Заболевания печени, коагулопатии и трансфузионная терапия
ВВЕДЕНИЕ: В прогрессирующей стадии заболевания печени у 25% больных возникают кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, при этом коэффициент смертности превышает 15-20%. Кроме того, значительная кровопотеря отмечается во время и после хирургических операций, таких как трансплантация или резекция печени. Потому что в терминальной стадии печеночной недостаточности происходит изменение свертывающей системы крови, что ведет к гипокоагуляции. Таким образом, главным у подобных пациентов является лечение или предотвращение кровотечения с помощью переливания крови и её компонентов. Однако эффективность этих препаратов в профилактике кровотечений не подтверждена рандомизированными клиническими исследованиями.
Дефекты гемостаза при болезни печени
Термином «гемостаз» обозначается каскад реакций, обеспечивающих прекращение кровотечения при повреждении тканей и стенок сосудов.
Причины нарушения гемостаза у больных циррозом печени:
- Нарушение функции печени;
- Уменьшение синтеза факторов свертывания;
- Образование аномальных/неполноценных белков;
- Недостаточность/нарушение всасывания витамина К;
- Снижение синтеза ингибиторов свертывания;
- Повышение фибринолитической активности;
- Уменьшение синтеза нормальных ингибиторов фибринолиза;
- Синтез аномальных факторов свертывания, часть которых обладает антикоагулянтной активностью;
- Уменьшение выведения активаторов фибринолиза;
- Увеличение фибринолитической активности;
- Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза;
- Тромбоцитопения;
- Нарушение функции тромбоцитов.
Гемостатические препараты при заболеваниях печени
Свежезамороженная плазма часто используется для предотвращения кровотечения во время биопсии печени или других инвазивных процедурах, когда у пациента выявляется удлинение протромбина и/или АЧТВ. Несмотря на противоречие рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, плазма также часто используется при остром кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода. Исследования in vitro показали, что плазма сокращает увеличение протромбинового времени, но не влияет на количество тромбина. Против использования плазмы то, что увеличение ОЦК повышает степень портальной венозной гипертензии, и риск кровотечений и повторного кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода увеличивается.
Тромбоцитарную массу используют для увеличения уровня тромбоцитов у больных циррозом печени, хотя неясно, при каком уровне переливание действительно необходимо.
Большинство клиницистов установило этот порог на уровне 50 — 100×10 9/л, но по лабораторным данным — критические значения. Также неизвестно, какие дозы тромбоцитов должны быть перелиты, часто переливание проводят до достижения средней концентрации тромбоцитов, примерно 300 ± 33тыс. Однако этот метод не в состоянии обеспечить нормализации таких тестов гемостаза, как образование тромбина и тромбоэластография. Агонист рецептора тромбопоэтина элтромбопак заметно увеличивает количество тромбоцитов при циррозе, нежели переливание массы, но оценка эффективности этого препарата при заболеваниях печени была прервана возникновением тромботических осложнений.
Рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa) первоначально лицензирован для лечения кровотечений у больных гемофилией. Анти-фактор аллоантител VIII также был использован не по прямому назначению при кровотечениях из варикозных узлов и при крупных операциях, таких как резекция и трансплантация печени.
Концентраты протромбинового комплекса используются в поздних стадиях заболевания печени, в то время, когда наши знания о взаимоотношениях между кровотечением и недостатком факторов свертывания крови весьма неполные. Эти факторы плазмы крови созданы для сокращения или полного устранения дефицита, но их клинический эффект на кровотечение не обоснован, а риск надвигающегося тромбоза большой.
Среди антифибринолитических препаратов потенциальным кандидатом является транексамовая кислота, которая блокирует связывание плазминогена с фибрином и, следовательно, его превращение в плазмин.
В целом, при терминальной стадии заболеваний печени и современном уровне знаний переливание крови и гемостатические препараты имеют неопределенную роль в профилактике и лечении кровотечений.
Тромботические осложнения при заболеваниях печени
Известно, что заболевания печени приводят к кровоточивости, но малопонятна тенденция к тромбозу. Риск венозной тромбоэмболии, действительно, в два раза выше у пациентов с заболеваниями печени, чем в контрольной группе. Клиническими проявлениями гиперкоагуляции являются не только тромбоз портальных вен, а также тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии.
К тому же, пациенты с циррозом печени не защищены от клинических проявлений атеросклероза — ишемической болезни сердца и ишемического инсульта, хотя неизвестно, имеют ли они более высокий риск. При атеротромботических осложнениях для вторичной профилактики следует подумать о назначении антиагрегантов, хотя у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией менее 50×10 9/л значителен риск кровотечения.
Выводы
Патогенез кровотечений при хронических заболеваниях печени является сложным и многофакторным, и геморрагические нарушения не объясняются многочисленными нарушениями гемостаза. Портальная гипертензия с гемодинамическими изменениями много важнее нарушений гемостаза, которые обуславливают склонность к кровотечениям. Соответственно, в профилактике и лечении кровотечений усиливающие гемостаз препараты имеют ограниченную роль.
По мере необходимости у этих больных должны быть реализованы профилактика и лечение тромбозов, но риск кровоточивости требует тщательной оценки баланса между пользой и рисками.
Pier Mannuccio Mannucci, Armando Tripodi. Liver disease, coagulopathies and transfusion therapy. SIMTI Servizi Srl.12/09/2012
Материал подготовила Ильич Е. А
Особенности системы гемостаза при циррозах печени различного генеза » Библиотека врача
Цель исследования. Сравнительная характеристика показателей системы гемостаза у больных циррозом печени алкогольного генеза (ЦП-ХГА) и циррозом печени микст-этиологии (ВГС + алкоголь; ЦП-ХГМ) класса В по Чайлду–Пью.
Результаты. Значения МНО и длительность тромбинового времени превышали нормативные показатели в течение всего периода лечения только при ЦП-ХГМ. Активность фактора Вилллебранда (ФВ) наблюдалась достоверно выше нормы в течение всего времени пребывания в стационаре и не зависела от этиологии ЦП.
Показатели АТ и АЭ при ЦП в исходе ХГА и ХГМ отмечались достоверно ниже контрольных в течение всего периода лечения. Исходный уровень Д-димеров при ЦП-ХГМ был достоверно выше как контрольных значений, так и показателей у пациентов с ЦП-ХГА. Заключение. У больных ЦП класса В по Чайлду–Пью уровень МНО, длительность тромбинового времени и активность ФВ достоверно выше при ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА, что свидетельствует о более раннем и выраженном нарушении в системе гемостаза при ЦП-ХГМ в связи с наличием двух повреждающих факторов.
Цирроз печени (ЦП) – частая причина снижения и потери трудоспособности, а также летальности в молодом возрасте [1–5].
Наиболее частыми причинами развития ЦП являются хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным, от 40–50 до 70–80%) и вирусные гепатиты (прежде всего гепатит С), а также неалкогольный стеатогепатит и аутоиммунные процессы (первичный билиарный ЦП) [1–3, 6].
В настоящее время большинство авторов признают, что алкогольно-вирусные ЦП относятся к наиболее быстро прогрессирующим вариантам заболевания, по показателям летальности они превосходят моноэтиологические формы в среднем на 50%.
У больных этой группы наиболее часто развивается первичный рак печени [7–10].
Известно, что поражение ткани печени влияет на функцию системы регуляции агрегатного состояния крови, так как все факторы свертывания и фибринолиза в основном синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, касается всех звеньев гемостаза и часто непредсказуем. При хронических диффузных заболеваниях печени нередко наблюдается состояние гипокоагуляции крови в системном кровотоке с риском развития геморрагического синдрома и состояние гиперкоагуляции, что может привести к внутри- и внепеченочным тромбозам, легочной эмболии, портопульманарной гипертензии, спонтанному бактериальному асцит-перитониту [11–13].
В связи с этим целесообразно исследование гемостаза у больных ЦП различной этиологии.
Цель исследования – провести сравнительную характеристику показателей системы гемостаза у больных ЦП алкогольного генеза (ЦП-ХГА) и больных с ЦП микст-этиологии (ВГС + алкоголь; ЦП-ХГМ) класса В по Чайлду–Пью.
Материалы и методы
В течение 2011–2013 гг. на базе клинической инфекционной больницы № 2 г. Москвы проводилось комплексное обследование 26 больных ЦП класса В по Чайлду–Пью различной этиологии. Они были разделены на группы по этиологическому фактору: пациенты с ЦП-ХГА (n = 10) и пациенты с ЦП-ХГМ (n = 16). Степень печеночно-клеточной недостаточности при ЦП оценивали в соответствии с классификацией Чайлда–Пью.
Все исследования проводили в строгом соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000) на основании разрешения локального этического комитета. В связи с этим у всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями включения больных в исследование были возраст старше 18 лет, верифицированный диагноз ЦП в стадии декомпенсации класса В по Чайлду–Пью (согласно нормам, принятым ВОЗ). Кроме того, пациенты не употребляли наркотических средств последние 6 мес. и не получали противовирусной терапии.
Из исследования были исключены пациенты моложе 18 лет; имеющие сопутствующие гепатиты В (ГВ), D (ГD) или другие заболевания, вызывающие поражение печени, ВИЧ-инфекцию, туберкулез легких в анамнезе, аутоиммунные, онкологические заболевания, а также беременные женщины.
1. Дядык А.И., Багрий А.Э., Вишнивецкий И.И. Цирроз печени. Новости медицины и фармации 2013; (5): 24–31.
2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. 718 с.
3. Мицура В.М. HCV-ассоциированный цирроз печени: клинические проявления и причины неблагоприятных исходов. Клиническая инфектология и паразитология 2013; (3): 75–82.
4. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: Диалект, 2005. 864 с.
5. Яковенко А.В. Цирроз печени: вопросы терапии. Consilium Medicum 2006; (7): 13–17.
6. Белякин С.А., Бобров Н.А., С.В. Плюснин. Уровень потребления алкоголя населением и смертность, обусловленная циррозами печени. Как они связаны? Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2009; (5): 3–9.
7. Попова И.В., Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л., Сюткин В.Е. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии. Тер. архив 2002; (2): 44–46.
8. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; (2): 6–13.
9. Khan M.H., Thomas L., Byth K., Kench J., Weltman M., George J., Liddle C., Farrell G.C. How much does alcohol. Contribute to the variabilyti of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C? J. Gastroenterol. Hepatol. 1998; (4): 419–426.
10. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997; (9055): 1457–1462.
11. Первушин Ю.В., Рогова С.Ш., Ковалевич Н.И. Лабораторные методы исследования системы гемостаза и диагностика нарушений гемокоагуляции. Учебное пособие. Ставрополь–М.: Москва, 2009. 60 с.
12. Серов Н.А. Нарушение системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и пути их медикаментозной коррекции. Автореф. дис.. … канд. мед. наук. Челябинск, 1989.
13. Northup P.G. Hypercoagulation in liver disease. Clin. Liver Dis. 2009; (1): 109–116.
14. Nagamine T., Ohtuka T., Takehara K., Arai T., Takagi H., Mori M. Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral infection. J. Hepatol. 1996; (24): 135–139.
15. Жиров И.В., Огурцов П.П. Свертывающая система крови и алкоголь. Вопросы наркологии 2001; (1): 54–59.
16. Fletcher N.F., Wilson G.K., Murray J., Hu K., Lewis A., Reynolds G.M., Stamataki Z., Meredith L.W., Rowe I.A., Luo G., Lopez-Ramirez M.A., Baumert T.F., Weksler B., Couraud P.O., Kim K.S., Romero I.A., Jopling C., Morgello S., Balfe P., McKeating J.A. Hepatitis C virus infects the endothelial cells of the blood-brain barrier. Gastroenterology 2012; (142): 634–643. doi /org/10.1053/j.gastro.2011.11.028
Для корреспонденции:Билалова Алиса Расимовна – ассистент каф. инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии Минздрава России
Адрес: 420012, Республика Татарстан, Казань, ул. Муштари, д. 11
Телефон: +7(843) 267-61-51
E-mail: [email protected]
Сведения об авторах:
Mакашова Вера Васильевна – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; врач-инфекционист инфекционной клинической больницы № 2 Департамента здравоохранения города Москвы; [email protected]
Астрина Ольга Семеновна – канд. биол. наук, ст. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; [email protected]
Алешина Нина Игоревна – мл. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; [email protected]
Шабалина Светлана Васильевна – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. клинического отд. инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; [email protected]
Геморрагический синдром при заболеваниях печени
Актуальность проблемы. Печень отвечает за элиминацию комплексов «активированный фактор – ингибитор» и является местом синтеза всех факторов свертывания и их ингибиторов за исключением фактора Виллебранда. Патология печени приводит к серьезным нарушениям в системе гемостаза.
Цель исследования. Изучить геморрагический синдром при заболеваниях печени.
Задачи исследования. Рассмотреть изменения лабораторных данных, клинику и принципы лечения.
Материалы и методы. Анализ учебно-методических пособий, статей.
Полученные результаты. Cистема гемостаза-это комплекс механизмов, которые обеспечивают сохранение жидкого состояния крови, предупреждение и остановку кровотечений, а также влияет на целостность кровеносных сосудов. Малейшие колебания в работе одного из звеньев приводят к расстройствам функциональных взаимосвязей, которые запускают критические патологические состояния, и проявлятся в виде гемокоагулопатий или тромбообразований. Нарушается синтез витамин-К-зависимых факторов из-за внутрипеченочного холестаза, ухудшения утилизации витамина К, снижения его абсорбции, нарушения диеты.
При острых поражениях клеток печени некротизированные клетки выделяют тканевой фактор, прокоагулянты, ФНО, ИЛ-1, эндотоксины. Далее происходит активация свертывания крови и фибринолитических систем, образуется тромбин и плазмин. Эти нарушения могут привести к синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания. [1]
При хронических заболеваниях печени в зоне некроза происходит синтез тканевого фактора, снижается выделение основных регуляторных белков (ПС, ГП-II, ПS, АТ-III), а также нарушение клиренса активированных факторов свертывания.
Клиника геморрагического синдрома проявляется в виде носовых, маточных, желудочно-кишечных кровотечений, кровоточивости десен и кожных геморрагий – синяков или петехиальных кровоизлияний.
Лечение предполагает: коррекцию дефицита витамина К; введение свежезамороженной плазмы (6—8 доз), при обильном кровотечении — каждые 6—12 часов; введение тромбомассы, концентратов AT — III, десмопрессина при патологических тромбоцитах. С целью купирования острой печеночной недостаточности назначаются глюкокортикоиды, гепатопротекторы, иммуноглобулины.
Выводы. Нарушение выработки факторов свертывания крови гепатоцитами играет важную роль в изменениях гемостаза при заболеваниях печени. Тяжесть поражения является одним из факторов, влияющих на клинику геморрагического синдрома и частоту его встречаемости.
Список использованной литературы:
1. Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии: сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием 7-8 октября 2014 года г. Киров, Россия – Киров: Аверс, 2014. С. 274
Поражения печени при болезнях, классифицированных в других рубриках (K77)
Амилоидоз
Амилоидоз печени — проявление системного заболевания; наблюдается одновременно с поражением почек, надпочечников, селезенки, кишечника и других органов. Очень редко возникает изолированно.
Преимущественное значение имеют хронические инфекции (туберкулез, бронхоэктатическая болезньБронхоэктатическая болезнь — приобретенное заболевание, характеризующееся хроническим нагноительным процессом в необратимо изменённых (расширенных, деформированных) и функционально неполноценных бронхах преимущественно нижних отделов легких
, остеомиелитОстеомиелит — воспаление костного мозга, обычно распространяющееся на компактное и губчатое вещество кости и надкостницу
и другие), всевозможные затяжные нагноения, неинфекционные заболевания с иммунологическими нарушениями (коллагенозыКоллагеновые болезни (коллагенозы) — группа заболеваний, характеризующихся диффузным поражением соединительной ткани и сосудов и связанных с повреждением коллагена; некоторые коллагеновые болезни имеют полигенно обусловленную наследственную предрасположенность, в частности, в связи с изменениями структуры комплекса HLA (гены гистосовместимости)
, опухоли, лимфогранулематозЛимфогранулематоз (син. болезнь Ходжкина)- злокачественная опухоль лимфоидной ткани, характеризующаяся наличием аномальных гигантских клеток (клетки Березовского-Штернберга) и иными поражениями лимфатических узлов и др. внутренних органов
, миеломаБолезнь миеломная (син. Калера болезнь, миелома, плазмоцитома, Рустицкого болезнь) — болезнь кроветворных органов, характеризующаяся диффузным или узловатым разрастанием плазматических клеток, обладающих свойством продуцировать парапротеины
и другие).
