Препараты ингибиторы нейраминидазы: Противовирусные препараты в общей практике | #09/07

Выбор оптимального препарата для лечения больных гриппом uMEDp

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, только ингибиторы нейраминидазы обладают противовирусной активностью, подтвержденной результатами многоцентровых исследований. Наиболее изученным, эффективным и безопасным признан осельтамивир, выпускаемый под торговыми названиями Тамифлю и Номидес.

Таблица. Основные противовирусные препараты, применяемые для лечения больных гриппом

Острые респираторные инфекции (ОРИ) остаются наиболее распространенной патологией как среди взрослого населения, так и среди детей [1, 2]. Каждый ребенок переносит в среднем по пять – восемь случаев ОРИ в год [1]. По официальной статистике, взрослые заболевают значительно реже. Однако реальную заболеваемость оценить сложно, поскольку во многих случаях происходит самолечение без обращения в медицинские учреждения. У большинства пациентов ОРИ протекает в легкой форме. Выраженность симптоматики, длительность течения и риск развития осложнений зависят от особенностей возбудителя, его количества, а также от ответной реакции иммунной системы пациента, наличия хронических заболеваний и проводимой терапии. Вирусы гриппа в этиологической структуре  ОРИ составляют 10–15% [3]. При эпидемических вспышках их доля достигает 50% и более [4, 5]. С гриппом связано наибольшее число тяжелых гипертоксических форм, сердечно-сосудистых и легочных осложнений, в том числе завершившихся летальными исходами [6–8]. Так, в 1918–1919 гг. при отсутствии на то время возможностей этиотропной противовирусной терапии пандемия гриппа, распространившегося по многим странам, унесла около 40 млн жизней. В наше время уже при наличии большого выбора лекарственных средств пандемия «свиного» гриппа, начавшая распространение в 2009 г., стала причиной 18 000 летальных исходов среди заболевших [9].

Грипп – острое вирусное заболевание верхних и нижних отделов дыхательных путей, которое поражает все возрастные группы человеческой популяции. Заражение чаще происходит воздушно-капельным путем, реже – контактно-бытовым [1, 2, 5, 8]. Восприимчивость населения, не имеющего типоспецифичных антител к конкретному штамму вируса, высока. Инкубационный период обычно составляет один-два дня. Заболевание начинается остро, с быстрого повышения температуры до 38–40 °С, головной боли, выраженной слабости, мышечных и суставных болей, озноба или жара. Несколько позднее, как правило спустя сутки, присоединяются першение или боли в горле, сухой кашель. Достаточно быстро, особенно в отсутствие адекватной терапии, при гриппе могут развиваться осложнения: пневмония, менингит, арахноидит, миокардит, нефрит и др. [8].

Диагноз гриппа может быть поставлен на основании лабораторных данных исследования мазка из носоглотки, по нарастанию титра антител в сыворотке крови или по эпидемическим данным. Для сокращения продолжительности болезни и успешной профилактики осложнений лечение необходимо начинать уже при первом осмотре пациента, то есть в возможно более ранние сроки, до 48 часов от момента начала заболевания. Поэтому в повседневной практике врачу следует ориентироваться на типичную клиническую симптоматику. При определении схемы терапии врачу нужно учитывать сведения о характере циркулирующих в данный момент штаммов вируса на конкретной территории. Оценка чувствительности и резистентности возбудителей к применяемым препаратам проводится регулярно.

Для лечения гриппа назначают противовирусную терапию, местные антисептики и жаропонижающие. Иногда при наличии соответствующих показаний рекомендуют иммуномодулирующие и антигистаминные препараты [1, 2, 10, 11].

В связи с высоким риском неблагоприятного течения заболевания при гриппе необходимость применения этиотропной противовирусной терапии не вызывает сомнений.

В настоящее время имеется большой выбор препаратов, рекомендуемых производителями для лечения и профилактики гриппа. Однако далеко не все соответствуют международным стандартам и имеют доказанную на сегодняшний день в многоцентровых рандомизированных исследованиях клиническую эффективность.

Используемые в терапии гриппа противовирусные лекарственные средства по механизму действия можно разделить на восемь групп, которые представлены в таблице. Из них общепризнанными во всем мире эффективными препаратами, рекомендуемыми Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), являются только ингибиторы нейраминидазы: занамивир и осельтамивир.

В течение нескольких десятков лет успешно применялись ингибиторы М₂-каналов вируса. Однако с течением времени большое число циркулирующих штаммов стали обладать резистентностью к этому виду препаратов, в связи с чем в настоящее время не могут быть рекомендованы для лечения гриппа [10, 12–14].

В Российской Федерации в качестве противогриппозных используются и другие противовирусные лекарственные средства широкого спектра действия, указанные в таблице [3, 5, 9–13, 15]. Но наиболее убедительными на сегодняшний день остаются результаты исследований, подтверждающих эффективность и безопасность ингибиторов нейраминидазы.

Нейраминидаза представляет собой белок, расщепляющий нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, что помогает освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток. Помимо этого  нейраминидаза расщепляет нейраминовую кислоту в носовой слизи, облегчая таким образом прохождение вируса через респираторный тракт [9, 16]. Под воздействием занамивира или осельтамивира вирус не может проникнуть в клетку или покинуть ее, в результате чего репликация становится невозможна и возбудитель погибает. Такой комплексный механизм воздействия обеспечивает высокую эффективность препарата.

Применение занамивира, производимого только в ингаляционной форме, существенно ограничено из-за развития бронхоспазма в ответ на ингаляцию вещества, что чаще наблюдается у детей и пациентов пожилого и старческого возраста. Осельтамивир – другой представитель этой группы препаратов оказывает эффективное противовирусное системное действие. В настоящее время это действующее вещество выпускается в виде пролекарства – осельтамивира фосфата в капсулах под торговыми названиями Номидес и Тамифлю. В организме из него образуется активный метаболит – осельтамивира карбоксилат.

Номидес – первый отечественный аналог препарата Тамифлю. Он производится в России на заводе, работающем в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practicе – надлежащей производственной практики), что, несомненно, гарантирует качество производимой продукции. Российский аналог по стоимости примерно на 40% дешевле оригинального препарата.

Клинические исследования показали, что применение осельтамивира для лечения гриппа приводит к сокращению средней длительности заболевания на 37%. Продолжительность таких симптомов, как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость, сокращается на 30–38%, на 67% уменьшается частота осложнений гриппа: пневмонии, бронхита, синусита, отита [16]. Последние исследования показали, что применение осельтамивира на 71% снижает смертность от осложнений у пожилых лиц, относящихся к группе повышенного риска. При профилактике гриппозной инфекции применение осельтамивира в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 80–90% [16–19]. 

Препарат хорошо переносится больными, иногда наблюдаются незначительные побочные эффекты в виде тошноты и рвоты. При наблюдении за пациентами, получавшими осельтамивир, регистрировали головные боли, головокружения, боли в животе, диарею, бессонницу, изменения поведения, в единичных случаях – бред и галлюцинации. Однако все эти симптомы могут проявляться под воздействием самого вируса как в отсутствие терапии, так и при применении каких-либо лекарственных средств.

В 1999 г. осельтамивир был утвержден для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей. В многочисленных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях была показана его эффективность против различных штаммов вируса [16–23].

В настоящее время препарат производится в виде капсул по 75 мг для взрослых, для детей от трех до восьми лет – по 30 и 45 мг. Также зарегистрирован порошок для приема внутрь в виде суспензии, который можно назначать с 12 месяцев. Осельтамивир применяют для лечения гриппа у взрослых по одной капсуле два раза в сутки в течение пяти дней. Детям старше года рекомендуют разовую дозу от 30 до 75 мг в зависимости от веса. Содержимое капсулы можно растворить в небольшом количестве жидкости приятного для употребления вкуса, что бывает необходимо в детской практике.

Для экстренной профилактики гриппа после контакта с больным назначают по одной капсуле осельтамивира в течение десяти дней, а во время сезонных вспышек эпидемии – по одной капсуле в сутки в течение шести недель. 

При исследованиях эффективности ингибиторов нейраминидазы большое внимание уделяется изучению резистентности циркулирующих штаммов к ним. Из более чем 1000 изолятов, отобранных в различных частях мира в 1996–1999 гг., до применения ингибиторов нейраминидазы, не было обнаружено ни одного, имеющего изначальную устойчивость [24]. Исследования последних лет показывают, что частота резистентности к осельтамивиру у взрослых сейчас составляет примерно 0,3%, у детей она несколько выше – около 4%, а по единичным сообщениям в некоторых популяциях достигает 18% [16, 25]. Неэффективность препарата среди некоторых групп детей объясняется тем, что при отсутствии антитела к вирусу гриппа репликация вируса подавляется не полностью, что ведет к появлению резистентных штаммов. Дальнейшие клинические исследования в таких группах детей показали, что предупредить развитие резистентности у пациентов, не имеющих иммунитета к гриппу, можно путем применения препарата в повышенных дозах и/или более продолжительными курсами [16]. В настоящий момент возможность передачи резистентных к осельтамивиру штаммов от человека человеку не подтверждена. В то же время резистентные изоляты сохраняют чувствительность к другим ингибиторам нейраминидазы [25–27]. Однако это не снижает роли осельтамивира как препарата первого выбора в терапии гриппа.

С выходом на рынок отечественного препарата Номидес эффективное лечение стало значительно доступнее.

Таким образом, Номидес рекомендуется для лечения и профилактики гриппа у взрослого населения и детей в возрасте старше трех лет. Эффективность препарата обусловлена действующим веществом – осельтамивиром, относящимся к ингибиторам нейраминидазы, рекомендованным ВОЗ на основании результатов проведенных многочисленных исследований.

противовирусное действие и механизмы резистентности — PubMed сайт на русском

Influenza neuraminidase inhibitors: antiviral action and mechanisms of resistance
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4942987/

Просим ссылаться на эту статью: McKimm-Breschkin (2012) Ингибиторы нейраминидазы гриппа: противовирусное действие и механизмы резистентности. Грипп и другие респираторные вирусы 7 (Suppl.1), 25-36.

Существуют два основных класса противовирусных препаратов, доступных для лечения и профилактики гриппа, ингибиторов М2 и ингибиторов нейраминидазы (NAIs). Ингибиторы M2 дешевы, но они эффективны только против вирусов гриппа A, и сопротивление возникает быстро. Нынешние вирусы гриппа A h4N2 и pandemic A (h2N1) pdm09 уже устойчивы к ингибиторам M2, как и многие вирусы H5N1. В некоторых частях мира лицензированы четыре NAI, занамивир, озелтамивир, перимивир и NAI, ланинамивир длительного действия. В этом обзоре основное внимание уделяется сопротивлению NAI. Из-за различий в их химии и тонких различиях в структурах NA сопротивление может быть как NAI, так и специфичным подтипом. Это приводит к различным профилям лекарственной устойчивости, например, мутация h374Y придает устойчивость к озельтамивиру и перимивиру, но не к занамивиру и только в N1 NA. Мутации в E119, D198, I222, R292 и N294 также могут снизить чувствительность NAI. Зимой 2007-2008 гг. В северном полушарии появился осельтамивир-устойчивый штамм сезонного гриппа A (h2N1) с мутацией h374Y и быстро распространился по всему миру. В отличие от более ранних доказательств того, что такие устойчивые вирусы непригодны, этот мутантный вирус оставался полностью трансмиссивным и патогенным и стал основным сезонным вирусом A (h2N1) глобально в течение года. Этот резистентный вирус A (h2N1) был замещен чувствительным вирусом A (h2N1) pdm09. Приблизительно 0 · 5-1 · 0% изолятов сообщества A (h2N1) pdm09 в настоящее время устойчивы к озельтамивиру. Теперь очевидно, что вариабельность аминокислот неактивного сайта может влиять на пригодность фермента и компенсировать мутации, которые придают устойчивость к осельтамивиру высокого уровня, что приводит к минимальному влиянию на ферментную функцию.

Вирионы гриппа имеют три поверхностных белка, гемагглютинин (НА), нейраминидазу (NA) и белок M2. HA связывается с терминальными сиаловыми кислотами на клеточных рецепторах, после чего вирус эндоцитоз. Низкий pH (5 · 5-6 · 0) эндосомы активирует протонный канал M2 в мембране вируса гриппа A, чтобы кислота попала в вирус до HA-опосредованного слияния, вызывая высвобождение вируса рибонуклеопротеина (RNP ). После репликации NA вирионов потомства расщепляет сиаловые кислоты из клеточных рецепторов и из HA и NA, которые также гликозилированы, чтобы высвободить вирионы потомства с поверхности клетки и предотвратить самоагрегацию. Существует два основных класса противовирусных препаратов, лицензированных для лечения и профилактики гриппа, ингибиторов M2 и ингибиторов NA (NAI). Блокируя протонный канал M2, ингибиторы M2 предотвращают высвобождение вируса RNP для миграции в ядро ​​клетки. Ингибиторы NA (NAI) предотвращают высвобождение вновь образованных вирионов с поверхности клетки.

Ингибиторы M2, амантадин и римантадин действуют только на вирусы гриппа A. Хотя вирусы гриппа B имеют белок BM2, который аналогичен белку M2 при гриппе A, он не чувствителен к ингибиторам M2. Ингибиторы M2 имеют два потенциальных участка связывания на белке M2: сайт с высоким сродством в порах ионного канала и второй сайт с низкой аффинностью на липидной поверхности поры.
1
 Две наиболее распространенные мутации V27A и S31N находятся в порах ионного канала, подтверждая это как фармакологически релевантный сайт.

Однако, несмотря на то, что ингибиторы M2 являются дешевыми и находятся около 50 лет,
2
 их использование для лечения гриппа было ограничено, отчасти потому, что устойчивые вирусы быстро появляются у леченных пациентов и в одном проходе в тканевой культуре.
3
 Вирус pdm09 пандемии A (h2N1) был уже устойчивым
4
, и большинство сезонных вирусов A (h4N2) были устойчивыми с середины 2000-х годов, а также наблюдалось увеличение сезонных сезонных вирусов h2N1, вызванных озельтамивиром.
5
,
6
 Многие из штаммов H5N1, циркулирующих в Юго-Восточной Азии, особенно во Вьетнаме и Таиланде, также устойчивы к ингибиторам M2.
7
,
8
 Из-за сопротивления полезность этих препаратов в настоящее время ограничена. Поэтому в этом обзоре основное внимание уделяется недавно разработанным NAI.

В настоящее время существует два лицензированных NAI для лечения и профилактики гриппа. Реленца (занамивир) была первой в этом классе
9
 а затем Тамифлю (озелтамивир).
10
 Занамивир был разработан на основе двух основных результатов. Во-первых, известно, что аналог переходного состояния 2,3-дегидро-2-дезокси-N-ацетилнейраминовой кислоты (DANA) является слабым ингибитором NA. Во-вторых, структура субстрата сиаловой кислоты в комплексе с активным сайтом фермента выявила пустой отрицательно заряженный карман в области С4 на сахарном кольце. Это говорит о том, что замещение C4-OH более крупным основным остатком может привести к более высокоаффинному связыванию.
11
 Отдельная замена C4-OH группой с 4-гуанидиновым связыванием более чем в 10 000 раз по сравнению с DANA (рисунок 1). Занамивир вводится пероральной ингаляцией, поскольку он не абсорбируется. Затем Озелтамивир был разработан на основе знаний из занамивира. На основе DANA он имеет циклогексеновое кольцо с двумя заменами по сравнению с DANA. Он имеет C4-аминогруппу и объемную гидрофобную пентильную эфирную боковую цепь вместо боковой цепи глицерина. Его вводят в виде пролекарства оселтамивир фосфата и превращают печеночными эстеразами в карбоксилат активного соединения осельтамивир.

Химические структуры ингибиторов нейраминидазы (A) DANA, (B) занамивир, (C) озелтамивир карбоксилат, (D) перимивир и (E) ланинамивир. Структуры ориентированы на демонстрацию различий по сравнению с DANA — группой C4-гуанидиния на занамивир, перомивир и ланинамивир, C4-аминогруппу на озелтамивире и пентильные боковые цепи на озельтамивире и перимивире.

Впоследствии Перамивир был разработан
12
 и в настоящее время лицензируется в Японии и для экстренного использования в некоторых других странах при проведении дальнейших клинических испытаний. Он основан на DANA, но имеет циклопентановое кольцо и особенности как занамивира, так и осельтамивира, замещения C4-гуанидино и гидрофобной боковой цепи, соответственно. Он эффективен только при внутривенном введении. Четвертое соединение, ланинамивир (инавир), основанный на занамивире с замещением 7-OCh4, представляет собой NAI длительного действия
13
 и вводится пероральной ингаляцией в виде одной дозы 40 мг пропионата лананамивира октаноата. Laninamivir лицензирован в Японии и проходит клинические испытания в других странах.

NAI предотвращают выброс и распространение вирионов потомства, блокируя функцию NA. Чувствительность фермента NA к NAI оценивают в анализе ингибирования фермента in vitro, используя либо флуоресцентный
14
 или хемилюминесцентный субстрат.
15
 IC50 определяется как концентрация, ингибирующая 50% активности фермента по сравнению с неингибированным контролем. Снижение чувствительности из-за мутации в NA идентифицируется повышенным IC50.
16
,
17
 Чувствительность варьируется в разных лабораториях из-за тонких различий в методологии анализа, но в целом вирусы гриппа A (h4N2) несколько более чувствительны к озельтамивиру, чем вирусы подтипа N1. И наоборот, вирусы подтипа N1 немного чувствительны к занамивиру, чем к вирусам подтипа N2. IC50 обычно составляют

Озелтамивир принимается перорально два раза в день с дозой 75 мг для взрослых. Уровни озельтамивира в плазме оцениваются в диапазоне от 400 до 1200 нм

19
,
20
 и в слюне

Дозировка Занамивира составляет 10 мг вдыхаемого два раза в день, обеспечивая высокий уровень в верхних дыхательных путях, по оценкам, до 10 000 нм.
22
,
23
 Это будет в 5000 раз выше, чем средний IC50 для вирусов гриппа A.

В ранних исследованиях резистентность к озельтамивиру проявлялась как в исследованиях по поводу заражения, так и в естественно приобретенных инфекциях, с устойчивым вирусом, выделенным от 1 до 4% пациентов, получавших осельтамивир.
24
,
25
,
26
 Впоследствии устойчивые вирусы были выделены у пациентов после лечения или профилактики осельтамивиром или без видимой истории воздействия препарата. Из-за различий в химических структурах ингибиторов многие из мутаций не придают пониженной чувствительности ко всем NAI. Кроме того, несмотря на высокую сохранность остатков в активном участке, существуют мутации, которые придают устойчивость только одному подтипу, например h374Y (h375Y в нумерации N1), обеспечивают устойчивость к осельтамивиру только в N1, E119V и R292K, придают устойчивость к осельтамивиру высокого уровня только в N2. (Примечание. Существуют тонкие различия в длинах последовательностей различных NA, однако традиционно нумерация NA основана на выравнивании с N2 NA, который используется повсюду, если не указано иное.) Хотя устойчивый вирус гриппа B с мутацией R152K предоставление сниженной чувствительности ко всем NAIs было выделено у детей с ослабленным иммунитетом на терапию занамивиром,
27
 резистентный вирус еще не изолирован от иммунокомпетентного пациента, получавшего занамивир.

В ранних исследованиях устойчивые вирусы могли быть выделены от 4 до 8% педиатрических пациентов, озельтамивир, возможно, из-за длительного проливания вируса у детей.
26
,
28
 Тем не менее, три исследования после освидетельствования детей, оседтамивир, показали гораздо более высокие частоты резистентных вирусов. Первые два исследования были проведены в Японии, где для детей использовалось взвешивание по весу 2 мг / кг осельтамивира. В одном исследовании, в котором вирусы были в основном h2N1, озельтамивир-резистентные вирусы h374Y были выделены из 7 из 43 детей (16%).
29
 Мутация h374Y снижает чувствительность как к осельтамивиру, так и к периомивиру, но не к занамивиру. Во втором исследовании, преимущественно вирусы h4N2, резистентные вирусы с мутациями E119V (2), R292K (6) или N294S (1) были выделены из 9 из 50 детей (18%).
30
 Первые две мутации были клинически обнаружены только в вирусах подтипа N2, при этом E119V и N294S придают сниженную чувствительность к озельтамивиру. Мутация N294S также наблюдалась в подтипе N1 (N295S в нумерации N1), что давало умеренное снижение чувствительности занамивира, но большее снижение чувствительности озелтамивира.
31
,
32

Имелись опасения, что применяемая в Японии дозировка на основе веса обеспечивала субоптимальные концентрации осельтамивира, способствуя выбору устойчивых вирусов. Следовательно, другое исследование было проведено в Соединенном Королевстве, в котором использовалось многоуровневое дозирование осельтамивира на основе веса.
33
 Несмотря на небольшое количество пациентов, наблюдалась значительная резистентность. Три из 11 пациентов (27%), инфицированных вирусами h2N1, пролили h374Y-резистентный вирус, и один из 34 пациентов (3%), инфицированных вирусами h4N2, пролил R292K-резистентный вирус. Ни у одного из 19 пациентов, инфицированных вирусом гриппа B, не было стойкого вируса.

Из-за опасений относительно высокого уровня сопротивления осельтамивиру, наблюдаемого в японских детях, в Японии было проведено 3-летнее исследование для наблюдения за появлением резистентного вируса после терапии занамивиром. В общей сложности 273 ребенка были зачислены в течение трех сезонов гриппа с 2006 по 2009 год.
34
 Все дети, обучающиеся, были

Ранние результаты показали, что мутации в НС, которые способствовали снижению чувствительности НАИ, также влияли на функцию НС, так что устойчивые вирусы были скомпрометированы в их пригодности и вряд ли были переданы.
35
,
36
 Однако в конце 2007 года в Норвегии были выделены несколько сезонных вирусов h2N1 с мутацией h374Y. В Норвегии было минимальное использование осельтамивира, и ни у одного из пациентов не было истории воздействия препарата. Последующее тестирование показало, что 183 из 272 изолятов (67%) имеют эту мутацию. Этот вирус был явно пригоден, а в Северной Америке, Европе и Азии были обнаружены трансмиссивные и в течение недели устойчивые вирусы.
37
,
38
,
39
 Устойчивые вирусы продолжали распространяться в южном полушарии,
40
 в конечном счете вытесняя чувствительный вирус. Более 90% изолятов h2N1 были устойчивы к 2008-2009 годам, а IC50 — к флуоресцентному анализу в целом в диапазоне 500-1000 нм. По-видимому, эволюционировали разрешительные мутации, которые позволили NA переносить мутацию h374Y, поддерживая пригодность фермента.
41
,
42
,
43
,
44
 Подстановки включают R193G, R221Q, V233M и D343N (R194G, R222Q, V234M и D344N в нумерации N1). В то время как h374Y является первичной мутацией, наблюдаемой в N1-вирусах, сезонный вирус h2N1 с мутацией I222V, снижающий восприимчивость к озельтамивиру, также был обнаружен при наблюдении за изолятами сообщества от необработанных пациентов.
45

Внезапное появление и распространение вируса гриппа свиней из Мексики привело к смещению осельтамивир-резистентного сезонного вируса h2N1 новым вирусом A (h2N1) pdm09. Однако, учитывая осознание устойчивости озелтамивира, проводился гораздо более тщательный мониторинг, как фенотипическим тестированием с помощью анализа фермента и секвенирования. Вирусы с мутацией h374Y были обнаружены у пациентов после лечения или профилактики осельтамивиром или перимивиром
46
,
47
,
48
 а также у нелеченных пациентов. Сопротивление было обнаружено уже через 48 часов после лечения.
46

Одним из самых ранних сообщений о сопротивлении были летние туристы в США, проходящие профилактику осельтамивира. Устойчивый вирус был изолирован от второго пациента через несколько дней после контакта с первым. В дополнение к мутации h374Y оба вируса имели общую мутацию I222V (I223V в N1-нумерации), что указывало на возможное распространение человека и человека.
49
 Другой случай был сообщен после профилактики семейного контакта инфицированного пациента.
50
 Поскольку доза осельтамивира для профилактики составляет лишь половину, что для терапии (75 мг один раз в день), введение субтерапевтических доз, когда вирусная репликация уже началась, может увеличить выбор резистентного вируса A (h2N1) pdm09.

