Туляремии прививка: Вакцина туляремийная живая инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Live tularemia vaccine Лиофилизат для приготовления суспензии для внутрикожного введения (42908)

Содержание

Вакцина туляремийная живая инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Live tularemia vaccine Лиофилизат для приготовления суспензии для внутрикожного введения (42908)

Вакцинацию проводят однократно накожно или внутрикожно. Ревакцинацию проводят по показаниям через 5 лет той же
дозой.

С целью выявления противопоказаний врач (фельдшер) в день прививки проводит опрос и осмотр прививаемого с обязательной термометрией. При температуре выше 37°С прививка откладывается. В случае необходимости проводят лабораторное обследование.

Перед каждой прививкой у вакцинируемого в обязательном порядке определяют наличие специфического иммунитета с помощью одной из серологических или кожно-аллергической реакций. Прививкам подлежат лица с отрицательной реакцией.

Проведенную прививку регистрируют в установленных учетных формах с указанием наименование препарата, даты прививки, дозы, названия предприятия-производителя препарата, номера серии, реакции на прививку.

Вакцинация накожным способом:

Сухую вакцину разводят водой для инъекций, находящейся в комплекте с препаратом, из расчета 0,1 мл на дозу. Ампулу встряхивают в течение 3 мин до образования гомогенной взвеси.

Прививку проводят на наружной поверхности средней трети плеча. Кожу перед прививкой обрабатывают спиртом или смесью спирта с эфиром, применение других дезинфицирующих средств не допускается. После испарения спирта с эфиром, на обработанный участок кожи стерильной глазной пипеткой наносят по одной капле разведенной вакцины в двух местах на расстоянии 30-40 мм друг от друга. Кожу плеча слегка натягивают и стерильным скарификатором (оспопрививальным пером) через каждую нанесенную каплю вакцины делают по 2 параллельные насечки длиной 10 мм.

Насечки не должны кровоточить, кровь должна выступать только в виде мелких росинок. Плоской стороной оспопрививального пера вакцину втирают в насечки в течение 30 сек и дают подсохнуть 5-10 мин.

Вакцинация внутрикожным способом:

Для внутрикожного безыгольного введения вакцину разводят так же, как для накожного скарификационного нанесения. Затем стерильным шприцом 1 мл переносят в стерильный флакон для инъектора, куда добавляют 19 мл натрия хлорида раствора для инъекций 0,9 %. 20 мл полученной взвеси содержит 200 доз вакцины для внутрикожного введения. Место инъекции вакцины предварительно обрабатывают спиртом или смесью спирта с эфиром. Вакцину вводят внутрикожно в объеме 0,1 мл в наружную поверхность средней трети плеча согласно инструкции по применению инъектора БИ-ЗМ с противоинфекционным протектором ППИ-2 при режиме, рассчитанном на внутрикожное введение.

Меры предосторожности при применении.

Категорически запрещается разведенную для накожного скарификационного нанесения вакцину вводить внутрикожно!

Не подлежит применению вакцина, целостность упаковки которой повреждена, с измененными физическими свойствами (посторонние примеси, не растворяющиеся хлопья), с истекшим сроком годности, при нарушении режима хранения.

Вскрытие ампул и процедуру введения препарата осуществляют при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Разведенная вакцина, сохраняемая с соблюдением правил асептики, может быть использована в течение 2 ч.

Учитывая возможность развития анафилактического шока у отдельных высокочувствительных лиц, вакцинированный должен находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин. Места проведения прививок должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

Туляремия: симптомы, причины, вакцинация

Туляремия — природноочаговая зоонозная инфекция, широко распространенная на территории России в пределах умеренного климатического пояса Северного полушария. У человека — это острое инфекционное заболевание токсико-аллергического, реже септического характера; инкубационный период, как правило, составляет 3-7 дней; заболевание продолжается 2-3 недели (иногда дольше), в ряде случаев может рецидивировать.

Для туляремии наряду с общими проявлениями болезни — повышением температуры тела, головной болью, слабостью и другими симптомами, характерно воспаление лимфатических узлов и прилежащей к ним ткани (образование бубона), возникающих регионарно к месту проникновения в организм возбудителя.

Возбудитель туляремии является одним из наиболее инфекциозных микроорганизмов. Он обладает высокой патогенностью для человека: инокуляция или ингаляция 10-50 бактерий приводит к развитию инфекционного процесса.

Возбудитель проявляет значительную выживаемость во внешней среде, особенно при низких температурах, и сохраняет жизнеспособность от нескольких суток до 10 месяцев.

Для туляремии характерно множественность механизмов заражения и путей передачи возбудителя инфекции, практически 100%-ная восприимчивость к ней людей, без различия пола и возраста, отсутствие передачи инфекции от человека к человеку. Заражение людей происходит в природных (или во вторичных синантропных) очагах этой инфекции.

Трансмиссивный (инокулятивный) механизм заражения человека осуществляется в результате укусов инфицированными кровососущими членистоногими (комарами, слепнями, клещами).

Контактный — через поврежденные и неповрежденные кожные и слизистые покровы при соприкосновении с больными или павшими грызунами и зайцами.

Алиментарный — при употреблении продуктов питания, сельскохозяйственных продуктов и воды (колодезной, горных ручьев и других открытых водоемов), контаминированных возбудителем туляремии от больных грызунов.

Аспирационный — при вдыхании воздушно-пылевого аэрозоля, образующегося при переработке зерна, перекладке сена, соломы, контаминированных возбудителем туляремии от больных грызунов.

По локализации первичных поражений различают следующие клинические формы туляремии: ульцерогландулярную (язвенно-бубонную), гландулярную (бубонную), офтальмическую (глазно-бубонную), легочную, абдоминальную (желудочно-кишечную), генерализованную, другие формы туляремии (ангинозно-бубонная).

Показать источники

Источники

Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.7.2642-10 «Профилактика туляремии»

Что такое Туляремия?

В 1910 г. в районе озера Туляре в Калифорнии Д. Мак-Кой обнаружил у сусликов заболевание, напоминающее по клинической картине бубонную чуму. Позже было выяснено, что к данной инфекции восприимчивы и люди, и по предложению Э. Френсиса (1921) она была названа туляремией.

Туляремия относится к природно-очаговым инфекциям, т.е к инфекциям, распространённым на определённых (эндемичных) территориях. Эта инфекция встречается почти на всей территории нашей страны, в т.ч. и в Волгоградской области.

Ежегодно в стране регистрируется от 100 до 400 случаев заболеваний.

На территории Волгоградской области сформировался стойкий природный очаг туляремии.

Туляремия – инфекционное заболевание, которым болеют и животные, и люди. Заражение происходит через зараженные продукты питания, воду или при тесном контакте с больным животным. Основными переносчиками заболевания являются грызуны, в числе которых зайцы, кролики, мыши, крысы и другие. При этом стоит отметить, что больной туляремией человек не несет опасности для окружающих.

Возбудитель туляремии хорошо сохраняется во внешней среде, особенно при низких температурах и обладает высокой патогенностью для человека.

Для туляремии характерно множественность механизмов заражения и путей передачи возбудителя.

Заражение людей происходит:

· при вдыхании инфицированной пыли при работе с сеном, соломой, зерном, фуражом, овощами, уборке помещений, заселенных больными туляремией грызунами и др.

при употреблении для питья воды из случайных водоемов; купании в инфицированном водоеме или умывании из него.
через кожу и слизистые оболочки, при отлове больных грызунов, снятии с них шкурок, разделке тушек больных зайцев, занесении инфекции грязными руками на слизистые глаза, уколе инфицированной соломой и др.

при употреблении инфицированных продуктов питания, непроверенного мяса зайца и др.
через укусы инфицированных клещей, слепней, комаров вблизи водоемов, в речных поймах во время охоты, покоса и др.

При данном заболевании поражаются лимфатические узлы и другие органы в зависимости от входных ворот инфекции (глаза, легкие, кожа, желудочно-кишечный тракт и др.) у больного поднимается температура тела и происходит интоксикация организма.

Болезнь начинается остро с повышения температуры до 38 — 40°, озноба, сильной головной боли, слабости, мышечных болей, (чаще в поясничной области и икроножных мышцах), общей слабости, отсутствии аппетита. Длительность лихорадки различна, от 1 недели до 2-3 месяцев, чаще всего она продолжается 2-3 недели. На 2-3 день увеличиваются лимфатические узлы вблизи того места, где микробы проникли в организм (в области шеи, ушей, подмышечной впадины, в паху, или в других местах) до размеров лесного ореха или мелкого куриного яйца. Часто наблюдаются ангины, заболевания глаз, в зимний период затяжные осложненные пневмонии.

Заболевание протекает в средних и тяжелых формах, вплоть до летальных (смертельных) исходов, и очень сложно поддается лечению. Однако после выздоровления у человека формируется стойкий иммунитет.

Для подтверждения наличия заболевания необходимо обращение к врачу. Только доктор может определить природу заболевания на основании проведенных исследований крови, в том числе и на кожную аллергическую реакцию. Лечение происходит на стационаре с использованием антибиотиков.

Профилактика туляремии

Наиболее эффективной мерой профилактики заболевания является прививка. Она безболезненна и проводится путем нанесения царапины в область плеча. Благодаря вакцинации можно предотвратить возникновение болезни в течение 5 лет, по истечении которых требуется повторное введение вакцины.

Прививки против туляремии рекомендовано проводить населению, проживающему в зоне природных очагов или лицам из групп риска, связанными с профессиональным риском заражения (охотники, рыболовы, пастухи, полеводы, работники зерно и овощехранилищ, элеваторов, мясокомбинатов, предприятий по переработке сельскохозяйственных продуктов и сырья животноводческих и птицеводческих ферм, работающих с фуражом, зерном и др.).

Кроме того, чтобы предотвратить заболевание туляремией необходимо выполнять несложные рекомендации:

не допускайте заселения своих жилищ мелкими млекопитающими, с этой целью зацементируйте щели, закройте вентиляционные решётки металлической сеткой;
не захламляйте жилые помещения и участки бытовым и строительным мусором;
при появлении грызунов применяйте приманки, специальные клеи, мышеловки и другие приспособления;

после зимы уборку дачных домиков проводите влажным способом с применением дезинфекционных средств и средств защиты: резиновых перчаток, фартуков, респираторов, ватно-марлевых повязок. По окончании уборки необходимо принять душ, при невозможности- умыться и тщательно вымыть руки водой с мылом, одежду сменить и постирать;
храните продукты в закрытых ёмкостях, не употребляйте продукты, подпорченные грызунами;
при отдыхе на природе не используйте сырую воду из рек, ручьёв, прудов для питья, а также для мытья овощей, фруктов, посуды. Не раскладывайте пищу на траве и камнях. Для ночлега выбирайте сухие, не заросшие кустарником участки, не ночуйте в стоге сена или соломы;
при посещении эндемичных территорий защищайте себя от укусов кровососущих насекомых, проводите само и взаимоосмотры, удаляя и уничтожая (но не раздавливанием) прикрепившихся иксодовых клещей.

Выполняя эти рекомендации, вы сохраните свое здоровье.

Эпидемиологический отдел

ГБУЗ «Михайловская ЦРБ»

виды и показания в клинике МЦИ

Почему необходимо ставить прививки детям?

Находясь в раннем возрасте, дети не способны адекватно оценивать происходящую ситуацию и, уж тем более, нести ответственность за собственное здоровье. По этой причине вопрос здравоохранения малышей полностью переходит под ответственность родителей и опекунов, от решений которых, относительно вакцинации, и зависит дальнейший иммунитет ребенка.

Однако, помимо морального аспекта, относящегося к здоровью самого новорожденного, следует принимать во внимание и другие факторы, регламентированные здравоохранительными органами.

Так, сделать прививки детям необходимо для въезда на территорию некоторых стран Европы, предъявляющих санитарные требования, установленные медицинским союзом, для открытия визы.

Помимо того, при отсутствии надлежащего количества прививок, прием ребенка в дошкольные и общеобразовательные учреждения невозможен, на основе риска распространения инфекционных заболеваний.

Возрастные условия, определяющие возможность вакцинации

Несмотря на кажущуюся, на первый взгляд, полезность вакцинации, сроки ее проведения строго регламентированы министерством здравоохранения. Виной тому выступает постепенно укрепляющийся иммунитет ребенка, не способный адаптироваться к введению в организм вирусных клеток в чрезмерном объеме.

Таким образом, следует ознакомится со сроками проведения обязательных сеансов вакцинации и ревакцинации для новорожденных:

вакцинация против гепатита B — в течении первых 12 часов жизни;
вакцинация против туберкулеза — первая неделя жизни ребенка;

прививки детям против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита — третий месяц жизни;
повторная вакцинация против коклюша, столбняка, дифтерии, полиомиелита — 4-5 месяц жизни;
третичная вакцинация против коклюша, столбняка, дифтерии, полиомиелита — полгода жизни младенца;
вакцинация против кори, паротита, краснухи — по истечению первого года жизни ребенка;
ревакцинация против полиомиелита, дифтерии, коклюша, столбняка — 18 месяц жизни.

В последующие годы дошкольного и школьного периода, ребенка ожидает вакцинация от разных вирусов гриппа. Возможна добровольная вакцинация от эпидемиальных заболеваний, вспыхивающих внезапно.

Критерии, предъявляемые к процессу проведения вакцинации

Заботясь о защите граждан, Российская Федерация разработала ряд жестких критериев, относящихся как к качеству самих вакцин, так и поликлиникам, выступающих в роли пунктов вакцинации.

Речь идет о:

наличии у медицинского учреждения лицензии на вакцинацию детей;
необходимости проведения предварительного обследования вакцинируемых;
использовании зарегистрированных и сертифицированных иммунобиологических лекарственных препаратов.

На нашем сайте вы можете получить онлайн-консультацию, связанную с деятельностью нашего Медицинского Центра Иммунопрофилактики, посмотреть цены на вакцинацию, а также записаться на прием по телефонам: 8 (8442) 48-55-03, 8 (902) 382-53-22 или через форму заказа на сайте.

Вакцина против туляремии — Российская газета

— Чем привлекательна именно неживая вакцина? — спрашиваю я ученого.

— В последние годы микробиологи все больше склоняются к мнению, что применение живых вакцин, приготовленных на основе ослабленных вирусов и бактерий, может, как ни странно, принести человеку не только пользу, но и вред, — говорит он. — Дело в том, что, введенные для выработки иммунитета, они остаются в организме годами. Порой их накапливается до десятка и более, и неизвестно, как такой «коктейль» подействует на человека в условиях, к примеру, все ухудшающейся экологии. Во многих странах с осторожностью относятся к живым вакцинам, не исключая возможности реверсии — возврата болезнетворных свойств «вакцинных» микробов. В особенной мере это относится к возбудителям таких заболеваний, как чума, туляремия, опасные вирусные инфекции. Кто рискнет, скажем, ввести человеку ослабленный, но живой возбудитель экзотической болезни под названием мелиоидоз, если известно: американские солдаты в течение 20 лет и более после эвакуации из Вьетнама носили в себе этот микроб, который, вдруг активизируясь, продолжал убивать их?

Приспосабливаемость бактерий или вирусов, их жизнестойкость общепризнанны. К примеру, тот же «куриный грипп» раньше поражал только птиц, а сегодня, вопреки традиционным научным представлениям о неизменности свойств вида, перекинулся на человека.

И это не все. Если человек всю жизнь носит в себе остатки различных вакцин, иммунная система вынуждена постоянно быть настороже, ожидая подвоха в любой момент. Но ее возможности не безграничны. Например, миллионы людей сегодня страдают аллергией, которую специалисты называют «истерией иммунной системы». Не справляясь с нашествием чужеродных веществ, в том числе и вакцин, организм начинает давать сбой за сбоем. И количество больных различными формами аллергии увеличивается чуть ли не в геометрической прогрессии.

Иное дело — неживые, химические вакцины. Простимулировав наш иммунитет, они быстро, в течение нескольких недель, выводятся из организма, не оставляя вредных последствий. Это удобно для сезонной защиты — дачников, сельскохозяйственных рабочих, профилактики редких, но опасных болезней, использования в очагах природных и техногенных катастроф. Сегодня эти препараты уже широко применяются. Скажем, против целого ряда болезней эффективно работает детская вакцина АКДС. Также известны химические препараты — анатоксины, которые действуют сразу против 5-8 разновидностей бактерий.

Именно многоцелевая вакцина такого типа и создана российскими учеными для борьбы с туляремией. Кстати, эта болезнь для микробиологов всего мира является своеобразным полигоном для отработки приемов защиты от любых вирусов. Как муха-дрозофила в генетике.

Более двадцати лет Жемчугов проработал в еще недавно секретном Институте иммунологии НПО «Биопрепарат». Вакцина от туляремии — продолжение идей, впервые использованных группой Жемчугова при создании универсального препарата для профилактики широкого спектра особо опасных инфекций. Эту вакцину, состоящую из нескольких компонентов, можно рассматривать как своего рода стрелу со съемными наконечниками.

— Представим, что где-то возник очаг неизвестной пока инфекции, — объясняет ученый. — Для ее распознавания может понадобиться немало времени. И вот тут-то должна помочь универсальная вакцина. Во-первых, она немедленно, в течение нескольких часов запускает «боевой режим» иммунной системы. Во-вторых, ее «наконечник» бьет по вирусу, обрывая или тормозя его стремительное развитие, не допуская масштабной эпидемии. Эта пауза дает возможность ученым выявить конкретного «виновника» — новый вирус или бактерию. А затем конкретно против них уже подобрать соответствующие «наконечники» и на годы остановить накопление агрессивного микроба на данной территории.

На основе результатов, полученных в процессе работы над этой вакциной, созданы и запатентованы новые методы комплексного лечения вирусных гепатитов и урологических заболеваний, которые намного дешевле и эффективней всех ныне существующих. Кроме того, вакцина показала хорошие результаты при так называемой лихорадке Западного Нила, от которой особенно страдает население Израиля.

Итак, российские «охотники за микробами», несмотря ни на что, продолжают создавать препараты мирового класса для профилактики опасных и особо опасных инфекций. Увы, пока их задумки не вышли за стены лабораторий. Ни на полноценные клинические испытания, ни тем более на производство вакцин нет денег. Что ж, как говорит Жемчугов, будем спасаться от новых вирусных и бактериальных инфекций патентами.

Справка «РГ».

За последние 20-25 лет в мире выявлено около 30 новых инфекционных болезней. Среди них африканская геморрагическая лихорадка, ВИЧ, болезнь легионеров, микоплазмоз, оспа обезьян… Последняя особо опасна тем, что вакцинация против нее давно прекращена по всему миру: ученые посчитали эту болезнь уничтоженной, а она возродилась вновь, передаваясь людям от зараженных приматов. По словам академика РАМН Анатолия Воробьева, только от вирусных гепатитов и СПИДа за 15 лет в мире погибло больше людей, чем за Вторую мировую войну.

На Ставрополье сохраняется угроза заражения туляремией людей

Туляремия – природно-очаговое, острое инфекционное заболевание. В степной зоне Ставропольского края давно существует обширный и стойкий природный очаг этой инфекции с осенне-зимней сезонностью, охватывающий 18 сельских районов: Александровский, Андроповский, Апанасенковский, Арзгирский, Георгиевский, Грачевский, Изобильненский, Кочубеевский, Левокумский, Минераловодский, Ипатовский, Кировский, Красногвардейский, Петровский, Предгорный, Туркменский, Труновский, Шпаковский.

Источниками заражения являются водяная крыса, ондатра, зайцы, все виды полевок и мышей, серый хомячок, иксодовые клещи. Пути заражения людей: через укусы клещей, слепней, комаров вблизи водоемов, в речных поймах во время охоты, покоса; при вдыхании инфицированной пыли во время работы с сеном, соломой, зерном, фуражом, овощами, уборке помещений, заселенных больными туляремией грызунами; при употреблении воды из случайных водоемов, купании в инфицированном водоеме или умывании из него; через кожу и слизистые оболочки при отлове больных грызунов, разделке тушек зайцев, занесении инфекции грязными руками на слизистую глаз, повреждении инфицированной соломой и др; при употреблении инфицированных продуктов питания.

С осени 2016 г. в крае наблюдается активизация природного очага туляремии с регистрацией случаев заболевания у населения, включая охотников и членов их семей.

Болезнь начинается с повышения температуры до 38°С — 40°С, озноба, сильной головной боли, слабости, мышечных болей. На 2-3 день увеличиваются лимфатические узлы вблизи того места, где микробы проникли в организм. Часто наблюдаются односторонние ангины, заболевания глаз, в зимний период затяжные пневмонии. Заболевание обычно продолжается 2 — 3 недели (иногда дольше), в редких случаях может рецидивировать. Переболевшие туляремией не восприимчивы к этому заболеванию на многие годы.

Наиболее эффективным способом профилактики туляремии является вакцинация.

Прививка надежно защищает от заражения на 5 и более лет. Ее можно сделать в прививочных кабинетах центральных районных больниц, в городских поликлиниках по месту жительства.

Следует помнить о соблюдении санитарных и гигиенических мер. При контакте с добытыми на охоте зайцами необходимо использовать перчатки из плотных материалов, одежду с длинными рукавами, обрабатывать руки кожными антисептиками. Не допускать употребления воды из родников, ручьев, прудов. Защищать съестные припасы от грызунов. Бороться с ними в хозпостройках и жилых помещениях. Уничтожать заросли бурьяна, самопроизвольные свалки на территории дачных кооперативов, возле населённых пунктов. Использовать репелленты во время рыбалки, работы и отдыха на природе.

