Никотин и беременность: Курение при беременности на ранних сроках: как влияет и отражается

Курение и беременность — Детская городская поликлиника №1

Никотиновая зависимость  угрожает здоровью матери – может вызывать тяжелейшие осложнения в течение беременности и родов.

Вред курения для беременных заключается еще и в том, что ядовитые вещества отрицательно сказываются на иммунитете будущей матери. Она становится более восприимчивой к инфекциям, некоторые из которых могут провоцировать преждевременные роды.

Никотин, под воздействием ферментов печени разлагается на котинин, который не очень хорошо влияет на матку, способен вызвать схватки или преждевременные роды.

 Эта пагубная привычка у будущей мамы  не только сказывается на развитии ребенка, повышает риск возникновения многих заболеваний, но и угрожает жизни будущего малыша.

На ранних сроках беременности выкуриваемые сигареты могут спровоцировать выкидыш и замирание беременности. У курящей или курившей женщины выкидыши бывают в 2 раза, чем у некурящих.

 Влияние никотина  на развитие плаценты:

• снижает ее массу;
• истончает ее;
• провоцирует ультраструктурные изменения; плацента быстрее «стареет» и плод не получает достаточно питательных веществ и кислорода для развития.
• нарушает кровоток в ней.

Влияние курения на беременность часто выражается в отслойке плаценты, которая приводит к преждевременным родам.

Как курение сказывается на здоровье плода?

Курение вызывает нарушение кровообращения в организме матери – вызывает резкое сужение кровеносных сосудов. Тоже самое происходит и с сосудами плода, наступает кислородное голодание органов. Помимо этого, ядовитые вещества, входящие в состав табака, постоянно отравляют организм будущего ребенка. 
Под удар попадают практически все жизненные процессы, органы и системы:

• масса плода – вес снижается примерно на 200 г и существует прямая зависимость между массой плода и количеством выкуренных матерью сигарет;
• легкие плода – из-за недоразвития плода к моменту родов у него могут не сформироваться полностью легкие, а в дальнейшем такие дети часто страдают заболеваниями органов дыхания и имеют большую предрасположенность к бронхиальной астме;
• сердце плода – у детей курящих матерей риск развития врожденных патологий сердца на 20-70% выше;
• головной мозг плода – в будущем у таких детей чаще сложности с обучением, могут наблюдаться врожденные дефекты головного мозга;
• репродуктивные органы – у мальчиков и девочек повышается риск будущего бесплодия;
• иммунитет плода – резкое снижение иммунитета приводит к риску большей восприимчивости к инфекционным и аллергическим заболеваниям, у таких детей большая предрасположенность к онкологическим заболеваниям;
• уродства плода – врожденные аномалии и уродства значительно чаще развиваются у плода курящей матери (заячья губа, волчья пасть и т.д.).

Курение и беременность несовместимы!

Стоит ли резко бросить курить во время беременности?

Вывод только один – бросать курить необходимо либо немедленно, либо в максимально сжатые сроки! Не стоит обманывать себя ограничением количества выкуриваемых сигарет – во время курения будущий малыш «курит» наравне с матерью и каждая капля никотина намного губительней для его нежного и незрелого организма.

Никотин во время беременности | Babyrisk.ru

Никотин при беременности

Где содержится никотин?

Никотин – это стимулятор парасимпатической нервной системы, который содержится в листьях табака, и в меньших количествах в томатах, картофеле, баклажанах, зеленом перце. Никотин содержится в табачном дыме, в некурительных табачных продуктах (нюхательный табак, жевательный табак, снюс и др.), в аэрозоле электронных сигарет, и в никотиновых пластырях, спреях и жевательных резинках.

Какой вред причиняет никотин моему здоровью?

Никотин провоцирует развитие множества тяжелых заболеваний. Он повышает артериальное давление и учащает пульс, стимулирует гены, отвечающие за формирование атеросклеротических бляшек в сосудах, вызывает повреждение внутренней стенки микрососудов, что ведет к раннему и быстрому развитию ишемической болезни сердца, инфарктам и инсультам. Никотин сужает просвет бронхов, разрушает реснитчатый эпителий, вызывая нарушение процессов очищения дыхательных путей, вызывает хроническое воспаление, что приводит к развитию хронической обструктивной болезни легких, и общему недостатку кислорода и энергии в организме. Кроме никотина сигаретный дым содержит оксид углерода и канцерогены и вызывает различные виды рака, и воздействуя на центральную нервную систему может вызывать расстройства сна, и зависимость.

 

Может ли курение повлиять на возможность зачатия ребенка?

Да. Согласно данным некоторых исследований никотин может снижать фертильность, курящим женщинам забеременнеть сложнее, чем не курящим. При этом при прекращении курения способность к зачатию восстанавливается.

 

Может ли курение повлиять на способность выносить ребенка?

Да. Большинство исследований говорят о том, что частота выкидышей у курящих женщин больше, чем у некурящих. Это связано с тем, что никотин повышает тонус сосудов и нарушает кровоток в плаценте (орган, формирующийся во время беременности и связывающий кровоток матери и плода – орган жизнеобеспечения для ребенка), что может вызвать прерывание беременности. Некоторые исследования говорят также о том, что у курящих женщин чаще зародыш прикрепляется вне матки (трубная беременность и др) – выносить беременность в таких случаях не возможно, и такое состояние представляет серьезную угрозу здоровью женщины.

 

Может ли курение вызвать пороки развития у ребенка?

Возможно. Большинство исследований, изучавших этот вопрос, говорят о том, что курение во время беременности не повышает риск развития больших пороков (тех, которые опасны для жизни или здоровья, или требуют медицинского вмешательства), но некоторые из них зафиксировали небольше повышение риска расщепления губы и/или неба у детей, связанное с нарушение сращения костных структур в ходе их развития, в некоторых у детей курящих матерей чаще формировалась врожденная косолапость, особенно если она была у кого-то в роду. Отдельные сообщения находили повышение риска и других аномалий развития плода, однако до сих пор не ясно, связаны ли эти проблемы с действием самого никотина, или содержащихся в сигаретном дыме продуктов, или недостатком кислорода, который курение вызывает у всех без исключения людей.

Может ли курение как-то еще повредить ребенку в утробе?

Да. Курение вызывает недостаток кислорода и у матери, и у ребенка. Дети у курящих матерей чаще рождаются недоношенными, малого веса, роды часто происходят преждевременно (до 37 недель беременности). У курящих чаще возникают другие проблемы, например, предлежание плаценты (состояние, когда плацента прикрепляется в матке очень низко и перекрывает ребенку выход, в этом случае роды происходят путем кесарева сечения), отслойка плаценты (плацента отслаивается от матки, и кровоснабжение организма ребенка прекращается), замершая беременность (гибель плода в утробе). При этом риск уменьшается с каждой невыкуренной сигаретой.

 

Может ли курение во время беременности повлиять на развитие ребенка после родов?

Вероятно. Курение матери может вызывать нарушение развития легких у детей, такие дети чаще болеют астмой и бронхитами в детстве. Среди детей, матери которых курили во время беременности, чаще наблюдают синдром внезапной младенческой смерти. В более взрослом возрасте такие дети чаще страдают ожирением, диабетом, повышенным давлением. Дети куривших во время беременности матерей склонны к разного рода зависимостям, и страдают от разного рода нарушений психоэмоционального развития – в основном исследования связывают курение с синдромом гиперактивности и дефицита внимания у детей, некоторые также говорят о том, что у таких детей чаще бывают сложности в освоении чтения, овладении языками, более низкая успеваемость в учебных заведениях.

 

Имеет ли значение количество выкуриваемых сигарет?

Да. Более интенсивное курение вызвает больший недостаток кислорода и большее количество никотина и прочих вредных веществ, поступающих в организм плода. Поэтому уменьшение количества выкуриваемых сигарет принесет пользу на любом сроке беременности, но полностью избавить от риска может только полный отказ от курения.

 

Не вредно ли резкое прекращение курения для меня и для ребенка?

У женщин, которые курили долго и в больших количествах после прекраещения курения может развиваться синдром отмены – раздражительность, тревога, снижение настроения, сложности концентрации, повышение аппетита, бессонница, иногда замедление пульса, тремор, тошнота и т.д. Существенного вреда здоровью они не несут, но могут усиливать стресс у беременной. Не у каждой женщины возникает синдром отмены, и его выраженность зависит от ряда генетических, психологических и прочих факторов. Никотин не накапливается в организме — полное его выведение происходит очень быстро – для этого требуется всего 10-12 часов, а у беременных – всего 2-3 часа. Синдром отмены начинается через 4-24 часа, достигает пика на 3й день, и уменьшается в течение последующих 3-4 недель. Если Вы испытываете сильный стресс в результате отказа от курения, можно либо уменьшать количество выкуриваемых сигарет постепенно, либо воспользоваться специальными средствами – никотиновый пластырь, спрей, жевательная резинка, которые помогут легче полностью отказаться от курения. В любом случае нужно помнить, что продолжение курения несет наибольший вред, а прекращение курения на любом сроке приводит к улучшению состояния здоровья новорожденного и матери.

 

 

Что может помочь мне отказаться от курения?

По данным многих исследований помогают отказаться от курения следующие меры: психологическая поддержка, никотин-заместительная терапия (пластыри, спреи, жевательные резинки с никотином и т.д.), лекарственные средства – варениклин (Чампикс), бупропион (Веллбутрин). Психологическая поддержка является основным методом и доказала свою эффективность как у небеременных, так и у беременных курящих. Никотин-заместительная терапия эффективна у небеременных, и продемонстрировала пограничную эффективность во время беременности, но тем не менее, ее применение во время беременности позволило уменьшить частоту преждевременных родов и повысить вес новорожденных. Исследования по эффективности лекарственной терапии во время беременности пока отсутствуют, т.к. информации об их безопасности было немного. С другой стороны, имеющиеся данные говорят о том, что скорее всего бупропион и варениклин не вызывают повышения риска развития пороков у плода, но окончательных рекомендаций пока дать нельзя. В любом случае Вам следует обсудить важность и варианты отказа от курения с врачом, по вопросам безопасности Вы можете обратиться в нашу службу Babyrisk (контактная информация на сайте www.babyrisk.ru), за непосредственной помощью в отказе от курения Вы можете обратиться во всероссийский центр помощи в отказе от потребления табака http://www.spbniif.ru/antitabak  — бесплатный телефон 8-800-200-0-200.

 

Я использую никотиновый пластырь для того, чтобы бросить курить. Влияет ли это на беременность?

Никотиновые пластыри являются одним из эффективных методов для прекращения курения у небеременных, их эффективность может быть меньше во время беременности, т.к. у беременных никотин выводится из организма быстрее. При использовании пластыря беременная и плод подвергаются воздействию никотина, но в отличие от курения они не подвергаются воздействию углекислоты и других веществ, которые могут оказывать дополнительное воздействие на организм матери и плода, поэтому замена пластырем сигарет сопряжена с меньшим вредным воздействием, и пластыри являются рекомендованным методом лечения никотиновой зависимости у беременных в тех случаях, когда другие методы, без использования лекарств, не эффективны. Исследования, оценивавшие эффективность и безопасность никотин-заместительной терапии при беременности, обнаружили, что у тех женщин, которые прекращают курить и используют никотиновые пластыри, дети рождаются более доношенными и меньше страдают недостаточным весом. Также исследования говорят о том, что использование никотин-заместительной терапии в первые 12 недель беременности не повышает частоту пороков развития у детей, однако может вызывать некоторое увеличение риска расщепления неба или аномалий дыхательной системы. Однако, особенности этих исследований не позволяют сказать, что эти пороки вызваны терапией, а не предшествующим курением матери. Т.о. пластыри являются менее вредными, чем курение, но могут оказывать негативное воздействие на плод за счет содержащегося в нем никотина. Всегда советуйтесь с врачом дял выбора лучшей тактики.

 

Можно ли курить во время кормления грудью?

Никотин концентрируется в грудном молоке, но ребенок при кормлении получает его в меньшем количестве, чем в период внутриутробного развития в случаях, когда мать курит. Количество никотина, получаемого ребенком, больше, если кормление происходит в течение часа после курения. У таких детей повышается частота развития проблем с дыханием (астма, бронхит). Не известно, есть ли другие негативные последствия. В любом случае, нужно стремиться отказыватья от курения во время кормления грудью, но не нужно отказываться от кормления, если Вы не можете бросить курить, т.к. польза грудного вскармливания для ребенка неизмеримо больше. Всегда советуйтесь с профессионалами для принятия индивидуального наилучшего решения.

 

Оказывает ли негативное влияние на беременность курение отца?

Да. У курящих мужчин снижается активность спермы, что может затруднить процесс зачатия, поэтому лучше, если при планировании беременности будущий отец воздерживается от курения в течение некоторого времени – предпочтительно 2-3 месяца (время полного цикла созревания сперматозоидов). Если в доме, где находится беременная, курят, беременная и ребенок пассивно подвергаются воздействию никотина и прочих продуктов, содержащихся в табачном дыме. Степень этого воздействия зависит от интенсивности курения и концентрации продуктов табачного дыма в воздухе. Исследования доказали, что воздействие пассивного курения скорее всего не вызывает пороков развития у плода, но может повысить риск преждевременных родов, недоношенность и малый вес ребенка, ряд других токсических эффектов, включая нарушение нейро-психического развития (синдром гиперактивности и дефицита внимания). Поэтому лучше, если в местах, где живет и работает беременная, не курят, или этот процесс сведен к минимуму, и помещение хорошо проветривается.

 

Если у Вас есть вопросы касательно представленной информации, или касательно влияния других веществ на беременность, обращайтесь в Северо-западный медицинский центр безопасности лекарств при беременности и лактации www.babyrisk.ru

 

Избранные ссылки:

1.     Rogers JM. 2009. Tobacco and Pregnancy. Reprod Toxicol 28:152-60.

2.     Dempsey DA, Benowitz NL: Risks and benefits of nicotine to aid smoking cessation in pregnancy. Drug Saf 2001;24:277-322.

3.     Morales-Suarez-Varela MM, Bille C, Christensen K, Olsen J. Smoking habits, nicotine use, and congenital malformations. Obstet Gynecol 2006;107:51-57.

4.     Einarson A, Sarkar M, Djulus J, Koren G: Smoking habits, nicotine use, and congenital malformations. Obstet Gynecol 2006;107:1167.

5.     Coleman T, Cooper S, Thornton JG et al: A randomized trial of nicotine-replacement therapy patches in pregnancy. NEJM 2012; 366:808-818.

6.     Lumley J, et al. 2009. Interventions for promoting smoking cessation during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev : CD001055.

Опасность курения для будущих матерей и их детей 

Как активное, так и пассивное курение во время беременности может привести к ее прерыванию или появлению серьезных нарушений внутриутробного развития ребенка. Никотин может стать причиной отслойки плаценты и выкидыша. Он вызывает сужение кровеносных сосудов в плаценте и нарушает кровообращение – потенциальная причина недостатка кислорода и других важных веществ для плода. Электронные сигареты, вейпы, айкосы и кальяны также чрезвычайно опасны для беременной женщины и ее будущего малыша. 

Угарный газ, содержащийся в табачном дыме, блокирует доставку кислорода и «обеспечивает» кислородное голодание у плода. 

Курение на 28% повышает риск мертворождения и смертности новорожденных. 

Курение в два раза повышает риск рождения ребенка с низким весом, по сравнению с некурящими женщинами. В среднем потребление табака снижает вес новорожденного на 200 гр. 

Курение снижает выработку материнского молока. 

У курящих матерей дети на 20-70% дети подвержены развитию хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и сердечно-сосудистых болезней позже, во взрослой жизни, больше предрасположены к развитию врожденных патологий сердца. Страдает и головной мозг ребенка — зачастую такие дети имеют сложности с обучением, поведением, нередко наблюдаются врожденные дефекты мозга. 

У детей — пассивных курильщиков значительно снижается иммунитет. К тому же у детей курильщиц часто остаются недоразвитыми легкие. Это может стать причиной развития бронхиальной астмы, такие дети чаще болеют респираторными заболеваниями, заболеваниями среднего уха, хроническими бронхитами. Негативное влияние испытывает репродуктивная система, из-за чего в будущем ребенок может оказаться бесплодным. 

Курение одного, а особенно обоих родителей, в несколько раз увеличивает вероятность курения ребенка в будущем. 

Ожидание малыша или подготовка к беременности – прекрасное время для того чтобы принять решение бросить курить. Не лишайте своего ребенка шанса на хорошее здоровье! 

Приглашаем в Центр профилактики и контроля потребления табака за помощью опытных специалистов. 

Подробная информация и запись на прием по телефону +7 (495) 790-71-72 

Курение и беременность — понятия не совместимые!

Ужасающая статистика: 22% женщин продолжают курить беременности во вред, а 8,4% из них выкуривают больше 10 сигарет в день. И это при том, что всем давно известно о вреде курения во время беременности и его губительном влиянии на здоровье будущего ребенка. Сколько же детей подвергается интоксикации еще в материнской утробе?!

 

Вред курения, особенно во время беременности, научно доказан.

Во время курения будущая мама вдыхает сигаретный дым, который содержит угарный газ (СО), вступающий в соединение с гемоглобином и замещающий часть кислорода при газообмене. В результате, курение вызывает недостаток кислорода во всех органах, а во время беременности, также и кислородное голодание зародыша (плода). Чем чаще будущая мать курит, тем больше вред беременности и выше риск нанести непоправимый ущерб здоровью своего ребенка, ведь у него как раз закладываются все жизненно важные органы! 

 

Неблагоприятное действие курения на плод является «индексом» его ранимости, повышенного риска спонтанного аборта, преждевременных родов, перинатальной смертности и даже возможного длительного вредного влияния на физический рост, развитие нервной системы и интеллекта ребенка. Для суммарной оценки влияния курения матерей на плод пользуются термином «фетальный табачный синдром».

Врачи, наблюдающие курящих беременных, а также женщин, куривших до беременности, нередко сталкиваются со следующими опасными ситуациями:

 

• увеличение частоты самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов;
• рост частоты недоношенности и недостаточность массы тела ребёнка при рождении;
• нарушения функции кормления новорожденных;
• снижение адаптационных возможностей и риск заболеваний новорожденных;
• увеличение числа врожденных аномалий развития;

ухудшение физического и психического развития ребенка.

ПАМЯТКА

о вреде курения и воздействии вторичного табачного дыма на окружающих

 

23 февраля Президент РФ подписал Федеральный закон от 23.02.2013 N 15-ФЗ «Об охране здоровья граждан от воздействия окружающего табачного дыма и последствий потребления табака» (далее — Закон). Документ существенно изменяет правила розничной продажи табачной продукции, устанавливает полный запрет ее рекламы, а также новые ограничения, связанные с курением.

Закон вступил в силу с 1 июня 2013 г., за исключением отдельных положений, для которых установлены иные сроки вступления в силу.

Запрет на курение табака в общественных местах

Согласно Закону увеличено количество мест, где запрещено курение табака (учреждения образования, культуры, органов по делам молодёжи, физической культуры и спорта; воздушные суда, все виды общественного транспорта; помещения соцслужб, помещения, занятые органами государственной власти, органами местного самоуправления; рабочие места и рабочие зоны, организованные в помещениях; лифты и помещения общего пользования многоквартирных домов; детские площадки и границы территорий, занятых пляжами; автозаправочные станции).

С 1 июня 2013 г. также запрещено курение на территориях и в помещениях, предназначенных для оказания медицинских, реабилитационных и санаторно – курортных услуг.

Установленный Законом перечень мест, в которых запрещается курение табака, не является исчерпывающим. Органы госвласти субъектов РФ наделены полномочиями запрещать курение и в иных общественных местах.

За нарушение законодательства в сфере охраны здоровья граждан от воздействия окружающего табачного дыма и последствий потребления табака устанавливается дисциплинарная, гражданско-правовая, административная ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10 причин для отказа от курения

1. Табак является лидирующей предотвратимой причиной смерти в мире. Он вызывает каждую десятую смерть среди взрослого населения мира. Ежегодно от последствий табакокурения умирает свыше 5 миллионов человек — иными словами, в среднем, каждые 6 секунд от табака умирает один человек. Ожидается, что при сохранении нынешних тенденций к 2030 году смертность достигнет 8,3 миллиона человек.
2. Табак убивает половину тех, кто его регулярно употребляет. В среднем, 29% всего населения мира является курильщиками. Курение больше распространено среди мужчин (47,5% всех мужчин), чем среди женщин (10,3%). Из 1,3 миллиарда живущих сегодня курильщиков 650 миллионов, по всей вероятности, умрут от табака, причем половина из них умрет в возрасте 35-69 лет.
3. Более одного миллиарда курильщиков, или 84% всех курильщиков, живет в развивающихся странах и странах с переходной экономикой. К 2030 году 70% случаев смерти, вызванных табаком, придется на развивающиеся страны.
4. В 20-м веке табак привел к смерти 100 миллионов человек. При сохранении нынешних тенденций в 21-м веке по этой причине произойдет 1 миллиард случаев смерти.
5. Дым, производимый в результате сгорания табачных продуктов, известен как вторичный табачный дым или табачный дым в окружающей среде. Табачный дым в закрытых помещениях вдыхают все, и его вредному воздействию подвергаются как курильщики, так и некурящие люди. Такое воздействие часто называют непреднамеренным курением, или «пассивным» курением.
6. Вдыхание вторичного табачного дыма опасно для здоровья. Известно, что в табачном дыме содержится около 4000 химических веществ. Более 50 из них являются канцерогенными. «Пассивное» курение вызывает также болезни сердца и многие серьезные респираторные и сердечно-сосудистые заболевания взрослых людей, которые могут привести к смерти.
7. По оценкам экспертов, 700 миллионов детей, или почти половина всех детей мира, дышат воздухом, загрязненным табачным дымом, в частности, дома. Вдыхание вторичного табачного дыма приводит к развитию многих серьезных болезней у детей и ухудшает их состояние при уже имеющихся болезнях, таких как астма.
8. По оценкам Международной организации труда, ежегодно, по меньшей мере, 200 тысяч работающих людей умирает в результате воздействия на них табачного дыма на работе.
9. Воздействие вторичного табачного дыма приводит также к экономическим  расходам отдельных людей, предприятий и общества в целом в форме прямых и косвенных медицинских расходов, а также потерь производительности.

10.  Безопасного уровня воздействия вторичного табачного дыма не существует. Ни вентиляция, ни фильтры, даже вместе взятые, не могут снизить воздействие дыма внутри помещений до уровней, которые считаются допустимыми. Лишь зоны на 100% свободные от курения могут обеспечить эффективную защиту.

 

Советы тем, кто хочет отказаться от курения:

Время постепенного отказа от курения необходимо для изучения своей привычки, анализа ситуаций, провоцирующих курение. Оно позволяет постепенно снижать концентрацию никотина в крови, и полный отказ от курения не вызовет явлений абстиненции.

Следует особо подчеркнуть, что срок от момента принятия решения бросить курить до полной его реализации не должен превышать 1-1,5 месяца.

• Прежде всего, решите, почему вам надо отказаться от курения. Составьте список причин. По крайней мере, утром и вечером просматривайте его, по возможности изменяя и дополняя этот список.
• Выберите себе дату отказа от курения. Не ищите причин для того, чтобы отложить осуществление намеченной цели на более поздний срок.
• Решите, будете ли вы бросать курить сразу или постепенно. Если вы решили бросать постепенно, то выработайте себе промежуточные цели на пути к окончательному отказу от курения. Например, каждый день курить на 2 сигареты (папиросы) меньше.
• Не курите на голодный желудок, во время еды и перед сном.
• Выкуривайте только половину сигареты.
• Старайтесь не закуривать сразу же, как только возникло желание. Воздержитесь на 5-10 минут. В это время постарайтесь занять себя чем-нибудь, что помогло бы вам забыть о сигарете.
• Уберите из комнаты пепельницы, зажигалки и вообще все предметы, которые напоминают о курении.
• Подходя ко дню полного отказа от курения, попробуйте не курить 24, 48, 76 часов. Определите наиболее трудные для вас ситуации некурения. Научитесь их преодолевать.
• Ваши мысли и действия должны быть направлены не на поиск возможности закурить (понервничал, устал, попал под влияние друзей и т.п.), а на выход из любой ситуации некурящим и на дальнейшее закрепление своего поведения как поведения некурящего.
• Вам будет значительно легче полностью отказаться от опасной привычки, если вы поможете кому-нибудь (родственнику, сослуживцу, знакомому) бросить курить.
• При желании курить заменяйте сигарету жевательной резинкой, яблоком, морковкой, капустной кочерыжкой, а не конфетами, сухарями и прочим.
• За 1-2 недели до полного отказа от курения начните принимать витамин С в виде таблеток, по 200-300 мг в день (если нет противопоказаний). Увеличьте свою физическую активность, больше времени проводите на свежем воздухе. На возможно более длительный срок (менее 2-3 недель) исключите алкогольные напитки, крепкий чай и кофе, острые и соленые продукты. Употребляйте больше растительной пищи, соков. Старайтесь не переедать.
• После того, как вы бросите курить, не прикасайтесь к сигаретам даже с целью эксперимента. Помните, что одна сделанная вами затяжка может перечеркнуть всю проделанную вами работу.

 

Пациентам, использующим курение в качестве стимулятора, необходимы рекомендации по здоровому образу жизни, курс витаминотерапии. В качестве приема, заменяющего курение, можно рекомендовать мобилизирующий тип дыхания.

 

При типе курения «игра с сигаретой» требуется замена манипулирования чем-то другим. Это могут быть четки, объемные головоломки, ручной экспандер, мяч или какой-либо другой вид манипулирования, знакомый пациентам.

 

Лицам, чаще всего использующим курение как средство расслабления, необходимо рекомендовать овладение методами релаксации: успокаивающий тип дыхания вместо выкуриваемой сигареты.

 

Лицам с типом курения «поддержка», т.е. тем, у кого курение вызывает уменьшение неприятных эмоций, возможно проведение курса седативной терапии наряду с использованием методов релаксации и психотерапии, направленной на коррекцию личностных особенностей.

Интинская городская больница. «Курение и беременность»

Количество курящих женщин неуклонно растет год от года. Как правило они выбирают легкие сигареты, или сигареты с ментолом. Американские ученые обнародовали результаты недавно проведенного исследования, которые показали, что подавляющее большинство юных представительниц прекрасного пола страдают зависимостью от сигарет с ментолом. Согласно новому докладу консультативной группы Управления по контролю за продуктами и лекарствами, им отдают предпочтение до 80% девочек-подростков. При этом продукция такого рода занимает объем примерно 30% табачного рынка страны. Как оказалось, именно такой вид сигарет подростки обычно пробуют впервые. Девушки курить начинают все в более раннем возрасте, не задумываясь о том, что в будущем им нужно будет стать мамой. Статистика ужасающая, в России курит во время беременности 50% женщин. Женщина прекрасно знает, что курить вредно для нее и для будущего ребенка. Так почему же она не бросает курить? Дело в том, что женщины до конца не знают, какой вред наносит курение на течение беременности и на развитие малыша. Что же происходит с организмом курящей женщины, когда наступает этот долгожданный момент беременности? Конечно же, курящую беременную девушку ждут различные осложнения. Можно их разделить на осложнения в самом организме матери, осложнения у эмбриона, плода, новорожденного ребенка, и осложнения которые проявляются в течении всей его жизни. Организм матери, плод, и плацента представляют собой единый механизм, и если воздействовать на одну его составляющую, то это неизменно влияет на весь механизм в целом.  Весь никотин, угарный газ, бензапирен и даже некоторые радиоактивные вещества из сигарет, попадая в организм беременной женщины, после первой же затяжки моментально проникают сквозь плаценту к ребенку. Причем концентрация всех этих веществ в организме плода гораздо выше, чем в крови матери!  Чем же все это грозит: У курящих матерей вероятность выкидыша составляет 22-41%, в то время как у некурящих 7,4%. Некоторые ученые считают, что курение матери может способствовать появлению злокачественных опухолей у плода. Статистика показывает: курение во время беременности увеличивает риск ее неблагоприятного завершения почти в 2 раза! Беременные женщины, болеющие астмой, и продолжающие курить, значительно увеличивают риск осложнений для себя и своих будущих детей. Как астма, так и курение во время беременности, связаны с повышенными рисками. Кровотечение из родовых путей перед появлением ребенка на свет, инфекции мочевыводящих путей, преждевременный разрыв плодных оболочек, низкий вес при рождении и преждевременные роды – все, с чем могут столкнуться курильщики, и женщины, которые болеют астмой. Сочетание бронхиальной астмы и курения значительно повышает риск этих осложнений.  14% преждевременных родов связано с курением во время беременности; Уровень смерти при родах, и мертворожденных у курящих на 40% выше чем у некурящих; У курящих матерей наблюдается внутриматочное замедление роста тела во время всего периода беременности Анемия плода также регистрировалась у курящих женщин; У женщин, куривших во время беременности, риск рождения ребенка с косоглазием в среднем был на 26 процентов выше, по сравнению с некурящими матерями; Курение матери во время беременности нарушает процесс естественного развития плода, из-за чего в последующей жизни у их сыновей уменьшается количество вырабатываемых сперматозоидов; Курящие мамы лишают своих детей потомства. В сигаретном дыме содержатся канцерогенные углеводороды, они убивают здоровые яйцеклетки у девочек, а у мальчиков в последствии могут быть проблемы с потенцией. Так что вы можете остаться в будущем без внуков, за что ваши детки уж точно не скажут вам спасибо; Дети, родившиеся у курящих женщин, характеризуются замедлением не только физического, но и интеллектуального, в том числе эмоционального, развития, они позднее начинают читать и считать; У курящих женщин значительно увеличивается риск рождения ребенка с заячьей губой и волчьей пастью; Среди курящих матерей к кесареву сечению приходится прибегать в два-три раза чаще, чем среди некурящих, так как их плацента часто прикрепляется к нижней части матки, не давая возможности плоду выйти естественным путем; Из числа некурящих женщин не кормили грудью новорожденных всего 7,1%, в то время как среди курящих 23,4%; Дети курящих матерей значительно чаще госпитализируются по поводу бронхита, пневмонии, астмы; После родов никотин замедляет выработку гормона пролактина, стимулирующего выделение грудного молока, при этом концентрация никотина в молоке почти в три раза выше, чем в крови матери. Так же под действием табачного дыма в молоке уменьшается количество гормонов, витаминов и антител; Для ребенка один час в накуренной комнате равен выкуриванию десяти сигарет. Ребенок вдыхает больше табачного дыма, чем взрослый, поскольку совершает в два раза больше дыхательных движений в минуту. Запомните, что табачный дым надо разбавить чистым воздухом в 384000 раз, чтобы он стал безопасным для дыхания ребенка.  Нужны ли вам дорогие женщины такие проблемы, не проще ли заранее задуматься и бросить эту пагубную привычку, чем потом мучиться всю жизнь виной за бесцельно прожитые годы. Что касается количества и качества потребляемого беременной женщиной табака, то безопасные параметры не установлены. Отказаться от курения лучше всего следует задолго до того, как вы планируете стать матерью. Если же женщина не смогла избавиться от вредной привычки еще до наступления беременности, это следует сделать, когда наступила беременность. Врачи провели исследования, которые доказали, что если беременная женщина бросила курить до 16 недели беременности, она может родить здорового ребенка, так как же, как и некурящая женщина. Когда женщина забеременела, она не должна находиться рядом с курящими людьми, потому что опасно и пассивное курение. Риск смерти новорожденного ребенка увеличивается вдвое, если курит не только мать, но и отец. Поэтому беременная женщина должна поговорить с отцом ребенка о том, чтобы и он бросил курить. Если он не сможет этого сделать, то хотя бы, чтобы он не курил в ее присутствии. Если вы работаете в помещении, в котором курят ваши коллеги, вы можете попросить перевести вас на другую должность. Это право вы имеете по закону. Старайтесь избегать мест, которые полны сигаретного дыма. 
Как бросить курить беременной?
Стоит отметить, что большинство беременностей чаще не планируются и возникают, так сказать, «случайно». И курящая женщина узнает о своем положении, когда возникает задержка менструации. Иногда появляется вопрос, можно ли сохранить ребенка, если не бросила курить до зачатия? Можно. На таком маленьком сроке (2-4 недели) еще нет тесной сосудистой связи между плодом и маткой и воздействие вредных веществ минимально. Но дальнейшее злоупотребление недопустимо!
Существует миф, что бросать курить резко нельзя, так как это стресс для организма, а беременным нервничать нельзя.
Начнем с того, что «стресс организма» — это состояние, при котором необходимо затрачивать дополнительные резервы и работать усиленно. Беременной женщине и так приходится жить за двоих, что само по себе нелегко. А если присоединить к этому излишнюю нагрузку, например, курение, алкоголь, тяжелый физический труд, то организм начинает испытывать стресс в полном истинном понимании этого слова.
Поэтому на вопрос, как бросить курить беременной, есть только один правильный ответ, как только узнала о своем положении, а еще лучше заранее. Постепенное сокращение сигарет продлевает срок пагубного воздействия на малыша, и создает возможность послабления (возвращение к вчерашнему количеству сигарет).
Выбор методики во время ожидания ребенка ограничен, так как нет исследований и доказательств об отсутствии побочных эффектов на маму и плод таких средств, как никотиновый пластырь и содержащие никотин жевательные конфеты и резинки.
Лучшим способом бросить курить во время беременности является осознание масштабов вреда для себя самой и будущего ребенка. Стоит ли рисковать сейчас, чтобы жалеть об этом всю жизнь?
Помощником в таком нелегком деле, как избавление от вредной привычки, станет смена образа жизни. Старайтесь заместить перекуры прогулками, перекусами фруктов, иногда можно побаловать себя кусочком шоколада или мармелада. Помните здоровье ребенка, количество отягощающих факторов, риск развития хронических заболеваний напрямую зависит от течения беременности. Именно женщина получила дар – рождения новой жизни и, соответственно, обязанность обеспечить лучшие условия для будущего ребенка.

Как курение влияет на шансы стать родителями

Вредные привычки, такие как чрезмерное употребление алкоголя, нездоровое питание, курение и другие, негативно сказываются на женском и мужском репродуктивном здоровье. Согласно исследованиям, до 13 % случаев бесплодия у женщин связано с курением табака.

Нарушение репродуктивной функции

Входящие в состав табачного дыма вещества (никотин, цианид и окись углерода) значительно повышают риск гибели яйцеклеток, поэтому зачастую у курящих женщин менопауза наступает на 1–4 года раньше, чем у некурящих. У курящих мужчин может наблюдаться уменьшение количества сперматозоидов в эякуляте, ухудшение их подвижности и нарушение строения. При этом чем больше сигарет выкуривается в день, тем выше риск нарушения репродуктивной функции. У курящих людей примерно в два раза выше вероятность появления проблем с фертильностью.

Сложности с ЭКО

Из-за негативного влияния табачного дыма на яйцеклетки курильщицам, желающим воспользоваться ЭКО, приходится назначать больше лекарственных препаратов для стимуляции яичников. И тем не менее у них формируется меньше яйцеклеток, а шансы забеременеть ниже на 30 %, чем у женщин, ведущих здоровый образ жизни.

Риски для плода и рожденного ребенка

У пар, в которых один или оба партнера курят, выше риски выкидыша, внематочной беременности, преждевременных родов или рождения малышей с врожденными заболеваниями. У курящих женщин чаще, чем у некурящих, у плода диагностируют хромосомные нарушения, в том числе синдром Дауна. Если родители курят, ребенок находится в зоне повышенного риска развития СВДС или астмы.

Своевременный отказ от курения положительно влияет на мужскую и женскую фертильность, позволяя с большей вероятностью стать родителями здорового малыша. Чем больше времени прошло с момента отказа от вредной привычки до зачатия, тем меньше риск появления осложнений во время беременности.

Курение во время беременности — Красноярский краевой наркологический диспансер №1

Младенец в утробе матери проходит сложное развитие: от стадии клеток до стадии высокоорганизованного организма. На каждом этапе ему необходимы определенные условия для полноценного развития и существования. Ребенок получает от мамы все необходимые витамины и полезные элементы. А если вместо этого в организм ребенка попадает никотин, то у плода формируется неправильное развитие органов, возникают патологии, приводящие к аномалиям развития плода и уже родившегося малыша, что в свою очередь приводит к проблемам уже во взрослой жизни.

Женщина должна быть женственной, нежной, с манящими запахами тела, волос, рук. К ней приятно прикасаться, от ее одежды проносится шлейф парфюма. Её хочется беречь и любить. А если женщина курит? Вместо шлейфа парфюма, одежда, волосы и тело благоухают запахами табачного дыма. Как-то не сочетается это с представлениями о прекрасной изысканной женщине.

Женщина не должна курить, особенно, если планирует стать матерью. Не следует даже пробовать сделать хоть одну затяжку, настолько вреден никотин для нормального развития плода. Даже одна затяжка может стоить ребенку здоровья и жизни.

Что происходит с плодом под влиянием никотина в разные периоды беременности?

I триместр

На начальной стадии никотин приводит к поражению костного мозга, а также курение матери на этом этапе разрушительно влияет на опорно-двигательный аппарат, что приводит часто, как минимум, к косолапости. Никотин в этот период может вызвать и сильнейшее отравление, что в последствие приводит к риску спонтанной гибели эмбриона. Под действием табачных ядов сосуды малыша, в которых уже с 6 недели беременности начинает циркулировать кровь, сужаются, нарушается транспортировка  питания и кислорода, возникают патологии формирования сосудистой системы. На этих неделях формируется нёбо, никотин повышает вероятность рождения малышей с «заячьей губой» и «волчьей пастью». Более того, недостаток поступления кислорода в формирующийся мозг плода может увеличить риск появления такой патологии, как синдром Дауна. Отравление никотином в I период беременности вызывает пороки развития сердца, легких, задержку умственного развития. Даже редкое курение разрушает формирующийся собственный иммунитет малыша, что приводит к серьезным проблемам после рождения.

 

II триместр

Во втором триместре никотин, атакуя мозг ребенка, вызывает гибель нейронов, нарушая процессы формирования нервной ткани. Происходит гипоксия головного мозга, пульс плода ускоряется до 90 ударов в минуту. Кровеносные сосуды плаценты сужаются – это приводит к отслойке плаценты, кровотечениям и провоцирует выкидыши. К 18 неделям постоянное курение вызывает хроническое стойкое отравление никотином. Выкуренная сигарета прекращает дыхательные движения плода на 30 минут. Курение в это время может привести к остановке дыхания у младенца, мертворождению, провоцирует ранее созревание плаценты, увеличивает риск преждевременных родов.

 

III триместр

Курение на последних сроках беременности чревато отклонениями в психике и нервной системе. Плод отстает в развитии, имеет размеры, вес меньше нормы. Курение на последнем месяце беременности может привести к отслоению плаценты и необходимости кесарева сечения. Повышается риск внезапной смерти младенца. Дети матерей, не бросивших курить, чаще страдают аутизмом, ожирением, сахарным диабетом.

Дети курящих родителей склонны к гиперактивности, раздражительности, плохо учатся в школе.

На всем протяжении беременности плод испытывает кислородное голодание, не получает достаточно питательных веществ, подвергается действию ядов.

Любимая мама собственноручно отравляет малыша угарным газом, мышьяком, бензопиреном, радиоактивными металлами, развивает физическую никотиновую привязанность у плода, которая во взрослой жизни оборачивается повышенной тягой к зависимости.

Идеальным вариантом было бы, если девушка бросила бы курить задолго до наступления беременности. Или же хотя бы тогда, когда узнала, что у нее будет ребенок. Никотиновая зависимость, в отличие от алкогольной и наркотической, гораздо слабее. Главное сделать первый шаг, понять и осознать, какой вред никотин может причинить малышу.

Защищайте своё здоровье и здоровье своего ребенка. Необходимо серьезно отнестись к проблеме курения, в том числе и пассивного. Никакой пользы для матери и малыша никотин не несет. Держитесь от этой вредной привычки как можно дальше. 

Эффекты никотина во время беременности: люди и экспериментальные данные

Curr Neuropharmacol. 2007 сен; 5 (3): 213–222.

Отделение неонатальных исследований, Отделение здоровья женщин и детей, Каролинский институт, Швеция

^* Адресная корреспонденция автору в Отделении неонатальных исследований, Q2: 07, ALB, Больница Каролинского университета, 171 76 Стокгольм, Швеция; E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 6 декабря 2006 г .; Пересмотрено 6 февраля 2007 г .; Принято 7 февраля 2007 г.

Copyright © 2007 Bentham Science Publishers Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно процитировано.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Пренатальное воздействие табачного дыма является основным фактором риска для новорожденных, повышая заболеваемость и даже смертность в неонатальном периоде, а также в последующий период.Поскольку никотиновая зависимость является фактором, не позволяющим многим женщинам отказаться от курения во время беременности, никотиновая заместительная терапия (НЗТ) была предложена как лучшая альтернатива для плода. Однако безопасность НЗТ не была хорошо документирована, и исследования на животных фактически указали на никотин как таковой как ответственный за множество этих пагубных эффектов. Никотин взаимодействует с эндогенными рецепторами ацетилхолина в головном мозге и легких, и воздействие во время развития нарушает нормальную функцию нейротрансмиттера, тем самым вызывая аномалии развития нервной системы, нарушая выбор времени нейротрофических действий.Поскольку воздействие чистого никотина на беременных женщин является довольно редким явлением, существует очень мало данных о людях, за исключением обширной литературы о пренатальном воздействии табачного дыма.

В текущем обзоре обсуждаются недавние данные о влиянии на новорожденных пренатального воздействия чистого никотина и бездымного табака на людей. В нем также рассматриваются нейрофармакологические свойства никотина во время беременности и результаты экспериментов на животных, которые предлагают объяснение на клеточном уровне патогенеза такого пренатального воздействия лекарств.

Сделан вывод, что, поскольку результаты показывают, что функциональные nAChR присутствуют на очень ранних стадиях развития нейронов и что активация на этой стадии приводит к апоптозу и митотическим аномалиям, беременным женщинам следует рекомендовать полное воздержание от всех форм никотина. беременности.

Ключевые слова: Новорожденный, перинатальный, внутриутробный, программирование, развитие, НЗТ, табак.

1. ВВЕДЕНИЕ

Хотя знания о негативных последствиях курения во время беременности для плода и новорожденного получают все большее распространение, эта привычка по-прежнему остается большой проблемой во всем мире.Международное исследование практики ухода за детьми пришло к выводу в результате опроса 21 центра в 17 странах, что в среднем 22% матерей и 45% отцов курили во время рождения своего ребенка [94]. Хотя географические различия велики, это, скорее всего, представляет собой самое крупное модифицируемое нейрофармакологическое воздействие на плод. Большое количество исследований подтверждают, что курение матери во время беременности отрицательно влияет на пре- и постнатальный рост и увеличивает риск внутриутробной смертности [3,16,66], заболеваемости [45,131], когнитивного развития [7,33] и поведения плода. дети и подростки [133 134].

Возможным неблагоприятным последствиям бездымного табака во время беременности для здоровья уделяется гораздо меньше внимания, поскольку этой практике посвящено ограниченное количество публикаций. Однако характеристика этой ассоциации важна по нескольким причинам. Во-первых, миллионы беременных женщин употребляют бездымный табак, преимущественно в Африке и Азии [40], но также и в Скандинавии [58]. Эти женщины не подвергаются воздействию продуктов сгорания табачного дыма (например, окиси углерода и цианида), которые могут способствовать гипоксии плода и снижению массы тела при рождении, но поскольку уровни никотина могут быть очень высокими, воздействие никотина на плод может быть неизменным или даже увеличиваться.Во-вторых, поскольку опасность курения во время беременности стала более очевидной в последние годы, все больше беременных женщин обращаются к другим формам никотина. Таким образом, употребление бездымного табака во время беременности является важной клинической проблемой и для других стран, чем те, которые в первую очередь затронуты сегодня. Наконец, изучение детей, подвергшихся воздействию бездымного табака, а не табачного дыма, облегчает сравнение с множеством исследований на животных и клетках, в которых наиболее часто изучается никотин per se .

В этой статье рассматриваются современные знания о нейрофармакологических эффектах пренатального воздействия никотина, практики, которая по сравнению с курением, вероятно, будет менее вредной для матери. Однако крайне неясно, верно ли это и для плода. Статья посвящена современной литературе по исследованиям на людях младенцев, подвергшихся воздействию никотина в основном из других источников, помимо табачного дыма. Таких данных довольно мало, поскольку бездымный табак среди беременных женщин относительно менее распространен, чем курение.Кроме того, в нем рассматриваются данные, полученные в экспериментах на животных, которые позволяют разделить несколько мешающих факторов, которые трудно контролировать в человеческой ситуации. Хотя актуальность результатов, полученных от других видов, всегда трудно определить, эти результаты имеют жизненно важное значение для нашего понимания последствий пренатального воздействия никотина. Наконец, исследуются возможные нейронные механизмы, которые могут способствовать неблагоприятным последствиям пренатального воздействия никотина.

2. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТАБАКА БЕРЕМЕННЫМИ

a.Курение во время беременности

По оценкам, от 15 до 25% женщин курят во время беременности [20,94,98], и хотя беременность побуждает меньшинство женщин бросать курить по крайней мере на части своей беременности, большинство снова начинают курить после родов [ 98]. Также существует сильная корреляция между курением матери во время беременности и молодым возрастом, незамужним статусом и принадлежностью к низким социально-экономическим слоям [68]. Несмотря на современные знания о пагубных последствиях курения во время беременности, сокращение курения среди беременных женщин идет очень медленно.В некоторых регионах, например В Швеции курение сократилось более высокими темпами и сейчас составляет менее 10% [125]. Однако это снижение часто сопровождается одновременным увеличением употребления бездымного табака, что приводит к практически неизменному уровню воздействия никотина на плод [125].

б. Другие источники никотина

Хорошо известно, что никотиновая заместительная терапия (НЗТ) увеличивает вероятность успешного прекращения курения у небеременных взрослых в 1,5–2 раза, независимо от того, какие другие усилия (если таковые имеются) предпринимаются [112] .Однако неясно, верно ли это и для беременных женщин, и это обсуждается ниже. Хотя это, безусловно, полезно для здоровья женщины, неясно, улучшится ли положение потомства с этой стратегией. Считается, что основным механизмом действия НЗТ является стимуляция никотиновых рецепторов в вентральной тегментальной области мозга и последующее высвобождение дофамина в прилежащем ядре.

В клинической практике беременным женщинам в большинстве стран рекомендуется избегать любых форм воздействия никотина, если это возможно [95].Однако существует общее мнение, что НЗТ во время беременности безопаснее, чем курение, что недавно отражено в редакционной статье British Medical Journal, озаглавленной «Заместительная никотиновая терапия во время беременности, вероятно, безопаснее, чем курение» [20]. Поэтому НЗТ во время беременности поощряется в связи с отсутствием каких-либо прямых доказательств ее безопасности. Около 30% беременных женщин преуспевают в прекращении курения во время беременности без фармакологической поддержки, но для тех, кому это не удалось или ранее не удавалось бросить курить, использование НЗТ для поддержки отказа от курения во время беременности часто считается оправданным в связи с этим. к риску продолжения курения [85].Недавние исследования также подтверждают, что никотиновая заместительная терапия обычно назначается или рекомендуется беременным курильщицам акушерами. Интересно, что педиатры более неохотно выписывали НЗТ [97].

По мере того, как за последние 15 лет знания о неблагоприятных последствиях курения матери во время беременности возросли, женщины в нескольких частях мира обратились к альтернативным источникам никотина. Точно так же курение среди женщин в Юго-Восточной Азии — редкость, но употребление бездымного табака — обычное явление [103].Среди женщин в Индии было продемонстрировано, что бездымный табак составляет более 95% от общего потребления табака, тем самым намного превосходя курение как основной источник никотина во время беременности [40]. В исследовании Mumbai Cohort [41] 58% из 59 527 женщин из нижнего среднего и нижнего классов в возрасте 35 лет и старше сообщили, что в настоящее время употребляют табак, практически все из которых бездымны.

Возможным препятствием для всех исследований употребления табака во время беременности, особенно исследований, проводимых в развивающихся странах, является то, что употребление табака, как правило, связано с несколькими другими факторами риска.В Индии женщины, употребляющие бездымный табак, имели относительно более низкий социально-экономический статус, вес и образовательный статус и с меньшей вероятностью получали оптимальную дородовую помощь [44]. Подобные ассоциации могут возникать в большинстве стран, и их необходимо учитывать при интерпретации результатов.

3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НИКОТИНА

Возбудитель побочных эффектов курения матери во время беременности трудно выявить, поскольку сигаретный дым содержит тысячи биологически активных соединений, некоторые из которых, как известно, являются токсинами плода (например, токсины плода).грамм. оксид углерода (CO), металлы и никотин).

Неблагоприятное воздействие курения матери на плод, вероятно, будет многофакторным, включая косвенные эффекты, такие как плохой пищевой статус матери, связанный с анорексигенным эффектом никотина, воздействие монооксида углерода и ограничение кровотока к плаценте из-за на сосудосуживающее действие катехоламинов, высвобождаемых надпочечниками и нервными клетками после активации никотином. Прямое воздействие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), которые присутствуют и функционируют очень рано в мозге плода [5], также, вероятно, вносят свой вклад.

Из-за pH сигаретного дыма только небольшое количество никотина всасывается через слизистую оболочку щеки [38]. Напротив, никотин быстро всасывается, когда табачный дым достигает небольших дыхательных путей и альвеол легких. Это вызывает быстрое повышение концентрации никотина в крови, но из-за возможного выгорания сигареты эти уровни также достигают пика рано, а затем снижаются до более низких уровней [10]. Альтернативные источники никотина можно разделить на две отдельные группы: а) продукты из чистого никотина (никотиновые пластыри, жевательная резинка, оральный ингалятор, назальный спрей, пастилки или сублингвальные таблетки) и б) бездымный табак (жевательный табак, влажный нюхательный табак для полости рта и мишри) .

Сравнение типичных стационарных концентраций никотина в плазме при различных способах введения оказалось трудным. В то время как некоторые исследования сообщают о таких же уровнях, что и при курении сигарет (обычно в диапазоне от 10 до 50 нг / мл) [96], другие сообщают о значительно более высоких [81] или более низких [57] уровнях никотина. Одна из причин этого несоответствия — разные определения того, как определять «уровни» никотина. Хотя повышение уровня никотина в плазме и головном мозге происходит медленнее при использовании НЗТ, чем при курении, концентрация никотина в крови также снижается намного медленнее [12,57].Таким образом, общая доза никотина (т.е. площадь под кривой) на практике, вероятно, будет выше у людей, использующих эти составы, чем после выкуривания сигареты. Исключение составляет спрей для носа, который обеспечивает быструю доставку никотина, почти такую ​​же, как после курения [39,129]. Следовательно, было продемонстрировано, что риск развития зависимости выше у субъектов, использующих назальный спрей, по сравнению с другими формами НЗТ [135]. Однако общий риск был намного ниже, чем для тех, кто курил.

Оценка уровней никотина в крови с никотиновыми пластырями составляет от 10 до 20 нг / мл и от 5 до 15 нг / мл для никотиновой жевательной резинки, ингалятора, сублингвальной таблетки и назального спрея [9,11,110] (для обзора кинетики см. [57]). На основе этих данных было подсчитано, что употребление бездымного табака ad libitum приводит к от одной трети до двух третей концентрации никотина, достигаемой при курении сигарет. Нюхательный табак для перорального приема содержит никотин в концентрации, аналогичной сигаретному табаку, тогда как жевательный табак содержит только около половины этой концентрации [132].Эти составы также забуферены до щелочного pH, чтобы обеспечить всасывание при пероральном введении, и особенно влажный нюхательный табак способен быстро доставлять высокие дозы никотина [28]. При использовании никотиновых пластырей никотиновая основа медленно всасывается через кожу и появляется в кровотоке примерно через час. Также имеется отложение на коже, вызывающее продолжающееся всасывание после удаления пластыря, что соответствует примерно 10% от общей дозы [29].

Период полувыведения никотина из плазмы составляет около 2 часов при условии низкого уровня метаболизма первого прохождения.Однако существуют противоречивые результаты, и если используется экскреция никотина с мочой, конечный период полувыведения составляет в среднем 11 часов [59]. Это расхождение можно частично объяснить тем фактом, что последний метод считается более чувствительным к более низким уровням никотина и что никотин накапливается в тканях организма. Следовательно, хотя пиковые и минимальные уровни следуют за каждой сигаретой, базальные уровни никотина повышаются в течение дня, и влияние пиковых уровней может иметь меньшее значение [10]. Это особенно важно при обсуждении НЗТ, поскольку у них отсутствуют типичные пиковые и минимальные уровни, которые можно было бы ожидать у курильщиков сигарет.После абсорбции никотин распределяется в организме быстро и имеет особенно высокое сродство к мозгу, сердцу и легким. Первичным метаболитом никотина является котинин, но метаболизм также происходит путем глюкуронизации и окисления N- [57]. Из-за относительно более длительного периода полувыведения котинина (17 ч против ,2 часа для никотина у небеременных взрослых) это соединение часто используется в качестве маркера курения, поскольку оно более стабильно и, следовательно, его легче измерить.

