Последствия гипотиреоза: Гипотиреоз. Автор статьи: врач-эндокринолог Попова Анна Владимировна.

• Как гипотиреоз влияет на организм

• Долгосрочные последствия нелеченого гипотиреоза

• Долгосрочные результаты лечения гипотиреоза

Щитовидная железа — мощный орган затылка затылка.Хотя щитовидная железа мала по сравнению с большинством других органов тела, она считается центром обмена веществ. Как часть эндокринной системы, он отвечает за регулирование вашего метаболизма, роста и развития. Щитовидная железа вырабатывает гормоны щитовидной железы, которые проходят через кровоток и сообщаются каждой клетке вашего тела.

Нелеченное заболевание щитовидной железы подвергает пациентов риску других заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и бесплодие. Однако люди, которые получают заместительную терапию гормонами щитовидной железы, обычно имеют среднюю продолжительность жизни.

Как гипотиреоз влияет на организм

Гипотиреоз — это когда организм не может вырабатывать достаточно гормонов щитовидной железы — тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) — для поддержания метаболических потребностей. Когда производство гормонов щитовидной железы падает, процессы в организме замедляются и изменяются, затрагивая практически все системы вашего тела.

Общие симптомы гипотиреоза включают:

• Изменения менструального цикла

• Повышенная чувствительность к холоду

• Боль, скованность и отек в суставах

• Мышечные боли и скованность

‍

У людей с гипотиреозом эти симптомы могут развиться в течение от нескольких дней до нескольких лет.Это также может начаться в любой момент жизни, хотя диагноз чаще всего встречается у женщин во время и после менопаузы. Часто эти симптомы путают с другими состояниями, что приводит к ошибочной диагностике или пропущенному диагнозу.

Если вы испытываете симптомы, подумайте о том, чтобы сдать анализ крови на щитовидную железу, чтобы понять, как работает ваша щитовидная железа. Многие лаборатории изучают только тиреотропный гормон (ТТГ). Тем не менее, мы считаем важным также измерять свободный трийодтиронин (fT3), свободный тироксин (fT4) и антитела к ТПО.Эти четыре маркера помогут вам понять общую картину того, что происходит с вашей функцией щитовидной железы, и где конкретно нужно улучшить.

‍

Каковы отдаленные последствия нелеченного гипотиреоза?

Если не лечить гипотиреоз, он может привести к ряду проблем со здоровьем, включая бесплодие, врожденные нарушения, ожирение, боли в суставах, болезни сердца и зоб.

Бесплодие

Низкий уровень гормонов щитовидной железы может привести к нерегулярному менструальному циклу, проблемам овуляции, которые приводят к аномальному развитию эндометрия, высокому уровню пролактина или дисбалансу половых гормонов.Все это может повлиять на фертильность, затрудняя зачатие женщины.

‍

Таким образом, нормальная функция щитовидной железы необходима для фертильности и здоровой беременности. Вам следует проверить свою функцию щитовидной железы, если:

• Имеете в анамнезе проблемы с щитовидной железой или нерегулярные менструации

• Не можете зачать ребенка после одного года незащищенного секса

Врожденная инвалидность

Нелеченный гипотиреоз матери может привести к преждевременным родам, низкий вес при рождении и респираторная недостаточность у ребенка.Имеющиеся данные также показывают, что гормоны щитовидной железы необходимы для нормального развития мозга плода.

Ожирение

Дисфункция щитовидной железы может влиять на массу и состав тела, температуру тела и расход энергии независимо от физической активности. Клинические данные свидетельствуют о том, что даже легкая дисфункция щитовидной железы может быть связана с изменениями массы тела и представлять собой фактор риска ожирения. Избыточный вес может привести к ряду других осложнений со здоровьем, включая остеопороз, апноэ во сне, диабет и болезни сердца.

Боль в суставах

Скелетно-мышечные проявления часто сопровождают гипотиреоз, от болей в мышцах и суставах до артрита или заболевания мышечной ткани. Боль в суставах может затруднить поддержание активности, увеличивая риск набора веса. Кроме того, хроническая боль также может привести к депрессии, которая является еще одним симптомом гипотиреоза.

Болезнь сердца

Гормон щитовидной железы оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Как клиническая, так и субклиническая дисфункция щитовидной железы связаны с повышенным риском ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и смертности.

Низкая активность щитовидной железы увеличивает риск сердечных заболеваний, в том числе:

• Сужение кровеносных сосудов

• Задержка жидкости, вызывающая отек

Зоб

При низком уровне гормонов щитовидной железы гипофиз постоянно стимулирует выработку гормонов щитовидной железы. . Эта чрезмерная стимуляция может привести к большому отеку щитовидной железы, что в конечном итоге приведет к появлению выпуклости на шее, называемой зобом.

Myxedema

Myxedema coma — крайнее проявление гипотиреоза.Это редкое, но потенциально опасное для жизни осложнение чрезвычайно низкого уровня гормона щитовидной железы. В этом состоянии метаболизм замедляется до такой степени, что человек впадает в кому. Обычно это происходит у людей, которые долгое время страдали нелеченным гипотиреозом.

Каковы отдаленные результаты лечения гипотиреоза?

Гипотиреоз — это заболевание, которое поддается лечению. Чем раньше вы начнете лечение, тем меньше вероятность того, что у вас возникнут долгосрочные последствия.

Скорее всего, вам потребуется принимать препараты, замещающие гормоны щитовидной железы, всю оставшуюся жизнь. Есть много разных способов лечения гипотиреоза, в том числе пробовать разные типы препаратов для лечения щитовидной железы и принимать комбинированную терапию (например, Т3 и Т4 вместе).

После того, как вы начнете принимать лекарства, может потребоваться некоторое время, чтобы подобрать подходящую для вас дозу. В течение нескольких месяцев многие люди находят оптимальную дозу для лечения своих симптомов и имеют стабильный уровень гормонов щитовидной железы.

Помимо приема гормонов щитовидной железы, вы можете поддержать свою щитовидную железу с помощью питания и изменения образа жизни.

Некоторые исследования связывают гипотиреоз с

Как уже упоминалось, гормон щитовидной железы значительно влияет на сердечно-сосудистую систему. Роттердамское исследование, популяционное проспективное когортное исследование, было направлено на изучение связи функции щитовидной железы с общей продолжительностью жизни и с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них.

Это исследование, опубликованное в Журнале Американской медицинской ассоциации, предполагает, что люди с низкой функцией щитовидной железы доживают до 3 лет.В целом на 5 лет дольше.

Кроме того, исследование предполагает, что люди с низкой функцией щитовидной железы могут прожить до 3,1 года дольше без сердечно-сосудистых заболеваний, чем люди с высокой / нормальной функцией щитовидной железы. Бытует мнение, что недостаточная функция щитовидной железы может вызывать энергосбережение. Другие теории указывают на то, что с гипотиреозом может быть связан генетический компонент, увеличивающий продолжительность жизни.

Это исследование имеет некоторые ограничения, которые следует учитывать. Например, это исследование включает преимущественно белых людей старше 45 лет, поэтому результаты требуют подтверждения в других группах населения.Кроме того, хотя исследование включало ТТГ и гормон щитовидной железы тироксин (Т4), в нем не было данных об уровнях трийодтиронина (Т3).

Сердечные заболевания — одна из основных проблем, связанных с продолжительностью жизни и заболеваниями щитовидной железы. Одно исследование показало, что как недостаточное, так и чрезмерное лечение гипотиреоза может увеличить риск сердечных заболеваний, которые являются основной причиной смерти среди американцев.

Записка от Paloma Health

Пациенты с щитовидной железой, которые постоянно принимают правильную дозу заместительных препаратов, могут вести здоровый образ жизни и, возможно, даже увеличивать продолжительность жизни.Однако невылеченный гипотиреоз может привести к снижению качества жизни и увеличению риска долгосрочных осложнений, таких как болезни сердца.

Запишитесь на консультацию к врачу по щитовидной железе Paloma Health, чтобы оптимизировать работу щитовидной железы, восстановить свое здоровье и улучшить качество жизни.

Пройдите этот короткий тест, чтобы определить, какой врач Paloma Health подходит вам:

‍

Клинические последствия и диагностика гипотиреоза

Экстракт

Дисфункция щитовидной железы является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, затрагивающим более 21 миллиона человек. Американцы.Известно, что ежегодные расходы на здравоохранение, связанные с дисфункцией щитовидной железы, превышают 10 миллиардов долларов в год. ¹ Проявления нелеченой дисфункции щитовидной железы включают ишемическую болезнь сердца, остеопороз, фибрилляцию предсердий, когнитивные нарушения и депрессию. Эти последствия недиагностированной дисфункции щитовидной железы являются одной из основных причин смертности, заболеваемости и снижения качества жизни среди пожилых людей. В дополнение к индивидуальным затратам, связанным с такими заболеваниями, включая функциональные ограничения и нарушение обязанностей по уходу, затраты на здравоохранение, связанные с уходом за людьми с сердечными заболеваниями, инсультами и переломами бедра, связанными с неконтролируемой дисфункцией щитовидной железы, являются значительными.Например, ишемическая болезнь сердца (ССЗ) является ведущей причиной смертности в развитых странах, где в 1999 году в США умерло более 697 000 человек. Кроме того, сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной заболеваемости, функциональных ограничений и снижения качества жизни среди больных. ²

Дисфункцию щитовидной железы можно разделить на две основные категории: 1) гипертиреоз, характеризующийся повышенным уровнем гормонов щитовидной железы с пониженным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ), и 2) гипотиреоз, характеризующийся пониженным уровнем гормонов щитовидной железы с повышенным уровнем ТТГ.Гипотиреоз встречается чаще; от 10% до 20% женщин в постменопаузе имеют признаки гипотиреоза, который может иметь серьезные клинические последствия. ^3-7 Гипотиреоз можно подразделить на явные и субклинические (легкие) нарушения. Поскольку признаки и симптомы гипотиреоза расплывчаты и неспецифичны, многие случаи не идентифицируются и не диагностируются, что вызывает интерес к рутинному скринингу на дисфункцию щитовидной железы. В этой статье рассматривается щитовидная железа…

СОКРАЩЕНИЯ: ССЗ = ишемическая болезнь сердца; FT ₃ = бесплатно T ₃ ; FT ₄ = бесплатно T ₄ ; T ₃ = трийодтиронин; Т ₄ = тироксин; ТПО = пероксидаза щитовидной железы; TPOAb = антитело к тироидной пероксидазе; ТТГ = тиреотропный гормон.

Гипотиреоз — Knowledge @ AMBOSS

Последнее обновление: 17 мая 2021 г.

Резюме

Гипотиреоз — это состояние, при котором щитовидная железа неактивна, что приводит к дефициту тиреоидных гормонов трийодтиронина (T3) и тироксина (T4) . В редких случаях выработка гормонов может быть достаточной, но гормоны щитовидной железы могут иметь недостаточное периферическое действие. Гипотиреоз может быть врожденным или приобретенным. Если врожденный, это обычно результат дисплазии или аплазии щитовидной железы.Этиология приобретенного гипотиреоза обычно аутоиммунная (тиреоидит Хашимото) или ятрогенная. Патофизиология при гипотиреозе характеризуется в основном снижением скорости основного обмена и генерализованной микседемой. Типичные клинические признаки включают усталость, непереносимость холода, увеличение веса и периорбитальный отек. Более серьезные проявления включают микседематозную болезнь сердца и микседематозную кому, которые могут быть фатальными, если их не лечить. У детей с врожденным гипотиреозом часто возникают пупочные грыжи, и без своевременного лечения у них развивается синдром врожденной йодной недостаточности (умственная отсталость, задержка роста).Соответственно, неонатальный скрининг на гипотиреоз через 24–48 часов после рождения является обязательным по закону в большинстве штатов. У взрослых диагноз устанавливается на основании уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного Т4 (FT4) в сыворотке крови. Терапия как приобретенного, так и врожденного гипотиреоза состоит из пожизненного лечения левотироксином (L-тироксином) и регулярных осмотров для контроля активности заболевания.

