Терапия » Метаболизм лекарственных препаратов у больных с патологией печени
- Архив журнала /
- 2015 /
- №2
Метаболизм лекарственных препаратов у больных с патологией печени
О.М. Михеева, И.А. Комиссаренко, А.О. Акопова, Т.И. Ивкина
1 ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр», отделение диагностики, реабилитации и апитерапии, г. Москва 2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра поликлинической терапии, г. Москва
В статье освещены вопросы метаболизма лекарственных препаратов у больных с различными заболеваниями печени, представлены патофизиологические механизмы нарушения биотрансформации веществ в зависимости от тяжести поражения гепатоцитов, названы причины медикаментозного взаимодействия фармакологических средств, приводящего к нежелательному повышению концентрации препарата в крови, усилению и удлинению терапевтического действия с повышением риска побочных эффектов.
Ключевые слова: терапевтическое действие, биотрансформация веществ, метаболизм
Метаболизм (биотрансформация) – это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства (ЛС) в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), выводящиеся из организма [1–3]. В результате биотрансформации лекарственных веществ происходит:
- инактивация препаратов со снижением их фармакологической активности;
- повышение активности лекарственных веществ;
- образование токсических метаболитов.
Большинство ЛС растворимы в липидах, легко проникают через биологические мембраны и быстро достигают ткани-мишени, но неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных ЛС происходит с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой [4, 7, 9].
Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых ЛС могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения.
Различают два типа химических реакций метаболизма ЛС в организме:
- Лежащая в основе синтетических реакций конъюгация ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная, серная кислота, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с ЛС происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма [14].
- При несинтетических превращениях молекулы ЛС с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.
Несинтетические реакции метаболизма ЛС разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные. Немикросомальные ферменты биотрансформируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуронидную), восстановления и гидролиза.
Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза [8, 10]. Окисление – это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепление атома водорода. Восстановление – это процесс присоединения к молекуле ЛС атома водорода и/или отщепление атома кислорода. Гидролиз – это процесс присоединения воды [15]. Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые ЛС, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и связываются с цитохромами [13].
Различают две фазы метаболизма ЛС. В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе [9]. Система гемопротеинов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов – гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы, цитохром С – редуктаза, цитохром Р450 [14].
Цитохром Р450 активирует молекулярный кислород и окисляемый субстрат, изменяя их электронную структуру и облегчая процесс гидроксилирования. Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больных. В зависимости от интенсивной или слабой активности ферментов происходит метаболизм лекарственных веществ. Основной фермент печени – цитохром CYP3А4, он составляет 60% от общего количества цитохромов, метаболизирует 60% ЛС и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов [14]. Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс, т.е. между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. При повышении концентрации препарата может проявиться токсическое действие, при снижении – потеря его эффективности.
Во второй фазе биотрансформации ЛС или их метаболиты соединяются с одной, растворимой в воде, молекулой (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), утрачивая биологическую активность.
В результате образуются растворимые в воде конъюгаты, элиминирующиеся почками или, если их относительная молекулярная масса превышает 200 кДа, с желчью.
Глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы, относится к важным конъюгирующим веществам, растворимым в воде. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой приводит к образованию полярных соединений, менее токсичных по сравнению с исходными неконъюгированными продуктами первой стадии.
Врожденная недостаточность образования конъюгатов с билирубином служит причиной гипербилирубинемии с повышением уровня неконъюгированного билирубина (синдром Жильбера). Доброкачественная функциональная семейная неконъюгированная гипербилирубинемия характеризуется повышением уровня билирубина в сыворотке крови (21–85 мкмоль/л) [17]. Заболевание обусловлено дефектом гена во второй паре хромосом, кодирующего уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу, являющуюся микросомальным ферментом, превращающим неконъюгированный билирубин в конъюгированный моно- и диглюкуронид билирубина.
На активность многих ферментов, отвечающих за метаболизм ЛС, влияют другие ЛС. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется, и срок его действия увеличивается [14].
Существуют препараты, способные изменять действие ферментов, отвечающих за метаболизм ЛС, вызывая быструю или медленную инактивацию других ЛС. Повышение активности ферментов называется индукцией, а снижение – ингибированием. При индукции препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Вещества, индуцирующие ферменты, растворяются в жирах, служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Препараты, повышающие активность цитохрома Р450, называются стимуляторами. В результате действия стимуляторов повышается скорость метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других лекарственных веществ, метаболизирующихся при его участии. Указанные процессы приводят к снижению сывороточной концентрации препарата, ослаблению выраженности и продолжительности действия. Если же в ходе метаболизма образуются активные или токсичные метаболиты, терапевтические и побочные эффекты, напротив, усиливаются.
Индукция ферментов характеризуется увеличением их количества и активности, что сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума печеночных клеток, в которых локализованы метаболизирующие ферменты.
Внезапная отмена или прекращение воздействия индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. При синдроме Жильбера желтуху можно нивелировать, используя индукторы. Длительный прием лекарства приводит к индукции метаболизирующих его ферментов, в результате чего метаболизм препарата возрастает в 2–4 раза.
Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс медленный и занимает от нескольких дней до нескольких месяцев. Ингибирование ферментов метаболизма ЛС является причиной медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови, усилению и удлинению терапевтического действия с повышением риска побочных эффектов. При этом сывороточная концентрация метаболитов снижается. Это происходит, когда два ЛС конкурируют за связь с одним ферментом. Пока энзимы Р450 метаболизируют первый препарат, второй препарат может потерять возможность метаболизироваться и избыточно накапливается в организме.
Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата. Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни ЛС и повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 ч от момента назначения ингибиторов.
Путь введения ЛС влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее [14]. Если ингибитор и лекарство имеют короткий период полураспада, взаимодействие окажется максимальным на 2–4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия.
Лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью для иммунной агрессии.
На мембране гепатоцитов имеются изоферменты Р450, индукция которых приводит к образованию антител и иммунному повреждению гепатоцита. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторное назначение ЛС приводит к усилению иммунной реакции. Метаболизм ЛС нарушается при заболеваниях печени (цирроз печени; ЦП), где локализуются осуществляющие метаболизм ферменты. ЦП характеризуется уменьшением массы функционирующих клеток печени, перестройкой структуры паренхимы и сосудистой сети печени в результате фиброза с образованием узлов регенерации и сосудистых анастомозов [6, 18]. Степень нарушения метаболизма зависит от тяжести поражения гепатоцитов, но не коррелирует с биохимическими показателями функции печени. При тяжелом ЦП из-за замедления элиминации усиливается терапевтическое и побочное действие препарата, т.
к. активность изоферментов цитохрома Р450 страдает в большей степени.
При приеме умеренного количества лекарств все системы компенсаторно увеличивают свою активность, однако при заболеваниях печени их активность снижена и нарушена способность гепатоцита метаболизировать препараты за счет изменения процессов окисления и глюкуронидизации. При заболеваниях печени клиренс ЛС уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами и увеличения объема распределения.
Все ЛС, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы – с высоким и низким печеночным клиренсом. Обычные дозы ЛС с высокой печеночной экстракцией обладают выраженным риском передозировки, т.к. могут вызывать тяжелый токсический эффект при ЦП. Опасность кумуляции велика при повторном введении препаратов. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены соответственно снижению печеночного кровотока.
Клиренс этих препаратов при отсутствии заболеваний печени зависит от интенсивности печеночного кровотока и от особенностей метаболических превращений.
В норме после пассажа через печень перорально принятого ЛС этой группы его концентрация в крови печеночной вены составляет незначительный процент от концентрации в воротной вене, т.е. уже на этом этапе значительная часть ЛС метаболизируется. Снижению экстракции препаратов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть ЛС из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. При уменьшении печеночного кровотока и снижении метаболизирующих способностей печени происходит повышение концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% его концентрация в плазме увеличивается в 2 раза.
Вторая группа веществ – ЛС с низкой печеночной экстракцией. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов этой группы после введения однократной дозы, поэтому риск передозировки невелик, но метаболическая недостаточность при длительном назначении препаратов этой группы вызывает их кумуляцию.
Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит от емкости ферментативных систем печени. Если же все ферменты вовлечены в метаболизм лекарственного вещества в связи с очень большой его дозой, скорость метаболизма становится максимальной и не зависит от концентрации в крови и дозы препарата, то это кинетика нулевого порядка. При кинетике первого порядка скорость метаболизма ЛС прямо пропорциональна его концентрации в крови, когда небольшая часть метаболизирующих ферментов вовлечена в процесс. По мере снижения концентрации ЛС в крови кинетика может изменяться от нулевого к первому порядку.
Таким образом, метаболизм ЛС, метаболизирующихся при помощи микросомальных ферментов (цитохрома Р-450), зависит от имеющихся у больного заболеваний печени, причем степень нарушения биотрансформации зависит от тяжести поражения гепатоцитов. Из-за замедления элиминации усиливаются терапевтическое и побочное действия ЛС.
Литература
В. Введение в клиническую фармакологию. М.: Медицинское информационное агентство. 2002:95 c.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. 2009;8(6):239.
Гепатология. 2004;5:34–6.
Об авторах / Для корреспонденции
Михеева Ольга Михайловна, д.м.н., профессор, зав. отделением диагностики, реабилитации и апитерапии ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр». Адрес: 111123, ш. Энтузиастов, д. 86.
Телефон (495) 304-31-85. E-mail: [email protected]
Комиссаренко Ирина Арсеньевна, д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова». 111123 г. Москва, Китайгородский проезд, д. 7. Телефон: (495) 623-36-60
Акопова Анна Олеговна, младший научный сотрудник отделения диагностики, реабилитации и апитерапии ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр». Адрес: 111123, ш. Энтузиастов, д. 86.
Телефон (495) 304-31-85. E-mail: [email protected]
Ивкина Татьяна Ивановна, терапевт ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр».
