Обмен билирубин: обмен билирубина

обмен билирубина

Обмен билирубина

В основе образования билирубина лежит разрушение железосодержащей части гемоглобина и других гемсодержащих белков и ферментов. Гем распадается до биливердина, который восстанавливается в билирубин.

Свободный билирубин токсичен, не растворяются в воде и циркулирует в крови в комплексе с альбуминами. Этот билирубин дает непрямую реакцию Ван ден Берга (после осаждения альбуминов спиртом), поэтому называется непрямым.

Непрямой билирубин, будучи связанным с альбуминами, не проходит через неповрежденные мембраны почечных клубочков и не фильтруется в мочу.

Выведение билирубина осуществляется с желчью через кишечник. Билирубин, связанный с альбуминами, доставляется кровью в печень. Билирубин легко проникает через мембраны гепатоцитов, альбумины остаются в кровотоке.

В гепатоцитах билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой, превращаясь в билирубинмоно- и диглюкуронид («выпрямляется», прямой,связанный).

Образованные билирубинглюкурониды нетоксичны, легко растворимы. Они направляются с желчью в кишечник для выведения из организма.

Из кишечника билирубин глюкурониды частично поступают в кровоток и, находясь в крови, представляют собой фракцию прямого билирубина, который дает прямую реакцию Ван ден Берга. Прямой билирубин в отличие от непрямого легко проникает через почечные фильтры и может выделяться с мочой.

В физиологических условиях сыворотка крови содержит при мерно 25 % прямого билирубина (связанного с глюкуроновой кислотой) и 75 % непрямого билирубина (альбумин-билирубина).

Таким образом, общий билирубин крови представляет собой суммарное количество непрямого и прямого билирубина.

У здоровых людей в сыворотке крови содержится билирубина 1,7—20,5 мкмоль/литр; прямого — 0,4—5,1 мкмоль/литр.

Обмен билирубина

Билирубин представляет собой конечный продукт распада гема. Основная часть (80—85%) билирубина образуется из гемоглобина и лишь небольшая часть — из других гемсодержащих белков, например цитохрома Р450. Образование билирубина происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Ежедневно образуется около 300 мг билирубина.

Преобразование гема в билирубин происходит с участием микросомального фермента гемоксигеназы, для работы которого требуются кислород и НАДФН. Расщепление порфиринового кольца происходит селективно в области метановой группы в положении а. Атом углерода, входящий в состав a-метанового мостика, окисляется до моноксида углерода, и вместо мостика образуются 2 двойные связи с молекулами кислорода, поступающими извне. Образующийся в результате этого линейный тетрапиррол по структуре является IX-aльфа-биливердином. Далее он преобразуется биливердинредуктазой, цитозольным ферментом, в IX-aльфа-билирубин. Линейный тетрапиррол такой структуры должен растворяться в воде, в то время как билирубин является жирорастворимым веществом. Растворимость в липидах определяется структурой IX-aльфа-билирубина — наличием 6 стабильных внутримолекулярных водородных связей [5]. Эти связи можно разрушить спиртом в диазореакции (Ван ден Берга), в которой неконъюгированный (непрямой) билирубин превращается в конъюгированный (прямой). In vivo стабильные водородные связи разрушаются этерификацией с помощью глюкуроновой кислоты.

Около 20% циркулирующего билирубина образуется не из гема зрелых эритроцитов, а из других источников. Небольшое количество поступает из незрелых клеток селезёнки и костного мозга. При гемолизе это количество увеличивается. Остальной билирубин образуется в печени из гемсодержащих белков, например миоглобина, цитохромов, и из других неустановленных источников. Эта фракция увеличивается при пернициозной анемии, эритропоэтической уропорфирин и при синдроме Криглера-Найяра.

Транспорт и конъюгация билирубина в печени

Неконъюгированный билирубин в плазме прочно связан с альбумином. Только очень небольшая часть билирубина способна подвергаться диализу, однако под влиянием веществ, конкурирующих с билирубином за связывание с альбумином (например, жирных кислот или органических анионов), она может увеличиваться. Это имеет важное значение у новорождённых, у которых ряд лекарств (например, сульфаниламиды и салицилаты) может облегчать диффузию билирубина в головной мозг и таким образом способствовать развитию ядерной желтухи.

Печенью выделяются многие органические анионы, в том числе жирные кислоты, жёлчные кислоты и другие компоненты жёлчи, не относящиеся к жёлчным кислотам, такие как билирубин (несмотря на его прочную связь с альбумином). Исследования показали, что билирубин отделяется от альбумина в синусоидах, диффундирует через слой воды на поверхности гепатоцита |55]. Высказанные ранее предположения о наличии рецепторов альбумина не подтвердились. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осуществляется с помощью транспортных белков, например транспортного белка органических анионов [50], и/или по механизму «флип-флоп» [55]. Захват билирубина высокоэффективен благодаря его быстрому метаболизму в печени в реакции глюкуронидизации и выделению в жёлчь, а также вследствие наличия в цитозоле связывающих белков, таких как лигандины (глутатион-8-трансфераза).

Неконъюгированный билирубин представляет собой неполярное (жирорастворимое) вещество. В реакции конъюгации он превращается в полярное (водорастворимое вещество) и может благодаря этому выделяться в желчь. Эта реакция протекает с помощью микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), превращающего неконъюгированный билирубин в конъюгированный моно- и диглюкуронид билирубина. УДФГТ является одной из нескольких изоформ фермента, обеспечивающих конъюгацию эндогенных метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров.

Ген УДФГТ билирубина находится на 2-й паре хромосом. Структура гена сложная (рис. 12-4) [2, 54]. У всех изоформ УДФГТ постоянными компонентами являются экзоны 2—5 на 3′-конце ДНК гена. Для экспрессии гена необходимо вовлечение одного из нескольких первых экзонов. Так, для образования изоферментов билирубин-УДФГТ1*1 и 1*2 необходимо вовлечение соответственно экзонов 1А и ID. Изофермент 1*1 участвует в конъюгации практически всего билирубина, а изофермент 1*2 почти или вовсе не участвует в этом [25]. Другие экзоны (IF и 1G) кодируют изоформы фенол-УДФГТ. Таким образом, выбор одной из последовательностей экзона 1 определяет субстратную специфичность и свойства ферментов.

Дальнейшая экспрессия УДФГТ 1*1 зависит также от промоторного участка на 5′-конце, связанного с каждым из первых экзонов |6|. Промоторный участок содержит последовательность ТАТАА.

Детали строения гена важны для понимания патогенеза неконъюгированной гипербилирубинемии (синдромы Жильбера и Криглера—Найяра; см. соответствующие разделы), когда в печени содержание ферментов, ответственных за конъюгацию, снижено или они отсутствуют.

Активность УДФГТ при печёночно-клеточной желтухе поддерживается на достаточном уровне, а при холестазе даже увеличивается. У новорождённых активность УДФГТ низкая.

У человека в жёлчи билирубин представлен в основном д и глюкуронидом. Превращение билирубина в моноглюкуронид, а также в диглюкуронид происходит в одной и той же микросомальной системе глюкуронилтрансферазы [37]. При перегрузке билирубином, например при гемолизе, образуется преимущественно моноглюкуронид, а при уменьшении поступления билирубина или при индукции фермента возрастает содержание диглюкуронида.

Наиболее важное значение имеет конъюгация с глюкуроновой кислотой, однако небольшое количество билирубина конъюгируется с сульфатами, ксилозой и глюкозой; при холестазе эти процессы усиливаются [II].

В поздних стадиях холестатической или печёночно-клеточной желтухи, несмотря на высокое содержание в плазме, билирубин в моче не выявляется. Очевидно, причиной этого является образование билирубина типа III, моноконъюгированного, который ковалентно связан с альбумином [54]. Он не фильтруется в клубочках и, следовательно, не появляется в моче. Это снижает практическую значимость проб, применяемых для определения содержания билирубина в моче.

Экскреция билирубина в канальцы происходит с помощью семейства АТФ-зависимых мультиспецифичных транспортных белков для органических анионов [27]. Скорость транспорта билирубина из плазмы в жёлчь определяется этапом экскреции глюкуронида билирубина.

Жёлчные кислоты переносятся в жёлчь с помощью другого транспортного белка. Наличие разных механизмов транспорта билирубина и жёлчных кислот можно проиллюстрировать на примере синдрома Дубина—Джонсона, при котором нарушается экскреция конъюгированного билирубина, но сохраняется нормальная экскреция жёлчных кислот. Большая часть конъюгированного билирубина в жёлчи находится в смешанных мицеллах, содержащих холестерин, фосфолипиды и жёлчные кислоты. Значение аппарата Гольджи и микрофиламентов цитоскелета гепатоцитов для внутриклеточного транспорта конъюгированного билирубина пока не установлено.

Диглюкуронид билирубина, находящийся в жёлчи, водорастворим (полярная молекула), поэтому в тонкой кишке не всасывается. В толстой кишке конъюгированный билирубин подвергается гидролизу b-глюкуронидазами бактерий с образованием уробилиногенов. При бактериальном холангите часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в жёлчных путях с последующей преципитацией билирубина. Этот процесс может иметь важное значение для образования билирубиновых жёлчных камней.

Уробилиноген, имея неполярную молекулу, хорошо всасывается в тонкой кишке и в минимальном количестве — в толстой. Небольшое количество уробилиногена, которое в норме всасывается, вновь экскретируется печенью и почками {энтерогепатическая циркуляция). При нарушении функции гепатоцитов печёночная реэкскреция уробилиногена нарушается и увеличивается почечная экскреция. Данный механизм объясняет уробилиногенурию при алкогольной болезни печени, при лихорадке, сердечной недостаточности, а также на ранних стадиях вирусного гепатита.

Распределение билирубина в тканях при желтухе

Циркулирующий билирубин, связанный с белком, с трудом проникает в тканевые жидкости с низким содержанием белка. Если количество белка в них увеличивается, желтуха становится более выраженной. Поэтому экссудаты обычно более желтушны, чем транссудаты.

Ксантохромия цереброспинальной жидкости более вероятна при менингите; классическим примером этому может служить болезнь Вейля (желтушный лептоспироз) с сочетанием желтухи и менингита.

У новорождённых может наблюдаться желтушное прокрашивание базальных ганглиев головного мозга (ядерная желтуха), обусловленное высоким уровнем неконъюгированного билирубина в крови, имеющего сродство к нервной ткани.

При желтухе содержание билирубинам цереброспинальной жидкости небольшое: одна десятая или одна сотая от уровня билирубина в сыворотке.

При выраженной желтухе внутриглазная жидкость может окрашиваться в жёлтый цвет, чем объясняется чрезвычайно редкий симптом — ксантопсия (больные видят окружающие предметы в жёлтом цвете).

При выраженной желтухе жёлчный пигмент появляется в моче, поте, семенной жидкости, молоке. Билирубин является нормальным компонентом синовиальной жидкости, может содержаться и в норме.

Цвет кожи парализованных и отёчных участков тела обычно не изменяется.

Билирубин легко связывается с эластической тканью. Она в большом количестве содержится в коже, склерах, стенке кровеносных сосудов, поэтому эти образования легко становятся желтушными. Этим же объясняется несоответствие выраженности желтухи и уровня билирубина в сыворотке в периоде выздоровления при гепатите и холестазе.

Факторы, определяющие выраженность желтухи

Даже при полной обструкции жёлчных путей выраженность желтухи может варьировать. Вслед за быстрым повышением уровень билирубина в сыворотке приблизительно через 3 нед начинает снижаться, даже если обструкция сохраняется. Выраженность желтухи зависит как от выработки жёлчного пигмента, так и от экскреторной функции почек. Скорость образования билирубина из гема может меняться; при этом возможно образование, помимо билирубина, и других продуктов, которые не вступают в диазореакцию. Билирубин, в основном неконъюгированный, может также выделяться из сыворотки слизистой оболочки кишечника.

При длительном холестазе кожа приобретает зеленоватый оттенок, вероятно вследствие отложения биливердина, не участвующего в диазореакции (Ван ден Берга), а возможно, и других пигментов.

Конъюгированный билирубин, способный растворяться в воде и проникать в жидкости тела, вызывает более выраженную желтуху, чем неконъюгированный. Внесосудистое пространство тела больше, чем внутрисосудистое. Поэтому печёночно-клеточная и холестатическая желтуха обычно более интенсивная, чем гемолитическая.

Классификация желтухи

Существует 4 механизма развития желтухи.

Во-первых, возможно повышение нагрузки билирубином на гепатоциты. Во-вторых, могут нарушаться захват и перенос билирубина в гепатоцит. В-третьих, может нарушаться процесс конъюгации. И наконец, может нарушаться экскреция билирубина в жёлчь через канальцевую мембрану либо развиваться обструкция более крупных жёлчных путей.

Выделяют 3 типа желтухи:

• надпечёночную,

• печёночную (печёночно-клеточную)

• подпечёночную, или холестатическую.

Эти типы желтухи, особенно печёночная и холестатическая, имеют во многом сходные проявления.

Надпечёночная желтуха. Уровень общего билирубина в сыворотке повышается, активность сывороточных трансаминаз и ЩФ сохраняется в пределах нормы. Билирубин представлен в основном неконъ­югированной фракцией. В моче билирубин не выявляется. Этот тип желтухи развивается при гемолизе и наследственных нарушениях обмена билирубина.

Печёночная (печёночно-клеточная) желтуха (см. главы 16 и 18) обычно развивается быстро и имеет оранжевый оттенок. Больных беспокоят выраженная слабость и утомляемость. Печёночная недоста­точность может быть выражена в разной степени. При лёгкой печёночной недостаточности можно выявить лишь незначительные нарушения психического статуса, более выраженная печёночная недостаточность сопровождается появлением «хлопающего» тремора, спутанности сознания и комы. Небольшая задержка жидкости может проявиться лишь увеличением массы тела, при значительной задержке жидкости появляются отёки и асцит. Вследствие нарушения синтеза печенью факторов свёртывания крови возможны кровоподтёки, как после венопункций, так и спонтанные. При биохимическом исследовании выявляют повышение активности сывороточных трансаминаз; при длительном течении заболевания возможно также снижение уровня альбумина в сыворотке.

Холестатическая желтуха (см. главу 13) развивается при нарушении поступления жёлчи в двенадцатиперстную кишку. Значительного нарушения состояния больного (помимо симптомов основного заболевания) не происходит, отмечается интенсивный зуд. Желтуха прогрессирует, в сыворотке повышаются уровень конъюгированного билирубина, активность печёночной фракции ЩФ, ГГТП, а также уровень общего холестерина и конъюгированных жёлчных кислот. Вследствие стеатореи уменьшается масса тела и нарушается всасывание витаминов А, Д, Е, К, а также кальция.

Диагностика желтухи

Большое значение в установлении диагноза при желтухе имеют тщательно собранный анамнез, клиническое и лабораторное обследование и биохимический и клинический анализ крови. Необходимо исследование кала, которое должно включать анализ на скрытую кровь. При исследовании мочи следует исключить повышение содержания билирубина и уробилиногена. Дополнительные методы исследования — ультразвуковое исследование (УЗИ), биопсию печени и холангиографию (эндоскопическую или чрескожную) — применяют по показаниям в зависимости от типа желтухи.

6

Обмен билирубина в норме. Нарушения метаболизма при патологиях

В диагностике заболеваний печени большую роль играет определение обмена билирубина. В норме этот пигмент должен полностью перерабатываться и обезвреживаться гепатоцитами (печеночными клетками). Чтобы выявить нарушения метаболизма этого вещества, врачи назначают анализ крови на желчные пигменты. Это исследование может многое сказать о состоянии печени, а также позволяет определить причину желтухи. Далее мы рассмотрим особенности обмена билирубина в норме и патофизиологию печени.

Что такое билирубин

Билирубин относится к желчным пигментам. Он имеет желтый цвет. Это связано с тем, что его молекулы поглощают волны света желтого спектра. Цвет желчи связан с наличием в ней этого пигмента.

Чистый (непрямой) билирубин представляет собой твердое соединение. Он плохо растворяется в жидкостях и токсичен для организма. Обмен билирубина в норме происходит в печеночных клетках. Там он обезвреживается и становится растворимым. При нарушениях функции печени метаболизм этого пигмента нарушается, что приводит к пожелтению кожи.

Схема обмена билирубина

Рассмотрим особенности обмена билирубина в норме. Это вещество образуется из красных кровяных телец. Клетки ретикулярно-эпителиальной системы (макрофаги) поглощают старые эритроциты, а затем перерабатывают их. Гемоглобин распадается на гем и аминокислоты. На них воздействуют специальные соединения: гидролазы и оксидазы.

Аминокислоты быстро выводятся из организма. А гем преобразуется в чистый (непрямой) билирубин. Этот пигмент выходит из макрофагов и связывается с кровяными белками. Они доставляют его в печень, где и начинается процесс метаболизма. Обмен билирубина в норме состоит из нескольких этапов:

1. Чистый билирубин попадает в гепатоциты и вступает в реакцию связывания с глюкуроновой кислотой. Пигмент становится водорастворимым и теряет свою токсичность.
2. Затем одна часть билирубина поступает в желчь, а другая — в кровоток. Та часть желчного пигмента, которая циркулирует в крови, называется непрямым билирубином.
3. Далее он оказывается в кишечнике. Здесь билирубин участвует в расщеплении жиров. Пигмент также вступает в реакцию с ферментами поджелудочной железы. Под их воздействием билирубин превращается в уробилиноген. Часть этого соединения поступает с кровотоком обратно в печень. Там оно снова подвергается метаболизму. Другая часть превращается в уробилин и стеркобилин. Уробилин выводится почками и придает желтый цвет моче. Стеркобилин выходит из организма через кишечник. Это пигмент, который окрашивает кал в коричневый цвет.

Нормальный уровень билирубина

Обмен билирубина в норме происходит довольно быстро. В печени он постоянно преобразуется из непрямой формы в прямую. Как мы уже упоминали, чистый (непрямой) билирубин образуется сразу же из эритроцитов и поступает в кровоток, чтобы достигнуть печени. Его уровень в крови не должен превышать 17 мкмоль/л.

Что касается растворимого (прямого) билирубина, то нормы анализа допускают его содержание в крови не более 2,5 мкмоль/л.

Также в исследовании крови на желчные пигменты определяют общий билирубин. Его содержание в норме должно быть около 20 мкмоль/л.

Обмен билирубина в норме и при патологии сильно отличается. Различные заболевания приводят к ухудшению метаболизма этого вещества и повышению его содержания в крови. Это называется гипербилирубинемией. Такое состояние всегда сопровождается окрашиванием кожи в желтый цвет.

Однако не всегда желтоватая окраска кожи связана с увеличением уровня желчных пигментов. Такой цвет эпидермиса может быть вызван гипервитаминозом А, болезнями щитовидной или поджелудочной железы. Однако при нарушениях пигментного обмена в желтый цвет окрашивается не только кожа, но и белки глаз, что является отличительным признаком таких патологий.

Возможные причины отклонений

На обмен билирубина могут негативно повлиять следующие виды патологий:

1. Гемолитические заболевания. При таких нарушениях происходит очень быстрый распад эритроцитов (гемолиз). В результате образуется чрезмерное количество непрямого билирубина, которое печень не успевает перерабатывать. Повышенный гемолиз отмечается при анемии, инфекционных заболеваниях, отравлениях. К ускоренному распаду эритроцитов могут привести наследственные болезни: синдром Ротора, Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонса, а также прием гормональных и антибактериальных лекарств. Обмен билирубина в норме и при желтухах гемолитического происхождения резко отличается. Поэтому уровень печеночных пигментов в крови может во много раз превышать референсные значения.
2. Повреждение клеток печени вследствие гепатита или цирроза. В этом случае гепатоциты не могут полноценно перерабатывать непрямой билирубин. У человека отмечается пожелтение кожи и склер, каловые массы приобретают светлый оттенок из-за дефицита стеркобилина. В крови возрастает уровень общего билирубина за счет его непрямой фракции.
3. Застой желчи. Такое нарушение возникает при закупорке желчных протоков камнями или опухолями, а также из-за отека при воспалительных процессах. Прямой билирубин просачивается в кровь. Эту патологию называют механической желтухой.
4. Авитаминоз В12. Цианокобаламин (витамин В12) необходим для нормальной работы системы кроветворения. При его дефиците возникает анемия, которая сопровождается распадом эритроцитов и повышением уровня непрямого билирубина в крови.

Особенности обмена пигмента у детей

В норме обмен билирубина у детей несколько отличается от метаболизма у взрослого человека. У грудничков еще слабо сформирован печеночный фермент глюкуронилтрансфераза, поэтому у 80 % новорожденных отмечается повышение билирубина. Такую желтуху называют физиологической. Она чаще отмечается у недоношенных детей. Уровень билирубина может достигать 140-240 мкмоль/л. В первые дни жизни это не является патологией. В норме содержание печеночных пигментов нормализуется в течение первых 2 недель жизни.

Однако следует помнить, что желтуха у новорожденных может быть связана с наследственными гемолитическими заболеваниями. В этом случае уровень билирубина не снижается и продолжается оставаться высоким.

У более старших детей высокий уровень пигмента чаще всего связан с инфекционными болезнями, а также с приемом гормонов, антибиотиков и сульфаниламидов.

Как снизить показатели

Если у человека повышен билирубин, то снизить его народными методами невозможно. Признаком увеличения содержания печеночных пигментов является окраска кожи и белков глаз в желтый цвет. В этом случае нужно немедленно обращаться к врачу, так как вылечить гипербилирубинемию в домашних условиях нельзя.

Выбор метода лечения зависит от причины повышения билирубина. Если отклонения в анализе связаны с нарушениями функции печени, то нередко требуется госпитализация пациента. При циррозе и гепатитах больному ставят детоксикационные капельницы, назначают гепатопротекторы и строгую диету. При механической желтухе показано хирургическое лечение, так как необходимо устранить причину закупорки желчных протоков.

