Препараты противовирусные и иммуномодулирующие для детей: Иммуномодулирующие препараты купить по низкой цене в Москве в интернет аптеке

Содержание

надежная защита от вирусных инфекций

В Москве прошел симпозиум с участием специалистов из Монголии, Казахстана и Узбекистана, посвященный одной из актуальнейших сегодня медицинских и социальных тем – роли интерферонов в лечении вирусных заболеваний.

Сегодня эпидемиологическая обстановка в России и других развитых странах заставляет клиницистов разрабатывать все новые и новые подходы к лечению самых разнообразных вирусных инфекций. Так, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии Сеченовского университета Олег Витальевич Калюжин в своем выступлении «ВИФЕРОН® в лечении гриппа и других ОРВИ» поднял серьезную проблему терапии гриппа и ОРВИ в условиях постоянно возникающих новых патогенов и высокой изменчивости известных штаммов. Он привел сравнительный анализ механизма работы существующих противовирусных средств и сделал важный вывод: интерфероны – центральное звено противовирусной защиты. Интерфероны альфа следует использовать именно как средства противовирусной терапии (виростатики) – то есть, в период активной репликации вируса для лечения или экстренной постконтактной профилактики респираторной вирусной инфекции.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней у детей педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Ольга Васильевна Шамшева в своем докладе «Проблемы вакцинации и варианты их решения» акцентировала внимание на синергетическом подходе к вакцинации: «Сочетанное введение вакцины и препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим действием часто болеющим детям, детям, проживающим в экологически неблагоприятных условиях и с доказанным иммунодефицитным состоянием, детям и взрослым с хронической соматической патологией позволяет снизить количество побочных эффектов, профилактировать ОРЗ, усилить антителообразование». Докладчик подчеркнула, что одним из перспективных направлений повышения эффективности вакцинации является использование различных цитокинов, в частности препаратов, содержащих интерферон альфа 2b в схеме комбинированной вакцинопрофилактики.

Доклад «Роль препаратов интерферона-альфа в лечении вирусных диарей у детей» доктора медицинских наук, профессора, заведующей кафедрой детских инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Людмилы Николаевны Мазанковой был посвящен важной проблеме терапии ротавирусной инфекции. Актуальность этой темы сегодня высока, потому что основными пациентами являются дети до двух лет, а четких клинических рекомендаций по лечению пока не разработано. В частности, докладчик отметила: «Для коррекции иммунологических нарушений при острых кишечных инфекциях вирусной этиологии наряду с пробиотиками представляется целесообразным использование препаратов интерферона, которые оказывают иммуномодулирующее и противовирусное действие, положительно влияют на динамику клинических проявлений».

Выступления участников симпозиума касались также роли интерферонов, в том числе интерферона альфа в сочетании с антиоксидантами, в терапии кори, герпесвирусной инфекции у детей, применения препаратов интерферона альфа в акушерстве и гинекологии, перспектив внедрения интерферонотарапии у детей, рожденных от матерей, страдающих урогенитальными инфекциями. Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, Президент МОНИИАГ Владислав Иванович Краснопольский резюмировал, что интерфероны сегодня – один из главных «барьеров» для вирусов самых разных групп. И спектр применения препаратов интерферонового ряда продолжает расширяться.

обзор самых популярных и эффективных средств

Последнее обновление статьи: 11.05.2019

Иммунитет у детей до года намного слабее, чем у взрослых. Потому так важно помочь маленькому организму бороться с различными заболеваниями, вызванными вирусами и инфекциями. Но что можно дать малышу? Какие медикаменты не окажут на него отрицательного действия?

К выбору противовирусных препаратов для грудничка нужно относиться очень серьёзно. Лекарственные препараты должны эффективно бороться с вирусами, не ослабляя иммунную систему крохи. Используют противовирусные препараты не только для лечения, но и для профилактики, если болен кто-то из ближайшего окружения малыша.

Вирусные заболевания

Вирусы обладают способностью воспроизводить сами себя. Попадая в организм, они проникают в один из видов клеток и встраиваются в её генетическую структуру. Затем вирус заставляет заражённую клетку создавать множество себе подобных, всё больше распространяясь по всему организму. Для подавления активности внутриклеточного паразита требуется точное воздействие на клетку, в которую он внедрён. В лаборатории сделать это легко, а вот в теле живого человека практически невозможно избавиться от вируса без повреждения клетки, в которой он поселился.

Основная задача противовирусных препаратов заключается не в том, чтобы уничтожить микроскопическую болезнетворную частицу, а чтобы остановить её размножение и оградить от её влияния здоровые клетки. Дальнейшую работу выполняет иммунитет. Именно он в силах убить вирус, не потревожив клетки.

Наиболее распространённые заболевания — ОРВИ. При этом вредоносные микроорганизмы нередко внедряются в клетки дыхательных путей. Поэтому признаки ОРВИ у многих — слизистые выделения из носа и кашель.

Намного реже, но всё же встречаются вирусы других, более угрожающих, хворей: краснухи, кори, клещевого энцефалита, бешенства, полиомиелита, гепатита, СПИДа. Каждый из вирусов поражает определённые разновидности человеческих клеток, изменяя их строение. Так вирус гепатита встраивается в клетки печени, а менингита – в клетки мозга. К счастью, на сегодняшний день человечество создало и внедрило работающие вакцины от многих из этих недугов. Поэтому полагается обязательно проходить все плановые прививки. Риск возникновения побочных эффектов от них намного ниже, чем опасность тяжёлых последствий при поражении страшным заболеванием.

Классификация противовоспалительных лекарств для детей

Все противовоспалительные средства можно разделить на несколько групп:

Гомеопатические. У них нет противопоказаний, передозировки и побочных явлений, они не вызывают привыкания, поэтому дозволены к применению для детей любого возраста. Однако не все врачи уверены в результативности их деятельности, хотя у населения они пользуются повышенным спросом.
На базе интерферона. Интерфероны – это белки-антитела, вырабатываемые организмом для борьбы с вирусом. Эти препараты создаются из белых кровяных телец (лейкоцитов) доноров, наполовину или полностью из синтетического материала.
Противогриппозные. Используются при гриппе и острых респираторно-вирусных инфекциях.
Противогерпетичные. Сражаются с болезнями, вызванными герпесами. В этот класс входят препараты от ветряной оспы.
Антиретровирусные. Применяются против венерических инфекций
Лекарств расширенного спектра. Содержат в себе свойства препаратов 3,4 и 5 разделов. В большинстве случаев именно они подходят для детей до года.

Максимально ощутимый результат противовоспалительные препараты демонстрируют лишь при старте простуды. Через трое суток после её начала они становятся бесполезны.

Детские препараты от простуды

Гомеопатические средства часто назначают детям. Среди них можно отметить Анаферон детский. Производится российской фирмой и выпускается в таблетках для рассасывания. Новорождённым, которым ещё нет месяца, он противопоказан. Детям, которым уже исполнился 1 месяц, драже растворяют в чуть тёплой прокипячённой воде (1 столовой ложки достаточно). Принимаются когда угодно, только не во время питания. Анаферон употребляют при гриппе, ОРВИ, ротавирусе, фарингите, герпесе, ветрянке, энтеровирусе. Он увеличивает уровень антител в крови.

При простуде Анаферон пьют через каждые полчаса по 1 таблетке в течение 2 часов. После этого на протяжении суток через одинаковые интервалы времени принимаются ещё 3 пилюли. Со следующих суток выпивают по таблетке трижды в день до окончательного выздоровления. Профилактические мероприятия, проводимые в период эпидемии, включают в себя приём 1 таблетки каждый день.

Ещё одно гомеопатическое средство – Оциллококцинум. Оно импортное, страна-разработчик – Франция. Выпускается в гранулах. Их содержимое вынимается из оболочки и растворяется в кипячёной воде, а затем выпаивается ребёнку из бутылочки, пипетки или ложечки. Приём препарата осуществляется за 15 минут до кормления либо через час после него. Для профилактики хватает 1 капсулы раз в неделю. При первичных симптомах простуды принимается одна капсула, затем приём можно повторить через 6 часов. В противопоказаниях есть индивидуальная непереносимость лактозы.

Одно из широко известных противовирусных и иммуномодулирующих средств, разрешённых для детей с момента рождения, является Виферон (Интерферон альфа 26) с витаминами С и Е. Он выпускается в форме суппозиториев или мази. Для грудничков безопасны именно суппозитории (150 000 МЕ). К препарату прибегают в процессе комплексной терапии при воспалительных, вирусных и инфекционных заболеваниях (в том числе при пневмонии и сепсисе), позволяя уменьшать длительность применений гормональных лекарств и антибиотиков. Доза – 1 свечка 2 раза в сутки. Курс его приёма – 5 дней. Если надо, курс повторяют через пятидневный промежуток. Побочные эффекты в виде аллергии появляются редко. Ещё один плюс этого препарата – хорошее соотношение цены и качества.

Более дорогой аналог Виферона — Кипферон. Как правило, его используют не при простуде, а при дисбактериозе, по 1 суппозиторию в день.

Препарат Гриппферон выпускается в каплях и спреях. Он предназначен для назального применения при простуде. Для детей до года рекомендуется использовать именно капли. Доза – по 1 капле в каждую ноздрю через каждые 3-4 часа.

Если при простуде поднимается температура до 38-38,5 градусов, то чтобы её сбить, выписывают жаропонижающие препараты. Например, Эффералган в сиропах, которые назначают детям от 1 месяца. Свечи Эффералган выписывают детям, начиная с 3 месяца жизни в дозировке по 80 мг. После 6 месяцев доза увеличивается до 150 мг. Панадол для детей может также выписываться в виде суспензий (с 3 месяцев) или свечей (с 6 месяцев).

При проявлении судорожного синдрома или наличии плохо сбиваемой температуры, необходима срочная госпитализация.

Если у грудничка насморк, а заложенный нос и слизистые выделения из него доставляют массу неудобств: мешают свободно дышать и есть, то зачастую назначают Називин 0,01%.

Самые популярные противовирусные препараты на растительной основе для детей с рождения:

Иммунофлазид. Он изготовлен на основе растений щучки и вейника наземного. Выпускается он в виде сиропа, в комплекте предусмотрена мерная ёмкость. Приём делают за 20-30 минут до еды. Обычно детям назначают по 0,5 мл сиропа дважды в сутки. Продолжительность терапии устанавливает доктор.
Имупрет — немецкое лекарство, содержащее вытяжки корня алтея, цветов ромашки, травы хвоща полевого, тысячелистника и одуванчика, листьев грецкого ореха, дубовой коры. Он используется для излечения болезней, поражающих верхние дыхательные пути (при тонзиллите, ларингите), для предотвращения осложнений и повторений ОРВИ, когда защитные функции ослаблены. При обострении воспалительного заболевания дают по 5 капель до 6 раз в день. После улучшения самочувствия больного частоту приёма снижают до 3 раз в день.

Почти все противовоспалительные препараты недорогие. Некоторые родители думают, что чем дороже, тем качественнее. Не верьте слепо рекламе и не переплачивайте за разрекламированные препараты. Недорогие аналоги имеют в своём составе те же компоненты, что и дорогие.

Расписанная врачом схема лечения простуды обязана быть плодотворной. Поэтому если через три дня облегчения состояния не произошло, значит или диагноз, или курс лечения – неправильный. Придётся обратиться к педиатру и изменить методику.

Следует знать, что если есть врождённый крепкий иммунитет, то он способен самостоятельно справиться с типичной респираторной инфекцией, не применяя противовирусные препараты. Главное, соблюдать все необходимые для скорейшего выздоровления условия: постельный режим, чистый и влажный воздух в комнате, обильное питьё, витаминизированная пища.

Невосприимчивость к противовирусным препаратам вырабатывается быстрее, чем к антибиотикам. Поэтому чем чаще используются противовоспалительные лекарства, тем меньше их эффективность. Поэтому не осуществляйте профилактику простуды «на всякий случай». Давать малышу противовирусные лекарства есть смысл, только тогда, когда очень высока вероятность его заражения, например, когда болеют все его домочадцы, а он ещё не успел заразиться.

Не стоит скупать огромное количество противовоспалительных лекарств и пичкать ими малыша при первых свидетельствах наличия простуды. Его иммунитет должен стараться сам справляться с заболеваниями. Лучше сначала проконсультироваться у специалиста и при необходимости использовать только прописанные им препараты, подходящие по возрасту.

Иммуноповышающие препараты для детей и эффективные средства народной медицины

Иммунитет ребенка слабее, чем у взрослого и еще находится на стадии формирования. Из этого следуют частые респираторные заболевания и инфекции. Все это создает массу неудобств детям и поводы для беспокойства у родителей.

Конечно, хочется как-то помочь малышу и сократить количество и длительность болезней. Для этого фармакология предлагает определенные медикаменты. Какие существуют иммуноповышающие препараты для детей?

Содержание:

Особенности формирования иммунитета ребенка, переломные периоды
Симптомы проблемы
Какая требуется диагностика
Иммуноповышающие препараты для детей
Народные средства

Особенности формирования иммунитета ребенка, переломные периоды

Многочисленные вирусные инфекции существенно истощают организм ребенка и нервы родителей. Некоторые дети болеют умеренно, а другие – очень часто. В большинстве случаев проблема объясняется незрелостью иммунной системы, неумением организма быстро бороться с вирусами и бактериями. Кто-то минует период бесконечных простуд раньше, кто-то позже. Каждый организм индивидуален и справляется с болезнями по-разному.

ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) считает нормальным если ребенок младшего возраста страдает от 8-10 ОРВИ в год. Для более старших детей норма будет 4-5 раз. Иммунитет против вирусных инфекций не дается с рождения, а приобретается. Организм учится справляться с микробами и тренируется.

Также в формировании иммунной системы детей есть свои переломные периоды, которые приходятся на такой возраст

1й месяц жизни

Всем известно, что новорожденные – наиболее уязвимая группа детей. Младенцы крайне восприимчивы к патогенным микроорганизмам. Поэтому их стараются всячески ограждать от лишних контактов.

3-6 месяцев

К этому времени заканчивается запас антител, полученных от матери. Именно в таком возрасте малыши впервые подхватывают вирусы. Повышается вероятность развития кишечных инфекций и заболеваний дыхательных путей.

2-3 года

На этот период приходится время более активного общения и посещения людных мест. Дети начинают посещать детский сад или другой коллектив. В ответ на вражеские агенты начинают активно вырабатываться иммуноглобулины – белки, отвечающие за иммунный ответ. При этом местный иммунитет еще не сформирован. Поэтому, дети такого возраста очень часто страдают от бактериальных и вирусных заболеваний.

6-7 лет

Отмечается максимальное число иммуноглобулинов, что нередко приводит к развитию или обострению аллергии.

12-15 лет

Подростковый возраст – период интенсивного роста, гормональной перестройки и изменений в организме. Могут наблюдаться более частые ОРВИ. Насторожить должно частое появление осложнений и хронического течения.

Иммунная система – тонкий, до конца не изученный механизм. Как она будет реагировать, предсказать тяжело. В наиболее уязвимые периоды следует постараться оградить ребенка от инфекций.

Симптомы проблем с иммунной системой

Когда мы говорим о часто болеющих детях или ослаблении защитных сил, речь скорее всего о вторичном иммунодефиците. Первичный иммунодефицит – не такая уж распространенная патология. Он обнаруживается всего у 1-2 детей из 10 тысяч. Поэтому, не следует причислять своего ребенка к этой категории после нескольких простуд.

Первичный иммунодефицит – редкое и тяжелое явление. Диагностируется, как правило, в довольно раннем возрасте. По сути, при таком диагнозе организм не умеет нормально сопротивляться патогенным агентам.

Подозревать заболевание можно на основании определенных признаков:

наличие иммунодефицита в роду
появление осложнений после прививок
более 2 пневмоний в год
частые отиты, бронхиты, синуситы
длительное безрезультатное применение антибиотиков (более 2 месяцев)
отставание роста и развития
частые рецидивы абсцессов кожи или внутренних органов
ежегодные тяжелые инфекционные заболевания (менингит, сепсис)
гемолитическая анемия
аутоиммунные расстройства

Ставить серьезный диагноз «на глаз» нельзя. Сделать это может только доктор после тщательного обследования и изучения медицинской карты.