Адрес: 111123, ш. Энтузиастов, д. 86.
Телефон (495) 304-31-85 E-mail: [email protected]
Похожие статьи
- Современная стратегия антиишемической терапии больных с хроническими коронарными синдромами
Сегодня печени отводится центральная роль в развитии болезней метаболизма
Автори: Г.Д. Фадеенко
15.12.2017Статья в формате PDF
Распространенность таких «болезней цивилизации», как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет (СД) 2 типа, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в развитых странах мира давно приобрела угрожающий характер неинфекционной эпидемии. Универсальным и ключевым звеном их патогенеза являются разнообразные нарушения обмена веществ, в первую очередь липидов и углеводов.
Несбалансированное питание, постоянные стрессы и низкая физическая активность способствуют возникновению нарушений в работе метаболически активных органов, прежде всего печени. Именно этому органу принадлежит ведущая роль в регуляции метаболизма липидов и поддержании физиологического уровня глюкозы в крови. Поэтому нарушения функции печени закономерно приводят к развитию метаболических расстройств, а метаболические заболевания, в свою очередь, обязательно усугубляют течение структурно-функциональной патологии печени любой этиологии. Таким образом, между нарушениями функции печени и метаболическими расстройствами существует сложная двунаправленная взаимосвязь – каждое из них может быть как причиной, так и следствием другого. Изучение роли печени в генезе таких метаболических нарушений, как инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия, гипергликемия и других, приводящих к формированию эндотелиальной дисфункции и поддерживающих субклиническое воспаление, позволило ученым глубже исследовать внутренний механизм формирования болезней метаболизма и их фатальных осложнений.
О роли нарушений структурно-функционального состояния печени в развитии и прогрессировании болезней метаболизма, а также о возможностях фармакотерапевтического влияния на это важнейшее звено их этиопатогенеза мы беседовали с авторитетным отечественным ученым и экспертом в области внутренней медицины – директором Государственного учреждения (ГУ) «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой Национальной академии медицинских наук Украины», доктором медицинских наук, профессором Галиной Дмитриевной Фадеенко.
Уважаемая Галина Дмитриевна, расскажите, пожалуйста, об основных причинах возникновения метаболических расстройств и об участии печени в процессах обмена веществ.
– Метаболизм – это сложный комплекс различных биохимических и энергетических процессов, которые обеспечивают нормальную жизнедеятельность организма.
Патогенетической основой нарушения метаболизма является изменение взаимодействия веществ, которые участвуют в процессах обмена, их избыток или недостаток, нарушения реакций их превращения, которые приводят к накоплению различных промежуточных соединений и к образованию вредных для организма конечных продуктов обмена.
Основными причинами нарушения обмена веществ считаются несбалансированное, неполноценное питание, изменение функционирования эндокринных желез, недостаточная физическая активность и, конечно же, генетическая предрасположенность. Традиционно выделяют нарушения белкового, липидного, углеводного обмена, а также нарушения обмена витаминов и минералов – однако это весьма условное деление, поскольку все метаболические процессы тесно взаимосвязаны между собой и влияют друг на друга. Данное обстоятельство, разумеется, обязательно следует учитывать при ведении пациентов с метаболическими нарушениями.
Сегодня печени отводится центральная роль в развитии болезней метаболизма. Это обусловлено ее прямым участием во всех видах обмена веществ. Так, именно печень играет ведущую роль в поддержании физиологической концентрации глюкозы в крови посредством глюконеогенеза, синтеза гликогена, его депонирования и расщепления. То же самое можно сказать и о роли печени в регуляции обмена липидов – именно в этом органе происходят процессы окисления жирных кислот, синтеза триглицеридов и фосфолипидов, а также холестерина и транспортных форм липопротеинов.
Кроме того, в печени синтезируются желчные кислоты, при дефиците которых переваривание жиров практически не происходит. Одной из основных функций печени считается участие в синтезе белков – как белков плазмы крови (фибриногена, альбуминов, α- и β-глобулинов и др.), так и собственных белков. Именно в печени происходят процессы детоксикации различных метаболитов, ксенобиотиков и лекарственных веществ. Таким образом, печень является центральным органом метаболизма, где создается единый обменный энергетический пул практически для всех классов веществ.
Каковы современные представления о роли печени в патогенезе болезней метаболизма, которые сегодня столь распространены?
– К числу метаболических нарушений и заболеваний сегодня относят атеросклероз и различные его клинические проявления (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, артериальная гипертензия, когнитивные нарушения сосудистого генеза), ожирение, СД 2 типа, а также НАЖБП. Все эти заболевания имеют общие механизмы развития, ключевым из которых является нарушение метаболизма холестерина в печени.
Проведенные в последние годы исследования показали, что повышение содержания холестерина липопротеинов атерогенных фракций опосредовано оксидативным стрессом, приводящим к нарушению функционирования эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, который контролирует биосинтез холестерина и липидов. Кроме того, недавние экспериментальные исследования продемонстрировали, что именно гиперхолестеринемия и ретикулярные дистресс-реакции являются главными факторами патогенеза развития вышеперечисленных болезней метаболизма, а также некоторых нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек и бесплодия.