При появлении симптомов инфекции срочно обращаться за медицинской помощью.

Вакцинация

Уважаемые родители!

Иммунизация, или прививка, — одна из важнейших мер для поддержания здоровья ребенка и самое эффективное средство защиты от опасных инфекций. Заразиться инфекциями можно в транспорте, магазине, на улице и т.д., так как большинство из них передаются по воздуху, возбудитель инфекции выделяется от больного человека при кашле, чихании, разговоре. При этом человек не обязательно знает, что болен: он может быть только носителем инфекции или находится еще в стадии начала заболевания, но он уже опасен для окружающих.

Защитите своего ребенка — сделайте прививку!

Что такое календарь прививок?

Что такое вакцина?

Безопасность используемых вакцин

Можно ли вводить сразу несколько вакцин?

Самостоятельная покупка вакцины в аптеке

Ребенок после прививки

Нужны ли прививки недоношенному младенцу?

Зачем прививать ребенка против гепатита В?

Зачем прививать против туберкулеза?

Зачем прививать против пневмококковой инфекции?

Зачем прививать против коклюша, дифтерии и столбняка?

Зачем прививать против полиомиелита?

Зачем прививать против гемофильной инфекции?

Зачем прививать против кори, паротита и краснухи?

Зачем прививать против гриппа?

Зачем прививать против гепатита А?

Чем страшна менингококковая инфекция и как ее избежать?

Ветряная оспа – легкая детская инфекция или угроза жизни ребенка?

Зачем прививать против клещевого энцефалита?

Чем опасна ротавирусная инфекция и как ее избежать?

Чем грозит вирус папилломы человека и как от него защититься?

Что такое туберкулинодиагностика и для чего она проводится?

Что такое календарь прививок?

Календарь прививок — это схема введения вакцин и их перечень, которые государство считает необходимым осуществлять для защиты своих граждан от инфекций. Составляется он с учетом наличия или отсутствия тех или иных вакцин в стране, а также от финансовых возможностей государства.

На территории Свердловской области вакцинопрофилактика проводится в соответствии с Национальным и Региональным календарем профилактических прививок.

В Национальный календарь прививок в РФ включена профилактика туберкулеза, полиомиелита, коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита В, кори, эпидемического паротита, краснухи, пневмококковой и гемофильной инфекций, гриппа. Финансирование ведется за счет бюджета государства, вакцинация проводится бесплатно.

В Региональный календарь прививок Свердловской области включена профилактика гемофильной инфекции типа В, клещевого энцефалита, гепатита А, ветряной оспы, папилломавирусной, ротавирусной, менингококковой инфекций. Финансируется за счет личных средств граждан или за счет средств регионального бюджета.

В календаре прививок выделяют прививки плановые и по эпидемическим показаниям.

Плановые — от массовых инфекций, которые протекают тяжело с неблагоприятными последствиями и летальным исходом. Эти прививки проводят всем в определенном возрасте по графику.

По эпидемическим показаниям — вакцинация проводится в случае возникновения вспышек некоторых инфекций, а также людям, живущим на неблагополучной по данной инфекции территории. В Российской Федерации, в календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям — это вакцинация против туляремии, чумы, бруцеллеза, сибирской язвы, бешенства, лептоспироза, лихорадки Ку, холеры, брюшного тифа, шигеллезов, гепатита А, клещевого энцефалита, кори, дифтерии и т.д.

Наверх

Что такое вакцина?

Вакцина — это медицинский препарат, который приготовлен специальным образом из возбудителя конкретного заболевания или его частей, для использования в вакцинации с целью создания или повышения иммунитета.

Вакцинные препараты получают из бактерий, вирусов и продуктов их жизнедеятельности, в зависимости от того, что является основным действующим веществом вакцины (антигеном).

Выделяют вакцины живые ослабленные (аттенуированные) и неживые (инактивированные).

Живые вакцины содержат специальные вакцинные живые ослабленные микроорганизмы. Они созданы таким образом, чтобы сформировать крепкий длительный иммунитет и не вызывать при этом заболевание (например, вакцинация против туберкулеза, кори, краснухи, паротита, ветряной оспы).

Инактивированные вакцины содержат полностью убитый вирус или бактерию (например, вакцина против гепатита А) или гораздо чаще – отдельные их частички (ацеллюлярные коклюшные вакцины, вакцины против гриппа, гемофильной инфекции, пневмококковой инфекции, полиомиелита, гепатита В и т.д.).

Наверх

Безопасность используемых вакцин

Для иммунопрофилактики применяют зарегистрированные в соответствии с законодательством Российской Федерации отечественные и зарубежные препараты.

Все препараты, используемые для иммунопрофилактики, подлежат обязательной сертификации.

Безопасность вакцин во много раз выше, чем лекарств, используемых для лечения инфекций, и тем более тех осложнений, которые возникают при инфекциях.

Чтобы предупредить развитие необычных реакций, при осмотре ребенка перед прививкой, врач выясняет все неблагоприятные моменты в состоянии здоровья ребенка с момента рождения.

Вакцинация необходима как здоровым детям, так и в большей степени — имеющим различные хронические заболевания.

Наверх

Можно ли вводить сразу несколько вакцин?

Сразу после рождения младенцы сталкиваются с огромным количеством микробов, живущих во внешней среде: на коже других людей, в носоглотке, на стенах помещений, предметах, игрушках и т.д.

Введение нескольких вакцин одновременно или многокомпонентных вакцин позволяет быстро защитить ребенка от нескольких опасных инфекций и снизить количество реакций, которые могут возникнуть на каждое отдельное введение.

Наверх

Самостоятельная покупка вакцины в аптеке

Согласно санитарно-эпидемиологическим правилам СП 3.3.2.3332-16 «Условия транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов», в медицинской организации имеют право сделать прививку ребенку препаратами, которые человек приобрел самостоятельно.

Покупая вакцину самостоятельно, помните, что вакцина – это иммунобиологический препарат, требующий особого отношения при транспортировке и хранении. Для вакцин одинаково опасно и перегревание, и замораживание.

Рекомендуется приобретать вакцину после осмотра педиатром, так как проведя необходимые виды исследований, оценив состояние ребенка, педиатр может не разрешить делать прививку, в таком случае купленная вакцина к использованию в дальнейшем не подлежит, а возврат в аптеку не представляется возможным.

Каждая реализуемая населению доза препарата снабжается инструкцией по применению препарата на русском языке, в которой указаны условия его хранения и транспортирования.

Работник аптеки, осуществляющий розничную продажу препарата, проводит инструктаж покупателя о необходимости соблюдения «холодовой цепи» при транспортировании препарата, о чем делается отметка на упаковке препарата, или рецепте, или в другом сопроводительном документе, заверенная подписью покупателя и продавца, проставляется дата и время отпуска препарата.

Переносятся вакцины в термоконтейнере (термосумке) с хладоэлементами или в термосе со льдом.

В случае если транспортирование препарата длится более 1 часа, в термоконтейнер (термосумку) необходимо закладывать термоиндикатор для контроля температурного режима транспортирования. Загрузка или выгрузка термоконтейнеров (холодильных сумок) осуществляется в срок до десяти минут.

Если перечисленные правила нарушены, вакцина не может использоваться для иммунизации Вашего ребенка.

Помните, соблюдение правил хранения и транспортировки вакцины — залог безопасности иммунизации!

Наверх

Ребенок после прививки

В России существует требование (включено в Правила организации вакцинопрофилактики) обязательного медицинского наблюдения за пациентом, получившим прививку, в течение не менее 30 минут. Требование это связано с тем, что редкие, но теоретически возможные индивидуальные реакции, требуют внимания медицинского персонала сразу после прививки. Родители должны знать о необходимости этого получасового ожидания и сразу после прививки не должны покидать помещение больницы.

Не стоит без острой необходимости планировать в день вакцинации и на следующий день каких-либо больших мероприятий, спортивных соревнований, походов или перелетов. Ребенку следует дать спокойно отдохнуть 1-2 дня. Но это не означает, что нужно относиться к малышу как к больному и во всем ограничивать его. Вовсе нет: он может жить своей обычной жизнью- гулять на улице, играть с другими детьми, принимать гигиенические процедуры (душ). Старинное и странное требование «не купать и не гулять» не имеет никаких оснований. Просто не стоит бросаться в другую крайность: долго париться в ванной, сидеть в горячей парной или сауне, тереться грубой мочалкой – ведь механическое повреждение или действие высоких температур может усилить местную кожную постпрививочную реакцию.

Следует помнить, что незначительные изменения в поведении и состоянии ребенка после прививки — это нормальная реакция организма!

Наверх

Нужны ли прививки недоношенному младенцу?

Недоношенные дети являются группой риска развития инфекций (особенно дыхательной системы).

Недоношенность, сама по себе, не является медицинским отводом от плановой вакцинации, ее рекомендуют проводить в календарные сроки.

Исключением является вакцинация против туберкулеза – недоношенным детям, родившимся с массой тела менее 2000 грамм, вакцинация против туберкулеза противопоказана.Это связано не с ее опасностью для ребенка, а с тонкостью его кожи, затрудняющей внутрикожное введение вакцины.

Одна из основных проблем недоношенных детей- это инфекционные заболевания дыхательной системы как в первые месяцы после рождения, так и в дальнейшем.

Так, коклюш наиболее опасен для детей раннего возраста, в том числе новорожденных и недоношенных, и нередко приводит к тяжелым нарушениям со стороны дыхательной и нервной систем. Самая высокая заболеваемость у непривитых детей до года.

Для профилактики респираторных инфекций у недоношенных детей применяются вакцины против коклюша, гемофильной инфекции,пневмококковой инфекции, гриппа.

Не рискуйте здоровьем и жизнью Вашего малыша- сделайте необходимые прививки!

Наверх

Зачем прививать ребенка против гепатита В?

Вирус гепатита В передается через кровь и другие биологические жидкости организма. Больная гепатитом В мать может инфицировать ребенка во время родов, ухода за ребенком и кормления грудью из-за трещин соска. Заражение может происходить при переливании крови и ее компонентов, при использовании предметов, на которые попала капля крови (ножницы, иглы, бритвы и т.д.).

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире более 350 млн. человек болеют гепатитом В. Именно поэтому жизненно важно начинать делать прививки в родильном доме и строго придерживаться календаря прививок.

Прививки против гепатита В проводятся бесплатно!

Первая вакцинация проводится при рождении, вторая вакцинация в 1 месяц, третья — в 6 месяцев.

Некоторые родители из-за различных заблуждений начинают вакцинировать ребенка против гепатита В позже, тем самым нарушая необходимую схему вакцинации. На самом деле, возраст каждой прививки научно обоснован. Так, в связи с особенностями лабораторных тестов, вирус может не выявляться во время беременности, и ребенок может заразиться в родах. Чтобы избежать заболевания, каждому малышу нужно сделать прививку в течение 24 часов после рождения. Вторая прививка в 1 месяц позволит избежать заражения от окружающих и при различных медицинских манипуляциях. Третья прививка — в 6 месяцев жизни, обеспечит наиболее высокую концентрациюантител, которой хватит для защиты на долгие годы. Нарушая сроки вакцинации против гепатита В, взрослые подвергают ребенка риску недостаточного формирования иммунитета, а значит, заболеванию.

Вакцины против гепатита В- инактивированные,созданы на основе поверхностного антигена вируса гепатита В,они не могут вызвать заболевание, а приводят к формированию защитного уровня иммунитета к гепатиту В.

Наверх

Зачем прививать против туберкулеза?

Туберкулез — это инфекция, вызываемая микобактерией туберкулеза. Поражаются легкие, другие внутренние органы, кожа, кости, позвоночник. Наиболее тяжелой формой заболевания является туберкулезный менингит (воспаление мозговых оболочек).

На заболеваемость туберкулезом влияет ряд социальных факторов: недостаточное питание, скученность в помещениях, где живет ребенок, и контакты с больными туберкулезом взрослыми. Но болеют и социально благополучные люди, нередко туберкулез выявляют у пожилых людей.

Вакцинация новорожденных спасает от наиболее тяжелых. инвалидизирующих и смертельных форм туберкулеза (туберкулезного менингита, диссеминированных форм).

Вакцина БЦЖ существует около 90 лет и является одной из наиболее широко используемой в мире. В странах, где заболеваемость туберкулезом низкая (США, Германия, Швеция и другие) вакцинацию против туберкулеза проводят только в группах риска(людям, приехавшим из стран, где распространен туберкулез).

Россия относится к странам с очень высокой заболеваемостью туберкулезом, в том числе лекарственноустойчивым. Прививка против туберкулеза жизненно необходима!

На территории России прививка делается бесплатно!

Согласно Национальному календарю прививок вакцинация против туберкулеза проводится на 3-7 день жизни, ревакцинация в 6-7 лет.

Наверх

Зачем прививать против пневмококковой инфекции?

Пневмококки — это бактерии, которые могут вызывать тяжелые заболевания, являются одной из причин гнойного менингита(воспаления мозговых оболочек), а также острого заражения крови(сепсиса), при котором может быть поврежден любой орган: сердце(эндокардит), суставы(артрит) и т.д. В большинстве случаев, пневмококковая инфекция проявляется в виде пневмоний и отитов.

Наиболее часто пневмококковыми инфекциями болеют младенцы и дети дошкольного возраста. Также группой риска являются дети, имеющие хронические заболевания. В организованных коллективах заболеваемость пневмококковыми инфекциями увеличивается в несколько раз (в детских садах, школах).

Избежать заболевания пневмококковой инфекцией возможно с помощью вакцинации!

Вакцинация проводится бесплатно.

В России зарегистрированы 2 типа пневмококковых вакцин- конъюгированная и полисахаридная. Конъюгированные вакцины используются у детей с 2-х месяцев, защищая от наиболее тяжелых форм инфекции у младенцев. Они содержат 10-13 видов пневмококков. Вакцинация полисахаридной вакциной проводится детям с 2-х лет и защищает от 23 видов возбудителя.

На первом году жизни, начиная с 2-х месяцев, ребенку вводится конъюгированный препарат (две или три инъекции), а с 2-х лет при необходимости вводится 23-валентная вакцина для расширения защиты. Таким образом можно более полно защитить ребенка от различных типов пневмококка.

Наверх

Зачем прививать против коклюша, дифтерии и столбняка?

Коклюш — заболевание с особым приступообразным кашлем, ребенок «заходится» в кашле, задыхается, особенно ночью и под утро. Коклюш опасен осложнениями- воспалением легких(пневмония), а у маленьких детей — смертью от остановки дыхания, судорогами и поражением головного мозга из-за кислородного голодания.

Дифтерией болеют и дети, и взрослые. Причина инфекции — дифтерийная палочка, которая передается воздушно-капельным путем (при чихании, кашле, разговоре), иногда через общие игрушки, предметы быта.

Дифтерия поражает нос, глотку, гортань, реже- кожу и глаза. У больного образуются пленки в зеве, которые могут распространиться в нос и гортань и перекрыть дыхание.

У детей до 1 года пленки сразу переходят на гортань, голосовые связки, появляется круп (отек гортани). В этих случаях требуется неотложная помощь в целях предупреждения смертельного исхода.

Столбняк — острая инфекция, которая вызывается токсином, выделяемым возбудителем столбняка, когда он попадает в рану из земли. Токсин поражает нервную систему, возникают мышечные спазмы и судороги. Смертность при столбняке достигает 90%.

Избежать заболевания можно только при своевременной вакцинации!

Вакцинация проводится бесплатно!

В России зарегистрированы разные типы вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка: цельноклеточные и бесклеточные (ацеллюлярные). Первые представляют собой цельную убитую бактерию. Вторые — часть стенки убитой бактерии, необходимой для создания иммунитета.

В России есть и вакцины зарубежного производства, ими можно привиться за личные средства.

Согласно Национальному календарю прививок вакцинация против коклюша, дифтерии и столбняка по схеме:

Первая вакцинация – в 3 месяца
Вторая вакцинация – в 4,5 месяца
Третья вакцинация – в 6 месяцев
Первая ревакцинация – в 18 месяцев
Вторая ревакцинация (дифтерия, столбняк) – в 6-7 лет
Третья ревакцинация (дифтерия, столбняк) – в 14 лет
Ревакцинация взрослых (дифтерия, столбняк) – каждые 10 лет

Согласно Региональному календарю прививок: детям в 6 лет проводится вторая ревакцинация против коклюша(за счет личных средств граждан).

Помогите ребенку избежать инфекций — сделайте прививку!

Наверх

Зачем прививать против полиомиелита?

Полиомиелит вызывается тремя типами полиомиелитных вирусов, передается с водой и пищей. После заболевания может остаться паралич или парез, чаще одной ноги, при котором конечность уменьшается в объемах, укорачивается, а ребенок при этом тяжело хромает или совсем не может двигаться без поддержки. Иногда развивается паралич дыхательных мышц, тогда ребенок не сможет дышать без помощи специальных аппаратов.

Предотвратить заболевания можно с помощью вакцинации!

Вакцинация проводится бесплатно!

Существует 2 типа вакцин против полиомиелита: инактивированная (убитая) и живая. Первые 2 прививки необходимо проводить инактивированной вакциной, последующие при отсутствий противопоказаний- живой.

Согласно Национальному календарю прививок иммунизация проводится по схеме:

Первая вакцинация – в 3 месяца
Вторая вакцинация – в 4,5 месяца
Третья вакцинация – в 6 месяцев
Первая ревакцинация – в 18 месяцев
Вторая ревакцинация – в 20 месяцев
Третья ревакцинация – в 14 лет.

Наверх

Зачем прививать против гемофильной инфекции?

Гемофильная инфекция тип b (ХИБ)является причиной 20-40 % всех гнойных менингитов и последующей глухоты у маленьких детей, от нее умирает до 25 % заболевших. Микроб вызывает также воспаления легких, суставов, среднего уха, особенно у детей с первых месяцев жизни до 5 лет.

Вакцинация снижает заболеваемость ХИБ-менингитом на 95%, пневмониями на 20%, реже случаются отиты, респираторные заболевания.

В нашей стране вакцинация за счет средств государства предусмотрена только для детей групп риска (дети с иммунодефицитными состояниями, онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированные и рожденные от ВИЧ- инфицированных матерей и т.д.).

Остальных детей также целесообразно защитить, поставив прививку, особенно, если в семье есть старший ребенок, посещающий детский сад или школу.Многочисленные исследования показали, что 40% детей дошкольных учреждений- носители бактерии, от которых она легко передается окружающим.

Вакцинация проводится с возраста 3 месяцев, на первом году жизни ребенок должен получить 3 прививки, ревакцинация проводится на втором году жизни.

Наверх

Зачем прививать против кори?

Корь – высокозаразное вирусное заболевание, к нему восприимчивы практически все дети. Корь — летучая инфекция, вирус распространяется с током воздуха из одного помещения в другое и даже между этажами.

Для кори характерны насморк, кашель, конъюнктивит и высыпания сначала на лице, затем на туловище и конечностях. Частое осложнение кори — пневмония, к тяжелым осложнениям относятся энцефалит, менингит, менингоэнцефалит (воспаление головного мозга и его оболочек).

Зачем прививать против паротита?

Эпидемический паротит («свинка») — вирусное заболевание, передающееся воздушно- капельным путем. Поражаются слюнные железы, оболочки мозга (менингит), поджелудочная железа(панкреатит), у мальчиков может вызвать воспаление яичек (орхит), что, по данным исследований, становится причиной мужского бесплодия в дальнейшем.

Зачем прививать против краснухи?

Краснуха — острое вирусное заболевание, обычно протекающее с катаральными явлениями, увеличением лимфатических узлов и мелкопятнистой сыпью. Чем опасна краснуха? Зачастую намного серьезней острой инфекции ее осложнения — гепатит(поражение печени), артрит (воспаление суставов), поражение нервной системы в виде прогрессирующего краснушного панэнцефалита, который протекает медленно и заканчивается смертельным исходом.

Избежать заболевания корью, паротитом, краснухой возможно с помощью вакцинации!

Вакцины против кори, паротита и краснухи живые, содержат вакцинный вирус, не вызывающий заболевание.

На территории РФ вакцинация проводится бесплатно по схеме: вакцинация в 1 год, ревакцинация в 6 лет.

Наверх

Зачем прививать против гриппа?

Грипп — чрезвычайно заразное инфекционное заболевание, отличается от других вирусных инфекций дыхательных путей большей тяжестью, частым развитием осложнений, а также способностью вызывать эпидемии. Грипп поражает все возрастные группы, заболеть может любой человек, особенно подвержены дети раннего возраста.

Передается вирус при кашле и чихании больного человека, также возможно заражение при разговоре, поцелуе, через предметы обихода.

Заболевание проявляется поражением верхних дыхательных путей, повышением температуры тела и другими симптомами различной выраженности — от легкого недомогания до тяжелой дыхательной недостаточности и смерти.

Наиболее тяжелые осложнения гриппа — пневмония, которая нередко сопровождается дыхательной недостаточностью с летальностью до 40%, стеноз гортани, энцефалит, отит, синусит, миокардит.

Защититься от гриппа можно с помощью вакцинации!

Вакцинация проводится бесплатно.

Прививка против гриппа должна проводится ежегодно, так как штаммы вирусов в вакцине ежегодно меняются с учетом риска распространения в мире того или иного штамма.