Никотин оказывает свое действие путем связывания с никотиновыми ацетилхолинергическими рецепторами (nAChR), расположенными в головном мозге, в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и нервно-мышечных соединениях.Существует несколько подтипов никотиновых холинорецепторов, состоящих из разных субъединиц, и активация этих рецепторов влияет на высвобождение множества нейротрансмиттеров, включая дофамин, норадреналин, адреналин, ацетилхолин, серотонин (5-HT), гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат и нейромодуляторы, такие как вещество P. По сравнению с количеством данных о фармакологической динамике никотина и котинина у небеременных взрослых, о ситуации во время беременности известно меньше.Однако есть свидетельства того, что никотин метаболизируется быстрее во время беременности. Плазменный клиренс никотина и котинина увеличивается на 60% и 140% соответственно, а период полувыведения котинина снижается у беременных (9 ч против 17 ч у небеременных женщин) [22]. Это указывает на то, что корреляция между уровнями котинина в плазме и потреблением табака не может автоматически трансформироваться от небеременного взрослого к беременному.

Однако на сегодняшний день эффективность НЗТ при беременности не известна, поскольку доказательства получены только из двух исследований и неубедительны.Рандомизированное исследование не смогло продемонстрировать повышенную вероятность отказа от курения с использованием никотиновых пластырей, но изученные числа были небольшими, и исследование было недостаточно мощным, чтобы фактически определить, была ли замена никотина эффективной [138]. Второе исследование не было плацебо-контролируемым, и любые эффекты НЗТ было трудно различить из-за дизайна эксперимента [50]. Однако следует отметить, что в настоящее время нет исследований, которые продемонстрировали бы положительный эффект НЗТ у беременных женщин.Кроме того, эти результаты могут отражать, что беременность сама по себе является очень мощным стимулом для отказа от курения, и, поскольку никотин метаболизируется быстрее во время беременности [22], для достижения эффекта могут потребоваться более высокие дозы, чем обычные НЗТ.

При рассмотрении потенциальной токсичности любого препарата для плода жизненно важно соотношение между матерью и плодом. Никотин легко проникает через плацентарный барьер, и у людей он может быть обнаружен в кровообращении плода на уровнях, превышающих материнские концентрации на 15%, в то время как концентрации никотина в околоплодных водах на 88% выше, чем в материнской плазме [75,99].Этот перенос происходит быстро, максимальная концентрация у плода наступает через 15–30 минут [75]. Никотин также накапливается в грудном молоке, продлевая воздействие никотина на постнатальный период во время кормления грудью [21,74]. Точно так же накопление никотина в мозге плода было продемонстрировано у крыс [109].

4. ВЛИЯНИЕ НИКОТИНА НА ЧЕЛОВЕКА

a. Влияние на беременность и новорожденных

Первое предположение о связи между курением матери и преждевременными родами появилось в 1957 году и выявило показатель преждевременных родов (определяемый как масса тела при рождении <2500 г) почти вдвое выше, чем у некурящих.Также была описана доза-реакция курения сигарет и преждевременных родов [114]. Впоследствии эта связь была подтверждена в ряде исследований, но данные также дали противоречивые результаты. Недавнее исследование предлагает возможное объяснение этого несоответствия, поскольку оно показывает, что курение матери на самом деле снижает риск очень преждевременных родов из-за гестационной гипертензии, но увеличивает риск очень преждевременных родов из-за других механизмов [15]. Эта сложность также может объяснить, почему последствия курения матери связаны с ее равенством.Также в исследовании, проведенном в США, связь между курением и преждевременными родами до 33 недель беременности была сильнее, чем между более поздними преждевременными родами [111].

Было также показано, что женщины, употребляющие бездымный табак, рожают раньше, чем женщины, не употребляющие табак (средняя разница 6,2 дня), что увеличивает риск преждевременных родов в 1,4 раза. Общий относительный риск для родов до 32 недель составил 3,7, а для родов до 28 недель — 7,2 [42]. Аналогичные результаты были получены в исследовании, проведенном в Южной Африке, где у потребителей нюхательного табака был значительно более короткий гестационный срок, чем у курильщиков и контрольной группы [128].Однако интерпретация этого исследования ограничена, поскольку данные ограничены, а демографическая база чрезвычайно сложна с очень высоким риском смешивающих факторов.

В ряде исследований изучались сердечно-сосудистые эффекты никотина во время беременности, они были подробно рассмотрены в других источниках [23]. Вывод этих исследований состоит в том, что НЗТ, по-видимому, оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему как на мать, так и на плод, но эти эффекты довольно незначительны. Большинство исследований посвящено воздействию острого воздействия никотина и поэтому не будут обсуждаться в этой статье.Однако важно отметить эти результаты, поскольку они указывают на другие факторы, помимо маточно-плацентарной недостаточности, как ответственных за пагубный исход никотина во время беременности. Гипотеза о том, что другие составляющие табачного дыма, помимо никотина, влияют на сердечно-сосудистую систему, подтверждается также недавними результатами исследования всех живорождений в Швеции в 1999–2000 годах. В то время как преэклампсия была снижена у курильщиков (скорректированное отношение шансов, 0,63), она была увеличена у потребителей нюхательного табака (скорректированное отношение шансов, 1.58) [25]. Это указывает на то, что защитным фактором от преэклампсии в сигаретном дыме является продукт сгорания, а не никотин. В отсутствие этого защитного фактора никотин может фактически повышать риск преэклампсии за счет воздействия на сердечно-сосудистую систему, например, вызывая эндотелиальную дисфункцию или повышая кровяное давление. Хотя нельзя исключить, что добавки в нюхательный табак (например, натрий и лакрица) вызывают повышение артериального давления, это маловероятно, поскольку большинство марок шведского табака не содержат солодки, а ограничение соли не было обнаружено для предотвращения преэклампсии [78 ].

Связь между курением матери и пониженной массой тела при рождении также хорошо известна и демонстрирует четкую картину «доза-реакция». Фактически, в период с 1957 по 1986 год было опубликовано более 100 исследований (охватывающих более 500 000 рождений), демонстрирующих, что дети, рожденные от курящих матерей, имеют более низкий вес при рождении [76]. Обзор объединенных данных пришел к выводу, что снижение средней массы тела при рождении у младенцев от курящих матерей составило 187 г (диапазон 70–242 г) [1]. Однако эффект наблюдается только в том случае, если курение продолжается после 30 недели гестации, совпадающей с максимальным ростом плода [49].

Несколько исследований, проведенных в Индии, продемонстрировали взаимосвязь между употреблением бездымного табака во время беременности, в основном мишри (пиролизованный и порошкообразный табак), и влиянием на массу тела при рождении. Из 1388 одиночных родов в больнице Пуны у любителей табака были дети с постоянным дефицитом массы тела при рождении 100–200 г, независимо от массы тела матери, социально-экономического статуса и гестационного возраста [67]. В другом индийском исследовании 178 родов, проведенном в городе Мумбаи, доля детей с низкой массой тела при рождении у пользователей была вдвое выше, чем у тех, кто их не принимал [82].Проспективное популяционное исследование из того же региона подтвердило эти выводы: дети, рожденные от матерей, употребляющих бездымный табак, в среднем на 105 г легче [42]. С поправкой на гестационный возраст разница составила 87 г со значительно большим снижением у мальчиков, чем у девочек. Это исследование также продемонстрировало зависимость «доза-ответ» при сравнении легких потребителей (среднее снижение на 63 г) и тяжелых потребителей (среднее снижение на 189 г). Напротив, младенцы от матерей, употребляющих сухой нюхательный табак в Южной Африке, показали лишь незначительное снижение массы тела при рождении (29.4 г), тогда как у курящих матерей средний вес при рождении был значительно ниже (165 г) [128]. Это несоответствие по сравнению с исследованиями, проведенными в Индии, может быть связано с различиями в типах табака и, возможно, более низким уровнем никотина в крови, поскольку количество нюхательного табака не регистрировалось. Кроме того, как упоминалось ранее, это исследование ограничено сложной демографической базой с очень высоким риском смешивающих факторов.

В большом исследовании из реестра рождений Швеции, в котором приняли участие 789 беременных женщин, употребляющих нюхательный табак, 11 240 курильщиков и 11 495 не употребляющих наркотики, также было замечено относительно меньшее влияние на массу тела при рождении по сравнению с курящими матерями.По сравнению с теми, кто не употреблял, скорректированная средняя масса тела при рождении была снижена у тех, кто употреблял нюхательный табак, на 40 г, у легких курильщиков — на 172 г, а у курильщиков от умеренного до тяжелого — на 224 г. Поскольку в реестре содержались матери, у которых употребление табака на поздних сроках беременности не было известно (и, следовательно, они могут быть бросившими курить), исследуемая популяция также была ограничена женщинами, у которых было известно о воздействии табака на поздних сроках беременности. Скорректированная средняя масса тела при рождении была снижена у потребителей табака на 93 г. у легких курильщиков — на 213 г, у умеренно-заядлых курильщиков — на 250 г [25].Это крупное исследование, и его результаты ясно показывают, что другие факторы курения, например, окись углерода играет более заметную роль, чем никотин, в ограничении роста плода у курильщиков. Однако одним из основных недостатков этого исследования является то, что количество нюхательного табака невозможно было извлечь из историй болезни пациентов, что может привести к недооценке воздействия никотина.

В испытании НЗТ во время беременности дети, рожденные от женщин в группе лечения никотином, имели значительно более высокий вес при рождении, чем дети в группе плацебо (средняя разница 186 г) [138].Это снова может указывать на то, что другие факторы, помимо никотина (например, CO или воздействие на плаценту), могут быть ответственны за задержку роста, наблюдаемую у детей курящих матерей, но также и то, что уровни никотина, вероятно, будут иметь жизненно важное значение для возможных побочных эффектов. . Считалось, что основное влияние никотина на параметры гестации вызвано сужением маточно-плацентарных кровеносных сосудов, что приводит к снижению кровотока к плаценте и последующему снижению доставки кислорода и питательных веществ к плоду.Однако исследования кровотока у людей не смогли продемонстрировать корреляцию между такой маточно-плацентарной недостаточностью и задержкой роста плода, за исключением случаев, когда кровоток серьезно нарушен (см. Обзор [23]).

Неврологические последствия умеренно пониженной массы тела при рождении не так очевидны, как последствия недоношенности или более выраженного снижения массы тела при рождении [56, 130]. Исследование IQ у 6-летних детей продемонстрировало корреляцию между низкой массой тела при рождении и более низким показателем IQ, в том числе у детей с более умеренным снижением массы тела при рождении [14].Однако исследования на животных (подробнее обсуждаемые ниже) показывают, что масса тела при рождении является плохим маркером неврологического исхода и что нервные последствия могут возникать при гораздо более низких дозах никотина, чем те, которые необходимы для снижения массы тела при рождении у потомства.

Еще одним важным выводом нескольких исследований является то, что бездымный табак, по-видимому, увеличивает количество мертворожденных. Эта ассоциация была описана почти 30 лет назад, когда в Индии было обнаружено, что у жующих табак матерей мертворождение в 3 раза выше, чем у тех, кто не употребляет табак [67].В западных странах курение матери сигарет причинно связано с повышенным риском мертворождения; относительный риск колеблется от 1,2 до 1,6 [2]. Недавнее исследование, проведенное в Индии, также сообщает о повышенном риске мертворождения среди пользователей NST, большинство из которых употребляли мишри. После поправки на смешивающие факторы риск мертворождения у пользователей составил 2,6 с зависимостью от дозы между ежедневной частотой использования и риском мертворождения. Риск мертворождения также был выше в более ранние сроки беременности [43].Таким образом, бездымное употребление табака во время беременности, по-видимому, увеличивает риск мертворождения, по крайней мере, в такой же степени, как и курение матери.

Влияние курения матери во время беременности на риск перинатальной заболеваемости хорошо продемонстрировано, показывая повышенный риск в зависимости от дозы. Это подтверждается исследованиями детей, рожденных от матерей, выкуривших 20 или более сигарет, показывающих более низкие 5-минутные показатели APGAR и уровень pH в пуповине, и более 50% этих новорожденных нуждались в интенсивной терапии в отделении интенсивной терапии [45, 131].Кроме того, уровень перинатальной смертности среди курильщиков на 150% выше, чем у некурящих [66]. На сегодняшний день не существует аналогичных исследований перинатальной заболеваемости для NST, за исключением частоты мертворождений, о которых говорилось выше, и нейроповеденческих эффектов, обсуждаемых ниже.

б. Нейроповеденческие эффекты

Нейроповеденческие эффекты внутриутробного воздействия табака через материнского курения были рассмотрены в другом месте [26]. Таким образом, данные показывают, что воздействие табака в утробе матери связано с моторным, сенсорным и когнитивным дефицитом у младенцев и детей ясельного возраста, что свидетельствует о токсическом влиянии табака на раннее развитие нервной системы.Подобные результаты были получены у младенцев старшего возраста, где курение матери также было связано со значительным увеличением экстернализированных (например, оппозиционных, агрессивных, сверхактивных) поведенческих проблем. Поведенческий и когнитивный дефицит, связанный с внутриутробным воздействием табака, по-видимому, продолжается в позднем детстве и подростковом возрасте и приводит к повышенному риску синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и расстройства поведения (CD). После воздействия бездымного табака in utero аналогичных исследований не проводилось, поэтому остается открытым вопрос о том, какие этиологические агенты табачного дыма опосредуют эти эффекты.Однако исследования на животных (как описано ниже) указывают на важную роль никотина в этом патогенном процессе.

Младенцы, рожденные от курящих матерей, также подвергаются повышенному риску развития никотиновой зависимости в более позднем возрасте. Признаки воздержания и измененного поведения четко видны в перинатальном периоде и находятся в зависимости от дозы [37,70]. В подростковом возрасте более чем в 5 раз повышается риск развития наркотической зависимости в подростковом возрасте у девочек, матери которых выкуривали 10 или более сигарет почти ежедневно во время беременности.Эти данные нельзя объяснить злоупотреблением психоактивными веществами матери во время беременности, родительским психиатрическим диагнозом, семейными факторами риска, пренатальным и ранним анамнезом потомства, послеродовым курением матери или курением в потомстве [134]. Прямое специфическое действие никотина на развивающийся мозг человека возможно в течение большей части пренатальной жизни, поскольку никотиновые рецепторы уже присутствуют в мозге в течение первого триместра [52].

г. Вегетативные эффекты и СВДС

Связь между риском синдрома внезапной детской смерти (СВДС) и курением матери во время беременности хорошо известна, и курение является самым сильным фактором риска СВДС, демонстрируя определенную зависимость доза-реакция.Выкуривание матерью более 20 сигарет в день увеличивает относительный риск СВДС в пять раз [84]. Эта ассоциация еще больше укрепилась после кампании «обратно в сон», в которой всем новорожденным отстаивали положение для сна лежа на спине. В то время как это снизило частоту СВДС примерно на 50%, оно увеличило ассоциацию с курением, сделав его единственным наиболее важным фактором риска [24,54]. Было подсчитано, что примерно 30-40% всех случаев СВДС можно было бы избежать, если бы все беременные женщины бросили курить в популяции, где 30% беременных курильщиков [138].

Поскольку механизм, лежащий в основе СВДС, не полностью изучен, а также не выяснен механизм повышенного риска материнского курения. Однако, в соответствии с гипотезой об изменении способности к пробуждению у жертв СВДС, такой недостаток был продемонстрирован у детей курящих матерей [55]. Аналогичным образом было продемонстрировано, что гипоксическое возбуждение уменьшалось после курения матери [72]. Измерение вегетативной функции у детей грудного возраста довольно сложно, поскольку многие недостатки не видны в основных условиях.Поэтому часто используется косвенная оценка вегетативной нервной системы с использованием либо контрольных тестов, включающих измерения частоты сердечных сокращений и реакции артериального давления после стимуляции периферических хеморецепторов или барорецепторов, либо с помощью спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). У детей курящих матерей увеличение количества выкуриваемых сигарет коррелировало с более глубоким снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и меньшим повышением ЧСС. Кроме того, время задержки ответа ЧСС после респираторной реакции на гипероксию, гипоксию и гиперкапнию составляло 2.На 5 с больше, чем в контрольной группе для всех трех стимулов. Эта разница также увеличивалась с увеличением количества сигарет, выкуриваемых матерью в зависимости от дозы [127].

Аналогичным образом влияние на спектральную мощность сердечного ритма в состоянии покоя во время различных стадий сна было замечено у младенцев от курящих матерей, изученных в среднем постнатальном возрасте 10,5 недель. Снижение ВСР наблюдалось на обоих концах спектра, напоминая эффекты длительного курения у взрослых [32].

Также было продемонстрировано, что жертвы СВДС имеют дефицит рецепторов 5-HT в областях продолговатого мозга, содержащих обильные серотонинергические проекции в дыхательной системе, которые регулируют механизмы защиты от экзогенных стрессоров, таких как асфиксия. Снижение связывания серотонинергических рецепторов наблюдалось в ядрах дугообразного и каудального шва у большинства обследованных жертв СВДС [64]. Это может привести к нарушению защитных реакций на опасные для жизни факторы стресса, такие как асфиксия, гипоксия или гиперкарбия.Недавние исследования той же группы дополнительно описали аномалии в возбуждении, синтезе, высвобождении и клиренсе нейронов 5-HT. Случаи СВДС у мужчин также имели немного более низкую плотность связывания 5-HT (1A) в обскурном шве по сравнению с случаями женского пола, что позволяет предположить нейрохимические гендерные различия, которые могут помочь объяснить повышенную уязвимость мальчиков к СВДС [100].

5. ВЛИЯНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНОГО НИКОТИНА НА МОДЕЛИ ЖИВОТНЫХ

a. Влияние на беременность и новорожденных

Как и в случае с людьми, исследования на обезьянах и овцах показывают, что острое воздействие никотина оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему как на мать, так и на плод.Однако эти эффекты требуют чрезвычайно высоких доз никотина и не подтверждают модель маточно-плацентарной недостаточности [65,86,104]. При использовании осмотических насосов во время беременности в ряде исследований было продемонстрировано, что, хотя хроническое воздействие никотина во время беременности снижает вес матери, это обычно не влияет на рост плода [92,101,121]. В других исследованиях описаны признаки гестационной токсичности в виде резорбции плода и задержки внутриутробного развития [35, 90, 113, 120].Однако в этих исследованиях использовалась доза свободного основания 6 мг / кг * день, что может привести к тому, что средний уровень никотина у матери составит примерно 80 нг / мл [73,87] и, таким образом, будет превышать уровни, обнаруживаемые у наиболее заядлых курильщиков. В исследовании, в котором сравнивалось действие никотина и адреналина, был сделан вывод, что оба препарата оказывают схожее действие на кровоток в матке и снижают прибавку в весе матери, не влияя на рост плода (Birnbaum 1994). Таким образом, оказывается, что на вес при рождении плода лишь умеренно влияет доза битартрата никотина 6 мг / кг * день, и не оказывает никакого эффекта при более низких дозах.

Исследования продолжительности беременности у животных немногочисленны, возможно, потому, что относительно более короткие сроки беременности у грызунов притупляют результаты. Однако есть исследования, которые показали повышенную вариабельность сроков рождения крысят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [105]. Важно отметить, что снижение дозы никотина у крыс до точки, при которой нарушение роста исчезает и где уровни в плазме крови совпадают с уровнями умеренно курильщиков, по-прежнему вызывает все признаки повреждения мозга плода, которые наблюдаются при более высоких дозах [116].Это имеет большое клиническое значение, поскольку задержка внутриутробного развития является наиболее часто используемым предиктором неблагоприятного перинатального исхода у детей курильщиков [24].

б. Нейроповеденческие эффекты

Хотя доказательств пагубного влияния внутриутробного воздействия никотина на поведение и познание в более позднем возрасте кажется огромным, трудно отделить эти эффекты от других смешанных факторов окружающей среды и генетических факторов, например характеристики родителей, такие как IQ, здоровье матери, семейный психиатрический анамнез и злоупотребление психоактивными веществами, а также характеристики курения.По этой причине использование моделей на животных, которые позволяют контролировать факторы окружающей среды, становится критически важным для подтверждения результатов на людях. Однако, особенно в случае нейроповеденческих эффектов, обобщение результатов исследований на животных на функции человека требует осторожности, учитывая межвидовые различия и методологические ограничения.

Повышенная двигательная активность связана с внутриутробным воздействием никотина у нескольких видов (например, крыс, мышей и морских свинок) [4,34,80]. Считается, что такая повышенная двигательная активность поддерживает связь с СДВГ [83], но прямую связь установить трудно из-за неспецифической природы изменений двигательной активности у животных.

Кроме того, у животных были продемонстрированы когнитивные нарушения после пренатального воздействия никотина. Даже низкие дозы никотина 0,5 мг / кг в день, вводимые во время беременности, вызвали селективный дефицит в обучении реакции избегания у двухмесячных самцов крыс [36]. Познавательные эффекты после воздействия никотина в утробе матери также, кажется, растягиваются и во взрослой жизни. Нарушения внимания и памяти при выполнении различных задач лабиринта наблюдались у взрослых потомков крыс и мышей, получавших никотин (1.5–6.0 мг / кг никотина в день) [71,126,141]. Эти нарушения внимания, памяти и обучения также считаются соответствующими когнитивным нарушениям, обнаруживаемым при психических расстройствах, таких как СДВГ.

Однако не все результаты положительны, и в нескольких исследованиях не сообщается о нейроповеденческих эффектах после воздействия никотина в утробе матери [13,102]. Это может отражать различия в экспериментальной методологии, но также и то, что когнитивные эффекты имеют относительно небольшую величину. Кроме того, он подчеркивает большие трудности в проведении поведенческих исследований с высокими требованиями к условиям эксперимента.Понимание нейрофармакологических механизмов действия никотина необходимо для понимания поведенческих последствий пренатального воздействия никотина.

г. Вегетативные эффекты и СВДС

Влияние пренатального воздействия никотина на вегетативную функцию исследовалось у нескольких различных видов животных (см. Обзор [46]). Это указывает на то, что устойчивость к тяжелой гипоксии или аноксии снижается пренатальным воздействием никотина, скорее всего, из-за недостаточной активации симпатической нервной системы во время гипоксического стресса, что приводит к неадекватной регуляции дыхания.Эти результаты также хорошо соответствуют результатам, полученным на младенцах от курящих матерей. Точно не установлено, являются ли эти эффекты в первую очередь прямым воздействием на систему кардиореспираторного контроля или, скорее, отражают обширное влияние пренатального воздействия никотина на мозг и синаптическую передачу. Однако, вероятно, будет иметь место глубокое воздействие пренатального воздействия никотина на центральные и периферические катехоламинергические пути. Пониженные уровни ферментов, синтезирующих катехоламины, в головном мозге и надпочечниках [137] и пониженное высвобождение катехоламинов [118] могут быть вредными для организма во время e.грамм. гипоксический стресс и предполагается, что он участвует в патогенезе СВДС. Также было продемонстрировано, что механизмы защиты от гипоксии у ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, не подвергались дальнейшему снижению постнатального воздействия никотина [48]. Это указывает на то, что пагубное воздействие на этот защитный механизм устанавливается пренатально.

Как и у младенцев, задержка возбуждения во время острой гипоксии была обнаружена у 5-дневных ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [47]. Этот эффект был замечен при использовании низкой материнской дозы свободного основания никотина (0.5 мг / кг * день), что приводит к средней концентрации никотина у матери 7 нг / мл.

Соответствующий ответ на асфиксию включает в себя рефлексы возбуждения и аутореанимации, такие как затрудненное дыхание, а функциональная система аутореанимации жизненно важна для выживания во время тяжелой или продолжительной гипоксемии. Поскольку считается, что дефектные защитные механизмы являются частью патогенеза СВДС, у животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, также можно ожидать недостаточной аутореанимации. Это было исследовано на новорожденных крысах с использованием дозы тартрата никотина 6 мг / кг * день у беременных самок.В то время как пренатальное воздействие никотина не влияло на продолжительность задыхания в условиях аноксии в возрасте 5 или 6 дней, способность многократно аутореанимировать после периодов интоксикации снижалась у животных, подвергшихся воздействию никотина [30]. Та же группа также определила пороговый уровень материнского тартрата никотина, который может ухудшить защитные реакции, и обнаружила, что 3 или 6 мг / кг / день ухудшают способность к аутореанимации от периодического первичного апноэ, вызванного гипоксией, но доза составляет 1,5 мг / кг / день. день не повлиял [31].Это может быть частью основного механизма, приводящего к повышенной смертности, наблюдаемой среди подвергшихся воздействию никотина крыс и детенышей мышей во время тяжелой гипоксии [120,137].

Ответ на гипоксию, по-видимому, также частично регулируется nAChR. У новорожденных трансгенных мышей, лишенных β2-содержащих nAChR, были продемонстрированы дефициты, обычно связанные с употреблением табака и никотина матерью, т.е. ограничение роста, нестабильное дыхание, нарушение возбуждения и биосинтеза катехоламинов [19]. Это указывает на то, что лежащие в основе механизмы пагубных побочных эффектов никотина на ряд важных защитных рефлексов включают потерю функции подтипов nAChR, возможно, из-за зависимой от активности десенсибилизации .

г. Ограничения моделей на животных

Хотя пагубные последствия пренатального воздействия табачного дыма были продемонстрированы в большом количестве эпидемиологических исследований, определение основных биологических механизмов этой связи оказалось трудным. Частично это вызвано отсутствием соответствующих физиологических и фармакологических моделей, на которых это можно было бы изучить, поскольку ситуация с человеком содержит множество смешанных факторов, которые иногда трудно контролировать.Чтобы создать соответствующую животную модель, имитирующую курение матери, некоторые исследователи провели исследования, в которых беременные самки подвергались воздействию табачного дыма из окружающей среды. Хотя эта экспериментальная установка напоминает ситуацию с человеком, на результаты может повлиять тот факт, что животные, вероятно, будут подвергнуты стрессу из-за дыма, затрудняющего интерпретацию [61,124]. В этом аспекте он аналогичен другим предыдущим попыткам введения никотина во время беременности, таким как посредством подкожных инъекций .Точно так же введение никотина с водой или пищей имеет осложнения, поскольку приводит к обезвоживанию или анорексии беременных.

Вместо этого, большинство животных моделей до настоящего времени использовали никотин в качестве заменителя табачного дыма, обычно в виде непрерывной инфузии с помощью осмотического насоса [73,87,91,93,123,137]. Хотя это позволяет сравнивать общие уровни никотина, этот способ введения не полностью напоминает нормальные пики уровней никотина в плазме, наблюдаемые у курильщиков [10,57].Тем не менее, он устраняет гемодинамический стресс развивающегося плода, вызванный ранее применявшимися инъекциями никотина [62,119,122]. Осмотические насосы доставляют постоянное количество никотина, что больше напоминает способ доставки, наблюдаемый у женщин, использующих никотиновые пластыри или нюхательный табак для приема внутрь, чем при курении. В большинстве исследований вводимые дозы варьируют от 1 до 6 мг / кг * день битартрата никотина в расчете на исходный вес матери. Однако в протоколах исследований иногда неясно, действительно ли введенная доза представляет собой битартрат никотина или никотин в форме свободного основания, который составляет 35% от дозы битартрата никотина.Обычно используемая доза, составляющая приблизительно 6 мг / кг * день битартрата никотина, что соответствует 2,1 мг / кг / день свободного основания никотина, обеспечивает достижение среднего уровня никотина в крови матери примерно 35 нг / мл. Чтобы представить это с точки зрения человека, было продемонстрировано, что доза 1,5 мг / кг в день дает концентрацию никотина в плазме у крыс, аналогичную концентрации никотина у людей, выкуривающих около 20 сигарет в день [87]. Однако при сравнении необходимо учитывать множество факторов, например: повышенный метаболизм никотина и различия в уровнях рецепторов между видами.Период полувыведения никотина из плазмы у мышей составляет 5-7 минут, а у крыс — около 54 минут. Следовательно, могут потребоваться более высокие дозы, чтобы вызвать такие же эффекты у этих видов [106,115,117]. Кроме того, сравнение затрудняет различие в нервной зрелости при рождении у разных видов. Например, церебральная зрелость при рождении у людей приближается к церебральной зрелости 10-дневной крысы, но вряд ли это различие будет даже в разных областях мозга, поскольку они развиваются в разное время.

6. НЕЙРОННЫЕ МЕХАНИЗМЫ НИКОТИННЫХ ДЕЙСТВИЙ

Давно известно, что нейротрансмиттеры во время развития играют трофическую роль в клеточном и архитектурном развитии центральной нервной системы [17].Следовательно, активация рецепторов нейромедиаторов во время развития может вызывать эффекты, отличные от тех, которые наблюдаются в зрелой нервной системе, например стимулирование репликации и дифференцировки нервных клеток, индукция (или предотвращение) апоптоза и влияние на миграцию нейронов в головном мозге. Из этого также следует, что биологические соединения, которые мешают этим ролям в развитии, могут мешать формированию нервной системы, процессу, который происходит далеко за пределами времени рождения. Поскольку ацетилхолин действует как трофический фактор в развитии мозга, можно ожидать, что никотин от курения матери будет влиять на функцию нейротрансмиттера и вызывать аномалии развития нервной системы, нарушая время или интенсивность нейротрофических действий.Можно ожидать, что такое нарушение будет иметь долгосрочные последствия [91].

Как упоминалось выше, данные курильщика не указывают на лежащий в основе холинергический механизм, поскольку сигаретный дым содержит тысячи биоактивных соединений. Таким образом, модели на животных помогут нам понять особую роль потребности в никотине в этом процессе.

а. Никотиновые рецепторы в процессе развития

Наши знания о структуре и функциях nAChR получены в основном из исследований на животных (в основном грызунах и цыплятах).Однако существуют различия между видами, в которых не все субъединицы экспрессируются у млекопитающих, а ход развития nAChRs различается у разных видов. Таким образом, обобщение результатов, полученных на животных, на людей следует проводить с осторожностью.

Важность nAChR и никотиновой передачи сигналов в нервном развитии отражается в вариации распределения в головном мозге в зависимости от стадии развития и возраста. Исследования на человеческих плодах показали, что экспрессия мРНК субъединиц α3-5, α7 и β2-4 нАХР присутствует в пренатальном спинном мозге, продолговатом мозге, мосту, мозжечке, среднем мозге, подкорке переднего мозга и коре в течение первого триместра развития, даже уже на 4-5 неделе беременности [51].Это предполагает важную роль nAChRs в модуляции роста дендритов, установлении нейронных связей и синаптогенезе во время развития. Недавние открытия на грызунах также указывают на то, что nAChR начинают функционировать на очень ранних стадиях развития мозга [5].

Хорошо известно, что пренатальное воздействие никотина увеличивает плотность nAChR в областях мозга плода и новорожденного человека [27,53] и крысы (Hagino and Lee, 1985; Sershen et al. .1982; Slotkin, 1998; Van de Kamp and Collins, 1994) и что этот эффект может продолжаться и после неонатального периода [116].Неясно, отражает ли это компенсаторную активацию, которую можно ожидать в зрелом мозге, или, скорее, это следствие нарушенного клеточного развития. Такое нарушение может быть либо прямым воздействием на nAChR, либо косвенным через , например. модуляция высвобождения NE и DA, которые действуют как нейротрофические факторы [118]. Повышение регуляции nAChR после пренатального воздействия никотина также происходит при низких дозах, недостаточных для того, чтобы вызвать задержку роста плода [92]. Однако долгосрочные эффекты повышающей регуляции nAChR в мозге плода трудно объяснить, поскольку числовая повышающая регуляция nAChR на самом деле скорее связана с подавляемой функцией [77, 139].Следовательно, повышающая регуляция nAChR может вызвать начальную гиперчувствительность с последующим функциональным понижением регуляции. Этот тип парадоксального эффекта может быть частью объяснения результатов на трансгенных мышах, лишенных определенных подтипов nAChR, которые напоминают животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [18,19,77].

Гипотеза о том, что пагубное воздействие на развитие ЦНС в значительной степени зависит от активации nAChRs, подтверждается данными о том, что области, более плотные в таких рецепторах, демонстрируют наибольшую степень клеточного повреждения [116].Однако изменения наблюдаются также в областях, которые относительно редки в nAChR, таких как мозжечок [122]. Это может частично отражать то, что эффекты также опосредуются пресинаптической активацией nAChRs и через другие системы передачи , но также подчеркивает важность ацетилхолина в онтогенезе.

б. Нарушение развития

Ацетилхолин выполняет жизненно важные функции практически на всех фазах созревания мозга (недавно рассмотрено [117]), влияя на развитие уже на этапе гаструляции [69].Этот эффект вполне может быть опосредован nAChR, поскольку на ранней стадии нервной трубки присутствуют функциональные рецепторы [5]. Позже во время развития ацетилхолин способствует переключению от репликации к дифференцировке [116] и модулирует синаптогенез [91]. Было показано, что прямое действие никотина на мозг плода вызывает аномалии пролиферации и дифференцировки клеток, что приводит к региональным аномалиям количества клеток и макромолекулярного содержания [89,119].

Было также продемонстрировано, что никотин сам по себе вызывает повреждение клеток головного мозга, на что указывают повышенные уровни биомаркеров повреждения клеток (например,g., активность орнитиндекарбоксилазы) и снижение уровня ДНК [123]. Поскольку продолжающееся уменьшение количества клеток наблюдалось до 2-й постнатальной недели, это было интерпретировано как изменение программы клеточного развития. Это соответствует концепции перинатального программирования или программирования развития, то есть пожизненного изменения геномной экспрессии и клеточной функции в ответ на события в уязвимые периоды, такие как перинатальная жизнь [6]. Соответственно, уменьшение веса мозга и толщины коры, а также уменьшение размера клеток, сохраняющееся до 40 постнатального дня, наблюдалось у крыс, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [107].Обнаружение повышенных уровней гена первичного ответа c-fos в областях мозга животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, предполагает его участие в регуляции апоптоза [118]. Конститутивная активация генов, связанных с апоптозом, также совпадает с периодом максимальной потери клеток [116]. Интересно, что грубая дисморфология мозга, вызванная воздействием никотина, частично преодолевается даже при продолжении приема никотина во время родов, что приводит к относительно нормальной морфологии мозга при последующем исследовании в подростковом или взрослом возрасте [108].Однако, поскольку нормализация содержания ДНК происходит во время глиогенеза, вероятно, что глиальные клетки, а не нервные клетки заменили недостающие клетки. Этот никотин-индуцированный апоптоз в развивающемся мозге, таким образом, контрастирует с предполагаемым нейропротекторным эффектом в зрелом мозге [60,63], подчеркивая важность рассмотрения контекста развития. Участие ацетилхолина и никотина в регуляции апоптоза нейронов также расширяет зависимость от трофических ответов на ацетилхолин на относительно поздние фазы развития мозга, включая младенчество и подростковый возраст [8].Это может быть особенно важно для центральных холинергических путей, контролирующих обучение и память [79,88].

г. Влияние на другие нейротрансмиттерные системы

Помимо структурных изменений, никотин также изменяет высвобождение нейромедиатора, предположительно через , пресинаптический модулирующий эффект nAChR. Исследования препаратов срезов головного мозга показали усиленное пресинаптическое высвобождение ACh, дофамина (DA), норадреналина, 5-HT, g-аминомасляной кислоты и глутамата [35, 140].Также постсинаптическое пренатальное воздействие никотина изменяет опосредованные рецептором сигнальные механизмы, вызывая широкий спектр эффектов [142]. Общее нарушение клеточного развития, вызванное никотином, также может способствовать изменению синаптической функции. Такая синаптическая гипоактивность была продемонстрирована для катехоламинов как в ближайшем послеродовом периоде, так и в подростковом возрасте [93].

Пренатальный никотин также влияет на несколько нейромодуляторных систем, то есть на соединения, которые в основном действуют как модуляторы синаптической передачи других классических нейромедиаторов.К таким нейромодуляторам относятся, например, вещество P, которое, как хорошо известно, участвует в контроле дыхания, и галанин в центральных катехоламинергических путях. Изменения в этих системах могут привести к снижению респираторной реакции в стрессовых ситуациях [136, 137]. Эти эффекты никотина могут представлять особый интерес, поскольку недостатки нейромодуляторных систем, в отличие от аналогичных недостатков в классических системах нейромедиаторов, могут не обнаруживаться в базовых условиях. Однако это может иметь жизненно важное значение, когда организм подвергается различным типам стресса и для выживания необходимы адекватные реакции.

Таким образом, действие никотина на развивающуюся нервную систему вызывает нарушения на многих уровнях, начиная от повреждения и гибели клеток и заканчивая специфическими изменениями нервной активности и нарушениями межклеточных сигнальных механизмов. Все эти эффекты, вероятно, вносят свой вклад в различные нарушения, наблюдаемые после пренатального воздействия никотина.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Некоторые авторы ранее указывали, что возможные опасности употребления никотина во время беременности должны рассматриваться в контексте, т.е.е. что альтернативой является курение табака, который чрезвычайно вреден как для женщины, так и для ее ребенка. В свете ограниченного количества человеческих данных сравнение между ними было затруднено. Однако в клинической практике обычно считалось, что, хотя бездымный табак может быть не менее вредным, чем курение, он вряд ли будет более опасным. В этой статье рассматриваются результаты, полученные на людях и животных, которые показывают, что для некоторых параметров это может быть неверным. Логично, что замена никотина должна быть безопаснее, чем курение, но несколько исследований на животных показывают, что общая доза никотина, которой подвергается плод, может быть тем, что действительно имеет значение для развития мозга.Поскольку обычные дозы НЗТ могут быть менее эффективными во время беременности, требуемые более высокие дозы никотина могут превышать пороговое значение для изменений в развитии мозга и причинять вред плоду. Точно так же продукты для замены никотина более длительного действия, приводящие к более высоким дозам общего никотина, могут, таким образом, с большей вероятностью способствовать этим эффектам. Данные экспериментов на животных действительно подтверждают эту гипотезу, указывая на постнатальный поведенческий и когнитивный дефицит у животных, подвергшихся воздействию в утробе матери, а также на молекулярные изменения, влияющие на функцию нейротрансмиттеров и нервное развитие.Эти дефициты сохраняются после периода новорожденности и, по крайней мере, в подростковом возрасте, что представляет собой форму перинатального программирования.

Информация о возможных побочных эффектах пренатального воздействия никотина на человека на сегодняшний день ограничена, поскольку бездымный табак употребляется беременными женщинами относительно редко, по крайней мере, в промышленно развитых странах. Те немногие исследования, которые существуют на эту тему, в большинстве случаев скомпрометированы отсутствием проспективных записей о количестве и времени воздействия никотина во время беременности.Кроме того, отсутствие объективных показателей воздействия никотина (например, в моче или волосах) снижает достоверность исследований. Более того, многочисленные смешанные переменные окружающей среды затрудняют интерпретацию результатов. Проспективные исследования воздействия бездымного табака во время беременности дадут новое понимание и расширят наши знания об этиологии хорошо задокументированных эффектов курения во время беременности, а также о существовании определенных периодов уязвимости. В настоящее время распространенное мнение о том, что НЗТ — лучшая альтернатива курению во время беременности, может привести к увеличению употребления бездымного табака как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах.Поскольку недавние открытия показывают, что функциональные nAChR присутствуют на очень ранних стадиях развития нейронов и что активация на этой стадии приводит к апоптозу и митотическим аномалиям, беременным женщинам следует рекомендовать полное воздержание от всех форм никотина на протяжении всей беременности. В клинической практике это также подчеркивает важность консультирования и поддержки в помощи беременным женщинам в изменении их поведения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Это исследование было поддержано Шведским советом по медицинским исследованиям, Jeanssonska Stiftelsen, Sällskapet Barnavård, Stiftelsen Samariten и Фондом Свена Джерринга.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Польза для здоровья от отказа от курения: отчет главного хирурга. Министерство здравоохранения и социальных служб США. 1990.

2. Управление по курению и здоровью. USDHHS. Женщины и курение. Отчет главного хирурга. Центр по контролю и профилактике заболеваний, Национальный центр профилактики хронических заболеваний и укрепления здоровья. Атланта. 2001.

3. Абель Э.Л. Курение и беременность. J. Психоактивные препараты. 1984. 16: 327–38. [PubMed] [Google Scholar] 4.Ajarem JS, Ahmad M. Пренатальное воздействие никотина изменяет поведение мышей на раннем этапе развития. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. 59: 313–8. [PubMed] [Google Scholar] 5. Атлури П., Флек М.В., Шен К., Ма С.Дж., Штадфельт Д., Барнс В., Годери С.К., Темпл С., Шнайдер А.С. Функциональная экспрессия никотинового ацетилхолинового рецептора в стволовых и клетках-предшественниках коры головного мозга ранних эмбрионов мышей. Dev. Биол. 2001; 240: 143–56. [PubMed] [Google Scholar] 6. Баркер Д. Д., Глюкман П. Д., Робинсон Д. С.. Отчет о конференции: эмбриональное происхождение болезней взрослых — отчет Первой международной исследовательской группы, Сидней, 29-30 октября 1994 г.Плацента. 1995; 16: 317–20. [PubMed] [Google Scholar] 7. Бауман К.Э., Флюеллинг Р.Л., ЛаПрелль Дж. Курение родителей и когнитивные способности детей. Health Psychol. 1991; 10: 282–8. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bayer SA. 3H-тимидин-рентгенографические исследования нейрогенеза в обонятельной луковице крысы. Exp. Brain Res. 1983; 50: 329–40. [PubMed] [Google Scholar] 10. Беновиц Н. Л., Кайт Ф., Джейкоб П. 3-й. Концентрация никотина в циркадной крови при курении сигарет. Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 32: 758–64.[PubMed] [Google Scholar] 11. Беновиц Н.Л., Лейк-Т, Келлер К.Х., Ли Б.Л. Длительное всасывание с развитием толерантности к токсическим эффектам после кожного воздействия никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 1987. 42: 119–20. [PubMed] [Google Scholar] 12. Беновиц Н.Л., Порчет Х., Шейнер Л., Джейкоб П. 3-й. Абсорбция никотина и сердечно-сосудистые эффекты при употреблении бездымного табака: сравнение с сигаретами и никотиновой жевательной резинкой. Clin. Pharmacol. Ther. 1988; 44: 23–8. [PubMed] [Google Scholar] 13. Бертолини А., Бернарди М., Генедани С.Влияние пренатального воздействия сигаретного дыма и никотина на беременность, развитие потомства и поведение избегания у крыс. Neurobehav. Toxicol. Тератол. 1982; 4: 545–8. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бреслау Н., ДельДотто Дж. Э., Браун Г. Г., Кумар С., Эжутхачан С., Хуфнагл К. Г., Петерсон Э. Градиентная взаимосвязь между низкой массой тела при рождении и IQ в возрасте 6 лет. Arch. Педиатр. Adolesc. Med. 1994; 148: 377–83. [PubMed] [Google Scholar] 15. Burguet A, Kaminski M, Abraham-Lerat L, Schaal JP, Cambonie G, Fresson J, Grandjean H, Truffert P, Marpeau L, Voyer M, Roze JC, Treisser A, Larroque B.Сложная взаимосвязь между курением во время беременности и очень преждевременными родами. Результаты исследования Epipage. BJOG. 2004. 111: 258–65. [PubMed] [Google Scholar] 16. Батлер Н.Р., Гольдштейн Х., Росс Э.М. Курение сигарет во время беременности: его влияние на массу тела при рождении и перинатальную смертность. Br. Med. J. 1972; 2: 127–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Бузников Г.А., Чудакова И.В., Звездина Н.Д. Роль нейроумур в раннем эмбриогенезе. I. Содержание серотонина в развивающихся зародышах морского ежа и вьюна.J. Embryol. Exp. Морфол. 1964; 12: 563–73. [PubMed] [Google Scholar] 18. Коэн G, Хан ZY, Grailhe R, Gallego J, Gaultier C, Changeux JP, Lagercrantz H. Субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора бета 2 модулирует защитные реакции на стресс: рецепторная основа для нарушения дыхания во сне после воздействия никотина. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2002; 99: 13272–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Cohen G, Roux JC, Grailhe R, Malcolm G, Changeux JP, Lagercrantz H. Перинатальное воздействие никотина вызывает дефицит, связанный с потерей функции никотиновых рецепторов.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005. 102: 3817–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Dahlstrom A, Lundell B, Curvall M, Thapper L. Концентрации никотина и котинина у кормящей матери и ее младенца. Acta Paediatr. Сканд. 1990; 79: 142–147. [PubMed] [Google Scholar] 22. Демпси Д., Джейкоб П. 3-й, Беновиц Н.Л. Ускоренный метаболизм никотина и котинина у курящих беременных. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 594–8. [PubMed] [Google Scholar] 23. Демпси Д.А., Беновиц Н.Л. Риски и преимущества никотина для отказа от курения во время беременности.Drug Saf. 2001; 24: 277–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. ДиФранца-младший, Лью Р.А. Влияние курения матери на осложнения беременности и синдром внезапной детской смерти. J. Fam. Практик. 1995; 40: 385–94. [PubMed] [Google Scholar] 25. England LJ, Levine RJ, Mills JL, Klebanoff MA, Yu KF, Cnattingius S. Неблагоприятные исходы беременности у потребителей нюхательного табака. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 2003. 189: 939–43. [PubMed] [Google Scholar] 26. Эрнст М., Мулчан Э.Т., Робинсон М.Л. Поведенческие и нервные последствия пренатального воздействия никотина.Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия. 2001; 40: 630–41. [PubMed] [Google Scholar] 27. Falk L, Nordberg A, Seiger A, Kjaeldgaard A, Hellstrom-Lindahl E. Курение на ранних сроках беременности влияет на экспрессию никотиновых и мускариновых рецепторов ацетилхолина в стволе мозга и мозжечке человека в первом триместре. Неврология. 2005. 132: 389–97. [PubMed] [Google Scholar] 28. Фант Р. В., Хеннингфилд Дж. Э., Нельсон Р. А., Пикворт В. Б.. Фармакокинетика и фармакодинамика влажного нюхательного табака у человека. Тоб.Контроль. 1999; 8: 387–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Фант Р. В., Хеннингфилд Дж. Э., Шиффман С., Страш К. Р., Рейтберг Д. П.. Фармакокинетическое перекрестное исследование для сравнения характеристик абсорбции трех трансдермальных никотиновых пластырей. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 67: 479–82. [PubMed] [Google Scholar] 30. Фьюэлл Дж. Э., Смит Ф. Г.. Воздействие никотина в перинатальном периоде снижает способность новорожденных крыс к аутореанимации от апноэ во время гипоксии. J. Appl. Physiol. 1998. 85: 2066–74. [PubMed] [Google Scholar] 31.Фьюэлл Дж. Э., Смит Ф. Г., Нг ВК. Пороговые уровни материнского никотина, нарушающие защитные реакции новорожденных крыс на периодическую гипоксию. J. Appl. Physiol. 2001; 90: 1968–76. [PubMed] [Google Scholar] 32. Franco P, Chabanski S, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A. Влияние курения матери на вегетативную нервную систему у здоровых младенцев. Педиатр. Res. 2000; 47: 215–220. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fried PA, O’Connell CM, Watkinson B. 60- и 72-месячное наблюдение за детьми, подвергшимися пренатальному воздействию марихуаны, сигарет и алкоголя, когнитивная и языковая оценка.J. Dev. Behav. Педиатр. 1992; 13: 383–91. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фунг Ю.К. Постнатальные поведенческие эффекты воздействия материнского никотина у крыс. J. Pharm. Pharmacol. 1988; 40: 870–2. [PubMed] [Google Scholar] 35. Gauda EB, Cooper R, Akins PK, Wu G. Пренатальный никотин влияет на экспрессию гена катехоламинов в каротидном теле и каменистом ганглии новорожденных крыс. J. Appl. Physiol. 2001; 91: 2157–65. [PubMed] [Google Scholar] 36. Генедани С., Бернарди М., Бертолини А. Связанные с полом различия в обучении избеганию у потомства крыс, получавших никотин во время беременности.Психофармакология (Berl.) 1983; 80: 93–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Godding V, Bonnier C, Fiasse L, Michel M, Longueville E, Lebecque P. Вызывает ли внутриутробное воздействие тяжелого материнского курения на симптомы отмены никотина у новорожденных? Педиатр. Res. 2004. 55 (4): 645–1. [PubMed] [Google Scholar] 38. Гори ГБ, Беновиц Н.Л., Линч С.Дж. Поглощение никотина через рот и глубокие дыхательные пути курильщиками сигарет. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986; 25: 1181–4. [PubMed] [Google Scholar] 39. Гурли С.Г., Беновиц Н.Л. Артериовенозные различия в концентрации никотина и катехоламинов в плазме и связанные с ними сердечно-сосудистые эффекты после курения, никотинового назального спрея и внутривенного никотина.Clin. Pharmacol. Ther. 1997. 62: 453–63. [PubMed] [Google Scholar]

40. Гупта П. Употребление бездымного табака в Индии. Бездымный табак или здоровье: международная перспектива., Bethesda, MD: Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Национальные институты здравоохранения. 1992. С. 19–25.