При дефиците витамина В12 проводят курс инъекций препаратов с цианокобаламином. Лечение гемолитической желтухи является сложной задачей. Многие заболевания, сопровождающиеся повышенным гемолизом, носят наследственный характер и до конца не излечиваются. Пациентам делают переливание эритроцитарной массы, в тяжелых случаях показана операция по удалению селезенки.

Диагностика нарушений билирубинового обмена — сдать анализы в СЗЦДМ

Нарушение билирубинового обмена или гипербилирубинемия ― это врожденное состояние, вызванное нарушением баланса между образованием и выделением билирубина. 

При повышении его содержания в крови возникает желтуха ― изменение пигментации кожи и оболочек глаз, потемнении мочи. В норме билирубин в крови содержится в пределах 8,5-20,5 мкмоль/л. При гипербилирубинемии его концентрация может достигать и превышать показатель в 34,2 мкмоль/л. 

Нарушения билирубинового обмена

В эритроцитах ― красных клетках крови содержится сложный белок гемоглобин. Он необходим для переноса кислорода по тканям человека. Отработав свой срок, он попадает в печень, селезенку, костной мозг, где и разрушается. Среди продуктов распада ― непрямой билирубин, который патогенен для организма. Поэтому под воздействием других компонентов он проходит очередную стадию преобразования, и выделяясь вместе с желчью печени, выходит из организма естественным путем.

Если обезвреживания билирубина не происходит, либо процесс не затрагивает большую часть вещества, он превращается в биливердин ― продукт окисления. Повышенное содержание приводит к желтушности. В некоторых случаях кожа может приобрести зеленоватую окраску. Это обусловлено высокой концентрацией прямого билирубина в крови, поскольку в этом виде он окисляется быстрее.

Причины возникновения гипербилирубинемии

• Ускоренный распад и/или сокращение жизни эритроцитов.

• Нарушение выработки веществ, необходимых для распада билирубина.

• Снижение поглощения билирубина клетками печени.

• Снижение экскреции пигмента из печени в желчь.

• Затрудненный отток желчи и ее проникновение в кровь.

Причин нарушений билирубинового обмена много, среди них желчнокаменная болезнь, заболевания печени, включая цирроз, опухоль и хронические гепатиты. Вызвать гипербилирубинемию также могут паразиты, снижающие способность организма выводить билирубин, воздействие токсичных веществ, анемия и иное.

В зависимости от стадии нарушения процесса преобразования и вывода, в крови диагностируется повышение уровня одной из фракций. Если высок общий билирубин, это свидетельствует о заболевании печени. Рост непрямого билирубина означает избыточное разрушение эритроцитов или нарушение транспортировки билирубина. Высок уровень прямого ― проблемы с оттоком желчи.

Наследственные нарушения

Синдром Жильбера. Неопасная форма с благоприятным течением. Причина ― нарушение захвата и транспортировка билирубина клетками печени. В крови повышается неконъюгированный (несвязанный) билирубин. 

Синдром Ротора. Выражается в нарушении захвата билирубина и, как следствие, его выведения из организма. Проявляется в раннем возрасте, не приводит к серьезным последствиям.

Синдром Дабина-Джонсона. Редкая форма конъюгированной гипербилирубинемии. Нарушена система транспортировки, что вызывает трудности выведения связанного билирубина. Синдром не приводит к опасным состояниям, прогноз благоприятен.

Синдром Криглера-Найяра. Тяжелая форма неконъюгированной гипербилирубинемии. Причина ― недостаток или полное отсутствие глюкуронилтрансферазы, вещества необходимого для конъюгации билирубина в печени. Вызывает поражения нервной системы, может привести к преждевременной смерти.

Своевременная диагностика, патогенетическая терапия, соблюдение правильного питания, режима работы и отдыха позволяют качественно улучшить жизнь большинства больных с наследственной гипербилирубинемией.

Норма билирубина в крови

Уровень билирубина зависит от возраста и состояния человека.

У новорожденных детей максимальный уровень билирубина достигает на 3 — 5 сутки жизни, так называемая физиологическая желтуха. Иногда он доходит до 256 мкмоль/л. Уровень должен самостоятельно нормализоваться ко 2 неделе жизни. Превышения показателя в 256 мкмоль/л требуется немедленного обследования ребенка. Это состояние способное привести к поражению головного мозга.

Не менее опасно повышений уровня билирубина во время беременности. Это может стать причиной преждевременных родов, анемии и гипоксии плода.

Симптомы

Нарушение химических реакций билирубина выявляют путем определения его уровня в крови. Если концентрация больше нормы, но не превышает 85 мкмоль/л ― это легкая форма гипербилирубинемии, до 170 мкмоль/л ― среднетяжелая, от 170 мкмоль/л ― тяжелая форма заболевания. Внешние признаки проявляются по разному, в зависимости от причины повышения концентрации билирубина.

• Проблемы с печенью выражается в следующей симптоматике:

• Дискомфорт и тяжесть из-за увеличения печени.

• Изменение цвета мочи (она становится как темное пиво), осветление кала.

• Тяжесть после еды, приема алкоголя, частая отрыжка.

• Периодически возникающие головокружения, общая слабость, апатия.

Если причиной патологического состояния является вирусный гепатит, то к симптомам добавляется повышенная температура тела.

• Нарушение оттока желчи:

• Желтушность кожи и склер.

• Зуд кожи.

• Интенсивная боль в правом подреберье.

• Метеоризм, запор или диарея.

• Темная моча, светлый кал.

Частая причина ― желчнокаменная болезнь. Перечень функционирует нормально, обезвреживает поступающий билирубин, но его выделение из организма затруднено.

Надпеченочная желтуха ― состояние вызванное быстрым разрушением эритроцитов. Выражается следующими симптомами:

• Анемия.

• Темный стул при обычном цвете мочи.

• Обширные гематомы, образующиеся без внешних причин.

• Кожный зуд, усиливающийся в состоянии покоя и после согревания.

• Желтоватый цвет кожи.

Также иногда вне зависимости от причины могут отмечаться такие симптомы, как горечь во рту, изменение вкусовых ощущений, слабость, нарушение памяти и интеллекта.

Диагностика

Перед врачами стоит задача по снижению уровня билирубина до нормальных пределов, а сделать это можно только зная причину его повышения. Поэтому после анализа крови на определение концентрации билирубина проводят также тесты:

• на уровень щелочной фосфатазы;

• активность аланинаминотрансферазы;

• наличие глюкуронилтрансферазы и другие исследования.

Назначают также УЗИ печени для определения ее состояния. Среди лабораторных тестов: общий анализ крови и мочи, уровень общего копропорфирина в суточной моче, проба с фенобарбиталом, бромсульфалеиновая проба, тест на маркеры вирусов гепатита.

Цель диагностирования не только определить уровень билирубина, но и его форму. Например, увеличение прямого билирубина возникает при нарушении отхода желчи (дискинезия). Концентрация непрямого билирубина растет из-за проблем с печенью и при избыточном разрушении эритроцитов. Установив форму билирубина, необходимо дифференцировать конкретное заболевание (патологию). 

Повышенного прямого билирубина

Прямой фермент начинает накапливаться в крови из-за нарушения процесса оттока желчи. Вместо того, чтобы попадать в желудок, она проникает в кровоток. Такое состояние возникает при гепатитах бактериальной и вирусной этиологии, хронических, аутоиммунных, медикаментозных гепатитах. Может возникнуть при желчекаменной болезни, циррозе, онкологических изменениях в печени, раке желчного пузыря или поджелудочной железы. Стать следствием врожденного синдромы Ротора (более легкая форма дефекта экскреции билирубина) или синдрома Дабина-Джонсона (более тяжелая форма).

Повышенного непрямого билирубина

Причина ― быстрый распад эритроцитарных клеток. Может возникнуть как осложнение при сепсисе, острой кишечной инфекции, при анемии врожденной, токсической, приобретенной аутоиммунной. 

Повышение непрямой формы билирубина также возникает при синдроме Жильбера. Это доброкачественная, хроническая болезнь, вызванная нарушением внутриклеточной транспортировки билирубин. Среди причин гипербилирубинемии синдром Криглера-Найяра ― нарушение процесса соединения билирубина с глюкуроновой кислотой, образующейся при окислении D-глюкозы. 

Необычен симптом Люси-Дрискола. Он возникает исключительно у младенцев из-за грудного вскармливания. С материнским молоком поступает фермент, приводящий к нарушению конъюгации билирубина. С переходом на искусственное вскармливание болезнь проходит. Однако, непрямой билирубин весьма опасен, поэтому возникновение желтушности после 3-5 дня жизни требует срочного медицинского обследования.

Диагностирование младенцев

Если у взрослых желтуха означает наличие болезней, то у детей гипербилирубинемия может быть физиологической или патологической. В первом случае она отмечается к 4 дню жизни, у азиатских детей к 7-му, проходит самостоятельно, не достигая критических значений уровня билирубина. 

Патология может явиться следствием дисфункции печени, большой концентрации бета-глюкуронидазы в грудном молоке, возникнуть при низкокалорийном питании или обезвоживании. Обследованию подлежит как сам младенец, так и его мать.

Изучается анамнез, внешние признаки. Важно как можно скорее исключить или диагностировать ядерную желтуху. К тревожным признакам относятся: желтушность в первый день жизни и после 2 недель, повышение общего билирубина и скорость его подъема, расстройство дыхания, наличие синяков или геморрагической сыпи. У ребенка измеряют уровень билирубина, посев крови, мочи и спинномозговой жидкости. Необходимо исключить наличие TORCH-инфекций у матери.

Лечение

Терапия гипербилирубинемии зависит от причин ее вызвавших, т. е. лечение этиотропное, направленное на основное заболевание. 

Нарушение прохода желчевыводящих путей. Проводится удаление камней и мешающих проходимости опухолей. В некоторых ситуациях проводят стентирование желчных протоков ― устанавливают каркас, сохраняющий просвет.

Гемолиз эритроцитов. Назначают фототерапию, инфузионную терапию с целью предотвращения или коррекции патологических потерь. В состав инфузионных растворов входит глюкоза и альбумин. Это методы лечения способствуют преобразованию токсичного билирубина в форму, выводимую из организма.

Ядерная желтуха (билирубиновая энцефалопатия) у новорожденных детей

Патология возникает на первую неделю жизни. Сначала выражается следующей симптоматикой: угнетение сосательного рефлекса, рвота, вялость, монотонный крик. Если не признаки будут слабовыраженными, если риск выписки из родильного отделения без оказания медицинской помощи. Обычно болезнь проявляет себя на 4 день жизни, требует срочного проведения обменного переливания крови. Это предотвращает развитие необратимых последствий.

Спустя несколько недель развития патологического состояния возникают такие симптомы, как ригидность затылочных мышц, «негнущиеся» конечности, судорожная поза с выгибанием спины, выбухание большого родничка, тремор рук, судороги, резкий мозговой крик. 

Поскольку картина болезни формируется медленно от нескольких дней до недель, за это время часто возникают необратимые последствия в ЦНС. Заболевание окончательно проявляется к 3 – 5 месяцу жизни, приводит к параличам, ДЦП, глухоте, задержкам психического развития. Для предотвращения развития патологии необходимо отслеживать уровень билирубина. При необходимости сократить количество процедур грудного вскармливания. Провести фототерапию или обменное переливание.

Преимущества АО «СЗЦДМ»

Проверить уровни всех форм билирубина, а также выяснить причину нарушения билирубинового обмена можно в одной из лабораторий АО «СЗЦДМ». Это крупнейший центр, проводящий все виды лабораторных исследований, в котором также можно записаться на прием к узким специалистам. 

Северо-Западный центр доказательной медицины выбирают потому, что при нем работает сеть собственных лабораторий с новейшим оборудование, а также:

• трудятся квалифицированные медицинские и доброжелательные сотрудники;

• гарантирована высокая точность и быстрая готовность результатов;

• забор материалов можно провести на дому и в терминале, где созданы комфортные условия для анонимности;

• забрать результаты можно несколькими способами.

Еще одно отличительное преимущество ― удобное расположение лабораторий в местах транспортной доступности.

Получить подробную информацию можно по телефону: 8 (800) 234-42-00. 

Анализы

перейти к анализам

Пигментный обмен

В Клинико-диагностической лабораторий производится определение следующих показателей пигментного обмена:

• Билирубин общий.
• Билирубин прямой.

Что такое пигментный обмен?

Под пигментным обменом понимается совокупность сложных превращений различных окрашенных веществ в организме человека. Наиболее изученным является пигмент крови – гемоглобин. Промежуточным этапом его метаболизма является образование билирубина, превращения которого в основном происходят в печени.

В печени происходит его связывание с глюкуроновой кислотой и называется конъюгированным (прямым), а свободный билирубин – непрямым (неконъюгированным). В таком виде (свыше 97% конъюгированного, остальное – неконъюгированный билирубин) билирубин поступает из печени в желчь и в тонкую кишку, где происходят дальнейшие его превращения.

Возрастание уровня билирубина в сыворотке крови называется гипербилирубинемией. Это состояние может быть следствием образования билирубина в большем количестве, чем то, которое нормальная печень не может экскретировать; повреждений печени, нарушающих экскрецию билирубина в нормальных количествах, а также вследствие закупорки желчевыводящих протоков печени, что препятствует выведению билирубина.

Во всех этих случаях билирубин накапливается в крови и по достижении определенной концентрации диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Это состояние называется желтухой.

От того, какая форма билирубина преобладает в сыворотке крови, неконъюгированная (непрямая) или конъюгированная (прямая), гипербилирубинемия классифицируется как неконъюгированная и конъюгированная.

В клинической практике наиболее широкое распространение получило деление желтух на гемолитические, паренхиматозные и обтурационные. Гемолитические и паренхиматозные желтухи – это неконъюгированная, а обтурационные – это конъюгированная гипербилирубинемия.

Причины увеличение содержание билирубина в крови:

1. увеличение интенсивности гемолиза эритроцитов;
2. поражение паренхимы печени с нарушением ее билирубинвыделительной функции;
3. нарушение оттока желчи из желчных путей в кишечник;
4. выпадение ферментного звена, обеспечивающего биосинтез глюкуронидов билирубина;
5. нарушение печеночной секреции прямого билирубина в желчь.

Определение уровня билирубина и различных его форм позволяет решить следующие задачи:

• выявление увеличенного содержания билирубина в крови в тех случаях, когда при осмотре больного желтуха не выявляется или ее наличие вызывает сомнение. Желтушная окраска кожи появляется тогда, когда содержание билирубина в крови превышает 30-35 мкмоль/л;
• объективная оценка степени билирубинемии;
• дифференциальная диагностика различных видов желтух;
• оценка течения заболевания путем повторных исследований.

— катаболизм гема — Биохимия

За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.

Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α₂-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.

Синтез билирубина

В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.

Реакции распада гемоглобина и образования билирубина

Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Строение билирубина

Выведение билирубина

Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.

Этапы метаболизма билирубина в организме

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.

Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.

Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида	Строение билирубин-диглюкуронида (прямой билирубин)

После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.

Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).

Термины «связанный«, «конъюгированный«, «свободный«, «несвязанный» отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).

Термины «прямой»  и «непрямой» введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом  Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую, без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.

Превращение в кишечнике

В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо  окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.

Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее

• малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
• незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
• однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,
• аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.

Очень часто стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, называют уробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент – урохромы (уробилиноиды), что может создавать некоторую путаницу при оценке результатов анализа.

Билирубин общий

Билирубин общий это желто-красный гемохромный пигмент, который образуется в печени и в ретикулоэндотелиальной системе селезенки в результате распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов. При разрушении эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе селезенки освобождается гемоглобин, который переходит в свободный (неконъюгированный, непрямой) билирубин. С кровью непрямой билирубин в комплексе с альбумином переносится в печень , где связываясь с глюкауроновой кислотой образуется новое соединение — прямой (связанный, конъюгированный) билирубин, выделяющийся с желчью. Вместе неконъюгированный и конъюгированный билирубины составляют общий билирубин сыворотки крови. Свободный билирубин практически нерастворим в воде, липофилен и поэтому легко растворяется в липидах мембран клеток и митохондрий, проникая в мембраны митохондрий нарушает метаболические процессы в клетках. Связанный (конъюгированный, прямой) билирубин, водорастворимый и менее токсичный, активно экскретируется в желчные протоки и выводится с желчью. В норме прямой билирубин не преодолевает барьер между клетками печени и капиллярами.

Повышение билирубина в сыворотке крови называется гипербилирубинемией, желтушная окраска кожи и слизистых (желтуха) появляется когда концентрация билирубина в крови превышает 30-35 мкмоль/л. В зависимости от того, за счёт какого билирубина (прямого или непрямого) повышен общий билирубин крови гипербилирубинемия классифицируется как постгепатитная (неконъюгированная) и регургитационная (конъюгированная) соответственно. В клинической практике классификация гипербилирубинемии выглядит следующим образом: гемолитические желтухи( повышенная продукция билирубина вследствие усиленного гемолиза эритроцитов), паренхиматозные желтухи (вследствие пониженной способности к метаболизму и транспорту против градиента в желчь гепатоцитами), обтурационные (вследствие механических затруднений желчевыделения). Гемолитические и паренхиматозные желтухи связаны с повышением уровня неконъюгированного билирубина, обтурационные — конъюгированного. Встречаются также и смешанные желтухи. Примером может служить ситуация , когда при длительном нарушении оттока желчи (механическая желтуха) вовлекаются в процесс печеночные клетки, и вследствие их поражения — затрудняется экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, он попадает непосредственно в кровь, кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать билирубин-глюкурониды, вследствие чего количество непрямого билирубина также увеличивается.

Следущая классификация гипербилирубинемии:
 

• Надпеченочная гипербилирубинемия – заболевания внепеченочного происхождения, при которых преобладает повышение содержания свободного (непрямого) билирубина (экстракорпускуклярные гемолитические анемии (гемолиз вследствии переливания несовместимой крови по групповой принадлежности ABO и резус-фактору ), корпускулярные гемолитические анемии (серповидноклеточная анемия, сидеробластная анемия, сфероцитоз, В-12 дефицитная анемия), гемолитические заболевания новорожденных и желтуха новорожденных).
• Печеночная гипербилирубинемия — заболевания печени с преимущественным повышением связанного (прямого) билирубина, ( цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, острый и хронический вирусные гепатиты).
• Постпеченочная гипербилирубинемия — заболевания постпеченочного происхождения с преимущественным преобладанием содержания связанного (прямого) билирубина (внепеченочный холестаз и отторжение печени после пересадки).

Существуют и хронические врожденные гипербилирубинемии. К ним относятся синдром Криглера-Найяра I (врожденная негемолитическая желтуха), синдром Криглера-Найяра II , Болезнь Жильбера — это неконъюгированные типы гипербилирубинемий; синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха), синдром Ротора — конъюгированная гипербилирубинемия. Для дифференциальной диагностики хронических врожденных и приобретенных гипербилирубинемий необходимо оценивать комплекс лабораторных показателей (не только определение уровня общего билирубина с процентным соотношением прямого и непрямого билирубинов , но и такие печеночные ферменты как ГГТП, а также уровень АЛТ и Щелочной фосфатазы.

Рутинные лабораторные исследования обычно включают определение общего билирубина и прямого билирубина. Величина непрямого (свободного) билирубина рассчитывается как разница между общим и прямым билирубинами.

Врач общей практики, терапевт, инфекционист, гастроэнтеролог, педиатр, неонатолог, хирург, гематолог.