Первичный амилоидоз возникает без ясно выявляемого этиологического фактора (идиопатический), иногда носит наследственный характер (периодическая болезньБолезнь периодическая (син. семейная средиземноморская лихорадка) — болезнь неясной этиологии, проявляющаяся периодическими стереотипными приступообразными болями в области живота (часто также в области груди и суставов) и пароксизмальной лихорадкой
/ семейная средиземноморская лихорадка).
Патогенез амилоидоза неясен, большую роль играют иммунологические нарушения, изменения белкового обмена.
Печень увеличена, имеет «сальный» вид и плотноэластическую консистенцию. При микроскопическом исследовании обнаруживают отложения амилоидаАмилоид — комплекс глобулинов и полисахаридов, являющийся продуктом нарушенного белкового обмена; откладывается в стенках сосудов, а также в строме и (или) оболочке различных органов
в виде однородного восковидного двоякопреломляющего вещества в пространствах ДиссеПерисинусоидные пространства (син. пространства Диссе) — пространства между гепатоцитами и стенками синусоидных кровеносных капилляров
и портальных трактах, сдавление печеночных балок и атрофию гепатоцитов.
При первичном амилоидозе возможно избирательное поражение стенок кровеносных сосудов, особенно артериол. В остальном поражение печени не зависит от формы амилоидоза.
Амилоид можно выявить с помощью поляризационной микроскопии препаратов, окрашенных конго красным. Тяжесть нарушения функции печени почти не зависит от степени отложения амилоидаАмилоид — комплекс глобулинов и полисахаридов, являющийся продуктом нарушенного белкового обмена; откладывается в стенках сосудов, а также в строме и (или) оболочке различных органов
.
Токсоплазмоз
Считается, что внутриутробное заражение плода происходит, если мать инфицирована во время беременности. Антитела, циркулирующие в организме женщины до наступления беременности, обеспечивают надежную защиту плода от заражения. Заражение плода происходит путем трансплацентарной передачи.
Токсоплазмозные поражения печени (мезенхимальный гепатит с печеночной недостаточностью) формируются в основном при заражении матери в третьем триместре беременности. Поражения печени наблюдаются при остром течении токсоплазмоза и сочетаются с поражением других органов и систем (лимфатические узлы, почки, центральная нервная система).
В печени обнаруживается картина интерстициального гепатита с мелкими участками некрозов и перипортальной инфильтрацией, воспаления желчных протоков, вне- и внутрипеченочные холестазыХолестаз — нарушение продвижения желчи в виде застоя в желчных протоках и (или) проточках.
. Порой находят очаги экстрамедуллярного кроветворения.
Селезенка увеличена, с гиперплазией пульпы и обширной клеточной инфильтрацией.
Крайне редко обнаруживаются цисты или свободно лежащие паразиты. Характерные для токсоплазмоза изменения обнаруживаются в других органах и тканях.
Сифилис плода. Ранний врожденный сифилис (сифилис грудного возраста и сифилис раннего детского возраста).
Поражение плода сифилисом происходит на 5-м месяце беременности и сопровождается изменениями внутренних органов, а несколько позднее и костной системы.
Первичное и преимущественное поражение печени у таких плодов является подтверждением плацентарной теории передачи сифилиса потомству. Специфические признаки врожденного сифилиса внутренних органов плода носят большей частью диффузный воспалительный характер и проявляются мелкоклеточной инфильтрацией и разрастанием соединительной ткани. Распространенные и тяжелые поражения висцеральных органов плода часто делают его нежизнеспособным, что приводит к поздним выкидышам и мертворождениям.
Изменения в печени связаны с тем, что спирохета проникает в организм плода через пупочную вену. Макроскопически печень увеличенная, очень плотная, желто-коричневого или белесовато-коричневого цвета (так называемая «кремневая» печень).
Гистологические изменения печени разделяют на 3 вида:
1. При первом определяется клеточная инфильтрация капсулы и перипортальной соединительной ткани, стенок печеночных вен и желчных протоков. Инфильтрат состоит из гистиоцитов, плазматических и лимфоидных клеток, эозинофильных лейкоцитов. Наблюдается небольшая пролиферация купферовских клеток.
2. Ко второму виду изменений относят утолщение и инфильтрацию глиссоновой капсулыГлиссонова капсула (фиброзная оболочка печени) — фиброзная оболочка, покрывающая печень, сращенная с висцеральной брюшиной и проникающая вглубь паренхимы печени в области ее ворот
, разрастание соединительной ткани в дольках, расширение портальных трактов. Инфильтрация перипортальной соединительной ткани выражена слабо. Инфильтративный процесс иногда концентрируется вокруг желчных ходов, где образуются кольца разрастающейся соединительной ткани (сифилитический перихолангит) и ветвей воротной вены (сифилитический перифлебит).
В редких случаях печень уменьшена в размерах, плотная, с мелкозернистой поверхностью. Микроскопически выявляют признаки портального цирроза. Соединительная ткань инфильтрирована лимфоидными клетками с примесью плазматических клеток, гистиоцитов и эозинофилов.
3. К третьему виду изменений относят случаи с наличием милиарных гумм. Макроскопически гуммы определяются в виде сероватых точек. Микроскопически обнаруживаются мелкие очаги некроза, а также диффузные воспалительные инфильтраты в разрастающейся соединительной ткани.
Шистосомоз
Поражение печени часто вызывается шистосомами S. mansoni и S. japonicum. Основной локализацией паразитов являются венозные сплетения брюшной полости, что может обусловить кишечный или мочеполовой шистосомоз. Однако нередко эти проявления клинически не выражены, и изменения печени являются ведущими в картине болезни.
Патология печени развивается при попадании в нее яиц гельминтов через воротную вену. Тяжесть поражения печени в результате инвазии S. japonicum связана с большим количеством яиц, откладываемых этим гельминтом. Попав в мелкие разветвления воротной вены, яйца шистосом задерживаются в них и вызывают иммунологические и клеточные реакции в печени. Вокруг соответствующих участков портальной вены возникают инфильтраты из гистиоцитов и эозинофилов, замещающихся впоследствии фибробластами. Одновременно имеется гиперплазия купферовских клеток с расширением синусоидов. Пигмент шистосом поглощается клетками ретикулоэндотелия. При этом сами гепатоциты на ранней стадии болезни чаще остаются неизмененными, хотя и возможны небольшие участки их некроза.
Основным морфологическим проявлением заболевания являются гранулы вокруг яиц в ветвях воротной вены. В последующем происходит утолщение стенок портальных трактов с набуханием и дистрофией печеночных клеток по периферии долек в результате их ишемии. Далее прогрессирует фиброз ткани, характер и распространение которого зависят от локализации и величины пораженных ветвей воротной вены, иногда ограничиваясь одной долей.
На ранних стадиях увеличение селезенки носит реактивный характер. Позже в ней могут развиться фиброз или повторные инфаркты в результате тромбозов селезеночной вены.
Яйца шистосом, попадая в ветви портальной вены, образуют гранулёмы с нарушением кровотока в печени и портальной гииертензией. С увеличением продолжительности инвазии после разрушения и рассасывания яиц на месте гранулём развивается фиброз. Постепенно он прогрессирует вокруг более крупных ветвей воротной вены, приводя к характерным для этого заболевания изменениям — фиброзу Симмерса: на срезах печени появляются белые кольца вокруг ветвей воротной вены, которые похожи на мундштук глиняной трубки.
«Внутрисосудистое свертывание крови при COVID-19 определяет весь ход болезни»
Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологии
Сегодня известно, что при COVID-19, в первую очередь, страдает свертывающая система крови. Вот почему у всех умерших от осложнений новой коронавирусной инфекции находят большое количество тромбов. Как это объяснить? Почему это заметили не сразу? Каким образом и почему это происходит? Можно ли предотвратить развитие такого осложнения? Об этом – наш разговор с А.Д. Макацария, академиком РАН, одним из крупнейших в мире специалистов по изучению нарушений свертываемости крови, создателем Школы клинической гемостазиологии, заведующим кафедрой Сеченовского университета. Александр Давидович и его ученики активно сотрудничают с университетом Сорбонны, Венским, Римским, Миланским и Тель-Авивским университетами, Технион в Хайфе. Под его руководителем защищено 150 кандидатских и докторских диссертаций. Автор более 1200 научных трудов, в том числе 40 монографий.
– Александр Давидович, в последнее время во всем мире появляется всё больше сообщений о том, что при COVID-19 страдает свертывающая система крови. Так ли это, и если да, то чем вы объясняете этот феномен?
– Безусловно, это так. Более того, хочу сказать, что практически нет такой инфекции (вирусной или, тем более, бактериальной), которая бы не влияла на свертывание крови. Доказательство тому – учение о сепсисе и септическом шоке как универсальной модели ДВС-синдрома – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Степень тяжести тромботических нарушений зависит от особенностей возбудителя и организма-хозяина (иммунная система, система гемостаза, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.).
– Но ведь не у всех пациентов развивается сепсис и септический шок?
– Конечно, не у всех. Поэтому очень актуальным и далеко не изученным в настоящее время является механизм патогенеза осложнений, вызванных коронавирусной инфекцией. Во многом это обусловлено особенностями вируса, а также особенностями организма человека, начиная от количества и качества рецепторов, представленных у человека и их способностью связываться с этим вирусом. Безусловно, на исходы заболевания огромное влияние оказывает коморбидность, то есть наличие сопутствующих хронических заболеваний у пациента.
– Почему, по вашему мнению, эта особенность течения болезни проявилась не сразу?
— Я считаю, что все это проявилось сразу, но не было адекватно оценено врачами изначально: еще не было такого количества вскрытий и широкого тестирования на гемостазиологические маркеры. Надо сказать, мы занимаемся изучением этой проблемы довольно давно, практически с самого начала эпидемии. Еще в самом начале апреля мы опубликовали работу, основанную на первых наблюдениях наших китайских коллег. Работа называлась «COVID-19 и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Она имела чрезвычайно широкий резонанс, поскольку уже тогда врачи начали понимать роль свертывающей системы крови в инфекционном процессе.
– Каков механизм тромбообразования при covid-19 и отличается ли он от этого процесса при других патологиях?
– Это очень непростой вопрос. На сегодняшний день однозначно можно утверждать – при этом вирусе с самого начала имеет место активация гемостаза, внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование в сосудах мелкого калибра жизненно важных органов. При этом повреждаются не только легкие, а блокада микроциркуляции и ее необратимый характер определяют исход заболевания. Позднее начало антикоагулянтной терапии является неблагоприятным фактором. Причем этот процесс внутрисосудистого свертывания в капиллярах легкого играет важную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), о котором все говорят. Но далеко не все с самого начала уловили связь между внутрисосудистым свертыванием крови и ОРДС.
В западной литературе даже появился термин «легочная интраваскулярная коагуляция». Практически во всех случаях имеет место активация системного воспалительного ответа. Это общебиологическая реакция, которая особенно проявляется в ответ на инфекцию, вирусные возбудители. Международные организации признали, что коронавирусная инфекция – это сепсис.
С другой стороны, международная организация по тромбозу и гемостазу в абсолютном числе случаев признала наличие ДВС-синдрома у тяжелых больных с COVID-19 . Сочетание сепсиса и коагулопатии – это септический шок. Еще китайские коллеги указывали, что в 92% случаев больные умирают от септического шока. Конечно, нельзя отрицать, что наряду с вирусом причиной септического шока может быть присоединение вторичной бактериальной инфекции. У больных COVID-19 и нарушениями в системе гемостаза, как правило, имеет место гиперферритинемия, которая возникает при критических состояниях как реактант острой фазы воспаления и характеризуется цитокиновым штормом вследствие гиперактивации макрофагов и моноцитов. Вследствие этого вырабатывается большое количество ферритина – сложного белкового комплекса, выполняющего роль основного внутриклеточного депо железа у человека и животных. В данном случае это всегда белок острой фазы, маркер тяжелого воспаления, а вовсе не показатель перегрузки железом, как можно подумать на первый взгляд.
Таким образом, цитокиновый и тромботический шторм усугубляют состояние больного и определяют степень тяжести. Но есть и особенности. Возможно, при COVID-19 в первую очередь повреждается фибринолиз – часть системы гемостаза, которая обеспечивает процесс разрушения уже сформированных кровяных сгустков, тем самым, выполняя защитную функцию предотвращения закупорки кровеносных сосудов фибриновыми сгустками. Отсюда синдром фибринирования при меньшей частоте геморрагических осложнений. И отсюда же открывается перспектива применения тромболитиков, о чем сейчас так много говорят и пишут. А впервые предложили такую схему наши американские коллеги.
– А ведь есть немало людей с нарушениями свертываемости крови. Сейчас, во время эпидемии, для них настали трудные времена.
– Это так. В нашей популяции есть люди не только с явными, но и со скрытыми нарушениями гемостаза, предрасполагающими к тромбозам – генетические тромбофилии, антифосфолипидный синдром и ряд других заболеваний, сопровождающихся избыточной активацией системы гемостаза; а также люди с высокой готовностью к супервоспалительному ответу (врожденные факторы и ряд ревматологических и иммунных заболеваний). Им сейчас важно контролировать своё состояние, а врачам не забывать об этом.
И, наконец, COVID-19 – это тромбовоспаление. Это, по сути, вирус-опосредованная модель NET-оза, которая характеризует тесную взаимосвязь таких биологических процессов, как воспаление и тромбообразование. Нейтрофилы и выделяемые ими внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) играют огромную роль в развитии так называемых иммунотромбозов. Это одно из приоритетных научных направлений сегодня , которое мы сейчас вместе с учениками и в том числе зарубежными коллегами также разрабатываем.
Вообще надо сказать, что открытие NET расширило горизонты в понимании биологии нейтрофилов и роли этих клеток в организме. Использование организмом хозяина хроматина в сочетании с внутриклеточными белками в качестве естественного противомикробного агента имеет древнюю историю и меняет наше представление о хроматине как только о носителе генетической информации. Благодаря избыточному и неконтролируемому формированию NET, нейтрофилы могут способствовать развитию патологического венозного и артериального тромбоза, или «иммунотромбоза», а также играют важную роль в процессах атеротромбоза и атеросклероза. Высвобождение NET является, как выяснилось, одной из причин тромбообразования при таких состояниях, как сепсис и рак. Наличие NET при этих заболеваниях и состояниях дает возможность использовать их или отдельные компоненты в качестве потенциальных биомаркеров. NET и их компоненты могут быть привлекательны в качестве терапевтических мишеней. Дальнейшие исследования нейтрофилов и NET необходимы для разработки новых подходов к диагностике и лечению воспалительных и тромботических состояний.
– Размышляя о высокой летальности у пациентов, которым пришлось применить ИВЛ, вы констатируете, что мы, возможно, пошли не тем путем. А какой путь может оказаться более верным?
– Да, я имел в виду, что при оценке вентиляционно-перфузионных нарушений при COVID-19 превалируют перфузионные нарушения, нарушения микроциркуляции, а это значит, что главная терапевтическая мишень – восстановление нормальной перфузии тканей, то есть противотромботическая терапия, а возможно, даже и фибринолитическая. Механическая вентиляция не может решить вопрос перфузионных нарушений.
– Видите ли вы, что в связи с эпидемией стали более частыми проблемы тромбообразования в акушерско-гинекологической практике?
– Случилось так, что во многом и благодаря нашим стараниям (лекциям и публикациям), большинство акушеров сегодня осведомлены о том, что беременность – это состояние так называемой физиологической гиперкоагуляции, и этим пациенткам нередко назначаются антикоагулянты во время беременности. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования для вынесения суждения о частоте тромбозов у беременных с COVID-19.
Вообще надо сказать, что большинство осложнений беременности либо обусловлены, либо сочетаются с высоким тромбогенным потенциалом. Генетические факторы свертывания крови, особенно антифосфолипидный синдром, являются факторами риска огромного количества осложнений беременности – это и внутриутробные гибели плода, и неудачи ЭКО, и задержка внутриутробного развития плода, и преждевременная отслойка плаценты, что приводит к тяжелым тромбогеморрагическим осложнениям, это, наконец, тромбозы и тромбоэмболии. Поэтому, конечно, можно ожидать, что в условиях COVID-19 эти осложнения могут представлять собой еще большую опасность. Ведь вирус может быть фактором, активирующим факторы свертываемости крови. Конечно, тут нужны обобщающие исследования, но уже сейчас наши отдельные наблюдения говорят о том, что риск таких осложнений возрастает.