Говоря о роли печени в патогенезе метаболических заболеваний, нельзя не упомянуть о том факте, что метаболические процессы в гепатоцитах осуществляются в тесной связи с функционированием кишечного микробиома, который сегодня рассматривается как самостоятельный метаболически активный орган. По сути, печень и кишечник создают единую систему метаболизма организма, в которой изменение структуры и функции обоих органов неразрывно связаны между собой и оказывают взаимное влияние.
Эту взаимосвязь можно четко проследить на примере ССЗ. Поступающий в кишечник химус с высоким содержанием L-карнитина и фосфатидилхолина метаболизируется в нем в холин. Последний преобразуется кишечной микробиотой в триметиламин, который окисляется ферментами печени до триметиламина оксида. Именно триметиламина оксид в настоящее время рассматривается как важный триггерный фактор развития атеросклеротического поражения сосудов, а его высокий уровень в крови коррелирует с повышенным риском ССЗ. Кроме того, доказано, что изменение состава кишечного микробиома, обусловленное несбалансированным рационом, может приводить к транслокации бактерий и избыточному поступлению продуктов их жизнедеятельности в системный кровоток, что способствует системному воспалению, развитию эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и ССЗ. Эти новые научные данные, полученные в последние годы, дают все основания рассматривать сочетанное нарушение метаболических функций печени и кишечного микробиома в качестве главного патогенетического механизма развития атеросклероза и ССЗ.
На липидный и углеводный обмен также оказывает влияние ряд других факторов. Так, хорошо известно, что эти процессы регулируются тиреоидными гормонами: при тиреотоксикозе наблюдается повышение уровня глюкозы крови, а гипотиреоз сопровождается снижением продукции глюкозы, развитием атерогенной дислипидемии, а также возникновением и прогрессированием НАЖБП. Развитию хронического системного воспаления и формированию ИР способствуют избыточная масса тела и ожирение. У таких пациентов увеличение поступления в печень свободных жирных кислот, источником которых является висцеральная жировая ткань, приводит к резкой активации синтеза медиаторов воспаления (С-реактивного белка и фактора некроза опухоли) и развитию атерогенной дислипидемии. При этом накопление жира происходит также в нежировых тканях и органах (сосудах, мышцах, поджелудочной железе, ткани печени, эпикарде), вследствие чего снижается их чувствительность к инсулину. Исследования последних лет показали, что висцеральное ожирение является фактором риска развития обструктивного апноэ сна и внезапной коронарной смерти во сне.
Таким образом, с одной стороны, печень является органом-мишенью при метаболических заболеваниях, а с другой стороны – нарушения ее структурно-функционального состояния выступают ключевым фактором прогрессирования самих болезней метаболизма.
Чем обусловлено пристальное внимание ученых и клиницистов к такому метаболическому заболеванию, как НАЖБП?
– Прежде всего это связано с тем, что в настоящее время в экономически развитых странах мира НАЖБП вышла на первое место по распространенности в структуре хронических заболеваний печени. Данные зарубежных эпидемиологических исследований свидетельствуют, что в США и Европе НАЖБП имеет место почти у трети взрослого населения. Согласно прогнозам, уже к 2030 г. НАЖБП станет наиболее частым показанием к трансплантации печени (C.D. Byrne, G. Tagher, 2015). Однако в течение последнего десятилетия было выявлено, что клиническое бремя НАЖБП не ограничивается лишь заболеваемостью и смертностью, связанными непосредственно с патологией печени.
Постоянно увеличивается массив доказательных данных, свидетельствующих о том, что НАЖБП представляет собой мультисистемное заболевание, при котором помимо собственно печени поражаются и другие органы, а также нарушается нормальное функционирование целого ряда регуляторных путей. Например, установлено, что НАЖБП значимо повышает риск возникновения СД 2 типа, ССЗ и их осложнений, хронической болезни почек, а также злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, молочной и предстательной желез. Хотя патологический процесс, развивающийся в печени при НАЖБП, первоначально нарушает структуру и функцию гепатоцитов, в конечном итоге приводя к формированию фиброза/цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, большинство пациентов с НАЖБП умирают не от этих осложнений, а от ССЗ. Риск развития ССЗ и СД 2 типа повышается параллельно увеличению фоновой тяжести НАЖБП. Более того, долгосрочные проспективные исследования указывают на то, что НАЖБП является независимым предиктором фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий.
Поэтому сегодня мы можем рассматривать НАЖБП как центральное проявление нарушения процессов метаболизма, а ее ранее диагностирование и своевременное терапевтическое вмешательство – как основополагающие элементы первичиной профилактики ССЗ и их осложнений.
Почему же так происходит? Каковы механизмы развития ССЗ при НАЖБП?
