Синдром майера рокитанского кюстера хаузера: Семейный случай синдрома Мейера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера и обзор литературы

Семейный случай синдрома Мейера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера и обзор литературы

Синдром Мейера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера (МРКХ) — это редкое нарушение развития женского полового тракта, проявляющееся врожденным отсутствием функционирующей матки и влагалища у фенотипически нормальной женщины с кариотипом 46ХХ (MIM 277000). МРКХ-синдром в основном диагностируется у подростков в связи с отсутствием менструаций, являясь второй по частоте встречаемости причиной первичной аменореи после синдрома тестикулярной феминизации (кариотип 46XY), связанным с нарушением формирования пола. Невозможность половой жизни и бесплодие в сочетании с психосоциальными проблемами характеризует МРКХ-синдром как сложное нарушение женской репродуктивной системы. По данным разных авторов [1—4], МРКХ встречается среди новорожденных девочек с частотой 1:4000—1:5000.

МРКХ-синдром встречается как изолированная, типичная форма (тип I), встречающаяся, по данным P. Oppelt и соавт. [5], в 47% случаев, или в сочетании с другими пороками развития (тип II — атипичная форма в сочетании с пороками развития маточных труб и яичников и синдромный вариант порока развития).

Ко второму типу МРКХ относят сочетания аплазии влагалища и матки с пороками развития органов мочевыделительной системы и скелета, что также известно как MURCS-синдром (аплазия мюллеровых протоков, дисплазия почек и пороки развития цервикального сомита, MIM 601076), встречающийся в 32% случаев у пациенток с аплазией влагалища и матки [5, 6]. Реже встречаются сопутствующие пороки развития фаллопиевых труб или яичников (21% случаев МРКХ — атипичные случаи), нарушения развития черепно-лицевых структур, слуха, пороки сердца и другие, в том числе синдромные нарушения, причины возникновения которых чаще уже установлены [7, 8].

Исследования по изучению пороков развития женских половых органов и причины их возникновения начались два века назад. Благодаря прогрессу молекулярной генетики, были установлены генетические механизмы, лежащие в основе развития репродуктивной системы человека. Так, были проведены исследования, выявившие каскад генов, на разных этапах развития отвечающий за формирование репродуктивной системы женщин [9—12].

Однако до настоящего времени неизвестна причина возникновения тех или иных пороков развития половых органов. Долгое время МРКХ-синдром считали спорадически возникающим пороком развития половых органов, но описанные в литературе семейные случаи развития таких пороков предполагают наличие специфических мутаций генов или их комбинаций, приводящих к возникновению аномалий [13—16]. Объяснение спорадически возникающего синдрома МРКХ лежало в основе гипотезы о полигенно/многофакторном наследовании, характеризующимся низким уровнем возникновения подобной патологии у родственников первой степени родства [17—20].

Уникальное научное исследование было проведено в Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН для определения генеза пороков развития матки и влагалища с использованием генеалогических, цитогенетических и биохимических методов исследования. Генетические методы исследования дали возможность исследователям установить наследственный характер заболевания, предположить возможный тип передачи мутантного гена, наличие гетерозиготных носителей заболевания, а также возможный риск появления его у близких родственников.

На основании полученных результатов с применением генетико-математического анализа авторами была выдвинута гипотеза об аутосомно-рецессивном типе наследования данной патологии [21].

Наиболее правдоподобное объяснение ожидалось получить при описании семейных случаев возникновения синдрома МРКХ в больших семьях в результате тщательного обследования членов таких семей для выявления особенностей развития. Причина таких ожиданий была связана с тем, что при аплазии матки и влагалища часто встречаются другие пороки развития, главным образом, почек и скелета, которые наблюдаются в той или иной комбинации у матери и дальних родственников женщин с синдромом МРКХ [22, 23].

Некоторые исследователи [7, 24] предполагали, что аплазия влагалища и матки может также возникать как результат изменчивой экспрессии гена и передаваться как аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью в сочетании с изменчивой выраженностью одного единственного мутантного гена или быть результатом ограниченной хромосомной нестабильности, не выявляемой стандартным кариотипированием. Возможность доминантного наследования синдрома МРКХ дискутировалась в связи с увеличивающейся частотой семейных случаев этой патологии и противоречием для такого вида наследования послужил тот факт, что лишь у одного близнеца монозиготной двойни был обнаружен синдром МРКХ [25—27].

Дальнейшее изучение возможности наследования синдрома МРКХ было проведено при анализе результатов использования ВРТ у женщин с аплазией влагалища и матки в США, где среди детей, рожденных путем суррогатного материнства, не было выявлено каких-либо пороков развития (у 17 мальчиков и 17 девочек) [18]. Подобное исследование было проведено в Англии, где путем суррогатного материнства, у женщин с аплазией влагалища и матки было установлено, в общей сложности, 3 самопроизвольных прерывания беременности, рождены 6 живых детей (беременность одним плодом, двойней и тройня), среди которых не было обнаружено синдромальных особенностей [28]. Эти исследования позволяют поставить под сомнение доминантный тип наследования. Исследование других авторов [2], направленное на изучение частоты встречаемости сопутствующих пороков у ближайших родственников (братьев, сестер и родителей) пациенток с аплазией влагалища и матки, в том числе у монозиготных и гетерозиготных близнецов, показало увеличение случаев возникновения ассоциированных пороков только в двух больших семьях (18 родственников из 73 изучаемых пациенток с синдромом МРКХ). В одном случае сестра имела дисмелию правой руки, у другой сестры была аритмия и у двух кузин — микроцефалия без снижения интеллекта. У матери из анамнеза выяснено наличие 3 самопроизвольных прерываний беременности. В другом случае у одной сестры была мышечная дистрофия, у одного из ее братьев — порок митрального клапана, у другого брата — воронкообразная грудная клетка. Частота выявленных сопутствующих дефектов развития среди родственников, связанных с ассоциированными пороками, оказалась в 2—3 раза выше, чем в общей популяции (5,38%).