Существует множество сообщений о появлении устойчивых вирусов среди пациентов с ослабленным иммунитетом, проходящих лечение осельтамивиром или профилактики, что не является неожиданным из-за более длительных периодов терапии.
51
,
52
,
53
,
54
,
55
 Имеются также сообщения о передаче устойчивых вирусов в госпитализированных условиях среди пациентов с ослабленным иммунитетом.
56
,
57

Больше озабоченностью является изоляция и передача вирусов в сообществе среди пациентов без истории употребления наркотиков. Путешественник из США, идентифицированный как лихорадочный при въезде в Гонконг, был одним из первых пациентов, из которых был выделен резистентный вирус без какого-либо известного воздействия осельтамивира.
58
 В образце носоглотки содержалась смесь вирусов типа 47 (47%) и h374Y (53%). После культивирования в клетках MDCK образец содержал 98% h374Y-вирус. Следовательно, мутация не нарушала репликацию in vitro. h374Y-устойчивый вирус был также обнаружен у 7 из 10 необработанных студентов, путешествующих на поезде во Вьетнаме.
59
 Совсем недавно в Австралии был обнаружен общинный кластер из 29 пациентов, инфицированных вирусом h374Y, 28 из которых не имели никакого известного лекарственного воздействия,
60
 таким образом демонстрируя пригодность и способность к передаче вируса h374Y A (h2N1) pdm09. Существуют различные отчеты об оценке пригодности резистентных вирусов A (h2N1) pdm09 in vitro и моделей на животных. Некоторые сообщают о компромиссе в фитнесе,
61
,
62
 в то время как другие демонстрируют снижение работоспособности.
63
,
64

В дополнение к раннему отчету о мутации I222V (I223V в нумерации N1)
49
 Сообщалось о мутациях I222R. Варианты I222R возникали у двух пациентов с ослабленным иммунитетом, один из которых последовательно обрабатывался осельтамивиром, чем занамивир, а второй обработан осельтамивиром.
65
,
66
 Один вирус имел как мутации I222R, так и h374Y. Существует также недавний отчет об изоляции варианта I222R от третьего пациента без истории воздействия препарата.
67
 Единственная мутация I222R давала пониженную чувствительность к озельтамивиру, занамивиру и перимивиру с 45-, 10- и 7-кратным сокращениями соответственно по чувствительности в анализе ингибирования фермента NA.
66
 Двойная мутация I222R / h374Y дополнительно увеличивала IC50 на 10-90 раз по сравнению с той, что из-за только мутации h374Y до примерно 10 000 нм как для осельтамивира, так и для peramivir. Хотя эта двойная мутация также уменьшала чувствительность к занамивиру в 10 раз по сравнению с одной мутацией h374Y, IC50 все еще составляла

ВОЗ поддерживала веб-сайт для регистрации количества устойчивых вирусов a (h2N1) pdm09, о которых сообщалось.
68
 К октябрю 2011 года, после чего не было никаких дополнительных добавок, было зарегистрировано только 605 случаев осельтамивира в мире. Это явно недопредставлено истинное число случаев резистентного вируса, поскольку во многих странах сообщается о заболеваемости 0-5-1% изолятов, устойчивых к осельтамивиру, в их наблюдении за населением.
69
,
70
,
71
 Это эквивалентно 5000-10 000 устойчивым вирусам на 1 миллион случаев инфекции. Как было подсчитано, в США было около 60 миллионов случаев,
72
 в США может быть много тысяч случаев сопротивления осельтамивиру. Хотя данные ВОЗ вводят в заблуждение с точки зрения общего количества резистентных изолятов, сайт ВОЗ предоставил полезную статистику по истории болезни и об осельтамивиру. Из всех случаев 28% резистентных изолятов в 2009-2010 гг. Были от пациентов с ослабленным иммунитетом. Из 72% иммунокомпетентных пациентов 63% имели некоторое обследование осельтамивира, но у 37% не было ни одного случая контакта с наркотиками или лицами, получавшими лекарственные средства. В 2010-2011 гг. Наблюдалось увеличение частоты обнаружения резистентности в США от 0,5 до 1% изолятов, но дополнительно 74% пациентов не подвергались озельтамивиру против 11% в сезоне 2009-2010 гг. что указывает на большую передачу вируса, устойчивого к озельтамивиру, в сообществе.
71

В описанных выше педиатрических исследованиях выделены осельтамивир-резистентные вирусы h4N2, частота обнаружения резистентных вирусов h4N2 либо после воздействия лекарственного средства, либо среди зараженных сообществом инфекций остается низкой.
16
,
18
,
26
,
45
 E119V и R292K были обнаружены двумя наиболее распространенными мутациями, о которых N294S также сообщалось в педиатрическом исследовании. Мутация E119V придает устойчивость только осельтамивиру с 20-100-кратным увеличением IC50 в зависимости от того, были ли они проверены в анализе ингибирования хемилюминесценции или флуоресцентного фермента соответственно.
16
,
17
,
18
,
73
,
74
,
75
 Мутация R292K обеспечивает очень высокий уровень устойчивости к осельтамивиру, обычно в диапазоне мкм, промежуточную устойчивость к перимивиру и меньшее снижение чувствительности к занамивиру, обычно с IC50

Хотя вирусы гриппа B не вызывают пандемий, поскольку у них нет резервуара для животных, они часто вызывают значительную долю сезонного гриппа. Сообщается, что Озелтамивир имеет более низкую клиническую эффективность у детей, инфицированных гриппом В, по сравнению с гриппом А,
82
 в соответствии с наблюдениями за более высокими IC50 в ферментных анализах.
16
,
17
,
18
,
45
 Вирусы с мутациями, сообщающими резистентность к осельтамивиру, были обнаружены у 4,4% (1/74) педиатрических пациентов, получавших осельтамивир (G402S), но также у 7,72 (7/422) нелеченных пациентов. Мутации, обнаруженные в изолятах из этого исследования, и другие необработанные пациенты включают D198N, D198E, I222T и S250G (нумерация N2).
45
,
83
,
84
 IC50 для NA с мутациями составляли 50 нм для занамивира и 250 нм для осельтамивира для G402S и D198N, 25 нм для занамивира и 450-500 нм для озелтамивира для I222T и 190 нм для занамивира и 50 нм (что эквивалентно дикому типу) для осельтамивира для мутации S250G. Инфекция этими резистентными изолятами могла быть получена путем контакта с обработанными контактами, но другие не знали контакта. Существует также недавний отчет о группе из 14 случаев вирусов гриппа B с мутацией I222V, снижающей восприимчивость как к осельтамивиру, так и к периомивиру.
85
 Хотя частота резистентности к гриппу B низка, из обоих исследований в Японии и США видно, что устойчивые вирусы гриппа B подходят и передаются.
86

Как и сезонные и пандемические штаммы A (h2N1) pdm09, мутации h374Y наблюдались в изолятах H5N1 у инфицированных пациентов, получавших осельтамивир.
32
,
87
 Один из этих пациентов содержал смешанную популяцию вируса дикого типа и вирусов с мутациями h374Y или N294S.
32
 Мутация N294S также, по-видимому, возникла спонтанно в вирусах H5N1 в Египте
31
 и дает снижение чувствительности озелтамивира в 57-138 раз.

Существуют опасения, что вирусы H5N1 еще могут вызвать пандемию; следовательно, эпиднадзор за птичьими вирусами был проведен с использованием молекулярных методов для идентификации известных мутаций, придающих устойчивость, а также фенотипического тестирования с помощью анализа ингибирования фермента. Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки. Последовательность может обнаруживать смеси дикого типа и известных мутантных НС. Напротив, скрининг на изменение чувствительности фермента в анализе NAI выявит как известные, так и новые мутации; однако устойчивая популяция вирусов должна превышать население дикого типа, чтобы обнаружить сдвиг чувствительности.
17
 Анализ последовательностей НС вирусов H5N1 выявил смешанные популяции вирусов дикого типа и h374Y в образцах от цыплят, уток и лебедей, а вирус с мутацией N294S был обнаружен уток.
88
 Анализ ингибирования фермента показал, что вирусы clade 2 из Индонезии имеют естественную 15-30-кратную более низкую чувствительность к осельтамивиру in vitro по сравнению с вирусами clade 1 из вирусов Вьетнама и человека h2N1.
16
,
17
,
89
 Мы предположили, что это можно объяснить различием h352Y между кладами 1 и кладами 2 NA.
89
 Последующий мутагенез подтвердил, что Y252 действительно снижает чувствительность озелтамивира,
90
,
91
 в то время как чувствительность занамивира не затрагивается. Показано, что снижение чувствительности осельтамивира in vitro соответствует снижению чувствительности в моделях на животных.
92
,
93
 Несколько мутаций I222T / V / M также были идентифицированы в изолятах H5N1. В то время как мутации в I222 уменьшали чувствительность озелтамивира лишь в несколько раз в генах 1 вируса H5N1,
94
 казалось бы, они действуют синергетически с h352Y в вирусах клады 2, потому что IC50s для мутантов I222V / T находились в диапазоне 40-70 нм и для мутанта I222M> 250 нм.
95
 Скрининг 29 clade 2 · 3 · 2 изолятов из Республики Лаос идентифицировал три с пониженной чувствительностью NAI из-за различных мутаций. V116A уменьшал чувствительность к осельтамивиру в 18 раз и занамивиру в 10 раз, I222L способствовал 77-кратному снижению восприимчивости к озельтамивиру, а S246N уменьшал чувствительность к озельтамивиру в 24 раза.
96
 Это подчеркивает важность постоянного наблюдения в популяции птиц.

Знания, полученные из структуры NA с сиаловой кислотой, связанной на активном участке, были использованы для конструирования занамивира.
11
 Впоследствии мы использовали структурный анализ для понимания механизмов устойчивости к NAI. Первая структура устойчивой к озельтамивиру НС была опубликована в 1998 году, даже до введения препаратов в клиническую практику, и дала важные сведения о взаимосвязи между химической структурой ингибиторов и вероятностью возникновения резистентности.
97
 Мы продемонстрировали, что высокоаффинное связывание озелтамивира требует переориентации E276 (E277 в нумерации N1), чтобы создать карман для размещения объемной гидрофобной боковой цепи (рис. 2). Мутация R292K предотвратила вращение E276, что привело к потере высокоаффинного связывания. Поэтому мы разработали нашу минималистскую гипотезу о разработке лекарств, поскольку чем ближе лиганд к естественному субстрату, тем менее вероятна резистентность. Занамивир имеет только одну разницу по сравнению с природным лигандом DANA и не нуждается в каких-либо структурных изменениях NA для связывания (рисунок 1). Следовательно, мутации, придающие резистентность к занамивиру, скорее всего, повлияют на связывание субстрата, что ухудшит пригодность NA. И наоборот, чем больше отличий от природного лиганда, тем больше потенциальных целей для сопротивления. Следовательно, мы предсказывали, что сопротивление, скорее всего, возникнет с озельтамивиром, как это было теперь видно. Перамивир имеет как C4-гуанидиногруппу, такую ​​как занамивир, так и гидрофобную боковую цепь, такую ​​как осельтамивир (фиг. 1). Мы показали структурно, что это также требует переориентации E276 (рис. 2).
77
 Мы продемонстрировали структурные и функциональные исследования, что перекрестная резистентность к перимивиру может быть вызвана мутациями, придающими устойчивость к занамивиру или осельтамивиру.
77
 Ланинамивир похож на занамивир, и, следовательно, ожидается, что резистентность к ланинамивиру также будет менее вероятной.

Структуры N9 NA со связанными ингибиторами (A, B) занамивир (PDB NNC), (C) осельтамивир (PDB QWK), (D) перимивир (PDB IL7F). Чтобы свести к минимуму переполненность, на каждой фигуре помечены только некоторые аминокислоты, которые влияют на связывание NAI. (B) слегка повернут из (A), чтобы показать Y252, расположенный за h374. Остаток 252 представляет собой Y в N9, но разность h352Y между кланами 1 и кланами 2 avian H5N1 NA уменьшает связывание озелтамивира. Стрелки показывают вращение E276 с образованием солевого моста к R224, создавая гидрофобный карман для размещения пентильных боковых цепей осельтамивира и перимивира.

Многие мутации, придающие уменьшенную чувствительность к озельтамивиру кластеру вокруг гидрофобного кармана, ухудшают вращение E276 (рис. 2). Структурный анализ мутантного h374Y NA подтвердил, что, как и наши предыдущие результаты R292K, это также предотвращает полное вращение E276.
90
 Структура N1 NA из вируса H5N1 дикого типа также не показывала полного вращения E276.
98
 Интересно, что хотя это была клада 1 NA, авторы мутировали h352 на Y252, что предотвращало полное вращение E276, что коррелировало с пониженной чувствительностью вирусов clade 2, у которых Y252.
89

В N1 NA мутация N294S ослабляет взаимодействие водородной связи Y344 с карбоксилатом, общим для сиаловой кислоты и всех NAI, что приводит к небольшому уменьшению связывания субстрата и занамивира.
44
 S294 также образует водородную связь с карбоксилатом E276, нарушающим гидрофобный карман, в котором связывается боковая цепь осельтамивира, что приводит к дальнейшему уменьшению связывания осельтамивира.

Сообщения о I222 (I223 в нумерации N1), связанные с уменьшенной чувствительностью NAI, появляются чаще. В отличие от других мутаций, мутации I222 не являются специфическими по типу или подтипу и дают пониженную чувствительность к N1, N2 и B NA. Они возникли либо спонтанно, либо после озельтамивира. Мутации I222T наблюдались в Н,
45
,
83
,
99
 I222V / M / T / R в N1,
45
,
49
,
65
,
66
,
67
,
94
 и I222V в N2.
45
,
79
 I222 расположен вблизи боковых цепей N-ацетила и глицерина занамивира или пентилоэфирной группы осельтамивира (фиг. 2). Он также находится вблизи R224, что важно при образовании солевой связи с E276, участвующей в образовании гидрофобного кармана для связывания осельтамивира. Мутации при I222 приводят к потере взаимодействия между боковой цепью I222 и пентилоэфирной группой осельтамивира, что оказывает большее влияние на связывание осельтамивира, чем с занамивиром.

E119 имеет решающее значение для взаимодействий либо с группой C4-гуанидинозанамивира, либо с перомивиром или с C4-аминогруппой осельтамивира. Мутанты E119G / A / D устойчивы только в лабораторных исследованиях.
94
,
100
,
101
,
102
 В то время как E119A / D снижает чувствительность ко всем NAI, E119G обеспечивает высокоуровневое сопротивление только занамивиру и перимивиру.
77
 Однако E119G также делает NA неустойчивым.
102
,
103
,
104
 Напротив, вирусы с E119V / I были обнаружены как у пациентов, получавших осельтамивир, так и у пациентов без лечения, что указывает на то, что они пригодны и передаются. E119V обеспечивает устойчивость на высоком уровне только к осельтамивиру.
18
,
30
,
75
,
79
,
105
,
106
 Мы показали структурно, что мутация E119G вызывает устойчивость к занамивиру из-за потери взаимодействий боковой цепи карбоксилата с группой C4-гуанидиния, а также изменений структуры растворителя, поскольку молекула воды занимает положение, ранее занимаемое карбоксилатная боковая цепь.
101
 Сопротивление E119G-мутанту NA к peramivir не столь велико, как занамивир. Это может быть связано с тем, что занамивир имеет более сильное взаимодействие с E119 из-за образования слабой ионной водородной связи.
77
 Структурная основа селективности E119V для озелтамивира еще не выяснена.

Наши структуры штаммов гриппа B и D198E дикого типа (D197 в Н-нумерации) предоставили информацию об уменьшенном связывании не только этого мутанта, но и НД дикого типа гриппа B с озельтамивиром.
107
 Мы показали, что мутация D198E влияет на взаимодействие R152 (R150 в нумерации B) с N-ацетильной группой на лиганде, тем самым снижая чувствительность ко всем NAI. Однако мы также показали, что, хотя E276 вращается при связывании peramivir как у дикого типа, так и у E198 NA, полное вращение не происходит при связывании озелтамивира, что дает структурное объяснение уменьшенной чувствительности NA гриппа B к озелтамивиру.

NAI описываются как зависящие от времени или замедляющие ингибиторы. Следовательно, в анализе ингибирования фермента, используемом для определения чувствительности лекарственного средства, вирус и ингибитор предварительно инкубируют, чтобы облегчить максимальное размещение активного сайта фермента. Потеря медленного связывания часто происходит с мутациями NA, придающими лекарственную устойчивость.
101
,
108
,
109
,
110
,
111
 Недавно мы разработали анализ кинетики IC50 в режиме реального времени,
107
,
112
 который сравнивает скорость связывания ингибитора с и без предварительной инкубации (рис. 3). Этот простой фенотипический анализ позволяет легко идентифицировать медленное и быстрое связывание нескольких ингибиторов и множественных вирусов без необходимости очищенного вируса или NA или подробное знание кинетики ферментов. Следуя изменениям IC50 каждые 10 минут в течение 60 минут после добавления субстрата, мы продемонстрировали, что предварительная инкубация только усиливает связывание с NA с медленным связыванием дикого типа, что приводит к снижению IC50. Потеря медленного связывания с резистентными НС показана минимальным изменением IC50 с предварительной инкубацией или без нее в течение 60 минут реакции. На рисунке 3 показаны различия в связывании осельтамивира и занамивира с дикими и устойчивыми НС. Наркотики, к которым НС остаются чувствительными, по-прежнему являются медленными связями. Впоследствии мы продемонстрировали, что снижение чувствительности NAI вируса к мутации Y155H NA
45
,
113
 было связано с еще более медленным связыванием, чем с NA NA дикого типа. Тесты на кинетику IC50 также предполагают наличие различий в скоростях диссоциации NAI после предварительной инкубации с ингибиторами. Озельтамивир, по-видимому, диссоциирует быстрее, чем занамивир. Мы разрабатываем новый твердофазный анализ диссоциации, который подтверждает эти тенденции.
114

Графики кинетики IC50 показывают, как изменения IC50 во время анализа ингибирования фермента могут идентифицировать медленные и быстрые ингибиторы связывания. IC50s сравнивают либо с предварительной инкубацией с ингибиторами (+), либо без предварительной инкубации, где одновременно добавляют вирус, ингибитор и субстрат (-). Предварительная инкубация усиливает связывание, что приводит к снижению IC50 для ингибиторов медленного связывания по сравнению с отсутствием предварительной инкубации. В тех случаях, когда ингибиторы больше не являются медленными связями, в IC50 с небольшим разрывом с предварительной инкубацией или без нее, например, вирус B дикого типа с осельтамивиром, мутантом D198E с обоими ингибиторами и h374Y и E119V только с озельтамивиром. Последние два остаются чувствительными к занамивиру и все еще демонстрируют медленное связывание. Поскольку субстрат конкурирует с ингибитором в реакциях до инкубации, наблюдается увеличение IC50. Для вирусов дикого типа происходит более быстрая диссоциация озельтамивира, чем у занамивира.

Сопротивление NAI может быть как лекарственным, так и вирусным типом или специфичным подтипом. Краткое описание эффектов мутаций, упомянутых в этом обзоре, представлено в таблице 1. Обозначение низкого, среднего или высокого сопротивления основано на зарегистрированных различиях в разнице чувствительности по отношению к вирусу дикого типа. Однако, хотя сопротивление часто определяется как 10-кратное изменение IC50 по сравнению с диким типом, поскольку у некоторых вирусов есть более высокая базовая линия IC50, например штаммы гриппа B и clade 2 H5N1, такие вирусы могут быть клинически устойчивыми с небольшим увеличением IC50. Может быть более уместным определить резистентность в отношении IC50 и концентрации лекарств, доставляемых в верхние дыхательные пути. Существует также вопрос о том, как измеряется IC50, потому что значения хемолюминесцентного анализа часто ниже, чем результаты флуоресцентного анализа, и наши эксперименты по кинетике IC50 демонстрируют, как IC50 может меняться со временем инкубации в анализах NAI. Следовательно, в настоящее время нет никакого консенсуса в отношении определения сопротивления, поскольку это действительно может быть продемонстрировано только отсутствием ответа на лечение.

Мутации и относительная восприимчивость к NAIs *

S, чувствительный; L, с низким 50-кратное изменение по сравнению с диким типом.

* Более полный список как выделенных in vitro, так и in vivo изолятов приведен в Nguyen et al.
115

** N2 нумерация.

*** Изоляты Clade 2 имеют более высокий базовый IC50, и эти мутации действуют синергически, принося более высокие IC50 по сравнению с вирусами clade 1.

В отличие от более ранних результатов, мы теперь видели, что вирусы с мутациями, дающими сопротивление, могут быть пригодными и передаваемыми. Сопротивление чаще возникает у озелтамивира из-за структурных изменений, необходимых для осельтамивира для связывания с высокой аффинностью. Сопротивление еще не появилось при стандартном лечении занамивиром иммунокомпетентных пациентов. Устойчивость к NAI может также снизить чувствительность к peramivir. Следовательно, диверсификация антивирусных запасов с включением занамивира, а также озелтамивира является важной стратегией для минимизации воздействия сопротивления озелтамивира. Приоритетом также должно стать разработка новых ингибиторов с различными режимами действия.

Д-р МакКимм-Брешкин получил гонорары и / или помощь от поездки от GlaxoSmithKline (GSK) и Хоффмана Ла-Роше за участие в консультативных группах и научных совещаниях. Она также получила исследовательскую поддержку от GSK и Biota за исследования по устойчивости к ингибиторам нейраминидазы.

Части этой работы были профинансированы через CSIRO, GlaxoSmithKline, грантом Национального института здоровья (NIAID RO1A1062721, присужденным JMB), грантом пандемического гриппа 595625 от NHMRC Australia и грантом ID 77869 от MRC UK. Финансисты не играли роли в анализе данных или подготовке рукописи.

Замена статинам готова? Ингибиторы PCSK9 — новые препараты против дислипидемии

Новый класс гиполипидемических препаратов, ингибиторы PCSK9, уже в ближайшем будущем могут стать альтернативой статинотерапии.

Появлению статинов мы обязаны японскому ученому Акиро Эндо и грибам рода пенициллиновых. Выделенный из них в 1972 году компонент, компактин (мевастатин), обладал свойствами снижать уровень холестерина, однако этого оказалось недостаточно для появления его на рынке.

Первым комерческим статином стал ловастатин, выделенный из гриба рода Аспергилловых.  Он прошел одобрение FDA в 1987 и поступил на рынок США под брендом Мевакор.

За 30 лет своего использования, статины доказали свою эффективность в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий, став доминирующей группой препаратов, применяемых при дислепидемиях.

Однако у каждого пятого человека, принимающего статины, не удается достичь целевых показателей холестерина[1]. Не всегда удается их достичь, добавив препарат с другим механизмом действия. Кроме того, некоторые пациенты не переносят статины из-за побочных реакций, среди которых миалгия и поражение печени.

Новый класс препаратов — ингибиторы PCSK9 (ИPCSK9), позволит нам решить все проблемы статинотерапии.

Механизм действия ингибиторов PCSK9

ИPSK9 — моноклональные антитела, блокирующие фермент пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9. Данный фермент учавствует в обмене липопротеидов низкой плотности(ЛПНП). Блокада этого фермента приводит к экспресси большего количества рецепторов ЛПНП на поверхности печени. В результате захват ЛПНП печенью увеличивается, их содержание в крови уменьшается.

