Диффузные и очаговые изменения – что это?
Диффузные и очаговые изменения – что это, в чем разница
В заключении ультразвукового исследования при выявлении патологии врач может указывать наличие очаговых или диффузных изменений. Это диагностические критерии, описывающие степень поражения органа при разных заболеваниях.
Общая информация
При УЗИ врач должен определить, в каком состоянии находится орган. Внимательно его осматривая, специалист делает вывод – патология или норма. Если орган нормальный, то он просто описывается, на чем все заканчивается.
Если же при исследовании видно отклонение, то определяется степень поражения органа. Врач должен ответить на вопрос, какие имеются изменения – очаговые или диффузные.
Диффузные и очаговые изменения – в чем разница
Следует уточнить, что деление на очаговые и диффузные изменения условное. Оно помогает в работе специалистов для лучшего понимания картины заболевания.
Диффузные – это поражение всего органа. Какую бы часть не исследовал врач, он видит патологические изменения. Орган полностью отличается от здорового. Нельзя выделить, какой участок нормальный.
Очаговые изменения – это патологический процесс, затрагивающий часть органа. Имеются участки, что отличаются от здоровых. При этом все остальные части выглядят нормальными.
Примеры диффузных и очаговых изменений
При запущенном гепатите, воспалительном заболевании печени, поражается весь орган. Врач будет видеть диффузные изменения. Когда патология еще на ранней стадии, будут определяться и здоровые участки, то есть изменения очаговые.
При злокачественной опухоли печени на начальной стадии врач видит очаговые изменения. Когда рак поражает весь орган, определить здоровые его границы уже невозможно – это диффузная патология.
Связь изменений с заболеванием
То, какие изменения произошли, имеет большое значение. Диффузное поражение – это всегда признак тяжелой патологии, которая уже успела поразить весь орган. При этом наличие очаговых изменений не говорит о том, что заболевание еще на начальной стадии. Это зависит от болезни.
Ультразвуковое исследование не может показать конкретного заболевания. Врач может видеть только анатомические изменения. Одинаковые диффузные и очаговые процессы могут наблюдаться при совершенно разных отклонениях. Обычно после УЗИ при выявлении участка поражения назначаются другие, более точные варианты исследования.
Диффузный фиброаденоматоз молочных желёз | СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №122»
Диффузный фиброаденоматоз молочных желёз | СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №122»6
Фев
2016Диффузный фиброаденоматоз молочных желёз (ФАМ) – это доброкачественное заболевание молочной железы, которое может захватывать как одну, так и обе груди.Основополагающей причиной развития фиброаденоматоза считается дисбаланс гормональной системы в организме. Как правило, изменения в гормональном фоне женщины происходит в следующих случаях:
стрессовые ситуации – психическая нестабильность, психоэмоциональные срывы. Особенно, если человек находится в стрессовом состоянии постоянно или длительное время;
гинекологические заболевания, сопровождающиеся расстройством функциональной способности яичников, спровоцированные воспалительными процессами репродуктивных органов, нарушениями менструального цикла;
аборты, в том числе и медикаментозные.
отказ или раннее прекращение грудного вскармливания малыша – провоцирует застой в молочных железах. Грудное вскармливание следует практиковать как минимум в течение года после рождения ребенка;
сексуальные проблемы – практика прерванного полового акта, нерегулярный секс или отсутствие постоянного полового партнера, неудовлетворение сексуальных потребностей;
патологии щитовидной железы – недостаток или избыток гормонов щитовидной железы влияет и на баланс половых гормонов;
вредные привычки (курение, употребление алкоголя).
Фиброаденоматоз может протекать в различных формах:
диффузный
локализованный
очаговый
кистозный
фиброзный
узловой
Форму заболевания определяет врач-маммолог, онколог.
Симптомами заболевания могут быть:
часто повторяющиеся колющие боли в молочной железе;
нагрубание и уплотнение молочных желез за несколько дней до начала менструации или вне зависимости от цикла;
ощущение давления и жгучей боли в молочной железе;
выделения из молочных протоков, как самостоятельные, так и появляющиеся при сдавливании соска;
увеличение лимфатических узлов в подмышечной области (иногда).
Болезненность имеет свойство усиливаться после нервного или физического перенапряжения.
Обнаружив у себя хоть один из выше перечисленных признаков, стоит незамедлительно обратиться к врачу-маммологу или онкологу !Для того чтобы заметить изменения ткани молочной железы, необходимо проводить ежемесячное обследование!
Выполнить его может каждая женщина самостоятельно. Для этого необходимо внимательно ощупать грудь по всей окружности, а потом более внимательно – в каждом квадранте.
В настоящее время широкое распространение получили рентгенологический (цифровая маммография) и ультразвуковой методы исследования.
Ультразвуковое исследование более предпочтительно для молодых женщин.
Уважаемые пациентки, обращаем Ваше внимание, что в условиях нашей поликлиники оба метода активно выполняются на современном оборудовании.
Женщинам старше 39 лет обязательно проходить маммографию, независимо от того, есть у них жалобы или нет.
Начиная с 39 до 50 лет, если нет жалоб, необходимо выполнять обследование 1 раз в 2 года, после 50 лет-1 раз в год.
Частота обследования, прежде всего, зависит от присутствия рисков, наследственности, а также при наличии каких-либо жалоб.
Кроме того, нужно избегать неблагоприятных факторов и переохлаждений, правильно питаться и носить удобное бельё.
Основные принципы терапии фиброаденоматоза
Для определения необходимой схемы терапевтических мероприятий важно установить и устранить причину патологии, а также сбалансировать работу гормональной системы.
Подбор лечения осуществляется в зависимости от возрастной категории пациента, стадии болезни, особенности метаболизма и гормонального фона, наличия каких-либо других смежных патологий в организме.
В настоящее время терапия данного заболевания предполагает назначение гормональных препаратов, гомеопатических средств, витаминов, антидепрессантов, адаптогенов. Для снятия болезненности могут быть назначены нестероидные противовоспалительные средства, однако это делается на непродолжительный период.
Метод обследования и схема лечения назначается врачом в индивидуальном порядке, учитывая особенности каждой женщины.
Хирургическое вмешательство требуется только если существует подозрение на рак.С целью сохранения женского здоровья рекомендуется ежегодно наблюдаться у гинеколога и маммолога!
Спасибо за отзыв!
Ваш отзыв был получен и отправлен администратору!
Диффузный пульпит — цены на лечение в Москве в ВИВа стоматология
Консультация с составлением плана лечения (с указанием этапов работ и оплаты)/Справка о санации550 ₽
Аппликационная анестезия70 ₽
Карпульная анестезия (1шт)410 ₽
Неотложная помощь440 ₽
Диагностическое препарирование330 ₽
Лечение пульпита, механическая и медикаментозная обработка 1 корневого канала520 ₽
Лечение периодонтита, механическая и медикаментозная обработка 1 корневого канала580 ₽
Постоянная пломбировка корневого канала (1к/к)730 ₽
Ультразвуковая обработка корневого канала (1к/к)165 ₽
Распломбировка канала, запломбированного пастами (1к/к)440 ₽
Распломбировка канала, запломбированного цементом (1к/к)550 ₽
Частичная распломбировка корневого канала для установки штифта или культевой вкладки330 ₽
Временная пломбировка 1-канального зуба440 ₽
Временная пломбировка 2-3-канального зуба880 ₽
Временная пломба310 ₽
Лечебная прокладка «Dycal» (США)310 ₽
Прокладка440 ₽
Установка и фиксация анкерного штифта (1шт)1035 ₽
Установка и фиксация стекловолоконного штифта (1шт)2310 ₽
Компьютерный снимок (1шт)265 ₽
ДИФФУЗНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИАГНОСТИКИ МЕТОДОМ СТАНДАРТИЗОВАННОЙ ARFI-ЭЛАСТОМЕТРИИ | Степанян
2. Феоктистова Е.В., Пыков М.И., Амосова А.А. и др. Применение ARFI-эластографии печени для оценки жесткости у детей различных возрастных групп // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013. № 6. С. 46–55. [Feoktistova E.V., Pykov M.I., Amosova A.A. i dr. Primenenie ARFI-ehlastografii pecheni dlya ocenki zhestkosti u detej razlichnyh vozrastnyh grupp. Ul’trazvukovaya i funkcional’naya diagnostika, 2013, No. 6, рр. 46–55 (In Russ.)].
3. Маянский Д.Н. Цирроз печени глазами патофизиолога // Практическая медицина. 2012. № 6 (61). С. 83–85. [Mayanskij D.N. Cirroz pecheni glazami patofiziologa. Prakticheskaya medicina, 2012, No. 6 (61), рр. 83–85 (In Russ.)].
4. Петров В.Н., Лапотникова В.А. Цирроз печени // Российский семейный врач. 2011. № 3. С. 46–51. [Petrov V.N., Lapotnikova V.A. Cirroz pecheni. Rossijskij semejnyj vrach, 2011, No. 3, рр. 46–51 (In Russ.)].
5. URL http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/en/ (data obrashcheniya: 17.09.2017).
6. Морозова Т.Г., Борсуков А.В. Компрессионная эластография в диагностике стадий фиброзного процесса печени // Клиническая медицина. 2014. Т. 6, № 3. С. 80–84. [Morozova T.G., Borsukov A.V. Kompressionnaya ehlastografiya v diagnostike stadij fibroznogo processa pecheni. Klinicheskaya medicina, 2014, Vol. 6, No.3, рр. 80–84 (In Russ.)].
7. Koizumi Y., Hirooka M., Kisaka Y. et al. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: noninvasive diagnosis by means of real-time tissue elastography — establishment of the method for measurement. Radiol., 2011, Vol. 258, No. 2, рр. 610–617.
8. Проекты глобальных стратегий сектора здравоохранения. Вирусный гепатит, 2016–2021. Доклад секретариата. Шестьдесят девятая сессия Всемирной Ассамблеи Здравоохранения. Пункт 15.1 предварительной повестки дня. 22 апреля 2016 г. [Proekty global’nyh strategij sektora zdravoohraneniya. Virusnyj gepatit, 2016–2021. Doklad sekretariata. SHest’desyat devyataya sessiya Vsemirnoj Assamblei Zdravoohraneniya. Punkt 15.1 predvaritel’noj povestki dnya. 22 aprelya 2016 g. (In Russ.)].
9. Аришева О.С., Гармаш И.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Методы диагностики фиброза печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. № 7. С. 49–55. [Arisheva O.S., Garmash I.V., Kobalava Zh.D., Moiseev V.S. Metody diagnostiki fibroza pecheni. Ehksperimental’naya i klinicheskaya gastroehnterologiya, 2013, No. 7, рр. 49–55 (In Russ.)].
10. Goertz R.S., Zopf Y., Jugl V. et al. Measurement of liver elasticity with acoustic radiation force impulse (ARFI) technology: An alternative noninvasive method for staging liver fibrosis in viral hepatitis. Ultraschall in der Medizin, 2010, Vol. 31 (2), рр. 151–155.
12. Митьков В.В., Хуако С.А., Ампигилова Э.Р. и др. Оценка воспроизводимости результатов количественной ультразвуковой эластографии // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2011. № 2. С. 115–119. [Mit’kov V.V., Huako S.A., Ampigilova EH.R. i dr. Ocenka vosproizvodimosti rezul’tatov kolichestvennoj ul’trazvukovoj ehlastografii. Ul’trazvukovaya i funkcional’naya diagnostika, 2011, No. 2, рр. 115–119 (In Russ.)].
13. Диомидова В.Н., Петрова О.В. Сравнительный анализ результатов эластографии сдвиговой волной и транзиентной эластографии в диагностике диффузных заболеваний печени // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2013. № 5. С. 17–23. [Diomidova V.N., Petrova O.V. Sravnitel’nyj analiz rezul’tatov ehlastografii sdvigovoj volnoj i tranzientnoj ehlastografii v diagnostike diffuznyh zabolevanij pecheni. Ul’trazvukovaya i funkcional’naya diagnostika. 2013, No. 5, рр. 17–23 (In Russ.)].
14. Кляритская И.Л., Шелихова Е.О., Мошко Ю.А. Транзиентная эластография в оценке фиброза печени // Крымский терапевтический журнал. 2015. Т. 3, № 26. С. 18–30. [Klyaritskaya I.L., Shelihova E.O., Moshko Yu.A. Tranzientnaya ehlastografiya v ocenke fibroza pecheni. Krymskij terapevticheskij zhurnal. 2015, Vol. 3, No. 26, рр. 18–30 (In Russ.)].
15. Nightingale K. Acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging: A review. Current Medical Imaging Reviews, 2011, Vol. 7 (4), рр. 328–339.
16. Борсуков А.В., Морозова Т.Г. Диагностические возможности соноэластографии печени и селезенки при диффузных заболеваниях печени // Лучевая диагностика: Радиология — практика. 2014. № 4 (46). С. 6–17. [Borsukov A.V., Morozova T.G. Diagnosticheskie vozmozhnosti sonoehlastografii pecheni i selezenki pri diffuznyh zabolevaniyah pecheni. Luchevaya diagnostika: Radiologiya — praktika. 2014, No. 4 (46), рр. 6–17 (In Russ.)].
17. Зыкин Б.И., Постнова Н.А., Медведев М.Е. Эластография: анатомия метода // Променева діагностика, променева терапія. 2012. № 2–3. С. 107–113. [Zykin B.I., Postnova N.A., Medvedev M.E. Elastografiya: anatomiya metoda. Promeneva dіagnostika, promeneva terapіya, 2012, No. 2–3, рр. 107–113 (In Russ.)].
18. Cassinotto C., Boursier J., de L_edinghen V. et al. Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology, 2016, Vol. 63 (6), рр. 1817–1827.
19. Eiler J., Kleinholdermann U., Albers D. et al. Standard value of ultrasound elastography using acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) in healthy liver tissue of children and adolescents. Ultraschall. Med., 2012, Vol. 33, No. 5, рр. 474–479.
20. Fink M., Tanter M. A multiwave imaging approach for elastography. Current Medical Imaging Reviews, 2011, Vol. 7 (4). рр. 340–349.
21. Friedrich-Rust M., Wunder K., Kriener S. et al. Liver fibrosis in viral hepatitis: Noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography. Radiology, 2009, Vol. 252 (2), рр. 595–604.
22. Goertz R.S., Sturm J., Pfeifer L. et al. ARFI cut-off values and significance of standard deviation for liver fibrosis staging in patients with chronic liver disease. Annals of Hepatology, 2013, Vol. 12 (6), рр. 935–941.
23. Balakrishnan M., Souza F., Muñoz C. et al. Liver and spleen stiffness measurements by point shear wave elastography via acoustic radiation force impulse: Intraobserver and interobserver variability and predictors of variability in a US population. Journal of Ultrasound in Medicine, 2016, vol. 35 (11), рр. 2373–2380.
24. Изранов В.А., Степанян И.А., Мартинович М.В. ARFI-эластометрия печени у здоровых добровольцев: стандартизация методики // Вестник Балтийского Федерального Университета им. И. Канта. Естественные и медицинские науки. 2016. № 2. С. 77–85 [Izranov V.A., Stepanyan I.A., Martinovich M.V. ARFI-ehlastometriya pecheni u zdorovyh dobrovol’cev: standartizaciya metodiki. Vestnik Baltijskogo Federal’nogo Universiteta im. I. Kanta. Estestvennye i medicinskie nauki, 2016, No. 2, рр. 77–85 (In Russ.)].
25. Изранов В.А, Казанцева Н.В., Белецкая М.А. Проблемы методических подходов к измерению и оценке размеров печени при УЗИ // Вестник Балтийского федерального университета им. И. Канта. Сер.: Естественные и медицинские науки. 2017. № 1. С. 73–91. [Izranov V.A, Kazanceva N.V., Beleckaya M.A. Problemy metodicheskih podhodov k izmereniyu i ocenke razmerov pecheni pri UZI. Vestnik Baltijskogo federal’nogo universiteta im. I. Kanta. Ser.: Estestvennye i medicinskie nauki, 2017, No. 1, рр. 73–91 (In Russ.)].
26. Изранов В.А., Степанян И.А., Мартинович М.В. Выбор оптимального сегмента для оценки скорости сдвиговой волны при проведении ARFI-эластометрии печени // Тезисы VII Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (10–13 ноября 2015 года, Москва) // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2015. № 4. Приложение. С. 68. [Izranov V.A., Stepanyan I.A., Martinovich M.V. Vybor optimal’nogo segmenta dlya ocenki skorosti sdvigovoj volny pri provedenii ARFI-ehlastometrii pecheni // Tezisy VII S’ezda Rossijskoj associacii specialistov ul’trazvukovoj diagnostiki v medicine (10–13 noyabrya 2015 goda, Moskva). Ul’trazvukovaya i funkcional’naya diagnostika, 2015, No. 4, Prilozhenie, р. 68 (In Russ.)].
Узлы щитовидной железы в Вашем городе
В сем известно, что заболевания щитовидной железы очень распространены в Челябинской области. Наиболее частой проблемой, с которой сталкиваются наши земляки являются узлы щитовидной железы.
Что делать, если в щитовидной железе обнаружили узел, что означает заключение THIRADS и Bethesda, сегодня расскажет наш собеседник кандидат медицинских наук, специалист по эндокринной хирургии, хирург-онколог, врач высшей категории Лукьянов Сергей Анатольевич.
— Сергей Анатольевич, что такое узел щитовидной железы и чем он опасен?
— Узлы — это различные образования, которые обнаруживаются в щитовидной железе. Большинство узлов щитовидной железы не вызывают никаких симптомов. Однако, если они растут достаточно быстро, они могут вызвать припухлость на шее и приводят к нарушениям дыхания и глотания, появляется боль. Некоторые узлы производят избыточное количество тироксина – основного гормона щитовидной железы. Когда это происходит, симптомы заболевания похожи на симптомы гипертиреоза и могут включать: частый пульс, нервозность, повышенный аппетит, тремор, потерю веса, потливость.-
Насколько распространены узлы щитовидной железы и часто ли встречается рак?
— Узлы в щитовидной железе встречаются очень часто. Я перечислю несколько основных фактов об узлах, которые будет полезно знать нашим читателям:
• Узлы щитовидной железы в три раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
• 30% 30-летних женщин будут иметь узел щитовидной железы.
• У каждого сорокового молодого человека скорее всего тоже есть узелок щитовидной железы.
• Некоторые узлы щитовидной железы на самом деле являются кистами, которые заполнены жидкостью, а не тканью щитовидной железы.
• Чисто кистозные узлы щитовидной железы (кисты щитовидной железы) почти всегда доброкачественны.
• Распространенность узлов щитовидной железы увеличивается с возрастом: 50% 50-летних женщин будут иметь по крайней мере один узел щитовидной железы. 60% 60-летних женщин будут иметь один узелок щитовидной железы. 70% 70-летних женщин будут иметь минимум один узел в щитовидной железе.
• Главная хорошая новость состоит в том, что более 95% всех узлов щитовидной железы доброкачественные (не раковые новообразования).
— Как выявляются узлы щитовидной железы?
— Некоторые узлы видны на шее и ощущаются человеком. Однако, около 50 % людей имеют узлы, которые слишком малы, чтобы их чувствовать. Обычно, узлы выявляться случайно — при медицинских осмотрах и в смотровых кабинетах. Наиболее часто узлы обнаруживают при УЗИ, выполняемых по поводу других заболеваниях (например, при УЗИ сосудов шеи).
— Можно ли понять по УЗИ, является узел опасным или раковым заболеванием?
— В последнее время качество УЗИ значительно возросло, и доктора даже столкнулись с «эпидемией» узлов щитовидной железы. Основная диагностическая задача врача состоит в оценке злокачественности новообразования, при этом размер узла не является определяющим фактором. Заподозрить рак щитовидной железы можно лишь на основании биопсии/пункции узла (ТАБ). Проводить же массовую ТАБ узловых образований – нецелесообразно, так как эти узелки встречаются очень часто. В связи с этим возникла необходимость в создании новой ультразвуковой классификации узлов щитовидной железы, которая смогла бы помочь в выборе врачом хирургической тактик – наблюдение или проведение пункции узла. И такая классификация была создана, называется она THIRADS или TI-RADS.