– Являются ли, на ваш взгляд, одним из проявлений этой проблемы случаи тяжелого течения covid-19 в педиатрии (состояния, похожие на синдром Кавасаки)?
– Глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус призвал врачей всех стран обратить особое внимание на сообщения о том, что у некоторых детей, заразившихся коронавирусом, проявляются симптомы, схожие с еще одним заболеванием — синдромом Кавасаки (мультисистемным воспалительным синдромом). Действительно, в сообщениях из Европы и Северной Америки говорилось, что некоторое число детей поступало в отделения интенсивной терапии с мультисистемным воспалительным состоянием, с некоторыми симптомами, похожими на синдром Кавасаки и синдром токсического шока.
Синдром Кавасаки был впервые описан в 1967 году японским педиатром по имени Томисаку Кавасаки. Он обычно поражает детей до пяти лет. При этом синдроме у пациента начинается воспаление кровеносных сосудов (васкулит) и лихорадка. Болезнь Кавасаки имеет четко выраженный набор симптомов, включая постоянно высокую температуру, покраснение глаз и области вокруг рта, сыпь на теле и покраснение и отек ног и рук.
13 мая нынешнего года в авторитетном медицинском издании The Lancet было опубликовано исследование итальянских врачей, которые сообщили, что в провинции Бергамо, одной из наиболее пострадавших от эпидемии коронавируса, была зафиксирована вспышка синдрома Кавасаки или схожего с ним синдрома.
Важно, что в большинстве случаев дети также имели положительный результат теста на антитела к КОВИД-19, предполагая, что синдром последовал за вирусной инфекцией.
Болезнь Кавасаки имеет тенденцию проявляться в группах генетически похожих детей и может выглядеть немного по-разному в зависимости от генетики, лежащей в основе группы. Это говорит о том, что различные триггеры могут вызывать воспалительную реакцию у детей с определенной генетической предрасположенностью.
Вполне возможно, что атипичная пневмония SARS-COV-2, вызванная вирусом COVID-19, является одним из таких триггеров. Это важный вопрос, требующий пристального изучения.
– Александр Давидович, как вы думаете, почему у всех COVID-19 проявляется по-разному?
– Тут очень важна проблема факторов риска. Всё дело в том, что, помимо видимых болезней типа сахарного диабета или гипертонии, существуют болезни невидимые, о которых мы зачастую даже не подозреваем. В последние годы большое распространение получило учение о генетической тромбофилии. Во всем мире это примерно до 20 процентов людей, которые являются носителями той или иной формы генетической тромбофилии. С этим можно жить сто лет, но если возникает инфекция, травма, делается операция – больной может погибнуть от тромбоэмболии, даже если операция выполнена на высочайшем техническом уровне. Причиной тому – скрытая генетическая тромбофилия – мутация, которая делает её носителя подверженным высокому риску тромбообразования.
Одна из форм тромбофилии – так называемая гипергомоцистеинемия, которая может быть как приобретенной так и генетически обусловленной, также может быть важным фактором тромбозов, инфарктов, инсультов. А сейчас есть данные о том, что гипергомоцистеинемия усугубляется и при SARS-CoV2 инфекции. Соответственно, в группу риска входят все те, у кого повышен уровень гомоцистеина в крови , но человек может не знать об этом. Поэтому мы сейчас начали масштабное исследование по выявлению этих групп риска, выделению различных форм тромбофилии у больных с COVID-19. Наша цель – узнать, входят ли эти люди в группы риска по развитию тяжелых осложнений новой коронавирусной инфекции.
Высокая контагиозность вируса и большое количество заболевших поневоле «позволяет» вирусу выявить людей с изначальной явной или скрытой предрасположенностью к тромбозам. Это пациенты не только с генетической тромбофилией или антифосфолипидным синдромом, но и с сахарным диабетом, ожирением, ревматическими болезнями и другими патологическими состояниями, ассоциированными с повышенным свертыванием и/или воспалением.
– Какие методы профилактики и лечения covid-19 вы считаете перспективными?
– Помимо уже названных, это противовирусная терапия, терапия специфическими иммуноглобулинами, противотромботическая терапия и лечение, направленное на снижение воспаления (так называемые антицитокиновые препараты). Многое нам предстоит ещё понять об этом новом для нас заболевании, но постепенно мы движемся в сторону лучшего объяснения многих его механизмов. Вы знаете, я всегда много работал, но, пожалуй, никогда ещё я не был так занят исследовательской и практической работой, как сейчас. Уверен, что она даст свои важные результаты.
Беседу вела Наталия Лескова.
Гемохромaтоз печени — причины, симптомы, диагностика и лечение
Гемохроматоз печени – это генетическое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием и отложением железа в печени и других паренхиматозных органах. В клинике превалирует триада признаков: цирроз, гиперпигментация кожных покровов, эндокринные нарушения. Диагностика основана на изучении семейного анамнеза, выявлении нарушений обмена железа, МРТ печени с последующей биопсией, выявлении гомозиготного носительства гена гемохроматоза. Специфическое лечение включает назначение препаратов, выводящих излишки железа из организма, эфферентные методики – кровопускание, цитаферез. Заболевание неизлечимо.
Общие сведения
Гемохроматоз печени – наследственное заболевание, при котором происходит нарушение метаболизма железа в организме, его избыточное отложение в органах и тканях. Несмотря на системный характер нарушений, наиболее тяжело при гемохроматозе поражается печень – в ней развиваются цирротические изменения. Отложение железа в коже проявляется гиперпигментацией, в железах внутренней секреции – эндокринными нарушениями, сахарным диабетом.
Впервые патология была описана в 1871 г., с тех пор исследования в этой области не прекращаются. На сегодняшний день выявлен ген, отвечающий за развитие гемохроматоза, связанный с HLA-комплексом гистосовместимости. Ген этот рецессивный, поэтому для появления клиники гемохроматоза необходимо наличие данной мутации у обоих родителей пациента. Гемохроматоз печени – заболевание редкое, гетерозиготное носительство встречается у 10% населения, а гомозиготность – лишь в 0,3%. Мужчины страдают в десять раз чаще женщин.
Гемохромaтоз печени
Причины
Генетическая природа гемохроматоза печени и его тесная связь с HLA-комплексом гистосовместимости была доказана в 1976 году. В настоящее время ученым практически удалось выделить ген, отвечающий за развитие данного заболевания. Носительство гена может быть гомозиготным, при котором отмечается развернутая клиническая картина, и гетерозиготным. У носителей гетерозиготных генов обычно выявляется небольшое повышение уровня железа в крови, однако излишнего отложения в тканях, а значит и клинических проявлений, не возникает.
Патогенез
В норме утилизация железа организмом регулируется потребностями тканей в этом микроэлементе. Железо всасывается в начальных отделах тонкой кишки и связывается в крови с транспортным белком трансферрином. По мере необходимости железо поступает в ткани и там используется либо откладывается в связанной форме, в виде ферритина. Самые емкие депо железа – эритроциты, печень и мышцы. С течением времени ферритин в тканях начинает разрушаться с образованием пигмента гемосидерина. Не менее трети всех запасов железа хранится в виде гемосидерина, его количество повышается при нарушениях обмена железа.
В организме здорового человека в среднем содержится примерно 4 г железа. С пищей ежедневно поступает около 10-20 г железа, но потребляется из них не более десятой части, причем при необходимости перенос железа внутрь клеток может производиться даже против градиента концентрации. При полном заполнении депо железа данный элемент практически прекращает всасываться в кишечнике, а при его недостатке скорость всасывания возрастает в десятки раз.
При мутации гена гемохроматоза печени поломка в ферментной системе приводит к формированию ложного сигнала о низком уровне железа в организме. Ионы этого металла начинают всасываться в повышенном количестве, что в результате приводит к накоплению не менее чем 1 г излишков железа в год. После того, как весь пул железосвязывающих белков будет связан с металлом, железо, как сильный элемент, активирует окислительные процессы в клетке. Это приводит к образованию большого количества свободных радикалов, а те, в свою очередь, вызывают некроз клеток, повышенный синтез коллагена, раковое перерождение тканей.
Симптомы гемохроматоза печени
Для появления первых симптомов обычно требуется не менее 20 лет, пока общее содержание железа в организме не превысит 20-40 г. На начальном этапе заболевания, даже при наличии генетической предрасположенности, перегрузки организма железом не наблюдается. Следующим этапом является перегрузка тканей ионами железа без клинических проявлений. И только на поздней стадии появляются типичные клинические признаки.
Первыми проявлениями гемохроматоза печени на протяжении долгих лет могут служить лишь слабость, повышенная утомляемость, снижение половой функции у мужчин (снижение либидо и т. п.) и аменорея у женщин. Нарушение обмена железа приводит к кальцинозу суставов, трофическим изменениям в коже и хрящах, половых органах. На более поздних стадиях заболевания клиническая картина становится развернутой: отложение гемосидерина в коже сопровождается гиперпигментацией открытых мест, подмышечных впадин и промежности.
Из внутренних органов первой поражается печень: происходит некроз гепатоцитов, избыточное образование коллагена, что в будущем приводит к циррозу. Изначально печень увеличивается в размерах, становится плотной, болезненной при пальпации. Затем орган уменьшается, развивается симптоматика печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии. Более чем у 80% пациентов отмечаются эндокринопатии: поражаются гипофиз и эпифиз, щитовидная, поджелудочная и половые железы. Практически у всех больных с эндокринопатиями развивается сахарный диабет, зачастую инсулинозависимый.
Очень часто в процесс вовлекаются суставы, центральная нервная система. Отложение гемосидерина в сердце отмечается у 90-100% пациентов, но клиническая симптоматика возникает не более чем у трети больных. Гемохроматоз сердца проявляется кардиомиопатией, гипертрофией миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.
Диагностика
Консультация гепатолога необходима не только для оценки клинических данных, но также для подробного разбора семейного анамнеза, выявления наследственного характера заболевания. Если в ходе осмотра и беседы с пациентом возникает подозрение на гемохроматоз печени, назначается ряд дополнительных анализов и консультация генетика. УЗИ гепатобилиарной системы при гемохроматозе печени позволяет выявить значительное повышение эхогенности печеночной ткани за счет отложений гемосидерина.
Аналогичные изменения можно обнаружить и в других органах при проведении ультрасонографии поджелудочной железы, УЗИ щитовидной железы, ЭхоКГ. Если предварительный диагноз подтверждается с помощью МРТ печени, то пациент направляется на пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием биоптатов. Абсолютным доказательством правомочности диагноза является обнаружение дефектного гена гемохроматоза печени при кариотипировании.
КТ органов брюшной полости. Диффузное повышение плотности печени до 80 ед. Хаунсфилда (преконтрастное изображение) за счет диффузного отложения железа.
Лечение гемохроматоза печени
Методов полного излечения патологии в современной гастроэнтерологии не существует, поэтому терапия направлена на купирование симптомов заболевания. Для начала назначается диета с пониженным содержанием железа и повышенным уровнем белка. В последующем используются методики, позволяющие усилить выведение железа из организма. Наиболее доступный способ уменьшить пул железа – кровопускание. Для правильного расчета объема кровопускания учитываются уровни гемоглобина, гематокрита, трансферрина. При заборе 500 мл крови теряется 200-250 мг железа. В среднем производится эксфузия 300 мл крови дважды в неделю.
Более сложным методом, требующим специального оборудования, является цитаферез – при этом осуществляется удаление клеточных элементов, а плазма возвращается в кровяное русло. Сеансы кровопусканий или цитафереза проводятся до развития умеренной анемии. Так как на фоне исходной анемии использование эфферентных методик ограничено, то в качестве подготовки и сопровождения цитафереза назначается рекомбинантный эритропоэтин. Данный препарат усиливает утилизацию железа, благодаря чему снижается его концентрация в тканях, повышается гемоглобин. Курс введения эритропоэтина – 10-15 недель.
Другим методом лечения гемохроматоза печени является использование дефероксамина – 500 мг этого препарата выводит из организма почти 45 мг железа. Курс лечения дефероксамином составляет не менее 30-40 дней. Одновременно проводят симптоматическую терапию цирроза печени, сердечной и печеночной недостаточности, сахарного диабета.
Прогноз и профилактика
Течение заболевания длительное, а прогноз благоприятный лишь при своевременном начале лечения. Если патогенетическая терапия была инициирована до значительной перегрузки организма железом, развития цирроза, диабета и полиорганной недостаточности — выживаемость увеличивается на несколько десятилетий. В случае развития цирроза риск гепатоцеллюлярной карциномы возрастает в 200 раз. Смерть обычно наступает от печеночной недостаточности и ее осложнений. Профилактика не разработана.
диагностика и лечение патологий
Гемостаз — сложная система, обеспечивающая постоянное состояние крови. При нарушении целостности сосудов кровотечение прекращается. Однако, если сгусток выполнял основные функции, он растворяется.
Какая система останавливает кровотечение?
Гемостатическая система включает три основных инструмента, которые работают без сбоев одновременно. В зависимости от условий преобладает один из следующих механизмов:
Суть этой системы заключается в том, что под действием тромбина белок фибриноген превращается в фибрин, не растворимый в воде. Любой тромб — это смесь тромбоцитов и фибрина. Без тромбоцитов невозможно обновить поврежденную стенку кровеносных сосудов. Кроме того, в восстановлении целостности сосуда огромную роль играет так называемый фактор роста тромбоцитов. Стимулирует процессы восстановления тканей.
При повреждении кровеносного сосуда в организме человека различают три последовательные фазы.
Таким образом, понятия «гемостаз» и «свертывание крови» не тождественны. Процесс свертывания крови — важный механизм гемостаза — остановки кровотечения. С помощью лекарств можно управлять процессом гемостаза.
В организме существует и фибринолитическая система. Он разрушает фибрин. Основным компонентом этой системы является плазмин, производимый из плазминогена. Этому процессу способствует тканевой активатор плазминогена.Фибрин расщепляется на продукты его распада, и впоследствии сгусток сжимается и растворяется. К компонентам фибринолиза относятся простациклин, антитромбин III, гепарин.
Заболевания остановки кровотечения
Заболевания гемостаза, связанные с нарушением функции различных компонентов. В частности, в организме человека нарушается тромбоцитарно-сосудистый и коагуляционный гемостаз. Патология может быть врожденной и приобретенной, местной и генерализованной:
- Коагулопатия, при которой нарушена система свертывания и антикоагуляции.
- Гиперкоагуляция. Тромботическое состояние, при котором нормальная свертываемость крови повышается в результате повышенной активности тромбоцитов.
- Гипокоагуляция, геморрагическое состояние, когда активность свертывания крови снижается, что приводит к усилению активности кровотечения.
- Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция — опасный процесс из-за высокой коагуляции с образованием тромбов в сосудах, переходящих в пониженную коагуляцию, истощение тромбогенных факторов и повышенное разрушение фибрина.Такие явления сопровождаются кровотечением, гемокоагуляционным шоком и острым поражением внутренних органов.
По гомеостазу по направлению патологических изменений подразделяются антикоагулянтные, т.е. снижение свертываемости крови и гиперкоагуляция — усиление свертываемости.
Понижение коагуляции проявляется при геморрагическом синдроме у человека, при котором пациентов беспокоят частые кровотечения, кровотечения. Они возникают при небольших травмах и даже непроизвольно.Причиной этого часто бывает тромбоцитопения и тромбоцитопатия. При тромбоцитопении количество тромбоцитов уменьшается. При тромбоцитопатии функция этих элементов крови снижена. Причины снижения свертываемости крови:
- генетические нарушения;
- аутоиммунных реакций;
- употребление определенных лекарств;
- поражение костного мозга;
- авитаминоза, особенно B12;
- злоупотребление алкоголем;
- гормональных нарушений, например, нарушение функции щитовидной железы.
Отдельно стоит упомянуть гемофилию: состояние свертываемости крови не наступает, и опасная кровопотеря даже при незначительном кровотечении.
В свою очередь повышенная свертываемость крови бывает местным и генерализованным. Причины гиперкоагуляции:
- увеличить поступление активаторов свертывания крови;
- увеличение количества тромбоцитов;
- падение антикоагулянтной системы;
- снижение противодиабетических свойств сосудистой стенки;
- ослабление активности фибринолиза.
