Экворал инструкция по применению: инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

— запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;

— лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

— запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;

— запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

— активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним через побічні реакції;

— увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.

Нефротичний синдром:

— стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит;

— індукція або підтримання ремісії;

— підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

— лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз:

— тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

— лікування тяжких форм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами для еффлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgg) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

Спосіб застосування та дози

Екворал^® може призначати лише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів, або під його контролем.

Застосування

Наведені діапазони доз для перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Екворал^®, завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендовано застосовувати Екворал^® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Приймати разом із невеликою кількістю води і ковтати цілими, не розжовуючи. При необхідності призначення циклоспорину у дозі менше 10 мг застосовувати препарат у необхідному дозуванні або лікарській формі.

Показання при трансплантації

Трансплантація солідних органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, розділена на два прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові та функції нирок до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).

Екворал^® може застосовуватись у комбінації з іншими імунодепресантами – глюкокортикоїдами, кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад, дозу 3-6 мг/кг на добу внутрішньо, розподілену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування хвороби «трансплантат проти хазяїна»

На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Циклоспорину у формі розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії, хоча можуть використовуватись і Екворал^®, капсули м’які.

Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препаратом Екворал^® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.

Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшувати до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Екворал^® застосовувати на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на добу у 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії.

У деяких пацієнтів після відміни препарату Екворал^® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10-12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Екворал^® у низьких дозах.

Показання, не пов’язані з трансплантацією

При застосуванні препарату Екворал^® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід дотримуватися наступних загальних правил.

До початку лікування слід встановити об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. Виходячи з того, що Екворал^®  може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш, ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному   вимірюванні, дозу  препарату Екворал^® слід зменшити на 25-50 %. Якщо зниження рШКФ  порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Екворал^®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо значення у пацієнта потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Екворал^®.

Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг даних показників.

Визначення концентрації ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується проводити до початку терапії та періодично під час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад, у випадках, коли препарат Екворал^® призначати сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад недостатня ефективність чи підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не має перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.

Терапію препаратом Екворал^® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватної відповіді на лікування, або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для   сприяння   ремісії   рекомендованою   початковою  дозою  є  5  мг/кг  на  добу  перорально у 2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, у випадку неможливості достатнього контролю ситуації при монотерапії препаратом Екворал^® можливе сумісне застосування з системним кортикостероїдом, наприклад преднізоном у дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.

При незадовільній монотерапії препаратом Екворал^®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Екворал^® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час до покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом даного періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Екворал^® слід припинити.

Дози слід підбирати індивідуально, виходячи з ефективності (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших 6 тижнівлікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, розподілена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Екворал^® можна продовжувати до 12 тижнів.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози, залежно від переносимості.

Екворал^® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Екворал^® також можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у випадку неефективності монотерапії останнім. У даному випадку Екворал^® призначати  у  початковій  дозі  2,5  мг/кг,  розподіленій  на

2 прийоми на добу, з можливістю збільшення дози у межах переносимості.

Псоріаз

Лікування препаратом Екворал^® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для  індукції  ремісії  рекомендована  початкова  доза  становить  2,5  мг/кг/добу,  розподілена  на

2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшити максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу є виправданою. Існує можливість відміни лікування препаратом Екворал^® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Екворал^® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Атопічний дерматит

Лікування препаратом Екворал^® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально   підібраним.  Рекомендована   доза   становить   2,5-5   мг/кг/добу,  розподілена  на

2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи  початкову дозу 5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного ефекту дозу слід поступово зменшувати та, у разі можливості, відмінити Екворал^®.^{Подальші рецидиви можна лікувати повторним призначенням препарату Екворал®.}

Хоча 8-тижневий курс терапії може виявитися достатнім для очищення шкірних покривів, відомо, що лікування тривалістю до 1 року є ефективним та добре переноситься за умови дотримання рекомендацій з моніторингу.

Переведення пацієнтів з парентеральної лікарської форми циклоспорину на Екворал^®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з парентеральної лікарської форми циклоспорину на Екворал^® у співвідношенні 1:1 досягаються порівняні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (C_max) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Екворал^® має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж в парентеральній лікарській формі циклоспорину.

Виходячи з того, що перехід з переведення з парентеральної лікарської форми циклоспорину на Екворал^® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися наступних правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Екворал^® слід розпочинати у такій саме добовій дозі, як і при попередньому застосовуванні парентеральної лікарської форми циклоспорину. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через 4-7 діб після переходу на Екворал^®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

У випадку лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, Екворал^® слід призначати у такій самій добовій дозі, як і парентеральну лікарську форму циклоспорину.

Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу, або ШКФ знижується більш ніж на 25 %  порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії парентеральною лікарською формою циклоспорину, дозу слід зменшити. У випадку виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для пацієнтів після трансплантації.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі показання

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок.

Показання, не пов’язані із трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки може спостерігатися приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У випадку тяжкого порушення функції печінки для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільовому діапазоні може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.

Застосування при лікуванні дітей

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

Не рекомендується застосовувати Екворал^® дітям за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому (див. розділи «Особливості застосування» та «Діти»).

Застосування при лікуванні пацієнтам літнього віку

Досвід застосування препарату Екворал^® пацієнтам літнього віку обмежений.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3-4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози у пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.

Побічні реакції

До основних небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Численні побічні реакції, пов’язані із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і носять оборотний характер при зниженні дози.

У хворих після трансплантації через необхідність застосування вищої початкової дози та більшої тривалості підтримуючої терапії, побічні реакції відзначаються частіше і є більш вираженими, ніж у пацієнтів з іншими показаннями для застосування.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігались анафілактоїдні реакції.   

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин чи препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку різних інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних). Можуть зустрічатись як місцеві, так і інфекційні ураження загального характеру. Також можуть посилюватись інфекції, що мали місце в анамнезі, а повторна активація інфекцій, спричинених поліомавірусами, може призвести до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН або JС-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної  лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Відомі випадки серйозних та/або летальних наслідків.

Повідомлялося також про такі побічні реакції: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція, сепсис, герпесна інфекція.

Новоутворення: доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку лімфом та лімфопроліферативних розладів, інших злоякісних новоутворень, зокрема шкірних. Частота виникнення злоякісних новоутворень збільшується при більш інтенсивній та тривалій імуносупресії. Деякі злоякісні новоутворення можуть призводити до летальних наслідків.

Повідомлялося про такі побічні реакції: базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, папілома шкіри, дерматоз Боуена, себорейний кератоз, меланома.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітико-уремічний синдром, тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування: гіперліпідемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, анорексія, гіперглікемія.

З боку нервової системи: тремор, головний біль, мігрень, парестезія, ознаки енцефалопатії (у тому числі синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)) такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільнення реакції, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія, моторна полінейропатія, набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки,  гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність з фатальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: гіпертрихоз, алергічні висипання, гірсутизм, вугрі.

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: м’язові спазми, міалгія, м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення: пірексія, підвищена втомлюваність, набряки, збільшення маси тіла.

Інші побічні реакції за даними післяреєстраційного застосування препарату

Повідомлялося про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяничні форми гепатиту та печінкову недостатність у пацієнтів, що отримували терапію циклоспорином. У більшості випадків ці повідомлення стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми патологіями, прихованими захворюваннями та іншими обтяжуючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та одночасному використанні інших препаратів з гепатотоксичними властивостями. Іноді, переважно у пацієнтів після трансплантації, повідомлялося про летальні випадки.

Гостра і хронічна нефротоксичність

Пацієнти, що отримують лікування інгібіторами кальциневрину (CNI), у тому числі циклоспорином та препаратами, що містять циклоспорин, мають підвищений ризик гострої або хронічної нефротоксичності. При гострій нефротоксичності повідомлялось про випадки порушень іонного гомеостазу, таких як гіперкаліємія, гіпомагніємія та гіперурикемія. Випадки хронічних морфологічних змін включали артеріолярний гіаліноз, тубулярну атрофію та інтерстиціальний фіброз.

Повідомлялося, що при застосуванні стандартних доз циклоспорину у дітей віком від 1 року профіль безпеки був подібний до такого для дорослих.

Передозування

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування

В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Досвід застосування циклоспорину у вагітних жінок є обмеженим. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (

Зібрано дуже обмежену кількість даних про вплив in utero циклоспорину на дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі.

Проте адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Екворал^® в період вагітності застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінкам, які отримують терапію циклоспорином слід утриматись від годування груддю через здатність циклоспорину викликати серйозні побічні реакції грудних немовлят/новонароджених. Слід прийняти рішення про утримання від годування груддю або прийому препарату зваживши важливість препарату для матері.

Дані щодо впливу циклоспорину на фертильність людини обмежені.

