Синдром шницлера: СИНДРОМ ШНИЦЛЕРА

Синдром Шницлера — drvolkov.ru

Синдром Шницлера характеризирует хроническая крапивница (без зуда) в комбинации с прогрессирующей лихорадкой, болевым синдромом в костях, артралгической реакцией или артритом, и моноклональной гаммапатией, чаще всего встречается иммуноглобулина М подтипа. Примерно у 20-25% больных в конечном счете развиваются отклонения лимфопролиферативной области, включая лимфомы, макроглобулинемия либо симптомы миеломы.

Признаки и симптомы синдрома Шницлера

Синдром Шницлер характеризуется следующими признаками и симптомами:

• Хроническая, рецидивирующая, крапивница, сыпь: происходит у всех пациентов, как правило, как первый признак заболевания; в первую очередь влияет на туловище и конечности и тыльные части ладони, подошвы, голову и области шеи.
• Зуд: зачастую не встречается в начальной стадии заболевания, но пораженные участки могут зудеть примерно у 55% больных после 4-6 лет.
• Повторяющиеся лихорадок: примерно у 90% больных.
• Возвратная артралгия: одновременно с приступами сильной лихорадки; явление выявлено в 80% пациентов.
• Боль в костях: вместе с процессом лихорадочного состояния; выявлена у 70% пациентов.
• Миалгия: одновременно с лихорадочным состоянием.
• Лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия. Усталость, снижение веса, отек.
• Лабораторные исследования
• Повышенные скорость оседания эритроцитов (СОЭ): найдено во многих случаях.
• Повышенный уровень С-реактивного белка: также обнаружен во многих случаях
• Лейкоцитоз: 80% пациентов.
• Тромбоцитоз: 30% пациентов.
• Анемия: 45% больных.
• Аномальные лимфоидной пролиферации: 20% образцов биопсии костного мозга, с неспецифической поликлональной лимфоцитарной картиной.

Радиологический оценка показывает свидетельство гиперостоза у 35% пациентов с синдромом Шницлера. Часто участки гиперостоза совпадают с участками симптоматической боли в костях, таких как подвздошной костью, большеберцовой костью, бедренной костью и позвоночником.

Нестероидные антигистаминные препараты были зарегистрированы, чтобы обеспечить облегчение от картины симптоматики болевого синдрома в костях и артралгии, что связано с заболеванием Шницлера. Системные стероиды также показывают эффективность при влиянии на кожную сыпь, но зачастую в дозах, что часто вызывают сложные, долгосрочные неблагоприятные последствия

Пефлоксацин мезилат рассматривают, как вариант терапевтического лечения. В случае серии из 13 больных, было показано значительное понижение уровня интенсивности и частоты множества проявлений болезни Шницлера во многих группах, и это обеспечило позитивный эффект для многих пациентов, проходящих лечение системными кортикостероидами.

gaz.wiki — gaz.wiki

Navigation

• Main page

Languages

• Deutsch
• Français
• Nederlands
• Русский
• Italiano
• Español
• Polski
• Português
• Norsk
• Suomen kieli
• Magyar
• Čeština
• Türkçe
• Dansk
• Română
• Svenska

Синдром шницлера — Schnitzler syndrome

Синдром Шницлера или синдром Шницлера — редкое заболевание, которое начинается примерно в среднем возрасте: хроническая крапивница (крапивница) и периодическая лихорадка , боли в костях и суставах (иногда с воспалением суставов ), потеря веса , недомогание , усталость , увеличение лимфатических узлов и увеличение селезенки. и печень .

Синдром Шницлера считается аутовоспалительным заболеванием и обычно лечится анакинрой , которая ингибирует интерлейкин 1 . Это лечение контролирует состояние, но не излечивает его. Примерно у 15% людей развиваются осложнения, но это состояние, как правило, не укорачивает жизнь.

Классификация

Синдром Шницлера — аутовоспалительное заболевание с поздним началом .

Признаки и симптомы

Типичное начало заболевания — около 55 лет, симптомы — это повторяющиеся крапивницы , в основном на туловище и конечностях, часто с повторяющейся лихорадкой, болью в суставах, болью в костях, мышечной болью, головной болью, усталостью и потерей веса.

Причина

По состоянию на 2017 год причина заболевания не выяснена.

Диагностика

Анализы крови показывают высокую концентрацию специфических гамма-глобулинов (моноклональная гаммопатия) типа IgM . Он почти всегда имеет легкие цепи κ-типа. Описан вариант, в котором повышен уровень IgG , который, по-видимому, в десять раз меньше распространенного. Иммуноглобулины могут обнаруживаться в моче как белки Бенс-Джонса . Признаки воспаления часто присутствуют: они включают повышенный белые кровяные клетки , подсчет ( лейкоцитоз ) и повышенную СОЭ и С-реактивный белок . Может быть анемия хронического заболевания . Костные аномалии можно увидеть на радиологических изображениях (часто повышенная плотность или остеосклероз ) или биопсии .

Существует два набора диагностических критериев: критерии Липскера, опубликованные в 2001 году, и Страсбургские критерии, которые были разработаны на встрече в этом городе в 2012 году.

Критерии Липскера требуют наличия крапивницы, наличия моноклонального IgM и по крайней мере двух из следующего: лихорадка, боль в суставах или артрит, боль в костях, увеличение лимфатических узлов, увеличение селезенки или печени, повышенная скорость оседания эритроцитов , высокий уровень лейкоцитов. и обнаружение проблем с визуализацией костей.

Согласно Страсбургским критериям, у человека должна быть крапивница и наличие моноклональных IgM или IgG. Диагноз Шницлера диагностируется, если у человека есть IgM и два из перечисленных ниже, или IgG и три из следующих: рецидивирующие лихорадки, аномалии визуализации костей, с болью в костях или без нее, обнаружение инфильтрации нейтрофилов при биопсии кожи , высокий уровень лейкоцитов. клетки или С-реактивный белок .

Другие состояния, которые могут вызывать периодические лихорадки , парапротеины или хроническую крапивницу, которые следует исключать, включают (но не ограничиваются ими) аутоиммунные или аутовоспалительные заболевания, такие как болезнь Стилла у взрослых , ангионевротический отек , гематологические нарушения, такие как лимфома или моноклональная гаммопатия неопределенного происхождения. значимость (MGUS), другие причины крапивницы, криоглобулинемии , мастоцитоза , хронического неонатального мультисистемного воспалительного заболевания или синдрома Макла-Уэллса .

Уход

По состоянию на 2017 год ни один препарат не был одобрен для лечения шницлеров. Препараты, ингибирующие активность интерлейкина 1 , были предпочтительным лечением с момента их появления в 2005 году; с 2012 года согласованное руководство рекомендует лечение анакинрой . Могут быть эффективны иммунодепрессанты, такие как кортикостероиды , ингибиторы циклооксигеназы , интерферон альфа .

В июне 2018 года Национальная служба здравоохранения Англии опубликовала Политику ввода в эксплуатацию клиники: Анакинра для лечения периодических лихорадок и аутовоспалительных заболеваний (для всех возрастов), в которой говорилось, что «Анакинра может использоваться в качестве лечения первой линии у пациентов с задокументированным диагнозом синдрома Шницлера».

Поскольку анакинра настолько эффективна и быстро вызывает полную ремиссию синдрома Шницлера, было высказано предположение, что у пациентов, которые не реагируют на анакинру, диагноз следует пересмотреть. Однако Анакинра не лечит; симптомы повторяются вскоре после прекращения лечения.

Итоги

Обычно лечение анакинрой предотвращает вспышки, но они возобновляются, если лечение прекращается. Примерно у 15-20% людей в качестве осложнения развивается лимфопролиферативное заболевание , чаще всего макроглобулинемия Вальденстрема . Аамилоидоз AA также был зарегистрирован у людей с синдромом Шницлера.

Продолжительность жизни пациентов с синдромом Шницлера не сильно отличается от общей популяции.

Эпидемиология

Это редкое состояние; по состоянию на сентябрь 2014 г. был зарегистрирован 281 случай, а по состоянию на 2017 г. было зарегистрировано около 300 случаев.

История

Заболевание названо в честь французского дерматолога Лилиан Шницлер, которая впервые описала этот синдром в 1972 году. В исследовании Delphi по систематике и определению аутовоспалительных заболеваний, опубликованном в 2018 году, альтернативным названием считается «гаммопатия с поздним началом с рецидивирующей крапивницей и лихорадкой». но это не получило особой поддержки.

Смотрите также

Рекомендации

внешняя ссылка

Редкие эндокринные и метаболические заболевания

Редкие (орфанные) эндокринные и метаболические заболевания — это группа болезней и синдромов, связанных с неправильным функционированием одной или нескольких желез внутренней секреции и нарушениями метаболизма.

Всего насчитывается около 500 таких заболеваний, тем не менее, они затрагивают сотни тысяч человек во всем мире.

Симптомы, причины возникновения и клиническая картина редких эндокринных и метаболических заболеваний и синдромов могут сильно отличаться. Их сложно профилактировать, диагностировать, оценивать динамику течения и лечить. В большинстве случаев лекарственной терапии, способной устранить причину развития редкого эндокринного или метаболического заболевания, вовсе не существует.

Объединяет эту группу патологий два условия: разрушительное воздействие на работу органов эндокринной системы и нарушения метаболизма.

Редкие эндокринные и метаболические заболевания и синдромы, которые диагностируют и лечат врачи клиники Рассвет

• болезнь Аддисона (гипокортицизм, хроническая надпочечниковая недостаточность)
• гиперадренализм
• гиперпаратиреоз
• феохромоцитома
• гестационный несахарный диабет
• порфирия
• амилоидоз наследственный
• болезнь Паркинсона 9 типа
• Болезнь Вильсона — Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля — Вильсона)
• акромегалия
• АКТГ-секретирующая аденома гипофиза
• АКТГ-независимая макронодулярная гиперплазия надпочечников
• аутоиммунный полигландулярный синдром 1, 2, 3 типа
• синдром Карпентера
• синдром Кушинга
• гигантизм
• гранулематозный гипофизит
• дефицит гормона роста
• наследственная параганглиома-феохромоцитома
• гипопаратиреоз
• гипопитуитаризм
• синдром Каллмана
• пролактинома
• псевдогипопаратиреоз
• дисгенез щитовидной железы
• изолированный дефицит ТТГ
• периферическая резистентность к гормонам щитовидной железы
• папиллярная карцинома щитовидной железы
• множественная эндокринная неоплазия (типы 1, 2, 2А, 2В)
• MODY (диабет зрелого типа у молодых)
• болезнь Гиппеля — Линдау (цереброретинальный ангиоматоз, VHL)
• синдром Уотерхауса — Фридериксена
• амилоидоз (AL, ATTR, AA)
• семейные периодические лихорадки (периодическая болезнь, криопиринопатии, синдром Макла — Уэллса, гипериммуноглобулинемия D, TRAPS-синдром)
• олигосекреторные плазмоклеточные дискразии (TEMPI, POEMS, синдром Шницлера)

Преимущества лечения редких эндокринных и метаболических заболеваний в клинике Рассвет

Редкие эндокринные и метаболические заболевания и синдромы часто относят к «медицинским загадкам». Только опытный эндокринолог, несмотря на «расплывчатые» симптомы и нетипичную клиническую картину, может точно определить тип заболевания и предложить эффективную тактику лечения, симптоматическую или поддерживающую терапию.

Лечение орфанных заболеваний требует не только профессионального практического опыта, но и высокой самоподготовки, постоянного изучения редких болезней.

Врачи клиники Рассвет обладают всеми необходимыми знаниями и навыками, помогающими диагностировать и лечить редкие эндокринные и метаболические заболевания, а также отличать их от типичных болезней с необычной картиной течения.

Гипогликемический синдром у пациентов с моноклональными гаммапатиями | Соловьев

Введение

Существует множество причин развития гипогликемии у пациентов, не страдающих сахарным диабетом. Гипогликемия может быть обусловлена наличием инсулиномы, незидиобластоза (трансформация протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки), различных опухолевых заболеваний, секретирующих инсулиноподобный фактор роста-2, синтезом аутоиммунных антител к инсулину или его рецептору, следствием эндокринных заболеваний и полиорганной недостаточности. Гипогликемия нередко индуцирована приемом лекарственных средств, пищевых токсинов. Реже причиной гипогликемии являются врожденные нарушения метаболизма и некоторые генетические аномалии. В данной статье речь пойдет об инсулиновом аутоиммунном синдроме, который наблюдается у пациентов с моноклональными гаммапатиями.

Моноклональные гаммапатии (МГ)

МГ – это гетерогенная группа заболеваний и состояний, при которых наблюдается секреция плазматическими клетками моноклонального белка – парапротеина (M-компонента). В эту группу входят злокачественные заболевания: множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, солитарная плазмоцитома, ряд синдромов: POEMS-синдром, AESOP-синдром, TEMPI-синдром, синдром Шницлера, а также бессимптомно протекающая моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ). Секреция моноклонального иммуноглобулина может определяться у пациентов с лимфомами, миелодиспластическим синдромом, болезнью Гоше. Описаны случаи болезни Виллебранда у пациентов с МГНЗ, а также наблюдения приобретенной гемофилии у больных ММ и МГНЗ [1–3]. Манифестация гаммапатий представлена широким спектром симптомов и синдромов, требующих совместной работы врачей различных специальностей для уточнения диагноза и подбора терапии. Так, МГ могут дебютировать с неврологической симптоматики, изменений кожных покровов, геморрагического синдрома. Системные проявления моноклональных гаммапатий обусловлены химико-физическими свойствами секретируемого моноклонального иммуноглобулина и/или активностью антител, направленных против собственных белков – аутоантигенов.

Вопрос, почему моноклональный иммуноглобулин иногда имитирует аутоиммунное антитело и обладает сродством к эпитопу того или иного нормального белка в организме человека, остается невыясненным до настоящего времени. В патогенезе развития полинейропатии при МГ большая роль отводится наличию моноклональных аутоантител к компонентам миелиновой оболочки (миелин-ассоциированному гликопротеину – MAG, гликолипидам – сульфатидам и ганглиозидам) [4]. Также в литературе представлено описание клинических наблюдений пациентов с моноклональной IgG-гаммапатией и высокими значениями трансферрина при отсутствии гиперферритинемии и признаков перегрузки железом. Авторы полагают, что данные изменения вызваны активностью моноклональных анти-трансферриновых антител [5]. Приобретенная болезнь Виллебранда при множественой миеломе (ММ) характеризуется наличием моноклональных АТ к фактору VIII, а при наличии моноклональных антител к тироксину развивается гипотиреоз [6].

Одним из таких редких ситуаций является спонтанная гипогликемия, обусловленная выработкой моноклональных ауто-АТ к инсулину у пациентов с МГ.

Инсулиновый аутоиммунный синдром (ИАС)

ИАС или болезнь Хирата – это аутоиммунная гипогликемия, возникающая вследствие выработки антител к инсулину. Впервые синдром описан в Японии в 1970 г. доктором Хирата и коллегами [7]. В Восточной Азии (особенно среди японцев) синдром встречается примерно в 10 раз чаще, чем у лиц европеоидной расы. В 1990 г. авторы из Японии суммировали данные, полученные более чем из 2000 клиник за период 1979–1981 гг. и 1985–1987 гг. [8]. Результаты исследований показали, что ИАС является третьей по значимости причиной спонтанной гипогликемии в Японии. Обнаружена закономерность между развитием ИАС и наличием определенного аллеля гена HLA—DRB1. Так, у представителей Японии прослежена ассоциация ИАС с аллелем HLA-DRB1*04:06, а у лиц европеоидной расы описано несколько случаев связи с аллелем HLA-DRB1*04:03 [9]. Антитела к инсулину у лиц японской популяции, как правило, поликлональны. Так, по данным работы из Японии, из 51 случая ИАС только у одного пациента антитела к инсулину были представлены моноклональным белком [10].

Синдром может развиться у пациентов, получавших препараты, содержащие сульфгидрильные группы. Это широкий спектр лекарств, куда входят тиреостатические средства – метимазол, пропилтиоурацил, ингибитор АПФ – каптоприл, противотуберкулезный препарат – изониазид, антиоксидант – α-липоевая (тиоктовая) кислота, антиаритмик – прокаинамид, иммунодепрессант – пеницилламин. Механизм развития синдрома обусловлен тем, что сульфгидрильные группы лекарственных средств расщепляют дисульфидные связи инсулина, в результате чего иммунная система синтезирует антитела к его молекуле. Как правило, синтезируемое антитело имеет поликлональную природу. Но в случае МГ секретируемый моноклональный иммуноглобулин имитирует ауто-антитело, которое связывается с молекулой человеческого инсулина. Инактивация инсулина антителом приводит к ранней постпрандиальной гипергликемии. Это сопровождается реактивным повышением секреции инсулина и последующим падением концентрации глюкозы. Через несколько часов происходит диссоциация инсулина из комплекса антиген-антитело (АГ-АТ), в результате чего в несколько раз повышается концентрация свободного инсулина и, как следствие, возникает клиника гипогликемии. Для ИАС, как правило, характерны признаки тяжелой гипогликемии – нейрогликопенические симптомы: судороги, зрительные, речевые, поведенческие нарушения, потеря сознания, кома.

Таким образом, при ИАС наблюдается постпрандиальная гипогликемия, однако в связи с непредсказуемым временем диссоциации комплекса АГ-АТ гипогликемия может развиваться значительно позже после приема пищи. Приступы гипогликемии быстро купируются приемом высокоуглеводной пищи или введением глюкозы, а профилактика, соответственно, включает в себя частое дробное питание.

Лабораторное обследование во время приступа гипогликемии при ИАС выявляет очень высокую концентрацию инсулина с непропорциональным повышением С-пептида или нормальным его значением и наличие антител к инсулину.

Если ИАС вызван приемом лекарственных препаратов, отмена последних может уменьшить частоту приступов гипогликемии. Для синдрома характерны спонтанные ремиссии, даже на фоне продолжения терапии препаратом, вызвавшим синтез ауто-антител.

Феномен приобретенного ИАС у пациентов с МГНЗ и ММ – литературные данные

Первое упоминание о спонтанной гипогликемии у пациентки с ММ относится к 1972 г. У больной 61 года заболевание дебютировало эпизодами нарушения сознания без какой-либо сопутствующей неврологической патологии. В клинике зафиксировано 2 эпизода потери сознания с левосторонним параличом, концентрация глюкозы в это время составляла 1,0 и 1,9 ммоль/л, симптомы купированы введением глюкозы. Последующее обследование выявило наличие у больной ММ IgA-типа. Однако эпизоды гипогликемии расценены как следствие метаболических нарушений при ММ [11].

Через 14 лет в 1986 г. в Нидерландах зафиксирован первый случай гипогликемии, ассоциированный с антителами к инсулину при МГ у 63-летнего мужчины [12]. В течение пяти лет отмечались приступы головокружения, повышенного потоотделения, головной боли и ухудшения зрения. Также у пациента фиксировались эпизоды потери сознания, однако он научился их избегать, принимая богатую углеводами пищу при первых признаках ухудшения состояния. Тщательное обследование больного выявило наличие в сыворотке моноклонального белка – IgGk, в костном мозге содержалось до 10% плазматических клеток, но признаков симптомокомплекса CRAB (гиперкальциемия, поражение почек, анемия, остеодеструкция) не отмечалось. Таким образом, диагностирована МГНЗ. Методом радиоиммуноэлектрофореза установлено, что антитела к инсулину представлены моноклональным IgGk. Во время глюкозотолерантного теста выявлены высокие концентрации инсулина, конъюгированного с моноклональным АТ. Моноклональный иммуноглобулин обладал очень высокой способностью связывать инсулин. С целью ингибирования высвобождения инсулина β-клетками проводилась терапия диазоксидом, с последующей химиотерапией для уменьшения клона плазматических клеток, продуцирующих моноклональный белок, однако проводимая терапия не увенчалась успехом.

В 1989 г. описан 2 случай моноклональной гаммапатии, являющейся причиной аутоиммунного инсулинового синдрома у 64-летнего мужчины [13]. Клинически отмечались эпизоды повышенного потоотделения, сонливости, учащенного сердцебиения, реже развивался судорожный синдром. Во время очередного приступа зафиксирована гипогликемия менее 2 ммоль/л, после внутривенного введения глюкозы состояние больного быстро нормализовалось. При электрофорезе белков сыворотки выявлен моноклональный белок – IgGλ, дальнейшее обследование позволило исключить ММ. Антитела к инсулину состояли из моноклонального IgGλ.

Моноклональные ауто-антитела к инсулину обладают низкой аффинностью (то есть низкой прочностью связывания с АГ), но высокой способностью к связыванию. Низкая аффинность способствует диссоциации комплекса АГ-АТ, в результате чего «освобождается» свободный инсулин, индуцирующий позднюю гипогликемию.

В 1990 г. опубликовано клиническое наблюдение эпизодов гипогликемии у 53-летнего мужчины, страдающего ММ с новообразованием крестца [14]. Клинически приступы проявлялись повышенным потоотделением, тремором, чувством голода и наблюдались несколько раз в неделю. По данным иммунохимического исследования крови выявлена секреция моноклонального белка – IgGκ. Биопсия опухоли крестца выявила плазмоклеточную природу новообразования. Противоопухолевое лечение включало проведение локальной лучевой терапии на область мягкотканого компонента крестца с последующей терапией мелфаланом и преднизолоном. Авторы указали, что при достижении ремиссии ММ, когда парапротеин Gκ не определялся в сыворотке крови, прекратились и эпизоды гипогликемии.