41. Гупта П. Социально-демографические характеристики употребления табака 99 598 людьми в Бомбее, Индия, использующими портативные компьютеры. Тоб. Контроль. 1996; 5: 114–120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Gupta PC, Sreevidya S. Употребление бездымного табака, масса тела при рождении и гестационный возраст: популяционное проспективное когортное исследование 1217 женщин в Мумбаи, Индия. BMJ. 2004; 328: 1538. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Gupta PC, Subramoney S. Употребление бездымного табака и риск мертворождения — когортное исследование в Мумбаи, Индия. Эпидемиология. 2006; 17: 47–51. [PubMed] [Google Scholar] 44. Гупта Р. Курение, образовательный статус и несправедливость в отношении здоровья в Индии. Indian J. Med. Res. 2006; 124: 15–22. [PubMed] [Google Scholar] 45.Хабек Д., Хабек Дж. К., Иванишевич М., Джелмис Дж. Табачный синдром плода и перинатальный исход. Фетальная диагностика. Ther. 2002; 17: 367–71. [PubMed] [Google Scholar] 46. Хафстром О., Милерад Дж., Сандберг К.Л., Санделл Х.В. Кардиореспираторные эффекты воздействия никотина во время развития. Респир. Physiol. Neurobiol. 2005. 149: 325–41. [PubMed] [Google Scholar] 47. Hafstrom O, Milerad J, Sundell HW. Пренатальное воздействие никотина притупляет кардиореспираторный ответ на гипоксию у ягнят. Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 2002; 166: 1544–9.[PubMed] [Google Scholar] 48. Hafstrom O, Milerad J, Sundell HW. Послеродовое воздействие никотина не подвергает еще большему риску механизмы защиты от гипоксии у ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина. Acta Paediatr. 2004; 93: 545–51. [PubMed] [Google Scholar] 49. Хебель Дж. Р., Фокс Н. Л., Секстон М. Доза-реакция веса при рождении на различные показатели курения матери во время беременности. J. Clin. Эпидемиол. 1988; 41: 483–9. [PubMed] [Google Scholar] 50. Heegard H, Kjaergaard H, Moller L, Wachmann H, Ottesen B. Мультимодальное вмешательство повышает процент отказа от курения во время беременности.Acta Obstet. Гинеколь. Сканд. 2003. 82: 813–819. [PubMed] [Google Scholar] 51. Hellstrom-Lindahl E, Gorbounova O, Seiger A, Mousavi M, Nordberg A. Региональное распределение никотиновых рецепторов во время пренатального развития головного и спинного мозга человека. Brain Res. Dev. Brain Res. 1998; 108: 147–60. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hellstrom-Lindahl E, Nordberg A. Курение во время беременности — способ передать зависимость следующему поколению? Дыхание. 2002; 69: 289–93. [PubMed] [Google Scholar] 53. Hellstrom-Lindahl E, Seiger A, Kjaeldgaard A, Nordberg A.Никотин-индуцированные изменения экспрессии никотиновых рецепторов в первичных культурах пренатального мозга человека. Неврология. 2001; 105: 527–34. [PubMed] [Google Scholar] 55. Хорн Р., Франко П., Адамсон Т., Гросвассер Дж., Кан А. Влияние курения сигарет матерью на возбудимость ребенка. Ранний гул. Dev. 2004. 79: 49–58. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хорвуд Л.Дж., Могридж Н., Дарлоу Б.А. Познавательные образовательные и поведенческие результаты в возрасте от 7 до 8 лет в национальной когорте с очень низкой массой тела при рождении. Arch.Дис. Ребенок. Fetal Neonatal Ed. 1998; 79: F12–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Кинетика метаболизма и распределения никотина. Pharmacol. Ред. 2005; 57: 79–115. [PubMed] [Google Scholar] 58. Идрис А.М., Ибрагим С.О., Вастранд Э.Н., Йоханнесен А.С., Лиллехауг Дж. Р., Магнуссон Б., Уоллстрем М., Хирш Дж. М., Нильсен Р. Шведский снюс и суданский тумбак: они разные? Oral Oncol. 1998. 34: 558–66. [PubMed] [Google Scholar] 59. Джейкоб П. 3-й, Ю. Л., Шульгин А. Т., Беновиц Н. Л.Незначительные алкалоиды табака как биомаркеры для сравнения употребления табака пользователями сигарет, бездымного табака, сигар и трубок. Являюсь. J. Общественное здравоохранение. 1999; 89: 731–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Janson AM, Fuxe K, Agnati LF, Kitayama I, Harfstrand A, Andersson K, Goldstein M. Хроническое лечение никотином противодействует исчезновению тирозин-гидроксилазо-иммунореактивных тел нервных клеток, дендритов и окончаний в мезостриатальной дофаминовой системе самца крысы после частичная гемитрансекция.Brain Res. 1988. 455: 332–45. [PubMed] [Google Scholar] 61. Джоад Дж. П., Брик Дж. М., Пик Дж. Л., Пинкертон К. Э. Воздействие в перинатальном периоде старого и разбавленного побочного сигаретного дыма вызывает гиперчувствительность дыхательных путей у старых крыс. Toxicol. Прил. Pharmacol. 1999; 155: 253–60. [PubMed] [Google Scholar] 62. Йонссон Г., Холлман Х. Влияние неонатального введения никотина на постнатальное развитие центральных нейронов норадреналина. Acta Physiol. Сканд. Дополнение 1980; 479: 25–6. [PubMed] [Google Scholar] 63. Канеко С., Маэда Т., Куме Т., Кочияма Х., Акаике А., Шимохама С., Кимура Дж.Никотин защищает культивируемые нейроны коры головного мозга от цитотоксичности, индуцированной глутаматом через альфа7-нейрональные рецепторы и нейрональные рецепторы ЦНС. Brain Res. 1997; 765: 135–40. [PubMed] [Google Scholar] 64. Кинни ХК, Филиано Дж. Дж., Уайт ВФ. Дефицит медуллярной серотонинергической сети при синдроме внезапной детской смерти: обзор 15-летнего исследования единственного набора данных. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001; 60: 228–47. [PubMed] [Google Scholar] 65. Киршбаум Т.Х., Дилтс П.В. мл., Бринкман С.Р. Некоторые острые последствия курения у овец и их плодов.Акушерство. Гинеколь. 1970; 35: 527–36. [PubMed] [Google Scholar] 66. Клейнман Дж. К., Пьер М. Б. Младший, Маданс Дж. Х., Лэнд Г. Х., Шрамм В. Ф. Влияние курения матери на внутриутробную и младенческую смертность. Являюсь. J. Epidemiol. 1988; 127: 274–82. [PubMed] [Google Scholar] 67. Кришна К. Жевание табака во время беременности. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1978; 85: 726–8. [PubMed] [Google Scholar] 68. Kvale K, Glysch RL, Gothard M, Aakko E, Remington P. Тенденции курения во время беременности, Висконсин с 1990 по 1996 год. WMJ. 2000; 99: 63–7. [PubMed] [Google Scholar] 70.Закон К.Л., Страуд Л.Р., ЛаГассе Л.Л., Ниаура Р., Лю Дж., Лестер Б.М. Курение во время беременности и нервное поведение новорожденных. Педиатрия. 2003; 111: 1318–23. [PubMed] [Google Scholar] 71. Левин Э.Д., Бриггс SJ, Кристофер NC, Роуз Дж. Э. Пренатальное воздействие никотина и когнитивные способности у крыс. Neurotoxicol. Тератол. 1993; 15: 251–60. [PubMed] [Google Scholar] 72. Льюис К., Боске Э. Недостаточная реакция пробуждения гипоксии у младенцев курящих матерей: возможная связь с синдромом внезапной детской смерти. J. Pediatr. 1995; 127 (5) [PubMed] [Google Scholar] 73.Lichtensteiger W, Ribary U, Schlumpf M, Odermatt B, Widmer HR. Пренатальные побочные эффекты никотина на развивающийся мозг. Прог. Brain Res. 1988. 73: 137–57. [PubMed] [Google Scholar] 74. Luck W., Nau H. Концентрации никотина и котинина в сыворотке и моче младенцев, подвергшихся воздействию через пассивное курение или молоко от курящих матерей. J. Pediatr. 1985; 107: 816–20. [PubMed] [Google Scholar] 75. Luck W, Nau H, Hansen R, Steldinger R. Степень передачи никотина и котинина человеческому плоду, плаценте и околоплодным водам курящих матерей.Dev. Pharmacol. Ther. 1985; 8: 384–95. [PubMed] [Google Scholar] 76. Ламли Дж. Бросить курить. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1987. 94: 289–92. [PubMed] [Google Scholar] 77. Маркс М.Дж., Грэди С.Р., Коллинз А.С. Подавление функции никотиновых рецепторов после хронической инфузии никотина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 266: 1268–76. [PubMed] [Google Scholar] 78. Маттар Ф, Сибай БМ. Профилактика преэклампсии. Семин. Перинатол. 1999; 23: 58–64. [PubMed] [Google Scholar] 79. Мэтьюз Д.А., Надлер СП, Линч Г.С., Котман К.В.Развитие холинергической иннервации в гиппокампе крысы. I. Гистохимическая демонстрация активности ацетилхолинэстеразы. Dev. Биол. 1974; 36: 130–41. [PubMed] [Google Scholar] 80. МакФарланд Б.Дж., Зайдлер Ф.Дж., Слоткин Т.А. Подавление синтеза ДНК в областях мозга новорожденных крыс, вызванное острым введением никотина. Brain Res. Dev. Brain Res. 1991; 58: 223–229. [PubMed] [Google Scholar] 81. Макнабб М.Э., Эберт Р.В., Маккаскер К. Уровни никотина в плазме, полученные при жевании никотиновой резинки. ДЖАМА.1982; 248: 865–8. [PubMed] [Google Scholar] 82. Мехта А., Шукла С. Табак и беременность. J. Obstet. Гинеколь. Индия. 1990; 40: 156–60. [Google Scholar] 83. Милбергер С., Бидерман Дж., Фараоне С.В., Джонс Дж. Дополнительные доказательства связи между курением матери во время беременности и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью: результаты выборки братьев и сестер высокого риска. J. Clin. Child Psychol. 1998. 27: 352–8. [PubMed] [Google Scholar] 84. Милерад Дж, Санделл Х. Воздействие никотина и риск СВДС. Acta Paediatr.Дополнение 1993; 82 (Приложение 389): 70–2. [PubMed] [Google Scholar] 85. Молинье А., Краликова Е., Химмерова В. Азбука отказа от курения. Заместительная никотиновая терапия. Cas Lek Cesk. 2004; 143: 781–3. [PubMed] [Google Scholar] 86. Monheit AG, VanVunakis H, Key TC, Resnik R. Сердечно-сосудистые эффекты инфузии никотина у матери и плода у беременных овец. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 1983; 145: 290–6. [PubMed] [Google Scholar] 87. Murrin LC, Ferrer JR, Zeng WY, Хейли, штат Нью-Джерси. Введение никотина крысам: методические соображения.Life Sci. 1987; 40: 1699–708. [PubMed] [Google Scholar] 88. Надлер СП, Мэтьюз Д.А., Котман К.В., Линч Г.С. Развитие холинергической иннервации в гиппокампе крысы. II. Количественные изменения активности холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы. Dev. Биол. 1974; 36: 142–54. [PubMed] [Google Scholar] 89. Насрат Х.А., Аль-Хачим GM, Махмуд Ф.А. Перинатальные эффекты никотина. Биол. Новорожденный. 1986; 49: 8–14. [PubMed] [Google Scholar] 90. Navarro HA, Mills E, Seidler FJ, Baker FE, Lappi SE, Tayyeb MI, Spencer JR, Slotkin TA.Пренатальное воздействие никотина нарушает бета-адренергическую функцию: стойкая хронотропная субчувствительность, несмотря на восстановление после дефицита связывания рецепторов. Brain Res. Бык. 1990; 25: 233–7. [PubMed] [Google Scholar] 91. Наварро Х.А., Зайдлер Ф. Дж., Эйлерс Дж. П., Бейкер Ф. Е., Доббинс СС, Лаппи С. Е., Слоткин Т. А.. Влияние пренатального воздействия никотина на развитие центральных и периферических холинэргических систем нейротрансмиттеров. Доказательства холинергических трофических влияний на развивающийся мозг. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 894–900.[PubMed] [Google Scholar] 92. Наварро Х.А., Зайдлер Ф.Дж., Шварц Р.Д., Бейкер Ф.Е., Доббинс С.С., Слоткин Т.А. Пренатальное воздействие никотина ухудшает развитие нервной системы в дозе, которая не влияет на жизнеспособность или рост. Brain Res. Бык. 1989; 23: 187–92. [PubMed] [Google Scholar] 93. Navarro HA, Seidler FJ, Whitmore WL, Slotkin TA. Пренатальное воздействие никотина через материнские инфузии влияет на развитие систем катехоламинов. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 244: 940–4. [PubMed] [Google Scholar] 94.Нельсон Э.А., Тейлор Б.Дж. Международная практика по уходу за детьми Изучение положения сна младенца и курения родителей. Ранний гул. Dev. 2001; 64: 7–20. [PubMed] [Google Scholar] 95. Olsen J, Cheizel A, Sorensen HT, Nielsen GL, de Jong van den Berg LT, Irgens LM, Olesen C, Pedersen L, Larsen H, Lie RT, de Vries CS, Bergman U. Как лучше всего обнаруживать токсические эффекты лекарств принято во время беременности? Бумага EuroMap. Drug Saf. 2002; 25: 21–32. [PubMed] [Google Scholar] 96. Oncken CA, Hardardottir H, Hatsukami DK, Lupo VR, Rodis JF, Smeltzer JS.Влияние трансдермального никотина или курения на концентрацию никотина и гемодинамику матери и плода. Акушерство. Гинеколь. 1997; 90: 569–74. [PubMed] [Google Scholar] 97. Oncken CA, Pbert L, Ockene JK, Zapka J, Stoddard A. Практика рецептов на замену никотина акушерскими и педиатрическими врачами. Акушерство. Гинеколь. 2000; 96: 261–5. [PubMed] [Google Scholar]

98. Оуэн Л., Пенн Г. Курение и беременность. Исследование осведомленности, отношения и поведения, Лондонское агентство по развитию здравоохранения. 1999.

99.Pastrakuljic A, Schwartz R, Simone C, Derewlany LO, Knie B, Koren G. Исследования трансплацентарного переноса и биотрансформации никотина в семядолях плаценты человека, перфузированных in vitro . Life Sci. 1998; 63: 2333–42. [PubMed] [Google Scholar] 100. Патерсон Д.С., Трахтенберг, Флорида, Томпсон Е.Г., Белливо Р.А., Беггс А.Х., Дарналл Р., Чедвик А.Э., Краус Х.Ф., Кинни ХК. Множественные серотонинергические аномалии ствола мозга при синдроме внезапной детской смерти. ДЖАМА. 2006; 296: 2124–32. [PubMed] [Google Scholar] 101.Полсон РБ, Шанфельд Дж., Маллет Д., Коул Дж., Полсон Дж. Воздействие бездымного табака на плод крысы в ​​пренатальном периоде. J. Craniofac. Genet. Dev. Биол. 1994; 14: 16–25. [PubMed] [Google Scholar] 102. Полсон РБ, Шанфельд Дж., Ворхис CV, Свизи А., Гагни С., Смит А.Р., Полсон Дж. Поведенческие эффекты внутриутробного введения бездымного табака на потомство крыс. Neurotoxicol. Тератол. 1993; 15: 183–92. [PubMed] [Google Scholar] 103. Пиндборг Дж. Дж., Мурти ПР, Бхонсле РБ, Гупта ПК. Глобальные аспекты употребления табака и его последствий для здоровья полости рта.В: H.J. Gupta PC, Murti PR., Редакторы. Борьба с раком и другими заболеваниями, связанными с табаком, материалы международного симпозиума. Бомбей: издательство Оксфордского университета; 1990. С. 13–23. [Google Scholar] 104. Резник Р., Бринк Г.В., Уилкс М. Катехоламин-опосредованное снижение маточного кровотока после инфузии никотина у беременных овец. J. Clin. Инвестировать. 1979; 63: 1133–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. Ричардсон С.А., Тизаби Ю. Гиперактивность у потомства крыс, получавших никотин: роль мезолимбических и нигростриатных дофаминергических путей.Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 47: 331–7. [PubMed] [Google Scholar] 106. Робинсон Д.М., Пиблз К.С., Квок Х., Адамс Б.М., Кларк Л.Л., Вуллард Г.А., Функ Г.Д. Пренатальное воздействие никотина увеличивает апноэ и снижает никотиновую потенциацию подъязычного вдоха у мышей. J. Physiol. 2002; 538: 957–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Рой Т.С., Сабервол У. Влияние пренатального воздействия никотина на морфогенез соматосенсорной коры. Neurotoxicol. Тератол. 1994; 16: 411–21. [PubMed] [Google Scholar] 108.Рой Т.С., Зайдлер Ф.Дж., Слоткин Т.А. Пренатальное воздействие никотина вызывает изменения клеточной структуры в гиппокампе и соматосенсорной коре. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 124–33. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сарасин А., Шлумпф М., Мюллер М., Флейшманн И., Лаубер М., Лихтенштайгер В. Адреналовые, а не прямые эффекты никотина как основа измененного синтеза половых стероидов у плода и новорожденных крыс. Репродукция. Toxicol. 2003. 17: 153–62. [PubMed] [Google Scholar] 110. Шнайдер Н.Г., Олмстед Р.Э., Франзон М.А., Лунелл Э.Никотиновый ингалятор: клиническая фармакокинетика и сравнение с другими никотиновыми препаратами. Clin. Фармакокинет. 2001; 40: 661–84. [PubMed] [Google Scholar] 111. Шионо PH, Клебанофф MA, Rhoads GG. Курение и употребление алкоголя во время беременности. Их влияние на преждевременные роды. ДЖАМА. 1986; 255: 82–4. [PubMed] [Google Scholar] 112. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Заместительная никотиновая терапия для прекращения курения. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2004 г .; CD000146 [PubMed] [Google Scholar] 113. Симакаджорнбун Н., Власич В., Ли Х., Савнани Х.Влияние пренатального воздействия никотина на двухфазный гипоксический респираторный ответ и экспрессию протеинкиназы С в хвостовом стволе головного мозга развивающихся крыс. J. Appl. Physiol. 2004; 96: 2213–9. [PubMed] [Google Scholar] 114. Симпсон WJ. Предварительный отчет о курении сигарет и частоте недоношенных детей. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 1957; 73: 807-15. [PubMed] [Google Scholar] 115. Слоткин Т. Консенсус по постнатальным дефицитам: сопоставимость результатов исследований человека и животных. Анна. Акад. Sci. 1998; 846: 153–7. [PubMed] [Google Scholar] 116.Слоткин Т.А. Никотин или воздействие кокаина на плод, что хуже? J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. 285: 931–45. [PubMed] [Google Scholar] 117. Слоткин Т.А. Холинергические системы в развитии мозга и нарушение нейротоксикантов никотином, табачным дымом из окружающей среды, органофосфатами. Toxicol. Прил. Pharmacol. 2004; 198: 132–51. [PubMed] [Google Scholar] 118. Слоткин Т.А., Чо Х., Уитмор В.Л. Влияние пренатального воздействия никотина на избирательные действия нейронального развития на центральные и периферические катехоламинергические пути.Brain Res. Бык. 1987; 18: 601–11. [PubMed] [Google Scholar] 119. Слоткин Т.А., Грир Н., Фауст Дж., Чо Х., Зайдлер Ф.Дж. Влияние инъекций материнского никотина на развитие мозга крысы: активность орнитиндекарбоксилазы, нуклеиновые кислоты и белки в отдельных областях мозга. Brain Res. Бык. 1986; 17: 41–50. [PubMed] [Google Scholar] 120. Слоткин Т.А., Lappi SE, McCook EC, Lorber BA, Seidler FJ. Потеря толерантности к неонатальной гипоксии после пренатального воздействия никотина: последствия синдрома внезапной детской смерти.Brain Res. Бык. 1995; 38: 69–75. [PubMed] [Google Scholar] 121. Слоткин Т.А., Лаппи С.Е., Зайдлер Ф.Ю. Влияние никотинового воздействия на плод на развитие областей мозга крысы: критические чувствительные периоды или последствия отмены? Brain Res. Бык. 1993; 31: 319–28. [PubMed] [Google Scholar] 122. Слоткин Т.А., Орбанд-Миллер Л., Королева К.Л. Развитие сайтов связывания [3H] никотина в областях мозга крыс, подвергшихся пренатальному воздействию никотина через материнских инъекций или инфузий. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. 242: 232–7.[PubMed] [Google Scholar] 123. Слоткин Т.А., Орбанд-Миллер Л., Куин К.Л., Уитмор В.Л., Зайдлер Ф.Дж. Влияние пренатального воздействия никотина на биохимическое развитие областей головного мозга крыс: инфузии материнских лекарств через осмотические мини-насосы . J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987; 240: 602–11. [PubMed] [Google Scholar] 124. Слоткин Т.А., Пинкертон К.Э., Ауман Дж.Т., Цяо Д., Зайдлер Ф.Дж. Воздействие табачного дыма в перинатальном периоде активизирует никотиновые холинергические рецепторы в мозге обезьян. Brain Res. Dev. Brain Res.2002; 133: 175–9. [PubMed] [Google Scholar] 125. Socialstyrelsen, Табачные привычки в Швеции. Шведский медицинский совет. 2006 [Google Scholar] 126. Соренсон С.А., Раскин Л.А., Сух Ю. Влияние пренатального никотина на работу крыс в лабиринте с лучевыми рукавами. Pharmacol. Biochem. Behav. 1991; 40: 991–3. [PubMed] [Google Scholar] 127. Sovik S, Lossius K, Walloe L. Реакция сердечного ритма на временную стимуляцию хеморецепторов у доношенных детей изменяется под воздействием курения матери. Педиатр. Res. 2001; 49: 558–65. [PubMed] [Google Scholar] 128.Стейн К., де Вет Т., Салуджи Й., Нел Х., Яч Д. Влияние курения сигарет, употребления нюхательного табака и пассивного курения матери на исходы беременности, исследование Birth To Ten. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 2006; 20: 90–9. [PubMed] [Google Scholar] 129. Сазерленд Дж., Рассел М.А., Стэплтон Дж., Фейерабенд С., Ферно О. Назальный никотиновый спрей — система быстрой доставки никотина. Психофармакология (Berl.) 1992; 108: 512–8. [PubMed] [Google Scholar] 130. Тейлор Х.Г., Кляйн Н., Шатшнайдер С., Хак М. Предикторы результатов раннего школьного возраста у детей с очень низкой массой тела при рождении.J. Dev. Behav. Педиатр. 1998. 19: 235–43. [PubMed] [Google Scholar] 131. Thorngren-Jerneck K, Herbst A. Низкий 5-минутный балл по шкале Апгар в популяционном исследовании регистров 1 миллиона доношенных детей. Акушерство. Гинеколь. 2001; 98: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 132. Тилашальский К., Роду Б., Мэйфилд С. Оценка содержания никотина в бездымных табачных изделиях. Варенье. Вмятина. Доц. 1994; 125: 590-2-594. [PubMed] [Google Scholar] 133. Вассерман Р.К., Келлехер К.Дж., Босиан А., Бейкер А., Чайлдс Г.Э., Индакочеа Ф., Стулп С., Гарднер В.П.Выявление проблем с вниманием и гиперактивностью в первичной медико-санитарной помощи: отчет о педиатрических исследованиях в офисных условиях и сети амбулаторных дозорных служб. Педиатрия. 1999; 103: E38. [PubMed] [Google Scholar] 134. Weissman MM, Warner V, Wickramaratne PJ, Kandel DB. Курение матери во время беременности и психопатология у потомства до взрослого возраста. Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия. 1999; 38: 892–9. [PubMed] [Google Scholar] 135. West R, McNeill A, Raw M. Руководство по прекращению курения для медицинских работников обновлено.Управление санитарного просвещения. Грудная клетка. 2000; 55: 987–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 136. Wickstrom HR, Berner J, Holgert H, Hokfelt T, Lagercrantz H. Гипоксический ответ у новорожденных крыс ослабляется блокадой рецептора нейрокинина-1. Респир. Physiol. Neurobiol. 2004. 140: 19–31. [PubMed] [Google Scholar] 137. Wickstrom HR, Mas C, Simonneau M, Holgert H, Hokfelt T, Lagercrantz H. Перинатальный никотин ослабляет индуцированную гипоксией повышающую регуляцию тирозингидроксилазы и мРНК галанина в голубом локусе новорожденной мыши.Педиатр. Res. 2002; 52: 763–9. [PubMed] [Google Scholar] 138. Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, Secher NJ. Никотиновые пластыри для беременных курильщиков: рандомизированное контролируемое исследование. Акушерство. Гинеколь. 2000; 96: 967–71. [PubMed] [Google Scholar] 139. Воннакотт С. Парадокс активации никотиновых рецепторов ацетилхолина никотином. Trends Pharmacol. Sci. 1990; 11: 216–9. [PubMed] [Google Scholar] 140. Сюй З., Зейдлер Ф.Дж., Али С.Ф., Сликкер В. мл., Слоткин Т.А. Эффекты введения никотина у плода и подростков на серотонинергические системы ЦНС.Brain Res. 2001; 914: 166–78. [PubMed] [Google Scholar] 141. Янаи Дж., Пик К.Г., Рогель-Фукс Ю., Захалка Е.А. Изменения холинергических рецепторов гиппокампа и поведения гиппокампа после раннего воздействия никотина. Brain Res. Бык. 1992; 29: 363–8. [PubMed] [Google Scholar] 142. Янаи Дж, Ватуры О, Слоткин Т.А. Передача клеточных сигналов как мишень и основной механизм нейроповеденческого тератогенеза. Анна. N.Y. Acad. Sci. 2002; 965: 473–8. [PubMed] [Google Scholar]

эффектов никотина во время беременности: человеческие и экспериментальные данные

Curr Neuropharmacol.2007 сен; 5 (3): 213–222.

Отделение неонатальных исследований, Отделение здоровья женщин и детей, Каролинский институт, Швеция

^* Адресная корреспонденция автору в Отделении неонатальных исследований, Q2: 07, ALB, Больница Каролинского университета, 171 76 Стокгольм, Швеция; E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 6 декабря 2006 г .; Пересмотрено 6 февраля 2007 г .; Принято 7 февраля 2007 г.

Copyright © 2007 Bentham Science Publishers Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http: // creativecommons.org / licenses / by / 2.5 /), который разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Пренатальное воздействие табачного дыма является основным фактором риска для новорожденных, повышая заболеваемость и даже смертность в неонатальном периоде, а также в последующий период. Поскольку никотиновая зависимость является фактором, не позволяющим многим женщинам отказаться от курения во время беременности, никотиновая заместительная терапия (НЗТ) была предложена как лучшая альтернатива для плода.Однако безопасность НЗТ не была хорошо документирована, и исследования на животных фактически указали на никотин как таковой как ответственный за множество этих пагубных эффектов. Никотин взаимодействует с эндогенными рецепторами ацетилхолина в головном мозге и легких, и воздействие во время развития нарушает нормальную функцию нейротрансмиттера, тем самым вызывая аномалии развития нервной системы, нарушая выбор времени нейротрофических действий. Поскольку воздействие чистого никотина на беременных женщин является довольно редким явлением, существует очень мало данных о людях, за исключением обширной литературы о пренатальном воздействии табачного дыма.

В текущем обзоре обсуждаются недавние данные о влиянии на новорожденных пренатального воздействия чистого никотина и бездымного табака на людей. В нем также рассматриваются нейрофармакологические свойства никотина во время беременности и результаты экспериментов на животных, которые предлагают объяснение на клеточном уровне патогенеза такого пренатального воздействия лекарств.

Сделан вывод, что, поскольку результаты показывают, что функциональные nAChR присутствуют на очень ранних стадиях развития нейронов и что активация на этой стадии приводит к апоптозу и митотическим аномалиям, беременным женщинам следует рекомендовать полное воздержание от всех форм никотина. беременности.

Ключевые слова: Новорожденный, перинатальный, внутриутробный, программирование, развитие, НЗТ, табак.

1. ВВЕДЕНИЕ

Хотя знания о негативных последствиях курения во время беременности для плода и новорожденного получают все большее распространение, эта привычка по-прежнему остается большой проблемой во всем мире. Международное исследование практики ухода за детьми пришло к выводу в результате опроса 21 центра в 17 странах, что в среднем 22% матерей и 45% отцов курили во время рождения своего ребенка [94].Хотя географические различия велики, это, скорее всего, представляет собой самое крупное модифицируемое нейрофармакологическое воздействие на плод. Большое количество исследований подтверждают, что курение матери во время беременности отрицательно влияет на пре- и постнатальный рост и увеличивает риск внутриутробной смертности [3,16,66], заболеваемости [45,131], когнитивного развития [7,33] и поведения плода. дети и подростки [133 134].

Возможным неблагоприятным последствиям бездымного табака во время беременности для здоровья уделяется гораздо меньше внимания, поскольку этой практике посвящено ограниченное количество публикаций.Однако характеристика этой ассоциации важна по нескольким причинам. Во-первых, миллионы беременных женщин употребляют бездымный табак, преимущественно в Африке и Азии [40], но также и в Скандинавии [58]. Эти женщины не подвергаются воздействию продуктов сгорания табачного дыма (например, окиси углерода и цианида), которые могут способствовать гипоксии плода и снижению массы тела при рождении, но поскольку уровни никотина могут быть очень высокими, воздействие никотина на плод может быть неизменным или даже увеличиваться. Во-вторых, поскольку опасность курения во время беременности стала более очевидной в последние годы, все больше беременных женщин обращаются к другим формам никотина.Таким образом, употребление бездымного табака во время беременности является важной клинической проблемой и для других стран, чем те, которые в первую очередь затронуты сегодня. Наконец, изучение детей, подвергшихся воздействию бездымного табака, а не табачного дыма, облегчает сравнение с множеством исследований на животных и клетках, в которых наиболее часто изучается никотин per se .

В этой статье рассматриваются современные знания о нейрофармакологических эффектах пренатального воздействия никотина, практики, которая по сравнению с курением, вероятно, будет менее вредной для матери.Однако крайне неясно, верно ли это и для плода. Статья посвящена современной литературе по исследованиям на людях младенцев, подвергшихся воздействию никотина в основном из других источников, помимо табачного дыма. Таких данных довольно мало, поскольку бездымный табак среди беременных женщин относительно менее распространен, чем курение. Кроме того, в нем рассматриваются данные, полученные в экспериментах на животных, которые позволяют разделить несколько мешающих факторов, которые трудно контролировать в человеческой ситуации.Хотя актуальность результатов, полученных от других видов, всегда трудно определить, эти результаты имеют жизненно важное значение для нашего понимания последствий пренатального воздействия никотина. Наконец, исследуются возможные нейронные механизмы, которые могут способствовать неблагоприятным последствиям пренатального воздействия никотина.

2. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТАБАКА БЕРЕМЕННЫМИ

a. Курение во время беременности

По оценкам, от 15 до 25% женщин курят во время беременности [20,94,98], и хотя беременность побуждает меньшинство женщин бросать курить по крайней мере на части своей беременности, большинство снова начинают курить после родов [ 98].Также существует сильная корреляция между курением матери во время беременности и молодым возрастом, незамужним статусом и принадлежностью к низким социально-экономическим слоям [68]. Несмотря на современные знания о пагубных последствиях курения во время беременности, сокращение курения среди беременных женщин идет очень медленно. В некоторых регионах, например В Швеции курение сократилось более высокими темпами и сейчас составляет менее 10% [125]. Однако это снижение часто сопровождается одновременным увеличением употребления бездымного табака, что приводит к практически неизменному уровню воздействия никотина на плод [125].

б. Другие источники никотина

Хорошо известно, что никотиновая заместительная терапия (НЗТ) увеличивает вероятность успешного прекращения курения у небеременных взрослых в 1,5–2 раза, независимо от того, какие другие усилия (если таковые имеются) предпринимаются [112] . Однако неясно, верно ли это и для беременных женщин, и это обсуждается ниже. Хотя это, безусловно, полезно для здоровья женщины, неясно, улучшится ли положение потомства с этой стратегией. Считается, что основным механизмом действия НЗТ является стимуляция никотиновых рецепторов в вентральной тегментальной области мозга и последующее высвобождение дофамина в прилежащем ядре.

В клинической практике беременным женщинам в большинстве стран рекомендуется избегать любых форм воздействия никотина, если это возможно [95]. Однако существует общее мнение, что НЗТ во время беременности безопаснее, чем курение, что недавно отражено в редакционной статье British Medical Journal, озаглавленной «Заместительная никотиновая терапия во время беременности, вероятно, безопаснее, чем курение» [20]. Поэтому НЗТ во время беременности поощряется в связи с отсутствием каких-либо прямых доказательств ее безопасности. Около 30% беременных женщин преуспевают в прекращении курения во время беременности без фармакологической поддержки, но для тех, кому это не удалось или ранее не удавалось бросить курить, использование НЗТ для поддержки отказа от курения во время беременности часто считается оправданным в связи с этим. к риску продолжения курения [85].Недавние исследования также подтверждают, что никотиновая заместительная терапия обычно назначается или рекомендуется беременным курильщицам акушерами. Интересно, что педиатры более неохотно выписывали НЗТ [97].

По мере того, как за последние 15 лет знания о неблагоприятных последствиях курения матери во время беременности возросли, женщины в нескольких частях мира обратились к альтернативным источникам никотина. Точно так же курение среди женщин в Юго-Восточной Азии — редкость, но употребление бездымного табака — обычное явление [103].Среди женщин в Индии было продемонстрировано, что бездымный табак составляет более 95% от общего потребления табака, тем самым намного превосходя курение как основной источник никотина во время беременности [40]. В исследовании Mumbai Cohort [41] 58% из 59 527 женщин из нижнего среднего и нижнего классов в возрасте 35 лет и старше сообщили, что в настоящее время употребляют табак, практически все из которых бездымны.

Возможным препятствием для всех исследований употребления табака во время беременности, особенно исследований, проводимых в развивающихся странах, является то, что употребление табака, как правило, связано с несколькими другими факторами риска.В Индии женщины, употребляющие бездымный табак, имели относительно более низкий социально-экономический статус, вес и образовательный статус и с меньшей вероятностью получали оптимальную дородовую помощь [44]. Подобные ассоциации могут возникать в большинстве стран, и их необходимо учитывать при интерпретации результатов.

3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НИКОТИНА

Возбудитель побочных эффектов курения матери во время беременности трудно выявить, поскольку сигаретный дым содержит тысячи биологически активных соединений, некоторые из которых, как известно, являются токсинами плода (например, токсины плода).грамм. оксид углерода (CO), металлы и никотин).

Неблагоприятное воздействие курения матери на плод, вероятно, будет многофакторным, включая косвенные эффекты, такие как плохой пищевой статус матери, связанный с анорексигенным эффектом никотина, воздействие монооксида углерода и ограничение кровотока к плаценте из-за на сосудосуживающее действие катехоламинов, высвобождаемых надпочечниками и нервными клетками после активации никотином. Прямое воздействие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), которые присутствуют и функционируют очень рано в мозге плода [5], также, вероятно, вносят свой вклад.

Из-за pH сигаретного дыма только небольшое количество никотина всасывается через слизистую оболочку щеки [38]. Напротив, никотин быстро всасывается, когда табачный дым достигает небольших дыхательных путей и альвеол легких. Это вызывает быстрое повышение концентрации никотина в крови, но из-за возможного выгорания сигареты эти уровни также достигают пика рано, а затем снижаются до более низких уровней [10]. Альтернативные источники никотина можно разделить на две отдельные группы: а) продукты из чистого никотина (никотиновые пластыри, жевательная резинка, оральный ингалятор, назальный спрей, пастилки или сублингвальные таблетки) и б) бездымный табак (жевательный табак, влажный нюхательный табак для полости рта и мишри) .

Сравнение типичных стационарных концентраций никотина в плазме при различных способах введения оказалось трудным. В то время как некоторые исследования сообщают о таких же уровнях, что и при курении сигарет (обычно в диапазоне от 10 до 50 нг / мл) [96], другие сообщают о значительно более высоких [81] или более низких [57] уровнях никотина. Одна из причин этого несоответствия — разные определения того, как определять «уровни» никотина. Хотя повышение уровня никотина в плазме и головном мозге происходит медленнее при использовании НЗТ, чем при курении, концентрация никотина в крови также снижается намного медленнее [12,57].Таким образом, общая доза никотина (т.е. площадь под кривой) на практике, вероятно, будет выше у людей, использующих эти составы, чем после выкуривания сигареты. Исключение составляет спрей для носа, который обеспечивает быструю доставку никотина, почти такую ​​же, как после курения [39,129]. Следовательно, было продемонстрировано, что риск развития зависимости выше у субъектов, использующих назальный спрей, по сравнению с другими формами НЗТ [135]. Однако общий риск был намного ниже, чем для тех, кто курил.

Оценка уровней никотина в крови с никотиновыми пластырями составляет от 10 до 20 нг / мл и от 5 до 15 нг / мл для никотиновой жевательной резинки, ингалятора, сублингвальной таблетки и назального спрея [9,11,110] (для обзора кинетики см. [57]). На основе этих данных было подсчитано, что употребление бездымного табака ad libitum приводит к от одной трети до двух третей концентрации никотина, достигаемой при курении сигарет. Нюхательный табак для перорального приема содержит никотин в концентрации, аналогичной сигаретному табаку, тогда как жевательный табак содержит только около половины этой концентрации [132].Эти составы также забуферены до щелочного pH, чтобы обеспечить всасывание при пероральном введении, и особенно влажный нюхательный табак способен быстро доставлять высокие дозы никотина [28]. При использовании никотиновых пластырей никотиновая основа медленно всасывается через кожу и появляется в кровотоке примерно через час. Также имеется отложение на коже, вызывающее продолжающееся всасывание после удаления пластыря, что соответствует примерно 10% от общей дозы [29].

Период полувыведения никотина из плазмы составляет около 2 часов при условии низкого уровня метаболизма первого прохождения.Однако существуют противоречивые результаты, и если используется экскреция никотина с мочой, конечный период полувыведения составляет в среднем 11 часов [59]. Это расхождение можно частично объяснить тем фактом, что последний метод считается более чувствительным к более низким уровням никотина и что никотин накапливается в тканях организма. Следовательно, хотя пиковые и минимальные уровни следуют за каждой сигаретой, базальные уровни никотина повышаются в течение дня, и влияние пиковых уровней может иметь меньшее значение [10]. Это особенно важно при обсуждении НЗТ, поскольку у них отсутствуют типичные пиковые и минимальные уровни, которые можно было бы ожидать у курильщиков сигарет.После абсорбции никотин распределяется в организме быстро и имеет особенно высокое сродство к мозгу, сердцу и легким. Первичным метаболитом никотина является котинин, но метаболизм также происходит путем глюкуронизации и окисления N- [57]. Из-за относительно более длительного периода полувыведения котинина (17 ч против ,2 часа для никотина у небеременных взрослых) это соединение часто используется в качестве маркера курения, поскольку оно более стабильно и, следовательно, его легче измерить.

Никотин оказывает свое действие путем связывания с никотиновыми ацетилхолинергическими рецепторами (nAChR), расположенными в головном мозге, в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и нервно-мышечных соединениях.Существует несколько подтипов никотиновых холинорецепторов, состоящих из разных субъединиц, и активация этих рецепторов влияет на высвобождение множества нейротрансмиттеров, включая дофамин, норадреналин, адреналин, ацетилхолин, серотонин (5-HT), гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат и нейромодуляторы, такие как вещество P. По сравнению с количеством данных о фармакологической динамике никотина и котинина у небеременных взрослых, о ситуации во время беременности известно меньше.Однако есть свидетельства того, что никотин метаболизируется быстрее во время беременности. Плазменный клиренс никотина и котинина увеличивается на 60% и 140% соответственно, а период полувыведения котинина снижается у беременных (9 ч против 17 ч у небеременных женщин) [22]. Это указывает на то, что корреляция между уровнями котинина в плазме и потреблением табака не может автоматически трансформироваться от небеременного взрослого к беременному.

Однако на сегодняшний день эффективность НЗТ при беременности не известна, поскольку доказательства получены только из двух исследований и неубедительны.Рандомизированное исследование не смогло продемонстрировать повышенную вероятность отказа от курения с использованием никотиновых пластырей, но изученные числа были небольшими, и исследование было недостаточно мощным, чтобы фактически определить, была ли замена никотина эффективной [138]. Второе исследование не было плацебо-контролируемым, и любые эффекты НЗТ было трудно различить из-за дизайна эксперимента [50]. Однако следует отметить, что в настоящее время нет исследований, которые продемонстрировали бы положительный эффект НЗТ у беременных женщин.Кроме того, эти результаты могут отражать, что беременность сама по себе является очень мощным стимулом для отказа от курения, и, поскольку никотин метаболизируется быстрее во время беременности [22], для достижения эффекта могут потребоваться более высокие дозы, чем обычные НЗТ.

При рассмотрении потенциальной токсичности любого препарата для плода жизненно важно соотношение между матерью и плодом. Никотин легко проникает через плацентарный барьер, и у людей он может быть обнаружен в кровообращении плода на уровнях, превышающих материнские концентрации на 15%, в то время как концентрации никотина в околоплодных водах на 88% выше, чем в материнской плазме [75,99].Этот перенос происходит быстро, максимальная концентрация у плода наступает через 15–30 минут [75]. Никотин также накапливается в грудном молоке, продлевая воздействие никотина на постнатальный период во время кормления грудью [21,74]. Точно так же накопление никотина в мозге плода было продемонстрировано у крыс [109].

4. ВЛИЯНИЕ НИКОТИНА НА ЧЕЛОВЕКА

a. Влияние на беременность и новорожденных

Первое предположение о связи между курением матери и преждевременными родами появилось в 1957 году и выявило показатель преждевременных родов (определяемый как масса тела при рождении <2500 г) почти вдвое выше, чем у некурящих.Также была описана доза-реакция курения сигарет и преждевременных родов [114]. Впоследствии эта связь была подтверждена в ряде исследований, но данные также дали противоречивые результаты. Недавнее исследование предлагает возможное объяснение этого несоответствия, поскольку оно показывает, что курение матери на самом деле снижает риск очень преждевременных родов из-за гестационной гипертензии, но увеличивает риск очень преждевременных родов из-за других механизмов [15]. Эта сложность также может объяснить, почему последствия курения матери связаны с ее равенством.Также в исследовании, проведенном в США, связь между курением и преждевременными родами до 33 недель беременности была сильнее, чем между более поздними преждевременными родами [111].

Было также показано, что женщины, употребляющие бездымный табак, рожают раньше, чем женщины, не употребляющие табак (средняя разница 6,2 дня), что увеличивает риск преждевременных родов в 1,4 раза. Общий относительный риск для родов до 32 недель составил 3,7, а для родов до 28 недель — 7,2 [42]. Аналогичные результаты были получены в исследовании, проведенном в Южной Африке, где у потребителей нюхательного табака был значительно более короткий гестационный срок, чем у курильщиков и контрольной группы [128].Однако интерпретация этого исследования ограничена, поскольку данные ограничены, а демографическая база чрезвычайно сложна с очень высоким риском смешивающих факторов.

В ряде исследований изучались сердечно-сосудистые эффекты никотина во время беременности, они были подробно рассмотрены в других источниках [23]. Вывод этих исследований состоит в том, что НЗТ, по-видимому, оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему как на мать, так и на плод, но эти эффекты довольно незначительны. Большинство исследований посвящено воздействию острого воздействия никотина и поэтому не будут обсуждаться в этой статье.Однако важно отметить эти результаты, поскольку они указывают на другие факторы, помимо маточно-плацентарной недостаточности, как ответственных за пагубный исход никотина во время беременности. Гипотеза о том, что другие составляющие табачного дыма, помимо никотина, влияют на сердечно-сосудистую систему, подтверждается также недавними результатами исследования всех живорождений в Швеции в 1999–2000 годах. В то время как преэклампсия была снижена у курильщиков (скорректированное отношение шансов, 0,63), она была увеличена у потребителей нюхательного табака (скорректированное отношение шансов, 1.58) [25]. Это указывает на то, что защитным фактором от преэклампсии в сигаретном дыме является продукт сгорания, а не никотин. В отсутствие этого защитного фактора никотин может фактически повышать риск преэклампсии за счет воздействия на сердечно-сосудистую систему, например, вызывая эндотелиальную дисфункцию или повышая кровяное давление. Хотя нельзя исключить, что добавки в нюхательный табак (например, натрий и лакрица) вызывают повышение артериального давления, это маловероятно, поскольку большинство марок шведского табака не содержат солодки, а ограничение соли не было обнаружено для предотвращения преэклампсии [78 ].

Связь между курением матери и пониженной массой тела при рождении также хорошо известна и демонстрирует четкую картину «доза-реакция». Фактически, в период с 1957 по 1986 год было опубликовано более 100 исследований (охватывающих более 500 000 рождений), демонстрирующих, что дети, рожденные от курящих матерей, имеют более низкий вес при рождении [76]. Обзор объединенных данных пришел к выводу, что снижение средней массы тела при рождении у младенцев от курящих матерей составило 187 г (диапазон 70–242 г) [1]. Однако эффект наблюдается только в том случае, если курение продолжается после 30 недели гестации, совпадающей с максимальным ростом плода [49].

Несколько исследований, проведенных в Индии, продемонстрировали взаимосвязь между употреблением бездымного табака во время беременности, в основном мишри (пиролизованный и порошкообразный табак), и влиянием на массу тела при рождении. Из 1388 одиночных родов в больнице Пуны у любителей табака были дети с постоянным дефицитом массы тела при рождении 100–200 г, независимо от массы тела матери, социально-экономического статуса и гестационного возраста [67]. В другом индийском исследовании 178 родов, проведенном в городе Мумбаи, доля детей с низкой массой тела при рождении у пользователей была вдвое выше, чем у тех, кто их не принимал [82].Проспективное популяционное исследование из того же региона подтвердило эти выводы: дети, рожденные от матерей, употребляющих бездымный табак, в среднем на 105 г легче [42]. С поправкой на гестационный возраст разница составила 87 г со значительно большим снижением у мальчиков, чем у девочек. Это исследование также продемонстрировало зависимость «доза-ответ» при сравнении легких потребителей (среднее снижение на 63 г) и тяжелых потребителей (среднее снижение на 189 г). Напротив, младенцы от матерей, употребляющих сухой нюхательный табак в Южной Африке, показали лишь незначительное снижение массы тела при рождении (29.4 г), тогда как у курящих матерей средний вес при рождении был значительно ниже (165 г) [128]. Это несоответствие по сравнению с исследованиями, проведенными в Индии, может быть связано с различиями в типах табака и, возможно, более низким уровнем никотина в крови, поскольку количество нюхательного табака не регистрировалось. Кроме того, как упоминалось ранее, это исследование ограничено сложной демографической базой с очень высоким риском смешивающих факторов.

В большом исследовании из реестра рождений Швеции, в котором приняли участие 789 беременных женщин, употребляющих нюхательный табак, 11 240 курильщиков и 11 495 не употребляющих наркотики, также было замечено относительно меньшее влияние на массу тела при рождении по сравнению с курящими матерями.По сравнению с теми, кто не употреблял, скорректированная средняя масса тела при рождении была снижена у тех, кто употреблял нюхательный табак, на 40 г, у легких курильщиков — на 172 г, а у курильщиков от умеренного до тяжелого — на 224 г. Поскольку в реестре содержались матери, у которых употребление табака на поздних сроках беременности не было известно (и, следовательно, они могут быть бросившими курить), исследуемая популяция также была ограничена женщинами, у которых было известно о воздействии табака на поздних сроках беременности. Скорректированная средняя масса тела при рождении была снижена у потребителей табака на 93 г. у легких курильщиков — на 213 г, у умеренно-заядлых курильщиков — на 250 г [25].Это крупное исследование, и его результаты ясно показывают, что другие факторы курения, например, окись углерода играет более заметную роль, чем никотин, в ограничении роста плода у курильщиков. Однако одним из основных недостатков этого исследования является то, что количество нюхательного табака невозможно было извлечь из историй болезни пациентов, что может привести к недооценке воздействия никотина.

В испытании НЗТ во время беременности дети, рожденные от женщин в группе лечения никотином, имели значительно более высокий вес при рождении, чем дети в группе плацебо (средняя разница 186 г) [138].Это снова может указывать на то, что другие факторы, помимо никотина (например, CO или воздействие на плаценту), могут быть ответственны за задержку роста, наблюдаемую у детей курящих матерей, но также и то, что уровни никотина, вероятно, будут иметь жизненно важное значение для возможных побочных эффектов. . Считалось, что основное влияние никотина на параметры гестации вызвано сужением маточно-плацентарных кровеносных сосудов, что приводит к снижению кровотока к плаценте и последующему снижению доставки кислорода и питательных веществ к плоду.Однако исследования кровотока у людей не смогли продемонстрировать корреляцию между такой маточно-плацентарной недостаточностью и задержкой роста плода, за исключением случаев, когда кровоток серьезно нарушен (см. Обзор [23]).

Неврологические последствия умеренно пониженной массы тела при рождении не так очевидны, как последствия недоношенности или более выраженного снижения массы тела при рождении [56, 130]. Исследование IQ у 6-летних детей продемонстрировало корреляцию между низкой массой тела при рождении и более низким показателем IQ, в том числе у детей с более умеренным снижением массы тела при рождении [14].Однако исследования на животных (подробнее обсуждаемые ниже) показывают, что масса тела при рождении является плохим маркером неврологического исхода и что нервные последствия могут возникать при гораздо более низких дозах никотина, чем те, которые необходимы для снижения массы тела при рождении у потомства.

Еще одним важным выводом нескольких исследований является то, что бездымный табак, по-видимому, увеличивает количество мертворожденных. Эта ассоциация была описана почти 30 лет назад, когда в Индии было обнаружено, что у жующих табак матерей мертворождение в 3 раза выше, чем у тех, кто не употребляет табак [67].В западных странах курение матери сигарет причинно связано с повышенным риском мертворождения; относительный риск колеблется от 1,2 до 1,6 [2]. Недавнее исследование, проведенное в Индии, также сообщает о повышенном риске мертворождения среди пользователей NST, большинство из которых употребляли мишри. После поправки на смешивающие факторы риск мертворождения у пользователей составил 2,6 с зависимостью от дозы между ежедневной частотой использования и риском мертворождения. Риск мертворождения также был выше в более ранние сроки беременности [43].Таким образом, бездымное употребление табака во время беременности, по-видимому, увеличивает риск мертворождения, по крайней мере, в такой же степени, как и курение матери.

Влияние курения матери во время беременности на риск перинатальной заболеваемости хорошо продемонстрировано, показывая повышенный риск в зависимости от дозы. Это подтверждается исследованиями детей, рожденных от матерей, выкуривших 20 или более сигарет, показывающих более низкие 5-минутные показатели APGAR и уровень pH в пуповине, и более 50% этих новорожденных нуждались в интенсивной терапии в отделении интенсивной терапии [45, 131].Кроме того, уровень перинатальной смертности среди курильщиков на 150% выше, чем у некурящих [66]. На сегодняшний день не существует аналогичных исследований перинатальной заболеваемости для NST, за исключением частоты мертворождений, о которых говорилось выше, и нейроповеденческих эффектов, обсуждаемых ниже.

б. Нейроповеденческие эффекты

Нейроповеденческие эффекты внутриутробного воздействия табака через материнского курения были рассмотрены в другом месте [26]. Таким образом, данные показывают, что воздействие табака в утробе матери связано с моторным, сенсорным и когнитивным дефицитом у младенцев и детей ясельного возраста, что свидетельствует о токсическом влиянии табака на раннее развитие нервной системы.Подобные результаты были получены у младенцев старшего возраста, где курение матери также было связано со значительным увеличением экстернализированных (например, оппозиционных, агрессивных, сверхактивных) поведенческих проблем. Поведенческий и когнитивный дефицит, связанный с внутриутробным воздействием табака, по-видимому, продолжается в позднем детстве и подростковом возрасте и приводит к повышенному риску синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и расстройства поведения (CD). После воздействия бездымного табака in utero аналогичных исследований не проводилось, поэтому остается открытым вопрос о том, какие этиологические агенты табачного дыма опосредуют эти эффекты.Однако исследования на животных (как описано ниже) указывают на важную роль никотина в этом патогенном процессе.

Младенцы, рожденные от курящих матерей, также подвергаются повышенному риску развития никотиновой зависимости в более позднем возрасте. Признаки воздержания и измененного поведения четко видны в перинатальном периоде и находятся в зависимости от дозы [37,70]. В подростковом возрасте более чем в 5 раз повышается риск развития наркотической зависимости в подростковом возрасте у девочек, матери которых выкуривали 10 или более сигарет почти ежедневно во время беременности.Эти данные нельзя объяснить злоупотреблением психоактивными веществами матери во время беременности, родительским психиатрическим диагнозом, семейными факторами риска, пренатальным и ранним анамнезом потомства, послеродовым курением матери или курением в потомстве [134]. Прямое специфическое действие никотина на развивающийся мозг человека возможно в течение большей части пренатальной жизни, поскольку никотиновые рецепторы уже присутствуют в мозге в течение первого триместра [52].

г. Вегетативные эффекты и СВДС

Связь между риском синдрома внезапной детской смерти (СВДС) и курением матери во время беременности хорошо известна, и курение является самым сильным фактором риска СВДС, демонстрируя определенную зависимость доза-реакция.Выкуривание матерью более 20 сигарет в день увеличивает относительный риск СВДС в пять раз [84]. Эта ассоциация еще больше укрепилась после кампании «обратно в сон», в которой всем новорожденным отстаивали положение для сна лежа на спине. В то время как это снизило частоту СВДС примерно на 50%, оно увеличило ассоциацию с курением, сделав его единственным наиболее важным фактором риска [24,54]. Было подсчитано, что примерно 30-40% всех случаев СВДС можно было бы избежать, если бы все беременные женщины бросили курить в популяции, где 30% беременных курильщиков [138].

Поскольку механизм, лежащий в основе СВДС, не полностью изучен, а также не выяснен механизм повышенного риска материнского курения. Однако, в соответствии с гипотезой об изменении способности к пробуждению у жертв СВДС, такой недостаток был продемонстрирован у детей курящих матерей [55]. Аналогичным образом было продемонстрировано, что гипоксическое возбуждение уменьшалось после курения матери [72]. Измерение вегетативной функции у детей грудного возраста довольно сложно, поскольку многие недостатки не видны в основных условиях.Поэтому часто используется косвенная оценка вегетативной нервной системы с использованием либо контрольных тестов, включающих измерения частоты сердечных сокращений и реакции артериального давления после стимуляции периферических хеморецепторов или барорецепторов, либо с помощью спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). У детей курящих матерей увеличение количества выкуриваемых сигарет коррелировало с более глубоким снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и меньшим повышением ЧСС. Кроме того, время задержки ответа ЧСС после респираторной реакции на гипероксию, гипоксию и гиперкапнию составляло 2.На 5 с больше, чем в контрольной группе для всех трех стимулов. Эта разница также увеличивалась с увеличением количества сигарет, выкуриваемых матерью в зависимости от дозы [127].

Аналогичным образом влияние на спектральную мощность сердечного ритма в состоянии покоя во время различных стадий сна было замечено у младенцев от курящих матерей, изученных в среднем постнатальном возрасте 10,5 недель. Снижение ВСР наблюдалось на обоих концах спектра, напоминая эффекты длительного курения у взрослых [32].

Также было продемонстрировано, что жертвы СВДС имеют дефицит рецепторов 5-HT в областях продолговатого мозга, содержащих обильные серотонинергические проекции в дыхательной системе, которые регулируют механизмы защиты от экзогенных стрессоров, таких как асфиксия. Снижение связывания серотонинергических рецепторов наблюдалось в ядрах дугообразного и каудального шва у большинства обследованных жертв СВДС [64]. Это может привести к нарушению защитных реакций на опасные для жизни факторы стресса, такие как асфиксия, гипоксия или гиперкарбия.Недавние исследования той же группы дополнительно описали аномалии в возбуждении, синтезе, высвобождении и клиренсе нейронов 5-HT. Случаи СВДС у мужчин также имели немного более низкую плотность связывания 5-HT (1A) в обскурном шве по сравнению с случаями женского пола, что позволяет предположить нейрохимические гендерные различия, которые могут помочь объяснить повышенную уязвимость мальчиков к СВДС [100].

5. ВЛИЯНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНОГО НИКОТИНА НА МОДЕЛИ ЖИВОТНЫХ

a. Влияние на беременность и новорожденных

Как и в случае с людьми, исследования на обезьянах и овцах показывают, что острое воздействие никотина оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему как на мать, так и на плод.Однако эти эффекты требуют чрезвычайно высоких доз никотина и не подтверждают модель маточно-плацентарной недостаточности [65,86,104]. При использовании осмотических насосов во время беременности в ряде исследований было продемонстрировано, что, хотя хроническое воздействие никотина во время беременности снижает вес матери, это обычно не влияет на рост плода [92,101,121]. В других исследованиях описаны признаки гестационной токсичности в виде резорбции плода и задержки внутриутробного развития [35, 90, 113, 120].Однако в этих исследованиях использовалась доза свободного основания 6 мг / кг * день, что может привести к тому, что средний уровень никотина у матери составит примерно 80 нг / мл [73,87] и, таким образом, будет превышать уровни, обнаруживаемые у наиболее заядлых курильщиков. В исследовании, в котором сравнивалось действие никотина и адреналина, был сделан вывод, что оба препарата оказывают схожее действие на кровоток в матке и снижают прибавку в весе матери, не влияя на рост плода (Birnbaum 1994). Таким образом, оказывается, что на вес при рождении плода лишь умеренно влияет доза битартрата никотина 6 мг / кг * день, и не оказывает никакого эффекта при более низких дозах.