Діти

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування циклоспорину відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Особливості застосування

Екворал^® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Екворал^®, повинні перебувати тільки у таких медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Лімфоми та інші злоякісні пухлини

Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому лікування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком.

З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Екворал^®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Інфекції

Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN) – зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Токсичний вплив на нирки

Протягом лікування препаратом Екворал^® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідним є проведення частого моніторингу функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями, з урахуванням конкретних показань до призначення лікарського засобу.

Гепатотоксичність

Циклоспорин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Моніторинг рівнів циклоспорину

При застосуванні препарату Екворал^® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також потрібно пам’ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників,  що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Артеріальна гіпертензія

Протягом лікування препаратом Екворал^® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну.

Підвищення рівнів ліпідів у крові

Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Екворал^®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо необхідно, дозу потрібно зменшити.

Гіперкаліємія

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Гіпомагніємія

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перітрансплантаційний період. Протягом перітрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

Гіперурикемія

При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.

Живі атенуйовані вакцини

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

Взаємодії

Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарським ефлюксним переносником
Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно рекомендацій, зазначених в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.

Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях

Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті

Екворал^® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб. Досвід застосування препарату Екворал^® дітям з ендогенним увеїтом обмежений.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі

Пацієнтам із порушенням  функції  нирок  на  початковому  рівні  спочатку  слід  призначити  дозу

2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Екворал^® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Екворал^® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Екворал^® тривала більше 1 року.

Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи     ходжкінську лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).

Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті

Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4-8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Екворал^® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи підвищенні їхніх доз.

Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Екворал^®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Екворал^® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

Припинення терапії препаратом Екворал^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Екворал^®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Існує тільки обмежений досвід застосування препарату Екворал^® дітям з псоріазом.

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Екворал^®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні приймати препарат Екворал^® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які приймали препарат Екворал^®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату.

Пацієнти, які приймають препарат Екворал^®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті

Припинення терапії препаратом Екворал^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Екворал^®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Досвід застосування препарату Екворал^® дітям з атопічним дерматитом обмежений.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.

Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.

Перед тим як розпочинати лікування препаратом Екворал^®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).

Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Екворал^®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, при відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнтам, які приймають препарат Екворал^®, не слід одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Екворал^® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Допоміжні речовини

Масова доля етанолу в капсулах Екворалу^® становить 14,7 %; тобто 1 доза (175 мг циклоспорину) містить до 280 мг етанолу (при використанні дозування 5 мг/кг маси тіла/добу, двічі на добу). Це слід враховувати при застосуванні пацієнтам зі схильністю до алкоголізму, що мають хвороби печінки чи епілепсію, вагітним, жінкам, які годують груддю та дітям.

Лікарський засіб містить гліцеромакроголгідроксистеарат, який може спричиняти шлункові розлади та діарею.

Пацієнтам з рідкими спадковими проблемами непереносимості фруктози слід уникати застосування цього препарату через вміст у ньому сорбіту.

Здатністьвпливатинашвидкістьреакціїприкеруванніавтотранспортомабороботізіншимимеханізмами.

Дані щодо впливу циклоспорину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Харчові взаємодії

При супутньому застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче зазначені ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збіль

Экворал инструкция, цена в аптеках на Экворал

Состав и форма выпуска

Состав

действующее вещество циклоспорин;

1 капсула содержит циклоспорина 25 мг или 50 мг, 100 мг

Вспомогательные вещества: этанол, макроголглицерил гидроксистеарат, полиглицерол (3) моноолеат, полиглицерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, глицерин (85%), глицин, сорбита раствор, который не кристаллизуется (Е 420), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) — для капсул по 25 мг и 50 мг, железа оксид коричневый (Е172) — для капсул по 100 мг.

Форма выпуска

Капсулы мягкие (по 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

• капсулы 25 мг желтого цвета мягкие желатиновые капсулы (Oval 5) , содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «25 mg»;
• капсулы 50 мг мягкие желатиновые капсулы (Oblong 11) цвета охры, содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «50 mg»;
• капсулы 100 мг коричневого цвета мягкие желатиновые капсулы (Oblong 20), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «100 mg».

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Циклоспорин (известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла и подавляет антигензалежне высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты.

Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Установлена ​​эффективность циклоспорина при лечении стероидозависимыми нефротического синдрома у детей.

Фармакокинетика

Абсорбция.

