковорина и 12-недельным длительным венозным вливанием фторурацила в качестве адъювантного лечения колоректального рака.Энн Онкол. 2005. 16 (4): 549–557. DOI: 10.1093 / annonc / mdi116. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, Boni C, Cortes-Funes H, Cervantes A, Freyer G, Papamichael D, Le Bail N, Louvet C, Hendler D, de Braud F, Wilson C, Morvan F, Bonetti A. Лейковорин и фторурацил с оксалиплатином или без него в качестве лечения первой линии при распространенном колоректальном раке. J Clin Oncol. 2000. 18 (16): 2938–2947. [PubMed] [Google Scholar]
Гроти А.Клиническое лечение нейротоксичности, связанной с оксалиплатином. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5 (Приложение 1): S38 – S46. DOI: 10.3816 / CCC.2005.s.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Grothey AB, Deschler B, Kroening H, et al (2000) Исследование фазы III болюсного введения 5-фторурацила (5-FU) / фолиновой кислоты (FA) (Mayo) против еженедельная 24-часовая инфузия высокой дозы 5-FU / FA + оксалиплатин (OXA) при распространенном колоректальном раке (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol 21 (129a)
Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, O’Rourke MA, Frontiera MS, Jackson DV, Mayer RJ.Исследование фазы III фторурацила, лейковорина и левамизола при раке толстой кишки II и III стадии высокого риска: окончательный отчет Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8671–8678. DOI: 10.1200 / JCO.2004.00.5686. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Хосокава А., Огава К., Андо Т., Сузуки Н., Уэда А., Кадзиура С., Кобаяси Й., Цукиока Й., Хорикава Н., Ябушита К., Фукуока Дж., Сугияма Т. Превентивный эффект традиционной японской медицины по нейротоксичности FOLFOX при метастатическом колоректальном раке: многоцентровое ретроспективное исследование.Anticancer Res. 2012. 32 (7): 2545–2550. [PubMed] [Google Scholar]
Kochi M, Ichikawa W., Meguro E, Shibata H, Fukui T., Nagase M, Hoshino Y, Takeuchi M, Fujii M, Nakajima T. Исследование FOLFOX4, фаза II, с принципом «ждать и идти» стратегия в качестве лечения первой линии метастатического колоректального рака. Cancer Chemother Pharmacol. 2011. 68 (5): 1215–1222. DOI: 10.1007 / s00280-011-1605-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, Petrelli NJ, Findlay MP, Seay TE, Atkins JN, Zapas JL, Goodwin JW, Ференбахер Л., Раманатан Р.К., Конли Б.А., Флинн П.Дж., Соори Дж., Колман Л.К., Левин Е.А., Ланье К.С., Вольмарк Н.Оксалиплатин в сочетании с еженедельным болюсным фторурацилом и лейковорином в качестве хирургической адъювантной химиотерапии для рака толстой кишки II и III стадии: результаты NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007. 25 (16): 2198–2204. DOI: 10.1200 / JCO.2006.08.2974. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Кумар А., Пейшото Р. Д., Кеннеке Х. Ф., Ренуф Д. Дж., Лим Х. Дж., Гилл С., Спирс С. К., Чунг В. Я. Влияние продолжительности адъювантной химиотерапии FOLFOX на исходы пациентов с раком толстой кишки III стадии. Clin Colorectal Cancer. 2015 [PubMed] [Google Scholar]
Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, Fehrenbacher L, Flynn KA, Atherton P, Seisler D, Qamar R, Lewis GC, Grothey A.Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III внутривенного введения кальция и магния для предотвращения сенсорной нейротоксичности, вызванной оксалиплатином (N08CB / Alliance) J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997–1005. DOI: 10.1200 / JCO.2013.52.0536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Milla P, Airoldi M, Weber G, Drescher A, Jaehde U, Cattel L. Введение восстановленного глутатиона в адъювантном лечении колоректального рака FOLFOX4: влияние на оксалиплатин фармакокинетика, образование аддукта Pt-ДНК и нейротоксичность.Противораковые препараты. 2009. 20 (5): 396–402. DOI: 10.1097 / CAD.0b013e32832a2dc1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ, Ungerleider JS, Emerson WA, Tormey DC, Glick JH, et al. Левамизол и фторурацил для адъювантной терапии резецированной карциномы толстой кишки. N Engl J Med. 1990. 322 (6): 352–358. DOI: 10.1056 / NEJM19
83220602. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
О’Коннелл MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, Wieand HS.Контролируемое испытание фторурацила и низких доз лейковорина в течение 6 месяцев в качестве послеоперационной адъювантной терапии рака толстой кишки. J Clin Oncol. 1997. 15 (1): 246–250. [PubMed] [Google Scholar]
Oki E, Emi Y, Kojima H, Higashijima J, Kato T, Miyake Y, Kon M, Ogata Y, Takahashi K, Ishida H, Saeki H, Sakaguchi Y, Yamanaka T., Kono T. , Tomita N, Baba H, Shirabe K, Kakeji Y, Maehara Y. Профилактический эффект Goshajinkigan на периферическую нейротоксичность терапии FOLFOX (исследование GENIUS): плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование III фазы.Int J Clin Oncol. 2015; 20 (4): 767–775. DOI: 10.1007 / s10147-015-0784-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Pachman DR, Qin R, Seisler DK, Smith EM, Beutler AS, Ta LE, Lafky JM, Wagner-Johnston ND, Ruddy KJ, Dakhil S, Staff NP, Grothey A, Loprinzi CL. Клиническое течение нейропатии, индуцированной оксалиплатином: результаты рандомизированного исследования III фазы N08CB (Альянс) Int J Clin Oncol. 2015; 33 (30): 3416–3422. DOI: 10.1200 / JCO.2014.58.8533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Руццо А., Грациано Ф., Галли Ф., Джакомини Э., Флориани И., Галли Ф., Рулли Э., Лонарди С., Ронзони М., Массидда Б., Загонель В., Pella N, Mucciarini C, Labianca R, Ionta MT, Veltri E, Sozzi P, Barni S, Ricci V, Foltran L, Nicolini M, Biondi E, Bramati A, Turci D, Lazzarelli S, Verusio C, Bergamo F, Sobrero A , Frontini L, Magnani M.Генетические маркеры токсичности адъювантного оксалиплатина и фторпиримидинов в исследовании III фазы TOSCA у пациентов с раком толстой кишки высокого риска. Научный отчет 2014; 4: 6828. DOI: 10,1038 / srep06828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, Gray R, Benedetti JK, Buyse M, Labianca R, Seitz JF, O’Callaghan CJ, Francini G, Grothey A, O’Connell M, Catalano PJ, Blanke CD, Kerr D, Green E, Wolmark N, Andre T., Goldberg RM, De Gramont A. Выживаемость без болезни по сравнению с общей выживаемостью как первичная конечная точка для адъювантных исследований рака толстой кишки: индивидуальные данные пациентов от 20 898 пациентов в 18 рандомизированных исследованиях.Int J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8664–8670. DOI: 10.1200 / JCO.2005.01.6071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Уолмарк Н., Рокетт Х., Фишер Б., Викерхэм Д.Л., Редмонд С., Фишер Е.Р., Джонс Дж., Мамунас Е.П., Оре Л., Петрелли Н.Дж. и др. Польза фторурацила, модулированного лейковорином, в качестве адъювантной послеоперационной терапии первичного рака толстой кишки: результаты протокола C-03 Национального хирургического адъювантного проекта молочной железы и кишечника. Int J Clin Oncol. 1993. 11 (10): 1879–1887. [PubMed] [Google Scholar]
Циммерман К., Атертон П.Дж., Пахман Д., Сейслер Д., Вагнер-Джонстон Н., Дахил С., Лафки Дж. М., Цинь Р., Гротей А., Лопринци К.Л.MC11C4: пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование венлафаксина для профилактики нейропатии, вызванной оксалиплатином. Поддерживающая терапия при раке: официальный журнал Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии при раке. 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