В 1992 г. описан случай тяжелых приступов гипогликемии (с развитием судорог, нарушения сознания) у 73-летнего мужчины, купируемых введением глюкозы [15]. Диагностирована постпрандиальная гипогликемия с очень высокой концентрацией инсулина по данным радиоиммунного анализа. Дальнейшее обследование выявило инфильтрацию костного мозга плазматическими клетками, секрецию моноклонального парапротеина Gλ-типа в сыворотке, наличие признаков симптомокомплекса CRAB; таким образом, установлен диагноз ММ. В сыворотке больного выявлены АТ к инсулину, представленные моноклональным парапротеином Gλ. Авторы подчеркнули, что АТ обладали низкой аффинностью к инсулину, но высокой способностью к его связыванию.

В тот же год немецкие авторы представили наблюдение за 78-летним мужчиной, у которого отмечались эпизоды поздней постпрандиальной гипогликемии и высокие титры иммунореактивного инсулина [16]. У больного обнаружили наличие АТ к инсулину и установили диагноз ИАС. Позже заподозрена ММ, обследование выявило моноклональную секрецию IgGk, наличие инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, CRAB-синдром, что позволило подтвердить диагноз. С учетом вновь выявленных данных, врачи исследовали секретируемые АТ к инсулину и доказали их моноклональную природу.

В 1993 г. авторами из Швеции опубликован случай ИАС, ассоциированного с МГ у женщины 48 лет [17]. Симптомы появились за 6 мес до обращения за медицинской помощью, включали в себя потливость, тремор, потерю сознания и возникали через 2–3 ч после еды. Пациентка старалась избегать синкопальных состояний, вовремя принимая высокоуглеводную пищу при подозрении на ухудшение состояния. В связи с экстренной госпитализацией в клинику после очередного приступа, сопровождавшегося потерей сознания, больная была тщательно обследована. Глюкозотолерантный тест выявил нормальные цифры глюкозы натощак, гипергликемию после приема глюкозы и длительную позднюю гипогликемию. Концентрация как инсулина, так и проинсулина натощак были значимо повышенной. По данным инструментальных методов исследования (УЗИ и КТ брюшной полости), заподозрена опухоль поджелудочной железы. Выполнена резекция поджелудочной железы, но инсулинома не обнаружена. У пациентки продолжались гипогликемические приступы, несмотря на удаление 90% поджелудочной железы. Дальнейшее обследование позволило выявить секрецию моноклонального IgG, однако данные за симптоматическую миелому получены не были, диагностирована МГНЗ. При проведении комбинированного электрофореза в агарозном геле в сочетании с авторадиографией показано, что моноклональный IgG связывает инсулин – доказана моноклональная природа антитела.

Сообщение из Новой Зеландии появилось в 2004 г. о диагностике гипогликемии у 83-летней женщины [18]. У нее отмечены эпизоды неадекватного вождения автомобиля, головокружения, дисфории, купирующиеся приемом еды. После автомобильной аварии, случившейся по ее вине, госпитализирована в клинику. Обследование во время очередного приступа выявило тяжелую гипогликемию, очень высокую концентрацию общего и свободного инсулина и высокие титры ауто-АТ к инсулину. По данным иммунохимии, в сыворотке обнаружена секреция моноклонального белка – IgGk, в миелограмме – 3% плазматических клеток. Продолжался онкопоиск, однако не отмечено поражения костей, вовлечения почек, анемии или гиперкальциемии – характерных признаков миеломы; установлен диагноз МГНЗ. Меченный радиоактивным йодом инсулин (¹²⁵I-инсулин) связался с секретируемым моноклональным белком Gk (АТ), при этом моноклональные АТ обладали низкой аффинностью и высокой способностью к связыванию инсулина.

В табл. 1 представлены данные по концентрации инсулина, глюкозы, АТ к инсулину, С-пептида у больных во время приступа гипогликемии. Как видно из таблицы, во время эпизода гипогликемии многократно повышена концентрация иммунореактивного инсулина при нормальных (околонормальных) значениях С-пептида; критериями диагноза ИАС служит обнаружение антител к инсулину, высокой концентрации инсулина во время эпизода гипогликемии.

Таблица 1. Показатели инсулина, глюкозы, С-пептида, анти-инсулиновых АТ у пациентов во время приступа гипогликемии

Пациент	Концентрация
	инсулин	глюкоза	АТ к инсулину	С-пептид
№1	300 мкЕД/мл (N<15)	1,5 ммоль/л (N>3,3)	103,6 ЕД/мл (N<10,0)	6,7 нг/мл (N 1,1–5)
№2	114,6 мкЕД/мл (N<15)	2,3 ммоль/л (N>3,3)	75,4%	2,7 нг/мл (N 1,1–5)
№3	1010 мкЕД/мл (N<15)	2,1 ммоль/л (N>3,3)	1829 мкЕД/мл (N 0–5)	924 пкмоль/л (N 297–1419)
№4	15300 пкмоль/л (N<60)	1,4 ммоль/л (N>3,3)	–	174 пкмоль/л (N 297–1419)

В 2007 г. опубликован очередной клинический случай необычного дебюта ММ у мужчины 72 лет [19]. Пациент поступил в клинику с генерализованными судорогами, нарушением сознания. Во время приступов зафиксирована гипогликемия (глюкоза крови: 1,4–2,4 ммоль/л), в несколько сот раз превышено содержание инсулина при относительно низкой концентрации С-пептида. Выполнено КТ исследование брюшной полости, исключена опухоль поджелудочной железы, однако выявлен деструктивный процесс в костях. При дальнейшем обследовании в сыворотке обнаружена моноклональная секреция Ak, доказана инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, диагностирована ММ. В крови выявлены АТ к инсулину, представленные моноклональным белком Аk. Моноклональные АТ обладали низкой аффинностью к инсулину, но высокой способностью к связыванию. Было начато противоопухолевое лечение ММ препаратами винкристин + циклофосфан + адриамицин + дексаметазон. После 6 курсов терапии достигнута полная ремиссия миеломы, моноклональный белок не идентифицировался, а эпизоды гипогликемии не повторялись. Спустя 4 мес противоопухолевый ответ был утерян и вновь начались нейрогликопенические симптомы. Дальнейшее лечение мелфаланом, преднизолоном, талидомидом не привело к успеху, и пациент скончался вследствие прогрессии миеломы.

В 2011 г. появилось сообщение из Польши о пациенте, страдающим ИАС, симптомы которого развились задолго до диагностики мегалобластной анемии, болезни Грейвса и ММ. Авторы акцентируют внимание на том, что пациентов с рецидивирующей гипогликемией неясной этиологии следует тщательно дообследовать для исключения МГ или аутоиммунного заболевания [20].

В 2012 г. исследователи из США представили клиническое наблюдение за мужчиной 63 лет, у которого наблюдались приступы нечеткого зрения, потливости, нарушения сознания через 4–8 ч после еды, купирующиеся приемом пищи богатой углеводами [21]. Пациент обследован во время приступа, констатирована гипогликемия, отмечалось значительное повышение содержания инсулина, выявлены АТ к инсулину; патология поджелудочной железы исключена. Пациенту установили диагноз ИАС. В то же время в лабораторных данных выявлено повышение активности печеночных трансаминаз, дальнейшее обследование включало вирусологическое исследование крови, биопсию печени, в результате чего диагностирован гепатит С. При электрофорезе белков сыворотки выявлена моноклональная секреция Gk и, кроме того, секреция λ-свободных легкий цепей (СЛЦ). Врачи расценили наличие моноклональной секреции в сыворотке больного как проявление иммунной реактивности при активном гепатите С. Через несколько месяцев появился болевой синдром в ребрах, обследование выявило остреодеструкции в костях скелета, заподозрен парапротеинемический гемобластоз. Гистологическое исследование биоптата ребра подтвердило плазмоклеточную инфильтрацию опухоли, в миелограмме более 10% плазматических клеток, установлен диагноз ММ. Дальнейшее обследование подтвердило моноклональную природу АТ к инсулину (показано, что инсулин связывает как тяжелая цепь IgG, так и СЛЦ λ). В данном клиническом примере приступы гипогликемии начались за год до диагностики ММ.

Следующий случай ИАС, который развился за 2 года до диагностики ММ, был представлен в 2016 г. авторами из Бразилии [22]. Приступы гипогликемии у 59-летней пациентки характеризовались потливостью, судорогами, эпизодами спутанного сознания. Больная не страдала сахарным диабетом и лекарственных средств, содержащих сульфгидрильные группы, не получала. Поводом для подробного обследования послужила манифестация миеломы с прогрессирующего болевого синдрома в костях, патологического перелома бедренной кости. По данным обследования выявлена секреция парапротеина Gλ, анемия (гемоглобин 50 г/л), повреждение почек (креатинин крови 370 мкмоль/л), плазмоклеточная инфильтрация костного мозга, установлен диагноз ММ. Пока пациентка находилась в клинике, участились приступы гипогликемии. При обследовании во время эпизода судорог выявлена гипогликемия, повышенная концентрация инсулина (300 мкЕД/мл при норме 2–17 мкЕД/мл), нормальная концентрация С-пептида (6,7 нг/мл), анти-инсулиновый IgG (103,6 ЕД/мл, при норме <10,0 ЕД/мл). Таким образом, диагностирован ИАС, обусловленный секрецией патологического моноклонального белка Gλ. Противоопухолевое лечение включало курсы химиотерапии по схеме VCD с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. После 3 курсов химиотерапии по данным электрофореза белков сыворотки секреция парапротеина Gλ не определялась, что способствовало нормализации концентрации инсулина и анти-инсулиновых АТ. Однако через 6 мес после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у пациентки развился рецидив миеломы, что привело к возобновлению гипогликемического синдрома.

В 2016 г. авторы из Японии опубликовали работу, в которой прослежена динамика за состоянием пациента, диагноз ИАС которому установлен в 1981 г. (наблюдение длилось 32 года) [23]. На момент диагностики пациенту было 48 лет. В 2005 г. отмечено повышение титра моноклональных антител, диагностирована МГ. В 2012 г. констатирована трансформация МГ в ММ. Антитела к инсулину в 2005 г. составляли 75,4% (парапротеин IgG 11,4 г/л), в 2013 г. – 78,8% (IgG 37,6 г/л). Учитывая ассоциацию ИАС у лиц японской популяции с определенным аллелем гена HLA, данному больному выполнялось генотипирование, однако аллель HLA-DRB1*04:06 не выявлен.

В табл. 2 представлена характеристика пациентов с наличием ИАС и МГ.

Таблица 2. Характеристика пациентов с инсулиновым аутоиммунным синдромом, ассоциированным с моноклональными гаммапатиями

Пол	Возраст (годы)	Симптомы гипогликемии	Диагноз	Тип секреции	Лечение	Год, страна, источник
Ж.	61	Потеря сознания	ММ	IgA(тип СЛЦ неизвестен)	Нет данных	1972, Ирландия [11]
М.	48	Нарушение сознания	МГНЗ→ММ	IgGk	Нет данных	1981, Япония [23]
М.	63	Головокружение, головные боли, потоотделение, потеря сознания	МГНЗ	IgGκ	Диазоксид, цитостатики	1986, Нидерланды [12]
М.	64	Судороги, головокружение, потоотделение, сердцебиение	МГНЗ	IgGλ	Плазмаферез	1989, Япония [13]
М.	53	Тремор, потоотделение, голод	ММ	IgGκ	Лучевая терапия опухоли крестца, курсы MP	1990, Англия [14]
М.	73	Генерализованные судороги, тошнота, бледность, потоотделение	ММ	IgGλ	Стероиды, ХТ	1992, США [15]
М.	78	Потоотделение, головокружение, тремор, голод	ММ	IgGk	Нет данных	1992, Германия [16]
Ж.	48	Профузный пот, тремор, потеря сознания	МГНЗ	IgG (тип СЛЦ неизвестен)	Резекция поджелудочной железы	1993, Швеция [17]
Ж.	83	Головокружение, дисфория	МГНЗ	IgGκ	Нет данных	2004, Новая Зеландия [18]
М.	72	Нарушение сознания, судороги	ММ	IgAκ	Винкристин, циклофосфан, доксорубицин, стероиды	2007, Англия [19]
М.	76	Потеря сознания, судороги	ММ	IgGκ	ХТ	2011, Польша [20]
М.	63	Нечеткое зрение, потоотделение, спутанное сознание	ММ	IgGκ + СЛЦλ	1 линия – Rd 2 линия – PAD	2012, США [21]
Ж.	59	Судороги, спутанное сознание, потоотделение	ММ	IgGλ	VCD Ауто-ТГСК	2016, Бразилия [22]

Примечание. СЛЦ – свободные легкие цепи; ХТ – химиотерапия; ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; курсы: МР – мелфалан, преднизолон; Rd – леналидомид; дексаметазон; PAD – бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон; VCD – бортезомиб, циклофосфан, дексаметазон.

Заключение

Итак, при МГ иногда парапротеин выступает в качестве ауто-АТ, связывающего инсулин, моделируя тем самым ИАС. Основными признаками этого синдрома являются повторяющиеся эпизоды гипогликемии (наиболее часто протекающие в тяжелой форме), быстрый ответ на прием высокоуглеводной пищи или введение глюкозы, высокая концентрация иммунореактивного инсулина плазмы и АТ к инсулину при отсутствии предшествующего лечения экзогенным инсулином. При достижении ремиссии миеломы, когда секреция моноклонального белка минимальна или же не определяется, нормализуются и показатели инсулина, глюкозы, антител. Напротив, при прогрессии опухолевого заболевания крови вновь рецидивируют и приступы гипогликемии.

Как правило, при ИАС с наличием поликлональных АТ клинические проявления купируются спонтанно через несколько месяцев после начала заболевания. Длительная персистенция эпизодов гипогликемии неясного генеза диктует необходимость исключения моноклональной природы АТ к инсулину.

Многообразие неспецифических клинических проявлений моноклональных гаммапатий требуют комплексного подхода к диагностике и взаимодействия врачей различных специальностей. Выявление ИАС, индуцированного моноклональным белком, может способствовать установлению диагноза парапротеинемического гемобластоза и своевременному началу противоопухолевой терапии. Гипогликемический синдром в дебюте заболевания может рассматриваться в качестве нового критерия симптоматической ММ, диктующего необходимость начала специфической терапии.

1. Mahapatra M, Mishra P, Makharia G, et al. Acquired von Willebrand’s disease associated with gastrointestinal angiodysplasia and monoclonal gammopathy. J Assoc Physicians India. 2006;54:963.

2. Loftus LS, Arnold WN. Acquired hemophilia in a patient with myeloma. West J Med. 1994;160(2):173-176.

3. Taher A, Abiad R, Uthman I. Coexistence of lupus anticoagulant and acquired haemophilia in a patient with monoclonal gammopathy of unknown significance. Lupus. 2003;12(11):854-856. doi: https://doi.org/10.1191/0961203303lu463cr

4. Lozeron P, Adams D. Monoclonal gammopathy and neuropathy. Curr Opin Neurol. 2007;20(5):536-541. doi: https://doi.org/10.1097/WCO.0b013e3282ef79e3.

5. Alyanakian MA, Taes Y, Bensaïd M, et al. Monoclonal immunoglobulin with antitransferrin activity: a rare cause of hypersideremia with increased transferrin saturation. Blood. 2007;109(1):359-361. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2006-05-023762.

6. Decaux O, Laurat E, Perlat A, et al Systemic manifestations of monoclonal gammopathy. Eur J Intern Med. 2009;20(5):457-461. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2009.01.001

7. Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, et al. Insulin autoimmunity in a case with spontaneous hypoglycemia. (In Japanese). Journal of the Japan Diabetic Society. 1970;13:312-319.

8. Takayama-Hasumi S, Eguchi Y, Sato A, et al Insulin autoimmune syndrome is the third leading cause of spontaneous hypoglycemic attacks in Japan. Diabetes Res Clin Pract. 1990;10(3):211-214. doi: https://doi.org/10.1016/0168-8227(90)90063-y

9. Nobile-Orazio E. Neuropathy and monoclonal gammopathy. Handb Clin Neurol. 2013;115:443-459. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-444-52902-2.00025-4

10. Uchigata Y, Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata disease). Ann Med Interne (Paris). 1999;150(3):245-253.

11. Heffernan AG. Unusual presentation of multiple myeloma. Postgrad Med J. 1972;48(559):238-240. doi: https://doi.org/10.1136/pgmj.48.558.238

12. Sluiter WJ, Marrink J, Houwen B. Monoclonal gammopathy with an insulin binding IgG(K) M‐component, associated with severe hypoglycaemia. Br J Haematol. 1986;62(4):679-687. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1986.tb04091.x

13. Wasada T, Eguchi Y, Takayama S, et al. Insulin autoimmune syndrome associated with benign monoclonal gammopathy. Evidence for monoclonal insulin autoantibodies. Diabetes Care. 1989;12(2): 147-150. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.12.2.147

14. Russell‐Jones DL, Thomas SM, Simpson RD, et al. The first reported case of hypoglycaemia as the presenting feature of invasive plasmacytoma with a paraprotein band and grossly elevated insulin levels. Br J Haematol. 1990;76(1):151-153. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1990.tb07854.x

15. Redmon B, Pyzdrowski KL, Elson MK, et al. Hypoglycemia due to an insulin-binding monoclonal antibody in multiple myeloma. N Engl J Med. 1992;326(15):994-998. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199204093261505

16. Merlo C, Wimpfheimer C, Muser J, Keller U. Hypoglycemia and multiple myeloma. (In German). Schweiz Med Wochenschr. 1992; 122(43):1622-1626.

17. Arnqvist HJ, Halban PA, Mathiesen UL, et al. Hypoglycaemia caused by atypical insulin antibodies in a patient with benign monoclonal gammopathy. J Intern Med. 1993;234(4):421-427. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.1993.tb00766.x

18. Khant M, Florkowski C, Livesey J, Elston M. Insulin autoimmune syndrome due to IgG kappa paraprotein. Pathology. 2004;36(1):86-87. doi: https://doi.org/10.1080/00313020310001643624

19. Halsall DJ, Mangi M, Soos M, et al. Hypoglycemia due to an insulin binding antibody in a patient with an IgA-kappa myeloma. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2013-2016. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0075

20. Kasznicki J, Kosmalski M, Makarewicz J, et al. A case of recurrent, spontaneous postprandial and fasting hypoglycemia and insulin autoantibodies in a patient with coexisting Graves’ disease, megaloblastic anemia, and multiple myeloma. Diabetol Dosw i Klin. 2011;11(2):103-105.

21. Waldron-Lynch F, Inzucchi SE, Menard L, et al. Relapsing and remitting severe hypoglycemia due to a monoclonal anti-insulin antibody heralding a case of multiple myeloma. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4317-4323. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2388

22. Souto Filho JT, Costa MF, de Abreu GA, et al. Hypoglycemia due to monoclonal anti-insulin antibody in a patient with multiple myeloma. Ann Hematol. 2016;95(8):1363-1365. doi: https://doi.org/10.1007/s00277-016-2702-2

23. Ito H, Miyake T, Nakashima K, et al. Insulin autoimmune syndrome accompanied by multiple myeloma. Intern Med. 2016;55(16): 2219-2224. doi: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.55.6267

Синдром Шницлера: фото, симптомы, лечение

Синдром Шницлера — редкое заболевание, характеризующееся хронической красноватой сыпью, напоминающей крапивницу, и повышенным уровнем специфического белка в крови.

Характерные симптомы, вызванные синдромом Шницлера:

• Регулярные приступы лихорадки
• Воспаление суставов
• Боль в суставах (артралгия), боль в костях и другие симптомы

Пациенты с синдромом Шницлера могут обратиться к дерматологам, гематологам, ревматологам и врачам общей практики из-за разнообразия возможных симптомов.

Крапивница

Крапивница характеризуется красными волдырями. В отличие от обычный крапивницы при синдроме Шницлера — волдыри сильно зудят. Заживление может длиться дольше, зачастую продолжаясь от 12 часов до 3 дней. Биопсия кожи может показать признаки васкулита.

Артрит или артралгия при синдроме Шницлера

Болезненные суставы (артралгия) или артрит встречаются у 80% пациентов с синдромом Шницлера. Некоторые пациенты испытывают боль в костях.

Симптомы

Сыпь

Красноватая сыпь, напоминающая крапивницу, является отличительной чертой, связанной с синдромом Шницлера. Характерная сыпь обычно выглядит как приподнятые красноватые бугорки (папулы) и более плоских, более широких поражений (бляшек).

В большинстве случаев сыпь является первым симптомом, появляющимся у людей с синдромом Шницлера. Сыпь обычно длится день-два, а затем исчезает без рубцов. Тем не менее, каждый день появляются новые папулы.

Лихорадка

Лихорадка, которая приходят и уходят в течение определенного периода времени, являются вторым наиболее распространенным симптомом у людей с синдромом Шницлера. Лихорадка обычно не связана с кожной сыпью, легко переносится и редко сопровождается ознобом.