Со значительным поступлением в кровь прокоагулянтов и активаторов гемостаза разрабатываются двигатели внутреннего сгорания. Большое количество микротромбов в сосудах. В дальнейшем развивается гипокоагуляция, тромбоцитопения и кровотечение с истощением всех систем свертывания крови.
Диагностика и лечение болезней
Для диагностики заболеваний, связанных с нарушением свертываемости крови, может быть использован анализ гемостаза.Он позволяет обнаружить нарушения в системе крови. Важно делать этот анализ беременным. Он показывает следующие параметры:
- Фибриноген.
- Индикатор активированного частичного тромбопластинового времени. Он определяет, насколько быстро свертывается кровь.
- Количество протромбина указывает на качество коагуляции. При более высоком его содержании кровь быстрее свертывается.
- Тромбиновое время, необходимое для превращения фибриногена в фибрин, является последней стадией коагуляции.
- Норма антитромбина III, предотвращающего коагуляцию.
- D-димер (образуется при распаде белка).
- Protein S. Уменьшение его количества приводит к развитию тромбоза.
- Волчаночный антикоагулянт.
- Активировано время рекальцификации.
- Время рекальцификации плазмы.
Анализ гемостаза можно сдать во многих больницах.
Лечение любых нарушений гемостаза сводится к устранению его негативного воздействия на организм.Терапия за исключением препаратов, нарушающих активность тромбоцитов. Важно лечить инфекционные заболевания и воспалительные процессы в организме.
Очень важно укрепить стенки сосудов. Сделать это можно, принимая поливитаминные препараты. Назначают в качестве средств, имеющих в своем составе факторы свертывания крови, аминокапроновую кислоту. Женщинам нужно постараться восстановить менструальный цикл.
Лечение гемофилии основано на заместительной терапии.Больному введены препараты факторов свертывания крови VIII, IX. Лечение гемофилии В также основано на введении таких факторов, как II, VII, IX и X.
Пациентам необходимо обращать внимание на любые проблемы с гемостазом, так как они могут быть опасны для здоровья и жизни.
Дефекты гемостаза, связанные с заболеванием печени
Краткий обзор
Печеночная недостаточность — это опасное для жизни состояние, которое чаще всего возникает постепенно, в течение нескольких месяцев или лет (хроническое) или, реже, быстро в течение нескольких дней или недель (острое).Это может быть следствием любого типа заболевания печени, включая вирусный гепатит B или C; чрезмерное употребление алкоголя; аутоиммунные, наследственные и метаболические причины; инфекции; рак; или воздействие наркотиков, таких как ацетаминофен или других токсичных веществ. Прежде чем осложнения печеночной недостаточности станут очевидными, должна быть повреждена большая часть печени.
Желудочно-кишечное кровотечение — одно из наиболее частых осложнений у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку все факторы свертывания крови и белки фибринолитической системы синтезируются печенью, за исключением фактора VIII, который также в небольших количествах выделяется другими эндотелиальными клетками (т.е., почки, селезенка, легкие и мозг), нормальный гемостаз напрямую связан с функцией печени.
Степень нарушения свертываемости крови у пациентов с заболеваниями печени зависит от интенсивности гепатоцеллюлярного повреждения. На ранних стадиях, несмотря на низкую продукцию про- и антикоагулянтных белков, в основном витамин К-зависимых факторов (факторы II, VII, IX и X; белки C и S), сохраняется относительно нормальный гемостаз. В запущенных случаях, наоборот, может развиться широкий спектр дефицита факторов и даже диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром).
Хотя кровотечение становится более частым на поздних стадиях заболеваний печени (например, цирроза), опасное для жизни кровотечение часто связано с портальной гипертензией в большей степени, чем с низким уровнем выработки факторов свертывания крови.
Несколько других причин также могут способствовать нарушению гемостаза у пациентов с заболеванием печени, например, тромбоцитопении, изменениям функций тромбоцитов и эндотелиальных клеток, нарушениям факторов свертывания (например, дисфибриногенемии), чрезмерному фибринолизу и почечной недостаточности.
Какие тесты мне следует запросить, чтобы подтвердить мой клинический Dx? Кроме того, какие дополнительные тесты могут быть полезны?
Скрининговые тесты на коагуляцию необходимы для оценки степени тяжести, тенденции к кровотечениям и мониторинга реакции на терапию у пациентов с заболеваниями печени.
Из-за низкого уровня факторов свертывания крови длительное протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) очень распространены на ранних стадиях заболевания печени. От нормального до высокого уровня фактора VIII (белка острой фазы реакции, APR) у этих пациентов иногда может скрываться пролонгирование АЧТВ.
Пациенты со стабильным заболеванием печени могут иметь нормальный или повышенный уровень фибриногена (APR), но снижение уровней обычно наблюдается в более запущенных случаях.
Дисфибриногенемия также часто встречается из-за чрезмерного количества сиаловой кислоты, которая метаболизируется в печени.
Высокий уровень продуктов расщепления фибриногена (FSP) также наблюдается в запущенных случаях.
Подобно прокоагулянтным белкам, синтез природных антикоагулянтов (протеин С, протеин S и антитромбин) также снижается у пациентов с заболеваниями печени.Однако недавние исследования показали, что пониженные уровни про- и антикоагулянтных белков не ухудшают выработку тромбина, пока его концентрация не станет значительно низкой.
Тромбоцитопения — одно из обычных проявлений в запущенных случаях из-за секвестрации селезенки, нарушения выработки тромбоцитов, аномального метаболизма тромбопоэтина и опосредованного потребления тромбина (например, ДВС-синдром).
У этих пациентов также часто наблюдается аномальная функция тромбоцитов из-за повышенной выработки оксида азота и простациклина эндотелиальными клетками, которые оказывают ингибирующее действие на активацию тромбоцитов in vivo.Однако заметно повышенный фактор фон Виллебранда (APR) может компенсировать любой дефект функции тромбоцитов.
Как и в случае с про- и антикоагулянтными белками, баланс между про- и антифибринолитическими путями обычно нарушается у пациентов с заболеваниями печени. Хотя низкие концентрации плазминогена, ингибитора α-2 плазмина, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI) и фактора XIII сообщаются при хронических и острых заболеваниях печени, значительно высокие уровни тканевого активатора плазминогена (tPA) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) ) можно увидеть в запущенных случаях из-за активированного эндотелия.В результате может развиться относительно редкое, но не редкое, гиперфибринолитическое состояние, характеризующееся диффузным просачиванием из колотых ран, кровотечением через слизистую оболочку и замедленным кровотечением.
Наличие других сопутствующих состояний у пациентов с предшествующим заболеванием печени может усилить склонность к кровотечениям. Например, при почечной недостаточности, которая часто наблюдается при запущенном заболевании печени, приобретенная дисфункция тромбоцитов и аномальное взаимодействие стенки тромбоцитов с сосудом играют важную роль в тенденции к кровотечениям.Активация каскада свертывания эндотоксином является одним из основных эффектов бактериальной инфекции, которая также очень часто встречается у этих пациентов (см. Таблицу 1).
Таблица 1.
| Тест | Начальный | Умеренная / хроническая | Тяжелая / Острая |
|---|---|---|---|
| PT | Высокая | Высокая | Высокая |
| PTT | Нормальный | Высокая | Высокая |
| TT | Нормальный | от нормального до высокого | Высокая |
| FII, VII, IX, X | Нормальный | Низкий | Низкий |
| FV, XI, XII | Нормальный | Низкий | Низкий |
| FVIII | от нормального до высокого | Высокая | Высокая |
| vWF | от нормального до высокого | Высокая | Высокая |
| Фибриноген | Нормальный | Нормальный | Низкий |
| FSP | Нормальный | от нормального до высокого | Высокая |
| D-димеры | Нормальный | от нормального до высокого | Высокая |
| Белок C, S, AT | Нормальный | от нормального до низкого | Низкий |
| Плазминоген | Нормальный | от нормального до низкого | Низкий |
| тПА / мкПА | Нормальный | Нормальный | Нормальный |
| PAI-1 | Нормальный | от нормального до низкого | Низкий |
| PFA-100 | Нормальный | от нормального до высокого | Высокая |
| Количество тромбоцитов | Нормальный | от нормального до низкого | Низкий |
| Функция тромбоцитов | Нормальный | Нормальный | Низкий |
Существуют ли какие-либо факторы, которые могут повлиять на результаты лабораторных исследований? В частности, принимает ли ваш пациент какие-либо лекарства — безрецептурные или травяные — которые могут повлиять на результаты лабораторных исследований?
Среди факторов, зависящих от витамина К, фактор VII имеет самый короткий период полувыведения и, следовательно, он падает первым и вызывает длительный ПВ на ранних стадиях печеночной недостаточности.Однако этих низких концентраций все еще достаточно для адекватного гемостаза in vivo, поскольку его основная роль заключается во вторичном гемостазе. Таким образом, в некоторых случаях легкой и умеренной печеночной недостаточности нередко можно увидеть значительно продолжительный ПВ, но нормальный АЧТВ, что также может быть связано с высокими уровнями фактора VIII и фибриногена (APR).
Наличие маркеров ДВС-синдрома (например, пролонгированного ПВ, АЧТВ, повышенных D-димеров и FSP) наряду с высоким уровнем фактора VIII и стабильным количеством тромбоцитов, что не является обычным признаком обычного ДВС-синдрома, обычно можно увидеть в более запущенных случаях болезнь печени.
Хотя большинство анализов коагуляции основаны на свертывании, интенсивный цвет желтушных проб из-за высокого уровня билирубина иногда может мешать анализу на основе хромогенности. Таким образом, необходимо тщательное чтение и интерпретация теста.
Какие результаты лабораторных исследований полностью подтверждают?
Помимо показателей заболевания печени, пролонгированная ПВ и АЧТВ, наряду со сниженными уровнями факторов свертывания крови II, V и VII и высокими уровнями фактора VIII, являются сильными индикаторами нарушений гемостаза, вызванных заболеванием печени.
Какие тесты мне следует запросить, чтобы подтвердить свой клинический Dx? Кроме того, какие дополнительные тесты могут быть полезны?
Несмотря на ненормальные скрининговые тесты на коагуляцию (например, пролонгированное ПВ, АЧТВ и тромбиновое время (ТТ) на ранних стадиях заболевания печени, у подавляющего большинства пациентов нет склонности к кровотечениям. система коагуляции становится хрупкой, и пациенты не могут поддерживать сбалансированный гемостаз.
В результате это несбалансированное гемостатическое состояние может просто перейти либо в состояние гипокоагуляции, либо, что менее вероятно, в состояние гиперкоагуляции.Более того, любая дополнительная сопутствующая патология, например инфекция, ограничивает способность организма регулировать этот хрупкий баланс.
Одной из частых находок у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени является ДВС-подобная картина (псевдо-ДВС-синдром), которая обычно возникает из-за дисбаланса между ускоренным свертыванием крови и фибринолизом. По-видимому, коагулопатия заболевания печени и ДВС-синдром не контролируются в равной степени, и у некоторых пациентов они могут возникать одновременно.
Удивительно, но при терминальной стадии заболевания печени гемостатический баланс также достигается, но сложным образом.Дефектный печеночный клиренс активированных прокоагулянтных белков и сниженный синтез антикоагулянтных белков, наряду с низким уровнем плазминогена и повышенным уровнем фактора фон Виллебранда и фактора VIII, компенсируют низкий синтез прокоагулянтных белков и тромбоцитопению. Таким образом, аномальное кровотечение, наблюдаемое в большинстве случаев терминальной стадии заболевания печени, которое в основном происходит из определенных участков, таких как варикозное расширение вен пищевода или желудка, язвенная болезнь желудка и слизистая оболочка желудка, подчеркивает важную роль гипертензии воротной вены в дополнение к коагулопатии.
Хотя склонность к кровотечениям долгое время была связана с циррозом печени, недавние результаты показали связь с гиперкоагуляцией, такой как тромбоз воротной вены, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. При исследовании пациентов с различными заболеваниями печени до 50% имели микротромбы хотя бы в одном органе.
Существуют ли факторы, которые могут повлиять на результаты лабораторных исследований? В частности, принимает ли ваш пациент какие-либо лекарства — безрецептурные или травяные — которые могут повлиять на результаты лабораторных исследований?
Оценка тенденции к кровотечениям у пациентов с заболеваниями печени является клинически значимой общей практикой, несмотря на текущий дефицит надежных тестов / методов для выявления кровотечений.
Время кровотечения (BT) — один из старейших тестов, используемых для оценки тенденции к кровотечению у этих пациентов. Из-за плохой корреляции между скорректированной БТ и уменьшением клинического кровотечения практическая полезность этого теста сомнительна.
Анализатор функции тромбоцитов (PFA-100) является предлагаемым альтернативным средством измерения активности тромбоцитов, несмотря на отсутствие поддержки в литературе для пациентов с заболеваниями печени.
Более надежные данные можно получить при тромбоэластографии; однако его использование по-прежнему ограничено в основном процедурами трансплантации печени.
Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.
Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.
Цирроз печени: причины, симптомы, диагностика, лечение
Существуют индивидуальные различия в скорости прогрессирования фиброза с переходом в цирроз, морфологической картине цирроза, несмотря на один и тот же повреждающий фактор.Причины этих различий неизвестны.
В ответ на повреждение регуляторы роста вызывают гепатоцеллюлярную гиперплазию (развитие регенеративных узлов) и рост артерий (ангиогенез). Цитокины и факторы роста печени (например, фактор роста эпителия, фактор роста гепатоцитов, трансформирующий фактор роста альфа, фактор некроза опухоли) отличаются от регуляторов роста. Инсулин, глюкагон и внутрипеченочный кровоток также имеют решающее значение в образовании узлов.
Ангиогенез приводит к образованию новых сосудов в фиброзной ткани, окружающей узлы; Эти межсосудистые «мостики» соединяют сосуды печеночной артерии и воротной вены с печеночными венулами, восстанавливая внутрипеченочный кровоток.Эти сосудистые соединения обеспечивают венозный отток относительно небольшого объема с повышенным давлением, который не может принимать такой большой объем крови, тем самым увеличивая давление в воротной вене. Такие изменения кровотока в узлах вместе со сдавлением печеночных венул и регенеративных узлов способствуют развитию портальной гипертензии.
Цирроз печени может вызывать внутрилегочное шунтирование справа налево и нарушение вентиляции / перфузии и, соответственно, гипоксию.Прогрессирующая потеря функции печени приводит к печеночной недостаточности и асциту. Гепатоцеллюлярная карцинома часто осложняет течение цирроза, особенно цирроза, который является следствием хронических вирусных гепатитов B и C, гемохроматоза, алкогольной болезни печени, дефицита a1-антитрипсина и гликогеноза.
[119], [120], [121], [122], [123], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130], [ 131], [132], [133]
Гистопатология
При этом заболевании регенерация узлов и фиброз происходят одновременно.Полностью несформированные узлы печени, узлы без фиброза (узловая регенеративная гиперплазия) и врожденный фиброз (т. Е. Широко распространенный фиброз без регенеративных узлов) не являются истинным циррозом. Заболевание может быть микронодулярным или макронодулярным. Микронодульный вариант характеризуется равномерно мелкими узлами (
Патогенез цирроза печени определяется этиологическими особенностями, а также механизмом саморазвития цирроза, общим для всех форм этого заболевания.
Вирусный цирроз печени развивается из-за персистенции вирусной инфекции и связанного с ней иммуновоспалительного процесса, цитопатического (гепатотоксического) действия вируса гепатита D и вируса гепатита С, развития аутоиммунных реакций.
В развитии аутоиммунного цирроза главную роль играют аутоиммунные реакции, вызывающие выраженный иммунно-воспалительный процесс с некрозом ткани печени.
В патогенезе алкогольного цирроза печени поражение гепатоцитов алкоголем и продуктом его метаболизма ацетальдегидом, развитие аутоиммунного воспалительного процесса (в ответ на отложение спиртового гиалина в печени) и стимуляция фиброза в печени. в состоянии алкогольного опьянения имеют ключевое значение.
В основе сердечного (застойного) цирроза печени — снижение сердечного выброса, ретроградный венозный застой, снижение перфузионного давления крови, поступающей в печень, развитие гипоксии гепатоцитов, приводящее к атрофии и некрозу гепатоцитов, особенно в центральная часть печеночных долек, имеют важное значение.