В связи с незначительным количеством семейных случаев синдрома МРКХ с информативным генетическим анамнезом, до настоящего времени не удалось установить конкретный ген, мутация которого приводит к формированию аплазии влагалища и матки.

С этой целью использовали стандартные генетические методы исследования, такие как изучение на моделях мутантных животных с целью выявления генов-кандидатов, методики прямого секвенирования с последующей идентификацией имеющихся мутаций генов, метод сравнительной геномной гибридизации, позволяющий определить хромосомную нестабильность, стандартное кариотипирование, метод флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) для клонирования и локализации места расположения гена в геноме, техники MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

Кроме того, ряд авторов [29—31] отдают предпочтение гипотезе о возможных эпигенетических изменениях, включающих ДНК-метилирование. Так, при изучении особенностей ДНК и РНК, выделенных из рудиментов матки у пациенток с МРКХ-синдромом и контрольного материала, полученного в результате гистерэктомий, выполненных по разным причинам, было проведено полногеномное исследование с использованием микрочипов. В результате исследования было выявлено 9 кандидатных генов, эмбриологически связанных с развитием женского полового тракта.

Другой этиологический вариант возникновения синдрома МРКХ, особенно II типа, связан с уменьшением или увеличением количества копий генов в геноме за счет делеций или дупликаций соответственно. Так, были проведены исследования, выявившие микроделеции на участках хромосом 17q12 [32] и 22q11.2 [33] и на хромосоме Xq21.31 [34]. Как правило, синдромы, причинами которых являются повторяющиеся копии генов, демонстрируют широкое фенотипическое разнообразие, что было установлено при описании синдрома с микроделецией 22q11.2 и в последующих исследованиях, основанных на возможностях серийной сравнительной геномной гибридизации (array CGH) и хромосомного микроматричного анализа высокого разрешения [35]. Другой пример такой вариабельности генов был получен при изучении микроделеции хромосомы 16p11.2, впервые описанных в когорте исследований больных аутизмом [36]. Позднее было установлено, что у пациентов с микроделецией данного участка 16-й хромосомы имел место комплекс фенотипических изменений с развитием таких нарушений, как дисморфизм, врожденные нарушения роста и развития моторных функций, наличие эпилепсии, ожирения в сочетании с аплазией матки и влагалища у женщин [37].

Хотя полученные данные о наследовании, связанном с повторными случаями копирования геномных локусов, были получены на небольшом количестве материала, полученного у пациенток с синдромом МРКХ I и II типа, авторы сомневаются, что такие делеции одного гена могут вносить вклад в формирование фенотипа при аплазии влагалища и матки.

В другом исследовании, благодаря использованию метода высокоразрешающей сравнительной геномной гибридизации, были идентифицированы части генов, которые в настоящее время ассоциируются с развитием синдрома МРКХ [38]. Гетерозиготные делеции были обнаружены в локусах 1q21.1, 17q12 и 22q11.21, мутации гена LHX1 в локусе 17q12, что в редких случаях может стать причиной синдрома МРКХ. На основании результатов исследования авторы приходят к заключению, что МРКХ-синдром скорее всего представляет собой нетипичное менделевское нарушение, характеризующееся высокой степенью генетической гетерогенности, а фактически имеет олигогенное наследование, которое может объяснить редкие семейные случаи и сложности выявления единственной причины таких нарушений.

Таким образом, молекулярное кариотипирование с использованием ДНК-микрочипов — одна из наиболее современных технологий диагностики геномных и хромосомных нарушений. Методы сравнительной геномной гибридизации и хромосомного микроматричного анализа высокого разрешения — специально разработаны для проведения анализа микроаномалий генома (дупликаций, делеций и других микроперестроек). Эти аномалии или вариации количества копий участков ДНК представляют собой локальные перестройки в определенных участках генома. Изучение функций отдельных генов и процессов взаимодействия генов между собой представляет собой крайне сложную задачу, требующую, в частности, биоинформативного анализа больших объемов данных с помощью специальных компьютерных программ.

Возможно, наращивание объемов таких исследований и объединение усилий ученых разных стран позволит выявить причину возникновения синдрома МРКХ.

Клинический случай

В отделение оперативной гинекологии ФГБУ «НЦ АГиП им.  В.И. Кулакова» Минздрава России поступила 28-летняя женщина с жалобами на первичную аменорею, невозможность половой жизни. Из анамнеза: в детстве перенесла краснуху, пневмонию, наблюдалась по месту жительства с диагнозами — хронический панкреатит, хронический пиелонефрит, хронический гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей. В 2011 г. операция — венэктомия левой голени (варикозное расширение вен), 2013 г. — операция по коррекции прикуса (прогения) — остеотомия верхней и нижней челюсти, на момент госпитализации носила брэкеты. При внешнем осмотре: рост пациентки 162 см, умеренное развитие подкожной жировой клетчатки, масса тела 50 кг, были отмечены особенности строения лица: глубокопосаженные маленькие глаза, расширенные скулы, короткая шея, сколиоз, степень выраженности которого точно оценить было невозможно в связи с отсутствием рентгеновского обследования позвоночника. Молочные железы умеренно развиты, симметричные, без особенностей. При оценке неврологического статуса отмечена некоторая заторможенность реакций. Диагноз — синдром МРКХ установлен в подростковом возрасте, при обращении в связи с отсутствием менструаций. По данным ультразвуковой диагностики трансабдоминальным датчиком: матка и влагалище отсутствуют, яичники расположены высоко у стенок малого таза, фолликулярный аппарат выражен, патологии внутренних органов не обнаружено, почки в типичном месте, без особенностей. Пациентке произведено хирургическое лечение по коррекции порока развития половых органов — кольпопоэз из тазовой брюшины с лапароскопической ассистенцией. Во время операции обнаружено: у стенок малого таза визуализируются мышечные тяжи до 1,0 см в диаметре, от которых отходят маточные трубы с выраженными фимбриальными отделами, яичники нормальных размеров, фолликулярный аппарат выражен.