– НАЖБП тесно связана с ИР, оксидативным стрессом и хроническим системным воспалением и включает широкий спектр заболеваний печени, варьирующих от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), течение которого зачастую осложняется развитием фиброза и цирроза печени. НАЖБП традиционно рассматривается как печеночное проявление метаболического синдрома, с которым она имеет несколько общих характеристик. Однако недавно полученные данные свидетельствуют, что взаимосвязь между НАЖБП и компонентами метаболического синдрома (в особенности, СД 2 типа, гипертензией и ССЗ) более сложна, чем считалось ранее: НАЖБП связана с повышением кардиоваскулярного риска независимо от широкого спектра факторов риска метаболического синдрома.
В ходе ретроспективных и проспективных клинических исследований получены доказательства статистически стойкой ассоциации между НАЖБП и субклинической манифестацией атеросклероза (увеличенная толщина комплекса «интима–медиа», эндотелиальная дисфункция, повышенная артериальная жесткость, нарушение функции левого желудочка и кальцификация коронарных артерий). Сегодня уже не вызывает сомнений тот факт, что пациенты с НАСГ подвержены более высокому риску развития ССЗ, чем, например, лица со стеатозом печени. Это подчеркивает ту роль, которую играет хроническое воспаление в патогенезе атеросклероза у данной категории больных.
А каковы возможные механизмы ассоциации гипотиреоза и НАЖБП?
– Согласно данным систематического обзора 11 клинических исследований (A. Eshraghian, A.H. Jahromi, 2014), распространенность гипотиреоза в популяции пациентов с НАЖБП/НАСГ достаточно высока и составляет от 15,2 до 36,3%. Исследования показали, что чем больше у пациента выражена тиреоидная недостаточность, тем выше вероятность наличия НАЖБП, и тем быстрее она прогрессирует.
Эта взаимосвязь подтверждена и в ходе нашего клинического исследования, проведенного на базе ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины»: показано, что у пациентов с сочетанием НАЖБП и субклинического гипотиреоза индексы ИР и уровни аланинаминотрансферазы были почти в 2 раза выше, чем у пациентов с изолированной НАЖБП.
Расскажите, пожалуйста, о связи НАЖБП и СД 2 типа.
– Согласно данным клинических исследований, среди пациентов с СД 2 типа распространенность НАЖБП достоверно выше, чем среди лиц без данной патологии. НАЖБП выявляется практически у каждого пациента с сочетанием СД 2 типа и ожирения. У таких пациентов очень высок риск прогрессирования заболевания печени. Однако риск развития СД 2 типа также тесно ассоциируется с наличием НАЖБП, степенью ее тяжести и осложнениями; при этом данная взаимосвязь отмечается независимо от уровней печеночных трансаминаз. С учетом этих данных в опубликованных в прошлом году рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) указывается, что у всех пациентов с НАЖБП (независимо от массы тела) необходимо проводить скрининг СД 2 типа, а у пациентов с СД 2 типа – обследование на наличие НАЖБП (независимо от уровней печеночных трансаминаз).
Кроме того, поскольку сегодня СД 2 типа рассматривают как эквивалент существования у пациента клинически выраженного ССЗ, данная категория больных нуждается в регулярном кардиологическом обследовании и интенсивной профилактике кардиоваскулярных осложнений, основой которой по праву считаются модификация образа жизни и медикаментозная коррекция нарушений липидного и углеводного обмена.
Помимо НАЖБП, важно также отметить и значение в развитии СД 2 типа такого инфекционного заболевания, как вирусный гепатит С (ВГС). Сегодня получены убедительные доказательства, свидетельствующие о том, что сочетание НАЖБП и ВГС играет ключевую роль в возникновении у таких пациентов СД 2 типа. В свою очередь, СД 2 типа оказывает крайне неблагоприятное влияние на клиническое течение этих заболеваний печени, что приводит к повышению риска смерти от всех причин, а также смерти от осложнений со стороны печени и сердечно-сосудистой системы. Так, в последние годы была подтверждена ключевая роль ВГС-ассоциированного стеатоза печени в развитии ИР и СД 2 типа (S.
Ballestri et al., 2016). При этом распространенность стеатоза печени у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, значительно выше, чем в общей популяции, и составляет примерно 40-85% (K. Yasui et al., 2010). Инфицирование вирусом гепатита С повышает риск возникновения СД 2 типа в 2 раза по сравнению с таковым у лиц, инфицированных вирусом гепатита В и здоровых лиц (D.L. White et al., 2008). Результаты систематического анализа 9 исследований показали, что у пациентов с хроническим ВГС сопутствующий СД ассоциирован с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (H.K. Dyal et al., 2016). Таким образом, тесная патогенетическая взаимосвязь между НАЖБП и ВГС на фоне СД 2 типа приводит к быстрому прогрессированию поражения печени с возникновением органоспецифических осложнений, а также существенно повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы из-за активного развития атеросклероза.
Можно ли достигнуть восстановления структуры и метаболических функций печени, а также замедления темпов прогрессирования НАЖБП?