В большинстве специализированных клиник уже перешли на эту систему, и поэтому в заключении протокола УЗИ мы все чаще видим одну из следующих категорий:
• THIRADS 1 – нормальная щитовидная железа
• THIRADS 2 – доброкачественные изменения в щитовидной железе.
• THIRADS 3 – вероятно доброкачественные изменения в щитовидной железе.
• THIRADS 4 – подозрительные на злокачественные изменения щитовидной железы. Данная группа классифируется на 4а и 4b в зависимости от увеличения риска злокачественности.
— Если по УЗИ нашли узел THIRADS 4, значит нужно уже оперировать?
— Нет, не нужно, так как УЗИ – это еще не диагноз. Классификация THIRADS лишь помогает хирургу-эндокринологу решить, из какого узла нужно брать пункцию. Различные категории по THIRADS, это только риски. К примеру, при THIRADS 2, риск рака составляет менее 5%, THIRADS 3, — риск увеличивается до 10% а при THIRADS 4 риск злокачественности узла составляет уже около 15%.
— Тогда, когда нужно оперировать?
— В случае, если после пункции этого узла есть подозрение на опухоль по результатам цитологического заключения (как проводиться пункция щитовидной железы, пациент может ознакомиться в моей статье на сайте).
— Насколько опасны опухоли щитовидной железы?
— Чаще всего среди опухолей щитовидной железы встречаются коллоидные узлы и кисты, они безвредны и не требуют хирургического лечения. Реже выявляют фолликулярные опухоли – новообразования, которые необходимо удалять. Еще реже встречается рак, в этом случае хирург-онколог удаляет пораженную долю или всю щитовидной железу. Чтобы понять до операции, насколько опасен узел, хирурги-эндокринологи в настоящее время пользуются цитологической системой Bethesda.
— Что это такое, система Bethesda?
— В соответствии с клиническими рекомендациями врачам необходимо использовать 6 стандартных категорий цитологических заключений современной международной классификации Bethesda:
• I категория – малоинформативная пункция (выставляется при недостаточности материала или наличия лишь кистозного и коллоидного компонента), в ряде случаев требует повторное пунктирования узла.
• II категория – доброкачественное образование (коллоидные и аденоматозные узлы, хронический аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит), чаще всего удалять такой узел нет необходимости.
• III категория – атипия неопределенного значения (сложная для интерпретации
• пункция с подозрением на опухолевое поражение), требуется повторить пункцию через 2-3 месяца.
• IV категория – фолликулярная неоплазия или подозрение на фолликулярную неоплазию. Такой узел желательно удалять.
• V и VI категория – подозрение на злокачественную или злокачественная опухоль (подозрение на папиллярный рак, на медуллярный рак, на метастатическую карциному или лимфому). При данном заключении оперировать нужно обязательно.
— Каков долгосрочный прогноз для людей с раком щитовидной железы?
— Пациенты, у которых диагностирован рак на ранних стадиях заболевания, как правило, хорошо реагируют на лечение, а рецидивы встречаются крайне редко (пятилетняя выживаемость составляет почти 97 процентов). Некоторые типы рака щитовидной железы имеют более высокую частоту рецидивов.
— А где в Челябинской области можно выполнить пункцию щитовидной железы, чтобы распознать опухоль как можно раньше?
— Очень часто пациенту требуется не только выполнение пункции, но и консультация врача хирурга-эндокринолога для определения дальнейшей тактики, составления плана лечения и наблюдения, а при необходимости и направления на госпитализацию.
Хирург-эндокринолог консультирует в Сети экспертных клиник «СИТИМЕД».
Единая справочная служба
Врачи
Хирург — эндокринолог, онколог, к.м.н., врач высшей категорииСтоимость приема — 1500
Сердечно-сосудистая система при диффузном токсическом зобе | Бурумкулова
Поражение сердечно-сосудистой системы — частое и серьезное осложнение диффузного токсического зоба (ДТЗ), нередко выступающее в клинической картине на первый план и определяющее течение и исход заболевания. Для обозначения этого поражения R. Kraus в 1899 г. ввел термин “тиреотоксическое сердце”, и в настоящее время под ним понимается симптомокомплекс нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы, вызванных токсическим действием избытка тиреоидных гормонов (ТГ) и характеризующихся развитием гиперфункции, гипертрофии, дистрофии, кардиосклероза и сердечной недостаточности (СН).
Патогенез
В основе гиперфункции сердца при ДТЗ лежит повышение сократимости миокарда, что, с одной стороны, может быть обусловлено возрастанием активности симпатической нервной системы, а, с другой — непосредственным действием ТТ на миокард (36, 53, 69].
Сходство между кардиоваскулярными проявлениями ДТЗ и влиянием на сердце катехоламинов (например, при феохромоцитоме), а также терапевтическая эффективность блокаторов p-адренергических рецепторов привели к созданию концепции, что тиреотоксическое состояние отчасти опосредуется действием эндогенных катехоламинов (65]. Исследования содержания адреналина и норадреналина в крови, а также экскреции катехоламинов с мочой у больных ДТЗ показали нормальный или пониженный их уровень [23].
- L. Williams и соавт. (70] обнаружили, что при введении ТГ в мембранах клеток сердечной мышцы морских свинок повышается число p-адренорецепторов, однако авторы не связали полученный эффект с прямым действием ТГ на синтез p-адренорецепторов, так как увеличение их количества могло быть вызвано снижением концентрации циркулирующих в крови катехоламинов (по принципу “обратной связи”). Р. 1п- sel и соавт. |42| сообщили, что ТГ могли бы регулировать плотность p-адренорецепторов, изменяя скорость их образования, разрушения или обе эти реакции. Исследования пос- леднихщет показали наличие в сердечной ткани рг и р2-под- типов p-адренорецепторов [24]. У большинства изученных видов животных, а также у человека в сердце преобладают (60-80%) Р|-адренорецепторы. Кроме того, отмечается приблизительно 2-кратное увеличение числа p-адренорецепторов в синусно-предсердном узле по сравнению с окружающими миоцитами. Соотношение рг и р2-адренорецепторов в синусно-предсердном узле такое же, как и в других миоцитах: 70-80% pj и 20-30% р2. Обратное соотношение наблюдается в немышечных клетках сосудов. Одним из потенциальных объяснений повышенной p-адренергической активности сердечной ткани, по мнению Е. Ridgway [61], является непосредственное дифференцированное действие ГГ на гены р-адре- норецепторов. В миоцитах крыс под воздействием ТГ отмечается 3-4-кратпая индукция матричной РНК (мРНК) рг адренорецепторов, тогда как значительного увеличения мРНК не происходит |28]. У морских свинок с гипертиреозом выявляется повышенная чувствительность к р-адренер- гической стимуляции, что сопровождается увеличением плотности стимулирующего белка G в миокардиальных мембранах [60, 70]. И, наконец. М. Dratman |38| высказал предположение, что, поскольку и катехоламины и ТГ являются аналогами тирозина, они могли бы подвергаться действию одних и тех же ферментов. Согласно этой гипотезе, аналоги норадреналина и адреналина, образовавшиеся из ТГ, могут функционировать как псевдокатехоламины, взаимодействуя с p-адренорецепторами.
В настоящее время накоплено большое количество данных о прямом влиянии ТГ на протекающие в миокарде процессы. Большинство эффектов ТТ осуществляется через связывание трийодтиронина (Тз) со специфическими ядерными рецепторами, которые, как недавно стало известно, относятся к С-erbA (клеточный гомолог ретровируса, вызывающий эритробластоз у цыплят) [59]. Потенциальными мишенями в сердце для действия ТГ являются различные типы клеток, составляющих сердечную ткань. Они представлены кардиомиоцитами, фибробластами, гладкомышечными и эндотелиальными клетками. Кардиомиоциты содержат около 70- 80% всех сердечных белков, и, хотя чувствительность сердечных немышечных клеток к прямому действию ТГ не до конца исследована, известно, что гипертрофия сердца при ДТЗ является результатом увеличения размера и содержания белка в кардиомиоцитах [37]. Сократимость миокарда определяется взаимодействием актина и миозина при участии внутриклеточного Са2+. Вызванное прямым действием ТГ изменение доминирования изоформ миозина представляет собой один из первых примеров перестройки специфического белка, результатом чего является изменение сократимости. Холоэнзим миозина имеет молекулярную массу 500 000 дальтон и состоит из двух тяжелых цепей (МНС) и четырех легких. две из которых идентичны. В сердце крысы имеются три изоформы миозина — Vb V2, V3. Миозин Vj, преобладающий в сердце здоровой крысы, содержит 2 МНС-а, тогда как миозин V3 содержит 2 МНС-p. Миозиновая АТФазная активность миозина V| значительно выше, чем миозина V3. В сердце крысы с гипотиреозом преобладает миозин V3, и. соответственно, миозин с низкой АТФазной активностью участвует в процессе сокращения. Напротив, в здоровом или “тиреотоксическом» сердце крысы преобладает миозин Vj с высокой АТФазной активностью. Изменение доминирования изоэнзима миозина в сердце регулируется вызванными Т3 изменениями экспрессии генов, кодирующих МНС-а и МНС- p. Оно выявлено пока только у животных и не отмечено в той же степени у человека [34].
ТГ оказывают также воздействие на белки, вовлеченные в ионный поток в сердце. Известно, что тиреотоксикоз сопровождается ускоренной диастолической релаксацией [37, 56]. Удаление Са2+ из цитозоля во время диастолы и секвестрация его в мембранные структуры саркоплазматического ретикулума (СР) осуществляются при помощи Са2+-АТФазы, фермента “кальциевой помпы”, который локализуется в мембранах СР. Усиление активности Са2+-АТФазы может происходить вследствие изменения количества Са2+-каналов, а также изменения кинетического поведения и ферментативной активности Са2+-АТФазы [34]. Активность Са2+-АТФазы ингибируется малым регуляторным белком фосфоламбаном. Недавно было продемонстрировано, что ТГ усиливают транскрипцию гена Са2+-АТФазы, и, соответственно, повышают уровень мРНК Са2+-АТФазы и понижают уровень мРНК, кодирующей фосфоламбан [67].
Прямое инотропное действие ТГ было подтверждено эхокардиографическими исследованиями Т. Feldman и соавт. [39], которые нашли корреляцию между сывороточным уровнем ТГ и показателями сократимости левого желудочка сердца (ЛЖ). Наблюдавшиеся изменения фракции выброса (ФВ) ЛЖ не были связаны с изменениями нагрузочного состояния ЛЖ [нормальный конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ]. G, Mintz и соавт. [56], используя двумерную эхокардиографию и допплерэхокардиографию, исследовали диастолическую функцию ЛЖ при ДТЗ до и после лечения пропранололом (2 нед по 160 мг в день) и нашли, что, хотя пропранолол и снизил значительно частоту сердечных сокращений (ЧСС), он не замедлил время изоволюметрического расслабления, что может быть связано с усилением активности Са2+-АТФазы СР.
Гипердинамическое циркуляторное состояние при ДТЗ характеризуется увеличением минутного объема (МО) крови, ударного объема (УО), ускорением кровотока, уменьшением общего сосудистого сопротивления (ОСС), артериовенозной разности по кислороду, повышением систолического и понижением диастолического артериального давления (АД). Усиленный кровоток распределен неравномерно среди тканей. Значительно повышен кровоток в коже, скелетной мускулатуре, коронарных артериях, тогда как мозговой, почечный и печеночный кровоток практически не изменяется [71]. МО зависит от ЧСС и объема крови, выбрасываемого при каждом сокращении ЛЖ, т.е. от УО. Последний зависит от трех факторов, а именно: от преднагрузки, постнагрузки и сократимости. Преднагрузка представляет собой нагрузку на сердце, создаваемую объемом крови, поступающим в ЛЖ в конце диастолы, который должен изгоняться из него во время каждой систолы. Ее можно рассматривать как силу растяжения, которой подвергается ЛЖ при заполнении поступающим в пего объемом крови. Преднагрузка — это нагрузка объемом. Постнагрузка представляет собой нагрузку на сердце, обусловленную сопротивлением, создаваемым кровотоку в артериальной системе, т.е. периферическим сопротивлением — нагрузка давлением. Сократимость представляет собой способность миокарда генерировать силу, необходимую для преодоления как пред-, так и постнагрузки 117]. Изменения нагрузочного действия на сердце при ДТЗ включают повышение преднагрузки, связанное с увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), и уменьшение постнагрузки вследствие понижения ОСС [47, 71].
Тиреотоксикоз сопровождается увеличением ОЦК, которое коррелирует с интенсивностью базального метаболизма и регрессирует при адекватной тиреостатической терапии. По данным I. Klein и соавт. [51], тиреотоксикоз у животных сопровождается увеличением ОЦК, объема плазмы и эритроцит- ной массы на 25%. Одной из причин увеличения ОЦК при ДТЗ является изменение сывороточного уровня эритропоэтина в соответствии с изменением сывороточного уровня тироксина (Т4), что может привести к увеличению массы эритроцитов. Известно, что главный стимул эритропоэза — потребность в кислороде периферических тканей. Почечная гипоксия при ДТЗ вследствие усиленного метаболизма стимулирует секрецию эритропоэтина, а эритропоэтин в свою очередь стимулирует эритропоэз. Имеется также предположение, что ТГ стимулируют рост эритроцигной массы прямым, осуществляемым через ядериое рецепторное взаимодействие. способом [27].
Наиболее ранними кардиоваскулярными изменениями в ответ на повышение уровня ТГ являются понижение периферического сосудистого сопротивления и усиление констрик- ции венозных сосудов. В результате этих изменений повышается обратный ток крови в правое предсердие, понижается диастолическое давление и рефлекторно изменяется сердечный выброс. По данным К. Ojamaa и соавт. [58], ДТЗ сопровождается 50% снижением ОСС. Молекулярная основа этих изменений не до конца ясна. Вазоакгивные факторы (например. катехоламины, простациклины, эндотелины) являются важными регуляторами сократимости гладких мышц сосудов, которые в свою очередь определяют системное сосудистое сопротивление. Теоретически Т3 может действовать непосредственно на гладкомышечные клетки или осуществлять свое действие через эндотелиальные клетки, высвобождая вазоактивную субстанцию. Сокращение гладкой мускулатуры артерий и артериол сосудистого русла зависит от ионов Са2+, поступающих в клетки через каналы, подобные кальциевым каналам клеток миокарда. Механизм сокращения сходен с таковым в миокарде, но в гладкомышечных клетках Са2+ связывается с молекулярным комплексом, называемым кальмодулином. активирующим фермент, фосфорилирующий легкие цепи миозина, которые в свою очередь активируют образование перекрестных связей в актиномиозиновом комплексе, что и провоцирует сокращение [17]. По мнению 1. Klein и соавт. [49], ТГ могли бы мобилизировать Са2+ из СР и экстрацеллюлярных запасов или изменять фосфорилирование регуляторных легких цепей миозина.
Таким образом, ТГ, действуя на гладкомышечные клетки артериол, могут прямо регулировать ОСС, что в свою очередь вызывает изменения диастолического давления и сердечного выброса. Это предположение поддерживается исследованиями Е. Tlieilen и W. Wilson [68], которые наблюдали значительное уменьшение МО у больных ДТЗ после инфузии фенилэфрина; подобное изменение не отмечалось у здоровых, что подтверждает роль периферической дилатации сосудов в увеличении сердечного выброса. С другой стороны, дилатация может быть связана с продукцией избыточного количества тепла и относительной гипоксией тканей, вызванной усилением тканевого метаболизма [35].
Наличие гиперфункции сердца при ДТЗ подтверждается при исследовании фазовой струкгуры сердечного цикла, при котором определяется фазовый синдром гипердинамии. Этот синдром характеризуется уменьшением периода напряжения, главным образом за счет фазы изометрического сокращения, периода изгнания и механической систолы. При эхокардиографическом исследовании в это время выявляется гиперкинетическая стадия “тиреотоксического сердца”: увеличение амплитуды сокращения задней стенки ЛЖ (АСЗСЛЖ), межжелудочковой перегородки (АМЖП), увеличение ФВ. систоло-диастолического укорочения (Д5), скорости циркулярного сокращения волокон миокарда (Усг) [1, 15].
Вопрос о наличии гипертрофии ЛЖ при Д’ГЗ длительное время остается дискуссионным. Однако в настоящее время доказано, что гиперфункция сердца при ДТЗ неизбежно приводит к его гипертрофии с 30-50% увеличением массы [34, 47, 64]. Для развития гипертрофии необходимы энергетические ресурсы и пластический материал, т.е. усиленный синтез белка. Необходимость пластического материала для образования гипертрофии желудочков сердца подтверждается работами Н. М. Вайсмана |цит. по 13] во время 1942-1943 гг., обнаружившего больший процент летальности от гипертонической болезни (ГБ) вследствие СН при отсутствии или слабо выраженном коронарном атеросклерозе. При патологоанатомическом исследовании отмечалась недостаточно развитая гипертрофия сердца. Автор пришел к выводу, что существенную роль в возникновении СН у бальных ГБ играла перенесенная дистрофия, препятствующая развитию в достаточной степени гипертрофии сердца.
Гипертрофия ЛЖ при ДТЗ может быть связана либо с повышенным синтезом белка под действием избытка ТГ, либо с усиленной рабочей нагрузкой на сердце [47, 50, 56, 60]. Для оценки вклада каждой из вышеупомянутых причин развития гипертрофии ЛЖ 1. Klein и С. Hong [46] использовали модель с двумя крысиными сердцами — одно in situ и второе, трансплантированное в брюшную аорту ниже почек. Оба сердца были подвергнуты стимуляции ТТ, но только в сердце in situ было отмечено значительное увеличение общей массы и содержания миозина. Авторы высказали предположение, что гипертрофия сердца при ДТЗ связана с усилением рабочей нагрузки на сердце. Эта концентрация была недавно оспорена J. Bedotto и соавт. [29], которые нашли, что у крыс с индуцированным тиреотоксикозом сердечная гипертрофия и повышенная сократимость ЛЖ не уменьшались при одновременном назначении пропранолола, каптоприла или гидралазина. Таким образом, авторы заключили, что причиной развития тиреотоксической гипертрофии миокарда ЛЖ является повышенный синтез белка вследствие прямого действия избытка ТГ.
Гипертрофия ЛЖ при ДТЗ выражена умеренно, сочетается с дилатацией полостей сердца, что подтверждается данными эхокардиографии: утолщение задней стенки ЛЖ, межжелудочковой перегородки, увеличение КДО, массы миокарда ЛЖ. Сократительная функция ЛЖ в это время в пределах нормы (АСЗСЛЖ. АМЖГ1, ФВ. ДА, Иетпе отличаются от показателей у здоровых), т.е. имеется нормокинетическая стадия “тиреотоксического сердца” [1, 15]. Гипертрофия обратима при соответствующей тиреостатической терапии [50].
- G. Kotova и соавт. [52[ при сцинтиграфии миокарда с хлоридом таллия-201 у больных ДТЗ продемонстрировали, что сцинтиграфическая картина распределения изотопа была в общем однородна и указывала на диффузный или мелкоочаговый характер снижения метаболической активности кардиомиоцитов, описываемый при дистрофиях миокарда.
При длительном тяжелом течении тиреотоксикоза синтез белка понижается, развиваются дистрофия миокарда, кардиосклероз, СН. С развитием и прогрессированием СН снижается скорость кровотока, уменьшаются МО и систолический объем крови, повышается периферическое сопротивление сосудистого русла [6, 35]. На смену фазовому синдрому гипер- динамии приходит фазовый синдром гиподинамии, характеризующийся увеличением периода напряжения за счет фаз асинхронного и изометрического сокращения при укороченном периоде изгнания. При эхокардиографии отмечается снижение сократительной функции миокарда ЛЖ (гипокинетическая стадия “тиреотоксического сердца”) [1, 15].