Схема вакцинации: детям с 6 месяцев до 3 лет прививка делается двухкратно с интервалом 4 недели, детям 3 лет и старше- однократно.

Обычное время проведения вакцинации — осенние месяцы, прививку можно делать и позже, но нужно помнить, что иммунитет формируется не сразу, и первые 1-3 недели после вакцинации человек от гриппа должным образом не защищен, может заразиться и заболеть.

Своевременная вакцинация — залог профилактики инфекции!

Наверх

Зачем прививать против гепатита А?

Вирусный гепатит А – инфекционное заболевание, которое вызывается энтеровирусами, поражающими клетки печени.

Вирус выделяется с фекалиями больного человека. При плохом соблюдении гигиены возможна его передача как при прямом контакте, так и через загрязненные предметы. Причиной вспышек инфекции могут служить загрязненные продукты питания или питьевая вода.

Симптомы вирусного гепатита А в значительной степени зависят от возраста заболевшего. Дети первых пяти лет, как правило, болеют легко, с симптомами, напоминающими легкую ОРВИ или кишечную инфекцию. С возрастом увеличиваются частота желтушной формы заболевания и тяжесть болезни. Вероятность наступления злокачественной печеночной недостаточности и смерти также увеличивается с возрастом, хотя встречается и у детей.

Осложнения гепатита А, в т.ч. у детей, могут быть связаны с затягиванием острой инфекции на срок более 3 месяцев и возникновением длительного застоя желчи. К редким осложнениям относятся острая почечная недостаточность, панкреатит, угнетение костного мозга и т.д. В случае развития злокачественной печеночной недостаточности возможен летальный исход.

Защитить ребенка от инфекции поможет вакцинация!

Вакцинация проводится инактивированной (неживой) вакциной с возраста 12 месяцев двукратно (введение 2-х доз)с оптимальным интервалом от 6 месяцев до 1 года, при этом формирование защиты не страдает при удлинении интервала между прививками.

*Вакцинация проводится за счет личных средств граждан

Наверх

Чем страшна менингококковая инфекция и как ее избежать?

Менингококковая инфекция — заболевание, вызываемое патогенными бактериями (менингококками), которые поражают кровеносные сосуды, влияют на свертываемость крови, вызывают воспаление оболочек мозга (менингит).

Инфицирование, как правило, происходит при тесном контакте в семье или детском коллективе. Источником инфекции обычно становятся здоровые носители- люди, которые сами не больны, но содержат менингококки в своей носоглотке.

Наиболее часто серьезная менингококковая инфекция развивается у малышей на первом году жизни, как только из крови исчезают материнские антитела. Заболеваемость менингококковой инфекцией у детей первых пяти лет жизни в 25 раз выше, чем у взрослых, а 75% всех летальных исходов наступают у детей до 2 лет.

Симптомы менингококковой инфекции при легких формах напоминают обычный насморк (при этом ребенок может заражать окружающих). При тяжелых формах проявления связаны либо с поражением оболочек мозга(симптомами являются высокая лихорадка, резкая головная боль, светобоязнь, рвота), либо с нахождением менингококка в крови, так называемый менингококковый сепсис(проявляется лихорадкой, которая сменяется самопроизвольным падением температуры тела до нормальных цифр и ниже, что очень опасно, бледностью кожи, наличием характерных высыпаний по типу кровоизлияний, которые локализуются преимущественно на ногах и ягодицах).

Менингококковый сепсис чрезвычайно опасен, развивается очень быстро, в некоторых случаях счет идет буквально на минуты. Помните, что от быстроты оказания врачебной помощи и доставки ребенка в реанимационное отделение зависит его жизнь!

Осложнения менингококковой инфекции всегда тяжелые— инвалидизирующие дефекты нервной системы(гидроцефалия, глухота, судороги, парезы конечностей и т.д.), кровоизлияния во внутренние органы, что может грозить ампутацией конечностей.

Спасти ребенка от менингококковой инфекции поможет вакцинация!

Вакцина против менингококковой инфекции конъюгированная, может применяться у детей с 9-месячного возраста. Защищает от менингококков групп А,С,YиW-135, то есть охватывает большую часть спектра циркулирующих менингококков.

Схема вакцинации: от 9 до 23 месяцев – вакцинация двукратная, интервал между введениями не менее 3 месяцев, с 2 до 55 лет – однократно.

*Вакцинация проводится за счет личных средств граждан

Наверх

Ветряная оспа — легкая детская инфекция или угроза жизни ребенка?

Ветряная оспа – острое инфекционное заболевание, которое вызывается вирусом семейства герпеса. Как и при других герпесвирусных инфекциях, один раз попав в организм, вирус сохраняется в нем пожизненно в клетках нервных ганглиев (нервных узлов).

Риск заражения ветряной оспой высок: заболевание чрезвычайно контагиозно, причем больной человек становится заразным еще до появления сыпи.

Симптомы ветряной оспы- это повышение температуры тела, своеобразная сыпь в виде пузырьков, кожный зуд, снижение аппетита, головная боль, боли в животе, горле, а также кашель и насморк. Ветряную оспу принято считать легкой детской инфекцией, но это далеко не так! Количество пузырьков на теле может быть небольшим, а может достигать и полутора тысяч, что причиняет ребенку сильные страдания. Отдельная группа риска – дети с экземой и другими кожными болезнями из- за угрозы тяжелых кожных проявлений и вторичного инфицирования.

Одним из наиболее серьезных осложнений является пневмония, которая развивается у детей старшего возраста.Для маленьких детей наиболее частым осложнением является присоединение вторичной бактериальной инфекции с развитием гнойных поражений кожи и подкожной клетчатки вплоть до сепсиса. Вопреки распространенному мнению о легкости ветрянки в детском возрасте при этой болезни наблюдаются и летальные исходы, даже у исходно здоровых детей.

Вакцинация – верный способ избежать инфекции!

Вакцинопрофилактика ветряной оспы проводится живой ослабленной вакциной, которая не может вызвать заболевания, а только формирует иммунитет.

Вакцинацию начинают с 12-месячного возраста, схема предполагает двукратное введение вакцины с целью достижения максимального уровня защитных антител: первая доза в 12-15 месяцев, вторая- в возрасте 4-6 лет.

*вакцинация проводится за счет личных средств граждан

Наверх

Зачем прививать против клещевого энцефалита?

Клещевой энцефалит – вирусная инфекция, которая поражает нервную систему и распространяется через укусы клещей.

В России наиболее велик риск заражение в регионах Урала, Сибири и Дальнего Востока, однако немало случаев и в других регионах.

Заражение может произойти при укусе клещом и пищевым путем. Риск клещевого энцефалита выше, чем других клещевых инфекций, так как вирус, вызывающий это заболевание, находится в слюнных железах и попадает в организм сразу в момент укуса. Пищевой путь заражения возможен при употреблении в пищу сырого козьего и коровьего молока или непастеризованных молочных продуктов – сметаны, творога, сыра.

Симптомами заболевания являются лихорадка, озноб, потеря аппетита, сильная головная боль, тошнота, рвота. В процесс могут вовлекаться оболочки и вещество мозга с развитием менингита, менингоэнцефалита, при этом у больного развиваются неврологические осложнения: эпилепсия, гиперкинезы (насильственные движения), параличи, деменция (слабоумие).

Летальность при заболевании в целом 1-2%, при поражении центральной нервной системы достигает 30%.

Защититься от клещевого энцефалита с помощью вакцинации!

Согласно Региональному календарю Свердловской области вакцинация проводится детям с 15 мес.(1 год 3месяца) жизни.

Схема: вакцинация проводится 2-х кратно с интервалом от 1 до 7 месяцев, первая ревакцинация проводится через 1 год, вторая ревакцинация через 3 года, далее ревакцинацию следует проводить каждые 3 года на протяжении всей жизни.

*Вакцинация проводится за счет личных средств граждан

Наверх

Чем опасна ротавирусная инфекция и как ее избежать?

Ротавирус – один из нескольких известных вирусов, вызывающих диарейное заболевание. Основной опасностью ротавирусной диареи являются потеря жидкости, солей со стулом и рвотой и развитие обезвоживания.

Вирус передается водным, пищевым, либо контактным путем: путем прямого контакта с фекалиями больных (через грязные руки), либо через предметы и третьих лиц (люди, ухаживающие за больными детьми). Ротавирусы имеют очень высокую заразность – для заражения достаточно небольшого количества вируса.

Ротавирусной инфекцией человек может заболеть в любом возрасте, но наиболее частые и серьезные заболевания возникают у детей первых 2 лет жизни.

Симптомы ротавирусной инфекции обычно появляются в первые два дня после контакта. Типичной является триада симптомов – повышение температуры тела, рвота и диарея. Обезвоживание является основным осложнением ротавирусной инфекции. При несвоевременно проведенном восполнении утерянной жидкости состояние ребенка ухудшается вплоть до летального исхода.

Защититься от ротавирусной инфекции можно посредством вакцинации!

Вакцина для профилактики ротавирусной инфекции представляет собой живые ослабленные вирусы, которые не могут вызвать заболевания, но вызывают иммунный ответ организма в целом, в том числе местную иммунную защиту кишечника.

Вакцинация проводится 3-х кратно.

Вакцина принимается через рот, минимальный возраст для начала вакцинации – 6 недель жизни, а максимальный- 14 недель 6 дней (сроки могут несколько различаться в зависимости от конкретной вакцины). Минимальный промежуток между дозами вакцины составляет 4 недели. Максимальный возраст введения последней дозы вакцины- 8 месяцев. Незавершенная иммунизация – полноценной защиты от ротавирусной диареи не обеспечивает.

*Вакцинация проводится за счет личных средств граждан

Наверх

Чем грозит вирус папилломы человека и как от него защититься?

Вирус папилломы человека (ВПЧ) чрезвычайно распространен в природе и может инфицировать человека в течение всей его жизни. Вирус является причиной возникновения опухолей кожи и слизистых оболочек- от обыкновенных кожных бородавок до злокачественных новообразований.

Источником инфекции может быть человек, не имеющий никаких симптомов: большинство людей не знают о том, что они инфицированы. Путь заражения- половой. Помимо прямой передачи от человека к человеку возможна передача через контаминированные объекты окружающей среды (например, гинекологическое оборудование). У детей нередка передача инфекции во время контактных игр с поверхности рук на лицо или локти и колени через ссадины и царапины.

Симптомы при первичном инфицировании отсутствуют, но, если вирус остается в организме длительное время, в конечном итоге вызывает образование остроконечных кондилом и онкологические заболевания: чаще рак шейки матки, реже другие опухоли как у женщин, так и у мужчин, а также рак ротоглотки и заднего прохода.

Защита от вируса папилломы человека- вакцинация!

Вакцинация согласно Региональному календарю Свердловской области проводится девочкам с 13 лет, когда они еще гарантированно не могут быть инфицированы ВПЧ. Однако сегодня рекомендуется так называемая гендер- независимая вакцинация, когда прививают и мальчиков, и девочек, так как и те, и другие имеют право быть защищенными.

Схема вакцинации включает 3 введения вакцины. Рекомендуемый интервал между первой и второй прививкой – 2 месяца, между второй и третьей- 4 месяца.В случае нарушения интервалов крайне желательно всю вакцинацию завершить в течение года.

*Вакцинация проводится за счет личных средств граждан

Наверх

Что такое туберкулинодиагностика (проба Манту/ Диаскинтест) и для чего она проводится?

Туберкулинодиагностика – это диагностическое исследование, с помощью которого выявляют людей (детей), имеющих риск развития туберкулеза.

Тест проводят для выявления чувствительности (специфической сенсибилизации) к микобактериям туберкулеза, возникающей либо после вакцинации БЦЖ, либо при инфицировании бактериями туберкулеза. С помощью пробы Манту определяется наличие поствакцинального иммунитета или наличие инфицирования микобактериями туберкулеза.

Зачем определять наличие инфицирования?

В России ситуация с заболеваемостью туберкулезом оценивается как неблагополучная. Болеют люди из всех социальных слоев. Высокая инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей также свидетельствует о наличии источников инфекции среди населения. Почти все мы, жители Российской Федерации, являемся носителями микобактерий туберкулеза (МБТ), но мы защищены от ее активизации собственной иммунной системой. Вакцинация же помогает защищать людей, особенно младенцев и маленьких детей, от развития генерализованных форм туберкулеза.

Что используется для проведения туберкулинодиагностики?

Туберкулинодиагностика проводится с использованием туберкулина – очищенного препарата, изготовленного из смеси убитых фильтратов культуры микобактерий человеческого и бычьего типов.

Кому и как часто проводится туберкулинодиагностика?

Туберкулинодиагностика проводится вакцинированным против туберкулеза детям с 1 года и до достижения возраста 18 лет.

С целью диагностики привитым БЦЖ проба Манту/ Диаскинтест делается 1 раз в год, желательно в одно и то же время, независимо от результатов предыдущей пробы. Первая проба делается через 12 месяцев после БЦЖ. Это обычно возраст 1 года, так как прививка БЦЖ вводится в роддоме в первые дни жизни ребенка.

Детям, не привитым вакциной БЦЖ в период новорожденности при сохранении медицинских противопоказаний, туберкулинодиагностика проводится 2 раза в год, начиная с 6-ти месячного возраста до получения ребенком прививки вакциной БЦЖ-М.

Проба Манту или Диаскинтестпроводится 2 раза в год:

детям, не вакцинированным против туберкулеза по медицинским противопоказаниям, а также не привитым против туберкулеза по причине отказа родителей от иммунизации ребенка, до получения ребенком прививки против туберкулеза;
детям, больным хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, сахарным диабетом;
детям, получающим кортикостероидную, лучевую и цитостатическую терапию;
ВИЧ-инфицированным детям.

Постановка проб проводится на внутренней поверхности предплечья: правое и левое предплечье чередуют. Рекомендуется проведение туберкулиновой пробы осуществлять в одно и то же время года, преимущественно осенью.

Нужна ли какая-то специальная подготовка детей для проведения туберкулинодиагностики?

Детям с частыми клиническими проявлениями неспецифической аллергии пробу Манту рекомендуется ставить на фоне приема десенсибилизирующих средств.

Нежелательно проводить туберкулинодиагностику в период обострения хронических аллергических заболеваний.

Как можно сочетать туберкулинодиагностику и проведение вакцинации?

Постановку проб Манту целесообразно проводить до любых профилактических прививок.

Если сначала сделаны прививки, а потом планируется проведение туберкулинодиагностики, с каким интервалом можно её делать?

Приказ Минздрава РФ от 21 марта 2003 г. №109, Приложение №4 «Инструкция по применению туберкулиновых проб» — «…В случаях, если по тем или иным причинам пробу Манту производят не до, а после проведения различных профилактических прививок, туберкулинодиагностика должна осуществляться не ранее, чем через 1 месяц после прививки.»

Можно ли мочить пробу Манту?

Проба внутрикожная, и даже чтобы ввести внутрь кожи туберкулин, приходится прилагать усилия. Вода туда явно не попадет. Это старое заблуждение, которое сохраняется с шестидесятых годов, когда применялась НАКОЖНАЯ проба Пирке — вот ее ни в коем случае нельзя мочить, как и градуированную пробу.

Наверх

исследователей выиграли контракт на 18 миллионов долларов на разработку вакцины против туляремии для защиты военных | UTSA сегодня | UTSA

10 ФЕВРАЛЯ 2020 ГОДА — Юго-западный научно-исследовательский институт Техасского университета в Сан-Антонио и Институт респираторных исследований Лавлейс получили контракт на 18 миллионов долларов от Агентства по снижению угроз Министерства обороны США на совместную разработку защитной вакцины против Francisella tularensis , бактерия, вызывающая туляремию.Цель исследователей — разработать рецептуру вакцины, которая защищает человека на срок до одного года.

Francisella tularensis обычно обнаруживается у инфицированных животных, таких как кролики, поэтому это заболевание также известно как кроличья лихорадка. Хотя человеческие инфекции встречаются нечасто, те, что случаются, трудно диагностировать, потому что они редко замечаются и распознаются клиницистами.

В виде аэрозоля Francisella , однако, очень заразен и классифицируется U.S. Центры по контролю за заболеваниями как средство биологической угрозы категории А. При попадании в легкие от 10 до 50 организмов Francisella tularensis могут вызвать туляремию, которая может привести к летальному исходу. В результате бактерия ранее была разработана как аэрозольное биологическое оружие и считается угрозой национальной безопасности.

«Инфекционные заболевания представляют собой реальную угрозу безопасности и благополучию нашей страны и мира», — сказал президент UTSA Тейлор Эйми .«Осуществляемый в настоящее время проект по разработке вакцины для защиты наших военных от туляремии — еще один пример того, как информационное предприятие UTSA сотрудничает с партнерами самого высокого уровня для улучшения здоровья людей в Сан-Антонио и во всем мире».

В настоящее время нет вакцины против туляремии для защиты населения США. Предыдущая вакцина, разработанная в бывшем Советском Союзе, не одобрена для использования в США из-за вопросов о ее безопасности и стабильности.

«Существует острая необходимость в разработке вакцины против туляремии, которая была бы безопасной, эффективной и подкреплялась достаточными данными для утверждения FDA», — сказал Джо МакДонаф, директор SwRI по фармацевтике и биоинженерии.«Объединив опыт разработки медицинских контрмер и рецептур SwRI с инновациями доктора Клозе и UTSA, мы предоставим столь необходимое решение критической проблемы».

Исследование, которое привело к сотрудничеству SwRI-UTSA-Lovelace, началось в UTSA. Карл Клозе , ныне профессор Колледжа наук Роберта Дж. Клеберга-младшего и Хелен К. Клеберг, начал исследование Francisella tularensis в 2001 году, чтобы лучше понять, как эти бактерии вызывают заболевания.

Клозе, который также изучает Vibrio cholerae , бактерию, вызывающую холеру, является директором Южно-Техасского центра новых инфекционных заболеваний, где около двух десятков исследователей UTSA изучают такие инфекционные заболевания, как хламидиоз, лихорадка долины, болезнь Лайма и т. Д. малярия для разработки новых диагностических, терапевтических средств и вакцин для снижения угрозы, которую инфекционные организмы представляют для человека.

Когда Клозе и его группа исследователей начали лучше понимать Francisella tularensis , они обратили свое внимание на разработку безопасной и эффективной вакцины-кандидата для защиты от инфекции туляремии.В конечном итоге они решили разработать вакцину из Francisella novicida , близкородственной бактерии, доброкачественной для человека.

В лаборатории Клозе и его коллеги создали Fn- iglD , генетически модифицированный штамм Francisella novicida , в котором отсутствует ген, необходимый для Francisella , вызывающий заболевание. При финансовой поддержке Национальных институтов здравоохранения и Министерства обороны исследователи UTSA продемонстрировали, что вакцина Fn- iglD обладает способностью защищать от заражения Francisella , переносимого по воздуху, на животных моделях.

«Работа над туляремией, проводимая в Центре новых инфекционных заболеваний Южного Техаса UTSA, отражает наш агрессивный подход к решению сложных проблем со здоровьем и укрепляет нашу траекторию к присвоению и признанию Карнеги R1 в качестве учреждения Фонда национального исследовательского университета», — сказал Бернард Аруланандам . Вице-президент UTSA по исследованиям, экономическому развитию и интеллектуальным предприятиям.

Контракт SwRI-UTSA-Lovelace, финансируемый Министерством обороны США, позволит исследователям продвинуть эти усилия и подготовить вакцину для клинических испытаний на людях.Работа будет включать повышение стабильности вакцины за счет инкапсуляции наночастиц и увеличение продолжительности иммунитета за счет оптимизации состава с медленным высвобождением.

Ведущее учреждение прикладной науки, SwRI выступает в качестве главного исследователя по контракту с Министерством обороны. Некоммерческая организация, занимающаяся исследованиями и разработками, имеет богатую историю продвижения и поддержки коммерциализации лекарственных средств и технологий их изготовления для улучшения медицинского обслуживания пациентов. Его ученые обладают обширным опытом в технологиях микро- и наноинкапсулирования, которые решают сложные проблемы доставки лекарств и ускоряют открытие и разработку лекарств.SwRI также разработал и лицензировал несколько технологий для борьбы с инфекционными заболеваниями, уменьшения боли и лечения зависимости, митохондриального отравления и рака.

⇒ Узнайте больше о Центре новых инфекционных заболеваний Южного Техаса и исследовательских программах в области микробиологии и иммунологии, проводимых UTSA.

⇒ Узнайте больше о фармацевтических испытательных лабораториях SwRI.

После того, как SwRI и UTSA оптимизируют вакцину, Lovelace Respiratory Research Institute, некоммерческая исследовательская организация, специализирующаяся на исследованиях и разработке средств лечения респираторных заболеваний, проведет расширенные испытания с использованием более сложных научных моделей, чтобы гарантировать эффективность и безопасность вакцины. вакцина.

«Часто в науке вы открываете что-то интересное, но никогда не видите, что ваше открытие доходит до того, что оно влияет на общество», — сказал Клозе. «Это то, что мы обнаружили в нашей лаборатории, прямо здесь, в Сан-Антонио, и теперь приближаемся на один шаг к практическому результату защиты людей от биологической угрозы. Это действительно захватывающе, и мы не смогли бы сделать это без SwRI и Lovelace, которые специализируются на формулировках, инкапсуляции и тестировании. Наше тесное сотрудничество позволяет всему этому двигаться вперед.”