сколько циклов достаточно?

Springerplus. 2016; 5 (1): 1318.

, ^1,², ¹, ^1,², ^1,², ^2,³, ^2,³, ¹ и ^1,²

И-Цзянь Цай

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Джен-Коу Линь

Вэй-Шоне Чен

² Школа медицины, Национальный Ян Университет g-Ming, Тайбэй, Тайвань

Jeng-Kai Jiang

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Hao-Wei Teng

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Медицинский отдел Онкология, Отделение онкологии, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Чуэ-Чуан Йен

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение Онкология, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Цзу-чен Линь

Shung-Haur Yang

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение онкологии, Общая больница для ветеранов Тайбэя, Тайбэй, Тайвань

Автор, отвечающий за переписку .

Поступило 9 февраля 2016 г .; Принято 1 августа 2016 г.

Реферат

Назначение

Пациенты и методы

Результаты

Заключение

Ключевые слова: Адъювантная химиотерапия, FOLFOX, рак толстой кишки, оксалиплатин

Предпосылки

Результаты

Таблица 1

Демографические данные пациентов

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p	0.94	0,55–1,62	0,83
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	0,9	0,49–1,65	0,73				1,63	0,70–3,81	0,26
Ступень N (2 против 1)	1,01	0,59–650196 9019
Гистопатологический класс (плохо дифференцированный vs.хорошо, умеренно дифференцированный)	0,73	0,262–2,017	0,539
Площадка (справа и слева)	1,08	0,62–1,86	0,62–1,86
Предоперационная КЭА (≥5 против <5)	0,79	0,42–1,47	0,45
Состояние производительности (1 и 2 против0)	1,07	0,43–0,68	0,89
Циклы FOLFOX (≥7 против <7)	0,56	0,32–0,97	0,32–0,97	–0,996	0,048
Лимфатические узлы (≥12 по сравнению с <12)	0,67	0,300–1,48	0,32
2.22	0,08–6,15	0,12	2,2	0,73–5,64	0,18
Перфорация или непроходимость	1,52	0,78–2,96	0,21

Таблица 2

Пациенты завершают каждый цикл FOLFOX

Пол
Мужчины	114	54,50%
Женщина	99	45,50%
Медиана (диапазон)	61,65	29–88
<70	152	71,40%
≥70	61	28.60%
Состояние производительности
0	193	90.60%
1	17	8.00%
2	3 период наблюдения (мес.)	54.03
5-летняя выживаемость	77.90%
5-летняя выживаемость при раке	82.20%
3 года	76.70%
Частота рецидивов	26,30%
Патологическая стадия
pT классификация
pT1–3			9,40%
pN классификация
pN1	128	60,10%
pN2	85	39.90%
Локализация опухоли
Правая	85	40,40%
Левая	128	59.60%

Хорошо и умеренно дифференцированный	188	88,30%
Плохо дифференцированный	22	10.30%
Отсутствует	3	1,40%
Уровень CEA до операции
CEA> 5	70	32,9%
Отсутствует	12	5,6%
Время до химиотерапии (недели)
≥8	10	4,70%

Лимфатические узлы собраны
Лимфатические узлы <12	19	8.90%
Лимфатические узлы ≥12	194	91,10%

2 9050 12

Циклы FOLFOX		(%)	Совокупный процент (%)
Всего	213 1	9	4.2	4,2
2	5	2,3	6,6
3	6	2,8	9,4
4	3	5	5	2,3	15,5
6	29	13,6	29,1
7	5	2,3		35,7
9	7	3,3	39,0
10	10	4,7	43,7
11 2		118	55,4	100,0

Таблица 3

Пол (мужчина по сравнению с женщиной) Стадия Т (4 против 1–3) Циклы FOLFOX (≥8 против <8)99 0.75–12,89

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p
1.13	0,62–2,04	0,7
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	1,22	0,65–2,23	0,53		1,77	0,79–3,97	0,17	1,21	0,51–2,89	0,67
Стадия N (2 против 1)	1,31	0.37
Гистопатологический уровень (плохо дифференцированный по сравнению с хорошо, умеренно дифференцированный)	1,51	0,78 –5,23	0,35						справа слева)	1,1	0,61–1,98	0,76
Предоперационная КЭА (≥ 5 против <5)	0,9	0,46–1.75	0,76
Состояние производительности (1 и 2 по сравнению с 0)	2,08	0,93–4,66	0,08	1,91	0,83–65019
0,54	0,30–0,99	0,043	0,52	0,28–0,97	0,038
Лимфатические узлы (≥12 против <12)
0,12	2,9	0,68–12,31	0,15
Время до лечения (≥8 и <8 недель)	1,71	0,61–4,79	0,31
Перфорация или непроходимость	1,92	0,99–3,73	0,053	1,41	0,68–2,93	0,36

Таблица 4

9019 9019 Пол 9049 женщина) Стадия Т (4 против 1–3) по сравнению с неделями (время до лечения) ) 9047 9019

Методы

Условия исследования и популяция

Режимы химиотерапии

Первичные критерии оценки исходов

Статистический анализ

Вклад авторов

Благодарности

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Информация для авторов

И-Цзянь Цай, электронная почта: wt.vog.epthgv@6iastjy.