Возраст родителей на момент рождения девочки: маме 29 лет, отцу 39 лет, в семье 2 детей, 2 девочки, у обеих выявлена аплазия матки и влагалища. Старшей дочери 31 год, в 2008 г. в возрасте 25 лет произведена операция по коррекции порока развития внутренних половых органов — кольпопоэз из брюшины малого таза с лапароскопической ассистенцией в ФГБУ «НЦ АГиП им.  акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. У сестры не выявлено никаких сопутствующих отклонений в развитии и заболеваний. У мамы имело место врожденное нарушение прикуса (прогения), оперативного лечения не проводилось, рост 160 см, другой патологии не выявлено, беременности наступили самопроизвольно и протекали без особенностей, обе девочки рождены самостоятельно, в срок, роды протекали без особенностей. У мамы две сестры и брат, у одной из сестер (старшей) в 21 год установлен диагноз синдром МРКХ, по поводу чего произведен кольпопоэз из сигмовидной кишки в 1972 г. (в возрасте 23 лет), из сопутствующих заболеваний выявлен врожденный вывих тазобедренных суставов. У брата и сестры мамы свои семьи с рождением здоровых детей. У отца первый брак с рождением девочки, но отец умер в 1991 г. и связи с той семьей нет, как и нет полной информации о родной сестре отца, известно только, что у нее нет детей.

Схема родословной представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема родословной пациентки П. Условные обозначения приведены в соответствии с номенклатурой Национального общества генетиков-консультантов от 2008 г. [39].

С учетом рекомендаций Американского колледжа медицинской генетики в качестве исследования первой линии [40] пробанду и членам ее семьи (здоровая мама, сестра и тетя с аплазией матки и влагалища) был назначен хромосомный микроматричный анализ. Исследование выполнено в лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

ДНК была выделена из периферической крови с помощью набора Qiagen Blood mini kit (Германия). Полногеномная гибридизация образцов ДНК проводилась на микрочипах CytoScan HD («Affymetrix», США). Подготовка образцов, включая рестрикцию ДНК, лигирование с адаптерами, ПЦР, фрагментирование и мечение проводили в соответствии с протоколом производителя. После гибридизации микрочипы промывали и сканировали. Полученные данные обрабатывались программой Chromosome Analysis Suite (ChAS) Software («Affymetrix», США).

Не было выявлено патогенных микроделеций и дупликаций, молекулярный кариотип пробанда и исследованных членов ее семьи arr (1−22, X)×2, что соответствует нормальному женскому кариотипу [41]. Был выявлен ряд вариаций числа копий (CNV — copy number variation) сегментов ДНК размером от 1000 п.н., отличающихся от референсного генома (уменьшение — делеция или увеличение — дупликация копийности) (рис. 2). Однако эти изменения были описаны в литературе и представлены в базах данных как доброкачественные и не ассоциированы с аплазией матки и влагалища.

Рис. 2. Результаты хромосомного микроматричного анализа семьи пациентки П.

Учитывая семейный случай синдрома МРКХ, у нашей пациентки решено продолжить исследование путем высокопроизводительного секвенирования (NGS — next-generation sequencing). Результаты исследования будут представлены в нашей следующей работе.

нерешенные аспекты этиологии и патогенеза (обзор литературы)

Аномалии матки и влагалища являются врожденными пороками, формирующимися в критические периоды внутриутробной жизни женщины, когда наиболее интенсивен процесс закладки и дифференцировки (органогенез) половых органов, т. е. с 5-6-й по 12-16-ю неделю беременности. Частота врожденных пороков развития матки и влагалища в общей популяции женщин составляет 4,3-6,7% [1].

Наибольший научный интерес представляет аплазия матки и влагалища. Аплазия матки и влагалища (синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера/МРКХ-синдром) — порок развития, который встречается с частотой 1 на 4000 новорожденных девочек. Для пациенток с данной аномалией развития, как правило, характерен женский фенотип (нормальное развитие молочных желез, пропорциональное тело, наружные половые органы развиты по женскому типу) и кариотип 46 XX [2-4]. Во всех случаях при аплазии матки и влагалища, независимо от степени развития рудиментов матки, имеются маточные трубы и яичники нормальных размеров [5]. Диагноз МРКХ-синдрома устанавливается в подростковом возрасте. Пациентки предъявляют жалобы на отсутствие менструации (первичную аменорею), невозможность половой жизни, циклические боли в нижних отделах живота [2, 6].

В 33% случаев аплазия матки и влагалища сочетается с различными вариантами аномалий почек [2, 7-9] и классифицируется как комплексный порок развития MURCS (Mullerian Renal Cervico-thoracic Somite anomalies, MIM 601076) [10]. Реже встречаются сочетания с пороками развития мочеточников, пороками развития позвоночного столба (сколиоз, асимметрия, слияние позвонков), пороками развития слухового нерва (у 10-25% больных с МРКХ-синдромом), пороками развития сердца, такими как тетрада Фалло [10, 11]. Кроме того, в литературе описана взаимосвязь МРКХ-синдрома и шизофрении параноидного типа. Авторы придерживаются генетической взаимосвязи данного сочетания. Установлено, что делеция 17q12 является высоким риском развития шизофрении, а также связана с синдромом МРКХ [12-14].

При МРКХ-синдроме возможны различные анатомо-морфологические варианты. В настоящее время наиболее приемлемой является классификация пороков развития матки и влагалища, предложенная Л.В. Адамян и соавт. (2014). Классификация основана на наблюдении и хирургическом лечении 2023 пациенток с аномалиями матки и влагалищ за период 1992-2015 гг. В I классе представлены различные анатомо-морфологические варианты аплазии матки и влагалища (МРКХ-синдром).

I класс. Аплазия матки и влагалища

1. Маточные рудименты — тяжи, валики.

2. Маточные рудименты функционирующие.

II класс. Аплазия влагалища (при функционирующей матке)

1. Атрезия гимена.

2. Аплазия 1/3, 2/3 влагалища.

III класс. Цервиковагинальная аплазия

1. Полная аплазия влагалища, шейки матки и цервикального канала при функционирующей рудиментарной матке.