Обмен билирубина, обмен билирубина при повреждении печени

1. «Обмен билирубина, обмен билирубина при повреждении печени»

Кафедра внутренних болезней и эндокринологии
«Обмен билирубина,
обмен билирубина при
повреждении печени»
Приготовил: Батиров Бехзод
Желтуха – желтое окрашивание кожи и слизистых оболочек, связанное
с накоплением в них билирубина вследствие гипербилирубинемии.
Возникновение желтухи всегда связано с нарушением обмена билирубина.
Основной источник билирубина – гемоглобин. Он превращается в
билирубин в клетках ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом
в печени, селезенке, костном мозге. За сутки распадается примерно 1%
эритроцитов и из гемоглобина образуется 100-300 мг билирубина.
Приблизительно 20% билирубина образуется не из гемоглобина зрелых
эритроцитов, а из других гемсодержащих веществ. Этот билирубин
называется шунтовым или ранним. Он образуется из гемоглобина
распадающихся в костном мозге эритробластов, незрелых ретикулоцитов,
из миоглобина, тканевых цитохромов, каталаз, триптофанпирролазы
печени.
Образующийся билирубин поступает в кровь. Так как он нерастворим
в воде при физиологическом рН крови, для транспортировки в крови он
связывается с носителем – главным образом, альбумином.
Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина:
захват билирубина из крови гепатоцитами, связывание билирубина с
глюкуроновой кислотой и выделение связанного (конъюгированного)
билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Перенос билирубина из
плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах. Свободный
(непрямой, неконъюгированный) билирубин отщепляется от альбумина в
цитоплазменной мембране, внутриклеточные протеины гепатоцита
захватывают билирубин и ускоряют его перенос в гепатоцит.
Поступив в гепатоцит, непрямой (неконъюгированный) билирубин
переносится в мембраны эндоплазматической сети, где связывается с
глюкуроновой кислотой под влиянием фермента УДФглюкоронилтрансферазы. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой
делает его растворимым в воде, что делает возможным переход его в желчь,
фильтрацию в почках и обеспечивает быструю (прямую) реакцию с
диазореактивом (прямой, конъюгированный, связанный билирубин).
Далее билирубин выделяется из печени в желчь с помощью
цитоплазматических мембран билиарного полюса гепатоцита, лизосом и
аппарата Гольджи. Экскреция билирубина из гепатоцита в желчь находится под
контролем гормонов гипофиза и щитовидной железы. Билирубин в желчи
входит в состав макромолекулярных агрегатов (мицелл), состоящих из
холестерина, фосфолипидов, желчных кислот и незначительного количества
белка.
Билирубин поступает в кишечник и под действием бактериальных
дегидрогеназ превращается в уробилиногеновые тела. Основное количество
уробилиногена из кишечника выделяется с калом в виде стеркобилиногена, на
воздухе превращающегося в стеркобилин. Часть уробилиногена всасывается
через стенку тонкой кишки и попадает в воротную вену, затем в печень, где
расщепляется. Часть уробилиногена из крови поступает в почки и выделяется в
виде уробилина с мочой.
Нормальное содержание билирубина в крови: общий – 0,5-20,5 мкмоль/л;
коньюгированный (прямой) – 0-4,3 мкмоль/л; неконьюгированный (непрямой)
– 0-16,2 мкмоль/л.
Видимая желтуха появляется при билирубинемии 34 мкмоль/л. Раньше всего
желтуха появляется на склерах, на небе и под языком. При осмотре можно
различить следующие оттенки желтухи:
— оранжево-красный (rubinicterus) или шафраново-желтый при печеночной
(паренхиматозной) желтухе;
— лимонно-желтый (flavinicterus) при надпеченочной (гемолитической)
желтухе;
— зеленый (verdinicterus) прі подпеченочной (механіческой) желтухе;
-темно-олівковый (icterus melas) при очень длительном холестазе.
Следует помнить о ложной (экзогенной) желтухе вследствие нарушения
обмена каротина и отложении его в коже.
Выделяют следующие виды желтух.
1. Надпеченочная (гемолитическая).
2. Печеночная (паренхиматозная).
3. Подпеченочная (механическая).
Концентрация общего билирубина в крови здорового человека
составляет 1,7-17 мкмоль/л (0,1-1 мг/дл), при этом прямой билирубин не должен
превышать уровень 4,3 мкмоль/л, а непрямой — 17,1.
Повышение концентрации билирубина в крови — гипербилирубинемия может быть обусловлено увеличением образования билирубина, превышающим
способность гепатоцитов его конъюгировать и экскретировать в кишечник,
закупоркой желчевыводящих протоков, генетическими дефектами ферментов и
белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Когда концентрация
билирубина в крови превышает норму более чем в 2,5 раза, он поступает в
ткани, окрашивая их в желтый цвет. Пожелтение склер глаз, кожи и слизистых
оболочек из-за отложения в них билирубина называют желтухой.

11. Дифференциальная диагностика желтух

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является следствием ускоренного
гемолиза эритроцитов при генетических дефектах глюкозо-6-фосфат
дегидрогеназы, пируваткиназы или белков плазматической мембраны
эритроцитов,
отравлении
сильными
окислителями,
переливании
несовместимых групп крови. При этом увеличивается по сравнению с нормой
поступление билирубина в кровь и образование непрямого билирубина. Уровень
непрямого билирубина в крови возрастает в 2-3 раза по сравнению с нормой, так
как потенциальная способность гепатоцитов инактивировать билирубин
ограничена. В моче и кале повышено содержание уробилина и стеркобилина,
соответственно.
Печеночно-клеточная (печеночная) желтуха сопровождает
разные формы гепатита. В этом случае снижается способность
гепатоцитов захватывать билирубин из крови и экскретировать
его в кишечник, поэтому в крови повышается концентрация
прямого и непрямого билирубина, а в моче и кале снижается
содержание конечных продуктов распада гема. Поскольку
концентрация прямого билирубина в крови превышает почечный
порог, то он фильтруется в мочу, окрашивая ее в коричневый цвет.
Из-за снижения содержания стеркобилина кал больных светлый.
Механическая (подпеченочная) желтуха является результатом
нарушения секреции желчи, вызванным закупоркой желчных
протоков камнями или послеоперационными рубцами. В крови
повышается концентрация непрямого и прямого билирубина,
который поступает в мочу, придавая ей коричневый цвет. В моче и
кале отсутствуют уробилин и стеркобилин, поэтому кал больных
ахолический (бесцветный).
Желтуха новорожденных — это «физиологическая» желтуха. Она
обусловлена большим по сравнению со взрослым организмом количеством
эритроцитов в расчете на массу тела. После рождения ребенка эритроциты
разрушаются, так как HbF замещается HbA. Кроме того, у новорожденных
может наблюдаться запаздывание «включения» гена глюкуронилтрансферазы,
недостачная способность гепатоцитов улавливать билирубин из крови и
экскретировать прямой билирубин в желчь. Неконъюгированный билирубин
проходит через гематоэнцефалический барьер и, являясь разобщителем
окислительного фосфорилирования, снижает синтез АТФ в клетках головного
мозга и вызывает пирогенное действие. Дегенеративные изменения нервных
клеток приводят к билирубиновой энцефалопатии. Новорожденным
назначают барбитураты для индукции синтеза глюкуронилтрансферазы.
Кроме того, для снижения уровня неконъюгированного билирубина
используют фототерапию новорожденных сине-зеленым светом с длиной
волны 620 нм. В результате такого облучения билирубин окисляется и
превращается в гидрофильные фотоизомеры, которые поступают в почки и
выводятся из организма с мочой.
Наследственные желтухи обусловлены генетическими дефектами
белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени.
Например, синдром Жильбера связан с генетическими дефектами
белков, захватывающих билирубин из крови, синдром Дубина-Джонса с дефектом белков, участвующих в экскреции прямого билирубина в
кишечник, а при синдроме Криглера-Найяра нарушена первичная
структура глюкуронилтрансферазы.
Лабораторные показатели
Надпеченочная желтуха
Печеночная желтуха
(печеночно-клеточная)
Подпеченочная желтуха
Билирубин плазмы
Повышен за счет
неконъюгированной фракции
Повышен преимущественно за счет Повышен за счет конъюгированной
конъюгированной фракции
фракции
Билирубин в моче
Отсутствует
Значительно повышен
Значительно повышен

Пересмотр критериев обменного переливания крови при тяжелой неонатальной гипербилирубинемии в условиях ограниченных ресурсов — FullText — Neonatology 2016, Vol. 109, № 2

Аннотация

Справочная информация: Обменное переливание крови (ЭТ) при тяжелой неонатальной гипербилирубинемии (СНГ) часто проводится в странах с низким и средним уровнем доходов (СНСД), что резко контрастирует с преобладающей практикой в ​​странах с высоким уровнем доходов.Однако критерии для начала этой процедуры в условиях ограниченных ресурсов для лечения младенцев с СНГ систематически не исследовались. Цель: Определить ключевые моменты для начала ЭТ в странах с ограниченными ресурсами, чтобы сократить его ненужное использование для профилактики ядерной желтухи. Методы: Обзор существующих руководств и литературы по ведению неонатальной гипербилирубинемии во всем мире был проведен для определения критериев и факторов, лежащих в основе инициирования ЭТ. Результаты: В рандомизированных клинических испытаниях не хватает доказательств, подтверждающих четкие критерии показанной ЭТ во всем мире. Поскольку оценка риска ядерной желтухи, основанная исключительно на уровнях общего билирубина в сыворотке (TSB), часто оказывается неадекватной, для прогнозирования риска возникновения ядерной желтухи рекомендуется сочетание оценки билирубина в плазме / сыворотке и клинической оценки острой билирубиновой энцефалопатии (ABE). Однако нет согласованности в отношении уровней TSB, для которых следует начинать ЭТ, с учетом клинических признаков / симптомов ABE и гемолитических расстройств. Выводы: Для оценки риска ядерной желтухи и определения приоритетов для детей раннего возраста в странах с низким и средним уровнем дохода, чтобы сократить ненужные вмешательства, необходима структура принятия решений, сочетающая пороговые значения TSB и доказательства нейротоксичности.

© 2015 S. Karger AG, Базель

---

Введение

С момента своего появления в конце 1940-х годов [1] обменное переливание крови (ЭТ) повсеместно зарекомендовало себя как эффективное и надежное средство лечения тяжелой неонатальной гипербилирубинемии (СНГ) и профилактики неонатальной смертности, вызванной билирубином, и длительной неонатальной смертности. термин заболеваемость [2,3,4].Эта клиническая процедура, которая не является полностью безопасной, снижает концентрацию общего билирубина в плазме / сыворотке (TSB) за счет удаления циркулирующего билирубина, эритроцитов, покрытых антителами, при гемолитической болезни (например, при сенсибилизации резус и ABO) или уязвимых эритроцитах. из-за дефицита глюкозо-6-фосфодегидрогеназы (G-6-PD) и других ферментов эритроцитов [5]. Неблагоприятные события, связанные с ЭТ, даже в условиях расширенной клинической помощи, включают сепсис, электролитный дисбаланс, воздушную эмболию, тромбоз воротной вены, сердечную перегрузку, тромбофлебит, тромбоцитопению и некротический энтероколит, а также передачу заболеваний, передающихся через кровь [4 , 5,6].Поэтому ЭТ обычно считается последней линией защиты после того, как фототерапия не смогла снизить уровень TSB до безопасного уровня у младенцев с SNH или оказалась неэффективной в предотвращении быстрого повышения уровня билирубина у младенцев с гемолитическим SNH [2,7].

Потребность в ЭТ в развитых странах снизилась в основном из-за улучшения наблюдения за младенцами с клинически значимой желтухой, рутинного использования профилактики резус-иммуноглобулином для предотвращения первичной изоиммунизации резус-отрицательных женщин и оптимизации фототерапии синим светом [8,9 ].Напротив, в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) сохраняются чрезмерные уровни ЭТ и связанные с ним риски [4,10,11]. Больничное исследование на Ближнем Востоке показало, что 99 (61,1%) из 162 младенцев, госпитализированных по поводу SNH в течение 4-месячного периода, получили ЭТ [11]. Другое исследование, проведенное в Латинской Америке, показало, что 78 (21,5%) из 362 младенцев, получавших фототерапию в течение 5-летнего периода, по-прежнему нуждались в ЭТ [4].

Достижение баланса между недостаточным и избыточным лечением в СНСД осложняется несколькими факторами, включая распространенность гемолитических триггеров, уникальных для многих СНСД, позднее проявление тяжелых случаев и отсутствие адекватного клинического и лабораторного оборудования [11,12,13] .В данной статье рассматриваются существующие критерии для начала ЭТ у недоношенных и доношенных новорожденных с ГНЗ, а также способы их оптимизации для своевременного (при избежании ненужного) ЭТ в странах с ограниченными ресурсами. Это исключает обсуждение техники, ресурсов и опыта провайдера для процедуры, поскольку они хорошо описаны в литературе [5,14].

Методы

Ключевые термины, использованные в этом обзоре, соответствуют рекомендациям Американской академии педиатрии (AAP) по ведению неонатальной гипербилирубинемии [7].Например, SNH относится к неонатальной желтухе с уровнем билирубина в сыворотке на уровне или около уровней ET в зависимости от постнатального возраста и этиологии и / или любых повышенных уровней билирубина, связанных с признаками острой билирубиновой энцефалопатии (ABE). Термин ABE относится к острым проявлениям токсичности билирубина, наблюдаемым в первые недели после рождения. Признаки и симптомы ABE обычно классифицируются как легкие (плохое питание, летаргия и нарушения тонуса), средние / средние (высокий крик, раздражительность и усиливающийся гипертонус) или тяжелые / продвинутые (глубокий ступор, лихорадка, апноэ, неспособность). на корм, ретроколлис, опистотонус и затупление).Термин ядерная желтуха относится к хроническим и постоянным клиническим последствиям токсичности билирубина, часто характеризующимся хореоатетоидным церебральным параличом, параличом взгляда вверх и расстройствами спектра слуховой нейропатии с потерей слуха или без нее.

Мы провели электронный поиск в Национальном информационном центре руководств (www.guideline.gov и www.gin.net/), PubMed, Scopus, Ovid EMBASE, а также в Сводном индексе литературы по сестринскому делу и смежной медицинской литературе (CINAHL), а также ссылки в соответствующих руководствах и обзорных статьях по ЭТ при гипербилирубинемии в период с января 1990 г. по июнь 2015 г.Ключевые слова поиска: «неонатальная гипербилирубинемия», «неонатальная желтуха», «обменное переливание крови», «билирубиновая энцефалопатия» и / или «ядерная желтуха». Рекомендации без каких-либо конкретных критериев для ET или английской версии были исключены из окончательного обзора. Поскольку этот документ был разработан как повествовательный обзор, систематической оценки найденных статей и отчетов не проводилось.

Результаты

Текущие критерии ЭТ в развитых странах

Обзор рекомендуемых критериев ЭТ в опубликованных руководствах представлен в таблице 1 [2,7,15,16,17,18,19,20,21,22 , 23,24,25,26,27,28,29,30].Рекомендации AAP, впервые опубликованные в 1994 г. и обновленные в 2004 г. [7], были приняты с изменениями или без них во многих странах. Номограммы рекомендуют уровни вмешательства для фототерапии и ЭТ на основе уровня TSB и послеродового возраста, чтобы отразить предполагаемый повышенный риск с использованием гестационного возраста и определенных клинических факторов. ЭТ оправдан всякий раз, когда интенсивная фототерапия не приводит к значительному снижению уровня TSB на пороговом уровне обмена для этого возраста или когда у ребенка появляются признаки средней и продвинутой стадий ABE, даже если TSB падает.Рекомендации AAP рассматривают TSB ≥25 мг / дл (428 мкмоль / л) в любое время как неотложную медицинскую помощь, требующую немедленной интенсивной фототерапии для подготовки к ET. Такие страны, как Канада [15], Нидерланды [18], Австралия [21], Южная Африка [24] и Индия [25, 26, 27], приняли эти критерии с небольшими изменениями или без них (таблица 1). Некоторые страны, такие как Швейцария [19] и Норвегия [16], включили вес ребенка в дополнение к гестационному возрасту или вместо него в свои рекомендации. В Израиле устанавливаются отдельные пороговые значения ЭТ для младенцев с гемолитическими и негемолитическими состояниями [23].

Таблица 1

Обзор критериев ЭТ в опубликованных руководствах по ведению неонатальной гипербилирубинемии

Критерии ЭТ в странах с ограниченными ресурсами

Клинических рекомендаций по желтухе новорожденных не существует в подавляющем большинстве СНСД. В немногих странах (например, в Индии и Кении), где были разработаны согласованные руководящие принципы, критерии ЭТ были адаптированы из руководств AAP и Национального института клинического мастерства (NICE; Великобритания) (таблица 1).Клинические справочные материалы, широко распространяемые Всемирной организацией здравоохранения для ухода за больными младенцами в СНСД, рекомендуют ЭТ при TSB ≥15 мг / дл (260 мкмоль / л) в первый день жизни и TSB ≥25 мг / дл ( 425 мкмоль / л) на второй день жизни [30]. Пороговое значение снижается по крайней мере на 5 мг / дл для младенцев из группы высокого риска с признаками гемолиза или сепсиса. Основным ограничением этого протокола является ежедневное, а не 6-12-часовое наблюдение за младенцами с желтухой, особенно когда ЭТ может потребоваться для быстрого повышения TSB в первые 48 часов жизни.

Зарегистрированная практика также различается между странами и внутри стран [5,11,31,32]. Например, в одной больнице в Ираке показания для ЭТ включали всех детей, поступивших с TSB> 20 мг / дл (342 мкмоль / л) и / или клиническими признаками неврологической дисфункции, вызванной билирубином (BIND), за исключением случаев, когда ребенок четко ответил к интенсивной фототерапии до доступности крови для ЭТ [11]. В другой больнице в Египте ЭТ была показана, когда фототерапия не смогла снизить уровень TSB до <25 мг / дл (428 мкмоль / л) у здоровых доношенных детей или снизить пороговые значения при наличии факторов риска нейротоксичности, включая недоношенность, тяжелый гемолиз. , значительная летаргия и температурная нестабильность [31].В Нигерии ЭТ обычно назначается при TSB ≥20 мг / дл (340 мкмоль / л) для практически здоровых доношенных детей и иногда при TSB <20 мг / дл (340 мкмоль / л) для очень тяжелых доношенных детей с признаками или без них. kernicterus и при уровнях TSB от 10 до 12 мг / дл / кг (170-204 мкмоль / л) у недоношенных детей [32]. В Индии некоторые больницы просто используют пороги среднего и высокого риска для вмешательства в номограммы AAP для всех младенцев [5].

Обсуждение

Общий вывод из этого обзора состоит в том, что решение о начале ЭТ для предотвращения или минимизации риска ядерной желтухи в значительной степени зависит от 3 основных соображений: (1) точное измерение TSB, (2) точная оценка клинических факторов риска, и (3) точная клиническая оценка неврологического состояния.Доступные доказательства эффективности самой ЭТ в значительной степени основаны на консенсусе среди экспертов, а не на классических данных рандомизированных контролируемых исследований [2, 3]. Возможно, это связано с тем, что с этической точки зрения недопустимо проспективно назначать младенцев с СНГ случайным образом либо на фототерапию, либо на более рискованное ЭТ, независимо от их статуса риска. Единственное рандомизированное контролируемое исследование, в котором сообщалось об эффективности ЭТ в предотвращении смертности от билирубина (хотя и по сравнению с простым переливанием крови для облегчения анемии), было проведено в 1952 году, до появления фототерапии [33,34].

TSB в режиме реального времени и / или по месту оказания медицинской помощи остается золотым стандартом для оценки и мониторинга степени желтухи. Однако неонатальные отделения во многих СНСД не имеют дополнительных лабораторий для поддержки измерения TSB в реальном времени. Скорее, образцы крови должны быть доставлены в центральную лабораторию, где результаты могут занять 2-4 часа, прежде чем они станут доступны для принятия решения. Поэтому неинвазивное чрескожное измерение билирубина более широко используется. Хотя он ценен как инструмент скрининга, он неточен для измерения высоких уровней TSB, которые могут вызвать ABE, и может быть недоступен во многих странах с ограниченными ресурсами [35,36].Значения чрескожного билирубина выше 12 мг / дл (205 мкмоль / л) также необходимо подтверждать с помощью измерения TSB перед началом ЭТ [36]. Недорогой, минимально инвазивный прибор для измерения общей концентрации билирубина в плазме в настоящее время проходит апробацию и перспективен для СНСД [37].

Хотя точные механизмы цитотоксичности, вызванной билирубином, до конца не изучены, клиническая оценка риска нейротоксичности чаще всего определяется заранее заданными пороговыми значениями TSB, основанными на гестационном и постнатальном возрасте.Ограничение использования только TSB как предиктора нейротоксичности или как первичного показателя вмешательства / результата подчеркивалось в нескольких отчетах [3,38]. В частности, было показано, что TSB обладает высокой чувствительностью, но низкой специфичностью для выявления младенцев с риском ABE. Поскольку только несвязанный свободный билирубин может преодолевать гематоэнцефалический барьер, уровень свободного билирубина в плазме считается более надежным показателем риска нейротоксичности и острого нарушения слуха, чем TSB [39].Однако в настоящее время его невозможно измерить рутинно в большинстве клинических условий. Было предложено использовать соотношение билирубин / альбумин в качестве суррогата для свободного билирубина в плазме, поскольку оно содержит 2 из 3 компонентов для получения свободного билирубина (т. Е. TSB, альбумин и константа связывания K) [38,39,40]. Несмотря на это, клинические исследования, особенно на недоношенных новорожденных, показали, что билирубин / альбумин не улучшает прогноз АБЭ или остаточной энцефалопатии по сравнению с одним только TSB [40]. Те же результаты были продемонстрированы у недоношенных и недоношенных младенцев в СНСД [41].

Клинические факторы риска, способствующие нейротоксичности при более низких уровнях TSB, включают недоношенность, гемолитическую болезнь, дефицит G6PD, асфиксию, сепсис, ацидоз и гипоальбуминемию (<3 г / дл) [7,42]. Обычно в СНСД трудно точно определить большинство из этих факторов. Гестационный возраст, который чаще всего используется для определения факторов риска, может быть трудно определить, если женщины не посещают регулярную дородовую помощь и рожают дома. Масса тела при рождении или масса тела при поступлении (≥2,0 кг) является обычно используемым пороговым значением для недоношенных и доношенных детей.Сепсис часто основывается на клинической оценке, а не на лабораторном подтверждении, и его чаще диагностируют чрезмерно. В то время как рутинное тестирование на несовместимость групп крови широко распространено, пассивная иммунизация от резус-болезни либо недоступна, либо слишком дорога в большинстве СНСД. Хотя в настоящее время доступны экономически эффективные инструменты для рутинного скрининга на G6PD, универсальный скрининг отсутствует даже в LMIC со значительным дефицитом G6PD [43]. Сообщалось также о простых и недорогих технологиях обнаружения морфологических аномалий эритроцитов, приводящих к гемолитической желтухе, которые могут быть использованы в условиях ограниченных ресурсов [44].Эти вопросы необходимо решать систематически, чтобы улучшить процесс принятия решений для ET.

В СНСД большая часть детей с СНЗ рождается вне больниц, тогда как начало желтухи чаще возникает дома. Обычно матери и лица, осуществляющие уход, сначала пытаются лечиться на дому, в противном случае они обращаются за медицинской помощью, обычно когда ребенок раздражительный, не может есть или становится вялым [45]. Поэтому многие младенцы обращаются поздно с ранними признаками ABE или симптомами средней / продвинутой ABE.Система оценки BIND — полезный клинический инструмент для выявления младенцев с ABE [46,47]. Модифицированная версия протокола (BIND-M) была одобрена для использования в странах с ограниченными ресурсами [47]. Он включает дополнительный компонент для аномальных движений глаз, чтобы улучшить его клиническую эффективность при идентификации различных степеней ABE, особенно врачами первичной помощи. Для врожденных младенцев необходимо регулярно проводить скрининг TSB перед выпиской вместе с оценкой клинических факторов риска для выявления младенцев с риском SNH [7,42].