Джен-Коу Линь, электронная почта: wt.vog.epthgv@nilkj.

Вэй-Шон Чен, электронная почта: wt.vog.epthgv@nehcsw.

Дженг-Кай Цзян, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnaijkj.

Хао-Вэй Дэн, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnetwh.

Чуэ-Чуан Йен, электронная почта: wt.vog.epthgv@neycc.

Цзы-чен Линь, электронная почта: вес.vog.epthgv@nilct.

Шунг-Хаур Ян, телефон: + 886-2-28757544-110, телефон: + 886-2-28755855, электронная почта: wt.vog.epthgv@hsgnay.

Каталожные номера

Андре Т., Колин П., Луве С., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Кольбер Н., Боазис С., Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Бюз М., де Грамонт А. Полумесячный режим по сравнению с ежемесячным режимом приема фторурацила и лейковорина в течение 24 или 36 недель в качестве адъювантной терапии при раке толстой кишки II и III стадии: результаты рандомизированного исследования.J Clin Oncol. 2003. 21 (15): 2896–2903. DOI: 10.1200 / JCO.2003.10.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Бони К., Моунеджи-Будиаф Л., Наварро М., Табернеро Дж., Хикиш Т., Топхэм К., Занинелли М., Клинган П., Бриджуотер Дж., Табах-Фиш И., де Грамонт А. Многоцентровое международное исследование оксалиплатина / 5-фторурацила / лейковорина в адъювантном лечении рака толстой кишки. I оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки. N Engl J Med. 2004. 350 (23): 2343–2351.DOI: 10.1056 / NEJMoa032709. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Куино Э, Луве С., Колин П., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Лледо G, Raoul Y, Debrix I, Buyse M, de Gramont A. Исследование фазы III, сравнивающее полумесячный режим с ежемесячным режимом фторурацила и лейковорина в качестве адъювантного лечения для пациентов с раком толстой кишки II и III стадии: окончательные результаты GERCOR C96.1. J Clin Oncol. 2007. 25 (24): 3732–3738. DOI: 10.1200 / JCO.2007.12.2234. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T., Topham C, Bonetti A, Clingan P, Bridgewater J, Rivera F, de Gramont A. Повышение общей выживаемости с оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки II или III стадии в исследовании MOSAIC. J Clin Oncol. 2009. 27 (19): 3109–3116. DOI: 10.1200 / JCO.2008.20.6771. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Ивсон Т., Лабианка Р., Мейерхардт Дж. А., Суглакос И., Йошино Т., Пол Дж., Собреро А., Тайеб Дж., Шилдс А. Ф., Оцу А., Гротей А., Сарджент Д. Д. , для ISC Сотрудничество IDEA (международная оценка продолжительности адъювантной химиотерапии): проспективный комбинированный анализ испытаний фазы III, изучающих продолжительность адъювантной терапии с режимом FOLFOX (FOLFOX4 или модифицированный FOLFOX6) или XELOX (3 против 6 месяцев) для пациентов со стадией III рак толстой кишки: дизайн исследования и текущее состояние.Curr Colorectal Cancer Rep., 2013; 9: 261–269. DOI: 10.1007 / s11888-013-0181-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Aspinall SL, Good CB, Zhao X, Cunningham FE, Heron BB, Geraci M, Passero V, Stone RA, Smith KJ, Rogers R, Shields J, Сарторе М., Бойл Д.П., Джиберти С., Шимански Дж., Смит Д., Ха А, Сешнс Дж., Депчински С., Фишко С., Молина I, Лепир Т., Жан С., Круз-Диас Л., Мотта Дж., Кальдерон-Варгас Р., Маланд J, Киф С., Тагу М., Леоне А., Гловак Б., Каплан Б., Косгриф С., Кастер Л., Тонну-Михара И., Нгуен К., Кармайкл Дж., Клиффорд Л., Лу К., Чатта Г.Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки III стадии: относительная интенсивность дозы и выживаемость среди ветеранов. BMC Рак. 2015; 15:62. DOI: 10.1186 / s12885-015-1038-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Чау И., Норман А.Р., Каннингем Д., Тейт Д., Росс П.Дж., Айвсон Т., Хилл М., Хикиш Т., Лофтс Ф, Джодрелл Д., Уэбб А., Оутс-младший. Рандомизированное сравнение между 6-месячным болюсным введением фторурацила / лейковорина и 12-недельным длительным венозным вливанием фторурацила в качестве адъювантного лечения колоректального рака.Энн Онкол. 2005. 16 (4): 549–557. DOI: 10.1093 / annonc / mdi116. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, Boni C, Cortes-Funes H, Cervantes A, Freyer G, Papamichael D, Le Bail N, Louvet C, Hendler D, de Braud F, Wilson C, Morvan F, Bonetti A. Лейковорин и фторурацил с оксалиплатином или без него в качестве лечения первой линии при распространенном колоректальном раке. J Clin Oncol. 2000. 18 (16): 2938–2947. [PubMed] [Google Scholar]
Гроти А.Клиническое лечение нейротоксичности, связанной с оксалиплатином. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5 (Приложение 1): S38 – S46. DOI: 10.3816 / CCC.2005.s.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Grothey AB, Deschler B, Kroening H, et al (2000) Исследование фазы III болюсного введения 5-фторурацила (5-FU) / фолиновой кислоты (FA) (Mayo) против еженедельная 24-часовая инфузия высокой дозы 5-FU / FA + оксалиплатин (OXA) при распространенном колоректальном раке (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol 21 (129a)
Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, O’Rourke MA, Frontiera MS, Jackson DV, Mayer RJ.Исследование фазы III фторурацила, лейковорина и левамизола при раке толстой кишки II и III стадии высокого риска: окончательный отчет Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8671–8678. DOI: 10.1200 / JCO.2004.00.5686. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Хосокава А., Огава К., Андо Т., Сузуки Н., Уэда А., Кадзиура С., Кобаяси Й., Цукиока Й., Хорикава Н., Ябушита К., Фукуока Дж., Сугияма Т. Превентивный эффект традиционной японской медицины по нейротоксичности FOLFOX при метастатическом колоректальном раке: многоцентровое ретроспективное исследование.Anticancer Res. 2012. 32 (7): 2545–2550. [PubMed] [Google Scholar]