2. Полная аплазия влагалища и цервикального канала при наличии шейки матки и функционирующей матке.

3. Изолированная аплазия шейки матки (цервикального канала) при наличии однополостной матки и влагалища.

IV. Однорогая матка

1. Рудиментарный рог нефункционирующий — мышечный валик.

2. Рудиментарный функционирующий.

3. Отсутствие рудиментарного рога — вместо рога тяж.

V класс. Удвоение матки и влагалища

1. Удвоение матки и влагалища (симметричное).

2. Удвоение матки и влагалища с частично аплазированным влагалищем (асимметричное).

VI класс. Двурогая матка

Седловидная матка — вариант нормы.

VII класс. Внутриматочная перегородка

1. Полная внутриматочная перегородка.

2. Неполная внутриматочная перегородка.

VIII класс. Пороки развития маточных труб

IX класс. Редкие и сочетанные формы пороков половых органов [2, 15].

Преимуществом данной классификации является подробное описание всех анатомо-морфологических вариантов аномалий развития матки и влагалища, что позволяет в перспективе выбрать обоснованную тактику ведения, диагностики и хирургической коррекции. В 2013 г. предложена новая классификация Европейской ассоциации репродуктологов и Европейской ассоциации гинекологов (ESHRE-ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies). Ученые пришли к единому консенсусу [16], за исключением описания нетипичных пороков, отсутствующих в классификации или принадлежащих одновременно более чем к одному классу. Исходя из этого, возникают трудности при постановке правильного диагноза.

Диагностика аплазии матки и влагалища представляет значительные трудности, что приводит к ошибкам в распознавании характера порока [17]. Наиболее информативным методом является магнитно-резонансная томография (МРТ-диагностика), которая позволяет оценить размеры и внутреннюю структуру маточных рудиментов, уточнить наличие или отсутствие функционирующего эндометрия, а также определить морфологические варианты уроректальной перегородки (от преддверия влагалища до нижнего края брюшины мочепузырно-прямокишечного углубления), в области которой будет производиться кольпопоэз. МРТ позволяет достоверно диагностировать форму не только порока, но и сочетанных аномалий мочевой системы [7].

Аплазия матки и влагалища сочетается с другими гинекологическими заболеваниями, в частности, c миомой матки, опухолевидными образованиями яичников, а также с эндометриозом [3, 5]. По данным литературы [18, 19], частота МРКХ-синдрома в сочетании с эндометриозом составляет 33-56%. При этом частота наружного генитального эндометриоза составляет 10-12% среди женщин репродуктивного возраста без пороков развития матки и влагалища [20]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы. Опубликовано множество работ, в которых представлена этиология, патогенез, особенности клинической картины в зависимости от локализации процесса и тяжести течения заболевания.

Наибольший интерес представляют исследования, посвященные сочетанию аплазии матки и влагалища с эндометриозом. В литературе продолжает дискутироваться ряд теорий возникновения эндометриоза: метаплазия эпителия брюшины (целомическая метаплазия), нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками мюллеровых (парамезонефральных) протоков, ретроградный заброс эндометрия из полости матки через маточные трубы на брюшину во время менструации или в ходе операций (теория Sampson, 1920), гематогенная и/или лимфогенная диссеминация клеток эндометрия из полости матки, нарушение гормональной регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-органы-мишени, снижение активности иммунокомпетентных клеток, развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии, развитие эндометриоза под влиянием неблагоприятных факторов [5]. Однако ни одна из предложенных теорий не может полностью объяснить высокую частоту обнаружения наружного генитального эндометриоза у женщин с аплазией матки и влагалища.

Одной из наиболее признанных теорий является имплантационная, предложенная J. Sampson (1920). Согласно которой вследствие ретроградного заброса менструальной крови фрагменты функционального эндометрия рудиментарных рогов попадают в брюшную полость и подвергаются последующей адгезии и имплантации на брюшине малого таза [21].

Рудименты матки могут как содержать функционирующий эндометрий, так и быть представлены мышечными валиками без полости, что подтверждено различными иммуногистохимическими и патоморфологическими микроскопированиями биопсийного материала [22-24]. K. Ludwig [25, 26] считает, что недостаточность рецепторов к эстрогенам и гестагенам в мюллеровых протоках приводит к нарушению их развития с нормальным развитием вольфовых протоков, в результате чего возникает аплазия матки с нормальным формированием маточных труб и круглых связок.

Y. Kawano и соавт. [27] описывают клиническое наблюдение больной 27 лет с МРКХ-синдромом, поступившей с жалобами на боль внизу живота. В результате проведенных патоморфологических и иммуногистохимических исследований биопсийного материала был обнаружен функционирующий эндометрий в рудиментах матки, а также эндометриоидная киста яичника. В данном случае авторы придерживаются имплантационной теории развития эндометриоза.

Соответственно, имплантационная теория может быть актуальной лишь в тех случаях, когда имеются рудименты матки с функционирующим эндометрием и проходимые маточные трубы.

Как объяснить случаи эндометриоза, когда отсутствует функционирующий эндометрий в маточных рудиментах?

Теория целомической метаплазии представляет наиболее спорный аспект в патогенезе эндометриоза. В соответствии с этой гипотезой, разработанной R. Meyer (1903), развитие эндометриоза происходит вследствие перерождения (метаплазии) мезотелия брюшины, в результате чего образуются фокусы эндометриоподобных желез и стромы. Сторонники теории целомической метаплазии объясняют этим обнаружение признаков эндометриоза у мужчин, девушек в препубертатном возрасте, а также у женщин с врожденной аплазией матки (отсутствием функционирующего) [28, 29]. J. Troncon и соавт. [23] предполагают, что теория метаплазии мезотелия брюшины может объяснить такие случаи, как эндометриоз яичников при нефункционирующих рудиментах матки. В доказательство авторы приводят клинический случай пациентки 15 лет с МРКХ-синдромом, при лапароскопии у которой диагностированы два рудиментарных рога матки (с отсутствием эндометрия) и эндометриоидная киста левого яичника. E. Mok-Lin и соавт. [30, 31] описывают клинический случай пациентки 20 лет с МРКХ-синдромом (с нефункционирующими маточными рудиментами), поступившей с жалобами на периодические боли внизу живота. При лапароскопии диагностирован эндометриоз I стадии по классификации Американского общества по репродуктивной медицине (American Society for Reproductive Medicine — ASRM, 1996). Авторы в данном случае также придерживаются теории целомической метаплазии.