Боль в костях

Третьим характерным симптомом является боль в костях, чаще всего поражающую голени и бедра, и боль в суставах, чаще всего поражающую крупные суставы, такие как бедра, колени, запястья и лодыжки.

В некоторых случаях может развиться воспаление суставов (артрит) с сопутствующим отеком, покраснением и ощущением жара или тепла в суставе.

Прочие симптомы

В некоторых случаях также может наблюдаться аномальное увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия), печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). Дополнительные неспецифические симптомы, о которых сообщалось у лиц с синдромом Шницлера, включают потерю веса, усталость и общее ощущение плохого самочувствия (недомогание).

Лечение

Лечение в легких случаях проводится нестероидными противовоспалительными препаратами. Но этого часто бывает недостаточно. В более тяжелых случаях стандартным лечением является терапия, направленная на ингибирование цитокина IL-1.

Высокодозные схемы кортикостероидов в некоторых случаях временно улучшают симптомы, но стоит прекратить прием при наблюдении побочных эффектов. В небольшом проценте случаев Колхикум-Дисперт (препарат, используемый для подавления воспаления при острой подагре) был эффективен при лечении некоторых пациентов с синдромом Шницлера.

Причины заболевания

Точная причина синдрома Шницлера неизвестна. Исследователи полагают, что определенные части иммунной системы функционируют не должным образом, что в конечном итоге вызывает синдром Шницлера. У пациентов с синдромом Шницлера также обнаруживается моноклональная гаммапатия неясного генеза, при которой происходит выработка иммуноглобулинов, что в конечном итоге приводят к повышенному уровню специфического иммуноглобулина М (IgM) в организме.

Иммуноглобулины — это белки, вырабатываемые определенными белыми клетками крови. Существует пять классов иммуноглобулинов, известных как IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Иммуноглобулины играют важную роль в защите организма от чужеродных веществ или микроорганизмов, разрушая их или покрывая их, чтобы они легче разрушались белыми кровяными клетками.

 

Що ми знаємо про синдром Шніцлера?

Синдром Шніцлера — це аутозапальне захворювання, що характеризується хронічною кропив’янкою без свербежу, у поєднанні з періодичною лихоманкою, болем у кістках, артралгією чи артритом та моноклональною гаммапатією, найчастіше підтипом імуноглобуліну М (IgM).

 Приблизно у 10-15% пацієнтів з часом розвивається лімфопроліферативний розлад, такий як лімфоплазматична лімфома, макроглобулінемія Вальденстрема або мієлома IgM.

Ознаки та симптоми

• Хронічна, періодична, поява уртикарного висипу: зустрічається у всіх пацієнтів, зазвичай як перша ознака захворювання; в першу чергу вражає тулуб і кінцівки, не з’являється на долонях, підошвах, області голови та шиї.
• Свербіж: зазвичай відсутній на початку захворювання, однак він може з’явитися приблизно у 45% пацієнтів через 3-4 роки.
• Повторні лихоманки: приблизно у 90% пацієнтів
• Рецидивуючі артралгії: виникають одночасно з лихоманкою; приблизно у 80% пацієнтів
• Біль у кістках: виникає одночасно з лихоманкою; приблизно у 70% пацієнтів
• Міалгії: виникають одночасно з лихоманкою
• Лімфаденопатія
• Гепатомегалія
• Спленомегалія
• Втома
• Втрата ваги
• Набряк Квінке: дуже рідко

Уртикарний висип характеризується наступним чином:

• Блідо-рожеві, злегка підняті над поверхнею шкіри папули та бляшки
• Окремі елементи мають діаметр 0,5-3 см
• Нові елементи з’являються щодня
• Елементи висипу зникають без наслідків через 12-24 години.

Висип при синдромі Шніцлера. Взято з DermNet, New Zealand (http://www.dermnetnz.org/assets/Uploads/systemic/schnitzler.jpg)

Діагностика

Лабораторні дослідження

• Імуноглобулін М (IgM) або рідко IgG моноклональна гаммопатія: виявляється за допомогою імуноелектрофорезу сироваткових білків, титри низькі (зазвичай <10 г/л; зустрічається у всіх пацієнтів; однак у 51% випадків електрофорез сироваткового протеїну може не виявити його)
• Підвищена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ): виявляється в більшості випадків
• Підвищений рівень С-реактивного білка: також виявляється у більшості випадків
• Лейкоцитоз: 70% пацієнтів
• Тромбоцитоз: 20% пацієнтів
• Анемія: 50% пацієнтів
• Аномальна лімфоїдна проліферація: 20% зразків біопсії кісткового мозку з неспецифічними поліклональними лімфоцитарними та плазмоцитарними інфільтратами

Рентгенологічна оцінка свідчить про наявність гіперостозу у 35% пацієнтів із синдромом Шніцлера. Часто ділянки гіперостозу збігаються з ділянками симптоматичного болю в кістках, такими як клубова кістка, великогомілкова кістка, стегнова кістка та хребетний стовп.

Лікування

Повідомляється, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), кортикостероїди та імунодепресанти забезпечують деяке полегшення симптомів болю в кістках та артралгій, пов’язаних із синдромом Шніцлера.

Системні стероїди можуть бути дещо ефективними для контролю висипу на шкірі, але, як правило, у дозах, які можуть спричинити значні, довгострокові побічні ефекти.

Пефлоксацину мезилат може бути використаний лікування. У дослідженні з 11 пацієнтів було показано, що він значно зменшує інтенсивність та частоту багатьох проявів синдрому Шніцлера у більшої частини групи, і це дозволяє використовувати менші дози стероїдів і мінімізувати довгострокові побічні ефекти для деяких пацієнтів, які отримують системні кортикостероїди.

Інгібітори інтерлейкіну (ІЛ)-1 (анакінра, рилонасепт та канакінумаб) є також ефективними.

Патофізіологія

Синдром Шніцлера — це аутозапальне захворювання, при якому точна патофізіологія залишається незрозумілою. Описано дисфункцію кількох компонентів вродженої імунної системи, включаючи неконтрольовану активацію інтерлейкіну 1-альфа (IL-1альфа). Виявлено підвищений рівень кількох представників родини цитокінів IL-1, включаючи IL-18.  Інші гіпотези припускають, що відкладення парапротеїну IgM, що призводить до утворення імунних комплексів та активації каскаду комплементу, відповідає за шкірні прояви синдрому Шніцлера.

Станом на сьогодні жодних факторів ризику не виявлено.

Епідеміологія

Синдром Шніцлера рідкісний, у літературі повідомляється про 200 випадків. Перший випадок був у Франції, найбільша кількість випадків походила також з цієї країни.

Більшість випадків походить із Західної Європи. Повідомлялося лише про кілька випадків синдрому Шніцлера у США.

Стать

Особи чоловічої статі мають незначне переважання у співвідношенні 1,76: 1.

Вік

Пацієнти з синдромом Шніцлера коливаються у віці 13-71 років на момент встановлення діагнозу. Середній вік початку захворювання становить приблизно 52 роки, хоча середня затримка у встановленні діагнозу становить більше 5 років.

Прогноз

Більшість хворих із синдромом Шніцлера мають хронічний доброякісний перебіг. Повідомлень про спонтанні повні ремісії не надходило. В цілому прогноз синдрому Шніцлера хороший. Однак приблизно у 10-15% пацієнтів розвивається лімфоплазматична злоякісна пухлина.

Перший пацієнт із синдромом Шніцлера помер у віці 88 років із дифузною лімфоплазмацитарною інфільтрацією печінки та кісткового мозку. Таким чином, початкова діагностика пацієнта із синдромом Шніцлера повинна включати дослідження кісткового мозку, імуноелектрофорез сироватки крові та рівень білка в сечі. Якщо лімфатичні вузли збільшені, слід провести їх біопсію. 

Синдром Шницлера

Abstract

Синдром Шницлера — редкое и недостаточно диагностируемое заболевание, которое сегодня считается парадигмой приобретенного / позднего ауто-воспалительного заболевания. Он ассоциирует хроническую крапивницу кожную сыпь, соответствующую с клинико-патологической точки зрения нейтрофильному крапивному дерматозу, моноклональный компонент IgM и по крайней мере 2 из следующих признаков: лихорадку, боль в суставах и / или костях, увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или или печень, повышенное СОЭ, повышенное количество нейтрофилов, аномальные результаты визуализации костей.Это хроническое заболевание, о котором известно только об одном случае спонтанной ремиссии. За исключением серьезного изменения качества жизни, связанного в основном с сыпью, лихорадкой и болью, осложнения включают тяжелую воспалительную анемию и амилоидоз АА. Примерно у 20% пациентов разовьется лимфопролиферативное заболевание, в основном болезнь Вальденстрема и лимфома, процент близок к другим пациентам с IgM MGUS. До тех пор, пока не стал доступным анакинра, антагонист рецептора IL-1, лечить пациентов с этим синдромом было чрезвычайно трудно.Anakinra позволяет полностью контролировать все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции, но пациенты нуждаются в постоянном лечении с помощью ежедневных инъекций.

Во многих аспектах синдром Шницлера напоминает генетически детерминированные аутовоспалительные синдромы, включающие активирующие мутации инфламмасомы NLRP3. Этот последний момент и его последствия будут рассмотрены.

Общие сведения

Синдром Шницлера — редкое приобретенное системное заболевание, которое имеет много общих черт с группой наследственных заболеваний, называемых аутовоспалительными синдромами.Его основные клинические признаки включают лихорадку, крапивницу, боль в мышцах, костях и / или суставах, а также увеличение лимфатических узлов. Моноклональный компонент IgM является биологическим признаком заболевания. Обычные методы лечения, включая антигистаминные препараты при кожной сыпи, а также противовоспалительные препараты, стероиды и иммунодепрессанты при системных симптомах, обычно неэффективны. Однако было обнаружено, что анакинра, антагонист рецептора IL-1, быстро контролирует все симптомы этого синдрома. Однако симптомы повторяются, как только лечение прекращается.Приблизительно от 15% до 20% пациентов с болезнью Шницлера разовьется лимфопролиферативное расстройство, распространенность которого одинакова с другими пациентами с моноклональными IgM-гаммопатиями неопределенной значимости (MGUS) [1]. AA-амилоидоз вызывает беспокойство у нелеченных пациентов [2,3].

Этот обзор предоставит всесторонний обзор клинических и биологических особенностей этого синдрома, подчеркнув его особую сыпь, и суммирует наше текущее понимание его патофизиологии, его осложнений и методов лечения.

История

Впервые о различных признаках этого синдрома было сообщено в 1972 году, а затем они были опубликованы в 1974 году как отдельная сущность французским дерматологом Лилиан Шницлер [4,5]. В последующие годы случаи заболевания регистрировались со всего мира, включая Северную Америку и Японию, но в основном из Европы. Превосходство Европы, вероятно, связано с лучшим знанием этого существа в Старом Свете. В 1999 г. Lipsker et al. Сообщили о 4 случаях и провели обширный обзор литературы, который позволил им установить диагностические критерии [6], которые в настоящее время приняты [3].В своей статье они включили CINCA (хронический детский неврологический кожный и суставной синдром) / NOMID (мульти-воспалительное заболевание новорожденного) и синдром Макл-Уэллса в дифференциальный диагноз и, таким образом, впервые указали на сходство между синдромом Шницлера. и аутовоспалительные синдромы, парадигмой которых являются последние. Действительно, синдром CINCA, синдром Макл-Уэллса и семейный холодовой аутовоспалительный синдром представляют собой разные фенотипы криопиринопатий, моногенных заболеваний, затрагивающих врожденную иммунную систему.Их патофизиология предполагает чрезмерную активацию инфламмасомы, клеточного аппарата, синтезирующего IL-1 [7]. И действительно, ингибирование IL-1 является очень эффективным методом лечения пациентов с CINCA. Поскольку синдром Шницлера имеет много общих черт с синдромом CINCA, анакинра, ингибитор ИЛ-1 также был опробован при первом синдроме. Это оказалось первым действительно эффективным лечением синдрома Шницлера.

Клинические результаты

Синдром Шницлера характеризуется повторяющейся лихорадочной сыпью, болью в суставах и / или костях, увеличенными лимфатическими узлами, усталостью, моноклональным компонентом IgM, лейкоцитозом и системной воспалительной реакцией.Обзоры, выполненные Lipsker et al. В 1999 г. и de Koning et al. В 2007 г., суммируют большинство опубликованных случаев [3,6]. Они составляют основу этого обзора, к которому добавлен собственный опыт автора с более чем 10 пациентами, а также недавние публикации. Диагноз может быть установлен при соблюдении критериев, приведенных в таблице.

Таблица 1

Диагностические критерии синдрома Шницлера

Крапивница на коже 1,2 и моноклональный компонент IgM 3 и по крайней мере 2 из следующих критериев 4 :
Лихорадка
Артралгия или артрит
Боль в костях
Пальпируемые лимфатические узлы
Увеличение печени или печени
Повышенное СОЭ
Лейкоцитоз
Отклонения от нормы при морфологических исследованиях костей

Распространенность по мужскому типу

9000 я n возраст начала заболевания 51 год.Самый молодой пациент сообщил, что крапивница началась в возрасте 13 лет, но синдром Шницлера в основном является заболеванием взрослых, так как только четыре пациента заболели до 35 лет [3]. Во многих случаях задержка до постановки диагноза превышает 5 лет.

Кожная сыпь

Поскольку кожная сыпь — с моноклональным компонентом — является определяющим критерием синдрома, она присутствует по определению у всех пациентов. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме кожной сыпи, следует относить к синдрому Шницлера [8].

Кожная сыпь обычно является первым клиническим признаком, и у большинства пациентов болезнь началась с высыпания. Сыпь на коже была классически названа «крапивницей». Однако недавно эта своеобразная сыпь была подробно описана и нозологически отделена от обычной крапивницы [9]. У пациентов с синдромом Шницлера наблюдается бледно-розовая или красная сыпь, состоящая из пятен (плоских высыпаний) или слегка приподнятых папул и бляшек (рисунок). Они длятся менее 24 часов и обычно не вызывают зуда или вызывают умеренный зуд.Поражения могут возникать на любой части тела, хотя поражение лица и конечностей встречается редко. Отечный отек лица (ангионевротический отек) встречается очень редко [3,10,11], а значительный отек слизистой оболочки с одышкой и / или дисфонией бывает исключительным. Многие пациенты сообщают об обостряющих факторах, включая тепловое воздействие, воздействие холода, употребление алкоголя, некоторых пищевых продуктов, физическую работу, стресс, … Нет конкретной хронологии высыпания, что было бы типично, например, у пациентов с болезнью Стилла у взрослых ( AOSD), которые сообщают о вспышках ближе к вечеру.Возможно слияние поражений, как и дермографизм, то есть трение кожи вызывает слегка приподнятые бляшки, хотя они обычно не вызывают зуда, как при аутентичном дермографизме. Частота обострений варьируется от пациента к пациенту, и у одного и того же пациента от факторов, которые мы пока игнорируем. У пациентов могут наблюдаться ежедневные обострения в течение месяцев или лет или ремиссия в течение нескольких дней или недель. Однако у нелеченных пациентов крайне редко бывает, что сыпь не появляется дольше месяца. Поражения кожи проходят в течение нескольких часов без каких-либо последствий.

типичная сыпь для синдрома Шницлера, соответствующая нейтрофильному крапивному дерматозу: красные пятна и / или слегка приподнятые бляшки . Поражения обычно не зудят и исчезают в течение нескольких часов без последствий.

Заслуживают внимания результаты гистопатологического исследования [9,12]. При биопсии типичного налета на относительно ранней стадии можно обнаружить нейтрофильный инфильтрат дермы (рисунок). Плотность инфильтрата переменная. Типична интерстициальная дисперсия нейтрофилов вдоль пучков коллагена, как и значительная лейкоцитоклазия (рисунок).Отсутствуют васкулиты и значительные кожные отеки, что позволяет отличить их от уртикарного васкулита и синдрома Свита соответственно. Эпидермис обычно в норме; может быть обнаружено гиподермальное вовлечение нейтрофилов в перегородках, а также скопление нейтрофилов вокруг потовых протоков, что реализует гистопатологический аспект эккринного гидраденита как эпифеномена. О васкулите сообщалось почти у 20% пациентов [3]. Тем не менее, у этого автора была возможность просмотреть 4 биопсии пациентов с синдромом Шницлера, ранее интерпретировавшимся как васкулит, но у которых отсутствовали явные признаки васкулита и которые были повторно интерпретированы как нейтрофильный крапивный дерматоз.Более того, хотя опубликованные фотографии биопсий кожи редки, их тщательное изучение редко показывает подлинный васкулит. Например, картина, опубликованная Tanneberger и соавт. И интерпретированная как васкулит, лишена типичных для последнего черт, поскольку отсутствует фибриноидный некроз стенки сосуда [13].

(HE, × 200): нейтрофильный инфильтрат дермы без васкулита и без значительного отека .

(HE, × 200): значительный нейтрофильный инфильтрат (стрелка, тонкий) с интерстициальной дисперсией и лейкоцитоклазией (стрелка, толстый) .

При проведении иммунофлуоресцентных исследований отложения иммунореактивных веществ, в основном IgM, можно было обнаружить вокруг поверхностных дермальных сосудов примерно у 30% пациентов [6,14-18]. В нескольких интересных наблюдениях отложения IgM были обнаружены вдоль дермо-эпидермального соединения [19–21]. С помощью иммуноэлектронных микроскопических исследований и иммуноблоттинга на экстрактах кожи эпидермиса и дермы было продемонстрировано, что происходит взаимодействие IgM с кожей [22]. Действительно, аутоантитела против кожного IgM того же изотипа, что и их моноклональные гаммопатии, могут присутствовать в сыворотке некоторых пациентов с синдромом Шницлера.Эти аутоантитела IgM, по-видимому, откладывают in vivo в эпидермисе и на стыке дермы и эпидермиса, в области закрепляющих фибрилл. Их точное значение остается неясным, хотя предполагалось, что они могут вызвать местный воспалительный ответ, который может вызвать поражения кожи [22].

Эта сыпь, клинически уртикарная и нейтрофильный дерматоз, гистопатологически недавно была обозначена как нейтрофильный уртикарный дерматоз (НУД) [9].NUD также может возникать у пациентов с AOSD, красной волчанкой и криопиринопатией, что следует учитывать при дифференциальной диагностике синдрома Шницлера [9].

Лихорадка

Почти у всех пациентов разовьется лихорадка. Лихорадка перемежается. Температура тела может подниматься выше 40 ° C. Большинство пациентов справляются с лихорадкой и из-за ее рецидивирующего характера привыкают к ней. Лихорадка обычно хорошо переносится, а озноб бывает редко. Однако во время приступов лихорадки часто возникает утомляемость.У большинства пациентов нет никакой связи между лихорадкой и кожной сыпью. У некоторых пациентов лихорадка поддается лечению препаратами НПВП и / или стероидами и обычно полностью контролируется анакинрой [6,23].

Поражение опорно-двигательного аппарата

Поражение опорно-двигательного аппарата — еще одна кардинальная особенность заболевания, поражающая около 80% пациентов. Боль в костях является наиболее характерной находкой, но могут возникать артралгии, а иногда и полностью развитый артрит. О совместных разрушениях и / или деформациях пока не сообщалось.Боль в костях поражает в основном подвздошную кость и большеберцовую кость. Реже поражались бедро, позвоночник, предплечье и ключица [24]. Поражение костей является обычным явлением, и от 30 до 40% пациентов показали поражения костей при визуализирующих исследованиях [25]. Остеоконденсация является наиболее частой рентгенологической находкой, и наиболее распространенной радиологической картиной является склеротическое поражение костного мозга с кортикальным гиперостозом дистальных отделов бедренной кости и проксимальных большеберцовых костей, а также отсутствие признаков злокачественного новообразования. Сообщалось о литических поражениях [26,27], а также о надкостнице [24,28].Радиологический дифференциальный диагноз широк и включает мастоцитоз, синдром POEMS, болезнь Эрдхема-Честера, болезнь Камурати-Энглемана или Ван-Бухема, синдром Бушке-Оллендорфа, остеопетроз, мелореостоз, болезнь ребер и гипертрофическую остеоартропатию. Сканирование костного технеция выявляет гиперфиксацию в областях радиологического поражения [24]. Магнитно-резонансная томография подтверждает утолщение коры и может показать вовлечение костного мозга и инфильтрацию костного мозга без особенностей, занимающих пространство в пораженных областях [24,28,29].Сообщалось об одиночном склеротическом поражении [30], и поэтому радиологический дифференциальный диагноз следует расширить, включив такие состояния, как лимфома, множественная миелома, синдром SAPHO, остеобластные метастазы, остеосаркома, хронический остеомиелит, остеоид-остеома и переломы, связанные с заживлением стресса [31]. Биопсия кости пораженных участков может быть нормальной [32,33] или показать неспецифическое воспаление у 5 пациентов [34-38], иногда связанное с гиперактивными остеобластами. У одного пациента были гистологические доказательства остеосклероза [21].Сообщалось о гетеротопической оссификации после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [39].

Органомегалия

Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются примерно у 45% пациентов, а увеличение печени или селезенки происходит примерно у трети пациентов [3,6]. Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются в подмышечной и паховой областях, а иногда и в шейном отделе. Эти лимфатические узлы могут быть множественными, постоянными и иметь размер до 2 или 3 см, что позволяет предположить диагноз лимфомы, но биопсия показывает неспецифическое воспаление.