Kochi M, Ichikawa W., Meguro E, Shibata H, Fukui T., Nagase M, Hoshino Y, Takeuchi M, Fujii M, Nakajima T. Исследование FOLFOX4, фаза II, с принципом «ждать и идти» стратегия в качестве лечения первой линии метастатического колоректального рака. Cancer Chemother Pharmacol. 2011. 68 (5): 1215–1222. DOI: 10.1007 / s00280-011-1605-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, Petrelli NJ, Findlay MP, Seay TE, Atkins JN, Zapas JL, Goodwin JW, Ференбахер Л., Раманатан Р.К., Конли Б.А., Флинн П.Дж., Соори Дж., Колман Л.К., Левин Е.А., Ланье К.С., Вольмарк Н.Оксалиплатин в сочетании с еженедельным болюсным фторурацилом и лейковорином в качестве хирургической адъювантной химиотерапии для рака толстой кишки II и III стадии: результаты NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007. 25 (16): 2198–2204. DOI: 10.1200 / JCO.2006.08.2974. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Кумар А., Пейшото Р. Д., Кеннеке Х. Ф., Ренуф Д. Дж., Лим Х. Дж., Гилл С., Спирс С. К., Чунг В. Я. Влияние продолжительности адъювантной химиотерапии FOLFOX на исходы пациентов с раком толстой кишки III стадии. Clin Colorectal Cancer. 2015 [PubMed] [Google Scholar]
Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, Fehrenbacher L, Flynn KA, Atherton P, Seisler D, Qamar R, Lewis GC, Grothey A.Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III внутривенного введения кальция и магния для предотвращения сенсорной нейротоксичности, вызванной оксалиплатином (N08CB / Alliance) J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997–1005. DOI: 10.1200 / JCO.2013.52.0536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Milla P, Airoldi M, Weber G, Drescher A, Jaehde U, Cattel L. Введение восстановленного глутатиона в адъювантном лечении колоректального рака FOLFOX4: влияние на оксалиплатин фармакокинетика, образование аддукта Pt-ДНК и нейротоксичность.Противораковые препараты. 2009. 20 (5): 396–402. DOI: 10.1097 / CAD.0b013e32832a2dc1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ, Ungerleider JS, Emerson WA, Tormey DC, Glick JH, et al. Левамизол и фторурацил для адъювантной терапии резецированной карциномы толстой кишки. N Engl J Med. 1990. 322 (6): 352–358. DOI: 10.1056 / NEJM19
83220602. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
О’Коннелл MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, Wieand HS.Контролируемое испытание фторурацила и низких доз лейковорина в течение 6 месяцев в качестве послеоперационной адъювантной терапии рака толстой кишки. J Clin Oncol. 1997. 15 (1): 246–250. [PubMed] [Google Scholar]
Oki E, Emi Y, Kojima H, Higashijima J, Kato T, Miyake Y, Kon M, Ogata Y, Takahashi K, Ishida H, Saeki H, Sakaguchi Y, Yamanaka T., Kono T. , Tomita N, Baba H, Shirabe K, Kakeji Y, Maehara Y. Профилактический эффект Goshajinkigan на периферическую нейротоксичность терапии FOLFOX (исследование GENIUS): плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование III фазы.Int J Clin Oncol. 2015; 20 (4): 767–775. DOI: 10.1007 / s10147-015-0784-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Pachman DR, Qin R, Seisler DK, Smith EM, Beutler AS, Ta LE, Lafky JM, Wagner-Johnston ND, Ruddy KJ, Dakhil S, Staff NP, Grothey A, Loprinzi CL. Клиническое течение нейропатии, индуцированной оксалиплатином: результаты рандомизированного исследования III фазы N08CB (Альянс) Int J Clin Oncol. 2015; 33 (30): 3416–3422. DOI: 10.1200 / JCO.2014.58.8533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Руццо А., Грациано Ф., Галли Ф., Джакомини Э., Флориани И., Галли Ф., Рулли Э., Лонарди С., Ронзони М., Массидда Б., Загонель В., Pella N, Mucciarini C, Labianca R, Ionta MT, Veltri E, Sozzi P, Barni S, Ricci V, Foltran L, Nicolini M, Biondi E, Bramati A, Turci D, Lazzarelli S, Verusio C, Bergamo F, Sobrero A , Frontini L, Magnani M.Генетические маркеры токсичности адъювантного оксалиплатина и фторпиримидинов в исследовании III фазы TOSCA у пациентов с раком толстой кишки высокого риска. Научный отчет 2014; 4: 6828. DOI: 10,1038 / srep06828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, Gray R, Benedetti JK, Buyse M, Labianca R, Seitz JF, O’Callaghan CJ, Francini G, Grothey A, O’Connell M, Catalano PJ, Blanke CD, Kerr D, Green E, Wolmark N, Andre T., Goldberg RM, De Gramont A. Выживаемость без болезни по сравнению с общей выживаемостью как первичная конечная точка для адъювантных исследований рака толстой кишки: индивидуальные данные пациентов от 20 898 пациентов в 18 рандомизированных исследованиях.Int J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8664–8670. DOI: 10.1200 / JCO.2005.01.6071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Уолмарк Н., Рокетт Х., Фишер Б., Викерхэм Д.Л., Редмонд С., Фишер Е.Р., Джонс Дж., Мамунас Е.П., Оре Л., Петрелли Н.Дж. и др. Польза фторурацила, модулированного лейковорином, в качестве адъювантной послеоперационной терапии первичного рака толстой кишки: результаты протокола C-03 Национального хирургического адъювантного проекта молочной железы и кишечника. Int J Clin Oncol. 1993. 11 (10): 1879–1887. [PubMed] [Google Scholar]
Циммерман К., Атертон П.Дж., Пахман Д., Сейслер Д., Вагнер-Джонстон Н., Дахил С., Лафки Дж. М., Цинь Р., Гротей А., Лопринци К.Л.MC11C4: пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование венлафаксина для профилактики нейропатии, вызванной оксалиплатином. Поддерживающая терапия при раке: официальный журнал Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии при раке. 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