Эти 3 критерия могут присутствовать в различных комбинациях и оказывать значительное влияние на суждение при оценке риска ядерной желтухи. Принятие решений будет осложняться тем фактом, что в настоящее время нет согласованности в пороговых значениях TSB для ET среди младенцев с или без доказательств нейротоксичности, стратифицированных по неврологическому статусу, для оценки риска ядерной желтухи. Например, некоторые отчеты предполагают, что уровни TSB от 25 мг / дл (428 мкмоль / л) до 30 мг / дл (513 мкмоль / л) у младенцев без факторов риска нейротоксичности редко связаны с промежуточным / продвинутым ABE [3,31, 41,48].Другие авторы утверждали, что ЭТ следует рассматривать только тогда, когда уровень TSB на 15 мг / дл (257 мкмоль / л) или более превышает пороговое значение AAP, что означает TSB> 35 мг / дл (600 мкмоль / л) [49, 50]. Напротив, пороговое значение TSB> 20 мг / дл (342 мкмоль / л) рекомендуется для ЭТ у младенцев с факторами риска нейротоксичности, особенно в странах с высокой распространенностью дефицита G6PD [32,51]. Поэтому практический подход, который отражает эти критерии и возможности таким образом, чтобы облегчить принятие решений врачами, имеет важное значение и заслуживает изучения.Там, где возможности для внеземных детей ограничены, может возникнуть необходимость, в частности, установить приоритетность младенцев на основе таких индивидуальных оценок риска. Решение о начале ЭТ должно также принимать во внимание время ЭТ по сравнению со сложным взаимодействием между величиной и продолжительностью воздействия на нейрональные клетки несвязанного билирубина [52].

Процедурные шаги и задержки, часто встречающиеся между моментом принятия решения о начале и проведением ET, выходят за рамки данного обзора.Тем не менее, примерно 6–24-часовая задержка в проведении ЭТ часто дает возможность установить, можно ли снизить уровень TSB с помощью фототерапии. Интенсивная фототерапия (с поддержанием уровня освещенности ≥30 мкВт / см ² / нм) имеет решающее значение для снижения потребности в ЭТ у всех младенцев с СНГ, с или без факторов риска АБЭ и нейротоксичности, а также для остановки потенциального ущерба, который может происходят при ожидании обмена [7,53]. Однако во многих СНСД доступность эффективной фототерапии часто ограничивается нестабильным энергоснабжением, недостаточным воздействием на кожу из-за переполненности (когда несколько младенцев помещаются под одно устройство), неоптимальными уровнями освещенности и плохим обслуживанием устройства.Практические шаги для решения этих и связанных с ними проблем более подробно обсуждались в другом месте [35]. Использование фототерапии с использованием фильтрованного солнечного света в качестве возможной альтернативы в тропических регионах также в настоящее время апробируется в Нигерии [54].

Выводы

ET — эффективное лечение для предотвращения или ограничения BIND у младенцев с SNH; однако это не совсем без риска и должно быть начато после тщательной оценки риска ядерной желтухи. Инструмент, который включает пороговые значения TSB, наличие или отсутствие факторов риска нейротоксичности с клиническими признаками ABE у ребенка с желтухой, должен способствовать более точному принятию решений.В условиях, когда потребность в ЭТ высока, но доступные ресурсы ограничены, этот инструмент также можно использовать для определения приоритетов младенцев на основе оценки риска ядерной желтухи. Обеспечение эффективной фототерапии наряду с вмешательствами, направленными на устранение социокультурных, биологических, генетических и системных факторов, которые приводят к чрезмерным показателям ЭТ в СНСД.

Благодарности

Авторы получили ценные комментарии от Майкла Каплана, Томаса Ньюмана, Тинуаде Огунлеси и Ричарда Веннберга по более раннему варианту этой статьи.

Список литературы

1. Diamond LK: Заместительное переливание крови для лечения эритробластоза плода. Педиатрия 1948; 2: 520-524.
2. Национальный институт здоровья и клинического совершенства: Желтуха новорожденных: клинические рекомендации 98.2010. http://www.nice.org.uk/CG98 (по состоянию на 14 июля 2015 г.).
3. Ип С., Чунг М., Кулиг Дж., О’Брайен Р., Седж Р., Гликен С., Майзелс М. Дж., Лау Дж.; Подкомитет Американской академии педиатрии по гипербилирубинемии: научно обоснованный обзор важных вопросов, касающихся неонатальной гипербилирубинемии.Педиатрия 2004; 114: e130-e153.
4. Салас А.А., Мацци Э.: Обменное переливание крови младенцам с крайней гипербилирубинемией: опыт развивающейся страны. Acta Paediatr 2008; 97: 754-758.
5. Мурки С., Кумар П.: Обменное переливание крови младенцам с тяжелой неонатальной гипербилирубинемией.Семин Перинатол 2011; 35: 175-184.
6. Джексон Дж. К.: Неблагоприятные события, связанные с обменным переливанием крови у здоровых и больных новорожденных. Педиатрия 1997; 99: E7.
7. Американская академия педиатрии: лечение гипербилирубинемии у новорожденного на сроке 35 и более недель.Педиатрия 2004; 114: 297-316.
8. Steiner LA, Bizzarro MJ, Ehrenkranz RA, Gallagher PG: Снижение частоты неонатальных обменных переливаний крови и его влияние на связанные с обменом заболеваемость и смертность. Педиатрия 2007; 120: 27-32.
9. Chitty HE, Ziegler N, Savoia H, Doyle LW, Fox LM: Обменные переливания крови новорожденных в 21 веке: одно больничное исследование.J Paediatr Child Health 2013; 49: 825-832.
10. Ова Дж.А., Огунлеси Т.А.: Почему мы до сих пор делаем так много обменных переливаний крови при желтухе новорожденных в Нигерии. Мировой журнал J Pediatr 2009; 5: 51-55.
11. Хамид Н. Н., На Ма А. М., Вилмс Р., Бутани В. К.: Тяжелая неонатальная гипербилирубинемия и неблагоприятные краткосрочные последствия в Багдаде, Ирак.Неонатология 2011; 100: 57-63.
12. Расул Ч., Хасан М.А., Ясмин Ф: Исход неонатальной гипербилирубинемии в больнице третичного уровня в Бангладеш. Malays J Med Sci 2010; 17: 40-44.
13. Искандер I, Гамалелдин Р., Каббани М.: Основные причины позднего проявления тяжелой неонатальной гипербилирубинемии в Египте.East Mediterr Health J 2012; 18: 882-887.
14. Мюррей Н.А., Робертс И.А.: Практика переливания крови новорожденных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F101-F107.
15. Канадское педиатрическое общество: Руководство по выявлению, лечению и профилактике гипербилирубинемии у доношенных и поздних недоношенных новорожденных (срок беременности 35 и более недель).Педиатр по детскому здоровью 2007; 12: 1B-12B.
16. Братлид Д., Накстад Б., Хансен Т.В.: Национальные рекомендации по лечению желтухи у новорожденных. Acta Paediatr 2011; 100: 499-505.
17. Ebbesen F, Bjerre JV, Vandborg PK: Связь между уровнями билирубина в сыворотке ≥450 мкмоль / л и билирубиновой энцефалопатией; датское популяционное исследование.Acta Paediatr 2012; 101: 384-389.
18. Дейк PH, де Фрис Т.В., де Бир Дж.Дж.; Голландская педиатрическая ассоциация: Руководство «Профилактика, диагностика и лечение гипербилирубинемии у новорожденных с гестационным возрастом 35 и более недель» (на голландском языке). Нед Тийдшр. Geneeskd 2009; 153: A93.
19. Швейцарское общество неонатологии: Оценка и лечение новорожденных с желтухой 35 0/7 и более недель беременности. http://www.neonet.ch/assets/pdf/2006_Bili-Empfehlungen_e_final.pdf.
20. Romagnoli C, Barone G, Pratesi S, Raimondi F, Capasso L, Zecca E, Dani C; Целевая группа по гипербилирубинемии Итальянского общества неонатологов: итальянские рекомендации по ведению и лечению гипербилирубинемии у новорожденных с гестационным возрастом ≥ 35 недель.Итал Ж Педиатр 2014; 40: 11.
21. Программа клинических рекомендаций по беременности и родам в Квинсленде: Клинические рекомендации по беременности и родам в Квинсленде: желтуха новорожденных. 2012. http://www.health.qld.gov.au/qcg/documents/g_jaundice.pdf.
22. Окружной совет здравоохранения Окленда: Клинические рекомендации службы новорожденных: ведение неонатальной желтухи.2012. http://www.adhb.govt.nz/newborn/Guidelines/GI/Jaundice.htm.
23. Каплан М., Мерлоб П., Регев Р.: Израильские рекомендации по лечению неонатальной гипербилирубинемии и профилактике ядерной желтухи. J. Perinatol 2008; 28: 389-397.
24. Хорн А.Р., Кирстен Г.Ф., Крун С.М., Хеннинг П.А., Мёллер Г., Пипер С. и др.: Фототерапия и обменное переливание крови при неонатальной гипербилирубинемии: согласованные руководящие принципы неонатальных академических больниц для южноафриканских больниц и учреждений первичной медико-санитарной помощи.С Афр Мед Журнал 2006; 96: 819-24.
25. Национальный неонатальный форум Индии: Управление неонатальной гипербилирубинемией. http://www.nnfpublication.org.
26. Mishra S, Agarwal R, Deorari AK, Paul VK: Желтуха у новорожденных.Индийский J Pediatr 2008; 75: 157-163.
27. Институт последипломного медицинского образования и исследований: желтуха; in Dutta S, Kumar P (eds): Справочник протоколов PGI NICU, изд. 4. Чандигарх, The New Heart Trust, 2010.
28. Министерство здравоохранения Республики Кения: Основные педиатрические протоколы для детей в возрасте до 5 лет.Найроби, Министерство здравоохранения Республики Кения, 2013 г., стр. 40-42.
29. Министерство здравоохранения Малайзии: Лечение желтухи у здоровых доношенных новорожденных: Руководство по клинической практике. 2003. http://www.acadmed.org.my/index.cfm?&menuid=67.
30. Всемирная организация здравоохранения: Карманный справочник по стационарной помощи детям, изд 2: Руководство по ведению общих детских болезней.Женева, ВОЗ, 2013 г.
31. Гамалелдин Р., Искандер И., Сеуд И., Аборая Х., Аравкин А., Сэмпсон П.Д., Веннберг Р.П.: Факторы риска нейротоксичности у новорожденных с тяжелой неонатальной гипербилирубинемией. Педиатрия 2011; 128: e925-e931.
32. Olusanya BO, Osibanjo FB, Mabogunje CA, Slusher TM, Olowe SA: Бремя и лечение неонатальной желтухи в Нигерии: обзор литературы.Niger J Clin Pract, в печати.
33. Моллисон П.Л., Уокер В.: Контролируемые испытания лечения гемолитической болезни новорожденных. Ланцет 1952; 1: 429-433.
34. Dijk PH, Hulzebos CV: Доказательная точка зрения на гипербилирубинемию.Acta Paediatr Suppl 2012; 101: 3-10.
35. Olusanya BO, Ogunlesi TA, Kumar P, Boo NY, Iskander IF, de Almeida MF, Vaucher YE, Slusher TM: ведение недоношенных и доношенных детей с гипербилирубинемией в условиях ограниченных ресурсов. BMC Pediatr 2015; 15:39.
36. De Luca D, Jackson GL, Tridente A, Carnielli VP, Engle WD: Чрескожные номограммы билирубина: систематический обзор популяционных различий и анализ кинетики билирубина.Arch Pediatr Adolesc Med 2009; 163: 1054-1059.
37. Coda Zabetta CD, Iskander IF, Greco C, Bellarosa C, Demarini S, Tiribelli C, Wennberg RP: Bilistick: недорогая медицинская система для измерения общего билирубина в плазме. Неонатология 2013; 103: 177-181.
38. Watchko JF: Последние достижения в лечении желтухи новорожденных.Res Rep Neonatol 2014; 4: 183-193.
39. Альфорс CE: Прогнозирование нейротоксичности билирубина у новорожденных с желтухой. Curr Opin Pediatr 2010; 22: 129-133.
40. Hulzebos CV, Dijk PH: Связывание билирубина с альбумином, соотношение билирубин / альбумин и уровни свободного билирубина: где мы находимся? Семин Перинатол 2014; 38: 412-421.
41. Искандер I, Гамалелдин Р., Эль-Хучи С., Эль-Шенави А., Сеуд I, Эль-Гарбави Н., Абу-Юссеф Х., Аравкин А., Веннберг Р.П .: Билирубин в сыворотке и соотношение билирубин / альбумин как предикторы билирубиновой энцефалопатии. Педиатрия 2014; 134: e1330-e1339.
42. Майзелс М.Дж., Бутани В.К., Боген Д., Ньюман ТБ, Старк А.Р., Вачко Дж.Ф.: Гипербилирубинемия у новорожденного> или = 35 недель беременности: обновленная информация с пояснениями.Педиатрия 2009; 124: 1193-1198.
43. Олусанья Б.О., Эмокпаэ А.А., Замора Т.Г., Слушер Т.М.: Обращение к бремени неонатальной гипербилирубинемии в странах со значительным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Acta Paediatr 2014; 103: 1102-1109.
44. Christensen RD, Yaish HM, Lemons RS: Гемолитическая желтуха новорожденных: морфологические особенности эритроцитов, которые помогут вам диагностировать основное заболевание.Неонатология 2014; 105: 243-249.
45. Олусанья Б.О., Огунлеси Т.А., Слушер Т.М.: Почему ядерная желтуха по-прежнему является основной причиной смерти и инвалидности в странах с низким и средним доходом? Arch Dis Child 2014; 99: 1117-1121.
46. Johnson L, Brown AK, Bhutani VK: BIND — клиническая оценка дисфункции, вызванной билирубином у новорожденных.Педиатрия 1999; 104: 746-747.
47. Radmacher PG, Groves FD, Owa JA, Ofovwe GE, Amuabunos EA, Olusanya BO, Slusher TM: оценка степени тяжести неонатальной желтухи с использованием модифицированного балла привязки в условиях ограниченных ресурсов. BMC Pediatr 2015; 15:28.
48. Ньюман ТБ, Лильестранд П., Джереми Р.Дж., Ферриеро Д.М., Ву Ю.В., Худес Э.С., Эскобар Г.Дж.; Группа по изучению желтухи и вскармливания младенцев: результаты среди новорожденных с общим уровнем билирубина в сыворотке 25 мг на децилитр или более.N Engl J Med 2006; 354: 1889-1900.
49. Sgro M, Campbell D, Barozzino T, Shah V: Острые неврологические находки в национальной когорте новорожденных с тяжелой неонатальной гипербилирубинемией. J. Perinatol 2011; 31: 392-396.
50. Kuzniewicz MW, Wickremasinghe AC, Wu YW, McCulloch CE, Walsh EM, Wi S, Newman TB: частота, этиология и исходы опасной гипербилирубинемии у новорожденных.Педиатрия 2014; 134: 504-509.
51. Каплан М., Бромикер Р., Хаммерман К. Тяжелая неонатальная гипербилирубинемия и ядерная желтуха: это все еще проблемы в третьем тысячелетии? Неонатология 2011; 100: 354-362.
52. Бутани В.К., Джонсон Л: новорожденный с желтухой в отделении неотложной помощи: профилактика ядерной желтухи.Clin Ped Emerg Med 2008; 9: 149-159.
53. Эдрис А.А., Гани Е.А., Разек А.Р., Захран А.М.: Роль интенсивной фототерапии в снижении потребности в обменном переливании крови при желтухе новорожденных. J Pak Med Assoc 2014; 64: 5-8.
54. Slusher TM, Olusanya BO, Vreman HJ, Brearly AM, Vaucher YE, Lund TC, Wong RJ, Emokpae AA, Stevenson DK: рандомизированное испытание фототерапии фильтрованным солнечным светом у африканских новорожденных.Новый английский журнал J Med 2015; 373: 1115-1124.

---

Автор Контакты

Болайоко О. Олусанья, FRCPCH, PhD

Центр инициативы «Здоровый старт»

286A Corporation Drive, Dolphin Estate, Ikoyi

PO Box 75130 VI Lagos (Нигерия)

E-Mail [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 7 августа 2015 г.
Принято: 25 сентября 2015 г.
Опубликовано онлайн: 24 ноября 2015 г.
Дата выпуска: февраль 2016 г.

Количество страниц для печати: 8
Количество рисунков: 0
Количество столов: 1

ISSN: 1661-7800 (печатный)
eISSN: 1661-7819 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEO

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарственного средства: авторы и издатель приложили все усилия для обеспечения того, чтобы выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствовали текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Безопасность обменного переливания крови и исходы при неонатальной гипербилирубинемии

Из общего числа 1 247 425 младенцев ≥ 23 недель ГА из 392 учреждений 1252 (0.1%) перенесли ЭТ. В целом количество младенцев, получающих ЭТ, снизилось с максимум 0,3% до минимум 0,05% от всех младенцев ≥ 23 недель в нашей исследуемой популяции в течение периода исследования (рис. 1). Среди младенцев, перенесших ЭТ, медиана (25–75-й процентиль) GA и масса тела при рождении младенцев, перенесших ЭТ, составляли 37 недель (33–38 недель) и 2789 г (1928–3275 г), соответственно. Незначительное большинство младенцев были мужского пола (55%), а большинство были представителями белой расы (45%) (Таблица 1). Большинство (91% [1134/1252]) исследуемой популяции получали только одну ЭТ, а 14% исследуемой популяции (176/1252) получали ИГВВ до ЭТ (Таблица 1).Тенденция использования ИГВ со временем увеличивалась; заболеваемость не превышала 7% в течение первых 6 лет исследования, затем увеличилась до 12–23% в течение последующих 7 лет, после чего заболеваемость составила 30% или выше в 4 из 5 последних лет обучения. Средний постнатальный возраст на момент ЕТ составлял 1 день (0 и 3 дня), при этом более четверти младенцев получали ЕТ в день рождения; средний послеродовой возраст при выписке составил 11 дней (7 и 24).

Рис. 1: Процент младенцев, перенесших ЭТ с течением времени.

На этом рисунке показан процент младенцев, перенесших ЭТ с 1997 по 2015 гг. Обменное переливание ЭТ.

Таблица 1 Демографические характеристики младенцев, перенесших обменное переливание крови.

Наблюдалось небольшое снижение среднего уровня билирубина (мг / дл) после ЕТ, со стабильными уровнями между 1 и 7 днями после ЕТ (Таблица 2). Менее половины младенцев получали респираторную поддержку до ЕТ (46% [566/1240]), а из тех, кто не получал респираторную поддержку, 69/676 (10%) получали респираторную поддержку в течение 7 дней после ЕТ.В то время как относительно большая часть младенцев получала искусственную вентиляцию легких до получения ЕТ (23% [282/1252]), немногие из тех, кто не получал ИВЛ, начали получать ИВЛ в течение семи дней после ЕТ (3% [32/950]). Наиболее частым побочным эффектом ЕТ была тромбоцитопения через 7 дней после ЕТ, которая затронула 64% (646/1013) исследуемой популяции. Из 52 младенцев без оценки тромбоцитов в течение 7 дней, у которых была оценка тромбоцитов в день ЕТ, у 7 (13%) была тромбоцитопения в день ЕТ.Гиперкалиемия затронула 5% (46/886) через 7 дней после ЭТ. Из 48 младенцев без оценки калия в течение 7 дней, у которых была оценка калия в день ET, у 3 (6%) была гиперкалиемия в день ET. Гипокальциемия не выявлялась до ЕТ, но появилась у 2% (19/818) младенцев, у которых уровень кальция был измерен в течение 7 дней после ЕТ. Из 75 младенцев без оценки кальция в течение 7 дней, у которых была оценка кальция в день ET, у 5 (7%) была гипокальциемия в день ET. До ET сепсис встречался у 2% (31/1252) пациентов, а в течение 7 дней после ET только у 0.У 6% развился новый эпизод сепсиса (7/1252). Частота НЭК была <1% за все оцениваемые периоды времени. Было документально подтверждено, что частота приступов одинакова: 2% до ЕТ и 2% через 7 дней после ЕТ (Таблица 2).

Таблица 2 Клинико-лабораторные характеристики новорожденных, перенесших обменное переливание крови.

Больничная смертность может быть определена для 1161/1252 (93%) младенцев. Всего 4% (42/1161) младенцев, получавших ET, умерли в течение 7 дней после ET; общая госпитальная летальность составила 6% (65/1161).У младенцев ≤ 29 недель GA была самая высокая смертность в течение 7 дней после ET, 17% (24/141). У них также была самая высокая общая госпитальная летальность — 27% (38/141) (Таблица 3). Из младенцев, умерших во время госпитализации, ни у одного не развился НЭК, у двух — судороги, а у пяти — ВЖК в течение 7 дней после ЭП. При скорректированном анализе не было значимой связи между смертью во время госпитализации и максимальным TSB (отношение шансов [OR] = 0,95, [0,90, 1,00]; p = 0,05) или статусом SGA (OR = 2.07, [0,99, 4,31]; р = 0,05). По сравнению с младенцами> 37 недель GA, младенцы ≤ 29 недель GA (OR = 20,08, [7,32, 55,07]; p <0,001) и 30–34 недели GA (OR = 3,31, [1,12, 9,79]; p = 0,03) значительно увеличили вероятность смерти (таблица 4).