Исследования продолжительности беременности у животных немногочисленны, возможно, потому, что относительно более короткие сроки беременности у грызунов притупляют результаты. Однако есть исследования, которые показали повышенную вариабельность сроков рождения крысят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [105]. Важно отметить, что снижение дозы никотина у крыс до точки, при которой нарушение роста исчезает и где уровни в плазме крови совпадают с уровнями умеренно курильщиков, по-прежнему вызывает все признаки повреждения мозга плода, которые наблюдаются при более высоких дозах [116].Это имеет большое клиническое значение, поскольку задержка внутриутробного развития является наиболее часто используемым предиктором неблагоприятного перинатального исхода у детей курильщиков [24].

б. Нейроповеденческие эффекты

Хотя доказательств пагубного влияния внутриутробного воздействия никотина на поведение и познание в более позднем возрасте кажется огромным, трудно отделить эти эффекты от других смешанных факторов окружающей среды и генетических факторов, например характеристики родителей, такие как IQ, здоровье матери, семейный психиатрический анамнез и злоупотребление психоактивными веществами, а также характеристики курения.По этой причине использование моделей на животных, которые позволяют контролировать факторы окружающей среды, становится критически важным для подтверждения результатов на людях. Однако, особенно в случае нейроповеденческих эффектов, обобщение результатов исследований на животных на функции человека требует осторожности, учитывая межвидовые различия и методологические ограничения.

Повышенная двигательная активность связана с внутриутробным воздействием никотина у нескольких видов (например, крыс, мышей и морских свинок) [4,34,80]. Считается, что такая повышенная двигательная активность поддерживает связь с СДВГ [83], но прямую связь установить трудно из-за неспецифической природы изменений двигательной активности у животных.

Кроме того, у животных были продемонстрированы когнитивные нарушения после пренатального воздействия никотина. Даже низкие дозы никотина 0,5 мг / кг в день, вводимые во время беременности, вызвали селективный дефицит в обучении реакции избегания у двухмесячных самцов крыс [36]. Познавательные эффекты после воздействия никотина в утробе матери также, кажется, растягиваются и во взрослой жизни. Нарушения внимания и памяти при выполнении различных задач лабиринта наблюдались у взрослых потомков крыс и мышей, получавших никотин (1.5–6.0 мг / кг никотина в день) [71,126,141]. Эти нарушения внимания, памяти и обучения также считаются соответствующими когнитивным нарушениям, обнаруживаемым при психических расстройствах, таких как СДВГ.

Однако не все результаты положительны, и в нескольких исследованиях не сообщается о нейроповеденческих эффектах после воздействия никотина в утробе матери [13,102]. Это может отражать различия в экспериментальной методологии, но также и то, что когнитивные эффекты имеют относительно небольшую величину. Кроме того, он подчеркивает большие трудности в проведении поведенческих исследований с высокими требованиями к условиям эксперимента.Понимание нейрофармакологических механизмов действия никотина необходимо для понимания поведенческих последствий пренатального воздействия никотина.

г. Вегетативные эффекты и СВДС

Влияние пренатального воздействия никотина на вегетативную функцию исследовалось у нескольких различных видов животных (см. Обзор [46]). Это указывает на то, что устойчивость к тяжелой гипоксии или аноксии снижается пренатальным воздействием никотина, скорее всего, из-за недостаточной активации симпатической нервной системы во время гипоксического стресса, что приводит к неадекватной регуляции дыхания.Эти результаты также хорошо соответствуют результатам, полученным на младенцах от курящих матерей. Точно не установлено, являются ли эти эффекты в первую очередь прямым воздействием на систему кардиореспираторного контроля или, скорее, отражают обширное влияние пренатального воздействия никотина на мозг и синаптическую передачу. Однако, вероятно, будет иметь место глубокое воздействие пренатального воздействия никотина на центральные и периферические катехоламинергические пути. Пониженные уровни ферментов, синтезирующих катехоламины, в головном мозге и надпочечниках [137] и пониженное высвобождение катехоламинов [118] могут быть вредными для организма во время e.грамм. гипоксический стресс и предполагается, что он участвует в патогенезе СВДС. Также было продемонстрировано, что механизмы защиты от гипоксии у ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, не подвергались дальнейшему снижению постнатального воздействия никотина [48]. Это указывает на то, что пагубное воздействие на этот защитный механизм устанавливается пренатально.

Как и у младенцев, задержка возбуждения во время острой гипоксии была обнаружена у 5-дневных ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [47]. Этот эффект был замечен при использовании низкой материнской дозы свободного основания никотина (0.5 мг / кг * день), что приводит к средней концентрации никотина у матери 7 нг / мл.

Соответствующий ответ на асфиксию включает в себя рефлексы возбуждения и аутореанимации, такие как затрудненное дыхание, а функциональная система аутореанимации жизненно важна для выживания во время тяжелой или продолжительной гипоксемии. Поскольку считается, что дефектные защитные механизмы являются частью патогенеза СВДС, у животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, также можно ожидать недостаточной аутореанимации. Это было исследовано на новорожденных крысах с использованием дозы тартрата никотина 6 мг / кг * день у беременных самок.В то время как пренатальное воздействие никотина не влияло на продолжительность задыхания в условиях аноксии в возрасте 5 или 6 дней, способность многократно аутореанимировать после периодов интоксикации снижалась у животных, подвергшихся воздействию никотина [30]. Та же группа также определила пороговый уровень материнского тартрата никотина, который может ухудшить защитные реакции, и обнаружила, что 3 или 6 мг / кг / день ухудшают способность к аутореанимации от периодического первичного апноэ, вызванного гипоксией, но доза составляет 1,5 мг / кг / день. день не повлиял [31].Это может быть частью основного механизма, приводящего к повышенной смертности, наблюдаемой среди подвергшихся воздействию никотина крыс и детенышей мышей во время тяжелой гипоксии [120,137].

Ответ на гипоксию, по-видимому, также частично регулируется nAChR. У новорожденных трансгенных мышей, лишенных β2-содержащих nAChR, были продемонстрированы дефициты, обычно связанные с употреблением табака и никотина матерью, т.е. ограничение роста, нестабильное дыхание, нарушение возбуждения и биосинтеза катехоламинов [19]. Это указывает на то, что лежащие в основе механизмы пагубных побочных эффектов никотина на ряд важных защитных рефлексов включают потерю функции подтипов nAChR, возможно, из-за зависимой от активности десенсибилизации .

г. Ограничения моделей на животных

Хотя пагубные последствия пренатального воздействия табачного дыма были продемонстрированы в большом количестве эпидемиологических исследований, определение основных биологических механизмов этой связи оказалось трудным. Частично это вызвано отсутствием соответствующих физиологических и фармакологических моделей, на которых это можно было бы изучить, поскольку ситуация с человеком содержит множество смешанных факторов, которые иногда трудно контролировать.Чтобы создать соответствующую животную модель, имитирующую курение матери, некоторые исследователи провели исследования, в которых беременные самки подвергались воздействию табачного дыма из окружающей среды. Хотя эта экспериментальная установка напоминает ситуацию с человеком, на результаты может повлиять тот факт, что животные, вероятно, будут подвергнуты стрессу из-за дыма, затрудняющего интерпретацию [61,124]. В этом аспекте он аналогичен другим предыдущим попыткам введения никотина во время беременности, таким как посредством подкожных инъекций .Точно так же введение никотина с водой или пищей имеет осложнения, поскольку приводит к обезвоживанию или анорексии беременных.

Вместо этого, большинство животных моделей до настоящего времени использовали никотин в качестве заменителя табачного дыма, обычно в виде непрерывной инфузии с помощью осмотического насоса [73,87,91,93,123,137]. Хотя это позволяет сравнивать общие уровни никотина, этот способ введения не полностью напоминает нормальные пики уровней никотина в плазме, наблюдаемые у курильщиков [10,57].Тем не менее, он устраняет гемодинамический стресс развивающегося плода, вызванный ранее применявшимися инъекциями никотина [62,119,122]. Осмотические насосы доставляют постоянное количество никотина, что больше напоминает способ доставки, наблюдаемый у женщин, использующих никотиновые пластыри или нюхательный табак для приема внутрь, чем при курении. В большинстве исследований вводимые дозы варьируют от 1 до 6 мг / кг * день битартрата никотина в расчете на исходный вес матери. Однако в протоколах исследований иногда неясно, действительно ли введенная доза представляет собой битартрат никотина или никотин в форме свободного основания, который составляет 35% от дозы битартрата никотина.Обычно используемая доза, составляющая приблизительно 6 мг / кг * день битартрата никотина, что соответствует 2,1 мг / кг / день свободного основания никотина, обеспечивает достижение среднего уровня никотина в крови матери примерно 35 нг / мл. Чтобы представить это с точки зрения человека, было продемонстрировано, что доза 1,5 мг / кг в день дает концентрацию никотина в плазме у крыс, аналогичную концентрации никотина у людей, выкуривающих около 20 сигарет в день [87]. Однако при сравнении необходимо учитывать множество факторов, например: повышенный метаболизм никотина и различия в уровнях рецепторов между видами.Период полувыведения никотина из плазмы у мышей составляет 5-7 минут, а у крыс — около 54 минут. Следовательно, могут потребоваться более высокие дозы, чтобы вызвать такие же эффекты у этих видов [106,115,117]. Кроме того, сравнение затрудняет различие в нервной зрелости при рождении у разных видов. Например, церебральная зрелость при рождении у людей приближается к церебральной зрелости 10-дневной крысы, но вряд ли это различие будет даже в разных областях мозга, поскольку они развиваются в разное время.

6. НЕЙРОННЫЕ МЕХАНИЗМЫ НИКОТИННЫХ ДЕЙСТВИЙ

Давно известно, что нейротрансмиттеры во время развития играют трофическую роль в клеточном и архитектурном развитии центральной нервной системы [17].Следовательно, активация рецепторов нейромедиаторов во время развития может вызывать эффекты, отличные от тех, которые наблюдаются в зрелой нервной системе, например стимулирование репликации и дифференцировки нервных клеток, индукция (или предотвращение) апоптоза и влияние на миграцию нейронов в головном мозге. Из этого также следует, что биологические соединения, которые мешают этим ролям в развитии, могут мешать формированию нервной системы, процессу, который происходит далеко за пределами времени рождения. Поскольку ацетилхолин действует как трофический фактор в развитии мозга, можно ожидать, что никотин от курения матери будет влиять на функцию нейротрансмиттера и вызывать аномалии развития нервной системы, нарушая время или интенсивность нейротрофических действий.Можно ожидать, что такое нарушение будет иметь долгосрочные последствия [91].

Как упоминалось выше, данные курильщика не указывают на лежащий в основе холинергический механизм, поскольку сигаретный дым содержит тысячи биоактивных соединений. Таким образом, модели на животных помогут нам понять особую роль потребности в никотине в этом процессе.

а. Никотиновые рецепторы в процессе развития

Наши знания о структуре и функциях nAChR получены в основном из исследований на животных (в основном грызунах и цыплятах).Однако существуют различия между видами, в которых не все субъединицы экспрессируются у млекопитающих, а ход развития nAChRs различается у разных видов. Таким образом, обобщение результатов, полученных на животных, на людей следует проводить с осторожностью.

Важность nAChR и никотиновой передачи сигналов в нервном развитии отражается в вариации распределения в головном мозге в зависимости от стадии развития и возраста. Исследования на человеческих плодах показали, что экспрессия мРНК субъединиц α3-5, α7 и β2-4 нАХР присутствует в пренатальном спинном мозге, продолговатом мозге, мосту, мозжечке, среднем мозге, подкорке переднего мозга и коре в течение первого триместра развития, даже уже на 4-5 неделе беременности [51].Это предполагает важную роль nAChRs в модуляции роста дендритов, установлении нейронных связей и синаптогенезе во время развития. Недавние открытия на грызунах также указывают на то, что nAChR начинают функционировать на очень ранних стадиях развития мозга [5].

Хорошо известно, что пренатальное воздействие никотина увеличивает плотность nAChR в областях мозга плода и новорожденного человека [27,53] и крысы (Hagino and Lee, 1985; Sershen et al. .1982; Slotkin, 1998; Van de Kamp and Collins, 1994) и что этот эффект может продолжаться и после неонатального периода [116].Неясно, отражает ли это компенсаторную активацию, которую можно ожидать в зрелом мозге, или, скорее, это следствие нарушенного клеточного развития. Такое нарушение может быть либо прямым воздействием на nAChR, либо косвенным через , например. модуляция высвобождения NE и DA, которые действуют как нейротрофические факторы [118]. Повышение регуляции nAChR после пренатального воздействия никотина также происходит при низких дозах, недостаточных для того, чтобы вызвать задержку роста плода [92]. Однако долгосрочные эффекты повышающей регуляции nAChR в мозге плода трудно объяснить, поскольку числовая повышающая регуляция nAChR на самом деле скорее связана с подавляемой функцией [77, 139].Следовательно, повышающая регуляция nAChR может вызвать начальную гиперчувствительность с последующим функциональным понижением регуляции. Этот тип парадоксального эффекта может быть частью объяснения результатов на трансгенных мышах, лишенных определенных подтипов nAChR, которые напоминают животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [18,19,77].

Гипотеза о том, что пагубное воздействие на развитие ЦНС в значительной степени зависит от активации nAChRs, подтверждается данными о том, что области, более плотные в таких рецепторах, демонстрируют наибольшую степень клеточного повреждения [116].Однако изменения наблюдаются также в областях, которые относительно редки в nAChR, таких как мозжечок [122]. Это может частично отражать то, что эффекты также опосредуются пресинаптической активацией nAChRs и через другие системы передачи , но также подчеркивает важность ацетилхолина в онтогенезе.

б. Нарушение развития

Ацетилхолин выполняет жизненно важные функции практически на всех фазах созревания мозга (недавно рассмотрено [117]), влияя на развитие уже на этапе гаструляции [69].Этот эффект вполне может быть опосредован nAChR, поскольку на ранней стадии нервной трубки присутствуют функциональные рецепторы [5]. Позже во время развития ацетилхолин способствует переключению от репликации к дифференцировке [116] и модулирует синаптогенез [91]. Было показано, что прямое действие никотина на мозг плода вызывает аномалии пролиферации и дифференцировки клеток, что приводит к региональным аномалиям количества клеток и макромолекулярного содержания [89,119].

Было также продемонстрировано, что никотин сам по себе вызывает повреждение клеток головного мозга, на что указывают повышенные уровни биомаркеров повреждения клеток (например,g., активность орнитиндекарбоксилазы) и снижение уровня ДНК [123]. Поскольку продолжающееся уменьшение количества клеток наблюдалось до 2-й постнатальной недели, это было интерпретировано как изменение программы клеточного развития. Это соответствует концепции перинатального программирования или программирования развития, то есть пожизненного изменения геномной экспрессии и клеточной функции в ответ на события в уязвимые периоды, такие как перинатальная жизнь [6]. Соответственно, уменьшение веса мозга и толщины коры, а также уменьшение размера клеток, сохраняющееся до 40 постнатального дня, наблюдалось у крыс, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [107].Обнаружение повышенных уровней гена первичного ответа c-fos в областях мозга животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, предполагает его участие в регуляции апоптоза [118]. Конститутивная активация генов, связанных с апоптозом, также совпадает с периодом максимальной потери клеток [116]. Интересно, что грубая дисморфология мозга, вызванная воздействием никотина, частично преодолевается даже при продолжении приема никотина во время родов, что приводит к относительно нормальной морфологии мозга при последующем исследовании в подростковом или взрослом возрасте [108].Однако, поскольку нормализация содержания ДНК происходит во время глиогенеза, вероятно, что глиальные клетки, а не нервные клетки заменили недостающие клетки. Этот никотин-индуцированный апоптоз в развивающемся мозге, таким образом, контрастирует с предполагаемым нейропротекторным эффектом в зрелом мозге [60,63], подчеркивая важность рассмотрения контекста развития. Участие ацетилхолина и никотина в регуляции апоптоза нейронов также расширяет зависимость от трофических ответов на ацетилхолин на относительно поздние фазы развития мозга, включая младенчество и подростковый возраст [8].Это может быть особенно важно для центральных холинергических путей, контролирующих обучение и память [79,88].

г. Влияние на другие нейротрансмиттерные системы

Помимо структурных изменений, никотин также изменяет высвобождение нейромедиатора, предположительно через , пресинаптический модулирующий эффект nAChR. Исследования препаратов срезов головного мозга показали усиленное пресинаптическое высвобождение ACh, дофамина (DA), норадреналина, 5-HT, g-аминомасляной кислоты и глутамата [35, 140].Также постсинаптическое пренатальное воздействие никотина изменяет опосредованные рецептором сигнальные механизмы, вызывая широкий спектр эффектов [142]. Общее нарушение клеточного развития, вызванное никотином, также может способствовать изменению синаптической функции. Такая синаптическая гипоактивность была продемонстрирована для катехоламинов как в ближайшем послеродовом периоде, так и в подростковом возрасте [93].

Пренатальный никотин также влияет на несколько нейромодуляторных систем, то есть на соединения, которые в основном действуют как модуляторы синаптической передачи других классических нейромедиаторов.К таким нейромодуляторам относятся, например, вещество P, которое, как хорошо известно, участвует в контроле дыхания, и галанин в центральных катехоламинергических путях. Изменения в этих системах могут привести к снижению респираторной реакции в стрессовых ситуациях [136, 137]. Эти эффекты никотина могут представлять особый интерес, поскольку недостатки нейромодуляторных систем, в отличие от аналогичных недостатков в классических системах нейромедиаторов, могут не обнаруживаться в базовых условиях. Однако это может иметь жизненно важное значение, когда организм подвергается различным типам стресса и для выживания необходимы адекватные реакции.

Таким образом, действие никотина на развивающуюся нервную систему вызывает нарушения на многих уровнях, начиная от повреждения и гибели клеток и заканчивая специфическими изменениями нервной активности и нарушениями межклеточных сигнальных механизмов. Все эти эффекты, вероятно, вносят свой вклад в различные нарушения, наблюдаемые после пренатального воздействия никотина.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Некоторые авторы ранее указывали, что возможные опасности употребления никотина во время беременности должны рассматриваться в контексте, т.е.е. что альтернативой является курение табака, который чрезвычайно вреден как для женщины, так и для ее ребенка. В свете ограниченного количества человеческих данных сравнение между ними было затруднено. Однако в клинической практике обычно считалось, что, хотя бездымный табак может быть не менее вредным, чем курение, он вряд ли будет более опасным. В этой статье рассматриваются результаты, полученные на людях и животных, которые показывают, что для некоторых параметров это может быть неверным. Логично, что замена никотина должна быть безопаснее, чем курение, но несколько исследований на животных показывают, что общая доза никотина, которой подвергается плод, может быть тем, что действительно имеет значение для развития мозга.Поскольку обычные дозы НЗТ могут быть менее эффективными во время беременности, требуемые более высокие дозы никотина могут превышать пороговое значение для изменений в развитии мозга и причинять вред плоду. Точно так же продукты для замены никотина более длительного действия, приводящие к более высоким дозам общего никотина, могут, таким образом, с большей вероятностью способствовать этим эффектам. Данные экспериментов на животных действительно подтверждают эту гипотезу, указывая на постнатальный поведенческий и когнитивный дефицит у животных, подвергшихся воздействию в утробе матери, а также на молекулярные изменения, влияющие на функцию нейротрансмиттеров и нервное развитие.Эти дефициты сохраняются после периода новорожденности и, по крайней мере, в подростковом возрасте, что представляет собой форму перинатального программирования.

Информация о возможных побочных эффектах пренатального воздействия никотина на человека на сегодняшний день ограничена, поскольку бездымный табак употребляется беременными женщинами относительно редко, по крайней мере, в промышленно развитых странах. Те немногие исследования, которые существуют на эту тему, в большинстве случаев скомпрометированы отсутствием проспективных записей о количестве и времени воздействия никотина во время беременности.Кроме того, отсутствие объективных показателей воздействия никотина (например, в моче или волосах) снижает достоверность исследований. Более того, многочисленные смешанные переменные окружающей среды затрудняют интерпретацию результатов. Проспективные исследования воздействия бездымного табака во время беременности дадут новое понимание и расширят наши знания об этиологии хорошо задокументированных эффектов курения во время беременности, а также о существовании определенных периодов уязвимости. В настоящее время распространенное мнение о том, что НЗТ — лучшая альтернатива курению во время беременности, может привести к увеличению употребления бездымного табака как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах.Поскольку недавние открытия показывают, что функциональные nAChR присутствуют на очень ранних стадиях развития нейронов и что активация на этой стадии приводит к апоптозу и митотическим аномалиям, беременным женщинам следует рекомендовать полное воздержание от всех форм никотина на протяжении всей беременности. В клинической практике это также подчеркивает важность консультирования и поддержки в помощи беременным женщинам в изменении их поведения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Это исследование было поддержано Шведским советом по медицинским исследованиям, Jeanssonska Stiftelsen, Sällskapet Barnavård, Stiftelsen Samariten и Фондом Свена Джерринга.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Польза для здоровья от отказа от курения: отчет главного хирурга. Министерство здравоохранения и социальных служб США. 1990.

2. Управление по курению и здоровью. USDHHS. Женщины и курение. Отчет главного хирурга. Центр по контролю и профилактике заболеваний, Национальный центр профилактики хронических заболеваний и укрепления здоровья. Атланта. 2001.

3. Абель Э.Л. Курение и беременность. J. Психоактивные препараты. 1984. 16: 327–38. [PubMed] [Google Scholar] 4.Ajarem JS, Ahmad M. Пренатальное воздействие никотина изменяет поведение мышей на раннем этапе развития. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. 59: 313–8. [PubMed] [Google Scholar] 5. Атлури П., Флек М.В., Шен К., Ма С.Дж., Штадфельт Д., Барнс В., Годери С.К., Темпл С., Шнайдер А.С. Функциональная экспрессия никотинового ацетилхолинового рецептора в стволовых и клетках-предшественниках коры головного мозга ранних эмбрионов мышей. Dev. Биол. 2001; 240: 143–56. [PubMed] [Google Scholar] 6. Баркер Д. Д., Глюкман П. Д., Робинсон Д. С.. Отчет о конференции: эмбриональное происхождение болезней взрослых — отчет Первой международной исследовательской группы, Сидней, 29-30 октября 1994 г.Плацента. 1995; 16: 317–20. [PubMed] [Google Scholar] 7. Бауман К.Э., Флюеллинг Р.Л., ЛаПрелль Дж. Курение родителей и когнитивные способности детей. Health Psychol. 1991; 10: 282–8. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bayer SA. 3H-тимидин-рентгенографические исследования нейрогенеза в обонятельной луковице крысы. Exp. Brain Res. 1983; 50: 329–40. [PubMed] [Google Scholar] 10. Беновиц Н. Л., Кайт Ф., Джейкоб П. 3-й. Концентрация никотина в циркадной крови при курении сигарет. Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 32: 758–64.[PubMed] [Google Scholar] 11. Беновиц Н.Л., Лейк-Т, Келлер К.Х., Ли Б.Л. Длительное всасывание с развитием толерантности к токсическим эффектам после кожного воздействия никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 1987. 42: 119–20. [PubMed] [Google Scholar] 12. Беновиц Н.Л., Порчет Х., Шейнер Л., Джейкоб П. 3-й. Абсорбция никотина и сердечно-сосудистые эффекты при употреблении бездымного табака: сравнение с сигаретами и никотиновой жевательной резинкой. Clin. Pharmacol. Ther. 1988; 44: 23–8. [PubMed] [Google Scholar] 13. Бертолини А., Бернарди М., Генедани С.Влияние пренатального воздействия сигаретного дыма и никотина на беременность, развитие потомства и поведение избегания у крыс. Neurobehav. Toxicol. Тератол. 1982; 4: 545–8. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бреслау Н., ДельДотто Дж. Э., Браун Г. Г., Кумар С., Эжутхачан С., Хуфнагл К. Г., Петерсон Э. Градиентная взаимосвязь между низкой массой тела при рождении и IQ в возрасте 6 лет. Arch. Педиатр. Adolesc. Med. 1994; 148: 377–83. [PubMed] [Google Scholar] 15. Burguet A, Kaminski M, Abraham-Lerat L, Schaal JP, Cambonie G, Fresson J, Grandjean H, Truffert P, Marpeau L, Voyer M, Roze JC, Treisser A, Larroque B.Сложная взаимосвязь между курением во время беременности и очень преждевременными родами. Результаты исследования Epipage. BJOG. 2004. 111: 258–65. [PubMed] [Google Scholar] 16. Батлер Н.Р., Гольдштейн Х., Росс Э.М. Курение сигарет во время беременности: его влияние на массу тела при рождении и перинатальную смертность. Br. Med. J. 1972; 2: 127–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Бузников Г.А., Чудакова И.В., Звездина Н.Д. Роль нейроумур в раннем эмбриогенезе. I. Содержание серотонина в развивающихся зародышах морского ежа и вьюна.J. Embryol. Exp. Морфол. 1964; 12: 563–73. [PubMed] [Google Scholar] 18. Коэн G, Хан ZY, Grailhe R, Gallego J, Gaultier C, Changeux JP, Lagercrantz H. Субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора бета 2 модулирует защитные реакции на стресс: рецепторная основа для нарушения дыхания во сне после воздействия никотина. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2002; 99: 13272–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Cohen G, Roux JC, Grailhe R, Malcolm G, Changeux JP, Lagercrantz H. Перинатальное воздействие никотина вызывает дефицит, связанный с потерей функции никотиновых рецепторов.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005. 102: 3817–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Dahlstrom A, Lundell B, Curvall M, Thapper L. Концентрации никотина и котинина у кормящей матери и ее младенца. Acta Paediatr. Сканд. 1990; 79: 142–147. [PubMed] [Google Scholar] 22. Демпси Д., Джейкоб П. 3-й, Беновиц Н.Л. Ускоренный метаболизм никотина и котинина у курящих беременных. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 594–8. [PubMed] [Google Scholar] 23. Демпси Д.А., Беновиц Н.Л. Риски и преимущества никотина для отказа от курения во время беременности.Drug Saf. 2001; 24: 277–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. ДиФранца-младший, Лью Р.А. Влияние курения матери на осложнения беременности и синдром внезапной детской смерти. J. Fam. Практик. 1995; 40: 385–94. [PubMed] [Google Scholar] 25. England LJ, Levine RJ, Mills JL, Klebanoff MA, Yu KF, Cnattingius S. Неблагоприятные исходы беременности у потребителей нюхательного табака. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 2003. 189: 939–43. [PubMed] [Google Scholar] 26. Эрнст М., Мулчан Э.Т., Робинсон М.Л. Поведенческие и нервные последствия пренатального воздействия никотина.Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия. 2001; 40: 630–41. [PubMed] [Google Scholar] 27. Falk L, Nordberg A, Seiger A, Kjaeldgaard A, Hellstrom-Lindahl E. Курение на ранних сроках беременности влияет на экспрессию никотиновых и мускариновых рецепторов ацетилхолина в стволе мозга и мозжечке человека в первом триместре. Неврология. 2005. 132: 389–97. [PubMed] [Google Scholar] 28. Фант Р. В., Хеннингфилд Дж. Э., Нельсон Р. А., Пикворт В. Б.. Фармакокинетика и фармакодинамика влажного нюхательного табака у человека. Тоб.Контроль. 1999; 8: 387–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Фант Р. В., Хеннингфилд Дж. Э., Шиффман С., Страш К. Р., Рейтберг Д. П.. Фармакокинетическое перекрестное исследование для сравнения характеристик абсорбции трех трансдермальных никотиновых пластырей. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 67: 479–82. [PubMed] [Google Scholar] 30. Фьюэлл Дж. Э., Смит Ф. Г.. Воздействие никотина в перинатальном периоде снижает способность новорожденных крыс к аутореанимации от апноэ во время гипоксии. J. Appl. Physiol. 1998. 85: 2066–74. [PubMed] [Google Scholar] 31.Фьюэлл Дж. Э., Смит Ф. Г., Нг ВК. Пороговые уровни материнского никотина, нарушающие защитные реакции новорожденных крыс на периодическую гипоксию. J. Appl. Physiol. 2001; 90: 1968–76. [PubMed] [Google Scholar] 32. Franco P, Chabanski S, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A. Влияние курения матери на вегетативную нервную систему у здоровых младенцев. Педиатр. Res. 2000; 47: 215–220. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fried PA, O’Connell CM, Watkinson B. 60- и 72-месячное наблюдение за детьми, подвергшимися пренатальному воздействию марихуаны, сигарет и алкоголя, когнитивная и языковая оценка.J. Dev. Behav. Педиатр. 1992; 13: 383–91. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фунг Ю.К. Постнатальные поведенческие эффекты воздействия материнского никотина у крыс. J. Pharm. Pharmacol. 1988; 40: 870–2. [PubMed] [Google Scholar] 35. Gauda EB, Cooper R, Akins PK, Wu G. Пренатальный никотин влияет на экспрессию гена катехоламинов в каротидном теле и каменистом ганглии новорожденных крыс. J. Appl. Physiol. 2001; 91: 2157–65. [PubMed] [Google Scholar] 36. Генедани С., Бернарди М., Бертолини А. Связанные с полом различия в обучении избеганию у потомства крыс, получавших никотин во время беременности.Психофармакология (Berl.) 1983; 80: 93–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Godding V, Bonnier C, Fiasse L, Michel M, Longueville E, Lebecque P. Вызывает ли внутриутробное воздействие тяжелого материнского курения на симптомы отмены никотина у новорожденных? Педиатр. Res. 2004. 55 (4): 645–1. [PubMed] [Google Scholar] 38. Гори ГБ, Беновиц Н.Л., Линч С.Дж. Поглощение никотина через рот и глубокие дыхательные пути курильщиками сигарет. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986; 25: 1181–4. [PubMed] [Google Scholar] 39. Гурли С.Г., Беновиц Н.Л. Артериовенозные различия в концентрации никотина и катехоламинов в плазме и связанные с ними сердечно-сосудистые эффекты после курения, никотинового назального спрея и внутривенного никотина.Clin. Pharmacol. Ther. 1997. 62: 453–63. [PubMed] [Google Scholar]

40. Гупта П. Употребление бездымного табака в Индии. Бездымный табак или здоровье: международная перспектива., Bethesda, MD: Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Национальные институты здравоохранения. 1992. С. 19–25.

41. Гупта П. Социально-демографические характеристики употребления табака 99 598 людьми в Бомбее, Индия, использующими портативные компьютеры. Тоб. Контроль. 1996; 5: 114–120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Gupta PC, Sreevidya S. Употребление бездымного табака, масса тела при рождении и гестационный возраст: популяционное проспективное когортное исследование 1217 женщин в Мумбаи, Индия. BMJ. 2004; 328: 1538. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Gupta PC, Subramoney S. Употребление бездымного табака и риск мертворождения — когортное исследование в Мумбаи, Индия. Эпидемиология. 2006; 17: 47–51. [PubMed] [Google Scholar] 44. Гупта Р. Курение, образовательный статус и несправедливость в отношении здоровья в Индии. Indian J. Med. Res. 2006; 124: 15–22. [PubMed] [Google Scholar] 45.Хабек Д., Хабек Дж. К., Иванишевич М., Джелмис Дж. Табачный синдром плода и перинатальный исход. Фетальная диагностика. Ther. 2002; 17: 367–71. [PubMed] [Google Scholar] 46. Хафстром О., Милерад Дж., Сандберг К.Л., Санделл Х.В. Кардиореспираторные эффекты воздействия никотина во время развития. Респир. Physiol. Neurobiol. 2005. 149: 325–41. [PubMed] [Google Scholar] 47. Hafstrom O, Milerad J, Sundell HW. Пренатальное воздействие никотина притупляет кардиореспираторный ответ на гипоксию у ягнят. Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 2002; 166: 1544–9.[PubMed] [Google Scholar] 48. Hafstrom O, Milerad J, Sundell HW. Послеродовое воздействие никотина не подвергает еще большему риску механизмы защиты от гипоксии у ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина. Acta Paediatr. 2004; 93: 545–51. [PubMed] [Google Scholar] 49. Хебель Дж. Р., Фокс Н. Л., Секстон М. Доза-реакция веса при рождении на различные показатели курения матери во время беременности. J. Clin. Эпидемиол. 1988; 41: 483–9. [PubMed] [Google Scholar] 50. Heegard H, Kjaergaard H, Moller L, Wachmann H, Ottesen B. Мультимодальное вмешательство повышает процент отказа от курения во время беременности.Acta Obstet. Гинеколь. Сканд. 2003. 82: 813–819. [PubMed] [Google Scholar] 51. Hellstrom-Lindahl E, Gorbounova O, Seiger A, Mousavi M, Nordberg A. Региональное распределение никотиновых рецепторов во время пренатального развития головного и спинного мозга человека. Brain Res. Dev. Brain Res. 1998; 108: 147–60. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hellstrom-Lindahl E, Nordberg A. Курение во время беременности — способ передать зависимость следующему поколению? Дыхание. 2002; 69: 289–93. [PubMed] [Google Scholar] 53. Hellstrom-Lindahl E, Seiger A, Kjaeldgaard A, Nordberg A.Никотин-индуцированные изменения экспрессии никотиновых рецепторов в первичных культурах пренатального мозга человека. Неврология. 2001; 105: 527–34. [PubMed] [Google Scholar] 55. Хорн Р., Франко П., Адамсон Т., Гросвассер Дж., Кан А. Влияние курения сигарет матерью на возбудимость ребенка. Ранний гул. Dev. 2004. 79: 49–58. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хорвуд Л.Дж., Могридж Н., Дарлоу Б.А. Познавательные образовательные и поведенческие результаты в возрасте от 7 до 8 лет в национальной когорте с очень низкой массой тела при рождении. Arch.Дис. Ребенок. Fetal Neonatal Ed. 1998; 79: F12–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Кинетика метаболизма и распределения никотина. Pharmacol. Ред. 2005; 57: 79–115. [PubMed] [Google Scholar] 58. Идрис А.М., Ибрагим С.О., Вастранд Э.Н., Йоханнесен А.С., Лиллехауг Дж. Р., Магнуссон Б., Уоллстрем М., Хирш Дж. М., Нильсен Р. Шведский снюс и суданский тумбак: они разные? Oral Oncol. 1998. 34: 558–66. [PubMed] [Google Scholar] 59. Джейкоб П. 3-й, Ю. Л., Шульгин А. Т., Беновиц Н. Л.Незначительные алкалоиды табака как биомаркеры для сравнения употребления табака пользователями сигарет, бездымного табака, сигар и трубок. Являюсь. J. Общественное здравоохранение. 1999; 89: 731–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Janson AM, Fuxe K, Agnati LF, Kitayama I, Harfstrand A, Andersson K, Goldstein M. Хроническое лечение никотином противодействует исчезновению тирозин-гидроксилазо-иммунореактивных тел нервных клеток, дендритов и окончаний в мезостриатальной дофаминовой системе самца крысы после частичная гемитрансекция.Brain Res. 1988. 455: 332–45. [PubMed] [Google Scholar] 61. Джоад Дж. П., Брик Дж. М., Пик Дж. Л., Пинкертон К. Э. Воздействие в перинатальном периоде старого и разбавленного побочного сигаретного дыма вызывает гиперчувствительность дыхательных путей у старых крыс. Toxicol. Прил. Pharmacol. 1999; 155: 253–60. [PubMed] [Google Scholar] 62. Йонссон Г., Холлман Х. Влияние неонатального введения никотина на постнатальное развитие центральных нейронов норадреналина. Acta Physiol. Сканд. Дополнение 1980; 479: 25–6. [PubMed] [Google Scholar] 63. Канеко С., Маэда Т., Куме Т., Кочияма Х., Акаике А., Шимохама С., Кимура Дж.Никотин защищает культивируемые нейроны коры головного мозга от цитотоксичности, индуцированной глутаматом через альфа7-нейрональные рецепторы и нейрональные рецепторы ЦНС. Brain Res. 1997; 765: 135–40. [PubMed] [Google Scholar] 64. Кинни ХК, Филиано Дж. Дж., Уайт ВФ. Дефицит медуллярной серотонинергической сети при синдроме внезапной детской смерти: обзор 15-летнего исследования единственного набора данных. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001; 60: 228–47. [PubMed] [Google Scholar] 65. Киршбаум Т.Х., Дилтс П.В. мл., Бринкман С.Р. Некоторые острые последствия курения у овец и их плодов.Акушерство. Гинеколь. 1970; 35: 527–36. [PubMed] [Google Scholar] 66. Клейнман Дж. К., Пьер М. Б. Младший, Маданс Дж. Х., Лэнд Г. Х., Шрамм В. Ф. Влияние курения матери на внутриутробную и младенческую смертность. Являюсь. J. Epidemiol. 1988; 127: 274–82. [PubMed] [Google Scholar] 67. Кришна К. Жевание табака во время беременности. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1978; 85: 726–8. [PubMed] [Google Scholar] 68. Kvale K, Glysch RL, Gothard M, Aakko E, Remington P. Тенденции курения во время беременности, Висконсин с 1990 по 1996 год. WMJ. 2000; 99: 63–7. [PubMed] [Google Scholar] 70.Закон К.Л., Страуд Л.Р., ЛаГассе Л.Л., Ниаура Р., Лю Дж., Лестер Б.М. Курение во время беременности и нервное поведение новорожденных. Педиатрия. 2003; 111: 1318–23. [PubMed] [Google Scholar] 71. Левин Э.Д., Бриггс SJ, Кристофер NC, Роуз Дж. Э. Пренатальное воздействие никотина и когнитивные способности у крыс. Neurotoxicol. Тератол. 1993; 15: 251–60. [PubMed] [Google Scholar] 72. Льюис К., Боске Э. Недостаточная реакция пробуждения гипоксии у младенцев курящих матерей: возможная связь с синдромом внезапной детской смерти. J. Pediatr. 1995; 127 (5) [PubMed] [Google Scholar] 73.Lichtensteiger W, Ribary U, Schlumpf M, Odermatt B, Widmer HR. Пренатальные побочные эффекты никотина на развивающийся мозг. Прог. Brain Res. 1988. 73: 137–57. [PubMed] [Google Scholar] 74. Luck W., Nau H. Концентрации никотина и котинина в сыворотке и моче младенцев, подвергшихся воздействию через пассивное курение или молоко от курящих матерей. J. Pediatr. 1985; 107: 816–20. [PubMed] [Google Scholar] 75. Luck W, Nau H, Hansen R, Steldinger R. Степень передачи никотина и котинина человеческому плоду, плаценте и околоплодным водам курящих матерей.Dev. Pharmacol. Ther. 1985; 8: 384–95. [PubMed] [Google Scholar] 76. Ламли Дж. Бросить курить. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1987. 94: 289–92. [PubMed] [Google Scholar] 77. Маркс М.Дж., Грэди С.Р., Коллинз А.С. Подавление функции никотиновых рецепторов после хронической инфузии никотина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 266: 1268–76. [PubMed] [Google Scholar] 78. Маттар Ф, Сибай БМ. Профилактика преэклампсии. Семин. Перинатол. 1999; 23: 58–64. [PubMed] [Google Scholar] 79. Мэтьюз Д.А., Надлер СП, Линч Г.С., Котман К.В.Развитие холинергической иннервации в гиппокампе крысы. I. Гистохимическая демонстрация активности ацетилхолинэстеразы. Dev. Биол. 1974; 36: 130–41. [PubMed] [Google Scholar] 80. МакФарланд Б.Дж., Зайдлер Ф.Дж., Слоткин Т.А. Подавление синтеза ДНК в областях мозга новорожденных крыс, вызванное острым введением никотина. Brain Res. Dev. Brain Res. 1991; 58: 223–229. [PubMed] [Google Scholar] 81. Макнабб М.Э., Эберт Р.В., Маккаскер К. Уровни никотина в плазме, полученные при жевании никотиновой резинки. ДЖАМА.1982; 248: 865–8. [PubMed] [Google Scholar] 82. Мехта А., Шукла С. Табак и беременность. J. Obstet. Гинеколь. Индия. 1990; 40: 156–60. [Google Scholar] 83. Милбергер С., Бидерман Дж., Фараоне С.В., Джонс Дж. Дополнительные доказательства связи между курением матери во время беременности и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью: результаты выборки братьев и сестер высокого риска. J. Clin. Child Psychol. 1998. 27: 352–8. [PubMed] [Google Scholar] 84. Милерад Дж, Санделл Х. Воздействие никотина и риск СВДС. Acta Paediatr.Дополнение 1993; 82 (Приложение 389): 70–2. [PubMed] [Google Scholar] 85. Молинье А., Краликова Е., Химмерова В. Азбука отказа от курения. Заместительная никотиновая терапия. Cas Lek Cesk. 2004; 143: 781–3. [PubMed] [Google Scholar] 86. Monheit AG, VanVunakis H, Key TC, Resnik R. Сердечно-сосудистые эффекты инфузии никотина у матери и плода у беременных овец. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 1983; 145: 290–6. [PubMed] [Google Scholar] 87. Murrin LC, Ferrer JR, Zeng WY, Хейли, штат Нью-Джерси. Введение никотина крысам: методические соображения.Life Sci. 1987; 40: 1699–708. [PubMed] [Google Scholar] 88. Надлер СП, Мэтьюз Д.А., Котман К.В., Линч Г.С. Развитие холинергической иннервации в гиппокампе крысы. II. Количественные изменения активности холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы. Dev. Биол. 1974; 36: 142–54. [PubMed] [Google Scholar] 89. Насрат Х.А., Аль-Хачим GM, Махмуд Ф.А. Перинатальные эффекты никотина. Биол. Новорожденный. 1986; 49: 8–14. [PubMed] [Google Scholar] 90. Navarro HA, Mills E, Seidler FJ, Baker FE, Lappi SE, Tayyeb MI, Spencer JR, Slotkin TA.Пренатальное воздействие никотина нарушает бета-адренергическую функцию: стойкая хронотропная субчувствительность, несмотря на восстановление после дефицита связывания рецепторов. Brain Res. Бык. 1990; 25: 233–7. [PubMed] [Google Scholar] 91. Наварро Х.А., Зайдлер Ф. Дж., Эйлерс Дж. П., Бейкер Ф. Е., Доббинс СС, Лаппи С. Е., Слоткин Т. А.. Влияние пренатального воздействия никотина на развитие центральных и периферических холинэргических систем нейротрансмиттеров. Доказательства холинергических трофических влияний на развивающийся мозг. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 894–900.[PubMed] [Google Scholar] 92. Наварро Х.А., Зайдлер Ф.Дж., Шварц Р.Д., Бейкер Ф.Е., Доббинс С.С., Слоткин Т.А. Пренатальное воздействие никотина ухудшает развитие нервной системы в дозе, которая не влияет на жизнеспособность или рост. Brain Res. Бык. 1989; 23: 187–92. [PubMed] [Google Scholar] 93. Navarro HA, Seidler FJ, Whitmore WL, Slotkin TA. Пренатальное воздействие никотина через материнские инфузии влияет на развитие систем катехоламинов. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 244: 940–4. [PubMed] [Google Scholar] 94.Нельсон Э.А., Тейлор Б.Дж. Международная практика по уходу за детьми Изучение положения сна младенца и курения родителей. Ранний гул. Dev. 2001; 64: 7–20. [PubMed] [Google Scholar] 95. Olsen J, Cheizel A, Sorensen HT, Nielsen GL, de Jong van den Berg LT, Irgens LM, Olesen C, Pedersen L, Larsen H, Lie RT, de Vries CS, Bergman U. Как лучше всего обнаруживать токсические эффекты лекарств принято во время беременности? Бумага EuroMap. Drug Saf. 2002; 25: 21–32. [PubMed] [Google Scholar] 96. Oncken CA, Hardardottir H, Hatsukami DK, Lupo VR, Rodis JF, Smeltzer JS.Влияние трансдермального никотина или курения на концентрацию никотина и гемодинамику матери и плода. Акушерство. Гинеколь. 1997; 90: 569–74. [PubMed] [Google Scholar] 97. Oncken CA, Pbert L, Ockene JK, Zapka J, Stoddard A. Практика рецептов на замену никотина акушерскими и педиатрическими врачами. Акушерство. Гинеколь. 2000; 96: 261–5. [PubMed] [Google Scholar]

98. Оуэн Л., Пенн Г. Курение и беременность. Исследование осведомленности, отношения и поведения, Лондонское агентство по развитию здравоохранения. 1999.

99.Pastrakuljic A, Schwartz R, Simone C, Derewlany LO, Knie B, Koren G. Исследования трансплацентарного переноса и биотрансформации никотина в семядолях плаценты человека, перфузированных in vitro . Life Sci. 1998; 63: 2333–42. [PubMed] [Google Scholar] 100. Патерсон Д.С., Трахтенберг, Флорида, Томпсон Е.Г., Белливо Р.А., Беггс А.Х., Дарналл Р., Чедвик А.Э., Краус Х.Ф., Кинни ХК. Множественные серотонинергические аномалии ствола мозга при синдроме внезапной детской смерти. ДЖАМА. 2006; 296: 2124–32. [PubMed] [Google Scholar] 101.Полсон РБ, Шанфельд Дж., Маллет Д., Коул Дж., Полсон Дж. Воздействие бездымного табака на плод крысы в ​​пренатальном периоде. J. Craniofac. Genet. Dev. Биол. 1994; 14: 16–25. [PubMed] [Google Scholar] 102. Полсон РБ, Шанфельд Дж., Ворхис CV, Свизи А., Гагни С., Смит А.Р., Полсон Дж. Поведенческие эффекты внутриутробного введения бездымного табака на потомство крыс. Neurotoxicol. Тератол. 1993; 15: 183–92. [PubMed] [Google Scholar] 103. Пиндборг Дж. Дж., Мурти ПР, Бхонсле РБ, Гупта ПК. Глобальные аспекты употребления табака и его последствий для здоровья полости рта.В: H.J. Gupta PC, Murti PR., Редакторы. Борьба с раком и другими заболеваниями, связанными с табаком, материалы международного симпозиума. Бомбей: издательство Оксфордского университета; 1990. С. 13–23. [Google Scholar] 104. Резник Р., Бринк Г.В., Уилкс М. Катехоламин-опосредованное снижение маточного кровотока после инфузии никотина у беременных овец. J. Clin. Инвестировать. 1979; 63: 1133–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. Ричардсон С.А., Тизаби Ю. Гиперактивность у потомства крыс, получавших никотин: роль мезолимбических и нигростриатных дофаминергических путей.Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 47: 331–7. [PubMed] [Google Scholar] 106. Робинсон Д.М., Пиблз К.С., Квок Х., Адамс Б.М., Кларк Л.Л., Вуллард Г.А., Функ Г.Д. Пренатальное воздействие никотина увеличивает апноэ и снижает никотиновую потенциацию подъязычного вдоха у мышей. J. Physiol. 2002; 538: 957–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Рой Т.С., Сабервол У. Влияние пренатального воздействия никотина на морфогенез соматосенсорной коры. Neurotoxicol. Тератол. 1994; 16: 411–21. [PubMed] [Google Scholar] 108.Рой Т.С., Зайдлер Ф.Дж., Слоткин Т.А. Пренатальное воздействие никотина вызывает изменения клеточной структуры в гиппокампе и соматосенсорной коре. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 124–33. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сарасин А., Шлумпф М., Мюллер М., Флейшманн И., Лаубер М., Лихтенштайгер В. Адреналовые, а не прямые эффекты никотина как основа измененного синтеза половых стероидов у плода и новорожденных крыс. Репродукция. Toxicol. 2003. 17: 153–62. [PubMed] [Google Scholar] 110. Шнайдер Н.Г., Олмстед Р.Э., Франзон М.А., Лунелл Э.Никотиновый ингалятор: клиническая фармакокинетика и сравнение с другими никотиновыми препаратами. Clin. Фармакокинет. 2001; 40: 661–84. [PubMed] [Google Scholar] 111. Шионо PH, Клебанофф MA, Rhoads GG. Курение и употребление алкоголя во время беременности. Их влияние на преждевременные роды. ДЖАМА. 1986; 255: 82–4. [PubMed] [Google Scholar] 112. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Заместительная никотиновая терапия для прекращения курения. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2004 г .; CD000146 [PubMed] [Google Scholar] 113. Симакаджорнбун Н., Власич В., Ли Х., Савнани Х.Влияние пренатального воздействия никотина на двухфазный гипоксический респираторный ответ и экспрессию протеинкиназы С в хвостовом стволе головного мозга развивающихся крыс. J. Appl. Physiol. 2004; 96: 2213–9. [PubMed] [Google Scholar] 114. Симпсон WJ. Предварительный отчет о курении сигарет и частоте недоношенных детей. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 1957; 73: 807-15. [PubMed] [Google Scholar] 115. Слоткин Т. Консенсус по постнатальным дефицитам: сопоставимость результатов исследований человека и животных. Анна. Акад. Sci. 1998; 846: 153–7. [PubMed] [Google Scholar] 116.Слоткин Т.А. Никотин или воздействие кокаина на плод, что хуже? J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. 285: 931–45. [PubMed] [Google Scholar] 117. Слоткин Т.А. Холинергические системы в развитии мозга и нарушение нейротоксикантов никотином, табачным дымом из окружающей среды, органофосфатами. Toxicol. Прил. Pharmacol. 2004; 198: 132–51. [PubMed] [Google Scholar] 118. Слоткин Т.А., Чо Х., Уитмор В.Л. Влияние пренатального воздействия никотина на избирательные действия нейронального развития на центральные и периферические катехоламинергические пути.Brain Res. Бык. 1987; 18: 601–11. [PubMed] [Google Scholar] 119. Слоткин Т.А., Грир Н., Фауст Дж., Чо Х., Зайдлер Ф.Дж. Влияние инъекций материнского никотина на развитие мозга крысы: активность орнитиндекарбоксилазы, нуклеиновые кислоты и белки в отдельных областях мозга. Brain Res. Бык. 1986; 17: 41–50. [PubMed] [Google Scholar] 120. Слоткин Т.А., Lappi SE, McCook EC, Lorber BA, Seidler FJ. Потеря толерантности к неонатальной гипоксии после пренатального воздействия никотина: последствия синдрома внезапной детской смерти.Brain Res. Бык. 1995; 38: 69–75. [PubMed] [Google Scholar] 121. Слоткин Т.А., Лаппи С.Е., Зайдлер Ф.Ю. Влияние никотинового воздействия на плод на развитие областей мозга крысы: критические чувствительные периоды или последствия отмены? Brain Res. Бык. 1993; 31: 319–28. [PubMed] [Google Scholar] 122. Слоткин Т.А., Орбанд-Миллер Л., Королева К.Л. Развитие сайтов связывания [3H] никотина в областях мозга крыс, подвергшихся пренатальному воздействию никотина через материнских инъекций или инфузий. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. 242: 232–7.[PubMed] [Google Scholar] 123. Слоткин Т.А., Орбанд-Миллер Л., Куин К.Л., Уитмор В.Л., Зайдлер Ф.Дж. Влияние пренатального воздействия никотина на биохимическое развитие областей головного мозга крыс: инфузии материнских лекарств через осмотические мини-насосы . J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987; 240: 602–11. [PubMed] [Google Scholar] 124. Слоткин Т.А., Пинкертон К.Э., Ауман Дж.Т., Цяо Д., Зайдлер Ф.Дж. Воздействие табачного дыма в перинатальном периоде активизирует никотиновые холинергические рецепторы в мозге обезьян. Brain Res. Dev. Brain Res.2002; 133: 175–9. [PubMed] [Google Scholar] 125. Socialstyrelsen, Табачные привычки в Швеции. Шведский медицинский совет. 2006 [Google Scholar] 126. Соренсон С.А., Раскин Л.А., Сух Ю. Влияние пренатального никотина на работу крыс в лабиринте с лучевыми рукавами. Pharmacol. Biochem. Behav. 1991; 40: 991–3. [PubMed] [Google Scholar] 127. Sovik S, Lossius K, Walloe L. Реакция сердечного ритма на временную стимуляцию хеморецепторов у доношенных детей изменяется под воздействием курения матери. Педиатр. Res. 2001; 49: 558–65. [PubMed] [Google Scholar] 128.Стейн К., де Вет Т., Салуджи Й., Нел Х., Яч Д. Влияние курения сигарет, употребления нюхательного табака и пассивного курения матери на исходы беременности, исследование Birth To Ten. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 2006; 20: 90–9. [PubMed] [Google Scholar] 129. Сазерленд Дж., Рассел М.А., Стэплтон Дж., Фейерабенд С., Ферно О. Назальный никотиновый спрей — система быстрой доставки никотина. Психофармакология (Berl.) 1992; 108: 512–8. [PubMed] [Google Scholar] 130. Тейлор Х.Г., Кляйн Н., Шатшнайдер С., Хак М. Предикторы результатов раннего школьного возраста у детей с очень низкой массой тела при рождении.J. Dev. Behav. Педиатр. 1998. 19: 235–43. [PubMed] [Google Scholar] 131. Thorngren-Jerneck K, Herbst A. Низкий 5-минутный балл по шкале Апгар в популяционном исследовании регистров 1 миллиона доношенных детей. Акушерство. Гинеколь. 2001; 98: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 132. Тилашальский К., Роду Б., Мэйфилд С. Оценка содержания никотина в бездымных табачных изделиях. Варенье. Вмятина. Доц. 1994; 125: 590-2-594. [PubMed] [Google Scholar] 133. Вассерман Р.К., Келлехер К.Дж., Босиан А., Бейкер А., Чайлдс Г.Э., Индакочеа Ф., Стулп С., Гарднер В.П.Выявление проблем с вниманием и гиперактивностью в первичной медико-санитарной помощи: отчет о педиатрических исследованиях в офисных условиях и сети амбулаторных дозорных служб. Педиатрия. 1999; 103: E38. [PubMed] [Google Scholar] 134. Weissman MM, Warner V, Wickramaratne PJ, Kandel DB. Курение матери во время беременности и психопатология у потомства до взрослого возраста. Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия. 1999; 38: 892–9. [PubMed] [Google Scholar] 135. West R, McNeill A, Raw M. Руководство по прекращению курения для медицинских работников обновлено.Управление санитарного просвещения. Грудная клетка. 2000; 55: 987–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 136. Wickstrom HR, Berner J, Holgert H, Hokfelt T, Lagercrantz H. Гипоксический ответ у новорожденных крыс ослабляется блокадой рецептора нейрокинина-1. Респир. Physiol. Neurobiol. 2004. 140: 19–31. [PubMed] [Google Scholar] 137. Wickstrom HR, Mas C, Simonneau M, Holgert H, Hokfelt T, Lagercrantz H. Перинатальный никотин ослабляет индуцированную гипоксией повышающую регуляцию тирозингидроксилазы и мРНК галанина в голубом локусе новорожденной мыши.Педиатр. Res. 2002; 52: 763–9. [PubMed] [Google Scholar] 138. Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, Secher NJ. Никотиновые пластыри для беременных курильщиков: рандомизированное контролируемое исследование. Акушерство. Гинеколь. 2000; 96: 967–71. [PubMed] [Google Scholar] 139. Воннакотт С. Парадокс активации никотиновых рецепторов ацетилхолина никотином. Trends Pharmacol. Sci. 1990; 11: 216–9. [PubMed] [Google Scholar] 140. Сюй З., Зейдлер Ф.Дж., Али С.Ф., Сликкер В. мл., Слоткин Т.А. Эффекты введения никотина у плода и подростков на серотонинергические системы ЦНС.Brain Res. 2001; 914: 166–78. [PubMed] [Google Scholar] 141. Янаи Дж., Пик К.Г., Рогель-Фукс Ю., Захалка Е.А. Изменения холинергических рецепторов гиппокампа и поведения гиппокампа после раннего воздействия никотина. Brain Res. Бык. 1992; 29: 363–8. [PubMed] [Google Scholar] 142. Янаи Дж, Ватуры О, Слоткин Т.А. Передача клеточных сигналов как мишень и основной механизм нейроповеденческого тератогенеза. Анна. N.Y. Acad. Sci. 2002; 965: 473–8. [PubMed] [Google Scholar]

эффектов никотина во время беременности: человеческие и экспериментальные данные

Curr Neuropharmacol.2007 сен; 5 (3): 213–222.