Согласно эмбриональной (дизонтогенетической) теории, эндометриоидная ткань может развиваться из аномально расположенных эмбриональных зачатков, из которых в процессе эмбриогенеза формируются половые органы женщин и эндометрий в частности. В пользу данной теории свидетельствует развитие эндометриоза у детей и подростков 11-12 лет, а также частое сочетание эндометриоза с пороками развития половых органов [29]. Так, P. Signorile и соавт. [32] при патоморфологическом и иммуногистохимическом исследованиях 36 плодов женского пола на сроке гестации от 14 до 42 нед в 4 плодах обнаружили очаги эндометриоза различной локализации, экспрессирующие CA-125 и эстрогеновые рецепторы. Авторы предполагают, что наружный генитальный эндометриоз может быть следствием нарушения процессов гистогенеза в период органогенеза.

Кроме наружного генитального эндометриоза, у пациенток с МРКХ-синдромом нередко диагностируется внутренний эндометриоз маточных рудиментов. По данным Л.В. Адамян и соавт. [18], в 20% случаев определяется внутренний эндометриоз маточных рудиментов, независимо от наличия в них функционирующего эндометрия. Аденомиоз — это доброкачественный патологический процесс, форма генитального эндометриоза, при которой гетеротопии эндометриоидной ткани обнаруживаются в миометрии. Аденомиоз может быть диффузным, очаговым или узловым и кистозным [33].

Выделяют 4 стадии распространения внутреннего диффузного эндометриоза матки в зависимости от глубины инвазии эндометрия в толщу мышечного слоя (Б.И. Железнов, А.Н. Стрижаков, 1985; Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, 1998).

I стадия — патологический процесс ограничен подслизистой оболочкой;

II стадия — патологический процесс переходит на мышечные слои;

III стадия — распространение патологического процесса на всю толщу мышечной стенки матки до ее серозного покрова;

IV стадия — вовлечение в процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов [34].

Как объяснить очаги аденомиоза в рудиментах матки, не содержащих функционирующий эндометрий? S. Chun и соавт. [35] приводят клинический случай пациентки 55 лет с аденомиозом в гипоплазированной матке (МРКХ-синдром) в постменопаузе. Одна из теорий происхождения аденомиоза связана с миграцией клеток базального слоя эндометрия в миометрий. Данную теорию трудно применить в ситуации, когда отсутствует функционирующий эндометрий.

В 1899 г. R. Meyer описал участок мюллеровых протоков (аденомиоз), инфильтрированный в миометрий новорожденной девочки. В 2009 г. P. Signorile диагностировал участок аденомиоза в миометрии при вскрытии плода женского пола на сроке 26 нед гестации, указывая на дизонтогенетическую теорию образования эндометриоза [36]. Авторы отрицают теорию «Концепции повреждения и восстановления тканей (Tissue Injury and Repair)», суть которой заключается в том, что воспалительные процессы эндометрия, микротравмы, локальное повышение содержания эстрогенов приводят к повышению перистальтики в матке и активации эндометриальной окситоцин-рецепторной системы с патологической экспрессией цитохром Р450 ароматазы. В результате этих процессов стволовые клетки базального слоя эндометрия могут инфильтрировать в миометрий с образованием очагов аденомиоза [37, 38].

По данным Л.В. Адамян и соавт. [5], генетические факторы играют важную роль не только в основе эмбриогенеза пороков развития матки и влагалища, но и в этиологии и патогенетических механизмах формирования очагов эндометриоза.

В ходе эмбриогенеза ключевую роль играют WNT, HOXA и PAX гены [39, 40]. WNT — это большое семейство факторов транскрипции, контролирующих ход и дифференцировку мюллеровых протоков. В ряде исследований доказана экспрессия в гистологически нормальном мезотелии у женщин с эндометриозом генов WNT7A и PAX8. Данные гены отвечают за формирование женского полового тракта в эмбриогенезе. В эксперименте на мышах при инактивации WNT7 и PAX8 наблюдались гипоплазия матки и отсутствие желез эндометрия. При инактивации гена WNT4 наблюдалось отсутствие мюллеровых протоков [41, 42]. D. Ma и соавт. [43] приводят клинический случай девочки 12 лет, у которой была диагностирована делеция de novo 10.79 mb хромосомы 2q13q14.2, содержащая более 88 генов, включая PAX8. Данная патология сопровождалась умственной отсталостью, гипоплазией щитовидной железы, пороком развития мочевыделительной системы, включая МРКХ-синдром.

Доказано, что у человека гены HOXA (гомеобокс-содержащие гены) играют ключевую роль в пролиферации и дифференцировке клеток во время органогенеза, в частности, в развитии половых путей, почек и скелета. По данным A. Zanatta и соавт. [44], ген HOXA9 ответственен за закладку и дифференцировку маточных труб, ген HOXA10 — за закладку и дифференцировку матки, Hoxa1, в свою очередь, отвечает за развитие шейки матки, ген Hoxa13 — за развитие влагалища. Данные гены имеют пространственное распределение в соответствии со свойством коллинеарности. Во время эмбрионального развития данные гены экспрессируются в мюллеровых протоках в том же порядке, в котором они расположены в хромосоме [10, 44, 45]. Painter и соавт. провели обследование 3194 пациенток, страдающих эндометриозом. Геномные нарушения, ассоциированные с эндометриозом, включали изменения на хромосоме 7 в 7p15.2 области, на которой локализовались гены NFE2L3 и HOXA10. Неправильная активация молекулярно-генетических механизмов в дифференцировке органов репродуктивного тракта может привести к развитию различных аномалий мюллеровых протоков. Причиной прогрессирования эндометриоза может быть систематическое подавление генов, участвующих в клеточном цикле и регуляции HOX-генов [29]. Можно предположить, что наличие дефекта в одном или нескольких генах HOX может объяснить сочетание эндометриоза с пороками развития матки и влагалища. A. Laganà и соавт. [45] также указывают, что в генетической регуляции развития мюллеровых структур ключевую роль играют HOXA и WNT кластеры. Благодаря им происходят правильное клеточное взаимодействие и правильный морфогенез различных структур.