После приема максимальная концентрация циклоспорина в крови наблюдаются через 1-2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина составляет 20-50%. При применении циклоспорина в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров наблюдали снижение AUC и Cmax на 13% и 33% соответственно. Соотношение между назначенной дозой и экспозицией циклоспорина имеет линейный характер в пределах терапевтической дозы. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность показателей AUC и Cmax составляет примерно 10-20%. Раствор циклоспорина и мягкие капсулы препарата является биоэквивалентными.

Применение Экворал приводит к повышению Cmax на 59% и биодоступности примерно на 29% по сравнению оригинальной лекарственной формой циклоспорина. Имеющиеся данные указывают, что при переходе с оригинальной лекарственной формы циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул на прием Экворал мягкие желатиновые капсулы концентрации циклоспорина в крови сопоставимы и соответствуют желаемому терапевтическому диапазона. Применение Экворал повышает дозовую линейность экспозиции циклоспорина (AUC _B ). Это обеспечивает более стабильный профиль абсорбции с меньшей зависимостью от одновременного приема пищи или циркадных ритмов сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина.

Распределение.

Циклоспорин распределяется преимущественно за пределами кровяного русла со средним объемом распределения 3,5 л / кг. В крови примерно 33-47% препарата обнаруживают в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5-12% — в гранулоцитах и ​​41-58% — в эритроцитах. В плазме около 90% циклоспорина связывается с белками плазмы крови, прежде всего с липопротеинами.

Метаболизм

Циклоспорин метаболизируется с образованием примерно 15 метаболитов. Метаболизм циклоспорина происходит преимущественно в печени через систему цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), основной путь метаболизма включает моно- и дигидроксилювання, а также N-деметилирования. Все известные метаболиты содержат интактную пептидную структуру предыдущей соединения, некоторые метаболиты демонстрируют незначительную иммуносупрессивную активность, составляет до 1/10 от исходного вещества.

Вывод

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью. Небольшое количество циклоспорина при пероральном приеме выводится с мочой (6% дозы), лишь 0,1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Существуют значительные различия в данных по конечному периода полувыведения циклоспорина в зависимости от забора крови и целевого контингента популяции. Конечный период полувыведения варьирует в диапазоне от 6,3 часов у здоровых добровольцев до 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Конечный период полувыведения у пациента с трансплантированными почками составляет примерно 11:00 с диапазоном значений 4-25 часов.

Показания к применению

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

• предотвращения отторжения трансплантатов солидных органов;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

• предотвращения отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;
• предотвращения и лечения реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций;
• увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

• стероидозависимыми или стероидорезистентний нефротический синдром вследствие минимальных изменений при гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозных гломерулонефрит,
• индукция или поддержания ремиссии
• поддержания ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает их отмене.

Ревматоидный артрит:

• лечения тяжелых форм активного ревматоидного артрита.
• псориаз:
• тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

• лечения тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклоспорина или другим компонентам препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum ).

Одновременное применение с лекарственными

Экворал капсулы мягкие по 25 мг 5 блистеров по 10 шт — ТЕВА ЧЕХ ИНДАСТРИЗ С.Р.О. — Циклоспорин

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. иммунодепрессивное действие циклоспорина заключается в его способности блокировать раннюю активацию т-лимфоцитов и ингибировать синтез цитокинов, особенно интерлейкина (ил)-2 или активацию их генов на уровне транскрипции. в результате исследования механизма действия доказано, что циклоспорин действует как неактивный предшественник лекарственного препарата. соединяясь с внутриклеточным связывающим протеином (циклофиллином), он образует комплекс, связывающий и ингибирующий активность внутриклеточной фосфатазы (кальцинейрин), которая необходима для активации цитоплазматической субъединицы нуклеарного фактора активированных т-лимфоцитов (nfat). неактивированная клеточная составляющая nfat не может проникнуть к ядру клетки, в результате чего блокируются созревание nfat и транскрипция гена для ил-2.

Экворал — мощное иммунодепрессивное средство, специфическое по отношению к Т-лимфоцитам. Экворал ингибирует иммунные реакции на аллотрансплантат, реакции гиперчувствительности замедленного типа, реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), а также зависимое от Т-клеток образование антител. Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатических средств, он не оказывает отрицательного воздействия на гемопоэз и функцию фагоцитов. Пациенты, получающие терапию циклоспорином, менее склонны к инфекциям по сравнению с пациентами, получающими другие иммунодепрессивные препараты.

Экворал способствует приживанию трансплантированных тканей, особенно кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга и легких.

Эффективность терапии была доказана также при лечении различных состояний, имеющих доказанное или предполагаемое аутоимунное происхождение.