Отделение неонатальных исследований, Отделение здоровья женщин и детей, Каролинский институт, Швеция

^* Адресная корреспонденция автору в Отделении неонатальных исследований, Q2: 07, ALB, Больница Каролинского университета, 171 76 Стокгольм, Швеция; E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 6 декабря 2006 г .; Пересмотрено 6 февраля 2007 г .; Принято 7 февраля 2007 г.

Copyright © 2007 Bentham Science Publishers Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http: // creativecommons.org / licenses / by / 2.5 /), который разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Пренатальное воздействие табачного дыма является основным фактором риска для новорожденных, повышая заболеваемость и даже смертность в неонатальном периоде, а также в последующий период. Поскольку никотиновая зависимость является фактором, не позволяющим многим женщинам отказаться от курения во время беременности, никотиновая заместительная терапия (НЗТ) была предложена как лучшая альтернатива для плода.Однако безопасность НЗТ не была хорошо документирована, и исследования на животных фактически указали на никотин как таковой как ответственный за множество этих пагубных эффектов. Никотин взаимодействует с эндогенными рецепторами ацетилхолина в головном мозге и легких, и воздействие во время развития нарушает нормальную функцию нейротрансмиттера, тем самым вызывая аномалии развития нервной системы, нарушая выбор времени нейротрофических действий. Поскольку воздействие чистого никотина на беременных женщин является довольно редким явлением, существует очень мало данных о людях, за исключением обширной литературы о пренатальном воздействии табачного дыма.

В текущем обзоре обсуждаются недавние данные о влиянии на новорожденных пренатального воздействия чистого никотина и бездымного табака на людей. В нем также рассматриваются нейрофармакологические свойства никотина во время беременности и результаты экспериментов на животных, которые предлагают объяснение на клеточном уровне патогенеза такого пренатального воздействия лекарств.

Сделан вывод, что, поскольку результаты показывают, что функциональные nAChR присутствуют на очень ранних стадиях развития нейронов и что активация на этой стадии приводит к апоптозу и митотическим аномалиям, беременным женщинам следует рекомендовать полное воздержание от всех форм никотина. беременности.

Ключевые слова: Новорожденный, перинатальный, внутриутробный, программирование, развитие, НЗТ, табак.

1. ВВЕДЕНИЕ

Хотя знания о негативных последствиях курения во время беременности для плода и новорожденного получают все большее распространение, эта привычка по-прежнему остается большой проблемой во всем мире. Международное исследование практики ухода за детьми пришло к выводу в результате опроса 21 центра в 17 странах, что в среднем 22% матерей и 45% отцов курили во время рождения своего ребенка [94].Хотя географические различия велики, это, скорее всего, представляет собой самое крупное модифицируемое нейрофармакологическое воздействие на плод. Большое количество исследований подтверждают, что курение матери во время беременности отрицательно влияет на пре- и постнатальный рост и увеличивает риск внутриутробной смертности [3,16,66], заболеваемости [45,131], когнитивного развития [7,33] и поведения плода. дети и подростки [133 134].

Возможным неблагоприятным последствиям бездымного табака во время беременности для здоровья уделяется гораздо меньше внимания, поскольку этой практике посвящено ограниченное количество публикаций.Однако характеристика этой ассоциации важна по нескольким причинам. Во-первых, миллионы беременных женщин употребляют бездымный табак, преимущественно в Африке и Азии [40], но также и в Скандинавии [58]. Эти женщины не подвергаются воздействию продуктов сгорания табачного дыма (например, окиси углерода и цианида), которые могут способствовать гипоксии плода и снижению массы тела при рождении, но поскольку уровни никотина могут быть очень высокими, воздействие никотина на плод может быть неизменным или даже увеличиваться. Во-вторых, поскольку опасность курения во время беременности стала более очевидной в последние годы, все больше беременных женщин обращаются к другим формам никотина.Таким образом, употребление бездымного табака во время беременности является важной клинической проблемой и для других стран, чем те, которые в первую очередь затронуты сегодня. Наконец, изучение детей, подвергшихся воздействию бездымного табака, а не табачного дыма, облегчает сравнение с множеством исследований на животных и клетках, в которых наиболее часто изучается никотин per se .

В этой статье рассматриваются современные знания о нейрофармакологических эффектах пренатального воздействия никотина, практики, которая по сравнению с курением, вероятно, будет менее вредной для матери.Однако крайне неясно, верно ли это и для плода. Статья посвящена современной литературе по исследованиям на людях младенцев, подвергшихся воздействию никотина в основном из других источников, помимо табачного дыма. Таких данных довольно мало, поскольку бездымный табак среди беременных женщин относительно менее распространен, чем курение. Кроме того, в нем рассматриваются данные, полученные в экспериментах на животных, которые позволяют разделить несколько мешающих факторов, которые трудно контролировать в человеческой ситуации.Хотя актуальность результатов, полученных от других видов, всегда трудно определить, эти результаты имеют жизненно важное значение для нашего понимания последствий пренатального воздействия никотина. Наконец, исследуются возможные нейронные механизмы, которые могут способствовать неблагоприятным последствиям пренатального воздействия никотина.

2. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТАБАКА БЕРЕМЕННЫМИ

a. Курение во время беременности

По оценкам, от 15 до 25% женщин курят во время беременности [20,94,98], и хотя беременность побуждает меньшинство женщин бросать курить по крайней мере на части своей беременности, большинство снова начинают курить после родов [ 98].Также существует сильная корреляция между курением матери во время беременности и молодым возрастом, незамужним статусом и принадлежностью к низким социально-экономическим слоям [68]. Несмотря на современные знания о пагубных последствиях курения во время беременности, сокращение курения среди беременных женщин идет очень медленно. В некоторых регионах, например В Швеции курение сократилось более высокими темпами и сейчас составляет менее 10% [125]. Однако это снижение часто сопровождается одновременным увеличением употребления бездымного табака, что приводит к практически неизменному уровню воздействия никотина на плод [125].

б. Другие источники никотина

Хорошо известно, что никотиновая заместительная терапия (НЗТ) увеличивает вероятность успешного прекращения курения у небеременных взрослых в 1,5–2 раза, независимо от того, какие другие усилия (если таковые имеются) предпринимаются [112] . Однако неясно, верно ли это и для беременных женщин, и это обсуждается ниже. Хотя это, безусловно, полезно для здоровья женщины, неясно, улучшится ли положение потомства с этой стратегией. Считается, что основным механизмом действия НЗТ является стимуляция никотиновых рецепторов в вентральной тегментальной области мозга и последующее высвобождение дофамина в прилежащем ядре.

В клинической практике беременным женщинам в большинстве стран рекомендуется избегать любых форм воздействия никотина, если это возможно [95]. Однако существует общее мнение, что НЗТ во время беременности безопаснее, чем курение, что недавно отражено в редакционной статье British Medical Journal, озаглавленной «Заместительная никотиновая терапия во время беременности, вероятно, безопаснее, чем курение» [20]. Поэтому НЗТ во время беременности поощряется в связи с отсутствием каких-либо прямых доказательств ее безопасности. Около 30% беременных женщин преуспевают в прекращении курения во время беременности без фармакологической поддержки, но для тех, кому это не удалось или ранее не удавалось бросить курить, использование НЗТ для поддержки отказа от курения во время беременности часто считается оправданным в связи с этим. к риску продолжения курения [85].Недавние исследования также подтверждают, что никотиновая заместительная терапия обычно назначается или рекомендуется беременным курильщицам акушерами. Интересно, что педиатры более неохотно выписывали НЗТ [97].

По мере того, как за последние 15 лет знания о неблагоприятных последствиях курения матери во время беременности возросли, женщины в нескольких частях мира обратились к альтернативным источникам никотина. Точно так же курение среди женщин в Юго-Восточной Азии — редкость, но употребление бездымного табака — обычное явление [103].Среди женщин в Индии было продемонстрировано, что бездымный табак составляет более 95% от общего потребления табака, тем самым намного превосходя курение как основной источник никотина во время беременности [40]. В исследовании Mumbai Cohort [41] 58% из 59 527 женщин из нижнего среднего и нижнего классов в возрасте 35 лет и старше сообщили, что в настоящее время употребляют табак, практически все из которых бездымны.

Возможным препятствием для всех исследований употребления табака во время беременности, особенно исследований, проводимых в развивающихся странах, является то, что употребление табака, как правило, связано с несколькими другими факторами риска.В Индии женщины, употребляющие бездымный табак, имели относительно более низкий социально-экономический статус, вес и образовательный статус и с меньшей вероятностью получали оптимальную дородовую помощь [44]. Подобные ассоциации могут возникать в большинстве стран, и их необходимо учитывать при интерпретации результатов.

3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НИКОТИНА

Возбудитель побочных эффектов курения матери во время беременности трудно выявить, поскольку сигаретный дым содержит тысячи биологически активных соединений, некоторые из которых, как известно, являются токсинами плода (например, токсины плода).грамм. оксид углерода (CO), металлы и никотин).

Неблагоприятное воздействие курения матери на плод, вероятно, будет многофакторным, включая косвенные эффекты, такие как плохой пищевой статус матери, связанный с анорексигенным эффектом никотина, воздействие монооксида углерода и ограничение кровотока к плаценте из-за на сосудосуживающее действие катехоламинов, высвобождаемых надпочечниками и нервными клетками после активации никотином. Прямое воздействие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), которые присутствуют и функционируют очень рано в мозге плода [5], также, вероятно, вносят свой вклад.

Из-за pH сигаретного дыма только небольшое количество никотина всасывается через слизистую оболочку щеки [38]. Напротив, никотин быстро всасывается, когда табачный дым достигает небольших дыхательных путей и альвеол легких. Это вызывает быстрое повышение концентрации никотина в крови, но из-за возможного выгорания сигареты эти уровни также достигают пика рано, а затем снижаются до более низких уровней [10]. Альтернативные источники никотина можно разделить на две отдельные группы: а) продукты из чистого никотина (никотиновые пластыри, жевательная резинка, оральный ингалятор, назальный спрей, пастилки или сублингвальные таблетки) и б) бездымный табак (жевательный табак, влажный нюхательный табак для полости рта и мишри) .

Сравнение типичных стационарных концентраций никотина в плазме при различных способах введения оказалось трудным. В то время как некоторые исследования сообщают о таких же уровнях, что и при курении сигарет (обычно в диапазоне от 10 до 50 нг / мл) [96], другие сообщают о значительно более высоких [81] или более низких [57] уровнях никотина. Одна из причин этого несоответствия — разные определения того, как определять «уровни» никотина. Хотя повышение уровня никотина в плазме и головном мозге происходит медленнее при использовании НЗТ, чем при курении, концентрация никотина в крови также снижается намного медленнее [12,57].Таким образом, общая доза никотина (т.е. площадь под кривой) на практике, вероятно, будет выше у людей, использующих эти составы, чем после выкуривания сигареты. Исключение составляет спрей для носа, который обеспечивает быструю доставку никотина, почти такую ​​же, как после курения [39,129]. Следовательно, было продемонстрировано, что риск развития зависимости выше у субъектов, использующих назальный спрей, по сравнению с другими формами НЗТ [135]. Однако общий риск был намного ниже, чем для тех, кто курил.

Оценка уровней никотина в крови с никотиновыми пластырями составляет от 10 до 20 нг / мл и от 5 до 15 нг / мл для никотиновой жевательной резинки, ингалятора, сублингвальной таблетки и назального спрея [9,11,110] (для обзора кинетики см. [57]). На основе этих данных было подсчитано, что употребление бездымного табака ad libitum приводит к от одной трети до двух третей концентрации никотина, достигаемой при курении сигарет. Нюхательный табак для перорального приема содержит никотин в концентрации, аналогичной сигаретному табаку, тогда как жевательный табак содержит только около половины этой концентрации [132].Эти составы также забуферены до щелочного pH, чтобы обеспечить всасывание при пероральном введении, и особенно влажный нюхательный табак способен быстро доставлять высокие дозы никотина [28]. При использовании никотиновых пластырей никотиновая основа медленно всасывается через кожу и появляется в кровотоке примерно через час. Также имеется отложение на коже, вызывающее продолжающееся всасывание после удаления пластыря, что соответствует примерно 10% от общей дозы [29].

Период полувыведения никотина из плазмы составляет около 2 часов при условии низкого уровня метаболизма первого прохождения.Однако существуют противоречивые результаты, и если используется экскреция никотина с мочой, конечный период полувыведения составляет в среднем 11 часов [59]. Это расхождение можно частично объяснить тем фактом, что последний метод считается более чувствительным к более низким уровням никотина и что никотин накапливается в тканях организма. Следовательно, хотя пиковые и минимальные уровни следуют за каждой сигаретой, базальные уровни никотина повышаются в течение дня, и влияние пиковых уровней может иметь меньшее значение [10]. Это особенно важно при обсуждении НЗТ, поскольку у них отсутствуют типичные пиковые и минимальные уровни, которые можно было бы ожидать у курильщиков сигарет.После абсорбции никотин распределяется в организме быстро и имеет особенно высокое сродство к мозгу, сердцу и легким. Первичным метаболитом никотина является котинин, но метаболизм также происходит путем глюкуронизации и окисления N- [57]. Из-за относительно более длительного периода полувыведения котинина (17 ч против ,2 часа для никотина у небеременных взрослых) это соединение часто используется в качестве маркера курения, поскольку оно более стабильно и, следовательно, его легче измерить.

Никотин оказывает свое действие путем связывания с никотиновыми ацетилхолинергическими рецепторами (nAChR), расположенными в головном мозге, в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и нервно-мышечных соединениях.Существует несколько подтипов никотиновых холинорецепторов, состоящих из разных субъединиц, и активация этих рецепторов влияет на высвобождение множества нейротрансмиттеров, включая дофамин, норадреналин, адреналин, ацетилхолин, серотонин (5-HT), гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), глутамат и нейромодуляторы, такие как вещество P. По сравнению с количеством данных о фармакологической динамике никотина и котинина у небеременных взрослых, о ситуации во время беременности известно меньше.Однако есть свидетельства того, что никотин метаболизируется быстрее во время беременности. Плазменный клиренс никотина и котинина увеличивается на 60% и 140% соответственно, а период полувыведения котинина снижается у беременных (9 ч против 17 ч у небеременных женщин) [22]. Это указывает на то, что корреляция между уровнями котинина в плазме и потреблением табака не может автоматически трансформироваться от небеременного взрослого к беременному.

Однако на сегодняшний день эффективность НЗТ при беременности не известна, поскольку доказательства получены только из двух исследований и неубедительны.Рандомизированное исследование не смогло продемонстрировать повышенную вероятность отказа от курения с использованием никотиновых пластырей, но изученные числа были небольшими, и исследование было недостаточно мощным, чтобы фактически определить, была ли замена никотина эффективной [138]. Второе исследование не было плацебо-контролируемым, и любые эффекты НЗТ было трудно различить из-за дизайна эксперимента [50]. Однако следует отметить, что в настоящее время нет исследований, которые продемонстрировали бы положительный эффект НЗТ у беременных женщин.Кроме того, эти результаты могут отражать, что беременность сама по себе является очень мощным стимулом для отказа от курения, и, поскольку никотин метаболизируется быстрее во время беременности [22], для достижения эффекта могут потребоваться более высокие дозы, чем обычные НЗТ.

При рассмотрении потенциальной токсичности любого препарата для плода жизненно важно соотношение между матерью и плодом. Никотин легко проникает через плацентарный барьер, и у людей он может быть обнаружен в кровообращении плода на уровнях, превышающих материнские концентрации на 15%, в то время как концентрации никотина в околоплодных водах на 88% выше, чем в материнской плазме [75,99].Этот перенос происходит быстро, максимальная концентрация у плода наступает через 15–30 минут [75]. Никотин также накапливается в грудном молоке, продлевая воздействие никотина на постнатальный период во время кормления грудью [21,74]. Точно так же накопление никотина в мозге плода было продемонстрировано у крыс [109].

4. ВЛИЯНИЕ НИКОТИНА НА ЧЕЛОВЕКА

a. Влияние на беременность и новорожденных

Первое предположение о связи между курением матери и преждевременными родами появилось в 1957 году и выявило показатель преждевременных родов (определяемый как масса тела при рождении <2500 г) почти вдвое выше, чем у некурящих.Также была описана доза-реакция курения сигарет и преждевременных родов [114]. Впоследствии эта связь была подтверждена в ряде исследований, но данные также дали противоречивые результаты. Недавнее исследование предлагает возможное объяснение этого несоответствия, поскольку оно показывает, что курение матери на самом деле снижает риск очень преждевременных родов из-за гестационной гипертензии, но увеличивает риск очень преждевременных родов из-за других механизмов [15]. Эта сложность также может объяснить, почему последствия курения матери связаны с ее равенством.Также в исследовании, проведенном в США, связь между курением и преждевременными родами до 33 недель беременности была сильнее, чем между более поздними преждевременными родами [111].

Было также показано, что женщины, употребляющие бездымный табак, рожают раньше, чем женщины, не употребляющие табак (средняя разница 6,2 дня), что увеличивает риск преждевременных родов в 1,4 раза. Общий относительный риск для родов до 32 недель составил 3,7, а для родов до 28 недель — 7,2 [42]. Аналогичные результаты были получены в исследовании, проведенном в Южной Африке, где у потребителей нюхательного табака был значительно более короткий гестационный срок, чем у курильщиков и контрольной группы [128].Однако интерпретация этого исследования ограничена, поскольку данные ограничены, а демографическая база чрезвычайно сложна с очень высоким риском смешивающих факторов.

В ряде исследований изучались сердечно-сосудистые эффекты никотина во время беременности, они были подробно рассмотрены в других источниках [23]. Вывод этих исследований состоит в том, что НЗТ, по-видимому, оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему как на мать, так и на плод, но эти эффекты довольно незначительны. Большинство исследований посвящено воздействию острого воздействия никотина и поэтому не будут обсуждаться в этой статье.Однако важно отметить эти результаты, поскольку они указывают на другие факторы, помимо маточно-плацентарной недостаточности, как ответственных за пагубный исход никотина во время беременности. Гипотеза о том, что другие составляющие табачного дыма, помимо никотина, влияют на сердечно-сосудистую систему, подтверждается также недавними результатами исследования всех живорождений в Швеции в 1999–2000 годах. В то время как преэклампсия была снижена у курильщиков (скорректированное отношение шансов, 0,63), она была увеличена у потребителей нюхательного табака (скорректированное отношение шансов, 1.58) [25]. Это указывает на то, что защитным фактором от преэклампсии в сигаретном дыме является продукт сгорания, а не никотин. В отсутствие этого защитного фактора никотин может фактически повышать риск преэклампсии за счет воздействия на сердечно-сосудистую систему, например, вызывая эндотелиальную дисфункцию или повышая кровяное давление. Хотя нельзя исключить, что добавки в нюхательный табак (например, натрий и лакрица) вызывают повышение артериального давления, это маловероятно, поскольку большинство марок шведского табака не содержат солодки, а ограничение соли не было обнаружено для предотвращения преэклампсии [78 ].

Связь между курением матери и пониженной массой тела при рождении также хорошо известна и демонстрирует четкую картину «доза-реакция». Фактически, в период с 1957 по 1986 год было опубликовано более 100 исследований (охватывающих более 500 000 рождений), демонстрирующих, что дети, рожденные от курящих матерей, имеют более низкий вес при рождении [76]. Обзор объединенных данных пришел к выводу, что снижение средней массы тела при рождении у младенцев от курящих матерей составило 187 г (диапазон 70–242 г) [1]. Однако эффект наблюдается только в том случае, если курение продолжается после 30 недели гестации, совпадающей с максимальным ростом плода [49].

Несколько исследований, проведенных в Индии, продемонстрировали взаимосвязь между употреблением бездымного табака во время беременности, в основном мишри (пиролизованный и порошкообразный табак), и влиянием на массу тела при рождении. Из 1388 одиночных родов в больнице Пуны у любителей табака были дети с постоянным дефицитом массы тела при рождении 100–200 г, независимо от массы тела матери, социально-экономического статуса и гестационного возраста [67]. В другом индийском исследовании 178 родов, проведенном в городе Мумбаи, доля детей с низкой массой тела при рождении у пользователей была вдвое выше, чем у тех, кто их не принимал [82].Проспективное популяционное исследование из того же региона подтвердило эти выводы: дети, рожденные от матерей, употребляющих бездымный табак, в среднем на 105 г легче [42]. С поправкой на гестационный возраст разница составила 87 г со значительно большим снижением у мальчиков, чем у девочек. Это исследование также продемонстрировало зависимость «доза-ответ» при сравнении легких потребителей (среднее снижение на 63 г) и тяжелых потребителей (среднее снижение на 189 г). Напротив, младенцы от матерей, употребляющих сухой нюхательный табак в Южной Африке, показали лишь незначительное снижение массы тела при рождении (29.4 г), тогда как у курящих матерей средний вес при рождении был значительно ниже (165 г) [128]. Это несоответствие по сравнению с исследованиями, проведенными в Индии, может быть связано с различиями в типах табака и, возможно, более низким уровнем никотина в крови, поскольку количество нюхательного табака не регистрировалось. Кроме того, как упоминалось ранее, это исследование ограничено сложной демографической базой с очень высоким риском смешивающих факторов.

В большом исследовании из реестра рождений Швеции, в котором приняли участие 789 беременных женщин, употребляющих нюхательный табак, 11 240 курильщиков и 11 495 не употребляющих наркотики, также было замечено относительно меньшее влияние на массу тела при рождении по сравнению с курящими матерями.По сравнению с теми, кто не употреблял, скорректированная средняя масса тела при рождении была снижена у тех, кто употреблял нюхательный табак, на 40 г, у легких курильщиков — на 172 г, а у курильщиков от умеренного до тяжелого — на 224 г. Поскольку в реестре содержались матери, у которых употребление табака на поздних сроках беременности не было известно (и, следовательно, они могут быть бросившими курить), исследуемая популяция также была ограничена женщинами, у которых было известно о воздействии табака на поздних сроках беременности. Скорректированная средняя масса тела при рождении была снижена у потребителей табака на 93 г. у легких курильщиков — на 213 г, у умеренно-заядлых курильщиков — на 250 г [25].Это крупное исследование, и его результаты ясно показывают, что другие факторы курения, например, окись углерода играет более заметную роль, чем никотин, в ограничении роста плода у курильщиков. Однако одним из основных недостатков этого исследования является то, что количество нюхательного табака невозможно было извлечь из историй болезни пациентов, что может привести к недооценке воздействия никотина.

В испытании НЗТ во время беременности дети, рожденные от женщин в группе лечения никотином, имели значительно более высокий вес при рождении, чем дети в группе плацебо (средняя разница 186 г) [138].Это снова может указывать на то, что другие факторы, помимо никотина (например, CO или воздействие на плаценту), могут быть ответственны за задержку роста, наблюдаемую у детей курящих матерей, но также и то, что уровни никотина, вероятно, будут иметь жизненно важное значение для возможных побочных эффектов. . Считалось, что основное влияние никотина на параметры гестации вызвано сужением маточно-плацентарных кровеносных сосудов, что приводит к снижению кровотока к плаценте и последующему снижению доставки кислорода и питательных веществ к плоду.Однако исследования кровотока у людей не смогли продемонстрировать корреляцию между такой маточно-плацентарной недостаточностью и задержкой роста плода, за исключением случаев, когда кровоток серьезно нарушен (см. Обзор [23]).

Неврологические последствия умеренно пониженной массы тела при рождении не так очевидны, как последствия недоношенности или более выраженного снижения массы тела при рождении [56, 130]. Исследование IQ у 6-летних детей продемонстрировало корреляцию между низкой массой тела при рождении и более низким показателем IQ, в том числе у детей с более умеренным снижением массы тела при рождении [14].Однако исследования на животных (подробнее обсуждаемые ниже) показывают, что масса тела при рождении является плохим маркером неврологического исхода и что нервные последствия могут возникать при гораздо более низких дозах никотина, чем те, которые необходимы для снижения массы тела при рождении у потомства.

Еще одним важным выводом нескольких исследований является то, что бездымный табак, по-видимому, увеличивает количество мертворожденных. Эта ассоциация была описана почти 30 лет назад, когда в Индии было обнаружено, что у жующих табак матерей мертворождение в 3 раза выше, чем у тех, кто не употребляет табак [67].В западных странах курение матери сигарет причинно связано с повышенным риском мертворождения; относительный риск колеблется от 1,2 до 1,6 [2]. Недавнее исследование, проведенное в Индии, также сообщает о повышенном риске мертворождения среди пользователей NST, большинство из которых употребляли мишри. После поправки на смешивающие факторы риск мертворождения у пользователей составил 2,6 с зависимостью от дозы между ежедневной частотой использования и риском мертворождения. Риск мертворождения также был выше в более ранние сроки беременности [43].Таким образом, бездымное употребление табака во время беременности, по-видимому, увеличивает риск мертворождения, по крайней мере, в такой же степени, как и курение матери.

Влияние курения матери во время беременности на риск перинатальной заболеваемости хорошо продемонстрировано, показывая повышенный риск в зависимости от дозы. Это подтверждается исследованиями детей, рожденных от матерей, выкуривших 20 или более сигарет, показывающих более низкие 5-минутные показатели APGAR и уровень pH в пуповине, и более 50% этих новорожденных нуждались в интенсивной терапии в отделении интенсивной терапии [45, 131].Кроме того, уровень перинатальной смертности среди курильщиков на 150% выше, чем у некурящих [66]. На сегодняшний день не существует аналогичных исследований перинатальной заболеваемости для NST, за исключением частоты мертворождений, о которых говорилось выше, и нейроповеденческих эффектов, обсуждаемых ниже.

б. Нейроповеденческие эффекты

Нейроповеденческие эффекты внутриутробного воздействия табака через материнского курения были рассмотрены в другом месте [26]. Таким образом, данные показывают, что воздействие табака в утробе матери связано с моторным, сенсорным и когнитивным дефицитом у младенцев и детей ясельного возраста, что свидетельствует о токсическом влиянии табака на раннее развитие нервной системы.Подобные результаты были получены у младенцев старшего возраста, где курение матери также было связано со значительным увеличением экстернализированных (например, оппозиционных, агрессивных, сверхактивных) поведенческих проблем. Поведенческий и когнитивный дефицит, связанный с внутриутробным воздействием табака, по-видимому, продолжается в позднем детстве и подростковом возрасте и приводит к повышенному риску синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и расстройства поведения (CD). После воздействия бездымного табака in utero аналогичных исследований не проводилось, поэтому остается открытым вопрос о том, какие этиологические агенты табачного дыма опосредуют эти эффекты.Однако исследования на животных (как описано ниже) указывают на важную роль никотина в этом патогенном процессе.

Младенцы, рожденные от курящих матерей, также подвергаются повышенному риску развития никотиновой зависимости в более позднем возрасте. Признаки воздержания и измененного поведения четко видны в перинатальном периоде и находятся в зависимости от дозы [37,70]. В подростковом возрасте более чем в 5 раз повышается риск развития наркотической зависимости в подростковом возрасте у девочек, матери которых выкуривали 10 или более сигарет почти ежедневно во время беременности.Эти данные нельзя объяснить злоупотреблением психоактивными веществами матери во время беременности, родительским психиатрическим диагнозом, семейными факторами риска, пренатальным и ранним анамнезом потомства, послеродовым курением матери или курением в потомстве [134]. Прямое специфическое действие никотина на развивающийся мозг человека возможно в течение большей части пренатальной жизни, поскольку никотиновые рецепторы уже присутствуют в мозге в течение первого триместра [52].

г. Вегетативные эффекты и СВДС

Связь между риском синдрома внезапной детской смерти (СВДС) и курением матери во время беременности хорошо известна, и курение является самым сильным фактором риска СВДС, демонстрируя определенную зависимость доза-реакция.Выкуривание матерью более 20 сигарет в день увеличивает относительный риск СВДС в пять раз [84]. Эта ассоциация еще больше укрепилась после кампании «обратно в сон», в которой всем новорожденным отстаивали положение для сна лежа на спине. В то время как это снизило частоту СВДС примерно на 50%, оно увеличило ассоциацию с курением, сделав его единственным наиболее важным фактором риска [24,54]. Было подсчитано, что примерно 30-40% всех случаев СВДС можно было бы избежать, если бы все беременные женщины бросили курить в популяции, где 30% беременных курильщиков [138].

Поскольку механизм, лежащий в основе СВДС, не полностью изучен, а также не выяснен механизм повышенного риска материнского курения. Однако, в соответствии с гипотезой об изменении способности к пробуждению у жертв СВДС, такой недостаток был продемонстрирован у детей курящих матерей [55]. Аналогичным образом было продемонстрировано, что гипоксическое возбуждение уменьшалось после курения матери [72]. Измерение вегетативной функции у детей грудного возраста довольно сложно, поскольку многие недостатки не видны в основных условиях.Поэтому часто используется косвенная оценка вегетативной нервной системы с использованием либо контрольных тестов, включающих измерения частоты сердечных сокращений и реакции артериального давления после стимуляции периферических хеморецепторов или барорецепторов, либо с помощью спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). У детей курящих матерей увеличение количества выкуриваемых сигарет коррелировало с более глубоким снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и меньшим повышением ЧСС. Кроме того, время задержки ответа ЧСС после респираторной реакции на гипероксию, гипоксию и гиперкапнию составляло 2.На 5 с больше, чем в контрольной группе для всех трех стимулов. Эта разница также увеличивалась с увеличением количества сигарет, выкуриваемых матерью в зависимости от дозы [127].

Аналогичным образом влияние на спектральную мощность сердечного ритма в состоянии покоя во время различных стадий сна было замечено у младенцев от курящих матерей, изученных в среднем постнатальном возрасте 10,5 недель. Снижение ВСР наблюдалось на обоих концах спектра, напоминая эффекты длительного курения у взрослых [32].

Также было продемонстрировано, что жертвы СВДС имеют дефицит рецепторов 5-HT в областях продолговатого мозга, содержащих обильные серотонинергические проекции в дыхательной системе, которые регулируют механизмы защиты от экзогенных стрессоров, таких как асфиксия. Снижение связывания серотонинергических рецепторов наблюдалось в ядрах дугообразного и каудального шва у большинства обследованных жертв СВДС [64]. Это может привести к нарушению защитных реакций на опасные для жизни факторы стресса, такие как асфиксия, гипоксия или гиперкарбия.Недавние исследования той же группы дополнительно описали аномалии в возбуждении, синтезе, высвобождении и клиренсе нейронов 5-HT. Случаи СВДС у мужчин также имели немного более низкую плотность связывания 5-HT (1A) в обскурном шве по сравнению с случаями женского пола, что позволяет предположить нейрохимические гендерные различия, которые могут помочь объяснить повышенную уязвимость мальчиков к СВДС [100].

5. ВЛИЯНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНОГО НИКОТИНА НА МОДЕЛИ ЖИВОТНЫХ

a. Влияние на беременность и новорожденных

Как и в случае с людьми, исследования на обезьянах и овцах показывают, что острое воздействие никотина оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему как на мать, так и на плод.Однако эти эффекты требуют чрезвычайно высоких доз никотина и не подтверждают модель маточно-плацентарной недостаточности [65,86,104]. При использовании осмотических насосов во время беременности в ряде исследований было продемонстрировано, что, хотя хроническое воздействие никотина во время беременности снижает вес матери, это обычно не влияет на рост плода [92,101,121]. В других исследованиях описаны признаки гестационной токсичности в виде резорбции плода и задержки внутриутробного развития [35, 90, 113, 120].Однако в этих исследованиях использовалась доза свободного основания 6 мг / кг * день, что может привести к тому, что средний уровень никотина у матери составит примерно 80 нг / мл [73,87] и, таким образом, будет превышать уровни, обнаруживаемые у наиболее заядлых курильщиков. В исследовании, в котором сравнивалось действие никотина и адреналина, был сделан вывод, что оба препарата оказывают схожее действие на кровоток в матке и снижают прибавку в весе матери, не влияя на рост плода (Birnbaum 1994). Таким образом, оказывается, что на вес при рождении плода лишь умеренно влияет доза битартрата никотина 6 мг / кг * день, и не оказывает никакого эффекта при более низких дозах.

Исследования продолжительности беременности у животных немногочисленны, возможно, потому, что относительно более короткие сроки беременности у грызунов притупляют результаты. Однако есть исследования, которые показали повышенную вариабельность сроков рождения крысят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [105]. Важно отметить, что снижение дозы никотина у крыс до точки, при которой нарушение роста исчезает и где уровни в плазме крови совпадают с уровнями умеренно курильщиков, по-прежнему вызывает все признаки повреждения мозга плода, которые наблюдаются при более высоких дозах [116].Это имеет большое клиническое значение, поскольку задержка внутриутробного развития является наиболее часто используемым предиктором неблагоприятного перинатального исхода у детей курильщиков [24].

б. Нейроповеденческие эффекты

Хотя доказательств пагубного влияния внутриутробного воздействия никотина на поведение и познание в более позднем возрасте кажется огромным, трудно отделить эти эффекты от других смешанных факторов окружающей среды и генетических факторов, например характеристики родителей, такие как IQ, здоровье матери, семейный психиатрический анамнез и злоупотребление психоактивными веществами, а также характеристики курения.По этой причине использование моделей на животных, которые позволяют контролировать факторы окружающей среды, становится критически важным для подтверждения результатов на людях. Однако, особенно в случае нейроповеденческих эффектов, обобщение результатов исследований на животных на функции человека требует осторожности, учитывая межвидовые различия и методологические ограничения.

Повышенная двигательная активность связана с внутриутробным воздействием никотина у нескольких видов (например, крыс, мышей и морских свинок) [4,34,80]. Считается, что такая повышенная двигательная активность поддерживает связь с СДВГ [83], но прямую связь установить трудно из-за неспецифической природы изменений двигательной активности у животных.

Кроме того, у животных были продемонстрированы когнитивные нарушения после пренатального воздействия никотина. Даже низкие дозы никотина 0,5 мг / кг в день, вводимые во время беременности, вызвали селективный дефицит в обучении реакции избегания у двухмесячных самцов крыс [36]. Познавательные эффекты после воздействия никотина в утробе матери также, кажется, растягиваются и во взрослой жизни. Нарушения внимания и памяти при выполнении различных задач лабиринта наблюдались у взрослых потомков крыс и мышей, получавших никотин (1.5–6.0 мг / кг никотина в день) [71,126,141]. Эти нарушения внимания, памяти и обучения также считаются соответствующими когнитивным нарушениям, обнаруживаемым при психических расстройствах, таких как СДВГ.

Однако не все результаты положительны, и в нескольких исследованиях не сообщается о нейроповеденческих эффектах после воздействия никотина в утробе матери [13,102]. Это может отражать различия в экспериментальной методологии, но также и то, что когнитивные эффекты имеют относительно небольшую величину. Кроме того, он подчеркивает большие трудности в проведении поведенческих исследований с высокими требованиями к условиям эксперимента.Понимание нейрофармакологических механизмов действия никотина необходимо для понимания поведенческих последствий пренатального воздействия никотина.

г. Вегетативные эффекты и СВДС

Влияние пренатального воздействия никотина на вегетативную функцию исследовалось у нескольких различных видов животных (см. Обзор [46]). Это указывает на то, что устойчивость к тяжелой гипоксии или аноксии снижается пренатальным воздействием никотина, скорее всего, из-за недостаточной активации симпатической нервной системы во время гипоксического стресса, что приводит к неадекватной регуляции дыхания.Эти результаты также хорошо соответствуют результатам, полученным на младенцах от курящих матерей. Точно не установлено, являются ли эти эффекты в первую очередь прямым воздействием на систему кардиореспираторного контроля или, скорее, отражают обширное влияние пренатального воздействия никотина на мозг и синаптическую передачу. Однако, вероятно, будет иметь место глубокое воздействие пренатального воздействия никотина на центральные и периферические катехоламинергические пути. Пониженные уровни ферментов, синтезирующих катехоламины, в головном мозге и надпочечниках [137] и пониженное высвобождение катехоламинов [118] могут быть вредными для организма во время e.грамм. гипоксический стресс и предполагается, что он участвует в патогенезе СВДС. Также было продемонстрировано, что механизмы защиты от гипоксии у ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, не подвергались дальнейшему снижению постнатального воздействия никотина [48]. Это указывает на то, что пагубное воздействие на этот защитный механизм устанавливается пренатально.

Как и у младенцев, задержка возбуждения во время острой гипоксии была обнаружена у 5-дневных ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [47]. Этот эффект был замечен при использовании низкой материнской дозы свободного основания никотина (0.5 мг / кг * день), что приводит к средней концентрации никотина у матери 7 нг / мл.

Соответствующий ответ на асфиксию включает в себя рефлексы возбуждения и аутореанимации, такие как затрудненное дыхание, а функциональная система аутореанимации жизненно важна для выживания во время тяжелой или продолжительной гипоксемии. Поскольку считается, что дефектные защитные механизмы являются частью патогенеза СВДС, у животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, также можно ожидать недостаточной аутореанимации. Это было исследовано на новорожденных крысах с использованием дозы тартрата никотина 6 мг / кг * день у беременных самок.В то время как пренатальное воздействие никотина не влияло на продолжительность задыхания в условиях аноксии в возрасте 5 или 6 дней, способность многократно аутореанимировать после периодов интоксикации снижалась у животных, подвергшихся воздействию никотина [30]. Та же группа также определила пороговый уровень материнского тартрата никотина, который может ухудшить защитные реакции, и обнаружила, что 3 или 6 мг / кг / день ухудшают способность к аутореанимации от периодического первичного апноэ, вызванного гипоксией, но доза составляет 1,5 мг / кг / день. день не повлиял [31].Это может быть частью основного механизма, приводящего к повышенной смертности, наблюдаемой среди подвергшихся воздействию никотина крыс и детенышей мышей во время тяжелой гипоксии [120,137].

Ответ на гипоксию, по-видимому, также частично регулируется nAChR. У новорожденных трансгенных мышей, лишенных β2-содержащих nAChR, были продемонстрированы дефициты, обычно связанные с употреблением табака и никотина матерью, т.е. ограничение роста, нестабильное дыхание, нарушение возбуждения и биосинтеза катехоламинов [19]. Это указывает на то, что лежащие в основе механизмы пагубных побочных эффектов никотина на ряд важных защитных рефлексов включают потерю функции подтипов nAChR, возможно, из-за зависимой от активности десенсибилизации .

г. Ограничения моделей на животных

Хотя пагубные последствия пренатального воздействия табачного дыма были продемонстрированы в большом количестве эпидемиологических исследований, определение основных биологических механизмов этой связи оказалось трудным. Частично это вызвано отсутствием соответствующих физиологических и фармакологических моделей, на которых это можно было бы изучить, поскольку ситуация с человеком содержит множество смешанных факторов, которые иногда трудно контролировать.Чтобы создать соответствующую животную модель, имитирующую курение матери, некоторые исследователи провели исследования, в которых беременные самки подвергались воздействию табачного дыма из окружающей среды. Хотя эта экспериментальная установка напоминает ситуацию с человеком, на результаты может повлиять тот факт, что животные, вероятно, будут подвергнуты стрессу из-за дыма, затрудняющего интерпретацию [61,124]. В этом аспекте он аналогичен другим предыдущим попыткам введения никотина во время беременности, таким как посредством подкожных инъекций .Точно так же введение никотина с водой или пищей имеет осложнения, поскольку приводит к обезвоживанию или анорексии беременных.

Вместо этого, большинство животных моделей до настоящего времени использовали никотин в качестве заменителя табачного дыма, обычно в виде непрерывной инфузии с помощью осмотического насоса [73,87,91,93,123,137]. Хотя это позволяет сравнивать общие уровни никотина, этот способ введения не полностью напоминает нормальные пики уровней никотина в плазме, наблюдаемые у курильщиков [10,57].Тем не менее, он устраняет гемодинамический стресс развивающегося плода, вызванный ранее применявшимися инъекциями никотина [62,119,122]. Осмотические насосы доставляют постоянное количество никотина, что больше напоминает способ доставки, наблюдаемый у женщин, использующих никотиновые пластыри или нюхательный табак для приема внутрь, чем при курении. В большинстве исследований вводимые дозы варьируют от 1 до 6 мг / кг * день битартрата никотина в расчете на исходный вес матери. Однако в протоколах исследований иногда неясно, действительно ли введенная доза представляет собой битартрат никотина или никотин в форме свободного основания, который составляет 35% от дозы битартрата никотина.Обычно используемая доза, составляющая приблизительно 6 мг / кг * день битартрата никотина, что соответствует 2,1 мг / кг / день свободного основания никотина, обеспечивает достижение среднего уровня никотина в крови матери примерно 35 нг / мл. Чтобы представить это с точки зрения человека, было продемонстрировано, что доза 1,5 мг / кг в день дает концентрацию никотина в плазме у крыс, аналогичную концентрации никотина у людей, выкуривающих около 20 сигарет в день [87]. Однако при сравнении необходимо учитывать множество факторов, например: повышенный метаболизм никотина и различия в уровнях рецепторов между видами.Период полувыведения никотина из плазмы у мышей составляет 5-7 минут, а у крыс — около 54 минут. Следовательно, могут потребоваться более высокие дозы, чтобы вызвать такие же эффекты у этих видов [106,115,117]. Кроме того, сравнение затрудняет различие в нервной зрелости при рождении у разных видов. Например, церебральная зрелость при рождении у людей приближается к церебральной зрелости 10-дневной крысы, но вряд ли это различие будет даже в разных областях мозга, поскольку они развиваются в разное время.

6. НЕЙРОННЫЕ МЕХАНИЗМЫ НИКОТИННЫХ ДЕЙСТВИЙ

Давно известно, что нейротрансмиттеры во время развития играют трофическую роль в клеточном и архитектурном развитии центральной нервной системы [17].Следовательно, активация рецепторов нейромедиаторов во время развития может вызывать эффекты, отличные от тех, которые наблюдаются в зрелой нервной системе, например стимулирование репликации и дифференцировки нервных клеток, индукция (или предотвращение) апоптоза и влияние на миграцию нейронов в головном мозге. Из этого также следует, что биологические соединения, которые мешают этим ролям в развитии, могут мешать формированию нервной системы, процессу, который происходит далеко за пределами времени рождения. Поскольку ацетилхолин действует как трофический фактор в развитии мозга, можно ожидать, что никотин от курения матери будет влиять на функцию нейротрансмиттера и вызывать аномалии развития нервной системы, нарушая время или интенсивность нейротрофических действий.Можно ожидать, что такое нарушение будет иметь долгосрочные последствия [91].

Как упоминалось выше, данные курильщика не указывают на лежащий в основе холинергический механизм, поскольку сигаретный дым содержит тысячи биоактивных соединений. Таким образом, модели на животных помогут нам понять особую роль потребности в никотине в этом процессе.

а. Никотиновые рецепторы в процессе развития

Наши знания о структуре и функциях nAChR получены в основном из исследований на животных (в основном грызунах и цыплятах).Однако существуют различия между видами, в которых не все субъединицы экспрессируются у млекопитающих, а ход развития nAChRs различается у разных видов. Таким образом, обобщение результатов, полученных на животных, на людей следует проводить с осторожностью.

Важность nAChR и никотиновой передачи сигналов в нервном развитии отражается в вариации распределения в головном мозге в зависимости от стадии развития и возраста. Исследования на человеческих плодах показали, что экспрессия мРНК субъединиц α3-5, α7 и β2-4 нАХР присутствует в пренатальном спинном мозге, продолговатом мозге, мосту, мозжечке, среднем мозге, подкорке переднего мозга и коре в течение первого триместра развития, даже уже на 4-5 неделе беременности [51].Это предполагает важную роль nAChRs в модуляции роста дендритов, установлении нейронных связей и синаптогенезе во время развития. Недавние открытия на грызунах также указывают на то, что nAChR начинают функционировать на очень ранних стадиях развития мозга [5].

Хорошо известно, что пренатальное воздействие никотина увеличивает плотность nAChR в областях мозга плода и новорожденного человека [27,53] и крысы (Hagino and Lee, 1985; Sershen et al. .1982; Slotkin, 1998; Van de Kamp and Collins, 1994) и что этот эффект может продолжаться и после неонатального периода [116].Неясно, отражает ли это компенсаторную активацию, которую можно ожидать в зрелом мозге, или, скорее, это следствие нарушенного клеточного развития. Такое нарушение может быть либо прямым воздействием на nAChR, либо косвенным через , например. модуляция высвобождения NE и DA, которые действуют как нейротрофические факторы [118]. Повышение регуляции nAChR после пренатального воздействия никотина также происходит при низких дозах, недостаточных для того, чтобы вызвать задержку роста плода [92]. Однако долгосрочные эффекты повышающей регуляции nAChR в мозге плода трудно объяснить, поскольку числовая повышающая регуляция nAChR на самом деле скорее связана с подавляемой функцией [77, 139].Следовательно, повышающая регуляция nAChR может вызвать начальную гиперчувствительность с последующим функциональным понижением регуляции. Этот тип парадоксального эффекта может быть частью объяснения результатов на трансгенных мышах, лишенных определенных подтипов nAChR, которые напоминают животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [18,19,77].

Гипотеза о том, что пагубное воздействие на развитие ЦНС в значительной степени зависит от активации nAChRs, подтверждается данными о том, что области, более плотные в таких рецепторах, демонстрируют наибольшую степень клеточного повреждения [116].Однако изменения наблюдаются также в областях, которые относительно редки в nAChR, таких как мозжечок [122]. Это может частично отражать то, что эффекты также опосредуются пресинаптической активацией nAChRs и через другие системы передачи , но также подчеркивает важность ацетилхолина в онтогенезе.

б. Нарушение развития

Ацетилхолин выполняет жизненно важные функции практически на всех фазах созревания мозга (недавно рассмотрено [117]), влияя на развитие уже на этапе гаструляции [69].Этот эффект вполне может быть опосредован nAChR, поскольку на ранней стадии нервной трубки присутствуют функциональные рецепторы [5]. Позже во время развития ацетилхолин способствует переключению от репликации к дифференцировке [116] и модулирует синаптогенез [91]. Было показано, что прямое действие никотина на мозг плода вызывает аномалии пролиферации и дифференцировки клеток, что приводит к региональным аномалиям количества клеток и макромолекулярного содержания [89,119].

Было также продемонстрировано, что никотин сам по себе вызывает повреждение клеток головного мозга, на что указывают повышенные уровни биомаркеров повреждения клеток (например,g., активность орнитиндекарбоксилазы) и снижение уровня ДНК [123]. Поскольку продолжающееся уменьшение количества клеток наблюдалось до 2-й постнатальной недели, это было интерпретировано как изменение программы клеточного развития. Это соответствует концепции перинатального программирования или программирования развития, то есть пожизненного изменения геномной экспрессии и клеточной функции в ответ на события в уязвимые периоды, такие как перинатальная жизнь [6]. Соответственно, уменьшение веса мозга и толщины коры, а также уменьшение размера клеток, сохраняющееся до 40 постнатального дня, наблюдалось у крыс, подвергшихся пренатальному воздействию никотина [107].Обнаружение повышенных уровней гена первичного ответа c-fos в областях мозга животных, подвергшихся пренатальному воздействию никотина, предполагает его участие в регуляции апоптоза [118]. Конститутивная активация генов, связанных с апоптозом, также совпадает с периодом максимальной потери клеток [116]. Интересно, что грубая дисморфология мозга, вызванная воздействием никотина, частично преодолевается даже при продолжении приема никотина во время родов, что приводит к относительно нормальной морфологии мозга при последующем исследовании в подростковом или взрослом возрасте [108].Однако, поскольку нормализация содержания ДНК происходит во время глиогенеза, вероятно, что глиальные клетки, а не нервные клетки заменили недостающие клетки. Этот никотин-индуцированный апоптоз в развивающемся мозге, таким образом, контрастирует с предполагаемым нейропротекторным эффектом в зрелом мозге [60,63], подчеркивая важность рассмотрения контекста развития. Участие ацетилхолина и никотина в регуляции апоптоза нейронов также расширяет зависимость от трофических ответов на ацетилхолин на относительно поздние фазы развития мозга, включая младенчество и подростковый возраст [8].Это может быть особенно важно для центральных холинергических путей, контролирующих обучение и память [79,88].

г. Влияние на другие нейротрансмиттерные системы

Помимо структурных изменений, никотин также изменяет высвобождение нейромедиатора, предположительно через , пресинаптический модулирующий эффект nAChR. Исследования препаратов срезов головного мозга показали усиленное пресинаптическое высвобождение ACh, дофамина (DA), норадреналина, 5-HT, g-аминомасляной кислоты и глутамата [35, 140].Также постсинаптическое пренатальное воздействие никотина изменяет опосредованные рецептором сигнальные механизмы, вызывая широкий спектр эффектов [142]. Общее нарушение клеточного развития, вызванное никотином, также может способствовать изменению синаптической функции. Такая синаптическая гипоактивность была продемонстрирована для катехоламинов как в ближайшем послеродовом периоде, так и в подростковом возрасте [93].

Пренатальный никотин также влияет на несколько нейромодуляторных систем, то есть на соединения, которые в основном действуют как модуляторы синаптической передачи других классических нейромедиаторов.К таким нейромодуляторам относятся, например, вещество P, которое, как хорошо известно, участвует в контроле дыхания, и галанин в центральных катехоламинергических путях. Изменения в этих системах могут привести к снижению респираторной реакции в стрессовых ситуациях [136, 137]. Эти эффекты никотина могут представлять особый интерес, поскольку недостатки нейромодуляторных систем, в отличие от аналогичных недостатков в классических системах нейромедиаторов, могут не обнаруживаться в базовых условиях. Однако это может иметь жизненно важное значение, когда организм подвергается различным типам стресса и для выживания необходимы адекватные реакции.