В свою очередь С. Nodale (2014) провел прицельное исследование экспрессии 6 генов (MUC1, HOXC8, HOXB2, HOXB5, JAG1, Dll1) в тканях неовлагалища у пациенток с МРКХ-синдромом. Данные гены были выбраны, учитывая изменение их экспрессии у большинства пациенток с МРКХ-синдромом, а также их эмбриологическую значимость. Анализ показал повышение экспрессии генов MUC1 и HOXC8 (в 11,4 и 6,4 раза соответственно), в то время как экспрессия генов HOXB2, HOXB5, JAG1 и Dll1 была подавлена (в 0,26, 0,05, 0,32 и 0,30 раза соответственно). На основании этого авторы [46] принимают гипотезу о причастности MUC1 к патогенезу синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, так как все пациентки показали 100% положительную экспрессию данного гена. В то же время авторы наблюдали сильную сверхэкспрессию гена HOXA8, который, как известно, участвует в правильном формировании осевого скелета вдоль переднезадней оси во время раннего эмбриогенеза, а также в дифференциации почек.

W. Ma и соавт. [39] указывают, что одиночные мутации в генах WNT9B, WNT7A и PBX1 приводят к незначительным эффектам. Только полиморфизм этих генов и/или нарушение баланса среди них может нарушить координацию клеточных программ во время развития полового тракта.

По данным Л.В. Адамян и соавт. (2008), при проведении генетико-биохимических исследований установлено, что у больных с пороками развития матки и влагалища как по отношению к контрольным выборкам здоровых женщин, так и между указанными больными имеются различия по 15 локусам. Большинство групп больных с пороками развития матки и влагалища отличаются от контрольных групп по 7 системам, т. е. более чем по 1/3 генетических локусов. Сравнительный анализ по отдельным системам выявил увеличение редких форм TF и увеличение частоты встречаемости среди больных в целом экогенетически неблагоприятного аллеля трансферрина TF*C2. Равным образом было установлено увеличение частоты гена HP*2 у больных с аплазией матки и влагалища. Ученые обнаружили, что наблюдаются значимое снижение концентрации аллеля HP*1 локуса гаптоглобина, увеличение частоты общего аллеля PI*M1 системы ингибитора протеиназ за счет элиминации в этой когорте больных редких форм указанного белка, а также за счет уменьшения частоты встречаемости более редких аллелей ACP1*C системы кислой эритроцитарной фосфатазы-1 и PGM*2+ фосфоглюкомутазы-1. Для пациенток с аплазией влагалища и функционирующей маткой свойственно возрастание частоты гена *А системы АВО за счет снижения в этой группе частоты аллеля *О [5]. В свою очередь при определении генетико-биологических маркеров эндометриоза удалось выявить, что генетическая предрасположенность к эндометриозу обусловлена также высокой встречаемостью гена трансферрина. Так, ген трансферрин TF*C2 в группе больных эндометриозом встречается в 2,2 раза чаще, чем в контроле. Дальнейшими исследованиями [47] выявлено, что изменение формы сигнала, указывающее на нарушение геометрии железосвязывающего центра трансферрина, встречается у больных генитальным эндометриозом в 2,6 раза чаще. Учитывая ассоциацию полиморфизма гена трансферрина с эндометриозом у лиц с фенотипом TF*C2, можно предположить нарушение антиоксидантных механизмов с развитием окислительного стресса, который различными путями нарушает биологию клетки и вносит существенный вклад в гистогенез эндометриоза [48].

Анализируя вышеизложенные сведения и различные клинические случаи о сочетании МРКХ-синдрома с наружным и внутренним эндометриозом, можно предположить, что наблюдается взаимосвязь между данными заболеваниями. МРКХ-синдром, как и эндометриоз, является многофакторным заболеванием, причинами которого могут являться генетические полиморфизмы, наследственность, гормональные влияния на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Таким образом, необходимы более новые исследования, которые помогут понять сущность этиологических и патогенетических аспектов МРКХ-синдрома в сочетании с эндометриозом.

Конфликт интересов отсутствует .

Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера: MedlinePlus Genetics

Описание

Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера (MRKH) представляет собой заболевание, которое в основном поражает женскую репродуктивную систему. Это состояние приводит к тому, что влагалище и матка недоразвиты или отсутствуют, хотя наружные половые органы в норме. У больных обычно нет менструаций из-за отсутствия матки. Часто первым заметным признаком синдрома МРХ является отсутствие менструаций к 16 годам (первичная аменорея). Люди с синдромом MRKH имеют женский набор хромосом (46, XX) и нормально функционирующие яичники. У них также нормальное развитие груди и лобковых волос. Хотя люди с этим заболеванием обычно не могут вынашивать беременность, они могут иметь детей с помощью вспомогательной репродукции.

Когда поражаются только репродуктивные органы, состояние классифицируется как синдром MRKH типа 1. У некоторых людей с синдромом MRKH также наблюдаются аномалии в других частях тела; в этих случаях состояние классифицируется как синдром MRKH типа 2. При этой форме состояния почки могут быть неправильно сформированы или расположены, или одна почка может не развиваться (односторонняя агенезия почки). У больных обычно развиваются скелетные аномалии, особенно позвоночных костей (позвонков). Люди с синдромом MRKH 2 типа также могут иметь потерю слуха или пороки сердца.

Частота

Синдром MRKH поражает примерно 1 из 4500 новорожденных девочек.