Эпидемиология

Эпидемиологические данные относятся к США, если не указано иное.

Этиология

• Спорадические (∼ 85% случаев) ^[3]
• Наследственный (около 15% случаев)

Приобретенный гипотиреоз

Патофизиология

Гипоталамус, передняя доля гипофиза и щитовидная железа вместе с соответствующими гормонами образуют саморегулирующуюся цепь, называемую «гипоталамо-гипофизарная». ось щитовидной железы ».

Последствия гипотиреоза

Клинические особенности

Общие признаки и симптомы

• Симптомы, связанные со снижением метаболизма
  • Утомляемость, снижение физической активности
  • Непереносимость холода
  • Снижение потоотделения
  • Выпадение волос, ломкость ногтей и холодная сухая кожа
  • Увеличение веса (несмотря на плохой аппетит)
  • Запор
  • Брадикардия
  • Гипотиреоидная миопатия; , миалгия, скованность, судороги
  • Признак Вольтмана: замедленное расслабление глубоких сухожильных рефлексов, которое обычно наблюдается у пациентов с гипотиреозом, но также может быть связано с пожилым возрастом, беременностью и сахарным диабетом.
  • Синдромы защемления (например, синдром запястного канала)
• Симптомы, связанные с генерализованной микседемой
• Симптомы гиперпролактинемии
• Дополнительные симптомы

Пожилые пациенты могут не иметь типичных симптомов гипотиреоза. Вместо этого может показаться, что у них слабоумие или депрессия.

Врожденный гипотиреоз

Дети с врожденным гипотиреозом могут иметь общие признаки и симптомы гипотиреоза в дополнение к тем, которые типичны для новорожденных (см. Ниже).

У большинства детей с врожденным гипотиреозом симптомы отсутствуют во время рождения, поскольку плацента снабжает плод материнским гормоном щитовидной железы. По этой причине неонатальный скрининг жизненно важен, даже если у детей нет симптомов. Необратимых умственных нарушений можно избежать, если начать адекватную терапию на раннем этапе!

Чтобы вспомнить характерные проявления синдрома врожденного дефицита йода, подумайте о «7 П»: пузатый, бледный, пухлый, выпирающий пупок, выпирающий язык, плохое развитие мозга и длительная желтуха новорожденных.

Диагностика

Неонатальный скрининг для измерения уровня ТТГ через 24–48 часов после рождения требуется по закону. Повышенный уровень ТТГ указывает на врожденный гипотиреоз.

Приобретенный гипотиреоз

Базовая стратегия диагностики

Первым шагом является определение уровней ТТГ, за которым может следовать измерение уровней FT4 для подтверждения или исключения подозреваемого диагноза.

Обзор изменений уровня гормонов

ТТГ также изменяется при гипертиреозе.Однако при гипертиреозе FT3 и FT4 будут увеличены.

Дополнительные диагностические соображения

Комбинация следующих трех диагностических инструментов может быть полезна для различения различных состояний, влияющих на щитовидную железу, таких как дифференциация экзогенного гипертиреоза от эндогенного.

Исключение других состояний, которые могут имитировать гипотиреоз, может быть полезным в диагностике.

Нормальные уровни ТТГ с большой вероятностью исключают первичный гипотиреоз и гипертиреоз и, следовательно, являются решающим параметром при скрининге обоих состояний.

Дифференциальный диагноз

Синдром эутиреоидной болезни (СЭБ)

• Синонимы: синдром слабого эутиреоида (СЭС), синдром не щитовидной железы (НТИ)
• Этиология: возникает при тяжелом заболевании или тяжелом физическом стрессе (чаще всего у пациентов интенсивной терапии).
• Патофизиология
• Клинические признаки: характерны для основного заболевания, не связанного с щитовидной железой
• Лаборатория
  • Синдром низкого Т3: снижение как общего уровня, так и уровня FT3, нормального FT4 и ТТГ и повышенного обратного T3
  • Синдром низкого T3 низкого T4: уровни FT4 могут быть низкими при длительном течении болезни (указывает на плохой прогноз)
• Лечение
  • Лечить основное заболевание
  • Замена гормона щитовидной железы обычно не рекомендуется, поскольку функция щитовидной железы в норме (нет убедительных доказательств того, что заместительная терапия гормоном щитовидной железы полезна для пациентов с ESS)

• Определение: недостаточная чувствительность органов-мишеней к гормонам щитовидной железы.
• Этиология: нарушение метаболизма гормонов щитовидной железы, транспорта или взаимодействия рецепторов в результате генетических мутаций
• Клинические признаки: Возможны симптомы как гипотиреоза, так и гипертиреоза.
• Лабораторные исследования: типично стойкое повышение FT4 и FT3 и отсутствие подавления ТТГ.
• Терапия: нет причинной терапии.

Перечисленные здесь дифференциальные диагнозы не являются исчерпывающими.

Лечение

Замена L-тироксина

• Лекарственные препараты
  • L-тироксин (левотироксин, синтетическая форма Т4): периферически превращается в Т3 (биологически активный) и rT3 (биологически неактивный)
  • Лиотиронин: синтетическая форма трийодтиронина (Т3).
• Общие принципы
  • Пожизненная замена
  • Быстрое начало
• Показания
• Побочные эффекты
• Взаимодействия
• Регулярное наблюдение с лабораторным контролем функции щитовидной железы (ТТГ); при необходимости корректировка дозировки

Особые соображения

У беременных с гипотиреозом доза L-тироксина должна быть увеличена в связи с повышенным спросом.Гипотиреоз отрицательно сказывается на развитии нервной системы плода.

Осложнения

Кома микседема

Кома микседема — чрезвычайно редкое состояние, вызванное декомпенсацией существующего дефицита гормонов щитовидной железы и может быть спровоцировано инфекциями, хирургическим вмешательством или травмой. Кома микседема является потенциально опасным для жизни состоянием и, если ее не лечить, приводит к летальному исходу примерно в 40% случаев. ^[18]

• Клиническая картина
• Диагноз ^[19]
• Лечение

При клиническом подозрении на микседемную кому лечение следует начинать, не дожидаясь результатов лабораторных исследований.

Дополнительные осложнения

Мы перечисляем наиболее важные осложнения. Выбор не исчерпывающий.

Границы | Метаболические эффекты внутриклеточной регуляции тироидного гормона: старые игроки, новые концепции

Введение

Давно известно, что гормоны щитовидной железы (TH) регулируют энергетический обмен (1). Пациенты с дисфункцией ТГ часто имеют симптомы нарушения метаболизма, включая утомляемость и изменение веса (2). Действительно, патологический избыток ТГ у человека увеличивает скорость основного метаболизма (BMR), в то время как дефицит TH сопровождается снижением BMR (2).Уровни ТТГ и ТРГ также являются критическими детерминантами энергетического метаболизма всего тела. Фактически, они оказывают тиреоидное и не тироидное действие и, таким образом, интегрируют сигналы от статуса питания и адренергической нервной системы с тонкой регуляцией производства ТГ (3). Широкий спектр эффектов THs на метаболизм в организме проявляется в основном за счет стимуляции катаболических и анаболических реакций и регулирования обмена жиров, углеводов и белков (1). Особенностью ТГ-зависимой регуляции метаболизма является ускорение скорости анаболических и катаболических реакций (4).Например, TH увеличивает мобилизацию жира, что приводит к увеличению концентрации жирных кислот в плазме, а также к усиленному окислению жирных кислот. ТГ стимулируют инсулинозависимый захват глюкозы, а также глюконеогенез и гликогенолиз. Таким образом, действие TH достигает своей кульминации в стимулировании бесполезных циклов, которые вносят значительный вклад в увеличение потребления кислорода, наблюдаемое при тиреотоксикозе («гипертиреозе»). Гормоны щитовидной железы также стимулируют круговорот ионов, изменяя проницаемость мембран, экспрессию ионных насосов и характеристики этих насосов (5-8).

Классический эндокринный взгляд на биологию ТГ заключается в том, что ТГ продуцируются и секретируются щитовидной железой для транспортировки к тканям-мишеням. Соответственно, концентрации TH определяют степень гормональной регуляции и вызывают последующие эффекты в периферических клетках. Классическая регуляция щитовидной железы включает ось гипоталам-гипофиз-щитовидная железа, тогда как низкие концентрации ТГ вызывают отрицательную обратную связь, которая приводит к высвобождению как тироид-рилизинг-гормона (ТРГ) из гипоталамуса, так и тиреотропного гормона (ТТГ) из гипофиза. (9, 10).Однако, помимо способности щитовидной железы производить правильное количество TH, периферия может изменять сигнал TH во времени и пространстве. Действительно, хотя концентрации TH в плазме относительно стабильны, ткани могут координировать уровни TH посредством клеточно-автономной регуляции транспортеров TH, дейодиназ и рецепторов TH (11). Семейство селенопротеинов йодтирониндейодиназы состоит из трех ферментов: D1, D2 и D3. Эти ферменты присутствуют в определенных тканях и регулируют активацию и инактивацию TH (12).Дифференциальная экспрессия дейодиназ позволяет осуществлять тщательный контроль Т3 и его прогормона, Т4, путем удаления фрагментов йода («дейодинирование») в разных участках фенольного или тирозилильного кольца гормонов TH (13). Т4 имеет длительный период полужизни и превращается в активную форму Т3 в клетках под действием активирующих дейодиназ (D1 и D2), которые катализируют деиодирование внешнего кольца. Третья дейодиназа, D3, прекращает действие TH, инактивируя T3 и T4, удаляя йод на внутреннем кольце (13). Локальная регуляция TH на внутриклеточном уровне делает возможными широкие колебания TH в местных тканях и является мощным инструментом, с помощью которого можно модулировать действие TH без нарушения системных уровней TH.

Корреляция полиморфизма Thr92Ala в гене DIO2, кодирующем белок D2, с измененным гликемическим контролем, ожирением и сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (14–16), а также ассоциация генетических вариантов гена DIO1, кодирующего белок D1 с инсулинорезистентностью (17) усиливает клиническую значимость преобразования периферического Т4 в Т3 для метаболического контроля.

В этом обзоре мы суммируем роль местного контроля TH с помощью дейодиназ в метаболической программе клеток в контексте тканеспецифичного воздействия дейодирования на энергетический метаболизм и обсуждаем влияние местного изменения TH на метаболизм. функции организма.

Метаболическая роль TH и дейодиназ

Хотя каждая клетка тела фактически является мишенью TH, сигнал TH по-разному интегрируется в каждую ткань в зависимости от автономных клеток механизма. Следовательно, действие TH на метаболизм всего тела лучше всего оценивать, исследуя конкретный вклад TH и его модулирующих ферментов в энергетический метаболизм в контексте каждой ткани-мишени. Относительная роль большинства компонентов сигнальных путей TH была оценена на мышиных моделях индуцибельной тканеспецифической активации или инактивации дейодиназ, рецепторов и транспортеров (1).Эти исследования показали, как различные процессы, индуцированные ТГ, способствуют регулированию метаболического гомеостаза у людей (рис. 1).