Таблица 3 Лабораторные и клинические исходы, связанные с обменным переливанием крови, в зависимости от гестационного возраста. Таблица 4 Многопараметрическая логистическая регрессия для оценки связи между факторами риска и больничной смертью младенцев, перенесших обменное переливание крови.

Комментарии

В этой большой когорте> 1200 недоношенных и доношенных детей, получавших ЭТ по поводу гипербилирубинемии, мы обнаружили, что младенцы <35 недель ГА, и особенно дети ≤29 недель ГА, имели более высокий риск смерти после ЭТ. по сравнению с доношенными детьми. Мы также оценили использование IVIg до ET и побочные эффекты ГА, связанные с ET, о которых ранее не сообщалось. Только 14% младенцев получали внутривенные иммуноглобулины в нашей популяции, и заболеваемость с течением времени увеличивалась.Одно предыдущее ретроспективное исследование показало, что только 6 из 107 участников (6%) получали внутривенные иммуноглобулины до ЭТ, демонстрируя аналогичный характер использования с ранними годами нашего исследования [16]. Интересно, что Кокрановский обзор девяти исследований с участием 658 младенцев, проведенный в 2018 г. и изучающих эффективность ВВИГ в профилактике ЭТ, не показал достаточной пользы для рекомендации систематического использования ИГВВ в качестве основного вмешательства при аллоиммунной гемолитической болезни новорожденных для предотвращения ЭТ [31 ]. Тем не менее, увеличение частоты использования внутривенного иммуноглобулина может указывать на улучшение способности идентифицировать тех младенцев, у которых внутривенный иммуноглобулин может принести пользу.

Тромбоцитопения была наиболее частым лабораторным нежелательным явлением, которое мы наблюдали в этой когорте, тогда как гипокальциемия и гипокалиемия встречались реже. Hakan et al. [16] и Steiner et al. [17] провели ретроспективные исследования по изучению нежелательных явлений, связанных с ЭТ, у 107 и 306 младенцев соответственно. Эти исследования показали, что тромбоцитопения, гипокальциемия и гипокалиемия являются одними из наиболее частых неблагоприятных исходов, которые в обоих исследованиях были определены как происходящие в течение 7 дней после ЭТ [16, 17].Кроме того, в исследовании Sabzehei et al. [17] при обследовании 148 новорожденных, получавших ЭТ, авторы обнаружили тромбоцитопению у 26 (17,6%) и гипокальциемию у 17 (11,5%) новорожденных [19]. Эти исследования значительно меньше, чем наше текущее, и изучались только один момент времени после ET. Мы описали эти неблагоприятные эффекты в двух разных временных точках после ET, чтобы обеспечить более точную временную шкалу, когда эти условия могут возникнуть; этот график может информировать поставщиков медицинских услуг об улучшенных стратегиях лечения и / или профилактики.Также наблюдались более редкие побочные эффекты, такие как необходимость респираторной поддержки, сепсис и НЭК. Связь между ЭТ и НЭК ранее описывалась в литературе и колеблется от 0,9% (1/106) до 1,3% (8/614) младенцев, перенесших ЭТ, в нескольких ретроспективных исследованиях, завершенных обзором диаграмм [32, 33], хотя другое ретроспективное исследование с меньшим количеством младенцев ( n = 55) не обнаружило этой связи [18]. Сообщалось о связи между NEC и IVIg [34].

Неблагоприятные неврологические исходы, такие как ВЖК и судороги, возникают у младенцев после ЭТ.Хотя несколько исследований изучали частоту этих исходов, ретроспективное исследование Patra et al. обнаружили, что среди группы из 66 недоношенных и доношенных детей, получавших ЭТ, только у одного ребенка случился приступ [18]. В нашем более крупном исследовании у 2% развились судороги и у 1% развилось ВЖК в течение 7 дней после ЭТ. Неудивительно, что эти диагнозы чаще всего встречались у самых недоношенных детей. Разница в этих результатах, скорее всего, связана с различиями в размере исследуемых популяций. Хотя эти неврологические события не были наиболее частыми неблагоприятными исходами, они могут вызывать долгосрочные эффекты и должны учитываться при оценке риска ЭТ.Наше исследование ограничено тем, что у нас нет данных о долгосрочных исходах развития нервной системы.

Наконец, младенцы, получающие ЭТ, продолжают беспокоить смертность. Хотя общая госпитальная летальность была низкой, при сравнении смертности по GA младенцы <35 недель GA, и особенно дети ≤29 недель GA, имели значительно более высокий риск смерти после ET. Недоношенные дети могут подвергаться более высокому риску смерти, связанной с ЭТ, потому что они с большей вероятностью будут испытывать плохое здоровье и большее количество сопутствующих заболеваний, приводящих к необходимости в ЭТ.Более того, переливание любого типа может подвергнуть их риску развития НЭК и / или тяжелой ВЖК, что может привести к судорогам [35]. Вероятность смерти младенца, получавшего ЕТ, была немного ниже при более высоких уровнях максимального TSB, что было неожиданно, учитывая наши знания о показаниях для ЕТ. Хотя наше исследование дало эти удивительные результаты, дополнительная информация о скорости повышения билирубина вместе с билирубином по часам жизни и по ГА может дать больше информации. К сожалению, время уровней билирубина не было доступно в нашем наборе данных.Хотя наш набор данных не включал причину смерти, недавнее исследование показало, что риск смерти в основном связан с осложнениями, предшествовавшими ET, и что никто не умер из-за самого ET. Sabzehei et al. [17] провели 5-летнее ретроспективное исследование, которое было короче нашего исследования, изучив результаты 148 младенцев, получавших ЭТ [19]. Как и в случае с нашим исследованием, Sabzehei et al. [17] включали много схожих исходов, таких как тромбоцитопения, гипокальциемия, гипокалиемия, НЭК и сердечно-сосудистая поддержка, но способы, которыми исследователи сообщали о смерти, отличались от наших методов.Sabzehei et al. [17] сообщили о смерти от ГА, но дифференцировали только между недоношенными (0%) и доношенными детьми (1%), тогда как мы разделили смерть по нескольким категориям ГА [19]. Кроме того, в нашем исследовании было проведено различие между смертью в течение 7 дней после ЭТ (4%) и смертью во время госпитализации (6%). Различия в смертности, наблюдаемые в этих двух исследованиях, вероятно, можно отнести к размеру исследования, поскольку в нашем исследовании изучалась гораздо большая популяция пациентов. Наконец, мы обнаружили, что младенцы с SGA имели тенденцию к более высокому риску госпитальной смертности, хотя это не было статистически значимым.Этот результат аналогичен предыдущим исследованиям и может быть связан с повышенным риском респираторного дистресс-синдрома, НЭК, позднего сепсиса, тяжелой ретинопатии недоношенных и хронических заболеваний легких [36].

У нашего исследования было несколько ограничений. Во-первых, из-за ретроспективного характера этого исследования мы не могли рандомизировать тех, кто получал ЭТ, а также не могли контролировать различия в клинической практике или способ документирования диагнозов провайдером. Во-вторых, мы не могли объяснить причину сердечно-сосудистой поддержки или интубации, а также не могли объяснить причины желтухи в нашей отобранной популяции.В-третьих, у нас нет задокументированного точного времени ЭТ, поэтому неясно, проводились ли лабораторные исследования до, во время или после переливания в тот день, когда проводилась ЭТ. Также неясно, были ли различия в практике, включая использование цитрата для ЭТ или протокол восполнения запасов кальция, которые, возможно, объясняли низкий уровень гипокальциемии. Наконец, поскольку младенцы не проходили лабораторные анализы каждый день, различное количество младенцев могло быть оценено на предмет побочных эффектов, связанных с ЭТ, в разные моменты времени (таблица 2).Несмотря на эти ограничения, есть ряд сильных сторон, повышающих общую достоверность нашего исследования. Доступ к хранилищу клинических данных педиатров обеспечил большую, разнообразную и более репрезентативную исследовательскую группу в глобальном масштабе, а также длительный период обучения; доступ к этим данным позволил нам количественно оценить неблагоприятные исходы и смерть с помощью таких мер, как GA и дни после ET.

В заключение, у младенцев ≤ 29 недель GA были значительно более высокие шансы смерти после ET по сравнению с доношенными младенцами, но более высокий максимальный TSB не был значительно связан с увеличением смертности.Побочные эффекты, такие как тромбоцитопения, гипокальциемия и гипокалиемия, чаще всего наблюдались во время ЭТ, а неврологические эффекты, такие как ВЖК и судороги, встречались реже. Эти данные помогут клиницистам в оценке рисков и прогнозов для младенцев в отделении интенсивной терапии, которым требуется ЭТ.

Оценка и лечение неонатальной гипербилирубинемии

1. Бутани В.К., Старк AR, Lazzeroni LC, г. и другие.; Оценка первичного клинического тестирования и оценка риска для универсального скрининга на группу скрининга гипербилирубинемии.Скрининг перед выпиской на тяжелую неонатальную гипербилирубинемию позволяет выявить младенцев, нуждающихся в фототерапии. J Педиатр . 2013; 162 (3): 477–482 ….

2. Сгро М, Кэмпбелл Д., Шах В. Заболеваемость и причины тяжелой неонатальной гипербилирубинемии в Канаде. CMAJ . 2006. 175 (6): 587–590.

3. Гамалелдин Р, Искандер I, Сеуд I, и другие. Факторы риска нейротоксичности у новорожденных с тяжелой неонатальной гипербилирубинемией. Педиатрия . 2011; 128 (4): e925 – e931.

4. Майзельс М.Дж., Бутани ВК, Боген Д, Ньюман ТБ, Старк AR, Watchko JF. Гипербилирубинемия у новорожденного> или = 35 недель беременности: обновленная информация с уточнениями. Педиатрия . 2009. 124 (4): 1193–1198.

5. Подкомитет Американской академии педиатрии по гипербилирубинемии. Ведение гипербилирубинемии у новорожденного на сроке 35 и более недель [опубликованная поправка опубликована в Pediatrics.2004; 114 (4): 1138]. Педиатрия . 2004. 114 (1): 297–316.

6. IP S, Чанг М, Кулиг Дж., и другие.; Подкомитет Американской академии педиатрии по гипербилирубинемии. Основанный на фактах обзор важных вопросов, касающихся неонатальной гипербилирубинемии. Педиатрия . 2004; 114 (1): e130 – e153.

7. Майзельс М.Дж., Дериддер Дж. М., Кринг Е.А., Баласубраманиам М. Стандартные чрескожные измерения билирубина в сочетании с клиническими факторами риска улучшают прогноз последующей гипербилирубинемии. Дж Перинатол . 2009. 29 (9): 612–617.

8. Керен Р, Луан Х, Фридман С, Сэддлмайр S, Cnaan A, Бутани ВК. Сравнение альтернативных стратегий оценки риска для прогнозирования значительной неонатальной гипербилирубинемии у доношенных и недоношенных детей. Педиатрия . 2008; 121 (1): e170 – e179.

9. Керен Р, Бутани ВК, Луан Х, Нихтянова С, Cnaan A, Schwartz JS.Выявление новорожденных с риском значительной гипербилирубинемии: сравнение двух рекомендуемых подходов. Арка Дис Детский . 2005. 90 (4): 415–421.

10. Целевая группа превентивных служб США. Скрининг младенцев на гипербилирубинемию для предотвращения хронической билирубиновой энцефалопатии: рекомендация Целевой группы по профилактическим службам США. Педиатрия . 2009. 124 (4): 1172–1177.

11. Американская академия семейных врачей.Клинические рекомендации: гипербилирубинемия, младенцы. https://www.aafp.org/patient-care/clinical-recommendations/all/hyperbilirubinemia.html. По состоянию на 10 марта 2014 г.

12. Трикалинос Т.А., Чанг М, Лау Дж, Ип С. Систематический обзор скрининга на билирубиновую энцефалопатию у новорожденных. Педиатрия . 2009. 124 (4): 1162–1171.

13. Кузневича МВт, Эскобар Г.Дж., Ньюман ТБ. Влияние универсального скрининга билирубина на тяжелую гипербилирубинемию и использование фототерапии. Педиатрия . 2009. 124 (4): 1031–1039.

14. Петерсен JR, Окородуду АО, Мохаммад А.А., Фернандо А, Shattuck KE. Связь чрескожного тестирования на билирубин в больнице со снижением частоты повторных госпитализаций по поводу гипербилирубинемии. Clin Chem . 2005. 51 (3): 540–544.

15. Суреш Г.К., Кларк RE. Экономическая эффективность стратегий, направленных на предотвращение ядерной желтухи у новорожденных. Педиатрия .2004. 114 (4): 917–924.

16. Баррингтон К.Дж., Шанкаран К; Канадское педиатрическое общество; Комитет по плодам и новорожденным. Рекомендации по выявлению, лечению и профилактике гипербилирубинемии у доношенных и поздних недоношенных новорожденных. http://www.cps.ca/en/documents/position/hyperbilirubinemia-newborn. По состоянию на 20 января 2014 г.

17. Varvarigou A, Фузас С, Скилогианни Э, Мантагу L, Bougioukou D, Мантагос С. Чрескожная номограмма билирубина для прогнозирования значительной неонатальной гипербилирубинемии. Педиатрия . 2009. 124 (4): 1052–1059.

18. Бессер I, Перри Ж., Меснер О, Змора Э, Токер А. Рекомендованные результаты анализов крови для новорожденных, которым требуется фототерапия по поводу гипербилирубинемии. Isr Med Assoc J . 2010. 12 (4): 220–224.

19. Майзельс М.Дж., Кринг Э. Восстановление уровня билирубина в сыворотке после интенсивной фототерапии. Arch Pediatr Adolesc Med . 2002. 156 (7): 669–672.

20. Ас-Саеди С.А. Отскок гипербилирубинемии у доношенных детей после фототерапии. Саудовская медицина J . 2002. 23 (11): 1394–1397.

21. Кумар П., Чавла Д, Деорари А. Световая диодная фототерапия при неконъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011; (12): CD007969.

22. Акобенг А.К. Желтуха новорожденных. Clin Evid Concise . 2004; 12: 84–85.

23.Ньюман ТБ, Кузневича МВт, Лильестранд П, Wi S, Маккаллох C, Эскобар GJ. Количество, необходимое для лечения фототерапией в соответствии с рекомендациями Американской академии педиатрии. Педиатрия . 2009. 123 (5): 1352–1359.

24. Аспберг С., Дальквист Дж. Кахан Т, Келлен Б. Подтвержденная связь между фототерапией новорожденных или желтухой новорожденных и риском детской астмы. Pediatr Allergy Immunol .2010; 21 (4 пт 2): e733 – e739.

25. Дальквист Г, Каллен Б. Показания к тому, что фототерапия является фактором риска инсулинозависимого диабета. Уход за диабетом . 2003. 26 (1): 247–248.

26. Matichard E, Le Hénanff A, Сандерс А, Легуядек J, Крикс Б, Декамп В. Влияние неонатальной фототерапии на количество меланоцитарных невусов у детей. Arch Dermatol . 2006. 142 (12): 1599–1604.

27.Бауэр Дж. Бюттнер П., Лютер H, Виркер Т.С., Möhrle M, Гарбе К. Фототерапия синим светом желтухи новорожденных не увеличивает риск развития меланоцитарных невусов. Arch Dermatol . 2004. 140 (4): 493–494.

28. Кемпер К., Форсайт Б, Маккарти П. Желтуха, прекращение грудного вскармливания и уязвимый ребенок. Педиатрия . 1989. 84 (5): 773–778.

29. Brethauer M, Кэри Л.Материнский опыт лечения желтухи новорожденных. MCN Am J Matern Детские сестры . 2010. 35 (1): 8–14.

30. Усатин Д, Лильестранд П, Кузневича МВт, Эскобар Г.Дж., Ньюман ТБ. Влияние желтухи новорожденных и фототерапии на частоту амбулаторных посещений в первый год. Педиатрия . 2010. 125 (4): 729–734.

31. Gourley GR. Кормление грудью, желтуха новорожденных и ядерная желтуха. Семин Неонатол .2002. 7 (2): 135–141.

32. Бертини Г., Дэни С, Трончин М, Rubaltelli FF. Действительно ли грудное вскармливание способствует ранней желтухе новорожденных? Педиатрия . 2001; 107 (3): E41.

33. Уиллис СК, Хэннон PR, Scrimshaw SC. Влияние опыта матери с новорожденным с желтухой на отношения грудного вскармливания. J Fam Pract . 2002; 51 (5): 465.

34. Ньюман Т.Б., Лильестранд П, Джереми Р.Дж., и другие.; Группа изучения желтухи и вскармливания младенцев. Результаты среди новорожденных с уровнем общего билирубина в сыворотке 25 мг на децилитр или более. N Engl J Med . 2006. 354 (18): 1889–1900.

35. Джангаард К.А., Упал БД, Доддс Л, Аллен AC. Результаты в популяции здоровых доношенных и недоношенных детей с уровнем билирубина в сыворотке> или = 325 мкмоль / л (> или = 19 мг / дл), родившихся в Новой Шотландии, Канада, в период с 1994 по 2000 год. Педиатрия . 2008. 122 (1): 119–124.

Желтуха новорожденных — Knowledge @ AMBOSS

Последнее обновление: 29 июня 2021 г.

Резюме

Желтуха новорожденных является одним из наиболее распространенных состояний, возникающих у новорожденных, и характеризуется повышенным уровнем билирубина в крови (общий билирубин сыворотки крови). концентрация> 5 мг / дл или> 85,5 мкмоль / л). Наиболее частой причиной желтухи новорожденных является физиологическое повышение уровня неконъюгированного билирубина, которое возникает в результате гемолиза гемоглобина плода и незрелого метаболизма билирубина в печени.Физиологическая желтуха новорожденных безвредна и возникает у большинства младенцев между вторым и восьмым днем ​​жизни. Патологическая желтуха новорожденных может быть конъюгированной или неконъюгированной и обычно является симптомом основного заболевания. Возможные состояния включают гемолитические анемии, несовместимость групп крови, синдром Жильбера и синдром Криглера-Наджара, дефицит G6PD и врожденные препятствия оттока желчных путей. Гипербилирубинемия может вызвать сонливость и плохое питание у новорожденного, а в тяжелых случаях неконъюгированный билирубин может проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать необратимые неврологические нарушения (ядерная желтуха).Степень гипербилирубинемии можно измерить чрескожным измерением и / или измерением билирубина в сыворотке крови. Методы лечения включают фототерапию, внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) и обменное переливание крови в дополнение к специфическим методам лечения соответствующих основных состояний. Лечение направлено на снижение риска возникновения ядерной желтухи и, следовательно, необратимых неврологических осложнений.

Классификация

Этиология

Патофизиология

Подтипы и варианты

Желтуха грудного вскармливания

^[5]

Желтуха грудного молока

^[5]

Клинические особенности

Диагностика

Психологическая желтуха новорожденных — это диагноз исключения.Лабораторные исследования должны в первую очередь исключить все патологические причины желтухи новорожденных.

Желтуха у доношенных новорожденных младше 24 часов всегда является патологией.

Лечение

Фототерапия

^{[2] [6] [8]}

Фототерапия — это основное лечение новорожденных с неконъюгированной гипербилирубинемией.

• Показания
• Процедура
  • Воздействие синего света (не УФ, длина волны: 420–480 нм) → фотоизомеризация (основной механизм) и фотоокисление (второстепенный механизм) неконъюгированного (гидрофобного) билирубина в коже до водорастворимых форм → выведение водорастворимых форма в моче и / или желчи
  • Продолжается до уровня общего билирубина.
  • Достаточное количество жидкости для предотвращения обезвоживания
  • Защита глаз для предотвращения повреждения сетчатки
• Противопоказания
• Побочные эффекты

Обменное переливание крови

Самый быстрый метод снижения концентрации билирубина в сыворотке крови

• Показания
• Процедура
• Побочные эффекты

• Показания: используется в случаях с иммунологически опосредованными состояниями или при наличии несовместимости резус-фактора, ABO или других групп крови, которые вызывают выраженную желтуху новорожденных.
• Диапазон доз для ВВИГ: 500–1000 мг / кг.

Осложнения

Перечислим наиболее важные осложнения.Выбор не исчерпывающий.

Прогноз

• В большинстве случаев благоприятный
• В редких случаях может возникнуть ядерная желтуха, приводящая к стойким неврологическим последствиям.

Профилактика

Прерывание энтерогепатической циркуляции при адекватном энтеральном питании ^[6]

• Частые кормления грудным молоком
• Богатое белком питание в виде грудного молока или специальных смесей
• В случае обезвоживания кормление, богатое белком, предпочтительнее глюкозы или воды.

Ссылки

1. Джозеф А., Самант Х. Желтуха. StatPearls . 2020 г. .
2. Портер М.Л., Деннис Б.Л. Гипербилирубинемия у доношенных новорожденных. Am Fam Врач . 2002; 65 (4): с.599-606.
3. Мемон Н, Вайнбергер Б.И., Хеги Т., Алексунес Л.М. Наследственные нарушения клиренса билирубина. Педиатр Res . 2015; 79 (3): с.378-386.DOI: 10.1038 / pr.2015.247. | Открыть в режиме чтения QxMD
4. Сингх С.П., Пати Г.К. Синдром Алажиля и печень: текущие взгляды. Евразийский журнал гепатогастроэнтерологии . 2018; 8 (2): с.140-147. DOI: 10.5005 / jp-journals-10018-1280. | Открыть в режиме чтения QxMD
5. Неонатальная гипербилирубинемия. http://www.pathophys.org/neonatal-hyperbilirubinemia/ . Обновлено: 1 января 2018 г.Доступ: 27 января 2018 г.
6. Подкомитет Американской академии педиатрии по гипербилирубинемии. Лечение гипербилирубинемии у новорожденного на сроке 35 недель и более. Педиатрия . 2004; 114 (1): с.297-316.
7. Майзелс М.Дж., Кринг Э. Уровни чрескожного билирубина в первые 96 часов у нормальной популяции новорожденных со сроком беременности> или = 35 недель. Педиатрия .2006; 117 (4): с.1169-1173. DOI: 10.1542 / peds.2005-0744. | Открыть в режиме чтения QxMD
8. Вудгейт П., Жардин Л.А. Желтуха новорожденных: фототерапия. BMJ Clin Evid . 2015; 2015 г. .
9. Сойер TL. Фототерапия желтухи. В: Rosenkrantz T, Фототерапия желтухи . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WebMD. http://emedicine.medscape.com/article/1894477 . Обновлено: 6 декабря 2015 г. Дата обращения: 11 мая 2017 г.