Причины

Причина синдрома MRKH неизвестна. У людей с синдромом MRKH были выявлены изменения в нескольких генах, которые участвуют в развитии до рождения. Однако каждое из них было обнаружено лишь у нескольких пораженных лиц, и неясно, вызывают ли эти изменения синдром MRKH. Исследователи работают над тем, чтобы определить, как генетические изменения могут привести к проблемам с развитием женской репродуктивной системы.

Репродуктивные аномалии синдрома MRKH обусловлены неполным развитием мюллерова протока. Эта структура у эмбриона развивается в матку, фаллопиевы трубы, шейку матки и верхнюю часть влагалища. Причина аномального развития мюллерова протока у больных неизвестна. Первоначально исследователи подозревали, что синдром MRKH был вызван факторами окружающей среды во время беременности, такими как прием лекарств или заболевание матери. Однако последующие исследования не выявили связи с каким-либо конкретным употреблением наркотиков матерью, болезнью или другим фактором. В настоящее время исследователи предполагают, что в сочетании генетические факторы и факторы окружающей среды способствуют развитию синдрома MRKH, хотя конкретные факторы часто неизвестны.

Также неясно, почему у некоторых больных имеются аномалии в других частях тела, кроме репродуктивной системы. Некоторые ткани и органы, такие как почки, развиваются из той же эмбриональной ткани, что и мюллеров проток, и исследователи подозревают, что проблемы во время развития могут повлиять и на эти органы.

Наследственность

Большинство случаев синдрома MRKH возникает у людей, у которых в анамнезе не было этого расстройства в семье.

Реже синдром MRKH передается из поколения в поколение в семьях. Тип его наследования обычно неясен, потому что признаки и симптомы заболевания часто различаются у больных в одной семье. Однако в некоторых семьях заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Аутосомно-доминантное наследование означает, что одной копии измененного гена в каждой клетке обычно достаточно, чтобы вызвать заболевание, хотя вовлеченный ген обычно неизвестен.

Другие названия этого состояния

• Врожденное отсутствие матки и влагалища (CAUV)
• Синдром генитального почечного уха (GRES)
• Синдром MRKH
• Мюллерова агенезия
• Мюллерова аплазия 9 0030
• Мюллерова дисгенезия
• Синдром Рокитанского Кустера-Хаузера
• Синдром Рокитанского

Дополнительная информация и ресурсы

Информация о генетическом тестировании

• Реестр генетического тестирования: синдром Рокитанского Кустера-Хаузера

Информационный центр генетических и редких заболеваний

• Мюллерова аплазия

Ресурсы поддержки и защиты интересов пациентов

• Информационный поиск по болезням
• Национальная организация редких заболеваний (NORD)

Научные исследования от ClinicalTrials.

gov

• ClinicalTrials.gov

Каталог генов и болезней от OMIM

• СИНДРОМ МАЙЕРА-РОКИТАНСКОГО-КУСТЕРА-ХАУЗЕРА
• АПЛАЗИЯ МЮЛЛЕРОВА ПРОТОКА, ОДНОСТОРОННИЙ ПОЧЕЧНЫЙ АГЕНЕЗ И ШЕЙНО-ГРУДНЫЕ АНОМАЛИИ СОМИТОВ

Научные статьи в PubMed

• PubMed

Ссылки

• Fontana L, Gentilin B, Fedele L, Gervasini C, Miozzo M. Генетика Синдром Майера-Рокитанского-Кастера-Хаузера (МРХ). Клин Жене. 2017 Февраль; 91 (2): 233-246. дои: 10.1111/cge.12883. Epub 2016, 16 ноября. Цитирование на PubMed
• Gervasini C, Grati FR, Lalatta F, Tabano S, Gentilin B, Colapietro P, De Тоффол С., Фронтино Г., Мотта Ф., Майц С., Бернардини Л., Даллапиккола Б., Феделе Л., Larizza L, Miozzo M. Дупликации SHOX обнаружены в некоторых случаях с типом I. Синдром Майера-Рокитанского-Кастера-Хаузера. Генет Мед. 2010 Октябрь; 12 (10): 634-40. дои: 10.1097/ГИМ.0b013e3181ed6185. Цитата в PubMed
• Херлин М., Хойланд А.Т., Петерсен М.Б. Семейное возникновение Синдром Майера-Рокитанского-Кастера-Хаузера: описание случая и обзор литература. Am J Med Genet A. Сентябрь 2014 г.; 164A (9):2276-86. дои: 10.1002/ajmg.a.36652. Epub 2014, 26 июня. Цитирование на PubMed
• Ледиг С., Брукер С., Баррези Г., Шомбург Дж., Ралл К., Викер П. Сдвиг кадра мутация LHX1 связана с Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) синдром. Хум Репрод. 2012 сен; 27 (9): 2872-5. doi: 10.1093/humrep/des206. Epub 2012 г., 26 июня. Цитирование в PubMed
.
• Ледиг С., Шипперт С., Стрик Р., Бекманн М.В., Оппельт П.Г., Викер П. Рекуррентный аберрации, выявленные с помощью массива CGH у пациентов с Синдром Майера-Рокитанского-Кастера-Хаузера. Фертил Стерил. 2011 апр; 95(5):1589-94. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1062. Epub 2010, 24 августа. Цитирование на PubMed
• Морсель К., Камборье Л.; Program de Recherches sur les Aplasie Mulleriennes; Синдром Guerrier D. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH). Orphanet J Rare Dis. 2007 14 марта; 2:13. дои: 10.1186/1750-1172-2-13. Цитирование в PubMed или бесплатная статья в PubMed Central
• Пиццо А., Лагана А.С., Стурлезе Э., Ретто Г., Ретто А., Де Доминичи Р., Пуццоло Д. Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера: эмбриология, генетика, клинические и хирургическое лечение. ISRN Акушер-гинеколог. 2013;2013:628717. дои: 10.1155/2013/628717. Epub 2013 Feb 4. Цитирование в PubMed или бесплатная статья в PubMed Central
• Сандбака М., Лаивуори Х., Фрейтас Э., Халттунен М., Йокимаа В., Морин-Папунен Л., Розенберг С., Айттомаки К. TBX6, LHX1 и вариации числа копий в комплексе Генетика мюллеровой аплазии. Orphanet J Rare Dis. 2013 16 августа; 8:125. дои: 10.1186/1750-1172-8-125. Цитирование в PubMed или бесплатная статья в PubMed Central
• Султан С., Биасон-Лаубер А., Филиберт П. Майер-Рокитански-Кастер-Хаузер синдром: недавние клинические и генетические данные. Гинекол Эндокринол. 2009 г.Янв; 25(1):8-11. дои: 10.1080/09513590802288291. Цитата в PubMed
• Тьюис А.С., Ралл К.К., Ромер Т., Хюке Дж., Капчук К., Брукер С., Викер П., Ледиг S. Вариации RBM8A и TBX6 связаны с нарушениями мюллеровой воздуховоды. Фертил Стерил. 2015 май; 103(5):1313-8. дои: 10.1016/j.fertnstert.2015.02.014. Epub 2015, 23 марта. Цитирование на PubMed
• Воттген М., Брукер С., Реннер С.П., Стриссель П.Л., Стрик Р., Келлерманн А., Валвинер Д., Бекманн М.В., Оппельт П. Более высокая частота связанных пороков развития у братья и сестры пациентов с синдромом Майера-Рокитанского-Кастера-Хаузера. Хум Репрод. 2008 г. 23 мая (5): 1226-31. дои: 10.1093/humrep/den059. Epub 2008, 5 марта. Цитирование на PubMed