Рисунок 1 . Метаболические эффекты внутриклеточной регуляции гормона щитовидной железы в различных тканях. (A) Печень: Гомеостаз липидов регулируется локальным уровнем Т3, тем самым влияя на предрасположенность к ожирению и стеатозу печени. (B) Поджелудочная железа: баланс между дейодиназами контролирует развитие и функцию β-клеток за счет усиления фактора транскрипции Mafa и индукции секреции инсулина. (C) Гипоталамус: Локальная доступность TH регулирует пищевое поведение и контролирует расход энергии. (D) Скелетные мышцы: Повышенный уровень Т3 в скелетных мышцах способствует переходу от волокон типа I к типу II, влияет на регенерацию и увеличивает расход энергии. (E) BAT: D2-опосредованная активация TH регулирует экспрессию и термогенез UCP1, пролиферацию и дифференцировку адипоцитов, а также массу тела. (F) WAT: Местный метаболизм Т3 регулирует пролиферацию / дифференцировку адипоцитов.

Печень

Между метаболизмом ТГ и печенью существует сложная взаимосвязь (1, 18, 19). Гормоны щитовидной железы регулируют функцию печени, модулируя базальную скорость метаболизма гепатоцитов; печень, в свою очередь, метаболизирует TH и регулирует их системные эндокринные эффекты (20). В печени TH регулирует метаболизм липидов главным образом через T3-TRβ (TH-рецептор бета) (1) и последующую регуляцию гомеостаза холестерина (синтез и отток), синтез желчных кислот и метаболизм жирных кислот (1).Местный контроль метаболизма TH в печени опосредуется экспрессией всех трех дейодиназ. D1 высоко экспрессируется в печени, где он способствует гомеостазу плазматического T3 и опосредует выведение rT3 из кровотока (21). Экспрессия D1 очень чувствительна к уровням Т3 до такой степени, что является индикатором состояния щитовидной железы печени (22). Несмотря на высокие уровни D1 в печени, внутриклеточный уровень T3 в гепатоцитах опосредуется не D1, а другой TH-активирующей дейодиназой, D2 (23).Печень является образцом пространственно-временной регулируемой экспрессии D2, которая временно включается в печени новорожденных мышей между первым и пятым постнатальным днем. За это короткое время происходит пик экспрессии D2 в печени, который быстро снижается до фонового уровня (24). Этот короткий пик D2 вызывает избыток T3, который изменяет метилирование и характер экспрессии тысяч печеночных генов, тем самым повышая в будущем предрасположенность к ожирению и стеатозу печени, вызванному диетой (24).Мышиные модели гепатоцит-специфической инактивации D2 (Alb-D2KO) не подвергаются этому физиологическому увеличению T3 в печени при рождении с последующей задержкой неонатальной экспрессии связанных с липидами генов и фенотипа устойчивости к ожирению и стеатозу печени (24). . Эти фундаментальные изменения во время перинатальной жизни указывают на то, что состояние щитовидной железы конкретной ткани влияет на метаболизм всего тела, тем самым влияя на фенотип во взрослой жизни (25). Наконец, D3 почти не обнаруживается в печени здоровых людей, но сильная реактивация D3 была обнаружена в регенерирующей ткани печени, в некоторых опухолях печени, а также в сыворотках и образцах печени от критически больных людей, что влияет на системный статус щитовидной железы ( 26).Эти результаты предполагают, что D3 играет роль в реакции тканей на повреждение и в дисбалансе гомеостаза TH, обычно наблюдаемом во время критического заболевания.

Поджелудочная железа

Гормон щитовидной железы играет критически важную роль в развитии, созревании и функционировании клеток поджелудочной железы, где Т3 необходим для физиологического созревания β-клеток поджелудочной железы до глюкозо-стимулированных клеток, секретирующих инсулин (27). Клетки поджелудочной железы экспрессируют как изоформы TRα, так и TRβ, а активированный комплекс T3-TR напрямую связывается с промотором островкового фактора транскрипции Mafa, что приводит к его активации (27, 28).Однако точная физиологическая роль TH в гомеостазе глюкозы остается спорной (29, 30). Хотя многочисленные исследования in vitro и ex vivo продемонстрировали, что Т3 опосредует положительное влияние на функцию β-клеток, воздействие высоких доз TH приводит к фенотипу непереносимости глюкозы. Действительно, гипертиреоз связан с непереносимостью глюкозы вследствие снижения секреции инсулина (31, 32) и стимуляции глюконеогенеза в печени (33). Вероятно, при гипертиреоидных состояниях нарушенной секреции инсулина недостаточно для подавления высокой продукции глюкозы в печени.Соответственно, распространенность сахарного диабета у пациентов с гипертиреозом примерно вдвое выше, чем у здоровых людей (34). Напротив, системный гипотиреоз связан со снижением глюконеогенеза в печени и повышенной чувствительностью к инсулину, о чем свидетельствует начало гипогликемического состояния после инъекции инсулина (35). В то время как во время развития позвоночных сниженные уровни TH важны для нормальной функции и для гомеостаза глюкозы β-клеток поджелудочной железы, воздействие высоких доз TH вызывает апоптоз β-клеток поджелудочной железы (36).В этом контексте, дейодиназа D3, инактивирующая гормон TH, играет фундаментальную роль в принятии решений о судьбе клонов и спецификации эндокринных клеток (34). Действительно, исследования на мышах D3KO продемонстрировали, что снижение D3-опосредованного действия TH имеет решающее значение для нормального созревания и функции β-клеток поджелудочной железы (34). Мыши D3KO проявляли фенотип непереносимости глюкозы из-за нарушения секреции инсулина, стимулированной глюкозой, уменьшенного размера и абсолютной массы островков поджелудочной железы и β-клеток, пониженного содержания инсулина и пониженной экспрессии ключевых генов, участвующих в чувствительности к глюкозе, синтезе инсулина и экзоцитозе. (34).Панкреатический фенотип мышей D3KO является доказательством того, что ослабление передачи сигналов TH посредством активации D3 необходимо для нормального развития.

Гипоталамус

Периферийные сигналы TH интегрируются в гипоталамус и обрабатываются в скоординированные ответы для регулирования энергетического баланса. Центром регуляции приема пищи и массы тела является система меланокортина, состоящая из трех популяций нейронов: нейронов, экспрессирующих проопиомеланокортин (POMC), нейропептида Y (NPY) и связанного с агути пептида (AgRP) -co- экспрессирующие нейроны и нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина 4 (MC4R) (37, 38).Нейроны POMC выполняют анорексигенную функцию, активируя нейроны MC4R, которые вызывают сокращение потребления пищи и увеличение расхода энергии. Напротив, нейроны NPY / AgRP являются орексигенными нейронами: противодействуя действию POMC на MC4R, они увеличивают потребление пищи и снижают расход энергии. Все эти нейроны чувствительны к сигналу TH, который может активировать или ингибировать нейроны меланокортина, и поэтому неудивительно, что локальный метаболизм TH играет решающую роль в регуляции аппетита и питания.Изменения в центральных уровнях Т3 происходят при различных метаболических состояниях (39), например, повышенные уровни Т3 были обнаружены в гипоталамусе во время голодания (40). Голодание вызывает изменения в состоянии щитовидной железы, а именно снижение уровней D2 в гипофизе и уровней D1 в печени, коррелирующих с низкими уровнями периферического T3 в присутствии повышенной активности D2 в гипоталамусе. Высокая активность D2 в гипоталамусе вызывает повышение локальных концентраций T3, которые, в свою очередь, активируют орексигенные нейроны NPY / AgRP и ингибируют анорексигенные нейроны POMC, тем самым вызывая гиперфагию (1).Молекулярный механизм, лежащий в основе TH-опосредованной активации NPY / AgRP, напоминает таковой в коричневой жировой ткани (BAT), в которой T3 увеличивает активность разобщающего белка 1 (UCP1). Фактически, высокие уровни Т3 в гипоталамусе во время голодания, как следствие активации D2, способствуют экспрессии UCP2 и стимулируют пролиферацию митохондрий в орексигенных нейронах NPY / AgRP, тем самым способствуя их активности и стимулируя отскок питания при голодании. Увеличение T3 в гипоталамусе также вызывает подавление мРНК TRH (40, 41).Следовательно, при голодании, несмотря на снижение периферических уровней ТГ, наблюдается локальное увеличение Т3 в гипоталамусе, что, в свою очередь, усиливает орексигенные сигналы и снижает продукцию ТРГ. Гипоталамус, вероятно, поддерживает низкие уровни TH для сохранения запасов энергии, которая будет рассеиваться при гипертиреоидном состоянии.

Фундаментальная роль дейодиназ в регуляции энергетического баланса мозга была продемонстрирована на мышиных моделях истощения дейодиназ (42).Несмотря на низкие уровни циркулирующего TH у взрослых мышей Dio3 ^{— / —} , их центральная нервная система находится в состоянии гипертиреоза (42). Повышенные уровни TH изменяют функционирование гипоталамических цепей, включая систему лептин-меланокортин, тем самым регулируя энергетический баланс и ожирение. Более подробно, у мышей Dio3 ^{— / —} наблюдается снижение ожирения, но аномально функционирующая система лептин-меланокортин, связанная с устойчивостью к лептину (43). Гипоталамическое D2-опосредованное преобразование Т4 в Т3 важно для фотопериодической реакции гонад (44), при которой точно настроенная экспрессия D2 и D3 жестко регулирует стимуляцию ЛГ (45).

Скелетная мышца

Скелетные мышцы составляют 40–50% от общей массы тела человека и имеют решающее значение для обмена веществ, тепловыделения и поддержания осанки. TH влияет на сокращение, регенерацию и метаболизм скелетных мышц (46). Все компоненты процесса передачи сигналов TH, от TR до транспортеров TH (MCT8 и MCT10), а также D2 и D3, экспрессируются в скелетных мышцах грызунов и человека (47). Во время развития скелетных мышц D2 активируется, особенно в первые постнатальные дни, и снижается на 30-й день, хотя его активность возвращается к высоким уровням во время дифференцировки мышечных стволовых клеток (12, 48, 49).В частности, во время посттравматических процессов регенерации мРНК D2 активируется, чтобы обеспечить правильную дифференцировку миобластов (50). D2 является мишенью для FOXO3, белка, участвующего в слиянии и метаболизме миоцитов, а также в атрофии и аутофагии (12). Потеря D2 нарушает дифференцировку стволовых клеток и предотвращает активацию миогенного транскрипционного фактора MyoD, тем самым увеличивая пролиферативный потенциал мышечных стволовых клеток. D2-опосредованный TH в скелетных мышцах влияет также на мышечные волокна.Высокие уровни TH вызывают переход от волокон типа I (медленные) к волокнам типа II (быстрые), что приводит к усилению регуляции Са2 ⁺ АТФазы саркоэндоплазматического ретикулума, транспортера глюкозы 4 (GLUT4) и разобщающего белка 3 (UCP3). ), производя тепло и увеличивая расход энергии (51). D2-зависимая активация Т3 влияет на инсулиновый ответ в скелетных мышцах (52). В самом деле, мыши D2KO резистентны к инсулину, что демонстрирует важность D2 для гомеостаза глюкозы. У людей общий полиморфизм гена Dio2 , замена Thr92Ala в белке D2, которая частично снижает ферментативную активность, коррелирует с инсулинорезистентностью и диабетом (53, 54).Кроме того, мышечные волокна реагируют на холод через механизмы, связанные с ТГ, а именно повышенное поглощение глюкозы, активацию окислительных путей и усиление биогенеза митохондрий (55, 56). Интересно, что D2 активируется в мышцах после 4 часов воздействия холода (57). Более того, D2 активируется в ответ на такие метаболические сигналы, как желчные кислоты и инсулин (1, 58) и во время упражнений под действием β-адренергических стимулов, чтобы усилить передачу сигналов TH и регулировать экспрессию PGC-1α (59, 60). Скоординированная экспрессия D2-D3 необходима для точной настройки внутриклеточной доступности TH во время дифференцировки мышечных стволовых клеток, а in vivo во время регенерации мышц (47).В то время как D2 необходим для правильного выброса Т3 и последующей дифференцировки мышечных стволовых клеток, D3 способствует пролиферации мышечных стволовых клеток за счет снижения доступности TH на ранних этапах миогенной программы (47). Эта двойная регуляция настолько важна, что истощение D3 in vivo вызывает массивный апоптоз пролиферирующих сателлитных клеток и резко нарушает полный процесс регенерации. Эти исследования подчеркивают ключевую роль внутриклеточной координации ТГ дейодиназами в физиологии мышц.

