Муколитические препараты это: Муколитические средства при хроническом бронхите или хронической обструктивной болезни легких

Муколитические средства при хроническом бронхите или хронической обструктивной болезни легких

Актуальность вопроса

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и хронический бронхит являются длительно текущими заболеваниями дыхательной системы. Они вызывают такие симптомы, как одышка, кашель и избыток мокроты. У людей с ХОБЛ и хроническим бронхитом могут быть обострения, когда их симптомы усиливаются.

Муколитики — это лекарства, принимаемые перорально (внутрь), которые разжижают мокроту, облегчая [ее] отхаркивание. Муколитики могут оказывать другие полезные эффекты на легочную инфекцию и воспаление и могут уменьшать число обострений у людей с ХОБЛ и хроническим бронхитом. Муколитики можно также вдыхать, но мы не рассматривали ингаляционные муколитики в этом обзоре.

Характеристика исследований

Мы искали исследования продолжительностью не менее двух месяцев, в которых случайным образом решалось, получал ли человек муколитический препарат или плацебо. Мы не включали исследования с участием детей или людей с другими заболеваниями дыхания, такими как астма и муковисцидоз.

Мы нашли 38 исследований для включения в наш обзор. Эти исследования включали в общей сложности 10 377 взрослых с ХОБЛ или хроническим бронхитом. В исследованиях использовались различные муколитические препараты, включая N-ацетилцистеин, карбоцистеин и эрдостеин, с продолжительностью от двух месяцев до трех лет. Муколитики принимали внутрь от одного до трех раз в день. В этих исследованиях измеряли несколько различных исходов, чтобы выяснить, было ли лекарство полезно, включая обострения, госпитализации, качество жизни, функцию легких и побочные эффекты.

Основные результаты

Мы обнаружили, что у людей, принимающих муколитические препараты, реже возникают обострения по сравнению с теми, кто принимает плацебо. Приблизительно восемь человек должны были бы принимать лекарство в течение девяти месяцев, чтобы дополнительно один человек избежал обострения. Этот результат был основан на 28 исследованиях с участием 6723 человек. Однако исследования, проведенные ранее (с 1970-х по 1990-е годы), показывают большую пользу, чем те, которые проводились недавно. Более короткие исследования также, казалось, показали большую пользу, чем более длительные исследования. Это может быть связано с тем, что новые исследования были более масштабными и могут показывать, что муколитики менее полезны, чем показали предыдущие исследования. Или может быть, что до 2000-х годов, когда появился стимул сообщать обо всех результатах испытаний, независимо от того, показали ли они пользу или нет, публиковались только исследования, которые показали, что муколитики являются полезными.

У людей, принимающих муколитики, было меньше дней нетрудоспособности (то есть дней, когда они не могли заниматься своей обычной деятельностью) каждый месяц, но это была довольно небольшая разница — менее половины дня на человека в месяц. Также примерно на треть уменьшилась вероятность госпитализации, хотя этот результат основан только на пяти исследованиях, которые предоставили эту информацию.

Результаты исследования показывают, что муколитики не оказывают существенного влияния на качество жизни или функцию легких. Люди, принимающие муколитики, не испытывали больше нежелательных побочных эффектов, чем те, кто принимал плацебо. Но мы не могли быть уверены в их влиянии на смертность в течение периода исследования, потому что произошло только 35 смертей среди 3527 участников исследований, в которых случаи смерти учитывались и регистрировались.

Качество доказательств

Мы в средней степени уверены в результатах, которые мы представили. Наша уверенность снижается из-за результатов отдельных исследований, которые различаются между собой, а также из-за сочетания более старых и новых исследований, которые мы обнаружили. Кроме того, в некоторых случаях было недостаточно данных, чтобы быть уверенным, был ли муколитик лучше, хуже или таким же, как плацебо.

Выводы

Муколитики, по-видимому, полезны для уменьшения обострений, дней нетрудоспособности и госпитализации у людей с ХОБЛ или хроническим бронхитом, и они, по-видимому, не вызывают больше побочных эффектов. Однако они, по-видимому, не оказывают большого влияния на качество жизни или функцию легких, и мы не могли быть уверены в их влиянии на смертность.

Это резюме на простом языке актуально по состоянию на апрель 2019 года.

Препараты-муколитики – рынок и цены

 

Продолжая анализ структуры фармацевтического рынка Украины по группам лекарственных препаратов (согласно классификационной системе АТС), приводим некоторые данные о муколитических препаратах группы R05C B. Проанализировано состояние рынка муколитических препаратов в первом полугодии 2003 г. (с 1 января по 30 июня). Приведенные сведения основаны на данных информационной системы «Лекарственные средства» ООО «Морион», а также на информации из других доступных источников и результатах собственных исследований.