Биологические результаты

Моноклональный компонент

Моноклональный компонент IgM является определяющим признаком синдрома и, таким образом, присутствует у всех пациентов [6]. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме моноклонального компонента, следует относить к синдрому Шницлера.

У более чем 90% пациентов гаммопатия моноклонального IgM связана с легкой цепью каппа. Обычно при диагностике синдрома уровни IgM низкие (<10 г / л у 67% пациентов).Уровни IgM могут оставаться стабильными или постепенно увеличиваться со скоростью примерно от 0,5 до 1 г / л / год. Высокий уровень IgM должен вызывать подозрение на болезнь Вальденстрема. Когда пациенты наблюдаются в самом начале заболевания, моноклональный компонент IgM может присутствовать на очень низком (следовом) уровне (Липскер, личное наблюдение). Есть несколько сообщений о синдромах Шницлера (<10% зарегистрированных случаев) с ассоциированным моноклональным компонентом IgG [6,40] и даже одно сообщение о 58-летней женщине, демонстрирующей многие клинические признаки синдрома и поликлональное увеличение IgG и IgA [41].Протеинурия Бенс-Джонса наблюдалась примерно у 30% пациентов. Примерно у 25% пациентов можно обнаружить пониженный уровень IgG или IgA [6]. На момент постановки диагноза исследование костного мозга считается нормальным у 80% пациентов. В оставшихся 20% сообщалось о неспецифических, поликлональных, лимфоцитарных или плазмоцитарных инфильтратах.

Другие биологические находки

В течение болезни повышенное СОЭ является постоянным признаком. Уровни комплемента нормальны или повышены у пациентов с этим синдромом.Когда уровни комплемента снижены, необходимо рассмотреть другой диагноз, особенно гипокомплементарный уртикарный васкулит и криоглобулинемию, и следует рассмотреть возможность генетического дефицита C4, поскольку у 2 пациентов с синдромом Шницлера был дефицит C4a [42]. Воспалительная анемия , а иногда тромбоцитоз , присутствует почти у 50% пациентов. Воспалительная анемия может быть очень тяжелой и симптоматической [6,15]. Стойкий лейкоцитоз нейтрофилов (> 10 × 10 ⁹ / л) при отсутствии какого-либо лечения встречается более чем у 2/3 пациентов [3,6].Это важное открытие в данном клиническом контексте, поскольку большинство аутоиммунных дифференциальных диагнозов (крапивница, криоглобулинемия) не связаны с увеличением количества нейтрофилов. В связи с этим как болезнь Стилла у взрослых, так и синдром Шницлера могут ассоциироваться с кожной сыпью, лихорадкой, пальпируемыми лимфатическими узлами, увеличением селезенки и печени, артралгиями и лейкоцитозом [43]. Однако уровни ферритина обычно более повышены в первом случае, тогда как во втором присутствует моноклональный компонент IgM.

Сопутствующие результаты

Сопутствующие данные включают эластичный псевдоксантум у 2 пациентов [44,45], периферическую невропатию с присутствием моноклональных IgM с анти-MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) у 1 пациента [46], дефицит C4 у 2 пациентов. [42] и узловая регенеративная гиперплазия печени у 1 пациента [47], нарушение функции почек у 1 пациента [48], тромбофилия с антифосфолипидными антителами и гипергомоцистеинемия [49] и потеря слуха [3]. Это последнее открытие особенно интересно, поскольку оно также обнаруживается при генетических аутовоспалительных заболеваниях Макл-Уэллса и синдромах CINCA.Тот факт, что потеря слуха решается с помощью анакинры, также подтверждает сильное сходство между синдромом Шницлера и последней группой заболеваний. Этому автору известен еще один пациент с моноклональным компонентом IgM и поздними симптомами синдрома Шницлера и потери слуха с сыпью, вызванной воздействием холода (проф. J.-H. Saurat, личное сообщение).

Течение и осложнения болезни

Течение болезни длительное. Спонтанные ремиссии или ремиссии, вызванные лечением, не публиковались.По крайней мере, у 3 пациентов развился воспалительный амилоидоз АА [2,3], серьезное осложнение. Однако, хотя пациенты имеют длительный курс лечения моноклональным компонентом IgM, сообщений о пациентах с системным амилоидозом AL пока не поступало. Тем не менее, AL-амилоидоз следует рассматривать как возможное осложнение синдрома.

Общий прогноз синдрома Шницлера зависит от возможного развития лимфопролиферативного заболевания, будь то лимфома, включая лимфоплазмоцитарную лимфому, лимфому типа Рихтера, лимфому маргинальной зоны, миелому IgM или болезнь Вальденстрема [42,50-56].Примерно у девятнадцати процентов пациентов с этим синдромом развились лимфопролиферативные расстройства [3,6], что в целом близко к 18% распространенности лимфопролиферативных расстройств через 10 лет у пациентов с IgM MGUS [1]. Однако количество пациентов с синдромом, у которых в конечном итоге разовьется лимфопролиферативное расстройство, могло быть выше, поскольку большинство пациентов были опубликованы вскоре после постановки диагноза, и поэтому последующее наблюдение было слишком коротким, чтобы сделать какие-либо выводы о долгосрочных результатах.Лимфома или болезнь Вальденстрема в большинстве случаев появляется через 10–20 лет после появления первых признаков синдрома. Первоначальный пациент Шницлера умер от диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрации печени и костного мозга через 23 года после начала заболевания [50]. В редких случаях болезнь Вальденстрема выявлялась синдромом Шницлера [17]. Специфического прогностического фактора развития лимфопролиферативного заболевания не существует. Таким образом, первичное обследование пациента с этим синдромом должно включать исследование костного мозга, иммуноэлектрофорез сывороточных белков и белков мочи, а также дозировку подтипов иммуноглобулинов.Два последних обследования затем можно использовать для наблюдения за этими пациентами два раза в год. При увеличении лимфатических узлов следует проводить биопсию.

Этому автору известен один пациент с типичным синдромом Шницлера, который развивался более 8 лет, а затем вошел в ремиссию без лечения в это время [пациент 2 в ссылке [6]]. Сейчас ремиссия длится более 5 лет. У пациента случаются только исключительные кризы, вызванные простудой или стрессом, один или два раза в год. Моноклональный компонент все еще присутствует в количестве более 30 г / л.Насколько известно автору, это единственный пациент, у которого произошла спонтанная ремиссия.

Дифференциальная диагностика и критерии диагностики

Критерии диагностики приведены в таблице. Специфического биологического маркера этого заболевания нет. Таким образом, диагноз основан на сочетании клинических, биологических и радиологических данных, а также на исключении другой причины. В частности, необходимо исключить следующие заболевания / образования: криоглобулинемия, гипокомплементарный уртикарный васкулит, приобретенный дефицит ингибитора C1, синдром гипер-IgD и болезнь Стилла у взрослых.Кроме того, впечатляющий и немедленный ответ на анакинру — еще одно открытие, подтверждающее диагноз, как уже было предложено Gilson et al. [57].

Патофизиология

Патофизиология лихорадки и синдрома в целом остается неясной. Предыдущие исследования показали нарушение баланса цитокинов. Присутствие анти-IL-1 антител с повышенной частотой сообщалось при этом синдроме Saurat et al [58], но впоследствии это открытие не было подтверждено другими исследователями [18,21,36,59].Мы обнаружили повышенные уровни рецепторов IL-6 и / или IL-2 у некоторых пациентов и нормальные уровни TNFα и IL-8 ( 6 ). Хотя ИЛ-6 является важным фактором роста плазматических клеток, он также является реагентом острой фазы, и поэтому его увеличение во время системного заболевания неудивительно. Предыдущие исследования показали, что отложения IgM в коже, по-видимому, участвуют в патофизиологии сыпи [22].

Главный нерешенный вопрос заключается в том, является ли клональная пролиферация IgM примитивной по своей природе или результатом непрерывной антигенной стимуляции.Таким образом, вопрос о том, является ли синдром Шницлера тлеющим лимфопролиферативным заболеванием с системной экспрессией, сравнимым с синдромом POEMS, или системным расстройством с сопутствующим mIgM, остается открытым. В редких случаях лечение основного лимфопролиферативного расстройства оказывало положительное влияние на синдром Шницлера, подтверждая первую точку зрения [60].

Однако синдром Шницлера имеет много общих черт с генетически детерминированными аутовоспалительными синдромами:

— рецидивирующая лихорадка неизвестной причины;

— Своеобразная сыпь, патологически характеризующаяся нейтрофильным инфильтратом, очень похожая на ту, которая наблюдается при аутовоспалительных криопиринопатиях (синдром CINCA / NOMID, синдром Макл-Уэллса и семейная холодовая крапивница), а именно нейтрофильный крапивница [9] ;

— Значительное увеличение нейтрофилов в крови и тканях, не объясненное иначе;

— Повышенная продукция IL-1beta моноцитами периферической крови, стимулированными LPS [61,62];

— Повышенные уровни свободно циркулирующего ИЛ-18, цитокина, продуцируемого инфламмасомой [63];

— генетическая предрасположенность, включающая активирующую мутацию NLRP3 , ген, участвующий в криопиринопатиях, что было продемонстрировано у одного пациента [64];

— впечатляющий ответ на ингибитор ИЛ-1 анакинра [23,65] в течение нескольких часов после первой инъекции, точно такой же, как при криопиринопатиях, что свидетельствует о прямом патогенном действии ИЛ-1.

Таким образом, синдром Шницлера, вероятно, является приобретенным аутовоспалительным синдромом. Тогда моноклональный компонент IgM может быть либо следствием определенного пути цитокиновой активации, либо он может быть непосредственно вовлечен в патогенез через конкретную биологическую активность, например, агонистическую активность в отношении одного из рецепторов IL-1 или путем фиксации IL-1 и снижение его клиренса без изменения его биологической активности или путем ингибирования природного антагониста IL-1.Эта гипотеза в настоящее время проверяется в международном клиническом исследовании http://clinicaltrials.gov/ct2/show/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT00933296″,»term_id «: «NCT00933296»}} NCT00933296. Если последняя гипотеза подтвердится, синдром Шницлера будет внешней воспалительной патологией.

Лечение

Многие методы лечения синдрома Шницлера приведены в таблице. Среди многочисленных лекарств, включая противовоспалительные и иммунодепрессивные, которые были опробованы, ни одно не могло вызвать длительную ремиссию всех симптомов [обзор в [6]].Пефлацин, хинолоновый антибиотик, может вызывать почти полную ремиссию у некоторых пациентов, хотя механизм его действия остается в значительной степени неизвестным [66,67]. Таким образом, синдром Шницлера был очень трудно поддающимся лечению синдромом, и пациенты должны были научиться ежедневно справляться с симптомами, которые нельзя было устранить должным образом. Это было изменено с использованием анакинры, антагониста рецептора IL-1. Первое краткое примечание о его эффективности было опубликовано Martinez-Taboada и др. В 2005 году [68], и впоследствии оно было подтверждено многими сообщениями, и этот опыт разделяют многие врачи, лечащие пациентов с синдромом Шницлера [23,57,64,69 , 70].Анакинра, антагонист рецептора IL-1, снимает все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции. Пациенты восстанавливают состояние здоровья, о котором они не знали годами. У Анакинры короткий период полураспада, составляющий около 6 часов, и необходимы ежедневные инъекции. По опыту этого автора, если пациент пропускает инъекцию, симптомы, в первую очередь лихорадка, боль и кожная сыпь, обычно повторяются между 35 ^-й и 45 ^-й час после последней инъекции. Некоторые пациенты относительно хорошо контролируются с помощью инъекций через день (J.-П. Ферманд, личное сообщение). Анакинра оказалась первым эффективным препаратом для лечения этого синдрома. У нас пока нет опыта использования других ИЛ-1-блокаторов, таких как ловушка ИЛ-1 или канакинумаб. Основные побочные эффекты и противопоказания к применению анакинры приведены в Дополнительном файле 1: таблица S1. Реакции в месте инъекции часты, а иногда и серьезны и могут вызывать серьезную озабоченность. Необходимо контролировать количество нейтрофилов. На сегодняшний день это единственное лечение, которое показало регулярную эффективность при этом синдроме.

Таблица 2

Лечение пациентов с синдромом Шницлера до применения анакинры

1 ФНО-блокирующие агенты Peakine

Лечение	Комментарий
Стероиды	Сложно, но обычно требует высокой суточной дозы (эквивалент> 40 мг. преднизолона) для достижения улучшения
Нестероидные противовоспалительные препараты, в первую очередь ибупрофен	Временное уменьшение лихорадки и боли
Иммунодепрессанты, включая метотрексат, азатиопрофен Циклофосфамид	Обычно неэффективен
Колхицин, дапсон	Кратковременное улучшение
Талидомид	Отчеты об эффективности анекдотиков
Неэффективны
Иммуноабсорбция	Только одно сообщение
Внутривенные иммуноглобулины	Неэффективные
	Неэффективно
Антигистаминные препараты	Обычно неэффективны, даже при кожной сыпи
Фототерапия	Временное улучшение кожной сыпи
Эффективен у некоторых пациентов; рецидив, если лечение прекращено.
Анакинра	Полная и стойкая ремиссия всех симптомов; рецидив при прекращении лечения

Синдром Шницлера

Abstract

Синдром Шницлера — редкое и недостаточно диагностируемое заболевание, которое сегодня рассматривается как парадигма приобретенного / позднего ауто-воспалительного заболевания. Он ассоциирует хроническую крапивницу кожную сыпь, соответствующую с клинико-патологической точки зрения нейтрофильному крапивному дерматозу, моноклональный компонент IgM и по крайней мере 2 из следующих признаков: лихорадку, боль в суставах и / или костях, увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или или печень, повышенное СОЭ, повышенное количество нейтрофилов, аномальные результаты визуализации костей.Это хроническое заболевание, о котором известно только об одном случае спонтанной ремиссии. За исключением серьезного изменения качества жизни, связанного в основном с сыпью, лихорадкой и болью, осложнения включают тяжелую воспалительную анемию и амилоидоз АА. Примерно у 20% пациентов разовьется лимфопролиферативное заболевание, в основном болезнь Вальденстрема и лимфома, процент близок к другим пациентам с IgM MGUS. До тех пор, пока не стал доступным анакинра, антагонист рецептора IL-1, лечить пациентов с этим синдромом было чрезвычайно трудно.Anakinra позволяет полностью контролировать все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции, но пациенты нуждаются в постоянном лечении с помощью ежедневных инъекций.

Во многих аспектах синдром Шницлера напоминает генетически детерминированные аутовоспалительные синдромы, включающие активирующие мутации инфламмасомы NLRP3. Этот последний момент и его последствия будут рассмотрены.

Общие сведения

Синдром Шницлера — редкое приобретенное системное заболевание, которое имеет много общих черт с группой наследственных заболеваний, называемых аутовоспалительными синдромами.Его основные клинические признаки включают лихорадку, крапивницу, боль в мышцах, костях и / или суставах, а также увеличение лимфатических узлов. Моноклональный компонент IgM является биологическим признаком заболевания. Обычные методы лечения, включая антигистаминные препараты при кожной сыпи, а также противовоспалительные препараты, стероиды и иммунодепрессанты при системных симптомах, обычно неэффективны. Однако было обнаружено, что анакинра, антагонист рецептора IL-1, быстро контролирует все симптомы этого синдрома. Однако симптомы повторяются, как только лечение прекращается.Приблизительно от 15% до 20% пациентов с болезнью Шницлера разовьется лимфопролиферативное расстройство, распространенность которого одинакова с другими пациентами с моноклональными IgM-гаммопатиями неопределенной значимости (MGUS) [1]. AA-амилоидоз вызывает беспокойство у нелеченных пациентов [2,3].

Этот обзор предоставит всесторонний обзор клинических и биологических особенностей этого синдрома, подчеркнув его особую сыпь, и суммирует наше текущее понимание его патофизиологии, его осложнений и методов лечения.

История

Впервые о различных признаках этого синдрома было сообщено в 1972 году, а затем они были опубликованы в 1974 году как отдельная сущность французским дерматологом Лилиан Шницлер [4,5]. В последующие годы случаи заболевания регистрировались со всего мира, включая Северную Америку и Японию, но в основном из Европы. Превосходство Европы, вероятно, связано с лучшим знанием этого существа в Старом Свете. В 1999 г. Lipsker et al. Сообщили о 4 случаях и провели обширный обзор литературы, который позволил им установить диагностические критерии [6], которые в настоящее время приняты [3].В своей статье они включили CINCA (хронический детский неврологический кожный и суставной синдром) / NOMID (мульти-воспалительное заболевание новорожденного) и синдром Макл-Уэллса в дифференциальный диагноз и, таким образом, впервые указали на сходство между синдромом Шницлера. и аутовоспалительные синдромы, парадигмой которых являются последние. Действительно, синдром CINCA, синдром Макл-Уэллса и семейный холодовой аутовоспалительный синдром представляют собой разные фенотипы криопиринопатий, моногенных заболеваний, затрагивающих врожденную иммунную систему.Их патофизиология предполагает чрезмерную активацию инфламмасомы, клеточного аппарата, синтезирующего IL-1 [7]. И действительно, ингибирование IL-1 является очень эффективным методом лечения пациентов с CINCA. Поскольку синдром Шницлера имеет много общих черт с синдромом CINCA, анакинра, ингибитор ИЛ-1 также был опробован при первом синдроме. Это оказалось первым действительно эффективным лечением синдрома Шницлера.

Клинические результаты

Синдром Шницлера характеризуется повторяющейся лихорадочной сыпью, болью в суставах и / или костях, увеличенными лимфатическими узлами, усталостью, моноклональным компонентом IgM, лейкоцитозом и системной воспалительной реакцией.Обзоры, выполненные Lipsker et al. В 1999 г. и de Koning et al. В 2007 г., суммируют большинство опубликованных случаев [3,6]. Они составляют основу этого обзора, к которому добавлен собственный опыт автора с более чем 10 пациентами, а также недавние публикации. Диагноз может быть установлен при соблюдении критериев, приведенных в таблице.

Таблица 1

Диагностические критерии синдрома Шницлера

Крапивница на коже 1,2 и моноклональный компонент IgM 3 и по крайней мере 2 из следующих критериев 4 :
Лихорадка
Артралгия или артрит
Боль в костях
Пальпируемые лимфатические узлы
Увеличение печени или печени
Повышенное СОЭ
Лейкоцитоз
Отклонения от нормы при морфологических исследованиях костей

Распространенность по мужскому типу

9000 я n возраст начала заболевания 51 год.Самый молодой пациент сообщил, что крапивница началась в возрасте 13 лет, но синдром Шницлера в основном является заболеванием взрослых, так как только четыре пациента заболели до 35 лет [3]. Во многих случаях задержка до постановки диагноза превышает 5 лет.

Кожная сыпь

Поскольку кожная сыпь — с моноклональным компонентом — является определяющим критерием синдрома, она присутствует по определению у всех пациентов. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме кожной сыпи, следует относить к синдрому Шницлера [8].

Кожная сыпь обычно является первым клиническим признаком, и у большинства пациентов болезнь началась с высыпания. Сыпь на коже была классически названа «крапивницей». Однако недавно эта своеобразная сыпь была подробно описана и нозологически отделена от обычной крапивницы [9]. У пациентов с синдромом Шницлера наблюдается бледно-розовая или красная сыпь, состоящая из пятен (плоских высыпаний) или слегка приподнятых папул и бляшек (рисунок). Они длятся менее 24 часов и обычно не вызывают зуда или вызывают умеренный зуд.Поражения могут возникать на любой части тела, хотя поражение лица и конечностей встречается редко. Отечный отек лица (ангионевротический отек) встречается очень редко [3,10,11], а значительный отек слизистой оболочки с одышкой и / или дисфонией бывает исключительным. Многие пациенты сообщают об обостряющих факторах, включая тепловое воздействие, воздействие холода, употребление алкоголя, некоторых пищевых продуктов, физическую работу, стресс, … Нет конкретной хронологии высыпания, что было бы типично, например, у пациентов с болезнью Стилла у взрослых ( AOSD), которые сообщают о вспышках ближе к вечеру.Возможно слияние поражений, как и дермографизм, то есть трение кожи вызывает слегка приподнятые бляшки, хотя они обычно не вызывают зуда, как при аутентичном дермографизме. Частота обострений варьируется от пациента к пациенту, и у одного и того же пациента от факторов, которые мы пока игнорируем. У пациентов могут наблюдаться ежедневные обострения в течение месяцев или лет или ремиссия в течение нескольких дней или недель. Однако у нелеченных пациентов крайне редко бывает, что сыпь не появляется дольше месяца. Поражения кожи проходят в течение нескольких часов без каких-либо последствий.

типичная сыпь для синдрома Шницлера, соответствующая нейтрофильному крапивному дерматозу: красные пятна и / или слегка приподнятые бляшки . Поражения обычно не зудят и исчезают в течение нескольких часов без последствий.