Контракт на туляремию на 18 миллионов долларов является значительным достижением для Центра разработки вакцин Сан-Антонио. Основанный в 2012 году UTSA, SwRI, Техасским институтом биомедицинских исследований и UT Health San Antonio, центр использует силу, опыт и активы четырех ведущих научно-исследовательских институтов Сан-Антонио для выявления и разработки перспективных вакцин-кандидатов для укрепления здоровья населения.

«Эта программа демонстрирует прогресс, который происходит, когда учреждения объединяются через партнерские отношения, такие как Центр разработки вакцин в Сан-Антонио», — сказал д-р.Макдонаф.

Разработка вакцины против туляремии: паралич или прогресс?

Abstract

Francisella tularensis ( Ft ) — грамотрицательный межклеточный патоген и средство биологической защиты категории А. Однако, несмотря на 15 лет значительных государственных инвестиций и интенсивных исследований, направленных на разработку одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США вакцины против Ft , основная цель остается недостижимой. В этой статье дается обзор исследовательских усилий, направленных на разработку вакцины Ft , а также ряда важных факторов, некоторые из которых только недавно были признаны таковыми, которые могут значительно повлиять на разработку и оценку эффективности вакцины Ft.Наконец, дается оценка вероятности появления вакцины Ft , одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, и возможных средств, с помощью которых этого можно достичь.

Ключевые слова: Половое предубеждение, влияние СМИ, дифференциальная защита, клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет

Введение

Пятнадцать лет спустя после нападений 2001 года на Всемирный торговый центр в Нью-Йорке, когда было признано, что такие организмы, как Francisella tularensis ( Ft ) может быть использована в качестве средства биологической защиты, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вакцина от туляремии остается недостижимой целью.И это несмотря на значительные финансовые вложения с 2001 года в исследования и разработку такой вакцины. Таким образом, остается вопрос, возможна ли вакцина Ft . В этом обзоре обсуждается то, что мы узнали с 2001 года, смешивающие факторы, которые, возможно, помогли вызвать у некоторых чувство паралича в области вакцины против туляремии, а также вопрос о том, остается ли одобренная FDA вакцина против туляремии.