Таким образом, действие никотина на развивающуюся нервную систему вызывает нарушения на многих уровнях, начиная от повреждения и гибели клеток и заканчивая специфическими изменениями нервной активности и нарушениями межклеточных сигнальных механизмов. Все эти эффекты, вероятно, вносят свой вклад в различные нарушения, наблюдаемые после пренатального воздействия никотина.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Некоторые авторы ранее указывали, что возможные опасности употребления никотина во время беременности должны рассматриваться в контексте, т.е.е. что альтернативой является курение табака, который чрезвычайно вреден как для женщины, так и для ее ребенка. В свете ограниченного количества человеческих данных сравнение между ними было затруднено. Однако в клинической практике обычно считалось, что, хотя бездымный табак может быть не менее вредным, чем курение, он вряд ли будет более опасным. В этой статье рассматриваются результаты, полученные на людях и животных, которые показывают, что для некоторых параметров это может быть неверным. Логично, что замена никотина должна быть безопаснее, чем курение, но несколько исследований на животных показывают, что общая доза никотина, которой подвергается плод, может быть тем, что действительно имеет значение для развития мозга.Поскольку обычные дозы НЗТ могут быть менее эффективными во время беременности, требуемые более высокие дозы никотина могут превышать пороговое значение для изменений в развитии мозга и причинять вред плоду. Точно так же продукты для замены никотина более длительного действия, приводящие к более высоким дозам общего никотина, могут, таким образом, с большей вероятностью способствовать этим эффектам. Данные экспериментов на животных действительно подтверждают эту гипотезу, указывая на постнатальный поведенческий и когнитивный дефицит у животных, подвергшихся воздействию в утробе матери, а также на молекулярные изменения, влияющие на функцию нейротрансмиттеров и нервное развитие.Эти дефициты сохраняются после периода новорожденности и, по крайней мере, в подростковом возрасте, что представляет собой форму перинатального программирования.

Информация о возможных побочных эффектах пренатального воздействия никотина на человека на сегодняшний день ограничена, поскольку бездымный табак употребляется беременными женщинами относительно редко, по крайней мере, в промышленно развитых странах. Те немногие исследования, которые существуют на эту тему, в большинстве случаев скомпрометированы отсутствием проспективных записей о количестве и времени воздействия никотина во время беременности.Кроме того, отсутствие объективных показателей воздействия никотина (например, в моче или волосах) снижает достоверность исследований. Более того, многочисленные смешанные переменные окружающей среды затрудняют интерпретацию результатов. Проспективные исследования воздействия бездымного табака во время беременности дадут новое понимание и расширят наши знания об этиологии хорошо задокументированных эффектов курения во время беременности, а также о существовании определенных периодов уязвимости. В настоящее время распространенное мнение о том, что НЗТ — лучшая альтернатива курению во время беременности, может привести к увеличению употребления бездымного табака как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах.Поскольку недавние открытия показывают, что функциональные nAChR присутствуют на очень ранних стадиях развития нейронов и что активация на этой стадии приводит к апоптозу и митотическим аномалиям, беременным женщинам следует рекомендовать полное воздержание от всех форм никотина на протяжении всей беременности. В клинической практике это также подчеркивает важность консультирования и поддержки в помощи беременным женщинам в изменении их поведения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Это исследование было поддержано Шведским советом по медицинским исследованиям, Jeanssonska Stiftelsen, Sällskapet Barnavård, Stiftelsen Samariten и Фондом Свена Джерринга.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Польза для здоровья от отказа от курения: отчет главного хирурга. Министерство здравоохранения и социальных служб США. 1990.

2. Управление по курению и здоровью. USDHHS. Женщины и курение. Отчет главного хирурга. Центр по контролю и профилактике заболеваний, Национальный центр профилактики хронических заболеваний и укрепления здоровья. Атланта. 2001.

3. Абель Э.Л. Курение и беременность. J. Психоактивные препараты. 1984. 16: 327–38. [PubMed] [Google Scholar] 4.Ajarem JS, Ahmad M. Пренатальное воздействие никотина изменяет поведение мышей на раннем этапе развития. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. 59: 313–8. [PubMed] [Google Scholar] 5. Атлури П., Флек М.В., Шен К., Ма С.Дж., Штадфельт Д., Барнс В., Годери С.К., Темпл С., Шнайдер А.С. Функциональная экспрессия никотинового ацетилхолинового рецептора в стволовых и клетках-предшественниках коры головного мозга ранних эмбрионов мышей. Dev. Биол. 2001; 240: 143–56. [PubMed] [Google Scholar] 6. Баркер Д. Д., Глюкман П. Д., Робинсон Д. С.. Отчет о конференции: эмбриональное происхождение болезней взрослых — отчет Первой международной исследовательской группы, Сидней, 29-30 октября 1994 г.Плацента. 1995; 16: 317–20. [PubMed] [Google Scholar] 7. Бауман К.Э., Флюеллинг Р.Л., ЛаПрелль Дж. Курение родителей и когнитивные способности детей. Health Psychol. 1991; 10: 282–8. [PubMed] [Google Scholar] 8. Bayer SA. 3H-тимидин-рентгенографические исследования нейрогенеза в обонятельной луковице крысы. Exp. Brain Res. 1983; 50: 329–40. [PubMed] [Google Scholar] 10. Беновиц Н. Л., Кайт Ф., Джейкоб П. 3-й. Концентрация никотина в циркадной крови при курении сигарет. Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 32: 758–64.[PubMed] [Google Scholar] 11. Беновиц Н.Л., Лейк-Т, Келлер К.Х., Ли Б.Л. Длительное всасывание с развитием толерантности к токсическим эффектам после кожного воздействия никотина. Clin. Pharmacol. Ther. 1987. 42: 119–20. [PubMed] [Google Scholar] 12. Беновиц Н.Л., Порчет Х., Шейнер Л., Джейкоб П. 3-й. Абсорбция никотина и сердечно-сосудистые эффекты при употреблении бездымного табака: сравнение с сигаретами и никотиновой жевательной резинкой. Clin. Pharmacol. Ther. 1988; 44: 23–8. [PubMed] [Google Scholar] 13. Бертолини А., Бернарди М., Генедани С.Влияние пренатального воздействия сигаретного дыма и никотина на беременность, развитие потомства и поведение избегания у крыс. Neurobehav. Toxicol. Тератол. 1982; 4: 545–8. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бреслау Н., ДельДотто Дж. Э., Браун Г. Г., Кумар С., Эжутхачан С., Хуфнагл К. Г., Петерсон Э. Градиентная взаимосвязь между низкой массой тела при рождении и IQ в возрасте 6 лет. Arch. Педиатр. Adolesc. Med. 1994; 148: 377–83. [PubMed] [Google Scholar] 15. Burguet A, Kaminski M, Abraham-Lerat L, Schaal JP, Cambonie G, Fresson J, Grandjean H, Truffert P, Marpeau L, Voyer M, Roze JC, Treisser A, Larroque B.Сложная взаимосвязь между курением во время беременности и очень преждевременными родами. Результаты исследования Epipage. BJOG. 2004. 111: 258–65. [PubMed] [Google Scholar] 16. Батлер Н.Р., Гольдштейн Х., Росс Э.М. Курение сигарет во время беременности: его влияние на массу тела при рождении и перинатальную смертность. Br. Med. J. 1972; 2: 127–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Бузников Г.А., Чудакова И.В., Звездина Н.Д. Роль нейроумур в раннем эмбриогенезе. I. Содержание серотонина в развивающихся зародышах морского ежа и вьюна.J. Embryol. Exp. Морфол. 1964; 12: 563–73. [PubMed] [Google Scholar] 18. Коэн G, Хан ZY, Grailhe R, Gallego J, Gaultier C, Changeux JP, Lagercrantz H. Субъединица никотинового ацетилхолинового рецептора бета 2 модулирует защитные реакции на стресс: рецепторная основа для нарушения дыхания во сне после воздействия никотина. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2002; 99: 13272–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Cohen G, Roux JC, Grailhe R, Malcolm G, Changeux JP, Lagercrantz H. Перинатальное воздействие никотина вызывает дефицит, связанный с потерей функции никотиновых рецепторов.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005. 102: 3817–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Dahlstrom A, Lundell B, Curvall M, Thapper L. Концентрации никотина и котинина у кормящей матери и ее младенца. Acta Paediatr. Сканд. 1990; 79: 142–147. [PubMed] [Google Scholar] 22. Демпси Д., Джейкоб П. 3-й, Беновиц Н.Л. Ускоренный метаболизм никотина и котинина у курящих беременных. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 594–8. [PubMed] [Google Scholar] 23. Демпси Д.А., Беновиц Н.Л. Риски и преимущества никотина для отказа от курения во время беременности.Drug Saf. 2001; 24: 277–322. [PubMed] [Google Scholar] 24. ДиФранца-младший, Лью Р.А. Влияние курения матери на осложнения беременности и синдром внезапной детской смерти. J. Fam. Практик. 1995; 40: 385–94. [PubMed] [Google Scholar] 25. England LJ, Levine RJ, Mills JL, Klebanoff MA, Yu KF, Cnattingius S. Неблагоприятные исходы беременности у потребителей нюхательного табака. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 2003. 189: 939–43. [PubMed] [Google Scholar] 26. Эрнст М., Мулчан Э.Т., Робинсон М.Л. Поведенческие и нервные последствия пренатального воздействия никотина.Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия. 2001; 40: 630–41. [PubMed] [Google Scholar] 27. Falk L, Nordberg A, Seiger A, Kjaeldgaard A, Hellstrom-Lindahl E. Курение на ранних сроках беременности влияет на экспрессию никотиновых и мускариновых рецепторов ацетилхолина в стволе мозга и мозжечке человека в первом триместре. Неврология. 2005. 132: 389–97. [PubMed] [Google Scholar] 28. Фант Р. В., Хеннингфилд Дж. Э., Нельсон Р. А., Пикворт В. Б.. Фармакокинетика и фармакодинамика влажного нюхательного табака у человека. Тоб.Контроль. 1999; 8: 387–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Фант Р. В., Хеннингфилд Дж. Э., Шиффман С., Страш К. Р., Рейтберг Д. П.. Фармакокинетическое перекрестное исследование для сравнения характеристик абсорбции трех трансдермальных никотиновых пластырей. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 67: 479–82. [PubMed] [Google Scholar] 30. Фьюэлл Дж. Э., Смит Ф. Г.. Воздействие никотина в перинатальном периоде снижает способность новорожденных крыс к аутореанимации от апноэ во время гипоксии. J. Appl. Physiol. 1998. 85: 2066–74. [PubMed] [Google Scholar] 31.Фьюэлл Дж. Э., Смит Ф. Г., Нг ВК. Пороговые уровни материнского никотина, нарушающие защитные реакции новорожденных крыс на периодическую гипоксию. J. Appl. Physiol. 2001; 90: 1968–76. [PubMed] [Google Scholar] 32. Franco P, Chabanski S, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A. Влияние курения матери на вегетативную нервную систему у здоровых младенцев. Педиатр. Res. 2000; 47: 215–220. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fried PA, O’Connell CM, Watkinson B. 60- и 72-месячное наблюдение за детьми, подвергшимися пренатальному воздействию марихуаны, сигарет и алкоголя, когнитивная и языковая оценка.J. Dev. Behav. Педиатр. 1992; 13: 383–91. [PubMed] [Google Scholar] 34. Фунг Ю.К. Постнатальные поведенческие эффекты воздействия материнского никотина у крыс. J. Pharm. Pharmacol. 1988; 40: 870–2. [PubMed] [Google Scholar] 35. Gauda EB, Cooper R, Akins PK, Wu G. Пренатальный никотин влияет на экспрессию гена катехоламинов в каротидном теле и каменистом ганглии новорожденных крыс. J. Appl. Physiol. 2001; 91: 2157–65. [PubMed] [Google Scholar] 36. Генедани С., Бернарди М., Бертолини А. Связанные с полом различия в обучении избеганию у потомства крыс, получавших никотин во время беременности.Психофармакология (Berl.) 1983; 80: 93–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Godding V, Bonnier C, Fiasse L, Michel M, Longueville E, Lebecque P. Вызывает ли внутриутробное воздействие тяжелого материнского курения на симптомы отмены никотина у новорожденных? Педиатр. Res. 2004. 55 (4): 645–1. [PubMed] [Google Scholar] 38. Гори ГБ, Беновиц Н.Л., Линч С.Дж. Поглощение никотина через рот и глубокие дыхательные пути курильщиками сигарет. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986; 25: 1181–4. [PubMed] [Google Scholar] 39. Гурли С.Г., Беновиц Н.Л. Артериовенозные различия в концентрации никотина и катехоламинов в плазме и связанные с ними сердечно-сосудистые эффекты после курения, никотинового назального спрея и внутривенного никотина.Clin. Pharmacol. Ther. 1997. 62: 453–63. [PubMed] [Google Scholar]

40. Гупта П. Употребление бездымного табака в Индии. Бездымный табак или здоровье: международная перспектива., Bethesda, MD: Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, Национальные институты здравоохранения. 1992. С. 19–25.

41. Гупта П. Социально-демографические характеристики употребления табака 99 598 людьми в Бомбее, Индия, использующими портативные компьютеры. Тоб. Контроль. 1996; 5: 114–120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Gupta PC, Sreevidya S. Употребление бездымного табака, масса тела при рождении и гестационный возраст: популяционное проспективное когортное исследование 1217 женщин в Мумбаи, Индия. BMJ. 2004; 328: 1538. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Gupta PC, Subramoney S. Употребление бездымного табака и риск мертворождения — когортное исследование в Мумбаи, Индия. Эпидемиология. 2006; 17: 47–51. [PubMed] [Google Scholar] 44. Гупта Р. Курение, образовательный статус и несправедливость в отношении здоровья в Индии. Indian J. Med. Res. 2006; 124: 15–22. [PubMed] [Google Scholar] 45.Хабек Д., Хабек Дж. К., Иванишевич М., Джелмис Дж. Табачный синдром плода и перинатальный исход. Фетальная диагностика. Ther. 2002; 17: 367–71. [PubMed] [Google Scholar] 46. Хафстром О., Милерад Дж., Сандберг К.Л., Санделл Х.В. Кардиореспираторные эффекты воздействия никотина во время развития. Респир. Physiol. Neurobiol. 2005. 149: 325–41. [PubMed] [Google Scholar] 47. Hafstrom O, Milerad J, Sundell HW. Пренатальное воздействие никотина притупляет кардиореспираторный ответ на гипоксию у ягнят. Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 2002; 166: 1544–9.[PubMed] [Google Scholar] 48. Hafstrom O, Milerad J, Sundell HW. Послеродовое воздействие никотина не подвергает еще большему риску механизмы защиты от гипоксии у ягнят, подвергшихся пренатальному воздействию никотина. Acta Paediatr. 2004; 93: 545–51. [PubMed] [Google Scholar] 49. Хебель Дж. Р., Фокс Н. Л., Секстон М. Доза-реакция веса при рождении на различные показатели курения матери во время беременности. J. Clin. Эпидемиол. 1988; 41: 483–9. [PubMed] [Google Scholar] 50. Heegard H, Kjaergaard H, Moller L, Wachmann H, Ottesen B. Мультимодальное вмешательство повышает процент отказа от курения во время беременности.Acta Obstet. Гинеколь. Сканд. 2003. 82: 813–819. [PubMed] [Google Scholar] 51. Hellstrom-Lindahl E, Gorbounova O, Seiger A, Mousavi M, Nordberg A. Региональное распределение никотиновых рецепторов во время пренатального развития головного и спинного мозга человека. Brain Res. Dev. Brain Res. 1998; 108: 147–60. [PubMed] [Google Scholar] 52. Hellstrom-Lindahl E, Nordberg A. Курение во время беременности — способ передать зависимость следующему поколению? Дыхание. 2002; 69: 289–93. [PubMed] [Google Scholar] 53. Hellstrom-Lindahl E, Seiger A, Kjaeldgaard A, Nordberg A.Никотин-индуцированные изменения экспрессии никотиновых рецепторов в первичных культурах пренатального мозга человека. Неврология. 2001; 105: 527–34. [PubMed] [Google Scholar] 55. Хорн Р., Франко П., Адамсон Т., Гросвассер Дж., Кан А. Влияние курения сигарет матерью на возбудимость ребенка. Ранний гул. Dev. 2004. 79: 49–58. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хорвуд Л.Дж., Могридж Н., Дарлоу Б.А. Познавательные образовательные и поведенческие результаты в возрасте от 7 до 8 лет в национальной когорте с очень низкой массой тела при рождении. Arch.Дис. Ребенок. Fetal Neonatal Ed. 1998; 79: F12–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Кинетика метаболизма и распределения никотина. Pharmacol. Ред. 2005; 57: 79–115. [PubMed] [Google Scholar] 58. Идрис А.М., Ибрагим С.О., Вастранд Э.Н., Йоханнесен А.С., Лиллехауг Дж. Р., Магнуссон Б., Уоллстрем М., Хирш Дж. М., Нильсен Р. Шведский снюс и суданский тумбак: они разные? Oral Oncol. 1998. 34: 558–66. [PubMed] [Google Scholar] 59. Джейкоб П. 3-й, Ю. Л., Шульгин А. Т., Беновиц Н. Л.Незначительные алкалоиды табака как биомаркеры для сравнения употребления табака пользователями сигарет, бездымного табака, сигар и трубок. Являюсь. J. Общественное здравоохранение. 1999; 89: 731–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Janson AM, Fuxe K, Agnati LF, Kitayama I, Harfstrand A, Andersson K, Goldstein M. Хроническое лечение никотином противодействует исчезновению тирозин-гидроксилазо-иммунореактивных тел нервных клеток, дендритов и окончаний в мезостриатальной дофаминовой системе самца крысы после частичная гемитрансекция.Brain Res. 1988. 455: 332–45. [PubMed] [Google Scholar] 61. Джоад Дж. П., Брик Дж. М., Пик Дж. Л., Пинкертон К. Э. Воздействие в перинатальном периоде старого и разбавленного побочного сигаретного дыма вызывает гиперчувствительность дыхательных путей у старых крыс. Toxicol. Прил. Pharmacol. 1999; 155: 253–60. [PubMed] [Google Scholar] 62. Йонссон Г., Холлман Х. Влияние неонатального введения никотина на постнатальное развитие центральных нейронов норадреналина. Acta Physiol. Сканд. Дополнение 1980; 479: 25–6. [PubMed] [Google Scholar] 63. Канеко С., Маэда Т., Куме Т., Кочияма Х., Акаике А., Шимохама С., Кимура Дж.Никотин защищает культивируемые нейроны коры головного мозга от цитотоксичности, индуцированной глутаматом через альфа7-нейрональные рецепторы и нейрональные рецепторы ЦНС. Brain Res. 1997; 765: 135–40. [PubMed] [Google Scholar] 64. Кинни ХК, Филиано Дж. Дж., Уайт ВФ. Дефицит медуллярной серотонинергической сети при синдроме внезапной детской смерти: обзор 15-летнего исследования единственного набора данных. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001; 60: 228–47. [PubMed] [Google Scholar] 65. Киршбаум Т.Х., Дилтс П.В. мл., Бринкман С.Р. Некоторые острые последствия курения у овец и их плодов.Акушерство. Гинеколь. 1970; 35: 527–36. [PubMed] [Google Scholar] 66. Клейнман Дж. К., Пьер М. Б. Младший, Маданс Дж. Х., Лэнд Г. Х., Шрамм В. Ф. Влияние курения матери на внутриутробную и младенческую смертность. Являюсь. J. Epidemiol. 1988; 127: 274–82. [PubMed] [Google Scholar] 67. Кришна К. Жевание табака во время беременности. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1978; 85: 726–8. [PubMed] [Google Scholar] 68. Kvale K, Glysch RL, Gothard M, Aakko E, Remington P. Тенденции курения во время беременности, Висконсин с 1990 по 1996 год. WMJ. 2000; 99: 63–7. [PubMed] [Google Scholar] 70.Закон К.Л., Страуд Л.Р., ЛаГассе Л.Л., Ниаура Р., Лю Дж., Лестер Б.М. Курение во время беременности и нервное поведение новорожденных. Педиатрия. 2003; 111: 1318–23. [PubMed] [Google Scholar] 71. Левин Э.Д., Бриггс SJ, Кристофер NC, Роуз Дж. Э. Пренатальное воздействие никотина и когнитивные способности у крыс. Neurotoxicol. Тератол. 1993; 15: 251–60. [PubMed] [Google Scholar] 72. Льюис К., Боске Э. Недостаточная реакция пробуждения гипоксии у младенцев курящих матерей: возможная связь с синдромом внезапной детской смерти. J. Pediatr. 1995; 127 (5) [PubMed] [Google Scholar] 73.Lichtensteiger W, Ribary U, Schlumpf M, Odermatt B, Widmer HR. Пренатальные побочные эффекты никотина на развивающийся мозг. Прог. Brain Res. 1988. 73: 137–57. [PubMed] [Google Scholar] 74. Luck W., Nau H. Концентрации никотина и котинина в сыворотке и моче младенцев, подвергшихся воздействию через пассивное курение или молоко от курящих матерей. J. Pediatr. 1985; 107: 816–20. [PubMed] [Google Scholar] 75. Luck W, Nau H, Hansen R, Steldinger R. Степень передачи никотина и котинина человеческому плоду, плаценте и околоплодным водам курящих матерей.Dev. Pharmacol. Ther. 1985; 8: 384–95. [PubMed] [Google Scholar] 76. Ламли Дж. Бросить курить. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1987. 94: 289–92. [PubMed] [Google Scholar] 77. Маркс М.Дж., Грэди С.Р., Коллинз А.С. Подавление функции никотиновых рецепторов после хронической инфузии никотина. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 266: 1268–76. [PubMed] [Google Scholar] 78. Маттар Ф, Сибай БМ. Профилактика преэклампсии. Семин. Перинатол. 1999; 23: 58–64. [PubMed] [Google Scholar] 79. Мэтьюз Д.А., Надлер СП, Линч Г.С., Котман К.В.Развитие холинергической иннервации в гиппокампе крысы. I. Гистохимическая демонстрация активности ацетилхолинэстеразы. Dev. Биол. 1974; 36: 130–41. [PubMed] [Google Scholar] 80. МакФарланд Б.Дж., Зайдлер Ф.Дж., Слоткин Т.А. Подавление синтеза ДНК в областях мозга новорожденных крыс, вызванное острым введением никотина. Brain Res. Dev. Brain Res. 1991; 58: 223–229. [PubMed] [Google Scholar] 81. Макнабб М.Э., Эберт Р.В., Маккаскер К. Уровни никотина в плазме, полученные при жевании никотиновой резинки. ДЖАМА.1982; 248: 865–8. [PubMed] [Google Scholar] 82. Мехта А., Шукла С. Табак и беременность. J. Obstet. Гинеколь. Индия. 1990; 40: 156–60. [Google Scholar] 83. Милбергер С., Бидерман Дж., Фараоне С.В., Джонс Дж. Дополнительные доказательства связи между курением матери во время беременности и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью: результаты выборки братьев и сестер высокого риска. J. Clin. Child Psychol. 1998. 27: 352–8. [PubMed] [Google Scholar] 84. Милерад Дж, Санделл Х. Воздействие никотина и риск СВДС. Acta Paediatr.Дополнение 1993; 82 (Приложение 389): 70–2. [PubMed] [Google Scholar] 85. Молинье А., Краликова Е., Химмерова В. Азбука отказа от курения. Заместительная никотиновая терапия. Cas Lek Cesk. 2004; 143: 781–3. [PubMed] [Google Scholar] 86. Monheit AG, VanVunakis H, Key TC, Resnik R. Сердечно-сосудистые эффекты инфузии никотина у матери и плода у беременных овец. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 1983; 145: 290–6. [PubMed] [Google Scholar] 87. Murrin LC, Ferrer JR, Zeng WY, Хейли, штат Нью-Джерси. Введение никотина крысам: методические соображения.Life Sci. 1987; 40: 1699–708. [PubMed] [Google Scholar] 88. Надлер СП, Мэтьюз Д.А., Котман К.В., Линч Г.С. Развитие холинергической иннервации в гиппокампе крысы. II. Количественные изменения активности холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы. Dev. Биол. 1974; 36: 142–54. [PubMed] [Google Scholar] 89. Насрат Х.А., Аль-Хачим GM, Махмуд Ф.А. Перинатальные эффекты никотина. Биол. Новорожденный. 1986; 49: 8–14. [PubMed] [Google Scholar] 90. Navarro HA, Mills E, Seidler FJ, Baker FE, Lappi SE, Tayyeb MI, Spencer JR, Slotkin TA.Пренатальное воздействие никотина нарушает бета-адренергическую функцию: стойкая хронотропная субчувствительность, несмотря на восстановление после дефицита связывания рецепторов. Brain Res. Бык. 1990; 25: 233–7. [PubMed] [Google Scholar] 91. Наварро Х.А., Зайдлер Ф. Дж., Эйлерс Дж. П., Бейкер Ф. Е., Доббинс СС, Лаппи С. Е., Слоткин Т. А.. Влияние пренатального воздействия никотина на развитие центральных и периферических холинэргических систем нейротрансмиттеров. Доказательства холинергических трофических влияний на развивающийся мозг. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 894–900.[PubMed] [Google Scholar] 92. Наварро Х.А., Зайдлер Ф.Дж., Шварц Р.Д., Бейкер Ф.Е., Доббинс С.С., Слоткин Т.А. Пренатальное воздействие никотина ухудшает развитие нервной системы в дозе, которая не влияет на жизнеспособность или рост. Brain Res. Бык. 1989; 23: 187–92. [PubMed] [Google Scholar] 93. Navarro HA, Seidler FJ, Whitmore WL, Slotkin TA. Пренатальное воздействие никотина через материнские инфузии влияет на развитие систем катехоламинов. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 244: 940–4. [PubMed] [Google Scholar] 94.Нельсон Э.А., Тейлор Б.Дж. Международная практика по уходу за детьми Изучение положения сна младенца и курения родителей. Ранний гул. Dev. 2001; 64: 7–20. [PubMed] [Google Scholar] 95. Olsen J, Cheizel A, Sorensen HT, Nielsen GL, de Jong van den Berg LT, Irgens LM, Olesen C, Pedersen L, Larsen H, Lie RT, de Vries CS, Bergman U. Как лучше всего обнаруживать токсические эффекты лекарств принято во время беременности? Бумага EuroMap. Drug Saf. 2002; 25: 21–32. [PubMed] [Google Scholar] 96. Oncken CA, Hardardottir H, Hatsukami DK, Lupo VR, Rodis JF, Smeltzer JS.Влияние трансдермального никотина или курения на концентрацию никотина и гемодинамику матери и плода. Акушерство. Гинеколь. 1997; 90: 569–74. [PubMed] [Google Scholar] 97. Oncken CA, Pbert L, Ockene JK, Zapka J, Stoddard A. Практика рецептов на замену никотина акушерскими и педиатрическими врачами. Акушерство. Гинеколь. 2000; 96: 261–5. [PubMed] [Google Scholar]

98. Оуэн Л., Пенн Г. Курение и беременность. Исследование осведомленности, отношения и поведения, Лондонское агентство по развитию здравоохранения. 1999.

99.Pastrakuljic A, Schwartz R, Simone C, Derewlany LO, Knie B, Koren G. Исследования трансплацентарного переноса и биотрансформации никотина в семядолях плаценты человека, перфузированных in vitro . Life Sci. 1998; 63: 2333–42. [PubMed] [Google Scholar] 100. Патерсон Д.С., Трахтенберг, Флорида, Томпсон Е.Г., Белливо Р.А., Беггс А.Х., Дарналл Р., Чедвик А.Э., Краус Х.Ф., Кинни ХК. Множественные серотонинергические аномалии ствола мозга при синдроме внезапной детской смерти. ДЖАМА. 2006; 296: 2124–32. [PubMed] [Google Scholar] 101.Полсон РБ, Шанфельд Дж., Маллет Д., Коул Дж., Полсон Дж. Воздействие бездымного табака на плод крысы в ​​пренатальном периоде. J. Craniofac. Genet. Dev. Биол. 1994; 14: 16–25. [PubMed] [Google Scholar] 102. Полсон РБ, Шанфельд Дж., Ворхис CV, Свизи А., Гагни С., Смит А.Р., Полсон Дж. Поведенческие эффекты внутриутробного введения бездымного табака на потомство крыс. Neurotoxicol. Тератол. 1993; 15: 183–92. [PubMed] [Google Scholar] 103. Пиндборг Дж. Дж., Мурти ПР, Бхонсле РБ, Гупта ПК. Глобальные аспекты употребления табака и его последствий для здоровья полости рта.В: H.J. Gupta PC, Murti PR., Редакторы. Борьба с раком и другими заболеваниями, связанными с табаком, материалы международного симпозиума. Бомбей: издательство Оксфордского университета; 1990. С. 13–23. [Google Scholar] 104. Резник Р., Бринк Г.В., Уилкс М. Катехоламин-опосредованное снижение маточного кровотока после инфузии никотина у беременных овец. J. Clin. Инвестировать. 1979; 63: 1133–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. Ричардсон С.А., Тизаби Ю. Гиперактивность у потомства крыс, получавших никотин: роль мезолимбических и нигростриатных дофаминергических путей.Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 47: 331–7. [PubMed] [Google Scholar] 106. Робинсон Д.М., Пиблз К.С., Квок Х., Адамс Б.М., Кларк Л.Л., Вуллард Г.А., Функ Г.Д. Пренатальное воздействие никотина увеличивает апноэ и снижает никотиновую потенциацию подъязычного вдоха у мышей. J. Physiol. 2002; 538: 957–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Рой Т.С., Сабервол У. Влияние пренатального воздействия никотина на морфогенез соматосенсорной коры. Neurotoxicol. Тератол. 1994; 16: 411–21. [PubMed] [Google Scholar] 108.Рой Т.С., Зайдлер Ф.Дж., Слоткин Т.А. Пренатальное воздействие никотина вызывает изменения клеточной структуры в гиппокампе и соматосенсорной коре. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 124–33. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сарасин А., Шлумпф М., Мюллер М., Флейшманн И., Лаубер М., Лихтенштайгер В. Адреналовые, а не прямые эффекты никотина как основа измененного синтеза половых стероидов у плода и новорожденных крыс. Репродукция. Toxicol. 2003. 17: 153–62. [PubMed] [Google Scholar] 110. Шнайдер Н.Г., Олмстед Р.Э., Франзон М.А., Лунелл Э.Никотиновый ингалятор: клиническая фармакокинетика и сравнение с другими никотиновыми препаратами. Clin. Фармакокинет. 2001; 40: 661–84. [PubMed] [Google Scholar] 111. Шионо PH, Клебанофф MA, Rhoads GG. Курение и употребление алкоголя во время беременности. Их влияние на преждевременные роды. ДЖАМА. 1986; 255: 82–4. [PubMed] [Google Scholar] 112. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Заместительная никотиновая терапия для прекращения курения. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2004 г .; CD000146 [PubMed] [Google Scholar] 113. Симакаджорнбун Н., Власич В., Ли Х., Савнани Х.Влияние пренатального воздействия никотина на двухфазный гипоксический респираторный ответ и экспрессию протеинкиназы С в хвостовом стволе головного мозга развивающихся крыс. J. Appl. Physiol. 2004; 96: 2213–9. [PubMed] [Google Scholar] 114. Симпсон WJ. Предварительный отчет о курении сигарет и частоте недоношенных детей. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 1957; 73: 807-15. [PubMed] [Google Scholar] 115. Слоткин Т. Консенсус по постнатальным дефицитам: сопоставимость результатов исследований человека и животных. Анна. Акад. Sci. 1998; 846: 153–7. [PubMed] [Google Scholar] 116.Слоткин Т.А. Никотин или воздействие кокаина на плод, что хуже? J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. 285: 931–45. [PubMed] [Google Scholar] 117. Слоткин Т.А. Холинергические системы в развитии мозга и нарушение нейротоксикантов никотином, табачным дымом из окружающей среды, органофосфатами. Toxicol. Прил. Pharmacol. 2004; 198: 132–51. [PubMed] [Google Scholar] 118. Слоткин Т.А., Чо Х., Уитмор В.Л. Влияние пренатального воздействия никотина на избирательные действия нейронального развития на центральные и периферические катехоламинергические пути.Brain Res. Бык. 1987; 18: 601–11. [PubMed] [Google Scholar] 119. Слоткин Т.А., Грир Н., Фауст Дж., Чо Х., Зайдлер Ф.Дж. Влияние инъекций материнского никотина на развитие мозга крысы: активность орнитиндекарбоксилазы, нуклеиновые кислоты и белки в отдельных областях мозга. Brain Res. Бык. 1986; 17: 41–50. [PubMed] [Google Scholar] 120. Слоткин Т.А., Lappi SE, McCook EC, Lorber BA, Seidler FJ. Потеря толерантности к неонатальной гипоксии после пренатального воздействия никотина: последствия синдрома внезапной детской смерти.Brain Res. Бык. 1995; 38: 69–75. [PubMed] [Google Scholar] 121. Слоткин Т.А., Лаппи С.Е., Зайдлер Ф.Ю. Влияние никотинового воздействия на плод на развитие областей мозга крысы: критические чувствительные периоды или последствия отмены? Brain Res. Бык. 1993; 31: 319–28. [PubMed] [Google Scholar] 122. Слоткин Т.А., Орбанд-Миллер Л., Королева К.Л. Развитие сайтов связывания [3H] никотина в областях мозга крыс, подвергшихся пренатальному воздействию никотина через материнских инъекций или инфузий. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. 242: 232–7.[PubMed] [Google Scholar] 123. Слоткин Т.А., Орбанд-Миллер Л., Куин К.Л., Уитмор В.Л., Зайдлер Ф.Дж. Влияние пренатального воздействия никотина на биохимическое развитие областей головного мозга крыс: инфузии материнских лекарств через осмотические мини-насосы . J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987; 240: 602–11. [PubMed] [Google Scholar] 124. Слоткин Т.А., Пинкертон К.Э., Ауман Дж.Т., Цяо Д., Зайдлер Ф.Дж. Воздействие табачного дыма в перинатальном периоде активизирует никотиновые холинергические рецепторы в мозге обезьян. Brain Res. Dev. Brain Res.2002; 133: 175–9. [PubMed] [Google Scholar] 125. Socialstyrelsen, Табачные привычки в Швеции. Шведский медицинский совет. 2006 [Google Scholar] 126. Соренсон С.А., Раскин Л.А., Сух Ю. Влияние пренатального никотина на работу крыс в лабиринте с лучевыми рукавами. Pharmacol. Biochem. Behav. 1991; 40: 991–3. [PubMed] [Google Scholar] 127. Sovik S, Lossius K, Walloe L. Реакция сердечного ритма на временную стимуляцию хеморецепторов у доношенных детей изменяется под воздействием курения матери. Педиатр. Res. 2001; 49: 558–65. [PubMed] [Google Scholar] 128.Стейн К., де Вет Т., Салуджи Й., Нел Х., Яч Д. Влияние курения сигарет, употребления нюхательного табака и пассивного курения матери на исходы беременности, исследование Birth To Ten. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 2006; 20: 90–9. [PubMed] [Google Scholar] 129. Сазерленд Дж., Рассел М.А., Стэплтон Дж., Фейерабенд С., Ферно О. Назальный никотиновый спрей — система быстрой доставки никотина. Психофармакология (Berl.) 1992; 108: 512–8. [PubMed] [Google Scholar] 130. Тейлор Х.Г., Кляйн Н., Шатшнайдер С., Хак М. Предикторы результатов раннего школьного возраста у детей с очень низкой массой тела при рождении.J. Dev. Behav. Педиатр. 1998. 19: 235–43. [PubMed] [Google Scholar] 131. Thorngren-Jerneck K, Herbst A. Низкий 5-минутный балл по шкале Апгар в популяционном исследовании регистров 1 миллиона доношенных детей. Акушерство. Гинеколь. 2001; 98: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 132. Тилашальский К., Роду Б., Мэйфилд С. Оценка содержания никотина в бездымных табачных изделиях. Варенье. Вмятина. Доц. 1994; 125: 590-2-594. [PubMed] [Google Scholar] 133. Вассерман Р.К., Келлехер К.Дж., Босиан А., Бейкер А., Чайлдс Г.Э., Индакочеа Ф., Стулп С., Гарднер В.П.Выявление проблем с вниманием и гиперактивностью в первичной медико-санитарной помощи: отчет о педиатрических исследованиях в офисных условиях и сети амбулаторных дозорных служб. Педиатрия. 1999; 103: E38. [PubMed] [Google Scholar] 134. Weissman MM, Warner V, Wickramaratne PJ, Kandel DB. Курение матери во время беременности и психопатология у потомства до взрослого возраста. Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия. 1999; 38: 892–9. [PubMed] [Google Scholar] 135. West R, McNeill A, Raw M. Руководство по прекращению курения для медицинских работников обновлено.Управление санитарного просвещения. Грудная клетка. 2000; 55: 987–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 136. Wickstrom HR, Berner J, Holgert H, Hokfelt T, Lagercrantz H. Гипоксический ответ у новорожденных крыс ослабляется блокадой рецептора нейрокинина-1. Респир. Physiol. Neurobiol. 2004. 140: 19–31. [PubMed] [Google Scholar] 137. Wickstrom HR, Mas C, Simonneau M, Holgert H, Hokfelt T, Lagercrantz H. Перинатальный никотин ослабляет индуцированную гипоксией повышающую регуляцию тирозингидроксилазы и мРНК галанина в голубом локусе новорожденной мыши.Педиатр. Res. 2002; 52: 763–9. [PubMed] [Google Scholar] 138. Wisborg K, Henriksen TB, Jespersen LB, Secher NJ. Никотиновые пластыри для беременных курильщиков: рандомизированное контролируемое исследование. Акушерство. Гинеколь. 2000; 96: 967–71. [PubMed] [Google Scholar] 139. Воннакотт С. Парадокс активации никотиновых рецепторов ацетилхолина никотином. Trends Pharmacol. Sci. 1990; 11: 216–9. [PubMed] [Google Scholar] 140. Сюй З., Зейдлер Ф.Дж., Али С.Ф., Сликкер В. мл., Слоткин Т.А. Эффекты введения никотина у плода и подростков на серотонинергические системы ЦНС.Brain Res. 2001; 914: 166–78. [PubMed] [Google Scholar] 141. Янаи Дж., Пик К.Г., Рогель-Фукс Ю., Захалка Е.А. Изменения холинергических рецепторов гиппокампа и поведения гиппокампа после раннего воздействия никотина. Brain Res. Бык. 1992; 29: 363–8. [PubMed] [Google Scholar] 142. Янаи Дж, Ватуры О, Слоткин Т.А. Передача клеточных сигналов как мишень и основной механизм нейроповеденческого тератогенеза. Анна. N.Y. Acad. Sci. 2002; 965: 473–8. [PubMed] [Google Scholar]

Потенциальные последствия употребления негорючего табака и никотиновых продуктов во время беременности: систематический обзор | Журнал снижения вреда

При первоначальном поиске было найдено почти 500 исследований (рис.1). Около половины были проигнорированы, поскольку они явно не имели отношения к текущему обзору из-за их названия или были дубликатами. Еще 207 не соответствовали критериям включения. Два дальнейших исследования были исключены при рассмотрении. В одном сообщалось об индийских продуктах [18], которые, вероятно, содержали различные вещества, действие которых, как известно, фундаментально отличается от использования надлежащего бездымного табака, а другое было проведено в Южной Африке [19], где находились различные западные, южноазиатские и другие страны. продукты широко используются, и невозможно было определить по бумаге, из которой были сделаны экспозиции.Осталось рецензировать 21 исследование (26 публикаций).

Рис. 1

Блок-схема выбора статей

Описания рассмотренных исследований

Включенные исследования описаны в таблице 1. Двенадцать исследований рассматривали использование НЗТ [20,21,22,23,24,25,26, 27,28,29,30,31,32,33,34,35,36], 7 при использовании снюса [37,38,39,40,41,42,43] и 1 смотрел на вейпинг [44]. В одном исследовании сообщалось об аляскинском ик’мике, бездымной табачной смеси, содержащей значительное количество древесной золы [45].Хотя он не входит в число продуктов, рекомендуемых в качестве альтернативы курению с низким уровнем риска, он четко определен и не обязательно отличается от обычного бездымного табака с точки зрения исходов беременности, поэтому он был включен. Четыре исследования были рандомизированными испытаниями (РКИ) продуктов НЗТ, о которых сообщалось в 8 опубликованных статьях [20,21,22,23,24,25,26,27], 1 было проспективным когортным исследованием [43], 1 — исследованием. обсервационное исследование [35, 36], а остальные были ретроспективными поперечными исследованиями [28,29,30,31,32,33,34, 37,38,39,40,41,42, 44, 45].

Таблица 1 Описание исследований

Обзор деталей исследований и результатов ясно показывает, что даже такое скромное количество исследований, соответствующих критериям включения, является преувеличением того, сколько информации у нас есть.

Исходы беременности

Срок беременности

В трех РКИ изучались риски использования НЗТ по сравнению с плацебо. Вмешательства были направлены на воздержание от курения и анализировались на основе намерения лечить (т. Е. Назначение НЗТ, а не биологическое воздействие), что делало результаты практически бесполезными для настоящих целей.Oncken et al. [25] сообщили об измеримом увеличении срока гестации у курящих беременных женщин, которым назначали никотиновую жевательную резинку, по сравнению с плацебо (38,9 недель против 38,0). Однако, если бы связь была причинной, это, скорее всего, можно было бы объяснить несколько более высокими показателями воздержания от курения и снижением интенсивности курения в экспериментальной группе. Эффект от этой разницы настолько неопределен, что его невозможно использовать для оценки какого-либо чистого эффекта от воздействия НЗТ. Все, что можно было сказать, — это то, что никакого эффекта жевательной резинки было недостаточно, чтобы свести на нет пользу от меньшего курения.Исследование SNAP [21, 22] было аналогичным испытанием с использованием никотиновых пластырей и имело такую ​​же неспособность интерпретировать эффекты биологического воздействия НЗТ, хотя показатели воздержания от курения были немногим выше в группах лечения. В группе НЗТ наблюдалось незначительное снижение частоты преждевременных родов (8% против 9%).

Третье подобное рандомизированное контролируемое исследование (Pollak et al. [26]) показало больший контраст в отношении воздержания от курения: 24% в группе, которой был назначен произвольный выбор НЗТ, по сравнению с 8% в группе, получавшей только терапию.Набор в исследование был остановлен советом по этике, потому что группа, у которой было больше отказа от курения, имела худшие исходы родов. Средний гестационный возраст для экспериментальной группы был немного ниже, 37,9 недель по сравнению с 38,6. Причинная интерпретация этой связи — это, казалось бы, маловероятный вывод о том, что НЗТ вызвала такое значительное сокращение срока беременности, что это более чем свело на нет пользу от воздержания от курения.

Наблюдательное исследование, сравнивающее субъектов, у которых были медицинские рекомендации использовать НЗТ, с теми, кто этого не делал, Gaither et al.[34] сообщили о значительном повышении риска преждевременных родов у тех, кто получил эту рекомендацию. Авторы, к их чести, неявно признали, что это почти наверняка было результатом того, что более преданные (более тяжелые, менее склонные к отказу от курения) курильщики с большей вероятностью получили такую ​​рекомендацию (известную как «вмешательство по признаку»).

Dahlin et al. [38] изучали преждевременные роды в большой популяции со значительным употреблением снюса и сообщили о значительном повышении риска среди потребителей снюса по сравнению сте, кто не употреблял никотиновый продукт. В частности, скорректированные результаты включали «крайне преждевременные» роды (> 28 недель), OR = 1,58 (95% ДИ 1,14–2,21), «очень преждевременные» роды (28–31 неделя), OR = 1,25 (95% ДИ 0,98). –1,59) и «умеренно преждевременных» родов (32–36 недель), OR = 1,21 (95% ДИ 1,11–1,31). Однако при интерпретации результатов этого и подобных исследований важно учитывать неопределенность из-за неслучайной ошибки, как обсуждается ниже.

В аналогичном исследовании шведских записей о рождении (England et al. [42]) сообщается о повышенном риске преждевременных родов (<37 недель) для потребителей снюса, скорректированное OR = 1.98 (95% ДИ 1,46–2,68). В исследовании сообщается о гораздо более скромной связи с курением (OR = 1,57).

Единственный очевидный результат для вейпинга, тезисы конференции по проспективному исследованию [44], показал, что у вейперов и тех, кто не употребляет наркотики, был схожий средний гестационный возраст (39,3 недели по сравнению с 39,8), и это было одинаково для курильщиков (39,3).

Масса при рождении

В трех РКИ также сообщалось об исходах массы при рождении, и снова применяются отмеченные ограничения. Oncken et al. [25] сообщили, что группа НЗТ жевательной резинки (т.е.е., у тех, у кого было несколько более высокое сокращение курения), была заметно более высокая масса тела при рождении, 3287 г (SD = 566) по сравнению с 2950 г (653) в группе плацебо. Исследование SNAP [21, 22] и Pollak et al. [26] сообщили о небольшой разнице.

Наблюдательное исследование, основанное на датском регистре рождений и интервью для определения воздействия [28], показало, что в целом НЗТ не приводила к примерно отсутствию изменений массы тела при рождении в среднем по сравнению с неиспользованием. Однако результаты по разным продуктам НЗТ различались настолько сильно, что неопределенность результатов очевидна, и, по-видимому, также существует систематическая ошибка неизмеряемых переменных курения.

Гейтер и др. в исследовании [34] сообщается, что у женщин, которым рекомендовано использовать НЗТ, в два раза выше риск низкой массы тела при рождении, но систематическая ошибка, вызванная ошибочными показаниями, делает этот результат бессмысленным. Систематическая ошибка становится очевидной из наблюдений, что повышенный риск среди курильщиков без рекомендаций НЗТ был лишь втрое меньше. Если бы ассоциация была наивно интерпретирована как причинно-следственная связь, это означало бы, что использование НЗТ имеет более сильные отрицательные эффекты (по этому показателю), чем чистые положительные эффекты, вызывающие воздержание от курения.

Вышеупомянутое шведское исследование записей о рождении [42] показало небольшое снижение средней массы тела при рождении для женщин, употреблявших снюс, на 3529 г (SD 569) по сравнению с 3635 (544) у тех, кто не употреблял никотин. Gunnerbeck et al. Шведское исследование записей о рождении [39] показало примерно отсутствие различий.

Вторичный анализ в исследовании мертворожденных, проведенный Wikström et al. [40] сообщили о небольшом увеличении показателя «малый для гестационного возраста» (скорректированный OR 1,17; 95% CI (0,98–1,39)), что было намного ниже, чем для курящих (OR 2.34 (2,21–2,49) и 3,20 (2,94–3,48) на 1–9 и более 9 сигарет в день).

Плакат конференции о беременных женщинах, употребляющих вейпинг, сообщил об аналогичных результатах для вейпинга и неиспользования: 3482 г (SD 549) против 3471 г (SD 504). Оба эти показателя превышали средний показатель для курильщиков — 3166 г (SD 502) [44].

Мертворождение

РКИ SNAP [21, 22] сообщало статистику мертворождений, но было слишком мало, чтобы быть информативным (всего 7 исходов мертворождений). Чрезвычайно большой набор данных или выборка на основе результата (например,g., исследование случай-контроль) необходимо для оценки относительно редких дихотомических исходов.

Wikström et al., Крупное поперечное исследование, проведенное в Швеции, сосредоточили внимание на этом исходе [40]. В нем сообщается о повышенном риске мертворождения при употреблении снюса при первом дородовом посещении по сравнению с отсутствием употребления никотина с OR = 1,6 (95% ДИ = 1,1–2,3). Это по сравнению с 1,4 (1,2–1,7) при выкуривании до 9 сигарет в день и 2,4 (2,0–3,0) при более интенсивном курении.

Исследование, посвященное этому исходу, с использованием датской когорты рожденных [29], показало, что защитный коэффициент риска равен 0.67 (95% ДИ 0,21–2,08) для использования НЗТ по сравнению с теми, кто не принимал никотин. Как ни странно, для тех, кто курил и принимал НЗТ, отношение рисков все еще оставалось в защитном направлении (0,83; 95% ДИ 0,34–2,00). Для исключительных курильщиков результат составил 1,46 (1,17–1,82). В исследовании, проведенном в Великобритании [30], изучались рецепты на НЗТ и сообщалось о скорректированном ОШ 1,35 (95% ДИ 0,91–2,00) по сравнению с некурящими. Результат для курильщиков был аналогичным, и это еще один пример смешения по показаниям, когда измеренная переменная воздействия может лучше предсказать интенсивность курения, чем переход на НЗТ.

Преэклампсия

Обычно считается, что курение защищает от преэклампсии. Неясно, имеет ли другое применение никотин аналогичные эффекты.

В вышеупомянутом шведском исследовании медицинских карт [42] сообщается, что скорректированное отношение шансов для употребления снюса по сравнению с отсутствием никотина составляет 1,58 (95% ДИ 1,09–2,27). В качестве очевидного вторичного анализа в своем исследовании мертворожденных Wikström et al. [37] сообщили о прогнозируемых защитных эффектах курения, но не употребления снюса, с OR = 1.11 (95% ДИ от 0,97 до 1,28). Женщины, которые начали употреблять снюс после первого дородового собеседования (использовали его во время 30–32-недельного визита), имели OR 0,93 (от 0,56 до 1,57), что может указывать на некоторый защитный эффект, меньший, чем эффект от курения, скрывается за счет сбивает с толку.

Райт и др. [35, 36] 6 беременных женщин, которые не смогли бросить курить, обратились в клинику для наблюдения при ношении пластыря НЗТ в течение 11 и 21 часа соответственно. Мониторинг не обнаружил какого-либо измеримого влияния использования пластыря НЗТ на показания допплера пупочной артерии или активность матки матери.

Пороки развития

Gunnerbeck et al. [41] также изучили пороки развития оральной расщелины, используя шведские национальные записи о рождении. Они сообщили о повышенных показателях для женщин, которые употребляли снюс во время первого дородового визита, скорректированное OR 1,48 (95% ДИ 1,00–2,21) или курящих, скорректированное OR 1,19 (1,01–1,41). Более значительный рост по сравнению с курением, а также защитные ассоциации для тех, кто прекратил употребление в течение трех месяцев до их первого посещения (скорректированное отношение шансов 0,71 (0,44–1,14) для употребления снюса и 0.88 (0,73–1,05) для курения) затрудняют интерпретацию этих результатов как причинную.

Используя данные датской национальной больницы матери и ребенка, Morales-Suárez-Varela et al. [31] рассмотрели 19 различных врожденных пороков развития (больших и малых) в большой когорте датских детей. Была выявлена ​​тривиальная положительная связь с курением, при этом пороки развития расщелины ротовой полости выделялись как более тесно связанные. Анализ небольшого числа эксклюзивных пользователей НЗТ, по-видимому, не был частью исходного протокола и основывался на данных (т.е., они, по-видимому, решили сообщить об этом, потому что это был выброс, который почти неизбежно будет существовать для некоторой комбинации переменных в наборе данных из-за случайной ошибки). Они сообщили о OR 1,61 (95% ДИ 1,01–2,58) для всех пороков развития, снижаясь до 1,13 (0,62–2,07) при ограничении основных пороков развития.

Dhalwani et al. [32] рассмотрели назначение НЗТ и основные врожденные пороки развития в картах первичной медико-санитарной помощи когорты рожденных в Великобритании. Как и в случае с другими анализами, основанными на назначении лекарств, здесь нет меры биологического воздействия никотина и почти наверняка вводят в заблуждение по показаниям.Они сообщили о скорректированном OR 1,12 (99% ДИ 0,84–1,48) для назначения по сравнению с некурящими. Он также был выше по сравнению с курильщиками (скорректированный OR 1,07 (0,78–1,47)).

баллов APGAR

SNAP [22] и Oncken et al. [25] В РКИ НЗТ сообщалось о незначительных отличиях от нулевых. Вышеупомянутые оговорки относительно рандомизированных контролируемых испытаний применимы. Исследование женщин на Аляске, употреблявших iq’mik [45], обнаружило тривиальную разницу по сравнению с теми, кто не принимал никотин, или курильщиками.

Сердечно-сосудистые исходы

Oncken et al.[27] провели перекрестное исследование, предписывая курящим беременным женщинам (24–36 недель) временно использовать никотиновые пластыри. Они сообщили об аналогичных материнских уровнях никотина и аналогичных индексах резистентности артерий плода для НЗТ и курения по сравнению с исходным уровнем. Они сообщили, что одно вторичное сравнение (потеря реактивности сердечного ритма плода) было увеличено для воздействия НЗТ по сравнению с курением, но признали, что это было наблюдение, основанное на данных.

Другой вторичный анализ Wikström et al.В исследовании мертворождения [40] сообщалось о снижении риска гестационной гипертензии при первом дородовом посещении при употреблении снюса по сравнению с отсутствием использования никотина (скорректированный OR 0,89; 95% ДИ (0,68–1,15)). Это по сравнению с 0,66 (0,61–0,71) и 0,51 (0,44–0,58) для женщин, выкуривающих 1–9 и более 9 сигарет в день.