Клинические испытания ингибиторов PCSK9

На данный момент, два представителя класса, эволикумаб и алирокумаб, в комбинации со статинами показали более высокое снижение уровня ЛПНП в сравнении с монотерапией статинами. Во всех 3 доступных на сегодняшний день исследованиях, эффективность комбинации была, как минимум, на 60%  выше.

Среди людей, принимавших эволикумаб в течение 1 года, среднее значение ЛПНП составляло 1,3 ммоль/л. Более низкого показателя не удавалось достичь не в одном из ранее известных исследований гиполипидемических средств.

Dr. Sabatine

Ингибиторы PCSK9 и сердечный риск

Цифры цифрами, однако здоровье пациента важнее. На данный момент недостаточно данных, чтобы одназначно сказать: снижают ли ингибиторы PCSK9 сердечно-сосудистый риск.

Данные исследований Amgen и Sanofi [2] [3]

Показатель	Эволикумаб (evolicumab)	Алирокумаб (alirocumab)
Производитель	Amgen	Sanofi
Режим приема	140 мг 1 раз в 2 недели	75 мг п/к 1 раз в 2 недели
Группа сравнения	Статин в максимально переносимой дозе + плацебо
Количество участников	4 000	2 341
Длительность	52 недели	78 недель
Уровень ЛПНП	62%	62%
Сердечный риск	0.95% против 2.18%	1.7% против 3.3%
Снижение риска	>50%	~50%

Критика новых препаратов

В обоих исследованиях были получены впечатляющие результаты, которые делают новые лекарства потенциальными блокбастерами. Однако есть несколько факторов, которые удерживают наших зарубежных коллег от их повсеместного пррименения:

1. Препараты испытаны в относительно небольших и краткосрочных исследованиях. Вполне достаточно для 3 фазы исследований, однако недостаточно, чтобы оценить отдаленные результаты( ингибиторы PCSK9 отличаются чрезвычайно сложным метаболизмом [2])
2. Побочные реакции в виде миалгии, нейрокогнитивные расстройства, местные реакции в месте инъекции.
3. Высокая цена: стоимость года лечения в США составит 14 тыс. $ , в Европе -7 тыс. Похоже американские пациенты снова оказались «буфером» для других стран.

Выводы

С появлением ингибиторов PCSK9, клиницисты получают новый механизм контроля уровня холестерина с удобным режимом дозирования 1-2 раза в месяц, высокой эффективностью и высокой стоимостью. Однако, что может быть дороже здоровья?

Источники

1. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500858

2.http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2015/a-potential-new-weapon-against-heart-disease-pcsk9-inhibitors/

3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25773378

Поделиться ссылкой:

Вам также понравится:

1. b-блокаторы при Сердечной Недостаточности с Систолической Дисфункцией Миокарда
2. Наиболее Эффективная Диета при Диарее — BRATTY
3. Диабет 3с. Как Перестать Путать его с Диабетом 2 Типа
4. Как Лечить Грипп в 2018. Новые Рекомендации CDC. Полный обзор ингибиторов нейраминидазы

Ингибиторы нейраминидазы препараты — zimt.ru

Пилюля от гриппа: современные противовирусные средства

22 декабря 2011

Пилюля от гриппа: современные противовирусные средства

Постоянная изменчивость вируса гриппа приводит к тому, что большинство лекарств очень быстро становится жертвой вырабатывающейся у вируса устойчивости. Основные классы противовирусных препаратов: флюдаза связывается с клеточными рецепторами, не позволяя сделать то же самое вирусу; адамантаны не позволяют вирусу войти в клетку, а ингибиторы нейраминидазы — покинуть ее.

Противовирусная терапия — важнейшая составляющая «ответного удара» со стороны здравоохранения во время эпидемий гриппа. Но постоянно вырабатывающаяся устойчивость к большинству видов лечения заставляет медицинских работников и ученых искать все новые варианты.

Специальная серия статей «Биомолекулы», посвященных различным аспектам проблемы гриппа. Источник — сборник Influenza Outlook, опубликованный в декабре 2011 г. журналом Nature.

Вирусы гриппа отправили лекарства «первого поколения» на свалку фармакологии, и есть намеки на то, что продолжающая развиваться устойчивость скоро сделает то же самое и с более новыми препаратами. В конце августа 2011 года Международное общество по инфекционным заболеваниям (Бостон, Массачусетс, США) сделало доклад о 25 пациентах в восточной Австралии, зараженных пресловутым вирусом свиного гриппа (штамм A (h2N1)), устойчивым к широко распространенному препарату осельтамивиру («Тамифлю»), производимому компанией Roche (Базель, Швейцария). На данный момент это самый значительный случай распространения вирусов, устойчивых к осельтамивиру.

Хорошие новости состоят в том, что устойчивость к противовирусной терапии не распространяется на штаммы гриппа, которые будут циркулировать в сезон 2011–2012. По крайней мере, пока. «В циркулирующих среди людей штаммах гриппа мы не видим резистентности к осельтамивиру, — говорит Чарльз Пенн (Charles Penn), эксперт по противовирусным препаратам, участник мировой программы по гриппу Всемирной организации здравоохранения в Женеве. — Хотя устойчивость к „Тамифлю“ наблюдается уже у 1% образцов вируса h2N1, собранных в ходе зимы 2010–2011, этот уровень недостаточен для того, чтобы ВОЗ поменяла свои рекомендации относительно лечения гриппа» [1].

Это не значит, что устойчивость к лекарствам — не проблема. Осельтамивир, начиная с 1999 года, успешно вылечил миллионы пациентов, но мутации, обусловливающие резистентность, были описаны еще в 1998-м. Учитывая постоянно меняющийся молекулярный облик гриппа, предсказать эволюционную траекторию устойчивости к осельтамивиру непросто. «В течение двух-трех прошлых лет мы наблюдали рост устойчивости. Вся эта игра может измениться в любое время», — говорит Захари Тейлор (Zachary Taylor), исследователь инфекционных болезней в медицинском центре Kaiser Permanente Fontana в Сакраменто (Калифорния, США). В попытке застраховать себя от таких «обходных маневров» разработчики лекарств понемногу внедряют новые препараты (таб. 1). Каждое новое лекарство имеет свои побочные действия, что делает его применение оправданным только в случае, если грипп угрожает смертью — например, для пожилых людей или пациентов с ослабленным иммунитетом.

Осельтамивир принадлежит к классу лекарств, которые называются ингибиторами нейраминидазы. Подобные агенты блокируют активность вирусного фермента нейраминидазы, тем самым не давая вирусу покинуть клетку после размножения. Наиболее распространенным способом со стороны вируса избежать «ловушки» является мутация h375Y (или h374Y), которая заключается в замене одного аминокислотного остатка в молекуле нейраминидазы (гистидина) на другой (тирозин). Эта мутация «мешает» лекарству связаться с белком — проблема, признанная разработчиками осельтамивира. (Подробнее см. в статье «„Костыль“ для нейраминидазы» [2].) «Существует потребность разработки новых видов терапии острых инфекций и мероприятий по подготовке к пандемиям», — говорит Клаус Клампп (Klaus Klumpp), ведущий вирусолог компании Roche. Клампп сообщает, что Roche разрабатывает новые способы лечения, направленные на молекулярные пути вирусной репликации и ряд других механизмов, но уточняет, что все эти исследования находятся пока на стадии доклинических испытаний.

Репликацию вируса гриппа можно нарушить, воздействуя на молекулярном уровне на вирусную РНК-полимеразу [3]. Возможно, одно из новых поколений противовирусных лекарств будет направлено на ингибирование именно этого фермента.

К счастью, вирусы с мутацией h375Y все еще чувствительны к другому ингибитору нейраминидазы — занамивиру (он поставляется компанией GlaxoSmithKline (GSK) под маркой Реленза). Занамивир — первый открытый ингибитор нейраминидазы — применяется в основном в форме ингаляций; его побочными эффектами является головокружение и раздражение слизистой носа. ВОЗ рекомендует лечить занамивиром только пациентов, зараженных штаммами вируса, устойчивыми к осельтамивиру.

Если занамивир используется как «запасной вариант» в случае заражения осельтамивир-резистентным штаммом, то третий препарат из группы ингибиторов нейраминидазы — перамивир — может быть назначен пациентам, не переносящим первые два ингибитора. Перамивир разработан компанией BioCryst Pharmaceuticals в городе Дарем (Северная Каролина, США). Это лекарство доступно в Японии (под маркой Рапиакта) и Южной Корее (Перамифлю), но в США оно все еще проходит испытания. Его побочные эффекты, как и у осельтамивира, — диарея, тошнота и рвота. Внутривенно перамивир назначают только тяжелобольным пациентам, не способным проглотить осельтамивир или принять ингаляцию занамивира.

В разнообразии — сила

Другие компании, осознавшие риски, связанные с устойчивостью к ингибиторам нейраминидазы, пробуют атаковать вирус со всех возможных флангов. Одно из лекарств, выделяющееся в общем потоке, — DAS181, разработанное компанией NexBio (Сан Диего, Калифорния, США). Этот препарат, зарегистрированный под маркой «Флюдаза», сейчас проходит вторую фазу клинических испытаний; это составной рекомбинантный белок, ориентированный на предотвращение инфекции путем инактивации рецепторов клетки, коварно позволяющих вирусной частице проникнуть внутрь. Исследование, опубликованное NexBio в 2009 году, сообщает, что Флюдаза эффективна против 11 осельтамивир-резистентных штаммов гриппа h2N1, включая пару штаммов с устойчивостью к занамивиру тоже. Согласно недавно представленным результатам второй фазы клинических испытаний, Флюдаза сокращает количество вирусных частиц в крови пациента уже на второй день терапии, что превосходит показатели осельтамивира и занамивира. Однако количество частиц слабо коррелирует с тем, насколько остро протекает заболевание, что делает представленные выводы достаточно противоречивыми.

Каждое лекарство от гриппа имеет свои недостатки. Комбинирование препаратов может быть лучшей стратегией борьбы с вирусом, и в ряде случаев даже позволить преодолеть резистентность. Компания Adamas Pharmaceuticals (Эмеривилль, Калифорния, США) разрабатывает стратегию лечения, основанную на сочетании осельтамивира, амантадина (считающегося устаревшим) и рибавирина (еще одного противовирусного препарата, применяемого для лечения гепатита С). В культурах клеток эта комбинация работала лучше, чем любая из пар по отдельности, и даже была способна подавлять вирусную активность штаммов, устойчивых к осельтамивиру. Никто точно не знает, как эти три препарата работают вместе. Возможно, механизм «тройного удара» — добить вирусы, ускользнувшие от действия двух других препаратов.

В апреле 2010 г. Adamas опубликовали результаты пилотного исследования своего трехкомпонентного препарата, проведенного на выборке из семи пациентов с ослабленным иммунитетом. Пять из шести пациентов среагировали на тройное лечение на десятый день терапии. У одного из пациентов улучшения не произошло и через 20 дней. Национальный институт аллергии и инфекционных болезней США (Бетесда, Мериленд, СЩА) набирает 720 добровольцев для второй стадии испытаний эффективности тройной терапии от Adamas. Тестироваться будут пациенты с острыми заболеваниями, такими как сердечная и легочная недостаточность, делающими их более уязвимыми перед осложнениями гриппа.

Прорабатываются и другие возможности. Недавно ученые из Исследовательского института Скриппс (Ла Хойя, Калифорния, США) заразили подопытных мышей летальной дозой вируса гриппа, а затем ввели части животных соединения, ингибирующие синтез цитокинов — сигнальных молекул, привлекающих Т-лимфоциты и другие компоненты иммунной системы к месту заражения. Мыши, получившие блокаторы цитокинов в сочетании с осельтамивиром, почти все выжили (96%), тогда как при одном осельтамивире выживаемость была 50%, а без лечения — 21%. Это указывает, что урон, причиняемый гриппом организму, не столько последствие действий самого вируса, сколько результат гиперактивного ответа со стороны иммунной системы [4], [5]. «Цитокиновые штормы», запущенные избытком сигнальных молекул, могут нанести организму существенный вред. Подозревают, что этот феномен ответственен за существенную часть жертв пандемии гриппа 1918 года [6].

Несмотря на такие многообещающие успехи, нацеливание на пациента, а не на вирус, влечет новые риски. «Когда вы „тюнингуете“ иммунную систему, есть опасность не скорректировать иммунный ответ, а полностью отключить его, — объясняет Дин Блумберг (Dean Blumberg), глава отдела детских инфекционных болезней (Дэвис, Университет Калифорнии, США). — Если переборщить, можно усугубить проблему „цитокиновых штормов“ и даже оставить организм беззащитным перед другими патогенами».

Блумберг говорит, что некоторые пациенты просто пожимают плечами, когда речь заходит об антивирусной терапии, отмечая, что болезнь, скорее всего, пройдет и сама. В большинстве случаев ингибиторы нейраминидазы сокращают срок протекания заболевания лишь на один день. И это при условии, что лекарство было принято в течение 48 часов после появления первых симптомов. Но все же, «как врач и как отец», Блумберг рекомендует пройти антивирусный курс, чтобы сократить срок болезни.

. Пока эпидемия птичьего или свиного гриппа далеко, такое пристальное внимание к разнообразным антивирусным препаратам может показаться излишней предосторожностью. Но когда воюешь с вирусами не понарошку, хорошая подготовка, полученная в мирное время, очень пригодится на поле брани.

Написано по материалам Nature Outlook Influenza [1].

Антисенсовые олигонуклеотиды

Антисенсовыми олигонуклеотидами называют цепочки из 15–20 нуклеотидов, комплементарные к вирусной РНК и способные блокировать репликацию вирусов. При деградации мРНК нарушается синтез белков.

Фомивирсен (Fomivirsen; витравен) – фосфотионатный олигонуклеотид; связывает мРНК и нарушает образование белков цитомегаловируса. При цитомегаловирусной инфекции активнее ганцикловира. Вводят фомивирсен интравитреально (в стекловидное тело глаз) при цитомегаловирусном ретините.

Ингибиторы нейраминидаз

Препараты этой группы применяют для профилактики и лечения гриппа А и В.

Вирус гриппа соединяется с клетками эпителия дыхательных путей за счёт взаимодействия гемагглютинина (белок оболочки вируса) и сиаловых кислот (компонент мембранных гликопротеинов эпителия). При созревании вириона взаимодействие гемагглютинина и сиаловой кислоты препятствует выходу вириона из клетки. Нейраминидазы вируса (связаны с оболочкой вируса) отделяют сиаловую кислоту от гликопротеинов и способствуют отделению вируса от клетки.

Нейраминидазы выделяются вирусами гриппа и инактивируют избыток рецепторов для вирусов на мембранах эпителиальных клеток дыхательных путей. Это способствует распространению вирусов по дыхательных путям.

При ингибировании нейраминидаз вирусы в большом количестве задерживаются на клетках эпителия и не распространяются на другие клетки.

Ингибиторы нейраминидаз осельтамивир и занамивир сходны по химической структуре с сиаловой кислотой.

Осельтамивир (Oseltamivir; тамифлю) ингибирует нейраминидазы и таким образом препятствуют распространению вирусов по поверхности эпителия дыхательных путей. Эффективен при гриппе А и В. Назначают осельтамивир внутрь (биодоступность – 70 %).

Занамивир (Zanamivir) сходен по свойствам с осельтамивиром, но в связи с низкой биодоступностью применяется ингаляционно и интраназально.

Средства, применяемые при СПИДе

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к РНК-содержащим вирусам. Под влиянием обратной транскриптазы (ревертазы) на основе РНК вируса синтезируется ДНК, которая проникает в ядро клетки (интегрируется в геном клетки хозяина), где может находиться в латентном состоянии в течение ряда лет и затем стать источником образования вирусной РНК.

ВИЧ поражает TCD4+ (Т-лимфоциты, взаимодействующие с антиген-презентирующими клетками) и в связи с этим значительно снижает иммунную защиту организма. Это ведёт к развитию СПИДа (синдром приобретенного иммунодефицита), который проявляется в форме различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Характерные осложнения СПИДа: кандидамикоз, криптококкозный менингит, герпес, цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, токсоплазмозный энцефалит, ТБЦ, сальмонеллёз, бактериальный сепсис, саркома Капоши.

Для воздействия на ВИЧ применяют:

1) аналоги нуклеотидов;

2) ингибиторы протеаз.

Аналоги нуклеотидов

Зидовудин(Zidovudine; азидотимидин) – синтетический аналог тимидина. Зидовудина трифосфат ингибирует обратную транскриптазу и инкорпорируется в растущую провирусную ДНК, прерывая её рост. Назначают препарат внутрь 6 раз в сутки.

Побочные эффекты зидовудина:

– нарушения функции печени.

Вместе с зидовудином назначают аналоги других нуклеотидов – зальцитабин(Zalcitabine; аналог цитозина), диданозин (Didanosine; синтетический аналог дезоксиаденозина), ламивудин (Lamivudine; аналог пиримидина), ставудин (Stavudine; аналог тимидина). Назначение этих препаратов может на 1–1,5 года замедлять развитие СПИДа, снижать частоту сопутствующих инфекций.

Абакавир (Abacavir) – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Препарат назначают внутрь.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

Эфавиренц (Efavirenz) – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Назначают внутрь.

Невирапин (Nevirapin; вирамун) – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Применяют для лечения больных, заражённых ВИЧ, и для профилактики передачи ВИЧ от матери к новорожденному ребенку.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз (ингибиторы созревания ВИЧ)

Протеазы ВИЧ расщепляют нефункциональный полипротеин вируса на функционально активные протеины (ферменты) и структурные белки.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз – индинавир (Indinavir), саквинавир (Saquinavir; фортоваза), ампренавир (Amprenavir), нелфинавир (Nelfinavir), ритонавир (Ritonavir) – снижают активность протеаз. При этом нарушается репликация ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Назначают препараты внутрь совместно с аномальными нуклеотидами.

Применение ингибиторов ВИЧ-протеаз ограничивается в связи с выраженными кожными реакциями (сыпи, синдром Стивенса–Джонсона).

Другие средства, эффективные в отношении ВИЧ

Энфувиртид(Enfuvirtide) – пептид; препятствует входу ВИЧ в клетки. Препарат вводят под кожу 2 раза в сутки.

Средства, применяемые при инфекциях, сопутствующих СПИДу

В связи с нарушением иммунных реакций СПИД сопровождается бактериальными, грибковыми, вирусными, протозойными инфекциями. Поэтому при лечении СПИДа наряду с препаратами, действующими на ВИЧ, назначают другие противовирусные средства, а также противобактериальные, противогрибковые, противопротозойные средства.

Так, препаратом выбора при герпетической инфекции считают ацикловир, при цитомегаловирусном ретините – ганцикловир, при кандидамикозе и криптококкозном менингите – флуконазол, при пневмоцистной пневмонии – ко-тримоксазол, при токсоплазмозном энцефалите –фансидар.

При саркоме Капоши применяют препараты интерферонов, даунорубицин, блеомицин.

Препараты интерферонов

Различают интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма.

Противовирусные свойства особенно выражены у интерферона альфа.

Под влиянием интерферонов затрудняется проникновение вирусов в клетки, активируется синтез противовирусных клеточных ферментов, нарушается сборка вирионов и их выход из клетки. Интерфероны повышают активность макрофагов и естественных киллеров.

Интерферон альфа (Interferon alfa) получают из лейкоцитов крови человека; содержит смесь подтипов интерферона альфа. Препарат применяют интраназально для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. Парентерально интерферон альфа вводят при вирусном гепатите В и С, остроконечных кондиломах, а также при волосатоклеточном лейкозе, множественной миеломе, саркоме Капоши.

Интерферон альфа-2а (Interferon alfa-2a; роферон-А) применяют внутримышечно при хроническом вирусном гепатите В, вирусных менингоэнцефалите, кератите, конъюнктивите, при волосато-клеточном лейкозе, хроническом миелолейкозе, саркоме Капоши, раке почки, раке коже, рассеянном склерозе.

Интерферон альфа-2b (Interferon alfa-2b; интрон-А, реальдирон) – рекомбинантный препарат интерферона. В виде ректальных суппозиториев применяют у новорожденных при бактериальных и вирусных пневмониях, сепсисе, менингите, герпесной инфекции, хроническом вирусном гепатите В, а также назначают беременным при урогенитальных инфекциях. В виде мази препарат применяют наружно при герпесе. Кроме того, препарат применяют при волосатоклеточном лейкозе, хроническом миелолейкозе, саркоме Капоши, злокачественной миеломе.

Пегалированные интерфероны – пегинтерферон альфа-2а (Peginterferon alfa-2a; пегасис) и пегинтерферон альфа-2b (Peginterferon alfa-2b; пегинтрон) – препараты интерферонов длительного действия; соединения интерферонов с монометоксиполиэтиленгликолем, который обеспечивает медленную элиминацию интерферонов. Препараты вводят под кожу 1 раз в неделю.

Индукторы интерферонов

Тилорон (Tilorone; амиксин) – индуктор синтеза интерферонов, иммуномодулирующее и противовирусное средство. Назначают внутрь для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, при герпесе, цитомегаловирусной инфекции, вирусном гепатите А, В, С, респираторном и урогенитальном хламидиозе.

Арбидол(Arbidol) – индуктор синтеза интерферонов, иммуностимулирующее и противовирусное средство. Назначают внутрь для профилактики и лечения гриппа А и В и других ОРВИ, при герпетической инфекции, хроническом бронхите.

Аминобензойная кислота (Aminobenzoic acid; актипол) – индуктор синтеза интерферонов, иммуномодулирующее, противовирусное, антиоксидантое средство. Применяют в глазных каплях при кератитах, конъюнктивитах, кератоконъюнктивитах, вызванных вирусами герпеса, аденовирусами. При поражениях сетчатки глаз препарат вводят паравазально, ретробульбарно.

Циклоферон (Cycloferonum) – индуктор интерферонов, противовирусное и иммуностимулирующее средство. Назначают внутримышечно или внутривенно.

Механизм действия противовирусных препаратов: классификация средств

Осенью, зимой и ранней весной очень легко подхватить вирусную инфекцию.

Всего насчитывается более 300 видов ОРВИ. В нашем регионе наиболее распространены такие вирусы:

• грипп;
• парагрипп;
• риновирус и аденовирус;
• вирус респираторно-синтициальной инфекции.

Для лечения вирусных заболеваний используются препараты различного действия, терапия проводится в трех направлениях:

1. Этиотропное – то есть, направленное на устранение возбудителя болезни – вирус.
2. Патогенетическое – оказывается воздействие на механизм развития и течение болезни.
3. Симптоматическое – устраняются симптомы и проявления заболевания

Ниже предлагается обзор препаратов этиотропного действия и классификация противовирусных средств.

Как классифицируются препараты противовирусного действия

Все этиотропные препараты, используемые для лечения разных видов гриппа и ОРВИ, по своему происхождению и механизму действия делятся на несколько групп.

• Интерфероны;
• Индукторы интерферона;
• Амины циклические;
• Ингибиторы нейраминидазы;
• Противовирусные фитопрепараты;
• Другие лекарственные средства противовирусного действия.

Механизм воздействия при ОРВИ препаратов каждой группы различен, важно знать особенности, чтобы правильно выбрать и применять средство.

Интерфероны

Интерферон – это белок, который начинают вырабатывать клетка при заражении вирусом. Их основное назначение – не допустить активного размножения вируса в клетках, таким образом, интерфероны защищают организм от распространения инфекции развития болезни.

Чтобы помочь организму быстрее справиться с ОРВИ, облегчить течение болезни и ускорить выздоровление, исследователи попробовали вводить дополнительно интерфероны, взятые из плазмы доноров.

На сегодняшний день, благодаря исследованиям и работам инженеров-генетиков, производят синтетический интерферон искусственным путем.

Препараты, содержащие интерфероны, детально рассмотрены ниже.