Клиника, данные осмотра и инструментальных исследований
Наиболее частой жалобой больных ДТЗ является жалоба на учащенное сердцебиение, причиной которого в подавляющем большинстве случаев является синусовая тахикардия. “Своеобразное выражение лица сразу бросается в глаза, и в этот момент мы как бы рефлекторно начинаем прощупывать щитовидную железу и после этого исследуем пульс больного”, — отмечают М. Юлес и И. Холпо [26]. Тахикардия была, по-видимому, первым симптомом тиреотоксикоза, подмеченным врачами; наряду с зобом и экзофтальмом она вошла впоследствии в известную “мерзебургскую триаду” признаков этого заболевания. Особенностью тахикардии является то, что она, во-первых, не изменяется при перемене положения тела больного и не исчезает во время сна, во-вторых, имеется слабая реакция на терапию сердечными гликозидами и, в-третьих, даже незначительная физическая нагрузка резко увеличивает частоту сердцебиений, причем восстановление исходного ритма происходит гораздо медленнее, чем у здоровых лиц [ 12, 26]. По данным разных авторов [15, 43], синусовая тахикардия встречается у 42-78% больных ДТЗ. Отсутствие у некоторых больных тахикардии объясняется наличием у них врожденной или приобретенной брадикардии (спортсмены) или истощением функции синусового узла с развитием синдрома его слабости при тяжелом течении тиреотоксикоза.
Хотя в генезе развития синусовой тахикардии при ДТЗ важную роль играет повышенная активность симпатико-адреналовой системы, в последние годы все больше внимания уделяется прямому хронотропному действию избытка ТГ на проводящую систему сердца. В частности, при тиреотоксикозе вследствие нарушений энергетических процессов и изменения функции калий-натриевого насоса происходит ускорение спонтанной диастолической деполяризации в клетках синусового узла, что создает возможность более частой генерации импульсов в синусовом узле [6, 7].
На втором месте по частоте расстройств сердечного ритма при ДТЗ стоит мерцание предсердий (МГ1), которое выявляется в 9-22% случаев, тогда как его частота в общей взрослой популяции составляет 0,4% [8, 63, 71]. Частота МП увеличивается с возрастом, и у больных ДТЗ старше 60 лет достигает 25-57% [47, 71 ]. МП чаще встречается у мужчин с ДТЗ, а также при наличии Т3-тиреотоксикоза [20]. Поскольку МП наблюдается в основном у пожилых больных токсическим зобом. установилось мнение, что сопутствующие тиреотоксикозу сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца (ИБС), ГБ, пороки сердца, миокардиты) способствуют возникновению этого вида нарушения сердечного ритма. В этих случаях тиреотоксикоз является пусковым фактором [33, 48]. Однако при тиреотоксикозе есть все условия для возникновения мерцательной аритмии (МА) первичного генеза, что подтверждается появлением МП у больных молодого возраста без сопутствующей патологии сердца, а также хорошо известным фактом, что у 60-90% больных ДТЗ с МП восстанавливается нормальный синусовый ритм после субтотальной резекции щитовидной железы (ЩЖ) или адекватной тиреостатической терапии еще до начала применения антиаритмических препаратов 110. 57, 63]. В начале заболевания МП часто носит пароксизмальный характер и с развитием заболевания может перейти в постоянную форму |11]. Основными моментами, ведущими к сохранению МП после достижения стойкого эутиреоидного состояния, являются длительное сочетанное течение тиреотоксикоза и МП и тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность.
Патогенез МП при ДТЗ очень сложен и в настоящее время не до конца изучен. Предполагается, что определенную роль в развитии МА при тиреотоксикозе у больных без сопутствующей патологии миокарда могут играть как токсическое действие избытка ТГ, так и повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Большое значение имеет нарушение электролитного баланса, в частности, снижение содержания внутриклеточного калия в миокарде. Истощение нормотопной функции синусового узла вследствие уменьшения запасов субстрата автоматизма — ацетилхолина также ведет к развитию синдрома слабости синусового узла и переходу на патологический ритм [6, 7, 16, 55, 63].
Выделяют особую форму тиреотоксикоза, проявляющуюся тахисистолическими приступами МП на фоне нормального ритма или брадикардии, практически при отсутствии симптомов тиреотоксикоза. Основное диагностическое значение в этом случае имеет концентрация ТГ в крови во время пароксизма МП [22].
Помимо наиболее часто встречающихся вышеупомянутых расстройств сердечного ритма, при ДТЗ отмечаются трепетание предсердий (1,4%), экстрасистолия (5-7%) [15]. Желудочковые формы нарушения ритма возникают редко и. как правило, встречаются при сочетании ДТЗ с сердечно-сосудистыми заболеваниями; они сохраняются после достижения стойкого эутиреоза [54, 60]. Более высокая чувствительность предсердий к аритмогеиному действию ТГ по сравнению с желудочками, по-видимому, может быть объяснена более высокой плотностью p-адренорецепторов в ткани предсердий или различной автономной иннервацией предсердий и желудочков [54, 60].
Для больных ДТЗ характерно повышение систолического АД при нормальном или пониженном диастолическом. Частота артериальной гипертензии возрастает у больных с тиреотоксикозом, вызванным токсическими аденомами, что, вероятно, объясняется более пожилым возрастом больных. Одной из причин развития систолической гипертензии при ДТЗ считают неспособность сосудистой системы приспособиться к значительному увеличению сердечного выброса и УО [51]. Кроме того, при тиреотоксикозе повышаются плазменная активность ренина и сывороточный уровень альдостерона, что может являться первичным почечным ответом на пониженное сосудистое сопротивление и уменьшенный эффективный внутриартериальный объем |48]. При тяжелом течении тиреотоксикоза, а также при сопутствующей ГБ нередко выявляется как систолическая, так и диастолическая гипертензия.
Диагностика СН при тиреотоксикозе связана с определенными трудностями, так как такие классические симптомы СН. как тахикардия и одышка, возникают уже в самом начале заболевания и являются результатом токсического действия ТГ на синусовый узел и дыхательный центр 111]. Кроме того, тиреотоксикоз ведет к слабости проксимальных и дистальных скелетных мышц, к которым относятся и межребер- пые мышцы, участвующие в акте дыхания, что способствует появлению одышки в отсутствие СН [35].
Развитие СН при ДТЗ может быть результатом собственно тиреотоксикоза, латентного заболевания сердца, декомпенсировавшегося в дальнейшем под действием избытка ТГ. сочетания тиреотоксикоза и ИБС, ГБ. пороков сердца, а также усиления кардиальных расстройств у больных с пролапсом митрального клапана (ПМК) и ДТЗ [4, 35]. Исследования показывают, что до 90% больных с СН имеют МЛ [8]. Частота СН увеличивается с возрастом, что, по-видимому, связано с наличием сопутствующих заболеваний сердца. Вопрос о том. может ли тиреотоксикоз сам по себе, без предшествующей патологии миокарда, вызвать СН, длительное время остается дискуссионным. A. Cavallo и соавт. [32] сообщили о четких проявлениях застойной СН у детей при тяжелом течении тиреотоксикоза, симптомы которой полностью исчезали после нормализации тиреоидной функции, что подтверждает возможность ослабления функции “сердечного насоса” в отсутствие болезни сердца. СН может быть единственным клиническим проявлением тиреотоксикоза у пожилых с так называемой “апатической” формой ДТЗ [12].
СН при тиреотоксикозе развивается преимущественно по правожелудочковому типу, так как правый желудочек менее мощный, чем левый, и, кроме того, испытывает и систолическую, и диастолическую перегрузку, в го время как ДЖ испытывает перегрузку только в диастолу [11]. СН при ДТЗ часто сопровождается накоплением транссудата в плевральных полостях [1].
Инфаркт миокарда при ДТЗ встречается редко [2, 31]. Чаще наблюдаются некоронарогенные некрозы миокарда в результате несоответствия между повышенной потребностью в кислороде и неспособностью сердечно-сосудистой системы адекватно увеличивать коронарный кровоток [ 14J. Иногда инфаркт миокарда может вызываться латентно протекающим коронарным атеросклерозом, отягощенным токсическим действием ТТ. особенно у больных пожилого возраста [19, 36].
При клиническом осмотре выявляется, что сердце при тиреотоксикозе не только работает учащенно (120-140 в минуту). но и сила отдельных сокращений возрастает, что ощущается в виде приподнимающего сердечного толчка. Усиление сердечного толчка может быть также связано с похуданием больных и утончением грудной стенки. Границы сердца увеличиваются влево, позднее, при присоединении СН, границы увеличиваются в обе стороны. Тоны сердца громкие, I тон на верхушке нередко усилен. В ряде случаев отмечается акцент II тона на легочной артерии, обусловленный гипертензией в малом круге кровообращения. Над верхушкой сердца. в точке Боткина и на легочной артерии прослушивается систолический шум. Шум над верхушкой объясняют, предположительно, дисфункцией папиллярных мышц, которая появляется во время тиреотоксикоза и исчезает при достижении эутиреоза. Наличие систолического шума па легочной артерии связано с ускорением кровотока. При тиреотоксикозе характерным является большая разница между систолическим и диастолическим АД (большим “пульсовым давлением”, или “амплитудой пульса”). Больные ощущают биение пульса в области шеи, головы, живота. Увеличение УО и МО сердца вместе с ускоренным оттоком крови в направлении периферии во время диастолы создает известное сходство гемодинамики при тиреотоксикозе с гемодинамикой при недостаточности клапанов аорты, т.е. у больных тиреотоксикозом тоже наблюдается pulsus celer et altus на сонной и плечевой артериях [1, 11, 26].
На ЭКГ, помимо синусовой тахикардии, часто встречаются высокие, заостренные зубцы Р и Т. При прогрессировании болезни амплитуда зубцов Р и Т снижается, наблюдаются МГ1, экстрасистолия. При длительном течении тиреотоксикоза появляются признаки гипертрофии ЛЖ. Иногда можно видеть депрессию сегмента ST и отрицательный зубец Т. Изменения конечной части желудочкового комплекса могут наблюдаться как при отсутствии ангинозных болей, так и при наличии стенокардии; обычно они обратимы [8, 12|.
Данные о рентгенологических изменениях при ДТЗ весьма неоднородны. Это, во-видимому, объясняется обследованием бальных с разной длительностью и степенью тяжести тиреотоксикоза, отсутствием или наличием СН, сопутствующих заболеваний сердца. При легком течении тиреотоксикоза рентгенограмма обычно нормальная. При тяжелом течении отмечаются увеличение обоих желудочков и выбухание conus pulmonalis. Выбухание conus pulmonalis и увеличение правого желудочка обусловливают митральную конфигурацию сердца при тиреотоксикозе, но в отличие от митрального стеноза при этом не обнаруживается увеличения левого предсердия (ЛП) в косых положениях. Если сердце достигает больших размеров, то обнаруживается застойное увеличение корней легких [8, 26].
При эхокардиографических исследованиях у больных с ДТЗ часто выявляется ПМК. Частота его составляет 18-41%. тогда как в общей популяции — 6-20% случаев [3, 15, 35]. У больных с токсическим узловым зобом частота ПМК не превышает среднюю по популяции [45]. По-видимому, имеется этиопатогенетическая связь между ПМК и ДТЗ, которая в настоящее время остается не до конца ясной. С одной стороны, у больных ДТЗ, по данным G. Kahaly и соавт. [44], отмечается усиленная продукция гликозаминогликанов в ретробульбарном пространстве, претибиальной области и в сердечных клапанах. Увеличение секреции аккумуляции гликозаминогликанов в митральном клапане (МК) ведет к утолщению (> 5 мм) его створок. Такой МК носит название “миксоматозного”. С другой стороны, тиреогоксическая дистрофия миокарда, захватывая папиллярные мышцы, может вызвать снижение их тонуса и чрезмерное натяжение, что приводит к пролабированию створок МК в полость ЛГ1 в период систолы ЛЖ. Неравномерность поражения дистрофическим процессом папиллярных мышц вызывает изолированный пролапс передней или задней створок МК [15]. Утолщение и деформация створок МК при ДТЗ, но мнению W. Dillmann [351. повышают вероятность клинических проявлений и осложнений ПМК в виде присоединения гнойной инфекции, в связи с чем рекомендуется проводить во время стоматологических и хирургических процедур профилактическое лечение больных ДТЗ с ПМК антибиотиками. Выраженность пролабирования створок зависит от ЧСС, так что при тахикардии степень его обычно увеличивается [25 [. Если при достижении стойкого длительного эутиреоза ПМК сохраняется, значит он носит первичный (врожденный) характер.
Лечение
В основе терапии сердечно-сосудистых нарушений при ДТЗ лежит лечение тиреотоксикоза. Поэтому максимально быстрое достижение эутиреоидного состояния является первым лечебным мероприятием у всех больных.
В настоящее время существуют три основных метода лечения ДТЗ: медикаментозная терапия, хирургическое вмешательство — субтотальная резекция ЩЖ и лечение радиоактивным йодом.
Для медикаментозного лечения ДТЗ используются препараты — производные имидазола (мерказолил, метимазол) и метилтиоурацила (пропилтиоурацил), блокирующие синтез ТТ на уровне перехода монойодтирозина в дийодтирозин. Препаратом выбора для более быстрой нормализации уровня ТГ в сыворотке крови может являться пропилтиоурацил, который, помимо ингибирования образования ТГ, подавляет монодейодирование Т4 на периферии и его конверсию в Т3 [62|. Начальная суточная доза мерказолила составляет 30- 40 г, однако, по данным J. Stockigt [66], пожилые больные могут быть очень чувствительны и к низкой дозе, так что 2,5- 5 мг карбимазола в день достаточно для обеспечения эутиреоидного состояния.
Длительный прием мерказолила у больных с МА. вызванной тиреотоксикозом, может привести к значительному уре- жению ЧСС и нормализации сердечного ритма. При наличии противопоказаний к длительной консервативной терапии (большие размеры щитовидной железы, симптомы сдавления крупных сосудов, трахеи и пищевода, непереносимость тире- остатиков, выраженная патология сердечно-сосудистой системы) после предварительной подготовки больные направляются на хирургическое лечение или на терапию радиоактив- 1ГЫМ йодом.
Терапия радиоактивным йодом 1311 проводится больным с тяжелой степенью сердечно-сосудистой недостаточности, при которой хирургическое вмешательство на ЩЖ рискованно. Предварительная подготовка в стационаре включает проведение мероприятий против СН, лейкопении, нервной пе- ревозбудимости. С целью истощения запасов Т4 и Т3 в ЩЖ и тем самым профилактики обострения тиреотоксикоза в результате радиационного тиреоидита в течение 4-8 нед назначаются тиреостатичсские препараты (мерказолил либо пропилтиоурацил). Препарат отменяется за 4-7 дней до измерения поглощения радиоактивного йода ЩЖ и назначения терапевтической дозы 1311. В связи с Повышенным поступлением ТТ в кровь после введения радиоактивного йода рекомендуется повторное назначение тиреостатиков и [3-адреноблокаторов через 1 нед до момента полного проявления эффекта радиойодтерапии [21, 62|.
В последние годы стали широко использовать блокаторы p-адренергических рецепторов (пропранолол, анаприлии, об- зидан, индерап). Эти препараты снижают ЧСС, уменьшают сократительную способность миокарда. Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости позволяют применять p-адреноблокаторы и в качестве аптиаритмических препаратов [24]. p-Адреноблокаторы не влияют прямо на секрецию ТГ, а реализуют клинический эффект путем блокирования влияния симпатической нервной системы на сердце, что приводит к уменьшению работы сердца и понижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, эти препараты незначительно влияют на метаболизм ТГ, способствуя превращению Т4 в неактивную форму Т3 — реверсивный Т-. Прием пропранолола per os приводит к пику действия в пределах 1-2 ч после приема. Период полувыведения 3 ч. Средняя суточная доза колеблется от 40 до 120-160 мг и назначается в 3-4 приема по 40 мг, однако в большинстве случаев суточная потребность в этом препарате ниже [5, 30, 40].
Показаниями к назначению пропранолола являются стойкая тахикардия, не поддающаяся лечению тиреостатика- ми; нарушения сердечного ритма в виде экстрасистолии. МА; стенокардия; СН, связанная с усилением силы сердечных сокращений [12].
При назначении больным рщдреноблокаторов учитывают индивидуальную чувствительность и результаты предварительно проведенных функциональных проб под контролем ЭКГ. Признаками адекватности дозы являются уменьшение тахикардии, болевых ощущений в области сердца, отсутствие побочных эффектов. На фоне комплексной терапии (3-адреноблокаторами в течение 5-7 дней наступает отчетливый положительный эффект, улучшается общее состояние больных, снижается ЧСС, уменьшаются или исчезают экстрасистолы, тахисистолическая форма МА переходит в норм о- или бради- систолическую, а в отдельных случаях восстанавливается синусовый ритм, уменьшаются или исчезают боли в сердце. Назначение p-адреноблокаторов оказывает положительное действие на состояние больных, которые ранее лечились ти- реостатическими препаратами без особого эффекта, и позволяло в ряде случаев значительно уменьшить дозу мерказолила 122].
У больных с тиреотоксикозом концентрация пропранолола в крови ниже чем у лиц, находящихся в эутиреоидном состоянии, вследствие снижения биодоступности препарата и повышении его клиренса. По мере достижения эутиреоза печеночный клиренс понижается, в результате чего изменяется эффект назначаемой первоначально дозы |5].
При применении пропранолола может возникнуть ряд серьезных побочных эффектов, в частности, этот препарат противопоказан при блокадах сердца, беременности, хронической обструктивной пневмонии, бронхиальной астме, хроническом бронхите, аллергическом рините, потенциальных гипогликемиях, болезни Рейно и других артериопатиях [9, 24]. В случае острой необходимости допустимо применение кардиоселективных p-адреноблокаторов (метопролол, атенолол), однако следует помнить, что их селективность относительна. Также применяются p-адреноблокаторы с длительным периодом полувыведения (надсши, атенолол, метопролол), которые назначаются 1 раз в сутки |41].
Попытка использовать пропранолол как монотерапию для лечения ДТЗ не дала обнадеживающих результатов и в настоящее время этот вид терапии не рекомендуется. Длительная ремиссия при лечении одними только р-адренобло- каторами, по дшшым D. Geffner и соавт. [41], наблюдается в 15-30% случаев. Применение пропранолола не изменяет действия ГГ на метаболизм миокарда, и его назначение не исключает развитие гипертрофии и дилатации сердца ]22]. Необходимо помнить, что в результате действия р-адреноб- локаторов, уменьшающих ЧСС и нормализующих вегетативные функции организма, может создаваться ложное впечатление компенсации [30].
Больным, которым противопоказано лечение р-адреноб- локаторами, а также при сочетании ДТЗ и стенокардии, по мнению G. Kahaly и соавт. |44], допустимо назначение блокаторов кальциевых каналов (дилгиазем, коринфар).
Лечение больных с сердечно-сосудистой недостаточностью включает диету с ограничением соли и жидкости, постельный режим, уменьшение объемной перегрузки диуретиками, такими, как фуросемид или лазикс внутривенно, и контроль ЧСС [11]. Применение пропранолола влечении таких больных опасно из-за его отрицательного изотропного действия и возможности ухудшения сократительной функции миокарда и усиления СН. У этих больных положительный эффект наблюдается при сочетанном применении пропранолола (не более 30-40 мг/суг) и сердечных гликозидов при та- хисистолической форме МП. Такое сочетание позволяет перевести ее в пормосистолическую форму ] 15].
Больным ДТЗ при возникновении МА и СН показано применение сердечных гликозидов. Наличие синусовой тахикардии без признаков застоя не является показанием к назначению сердечных гликозидов, поскольку они не уменьшают ЧСС у больных с тиреотоксикозом и могут вызвать большие изменения на ЭКГ (резкое снижение ST, деформация зубца 7) 111].