Микробиология и этиология

Ft
На основании сходства ДНК и состава жирных кислот род Francisella был разделен на три вида: F.tularensis ( Ft ), F. philomiragia и F. hispaniensis . ¹ Ft далее подразделяется на пять подвидов: Ft tularensis (также называемый Ft тип A), Ft holarctica ( Ft тип B), Ft novicida , Ft medias вариант Ft holarctica , найденный в Японии. ² В случае F. novicida следует также отметить, что на основании высокой степени генетического родства между Ft и F.novicida , F. novicida был отнесен к подвиду в размере форинтов в 2006 году. Однако было формальное возражение в пользу того, чтобы F. novicida были обозначены как отдельный вид в 2010 году, ³ в котором он Было высказано предположение, что первоначальное назначение было основано исключительно на генетическом родстве и не принимало во внимание фенотипические и геномные различия между Ft и F. novicida . Однако, несмотря на это возражение, первоначальное присвоение F.novicida как подвид форинтов был подтвержден. ⁴ Что еще более важно, из вышеупомянутых видов только типы A и B являются основными причинами заболеваний человека, тогда как F. novicida вирулентен для мышей, но не вирулентен для человека. ⁵ F. philomiragia — возбудитель ондатры. Ft типа A — это высоковирулентный организм, встречающийся исключительно в Северной Америке и связанный с кроликами и широким спектром членистоногих-переносчиков. ⁶ Ft типа A также более генетически разнообразен и эволюционно старше, чем умеренно вирулентный Ft типа B.² Кроме того, молекулярная характеристика идентифицировала две отдельные клады или генотипы Ft типа A, которые различаются по своему географическому положению и вирулентности. ^7,8 Напротив, Ft типа B обычно менее вирулентен и ассоциируется с полуводными грызунами, зайцами, клещами и комарами. Он широко распространен в большей части северного полушария и является единственным видом, обитающим в Европе. ⁶ Кроме того, исследования молекулярного типирования идентифицировали три различных биоварианта Ft типа B, которые различаются по структуре устойчивости к антибиотикам и географическому расположению в Европе.⁹ Штамм живой вакцины (LVS) представляет собой аттенуированный вариант подвида Ft holarctica . Тем не менее, форинтов типа A представляет наибольшую озабоченность с точки зрения биотерроризма и болезней человека, поскольку он очень вирулентен и внутрикожно (ID), или вдыхание всего от 10 до 50 бактерий может вызвать серьезную инфекцию и смерть. ^10,11
Иммунный ответ на
Ft и корреляты защиты
Обычно считается, что иммунные ответы на Ft индуцируются с помощью традиционных механизмов индукции иммунного ответа, которые включают антиген Ft (Ag). поглощение, обработка и представление B-клетками, дендритными клетками (DC), макрофагами (MØ) и последующая активация Ft -специфичных T- и B-клеток.Таким образом, ключом к разработке эффективной вакцины против Ft является четкое понимание тех иммунных компонентов, которые необходимы для защиты. Кроме того, путь заражения, а также бактериальная вирулентность в конечном итоге будут определять степень защиты, достигаемую данным способом вакцинации. Ft может заразить хозяина несколькими путями: язвенно-язвенным (через царапины на коже), легочным (через легкие), ротоглоточным (через желудочно-кишечный тракт), окулоглоточным (инфекция через конъюнктиву) и брюшным тифом (путь передачи может быть при приеме внутрь).^12–14 Также важно отметить, что, хотя было продемонстрировано, что все подвиды Ft могут инфицировать людей, в большинстве исследований, направленных на понимание иммунного ответа на Francisella , использовались мыши. Кроме того, важно отметить, что штамм типа A очень вирулентен как для людей, так и для мышей. ^2,15 Аналогично, штамм типа B Ft holarctica , который включает Ft LVS, вирулентен как для мышей, так и для людей, однако мыши гораздо более восприимчивы.⁵
Гуморальный иммунитет
Роль гуморального иммунитета в разрешении инфекции и защите от Ft остается спорной, отчасти из-за общепринятой точки зрения, согласно которой клеточные иммунные ответы более важны для защиты от внутриклеточных патогенов. ¹⁶ Однако ряд исследований продемонстрировал, что гуморальный иммунитет может играть роль в защите от туляремии, что согласуется с наблюдением, что Ft , как было показано, имеет внеклеточную фазу.^16–18 Кроме того, исследования показали, что и мышиные, и человеческие ответы антител (Ab) схожи с точки зрения распознавания Ag, причем Ab преимущественно направлены против бактериальных липополисахаридов (LPS). В случае людей устойчивый ответ по антителам вырабатывается в течение 2 недель после иммунизации или инфицирования, в то время как пиковый ответ антител у мышей наступает через 7 недель после заражения. ^16,19–22 Кроме того, исследования ясно показали роль иммуноглобулина (Ig) A и IgG в защите.^{16,19,22–31} В частности, пассивная иммунизация наивных мышей иммунной сывороткой из Ft LPS, убитых нагреванием Ft LVS или живых Ft LVS-иммунизированных животных обеспечивает защиту от последующих Ft LVS-инфекция. Тем не менее, мыши, зараженные Ft и SchuS4, не защищены. ^16,22,30,31 Кроме того, пассивный перенос Ft -специфических IgM или IgG обеспечивал защиту от инфекции Ft LVS. ²⁵ Кроме того, сыворотка, выделенная от людей, иммунизированных Ft LVS, индуцировала значительную защиту у мышей против инфекции Ft LVS.²⁹ Однако наиболее важно, что пассивная иммунизация наивных мышей иммунной сывороткой от мышей, переживших инфекцию Ft SchuS4 после лечения левофлоксацином, показала защиту против заражения Ft SchuS4 у мышей-реципиентов. ²⁷ В других исследованиях пассивный перенос антител, специфичных для фракции мембранного белка Ft LVS, может усилить лечение низкими дозами гентамицина и обеспечить защиту от респираторного заражения Ft SchuS4 при введении в 1-й и 4-й дни после введения. -испытание.³² Дополнительные исследования, подтверждающие роль Abs, продемонстрировали, что индуцированный вакциной иммунитет против легочной туляремии теряется у мышей с дефицитом IgA. ^16,23,24,28 В случае IgG-опосредованной защиты также важно отметить, что требуются рецепторы Fcγ (FcγR). ^16,22 В частности, Kirimanjeswara et al ²² продемонстрировали, что внутрибрюшинная инокуляция мышей-реципиентов иммунной сывороткой от Ft LVS-иммунизированных животных может успешно защитить реципиентных мышей дикого типа (WT) от IN Ft LVS. испытание.Однако защитная способность Ft LVS-специфичных иммунных сывороток была потеряна, когда мышей с нокаутом общей γ-цепи (KO) FcγR использовали в качестве наивных реципиентов. ²²
В заключение, хотя общепринято, что Abs действительно опосредует защиту в случае вызова Ft LVS (тип B), в случае вызова Ft SchuS4 (тип A) важность Ab более спорно. В частности, остается неясным, что одного только антитела с помощью вакцинации будет достаточно для обеспечения полной и стойкой защиты от заражения Ft типа A.
Клеточный иммунитет
Более двух десятилетий считалось, что клеточный иммунитет (CMI) играет решающую роль в защите от туляремии. ¹⁶ Это мнение было частично связано с внутриклеточной природой инфекции Ft . Таким образом, ранние исследования роли CMI были сосредоточены на CD4 + и CD8 + Т-клетках, ³³, хотя появляющиеся доказательства также показывают критическую роль DC, MØ, ³⁴ полиморфно-ядерных нейтрофилов (PMN) и естественных киллеров (NK). клетки.³⁵
Что касается Т-клеток, было также высказано предположение, что Т-клетки являются первичной популяцией клеток, ответственной за опосредование иммунитета против Ft . ¹⁶ В частности, как CD4, так и CD8 Т-клетки могут пролиферировать и продуцировать интерферон-γ (IFN-γ) в ответ на ряд белков Ft . ³³ Кроме того, истощение CD4 T-клеток, CD8 T-клеток или IFN-γ отменяет индуцированный вакциной иммунитет против инфекции типа A Ft SchuS4.^36,37 Кроме того, исследования продемонстрировали, что пассивная защита, наблюдаемая при введении Ft -специфических Ab мышам-реципиентам, наивным реципиентам, зависит от IFN-γ и зрелых Т-клеток у этих мышей, лишенных IFN-γ или атимусных голых мышей. мыши не были защищены от инфекции Ft LVS после адоптивного переноса мышиной иммунной сыворотки. ^16,25
Инфицированные MØ являются преобладающим местом репликации бактерий внутри хозяина, что несколько неожиданно, истощение альвеолярных MØ с использованием липосомального клодроната не препятствует прогрессированию заболевания и смерти у мышей, инфицированных IN с Ft LVS.²² Этот результат, вероятно, частично связан со способностью Ft реплицироваться в других клетках-хозяевах, включая эпителиальные клетки и DC. ^35,38–40 В частности, многочисленные исследования показали, что Ft может инфицировать DC, препятствовать созреванию DC и, таким образом, ослаблять иммунный ответ в течение первых 72 часов инфекции, что приводит к беспрепятственному росту и распространению на системные органы. ^16,35,39,41 Тем не менее, в исследовании клодроната также было продемонстрировано, что альвеолярные MØ имеют решающее значение для пассивной Ab-опосредованной защиты, поскольку, когда эти клетки истощаются, защита теряется.²² В этом отношении также было показано, что альвеолярные M0 действительно интернализуются и убивают Ft при обработке IFN-γ и иммунной сывороткой. ²² Таким образом, MØ играют роль в клиренсе патогенов, что является оптимальным при наличии Ft -специфических Ab и IFN-γ.
В случае PMN их роль в разрешении инфекции Ft , аналогичная роли Ab в разрешении инфекции типа A Ft , является спорной. Хотя Ab-опосредованное истощение PMN предполагает, что эти клетки необходимы для выживания при первичной внутрикожной (ID) или внутривенной (IV) инфекции Ft , это не относится к интраназальному (IN) заражению.^35,42,43 Было продемонстрировано, что ни истощение, ни рекрутирование PMN в легкие мышей, инфицированных IN Ft SchuS4, не влияют на бактериальную нагрузку или время выживания. ⁴³ Интересно, что PMN, продуцирующие IFN-γ, обнаруживаются в месте инфицирования в течение 72 часов, что указывает на потенциально защитную роль цитокинов, выделяемых этими клетками. ^16,35,43,44 Также было продемонстрировано, что Ab-опосредованная защита пассивно перенесенной Ft LVS-специфической иммунной сыворотки теряется, когда PMN истощаются, и мышей впоследствии заражают IN с помощью Ft LVS.²²
NK-клетки являются ранним ответчиком на инфекцию Ft и, таким образом, считаются ранним источником IFN-γ. ^45,46 Кроме того, NK-клетки играют ключевую роль в регуляции образования гранулемы печени, что помогает контролировать распространение бактерий. ⁴⁷ Интересно, что истощение NK-клеток снижает среднее время выживания после первичной инфекции, но не влияет на индуцированный вакциной иммунитет, поскольку меньше NK-клеток рекрутируется в легкие иммунизированных и зараженных мышей по сравнению с неиммунизированными контрольными мышами.^23,45 Это говорит о том, что, хотя NK-клетки являются ранними ответчиками на инфекцию и продуцируют IFN-γ, они необходимы только после первичного воздействия на наивных людей.
В заключение, что касается вышеупомянутых клеток и разработки вакцины, становится очевидным, что индукция Т-клеток памяти и, в частности, Т-хелперных клеток 1 (Th2), продуцирующих IFN-γ, вероятно, будет ключом к развитию эффективная стратегия вакцинации против Ft . В поддержку этого утверждения исследования также показали, что, хотя и Ab, и IFN-γ могут иметь решающее значение для защиты, индуцированной вакциной, ²⁴ потребность в Ab может быть преодолена, когда уровни IFN-γ достаточно высоки.²⁸ Тем не менее, данные также свидетельствуют о том, что Ab может играть защитную роль, дополняя защитное действие IFN-γ в индуцированной вакциной защите против инфекции Ft типа A.
Иммунный ответ при инфицировании и вакцинации
Ft человека
Иммунный ответ человека на инфекцию Ft и вакцинацию рассматривался в другом месте. ⁴⁸ Вкратце, в случае естественной инфекции, Ft -специфических IgM, IgG и IgA Abs обнаруживаются через ~ 2 недели после заражения.Подобно инфекции Ft у мышей, большая часть ответа Ab направлена на Ft LPS. ²¹ Также аналогично тому, что наблюдается у мышей, продукция ex vivo цитокинов Th2-типа, таких как IFN-γ, TNF-α и IL-2, Т-клетками CD4 и CD8 наблюдается рестимулированными лимфоцитами, полученными от инфицированных туляремией. частные лица. ^49,50 Подобно естественной инфекции, в случае вакцинации с использованием Ft LVS, вводимых посредством скарификации, Ft -специфических IgM, IgA и IgG-антител обнаруживаются в сыворотке через 2 недели после вакцинации, а лимфоциты от вакцинированных лиц рестимулированные ex vivo продуцируют цитокины Th2-типа, в частности IFN-γ.^20,51 Однако также важно отметить, что в случае ответов Ab, как и у мышей, инфицированных Ft , образование антител против Ft не обязательно является предиктором защиты от последующего заражения вирулентным вирусом. Ft организмов типа A.
Ft стратегии вакцины
Из-за своей высокой инфекционности, высокой смертности при очень низкой инфекционной дозе (от 10 до 50 организмов) и способности распыляться, Ft был назначен агентом биологической защиты категории А. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).Необходимость вакцины дополнительно подчеркивается тем фактом, что, хотя штаммы WT Ft действительно реагируют на лечение антибиотиками, которое включает фторхинолоны, тетрациклины и аминогликозиды, штаммы ⁵² Ft были разработаны, чтобы быть устойчивыми к антибиотикам. ^14,15 Более того, несмотря на обширные исследования и инвестиции за последние 15 лет, вакцины, одобренной FDA, все еще не существует. Таким образом, остается острая потребность в эффективной вакцине форинтов.Далее обсуждаются различные стратегии, которые использовались для достижения этой цели.
Живые аттенуированные вакцины
Живые аттенуированные вакцины на данный момент показали наибольшие перспективы, хотя опасения по поводу реверсии остаются серьезным препятствием на пути их использования в качестве вакцины Ft. Ряд живых аттенуированных вакцин-кандидатов был произведен Советами из Ft holarctica в 1940-х и 1950-х годах. ⁵³ Однако форинтов LVS — единственная доступная на Западе вакцина для борьбы с туляремией.⁵⁴ Однако, хотя Ft LVS действительно обеспечивает частичную защиту от проблемы типа A у людей, ⁵⁴ он не лицензирован в США, в первую очередь из-за неопределенности относительно его источника ослабления и его нестабильности в культуре. ^53,55 Однако, несмотря на то, что Ft LVS не одобрены в качестве вакцины, значительные дополнительные деньги и усилия были потрачены на разработку безопасной и эффективной ослабленной вакцины Ft с использованием Ft LVS (), Ф.novicida () и Ft SchuS4 (). Наши собственные исследования (неопубликованные данные) и другие исследования ⁵⁶ с использованием SodB мутанта Ft LVS ясно продемонстрировали потенциал для создания защиты от первичной инфекции, а также от вторичного воздействия высоких доз до Ft SchuS4 при иммунизации этим ослабленным организмом (). Таким образом, если будет разработана полностью защитная аттенуированная вакцина, в которой проблемы безопасности устранены или дополнительно сведены к минимуму, возможно, посредством множественных целевых / четко определенных мутаций, этот подход все же может дать сильный кандидат на вакцину Ft .
Острая защита и защита в период выздоровления мышей C57BL / 6, вакцинированных живой аттенуированной вакциной Ft (мутант SodB ) и впоследствии зараженных высокой дозой Ft SchuS4. Примечания. на 21 день либо 20 мкл PBS, либо ~ 1 × 10 ³ КОЕ аттенуированного мутанта Ft LVS SodB .Затем мышей заражали IN на 42 день с помощью 75 КОЕ Ft SchuS4 (∼60–70 × LD ₅₀), а затем наблюдали в течение 30 дней на выживаемость ( A ). Через 35 дней после первичного заражения выжившим повторно вводили IN с использованием 70 КОЕ SchuS4, а затем наблюдали в течение 30 дней на выживаемость ( B ). Через 35 дней после вторичного заражения выжившим снова вводили IN 3500 КОЕ из Ft SchuS4, а затем снова наблюдали в течение 30 дней на выживаемость ( C ).*** P ≤0,001.
Сокращения: футов, Francisella tularensis ; ID, внутрикожный; PBS, фосфатно-солевой буфер; IN, интраназальный; LVS, штамм живой вакцины; LD ₅₀, средняя летальная доза; КОЕ — колониеобразующая единица; BHI, инфузия мозга и сердца.
Таблица 1
Ft LVS живые аттенуированные вакцины на основе
L 905/685 C CFU (B c NA 905 M
Вакцинный штамм ( Ft LVS) Среда для выращивания Модель животного Доза вакцины Пол Ft % защиты от заражения LVS (доза, маршрут) Ft % защиты от заражения SchuS4 (доза, путь) Ссылки
Ft LVS MHB 100 КОЕ (IN) ND 100% (25 КОЕ, IN) 131
SodB MHB C57BL / 6 M / F M / F) 100% (1.2 × 10 ⁶ CFU, IN) 40% (103 CFU, IN) 56
ClpB BHI CDM C57BL / 6 F 5 × КОЕ (дюйм) 100% (5 × 10 ³ КОЕ, дюйм) 10% (30 КОЕ, дюйм) 132
emrA1 MHB C5788 905 F 905 10 ⁶ КОЕ (дюйм) 100% (10 ⁷ КОЕ, дюйм) 15% (17 КОЕ, дюйм) 87
CapB MHB F 10 ⁶ КОЕ (IN) ND 100% (10 LD ₁₀₀, аэрозоль) 133
clpB NA 5 × 10 ⁴ CFU (IN) ND 30% (86 CFU, IN) 134
dsbA McLeod BALB / c F 10 ⁶ CFU (SC) ND 100% (100 CFU, SC) 50% (100 CFU, IN) 135
wbtA CHAH BALB / c M 1.5 × 10 ⁷ CFU (IN) 100% (25 LD, IN) 25% (10 CFU, IN) 136
Wzy MHB BALB / c 2,4 × 10 ⁷ КОЕ (дюйм) 100% (1,2 × 10 ⁵ КОЕ, дюйм) 84% (8 КОЕ, дюйм) 137
Таблица 2
Живые аттенуированные вакцины на основе F. novicida
∼ 4 КОЕ, перорально или ИТ)
Вакцинный штамм ( F.novicida ) Среда для выращивания Модель на животных Пол Доза вакцины (маршрут) Ft LVS% защиты от заражения (доза, путь) Ft SchuS4% защиты от заражения (доза, путь) Каталожные номера
iglB: fopC TSB C57BL / 6 NA 10 ³ CFU (устный) 12 CFU, 4 90 × 10 905 905 ND 138
IglD TSB CDM BALB / c NA 9.7 × 10 ⁸ КОЕ (IN) ND 0% (10 ³ CFU, IN) 139
Крысы Fischer (344) F 10 ⁵ CFU ( ) ND 100% (10 ⁴ CFU, IT)
NHP M / F 10 ⁸ CFU (BR) ND 83% (10 КОЕ, аэрозоль)
iglB TSB Крысы Фишера (344) F 10 ⁷ КОЕ (перорально или IT) 140
iglB: fljB TSB BALB / c NA 10 ³ КОЕ (перорально) % (888 %)5 × 10 ⁴ КОЕ, IN) ND 141
Крысы Fischer (344) NA 10 ⁷ CFU (перорально) ND 83% (1030 , IT)
Таблица 3
Ft Живые аттенуированные вакцины на основе SchuS4
Модель роста животного c585 BAL CHAH MHB ND 905 905 , SC) Rabbit 905
Штамм вакцины ( Ft SchuS4) 9062 Пол для животных Доза вакцины (путь введения) Ft LVS% защиты от заражения (доза, путь) Ft SchuS4% защиты от заражения (доза, путь) Ссылки
FTT1103 TS CDM C57BL / 6 NA 10 ⁷ –10 ⁸ КОЕ (IN) ND 100% (37–68 CFU, IN) 142
NA 10 ⁷ –10 ⁸ КОЕ (IN) ND 75% (37–68 CFU, IN)
clpB CHAH F 10 ⁵ CFU (ID) ND 0% (100 CFU, IN) 114
BALB / c F 10 ⁵ CFU (ID) ND 80% (100 КОЕ, IN)
iglD TSB CDM BALB / c NA 4.8 × 10 ⁶ CFU (IN) 0% (IN) ND 139
Крысы Fischer (344) 10 ⁷ CFU (IT) ND85 ND % (10 ⁴ CFU, IT)
FTT0369 FTT1676 MHB BALB / c F 50 CFU (IN или ID) ND ND ND (IN или ID) CFU, IN) 100% (50 CFU, ID) 143
capB CDM BCGA BALB / c F 10 ⁴ CFU (SC) ND ND % (10 ³, SC) 144
FTT0918 CHAH MHB BALB / c F 10 ⁵ CFU (ID) N 145
ggt CDM BCGA BALB / c Ф. 8.75 × 10 ⁵ КОЕ (SC) ND 100% (10 ², SC) 146
gua BA aro D BHI 10 ⁹ КОЕ (скарификация) ND 27% –36% (10 ⁴, аэрозоль) 147
Инактивированные вакцины Ft
Более 70 лет назад, исследования Fosha группа попыталась разработать первую убитую вакцину от туляремии.^57,58 Хотя препараты вакцины Foshay были способны защищать нечеловеческих приматов против Ft SchuS4, ⁵³, они проявляли значительную токсичность, включая образование некротических повреждений. Кроме того, не наблюдалось значительной защиты у лабораторных работников или в последующих контролируемых испытаниях на животных. ^57,58 В соответствии с последним исследованием, более поздние попытки разработки убитой вакцины Ft также имели неоднозначный успех.
В то время как включение адъюванта Фрейнда в убитые (обработанные фенол-мертиолатом) Ft LVS или Ft SchuS4 не увеличивало эффективность вакцины Ft , ⁵⁹ — убитую нагреванием вакцину Ft LVS-12 экспрессия в векторе на основе вируса вазикулярного стоматита приводила к увеличению клиренса LVS Ft по сравнению с неадъювантной вакциной. ³¹ В другом исследовании вакцинация слизистой оболочки с помощью инактивированного LVS Ft (i Ft ) (обработанного параформальдегидом или УФ-излучением) в сочетании с IL-12 обеспечила> 90% защиту от летального заражения Ft LVS.Эта защита коррелировала с улучшенным бактериальным клиренсом, уменьшением воспаления тканей и повышением Ft -специфических сывороточных ответов IgG и IgA Ab. Однако эта стратегия оказалась неэффективной при защите от вызова Ft SchuS4. ²³ Аналогичным образом, в то время как Eyles et al ⁶⁰ показали, что внутримышечная иммунизация мышей BALB / c i Ft с адъювантом иммуностимулирующими комплексами (ISCOMS) или предварительно сформированные ISCOMS, смешанные с иммуностимулирующими олигонуклеотидами CpG, обеспечивали надежную защиту от респираторных проблем. Ft holarctica HN63, тот же вакцинный состав не защищал от провокации малыми дозами аэрозоля Ft SchuS4.
Альтернативный подход к использованию адъювантов включал использование FcγR-нацеленных моноклональных антител (mAb) -i Ft иммунных комплексов (IC). Такие IC при введении IN индуцировали полную защиту от заражения Ft LVS и до 50% защиты от заражения Ft SchuS4. ²⁴ В соответствии с этой повышенной защитой также наблюдались усиленные гуморальные и клеточные иммунные ответы по сравнению с Ft , вводимыми отдельно.²⁴ Bitsaktsis et al. ²⁸ также продемонстрировали, что добавление адъюванта CTB к i Ft может аналогичным образом индуцировать полную защиту мышей, зараженных Ft LVS, и частичную защиту мышей, зараженных Ft SchuS4. Наблюдаемая защита также коррелировала с повышенной продукцией IFN-γ, как и в исследованиях с использованием IC mAb-i Ft в качестве иммуногена. ²⁴ Таким образом, хотя убитые вакцины с меньшей вероятностью вызывают сильный клеточный иммунный ответ, в отличие от ослабленных вакцин, ²³ наблюдалась успешная защита от штамма Ft типа A.Важно отметить, что также считается, что убитые вакцины обеспечивают значительное преимущество в безопасности по сравнению с аттенуированными вакцинами.
Субъединичные вакцины
С точки зрения производства, безопасности и утверждения FDA, идеальная вакцина против туляремии будет использовать подход рекомбинантных субъединиц, который устранит возможность реверсии, которая может возникнуть с живыми аттенуированными вакцинами, и значительно снизит вероятность заражения. токсичность, которая может возникнуть с убитыми вакцинами. Однако на сегодняшний день не было идентифицировано белков Ft , способных генерировать сильный защитный иммунитет против заражения Ft типа A.^{15,33,61–63} Кроме того, хотя LPS, очищенный от Ft LVS, или как часть неочищенной мембранной фракции, использовался в качестве кандидата на вакцину и обеспечивает некоторую защиту от инфекции LVS Ft , LPS имеет доказала свою неэффективность в качестве защитного иммуногена против Ft SchuS4, что затрудняет разработку субъединичной вакцины против Ft в настоящее время. ^{5,19,30,64–67} Дополнительные усилия по разработке такой вакцины включали вакцинацию мышей капсулярным полисахаридом O-Ag в присутствии адъюванта или химически конъюгированным с бычьим сывороточным альбумином, что усиливало защиту от Ft LVS но не смог защитить мышей от заражения аэрозолем более вирулентными штаммами Ft .^64,68 Кроме того, при иммунизации мышей LPS Ft LVS в присутствии PorB, порин, продуцируемый Neisseria meningitidis и лигандом TLR2, увеличивал выживаемость мышей, зараженных Ft LVS, дополнительные исследования по-прежнему необходимы, чтобы определить, эффективен ли этот подход против более вирулентных подвидов Ft . ⁶⁹ Кроме того, иммуноген LPS, полученный из Ft SchuS4, не вызывал защитного иммунитета против последующего заражения Ft SchuS4, хотя он действительно обеспечивал защиту, когда мышей заражали Ft holarctica .^67,70
Другие бактериальные компоненты также были исследованы на предмет использования в субъединичной вакцине, но с ограниченным успехом. Tul4, поверхностный липопротеин Ft , при введении отдельно не вызывал иммунных ответов, способных контролировать бактериальную репликацию Ft LVS после внутривенного введения. ⁷¹ Кроме того, иммунизация мышей Tul4 и DnaK, белком теплового шока Ft , в присутствии GPI (полусинтетический адъювант тритерпеновых гликозидов) также может индуцировать значительную защиту мышей от респираторного заражения Ft LVS.Однако об эффективности этого подхода в защите от заражения Ft SchuS4 не сообщалось. ⁷² В других исследованиях использовалась внутрибрюшинная иммунизация белками внешней мембраны Ft , эмульгированными в адъюванте Фрейнда, которые действительно защищали около 50% мышей, зараженных IN Ft SchuS4, хотя специфический белок, ответственный за эту защиту, не был идентифицирован. ⁶⁶ Из-за обилия белка A внешней мембраны Ft (FopA) и знания, что FopA-специфические Ab обнаруживаются в сыворотках выздоравливающих пациентов, Hickey et al. ⁷³ стремились определить, будет ли FopA обеспечивать защиту от Ft вызов.Хотя иммунизация FopA в присутствии IL-12 и гидроксида алюминия действительно защищала мышей от заражения IN или ID Ft LVS, она не обеспечивала защиты от заражения ID Ft SchuS4. ⁷³ Таким образом, хотя многочисленные исследования были сосредоточены на использовании / идентификации Ft -Ag, который может быть включен в субъединичную вакцину Ft , ключевым требованием для субъединичной вакцины является идентификация одного Ag, который обеспечивает эффективную защиту от типа Штамм Ft до сих пор не встречен.
Бактериальные и вирусные векторные вакцины
Аттенуированные микроорганизмы, такие как бактерии и вирусы, успешно используются в качестве носителей для доставки вакцинных АГ. Кроме того, появление генной инженерии облегчило изменение патогенных микроорганизмов, тем самым ослабив их и позволив им служить носителями для гетерологичных АГ. Кроме того, внутренние характеристики микроорганизмов, такие как ЛПС и другие молекулы молекулярного паттерна, ассоциированные с патогенами, позволяют таким носителям вызывать сильные врожденные иммунные ответы, которые, в свою очередь, могут управлять устойчивым адаптивным иммунным ответом против целевого Ag (ов) / организма.^74,75 Для этой цели был разработан ряд микробов: Salmonella , Listeria monocytogenes , ⁷⁶ Vibrio cholerae , молочнокислые бактерии, ⁷⁷ Bordetella ^{^{^{904, Mycobacterium bovis}}}, ⁷⁹ и вирусы, такие как аденовирус, ретровирус, лентивирус, цитомегаловирус и вирус Сендай. ⁷⁵ Однако на сегодняшний день было сделано всего несколько попыток разработать вакцину против туляремии с использованием микробных векторов.Jia et al. Использовали L. monocytogenes для доставки ряда белков Ft . Однако только экспрессия IglC этим организмом приводила к 100% защите от летального заражения Ft LVS. Однако результаты заражения типа A открыты для интерпретации, поскольку, хотя иммунизация вектором, экспрессирующим IglC, обеспечивала защиту от 80% до 100%, иммунизация векторным контролем, в котором отсутствовали Ag, давала защиту от 40% до 50%. . ⁸⁰ В другом исследовании Fulop et al. ⁸¹ использовали серовар Typhimurium Salmonella enterica для доставки белка FopA Ft .Однако эта вакцина не смогла вызвать значительную защиту от заражения Ft LVS. Совсем недавно Баник и др. Использовали TMV в качестве носителя вакцины для OmpA, DnaK и Tul4 Ags. Они включали эти Ag в вектор TMV либо вместе в один вирион (моноконъюгированная вакцина), либо в отдельные вирионы (мультиконъюгированная вакцина), которые затем смешивали для введения всех трех Ag в хозяина. Обе стратегии вызывали умеренный уровень защиты от заражения высокой дозой Ft LVS.⁸² Таким образом, несмотря на некоторые многообещающие результаты с заражением Ft LVS, этот подход также не смог обеспечить эффективную стратегию вакцинации против штаммов Ft типа A. Как и в случае субъединичных вакцин, эта неудача может также в первую очередь быть вызвана отсутствием идентифицированных Ft Ag, способных индуцировать защиту от высоковирулентных штаммов типа A Ft .
Вакцины, нацеленные на FcγR
Направленные вакцины направляют иммуноген на конкретную иммунологическую мишень, такую как конкретный тип клеток или рецептор, чтобы стимулировать усиленный иммунный ответ хозяина.Одна из основных функций FcγR — опосредовать интернализацию (фагоцитоз), процессинг и презентацию Ag. ^24,83,84 В соответствии с этой функцией Rawool et al. ²⁴ продемонстрировали, что параформальдегид i Ft при введении IN в форме mAb-i Ft IC индуцирует полную защиту от заражения Ft LVS. и частичная защита от вызова Ft SchuS4, в отличие от одного только Ft , который обеспечивал защиту 50% и 0% соответственно.В соответствии с повышенной защитой также усиливались гуморальные и клеточные иммунные ответы, и использование традиционного адъюванта не требовалось. ²⁴ Что касается механизмов, участвующих в усиленной FcγR защите от заражения Ft , Иглесиас и др. Продемонстрировали, что при введении IN транспорт i Ft из носового прохода в ассоциированную с носом лимфоидную ткань значительно усиливается, когда в форме mAb-i Ft . Кроме того, скорость связывания и интернализации i Ft антигенпрезентирующими клетками (APC) также значительно увеличивается, а также увеличивается продолжительность представления i Ft APC в Т-клетки. .⁸⁵ Эти исследования также сопровождались более обширными механистическими исследованиями, сфокусированными на in vivo ответах на иммунизацию IN с помощью mAb-i Ft по сравнению с i Ft . В частности, Bitsaktsis et al. ⁸⁶ продемонстрировали, что в отличие от введения IN одного только i Ft , прямое нацеливание i Ft на FcγR через mAb-i Ft IC вызывает более высокую частоту активированных DC в легких. Мышей, иммунизированных mAb-iFt, после заражения Ft .Количество Т-лимфоцитов CD4, продуцирующих IFN-γ, также увеличивается по IL-12-зависимому механизму. ⁸⁶ Наконец, исследования Suresh et al. ⁸⁷ также показывают, что аналогичное нацеливание на FcγR живой аттенуированной вакцины Ft может привести к повышению эффективности вакцины при использовании живого аттенуированного mAb- Ft IC вакцины с последующей вакциной Ft SchuS4 вызов. В частности, авторы продемонстрировали, что чувствительный к окислителю Ft LVS мутант (emrA1), введенный IN, может увеличивать среднее время до смерти после последующего заражения Ft SchuS4 по сравнению с невакцинированными контролями.⁸⁷ Далее они показали, что время до смерти было еще больше увеличено, когда мутантные бактерии emrA1 были доставлены в форме mAb-emrA1 Ft IC, что предоставило дополнительные доказательства преимуществ вакцин, нацеленных на FcγR, в создании усиленных иммунитет против Ft . ⁸⁷ Тем не менее, также важно отметить, что mAb-i Ft IC может задействовать как активирующий FcγR, так и ингибирующий FcγR (FcγRIIB). Важно отметить, что последнее может, таким образом, ограничивать уровень усиления / защиты иммунной системы, создаваемой иммуногеном mAb-i Ft .В этом отношении, используя мышей FcγRIIB KO, Franz et al ⁸⁸ продемонстрировали, что это действительно так, предполагая, что, если может быть разработана вакцина, нацеленная на FcγR, которая задействует активирующий FcγR, но не FcγRIIB, повышенный иммунитет и защита наблюдаемое с mAb-i Ft IC может быть значительно улучшено.