Выделяют две основные группы лекарственных средств, воздействующих на бронхиальный секрет. К первой относятся муколитики — средства, разжижающие бронхиальный секрет, снижающие вязкость мокроты и/или стимулирующие продукцию более жидкой части бронхиального секрета, ко второй — отхаркивающие средства, облегчающие удаление мокроты из просвета трахеобронхиального дерева ( в данной статье не анализируются).

Муколитические (секретолитические) препараты главным образом разжижают мокроту, воздействуя на ее физические и химические свойства. К ним относятся некоторые ферменты (трипсин, химотрипсин и др.) и синтетические препараты (бромгексин, амброксол, ацетилцистеини др.).

Механизм разжижающего действия муколитиков различный. Так, действие амброксола проявляется стимуляцией секреторных желез слизистой оболочки бронхов и нормализацией соотношения серозного и слизистого компонентов мокроты. Под влиянием амброксола повышается содержание ферментов, расщепляющих пептидные связи молекул белков бронхиального секрета, что снижает его вязкость, а также содержание сурфактанта — поверхностно-активного вещества в ткани легких, который способствует удалению мокроты и препятствует слипанию ворсинок реснитчатого эпителия бронхов. В свою очередь это приводит к повышению частоты их колебаний и ускорению эвакуации мокроты из бронхов.

Муколитический эффект ацетилцистеина обусловлен разрывом дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, что способствует облегчению эвакуации мокроты из бронхов. Антитоксические свойства ацетилцистеина позволяют использовать этот препарат при отравлении парацетамолом, солями тяжелых металлов, альдегидами и фенолами.

Компании-производители предлагают на рынке разные лекарственные формы муколитиков для безрецептурного отпуска: эликсиры, сиропы, растворы (для внутреннего применения и ингаляций), таблетки, капсулы, драже, шипучие таблетки, порошки и гранулы для приготовления растворов и горячих напитков.

Практически все зарегистрированные в Украине муколитические средства — безрецептурные. Следует отметить, что в некоторых странах муколитики относятся к рецептурным ЛС. Так, в Греции, Португалии и Японии амброксол и ацетилцистеин во всех лекарственных формах отпускаются по рецепту врача («Еженедельник АПТЕКА», № 17 (338) от 29 апреля 2002 г.).

Согласно данным информационной системы «Лекарственные средства» ООО «МОРИОН» в группу R05C B включены 73 препарата, выпускаемые в различных лекарственных формах, от 31 производителя, из которых 18 — зарубежные. Срок регистрации ЛС соответствует анализируемому периоду. Принимая во внимание большое количество анализируемых ЛС, для удобства они были разделены на три группы с учетом лекарственных форм. Первую группу (26 препаратов) составили ЛС в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь, вторую (35) — в форме таблеток, драже и капсул, третью (12) — лекарственные формы для приготовления растворов — шипучие таблетки, гранулы, порошки.

В каждой группе есть препараты, которые лидируют по количеству предложений (табл. 1–3). Следует отметить, что наиболее предлагаемыми были ЛС в форме шипучих таблеток и сиропов, что косвенно может свидетельствовать о популярности среди потребителей муколитических препаратов, выпускаемых в этих лекарственных формах. В каждой группе доминируют соответственно АМБРОКСОЛ, сироп фл. 100 мл (Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ), ЛАЗОЛВАН^®, табл. 30 мг, № 20 (Boehringer Ingelheim Ellas, Греция) и АЦЦ 100, табл. шип. 100 мг, № 20 (Hexal AG, Германия), на долю которых приходится 3,65; 3,33 и 3,82% рынка предложений. С января по апрель наблюдалось увеличение числа предложений ЛС в форме сиропов, к июню их количество стабилизировалось при относительной стабильности на рынке предложений муколитических ЛС в форме таблеток и шипучих таблеток.

Таблица 1

Топ-10. Количество предложений муколитических препаратов
в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь в первом полугодии 2003 г.