Коричневая жировая ткань

Коричневая жировая ткань характеризуется многокомпонентными липидными каплями и многочисленными митохондриями и регулирует выработку тепла (61). Фактически, BAT активируется в ответ на диету с высоким содержанием жиров или воздействие холода, чтобы защитить организм от увеличения веса и переохлаждения. Гормон щитовидной железы критически влияет на активность BAT (62). Наиболее очевидная метаболическая роль D2 — регулирование расхода энергии в BAT мелких млекопитающих, включая новорожденных людей.Во время воздействия холода симпатическая нервная система индуцирует экспрессию D2 в коричневых адипоцитах, тем самым способствуя локальному преобразованию T4 в T3 и активации транскрипции генов-мишеней, участвующих в термогенной программе (63). Потеря функции D2 снижает уровень UCP-1, который обычно активируется на уровне РНК с помощью TH. Таким образом, D2 считается маркером активности BAT (1, 57). Интересно, что глобальные мыши D2KO устойчивы к ожирению, вызванному диетой, обладают высокой толерантностью к глюкозе и имеют дефицит респираторного коэффициента при 22 ° C, тогда как при 30 ° C они становятся более восприимчивыми к ожирению и развивают непереносимость глюкозы (64, 65 ).T3 регулирует экспрессию нескольких генов во время адипогенной дифференцировки, среди которых GPD, ME, PEPCK, S14, FAS и GLUT4 (66, 67). Хотя активность D2 важна во время дифференцировки, D3 считается митогенным маркером в коричневых преадипоцитах. Фактически, мРНК и активность D3 индуцируются bFGF и aFGF в пролиферирующих коричневых преадипоцитах (68). В BAT T3 также ускоряет окисление жирных кислот и липогенез за счет действия липогенных ферментов ACC и ME. Следовательно, у мышей D2KO снижено окисление жирных кислот и липогенез (4).

Белая жировая ткань

Основная функция белой жировой ткани (WAT) заключается в хранении энергии в виде отдельных больших липидных капель, хотя она также секретирует адипокины лептина и адипонектина. Белые адипоциты анатомически и физиологически отличаются от коричневых адипоцитов. Однако последние могут появляться на участках, соответствующих WAT, в так называемом процессе «потемнения» WAT, вызванном термогенным стимулом, таким как длительное воздействие холода (69) или обработка активаторами β ₃ -адренергических рецепторов ( 70).Коричневые адипоциты в WAT часто называют «индуцибельными», «бежевыми» или «бритыми». D1 и D2 практически не экспрессируются в эпидермальном WAT, жировой ткани, которая, в отличие от паховой WAT, никогда не превращается в BAT. Все изоформы TR и транспортер TH MCT8 экспрессируются в подкожной жировой ткани человека (71). Экспрессия D1 в эпидермальном WAT составляет только 1% от D1, обнаруженного в печени. Точно так же уровень мРНК D2 составляет 7% от уровня D2 в BAT (72). Интересно, что экспрессия и активность D1 увеличиваются в подкожном и висцеральном WAT у субъектов с ожирением (71).С другой стороны, D2 активируется в адипоцитах beige / brite, и его экспрессия коррелирует с повышенным расходом энергии (73). Диета с высоким содержанием жиров стимулирует экспрессию D1 и лептина, в то время как ограничение калорий снижает активность D1, а также уровни лептина и увеличивает уровни медиатора лептина SCD-1. Сверхэкспрессия лептина увеличивает активность D1 и подавляет экспрессию SCD-1 (74). Подобно коричневым адипоцитам, в белых адипоцитах D2 играет важную роль в липогенезе и в регуляции экспрессии генов, связанных с дифференцировкой адипоцитов, в то время как D3 поддерживает пролиферацию белых адипоцитов (61).Интересно, что у мышей после тиреоидэктомии повышен уровень как D1, так и D2 (72). Более того, D2 экспрессируется также в преадипоцитах человека, хотя его роль неясна (75).

Будущие направления и выводы

Монодейодирование — это в количественном отношении наиболее важный путь активации TH. В периферической ткани доступность TH регулируется множеством путей. Эти пути регулируют действие и регуляцию экспрессии дейодиназы, действие транспортеров TH, а также экспрессию и перекрестное взаимодействие рецепторов TH с множеством партнеров.Эта запутанная сеть модификаторов TH увеличивает чувствительность и скорость реакции на изменения, вызванные сигналом щитовидной железы во внутренней и внешней среде. Цена, которую придется заплатить за это, — это сложное регулирование каждого компонента во времени и пространстве. Учитывая широкий спектр метаболических функций организма, регулируемых сигналом TH, дейодиназы представляют собой мощный инструмент, с помощью которого можно модулировать клеточный метаболизм в определенных тканях без нарушения системных уровней TH. Следовательно, разработка лекарств, нацеленных на действие дейодиназы, является следующей задачей в этой области.По-прежнему требуется обширная работа, чтобы очертить кинетику и регуляцию ферментов дейодиназы в конкретных тканях, чтобы понять полный спектр их биологических ролей. Таким образом, фармакологические исследования готовы к разработке модуляторов дейодиназы, направленных на достижение определенных метаболических исходов. Нацеливание на тканеспецифические действия TH может привести к новым и безопасным терапевтическим возможностям при метаболических дисфункциях.

Авторские взносы

AC и DD. MD написал и руководил рукописью.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа поддержана грантами Европейского исследовательского совета в рамках программы Horizon 2020 Европейского союза ERCStG2014 (STARS-639548) для MD. и от AIRC до MD. (IG 20766). Мы благодарим Джин Энн Гилдер (Scientific Communication srl., Неаполь, Италия) за помощь в написании.

Список литературы

3. Лопес М., Альварес К.В., Ногейрас Р., Диегес К. Регулирование энергетического баланса гормонами щитовидной железы на центральном уровне. Trends Mol Med . (2013) 19: 418–27. DOI: 10.1016 / j.molmed.2013.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Оппенгеймер Дж. Х., Шварц Х. Л., Лейн Дж. Т., Томпсон М. П.. Функциональная взаимосвязь индуцированного тироидными гормонами липогенеза, липолиза и термогенеза у крыс. Дж. Клин Инвест . (1991) 87: 125–32. DOI: 10.1172 / JCI114961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Freake HC, Schwartz HL, Oppenheimer JH. Регулирование липогенеза гормоном щитовидной железы и его вклад в термогенез. Эндокринология (1989) 125: 2868–74. DOI: 10.1210 / эндо-125-6-2868

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Haber RS, Loeb JN. Стимуляция оттока калия в печени крыс низкой дозой гормона щитовидной железы: доказательства повышенной проницаемости катионов в отсутствие индукции Na, K-АТФазы. Эндокринология (1986) 118: 207–11. DOI: 10.1210 / эндо-118-1-207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Клаузен Т., Ван Хардевельд С., Эвертс Мэн. Значение транспорта катионов в контроле энергетического обмена и термогенеза. Physiol Ред. . (1991) 71: 733–74. DOI: 10.1152 / Physrev.1991.71.3.733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Фекете С., Лехан РМ. Центральная регуляция гипоталамо-гипофизарно-тироидной оси в физиологических и патофизиологических условиях. Endocr Ред. . (2014) 35: 159–94. DOI: 10.1210 / er.2013-1087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Ortiga-Carvalho TM, Chiamolera MI, Pazos-Moura CC, Wondisford FE. Ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Компр Физиол . (2016) 6: 1387–428. DOI: 10.1002 / cphy.c150027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

11. Геребен Б., Цеолд А., Дентис М., Сальваторе Д., Бьянко А.С. Активация и инактивация гормона щитовидной железы дейодиназами: местное действие с общими последствиями. Cell Mol Life Sci . (2008) 65: 570–90. DOI: 10.1007 / s00018-007-7396-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Дентис М., Сальваторе Д. Дейодиназы: баланс гормонов щитовидной железы: местное влияние инактивации гормонов щитовидной железы. Дж Эндокринол . (2011) 209: 273–82. DOI: 10.1530 / JOE-11-0002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

13. Геребен Б., Завацкий А.М., Рибич С., Ким Б.В., Хуанг С.А., Симонидес В.С. и др. Клеточные и молекулярные основы передачи сигналов гормона щитовидной железы, регулируемого дейодиназой. Endocr Ред. . (2008) 29: 898–938. DOI: 10.1210 / er.2008-0019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Чжан X, Сунь Дж., Хан В., Цзян Ю., Пэн С., Шань З. и др. Полиморфизм дейодиназы Thr92Ala типа 2 связан с худшим гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ. J Диабет Res . (2016) 2016: 5928726. DOI: 10.1155 / 2016/5928726

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Канани Л. Х., Капп С., Дора Дж. М., Мейер Е. Л., Вагнер М. С., Харни Дж. У. и др. Полиморфизм дейодиназы 2 типа A / G (Thr92Ala) связан со снижением скорости ферментации и повышенной инсулинорезистентностью у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (2005) 90: 3472–8. DOI: 10.1210 / jc.2004-1977

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Наир С., Мюллер Ю.Л., Ортега Е., Кобес С., Богардус С., Байер Л.Дж. Анализ ассоциации вариантов гена DIO2 с ранним началом сахарного диабета 2 типа у индейцев пима. Щитовидная железа (2012) 22: 80–7. DOI: 10.1089 / th.2010.0455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Bos MM, Smit RAJ, Trompet S, van Heemst D, Noordam R. Сигнализация щитовидной железы, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2: исследование методом менделевской рандомизации. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (2017) 102: 1960–70. DOI: 10.1210 / jc.2016-2816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Сингх Б.К., Синха Р.А., Чжоу Дж., Трипати М., Охба К., Ван М.Э. и др.Гены-мишени FOXO1 в печени совместно регулируются гормоном щитовидной железы посредством деацетилирования белка RICTOR и ингибирования белка MTORC2-AKT. Дж. Биол. Хим. . (2016) 291: 198–214. DOI: 10.1074 / jbc.M115.668673

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Сингх Б.К., Синха Р.А., Чжоу Дж., Се С.Ю., Ю Ш., Готье К. и др. Деацетилирование FoxO1 регулирует индуцированную тироидными гормонами транскрипцию ключевых печеночных глюконеогенных генов. Дж. Биол. Хим. . (2013) 288: 30365–72.DOI: 10.1074 / jbc.M113.504845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Schneider MJ, Fiering SN, Thai B, Wu SY, St Germain E, Parlow AF, et al. Целенаправленное нарушение гена селенодейодиназы 1 типа (Dio1) приводит к заметным изменениям в экономии гормонов щитовидной железы у мышей. Эндокринология (2006) 147: 580–9. DOI: 10.1210 / en.2005-0739