Интерферон лейкоцитарный человеческий

Подходит для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, представляет собой порошок, предназначенный для приготовления раствора путем соединения с охлажденной кипяченой водой. Это средство начинают принимать, когда возникает угроза заражения вирусом – при неизбежном контакте с уже зараженным человеком, или перед посещением общественных мест с большим скоплением людей.

Продолжать прием можно до тех пор, пока существует угроза заражения. Применяют лейкоцитарный интерферон таким способом:

1. Вскрывают капсулу с порошком и высыпают ее содержимое в стакан.
2. Добавляют воду и размешивают до полного растворения порошка.
3. Набирают полученный раствор пипеткой и вводят в каждую ноздрю по пять капель. Вводить препарат нужно дважды в день.

Такая дозировка является профилактической и не оказывает терапевтического эффекта, если инфицирование вирусом произошло. При первых же симптомах гриппа следует увеличить дозу: по пять капель препарата вводят в каждый носовой ход с промежутками в 1-2 часа, но не менее, чем пять раз в сутки. Продолжительность интенсивного лечения – 3 дня.

Повысить интенсивность лейкоцитарных препаратов противовирусного действия можно повысить, если вводить их путем ингаляций. Готовят ингаляцию так:

• Вскрыть три ампулы с порошком и растворить их в 10 мл теплой воды – температура должна быть примерно 37 градусов.
• Поместить раствор в ингалятор и провести процедуру.
• Повторять дважды в день на протяжении пяти дней с момента заражения.

Если вирус распространился на органы зрения и развился вирусный конъюнктивит, раствор можно закапывать в глаза по 1-2 капли каждые два часа.

Гриппферон

Это комбинированный препарат, в состав которого входит рекомбинированный человеческий альфа-интерферон и вспомогательные компоненты. Он также подходит для лечения и профилактики ОРВИ, гриппа и других заболеваний, вызванных вирусами. Вводят его назально по три капли каждые 3-4 часа.

Такие препараты нельзя использовать во время беременности и при индивидуальной непереносимости какого-либо из компонентов.

Основным действующим веществом этого средства тоже является альфа-интерферон, отличие в том, что выпускается оно в форме ректальных свечей.

Такая форма позволяет без проблем использовать препарат для лечения и профилактики ОРВИ у маленьких детей, которые могут отказываться выпить капли или порошки.

Дозировка определяется в зависимости от цели лечения, возраста и веса ребенка, обычно вводится одна свеча один раз в сутки.

Индукторы интерферонов

Препараты из этой группы оказывают стимулирующее действие на клетки, вырабатывающие интерферон. Сами по себе они вирусы не нейтрализуют. Но могут существенно облегчить состояние пациента после заражения гриппом или другими вирусными заболеваниями, а также защитить от заражения во время эпидемии.

Тилорон — Амиксин, Лавомакс

Это средство является типичным представителем лекарственных препаратов противовирусного действия.

Схема приема Тилорона следующая:

1. В первые два дня болезни – по 125 мг один раз в день перорально.
2. В последующие дни – по 125 мг один раз в 48 часов. Всего за один курс лечения следует принять 750 мг препарата.
3. Для профилактики следует принимать 125 мг средства один раз в семь дней на протяжении 6 недель.

Тилорон не назначают во время вынашивания и кормления ребенка, при гиперчувствительности к компонентам препарата. К побочным эффектам относятся тошнота, временное повышение температуры тел, очень редко – крапивница и другие аллергические реакции.

Умифеновир — Арбидол, Арпефлю, Арбивир, Иммустат

Механизм действия этого лекарственного средства отличается от предыдущего. Препарат не только стимулирует выработку интерферонов, но и повышает иммунитет организма на клеточном уровне.

В осенне-зимний сезон, во время эпидемии гриппа и ОРВИ препарат принимают по 0,1 мг один раз в три дня на протяжении месяца, при контактах с зараженными пациентами следует принимать по 0,2 мг препарата в сутки на протяжении 10-14 дней. В терапевтических целях лекарство принимают по 0,2 мг четыре раза в сутки не менее 3 дней.

Средства, содержащие умифеновир нельзя принимать при индивидуальной непереносимости этого вещества, а также если параллельно развивается соматическая патология в тяжелой форме.

Побочные эффекты отсутствуют, в редких случаях отмечаются аллергические проявления.

Циклический амин римантадин – Римантадин-KR, Римавир

Механизм действия этого вещества таков: он проникает в клетки вирусов через их оболочку и разрушает их, подавляя таким путем размножение микроорганизмов. Препарат выпускается в форме таблеток или порошка в пакетиках, рассчитанных на одну дозу.

Принимают его по особой схеме:

• Первый день – по 100мг три раза в сутки;
• Второй и третий дни – по 100 мг дважды в сутки;
• Четвертый и пятый дни – по 100 мг один раз в сутки.

В профилактических целях принимают по 50 мг препарата один раз в сутки на протяжении 10-14 дней. Противопоказаниями к использованию данного средства являются беременность и грудное вскармливание, индивидуальная гиперчувствительность к активному компоненту препаратов, почечная и печеночная недостаточность в тяжелой форме.

Ингибиторы нейраминидазы – Занамивир, Реленза

Препараты этой группы эффективны только против вируса гриппа. Механизм действия заключается в подавлении синтеза фермента нейраминидазы. Этот фермент высвобождает вирус гриппа из пораженной клетки и позволяет инфекции распространяться дальше. Если же вирус не может преодолеть клеточную мембрану, через время он погибает внутри клетки.

При лечении ингибиторами нейраминидазы болезнь протекает легче и проходит быстрее. Но следует учитывать, что эти препараты имеют достаточно серьезные противопоказания и побочные эффекты. Наиболее тяжелые из них:

1. Галлюцинации.
2. Расстройства сознания.
3. Психозы.

Вводится препарат перорально исключительно с использованием специального устройства, напоминающего ингалятор – дискхалера. Для лечения рекомендовано по две ингаляции два раза в день. Курс терапии длится 5 дней.

В профилактических целях делают по две ингаляции один раз в день на протяжении 1-4 недель.

Фитопрепараты противовирусные – Флавазид, Протефлазид, Альтабор, Иммунофлазид

Альтабор – основой этого лекарственного средства является экстракт высушенных соплодий ольхи. Вещества, содержащиеся в них, способны активировать выработку клетками собственного интерферона и подавить синтез нейраминидазы. Помимо этого Альтабор способен нейтрализовать многочисленные виды бактерий.

Выпускается препарат в форме таблеток. Для профилактики следует медленно рассасывать во рту по 2 таблетки 2-3 раза в сутки. Если заражение произошло и требуется лечение, рассасывают также по 2 таблетки 4 раза в сутки. Курс приема препарата длится 7 дней.

Альтабор может вызывать аллергические реакции, его не принимают при гиперчувствительности к активным компонентам. Официальные исследования о влиянии препарата на репродуктивную способность и развитие плода не проводились, поэтому данное лекарственное средство не рекомендовано в период вынашивания ребенка и лактации.

Иммунофлазид, Протефлазид и Флавазид почти не отличаются по своему составу, механизм действия этих трех препаратов одинаков. Основные компоненты этих лекарственных средств:

• Жидкий экстракт щучки дернистой;
• Жидкий экстракт вейника наземного.

Механизм действия препаратов – угнетение выработки ферментов вирусов и стимулирование синтеза эндогенного интерферона. Лекарственное средство останавливает размножение вирусов и повышает естественную сопротивляемость организма болезни. Различаются только фармацевтические формы выпуска препаратов из этой группы.

Иммунофлазид производится в форме сиропа. Взрослым его следует принимать по 9 мл два раза в сутки на протяжении 5-14 дней, если заражение уже произошло. Для профилактики инфицирования вирусом сироп принимают по 4,5 мл один раз в день. Курс профилактического лечения может продолжаться до одного месяца.

Протефлазид можно найти в аптеках в форме капель. Таблица приема препарата следующая:

1. Первые семь дней – по 7 капель два раза в стуки.
2. Со 2-го по 21-ый день – по 15 капель два раза в сутки.
3. С 22-го по 30-ый дни – по 12 капель также два раза в сутки.

При необходимости профилактический курс приема препарата может повториться через несколько недель.

Другие противовирусные средства

Помимо перечисленных выше существуют также этиотропные препараты, механизм действия которых и состав не попадают ни под одну группу. Это Инозин Пранобекс, Амизон и Энгистол.

Инозин пранобенкс – Гропринозин, Инозин, Новирин

Эти препараты способны нейтрализовать большинство вирусов и повысить защитные силы организма. Активные вещества данных лекарственных средств способны проникать сквозь клеточную мембрану и встраиваться в структуру клетки. В результате генетическое строение вирусов нарушается и они погибают.

Выпускаются эти средства в форме таблеток. Суточная доза высчитывается из расчета по 50 мг препарата на 1 кг массы тела. Средняя доза – 6-8 таблеток. Разбить их следует на 3-4 приема. Нельзя принимать в сутки более 4 гр. препарата. При остром гриппе и других ОРВИ продолжительность курса лечения составляет до 14 дней, если заболевание носит затяжной характер, его можно продлить до 28 дней.

Противопоказания к использованию Гропринозина:

• Подагрический артрит;
• Гиперурикемия;
• Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

К наиболее серьезным побочным эффектам при приеме таблеток, содержащих инозин пранобенкс – повышение уровня мочевой кислоты в крови и в моче. Никакого симптоматического лечения в этом случае не требуется. Уровень мочевой кислоты возвращается в норму самостоятельно, как только прием препарата прекращается.

Возможные побочные явления при приеме Инозина:

1. Общая слабость.
2. Тошнота и рвота.
3. Рези в области желудка.
4. Запор или понос.
5. Головокружение и головные боли.
6. Суставные и мышечные боли.
7. Повышенная возбудимость.
8. Нарушения сна.
9. Кожная сыпь и зуд.

В редких случаях отмечаются тяжелые аллергические реакции – анафилактический шок и ангионевротический отек. Нет официальных данных, насколько безопасны эти лекарственные средства для будущего ребенка, поэтому во время его вынашивания и кормления их не применяют.

Этот препарат относится к гомеопатическим средствам с противовирусным эффектом. Таблица приема Энгистола такая:

• На начальной стадии заболевания по 1 таблетке каждые 15 минут на протяжении двух часов;
• Далее по 1 таблетке три раза в день;
• Для профилактики препарат принимают по 1 таблетке два раза в день. Длительность приема – от 14 до 21 дня.

Прием лекарства осуществляется за 20 минут до еды или же через час после нее. Таблетку следует положить на язык и медленно рассасывать. Энгистол может применяться во время беременности и лактации по назначению врача. Возможны аллергические реакции.

Сагриппин гомеопатический и Амизон

Сагриппин является противовирусным средством на растительной основе, его используют для профилактики ОРВИ и в комплексной терапии, сочетая с антибиотиками, антипиретиками и противоаллергическими лекарственными средствами.

Амизон является ненаркотическим анальгетиком. Он оказывает жаропонижающий, противовоспалительный, обезболивающий и иммуномодулирующий эффект. Принимают его по одной таблетке трижды в день от 5 до 7 дней. Противопоказания: первый триместр беременности и гиперчувствительность к йодосодержащим препаратам.

В заключении рекомендуем к просмотру видео в этой статье с экспертным мнением доктора Комаровского.

Ингибиторы нейраминидазы: список препаратов, инструкция по использованию

Международная система классификации препаратов лекарственного происхождения делит все медикаменты на группы. Основой для этого является фармакологическое действие веществ. Представленная статья расскажет вам об одной из таких групп. В нее входят ингибиторы нейраминидазы. Вы узнаете, какие действующие вещества являются их основой, а также ознакомитесь с их торговыми наименованиями.

Ингибиторы нейраминидазы

Перед тем как говорить о препаратах, необходимо дать характеристику данной фармакологической группе. Нейраминидаза – это своеобразный фермент. Он присутствует на поверхности мембраны всех вирусов гриппа. После контакта с клеткой человеческого организма происходит выделение токсичных веществ. Именно они и вызывают появление симптомов болезни: повышение температуры, слабость, головную боль и так далее.

Ингибиторы нейраминидазы проникают внутрь вируса. Они подавляют активность патогенных микроорганизмов, предотвращая их последующее размножение и контакт со здоровыми клетками. Разработка таких препаратов началась еще в 1960-х годах. Первые произведенные средства позволили детально изучить их воздействие на вирусные инфекции.

Ингибиторы нейраминидазы: препараты и их действующие компоненты

Современная фармакология предлагает приобрести два основных препарата, которые могут характеризоваться подобным действием. Их торговые наименования «Тамифлю» и «Реленза». Оба средства применяются для профилактики и лечения гриппа разных штаммов. Продаются ингибиторы нейраминидазы только по назначению врача. Также допускается использование медикаментов в условиях стационара по показаниям. Не рекомендуется принимать такие лекарства беременным женщинам и кормящим матерям. Противопоказанием к применению будет детский возраст до 5 лет. Почечная и печеночная недостаточность является поводом для отдельной консультации перед использованием.

Действующие вещества указанных препаратов отличаются названием и способом приема. Лекарство «Тамифлю» содержит в своем составе осельтамивир. Медикамент выпускается в виде капсул с сыпучим содержимым для внутреннего употребления. Препарат «Реленза» — это ингаляционное средство. Действующим компонентом является занамивир.

Способ применения препаратов

Каким способом используются ингибиторы нейраминидазы (гриппа)? Вы уже знаете, что оба медикамента прописываются врачом. Для приобретения препаратов вам потребуется соответствующий рецепт. Поэтому дозировку и продолжительность применения обычно выбирает специалист. Но в инструкции также имеется информация по этому поводу:

• Препарат «Тамифлю» у взрослых пациентов и детей после 12 лет используется дважды в сутки по одной таблетке. Продолжительность курса составляет 5 дней. Для малышей до 12 лет предпочтительно использовать суспензию в количестве 30-75 мг осельтамивира (в зависимости от массы тела) дважды в сутки.
• Лекарство «Реленза» поставляется ингаляционно. Инструкция рекомендует использовать 10 мг вещества (2 ингаляции) дважды в день. Продолжается терапия 5 суток. Для профилактики используется 10 мг препарата один раз в сутки на протяжении 10 дней.

Эффективность и побочные реакции

Специалисты говорят, что ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа будут тем эффективнее, чем раньше начато лечение. Поэтому нужно при первых же симптомах обращаться к врачу. Доктор назначит вам необходимые исследования, которые помогут определить дальнейшую тактику действий. Оба препарата эффективны в борьбе с вирусами гриппа (в том числе и мутировавшими). В отличие от других противовирусных средств, ингибиторы нейраминидазы показывают высокую работоспособность. Уже через несколько часов после первого применения пациенту становится легче.

Важно, что «Реленза» и «Тамифлю» могут совмещаться с другими препаратами для лечения гриппа, его симптомов и осложнений. Кстати, лекарства имеют и побочные эффекты. Например, ингалятор «Реленза» может вызвать одышку и бронхоспазмы. Редко возникает аллергия в виде отека. Средство «Тамифлю» принимается внутрь. Поэтому оно имеет больше негативных последствий: боль в животе, аллергия, обострение почечных и печеночных заболеваний, психоневрологические нарушения.

Подведем итоги

Ингибиторы нейраминидазы являются отличным средством в борьбе с вирусами гриппа. В период эпидемий они могут приниматься с целью профилактики. Но специалисты не рекомендуют использовать указанные медикаменты без особой нужды. К тому же вы не можете приобрести лекарства по собственному желанию. Если фармацевт вам предлагает купить препарат «Тамифлю» или «Реленза» без рецепта, то знайте, что он может быть поддельным. Применение таких медикаментов не только ухудшает течение болезни, но может оказаться опасным для жизни. Будьте здоровы!

Роль иммуномодуляторов в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (Глава 2)

Опубликовано в издательстве «АЙСИНГ», 2012. — 56 с.

Глава 2. Основные средства для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ

Несмотря на впечатляющие достижения современной медицины, грипп и другие ОРВИ по-прежнему сохраняют свою эпидемиологическую значимость. Ежегодно миллионы людей заболевают этими инфекциями. Вследствие высокой антигенной изменчивости возбудителей заболеваемость периодически приобретает пандемический характер. Время от времени на эпидемической арене появляются новые разновидности вирусов, изменившиеся столь значительно, что человеческий организм оказывается беззащитен против агрессии подобного возбудителя. Последним по времени примером такого события является эпидемия так называемого «Свиного гриппа», жертвами которой стали сотни людей в разных странах мира. Объединенными усилиями исследователей разных стран удалось не только остановить распространение заболевания, но и в сжатые сроки создать серию специфических вакцин. Тем не менее, проблема эффективного контроля за заболеваемостью гриппом и другими ОРВИ не теряет своей актуальности во многом из-за отсутствия эффективных средств лечения этих заболеваний.

Существующий в настоящее время арсенал средств, используемых для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, можно разделить на три основных класса:

1. Средства специфической профилактики и терапии:
   • Специфические вакцины;
   • Специфические иммуноглобулины.
2. Средства неспецифической профилактики и терапии:
   • Селективные противовирусные средства:
     • Производные адамантана;
     • Ингибиторы нейраминидазы;
   • Неселективные противовирусные средства:
     • Аномальные нуклеозиды;
     • Интерфероны;
     • Индукторы эндогенного интерферона.

3. Средства симптоматической терапии:
   • Анальгетики-антипиретики;
   • Антиконгестанты;
   • Отхаркивающие и муколитики;
   • Н1-антигистаминные средства;
   • Иммуномодуляторы.

Приводя один из возможных вариантов классификации, мы сознавали, что он весьма далек от совершенства и представляет собой не более чем предложение к дискуссии по вопросу систематизации средств и методов профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ лекарственными средствами. К сожалению, нельзя не видеть, что в этом вопросе царит изрядная путаница, приводящая к лавинообразному появлению на рынке фармакологических препаратов, многие из которых дублируют друг друга, а эффективность некоторых из них либо мала, либо вообще не доказана.

К средствам специфической профилактики и терапии относятся вакцины и специфические иммуноглобулины.

В настоящее время имеются только вакцины против гриппа типов А и В, вакцин против других возбудителей ОРВИ не разработано. Успех вакцинопрофилактики в решающей степени зависит от того, насколько серотип вакцинного штамма соответствует серотипу циркулирующего вируса. Именно поэтому ежегодно ВОЗ пересматривает формулу вакцины, т.е. количество и штаммовый состав подтипов вирусов гриппа, из которых будет изготавливаться вакцина для применения ее в текущем эпидемическом периоде. Это значит, что, по данным оперативных наблюдений, в мире циркулируют вирулентные штаммы, имеющие родственный антигенный состав с теми штаммами, которые избраны в качестве вакцинных.

Серьезной проблемой может стать появление на эпидемиологической арене нового шифт-варианта вируса, против которого не существует вакцины, как это случилось в 2009 году со «свиным гриппом». В этой ситуации органам здравоохранения приходится прилагать чрезвычайные усилия, чтобы в короткие сроки разработать новую вакцину и приготовить необходимое количество доз. Для такой работы необходимо не менее шести месяцев и огромные финансовые средства. Маловероятно, чтобы такую задачу можно было бы решить в случае появления высоковирулентного штамма гриппа, для которого будет характерно если не молниеносное, то чрезвычайно быстрое распространение, в значительной мере обусловленное современными средствами транспортных коммуникаций.

В зависимости от способа приготовления противогриппозные вакцины могут быть следующих видов:

• живые вакцины, содержащие живой ослабленный вирус;
• инактивированные цельновирионные вакцины, содержащие высокоочищенные неразрушенные вирионы;
• сплит-вакцины, содержащие разрушенные инактивированные вирионы;
• субъединичные вакцины, состоящие только из двух поверхностных вирусных белков, гемагглютинина и нейраминидазы.

Из всех вакцин наиболее безопасными являются субъединичные вакцины, поскольку они практически не содержат балластных белков. Наиболее реактогенными являются живые вакцины, в которых кроме непосредственно живого вируса содержатся остатки куриных эмбрионов, на которых эту вакцину и выращивают.

Вакцины применяют интраназально или парентерально. Как правило, вакцинацию проводят в осенний период. Обязательной вакцинации подлежат дети, старики и лица, отнесенные к группе риска: врачи, учителя и другие лица, имеющие профессиональный контакт с большими массами населения.

Вместе с тем следует иметь в виду, что вакцинация не всегда является надежной защитой от гриппа. Исследования поствакцинальной восприимчивости к вирусу гриппа показали, что из общего числа первично прививаемых лиц высокий титр антител накапливается у 70,7 % привитых, но только 51,4% из них действительно невосприимчивы к живому вирусу. У 5,5% вакцинированных при инфицировании появляются клинические признаки и дополнительно к этому нарастание титров антител, 6,2 % дают только специфическую гуморальную реакцию без клинических проявлений, а 7,6% демонстрируют клиническую реакцию без изменения уровня специфических антител. У остальных 29,3% первично прививаемых лиц не выявлено достоверно регистрируемого специфического иммунного ответа на вакцинацию. Таким образом, до 30% лиц, получивших прививку против гриппа, может заболеть при встрече с вирулентным штаммом. Неслучайно в последние годы некоторые ученые скептически относятся к возможности эффективной защиты от эпидемий гриппа с помощью специфических вакцин. Следует к тому же подчеркнуть, что вакцина против гриппа не защищает и не может защитить от заболевания парагриппом, риновирусной или аденовирусной инфекцией.

Изменившаяся этиологическая структура гриппа и ОРВИ, появление большого числа смешанных инфекций не всегда позволяют получить приемлемый для практического здравоохранения уровень специфической защиты. В этой связи на первый план выходят методы фармакопрофилактики и фармакотерапии данных заболеваний.

Иммуноглобулины, представляющие собой готовые антитела, предназначены для экстренной профилактики и лечения инфекционного заболевания. В настоящее время разрешен к применению только противогриппозный иммуноглобулин. Иммуноглобулиновые препараты, содержащие антитела к другим возбудителям ОРВИ, не разработаны.

Средства неспецифической профилактики и терапии действуют на конкретный тип вируса (селективные противовирусные средства), на разные виды вирусов, либо индуцируют в организме собственные механизмы противовирусной защиты (неселективные противовирусные средства).

Селективные противовирусные средства. К этой группе относятся средства, обладающие избирательным действием на вирусы гриппа. Наиболее известными препаратами этой группы являются производные адамантана, в частности, зарегистрированный в России ремантадин, являющийся селективным ингибитором вируса гриппа типа А. В основе противовирусного действия адамантанов лежит способность блокирования ряда этапов развития вируса в клетке хозяина. Ремантадин блокирует процесс эндоцитоза вируса, прикрепившегося к поверхностной мембране, непосредственно в цитоплазму, а также высвобождение нуклеиновой кислоты из вирусной частицы (дакапсидацию). Показано, что ремантадин блокирует специфический матриксный белок вируса, в результате чего необратимо «закрывается» специфический ионный канал, нарушается процесс диссоциации М-белка и высвобождение нуклеокапсида. Третий участок взаимодействия с вирусом — процесс почкования с последующим формированием и высвобождением зрелого вириона. Адамантаны нарушают процесс почкования вирионов и отделения их от клеточной мембраны.

Таким образом, ремантадин, ингибируя три ключевых этапа развития вируса, должен бы стать идеальным лекарством против гриппа. Однако реальная ситуация выглядит иначе. Прежде всего, следует отметить, что описанный механизм действия реализуется только в случае заражения вирусом гриппа типа А. Кроме того, в процессе изучения и клинического применения ремантадина выявилась способность вируса вырабатывать устойчивость к ремантадину. Причем, по данным Ф.И. Ершова, эта устойчивость вырабатывается очень быстро и прочно закрепляется на генетическом уровне. Естественно, что эти факторы снижают эффективность препарата. Тем не менее, в настоящее время ремантадин является одним из наиболее распространенных средств профилактики и лечения гриппа, по крайней мере, на территории России. К слову сказать, несмотря на то, что почти 100% циркулирующих штаммов вируса гриппа резистентны к ремантадину, он, тем не менее, включен в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) в качестве средства, применяемого для профилактики и лечения гриппа.