Заслуживают внимания результаты гистопатологического исследования [9,12]. При биопсии типичного налета на относительно ранней стадии можно обнаружить нейтрофильный инфильтрат дермы (рисунок). Плотность инфильтрата переменная. Типична интерстициальная дисперсия нейтрофилов вдоль пучков коллагена, как и значительная лейкоцитоклазия (рисунок).Отсутствуют васкулиты и значительные кожные отеки, что позволяет отличить их от уртикарного васкулита и синдрома Свита соответственно. Эпидермис обычно в норме; может быть обнаружено гиподермальное вовлечение нейтрофилов в перегородках, а также скопление нейтрофилов вокруг потовых протоков, что реализует гистопатологический аспект эккринного гидраденита как эпифеномена. О васкулите сообщалось почти у 20% пациентов [3]. Тем не менее, у этого автора была возможность просмотреть 4 биопсии пациентов с синдромом Шницлера, ранее интерпретировавшимся как васкулит, но у которых отсутствовали явные признаки васкулита и которые были повторно интерпретированы как нейтрофильный крапивный дерматоз.Более того, хотя опубликованные фотографии биопсий кожи редки, их тщательное изучение редко показывает подлинный васкулит. Например, картина, опубликованная Tanneberger и соавт. И интерпретированная как васкулит, лишена типичных для последнего черт, поскольку отсутствует фибриноидный некроз стенки сосуда [13].

(HE, × 200): нейтрофильный инфильтрат дермы без васкулита и без значительного отека .

(HE, × 200): значительный нейтрофильный инфильтрат (стрелка, тонкий) с интерстициальной дисперсией и лейкоцитоклазией (стрелка, толстый) .

При проведении иммунофлуоресцентных исследований отложения иммунореактивных веществ, в основном IgM, можно было обнаружить вокруг поверхностных дермальных сосудов примерно у 30% пациентов [6,14-18]. В нескольких интересных наблюдениях отложения IgM были обнаружены вдоль дермо-эпидермального соединения [19–21]. С помощью иммуноэлектронных микроскопических исследований и иммуноблоттинга на экстрактах кожи эпидермиса и дермы было продемонстрировано, что происходит взаимодействие IgM с кожей [22]. Действительно, аутоантитела против кожного IgM того же изотипа, что и их моноклональные гаммопатии, могут присутствовать в сыворотке некоторых пациентов с синдромом Шницлера.Эти аутоантитела IgM, по-видимому, откладывают in vivo в эпидермисе и на стыке дермы и эпидермиса, в области закрепляющих фибрилл. Их точное значение остается неясным, хотя предполагалось, что они могут вызвать местный воспалительный ответ, который может вызвать поражения кожи [22].

Эта сыпь, клинически уртикарная и нейтрофильный дерматоз, гистопатологически недавно была обозначена как нейтрофильный уртикарный дерматоз (НУД) [9].NUD также может возникать у пациентов с AOSD, красной волчанкой и криопиринопатией, что следует учитывать при дифференциальной диагностике синдрома Шницлера [9].

Лихорадка

Почти у всех пациентов разовьется лихорадка. Лихорадка перемежается. Температура тела может подниматься выше 40 ° C. Большинство пациентов справляются с лихорадкой и из-за ее рецидивирующего характера привыкают к ней. Лихорадка обычно хорошо переносится, а озноб бывает редко. Однако во время приступов лихорадки часто возникает утомляемость.У большинства пациентов нет никакой связи между лихорадкой и кожной сыпью. У некоторых пациентов лихорадка поддается лечению препаратами НПВП и / или стероидами и обычно полностью контролируется анакинрой [6,23].

Поражение опорно-двигательного аппарата

Поражение опорно-двигательного аппарата — еще одна кардинальная особенность заболевания, поражающая около 80% пациентов. Боль в костях является наиболее характерной находкой, но могут возникать артралгии, а иногда и полностью развитый артрит. О совместных разрушениях и / или деформациях пока не сообщалось.Боль в костях поражает в основном подвздошную кость и большеберцовую кость. Реже поражались бедро, позвоночник, предплечье и ключица [24]. Поражение костей является обычным явлением, и от 30 до 40% пациентов показали поражения костей при визуализирующих исследованиях [25]. Остеоконденсация является наиболее частой рентгенологической находкой, и наиболее распространенной радиологической картиной является склеротическое поражение костного мозга с кортикальным гиперостозом дистальных отделов бедренной кости и проксимальных большеберцовых костей, а также отсутствие признаков злокачественного новообразования. Сообщалось о литических поражениях [26,27], а также о надкостнице [24,28].Радиологический дифференциальный диагноз широк и включает мастоцитоз, синдром POEMS, болезнь Эрдхема-Честера, болезнь Камурати-Энглемана или Ван-Бухема, синдром Бушке-Оллендорфа, остеопетроз, мелореостоз, болезнь ребер и гипертрофическую остеоартропатию. Сканирование костного технеция выявляет гиперфиксацию в областях радиологического поражения [24]. Магнитно-резонансная томография подтверждает утолщение коры и может показать вовлечение костного мозга и инфильтрацию костного мозга без особенностей, занимающих пространство в пораженных областях [24,28,29].Сообщалось об одиночном склеротическом поражении [30], и поэтому радиологический дифференциальный диагноз следует расширить, включив такие состояния, как лимфома, множественная миелома, синдром SAPHO, остеобластные метастазы, остеосаркома, хронический остеомиелит, остеоид-остеома и переломы, связанные с заживлением стресса [31]. Биопсия кости пораженных участков может быть нормальной [32,33] или показать неспецифическое воспаление у 5 пациентов [34-38], иногда связанное с гиперактивными остеобластами. У одного пациента были гистологические доказательства остеосклероза [21].Сообщалось о гетеротопической оссификации после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [39].

Органомегалия

Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются примерно у 45% пациентов, а увеличение печени или селезенки происходит примерно у трети пациентов [3,6]. Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются в подмышечной и паховой областях, а иногда и в шейном отделе. Эти лимфатические узлы могут быть множественными, постоянными и иметь размер до 2 или 3 см, что позволяет предположить диагноз лимфомы, но биопсия показывает неспецифическое воспаление.

Биологические результаты

Моноклональный компонент

Моноклональный компонент IgM является определяющим признаком синдрома и, таким образом, присутствует у всех пациентов [6]. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме моноклонального компонента, следует относить к синдрому Шницлера.

У более чем 90% пациентов гаммопатия моноклонального IgM связана с легкой цепью каппа. Обычно при диагностике синдрома уровни IgM низкие (<10 г / л у 67% пациентов).Уровни IgM могут оставаться стабильными или постепенно увеличиваться со скоростью примерно от 0,5 до 1 г / л / год. Высокий уровень IgM должен вызывать подозрение на болезнь Вальденстрема. Когда пациенты наблюдаются в самом начале заболевания, моноклональный компонент IgM может присутствовать на очень низком (следовом) уровне (Липскер, личное наблюдение). Есть несколько сообщений о синдромах Шницлера (<10% зарегистрированных случаев) с ассоциированным моноклональным компонентом IgG [6,40] и даже одно сообщение о 58-летней женщине, демонстрирующей многие клинические признаки синдрома и поликлональное увеличение IgG и IgA [41].Протеинурия Бенс-Джонса наблюдалась примерно у 30% пациентов. Примерно у 25% пациентов можно обнаружить пониженный уровень IgG или IgA [6]. На момент постановки диагноза исследование костного мозга считается нормальным у 80% пациентов. В оставшихся 20% сообщалось о неспецифических, поликлональных, лимфоцитарных или плазмоцитарных инфильтратах.

Другие биологические находки

В течение болезни повышенное СОЭ является постоянным признаком. Уровни комплемента нормальны или повышены у пациентов с этим синдромом.Когда уровни комплемента снижены, необходимо рассмотреть другой диагноз, особенно гипокомплементарный уртикарный васкулит и криоглобулинемию, и следует рассмотреть возможность генетического дефицита C4, поскольку у 2 пациентов с синдромом Шницлера был дефицит C4a [42]. Воспалительная анемия , а иногда тромбоцитоз , присутствует почти у 50% пациентов. Воспалительная анемия может быть очень тяжелой и симптоматической [6,15]. Стойкий лейкоцитоз нейтрофилов (> 10 × 10 ⁹ / л) при отсутствии какого-либо лечения встречается более чем у 2/3 пациентов [3,6].Это важное открытие в данном клиническом контексте, поскольку большинство аутоиммунных дифференциальных диагнозов (крапивница, криоглобулинемия) не связаны с увеличением количества нейтрофилов. В связи с этим как болезнь Стилла у взрослых, так и синдром Шницлера могут ассоциироваться с кожной сыпью, лихорадкой, пальпируемыми лимфатическими узлами, увеличением селезенки и печени, артралгиями и лейкоцитозом [43]. Однако уровни ферритина обычно более повышены в первом случае, тогда как во втором присутствует моноклональный компонент IgM.

Сопутствующие результаты

Сопутствующие данные включают эластичный псевдоксантум у 2 пациентов [44,45], периферическую невропатию с присутствием моноклональных IgM с анти-MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) у 1 пациента [46], дефицит C4 у 2 пациентов. [42] и узловая регенеративная гиперплазия печени у 1 пациента [47], нарушение функции почек у 1 пациента [48], тромбофилия с антифосфолипидными антителами и гипергомоцистеинемия [49] и потеря слуха [3]. Это последнее открытие особенно интересно, поскольку оно также обнаруживается при генетических аутовоспалительных заболеваниях Макл-Уэллса и синдромах CINCA.Тот факт, что потеря слуха решается с помощью анакинры, также подтверждает сильное сходство между синдромом Шницлера и последней группой заболеваний. Этому автору известен еще один пациент с моноклональным компонентом IgM и поздними симптомами синдрома Шницлера и потери слуха с сыпью, вызванной воздействием холода (проф. J.-H. Saurat, личное сообщение).

Течение и осложнения болезни

Течение болезни длительное. Спонтанные ремиссии или ремиссии, вызванные лечением, не публиковались.По крайней мере, у 3 пациентов развился воспалительный амилоидоз АА [2,3], серьезное осложнение. Однако, хотя пациенты имеют длительный курс лечения моноклональным компонентом IgM, сообщений о пациентах с системным амилоидозом AL пока не поступало. Тем не менее, AL-амилоидоз следует рассматривать как возможное осложнение синдрома.

Общий прогноз синдрома Шницлера зависит от возможного развития лимфопролиферативного заболевания, будь то лимфома, включая лимфоплазмоцитарную лимфому, лимфому типа Рихтера, лимфому маргинальной зоны, миелому IgM или болезнь Вальденстрема [42,50-56].Примерно у девятнадцати процентов пациентов с этим синдромом развились лимфопролиферативные расстройства [3,6], что в целом близко к 18% распространенности лимфопролиферативных расстройств через 10 лет у пациентов с IgM MGUS [1]. Однако количество пациентов с синдромом, у которых в конечном итоге разовьется лимфопролиферативное расстройство, могло быть выше, поскольку большинство пациентов были опубликованы вскоре после постановки диагноза, и поэтому последующее наблюдение было слишком коротким, чтобы сделать какие-либо выводы о долгосрочных результатах.Лимфома или болезнь Вальденстрема в большинстве случаев появляется через 10–20 лет после появления первых признаков синдрома. Первоначальный пациент Шницлера умер от диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрации печени и костного мозга через 23 года после начала заболевания [50]. В редких случаях болезнь Вальденстрема выявлялась синдромом Шницлера [17]. Специфического прогностического фактора развития лимфопролиферативного заболевания не существует. Таким образом, первичное обследование пациента с этим синдромом должно включать исследование костного мозга, иммуноэлектрофорез сывороточных белков и белков мочи, а также дозировку подтипов иммуноглобулинов.Два последних обследования затем можно использовать для наблюдения за этими пациентами два раза в год. При увеличении лимфатических узлов следует проводить биопсию.

Этому автору известен один пациент с типичным синдромом Шницлера, который развивался более 8 лет, а затем вошел в ремиссию без лечения в это время [пациент 2 в ссылке [6]]. Сейчас ремиссия длится более 5 лет. У пациента случаются только исключительные кризы, вызванные простудой или стрессом, один или два раза в год. Моноклональный компонент все еще присутствует в количестве более 30 г / л.Насколько известно автору, это единственный пациент, у которого произошла спонтанная ремиссия.

Дифференциальная диагностика и критерии диагностики

Критерии диагностики приведены в таблице. Специфического биологического маркера этого заболевания нет. Таким образом, диагноз основан на сочетании клинических, биологических и радиологических данных, а также на исключении другой причины. В частности, необходимо исключить следующие заболевания / образования: криоглобулинемия, гипокомплементарный уртикарный васкулит, приобретенный дефицит ингибитора C1, синдром гипер-IgD и болезнь Стилла у взрослых.Кроме того, впечатляющий и немедленный ответ на анакинру — еще одно открытие, подтверждающее диагноз, как уже было предложено Gilson et al. [57].

Патофизиология

Патофизиология лихорадки и синдрома в целом остается неясной. Предыдущие исследования показали нарушение баланса цитокинов. Присутствие анти-IL-1 антител с повышенной частотой сообщалось при этом синдроме Saurat et al [58], но впоследствии это открытие не было подтверждено другими исследователями [18,21,36,59].Мы обнаружили повышенные уровни рецепторов IL-6 и / или IL-2 у некоторых пациентов и нормальные уровни TNFα и IL-8 ( 6 ). Хотя ИЛ-6 является важным фактором роста плазматических клеток, он также является реагентом острой фазы, и поэтому его увеличение во время системного заболевания неудивительно. Предыдущие исследования показали, что отложения IgM в коже, по-видимому, участвуют в патофизиологии сыпи [22].

Главный нерешенный вопрос заключается в том, является ли клональная пролиферация IgM примитивной по своей природе или результатом непрерывной антигенной стимуляции.Таким образом, вопрос о том, является ли синдром Шницлера тлеющим лимфопролиферативным заболеванием с системной экспрессией, сравнимым с синдромом POEMS, или системным расстройством с сопутствующим mIgM, остается открытым. В редких случаях лечение основного лимфопролиферативного расстройства оказывало положительное влияние на синдром Шницлера, подтверждая первую точку зрения [60].

Однако синдром Шницлера имеет много общих черт с генетически детерминированными аутовоспалительными синдромами:

— рецидивирующая лихорадка неизвестной причины;

— Своеобразная сыпь, патологически характеризующаяся нейтрофильным инфильтратом, очень похожая на ту, которая наблюдается при аутовоспалительных криопиринопатиях (синдром CINCA / NOMID, синдром Макл-Уэллса и семейная холодовая крапивница), а именно нейтрофильный крапивница [9] ;

— Значительное увеличение нейтрофилов в крови и тканях, не объясненное иначе;

— Повышенная продукция IL-1beta моноцитами периферической крови, стимулированными LPS [61,62];

— Повышенные уровни свободно циркулирующего ИЛ-18, цитокина, продуцируемого инфламмасомой [63];

— генетическая предрасположенность, включающая активирующую мутацию NLRP3 , ген, участвующий в криопиринопатиях, что было продемонстрировано у одного пациента [64];

— впечатляющий ответ на ингибитор ИЛ-1 анакинра [23,65] в течение нескольких часов после первой инъекции, точно такой же, как при криопиринопатиях, что свидетельствует о прямом патогенном действии ИЛ-1.

Таким образом, синдром Шницлера, вероятно, является приобретенным аутовоспалительным синдромом. Тогда моноклональный компонент IgM может быть либо следствием определенного пути цитокиновой активации, либо он может быть непосредственно вовлечен в патогенез через конкретную биологическую активность, например, агонистическую активность в отношении одного из рецепторов IL-1 или путем фиксации IL-1 и снижение его клиренса без изменения его биологической активности или путем ингибирования природного антагониста IL-1.Эта гипотеза в настоящее время проверяется в международном клиническом исследовании http://clinicaltrials.gov/ct2/show/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT00933296″,»term_id «: «NCT00933296»}} NCT00933296. Если последняя гипотеза подтвердится, синдром Шницлера будет внешней воспалительной патологией.

Лечение

Многие методы лечения синдрома Шницлера приведены в таблице. Среди многочисленных лекарств, включая противовоспалительные и иммунодепрессивные, которые были опробованы, ни одно не могло вызвать длительную ремиссию всех симптомов [обзор в [6]].Пефлацин, хинолоновый антибиотик, может вызывать почти полную ремиссию у некоторых пациентов, хотя механизм его действия остается в значительной степени неизвестным [66,67]. Таким образом, синдром Шницлера был очень трудно поддающимся лечению синдромом, и пациенты должны были научиться ежедневно справляться с симптомами, которые нельзя было устранить должным образом. Это было изменено с использованием анакинры, антагониста рецептора IL-1. Первое краткое примечание о его эффективности было опубликовано Martinez-Taboada и др. В 2005 году [68], и впоследствии оно было подтверждено многими сообщениями, и этот опыт разделяют многие врачи, лечащие пациентов с синдромом Шницлера [23,57,64,69 , 70].Анакинра, антагонист рецептора IL-1, снимает все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции. Пациенты восстанавливают состояние здоровья, о котором они не знали годами. У Анакинры короткий период полураспада, составляющий около 6 часов, и необходимы ежедневные инъекции. По опыту этого автора, если пациент пропускает инъекцию, симптомы, в первую очередь лихорадка, боль и кожная сыпь, обычно повторяются между 35 ^-й и 45 ^-й час после последней инъекции. Некоторые пациенты относительно хорошо контролируются с помощью инъекций через день (J.-П. Ферманд, личное сообщение). Анакинра оказалась первым эффективным препаратом для лечения этого синдрома. У нас пока нет опыта использования других ИЛ-1-блокаторов, таких как ловушка ИЛ-1 или канакинумаб. Основные побочные эффекты и противопоказания к применению анакинры приведены в Дополнительном файле 1: таблица S1. Реакции в месте инъекции часты, а иногда и серьезны и могут вызывать серьезную озабоченность. Необходимо контролировать количество нейтрофилов. На сегодняшний день это единственное лечение, которое показало регулярную эффективность при этом синдроме.

Таблица 2

Лечение пациентов с синдромом Шницлера до применения анакинры

1 ФНО-блокирующие агенты Peakine

Лечение	Комментарий
Стероиды	Сложно, но обычно требует высокой суточной дозы (эквивалент> 40 мг. преднизолона) для достижения улучшения
Нестероидные противовоспалительные препараты, в первую очередь ибупрофен	Временное уменьшение лихорадки и боли
Иммунодепрессанты, включая метотрексат, азатиопрофен Циклофосфамид	Обычно неэффективен
Колхицин, дапсон	Кратковременное улучшение
Талидомид	Отчеты об эффективности анекдотиков
Неэффективны
Иммуноабсорбция	Только одно сообщение
Внутривенные иммуноглобулины	Неэффективные
	Неэффективно
Антигистаминные препараты	Обычно неэффективны, даже при кожной сыпи
Фототерапия	Временное улучшение кожной сыпи
Эффективен у некоторых пациентов; рецидив, если лечение прекращено.
Анакинра	Полная и стойкая ремиссия всех симптомов; рецидив при прекращении лечения

Синдром Шницлера

Abstract

Синдром Шницлера — редкое и недостаточно диагностируемое заболевание, которое сегодня рассматривается как парадигма приобретенного / позднего ауто-воспалительного заболевания. Он ассоциирует хроническую крапивницу кожную сыпь, соответствующую с клинико-патологической точки зрения нейтрофильному крапивному дерматозу, моноклональный компонент IgM и по крайней мере 2 из следующих признаков: лихорадку, боль в суставах и / или костях, увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или или печень, повышенное СОЭ, повышенное количество нейтрофилов, аномальные результаты визуализации костей.Это хроническое заболевание, о котором известно только об одном случае спонтанной ремиссии. За исключением серьезного изменения качества жизни, связанного в основном с сыпью, лихорадкой и болью, осложнения включают тяжелую воспалительную анемию и амилоидоз АА. Примерно у 20% пациентов разовьется лимфопролиферативное заболевание, в основном болезнь Вальденстрема и лимфома, процент близок к другим пациентам с IgM MGUS. До тех пор, пока не стал доступным анакинра, антагонист рецептора IL-1, лечить пациентов с этим синдромом было чрезвычайно трудно.Anakinra позволяет полностью контролировать все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции, но пациенты нуждаются в постоянном лечении с помощью ежедневных инъекций.

Во многих аспектах синдром Шницлера напоминает генетически детерминированные аутовоспалительные синдромы, включающие активирующие мутации инфламмасомы NLRP3. Этот последний момент и его последствия будут рассмотрены.

Общие сведения

Синдром Шницлера — редкое приобретенное системное заболевание, которое имеет много общих черт с группой наследственных заболеваний, называемых аутовоспалительными синдромами.Его основные клинические признаки включают лихорадку, крапивницу, боль в мышцах, костях и / или суставах, а также увеличение лимфатических узлов. Моноклональный компонент IgM является биологическим признаком заболевания. Обычные методы лечения, включая антигистаминные препараты при кожной сыпи, а также противовоспалительные препараты, стероиды и иммунодепрессанты при системных симптомах, обычно неэффективны. Однако было обнаружено, что анакинра, антагонист рецептора IL-1, быстро контролирует все симптомы этого синдрома. Однако симптомы повторяются, как только лечение прекращается.Приблизительно от 15% до 20% пациентов с болезнью Шницлера разовьется лимфопролиферативное расстройство, распространенность которого одинакова с другими пациентами с моноклональными IgM-гаммопатиями неопределенной значимости (MGUS) [1]. AA-амилоидоз вызывает беспокойство у нелеченных пациентов [2,3].