Фармакокинетика. Циклоспорин после перорального приема абсорбируется в двенадцатиперстной и тонкой кишке, после чего происходит абсорбция в подвздошной и толстой кишке. Средняя биодоступность у здоровых добровольцев составляла около 30%. Концентрация циклоспорина в плазме крови после приема внутрь достигает максимума через 1–6 ч. У некоторых пациентов могут отмечать кривую с двумя пиками, которая возникает в связи с ускоренной абсорбцией после приема пищи или в результате энтерогепатической циркуляции. Присутствие цитохрома СУР 3А в стенке кишки вызывает снижение бидоступности вследствие пресистемного метаболизма циклоспорина. Абсорбция циклоспорина снижается вследствие диареи и повышается при повышении скорости опорожнения желудка. На абсорбцию циклоспорина в значительной степени влияет длина тонкой кишки. Детям снижают дозу, необходимую для поддержания терапевтической концентрации, поскольку с возрастом их тонкая кишка удлиняется. Абсорбция циклоспорина снижается вследствие нарушения функции кишечника при тощеподвздошном анастомозе, болезни Крона, недостаточной секреции желчи, энтерите, вызванном химио- и лучевой терапией кишечника, при РТПХ. Уровень абсорбированного циклоспорина ниже у представителей негроидной расы (около 30%) по сравнению с представителями европеоидной расы (около 39%). При повышенном уровне ТГ в плазме крови биодоступность повышается, а при повышенном уровне гемоглобина — снижается. Пища с высоким содержанием жира способствует индукции липазы печени, вследствие чего повышается концентрация циклоспорина в крови. У детей биодоступность препарата при приеме внутрь значительно повышается при одновременном применении с альфа-токоферил-полиэтиленгликолем 100 (TRGS) — водорастворимой формой витамина Е.

Приблизительно 33–37% циклоспорина содержится в плазме крови, из них около 90% связаны с плазматическими протеинами, прежде всего с липопротеинами. 4–9% циклоспорина содержится в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Циклоспорин относится к липофильным веществам, поэтому он накапливается в жирах. В печени, поджелудочной железе и почках выявляют большее количество циклоспорина, чем в плазме крови. Циклоспорин содержится также в ретикулоэндотелиальной и эндокринной системах, распределяется во многих органах и тканях человека и проникает в грудное молоко. Максимальную концентрацию циклоспорина определяют в жировой ткани и поджелудочной железе, большое его количество содержится также в почках, печени, селезенке, костном мозге, сердце, аорте, коже, тканях глаза и в синовиальной жидкости. Объем распределения колеблется в диапазоне 3,5–13 л/кг массы тела. У женщин объем распределения несколько выше, чем у мужчин, вследствие большего содержания жира в теле. У пациентов после трансплантации почки объем распределения составляет 4,5 л/кг, у пациентов с заболеваниями печени — 3,9 л/кг и у детей с сердечной недостаточностью — 0,9 л/кг. Объем распределения у детей с сахарным диабетом высокий — около 15 л/кг. Объем распределения циклоспорина у пациентов после трансплантации костного мозга изменяется в процессе лечения. В начале терапии его средняя величина составляет 27,2 л/кг, после 3 нед лечения отмечено его снижение до 21,8 л/кг.

Циклоспорин в организме человека полностью метаболизируется ферментной системой монооксигеназ, которая катализируется цитохромом СYР 3А с образованием большого количества первичных метаболитов. Ферменты, принимающие участие в биотрансформации циклоспорина, содержатся главным образом в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, а также в пищеварительном тракте. Иммунодепрессивная активность метаболитов циклоспорина значительно ниже по сравнению с основным веществом. У наиболее активного метаболита АМ1 сохраняется 10–20% первичной активности, при повышении полярности метаболитов их иммунодепрессивная активность соответственно снижается. Распределение метаболитов циклоспорина в тканях неравномерное. По сравнению с плазмой крови более высокие концентрации отмечают в жировой ткани и поджелудочной железе (в 40 раз выше), а наиболее высокие — в печени и почках (в 190 раз выше). Хотя токсичность метаболитов циклоспорина, которая была выявлена во время исследований на животных, низкая, она определяет гепато- и нефротоксичность циклоспорина.

Одновременное применение лекарственных препаратов, взаимодействующих с системой цитохрома Р450, может влиять на метаболизм циклоспорина. Индукторы цитохрома Р450 снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови, в то время как инги

Инструкция по применению: Кагоцел — DR. ДОПИНГ

Инструкция по применению: Кагоцел