Вторичный (приобретенный) иммунодефицит является следствием негативных социальных и экологических факторов. Его также провоцируют частые и хронические инфекции бактериальной или вирусной природы. Пусковым механизмом могут стать неполноценное питание, нехватка витаминов и микроэлементов, гельминтозы, частый необоснованный прием антибиотиков, эндокринные и аутоиммунные нарушения.

Отличие вторичного иммунодефицита от первичного в том, что он может появляться и исчезать в течение жизни. Для восстановления организма налаживают питание, образ жизни, используют иммуноповышающие препараты для детей при простуде.

Симптомы вторичного иммунодефицита следующие:

ОРВИ идут одно за другим
частое расстройство стула
появление осложнений после простуд
развитие проблем по части неврологии (судороги)
слабый иммунный ответ (отсутствие температуры, продолжительное течение простых инфекций)
слабость
увеличение лимфатических узлов
пищевая аллергия

Вторичный иммунодефицит – это то, что мы привыкли называть проблемами с иммунитетом. Большим плюсом является то, что от него можно избавиться, приложив усилия.

Какая требуется диагностика

Чтобы понять, есть ли проблемы с иммунитетом у ребенка, необходимо, чтобы врач видел полную картину.

Диагностика должна быть комплексной и включать следующее:

тщательное изучение жалоб
сбор анамнеза
информация о иммунодефицитных состояниях у родственников
осмотр кожных покровов, лимфатических узлов
исследование размеров печени и селезенки
анализ крови
генетическое исследование

Чтобы поставить правильный диагноз и подобрать лечение, врач обязан предварительно изучить особенности организма маленького пациента. В случае вторичного иммунодефицита, главное – найти причину ослабления иммунной системы.

Иммуноповышающие препараты для детей

Когда малыш часто и тяжело болеет, это становится настоящей проблемой для семьи. Поэтому, укрепить иммунитет – естественное желание родителей. В некоторых случаях не обойтись без иммуномодуляторов – средств, влияющих на работу системы. Такие препараты бывают разных видов и с разным принципом действия.

На растительной основе

Препараты растительного происхождения считаются самыми безвредными и легко переносимыми. В их состав входят экстракты лекарственных растений. Действие мягкое и направлено на укрепление защитных сил организма. Именно такими свойствами должны обладать препараты для детей до года.

Иммупрет — в состав входят экстракты алтея, полевого хвоща, ромашки, грецкого ореха. Выпускается в форме капель, что удобно в применении для детей.

Протефлазид — фитопрепарат на основе вытяжек из растений. Для достижения положительного результата требуется длительное применение. Хорошо зарекомендовал себя в отношении предупреждения рецидивов разных видов герпеса.

Иммунал — популярное средство, применяющееся для снижения вероятности развития осложнений на фоне ОРВИ. Назначается в качестве профилактики и терапии простуд и гриппа. В состав входит экстракт эхинацеи пурпурной.

Группа интерферонов

Самые распространенные иммуномодуляторы причисляются к этой группе. Использование имеет смысл на начальных стадиях заболевания. Для профилактики эту группу назначают реже. В результате приема болезнь проходит быстрее, легче и снижается риск осложнений.

Среди группы есть хорошие иммуноповышающие препараты для детей от 1 года. Например, Гропринозин. Малышам до года разрешены ректальные свечи Виферон в минимальной дозировке. Популярны такие средства, как Анаферон детский, Грипферон, Арбидол, Циклоферон. Выпускаются в различных форматах: таблетки, свечи, инъекции.

Бактериальной природы

В состав лекарств входят ферменты бактерий, вызывающих стрептококковые, стафилококковые, пневмококковые инфекции. Они как бы «учат» организм справляться с патогенными агентами. Желательно проходить курсы с профилактической целью до наступления острого периода.

Такие средства рекомендованы детям от 2-3 лет. Выпускаются в форме таблеток, которые необходимо рассасывать утром натощак. Как правило, требуется несколько курсов. Это такие препараты как Бронхомунал, Рибомунил, Респиброн, Имудон. Схожий принцип действия у спрея ИРС-19 для разбрызгивания в носовые ходы.

С нуклеиновыми кислотами

Такими ингредиентами обогащен препарат Деринат. Оказывает иммуностимулирующее, противовоспалительное, заживляющее, восстанавливающее действие. Применяется при бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях.

Вилочковой железы

Препараты сильного действия, назначаются исключительно врачом. Детям применяются в случае острой необходимости.

Неспецифические

Применяются при патологическом снижении или отсутствии в крови лейкоцитов, тяжелых формах ангины. Такие препараты как Лейкоген, Пентоксил применяются строго по показаниям и под контролем врача.

Хотя реклама говорит нам о безопасности иммуномодулирующих препаратов, не стоит их применять детям без разрешения педиатра. Необходимо следить за реакцией ребенка и отменить прием в случае появления аллергии или других нежелательных реакций.

Народные средства

До разработки современных фармакологических препаратов наши мамы и бабушки пользовались натуральными противовирусными и иммуноукрепляющими средствами.

К природным иммуностимуляторам относят:

женьшень
эхинацея
зверобой
клюква
инжир
алоэ
шиповник
ромашка
эвкалипт
чабрец
лимонник

Из этих трав делают отвары и настои. Концентрацию нужно подбирать индивидуально, учитывая возраст и вес ребенка. Лучше, чтобы рецепт помог разработать доктор.

Не стоит забывать о полноценном питании. Для укрепления иммунитета нужно включать в рацион пророщенную пшеницу, натуральный мед, лук, чеснок, свеклу, капусту, гречку, сладкий перец.

Иммунная система человека должна защищать нас от вирусов и бактерий. Но иммунитет ребенка еще не сформирован и далеко не всегда справляется с инфекционной нагрузкой. В этом случае на помощь придут новейшие препараты. Стоит помнить, что лучше не заниматься самолечением и доверить выбор средства специалисту.

Посмотрим видео о лечении вирусных заболеваний:

Сочетание антивирусных препаратов и иммуномодуляторов для борьбы с COVID-19

https://doi.org/10.1016/j.it.2020.11.003Получить права и контент

Основные моменты

Хотя пандемия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) является исключительной , уроки могут быть извлечены из предыдущих вспышек (коронавирус, лихорадка денге, вирусы гриппа), особенно с учетом дизайна лекарств и цитокиновых бурь.

Мы предлагаем, чтобы эффективное лечение пациентов с COVID-19 сочетало в себе противовирусные препараты и иммуномодуляторы.Эта комбинация и, особенно, использование иммуномодуляторов, могут быть адаптированы в зависимости от стадии заболевания.

Среди перепрофилированных противовирусных препаратов, которые в настоящее время тестируются против COVID-19, ни один не показывает высокую эффективность.

Мы утверждаем, что врожденный интерферон 1 типа (IFNα / β) -зависимый противовирусный иммунный ответ против инфекции, вызванной тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), должен быть усилен. С этой целью мы предлагаем два возможных подхода: ингибирование передачи сигналов трансформирующего фактора роста (TGFβ) и, возможно, введение 1,8-цинеола.

Мы полагаем, что ранняя диагностика COVID-19 имеет важное значение при намерении целенаправленно комбинировать противовирусные препараты с использованием иммуномодулятора (например, лекарственного средства, усиливающего действие IFNα / β), в идеале на ранней стадии течения заболевания, чтобы снизить риск проявления цитокинового шторма. Когда заболевание становится тяжелым, новая комбинация должна отдавать приоритет нацеливанию на цитокиновый шторм.

Большинство людей, инфицированных коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) с тяжелым острым респираторным синдромом, остаются малосимптомными, в отличие от меньшинства инфицированных, находящихся под угрозой смерти.Здесь мы предполагаем, что сильная сопротивляемость болезням у большинства людей обусловлена быстрой выработкой интерферона I типа (IFNα / β), предположительно достаточного для снижения виремии. Меньшая часть инфицированных людей с уже существовавшим хроническим воспалительным состоянием неспособна вызвать этот ранний эффективный ответ, что приводит к отсроченному вредному воспалительному ответу. Чтобы улучшить эпидемиологический сценарий, мы предлагаем объединить: (i) разработку эффективных противовирусных препаратов, вводимых достаточно рано, чтобы способствовать выработке эндогенного IFNα / β; (ii) усиление ранних ответов IFN; (iii) назначение противовоспалительного лечения при необходимости, но не слишком рано, чтобы вмешаться в эндогенные противовирусные реакции.

Ключевые слова

COVID-19

SARS-CoV-2

противовирусных молекул

иммуномодуляторов

IFNα / β

cytokine storm

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Все права зарезервированный.

Цитирующие статьи

Иммуномодуляция при коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): стратегические соображения для персонализированного терапевтического вмешательства | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Мы узнаем, что реакция хозяина на инфекцию, вызванную коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), является сложной и очень динамичной.Эффективная начальная защита хозяина в легких связана с легкими симптомами и разрешением болезни. Вирусное уклонение от иммунного ответа может привести к рефрактерному повреждению альвеол, неэффективным механизмам восстановления легких и системному воспалению с ассоциированной дисфункцией органов. Иммунный ответ у этих пациентов сильно варьирует и может включать системное воспаление от умеренного до тяжелого и / или выраженное системное подавление иммунитета. Маловероятно, что будет универсальный подход к иммуномодуляции у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19).Мы считаем, что персонализированный, основанный на иммунофенотипе подход к иммуномодуляции, который может включать антицитокиновую терапию у тщательно отобранных пациентов и иммуностимулирующую терапию у других, является кратчайшим путем к успеху в исследовании и лечении пациентов с критическим заболеванием, вызванным COVID-19.

Жизненно важный компонент нашего понимания патогенеза коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) включает деконволюцию сложного спектра иммунных ответов у пациентов с COVID-19.Несмотря на все еще формирующийся характер данных, многие ранние отчеты позволили в некоторой степени охарактеризовать клиническое течение этого заболевания и связанный с ним иммунологический ответ на инфекцию, вызванную тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). Основываясь на этих отчетах, можно предположить, что течение инфекции COVID-19 может быть 3 основных фазы: первая — это в значительной степени бессимптомный инкубационный период, за которым следует появление симптомов во второй фазе, которая является неспецифической и нетяжелой, с подгруппой пациентов, прогрессирующей. в третью фазу с тяжелым заболеванием легких, часто с сопутствующей дисфункцией внелегочных органов [1–4].В то время как большинство пациентов быстро выздоравливают, у многих из них плохие клинические исходы, включая длительный острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и / или смерть. Одновременно с патофизиологией инфекции COVID-19 иммунные ответы у этих пациентов можно разделить на фазы: ранний местный врожденный иммунный ответ, который имеет решающее значение для организма-хозяина в обеспечении противовирусной защиты в легких, и более поздняя фаза, которая приводит к тяжелой местные и системные иммунные ответы, которые способствуют заболеваемости и смертности [5].

Глобальная гонка продолжается в поисках нового или перепрофилированного противовирусного агента для лечения инфицированных и, в идеале, для уменьшения распространения и передачи вирусов. Одновременно существует большой интерес к контролю гипервоспалительного состояния, вызванного инфекцией. Воспалительный ответ при COVID-19 можно сравнить с состояниями, включая классический ОРДС, синдром активации макрофагов (MAS) или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, или просто «цитокиновый шторм» [6]. Вероятно, что ни один из этих синдромов не подходит всем пациентам с COVID-19, что делает безотлагательной разработку подходов персонализированной медицины к диагностике и лечению воспалительных эффектов этого сложного и нового заболевания, помимо поддерживающей терапии.Определение биологических процессов на различных стадиях COVID-19 на детальном уровне имеет решающее значение для определения целей для разработки лекарств и, в отсутствие доказанных эффективных методов лечения, для обоснования эмпирических решений по лечению. Также важно оглянуться на историю лечения таких смертельных заболеваний, как ОРДС и сепсис, чтобы избежать ловушек, обнаруженных нашими предшественниками несколько десятилетий назад.

Здесь мы суммируем то, что известно и неизвестно об иммунобиологии инфекции SARV-CoV-2 (Рисунок 1), и подчеркиваем важность следования науке, прошлой и настоящей, в попытке обеспечить сбалансированную точку зрения на развитие терапевтические стратегии для людей, пострадавших от тяжелой формы COVID-19.

Рис. 1.

Динамические гетерогенные воспалительные процессы, возникающие после ускользания иммунной системы, влияют на тяжесть заболевания и повреждение тканей. Ранние местные воспалительные процессы в легких часто приводят к эффективному ответу хозяина, ведущему к очищению от патогенов. В случае выхода вируса из иммунной системы в результате подавления или задержки иммунного ответа происходит неконтролируемая репликация вируса. Повышенная вирусная нагрузка и прямое повреждение тканей вызывают воспалительные процессы, которые приводят к высокодинамичным и вариабельным местным и системным иммунным ответам.В контексте критического заболевания, вызванного COVID-19, включая острую гипоксемическую дыхательную недостаточность, системное воспаление ( A ) и иммунопаралич ( B ) может возникать независимо или одновременно ( C ). Системное воспаление, включая гиперцитокинемию и гиперферритинемию, является обычным, но не всегда тяжелым. Только у подгруппы пациентов есть воспалительные биомаркеры, которые достаточно высоки, чтобы соответствовать MAS- или CRS-подобным проявлениям. Тяжелая иммунная супрессия (например, иммунопаралич) может характеризоваться снижением антигенпрезентирующей способности и уменьшением количества лимфоцитов и NK-клеток.Таким образом, критическое заболевание, вызванное COVID-19, представляет собой высокодинамичное состояние с изменяющимся во времени иммунофенотипом. Гетерогенность последующих воспалительных реакций у отдельных пациентов является обычным явлением, и использование иммуномодулирующих вмешательств, вероятно, должно основываться на фазе ответа и иммунофенотипе отдельного пациента. Сокращения: COVID-19, коронавирусная болезнь 2019; CRS, синдром высвобождения цитокинов; МАС, синдром активации макрофагов; Н.К., натуральный убийца.

Рисунок 1.

Динамические гетерогенные воспалительные процессы, возникающие после ускользания от иммунной системы, способствуют тяжести заболевания и повреждению тканей. Ранние местные воспалительные процессы в легких часто приводят к эффективному ответу хозяина, ведущему к очищению от патогенов. В случае выхода вируса из иммунной системы в результате подавления или задержки иммунного ответа происходит неконтролируемая репликация вируса. Повышенная вирусная нагрузка и прямое повреждение тканей вызывают воспалительные процессы, которые приводят к высокодинамичным и вариабельным местным и системным иммунным ответам.В контексте критического заболевания, вызванного COVID-19, включая острую гипоксемическую дыхательную недостаточность, системное воспаление ( A ) и иммунопаралич ( B ) может возникать независимо или одновременно ( C ). Системное воспаление, включая гиперцитокинемию и гиперферритинемию, является обычным, но не всегда тяжелым. Только у подгруппы пациентов есть воспалительные биомаркеры, которые достаточно высоки, чтобы соответствовать MAS- или CRS-подобным проявлениям. Тяжелая иммунная супрессия (например, иммунопаралич) может характеризоваться снижением антигенпрезентирующей способности и уменьшением количества лимфоцитов и NK-клеток.Таким образом, критическое заболевание, вызванное COVID-19, представляет собой высокодинамичное состояние с изменяющимся во времени иммунофенотипом. Гетерогенность последующих воспалительных реакций у отдельных пациентов является обычным явлением, и использование иммуномодулирующих вмешательств, вероятно, должно основываться на фазе ответа и иммунофенотипе отдельного пациента. Сокращения: COVID-19, коронавирусная болезнь 2019; CRS, синдром высвобождения цитокинов; МАС, синдром активации макрофагов; Н.К., натуральный убийца.

РАННИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС

Клетки, экспрессирующие ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), действуют как клетки-мишени для инфекции SARS-CoV-2 [7].В легких вирус может инфицировать и повреждать эпителий слизистой оболочки дыхательных путей, альвеолярный эпителий, эпителий слизистой оболочки бронхов и эндотелиальные клетки [8]. Важно отметить, что высокая экспрессия ACE2 в клетках альвеолярного типа II в легких, вероятно, делает этот тип клеток более восприимчивым к инфекции SARS-CoV-2. Инфекция альвеолярных клеток типа II может лежать в основе патогенеза COVID-19, поскольку известно, что эти клетки выполняют многие важные функции, включая выработку легочного сурфактанта, стабилизацию эпителиального барьера дыхательных путей и регенерацию дыхательных путей в ответ на повреждение.Они также играют роль в иммунной защите посредством секреции цитокинов в ответ на повреждение альвеол и патогенов, чтобы сигнализировать о привлечении и активации макрофагов и других иммунных клеток для защиты альвеол [9]. Учитывая высокую распространенность пациентов с легкими симптомами, этот ранний местный иммунный ответ часто может успешно сдерживать первоначальную вирусную инфекцию и восстанавливать гомеостатическую среду в дыхательных путях. Успешный контроль вирусных инфекций часто зависит от инициирования ответов интерферона I – III типов (IFN) и их последующих сигнальных событий.Эти сигнальные события в конечном итоге также приводят к эффективному адаптивному иммунному ответу [10]. Также критическим во время этой фазы может быть сотрудничество трансформирующего фактора роста β (TGF-β) с интерлейкином (IL) -6 для индукции дифференцировки наивных CD4 в клетки Th27 [11]. Известно, что IL-6 дополнительно синергизирует с IL-7 и IL-15, вызывая дифференцировку и цитолитическую способность CD8 Т-клеток [12].

ПРОЦЕСС ИММУННОГО ПОБЕГА

Ответ IFN часто может подавляться или задерживаться при инфекциях, вызванных вирусами, такими как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), а также вирус гриппа с нарушением IFN. ответ, коррелирующий с большей тяжестью заболевания [13, 14].Хотя это предположительно, члены семейства бетакоронавирусов, такие как SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, могут иметь сходство в их механизме уклонения от врожденного иммунитета. Недавние исследования показали, что репликация SARS-CoV-2 в альвеолярных клетках может приводить к подавленной величине противовирусного ответа с ингибированием ответов IFN-I и IFN-III как в клеточной линии альвеолярной карциномы легких человека, так и in vivo в клетках. хорьки [15]. Кроме того, инокуляция SARS-CoV-2 на эксплантаты ткани легких человека ex vivo приводила к продуктивной инфекции, вызывая более низкую экспрессию IFN и провоспалительных цитокинов / хемокинов, что позволяет предположить, что SARS-CoV-2 способен уклоняться от обнаружения врожденного иммунитета или подавлять ответ ниже по течению [16].Подавление врожденного иммунного ответа на ранней стадии позволит SARS-CoV-2 бесконтрольно реплицироваться в дыхательных путях, достигая высокой вирусной нагрузки и в конечном итоге способствуя его эффективной передаче от человека к человеку до появления тяжелых клинических симптомов [17]. . Действительно, это мнение подтверждается высокой распространенностью радиологических изменений при компьютерной томографии (КТ) легких пациентов с COVID-19, даже на ранних стадиях заболевания. Доказательства адаптивной иммунной дисфункции поступают из отчетов о вскрытии трупов пациентов с COVID-19, демонстрирующих низкое количество CD8-положительных Т-лимфоцитов, инфильтрирующих легочную ткань [18].Также были клинические сообщения о снижении популяций иммунных клеток, включая CD4, CD8 и естественные киллеры (NK) в периферической крови [19]. Кроме того, NK-клетки и цитотоксические лимфоциты оказались истощенными из-за сниженной способности продуцировать CD107a, IFN-γ, IL-2, гранзим B и фактор некроза опухоли α (TNF-α) [20]. Т-клетки пациентов с COVID-19 также имеют значительно более высокую экспрессию ингибирующей молекулы запрограммированной смерти (PD) -1 по сравнению со здоровым контролем.Об этом повышении экспрессии PD-1 и Т-клеточного иммуноглобулина и муцинового домена 3 (Tim-3) на Т-клетках сообщалось по мере того, как пациенты переходили от умеренно симптоматической к тяжелой стадии, что дополнительно указывает на истощение Т-клеток.

Коронавирусы также могут нарушать защиту хозяина за счет своего воздействия на фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов-макрофагов цитокинов Th2 (GM-CSF). Помимо стимулирования продукции лейкоцитов миелоидного происхождения в костном мозге, GM-CSF важен для развития и функционального созревания альвеолярных макрофагов [21–23].Альвеолярные макрофаги — это стражи врожденной иммунной системы против респираторных патогенов. Они действуют посредством секреции метаболитов кислорода, антимикробных протеаз и рекрутирования активированных нейтрофилов в альвеолярные пространства. Они также могут помочь в разрешении воспаления после того, как разрешена инфекционная проблема, путем восстановления гомеостаза сурфактанта и управления пролиферацией эпителия и восстановлением барьера [24]. Было показано, что эпителиальные клетки легких, трансфицированные протеазой 3CLPro SARS-CoV, имеют пониженную экспрессию мРНК и белка GM-CSF, что позволяет предположить, что SARS-CoV может способствовать повреждению альвеол через подавление GM-CSF [25].Является ли это механизмом подавления иммунитета, опосредованного SARS-CoV-2, еще предстоит исследовать.

ПОСЛЕДУЮЩИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС

Серьезное подавление иммунного ответа хозяина парадоксальным образом связано с повышенным уровнем цитокинов в системном кровотоке у пациентов с пневмонией COVID-19 [26, 27]. Тяжелое повреждение легких из-за неконтролируемой репликации вируса может вызвать нарушение функции эпителиального барьера, что приведет к диффузному повреждению альвеол с повышенной проницаемостью микрососудов.Происходит утечка провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-8 и IL-1β, из паренхиматозной ткани легкого в системный кровоток и одновременный набор циркулирующих иммунных клеток в легкое. Одновременно активируется контррегуляторный ответ, что приводит к увеличению локальных и системных уровней супрессивных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β [28]. Это одновременное системное повышение уровней как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов часто называют «цитокиновым штормом», провоспалительная составляющая которого может привести к нарушению перфузии и ухудшению функции легких и внелегочных органов, в то время как противовоспалительная составляющая может привести к серьезное подавление функции циркулирующих лейкоцитов или «иммунопаралич» [29].Местная провоспалительная среда в легких может подавлять гомеостатические функции восстановления тканей, что приводит к необратимому повреждению тканей и истощению альвеолярных макрофагов [30]. Во время этого процесса активированные фибробласты могут откладывать избыток коллагена, что еще больше ухудшает газообмен в легких. Гибель эпителиальных клеток также может подвергать базальную мембрану вторичным микробным патогенам, открывая им доступ в системный кровоток [31]. Таким образом, потеря альвеолярных макрофагов может представлять собой потенциальный главный фактор, способствующий рефрактерной дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19, при этом почти полное истощение этих клеток наблюдается у серьезно инфицированных пациентов [32].

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ОБ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ

Большинство форм острого критического заболевания в основе своей имеют начальное провоспалительное поражение, причем сепсис и ОРДС являются классическими примерами расстройств, преобладающие патофизиологические эффекты которых обусловлены чрезмерной реакцией хозяина. Использование противовоспалительных препаратов, включая простагландин E1 и кетоконазол (ингибитор тромбоксана), не улучшило исходы ОРДС у взрослых [33]. Использование кортикостероидов при ОРДС остается весьма спорным, при этом некоторые исследования показывают улучшение результатов после длительного лечения низкими дозами глюкокортикоидов [34].Однако доказательства не были достаточно убедительными, чтобы их можно было включить в текущие рекомендации по лечению ОРДС у детей или взрослых [35–37]. Группа по рандомизированной оценке терапии COVID-19 (RECOVERY) недавно опубликовала предварительный отчет, в котором указывается, что низкие дозы дексаметазона могут улучшить исходы у взрослых с дыхательной недостаточностью из-за COVID-19 [38]. И наоборот, использование GM-CSF у взрослых с ОРДС, хотя и безопасно, не было связано с улучшением клинических исходов [39]. Ни в одном из этих испытаний не использовалось априорное иммунное фенотипирование для выявления субъектов, которым эти вмешательства с наибольшей вероятностью могут принести пользу.

В 1980-х и 1990-х годах было проведено множество клинических испытаний у взрослых с сепсисом, направленных на снижение провоспалительного ответа путем удаления или блокады определенных медиаторов воспаления. Оценивались методы лечения, направленные на снижение или удаление эндотоксина, TNF-α, IL-β, брадикинина и других [40]. Эти методы лечения, наряду с высокими дозами глюкокортикоидов, почти все потерпели неудачу в клинических испытаниях фазы III, а некоторые продемонстрировали повышенную смертность. В течение следующих двух десятилетий область иммуномодуляции при критических заболеваниях сместилась, чтобы больше сосредоточиться на иммуносупрессивной фазе ответа хозяина, поскольку мы узнали, что индуцированное критическим заболеванием врожденное и адаптивное подавление иммунитета часто происходит одновременно с цитокиновым штормом.Иммунопаралич со сниженной способностью к презентации антигена, нарушением способности продуцировать цитокины и лимфопенией тесно связан с неблагоприятными исходами от критических заболеваний, включая внутрибольничную инфекцию, длительную органную недостаточность и смерть [41]. В настоящее время проводятся клинические испытания, направленные на стимуляцию иммунной функции у отобранных критически больных пациентов с помощью таких методов лечения, как рекомбинантный GM-CSF (NCT03769844, NCT00252915), IFN-γ (NCT03332225) и антитела против участников пути PD-1 (NCT03332225). .Безусловно, есть несколько примеров, когда было показано, что специфическая антицитокиновая терапия является полезной, в том числе анакинра для лечения MAS и тоцилизумаб для лечения синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного терапией химерными антигенными рецепторами (CAR) -T-клетками (CRS). . Эти методы лечения, однако, имеют определенную биологическую достоверность (например, нарушение регуляции инфламмасом при MAS) или особенно серьезные повышения системных уровней цитокинов [42]. Например, уровни IL-6 в сыворотке, наблюдаемые при тяжелом СВК, вызванном терапией CAR-T-клетками, составляют многие тысячи пикограммов на миллилитр, что на один или несколько порядков выше, чем в большинстве сообщений о тяжелом заболевании COVID-19. на сегодняшний день [43].Конфликт, присущий текущему подходу к иммуномодуляции у взрослых, госпитализированных с COVID-19, возможно, лучше всего иллюстрируется тем фактом, что существует по крайней мере одно текущее клиническое испытание, в котором используется терапия рекомбинантным GM-CSF (NCT04326920), в то время как другое активное испытание продвигает GM-CSF. блокада (NCT04341116) в аналогичной популяции.

Вряд ли существует универсальный подход, который можно было бы использовать в отношении иммуномодуляции у пациентов с COVID-19. Недавнее исследование иммунного мониторинга у взрослых, инфицированных COVID-19, показало высокую степень гетерогенности иммунных фенотипов в когорте [19].Было обычным явлением глубокое истощение CD4 + лимфоцитов и NK-клеток, так же как и заметное снижение антиген-презентирующей способности моноцитов, измеренное по экспрессии лейкоцитарного антигена человека (HLA) -DR. MAS с выраженной гиперферритинемией наблюдались только у меньшинства субъектов, как и серьезные повышения системных уровней IL-6. Иммуномодулирующие методы лечения, которые, на наш взгляд, могут быть успешными у пациентов с COVID-19, — это те, которые адаптированы к иммунофенотипу пациента в режиме реального времени. Дальнейшее подавление иммунного ответа может повысить риск бактериальных и вирусных инфекций, способствовать развитию оппортунистических инфекций и усилить реактивацию латентных вирусов.Также важно признать, что уровни цитокинов в периферической крови не обязательно отражают системную функцию лейкоцитов или профили цитокинов в фактическом очаге инфекции в легких и могут достигать пика после надира респираторной функции [44].

Хотя нефармацевтические вмешательства, такие как физическое дистанцирование, сыграли ключевую роль в управлении пандемией COVID-19 во всем мире, необходимы дополнительные подходы для борьбы с этим вирусом в более долгосрочной перспективе. К ним относятся ускоренная разработка вакцины, эффективные противовирусные препараты и целевые иммуномодулирующие подходы для правильного пациента в нужное время.Подгруппа пациентов с наиболее серьезным повышением системных провоспалительных цитокинов (например, уровень IL-6> 1000 пг / мл) может получить пользу от таких препаратов, как тоцилизумаб или анакинра. Третьи могут получить пользу от иммуностимуляции и улучшения функции альвеолярных макрофагов с помощью таких препаратов, как GM-CSF, который, как было показано, повышает иммунитет хозяина против патогенов у критически больных пациентов без ухудшения цитокинового шторма [45, 46]. Поэтому план клинических испытаний иммуномодуляторов для лечения COVID-19 должен включать проспективное иммунофенотипирование и / или стратификацию субъектов на основе подсчета клеток, анализа иммунной функции, уровней цитокинов или других маркеров воспаления.Кроме того, мы считаем, что в этих испытаниях должны использоваться агенты короткого действия, чтобы протоколы могли адаптироваться к динамическому характеру иммунного ответа, поскольку иммуномодулирующие потребности субъектов могут меняться со временем и в зависимости от траектории их заболевания. До тех пор, пока не будут доступны данные этих клинических испытаний, важно будет уравновесить использование методов лечения, направленных на снижение иммунного ответа, оставляя дверь открытой для использования иммуностимулирующей терапии у отдельных пациентов. Используя такой подход, мы можем надеяться восстановить гомеостаз легких у пациентов с COVID-19 за счет (1) восстановления альвеол для уменьшения острого повреждения легких, (2) восстановления защиты хозяина и (3) баланса между про- и анти- воспалительные реакции.Тщательно откалиброванный и индивидуальный подход к лечению COVID-19 может остановить прогрессирование заболевания и улучшить исходы этого разрушительного заболевания.

Примечание

Возможный конфликт интересов. M. W. H. — консультант La Jolla Pharmaceuticals, которому он предоставляет услуги, не связанные с содержанием этой статьи. Он является неоплачиваемым членом консультативного комитета Partner Therapeutics, Inc; сообщает о грантах от Национальных институтов здравоохранения и лицензионных доходах от Kiadis, помимо представленных работ.И. Дж. И Л. Л. являются сотрудниками компании Partner Therapeutics, Inc. Э. Е. О. является соучредителем компании Tychan Private Limited, которая имеет терапевтическое антитело-кандидат прямого действия против SARS-CoV-2. Все авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.

Список литературы

Guan

и др.

Динамика ранней передачи новой пневмонии, инфицированной коронавирусом, в Ухане, Китай

N Engl J Med

2020

;

382

1199

—

207

.2.

Ван

и др.

Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с пневмонией, инфицированной новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай

JAMA

2020

;

323

1061

—

.3.

Zhou

и др.

Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование

Ланцет

2020

;

395

1054

—

.4.

Всемирная организация здравоохранения; Совместная миссия Китая по коронавирусной болезни, 2019 г.

. Доступно на: www.who.int.5.

Shi

Wang

Shao

и др.

Инфекция COVID-19: перспективы иммунного ответа

Разница в гибели клеток

2020

;

1451

—

.6.

Vardhana

Wolchok

Многоликая иммунная реакция против COVID

J Exp Med

2020

;

217:

e20200678. DOI: 10.1084 / jem.202006787.

Moore

Васильева

и др.

Ангиотензин-превращающий фермент 2 является функциональным рецептором коронавируса SARS

Nature

2003

;

426

450

—

.8.

Chen

Wang

и др.

Эволюция нового коронавируса в результате продолжающейся вспышки в Ухане и моделирование его шипового белка для определения риска передачи от человека

Sci China Life Sci

2020

;

457

—

.9.

Whitsett

Alenghat

Клетки респираторного эпителия контролируют врожденный иммунитет легких

Nat Immunol

2015

;

—

.10.