Во всех случаях цирроза печени центральным механизмом патогенеза является механизм саморазвития цирроза и стимуляция образования соединительной ткани.
Механизм саморазвития цирроза печени следующий. Пусковым фактором морфогенеза цирроза является отмирание паренхимы печени. При постнекротическом циррозе печени возникает массивный или субмассивный некроз паренхимы. На месте утраченных гепатоцитов проседает ретикулиновое ядро, образуется органический рубец. Сосуды портального тракта подходят к центральной вене. Создаются условия для прохождения крови из печеночной артерии и воротной вены в центральную вену, минуя синусоиды, расположенные вблизи неповрежденных участков печени.В нормальных условиях воротная вена и печеночная артерия через терминальную пластинку отдают свою кровь синусоидам, расположенным между пучками гепатоцитов в дольке, а затем кровь течет из синусоидов в центральную (печеночную) вену.
Кровоток, минуя синусоиды в неповрежденных участках печени, приводит к их ишемизации, а затем некрозу. При некрозе выделяются вещества, стимулирующие регенерацию печени, развиваются узлы регенерации, которые сдавливают сосуды и способствуют дальнейшему нарушению кровотока в печени.
Продукты распада гепатоцитов стимулируют воспалительную реакцию, образуются воспалительные инфильтраты, которые распространяются от портальных полей к центральным частям долек и способствуют развитию постсинусоидального блока.
Воспалительный процесс при циррозе печени характеризуется выраженным фиброзом. Формируются соединительнотканные перегородки. Они содержат сосудистые анастомозы, соединяют центральные вены и портальные тракты, долька фрагментирована на псевдосегменты.Отношения между портальными сосудами и центральной веной изменяются в псевдосегментах, центральная вена не обнаруживается в центре псевдосегмента, и нет портальных триад по периферии. Псевдосегменты окружены соединительнотканными перегородками, содержащими сосуды, которые соединяют центральные вены с ветвями печеночной вены (внутрипеченочные портокавальные шунты). Кровь сразу попадает в систему печеночной вены, минуя паренхиму паренхимы, вызывая ишемию и некроз.Этому также способствует механическое сдавливание венозных сосудов печени соединительной тканью.
Узлы регенерации имеют свой собственный новообразованный портальный тракт, анастомозы образуются между воротной веной и печеночной артерией и печеночной веной.
В патогенезе всех типов цирроза печени большое значение также имеет активация перекисного окисления липидов, образование свободных радикалов и перекисей, которые повреждают гепатоциты и способствуют их некрозу.
В последние годы появились сообщения о роли кешонов в патогенезе цирроза печени. Кейлоны — это тканеспецифические, но неспецифические митотические ингибиторы, которые контролируют рост тканей, подавляя деление клеток. Они находятся в клетках всех тканей. Кейлоны — это пептиды или гликопептиды, их действие осуществляется по принципу отрицательной обратной связи. Есть два типа халонов:
- халоны первого типа предотвращают переход готовящихся к делению клеток из G-фазы клеточного цикла в S-фазу;
- халоны второго типа блокируют переход клеток из фазы G2 в митоз.
Научными исследованиями установлено, что экстракт печени пациентов с активным циррозом печени не только не оказывает ингибирующего действия, но даже вызывает значительную стимуляцию митотической активности гепатоцитов в регенерирующей печени. Это говорит о том, что кейлоны способствуют развитию узлов регенерации при циррозе печени.
[134], [135], [136], [137], [138], [139], [140], [141], [142], [143], [144]
Развитие цирроза печени
Некроз вызывает определенные изменения в печени; важнейшие из них — распад долек печени, диффузное образование фиброзных перегородок и появление узлов регенерации.Вне зависимости от этиологии некроза гистологическая картина при исследовании печени всегда одинакова. Сам некроз при вскрытии уже не обнаруживается.
После некроза гепатоцитов развивается фиброз. Итак, после портального гепатита в порту 1 появляются портальные фиброзные перегородки. Некроз дренажа в зоне 3 приводит к развитию порт-центрального фиброза. После очагового некроза развивается очаговый (очаговый) фиброз. В местах гибели клеток образуются узлы регенерации, которые нарушают нормальную архитектонику печени и приводят к развитию цирроза.
По периферии узлов регенерации в области центрально-септических перегородок сохраняются синусоиды. Кровоснабжение из воротной вены функционирующей ткани печени, в частности центральной части узлов (зона 3), нарушается, что может способствовать прогрессированию цирроза даже после устранения причины. В пространстве Диссе образуется патологический коллагеновый матрикс, препятствующий нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитов.
Фибробласты появляются вокруг мертвых гепатоцитов и пролиферирующих протоков.Фиброз (коллагенизация) сначала все еще обратим, но после образования в зоне 1 и в сегментах клеток, не содержащих клетки, он становится необратимым. Локализация фиброзных перегородок зависит от причины цирроза печени. Например, при гемохроматозе отложение железа вызывает фиброз портальной зоны, а при алкоголизме преобладает фиброз зоны 3.
Обычно соединительнотканный матрикс печени содержит коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат, протеогликан и фибронектин.Все они расположены в базальной мембране. Повреждение печени влечет за собой увеличение внеклеточного матрикса, который содержит коллаген типов I и III, образующий фибриллы, а также протеогликаны, фибронектин, гиалуроновую кислоту и другие гликоконъюгаты матрикса.
Образование фиброзного рубца — результат преобладания процессов формирования внеклеточного матрикса над его разрушением. Это сложные и многокомпонентные процессы.
Вероятно, в будущем их более глубокое понимание позволит разработать новые методы лечения.Фиброз на ранних стадиях развития — обратимый процесс; цирроз печени, который характеризуется наличием поперечных связей между коллагеновыми волокнами и узлами регенерации, необратим.
Звездчатая клетка печени (также называемая липоцитом, жировой клеткой, Ито-клеткой, перицитом) является основным участником фиброгенеза. Он расположен в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращенной к синусоиде. Подобные периваскулярные клетки обнаруживаются в почках и других тканях.В состоянии покоя в звездчатых клетках печени находятся капли жира, содержащие витамин А; в них содержатся основные запасы ретиноидов организма. Клетки экспрессируют десмин, белок, образующий волокна, обнаруженный в мышечной ткани.
Повреждение печени активирует звездчатые клетки. Они разрастаются и увеличиваются, из них исчезают жировые капли, содержащие ретиноиды, увеличивается шероховатая эндоплазматическая сеть, появляется специфический белок гладких мышц а-актин. Увеличивается количество рецепторов к цитокинам, стимулирующих пролиферацию и фиброгенез.В настоящее время факторы активации звездчатых клеток изучены недостаточно. Возможно, какое-то значение имеет трансформация фактора роста бета (TGF-бета), секретируемого клетками Купфера. Кроме того, факторы активации звездчатых клеток также могут секретироваться гепатоцитами, тромбоцитами и лимфоцитами.
Цитокины, которые действуют на активированные клетки, могут вызывать пролиферацию (например, фактор роста тромбоцитов) и стимулировать фиброгенез (например, TGF-бета). Ряд других факторов роста и цитокинов также действуют на звездчатые клетки, включая фактор роста фибробластов, интерлейкин-1 (IL-1), эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор некроза опухоли a (TNF-альфа).Некоторые из них секретируются клетками Купфера, а также самими звездчатыми клетками, обеспечивая аутокринную регуляцию. Кроме того, на звездчатые клетки действует ацетальдегид, образующийся при метаболизме алкоголя, и продукты перекисного окисления липидов, образующиеся в результате повреждающего действия алкоголя или избытка железа. Пролиферация звездчатых клеток стимулирует тромбин. Повреждение внеклеточного матрикса звездчатыми клетками способствует их активации.
Активированные звездчатые клетки (миофибробласты) приобретают свойства, характерные для гладкомышечных клеток, и способны сокращаться.Они синтезируют эндотелин-1, что может вызвать их уменьшение. Таким образом, эти клетки также могут участвовать в регуляции кровотока.
Еще одним ведущим фактором образования фиброзной ткани является распад белков матрикса. Это обеспечивается рядом ферментов, называемых металлопротеиназами. Эти ферменты делятся на 3 основные группы: коллагеназа, желатиназа и стромелизины. Коллагеназы разрушают интерстициальный коллаген (типы I, II и III), желатиназы — коллаген базальных мембран (тип IV) и желатин.Стромелизины могут разрушать многие другие белки, включая протеогликаны, ламинин, желатины и фибронектин. Синтез этих ферментов происходит в основном в клетках Купфера и в активированных звездчатых клетках. Активность металлопротеиназ подавляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Активированные звездчатые клетки секретируют ТИМП-1 и поэтому играют важную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в разрушении матрикса. Установлено, что при алкогольной болезни печени на цирротической и цирротической стадиях в крови повышается содержание ТИМП.
После повреждения печени большое значение имеют ранние изменения матрикса в пространстве Диссе, отложение коллагена типов I, III и V, из которых состоят фибриллы, и фибронектин. Синусоиды трансформируются в капилляры («капилляры»), исчезают фенестры эндотелия, что нарушает обмен веществ между гепатоцитами и кровью. Эксперимент показал, что стеноз синусоидов увеличивает сопротивление сосудов в печени и вызывает портальную гипертензию. Прогрессирование фиброза нарушает архитектонику печени и вызывает развитие цирроза и портальной гипертензии.
[145], [146], [147], [148], [149], [150], [151]
Цитокины и факторы роста в печени
Помимо участия в фиброгенезе, цитокины выполняют множество других функций. Эти белки действуют как гормоны, координируя дифференцировку клеток и поддерживая или восстанавливая нормальный гомеостаз. Они обеспечивают не только внутрипеченочные межклеточные взаимодействия, но и связь печени с другими органами. Цитокины участвуют в регуляции метаболизма аминокислот, белков, углеводов, липидов и минералов.Они взаимодействуют с такими классическими гормонами, как глюкокортикоиды. Поскольку многие цитокины, помимо специфических провоспалительных эффектов, действуют как факторы роста, попытки разделить цитокины и факторы роста кажутся несколько искусственными.
Провоспалительные цитокины, такие как TNF-a, IL-1 и IL-6, образуются в печени, в основном в клетках Купфера. Кроме того, в печени инактивируются цитокины крови, что ослабляет их системное действие. Возможно, нарушение этой инактивации при циррозе печени является причиной некоторых наблюдаемых иммунных нарушений.
Цитокины образуются при участии моноцитов и макрофагов, активируемых эндотоксином, секретируемым в кишечнике. Эндотоксемия при циррозе печени вызвана увеличением проницаемости кишечной стенки и подавлением активности клеток Купфера, которые, поглощая эндотоксин, нейтрализуют и удаляют его. Это приводит к избытку монокинов.
Цитокины вызывают некоторые системные проявления цирроза, такие как лихорадка и анорексия. TNF-a, IL-1 и интерферон усиливают синтез жирных кислот, в результате чего развивается жировая инфильтрация печени.
Цитокины подавляют регенерацию печени. Под влиянием IL-6, IL-1 и TNF-α в печени начинается синтез белков острой фазы, в том числе C-реактивного белка, A-амилоида, гаптоглобина, фактора B комплемента и альфа-1-антитрипсина.
Известна необычайно высокая способность печени к регенерации даже после значительного повреждения, например, при вирусном гепатите или в результате его резекции. Регенерация начинается с взаимодействия факторов роста со специфическими рецепторами клеточных мембран.
Фактор роста гепатоцитов — самый мощный стимулятор синтеза ДНК зрелыми гепатоцитами, который инициирует регенерацию печени после травмы. Однако его могут синтезировать не только клетки печени (в том числе звездчатые), но и клетки других тканей, а также опухолевые клетки. Его синтез регулируется многими факторами, включая IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, глюкокортикоиды. Под влиянием TGF также усиливается рост других типов клеток, таких как меланоциты и гемопоэтические клетки.
Эпидермальный фактор роста (EGF) образуется в гепатоцитах во время регенерации. На мембране гепатоцитов находится большое количество рецепторов EGF; Кроме того, рецепторы присутствуют в ядре гепатоцита. Наиболее активный EGF абсорбируется в зоне 1, где регенерация особенно интенсивна.