Этот обзор предоставит всесторонний обзор клинических и биологических особенностей этого синдрома, подчеркнув его особую сыпь, и суммирует наше текущее понимание его патофизиологии, его осложнений и методов лечения.

История

Впервые о различных признаках этого синдрома было сообщено в 1972 году, а затем они были опубликованы в 1974 году как отдельная сущность французским дерматологом Лилиан Шницлер [4,5]. В последующие годы случаи заболевания регистрировались со всего мира, включая Северную Америку и Японию, но в основном из Европы. Превосходство Европы, вероятно, связано с лучшим знанием этого существа в Старом Свете. В 1999 г. Lipsker et al. Сообщили о 4 случаях и провели обширный обзор литературы, который позволил им установить диагностические критерии [6], которые в настоящее время приняты [3].В своей статье они включили CINCA (хронический детский неврологический кожный и суставной синдром) / NOMID (мульти-воспалительное заболевание новорожденного) и синдром Макл-Уэллса в дифференциальный диагноз и, таким образом, впервые указали на сходство между синдромом Шницлера. и аутовоспалительные синдромы, парадигмой которых являются последние. Действительно, синдром CINCA, синдром Макл-Уэллса и семейный холодовой аутовоспалительный синдром представляют собой разные фенотипы криопиринопатий, моногенных заболеваний, затрагивающих врожденную иммунную систему.Их патофизиология предполагает чрезмерную активацию инфламмасомы, клеточного аппарата, синтезирующего IL-1 [7]. И действительно, ингибирование IL-1 является очень эффективным методом лечения пациентов с CINCA. Поскольку синдром Шницлера имеет много общих черт с синдромом CINCA, анакинра, ингибитор ИЛ-1 также был опробован при первом синдроме. Это оказалось первым действительно эффективным лечением синдрома Шницлера.

Клинические результаты

Синдром Шницлера характеризуется повторяющейся лихорадочной сыпью, болью в суставах и / или костях, увеличенными лимфатическими узлами, усталостью, моноклональным компонентом IgM, лейкоцитозом и системной воспалительной реакцией.Обзоры, выполненные Lipsker et al. В 1999 г. и de Koning et al. В 2007 г., суммируют большинство опубликованных случаев [3,6]. Они составляют основу этого обзора, к которому добавлен собственный опыт автора с более чем 10 пациентами, а также недавние публикации. Диагноз может быть установлен при соблюдении критериев, приведенных в таблице.

Таблица 1

Диагностические критерии синдрома Шницлера

Крапивница на коже 1,2 и моноклональный компонент IgM 3 и по крайней мере 2 из следующих критериев 4 :
Лихорадка
Артралгия или артрит
Боль в костях
Пальпируемые лимфатические узлы
Увеличение печени или печени
Повышенное СОЭ
Лейкоцитоз
Отклонения от нормы при морфологических исследованиях костей

Распространенность по мужскому типу

9000 я n возраст начала заболевания 51 год.Самый молодой пациент сообщил, что крапивница началась в возрасте 13 лет, но синдром Шницлера в основном является заболеванием взрослых, так как только четыре пациента заболели до 35 лет [3]. Во многих случаях задержка до постановки диагноза превышает 5 лет.

Кожная сыпь

Поскольку кожная сыпь — с моноклональным компонентом — является определяющим критерием синдрома, она присутствует по определению у всех пациентов. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме кожной сыпи, следует относить к синдрому Шницлера [8].

Кожная сыпь обычно является первым клиническим признаком, и у большинства пациентов болезнь началась с высыпания. Сыпь на коже была классически названа «крапивницей». Однако недавно эта своеобразная сыпь была подробно описана и нозологически отделена от обычной крапивницы [9]. У пациентов с синдромом Шницлера наблюдается бледно-розовая или красная сыпь, состоящая из пятен (плоских высыпаний) или слегка приподнятых папул и бляшек (рисунок). Они длятся менее 24 часов и обычно не вызывают зуда или вызывают умеренный зуд.Поражения могут возникать на любой части тела, хотя поражение лица и конечностей встречается редко. Отечный отек лица (ангионевротический отек) встречается очень редко [3,10,11], а значительный отек слизистой оболочки с одышкой и / или дисфонией бывает исключительным. Многие пациенты сообщают об обостряющих факторах, включая тепловое воздействие, воздействие холода, употребление алкоголя, некоторых пищевых продуктов, физическую работу, стресс, … Нет конкретной хронологии высыпания, что было бы типично, например, у пациентов с болезнью Стилла у взрослых ( AOSD), которые сообщают о вспышках ближе к вечеру.Возможно слияние поражений, как и дермографизм, то есть трение кожи вызывает слегка приподнятые бляшки, хотя они обычно не вызывают зуда, как при аутентичном дермографизме. Частота обострений варьируется от пациента к пациенту, и у одного и того же пациента от факторов, которые мы пока игнорируем. У пациентов могут наблюдаться ежедневные обострения в течение месяцев или лет или ремиссия в течение нескольких дней или недель. Однако у нелеченных пациентов крайне редко бывает, что сыпь не появляется дольше месяца. Поражения кожи проходят в течение нескольких часов без каких-либо последствий.

типичная сыпь для синдрома Шницлера, соответствующая нейтрофильному крапивному дерматозу: красные пятна и / или слегка приподнятые бляшки . Поражения обычно не зудят и исчезают в течение нескольких часов без последствий.

Заслуживают внимания результаты гистопатологического исследования [9,12]. При биопсии типичного налета на относительно ранней стадии можно обнаружить нейтрофильный инфильтрат дермы (рисунок). Плотность инфильтрата переменная. Типична интерстициальная дисперсия нейтрофилов вдоль пучков коллагена, как и значительная лейкоцитоклазия (рисунок).Отсутствуют васкулиты и значительные кожные отеки, что позволяет отличить их от уртикарного васкулита и синдрома Свита соответственно. Эпидермис обычно в норме; может быть обнаружено гиподермальное вовлечение нейтрофилов в перегородках, а также скопление нейтрофилов вокруг потовых протоков, что реализует гистопатологический аспект эккринного гидраденита как эпифеномена. О васкулите сообщалось почти у 20% пациентов [3]. Тем не менее, у этого автора была возможность просмотреть 4 биопсии пациентов с синдромом Шницлера, ранее интерпретировавшимся как васкулит, но у которых отсутствовали явные признаки васкулита и которые были повторно интерпретированы как нейтрофильный крапивный дерматоз.Более того, хотя опубликованные фотографии биопсий кожи редки, их тщательное изучение редко показывает подлинный васкулит. Например, картина, опубликованная Tanneberger и соавт. И интерпретированная как васкулит, лишена типичных для последнего черт, поскольку отсутствует фибриноидный некроз стенки сосуда [13].

(HE, × 200): нейтрофильный инфильтрат дермы без васкулита и без значительного отека .

(HE, × 200): значительный нейтрофильный инфильтрат (стрелка, тонкий) с интерстициальной дисперсией и лейкоцитоклазией (стрелка, толстый) .

При проведении иммунофлуоресцентных исследований отложения иммунореактивных веществ, в основном IgM, можно было обнаружить вокруг поверхностных дермальных сосудов примерно у 30% пациентов [6,14-18]. В нескольких интересных наблюдениях отложения IgM были обнаружены вдоль дермо-эпидермального соединения [19–21]. С помощью иммуноэлектронных микроскопических исследований и иммуноблоттинга на экстрактах кожи эпидермиса и дермы было продемонстрировано, что происходит взаимодействие IgM с кожей [22]. Действительно, аутоантитела против кожного IgM того же изотипа, что и их моноклональные гаммопатии, могут присутствовать в сыворотке некоторых пациентов с синдромом Шницлера.Эти аутоантитела IgM, по-видимому, откладывают in vivo в эпидермисе и на стыке дермы и эпидермиса, в области закрепляющих фибрилл. Их точное значение остается неясным, хотя предполагалось, что они могут вызвать местный воспалительный ответ, который может вызвать поражения кожи [22].

Эта сыпь, клинически уртикарная и нейтрофильный дерматоз, гистопатологически недавно была обозначена как нейтрофильный уртикарный дерматоз (НУД) [9].NUD также может возникать у пациентов с AOSD, красной волчанкой и криопиринопатией, что следует учитывать при дифференциальной диагностике синдрома Шницлера [9].

Лихорадка

Почти у всех пациентов разовьется лихорадка. Лихорадка перемежается. Температура тела может подниматься выше 40 ° C. Большинство пациентов справляются с лихорадкой и из-за ее рецидивирующего характера привыкают к ней. Лихорадка обычно хорошо переносится, а озноб бывает редко. Однако во время приступов лихорадки часто возникает утомляемость.У большинства пациентов нет никакой связи между лихорадкой и кожной сыпью. У некоторых пациентов лихорадка поддается лечению препаратами НПВП и / или стероидами и обычно полностью контролируется анакинрой [6,23].

Поражение опорно-двигательного аппарата

Поражение опорно-двигательного аппарата — еще одна кардинальная особенность заболевания, поражающая около 80% пациентов. Боль в костях является наиболее характерной находкой, но могут возникать артралгии, а иногда и полностью развитый артрит. О совместных разрушениях и / или деформациях пока не сообщалось.Боль в костях поражает в основном подвздошную кость и большеберцовую кость. Реже поражались бедро, позвоночник, предплечье и ключица [24]. Поражение костей является обычным явлением, и от 30 до 40% пациентов показали поражения костей при визуализирующих исследованиях [25]. Остеоконденсация является наиболее частой рентгенологической находкой, и наиболее распространенной радиологической картиной является склеротическое поражение костного мозга с кортикальным гиперостозом дистальных отделов бедренной кости и проксимальных большеберцовых костей, а также отсутствие признаков злокачественного новообразования. Сообщалось о литических поражениях [26,27], а также о надкостнице [24,28].Радиологический дифференциальный диагноз широк и включает мастоцитоз, синдром POEMS, болезнь Эрдхема-Честера, болезнь Камурати-Энглемана или Ван-Бухема, синдром Бушке-Оллендорфа, остеопетроз, мелореостоз, болезнь ребер и гипертрофическую остеоартропатию. Сканирование костного технеция выявляет гиперфиксацию в областях радиологического поражения [24]. Магнитно-резонансная томография подтверждает утолщение коры и может показать вовлечение костного мозга и инфильтрацию костного мозга без особенностей, занимающих пространство в пораженных областях [24,28,29].Сообщалось об одиночном склеротическом поражении [30], и поэтому радиологический дифференциальный диагноз следует расширить, включив такие состояния, как лимфома, множественная миелома, синдром SAPHO, остеобластные метастазы, остеосаркома, хронический остеомиелит, остеоид-остеома и переломы, связанные с заживлением стресса [31]. Биопсия кости пораженных участков может быть нормальной [32,33] или показать неспецифическое воспаление у 5 пациентов [34-38], иногда связанное с гиперактивными остеобластами. У одного пациента были гистологические доказательства остеосклероза [21].Сообщалось о гетеротопической оссификации после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [39].

Органомегалия

Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются примерно у 45% пациентов, а увеличение печени или селезенки происходит примерно у трети пациентов [3,6]. Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются в подмышечной и паховой областях, а иногда и в шейном отделе. Эти лимфатические узлы могут быть множественными, постоянными и иметь размер до 2 или 3 см, что позволяет предположить диагноз лимфомы, но биопсия показывает неспецифическое воспаление.

Биологические результаты

Моноклональный компонент

Моноклональный компонент IgM является определяющим признаком синдрома и, таким образом, присутствует у всех пациентов [6]. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме моноклонального компонента, следует относить к синдрому Шницлера.

У более чем 90% пациентов гаммопатия моноклонального IgM связана с легкой цепью каппа. Обычно при диагностике синдрома уровни IgM низкие (<10 г / л у 67% пациентов).Уровни IgM могут оставаться стабильными или постепенно увеличиваться со скоростью примерно от 0,5 до 1 г / л / год. Высокий уровень IgM должен вызывать подозрение на болезнь Вальденстрема. Когда пациенты наблюдаются в самом начале заболевания, моноклональный компонент IgM может присутствовать на очень низком (следовом) уровне (Липскер, личное наблюдение). Есть несколько сообщений о синдромах Шницлера (<10% зарегистрированных случаев) с ассоциированным моноклональным компонентом IgG [6,40] и даже одно сообщение о 58-летней женщине, демонстрирующей многие клинические признаки синдрома и поликлональное увеличение IgG и IgA [41].Протеинурия Бенс-Джонса наблюдалась примерно у 30% пациентов. Примерно у 25% пациентов можно обнаружить пониженный уровень IgG или IgA [6]. На момент постановки диагноза исследование костного мозга считается нормальным у 80% пациентов. В оставшихся 20% сообщалось о неспецифических, поликлональных, лимфоцитарных или плазмоцитарных инфильтратах.

Другие биологические находки

В течение болезни повышенное СОЭ является постоянным признаком. Уровни комплемента нормальны или повышены у пациентов с этим синдромом.Когда уровни комплемента снижены, необходимо рассмотреть другой диагноз, особенно гипокомплементарный уртикарный васкулит и криоглобулинемию, и следует рассмотреть возможность генетического дефицита C4, поскольку у 2 пациентов с синдромом Шницлера был дефицит C4a [42]. Воспалительная анемия , а иногда тромбоцитоз , присутствует почти у 50% пациентов. Воспалительная анемия может быть очень тяжелой и симптоматической [6,15]. Стойкий лейкоцитоз нейтрофилов (> 10 × 10 ⁹ / л) при отсутствии какого-либо лечения встречается более чем у 2/3 пациентов [3,6].Это важное открытие в данном клиническом контексте, поскольку большинство аутоиммунных дифференциальных диагнозов (крапивница, криоглобулинемия) не связаны с увеличением количества нейтрофилов. В связи с этим как болезнь Стилла у взрослых, так и синдром Шницлера могут ассоциироваться с кожной сыпью, лихорадкой, пальпируемыми лимфатическими узлами, увеличением селезенки и печени, артралгиями и лейкоцитозом [43]. Однако уровни ферритина обычно более повышены в первом случае, тогда как во втором присутствует моноклональный компонент IgM.

Сопутствующие результаты

Сопутствующие данные включают эластичный псевдоксантум у 2 пациентов [44,45], периферическую невропатию с присутствием моноклональных IgM с анти-MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) у 1 пациента [46], дефицит C4 у 2 пациентов. [42] и узловая регенеративная гиперплазия печени у 1 пациента [47], нарушение функции почек у 1 пациента [48], тромбофилия с антифосфолипидными антителами и гипергомоцистеинемия [49] и потеря слуха [3]. Это последнее открытие особенно интересно, поскольку оно также обнаруживается при генетических аутовоспалительных заболеваниях Макл-Уэллса и синдромах CINCA.Тот факт, что потеря слуха решается с помощью анакинры, также подтверждает сильное сходство между синдромом Шницлера и последней группой заболеваний. Этому автору известен еще один пациент с моноклональным компонентом IgM и поздними симптомами синдрома Шницлера и потери слуха с сыпью, вызванной воздействием холода (проф. J.-H. Saurat, личное сообщение).

Течение и осложнения болезни

Течение болезни длительное. Спонтанные ремиссии или ремиссии, вызванные лечением, не публиковались.По крайней мере, у 3 пациентов развился воспалительный амилоидоз АА [2,3], серьезное осложнение. Однако, хотя пациенты имеют длительный курс лечения моноклональным компонентом IgM, сообщений о пациентах с системным амилоидозом AL пока не поступало. Тем не менее, AL-амилоидоз следует рассматривать как возможное осложнение синдрома.

Общий прогноз синдрома Шницлера зависит от возможного развития лимфопролиферативного заболевания, будь то лимфома, включая лимфоплазмоцитарную лимфому, лимфому типа Рихтера, лимфому маргинальной зоны, миелому IgM или болезнь Вальденстрема [42,50-56].Примерно у девятнадцати процентов пациентов с этим синдромом развились лимфопролиферативные расстройства [3,6], что в целом близко к 18% распространенности лимфопролиферативных расстройств через 10 лет у пациентов с IgM MGUS [1]. Однако количество пациентов с синдромом, у которых в конечном итоге разовьется лимфопролиферативное расстройство, могло быть выше, поскольку большинство пациентов были опубликованы вскоре после постановки диагноза, и поэтому последующее наблюдение было слишком коротким, чтобы сделать какие-либо выводы о долгосрочных результатах.Лимфома или болезнь Вальденстрема в большинстве случаев появляется через 10–20 лет после появления первых признаков синдрома. Первоначальный пациент Шницлера умер от диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрации печени и костного мозга через 23 года после начала заболевания [50]. В редких случаях болезнь Вальденстрема выявлялась синдромом Шницлера [17]. Специфического прогностического фактора развития лимфопролиферативного заболевания не существует. Таким образом, первичное обследование пациента с этим синдромом должно включать исследование костного мозга, иммуноэлектрофорез сывороточных белков и белков мочи, а также дозировку подтипов иммуноглобулинов.Два последних обследования затем можно использовать для наблюдения за этими пациентами два раза в год. При увеличении лимфатических узлов следует проводить биопсию.

Этому автору известен один пациент с типичным синдромом Шницлера, который развивался более 8 лет, а затем вошел в ремиссию без лечения в это время [пациент 2 в ссылке [6]]. Сейчас ремиссия длится более 5 лет. У пациента случаются только исключительные кризы, вызванные простудой или стрессом, один или два раза в год. Моноклональный компонент все еще присутствует в количестве более 30 г / л.Насколько известно автору, это единственный пациент, у которого произошла спонтанная ремиссия.

Дифференциальная диагностика и критерии диагностики

Критерии диагностики приведены в таблице. Специфического биологического маркера этого заболевания нет. Таким образом, диагноз основан на сочетании клинических, биологических и радиологических данных, а также на исключении другой причины. В частности, необходимо исключить следующие заболевания / образования: криоглобулинемия, гипокомплементарный уртикарный васкулит, приобретенный дефицит ингибитора C1, синдром гипер-IgD и болезнь Стилла у взрослых.Кроме того, впечатляющий и немедленный ответ на анакинру — еще одно открытие, подтверждающее диагноз, как уже было предложено Gilson et al. [57].

Патофизиология

Патофизиология лихорадки и синдрома в целом остается неясной. Предыдущие исследования показали нарушение баланса цитокинов. Присутствие анти-IL-1 антител с повышенной частотой сообщалось при этом синдроме Saurat et al [58], но впоследствии это открытие не было подтверждено другими исследователями [18,21,36,59].Мы обнаружили повышенные уровни рецепторов IL-6 и / или IL-2 у некоторых пациентов и нормальные уровни TNFα и IL-8 ( 6 ). Хотя ИЛ-6 является важным фактором роста плазматических клеток, он также является реагентом острой фазы, и поэтому его увеличение во время системного заболевания неудивительно. Предыдущие исследования показали, что отложения IgM в коже, по-видимому, участвуют в патофизиологии сыпи [22].

Главный нерешенный вопрос заключается в том, является ли клональная пролиферация IgM примитивной по своей природе или результатом непрерывной антигенной стимуляции.Таким образом, вопрос о том, является ли синдром Шницлера тлеющим лимфопролиферативным заболеванием с системной экспрессией, сравнимым с синдромом POEMS, или системным расстройством с сопутствующим mIgM, остается открытым. В редких случаях лечение основного лимфопролиферативного расстройства оказывало положительное влияние на синдром Шницлера, подтверждая первую точку зрения [60].

Однако синдром Шницлера имеет много общих черт с генетически детерминированными аутовоспалительными синдромами:

— рецидивирующая лихорадка неизвестной причины;

— Своеобразная сыпь, патологически характеризующаяся нейтрофильным инфильтратом, очень похожая на ту, которая наблюдается при аутовоспалительных криопиринопатиях (синдром CINCA / NOMID, синдром Макл-Уэллса и семейная холодовая крапивница), а именно нейтрофильный крапивница [9] ;

— Значительное увеличение нейтрофилов в крови и тканях, не объясненное иначе;

— Повышенная продукция IL-1beta моноцитами периферической крови, стимулированными LPS [61,62];

— Повышенные уровни свободно циркулирующего ИЛ-18, цитокина, продуцируемого инфламмасомой [63];

— генетическая предрасположенность, включающая активирующую мутацию NLRP3 , ген, участвующий в криопиринопатиях, что было продемонстрировано у одного пациента [64];

— впечатляющий ответ на ингибитор ИЛ-1 анакинра [23,65] в течение нескольких часов после первой инъекции, точно такой же, как при криопиринопатиях, что свидетельствует о прямом патогенном действии ИЛ-1.

Таким образом, синдром Шницлера, вероятно, является приобретенным аутовоспалительным синдромом. Тогда моноклональный компонент IgM может быть либо следствием определенного пути цитокиновой активации, либо он может быть непосредственно вовлечен в патогенез через конкретную биологическую активность, например, агонистическую активность в отношении одного из рецепторов IL-1 или путем фиксации IL-1 и снижение его клиренса без изменения его биологической активности или путем ингибирования природного антагониста IL-1.Эта гипотеза в настоящее время проверяется в международном клиническом исследовании http://clinicaltrials.gov/ct2/show/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT00933296″,»term_id «: «NCT00933296»}} NCT00933296. Если последняя гипотеза подтвердится, синдром Шницлера будет внешней воспалительной патологией.