Channappanavar

Perlman

Патогенные коронавирусные инфекции человека: причины и последствия цитокинового шторма и иммунопатология

Семин Иммунопатол

2017

;

529

—

.11.

Гуглани

Khader

Цитокины Th27 в иммунитете и воспалении слизистых оболочек

Curr Opin HIV AIDS

2010

;

120

—

.12.

Cox

Kahan

Zajac

Антивирусные Т-клетки CD8 и цитокины, которые им нравятся

Вирусология

2013

;

435

157

—

.13.

Prompetchara

Ketloy

Palaga

Иммунные реакции при COVID-19 и потенциальные вакцины: уроки, извлеченные из эпидемий SARS и MERS

Asian Pac J Allergy Immunol

2020

;

—

. 14.

Novak

Hall

McDonald

и др. ;

Исследователи сети педиатрической интенсивной терапии гриппа PALISI (PICFLU)

Реакции RIG-I и TLR4 и неблагоприятные исходы при критических заболеваниях, связанных с гриппом у детей

J Allergy Clin Immunol

2020

;

145

1673

—

80.e11

.15.

Blanco-Melo

Nilsson-Payant

Liu

и др.

SARS-CoV-2 запускает уникальную транскрипцию

мкл сигнатуры из систем in vitro, ex vivo и in vivo

bioRxiv

[Препринт]

2020

. 2020.03.24.004655. https://doi.org/10.1101/2020.03.24.00465516.

Chu

Chan

Wang

и др.

Сравнительные профили репликации и иммунной активации SARS-CoV-2 и SARS-CoV в легких человека: исследование ex vivo с последствиями для патогенеза COVID-19

Clin Infect Dis

2020

апр. 9. DOI: 10.1093 / cid / ciaa41017.

Wei

Chiew

Yong

Toh

Lee

Пресимптоматическая передача SARS-CoV-2 — Сингапур, 23 января — 16 марта 2020 г.

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

2020

;

411

—

. 18.

Yao

и др.

[Патологический отчет о трех случаях COVID-19 при минимально инвазивном вскрытии.]

Чжунхуа Бин Ли Сюэ За Чжи

2020

;

E009

.19.

Giamarellos-Bourboulis

Netea

Rovina

, et al.

Комплексная иммунная дисрегуляция у пациентов с COVID-19 с тяжелой дыхательной недостаточностью

Cell Host Microbe

2020

;

992

—

1000.e3

.20.

Zheng

Gao

Wang

и др.

Функциональное истощение противовирусных лимфоцитов у пациентов с COVID-19

Cell Mol Immunol

2020

;

533

—

. 21.

Guilliams

De Kleer

Henri

и др.

Альвеолярные макрофаги развиваются из моноцитов плода, которые дифференцируются в долгоживущие клетки в первую неделю жизни с помощью GM-CSF

J Exp Med

2013

;

210

1977

—

.22.

Naessens

Schepens

Smet

и др.

Обработка GM-CSF предотвращает индуцированные респираторно-синцитиальным вирусом реакции обострения легких у посталлергических мышей путем стимуляции созревания альвеолярных макрофагов

J Allergy Clin Immunol

2016

;

137

700

—

9.e9

. 23.

Rösler

Herold

GM-CSF эпителия легких улучшает защитную функцию хозяина и восстановление эпителия при пневмонии, вызванной вирусом гриппа — новая терапевтическая стратегия?

Mol Cell Pediatr

2016

;

. 24.

Subramaniam

Barnes

Fletcher

и др.

Защита от бактериальной пневмонии после гриппа за счет увеличения количества фагоцитов и продукции ROS

J Инфекция Dis

2014

;

209

1827

—

0,25.

Liao

Wang

Chen

и др.

Подавление колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов с помощью 3C-подобной протеиназы в трансфицированных клетках карциномы легких человека A549

BMC Immunol

2011

;

. 26.

Chen

Zhou

Dong

и др.

Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование

Ланцет

2020

;

395

507

—

0,27.

Руан

Ян

Ван

Jiang

Song

Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Ухани, Китай

Intens Care Med

2020

;

846

—

. 28.

Tisoncik

Korth

Simmons

Farrar

Martin

В эпицентр цитокиновой бури

Microbiol Mol Biol Rev

2012

;

—

.29.

Volk

Reinke

Döcke

Клинические аспекты: от системного воспаления до «иммунопаралича»

Chem Immunol

2000

;

162

—

.30.

Wong

JJM

Leong

Lee

Albani

Yeo

Информация об иммуно-патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома

Ann Transl Med

2019

;

504

.31.

Plotkowski

Puchelle

Beck

Jacquot

Hannoun

Прилипание Streptococcus pneumoniae типа I к эпителию трахеи мышей, инфицированных вирусом гриппа A / PR8

Am Rev Respir Dis

1986

;

134

1040

—

.32.

Liao

Liu

Yuan

и др.

Одноклеточный ландшафт бронхоальвеолярных иммунных клеток у пациентов с COVID-19

Nat Med

2020

;

842

—

. 33.

McIntyre

Jr,

Pulido

Bensard

Shames

Abraham

Тридцать лет клинических исследований по лечению острого респираторного дистресс-синдрома

Crit Care Med

2000

;

3314

—

. 34.

Meduri

Siemieniuk

RAC

Ness

Seyler

Длительное лечение низкими дозами метилпреднизолона очень эффективно для сокращения продолжительности искусственной вентиляции легких и снижения смертности у пациентов с ОРДС

J Интенсивная терапия

2018

;

0,35.

Del Sorbo

Goligher

McAuley

и др.

Механическая вентиляция легких у взрослых с острым респираторным дистресс-синдромом. Резюме экспериментальных данных для руководства по клинической практике

Ann Am Thorac Soc

2017

;

261

—

0,36.

Griffiths

MJD

McAuley

Perkins

и др.

Руководство по ведению острого респираторного дистресс-синдрома

BMJ Open Respir Res

2019

;

e000420

.37.

Консенсусная группа по педиатрической острой травме легких

Острый респираторный дистресс-синдром у детей: согласованные рекомендации Консенсусной конференции по острым травмам легких у детей

Pediatr Crit Care Med

2015

;

428

—

0,38.

Группа

Horby

Lim

и др.

Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19 — повторный отчет

Новый английский J Med

2020

23 июля. Doi: 10.1056 / NEJMe202592739.

Paine

3rd,

Standiford

Dechert

и др.

Рандомизированное исследование рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора у пациентов с острым повреждением легких

Crit Care Med

2012

;

—

.40.

Холл

Воспалительная реакция

. In:

Lucking

Maffei

Tamburro

Thomas

, eds /

Педиатрическая реанимация: текст и учебное пособие

.2-е изд.

Нью-Йорк, Нью-Йорк

Springer

2020

. 41.

Greathouse

Hall

МВт

Критическое подавление иммунитета, вызванное болезнью: современное состояние науки

Am J Crit Care

2016

;

—

.42.

Panacek

Marshall

Albertson

и др.;

Моноклональные антитела против TNF:

Участники рандомизированного контролируемого исследования сепсиса

Эффективность и безопасность моноклонального антитела к фактору некроза опухоли F (ab ’) 2 афелимомаба у пациентов с тяжелым сепсисом и повышенными уровнями интерлейкина-6

Crit Care Med

2004

;

2173

—

. 43.

Maude

Frey

Shaw

и др.

Химерные антигенные рецепторные Т-клетки для устойчивой ремиссии при лейкемии

N Engl J Med

2014

;

371

1507

—

. 44.

Ong

Chan

YFZ

Leong

и др.

Динамический иммунный ответ определяет прогрессирование COVID-19

Cell Host Microbe

2020

;

879

—

82, e2

.45.

Hall

Knatz

Vetterly

, et al.

Иммунопаралич и внутрибольничная инфекция у детей с синдромом полиорганной недостаточности

Intens Care Med

2011

;

525

—

. 46.

Meisel

Schefold

Pschowski

и др.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для отмены связанной с сепсисом иммуносупрессии: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование

Am J Respir Crit Care Med

2009

;

180

640

—

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), которая разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение. работы на любом носителе при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что произведение правильно процитировано.По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].

CD24Fc (MK-7110) как невирусный иммуномодулятор при лечении COVID-19 (MK-7110-007) — полный текст

Процент участников, которые умерли или имели респираторную недостаточность (RF) [Временные рамки: до суток 29]

RF была определена как потребность в любом из следующего: 1) механическая вентиляция (МВ), 2) ЭКМО, 3) НИВЛ или 4) кислородные устройства с высокой скоростью потока. Сообщалось о проценте участников, которые умерли или имели дыхательную недостаточность к 29 дню.

Время до прогрессирования заболевания в клиническом статусе COVID-19 [Временные рамки: до 29 дня]

Время до прогрессирования заболевания в клиническом статусе определяется как время (дни) для прогрессирования по шкале NIAID (3 или 4) до (2 или 1) или от 2 до 1 в течение 28 дней после рандомизации, общий период наблюдения 29 дней (день рандомизации 1 + 28 дней наблюдения). Порядковая шкала NIAID: 1 = смерть; 2 = Госпитализирован, на IMV / ECMO; 3 = Госпитализирован, на аппаратах NIV / кислородном аппарате с высоким потоком; 4 = Госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5 = Госпитализирован, без дополнительного кислорода, требуется медицинская помощь; 6 = Госпитализирован, без дополнительного кислорода, не требует медицинской помощи; 7 = Не госпитализирован, ограничение активности и / или требуется кислород дома; 8 = Без госпитализации, без ограничений по видам деятельности.

Количество участников, умерших по любой причине [Временные рамки: до 29-го дня]

Количество участников, умерших по любой причине, оценивалось согласно протоколу на 15-й и 29-й день.

Скорость клинических испытаний Рецидив [Временные рамки: до 29 дня]

Частота клинического рецидива определялась как процент участников, которые первоначально достигли 5 баллов по порядковой шкале NIAID в течение более одного дня, но впоследствии стали зависеть от кислородной поддержки более чем на 1 день в течение 28 дней после рандомизации после первоначального выздоровления с общим периодом наблюдения 29 дней (день 1 рандомизации плюс 28 дней наблюдения).Порядковая шкала NIAID: 1 = смерть; 2 = Госпитализирован, на IMV / ECMO; 3 = Госпитализирован, на аппаратах NIV / кислородном аппарате с высоким потоком; 4 = Госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5 = Госпитализирован, без дополнительного кислорода, требуется медицинская помощь; 6 = Госпитализирован, без дополнительного кислорода, не требует медицинской помощи; 7 = Не госпитализирован, ограничение активности и / или требуется кислород дома; 8 = Без госпитализации, без ограничений по видам деятельности. Для получения 95% доверительного интервала использовался метод Клоппера-Пирсона.

Коэффициент конверсии клинического статуса COVID-19 [Временные рамки: до 15-го дня]

Коэффициент конверсии клинического статуса COVID-19 на 8-й и 15-й дни определялся как процент участников, которые изменили порядковый балл 2 NIAID, 3, 4 до 5 баллов или выше и сообщается.Порядковая шкала NIAID: 1 = смерть; 2 = Госпитализирован, на IMV / ECMO; 3 = Госпитализирован, на аппаратах NIV / кислородном аппарате с высоким потоком; 4 = Госпитализирован, требуется дополнительный кислород; 5 = Госпитализирован, без дополнительного кислорода, требуется медицинская помощь; 6 = Госпитализирован, без дополнительного кислорода, не требует медицинской помощи; 7 = Не госпитализирован, ограничение активности и / или требуется кислород дома; 8 = Без госпитализации, без ограничений по видам деятельности.

Время до выписки из больницы [Временные рамки: до дня 29]

Время выписки из больницы было определено как время от рандомизации до выписки из больницы и зарегистрировано.Время до выписки из больницы (дни) с момента рандомизации рассчитывается по формуле: Время до выписки из больницы = Дата выписки из больницы — Дата рандомизации.

Продолжительность MV [Временные рамки: до дня 29]

MV включали IMV и NIV. Продолжительность MV (дни) рассчитывалась как: Дата окончания MV — Дата начала MV + 1 и сообщалась.

Продолжительность действия прессоров [Временные рамки: до 29 дня]

Введение прессоров включало норэпинефрин, адреналин, вазопрессин, дофамин и фенилэфрин.Продолжительность прессора (дни) определялась как: дата окончания прессора — дата начала прессора + 1 и сообщалась.

Продолжительность ЭКМО [Временные рамки: до 29 дня]

Продолжительность лечения ЭКМО (дни) рассчитывалась как: Дата окончания лечения ЭКМО — Дата начала лечения ЭКМО + 1 и сообщалась.

Продолжительность кислородной терапии с высоким потоком [Временные рамки: до 29 дня]

Продолжительность кислородной терапии (ингаляция кислорода через носовую канюлю с высокой скоростью потока или маску) (дни) рассчитывалась по следующей формуле: Дата окончания высокопоточной кислородной терапии — Дата начала кислородной терапии с высоким потоком + 1 и отчет.

Продолжительность пребывания в больнице [Временные рамки: до 90 дней]

Продолжительность пребывания в больнице (дни) определялась как дата выписки — дата госпитализации + 1 и сообщалась. Данные, представленные ниже, включают время госпитализации до включения в исследование с общей продолжительностью до 90 дней.

Изменение абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем [временные рамки: исходный уровень и до дня 15]

Были собраны образцы крови, чтобы представить изменение абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем на 1, 4, 8 и 15 дни в периферической крови. кровь.Чтобы рассчитать изменение абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем в определенные моменты времени (дни 1, 4, 8 и 15), только участники, у которых было и то, и другое, базовое и пост-базовое значение в определенный момент времени (дни 1, 4, 8). и 15) были включены в анализ.

Изменение концентрации D-димера по сравнению с исходным уровнем [временные рамки: исходный уровень и до 15-го дня]

Были собраны образцы крови, чтобы представить изменение от исходного уровня концентрации D-димера в периферической крови на 4, 8 и 15 дни. .Чтобы рассчитать изменение концентрации D-димера по сравнению с исходным уровнем в определенные моменты времени (дни 4, 8 и 15), принимали участие только участники, у которых было и базовое, и пост-базовое значение в конкретный момент времени (дни 4, 8 и 15). включены в анализ.