Трансформирующий фактор роста a. (TGF-альфа) имеет участок цепи, который составляет 30-40% длины его молекулы, которая гомологична EGF и
СПЕЦИАЛЬНАЯ СТАТЬЯ. Нарушения коагуляции и гемостаз при заболевании печени: патофизиология и критическая оценка текущего лечения
1 СПЕЦИАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Нарушения коагуляции и гемостаза при заболеваниях печени: патофизиология и критическая оценка текущего лечения Стивен Х.Колдуэлл, 1 Морин Хоффман, 2 Тон Лисман, 3 Б. Гейл Макик, 1 Патрик Г. Нортап, 1 К. Раджендер Редди, 4 Армандо Триподи, 5 Арун Дж. Саньял 6 и коагуляция в группе заболеваний печени Классическая коагуляция концептуализирован как Y-образный путь, с отдельными внутренними и внешними компонентами, инициированными фактором XII или фактором VIIa / тканевым фактором, соответственно, и сходящимися в общем пути на уровне комплекса FXa / FVa (протромбиназа). До недавнего времени отсутствие установленной альтернативной концепции гемостаза означало, что большинство врачей рассматривали каскад как модель физиологии.Эта точка зрения была подкреплена тем фактом, что скрининговые тесты на коагуляцию (АЧТВ, МНО протромбинового времени) часто используются так, как будто они обычно позволяют прогнозировать клиническое кровотечение. Недостатки этой старой модели нормальной коагуляции наиболее очевидны в ее клиническом применении к сложным нарушениям свертывания крови при остром и хроническом заболевании печени. В этом состоянии на каскад свертывания крови сильно влияют многочисленные токи и противотоки, в результате чего возникает смесь про- и антикоагулянтных сил, которые сами в дальнейшем подвержены изменению с изменением физиологического стресса, например, наложенной инфекцией или почечной недостаточностью.Этот отчет представляет собой резюме недавнего многопрофильного симпозиума, проведенного в Шарлоттсвилле, штат Вирджиния. Мы представляем обзор системы свертывания крови при заболеваниях печени с акцентом на ограничения текущей клинической парадигмы и необходимость критической переоценки текущих принципов, регулирующих клиническую практику. Осознавая, что часто существуют ограниченные или противоречивые данные, мы попытались представить различные мнения и опыт с точки зрения как гепатологии, так и гематологии, начиная с краткого обновления физиологии нормальной коагуляции.(ГЕПАТОЛОГИЯ 2006; 44:) Сокращения: ДВС — диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия; ПВ, протромбиновое время. От 1 Университета Вирджинии, Центра передового опыта по здоровью пищеварительной системы, отделения GI / гепатологии и Отделения гематологии и онкологии, Шарлоттсвилл, штат Вирджиния; 2 Медицинский центр Университета Дьюка, отделение патологии, Дарем, Северная Каролина; 3 Отделение клинической химии и гематологии, Университетский медицинский центр Утрехта, Утрехт, Нидерланды; 4 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Пенсильванский университет, Филадельфия, Пенсильвания; 5 Больница IRCCS Маджоре и Миланский университет, Милан, Италия; 6 Университет Содружества Вирджинии, Отделение ГИ / Гепатологии, Ричмонд, Вирджиния.Поступило 18 января 2006 г .; принят 14 июня, участники группы по коагуляции при заболеваниях печени: Натан Басс, доктор медицины, Калифорнийский университет в Сан-Франциско; Андрес Т. Блей, доктор медицины Северо-Западного университета; Майкл Фэллон, доктор медицины из Университета Алабамы; Дон Габриэль из Университета Северной Каролины Чапел-Хилл; Пере Хинес, доктор медицины из Барселонского университета, Испания; Питер Грант, доктор медицины из Университета Лидса, Великобритания; Крис Каудли, доктор медицинских наук, Вашингтонский университет; Самуэль Ли, доктор медицины из Университета Калгари, Канада; Сантьяго Муньос, М.Доктор медицинских наук, Медицинский центр Альберта Эйнштейна, Ян Ванлесс, доктор медицинских наук, Университет Торонто, Канада; и Абдулла М. Аль-Осайми, доктор медицины, Карл Л. Берг, доктор медицины, Рашид Балогун, доктор медицины, Томас Блек, доктор медицины, Дэвид Л. Богдонофф, доктор медицины, Эндрю Мартофф, доктор медицины, Пол Минц, доктор медицины, Тимоти Л. Пруэтт, доктор медицины, из Университет Вирджинии. Запросы на перепечатку направляйте по адресу: Stephen H. Caldwell, M.D., GI / Hepatology Box, University of Virginia, Charlottesville, VA, факс: Copyright 2006 Американская ассоциация по изучению заболеваний печени.Публикуется в Интернете в Wiley InterScience (DOI / hep. Возможный конфликт интересов: д-р Колдуэлл консультирует, входит в состав бюро докладчиков Novo Nordisk и получает гранты от компании Novo Nordisk. Д-р Хоффман является консультантом и входит в бюро докладчиков компании Novo Nordisk. Лисман получил гранты от Ново Нордиск.1039
2 1040 CALDWELL ET AL. ГЕПАТОЛОГИЯ, октябрь 2006 г. Несмотря на то, что показатели коагуляции при ведении пациентов с заболеванием печени (как в оценке риска кровотечений, так и в прогнозе) имеют большое значение (как в оценке риска кровотечений, так и в прогнозе), в последнее время в этой области было сделано относительно немного клинических успехов, и многие из лабораторных достижений не были достигнуты переведены в клиническую практику.Однако некоторые события позволили переориентировать внимание на эту тему. Во-первых, разработка рекомбинантного активированного фактора VII (rfviia) привела к гораздо более ясному пониманию нормального каскада свертывания и возможной роли этого агента в лечении коагулопатии при заболевании печени. 1-3 Более того, два важных исследования подняли серьезные вопросы о клиническом использовании протромбинового времени (ПВ) и, в частности, соответствующего международного нормализованного отношения (МНО) как для измерения прогноза заболевания печени, так и для оценки риска кровотечения, что ставит под сомнение многие общие и традиционные клинические практики.4,5 Этот отчет представляет собой краткое изложение недавнего многопрофильного симпозиума, проведенного в Шарлоттсвилле, штат Вирджиния, на котором мы критически рассмотрели эту область. Наши цели — сосредоточить внимание на областях неудовлетворенной потребности в клинических исследованиях и способствовать критическому размышлению о нарушениях свертывания крови при заболеваниях печени, где сходятся две области гематологии и гепатологии. Современные концепции нормальной коагуляции (Морин Хоффман, доктор медицины, доктор философии) Клеточная модель, объединяющая как гуморальный каскад, так и клеточные факторы, в настоящее время широко принята в качестве представителя фактического гемостаза in vivo.6 Процесс запускается, когда клетки, несущие тканевой фактор (TF), трансмембранный белок, который действует как рецептор и кофактор для FVII, подвергаются воздействию в месте повреждения. Последующие (и одновременные) события можно резюмировать следующим образом. Образовавшийся комплекс FVIIa / TF катализирует активацию FX и FIX. Затем FXa взаимодействует со своим кофактором Va с образованием небольшого количества тромбина. Одновременно FVIII связывается с мультимерным фактором фон Виллебранда (vwf), а тромбоциты связываются с внеклеточным матриксом в месте повреждения, образуя тромбоцитарную пробку (первичный гемостаз).Это обеспечивает платформу фосфолипидов, на которой небольшое количество затравочного тромбина активирует связанные тромбоциты и другие факторы (FV, FVIII и FXI), которые затем усиливают процесс. Таким образом, можно видеть, что тромбоциты выполняют две функции: первичный гемостаз за счет образования пробки vwf-тромбоцит-коллаген и службу в качестве фосфолипидной платформы, которая способствует активности комплекса TF-FVIIa. Затем распространение каскада свертывания крови достигается за счет выброса тромбина на поверхность фосфолипидной мембраны тромбоцитов, опосредованного сборкой комплекса теназы (FIXa / FVIIIa) и комплекса протромбиназы (FXa и FVa), что приводит к образованию достаточного количества фибрина. чтобы сформировать сетку и стабилизировать исходную пробку тромбоцитов.Общая стабильность образовавшегося сгустка впоследствии зависит от активности врожденной тромболитической системы, компоненты которой дополнительно рассматриваются ниже. Хотя каждый этап клеточной модели был представлен как изолированный набор реакций, включая инициирование, амплификацию и распространение, их следует рассматривать как перекрывающийся континуум событий. Из этого краткого обзора очевидно, что нормальный гемостаз зависит от сложного взаимодействия нескольких переменных, включая факторы коагуляции, фактор клеточной ткани и функцию тромбоцитов.Эти взаимодействия не отражаются в наших общедоступных тестах на коагуляцию. Патофизиология коагуляции при заболевании печени: (пере) сбалансированная система? (Тон Лисман, доктор философии) Кровотечение — частая клиническая проблема у пациентов с заболеваниями печени. Хотя обычно считается, что это является результатом врожденного гемостатического дефекта, эта концепция недавно подверглась сомнению, поскольку происходят изменения как в про-, так и в антигемостатических путях, так что конечный результат часто бывает сбалансированным во многих отношениях. Более того, опасное для жизни кровотечение часто больше связано с портальной гипертензией, чем с чистой функцией каскада свертывания крови (как при варикозном кровотечении).Тем не менее, у большинства пациентов с заболеваниями печени наблюдаются серьезные изменения в путях гемостаза, включая изменение тромбоцитов и эндотелиальной функции, изменение факторов свертывания крови и таких состояний, как гиперфибринолиз, дисфибриногенемия и почечная недостаточность, которые могут накладываться на эти лежащие в основе аномалии. Тромбоцитопения, обычно из-за гиперспленизма (и, возможно, из-за измененного метаболизма тромбопоэтина или антитромбоцитарных антител), часто встречается у пациентов с циррозом. Однако существует множество механизмов, которые изменяют функцию тромбоцитов как положительно, так и отрицательно.7 Повышенная выработка двух важных эндотелиальных ингибиторов тромбоцитов оксида азота и простациклина может способствовать нарушению активации тромбоцитов in vivo. 8 С другой стороны, высокие уровни vwf в плазме при циррозе, по-видимому, поддерживают адгезию тромбоцитов. 9 Пониженные уровни факторов свертывания крови V, VII, IX, X, XI и протромбина также часто наблюдаются при печеночной недостаточности. Напротив, уровень фактора VIII часто повышен. 10 Зависящие от витамина К факторы свертывания крови (II, VII, IX, X) могут иметь дефект в функции в результате пониженного -карбоксилирования (из-за дефицита витамина К или нарушения активности карбоксилазы).Уровни фибриногена находятся в пределах нормы у пациентов со стабильным заболеванием, но пониженные уровни обнаруживаются при более поздних стадиях цирроза и у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Хотя значение фибриногена обсуждается, оно составляет
.3 ГЕПАТОЛОГИЯ, Vol. 44, No. 4, 2006 CALDWELL ET AL часто функционально отклоняется из-за чрезмерного содержания сиаловой кислоты (дисфибриногенемия).11 Эндотелиальная дисфункция и вазодилатация, возможно, опосредованные эндоканнабиноидами и оксидом азота, а также измененное взаимодействие субэндотелиальных клеток с тромбоцитами дополнительно нарушает гемостаз. 12 Однако многие из этих изменений компенсируются снижением уровня антикоагулянтных белков, таких как протеин C, протеин S, протеин Z, протеин Z-зависимый ингибитор протеазы, антитромбин, кофактор гепарина II и 2-макроглобулин, все из которых синтезируются в печени. . Уровни ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), синтезируемого эндотелиальными клетками, варьируются как нормальные или пониженные у пациентов с печеночной недостаточностью.13 Как и в случае с каскадом свертывания, лизис сгустка (фибринолиз) может изменяться как в положительную, так и в отрицательную сторону, что в конечном итоге приводит к нарушению баланса между про- и антифибринолитическими путями. При острой и хронической печеночной недостаточности сообщается о снижении уровней плазминогена, антиплазмина (-2 ингибитор плазмина или -2 ИП), активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI) и фактора XIII. С другой стороны, уровни тканевого активатора плазминогена (tpa) в плазме повышены из-за усиленного высвобождения активированным эндотелием и / или за счет снижения печеночного клиренса.Уровни PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена, который блокирует фибринолиз) также увеличиваются, но не в такой степени, как tpa, за исключением острой печеночной недостаточности, при которой уровни PAI-1 существенно повышаются. 14 За исключением пациентов с острой печеночной недостаточностью (у которых повышенные уровни PAI-1 могут нарушать фибринолиз), чистый эффект этих изменений часто описывается как гиперфибринолитический. 15 Это остается спорным, но, по-видимому, есть пациенты с циррозом, у которых наблюдается кровоточащий диатез из-за приобретенного состояния гиперфибринолиза (см. Ниже).16 На эти отклонения накладываются и другие состояния, которые могут склонить чашу весов в сторону чистой тенденции к кровотечению. Почечная недостаточность часто вызывает прогрессирующее заболевание печени. Обычно это связано с риском кровотечения из-за приобретенной дисфункции тромбоцитов, аномального взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой и анемии. 17 Другой важной и часто сопутствующей проблемой является возникновение бактериальных инфекций. Возможное прямое действие эндотоксина на активацию каскада свертывания подозревается на основании исследований с участием здоровых людей, получающих фактор некроза опухоли внутривенно.18 С другой стороны, ранние исследования показывают, что эндотоксин может ингибировать коагуляцию, стимулируя выработку эндогенного гепариноподобного вещества при циррозе печени. 19 Кроме того, сообщалось о взаимосвязи между эндотоксином и фрагментами протромбина, что позволяет предположить, что инфекция при циррозе печени способствует возникновению часто сбивающего с толку лабораторного профиля, подобного ДВС. Гиперфибринолиз по сравнению с ДВС-синдромом по сравнению с AICF (ускоренная внутрисосудистая коагуляция и фибринолиз) (Б. Гейл Мацик, доктор медицины) Литература, касающаяся фибринолиза и ДВС-синдрома при заболеваниях печени, сложна и требует дополнительного рассмотрения.Зарегистрированные лабораторные отклонения при циррозе включают повышение активности tpa и плазмина и снижение плазминогена, -2-ингибитора плазмина (-2 PI) и ключевые компоненты TAFI в процессе фибринолиза. 20,21 Хотя спорно, степень фибринолиза, вероятно, будет завышена у пациентов с циррозом, если определение основано исключительно на этих косвенных маркеров вместо фактических измерений фибринолиза. Например, в одном исследовании тромбоэластография (ТЭГ) не смогла показать доказательства фибринолиза у 84 пациентов с декомпенсированным циррозом печени.22 Однако истинное гиперфибринолитическое состояние может развиться, когда активация плазминогена tpa ускоряется на поверхности фибрина, а пониженные уровни -2 PI и PAI-1 не могут адекватно контролировать ее. Эта клинически отличная ситуация, характеризующаяся диффузным просачиванием с поверхности слизистой оболочки или кровотечением из колотых ран и отсроченным кровотечением после процедуры, является относительно редкой, но требует распознавания для облегчения соответствующей терапии. Физиологический стресс, включая инфекцию, может быть ключевым моментом в остановке этого процесса за счет повышенного высвобождения tpa.23 Также были задействованы фибринолитические свойства асцитной жидкости. 24 Нередко лабораторные отклонения при декомпенсированном циррозе напоминают диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром). Относительно стабильные уровни тромбоцитов и характерно высокие уровни фактора VIII отличают этот процесс от ДВС-синдрома, равно как и отсутствие некомпенсированного образования тромбина. 25 Более того, классическое повреждение органа-мишени в результате внутрисосудистой коагуляции обычно отсутствует, хотя, как указано ниже при гиперкоагуляции, тонкие формы микротромботической болезни могут быть относительно обычными.Однако, чтобы учесть необычные особенности как гиперфибринолиза, так и ДВС-синдрома, которые часто проявляются у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, термин ускоренная внутрисосудистая коагуляция и фибринолиз (AICF) был предложен как способ объединить этот процесс под одним заголовком. 26 Можно предположить, что сущность AICF является результатом образования фибринового сгустка, который более восприимчив к деградации плазмина из-за повышенных уровней tpa в сочетании с неадекватным высвобождением PAI для контроля tpa и отсутствием ингибитора плазмина -2 для подавления плазмина. активность и поддержание высоких локальных концентраций плазминогена на поверхности сгустка, несмотря на более низкую общую продукцию плазминогена.Эти обычно сбалансированные процессы становятся ярко выраженными, когда они нарушаются дополнительным стрессом, например инфекцией.