Ремантадин выпускается в таблетках по 0,05 г. В последние годы зарегистрирована новая лекарственная форма: ремантадин, фиксированный на полимерной матрице. Препарат под коммерческим названием «Альгирем» выпускается в виде сиропа для детей. Ремантадин назначают взрослым и детям для профилактики и лечения только гриппа типа А.

С профилактической целью ремантадин назначают взрослым по 1 табл. 1 раз в день ежедневно в течение 10-15 дней. При профилактическом приеме препарата важно помнить, что прерывать курс нельзя, поскольку в этом случае профилактического эффекта достигнуть не удастся.

С лечебной целью ремантадин назначают взрослым по 2 табл. 3 раза в течение 1-го дня заболевания, по 2 табл. 2 раза в день на 2-3 дни и по 2 табл. 1 раз в день на 4 день болезни. Детям от 7 до 10 лет препарат назначают по 1 табл. 2 раза в день, а с 11 до 14 лет по 1 табл. 3 раза в день. Продолжительность курса — 5 дней.

Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота и анорексия, изредка наблюдается дисфункция центральной нервной системы. Во всех случаях рекомендуется снижение дозы препарата, а если побочные эффекты носят выраженных характер — прием препарата следует немедленно прекратить. Ремантадин не назначают лицам с острой печеночной и почечной недостаточностью, при тиреотоксикозе, эпилепсии. Таблетированная форма ремантадина не применяется у детей моложе 7 лет. Препарат противопоказан при беременности.

Другим специфическим препаратом для лечения гриппа является селективный ингибитор нейраминидазы — предшественником которого является озельтамивир, зарегистрированный в России под коммерческим названием Тамифлю. Препарат выпускается в капсулах по 75 мг. После приема препарата его активное вещество (озельтамивира фосфат) под действием эндогенных эстераз превращается в активный метаболит, который подавляет нейраминидазу вирусов гриппа А и В. Ингибитор нейраминидазы блокирует в основном терминальную стадию развития вируса — фазу почкования вириона. В то же время применение Тамифлю не влияет на выработку противогриппозных антител.

Лечение следует начинать не позднее 2-го дня заболевания. Препарат назначают взрослым и детям старше 12 лет по 75 мг 2 раза в день внутрь в течение 5 дней. Противопоказанием является индивидуальная непереносимость озельтамивира; детям до 12 лет Тамифлю не назначают.

Назначая Тамифлю, следует иметь в виду, что это средство эффективно против гриппа А и несколько меньше – В. У других вирусов, вызывающих ОРВИ, нейраминидаза отсутствует, поэтому принимать Тамифлю при заболевании другой этиологии нецелесообразно. Кроме того, следует иметь в виду появившиеся в последние годы данные о том, что вирус может вырабатывать резистентность к ингибиторам нейраминидазы, правда, создается впечатление, что этот процесс протекает значительно медленнее, чем в случае развития резистентности к ремантадину. Отметим также довольно высокую стоимость препарата.

В числе побочных эффектов наиболее часто отмечаются бессонница, головокружение, тошнота, рвота. Реже наблюдаются диарея, абдоминальные боли. Препарат противопоказан больным с острой печеночной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью. Тамифлю не рекомендуется беременным женщинам.

К числу неселективных противовирусных средств относятся аномальные нуклеозиды, в том числе рибавирин, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, фамцикловир, бривудин, азидотимидин и др. Точкой приложения этих средств являются этапы репликации, транскрипции и кэпирования РНК.Эти средства могут применяться при всех ОРВИ, однако они обладают достаточно выраженным побочным действием, обусловленным их токсичностью.

К числу наиболее тяжелых побочных явлений следует отнести анемию и бронхоспазм при приеме рибавирина, нефропатию, энцефалопатию при применении ацикловира и валацикловира. Почечная недостаточность и гранулоцитопения могут наблюдаться при лечении ганцикловиром. Наиболее токсичным препаратом этой группы является фамцикловир. Нельзя не принимать во внимание и того обстоятельства, что лекарственные средства, содержащие эти препараты, сравнительно дороги. Данное обстоятельство сужает область их применения теми вирусными инфекциями, при которых эти препараты являются единственными или незаменимыми лекарственными средствами (герпес, вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция и др.).

Интерфероны также относятся к неселективным противовирусным средствам, поскольку они действуют на вирусы, относящиеся к различным таксономическим группам. Эффективность этих соединений обусловлена чувствительностью к ним большинства возбудителей ОРВИ. Наиболее чувствительны вирусы гриппа, риновирусы, наименее —аденовирусы.

В настоящее время выпускается много различных препаратов интерферона, которые по происхождению можно разделить на две группы: природные и рекомбинантные интерфероны. К 1-й группе относятся интерферон человеческий лейкоцитарный в жидком, сухом виде и в свечах, гриппферон, лейкинферон, реальдирон; ко 2-й группе относятся реаферон, интерферон человеческий рекомбинантный альфа2, виферон (интерферон человеческий рекомбинантный альфа2 в свечах), реколин (интерферон человеческий рекомбинантный) для инъекций, а также препарат рекомбинантного интерферона в мазевой форме. Всего фармацевтическими фирмами мира создано более 50 лекарственных форм интерферона альфа, среди них зарегистрированы в России: альфаферон, вэллферон, роферон А и др.

В основе действия интерферона лежит нарушение процесса трансляции и сборки информационной РНК. Интерферон индуцирует синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции. Тфосфорилированный фактор не может обеспечить образование инициирующего комплекса, в результате предотвращается образование матричной РНК.

Кроме того, интерферон опосредованно активирует нуклеазы, разрушающие свободные информационные РНК, вследствие чего все вирусные РНК, если они не успели фиксироваться на мембране рибосом, повергнутся разрушению нуклеазами. Таким образом, интерферон действует через существующую в клетке систему регуляции синтеза нуклеиновых кислот, активируя ферменты и ингибиторы, блокирующие трансляцию или приводящие к деградации вирусной генетической информации.

Имеется положительный опыт применения препаратов интерферона в раннем лечении тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ. Эффективная доза препарата при ингаляционном применении варьирует в пределах 200 –250 тыс. ед. К сожалению, до сих пор распространено мнение о том, что человеческий лейкоцитарный интерферон при ОРВИ может применяться в малых дозах, не превышающих 10 тыс.ед. Однако имеющиеся результаты независимых исследований свидетельствуют о том, что эффективность такого лечения мала или даже отсутствует совсем. В то же время применение больших доз интерферона может послужить причиной различных побочных эффектов, в числе которых гриппоподобный синдром, наблюдающийся особенно часто; более редкими являются тромбоцитопения, лейкопения, аутоиммунные реакции. Препараты интерферона противопоказаны при наличии аутоиммунного гепатита, тяжёлых заболеваний сердечно-сосудистой системы, декомпенсированного цирроза печени, аутоиммунного тиреоидита. Беременным препараты интерферона назначают только по жизненным показаниям.

В целом современная тенденция терапии вирусных инфекций предполагает применение препаратов интерферона преимущественно при тех заболеваниях, где они являются абсолютно незаменимыми. К числу таких заболеваний в первую очередь относятся вирусные гепатиты, а также папилломатоз. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств рекомендует в качестве препарата для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ только препараты человеческого лейкоцитарного интерферона. Несмотря на существенно более низкую эффективность, по сравнению с рекомбинантными препаратами, лейкоцитарный интерферон менее опасен своими побочными эффектами.

Группа неселективных противовирусных средств включает препараты биорегулирующей направленности, к числу которых в первую очередь относятся индукторы эндогенного интерферона.

По своему происхождению индукторы интерферона делят на природные и синтетические соединения. К числу природных относятся полимеры двуспиральной РНК (ларифан, ридостин), а также низкомолекулярные полифенолы (кагоцел, саврац, рагосин). В группе синтетических соединений различают высокомолекулярные полимеры азотистых оснований нуклеиновых кислот (полудан, полигуацил), а также низкомолекулярные соединения — флуорены: амиксин, циклоферон, неовир. Способностью индуцировать выработку интерферона обладают и некоторые фармакологические препараты преимущественно спазмолитического действия: теофиллин, курантил, папаверин, дротаверин, бендазол, кордарон, интенкордин и др.

Низкомолекулярные полифенолы на рынке представлены единственным препаратом Кагоцел, выпускаемым в таблетках по 0,012 г. Препарат индуцирует продукцию позднего интерферона. Так, при приеме внутрь одной дозы кагоцела максимум продукции интерферона в крови отмечается через 48 час. Препарат стимулирует выработку как альфа- так и бета-интерферона. При назначении в терапевтических дозах не токсичен.

С профилактической целью препарат назначают 2 дня по 2 таблетки 1 раз в день, затем перерыв 5 дней и цикл повторяют. С лечебной целью препарат назначают по 2 табл. 3 раза в день в первые два дня, в последующие 2 дня по 1 табл. 3 раза в день. Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости, беременности. При применении кагоцела возможно развитие аллергических реакций.

Производные акридонуксусной кислоты представлены двумя лекарственными препаратами: неовиром и циклофероном. Неовир — порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде. Препарат выпускается в виде 12,5% водного раствора по 2 мл в ампулах для инъекций. Близким по химическому составу и идентичным по механизму действия является циклоферон, выпускаемый в двух лекарственных формах: 12,5% водный раствор по 2 мл в ампулах для инъекций и в виде таблеток по 0,15 г в кишечнорастворимом покрытии.

Препараты индуцируют синтез раннего интерферона-α. После введения неовира в крови отмечается достоверное увеличение содержания интерферона, достигающее к 6-10 часам 500 ЕД/мл. В тканях регистрируются более высокие концентрации интерферона — до 2500 ЕД/мл. Кроме синтеза интерферона, неовир также стимулирует стволовые клетки костного мозга, усиливает фагоцитоз, активность естественных лимфоцитов-киллеров.

Для профилактики гриппа и ОРВИ неовир применяют внутримышечно по 250 мг 1 раз в 2 дня. Общий курс лечения — 5-7 инъекций. Циклоферон в таблетках принимают по 2-4 таблетки 1 раз в день на 1, 2, 4, 6 и 8 сутки. Препараты противопоказаны беременным, детям до 4-х лет, а также лицам, страдающим декомпенсированным циррозом печени.

Амиксин — тилорон — порошок оранжевого цвета, хорошо растворимый в воде. Препарат выпускается в таблетках по 125 мг. В отличие от циклоферона и неовира, он индуцирует синтез позднего интерферона альфа и бета фракций. Пик накопления интерферона (120 ЕД/мл) в крови отмечается через 12-18 часов после приема внутрь. Время элиминации амиксина из крови не превышает 48 часов. Основными продуцентами интерферона в ответ на введение амиксина являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Кроме интерфероногенеза препарат стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, вы-званной введением канцерогенов, восстанавливает соотношения Т-супрессоров и Т-хелперов.

Эффективен против широкого круга вирусных инфекций (гепато-, герпес- и миксовирусов). Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирусоспецифических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов.

Амиксин применяется для профилактики и лечения широкого круга вирусных инфекций. При гриппе и ОРВИ его назначают с профилактической целью по 125 мг 1 раз в неделю в течение 4-6 недель. С лечебной целью применяют в первые часы заболевания по 125-250 мг в сутки в течение 1-2 дней, затем по 125 мг 1 раз в 2 дня в течение 1 недели. Амиксин противопоказан беременным и кормящим женщинам, а также детям до 7 лет.

Значительное распространение в последнее время получил арбидол, являющийся, по некоторым данным, слабым индуктором раннего интерферона. Считается, что уже через 8 час. после однократного перорального введения арбидола в сыворотке мышей отмечается увеличение концентрации эндогенного интерферона. В течение последующих 24 часов его концентрация быстро уменьшается до нуля. Вместе с тем, в последнее время появляются данные, свидетельствующие о том, что арбидол — слабый индуктор интерферона, а некоторые авторы вообще отрицают наличие у него подобных свойств. В этой связи разработчики препарата высказывают мнение о том, что арбидол обладает прямым противовирусным действием, однако достоверных данных в пользу этого механизма действия препарата пока не приведено.

Препарат выпускается в таблетках по 0,1 г. С профилактической целью арбидол назначают взрослым по 2 табл. в день в течение 10-14 дней. В период эпидемии гриппа по 1 табл. в день каждые 3-4 дня в течение 3 недель. С лечебной целью арбидол назначают по 2 табл. 4 раза в сутки в течение 3-5 дней. Одновременно с арбидолом больному назначаются симптоматические средства. Препарат противопоказан лицам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени, почек.

Спазмолитические средства, перечисленные выше, с целью индукции интерферона, как правило, не применяются, за исключением бендазола, используемого в качестве коиндуктора более 40 лет. Установлено, что бендазол способен индуцировать синтез раннего интерферона альфа, а также активировать систему неспецифической защиты организма. Индукторные свойства бендазола усиливаются в присутствии вирусов гриппа и ОРВИ, а также некоторых иммуномодуляторов, преимущественно тимического происхождения (тимоген, тималин, вилон и др.). Это свойство бендазола было использовано при конструировании комплексного препарата Цитовир-3®, который будет подробно описан в последующих главах.

Средства симптоматической терапии при профилактике и лечении гриппа и ОРВИ применяются наиболее часто.

Лекарства, относящиеся к этой группе, весьма многочисленны и включают в себя аллопатические и гомеопатические препараты, а также средства так называемой народной медицины, среди последних немало и таких, применение которых либо бесполезно, либо даже опасно для здоровья.

Симптоматические средства, применяемые в медицинской практике, по фармакологическому эффекту можно разделить на следующие группы: антиконгестанты, анальгетики-антипиретики, противокашлевые препараты и муколитики, антигистаминные препараты и иммуномодуляторы.

Среди обширной группы препаратов с анальгетическим механизмом действия наибольшей популярностью пользуется парацетамол, отличительной особенностью которого является низкая токсичность и отсутствие побочных эффектов. Не случайно он рекомендован Всемирной организацией здравоохранения в качестве основного анальгетического средства при головных, мышечных и других болях умеренной интенсивности у взрослых и детей любого возраста. Препарат применяется в виде капсул, таблеток, порошков и быстрорастворимых лекарственных форм, как, например, популярный в России эффералган. На основе парацетамола разработано и применяется в медицинской практике большое количество различных комбинированных средств.

Лекарственные средства, содержащие парацетамол, противопоказаны при печеночной и почечной недостаточности, алкоголизме. При длительном применении парацетамола в больших дозах возможно развитие агранулоцитоза, тромбоцитопении, нарушение функции почек.

Анальгетическими свойствами обладает и метамизол, более известный как анальгин. В настоящее время этот препарат и содержащие его комбинированные лекарственные формы в большинстве стран запрещены к применению в виду риска развития агранулоцитоза. В России, странах СНГ, Болгарии и Китае препараты метамизола пока еще применяются. Однако представляется целесообразным все-таки руководствоваться мнением ВОЗ и воздержаться от употребления лекарственных средств содержащих анальгин.

Вот уже более 100 лет в медицинской практике успешно используется в качестве анальгетика-антипиретика ацетилсалициловая кислота, лекарственный препарат на ее основе, производимый фирмой Байер, во всем мире известен как аспирин. Ацетилсалициловая кислота выпускается в таблетках и капсулах по 0,25 г, а также в виде быстрорастворимых лекарственных средств. Кроме того, она входит как составной компонент в ряд комбинированных лекарственных средств.

В большинстве случаев препараты ацетилсалициловой кислоты переносятся больными хорошо, однако следует иметь в виду, что она не показана лицам, страдающим язвенной болезнью желудка, мочекаменной болезнью. Прием больших доз препарата может спровоцировать обострение заболевания. При продолжительном приеме ацетилсалициловой кислоты следует периодически контролировать клеточный состав крови из-за риска нарушения кроветворения, в частности, развития агранулоцитоза. Препараты этого ряда противопоказаны при геморрагических диатезах, эрозивно-язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печеночной и почечной недостаточности, а также при беременности. Отметим, что в каждом конкретном случае, решая вопрос о выборе анальгетика-антипиретика, целесообразно применять наиболее безопасный из них — парацетамол.

Некоторые специалисты при симптоматическом лечении гриппа и ОРВИ предлагают использовать нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, диклофенак, бутадион и др.). С нашей точки зрения, возможный риск развития побочных эффектов существенно превосходит ожидаемую пользу. У препаратов этой группы имеется свой круг патологий, при которых их применение не только оправдано, но и абсолютно необходимо. ОРВИ и грипп к числу таких заболеваний не относятся, поэтому назначать эти препараты при данных заболеваниях нецелесообразно.

Другая группа средств симптоматической терапии — антиконгестанты — сосудосуживающие препараты для устранения отека слизистой оболочки носа. Большинство антиконгестантов относится к фармакологической группе средств, стимулирующих преимущественно α-адренорецепторы (α-адреномиметики). Классическими адреномиметиками являются адреналин и норадреналин, однако их действие на слизистую оболочку носа весьма непродолжительно и в качестве антиконгестантов они не применяются. Более подходящими является синтетические α-адреномиметики: мезатон (фенилэф-рина гидрохлорид), нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) и галазолин (ксилометазолин). Все названные препараты применяют местно в виде капель или спрея. Иногда их комбинируют с другими сосудосуживающими средствами (ментолом, эвкалиптовым маслом). По продолжительности сосудосуживающего действия наиболее эффективным является галазолин, несколько короче эффект у нафтизина, мезатон – самый короткий антиконгестант при местном применении. В последнее время появились пероральные формы фенилэфрина в виде микрокапсул, в этом случае продолжительность сосудосуживающего эффекта удлиняется в несколько раз и достигает 12 часов.

Нередко фенилэфрин сочетают с анестетиками или анальгетиками антипиретиками. Препарат следует с осторожностью назначать лицам со склонностью к гипертонии, поскольку он повышает артериальное давление. Большинство местных антиконгестантов хорошо переносятся, однако при применении галазолина и нафтизина иногда проявляется раздражающее действие в виде жжения слизистой оболочки. Следует также помнить, что длительное применение антиконгестантов (более 4 дней) не рекомендуется, поскольку в этом случае увеличивается риск развития хронического катарального или даже гипертрофического ринита, лечение которых представляет достаточно трудную задачу.

Кашель, наряду с насморком, является самым частым симптомом ОРВИ, это обусловлено пневмотропностью большинства респираторных вирусов, поражающих слизистую оболочку дыхательных путей. Поскольку этот симптом может быть весьма тягостным, для его облегчения существует огромный арсенал лекарственных препаратов. По механизму действия их принято разделять на две группы: препараты центрального и периферического действия. В свою очередь, лекарственные средства центрального действия подразделяются на наркотические (кодеин, этилморфина гидрохлорид) и ненаркотические (глауцина гидрохлорид, тусупрекс).

Кодеин является одним из наиболее эффективных противокашлевых средств центрального действия, незначительно угнетающим дыхательный центр. Выпускается в виде основания и фосфатной соли. В последнее время чаще всего кодеин комбинируют с отхаркивающими компонентами, например, терпингидратом (таблетки Кодтерпин). Имеется также комплексный препарат с парацетамолом и кофеином, выпускаемый под названием “Солпадеин”, в котором кодеин используется в качестве болеутоляющего средства. В чистом виде кодеин довольно слабый анальгетик, но в сочетании с парацетамолом отмечается аддитивный эффект. При приеме кодеина могут наблюдаться запоры. Длительное его применение, особенно в больших дозах, может сопровождаться привыканием и даже возникновением лекарственной зависимости.

Этилморфина гидрохлорид, более известный как дионин, аналогичен кодеину, но несколько более активен. Выпускается в порошках и таблетках по 0,01г и 0,015 г. Применяется ограниченно, как и другие опиаты.

К числу препаратов, избирательно угнетающих кашлевой центр, но не имеющих побочного действия, свойственного опиатам, относятся глауцина гидрохлорид и тусупрекс.

Глауцин является алкалоидом из растения мачек желтый. Избирательно угнетает кашлевой центр. В отличие от опиатов не влияет на центр дыхания, не угнетает моторику кишечника, не вызывает привыкания и пристрастия.

Препарат выпускается по 0,05 г в таблетках, покрытых оболочкой. В качестве побочного действия могут наблюдаться головокружение и тошнота. Глауцин следует с осторожностью назначать лицам с гипотензивными состояниями и после инфаркта миокарда из-за возможного понижения артериального давления. Глауцин входит в состав комбинированного препарата «Бронхолитин», дополнительно содержащий эфедрина гидрохлорид, лимонную кислоту и базиликовое масло. Сочетание этих компонентов дает противокашлевой и бронхорасширяющий эффекты.

Тусупрекс —  окселадина цитрат — препарат центрального действия, угнетающий только кашлевой центр. Выпускается в таблетках по 0,01 г и 0,02 г, в капсулах по 0,04 г и в виде сиропа, содержащего в 1 мерной ложке 0,01 г препарата. Тусупрекс хорошо переносится, изредка может наблюдаться кратковременное головокружение.

К числу противокашлевых препаратов местного действия относят либексин. Препарат обладает местноанестезирующим и спазмолитическим действием. Вместе с тем либексин способен до некоторой степени тормозить активность противокашлевого центра, проявляя, таким образом, и центральное действие. Либексин переносится хорошо, побочных эффектов практически не наблюдается. Выпускается в таблетках по 0,1 г. Во избежание анестезии слизистой оболочки ротовой полости, таблетку рекомендуется проглатывать не разжевывая.

Кроме противокашлевых средств при симптомах раздражения дыхательных путей, зачастую необходимо прибегать к средствам, способствующим разжижению и отхождению мокроты из дыхательных путей. Эти средства принято называть муколитиками. Наиболее известным из них является ацетилцистеин, выпускаемый под коммерческими названиями АЦЦ 100, АЦЦ200, Мукобене, Бронхолизин и др.

Разжижая мокроту за счет разрыва дисульфидных связей мукополисахаридов, ацетилцистеин, увеличивает ее объем, облегчает выделение, способствует отхаркиванию, а также уменьшает воспалительные явления. Препарат применяют в виде ингаляций 20% раствора по 2-5 мл 3-4 раза в день. При необходимости ацетилцистеин может вводиться внутривенно по 10 мл 5% раствора. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможна тошнота. Ацетилцистеин противопоказан при индивидуальной непереносимости, в первом триместре беременности, а также при бронхиальной астме без сгущения мокроты.

Весьма сходным по структуре и механизму действия является карбоцистеин, но в отличие от ацетилцистеина он более эффективен при пероральном приеме. Выпускается в виде 5% сиропа или в капсулах по 0, 375 г. Назначается по 1 столовой ложке сиропа 3 раза в день или по 1-2 капсулы 2-3 раза в день. Карбоцистеин не назначают лицам, страдающим язвенной болезнью желудка.

Одним из наиболее популярных муколитиков является бромгексин. Препарат оказывает муколитическое, секретолитическое, отхаркивающее и слабое противокашлевое действие. Кроме того, бромгексин стимулирует образование эндогенного сурфактанта – поверхностноактивной выстилки альвеол, обеспечивающей стабильность альвеолярных пузырьков во время дыхания и защищающей их от воздействия неблагоприятных факторов.

Препарат выпускается в таблетках по 8 мг (для взрослых) и 4 мг (для детей), имеется также детская форма в виде сиропа. Взрослым бромгексин назначают по 2 табл. 3-4 раза в день. Детям — по 4 мг 3 раза в день. Бромгексин хорошо переносится. В отдельных случаях при длительном приеме возможны диспептические расстройства.

Кроме перечисленных выше лекарственных препаратов имеется большое количество средств растительного происхождения, также оказывающих противокашлевое и отхаркивающее действие. В их числе можно упомянуть сок подорожника, настойку эвкалипта, экстракт алтейного корня, препараты ипекакуаны, масло и экстракт тимьяна, экстракт солодки голой и др.