Лечение следует начинать с внутривенного введения (строфантин, коргликон), после уменьшения симптомов СН следует перевести больного на прием гликозидов внутрь (дигоксин. изоланид). Однако это лечение должно проводиться с осторожностью, так как “тиреотоксическое сердце” имеет повышенную чувствительность к токсическому действию сердечных гликозидов, в связи с чем используются меньшие, чем обычно, дозы. Некоторая степень резистентности к сердечным гликозидам при ДТЗ может легко привести к передозировке. Причины этого явления не до конца ясны, но, но мнению W. ОШтапп [36] и К. Woeber [71], это может быть связано с увеличенным клиренсом: изменениями в объеме распределения, изменением кривой зависимости доза — эффект. а также с необходимостью ингибировать увеличенное количество натрийтранспортных единиц в сердечной мышце. Комбинация пропранолола и дигоксина может иногда иметь преимущества из-за синергичного действия на время внугри- желудочковой проводимости и рефрактерный период атриовентрикулярного узла [24]. В тех случаях, когда МА не устраняется после провиденного тиреостатического или оперативного лечения, при достижении стойкого эутиреоидиого состояния показана антиаритмическая терапия, включая дефибрилляцию.
‘ Риск развития артериальной тромбоэмболии у больных с
тиреотоксическим МП требует рассмотрения вопроса о необходимости антикоагулянтной терапии. Профилактическая антикоагулянтная терапия (дикумарин, синкумар) уменьшает частоту случаев эмболии у больных с МА, но влечет за собой повышенный риск геморрагических осложнений, что у некоторых больных может превышать риск тромбоэмболии. В настоящее время выделены некоторые клинические и эхокардиографические признаки, предсказывающие повышенный риск артериальной тромбоэмболии у больных с МП неревматического происхождения; это — возраст старше 50 лет. наличие артериальной гипертензии в анамнезе, предшествующая тромбоэмболия, недавно развившаяся СН, увеличение ЛП, выраженная дисфункция ЛЖ и персистенция МП после восстановления эутиреоидиого состояния |25, 33]. Вследствие увеличения плазменного клиренса связанных с витамином К свертывающих факторов при ДТЗ используются меньшие, чем обычно, дозы дикумарина, необходимые для увеличения протромбинового времени. По мере достижения эутиреоза может возникнуть необходимость в увеличении дозы дикумарина, лечение которым продолжается до восстановления синусового ритма [71].
\У. ОШтапп [35] не рекомендует применение вазодилататоров, так как сосудистое русло уже исходно дилатировано у больных ДТЗ.
Для нормализации метаболических процессов в миокарде назначают препараты, улучшающие коронарный кровоток (курантил, компламин), усиливающие пластическое и энергетическое обеспечение потребностей миокарда (кокарбокси- лаза, оротат калия, панангин, аспаркам, поляризующая смесь, витамины, ретаболил) [9].
В последние годы для предоперационной подготовки больных ДТЗ используется плазмаферез, который обеспечивает выведение из организма циркулирующих ТГ, удаление патологических антител, нормализацию аутоиммунного статуса. Плазмаферез показан при тиреотоксикозе тяжелого течения и при непереносимости тиреостатических препаратов. У больных под влиянием плазмафереза нормализуются функциональная способность -миокарда и кровоток в ЩЖ 118].
Правильное лечение ДТЗ и его кардиальных проявлений приводит к выздоровлению и восстановлению трудоспособности у большинства больных. В тех случаях, когда после достижения стойкого эутиреоза остаются выраженные сердечно-сосудистые нарушения, больным рекомендуются наблюдение у эндокринолога и кардиолога и соответствующая терапия.
1. Акимов Ю. И., Казакова Г. И. // Кардиология. — 1985. — № 7. — С. 121—122.
2. Амбулаторная помощь эндокринному больному / Под ред. А. С. Ефимова. — Киев, 1988.
3. Бочкова Д. Н, Разина Т. Ю., Соболь Ю. С., Десятниченко В. М. // Кардиология. — 1983. — № 8. — С. 40—43.
4. Ванин Л. Н. Изучение функции щитовидной железы у больных с нарушениями ритма сердца: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.. 1987.
5. Вербовая Н. И., Лебедева Е. А. // Пробл. эндокринол. — 1985. — № 2. — С. 9—13.
6. Гальбер Л. М., Кандрор В. И. Тиреотоксическое сердце. — М., 1972.
7. Горобец В. Ф., Коробченко 3. А., Матвеенко Е. Г., Бирюков А. П. // Тер. арх. — 1986. — № 10. — С. 100—104.
8. Елисеев О. М., Хилъкин А. И. // Тер. арх. — 1976. — № 4. — С. 134—148.
9. Калинин А. П., Неймарк М. И., Каменев А. А. // Вопросы эндокринологии. — М., 1984. — С. 111—120.
10. Кедров А. А., Сомова Л. В. // Тер. арх. — 1984. — № 9. — С. 62—66.
11. Килинский Е. Л., Славина Л. С. Поражения сердца прй эндокринных заболеваниях. — М., 1972.
12. Клиническая эндокринология: Руководство для врачей / Под ред. Н. Т. Старковой. — М., 1991.
13. Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь. — Л., 1950.
14. Левина Л. И., Соколова Н. В. // Тер. арх. — 1977. — № 4. — С. 63—67.
15. Левина Л. И. Сердце при эндокринных заболеваниях. — Л., 1989.
16. Литвиненко А. Ф., Лисянская С. М. // Врач. дело. — 1989. — № 1. — С. 22—27.
17. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: Пер. с англ. — М., 1991. — Т. 1—2.
18. Неймарк И. И., Антонович IO. А. // Пробл. эндокринол. — 1984. — № 4. — С. 18—21.
19. Пархимович Р. М. // Кардиология. — 1979. — № 3. — С. 116—123.
20. Рахматуллин И. Г. // Пробл. эндокринол. — 1984. — № 5. — С. 38—41.
21. Спесивцева В. Г. // Тер. арх. — 1986. — № 10. — С. 139— 144.
22. Старкова Н. Т. Клиническая эндокринология: (Проблемы фармакотерапии). — М., 1983.
23. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ. — М., 1989.
24. Харкевич Д. А. Фармакология. — 4—е изд. — М., 1993.
25. Шиллер Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. — М. 1993.
26. Юлес М., Холло И. Диагностика и патофизиологические основы невроэндокринных заболеваний: Пер. с венгер. — Будапешт, 1967.
27. Ansell J. Е. // The Thyroid. — 6—th Ed. / Eds L. E. Braver— man, R. D. Otiger. — Philadelphia, 1991. — P. 785—792.
28. Bahouth S. W. // J. biol. Chem. — 1991. — Vol. 266. — P. 15863—15869.
29. Bedotto J. B., Gay R. G., Graham S. D. et al. // J. Pharmacol, exp. Titer. — 1989. — Vol. 248. — P. 632—636.
30. Buchinger W., Lindner W., Miesmer M. et al. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 185—187.
31. Carey D., Hurst J. W., Silverman M. E. // Amer. J. Cardiol. — Vol. 70. — P. 833—834.
32. Cavallo A., Joseph C. J., Casta A. // Amer. J. Dis. Child. — 1984. — Vol. 138. — P. 479—482.
33. DeSanctis R. W. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 2—9.
34. Dillmann W. H. // Amer. J. Med. — 1990. — Vol. 88. — P. 626—630.
35. Dillmann W. H. // The Thyroid. — 6—th Ed. I Eds L. E. Braverman, R. D. Otiger. — Philadelphia, 1991. — P. 759—770.
36. Dillmann W. H.// Amt. thorac. Surg. — 1993. — Vol. 56. — P. 9—15.
37. Dillmann W. H, Hartong R. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 10—15.
38. Dratman M. В. // J. theor. Biol. — 1974. — Vol. 46. — P. 255.
39. Feldman T, Borow К. M., Sarne D. H. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1986. — Vol. 7. — P. 967—974.
40. Gasinska T., Prochaczek E, Jarczok K. // Heart and Thvroid. — Wien, 1994. — P. 192—195.
41. Gejfner D., Hershman J. // Amer. J. Med. — 1992. — Vol. 93. — P. 61—68.
42. Inset P. A. // Amer. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2. — P. 112—118.
43. Kahaly G., Bischoff S., Beyer J. et al. // The Various Types of Hyperthyroidism / Eds D. Reinwein, P. C. Seriba. — Munich, 1990. — P. 301—304.
44. Kahaly G., Mohr—Kahaly S., Hellermann J. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 67—71.
45. Kahaly Mohr—Kahaly S. // The American Thyrooid Association: Annual Meeting, 68—th. — Chicago, 1994. — P. 64.
46. Klein I., Hong C. // J. Clin. Invest. — 1986. — Vol. 77. — P. 1694—1698.
47. Klein 1 // Amer. J. Med. — 1990. — Vol. 88. — P. 631—637.
48. Klein I., Ojamaa K. // J. clin. Endocr. — 1992. — Vol. 75. — P. 339—342.
49. Klein I., Ojamaa K, Powell S. // Hosp. Formulary. — 1993. — Vol. 28. — P. 848—858.
50. Klein I, Ojamaa K. // J. clin. Endocr. — 1994. — Vol. 78. — P. 1026—1027.
51. Klein I., Ojamaa K. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 16—21.
52. Kotova G., Gerasimov G. // Ibid. — P. 54—56.
53. Levey G. S., Klein I. // Amer. J. Med. — 1990. — Vol. 88. — P. 642—647.
54. Lombardi G., Biondi B., Fazio S. et al. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. —P. 86—91.
55. Machill K, Scholz G. H. // Ibid. — P. 76—83.
56. Mintz G., Pizzarello R., Klein 1. // J. clin. Endocr. — 1993. — Vol. 73. — P. 146—150.
57. Nakazawa H, Fukugama N., Ishikawa N. et al. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 72—75.
58. Ojamaa K., Balkamn C., Klein I. // Ann. thorac. Surg. — Vol. 56. — P. 561—567.
59. Oppenheimer J. H. // The Thyroid. — 6—th Ed. / Eds L. E. Braverman, R. D. Otiger. — Philadelphia, 1991. — P. 204— 224.
60. Policar R., Burger A. G., Scherrer U. et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 87. — P. 1435—1441.
61. Ridgway E. C. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 60—66.
62. Ross D. S. // Trends Endocr. Metab. — 1993. — Vol. 4. — P. 281—285.
63. Seriba P. С. // The Various Types of Hyperthyroidism / Eds D. Reinwein, P. C. Seriba. — Munich, 1990. — P. 182—184.
64. Seitz H., Dummler K., Muller S. // Heart and Thvroid. — Wien, 1994. — P. 46—49.
65. Silva J. E., Landsberg L. // The Thyroid. — 6—th Ed. / Eds L. E. Braverman, R. D. Otiger. — Philadelphia, 1991. — P. 816—823.
66. Stockigt J. R. // Med. J. Aust. — 1993. — Vol. 158. — P. 770—774.
67. Taola M., Inuli M. // J. molec. Cell. Cardiol. — 1983. — Vol. 15. — P. 565.
68. Theilen E., Wilson W. // J. appl. Physiol. — 1967. — Vol. 22. — P. 207—210.
69. Kassy R., Yin Y. L., Perret G. Y. // Heart and Thyroid. — Wien, 1994. — P. 165—168.
70. Williams L., Lefkovitz R., Watanabe A. et al. // J. biol. Chem. — 1977. — Vol. 252. — P. 2787—2789.
71. Woeber K. // New Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 327. — P. 94—97.
Диффузный токсический зоб щитовидной железы
Диффузный токсический зоб (Болезнь Грейвса, Базедова) – заболевание щитовидной железы, основным проявлением которого является специфическая триада симптомов: зоб(увеличение объема щитовидной железы более 18 мл у женщин и 23 мл у мужчин), тахикардия (учащенное сердцебиение) и эндокринная офтальмопатия (экзофтальм, «пучеглазие»).
Развитие этого заболевания связано с выработкой иммунной системой специфических антител к клеткам щитовидной железы. Эти антитела стимулируют ткань щитовидной железы к росту и повышенной выработке гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодотиронина), а в жировой клетчатке вокруг глазных яблок вызывают отек. Повышенное количество гормонов щитовидной железы носит название гипертиреоз, а если оно приводит к появлению специфических симптомов – тиреотоксикоз.
Симптомы тиреотоксикоза
- чувство жара,
- повышенная потливость,
- мелкий тремор (дрожание пальцев рук),
- тахикардия,
- аритмия,
- снижение толерантности к физической нагрузке,
- повышение аппетита.
- может происходить потеря массы тела за короткий период времени,
- больных характеризует высокая эмоциональная лабильность (плаксивость, агрессивность).
Приведенные выше симптомы могут встречаться у больных в различных комбинациях и являться следствием передозировки препаратами гормонов щитовидной железы.
Считается, что Болезнь Грейвса является заболеванием, при котором генетические особенности иммунитета реализуются на фоне факторов окружающей среды. Стресс, курение, перенесенные инфекционные заболевания, роды могут способствовать реализации генетической предрасположенности к диффузному токсическому зобу.
Диагностика диффузного токсического зоба
- Определение уровня гормонов щитовидной железы (сT3, cT4) и тиреотропного гормона (ТТГ),
- Определение уровня антител к рецептору ТТГ в крови,
- УЗИ щитовидной железы с цветным допплеровским картированием.
Лечение диффузного токсического зоба
Лечение диффузного токсического зоба многообразно, однако, основная его цель – эффективное устранение тиреотоксикоза.
Существует три основных метода лечения диффузного токсического зоба:
- консервативное лечение тиреостатическими препаратами,
- хирургическое лечение,
- терапия радиоактивным йодом.
Ни один из перечисленных методов не борется с причиной болезни Грейвса — антителами. Традиционно начинают лечение с медикаментозной терапии при помощи препаратов, которые блокируют синтез гормонов щитовидной железы. К таким препаратам относятся тиамазол (мерказолил, тирозол) и пропилтиоурацил (пропицил). Тиреостатическая терапия может назначаться либо в качестве подготовки к другим методам лечения (операция или радиойодтерапия), которые проводятся на фоне нормальной функции щитовидной железы, либо в виде самостоятельного курса лечения продолжительностью 1-1,5 года. Далее терапию отменяют. Возникновение рецидива тиреотоксикоза является показанием к выбору более радикального метода лечения. В некоторых случаях (при планировании беременности, тяжелой офтальмопатии, непереносимости лекарственной терапии, желании больного) при впервые выявленном токсическом зобе используют короткий курс тиреостатиков для устранения тиреотоксикоза и сразу начинают лечение с более радикальных методов.
Показанием к хирургическому лечению болезни Грейвса является большой размер щитовидной железы (более 50 мл), наличие эндокринной офтальмопатии, аллергические реакции на тиреостатические препараты, желание пациента. Щитовидную железу удаляют целиком (тиреоидэктомия, предельно-субтотальная резекция). В дальнейшем функцию щитовидной железы компенсируют приемом препаратов левотироксина натрия. Большая часть пациентов с диффузным токсическим зобом в качестве радикального лечения может получить радиойодтерапию. Эта методика безопасна отсутствием послеоперационных осложнений, однако, не всегда бывает радикальной (зависит от дозы радиойода) и трудно доступна в нашей стране.
Единственным противопоказанием к лечению радиоактивным йодом являются беременность и грудное вскармливание.
Diffuse vs. Defuse: в чем разница
Diffuse может использоваться как глагол, означающий «распространяться», или прилагательное, означающее «распространяться» или «не концентрироваться». Его часто путают с defuse , который может быть только глаголом, изначально означающим «снять предохранитель с бомбы», но теперь обычно означает «сделать менее опасным или напряженным».
Иногда путают diffuse и defuse .Мы здесь, чтобы помочь вам не быть одним из этих людей, потому что вы нам очень нравитесь.
Самый изящный специалист по бомбам в мире
Значение диффузного
Во-первых, прилагательным всегда может быть только одно: диффузный как прилагательное чаще всего означает «не концентрированный или локализованный», например, «рассеянное освещение» или «рассеянный запах». Это также означает «быть одновременно многословным и плохо организованным», как в «расплывчатом объяснении, не содержащем никакой информации». Оно происходит от латинского слова, означающего «распространяться».«
Однако, когда мы решаемся на глагольную территорию, все может запутаться. Diffuse глагол происходит непосредственно от прилагательного: можно сказать, что нечто диффузное распространилось или распространилось. То есть он распространился или распространился как в прямом, так и в переносном смысле. Рассмотрим следующую, несомненно, сложную ситуацию:
Непрерывно горящие благовония моего соседа разносятся по всей квартире.
Мой сосед по комнате хочет, чтобы непрерывно горящие благовония распространялись более равномерно по всей квартире, но я этого не делаю.
Моя ненависть к запаху непрерывно горящего ладана подпитывает негодование, которое распространяется через отношения, как болезненная язва.
Похоже, с этими соседями все накаляется. Возможно, есть способ, кхм, смягчить ситуацию.
Но это, дорогие друзья, НЕ это. Нельзя распространять ситуацию, если только не распространяет ее, что, как мы утверждаем, сделать трудно. Нет, слово, указанное в предложении выше, — , обезвредить .Это совершенно другое слово, хотя звучит как почти идентично диффузному :
диффузный \ di-ˈfyüz \ play
defuse (ˌ) dē-ˈfyüz \ play
Значение обезвреживания
Обезвреживание — реликвия Второй мировой войны, и в своем первоначальном значении это просто сумма его частей: de- и предохранитель . Означает «снять запал с (мины, бомбы и т. Д.)». Его переносное значение быстро развилось, и теперь это значение, с которым, скорее всего, столкнется большинство из нас: «сделать менее вредным, могущественным или напряженным».«
В то время как ситуации трудно распространить, ситуации можно, если повезет, сделать менее напряженными, поэтому, когда дело доходит до решения ситуаций, defuse — ваше слово.
Вкратце: Diffuse — это глагол и прилагательное, обозначающее распространение чего-либо или уменьшение его концентрации. Defuse действует только как глагол и означает «снять предохранитель с чего-либо».
Диффузно прилипающих штаммов Escherichia coli индуцируют прикрепляющиеся и вытесняющие фенотипы и секретные гомологи белков Esp
Резюме
Недавние эпидемиологические исследования показывают, что штаммов Escherichia coli , которые проявляют фенотип диффузной прилипания в штаммах DAECa, представляют собой потенциальную причину диареи. младенцы.Мы исследовали взаимодействие штаммов DAEC, выделенных от пациентов с диареей в Бразилии и Германии, с эпителиальными клетками в культуре ткани. Исследованные штаммы были идентифицированы как штаммы DAEC по (i) характеру прикрепления, (ii) наличию генов, связанных с семейством адгезинов Dr, и (iii) отсутствию генетических маркеров для других категорий E. coli , связанных с диареей. Было показано, что несколько клинических изолятов DAEC секретируют сходные образцы белков в среду для культивирования тканей.Было обнаружено, что секреция белка регулируется параметрами окружающей среды, а именно средой, температурой, pH и концентрацией железа. Штаммы DAEC, секретирующие эти белки, индуцировали накопление актина и тирозин-фосфорилированных белков в местах прикрепления бактерий, что приводило к образованию пьедесталов и / или расширенных поверхностных структур. Эти изменения были фенотипически подобны прикрепляющимся и сглаживающим (A / E) поражениям, наблюдаемым с энтеропатогенными и некоторыми энтерогеморрагическими штаммами E. coli , несущими локус островка патогенности энтероцитов (LEE).Белки, гомологичные белкам EspA, EspB и EspD, необходимые для событий передачи сигнала, вызывающих повреждения A / E, были идентифицированы анализом последовательности и перекрестной реакцией специфических антител. Однако изначально несвязанные штаммы, секретирующие эти белки, индуцировали события передачи сигнала только после продолжительной инфекции. Эти результаты показывают, что секреции только белков Esp недостаточно для эффективной передачи сигнала. Это исследование также показывает, что некоторые штаммы DAEC могут содержать гомолог (ы) локуса LEE, который может вносить вклад в патогенный потенциал DAEC.