Препарат, лекарственная форма	Производитель	Январь	Февраль	Март	Апрель	Май	Июнь
АМБРОКСОЛ, сироп фл. 100 мл	Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ (Украина, Киев)	182	197	203	211	206	206
ЛАЗОЛВАН®, сироп 15 мг/5 мл фл. 100 мл, № 1	Boehringer Ingelheim Ellas (Греция)	175	155	185	214	217	218
СОЛВИН, эликсир 4 мг/5 мл фл. 60 мл	IPCA (Индия)	161	178	192	189	197	192
ЛАЗОЛВАН®, сироп 30 мг/5 мл фл. 100 мл, № 1	Boehringer Ingelheim Ellas (Греция)	162	145	156	205	206	208
БРОНХОСАН, кап. фл. 25 мл	Slovakofarma (Словацкая Республика)	147	147	142	125	141	133
БРОМГЕКСИН 4 БЕРЛИН-ХЕМИ, р-р д/внутр. прим. 4 мг/5 мл фл. 60 мл, № 1	Berlin-Chemie (Menarini Group) (Германия)	99	126	142	141	144	140
БРОНКОКЛАР, сироп 5% фл. 250 мл, № 1	UPSA (Франция)	105	111	140	136	138	145
АМБРОГЕКСАЛ, сироп 3 мг/мл фл. 100 мл, № 1	Hexal AG (Германия)	86	89	102	100	108	121
АМБРОБЕНЕ®, сироп 15 мг/5 мл фл. 100 мл, № 1	Merckle (Германия)	87	100	98	112	99	107
БРОМГЕКСИН-8 КАПЛИ, кап. д/перорал. прим. 8 мг/мл фл. 20 мл, № 1	Krewel Meuselbach (Германия)	92	93	102	99	105	106

Таблица 2

Топ-10. Количество предложений муколитических препаратов
в форме таблеток, капсул, драже в первом полугодии 2003 г.

Препарат, лекарственная форма	Производитель	Январь	Февраль	Март	Апрель	Май	Июнь
ЛАЗОЛВАН®, табл. 30 мг, № 20	Boehringer Ingelheim Ellas (Греция)	163	152	169	202	207	208
ЛАЗОЛВАН®, табл. 30 мг, № 50	Boehringer Ingelheim Ellas (Греция)	155	128	161	173	162	165
СОЛВИН, табл. 8 мг, № 100	IPCA (Индия)	147	153	162	161	157	160
БРОМГЕКСИН-ДАРНИЦА, табл. 0,008 г контурн. ячейк. уп., № 10	Дарница ЗАО (Украина, Киев)	145	151	154	152	153	165
БРОМГЕКСИН, табл. 0,008 г контурн. ячейк. уп., № 20	Здоровье ООО ФК (Украина, Харьков)	137	152	133	146	132	141
АМБРОКСОЛА ГИДРОХЛОРИД, табл. 0,03 г контурн. ячейк. уп., № 20	Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ (Украина, Киев)	131	135	140	135	137	152
БРОМГЕКСИН 8 БЕРЛИН-ХЕМИ, др. 8 мг, № 25	Berlin-Chemie (Menarini Group) (Германия)	109	123	138	152	146	123
БРОМГЕКСИН-ДАРНИЦА, табл. 0,008 г контурн. ячейк. уп., № 50	Дарница ЗАО (Украина, Киев)	127	134	130	128	129	143
АМБРОКСОЛ-КМП, табл. 0,03 г контурн. ячейк. уп., № 20	Киевмедпрепарат ОАО (Украина, Киев)	116	127	126	125	119	131
МУКОЛВАН, табл. 0,03 г пенал, № 20	ОЗ ГНЦЛС (Украина, Харьков)	133	124	116	112	114	126

Таблица 3

Топ-10. Количество предложений муколитических препаратов в форме шипучих таблеток,
гранул, порошков для приготовления растворов для внутреннего применения в первом полугодии 2003 г.

Препарат, лекарственная форма	Производитель	Январь	Февраль	Март	Апрель	Май	Июнь
АЦЦ 100, табл. шип. 100 мг, № 20	Hexal AG (Германия)	216	212	207	199	210	219
АЦЦ® 100, пор. д/п р-ра д/перорал. прим. 100 мг пакетик 3 г, № 20	Hexal AG (Германия)	214	213	202	212	206	204
АЦЦ 200, табл. шип. 200 мг, № 20	Hexal AG (Германия)	209	212	200	202	203	203
АЦЦ® 200, пор. д/п р-ра д/перорал. прим. 200 мг пакетик 3 г, № 20	Hexal AG (Германия)	217	217	185	180	197	207
АЦЦ® ЛОНГ, табл. шип. 600 мг, № 10	Hexal AG (Германия)	192	192	190	202	199	215
АЦЦ ГОРЯЧИЙ НАПИТОК, гран. 600 мг пакет, № 6	Hexal AG (Германия)	190	190	160	166	177	189
АЦЦ ГОРЯЧИЙ НАПИТОК, гран. 200 мг пакет, № 20	Hexal AG (Германия)	181	188	158	166	173	163
АЦЕТИЛЦИСТЕИН-ЛХФЗ, пор. д/перорал. прим. 0,2 г пакет, № 20	Луганский ХФЗ ОАО (Украина, Луганск)	33	39	44	43	32	39
АЦЕТИН, гран. 100 мг пакетик, № 20	Synmedic (Индия)	8	14	17	15	16	16
АЦЕТИН, гран. 200 мг пакетик, № 20	Synmedic (Индия)	8	14	17	14	14	16