МРХ Синдром | Симптомы, диагностика и лечение

Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера (MRKH), также известный как агенезия Мюллера или агенезия влагалища, представляет собой редкое состояние, вызывающее недоразвитие матки, шейки матки и верхней части влагалища. Больные МРХ рождаются с этим заболеванием (врожденным), которое диагностируют в детском или подростковом возрасте. Синдром MRKH поражает одного из 4500 человек, которым при рождении был назначен женский пол.

Существует два типа синдрома МРХ. При МРХ типа 1 синдром МРХ включает недоразвитие матки, шейки матки и верхней части влагалища. При МРХ типа 2 имеет место такое же недоразвитие этих структур. Люди с MRKH типа 2 также имеют другие отличия в почках, позвоночнике и, в редких случаях, в ушах и сердце. Например, у этих пациентов может быть только одна почка или почка в необычном месте, например в тазу. У пациентов также могут быть такие состояния, как сколиоз.

Синдром МРХ Причины

Причина синдрома MRKH неизвестна. Конкретные гены, которые приводят к синдрому MRKH, еще не идентифицированы. Исследования продолжаются.

Синдром

МРХ не считается наследственным (передается от родителей к детям). У большинства людей, затронутых этим заболеванием, не было биологических детей.

Симптомы синдрома МРХ

Одним из наиболее характерных симптомов синдрома MRKH является отсутствие менструального цикла (аменорея) к 15 годам. Люди с MRKH также страдают маточным фактором бесплодия из-за недоразвития матки и верхней части влагалища. В результате люди с МРХ не могут вынашивать беременность. Однако, поскольку у них нормальные яичники, они могут иметь биологических детей другими способами.

Поскольку у людей с МРХ отсутствует менструация, у некоторых может быть боль в животе. Это происходит из-за накопления слизистой оболочки эндометрия, которая обычно выходит во время менструального цикла. Эта боль возникает при месячном цикле. Она имеет тенденцию ухудшаться по мере старения человека. Люди с MRKH все еще овулируют, поэтому у них могут быть овуляторные спазмы.

Около половины людей с MRKH имеют сопутствующие врожденные заболевания. В результате у людей с МРХ также может быть:

• Кишечные симптомы
• Врожденный позвоночник и состояния
• Аномалии почек
• Потеря слуха
• Мочевые симптомы

Диагностика синдрома МРХ

Врачи ставят диагноз MRKH большинству людей в возрасте 14-15 лет, когда у них не начинается менструация после нормального периода полового созревания.

Чтобы диагностировать синдром МРХ, врачи соберут историю болезни и проведут обследование. Они также проведут визуализацию органов малого таза, включая ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Они сделают анализ крови, чтобы посмотреть на гормоны полового созревания. Будет проведено генетическое тестирование для подтверждения женских половых хромосом.

Чтобы определить тип синдрома MRKH, врачи также проверяют почки, позвоночник и, иногда, проблемы со слухом.

Лечение синдрома МРХ

Поскольку синдром MRKH влияет на их анатомию, некоторые люди предпочитают удлинять влагалище. Дилатационная терапия MRKH часто является первым шагом в лечении. Это очень низкий риск. Люди могут попытаться удлинить влагалище либо с помощью расширителя, либо с помощью коитального (сексуального) расширения. В большинстве случаев дилатация проводится дома под руководством лечащего персонала. Расширение MRKH занимает около шести месяцев. Это успешно примерно через 90% людей, использующих это лечение.

Для людей, которые не могут расшириться с помощью этих методов, доступно множество вариантов хирургического вмешательства. Стандартного хирургического варианта нет. Варианты зависят от опыта хирурга. Некоторые хирургические методы включают дилатацию, трансплантацию тканей из других частей тела или их комбинацию.

Некоторые люди могут отказаться от удлинения влагалища. Важно, чтобы расширение или хирургическое удлинение выполнялись только тогда, когда человек хочет этого и чувствует себя готовым.

Есть много способов создать семью, включая усыновление и суррогатное материнство. Люди с MRKH могут иметь биологических детей, поскольку синдром MRKH не влияет на их яичники. Если люди с MRKH решат иметь детей, они могут получить репродуктивную помощь посредством экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и суррогатного материнства. Существуют также клинические испытания трансплантации матки, которые могут позволить людям с MRKH выносить беременность до срока.

Лечение синдрома

MRKH также включает обычную гинекологическую помощь, такую ​​как скрининг рака шейки матки и тестирование на заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП).