Повреждение межпозвоночных дисков: Травма позвоночника, повреждения межпозвоночных дисков

Существует ряд терминов, используемых для описания боли, связанной с диском.
Смотреть: Видео: Разница между терминами диска

В этой статье рассматривается весь этот шум и рассматриваются наиболее важные моменты, которые необходимо знать о проблемах с диском позвоночника.

объявление

Что такое спинной диск

Диски позвоночника круглые в диаметре, плоские сверху и снизу и надежно прикреплены к позвонкам выше и ниже них.Диски несколько гибкие, что обеспечивает амортизацию позвоночника.

См. Диски для позвоночника

Из-за множества нагрузок на поясницу и шею, а также изменений, вызванных старением, диск подвержен травмам.

Проблемы с межпозвоночным диском часто неправильно понимают по ряду причин: медицинские работники не всегда сходятся во мнении о причинах боли, связанной с позвоночным диском, и пациенты, по понятным причинам, с трудом понимают эту сложную — и часто плохо объясненную — медицинскую тему.

См. Боль, вызываемую позвоночным диском

Путаница возникает также из-за того, что многие термины используются в некоторой степени взаимозаменяемо для описания проблемы с позвоночным диском, например, защемленный нерв, дегенерированный диск, смещенный диск, грыжа межпозвоночного диска, выпуклый диск и так далее.

См. Что такое грыжа межпозвоночного диска, защемленный нерв, выпуклый диск …?

В этой статье:

Боль в диске против боли в корне нерва

Хотя для описания проблем с дисками используются десятки терминов, на самом деле существует только две основные категории проблем с дисками:

Дегенеративная болезнь диска

Если боль возникает внутри самого диска, пациент будет испытывать либо осевую, либо отраженную боль.Это состояние может возникать как часть процесса старения, когда диски позвоночника начинают высыхать, тем самым теряя часть своей гибкости и амортизации. В ходе этого процесса внутренняя часть диска сжимается, обеспечивая меньшую амортизацию между костными позвонками в позвоночнике, а внешняя часть диска может пострадать от небольших разрывов, которые могут вызвать боль.

См. Общие симптомы дегенеративного заболевания диска

Точная причина боли, вызванной диском, все еще остается спорной, но это может быть как биохимическая реакция, так и биомеханический компонент.

См. Причины боли при дегенеративной болезни диска

На этом сайте для описания этого типа боли постоянно используется термин «дегенеративное заболевание диска».

Грыжа межпозвоночного диска

Если проблема с диском вызывает боль в нервном корешке или боль, которая проходит по одному из нервов, выходящих из позвоночника, это называется корешковой болью. Это может произойти, если внутренний материал диска, мягкое ядро, просачивается из диска (или «грыжаются») и касается нервного корешка.Материал внутри диска сильно воспалительный, и любой контакт с нервом может вызвать боль.

См. Спинной мозг и корни спинномозговых нервов

Боль и другие симптомы, такие как онемение, покалывание или слабость, обычно проходят по пути нерва, так что диск, грыжающий в нижней части позвоночника, вызывает боль вдоль седалищного нерва через заднюю часть ноги. грыжа межпозвоночного диска в шейном отделе позвоночника вызывает боль, распространяющуюся через руку.

См. Симптомы шейной грыжи межпозвоночного диска и варианты лечения

На этом сайте для описания этого типа боли постоянно используется термин «грыжа межпозвоночного диска».

См. Поясничную грыжу межпозвоночного диска: что вы должны знать

объявление

Независимо от того, как называется проблема с диском — соскользнувший диск, выпуклый диск, дегенерированный диск и т. нервный корешок.

Для определения подходящих вариантов лечения необходим точный диагноз причины боли пациента. Для более подробного обсуждения см. Диагностика проблем с дисками.

См. Лечение грыжи межпозвоночного диска и дегенеративного заболевания диска

Травмы межпозвоночного диска | Физика

Межпозвоночные диски расположены между костями позвоночника. Эти диски действуют как амортизаторы и способствуют общей подвижности и функции позвоночника. Диски расположены на всех уровнях позвоночника, от шеи до верхней и нижней части спины.

В течение обычного дня диски теряют небольшую высоту из-за сжимающих сил тяжести, а также из-за нашей обычной работы и движений тела.Интересно, что это изменение высоты полностью меняется за ночь, когда ложится спать. Диски сделаны из волокнистого хряща, имеют твердую внешнюю поверхность и более мягкую внутреннюю.

Травмы диска могут быть от легких до тяжелых, и симптомы соответственно различаются. Диск описывается как «грыжа», когда материал изнутри диска прорывается через внешний слой. Чаще всего это происходит в поясничном или поясничном отделах позвоночника. Диск также можно охарактеризовать как «выпуклый», когда внешний слой диска выступает за нормальные края диска.Травмы диска могут возникать при внезапном появлении боли и симптомов или со временем в результате дегенерации. В некоторых случаях травма диска может быть полностью безболезненной, и исследования показали, что у многих людей, у которых есть видимые повреждения диска на МРТ, не наблюдается боли или симптомов.

Симптомы могут включать;

• боли в позвоночнике локализованные
• Отнесенная боль в ягодицах и ногах (травма поясничного диска)
• Отнесенная боль в плече, лопатке или руке (травма шейного диска)
• иглы или онемение
• Боль при кашле, напряжении или удержании положения

В некоторых случаях травма диска может вызвать изменения нервов, которые снабжают руки или ноги, вызывая мышечную слабость, появление булавок и игл, покалывание, отраженную боль или онемение.Эти симптомы обычно улучшаются при соответствующем лечении и времени. В редких случаях материал диска может вызывать давление на спинномозговые нервы, и может потребоваться экстренная операция по декомпрессии позвоночника. Показания к операции могут включать:

• ухудшение слабости в ногах или руках
• Нарушение функции мочевого пузыря и кишечника
• Онемение седловидной области (внутренней поверхности бедра и паха)

Физиотерапевтическое лечение обычно включает мануальные методы лечения для восстановления полного диапазона движений, советы по своевременному выздоровлению и упражнения для уменьшения боли, восстановления движений и увеличения силы.Обезболивание и противовоспалительные препараты могут помочь выздоровлению, и в каждом случае их следует обсуждать с врачом или фармацевтом.

Если ваш врач или физиотерапевт подозревает, что у вас может быть травма диска, они могут направить вас на МРТ или компьютерную томографию для подтверждения диагноза. Однако во многих случаях сканирование не требуется, поскольку клиническая оценка может выявить структуры, связанные с травмой. Большинство людей, получивших травму диска, полностью выздоравливают.

В Physica весь физиотерапевтический персонал обладает квалификацией и опытом в оценке позвоночника и предоставлении качественного ухода и лечения травм, связанных с дисками. Физиотерапия направлена ​​на уменьшение боли, восстановление полного диапазона движений и поможет вам как можно скорее вернуться к своей обычной деятельности.

Дегенерация межпозвонкового диска

Реферат

Межпозвонковый диск — это хрящевая структура, которая по своей биохимии напоминает суставной хрящ, но морфологически явно отличается.Он показывает дегенеративные и возрастные изменения раньше, чем любая другая соединительная ткань в организме. Считается, что это важно с клинической точки зрения, поскольку дегенерация диска связана с болью в спине. Современные методы лечения преимущественно консервативные или, реже, хирургические; во многих случаях нет четкого диагноза и терапия считается неадекватной. Новые разработки, такие как генетические и биологические подходы, могут позволить улучшить диагностику и лечение в будущем.

Ключевые слова: боль в спине, эпидемиология, генетика

Введение

Боль в спине является серьезной проблемой общественного здравоохранения в западных промышленно развитых странах.Он причиняет страдания и страдания пациентам и их семьям и затрагивает большое количество людей; показатели точечной распространенности в ряде исследований варьировались от 12% до 35% [1], при этом около 10% больных становились хроническими инвалидами. Это также ложится огромным экономическим бременем на общество; его общая стоимость, включая прямые медицинские расходы, страхование, потерю продуктивности и пособия по инвалидности, оценивается в 12 миллиардов евро в год в Великобритании и 1,7% валового национального продукта в Нидерландах [1,2].

Боль в спине тесно связана с дегенерацией межпозвонкового диска [3]. Дегенерация диска, хотя во многих случаях бессимптомная [4], также связана с радикулитом, грыжей или пролапсом диска. Это изменяет высоту диска и механику остальной части позвоночника, возможно, неблагоприятно влияя на поведение других структур позвоночника, таких как мышцы и связки. В долгосрочной перспективе это может привести к стенозу позвоночника, который является основной причиной боли и инвалидности у пожилых людей; его заболеваемость экспоненциально растет с текущими демографическими изменениями и увеличением пожилого населения.

Диски дегенерируют намного раньше, чем другие костно-мышечные ткани; Первые однозначные признаки дегенерации поясничных дисков наблюдаются в возрастной группе 11–16 лет [5]. Около 20% подростков имеют диски с легкими признаками дегенерации; дегенерация резко увеличивается с возрастом, особенно у мужчин, так что около 10% дисков 50-летнего возраста и 60% дисков 70-летнего возраста сильно дегенерированы [6].

В этом кратком обзоре мы описываем морфологию и биохимию нормальных дисков и изменения, которые возникают во время дегенерации.Мы рассматриваем недавние достижения в нашем понимании этиологии этого расстройства и обсуждаем новые подходы к лечению.

Морфология диска

Нормальный диск

Межпозвоночные диски лежат между телами позвонков, связывая их вместе (рис.). Они являются основными суставами позвоночника и занимают треть его высоты. Их основная роль — механическая, поскольку они постоянно передают нагрузки, связанные с массой тела и мышечной активностью, через позвоночник.Они придают этому гибкость, позволяя изгибать, сгибать и скручивать. Они имеют толщину примерно 7–10 мм и диаметр 4 см (передне-задняя плоскость) в поясничной области позвоночника [7,8]. Межпозвонковые диски представляют собой сложные структуры, которые состоят из толстого внешнего кольца фиброзного хряща, называемого фиброзным кольцом, которое окружает более студенистое ядро, известное как пульпозное ядро; пульпозное ядро ​​зажато внизу и вверху концевыми пластинами хряща.

Схематическое изображение сегмента позвоночника и межпозвонкового диска.На рисунке показана организация диска с пульпозным ядром (NP), окруженным пластинками фиброзного кольца (AF) и отделенными от тел позвонков (VB) хрящевой замыкательной пластинкой (CEP). На рисунке также показана взаимосвязь между межпозвоночным диском и спинным мозгом (SC), нервным корешком (NR) и апофизарными суставами (AJ).

Центральное пульпозное ядро ​​содержит волокна коллагена, которые расположены беспорядочно [9], и волокна эластина (иногда до 150 мкм в длину), которые расположены радиально [10]; эти волокна заключены в сильно гидратированный гель, содержащий аггрекан.Вкраплениями с низкой плотностью (приблизительно 5000 / мм ³ [11]) находятся хондроцитоподобные клетки, иногда сидящие в капсуле внутри матрикса. Снаружи ядра находится фиброзное кольцо, причем граница между двумя областями очень четко выражена у молодых людей (<10 лет).

Кольцо состоит из серии из 15–25 концентрических колец или ламелей [12], причем коллагеновые волокна расположены параллельно внутри каждой ламели. Волокна ориентированы примерно под 60 ° к вертикальной оси, чередуя слева и справа от нее в соседних ламелях.Волокна эластина лежат между ламелями, возможно, помогая диску вернуться в исходное положение после изгиба, будь то сгибание или разгибание. Они также могут связывать ламели вместе, поскольку волокна эластина проходят радиально от одной ламели к другой [10]. Клетки кольца, особенно во внешней области, имеют тенденцию быть фибробластоподобными, удлиненными, тонкими и выровненными параллельно коллагеновым волокнам. Ближе к внутреннему кольцу клетки могут иметь более овальную форму. Клетки диска, как в кольце, так и в ядре, могут иметь несколько длинных тонких цитоплазматических выступов, длина которых может превышать 30 мкм [13,14] (WEB Johnson, личное сообщение).Такие особенности не наблюдаются в клетках суставного хряща [13]. Их функция в диске неизвестна, но было высказано предположение, что они могут действовать как сенсоры и коммуникаторы механического напряжения в тканях [13].

Третья морфологически отличная область — замыкательная пластинка хряща, тонкий горизонтальный слой, обычно менее 1 мм толщиной, гиалинового хряща. Это соединяет диск и тело позвонка. Волокна коллагена внутри него проходят горизонтально и параллельно телам позвонков, а волокна продолжаются в диск [8].

У здорового взрослого диска мало кровеносных сосудов (если они есть), но есть некоторые нервы, в основном ограниченные внешними пластинками, некоторые из которых заканчиваются проприорецепторами [15]. Хрящевая замыкательная пластинка, как и другие гиалиновые хрящи, обычно полностью бессосудистая и аневральная у здорового взрослого человека. Кровеносные сосуды, присутствующие в продольных связках, прилегающих к диску, и в концевых пластинах молодого хряща (возрастом менее 12 месяцев) являются ветвями спинномозговой артерии [16]. Были продемонстрированы нервы в диске, часто сопровождающие эти сосуды, но они также могут возникать независимо, являясь ветвями синувертебрального нерва или происходить от брюшных ветвей или серых коммуникантных ветвей.Некоторые нервы в дисках также имеют глиальные опорные клетки, или шванновские клетки, рядом с ними [17].

Дегенерированные диски

Во время роста и созревания скелета граница между кольцом и ядром становится менее очевидной, а с возрастом ядро ​​обычно становится более фиброзным и менее гелеобразным [18]. С возрастом и дегенерацией диск меняет морфологию, становясь все более дезорганизованным (рис.). Часто кольцевые пластинки становятся нерегулярными, разветвляются и пересекаются, а сети коллагена и эластина также становятся более дезорганизованными (J Yu, личное сообщение).

Нормальный и дегенерированный поясничный межпозвоночный диск. На рисунке слева показан нормальный межпозвоночный диск. Хорошо видны кольцевые пластинки, окружающие более мягкое пульпозное ядро. В сильно дегенерированном диске справа ядро ​​иссушено, а кольцо дезорганизовано.

Часто наблюдается образование щелей с трещинами, образующимися внутри диска, особенно в ядре. Нервы и кровеносные сосуды все чаще обнаруживаются при дегенерации [15]. Происходит пролиферация клеток, приводящая к образованию кластеров, особенно в ядре [19,20].Также происходит гибель клеток с наличием некротических и апоптотических клеток [21,22]. Эти механизмы, по-видимому, очень распространены; сообщалось, что более 50% клеток в дисках взрослых являются некротическими [21]. Морфологические изменения, связанные с дегенерацией диска, были недавно подробно рассмотрены Boos et al . [5], которые продемонстрировали возрастное изменение морфологии, при этом диски людей в возрасте от 2 лет имели очень легкое образование щелей и зернистые изменения ядра.С возрастом увеличивается частота дегенеративных изменений, включая гибель клеток, пролиферацию клеток, дегенерацию слизистой, зернистые изменения и концентрические разрывы. Трудно отличить изменения, которые происходят исключительно из-за старения, от изменений, которые можно было бы считать «патологическими».

Биохимия

Нормальные диски

Механические функции диска выполняет внеклеточный матрикс; его состав и организация определяют механические реакции диска.Основную механическую роль играют два основных макромолекулярных компонента. Коллагеновая сеть, состоящая в основном из коллагеновых фибрилл типа I и типа II и составляющая примерно 70% и 20% сухой массы кольца и ядра, соответственно [23], обеспечивает прочность на разрыв для диска и прикрепляет ткань к нему. кость. Аггрекан, основной протеогликан диска [24], отвечает за поддержание гидратации тканей за счет осмотического давления, обеспечиваемого входящими в его состав цепями хондроитина и кератансульфата [25].Содержание протеогликана и воды в ядре (примерно 50% и 80% от сырого веса соответственно) больше, чем в кольцевом пространстве (примерно 20% и 70% от сырого веса, соответственно). Кроме того, есть много других второстепенных компонентов, таких как коллаген типов III, V, VI, IX, X, XI, XII и XIV; небольшие протеогликаны, такие как люмикан, бигликан, декорин и фибромодулин; и другие гликопротеины, такие как фибронектин и амилоид [26,27]. Функциональная роль многих из этих дополнительных матричных белков и гликопротеинов еще не ясна.Однако считается, что коллаген IX участвует в формировании поперечных связей между фибриллами коллагена и, таким образом, важен для поддержания целостности сети [28].

Матрица представляет собой динамическую структуру. Его молекулы постоянно расщепляются протеиназами, такими как матриксные металлопротеиназы (MMP) и аггреканазы, которые также синтезируются дисковыми клетками [29-31]. Баланс между синтезом, разрушением и накоплением макромолекул матрицы определяет качество и целостность матрицы и, следовательно, механическое поведение самого диска.Целостность матрикса также важна для поддержания относительно бессосудистого и аневрального характера здорового диска.

Межпозвоночный диск часто сравнивают с суставным хрящом, и действительно, он действительно похож на него во многих отношениях, особенно по присутствующим биохимическим компонентам. Однако между двумя тканями есть существенные различия, одна из которых — состав и структура аггрекана. Диск-аггрекан в большей степени замещен кератансульфатом, чем тот, который обнаружен в глубокой зоне суставного хряща.Кроме того, молекулы аггрекана менее агрегированы (30%) и более неоднородны, с более мелкими, более разрушенными фрагментами в диске, чем в суставном хряще (агрегировано 80%) от того же человека [32]. Дисковые протеогликаны становится все труднее извлекать из матрикса с возрастом [24]; это может быть связано с обширным поперечным сшиванием, которое, по-видимому, происходит больше в матрице диска, чем в других соединительных тканях.

Изменения в биохимии диска с дегенерацией

Наиболее значительным биохимическим изменением, происходящим при дегенерации диска, является потеря протеогликана [33].Молекулы аггрекана разлагаются, при этом более мелкие фрагменты могут вымываться из ткани легче, чем более крупные. Это приводит к потере гликозаминогликанов; эта потеря является причиной падения осмотического давления матрицы диска и, следовательно, потери гидратации.

Даже в дегенерированных дисках, однако, дисковые клетки могут сохранять способность синтезировать большие молекулы аггрекана с интактными связывающими гиалуронан областями, которые могут образовывать агрегаты [24].Меньше известно о том, как малая популяция протеогликанов изменяется с дегенерацией диска, хотя есть некоторые свидетельства того, что количество декорина, и особенно бигликана, повышено в дегенеративных дисках человека по сравнению с нормальными [34].

Хотя популяция коллагена диска также изменяется с дегенерацией матрикса, изменения не так очевидны, как у протеогликанов. Абсолютное количество коллагена меняется мало, но типы и распределение коллагенов могут измениться.Например, может наблюдаться сдвиг в пропорциях обнаруженных типов коллагенов и в их видимом распределении в матрице. Кроме того, фибриллярные коллагены, такие как коллаген типа II, становятся более денатурированными, по-видимому, из-за ферментативной активности. Как и в случае протеогликанов, тройные спирали коллагенов более денатурированы и разорваны, чем спирали суставного хряща того же человека; количество денатурированного коллагена типа II увеличивается с дегенерацией [35,36]. Однако исследования поперечных сшивок коллагена показывают, что, как и в случае с протеогликанами, могут синтезироваться новые молекулы коллагена, по крайней мере, на ранних стадиях дегенерации диска, возможно, в попытке восстановить [37].

Другие компоненты могут изменяться при дегенерации диска и заболевании либо в количестве, либо в распределении. Например, содержание фибронектина увеличивается с увеличением дегенерации и становится более фрагментированным [38]. Эти повышенные уровни фибронектина могут отражать реакцию клетки на измененную среду. Какой бы ни была причина, образование фрагментов фибронектина может затем подпитывать дегенеративный каскад, поскольку было показано, что они подавляют синтез аггрекана, но повышают продукцию некоторых ММП в системах in vitro и .

Биохимия дегенерации диска указывает на то, что ферментативная активность способствует этому заболеванию с повышенной фрагментацией популяций коллагена, протеогликана и фибронектина. Несколько семейств ферментов способны разрушать различные матричные молекулы диска, включая катепсины, ММП и аггреканазы. Катепсины обладают максимальной активностью в кислых условиях (например, катепсин D неактивен при pH выше 7,2). Напротив, ММП и аггреканазы имеют оптимальный pH, который приблизительно нейтрален.Все эти ферменты были идентифицированы в диске с более высокими уровнями, например, MMPs в более дегенерированных дисках [39]. Катепсины D и L и несколько типов MMP (MMP-1, -2, -3, -7, -8, -9 и -13) встречаются в дисках человека; они могут вырабатываться как самими клетками диска, так и клетками проникающих кровеносных сосудов. Аггреканазы также встречаются в дисках человека, но их активность, по-видимому, менее очевидна, по крайней мере, при более продвинутой дегенерации диска [29,30,40].

Влияние дегенеративных изменений на функцию диска и патологию

Потеря протеогликана в дегенерированных дисках [33] оказывает большое влияние на способность диска выдерживать нагрузку.С потерей протеогликана осмотическое давление диска падает [41], и диск менее способен поддерживать гидратацию под нагрузкой; дегенеративные диски имеют более низкое содержание воды, чем нормальные диски соответствующего возраста [33], и при нагрузке они теряют высоту [42] и текут быстрее, и диски имеют тенденцию к выпуклости. Потеря протеогликана и дезорганизация матрикса имеют другие важные механические эффекты; из-за последующей потери гидратации дегенерированные диски больше не ведут себя гидростатически под нагрузкой [43].Таким образом, нагрузка может привести к несоответствующей концентрации напряжений вдоль концевой плиты или в кольцевом пространстве; концентрации стресса, наблюдаемые в дегенерированных дисках, также были связаны с дискогенной болью, возникающей во время дискографии [44].

Такие серьезные изменения в поведении диска оказывают сильное влияние на другие структуры позвоночника, могут влиять на их функции и предрасполагать к травмам. Например, в результате быстрой потери высоты диска под нагрузкой в ​​дегенерированных дисках апофизарные суставы, прилегающие к таким дискам (рис.) могут подвергаться аномальным нагрузкам [45] и в конечном итоге вызывать изменения остеоартрита. Потеря высоты диска также может повлиять на другие конструкции. Он снижает силы натяжения желтой связки и, следовательно, может вызвать ремоделирование и утолщение. С последующей потерей эластичности [46] связка будет иметь тенденцию выпирать в позвоночный канал, что приводит к стенозу позвоночника — возрастающей проблеме с возрастом населения.

Потеря протеогликанов также влияет на движение молекул в диск и из него.Аггрекан из-за его высокой концентрации и заряда в нормальном диске предотвращает перемещение больших незаряженных молекул, таких как сывороточные белки и цитокины, в матрицу и через нее [47]. Падение концентрации аггрекана при дегенерации может, таким образом, способствовать потере небольших, но осмотически активных фрагментов аггрекана из диска, что, возможно, ускоряет дегенеративный каскад. Кроме того, потеря аггрекана позволит увеличить проникновение в диск больших молекул, таких как комплексы факторов роста и цитокинов, что влияет на поведение клеток и, возможно, на прогрессирование дегенерации.Повышенное сосудистое и нервное врастание, наблюдаемое в дегенерированных дисках и связанное с хронической болью в спине [48], также, вероятно, связано с потерей протеогликана, потому что было показано, что аггрекан диска ингибирует врастание нервов [49,50].

Грыжа межпозвонкового диска

Наиболее частым заболеванием диска, с которым обращаются к спинальным хирургам, является грыжа или выпадение межпозвонкового диска. В этих случаях диски выпячиваются или разрываются (частично или полностью) в задней или заднебоковой части и давят на нервные корешки в позвоночном канале (рис.). Хотя часто считается, что грыжа является результатом механически индуцированного разрыва, она может быть вызвана только in vitro в здоровых дисках механическими силами, большими, чем те, которые обычно встречаются; в большинстве экспериментальных тестов разрушается тело позвонка, а не диск [51]. Некоторые дегенеративные изменения кажутся необходимыми, прежде чем межпозвоночная грыжа может образоваться; действительно, исследование аутопсии или хирургических образцов предполагает, что секвестрация или грыжа является результатом миграции изолированных дегенерированных фрагментов пульпозного ядра через ранее существовавшие разрывы в фиброзном кольце [52].

Теперь ясно, что давление на нервный корешок, вызванное грыжей, не может само по себе быть причиной боли, потому что более 70% «нормальных» бессимптомных людей имеют пролапс диска, давящий на нервные корешки, но без боли [4,53]. Прошлая и текущая гипотеза состоит в том, что у людей с симптомами нервы каким-то образом чувствительны к давлению [54], возможно, молекулами, возникающими в результате воспалительного каскада от араходоновой кислоты до простагландина E ₂ , тромбоксана, фосфолипазы A ₂ , фактор некроза опухоли-α, интерлейкины и ММП.Эти молекулы могут вырабатываться клетками грыжи межпозвоночного диска [55], и из-за тесного физического контакта между нервным корешком и диском после грыжи они могут вызывать сенсибилизацию нервного корешка [56,57]. Точная последовательность событий и конкретные молекулы, которые участвуют, не были идентифицированы, но пилотное исследование пациентов с седалищным нервом, получавших антагонисты фактора некроза опухоли-α, обнадеживает и поддерживает этот предложенный механизм [58,59]. Однако следует проявлять осторожность, чтобы прервать каскад воспалительных процессов, который также может иметь положительные эффекты.Такие молекулы, как ММП, которые широко продуцируются в выпавших дисках [30], почти наверняка играют важную роль в естественной истории рассасывания грыжи, вызывающей нарушение.

Этиология дегенерации диска

Дегенерация диска оказалась сложной задачей для изучения; его определение расплывчато, с размытыми параметрами, которые не всегда легко определить количественно. Кроме того, отсутствует хорошая модель на животных. Существуют значительные анатомические различия между людьми и лабораторными животными, которые традиционно используются в качестве моделей других заболеваний.В частности, отличается ядро; у грызунов, как и у многих других млекопитающих, ядро ​​заселяется хордовыми клетками в течение всего взрослого возраста, тогда как эти клетки исчезают из ядра человека после младенчества [60]. Кроме того, хотя замыкательная пластинка хряща у людей действует как пластина роста для тела позвонка, у большинства животных позвонки имеют две пластины роста внутри самого тела позвонка, а замыкательная пластинка хряща представляет собой гораздо более тонкий слой, чем обнаруженный. в людях. Таким образом, хотя изучение животных, у которых дегенерация развивается спонтанно [61,62], и моделей травмы дегенерации [63,64] дало некоторое представление о дегенеративных процессах, большая часть информации об этиологии дегенерации диска на сегодняшний день получена из исследований на людях. .

Пищевые пути к дегенерации диска

Считается, что одной из основных причин дегенерации диска является нарушение снабжения питательными веществами клеток диска [65]. Как и все типы клеток, клетки диска нуждаются в питательных веществах, таких как глюкоза и кислород, чтобы оставаться живыми и активными. In vitro активность дисковых клеток очень чувствительна к внеклеточному кислороду и pH, при этом скорость синтеза матрикса резко падает при кислом pH и низких концентрациях кислорода [66,67], а клетки не выдерживают длительного воздействия низкого pH. или концентрации глюкозы [68].Падение поступления питательных веществ, которое приводит к снижению напряжения кислорода или pH (в результате повышения концентрации молочной кислоты), может, таким образом, повлиять на способность клеток диска синтезировать и поддерживать внеклеточный матрикс диска и в конечном итоге может привести к его дегенерации.

Диск большой и бессосудистый, и клетки зависят от кровеносных сосудов на его краях, чтобы поставлять питательные вещества и удалять метаболические отходы [69]. Путь от кровоснабжения к клеткам ядра ненадежен, потому что эти клетки практически полностью снабжаются капиллярами, которые берут начало в телах позвонков, проникая в субхондральную пластинку и заканчиваясь чуть выше хрящевой замыкательной пластинки [16,70].Затем питательные вещества должны диффундировать из капилляров через хрящевую концевую пластинку и плотный внеклеточный матрикс ядра к клеткам, которые могут находиться на расстоянии до 8 мм от капиллярного ложа.

Подача питательных веществ к клеткам ядра может быть нарушена в нескольких точках. Факторы, которые влияют на кровоснабжение тела позвонка, такие как атеросклероз [71,72], серповидно-клеточная анемия, болезнь Кессона и болезнь Гоше [73], по-видимому, приводят к значительному увеличению дегенерации диска.Длительные упражнения или их недостаток, по-видимому, влияют на перемещение питательных веществ в диск и, следовательно, на их концентрацию в тканях [74,75]. Механизм неизвестен, но было высказано предположение, что упражнения влияют на архитектуру капиллярного ложа на границе диска и кости. Наконец, даже если кровоснабжение остается неизменным, питательные вещества могут не достигать клеток диска, если концевая пластинка хряща кальцинируется [65,76]; интенсивная кальцификация замыкательной пластинки наблюдается, например, в сколиотических дисках [77].Нарушения в снабжении питательными веществами влияют на транспорт кислорода и молочной кислоты в диск и из него экспериментально [78] и у пациентов [79].

Несмотря на то, что имеется мало информации, чтобы связать поступление питательных веществ со свойствами диска у пациентов, была обнаружена связь между потерей жизнеспособности клеток и снижением транспорта питательных веществ в сколиотических дисках [80,81]. Есть также некоторые доказательства того, что транспорт питательных веществ нарушается при дегенерации диска in vivo [82], а транспорт растворенных веществ от кости к диску, измеренный in vitro , был значительно ниже в дегенеративных дисках, чем в нормальных дисках [65].Таким образом, хотя пока существует мало прямых доказательств, теперь кажется очевидным, что снижение поступления питательных веществ в конечном итоге приведет к дегенерации диска.

Механическая нагрузка и травмы

Считается, что аномальные механические нагрузки также являются путем к дегенерации диска. На протяжении многих десятилетий предполагалось, что основной причиной проблем со спиной являются травмы, часто связанные с работой, которые вызывают структурные повреждения. Считается, что такое повреждение инициирует путь, ведущий к дегенерации диска и, наконец, к клиническим симптомам и боли в спине [83].Модели на животных подтвердили это открытие. Хотя интенсивные упражнения, по-видимому, не оказывают отрицательного воздействия на диски [84], и, как сообщается, диски реагируют на некоторые длительные режимы нагрузки увеличением содержания протеогликана [85], экспериментальная перегрузка [86] или повреждение диска [63,87] могут вызвать дегенеративные изменения. Дальнейшее подтверждение роли аномальных механических сил в дегенерации диска происходит из открытий, что уровни диска, прилегающие к сросшемуся сегменту, быстро дегенерируют (для обзора [88]).

Эта модель травмы также поддерживается многими эпидемиологическими исследованиями, которые выявили связь между факторами окружающей среды и развитием дегенерации диска и грыжи, с тяжелой физической работой, подъемом, вождением грузовика, ожирением и курением, которые являются основными факторами риска для спины. боль и дегенерация [89-91]. В результате этих исследований было проведено множество эргономических вмешательств на рабочем месте [91]. Однако частота заболеваний, связанных с дегенерацией диска, продолжает расти, несмотря на эти вмешательства.За последнее десятилетие, когда магнитно-резонансная томография уточнила классификации дегенерации диска [5,92], стало очевидно, что, хотя такие факторы, как род занятий, психосоциальные факторы, выплаты пособий и окружающая среда, связаны с отключением боли в спине [93,94] ], вопреки предыдущим предположениям, эти факторы мало влияют на характер дегенерации самого диска [95,96]. Это иллюстрирует слабую связь между дегенерацией и клиническими симптомами.

Генетические факторы дегенерации диска

Более поздние исследования показали, что факторы, приводящие к дегенерации диска, могут иметь важные генетические компоненты.В нескольких исследованиях сообщается о сильной семейной предрасположенности к дегенерации дисков и грыжам [97–99]. Результаты двух различных исследований близнецов, проведенных в течение последнего десятилетия, показали, что наследственность превышает 60% [100,101]. Магнитно-резонансные изображения однояйцевых близнецов, которые не соответствовали основным факторам риска, таким как курение или тяжелая работа, были очень похожи в отношении позвоночника и паттернов дегенерации диска (рис.) [102].

Магнитно-резонансные изображения поясничных дисков 44-летних однояйцевых близнецов.Обратите внимание на сходство контуров концевых пластин, особенно на L1-L2 (белая стрелка). На шипах также наблюдаются аналогичные дегенеративные изменения диска, особенно в L4-L5 (белая стрелка). Из [102] с любезного разрешения авторов и издателей.

Генетическая предрасположенность была подтверждена недавними открытиями ассоциации между дегенерацией диска и полиморфизмом генов макромолекул матрикса. На сегодняшний день подход основан на поиске генов-кандидатов, при этом основное внимание уделяется генам внеклеточного матрикса.Несмотря на отсутствие связи между дегенерацией диска и полиморфизмом основных коллагенов в диске, коллагена типов I и II [103], мутации двух генов коллагена IX типа, а именно COL9A2 и COL9A3 , были обнаружены для быть тесно связанным с дегенерацией поясничного диска и ишиасом у финской популяции [104,105]. Полиморфизм COL9A2 обнаружен только у небольшого процента населения Финляндии, но все люди с этим аллелем имели дегенеративные нарушения диска, что позволяет предположить, что это связано с доминантно наследуемым заболеванием.В обеих этих мутациях триптофан (наиболее гидрофобная аминокислота, которая обычно не обнаруживается ни в одном коллагеновом домене) заменяет другие аминокислоты, потенциально влияя на свойства матрикса [103].

Были идентифицированы и другие гены, связанные с формированием диска. В японском исследовании было обнаружено, что люди с полиморфизмом гена аггрекана подвержены риску ранней дегенерации диска [106]. Эта мутация приводит к появлению сердцевинных белков аггрекана разной длины, с избыточным представлением ядерных белков, способных связывать лишь небольшое количество цепей хондроитинсульфата среди тех, у которых имеется тяжелая дегенерация диска.Предположительно эти люди имеют более низкое содержание хондроитинсульфата, чем обычно, и их диски будут вести себя так же, как дегенерированные диски, которые потеряли протеогликан другими механизмами. Исследования трансгенных мышей также продемонстрировали, что мутации в молекулах структурного матрикса, таких как аггрекан [107], коллаген II [108] и коллаген IX [109], могут приводить к дегенерации диска. Мутации в генах, отличных от генов макромолекул структурного матрикса, также были связаны с дегенерацией диска.Полиморфизм в промоторной области гена MMP-3 был связан с быстрой дегенерацией у пожилых японцев [110]. Кроме того, два полиморфизма гена рецептора витамина D были первыми мутациями, которые, как было показано, связаны с дегенерацией диска [111-114]. Механизм вовлечения полиморфизма гена рецептора витамина D в дегенерацию диска неизвестен, но в настоящее время, по-видимому, не связан с различиями в плотности костей [111, 112, 114].

Все генетические мутации, связанные с дегенерацией диска на сегодняшний день, были обнаружены с использованием подхода генов-кандидатов, и все, кроме полиморфизма рецептора витамина D, связаны с молекулами, которые определяют целостность и функцию внеклеточного матрикса.Однако мутации в других системах, таких как сигнальные или метаболические пути, могут приводить к изменениям клеточной активности, что в конечном итоге может привести к дегенерации диска [115]. Для идентификации таких полиморфизмов могут потребоваться различные подходы. Генетическое картирование, например, идентифицировало локус восприимчивости к грыже диска, но вовлеченный ген еще не идентифицирован [116].

Таким образом, результаты этих генетических и эпидемиологических исследований указывают на многофакторный характер дегенерации диска.Теперь очевидно, что мутации в нескольких различных классах генов могут вызывать изменения в морфологии матрикса, биохимии диска и функции диска, характерные для дегенерации диска. Идентификация задействованных генов может привести к улучшению диагностических критериев; например, уже очевидно, что наличие специфических полиморфизмов увеличивает риск выпуклости диска, разрывов кольца или остеофитов [112,117]. Однако из-за доказательств взаимодействия генов с окружающей средой [97,114,118], генетические исследования по отдельности вряд ли очертят различные пути дегенерации диска.

Новые методы лечения

Современные методы лечения направлены на уменьшение боли, а не на восстановление дегенерированного диска. В настоящее время используются в основном консервативные и паллиативные методы лечения, направленные на возвращение пациентов к работе. Они варьируются от постельного режима (больше не рекомендуется) до обезболивания, использования миорелаксантов или инъекций кортикостероидов или местных анестетиков и манипуляций. Также используются различные вмешательства (например, интрадискальная электротерапия), но, несмотря на неофициальные заявления об успехе, до сих пор испытания показали, что их использование не принесло прямой пользы [119].Боль, связанная с дегенерацией диска, также лечится хирургическим путем — либо дискэктомией, либо путем иммобилизации пораженных позвонков, но операция предлагается только одному из каждых 2000 эпизодов боли в спине в Великобритании; частота хирургического лечения в США в пять раз выше [93]. Показатели успеха всех этих процедур в целом схожи. Хотя недавнее исследование показало, что операция улучшает скорость выздоровления у тщательно отобранных пациентов [120], 70–80% пациентов с очевидными хирургическими показаниями к боли в спине или грыже диска в конечном итоге выздоравливают, независимо от того, проводится операция или нет [121, 122].

Поскольку считается, что дегенерация диска приводит к дегенерации прилегающих тканей и является фактором риска развития стеноза позвоночного канала в долгосрочной перспективе, в настоящее время разрабатываются новые методы лечения, направленные на восстановление высоты диска и биомеханической функции. Некоторые из предлагаемых биологических методов лечения описаны ниже.

Клеточная терапия

Целью этих методов лечения является восстановление клетками дегенерированного межпозвоночного матрикса. Один из подходов заключался в том, чтобы стимулировать клетки диска производить больше матрикса.Факторы роста могут увеличить скорость матричного синтеза до пяти раз [123,124]. Напротив, цитокины приводят к потере матрикса, потому что они ингибируют синтез матрикса, одновременно стимулируя выработку агентов, которые участвуют в разрушении ткани [125]. Таким образом, эти белки стали мишенями для генной инженерии. Прямая инъекция факторов роста или ингибиторов цитокинов оказалась безуспешной, поскольку их эффективность в отношении диска непродолжительна. Следовательно, генная терапия сейчас исследуется; он может поддерживать высокий уровень соответствующего фактора роста или ингибитора в ткани.В генной терапии интересующий ген (например, тот, который отвечает за производство фактора роста, такого как трансформирующий фактор роста-β или ингибирование интерлейкина-1) вводится в клетки-мишени, которые затем продолжают продуцировать соответствующий белок (для обзора [126] ). Было показано, что этот подход технически осуществим для диска, при этом перенос генов увеличивает продукцию трансформирующего фактора роста-β клетками диска у кролика почти в шесть раз [127]. Однако до клинического применения этой терапии еще далеко.Помимо технических проблем доставки генов в клетки диска человека, правильный выбор терапевтических генов требует лучшего понимания патогенеза дегенерации. Кроме того, плотность клеток в нормальных дисках человека низкая, и многие клетки в дегенеративных дисках мертвы [21]; стимуляции оставшихся клеток может быть недостаточно для восстановления матрикса.

Имплантация клеток сама по себе или в сочетании с генной терапией — это подход, который может преодолеть нехватку клеток в дегенерированном диске.Здесь клетки дегенерированного диска дополняются путем добавления новых клеток либо сами по себе, либо вместе с соответствующим каркасом. Этот метод успешно использовался для суставного хряща [128, 129] и с некоторым успехом был опробован на дисках животных [130]. Однако в настоящее время не существует очевидного источника клинически полезных клеток для диска человека, особенно для ядра, области, представляющей наибольший интерес [131]. Более того, условия в дегенерированных дисках, особенно если путь питания нарушен [65], могут быть неблагоприятными для выживания имплантированных клеток.Тем не менее, аутологичный перенос дисковых клеток использовался клинически у небольших групп пациентов [132], причем первоначальные результаты были многообещающими, хотя подробностей о пациентах или показателях исходов мало.

В настоящее время, хотя экспериментальная работа демонстрирует потенциал этих методов лечения на основе клеток, некоторые препятствия препятствуют использованию этих методов лечения в клинических условиях. Более того, вряд ли эти методы лечения подходят для всех пациентов; потребуется какой-то метод отбора подходящих пациентов, если мы хотим добиться успеха с помощью этих методов лечения.

Заключение

Заболевания, связанные с дегенерацией межпозвоночного диска, налагают экономическое бремя, подобное бремени ишемической болезни сердца, и большее, чем у других серьезных проблем со здоровьем, таких как диабет, болезнь Альцгеймера и заболевания почек [1,133]. Новые технологии визуализации и достижения в клеточной биологии и генетике обещают лучшее понимание этиологии, более точные диагнозы и целевые методы лечения этих дорогостоящих и инвалидизирующих состояний. Однако межпозвоночный диск изучен слабо даже в сравнении с другими опорно-двигательными системами (таблица).Более того, усилия по исследованию, например, почки по сравнению с исследованием диска полностью несопоставимы с относительной стоимостью заболеваний, связанных с каждым органом, и количеством пострадавших. Если к биологии межпозвонкового диска не будет привлечено больше исследовательского внимания, эти новые технологии мало что дадут, и боль в спине останется такой же, как и в настоящее время — плохо диагностируемый и плохо леченный синдром, снижающий качество жизни значительной части населения. .

Таблица 1

Сравнение количества статей, опубликованных в различных областях исследований

Дегенерация межпозвонкового диска

Дегенерация межпозвонкового диска, хрящевая структура которого является межпозвоночной тканью

Абстрактная межпозвоночная хрящевая структура

Ключевые слова: боль в спине, эпидемиология, генетика

Введение

Боль в спине является серьезной проблемой общественного здравоохранения в западных промышленно развитых странах.Он причиняет страдания и страдания пациентам и их семьям и затрагивает большое количество людей; показатели точечной распространенности в ряде исследований варьировались от 12% до 35% [1], при этом около 10% больных становились хроническими инвалидами. Это также ложится огромным экономическим бременем на общество; его общая стоимость, включая прямые медицинские расходы, страхование, потерю продуктивности и пособия по инвалидности, оценивается в 12 миллиардов евро в год в Великобритании и 1,7% валового национального продукта в Нидерландах [1,2].

Боль в спине тесно связана с дегенерацией межпозвонкового диска [3]. Дегенерация диска, хотя во многих случаях бессимптомная [4], также связана с радикулитом, грыжей или пролапсом диска. Это изменяет высоту диска и механику остальной части позвоночника, возможно, неблагоприятно влияя на поведение других структур позвоночника, таких как мышцы и связки. В долгосрочной перспективе это может привести к стенозу позвоночника, который является основной причиной боли и инвалидности у пожилых людей; его заболеваемость экспоненциально растет с текущими демографическими изменениями и увеличением пожилого населения.

Диски дегенерируют намного раньше, чем другие костно-мышечные ткани; Первые однозначные признаки дегенерации поясничных дисков наблюдаются в возрастной группе 11–16 лет [5]. Около 20% подростков имеют диски с легкими признаками дегенерации; дегенерация резко увеличивается с возрастом, особенно у мужчин, так что около 10% дисков 50-летнего возраста и 60% дисков 70-летнего возраста сильно дегенерированы [6].

В этом кратком обзоре мы описываем морфологию и биохимию нормальных дисков и изменения, которые возникают во время дегенерации.Мы рассматриваем недавние достижения в нашем понимании этиологии этого расстройства и обсуждаем новые подходы к лечению.

Морфология диска

Нормальный диск

Межпозвоночные диски лежат между телами позвонков, связывая их вместе (рис.). Они являются основными суставами позвоночника и занимают треть его высоты. Их основная роль — механическая, поскольку они постоянно передают нагрузки, связанные с массой тела и мышечной активностью, через позвоночник.Они придают этому гибкость, позволяя изгибать, сгибать и скручивать. Они имеют толщину примерно 7–10 мм и диаметр 4 см (передне-задняя плоскость) в поясничной области позвоночника [7,8]. Межпозвонковые диски представляют собой сложные структуры, которые состоят из толстого внешнего кольца фиброзного хряща, называемого фиброзным кольцом, которое окружает более студенистое ядро, известное как пульпозное ядро; пульпозное ядро ​​зажато внизу и вверху концевыми пластинами хряща.

Схематическое изображение сегмента позвоночника и межпозвонкового диска.На рисунке показана организация диска с пульпозным ядром (NP), окруженным пластинками фиброзного кольца (AF) и отделенными от тел позвонков (VB) хрящевой замыкательной пластинкой (CEP). На рисунке также показана взаимосвязь между межпозвоночным диском и спинным мозгом (SC), нервным корешком (NR) и апофизарными суставами (AJ).

Центральное пульпозное ядро ​​содержит волокна коллагена, которые расположены беспорядочно [9], и волокна эластина (иногда до 150 мкм в длину), которые расположены радиально [10]; эти волокна заключены в сильно гидратированный гель, содержащий аггрекан.Вкраплениями с низкой плотностью (приблизительно 5000 / мм ³ [11]) находятся хондроцитоподобные клетки, иногда сидящие в капсуле внутри матрикса. Снаружи ядра находится фиброзное кольцо, причем граница между двумя областями очень четко выражена у молодых людей (<10 лет).

Кольцо состоит из серии из 15–25 концентрических колец или ламелей [12], причем коллагеновые волокна расположены параллельно внутри каждой ламели. Волокна ориентированы примерно под 60 ° к вертикальной оси, чередуя слева и справа от нее в соседних ламелях.Волокна эластина лежат между ламелями, возможно, помогая диску вернуться в исходное положение после изгиба, будь то сгибание или разгибание. Они также могут связывать ламели вместе, поскольку волокна эластина проходят радиально от одной ламели к другой [10]. Клетки кольца, особенно во внешней области, имеют тенденцию быть фибробластоподобными, удлиненными, тонкими и выровненными параллельно коллагеновым волокнам. Ближе к внутреннему кольцу клетки могут иметь более овальную форму. Клетки диска, как в кольце, так и в ядре, могут иметь несколько длинных тонких цитоплазматических выступов, длина которых может превышать 30 мкм [13,14] (WEB Johnson, личное сообщение).Такие особенности не наблюдаются в клетках суставного хряща [13]. Их функция в диске неизвестна, но было высказано предположение, что они могут действовать как сенсоры и коммуникаторы механического напряжения в тканях [13].

Третья морфологически отличная область — замыкательная пластинка хряща, тонкий горизонтальный слой, обычно менее 1 мм толщиной, гиалинового хряща. Это соединяет диск и тело позвонка. Волокна коллагена внутри него проходят горизонтально и параллельно телам позвонков, а волокна продолжаются в диск [8].

У здорового взрослого диска мало кровеносных сосудов (если они есть), но есть некоторые нервы, в основном ограниченные внешними пластинками, некоторые из которых заканчиваются проприорецепторами [15]. Хрящевая замыкательная пластинка, как и другие гиалиновые хрящи, обычно полностью бессосудистая и аневральная у здорового взрослого человека. Кровеносные сосуды, присутствующие в продольных связках, прилегающих к диску, и в концевых пластинах молодого хряща (возрастом менее 12 месяцев) являются ветвями спинномозговой артерии [16]. Были продемонстрированы нервы в диске, часто сопровождающие эти сосуды, но они также могут возникать независимо, являясь ветвями синувертебрального нерва или происходить от брюшных ветвей или серых коммуникантных ветвей.Некоторые нервы в дисках также имеют глиальные опорные клетки, или шванновские клетки, рядом с ними [17].

Дегенерированные диски

Во время роста и созревания скелета граница между кольцом и ядром становится менее очевидной, а с возрастом ядро ​​обычно становится более фиброзным и менее гелеобразным [18]. С возрастом и дегенерацией диск меняет морфологию, становясь все более дезорганизованным (рис.). Часто кольцевые пластинки становятся нерегулярными, разветвляются и пересекаются, а сети коллагена и эластина также становятся более дезорганизованными (J Yu, личное сообщение).

Нормальный и дегенерированный поясничный межпозвоночный диск. На рисунке слева показан нормальный межпозвоночный диск. Хорошо видны кольцевые пластинки, окружающие более мягкое пульпозное ядро. В сильно дегенерированном диске справа ядро ​​иссушено, а кольцо дезорганизовано.

Часто наблюдается образование щелей с трещинами, образующимися внутри диска, особенно в ядре. Нервы и кровеносные сосуды все чаще обнаруживаются при дегенерации [15]. Происходит пролиферация клеток, приводящая к образованию кластеров, особенно в ядре [19,20].Также происходит гибель клеток с наличием некротических и апоптотических клеток [21,22]. Эти механизмы, по-видимому, очень распространены; сообщалось, что более 50% клеток в дисках взрослых являются некротическими [21]. Морфологические изменения, связанные с дегенерацией диска, были недавно подробно рассмотрены Boos et al . [5], которые продемонстрировали возрастное изменение морфологии, при этом диски людей в возрасте от 2 лет имели очень легкое образование щелей и зернистые изменения ядра.С возрастом увеличивается частота дегенеративных изменений, включая гибель клеток, пролиферацию клеток, дегенерацию слизистой, зернистые изменения и концентрические разрывы. Трудно отличить изменения, которые происходят исключительно из-за старения, от изменений, которые можно было бы считать «патологическими».

Биохимия

Нормальные диски

Механические функции диска выполняет внеклеточный матрикс; его состав и организация определяют механические реакции диска.Основную механическую роль играют два основных макромолекулярных компонента. Коллагеновая сеть, состоящая в основном из коллагеновых фибрилл типа I и типа II и составляющая примерно 70% и 20% сухой массы кольца и ядра, соответственно [23], обеспечивает прочность на разрыв для диска и прикрепляет ткань к нему. кость. Аггрекан, основной протеогликан диска [24], отвечает за поддержание гидратации тканей за счет осмотического давления, обеспечиваемого входящими в его состав цепями хондроитина и кератансульфата [25].Содержание протеогликана и воды в ядре (примерно 50% и 80% от сырого веса соответственно) больше, чем в кольцевом пространстве (примерно 20% и 70% от сырого веса, соответственно). Кроме того, есть много других второстепенных компонентов, таких как коллаген типов III, V, VI, IX, X, XI, XII и XIV; небольшие протеогликаны, такие как люмикан, бигликан, декорин и фибромодулин; и другие гликопротеины, такие как фибронектин и амилоид [26,27]. Функциональная роль многих из этих дополнительных матричных белков и гликопротеинов еще не ясна.Однако считается, что коллаген IX участвует в формировании поперечных связей между фибриллами коллагена и, таким образом, важен для поддержания целостности сети [28].

Матрица представляет собой динамическую структуру. Его молекулы постоянно расщепляются протеиназами, такими как матриксные металлопротеиназы (MMP) и аггреканазы, которые также синтезируются дисковыми клетками [29-31]. Баланс между синтезом, разрушением и накоплением макромолекул матрицы определяет качество и целостность матрицы и, следовательно, механическое поведение самого диска.Целостность матрикса также важна для поддержания относительно бессосудистого и аневрального характера здорового диска.

Межпозвоночный диск часто сравнивают с суставным хрящом, и действительно, он действительно похож на него во многих отношениях, особенно по присутствующим биохимическим компонентам. Однако между двумя тканями есть существенные различия, одна из которых — состав и структура аггрекана. Диск-аггрекан в большей степени замещен кератансульфатом, чем тот, который обнаружен в глубокой зоне суставного хряща.Кроме того, молекулы аггрекана менее агрегированы (30%) и более неоднородны, с более мелкими, более разрушенными фрагментами в диске, чем в суставном хряще (агрегировано 80%) от того же человека [32]. Дисковые протеогликаны становится все труднее извлекать из матрикса с возрастом [24]; это может быть связано с обширным поперечным сшиванием, которое, по-видимому, происходит больше в матрице диска, чем в других соединительных тканях.

Изменения в биохимии диска с дегенерацией

Наиболее значительным биохимическим изменением, происходящим при дегенерации диска, является потеря протеогликана [33].Молекулы аггрекана разлагаются, при этом более мелкие фрагменты могут вымываться из ткани легче, чем более крупные. Это приводит к потере гликозаминогликанов; эта потеря является причиной падения осмотического давления матрицы диска и, следовательно, потери гидратации.

Даже в дегенерированных дисках, однако, дисковые клетки могут сохранять способность синтезировать большие молекулы аггрекана с интактными связывающими гиалуронан областями, которые могут образовывать агрегаты [24].Меньше известно о том, как малая популяция протеогликанов изменяется с дегенерацией диска, хотя есть некоторые свидетельства того, что количество декорина, и особенно бигликана, повышено в дегенеративных дисках человека по сравнению с нормальными [34].

Хотя популяция коллагена диска также изменяется с дегенерацией матрикса, изменения не так очевидны, как у протеогликанов. Абсолютное количество коллагена меняется мало, но типы и распределение коллагенов могут измениться.Например, может наблюдаться сдвиг в пропорциях обнаруженных типов коллагенов и в их видимом распределении в матрице. Кроме того, фибриллярные коллагены, такие как коллаген типа II, становятся более денатурированными, по-видимому, из-за ферментативной активности. Как и в случае протеогликанов, тройные спирали коллагенов более денатурированы и разорваны, чем спирали суставного хряща того же человека; количество денатурированного коллагена типа II увеличивается с дегенерацией [35,36]. Однако исследования поперечных сшивок коллагена показывают, что, как и в случае с протеогликанами, могут синтезироваться новые молекулы коллагена, по крайней мере, на ранних стадиях дегенерации диска, возможно, в попытке восстановить [37].

Другие компоненты могут изменяться при дегенерации диска и заболевании либо в количестве, либо в распределении. Например, содержание фибронектина увеличивается с увеличением дегенерации и становится более фрагментированным [38]. Эти повышенные уровни фибронектина могут отражать реакцию клетки на измененную среду. Какой бы ни была причина, образование фрагментов фибронектина может затем подпитывать дегенеративный каскад, поскольку было показано, что они подавляют синтез аггрекана, но повышают продукцию некоторых ММП в системах in vitro и .

Биохимия дегенерации диска указывает на то, что ферментативная активность способствует этому заболеванию с повышенной фрагментацией популяций коллагена, протеогликана и фибронектина. Несколько семейств ферментов способны разрушать различные матричные молекулы диска, включая катепсины, ММП и аггреканазы. Катепсины обладают максимальной активностью в кислых условиях (например, катепсин D неактивен при pH выше 7,2). Напротив, ММП и аггреканазы имеют оптимальный pH, который приблизительно нейтрален.Все эти ферменты были идентифицированы в диске с более высокими уровнями, например, MMPs в более дегенерированных дисках [39]. Катепсины D и L и несколько типов MMP (MMP-1, -2, -3, -7, -8, -9 и -13) встречаются в дисках человека; они могут вырабатываться как самими клетками диска, так и клетками проникающих кровеносных сосудов. Аггреканазы также встречаются в дисках человека, но их активность, по-видимому, менее очевидна, по крайней мере, при более продвинутой дегенерации диска [29,30,40].

Влияние дегенеративных изменений на функцию диска и патологию

Потеря протеогликана в дегенерированных дисках [33] оказывает большое влияние на способность диска выдерживать нагрузку.С потерей протеогликана осмотическое давление диска падает [41], и диск менее способен поддерживать гидратацию под нагрузкой; дегенеративные диски имеют более низкое содержание воды, чем нормальные диски соответствующего возраста [33], и при нагрузке они теряют высоту [42] и текут быстрее, и диски имеют тенденцию к выпуклости. Потеря протеогликана и дезорганизация матрикса имеют другие важные механические эффекты; из-за последующей потери гидратации дегенерированные диски больше не ведут себя гидростатически под нагрузкой [43].Таким образом, нагрузка может привести к несоответствующей концентрации напряжений вдоль концевой плиты или в кольцевом пространстве; концентрации стресса, наблюдаемые в дегенерированных дисках, также были связаны с дискогенной болью, возникающей во время дискографии [44].

Такие серьезные изменения в поведении диска оказывают сильное влияние на другие структуры позвоночника, могут влиять на их функции и предрасполагать к травмам. Например, в результате быстрой потери высоты диска под нагрузкой в ​​дегенерированных дисках апофизарные суставы, прилегающие к таким дискам (рис.) могут подвергаться аномальным нагрузкам [45] и в конечном итоге вызывать изменения остеоартрита. Потеря высоты диска также может повлиять на другие конструкции. Он снижает силы натяжения желтой связки и, следовательно, может вызвать ремоделирование и утолщение. С последующей потерей эластичности [46] связка будет иметь тенденцию выпирать в позвоночный канал, что приводит к стенозу позвоночника — возрастающей проблеме с возрастом населения.

Потеря протеогликанов также влияет на движение молекул в диск и из него.Аггрекан из-за его высокой концентрации и заряда в нормальном диске предотвращает перемещение больших незаряженных молекул, таких как сывороточные белки и цитокины, в матрицу и через нее [47]. Падение концентрации аггрекана при дегенерации может, таким образом, способствовать потере небольших, но осмотически активных фрагментов аггрекана из диска, что, возможно, ускоряет дегенеративный каскад. Кроме того, потеря аггрекана позволит увеличить проникновение в диск больших молекул, таких как комплексы факторов роста и цитокинов, что влияет на поведение клеток и, возможно, на прогрессирование дегенерации.Повышенное сосудистое и нервное врастание, наблюдаемое в дегенерированных дисках и связанное с хронической болью в спине [48], также, вероятно, связано с потерей протеогликана, потому что было показано, что аггрекан диска ингибирует врастание нервов [49,50].

Грыжа межпозвонкового диска

Наиболее частым заболеванием диска, с которым обращаются к спинальным хирургам, является грыжа или выпадение межпозвонкового диска. В этих случаях диски выпячиваются или разрываются (частично или полностью) в задней или заднебоковой части и давят на нервные корешки в позвоночном канале (рис.). Хотя часто считается, что грыжа является результатом механически индуцированного разрыва, она может быть вызвана только in vitro в здоровых дисках механическими силами, большими, чем те, которые обычно встречаются; в большинстве экспериментальных тестов разрушается тело позвонка, а не диск [51]. Некоторые дегенеративные изменения кажутся необходимыми, прежде чем межпозвоночная грыжа может образоваться; действительно, исследование аутопсии или хирургических образцов предполагает, что секвестрация или грыжа является результатом миграции изолированных дегенерированных фрагментов пульпозного ядра через ранее существовавшие разрывы в фиброзном кольце [52].

Теперь ясно, что давление на нервный корешок, вызванное грыжей, не может само по себе быть причиной боли, потому что более 70% «нормальных» бессимптомных людей имеют пролапс диска, давящий на нервные корешки, но без боли [4,53]. Прошлая и текущая гипотеза состоит в том, что у людей с симптомами нервы каким-то образом чувствительны к давлению [54], возможно, молекулами, возникающими в результате воспалительного каскада от араходоновой кислоты до простагландина E ₂ , тромбоксана, фосфолипазы A ₂ , фактор некроза опухоли-α, интерлейкины и ММП.Эти молекулы могут вырабатываться клетками грыжи межпозвоночного диска [55], и из-за тесного физического контакта между нервным корешком и диском после грыжи они могут вызывать сенсибилизацию нервного корешка [56,57]. Точная последовательность событий и конкретные молекулы, которые участвуют, не были идентифицированы, но пилотное исследование пациентов с седалищным нервом, получавших антагонисты фактора некроза опухоли-α, обнадеживает и поддерживает этот предложенный механизм [58,59]. Однако следует проявлять осторожность, чтобы прервать каскад воспалительных процессов, который также может иметь положительные эффекты.Такие молекулы, как ММП, которые широко продуцируются в выпавших дисках [30], почти наверняка играют важную роль в естественной истории рассасывания грыжи, вызывающей нарушение.

Этиология дегенерации диска

Дегенерация диска оказалась сложной задачей для изучения; его определение расплывчато, с размытыми параметрами, которые не всегда легко определить количественно. Кроме того, отсутствует хорошая модель на животных. Существуют значительные анатомические различия между людьми и лабораторными животными, которые традиционно используются в качестве моделей других заболеваний.В частности, отличается ядро; у грызунов, как и у многих других млекопитающих, ядро ​​заселяется хордовыми клетками в течение всего взрослого возраста, тогда как эти клетки исчезают из ядра человека после младенчества [60]. Кроме того, хотя замыкательная пластинка хряща у людей действует как пластина роста для тела позвонка, у большинства животных позвонки имеют две пластины роста внутри самого тела позвонка, а замыкательная пластинка хряща представляет собой гораздо более тонкий слой, чем обнаруженный. в людях. Таким образом, хотя изучение животных, у которых дегенерация развивается спонтанно [61,62], и моделей травмы дегенерации [63,64] дало некоторое представление о дегенеративных процессах, большая часть информации об этиологии дегенерации диска на сегодняшний день получена из исследований на людях. .

Пищевые пути к дегенерации диска

Считается, что одной из основных причин дегенерации диска является нарушение снабжения питательными веществами клеток диска [65]. Как и все типы клеток, клетки диска нуждаются в питательных веществах, таких как глюкоза и кислород, чтобы оставаться живыми и активными. In vitro активность дисковых клеток очень чувствительна к внеклеточному кислороду и pH, при этом скорость синтеза матрикса резко падает при кислом pH и низких концентрациях кислорода [66,67], а клетки не выдерживают длительного воздействия низкого pH. или концентрации глюкозы [68].Падение поступления питательных веществ, которое приводит к снижению напряжения кислорода или pH (в результате повышения концентрации молочной кислоты), может, таким образом, повлиять на способность клеток диска синтезировать и поддерживать внеклеточный матрикс диска и в конечном итоге может привести к его дегенерации.

Диск большой и бессосудистый, и клетки зависят от кровеносных сосудов на его краях, чтобы поставлять питательные вещества и удалять метаболические отходы [69]. Путь от кровоснабжения к клеткам ядра ненадежен, потому что эти клетки практически полностью снабжаются капиллярами, которые берут начало в телах позвонков, проникая в субхондральную пластинку и заканчиваясь чуть выше хрящевой замыкательной пластинки [16,70].Затем питательные вещества должны диффундировать из капилляров через хрящевую концевую пластинку и плотный внеклеточный матрикс ядра к клеткам, которые могут находиться на расстоянии до 8 мм от капиллярного ложа.

Подача питательных веществ к клеткам ядра может быть нарушена в нескольких точках. Факторы, которые влияют на кровоснабжение тела позвонка, такие как атеросклероз [71,72], серповидно-клеточная анемия, болезнь Кессона и болезнь Гоше [73], по-видимому, приводят к значительному увеличению дегенерации диска.Длительные упражнения или их недостаток, по-видимому, влияют на перемещение питательных веществ в диск и, следовательно, на их концентрацию в тканях [74,75]. Механизм неизвестен, но было высказано предположение, что упражнения влияют на архитектуру капиллярного ложа на границе диска и кости. Наконец, даже если кровоснабжение остается неизменным, питательные вещества могут не достигать клеток диска, если концевая пластинка хряща кальцинируется [65,76]; интенсивная кальцификация замыкательной пластинки наблюдается, например, в сколиотических дисках [77].Нарушения в снабжении питательными веществами влияют на транспорт кислорода и молочной кислоты в диск и из него экспериментально [78] и у пациентов [79].

Несмотря на то, что имеется мало информации, чтобы связать поступление питательных веществ со свойствами диска у пациентов, была обнаружена связь между потерей жизнеспособности клеток и снижением транспорта питательных веществ в сколиотических дисках [80,81]. Есть также некоторые доказательства того, что транспорт питательных веществ нарушается при дегенерации диска in vivo [82], а транспорт растворенных веществ от кости к диску, измеренный in vitro , был значительно ниже в дегенеративных дисках, чем в нормальных дисках [65].Таким образом, хотя пока существует мало прямых доказательств, теперь кажется очевидным, что снижение поступления питательных веществ в конечном итоге приведет к дегенерации диска.

Механическая нагрузка и травмы

Считается, что аномальные механические нагрузки также являются путем к дегенерации диска. На протяжении многих десятилетий предполагалось, что основной причиной проблем со спиной являются травмы, часто связанные с работой, которые вызывают структурные повреждения. Считается, что такое повреждение инициирует путь, ведущий к дегенерации диска и, наконец, к клиническим симптомам и боли в спине [83].Модели на животных подтвердили это открытие. Хотя интенсивные упражнения, по-видимому, не оказывают отрицательного воздействия на диски [84], и, как сообщается, диски реагируют на некоторые длительные режимы нагрузки увеличением содержания протеогликана [85], экспериментальная перегрузка [86] или повреждение диска [63,87] могут вызвать дегенеративные изменения. Дальнейшее подтверждение роли аномальных механических сил в дегенерации диска происходит из открытий, что уровни диска, прилегающие к сросшемуся сегменту, быстро дегенерируют (для обзора [88]).

Эта модель травмы также поддерживается многими эпидемиологическими исследованиями, которые выявили связь между факторами окружающей среды и развитием дегенерации диска и грыжи, с тяжелой физической работой, подъемом, вождением грузовика, ожирением и курением, которые являются основными факторами риска для спины. боль и дегенерация [89-91]. В результате этих исследований было проведено множество эргономических вмешательств на рабочем месте [91]. Однако частота заболеваний, связанных с дегенерацией диска, продолжает расти, несмотря на эти вмешательства.За последнее десятилетие, когда магнитно-резонансная томография уточнила классификации дегенерации диска [5,92], стало очевидно, что, хотя такие факторы, как род занятий, психосоциальные факторы, выплаты пособий и окружающая среда, связаны с отключением боли в спине [93,94] ], вопреки предыдущим предположениям, эти факторы мало влияют на характер дегенерации самого диска [95,96]. Это иллюстрирует слабую связь между дегенерацией и клиническими симптомами.

Генетические факторы дегенерации диска

Более поздние исследования показали, что факторы, приводящие к дегенерации диска, могут иметь важные генетические компоненты.В нескольких исследованиях сообщается о сильной семейной предрасположенности к дегенерации дисков и грыжам [97–99]. Результаты двух различных исследований близнецов, проведенных в течение последнего десятилетия, показали, что наследственность превышает 60% [100,101]. Магнитно-резонансные изображения однояйцевых близнецов, которые не соответствовали основным факторам риска, таким как курение или тяжелая работа, были очень похожи в отношении позвоночника и паттернов дегенерации диска (рис.) [102].

Магнитно-резонансные изображения поясничных дисков 44-летних однояйцевых близнецов.Обратите внимание на сходство контуров концевых пластин, особенно на L1-L2 (белая стрелка). На шипах также наблюдаются аналогичные дегенеративные изменения диска, особенно в L4-L5 (белая стрелка). Из [102] с любезного разрешения авторов и издателей.

Генетическая предрасположенность была подтверждена недавними открытиями ассоциации между дегенерацией диска и полиморфизмом генов макромолекул матрикса. На сегодняшний день подход основан на поиске генов-кандидатов, при этом основное внимание уделяется генам внеклеточного матрикса.Несмотря на отсутствие связи между дегенерацией диска и полиморфизмом основных коллагенов в диске, коллагена типов I и II [103], мутации двух генов коллагена IX типа, а именно COL9A2 и COL9A3 , были обнаружены для быть тесно связанным с дегенерацией поясничного диска и ишиасом у финской популяции [104,105]. Полиморфизм COL9A2 обнаружен только у небольшого процента населения Финляндии, но все люди с этим аллелем имели дегенеративные нарушения диска, что позволяет предположить, что это связано с доминантно наследуемым заболеванием.В обеих этих мутациях триптофан (наиболее гидрофобная аминокислота, которая обычно не обнаруживается ни в одном коллагеновом домене) заменяет другие аминокислоты, потенциально влияя на свойства матрикса [103].

Были идентифицированы и другие гены, связанные с формированием диска. В японском исследовании было обнаружено, что люди с полиморфизмом гена аггрекана подвержены риску ранней дегенерации диска [106]. Эта мутация приводит к появлению сердцевинных белков аггрекана разной длины, с избыточным представлением ядерных белков, способных связывать лишь небольшое количество цепей хондроитинсульфата среди тех, у которых имеется тяжелая дегенерация диска.Предположительно эти люди имеют более низкое содержание хондроитинсульфата, чем обычно, и их диски будут вести себя так же, как дегенерированные диски, которые потеряли протеогликан другими механизмами. Исследования трансгенных мышей также продемонстрировали, что мутации в молекулах структурного матрикса, таких как аггрекан [107], коллаген II [108] и коллаген IX [109], могут приводить к дегенерации диска. Мутации в генах, отличных от генов макромолекул структурного матрикса, также были связаны с дегенерацией диска.Полиморфизм в промоторной области гена MMP-3 был связан с быстрой дегенерацией у пожилых японцев [110]. Кроме того, два полиморфизма гена рецептора витамина D были первыми мутациями, которые, как было показано, связаны с дегенерацией диска [111-114]. Механизм вовлечения полиморфизма гена рецептора витамина D в дегенерацию диска неизвестен, но в настоящее время, по-видимому, не связан с различиями в плотности костей [111, 112, 114].

Все генетические мутации, связанные с дегенерацией диска на сегодняшний день, были обнаружены с использованием подхода генов-кандидатов, и все, кроме полиморфизма рецептора витамина D, связаны с молекулами, которые определяют целостность и функцию внеклеточного матрикса.Однако мутации в других системах, таких как сигнальные или метаболические пути, могут приводить к изменениям клеточной активности, что в конечном итоге может привести к дегенерации диска [115]. Для идентификации таких полиморфизмов могут потребоваться различные подходы. Генетическое картирование, например, идентифицировало локус восприимчивости к грыже диска, но вовлеченный ген еще не идентифицирован [116].

Таким образом, результаты этих генетических и эпидемиологических исследований указывают на многофакторный характер дегенерации диска.Теперь очевидно, что мутации в нескольких различных классах генов могут вызывать изменения в морфологии матрикса, биохимии диска и функции диска, характерные для дегенерации диска. Идентификация задействованных генов может привести к улучшению диагностических критериев; например, уже очевидно, что наличие специфических полиморфизмов увеличивает риск выпуклости диска, разрывов кольца или остеофитов [112,117]. Однако из-за доказательств взаимодействия генов с окружающей средой [97,114,118], генетические исследования по отдельности вряд ли очертят различные пути дегенерации диска.

Новые методы лечения

Современные методы лечения направлены на уменьшение боли, а не на восстановление дегенерированного диска. В настоящее время используются в основном консервативные и паллиативные методы лечения, направленные на возвращение пациентов к работе. Они варьируются от постельного режима (больше не рекомендуется) до обезболивания, использования миорелаксантов или инъекций кортикостероидов или местных анестетиков и манипуляций. Также используются различные вмешательства (например, интрадискальная электротерапия), но, несмотря на неофициальные заявления об успехе, до сих пор испытания показали, что их использование не принесло прямой пользы [119].Боль, связанная с дегенерацией диска, также лечится хирургическим путем — либо дискэктомией, либо путем иммобилизации пораженных позвонков, но операция предлагается только одному из каждых 2000 эпизодов боли в спине в Великобритании; частота хирургического лечения в США в пять раз выше [93]. Показатели успеха всех этих процедур в целом схожи. Хотя недавнее исследование показало, что операция улучшает скорость выздоровления у тщательно отобранных пациентов [120], 70–80% пациентов с очевидными хирургическими показаниями к боли в спине или грыже диска в конечном итоге выздоравливают, независимо от того, проводится операция или нет [121, 122].

Поскольку считается, что дегенерация диска приводит к дегенерации прилегающих тканей и является фактором риска развития стеноза позвоночного канала в долгосрочной перспективе, в настоящее время разрабатываются новые методы лечения, направленные на восстановление высоты диска и биомеханической функции. Некоторые из предлагаемых биологических методов лечения описаны ниже.

Клеточная терапия

Целью этих методов лечения является восстановление клетками дегенерированного межпозвоночного матрикса. Один из подходов заключался в том, чтобы стимулировать клетки диска производить больше матрикса.Факторы роста могут увеличить скорость матричного синтеза до пяти раз [123,124]. Напротив, цитокины приводят к потере матрикса, потому что они ингибируют синтез матрикса, одновременно стимулируя выработку агентов, которые участвуют в разрушении ткани [125]. Таким образом, эти белки стали мишенями для генной инженерии. Прямая инъекция факторов роста или ингибиторов цитокинов оказалась безуспешной, поскольку их эффективность в отношении диска непродолжительна. Следовательно, генная терапия сейчас исследуется; он может поддерживать высокий уровень соответствующего фактора роста или ингибитора в ткани.В генной терапии интересующий ген (например, тот, который отвечает за производство фактора роста, такого как трансформирующий фактор роста-β или ингибирование интерлейкина-1) вводится в клетки-мишени, которые затем продолжают продуцировать соответствующий белок (для обзора [126] ). Было показано, что этот подход технически осуществим для диска, при этом перенос генов увеличивает продукцию трансформирующего фактора роста-β клетками диска у кролика почти в шесть раз [127]. Однако до клинического применения этой терапии еще далеко.Помимо технических проблем доставки генов в клетки диска человека, правильный выбор терапевтических генов требует лучшего понимания патогенеза дегенерации. Кроме того, плотность клеток в нормальных дисках человека низкая, и многие клетки в дегенеративных дисках мертвы [21]; стимуляции оставшихся клеток может быть недостаточно для восстановления матрикса.

Имплантация клеток сама по себе или в сочетании с генной терапией — это подход, который может преодолеть нехватку клеток в дегенерированном диске.Здесь клетки дегенерированного диска дополняются путем добавления новых клеток либо сами по себе, либо вместе с соответствующим каркасом. Этот метод успешно использовался для суставного хряща [128, 129] и с некоторым успехом был опробован на дисках животных [130]. Однако в настоящее время не существует очевидного источника клинически полезных клеток для диска человека, особенно для ядра, области, представляющей наибольший интерес [131]. Более того, условия в дегенерированных дисках, особенно если путь питания нарушен [65], могут быть неблагоприятными для выживания имплантированных клеток.Тем не менее, аутологичный перенос дисковых клеток использовался клинически у небольших групп пациентов [132], причем первоначальные результаты были многообещающими, хотя подробностей о пациентах или показателях исходов мало.

В настоящее время, хотя экспериментальная работа демонстрирует потенциал этих методов лечения на основе клеток, некоторые препятствия препятствуют использованию этих методов лечения в клинических условиях. Более того, вряд ли эти методы лечения подходят для всех пациентов; потребуется какой-то метод отбора подходящих пациентов, если мы хотим добиться успеха с помощью этих методов лечения.

Заключение

Заболевания, связанные с дегенерацией межпозвоночного диска, налагают экономическое бремя, подобное бремени ишемической болезни сердца, и большее, чем у других серьезных проблем со здоровьем, таких как диабет, болезнь Альцгеймера и заболевания почек [1,133]. Новые технологии визуализации и достижения в клеточной биологии и генетике обещают лучшее понимание этиологии, более точные диагнозы и целевые методы лечения этих дорогостоящих и инвалидизирующих состояний. Однако межпозвоночный диск изучен слабо даже в сравнении с другими опорно-двигательными системами (таблица).Более того, усилия по исследованию, например, почки по сравнению с исследованием диска полностью несопоставимы с относительной стоимостью заболеваний, связанных с каждым органом, и количеством пострадавших. Если к биологии межпозвонкового диска не будет привлечено больше исследовательского внимания, эти новые технологии мало что дадут, и боль в спине останется такой же, как и в настоящее время — плохо диагностируемый и плохо леченный синдром, снижающий качество жизни значительной части населения. .

Таблица 1

Сравнение количества статей, опубликованных в различных областях исследований

Дегенерация межпозвонкового диска

Дегенерация межпозвонкового диска, хрящевая структура которого является межпозвоночной тканью

Абстрактная межпозвоночная хрящевая структура

Ключевые слова: боль в спине, эпидемиология, генетика

Введение

Боль в спине является серьезной проблемой общественного здравоохранения в западных промышленно развитых странах.Он причиняет страдания и страдания пациентам и их семьям и затрагивает большое количество людей; показатели точечной распространенности в ряде исследований варьировались от 12% до 35% [1], при этом около 10% больных становились хроническими инвалидами. Это также ложится огромным экономическим бременем на общество; его общая стоимость, включая прямые медицинские расходы, страхование, потерю продуктивности и пособия по инвалидности, оценивается в 12 миллиардов евро в год в Великобритании и 1,7% валового национального продукта в Нидерландах [1,2].

Боль в спине тесно связана с дегенерацией межпозвонкового диска [3]. Дегенерация диска, хотя во многих случаях бессимптомная [4], также связана с радикулитом, грыжей или пролапсом диска. Это изменяет высоту диска и механику остальной части позвоночника, возможно, неблагоприятно влияя на поведение других структур позвоночника, таких как мышцы и связки. В долгосрочной перспективе это может привести к стенозу позвоночника, который является основной причиной боли и инвалидности у пожилых людей; его заболеваемость экспоненциально растет с текущими демографическими изменениями и увеличением пожилого населения.

Диски дегенерируют намного раньше, чем другие костно-мышечные ткани; Первые однозначные признаки дегенерации поясничных дисков наблюдаются в возрастной группе 11–16 лет [5]. Около 20% подростков имеют диски с легкими признаками дегенерации; дегенерация резко увеличивается с возрастом, особенно у мужчин, так что около 10% дисков 50-летнего возраста и 60% дисков 70-летнего возраста сильно дегенерированы [6].

В этом кратком обзоре мы описываем морфологию и биохимию нормальных дисков и изменения, которые возникают во время дегенерации.Мы рассматриваем недавние достижения в нашем понимании этиологии этого расстройства и обсуждаем новые подходы к лечению.

Морфология диска

Нормальный диск

Межпозвоночные диски лежат между телами позвонков, связывая их вместе (рис.). Они являются основными суставами позвоночника и занимают треть его высоты. Их основная роль — механическая, поскольку они постоянно передают нагрузки, связанные с массой тела и мышечной активностью, через позвоночник.Они придают этому гибкость, позволяя изгибать, сгибать и скручивать. Они имеют толщину примерно 7–10 мм и диаметр 4 см (передне-задняя плоскость) в поясничной области позвоночника [7,8]. Межпозвонковые диски представляют собой сложные структуры, которые состоят из толстого внешнего кольца фиброзного хряща, называемого фиброзным кольцом, которое окружает более студенистое ядро, известное как пульпозное ядро; пульпозное ядро ​​зажато внизу и вверху концевыми пластинами хряща.

Схематическое изображение сегмента позвоночника и межпозвонкового диска.На рисунке показана организация диска с пульпозным ядром (NP), окруженным пластинками фиброзного кольца (AF) и отделенными от тел позвонков (VB) хрящевой замыкательной пластинкой (CEP). На рисунке также показана взаимосвязь между межпозвоночным диском и спинным мозгом (SC), нервным корешком (NR) и апофизарными суставами (AJ).

Центральное пульпозное ядро ​​содержит волокна коллагена, которые расположены беспорядочно [9], и волокна эластина (иногда до 150 мкм в длину), которые расположены радиально [10]; эти волокна заключены в сильно гидратированный гель, содержащий аггрекан.Вкраплениями с низкой плотностью (приблизительно 5000 / мм ³ [11]) находятся хондроцитоподобные клетки, иногда сидящие в капсуле внутри матрикса. Снаружи ядра находится фиброзное кольцо, причем граница между двумя областями очень четко выражена у молодых людей (<10 лет).

Кольцо состоит из серии из 15–25 концентрических колец или ламелей [12], причем коллагеновые волокна расположены параллельно внутри каждой ламели. Волокна ориентированы примерно под 60 ° к вертикальной оси, чередуя слева и справа от нее в соседних ламелях.Волокна эластина лежат между ламелями, возможно, помогая диску вернуться в исходное положение после изгиба, будь то сгибание или разгибание. Они также могут связывать ламели вместе, поскольку волокна эластина проходят радиально от одной ламели к другой [10]. Клетки кольца, особенно во внешней области, имеют тенденцию быть фибробластоподобными, удлиненными, тонкими и выровненными параллельно коллагеновым волокнам. Ближе к внутреннему кольцу клетки могут иметь более овальную форму. Клетки диска, как в кольце, так и в ядре, могут иметь несколько длинных тонких цитоплазматических выступов, длина которых может превышать 30 мкм [13,14] (WEB Johnson, личное сообщение).Такие особенности не наблюдаются в клетках суставного хряща [13]. Их функция в диске неизвестна, но было высказано предположение, что они могут действовать как сенсоры и коммуникаторы механического напряжения в тканях [13].

Третья морфологически отличная область — замыкательная пластинка хряща, тонкий горизонтальный слой, обычно менее 1 мм толщиной, гиалинового хряща. Это соединяет диск и тело позвонка. Волокна коллагена внутри него проходят горизонтально и параллельно телам позвонков, а волокна продолжаются в диск [8].

У здорового взрослого диска мало кровеносных сосудов (если они есть), но есть некоторые нервы, в основном ограниченные внешними пластинками, некоторые из которых заканчиваются проприорецепторами [15]. Хрящевая замыкательная пластинка, как и другие гиалиновые хрящи, обычно полностью бессосудистая и аневральная у здорового взрослого человека. Кровеносные сосуды, присутствующие в продольных связках, прилегающих к диску, и в концевых пластинах молодого хряща (возрастом менее 12 месяцев) являются ветвями спинномозговой артерии [16]. Были продемонстрированы нервы в диске, часто сопровождающие эти сосуды, но они также могут возникать независимо, являясь ветвями синувертебрального нерва или происходить от брюшных ветвей или серых коммуникантных ветвей.Некоторые нервы в дисках также имеют глиальные опорные клетки, или шванновские клетки, рядом с ними [17].

Дегенерированные диски

Во время роста и созревания скелета граница между кольцом и ядром становится менее очевидной, а с возрастом ядро ​​обычно становится более фиброзным и менее гелеобразным [18]. С возрастом и дегенерацией диск меняет морфологию, становясь все более дезорганизованным (рис.). Часто кольцевые пластинки становятся нерегулярными, разветвляются и пересекаются, а сети коллагена и эластина также становятся более дезорганизованными (J Yu, личное сообщение).

Нормальный и дегенерированный поясничный межпозвоночный диск. На рисунке слева показан нормальный межпозвоночный диск. Хорошо видны кольцевые пластинки, окружающие более мягкое пульпозное ядро. В сильно дегенерированном диске справа ядро ​​иссушено, а кольцо дезорганизовано.

Часто наблюдается образование щелей с трещинами, образующимися внутри диска, особенно в ядре. Нервы и кровеносные сосуды все чаще обнаруживаются при дегенерации [15]. Происходит пролиферация клеток, приводящая к образованию кластеров, особенно в ядре [19,20].Также происходит гибель клеток с наличием некротических и апоптотических клеток [21,22]. Эти механизмы, по-видимому, очень распространены; сообщалось, что более 50% клеток в дисках взрослых являются некротическими [21]. Морфологические изменения, связанные с дегенерацией диска, были недавно подробно рассмотрены Boos et al . [5], которые продемонстрировали возрастное изменение морфологии, при этом диски людей в возрасте от 2 лет имели очень легкое образование щелей и зернистые изменения ядра.С возрастом увеличивается частота дегенеративных изменений, включая гибель клеток, пролиферацию клеток, дегенерацию слизистой, зернистые изменения и концентрические разрывы. Трудно отличить изменения, которые происходят исключительно из-за старения, от изменений, которые можно было бы считать «патологическими».

Биохимия

Нормальные диски

Механические функции диска выполняет внеклеточный матрикс; его состав и организация определяют механические реакции диска.Основную механическую роль играют два основных макромолекулярных компонента. Коллагеновая сеть, состоящая в основном из коллагеновых фибрилл типа I и типа II и составляющая примерно 70% и 20% сухой массы кольца и ядра, соответственно [23], обеспечивает прочность на разрыв для диска и прикрепляет ткань к нему. кость. Аггрекан, основной протеогликан диска [24], отвечает за поддержание гидратации тканей за счет осмотического давления, обеспечиваемого входящими в его состав цепями хондроитина и кератансульфата [25].Содержание протеогликана и воды в ядре (примерно 50% и 80% от сырого веса соответственно) больше, чем в кольцевом пространстве (примерно 20% и 70% от сырого веса, соответственно). Кроме того, есть много других второстепенных компонентов, таких как коллаген типов III, V, VI, IX, X, XI, XII и XIV; небольшие протеогликаны, такие как люмикан, бигликан, декорин и фибромодулин; и другие гликопротеины, такие как фибронектин и амилоид [26,27]. Функциональная роль многих из этих дополнительных матричных белков и гликопротеинов еще не ясна.Однако считается, что коллаген IX участвует в формировании поперечных связей между фибриллами коллагена и, таким образом, важен для поддержания целостности сети [28].

Матрица представляет собой динамическую структуру. Его молекулы постоянно расщепляются протеиназами, такими как матриксные металлопротеиназы (MMP) и аггреканазы, которые также синтезируются дисковыми клетками [29-31]. Баланс между синтезом, разрушением и накоплением макромолекул матрицы определяет качество и целостность матрицы и, следовательно, механическое поведение самого диска.Целостность матрикса также важна для поддержания относительно бессосудистого и аневрального характера здорового диска.

Межпозвоночный диск часто сравнивают с суставным хрящом, и действительно, он действительно похож на него во многих отношениях, особенно по присутствующим биохимическим компонентам. Однако между двумя тканями есть существенные различия, одна из которых — состав и структура аггрекана. Диск-аггрекан в большей степени замещен кератансульфатом, чем тот, который обнаружен в глубокой зоне суставного хряща.Кроме того, молекулы аггрекана менее агрегированы (30%) и более неоднородны, с более мелкими, более разрушенными фрагментами в диске, чем в суставном хряще (агрегировано 80%) от того же человека [32]. Дисковые протеогликаны становится все труднее извлекать из матрикса с возрастом [24]; это может быть связано с обширным поперечным сшиванием, которое, по-видимому, происходит больше в матрице диска, чем в других соединительных тканях.

Изменения в биохимии диска с дегенерацией

Наиболее значительным биохимическим изменением, происходящим при дегенерации диска, является потеря протеогликана [33].Молекулы аггрекана разлагаются, при этом более мелкие фрагменты могут вымываться из ткани легче, чем более крупные. Это приводит к потере гликозаминогликанов; эта потеря является причиной падения осмотического давления матрицы диска и, следовательно, потери гидратации.

Даже в дегенерированных дисках, однако, дисковые клетки могут сохранять способность синтезировать большие молекулы аггрекана с интактными связывающими гиалуронан областями, которые могут образовывать агрегаты [24].Меньше известно о том, как малая популяция протеогликанов изменяется с дегенерацией диска, хотя есть некоторые свидетельства того, что количество декорина, и особенно бигликана, повышено в дегенеративных дисках человека по сравнению с нормальными [34].

Хотя популяция коллагена диска также изменяется с дегенерацией матрикса, изменения не так очевидны, как у протеогликанов. Абсолютное количество коллагена меняется мало, но типы и распределение коллагенов могут измениться.Например, может наблюдаться сдвиг в пропорциях обнаруженных типов коллагенов и в их видимом распределении в матрице. Кроме того, фибриллярные коллагены, такие как коллаген типа II, становятся более денатурированными, по-видимому, из-за ферментативной активности. Как и в случае протеогликанов, тройные спирали коллагенов более денатурированы и разорваны, чем спирали суставного хряща того же человека; количество денатурированного коллагена типа II увеличивается с дегенерацией [35,36]. Однако исследования поперечных сшивок коллагена показывают, что, как и в случае с протеогликанами, могут синтезироваться новые молекулы коллагена, по крайней мере, на ранних стадиях дегенерации диска, возможно, в попытке восстановить [37].

Другие компоненты могут изменяться при дегенерации диска и заболевании либо в количестве, либо в распределении. Например, содержание фибронектина увеличивается с увеличением дегенерации и становится более фрагментированным [38]. Эти повышенные уровни фибронектина могут отражать реакцию клетки на измененную среду. Какой бы ни была причина, образование фрагментов фибронектина может затем подпитывать дегенеративный каскад, поскольку было показано, что они подавляют синтез аггрекана, но повышают продукцию некоторых ММП в системах in vitro и .

Биохимия дегенерации диска указывает на то, что ферментативная активность способствует этому заболеванию с повышенной фрагментацией популяций коллагена, протеогликана и фибронектина. Несколько семейств ферментов способны разрушать различные матричные молекулы диска, включая катепсины, ММП и аггреканазы. Катепсины обладают максимальной активностью в кислых условиях (например, катепсин D неактивен при pH выше 7,2). Напротив, ММП и аггреканазы имеют оптимальный pH, который приблизительно нейтрален.Все эти ферменты были идентифицированы в диске с более высокими уровнями, например, MMPs в более дегенерированных дисках [39]. Катепсины D и L и несколько типов MMP (MMP-1, -2, -3, -7, -8, -9 и -13) встречаются в дисках человека; они могут вырабатываться как самими клетками диска, так и клетками проникающих кровеносных сосудов. Аггреканазы также встречаются в дисках человека, но их активность, по-видимому, менее очевидна, по крайней мере, при более продвинутой дегенерации диска [29,30,40].

Влияние дегенеративных изменений на функцию диска и патологию

Потеря протеогликана в дегенерированных дисках [33] оказывает большое влияние на способность диска выдерживать нагрузку.С потерей протеогликана осмотическое давление диска падает [41], и диск менее способен поддерживать гидратацию под нагрузкой; дегенеративные диски имеют более низкое содержание воды, чем нормальные диски соответствующего возраста [33], и при нагрузке они теряют высоту [42] и текут быстрее, и диски имеют тенденцию к выпуклости. Потеря протеогликана и дезорганизация матрикса имеют другие важные механические эффекты; из-за последующей потери гидратации дегенерированные диски больше не ведут себя гидростатически под нагрузкой [43].Таким образом, нагрузка может привести к несоответствующей концентрации напряжений вдоль концевой плиты или в кольцевом пространстве; концентрации стресса, наблюдаемые в дегенерированных дисках, также были связаны с дискогенной болью, возникающей во время дискографии [44].

Такие серьезные изменения в поведении диска оказывают сильное влияние на другие структуры позвоночника, могут влиять на их функции и предрасполагать к травмам. Например, в результате быстрой потери высоты диска под нагрузкой в ​​дегенерированных дисках апофизарные суставы, прилегающие к таким дискам (рис.) могут подвергаться аномальным нагрузкам [45] и в конечном итоге вызывать изменения остеоартрита. Потеря высоты диска также может повлиять на другие конструкции. Он снижает силы натяжения желтой связки и, следовательно, может вызвать ремоделирование и утолщение. С последующей потерей эластичности [46] связка будет иметь тенденцию выпирать в позвоночный канал, что приводит к стенозу позвоночника — возрастающей проблеме с возрастом населения.

Потеря протеогликанов также влияет на движение молекул в диск и из него.Аггрекан из-за его высокой концентрации и заряда в нормальном диске предотвращает перемещение больших незаряженных молекул, таких как сывороточные белки и цитокины, в матрицу и через нее [47]. Падение концентрации аггрекана при дегенерации может, таким образом, способствовать потере небольших, но осмотически активных фрагментов аггрекана из диска, что, возможно, ускоряет дегенеративный каскад. Кроме того, потеря аггрекана позволит увеличить проникновение в диск больших молекул, таких как комплексы факторов роста и цитокинов, что влияет на поведение клеток и, возможно, на прогрессирование дегенерации.Повышенное сосудистое и нервное врастание, наблюдаемое в дегенерированных дисках и связанное с хронической болью в спине [48], также, вероятно, связано с потерей протеогликана, потому что было показано, что аггрекан диска ингибирует врастание нервов [49,50].

Грыжа межпозвонкового диска

Наиболее частым заболеванием диска, с которым обращаются к спинальным хирургам, является грыжа или выпадение межпозвонкового диска. В этих случаях диски выпячиваются или разрываются (частично или полностью) в задней или заднебоковой части и давят на нервные корешки в позвоночном канале (рис.). Хотя часто считается, что грыжа является результатом механически индуцированного разрыва, она может быть вызвана только in vitro в здоровых дисках механическими силами, большими, чем те, которые обычно встречаются; в большинстве экспериментальных тестов разрушается тело позвонка, а не диск [51]. Некоторые дегенеративные изменения кажутся необходимыми, прежде чем межпозвоночная грыжа может образоваться; действительно, исследование аутопсии или хирургических образцов предполагает, что секвестрация или грыжа является результатом миграции изолированных дегенерированных фрагментов пульпозного ядра через ранее существовавшие разрывы в фиброзном кольце [52].

Теперь ясно, что давление на нервный корешок, вызванное грыжей, не может само по себе быть причиной боли, потому что более 70% «нормальных» бессимптомных людей имеют пролапс диска, давящий на нервные корешки, но без боли [4,53]. Прошлая и текущая гипотеза состоит в том, что у людей с симптомами нервы каким-то образом чувствительны к давлению [54], возможно, молекулами, возникающими в результате воспалительного каскада от араходоновой кислоты до простагландина E ₂ , тромбоксана, фосфолипазы A ₂ , фактор некроза опухоли-α, интерлейкины и ММП.Эти молекулы могут вырабатываться клетками грыжи межпозвоночного диска [55], и из-за тесного физического контакта между нервным корешком и диском после грыжи они могут вызывать сенсибилизацию нервного корешка [56,57]. Точная последовательность событий и конкретные молекулы, которые участвуют, не были идентифицированы, но пилотное исследование пациентов с седалищным нервом, получавших антагонисты фактора некроза опухоли-α, обнадеживает и поддерживает этот предложенный механизм [58,59]. Однако следует проявлять осторожность, чтобы прервать каскад воспалительных процессов, который также может иметь положительные эффекты.Такие молекулы, как ММП, которые широко продуцируются в выпавших дисках [30], почти наверняка играют важную роль в естественной истории рассасывания грыжи, вызывающей нарушение.

Этиология дегенерации диска

Дегенерация диска оказалась сложной задачей для изучения; его определение расплывчато, с размытыми параметрами, которые не всегда легко определить количественно. Кроме того, отсутствует хорошая модель на животных. Существуют значительные анатомические различия между людьми и лабораторными животными, которые традиционно используются в качестве моделей других заболеваний.В частности, отличается ядро; у грызунов, как и у многих других млекопитающих, ядро ​​заселяется хордовыми клетками в течение всего взрослого возраста, тогда как эти клетки исчезают из ядра человека после младенчества [60]. Кроме того, хотя замыкательная пластинка хряща у людей действует как пластина роста для тела позвонка, у большинства животных позвонки имеют две пластины роста внутри самого тела позвонка, а замыкательная пластинка хряща представляет собой гораздо более тонкий слой, чем обнаруженный. в людях. Таким образом, хотя изучение животных, у которых дегенерация развивается спонтанно [61,62], и моделей травмы дегенерации [63,64] дало некоторое представление о дегенеративных процессах, большая часть информации об этиологии дегенерации диска на сегодняшний день получена из исследований на людях. .

Пищевые пути к дегенерации диска

Считается, что одной из основных причин дегенерации диска является нарушение снабжения питательными веществами клеток диска [65]. Как и все типы клеток, клетки диска нуждаются в питательных веществах, таких как глюкоза и кислород, чтобы оставаться живыми и активными. In vitro активность дисковых клеток очень чувствительна к внеклеточному кислороду и pH, при этом скорость синтеза матрикса резко падает при кислом pH и низких концентрациях кислорода [66,67], а клетки не выдерживают длительного воздействия низкого pH. или концентрации глюкозы [68].Падение поступления питательных веществ, которое приводит к снижению напряжения кислорода или pH (в результате повышения концентрации молочной кислоты), может, таким образом, повлиять на способность клеток диска синтезировать и поддерживать внеклеточный матрикс диска и в конечном итоге может привести к его дегенерации.

Диск большой и бессосудистый, и клетки зависят от кровеносных сосудов на его краях, чтобы поставлять питательные вещества и удалять метаболические отходы [69]. Путь от кровоснабжения к клеткам ядра ненадежен, потому что эти клетки практически полностью снабжаются капиллярами, которые берут начало в телах позвонков, проникая в субхондральную пластинку и заканчиваясь чуть выше хрящевой замыкательной пластинки [16,70].Затем питательные вещества должны диффундировать из капилляров через хрящевую концевую пластинку и плотный внеклеточный матрикс ядра к клеткам, которые могут находиться на расстоянии до 8 мм от капиллярного ложа.

Подача питательных веществ к клеткам ядра может быть нарушена в нескольких точках. Факторы, которые влияют на кровоснабжение тела позвонка, такие как атеросклероз [71,72], серповидно-клеточная анемия, болезнь Кессона и болезнь Гоше [73], по-видимому, приводят к значительному увеличению дегенерации диска.Длительные упражнения или их недостаток, по-видимому, влияют на перемещение питательных веществ в диск и, следовательно, на их концентрацию в тканях [74,75]. Механизм неизвестен, но было высказано предположение, что упражнения влияют на архитектуру капиллярного ложа на границе диска и кости. Наконец, даже если кровоснабжение остается неизменным, питательные вещества могут не достигать клеток диска, если концевая пластинка хряща кальцинируется [65,76]; интенсивная кальцификация замыкательной пластинки наблюдается, например, в сколиотических дисках [77].Нарушения в снабжении питательными веществами влияют на транспорт кислорода и молочной кислоты в диск и из него экспериментально [78] и у пациентов [79].

Несмотря на то, что имеется мало информации, чтобы связать поступление питательных веществ со свойствами диска у пациентов, была обнаружена связь между потерей жизнеспособности клеток и снижением транспорта питательных веществ в сколиотических дисках [80,81]. Есть также некоторые доказательства того, что транспорт питательных веществ нарушается при дегенерации диска in vivo [82], а транспорт растворенных веществ от кости к диску, измеренный in vitro , был значительно ниже в дегенеративных дисках, чем в нормальных дисках [65].Таким образом, хотя пока существует мало прямых доказательств, теперь кажется очевидным, что снижение поступления питательных веществ в конечном итоге приведет к дегенерации диска.

Механическая нагрузка и травмы

Считается, что аномальные механические нагрузки также являются путем к дегенерации диска. На протяжении многих десятилетий предполагалось, что основной причиной проблем со спиной являются травмы, часто связанные с работой, которые вызывают структурные повреждения. Считается, что такое повреждение инициирует путь, ведущий к дегенерации диска и, наконец, к клиническим симптомам и боли в спине [83].Модели на животных подтвердили это открытие. Хотя интенсивные упражнения, по-видимому, не оказывают отрицательного воздействия на диски [84], и, как сообщается, диски реагируют на некоторые длительные режимы нагрузки увеличением содержания протеогликана [85], экспериментальная перегрузка [86] или повреждение диска [63,87] могут вызвать дегенеративные изменения. Дальнейшее подтверждение роли аномальных механических сил в дегенерации диска происходит из открытий, что уровни диска, прилегающие к сросшемуся сегменту, быстро дегенерируют (для обзора [88]).

Эта модель травмы также поддерживается многими эпидемиологическими исследованиями, которые выявили связь между факторами окружающей среды и развитием дегенерации диска и грыжи, с тяжелой физической работой, подъемом, вождением грузовика, ожирением и курением, которые являются основными факторами риска для спины. боль и дегенерация [89-91]. В результате этих исследований было проведено множество эргономических вмешательств на рабочем месте [91]. Однако частота заболеваний, связанных с дегенерацией диска, продолжает расти, несмотря на эти вмешательства.За последнее десятилетие, когда магнитно-резонансная томография уточнила классификации дегенерации диска [5,92], стало очевидно, что, хотя такие факторы, как род занятий, психосоциальные факторы, выплаты пособий и окружающая среда, связаны с отключением боли в спине [93,94] ], вопреки предыдущим предположениям, эти факторы мало влияют на характер дегенерации самого диска [95,96]. Это иллюстрирует слабую связь между дегенерацией и клиническими симптомами.

Генетические факторы дегенерации диска

Более поздние исследования показали, что факторы, приводящие к дегенерации диска, могут иметь важные генетические компоненты.В нескольких исследованиях сообщается о сильной семейной предрасположенности к дегенерации дисков и грыжам [97–99]. Результаты двух различных исследований близнецов, проведенных в течение последнего десятилетия, показали, что наследственность превышает 60% [100,101]. Магнитно-резонансные изображения однояйцевых близнецов, которые не соответствовали основным факторам риска, таким как курение или тяжелая работа, были очень похожи в отношении позвоночника и паттернов дегенерации диска (рис.) [102].

Магнитно-резонансные изображения поясничных дисков 44-летних однояйцевых близнецов.Обратите внимание на сходство контуров концевых пластин, особенно на L1-L2 (белая стрелка). На шипах также наблюдаются аналогичные дегенеративные изменения диска, особенно в L4-L5 (белая стрелка). Из [102] с любезного разрешения авторов и издателей.

Генетическая предрасположенность была подтверждена недавними открытиями ассоциации между дегенерацией диска и полиморфизмом генов макромолекул матрикса. На сегодняшний день подход основан на поиске генов-кандидатов, при этом основное внимание уделяется генам внеклеточного матрикса.Несмотря на отсутствие связи между дегенерацией диска и полиморфизмом основных коллагенов в диске, коллагена типов I и II [103], мутации двух генов коллагена IX типа, а именно COL9A2 и COL9A3 , были обнаружены для быть тесно связанным с дегенерацией поясничного диска и ишиасом у финской популяции [104,105]. Полиморфизм COL9A2 обнаружен только у небольшого процента населения Финляндии, но все люди с этим аллелем имели дегенеративные нарушения диска, что позволяет предположить, что это связано с доминантно наследуемым заболеванием.В обеих этих мутациях триптофан (наиболее гидрофобная аминокислота, которая обычно не обнаруживается ни в одном коллагеновом домене) заменяет другие аминокислоты, потенциально влияя на свойства матрикса [103].

Были идентифицированы и другие гены, связанные с формированием диска. В японском исследовании было обнаружено, что люди с полиморфизмом гена аггрекана подвержены риску ранней дегенерации диска [106]. Эта мутация приводит к появлению сердцевинных белков аггрекана разной длины, с избыточным представлением ядерных белков, способных связывать лишь небольшое количество цепей хондроитинсульфата среди тех, у которых имеется тяжелая дегенерация диска.Предположительно эти люди имеют более низкое содержание хондроитинсульфата, чем обычно, и их диски будут вести себя так же, как дегенерированные диски, которые потеряли протеогликан другими механизмами. Исследования трансгенных мышей также продемонстрировали, что мутации в молекулах структурного матрикса, таких как аггрекан [107], коллаген II [108] и коллаген IX [109], могут приводить к дегенерации диска. Мутации в генах, отличных от генов макромолекул структурного матрикса, также были связаны с дегенерацией диска.Полиморфизм в промоторной области гена MMP-3 был связан с быстрой дегенерацией у пожилых японцев [110]. Кроме того, два полиморфизма гена рецептора витамина D были первыми мутациями, которые, как было показано, связаны с дегенерацией диска [111-114]. Механизм вовлечения полиморфизма гена рецептора витамина D в дегенерацию диска неизвестен, но в настоящее время, по-видимому, не связан с различиями в плотности костей [111, 112, 114].

Все генетические мутации, связанные с дегенерацией диска на сегодняшний день, были обнаружены с использованием подхода генов-кандидатов, и все, кроме полиморфизма рецептора витамина D, связаны с молекулами, которые определяют целостность и функцию внеклеточного матрикса.Однако мутации в других системах, таких как сигнальные или метаболические пути, могут приводить к изменениям клеточной активности, что в конечном итоге может привести к дегенерации диска [115]. Для идентификации таких полиморфизмов могут потребоваться различные подходы. Генетическое картирование, например, идентифицировало локус восприимчивости к грыже диска, но вовлеченный ген еще не идентифицирован [116].

Таким образом, результаты этих генетических и эпидемиологических исследований указывают на многофакторный характер дегенерации диска.Теперь очевидно, что мутации в нескольких различных классах генов могут вызывать изменения в морфологии матрикса, биохимии диска и функции диска, характерные для дегенерации диска. Идентификация задействованных генов может привести к улучшению диагностических критериев; например, уже очевидно, что наличие специфических полиморфизмов увеличивает риск выпуклости диска, разрывов кольца или остеофитов [112,117]. Однако из-за доказательств взаимодействия генов с окружающей средой [97,114,118], генетические исследования по отдельности вряд ли очертят различные пути дегенерации диска.

Новые методы лечения

Современные методы лечения направлены на уменьшение боли, а не на восстановление дегенерированного диска. В настоящее время используются в основном консервативные и паллиативные методы лечения, направленные на возвращение пациентов к работе. Они варьируются от постельного режима (больше не рекомендуется) до обезболивания, использования миорелаксантов или инъекций кортикостероидов или местных анестетиков и манипуляций. Также используются различные вмешательства (например, интрадискальная электротерапия), но, несмотря на неофициальные заявления об успехе, до сих пор испытания показали, что их использование не принесло прямой пользы [119].Боль, связанная с дегенерацией диска, также лечится хирургическим путем — либо дискэктомией, либо путем иммобилизации пораженных позвонков, но операция предлагается только одному из каждых 2000 эпизодов боли в спине в Великобритании; частота хирургического лечения в США в пять раз выше [93]. Показатели успеха всех этих процедур в целом схожи. Хотя недавнее исследование показало, что операция улучшает скорость выздоровления у тщательно отобранных пациентов [120], 70–80% пациентов с очевидными хирургическими показаниями к боли в спине или грыже диска в конечном итоге выздоравливают, независимо от того, проводится операция или нет [121, 122].

Поскольку считается, что дегенерация диска приводит к дегенерации прилегающих тканей и является фактором риска развития стеноза позвоночного канала в долгосрочной перспективе, в настоящее время разрабатываются новые методы лечения, направленные на восстановление высоты диска и биомеханической функции. Некоторые из предлагаемых биологических методов лечения описаны ниже.

Клеточная терапия

Целью этих методов лечения является восстановление клетками дегенерированного межпозвоночного матрикса. Один из подходов заключался в том, чтобы стимулировать клетки диска производить больше матрикса.Факторы роста могут увеличить скорость матричного синтеза до пяти раз [123,124]. Напротив, цитокины приводят к потере матрикса, потому что они ингибируют синтез матрикса, одновременно стимулируя выработку агентов, которые участвуют в разрушении ткани [125]. Таким образом, эти белки стали мишенями для генной инженерии. Прямая инъекция факторов роста или ингибиторов цитокинов оказалась безуспешной, поскольку их эффективность в отношении диска непродолжительна. Следовательно, генная терапия сейчас исследуется; он может поддерживать высокий уровень соответствующего фактора роста или ингибитора в ткани.В генной терапии интересующий ген (например, тот, который отвечает за производство фактора роста, такого как трансформирующий фактор роста-β или ингибирование интерлейкина-1) вводится в клетки-мишени, которые затем продолжают продуцировать соответствующий белок (для обзора [126] ). Было показано, что этот подход технически осуществим для диска, при этом перенос генов увеличивает продукцию трансформирующего фактора роста-β клетками диска у кролика почти в шесть раз [127]. Однако до клинического применения этой терапии еще далеко.Помимо технических проблем доставки генов в клетки диска человека, правильный выбор терапевтических генов требует лучшего понимания патогенеза дегенерации. Кроме того, плотность клеток в нормальных дисках человека низкая, и многие клетки в дегенеративных дисках мертвы [21]; стимуляции оставшихся клеток может быть недостаточно для восстановления матрикса.

Имплантация клеток сама по себе или в сочетании с генной терапией — это подход, который может преодолеть нехватку клеток в дегенерированном диске.Здесь клетки дегенерированного диска дополняются путем добавления новых клеток либо сами по себе, либо вместе с соответствующим каркасом. Этот метод успешно использовался для суставного хряща [128, 129] и с некоторым успехом был опробован на дисках животных [130]. Однако в настоящее время не существует очевидного источника клинически полезных клеток для диска человека, особенно для ядра, области, представляющей наибольший интерес [131]. Более того, условия в дегенерированных дисках, особенно если путь питания нарушен [65], могут быть неблагоприятными для выживания имплантированных клеток.Тем не менее, аутологичный перенос дисковых клеток использовался клинически у небольших групп пациентов [132], причем первоначальные результаты были многообещающими, хотя подробностей о пациентах или показателях исходов мало.

В настоящее время, хотя экспериментальная работа демонстрирует потенциал этих методов лечения на основе клеток, некоторые препятствия препятствуют использованию этих методов лечения в клинических условиях. Более того, вряд ли эти методы лечения подходят для всех пациентов; потребуется какой-то метод отбора подходящих пациентов, если мы хотим добиться успеха с помощью этих методов лечения.

Заключение

Заболевания, связанные с дегенерацией межпозвоночного диска, налагают экономическое бремя, подобное бремени ишемической болезни сердца, и большее, чем у других серьезных проблем со здоровьем, таких как диабет, болезнь Альцгеймера и заболевания почек [1,133]. Новые технологии визуализации и достижения в клеточной биологии и генетике обещают лучшее понимание этиологии, более точные диагнозы и целевые методы лечения этих дорогостоящих и инвалидизирующих состояний. Однако межпозвоночный диск изучен слабо даже в сравнении с другими опорно-двигательными системами (таблица).Более того, усилия по исследованию, например, почки по сравнению с исследованием диска полностью несопоставимы с относительной стоимостью заболеваний, связанных с каждым органом, и количеством пострадавших. Если к биологии межпозвонкового диска не будет привлечено больше исследовательского внимания, эти новые технологии мало что дадут, и боль в спине останется такой же, как и в настоящее время — плохо диагностируемый и плохо леченный синдром, снижающий качество жизни значительной части населения. .

Таблица 1

Сравнение количества статей, опубликованных в различных областях исследований

Дегенерация межпозвонкового диска

Дегенерация межпозвонкового диска, хрящевая структура которого является межпозвоночной тканью

Абстрактная межпозвоночная хрящевая структура

Ключевые слова: боль в спине, эпидемиология, генетика

Введение

Боль в спине является серьезной проблемой общественного здравоохранения в западных промышленно развитых странах.Он причиняет страдания и страдания пациентам и их семьям и затрагивает большое количество людей; показатели точечной распространенности в ряде исследований варьировались от 12% до 35% [1], при этом около 10% больных становились хроническими инвалидами. Это также ложится огромным экономическим бременем на общество; его общая стоимость, включая прямые медицинские расходы, страхование, потерю продуктивности и пособия по инвалидности, оценивается в 12 миллиардов евро в год в Великобритании и 1,7% валового национального продукта в Нидерландах [1,2].

Боль в спине тесно связана с дегенерацией межпозвонкового диска [3]. Дегенерация диска, хотя во многих случаях бессимптомная [4], также связана с радикулитом, грыжей или пролапсом диска. Это изменяет высоту диска и механику остальной части позвоночника, возможно, неблагоприятно влияя на поведение других структур позвоночника, таких как мышцы и связки. В долгосрочной перспективе это может привести к стенозу позвоночника, который является основной причиной боли и инвалидности у пожилых людей; его заболеваемость экспоненциально растет с текущими демографическими изменениями и увеличением пожилого населения.

Диски дегенерируют намного раньше, чем другие костно-мышечные ткани; Первые однозначные признаки дегенерации поясничных дисков наблюдаются в возрастной группе 11–16 лет [5]. Около 20% подростков имеют диски с легкими признаками дегенерации; дегенерация резко увеличивается с возрастом, особенно у мужчин, так что около 10% дисков 50-летнего возраста и 60% дисков 70-летнего возраста сильно дегенерированы [6].

В этом кратком обзоре мы описываем морфологию и биохимию нормальных дисков и изменения, которые возникают во время дегенерации.Мы рассматриваем недавние достижения в нашем понимании этиологии этого расстройства и обсуждаем новые подходы к лечению.

Морфология диска

Нормальный диск

Межпозвоночные диски лежат между телами позвонков, связывая их вместе (рис.). Они являются основными суставами позвоночника и занимают треть его высоты. Их основная роль — механическая, поскольку они постоянно передают нагрузки, связанные с массой тела и мышечной активностью, через позвоночник.Они придают этому гибкость, позволяя изгибать, сгибать и скручивать. Они имеют толщину примерно 7–10 мм и диаметр 4 см (передне-задняя плоскость) в поясничной области позвоночника [7,8]. Межпозвонковые диски представляют собой сложные структуры, которые состоят из толстого внешнего кольца фиброзного хряща, называемого фиброзным кольцом, которое окружает более студенистое ядро, известное как пульпозное ядро; пульпозное ядро ​​зажато внизу и вверху концевыми пластинами хряща.

Схематическое изображение сегмента позвоночника и межпозвонкового диска.На рисунке показана организация диска с пульпозным ядром (NP), окруженным пластинками фиброзного кольца (AF) и отделенными от тел позвонков (VB) хрящевой замыкательной пластинкой (CEP). На рисунке также показана взаимосвязь между межпозвоночным диском и спинным мозгом (SC), нервным корешком (NR) и апофизарными суставами (AJ).

Центральное пульпозное ядро ​​содержит волокна коллагена, которые расположены беспорядочно [9], и волокна эластина (иногда до 150 мкм в длину), которые расположены радиально [10]; эти волокна заключены в сильно гидратированный гель, содержащий аггрекан.Вкраплениями с низкой плотностью (приблизительно 5000 / мм ³ [11]) находятся хондроцитоподобные клетки, иногда сидящие в капсуле внутри матрикса. Снаружи ядра находится фиброзное кольцо, причем граница между двумя областями очень четко выражена у молодых людей (<10 лет).

Кольцо состоит из серии из 15–25 концентрических колец или ламелей [12], причем коллагеновые волокна расположены параллельно внутри каждой ламели. Волокна ориентированы примерно под 60 ° к вертикальной оси, чередуя слева и справа от нее в соседних ламелях.Волокна эластина лежат между ламелями, возможно, помогая диску вернуться в исходное положение после изгиба, будь то сгибание или разгибание. Они также могут связывать ламели вместе, поскольку волокна эластина проходят радиально от одной ламели к другой [10]. Клетки кольца, особенно во внешней области, имеют тенденцию быть фибробластоподобными, удлиненными, тонкими и выровненными параллельно коллагеновым волокнам. Ближе к внутреннему кольцу клетки могут иметь более овальную форму. Клетки диска, как в кольце, так и в ядре, могут иметь несколько длинных тонких цитоплазматических выступов, длина которых может превышать 30 мкм [13,14] (WEB Johnson, личное сообщение).Такие особенности не наблюдаются в клетках суставного хряща [13]. Их функция в диске неизвестна, но было высказано предположение, что они могут действовать как сенсоры и коммуникаторы механического напряжения в тканях [13].

Третья морфологически отличная область — замыкательная пластинка хряща, тонкий горизонтальный слой, обычно менее 1 мм толщиной, гиалинового хряща. Это соединяет диск и тело позвонка. Волокна коллагена внутри него проходят горизонтально и параллельно телам позвонков, а волокна продолжаются в диск [8].

У здорового взрослого диска мало кровеносных сосудов (если они есть), но есть некоторые нервы, в основном ограниченные внешними пластинками, некоторые из которых заканчиваются проприорецепторами [15]. Хрящевая замыкательная пластинка, как и другие гиалиновые хрящи, обычно полностью бессосудистая и аневральная у здорового взрослого человека. Кровеносные сосуды, присутствующие в продольных связках, прилегающих к диску, и в концевых пластинах молодого хряща (возрастом менее 12 месяцев) являются ветвями спинномозговой артерии [16]. Были продемонстрированы нервы в диске, часто сопровождающие эти сосуды, но они также могут возникать независимо, являясь ветвями синувертебрального нерва или происходить от брюшных ветвей или серых коммуникантных ветвей.Некоторые нервы в дисках также имеют глиальные опорные клетки, или шванновские клетки, рядом с ними [17].

Дегенерированные диски

Во время роста и созревания скелета граница между кольцом и ядром становится менее очевидной, а с возрастом ядро ​​обычно становится более фиброзным и менее гелеобразным [18]. С возрастом и дегенерацией диск меняет морфологию, становясь все более дезорганизованным (рис.). Часто кольцевые пластинки становятся нерегулярными, разветвляются и пересекаются, а сети коллагена и эластина также становятся более дезорганизованными (J Yu, личное сообщение).

Нормальный и дегенерированный поясничный межпозвоночный диск. На рисунке слева показан нормальный межпозвоночный диск. Хорошо видны кольцевые пластинки, окружающие более мягкое пульпозное ядро. В сильно дегенерированном диске справа ядро ​​иссушено, а кольцо дезорганизовано.

Часто наблюдается образование щелей с трещинами, образующимися внутри диска, особенно в ядре. Нервы и кровеносные сосуды все чаще обнаруживаются при дегенерации [15]. Происходит пролиферация клеток, приводящая к образованию кластеров, особенно в ядре [19,20].Также происходит гибель клеток с наличием некротических и апоптотических клеток [21,22]. Эти механизмы, по-видимому, очень распространены; сообщалось, что более 50% клеток в дисках взрослых являются некротическими [21]. Морфологические изменения, связанные с дегенерацией диска, были недавно подробно рассмотрены Boos et al . [5], которые продемонстрировали возрастное изменение морфологии, при этом диски людей в возрасте от 2 лет имели очень легкое образование щелей и зернистые изменения ядра.С возрастом увеличивается частота дегенеративных изменений, включая гибель клеток, пролиферацию клеток, дегенерацию слизистой, зернистые изменения и концентрические разрывы. Трудно отличить изменения, которые происходят исключительно из-за старения, от изменений, которые можно было бы считать «патологическими».

Биохимия

Нормальные диски

Механические функции диска выполняет внеклеточный матрикс; его состав и организация определяют механические реакции диска.Основную механическую роль играют два основных макромолекулярных компонента. Коллагеновая сеть, состоящая в основном из коллагеновых фибрилл типа I и типа II и составляющая примерно 70% и 20% сухой массы кольца и ядра, соответственно [23], обеспечивает прочность на разрыв для диска и прикрепляет ткань к нему. кость. Аггрекан, основной протеогликан диска [24], отвечает за поддержание гидратации тканей за счет осмотического давления, обеспечиваемого входящими в его состав цепями хондроитина и кератансульфата [25].Содержание протеогликана и воды в ядре (примерно 50% и 80% от сырого веса соответственно) больше, чем в кольцевом пространстве (примерно 20% и 70% от сырого веса, соответственно). Кроме того, есть много других второстепенных компонентов, таких как коллаген типов III, V, VI, IX, X, XI, XII и XIV; небольшие протеогликаны, такие как люмикан, бигликан, декорин и фибромодулин; и другие гликопротеины, такие как фибронектин и амилоид [26,27]. Функциональная роль многих из этих дополнительных матричных белков и гликопротеинов еще не ясна.Однако считается, что коллаген IX участвует в формировании поперечных связей между фибриллами коллагена и, таким образом, важен для поддержания целостности сети [28].

Матрица представляет собой динамическую структуру. Его молекулы постоянно расщепляются протеиназами, такими как матриксные металлопротеиназы (MMP) и аггреканазы, которые также синтезируются дисковыми клетками [29-31]. Баланс между синтезом, разрушением и накоплением макромолекул матрицы определяет качество и целостность матрицы и, следовательно, механическое поведение самого диска.Целостность матрикса также важна для поддержания относительно бессосудистого и аневрального характера здорового диска.

Межпозвоночный диск часто сравнивают с суставным хрящом, и действительно, он действительно похож на него во многих отношениях, особенно по присутствующим биохимическим компонентам. Однако между двумя тканями есть существенные различия, одна из которых — состав и структура аггрекана. Диск-аггрекан в большей степени замещен кератансульфатом, чем тот, который обнаружен в глубокой зоне суставного хряща.Кроме того, молекулы аггрекана менее агрегированы (30%) и более неоднородны, с более мелкими, более разрушенными фрагментами в диске, чем в суставном хряще (агрегировано 80%) от того же человека [32]. Дисковые протеогликаны становится все труднее извлекать из матрикса с возрастом [24]; это может быть связано с обширным поперечным сшиванием, которое, по-видимому, происходит больше в матрице диска, чем в других соединительных тканях.

Изменения в биохимии диска с дегенерацией

Наиболее значительным биохимическим изменением, происходящим при дегенерации диска, является потеря протеогликана [33].Молекулы аггрекана разлагаются, при этом более мелкие фрагменты могут вымываться из ткани легче, чем более крупные. Это приводит к потере гликозаминогликанов; эта потеря является причиной падения осмотического давления матрицы диска и, следовательно, потери гидратации.

Даже в дегенерированных дисках, однако, дисковые клетки могут сохранять способность синтезировать большие молекулы аггрекана с интактными связывающими гиалуронан областями, которые могут образовывать агрегаты [24].Меньше известно о том, как малая популяция протеогликанов изменяется с дегенерацией диска, хотя есть некоторые свидетельства того, что количество декорина, и особенно бигликана, повышено в дегенеративных дисках человека по сравнению с нормальными [34].

Хотя популяция коллагена диска также изменяется с дегенерацией матрикса, изменения не так очевидны, как у протеогликанов. Абсолютное количество коллагена меняется мало, но типы и распределение коллагенов могут измениться.Например, может наблюдаться сдвиг в пропорциях обнаруженных типов коллагенов и в их видимом распределении в матрице. Кроме того, фибриллярные коллагены, такие как коллаген типа II, становятся более денатурированными, по-видимому, из-за ферментативной активности. Как и в случае протеогликанов, тройные спирали коллагенов более денатурированы и разорваны, чем спирали суставного хряща того же человека; количество денатурированного коллагена типа II увеличивается с дегенерацией [35,36]. Однако исследования поперечных сшивок коллагена показывают, что, как и в случае с протеогликанами, могут синтезироваться новые молекулы коллагена, по крайней мере, на ранних стадиях дегенерации диска, возможно, в попытке восстановить [37].

Другие компоненты могут изменяться при дегенерации диска и заболевании либо в количестве, либо в распределении. Например, содержание фибронектина увеличивается с увеличением дегенерации и становится более фрагментированным [38]. Эти повышенные уровни фибронектина могут отражать реакцию клетки на измененную среду. Какой бы ни была причина, образование фрагментов фибронектина может затем подпитывать дегенеративный каскад, поскольку было показано, что они подавляют синтез аггрекана, но повышают продукцию некоторых ММП в системах in vitro и .

Биохимия дегенерации диска указывает на то, что ферментативная активность способствует этому заболеванию с повышенной фрагментацией популяций коллагена, протеогликана и фибронектина. Несколько семейств ферментов способны разрушать различные матричные молекулы диска, включая катепсины, ММП и аггреканазы. Катепсины обладают максимальной активностью в кислых условиях (например, катепсин D неактивен при pH выше 7,2). Напротив, ММП и аггреканазы имеют оптимальный pH, который приблизительно нейтрален.Все эти ферменты были идентифицированы в диске с более высокими уровнями, например, MMPs в более дегенерированных дисках [39]. Катепсины D и L и несколько типов MMP (MMP-1, -2, -3, -7, -8, -9 и -13) встречаются в дисках человека; они могут вырабатываться как самими клетками диска, так и клетками проникающих кровеносных сосудов. Аггреканазы также встречаются в дисках человека, но их активность, по-видимому, менее очевидна, по крайней мере, при более продвинутой дегенерации диска [29,30,40].

Влияние дегенеративных изменений на функцию диска и патологию

Потеря протеогликана в дегенерированных дисках [33] оказывает большое влияние на способность диска выдерживать нагрузку.С потерей протеогликана осмотическое давление диска падает [41], и диск менее способен поддерживать гидратацию под нагрузкой; дегенеративные диски имеют более низкое содержание воды, чем нормальные диски соответствующего возраста [33], и при нагрузке они теряют высоту [42] и текут быстрее, и диски имеют тенденцию к выпуклости. Потеря протеогликана и дезорганизация матрикса имеют другие важные механические эффекты; из-за последующей потери гидратации дегенерированные диски больше не ведут себя гидростатически под нагрузкой [43].Таким образом, нагрузка может привести к несоответствующей концентрации напряжений вдоль концевой плиты или в кольцевом пространстве; концентрации стресса, наблюдаемые в дегенерированных дисках, также были связаны с дискогенной болью, возникающей во время дискографии [44].

Такие серьезные изменения в поведении диска оказывают сильное влияние на другие структуры позвоночника, могут влиять на их функции и предрасполагать к травмам. Например, в результате быстрой потери высоты диска под нагрузкой в ​​дегенерированных дисках апофизарные суставы, прилегающие к таким дискам (рис.) могут подвергаться аномальным нагрузкам [45] и в конечном итоге вызывать изменения остеоартрита. Потеря высоты диска также может повлиять на другие конструкции. Он снижает силы натяжения желтой связки и, следовательно, может вызвать ремоделирование и утолщение. С последующей потерей эластичности [46] связка будет иметь тенденцию выпирать в позвоночный канал, что приводит к стенозу позвоночника — возрастающей проблеме с возрастом населения.

Потеря протеогликанов также влияет на движение молекул в диск и из него.Аггрекан из-за его высокой концентрации и заряда в нормальном диске предотвращает перемещение больших незаряженных молекул, таких как сывороточные белки и цитокины, в матрицу и через нее [47]. Падение концентрации аггрекана при дегенерации может, таким образом, способствовать потере небольших, но осмотически активных фрагментов аггрекана из диска, что, возможно, ускоряет дегенеративный каскад. Кроме того, потеря аггрекана позволит увеличить проникновение в диск больших молекул, таких как комплексы факторов роста и цитокинов, что влияет на поведение клеток и, возможно, на прогрессирование дегенерации.Повышенное сосудистое и нервное врастание, наблюдаемое в дегенерированных дисках и связанное с хронической болью в спине [48], также, вероятно, связано с потерей протеогликана, потому что было показано, что аггрекан диска ингибирует врастание нервов [49,50].