Лечение

Многие методы лечения синдрома Шницлера приведены в таблице. Среди многочисленных лекарств, включая противовоспалительные и иммунодепрессивные, которые были опробованы, ни одно не могло вызвать длительную ремиссию всех симптомов [обзор в [6]].Пефлацин, хинолоновый антибиотик, может вызывать почти полную ремиссию у некоторых пациентов, хотя механизм его действия остается в значительной степени неизвестным [66,67]. Таким образом, синдром Шницлера был очень трудно поддающимся лечению синдромом, и пациенты должны были научиться ежедневно справляться с симптомами, которые нельзя было устранить должным образом. Это было изменено с использованием анакинры, антагониста рецептора IL-1. Первое краткое примечание о его эффективности было опубликовано Martinez-Taboada и др. В 2005 году [68], и впоследствии оно было подтверждено многими сообщениями, и этот опыт разделяют многие врачи, лечащие пациентов с синдромом Шницлера [23,57,64,69 , 70].Анакинра, антагонист рецептора IL-1, снимает все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции. Пациенты восстанавливают состояние здоровья, о котором они не знали годами. У Анакинры короткий период полураспада, составляющий около 6 часов, и необходимы ежедневные инъекции. По опыту этого автора, если пациент пропускает инъекцию, симптомы, в первую очередь лихорадка, боль и кожная сыпь, обычно повторяются между 35 ^-й и 45 ^-й час после последней инъекции. Некоторые пациенты относительно хорошо контролируются с помощью инъекций через день (J.-П. Ферманд, личное сообщение). Анакинра оказалась первым эффективным препаратом для лечения этого синдрома. У нас пока нет опыта использования других ИЛ-1-блокаторов, таких как ловушка ИЛ-1 или канакинумаб. Основные побочные эффекты и противопоказания к применению анакинры приведены в Дополнительном файле 1: таблица S1. Реакции в месте инъекции часты, а иногда и серьезны и могут вызывать серьезную озабоченность. Необходимо контролировать количество нейтрофилов. На сегодняшний день это единственное лечение, которое показало регулярную эффективность при этом синдроме.

Таблица 2

Лечение пациентов с синдромом Шницлера до применения анакинры

1 ФНО-блокирующие агенты Peakine

Лечение	Комментарий
Стероиды	Сложно, но обычно требует высокой суточной дозы (эквивалент> 40 мг. преднизолона) для достижения улучшения
Нестероидные противовоспалительные препараты, в первую очередь ибупрофен	Временное уменьшение лихорадки и боли
Иммунодепрессанты, включая метотрексат, азатиопрофен Циклофосфамид	Обычно неэффективен
Колхицин, дапсон	Кратковременное улучшение
Талидомид	Отчеты об эффективности анекдотиков
Неэффективны
Иммуноабсорбция	Только одно сообщение
Внутривенные иммуноглобулины	Неэффективные
	Неэффективно
Антигистаминные препараты	Обычно неэффективны, даже при кожной сыпи
Фототерапия	Временное улучшение кожной сыпи
Эффективен у некоторых пациентов; рецидив, если лечение прекращено.
Анакинра	Полная и стойкая ремиссия всех симптомов; рецидив при прекращении лечения

Синдром Шницлера

Abstract

Синдром Шницлера — редкое и недостаточно диагностируемое заболевание, которое сегодня рассматривается как парадигма приобретенного / позднего ауто-воспалительного заболевания. Он ассоциирует хроническую крапивницу кожную сыпь, соответствующую с клинико-патологической точки зрения нейтрофильному крапивному дерматозу, моноклональный компонент IgM и по крайней мере 2 из следующих признаков: лихорадку, боль в суставах и / или костях, увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или или печень, повышенное СОЭ, повышенное количество нейтрофилов, аномальные результаты визуализации костей.Это хроническое заболевание, о котором известно только об одном случае спонтанной ремиссии. За исключением серьезного изменения качества жизни, связанного в основном с сыпью, лихорадкой и болью, осложнения включают тяжелую воспалительную анемию и амилоидоз АА. Примерно у 20% пациентов разовьется лимфопролиферативное заболевание, в основном болезнь Вальденстрема и лимфома, процент близок к другим пациентам с IgM MGUS. До тех пор, пока не стал доступным анакинра, антагонист рецептора IL-1, лечить пациентов с этим синдромом было чрезвычайно трудно.Anakinra позволяет полностью контролировать все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции, но пациенты нуждаются в постоянном лечении с помощью ежедневных инъекций.

Во многих аспектах синдром Шницлера напоминает генетически детерминированные аутовоспалительные синдромы, включающие активирующие мутации инфламмасомы NLRP3. Этот последний момент и его последствия будут рассмотрены.

Общие сведения

Синдром Шницлера — редкое приобретенное системное заболевание, которое имеет много общих черт с группой наследственных заболеваний, называемых аутовоспалительными синдромами.Его основные клинические признаки включают лихорадку, крапивницу, боль в мышцах, костях и / или суставах, а также увеличение лимфатических узлов. Моноклональный компонент IgM является биологическим признаком заболевания. Обычные методы лечения, включая антигистаминные препараты при кожной сыпи, а также противовоспалительные препараты, стероиды и иммунодепрессанты при системных симптомах, обычно неэффективны. Однако было обнаружено, что анакинра, антагонист рецептора IL-1, быстро контролирует все симптомы этого синдрома. Однако симптомы повторяются, как только лечение прекращается.Приблизительно от 15% до 20% пациентов с болезнью Шницлера разовьется лимфопролиферативное расстройство, распространенность которого одинакова с другими пациентами с моноклональными IgM-гаммопатиями неопределенной значимости (MGUS) [1]. AA-амилоидоз вызывает беспокойство у нелеченных пациентов [2,3].

Этот обзор предоставит всесторонний обзор клинических и биологических особенностей этого синдрома, подчеркнув его особую сыпь, и суммирует наше текущее понимание его патофизиологии, его осложнений и методов лечения.

История

Впервые о различных признаках этого синдрома было сообщено в 1972 году, а затем они были опубликованы в 1974 году как отдельная сущность французским дерматологом Лилиан Шницлер [4,5]. В последующие годы случаи заболевания регистрировались со всего мира, включая Северную Америку и Японию, но в основном из Европы. Превосходство Европы, вероятно, связано с лучшим знанием этого существа в Старом Свете. В 1999 г. Lipsker et al. Сообщили о 4 случаях и провели обширный обзор литературы, который позволил им установить диагностические критерии [6], которые в настоящее время приняты [3].В своей статье они включили CINCA (хронический детский неврологический кожный и суставной синдром) / NOMID (мульти-воспалительное заболевание новорожденного) и синдром Макл-Уэллса в дифференциальный диагноз и, таким образом, впервые указали на сходство между синдромом Шницлера. и аутовоспалительные синдромы, парадигмой которых являются последние. Действительно, синдром CINCA, синдром Макл-Уэллса и семейный холодовой аутовоспалительный синдром представляют собой разные фенотипы криопиринопатий, моногенных заболеваний, затрагивающих врожденную иммунную систему.Их патофизиология предполагает чрезмерную активацию инфламмасомы, клеточного аппарата, синтезирующего IL-1 [7]. И действительно, ингибирование IL-1 является очень эффективным методом лечения пациентов с CINCA. Поскольку синдром Шницлера имеет много общих черт с синдромом CINCA, анакинра, ингибитор ИЛ-1 также был опробован при первом синдроме. Это оказалось первым действительно эффективным лечением синдрома Шницлера.

Клинические результаты

Синдром Шницлера характеризуется повторяющейся лихорадочной сыпью, болью в суставах и / или костях, увеличенными лимфатическими узлами, усталостью, моноклональным компонентом IgM, лейкоцитозом и системной воспалительной реакцией.Обзоры, выполненные Lipsker et al. В 1999 г. и de Koning et al. В 2007 г., суммируют большинство опубликованных случаев [3,6]. Они составляют основу этого обзора, к которому добавлен собственный опыт автора с более чем 10 пациентами, а также недавние публикации. Диагноз может быть установлен при соблюдении критериев, приведенных в таблице.

Таблица 1

Диагностические критерии синдрома Шницлера

Крапивница на коже 1,2 и моноклональный компонент IgM 3 и по крайней мере 2 из следующих критериев 4 :
Лихорадка
Артралгия или артрит
Боль в костях
Пальпируемые лимфатические узлы
Увеличение печени или печени
Повышенное СОЭ
Лейкоцитоз
Отклонения от нормы при морфологических исследованиях костей

Распространенность по мужскому типу

9000 я n возраст начала заболевания 51 год.Самый молодой пациент сообщил, что крапивница началась в возрасте 13 лет, но синдром Шницлера в основном является заболеванием взрослых, так как только четыре пациента заболели до 35 лет [3]. Во многих случаях задержка до постановки диагноза превышает 5 лет.

Кожная сыпь

Поскольку кожная сыпь — с моноклональным компонентом — является определяющим критерием синдрома, она присутствует по определению у всех пациентов. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме кожной сыпи, следует относить к синдрому Шницлера [8].

Кожная сыпь обычно является первым клиническим признаком, и у большинства пациентов болезнь началась с высыпания. Сыпь на коже была классически названа «крапивницей». Однако недавно эта своеобразная сыпь была подробно описана и нозологически отделена от обычной крапивницы [9]. У пациентов с синдромом Шницлера наблюдается бледно-розовая или красная сыпь, состоящая из пятен (плоских высыпаний) или слегка приподнятых папул и бляшек (рисунок). Они длятся менее 24 часов и обычно не вызывают зуда или вызывают умеренный зуд.Поражения могут возникать на любой части тела, хотя поражение лица и конечностей встречается редко. Отечный отек лица (ангионевротический отек) встречается очень редко [3,10,11], а значительный отек слизистой оболочки с одышкой и / или дисфонией бывает исключительным. Многие пациенты сообщают об обостряющих факторах, включая тепловое воздействие, воздействие холода, употребление алкоголя, некоторых пищевых продуктов, физическую работу, стресс, … Нет конкретной хронологии высыпания, что было бы типично, например, у пациентов с болезнью Стилла у взрослых ( AOSD), которые сообщают о вспышках ближе к вечеру.Возможно слияние поражений, как и дермографизм, то есть трение кожи вызывает слегка приподнятые бляшки, хотя они обычно не вызывают зуда, как при аутентичном дермографизме. Частота обострений варьируется от пациента к пациенту, и у одного и того же пациента от факторов, которые мы пока игнорируем. У пациентов могут наблюдаться ежедневные обострения в течение месяцев или лет или ремиссия в течение нескольких дней или недель. Однако у нелеченных пациентов крайне редко бывает, что сыпь не появляется дольше месяца. Поражения кожи проходят в течение нескольких часов без каких-либо последствий.

типичная сыпь для синдрома Шницлера, соответствующая нейтрофильному крапивному дерматозу: красные пятна и / или слегка приподнятые бляшки . Поражения обычно не зудят и исчезают в течение нескольких часов без последствий.

Заслуживают внимания результаты гистопатологического исследования [9,12]. При биопсии типичного налета на относительно ранней стадии можно обнаружить нейтрофильный инфильтрат дермы (рисунок). Плотность инфильтрата переменная. Типична интерстициальная дисперсия нейтрофилов вдоль пучков коллагена, как и значительная лейкоцитоклазия (рисунок).Отсутствуют васкулиты и значительные кожные отеки, что позволяет отличить их от уртикарного васкулита и синдрома Свита соответственно. Эпидермис обычно в норме; может быть обнаружено гиподермальное вовлечение нейтрофилов в перегородках, а также скопление нейтрофилов вокруг потовых протоков, что реализует гистопатологический аспект эккринного гидраденита как эпифеномена. О васкулите сообщалось почти у 20% пациентов [3]. Тем не менее, у этого автора была возможность просмотреть 4 биопсии пациентов с синдромом Шницлера, ранее интерпретировавшимся как васкулит, но у которых отсутствовали явные признаки васкулита и которые были повторно интерпретированы как нейтрофильный крапивный дерматоз.Более того, хотя опубликованные фотографии биопсий кожи редки, их тщательное изучение редко показывает подлинный васкулит. Например, картина, опубликованная Tanneberger и соавт. И интерпретированная как васкулит, лишена типичных для последнего черт, поскольку отсутствует фибриноидный некроз стенки сосуда [13].

(HE, × 200): нейтрофильный инфильтрат дермы без васкулита и без значительного отека .

(HE, × 200): значительный нейтрофильный инфильтрат (стрелка, тонкий) с интерстициальной дисперсией и лейкоцитоклазией (стрелка, толстый) .

При проведении иммунофлуоресцентных исследований отложения иммунореактивных веществ, в основном IgM, можно было обнаружить вокруг поверхностных дермальных сосудов примерно у 30% пациентов [6,14-18]. В нескольких интересных наблюдениях отложения IgM были обнаружены вдоль дермо-эпидермального соединения [19–21]. С помощью иммуноэлектронных микроскопических исследований и иммуноблоттинга на экстрактах кожи эпидермиса и дермы было продемонстрировано, что происходит взаимодействие IgM с кожей [22]. Действительно, аутоантитела против кожного IgM того же изотипа, что и их моноклональные гаммопатии, могут присутствовать в сыворотке некоторых пациентов с синдромом Шницлера.Эти аутоантитела IgM, по-видимому, откладывают in vivo в эпидермисе и на стыке дермы и эпидермиса, в области закрепляющих фибрилл. Их точное значение остается неясным, хотя предполагалось, что они могут вызвать местный воспалительный ответ, который может вызвать поражения кожи [22].

Эта сыпь, клинически уртикарная и нейтрофильный дерматоз, гистопатологически недавно была обозначена как нейтрофильный уртикарный дерматоз (НУД) [9].NUD также может возникать у пациентов с AOSD, красной волчанкой и криопиринопатией, что следует учитывать при дифференциальной диагностике синдрома Шницлера [9].

Лихорадка

Почти у всех пациентов разовьется лихорадка. Лихорадка перемежается. Температура тела может подниматься выше 40 ° C. Большинство пациентов справляются с лихорадкой и из-за ее рецидивирующего характера привыкают к ней. Лихорадка обычно хорошо переносится, а озноб бывает редко. Однако во время приступов лихорадки часто возникает утомляемость.У большинства пациентов нет никакой связи между лихорадкой и кожной сыпью. У некоторых пациентов лихорадка поддается лечению препаратами НПВП и / или стероидами и обычно полностью контролируется анакинрой [6,23].

Поражение опорно-двигательного аппарата

Поражение опорно-двигательного аппарата — еще одна кардинальная особенность заболевания, поражающая около 80% пациентов. Боль в костях является наиболее характерной находкой, но могут возникать артралгии, а иногда и полностью развитый артрит. О совместных разрушениях и / или деформациях пока не сообщалось.Боль в костях поражает в основном подвздошную кость и большеберцовую кость. Реже поражались бедро, позвоночник, предплечье и ключица [24]. Поражение костей является обычным явлением, и от 30 до 40% пациентов показали поражения костей при визуализирующих исследованиях [25]. Остеоконденсация является наиболее частой рентгенологической находкой, и наиболее распространенной радиологической картиной является склеротическое поражение костного мозга с кортикальным гиперостозом дистальных отделов бедренной кости и проксимальных большеберцовых костей, а также отсутствие признаков злокачественного новообразования. Сообщалось о литических поражениях [26,27], а также о надкостнице [24,28].Радиологический дифференциальный диагноз широк и включает мастоцитоз, синдром POEMS, болезнь Эрдхема-Честера, болезнь Камурати-Энглемана или Ван-Бухема, синдром Бушке-Оллендорфа, остеопетроз, мелореостоз, болезнь ребер и гипертрофическую остеоартропатию. Сканирование костного технеция выявляет гиперфиксацию в областях радиологического поражения [24]. Магнитно-резонансная томография подтверждает утолщение коры и может показать вовлечение костного мозга и инфильтрацию костного мозга без особенностей, занимающих пространство в пораженных областях [24,28,29].Сообщалось об одиночном склеротическом поражении [30], и поэтому радиологический дифференциальный диагноз следует расширить, включив такие состояния, как лимфома, множественная миелома, синдром SAPHO, остеобластные метастазы, остеосаркома, хронический остеомиелит, остеоид-остеома и переломы, связанные с заживлением стресса [31]. Биопсия кости пораженных участков может быть нормальной [32,33] или показать неспецифическое воспаление у 5 пациентов [34-38], иногда связанное с гиперактивными остеобластами. У одного пациента были гистологические доказательства остеосклероза [21].Сообщалось о гетеротопической оссификации после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [39].

Органомегалия

Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются примерно у 45% пациентов, а увеличение печени или селезенки происходит примерно у трети пациентов [3,6]. Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживаются в подмышечной и паховой областях, а иногда и в шейном отделе. Эти лимфатические узлы могут быть множественными, постоянными и иметь размер до 2 или 3 см, что позволяет предположить диагноз лимфомы, но биопсия показывает неспецифическое воспаление.

Биологические результаты

Моноклональный компонент

Моноклональный компонент IgM является определяющим признаком синдрома и, таким образом, присутствует у всех пациентов [6]. Пациентов со всеми признаками синдрома Шницлера, кроме моноклонального компонента, следует относить к синдрому Шницлера.

У более чем 90% пациентов гаммопатия моноклонального IgM связана с легкой цепью каппа. Обычно при диагностике синдрома уровни IgM низкие (<10 г / л у 67% пациентов).Уровни IgM могут оставаться стабильными или постепенно увеличиваться со скоростью примерно от 0,5 до 1 г / л / год. Высокий уровень IgM должен вызывать подозрение на болезнь Вальденстрема. Когда пациенты наблюдаются в самом начале заболевания, моноклональный компонент IgM может присутствовать на очень низком (следовом) уровне (Липскер, личное наблюдение). Есть несколько сообщений о синдромах Шницлера (<10% зарегистрированных случаев) с ассоциированным моноклональным компонентом IgG [6,40] и даже одно сообщение о 58-летней женщине, демонстрирующей многие клинические признаки синдрома и поликлональное увеличение IgG и IgA [41].Протеинурия Бенс-Джонса наблюдалась примерно у 30% пациентов. Примерно у 25% пациентов можно обнаружить пониженный уровень IgG или IgA [6]. На момент постановки диагноза исследование костного мозга считается нормальным у 80% пациентов. В оставшихся 20% сообщалось о неспецифических, поликлональных, лимфоцитарных или плазмоцитарных инфильтратах.

Другие биологические находки

В течение болезни повышенное СОЭ является постоянным признаком. Уровни комплемента нормальны или повышены у пациентов с этим синдромом.Когда уровни комплемента снижены, необходимо рассмотреть другой диагноз, особенно гипокомплементарный уртикарный васкулит и криоглобулинемию, и следует рассмотреть возможность генетического дефицита C4, поскольку у 2 пациентов с синдромом Шницлера был дефицит C4a [42]. Воспалительная анемия , а иногда тромбоцитоз , присутствует почти у 50% пациентов. Воспалительная анемия может быть очень тяжелой и симптоматической [6,15]. Стойкий лейкоцитоз нейтрофилов (> 10 × 10 ⁹ / л) при отсутствии какого-либо лечения встречается более чем у 2/3 пациентов [3,6].Это важное открытие в данном клиническом контексте, поскольку большинство аутоиммунных дифференциальных диагнозов (крапивница, криоглобулинемия) не связаны с увеличением количества нейтрофилов. В связи с этим как болезнь Стилла у взрослых, так и синдром Шницлера могут ассоциироваться с кожной сыпью, лихорадкой, пальпируемыми лимфатическими узлами, увеличением селезенки и печени, артралгиями и лейкоцитозом [43]. Однако уровни ферритина обычно более повышены в первом случае, тогда как во втором присутствует моноклональный компонент IgM.

Сопутствующие результаты

Сопутствующие данные включают эластичный псевдоксантум у 2 пациентов [44,45], периферическую невропатию с присутствием моноклональных IgM с анти-MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) у 1 пациента [46], дефицит C4 у 2 пациентов. [42] и узловая регенеративная гиперплазия печени у 1 пациента [47], нарушение функции почек у 1 пациента [48], тромбофилия с антифосфолипидными антителами и гипергомоцистеинемия [49] и потеря слуха [3]. Это последнее открытие особенно интересно, поскольку оно также обнаруживается при генетических аутовоспалительных заболеваниях Макл-Уэллса и синдромах CINCA.Тот факт, что потеря слуха решается с помощью анакинры, также подтверждает сильное сходство между синдромом Шницлера и последней группой заболеваний. Этому автору известен еще один пациент с моноклональным компонентом IgM и поздними симптомами синдрома Шницлера и потери слуха с сыпью, вызванной воздействием холода (проф. J.-H. Saurat, личное сообщение).

Течение и осложнения болезни

Течение болезни длительное. Спонтанные ремиссии или ремиссии, вызванные лечением, не публиковались.По крайней мере, у 3 пациентов развился воспалительный амилоидоз АА [2,3], серьезное осложнение. Однако, хотя пациенты имеют длительный курс лечения моноклональным компонентом IgM, сообщений о пациентах с системным амилоидозом AL пока не поступало. Тем не менее, AL-амилоидоз следует рассматривать как возможное осложнение синдрома.