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Якобс Т.С., Шмутцлер К., Мейснер Дж., Корле Дж.Промотор гена 5′-дейодиназы человека I типа — картирование сайта начала транскрипции и идентификация DR + 4 -реактивного элемента тироидного гормона. евро J Biochem . (1997) 247: 288–97.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Christoffolete MA, Doleschall M, Egri P, Liposits Z, Zavacki AM, Bianco AC, et al. Регулирование активации гормонов щитовидной железы через путь Х-рецепторов печени / ретиноидных Х-рецепторов. Дж Эндокринол . (2010) 205: 179–86. DOI: 10.1677 / JOE-09-0448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Fonseca TL, Fernandes GW, McAninch EA, Bocco BM, Abdalla SM, Ribeiro MO, et al. Перинатальная экспрессия дейодиназы 2 в гепатоцитах определяет эпигенетическую предрасположенность к стеатозу печени и ожирению. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112: 14018–23. DOI: 10.1073 / pnas.1508943112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Fernandes GW, Bocco B., Fonseca TL, McAninch EA, Jo S, Lartey LJ, et al.Индуцируемый foxo1 репрессор транскрипции Zfp125 вызывает стеатоз печени и гиперхолестеринемию. Cell Rep . (2018) 22: 523–34. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.12.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Родригес-Перес А., Палос-Пас Ф., Каптейн Э., Виссер Т.Дж., Домингес-Герпе Л., Альварес-Эскудеро Дж. И др. Выявление молекулярных механизмов, связанных с синдромом нетироидного заболевания в скелетных мышцах и жировой ткани у пациентов с септическим шоком. Clin Endocrinol. (Oxf) (2008) 68: 821–7. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.2007.03102.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

27. Агуайо-Маццукато С., Завацкий А.М., Маринеларена А., Холлистер-Лок Дж., Эль-Хаттаби I, Марсили А. и др. Гормон щитовидной железы способствует развитию постнатальных бета-клеток поджелудочной железы крыс и чувствительной к глюкозе секреции инсулина посредством MAFA. Диабет (2013) 62: 1569–80. DOI: 10.2337 / db12-0849

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Furuya F, Shimura H, Yamashita S, Endo T, Kobayashi T. Лигандированный рецептор гормона щитовидной железы-альфа усиливает пролиферацию бета-клеток поджелудочной железы. Дж. Биол. Хим. . (2010) 285: 24477–86. DOI: 10.1074 / jbc.M109.100222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Lenzen S, Bailey CJ. Гормоны щитовидной железы, гонадные и надпочечниковые стероиды и функция островков Лангерганса. Endocr Ред. . (1984) 5: 411–34. DOI: 10.1210 / edrv-5-3-411

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Lenzen S, Panten U, Hasselblatt A. Лечение тироксином и секреция инсулина у крыс. Diabetologia (1975) 11: 49–55.

PubMed Аннотация | Google Scholar

32. Ximenes HM, Lortz S, Jorns A, Lenzen S. Опосредованная трийодтиронином (T3) токсичность и индукция апоптоза в продуцирующих инсулин INS-1 клетках. Life Sci . (2007) 80: 2045–50. DOI: 10.1016 / j.lfs.2007.03.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Кливерик Л.П., Янссен С.Ф., ван Риль А., Фоппен Э., Бишоп П.Х., Серли М.Дж. и др. Гормон щитовидной железы регулирует выработку глюкозы по симпатическому пути от паравентрикулярного ядра гипоталамуса к печени. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 5966–71. DOI: 10.1073 / pnas.0805355106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Медина М.С., Молина Дж., Гадеа Ю., Фачадо А., Мурильо М., Симович Г. и др. ДеЙодиназа типа III, инактивирующая тироидные гормоны, экспрессируется в бета-клетках мыши и человека, и ее целевая инактивация нарушает секрецию инсулина. Эндокринология (2011) 152: 3717–27. DOI: 10.1210 / en.2011-1210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Тагучи Ю., Тасаки Ю., Теракадо К., Кобаяши К., Мачида Т., Кобаяши Т. Нарушение секреции инсулина островками поджелудочной железы у мышей с задержкой роста щитовидной железы. Дж Эндокринол . (2010) 206: 195–204. DOI: 10.1677 / JOE-09-0465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Коули М.А., Прончук Н., Фан В., Динулеску Д.М., Колмерс В.Ф., Конус Р.Д.Интеграция сигналов NPY, AGRP и меланокортина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса: свидетельство клеточной основы адипостата. Neuron (1999) 24: 155–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

38. Элмквист Дж. К., Элиас К. Ф., Сапер С. Б.. От поражений к лептину: гипоталамический контроль над приемом пищи и массой тела. Neuron (1999) 22: 221–32.

PubMed Аннотация

39. van Haasteren GA, Linkels E, Klootwijk W., van Toor H, Rondeel JM, Themmen AP, et al.Вызванные голодом изменения содержания мРНК протиротрофин-рилизинг гормона (proTRH) в гипоталамусе и высвобождение гипоталамусом пептидов, производных проTRH: роль надпочечников. Дж Эндокринол . (1995) 145: 143–53.

PubMed Аннотация | Google Scholar

40. Коппола А., Хьюз Дж., Эспозито Э., Скьяво Л., Мели Р., Диано С. Подавление активности гипоталамической дейодиназы типа II замедляет снижение мРНК TRH во время голодания. FEBS Lett . (2005) 579: 4654–8.DOI: 10.1016 / j.febslet.2005.07.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Велла К.Р., Рамадосс П., Лам Ф.С., Харрис Дж. К., Е. Ф. Д., тот же П. Д. и др. Передача сигналов NPY и MC4R регулирует уровни гормонов щитовидной железы во время голодания как центральными, так и периферическими путями. Ячейка Метаб . (2011) 14: 780–90. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Эрнандес А., Квинодон Л., Мартинес М.Э., Фламант Ф., Сен-Жермен Д.Л.Дефицит дейодиназы 3-го типа вызывает пространственные и временные изменения в передаче сигналов Т3 головного мозга, которые диссоциируют от уровней гормонов щитовидной железы в сыворотке. Эндокринология (2010) 151: 5550–8. DOI: 10.1210 / en.2010-0450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Wu Z, Martinez ME, St Germain DL, Hernandez A. Роль дейодиназы 3 типа в центральном действии гормона щитовидной железы влияет на систему лептин-меланокортин и циркадную активность. Эндокринология (2017) 158: 419–30.DOI: 10.1210 / en.2016-1680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Данн И.С., Уилсон П.В., Ши Й., Берт Д.В., Лаудон А.С.И., Шарп П.Дж. Суточные и фотопериодические изменения экспрессии тиреотрофин-стимулирующего гормона бета и связанная с этим регуляция ферментов дейодиназы (DIO2, DIO3) в гипоталамусе самок молодых цыплят. Дж. Нейроэндокринол . (2017) 29. DOI: 10.1111 / jne.12554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Накао Н., Оно Х., Ямамура Т., Анраку Т., Такаги Т., Хигаши К. и др. Тиротрофин в pars tuberalis вызывает фотопериодический ответ. Nature (2008) 452: 317–22. DOI: 10.1038 / nature06738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Сальваторе Д., Симонидес В.С., Дентиче М., Завацкий А.М., Ларсен ПР. Гормоны щитовидной железы и скелетные мышцы — новые идеи и потенциальные последствия. Нат Рев Эндокринол . (2014) 10: 206–14. DOI: 10.1038 / nrendo.2013.238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Дентиче М., Амбросио Р., Дамиано В., Сибилио А., Луонго С., Гвардиола О. и др. Внутриклеточная инактивация гормона щитовидной железы является механизмом выживания для пролиферации мышечных стволовых клеток и прогрессирования клонов. Ячейка Метаб . (2014) 20: 1038–48. DOI: 10.1016 / j.cmet.2014.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Дентиче М., Марсили А., Завацкий А., Ларсен П.Р., Сальваторе Д.Дейодиназы и контроль внутриклеточной передачи сигналов гормона щитовидной железы во время клеточной дифференцировки. Biochim Biophys Acta (2013) 1830: 3937–45. DOI: 10.1016 / j.bbagen.2012.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Амбросио Р., Дамиано В., Сибилио А., Де Стефано М. А., Авведименто В. Е., Сальваторе Д. и др. Эпигенетический контроль дейодиназ 2 и 3 типа в миогенезе: роль лизин-специфичного фермента деметилазы и FoxO3. Nucleic Acids Res .(2013) 41: 3551–62. DOI: 10.1093 / nar / gkt065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Дентис М., Марсили А., Амбросио Р., Гвардиола О., Сибилио А., Пайк Дж. Х. и др. Путь дейодиназы FoxO3 / типа 2 необходим для нормального миогенеза у мышей и регенерации мышц. Дж. Клин Инвест . (2010) 120: 4021–30. DOI: 10.1172 / JCI43670

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Simonides WS, van Hardeveld C. Гормон щитовидной железы как детерминант метаболического и сократительного фенотипа скелетных мышц. Щитовидная железа (2008) 18: 205–16. DOI: 10.1089 / th.2007.0256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Mentuccia D, Proietti-Pannunzi L, Tanner K, Bacci V, Pollin T.I, Poehlman ET, et al. Связь между новым вариантом гена дейодиназы типа 2 человека Thr92Ala и инсулинорезистентностью: свидетельство взаимодействия с вариантом Trp64Arg бета-3-адренорецептора. Диабет (2002) 51: 880–3. DOI: 10.2337 / диабет.51.3.880

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Castagna MG, Dentice M, Cantara S, Ambrosio R, Maino F, Porcelli T и др. DIO2 Thr92Ala снижает активность дейодиназы-2 и уровни сывороточного Т3 у пациентов с дефицитом щитовидной железы. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (2017) 102: 1623–30. DOI: 10.1210 / jc.2016-2587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Louzada RA, Santos MC, Cavalcanti-de-Albuquerque JP, Rangel IF, Ferreira AC, Galina A, et al. Йодтирониндейодиназа 2 типа активируется в медленно и быстро сокращающихся скелетных мышцах крыс во время воздействия холода. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014) 307: E1020–9. DOI: 10.1152 / ajpendo.00637.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Рамадан В., Марсили А., Ларсен П.Р., Завацкий А.М., Сильва Дж.Э. Йодтиронин-5’дейодиназа (D2) типа 2 в скелетных мышцах мышей C57Bl / 6. II. Доказательства роли D2 в гиперметаболизме у мышей с альфа-дефицитом рецепторов тироидных гормонов. Эндокринология (2011) 152: 3093–102. DOI: 10.1210 / en.2011-0139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Ватанабе М., Хаутен С.М., Матаки С., Кристофолете М.А., Ким Б.В., Сато Х. и др. Желчные кислоты вызывают расход энергии, способствуя активации внутриклеточного гормона щитовидной железы. Nature (2006) 439: 484–9. DOI: 10.1038 / nature04330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Бокко Б.М., Лузада Р.А., Сильвестр Д.Х., Сантос М.С., Энн-Палмер Э., Ранжель И.Ф. и др. Активация тироидного гормона дейодиназой 2 типа опосредует вызванную физической нагрузкой экспрессию рецептора-гамма-коактиватора-1альфа, активированного пролифератором пероксисом, в скелетных мышцах. Дж. Физиология . (2016) 594: 5255–69. DOI: 10.1113 / JP272440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Shu L, Hoo RL, Wu X, Pan Y, Lee IP, Cheong LY, et al. A-FABP опосредует адаптивный термогенез, способствуя внутриклеточной активации гормонов щитовидной железы в коричневых адипоцитах. Нац Коммуна . (2017) 8: 14147. DOI: 10.1038 / ncomms14147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. де Хесус Л.А., Карвалью С.Д., Рибейро Миссури, Шнайдер М., Ким С.В., Харни Дж. У. и др.Йодтиронин дейодиназа 2 типа важна для адаптивного термогенеза в коричневой жировой ткани. Дж. Клин Инвест . (2001) 108: 1379–85. DOI: 10.1172 / JCI13803