Особенностью растительных средств является более мягкое действие, особенно уместное при несильном кашле, когда нет необходимости прибегать к таким препаратам, как кодеин. В целом группа противокашлевых и муколитических средств достаточно обширна, что, несомненно, облегчает задачу врача по подбору наиболее эффективного средства для быстрого и безопасного устранения этих достаточно тягостных симптомов простудного заболевания.

К числу симптоматических средств, широко используемых при лечении гриппа, относятся антигистаминные препараты. Основная идея применения этих средств – уменьшение отека слизистой оболочки верхних дыхательных путей за счет блокады Н1-гистаминовых рецепторов. Менее очевидна необходимость десенсибилизации организма, поскольку значимой сенсибилизации организма при ОРВИ, как правило, не наблюдается. В свое время идея применения антигистаминных препаратов при лечении гриппа была достаточно популярной и их вводили практически во все антигриппозные лекарственные комплексы, которые так и назывались «Антигриппины». Из всего обширного семейства антигистаминных средств наиболее часто использовали, да и в настоящее время используют дифенгидрамин (димедрол). По одной из существующих классификаций дифенгидрамин относят к антигистаминным препаратам первого поколения (седативным) Седативный эффект обусловлен хорошей растворимостью дифенгидрамина в липидах, вследствие чего он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и связывается с Н1-рецепторами головного мозга. Дифенгидрамин потенцирует действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, алкоголя. Из-за седативного эффекта препараты первого поколения нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания.

Комплексные противогриппозные средства, содержащие дифенгидрамин (димедрол), не следует принимать при закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности и кормлении грудью. Препарат противопоказан лицам, страдающим эпилепсией из-за возможности возникновения приступа. Таким образом, назначая комбинированные препараты, содержащие дифенгидрамин, всегда следует оценивать соотношение пользы и возможного вреда для пациента. При этом необходимо помнить, что антигистаминные препараты в качестве противоотечных средств всегда можно заменить менее опасными α-адреномиметиками, например, фенилэфрином или эфирными маслами (эвкалиптовое, мятное, ментол и др.).

В случае действительной потребности в антигистаминных препаратах для лечения аллергических реакций или вирусной сенсибилизации следует воспользоваться неседативными средствами второго поколения, к числу которых относятся терфенадин, кларитин, гистимет, аллергодил и др.

В последнее время широкое распространение получила идея применения при ОРВИ в качестве симптоматических средств различных иммуномодуляторов. Наиболее широко предлагаются препараты эхинацеи, лизаты и рибосомные фракции бактерий и др. Вся эта группа средств имеет разное происхождение, структуру и точки приложения в иммунной системе.

Так, препараты эхинацеи обладают преимущественно иммуностимулирующим и лейкопоэтическим действием. В ряде исследований был отмечен слабый противовирусный эффект. В настоящее время известно более 200 препаратов из этого растения, описанных в различных публикациях. Однако, по мнению специалистов Британской медицинской ассоциации, проведших тщательный анализ имеющихся публикаций, убедительных доказательств эффективности этих средств до настоящего времени не получено. Вместе с тем, в некоторых публикациях имеются сообщения о случаях анафилаксии на прием препаратов эхинацеи.

Зарегистрированный в России препарат Иммунал, представляющий собой раствор сока эхинацеи в 20% этаноле, противопоказан при гиперчувствительности, туберкулезе, лейкозе, рассеянном склерозе грудном возрасте. Не рекомендуется прием препарата беременными. Другое зарегистрированное в России лекарственное средство на основе высушенного отжатого сока эхинацеи пурпурной, выпускаемое под названием Иммунорм, как и Иммунал противопоказано при прогрессирующих системных заболеваниях, а также при ВИЧ-инфекции, аутоиммунных заболеваниях, беременности, кормлении грудью, заболеваниях печени. Учитывая столь серьезные противопоказания, а также отсутствие убедительных доказательств эффективности данной группы лекарственных средств, назначая препарат, всегда следует тщательно взвешивать соотношение пользы от проводимой терапии и риска возможных осложнений и побочных реакций.

Лизаты изготовлены преимущественно из сапрофитных микроорганизмов, персистирующих в верхних дыхательных путях. Основная цель применения этих средств — активная видовая вакцинация против этих сапрофитов, которые в условиях ОРВИ могут послужить причиной различных постинфекционных осложнений. Так, например, ИРС-19, имудон, рибомунил фирмами-изготовителями позиционируются как средства для профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов: ринита, фарингита, ларингита, тонзиллита и др. Известно, что возбудителями, вызывающими эти патологические процессы, являются условно-патогенные микроорганизмы, паразитирующие в дыхательных путях. Применение лизатов с декларируемыми целями оправдано, однако это имеет косвенное отношение к профилактике и лечению острых респираторных вирусных инфекций.

К числу производных мурамилдипептида относится полусинтетический гликопепдип, выпускаемый под коммерческим названием Ликопид. Препарат является эффективным иммуномодулятором, действующим преимущественно на макрофагально-нейтрофильное звено иммунитета. В соответствии с механизмом действия его применяют в комплексной терапии вторичных иммунодефицитов, проявляющихся в виде хронических вялотекущих и рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов. Как следует из перечня показаний, это лекарственное средство не назначается при острых респираторных вирусных инфекциях. Оно может быть применено только при наличии верифицированных доказательств иммунодефицитного состояния и возникновении на его фоне хронических инфекционно-воспалительных процессов преимущественно бактериальной патологии. Появляющиеся в литературе рекомендации использовать препарат для профилактики ОРВИ и гриппа не следует принимать всерьез, а тем более следовать им.

Некоторое время назад активно пропагандировался метод профилактики и лечения ОРВИ препаратами тимического происхождения, такими как Тималин, Тактивин, Вилозен и др. Действительно, было показано, что в ответ на применение этих лекарственных средств возможно повышение противовирусной резистентности, однако продолжительность существования этого состояния редко превышает 2-3 недели. По истечении этого периоды наступает состояние, которое В.С. Смирнов и А.А. Селиванов квалифицировали как эффект реверсии, сущность которого состоит в парадоксальном повышении восприимчивости организма к вирусам респираторной группы.

Таким образом, выбирая препараты иммуномодулирующей направленности, всегда следует тщательно оценивать состояние больного и назначать иммунокоррекцию только тогда, когда в этом действительно имеется настоятельная необходимость, тогда, когда отсутствие этой терапии может спровоцировать развитие каких-либо осложнений. Необходимость такого подхода тем более оправдана, если принять во внимание, что большинство индукторов эндогенного интерферона, получивших в последнее время широкое распространение, обладают способностью нормализовать состояние иммунной системы в случае возникновения структурно-функциональных нарушений.

В данном разделе приведен перечень лекарственных средств, наиболее часто применяемых для симптоматической терапии гриппа и ОРВИ. Естественно этот перечень не является исчерпывающим. В зависимости от особенностей клинического течения заболеваний у конкретного больного ему могут понадобиться и другие препараты, такие, например, как сердечные средства, витамины, антиоксиданты и др. В этом плане главная задача врача не ограничиваться только теми препаратами, которые в аптеке помещены на полку с лекарствами «от простуды», но использовать весь арсенал средств, необходимых конкретному больному

Воздействие на клеточные мишени как средство борьбы с гриппозной инфекцией

Резюме. Грипп представляет собой высоко контагиозное заболевание человека. На фоне использования про­тивовирусных препаратов формируются лекарственно-устойчивые штаммы вируса, следствием чего являет­ся снижение эффективности этиотропной химиотерапии. В обзоре рассмотрены способы снижения уровня репликации вируса и тяжести патологического процесса, основанные на использовании альтернативных мишеней не вирусного, а клеточного происхождения. Описаны препараты, снижающие продукцию провос­палительных цитокинов (эриторан), ограничивающие дегрануляцию тучных клеток (кетотифен), ингибито­ры циклооксигеназ (целекоксиб, месалазин, SC-560), ингибиторы сфингозин-1-фосфатного пути (AAL-R), а также повышающие стабильность сосудов путем упрочения контактов между эндотелиальными клетками (белок Slit). Особое внимание уделено ингибиторам клеточных путей, используемых вирусом для повышения репродукции, таких как NF-kB, Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR. Описана противогриппозная активность ингибиторов киназ и процесса аутофагии, а также препаратов смешанного механизма действия — глицирри- зиновой кислоты и дипептида а-глутамилтриптофана. Дальнейшие исследования в области поиска и опти­мизации ингибиторов клеточных компонентов как средств против гриппозной инфекции могут привести к разработке новых противовирусных препаратов высокой эффективности, широкого спектра действия и низкой вероятности развития резистентности.

Грипп представляет собой высококонтагиоз­ное заболевание человека. Ежегодно гриппом на планете переболевает 500 млн человек, уми­рает около 2 млн [23]. Вирус гриппа вызывает ежегодные эпидемии, а при появлении нового антигенного варианта вируса — пандемии, охва­тывающие все регионы земного шара и характе­ризующиеся высокой заболеваемостью, числом пациентов, нуждающихся в госпитализации и смертностью среди всех возрастных групп на­селения. Пандемия гриппа А(h2N1)pdm09 ха­рактеризовалась широким охватом населения многих стран мира, в том числе Российской Фе­дерации, тяжелым клиническим течением и вы­сокой летальностью [5, 16]. Неблагоприятные исходы чаще всего наблюдались не только у лиц с сопутствующими хроническими заболевания­ми [16], но и у молодых людей без существенной предшествующей патологии, в том числе у бе­ременных женщин [3, 4]. В последние годы от­мечены также случаи инфицирования человека вирусами гриппа птичьего происхождения под­типов H5N1, H7N7 и H7N9 [39].

Вирионы гриппа представляют собой сфе­рические или нитевидные частицы диаметром 80—100 нм, покрытые липидной оболочкой с ин­тегрированными поверхностными гликопро­теидами трех типов — гемагглютинином (HA) и нейраминидазой (NA) и вирусным ионным каналом М2. Оболочка вириона происходит от плазматической мембраны клетки-хозяина и содержит липидные «плотики» — участки ли­пидного бислоя, обогащенные холестерином и имеющие высокую плотность и меньшую те­кучесть, отделенные друг от друга текучими участками мембраны малой плотности. Под ли­пидной оболочкой расположен слой матриксно­го белка M1, контактирующего с одной стороны с цитоплазматическими доменами HA и NA, а с другой — с сердцевиной вириона. Сердце­винный рибонуклеопротеин (РНП) представлен восемью сегментами генома — одноцепочечной РНК негативной полярности — в комплексе с белком нуклеопротеина и тремя субъединица­ми полимеразного комплекса.

При инфицировании клетки РНП попада­ют в цитоплазму и ядро, где происходит транс­крипция, трансляция и репликация сегментов вирусного генома. Транскрипция и репликация вирусспецифических РНК осуществляются ви­русным полимеразным комплексом. В отличие от полимераз эукариотических клеток, вирусная полимераза лишена механизма коррекции оши­бок. Вследствие этого частота мутаций вирусно­го генома составляет, по разным оценкам, от 10^-4 до 10^-6 нуклеотидов на цикл репликации [44, 54]. Это на несколько порядков выше, чем скорость мутирования бактерий и эукариот (10^-10—10^-11) [10]. Вследствие этих особенностей, а также ко­роткого жизненного цикла эволюция вируса гриппа протекает быстро. Это служит причи­ной двух явлений. Во-первых, быстрое фор­мирование мутаций позволяет вирусу ускольз­ать от адаптивного иммунного ответа хозяина. Благодаря этому он способен вызывать ежегод­ные эпидемии, несмотря на формирование им­мунной прослойки населения как следствие вакцинации и естественной заболеваемости. Во-вторых, на фоне использования противови­русных препаратов формируются лекарственно­устойчивые штаммы вируса, следствием чего является снижение эффективности противовирусной химиотерапии.

В настоящее время для профилактики и те­рапии гриппозной инфекции доступны пре­параты, обладающие различным механизмом активности. Следуя последовательности собы­тий при развитии гриппозной инфекции, к ним необходимо отнести, во-первых, препараты ин- терферонов и их индукторов, стимулирующие врожденный иммунитет и ограничивающие инфекцию на ранних стадиях [55], и во-вто­рых, этиотропные препараты, воздействующие на специфические вирусные мишени. Между­народно признанными противогриппозными препаратами являются химические соедине­ния двух групп — производные адамантана (амантадин и его аналог в России — реманта­дин) [49] и ингибиторы вирусной нейрамини- дазы — осельтамивир (Тамифлю®) и занамивир (Реленца®) [8]. В США получено разрешение FDA на использование еще двух ингибиторов нейраминидазы — перамивира (Рапиакта®) внутривенно [50], и ланинамивира (Инавир®) ингаляционно [58]. В России ни перамивир, ни ланинамивир не сертифицированы. Смотрите также публикацию: о роли иммуномодуляторов в лечении и профилактике ГРИППА и ОРВИ.

Недостатком препаратов как первой, так и второй группы является снижение их эф­фективности при позднем начале лечения [29]. Препараты интерферонов и их индукторов про­являют максимальный уровень защиты при использовании в качестве средств экстренной профилактики, проводимой сразу после инфицирования, еще до появления клинических симптомов. Этиотропные средства эффектив­ны в первые 48 ч после появления клинических симптомов болезни [29]. Кроме того, к этиотроп­ным препаратам вирус, как уже упоминалось, способен быстро вырабатывать устойчивость. С середины 90-х гг., например, отмечен рост доли ремантадин-устойчивых вирусов, и на сегод­няшний день практически все изоляты вируса гриппа устойчивы к препаратам адамантаново- го ряда — амантадину и ремантадину [19]. То же было отмечено в пределах подтипа сезонного гриппа A(h2N1), когда за полтора года (с ноя­бря 2007 по март 2009 г.) уровень устойчивости к осельтамивиру вырос с 0 до 100% во всех регио­нах земного шара [9]. Осельтамивир-устойчивые штаммы отмечены также среди изолятов высо­копатогенных вирусов гриппа птиц H5N1 [19] и H7N9 [22], а кроме того, описаны случаи фор­мирования лекарственно-устойчивых вариан­тов вируса непосредственно в процессе терапии пациентов [22].

Когда речь идет о случаях тяжелого, затяжно­го, осложненного гриппа, включающих послед­ствия цитокинового шторма [56], или поздних стадий болезни, для уменьшения тяжести забо­левания применяют препараты третьей группы, снижающие остроту реактивных процессов. Та­кие процессы индуцируются вирусом, но реа­лизуются механизмами хозяина. К ним следует отнести такие явления, как отек легких, токси­ческий синдром, гиперпродукцию провоспали­тельных цитокинов, клеточную воспалительную инфильтрацию ткани легких, геморрагический синдром и т.п. Препараты этой группы не влия­ют на вирусную репродукцию, а представляют собой средства, влияющие на другие факторы патогенеза гриппозной инфекции, то есть сред­ства патогенетической терапии.

Эти соединения являются важной состав­ляющей терапии не только гриппа, но и других заболеваний со сходным патогенезом. Так, на­пример, в качестве средства борьбы с экспресси­ей провоспалительных цитокинов при сепсисе был разработан антагонист TLR4 эриторан [42]. Помимо сепсиса, однако, он оказался эффектив­ным средством защиты и от летальной гриппоз­ной инфекции [52]. При дозе вируса, вызываю­щей гибель 90% животных в контроле, в группе, получавшей эриторан со 2 суток после инфици­рования, гибель составила лишь 10—20%, что обеспечивало индекс защшы 78—89%, сопоста­вимый с показателями препарата сравнения — этиотропного средства осельтамивира. Более того, эриторан проявлял протективную актив­ность и на поздних стадиях инфекции, вплоть до 6-х суток после заражения, когда активность осельтамивира уже не отмечалась [52]. Использо­вание эриторана приводило также к значитель­ной нормализации морфологической картины легких, снижая степень отека и воспалитель­ной инфильтрации легочной ткани. При этом инфекционная активность вируса не менялась под воздействием препарата за исключением поздних стадий развития инфекции, когда раз­множение вируса в ткани уже не играет ведущей патогенетической роли.

Тяжесть гриппа, как уже упоминалось, во мно­гом обусловлена дисрегуляцией воспалительного ответа на заражение вирусом. Такая инфекция характеризуется избыточной степенью воспали­тельных процессов и гиперпродукцией провос­палительных цитокинов, известной как «цито- киновый шторм» [56]. Одним из ведущих путей развития воспаления является каскад реакций, запускаемый ферментами циклооксигеназами COX-1 и COX-2, катализирующими превращение арахидоновой кислоты в простагландины. Инги­биторы циклооксигеназ широко используются в медицине как анальгетики и противовоспали­тельные средства. Классические нестероидные противовоспалительные препараты блокируют как COX-1, так и COX-2, предпочтительнее все же COX-1. В эксперименте синтетические ин­гибиторы COX-2 (целекоксиб) и COX-1 (SC-560) оказались способны в значительной мере сни­зить продукцию провоспалительных цитокинов TNFa и G-CSF в бронхолегочных смывах мышей при гриппозной инфекции [6], однако сколько- нибудь существенного влияния на смертность животных, а тем более на продукцию вируса в легких обнаружено не было. Больше того, из­бирательное угнетение COX-1 приводило даже к повышению смертности, потере веса животны­ми и более выраженной гипотермии, возможно играющей в данном случае ключевую роль.

В другом исследовании [62] была показана дополнительная протективная активность ком­бинации двух ингибиторов оксигеназ — целе- коксиба и месалазина — с противогриппозным препаратом прямого действия занамивиром. Целекоксиб, как уже указывалось, ингибирует фермент COX-2, месалазин способен угнетать как циклооксигеназный, так и липоксигеназ- ный воспалительные пути, приводя к сниже­нию продукции провоспалительных цитокинов и эйкозаноидов, и, как следствие, к деактивации воспалительных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы. Кроме того, месалазин ингиби­рует активацию фактора NF-kB и стимулирует синтез фосфатидной кислоты, угнетая тем са­мым стимуляцию апоптоза церамидами [62]. При начале лечения через 48 часов после инфи­цирования, что моделирует реальную ситуацию в клинической практике, смертность в группе животных, получавших комбинированное ле­чение, была ниже, чем в группе, получавшей за- намивир в виде монопрепарата. Снижение титра вируса в легких при этом сопровождалось нор­мализацией структуры легочной ткани и сниже­нием степени ее воспалительной инфильтрации, в отличие от группы занамивира, где на фоне снижения инфекционной активности вируса не отмечалось разницы в смертности животных и воспалительной реакции в легких.

Другой противовоспалительный препарат — кетотифен — ингибирует процессы деграну­ляции тучных клеток [26]. Этим достигается ограничение продукции в очаге воспаления про­воспалительных медиаторов, включая гистамин, IFNy и фермент триптазу. Эти свойства кетоти- фена обуславливают его высокую протективную активность на модели летальной гриппозной ин­фекции, вызванной высокопатогенным вирусом гриппа подтипа H5N1 [24]. Не влияя собственно на репродукцию вируса в легких, кетотифен, тем не менее, нормализовал показатели веса живот­ных, снижал степень отека и воспалительной инфильтрации легочной ткани, уровень апопто- тических процессов в легких и специфическую смертность животных. При этом активность кетотифена, как и в случае эриторана, превыша­ла активность вирусспецифического препарата осельтамивира [24].

Таким образом, приведенные данные свиде­тельствуют, что необходимы дополнительные экспериментальные и/или клинические иссле­дования, чтобы достоверно обосновать и стан­дартизировать применение ингибиторов цикло­оксигеназ в терапии тяжелого гриппа [25].

Важную роль в развитии воспаления в ор­ганизме играет система реакций сфингозин- 1-фосфатного пути (S1P). Компоненты этого каскада играют важную роль в самых разных аспектах клеточного сигналинга и метаболиз­ма. О важности этого пути свидетельствует, на­пример, тот факт, что стимуляция синтеза S1P приводит к активации факторов транскрипции NF-kB и STAT3 с последующим формировани­ем сигнальной петли, ведущей к злокачестве- ному перерождению клетки. Ингибирование этого процесса фармакологическими препара­тами замедляет рост и прогрессирование опу­холи и уровень воспалительных медиаторов. На 2013 г. описано свыше 25 препаратов, влия­ющих на компоненты S1 P-сигнального пути, из них 11 находятся на завершающих стадиях клинических испытаний или разрешены к при­менению как средства терапии опухолей, рев­матоидного артрита, язвенного колита, рассе­янного склероза, псориаза, то есть патологий, так или иначе основанных на избыточном или неадекватном воспалении [31]. Рецепторы S1P (S1PR1—S1PR5) участвуют в развитии сепсиса, изменении проницаемости сосудов и развитии отека легких. При этом именно последнее ка­сается темы настоящего обзора и обосновывает правомочность регуляции этих компонентов при тяжелом гриппе, признаком которого явля­ется как раз отек легких.

Действительно, применение агониста S1P AAL-R (рис. 1), направленного против раннего иммунного ответа, приводило к существенному снижению смертности животных в эксперимен­те [59], причем степень защиты (82%) превосхо­дила соответствующий показатель для препара­та сравнения — осельтамивира (50%).

Рисунок 1. Структура агониста сфингозин-1- фосфатного пути AAL-R

Подобно кетотифену, AAL-R не влиял на ре­продукцию вируса в легких животных, однако в значительной степени снижал количество кле­ток, составляющих воспалительный экссудат. Способность к продукции противовирусных антител при этом сохранялась. Оптимальные защитные показатели были достигнуты при со­вместном применении осельтамивира и AAL-R. Важно также, что использование этого сфин- гозинового аналога оказалось эффективным даже спустя 4 суток после начала инфекции, что свидетельствует о высоком терапевтическом по­тенциале такого подхода при терапии поздних и осложненных форм гриппа [36].

Отдельного внимания заслуживает еще один подход к терапии тяжелого гриппа — повыше­ние способности организма к преодолению па­тологического процесса путем минимизации вредного действия воспалительных медиаторов на сосуды. Известно, что характерным свойством гриппа является резкое повышение проницае­мости гистогематического барьера, что ведет к развитию множественных геморрагий и обу­словливает полиорганную недостаточность при тяжелом гриппе [28]. Для компенсации этой по­вышенной проницаемости сосудов в организме существуют сигнальные пути противоположной направленности, стабилизирующие состояние эндотелия и базальных мембран. Так, например, последовательность реакций, запускаемая бел­ком Slit и опосредуемая эндотелиальным рецеп­тором Robo4, была идентифицирована как путь, модулирующий стабильность сосудов путем упрочения контактов между эндотелиальны­ми клетками. Активация такого пути оказалась эффективной для снижения проницаемости ка­пилляров, мультиорганного отека и смертности при многих формах экспериментальных инфек­ций, включая высокопатогенный грипп H5N1 [32]. При этом сам белок Slit не влиял на продук­цию вируса. Более того, что особенно важно, он не оказывал воздействия даже на уровень про­воспалительных цитокинов в легких, что сви­детельствует о том, что самого по себе ограни­чения реакции сосудов на гиперцитокинемию достаточно для снижения тяжести заболевания и уровня смертности. В описанных опытах, на­пример, было достигнуто снижение смертности на 40—50%.

В целом, перечисленные препараты приме­няются как патогенетические средства для те­рапии тяжелого гриппа. Отличительная их осо­бенность — высокий терапевтический эффект на поздних сроках заболевания и в случаях тяже­лого и осложненного гриппа — основана на кон­кретных мишенях их действия и особенностях патогенеза таких форм инфекции. Известно, что с точки зрения патогенеза любой инфекци­онный процесс является суммой действия соб­ственно патогена и ответной реакции организма. Как уже упоминалось, препараты прямого про­тивовирусного действия активны лишь в первые дни заболевания, когда в организме протекают интенсивные процессы вирусной репродукции. Однако при уже запущенных реактивных про­цессах — цитокиновом шторме и массовой де­струкции клеток, сформированном отеке легких и нарушениях микроциркуляции органов — основной вклад в патогенез гриппа вносит уже не вирусный, а именно реактивный компонент. Поэтому естественно, что препараты, направ­ленные против этих факторов патогенеза имеют терапевтическую активность.