% PDF-1.5 % 1 0 объект >>> эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 792.75 612.75] / Contents 17 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 1 >> эндобдж 4 0 obj > / F 4 / Dest [16 0 R / XYZ 0 792 0] / StructParent 0 >> эндобдж 5 0 obj > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Аннотации [105 0 R 108 0 R 109 0 R 110 0 R 111 0 R 112 0 R 113 0 R 114 0 R 115 0 R 116 0 R 117 0 R 118 0 R 119 0 R 120 0 R 121 0 R 122 0 R 123 0 R] / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 104 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 28 >> эндобдж 6 0 obj > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 125 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 46 >> эндобдж 7 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 129 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 49 >> эндобдж 8 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 133 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 52 >> эндобдж 9 0 объект > / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 140 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 56 >> эндобдж 10 0 obj > / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 147 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 60 >> эндобдж 11 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 153 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 64 >> эндобдж 12 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 157 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 67 >> эндобдж 13 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Annots [169 0 R 170 0 R] / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 161 0 R / Group> / Вкладки / S / StructParents 69 >> эндобдж 14 0 объект > / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 172 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 73 >> эндобдж 15 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 177 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 76 >> эндобдж 16 0 объект > / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 181 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 79 >> эндобдж 17 0 объект > транслировать x} [- 7 X2Kwls10gLlmc0_RU ٫ n ^ VRR * J2Oo ~~ 7 wO [o ~ ӛ? @_ b] uQ ^ mN BE7 ^ 8Wo Z & u + N-T’EH, J-ΜBeQ% 8 |, z ^ EbI YB`-lJ3BfB.> pĔ

Лечение желтухи у новорожденных с низкой массой тела

Хотя обычно считается, что недоношенные дети и дети с низкой массой тела при рождении имеют больший риск развития связанного с билирубином повреждения мозга, чем доношенные дети, ^{1, 2} количественная оценка величина этого риска оказалась неуловимой, как и консенсус среди экспертов относительно концентрации общего билирубина в сыворотке (TSB), при которой следует начинать лечение. ^{3, 4}

Тем не менее, нет никаких сомнений в том, что ядерная желтуха в настоящее время является очень редким явлением у недоношенных новорожденных в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), ^{5– 7} , хотя недавний отчет о двух младенцах в 31 и 34 неделя беременности, ни один из них не был серьезно болен, а уровень TSB составлял 13.Уровни 1 мг / дл (224 мкмоль / л) и 14,7 мг / дл (251 мкмоль / л) вновь вызывают опасения по поводу ядерной желтухи с низким билирубином у недоношенных детей. ⁸ Мы не знаем, почему ядерная желтуха более или менее исчезла из популяции ОИТН. Это могло быть результатом общего улучшения ухода за младенцами с малой массой тела и / или агрессивного использования фототерапии.

ОБМЕН ТРАНСФУЗИИ И ФОТОТЕРАПИЯ

Обменные переливания крови и фототерапия остаются основными методами лечения новорожденных с желтухой.Фототерапия была представлена ​​медицинскому миру в больнице общего профиля в Рочфорде (Эссекс) в 1958 году Кремером и др. . ⁹ В заключительном абзаце своей статьи авторы с типичной сдержанностью сказали о своем новом открытии следующее: «Невозможно рассчитывать на то, что это легкое лечение окажется заменой обменного переливания крови у ребенка с эритробластозом с активным гемолиз, но этот метод можно использовать с клиническими преимуществами для контроля уровня сывороточного билирубина в случаях желтухи недоношенных.«Не будет преувеличением сказать, что фототерапия превзошла их самые смелые мечты. Насколько это было эффективно, можно оценить по тому влиянию, которое оно оказало на количество обменных переливаний, выполненных по поводу гипербилирубинемии ^{10, 11} (рис.1), и нигде эта разница не была более значительной, чем у младенцев с массой тела <1500 грамм.

Рисунок 1

Число младенцев в различных популяциях с массой тела при рождении <1500 г, которым в период с 1974 по 1997 год были сделаны обменные переливания крови.Примечание 1: в общей сложности 215 новорожденных с массой тела менее 1500 г в исследовании кооперативной фототерапии Национального института здоровья ребенка и человеческого развития (NICHHD), отнесенных к контрольной группе (не получали фототерапию). Семьдесят семи из 215 пациентов (35,8%) получили в общей сложности 161 обменное переливание крови. В группе фототерапии 17 из 196 (8,7%) новорожденных получили обменные переливания крови. Эти данные включены, чтобы проиллюстрировать частоту обменных переливаний до введения фототерапии. ¹⁶ Примечание 2: из 1338 живорожденных <1500 г в Нидерландах (1983) 37 младенцев (2.8%) потребовалось хотя бы одно обменное переливание крови. ⁵⁹ Примечание 3: из 833 живорождений (500–1500 г) в 17 округах Северной Каролины двум младенцам потребовалось обменное переливание крови (0,24%). ¹⁰ Примечание 4: в период с 1988 по 1997 год в больнице Уильяма Бомонта, Ройал-Оук, штат Мичиган, обменные переливания крови не проводились 1213 живорожденным с массой тела менее 1500 г. ¹¹

В когорте из 833 младенцев с массой тела при рождении 500-1500 г, родившихся в Северной Каролине в период с 1985 по 1989 год, только двое младенцев (0.24%) прошли обменное переливание крови ¹⁰ и в больнице Уильяма Бомонта в Ройал-Оук, штат Мичиган, в период с 1988 по 1997 год обменные переливания крови не проводились у 1213 живорожденных младенцев с массой тела <1500 г (рис. 1). ¹¹ Несомненно, фототерапия, при правильном применении, ¹² способна контролировать уровень билирубина почти у всех младенцев с низкой массой тела, за исключением, возможно, случайных младенцев с тяжелым эритробластозом плода или выраженными синяками. Кроме того, обменное переливание крови, когда оно выполняется при низких уровнях билирубина, используемых для лечения младенцев с низкой массой тела, очень неэффективно и менее эффективно, чем фототерапия, в достижении длительного снижения TSB у младенцев с негемолитической желтухой. ¹³

ОСЛОЖНЕНИЯ ОБМЕННОЙ ТРАНСФУЗИИ

Больные и недоношенные дети гораздо чаще, чем доношенные дети, испытывают серьезные осложнения обменного переливания крови, такие как аритмия, тромбоз, тромбоцитопения, некротизирующий энтероколит и другие инфекции, ¹⁴ или умирают во время или вскоре после процедуры . ¹⁵ В американском исследовании 331 обменного переливания крови ¹⁶ была одна смерть (коэффициент 0,3 / 100 процедур, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0 до 0.9) и значительная заболеваемость в 5%. В 1472 обменных переливаниях, Hove и Siimes ¹⁷ идентифицировали четыре смерти, «возможно связанные» с процедурой, коэффициент 0,3 / 100 процедур (95% ДИ от 0 до 0,5). Jackson ¹⁵ просмотрел записи Медицинского центра Детской больницы и Медицинского центра Вашингтонского университета в Сиэтле, штат Вашингтон, за 1980–1995 годы, во время которых 106 младенцам были сделаны обменные переливания крови. Восемьдесят один ребенок был здоров, и не было смертельных случаев среди этих младенцев, хотя у одного ребенка развился тяжелый некротизирующий энтероколит, потребовавший хирургического вмешательства.Заболевших новорожденных было 25; у троих были серьезные осложнения после обменного переливания крови, и двое (8%) из этих младенцев умерли (95% ДИ от 0% до 19%). Еще у трех младенцев смерть была сочтена «возможной из-за» обменного переливания крови, так что смертность могла достигать 20%. У четырех выживших младенцев были постоянные серьезные последствия: один из 80 выживших здоровых младенцев и трое из 20 (15%) больных младенцев (95% ДИ от 0% до 31%).

Эти ставки, однако, нельзя распространять на текущую эпоху.Опыт проведения обменного переливания крови уменьшается (рис. 1), ¹¹ , и разумно предположить, что, как и в большинстве процедур, частота выполнения является важным фактором риска. Безусловно, очень сложно, если не невозможно, научить педиатров в Соединенных Штатах проводить обменные переливания крови, и есть законные опасения по поводу нашей способности обучать даже неонатальных стипендиатов выполнению этой когда-то распространенной процедуры. Действительно, с появлением новых технологий фототерапии, ¹⁸ , а также возможности фармакологического ингибирования продукции билирубина, ^{19, 20} обменное переливание крови в отделениях интенсивной терапии находится под угрозой исчезновения.Как обсуждалось ранее, ³ валидность традиционных критериев обменного переливания крови среди маловесной популяции была поставлена ​​под сомнение, и введение более эффективной фототерапии для этих младенцев сделало большую часть дебатов по обменному переливанию крови в этой популяции спорной. ^{5, 11}

ВЕДЕНИЕ НЕОНАТАЛЬНОЙ ЖЕЛТЫЙ У недоношенных новорожденных

Как обсуждалось выше и в предыдущем обзоре, ³ неспособность связать конкретные уровни TSB у младенцев с низкой массой тела с исходом развития или патологической ядерной желтушкой сделала разработку руководящих принципов по использованию фототерапии и обменного переливания крови у этих младенцев капризным занятием. лучший и тот, в отношении которого не может быть заявлено о «доказательной базе».Ссылка на таблицы 1–3 иллюстрирует диапазон уровней TSB для вмешательства в различных обстоятельствах. Эти рекомендации предоставлены разными экспертами, ни один из которых, как мы полагаем, не будет претендовать на большую значимость одного подхода над другим. Целью лечения является предотвращение нарушений развития нервной системы, связанных с билирубином, без причинения вреда. Практически полное исчезновение патологической ядерной желтухи в этой популяции предполагает, что, если это результат довольно агрессивной фототерапии, используемой по скользящей шкале, как показано в таблицах 1–3, мы должны что-то делать правильно.С другой стороны, как отсутствие каких-либо других доказательств (в форме контролируемых клинических испытаний) в поддержку этого подхода ⁴ (Б. Моррис, личное сообщение, 2002), так и возможность того, что фототерапия имеет другие, менее желательные последствия, должны дать нам паузу для размышлений.

Стол 1

Рекомендации по применению фототерапии и обменного переливания крови у детей с низкой массой тела при рождении в зависимости от массы тела при рождении ⁵⁷

Таблица 2

Рекомендации по применению фототерапии и обменного переливания крови у недоношенных детей в зависимости от гестационного возраста ⁵⁸

Таблица 3

Рекомендации по обменному переливанию крови младенцам с низкой массой тела при рождении на основе общего билирубина в сыворотке (мг / дл) и соотношения билирубин / альбумин (мг / г) (в зависимости от того, что наступит раньше) ³⁵

Билирубин является мощным антиоксидантом ²¹ и может играть физиологическую роль в качестве антиоксиданта у новорожденного человека. ^{22, 23} Также было высказано предположение, что поддержание низкого уровня TSB с помощью фототерапии (и, таким образом, снижение уровня антиоксидантов) может способствовать развитию ретинопатии недоношенных. Однако в исследовании 157 новорожденных на сроке 23–26 недель беременности не было обнаружено никакой связи между уровнем TSB и ретинопатией недоношенных. ²⁴ Более 90% младенцев с крайне низкой массой тела (с массой тела при рождении <1000 г) получают фототерапию, и озабоченность по поводу возможных негативных последствий агрессивной фототерапии привела к тому, что Сеть неонатальных исследований NICHHD инициировала проспективное рандомизированное исследование для сравнения агрессивной фототерапии с консервативной. у этих младенцев (Б. Моррис, личное сообщение, 2002).В таблице 4 показаны уровни TSB для вмешательства с помощью фототерапии и обменного переливания крови в этом продолжающемся исследовании. Первичным исходом будет смерть или нарушение нервного развития в скорректированном возрасте 18–22 месяцев. Результаты этого исследования должны предоставить важную информацию о рисках и преимуществах фототерапии для этой уязвимой группы населения.

Таблица 4

Рекомендации по началу фототерапии и обменных переливаний крови (испытание сети исследований новорожденных NICHHD) (Б. Моррис, личное сообщение, 2002)

Хотя «агрессивная» часть исследования NICHHD (таблица 4) призывает к профилактическому использованию фототерапии, в отсутствие документально подтвержденного увеличения TSB, это практика, от которой в настоящее время не следует поощрять.В рандомизированном исследовании с участием младенцев с низкой массой тела профилактическая фототерапия (лечение, начатое сразу после рождения) сравнивалась с фототерапией, когда TSB достигал 5 мг / сут (85 мкмоль / л). ²⁵ Профилактическая фототерапия значительно увеличила продолжительность лечения, но не оказала положительного влияния на уровень билирубина. В этом нет ничего удивительного, поскольку фототерапия, вероятно, воздействует на билирубин в капиллярах кожи или в интерстициальном пространстве, ²⁶ и пока не произойдет некоторое повышение уровня билирубина в сыворотке, фототерапия неэффективна.

В таблицах 1–3 представлены рекомендуемые рекомендации по ведению гипербилирубинемии у детей с низкой массой тела. Фототерапия обычно используется по скользящей шкале: чем ниже вес при рождении или срок беременности, тем ниже уровень TSB, при котором проводится фототерапия. Однако, как обсуждалось выше, существует мало убедительных доказательств в поддержку этой практики ⁴ , за исключением, возможно, влияния беременности на связывание билирубина с альбумином. ^{27, 28} Эти рекомендации отражают диапазоны, используемые в различных отделениях интенсивной терапии, и не могут учесть все возможные ситуации.

СВЯЗЬ АЛЬБУМИНА И СООТНОШЕНИЕ БИЛИРУБИН / АЛЬБУМИН

Билирубин транспортируется в плазме, прочно связанный с альбумином, а несвязанная или непрочно связанная часть может легче покинуть внутрисосудистое пространство и пересечь неповрежденный гематоэнцефалический барьер. ²⁹ Повышение уровня несвязанного билирубина было связано с возникновением ядерной желтухи у больных недоношенных новорожденных. ^{30, 31} Кроме того, повышенные концентрации несвязанного билирубина более тесно связаны, чем уровни TSB, с преходящими аномалиями аудиометрической реакции ствола головного мозга как у доношенных детей ³² , так и у недоношенных детей ³³ .Однако отсутствуют современные долгосрочные исследования, связывающие концентрацию несвязанного билирубина у детей с малой массой тела и исходы развития. При одном наблюдении за 224 младенцами 1974–1976 годов рождения с массой тела при рождении менее 2000 г и оценкой в ​​возрасте 6 лет не было обнаружено никакой связи между показателями связывания билирубина с альбумином и показателями коэффициента интеллекта. ³⁴ Кроме того, клинические лабораторные измерения несвязанного билирубина обычно недоступны.

Отношение билирубина (мг / дл) к альбумину (г / дл) действительно коррелирует с измеренным несвязанным билирубином у новорожденных ³⁵ и использовалось в качестве приблизительного суррогата для измерения несвязанного билирубина. ³⁵ Однако следует признать, что связывающая способность альбумина значительно различается между новорожденными, ^{35, 36} нарушена у больных младенцев, ^{27, 36, 37} и увеличивается с увеличением гестационного возраста ^{27, , 28} и послеродовой возраст. ^{28, 38} Кроме того, риск билирубиновой энцефалопатии не является просто функцией уровня TSB или концентрации несвязанного билирубина, но представляет собой комбинацию того и другого, то есть общего количества доступного билирубина (смешиваемый пул). билирубина), а также склонность билирубина к проникновению в ткани (концентрация несвязанного билирубина). ³⁵ Дополнительным фактором является восприимчивость клеток центральной нервной системы к повреждению билирубином. ³⁹ Соотношение билирубин / альбумин, таким образом, можно использовать вместе с уровнем TSB, но не вместо него, в качестве дополнительного фактора при определении необходимости обменного переливания крови ²⁸ (таблица 3).

ЭФФЕКТИВНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОТОТЕРАПИИ У МЛАДЕНЦЕВ С НОРМАЛЬНОЙ ЖИВОЙ массой

Учитывая, что основным методом лечения желтухи новорожденных у недоношенных детей является фототерапия, мы рассмотрим аспекты этого лечения, которые влияют на его эффективность.

Источник света и доза

Мы используем фототерапию в отделении интенсивной терапии при довольно низких уровнях TSB, чтобы предотвратить повышение TSB до уровня, при котором может потребоваться обменное переливание крови. Как и любое терапевтическое средство, фототерапию следует вводить в адекватной дозе, и это можно довольно легко оценить с помощью радиометра, полученного от производителя устройства для фототерапии. На рисунке 2 показано соотношение доза-реакция между используемым излучением и скоростью снижения уровня TSB у доношенных новорожденных при фототерапии. ⁴⁰

Рисунок 2

Связь между средней спектральной энергетикой и снижением концентрации билирубина в сыворотке. Доношенные дети с негемолитической гипербилирубинемией подвергались воздействию специального синего света (Phillips TL 52/20 W) разной интенсивности. Спектральная освещенность измерялась как среднее значение показаний на голове, туловище и коленях. Составлено по данным Tan. ⁴⁰

Наиболее часто используемые установки для фототерапии обеспечивают достаточную мощность в сине-зеленой области видимого спектра, чтобы быть эффективной для традиционной фототерапии у детей с малым весом. ⁴¹ С другой стороны, если уровень билирубина приближается к диапазону, при котором показано обменное переливание крови, тогда следует использовать более интенсивные терапевтические формы фототерапии. ¹² Это достигается за счет увеличения освещенности и площади экспонируемой поверхности (см. Ниже). Самый эффективный источник света, доступный в настоящее время на рынке, — это специальные синие люминесцентные лампы. ⁴¹ Эти трубки имеют маркировку F20 T12 / BB или PL52 / 20W, и они обеспечивают гораздо большую освещенность, чем обычные синие трубки (с маркировкой F20T12 / B) (рис. 3).Специальные синие трубки более эффективны, потому что они излучают свет с длинами волн преимущественно в сине-зеленом спектре, где свет хорошо проникает через кожу и максимально поглощается билирубином. ⁴¹

Рисунок 3

Влияние источника света и расстояния от источника света до младенца на среднюю спектральную освещенность. Измерения проводились в диапазоне 425–475 нм с использованием коммерческого радиометра (Olympic Bilimeter Mark II).Аппарат фототерапии был оснащен восемью 24-дюймовыми люминесцентными трубками. Кривые были построены с использованием аппроксимации линейной кривой (True Epistat; Epistat Services, Ричардсон, Техас, США). Наилучшее соответствие описывается уравнением y = Ae ^Bx . ¹²

Волоконно-оптические системы фототерапии имеют ряд преимуществ перед традиционной фототерапией. Новорожденных без проблем можно пеленать или одевать оптоволоконным одеялом, помещенным в одеяла или одежду. Этим младенцам не нужно закрывать глаза (большое преимущество для семьи), но если младенец лежит (раздетым) на оптоволоконной прокладке, рекомендуется наложить повязку на глаза.В некоторых исследованиях младенцев с малой массой тела волоконно-оптическая фототерапия была так же эффективна, как и обычная фототерапия ^{42, 43} , но менее эффективна по сравнению со специальными синими лампами для фототерапии. ⁴⁴

Расстояние от света

Спектральная освещенность резко возрастает по мере уменьшения расстояния между источником света и младенцем, и этот эффект наиболее заметен при использовании специальных синих трубок (рис. 3). Если уровень билирубина повышается, несмотря на обычную фототерапию — например, у младенцев с тяжелыми ушибами или у детей с гемолитической болезнью — необходимо разместить отдельно стоящий ряд специальных синих флуоресцентных трубок на расстоянии примерно 10 см от младенца.Эта близость достигается путем размещения флуоресцентного источника света между лучистым обогревателем и младенцем и не может быть достигнута, когда младенец находится в инкубаторе. Если используются галогенные лампы для точечной фототерапии, их нельзя располагать ближе к младенцу, чем рекомендовано производителем, из-за риска ожога. Кроме того, если используются две или более галогенных лампы, их нельзя направлять на один и тот же участок кожи младенца, поскольку это также может вызвать ожог.

Площадь

Эффективность фототерапии тесно связана с площадью поверхности младенца, подвергающейся воздействию света для фототерапии, и самый простой способ увеличения площади поверхности, подвергаемой облучению, — это разместить оптоволоконные прокладки под младенцем, а лампы для фототерапии — выше.У недоношенных детей этот вид «двойной фототерапии» примерно в два раза эффективнее одиночной фототерапии. ^{44, 45} Если это вмешательство не приводит к желаемому снижению уровня билирубина в сыворотке, дополнительное воздействие может быть достигнуто путем облицовки боковых сторон лучистого обогревателя или инкубатора отражающим материалом, например, белым полотном или алюминиевой фольгой.

Прерывистая фототерапия в сравнении с непрерывной

Клинические исследования, сравнивающие периодическую фототерапию с непрерывной, дали противоречивые результаты, но в большинстве случаев фототерапия не обязательно должна быть непрерывной.Пока уровень билирубина в сыворотке находится под контролем, фототерапия, безусловно, может быть прервана во время кормления или посещения родителей. Особенно важно во время посещения родителей выключать свет для фототерапии и удалять повязки с глаз. Отсутствие возможности видеть глаза ребенка крайне неприятно для родителей.