Штаммы Escherichia coli остаются основной причиной острой и стойкой диареи, способствующей высокой смертности младенцев в развивающихся странах. Связанные с диареей штаммов E. coli в настоящее время подразделяются на шесть категорий: энтеропатогенные (EPEC), энтерогеморрагические (EHEC), энтероагрегативные (EAggEC), энтеротоксигенные (ETEC), энтероинвазивные (EIEC) и диффузно прилипающие (EIEC) . .coli . Классификация основана на известных или предполагаемых факторах вирулентности, клинических синдромах или других характерных маркерах, таких как фенотип приверженности.
Было выделено три типичных фенотипа адгезии у штаммов E. coli . Они характерны для штаммов EPEC (локализованные), EAggEC (агрегативные) и DAEC (диффузные) (38, 39, 47, 56). В то время как для первых двух эпидемиологических исследований категории E. coli была установлена четкая связь с диареей, в прошлых случаях диарейные вспышки и штаммы DAEC, казалось, было трудно коррелировать эпидемиологическими методами (10). Таким образом, штаммы DAEC представляют собой штаммы E.coli , наименее охарактеризованной. До сих пор они определялись исключительно по модели диффузного прилипания, проявляемой при инкубации с клетками HeLa или HEp-2, и по отсутствию маркеров, типичных для других категорий. Следовательно, штаммы DAEC рассматриваются как гетерогенная группа, которая, скорее всего, включает штаммы с патогенным потенциалом и без него (23). Однако недавние исследования в нескольких странах четко установили связь между наличием штаммов DAEC и диарейными заболеваниями (19, 22, 23).Штаммы DAEC чаще всего ассоциировались с стойкой диареей у младенцев старше 24 месяцев (2).
На сегодняшний день четыре адгезина, способных опосредовать фенотип диффузной адгезии, были идентифицированы в штаммах E. coli , выделенных от пациентов с диареей. AIDA-I, выделенный из штамма DAEC 2787 классического серотипа EPEC O126: h37, представляет собой кодируемый плазмидой белок массой ~ 100 кДа, расположенный на поверхности внешней мембраны (3-5). Недавние исследования показали, что адгезин принадлежит к семейству белков аутотранспортеров внешней мембраны (26), где функция транспортера находится в расщепленной С-концевой части молекулы-предшественника (51).Фимбриальный адгезин, выделенный из штамма DAEC F1845 (7), принадлежит к семейству адгезинов Dr (40) и использует фактор ускорения распада в качестве рецептора (6). И aida , и ДНК-зонды вспомогательного гена F1845 daaC были использованы для обнаружения штаммов DAEC. Недавно в штамме DAEC, отрицательном по ДНК-зонду F1845, был идентифицирован белок 57 кДа, который опосредует фенотип диффузной адгезии и гемагглютинации (57). Недавнее сообщение указывает на существование четвертого адгезина 16 кДа, CF16K (22).
Лишь в нескольких отчетах описывается влияние штаммов DAEC на клетки-хозяева, которые могут способствовать их патогенному потенциалу. Ямамото и др. на ультраструктурном уровне обнаружено, что несколько штаммов DAEC могут вызывать удлинение микроворсинок, по-видимому, иногда встраивая всю бактерию, образуя «ямочки» (55, 56). Это наблюдение было недавно подтверждено двумя исследованиями штамма DAEC F1845. Этот штамм прикрепляется к линиям эпителиальных клеток кишечника и клеткам HEp-2, что приводит к разборке актина и образованию клеточных выступов и удлиненных микроворсинок, частично окружающих бактерии (6, 9).
Напротив, влияние штаммов EPEC на клетки-хозяева интенсивно изучалось и хорошо охарактеризовано. Штаммы EPEC вызывают характерную гистопатологию in vitro и in vivo, называемую эффектом прикрепления и удаления (A / E) (11). Этот эффект сопровождается перестройкой цитоскелета, приводящей к стиранию микроворсинок и часто образованию пьедестала. Все гены, необходимые для развития эффекта A / E, включая гены sep, для аппарата секреции типа III, гены esp, , необходимые для передачи сигнала, и eaeA , ген интимина, расположены на 35.Область размером 5 т.п.н. на бактериальной хромосоме, названная локусом сглаживания энтероцитов (LEE) (35, 36). Некоторые другие кишечные патогены, такие как Citrobacter rodentium (48), Hafnia alvei (41) и серотип EHEC O157: H7 (13), способны продуцировать фенотипы A / E. У всех этих бактерий обнаружены гомологи генов, необходимых для A / E в EPEC (35).
В данном исследовании мы исследовали взаимодействие клинических изолятов штаммов DAEC с эпителиальными клетками. Было идентифицировано несколько штаммов DAEC, которые индуцируют передачу сигнала, ведущую к фосфорилированию тирозин-специфического белка и перестройкам актина.Интересно, что среди других белков эти штаммы секретировали гомологи белков EspA, EspB и EspD.
(Это исследование является частью докторской диссертации К. Бейнке и С. Лаарманна.)
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Штаммы бактерий, клеточные линии культур тканей и условия культивирования.
Штаммыбыли изолированы от пациентов с диареей в Германии (B6, B7 и 2129 [G. Peters, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Münster]; 17-8 и 1469 [H. Karch, Institute für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, Würzburg]) ) или Бразилия (3431, 0181 и 0391 [L.Р. Трабульси, Escola Paulista de Medicina, Сан-Паулу]). Контрольные штаммы штамм DAEC 2787 (4) и штамм EPEC 2348/69 (34) были взяты из нашей коллекции штаммов. Штамм DAEC 2787 и E. coli K-12 штамм C600 служили контрольными штаммами. Все штаммы обычно хранили при -70 ° C в среде Standard I (Merck, Дармштадт, Германия) с 15% глицерином.
Клетки HeLa (ATCC CCL 2; эпителиоидная карцинома шейки матки человека) обычно выращивали при 37 ° C в атмосфере 10% CO 2 в минимальной необходимой среде Дульбекко (DMEM) с добавлением 10% (об. / Об.) Фетальной сыворотки теленка ( FCS), содержащий 1 мМ глутамин, пенициллин (100 Ед / мл) и стрептомицин (100 мкг / мл).Клетки Caco-2 (ATCC HTB 37; аденокарцинома толстой кишки человека) выращивали при 37 ° C в атмосфере 5% CO 2 в минимальной необходимой среде Eagle с добавлением 10% (об. / Об.) FCS, содержащей 2 мМ глутамина, 25 мМ глюкоза, 1% заменимые аминокислоты, пенициллин (100 Ед / мл) и стрептомицин (100 мкг / мл).
Анализ приверженности.
Адгезию штаммов E. coli к клеткам HeLa оценивали, как описано Vial et al. (53) с небольшими изменениями. Вкратце, клетки HeLa засевали с плотностью 0.7 × 10 5 клеток на лунку в 24-луночных планшетах для тканевых культур на круглых стеклянных покровных стеклах, выращенных в среде DMEM без антибиотиков в течение 24 часов до слияния от 50 до 75%. Бактерии из исходных культур при -70 ° C выращивали статически в среде Standard I (Merck) в течение 15 ч при 37 ° C. Клетки HeLa промывали один раз фосфатно-солевым буфером Дульбекко (D-PBS), содержащим 1 мМ MgCl 2 и 0,5 мМ CaCl 2 , прежде чем инфицировать 5 × 10 6 бактерий на лунку (~ 50 бактерий на клетку HeLa. ) в 1 мл среды DMEM с низким содержанием сыворотки (2% [об. / об.] FCS, 2 мМ глутамина), содержащей 1% (мас. / об.) метил-α-d-маннозида (для блокирования адгезии, опосредованной фимбриями типа I) на 1 .5, 3 или 6 часов при 37 ° C в атмосфере 10% CO 2 , как указано для соответствующего эксперимента. Неприкрепленные бактерии удаляли четырехкратной промывкой D-PBS, и клетки фиксировали в течение 20 мин при 37 ° C с 4% (мас. / Об.) Параформальдегидом в D-PBS. Клетки HeLa промывали трижды перед тем, как их использовали для анализа флуоресцентного окрашивания актина (FAS) и для обнаружения тирозин-фосфорилированных белков. Субконфлюэнтные или 11-дневные постконфлюэнтные клетки Caco-2 обрабатывали таким же образом, за исключением того, что заражение осуществляли в минимальной эссенциальной среде Игла с добавлением 2% (об. / Об.) FCS, содержащей 2 мМ глутамина, 25 мМ глюкозы и 1% заменимые аминокислоты.
Выделение секретируемых белков.
Начиная с оптической плотности 0,02 при 600 нм, бактерии выращивали без встряхивания в течение 12 часов в DMEM при 37 ° C в атмосфере 10% CO 2 . Бактерии удаляли двумя этапами центрифугирования (3000 × г , 4 ° C, 15 мин; 16000 × г , 4 ° C, 15 мин). Для осаждения белков, высвобожденных в супернатант, добавляли 10% (мас. / Об.) Трихлоруксусной кислоты (TCA), и смесь оставляли на льду не менее чем на 1 час. Осажденные белки собирали центрифугированием (16000 × г , 4 ° C, 15 мин), промывали один раз ледяным 90% ацетоном, ресуспендировали в электрофорезе для электрофореза в полиакриламидном геле додецилсульфата натрия (SDS-PAGE) (10% глицерин, 1.5% SDS, 4% 2-меркаптоэтанол, 30 мМ трис-HCl [pH 6,8]) и кипятили в течение 15 минут. После разделения с помощью SDS-PAGE белки окрашивали кумасси бриллиантовым синим.
Влияние условий роста (среда, pH, концентрация железа, температура и pCO
2 ) на секрецию белка.Чтобы проверить влияние культуральной среды или температуры на секрецию белков, бактерии выращивали без встряхивания либо в бульоне Лурия (LB) при 37 ° C, либо в DMEM при 30 или 37 ° C. Чтобы исследовать действие CO 2 , бактерии выращивали без встряхивания в атмосфере 10 или 0.03% CO 2 в DMEM при 37 ° C. Для исследования влияния pH на секрецию белков в DMEM либо добавляли 100 мМ MES (2- [ N -морфолино] этансульфоновую кислоту), и pH доводили до pH 5,8, либо добавляли 100 мМ HEPES и pH. доводили до pH 7,2 или 8,5. Истощение запасов железа во время роста достигалось путем доведения DMEM до 18 мМ тринатриевой соли нитрилотриуксусной кислоты и до 1 мМ MgCl 2 , CaCl 2 , MnCl 2 и ZnCl 2 , каждый, как описано ранее (16).Для сравнения количества секретируемых белков в различных условиях роста количества белков, разделенных с помощью SDS-PAGE, были основаны на равном количестве бактериальных клеток.
Анализ FAS.
Перегруппировки актина были обнаружены с помощью флуоресцентной микроскопии фиксированных клеток после окрашивания фаллоидином, связанным с флуоресцеином изотиоцианатом (FITC-фаллоидин), как описано ранее (31). Были записаны флуоресцентные и фазово-контрастные микрофотографии одного и того же поля. Чтобы оценить долю бактерий, участвующих в передаче сигнала, которую можно было обнаружить с помощью анализа FAS, определяли общее количество прикрепившихся бактерий на 75 клетках HeLa и сравнивали с количеством бактерий, обнаруженных с помощью анализа FAS.
Обнаружение тирозин-фосфорилированных белков.
Белки, специфически фосфорилированные по остаткам тирозина, были обнаружены с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии фиксированных клеток. Анализы выполняли, как описано в другом месте (42). Используемое первичное антитело представляло собой моноклональное антитело против фосфотирозина PT-66 (Sigma Biosciences) в концентрации 10 мкг / мл (в D-PBS – 0,1% бычьего сывороточного альбумина), а вторичное антитело было меченным родамином антимышиным иммуноглобулином G (IgG) и IgM (тяжелая плюс легкая цепь) (Dianova Inc.).
Просвечивающая электронная микроскопия.
КлеткиHeLa выращивали в среде DMEM с добавлением 10% FCS и 1 мМ глутамина в течение 24 часов в культуральных чашках диаметром 35 мм до примерно 75% слияния. Клетки инфицировали примерно 50 бактериями на клетку HeLa и инкубировали в течение 3 часов. Клетки HeLa промывали, затем фиксировали 2% (об. / Об.) Глутаровым альдегидом в D-PBS (степень чистоты для электронной микроскопии, pH 7,4), постфиксировали в течение 1 ч в тетроксиде осмия (0,5% в D-PBS), промывали D-PBS. , и обезвоживание в серии увеличивающихся концентраций этанола.После того, как клетки были погружены в Epon, были вырезаны ультратонкие срезы, окрашены уранилацетатом и проанализированы с помощью просвечивающей электронной микроскопии (Philips EM 410).
Анализ аминокислотных последовательностей белков и поиск в базах данных.
Секретированные белки разделяли с помощью SDS-PAGE и электропереносили на поливинилидендифторидные мембраны в 10 мМ CAPS (3- [циклогексиламино] -1-пропансульфоновая кислота; pH 11), содержащем 10% метанола. Белки визуализировали с помощью 0,1% кумасси синего R в 50% метаноле и 7% уксусной кислоте.Представляющие интерес полосы белка вырезали и анализировали с помощью амино-концевой деградации по Эдману с использованием автоматического секвенатора модели 373A (Applied Biosystems). Поиск в базе данных по полученным последовательностям проводили с помощью программ BLASTP и FASTA, входящих в программный пакет HUSAR Deutsches Krebsforschungszentrum (Гейдельберг, Германия).
Создание поликлональных антител, специфичных к секретируемым белкам, и иммунодетекция.
Белки, секретируемые в DMEM штаммом DAEC 3431, разделяли с помощью SDS-PAGE (от 10 до 15% полиакриламидного геля), переносили электропереносом на нитроцеллюлозные мембраны и окрашивали Ponceau S в 0.3% TCA. Представляющие интерес полосы вырезали, несколько раз промывали для удаления красителя и осторожно измельчали в ступке, охлаждаемой жидким азотом. Материал тщательно суспендировали в D-PBS, и самок мышей BALB / c в возрасте 8-10 недель иммунизировали внутрибрюшинно суспензией антигена в равном объеме адъюванта MPL-TDM (монофосфориллипид A-трегалоза дикориномиколат) (Sigma Биологические науки). После четырех повторных инъекций в течение 3-недельных периодов у мышей брали кровь с помощью ретроорбитальной пункции и собирали сыворотку.Секретированные белки разделяли и подвергали электроблоттингу, как описано выше. После электропереноса мембраны блокировали 5% обезжиренным сухим молоком в PBS в течение 1 часа, а затем инкубировали в течение 1 часа с первичными антителами в разведении 1: 7500 в трис-буферном солевом растворе с 3% обезжиренным сухим молоком. Мембраны трижды промывали по 10 мин, инкубировали в течение 1 ч с конъюгированными с щелочной фосфатазой козьими антителами против мышиного IgG и IgM (Dianova), разведенными 1: 10 000 в трис-буферном солевом растворе с 3% обезжиренным сухим молоком, снова трижды промывали для 10 мин и проявили с использованием p -нитрофенилфосфата (Sigma) в качестве субстрата.
Манипуляции с ДНК и ДНК-зонды.
Обычные методы манипуляции с ДНК и клонирования выполняли, как описано Sambrook et al. (46). Приготовление и гибридизация по Саузерну с генным зондом daaC (7) и генным зондом aida (4) выполняли, как описано в другом месте. Эксперименты по гибридизации проводили с использованием набора для мечения и обнаружения дигоксигенина (Boehringer Mannheim). Эксперименты по гибридизации и ПЦР (проанализированы генетические маркеры: EIEC, EAggEC, EHEC [-гемолизин], EAF, термолабильный энтеротоксин, Shiga-подобные токсины I, II и IIe, кодируемая плазмидой каталаза EHEC и eaeA ) и серотипирование штаммов выполняли, как описано ранее (1, 27, 45, 49).
Обработка данных.
Иммунофлуоресцентные и фазово-контрастные изображения записывали с помощью видеокамеры 3CCD (XC-003P; Sony). Электронные изображения были смонтированы в Adobe Photoshop и распечатаны на термосублимационном принтере (UP-D8800; Sony). Гели и иммуноблоты, окрашенные кумасси синим, сканировали (Microtek Scanmaker III) и обрабатывали, как описано выше.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Секреция белков штаммами DAEC в среду для культивирования тканей.
Мы исследовали взаимодействие клинических изолятов DAEC из Бразилии и Германии с эпителиальными клетками.Фенотип диффузной адгезии клинических изолятов E. coli сначала был определен с использованием клеток HeLa, а затем подтвержден с помощью линии клеток Сасо-2, подобных эпителию кишечника. Штаммы, проявляющие фенотип диффузной адгезии после 3-часового заражения клетками HeLa, были проанализированы дополнительно. Кроме того, в это исследование были включены два штамма E. coli (B7 и 2129), которые прикрепились к клеткам HeLa только через 6 часов после заражения. Нас интересовало, будут ли влиять на экспрессию генов потенциальной вирулентности различные условия окружающей среды.Таким образом, штаммы DAEC инкубировали в различных условиях, что достигалось изменением состава среды, температуры, pH, pCO 2 или концентрации Fe. Поскольку ряд бактериальных патогенов выделяет факторы вирулентности в окружающую среду, мы также проанализировали эти штаммы DAEC на предмет секреции белков в супернатант.
Для этой цели бактерии выращивали в среде для культивирования тканей (DMEM) до поздней логарифмической фазы и затем удаляли повторными центрифугированием.После осаждения TCA белки в супернатанте анализировали с помощью SDS-PAGE (фиг.). Штаммы DAEC были разделены на три группы в зависимости от характера их секреции. В первой группе белков в супернатанте обнаружить не удалось. К этой группе принадлежали штаммы 2787 и 17-8. Гетерогенная вторая группа, представленная штаммами 0181, 1469 и 0391, а также лабораторным штаммом K-12 C600, секретировала низкие уровни белков и не показывала заметного общего паттерна среди отдельных белков.Напротив, третья группа, состоящая из штаммов 3431, B6, B7 и 2129, показала высокий уровень секреции четырех белков, демонстрирующих сходные паттерны. Один из них был белком от 100 до 110 кДа, два — размером от 37 до 43 кДа, и один был белком 25 кДа. В штамме B7 два белка, секретируемые в диапазоне от 37 до 43 кДа, мигрировали очень близко друг к другу в SDS-PAGE. Все штаммы секретировали примерно 50 мкг общего белка на мл, причем наиболее распространенным был белок примерно 37 кДа, за которым следует белок примерно 42 кДа.
Секреция характерных белков штаммов DAEC в среду для культивирования тканей. Бактерии выращивали как статические культуры в среде DMEM в течение 12 ч при 37 ° C. Бактерии удаляли из супернатантов центрифугированием; белки осаждали, разделяли градиентным SDS-PAGE (от 9 до 16% геля) и визуализировали окрашиванием кумасси синим. Загруженные образцы белка были нормализованы на основе оптической плотности при 600 нм соответствующих бактериальных культур. Используемые штаммы бактерий указаны вверху.Штамм EPEC 2348/69 и лабораторный штамм K-12 C600 показаны для сравнения. Полосы близких по размеру секретируемых белков нескольких штаммов отмечены стрелками слева. Справа указаны маркеры молекулярной массы в килодальтонах.
Этот паттерн секретируемых белков напоминал паттерн секреции, описанный для модельного штамма EPEC 2348/69 (рис.), Который мы поэтому использовали для сравнения на протяжении всего исследования. Во время инкубации в среде для культивирования тканей модельный штамм EPEC 2348/69 секретирует не менее шести белков в супернатант (29, 32).Однако отдельные белки штаммов DAEC имели совершенно разные молекулярные массы. Мы смогли обнаружить несколько других, еще не описанных белков в супернатанте штамма EPEC 2348/69. Был идентифицирован один белок размером около 62 кДа, два с размером диапазона 30 кДа и два белка с размером менее 14 кДа.
Параметры окружающей среды регулируют секрецию белков в штаммах DAEC.