4 1042 CALDWELL ET AL. ГЕПАТОЛОГИЯ, октябрь 2006 г. Обычные тесты коагуляции и прогноза при заболеваниях печени (Arun Sanyal, M.D.) Индексы коагуляции из-за их связи с синтетической функцией печени хорошо известны как прогностические маркеры в различных условиях как при остром, так и при хроническом заболевании печени.27,28 Всего несколько лет назад давняя оценка по шкале Чайлд-Пью-Тюркотта (CPT) служила основой для распределения органов для трансплантации. Ограничения в его диапазоне недавно привели к его замене модельной оценкой терминальной стадии болезни печени (MELD), достоверность которой была установлена в ряде исследований. 29 Однако недавние данные умерили энтузиазм по поводу использования PT-INR в качестве компонента оценки MELD, особенно в отношении распределения органов. Троттер и др. продемонстрировали 26% вариабельность результатов МНО, когда образец крови был отправлен в три справочные лаборатории, что привело к изменению приоритета органов с 58-го на 77-й процентиль в их учреждении.4 Эта заметная вариабельность результатов PT-INR может отражать вариабельность времени хранения, международного индекса чувствительности (ISI) тромбопластина, используемых инструментов и / или методологии. Это неудивительно, поскольку этот тест не был разработан и стандартизован для использования у пациентов, не принимающих антагонисты витамина К. Судя по обширной литературе, эти маркеры свертывания крови явно полезны для разработки прогноза, но вопрос воспроизводимости результатов еще не решен.Обычные тесты на коагуляцию и риск кровотечений при заболеваниях печени (Армандо Триподи, доктор философии). Оценка риска кровотечений — это устоявшаяся практика клинической оценки пациентов с заболеваниями печени. Однако ни один из широко используемых тестов не оказался надежным. Среди самых старых тестов время кровотечения (BT) увеличивается при циррозе и используется для измерения первичного гемостаза и, возможно, также отражает дефицит вазоконстрикторного ответа. 30,31 В связи с этим Boberg et al.сообщили, что длительный БТ был связан с 5-кратным увеличением риска снижения гемоглобина после биопсии печени. 32 Однако корректировка времени кровотечения не коррелировала с уменьшением кровотечения, что вызывает вопросы о практической полезности теста. 33 Анализатор функции тромбоцитов (PFA-100) был предложен в качестве альтернативного средства измерения активности тромбоцитов, но он не был тщательно исследован у пациентов с заболеванием печени, и его значение для оценки риска кровотечения все еще остается неопределенным.Обычные тесты каскада свертывания, такие как PT и APTT, плохо коррелируют с кровотечением, связанным с процедурой, у пациентов с циррозом. 34 Этот недостаток прогностической силы лучше всего можно объяснить дефицитом встречающихся в природе антикоагулянтов, протеина C, антитромбина и TFPI, уровень которых снижается параллельно с прокоагулянтными факторами. Кроме того, протеин C in vitro плохо активируется без тромбомодулина (отсутствует в обычных клинических анализах) и, следовательно, не может проявлять свою полную антикоагулянтную активность.Таким образом, баланс про- и антикоагулянтов в плазме, свободной от тромбоцитов, от пациентов с циррозом является нормальным, если оценивать образование тромбина в присутствии тромбомодулина, несмотря на продление ПВ и АЧТВ. 5 Дальнейшие исследования проводятся для изучения роли тромбоцитов в этом процессе, однако теперь очевидно, что часто цитируемые (и обычно произвольные) предварительные ограничения для обычных индексов коагуляции (PT и PT-INR) не имеют рациональной основы и нуждаются в широком пересмотре.Специфические тесты на лизис сгустка или агрегацию тромбоцитов потенциально полезны в некоторых клинических ситуациях, но ограничены их доступностью. Более глобальные анализы, которые учитывают множество переменных, включая механизмы про и антикоагуляции и фибринолиз, требуют дальнейшего изучения. В соответствии с потенциальной полезностью таких анализов Boks et al. продемонстрировали корреляцию между колотой раной и кровотечением из слизистой оболочки у госпитализированных пациентов с циррозом и острой печеночной недостаточностью с использованием составной шкалы, которая включала вариант протромбинового времени и индекс фибринолиза.35 Новые версии тромбоэластограммы (ТЭГ) дополнительно предлагают автоматизацию и возможность выполнять тест на цитратной и рекальцифицированной крови в течение до 3 часов после флеботомии, что значительно повышает практическую полезность теста. 36 Ключевые элементы ТЭГ цельной крови включают время реакции (r), которое отражает количество доступных факторов, время образования сгустка (k), угол альфа (), отражающий скорость образования сгустка и косвенно указывающий на уровни фибриногена, максимальную амплитуду (ma), который является индикатором активности тромбоцитов и, наконец, мерой лизиса сгустка.Модификации первичного анализа, такие как добавление гепариназы, делают тест более надежным, но недостаток клинических исследований ограничивает его применение, и функция эндотелия напрямую в этом анализе не оценивается. Сравнение профилактической и спасательной терапии в приближении риска кровотечения при циррозе (К. Раджендер Редди, доктор медицины, и Стивен Х. Колдуэлл, доктор медицины) Общую терапевтическую стратегию снижения риска кровотечения можно в целом разделить на профилактическую или превентивную терапию по сравнению с методом ожидания спасательная терапия (т.е., вмешательство в постановку активного кровотечения). Неотъемлемой клинической проблемой при любом подходе, но особенно при профилактической терапии, является неадекватность обычных лабораторных тестов для измерения риска, а не его отсутствие. С настоянием на арби-
5 ГЕПАТОЛОГИЯ, Vol. 44, No. 4, 2006 CALDWELL ET AL Таблица 1. Резюме исследования (n 95) Респонденты (%) Основная роль (%) МНО предсказывает порог кровотечения после процедуры Тромбоциты для биопсии печени Порог тромбоцитов для монитора ВЧД ЖКТ-гепатология (59) Клинические данные Доктор медицины (82) Полностью согласен (0) 25000 (4) 25000 (20) Гематология (11) Исследования (3) Согласен (21) 30 000 (81) 30 000 (46) Банк крови (14) Медицинский работник без медицинского образования (13) Дон не знаю (8) 50000 (14) 50000 (34) Хирургия-анестезиология (10) Фармакология (5) Не согласен (58) 100000 (0) 100000 (0) ОИТ (3) Полностью не согласен (13) Радиология (3) Почечная недостаточность увеличивает риск кровотечения СЗП эффективна в предотвращении кровотечений Частота реакции на переливание Основание для решения о лечении Юридические проблемы после лечения Полностью согласен (35) Нет эффекта (22) Чрезвычайно часто (0) Клинические испытания (8) Полностью согласен (6) Согласен (51) Предотвращает некоторые (49) Довольно часто (45) Мнение экспертов (32) Согласен (66) Не знаю (6) Не знаю (16) Не знаю (11) Руководящие принципы общества (24) Не знаю (17) Не согласен ( 8) Предотвращает мо st (14) Необычная (42) Политика учреждения (19) Не согласен (9) Абсолютно не согласен (0) Предотвращает все (0) Очень редко (3) Обычный прием (16) Совершенно не согласен (3) неверные целевые показатели могут задерживать лечение и увеличивать риск побочных эффектов (например, инфекции и реакции на продукты крови) и даже риск кровотечения (повышение давления в воротной вене из-за чрезмерного увеличения объема плазмой), только очень осторожное применение профилактической терапии оправдано при отсутствии достоверных конечных точек.Недавно мы провели неофициальный опрос, чтобы оценить степень вариации на практике в оценке риска кровотечений у пациентов с заболеванием печени и использования обычных лабораторных тестов. Анкеты были заполнены 95 участниками симпозиума по коагуляции при заболеваниях печени, состоявшегося в Шарлоттсвилле, штат Вирджиния, в октябре. Некоторые из этих результатов суммированы в Таблице 1. Среди важных результатов было отсутствие уверенности в стандартных показателях свертывания крови (таких как PT. -INR) и различия в подходах к процедурам в зависимости от предполагаемого относительного риска (т.е., биопсия печени по сравнению с установкой монитора внутричерепного давления). Пятьдесят восемь процентов респондентов указали, что PT-INR не является хорошим предиктором риска кровотечения, связанного с процедурой. Тем не менее, 50% указали, что они будут проводить профилактическую стратегию биопсии печени, если PT INR будет 1,5, а 81% будут использовать тромбоциты для количества ниже 30 000 / мм 3 до биопсии печени. Мало согласия существовало относительно порогового значения для использования профилактической стратегии при установке устройства для мониторинга внутричерепного давления: 55% и 34% указали пороговые значения МНО 1.5 и количество тромбоцитов 50 000 / мм 3 соответственно. Параметры для профилактического использования СЗП или других продуктов и тромбоцитов в ситуациях размещения диализного катетера сопоставимы с ответами, полученными при биопсии печени. Большинство считает, что почечная недостаточность у пациентов с циррозом связана с повышенным риском кровотечения. Интересны были ответы относительно парацентеза, где около 50% указали, что они либо никогда не использовали профилактику, либо применяли ее только в том случае, если МНО было 2.5. Ответы на плевроцентез были еще более неоднородными. Большинство ответов было основано на мнении экспертов или на рекомендациях общества. Несмотря на признанное отсутствие достоверных данных, на многие мнения повлияли юридические соображения. Хотя эти результаты не могут быть истолкованы как рекомендации по лечению, они, тем не менее, представляют собой обоснованное мнение, которое требует изучения новых конечных точек, чтобы выработать более рациональную стратегию в этой области. При рассмотрении возможности коррекции ПВ следует тщательно взвесить риск процедуры и возможные побочные эффекты профилактического вмешательства.В связи с этим почти половина респондентов считают, что нежелательные явления, связанные с переливанием продуктов крови, были довольно частым явлением. Побочные эффекты, такие как TRALI (острое повреждение легких, связанное с переливанием крови), могут оставаться нераспознанными у этих часто тяжелых пациентов. 37 Терапевтические агенты (Стивен Х. Колдуэлл, доктор медицины) Следует напомнить, что портальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция (снижение тонуса сосудов), бактериальная инфекция и почечная недостаточность лежат в основе кровоточащего диатеза у пациентов с заболеванием печени.Таким образом, меры по снижению портальной гипертензии, восстановлению тонуса эндотелия, устранению инфекции и улучшению функции почек следует рассматривать, по крайней мере, как дополнительные меры в борьбе с активным кровотечением и риском кровотечения. И наоборот, при терапии следует избегать чрезмерного увеличения объема, которое может усугубить портальную гипертензию. Конкретные агенты включают пероральный или парентеральный витамин К, который следует назначать при подозрении на дефицит (особенно при холестазе, недостаточности питания или терапии антибиотиками). Использование продуктов крови (тромбоцитов, плазмы и криопреципитата) должно ограничиваться их неопределенной эффективностью, помощник
6 1044 CALDWELL ET AL.ГЕПАТОЛОГИЯ, октябрь 2006 г. Увеличение объема, риск заражения и затраты (включая скрытые затраты, такие как набор текста и скрининг, периодическое использование премедикации, настройки инфузионного мониторинга и побочные эффекты, такие как отек легких). Целевые уровни тромбоцитов остаются плохо определенными, но могут быть особенно важны с учетом двойного эффекта тромбоцитов при первичном гемостазе (тромбоцитарная пробка) и как основного источника фосфолипидов, участвующих в генерации тромбинового выброса. Использование новых гемостатических средств должно быть адаптировано к клинической ситуации и, насколько это возможно, к определению конкретных нарушений свертывания крови (т.е.э., тромбоцитопения, гипофибриногенемия, гиперфибринолиз). Рекомбинантный активированный фактор VII (rfviia) дает преимущество увеличения физиологического выброса тромбина в месте сосудистого нарушения (где подвергается воздействию ТФ), усиленной активации тромбоцитов при тромбоцитопении и почечной недостаточности и отсутствии увеличения объема. 2,38,39 Однократные дозы уменьшают время свертывания у пациентов с циррозом без изменения времени лизиса сгустка, что указывает на образование жизнеспособного сгустка. Период полувыведения составляет около 2 часов, а продолжительность измеримых эффектов составляет около 3-4 часов или более в зависимости от дозы.Основываясь на своем механизме действия, он может играть наибольшую роль в качестве спасательного агента или в процедурах с очень высоким риском, таких как установка монитора внутричерепного давления. Его использование сдерживается высокой стоимостью и связанным с этим риском потенциально серьезного тромботического заболевания, который оценивается в 1–2%. 40 Антифибринолитические агенты, такие как -аминокапроновая кислота (EACA) и транексамовая кислота (TA), являются производными лизина, которые ингибируют плазмин. Апротинин — это ингибитор сериновой протеазы крупного рогатого скота, который косвенно приводит к снижению фибринолиза.Эти агенты играют потенциально важную роль в лечении четко выраженного гиперфибринолиза (и в качестве местных средств при кровотечениях из полости рта после удаления зубов), но также несут риск тромботических осложнений. 41 Десмопрессин (DDAVP, 1-дезамино-8-D-аргинин вазопрессин) является аналогом антидиуретического гормона вазопрессина, который увеличивает эндогенную секрецию vwf и FVIII (см. Также выше). Удивительно, но в свете уже повышенных уровней vwf и фактора VIII при циррозе, агент сокращает время кровотечения в этой ситуации (см. Выше).Несмотря на это, клинические испытания цирроза печени не принесли результатов. Относительная польза от конкретного вмешательства (например, плазмы или rfviia) перед конкретной процедурой зависит от оценки относительного риска кровотечения, риска и стоимости вмешательства, а также от простоты лечения кровотечения или побочного эффекта лечения. либо случаются. Основываясь на текущей практике, средних затратах и опубликованных рисках, Эрнандес и Нортап провели анализ экономической эффективности, продемонстрировав, что у пациентов, перенесших биопсию печени, применяя подход экстренного вмешательства (в случае кровотечения) с использованием новых и существенно более дорогих агентов, таких как rfviia это и безопаснее, и в целом дешевле, чем обычные профилактические стратегии на основе плазмы.42 Очевидно, что эти данные основаны на многих предположениях, но их результаты подкрепляют концепцию, согласно которой общая переоценка традиционных профилактических мер оправдана как с клинической точки зрения, так и с точки зрения эффективного использования ресурсов. Гиперкоагуляция при заболевании печени (Патрик Нортап, доктор медицины) Обзор нарушений коагуляции при заболевании печени был бы неполным без хотя бы краткого обсуждения часто упускаемого из виду аспекта гиперкоагуляции у этих пациентов. Как отмечалось выше, коагулопатия, как определено PT и PT-INR, не указывает на аутоантикоагуляцию и не должна рассматриваться как защитная от состояния гиперкоагуляции.43 Помимо снижения активности антикоагулянтных путей, снижение кровотока в результате застоя, а также нарушения фибринолиза могут фактически способствовать венозному тромбозу. 44,45 Измененная активность фосфолипидной мембраны тромбоцитов также может способствовать этому, но ее механизм еще предстоит установить или опровергнуть. Однако остается, что тромбоз периферических глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) возникают у пациентов с циррозом печени с частотой от 0,5% до 1,0% для ТГВ или ТЭЛА. 46 Также известно, что у пациентов с заболеванием печени могут проявляться состояния гиперкоагуляции, такие как лейденская недостаточность фактора V и мутации протромбина G20210A, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы C677T или синдром антифосфолипидных антител.47,48 Оккультные тромботические процессы также могут быть фактором прогрессирования стабильного цирроза печени в декомпенсированную атрофию печени (угасание паренхимы), и микротромбоз легких также был вовлечен как возможный механизм в патогенез менее частых пациентов с портопульмональной гипертензией. 49,50 Таким образом, гиперкоагуляция при циррозе может проявляться как в классических терминах, как при ТГВ, так и гораздо более тонкими способами, как при предполагаемых васкулопатиях угасания паренхимы и, возможно, портопульмональной гипертензии.Оптимальная оценка и управление этими проблемами еще предстоит определить. Резюме и будущие цели (Стивен Х. Колдуэлл, доктор медицины, и Арун Дж. Саньял, доктор медицины) Нормальный гемостаз и коагуляция теперь рассматриваются в основном как клеточный процесс, в котором ключевые этапы классического каскада свертывания крови происходят на поверхности фосфолипидной мембраны клеток. (особенно тромбоцитов), начиная с активации тканевого фактора и фактора VII в месте сосудистого разрыва, что дает начальное праймирование