– Безусловно, это возможно при условии активного терапевтического вмешательства – как немедикаментозного, так и медикаментозного – на ранних стадиях заболевания.
Основой лечения НАЖБП является прежде всего модификация образа жизни, подразумевающая строгое соблюдение принципов здорового питания и регулярное выполнение физических упражнений. У пациентов с повышенным риском развития фиброза печени уже на ранних стадиях НАЖБП целесообразна медикаментозная терапия, при этом с учетом исходно нарушенных метаболических функций печени используемые лекарственные средства должны характеризоваться высоким профилем безопасности. В этой связи особый интерес вызывают возможности применения у пациентов с НАЖБП такого известного гепатопротектора, как адеметионин. Он синтезируется в организме из аминокислоты метионина, поступающей с пищей. Адеметионин содержится во всех средах организма (в наибольшей концентрации – в печени и мозге) и играет ключевую роль в метаболических процессах посредством участия в реакциях трансметилирования, транссульфатирования и трансаминирования. Нарушения метаболизма адеметионина и его дефицит имеют место при целом ряде заболеваний и прежде всего – при патологии печени (в том числе – при НАЖБП) и метаболических расстройствах, что обосновывает целесообразность экзогенной компенсации его дефицита.
Адеметионин известен своим холеретическим и холекинетическим эффектами, выраженными детоксикационными и антидепрессивными свойствами. Он играет важную роль в обеспечении регенерации гепатоцитов, оказывает антиоксидантное и антифиброзирующее действие. Введение адеметионина в виде лекарственного препарата с одной стороны восполняет дефицит эндогенного адеметионина, а с другой – стимулирует его выработку в организме. Подтверждено, что метаболизм экзогенного адеметионина происходит по тому же пути, что и эндогенного, поэтому он характеризуется высоким профилем безопасности и может применяться достаточно длительное время. При НАЖБП особенно востребована способность адеметионина повышать уровень глутатиона – мощного антиоксиданта, играющего важнейшую роль в реализации детоксикационной функции печени. Адеметионин препятствует развитию стеатоза печени и уменьшает его выраженность у пациентов с НАЖБП, в том числе – у больных с ожирением. У пациентов с СД назначение адеметионина в комплексном лечении оказывает положительное воздействие на клиническую картину диабетической энцефало- и ангиопатии.
Лечение адеметионином является курсовым; в условиях стационара препарат, как правило, сначала вводится парентерально, а затем осуществляется переход на прием таблетированной формы. С учетом сегодняшних экономических реалий немаловажное значение для пациентов с болезнями метаболизма, которые обычно получают длительное лечение несколькими лекарственными средствами, приобретает стоимость фармакотерапии. В этой связи отрадно отметить, что совсем недавно в распоряжении практикующих врачей Украины появился отечественный препарат адеметионина – Гепаметион® производства корпорации «Артериум». На сегодняшний день он доступен в форме для парентерального применения.
Подытоживая все вышесказанное, какие практические уроки должны вынести практикующие врачи из имеющихся сегодня новых научных данных о роли печени в развитии болезней метаболизма?
– Необходимо четко понимать, что печень, с одной стороны, представляет собой орган-мишень, ткань которого неизбежно поражается в результате нарушений метаболизма, а с другой стороны – именно она является ключевым «участником» патогенеза самих метаболических заболеваний и тем его звеном, на которое мы можем и должны эффективно воздействовать.
Улучшение структурного состояния печени, коррекция ее нарушенных метаболических функций сегодня являются важнейшими элементами комплексного ведения пациентов с болезнями метаболизма. Ранее бытовавшее представление о стеатозе печени и НАСГ как о «безобидных и относительно доброкачественных» состояниях безвозвратно ушло в прошлое. Сегодня каждому пациенту, у которого диагностирована НАЖБП в любой стадии, должно быть проведено полноценное лабораторно-инструментальное обследование с целью активного выявления ССЗ, СД 2 типа и дисфункции щитовидной железы. В свою очередь, у каждого пациента с диагностированным ССЗ, СД 2 типа, ожирением, дисфункцией щитовидной железы следует прицельно выявлять НАЖБП.
Специфические изменения образа жизни (соблюдение рекомендаций по питанию, регулярное выполнение физических упражнений, лечение сопутствующих заболеваний) и активные фармакотерапевтические вмешательства (применение инсулиносенситайзеров, антиоксидантов, гепатоцитопротекторов) способны предотвратить развитие будущих атеросклеротических осложнений у пациентов с НАЖБП на ранних стадиях, снизить кардиоваскулярную заболеваемость и смертность, а также замедлить темпы прогрессирования самого заболевания печени.
Подготовила Елена Терещенко
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.
- Номер:
- Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.
У березні відбулася науково-практична конференція «Пацієнт у ракурсі міждисциплінарного погляду», під час проведення якої доцент кафедри гастроентерології, дієтології та ендоскопії Національного університету охорони здоров’я України ім.