В небольшом проспективном исследовании [43] изучались два маркера вегетативной регуляции сердца младенцев, которые, по мнению авторов, предсказывают младенческую смерть и сами по себе представляют заболеваемость. Они сообщили об аналогичном значительном повышении для различных сравнений употребления снюса и курения во время беременности по сравнению с отсутствием употребления никотина (в диапазоне от двойного или тройного риска).

Вышеупомянутый небольшой Wright et al. В эксперименте [35, 36] не было обнаружено заметной разницы в частоте сердечных сокращений плода между тем, когда курящие женщины были переведены на никотиновый пластырь.

Респираторные исходы

РКИ SNAP [20, 23] сообщили о небольшом различии респираторных симптомов у младенцев (OR 1,3; 95% ДИ 0,97–1,74). Применяются обычные предостережения о невозможности определения фактического причинного контраста (курильщикам назначается использование НЗТ со сложным влиянием на фактическое использование продукта).

Вышеупомянутый Gunnerbeck et al. Шведское исследование медицинских записей о рождении [39] также рассматривало апноэ новорожденных и обнаружило примерно удвоенный риск (после ненадлежащего тестирования различных моделей и, предположительно, выбора той, которая предполагала особенно сильную связь), когда женщины употребляли снюс во время беременности, по сравнению с теми, кто не употреблял никотин. что было выше, чем повышенный риск, связанный с курением.

Нейроповеденческие эффекты

В исследовании iq’mik на Аляске [45], которое было сосредоточено на этом исходе, использовалась шкала Litsitz, набор показателей, которые могут быть связаны с неонатальной никотиновой отменой (первые 72 часа после рождения).Он сообщил о значительном увеличении этого показателя для употребления iq’mik, как и для курения, по сравнению с пользователями, не употребляющими никотин. Тем не менее, клиницисты, проводившие оценку, не были ослеплены в отношении статуса употребления табака женщинами, что создавало очевидную возможность для предвзятой ошибки измерения, что дополнительно подтверждается отрицательной связью между оценкой и никотином или котинином пуповинной крови.

Колики

Milidou et al. [33] использовали данные собеседований с матерями, чтобы оценить распространенность колик в возрасте 6 месяцев в зависимости от использования продукта матерью во время беременности.Они сообщили, что использование исключительно НЗТ имело скорректированный OR 1,6 (95% ДИ 1,0–2,5) по сравнению с отсутствием использования никотина. Это превышало скорректированный OR 1,3 (95% ДИ 1,2–1,4) для исключительного курения и было аналогично таковому при использовании обоих продуктов (1,6; 95% ДИ (1,3–1,9).

Неопределенность оценок

Малочисленность и (неизбежная) несогласованность имеющихся данных достаточна для того, чтобы увидеть, что мы не можем количественно оценить риск исходов беременности в результате употребления бездымного никотина и табачных изделий. Доступные результаты, а также любые другие аналогичные результаты, которые появятся в обозримом будущем, являются по своей сути слишком неточны, чтобы дать количественную оценку.Даже результаты, которые обычно наивно преподносятся как подтверждающие один и тот же вывод, категорически противоречат друг другу. Например, в двух шведских медицинских исследованиях преждевременных родов, одно из них оценило, что снюс удваивает риск, а другой оценивает увеличение примерно на треть. Эту закономерность часто наивно описывают как согласие с тем, что существует повышенный риск, но на самом деле вторая оценка более четко отвергает точность первой оценки, чем вывод об отсутствии увеличения.По крайней мере, одна из этих оценок неверна.

Единственная причина, по которой у нас есть достаточно полезные оценки воздействия курения на рождение ребенка, заключается в том, что этот вопрос проще, и он действительно был оспорен исследованиями, определяющими влияние курения во время беременности. Примечательно, что относительная однородность воздействия делает все эти измерения примерно одинаковыми. То есть в большинстве случаев курение подвергается и подвергалось примерно одинаковому воздействию, за исключением интенсивности (которая остается недооцениваемой переменной, что добавляет много непризнанной неопределенности).Но воздействие бездымных продуктов существенно различается не только по интенсивности, но и по продуктам, а также по времени.

Наблюдательные исследования страдают от всех обычных проблем таких исследований. К ним относятся неконтролируемое или недостаточно контролируемое смешение, особенно в том числе легко наблюдаемое смешение по показаниям в некоторых из этих исследований. Обычные проблемы, связанные с простой ошибкой измерения (например, когда кто-то просто вводит неправильные данные), усугубляются тем, что данные собираются для другой цели и, таким образом, возможно, не измеряются идеальным способом для исследования.Предвзятость отбора представляет собой меньшую проблему, чем обычно, для популяционных исследований, представленных здесь, но все же может существовать (например, не все посещают назначенные медицинские визиты, даже в Скандинавии).

Чтобы проиллюстрировать величину этой неопределенности, которую обычно игнорируют, рассмотрим один результат из England et al. [42], выбранное произвольно из оценок тех ретроспективных исследований медицинских карт, которые не страдали очевидным искажением показаний. В документе сообщается о повышенном риске преждевременных родов у потребителей снюса со скорректированным OR = 1.98 (95% ДИ, 1,46–2,68) и меньшая ассоциация с курением (OR = 1,57). Достаточно узкий доверительный интервал отражает только случайную ошибку выборки, а не другие источники неопределенности (хотя сам по себе он представляет почти такую ​​же неопределенность, с которой мы начали). «Скорректированное» часто интерпретируется наивными читателями как указание на то, что остаточных искажений мало или нет. Но эти данные ограничиваются медицинскими записями и не содержат информации о других соответствующих видах поведения и немедицинских состояниях. Большинство возможных искажений просто игнорируется.То есть не на поправку.

Чтобы подчеркнуть, насколько это добавляет неопределенности, рассмотрим расчет, основанный на учебнике Лэша и др. [46]. (Один из нас (CVP) разработал более сложные методы [47, 48, 49], которые Лэш также расширил, но этого достаточно, чтобы проиллюстрировать, насколько велика неопределенность, о которой не сообщается, и которые легко воспроизвести, используя электронную таблицу автора [50]). . Мы знаем, что люди, которые употребляли табачные изделия в это время (1999–2000 гг.), В частности, включая женщин, которые продолжали употреблять табачные изделия во время беременности, систематически отличаются от тех, кто этого не делал, способами, которые не регистрируются в медицинских записях.Рассмотрим единственную гипотетическую латентную дихотомическую социально-экономическую переменную (SES), «низкий SES», которая связана с выбором использовать снюс и с риском преждевременных родов (например, из-за большего стресса, другого нездорового поведения или физических нагрузок). Если низкий SES имеет OR 1,5 для преждевременных родов и он связан с употреблением снюса, при этом 2/3 пользователей снюса имеют положительный результат на низкий SES по сравнению только с 1/10 тех, кто не употребляет никотин, то скорректированное OR падает до 1,55, что составляет примерно половину первоначально оцененного повышенного риска.Поправки из исходного исследования игнорируются, поскольку оказывается, что они изменили оценку эффекта менее чем на 1%. Это не означает, что это лучший выбор исходных данных для данной коррекции, а просто чтобы проиллюстрировать, насколько сильно точечная оценка сдвигается на основе правдоподобного неконтролируемого смешения. Возможно, этим объясняется довольно неправдоподобный более высокий риск по сравнению с курением. Но существуют и другие детерминанты, например, курение в Швеции тесно связано с не нордическим этническим статусом.

Добавление других скрытых искажающих переменных создает дополнительную неопределенность, как и возможность ошибки измерения и систематической ошибки выбора. Эти случайные предубеждения даже не учитывают возможность обычной практики со стороны исследователей-эпидемиологов делать выбор в отношении своей статистической модели для получения более «интересных» результатов (иногда называемых «степенями свободы исследователя» или «предвзятостью публикации на месте». ). Исследователи выбрали одно из множества доступных им определений статуса воздействия, выбрали пороговое значение для преждевременных родов и сделали множество вариантов критериев исключения.Нет никаких указаний на то, что они были заранее заданы, и, следовательно, любой из них мог быть выбран, потому что они сдвинули оценку эффекта в определенном направлении по сравнению с некоторым альтернативным выбором моделирования, который мог бы показаться столь же разумным. Короче говоря, имеющиеся у нас количественные оценки далеко не так хороши, как выглядят при наивной интерпретации.

РКИ даже менее информативны, чем обсервационные исследования. В настоящее время нас интересует эффект от использования НЗТ. Но вместо этого они дают нам оценку воздействия курильщиков на использование НЗТ, отфильтрованного по различным причинным путям, включая влияние этого на прекращение курения, влияние интенсивности курения на соблюдение режима и отказ от курения без использования НЗТ, а также реальный эффект от использования НЗТ.При анализе, основанном на намерении лечить, что является обычным предпочтением, рандомизированные контролируемые исследования могли оценить только направление воздействия на исход родов по сравнению с курением, то есть, будет ли эффект заменителя ощутимо меньше, чем у курения. Но даже это зависит от вмешательства, оказывающего существенный эффект на замену курения, достаточную для получения биологического контраста, чего не было в существующей литературе. Любая количественная оценка (а не только качественная «кажется, меньше, чем для курения») потребовала бы невероятно точной оценки эффекта курения и того, как оно различается между теми, кто бросил или переключился, и теми, кто бросил курить.те, кто продолжал курить. Данные РКИ могут быть проанализированы как наблюдательное исследование выбора потребления, которое может дать более точную оценку реального эффекта НЗТ, но это делается редко, и это все равно будет очень маленьким наблюдательным исследованием с еще одним источником потенциальных возможностей. сбивает с толку, чем это происходит естественно (эффект от того, склонен ли кто-то выполнять свое задание). Несмотря на то, что мы включили РКИ в этот обзор, для полноты картины они не предоставляют полезных измерений влияния использования НЗТ на исходы родов.

4 мифа о вейпинге и беременности — развенчаны | Ваша беременность имеет значение

За последние несколько недель вейпинг стал объектом пристального внимания. Сотни случаев тяжелых заболеваний легких, предположительно связанных с вейпингом, а также четыре смерти на момент написания этой статьи указывают на то, о чем медики предупреждали годами: вейпинг не является безопасной альтернативой курению.

В то время как уровень курения в США снизился с 42,4% до 13,9% в период с 1965 по 2017 год, появление электронных систем доставки никотина (ENDS) переместило многих курильщиков на вейпинг, в том числе беременных женщин.

Согласно исследованию, проведенному в марте 2019 года, 7% женщин сообщили о курении за три месяца до беременности, во время беременности или в течение шести месяцев после родов. Более 38% женщин, которые употребляли наркотики в течение последнего триместра, сообщили об употреблении продуктов, содержащих никотин.

Еще больше усугубляет проблему то, что среди девочек средних и старших классов резко возросло количество курящих. В 2011 г. только 1% сообщили об использовании ЭСДН; в 2018 году эта цифра выросла до тревожных 19%. Если эта тенденция сохранится, в течение следующего десятилетия мы, вероятно, увидим большое количество молодых женщин, зависимых от никотина, когда они забеременеют.

К сожалению, многих беременных женщин заставили поверить, что вейпинг, а не курение, полезнее для их детей. Эту путаницу можно свести к общему отсутствию прозрачности с потребителями и четырем широко распространенным мифам.

Распространенные мифы о вейпинге и электронных сигаретах

Миф 1: Вейпинг — безопасная альтернатива сигаретам.

Это один из самых распространенных мифов о вейпинге, и он касается не только беременности. Ранее в этом месяце U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) направило письмо с предупреждением известной компании по производству электронных сигарет, в которой говорилось, что она нарушила федеральные правила, поскольку не получила одобрения агентства на продажу своей продукции в качестве более здоровой альтернативы сигаретам.

В письме FDA заявило, что компания сделала необоснованные заявления, в том числе о том, что ее продукция «на 99% безопаснее», чем сигареты, или «более безопасная альтернатива, чем курение сигарет». Более того, FDA утверждает, что эти комментарии были сделаны в презентации для студентов, поддерживая идею о том, что компании ENDS предоставляют дезинформацию более молодым потребителям.

Вейпинг во время беременности имеет более глубокие последствия. Известно, что внутриутробное воздействие никотина, который содержится во многих продуктах для вейпинга, наносит прямой вред плоду, вызывая аномальное развитие легких, сердца, мозга и иммунной системы, что влечет за собой последствия на всю жизнь.

Исследование, проведенное в 2018 г. в рамках акушерско-гинекологического обследования , показало, что потребление никотина среди потребителей ЭСДН такое же, как у курильщиков. Но даже продукты для вейпинга, не содержащие никотина, могут навредить ребенку.Хотя аэрозоль в ЭСДН содержит меньше химикатов, чем сигаретный дым, он также содержит вредные вещества, такие как:

• Свинец и другие тяжелые металлы
• Бензол, который содержится в выхлопных газах автомобилей
• Диацетил, вызывающий заболевания легких

Упаковка и аромат вейп-продуктов делают их безобидными, но это не так. Продукты ENDS не имеют крупных предупреждений Главного хирурга на пачках сигарет. На некоторых есть небольшие этикетки, которые указывают на то, что продукт содержит никотин, но на них нет правительственных предупреждений, требуемых для сигарет.

При беременности, что хуже? Сигареты или никотиновая повязка? : Выстрелов

Иллюстрация Дэниела Горовица для NPR

Иллюстрация Дэниела Горовица для NPR

Многие исследования показали, что сигаретный дым вреден для плода. Многие беременные женщины используют никотиновые жевательные резинки, пластыри для кожи или ингаляторы, чтобы не курить.

Несколько лет назад Меган Стерн стала одной из таких женщин. «Я много курила в течение первых семи недель беременности, потому что не знала, что беременна», — говорит она. «Это была случайная беременность, и я узнала об этом, когда была в отделении неотложной помощи».

Стерн, которая живет в Массачусетсе, в то время был 21 год и курила с 14 лет. Поэтому она поговорила с лечащим врачом в больнице о том, чтобы бросить курить. «Я сказал:« Я хочу, но боюсь, что облажаюсь и не смогу », — говорит Стерн.«Он посоветовал мне использовать пластырь и прописал его мне».

Никто точно не знает, сколько женщин используют заместительную никотиновую терапию во время беременности. Но число, наверное, большое. Каждый год в США рождается более 500000 детей от женщин, которые курили во время беременности. Опросы показывают, что до 30 процентов врачей предлагают замену никотину курящим беременным женщинам.

Я много курила в течение первых семи недель беременности, потому что не знала, что беременна.

Меган Стерн

Тем не менее, у исследователей есть самые разные взгляды на то, следует ли беременным курильщикам рассматривать замену никотина. Некоторые думают, что это хороший способ уменьшить воздействие на плод многих токсичных химикатов, помимо никотина, содержащихся в сигаретном дыме. Другие указывают на исследования, показывающие, что никотиновая замена не помогает беременным женщинам бросить курить, и что никотин сам по себе может поставить под угрозу плод.

«Начнем с того, работает ли?» говорит Тед Слоткин, профессор фармакологии Медицинской школы Университета Дьюка.«Ответ не очень хорошо или совсем не очень».

Для типичного курильщика никотиновые пластыри, жевательная резинка, леденцы или ингаляторы могут удвоить вероятность того, что попытка бросить курить увенчается успехом. Но исследования не показали такого успеха у беременных женщин.

Только в прошлом году в журнале New England Journal of Medicine было опубликовано исследование 1000 беременных курильщиков в Соединенном Королевстве. Все они получили консультацию и попросили наклеить на кожу пластырь.Некоторым женщинам назначали никотин в пластыре, а другим — плацебо. Не было никакой разницы в процентном соотношении женщин, бросивших курить.

Я использовал никотиновый пластырь около двух месяцев, а затем полностью закончил и бросил курить. Это действительно сработало.

Меган Стерн

К тому времени, когда женщины родили, те, кто получил заменитель никотина, были так же вероятны, как и те, кто не возобновил курение, как показало исследование. Но женщины, получившие никотиновые пластыри, реже курили в начале беременности.

Такой результат предполагает, что замена никотина может помочь маме, даже если она не бросит курить, говорит Слоткин. «Гораздо лучше, чтобы она принимала никотин вместо всех других продуктов дыма, потому что они могут вызвать рак легких и другие вещи».

Но не ясно, лучше ли стало ее ребенку. В сигаретном дыме содержатся тысячи химических веществ, и было бы почти невозможно понять, как каждый из них влияет на плод.

Настоящий вопрос, говорит Слоткин, заключается в том, сколько проблем со здоровьем, наблюдаемых у детей курильщиков, вызвано никотином? «И ответ — очень много.«

Исследования на животных показывают, что никотин особенно вреден для развивающегося мозга. Возможно, поэтому у курящих женщин больше шансов иметь детей с проблемами, включая СДВГ, а также с нарушениями поведения или обучения.

Развитие мозга — это тонкий процесс, управляемый химическими сигналами, которые действуют как партитура фортепиано. Обычно сигналы гарантируют, что отдельные клетки мозга сыграют нужную ноту в нужное время.Но никотин мешает этим химическим сигналам.

«Это было бы то же самое, что попытаться сыграть эту фортепианную пьесу, когда какой-нибудь клоун приходит с куском два на четыре, хлопает связкой клавиш и удерживает их», — говорит Слоткин.

Развивающийся мозг может восстановить повреждение, когда сигналы временно прерываются, считает Слоткин. Таким образом, беременным курильщикам, которые используют заменители никотина, лучше избегать пластыря, который обеспечивает непрерывную дозу никотина через кожу.

Напротив, жевательная резинка, леденцы или ингаляторы позволяют уровням никотина падать между дозами. Но лучший вариант для беременной курильщицы, по словам Слоткина, — это полное отсутствие никотина.

Однако остыть индейка пугает многих курильщиков, включая Меган Стерн, маму из Массачусетса. «Я использовала никотиновый пластырь около двух месяцев, а затем полностью закончила и бросила курить», — говорит она. «Это действительно сработало».

Я просто знаю, что никотин — это плохо, и [мой сын] испытывал это, пока не стал 4-месячным плодом.Это довольно долго.

Меган Стерн

Ряд исследователей считают, что заместительная никотиновая терапия может помочь некоторым беременным женщинам курить меньше, даже если они не могут бросить курить. Они также говорят, что трудно делать выводы из некоторых крупных исследований замены никотина у беременных женщин.

Например, исследование беременных курильщиц в Великобритании трудно интерпретировать, потому что только 7 процентов женщин, которым были нанесены никотиновые пластыри, действительно использовали их правильно, говорит д-р.Шерил Онкен, научный сотрудник Центра здоровья Университета Коннектикута. Остальные просто перестали использовать патчи через несколько недель.

В своем собственном исследовании Онкен обнаружила, что никотиновая жевательная резинка действительно помогает. «Это помогло женщинам сократить курение, но не бросить курить», — говорит она. Исследование также показало, что женщины, которые употребляли никотиновую жевательную резинку, имели меньшее общее воздействие никотина и рожали детей с большим весом.

И никотин — не единственный токсин в сигаретном дыме, который может повлиять на развитие мозга, — говорит Онкен.Также в нем много окиси углерода, которая, как было доказано, повреждает клетки мозга плода. «Есть и другие вещества, которые могут быть нейротоксичными, — говорит она, — например, свинец, есть мышьяк, в сигаретах много плохих вещей».

Он отличный маленький ребенок. Он действительно умен и увлечен всевозможными научными вещами. Он любит гулять на природе и собирать образцы. У него есть микроскоп.

Меган Стерн

К сожалению, наука еще не дала убедительных ответов, которые необходимы беременным курильщикам для оценки заместительной никотиновой терапии.«Нет четкого пути, по которому можно идти», — говорит она. «Таким образом, решение должно быть между пациентом и ее врачом».

Вот как Меган Стерн использовала пластырь во время беременности. По ее словам, ее сыну сейчас 5 лет, и у него проблемы с поведением и вниманием. «Для этого может быть много причин», — говорит она. «Я просто знаю, что никотин — это плохо, и он испытывал это до тех пор, пока не стал 4-месячным плодом. Это довольно долго».

Но Стерн говорит, что не думает о том, как курение или никотин могли повлиять на ее сына.«Он отличный маленький ребенок», — говорит она. «Он действительно умен и увлечен всеми видами науки. Он любит гулять на природе и собирать образцы. У него есть микроскоп».

долгосрочных последствий воздействия никотина на плод и новорожденных: критический обзор | Токсикологические науки

Аннотация

Курение сигарет во время беременности связано с многочисленными акушерскими, внутриутробными осложнениями и осложнениями развития, а также с повышенным риском неблагоприятных последствий для здоровья взрослого потомства.Заместительная никотиновая терапия (НЗТ) была разработана как фармакотерапия для прекращения курения и считается более безопасной альтернативой курению во время беременности для женщин. Безопасность использования НЗТ во время беременности оценивалась в ограниченном количестве краткосрочных испытаний на людях, но в настоящее время нет информации о долгосрочных эффектах воздействия никотина на развитие человека. Тем не менее, исследования на животных показывают, что никотин сам по себе может быть ключевым химическим веществом, ответственным за многие из долгосрочных эффектов, связанных с курением материнских сигарет, на потомство, таких как нарушение фертильности, диабет 2 типа, ожирение, гипертония, нейроповеденческие дефекты и респираторная дисфункция. .В этом обзоре будут изучены долгосрочные эффекты воздействия никотина на плод и новорожденных на постнатальное здоровье.

Хорошо известно, что курение сигарет во время беременности связано с рядом неблагоприятных акушерских исходов, включая самопроизвольный аборт (George et al. , 2006), предлежание плаценты (Chelmow et al. , 1996; Faiz and Ananth , 2003; Hung et al. , 2007), отслойка плаценты (Ananth et al. , 1999), преждевременные роды (Fantuzzi et al., 2007; Колас и др. , 2000), мертворождение (Hogberg and Cnattingius, 2007; Wisborg et al. , 2001), ограничение роста плода (Hammoud et al. , 2005; Nordentoft et al. , 1996), низкая масса тела при рождении ( Bernstein et al. , 2005; Jaddoe et al. , 2008) и синдром внезапной детской смерти (СВДС) (Mitchell and Milerad, 2006). Отказ от курения или, по крайней мере, сокращение курения сигарет во время беременности может уменьшить повреждение развивающегося плода (Lindley et al., 2000; Pickett et al. , 2003). Действительно, было показано, что программы отказа от курения, основанные на поведенческой терапии, которые применяются во время беременности, снижают частоту случаев низкой массы тела при рождении и преждевременных родов (Lumley et al. , 2004).

Хотя курение сигарет во время беременности связано с неблагоприятными исходами для плода, акушерства и развития, 15–20% всех женщин курят на протяжении всей беременности (Andres and Day, 2000; Bergmann et al., 2003), несмотря на намерение воздержаться от курения в этот период (Okuyemi et al. , 2000). Примерно 75% беременных курильщиц сообщают о желании бросить курить (Ruggiero et al. , 2000), но только 20–30% успешно воздерживаются от курения во время беременности, и у половины этих женщин наблюдается рецидив в течение 6 месяцев после родов (Ebert and Fahy , 2007). Отказ от курения наиболее эффективен, если его осуществить до беременности или до начала дородового ухода (Tong et al., 2008 г.). Для большинства женщин никотиновая зависимость является важным элементом их курения (Okuyemi et al. , 2000), а характер никотина, вызывающий сильную зависимость, затрудняет отказ от курения. Действительно, большинство неблагоприятных физиологических симптомов, связанных с отказом от курения (тяга, раздражительность, беспокойство, беспокойство и повышенный аппетит), были связаны с отменой никотина (Glynn et al. , 2009). Таким образом, никотиновая заместительная терапия (НЗТ) получила широкое распространение в качестве фармакотерапии отказа от курения и считается полезной для беременных женщин, которые сильно зависимы и не могут бросить курить другими способами (Benowitz and Dempsey, 2004; Okuyemi et al., 2000; Медицинская ассоциация Онтарио [OMA], 2008 г .; Питерс и Морган, 2002).

У беременных женщин, которые курят или принимают НЗТ, никотин проникает через плаценту, концентрируется в крови плода и околоплодных водах и обнаруживается в грудном молоке во время лактации (Jordanov, 1990; Lambers and Clark, 1996; Luck and Nau, 1987). Действительно, в течение первой недели жизни уровни котинина в моче у грудных детей курящих матерей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, значительно выше, чем у детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании (медиана полного грудного вскармливания составляет 801 нг котинина / мг креатинина [диапазон 325–1693]. ] против.при полном кормлении из бутылочки медиана 65 нг котинина / мг креатинина [диапазон 28–101]; Schwartz-Bickenbach et al. , 1987). Следовательно, использование НЗТ у матери приводит к воздействию никотина как на плод, так и на новорожденного. НЗТ в форме жевательной резинки, назального спрея и пастилок в настоящее время классифицируется как препарат категории C при беременности, тогда как трансдермальный никотиновый пластырь при беременности классифицируется как категория D (Benowitz and Dempsey, 2004; Pauly and Slotkin, 2008). На основании этих классификаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США принято считать, что риск продолжения курения для плода превышает любые потенциальные побочные эффекты НЗТ (Glynn et al., 2009 г .; ОМА, 2008 г.). Кроме того, НЗТ считается более безопасной альтернативой курению во время беременности, поскольку мать и плод подвергаются воздействию одного химического вещества вместо тысяч химических веществ, содержащихся в сигаретном дыме (Glynn et al. , 2009; OMA, 2008). Также утверждалось, что, поскольку НЗТ обычно доставляет дозу никотина, эквивалентную курению 10 сигарет в день, плод будет подвергаться гораздо меньшему воздействию никотина, чем дети, рожденные от женщин, которые много курят во время беременности (Oncken and Kranzler, 2003). .В настоящее время OMA рекомендует предоставлять НЗТ беременным женщинам, которые не могут бросить курить нефармакологическими средствами (OMA, 2008). Кроме того, Комитет по безопасности лекарственных средств (CSM) и регулирующий орган по лекарственным средствам и здравоохранению (MHRA) Соединенного Королевства недавно изменил свою политику, чтобы рекомендовать НЗТ беременным и кормящим матерям, заявив, что, хотя существует теоретический риск того, что никотин может вызвать вредных воздействий на практике на сегодняшний день не обнаружено (Action on Smoking and Health, 2005).Однако есть несколько проблем с рекомендациями OMA и CSM / MHRA. Во-первых, использование НЗТ по сравнению с плацебо не увеличивает вероятность успешного прекращения курения во время беременности. Хотя НЗТ очень эффективна для прекращения курения у небеременных курильщиков (обзор в Glynn et al. , 2009), в настоящее время нет доказательств того, что использование НЗТ эффективно для прекращения курения у беременных женщин (по оценке метаанализа). в Lumley и др. , 2004).Эти результаты могут быть связаны с повышенной скоростью метаболизма никотина у беременных по сравнению с небеременными курильщиками (на 60% выше клиренс никотина и на 140% выше клиренс котинина во время беременности; Dempsey et al. , 2002) или могут быть связаны с низкой приверженностью к НЗТ среди курящих беременных (Fish et al. , 2009). Несмотря на отсутствие доказательств, подтверждающих эффективность использования НЗТ во время беременности, процент беременностей, при которых назначалась НЗТ, неуклонно увеличивался в период с 1998 по 2004 год (Coleman, 2008).Во-вторых, никотин не может быть «безопасным» химическим веществом в сигаретах, как предполагалось ранее. Примечательно, что в недавно обновленном документе о прекращении курения OMA признало, что безопасной дозы никотина во время беременности не существует (OMA, 2008).

Ginzel et al. (2007) недавно выразили обеспокоенность по поводу использования НЗТ во время беременности, основываясь на доказательствах фетотоксичности и нейротератогенности, связанных с воздействием никотина на мать. Более того, курение матери связано с многочисленными неблагоприятными сердечно-сосудистыми, респираторными, эндокринными и метаболическими исходами у потомства (Beratis et al., 1996; Bergmann et al. , 2003; Блейк и др. , 2000; Jensen et al. , 1998; Lannero et al. , 2006; Монтгомери и Экбом, 2002; Окен и др. , 2008 г .; Пауэр и Джефферис, 2002; Шарп и Фрэнкс, 2002; Syme et al. , 2009 г .; Toschke et al. , 2002; Weinberg et al. , 1989; Wideroe et al. , 2003), однако влияние одного воздействия никотина на эти исходы не было всесторонне оценено.На сегодняшний день обзоры, оценивающие безопасность использования НЗТ во время беременности, обычно учитывают острый риск воздействия никотина на развивающийся плод и, в некоторых случаях, долгосрочные неврологические эффекты. Целью этого обзора является оценка имеющихся данных о долгосрочных эффектах воздействия никотина на плод и новорожденных — области исследований, которая была упущена из виду при оценке безопасности использования НЗТ во время беременности. Мы также рассмотрим потенциальный вклад никотина в долгосрочную токсичность, связанную с воздействием сигаретного дыма во время внутриутробного и неонатального развития.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ NRT ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ: СУДЕБНЫЕ РАЗБИРАТЕЛЬСТВА НА ЧЕЛОВЕКАХ

Существует крайне ограниченное количество испытаний, посвященных изучению безопасности НЗТ на людях, все из которых сосредоточены на акушерских исходах и краткосрочном токсикологическом воздействии на плод. Отчет Morales-Suarez-Varela et al. (2006) показал повышенную распространенность конкретных пороков развития у беременных, пользующихся НЗТ, по сравнению как с некурящими, так и с курильщиками, тогда как Strandberg-Larsen et al. (2008) показал в той же когорте (датская национальная когорта новорожденных), что использование НЗТ во время беременности не было связано с повышенным риском мертворождения.Недавнее открытое рандомизированное исследование Pollak et al. (2007), в котором сравнивали когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) с НЗТ или без нее, было первым крупным испытанием, продемонстрировавшим эффективность НЗТ для отказа от курения во время беременности (но не в послеродовой период). К сожалению, это испытание было прекращено досрочно из-за увеличения частоты «серьезных нежелательных явлений» в группе КПТ + НЗТ по сравнению с группой КПТ; однако из-за открытого дизайна этого исследования и других мешающих факторов трудно сделать выводы относительно этих данных (Pollak et al., 2007). Никотиновая жевательная резинка и пластыри повышают кровяное давление и частоту сердечных сокращений матери, а также частоту сердечных сокращений плода, но в меньшей степени, чем курение сигарет (обзор Dempsey and Benowitz, 2001). Хотя курение явно связано с ограничением внутриутробного развития (Колас и др. , 2000; Уильямс и др. , 1997), роль никотина в возникновении этого эффекта неясна. Два рандомизированных контрольных испытания показали, что масса тела при рождении была значительно выше у женщин, употреблявших никотиновую жевательную резинку (Oncken et al., 2008) или никотиновый пластырь (Wisborg et al. , 2000) по сравнению с курильщиками, получавшими контрольную группу плацебо. Примечательно, что в обоих этих исследованиях уровни котинина в сыворотке крови были фактически ниже в группе НЗТ, чем в группе плацебо (Oncken et al. , 2008; Wisborg et al. , 2000). Кроме того, как группы НЗТ, так и группы плацебо включали женщин, которые бросили курить, тех, кто снизил потребление сигарет, и тех, кто не изменил курение, что затрудняет интерпретацию анализа роли никотина в весе при рождении в этих исследованиях (Oncken ). и другие., 2008 г .; Wisborg et al. , 2000). И наоборот, данные Системы мониторинга риска беременности фазы V 2004 г. показали, что использование НЗТ во время беременности, по сообщениям самих себя, было связано с двукратным увеличением риска низкой массы тела при рождении по сравнению с некурящими, тогда как у курильщиков риск повышался в 1,3 раза. по сравнению с некурящими (Gaither et al. , 2009). Таким образом, трудно установить роль никотина в увеличении числа случаев низкой массы тела при рождении, связанного с курением матери, поскольку воздействие никотина на человека может быть ниже у женщин, использующих НЗТ.Результаты продолжающегося исследования курения, никотина и беременности, двойного слепого плацебо-рандомизированного контрольного исследования НЗТ во время беременности (Coleman, 2007), которое, как ожидается, завершится в 2012 году, должны помочь прояснить влияние использования НЗТ во время беременности на вес при рождении.

В настоящее время нет проспективных эпидемиологических исследований, изучающих использование НЗТ во время беременности и заболеваемость у потомства у взрослых. Однако значительное понимание долгосрочных эффектов воздействия никотина на развитие можно получить на животных моделях.Клиницисты пришли к общему мнению, что необходимо больше информации о рисках использования НЗТ во время беременности, прежде чем можно будет дать хорошо информированные окончательные рекомендации беременным (Crawford et al. , 2008; Herbert et al. , 2005; Ламли и др. , 2009; Онкен, Кранцлер, 2009; Осадчий и др. , 2009). Хотя мы согласны с тем, что имеется ограниченная информация, полученная в результате испытаний НЗТ на людях во время беременности, на моделях животных имеются существенные доказательства, которые могут способствовать диалогу по этому вопросу.Таким образом, в этом обзоре будет оцениваться более широкий спектр исходов, чем был исследован ранее, включая долгосрочные последствия воздействия никотина на плод и новорожденных в исследованиях на животных и потенциальный вклад никотина в рост заболеваемости взрослых заболеваний у людей после курение матери во время беременности.

ДОЛГОВРЕМЕННОЕ ВЛИЯНИЕ НИКОТИНА НА ПЛОД И НЕОНАТАЛ

Нейроповеденческие исходы

Долгосрочные последствия воздействия никотина на плод и новорожденных на центральную нервную систему были тщательно изучены на многочисленных моделях животных и подробно рассмотрены в других источниках (обзор Dwyer et al., 2009 г .; Поли и Слоткин, 2008; Винзер-Серхан, 2008). Вкратце, никотин был четко установлен как нейротератоген, который ставит под угрозу развитие критических нервных путей в развивающемся мозге (Dwyer et al. , 2009; Pauly and Slotkin, 2008; Winzer-Serhan, 2008). Многочисленные долгосрочные неврологические эффекты были также задокументированы после пренатального воздействия никотина, которые, как считается, объясняют многие из неблагоприятных нейроповеденческих исходов у потомков женщин, курящих во время беременности.Например, эпидемиологические исследования показали, что пренатальное воздействие табака связано с многочисленными неблагоприятными послеродовыми нейроповеденческими исходами, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью, неспособность к обучению, поведенческие проблемы и повышенный риск никотиновой зависимости (обзор: Cornelius and Day, 2009; Dwyer). и др., , 2009; Pauly, Slotkin, 2008; Rogers, 2009; Winzer-Serhan, 2008). Точно так же пренатальное воздействие никотина у грызунов вызывает послеродовую гиперактивность, когнитивные нарушения, повышенную тревожность, соматосенсорный дефицит, стойкие нейрохимические изменения, изменения чувствительности к никотину, изменения в самовведении никотина и измененные модели выживания нервных клеток и синаптогенез (обзор в Dwyer et al., 2009 г .; Поли и Слоткин, 2008; Винзер-Серхан, 2008). Данные исследований на животных убедительно указывают на никотин как на ключевое химическое вещество, участвующее в опосредовании долгосрочных неврологических эффектов воздействия сигаретного дыма на развитие.

Результаты метаболизма

Поскольку хорошо известно, что курение матери приводит к задержке внутриутробного развития (Andres and Day, 2000; England et al. , 2001; Robinson et al. , 2000; Wideroe et al., 2003) и что низкая масса тела при рождении является значительным фактором риска развития ожирения, гипертонии и диабета 2 типа (Barker, 1998; Barker and Clark, 1997; Godfrey and Barker, 2000, 2001; Ong and Dunger, 2002). ; Seckl, 2001), было высказано предположение, что связь курения сигарет с повышенным риском неблагоприятных послеродовых последствий для здоровья является просто отражением ограничения внутриутробного развития. Тем не менее, курение матери увеличивает риск развития заболеваний у взрослых у потомства даже после поправки на широкий спектр вмешивающихся факторов, включая массу тела при рождении, социально-экономический статус и питание матери (Power and Jefferis, 2002; Syme et al., 2009 г .; Von et al. , 2002; Wideroe et al. , 2003), предполагая, что это может быть прямым эффектом внутриутробного воздействия химических веществ, содержащихся в сигаретном дыме, что объясняет повышенный риск неблагоприятных последствий для здоровья потомков женщин, курящих во время беременности. Действительно, недавние эпидемиологические исследования показали тесную связь между курением матери и последующим ожирением, гипертонией и диабетом 2 типа у потомства (Bergmann et al. , 2003; Montgomery and Ekbom, 2002; Oken et al., 2008 г .; Пауэр и Джефферис, 2002; Syme et al. , 2009 г .; Toschke et al. , 2002; Wideroe et al. , 2003). Исследования на животных показывают, что из 4000 химических веществ, содержащихся в сигаретном дыме, воздействие никотина на плод может привести к послеродовым метаболическим изменениям, связанным с ожирением, диабетом 2 типа и гипертонией. Эта гипотеза подтверждается работой нашей лаборатории, которая продемонстрировала, что воздействие никотина на мать во время беременности и кормления грудью у крыс приводит к увеличению ожирения и / или увеличению массы тела (Gao et al., 2005; Holloway et al. , 2005), измененный состав и функция периваскулярной жировой ткани (Gao et al. , 2008), повышенное артериальное давление (Gao et al. , 2008) и нарушение гомеостаза глюкозы (Holloway et al. , 2005 ) послеродовой. В нашей модели на животных самкам крыс ежедневно вводят либо битартрат никотина (1,0 мг / кг / день), либо физиологический раствор (носитель) в течение 2 недель до спаривания, 3 недель во время беременности (внутриутробное развитие) и 3 недель во время лактации (неонатальный период). разработка).Доза никотина, использованная в нашей модели на животных, приводит к концентрации котинина в материнской сыворотке 136 нг / мл (Holloway et al. , 2006), что находится в пределах диапазона уровней котинина, описанных у женщин, которые считаются «умеренно курильщиками» ( 80–163 нг / мл) (Eskenazi and Bergmann, 1995). Кроме того, эта доза никотина приводит к концентрации котинина в сыворотке крови 26 нг / мл у потомства, подвергшегося воздействию никотина при рождении (Holloway et al. , 2006), что также находится в пределах диапазона (5-30 нг / мл). наблюдается у младенцев, которых вскармливают курящие матери (Luck and Nau, 1985).В следующих разделах будут оцениваться результаты, полученные на нашей модели на животных, а также на аналогичных моделях воздействия никотина в процессе развития, сделанных другими исследователями в этой области.

Ожирение.

Доказано, что пренатальное воздействие никотина на крыс приводит к увеличению послеродовой массы тела (Gao et al. , 2005; Newman et al. , 1999; Somm et al. , 2008) и более высокому уровню жира в организме. у плода на 20-й день беременности (Williams and Kanagasabai, 1984) и у потомства в зрелом возрасте (Gao et al., 2005; Oliveira et al. , 2009 г .; Somm et al. , 2008 г.). Было высказано предположение, что пренатальное воздействие никотина может привести к увеличению ожирения / массы тела за счет изменений в центральном эндокринном контроле гомеостаза массы тела. Сигналы для регулирования массы тела и энергетического баланса в конечном итоге интегрируются в гипоталамус, который, возможно, является наиболее важным центром в мозге для регуляции аппетита и гомеостаза массы тела (Hillebrand et al., 2002; Kalra et al. , 1999; Wilding, 2002). Wideroe et al. (2003) предположил, что механизм, лежащий в основе сообщаемой связи между курением матери и избыточной массой тела у детей, может заключаться в несоответствующих изменениях в гипоталамической регуляции энергетического гомеостаза, приводящих к повышению аппетита. Действительно, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) широко распространены в гипоталамусе (Jo et al. , 2002; Li et al. , 2003) и Grove et al. (2001) показали, что воздействие никотина in utero, у макаки-резус может изменить гипоталамическую экспрессию как нейропептида Y, так и проопиомеланокортина (POMC) матричной РНК (мРНК), регуляторов аппетита и насыщения, у новорожденных. Точно так же новорожденные крысы, получавшие никотин, также имеют значительно повышенные уровни мРНК POMC в дугообразном ядре, эффект, который блокируется дигидро-β-эритроидином, антагонистом α4β2 nAChR (Huang and Winzer-Serhan, 2007). Эти результаты предполагают, что вызванные никотином изменения гомеостаза массы тела могут регулироваться изменениями в механизмах контроля гипоталамуса в течение жизни плода.

Сахарный диабет 2 типа.

Мы продемонстрировали, что у крыс только воздействие никотина во время беременности и кормления грудью приводит к эндокринным и метаболическим изменениям у взрослого потомства (т. Е. В возрасте 26 недель), которые соответствуют нарушенному метаболизму глюкозы, что может привести к диабету 2 типа. (Holloway и др. , 2005). У людей диабет 2 типа возникает в результате прогрессирующего снижения способности поджелудочной железы вырабатывать достаточно инсулина для поддержания нормального гомеостаза глюкозы и компенсации любой лежащей в основе резистентности к действию инсулина (Butler et al., 2003; Marchetti et al. , 2006). Нарушение секреции инсулина может быть связано с уменьшением количества секретирующих инсулин клеток (т. Е. Массой бета-клеток) и / или аномальной секрецией инсулина бета-клетками (т. Е. Функцией бета-клеток). Инсулинорезистентность, пониженная чувствительность к действию инсулина, также является основным компонентом патофизиологии диабета 2 типа и может характеризоваться дефектной передачей сигналов инсулина в тканях-мишенях инсулина и / или нарушением стимулируемого инсулином транспорта глюкозы в скелетных мышцах.

У крыс воздействие никотина на плод и новорожденных отрицательно влияет на развитие поджелудочной железы и постнатальную выживаемость и функцию бета-клеток (Bruin et al. , 2007b, 2008a, b, c). Масса бета-клеток определяется балансом размера бета-клеток, репликации, регенерации и апоптоза (Bouwens and Rooman, 2005; Hill, 2005; Rhodes, 2005). Мы продемонстрировали, что воздействие никотина на плод и новорожденных вызывает необратимую потерю массы бета-клеток начиная с рождения, что объясняется повышенным уровнем апоптоза бета-клеток и сниженной способностью к пролиферации островковых клеток по сравнению с контрольным физиологическим раствором (Bruin et al., 2007b). Это похоже на людей с диабетом 2 типа, у которых основной причиной нарушения массы бета-клеток является повышенный апоптоз (Butler et al. , 2003). Кроме того, Somm et al. (2008) оценили влияние пренатального воздействия никотина на регенерацию бета-клеток на аналогичной животной модели. В их исследовании воздействие никотина на плод и новорожденных привело к уменьшению размера и количества островков, а также к уменьшению регенерации бета-клеток, что определяется нарушенной экспрессией островковых генов Pdx-1, Pax-6, Nkx6.1 и инсулин (Somm et al. , 2008). Независимо от протокола лечения, у потомков, подвергшихся воздействию никотина, впоследствии развилась непереносимость глюкозы и инсулина, гиперинсулинемия и увеличилась масса тела в зрелом возрасте (Holloway et al. , 2005; Somm et al. , 2008). Взятые вместе, эти исследования ясно показывают, что у животных воздействие никотина на плод и новорожденных оказывает глубокое влияние на развитие поджелудочной железы у плода и новорожденного, что приводит к аномальному гомеостазу глюкозы во взрослом возрасте.

Наша лаборатория дополнительно изучила механизм, с помощью которого никотин у плода и новорожденного вызывает потерю массы и функции бета-клеток. Мы предполагаем, что никотин связывается с nAChR на развивающейся бета-клетке, вызывая увеличение продукции внутриклеточных активных форм кислорода (Bruin et al. , 2008b). Поскольку известно, что система антиоксидантной защиты в бета-клетках относительно низкая по сравнению с другими типами клеток (Lenzen et al. , 1996; Tiedge et al., 1997), бета-клетки особенно подвержены окислительному стрессу. Примечательно, что мы показали повышенное окислительное повреждение, в частности, митохондриальных белков в поджелудочной железе новорожденных, подвергшихся воздействию никотина (Bruin et al. , 2008b). Действительно, митохондриальная дисфункция, по-видимому, является центральным дефектом бета-клеток после воздействия никотина. Во-первых, потеря массы бета-клеток у новорожденных, подвергшихся воздействию никотина, была приписана усилению митохондриально-опосредованного апоптоза бета-клеток (Bruin et al., 2008а). Во-вторых, прогрессирующее ухудшение структуры и функции митохондрий наблюдалось с увеличением возраста после прекращения лечения никотином при отлучении от груди (Bruin et al. , 2008c). Наконец, эти митохондриальные дефекты были связаны с нарушением стимулируемой глюкозой секреции инсулина в изолированных островках и снижением биосинтеза инсулиновых гранул (Bruin et al. , 2008c), оба из которых, вероятно, способствовали измененному гомеостазу глюкозы в этой модели на животных.

Пренатальное воздействие никотина также вызывает снижение чувствительности к инсулину в периферических тканях, что является еще одним признаком диабета 2 типа. Somm et al. (2008) сообщил о повышенном ответе глюкозы после введения инсулина у потомков, подвергшихся воздействию никотина, по сравнению с контрольным солевым раствором в зрелом возрасте. Кроме того, мы показали значительно сниженную экспрессию белка рецептора инсулина (Bruin et al. , 2007a) и поглощение радиоактивно меченного инсулина (Labiris et al., 2006) в скелетных мышцах в возрасте 26 недель после воздействия никотина на плод и новорожденный. Следовательно, воздействие никотина на мать может вызвать нарушение гомеостаза глюкозы у потомства в результате как дефектной секреции инсулина (вызванной нарушением массы и функции бета-клеток поджелудочной железы), так и снижения периферической чувствительности к инсулину.

Сердечно-сосудистые исходы

Гипертония — одно из последствий для здоровья, связанных с воздействием in utero курения сигарет у людей (Beratis et al., 1996; Блейк и др. , 2000), а исследования на животных предполагают, что этот эффект может быть опосредован никотином. Действительно, воздействие никотина на плод и новорожденных приводит к повышению артериального давления в зрелом возрасте как у нормотензивных крыс линии Вистар-Киото (Gao et al. , 2008), так и у линии спонтанно гипертензивных (Pausova et al. , 2003). Однако механизмы повышения артериального давления у потомков самок, подвергшихся воздействию никотина, до конца не изучены.

Результаты других исследований показывают, что воздействие никотина на плод и новорожденных у крыс вызывает постнатальное повышение артериального давления из-за эндотелиальной дисфункции (Xiao et al. , 2007) и / или изменений в структуре или функции почек (Mao et al. , 2009; Паусова и др. , 2003). Однако в нашей модели на животных не было никаких доказательств эндотелиальной дисфункции или изменения почечной структуры у потомства, подвергшегося воздействию никотина в возрасте 6 месяцев (Gao et al., 2008 г.). Вместо этого данные этих экспериментов показали, что воздействие никотина на плод и новорожденных (1) изменяет состав и количество периваскулярной жировой ткани и (2) ухудшает способность периваскулярной жировой ткани ослаблять сократительную реакцию кровеносных сосудов (Gao ). и др. , 2005, 2008).

Поскольку периваскулярная жировая ткань окружает почти все системные артерии и является важным модулятором функции сосудов (Gao et al. , 2007; Gollasch and Dubrovska, 2004), эти данные позволяют предположить, что повышенное послеродовое кровяное давление у потомков, подвергшихся воздействию никотина может быть, по крайней мере, частично приписано измененной функции периваскулярной жировой ткани.

Пренатальное воздействие никотина также приводит к вызванным стрессом сердечным дефектам у потомства. У потомства крыс, подвергшихся воздействию никотина, увеличился размер инфаркта миокарда левого желудочка и снизилось постишемическое восстановление функции левого желудочка после 25 минут ишемии в зрелом возрасте (Lawrence et al. , 2008). Точно так же непереносимость неонатальной гипоксии объясняется нарушением функции сердца после пренатального воздействия никотина (Slotkin et al., 1997). Контрольные крысы отреагировали на состояние гипоксии начальной тахикардией и последующим небольшим снижением частоты сердечных сокращений, тогда как крысы, подвергшиеся воздействию никотина, не показали тахикардии и быстрого снижения частоты сердечных сокращений (Slotkin et al. , 1997). Эти эффекты распространялись и на взрослую жизнь, когда крысы, подвергавшиеся воздействию никотина, демонстрировали более высокую частоту аритмии в ответ на стресс в возрасте 4–5 месяцев по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор (Feng et al. , 2010). Взятые вместе, исследования на животных демонстрируют, что воздействие никотина в процессе развития может играть ключевую роль в повышении риска гипертонии после курения матери (Beratis et al., 1996; Блейк и др. , 2000). Кроме того, вызванная никотином сердечная дисфункция также может быть связана с повышенным риском СВДС у новорожденных, подвергшихся воздействию сигаретного дыма (Mitchell and Milerad, 2006).

Респираторные исходы

Развитие легких.

Эпидемиологические исследования связывают воздействие сигаретного дыма на мать с различными неблагоприятными последствиями для функции легких у потомства. Курение матери во время беременности удваивает риск одышки и астмы у детей в возрасте до 2 лет (Lannero et al., 2006) и связано со снижением параметров функции легких у детей (Gilliland et al. , 2000). Риск развития астмы у детей в результате курения матери во время беременности остается повышенным по мере того, как дети достигают школьного возраста, подросткового возраста и зрелости (Gilliland et al. , 2001; Skorge et al. , 2005). Кроме того, курение матери во время беременности сочетается с личным курением в более позднем возрасте, что увеличивает ограничение воздушного потока при хронической обструктивной болезни легких (Upton, 2004).

Точно так же перинатальное воздействие никотина также оказывает сильное влияние на развитие легких и постнатальную функцию легких. Поскольку эта тема была подробно рассмотрена в другом месте (Campos et al. , 2009; Hafstrom et al. , 2005; Maritz, 2008), мы выделим только отдельные исследования. Например, никотин может изменять структуру и механику дыхательных путей у плодных обезьян, что приводит к снижению параметров функции легких, таких как объем форсированного выдоха, форсированная жизненная емкость легких и резервный объем выдоха (Sekhon et al., 1999, 2001, 2002). Кроме того, никотин нарушает альвеоляризацию легких крыс, подвергшихся перинатальному воздействию (Maritz, 2002; Maritz and Thomas, 1994; Maritz and Windvogel, 2003; Petre et al. , 2008). Потомство ягнят, получавших никотин, также имело патологические паттерны послеродового дыхания (Hafstrom et al. , 2002a) и обструкцию проксимальных дыхательных путей (Sandberg et al. , 2004). Однако отдаленные последствия этих изменений в структуре легких недостаточно хорошо описаны.Мариц и Виндвогель (2003) наблюдали за потомством до 42-го дня после рождения и наблюдали ускоренное старение легких, характеризующееся микроскопической эмфиземой, увеличением альвеолярного объема, повышенным уплощением альвеол с возрастом и уменьшением площади внутренней поверхности для газообмена. . Точно так же в нашей лаборатории воздействие никотина привело к изменению альвеоляризации и снижению васкуляризации легких у новорожденных, что позволяет предположить, что газообмен может быть нарушен. Однако эти изменения в структуре легких в неонатальном периоде не привели к постоянным функциональным изменениям в механике легких или чувствительности дыхательных путей к метахолиновому провокации во взрослом возрасте (Petre et al., 2008 г.).

Определение гипоксии.

Курение сигарет во время беременности связано с повышенным риском СВДС (Mitchell and Milerad, 2006). Действительно, воздействие одного никотина во время беременности у крыс приводит к увеличению смертности во время гипоксической нагрузки на следующий день после рождения (Slotkin et al. , 1995). Как обсуждалось ранее, этот эффект частично объясняется неблагоприятными последствиями материнского никотина для поддержания постнатальной сердечной функции в условиях ишемического стресса (Lawrence et al., 2008 г .; Слоткин и др. , 1997). Кроме того, исследования на ягнятах показали, что пренатальное воздействие никотина изменяет механическую реакцию легких на гипоксию (Sandberg et al. , 2007) и притупляет основные системы кардиореспираторной защиты от гипоксии (то есть частоту сердечных сокращений, респираторную реакцию и реакцию возбуждения) ( Hafstrom и др. , 2002b). Было высказано предположение, что все эти дефекты могут быть связаны с недостаточным высвобождением адреномедуллярных катехоламинов, наблюдаемым во время гипоксии у новорожденных крыс, подвергшихся воздействию никотина (Slotkin et al., 1995). Действительно, в нашей модели на животных наблюдается нарушение способности адреномедуллярных хромаффинных клеток реагировать на гипоксический стресс после воздействия никотина на плод (Buttigieg et al. , 2008). Обработка никотином первичных хромаффинных клеток (выделенных из новорожденных) в культуре притупляла индуцированную гипоксией секрецию катехоламинов (Buttigieg et al. , 2009). Точно так же значительно более низкие уровни катехоламинов были обнаружены в пуповинной крови курильщиков по сравнению с некурящими (Oncken et al., 2003). Следовательно, пренатальное воздействие никотина притупляет неонатальную реакцию на гипоксию за счет сочетания дефектов хромаффинных клеток дыхательных, сердечно-сосудистых и надпочечников.