сколько циклов достаточно?

Springerplus. 2016; 5 (1): 1318.

, ^1,², ¹, ^1,², ^1,², ^2,³, ^2,³, ¹ и ^1,²

И-Цзянь Цай

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Джен-Коу Линь

Вэй-Шоне Чен

² Школа медицины, Национальный Ян Университет g-Ming, Тайбэй, Тайвань

Jeng-Kai Jiang

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

Hao-Wei Teng

² Медицинский факультет Национального университета Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Медицинский отдел Онкология, Отделение онкологии, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Чуэ-Чуан Йен

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение Онкология, Тайбэйская больница для ветеранов, Тайбэй, Тайвань

Цзу-чен Линь

Shung-Haur Yang

² Школа медицины, Национальный университет Ян-Мин, Тайбэй, Тайвань

³ Отделение медицинской онкологии, Отделение онкологии, Общая больница для ветеранов Тайбэя, Тайбэй, Тайвань

Автор, отвечающий за переписку .

Поступило 9 февраля 2016 г .; Принято 1 августа 2016 г.

Реферат

Назначение

Пациенты и методы

Результаты

Заключение

Ключевые слова: Адъювантная химиотерапия, FOLFOX, рак толстой кишки, оксалиплатин

Предпосылки

Результаты

Таблица 1

Демографические данные пациентов

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p	0.94	0,55–1,62	0,83
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	0,9	0,49–1,65	0,73				1,63	0,70–3,81	0,26
Ступень N (2 против 1)	1,01	0,59–650196 9019
Гистопатологический класс (плохо дифференцированный vs.хорошо, умеренно дифференцированный)	0,73	0,262–2,017	0,539
Площадка (справа и слева)	1,08	0,62–1,86	0,62–1,86
Предоперационная КЭА (≥5 против <5)	0,79	0,42–1,47	0,45
Состояние производительности (1 и 2 против0)	1,07	0,43–0,68	0,89
Циклы FOLFOX (≥7 против <7)	0,56	0,32–0,97	0,32–0,97	–0,996	0,048
Лимфатические узлы (≥12 по сравнению с <12)	0,67	0,300–1,48	0,32
2.22	0,08–6,15	0,12	2,2	0,73–5,64	0,18
Перфорация или непроходимость	1,52	0,78–2,96	0,21

Таблица 2

Пациенты завершают каждый цикл FOLFOX

Пол
Мужчины	114	54,50%
Женщина	99	45,50%
Медиана (диапазон)	61,65	29–88
<70	152	71,40%
≥70	61	28.60%
Состояние производительности
0	193	90.60%
1	17	8.00%
2	3 период наблюдения (мес.)	54.03
5-летняя выживаемость	77.90%
5-летняя выживаемость при раке	82.20%
3 года	76.70%
Частота рецидивов	26,30%
Патологическая стадия
pT классификация
pT1–3			9,40%
pN классификация
pN1	128	60,10%
pN2	85	39.90%
Локализация опухоли
Правая	85	40,40%
Левая	128	59.60%

Хорошо и умеренно дифференцированный	188	88,30%
Плохо дифференцированный	22	10.30%
Отсутствует	3	1,40%
Уровень CEA до операции
CEA> 5	70	32,9%
Отсутствует	12	5,6%
Время до химиотерапии (недели)
≥8	10	4,70%

Лимфатические узлы собраны
Лимфатические узлы <12	19	8.90%
Лимфатические узлы ≥12	194	91,10%

2 9050 12

Циклы FOLFOX		(%)	Совокупный процент (%)
Всего	213 1	9	4.2	4,2
2	5	2,3	6,6
3	6	2,8	9,4
4	3	5	5	2,3	15,5
6	29	13,6	29,1
7	5	2,3		35,7
9	7	3,3	39,0
10	10	4,7	43,7
11 2		118	55,4	100,0

Таблица 3

Пол (мужчина по сравнению с женщиной) Стадия Т (4 против 1–3) Циклы FOLFOX (≥8 против <8)99 0.75–12,89

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p
1.13	0,62–2,04	0,7
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	1,22	0,65–2,23	0,53		1,77	0,79–3,97	0,17	1,21	0,51–2,89	0,67
Стадия N (2 против 1)	1,31	0.37
Гистопатологический уровень (плохо дифференцированный по сравнению с хорошо, умеренно дифференцированный)	1,51	0,78 –5,23	0,35						справа слева)	1,1	0,61–1,98	0,76
Предоперационная КЭА (≥ 5 против <5)	0,9	0,46–1.75	0,76
Состояние производительности (1 и 2 по сравнению с 0)	2,08	0,93–4,66	0,08	1,91	0,83–65019
0,54	0,30–0,99	0,043	0,52	0,28–0,97	0,038
Лимфатические узлы (≥12 против <12)
0,12	2,9	0,68–12,31	0,15
Время до лечения (≥8 и <8 недель)	1,71	0,61–4,79	0,31
Перфорация или непроходимость	1,92	0,99–3,73	0,053	1,41	0,68–2,93	0,36

Таблица 4

9019 9019 Пол 9049 женщина) Стадия Т (4 против 1–3) по сравнению с неделями (время до лечения) ) 9047 9019

Методы

Условия исследования и популяция

Режимы химиотерапии

Первичные критерии оценки исходов

Статистический анализ

Вклад авторов

Благодарности

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Информация для авторов

И-Цзянь Цай, электронная почта: wt.vog.epthgv@6iastjy.

Джен-Коу Линь, электронная почта: wt.vog.epthgv@nilkj.

Вэй-Шон Чен, электронная почта: wt.vog.epthgv@nehcsw.

Дженг-Кай Цзян, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnaijkj.

Хао-Вэй Дэн, электронная почта: wt.vog.epthgv@gnetwh.

Чуэ-Чуан Йен, электронная почта: wt.vog.epthgv@neycc.

Цзы-чен Линь, электронная почта: вес.vog.epthgv@nilct.

Шунг-Хаур Ян, телефон: + 886-2-28757544-110, телефон: + 886-2-28755855, электронная почта: wt.vog.epthgv@hsgnay.