П.Л. Шупика (м. Київ), кандидат медичних наук Ігор Ярославович Лопух виступив із доповіддю «Екзокринна панкреатична недостатність у хворих на діабет: причини, можливості корекції»….
На тлі прийому нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) може виникнути ураження будь-якого відділу шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Дія НПЗП реалізується через зменшення синтезу простагландинів шляхом пригнічення циклооксигенази (ЦОГ), що регулює їх синтез з арахідонової кислоти. …
03.05.2023 ГастроентерологіяВиразкова хвороба шлунка: оптимальні стратегії лікуванняЗначна розповсюдженість кислотозалежних захворювань органів травлення в клініці внутрішніх хвороб робить актуальним питання пошуку ефективного інгібітора протонної помпи (ІПП), який мав би високий потенціал кислотосупресії, передбачуваний терапевтичний ефект та належний профіль безпеки.
Безперечно, таким представником у класі ІПП є пантопразол, який зарекомендував себе як ефективний та безпечний засіб при терапії виразкової хвороби (ВХ) шлунка і дванадцятипалої кишки (ДПК)….
Щороку в світі стрімко підвищується кількість пацієнтів, котрі отримують нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), отже, зростають проблеми, асоційовані з використанням цих засобів, у т. ч. ушкодження шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Безумовно, це потребує формування нових і зваженіших та раціональніших підходів до профілактики й лікування таких станів, тому над вирішенням цієї задачі працюють провідні світові, в т. ч. українські, фахівці в галузі гастроентерології, фармакології, а також інших сфер медицини.
Про алгоритми ведення хворих із НПЗП-асоційованими ушкодженнями шлунка та кишечнику кореспонденту нашої редакції розповів член-кореспондент НАМН України, директор ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» (м. Дніпро), доктор медичних наук, професор Юрій Миронович Степанов….
Как работает печень? — InformedHealth.org
Создано: 17 сентября 2009 г.; Последнее обновление: 22 августа 2016 г.; Следующее обновление: 2020.
Печень — один из самых больших органов в организме. У него много важных метаболических функций. Он преобразует питательные вещества в нашем рационе в вещества, которые может использовать организм, сохраняет эти вещества и снабжает ими клетки, когда это необходимо. Он также поглощает токсичные вещества и превращает их в безвредные вещества или обеспечивает их выведение из организма.
Печень взрослого человека весит около 1,4 кг (3,1 фунта) и находится в правой верхней части живота, ниже диафрагмы.
Он занимает большую часть пространства под ребрами, а также некоторое пространство в левой верхней части живота. При осмотре снаружи можно различить большую правую долю и меньшую левую долю. Две доли разделены полосой соединительной ткани, которая прикрепляет печень к брюшной полости. Желчный пузырь, в котором хранится желчь, находится в небольшом углублении на нижней стороне печени.
Ткань печени состоит из множества более мелких единиц клеток печени, называемых дольками. Между клетками печени проходит множество каналов, несущих кровь и желчь. Кровь, поступающая из органов пищеварения, поступает по воротной вене в печень, неся питательные вещества, лекарства, а также токсические вещества. Как только они достигают печени, эти вещества обрабатываются, сохраняются, изменяются, детоксицируются и возвращаются в кровь или высвобождаются в кишечнике для выведения. Таким образом, печень может, например, удалить алкоголь из крови и избавиться от побочных продуктов распада лекарств.
С помощью витамина К печень вырабатывает белки, важные для свертывания крови.
Это также один из органов, которые разрушают старые или поврежденные клетки крови.
Печень играет центральную роль во всех метаболических процессах в организме. При жировом обмене клетки печени расщепляют жиры и производят энергию. Они также производят от 800 до 1000 мл желчи в день. Эта желтая, коричневатая или оливково-зеленая жидкость собирается в мелких протоках, а затем проходит в главный желчный проток, который несет желчь в часть тонкой кишки, называемую двенадцатиперстной кишкой. Желчь важна для расщепления и всасывания жиров.
При метаболизме углеводов печень помогает поддерживать постоянный уровень сахара в крови (глюкозы в крови). Если уровень сахара в крови повышается, например, после еды, печень удаляет сахар из крови, поступающей по воротной вене, и сохраняет его в виде гликогена. Если у кого-то уровень сахара в крови слишком низкий, печень расщепляет гликоген и высвобождает сахар в кровь. Помимо сахара, печень также хранит витамины и минералы (железо и медь) и при необходимости выделяет их в кровь.
Печень также играет важную роль в метаболизме белков: клетки печени изменяют аминокислоты в пищевых продуктах, чтобы их можно было использовать для производства энергии, углеводов или жиров. Побочным продуктом этого процесса является токсичное вещество, называемое аммиаком. Клетки печени превращают аммиак в гораздо менее токсичное вещество, называемое мочевиной, которое высвобождается в кровь. Затем мочевина транспортируется в почки и выходит из организма с мочой.
Менче Н. (ред.) Biologie Anatomie Physiologie. Мюнхен: Urban & Fischer/Elsevier; 2012.