Гидратация

Некоторые исследования показывают, что фототерапия значительно увеличивает незаметную потерю воды у недоношенных детей, ^{46, 47} , но недавно было показано, что пока температура кожи поддерживается постоянной (с помощью сервоконтроля), младенцы не подвергаются воздействию тепловой стресс, фототерапия не приводит к увеличению потребления кислорода или незаметной потере воды через кожу или дыхательные пути. ^{47, 48} Поскольку у нас есть простые и эффективные способы мониторинга гидратации новорожденных (например, ежедневный вес и измерения электролитов), нет никаких показаний для регулярного предоставления дополнительных жидкостей младенцам, получающим фототерапию. Их, конечно, нужно поддерживать в достаточном количестве не потому, что фототерапия вызывает обезвоживание, а потому, что для эффективной фототерапии важен адекватный диурез. Изомер билирубина, люмирубин, выводится с желчью и мочой, и экскреция люмирубина, по-видимому, является важным элементом функции фототерапии по снижению билирубина. ⁴¹

Осложнения

Серьезные осложнения, связанные с фототерапией, очень редки. Возможно, наиболее важным клиническим осложнением, возникающим при использовании фототерапии у детей с низкой массой тела, является наличие прямой гипербилирубинемии или холестатической желтухи (обычно после длительного родительского питания). Когда младенцы с прямой гипербилирубинемией подвергаются фототерапии, у них может развиться темное, серовато-коричневое изменение цвета кожи, сыворотки и мочи («синдром бронзового ребенка»). ^{49, 50} Патогенез этого синдрома неизвестен, но, возможно, он связан с накоплением порфиринов или других пигментов в плазме на фоне холестаза. ^{49– 51} Хотя было описано несколько пагубных последствий синдрома бронзового ребенка, у двух умерших младенцев с этим синдромом была обнаружена ядерная желтуха на вскрытии. ^{50, 52} За исключением этих описаний случаев, нет других сообщений о серьезных осложнениях у младенцев, у которых развивается синдром бронзового ребенка, хотя нарушение связывания билирубина с альбумином было обнаружено у трех младенцев с этим синдромом ^{53, 54} и у младенцев с холестазом. ⁵³ При необходимости фототерапии наличие прямой гипербилирубинемии не следует рассматривать как противопоказание к ее применению, особенно у больных новорожденных, и, как правило, не следует вычитать уровень прямого билирубина в сыворотке крови из общей суммы. концентрация билирубина при принятии решения о начале фототерапии или обменного переливания крови (таблицы 1–3). У младенцев, у которых развивается синдром бронзового ребенка, следует рассмотреть возможность обменного переливания, если фототерапия не снижает TSB.Однако из-за нехватки данных нельзя дать четких рекомендаций. Редко пурпурные буллезные высыпания также описаны у младенцев с тяжелой холестатической желтухой, получающих фототерапию. ^{55, 56}

ССЫЛКИ

1. ↵

   Gartner LM , Снайдер Р.Н., Чабон RS, и др. Kernicterus: высокая заболеваемость у недоношенных детей с низкой концентрацией билирубина в сыворотке крови. Педиатрия 1970; 45: 906.

2. ↵

   Watchko JF , Oski FA. Ядра у недоношенных новорожденных: прошлое, настоящее и будущее. Педиатрия 1992; 90: 707–15.

3. ↵

   Watchko JF , Maisels MJ. Желтуха у младенцев с низкой массой тела при рождении: патобиология и исходы. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed2003; 00: F000.

4. ↵

   Cashore W . Билирубин и желтуха в микропремии.Clin Perinatol 2000; 27: 171–9.

5. ↵

   Watchko J , Claassen D. Kernicterus у недоношенных детей: текущая распространенность и связь с критериями обмена исследованиями фототерапии NICHHD. Педиатрия 1994; 93: 996–9.

6. Перлман MA , Gartner LM, Lee K-S, et al. Отсутствие ядерной желтухи у младенцев с низкой массой тела при рождении с 1971 по 1976 год: сравнение с данными 1966 и 1967 годов.Педиатрия 1978; 62: 460–4.

7. ↵

   Майзелс MJ . Клинические исследования последствий гипербилирубинемии. В кн .: Левин Р.Л., под ред. Гипербилирубинемия у новорожденных, Отчет 85-й конференции Росс по педиатрическим исследованиям. Колумбус, Огайо: Лаборатории Росс, 1983: 26–38.

8. ↵

   Sugama S , Soeda A, Eto Y. Магнитно-резонансная томография у трех детей с ядерной желтухой.Pediatr Neurol, 2001; 25: 328–31.

9. ↵

   Cremer RJ , Perryman PW, Richards DH. Влияние света на гипербилирубинемию младенцев. Lancet1958; 1: 1094–17.

10. ↵

    O’Shea TM , Dillard RG, Klinepeter KD, et al. Уровни билирубина в сыворотке, внутричерепное кровоизлияние и риск проблем развития у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Педиатрия 1992; 90: 888–92.

11. ↵

    Майзелс MJ . Фототерапия: традиционная и нетрадиционная. J Perinatol2001; 21: S93–7.

12. ↵

    Майзелс MJ . Зачем использовать гомеопатические дозы фототерапии? Педиатрия 1996; 98: 283–7.

13. ↵

    Желто-коричневый KL . Сравнение эффективности фототерапии и обменного переливания крови в лечении негемолитической гипербилирубинемии новорожденных.J Pediatr1975; 87: 609–12.

14. ↵

    Watchko JF . Обменное переливание крови в лечении гипербилирубинемии новорожденных. В: Майзелс MJ, Watchko JF, ред. Желтуха новорожденных. Лондон: Harwood Academic Publishers, 2000: 169–76.

15. ↵
16. ↵

    Keenan WJ , Novak KK, Sutherland JM, et al. Заболеваемость и смертность, связанные с обменным переливанием крови.Педиатрия 1985; 75 (доп.): 417–21.

17. ↵

    Hovi L , Siimes MA. Обменное переливание свежей гепаринизированной крови — безопасная процедура: опыт 1069 новорожденных. Acta Paediatr Scand 1985; 74: 360–5.

18. ↵

    Seidman DS , Moise J, Ergaz Z. Новое устройство для фототерапии, излучающее синий свет: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. J Pediatr2000; 136: 771–4.

19. ↵

    Kappas A , Drummond G, Henschke C, et al. Прямое сравнение Sn-мезопорфирина, ингибитора продукции билирубина, и фототерапии в борьбе с гипербилирубинемией у доношенных и недоношенных новорожденных. Педиатрия, 1995; 95: 468–74.

20. ↵

    Kappas A , Drummond GS, Munson DP, et al. Sn-мезопорфирин для предотвращения тяжелой гипербилирубинемии у новорожденных Свидетелей Иеговы в качестве альтернативы обменному переливанию крови. Педиатрия, 2001; 108: 1374–7.

21. ↵

    МакДонах А.Ф. .Билирубин полезен для вас? Clin Perinatol, 1990; 17: 359–69.

22. ↵

    Hegyi T , Goldie E, Hiatt M. Защитная роль билирубина в кислородно-радикальной болезни недоношенных детей. J Perinatol1994; 14: 296–300.

23. ↵

    Gopinathan V , Miller NJ, Milner AD, et al. Антиоксидантная активность билирубина и аскорбата в плазме новорожденных. FEBS Lett1994; 349: 197–200.

24. ↵

    DeJonge MH , Khuntia A, Maisels MJ, et al. Уровни билирубина и тяжелая ретинопатия недоношенных у новорожденных в гестационном возрасте 23–26 недель. J Pediatr1999; 135: 102–4.

25. ↵

    Curtis-Cohen M , Stahl GE, Costarino AT, et al. Рандомизированное испытание профилактической фототерапии у младенца с очень низкой массой тела при рождении. J Pediatr1987; 107: 121–4.

26. ↵

    Майзелс MJ . Фототерапия. В: Майзелс MJ, Watchko JF, ред. Желтуха новорожденных. Лондон: Harwood Academic Publishers, 2000: 177–204.

27. ↵

    Cashore WJ , Oh W, Brodersen R. Резервный индекс токсичности альбумина и билирубина в детской сыворотке. Acta Paediatr Scand 1983; 72: 415–19.

28. ↵

    Ebbsen F , Nyboe J.Послеродовые изменения способности альбумина плазмы связывать билирубин. Acta Paediatr Scand 1983; 72: 665–70.

29. ↵

    Братлид Д . Как билирубин попадает в мозг. Clin Perinatol 1990; 17: 449–65.

30. ↵

    Cashore WJ , Oh W. Несвязанный билирубин и ядерная желтуха у младенцев с низкой массой тела при рождении. Педиатрия 1982; 69: 481–5.

31. ↵

    Nakamura H , Yonetani M, Uetani Y, et al. Определение несвязанного билирубина в сыворотке для прогнозирования ядерной желтухи у младенцев с низкой массой тела при рождении. Acta Paediatr Jpn1992; 54: 642–7.

32. ↵

    Funato M , Tamai H, Shimada S, et al. Виджинтифобия, несвязанный билирубин и слуховые реакции ствола мозга. Педиатрия, 1994; 93: 50–3.

33. ↵

    Amin SB , Ahlfors CE, Orlando MS, et al. Билирубин и серийные слуховые ответы ствола мозга у недоношенных детей.Педиатрия, 2001; 107: 664–70.

34. ↵

    Scheidt PC , Graubard BI, Nelson KB, et al. Интеллект за шесть лет по отношению к уровню билирубина новорожденных: результаты клинических испытаний фототерапии, проведенных Национальным институтом детского здоровья и развития человека. Педиатрия 1991; 87: 797–805.

35. ↵

    Альфорс CE . Критерии проведения обменного переливания крови у новорожденных с желтухой.Педиатрия 1994; 93: 488–94.

36. ↵

    Кашор WJ . Концентрации свободного билирубина и сродство к связыванию билирубина у доношенных и недоношенных детей. J Pediatr1980; 96: 521–7.

37. ↵

    Ebbesen F , Brodersen R. Риск преципитации билирубиновой кислоты у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: соображения равновесия переноса билирубина в кровь / мозг. Early Hum Dev1982; 6: 341–55.

38. ↵

    Эсбьорнер E . Связывающие свойства альбумина в зависимости от концентрации билирубина и альбумина в течение первой недели жизни. Acta Paediatr Scand1991; 80: 400–5.

39. ↵

    Веннберг RP . Клеточные основы токсичности билирубина. Штат Нью-Йорк, журнал Med. 1991; 91: 493–6.

40. ↵

    Желто-коричневый KL . Характер реакции билирубина на фототерапию неонатальной гипербилирубинемии.Педиатр Res1982; 16: 670–4.

41. ↵

    Энневер JF . Синий свет, зеленый свет, белый свет, больше света: лечение желтухи новорожденных. Clin Perinatol, 1990; 17: 467–81.

42. ↵

    Pezzati M , Biagiotti R, Vangi V, et al. Изменения реакции брыжеечного кровотока на кормление: обычная и оптоволоконная фототерапия. Педиатрия 2000; 105: 350–3.

43. ↵

    Costello SA , Nyikal J, Yu VY, et al. Система фототерапии BiliBlanket в сравнении с традиционной фототерапией: рандомизированное контролируемое исследование на недоношенных новорожденных [см. Комментарии]. J Paediatr Child Health, 1995; 31: 11–13.

44. ↵

    Donzelli GP , Moroni M, Pratesi S, et al. Фиброоптическая фототерапия в лечении желтухи у новорожденных с низкой массой тела при рождении. Acta Paediatr 1996; 85: 366–70.

45. ↵

    Holtrop PC , Ruedisueli K, Maisels MJ.Двойная фототерапия по сравнению с одиночной у новорожденных с низкой массой тела при рождении. Педиатрия 1992; 90: 674–7.

46. ↵

    Wu PYK , Hodgman JE. Незаметная потеря воды у недоношенных детей: изменения в связи с послеродовым развитием и неионизирующей лучистой энергией. Педиатрия 1974; 54: 704–12.

47. ↵

    Kjartansson S , Hammarlund K, Sedin G. Незаметная потеря воды с кожи во время фототерапии доношенных и недоношенных детей.Acta Paediatr 1992; 81: 764–8.

48. ↵

    Fok T , Gu J- S, Lim C, et al. Потребление кислорода и расход энергии в покое во время фототерапии доношенных и недоношенных новорожденных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed2001; 85: F49–52.

49. ↵

    Rubaltelli FF , Jori G, Reddi E. Синдром бронзового ребенка: новое заболевание, связанное с порфирином. Педиатр Res1983; 17: 327–30.

50. ↵

    Rubaltelli FF , Da Riol R, D’Amore E, et al. Синдром бронзового ребенка: свидетельство повышенной концентрации медных порфиринов в тканях. Acta Paediatr 1996; 85: 381–4.

51. ↵

    Onishi I , Itoh S, Isobe K. Механизм развития синдрома бронзового ребенка у новорожденных, получавших фототерапию. Педиатрия 1982; 69: 273–6.

52. ↵

    Clark CF , Torii S, Hamamoto Y, et al. Синдром «бронзового ребенка»: патологоанатомические данные. J Pediatr 1976; 88: 461–4.

53. ↵

    Ebbesen F . Низкий резервный альбумин для связывания билирубина у новорожденных с дефицитом экскреции билирубина и синдромом бронзового ребенка. Acta Paediatr Scand 1982; 71: 415–10.

54. ↵

    Копельман AE , коричневый RS, Odell GB. Синдром «бронзового» ребенка: осложнение фототерапии. J Pediatr1972; 81: 466–72.

55. ↵

    Mallon E , Wojnarowska F, Hope P, et al. Неонатальная буллезная сыпь в результате преходящей порфиринемии у недоношенного ребенка с гемолитической болезнью новорожденного. J Am Acad Dermatol, 1995; 33: 333–6.

56. ↵

    Paller AS , Eramo LR, Farrell EE, et al. Пурпурная сыпь, вызванная фототерапией у новорожденных после переливания крови: связь с преходящей порфиринемией.Педиатрия 1997; 100: 360–4.

57. ↵

    Майзелс MJ . Желтуха. В: Avery GB, Fletcher MA, MacDonald MG, eds. Неонатология: патофизиология и ведение новорожденных. Филадельфия: Дж. Б. Липпинкотт, Ко, 1999: 765–819.

58. ↵

    Айвс НК . Желтуха новорожденных. В: Ренни Дж. М., Робертон NRC, ред. Учебник неонатологии. Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон, 1999: 715–32.

59. ↵

    van de Bor M , van Zeben-van der Aa TM, Verloove-Vanhorick SP, et al. Гипербилирубинемия у очень недоношенных детей и исходы нервного развития в возрасте двух лет: результаты национального совместного исследования. Педиатрия 1989; 83: 915–20.

Педиатрия по случаям болезни Глава

---

Корпус 1

Это 4-дневный ребенок с желтухой, весом 3,1 кг, соответствующий гестационному возрасту (AGA), азиатский ребенок женского пола, доношенный от 25-летней первородящей женщины категории A + с гестационным диабетом. В остальном беременность протекала без осложнений.Роды были усилены Питоцином. Ребенок был выписан домой на второй день жизни, когда ее вес снизился на 4% от веса при рождении, и у нее была легкая желтуха лица. В больнице ее кормили грудью каждые 3 часа, и у нее было 2 влажных подгузника и один стул с меконием в течение 24 часов. На 3-й день родители дважды поили ее, поскольку она казалась голодной, несмотря на регулярные и частые попытки кормления грудью. Кроме того, они отметили увеличение степени желтухи, но не смогли решить эту проблему после того, как члены семьи заверили, что желтуха — обычное явление.Они также записались на прием к педиатру на следующий день. В офисе на 4-й день мама сообщает, что она кормит ребенка грудью каждые три часа и что в день было 2 мокрых подгузника. Моча имеет темно-желтый цвет, а стул темно-зеленый.

Экзамен: VS T 37.8, P 162, RR 55, BP 63/45. Вес 2,7 кг (25% ile), длина 50 см (75% ile), окружность головы 34 см (75% ile). Младенец желтушный и раздражительный. Передний родничок слегка впалый, слизистая рта липкая, на нижних конечностях желтуха.Кефалогематомы или синяков нет. Склера обоих глаз желтушные. Мышечный тонус и активность в норме. Остаток физического осмотра в норме.

Общий билирубин составляет 20 мг% с прямой фракцией 0,7 мг%. Она госпитализирована для фототерапии, дополнительных кормлений и консультации по вопросам кормления грудью. На следующий день уровень билирубина снизился до 12 мг%, и ее выписывают домой на кормление грудным молоком. Планируется, что ее ребенок будет находиться под наблюдением педиатра и консультанта по грудному вскармливанию.

---

Корпус 2

4-дневный мужчина на 36 неделе беременности обратился к терапевту с ухудшающейся желтухой. Группа крови матери — 0+. Он был выписан домой на второй день жизни после успешного грудного вскармливания в течение 24 часов. Во время выписки его медицинский осмотр показал умеренную желтуху и кефалогематому. Во время сегодняшнего визита отмечена потеря веса на 8% с рождения, в анамнезе отмечен «удовлетворительный» диурез и желтый стул. У него выраженная желтуха и разрешающаяся кефалогематома.Другие результаты физикального обследования примечательны нормальным плачем, плоским передним родничком, влажной слизистой оболочкой полости рта и нормальным неврологическим обследованием. Общий билирубин составляет 27 мг% с прямой фракцией 1 мг%. Он госпитализирован в больницу, где начата фототерапия. Его группа крови А + с положительным прямым Кумбсом. Гематокрит составляет 42% при количестве ретикулоцитов 12%, и патолог определяет сфероциты в мазке крови. G6PD ожидает рассмотрения. После 12 часов фототерапии повторный билирубин составляет 25 мг%.G6PD в норме. Принято решение о проведении обменного переливания двойного объема. Младенец остается на фототерапии еще 2 дня и выписывается домой после прекращения фототерапии в течение 1 дня. Билирубин в сыворотке крови в день выписки составляет 12 мг%, и пациент проходит тест на слуховой отклик ствола мозга.

---

Более 50% доношенных новорожденных заболевают желтухой (1). В этом сообществе (Гавайи) гипербилирубинемия является одной из основных причин повторной госпитализации в течение первых двух недель жизни.Основной причиной беспокойства по поводу желтухи и гипербилирубинемии у новорожденных является связь гипербилирубинемии с ядерной желтухой, которая является редким, но разрушительным неврологическим осложнением гипербилирубинемии. Ядерная желтуха может протекать без признаков и симптомов (2), но острая ядерная желтуха у доношенных детей обычно характеризуется изменениями мышечного тонуса, сонливостью, плохим кормлением, пронзительным криком, апноэ, возможными судорогами, лихорадкой и смертью (3). Неврологические последствия включают дистонию и атетоз, аномалии взгляда вверх, нейросенсорную тугоухость, интеллектуальный дефицит и дисплазию зубной эмали (3).У доношенных пациентов МРТ показала повышенную интенсивность сигнала в бледном шаре на изображениях Т2 (2). Хотя ядерная желтуха встречается редко, ее можно предотвратить, и она встречается все чаще. Это вызвало недавнее предупреждение Совместной комиссии по аккредитации медицинских организаций о событиях (4).

Оценка и лечение гипербилирубинемии могут сбивать с толку. Например, билирубин в 11 мг% имеет разное значение при разных обстоятельствах.Он будет считаться физиологическим (а не патологическим) у 4-дневного доношенного ребенка, находящегося на грудном вскармливании, в то время как тот же уровень будет патологическим на 1-й день. Уровень билирубина в сыворотке 11 мг% также будет иметь значение у больного двухдневного ребенка 27. неделя беременности недоношенного ребенка. Принятие клинических решений основывается на значениях билирубина в сыворотке, которые напрямую не отражают риск нейротоксичности (3). Пытаясь помочь врачам справиться с этой общей проблемой, AAP в 1994 г. опубликовал практический параметр «Лечение гипербилирубинемии у здоровых доношенных новорожденных» (5).Согласно комментарию Подкомитета AAP по неонатальной гипербилирубинемии в 2001 г., этот параметр практики в настоящее время пересматривается (6).

Гипербилирубинемия чаще встречается у новорожденных из-за укороченной продолжительности жизни их эритроцитов, снижения гематокрита, незрелого поглощения печенью и конъюгации билирубина, а также увеличения реабсорбции билирубина в кишечнике. При распаде гемоглобина высвобождается железо, окись углерода и биливердин. Последний восстанавливается до билирубина, который попадает в печень.Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (UDPGT) конъюгирует билирубин в экскретируемую форму. Кишечные бактерии могут деконъюгировать билирубин, обеспечивая реабсорбцию билирубина в кровоток. Это усиленное энтерогепатическое кровообращение возникает, в частности, у недоношенных новорожденных с уменьшенным прохождением стула. У азиатов вариант UDPGT был связан с гипербилирубинемией.

Младенцы с дефицитом G6PD (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) мембраны эритроцитов имеют тенденцию к гемолизу и гипербилирубинемии.При дефиците G6PD может возникать гипербилирубинемия, несмотря на минимальные доказательства гемолиза. Кроме того, при дефиците G6PD описано снижение конъюгации билирубина.

Большая часть неконъюгированного билирубина связана с альбумином, но свободный неконъюгированный билирубин (форма, не связанная с альбумином) может проникать в мозг (т. Е. Преодолевать гематоэнцефалический барьер). Сульфаниламиды противопоказаны в неонатальный период, поскольку они вытесняют билирубин из альбумина. Состояния, нарушающие целостность гематоэнцефалического барьера, такие как инфекция (например, инфекция).(например, сепсис, менингит, врожденные вирусные инфекции), ацидоз, недоношенность и гиперосмолярность повышают риск возникновения ядерной желтухи у ребенка. Гемолитические причины гипербилирубинемии (резус-несовместимость и дефицит G6PD) имеют более высокий риск ядерной желтухи по сравнению с другими причинами желтухи при сопоставимых уровнях билирубина.