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Castillo M, Hall JA, Correa-Medina M, Ueta C, Kang HW, Cohen DE, et al. Нарушение активации гормона щитовидной железы у мышей с нокаутом дейодиназы 2 типа вызывает ожирение с непереносимостью глюкозы и стеатоз печени только при термонейтральности. Диабет (2011) 60: 1082–9.DOI: 10.2337 / db10-0758

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Fonseca TL, Werneck-De-Castro JP, Castillo M, Bocco BM, Fernandes GW, McAninch EA, et al. Тканеспецифическая инактивация дейодиназы 2 типа выявляет многоуровневый контроль окисления жирных кислот гормоном щитовидной железы у мышей. Диабет (2014) 63: 1594–604. DOI: 10.2337 / db13-1768

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Кинлоу В.Б., Черч Дж. Л., Хармон Дж., Мариаш С. Н..Прямые доказательства роли белка «пятна 14» в регуляции липидного синтеза. Дж. Биол. Хим. . (1995) 270: 16615–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

67. Bianco AC, Carvalho SD, Carvalho CR, Rabelo R, Moriscot AS. 5′-дейодирование тироксина опосредует индуцированный норэпинефрином липогенез в диспергированных коричневых адипоцитах. Эндокринология (1998) 139: 571–8. DOI: 10.1210 / endo.139.2.5737

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Гарсия Б., Обрегон MJ. Регуляция фактора роста разобщающей экспрессии мРНК белка-1 в коричневых адипоцитах. Am J Physiol Cell Physiol . (2002) 282: C105–112. DOI: 10.1152 / ajpcell.01396.2000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Янг П., Арч Дж. Р., Эшвелл М. Коричневая жировая ткань в параметриальной жировой подушке мыши. FEBS Lett . (1984) 167: 10–14

PubMed Аннотация | Google Scholar

70. Кузен Б., Синти С., Моррони М., Реймбо С., Рикье Д., Пенико Л. и др.Появление коричневых адипоцитов в белой жировой ткани крысы: молекулярная и морфологическая характеристика. J Cell Sci . (1992) 103: 931–42.

PubMed Аннотация | Google Scholar

71. Ортега Ф. Дж., Жилкова З. М., Морено-Наваррете Дж. М., Павелка С., Родригес-Эрмоса Дж., Копек Игрейв Дж. И др. МРНК йодтиронин-5′-дейодиназы I типа и активность увеличиваются в жировой ткани у субъектов с ожирением. Int J Obes (Lond) (2012) 36: 320–4. DOI: 10.1038 / ijo.2011.101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74.Мацек Жилкова З., Павелка С., Флакс П., Хенслер М., Кус В., Копецки Дж. Модуляция активности йодтиронин-5′-дейодиназы I типа в белой жировой ткани с помощью питания: возможное участие лептина. Physiol Res . (2010) 59: 561–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

75. Номура Е., Тойода Н., Харада А., Нисимура К., Укита С., Моримото С. и др. Йодтирониндейодиназа 2 типа экспрессируется в преадипоцитах человека. Щитовидная железа (2011) 21: 305–10. DOI: 10.1089 / твой.2010.0068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

нейрокогнитивных аспектов гипотиреоза | Деменция и когнитивные нарушения | JAMA Internal Medicine

Гипотиреоз связан со значительным нейрокогнитивным дефицитом, который развивается на протяжении всей жизни. В этой статье обсуждаются модели когнитивных нарушений, связанных с врожденным гипотиреозом и гипотиреозом у взрослых. Обзор существующей литературы показывает, что успешное лечение клинически очевидной гипофункции щитовидной железы, приводящей к возвращению к эутиреозу как у младенцев, так и у взрослых, может быть связано только с частичными и обычно несовместимыми моделями восстановления общей нейрокогнитивной функции.Помимо демонстрации различных моделей когнитивных нарушений, пациенты с врожденным и приобретенным гипотиреозом у взрослых имеют различные ответы на заместительную терапию щитовидной железы, что увеличивает риск более высокой нейрокогнитивной заболеваемости, связанной с врожденным гипотиреозом. Оценка широко распространенного мнения о том, что гипотиреоидная деменция является неизбежно обратимым заболеванием, лишь частично подтверждается медицинской литературой, что чревато методологическими и концептуальными недостатками.Я предлагаю несколько рекомендаций по решению проблем когнитивного и поведенческого управления людьми с клиническим гипотиреозом.

Многие первичные эндокринные нарушения оказывают заметное влияние на когнитивные функции. Пациенты с широким спектром патологий щитовидной железы часто имеют комбинированные эмоциональные и когнитивные симптомы. К сожалению, когнитивные нарушения, связанные с гипофункцией щитовидной железы, часто игнорируются клиницистами, когда пациенты открыто не жалуются на изменения своего нейрокогнитивного статуса.Такие ошибки упущения можно было бы свести к минимуму, если бы клиницисты стали более осведомлены о моделях когнитивных нарушений, которые сопровождают гипотиреоз. Раннее распознавание таких состояний, как слабоумие, депрессия и другие психоневрологические отклонения, которые, как известно, связаны с гипотиреозом, почти исключительно зависят от рутинной и систематической оценки когнитивных функций. Здесь я рассматриваю основные нейрокогнитивные нарушения, связанные с гипотиреозом. В первую очередь я сосредоточусь на эффектах клинического (а не субклинического) гипотиреоза, дифференциальных моделях когнитивных нарушений при врожденном и приобретенном гипотиреозе и влиянии фармакотерапии щитовидной железы на когнитивный статус пациентов с гипотиреозом.

Хотя давно известно, что гипотиреоз связан с глубокой депрессией, в этом обзоре эта проблема не рассматривается, поскольку отличные обзоры гипотиреоза и депрессии доступны в других местах. ^{1 , 2}

Врожденный гипотиреоз

Гормон щитовидной железы важен для функционального развития и созревания центральной нервной системы; Связь между отсутствием гормонов щитовидной железы и врожденным гипотиреозом и глубокой умственной отсталостью была признана более века.Считается, что введение дополнительного йода матери до зачатия эффективно для предотвращения значительных нейропсихологических эффектов дисфункции щитовидной железы. ³ Результаты сканирования с помощью магнитно-резонансной томографии морфологических особенностей головного мозга и миелинизации у младенцев, у которых в результате неонатального скрининга диагностирован врожденный гипотиреоз, выявляют результаты, варьирующиеся от отложенных и аномальных паттернов миелинизации белого вещества ^{4 , 5} до нормальной миелинизации мозга и циркуляции. ⁶ Последнее обнаружение не обнаруживаемых морфологических аномалий головного мозга было приписано сохраняющимся нейропротекторным эффектам материнских гормонов щитовидной железы, введенных в транспорт плода через плаценту. Однако есть свидетельства ⁷ , что очень мало тироксина действительно проникает через плацентарный барьер, заставляя плод зависеть почти исключительно от собственной щитовидной железы, которая, если она недоразвита, представляет неминуемый риск врожденного гипотиреоза. История, однако, все еще не так проста: данные исследований на животных ^{8 , 9} свидетельствуют о критическом перинатальном периоде, в течение которого нарушение функции щитовидной железы приводит к постоянным морфологическим, гистопатологическим и поведенческим аномалиям.Хотя это окно возможностей не было четко обозначено для людей, есть сообщения о нормальной интеллектуальной функции у пациентов с гипотиреозом, которые прошли заместительную терапию щитовидной железы (ЗТТ) до 3 или даже 7 месяцев. ^{10 -12} Несмотря на эти результаты, отсутствие всесторонней оценки широкого спектра когнитивных областей, кроме общего интеллекта (например, внимания, языка, обучения и навыков памяти), требует сдержанности в выводе о том, что раннее вмешательство с результатами ТЗТ в нормальном нейрокогнитивном функционировании.Вызванные потенциальные исследования слуховых реакций ствола мозга у детей с врожденным гипотиреозом, получавших постнатальную ЗЗТ уже в 3-недельном возрасте, показали значительные аудиометрические нарушения еще в среднем детском возрасте. ¹³ С этими аудиометрическими нарушениями согласуются данные о нарушении слуха ¹⁴ и дефиците экспрессивной речи, ¹⁵ , включая трудности с называнием, ¹⁶ у маленьких детей, что вместе требует более комплексной оценки нейрокогнитивного функционирования в широком диапазоне. спектр доменов у детей с врожденным гипотиреозом.Недавние ретроспективные канадские данные ¹⁷ сообщают о легкой бинауральной проводимости и нейросенсорной тугоухости у 20% детей с врожденным гипотиреозом, выявленных при неонатальном скрининге, с убедительными указаниями на то, что раннее лечение (в течение 2 недель после рождения) может снизить частоту нарушения слуха. Хотя дети с врожденным гипотиреозом и нарушением слуха набрали нормальные баллы по большинству общих языковых тестов, незначительные нарушения их слуховой разборчивости речи и звука ¹⁷ и навыков чтения ¹⁸ были очевидны.Психометрические данные о средних показателях IQ у детей с гипотиреозом не обязательно свидетельствуют о том, что у этих детей нормальные когнитивные способности. Например, бельгийское исследование ¹⁹ выявило заметный дефицит внимания и навыков обработки когнитивной информации у детей, средний IQ которых был нормальным 100,1 (диапазон 87,6–113,8).