7 ГЕПАТОЛОГИЯ, Том.44, No. 4, 2006 CALDWELL ET AL Рис. 1. Множественные взаимодействующие и часто противоположные переменные сходятся, чтобы произвести чистый гемостаз у пациента с заболеванием печени. количество тромбина и последующий взрыв тромбина. На коагуляцию и гемостаз у пациента с печеночной недостаточностью влияют множественные, часто противоположные, а иногда и меняющиеся переменные, и они могут даже вызывать состояние гиперкоагуляции (рис. 1). Хотя кровоточащий диатез обычно является преобладающим, оценка риска кровотечения на основе обычных лабораторных тестов, таких как PT или PT INR, по своей природе недостаточна из-за одновременного нарушения антикоагулянтных путей.В то время как PT и PT-INR хорошо известны для измерения прогноза (хотя и не решены межлабораторные вариации), их ограничения в прогнозировании риска кровотечений требуют осторожности при профилактическом использовании плазмы и других прокоагулянтных факторов, основанных на произвольных пороговых значениях, которые не имеют достоверных данных. физиологические и клинические подтверждающие данные. Решение о применении профилактической терапии должно принимать во внимание преобладающую физиологию, историю кровотечений и соотношение риска и пользы процедуры, а также вероятность того, что в случае кровотечения будет доступна спасательная терапия.Совершенно очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы узнать, как лучше всего измерить чистую активность каскада коагуляции у данного пациента, чтобы наилучшим образом использовать доступные варианты. Только после этого врач может определить, следует ли использовать замещение фактора крови, увеличение количества тромбоцитов или усиление тромбинового выброса с помощью rfviia или использовать антифибринолитики в зависимости от клинической ситуации. До тех пор авторы рекомендуют оспаривать необоснованные догмы и, насколько это возможно, адаптировать терапию к индивидуальной ситуации.Ссылки 1. Хеднер У. Рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa: от концепции до клинического применения в лечении гемофилии в Semin Thromb Hemost 2000; 26: Робертс Х.Р., Монро Д.М., Оливер Дж. А., Чанг Дж. Ю., Хоффман М. Новые концепции свертывания крови. Гемофилия 1998; 4: Caldwell SH, Chang C, Macik BG. Рекомбинантный активированный фактор VII (rfviia) как кровоостанавливающее средство при заболеваниях печени: разрыв с традициями, требующий контролируемых испытаний. ГЕПАТОЛОГИЯ 2004; 39: Троттер Дж. Ф., Бримхолл Б., Арджал Р., Филлипс С. Специальные лабораторные методики позволяют получить более высокую модель для оценки терминальной стадии болезни печени (MELD) для пациентов, перечисленных для трансплантации печени.Трансплантация печени 2004; 10: Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, Clerici M, Cazzaniga M, Marigrazia C, et al. Доказательства нормального образования тромбина при циррозе, несмотря на отклонения от нормы при обычных тестах на коагуляцию. ГЕПАТОЛОГИЯ 2005; 41: Хоффман М., Монро Д.М., 3-й. Клеточная модель гемостаза. Thromb Haemost 2001; 85: Ordinas A, Escolar G, Cirera I, Vinas M, Cobo F, Bosch J, et al. Наличие дефекта адгезии тромбоцитов у пациентов с циррозом печени независимо от гематокрита: исследования в условиях потока.ГЕПАТОЛОГИЯ 1996; 24: Кэхилл П.А., Редмонд Е.М., Зитцманн СП. Эндотелиальная дисфункция при циррозе печени и портальной гипертензии. Pharmacol Ther 2001; 89:
.8 1046 CALDWELL ET AL. ГЕПАТОЛОГИЯ, October Lisman T, Bongers T, Adelmeijer J, Janssen H, de Maat M, de Groot P, Leebeck F. Повышенные уровни фактора фон Виллебранда при циррозе поддерживают адгезию тромбоцитов, несмотря на снижение функциональной способности.ГЕПАТОЛОГИЯ 2006; 44: Hollestelle MJ, Geertzen HGM, Straatsburg IH, van Gulik TM, van Mourik JA. Экспрессия фактора VIII при заболевании печени. Тромб Хемост 2004; 91: Фрэнсис Дж. Л., Армстронг ди-джей. Приобретенная дисфибриногенемия при заболеваниях печени. J. Clin Pathol 1982; 35: Langer DA, Shah VH. Оксид азота и портальная гипертензия: интерфейс вазореактивности и ангиогенеза. J Hepatol 2006; 44: Oksuzoglu G, Simsek H, Haznedaroglu IC, Kirazli S. Концентрации ингибиторов пути тканевого фактора у пациентов с циррозом печени с и без тромбоза воротной вены.Am J Gastroenterol 1997; 92: Leebeek FWG, Kluft C, Knot EAR, de Maat MPM, Wilson JHP. Сдвиг баланса между профибринолитическими и антифибринолитическими факторами вызывает усиление фибринолиза при циррозе печени. Gastroenterology 1991; 101: Violi F. Связь между длительным кровотечением и желудочно-кишечным кровотечением у 102 пациентов с циррозом печени: результаты ретроспективного исследования. Haematologica 1994; 79: Hu K-Q, Yu AS, Tiyyagura L, Redeker AG, Reynolds TB. Гиперфибринолитическая активность у госпитализированных пациентов с циррозом печени в специализированном отделении печени.Am J Gastroenterol 2001; 96: Noris M, Remuzzi G. Уремическое кровотечение: замыкающий круг после 30 лет споров? Blood 1999; 94: Van der Poll T., Buller HR, ten Cate H, Wortel CH, Bauer KA, van Deventer SJ, et al. Активация коагуляции после введения фактора некроза опухоли здоровым людям. N Engl J Med 1990; 322: Montalto P, Vlachogiannakos J, Cox DJ, Pastacaldi S, Patch D, Burroughs AK. Бактериальная инфекция при циррозе печени нарушает коагуляцию за счет эффекта гепарина: проспективное исследование.J Hepatol 2002; 37: Lisman T, Leebeek FW, Mosnier LO, Bouma BN, Meijers JC, Janssen HL и др. Дефицит активируемого тромбином ингибитора фибринолиза при циррозе не связан с усилением фибринолиза плазмы. Gastroenterology 2001; 121: Colucci M, Binetti BM, Branca MG, Clerici C, Morelli A, Semeraro N, et al. Дефицит активируемого тромбином ингибитора фибринолиза при циррозе печени связан с повышенным фибринолизом плазмы. ГЕПАТОЛОГИЯ 2003; 38: Papatheodoridis GV, Patch D, Webster GJM, Brooker J, Barnes E, Burroughs AK.Инфекция и гемостаз при декомпенсированном циррозе: проспективное исследование с использованием тромбоэластографии. ГЕПАТОЛОГИЯ 1999; 29: Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, Patch D, Burroughs AK. Инфекция, коагуляция и варикозное кровотечение при циррозе печени. Gut 2005; 54: Agarwal S, Joyner KA, Swaim MW. Асцитная жидкость как возможная причина гиперфибринолиза при запущенном заболевании печени. Am J Gastroenterol 2000; 95: Бен Ари З., Осман Э., Хаттон Р.А., Берроуз АК. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция при циррозе печени: факт или вымысел? Am J Gastroenterol 1999; 94: Joist JH.AICF и DIC при циррозе печени: проявления гиперкоагуляции. Am J Gastroenterol 1999; 94: Polson J, Lee WM. Документ с изложением позиции AASLD: Ведение острой печеночной недостаточности. ГЕПАТОЛОГИЯ 2005; 41: Schepke M, Roth F, Fimmers R, Brensing KA, Sudhop T, Schild HH, et al. Сравнение моделей MELD, Child-Pugh и Emory для прогнозирования выживаемости у пациентов, перенесших трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование. Am J Gastroenterol 2003; 98: Браун Р.С. младший, Кумар К.С., Руссо М.В., Кинкхабвала М., Рудоу Д.Л., Харрен П. и др.Модель терминальной стадии заболевания печени и оценка по шкале Чайлда-Тюркотта-Пью как предикторы тяжести заболевания до трансплантации, исхода после трансплантации и использования ресурсов у пациентов со статусом 2A United Network for Organ Sharing. Liver Transpl 2002; 8: Violi F, Leo R, Vezza E, Basili S, Cordova C, Balsano F. Время кровотечения у пациентов с циррозом: связь со степенью печеночной недостаточности и нарушениями свертывания крови. C.A.L.C. Группа. Нарушения коагуляции в группе изучения цирроза. J Hepatol 1994; 20: Laffi G, Marra F.Осложнения цирроза: виноват ли эндотелий? J Hepatol 1999; 30: Boberg KM, Brosstad F, Egeland T, Egge T., Schrumpf E. Связано ли увеличенное время кровотечения с повышенным риском кровотечения после биопсии печени? Thromb Haemost 1999; 81: de Franchis R, Arcidiacono PG, Carpinelli L, Andreoni B, Cestari L, Brunati S, et al. Рандомизированное контролируемое испытание десмопрессина плюс терлипрессина по сравнению с одним терлипрессином для лечения острого кровотечения из варикозно расширенных вен у пациентов с циррозом печени: многоцентровое двойное слепое исследование.Новый итальянский эндоскопический клуб. ГЕПАТОЛОГИЯ 1993; 18: Ewe K. Кровотечение после биопсии печени не коррелирует с показателями периферической коагуляции. Dig Dis Sci 1981; 26: Бокс А.Л., Броммер Э.Дж., Шалм SW, Ван Влит HHDM. Гемостаз и фибринолиз при тяжелой печеночной недостаточности и их связь с кровотечением. ГЕПА-ТОЛОГИЯ 1986; 6: Манкусо А., Фанг К., Кокс Д., Мела М., Патч D, Берроуз А. К.. Оценка свертывания крови при тяжелом заболевании печени с помощью тромбоэластографии: использование цитратного хранилища по сравнению с нативной кровью.Фибринолиз свертывания крови 2003; 14: AuBuchan JP. Соответствие ожиданиям по безопасности переливания крови. Ann Intern Med 2005; 143: Hendriks HG, Meijer K, de Wolf J, Porte RJ, Klompmaker IJ, Lip H, et al. Эффекты рекомбинантного активированного фактора VII на коагуляцию, измеренные с помощью тромбоэластографии при трансплантации печени. Фибринолиз свертывания крови 2002; 13: Bernstein DE, Jeffers L, Erhardtsen E, Reddy KR, Glazer S, Squiban P, et al. Рекомбинантный фактор VIIa корректирует протромбиновое время у пациентов с циррозом печени: предварительное исследование.Гастроэнтерология 1997; 113: Леви М., Петерс М., Буллер Х.Р. Эффективность и безопасность рекомбинантного фактора VIIa для лечения тяжелого кровотечения: систематический обзор. Crit Care Med 2005; 33: Gunawan B, Runyon BA. Эффективность и безопасность лечения -аминокаровой кислотой у пациентов с циррозом печени и гиперфибринолизом. Пищевая Pharmacol Ther 2006; 23: Hernandez AJ, Northup PG. Фактор VII по сравнению с СЗП при кровотечении после биопсии печени: оценка экономической эффективности. (Представлено) 43. Castelino DJ, Salem HH. Природные антикоагулянты и печень.J Gastroenterol Hepatol 1997; 12: Sacerdoti D, Merkel C, Bolognesi M, Amodio P, Angeli P, Gatta A. Сопротивление печеночной артерии при циррозе с тромбозом воротной вены и без: взаимосвязь с портальной гемодинамикой. Гастроэнтерология 1995; 108: Stein SF, Harker LA. Кинетические и функциональные исследования тромбоцитов, фибриногена и плазминогена у пациентов с циррозом печени. J Lab Clin Med 1982; 99: Northup PG, McMahon MM, Ruhl AP, Altschuler SE, Volk-Bednarz A, Caldwell SH, et al. Коагулопатия не полностью защищает госпитализированных пациентов с циррозом печени от тромбоза периферических вен.Am J Gastroenterol 2006; 101: Amitrano L, Brancaccio V, Guardascione MA, Margaglione M, Iannaccone L, D Andrea G, et al. Наследственные нарушения коагуляции у пациентов с циррозом печени и тромбозом воротной вены. ГЕПАТОЛОГИЯ 2000; 31: Violi F, Ferro D, Basili S, D Angelo A, Mazzola G, Quintarelli C и др. Связь между волчаночным антикоагулянтом и тромбозом внутренних вен при циррозе печени. BMJ 1994; 309: Wanless IR, Wong F, Blendis LM, Greig P, Heathcote EJ, Levy G. Тромбоз печени и воротной вены при циррозе: возможная роль в развитии угасания паренхимы и портальной гипертензии.ГЕПАТОЛОГИЯ 1995; 21: Wagenvoort CA, Wagenvoort N. Первичная легочная гипертензия; патологическое исследование сосудов легких в 156 клинически диагностированных случаях. Тираж 1970; 42:
.Гемостаз | eClinpath
Гемостаз — это сложный физиологический процесс, в котором участвуют клетки (особенно тромбоциты, но также фибробласты), растворимые (факторы и ингибиторы свертывания крови) и нерастворимые белки (белки внеклеточного матрикса).Система гемостаза обычно активируется при повреждении кровеносных сосудов, которое разрушает эндотелиальные клетки, обнажая тромбогенные (или прокоагулянтные) вещества во внесосудистом пространстве. После активации гемостатическая система служит для закрытия травмы через образование тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка. Это дает время для заживления поврежденного эндотелия. После заживления сгусток необходимо растворить (фибринолиз), чтобы восстановить кровоток.
Маятник гемостаза
Гемостатическая система действительно представляет собой тонкий баланс сил про- и антикоагулянтов, и ее можно представить как маятник, который колеблется между этими силами.Первоначально при повреждении сосуда преобладают силы прокоагуляции, в результате чего образуется сгусток фибрина / тромбоцитов, который закупоривает поврежденный кровеносный сосуд. После заживления эндотелия маятник начинает двигаться в пользу антикоагулянтов и профибринолитических сил, позволяя лизис сгустка и восстанавливая проходимость кровеносных сосудов.
Нарушение этого хрупкого баланса может привести к нарушениям гемостаза, которые могут проявляться как кровотечение или тромбоз. У большинства животных с нарушениями гемостаза наблюдаются клинические признаки обильного кровотечения.Напротив, тромбоз гораздо труднее обнаружить клинически или с помощью лабораторных тестов, особенно когда он возникает во внутренних микрососудах. Когда у любого животного появляются клинические признаки нарушения гемостаза (кровоизлияние или тромбоз), важно провести полную диагностическую оценку, включая тщательное физическое обследование и сбор подробного анамнеза. Важнейшие ключи к разгадке основной причины нарушения гемостаза получают из сигналов (возраст, порода и пол), анамнеза (например,грамм. доступ к токсинам или лекарствам, свидетельства множественных эпизодов геморрагии) и клинические признаки (например, тип и место кровоизлияния).
Этот раздел организован следующим образом
- Физиология : Информация о том, как работает гемостаз, различая процессы первичного гемостаза, вторичного гемостаза, фибринолиза и ингибиторов.
- Диагностический подход : Как помочь пациенту с нарушением гемостаза.
- Клинические признаки : Ожидаемые клинические признаки, связанные с нарушениями гемостаза.
- Сбор образцов : Важно !! Как не испортить результаты гемостатических тестов, на которые сильно влияют преаналитические (сбор и хранение образцов) переменные.
- Тесты : Различные тесты гемостаза, разделенные на разделы на основе
- Заболевания: Заболевания, влияющие на гемостаз.
- Сводка теста : Таблица, обобщающая изменения результатов теста гемостаза при различных нарушениях.
- Первичный гемостаз : Дефекты стенки сосудов, тромбоцитопения, тромбопатия, болезнь фон Виллебранда.
- Вторичный гемостаз : Недостаток унаследованных факторов, дефицит / антагонизм витамина К
- Ингибиторы
- Глобальные расстройства : Диссеминированное внутрисосудистое свертывание, основное заболевание, лекарственные препараты.
- Трансфузионная медицина
- Забор крови для переливания.
- Компоненты крови , используемые для переливания, например цельная кровь, эритроциты, криопреципитат.
- Группы крови : Различные группы крови у животных.
- Перекрестное сопоставление : Как и когда выполняется этот тест.
- Трансфузионная терапия : Что и как проводить переливания, с указанием доз.
- Побочные реакции : Иммунные и неиммунные реакции на переливание крови.
Ссылки по теме
заболеваний | eClinpath
Нарушения гемостаза возникают на всех путях гемостаза и могут передаваться по наследству или приобретаться.Клинически они обычно распознаются по обильному кровотечению. Анамнез, сигналы и клинические признаки могут помочь клиницисту определить вероятное основное заболевание. Например, нарушения первичного гемостаза характеризуются кровотечением из слизистой оболочки и небольшими кровотечениями (петехиями) при тромбоцитопении или тромбопатии. Нарушения вторичного гемостаза приводят к более крупным кровотечениям (гематомам) и внутриполостным кровотечениям. Таким образом, у истекающих кровью животных в обязательном порядке должны пройти тщательный сбор анамнеза (путешествия, воздействие токсинов, медикаментозное лечение) и клиническое обследование (оценка кожи и всех поверхностей слизистой оболочки на предмет кровотечения).Дополнительные диагностические исследования (например, гемограммы, биохимические исследования, рентгенографические и ультразвуковые исследования) могут быть показаны отдельным животным, особенно больным, для подтверждения или исключения основного заболевания как причины нарушения гемостаза. Приобретенные расстройства являются наиболее распространенными, особенно тромбоцитопения. Наследственные заболевания, предрасполагающие животных к тромбозу (недостаточность антикоагулянтов, дефектный фибринолиз), редки, и клинически трудно распознать тромбоз, что приводит к недооценке приобретенных протромботических заболеваний.
В этом разделе мы разделили гемостазические расстройства на основе физиологии, хотя некоторые расстройства, охватывающие несколько аспектов гемостаза, помещены в отдельные категории:
Нарушения гемостаза также могут передаваться по наследству или приобретаться.
Наследственные заболевания
Унаследованные нарушения гемостаза следует подозревать у животного с симптомами кровотечения в молодом возрасте, особенно у тех, которые клинически здоровы, принадлежат к предрасположенной породе, демонстрируют повторяющиеся эпизоды кровотечения или имеют известный семейный анамнез.Некоторых животных с наследственными нарушениями свертываемости крови легкой степени можно диагностировать только во взрослом возрасте, поскольку симптомы кровотечения у них легкие или вызваны травмой или хирургическим вмешательством. Поэтому у взрослых не следует исключать наследственное кровотечение. Крайне важно получить хороший анамнез от клиентов взрослого кровоточащего животного, чтобы установить, в каком возрасте кровоизлияние было впервые замечено, является ли оно рецидивирующим и спровоцировано ли травмой (даже той травмой, которая возникла в результате жевания кости. или сыромятная кожа).Рецидивирующие кровотечения (особенно те, которые разделены днями, неделями или месяцами или вызваны какой-либо травмой) — хороший индикатор наследственного нарушения свертываемости крови.
У собак чаще всего распознаются наследственные нарушения гемостаза. Они редко встречаются у лошадей и крупного рогатого скота. Они действительно возникают у кошек, но реже, поскольку кошки обычно не показывают признаков кровотечения (возможно, из-за их небольшого размера и расслабленного образа жизни), если они не подвергаются хирургическим процедурам, таким как удаление когтей или стерилизация.
Наиболее частыми наследственными заболеваниями являются болезнь фон Виллебранда (первичный гемостаз), которая является наиболее частым наследственным нарушением гемостаза, и гемофилия А (дефицит фактора VIII, вторичный гемостаз). Наследственные нарушения стенки кровеносных сосудов, количества тромбоцитов, функции тромбоцитов и ингибиторов встречаются довольно редко.
Приобретенные расстройства
Приобретенные нарушения гемостаза могут возникать у животных любого возраста, но чаще встречаются у пожилых животных из-за основных заболеваний.Животные с клиническими признаками кровоизлияния должны быть тщательно обследованы на предмет основных заболеваний (например, гемограмма, биохимическое исследование, рентгенографическое и ультразвуковое исследование), которые могли спровоцировать кровотечение. Это особенно актуально для старых животных. Кроме того, поскольку лекарственные препараты могут вызывать или усугублять склонность к кровотечениям (например, аспирин), у клиентов с кровоточащим животным следует получить подробный анамнез.