Каталожные номера

Андре Т., Колин П., Луве С., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Кольбер Н., Боазис С., Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Бюз М., де Грамонт А. Полумесячный режим по сравнению с ежемесячным режимом приема фторурацила и лейковорина в течение 24 или 36 недель в качестве адъювантной терапии при раке толстой кишки II и III стадии: результаты рандомизированного исследования.J Clin Oncol. 2003. 21 (15): 2896–2903. DOI: 10.1200 / JCO.2003.10.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Бони К., Моунеджи-Будиаф Л., Наварро М., Табернеро Дж., Хикиш Т., Топхэм К., Занинелли М., Клинган П., Бриджуотер Дж., Табах-Фиш И., де Грамонт А. Многоцентровое международное исследование оксалиплатина / 5-фторурацила / лейковорина в адъювантном лечении рака толстой кишки. I оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки. N Engl J Med. 2004. 350 (23): 2343–2351.DOI: 10.1056 / NEJMoa032709. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Куино Э, Луве С., Колин П., Гамлен Э, Буш О, Ахилле Э, Пьедбуа П., Тубиана-Матье Н., Бутан-Лароз А., Флеш М., Лледо G, Raoul Y, Debrix I, Buyse M, de Gramont A. Исследование фазы III, сравнивающее полумесячный режим с ежемесячным режимом фторурацила и лейковорина в качестве адъювантного лечения для пациентов с раком толстой кишки II и III стадии: окончательные результаты GERCOR C96.1. J Clin Oncol. 2007. 25 (24): 3732–3738. DOI: 10.1200 / JCO.2007.12.2234. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T., Topham C, Bonetti A, Clingan P, Bridgewater J, Rivera F, de Gramont A. Повышение общей выживаемости с оксалиплатин, фторурацил и лейковорин в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки II или III стадии в исследовании MOSAIC. J Clin Oncol. 2009. 27 (19): 3109–3116. DOI: 10.1200 / JCO.2008.20.6771. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Андре Т., Ивсон Т., Лабианка Р., Мейерхардт Дж. А., Суглакос И., Йошино Т., Пол Дж., Собреро А., Тайеб Дж., Шилдс А. Ф., Оцу А., Гротей А., Сарджент Д. Д. , для ISC Сотрудничество IDEA (международная оценка продолжительности адъювантной химиотерапии): проспективный комбинированный анализ испытаний фазы III, изучающих продолжительность адъювантной терапии с режимом FOLFOX (FOLFOX4 или модифицированный FOLFOX6) или XELOX (3 против 6 месяцев) для пациентов со стадией III рак толстой кишки: дизайн исследования и текущее состояние.Curr Colorectal Cancer Rep., 2013; 9: 261–269. DOI: 10.1007 / s11888-013-0181-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Aspinall SL, Good CB, Zhao X, Cunningham FE, Heron BB, Geraci M, Passero V, Stone RA, Smith KJ, Rogers R, Shields J, Сарторе М., Бойл Д.П., Джиберти С., Шимански Дж., Смит Д., Ха А, Сешнс Дж., Депчински С., Фишко С., Молина I, Лепир Т., Жан С., Круз-Диас Л., Мотта Дж., Кальдерон-Варгас Р., Маланд J, Киф С., Тагу М., Леоне А., Гловак Б., Каплан Б., Косгриф С., Кастер Л., Тонну-Михара И., Нгуен К., Кармайкл Дж., Клиффорд Л., Лу К., Чатта Г.Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки III стадии: относительная интенсивность дозы и выживаемость среди ветеранов. BMC Рак. 2015; 15:62. DOI: 10.1186 / s12885-015-1038-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Чау И., Норман А.Р., Каннингем Д., Тейт Д., Росс П.Дж., Айвсон Т., Хилл М., Хикиш Т., Лофтс Ф, Джодрелл Д., Уэбб А., Оутс-младший. Рандомизированное сравнение между 6-месячным болюсным введением фторурацила / лейковорина и 12-недельным длительным венозным вливанием фторурацила в качестве адъювантного лечения колоректального рака.Энн Онкол. 2005. 16 (4): 549–557. DOI: 10.1093 / annonc / mdi116. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, Boni C, Cortes-Funes H, Cervantes A, Freyer G, Papamichael D, Le Bail N, Louvet C, Hendler D, de Braud F, Wilson C, Morvan F, Bonetti A. Лейковорин и фторурацил с оксалиплатином или без него в качестве лечения первой линии при распространенном колоректальном раке. J Clin Oncol. 2000. 18 (16): 2938–2947. [PubMed] [Google Scholar]
Гроти А.Клиническое лечение нейротоксичности, связанной с оксалиплатином. Clin Colorectal Cancer. 2005; 5 (Приложение 1): S38 – S46. DOI: 10.3816 / CCC.2005.s.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Grothey AB, Deschler B, Kroening H, et al (2000) Исследование фазы III болюсного введения 5-фторурацила (5-FU) / фолиновой кислоты (FA) (Mayo) против еженедельная 24-часовая инфузия высокой дозы 5-FU / FA + оксалиплатин (OXA) при распространенном колоректальном раке (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol 21 (129a)
Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, O’Rourke MA, Frontiera MS, Jackson DV, Mayer RJ.Исследование фазы III фторурацила, лейковорина и левамизола при раке толстой кишки II и III стадии высокого риска: окончательный отчет Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8671–8678. DOI: 10.1200 / JCO.2004.00.5686. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Хосокава А., Огава К., Андо Т., Сузуки Н., Уэда А., Кадзиура С., Кобаяси Й., Цукиока Й., Хорикава Н., Ябушита К., Фукуока Дж., Сугияма Т. Превентивный эффект традиционной японской медицины по нейротоксичности FOLFOX при метастатическом колоректальном раке: многоцентровое ретроспективное исследование.Anticancer Res. 2012. 32 (7): 2545–2550. [PubMed] [Google Scholar]
Kochi M, Ichikawa W., Meguro E, Shibata H, Fukui T., Nagase M, Hoshino Y, Takeuchi M, Fujii M, Nakajima T. Исследование FOLFOX4, фаза II, с принципом «ждать и идти» стратегия в качестве лечения первой линии метастатического колоректального рака. Cancer Chemother Pharmacol. 2011. 68 (5): 1215–1222. DOI: 10.1007 / s00280-011-1605-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, Petrelli NJ, Findlay MP, Seay TE, Atkins JN, Zapas JL, Goodwin JW, Ференбахер Л., Раманатан Р.К., Конли Б.А., Флинн П.Дж., Соори Дж., Колман Л.К., Левин Е.А., Ланье К.С., Вольмарк Н.Оксалиплатин в сочетании с еженедельным болюсным фторурацилом и лейковорином в качестве хирургической адъювантной химиотерапии для рака толстой кишки II и III стадии: результаты NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007. 25 (16): 2198–2204. DOI: 10.1200 / JCO.2006.08.2974. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Кумар А., Пейшото Р. Д., Кеннеке Х. Ф., Ренуф Д. Дж., Лим Х. Дж., Гилл С., Спирс С. К., Чунг В. Я. Влияние продолжительности адъювантной химиотерапии FOLFOX на исходы пациентов с раком толстой кишки III стадии. Clin Colorectal Cancer. 2015 [PubMed] [Google Scholar]
Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, Fehrenbacher L, Flynn KA, Atherton P, Seisler D, Qamar R, Lewis GC, Grothey A.Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III внутривенного введения кальция и магния для предотвращения сенсорной нейротоксичности, вызванной оксалиплатином (N08CB / Alliance) J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997–1005. DOI: 10.1200 / JCO.2013.52.0536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Milla P, Airoldi M, Weber G, Drescher A, Jaehde U, Cattel L. Введение восстановленного глутатиона в адъювантном лечении колоректального рака FOLFOX4: влияние на оксалиплатин фармакокинетика, образование аддукта Pt-ДНК и нейротоксичность.Противораковые препараты. 2009. 20 (5): 396–402. DOI: 10.1097 / CAD.0b013e32832a2dc1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ, Ungerleider JS, Emerson WA, Tormey DC, Glick JH, et al. Левамизол и фторурацил для адъювантной терапии резецированной карциномы толстой кишки. N Engl J Med. 1990. 322 (6): 352–358. DOI: 10.1056 / NEJM19
83220602. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
О’Коннелл MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, Wieand HS.Контролируемое испытание фторурацила и низких доз лейковорина в течение 6 месяцев в качестве послеоперационной адъювантной терапии рака толстой кишки. J Clin Oncol. 1997. 15 (1): 246–250. [PubMed] [Google Scholar]
Oki E, Emi Y, Kojima H, Higashijima J, Kato T, Miyake Y, Kon M, Ogata Y, Takahashi K, Ishida H, Saeki H, Sakaguchi Y, Yamanaka T., Kono T. , Tomita N, Baba H, Shirabe K, Kakeji Y, Maehara Y. Профилактический эффект Goshajinkigan на периферическую нейротоксичность терапии FOLFOX (исследование GENIUS): плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование III фазы.Int J Clin Oncol. 2015; 20 (4): 767–775. DOI: 10.1007 / s10147-015-0784-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Pachman DR, Qin R, Seisler DK, Smith EM, Beutler AS, Ta LE, Lafky JM, Wagner-Johnston ND, Ruddy KJ, Dakhil S, Staff NP, Grothey A, Loprinzi CL. Клиническое течение нейропатии, индуцированной оксалиплатином: результаты рандомизированного исследования III фазы N08CB (Альянс) Int J Clin Oncol. 2015; 33 (30): 3416–3422. DOI: 10.1200 / JCO.2014.58.8533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Руццо А., Грациано Ф., Галли Ф., Джакомини Э., Флориани И., Галли Ф., Рулли Э., Лонарди С., Ронзони М., Массидда Б., Загонель В., Pella N, Mucciarini C, Labianca R, Ionta MT, Veltri E, Sozzi P, Barni S, Ricci V, Foltran L, Nicolini M, Biondi E, Bramati A, Turci D, Lazzarelli S, Verusio C, Bergamo F, Sobrero A , Frontini L, Magnani M.Генетические маркеры токсичности адъювантного оксалиплатина и фторпиримидинов в исследовании III фазы TOSCA у пациентов с раком толстой кишки высокого риска. Научный отчет 2014; 4: 6828. DOI: 10,1038 / srep06828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, Gray R, Benedetti JK, Buyse M, Labianca R, Seitz JF, O’Callaghan CJ, Francini G, Grothey A, O’Connell M, Catalano PJ, Blanke CD, Kerr D, Green E, Wolmark N, Andre T., Goldberg RM, De Gramont A. Выживаемость без болезни по сравнению с общей выживаемостью как первичная конечная точка для адъювантных исследований рака толстой кишки: индивидуальные данные пациентов от 20 898 пациентов в 18 рандомизированных исследованиях.Int J Clin Oncol. 2005. 23 (34): 8664–8670. DOI: 10.1200 / JCO.2005.01.6071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Уолмарк Н., Рокетт Х., Фишер Б., Викерхэм Д.Л., Редмонд С., Фишер Е.Р., Джонс Дж., Мамунас Е.П., Оре Л., Петрелли Н.Дж. и др. Польза фторурацила, модулированного лейковорином, в качестве адъювантной послеоперационной терапии первичного рака толстой кишки: результаты протокола C-03 Национального хирургического адъювантного проекта молочной железы и кишечника. Int J Clin Oncol. 1993. 11 (10): 1879–1887. [PubMed] [Google Scholar]
Циммерман К., Атертон П.Дж., Пахман Д., Сейслер Д., Вагнер-Джонстон Н., Дахил С., Лафки Дж. М., Цинь Р., Гротей А., Лопринци К.Л.MC11C4: пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование венлафаксина для профилактики нейропатии, вызванной оксалиплатином. Поддерживающая терапия при раке: официальный журнал Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии при раке. 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Химиотерапия при метастатическом раке толстой кишки: уменьшение дозы из-за побочных эффектов не влияет на выживаемость | BMC Cancer