Наиболее сбалансированы по количеству предложений среди брендов два препарата — ЛАЗОЛВАН и АЦЦ. Все лекарственные формы этих препаратов предлагались на рынке практически в одинаковых пропорциях. С одной стороны, это может свидетельствовать о сбалансированном спросе на лекарственные формы каждого препарата, с другой — об их популярности как среди дистрибьюторов, так и среди конечных потребителей (рис. 1).

Рис. 1. Распределение предложений брендов ЛАЗОЛВАН (слева) и АЦЦ (справа) по формам выпуска в первом полугодии 2003 г.

Рассмотрим основные тенденции розничной реализации муколитических препаратов на примере столичного рынка. Объем рынка муколитических препаратов в г. Киеве в первом квартале 2003 г. составил 3,38 млн грн. или 0,5 млн упаковок. При этом 50% рынка в денежном выражении составляли муколитики в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь, почти треть — в форме таблеток, капсул, драже, оставшаяся часть рынка приходилась на долю шипучих таблеток, гранул, порошков для приготовления растворов (см. рис. 1). Несколько по-иному распределялись объемы продаж в упаковках: 29, 58 и 13% соответственно (рис. 2, 3).

Рис. 2. Распределение объемов продаж муколитических препаратов по формам выпуска в г. Киеве в І квартале 2003 г. в денежном выражении

Рис. 3. Распределение объемов продаж муколитических препаратов по формам выпуска в г. Киеве в І квартале 2003 г. в количественном выражении

По объемам продаж в денежном выражении (более 100 тыс. грн.) лидерами в своих группах являются муколитики, выпускаемые под торговыми марками ЛАЗОЛВАН (Boehringer Ingelheim Ellas Греция), АМБРОКСОЛ (Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ), АЦЦ (Hexal AG, Германия), АМБРОКСОЛ-КМП (Киевмедпрепарат ОАО) (табл. 4, 5, 6).

Таблица 4

Структура розничного рынка муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора
для приема внутрь в г. Киеве в І квартале 2003 г.

Препарат	Объем реализации
	тыс. грн.	тыс. упаковок
ЛАЗОЛВАН®, Boehringer Ingelheim Ellas (Греция)	658	36
АМБРОКСОЛ, Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ (Украина, Киев)	636	73
БРОНКОКЛАР, UPSA (Франция)	88	5
АМБРОБЕНЕ®, Merckle (Германия)	69	5
АМБРОГЕКСАЛ, Hexal AG (Германия)	59	4
Прочие	171	23
Итого	1681	146

Таблица 5

Структура розничного рынка муколитических препаратов в форме таблеток, драже, капсул в г. Киеве в І квартале 2003 г.

Препарат	Объем реализации
	тыс. грн.	тыс. упаковок
ЛАЗОЛВАН®, Boehringer Ingelheim Ellas (Греция)	283	16
АМБРОКСОЛ-КМП, Киевмедпрепарат ОАО (Украина, Киев)	230	40
АМБРОКСОЛА ГИДРОХЛОРИД, Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ (Украина, Киев)	95	17
БРОМГЕКСИН 8 БЕРЛИН-ХЕМИ, Berlin-Chemie (Menarini Group) (Германия)	75	20
АМБРОКСОЛА ГИДРОХЛОРИД, Красная Звезда ООО (Украина, Харьков)	63	10
Прочие	307	184
Итого	1053	287

Таблица 6

Структура розничного рынка муколитических препаратов в форме шипучих таблеток,
гранул, порошков для приготовления растворов для внутреннего применения в г. Киеве в І квартале 2003 г.

Препарат	Производитель	Лекарственная форма	Объем реализации
			тыс. грн.	тыс. упаковок
АЦЦ® 200	Hexal AG (Германия)	Пор. д/п р-ра д/перорал. прим. 200 мг пакетик 3 г, № 20	189	9
АЦЦ® ЛОНГ	Hexal AG (Германия)	Табл. шип. 600 мг, № 10	168	13
АЦЦ® 100	Hexal AG (Германия)	Пор. д/п р-ра д/перорал. прим. 100 мг пакетик 3 г, № 20	71	4
АЦЦ ГОРЯЧИЙ НАПИТОК	Hexal AG (Германия)	Гран. 200 мг пакет, № 20	38	3
АЦЦ ГОРЯЧИЙ НАПИТОК	Hexal AG (Германия)	Гран. 600 мг пакет, № 6	35	2
Прочие	?	?	136	34
Итого	?	?	637	65

В группе муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь явными лидерами по продажам являются препараты амброксола — ЛАЗОЛВАН и АМБРОКСОЛ, которые практически поровну делят между собой 80% рынка препаратов своей группы (рис. 4). По количеству проданных упаковок доминирует АМБРОКСОЛ, составляя половину рынка в количественном выражении (ЛАЗОЛВАН — четверть) (рис. 5).