Выделяется, однако, еще одна, четвертая группа химических препаратов, которая заслу­живает отдельного упоминания. Так же, как и препараты предыдущей группы, эти соеди­нения воздействуют не на вирусные, а на кле­точные мишени. Особенность этих мишеней состоит в том, что выполняя функции, важные для клетки, они являются необходимыми для жизненного цикла самого вируса. Емкость ви­русного генома очень ограничена, и в ходе ре­продукции он вынужден использовать многие клеточные компоненты, в том числе метаболиче­ские и сигнальные механизмы клетки-хозяина. Естественно, что их ингибирование снижает инфекционную активность вируса и уровень его репликации.

Чтобы пояснить зависимость вирусной ре­продукции от клеточных метаболических путей, приведем наиболее очевидный пример — транс­ляция вирусных мРНК, полностью обеспечи­ваемая клеточной системой белкового синтеза. Угнетение этого процесса закономерно приво­дит к резкому снижению вирусной репродукции. Этот путь используется клеткой, например, в ходе развития антивирусного статуса при воздействии на клетки интерферона [46]. Однако селектив­ность такого воздействия невелика, и действие интерферонов затрагивает как вирусные, так и клеточные процессы. В клетке, находящейся в антивирусном статусе, в равной степени разру­шены и вирусные, и клеточные мРНК, благодаря чему подавлен синтез как вирусных, так и кле­точных белков.

C развитием методических подходов к из­учению внутри- и межклеточных механизмов передачи сигнала было выяснено, что многие вирусы способны использовать для собствен­ной репликации и другие метаболические и сиг­нальные клеточные сети [47]. В результате мно­гочисленных исследований были разработаны специфические ингибиторы каждого из них, а за последние несколько лет была обнаружена и охарактеризована их противогриппозная ак­тивность. Приведем наиболее изученные в этом отношении примеры.

При инфицировании клетки вирусом гриппа активируется центральный и наиболее изучен­ный путь регуляции врожденного противови­русного иммунитета — сигнальный путь NF-kB. В клетках он контролирует экспрессию генов, регулирующих острый воспалительный от­вет, адгезию и дифференцировку клеток, апоп­тоз и ответ на вирусную инфекцию. На ранних стадиях инфекция приводит к активации ком­плекса PI3K/Akt и последующей активации экс­прессии NF-kB. Он, в свою очередь, регулирует экспрессию многих генов, включая, в том числе, проапоптотические факторы TRAIL, Fas и FasL. Два последних активируют эффекторные белки апоптоза — каспазы, ферменты, осуществляю­щие специфическую деградацию комплекса ядерных пор в инфицированной клетке [12, 13, 51, 63]. Такая деградация является одним из пер­вых этапов многоступенчатого процесса про­граммируемой клеточной гибели. При помощи этого механизма ценой гибели инфицированной клетки достигается ограничение размножения вируса во всем организме.

Однако следует учитывать, что в ядре зара­женной клетки происходят процессы транскрип­ции и репликации вирусного генома, и присут­ствуют многочисленные фрагменты вирусных РНП, которым предстоит выйти через ядерные поры в цитоплазму для участия в сборке вирио- нов потомства. На последней стадии описанного каскада реакций — деградации ядерных пор бла­годаря активности каспаз — диффузия вирусных РНП через разрушенные поры существенно об­легчается по сравнению с порами интактными. Таким образом, являясь исходно противовирус­ным сигнальным путем, призванным ограничи­вать вирусную репродукцию, NF-kB в опреде­ленный момент, напротив, способствует более активной реализации жизненного цикла вируса [38]. Угнетение этого сигнального пути мешает реализации вирусной программы репликации и снижает эффективность продукции вирионов потомства.

Препараты-ингибиторы этого пути принад­лежат к различным химическим группам и воз­действуют на различные компоненты каскада [18]. Одни из них (SC75741) нарушают связыва­ние NF-kB с ДНК, препятствуя тем самым ин­дукции факторов апоптоза и активации кас- паз, другие (PS-341 (бортезомиб), MG132, VL-01 и др.) являются ингибиторами протеосом, пре­пятствуя убиквитин-зависимой деградации IkB или ингибируют NF-KB-активирующую киназу IKK (ацетилсалициловая кислота, LASAG), что в дальнейшем приводит к угнетению процесса фосфорилирования и деградации IkB. В целом, независимо от конкретной точки приложения, ингибирование тех или иных компонентов пути NF-kB приводит к снижению вирусной продук­ции в клетке [17].

Другим примером использования клеточ­ных путей вирусом гриппа является сигнальный путь Raf/MEK/ERK [33]. Как известно, транс­ляция вирусных белков происходит в цитоплаз­ме инфицированной клетки. Синтезированные поверхностные белки вириона — мембранный белок M1, гемагглютинин (HA) и нейраминида- за (NA) — транспортируются к плазматической мембране, встраиваются в нее и формируют кла­стеры. РНП потомства транспортируются к сай­там скоплений поверхностных белков, взаимо­действуют с белком М1 и цитоплазматическими доменами HA и NA, что приводит к искривле­нию мембраны и дальнейшему почкованию ви- рионов потомства [48].

Формирование вирусных РНП происходит в ядре инфицированной клетки. С одной сто­роны, для полноценного формирования им не­обходимо находиться в ядре достаточно долго, чтобы образовать полноценную сердцевину бу­дущих вирионов. С другой стороны, к моменту образования кластеров HA и NA на плазмати­ческой мембране им необходимо транспортиро­ваться к сайтам сборки и почкования вирионов, то есть должен существовать механизм, запус­кающий или подавляющий ядерный экспорт РНП в зависимости от стадии развития инфек­ционного процесса в клетке. Таким механизмом и является сигнальный путь Raf/MEK/ERK. Его активация индуцируется сборкой агломератов вирусных гликопротеидов на поверхности клет­ки, и его компоненты направляют транспорт РНП к плазматической мембране. На сегодняш­ний день неясно, каким именно образом это происходит. Однако ингибиторы этого сигналь­ного пути в значительной степени препятствуют нормальному протеканию вирусной инфекции и накоплению вируса в высоких титрах [35, 45].

Одним из первых этапов пути Raf/MEK/ ERK, является активация белка Raf при помо­щи ГТФ-связанной формы белка Ras. Посколь­ку примерно половина новообразований чело­века содержит в клетках мутации в генах raf или ras, разработка ингибиторов этих генов ве­лась исключительно в аспекте онкологических проблем. Так, шесть препаратов, доведенных до II фазы клинических исследований в обла­сти противораковой химиотерапии, оказались эффективными ингибиторами гриппозной ин­фекции. Это соединения, близкие между собой по химической структуре — U0126, препараты CI-1040 и PD-0325901, AZD-6244 и AZD-8330, а также препарат RDEA-119 (рис. 2). Их 50% ин­гибирующие концентрации в отношении виру­са гриппа лежат в пределах от 1200 до 4 нМ, что свидетельствует об их высокой противовирус­ной активности [11, 20].

Рисунок 2. Ингибиторы сигнального пути Raf/MEK/ERK, доведенные до стадии клинических исследований

Еще один сигнальный путь — PI3K/AKT/ mTOR — также используется вирусом гриппа для обеспечения собственной репликации [12]. В клетке этот путь регулирует дифференци- ровку, метаболизм и инициацию трансляции, а также во многом пересекается с другими сиг­нальными путями, такими как Raf/MEK/ERK и NF-kB. В ходе вирусной репродукции этот путь используется на ранних этапах вирусной инфекции — для регуляции проникновения вируса в клетку, а также на поздних стадиях — для правильной локализации вирусных РНП и предотвращения преждевременного апопто­за инфицированных клеток. Бактериальный метаболит вортманнин и морфолиновое производное кверцетина LY294002, хотя и не были доведены до стадии клинических исследова­ний из-за низкой биодоступности, явились, тем не менее, важным инструментом для фундамен­тальных исследований, связанных с передачей сигнала посредством PDK-пути, а также осно­вой для разработки оптимизированных произ­водных [34]. Одно из них, NVP-BEZ235 (рис. 3), проходит II фазу клинических исследований в качестве противоракового препарата [47].

Рисунок 3. Структура NVP-BEZ235 — ингибитора PI3K/AKT/mTOR [47]

Описан еще один сигнальный путь, связан­ный с гриппозной инфекцией. Инфицирова­ние вирусом гриппа активирует сигнальный белок C-Jun терминальную киназу (JNK). Она, в свою очередь, активирует фактор транскрип­ции AP-1, который стимулирует экспрессию интерферона-в, играющего важную роль в про­тивовирусном ответе клетки. Ингибирование JNK, следовательно, должно приводить к по­вышению вирусной продукции. Тем не менее, синтетические ингибиторы SP600125 и AS601245 (рис. 4), напротив, снижали уровень репродук­ции вирусов гриппа независимо от их подтипа. Противовирусная активность этих препаратов была обусловлена их способностью ингибиро­вать синтез вирусных РНК при помощи не вы­ясненного пока механизма [43]. Известно также, что SP600125 не влияет напрямую на активность вирусной РНК-полимеразы, а подавляет актив­ность вирусного белка NS1, что, по-видимому, приводит к большей эффективности системы противовирусного врожденного иммунитета. Эти результаты были подтверждены в опытах на животных, где SP600125 снижал вирусную нагрузку в легких мышей по сравнению с конт­рольной группой.

Рисунок 4. Структуры SP600125 (а) и AS601245 (б) [43]

В работе Kumar et al. [30] были идентифициро­ваны два ингибитора тирозинкиназных рецепто­ров, также проявляющих выраженную противо­гриппозную активность. Один из них, AG879, является селективным ингибитором сигналь­ного пути, обусловленного рецептором фактора роста нервов и рецептором эпидермального фак­тора роста 2 (TrkA/HER2), другой — тирфостин А9 — ингибирует сигнальный путь фактора роста тромбоцитов (PDGFR). Каждый из этих ингиби­торов угнетает по крайней мере три внутрикле­точных стадии жизненного цикла вируса — оба ингибируют синтез всех трех типов вирусспе­цифических РНК, блокируют ядерный экспорт вирусных РНП, а также предотвращают почко­вание дочерних вирусных частиц, воздействуя на путь, направляемый ферментом биосинтеза липидов — фарнезилдифосфатсинтетазой.

Говоря о роли клеточных киназ в цикле ре­пликации вируса гриппа, следует также упомя­нуть об исследовании Konig et al. [27], в котором при помощи полногеномного скрининга были идентифицированы 295 клеточных факторов, необходимых для репликации вируса. Большая часть этих белков является киназами, то есть ферментами, регулирующими большинство кле­точных сигнальных путей. В дальнейшем путем анализа стандартной библиотеки из 300 киназ [37] были изучены ингибиторы киназ широко­го спектра, в результате чего идентифицировано вещество ON108110, эффективно ингибирующее 25 из 300 проанализированных киназ. При этом 8 из них оказались ранее охарактеризованы как необходимые для репликации вируса.

Дальнейшее тестирование показало, что ON108110 угнетает ядерный экспорт вирус­ных рибонуклеопротеинов и/или репликацию вирусных РНК, частично воздействуя также на клеточные механизмы транскрипции. Одна­ко вирусный полимеразный комплекс оказался гораздо более чувствителен к воздействию пре­парата, что позволяет использовать его в до­зах, лежащих ниже порога токсичности. Кроме того, ON108110 снижал продукцию двух других РНК-геномных вирусов — вируса везикулярного
стоматита и вируса болезни Ньюкасла, что ука­зывает на его роль в ингибировании киназ, не­обходимых для репродукции не только вируса гриппа, но и других вирусов.

Одной их форм реакции клеток на стрессор- ные воздействия является аутофагия — высо­коконсервативный для всех эукариотических клеток процесс. Исходно аутофагия была иден­тифицирована как процесс, индуцированный голоданием клетки. Однако к настоящему време­ни известно, что он играет важную роль в физио­логии и патофизиологии и является клеточным ответом на самые разные стимулы, в том числе на вирусную инфекцию. Он также может играть роль в поддержании репродукции вируса гриппа в клетках. В условиях угнетения аутофагических процессов фармакологическими препаратами или при помощи РНК-интерференции выход вирусного потомства и синтез вирусных белков значительно снижаются. Аутофагия, таким об­разом, является одним из ключевых процессов, обеспечивающих репликацию вируса гриппа.

Zhou et al. [64] было показано, что гриппозная инфекция запускает в зараженных клетках обра­зование аутофагосом и стимулирует синтез бел­ка LC3-II — специфического маркера этих орга- нелл. Обработка таких клеток 3-метиладенином или вортманнином — ингибиторами аутофа- гии — снижала выход вирусных частиц в 2—5 раз, а инфекционность вирусного потомства — при­близительно на порядок. Сходные результаты были получены при инактивации гена LC3 при помощи специфических siRNA. Механизмы по­добных взаимоотношений вируса и клетки оста­ются до конца не выясненными.

Группой исследователей [7] была даже скон­струирована система скрининга противогрип­позных препаратов на основе анализа взаимо­действия между компонентами аутофагического пути. Способность химических соединений уг­нетать взаимодействие белков Atg5, Atg12 и Atg16 была трактована как потенциальная противо­гриппозная активность. На панели из 83 расти­тельных препаратов традиционной китайской медицины было идентифицировано соединение эводиамин (рис. 6) — алкалоид, содержащийся в экстракте эводии (Evodia rutecarpa Benth.) спо­собное ингибировать образование аутофагосом, индуцированное гриппозной инфекцией, а так­же обладающее противовирусной активностью в отношении широкой панели вирусов гриппа разных подтипов. При этом токсичность эво­диамина составила 100 мкг/мл, а показатель 50% эффективной дозы — 1,6 мкг/мл, что дает индекс селективности около 60 и свидетельствует о вы­соком противовирусном потенциале этого сое­динения и возможности дальнейшей оптимиза­ции его структуры для повышения активности.

Рисунок 5. Структура киназного ингибитора ON108110 [37]

Рисунок 6. Структура эводиамина — ингибитора аутофагии, обладающего противогриппозной активностью [7]

Таким образом, как видно из приведенных примеров, помимо воздействия непосредствен­но на вирусные мишени, размножение вируса гриппа может быть подавлено при помощи мо­дуляции клеточных сигнальных путей. Сле­дует отметить, что несмотря ни на доказанный противовирусный потенциал, ни на разрешен­ное клиническое применение, большинство из перечисленных соединений не используется в качестве средства для терапии гриппа. В пер­вую очередь, это связано с высокой комплексно­стью сигнальных путей-мишеней. Подавляющее большинство этих препаратов разработаны для использования в области онкологии, то есть спо­собны вмешиваться в работу важных для клетки и организма сигнальных систем, регулирующих такие принципиальные процессы, как апоптоз, деление и дифференцировка, ангиогенез и т.д. Воздействие на них, помимо ограничения про­дукции вируса, приводит ко многим побочным эффектам, которые могут существенно сдвигать соотношение «выгода/риск» в сторону риска для здоровья. Кроме того, особенности фармаколо­гического рынка диктуют необходимость разде­ления препаратов для лечения опухолей и респи­раторных вирусных инфекций. Иными словами, в практике фармакологии стремятся избегать одним и тем же действующим веществом лечить и онкологические заболевания, и грипп. Эти аспекты в некоторой степени ограничивают раз­работку эффективных противогриппозных пре­паратов, направленных на клеточные мишени.

Некоторые соединения, как было уже упомя­нуто, сочетают в себе несколько типов активно­сти, каждая из которых приводит к снижению вирусной нагрузки, уменьшению интенсив­ности воспалительных процессов, нормализа­ции структуры ткани при тяжелой гриппозной инфекции, и т.п. Так, например, глицирризи- новая кислота (ГК) является эффективным и малотоксичным индуктором IFNy В работе Utsunomiya et al. [57] было показано, что благо­даря этой способности глицирризиновая кис­лота на 100% предотвращает смертность мышей от гриппозной инфекции при заражении дозой вируса A(h3N2) 10 LD₅₀. Параллельная обра­ботка животных антителами к IFNy полностью снимала протективный эффект ГК, что доказы­вает механизм ее защитного действия. С другой стороны [40], показано, что ГК является мощ­ным имуномодулятором. В терапевтических дозах на модели гриппозной инфекции макро­фагов человека, вызванной высокопатогенным вирусом гриппа H5N1, ГК снижала продукцию провоспалительных цитокинов CXCL10, IL-6 и CCL-5, а также ингибировала вирусиндуци- рованный апоптоз. При этом не было отмечено никакого влияния этого соединения на продук­цию вируса в клетках.

Кроме того показано [41], что в клетках A549, являющихся аналогом альвеолоцитов челове­ка, ГК ингибировала репликацию высокопато­генного вируса гриппа H5N1, снижала степень вирусиндуцированного апоптоза клеток и экс­прессию провоспалительных цитокинов. Не­ясно, является ли такая активность следствием или независима от собственно ее противови­русной активности. Известно, что оболочечные вирусы в процессе слияния вирусной и кле­точной мембран нуждаются в определенной текучести липидного бислоя и следовательно, зависят от реологических свойств клеточной мембраны. Так, снижение текучести мембра­ны на 5% ингибировало размножение ВИЧ-1 на 56%, а 5%-ное повышение текучести напро­тив, повышало инфекционность вируса в 2,4 раза [21]. Показано также, что те же закономер­ности применимы и в случае гриппозной ин­фекции [61]. В высоких концентрациях ГК пре­пятствует интернализации вирионов гриппа, взаимодействуя с мембранами и снижая их те­кучесть. Эти свойства объясняют также актив­ность ГК in vitro в отношении других вирусов — SARS-ассоциированного коронавируса, ВИЧ-1, респираторно-синцитиального вируса, вируса гепатита В, арбовирусов, вируса осповакци­ны, вирусов группы герпеса (вирус варицелла- зостер, вирус простого герпеса 1 типа, вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, вирус сар­комы Капоши) и вируса везикулярного стома­тита [15]. В дополнение к уже описанным ме­ханизмам подавления вирусной репродукции, известно, что ГК снижает мембранный транс­порт и сиалирование поверхностного антигена вируса гепатита В, а также ингибирует фермен­ты фосфорилирования при инфекции, вызван­ной вирусом везикулярного стоматита [15].

Таким образом, несмотря на противоречивые сведения о наличии у ГК прямой противови­русной активности в отношении вируса гриппа, можно говорить, что она является, тем не менее, потенциально важным компонентом комплекс­ной противогриппозной терапии благодаря на­личию других типов биологической активности, важных при лечении тяжелой и осложненной инфекции. В наших собственных исследова­ниях [1, 2] продемонстрирована протективная активность ГК против вирусов гриппа A(h2N1) pdm09 и A(h4N2). Снижение титра вируса в тка­ни легких при этом составило приблизительно 1 порядок. При этом достоверного противови­русного действия в культуре клеток MDCK от­мечено не было. Добавление к ГК иммуномоду­лирующего дипептида а-глутамилтриптофана повышало противовирусную активность ком­бинации, снижая вирусный титр на 5—6 по­рядков по сравнению с контролем и гибель жи­вотных — на 77%. Таким образом, комбинация двух препаратов, неактивных in vitro, имела вы­раженный эффект in vivo, и механизмы этой ак­тивности следует расшифровывать в дальней­ших исследованиях.

Преимущества описанного подхода к терапии гриппа очевидны. В отличие от этиотропных соединений, против которых вирус способен вырабатывать устойчивость, препараты против клеточных мишеней лишены этого недостат­ка. По сравнению с вирусом гриппа, клетка — гораздо более сложная система, обладающая многими уровнями контроля за возникнове­нием мутаций и их коррекции, вплоть до гибе­ли клетки, несущей эти изменения. Во-вторых, в дополнение к антивирусной активности, мно­гие препараты этой группы обладают други­ми видами биологической активности — про­тивовоспалительной, цитопротекторной и др. Такая активность не столь важна в случаях за­болеваний средней тяжести, однако становит­ся жизненно важной, когда речь идет о случаях позднего, тяжелого и осложненного гриппа, где ведущую роль в патогенезе играют не вирусные, а реактивные процессы. Список препаратов — потенциальных кандидатов для комплексной терапии гриппа, разумеется, не исчерпывается соединениями, перечисленными в настоящем обзоре. С развитием представлений о патогенезе гриппозной инфекции как о сложном процессе, включающем связанные и взаимозависимые ка­скады реакций, появляются основания включать все больше число ингибиторов каждого из них в число лекарств, способных нормализовать течение гриппа. Сюда относятся статины, ин­гибиторы ангиотензин-конвертирующего фер­мента и блокаторы ангиотензинового рецептора, агонисты рецепторов, активируемых перокси- сомными пролифераторами и агонисты АМФ- активируемых протеинкиназ, и др. [14].

В настоящем обзоре мы ограничились те­рапией одной только гриппозной инфекции. Описанные соединения, однако, воздействуют на процессы, общие для тяжелых воспалитель­ных заболеваний, независимо от конкретной этиологии — продукцию провоспалительных цитокинов, миграцию клеток в очаг воспаления, и т.п. Поэтому следует ожидать, что соединения, активные при гриппе, окажутся также эффек­тивными и при других вирусных заболеваниях сходного патогенеза, как это имеет место в слу­чае ГК. Следовательно, дальнейшие исследова­ния в области поиска и оптимизации ингибито­ров клеточных компонентов как средств против гриппозной инфекции могут привести к разра­ботке новых противовирусных препаратов высо­кой эффективности, широкого спектра действия и низкой вероятности развития резистентности.

Таким образом, препараты для терапии грип­позной инфекции следует разделять как по меха­низмам действия, так и по срокам применения. Во-первых, это препараты, наиболее эффектив­ные для профилактики и экстренной профилак­тики (интерфероны и их индукторы). Во-вторых, это препараты этиотропного механизма, ис­пользование которых необходимо на всех сроках гриппа после постановки диагноза, но эффек­тивно лишь на ранних стадиях заболевания. На­конец, в-третьих, на дальних стадиях и в случаях тяжелой и осложненной инфекции необходимо использование соединений патогенетического механизма действия, которые могут снижать или не снижать собственно вирусную репродукцию. При этом применение препаратов, действующих на систему врожденного иммунитета, является абсолютно целесообразным как в раннем перио­де терапии, так и в более поздние сроки, при этом сочетанное применение специфических и не­специфических препаратов представляет собой оптимальный путь повышения эффективности терапии гриппа.

Дополнительная информация о МБНПК Цитомед: клинические исследования препаратов.

Литература:

1. Смирнов В.С., Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Штро А.А. Влияние комбинации глутамил-триптофана с глицирри- зиновой кислотой на течение острой инфекции у мышей, вызванной вирусом гриппа (h4N2) // Вопросы вирусоло­гии. — 2012. — № 3. — C. 23-27.
2. Смирнов В.С., Гаршинина А.В., Штро А.А., Аникин В.Б., Галочкина А.В., Беляевская С.В., Зарубаев В.В. Протектив­ная активность комбинации глутамил-триптофана и глицирризиновой кислоты при пероральном введении на мо­дели экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной осельтамивир-устойчивым штаммом вируса // Вопросы вирусологии. — 2014 (в печати).
3. Черняев А.Л., Зайратьянц О.В., Полянко Н.И. Патологическая анатомия гриппа A/h2N1 // Архив патологии. — 2010. — № 3. — C. 3-6.
4. Яковлев А.А., Рахманова А.Г., Цинзерлинг В.А. О пандемии гриппа A/h2N1 у иммунодепрессивных лиц в Санкт- Петербурге (апрель-декабрь 2009 г.) // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. — 2010. — Т. 2, № 1. — С. 94-101.