Детский гипотиреоз, как правило, связан с дефицитом внимания. Хотя дети с врожденным гипотиреозом продемонстрировали заметные нейрокогнитивные нарушения, основанные на объективных когнитивных тестах, разработанных для оценки объема внимания ²⁰ (а не на основе оценок отвлекаемости и невнимательности наблюдателями), похоже, что многие другие факторы, включая общую эффективность лечения, ²¹ начало заболевания, ²² степень тяжести, ²³ и продолжительность, ²⁴ , а также уровни тироксина и тиреотропина, ^{25 -28} способствуют клиническому проявлению дефицита внимания.Недавнее исследование ²⁹ детей с диагнозом дефицита внимания / гиперактивности сообщило о неожиданно более высокой частоте гипотиреоза, чем гипертиреоз, на что указывает устойчивость к нарушению гормона щитовидной железы (РУТ). ^{30 -32} Фактически, резистентность к гормону щитовидной железы встречается редко в выборках лиц с синдромом дефицита внимания / гиперактивности на уровне местных сообществ. ³³ Хотя кажется, что профиль нейрокогнитивных дефицитов, связанных с расстройством RTH, не полностью соответствует профилю, который проявляется при синдроме дефицита внимания / гиперактивности, ^{34 , 35} , мы все еще далеки от понимания того, как именно связаны нейрокогнитивные дефициты. к расстройству RTH отличаются от детей, получавших лечение от врожденного гипотиреоза, особенно с учетом того факта, что некоторые люди с расстройством RTH, по-видимому, имеют умеренный гипотиреоз. ³⁶

Последующие исследования при врожденном гипотиреозе

По крайней мере, 2 исследовательские группы в Северной Америке, Программа скрининга Квебека ^{15 , 37} и Сотрудничество по вопросам врожденного гипотиреоза Новой Англии, ^{21 , 38 , 39} сообщили о предполагаемых результатах, основанных на неонатальном скрининге и ТЗТ. это указывает на то, что от 10% до 15% людей с врожденным гипотиреозом были устойчивы к лечению в соответствующих исследованиях.К моменту поступления в школу (т. Е. В возрасте 5-7 лет) эти пациенты имели показатели IQ в диапазоне пограничных нарушений или ниже. Напротив, 26-летнее последующее исследование ⁴⁰ показало резкое увеличение (по крайней мере, 20 баллов) показателей IQ у 15% людей с врожденным гипотиреозом, которые оценивались в 3 отдельных периода с детства (т. Е. В возрасте 5-6 лет) до совершеннолетия. Это открытие было интерпретировано как доказательство того, что «интеллектуальный рост при лечении врожденного гипотиреоза может продолжаться за пределами традиционно ожидаемой конечной точки и даже во взрослой жизни».« ⁴⁰ К сожалению, авторы исследования не смогли признать потенциальную трудность, которая возникает при прогнозировании и оценке изменений в баллах по результатам базовых педиатрических тестов IQ: в то время как исходные результаты тестов могут быть связаны с состоянием и тяжестью заболевания. , ⁴¹ они не всегда являются точными предикторами более поздних когнитивных (т. Е. IQ) показателей у людей как с умственной отсталостью, так и без нее. у детей с врожденным гипотиреозом практически нет различий в выразительных языковых навыках между 7-летними детьми с нарушениями слуха и без них, ¹⁷ , хотя когорты с нарушениями слуха продолжали демонстрировать дефицит восприимчивой речи и чтения при последовательной оценке. ¹⁷

В кросс-культурном проспективном исследовании невербальной кратковременной памяти и графической памяти последовательного положения у подростков из Папуа-Новой Гвинеи (большинство из которых имели дефицит йода и матери, получавшие дополнительный йод во время беременности), ⁴⁴ измерили уровни общий материнский тироксин не имел значительной связи с простой кратковременной памятью, когда когорты были в возрасте от 14 до 15 лет. Однако при тестировании 2 года спустя уровни общего материнского тироксина были достоверно связаны с более сложными операциями диапазона памяти обратного порядка и умеренно связаны ( r = 0.39) с последовательной памятью положения. Этой группе подростков также проводились серийные тесты на ловкость рук, ^{45 -47} , результаты которых указывают на устойчивую связь между общим уровнем тироксина и ловкостью рук с течением времени. Доказательства нарушений в развитии двигательных навыков у детей с врожденным гипотиреозом, по-видимому, согласуются с данными других последующих исследований. ⁴⁸ В другом продолжительном последующем исследовании, в котором дети с врожденным гипотиреозом были распределены по группам на основе их скелетной зрелости (индикатор гипотиреоза матки), ⁴⁹ было обнаружено, что начиная с возраста от 2 до 5 лет, мелкая моторика и зрительно-перцепционные навыки были значительно снижены у лиц с задержкой скелетной зрелости.Относительный дефицит экспрессивных и восприимчивых языковых способностей проявился в возрасте от 4 до 5 лет, когда когнитивные оценки также указывали на серьезные интеллектуальные трудности. Эти авторы пришли к выводу, что, хотя раннее выявление и лечение врожденного гипотиреоза может быть полезным для предотвращения умственной отсталости, оно может быть не столь эффективным для предотвращения других нейрокогнитивных нарушений.

Таким образом, нелеченый врожденный гипотиреоз вызывает глубокую умственную отсталость, характеризующуюся серьезным когнитивным дефицитом.Хотя известно, что раннее выявление и лечение врожденного гипотиреоза улучшает результаты формальных тестов интеллекта, все еще есть доказательства нейрокогнитивного дефицита внимания, зрительно-пространственной обработки, двигательной ловкости и навыков понимания речи, которые могут сохраняться в позднем детстве, а в некоторых случаях юность. Кроме того, за исключением исследований ^{45 -47} , которые обнаружили устойчивую связь между общим уровнем тироксина и двигательной ловкостью с течением времени, улучшение нейрокогнитивных способностей, как правило, не происходит предсказуемым образом, даже при продолжающемся возвращении к эутиреозу. .

Нейрокогнитивная дисфункция у взрослых с гипотиреозом

Начало первичного клинического гипотиреоза у взрослых имеет ряд побочных эффектов на адаптивное нейрокогнитивное функционирование. В таблице 1 показаны некоторые из основных моделей когнитивных нарушений, которые были зарегистрированы в связи с гипотиреозом.

К сожалению, большинство опубликованных отчетов о нейропсихологическом функционировании взрослых с гипотиреозом основано на оценке только ограниченных аспектов когнитивных областей. Например, существует немного исследований по устойчивому и избирательному зрительному вниманию, скорости обработки зрительной информации, формированию абстрактных концепций и способностям решать сложные задачи, навыкам академической успеваемости, тактильному восприятию и праксису / моторным функциям у пациентов с щитовидной железой. гипофункция.Из когнитивных областей, которые были изучены (таблица 1), можно сделать вывод, что гипотиреоз связан с дефицитом памяти, замедлением психомоторного развития, зрительно-перцептивными и строительными навыками, ни один из которых, по-видимому, не демонстрирует последовательной картины восстановления после вмешательства с помощью ТЗТ. Напротив, у взрослых с гипотиреозом, по-видимому, не наблюдается значительного нарушения способности устойчивого слухового внимания, понимания речи и двигательных функций (т. Е. Силы захвата). Интересно, что в нескольких исследованиях, в которых использовалось краткое обследование психического состояния или варианты этого универсального когнитивного скринингового теста (таблица 1), сообщалось о клинически значимых и неумолимых нарушениях, которые, по-видимому, не поддаются лечению у пациентов с гипотиреозом.Это, конечно, поднимает важные вопросы о тяжести болезненного процесса, а также о вероятности других сосуществующих психоневрологических состояний во время проведения этих исследований. Еще одно важное наблюдение в современной эмпирической литературе, которое необходимо учитывать, — это отсутствие адекватных критериев классификации, по которым различные степени гипофункции щитовидной железы могут быть связаны с соответствующими нейрокогнитивными последствиями. Как следствие, например, нет четких указаний на то, как когнитивные профили пациентов с легким гипотиреозом могут отличаться от пациентов с более тяжелыми случаями.

Гипотиреоз и деменция

Микседема традиционно считается одной из обратимых причин деменции у пожилых людей. Однако недавний обзор литературы о гипотиреозе как причине деменции ⁵⁶ не обнаружил убедительных доказательств полной обратимости. Это, однако, не означает, что прогрессирующее и неуклонное снижение нейрокогнитивных функций, обычно наблюдаемое у пациентов с нелеченым гипотиреозом, невозможно предотвратить или, по крайней мере, замедлить с помощью быстрого и надлежащего фармакологического лечения.Любое обсуждение проблем управления здравоохранением с пожилыми пациентами требует рассмотрения следующих вопросов ⁵⁷ , связанных с когнитивным статусом и оценкой: распространенность сенсорных дефектов, таких как снижение остроты зрения и слуха, множественные лекарственные препараты для лечения типично хронических соматических заболеваний, которые намного старше взрослые испытывают более высокую восприимчивость пожилых людей к серьезным побочным эффектам изменения лекарств и повышенную вероятность латентной сосуществующей деменции, вызванной чем-то другим, кроме гипотиреоза.Пациенты пожилого возраста особенно подвержены развитию первичного гипотиреоза — заболевания, которое с возрастом становится все более распространенным. ⁵⁸ Лишь несколько эмпирических исследований нейрокогнитивных эффектов гипотиреоза у пожилых людей касались этих вопросов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить снижение умственного развития у пациентов с поздним гипотиреозом.

Обратимость гипотиреоидной деменции

Ряд исследователей ^{59 -63} сообщили, что от 10% до 30% пациентов, у которых диагностированы синдромы, вызывающие деменцию, имеют обратимое или потенциально излечимое слабоумие.Однако, когда эти утверждения подвергаются критическому анализу, можно предположить, что фактическая частота обратимой деменции может быть намного ниже, вероятно, порядка 8% частичной и 3% полной реверсии ⁶⁴ в течение относительно коротких периодов времени. Имеются данные проспективного наблюдения, свидетельствующие о том, что возврат к нормальным преморбидным уровням является скорее исключением, чем нормой, и что многие пациенты, у которых наблюдается улучшение когнитивных функций после лечения, возможно, вообще не страдали деменцией. ⁶⁵ В настоящее время, чтобы соответствовать диагностическим критериям деменции, человек должен иметь множественные когнитивные дефициты, в том числе дисфункцию памяти, достаточно серьезную, чтобы нарушить адаптивное социальное или профессиональное функционирование. Кроме того, что, возможно, более важно, эти когнитивные нарушения должны были значительно снизиться на более высоком уровне функционирования. ⁶⁶ Изучение нейрокогнитивных аспектов гипотиреоидной деменции может потребоваться для демонстрации объективного или предполагаемого снижения от преморбидных уровней с использованием одной из многих инновационных методов оценки, доступных в настоящее время. ^{67 -71} Без таких доказательств сообщения о деменции в медицинской литературе могут быть менее обоснованными, особенно когда представленные данные указывают на полное обращение основного дегенеративного процесса. Тем не менее, тот факт, что текущая фармакотерапия не может полностью изменить клинические комплексы пациентов с гипотиреозом, не означает, что прогрессирующее снижение их нейрокогнитивных способностей нельзя замедлить или остановить. В ранних сообщениях ⁵⁰ об обратимости деменции приходилось бороться с ложными артефактами, такими как практические эффекты, которые могут возникать в результате серийного тестирования в течение коротких периодов времени, тем самым чрезмерно переоценивая фактические когнитивные способности при повторном тестировании.Кроме того, часто ставится под сомнение, сохранится ли обратное развитие деменции, если пациенты будут наблюдаться в течение продолжительных периодов наблюдения, ⁶⁴ , что вызывает опасения по поводу продолжительности лечебных эффектов.

Таким образом, текущие эмпирические исследования, которые утверждают, что гипотиреоз является полностью обратимым слабоумием, ограничены значительными концептуальными и методологическими трудностями и во многих случаях не сообщают о постоянном улучшении нормального или преморбидного уровней когнитивного функционирования после лечения.К сожалению, не всегда можно быть уверенным в том, что эти нейропсихологические данные связаны исключительно с эффектами гипотиреоза, поскольку вероятность коморбидности с нейродегенеративными расстройствами или другими факторами, влияющими на когнитивный статус ⁵⁷ , может быть довольно высокой. Часто утверждается, что следует уделять больше внимания надлежащему социальному ведению пациентов с когнитивным снижением, связанным с гипотиреозом, ⁷² и избегать классификации обратимых и необратимых форм деменции ⁶⁵ .Очевидно, что необходимы дополнительные данные, чтобы определить, в какой степени можно вылечить гипотиреоидную деменцию и какой уровень тяжести заболевания будет наиболее эффективным при фармакологическом вмешательстве.