Мы были заинтересованы в определении того, будет ли высвобождение характерного белкового паттерна в супернатант зависеть от различных условий окружающей среды, которые могут модулировать взаимодействие DAEC с кишечным эпителием.Поэтому было исследовано влияние ростовой среды, температуры, pCO 2 , pH и низкой концентрации железа на секрецию белка. Штаммы DAEC 3431, B6, B7, 2129 и 2787 и для сравнения штамм EPEC 2348/69 и штамм K-12 C600 инкубировали в различных условиях, и секретированные белки выделяли, как описано в разделе «Материалы и методы». Для сравнения относительных количеств секретируемых белков равные доли культуральных супернатантов, нормализованные на основе количества бактериальных клеток, разделяли с помощью SDS-PAGE.Штаммы 2787 и C600, по-видимому, не были способны секретировать белки в испытанных условиях. Результаты для двух типичных секретирующих штаммов, штамма EPEC 2348/69 (верхняя панель) и DAEC 3431 (нижняя панель), показаны на фиг.
Регулирование секреции белка в различных условиях роста. Показаны профили белков, секретируемых в супернатант культуры штаммом EPEC 2348/69 (вверху) и штаммом DAEC 3431 (внизу). Бактериальные штаммы инкубировали в течение 12 ч в LB при 37 ° C или в DMEM при 30 или 37 ° C при pH 7.2, 5.8 или 8.5. Рост происходил на воздухе, содержащем 0,03 или 10% CO 2 , и в присутствии или в отсутствие железа. Условия роста в отношении среды, температуры, pH, концентрации CO 2 и наличия железа указаны вверху. Белки выделяли, как описано в легенде к рис. Загруженные образцы белка нормализовали по количеству бактерий в соответствующих культурах. Характерный образец секретируемых белков отмечен стрелками справа.Оптимальные условия для секреции белка наблюдались в DMEM в присутствии железа при 37 ° C и pH 7,2. Маркеры молекулярной массы указаны в килодальтонах слева.
Рост в среде LB или при температуре 30 ° C сильно подавлял секрецию основных белков штамма DAEC 3431, как это было также обнаружено со штаммом EPEC 2348/69, за исключением заметного белка примерно 62 кДа, который был активирована в штамме EPEC 2348/69.
Установка частичного содержания CO 2 в атмосфере на 0.03 или 10% во время роста в DMEM оказали лишь незначительное влияние на количество секретируемых белков. Однако отклонение pH в DMEM от физиологических значений к кислым или основным условиям роста (pH 5,8 или 8,5) приводило к глубоким изменениям. Количество большинства белков, обнаруживаемых в супернатанте для штамма DAEC 3431, а также для штамма EPEC 2348/69, было заметно снижено. Сравнимый эффект наблюдался в DMEM при низких концентрациях железа. Секреция характерных белков в других исследованных штаммах регулировалась аналогичным образом, с небольшими вариациями в количестве отдельных секретируемых белков (данные не показаны).В заключение, максимальная секреция белка для всех штаммов наблюдалась при 37 ° C, pH 7,2 и в присутствии железа в среде для культивирования тканей. Условия, необходимые для секреции белков в этих штаммах DAEC, также встречаются в желудочно-кишечном тракте.
Штаммы DAEC накапливают актин в местах прикрепления бактерий.
Было показано, что секретируемые белки участвуют в генерации эффектов A / E и событий передачи сигнала, которые приводят к перестройке актина и выражению характерных морфологических особенностей, таких как образование пьедестала.Мы стремились выяснить, способны ли штаммы DAEC вызывать аналогичные эффекты.
Все штаммы, показанные на фиг., Были проанализированы на предмет индукции накопления актина с использованием анализа FAS с FITC-фаллоидином после 3-часовой инкубации. Было обнаружено, что штаммы DAEC 3431, B6 и 0181 индуцируют накопление актина в местах прикрепления бактерий на клетках HeLa и Caco-2. Яркое окрашивание актина вокруг прикрепившихся бактерий, фенотипически сходное с сигналами штамма EPEC 2348/69, проявляющего локальную адгезию, наблюдалось в анализе FAS (рис.). Накопление актина, индуцированное этими штаммами DAEC, может быть обнаружено также с субконфлюэнтными или 11-дневными постконфлюэнтными клетками Caco-2 (данные не показаны). Интересно, что иногда наблюдались богатые актином протяженные структуры, выступающие с поверхности (рис. А) или лежащие на клеточной поверхности клеток HeLa (рис. С b по d), ассоциированные с бактериями. Штаммы DAEC, включенные в качестве контроля (например, 2787, 1469, 0391 и 17-8), и штамм E. coli K-12 C600 не индуцировали перестройки актина.
Накопление актина в местах прикрепления DAEC.Клетки HeLa инфицировали в течение 3 ч штаммом DAEC 3431 или B6 или штаммом 2348/69 с локализованным прилипанием (LA) EPEC и окрашивали на нитчатый актин FITC-фаллоидином. Показаны микрофотографии флуоресценции (вверху) и соответствующие фазово-контрастные (внизу). Бактерии обнаруживаются на микрофотографиях с фазовым контрастом как увеличенные, более темные, похожие на бляшки структуры (обозначены стрелками). Бактерии, окрашенные актином, часто встречались небольшими группами. Увеличение, × 165.
Бактерии индуцируют сложные протяженные структуры полимеризованного актина.Клетки HeLa инфицировали штаммом DAEC 3431 в течение 6 ч (а) или 3 ч (б и в) или штаммом DAEC В6 в течение 3 ч (г) и обрабатывали, как показано на рис. Показаны микрофотографии флуоресценции (a и b), фазового контраста (c) и одновременной флуоресценции и фазового контраста (d). Микрофотографии b и c взяты с идентичных участков. Актин накапливается в длинных роговидных структурах, выступающих из поверхности клеток HeLa с единственной бактерией наверху (а) или в длинных трубках, связанных с бактериями (от b до d). Накопленный актин может быть обнаружен на микрофотографиях фазового контраста в виде более темных участков (обозначенных стрелками на панели c).Увеличение: а, × 260; от б до г, × 410.
Среди штаммов DAEC с положительным результатом анализа FAS можно было выявить различия в соотношении количества прикрепившихся бактерий к количеству бактерий, индуцирующих полимеризацию актина (таблица). При длительной инкубации бактерий с клетками культуры ткани (1,5, 3 и 6 ч) количество прикрепившихся бактерий и количество бактерий, индуцирующих полимеризацию актина, увеличивалось, достигая плато примерно через 3 часа инкубации. Штаммы 3431 и В6 прилипали одинаково хорошо.Примерно одна треть бактерий штамма B6 вырабатывала сигналы FAS через 3 часа инкубации, по сравнению только с 10% бактерий штамма 3431. Штамм 0181 прилипал наиболее эффективно, но только ≤1% бактерий были способны вырабатывать сигналы FAS. Через 3 часа инкубации большинство бактерий всех штаммов, положительных по анализу FAS, были обнаружены в кластерных группах из трех или более бактерий (таблица).
ТАБЛИЦА 1
Количественное определение адгезивных и FAS-положительных бактерий штаммов DAEC a
Штамм | No.прилипших бактерий b | % FAS-положительных бактерий c | % FAS-положительных бактерий в группах d | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1,5 h | 3 h | 6 h | 3063 ч | 6 ч | 1,5 ч | 3 ч | 6 ч | ||
3431 | 4,8 ± 4,4 | 37,8 ± 24,6 | 36,4 ± 23,1 | 10328 3 | 3 | 23 | 63 | 67 | |
B6 | 8.4 ± 6,3 | 43,1 ± 25,4 | 47,5 ± 38,5 | 9 | 29 | 37 | 14 | 62 | 79 |
0181 | 26 ± 16,1 11014 | 57 e1 | 0,3 | ND | 52 | 77 | ND |
Большинство прикрепившихся бактерий штамма EPEC 2348/69 оказались положительными после 3-часовой инкубации (Рис. .), хотя также наблюдались микроколонии с небольшим количеством или почти без бактерий, окрашивающих актин (данные не показаны). Из-за образования микроколоний в локализованном прикрепленном штамме EPEC 2348/69 было невозможно надежно количественно определить долю бактерий, положительных по анализу FAS, для этого штамма.
Штаммы 2129 и B7 считались неприлипающими, так как очень мало прикрепившихся бактерий было обнаружено после инкубации с клетками HeLa и Caco-2 в течение 3 часов. Некоторые из этих немногих прикрепившихся бактерий индуцировали накопление актина и собирали фосфорилированные белки в местах их прикрепления, фенотипически неотличимых от штаммов DAEC B6 или 3431 (данные не показаны).Однако после продолжительного заражения клеток HeLa в течение 6 ч количество бактерий штаммов 2129 и B7, прикрепляющихся по диффузной схеме, существенно увеличивалось. Большинство прикрепляющихся бактерий показало накопление актина в месте прикрепления. Эти данные напоминают результаты, полученные для штаммов EHEC (31, 37), которые также необходимо было инкубировать по крайней мере в течение 5 часов с клетками HEp-2, чтобы вызвать перестройку актина. Однако штаммы EHEC демонстрировали локализованный характер прилипания.
Накопление тирозин-фосфорилированных белков штаммами DAEC, положительными по результатам анализа FAS.
Чтобы исследовать, могут ли исследованные штаммы DAEC индуцировать пути передачи сигнала, мы дополнительно проанализировали эти штаммы на предмет накопления фосфорилированных белков в местах их прикрепления. Используя фосфотирозин-специфические антитела, мы обнаружили накопленные тирозин-фосфорилированные белки под прилипшими бактериями для штаммов DAEC 3431, B6 и 0181 через 3 часа инкубации с клетками HeLa (рис.) И клетками Caco-2 (данные не показаны). Аналогичные сигналы наблюдались для штамма EPEC 2348/69 (рис.). В отличие от оценки анализа FAS, сигналы, полученные для флуоресценции фосфотирозина с различными штаммами, не могли быть количественно оценены, потому что окрашивание было намного слабее. Но тот факт, что только те штаммы DAEC, которые были положительными по тесту FAS, накапливали тирозин-фосфорилированные белки в местах их прикрепления, предполагает, что фосфорилирование тирозина является частью событий передачи сигнала, ведущих к перестройкам актина.
Фосфорилированные тирозином белки накапливаются под прилипшими бактериями.Клетки HeLa инфицировали в течение 3 ч штаммом DAEC 3431 или B6 или штаммом EPEC 2348/69, промывали, фиксировали, метили моноклональным антителом против фосфотирозина PT-66 и исследовали с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии. Показаны микрофотографии флуоресценции (вверху) и соответствующие фазово-контрастные (внизу). Концентрации тирозин-фосфорилированных белков хозяина можно увидеть в виде ярких пятен или колец на участках прикрепившихся бактерий. Для штаммов DAEC 3431 и B6 наблюдается меньше бактерий с пятнами флуоресценции, чем для штамма 2348/69.Увеличение, × 165.
Штаммы DAEC вызывают образование пьедестала, расширение микроворсинок и мембранные пузыри на клетках HeLa.
Поскольку было обнаружено, что штаммы DAEC влияют на клетки HeLa при адгезии, мы исследовали это взаимодействие на ультраструктурном уровне. Клетки HeLa инфицировали штаммами DAEC 3431, B6 и 0181 и штаммом EPEC 2348/69 в течение 3 ч, а затем обрабатывали для просвечивающей электронной микроскопии (рис.). В зависимости от исследуемого штамма DAEC наблюдались различные эффекты на клетки HeLa.Прикрепившиеся 3431 бактерия редко встречались на пьедесталах, но часто были встроены или окружены удлиненными структурами микроворсинок (рис. А). Инкубация с этим штаммом также приводила к интенсивному образованию пузырей на мембранах клеток HeLa во многих инфицированных клетках (рис. B). Напротив, прилипшие бактерии штамма B6 часто индуцировали зоны тесного контакта с мембранами клеток HeLa, либо встроенными (Рис. C), либо выступающими из апикальной мембраны в виде типичных пьедесталов (Рис. D). Иногда они также были окружены микроворсинками, как это наблюдалось для штамма 3431.Штамм 0181, по-видимому, прикреплялся к клеткам HeLa без очевидных морфологических изменений на клетках-мишенях (рис. E). Штамм EPEC 2348/69 прикрепился в микроколониях, вызывая образование многочисленных пьедесталов под прикрепленными бактериями, а также был обнаружен внутри клеток-мишеней (рис. F). Интересно, что часто можно увидеть многочисленные микроворсинки на пьедесталах или между ними (рис. F). Эти результаты показывают, что при присоединении к своим клеткам-мишеням некоторые из исследованных штаммов DAEC были способны вызывать морфологические изменения, которые аналогичны, но не идентичны типичным эффектам A / E, как показано на примере штамма EPEC 2348/69.
Штаммы DAEC вызывают морфологические изменения клеток HeLa. Просвечивающие электронные микрофотографии показывают фенотипы прилипания после 3-часовой инкубации штаммов DAEC, секретирующих характерные белки, с клетками HeLa. Показаны штаммы DAEC 3431 (a и b), B6 (c и d) и 0181 (e), а также штамм EPEC 2348/69 (f). Увеличение: a, d и f — 14 400 ×; б, × 4400; c, × 16900; е, × 7100.
Секретированные гомологи EspD, EspB и EspA в штаммах DAEC.
Секреция регулируемых белков аналогичного размера в штаммах DAEC по сравнению со штаммом EPEC 2348/69 подтолкнула нас к дальнейшему анализу секретируемых белков.Определяли амино-концевые аминокислотные последовательности нескольких секретируемых белков. После разделения с помощью SDS-PAGE и электрофоретического переноса на поливинилидендифторидные мембраны белки подвергали аминоконцевому секвенированию с помощью автоматизированной деградации по Эдману. Последовательности различной длины были получены для белков ∼42, ∼38 и 25 кДа штаммов 3431, B6 и 2129 и сравнивались с последовательностями белков, депонированными в базах данных. Выравнивание последовательностей с соответствующими секретируемыми белками штамма EPEC 2348/69, штамма EHEC EDL933 и штамма EHEC 413.89-1 изображены на рис.
Гомология амино-концевых последовательностей секретируемых белков штаммов DAEC 3431 и B6 и E. coli 2129 с белками EspD (вверху), EspB (в центре) и EspA (внизу). Аминоконцевые последовательности различной длины для белков были сопоставлены с последовательностями штамма EPEC 2348/69 (30, 32), штамма EHEC EDL933 (15) и штамма EHEC 413.89-1 (15). Показаны кажущиеся молекулярные массы, штаммов E. coli и положения аминокислот (аа).Аминокислоты обозначены однобуквенным кодом, а те, которые не удалось определить, обозначены крестиками. Были разрешены зазоры для оптимального выравнивания.
Сравнение последовательностей, полученных для белков массой 25 кДа, показало, что амино-концевые последовательности этих белков были почти идентичны последовательностям нескольких белков EspA. Последовательность продукта штамма DAEC B6 была даже идентична аминоконцевой последовательности белка EspA штамма EHEC 413.89-1. Аналогичным образом, высокие уровни гомологии последовательностей с аминоконцевыми областями нескольких белков EspB были идентифицированы для секретируемых белков массой ~ 38 кДа.Опять же, последовательности штамма DAEC B6 и штамма EHEC 413.89-1 были идентичны, как и амино-концевые последовательности штамма 2129 и штамма EHEC EDL933. Секретируемые белки массой 43 кДа демонстрируют амино-концевые последовательности, высоко гомологичные амино-концевой последовательности EspD, недавно охарактеризованной в EPEC 2348/69 (32). Кроме того, аминокислотные последовательности двух внутренних фрагментов белка массой 43 кДа из штамма 3431 продемонстрировали от 70 до 80% идентичности с таковой для EspD, что указывает на то, что наблюдаемая гомология аминоконцевых последовательностей может сохраняться по всему белку (данные не показаны). .
Чтобы дополнительно охарактеризовать предполагаемые гомологи белка Esp, мы подняли поликлональную антисыворотку против 43- и 38-кДа белков штамма DAEC 3431. Распознавание белков, полученных из разных штаммов DAEC, оценивали на Вестерн-блоттинге. Антисыворотка против 43-кДа белка штамма DAEC 3431 (фиг. A) распознала не только 42-кДа-белок EPEC 2348/69, но также секретируемые 43-кДа белки штаммов B7 и 2129. Однако в штамме B6 , мы смогли обнаружить только очень слабую полосу после загрузки гораздо большего количества белка (данные не показаны).Это открытие указывает на то, что секретируемый белок 43 кДа штамма B6 иммунологически отличен. Интересно, что в штамме DAEC 0181, который также индуцировал накопление актина в сайтах прикрепления с низкой частотой, секретируемый белок немного меньшего размера перекрестно реагировал с антителами против белка 43 кДа. Содержание этого белка в супернатанте должно быть очень низким, поскольку для обнаружения перекрестной реакции необходимо загрузить гораздо больше белка, и после SDS-PAGE и окрашивания кумасси синим нельзя было обнаружить заметный белок такого размера.
Распознавание секретируемых белков антисывороткой, направленной против секретируемых белков 43 кДа (A) и 38 кДа (B) штамма DAEC 3431. Секретированные белки указанных штаммов получали, как описано в легенде к фиг., И разделяли SDS-PAGE (13% гель). Образцы анализировали иммуноблоттингом с соответствующей антисывороткой. Никаких сигналов, кроме показанных, обнаружить не удалось. Низкая перекрестная реактивность была обнаружена при загрузке большего количества секретируемых белков для соответствующего штамма, как указано в относительных числах вверху.
Антисыворотка против белка 38 кДа штамма 3431 (рис. B) перекрестно реагировала с белком EspB 39 кДа штамма 2348/69 EPEC и, кроме того, показала сильную перекрестную реактивность с белками аналогичного размера другого DAEC. штаммы. Опять же, штамм 0181 показал слабую перекрестную реактивность с секретируемым белком меньшего размера. В штамме E. coli K-12 C600 и всех других протестированных штаммах сигнал ни от одной из антисывороток не был обнаружен. При зондировании общих бактериальных экстрактов штаммов DAEC с помощью антисыворотки мы обнаружили только небольшие количества соответствующих белков (данные не показаны), что указывает на то, что гомологи EspA, EspB и EspD, по-видимому, эффективно секретируются.
Информация о последовательности и анализ перекрестной реактивности с помощью экспериментов вестерн-блоттинга представляют две дополнительные линии доказательств того, что штаммы DAEC 3431, B6, B7, 2129 и, предположительно, также 0181 секретируют гомологи белков EspA, EspB и EspD.
Связь исследованных штаммов DAEC с другими
категориями E. coli , ассоциированными с диареей.В штамме EPEC 2348/69 гены, кодирующие секретируемые белки Esp, расположены на острове патогенности LEE.Несколько других кишечных бактериальных патогенов, таких как серотип EHEC O157: H7, вызывают поражения A / E, и все они обладают гомологами генов, необходимых для образования фенотипа A / E. Поскольку результаты, полученные в этом исследовании, показывают, что LEE присутствует также в штаммах DAEC, мы дополнительно охарактеризовали эти штаммы с помощью серотипирования и зондирования их на наличие генетических маркеров, специфичных для различных категорий E. coli . Положительные результаты экспериментов по гибридизации с этими зондами приведены в таблице.Жгутиковые (H) антигены удалось определить лишь в нескольких случаях. Штаммы B7, 2129 и 0181 показали серогруппы, появляющиеся в категории EPEC, а штамм B6 — в EHEC. Другие серогруппы или K-антигены не могли быть соотнесены с конкретной группой патогенных бактерий или DAEC.