ДНК-вакцины
Основные преимущества ДНК-вакцин заключаются в том, что они просты и относительно дешевы в производстве по сравнению с обычными вакцинами (цельноклеточными или белковыми).Кроме того, ДНК имеет более длительный срок хранения и может храниться при комнатной температуре, что делает ее транспортировку и хранение более рентабельной. ⁸⁹ Что еще более важно, ДНК-вакцины индуцируют как Ab-опосредованный иммунитет, так и CMI, ⁸⁹ последний имеет решающее значение для защиты от туляремии. ⁵⁶ Однако, несмотря на очевидные преимущества ДНК-вакцин перед обычными вакцинами, усилия по разработке ДНК-вакцины против туляремии ограничены. В одном из таких исследований ДНК-вакцина с использованием Т-клеточных эпитопов (идентифицированных по их реактивности по отношению к Т-клеткам ранее инфицированных людей) индуцировала провоспалительные цитокины и защиту от заражения Ft LVS.Однако защита от инфекции типа A Ft этой вакциной не была определена. ⁹⁰ Аналогичное исследование с использованием другого набора эпитопов также создало защиту от летального заражения Ft LVS, но не смогло защитить мышей от заражения типа A Ft . Последняя вакцина включала эпитопы Т-клеток CD8, которые вызывали сильный Т-клеточный ответ CD8, но лишь ограничивали ответы Т-клеток CD4. ⁹¹
Основные факторы, влияющие на эффективность вакцины
Ft и исследования вакцинации
В дополнение к используемому Ag / иммуногену на эффективность вакцины Ft влияет ряд других ключевых факторов, которые включают штамм бактерий, условия роста ослабленных или убитая вакцина и / или контрольный штамм, генетический фон модели животного и пол.Более того, отсутствие согласованности экспериментов и учет таких факторов (-) только усложнили ситуацию с точки зрения успешной разработки вакцины против туляремии.
Воздействие бактериального штамма
Бактериальный штамм определяет не только вирулентность, но также, при использовании в качестве ослабленной или убитой вакцины, уровень создаваемой защиты. Лучшим примером в отношении различий штаммов, влияющих на вирулентность, является Ft LVS (тип B) по сравнению с Ft SchuS4 (тип A).В то время как Ft LVS является летальным для мышей, он не является смертельным для человека и, таким образом, использовался в качестве ослабленной вакцины для людей. ⁵⁴ Напротив, Ft SchuS4 очень вирулентен для мышей и людей. ⁸ Однако, несмотря на обширные исследования за последние 15 лет, точные причины этого различия остаются неизвестными. Более поздние исследования также выявили различные уровни вирулентности между субпопуляциями типа A A1a, A1b и A2. Инфекции человека, вызванные A1b, привели к значительно более высокой смертности (24%), чем инфекции, вызванные A1a (4%) и A2 (0%).⁸ Эти наблюдения дополнительно подтверждаются исследованиями первичной инфекции с использованием мышей C57BL / 6, в которых мыши, инфицированные A1b, умерли значительно раньше, чем мыши, инфицированные штаммами A1a или A2. ^92,93 Сходная тенденция была замечена после вакцинации, при которой мыши, инфицированные двумя разными штаммами типа A, Ft FSC033 и Ft SchuS4, проявляли повышенную чувствительность как у наивных, так и у Ft LVS-иммунизированных мышей (BALB / c и C57BL / 6) на Ft FSC033 по сравнению с Ft SchuS4.⁹⁴ Более того, более недавнее исследование показало, что подкожная вакцинация сублетальной дозой высоковирулентного штамма Ft LVS способна защитить мышей BALB / c от респираторного заражения вирулентным штаммом типа А. ^95,96 Аналогичные результаты наблюдались с использованием мышей C57BL / 6, вакцинированных двумя разными штаммами Ft LVS, которые различались по средней летальной дозе (LD ₅₀). В частности, 100% мышей, вакцинированных высоковирулентным штаммом Ft LVS, выжили при заражении Ft SchuS4, тогда как мыши, вакцинированные менее вирулентным штаммом Ft штаммом LVS, все погибали от инфекции Ft SchuS4.В соответствии с последним наблюдением, более ранние исследования Eigelsbach et al. Сообщили о существовании двух различных вариантов колоний прототипных вирулентных штаммов типа A Ft SchuS4 и типа B Ft LVS. Эти варианты были идентифицированы на основе морфологии колонии (грубые колонии по сравнению с гладкими колониями) и их внешнего вида (синие по сравнению с серыми). ^53,55,97 В последнем случае WT SchuS4 и Ft LVS отображаются синим цветом, а варианты — серым. Эти фенотипические различия также были связаны с различиями в вирулентности, а также с иммунологическими свойствами.Что касается вирулентности, серые варианты Ft LVS проявляли меньшую вирулентность, а также меньшую эффективность в защите от вирулентного штамма Ft типа A по сравнению с синими вариантами. ^53,55,98 Однако, как отмечалось в этом обзоре, наиболее важным аспектом этих различий штаммов является то, что большинство защитных вакцин Ft , использующих заражение Ft LVS типа B, не могут обеспечить аналогичную защиту при использовании вызов Ft типа A.Тем не менее, текущие данные указывают на то, что различия в вирулентности в значительной степени обусловлены внутренними свойствами бактериальных штаммов и не связаны напрямую с полом хозяина, восприимчивостью, генетикой или иным образом неудачными иммунными ответами. ⁸ Однако, независимо от причины различий в вирулентности штаммов, обычно требуется использование контрольного заражения Ft типа A для точного определения потенциальных вакцин-кандидатов и оценки эффективности вакцины Ft .
Воздействие бактериальной среды для роста
Иммуногены, используемые в качестве ослабленных или убитых вакцин, необходимо сначала выращивать in vitro. Однако было показано, что культуральная среда оказывает сильное влияние на набор белков, экспрессируемых микробами. ⁹⁹ Таким образом, выбор среды может значительно изменить антигенный состав и эффективность аттенуированных и убитых вакцин на основе цельных клеток. Например, M. bovis (BCG), используемый для вакцинации человека, выращивают в среде Саутона.¹⁰⁰ Однако исследовательские лаборатории используют среду Миддлбрука 7H9. ¹⁰¹ БЦЖ, выращенная в средах Миддлбрука 7H9 и Саутона, демонстрирует разные профили экспрессии белка и разные уровни чувствительности к реактивным промежуточным соединениям азота. ¹⁰² Это различие также отражается в его защитной эффективности, поскольку БЦЖ, выращенная в среде Миддлбрука 7H9, обеспечивает лучшую защиту по сравнению с БЦЖ, выращенной в среде Саутона. Более того, повышенная защита, создаваемая БЦЖ, выращенной в среде Миддлбрука 7H9, также связана с большим количеством микобактерий-специфичных клеток Th27 и более высокими уровнями антител.¹⁰¹ Аналогичным образом сообщалось, что ряд других микробов по-разному экспрессируют иммуногенные молекулы в зависимости от среды для выращивания. ^103–107 Ft , выращенный in vitro в бульоне Мюллера-Хинтона (MHB), экспрессирует отдельный набор генов по сравнению с генами, полученными из тканей или MØ после заражения Ft . ¹⁰⁸ Кроме того, выращенные MHB Ft ( Ft -MHB) могут индуцировать выработку избранных провоспалительных цитокинов, тогда как Ft , полученные от Ft инфицированных животных или MØs, демонстрируют пониженную способность к этому.^109,110 Важно отметить, что Ft , выращенные в среде для инфузии мозга и сердца (BHI) in vitro ( Ft -BHI), демонстрируют экспрессию белка и паттерн провоспалительных цитокинов, более близкий к таковому Ft , полученному из DC или M0 in vivo. ^99,108 Ft -BHI и Ft -MHB также различаются по своей способности взаимодействовать с дополнением и Ft LPS-специфическими Abs, при этом Ft -MHB более реактивны. Измененные иммунные ответы на Ft -MHB по сравнению с Ft -BHI можно объяснить дифференциальной экспрессией белка, экспрессией поверхностных углеводов и структурной целостностью.⁹⁹ Имея это в виду, мы исследовали эффективность вакцин на основе Ft LVS, созданных в MHB, по сравнению с BHI, и обнаружили, что, в то время как Ft -MHB обладает большей защитой у мышей, зараженных Ft LVS (рукопись в препарат), Ft -BHI является более защитным иммуногеном после заражения Ft SchuS4 (). Эти результаты еще раз подчеркивают важность контрольного штамма, а также питательной среды при оценке эффективности вакцины Ft .
Влияние питательной среды на эффективность вакцины Ft .
Примечания. Исследования контрольного заражения проводили следующим образом: самцов и самок мышей C57BL / 6 иммунизировали IN мутантом Ft SodB LVS Ft , выращенным в среде BHI или MHB. Мышей иммунизировали в день 0 и повторно вакцинировали на 21 день, затем заражали IN на 42 день 33 КОЕ Ft SchuS4 и затем наблюдали в течение 25 дней на предмет выживаемости. * P ≤0,05.
Сокращения: Ft , Francisella tularensis ; IN, интраназальный; LVS, штамм живой вакцины; LD ₅₀, средняя летальная доза; PBS, фосфатно-солевой буфер; BHI, инфузия мозга и сердца; MHB, бульон Мюллера-Хинтона; КОЕ, колониеобразующая единица.
Воздействие модели на животных
Модель на мышах
Модель на мышах представляет особый интерес в этом отношении, поскольку большинство исследований, посвященных вакцинации и инфицированию Ft , проводились с использованием модели мыши, в частности C57BL / 6 или мышей BALB / c. Генетический фон отдельных линий мышей может оказывать значительное влияние на результат как иммунного ответа, так и выживаемости в моделях инфекционного заболевания и вакцинации на мышах.^111–113 Более конкретно, было продемонстрировано, что мыши C57BL / 6 более восприимчивы к инфекции Ft и менее легко защищены от заражения высоковирулентным типом A Ft , по сравнению с мышами BALB / c. В частности, ID-иммунизация мышей BALB / c Ft LVS генерирует защитный иммунитет против последовательного ID-заражения, но не респираторного заражения типом A Ft . ⁹⁶ Напротив, аналогично иммунизированные мыши C57BL / 6 не защищены ни от ID, ни от респираторного заражения одним и тем же организмом для заражения Ft .¹¹⁴ Аналогично, ID-вакцинация SchuS4-clpB (мутант белка теплового шока) защищает мышей BALB / c, но не C57BL / 6, от последующего респираторного заражения Ft SchuS4. Повышенная восприимчивость мышей C57BL / 6 к туляремии по сравнению с мышами BALB / c была приписана повышенным уровням IFNγ и легочного IL-17, наблюдаемым в легких мышей C57BL / 6. ¹¹⁴ Помимо повышенных уровней IFNγ и легочного IL-17, наблюдаемых в легких мышей C57BL / 6, существует множество факторов, которые также могут объяснить различия в чувствительности вакцинированных мышей C57BL / 6 по сравнению с мышами BALB / c.После легочной инфекции у мышей C57BL / 6 наблюдается более серьезное повреждение тканей, чем у мышей BALB / c. ¹¹⁵ Также было продемонстрировано, что мыши C57BL / 6 способствуют развитию фенотипа Th3 в легких по сравнению с более защитным ответом Th2. ^111,116 Также возможно, что вакцинация Ft LVS не может индуцировать и поддерживать достаточное количество Ag-специфических Т-клеток памяти в легких мышей C57BL / 6. ^36,117 В совокупности это предполагает, что у мышей BALB / c после вакцинации развивается более защитный иммунный ответ на последующую инфекцию Ft по сравнению с мышами C57BL / 6.Дополнительный пример этого открытия также наблюдался у мышей C3H / HeN по сравнению с мышами BALB / c. Внутрикожная иммунизация сублетальной дозой Ft LVS приводила к снижению выживаемости у мышей C3H / HeN по сравнению с мышами BALB / c, получавших контрольную контрольную дозу Ft SchuS4. В соответствии с последним, мыши BALB / c, иммунизированные ID мутантом SchuS4-clpB, также демонстрировали повышенную выживаемость по сравнению с мышами C3H / HeN. Однако, в отличие от вышеупомянутого наблюдения, пероральное праймирование и усиление мышей C3H / HeN мутантом SchuS4-clpB привело к значительно более длительной выживаемости, чем у мышей BALB / c, после контрольного заражения Ft SchuS4.¹¹⁸ Помогают ли такие различия или мешают разработке вакцины Ft , вероятно, будет зависеть от подхода. Изучая такие различия, можно будет легче определить корреляты защиты. Однако чем более ограничено генетическое разнообразие используемой модели животного, в частности, применительно к экспрессии класса I и класса II главного комплекса гистосовместимости, тем более вероятно, что одна из вакцины не сможет идентифицировать наиболее эффективные вакцины в беспородной популяции. такие как люди.¹¹⁹
Дополнительные модели на животных
Большинство исследований Ft проводились и продолжают проводиться на мышах. Однако для утверждения вакцины в конечном итоге потребуется верификация исследований на дополнительных моделях на животных. В связи с этим был написан обширный обзор таких животных моделей туляремии. ¹²⁰ Эти модели животных включают обезьяну, крысу, кролика, морскую свинку и мартышку. ^120,121 В вышеупомянутом обзоре был сделан вывод, что необходимо значительно больше информации о том, как виды, в том числе крысы, кролики и морские свинки, реагируют на инфекцию Ft , включая базу данных, содержащую клиническую, патологическую и микробиологическую информацию, для того, чтобы эффективно оценить сильные и слабые стороны каждой модели животных.Кроме того, каждая модель на животных имеет определенные преимущества и недостатки, которые необходимо рассматривать в контексте конкретных целей проводимых исследований на животных.
Влияние пола
Хорошо известно, что факторы хозяина, зависящие от пола, могут существенно влиять на восприимчивость к инфекции. Многочисленные исследования, проведенные различными исследовательскими группами, сообщили о предрасположенности к многочисленным патогенам и инфекционным заболеваниям по признаку пола. В целом, самцы многих видов более восприимчивы, чем самки, к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям.^122–124 Однако исследования предвзятости по половому признаку при инфекции туляремией не были опубликованы. Тем не менее, клиническая заболеваемость и прогрессирование туляремии в эндемичных районах значительно выше у мужчин, чем у женщин, во всех возрастных группах, кроме детей (в возрасте 5–9 лет). Хотя это может частично отражать различия в воздействии патогенов во время охоты и профессиональной деятельности на открытом воздухе (CDC, http://www.cdc.gov/tularemia/statistics/agesex.html), ¹²⁵ также могут быть способствующим фактором.Мы впервые наблюдали, что, хотя как наивные самцы, так и самки мышей C57BL6 одинаково восприимчивы к инфекции LVS Ft , предварительная иммунизация вакциной Ft или живой вакциной Ft приводит к иммунному ответу и защите в зависимости от пола. в случае Ft LVS ¹²⁶ и Ft SchuS4 Challenge (). В частности, у вакцинированных мышей-самцов развивается тяжелое клиническое заболевание и наблюдается значительно более высокий уровень смертности, который коррелирует с повышенным разрушением тканей, более высокой бактериальной нагрузкой и потерей веса по сравнению с иммунизированными самками мышей.Важно отметить, что это означает, что эффективность вакцины против туляремии будет зависеть от пола, что наблюдалось в клинических испытаниях с участием других инфекционных агентов. ^127–130 Таким образом, разработка успешной вакцины против туляремии потребует понимания влияния пола на индуцированную вакциной защиту от этого организма, при этом половые различия обязательно будут серьезным соображением в любых будущих исследованиях разработки вакцины против туляремии.
Влияние секса на эффективность вакцины Ft .
Примечания: Исследования контрольного заражения проводились следующим образом: самцов и самок мышей C57BL / 6 иммунизировали ИН либо 20 мкл носителя (PBS), либо 20 мкл 75 нг i Ft в день 0 и ревакцинировали в день. 21. Затем мышей заражали IN на 35 день с помощью 1500 КОЕ (2 × LD ₅₀) Ft LVS и впоследствии наблюдали в течение 25 дней на выживаемость ( A ). Самцов и самок мышей C57BL / 6 иммунизировали ID либо PBS, либо ∼ 1 × 10 ³ КОЕ аттенуированного мутанта Ft LVS SodB в 50 мкл в день 0 и усиливали IN на 21 день либо 20 мкл PBS, либо ∼1 × 10 ³ КОЕ аттенуированного мутанта Ft LVS SodB .Затем мышей заражали IN на 42 день 33 КОЕ Ft SchuS4, а затем в течение 30 дней наблюдали за выживаемостью ( B ). * P ≤0,05. ** P ≤0.01.
Сокращения: футов, Francisella tularensis ; IN, интраназальный; PBS, фосфатно-солевой буфер; i Ft , инактивированный Ft; LD ₅₀, средняя летальная доза; LVS, штамм живой вакцины; ID, внутрикожный; КОЕ, колониеобразующая единица.
Паралич или прогресс: что ждет в будущем разработку вакцины
Ft ?
Несмотря на 15 лет интенсивных исследований, направленных на разработку эффективной вакцины против высоковирулентного типа A Ft , полностью защитная вакцина, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), остается труднодостижимой.Хотя аттенуированные вакцины дали наиболее многообещающие результаты, при относительно большом выборе потенциальных кандидатов, опасения по поводу безопасности и, в частности, реверсии, представляют собой значительные препятствия для лицензирования аттенуированной вакцины Ft . Некоторые многообещающие результаты были также получены с убитыми вакцинами, в частности, при нацеливании i Ft на FcγR IN. Однако и в этом отношении необходимо преодолеть ряд ограничений. Во-первых, в этом случае не была достигнута 100% защита от штамма типа A Ft (SchuS4).Кроме того, образование IC mAb-i Ft может значительно варьироваться от партии к партии, и, как следствие, наблюдаемая степень защиты также может значительно варьироваться, что также приводит к значительным трудностям в отношении воспроизводимости вакцины и, следовательно, утверждения FDA. . Таким образом, в этом случае необходимо будет разработать стратегию вакцины, направленную на FcγR, которая может быть более легко получена, более четко определена и, кроме того, задействует активирующий FcγR без взаимодействия с ингибирующим FcγR (FcγRIIB).Фактически, такая вакцина на форинтов в настоящее время разрабатывается в нашей лаборатории. Что касается субъединичных вакцин, это представляет собой идеальный подход с точки зрения стоимости, безопасности и производства и может быть реализован с использованием подхода с использованием белковой или ДНК-вакцины. Однако основным ограничивающим фактором в обоих случаях является отсутствие идентифицированного защитного Ft Ag для включения в такую вакцину. Учитывая отсутствие прогресса в этом отношении за последние 15 лет, включение нескольких Ft Ag может стать альтернативным средством создания эффективной субъединичной вакцины.Таким образом, несмотря на отсутствие успеха до сих пор, все еще существует ряд жизнеспособных вариантов для производства полностью защитной вакцины Ft . Кроме того, ряд опубликованных исследований, многие из которых перечислены в — и — представлены в этом обзоре, демонстрируют защиту от заражения Ft типа A после вакцинации.
Что касается будущих исследований, направленных на разработку вакцины Ft , также очевидно, что ряд важных факторов, таких как штамм бактерий, питательная среда, генетика используемой модели животного и пол, могут влиять на защиту и должны быть рассмотрены.Как указано в -, эти факторы сильно различаются между исследованиями и лабораториями и могут объяснять несоответствия в исследованиях защиты, наблюдаемые между лабораториями. Таким образом, в конечном итоге будет необходимо определить оптимальные условия в каждом из этих случаев и последовательно использовать эти условия при оценке эффективности вакцины Ft .
Вакцина против туляремии — обзор
Туляремия
Туляремия, угроза бактериального биотерроризма, может быть серьезным эндемическим и эпидемическим заболеванием человека.¹⁹⁰ Бактерия, вызывающая туляремию, Francisella tularensis , была выделена в 1912 г .; в 1919 году Эдвард Фрэнсис связал человека с болезнью, которая тогда называлась «оленьей мухой». ¹⁹¹
Андерссон и его коллеги ¹⁹² описывают транскрипционный ответ периферической крови после язвенной туляремии у людей. Авторы идентифицировали семь генов, изменения в экспрессии которых предсказывают раннюю фазу туляремии. В дополнение к определению того, как защита хозяина развивается или выключается с помощью F.tularensis , эти данные важны для определения потенциальных диагностических маркеров инфекции туляремии.
Многие из более чем 200 случаев F. tularensis , задокументированных в американской медицинской литературе в результате лабораторного воздействия, произошли у сотрудников лаборатории, которые получили одну или несколько инъекций вакцины, убитой фенолом, и / или вакцины, приготовленной из ацетона. ^193–196 Один из этих ранних инактивированных продуктов, вакцина Foshay, продемонстрировала неполную защитную эффективность против туляремийных организмов, занесенных респираторным и внутрикожным путями.^197,198 Хотя после введения этих вакцин можно было продемонстрировать наличие циркулирующих антител, полученные антитела не обладали защитным действием. Был сделан вывод, что защитный антиген F. tularensis был разрушен в процедурах инактивации, используемых для приготовления вакцин, хотя в настоящее время одних антител считается недостаточно.
Частично в результате опыта с убитыми вакцинами, попыток разработать живую вакцину против F.tularensis . Считается, что, избегая разрушения защитного антигена, живые вакцины, которые вызывают настоящую инфекцию, создают иммунитет, более близкий к тому, который вызывается самим заболеванием, в частности, путем выработки стойких антител и опосредованного CD8 клеточного иммунитета, которые необходимы для защита от болезней.
Советские исследователи первоначально разработали живую вакцину против туляремии в 1942 году. ¹⁹⁹ Ампулы этой «жизнеспособной» вакцины против туляремии были доставлены в Соединенные Штаты из Российского института эпидемиологии и микробиологии (Институт Гамалеи) Шопом ²⁰⁰ в 1956 году.Из ампулы этого продукта Eigelsbach and Downs ²⁰¹ получили вакцинный штамм, который они назвали LVS.
Исследования, проведенные в Форт-Детрике в начале 1960-х годов, показали, что LVS защищает мышей и морских свинок после заражения. ²⁰¹ Впоследствии было обнаружено, что эта защита является результатом клеточно-опосредованного иммунитета, когда пассивно перенесенные клетки селезенки от иммунизированных мышей обеспечивали защиту неиммунных реципиентов. ²⁰² Подобные исследования иммунизации были проведены на обезьянах, которые также продемонстрировали значительный иммунный ответ на вакцинацию LVS.²⁰³
Первоначально LVS вводили путем скарификации добровольцам в Форт-Детрике в 1958 году. ²⁰⁴ Процедура вакцинации и побочные эффекты после вакцинации были оценены у 29 субъектов. ¹⁹⁸ Через 1 месяц после вакцинации остался только розовый рубец. Преходящий подмышечный лимфаденит наблюдался примерно у половины пациентов, но ни у одного из 29 мужчин не было лихорадки или других системных реакций после иммунизации LVS. У всех были обнаружены антитела к бактериальному агглютинину; пиковые титры наблюдались через 29-59 дней после вакцинации и были устойчивыми.²⁰⁵
После контрольных доз до 2500 организмов значительный защитный эффект наблюдался у добровольцев, вакцинированных LVS, при этом только 20% вакцинированных лиц имели клиническое заболевание по сравнению с 85% невакцинированных контрольных субъектов. Ни у одного из вакцинированных лиц не развились достаточно серьезные симптомы, чтобы потребовать лечения. Однако при более высоких дозах заражения иммунитет был преодолен; после заражения 25000 организмов у 90% вакцинированных лиц наблюдалась некоторая симптоматика по сравнению с 85% контрольных субъектов.Однако LVS модулировал тяжесть заболевания таким образом, что только 60% вакцинированных добровольцев имели симптомы, достаточно серьезные, чтобы потребовать лечения, по сравнению со 100% в контрольной группе. ²⁰⁵
Также оценивалась эффективность живой вакцины против туляремии при введении в виде аэрозоля. ²⁰⁶²⁰⁷ В одном исследовании ²⁰⁷ аэрозольная вакцинация LVS защитила 6 из 16 субъектов от заражения вирулентным штаммом SCHU-S4 F. tularensis .У всех защищенных субъектов были измеряемые циркулирующие антитела, в то время как только у одного из 10 субъектов, у которых развилось заболевание, были циркулирующие антитела.
LVS (также называемый NDBR 101) используется с середины 1960-х годов и был связан со значительным снижением уровня лабораторных инфекций в Форт-Детрике. ²⁰⁸ В связи с отсутствием достоверных сведений об аттенуирующих мутациях LVS и его остаточной вирулентности вакцина остается экспериментальной и вводится только в соответствии с протоколом и с письменного информированного согласия.Партии проходят испытания на высвобождение и активность в соответствии с требованиями FDA для продуктов IND.
В настоящее время ведутся работы по разработке вакцин нового поколения против туляремии с использованием современных технологий. Липополисахарид из F. tularensis обеспечивает частичную защиту за счет индукции антител, но ясно, что для оптимальной вакцины против высоковирулентных штаммов необходимы клеточно-опосредованные ответы на другие антигены. ^209,210 Кроме того, доставка аэрозоля может обеспечить лучшую защиту, чем периферическая инокуляция.²¹¹ Большая работа ведется по созданию новых живых аттенуированных мутантов ^211–217 и новых субъединичных вакцин. ²¹⁸ В одном многообещающем подходе чувствительный к окислителям emrA1 мутант F. tularensis LVS вызывал сильный гуморальный иммунный ответ у мышей, не вызывая побочных эффектов. Мыши, вакцинированные однократной интраназальной дозой emrA1 мутанта F. tularensis LVS, были защищены от летального респираторного заражения LVS; эта вакцина также обеспечивала частичную защиту от летального заражения вирулентным вирусом F.tularensis SchuS4 штамм. ²¹⁹
Вакцины Francisella tularensis | Возбудители и болезни
414″ data-legacy-id=»ss0″> Francisella tularensis и болезнь
Francisella tularensis была впервые выделена в 1911 году в Калифорнии и позже признана причиной туляремии во многих странах северного полушария (Ellis et al. , 2002). Вспышки болезни, когда они возникают, обычно относительно локализованы и редко превышают 100 случаев. Однако в бывшем Советском Союзе произошли вспышки, охватившие десятки или даже сотни тысяч случаев.Хотя в настоящее время вспышки туляремии относительно редки, F. tularensis остается значительной, но игнорируемой причиной заболевания. Возможно, это отражает сходство симптомов туляремии с другими гриппоподобными заболеваниями, относительно низкий уровень смертности и неспособность многих лабораторий диагностировать болезнь.
Francisella tularensis имеет еще одну, более зловещую связь с болезнью. Относительная легкость культивирования и очень низкая инфекционная доза, передаваемая воздушно-капельным путем (обычно 50 КОЕ), являются особенностями патогенов, которые могут быть незаконно использованы для возникновения заболевания.Первоначально разработанная как биологическое оружие в 1940-х и 1950-х годах как в США, так и в бывшем Советском Союзе (Mangold & Goldberg, 1999; Dennis и др. , 2001), бактерия теперь считается одним из наиболее вероятных патогенов. используются террористическими группами для нападения на гражданское население. Именно на этом фоне в настоящее время существует высокий уровень интереса к F. tularensis , особенно к разработке вакцин, которые могут использоваться для защиты восприимчивых популяций людей.
Из четырех подвидов F. tularensis (таблица 1), подвид tularensis вызывает наиболее тяжелую форму болезни и, скорее всего, будет использоваться в качестве биологического оружия или агента биотерроризма. Хотя болезнь иногда может оказаться фатальной, туляремия по сути является тяжелым изнурительным заболеванием. Симптомы респираторной туляремии весьма разнообразны, но заболевание обычно характеризуется быстрым началом высокой температуры до 104 ° C и может сопровождаться брахикардией, сильным ознобом, одышкой, непродуктивным кашлем, плевритной болью в груди и обильным потоотделением. (Гилл и Кунха, 1997).
Таблица 1
Francisella tularensis подвид
83 Северная Америка
Подвид Географическое положение LD ₅₀ доза у людей LD ₅₀ доза у мышей ₅₀ доза у мышей