Врожденный и приобретенный гипотиреоз

На первый взгляд, врожденный гипотиреоз и гипотиреоз у взрослых может показаться связанным с аналогичными паттернами нейрокогнитивного дефицита, особенно в отношении кратковременной памяти, зрительно-пространственного восприятия и общего интеллекта.Однако есть ряд факторов, которые не позволяют сделать такой вывод. Один из них связан с объемом и способностью мозга восстанавливать утраченные функции. В целом нейропластичность напрямую зависит от возраста, отдавая предпочтение младенцам по сравнению с пожилыми людьми. ^{43 , 73} Таким образом, хотя определенные нейросенсорные нарушения, такие как потеря слуха, могут возникать как при врожденном, так и при гипотиреозе у взрослых, ^{74 , 75} нейрокогнитивная экспрессия таких нарушений, обусловленная развитием, включая реакцию на лечение, ^{76 , 77} могут заметно отличаться в этих популяциях.Эта вариабельность ответа на лечение и частичное выздоровление может иметь более тяжелые отсроченные нейроповеденческие последствия при врожденном гипотиреозе на ТЗТ, чем можно ожидать при гипотиреозе у взрослых. Следовательно, возраст, в котором потеря слуха могла возникнуть в связи с гипотиреозом, обязательно будет иметь различное влияние на природу и тяжесть последующих языковых расстройств, проявляемых при нейрокогнитивной оценке в различных возрастных группах. Что касается моторного дефицита, отсутствие всеобъемлющих эмпирических данных о маневренности и других чистых моторных функциях у взрослых не позволяет проводить четкие сравнения между врожденным и приобретенным гипотиреозом.

Несмотря на то, что в литературе имеются противоречивые данные по взрослому и врожденному гипотиреозу относительно степени и продолжительности восстановления когнитивных функций после лечения с помощью ЗТТ, такое восстановление не всегда может быть полным и, по-видимому, не во всех случаях следует последовательной схеме. Что совершенно очевидно для обеих возрастных групп, так это неумолимое глобальное снижение когнитивных способностей, когда ТЗТ либо откладывается, либо отсутствует.

Хотя текущая эмпирическая литература о нейрокогнитивных эффектах клинического гипотиреоза довольно рудиментарна, очевидно, что каждый человек, у которого диагностировано это расстройство, должен быть направлен на всестороннюю нейропсихологическую оценку ввиду высокого риска когнитивных нарушений.Необходимо решить ряд методологических и концептуальных вопросов, чтобы лучше понять нейрокогнитивные корреляты гипотиреоза. Например, поскольку врачи полагаются исключительно на инструменты когнитивного скрининга, такие как Краткая оценка психического состояния, как правило, приводят к высокому уровню ошибочной классификации, ⁷⁸ более полные нейрокогнитивные оценки необходимы для лучшего определения моделей когнитивных сильных и слабых сторон, связанных с гипотиреозом. .Кроме того, необходимо серьезно рассмотреть вопросы, связанные с смешивающим влиянием ограничений повторного тестирования (включая практические эффекты, статистическую регрессию к среднему и т. Д.), Если серийные оценки используются для документирования изменений когнитивного функционирования после лечения. Недавние инновационные и многообещающие методы, используемые для определения надежности данных, указывающих на нейрокогнитивные изменения после вмешательства ⁷⁹ , в настоящее время изучаются в клинических нейропсихологических исследованиях ⁸⁰ и могут быть полезны при оценке обратимости гипотиреоидной деменции.В сочетании с этими и другими методами конечные точки, отличные от полного обращения когнитивного снижения, связанного с гипотиреозом, могут быть рассмотрены в качестве жизнеспособных клинических целей (например, снижение отрицательного наклона спада у пролеченных пациентов по сравнению с нелеченными когортами), если будущие эмпирические исследования консенсус исследований указывает на неизлечимость комплекса гипотиреоидной деменции. Дети с диагнозом гипотиреоз с большей вероятностью столкнутся с трудностями в обучении, аналогичными тем, с которыми взрослые могут столкнуться в своей профессиональной или профессиональной деятельности.Комплексное нейропсихологическое обследование может дать полезные советы относительно того, в какой степени можно обойти любые трудности с обучением и памятью, мелкой моторикой (которая влияет на письменные навыки), фонетическими или другими языковыми навыками в академической среде. Ранняя оценка познавательных способностей у взрослых может предоставить объективные доказательства изменений в их нейропсихологическом статусе с течением времени, что может иметь последствия для планирования долгосрочного ухода и лечения. Потребуется ли взрослому пациенту с гипотиреозом ограниченный уровень лечения и ухода или сможет ли он жить самостоятельно в условиях наблюдения, как правило, зависит от когнитивных и поведенческих сильных и слабых сторон пациента, которые лучше всего определяются с помощью комплексной нейрокогнитивной оценки.

Принята к публикации 12 декабря 1997 г.

Отпечатки: Энтони Т. Дугбарти, доктор философии, факультет психиатрии и поведенческих наук, Медицинский факультет Вашингтонского университета, Box 356560, Сиэтл, WA 98195-6560.

Немерофф CBLoosen PT Справочник по клинической психонейроэндокринологии .Нью-Йорк, Нью-Йорк Гилфорд Пресс, 1987;

-1022Google Scholar13.Hébert RLaureau EVanasse M и другие. Аудиометрия слухового ответа ствола мозга (ABR) у детей с врожденным гипотиреозом при ранней заместительной терапии. Pediatr Res. 1986; 20570-573Google ScholarCrossref 14.Vanderschueren-Lodeweyckx MDebruyne FDooms Леггермонт EEekels R Сенсорно-невральная тугоухость при спорадическом врожденном гипотиреозе. Arch Dis Child. 1983; 58419-422Google ScholarCrossref 15.Glorieux JDussault JHLetarte JGuyda HMorissette J Предварительные результаты психического развития детей с гипотиреозом, выявленные Квебекской программой скрининга. J Pediatr. 1983; 10219-22Google ScholarCrossref 16. Деньги J Психологические исследования гипотиреоза. Arch Neurol. , 1956; 76296, Google Scholar, 17, Ровет. JWalker WBliss BBuchanan Лерлих R Долгосрочные последствия нарушения слуха при врожденном гипотиреозе. J Pediatr. 1996; 128776-783Google ScholarCrossref 18.Walker WBuchanan LRovet J Селективное нарушение чтения у детей с врожденным гипотиреозом [аннотация]. J Int Neuropsychol Soc. 1996; 242Google Scholar19.Wolter RNoel PDeCock п и другие. Нейропсихологическое исследование при лечении дисгенезии щитовидной железы. Acta Paediatr Stockh. 1979; 227 (доп.) 41-46Google ScholarCrossref 20. Kooistra Леван дер Меер JJVulsma Т.Калвербоер AF Устойчивые проблемы с вниманием у детей с ранним лечением врожденного гипотиреоза. Acta Paediatr. 1996; 85425-429Google ScholarCrossref 21.New England Congenital Hypothyroidism Collaborative, Эффекты неонатального скрининга гипотиреоза: профилактика умственной отсталости путем лечения до клинических проявлений. Ланцет. 1981; 21095-1098 Google Scholar22.Rovet Эрлих RMSorbara D Интеллектуальный исход у детей с гипотиреозом плода. J Pediatr. 1987; 110700-704Google ScholarCrossref 23.Tillotson SLFuggle PWSmith IAdes AEGrant DB Связь между биохимической серьезностью и интеллектом при раннем лечении врожденного гипотиреоза: пороговый эффект. BMJ. 1994; 309440-445Google ScholarCrossref 24.Rovet J Результаты неврологического развития младенцев и детей дошкольного возраста после скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз. J Pediatr Psychol. 1992; 17187-213Google ScholarCrossref 25.Rovet Эрлих RMDonner E Долгосрочные корреляты развития нервной системы и адекватности лечения у детей с гипотиреозом, прошедших скрининг. Pediatr Res. 1993; 33 (доп.) S91 Google Scholar, 26. Ровет JAlvarez M Гормон щитовидной железы и внимание у детей школьного возраста с врожденным гипотиреозом. J Детская психическая психиатрия. 1996; 37579-585Google ScholarCrossref 27.Rovet JAlvarez M Гормон щитовидной железы и внимание при врожденном гипотиреозе. J Pediatr Endocrinol Metab. 1995; 963-66Google Scholar 28.Rovet Эрлих RM Долгосрочные эффекты терапии L-тироксином при врожденном гипотиреозе. J Pediatr. 1995; 126380-386Google ScholarCrossref 29. Weiss REStein МАТроммер BRefetoff S Синдром дефицита внимания и гиперактивности и функции щитовидной железы. J Pediatr. 1993; 123539-545Google ScholarCrossref 30.Hauser P Ген рецептора щитовидной железы бета и резистентность к гормону щитовидной железы T: значение для поведенческих исследований и исследований мозга. Психонейроэндокринология. 1994; 19iii- viiGoogle ScholarCrossref 31.Hauser П.Заметкин AJMartinez п и другие. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью у людей с генерализованной резистентностью к гормону щитовидной железы. N Engl J Med. 1993; 328997-1001Google ScholarCrossref 32.Чаранелло Р.Д. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью и резистентность к гормону щитовидной железы: новая идея? N Engl J Med. 1993; 3281038-1039Google ScholarCrossref 33.Elia JGulotta Крест JR и другие. Расстройство дефицита внимания с гиперактивностью функции щитовидной железы. J Am Acad Детская подростковая психиатрия. 1994; 33169-172Google ScholarCrossref 34.Stein MAWeiss RERefetoff S Нейрокогнитивные характеристики людей с устойчивостью к гормону щитовидной железы: сравнение с людьми с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. J Dev Behav Pediatr. 1995; 16406-411Google Scholar 35. Weiss REStein MADuck SC и другие. Низкий интеллект, но не синдром дефицита внимания с гиперактивностью, связан с устойчивостью к гормону щитовидной железы, вызванной мутацией R316H в гене рецептора гормона щитовидной железы β. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 781525-1528Google Scholar36.Maenpaa JLiewendahl K Периферическая нечувствительность к гормонам щитовидной железы у эутиреоидной девочки с зобом. Arch Dis Child. 1980; 55207-212Google ScholarCrossref 37.Glorieux JDussault JHMorissette JDesjardins MLetarte JGuyda M Наблюдение в возрасте 5 и 7 лет за умственным развитием детей с гипотиреозом, выявленным программой скрининга Квебека. J Pediatr. 1985; 107913- 915Google ScholarCrossref 38. Совместное исследование врожденного гипотиреоза Новой Англии, характеристики младенческого гипотиреоза, обнаруженные при скрининге младенцев. J Pediatr. 1984; 104539- 544Google ScholarCrossref 39. Совместное исследование врожденного гипотиреоза Новой Англии, скрининг неонатального гипотиреоза: состояние пациентов через 6 лет. J Pediatr. 1986; 107915–919Google Scholar 40.Money Дж. Кларк FCBeck J Врожденный гипотиреоз и повышение IQ: наблюдение через четверть века. J Pediatr. 1978; 93432- 434Google ScholarCrossref 41.Goodman JF Медицинский диагноз и уровни интеллекта у маленьких умственно отсталых детей. J Ment Defic Res. 1977; 21205Google Scholar42.Goodman JFCameron J Значение постоянства IQ у умственно отсталых детей. J Gen Psychol. 1987; 132109Google ScholarCrossref 43.

Spreen OTupper DRisser ATuokko HEdgell D Нейропсихология развития человека . Нью-Йорк, NY Oxford University Press Inc, 1984;

Американская психиатрическая ассоциация, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, четвертое издание . Вашингтон, округ Колумбия, Американская психиатрическая ассоциация, 1994;