За последние десятилетия медицинские онкологи добились значительного прогресса в лечении колоректального рака.Исследования, приведшие к этим достижениям, в основном проводились на молодых и здоровых популяциях; следовательно, обычная практика снижения дозы у пожилых или ослабленных пациентов не была основной проблемой. Таким образом, эти исследования в основном проводились в подгруппе, не страдающей соответствующими сопутствующими заболеваниями и находящейся в хорошем рабочем состоянии.

В последние годы необходимость изучения реальных популяций и общепринятой практики снижения доз была признана научным сообществом.Однако (ретроспективные) исследования, изучающие эффекты снижения дозы в паллиативных условиях, были опубликованы, но все еще немногочисленны. В 2001 году ретроспективный анализ пациентов с раком толстой кишки стадии II-III показал, что в условиях адъювантной терапии химиотерапия на основе 5-ФУ может безопасно назначаться пожилым людям, но это исследование не разработало необходимое снижение дозы [12]. В 2011 году Лэнгли и др. опубликовал исследование Focus II, первое рандомизированное контролируемое исследование, включающее только ослабленных и старых пациентов с колоректальным раком.Это исследование включало снижение первичной дозы в качестве стандартного лечения для всех групп лечения. Однако он не был разработан для исследования того, может ли само снижение дозы быть выполнено, если потребуется, без влияния на ВБП или ОС [13].

Чтобы оценить, влияет ли снижение дозы на выживаемость пациентов с распространенным колоректальным раком и страдающих от побочных эффектов при стандартной лечебной дозе, мы провели этот ретроспективный анализ таких пациентов в нашей амбулаторной клинике.В нашем текущем исследовании мы выбрали предел для снижения дозы на 80%, поскольку, по нашему опыту, снижение дозы до 80% — это обычно выполняемое снижение в случае побочных реакций. Поскольку лишь очень немногие пациенты получили дальнейшее снижение дозы ( n = 4), мы решили не включать этих пациентов в отдельную группу со снижением дозы ≤50%, а включили этих пациентов в группу пациентов с уменьшением дозировки химиотерапии. . Таким образом, общее снижение средней дозы в этой группе пациентов составило даже более 20%.У этих пациентов снижение дозы применялось к большинству циклов (72%), подчеркивая, что эта группа преимущественно получала уменьшенную дозу химиотерапии на протяжении всего курса терапии.