Рис. 4. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь в г. Киеве в І квартале 2003 г. в денежном выражении

Рис. 5. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь в г. Киеве в І квартале 2003 г. в количественном выражении

В отличие от предыдущей, в группе препаратов в форме таблеток, драже и капсул лидируют ЛАЗОЛВАН, АМБРОКСОЛ-КМП и АМБРОКСОЛА ГИДРОХЛОРИД (Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ), на долю которых приходится 29, 27 и 22% объемов продаж в своей группе соответственно (рис. 6), причем в количественном выражении доля этих препаратов составляет лишь 26% (рис. 7).

Рис. 6. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме таблеток, драже и капсул в г. Киеве в І квартале 2003 г. в денежном выражении

Рис. 7. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме таблеток, драже и капсул в г. Киеве в І квартале 2003 г. в количественном выражении

Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме шипучих таблеток, гранул, порошков не приводится ввиду явного преимущества одного сильного бренда АЦЦ.

Подводя итог, отметим, что наиболее востребованными на рынке являются препараты амброксола и ацетилцистеина. Лидерство по количеству предложений находит свое отражение в объемах продаж либо в денежном, либо в количественном выражении (в упаковках). Препараты, которым не обеспечено лидерство в каналах распределения, не могут претендовать на значимую нишу на розничном рынке.

Муколитические средства в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь лидируют по объемам продаж в денежном выражении, на их долю приходится половина рынка. В то же время около 60% рынка приходится на долю муколитиков в форме таблеток, драже и капсул. Такая картина свидетельствует не только о потребительских предпочтениях, но и отражает реализованные и потенциальные маркетинговые возможности компаний-производителей.

Николай Холоденко

Муколитики — список препаратов из 12.02.01 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 12.02