Список лекарств для профилактики гриппа (33 в сравнении)

1. Варианты лечения
2. Вакцинация и профилактика
3. Профилактика гриппа

Другие названия: Профилактика гриппа

О профилактике гриппа: Меры, принятые для предотвращения инфекционных вирусных инфекций носа, горла и легких, которые часто возникают зимой.

Используемые наркотики для профилактики гриппа

Следующий список лекарств так или иначе связан с используется при лечении этого состояния.

Название препарата	Rx / OTC	Беременность	CSA	Алкоголь	Отзывы	Рейтинг	Деятельность
Тамифлю	Rx	C	N		7 отзывов	3.1
Общее название: осельтамивир системный Класс препарата: ингибиторы нейраминидазы Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты Для профессионалов: Монография AHFS DI, Назначение информации
вакцина против вируса гриппа, инактивированная	Rx	C	N		35 отзывов	4.0
Общее название: Вакцина против вируса гриппа, инактивированная системная Бренды: Высокая доза флузона, Флувирин, Флузон, Афлурия, Fluarix Quadrivalent, Флуарикс, Флузон четырехвалентный, Afluria Quadrivalent, Flucelvax Quadrivalent, Флюад,

Нейраминидаза | фермент | Британника

Нейраминидаза , также называемая сиалидаза , любой из группы ферментов, расщепляющих сиаловую кислоту, углевод, встречающийся на поверхности клеток человека и других животных, а также растений и микроорганизмов.В 1940-х годах американский ученый Джордж Херст идентифицировал в образцах вируса гриппа, смешанного с эритроцитами (эритроцитами), вещество, разрушающее рецепторы на поверхности эритроцитов. Вскоре после этого британский биохимик немецкого происхождения Альфред Готшалк обнаружил, что эти разрушающие рецепторы ферменты были нейраминидазами. Сегодня известно, что эти ферменты встречаются в виде антигенов (чужеродных белков, которые стимулируют выработку антител) на поверхности определенных вирусов, а именно вирусов семейств Orthomyxoviridae и Paramyxoviridae, а также на поверхности некоторых инфекционных бактерий и других микроорганизмов.

Антигенные нейраминидазы, встречающиеся в вирусах гриппа, хорошо охарактеризованы. После инфицирования клетки-хозяина эти вирусы манипулируют клеточным аппаратом, чтобы воспроизвести себя. Когда реплицированные вирусы отрываются от клеток-хозяев, они остаются прикрепленными к поверхности клетки-хозяина за счет связывания между гемагглютинином (другим антигенным белком на поверхности вируса) и сиаловой кислотой. Нейраминидаза расщепляет молекулу сиаловой кислоты, тем самым освобождая вирус для заражения других клеток организма-хозяина.Антитела против нейраминидазы, которые вырабатываются иммунной системой хозяина после инфекции, связываются с частью антигена нейраминидазы, известной как эпитоп. Это связывание нацелено на вирусные частицы для разрушения иммунной системы. Гены, кодирующие нейраминидазы вирусов гриппа, очень чувствительны к генетическим мутациям, которые модифицируют эпитопы антигена. Появление нового эпитопа нейраминидазы позволяет вирусу гриппа избегать иммунного распознавания, по крайней мере, до тех пор, пока против него не будут сгенерированы новые подходящие антитела.Генетические изменения, влияющие на нейраминидазу, могут возникать в результате антигенного дрейфа или антигенного сдвига — процессов, которые могут привести к появлению вирусов гриппа, способных вызывать эпидемии или пандемии. Существует 9 различных форм нейраминидазы, обозначенных от N1 до N9, которые связаны с вирусами гриппа типа А. Вместе с различными формами гемагглютинина нейраминидаза используется для различения подтипов вирусов гриппа A (например, h2N1, H5N1).

Нейраминидазы, встречающиеся на поверхности бактерий и других микроорганизмов, не так хорошо охарактеризованы, как те, которые обнаруживаются на вирусах гриппа.Однако известно, что эти ферменты способствуют вирулентности некоторых бактерий. Например, бактерия Pseudomonas aeruginosa продуцирует нейраминидазу, которая, по-видимому, способствует образованию биопленок в дыхательных путях животных. Считается, что производство биопленок способствует патогенности этого организма.

Препараты, называемые ингибиторами нейраминидазы, которые включают осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза), ингибируют высвобождение вирусов гриппа A и B из клеток-хозяев.Это ингибирование останавливает процесс репликации вируса. Ингибиторы нейраминидазы обычно используются как для профилактики, так и для лечения гриппа.

Получите эксклюзивный доступ к контенту из нашего первого издания 1768 с вашей подпиской. Подпишитесь сегодня Кара Роджерс

Узнайте больше в этих связанных статьях Britannica:

Что такое ингибиторы нейраминидазы? (с иллюстрациями)

Ингибиторы нейраминидазы — это противовирусные препараты, которые используются для лечения инфекций гриппа.Вирус гриппа имеет на своей поверхности два белка. Один из них — нейраминидаза, фермент, который освобождает новообразованные частицы с поверхности вируса. Это позволяет им распространяться и заражать другие клетки после того, как они реплицировались. Два ингибитора нейраминидазы коммерчески доступны для лечения гриппа путем блокирования активности нейраминидазы.

Тамифлю и реленза являются ингибиторами нейраминидазы.

Этот тип ферментов вырабатывается множеством организмов. Нейраминидаза разрывает связь сахара, известного как сиаловая кислота или нейрамидин . В случае вируса гриппа нейраминидаза выступает из поверхности вирусной частицы. После размножения вируса он остается связанным с клеткой-хозяином сиаловой кислотой до тех пор, пока этот сахар не будет расщеплен.

В результате гриппа может возникнуть головокружение.

Вирусная нейраминидаза отщепляет сахар, который прикрепил вирус к хозяину, позволяя ему распускаться и распространять инфекцию. Это достигается путем добавления молекулы воды, которая разрушает химическую связь сиаловой кислоты. Этот тип фермента известен как гликозид-гидролаза .

Такие лекарства, как Тамифлю® и Реленза®, наиболее эффективны, если их принимать в течение 48 часов после начала болезни.

Существует девять различных подтипов нейраминидазы, но лишь некоторые из них встречаются у штаммов гриппа, поражающих людей. Наряду с гемагглютинином , другим белком на вирусной поверхности, они помогают определить инфекционность вируса. Некоторые типы нейраминидазы более опасны для хозяина, чем другие. Они используются в названии вируса. Например, вирус гриппа, ответственный за пандемию свиного гриппа и сезонный грипп, был обозначен как h2N1 , что указывает на то, что он имеет гемагглютинин 1 типа и нейраминидазу.

Питьевая вода и много отдыхать могут уменьшить тяжесть и продолжительность гриппа.

Создание трехмерных кристаллических структур для вирусных нейраминидаз было интеллектуальным и практическим достижением.Это позволило исследователям использовать структуры в качестве модели для разработки ингибиторов нейраминидазы. Нейраминидаза была более привлекательной мишенью для лекарства, чем гемагглютинин, потому что у нее есть карман в молекуле, который служит активным сайтом для фермента.

Соединения были разработаны для связывания в этом кармане и предотвращения связывания ферментом сахарного соединения клетки.Со связанными ингибиторами нейраминидазы вирус больше не мог высвободиться из клетки. Это эффективно ограничивает репликацию вируса.

Клинические результаты этих ингибиторов нейраминидазы заключаются в том, что симптомы гриппа задерживаются на 0,5–1,5 дня. Поскольку вирус может реплицироваться за час и производить множество новых вирусных частиц, это было важным открытием.В настоящее время на рынке имеется два таких ингибитора: осельтамивир, более известный как Тамифлю®, и занамивир, также известный как Реленза®. Эти препараты наиболее эффективны при приеме в течение 48 часов после развития симптомов.

Оба эти ингибитора нейраминидазы действуют против гриппа A и B.У некоторых штаммов гриппа уровни устойчивости к этим двум препаратам различаются. Сезонный вирус h2N1 демонстрирует высокий уровень устойчивости к Тамифлю®, но лишь небольшую степень устойчивости проявляет вирус h2N1 свиного гриппа. Таким образом, во время пандемии свиного гриппа в 2009 году Тамифлю® накапливался.

На данный момент Relenza® эффективен против обоих штаммов гриппа.Однако препарат вызывает опасения по поводу здоровья, поэтому он не продается так широко. Он считается важным резервным препаратом на случай, если у свиного гриппа h2N1 разовьется устойчивость к Тамифлю, поскольку для лечения свиного гриппа назначают только два препарата.

Был разработан дополнительный препарат, который использовался в экстренных случаях в США.Это составной перамивир. Однако он не был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Перамивир — это альтернативное лечение свиного гриппа h2N1 для людей, которые не могут принимать другие препараты.

Поскольку вирус гриппа постоянно мутирует, ученые должны предсказать, какой штамм вируса будет наиболее распространенным в течение данного года.

ингибиторов нейраминидазы — онлайн-видео для медсестер

00:00 Итак, давайте посмотрим на эти три по сравнению друг с другом, теперь мы можем дать им несколько разных маршрутов, Мы говорили о путь вдыхания порошка для Занамивира, Но помните, что это можно дать несколько разных маршрутов тоже.00:12 Но мы сосредоточились на устном пути вдыхаемый порошок и пример IV путь приема лекарств. 00:18 У тебя есть разница в минимальном возрасте.00:21 Так что давай поиграем с этим колонка немного когда я учусь такая диаграмма любой вид вопросы я задаю себе. 00:26 Зачем мне давать осельтамивир над одним из двух других, хорошо, если мой пациент был каким? Три года, это было бы единственный вариант для меня.00:39 Итак, задавая себе вопросы или если ты действительно хороший товарищ по учебе чтобы они спрашивали у вас вопросы. 00:44 Это действительно эффективный способ учиться.00:47 Посмотрите на побочные эффекты. 00:48 Ищите похожие вещи и вещи разные. 00:51 Итак, мы знаем, что мы есть проблемы с GI как бы в целом, по всем направлениям, верно, но мы действительно будем осторожно с вдыхаемым порошком и любой с известные проблемы с легкими.01:01 Теперь редкое неблагоприятное эффекты, линия, вправо, вверх. 01:05 Так что это действительно простой способ отличная шпаргалка мы есть для вас здесь. 01:09 Как только вы прошли через другой части видео перед этой диаграммой.01:13 Это может быть действительно полезно потому что ты уже сделал работу продумать эти вещи. 01:18 Мы только что дали вам резюме диаграмма здесь ближе к концу.01:22 Теперь я хочу поговорить о LAIV. 01:25 Это означает Live Attenuated Вирус гриппа, так эти наркотики Ингибиторы нейраминидазы может притупить ответ у пациента будет к живому ослабленному вирус гриппа.01:38 Итак, мы собираемся остановиться эти лекарства. 01:40 У меня есть полные два дня до вакцина против гриппа. 01:44 Хорошо, ты хочешь подождать два недели после вакцинации прежде, чем вы начнете это.01:48 Также это действительно важно что вы спросите, есть ли у пациента принял одно из этих лекарств прежде, чем они получат LAIV. 01:57 Такая великая задача вопрос, не так ли? Какой из вопросов? Его самое главное спросить пациенту перед их введением.02:04 Это может быть вариант. 02:05 Так что имейте это в виду. 02:07 Если пациент получит живой ослабленный вирус гриппа.02:11 Они не должны были брать ингибитор нейраминида или NI на полные два дня до того, как им сделают вакцину. 02:19 Что в этом крутого? Эй, это 48-часовое окно.02:23 Итак, мы знаем, что запускаем их в течение 48 часов после появления симптомов начать профилактику в 48 часов выдержки. 02:30 На самом деле 12 часов было лучше но 48 — предел для этого

Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у детей

Грипп (настоящий грипп) — это инфекция дыхательных путей, вызываемая вирусами группы гриппа.Грипп чаще всего возникает в зимние месяцы и может вызывать такие симптомы, как жар, кашель, боль в горле, головная боль, боли в мышцах и усталость. Обычно они проходят самостоятельно, но могут сохраняться в течение одной-двух недель. Наиболее частыми осложнениями гриппа являются вторичные бактериальные инфекции, включая средний отит (инфекции уха) и пневмонию. Инфекция гриппа также очень заразна и передается от человека к человеку воздушно-капельным путем, когда инфицированный человек кашляет или чихает.

В этом обновленном обзоре представлены данные рандомизированного контролируемого исследования класса препаратов, называемых ингибиторами нейраминидазы, для лечения и профилактики гриппа у детей. Ингибиторы нейраминидазы работают против гриппа, предотвращая высвобождение вирусов из инфицированных клеток и последующее заражение других клеток. Осельтамивир (Тамифлю), пероральный препарат, и занамивир (Реленза), ингаляционный препарат, в настоящее время лицензированы, а ланинамивир проходит III фазу клинических испытаний.Ингибиторы нейраминидазы обычно назначают пациентам с гриппоподобными симптомами во время эпидемических периодов для уменьшения симптомов или предотвращения распространения вируса.

Мы включили шесть клинических испытаний лечения с участием 1906 детей с клиническим подозрением на грипп и 450 детей с гриппом, диагностированным с помощью экспресс-теста на грипп. Из этих 2356 детей у 1255 была подтверждена инфекция гриппа, подтвержденная лабораторными исследованиями. Мы также включили три испытания ингибиторов нейраминидазы для профилактики гриппа, в которых участвовали 863 ребенка, подвергшиеся воздействию гриппа.

Этот обзор показал, что лечение ингибиторами нейраминидазы было связано только с умеренной клинической пользой у детей с доказанным гриппом. Лечение осельтамивиром или занамивиром сократило продолжительность болезни у здоровых детей примерно на один день. Одно исследование продемонстрировало, что новый ингибитор нейраминидазы ланинамивир сокращает продолжительность заболевания почти на три дня у детей с устойчивым к осельтамивиру гриппом. Эффект ингибиторов нейраминидазы в предотвращении передачи гриппа также был умеренным; Чтобы предотвратить еще один случай, потребуется лечение 13 детей.Ингибиторы нейраминидазы обычно хорошо переносятся, но на каждые 17 детей, получавших осельтамивир, будет один дополнительный случай рвоты. Другие побочные эффекты, такие как диарея и тошнота, не чаще встречались у детей, получавших ингибиторы нейраминидазы, по сравнению с плацебо. В настоящее время нет высококачественных доказательств в поддержку целевого лечения детей из группы риска (с хроническими заболеваниями) ингибиторами нейраминидазы.

Ингибитор нейраминидазы — Infogalactic: ядро ​​планетарных знаний

Ингибиторы нейраминидазы (NAI) — это класс препаратов, блокирующих фермент нейраминидазу.Они обычно используются в качестве противовирусных препаратов, потому что они блокируют функцию вирусных нейраминидаз вируса гриппа, предотвращая его размножение путем отпочкования из клетки-хозяина. Осельтамивир (Тамифлю) — пролекарство, Занамивир (Реленза), Ланинамивир (Инавир) и Перамивир относятся к этому классу. В отличие от ингибиторов M2, которые действуют только против гриппа A, ингибиторы нейраминидазы действуют как против гриппа A, так и против гриппа B. ^{[1] [2] [3] [4]} Ингибиторы нейраминидазы осельтамивир и занамивир были одобрены в США и Европе для лечения и профилактики гриппа A и B.Перамивир сильно связывается с нейраминидазой вирусов гриппа и ингибирует активацию нейраминидазы намного дольше, чем осельтамивир или занамивир. ^[5] Однако ланинамивир в клетках медленно высвобождается в дыхательные пути, что приводит к длительной активности против вируса гриппа. Таким образом, механизм длительного действия ланинамивира в корне отличается от такового у перамивира. ^[6]

В последние годы эффективность активно обсуждалась. ^{[7] [8] [9]} Однако после пандемии, вызванной HINI в 2009 году, в различных странах сообщалось об эффективности раннего лечения ингибиторами нейраминидазы в снижении серьезных случаев и смертей. ^{[10] [11] [12] [13]} В странах, где лечение гриппоподобных заболеваний проводится с использованием ингибиторов нейраминидазы на национальном уровне, статистические отчеты показывают низкий показатель летальности для симптоматических заболеваний из-за повсеместное внедрение раннего лечения с использованием ИА. ^[14] Хотя осельтамивир широко используется в этих странах, вспышек заболеваний, вызванных устойчивыми к осельтамивиру вирусами, не было, а также не было зарегистрировано ни одного серьезного заболевания, вызванного устойчивым к осельтамивиру вирусом. ^[14] Центры США по контролю за заболеваниями продолжают рекомендовать лечение осельтамавиром людям с высоким риском осложнений и пожилым людям, а также тем, кто относится к группе низкого риска в течение 48 часов после появления первых симптомов инфекции. ^[15]

Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту.Сообщалось, что аномальное поведение детей после приема осельтамивира может быть продолжением делирия или галлюцинаций, вызванных гриппом. ^[14] Это происходит на ранних стадиях заболевания, например, в течение 48 часов после начала заболевания. Поэтому детям, больным гриппом, рекомендуется наблюдать за их родителями в течение 48 часов после начала заболевания гриппом, независимо от того, лечится ли ребенок с помощью NAI. ^[14]

Специфические ингибиторы нейраминидазы

Структуры используемых ингибиторов вирусной нейраминидазы

См. Также

Список литературы

1. ↑ Смит, Б.J .; McKimm-Breshkin, J. L .; McDonald, M .; Fernley, R.T .; Varghese, J. N .; Колман, П. М. (2002). «Структурные исследования устойчивости нейраминдазы вируса гриппа к ингибиторам». Журнал медицинской химии . 45 (11): 2207–12. DOI: 10.1021 / jm010528u. PMID 12014958.
2. ↑ Губарева, Лариса В (2004). «Молекулярные механизмы устойчивости вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы». Исследование вирусов . 103 (1–2): 199–203. DOI: 10.1016 / j.virusres.2004.02.034.
3. ↑ Эта флэш-анимация показывает механизм действия осельтамивира (Тамифлю). pharmasquare.org
4. ↑ Репликация вируса гриппа. mvm.ed.ac.uk
5. ↑ Бантия, Шанта; Арнольд, К. Шейн; Паркер, Синтия Д.; Апшоу, Раманда; Чанд, Пуран (1 января 2006 г.). «Противогриппозная активность перамивира у мышей при однократном внутримышечном введении». Антивирусные исследования . 69 (1): 39–45. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2005.10.002. ISSN 0166-3542. PMID 16325932.
6. ↑ Исидзука, Хитоши; Йошиба, Сатоши; Окабе, Хироми; Ёсихара, Казутака (1 ноября 2010 г.). «Клиническая фармакокинетика ланинамивира, нового ингибитора нейраминидазы длительного действия, после однократной или многократной ингаляции его пролекарства CS-8958 у здоровых добровольцев мужского пола». Журнал клинической фармакологии . 50 (11): 1319–1329. DOI: 10.1177 / 0091270009356297. ISSN 1552-4604. PMID 20145259.
7. ↑ Джефферсон, Том; Джонс, Марк; Доши, Питер; Спенсер, Элизабет А .; Онакпоя, Игхо; Хенеган, Карл Дж. (9 апреля 2014 г.). «Осельтамивир от гриппа у взрослых и детей: систематический обзор отчетов о клинических исследованиях и резюме комментариев регулирующих органов». BMJ . 348 : g2545. DOI: 10,1136 / bmj.g2545. ISSN 1756-1833. PMC 3981975. PMID 24811411.
8. ↑ Хсу, Джонатан; Сантессо, Нэнси; Мустафа, Рим; Брозек, Ян; Чен, Яо Лонг; Хопкинс, Джессика П .; Чунг, Адриенн; Оганесян, Гаяне; Иванова Людмила; Flottorp, Signe A .; Saeterdal, Ingvil; Вонг, Артур Д .; Тиан, Цзиньхуэй; Uyeki, Timothy M .; Akl, Elie A .; Алонсо-Коэльо, Пабло; Смаилл, Фиона; Schünemann, Holger J.(3 апреля 2012 г.). «Противовирусные препараты для лечения гриппа: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований». Анналы внутренней медицины . 156 (7): 512–524. DOI: 10.7326 / 0003-4819-156-7-201204030-00411. ISSN 1539-3704. PMID 22371849.
9. ↑ Хенеган, Карл Дж .; Онакпоя, Игхо; Томпсон, Мэтью; Спенсер, Элизабет А .; Джонс, Марк; Джефферсон, Том (9 апреля 2014 г.).«Занамивир от гриппа у взрослых и детей: систематический обзор отчетов о клинических исследованиях и резюме комментариев регулирующих органов». BMJ . 348 : g2547. DOI: 10,1136 / bmj.g2547. ISSN 1756-1833. PMC 3981976. PMID 24811412.
10. ↑ Луи, Дженис К .; Акоста, Мейлин; Джеймисон, Дениз Дж .; Хонейн, Маргарет А. «Тяжелый грипп h2N1 2009 у беременных и женщин в послеродовом периоде в Калифорнии». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (1): 27–35. DOI: 10,1056 / nejmoa0910444.
11. ↑ Джайн, Сима; Камимото, Лори; Брэмли, Анна М .; Schmitz, Ann M .; Бенуа, Стивен Р .; Луи, Дженис; Сугерман, Дэвид Э .; Дракенмиллер, Жан К .; Ритгер, Кэтлин А .; Чу, Рашми; Джасуджа, Суприя; Дойчер, Мередит; Чен, Санни; Уокер, Джон Д .; Duchin, Jeffrey S .; Lett, Сьюзен; Солива, Сьюзен; Уэллс, Иден В.; Свердлоу, Дэвид; Uyeki, Timothy M .; Fiore, Anthony E .; Olsen, Sonja J .; Фрай, Алисия М .; Бриджес, Кэролайн Б.; Финелли, Лин (12 ноября 2009 г.). «Госпитализированные пациенты с гриппом h2N1 2009 г. в США, апрель – июнь 2009 г.». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (20): 1935–1944. DOI: 10.1056 / NEJMoa0906695. ISSN 0028-4793. PMID 19815859.
12. ↑ Домингес-Черит, Гильермо; Лапинский, Стивен Э.; Масиас, Алехандро Э .; Пинто, Руксандра; Эспиноза-Перес, Лурдес; де ла Торре, Алетсе; Поблано-Моралес, Мануэль; Baltazar-Torres, Jose A .; Баутиста, Эдгар; Мартинес, Абрил; Мартинес, Марко А .; Риверо, Эдуардо; Вальдес, Рафаэль; Руис-Паласиос, Гильермо; Эрнандес, Мартин; Стюарт, Томас Э .; Фаулер, Роберт А. (4 ноября 2009 г.). «Критические пациенты с 2009 гриппом A (h2N1) в Мексике». ЯМА . 302 (17): 1880–1887. DOI: 10.1001 / jama.2009.1536. ISSN 1538-3598. PMID 19822626.
13. ↑ http://www.cmaj.ca/content/182/3/257.abstract.
14. ↑ ^{14,0 14,1 14,2 14,3} Сугая, Норио (1 октября 2011 г.). «Широкое распространение ингибиторов нейраминидазы в Японии». Журнал инфекций и химиотерапии: Официальный журнал Японского общества химиотерапии . 17 (5): 595–601. DOI: 10.1007 / s10156-011-0288-0. ISSN 1437-7780. PMID 21850418.
15. ↑ «Интернет-отдел новостей CDC -» Вы слышали? «Архив: 2014 — Вирус гриппа A, вариантный». cdc.gov .
16. ↑ Swaminathan K, Dyason JC, Maggioni A, von Itzstein M, Downard KM (2013). «Связывание природного ингибитора антоцианов с нейраминидазой гриппа с помощью масс-спектрометрии». Анал Биоанал Химия . 405 (20): 6563–72. DOI: 10.1007 / s00216-013-7068-х. PMID 23748498. CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка)

.