<10 <1
holarctica В основном Европа, Сибирь, Дальний Восток, Япония, Казахстан и Северная Америка <10 ³ <1
9a000 9a В основном Центральная Азия и части бывшего Советского Союза NR NR
novicida Северная Америка и Австралия > 10 ³ <10 ³55
Подвид Географическое положение LD ₅₀ доза у людей LD ₅₀ доза у мышей Tularensis Северная Америка <10 <1 holarctica , Япония, Казахстан и Северная Америка <10 ³ <1 mediasiatica В основном Центральная Азия и части бывшего Советского Союза NR NR1 NR 81 Северная Америка и Австралия> 10 ³ <10 ³ Таблица 1
Francisella tularensis подвид
Подвид человек 9055 8
доза Подвид LD ₅₀ доза у мышей
Tularensis Северная Америка <10 <1
holarctica В основном Европа, Сибирь, Дальний Восток, Япония, Казахстан и Северная Америка <10 3 1
mediasiatica В основном Центральная Азия и части бывшего Советского Союза NR NR
novicida Северная Америка и Австралия 588 ³
988
Подвиды Географическое положение LD ₅₀ Доза у людей LD ₅₀ Доза у мышей
Северная Америка 10 <1
holarctica В основном Европа, Сибирь, Дальний Восток, Япония, Казахстан и Северная Америка <10 ³ <1
mediasiatica В основном Центральная Азия и части бывшего Советского Союза NR NR NR NR
novicida Северная Америка и Австралия > 10 ³ <10 ³
423″ data-legacy-id=»ss2″> Убитые цельноклеточные вакцины
В течение 1920-х и 1930-х годов были предприняты значительные усилия по разработке убитых вакцин F. tularensis для профилактики болезней и антисывороток против F. tularensis для лечения туляремии. Предварительные исследования с клетками, убитыми нагреванием или формалином, показали, что вакцины, полученные с использованием этих методов, были высоко реактогенными (Foshay et al., 1942 г .; Фошай, 1950). При использовании этих вакцин ежедневное дозирование небольших количеств антигена в течение нескольких месяцев требовалось для развития измеримых титров агглютинина. Убитая цельноклеточная вакцина, разработанная Foshay, которая включала кислотную экстракцию с последующим консервированием фенолом, была заметно менее реактогенной, и этой вакциной были иммунизированы несколько тысяч человек (Foshay et al. , 1942). Эффективность этой убитой цельноклеточной вакцины вызывает сомнения.Вакцина Foshay была способна защитить нечеловеческих приматов от смерти после заражения до 740 КОЕ штамма F. tularensis SCHU S4 (подвид tularensis ) (Coriell et al. , 1948). Однако у иммунизированных животных после заражения развились многие клинические признаки инфекции, включая местные некротические поражения и регионарную лимфаденопатию. При испытании на мышах вакцина Foshay обеспечивала столь же низкий уровень защиты от вирулентных штаммов. Хотя эти исследования на животных предполагают, что убитые цельноклеточные вакцины вызывают только низкий уровень защиты от болезней, исследования на людях показали, что иммунизация этими вакцинами снижает количество инфекций и значительно изменяет течение болезни (Foshay et al., 1942 г .; Kadull et al. , 1950).
Отсутствие защиты, обеспечиваемой составами, убитыми нагреванием или химическими веществами, может указывать на неспособность этих составов вызывать хорошие реакции клеточно-опосредованного иммунитета (CMI). Кроме того, это может быть связано с разрушением антигенов, вызванным серьезностью лечения. Гордон (1964) продемонстрировал, что вакцина, убитая с помощью ионизирующего излучения, может вызывать низкий уровень защиты у мышей при заражении штаммом F. tularensis SCHU S4 (Gordon et al., 1964). Хотя может возникнуть необходимость в пересмотре потенциала убитых цельноклеточных вакцин, за последнее десятилетие не было сообщений о работе по этому вопросу.
432″ data-legacy-id=»ss4″> Живые аттенуированные вакцины
Различные штаммы F. tularensis , аттенуированные у людей, рассматривались и в некоторых случаях тестировались в качестве вакцин против туляремии. Хотя F. tularensis ssp. novicida относительно ослаблен у людей, он не подходит в качестве основы вакцины против туляремии, поскольку не вызывает защитный иммунный ответ, эффективный против более вирулентных подвидов (Shen et al., 2004). Это может быть связано либо с отсутствием экспрессии защитных антигенов, либо с отсутствием стимуляции соответствующего иммунного ответа. Использование неопределенных аттенуированных штаммов подвида holarctica в качестве вакцин против туляремии было наиболее распространено в бывшем Советском Союзе, где они использовались для вакцинации большого числа людей. Производное одного из этих штаммов — LVS — также широко используется на Западе. В исследованиях на людях-добровольцах было показано, что вакцина LVS обеспечивает хорошую защиту от заражения воздушно-капельным путем с помощью 10 инфекционных доз вирулентного штамма F.tularensis ssp. tularensis (рис. 1) (McCrumb, 1961). Однако сообщалось только о частичной защите от 100 инфекционных доз и плохой защите от 1000 инфекционных доз (McCrumb, 1961). На этом фоне относительно скромных уровней защиты внедрение вакцины LVS среди лабораторных работников Медицинского научно-исследовательского института инфекционных болезней армии США сопровождалось заметным снижением заболеваемости туляремией лабораторного происхождения (Rusnak ). и другие., 2004).
Рисунок 1
Развитие заболевания у людей, иммунизированных LVS, после воздействия 10, 100 или 1000 инфекционных доз (ID) переносимых по воздуху Francisella tularensis . Воспроизведено из книги МакКрамба (1961) с разрешения.
Рисунок 1
Развитие заболевания у людей в контрольной группе или у людей, иммунизированных LVS, после воздействия 10, 100 или 1000 инфекционных доз (ID) передаваемых по воздуху Francisella tularensis . Воспроизведено из книги МакКрамба (1961) с разрешения.
Хотя живые аттенуированные штаммы, такие как LVS, по-видимому, эффективны, они сталкиваются с такими проблемами, как возврат к вирулентности, смешанная морфология колоний и вариабельная иммуногенность. Некоторый прогресс был достигнут в понимании основ ослабления LVS. Было обнаружено, что область генетических различий между полностью вирулентным штаммом SCHU S4 (ssp. tularensis ) и аттенуированным LVS (ssp. holarctica ) включает гены, обычно связанные с образованием пилей IV типа.В LVS отсутствуют пили типа IV из-за спонтанной делеции, опосредованной прямыми повторами длиной 120 п.н. (Forslund et al. , 2006), и эта делеция может частично объяснять ослабление вакцинного штамма (Forslund et al. ). , 2006). Сходным образом изогенный мутант штамма подвида holarctica , неспособный экспрессировать PilA, также был аттенуирован (Forslund et al. , 2006). Мутант был способен взаимодействовать с макрофагами в культуре клеток и выживать внутриклеточно, но не мог распространяться из исходного места инфекции.Пили типа IV, по-видимому, важны не во время внутриклеточного роста организма, а, скорее, для прикрепления к поверхности клеток на начальных стадиях инфекции. У других видов бактерий, включая другие внутриклеточные патогены, такие как Burkholderia pseudomallei (Essex-Lopresti et al. , 2005) и Legionella pneumophila (Kwaik, 1998), пили типа IV связаны с вирулентностью.
Успех LVS в снижении лабораторных инфекций (Burke, 1977) указывает на то, что живая аттенуированная вакцина может стать лучшим вариантом в ближайшем будущем для лицензируемой вакцины против туляремии.Такой штамм должен демонстрировать ограниченную способность к выживанию и репликации in vivo , так что развивается защитный иммунный ответ, но без возможности бактерии вызывать реальное заболевание. Однако исследованиям по созданию живого вакцинного штамма F. tularensis до недавнего времени препятствовали трудности с получением таких мутантов. Организм трудно трансформировать, и существует несколько инструментов для манипулирования геномом. Однако был разработан метод конъюгации, который можно использовать для создания мутантов с заменой аллелей (Головлев и др., 2003a, b), а не ранее доступные методы, такие как криотрансформация (Павлов и др. , 1996) или электропорация (Энтони и др. , 1991; Барон и др. , 1995), которые очень низкая эффективность. Конструирование вектора челночной плазмиды, стабильно поддерживаемого как в Escherichia coli , так и в Francisella (Norqvist et al. , 1996), облегчило как исследования комплементации, так и разработку репортерных плазмид (Kuoppa et al., 2001). Транспозоны Tn 10 и Tn 1721 , как было показано, нестабильны в Francisella , возможно, из-за бактериальной активности, дополняющей транспозазу (Lauriano et al. , 2003). Однако с использованием модифицированной транспозон-транспозазы Tn5 (Kawula et al. , 2004) или модифицированной Himar1 mariner (Maier et al. , 2006) проблемы были преодолены, что позволило идентифицировать аттенуированные инсерционные мутанты. Многие из этих мутаций были внесены в F.tularensis ssp. novicida , который является вирулентным для мышей, менее требователен и относительно быстро растет в лаборатории. По этим причинам утверждалось, что это полезный модельный организм для идентификации ослабляющих мишеней в Francisella . Альтернативно, мутации были внесены в F. tularensis LVS, который вирулентен у мышей при некоторых путях введения. Лишь совсем недавно появились сообщения о создании и тестировании мутантов высоковирулентных штаммов, таких как SCHU S4 (Twine et al., 2005).
У других патогенных бактерий ряд генов был нацелен на создание рационально аттенуированных мутантов, но в целом нацелены либо пути биосинтеза, либо, реже, системы регуляции генов. Опыт с другими патогенами показывает, что трудно предсказать точную степень ослабления, которое будет сопровождать инактивацию гена. Чрезмерное ослабление не приведет к ограниченному выживанию и росту бактерии in vivo , что необходимо для индукции защитного иммунного ответа, в то время как недостаточное ослабление приведет к заболеванию.
Идентификации подходящих генов-мишеней для инактивации способствовало наличие F. tularensis ssp. Последовательность генома штамма tularensis SCHU S4 (Larsson et al. , 2005). Гены пути биосинтеза пуринов стали мишенью многих исследователей для создания рационально ослабленных мутантов других патогенов. Однако точка, в которой путь прерывается, оказывает сильное влияние на степень ослабления различных патогенов.Это также верно для F. tularensis , и, кроме того, способность вызывать защитный иммунитет, по-видимому, зависит от подвида. Например, мутация локуса purMCD в F. tularensis ssp. holarctica (Pechous et al. , 2006) дал ослабленный и защитный мутант. Напротив, мутанты purM или purCD F. tularensis ssp. novicida ослаблены, но не вызывают защитного иммунитета (Tempel et al., 2006). Независимо от способности вызывать защитный иммунитет, все эти мутанты показали неспособность расти в макрофагах (Tempel et al. , 2006).
Другие исследователи нацелены на другие гены для создания ослабленных и защитных мутантов. Как внутриклеточный патоген, способность выживать и расти внутри макрофагов является ключевым признаком вирулентности F. tularensis . К настоящему времени один остров патогенности был идентифицирован у F. tularensis , и этот остров несет гены, необходимые для внутриклеточного роста.FPI может быть одной из основных целей ослабления. Как и в случае пути биосинтеза пуринов, ясно, что фенотип мутанта очень сильно зависит не только от целевого гена, но и от подвида. Инактивация гена iglC приводит к нарушению внутриклеточного роста (Lauriano et al. , 2004; Lindgren et al. , 2004; Twine et al. , 2005), и хотя мутант штамма iglC SCHU S4 (ssp. tularensis ) был ослаблен и не мог вызвать защитный иммунный ответ (Twine et al., 2005). Однако мутант iglC подвида novicida был способен индуцировать защиту от гомологичного заражения (Pammit et al. , 2006). Хотя мутации других генов в FPI, таких как pdpB , ослабляют и защищают подвид novicida (Tempel et al. , 2006), неясно, приведет ли подобная мутация к вакцине-кандидату в высоковирулентные штаммы F. tularensis .
Было проведено множество исследований для определения целей ослабления для F. tularensis ssp. novicida , как более безопасный, более легко управляемый родственник высоковирулентных подвидов. Однако мутации, которые приводят к появлению ослабленных и защитных мутантов F. tularensis ssp. novicida может не давать такого же фенотипа у более вирулентных штаммов. Вероятно, это связано с разными иммунными реакциями, необходимыми для защиты от штаммов с низкой и высокой вирулентностью (см. Ниже).Следовательно, мутация генов dsbB , fumA , FTT0742 или carB , которая приводит к появлению ослабленных и защитных мутантов подвида novicida (Tempel et al. , 2006), может не обеспечивать подобный фенотип в высоковирулентные штаммы F. tularensis .
На этом фоне есть веские доказательства того, что возможно получение рационально аттенуированных мутантов высоковирулентного штамма F. tularensis .Спонтанный мутант штамма SCHU S4, обозначенный как FSC043, был идентифицирован как нарушенный в отношении внутриклеточного роста макрофагов. Инокуляция мышей этим штаммом показала, что он сильно ослаблен и способен вызывать защитный иммунный ответ (Twine et al. , 2005). Протеомная характеристика этого штамма показала, что в штамме FSC043 отсутствуют два белка, соответствующие генам FTT0918 и FTT0919. Было предсказано, что эти гены кодируют гипотетические белки без назначенной функции в аннотации SCHU S4.В обоих штаммах FSC043 и LVS делеция привела к созданию нового гена, кодирующего гибридный белок. Изогенный мутант SCHU S4 был создан для каждого гена. Мутант FTT0919 все еще оставался очень вирулентным для мышей, но инактивация FTT0918 приводила к резкому ослаблению. Мутант был способен вызывать такой же эффективный иммунный ответ, как LVS, надежно защищая мышей от системного заражения вирулентным штаммом и приводя к отсроченному времени до смерти после заражения аэрозолем.
481″ data-legacy-id=»ss6″> Перспективы улучшенных вакцин
Хотя живые аттенуированные вакцины против туляремии, такие как LVS, широко используются для лечения людей, существуют опасения, что эти существующие вакцины могут не подлежать лицензированию. Тем не менее, эти вакцины являются важным доказательством того, что индукция защитного иммунитета против туляремии достижима. Улучшенная вакцина против туляремии не обязательно обеспечит более высокий уровень защиты, чем вакцина LVS — несколько исследований продемонстрировали эффективность этой вакцины на людях.Скорее, цель будет заключаться в разработке вакцины, подлежащей лицензированию. Рационально аттенуированный мутант F. tularensis в настоящее время представляется наиболее вероятным способом создания такой вакцины. Перспективы создания такого мутанта прекрасны, и уже сообщалось об одном аттенуированном мутанте, который обеспечивает лучшую защиту по сравнению со штаммом LVS (Twine et al. , 2005). Работа по созданию лицензируемых аттенуированных мутантов будет поддерживаться растущим объемом знаний о молекулярной основе патогенности F.Tularensis .
Напротив, перспективы субъединичной вакцины кажутся менее определенными. В нескольких исследованиях не удалось идентифицировать компоненты бактерии, которые способны индуцировать защиту от заражения F. tularensis ssp. tularensis . Отчасти невозможность идентифицировать защитные субъединицы может отражать потребность в ответах CD8 + Т-клеток. Однако также возможно, что атипичные и, возможно, небелковые антигены, распознаваемые γδ + Т-клетками, играют роль в защите.Ясно, что необходимы дальнейшие работы, прежде чем субъединичная вакцина станет реальной перспективой.
Заметки автора
© 2007 Федерация европейских микробиологических обществ
Сравнение вакцин против туляремии, фаза II — Просмотр полного текста
Целью данного исследования является сравнение двух экспериментальных вакцин, которые могли бы обеспечить защиту от болезни, туляремии. Это исследование будет сравнивать способность вакцин вызывать у организма иммунную (защитную) реакцию и получить больше информации о побочных эффектах вакцин.В нем примут участие около 220 мужчин и небеременных женщин-волонтеров от 18 до 45 лет. Волонтеры будут случайно распределены в 1 из 2 групп вакцины. Около половины добровольцев будут помещены в группу вакцины DVC-LVS, а половина добровольцев будет помещена в группу вакцины USAMRIID-LVS. Кроме того, обе группы получат инъекцию плацебо (неактивная соленая вода). Процедуры исследования включают физический осмотр и анализы крови и мочи. Будет проведена оценка участков вакцинации, а также будут взяты образцы крови для измерения реакции организма на вакцину.Участники будут вовлечены в исследование около 6 месяцев.
Francisella (F.) tularensis — это организм, ответственный за туляремию. Организм может инфицировать множество различных позвоночных и беспозвоночных-хозяев, но в основном грызунов и зайцеобразных. Передача человеку обычно происходит через насекомых-переносчиков, таких как клещи, комары и кусающие мухи, или при обращении с зараженными продуктами животного происхождения или тушами. F. tularensis — это высокоинфекционная бактерия, заражение человека и заболевание которой происходит с участием всего 10 организмов, а уровень смертности приближается к 30% при отсутствии лечения.Клинические проявления туляремии различаются по степени тяжести в зависимости от вирулентности организма, пути проникновения, степени поражения системы и иммунного статуса хозяина. После инкубационного периода продолжительностью от 3 до 5 дней у людей резко начинается лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, анорексия и утомляемость. Клиническая картина заболевания может включать одну или несколько следующих форм: язвенно-желчная (наиболее частая форма заболевания), железистая, окулогландулярная, глоточная, желудочно-кишечная, легочная или брюшнотифозная.Это исследование представляет собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование фазы II, в котором сравниваются безопасность и иммуногенность вакцины живого вакцинного штамма (LVS) Francisella tularensis, производимой DynPort Vaccine Company (DVC-LVS), с используемой вакциной LVS. Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных болезней армии США (USAMRIID-LVS). В исследовательскую группу A войдут 110 добровольцев, которые будут вакцинированы однократной дозой продукта DVC LVS в одной руке и контрольным физиологическим раствором (NS) в другой руке в день 0.Группа B будет включать 110 добровольцев, которые будут вакцинированы однократной дозой продукта USAMRIID-LVS в одной руке и контрольным физиологическим раствором (NS) в другой руке в день 0. Обе вакцины будут вводиться скарификацией. Приблизительно 100 микролитров аликвоты отбирают и помещают на кожу, затем с помощью раздвоенной иглы прокалывают кожу 15 раз через каплю. Основными задачами являются: (Безопасность): оценить частоту серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и лабораторные показатели степени 3 и 4 после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; (Take): оценить частоту «взятия» (определяемого как развитие эритематозной папулы, пузырька и / или струпа с или без основного уплотнения) после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; и (Иммуногенность): оценить скорость сероконверсии после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS, измеренной с помощью анализа микроагглютинации, специфичной для туляремии.Вторичные цели: (Безопасность): оценить частоту побочных эффектов (НЯ) после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; (Take): оценить частоту «приема» и разницу между группами вакцины по оценке независимого комитета после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS; и (Иммуногенность): оценить ответы антител для каждой группы после вакцинации вакциной DVC-LVS или USAMRIID-LVS, измеренной с помощью анализа микроагглютинации, специфичной для туляремии.Родительский протокол к подисследованию 10-0019.
Туляремия — Биологическое оружие — Советы — Программы обеспечения готовности общественного здравоохранения Джонса Хопкинса
Francisella tularensis, организм, вызывающий туляремию, является одной из самых известных инфекционных патогенных бактерий, требующей инокуляции или вдыхания всего лишь 10 организмов, чтобы вызвать заболевание. Он считается опасным потенциальным биологическим оружием из-за его чрезвычайной заразности, легкости распространения и значительной способности вызывать болезни и смерть.
Во время Второй мировой войны потенциал F. tularensis как биологического оружия изучался японцами, а также США и их союзниками.
Туляремия была одним из нескольких видов биологического оружия, накопленных американскими военными в конце 1960-х годов, которые были уничтожены к 1973 году. Советский Союз продолжал производство оружия устойчивых к антибиотикам и вакцинам штаммов до начала 1990-х годов.
F. tularensis — выносливый неспорообразующий организм, способный выживать в течение нескольких недель при низких температурах в воде, влажной почве, сене, соломе или разлагающихся тушах животных.
F. tularensis делится на два подвида: F. tularensis biovar tularensis (тип A), который является наиболее распространенным биоваром, изолированным в Северной Америке и может быть очень вирулентным для людей и животных; и F. tularensis biovar palaearctica (тип B), который является относительно авирулентным и считается причиной всей туляремии человека в Европе и Азии.
Туляремия — это зооноз. Естественные водоемы включают мелких млекопитающих, таких как полевки, мыши, водяные крысы, белки, кролики и зайцы. Заражение человека естественным путем происходит посредством различных механизмов, таких как:
укусы инфицированных членистоногих
обращение с инфекционными тканями или жидкостями животных
прямой контакт или проглатывание зараженной воды, пищи или почвы
вдыхание инфекционных аэрозолей
Ф.tularensis настолько заразен, что исследование открытой чашки с культурой может вызвать инфекцию. Передача от человека к человеку не зарегистрирована.
В естественных условиях туляремия считается преимущественно сельским заболеванием с клиническими проявлениями, включая язвенно-желёзную, гландулярную, окулогландулярную, ротоглоточную, легочную, брюшной тиф и септические формы.
Рабочая группа по гражданской биозащите школы считает, что из различных возможных способов использования F. tularensis в качестве оружия, выброс аэрозоля может вызвать самые неблагоприятные медицинские последствия и последствия для здоровья населения.
Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сообщил в 1970 году, что если 50 кг вирулентного F. tularensis будут распылены в виде аэрозоля над мегаполисом с населением 5 миллионов человек, это приведет к примерно 250 000 пострадавших, в том числе 19 000. летальные исходы.
Распространение F. tularensis в густонаселенных районах в виде аэрозолей приведет к резкому возникновению большого числа случаев острого неспецифического лихорадочного заболевания, которое начнется через 3-5 дней (инкубационный период, 1-14 дней) , при этом плевропневмонит в значительной части случаев развивается в последующие дни и недели.Без лечения антибиотиками клиническое течение могло прогрессировать до дыхательной недостаточности, шока и смерти.
Общий уровень смертности от тяжелых штаммов типа А составлял 5–15 процентов, но в случаях легочной или сепсисной туляремии без лечения антибиотиками уровень смертности достигал 30–60 процентов. При лечении последние показатели смертности в США составляли 2 процента. Аминогликозиды, макролиды, хлорамфеникол и фторхинолоны успешно применялись для лечения туляремии.
В США живая аттенуированная вакцина, полученная из авирулентного штамма живой вакцины (LVS), использовалась для защиты лабораторного персонала, который обычно работает с F. tularensis. Учитывая короткий инкубационный период туляремии и неполную защиту существующих вакцин от ингаляционной туляремии, вакцинация не рекомендуется для постконтактной профилактики.
Из-за отсутствия передачи от человека человеку изоляция не рекомендуется для пациентов с туляремией.
Рабочей группе не хватает информации о выживании преднамеренно рассеянных частиц, но она ожидает короткий период полураспада из-за высыхания, солнечной радиации, окисления и других факторов окружающей среды, а также очень ограниченный риск от вторичного рассеяния.
Необходимо разработать простые, быстрые и надежные диагностические тесты, которые можно было бы использовать для выявления людей, инфицированных F. tularensis, в условиях массового воздействия. Также необходимы исследования для разработки точных и надежных процедур для быстрого обнаружения F. tularensis в образцах окружающей среды.
Авторские права © 2001 Университет Джона Хопкинса от имени Центра исследований гражданской биозащиты. Все права защищены.
Защитные эффекты мутанта ΔpdpC Francisella tularensis против его вирулентного родительского штамма SCHU P9 у макак Cynomolgus
1.
Ойстон, П. К., Шостедт, А. и Титболл, Р. В. Туларемия: защита от биотерроризма возобновляет интерес к Francisella tularensis . Нат. Rev. Microbiol. 2 , 967–978, https://doi.org/10.1038/nrmicro1045 (2004).
CAS Статья PubMed Google Scholar
2.
МакКрамб Ф. Р. Аэрозольное заражение человека Pasteurella Tularensis. Бактериол. Ред. 25 , 262–267 (1961).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
3.
Saslaw, S., Eigelsbach, H. T., Wilson, H. E., Prior, J. A. & Carhart, S. Исследование вакцины против туляремии. I. Внутрикожный вызов. Arch. Междунар. Med. 107 , 689–701 (1961).
CAS Статья Google Scholar
4.
Эллис, Дж., Ойстон, П. К., Грин, М. и Титболл, Р.W. Туляремия. Clin. Microbiol. Ред. 15 , 631–646 (2002).
Артикул Google Scholar
5.
Динст, Ф. Т. Младший. Туляремия: изучение трехсот тридцати девяти случаев. J. La. State Med. Soc. 115 , 114–127 (1963).
PubMed Google Scholar
6.
Ойстон, П. С. Francisella tularensis вакцины. Vaccine 27 (Suppl 4), D48–51, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.07.090 (2009).
CAS Статья PubMed Google Scholar
7.
Фошай Л. Профилактическая вакцинация против туляремии. г. J. Clin. Патол. 2 , 7–10, https://doi.org/10.1093/ajcp/2.1.7 (1932).
Артикул Google Scholar
8.
Tigertt, W.D. Советские жизнеспособные вакцины против Pasteurella tularensis. Обзор избранных статей. Бактериол. Ред. 26 , 354–373 (1962).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
9.
Эйгельсбах, Х. Т. и Даунс, К. М. Профилактическая эффективность живых и убитых вакцин против туляремии. I. Производство вакцины и оценка на белых мышах и морских свинках. J. Immunol. 87 , 415–425 (1961).
CAS PubMed Google Scholar
10.
Saslaw, S., Eigelsbach, H. T., Prior, J. A., Wilson, H. E. & Carhart, S. Исследование вакцины против туляремии. II. Респираторная проблема. Arch. Междунар. Med. 107 , 702–714 (1961).
CAS Статья Google Scholar
11.
Бакши К.С. и др. . Усовершенствованная вакцина для профилактики респираторной туляремии, вызываемой штаммом Francisella tularensis SchuS4. Vaccine 26 , 5276–5288, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.07.051 (2008).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
12.
Страскова А. и др. . Francisella tularensis , мутант DeltadsbA типа B защищает от штамма типа A и индуцирует сильный воспалительный цитокиновый и Th2-подобный ответ антител in vivo . Pathog Dis 73 , ftv058, https: // doi.org / 10.1093 / femspd / ftv058 (2015).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
13.
Чу, П. и др. . Живая аттенуированная вакцина Francisella novicida защищает от легочного заражения Francisella tularensis у крыс и нечеловеческих приматов. PLoS Pathog. 10 , e1004439, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004439 (2014).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
14.
Signarovitz, A. L. и др. . Иммунизация слизистой оболочки живой ослабленной Francisella novicida U112DeltaiglB защищает от легочного F. tularensis SCHU S4 на модели крыс Fischer 344. PLoS One 7 , e47639, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047639 (2012).
ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
15.
Twine, S. и др. . Мыши BALB / c, но не мыши C57BL / 6, иммунизированные DeltaclpB мутантом Francisella tularensis подвида tularensis, защищены от респираторного заражения бактериями дикого типа: связь защиты с иммунными ответами после вакцинации и после заражения. Vaccine 30 , 3634–3645, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.03.036 (2012).
CAS Статья PubMed Google Scholar
16.
Ирландия, П. М., ЛеБатт, Х., Томас, Р. М. и Ойстон, П. С. A Francisella tularensis SCHU S4 мутант, дефицитный по активности гамма-глутамилтрансферазы, индуцирует защитный иммунитет: характеристика аттенуированного вакцины-кандидата. Микробиология 157 , 3172–3179, https: // doi.org / 10.1099 / mic.0.052902-0 (2011).
CAS Статья PubMed Google Scholar
17.
Марон М. Э. и Барри Э. М. Живые аттенуированные вакцины против туляремии: последние разработки и будущие цели. Vaccine 31 , 3485–3491, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.05.096 (2013).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
18.
Сунагар, Р., Кумар, С., Франц, Б. Дж. И Госселин, Э. Дж. Разработка вакцины против туляремии: паралич или прогресс? Vaccine (Auckl) 6 , 9–23, https://doi.org/10.2147/VDT.S85545 (2016).
CAS Статья Google Scholar
19.
Даунс, К. М. и др. . Исследования по туляремии; сравнительная восприимчивость различных лабораторных животных. J. Immunol. 56 , 217–228 (1947).
CAS PubMed Google Scholar
20.
Кориелл, Л., Кинг, Э. О. и Смит, М. Г. Исследования туляремии; наблюдения за туляремией у нормальных и вакцинированных обезьян. J. Immunol. 58 , 183–202 (1948).
CAS PubMed Google Scholar
21.
Twenhafel, N. A., Alves, D. A. & Purcell, B.K. Патология ингаляционных Francisella tularensis spp.tularensis SCHU S4 у африканских зеленых мартышек (Chlorocebus aethiops). Вет. Патол. 46 , 698–706, https://doi.org/10.1354/vp.08-VP-0302-T-AM (2009).
CAS Статья PubMed Google Scholar
22.
Матц-Ренсинг К., и др. . Эпизоотия туляремии в группе обезьян cynomolgus (Macaca fascicularis), содержащихся на открытом воздухе. Вет. Патол. 44 , 327–334, https: // doi.org / 10.1354 / vp.44-3-327 (2007).
CAS Статья PubMed Google Scholar
23.
Саммак Р. Л. и др. . Изучение вспышки туляремии после естественного заражения макак резус (Macaca mulatta), содержащихся на открытом воздухе, Francisella tularensis . Комп. Med. 63 , 183–190 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
24.
Baskerville, A., Hambleton, P. & Dowsett, A. B. Патология нелеченной и леченной антибиотиками экспериментальной туляремии у обезьян. руб. J. Exp. Патол. 59 , 615–623 (1978).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
25.
Уайт, Дж. Д. и др. . Патогенез экспериментальной респираторной туляремии у обезьян. J. Infect. Дис. 114 , 277–283 (1964).
CAS Статья Google Scholar
26.
Холл, В. К., Ковач, Р. М. и Шрикер, Р. Л. Туларемическая пневмония: патогенез болезни, вызванной аэрозолем, у обезьян. J. Pathol. 110 , 193–201, https://doi.org/10.1002/path.1711100302 (1973).
CAS Статья PubMed Google Scholar
27.
Schricker, R. L., Eigelsbach, H.T., Mitten, J. Q. & Hall, W. C. Патогенез туляремии у обезьян, подвергшихся аэрогенному воздействию Francisella tularensis 425. Infect. Иммун. 5 , 734–744 (1972).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
28.
Дэй, В. К. и Берендт, Р. Ф. Экспериментальная туляремия у Macaca mulatta: соотношение размера аэрозольных частиц и инфекционности переносимой по воздуху Pasteurella tularensis. Заражение. Иммун. 5 , 77–82 (1972).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
29.
Тулис, Дж. Дж., Эйгельсбах, Х. Т. и Хорник, Р. Б. Оральная вакцинация против туляремии у обезьян. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 132 , 893–897 (1969).
CAS Статья Google Scholar
30.
Eigelsbach, H.Т., Тулис, Дж. Дж., МакГавран, М. Х. и Уайт, Дж. Д. Живая ВАКЦИНА ОТ ТУЛАРЕМИИ I. Паразит-хозяин взаимоотношений у обезьян, вакцинированных внутрикожно или аэрогенно. J. Bacteriol. 84 , 1020–1027 (1962).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
31.
Tulis, J. J., Eigelsbach, H. T. & Kerpsack, R. W. Взаимоотношения между хозяином и паразитом у обезьян, которым вводили живую вакцину против туляремии. г.J. Pathol. 58 , 329–336 (1970).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
32.
Eigelsbach, H. T., Tulis, J. J., Overholt, E. L. и Griffith, W. R. Аэрогенная иммунизация обезьян и морских свинок живой вакциной против туляремии. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 108 , 732–734 (1961).
CAS Статья Google Scholar
33.
Глинн, А. Р. и др. . Сравнение экспериментальной респираторной туляремии у трех нечеловеческих видов приматов. Комп. Иммунол. Microbiol. Заразить. Дис. 39 , 13–24, https://doi.org/10.1016/j.cimid.2015.01.003 (2015).
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
34.
Тиан, Д. и др. . Оценка Francisella tularensis DeltapdpC в качестве живой аттенуированной вакцины против респираторного заражения вирулентным штаммом SCHU P9 Francisella tularensis на модели мышей C57BL / 6J. Microbiol. Иммунол. 62 , 24–33, https://doi.org/10.1111/1348-0421.12555 (2018).
CAS Статья PubMed Google Scholar
35.
Sharma, N. et al. . Обнаружение антител, специфичных к Francisella tularensis , у пациентов с туляремией с помощью нового конкурентного иммуноферментного анализа. Clin. Вакцина Иммунол. 20 , 9–16, https://doi.org/10.1128 / CVI.00516-12 (2013).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
36.
Ойстон, П. К. и Куорри, Дж. Э. Вакцина против туляремии: прошлое, настоящее и будущее. Антони Ван Левенгук 87 , 277–281, https://doi.org/10.1007/s10482-004-6251-7 (2005).
Артикул PubMed Google Scholar
37.
Rodriguez, S.А., Ю., Дж. Дж., Дэвис, Г., Аруланандам, Б. П. и Клозе, К. Э. Целевая инактивация генов francisella tularensis интронами группы II. Прил. Environ. Microbiol. 74 , 2619–2626, https://doi.org/10.1128/AEM.02905-07 (2008).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
38.
Uda, A. et al. . Пуллуланаза необходима для эффективного внутриклеточного роста Francisella tularensis . PLoS One 11 , e0159740, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159740 (2016).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
39.
Уда, А. и др. . Роль детерминанты патогенности протеина C (PdpC) в определении вирулентности Francisella tularensis подвида tularensis SCHU. PLoS One 9 , e89075, https://doi.org/10.1371 / journal.pone.0089075 (2014).
ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
40.
Hesselbrock, W. & Foshay, L. Морфология Bacterium tularense. J. Bacteriol. 49 , 209–231 (1945).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
41.
Eigelsbach, H. T., Braun, W. & Herring, R.D. Исследования разновидностей Bacterium tularense. J. Bacteriol. 61 , 557–569 (1951).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
42.
Sato, T., Fujita, H., Ohara, Y. & Homma, M. Корреляция между вирулентностью Francisella tularensis у экспериментальных мышей и его реакцией на акрифлавин. Curr. Microbiol. 25 , 95–97 (1992).
CAS Статья Google Scholar
43.
Брэдберн, К. Э. и др. . Ответ временной транскрипции во время инфицирования клеток альвеолярного эпителия типа II живым вакцинным штаммом (LVS) Francisella tularensis поддерживает общее подавление хозяином и бактериальное поглощение макропиноцитозом. J. Biol. Chem. 288 , 10780–10791, https://doi.org/10.1074/jbc.M112.362178 (2013).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
44.
Фарон М., Флетчер Дж. Р., Расмуссен Дж. А., Апичелла М. А. и Джонс Б. Д. Взаимодействие Francisella tularensis с эпителиальными клетками альвеолярного типа II и респираторным эпителием мышей. PLoS One 10 , e0127458, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0127458 (2015).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
45.
Холл, Дж. Д., Крейвен, Р. Р., Фуллер, Дж.R., Pickles, R.J. и Kawula, T.H. Francisella tularensis реплицируется в эпителиальных клетках альвеолярного типа II in vitro и in vivo после ингаляции. Заражение. Иммун. 75 , 1034–1039, https://doi.org/10.1128/IAI.01254-06 (2007).
CAS Статья PubMed Google Scholar
46.
Mara-Koosham, G., Hutt, J. A., Lyons, C. R. & Wu, T. H. Антитела способствуют эффективной вакцинации против респираторной инфекции штаммами типа A Francisella tularensis . Заражение. Иммун. 79 , 1770–1778, https://doi.org/10.1128/IAI.00605-10 (2011).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
47.
Bevanger, L., Maeland, J. A. & Kvan, A. I. Сравнительный анализ антител к антигенам Francisella tularensis во время острой фазы туляремии и восемь лет спустя. Clin. Диаг. Лаборатория. Иммунол. 1 , 238–240 (1994).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
48.
Кириманджешвара, Г.С., Голден, Дж. М., Бакши, К. С. и Мецгер, Д. У. Профилактическое и терапевтическое использование антител для защиты от респираторной инфекции, вызванной Francisella tularensis . J. Immunol. 179 , 532–539 (2007).
CAS Статья Google Scholar
49.
Хорник, Р. Б. и Эйгельсбах, Х. Т. Аэрогенная иммунизация человека живой вакциной против туляремии. Бактериол. Ред. 30 , 532–538 (1966).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
50.
Харти, Дж. Т., Шрайбер, Р. Д. и Беван, М. J. Т-клетки CD8 могут защищать от внутриклеточных бактерий независимым от интерферона гамма образом. Proc. Natl. Акад. Sci. США 89 , 11612–11616 (1992).
ADS CAS Статья Google Scholar
51.
Флинн, Дж. Л., Гольдштейн, М. М., Трибольд, К. Дж., Коллер, Б. и Блум, Б. Р. Т-клетки, ограниченные классом I главного комплекса гистосовместимости, необходимы для устойчивости к инфекции Mycobacterium tuberculosis. Proc. Natl. Акад. Sci. США 89 , 12013–12017 (1992).
ADS CAS Статья Google Scholar
52.
Leiby, D.A., Fortier, A.H., Crawford, R.M., Schreiber, R.D. & Nacy, C.A. In vivo модуляция иммунного ответа мыши на Francisella tularensis LVS путем введения антицитокиновых антител. Заражение. Иммун. 60 , 84–89 (1992).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
53.
Sjostedt, A., North, R.J. & Conlan, J. W. Потребность в факторе некроза опухоли альфа и гамма-интерфероне для выражения защитного иммунитета против вторичной мышиной туляремии зависит от размера инокулята для контрольного заражения. Microbiology 142 (Pt 6), 1369–1374, https://doi.org/10.1099/13500872-142-6-1369 (1996).
Артикул PubMed Google Scholar
54.
Робертс, Л. М., Дэвис, Дж. С., Семповски, Г. Д. и Фрелингер, Дж. А. IFN-гамма, но не IL-17A, необходим для выживания во время вторичной легочной инфекции. Francisella tularensis Живые пятна от вакцины. Vaccine 32 , 3595–3603, https: // doi.org / 10.1016 / j.vaccine.2014.05.013 (2014).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
55.
Беляков И. М. и Алерс Дж. Д. Какую роль способ иммунизации играет в формировании защитного иммунитета против патогенов слизистой оболочки? J. Immunol. 183 , 6883–6892, https://doi.org/10.4049/jimmunol.06 (2009).
CAS Статья PubMed Google Scholar
56.
Беквит, С.С. Туляремия как причина лихорадки у беличьей обезьяны. J. Am. Вет. Med. Доц. 229 , 269–273, https://doi.org/10.2460/javma.229.2.269 (2006).
Артикул PubMed Google Scholar
57.
Шумейкер Д., Вульф А., Киркпатрик Р. и Купер М. Гуморальный иммунный ответ хлопчатобумажных кроликов, естественно инфицированных Francisella tularensis в южном Иллинойсе.