В повседневной клинической практике врачи чаще снижают дозу у пожилых пациентов. Поэтому можно предположить, что у пожилых людей (> 65 лет) снижение коллективной дозы будет более обычным. Однако снижение дозы было равномерно распределено среди молодых и пожилых пациентов и, следовательно, не зависело от возраста.Кроме того, дополнительный анализ подгрупп (Т-стадия, N-стадия, М-стадия, пол и режим химиотерапии) показал равномерное распределение снижения дозы.

Поскольку клинические испытания показали эффективность химиотерапии по протоколу, теоретически можно ожидать, что сниженная доза химиотерапии повлияет на выживаемость, что также было подтверждено несколькими публикациями для других субъектов [9]. Поэтому широко распространено мнение, что следует избегать снижения дозы. Кроме того, клиницисты выбирают снижение дозы часто из-за причин, связанных с симптомами, или ухудшения лабораторных показателей.Многие из этих причин (повторяющаяся нейтропения, ухудшение общего состояния) связаны с плохим клиническим исходом. Таким образом, можно предположить, что снижение дозы чаще встречается у пациентов с клиническими признаками, предполагающими плохой прогноз. Интересно, что статистический анализ наших данных показал, что умеренное снижение дозы существенно не влияет на выживаемость.

В недавно опубликованной рукописи дополнительно исследовалось влияние относительной интенсивности дозы (RDI, адъювантной терапии 5FU и оксалиплатином на ветеранов с раком толстой кишки III стадии).Aspinalli et al. показали, что значительное снижение RDI (<70%) связано с худшей общей выживаемостью в этой группе пациентов [14]. В дополнение к предвзятости группы пациентов, которая состояла в основном из ветеранов-мужчин, существовала предвзятость в сторону снижения дозы для ослабленных и пожилых людей. По сравнению с нашим исследованием величина снижения дозы также была более выраженной.

Когда оксалиплатин был введен для лечения CRC, ретроспективный анализ трех исследований фазы II предварительно пролеченного колоректального рака показал, что более высокая интенсивность дозы приводит к увеличению выживаемости [15].В отличие от нашего исследования, эти исследуемые популяции были предварительно обработаны, и в двух из трех исследований возраст включения пациентов был ограничен более молодыми пациентами. В другом более недавнем исследовании Nakayama et al. показали, что снижение дозы метастазирующего CRC привело к ухудшению выживаемости соответствующей группы пациентов (иринотекан). Сравнение с нашей исследуемой популяцией затруднено, поскольку в соответствии с протоколом дозировка иринотекана в Японии уже на 12% ниже, чем в западных странах, и дальнейшее снижение дозы приводит к еще более заметному снижению дозы.В группе пациентов, получавших оксалиплатин, только ВБП была достоверно связана с RDI [16].

Тем не менее, в клинической практике пациенты часто испытывают побочные эффекты и нуждаются в снижении дозы. Для этих пациентов наши данные по пациентам, ранее не получавшим лечения, страдающим колоректальным раком IV стадии, предполагают, что умеренное снижение дозы не обязательно приводит к снижению эффективности. До сих пор по этому вопросу были опубликованы лишь ограниченные данные, которые, по нашему мнению, имеют большое клиническое значение.Таким образом, мы предлагаем дальнейшие рандомизированные исследования, потенциально ведущие к более индивидуализированным стратегиям лечения в зависимости от переносимости лечения и сопутствующих заболеваний, а также более ориентированный на побочные эффекты подход к дозированию химиотерапии.

Отсрочки лечения во время химиотерапии FOLFOX у пациентов с колоректальным раком: многоцентровый ретроспективный анализ — Коган

Лоуренс Г. Коган, С. Линдси Дэвис, Габриэль А. Брукс

Абстрактные

Справочная информация: FOLFOX (фолиевая кислота, 5-фторурацил и оксалиплатин) — это наиболее часто используемый режим химиотерапии для лечения колоректального рака.FOLFOX вводится 14-дневными циклами, хотя токсичность часто приводит к незапланированным задержкам. Мы сообщаем о частоте незапланированных задержек среди пациентов, получающих FOLFOX, и описываем причины задержек.
Методы: Мы провели ретроспективный анализ пациентов, получавших химиотерапию FOLFOX по поводу колоректального рака. В период с января 2012 г. по апрель 2016 г. пациенты проходили лечение в одном из двух онкологических центров третичного уровня. Циклы 2–6 оценивались на предмет задержек, и лечение считалось отсроченным, если интервал от предыдущего лечения составлял> 18 дней.Причины незапланированных задержек были классифицированы на основе анализа историй болезни.
Результаты: Мы идентифицировали 214 пациентов, получавших FOLFOX в качестве стандартной терапии. Средний возраст составлял 59 лет, 55% составляли женщины. Из 961 поддающегося оценке цикла лечения у 124 (13%) были незапланированные задержки, а у 92 из 214 пациентов (43%) была одна или несколько незапланированных задержек в циклах 2–6. Цитопения (нейтропения и / или тромбоцитопения) были наиболее частой причиной незапланированных задержек, затрагивая 34% пациентов и составляя 74 из 124 незапланированных задержек (60%).
Выводы: Задержки являются обычным явлением во время химиотерапии FOLFOX, при этом 43% пациентов имеют по крайней мере одну незапланированную задержку до завершения 6 цикла. Нейтропения и тромбоцитопения были основными причинами незапланированных задержек. Наши результаты оправдывают разработку систематических подходов для предотвращения незапланированных задержек, таких как стандартизированные лабораторные критерии лечения и / или стратегии упреждающей корректировки дозы.

Добавить комментарий Отменить ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарий *

Имя *

Email *

Сайт

	Одномерная регрессия ЦОГ			Многовариантная логистическая регрессия
	Отношение рисков	95% Cl	значение p	Отношение рисков	95% Cl	значение p	0.94	0,55–1,62	0,83
Возраст (≥70 лет по сравнению с <70 лет)	0,9	0,49–1,65	0,73				1,63	0,70–3,81	0,26
Ступень N (2 против 1)	1,01	0,59–650196 9019
Гистопатологический класс (плохо дифференцированный vs.хорошо, умеренно дифференцированный)	0,73	0,262–2,017	0,539
Площадка (справа и слева)	1,08	0,62–1,86	0,62–1,86
Предоперационная КЭА (≥5 против <5)	0,79	0,42–1,47	0,45
Состояние производительности (1 и 2 против0)	1,07	0,43–0,68	0,89
Циклы FOLFOX (≥7 против <7)	0,56	0,32–0,97	0,32–0,97	–0,996	0,048
Лимфатические узлы (≥12 по сравнению с <12)	0,67	0,300–1,48	0,32
2.22	0,08–6,15	0,12	2,2	0,73–5,64	0,18
Перфорация или непроходимость	1,52	0,78–2,96	0,21