Общий прогноз синдрома Шницлера зависит от возможного развития лимфопролиферативного заболевания, будь то лимфома, включая лимфоплазмоцитарную лимфому, лимфому типа Рихтера, лимфому маргинальной зоны, миелому IgM или болезнь Вальденстрема [42,50-56].Примерно у девятнадцати процентов пациентов с этим синдромом развились лимфопролиферативные расстройства [3,6], что в целом близко к 18% распространенности лимфопролиферативных расстройств через 10 лет у пациентов с IgM MGUS [1]. Однако количество пациентов с синдромом, у которых в конечном итоге разовьется лимфопролиферативное расстройство, могло быть выше, поскольку большинство пациентов были опубликованы вскоре после постановки диагноза, и поэтому последующее наблюдение было слишком коротким, чтобы сделать какие-либо выводы о долгосрочных результатах.Лимфома или болезнь Вальденстрема в большинстве случаев появляется через 10–20 лет после появления первых признаков синдрома. Первоначальный пациент Шницлера умер от диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрации печени и костного мозга через 23 года после начала заболевания [50]. В редких случаях болезнь Вальденстрема выявлялась синдромом Шницлера [17]. Специфического прогностического фактора развития лимфопролиферативного заболевания не существует. Таким образом, первичное обследование пациента с этим синдромом должно включать исследование костного мозга, иммуноэлектрофорез сывороточных белков и белков мочи, а также дозировку подтипов иммуноглобулинов.Два последних обследования затем можно использовать для наблюдения за этими пациентами два раза в год. При увеличении лимфатических узлов следует проводить биопсию.

Этому автору известен один пациент с типичным синдромом Шницлера, который развивался более 8 лет, а затем вошел в ремиссию без лечения в это время [пациент 2 в ссылке [6]]. Сейчас ремиссия длится более 5 лет. У пациента случаются только исключительные кризы, вызванные простудой или стрессом, один или два раза в год. Моноклональный компонент все еще присутствует в количестве более 30 г / л.Насколько известно автору, это единственный пациент, у которого произошла спонтанная ремиссия.

Дифференциальная диагностика и критерии диагностики

Критерии диагностики приведены в таблице. Специфического биологического маркера этого заболевания нет. Таким образом, диагноз основан на сочетании клинических, биологических и радиологических данных, а также на исключении другой причины. В частности, необходимо исключить следующие заболевания / образования: криоглобулинемия, гипокомплементарный уртикарный васкулит, приобретенный дефицит ингибитора C1, синдром гипер-IgD и болезнь Стилла у взрослых.Кроме того, впечатляющий и немедленный ответ на анакинру — еще одно открытие, подтверждающее диагноз, как уже было предложено Gilson et al. [57].

Патофизиология

Патофизиология лихорадки и синдрома в целом остается неясной. Предыдущие исследования показали нарушение баланса цитокинов. Присутствие анти-IL-1 антител с повышенной частотой сообщалось при этом синдроме Saurat et al [58], но впоследствии это открытие не было подтверждено другими исследователями [18,21,36,59].Мы обнаружили повышенные уровни рецепторов IL-6 и / или IL-2 у некоторых пациентов и нормальные уровни TNFα и IL-8 ( 6 ). Хотя ИЛ-6 является важным фактором роста плазматических клеток, он также является реагентом острой фазы, и поэтому его увеличение во время системного заболевания неудивительно. Предыдущие исследования показали, что отложения IgM в коже, по-видимому, участвуют в патофизиологии сыпи [22].

Главный нерешенный вопрос заключается в том, является ли клональная пролиферация IgM примитивной по своей природе или результатом непрерывной антигенной стимуляции.Таким образом, вопрос о том, является ли синдром Шницлера тлеющим лимфопролиферативным заболеванием с системной экспрессией, сравнимым с синдромом POEMS, или системным расстройством с сопутствующим mIgM, остается открытым. В редких случаях лечение основного лимфопролиферативного расстройства оказывало положительное влияние на синдром Шницлера, подтверждая первую точку зрения [60].

Однако синдром Шницлера имеет много общих черт с генетически детерминированными аутовоспалительными синдромами:

— рецидивирующая лихорадка неизвестной причины;

— Своеобразная сыпь, патологически характеризующаяся нейтрофильным инфильтратом, очень похожая на ту, которая наблюдается при аутовоспалительных криопиринопатиях (синдром CINCA / NOMID, синдром Макл-Уэллса и семейная холодовая крапивница), а именно нейтрофильный крапивница [9] ;

— Значительное увеличение нейтрофилов в крови и тканях, не объясненное иначе;

— Повышенная продукция IL-1beta моноцитами периферической крови, стимулированными LPS [61,62];

— Повышенные уровни свободно циркулирующего ИЛ-18, цитокина, продуцируемого инфламмасомой [63];

— генетическая предрасположенность, включающая активирующую мутацию NLRP3 , ген, участвующий в криопиринопатиях, что было продемонстрировано у одного пациента [64];

— впечатляющий ответ на ингибитор ИЛ-1 анакинра [23,65] в течение нескольких часов после первой инъекции, точно такой же, как при криопиринопатиях, что свидетельствует о прямом патогенном действии ИЛ-1.

Таким образом, синдром Шницлера, вероятно, является приобретенным аутовоспалительным синдромом. Тогда моноклональный компонент IgM может быть либо следствием определенного пути цитокиновой активации, либо он может быть непосредственно вовлечен в патогенез через конкретную биологическую активность, например, агонистическую активность в отношении одного из рецепторов IL-1 или путем фиксации IL-1 и снижение его клиренса без изменения его биологической активности или путем ингибирования природного антагониста IL-1.Эта гипотеза в настоящее время проверяется в международном клиническом исследовании http://clinicaltrials.gov/ct2/show/{«type»:»clinical-trial»,»attrs»:{«text»:»NCT00933296″,»term_id «: «NCT00933296»}} NCT00933296. Если последняя гипотеза подтвердится, синдром Шницлера будет внешней воспалительной патологией.

Лечение

Многие методы лечения синдрома Шницлера приведены в таблице. Среди многочисленных лекарств, включая противовоспалительные и иммунодепрессивные, которые были опробованы, ни одно не могло вызвать длительную ремиссию всех симптомов [обзор в [6]].Пефлацин, хинолоновый антибиотик, может вызывать почти полную ремиссию у некоторых пациентов, хотя механизм его действия остается в значительной степени неизвестным [66,67]. Таким образом, синдром Шницлера был очень трудно поддающимся лечению синдромом, и пациенты должны были научиться ежедневно справляться с симптомами, которые нельзя было устранить должным образом. Это было изменено с использованием анакинры, антагониста рецептора IL-1. Первое краткое примечание о его эффективности было опубликовано Martinez-Taboada и др. В 2005 году [68], и впоследствии оно было подтверждено многими сообщениями, и этот опыт разделяют многие врачи, лечащие пациентов с синдромом Шницлера [23,57,64,69 , 70].Анакинра, антагонист рецептора IL-1, снимает все симптомы в течение нескольких часов после первой инъекции. Пациенты восстанавливают состояние здоровья, о котором они не знали годами. У Анакинры короткий период полураспада, составляющий около 6 часов, и необходимы ежедневные инъекции. По опыту этого автора, если пациент пропускает инъекцию, симптомы, в первую очередь лихорадка, боль и кожная сыпь, обычно повторяются между 35 ^-й и 45 ^-й час после последней инъекции. Некоторые пациенты относительно хорошо контролируются с помощью инъекций через день (J.-П. Ферманд, личное сообщение). Анакинра оказалась первым эффективным препаратом для лечения этого синдрома. У нас пока нет опыта использования других ИЛ-1-блокаторов, таких как ловушка ИЛ-1 или канакинумаб. Основные побочные эффекты и противопоказания к применению анакинры приведены в Дополнительном файле 1: таблица S1. Реакции в месте инъекции часты, а иногда и серьезны и могут вызывать серьезную озабоченность. Необходимо контролировать количество нейтрофилов. На сегодняшний день это единственное лечение, которое показало регулярную эффективность при этом синдроме.

Таблица 2

Лечение пациентов с синдромом Шницлера до применения анакинры

1 ФНО-блокирующие агенты Peakine

Лечение	Комментарий
Стероиды	Сложно, но обычно требует высокой суточной дозы (эквивалент> 40 мг. преднизолона) для достижения улучшения
Нестероидные противовоспалительные препараты, в первую очередь ибупрофен	Временное уменьшение лихорадки и боли
Иммунодепрессанты, включая метотрексат, азатиопрофен Циклофосфамид	Обычно неэффективен
Колхицин, дапсон	Кратковременное улучшение
Талидомид	Отчеты об эффективности анекдотиков
Неэффективны
Иммуноабсорбция	Только одно сообщение
Внутривенные иммуноглобулины	Неэффективные
	Неэффективно
Антигистаминные препараты	Обычно неэффективны, даже при кожной сыпи
Фототерапия	Временное улучшение кожной сыпи
Эффективен у некоторых пациентов; рецидив, если лечение прекращено.
Анакинра	Полная и стойкая ремиссия всех симптомов; рецидив, если лечение прекращено

Синдром Шницлера — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Rowczenio DM, Pathak S, Arostegui JI, Mensa-Vilaro A, Omoyinmi E, Brogan P, Lipsbler Т., Оуэн Р., Тройер Х., Багинска А., Гиллмор Дж. Д., Вечалекар А. Д., Лейн Т., Уильямс Р., Янгштейн Т., Хокинс П. Н., Савич С., Лахманн Х. Дж.Молекулярно-генетическое исследование, клинические особенности и ответ на лечение у 21 пациента с синдромом Шницлера. Кровь 1 марта 2018 г .; 131 (9): 974-981.

Краузе К., Цианакас А., Вагнер Н., Фишер Дж., Веллер К., Мец М., Чёрч М.К., Маурер М. Эффективность и безопасность канакинумаба при синдроме Шницлера: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Allergy Clin Immunol. 2017 Апрель; 139 (4): 1311-1320.

Краузе К., Фейст Э., Фиене М., Каллинич Т., Маурер М. Полная ремиссия у 3 из 3 леченных анти-ИЛ-6 пациентов с синдромом Шницлера.J.Allergy Clin.Immunol. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129 (3): 848-50.

de Koning HD, Schalkwijk J, van der Meer JW, Simon A. Успешное лечение канакинумабом определяет IL-1beta в качестве основного медиатора синдрома Шницлера. J.Allergy Clin.Immunol. 2011; 128 (6): 1352-4.

Дыбовски Ф., Зепп Н., Бергерхаузен Х. Дж., Браун Дж. Успешное использование анакинры для лечения рефрактерного синдрома Шницлера. Clin Exp Rheumatol. 2008; 26: 354-357.

Asli B, Bienvenu B, Cordoliani F, et al. Хроническая крапивница и моноклональная гаммапатия IgM (синдром Шницлера).Сообщение о 11 случаях лечения пефлоксацином. Arch Dermatol. 2007; 143: 1046-1050.

de Koning HD, Bodar EJ, van der Meer JW, Синдром Саймона А. Шницлера: помимо историй болезни: обзор и наблюдение за 94 пациентами с упором на прогноз и лечение. Semin Arthritis Rheum. 2007; 37: 137-148.

de Koning HD, Bodar EJ, Simon A, van der Hilst JC, Netea MG, van der Meer JW. Благоприятный ответ на анакинру и талидомид при синдроме Шницлера. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 542-544.

Worm M, синдром Кольде Г. Шницлера: успешное лечение двух пациентов с помощью талидомида. Br J Dermatol. 2003; 148: 601-602.

Шиболет О., Шац О., Кригер М., Малый А., Карако Ю. Синдром Шницлера: хроническая крапивница, лихорадка и моноклональная гаммапатия иммуноглобулина М. IMAJ. 2002; 4: 466-467.

Липскер Д., Веран Й, Грюненбергер Ф, Крибье Б., Хейд Е., Гроссханс Э. Синдром Шницлера. Четыре случая и обзор литературы. Медицина (Балтимор). 2001; 80: 37-44.

ИНТЕРНЕТ
Томас Б.Дж. и Миллер Дж.Л. Синдром Шницлера. http://emedicine.medscape.com/article/1050761-overview Обновлено: 19 сентября 2016 г. По состоянию на 20 июня 2018 г.

Синдром Липскера Д. Шницлера. Энциклопедия Orphanet, http://www.ojrd.com/content/5/1/38/abstract Опубликовано: 8 декабря 2010 г. Дата доступа 20 июня 2018 г.

Синдром Шницлера: основы практики, история вопроса, патофизиология

Автор

Брайан Дж. Томас, доктор медицины Главный резидент отделения дерматологии, Медицинский факультет Университета Вандербильта

Брайан Дж. Томас, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha

Раскрытие информации: не раскрывать.

Соавтор (ы)

Джами Л. Миллер, доктор медицины Доцент, отделение дерматологии, отделение внутренней медицины, Медицинская школа университета Вандербильта; Директор отделения фототерапии Медицинского центра Университета Вандербильта; Лечащий врач-консультант, Медицинский центр по делам ветеранов Нэшвилла

Джами Л. Миллер, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии, Американский колледж врачей, Американская медицинская ассоциация

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Специальная редакционная коллегия

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу. для: Medscape.

Главный редактор

Дирк М. Элстон, доктор медицины Профессор и председатель кафедры дерматологии и дерматологической хирургии Медицинского университета Южной Каролины Медицинский колледж

Дирк Элстон, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии

Раскрытие информации : Нечего раскрывать.

Дополнительные участники

Жан-Илер Сора, доктор медицины Председатель, профессор кафедры дерматологии Женевского университета, Швейцария

Жан-Илер Сора, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии, Общество исследовательской дерматологии

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Джоэл ДеКовен, доктор медицинских наук, FRCPC Доцент, отделение дерматологии, медицинский факультет, Медицинский факультет Университета Торонто, Центр медицинских наук Саннибрук и больница Святого Михаила, Канада

Джоэл ДеКовен, доктор медицинских наук, магистр медицины, FRCPC является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии, Американское общество контактного дерматита, Канадская дерматологическая ассоциация, Канадская медицинская ассоциация, Королевский колледж врачей и хирургов Канады

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Куси Пон, доктор медицины, FRCPC Доцент, отделение дерматологии, медицинский факультет Университета Торонто, медицинский факультет

Куси Пон, доктор медицины, FRCPC является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии, Американское общество для дерматологической хирургии, Американское общество лазерной медицины и хирургии, Канадская медицинская ассоциация, Канадская ассоциация медицинской защиты

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Благодарности

Авторы и редакторы Medscape Reference выражают признательность предыдущему главному редактору Уильяму Д.Джеймс, доктор медицины, за разработку и написание этой статьи.

Синдром Шницлера | DermNet NZ

Автор: д-р Пол Джарретт, дерматолог, больница Миддлмор, Окленд, Новая Зеландия, 2009 г.

---

Что такое синдром Шницлера?

Синдром Шницлера является ассоциацией:

Синдром Шницлера встречается редко. Он был назван в честь французского дерматолога доктора Лилиан Шницлер, которая описала это состояние в 1972 году.

Что вызывает синдром Шницлера?

Причина синдрома Шницлера неизвестна.Сообщалось об изменениях в сети цитокинов. Активность связывания интерлейкина 1 альфа была описана у некоторых пациентов с синдромом Шницлера. Интерлейкин 1 альфа является цитокином или медиатором воспаления и может объяснять некоторые воспалительные симптомы синдрома. У нескольких пациентов была описана мутация в гене NLRP3.

Пациенты с синдромом Шницлера могут обращаться к дерматологам, гематологам, ревматологам и терапевтам из-за множества возможных симптомов.Диагноз часто откладывают.

Клинические признаки синдрома Шницлера

Крапивница

Крапивница (крапивница) описывает красные выступающие участки кожи. Они редко вызывают зуд при синдроме Шницлера, в отличие от обычной крапивницы. Волдыри могут длиться дольше, чем обычная крапивница, часто от 12 часов до 3 дней. Биопсия кожи может показать или не показать признаки уртикарного васкулита. У некоторых пациентов может возникнуть ангионевротический отек (глубокий отек).

Биопсия кожи может показать инфильтрат, богатый нейтрофилами.

Синдром Шницлера

Артрит / артралгия

Болезненные суставы (артралгия) или опухшие суставы (артрит) встречаются у 80% пациентов. Некоторые пациенты испытывают боли в костях.

Лихорадка

Перемежающаяся лихорадка до 40C поражает 90% пациентов с синдромом Шницлера. Лихорадка может сопровождаться ознобом и ночным потоотделением.

Органомегалия

Органомегалия означает увеличение внутренних органов, то есть большие лимфатические узлы (лимфаденопатия) у 40% пациентов и увеличенные печень и селезенку (гепатоспленомагалия) у 30%.

Гематологические аномалии

Основным гематологическим (кровяным) отклонением синдрома Шницлера является моноклональная гаммопатия. Обычно это означает повышенный уровень иммуноглобулина M (IgM), но также сообщалось о повышенном уровне иммуноглобулина G (IgG) или комбинациях IgM и IgA или IgM и IgG. Анализы костного мозга нормальные в 80% на момент постановки диагноза.

Другие гематологические нарушения при синдроме Шницлера могут включать:

• Повышенный С-реактивный белок (СРБ) или скорость оседания эритроцитов (СОЭ)
• Пониженные уровни комплемента (C4)
• Анемия хронического заболевания
• Тромбоцитоз (повышенное количество тромбоцитов)
• Нейтрофильный лейкоцитоз (повышенные нейтрофильные лейкоциты)

Прогноз синдрома Шницлера

Синдром Шницлера является хроническим заболеванием, и не сообщалось о его разрешении.Хотя симптомы могут доставлять неудобства, у большинства пациентов это состояние не приводит к серьезным заболеваниям. Однако около 15% пациентов прогрессируют до лимфопролиферативного расстройства, такого как макроглобулинемия Вальденстрема или В-клеточная лимфома. В первоначальном случае Шницлера пациент умер в возрасте 88 лет от диффузной «лимфоплазмоцитарной злокачественной опухоли» после 20 лет наблюдения.

Рекомендуется длительный осмотр у специалиста.

Как лечить синдром Шницлера?

Anakinra

Anakinra — эффективное средство для лечения синдрома Шницлера.Это антагонист интерлейкина 1, зарегистрированный для лечения ревматоидного артрита (еще не субсидируемый для лечения аутовоспалительных заболеваний в Новой Зеландии [2015]). При синдроме Шницлера прием анакинры в дозе 100 мг / день позволяет полностью контролировать все симптомы, включая:

• хроническая крапивница с моноклональным компонентом IgM
• перемежающаяся лихорадка
• артралгия или артрит
• боль в костях
• лимфаденопатия
• лейкоцитоз
• повышенная СОЭ
• Увеличение селезенки или печени

Полные ремиссии были зарегистрированы по крайней мере у 10 пациентов с анакинрой при ежедневной подкожной дозе 100 мг.Некоторые пациенты испытали повторение признаков и симптомов в течение 1 дня после прекращения лечения; анакинра должна даваться постоянно. Могут возникнуть местные болезненные эритематозные реакции в месте инъекции.

Другие антагонисты ИЛ-1 исследуются для лечения синдрома Шницлера, включая рилонасепт и канакинумаб. Анатоганики IL-6 были испытаны для пациентов, не отвечающих на IL-1.

Другие методы лечения синдрома Шницлера

Следующие методы лечения также были опробованы с переменным успехом при синдроме Шницлера:

Синдром Шницлера — хроническое заболевание, поэтому можно ожидать, что прекращение эффективного лечения приведет к рецидиву заболевания.

Ссылки:

• de Koning HD. Бодар Э. ван дер Меер JW. Группа изучения синдрома Саймона А. Шницлера. Синдром Шницлера: помимо отчетов о случаях: обзор и наблюдение за 94 пациентами с упором на прогноз и лечение. [Обзор] Семинары по артриту и ревматизму. 37 (3): 137-48, 2007 декабрь
• Альмеригогна Ф. Джудизи MG. Каппелли Ф. Романьани С. Синдром Шницлера: что нового? [Комментарий]. Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии.16 (3): 214-9, 2002 Май.
• Besada E, Nossent H. Драматический ответ на лечение IL1-RA при длительном синдроме Шницлера с множественной лекарственной устойчивостью: отчет о болезни и обзор литературы. Clin Rheumatol. 2010; 29: 567–71.
• Липскер Д. Синдром Шницлера. Orphanet J Rare Dis. 2010 8 декабря; 5:38. Neven B, Marvillet I, Terrada C, Ferster A, Boddaert A, Couloignier V, Pinto G, Pagnier A, Bodemer C, Bodaghi B, Tardieu M, Prieur AM, Quartier P. Долгосрочная эффективность антагониста рецептора интерлейкина-1 anakinra у десяти пациентов с мультисистемным воспалительным заболеванием новорожденного / хроническим младенческим неврологическим, кожным, суставным синдромом.Arthritis Rheum 2010; 62: 258–267

В DermNet NZ:

Другие веб-сайты:

Книги о кожных заболеваниях:

См.