Грыжа межпозвонкового диска

Наиболее частым заболеванием диска, с которым обращаются к спинальным хирургам, является грыжа или выпадение межпозвонкового диска. В этих случаях диски выпячиваются или разрываются (частично или полностью) в задней или заднебоковой части и давят на нервные корешки в позвоночном канале (рис.). Хотя часто считается, что грыжа является результатом механически индуцированного разрыва, она может быть вызвана только in vitro в здоровых дисках механическими силами, большими, чем те, которые обычно встречаются; в большинстве экспериментальных тестов разрушается тело позвонка, а не диск [51]. Некоторые дегенеративные изменения кажутся необходимыми, прежде чем межпозвоночная грыжа может образоваться; действительно, исследование аутопсии или хирургических образцов предполагает, что секвестрация или грыжа является результатом миграции изолированных дегенерированных фрагментов пульпозного ядра через ранее существовавшие разрывы в фиброзном кольце [52].

Теперь ясно, что давление на нервный корешок, вызванное грыжей, не может само по себе быть причиной боли, потому что более 70% «нормальных» бессимптомных людей имеют пролапс диска, давящий на нервные корешки, но без боли [4,53]. Прошлая и текущая гипотеза состоит в том, что у людей с симптомами нервы каким-то образом чувствительны к давлению [54], возможно, молекулами, возникающими в результате воспалительного каскада от араходоновой кислоты до простагландина E ₂ , тромбоксана, фосфолипазы A ₂ , фактор некроза опухоли-α, интерлейкины и ММП.Эти молекулы могут вырабатываться клетками грыжи межпозвоночного диска [55], и из-за тесного физического контакта между нервным корешком и диском после грыжи они могут вызывать сенсибилизацию нервного корешка [56,57]. Точная последовательность событий и конкретные молекулы, которые участвуют, не были идентифицированы, но пилотное исследование пациентов с седалищным нервом, получавших антагонисты фактора некроза опухоли-α, обнадеживает и поддерживает этот предложенный механизм [58,59]. Однако следует проявлять осторожность, чтобы прервать каскад воспалительных процессов, который также может иметь положительные эффекты.Такие молекулы, как ММП, которые широко продуцируются в выпавших дисках [30], почти наверняка играют важную роль в естественной истории рассасывания грыжи, вызывающей нарушение.

Этиология дегенерации диска

Дегенерация диска оказалась сложной задачей для изучения; его определение расплывчато, с размытыми параметрами, которые не всегда легко определить количественно. Кроме того, отсутствует хорошая модель на животных. Существуют значительные анатомические различия между людьми и лабораторными животными, которые традиционно используются в качестве моделей других заболеваний.В частности, отличается ядро; у грызунов, как и у многих других млекопитающих, ядро ​​заселяется хордовыми клетками в течение всего взрослого возраста, тогда как эти клетки исчезают из ядра человека после младенчества [60]. Кроме того, хотя замыкательная пластинка хряща у людей действует как пластина роста для тела позвонка, у большинства животных позвонки имеют две пластины роста внутри самого тела позвонка, а замыкательная пластинка хряща представляет собой гораздо более тонкий слой, чем обнаруженный. в людях. Таким образом, хотя изучение животных, у которых дегенерация развивается спонтанно [61,62], и моделей травмы дегенерации [63,64] дало некоторое представление о дегенеративных процессах, большая часть информации об этиологии дегенерации диска на сегодняшний день получена из исследований на людях. .

Пищевые пути к дегенерации диска

Считается, что одной из основных причин дегенерации диска является нарушение снабжения питательными веществами клеток диска [65]. Как и все типы клеток, клетки диска нуждаются в питательных веществах, таких как глюкоза и кислород, чтобы оставаться живыми и активными. In vitro активность дисковых клеток очень чувствительна к внеклеточному кислороду и pH, при этом скорость синтеза матрикса резко падает при кислом pH и низких концентрациях кислорода [66,67], а клетки не выдерживают длительного воздействия низкого pH. или концентрации глюкозы [68].Падение поступления питательных веществ, которое приводит к снижению напряжения кислорода или pH (в результате повышения концентрации молочной кислоты), может, таким образом, повлиять на способность клеток диска синтезировать и поддерживать внеклеточный матрикс диска и в конечном итоге может привести к его дегенерации.

Диск большой и бессосудистый, и клетки зависят от кровеносных сосудов на его краях, чтобы поставлять питательные вещества и удалять метаболические отходы [69]. Путь от кровоснабжения к клеткам ядра ненадежен, потому что эти клетки практически полностью снабжаются капиллярами, которые берут начало в телах позвонков, проникая в субхондральную пластинку и заканчиваясь чуть выше хрящевой замыкательной пластинки [16,70].Затем питательные вещества должны диффундировать из капилляров через хрящевую концевую пластинку и плотный внеклеточный матрикс ядра к клеткам, которые могут находиться на расстоянии до 8 мм от капиллярного ложа.

Подача питательных веществ к клеткам ядра может быть нарушена в нескольких точках. Факторы, которые влияют на кровоснабжение тела позвонка, такие как атеросклероз [71,72], серповидно-клеточная анемия, болезнь Кессона и болезнь Гоше [73], по-видимому, приводят к значительному увеличению дегенерации диска.Длительные упражнения или их недостаток, по-видимому, влияют на перемещение питательных веществ в диск и, следовательно, на их концентрацию в тканях [74,75]. Механизм неизвестен, но было высказано предположение, что упражнения влияют на архитектуру капиллярного ложа на границе диска и кости. Наконец, даже если кровоснабжение остается неизменным, питательные вещества могут не достигать клеток диска, если концевая пластинка хряща кальцинируется [65,76]; интенсивная кальцификация замыкательной пластинки наблюдается, например, в сколиотических дисках [77].Нарушения в снабжении питательными веществами влияют на транспорт кислорода и молочной кислоты в диск и из него экспериментально [78] и у пациентов [79].

Несмотря на то, что имеется мало информации, чтобы связать поступление питательных веществ со свойствами диска у пациентов, была обнаружена связь между потерей жизнеспособности клеток и снижением транспорта питательных веществ в сколиотических дисках [80,81]. Есть также некоторые доказательства того, что транспорт питательных веществ нарушается при дегенерации диска in vivo [82], а транспорт растворенных веществ от кости к диску, измеренный in vitro , был значительно ниже в дегенеративных дисках, чем в нормальных дисках [65].Таким образом, хотя пока существует мало прямых доказательств, теперь кажется очевидным, что снижение поступления питательных веществ в конечном итоге приведет к дегенерации диска.

Механическая нагрузка и травмы

Считается, что аномальные механические нагрузки также являются путем к дегенерации диска. На протяжении многих десятилетий предполагалось, что основной причиной проблем со спиной являются травмы, часто связанные с работой, которые вызывают структурные повреждения. Считается, что такое повреждение инициирует путь, ведущий к дегенерации диска и, наконец, к клиническим симптомам и боли в спине [83].Модели на животных подтвердили это открытие. Хотя интенсивные упражнения, по-видимому, не оказывают отрицательного воздействия на диски [84], и, как сообщается, диски реагируют на некоторые длительные режимы нагрузки увеличением содержания протеогликана [85], экспериментальная перегрузка [86] или повреждение диска [63,87] могут вызвать дегенеративные изменения. Дальнейшее подтверждение роли аномальных механических сил в дегенерации диска происходит из открытий, что уровни диска, прилегающие к сросшемуся сегменту, быстро дегенерируют (для обзора [88]).

Эта модель травмы также поддерживается многими эпидемиологическими исследованиями, которые выявили связь между факторами окружающей среды и развитием дегенерации диска и грыжи, с тяжелой физической работой, подъемом, вождением грузовика, ожирением и курением, которые являются основными факторами риска для спины. боль и дегенерация [89-91]. В результате этих исследований было проведено множество эргономических вмешательств на рабочем месте [91]. Однако частота заболеваний, связанных с дегенерацией диска, продолжает расти, несмотря на эти вмешательства.За последнее десятилетие, когда магнитно-резонансная томография уточнила классификации дегенерации диска [5,92], стало очевидно, что, хотя такие факторы, как род занятий, психосоциальные факторы, выплаты пособий и окружающая среда, связаны с отключением боли в спине [93,94] ], вопреки предыдущим предположениям, эти факторы мало влияют на характер дегенерации самого диска [95,96]. Это иллюстрирует слабую связь между дегенерацией и клиническими симптомами.

Генетические факторы дегенерации диска

Более поздние исследования показали, что факторы, приводящие к дегенерации диска, могут иметь важные генетические компоненты.В нескольких исследованиях сообщается о сильной семейной предрасположенности к дегенерации дисков и грыжам [97–99]. Результаты двух различных исследований близнецов, проведенных в течение последнего десятилетия, показали, что наследственность превышает 60% [100,101]. Магнитно-резонансные изображения однояйцевых близнецов, которые не соответствовали основным факторам риска, таким как курение или тяжелая работа, были очень похожи в отношении позвоночника и паттернов дегенерации диска (рис.) [102].

Магнитно-резонансные изображения поясничных дисков 44-летних однояйцевых близнецов.Обратите внимание на сходство контуров концевых пластин, особенно на L1-L2 (белая стрелка). На шипах также наблюдаются аналогичные дегенеративные изменения диска, особенно в L4-L5 (белая стрелка). Из [102] с любезного разрешения авторов и издателей.

Генетическая предрасположенность была подтверждена недавними открытиями ассоциации между дегенерацией диска и полиморфизмом генов макромолекул матрикса. На сегодняшний день подход основан на поиске генов-кандидатов, при этом основное внимание уделяется генам внеклеточного матрикса.Несмотря на отсутствие связи между дегенерацией диска и полиморфизмом основных коллагенов в диске, коллагена типов I и II [103], мутации двух генов коллагена IX типа, а именно COL9A2 и COL9A3 , были обнаружены для быть тесно связанным с дегенерацией поясничного диска и ишиасом у финской популяции [104,105]. Полиморфизм COL9A2 обнаружен только у небольшого процента населения Финляндии, но все люди с этим аллелем имели дегенеративные нарушения диска, что позволяет предположить, что это связано с доминантно наследуемым заболеванием.В обеих этих мутациях триптофан (наиболее гидрофобная аминокислота, которая обычно не обнаруживается ни в одном коллагеновом домене) заменяет другие аминокислоты, потенциально влияя на свойства матрикса [103].

Были идентифицированы и другие гены, связанные с формированием диска. В японском исследовании было обнаружено, что люди с полиморфизмом гена аггрекана подвержены риску ранней дегенерации диска [106]. Эта мутация приводит к появлению сердцевинных белков аггрекана разной длины, с избыточным представлением ядерных белков, способных связывать лишь небольшое количество цепей хондроитинсульфата среди тех, у которых имеется тяжелая дегенерация диска.Предположительно эти люди имеют более низкое содержание хондроитинсульфата, чем обычно, и их диски будут вести себя так же, как дегенерированные диски, которые потеряли протеогликан другими механизмами. Исследования трансгенных мышей также продемонстрировали, что мутации в молекулах структурного матрикса, таких как аггрекан [107], коллаген II [108] и коллаген IX [109], могут приводить к дегенерации диска. Мутации в генах, отличных от генов макромолекул структурного матрикса, также были связаны с дегенерацией диска.Полиморфизм в промоторной области гена MMP-3 был связан с быстрой дегенерацией у пожилых японцев [110]. Кроме того, два полиморфизма гена рецептора витамина D были первыми мутациями, которые, как было показано, связаны с дегенерацией диска [111-114]. Механизм вовлечения полиморфизма гена рецептора витамина D в дегенерацию диска неизвестен, но в настоящее время, по-видимому, не связан с различиями в плотности костей [111, 112, 114].

Все генетические мутации, связанные с дегенерацией диска на сегодняшний день, были обнаружены с использованием подхода генов-кандидатов, и все, кроме полиморфизма рецептора витамина D, связаны с молекулами, которые определяют целостность и функцию внеклеточного матрикса.Однако мутации в других системах, таких как сигнальные или метаболические пути, могут приводить к изменениям клеточной активности, что в конечном итоге может привести к дегенерации диска [115]. Для идентификации таких полиморфизмов могут потребоваться различные подходы. Генетическое картирование, например, идентифицировало локус восприимчивости к грыже диска, но вовлеченный ген еще не идентифицирован [116].

Таким образом, результаты этих генетических и эпидемиологических исследований указывают на многофакторный характер дегенерации диска.Теперь очевидно, что мутации в нескольких различных классах генов могут вызывать изменения в морфологии матрикса, биохимии диска и функции диска, характерные для дегенерации диска. Идентификация задействованных генов может привести к улучшению диагностических критериев; например, уже очевидно, что наличие специфических полиморфизмов увеличивает риск выпуклости диска, разрывов кольца или остеофитов [112,117]. Однако из-за доказательств взаимодействия генов с окружающей средой [97,114,118], генетические исследования по отдельности вряд ли очертят различные пути дегенерации диска.

Новые методы лечения

Современные методы лечения направлены на уменьшение боли, а не на восстановление дегенерированного диска. В настоящее время используются в основном консервативные и паллиативные методы лечения, направленные на возвращение пациентов к работе. Они варьируются от постельного режима (больше не рекомендуется) до обезболивания, использования миорелаксантов или инъекций кортикостероидов или местных анестетиков и манипуляций. Также используются различные вмешательства (например, интрадискальная электротерапия), но, несмотря на неофициальные заявления об успехе, до сих пор испытания показали, что их использование не принесло прямой пользы [119].Боль, связанная с дегенерацией диска, также лечится хирургическим путем — либо дискэктомией, либо путем иммобилизации пораженных позвонков, но операция предлагается только одному из каждых 2000 эпизодов боли в спине в Великобритании; частота хирургического лечения в США в пять раз выше [93]. Показатели успеха всех этих процедур в целом схожи. Хотя недавнее исследование показало, что операция улучшает скорость выздоровления у тщательно отобранных пациентов [120], 70–80% пациентов с очевидными хирургическими показаниями к боли в спине или грыже диска в конечном итоге выздоравливают, независимо от того, проводится операция или нет [121, 122].

Поскольку считается, что дегенерация диска приводит к дегенерации прилегающих тканей и является фактором риска развития стеноза позвоночного канала в долгосрочной перспективе, в настоящее время разрабатываются новые методы лечения, направленные на восстановление высоты диска и биомеханической функции. Некоторые из предлагаемых биологических методов лечения описаны ниже.

Клеточная терапия

Целью этих методов лечения является восстановление клетками дегенерированного межпозвоночного матрикса. Один из подходов заключался в том, чтобы стимулировать клетки диска производить больше матрикса.Факторы роста могут увеличить скорость матричного синтеза до пяти раз [123,124]. Напротив, цитокины приводят к потере матрикса, потому что они ингибируют синтез матрикса, одновременно стимулируя выработку агентов, которые участвуют в разрушении ткани [125]. Таким образом, эти белки стали мишенями для генной инженерии. Прямая инъекция факторов роста или ингибиторов цитокинов оказалась безуспешной, поскольку их эффективность в отношении диска непродолжительна. Следовательно, генная терапия сейчас исследуется; он может поддерживать высокий уровень соответствующего фактора роста или ингибитора в ткани.В генной терапии интересующий ген (например, тот, который отвечает за производство фактора роста, такого как трансформирующий фактор роста-β или ингибирование интерлейкина-1) вводится в клетки-мишени, которые затем продолжают продуцировать соответствующий белок (для обзора [126] ). Было показано, что этот подход технически осуществим для диска, при этом перенос генов увеличивает продукцию трансформирующего фактора роста-β клетками диска у кролика почти в шесть раз [127]. Однако до клинического применения этой терапии еще далеко.Помимо технических проблем доставки генов в клетки диска человека, правильный выбор терапевтических генов требует лучшего понимания патогенеза дегенерации. Кроме того, плотность клеток в нормальных дисках человека низкая, и многие клетки в дегенеративных дисках мертвы [21]; стимуляции оставшихся клеток может быть недостаточно для восстановления матрикса.

Имплантация клеток сама по себе или в сочетании с генной терапией — это подход, который может преодолеть нехватку клеток в дегенерированном диске.Здесь клетки дегенерированного диска дополняются путем добавления новых клеток либо сами по себе, либо вместе с соответствующим каркасом. Этот метод успешно использовался для суставного хряща [128, 129] и с некоторым успехом был опробован на дисках животных [130]. Однако в настоящее время не существует очевидного источника клинически полезных клеток для диска человека, особенно для ядра, области, представляющей наибольший интерес [131]. Более того, условия в дегенерированных дисках, особенно если путь питания нарушен [65], могут быть неблагоприятными для выживания имплантированных клеток.Тем не менее, аутологичный перенос дисковых клеток использовался клинически у небольших групп пациентов [132], причем первоначальные результаты были многообещающими, хотя подробностей о пациентах или показателях исходов мало.

В настоящее время, хотя экспериментальная работа демонстрирует потенциал этих методов лечения на основе клеток, некоторые препятствия препятствуют использованию этих методов лечения в клинических условиях. Более того, вряд ли эти методы лечения подходят для всех пациентов; потребуется какой-то метод отбора подходящих пациентов, если мы хотим добиться успеха с помощью этих методов лечения.

Заключение

Заболевания, связанные с дегенерацией межпозвоночного диска, налагают экономическое бремя, подобное бремени ишемической болезни сердца, и большее, чем у других серьезных проблем со здоровьем, таких как диабет, болезнь Альцгеймера и заболевания почек [1,133]. Новые технологии визуализации и достижения в клеточной биологии и генетике обещают лучшее понимание этиологии, более точные диагнозы и целевые методы лечения этих дорогостоящих и инвалидизирующих состояний. Однако межпозвоночный диск изучен слабо даже в сравнении с другими опорно-двигательными системами (таблица).Более того, усилия по исследованию, например, почки по сравнению с исследованием диска полностью несопоставимы с относительной стоимостью заболеваний, связанных с каждым органом, и количеством пострадавших. Если к биологии межпозвонкового диска не будет привлечено больше исследовательского внимания, эти новые технологии мало что дадут, и боль в спине останется такой же, как и в настоящее время — плохо диагностируемый и плохо леченный синдром, снижающий качество жизни значительной части населения.