Лечение COVID-19: исследования и разработки

913 913 AP 913 913 913 913 966 966 966 966 966 966 913 966 966 966 966 966 913 966 966 966 966 966 966 966 966 913 966 966 966 966 966 966 966 913AG13 Хлорид Другой терапевтический Другие терапевтические 9136 913 913 913 913 913 913 6 913 6 913 913 966 913 913 966 913 966 913 913 966 913 966 913 966 913 913 30 Technology) Силтуксимаб 9136 913-32 913-65 9136 VIR 913-65 913-65 9136 VIR Противовирусное (моноклональное антитело)E 966 EXRing 966 966H 966 966 913 966 966 9137 966 9137 966 9137 966 9137 913 6 913 6 913 913 Антивирусный антибиотик AR 9137 Клиническое Противовирусное 913 фаза

A64-DP	BCN Пептиды SA	Иммуномодулятор	Доклиническая фаза
Акалабрутинибцер 913 A63	AVID-1965 Иммуномодулятор 913 Amunstraharma1365 Клиническая фаза
Поликлональный гипериммунный иммуноглобулин против SARS-CoV-2	Гипериммунный проект Альянса (Biotest AG, Лаборатория биопродуктов, LFB, Octapharma, CSL Behring and Takeda)	Противовирусный	913 Клиническая фаза	Apeiron Biologics	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Апремиласт	Amgen Europe BV	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Барицитиниб	Eli Lilly	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
CD24Fc	Oncoimmune Inc	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
	Агент	человека		CH65 CHA65 вакцина для человека Модель	CH65 Доклиническая фаза
Хлорохин	Оксфордский университет	Другой терапевтический	Клиническая фаза
Хлорохин и гидроксихлорохин циклопы DPI	PureIMS65	PureIMS65	Противовирусный	Клиническая фаза
CT-P59	Celltrion	Противовирусное (моноклональное антитело)	Доклиническая фаза
Данопревир	Asclet л	Клиническая фаза
Экулизумаб	Алексион	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Эмапалумаб и анакинра
	Шведский иммуномодулятор 913 СОВИТУМ	Шведский иммуномодулятор 913 СОВИТ 913 6 6 6 6 6 6 6 6 6 8 9 13 6 9 13 6 6 6 6 6 8 9 13 6 9 13 6 9 13 6 9 13 6 9 6 6 9 13 6 9 13 6 9 13 6 9 6 6 9 13 6 9 13 6 9 13 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 8 8 8 9 13 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 7 6 6 6 6 6 6 6 6 7 7решение	Фармак Интернэшнл Холдинг ГмбХ	Противовирусный	Доклиническая фаза
Фавипиравир	Glenmark Pharmaceuticals Ltd	Противовирусная	Клиническая фаза
					Клиническая фаза
				Gimmunulator 966	Gimmunulator	Kamada Anti-SARS-CoV-2	Kamada Ireland Ltd	Иммуноглобулин	Доклиническая фаза
Larifan Plus	Auramed Ltd. 65 LY-CoV555 (LY3819253) и LY-CoV016 (LY3832479)	Eli Lilly	Противовирусное (моноклональное антитело)	Доклиническая фаза
M5049	913 913 Клиническая фаза здравоохранения	Merck Healthcare 913
Маврилимумаб	Kiniksa Pharmaceuticals	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Меплазумаб	Jiangsu Pacific Meinuoke Biopharmaceutical Co Ltd. LP / Merck Sharp & Dohme (Europe) Inc	Противовирусное средство	Доклиническая фаза
Отилимаб	GSK	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
PF13 913 9304814 -клиническая фаза
R алоксифен	Dompé	Противовирусный	Доклиническая фаза
Равулизумаб	Alexion	Другие терапевтические препараты	Клиническая фаза
				Ренибус 913 Ренибус 913 Ренибус 913 Ренибус	Ренибус
REGN10933, REGN10987, REGN10989	Regeneron UK	Противовирусное (моноклональное антитело)	Доклиническая фаза
Ремдесивир	Gilead	Противовирусный	Доклиническая фаза
Сарилумаб	Санофи Авентис	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Силтуксимаб		EUSA	EUSA Иммулятор	EUS 364	Тоцилизумаб	Roche	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
UNI911	Union Therapeutics	Противовирусная	Клиническая технология
Клиническая фаза
SNG001	Synairgen Research Limited	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
VRP-033 GmbH фаза
BRII-196, BRII-198	Brii Biosciences	Противовирусное (моноклональное антитело)	Доклиническая фаза
SCTA01	Sinocelltech Ltd.	Противовирусное (моноклональное антитело)	Клиническая фаза
Итолизумаб	Биокон Биологикс Лимитед	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
	Инг.
4P021	4P-Pharma	Противовирусный	Доклиническая фаза
Маситиниб мезилат	AB Science	Противовирусный	Неклиническая фаза
Противовирусный	Доклиническая фаза
2Deo	Dermin Sp.Z.0.0	Другой терапевтический	Доклиническая фаза
Emiplacel	Biopharma Excellence GmbH	Другой терапевтический	Клиническая фаза
AT-527

ABBV-47D11	AbbVie	Противовирусный	Клиническая фаза
Авиптадил	Relief Therapeutics Holding SA	Другой терапевтический	Клиническая фаза
Противовирусное (моноклональное антитело)	Доклиническая фаза
Колхицин	Pharmascience Inc. (PMS) / Montreal Health Institute (MHI)	Иммуномодулятор	Covi
Клиническая фаза mAbxience	Противовирусный	Клиническая фаза
Тримодулин (человеческий IgM, IgA, раствор IgG)	Biotest AG	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
MKD и Doh Merck & Co.	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Camostat	Daewoong	Противовирусная	Клиническая фаза
Bemcentinib	IMI 9136 913 913 6 913 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 6 913 913 6 913 6 913 6 913 6 913 913 9 Immunic AG	Иммуномодулятор / противовирусный	Клиническая фаза
Вилобелимаб	InflaRx GmbH	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
		FBR 913 913 моновирусная фаза 913 913 913 моновирусная фаза
BMS986414 и BMS986413	Университет Рокфеллера и Bristol Myers Squibb	Противовирусное (моноклональное антитело)	Клиническая фаза
Проксалутамид	Фармацевтический препарат Сучжоу Аппликационная биология c	Клиническая фаза
Кальцифедиол	Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France	Другие терапевтические препараты	Клиническая фаза
Лензилумаб			9136	9136	9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136 9136	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Опаганиб	RedHill Biopharma	Другой терапевтический	Клиническая фаза
MAD0004J08	Menarini RicercheП.А.	Противовирусное (моноклональное антитело)	Клиническая фаза
C21	Vicore Pharma	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
nezulcitinib 966
nezulcitinib	966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966 966	966 966 966	)	Hansa Biopharma AB	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
WP 1122	Wpd Pharmaceuticals Sp z o.o	Другое терапевтическое	Доклиническая фаза
RGB-22	Химический завод Гедеон Рихтер PLC	Противовирусное	Доклиническая фаза
XAV-19
Иматиниб мезилат	Exvastat	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
PF-07321332	Pfizer	Противовирусный				913 913 913 Клиническая фаза
ADG20	Adagio Therapeutics	Иммуномодулятор	Клиническая фаза
Интерферон альфа (INF-альфа), химерный	Genova Inc	Другая терапевтическая фаза		Био 9136 6	Противовирусный	Клиническая фаза

Молнупиравир: противовирусная таблетка, меняющая правила игры для COVID-19?

Фармацевтическая компания Merck 11 октября подала заявку на разрешение FDA на экстренное использование своего перорального противовирусного препарата COVID-19, молнупиравира.В этом разделе вопросов и ответов Карл Диффенбах, доктор философии, директор отдела СПИДа Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, и Джошуа Шарфштейн, доктор медицины, рассказывают о разработке лекарства, о том, как скоро оно может быть одобрено и как оно может быть изменить траекторию пандемии.

Части этого Q&A адаптированы из эпизода Public Health On Call от 13 октября.

Не могли бы вы рассказать нам немного о молнупиравире и о том, как он работает?

При COVID мы наблюдали схему, при которой одни люди выздоравливают очень легко, а другие заболевают, и болезнь быстро прогрессирует.Цель пероральных противовирусных препаратов — предотвратить ухудшение состояния людей, чтобы они могли быстрее реабилитироваться. Идея такая же, как и с любым другим лекарством: вы заражаетесь, принимаете лекарство, выздоравливаете, вы идете дальше.

Люди, которые недавно заразились коронавирусом или у которых впервые появились симптомы, начинают принимать лекарства в течение трех-пяти дней после появления симптомов. Курс лечения состоит из восьми таблеток в день в течение пяти дней. Мы знаем, что в случае гриппа люди должны принимать препарат (пероральный противовирусный препарат Тамифлю) сразу после заражения.Тот же принцип действует и с молнупиравиром.

Другие препараты все еще находятся в разработке, которые нацелены на вирус в разных местах, но молнупиравир является первым препаратом, который доработал до точки применения EUA.

Как скоро мы увидим одобрение молнупаравира?

Вероятно, до конца года он будет утвержден. Как и в случае с вакцинами COVID-19, мы, вероятно, сначала увидим процесс разрешения на использование в чрезвычайных ситуациях, когда лекарства будут одобрены для определенной группы населения.

Будет ли этот препарат бесплатным?

Будет бесплатно. Правительство Соединенных Штатов сделает этот препарат, как и моноклональные антитела, доступным бесплатно в рамках наших ответных мер на пандемию.

Будет ли молнупиравир доступен для всех, кто заразился COVID, или только для определенных групп?

Вероятно, что рекомендуемая популяция будет включать лиц, представленных в клиническом исследовании: взрослых, не госпитализированных, с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести, которые находятся в течение пяти дней с момента появления симптомов и имеют по крайней мере один фактор риска тяжелого заболевания.Возможно, что FDA разрешит более широкое использование за пределами этой группы.

Смогут ли дети его взять?

Первоначальные исследования проводились на взрослых. Вполне вероятно, что педиатрические исследования не останутся незамеченными.

Могут ли вакцинированные люди принимать это лекарство?

Да.

Есть ли какие-либо опасения по поводу того, что эффективное лечение предотвратит вакцинацию людей?

Там есть проблема.У нас уже есть губернаторы в некоторых красных штатах, которые продвигают антитела вместо вакцинации.

Но с точки зрения общественного здравоохранения, нам нужны разные инструменты в нашем наборе инструментов, чтобы мы могли справиться с любыми проблемами. С помощью вакцины мы можем предотвратить инфекцию и болезнь. Теперь с помощью моноклональных антител и таблеток мы можем предотвратить прогрессирование болезни. Надеюсь, в течение следующего года у нас будет еще больше вариантов.

Поможет ли этот препарат предотвратить длительный COVID?

Это долгосрочный вопрос, и люди принимают эти таблетки в течение относительно короткого периода времени.Некоторое время мы не узнаем, предотвращают ли использование лекарств и антител длительный COVID. Но если таблетки помогают людям быстрее выздоравливать, а также предотвращают длительный COVID, это меняет правила игры.

Как вы думаете, что мы увидим дальше?

Еще один противовирусный препарат, ингибитор протеазы от Pfizer, проходит клинические испытания, которые должны быть завершены в конце этого года или в начале следующего. В разработке находятся и другие лекарства, которые находятся на разных стадиях. Но с настоящего момента до июня или июля 2022 года у нас может быть три или четыре пероральных противовирусных препарата либо на стадии EUA, либо по которым есть хотя бы отчетные данные.

В конечном итоге у нас могут появиться лекарства для профилактического использования, если люди думают, что они подверглись воздействию. Фактически, Merck тестирует молнупиравир на модели после воздействия. Я думаю, что такое видение есть у каждого, потому что мы знаем, как прекрасно иметь что-то простое, например, Z-Pack таблеток, которые можно быстро принять, если вы подвергнетесь воздействию или у вас начнутся симптомы.

Вы удивлены, что эти виды лекарств были разработаны так же быстро, как и раньше?

Нет, совсем нет.Молнупиравир разрабатывался как противовирусное средство широкого спектра действия около 10 лет. Впервые он был протестирован как лекарство от Эболы во время вспышки болезни в Либерии в 2016–2017 годах. Другие разрабатываемые препараты более специфичны для коронавируса и прогрессируют немного быстрее.

Как лекарства для лечения COVID-19 повлияют на траекторию пандемии?

Цель состоит в том, чтобы люди не попадали в больницу и не умирали. Компания Merck сообщила в своем пресс-релизе, что молнупиравир снижает риск госпитализации или смерти на 50%.Преимущество таблеток в том, что к ним намного проще получить доступ, и вы можете вылечить больше людей быстрее, чем с помощью моноклональных антител. Наличие достаточного количества молнупиравира может иметь огромное значение для госпитализаций и смертей.

СВЯЗАННЫЕ:

Возможные иммуносупрессивные эффекты воздействия лекарств, а также воздействия на окружающую среду и питание на инфекцию и вакцинацию

Были применены различные лекарственные препараты, которые в первую очередь не считаются иммунодепрессивными. описаны для модуляции гуморального и клеточного иммунного ответа у людей или животных.Тем самым они могут влиять на эффективность и возможные побочные эффекты вакцин. В этом мини-обзоре перечислены некоторые из различных классов веществ, а также некоторые из эндогенных, инфекционных, влияние питания и окружающей среды с подозрением на способность препятствовать иммунизации. Исследования в большинстве случаев сосредоточены на веществах с известными иммуносупрессивными функциями, но есть все больше доказательств иммуномодулирующих эффектов также широко используемых препаратов с широким спектром распределение. В частности, комбинации этих антипролиферативных и противовоспалительных побочных эффектов: различные классы веществ детально не изучены, но могут существенно мешать развитие функционального гуморального и клеточного иммунного ответа.Важные препараты включают жаропонижающие, антикоагулянты, транквилизаторы и вещества, влияющие на липидный обмен, но также часто употребляемые наркотики, такие как алкоголь или каннабиноиды. Дополнительные вещества экологического, пищевого или микробиологического происхождения также могут играть роль, но их комбинаторные / синергетические эффекты до сих пор не учитывались из-за отсутствия систематических данных и сложные планы исследований, необходимые для прояснения этих сложных эпидемиологических вопросов.

1.Введение

Помимо классических иммунодепрессантов, которые не являются темой этого мини-обзора, удивительно велико количество препаратов более низкого класса, которые часто игнорируют иммунодепрессивную активность. Поскольку они включают в себя множество различных классов и различных принципов и механизмов действия, здесь перечислены лишь некоторые примеры.

2. Противовоспалительные вещества

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются в качестве слабых обезболивающих препаратов первой линии, а также из-за их жаропонижающего действия при острых лихорадочных инфекциях.В дополнение к их противовоспалительной функции они часто могут также оказывать комплексное иммунологическое действие на пролиферацию, миграцию клеток, выработку антител и цитокинов.

Таким образом, было показано, что аспирин, ацетаминофен и ибупрофен влияют на противовирусные иммунные функции, влияя на продолжительность выделения вируса у людей, инфицированных риновирусом [1].

Механизм действия, по-видимому, влияет также на очень основные клеточные противовирусные функции, поскольку в модели на мышах и аспирин, и парацетамол снижали индуцированные интерфероном противовирусные ответы против вируса гриппа в культивируемых клетках млекопитающих [2].

Также влияет на специфический иммунный ответ, поскольку было показано, что различные НПВП подавляют выработку антител в клетках человека [3]. Такие механизмы, по-видимому, в основном опосредованы ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и, например, приводят к снижению ответа антител на вакцину против оспы (вирус осповакцины) также в мышиной модели [4].

В связи с широким применением НПВП против ревматических заболеваний, эти данные определенно могут способствовать тому, что эффективность вакцинации пожилых людей часто бывает довольно умеренной [5].

Но эти механизмы могут быть важны и в более молодом возрасте, поскольку более ранние испытания показали явное снижение реакции антител на вакцинацию у детей после лечения парацетамолом, независимо от документально подтвержденных лихорадочных реакций [6].

Аспирин не только препятствует развитию ответа антител [3], но также приводит к иммунной толерантности дендритных клеток и множеству других иммуномодулирующих эффектов в различных иммунных клетках (см. Обзор [7]). Также аспирин или ибупрофен, по-видимому, нарушают развитие клеточного иммунного ответа, о чем можно судить по снижению реактивности кожи против микобактерий PPD у крыс [8].

Очевидно, что аспирин также приводит к значительному увеличению смертности в экспериментальных исследованиях на животных, например, с вирусом гриппа, но неожиданно рандомизированных исследований на людях в более крупном масштабе не существует [9]. Это удивительно, поскольку, как полагают американские врачи, лечение высокими дозами аспирина способствовало высокой смертности от пандемии гриппа в 1918 году [10, 11].

3. Противогрибковые препараты и психофармакология

Бензодиазепины также широко используются.Они используются как седативные, анксиолитические, противосудорожные и мышечно-расслабляющие препараты. Они действуют как модуляторы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС), которые являются наиболее важными ингибирующими рецепторами в ЦНС [12]. Рецепторы ГАМК состоят из нескольких субъединиц, не все из которых взаимодействуют с бензодиазепинами. Седативный эффект бензодиазепинов опосредуется α 1-субъединицами, а анксиолитический и противосудорожный эффекты — α 2- и α 3-субъединицами [13].Классические бензодиазепины, такие как диазепам (ValiumR), демонстрируют все типичные эффекты; недавно введенные вещества являются более селективными агонистами рецепторов ГАМК, чтобы уменьшить побочные эффекты, такие как ухудшение памяти и возможность злоупотребления [14].