	Ацетилцистеин		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 100 мг: пакетики 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-000623 от 21.09.11
	Ацетилцистеин		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг: пакетики 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-000623 от 21.09.11
	Ацетилцистеин		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 600 мг: 2 г пакеты 6, 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-006264 от 16.06.20
	Ацетилцистеин Вертекс		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 100 мг: пакетики 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-005876 от 24.10.19 Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг: пакетики 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-005876 от 24.10.19
	Ацетилцистеин Вертекс		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 600 мг: пакетики 6, 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-005876 от 24.10.19
	Ацетилцистеин Канон		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 100 мг/3 г: пакеты 20 шт. рег. №: ЛП-003938 от 07.11.16 Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг/3 г: пакеты 20 шт. рег. №: ЛП-003938 от 07.11.16 Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 600 мг/3 г: пакеты 6 или 10 шт. рег. №: ЛП-003938 от 09.11.16
	Ацетилцистеин-Тева		Таб. шипучие 200 мг: 10, 20 или 40 шт. рег. №: П N013941/01 от 03.03.09 Дата перерегистрации: 16.09.19	Произведено: MERCKLE (Германия)
	Ацетилцистеин-Тева		Таб. шипучие 600 мг: 10, 20 или 40 шт. рег. №: П N013941/01 от 03.03.09 Дата перерегистрации: 16.09.19	Произведено: MERCKLE (Германия)
	АЦЦ®		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь (апельсиновые) 100 мг: пак. 20 шт. рег. №: П N015474/01 от 16.11.09 Дата перерегистрации: 26.09.14	Произведено: LINDOPHARM (Германия)
	АЦЦ®		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь (апельсиновые) 200 мг: пак. 20 шт. рег. №: П N015474/01 от 16.11.09 Дата перерегистрации: 26.09.14	Произведено: LINDOPHARM (Германия)
	АЦЦ®		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг: пак. 20 шт. рег. №: П N015474/01 от 16.11.09	Произведено: LINDOPHARM (Германия)
	АЦЦ®		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 600 мг: пак. 6 шт. рег. №: П N015474/01 от 16.11.09	Произведено: LINDOPHARM (Германия)
	АЦЦ®		Гранулы д/пригот. сиропа 100 мг/5 мл: фл. 30 г в компл. с мерн. ложкой рег. №: ЛСР-008982/08 от 17.11.08 Дата перерегистрации: 08.12.14
	АЦЦ®		Гранулы д/пригот. сиропа 100 мг/5 мл: фл. 60 г в компл. с мерн. ложкой рег. №: ЛСР-008982/08 от 17.11.08 Дата перерегистрации: 08.12.14
	АЦЦ®		Сироп 20 мг/мл: фл. 100 мл в компл. с мерн. стаканчиком и шприцем для дозирования рег. №: ЛП-002668 от 21.10.14 Дата перерегистрации: 03.02.16
	АЦЦ® 100		Таб. шипучие 100 мг: 20 шт. рег. №: П N015472/01 от 29.12.08 Дата перерегистрации: 18.09.14
	АЦЦ® 200		Таб. шипучие 200 мг: 20 шт. рег. №: П N015473/01 от 11.01.09 Дата перерегистрации: 18.09.14
	АЦЦ® Актив		Порошок д/приема внутрь 600 мг: 1.6 г саше 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-005087 от 28.09.18
	АЦЦ® Лонг		Таб. шипучие 600 мг: 10 или 20 шт. рег. №: П N008857 от 31.08.10 Дата перерегистрации: 24.09.14
	Мукоцил Солюшн Таблетс®		Таб. диспергируемые 100 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 125, 150, 180, 250 или 300 шт. рег. №: ЛП-005353 от 18.02.19 Таб. диспергируемые 200 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 125, 150, 180, 250 или 300 шт. рег. №: ЛП-005353 от 18.02.19 Таб. диспергируемые 600 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 125, 150, 180, 250 или 300 шт. рег. №: ЛП-005353 от 18.02.19	Произведено: ОЗОН (Россия)
	Флуимуцил®		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг: пак. 20 или 60 шт. рег. №: П N012975/02 от 14.09.07
	Флуимуцил®		Р-р д/приема внутрь 20 мг/1 мл: фл. 100 мл, 150 мл или 200 мл в компл. с мерн. колпачком рег. №: ЛП-001052 от 24.10.11 Дата перерегистрации: 13.02.17 Р-р д/приема внутрь 40 мг/1 мл: фл. 150 мл или 200 мл в компл. с мерн. колпачком рег. №: ЛП-001052 от 24.10.11 Дата перерегистрации: 13.02.17
	Флуимуцил®		Таб. шипучие 600 мг: 10 или 20 шт. рег. №: П N012975/01 от 18.09.07
	Эйфа АЦ		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 100 мг: пакеты-саше 20 шт. рег. №: ЛП-005426 от 27.03.19
	Эйфа АЦ		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг: пакеты-саше 20 шт. рег. №: ЛП-005426 от 27.03.19
	Эйфа АЦ		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 600 мг: пакеты-саше 6 или 10 шт. рег. №: ЛП-005426 от 27.03.19
	Эспа-Нац®		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг: пак. 20 шт. рег. №: ЛП-003896 от 11.10.16	Произведено: LINDOPHARM (Германия)
	Эспа-Нац®		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 600 мг: пак. 20 шт. рег. №: ЛП-003896 от 11.10.16	Произведено: LINDOPHARM (Германия)
	Ацестин		Таб. 200 мг: 10, 20 или 50 шт. рег. №: П N010295 от 19.11.07	Произведено: DEXEL (Израиль)
	Ацестин		Таб. 600 мг: 10, 20 или 50 шт. рег. №: П N010295 от 19.11.07	Произведено: DEXEL (Израиль)
	Ацестин		Таб. шипучие 200 мг: 20 шт. рег. №: ЛСР-005200/09 от 29.06.09	Произведено: MERCKLE (Германия)
	Ацестин		Таб. шипучие 600 мг: 20 шт. рег. №: ЛСР-005200/09 от 29.06.09	Произведено: MERCKLE (Германия)
	Ацетилцистеин-Седико		Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг/4.7 г: стрипы 10 или 20 шт. рег. №: П N011340/01 от 03.03.06
	АЦЦ® Инъект		Раствор для в/в и в/м введ. 100 мг/1 мл: амп. 3 мл 5, 50 или 100 шт. рег. №: П N013394/01 от 27.04.09 Дата перерегистрации: 03.06.13
	Муконекс		Гранулы д/пригот. сиропа 4% д/приема внутрь (200 мг/5 мл): фл. 40 г или 60 г рег. №: П N016122/01 от 07.12.04
	Н-АЦ-Ратиофарм		Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 100 мг/2 г: саше 20 или 50 шт. рег. №: ЛС-000334 от 31.03.10 Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 200 мг/2 г: саше 20 или 50 шт. рег. №: ЛС-000334 от 31.03.10 Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 600 мг/3 г: саше 20 или 50 шт. рег. №: ЛС-000334 от 31.03.10	Произведено: MERCKLE (Германия)
	Н-АЦ-Ратиофарм		Таб. шипучие 200 мг: 10, 20 или 40 шт. рег. №: П N013941/01 от 03.03.09	Произведено: MERCKLE (Германия)
	Н-АЦ-Ратиофарм		Таб. шипучие 600 мг: 10, 20 или 40 шт. рег. №: П N013941/01 от 03.03.09	Произведено: MERCKLE (Германия)