Билирубин может быть токсичным веществом, вызывающим ядерную желтуху, но это не факт. Очень высокий уровень билирубина (в диапазоне 30 мг%) чаще всего не приводит к развитию ядерной желтухи при отсутствии гемолитической болезни.Однако билирубины в диапазоне 20 мг% из-за несовместимости резус-фактора или дефицита G6PD часто приводят к ядерной желтухе. Парадокс, что очень высокий билирубин из-за негемолитических причин имеет более низкий риск ядерной желтухи, в то время как умеренно высокий билирубин из-за резус-несовместимости или дефицита G6PD имеет более высокий риск ядерной желтухи, предполагает, что сам билирубин не может быть прямой причиной ядерной желтухи. Билирубин может быть только маркером истинного токсического вещества, вызывающего ядерную желтуху. Этот феномен может объяснить, почему риск ядерной желтухи определяется не только уровнем билирубина.

Желтуху можно обнаружить клинически по тактильному побледнению кожи, на котором обнаруживается желтая окраска кожи. Обследование следует проводить при хорошо освещенном нейтральном свете. Желтуха обычно начинается на лице и прогрессирует каудально. Следует оценить наличие желтухи склеры. Как правило, чем дальше по телу распространяется желтуха, тем выше общий уровень билирубина в сыворотке (3). Более интенсивный цвет (который может приближаться к желто-оранжевому) также предполагает более высокий уровень общего билирубина в сыворотке.Клинически желтуха может быть обнаружена при уровне общего билирубина в сыворотке 5 мг%. Наличие желтухи у новорожденных с особенно темной кожей бывает трудно определить. В любое время, когда есть сомнения, рекомендуется проверить общий сывороточный или чрескожный билирубин. Недавно был рекомендован универсальный скрининг, возможно, одновременно с обследованием новорожденных. Если пациент проходит фототерапию, желтуху трудно оценить визуально, потому что фототерапия преимущественно снижает концентрацию билирубина возле кожи.При обследовании пациента, проходящего фототерапию, степень желтухи лучше всего определять путем осмотра неэкспонированных участков (например, под защитным щитком для глаз), а во время обследования следует прервать фототерапию. Если кожа зеленого или бронзового цвета, это указывает на повышенную фракцию прямого (конъюгированного) билирубина, поэтому должен быть получен фракционированный билирубин. Пациента также следует обследовать на предмет бледности, полнокровия и гепатоспленомегалии.

Важно различать, является ли желтуха физиологической или патологической.Желтуха, отмеченная в течение первых 24 часов, является патологической, и необходимо определить общий билирубин в сыворотке крови. Ранняя желтуха обычно связана с гемолизом, инфекцией, действием лекарств, неонатальным гепатитом или дефектами ферментов печени (например, дефицитом UDPGT по Криглеру-Наджара) (7). Общий билирубин более 17 мг% у доношенного новорожденного является патологическим (2). Желтуху, которая сохраняется более 2 недель, следует оценивать, начиная с фракционированного билирубина (5). Прямая гипербилирубинемия также считается патологической (т.например, прямой билирубин> 1,5-2 мг% или> 20% от общего билирубина) (8).

Случаи прямой (конъюгированной) гипербилирубинемии относительно редки. Дифференциальный диагноз включает неонатальный гепатит, атрезию желчевыводящих путей, сепсис, метаболические нарушения (например, галактоземию) и гепатотоксичность в результате переедания. Подробное обсуждение прямой гипербилирубинемии выходит за рамки данной главы. Один из основных диагнозов, который следует исключить, — это атрезия желчных путей, связанная с темной мочой или светлым стулом.Раннее хирургическое вмешательство, проведенное в возрасте до 2 месяцев, снижает смертность и вероятность трансплантации печени в будущем (см. Главу об атрезии желчных путей).

Непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия встречается чаще и представляет риск ядерной желтухи. Наиболее частыми причинами непрямой гипербилирубинемии являются физиологические, грудное молоко, грудное вскармливание с большой послеродовой потерей веса (3), несовместимость по системе АВО, кефалогематома, синяки, дефицит G6PD и восточноазиатская этническая принадлежность.Из них дефицит G6PD представляет более высокий риск ядерной желтухи, но несовместимость по системе ABO является более частой причиной обменного переливания крови. Несовместимость резус-фактора встречается реже, но представляет высокий риск возникновения ядерной желтухи. Желтуха грудного вскармливания связана с неадекватным потреблением пищи новорожденным (т. Е. Факторы плохого кормления и обезвоживания вносят свой вклад). Желтуха грудного молока (то есть, вызванная самим грудным молоком) возникает позже, чем желтуха грудного вскармливания. Это связано с усилением энтерогепатической циркуляции и встречается относительно редко.Нечастые причины непрямой гипербилирубинемии включают другие дефекты мембраны эритроцитов (например, наследственный сфероцитоз) и гемоглобинопатии. В пилотном регистре ядерной желтухи 31% случаев были идиопатическими (причина не установлена), что примерно равно частоте, связанной с дефицитом G6PD (3).

Повышение уровня билирубина более чем на 0,5 мг% в час и неспособность контролировать гипербилирубинемию, несмотря на фототерапию, свидетельствуют о гемолитической болезни. Несовместимость по системе ABO наблюдается примерно в 20-25% беременностей, из которых значительный гемолиз происходит в 10%.Дефицит G6PD (Х-сцепленный рецессивный) встречается у этнических групп Африки, Средиземноморья и Юго-Восточной Азии. В нашем сообществе некоторые педиатры регулярно проводят скрининг на G6PD у мужчин, родивших матерям из этнических групп высокого риска (например, филиппинцам).

Пренатальное тестирование включает определение группы крови матери и скрининг на антитела к основным антигенам эритроцитов (1). Несовместимость по резус-фактору возникает у матери с отрицательным резус-фактором (обычно не с первородной) и ребенка с положительным резус-фактором. Обычное использование RhoGAM на 28 неделе беременности и после родов или прерывания беременности, как правило, эффективно для предотвращения сенсибилизации матери по резус-фактору (т.е. выработка матерью анти-резус-антител). Необходимо ввести адекватное количество RhoGAM, чтобы нейтрализовать количество Rh Ag или объем крови при переливании крови матери и плода. Таким образом, частота резус-изоиммунизации и резус-несовместимости является редкостью. Антиген Rh значительно более антигенен, чем антиген A или B. В ситуациях, когда группа крови матери и результаты скрининга на антитела неизвестны, следует провести тест крови ребенка на резус-фактор и Кумбс (1).

При несовместимости по системе ABO группа крови матери — O.Чаще у младенцев группа крови A, а не B. Гемолиз при изоиммунизации ABO обычно дает положительный прямой тест на антиглобулин (DAT), также известный как прямой тест Кумбса. Клинически значимый гемолиз связан со снижением гемоглобина, гематокрита и повышенным количеством ретикулоцитов. Из-за фагоцитарного удаления антител и частей мембраны эритроцитов в мазке при несовместимости по системе ABO могут быть сфероциты, имитирующие сфероцитоз. Следовательно, при подозрении на гемолиз следует запросить общий анализ крови с дифференциальным подсчетом ретикулоцитов и мазок.Ядерные эритроциты также могут присутствовать при более серьезных причинах гемолиза, но обычно связаны с несовместимостью резус-фактора.

Если у ребенка есть риск дефицита G6PD или других гемолитических заболеваний, необходимо провести соответствующее обследование. Когда достигается уровень G6PD, важно понимать, что могут возникать ложноотрицательные результаты при активном гемолизе, потому что G6PD увеличивается в ядросодержащих эритроцитах.

Обследование должно проводиться у новорожденных с непереносимостью кормления, изменениями поведения, гепатоспленомегалией, чрезмерной потерей веса и нестабильностью показателей жизнедеятельности независимо от клинического выявления желтухи.Моча, положительная на восстанавливающие вещества, но отрицательная на глюкозу, свидетельствует о галактоземии. Галактоземия, причина прямой гипербилирубинемии, является одним из более чем 30 метаболических нарушений, включенных в расширенный скрининг новорожденных.

Обучение родителей правильным методам кормления грудью и из бутылочки, определение уровня гидратации их ребенка, наблюдение за изменениями в поведении, а также способы выявления и сообщения об ухудшении желтухи — это чрезвычайно важные меры упреждающего руководства.Родители также должны быть проинформированы о том, что желтуха является обычным явлением, но в редких случаях она может привести к серьезным заболеваниям и смертности, которые в значительной степени можно предотвратить. При последующем наблюдении лечащий врач должен задокументировать наличие / отсутствие желтухи и / или уровень билирубина в сыворотке крови. Задача педиатра — выписать функциональную диаду мать-младенец с ранним наблюдением (через 1-2 дня), если младенец выписан из больницы в возрасте менее 48 часов. Если существуют определенные факторы риска, такие как несовместимость групп крови или недоношенность, или если раннее наблюдение не может быть запланировано, выписку следует отложить до тех пор, пока ребенок не будет находиться под наблюдением в течение соответствующего периода времени.Некоторые пациенты с ядерной желтушкой имели билирубин менее 25 мг% и не имели предсказуемых факторов риска (9). Потенциальное разделение родителей и новорожденных необходимо свести к минимуму и сопоставить с рисками осложнений гипербилирубинемии. В этом сообществе большинство матерей выписываются в течение 48 часов после родов через естественные родовые пути и через 3-4 дня после кесарева сечения. Выписка матери до рождения ребенка может повлиять на привязанность и грудное вскармливание. Это необходимо сопоставить с риском значительной гипербилирубинемии и соблюдением режима последующего наблюдения.

Врач должен внимательно относиться к родителям, которых беспокоит степень желтухи у их ребенка, частота или объем кормления, сонливость и / или раздражительность (3). Следует соблюдать осторожность при отправке пациентов домой в ожидании результатов лабораторных исследований. Никогда не предполагайте, что лабораторное значение заведомо завышено. Родителям также следует посоветовать обратиться за медицинской помощью при желтухе, которая сохраняется после двухнедельного возраста.

Бутани разработал часовую номограмму билирубина для здоровых доношенных и недоношенных новорожденных с отрицательным прямым результатом по Кумбсу (12).Популяция пациентов состояла из доношенных и близких к сроку родов новорожденных, соответствующих гестационному возрасту (AGA). Общий билирубин сыворотки (TSB) больше или равен 8 мг% через 24 часа, больше или равен 14 мг% через 48 часов и больше или равен 16 мг% через 72 часа был выше 95-го процентиля. TSB, превышающий или равный 17 мг% в течение первой недели жизни, был выше 95-го процентиля. Эта группа подвержена более высокому риску неврологической дисфункции, вызванной билирубином (BIND), включая ядерную желтуху.Бутани выступает за универсальный скрининг билирубина с ранним последующим наблюдением, чтобы также выявлять новорожденных, которые могут подняться с более низких процентилей.

Параметр практики AAP 1994 (5) является подходящим руководством для лечения желтухи у здоровых доношенных новорожденных без гемолиза. В руководстве есть рекомендации по терапии с учетом возраста. В период от 25 до 48 часов рекомендуется фототерапия при уровне билирубина более или равном 15 мг%. Через 49-72 часа порог увеличивается до 18 мг%.По прошествии более 72 часов пороговое значение составляет 20 мг%. Если присутствует дефицит G6PD или другие факторы риска ядерной желтухи, рекомендуется установить более низкий порог для начала фототерапии. Параметр AAP Practice также содержит рекомендации по обменному переливанию крови. В таблице 1 ниже приведены рекомендации по лечению гипербилирубинемии у недоношенных детей. В таблице 2 ниже приведены рекомендации по лечению гипербилирубинемии у доношенных детей.

Таблица 1 — Рекомендуемые максимальные непрямые концентрации билирубина в сыворотке (мг%) у недоношенных детей (10)

Масса при рождении (г)	Несложная	Осложненная *
	12-13	10-12
1000-1,250	12-14	914-12 1,251-1,499	14-16	12-14
1,500-1,999	16-20	15-17
2,000-2,500	20-22	18-20

Для таблицы 1 выше, фототерапия обычно начинается с 50% до 70% от максимальных непрямых уровней.Если значения значительно превышают этот уровень, если фототерапия не помогает снизить максимальный уровень билирубина или есть признаки ядерной желтухи, показано обменное переливание. * Осложненные случаи включают перинатальную асфиксию, ацидоз, гипоксию, гипотермию, гипоальбуминемию, менингит, внутрижелудочковое кровоизлияние, гемолиз, гипогликемию или признаки ядерной желтухи (10).

Таблица 2 — Стратегии лечения непрямой гипербилирубинемии у здоровых доношенных детей без гемолиза (10)

Возраст (час)	Фототерапия	Интенсивная фототерапия и подготовка к обменному переливанию крови при неудаче фототерапии	Обменное переливание
24-48	15-18	25	201444 -72	18-20	30	25
> 72	20	30	25

Если исходный билирубин при представлении высокий, следует начать интенсивную фототерапию и подготовиться к обменное переливание.Если фототерапия не может снизить уровень билирубина до уровней, указанных в столбце справа (таблица 2), следует начать обменное переливание крови. Интенсивная фототерапия обычно снижает уровень билирубина в сыворотке на 1-2 мг% за 4-6 часов. Это часто делается с помощью внутривенного введения жидкости в 1–1,5 раза превышающей поддерживаемую, и следует продолжить пероральное питание (10).

Желтуха в первые 24 часа жизни не встречается у «здоровых» младенцев. Гипербилирубинемия такой степени, отмеченная в строке таблицы 2 за 24–48 часов, является необычной и должна указывать на гемолиз, скрытое кровотечение или причины конъюгированной (прямой) гипербилирубинемии (10).

Желтуха, внезапно появляющаяся на второй неделе жизни или продолжающаяся после второй недели жизни со значительными уровнями гипербилирубинемии, требующими лечения, должна быть детально исследована, поскольку, скорее всего, она вызвана серьезной первопричиной, такой как атрезия желчных путей, галактоземия, гипотиреоз или неонатальный гепатит (10).

---

Добавление в корм воды или декстрозы связано с повышенным уровнем билирубина. Использование металлопорфиринов, подавляющих выработку билирубина, было ограничено исследованиями на новорожденных.Основа лечения — фототерапия с длиной волны 450 нм. Он вызывает фотоизомеризацию билирубина с образованием люмирубина, который растворим в воде и выводится с мочой. Фототерапия обычно проводится с помощью флуоресцентных ламп, точечных светильников или волоконно-оптических приборов, которые генерируют меньше тепла. Если нет высокого риска обменного переливания крови, фототерапию обычно можно прервать на час для ухода за новорожденным. Прекращение фототерапии доношенного ребенка без гемолиза обычно не связано с рикошетной гипербилирубинемией, т.е.е., значительное повышение билирубина.

Хотя обычно принято считать, что фототерапия предотвращает ядерную желтуху, это не совсем точно, поскольку, если у пациента имеется значительный риск возникновения ядерной желтухи, необходимо провести обменное переливание крови. Основная роль фототерапии — избежать обменного переливания крови. Считается, что внедрение фототерапии снизит вероятность того, что уровни билирубина достигнут этих уровней обменного переливания крови, что позволит избежать обменного переливания крови.

У доношенных новорожденных с гемолитической болезнью, если билирубин приближается к 20 мг%, несмотря на лечение, необходимо получить информированное согласие на обменное переливание крови. У недоношенных новорожденных менее 37 недель беременности большинство неонатологов ожидают уровня билирубина в сыворотке крови 15-20 мг%, прежде чем рассматривать возможность замены (11). Обменное переливание крови удаляет билирубин и антитела, вызывающие гемолиз. Дважды обменивают объем крови пациента (т. Е. Двойной объемный обмен) при мониторинге сердечно-сосудистой стабильности.Факторы риска включают факторы, связанные с катетерами, электролитным дисбалансом и продуктами крови, наложенными на уже существующие медицинские проблемы. Тромбоцитопения — обычное явление. Некротический энтероколит, болезнь «трансплантат против хозяина» и смерть также были зарегистрированы как осложнения при обменном переливании крови.

Снижает ли фототерапия потребность в обменном переливании крови? При несовместимости по системе ABO не было показано превосходства профилактической фототерапии над отсутствием терапии вообще в этом отношении (13).Однако со времени этого исследования интенсивность фототерапии увеличилась, и, по некоторым данным, делается меньше обменных переливаний крови, возможно, из-за более рутинного использования фототерапии. Кроме того, фототерапия кажется безвредной, поэтому ее использование целесообразно для лечения умеренно высокого уровня билирубина.

Хотя чрезмерные уровни билирубина связаны с ядерной желтухой, побочные эффекты умеренной гипербилирубинемии может быть труднее идентифицировать.Например, субклинические побочные эффекты, нарушения обучаемости или поведенческие расстройства будет труднее связать с умеренной гипербилирубинемией, поскольку это проявится только в более позднем детстве.

Большинство случаев гипербилирубинемии разрешаются без последствий. Однако может наблюдаться нарушение проводимости слухового нерва (2). После значительной гипербилирубинемии пациенту следует пройти тестирование реакции слухового ствола мозга (6).

---

Вопросы

1.Какой из следующих факторов приводит к неонатальной гипербилирубинемии?
. . . . . а. Укороченная продолжительность жизни неонатальных эритроцитов.
. . . . . б. Нарушение выведения неконъюгированного билирубина.
. . . . . c. Ограниченная конъюгация билирубина в печени.
. . . . . d. Повышенное энтерогепатическое кровообращение.
. . . . . е. Все вышеперечисленное.

2. Верно / неверно: деградация гемоглобина приводит к образованию биливердина и окиси углерода.

3. Общий уровень билирубина в сыворотке> 17 мг% у доношенного новорожденного составляет:
. . . . . а. физиологический
. . . . . б. патологический

4. При дефиците G6PD возникает гипербилирубинемия на основании:
. . . . . а. гемолиз
. . . . . б. снижение конъюгации
. . . . . c. оба
. . . . . d. ни один

5. Верно / неверно: У азиатов вариант UDPGT связан с неонатальной гипербилирубинемией.

6. Верно / Неверно: не следует применять системные сульфаниламидные препараты у новорожденных, потому что они вытесняют билирубин из альбумина и повышают уровень свободного билирубина.

7. Верно / неверно: желтуха грудного молока встречается чаще, чем желтуха грудного вскармливания.

8. Верно / Неверно: Добавление воды или декстрозы к грудному вскармливанию снижает уровень билирубина в сыворотке крови.

9. Верно / неверно: Прекращение фототерапии у здорового доношенного новорожденного обычно связано с рикошетной гипербилирубинемией.

10. Какие из следующих факторов следует строго учитывать при определении того, показано ли обменное переливание крови доношенным новорожденным с непрямым билирубином 21 мг%.
. . . . . а. Возраст новорожденного (время от рождения).
. . . . . б. Независимо от того, является ли причина гемолитической или негемолитической.
. . . . . c. Наличие других клинических факторов, таких как внутрижелудочковое кровоизлияние или менингит.
. . . . . d. Все вышеперечисленное.
. . . . . е. Ни один из вышеперечисленных.

---

Список литературы

1. Назарян Л.Ф. Личные размышления о параметре практики AAP при лечении гипербилирубинемии у здоровых доношенных новорожденных. Pediatr Rev 1998; 19 (3): 75-77.

2. Деннери П.А., Сейдман Д.С., Стивенсон Д.К. Неонатальная гипербилирубинемия. N Engl J Med 2001; 344 (8): 581-590.

3. Джонсон Л.Х., Бутани В.К., Браун А.К. Системный подход к лечению желтухи новорожденных и профилактике язвенной болезни.J Pediatr 2002; 140 (4): 396-403.

4. Оповещение о событии JCAHO Sentinel: Kernicterus угрожает здоровым новорожденным. Веб-сайт JCAHO, 2001. http://www.jcaho.org/about+us/news+letters/sentinel+event+alert/sea_18.htm 5. Американская академия педиатрии. Параметр практики: ведение гипербилирубинемии у здоровых новорожденных. Педиатрия 1994; 94 (4): 558-565.

6. Подкомитет AAP по неонатальной гипербилирубинемии: неонатальная желтуха и ядохимикат. Педиатрия 2001; 108 (3): 763-765.

7. Jain SK. Индекс подозрительности. Случай 3. Диагноз: желтуха. Pediatr Rev 2001; 22 (8): 271-276.

8. Бисгард Л. Визуальный диагноз: 10-недельный младенец с желтухой. Pediatr Rev 2001; 22 (12): 408-412.

9. Польша RL. Профилактика ядерной желтухи: почти нет. J Pediatr 2002; 140 (4): 385-386.

10. Столл Б.Дж., Клигман Р.М. Глава 98.3. Желтуха и гипербилирубинемия у новорожденных. В: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (ред.). Учебник педиатрии Нельсона, 16-е издание. 2000, Филадельфия: У. Б. Сондерс, стр. 513-517.

11. Глава 8. Осложнения новорожденных. В: Американская академия педиатрии и Американский колледж акушеров и гинекологов. Руководство по перинатальной помощи, 5-е издание. 2002, Деревня Элк Гроув, Иллинойс: AAP, стр. 239-240.

12. Bhutani VK. Прогностическая способность предвыпускного часового билирубина в сыворотке для последующей значительной гипербилирубинемии у здоровых и близких к родам новорожденных.Педиатрия 1999; 103 (1): 6-14

13. Maurer HM, Kirkpatrick BV, McWilliams NB, et al. Фототерапия гипербилирубинемии гемолитической болезни новорожденных.