Помимо рецепторов в ЦНС, существуют также периферические бензодиазепиновые рецепторы. Также известные как белок-транслокатор 18 кДа (TSPO), они представляют собой мультимерные комплексы белков 18 кДа, обнаруженные в большинстве периферических органов с высокой плотностью.Они локализованы во внешних митохондриях и связаны с повышенным синтезом стероидов и транспортом холестерина к внутренней митохондриальной мембране, а также с увеличением пролиферации клеток, таких как рак и глиоз, а также с восстановлением тканей и иммуномодулирующими функциями [15]. В ЦНС они в основном экспрессируются активированными клетками микроглии и, как полагают, также играют роль в нейровоспалительных процессах [16]. На экспериментальных моделях было показано, что лиганды TSPO обладают противовоспалительным действием [17, 18].

Данных о бензодиазепинах, ведущих к подавлению иммунитета, немного. В старых сообщениях постулировалось, что периферические бензодиазепиновые рецепторы могут участвовать в развитии иммунных клеток у новорожденных крыс [19], а диазепам и метамфетамин подавляют выработку антител и функцию Т-клеток у мышей [20]. На животных моделях мы обнаружили, что диазепам оказывает сильное отрицательное влияние на устойчивость мышей к поксвирусной инфекции, а также на развитие вирусоспецифического ответа антител.Кроме того, пролиферативный ответ лимфоцитов / клеток селезенки человека также ингибировался бензодиазепинами [21]. Доказательства прямого иммуномодулирующего действия бензодиазепинов появились также в исследованиях, которые продемонстрировали присутствие TSPO на иммунных / воспалительных клетках, а эффекты диазепама обсуждались как связанные с количеством сайтов TSPO, присутствующих на иммунных клетках [22].

4. Антикоагулянты

4.1. Сульфатированные олигосахариды

Сульфатированные олигосахариды участвуют во многих биологических взаимодействиях, включая клеточную адгезию, олигомеризацию факторов роста клеток, локализацию белков на поверхности клеток, контроль протеолиза, ангиогенеза и метастазирования опухолей.Гепарин, как и другие отрицательно заряженные полисульфаты (например, сульфат декстрана), в дополнение к их антикоагулянтным эффектам, таким образом, имеет многочисленные эффекты на специфическую и неспецифическую иммунную систему (см. Обзор [23, 24]). Это включает вмешательство в клеточные функции и продукцию цитокинов, а также прямое связывание с факторами гуморальной иммунной защиты, такими как, например, хемокины или факторы комплемента [25, 26].

Удивительно, но эти функции настолько сильны, что гепарин можно использовать при определенных условиях в качестве противовоспалительной терапии даже при тяжелых медицинских состояниях, таких как, например, воспалительное заболевание кишечника [27].Также низкомолекулярные гепариноиды, по-видимому, обладают значительным иммунодепрессивным и противовоспалительным действием в исследованиях на животных, что делает их вероятными мишенями для разработки лекарств [28].

4.2. Салициловая кислота

Что касается длительного использования низких доз аспирина в качестве антикоагулянта, то расширенных исследований на людях, оценивающих возможные иммуносупрессивные эффекты, не проводилось.

5. Липидный метаболизм

Липидный метаболизм играет важную роль в иммунной дисфункции.

5.1. Биоактивные липидные медиаторы

Было показано, что биоактивные липидные медиаторы, такие как иммуносупрессивные простагландины, играют важную роль в критических заболеваниях и воспалениях (см. Обзор [29]). Также было хорошо установлено, что поглощение некоторых ненасыщенных липидов оказывает модулирующее действие на воспалительные реакции [30, 31]. Поэтому неудивительно, что вещества, регулирующие метаболизм липидов, могут влиять на иммунные механизмы, как было показано в многочисленных исследованиях для статинов.

5.2. Статины

Статины мешают экспрессии провоспалительных цитокинов, а также CRP; Влияние на презентацию антигенов MHC и снижение воспалительной реакции наблюдались в нескольких исследованиях, включая модуляцию функции нейтрофилов или экспрессию цитокинов, но точные механизмы еще предстоит выяснить [32].

Несмотря на наблюдаемые противовоспалительные эффекты, оказывается, что статины могут как стимулировать, так и подавлять иммунную систему.Было показано, что эти эффекты смягчают аутоиммунные заболевания путем подавления регуляции хелперных клеток Th2, но, с другой стороны, могут влиять на аллергические реакции, предположительно за счет повышения уровня IgE [33].

Подавляющее действие на иммунный ответ Th2, а также предполагаемые стимулирующие эффекты на ответы Th3 могут иметь последствия для стратегий вакцинации, как было недавно предложено [34].

Однако данные о стимуляции ответа антител не наблюдались в последующей публикации [35].Таким образом, потребуются более обширные исследования на людях.

Подавляющие эффекты статинов в настоящее время хорошо изучены, и их использование связано с более низкой смертностью от гриппа [36] и другой иммунной смертностью, связанной с внебольничной пневмонией [32]. Поэтому недавно было высказано предположение, что статины и другие иммуномодулирующие препараты являются полезными и рекомендованы для использования в этих условиях [37].

6. Злоупотребление наркотиками

Имеется долгая история свидетельств того, что злоупотребление наркотиками явно связано с повышенным уровнем инфекций (см. Обзор [38]).

6.1. Alkohol

Алкоголь — одно из самых распространенных лекарств с известными иммуносупрессивными функциями [39]. Многие клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что воздействие этанола оказывает разнообразное воздействие на функции иммунных клеток. Этанол снижает чувствительность лимфоцитов к митогенам, подавляя хемотаксические и фагоцитарные функции, и изменяет выработку цитокинов лимфоидными клетками. Одним из важных механизмов действия этанола является функция макрофагов, что также имеет место в случае табака или загрязнителей окружающей среды [40].

6.2. Каннабиноиды

Эндоканнабиноидная система выполняет множество сложных функций, включая реакцию на раздражители окружающей среды и эмоциональные функции. Работая в основном через каннабиноидные (CB1) рецепторы мозга, эндоканнабиноиды могут регулировать высвобождение нейротрансмиттеров, таких как ГАМК и глутамат, тем самым влияя на многочисленные механизмы, приводящие к зависимости. В дополнение к этим центральным каннабиноидным рецепторам впоследствии был обнаружен также периферический каннабиноидный рецептор (CB2).CB2 экспрессируется преимущественно в иммунных клетках, поэтому в последнее время к каннабиноидам все чаще проявляют интерес как к потенциально иммуномодулирующим препаратам [41]. Таким образом, эндоканнабиноидная система может регулировать иммунные ответы, и было показано, что как растительные, так и синтетические каннабиноиды передают сигнал через CB1 или CB2 через G-белки [42, 43].

Влияние употребления конопли в высоких концентрациях на концентрацию сывороточного иммуноглобулина и белка комплемента, а также снижение функциональных подмножеств лимфоцитов периферической крови и NK-клеток было зарегистрировано у старшеклассников [44].Иммуносупрессивные эффекты описаны не только для основного психоактивного компонента каннабиса, то есть тетрагидроканнабинола (THC), но также описаны для менее психоактивных каннабиноидов, таких как каннабидиол (CBD), как ингибирующие эффекты CBD на функциональную активность спленоцитов и производство антител, вызванное антигенами. были показаны на мышиной модели [45]. Иммуносупрессивные эффекты могут быть весьма серьезными также у здоровых молодых людей, влияя на течение инфекции вирусом коровьей оспы или побочные эффекты вируса коровьей оспы (вакцины против натуральной оспы) [46].

6.3. Другие злоупотребляющие наркотики

Сообщалось также об иммуносупрессивном эффекте для амфетаминов или кокаина , и среди других механизмов, по-видимому, в основном полагаются на клеточную цитотоксичность и ингибирование функций фагоцитов [47, 48].

7. Микробиологические антигены и питательные эффекты

7.1. Бактериальные механизмы

Известно, что бактерии, простейшие, а также гельминты вызывают широкий спектр иммуносупрессивных механизмов.Это происходит не только из-за патогенных организмов, но и из-за комменсалов, которые должны найти способ выжить во враждебной среде.

Механизмы действия очень разнообразны, включая различные токсины и компоненты бактериальной клеточной стенки, такие как липополисахариды, [49] или липиды [50], в основном действующие через толл-подобные рецепторы (TLR).

Также было показано, что одни мотивы бактериальной ДНК, богатые CpG, приводят к снижению адаптивного Т-клеточного иммунного ответа через TLR-9 и активации иммуносупрессивного пути катаболизма триптофана [51].

Тот факт, что эффективность вакцинации снижается у пациентов, инфицированных микобактериями, известен давно [52]. Один из возможных механизмов был предложен открытием того факта, что системное подавление IFN-гамма-ответа разрешается после удаления инфицированных областей [53].

7.2. Грибковые токсины

Также было показано, что грибковые микотоксины различных родов грибов обладают иммуносупрессивными функциями, в основном влияя на клеточные иммунные ответы [54].Таким образом, совсем недавно в экспериментах на животных было показано, что афлатоксины подавляют выработку цитокинов лимфоцитами селезенки [55], а снижение ответа антител на вакцины неоднократно наблюдалось после заражения пищевых продуктов микотоксинами у цыплят-бройлеров [56].

Возможная роль пищевого поглощения пробиотиков в иммуносупрессии или стимуляции все еще обсуждается, поскольку многие из них оказывают противовоспалительное действие на иммунную систему, включая индукцию регуляторных Т-клеток [57].Помимо выводов о том, что пробиотики могут ослаблять аллергические реакции или воспалительные заболевания кишечника, существует консенсус, что микробиом кишечника в целом может иметь большое влияние на исход иммунных ответов и вакцинации [58].

7.3. Полифенолы

Фитохимические вещества, такие как куркумин, гинкго и другие, присутствуют во многих фруктах и травах и обычно используются в качестве специй, а также обладают глубоким иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [59].К ним относятся регуляция клеточных факторов транскрипции и ингибирование нитритоксидазы, а также ингибирование высвобождения цитокинов, таких как IL1beta или TNF alfa [31, 60].

7.4. Антиоксиданты

Помимо флавоноидов, многие другие вещества, многие из которых входят в пищевых антиоксидантов [61], были включены в список потенциально противовоспалительных и иммунодепрессивных пищевых добавок и предложены для терапевтического использования в качестве «питательных веществ», модифицирующих болезнь. (см. обзор [62]).

8. Экологические химикаты

8.1. Пестициды

Химические вещества, такие как пестициды в продуктах питания или часто обнаруживаемый мышьяк в питьевой воде, явно оказывают пагубное воздействие на иммунную систему, что приводит к увеличению частоты инфекций и рака [63, 64].

Кроме того, в нашей повседневной жизни появляется множество новых химических соединений, которые, как предполагается, оказывают негативное влияние на иммунную систему человека и, следовательно, могут оказывать синергетический эффект с другими низкокачественными иммунодепрессантами.”

8.2. Перфторированные соединения (PFC)

Недавно было обнаружено, что перфторированные соединения (PFC) связаны со сниженным гуморальным иммунным ответом на вакцинацию детей [65], но комбинированные эффекты с другими веществами до сих пор не изучены. ПФУ являются производными фторуглерода, но в отличие от ПХД, запрещенных в 80-х годах, они более устойчивы к биоразложению и поэтому являются очень широко распространенными загрязнителями окружающей среды.

8.3. Бисфенол А

Бисфенол А, вещество, присутствующее в поликарбонатах, используемых также в пищевой промышленности, было показано в экспериментах на животных, чтобы уменьшить ответ цитокинов и титры иммуноглобулинов после вакцинации [66].

8.4. Тяжелые металлы

Тяжелые металлы, такие как кадмий или свинец, в питьевой воде снижают продукцию антител у мышей [67], а также влияют на репертуар клеток селезенки и тимуса, а также приобретенный иммунный ответ [68].

9. Комбинированные / синергические эффекты

Лишь в очень немногих исследованиях / наблюдениях сообщалось о синергических эффектах супрессивных средств низкого уровня и широко используемых лекарств из-за сложного дизайна исследований, которые могут потребоваться для эпидемиологических исследований, и отсутствия информации в повседневной медицине.

9.1. Бензодиазепины и ингибиторы ЦОГ

Это очень распространенная комбинация в медицине человека. Недавняя публикация показала, что комбинация мидазолама и ингибитора циклооксигеназы-2 способна ингибировать индуцированное липополисахаридом производство интерлейкина-6 в мононуклеарных клетках периферической крови человека, даже если каждое лекарство в отдельности не оказывало эффекта [69].

9.2. Бензодиазепины и каннабис

В наших предыдущих результатах мы наблюдали у молодого пациента необычно тяжелую инфекцию коровьей оспы, но не показали надлежащей сероконверсии и выработки специфических антител.Это было связано с привычкой смешанного приема наркотиков у здорового молодого мужчины [70]. Последующие эксперименты на животных, проверяющие функцию бензодиазепинов и цельного каннабиса, а также его фракций, выявили явное влияние обоих веществ на клеточные и гуморальные иммунные функции, которые также могут действовать синергетически [21, 46].

9.3. Сульфатированные олигосахариды и НПВП

Было обнаружено, что комбинация гепарина и аспирина подходит для лечения повторного самопроизвольного аборта (RSA), связанного с иммунными нарушениями [71].Аналогичным образом низкомолекулярный гепарин плюс низкие дозы аспирина приводили к более высокому уровню рождаемости, чем внутривенные иммуноглобулины при лечении синдрома антифосфолипидных антител у женщин с рецидивирующими абортами [72].

10. Резюме

Было описано множество лекарств, которые в первую очередь не считаются иммуносупрессивными, для модуляции гуморального и клеточного иммунного ответа у людей или животных. Таким образом, они могут влиять на эффективность и возможные побочные эффекты вакцин.

В этом мини-обзоре предпринята попытка привести несколько примеров растущего разнообразия различных классов веществ с предполагаемой или доказанной способностью мешать иммунизации.

Несмотря на то, что существуют многочисленные исследования, изучающие влияние установленных иммуносупрессивных методов лечения на вакцинацию, включая химиотерапию, а также биологические препараты, такие как антагонисты TNF (см. Обзор [73]), влияние все большего разнообразия широко используемых лекарств, особенно комбинаций лекарств, остается не понятно.Поэтому необходимы очень внимательные врачи и эпидемиологи для выяснения тех часто игнорируемых «побочных эффектов», которые при определенных обстоятельствах могут стать также основными эффектами [74]. В частности, необходимо учитывать кумулятивные эффекты комбинаций различных супрессивных принципов, поскольку они могут достигать иммуносупрессивного «порога», чего нельзя было ожидать от отдельных лекарств.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

баллов EULAR, которые следует учитывать при патофизиологии и использовании иммуномодулирующих методов лечения COVID-19

Методы

После утверждения Исполнительным комитетом EULAR организаторы (XM и DGM) и методолог (PMM) возглавили многопрофильную рабочую группу под руководством обновленные стандартизованные рабочие процедуры EULAR 2014 года.7 Целевая группа состояла из 24 членов из 8 разных стран, включая ревматологов, трансляционных иммунологов (двое из них также представляют сеть Emerging EULAR), гематологов, детских ревматологов, методиста, одного специалиста в области здравоохранения и один представитель пациента.Было проведено четыре виртуальных совещания Целевой группы: одно в июле 2020 года и три в ноябре 2020 года. Два стипендиата (AA и AN) под руководством методиста выполнили SLR, извлекая индивидуальные исследования патофизиологии инфекции SARS-CoV-2 и ее ведение иммуномодулирующей терапии. Учитывая быстро развивающуюся публикацию статей о лечении, которое может повлиять на формирование PtC, последнее обновление SLR было выполнено 11 декабря 2020 года. SLR публикуется отдельно, однако является неотъемлемой частью проекта.