Мукоактивная терапия кашля: что за горизонтом? | #10/18

По мнению целого ряда авторов, кашель в настоящее время является едва ли не самой частой причиной обращения за амбулаторной медицинской помощью [1–4]. Так, в Великобритании именно острый кашель, сопровождающий течение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), ежегодно приводит порядка 12 млн больных к врачу [1–2].

Хронический кашель также составляет крайне важную проблему для практического здравоохранения в связи с тем, что порядка 11–18% жителей в различных странах мира предъявляют подобного рода жалобы [3–7]. Кроме того, известно, что хронический кашель является наиболее частым симптомом различных бронхолегочных заболеваний и обусловливает от 10% до 38% обращений за медицинской помощью к специалисту-пульмонологу [4]. В отношении хронических заболеваний респираторного тракта стоит отметить, что распространенность, например, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) по данным современных эпидемиологических исследований достигает 4–15% среди взрослого населения развитых стран [8–9]. Так, по данным исследований BOLD, включившего около 10 тыс. респондентов из 12 стран, и PLATINO (963 респондента старше 40 лет) распространенность ХОБЛ составила 12% и от 8% до 19% в разных городах Южной Америки соответственно [10–11]. Учитывая полученные результаты, в настоящее время прогнозируется, что число больных ХОБЛ в мире достигает 600 млн человек. По данным исследования CARD диагноз ХОБЛ был установлен у 21,8% респондентов, что при математическом моделировании свидетельствует о том, что в России порядка 15,3% жителей (21 986 100 человек) страдают данным заболеванием [12].

Важной составляющей проблемы кашля являются экономические потери, ассоциированные в первую очередь с прямыми затратами на покупку лекарственных средств «от кашля» [13]. Например, в Великобритании расходы на лечение острого кашля составляют порядка 1 млн фунтов стерлингов ежегодно. В США годовые расходы на покупку безрецептурных препаратов для лечения кашля и устранения симптомов простуды достигают 3,6 млрд долларов.

Определение и общие лечебные подходы к ведению пациента с кашлем

Кашель — это защитный рефлекс, который способствует выведению избыточного секрета и инородных частиц из верхних и нижних отделов дыхательных путей.

Рациональная противокашлевая терапия основывается в первую очередь на установлении диагноза заболевания, анализе особенностей кашля: отхождение мокроты, характер отделяемого бронхиального секрета — слизистый или гнойный, вязкость, количество и пр.; интенсивность кашлевого акта, его длительность; влияние кашля на состояние больного, его сон; наличие обструкции дыхательных путей и пр. [3–4, 13].

Лечение кашля в первую очередь должно быть этиотропным, т. е. направленным на устранение причины кашля. Например, эффективная антибактериальная терапия пневмонии, обострения ХОБЛ/хронического бронхита, компенсация сердечной недостаточности, отмена препаратов, провоцирующих кашель, устранение контакта с аллергеном.

С целью ликвидации/уменьшения кашля используют два основных метода: фармакологический и немедикаментозный (рис.) [4, 13].

В целом ряде случаев регресса кашля можно добиться без применения лекарственных средств. В числе немедикаментозных методов следует упомянуть отказ от курения (позволяет уменьшить выраженность кашля у курильщиков, пациентов с ХОБЛ), повышенное потребление жидкости — «гидратация» у больных с острыми респираторными вирусными инфекциями [14–15], обеспечение достаточной влажности воздуха в помещении, отмена провоцирующих кашель препаратов.

Собственно фармакологический метод лечения кашля предполагает назначение противокашлевых средств. Противокашлевые препараты включают две группы [4, 13, 16]:

1) лекарственные средства, подавляющие кашель в центральном или периферическом звене;
2) мукоактивные препараты.

Стоит заметить, что назначение препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс (супрессанты кашля), может быть оправдано только в случае сухого кашля, значительно снижающего качество жизни пациента (кашель нарушает сон, снижает дневную активность, сопровождается болевым синдромом) [13].

В свою очередь термин «мукоактивные препараты» объединяет целую группу различных лекарственных средств, позволяющих управлять кашлем через изменение количества и свойств бронхиального секрета — «протуссивная терапия» [13, 16].