Результаты по фертильности

Хорошо известно, что существует значительная связь между курением и снижением фертильности среди женщин (Augood et al. , 1998; Greenlee et al. , 2003; Hughes and Brennan, 1996; Hull et al. ). , 2000; Shiverick and Salafia, 1999) и мужчин (Kunzle et al., 2003; Вайн, 1996). Кроме того, в фолликулярной жидкости курящих женщин были обнаружены котинин (метаболит никотина), кадмий (тяжелый металл в сигаретном дыме) и бензо [ a ] пирен (полиароматический углеводород в сигаретном дыме). и др. , 2008; Younglai и др. , 2002; Zenzes и др. , 1995), демонстрируя, что химические вещества, присутствующие в сигаретном дыме, могут накапливаться в яичниках. Было высказано предположение, что нарушение фертильности у курящих женщин может быть результатом сочетания нарушения функции и жизнеспособности ооцитов, снижения частоты оплодотворения, изменения стероидогенеза яичников, истощения резервов яичников и увеличения хромосомных аномалий в ооцитах (Harrison et al., 1990; Klonoff-Cohen et al. , 2001; Ness et al. , 1999; Ван Вурхис и др. , 1996; Zenzes et al. , 1995).

В человеческих популяциях также есть данные, позволяющие предположить, что воздействие сигаретного дыма на плод связано со снижением фертильности в зрелом возрасте как у мужчин, так и у женщин (Jensen et al. , 1998; Sharpe and Franks, 2002; Weinberg et al. , 1989). Данные исследований на животных предполагают, что воздействие никотина может быть критическим компонентом в развитии неблагоприятных репродуктивных эффектов у потомства курящих женщин.В нашей модели на животных воздействие никотина во время внутриутробного и неонатального развития привело к снижению фертильности, нарушению регуляции стероидогенеза яичников и изменению динамики фолликулов у потомства женского пола (Holloway et al. , 2006). Кроме того, воздействие никотина в процессе развития привело к снижению пролиферации клеток гранулезы, усилению апоптоза клеток яичников и снижению ангиогенеза яичников во взрослом возрасте по сравнению с контрольным физиологическим раствором (Petrik et al. , 2009), эффект, который может быть частично опосредован изменениями в системе инсулиноподобного фактора роста внутри яичников (Cesta et al., 2009 г.).

Результаты для потомства мужского пола оказались менее значительными, чем изменения, наблюдаемые у самок. В гистопатологии яичек, подвергшихся воздействию никотина в перипубертатный период (возраст 7 недель), были отмечены некоторые временные дефекты, включая повышенную задержку сперматид, вакуолизацию семенных канальцев, инфильтрацию лейкоцитов и зародышевых клеток в эпидидимальные протоки, а также отшелушивание и истощение половых клеток в них. семенные канальцы (Anzar et al. , 2006).Однако эти структурные изменения не были очевидны в зрелом возрасте (т.е. в возрасте 26 недель) и не были связаны с неблагоприятными функциональными исходами в любом возрасте (Лагунов и др. , 2009). Следовательно, воздействие никотина на плод и новорожденных, по-видимому, играет важную роль в бесплодии, о котором сообщается у потомков курящих матерей, но роль в потомстве мужского пола остается неясной. Это согласуется с исследованием датских дизиготных близнецов, в котором сообщается, что у самки-близнеца снизилась плодовитость после воздействия сигаретного дыма in utero , тогда как плодовитость самца-близнеца не пострадала (Jensen et al., 2006).

Детский рак

Пренатальное воздействие табачного дыма связано с повышенным риском онкологических заболеваний у детей, включая опухоли головного мозга у детей и лейкемию / лимфому (Sasco and Vainio, 1999). Долгосрочные эффекты воздействия никотина на плод и новорожденных на развитие рака недостаточно изучены, но, безусловно, есть биологическое правдоподобие, позволяющее предположить, что это может быть областью риска. Известно, что никотин и его метаболиты как инициируют, так и способствуют росту опухоли (Catassi et al., 2008 г .; Мартин и др. , 2009 г .; Zheng et al. , 2007). Плод может быть особенно уязвим к этим эффектам из-за его пониженных детоксикационных способностей (Perera et al. , 2004).

Никотин может превращаться в канцерогенное соединение, специфичный для табака нитрозамин, 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK). Примечательно, что хотя у пользователей НЗТ уровень метаболитов ННК в моче снизился по сравнению с курильщиками, никотин из НЗТ трансформировался в эти специфические для табака канцерогены (Hatsukami et al., 2004). NNK и его метаболиты были обнаружены в моче новорожденных, рожденных от матерей, которые курили сигареты во время беременности, что указывает на плацентарный перенос этого канцерогена (Lackmann et al. , 1999). Можно предположить, что женщины, использующие НЗТ во время беременности, также подвергают плод воздействию ННК, хотя, вероятно, на более низких уровнях. Примечательно, что NNK является трансплацентарным канцерогеном у сирийского золотого хомячка даже в низких дозах (Schuller et al. , 1994). У потомства беременных хомяков, получавших NNK, развиваются опухоли в различных тканях, включая дыхательные пути, поджелудочную железу, печень и надпочечники (Correa et al., 1990; Schuller et al. , 1993, 1994). Следовательно, воздействие никотина на плод и новорожденных посредством НЗТ или курения сигарет может аналогичным образом увеличить долгосрочный риск развития рака, хотя для проверки этой гипотезы необходимы дополнительные исследования.

ВЫВОДЫ

Хотя в литературе по людям о долгосрочных последствиях использования НЗТ во время беременности нет достаточных данных, исследования на животных свидетельствуют о том, что воздействие никотина на плод и новорожденных приводит к широко распространенным неблагоприятным послеродовым последствиям для здоровья.Например, в одной только нашей модели на животных воздействие никотина на мать во время беременности и кормления грудью вызывало нарушение метаболизма (Bruin et al. , 2007b, 2008a, b, c; Holloway et al. , 2005), репродуктивного (Anzar et al. др. , 2006; Holloway и др. , 2006; Лагунов и др. , 2009), сердечно-сосудистые (Gao и др. , 2005, 2008), легочные (Petre и др. , 2008) и результаты определения гипоксии (Buttigieg et al. , 2008, 2009) у потомства.Кроме того, побочные эффекты материнского никотина не ограничиваются потомством первого поколения (F1), но также, по-видимому, влияют на второе поколение (F2) (Holloway et al. , 2007). У потомства F2, матери которого подвергались воздействию никотина во время развития, было повышенное кровяное давление, повышенный уровень инсулина в сыворотке крови натощак и усиленный ответ инсулина на пероральную глюкозную стимуляцию (Holloway et al. , 2007). В совокупности с обширной литературой о долгосрочных эффектах воздействия никотина на развитие на других моделях животных эти результаты имеют важное клиническое значение и должны учитываться ассоциациями здравоохранения при принятии политических решений о безопасности использования НЗТ во время беременности.В целом, данные, представленные в этом обзоре, в подавляющем большинстве указывают на то, что никотин больше не следует рассматривать как «безопасный» компонент сигаретного дыма. Фактически, многие из неблагоприятных послеродовых последствий для здоровья, связанных с курением матери во время беременности, могут быть связаны, по крайней мере частично, только с никотином.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Канадские институты исследований в области здравоохранения (СС 178140 и 86474). Совет по охране здоровья женщин Онтарио / Институт гендера и здоровья CIHR, награда за докторские исследования, стипендию CIHR по стратегической программе обучения в области исследований табака и стипендию Эшли за исследования в области борьбы против табака Дж.Э. H.C.G. возглавляет кафедру исследований диабета Института здоровья населения (спонсируется Aventis).

Список литературы

Действия по борьбе с курением и здоровьем

,

Руководство для медицинских работников по изменениям в процедурах лицензирования никотинзаместительной терапии

,

2005

Ananth

CV

,

Smulian

JC

,

.

Частота отслойки плаценты в связи с курением сигарет и гипертоническими расстройствами во время беременности: метаанализ обсервационных исследований

,

Obstet.Гинеколь.

,

1999

, т.

93

(стр.

622

—

628

)

Андрес

RL

,

День

MC

.

Перинатальные осложнения, связанные с употреблением табака матерями

,

Семин. Неонатол.

,

2000

, т.

5

(стр.

231

—

241

)

Анзар

M

,

Buhr

M

,

Mirshokraei

P

,

Holloway

AC

AC

AC

,

Воздействие никотина на плод и новорожденных отрицательно влияет на функцию яичек и придатков яичка у крыс

,

2006

Omaha, NE

Society for the Study of Reproduction

Augood

C

,

Duckitt

AA

.

Курение и женское бесплодие: систематический обзор и метаанализ

,

Hum. Репрод.

,

1998

, т.

13

(стр.

1532

—

1539

)

Баркер

DJ

.

In utero программирование хронических заболеваний

,

Clin. Sci.

,

1998

, т.

95

(стр.

115

—

128

)

Баркер

DJ

,

Кларк

PM

.

Недоедание плода и болезни в более позднем возрасте

,

Rev. Reprod.

,

1997

, т.

2

(стр.

105

—

112

)

Benowitz

N

,

Dempsey

D

.

Фармакотерапия для отказа от курения во время беременности

,

Никотин Тоб.Res.

,

2004

, т.

6

Доп. 2

(стр.

S189

—

S202

)

Beratis

NG

,

Panagoulias

D

,

Varvarigou

A

.

Повышенное кровяное давление у новорожденных и младенцев, матери которых курили во время беременности

,

J. Pediatr.

,

1996

, т.

128

(стр.

806

—

812

)

Bergmann

KE

,

Bergmann

RL

,

Фон

KR

,

Bohm

O2000

O2000 Дуденхаузен

JW

,

Ван

U

.

Ранние детерминанты избыточного веса и ожирения у детей в когортном исследовании новорожденных: роль грудного вскармливания

,

Int. J. Obes. Relat. Метаб. Disord.

,

2003

, т.

27

(стр.

162

—

172

)

Бернштейн

IM

,

Mongeon

JA

,

Badger

GJ

,

Solomon

L

Хиггинс

ST

.

Курение матери и его связь с массой тела при рождении

,

Акушерство.Гинеколь.

,

2005

, т.

106

(стр.

986

—

991

)

Blake

KV

,

Gurrin

LC

,

Evans

SF

,

Beilin

9000 Landau

Landau Стэнли

FJ

,

Ньюнхэм

JP

.

Курение матери во время беременности, низкий вес при рождении и последующее кровяное давление в раннем детстве

,

Early Hum.Dev.

,

2000

, т.

57

(стр.

137

—

147

)

Bouwens

L

,

Rooman

I

.

Регулирование массы бета-клеток поджелудочной железы

,

Physiol. Ред.

,

2005

, т.

85

(стр.

1255

—

1270

)

Bruin

JE

,

Gerstein

HC

,

Holloway

AC

. ,

Влияние розиглитазона на периферическую передачу сигналов инсулина и пути утилизации глюкозы после воздействия никотина у плода и новорожденного у крыс

,

2007a

Bruin

JE

,

Gerstein

HC

,

Холлоуэй

AC

.

Повышенный апоптоз бета-клеток поджелудочной железы после воздействия никотина на плод и новорожденный опосредуется митохондриями

,

Toxicol. Sci.

,

2008а

, т.

103

(стр.

362

—

370

)

Bruin

JE

,

Kellenberger

LD

,

Gerstein

HC

,

Morrison

KM

Воздействие никотина на плод и новорожденных и постнатальный гомеостаз глюкозы: определение критических окон воздействия

,

J.Эндокринол.

,

2007b

, т.

194

(стр.

171

—

178

)

Bruin

JE

,

Petre

MA

,

Lehman

MA

,

Raha

S

S

Моррисон

КМ

,

Холлоуэй

AC

.

Воздействие никотина на мать увеличивает окислительный стресс у потомства

,

Свободный радикал. Биол. Med.

,

2008b

, т.

44

(стр.

1919

—

1925

)

Bruin

JE

,

Petre

MA

,

Raha

S

,

Morrison

erstein,

Холлоуэй

AC

.

Воздействие никотина на плод и новорожденных у крыс Wistar вызывает прогрессирующее повреждение митохондрий поджелудочной железы и дисфункцию бета-клеток

,

PLoS.One.

,

2008c

, т.

3

стр.

e3371

Butler

AE

,

Janson

J

,

Bonner-Weir

S

,

Ritzel

R

,

Rizza

000 RA

,

Дефицит бета-клеток и повышенный апоптоз бета-клеток у людей с диабетом 2 типа

,

Диабет

,

2003

, vol.

52

(стр.

102

—

110

)

Buttigieg

J

,

Brown

S

,

Holloway

AC

,

Медсестра

CA

.

Хронический никотин снижает чувствительность к гипоксии в перинатальных хромаффинных клетках надпочечников крыс за счет активации каналов KATP: роль никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 и индуцируемого гипоксией фактора-2альфа

,

J. Neurosci.

,

2009

, т.

29

(стр.

7137

—

7147

)

Buttigieg

J

,

Коричневый

S

,

Zhang

M

,

Lowe

M

M

Медсестра

CA

.

Хронический никотин внутриутробно избирательно подавляет гипоксическую чувствительность хромаффинных клеток надпочечников новорожденных крыс

,

FASEB J.

,

2008

, vol.

22

(стр.

1317

—

1326

)

Кампос

M

,

Bravo

E

,

Eugenin

J

.

Дисфункции дыхательных путей, вызванные пренатальным воздействием никотина

,

Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.

,

2009

, т.

36

(стр.

1205

—

1217

)

Catassi

A

,

Servent

D

,

Paleari

L

,

Cesario

A

,

Russo

P

Множественная роль никотина в пролиферации клеток и ингибировании апоптоза: влияние на канцерогенез легких

,

Mutat. Res.

,

2008

, т.

659

(стр.

221

—

231

)

Cesta

CE

,

Petrik

JJ

,

Ambraska

H

,

Holloway

AC

AC

Внутриутробное и лактационное воздействие никотина изменяет систему IGF в яичниках у взрослых самок крыс

,

Reprod. Биол. Insights

,

2009

, т.

2

(стр.

1

—

9

)

Chelmow

D

,

Andrew

DE

,

Baker

ER

.

Курение матери и предлежание плаценты

,

Акушерство. Гинеколь.

,

1996

, т.

87

(стр.

703

—

706

)

Coleman

T

,

Thornton

J

,

Britton

J

,

Lewis

S

S

Coughtrie

МВт

,

Mannion

C

,

Marlow

N

,

Godfrey

C

.

Протокол исследования курения, никотина и беременности (SNAP): двойное слепое плацебо-рандомизированное контролируемое исследование никотиновой заместительной терапии при беременности

,

BMC Health Serv. Res.

,

2007

, т.

7

стр.

2

Коулман

Т

.

Снижение вреда от воздействия табачного дыма во время беременности

,

Врожденные дефекты Res. C. Эмбрион. Сегодня

,

2008

, т.

84

(стр.

73

—

79

)

Корнелиус

MD

,

День

NL

.

Последствия пренатального табакокурения для развития

,

Curr. Opin. Neurol.

,

2009

, т.

22

(стр.

121

—

125

)

Correa

E

,

Joshi

PA

,

Castonguay

A

,

Schuller

HM

.

Специфический для табака нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон является активным трансплацентарным канцерогеном у сирийских золотых хомячков

,

Cancer Res.

,

1990

, т.

50

(стр.

3435

—

3438

)

Crawford

JT

,

Tolosa

JE

,

Goldenberg

RL

.

Отказ от курения при беременности: почему, как и что дальше

,

Clin. Акушерство. Гинеколь.

,

2008

, т.

51

(стр.

419

—

435

)

Демпси

D

,

Джейкоб

P

III,

Benowitz

NL

.

Ускоренный метаболизм никотина и котинина у курящих беременных

,

J. Pharmacol. Exp. Ther.

,

2002

, т.

301

(стр.

594

—

598

)

Демпси

DA

,

Беновиц

NL

.

Риски и преимущества никотина для отказа от курения во время беременности

,

Drug Saf.

,

2001

, т.

24

(стр.

277

—

322

)

Dwyer

JB

,

McQuown

SC

,

Leslie

FM

.

Динамическое воздействие никотина на развивающийся мозг

,

Pharmacol. Ther.

,

2009

, т.

122

(стр.

125

—

139

)

Ebert

LM

,

Fahy

K

.

Почему женщины продолжают курить во время беременности?

,

Женщины Рождение

,

2007

, т.

20

(стр.

161

—

168

)

Англия

LJ

,

Кендрик

JS

,

Gargiullo

PM

,

Zahniser

SC2

Измерения воздействия табака на матери и массу новорожденного при рождении в срок

,

Am. J. Epidemiol.

,

2001

, т.

153

(стр.

954

—

960

)

Эскенази

B

,

Bergmann

JJ

.

Пассивное и активное курение матери во время беременности, измеренное по котинину в сыворотке крови, и послеродовое курение. I. Влияние на физический рост в возрасте 5 лет

,

Am. J. Epidemiol.

,

1995

, т.

142

(стр.

S10

—

S18

)

Faiz

AS

,

Ananth

CV

.

Этиология и факторы риска предлежания плаценты: обзор и метаанализ обсервационных исследований

,

J. Matern. Fetal Neonatal Med.

,

2003

, т.

13

(стр.

175

—

190

)

Fantuzzi

G

,

Aggazzotti

G

,

Righi

E

,

Facchinetti

000 E

000 E

Kanitz

S

,

Barbone

F

,

Sansebastiano

G

,

Battaglia

MA

,

Leoni

V

и др.

Преждевременные роды и воздействие активного и пассивного курения во время беременности: исследование случай-контроль, Италия

,

Paediatr. Перинат. Эпидемиол.

,

2007

, т.

21

(стр.

194

—

200

)

Feng

Y

,

Caiping

M

,

Li

C

,

Can

R

,

000

Feicha Ли

Z

,

Жице

X

.

Аритмия плода и потомства после воздействия никотина во время беременности

,

J. Appl. Toxicol.

,

2010

, т.

30

(стр.

53

—

58

)

Fish

LJ

,

Peterson

BL

,

Namenek Brouwer

RJ

,

Lyna

P

P

Swamy

GK

,

Myers

ER

,

Pletsch

PK

,

Pollak

KI

.

Приверженность к заместительной никотиновой терапии среди курящих беременных

,

Никотин Тоб. Res.

,

2009

, т.

11

(стр.

514

—

518

)

Gaither

KH

,

Brunner Huber

LR

,

Thompson

ME

,

Huet-Hudson

Влияет ли использование заместительной никотиновой терапии во время беременности на исходы беременности?

,

Матерн. Здоровье детей J.

,

2009

, т.

13

(стр.

497

—

504

)

Gao

YJ

,

Holloway

AC

,

Su

LY

,

Takemori

K

K

Ли

RM

.

Влияние никотина на плод и новорожденных на кровяное давление и функцию периваскулярной жировой ткани во взрослой жизни

,

Eur. J. Pharmacol.

,

2008

, т.

590

(стр.

264

—

268

)

Gao

YJ

,

Holloway

AC

,

Zeng

ZH

,

Lim

GE 9000rik Фостер

WG

,

Ли

RM

.

Пренатальное воздействие никотина вызывает послеродовое ожирение и изменяет периваскулярную функцию жировой ткани.

,

Ожирение. Res.

,

2005

, т.

13

(стр.

687

—

692

)

Gao

YJ

,

Lu

C

,

Su

LY

,

Sharma

AM

,

Lee

RM

.

Модуляция функции сосудов периваскулярной жировой тканью: роль эндотелия и перекиси водорода

,

Br. J. Pharmacol.

,

2007

, т.

151

(стр.

323

—

331

)

Джордж

L

,

Granath

F

,

Johansson

AL

,

Anneren

G

atting

Табачный дым в окружающей среде и риск самопроизвольного аборта

,

Эпидемиология

,

2006

, vol.

17

(стр.

500

—

505

)

Гиллиланд

FD

,

Berhane

K

,

McConnell

R

,

Gauderman

000

WJ2000

WJ2000

WJ2000 Раппапорт

EB

,

Avol

E

,

Peters

JM

.

Курение матери во время беременности, воздействие табачного дыма в окружающей среде и функция легких у детей

,

Thorax

,

2000

, vol.

55

(стр.

271

—

276

)

Gilliland

FD

,

Li

YF

,

Peters

JM

.

Влияние курения матери во время беременности и табачного дыма в окружающей среде на астму и одышку у детей

,

Am. J. Respir. Крит. Care Med.

,

2001

, т.

163

(стр.

429

—

436

)

Ginzel

KH

,

Maritz

GS

,

Marks

DF

,

Neuberger

M Polito

JR

,

Schulte-Hermann

R

,

Slotkin

TA

.

Критический обзор: никотин для плода, младенца и подростка?

,

Дж.Health Psychol.

,

2007

, т.

12

(стр.

215

—

224

)

Glynn

DA

,

Cryan

JF

,

Kent

P

,

Flynn

RA

,

MP

RA

,

Обновленная информация о методах лечения от курения

,

Adv. Ther.

,

2009

, т.

26

(стр.

369

—

382

)

Годфри

КМ

,

Баркер

DJ

.

Питание плода и болезни взрослых

,

Am. J. Clin. Nutr.

,

2000

, т.

71

(стр.

1344S

—

1352S

)

Годфри

KM

,

Баркер

DJ

.

Программирование плода и здоровье взрослых

,

Public Health Nutr.

,

2001

, т.

4

(стр.

611

—

624

)

Голлаш

М

,

Дубровская

G

.

Паракринная роль периадвентициальной жировой ткани в регуляции артериального тонуса

,

Trends Pharmacol.Sci.

,

2004

, т.

25

(стр.

647

—

653

)

Greenlee

AR

,

Arbuckle

TE

,

Chyou

PH

.

Факторы риска женского бесплодия в аграрном районе

,

Эпидемиология

,

2003

, т.

14

(стр.

429

—

436

)

Grove

KL

,

Sekhon

HS

,

Brogan

RS

,

Keller

JA

Шпиндель

ER

.

Хроническое воздействие никотина на мать изменяет нейронные системы в дугообразном ядре, которые регулируют пищевое поведение новорожденных макак резус

,

J. Clin. Эндокринол. Метаб.

,

2001

, т.

86

(стр.

5420

—

5426

)

Hafstrom

O

,

Milerad

J

,

Sandberg

KL

,

Sundell

HW

HW

Кардиореспираторные эффекты воздействия никотина в процессе развития

,

Респир.Physiol. Neurobiol.

,

2005

, т.

149

(стр.

325

—

341

)

Hafstrom

O

,

Milerad

J

,

Sundell

HW

.

Изменение дыхания у молодого барашка после пренатального воздействия никотина

,

Am. J. Respir. Крит. Care Med.

,

2002а

, т.

166

(стр.

92

—

97

)

Hafstrom

O

,

Milerad

J

,

Sundell

HW

.

Пренатальное воздействие никотина притупляет кардиореспираторный ответ на гипоксию у ягнят

,

Am. J. Respir. Крит. Care Med.

,

2002b

, т.

166

(стр.

1544

—

1549

)

Hammoud

AO

,

Bujold

E

,

Sorokin

Y

,

Schild

9000 9000 9000 Krapp

9000 9000 9000 Krapp Бауманн

П

.

Еще раз о курении во время беременности: результаты крупного популяционного исследования

,

Am.J. Obstet. Гинеколь.

,

2005

, т.

192

(стр.

1856

—

1862

)

Харрисон

KL

,

Брин

TM

,

Хеннесси

JF

.

Влияние курения пациента на исход ЭКО и лечения ПОДАРОК ​​

,

Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.

,

1990

, т.

30

(стр.

340

—

342

)

Хацуками

DK

,

Lemmonds

C

,

Zhang

Y

,

Murphy

9000 9000 9000 SE2

9000 9000 9000 SE2 Кармелла

SG

,

Hecht

SS

.

Оценка воздействия канцерогенов на людей, употреблявших табачные изделия с пониженным воздействием

,

J. Natl. Cancer Inst.

,

2004

, т.

96

(стр.

844

—

852

)

Herbert

R

,

Coleman

T

,

Britton

J

.

Убеждения, отношения и сообщения врачей общей практики Великобритании о назначении никотиновой заместительной терапии при беременности

,

Никотин Тоб. Res.

,

2005

, т.

7

(стр.

541

—

546

)

Hill

DJ

.

Развитие эндокринной поджелудочной железы

,

Rev. Endocr. Метаб. Disord.

,

2005

, т.

6

(стр.

229

—

238

)

Hillebrand

JJ

,

de Wied

D

,

Адан

RA

.

Нейропептиды, потребление пищи и регуляция массы тела: гипоталамический фокус

,

Пептиды

,

2002

, т.

23

(стр.

2283

—

2306

)

Hogberg

L

,

Cnattingius

S

.

Влияние курения матери на риск последующего мертворождения: существует ли причинно-следственная связь?

,

BJOG

,

2007

, т.

114

(стр.

699

—

704

)

Холлоуэй

AC

,

Cuu

DQ

,

Morrison

KM

,

Gerstein

HC2

HC2 HC2

Трансгенерационные эффекты воздействия никотина на плод и новорожденных

,

Эндокринные

,

2007

, vol.

31

(стр.

254

—

259

)

Holloway

AC

,

Kellenberger

LD

,

Petrik

JJ

.

Воздействие никотина на плод и новорожденных нарушает функцию яичников и фертильность у взрослых самок крыс

,

Эндокринные

,

2006

, vol.

30

(стр.

213

—

216

)

Холлоуэй

AC

,

Lim

GE

,

Petrik

JJ

,

Foster

WG

,

Morrison

000

00030003

Воздействие никотина на плод и новорожденных у крыс Wistar приводит к усилению апоптоза бета-клеток при рождении и постнатальным эндокринным и метаболическим изменениям, связанным с диабетом 2 типа

,

Diabetologia

,

2005

, vol.

48

(стр.

2661

—

2666

)

Huang

LZ

,

Winzer-Serhan

UH

.

Никотин регулирует экспрессию мРНК питающихся пептидов в дугообразном ядре новорожденных крысят

,

Dev. Neurobiol.

,

2007

, т.

67

(стр.

363

—

377

)

Hughes

EG

,

Brennan

BG

.

Влияет ли курение сигарет на естественную или вспомогательную фертильность?

,

Fertil.Стерил.

,

1996

, т.

66

(стр.

679

—

689

)

Халл

MG

,

Север

K

,

Тейлор

H

,

Фарроу

A

,

Ford

Отсроченное зачатие и активное и пассивное курение. Группа исследования Avon по долгосрочному исследованию беременности и детства

,

Fertil. Стерил.

,

2000

, т.

74

(стр.

725

—

733

)

Hung

TH

,

Hsieh

CC

,

Hsu

JJ

,

Chiu

TH2

,

Се

TT

.

Факторы риска предлежания плаценты у азиатского населения

,

Int. J. Gynaecol. Акушерство.

,

2007

, т.

97

(стр.

26

—

30

)

Jaddoe

VW

,

Troe

EJ

,

Hofman

A

,

Mackenbach

Mackenbach

Mackenbach

Steegers

EA

,

Witteman

JC

.

Активное и пассивное курение матери во время беременности и риски низкой массы тела при рождении и преждевременных родов: исследование поколения R

,

Paediatr.Перинат. Эпидемиол.

,

2008

, т.

22

(стр.

162

—

171

)

Jensen

TK

,

Henriksen

TB

,

Hjollund

NH

,

Scheike

TK

TK

TK Giwercman

A

,

Ernst

E

,

Bonde

JP

,

Skakkebaek

NE

,

Olsen

J

.

Воздействие табачного дыма на взрослых и пренатальное воздействие как индикатор риска фертильности среди 430 датских пар

,

Am. J. Epidemiol.

,

1998

, т.

148

(стр.

992

—

997

)

Jensen

TK

,

Joffe

M

,

Scheike

T

,

Skytthe

A

ist3 Петерсен

I

,

Кристенсен

К

.

Раннее курение и будущая плодовитость датских близнецов

,

Int. Дж. Андрол.

,

2006

, т.

29

(стр.

603

—

613

)

Jo

YH

,

Talmage

DA

,

Роль

LW

.

Опосредованное никотиновым рецептором влияние на аппетит и потребление пищи

,

J. Neurobiol.

,

2002

, т.

53

(стр.

618

—

632

)

Иорданов

JS

.

Концентрации котинина в околоплодных водах и моче курящих, пассивных курящих и некурящих беременных доношенных женщин и в моче их новорожденных на 1-й день жизни

,

Eur. J. Pediatr.

,

1990

, т.

149

(стр.

734

—

737

)

Kalra

SP

,

Dube

MG

,

Pu

S

,

Xu

B

000 TL

Kalra

PS

.

Взаимодействующие пути регуляции аппетита в гипоталамической регуляции массы тела

,

Endocr. Ред.

,

1999

, т.

20

(стр.

68

—

100

)

Клонофф-Коэн

H

,

Натараджан

L

,

Marrs

R

,

Yee

B

.

Влияние курения женщин и мужчин на показатели успешности ЭКО и внутрифаллопиевой передачи гамет

,

Hum. Репрод.

,

2001

, т.

16

(стр.

1382

—

1390

)

Колас

T

,

Наклинг

J

,

Salvesen

KA

.

Курение во время беременности увеличивает риск преждевременных родов у рожениц

,

Acta Obstet. Гинеколь. Сканд.

,

2000

, т.

79

(стр.

644

—

648

)

Kunzle

R

,

Mueller

MD

,

Hanggi

W

,

Birkhauser

MH2000

MH2000 Берсингер

NA

.

Качество спермы курящих и некурящих мужчин в бесплодных парах

,

Fertil. Стерил.

,

2003

, т.

79

(стр.

287

—

291

)

Labiris

R

,

Truman

T

,

Farncombe

T

,

Guenther

000

K

iant Герштейн

HC

,

Holloway

AC

. ,

Оценка распределения инсулина in vivo на животной модели диабета 2 типа с использованием человеческого инсулина, меченного 99mTc

,

2006

Lackmann

GM

,

Salzberger

U

,

Tollner

U

Chen

M

,

Carmella

SG

,

Hecht

SS

.

Метаболиты специфического для табака канцерогена в моче новорожденных

,

J. Natl. Cancer Inst.

,

1999

, т.

91

(стр.

459

—

465

)

Лагунов

A

,

Sadeu

JC

,

Bruin

JE

,

Woynillowicz

000

000 Wooynillowicz

000

000 Холлоуэй

AC

. ,

Влияние никотина на плод и лактацию на сперматогенез у крыс Wistar

,

2009

Lambers

DS

,

Clark

KE

.

Физиологические эффекты никотина на мать и плод

,

Семин. Перинатол.

,

1996

, т.

20

(стр.

115

—

126

)

Lannero

E

,

Wickman

M

,

Pershagen

G

,

Nordvall

L

.

Курение матери во время беременности увеличивает риск повторного свистящего дыхания в течение первых лет жизни (BAMSE)

,

Respir. Res.

,

2006

, т.

7

стр.

3

Лоуренс

J

,

Xiao

D

,

Xue

Q

,

Rejali

M

,

Yang

S

,

Zhang L

Пренатальное воздействие никотина увеличивает восприимчивость сердца к ишемии / реперфузии у взрослых потомков

,

J. Pharmacol. Exp. Ther.

,

2008

, т.

324

(стр.

331

—

341

)

Lenzen

S

,

Drinkgern

J

,

Tiedge

M

.

Низкая экспрессия гена антиоксидантного фермента в островках поджелудочной железы по сравнению с другими тканями мыши

,

Свободный радикал. Биол. Med.

,

1996

, т.

20

(стр.

463

—

466

)

Li

MD

,

Кейн

JK

,

Кону

O

.

Никотин, масса тела и потенциальное влияние на лечение ожирения

,

Curr. Top Med. Chem.

,

2003

, т.

3

(стр.

899

—

919

)

Lindley

AA

,

Becker

S

,

Gray

RH

,

Herman

AA

.

Влияние продолжения или прекращения курения во время беременности на массу тела ребенка при рождении, длину темени и пятки, окружность головы, весовой индекс и соотношение массы мозга и тела

,

Am. J. Epidemiol.

,

2000

, т.

152

(стр.

219

—

225

)

Удача

W

,

Nau

H

.

Концентрации никотина и котинина в сыворотке и моче младенцев, подвергшихся воздействию пассивного курения или молока курящих матерей

,

J. Pediatr.

,

1985

, т.

107

(стр.

816

—

820

)

Удача

W

,

Nau

H

.

Концентрации никотина и котинина в молоке курящих матерей: влияние потребления сигарет и суточные колебания

,

Eur. J. Pediatr.

,

1987

, т.

146

(стр.

21

—

26

)

Ламли

J

,

Чемберлен

C

,

Dowswell

T

,

Oliver

S

S

Ватсон

L

.

Меры, способствующие отказу от курения во время беременности

,

Cochrane Database Syst. Ред.

,

2009

Lumley

J

,

Оливер

SS

,

Chamberlain

C

,

Oakley

L

.

Меры, способствующие отказу от курения во время беременности

,

Cochrane Database Syst. Ред.

,

2004

Mao

C

,

Wu

J

,

Xiao

D

,

Lv

J

,

Ding

Y

9000

, XU

,

Чжан

Л

.

Влияние воздействия никотина на плод и новорожденных на почечное развитие рецепторов AT (1) и AT (2)

,

Reprod.Toxicol.

,

2009

, т.

27

(стр.

149

—

154

)

Маркетти

P

,

Del Prato

S

,

Lupi

R

,

Del Guerra

S

S

S

Бета-клетки поджелудочной железы при диабете 2 типа человека

,

Nutr. Метаб. Кардиоваск. Дис.

,

2006

, т.

16

Доп. 1

(стр.

S3

—

S6

)

Мариц

GS

.

Воздействие никотина на мать во время беременности и кормления крыс вызывает микроскопическую эмфизему у потомства

,

Exp. Lung Res.

,

2002

, т.

28

(стр.

391

—

403

)

Мариц

GS

.

Никотин и развитие легких

,

Врожденные дефекты Res. C Эмбрион сегодня

,

2008

, т.

84

(стр.

45

—

53

)

Мариц

GS

,

Thomas

RA

.

Влияние материнского никотина на статус межальвеолярной перегородки легких новорожденных крыс

,

Cell Biol. Int.

,

1994

, т.

18

(стр.

747

—

757

)

Мариц

GS

,

Windvogel

S

.

Хроническое воздействие никотина на мать во время беременности и кормления грудью и развитие паренхимы легких у потомства. Реакция на отмену никотина

,

Патофизиология

,

2003

, т.

10

(стр.

69

—

75

)

Martin

JW

,

Mousa

SS

,

Shaker

O

,

Mousa

SA

.

Многоликость никотина и его влияние на ткани и заживление ран

,

Exp. Дерматол.

,

2009

, т.

18

(стр.

497

—

505

)

Mitchell

EA

,

Milerad

J

.

Курение и синдром внезапной детской смерти

,

Ред.Environ. Здравоохранение

,

2006

, т.

21

(стр.

81

—

103

)

Монтгомери

SM

,

Ekbom

A

.

Курение во время беременности и сахарный диабет в британской когорте продольных рождений

,

BMJ

,

2002

, vol.

324

(стр.

26

—

27

)

Моралес-Суарес-Варела

MM

,

Билле

C

,

Christensen

K

,

Olsen

Курение, употребление никотина и врожденные пороки

,

Акушерство. Гинеколь.

,

2006

, т.

107

(стр.

51

—

57

)

Нил

MS

,

Zhu

J

,

Foster

WG

.

Количественное определение бензо [а] пирена и других ПАУ в сыворотке и фолликулярной жидкости курильщиков по сравнению с некурящими

,

Reprod. Toxicol.

,

2008

, т.

25

(стр.

100

—

106

)

Ness

RB

,

Grisso

JA

,

Hirschinger

N

,

Markovic

N

,

Shaw

000

, Shaw

000

Клайн

Дж

.

Употребление кокаина и табака и риск самопроизвольного аборта

,

N. Engl. J. Med.

,

1999

, т.

340

(стр.

333

—

339

)

Newman

MB

,

Shytle

RD

,

Sanberg

PR

.

Двигательные поведенческие эффекты пренатального и послеродового воздействия никотина на потомство крыс

,

Поведение. Pharmacol.

,

1999

, т.

10

(стр.

699

—

706

)

Nordentoft

M

,

Lou

HC

,

Hansen

D

,

Nim

J

,

000 Рубин

П

,

Хеммингсен

Р

.

Задержка внутриутробного развития и преждевременные роды: влияние курения матери и психосоциальных факторов

,

Am.J. Public Health

,

1996

, vol.

86

(стр.

347

—

354

)

Окен

E

,

Левитан

EB

,

Gillman

МВт

.

Курение матери во время беременности и избыточный вес ребенка: систематический обзор и метаанализ

,

Int. J. Obes.

,

2008

, т.

32

(стр.

201

—

210

)

Okuyemi

KS

,

Ahluwalia

JS

,

Harris

KJ

.

Фармакотерапия отказа от курения

,

Arch. Fam. Med.

,

2000

, т.

9

(стр.

270

—

281

)

Oliveira

E

,

Moura

EG

,

Santos-Silva

AP

,

Fagundes

AT ,

Abreu-Villaca

Y

,

Nogueira Neto

JF

,

Passos

MC

,

Lisboa

PC

.

Краткосрочное и долгосрочное влияние никотина в организме матери во время лактации на ожирение, липидный профиль и функцию щитовидной железы потомства крыс

,

J. Endocrinol.

,

2009

, т.

202

(стр.

397

—

405

)

Oncken

C

,

Dornelas

E

,

Greene

J

,

Sankey

H

H

H

Feinn

R

,

Kranzler

HR

.

Никотиновая жевательная резинка для беременных курильщиков: рандомизированное контролируемое исследование

,

Obstet. Гинеколь.

,

2008

, т.

112

(стр.

859

—

867

)

Oncken

CA

,

Henry

KM

,

Campbell

WA

,

Kuhn

CM

kin, TA

CM

kin, TA

CM

kin Кранцлер

HR

.

Влияние курения матери на концентрацию катехоламинов у плода при рождении

,

Pediatr.Res.

,

2003

, т.

53

(стр.

119

—

124

)

Онкен

CA

,

Кранцлер

HR

.

Фармакотерапия, способствующая отказу от курения во время беременности

,

Наркотики, алкоголь Rev.

,

2003

, vol.

22

(стр.

191

—

202

)

Oncken

CA

,

Kranzler

HR

.

Что мы знаем о роли фармакотерапии в отказе от курения до или во время беременности?

,

Никотин Тоб.Res.

,

2009

, т.

11

(стр.

1265

—

1273

)

Онг

KK

,

Dunger

DB

.

Нарушение перинатального роста: путь к ожирению, инсулинорезистентности и сердечно-сосудистым заболеваниям у взрослых

,

Best Pract. Res. Clin. Эндокринол. Метаб.

,

2002

, т.

16

(стр.

191

—

207

)

Медицинская ассоциация Онтарио (OMA)

Переосмысление лекарств для прекращения курения: мифы о лечении и медицинские реалии [обновление 2008 г.]

,

Онтарио.Medical Rev.

,

2008

, vol.

75

(стр.

22

—

34

)

Осадчий

A

,

Казьмин

A

,

Корен

G

.

Заместительная никотиновая терапия при беременности: рекомендуется или не рекомендуется?

,

J. Obstet. Gynaecol. Жестяная банка.

,

2009

, т.

31

(стр.

744

—

747

)

Pauly

JR

,

Slotkin

TA

.

Курение табака матерями, замена никотина и нейроповеденческое развитие

,

Acta Paediatr.

,

2008

, т.

97

(стр.

1331

—

1337

)

Паусова

Z

,

Паус

T

,

Седова

L

,

Berube

J

.

Пренатальное воздействие никотина изменяет массу почек и кровяное давление у генетически предрасположенных крыс: случай взаимодействия генов и окружающей среды

,

Kidney Int.

,

2003

, т.

64

(стр.

829

—

835

)

Perera

FP

,

Tang

D

,

Tu

YH

,

Cruz

LA

M

M

M

Bernert

T

,

Whyatt

RM

.

Биомаркеры в крови матери и новорожденного указывают на повышенную восприимчивость плода к проканцерогенным повреждениям ДНК

,

Environ. Перспектива здоровья.

,

2004

, т.

112

(стр.

1133

—

1136

)

Петерс

MJ

,

Morgan

LC

.

Фармакотерапия отказа от курения

,

Мед. J. Aust.

,

2002

, т.

176

(стр.

486

—

490

)

Петре

MA

,

Labiris

RN

,

Inman

MD

,

Holloway

AC

. ,

Воздействие никотина на плод и новорожденных нарушает постнатальное развитие легких

,

2008

Petrik

JJ

,

Gerstein

HC

,

Cesta

000 Kfa

00020003

N

,

Holloway

AC

.

Влияние розиглитазона на функцию яичников и фертильность у животных со сниженной фертильностью после воздействия никотина на плод и новорожденных

,

Эндокрин

,

2009

, vol.

36

(стр.

281

—

290

)

Pickett

KE

,

Wakschlag

LS

,

Dai

L

,

Leventhal

BL

Колебания материнского курения во время беременности

,

Акушерство.Гинеколь.

,

2003

, т.

101

(стр.

140

—

147

)

Поллак

KI

,

Oncken

CA

,

Lipkus

IM

,

Lyna

P

Pletsch

PK

,

Peterson

BL

,

Heine

RP

,

Brouwer

RJ

,

Fish

L

и др.

Заместительная никотиновая и поведенческая терапия для отказа от курения во время беременности

,

Am.J. Prev. Med.

,

2007

, т.

33

(стр.

297

—

305

)

Power

C

,

Jefferis

BJ

.

Среда плода и последующее ожирение: исследование материнского курения

,

Int. J. Epidemiol.

,

2002

, т.

31

(стр.

413

—

419

)

Родос

CJ

.

Диабет 2 типа — вопрос жизни и смерти бета-клеток?

,

Наука

,

2005

, т.

307

(стр.

380

—

384

)

Робинсон

JS

,

Moore

VM

,

Owens

JA

,

McMillen

IC

IC

IC

Причины задержки роста плода

,

Eur. J. Obstet. Гинеколь. Репрод. Биол.

,

2000

, т.

92

(стр.

13

—

19

)

Rogers

JM

.

Табак и беременность

,

Reprod. Toxicol.

,

2009

, т.

28

(стр.

152

—

160

)

Руджеро

L

,

Tsoh

JY

,

Everett

K

,

Fava

Fava

JL2 JL2

Транстеоретическая модель курения: сравнение беременных и небеременных курильщиков

,

Наркоман. Behav.

,

2000

, т.

25

(стр.

239

—

251

)

Sandberg

K

,

Poole

SD

,

Hamdan

A

,

Arbogast

P

P

Нарушение развития легких после пренатального воздействия никотина у молодых ягнят

,

Pediatr. Res.

,

2004

, т.

56

(стр.

432

—

439

)

Sandberg

KL

,

Poole

SD

,

Hamdan

A

,

Minton

PA

.

Пренатальное воздействие никотина временно изменяет механическую реакцию легких на гипоксию у молодых ягнят

,

Респир.Physiol. Neurobiol.

,

2007

, т.

156

(стр.

283

—

292

)

Sasco

AJ

,

Vainio

H

.

От внутриутробного и детского курения родителей до детского рака: возможная связь и необходимость действий

,

Hum. Exp. Toxicol.

,

1999

, т.

18

(стр.

192

—

201

)

Schuller

HM

,

Jorquera

R

,

Lu

X

,

Riechert

A

,

Трансплацентарная канцерогенность низких доз 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанона, вводимых хомячкам подкожно или интратрахеально

,

J. Cancer Res. Clin. Онкол.

,

1994

, т.

120

(стр.

200

—

203

)

Schuller

HM

,

Jorquera

R

,

Reichert

A

,

Castonguay

A

Трансплацентарная индукция опухолей поджелудочной железы у хомяков этанолом и специфическим для табака нитрозамином 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутаноном

,

Cancer Res.

,

1993

, т.

53

(стр.

2498

—

2501

)

Шварц-Бикенбах

D

,

Шульте-Хобейн

B

,

Abt

S

,

Слива

H

.

Курение и пассивное курение во время беременности и в раннем младенчестве: влияние на массу тела при рождении, период лактации и концентрацию котинина в материнском молоке и моче ребенка

,

Toxicol. Lett.

,

1987

, т.

35

(стр.

73

—

81

)

Seckl

JR

.

Глюкокортикоидное программирование плода; фенотипы взрослых и молекулярные механизмы

,

Мол. Клеточный эндокринол.

,

2001

, т.

185

(стр.

61

—

71

)

Сехон

HS

,

Jia

Y

,

Raab

R

,

Курятов

A

000

000

ow

A

,

Whitsett

JA

,

Lindstrom

J

,

Spindel

ER

.

Пренатальный никотин увеличивает экспрессию никотинового рецептора альфа7 в легких и изменяет развитие легких плода у обезьян

,

J. Clin. Инвестировать.

,

1999

, т.

103

(стр.

637

—

647

)

Секхон

HS

,

Келлер

JA

,

Benowitz

NL

,

Spindel ER

Пренатальное воздействие никотина изменяет функцию легких у новорожденных макак-резусов

,

Am.J. Respir Crit. Care Med.

,

2001

, т.

164

(стр.

989

—

994

)

Сехон

HS

,

Келлер

JA

,

Proskocil

BJ

,

ERMIN

EL

EL

EL

Воздействие никотина на мать усиливает экспрессию гена коллагена в легких эмбриона обезьяны. Ассоциация с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами альфа7

,

Am. J. Respir. Cell Mol.Биол.

,

2002

, т.

26

(стр.

31

—

41

)

Шарп

RM

,

Франки

S

.

Окружающая среда, образ жизни и бесплодие — проблема поколений

,

Nat. Cell Biol.

,

2002

, т.

4

Suppl

(стр.

s33

—

s40

)

Shiverick

KT

,

Salafia

C

.

Курение сигарет и беременность I: влияние на яичники, матку и плаценту

,

Плацента

,

1999

, vol.

20

(стр.

265

—

272

)

Skorge

TD

,

Eagan

TM

,

Eide

GE

,

Gulsvik

PS

A

,

Заболеваемость астмой и респираторными симптомами среди взрослых в результате пассивного курения в матке или в детстве

,

Am. J. Respir. Крит. Care Med.

,

2005

, т.

172

(стр.

61

—

66

)

Slotkin

TA

,

Lappi

SE

,

McCook

EC

,

Lorber

BA

,

Утрата толерантности к неонатальной гипоксии после пренатального воздействия никотина: последствия для синдрома внезапной детской смерти

,

Brain Res. Бык.

,

1995

, т.

38

(стр.

69

—

75

)

Slotkin

TA

,

Салех

JL

,

McCook

EC

,

Seidler

FJ

.

Нарушение функции сердца во время постнатальной гипоксии у крыс, подвергшихся пренатальному воздействию никотина: последствия для перинатальной заболеваемости и смертности, а также для синдрома внезапной детской смерти

,

Teratology

,

1997

, vol.

55

(стр.

177

—

184

)

Somm

E

,

Schwitzgebel

VM

,

Vauthay

DM

,

Camm

000

EJ2000

EJ2000 Джакобино

JP

,

Сизоненко

SV

,

Aubert

ML

,

Huppi

PS

.

Пренатальное воздействие никотина изменяет раннее развитие островков поджелудочной железы и жировой ткани с последствиями для контроля массы тела и метаболизма глюкозы в более позднем возрасте

,

Эндокринология

,

2008

, vol.

149

(стр.

6289

—

6299

)

Strandberg-Larsen

K

,

Tinggaard

M

,

Nybo Andersen

AM

000

9000 Gron 9000 Gron

.

Использование никотиновой заместительной терапии во время беременности и мертворождения: когортное исследование

,

BJOG

,

2008

, vol.

115

(стр.

1405

—

1410

)

Syme

C

,

Abrahamowicz

M

,

Mahboubi

A

,

Leonard

GT

GT

Richer

L

,

Veillette

S

,

Gaudet

D

,

Paus

T

,

Pausova

Z

.

Пренатальное воздействие курения матери и накопление внутрибрюшного жира в подростковом возрасте

,

Ожирение (Silver Spring)

,

2009

Tiedge

M

,

Lortz

S

,

Drinkgern

Drinkgern

Ленцен

S

.

Связь между экспрессией гена антиоксидантного фермента и статусом антиоксидантной защиты инсулин-продуцирующих клеток

,

Диабет

,

1997

, vol.

46

(стр.

1733

—

1742

)

Тонг

VT

,

Англия

LJ

,

Dietz

PM

,

Asare

LA

.

Характер курения и меры по прекращению курения во время беременности

,

Am. J. Prev. Med.

,

2008

, т.

35

(стр.

327

—

333

)

Toschke

AM

,

Koletzko

B

,

Slikker

W

Jr,

V0003

M

Детское ожирение связано с курением матери во время беременности

,

Eur. J. Pediatr.

,

2002

, т.

161

(стр.

445

—

448

)

Аптон

MN

.

Влияние курения родителей на респираторное здоровье взрослых

,

Thorax

,

2004

, vol.

59

(стр.

274

—

276

)

Van Voorhis

BJ

,

Dawson

JD

,

Stovall

DW

,

Sparks

000 Syrop

Влияние курения на функцию яичников и фертильность во время циклов вспомогательной репродукции

,

Obstet. Гинеколь.

,

1996

, т.

88

(стр.

785

—

791

)

Vine

MF

.

Курение и мужское воспроизводство: обзор

,

Int. Дж. Андрол.

,

1996

, т.

19

(стр.

323

—

337

)

Фон

KR

,

Toschke

AM

,

Koletzko

B

,

Slikker

W

Jr.

Курение матери во время беременности и детское ожирение

,

Am. J. Epidemiol.

,

2002

, т.

156

(стр.

954

—

961

)

Weinberg

CR

,

Wilcox

AJ

,

Baird

DD

.

Снижение фертильности у женщин, подвергшихся внутриутробному курению сигарет

,

Am. J. Epidemiol.

,

1989

, т.

129

(стр.

1072

—

1078

)

Wideroe

M

,

Vik

T

,

Jacobsen

G

,

Bakketeig

LS

.

Вызывает ли курение матери во время беременности избыточный вес у детей?

,

Педиатр. Перинат. Эпидемиол.

,

2003

, т.

17

(стр.

171

—

179

)

Wilding

JP

.

Нейропептиды и контроль аппетита

,

Диабет. Med.

,

2002

, т.

19

(стр.

619

—

627

)

Williams

CM

,

Канагасабай

T

.

Ответ жировой ткани матери на введение никотина у беременных крыс: влияние на жировую ткань и клеточность плода

,

Br.J. Nutr.

,

1984

, т.

51

(стр.

7

—

13

)

Williams

LA

,

Evans

SF

,

Newnham

JP

.

Проспективное когортное исследование факторов, влияющих на относительную массу плаценты и новорожденного

,

BMJ

,

1997

, vol.

314

(стр.

1864

—

1868

)

Winzer-Serhan

UH

.

Долгосрочные последствия курения матери и хроническое воздействие никотина на развитие

,

Фронт.Biosci.

,

2008

, т.

13

(стр.

636

—

649

)

Wisborg

K

,

Henriksen

TB

,

Jespersen

LB

,

Secher

NJ

Никотиновые пластыри для беременных курильщиков: рандомизированное контролируемое исследование

,

Obstet. Гинеколь.

,

2000

, т.

96

(стр.

967

—

971

)

Wisborg

K

,

Kesmodel

U

,

Henriksen

TB

,

Olsen

SF2000

Воздействие табачного дыма в утробе матери и риск мертворождения и смерти на первом году жизни

,

Am. J. Epidemiol.

,

2001

, т.

154

(стр.

322

—

327

)

Сяо

D

,

Хуанг

X

,

Лоуренс

J

,

Ян

S

L

L

,

Воздействие никотина на плод и новорожденных по-разному регулирует сократимость сосудов у взрослых потомков мужского и женского пола

,

J.Pharmacol. Exp. Ther.

,

2007

, т.

320

(стр.

654

—

661

)

Younglai

EV

,

Foster

WG

,

Hughes

EG

,

Trim

K 9000arll

K 9000arll

Уровни загрязнителей окружающей среды в фолликулярной жидкости, сыворотке и семенной плазме человека пар, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению

,

Arch. Environ. Contam. Toxicol.

,

2002

, т.

43

(стр.

121

—

126

)

Zenzes

MT

,

Krishnan

S

,

Krishnan

B

,

Zhang

000 H

, RF

, RF

Накопление кадмия в фолликулярной жидкости у женщин при экстракорпоральном оплодотворении — переносе эмбриона выше у курильщиков

,

Fertil. Стерил.

,

1995

, т.

64

(стр.

599

—

603

)

Zheng

Y

,

Ritzenthaler

JD

,

Roman

J

,

Han

S

.

Никотин стимулирует рост клеток рака легких человека, индуцируя экспрессию фибронектина

,

Am. J. Respir. Cell Mol. Биол.

,

2007

, т.

37

(стр.

681

—

690

)

© Автор, 2010. Опубликовано издательством Oxford University Press от имени Общества токсикологии. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: journals.permissions@oxfordjournals.