На основе представленных доказательств и мнений экспертов, а также после процесса итеративного обсуждения были разработаны всеобъемлющие принципы (ОП) и ПТС. Согласно руководству EULAR, руководящая группа (организаторы, методолог и научные сотрудники) подготовила проекты заявлений на основе доказательств из SLR, и каждое заявление было представлено, обсуждено и проголосовано (неформальное голосование). Заявления были приняты, если более 75% Целевой группы одобрили формулировку в первом раунде.Если это не было достигнуто, продолжалось дальнейшее обсуждение, и формулировка уточнялась. Во втором туре голосования требовалось не менее 67% одобрения, а в третьем — более 50 %.8 Уровень доказательности (LoE), подтверждающий каждое утверждение, был определен в соответствии с LoE Оксфордского центра доказательной медицины 2011 9. Наконец, каждый член Целевой группы анонимно указал свой уровень согласия с каждым PtC онлайн (числовая шкала оценок от 0 = «полностью не согласен» до 10 = «полностью согласен»).Основываясь на неоднородности исследований, собранных SLR, и на нехватке высококачественных доказательств (а именно РКИ), несмотря на большое количество опубликованных статей, была сформулирована программа исследований. Окончательный вариант рукописи был рассмотрен и одобрен всеми членами Рабочей группы, после чего его ратифицировал Исполнительный комитет EULAR.

Результаты

Были сформулированы два OP и 14 PtC, которые охватывают патофизиологию инфекции SARS-CoV-2 и ее лечение иммуномодулирующими агентами (таблица 1).PtC предназначены для ознакомления с патогенезом и рекомендаций по терапевтическим аспектам, а целевыми пользователями являются поставщики медицинских услуг, которые заботятся о пациентах, инфицированных SARS-CoV-2, а также о пациентах и лицах, определяющих политику.

Таблица 1

Общие принципы и моменты, которые следует учитывать при патофизиологии COVID-19 и иммуномодулирующем лечении с точки зрения ревматологии, с уровнями доказательности (LoE) и уровнями согласия (LoA)

Общие принципы

OP-A: фенотип инфекции SARS-CoV-2 неоднороден, от бессимптомного до смертельного из-за полиорганного поражения

Целевая группа признала важность обрисовки этой концепции как ОП, чтобы установить сценарий для PtC.Неоднородный клинический спектр является отличительной чертой инфекции SARS-CoV-2 и проблемой для клиницистов. Пациенты с тяжелыми проявлениями, тяжелым системным воспалением и ОРДС по-прежнему трудно поддаются лечению, что в большинстве случаев приводит к отрицательному исходу.

OP-B: Инфекция SARS-CoV-2 может потребовать различных подходов к лечению, включая противовирусную, кислородную терапию, антикоагулянтное и / или иммуномодулирующее лечение на разных стадиях заболевания

Все больше статей описывают сложность патофизиологии SARS-CoV-2, а рекомендации, выпущенные ВОЗ и другими ключевыми заинтересованными сторонами 10–12, отражают необходимость комбинировать поддерживающую терапию вместе с агентами с различными механизмами действия, например, противовирусным лечением. кислородная терапия, антикоагулянты и воспалительная реакция, а также другие ключевые механизмы, участвующие в этом процессе.Однако пока не ясно, когда и как комбинировать эти различные подходы (например, комбинация против последовательной терапии).

PtCs: патофизиология COVID-19

PtC-1: генетически обусловленные различия, включая, помимо прочего, пути иммунных генов, могут способствовать вариабельному иммунному ответу на SARS-CoV-2 и в конечном итоге влиять на прогноз заболевания (LoE 3/4)

Генетические различия могут способствовать клинической гетерогенности инфекции SARS-CoV-2, причем путь интерферона 1-го типа (IFN) является наиболее сильной генетической ассоциацией как в исследованиях полногеномных ассоциаций (GWAS), так и в менделевских генетических исследованиях тяжелобольных пациентов. .13 В исследовании GWAS также сообщалось об ассоциации с генами иммунного ответа, такими как хемокиновый рецептор 9 с мотивом CC и хемокиновый рецептор 6 с мотивом CXC, а также с тяжелым COVID-19.14 В том же исследовании сообщалось о более высоком риске тяжелого заболевания у людей с группой крови A.14 Целостный экзом секвенирование сообщенных вариантов генов, участвующих в IFN-опосредованном иммунном ответе, в подгруппе пациентов с тяжелой формой COVID-19 и у пациентов, у которых эти варианты нарушали иммунитет IFN in vivo и in vitro15–18. Данные, касающиеся (HLA) гаплотипов, все еще противоречивы.14 19 Следует отметить, что низкая аллельная вариабельность ACE-2, связывание которого с белком шипа SARS-CoV-2 облегчает проникновение вируса в клетки, также наблюдалась у инфицированных пациентов по сравнению с нормальными субъектами, но не была связана с тяжестью заболевания. 20–22

PtC-2: клеточный (LoE 3/4) и гумуральный (LoE 3) иммунные ответы против SARS-CoV-2 различаются у разных людей, течения инфекции и спектра заболеваний, но недостаточно доказательств, чтобы напрямую связать их с исходами

Активация фагоцитов, антиген-сенсибилизированных Т-клеток и В-клеток широко изучалась при инфекции SARS-CoV-2.Однако стоит отметить, что в большинстве исследований оценивались отдельные популяции клеток с помощью чрезвычайно вариабельных методов (например, с помощью проточной цитометрии и определения субпопуляций) и измерялись специфические иммуноглобулины против SARS-CoV-2 с помощью самодельных анализов с использованием различных вирусных белков. в качестве основы, тем самым предотвращая окончательные выводы. Среди немногих исследований, использующих подход неконтролируемой кластеризации с помощью массовой цитометрии и других методов высокопроизводительного секвенирования (секвенирование РНК отдельных клеток, клеточная индексация транскриптомов и эпитопов, анализ доступного для транспозаз хроматина, среди прочего), несколько популяций клеток, по сообщениям, постоянно изменялись. .Нарушение лимфоидного компартмента в основном характеризовалось снижением количества CD4 и CD8-положительных лимфоцитов у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 по сравнению со здоровым контролем, но также и у пациентов с тяжелым заболеванием по сравнению с более мягкими фенотипами.23–32 Кроме того, эта подгруппа пациенты демонстрировали большее количество полифункциональных Т-клеток наряду с истощенным фенотипом CD8 +, что подчеркивается высокой экспрессией PD-1 + 23 25 29 Изменение цитотоксичности, о чем свидетельствует снижение экспрессии гранзимов A, B и перфорина клетками CD8 + , сообщили в одном исследовании.23 Пулы естественных киллеров и B-лимфоцитов также были уменьшены у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 по сравнению со здоровыми донорами независимо от тяжести заболевания.25 27 Что касается миелоидного ответа, постоянно сообщалось об увеличении пула классических моноцитов CD14 +, наряду с со значительным снижением экспрессии HLA-DR; в отличие от уменьшения количества дендритных клеток как у легких, так и у тяжелых пациентов по сравнению со здоровым контролем.23 26–28 33–36 Кроме того, сообщалось об увеличении пула незрелых нейтрофилов (пре- и про-нейтрофилов).35 36

Что касается гуморального ответа, в нескольких исследованиях использовались стандартизированные, хотя и основанные на различных вирусных антигенах, коммерчески доступные иммуноферментные анализы ELISA или хемилюминесцентный иммуноанализ.37–41 Авторы сообщили о появлении IgM к SARS-CoV-2 в течение первых 2 недель. после появления симптомов, но судьба этих антител все еще остается спорной с исследованиями, в которых сообщается о переменной кинетике до 4–5 недель после появления симптомов. И наоборот, IgG к SARS-CoV-2 по-разному появляются либо вместе с IgM на неделе 140 41, либо на неделе 2-337 38, но все еще обнаруживаются до 4-й недели, 38-й недели 637 40 или 8-й недели.41 Данные о кинетике нейтрализующих антител еще более противоречивы. Кроме того, результаты по другим изотипам (IgA) немногочисленны, хотя потенциально имеют отношение к клиническим условиям.

PtC-3: уровни многих провоспалительных цитокинов, особенно сывороточного интерлейкина-6, повышены при COVID-19 и могут быть связаны с исходом (LoE 3/4)

Профиль экспрессии цитокинов во время инфекции SARS-CoV-2 уже широко изучен. Поскольку уровень провоспалительных цитокинов повышен на некоторых стадиях заболевания, но не на очень высоком уровне, группа сочла, что термин тяжелое системное воспалительное состояние кажется более подходящим, чем часто используемый «цитокиновый шторм».42 Интересно, что в то время как в большинстве исследований использовался целевой подход к одному цитокину или одному семейству цитокинов, что впоследствии приводило к систематической ошибке, только в нескольких использовались многопараметрические анализы, позволяющие проводить многопараметрическую оценку экспрессии нескольких цитокинов одновременно. Среди них несколько исследований сообщили о постоянном повышении уровня интерлейкина (ИЛ) -6, ИЛ-1 бета и фактора некроза опухоли наряду с Th2-ассоциированными цитокинами (ИФН-гамма, ИЛ-18) у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми донорами, но Величина повышения цитокинов была выше у пациентов с более тяжелыми фенотипами заболевания по сравнению с легкими или умеренными заболеваниями.28 33 43–45

Эти результаты согласуются с большим количеством исследований, коррелирующих уровни ИЛ-6 с тяжестью заболевания и отрицательными исходами.46 В дополнение к этим, профили экспрессии противовоспалительных цитокинов и широкого спектра хемокинов и факторов роста непоследовательно сообщались как нарушена в различной степени в зависимости от тяжести заболевания и исходов, но эти результаты не были сочтены ТФ достаточно последовательными, чтобы привести к разработке PtC.47 Однако степень цитокинемии в случаях тяжелой и критической COVID-19 меньше, чем это наблюдается при других нарушениях, связанных с повышенной выработкой цитокинов, таких как синдром высвобождения цитокинов, индуцированный химерными рецепторами антигена Т-клетками, и ОРДС, не связанная с COVID-19.42 48

PtC-4: гиперактивация тромбоцитов, системы комплемента, эндотелиальное повреждение и потеря эндотелиального гомеостаза являются патофизиологическими механизмами, способствующими гиперкоагуляции и тромбозу во время инфекции SARS-CoV-2 (LoE 4)

В большом количестве исследований описана повышенная распространенность тромбозов и тромбоэмболических заболеваний у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2.49 До сих пор существуют разногласия относительно того, может ли гиперкоагуляция при инфекции SARS-CoV-2 быть иммуноуправляемой или иммунотромботической по своей природе или может быть связано с прямым вирусным эндотелитом (или с обоими).Агрегация и активация тромбоцитов, как и ожидалось в контексте повреждения эндотелия и активации иммунной системы, наблюдались и были более выражены при тяжелой форме COVID-19.50–60.

PtC-5: многопараметрические алгоритмы, включая соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и реагенты острой фазы (например, C-реактивный белок, ферритин), могут быть полезны для прогнозирования выживаемости, смертности или прогрессирования и тяжести заболевания (LoE 4)

Чтобы помочь клиницистам в ведении болезней, было опубликовано несколько исследований, направленных на создание алгоритмов прогнозирования прогрессирования, тяжести или исходов заболевания.61–73 Среди них некоторые использовали надежные статистические подходы с использованием одномерного и многомерного анализа с последующей логистической регрессией или оператором наименьшего абсолютного сжатия и выбора. Большинство из них включали различные параметры из клинических данных (демография, сопутствующие заболевания, симптомы), биологические результаты (реагенты острой фазы, такие как C-реактивный белок, ферритин, прокальцитонин, кальпротектин; маркеры коагуляции, такие как тромбоциты, D-димер, протромбиновое время; иммунные клетки количество нейтрофилов, лимфоцитов или отношение нейтрофилов к лимфоцитам) или результаты визуализации (КТ грудной клетки).

Актуальность комбинирования различных параметров для прогностических целей дополнительно подчеркнута недавним выпуском критериев прогнозирования тяжелого системного воспалительного состояния COVID-1974.

PtC-6: первичное инфицирование детей SARS-CoV-2 в значительной степени является доброкачественным явлением. Однако у небольшого числа детей развивается мультисистемный воспалительный синдром, который может отражать различные патофизиологические механизмы по сравнению со взрослыми (LoE 4/5)

Эпидемиологические данные, относящиеся к инфекции SARS-CoV-2 у детей, довольно однородны, описывая в большинстве случаев симптомы от легкой до умеренной.75 Однако с конца апреля 2020 года в нескольких странах был поднят ряд предупреждений о развитии мультисистемного воспалительного синдрома у детей с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 (MIS-C) 76. молодых людей были опубликованы.77 Исследования, сравнивающие клинические и серологические особенности детей и взрослых с инфекцией SARS-CoV-2, немногочисленны и включают небольшие группы пациентов, поэтому они не позволяют сделать окончательные выводы о сходствах и различиях SARS-CoV- 2 инфекции на протяжении всей жизни.78 Однако обсуждение этого PtC велось педиатрическими ревматологами и привело к соглашению о включении экспертного мнения, учитывая скудность данных из SLR. В частности, рабочая группа поддержала гипотезу о том, что эта клиническая неоднородность может отражать различные, еще не полностью выясненные патофизиологические механизмы, которые возникают у детей и взрослых с инфекцией SARS-CoV-2.

PtCs: иммуномодулирующее лечение

PtC-7: у не госпитализированных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 в настоящее время нет доказательств, подтверждающих начало иммуномодулирующей терапии (LoE 2/3/4)

Литература, в которой оценивается эффективность иммуномодулирующей терапии по сокращению времени до неопределяемой вирусной нагрузки, сокращению продолжительности клинических симптомов или предотвращению клинического ухудшения у пациентов с легкими или средними формами, включая легкую гипоксемию, не требующую госпитализации, остается недостаточной, поскольку большая часть клинических исследование включало более тяжелых пациентов.Однако стоит отметить, что среди немногих доступных исследований ни одно не предоставило доказательств эффективности лечения в этой конкретной популяции. В частности, ни одно из РКИ, оценивающих эффективность гидроксихлорохина (HCQ) у не госпитализированных пациентов, не сообщало о положительных результатах.79 80 Возможно, что эта фаза инфекции SARS-CoV-2 требует более эффективных противовирусных препаратов, чем иммуномодулирующие препараты.

PtC-8: у госпитализированных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, которые не нуждаются в кислородной терапии, в настоящее время нет доказательств, подтверждающих начало иммуномодулирующей терапии (LoE 2/3/4)

В большом количестве исследований госпитализированных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и различной степени тяжести изучалась иммуномодулирующая терапия.Однако ни одно из исследуемых соединений, за исключением лефлуномида, в одном небольшом РКИ 81 определенно продемонстрировало свою эффективность при добавлении к стандарту лечения (SOC) у госпитализированных пациентов с легким или умеренным заболеванием, не требующим кислородной терапии, по сравнению с только SOC. Следует отметить, что в большом РКИ RECOVERY анализ подгруппы пациентов без кислородной поддержки показал возможное (не статистически значимое) пагубное влияние дексаметазона (DEX) на смертность: OR 1,22, 95% доверительный интервал от 0,93 до 1,61, p = 0.14.82 Аналогичным образом, HCQ был явно неэффективен в трех РКИ, включая пациентов с легким и средним заболеванием, и даже показал отрицательный профиль безопасности.79 80 Из-за отсутствия эффективности и опасений по поводу безопасности также у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и исторического При обсуждении роли HCQ в инфекции SARS-CoV-2, когда во время пандемии SARS-CoV-2 сообщалось о нехватке HCQ, группа решила разработать отдельный PtC для этого препарата.