ТАБЛИЦА 2
Характеристики штаммов, исследованных в данном исследовании
Штамм | Характер адгезии a | Серотип | Сигнал b | Секреция белков Esp 9028 c | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
FAS | Фосфотирозин | ||||||||||||
2348/69 | LA | O127: H6 | + | + | DAE | O8: H — | + | + | + | eaeA, daaC | |||
B6 | DA | O26: K60 | + | dae + | dae + | dae | |||||||
0181 | DA | O119: H9: K61 | + | + | + | eaeA, daaC | |||||||
B7 d | DA | O86: K61 | + | + | + | eaeA | |||||||
2129 d | DA | O55 | +eaeA | ||||||||||
2787 | DA | O126: h37 | — | — | — | aida | |||||||
0391 | DA | DA DA —— | daaC | ||||||||||
17-8 | DA | O95: H — | — | — | — | daaC | — | — | — | ND |
Все штаммы были отрицательными по тестированным генетическим маркерам EIEC, EAggEC и EHEC (-гемолизин) (данные не включены в таблицу).Интересно, что все исследованные штаммы DAEC оказались отрицательными для зонда EAF, что указывает на отсутствие генов, кодирующих экспрессию образующих пучки пилей, обычно связанных со штаммами EPEC. Все штаммы оказались отрицательными на наличие факторов вирулентности, термолабильного энтеротоксина ETEC, Shiga-подобных токсинов I, II и IIe и кодируемой плазмидой каталазы EHEC (данные не включены в таблицу). Все штаммы, которые секретировали гомологи Esp, также были положительными с зондом на ген eaeA , опосредующий интимное прикрепление, который расположен в середине LEE в штамме EPEC 2348/69.Штаммы DAEC 3431, B6, 0181 и 17-8 гибридизуются с ДНК-зондом дополнительного гена daaC штамма F1845, который часто используется для обнаружения штаммов DAEC. Только штамм 2787 гибридизировался с ДНК-зондом для афимбриального адгезина AIDA-I.
Эти результаты подтвердили первоначальную классификацию исследуемых штаммов на основе фенотипа адгезии как DAEC, поскольку факторы и фенотипы, необходимые для классификации как штаммы EPEC, ETEC, EHEC, EIEC или EAggEC, не были обнаружены.Напротив, присутствие гена daaC семейства адгезинов Dr в большинстве штаммов указывает на присутствие факторов, которые опосредуют фенотип диффузной адгезии. Обнаружение гена eaeA в штаммах, секретирующих гомологи Esp, дополнительно подтверждает присутствие LEE, о присутствии которого в DAEC еще не сообщалось, в этих штаммах.
ОБСУЖДЕНИЕ
Это исследование описывает взаимодействия штаммов DAEC с эпителиальными клетками в культуре ткани (HeLa и Caco-2).В ряде эпидемиологических исследований штаммы DAEC были связаны с диарейными заболеваниями в различных географических регионах (2, 19, 22, 23), но патогенный механизм не был идентифицирован.
Чтобы исследовать, будет ли экспрессия генов, которые могут участвовать во взаимодействиях с клетками-мишенями, потенциально способствующими патогенезу, индуцироваться или модулироваться факторами окружающей среды, клинические изоляты DAEC были проанализированы в условиях, когда такие параметры, как состав среды, pH, pCO 2 , температура и концентрация железа варьировались.Было обнаружено, что при выращивании в среде для культивирования тканей несколько штаммов секретируют белки в супернатанте. Штаммы DAEC 3431, B6, B7, 2129 и, предположительно, также 0181 индуцировали эффекты A / E, перестройки актина и накопление тирозин-фосфорилированных белков аналогично тому, как описано для модельного штамма EPEC 2348/69, который, следовательно, служил в качестве эталонный штамм в нашем исследовании. Эти штаммы DAEC секретировали белки, которые являются очевидными гомологами белков EspA, EspB и EspD. Было показано, что все три белка необходимы для передачи сигнала, что приводит к интимному прикреплению и накоплению актина в штамме EPEC 2348/69 (14, 17, 30, 32).
Эти данные подтверждаются четырьмя линиями доказательств: (i) идентифицированные белки были подобны по размеру белкам, секретируемым штаммом EPEC 2348/69; (ii) секреция этих белков регулировалась одними и теми же параметрами окружающей среды; (iii) амино-концевые последовательности трех белков, полученных из штамма 3431, B6 и 2129, а также внутренние последовательности белка размером 43 кДа из штамма 3431 были высоко гомологичны описанным последовательностям EspD, EspA и EspB; и (iv) антитела, продуцируемые против белков 43- и 38-кДа штамма 3431, перекрестно реагировали с соответствующими белками EPEC 2348/69 и других штаммов DAEC.
Интересно, что короткие последовательности гомологов EspA и EspB штамма DAEC B6 (O26: H60) идентичны последовательности белка штамма EHEC 413.89-1 (O26: H —), выделенного от телят, и последовательности белка Гомолог EspB E. coli 2129 (серотип EPEC O55: K59) был идентичен таковому из одного из классических штаммов EHEC, EDL933 (O157: H7), выделенного от человека. Однако, кроме своих серотипов O, эти штаммы не обнаруживают генетических маркеров EPEC или EHEC. Хотя полученные последовательности короткие и не могут быть экстраполированы на полный белок, есть соблазн предположить, что белки Esp произошли от общего предка.Дальнейший анализ последовательности полных генов и сравнение некоторых из этих гомологичных белков поможет выяснить специфические свойства и функции, которые в настоящее время неизвестны ни для одного из этих белков.
Белок EspD был недавно охарактеризован в штамме EPEC 2348/69 как третий секретируемый белок, необходимый для передачи сигнала. Ген расположен между генами espA и espB на LEE (32). Мы определили гомолог EspD как второй по распространенности секретируемый белок также в штаммах DAEC, что подтверждает эти результаты.
Обсуждается, могут ли EspA, EspB и EspD быть единственными белками, необходимыми для индукции повреждений A / E. В пользу этого мнения говорит наблюдение, что штамм DAEC B6 эффективно индуцирует накопление актина и секретирует только гомологи белков EspA, EspB и EspD в определяемых уровнях. Белки, обнаруженные в штаммах DAEC размером приблизительно от 100 до 110 кДа, являются предполагаемыми гомологами секретируемого белка EspC размером 110 кДа, о котором сообщается для штамма EPEC 2348/69.EspC демонстрирует гомологию с членами семейства протеаз IgA, вероятно, не кодируется в LEE и не является необходимым для передачи, инвазии или присоединения сигнала, индуцированного EPEC (50). В нескольких штаммах O157 и O26 EHEC недавно был идентифицирован гомолог EspC, названный EspP, и было показано, что он представляет собой внеклеточную сериновую протеазу, расщепляющую фактор V свертывания крови человека (8).
Аминоконцевые последовательности гомологов DAEC Esp, которые начинаются с аминокислоты метионина, указывают на то, что они секретируются системой секреции типа III (24, 25, 33).Кроме того, было показано, что штаммы, вызывающие положительную реакцию по анализу FAS, реагируют с зондом, специфичным для гена eaeA , кодирующего белок intimin в штаммах EPEC (таблица).
Таким образом, мы заключаем, что эти штаммы DAEC несут гомологи острова патогенности LEE (12, 35, 36), как сейчас сообщалось для ряда патогенов A / E, включая штаммы EPEC и EHEC (35, 36), C . rodentium (48) и некоторые штаммы H. alvei (41). Следовательно, ассоциация штаммов DAEC со вспышками диареи может быть объяснена, по крайней мере частично, экспрессией факторов вирулентности, кодируемых на гомологах острова патогенности LEE.
На секрецию белков исследованными здесь штаммами DAEC влияли факторы окружающей среды, такие как температура и питательная среда. Мы могли бы также показать, что секреция белков Esp снижается при низком и высоком pH, а также при истощении запасов железа в среде. Было обнаружено, что секреция оптимальна при 37 ° C, pH 7,2 и в присутствии железа. Эти параметры окружающей среды также обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, влияя на экспрессию генов esp в кишечнике, могут способствовать развитию гистопатологических поражений A / E.В штамме EPEC 2348/69 секреция белков Esp аналогичным образом увеличивается за счет параметров окружающей среды, что подтверждается средой для культивирования тканей и температурой (ссылки 28, 29 и 43 и это исследование). В этом исследовании не было выявлено значительного влияния диоксида углерода на секрецию белков Esp в штамме EPEC 2348/69, а также в штаммах DAEC. Об этом также сообщалось для штамма EPEC 2348/69 Kenny et al. (28–30) и противоречит более ранним данным (21). Было показано, что область на плазмиды 60-MDa EAF штамма EPEC 2348/69, несущего оперон bfp , положительно регулирует экспрессию гена espB , eaeA и bfp (20, 52).Однако, поскольку штаммы DAEC не гибридизуются с зондом EAF, необходимы дальнейшие исследования, касающиеся регуляции экспрессии секреторных белков в штаммах DAEC.
По сравнению со штаммом EPEC 2348/69, который прикрепляется микроколониями к эукариотическим клеткам, тем самым проявляя типичный фенотип локальной адгезии, меньшая доля диффузно прикрепляющихся бактерий, по-видимому, способна передавать сигналы, ведущие к накоплению актина в их клетках. сайты вложения. Кроме того, можно было наблюдать различия в способности штаммов DAEC индуцировать накопление актина, хотя количества секретируемых белков Esp штаммов DAEC и EPEC 2348/69 сопоставимы (за исключением штамма 0181).Причина этого не известна. Одно из возможных объяснений может заключаться в том, что секретируемые белки должны присутствовать на поверхности эукариотической клетки в концентрации, достаточно высокой для передачи сигнала. Образование микроколоний штаммом EPEC 2348/69 может приводить к согласованным эффектам или к достаточно высоким концентрациям локально необходимых секретируемых или поверхностно-связанных факторов. Из-за различных паттернов адгезии (локализованная или диффузная) это может иметь место только в том случае, если организмы DAEC группируются вместе на поверхности клетки-мишени.Эта возможность подтверждается двумя наблюдениями. Через 3 часа инфекции большинство сигналов анализа FAS, индуцированных штаммами DAEC, детектировалось в группах из трех или более бактерий. Кроме того, штамм DAEC 0181 прилипал хорошо, но только очень немногие из прикрепившихся бактерий вырабатывали сигналы в анализе FAS. Это хорошо коррелировало с явно очень низким содержанием характерных секретируемых белков и низким уровнем перекрестной реактивности с антисыворотками EspB и EspD в штамме DAEC 0181.
Были обнаружены богатые актином поверхностные расширения, связанные с бактериями, такие как «рога и трубки». иногда обнаруживается на клетках HeLa, что подчеркивает огромный потенциал бактерий по перестройке цитоскелета клетки-хозяина (44).Оценка взаимодействия секретирующих штаммов DAEC с помощью электронной микроскопии выявила тонкие, но значительные различия в их эффектах, индуцированных на клетки HeLa. Штамм DAEC 3431 преимущественно индуцировал удлинение микроворсинок и образование пузырей на мембране, и казалось, что бактерии часто захватываются микроворсинками. Штамм DAEC B6 чаще обнаруживался на пьедесталах, типичных для штамма EPEC 2348/69, тогда как штамм DAEC 0181, по-видимому, прикреплялся к мембране без какого-либо очевидного воздействия на клетки HeLa.Хотя некоторые из наблюдаемых морфологических фенотипов, такие как удлинение микроворсинок и перестройка актина, также были обнаружены в других штаммах DAEC (55, 56), например, F1845 (6, 9), ничего не известно о присутствии LEE в этих штаммах. Интересно, что Ямамото и др. сообщили об одном штамме DAEC (D2), который прикрепился через 6 часов после заражения по типу диффузного прилипания и накапливал актин, который полностью окружал бактерии. Было показано, что штамм D2 дает положительный результат на ДНК-зонд F1845, но отрицательный зонд eaeA (55).Результаты, полученные в этом исследовании, указывают на то, что штамм D2 DAEC, вероятно, принадлежит к другой группе штаммов DAEC, способных к накоплению актина.
Связанные с диареей E. coli О штаммах, проявляющих смешанные фенотипы, сообщалось в ряде исследований (22, 23, 54, 55, 57). Штаммы DAEC, использованные в этом исследовании, были проанализированы на предмет серотипов и наличия генетических маркеров, кодирующих специфические факторы вирулентности, или маркеров, характерных для других известных диарея-ассоциированных E.coli категорий. Никаких маркеров, кроме серотипов, также обнаруженных в серотипах EHEC и EPEC и маркеров LEE, обнаружить не удалось. Это дополнительно подтверждает классификацию штаммов в данном исследовании как DAEC (таблица).
Все штаммы, которые оказались положительными по результатам анализа FAS, несут зонд гена eaeA , но только штамм EPEC 2348/69 прореагировал с зондом, используемым для обнаружения гена bfp . Это указывает на то, что для начального прикрепления, предшествующего связыванию intimin, вероятно, многие, хотя и преимущественно фимбриальные, адгезины, такие как пучкообразующие пили или фимбриальный адгезин F1845, вероятно, будут функциональными и будут поддерживать эффекты, генерируемые факторами, кодируемыми LEE.В подтверждение этого предположения, плазмида EAF и daaC -отрицательные штаммы B7 и 2129 развивают значительную адгезию и накопление актиновых и тирозин-фосфорилированных белков, сравнимых с таковой у штаммов DAEC 3431 и B6, только после продолжительной инкубации в течение 6 часов. Вероятно, из-за отсутствия подходящего (-ых) адгезина (-ов) для начальной приверженности это свойство не проявлялось на ранних этапах инфицирования. Это напоминает отчеты о штаммах EHEC (31, 37), где также необходима инкубация в течение не менее 5 часов для обнаружения накопления актина после eaeA -зависимого присоединения.Повышение адгезии и накопление актина и тирозин-фосфорилированных белков при длительной инкубации у некоторых штаммов DAEC, по-видимому, лишенных начальных адгезинов, предполагает процесс адаптации, который потенциально может включать синтез или даже перенос белков, облегчающих передачу сигнала. Это мнение подтверждается наличием системы секреции типа III, которая, как известно, опосредует перенос бактериальных белков других патогенов в клетки-хозяева (33). Было бы интересно посмотреть, способны ли также бактериальные белки в штаммах DAEC проникать в клетки-хозяева.Наблюдаемый временной ход также примечателен, поскольку потенциально единственное приобретение дополнительного фактора (ов) адгезии может преобразовать эти штаммы за один шаг в более вирулентные патогены. Следуя этому предложению, мы также предполагаем, что приобретение LEE, по-видимому, совершенно не зависит от большой плазмиды вирулентности, общей для штаммов EPEC. Кроме того, секреция белков, гомологичных LEE-кодируемым EspA, EspB и EspD, в штаммах DAEC, выделенных в географически удаленных районах мира, указывает на то, что гомологи острова патогенности LEE широко распространены.Чем эти гены в штаммах DAEC отличаются от своих аналогов в классических штаммах EPEC, штаммах EHEC или других бактериальных патогенных микроорганизмах и как они регулируются, может не только пролить свет на путь их распространения, но и помочь выяснить молекулярные детали их взаимодействия с клетки-хозяева.
Детская диффузная внутренняя глиома моста — Институт рака Дана-Фарбер
Диффузная внутренняя глиома моста (DIPG) — это опухоль головного мозга, которая очень агрессивна и трудно поддается лечению.Это происходит в области ствола мозга (самая нижняя, похожая на стебель часть мозга), называемая мостом, который контролирует многие из наиболее жизненно важных функций организма, таких как дыхание, артериальное давление и частота сердечных сокращений. Из-за своего расположения в головном мозге и скорости развития DIPG является злокачественной опухолью головного мозга «высокой степени».
- DIPG — это глиальная опухоль, то есть она возникает из глиальной ткани мозга, которая поддерживает и защищает нейроны мозга.
- На его долю приходится 10 процентов всех опухолей центральной нервной системы у детей.
- Около 300 детей в США ежегодно диагностируют DIPG.
- Хотя DIPG обычно диагностируется у детей в возрасте от пяти до девяти лет, он может возникнуть в любом возрасте в детстве.
- Он одинаково встречается у мальчиков и девочек и обычно не проявляется у взрослых.
В Детском онкологическом центре и болезнях крови Дана-Фарбер / Бостон мы собираем команду экспертов из педиатрических специалистов по опухолям головного мозга, имеющих опыт лечения DIPG для ухода за вашим ребенком.Они объединяются в нашу программу по детской глиоме, которая является частью нашего комплексного центра по лечению опухолей головного мозга.
Симптомы детства DIPG
Симптомы DIPG обычно развиваются очень быстро до постановки диагноза, что отражает быстрый рост этих опухолей. Большинство пациентов начинают испытывать симптомы незадолго до постановки диагноза. К наиболее частым симптомам относятся:
- Быстро развивающиеся проблемы с контролем движений глаз, мимики, речи, жевания и глотания (из-за проблем с черепными нервами).
- Слабость в руках и ногах.
- Проблемы с ходьбой и координацией.
Как мы диагностируем детство DIPG
Обычно мы диагностируем DIPG с помощью передовых методов визуализации. Благодаря последним достижениям в нейрохирургических техниках, теперь мы можем безопасно проводить биопсию DIPG. Врач вашего ребенка обсудит, можно ли сделать биопсию для вашего ребенка.
Медицинская бригада вашего ребенка изучит результаты диагностических тестов и порекомендует лучшие варианты лечения, доступные вам и вашей семье.
Как мы относимся к детству DIPG
DIPG-обработка может включать:
- Лучевая терапия : Обычно мы используем облучение в качестве первой линии лечения после постановки диагноза. Он использует высокоэнергетические волны от специализированного аппарата для повреждения или уменьшения опухолей. Обычное облучение в ограниченном поле вызывает реакцию у более чем 90 процентов детей с ДИПГ. Однако эти ответы непродолжительны, в среднем от шести до девяти месяцев.
- Экспериментальная химиотерапия : Исследователи активно исследуют химиотерапию и биологическую терапию в качестве лечения DIPG.С помощью биопсии опухоли при постановке диагноза врачи могут определить выбор лекарств, нацеленных на опухоль вашего ребенка. Многочисленные клинические испытания показали, что рутинная химиотерапия не увеличивает выживаемость при этом состоянии.
Операция не подходит для DIPG из-за ее расположения в стволе головного мозга.
Мы предлагаем всестороннюю поддержку до, во время и после лечения. После завершения лечения мы продолжаем заботиться о детях и их семьях в рамках наших программ по борьбе с онкологическими заболеваниями у детей, включая Семейную педиатрическую онкоонкологическую клинику Stop & Shop для детей, перенесших опухоль головного мозга.Эти услуги направлены на решение медицинских и социальных вопросов, начиная от оценки двигательных функций и физиотерапии до возвращения в школу и программ обучения.
Исследования и клинические испытания для DIPG
Клинические и фундаментальные ученые из Института рака Дана-Фарбер и Бостонской детской больницы проводят многочисленные исследования, чтобы помочь клиницистам лучше понять и лечить диффузные внутренние глиомы моста (DIPG).
Клинические испытания могут предоставить новые возможности для детей с DIPG.Если у вас есть какие-либо вопросы о клинических испытаниях, медицинская бригада вашего ребенка предоставит вам дополнительную информацию о соответствии критериям.
Долгосрочные результаты для детей с DIPG
К сожалению, прогноз DIPG остается очень плохим, хотя небольшой процент пациентов выживает после этого заболевания. Новое исследование DIPG может дать ключ к улучшенным вариантам лечения. Лечащий врач вашего ребенка обсудит с вами варианты лечения, включая клинические испытания и поддерживающую терапию.
При необходимости наша педиатрическая бригада расширенного ухода (PACT) предлагает поддерживающее лечение, направленное на оптимизацию качества жизни и способствующее выздоровлению и комфорту для детей с опасными для жизни заболеваниями. PACT также может предоставить психосоциальную поддержку и, при необходимости, помочь в организации ухода в конце жизни.
Бригада по лечению детской диффузной внутренней глиомы моста
В нашу команду по лечению глиомы входят педиатры с большим опытом лечения детей с помощью DIPG.Смотрите полный список специалистов в нашем Центре детских опухолей головного мозга.
Наследственный диффузный рак желудка | Cancer.Net
Что такое наследственный диффузный рак желудка?
Наследственный диффузный рак желудка (HDGC) — редкое наследственное заболевание, связанное с повышенным риском рака желудка (желудка).
Желудок расположен в верхней части живота и играет важную роль в переваривании пищи.Когда пища проглатывается, она продвигается вниз по мышечной трубке, соединяющей горло с желудком, называемой пищеводом, и попадает в желудок. Мышцы желудка перемешивают пищу и выделяют желудочный сок, который помогает расщеплять и переваривать пищу. Затем пища попадает в тонкий кишечник для дальнейшего переваривания. Некоторые люди обычно называют желудок всем животом. Однако врачи проводят различие между желудком, который является органом, и брюшной полостью, которая представляет собой область тела между грудной клеткой и тазовыми костями, в которой находится множество органов.
Диффузный рак желудка — это особый тип рака желудка, иногда также называемый «перстневидно-клеточным раком желудка» или «пластическим линитом». Слово «диффузный» используется потому, что этот рак имеет тенденцию поражать большую часть желудка, а не оставаться в одной области желудка. Примерно 20% всех случаев рака желудка — это диффузный рак желудка, и небольшое количество из них связано с HDGC. Средний возраст рака желудка у человека с HDGC — 38 лет, хотя его можно диагностировать намного раньше или позже.Рак желудка, не связанный с этим синдромом, обычно встречается у людей старше 60 лет. Женщины с HDGC также имеют повышенный риск лобулярного рака груди. У некоторых людей с HDGC при рождении может быть расщелина губы или неба, хотя подавляющее большинство из них не связано с HDGC.
Что вызывает HDGC?
HDGC — это редкое наследственное генетическое заболевание. Это означает, что риск рака и другие характеристики HDGC могут передаваться в семье из поколения в поколение.Ген, наиболее часто связанный с HDGC, называется CDh2 . Мутация (изменение) в гене CDh2 повышает риск развития рака желудка и других видов рака, связанных с HDGC. Исследователи полагают, что другие гены, в том числе CTNNA1, , могут быть связаны с HDGC. Исследования продолжаются, чтобы узнать больше обо всех этих генах, и тестирование наследственных генетических мутаций в этих новых генах в настоящее время не рекомендуется, за исключением клинических испытаний.
Как передается по наследству HDGC?
Обычно каждая клетка имеет по 2 копии каждого гена: 1 унаследован от матери и 1 унаследован от отца. HDGC следует аутосомно-доминантному типу наследования, при котором мутация происходит только в 1 копии гена. Это называется мутацией зародышевой линии. Это означает, что родитель с мутацией гена может передать копию своего нормального гена или копию гена с мутацией. Следовательно, ребенок, у которого есть родитель с мутацией, имеет 50% шанс унаследовать эту мутацию.Брат, сестра или родитель человека, у которого есть мутация, также имеют 50% шанс иметь ту же мутацию. Однако, если тест родителей на мутацию «отрицательный» (это означает, что результаты теста каждого человека не выявили мутаций), риск для братьев и сестер значительно снижается, но их риск все равно может быть выше среднего риска.
Существуют варианты для людей, заинтересованных в рождении ребенка, когда будущий родитель несет генную мутацию, которая увеличивает риск этого наследственного ракового синдрома.Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) — это медицинская процедура, проводимая в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Это позволяет людям с определенной известной генетической мутацией снизить вероятность того, что ребенок унаследует это заболевание. Яйцеклетки женщины удаляются и оплодотворяются в лаборатории. Когда эмбрионы достигают определенного размера, одна клетка удаляется и проверяется на рассматриваемое наследственное заболевание. Затем родители могут выбрать перенос эмбрионов, у которых нет мутации. ПГД используется уже более двух десятилетий и используется для лечения нескольких синдромов наследственной предрасположенности к раку.Тем не менее, это сложная процедура, в которой необходимо учитывать финансовые, физические и эмоциональные факторы, прежде чем начинать. Для получения дополнительной информации обратитесь к специалисту по вспомогательной репродукции в клинике репродуктивной медицины.
Насколько распространен HDGC?
Конкретное количество семейств с HDGC неизвестно. Общая заболеваемость раком желудка варьируется в разных частях мира. В Соединенных Штатах, по оценкам, менее 1% населения заболеет раком желудка любого вида; только небольшая часть из них будет связана с HDGC.Самые высокие показатели рака желудка в мире в Китае, Японии и других странах Юго-Восточной Азии, а также в Центральной и Южной Америке.
Как диагностируется HDGC?
Рекомендации по диагностике синдрома HDGC были предложены, но со временем могут измениться, поскольку об этом состоянии становится больше. В настоящее время есть подозрение на диагноз HDGC, и следует рассмотреть возможность генетического тестирования CDh2 , если человек или семья соответствует любому из критериев, перечисленных ниже:
Семьи с 2 или более случаями рака желудка, по крайней мере, 1 из которых является диффузным раком желудка
Лицо, у которого в возрасте до 40 лет диагностирован диффузный рак желудка
В личном или семейном анамнезе как диффузный рак желудка, так и лобулярный рак молочной железы, если хотя бы 1 человек был диагностирован в возрасте до 50 лет
Семьи с 2 и более случаями лобулярного рака молочной железы, диагностированного до 50 лет
Человек, у которого в возрасте до 50 лет диагностировано несколько различных дольчатых форм рака молочной железы
Человек с диффузным раком желудка и в личном или семейном анамнезе заячья губа или нёбо
Доступно генетическое тестирование мутаций в гене CDh2 .Однако только от 20% до 30% семей, которые, по-видимому, имеют HDGC, будут иметь мутацию, обнаруженную в гене CDh2 . Следовательно, при консультировании людей о возможности их семьи иметь HDGC необходимо учитывать как клинические, так и генетические аспекты. Рекомендуется поговорить со специалистом, имеющим подготовку в области генетических заболеваний и состояний, называемым генетическим консультантом или генетиком, который знаком с синдромом.
Каковы предполагаемые риски рака, связанные с HDGC?
Не у всех, кто наследует мутацию гена HDGC, разовьется рак.У людей с мутацией в гене CDh2 пожизненный риск диффузного рака желудка оценивается в 67–70% для мужчин и 56–83% для женщин к 80 годам. Женщины с мутацией в гене Ген CDh2 имеет риск развития дольчатого рака молочной железы к 80 годам от 39% до 52%. Хотя некоторые более ранние исследования предполагали возможную связь с риском рака толстой и / или прямой кишки, текущие результаты показывают, что, вероятно, нет повышенного риска. для этих видов рака у людей с наследственной мутацией CDh2 .
Каковы варианты снижения риска рака, связанного с HDGC?
Учитывая повышенный риск рака, связанный с мутациями зародышевой линии в CDh2 , рекомендуется, чтобы люди, у которых была обнаружена эта генетическая мутация (называемые носителями), обсудили наиболее подходящие стратегии снижения рисков рака со своей медицинской бригадой:
Рак желудка : Эндоскопические тесты — это когда тонкая светящаяся трубка проводится через желудочно-кишечный тракт для выявления рака.Хотя для носителей рекомендуется базовое эндоскопическое обследование верхних отделов (эзофагогастродуоденоскопия или EGD), предыдущие исследования показали, что скрининговые эндоскопические обследования часто пропускают раннюю стадию диффузного рака желудка.
Таким образом, поскольку эндоскопическое наблюдение может быть неэффективным для предотвращения или выявления ранних стадий диффузного рака желудка, людям с мутацией зародышевой линии CDh2 следует рассмотреть возможность хирургического удаления желудка, также известного как профилактическая тотальная гастрэктомия, даже если их эндоскопия в норме.Этот тип хирургии — единственный доказанный эффективный способ предотвратить диффузный рак желудка у людей с HDGC. Однако важно знать, что хирургическое удаление желудка приводит к необратимым изменениям в пищеварительном тракте и может быть связано с долгосрочными побочными эффектами. Для каждого пациента очень важно поговорить со своим врачом о том, какие тесты и процедуры подойдут для его индивидуальной помощи.
Люди, решившие не делать операцию по удалению желудка, могут рассмотреть возможность интенсивного наблюдения со своим врачом с ежегодной ФГДС с множественными (более 30) биопсиями слизистой оболочки.Как хирургическое, так и эндоскопическое лечение людей с известным или подозреваемым HDGC лучше всего проводить в центрах, специализирующихся на лечении людей с этим синдромом.
Дополнительный скрининг для женщин: Женщины с риском HDGC имеют высокий риск долькового рака молочной железы и должны обсудить со своим врачом варианты скрининга рака молочной железы в возрасте 30 лет или за 10 лет до возраста самого молодого диагноза рака молочной железы. в семье. Пока не ясно, какая стратегия скрининга рака груди лучше всего подходит для женщин с мутацией CDh2 .Варианты досмотра включают:
Поскольку рак молочной железы трудно обнаружить с помощью маммограммы, МРТ молочной железы рекомендуется для скрининга рака груди у женщин с мутацией CDh2 . Хирургическое удаление груди, называемое профилактической мастэктомией, иногда рекомендуется для снижения риска рака груди у женщины. Женщинам следует обсудить варианты снижения риска рака груди со своими врачами.
Узнайте больше о том, чего ожидать от стандартных тестов, процедур и сканирований.
Вопросы, которые следует задать бригаде здравоохранения
Если вас беспокоит риск заболевания раком, поговорите со своим лечащим врачом. Вы можете задать своему лечащему врачу следующие вопросы:
Каков мой риск развития рака желудка?
Каков мой риск развития других видов рака?
Что я могу сделать, чтобы снизить риск рака?
Какие у меня есть варианты скрининга и профилактики рака?
Если вас беспокоит семейный анамнез и вы считаете, что у вас или других членов семьи может быть HDGC, подумайте о том, чтобы задать следующие вопросы:
Повышает ли мой семейный анамнез риск рака желудка?
Указывает ли он на необходимость оценки риска рака?
Вы направите меня к генетическому консультанту или другому специалисту по генетике?
Стоит ли рассматривать генетическое тестирование?
Связанные ресурсы
Генетика рака
Генетическое тестирование
Чего ожидать при встрече с консультантом по генетике
Сбор семейного анамнеза рака
Обмен результатами генетического теста с семьей
Семейное генетическое тестирование, вопросы и ответы
Дополнительная информация
Нет желудка для рака, Inc.
Противодействие нашему риску рака (FORCE)
Чтобы найти консультанта по генетике в вашем районе, обратитесь к врачу или посетите этот веб-сайт:
Национальное общество консультантов по генетике
Наследственный диффузный рак желудка (HDGC)
Примерно от 1% до 3% случаев рака желудка (желудка) представляют собой наследственный диффузный рак желудка (HDGC). Заболевание вызвано мутацией в гене CDh2. HDGC — это наследственный раковый синдром, который приводит к повышенному риску как диффузного рака желудка, так и лобулярного рака груди.Люди, унаследовавшие генетическую мутацию HDGC, имеют высокий риск развития рака желудка в молодом возрасте.
Диффузный рак желудка
HDGC вызывает образование клеток в форме кольца в слизистой оболочке желудка. Эти аномальные клетки могут расти либо одна за другой, либо небольшими кластерами (образование, известное как диффузное). Диффузный тип рака желудка, связанный с HDGC, трудно диагностировать, потому что рак не виден при эндоскопии верхних отделов. По этой причине в большинстве случаев диффузный рак желудка диагностируется на поздних стадиях.
Идентификация членов семейства HDGC
Люди из семей, несущих ген HDGC, подвергаются повышенному риску развития рака желудка диффузного типа. Пожизненный риск развития рака желудка составляет около 80%. Женщины, у которых есть этот ген, также подвержены примерно 60% риску развития долькового рака молочной железы в течение жизни.
Наследственный диффузный рак желудка часто диагностируется в семьях с:
- Два или более случая диффузного рака желудка у родственников первой или второй степени родства, когда по крайней мере один случай был диагностирован в возрасте до 50 лет, ИЛИ
- Три или более случаев диффузного рака желудка у родственников первой или второй степени родства, независимо от возраста на момент постановки диагноза.
Среди семей, соответствующих этим условиям, от 25% до 40% будут иметь мутацию гена CDh2. Семьи с множественными случаями диффузного рака желудка, а также пациенты с диагнозом диффузный рак желудка до 40 лет направляются на генетическое консультирование и тестирование на мутации гена CDh2.
Скрининг рака желудка CDh2
Пациенты из семей с геном HDGC, а также пациенты с диагнозом диффузный рак желудка в возрасте до 40 лет направляются на генетическое консультирование и тестирование на мутации гена CDh2, а также должны находиться под наблюдением медицинской бригады.
Текущие рекомендации по скринингу: верхняя эндоскопия с биопсией каждый год. Поскольку наследственный диффузный рак желудка практически невозможно обнаружить на ранней стадии, рекомендуемая процедура для предотвращения рака желудка — это полная гастрэктомия или полное удаление желудка. Хотя эта процедура сложна и обычно приводит к потере веса, диарее, изменению пищевых привычек и дефициту витаминов, возможно, это единственный метод предотвращения рака желудка.
Диффузный идиопатический гиперостоз скелета (DISH) — Диагностика и лечение
Диагноз
Чтобы определить, есть ли у вас DISH, врач может начать с физического осмотра вашего позвоночника и суставов.Он или она слегка надавят на ваш позвоночник и суставы, чтобы нащупать отклонения и проверить диапазон ваших движений.
Ваш врач также назначит вам визуализационные тесты, такие как рентген, компьютерная томография или МРТ, чтобы выявить изменения в вашем позвоночнике.
Лечение
Хотя диффузный идиопатический гиперостоз скелета неизлечим, вы можете принять меры для уменьшения боли и скованности. Лечение также направлено на удержание состояния от ухудшения и предотвращение осложнений.
Из-за взаимосвязи между DISH и такими состояниями, как ожирение, инсулинорезистентность и диабет 2 типа, лечение этих состояний может замедлить или остановить прогрессирование DISH.
Лекарства
Ваш врач может порекомендовать безрецептурные болеутоляющие, такие как парацетамол (Тайленол, другие) или ибупрофен (Адвил, Мотрин IB, другие). Более сильную боль можно лечить инъекциями кортикостероидов.
Терапия
Физическая терапия может уменьшить жесткость, связанную с БЛЮДО.Упражнения также могут увеличить диапазон движений в суставах. Спросите своего врача о конкретных упражнениях, которые вы можете выполнять. Он или она может направить вас к физиотерапевту для получения дополнительных рекомендаций.
Хирургия
Хирургия может потребоваться в редких случаях, когда диффузный идиопатический гиперостоз скелета вызывает серьезные осложнения. Людям, которые испытывают трудности с глотанием из-за больших костных шпор на шее, может потребоваться операция по удалению костных шпор. Хирургическое вмешательство также может снизить давление на спинной мозг, вызванное DISH.
Образ жизни и домашние средства
Чтобы помочь вам справиться с болью и скованностью, а также остановить прогрессирование заболевания, попробуйте следующие меры по уходу за собой:
- Регулярно занимайтесь спортом. Регулярные аэробные упражнения, такие как ходьба или плавание, могут повысить вашу выносливость, сделать ваше тело более подвижным и помочь вам справиться с БЛЮДО. Перед тем, как начинать программу упражнений, проконсультируйтесь с врачом.
- Достичь и поддерживать желаемый вес. Поскольку ожирение связано с DISH, потеря веса может помочь предотвратить прогрессирование болезни и снизить риск осложнений.
- Приложите тепло. Используйте грелку на пораженных участках тела, чтобы уменьшить боль. Установите грелку на низкий уровень, чтобы снизить риск ожога.
Подготовка к приему
Скорее всего, вы начнете с посещения семейного врача или терапевта.После первоначальной оценки ваш врач может направить вас к специалисту, например, ревматологу, физиотерапевту, хирургу-ортопеду или неврологу.
Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться к встрече.
Что вы можете сделать
Составьте список:
- Ваши симптомы и когда они начались
- Основная медицинская информация, , включая другие состояния, которые у вас есть, а также названия и дозы всех лекарств, витаминов или добавок, которые вы принимаете
- Возможные причины травм в зону поражения
- Вопросы , чтобы задать врачу
Что касается БЛЮДА, то можно задать несколько основных вопросов:
- Какая наиболее вероятная причина моих симптомов?
- Какие еще возможные причины?
- Какие тесты мне нужны?
- Какое лечение вы рекомендуете?
- Какие меры по уходу за собой могут помочь мне справиться с этим состоянием?
- Нужно ли мне ограничивать свои действия?
- Как часто вы будете видеть меня для последующих посещений?
- У меня другие проблемы со здоровьем.Как мне лучше всего управлять ими вместе?
- Могу ли я получить брошюры или другие материалы? Какие сайты вы рекомендуете?
Не стесняйтесь задавать другие вопросы.
Чего ожидать от врача
Ваш врач может задать вам вопросы, в том числе:
- Ваши симптомы со временем ухудшились?
- Ваши симптомы ухудшаются по утрам?
- Есть ли у вас трудности с перемещением пораженного сустава?
- У вас проблемы с глотанием?
- Что может улучшить ваши симптомы?
- Принимали ли вы ранее долгосрочные прописанные лекарства, например, от прыщей или других кожных заболеваний?
Октябрь20, 2020
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома — Фонд исследований лимфомы
Диффузная большая B-клеточная лимфома (DLBCL) является наиболее распространенным типом неходжкинской лимфомы (NHL) в Соединенных Штатах и во всем мире, на нее приходится около 22 процентов впервые диагностированных случаев B-клеточной NHL в Соединенных Штатах. Ежегодно более 18000 человек диагностируют ДККК.
DLBCL — это агрессивная (быстрорастущая) НХЛ, поражающая В-лимфоциты. Лимфоциты — это один из типов лейкоцитов.В-клетки — это лимфоциты, которые вырабатывают антитела для борьбы с инфекциями и являются важной частью лимфатической системы.
Хотя это может произойти в детстве, частота возникновения DLBCL обычно увеличивается с возрастом, и большинство пациентов старше 60 лет на момент постановки диагноза.
DLBCL может развиваться в лимфатических узлах или «экстранодальных участках» (областях вне лимфатических узлов), таких как желудочно-кишечный тракт, яички, щитовидная железа, кожа, грудь, кости, мозг или практически любой орган тела.Он может быть локализованным (в одном месте) или генерализованным (распространяться по всему телу). Несмотря на то, что это агрессивная лимфома, DLBCL считается потенциально излечимой.
Подтипы DLBCL
Ряд DLBCL разделены на подтипы, которые различаются по определенным характеристикам:
- T-клеточная / богатая гистиоцитами B-клеточная лимфома: при рассмотрении под микроскопом эта форма DLBCL выглядит как несколько разбросанных больших и атипичных B-клеток на фоне множества нормальных T-клеток и гистиоцитов, которые являются клетками, которые мигрируют из костного мозга в ткани.
- Первичный DLBCL центральной нервной системы (ЦНС): это относится ко всем DLBCL, которые возникают в головном мозге или в глазу. Иногда у пациентов, у которых нет этого подтипа, может развиться вторичный DLBCL ЦНС, который возникает, когда лимфома перемещается в головной или спинной мозг в более позднее время.
- Первичный кожный DLBCL, тип ноги: Этот тип DLBCL состоит из крупных трансформированных B-клеток, которые обычно выглядят как красные или синевато-красные опухоли. Несмотря на название, болезнь может поражать туловище, руки, ноги, ягодицы или любую другую часть тела.Эти лимфомы могут распространяться не только на кожу, но и на другие области.
- DLBCL, положительный по отношению к вирусу Эпштейна-Барра (EBV), у пожилых людей: Эта форма DLBCL обычно встречается у пациентов в возрасте 50 лет и старше с положительным результатом теста на EBV.
- DLBCL, если иное не указано (NOS): Если DLBCL не попадает ни в один из подтипов, перечисленных выше, он классифицируется как DLBCL, если не указано иное (NOS). В эту категорию попадает большое количество диагнозов. В западных странах от 25 до 30 процентов случаев НХЛ, диагностированных у взрослых, относятся к DLBCL-NOS, и этот процент выше в развивающихся странах.Существуют и другие способы разделения случаев DLBCL-NOS на молекулярные подгруппы на основе их генетических и иммунофенотипических характеристик.
Чтобы узнать больше о DLBCL, загрузите информационный бюллетень о диффузной большой B-клеточной лимфоме.