Pschyrembel W. Klinisches Wörterbuch. Берлин: Де Грюйтер; 2014.
Шмидт Р., Ланг Ф., Хекманн М. Physiologie des Menschen: mit Pathophysiologie. Гейдельберг: Спрингер; 2011.
Информация о здоровье IQWiG написана с целью помочь люди понимают преимущества и недостатки основных вариантов лечения и здоровья услуги по уходу.
Поскольку IQWiG является немецким институтом, некоторая информация, представленная здесь, относится к Немецкая система здравоохранения.
Пригодность любого из описанных вариантов у конкретного
случае можно определить, поговорив с врачом. Мы не предлагаем индивидуальные консультации.Наша информация основана на результатах качественных исследований. Это написано команда медицинских работников, ученых и редакторов, а также проверенных внешними экспертами. Ты можешь найти подробное описание того, как наша медицинская информация создается и обновляется в наши методы.
Пригодность любого из описанных вариантов у конкретного
случае можно определить, поговорив с врачом. Мы не предлагаем индивидуальные консультации.Метаболические функции печени
VIVO Патофизиология
Пищеварительная система > Печень
Гепатоциты являются метаболическими возбудителями в организме. Они играют решающую роль в синтезе молекул, которые используются в других местах для поддержания гомеостаза, в преобразовании молекул одного типа в другой и в регулировании энергетического баланса. Если вы прошли курс биохимии, вы, вероятно, провели большую часть этого курса, изучая метаболические пути печени. С риском осудить за слабую похвалу основные метаболические функции печени можно разделить на несколько основных категорий:
Метаболизм углеводов
Для всех животных крайне важно поддерживать концентрацию глюкозы в крови в пределах узкого нормального диапазона.
Поддержание нормального уровня глюкозы в крови в течение как коротких (часы), так и длительных (от дней до недель) периодов времени является одной из особенно важных функций печени.
Гепатоциты содержат множество различных метаболических путей и используют десятки ферментов, которые попеременно включаются или выключаются в зависимости от того, повышается или падает уровень глюкозы в крови от нормального диапазона. Два важных примера этих способностей:
- Избыток глюкозы, поступающий в кровь после еды, быстро поглощается печенью и секвестрируется в виде крупного полимера гликогена (процесс, называемый гликогенезом ). Позже, когда концентрация глюкозы в крови начинает снижаться, печень активирует другие пути, которые приводят к деполимеризации гликогена (9).0043 гликогенолиз ) и экспорт глюкозы обратно в кровь для транспорта во все другие ткани.
- Когда запасы печеночного гликогена истощаются, как это бывает, когда животное не ест в течение нескольких часов, отстают ли гепатоциты? Нет! Они осознают проблему и активируют дополнительные группы ферментов, которые начинают синтез глюкозы из таких веществ, как аминокислоты и негексозные углеводы ( глюконеогенез ). Способность печени синтезировать эту «новую» глюкозу имеет колоссальное значение для хищников, диета которых, по крайней мере в дикой природе, практически лишена крахмала.
Способность печени синтезировать эту «новую» глюкозу имеет колоссальное значение для хищников, диета которых, по крайней мере в дикой природе, практически лишена крахмала.Метаболизм жиров
Немногие аспекты метаболизма липидов уникальны для печени, но многие из них осуществляются преимущественно печенью. Основные примеры роли печени в жировом обмене включают:
- Печень очень активно окисляет триглицериды для производства энергии. Печень расщепляет намного больше жирных кислот, необходимых гепатоцитам, и экспортирует большое количество ацетоацетата в кровь, где он может быть поглощен и легко метаболизирован другими тканями.
- Большая часть липопротеинов синтезируется в печени.
- Печень является основным местом превращения избыточных углеводов и белков в жирные кислоты и триглицериды, которые затем экспортируются и хранятся в жировой ткани.
- Печень синтезирует большое количество холестерина и фосфолипидов. Некоторые из них упакованы с липопротеинами и доступны для остальной части тела. Остаток выводится с желчью в виде холестерина или после превращения в желчные кислоты.
Остаток выводится с желчью в виде холестерина или после превращения в желчные кислоты.Метаболизм белков
Наиболее важными аспектами метаболизма белков, происходящими в печени, являются:
- Дезаминирование и трансаминирование аминокислот с последующим превращением неазотистых частей этих молекул в глюкозу или липиды. Некоторые из ферментов, используемых в этих путях (например, аланиновая и аспартатаминотрансферазы), обычно анализируются в сыворотке для оценки повреждения печени.
- Удаление аммиака из организма путем синтеза мочевины. Аммиак очень токсичен, и если его быстро и эффективно не вывести из кровотока, это приведет к заболеванию центральной нервной системы. Частой причиной такой печеночной энцефалопатии у собак и кошек являются пороки кровоснабжения печени, называемые портосистемными шунтами.
- Синтез заменимых аминокислот.
- Гепатоциты ответственны за синтез большинства белков плазмы. Альбумин, основной белок плазмы, синтезируется почти исключительно в печени.