PtC-9: HCQ следует избегать для лечения любой стадии инфекции SARS-CoV-2, так как он не дает дополнительных преимуществ для SOC и может ухудшить прогноз у более тяжелых пациентов, особенно если назначен одновременно с азитромицином (LoE 2)

На ранних этапах пандемии SARS-CoV-2 HCQ широко использовался для лечения инфицированных пациентов из-за его известных противовирусных и иммуномодулирующих эффектов.83 Однако первоначальные многообещающие данные проспективных / ретроспективных исследований не были подтверждены РКИ. Данные восьми РКИ по HCQ у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и с разной степенью тяжести COVID-19 неизменно показали, что добавление этого соединения к SOC не принесло пользы ни на одной стадии заболевания.79 80 84–89 Важно отметить, что исследование RECOVERY показало, что для некоторых исходов, таких как прогрессирование до инвазивной механической вентиляции (IMV) или смерть, а также вероятность быть выписанным живым, добавление HCQ к SOC привело к еще худшим результатам по сравнению с одним SOC.Кроме того, были высказаны опасения по поводу безопасности, поскольку пациенты, получавшие ГЦК + SOC, демонстрировали более высокую частоту нежелательных явлений по сравнению с SOC только на любой стадии заболевания, в основном, если это было связано с азитромицином. Например, пациенты с тяжелой формой COVID-19, получавшие HCQ, демонстрировали удлинение скорректированного интервала QT, повышение уровня печеночных ферментов и более высокий риск смерти от сердечных причин, не связанных с SARS-CoV-2.86 87

PtC-10: у пациентов с COVID-19, нуждающихся в дополнительном кислороде, следует использовать системные глюкокортикоиды, не связанные с IMV, поскольку они могут снизить смертность; большинство доказательств касается использования DEX (LoE 2/3)

Этот PtC был разработан на основе результатов 6 РКИ с участием пациентов с тяжелой формой COVID-19.Два испытания изучали DEX, 82, 90, два — метилпреднизолон (MTP), 91 92 и два — гидрокортизон.93 94 Хотя общий анализ пациентов дал противоречивые результаты по большинству исходов, данные о смертности из анализа подгрупп были поразительными и выявили положительный эффект DEX и MTP в определенных подгруппах пациентов. Исследование RECOVERY продемонстрировало, что добавление DEX к SOC снижает смертность только у пациентов, нуждающихся в респираторной поддержке.82 Добавление MTP к SOC снижает смертность только у пациентов в возрасте 60 лет и старше за счет механизмов, потенциально включающих восстановление иммунного старения.91 Группа согласилась, что доказательства были более последовательными для DEX, чем для MTP. Основываясь на этих данных, DEX был включен в большинство рекомендаций по лечению пациентов в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и пневмонии легкой и средней степени тяжести, нуждающейся в кислороде, в медицинских палатах. Следует отметить, что в последней популяции нет исследований по расшифровке эффекта глюкокортикоидов между пациентами, которым требуется низкая скорость подачи кислорода (1-2 л / мин), и пациентами, которым требуется более высокая скорость (3-15 л / мин). Это важный момент, поскольку патофизиология может быть разной в обеих группах.

PtC-11: развивающийся ландшафт РКИ еще не позволяет официально рекомендовать рутинное использование тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, которым требуется кислородная терапия, неинвазивная или инвазивная вентиляция (LoE 2)

SLR извлек 104 статьи, оценивающие тоцилизумаб (TCZ) при инфекции SARS-CoV-2, и только три были рандомизированными контролируемыми испытаниями.95–97 Сценарий, аналогичный описанному выше для HCQ, имел место и для TCZ. Основываясь на данных о серьезном системном воспалении на некоторых стадиях заболевания, когда IL-6 воспринимается как « ведущее действующее лицо », и на результатах ранних исследований с низким LoE, во многих из которых отсутствовала контрольная группа, началось первоначальное широкое распространение. Использование TCZ.Два опубликованных РКИ 96 97 были отрицательными, но, вероятно, включали пациентов с легкой степенью тяжести, некоторые из них не нуждались в кислородной поддержке, так как смертность на 28 день была низкой: 4,9% и 2,4% соответственно. Третье опубликованное исследование (CORIMUNO-19) 95, сосредоточенное на пациентах, которым требуется не менее 3 л / мин кислорода, но не в ОИТ, показало снижение на 33% неинвазивной или инвазивной вентиляции (НИВ) или смерти на 14-й день, но на 28-й день. смертность не различалась между группами (около 12%). Следует отметить, что два исследования на этапе препринта, первое (EMPACTA) с теми же критериями включения, что и CORIMUNO-19), положительное с тем же составным первичным результатом, второе (COVACTA) отрицательное для своего первичного результата, но с положительные результаты ретроспективного анализа пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии.Наконец, у пациентов, недавно госпитализированных в ОИТ в течение 2 дней, исследование REMAP-CAP было преждевременно прекращено из-за положительных результатов по выживаемости с TCZ98, а смоделированное исследование в той же популяции показало улучшение выживаемости.99 Интересно, что безопасность TCZ была хорошие результаты во всех этих исследованиях, в некоторых из которых снизилась частота серьезных инфекций в группе TCZ по сравнению с плацебо или группой обычного лечения. Подводя итог, несмотря на обнадеживающие сигналы в некоторых подгруппах, на момент написания этой статьи по-прежнему невозможно сделать окончательные выводы и сформулировать PtC, рекомендующий или не поощряющий использование TCZ при тяжелой форме COVID-19.Мета-анализ совокупных или индивидуальных данных пациентов и дальнейшие клинические испытания необходимы, и результаты этих испытаний будут информировать о потенциальной пользе TCZ для отдельных пациентов. Обсервационные исследования показали преимущество глюкокортикоидов в сочетании с TCZ, но для оценки TCZ необходимы РКИ в дополнение к DEX / MTP по сравнению с DEX / MTP. Это будет важным шагом для определения возможного места применения этого препарата в качестве «дополнительной терапии» в случаях, когда отсутствует реакция на глюкокортикоиды.

PtC-12: при COVID-19 нет убедительных доказательств в поддержку использования анакинры на любой стадии заболевания (LoE 2/4)

В настоящее время единственное доступное РКИ по анакинре при инфекции SARS-CoV-2 было проведено совместной группой CORIMUNO-19 при пневмонии COVID-19 легкой и средней степени тяжести, требующей не менее 3 л / мин кислорода, но не получающей NIMV или IMV вентиляция при рандомизации. Исследование было прекращено досрочно по рекомендации комитета по мониторингу данных и безопасности, поскольку не наблюдалось положительного эффекта.100 Что касается COVID-19 от умеренной до тяжелой, то в трех ретроспективных контролируемых исследованиях были получены противоречивые результаты.101–103

PtC-13: у пациентов с COVID-19, которым требуется НИВЛ или высокопоточный кислород, можно рассмотреть комбинацию ремдезивира и барицитиниба, поскольку она может сократить время до выздоровления и ускорить улучшение клинического статуса (LoE 2).

В настоящее время в единственном доступном РКИ по барицитинибу при инфекции SARS-CoV-2 сравнивали ремдесевир + барицитиниб и ремдесевир + плацебо.104 У пациентов, получавших барицитиниб, среднее время выздоровления составляло 7 дней по сравнению с 8 днями в контрольной группе (коэффициент выздоровления 1,16; 95% ДИ 1,01–1,32; p = 0,03), за исключением подгруппы пациентов с исходным уровнем. НИВЛ (включая кислород с высокой скоростью потока), у которых среднее время восстановления составляло 10 дней с комбинацией по сравнению с 18 днями с контролем (соотношение скоростей восстановления 1,51; 95% ДИ от 1,10 до 2,08). В свете этих данных основной вопрос, возникший в ходе обсуждения, касался целевой группы населения, которой можно рекомендовать барицитиниб + ремдесивир.Большинство членов рабочей группы согласились предложить барицитиниб + ремдесивир только в подгруппе пациентов с исходной НИВЛ, поскольку небольшая разница во времени до выздоровления, наблюдаемая в общей когорте, считалась клинически несущественной, хотя и статистически значимой.

PtC-14: при COVID-19 в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать использование других иммуномодуляторов, включая руксолитиниб, IVIg, терапию плазмой выздоравливающих, за исключением пациентов с дефицитом Ig, IFN kappa, IFN beta, лефлуномид, колхицин (LoE 2) , сарилумаб, лензилумаб, экулизумаб, циклоспорин, IFN альфа (LoE 3), канакинумаб (LoE 4)

Различные другие иммуномодулирующие соединения были исследованы на инфекцию SARS-CoV-2.Однако имеющиеся на сегодняшний день доказательства либо слишком скудны / противоречивы, хотя из РКИ, как в случае руксолитиниба, ИФН бета, ИФН каппа, ВВИГ и плазмы выздоравливающих, либо со слишком низкими значениями LoE / противоречивыми результатами, как в случае сарилумаба, лензилумаб, экулизумаб, IFN альфа, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа и канакинумаб (LoE 3/4). Следовательно, нельзя сформулировать никаких рекомендаций ни в пользу, ни против использования этих соединений при инфекции SARS-CoV-2. Группа не комментировала препараты, по которым не было опубликованной литературы, хотя они находятся в стадии разработки.

Обсуждение

Это первые одобренные EULAR PtC по патофизиологии и иммуномодулирующей терапии инфекции SARS-CoV-2. Их цель — служить справочником для врачей, занимающихся лечением людей с инфекцией SARS-CoV-2 и использованием иммуномодулирующей терапии с точки зрения трансляционной ревматологии. Они были предложены мультидисциплинарной командой ревматологов. Поскольку ревматологи являются экспертами по воспалительным системным заболеваниям и по использованию иммуномодулирующей терапии, они должны участвовать в механистических / патофизиологических исследованиях, а также в разработке, проведении и интерпретации испытаний иммуномодулирующей терапии при COVID-19.

С помощью OP мы осознали, что лечение инфекции SARS-CoV-2, с ее гетерогенной природой, требует многогранного подхода, учитывающего репликацию вируса, гиперкоагуляцию и воспалительную реакцию, последняя из которых была нашим основным фокусом. В этом отношении эти PtC сосредоточены на патофизиологии и иммуномодулирующем лечении, и обсуждение, приведшее к созданию этих PtC, было основано не только на доказательствах, полученных SLR, но и на мнении экспертов по воспалению и иммуномодулирующей терапии.

Эти PtC никоим образом не пытаются подорвать местные правила или руководящие принципы, выпущенные всеобъемлющими учреждениями, такими как ВОЗ. Скорее, они стремятся предоставить рекомендации по передовой практике, объединяющие доказательную медицину и мнения экспертов, которые могут помочь клиницистам анализировать свою собственную терапевтическую стратегию и стимулировать изменения там, где это необходимо. Важно подчеркнуть, что наши результаты не применимы к людям, живущим с ревматическими и скелетно-мышечными заболеваниями (RMD), получающим иммуномодулирующее лечение, когда специальная рабочая группа EULAR уже разработала предварительные рекомендации по ведению людей с RMD в контексте SARS-CoV. -2 пандемии.105

Одна из основных ловушек, с которой пришлось столкнуться при разработке этих ПТС, заключалась в том, что чрезвычайно большой объем литературы ставил под сомнение их оценку, включая удивительно большое количество статей, в которых отсутствовали исходные данные, что приводило к неинформативности для обсуждения. Интересно, что рассказ о «цитокиновом шторме» и его специфической терапии в начале пандемии не имел доказательств, поэтому не был включен в OP или PTC в настоящих рекомендациях. Быстро развивающийся ландшафт COVID-19 наряду с продолжающимся выпуском новых исследований представляет собой серьезную проблему, поскольку рекомендации следует разрабатывать только на основе существующей опубликованной рецензируемой литературы и в соответствии с надежными методологическими процедурами.Чтобы преодолеть эти проблемы, мы проводили ручной поиск на протяжении всего процесса SLR и встреч TF, и основывали эти PtC на очень недавней обновленной литературе. На основе результатов SLR и материалов группы была также намечена программа исследования (вставка 1).

Вставка 1

Программа исследований

Патофизиология инфекции SARS-CoV-2

Для углубленного изучения аномалий иммунной системы с помощью механистических исследований.
Чтобы лучше охарактеризовать связь между иммунными нарушениями и стадиями инфекции SARS-CoV2.
Для выяснения фактической роли интерферонов типа I и типа II на разных стадиях и их потенциального использования в качестве терапевтических агентов.
Для разъяснения принципов эффективного иммунитета у пожилых людей, а именно в контексте инфекции SARS-CoV-2.
Для проведения исследований с использованием неконтролируемых многопараметрических подходов, направленных на определение надежных биомаркеров для прогнозирования исходов заболевания и ответа на иммуномодулирующее лечение.
Для проведения полногеномных ассоциативных исследований у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и различной степенью тяжести COVID-19.
Для проведения сравнительных исследований с участием больших групп взрослых и детей с разной степенью тяжелого системного воспаления и тяжести заболевания, исследуя не только клиническую и серологическую оценку, но и механистические аспекты иммунного ответа.
Изучить возможность того, что инфекция SARS-CoV-2 может вызывать аутоиммунные заболевания и / или вспышки известных состояний.
Для лучшего определения подмножеств тяжелых пациентов с COVID-19 с тяжелым системным воспалением и возможного применения иммуномодулирующей терапии в этой подгруппе.

Иммуномодулирующее лечение инфекции SARS-CoV-2

Для определения согласованных критериев включения и исходов как для рандомизированных контролируемых исследований, посвященных иммуномодулирующим препаратам, так и для трансляционных исследований.
Провести рандомизированные контролируемые испытания иммуномодулирующих препаратов, которые до настоящего времени использовались только в исследованиях с более низким уровнем доказательности.
Провести рандомизированные контролируемые испытания, сравнивающие эффективность и безопасность комбинации глюкокортикоидов и других иммуномодулирующих агентов (например, антицитокинов) и только глюкокортикоидов.

В заключение, эти EULAR PtC предоставляют соответствующие рекомендации по патофизиологии инфекции SARS-COV-2, особенно по использованию иммуномодулирующей терапии с точки зрения ревматологии.

надежная защита от вирусных инфекций

обзор самых популярных и эффективных средств

Вирусные заболевания

Классификация противовоспалительных лекарств для детей

Детские препараты от простуды

Иммуноповышающие препараты для детей и эффективные средства народной медицины

Особенности формирования иммунитета ребенка, переломные периоды

1й месяц жизни

3-6 месяцев

2-3 года

6-7 лет

12-15 лет

Симптомы проблем с иммунной системой

Какая требуется диагностика

Иммуноповышающие препараты для детей

На растительной основе

Группа интерферонов

Бактериальной природы

С нуклеиновыми кислотами

Вилочковой железы

Неспецифические

Народные средства

Сочетание антивирусных препаратов и иммуномодуляторов для борьбы с COVID-19

Основные моменты

Ключевые слова

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Аннотация

РАННИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС

ПРОЦЕСС ИММУННОГО ПОБЕГА

ПОСЛЕДУЮЩИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ОБ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ

Примечание

Список литературы

CD24Fc (MK-7110) как невирусный иммуномодулятор при лечении COVID-19 (MK-7110-007) — полный текст

Лечение COVID-19: исследования и разработки

Молнупиравир: противовирусная таблетка, меняющая правила игры для COVID-19?

СВЯЗАННЫЕ:

Возможные иммуносупрессивные эффекты воздействия лекарств, а также воздействия на окружающую среду и питание на инфекцию и вакцинацию

1.Введение

2. Противовоспалительные вещества

3. Противогрибковые препараты и психофармакология

4. Антикоагулянты

4.1. Сульфатированные олигосахариды

4.2. Салициловая кислота

5. Липидный метаболизм

5.1. Биоактивные липидные медиаторы

5.2. Статины

6. Злоупотребление наркотиками

6.1. Alkohol

6.2. Каннабиноиды

6.3. Другие злоупотребляющие наркотики

7. Микробиологические антигены и питательные эффекты

7.1. Бактериальные механизмы

7.2. Грибковые токсины

7.3. Полифенолы

7.4. Антиоксиданты

8. Экологические химикаты

8.1. Пестициды

8.2. Перфторированные соединения (PFC)

8.3. Бисфенол А

8.4. Тяжелые металлы

9. Комбинированные / синергические эффекты

9.1. Бензодиазепины и ингибиторы ЦОГ

9.2. Бензодиазепины и каннабис

9.3. Сульфатированные олигосахариды и НПВП

10. Резюме

Конфликт интересов

баллов EULAR, которые следует учитывать при патофизиологии и использовании иммуномодулирующих методов лечения COVID-19

Методы

Результаты

Общие принципы

PtCs: патофизиология COVID-19

PtCs: иммуномодулирующее лечение

Обсуждение

Программа исследований

Патофизиология инфекции SARS-CoV-2

Иммуномодулирующее лечение инфекции SARS-CoV-2

Related Post

Добавить комментарий Отменить ответ