Туляремия: симптомы, причины, вакцинация

Что такое Туляремия?

Что такое Туляремия?

Профилактика туляремии

виды и показания в клинике МЦИ

Почему необходимо ставить прививки детям?

Возрастные условия, определяющие возможность вакцинации

Критерии, предъявляемые к процессу проведения вакцинации

Вакцина против туляремии — Российская газета

На Ставрополье сохраняется угроза заражения туляремией людей

Вакцинация

Что такое календарь прививок?

Что такое вакцина?

Безопасность используемых вакцин

Можно ли вводить сразу несколько вакцин?

Самостоятельная покупка вакцины в аптеке

Ребенок после прививки

Нужны ли прививки недоношенному младенцу?

Зачем прививать ребенка против гепатита В?

Зачем прививать против туберкулеза?

Зачем прививать против пневмококковой инфекции?

Зачем прививать против коклюша, дифтерии и столбняка?

Зачем прививать против полиомиелита?

Зачем прививать против гемофильной инфекции?

Зачем прививать против кори?

Зачем прививать против гриппа?

Зачем прививать против гепатита А?

Чем страшна менингококковая инфекция и как ее избежать?

Ветряная оспа — легкая детская инфекция или угроза жизни ребенка?

Зачем прививать против клещевого энцефалита?

Чем опасна ротавирусная инфекция и как ее избежать?

Чем грозит вирус папилломы человека и как от него защититься?

Что такое туберкулинодиагностика (проба Манту/ Диаскинтест) и для чего она проводится?

исследователей выиграли контракт на 18 миллионов долларов на разработку вакцины против туляремии для защиты военных | UTSA сегодня | UTSA

Разработка вакцины против туляремии: паралич или прогресс?

Abstract

Введение

Микробиология и этиология

Иммунный ответ на

Гуморальный иммунитет

Клеточный иммунитет

Иммунный ответ при инфицировании и вакцинации

Живые аттенуированные вакцины

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Инактивированные вакцины Ft

Субъединичные вакцины

Бактериальные и вирусные векторные вакцины

Вакцины, нацеленные на FcγR

ДНК-вакцины

Основные факторы, влияющие на эффективность вакцины

Воздействие бактериального штамма

Воздействие бактериальной среды для роста

Воздействие модели на животных

Модель на мышах

Дополнительные модели на животных

Влияние пола

Паралич или прогресс: что ждет в будущем разработку вакцины

Вакцина против туляремии — обзор

Туляремия

Вакцины Francisella tularensis | Возбудители и болезни

414″ data-legacy-id=»ss0″> Francisella tularensis и болезнь

423″ data-legacy-id=»ss2″> Убитые цельноклеточные вакцины

432″ data-legacy-id=»ss4″> Живые аттенуированные вакцины

481″ data-legacy-id=»ss6″> Перспективы улучшенных вакцин

Заметки автора

Сравнение вакцин против туляремии, фаза II — Просмотр полного текста

Туляремия — Биологическое оружие — Советы — Программы обеспечения готовности общественного здравоохранения Джонса Хопкинса

Защитные эффекты мутанта ΔpdpC Francisella tularensis против его вирулентного родительского штамма SCHU P9 у макак Cynomolgus

Related Post

Добавить комментарий Отменить ответ