Среди них выделяют три основные группы:

• мукокинетики — препараты, влияющие на реологические свойства (объем, вязкость, подвижность) преимущественно золевого компонента бронхиального секрета;
• муколитики — препараты, влияющие на реологические свойства (вязкость, эластичность, адгезивность) преимущественно гелевого компонента бронхиального секрета;
• мукорегуляторы — лекарственные средства, изменяющие продукцию бронхиального секрета и соотношение основных типов клеток в слизистой бронхов.

К этим трем группам примыкают стимуляторы мукоцилиарного клиренса — препараты, восстанавливающие или поддерживающие функциональную активность цилиарных клеток слизистой бронхов. Как правило, они обладают бронхолитическим действием.

Мукоактивная терапия

Протуссивная терапия применяется у пациентов с продуктивным кашлем (т. е. с кашлем с экспекторацией мокроты). Мукоактивная терапия является важной составляющей лечения больных с хроническими заболеваниями органов дыхания (в первую очередь ХОБЛ и бронхоэктазы).

Классификация мукоактивных лекарственных средств представлена в табл.

Мукокинетики (отхаркивающие средства) разделяются по механизму действия на препараты прямого и рефлекторного действия. Следует отметить, что эта группа препаратов никогда не подвергалась серьезному клиническому изучению и терапевтическая ценность их неочевидна [13, 16]. Кроме того, мукокинетики рефлекторного действия (корень солодки, алтея, трава термопсиса) в дозах, достаточных, чтобы значимо усилить секрецию, могут вызывать ряд нежелательных реакций — тошноту, рвоту, бронхоспазм. Поэтому в настоящее время мукокинетики в значительной мере вытеснены гораздо более эффективными и безопасными муколитическими препаратами.

Муколитики различаются по своему действию на бронхиальный секрет [3–4, 13, 16], среди данной группы препаратов выделяют:

1) средства, реализующие свой эффект преимущественно в просвете бронхов;
2) препараты, нормализующие образование бронхиального секрета.

К препаратам, нормализующим образование бронхиального секрета, относят бромгексин и амброксол, а также мукорегулятор — карбоцистеин. Стоит заметить, что собственно бромгексин является пролекарством и в организме метаболизируется с образованием активного метаболита — амброксола, который и определяет основные эффекты препарата. Препараты данной группы оказывают смешанное, как муколитическое, так и секретомоторное, действие [13, 16–17]. Они повышают активность лизосом бокаловидных клеток эпителия дыхательных путей, вследствие чего происходит высвобождение лизосомальных ферментов, гидролизующих мукопротеиды и мукополисахариды. Происходит восстанановление мукоцилиарного клиренса за счет стимуляции выработки нейтральных полисахаридов и сурфактанта. Амброксол является активным метаболитом бромгексина и потому обладает более выраженным мукоактивным действием. Биодоступность амброксола составляет 70–80% (у бромгексина — 20%). Кроме того, при пероральном приеме действие амброксола начинается через 30 мин и продолжается в течение 6–12 ч. Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета. Кроме того, амброксол способен оказывать противовоспалительный эффект [18]. Препарат обладает разнообразием лекарственных форм и может применяться парентерально, per os или ингаляционно. Наличие формы в виде капсул с медленным высвобождением позволяет принимать лекарственное средство один раз в сутки.

Карбоцистеин обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами [4, 13, 16]. Механизм действия препарата связан с активацией сиаловой трансферазы бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов и нормализацией соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (восстановление вязкости и эластичности слизи), что роднит его с муколитиками [16]. Собственно мукорегуляторное действие заключается в уменьшении в слизистой бронхов при патологии избыточного количества бокаловидных клеток и снижении количества вырабатываемого ими секрета, что реализуется при длительном применении препарата. Применение карбоцистеина сопровождается увеличением секреции IgА. Действие препарата реализуется на всем протяжении респираторного тракта (полость носа, придаточные пазухи носа, верхние и нижние дыхательные пути), имеющего сходное строение эпителия и наличие бокаловидных клеток. Карбоцистеин выпускается только в формах для перорального применения (таблетки, капсулы, сироп).

Группу препаратов, действующих в просвете бронхов, составляют тиолсодержащие лекарственные средства (ацетилцистеин и эрдостеин) и протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, дорназа альфа). В отношении последних необходимо отметить, что использование ферментных препаратов нередко сопровождается аллергическими реакциями, усугублением бронхиальной обструкции, усилением деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците α1-антитрипсина, что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких. В связи с этим они в настоящее время не используются в клинической практике, за исключением дорназы альфа. Дорназа альфа способна разрушать внеклеточную ДНК, содержащуюся в вязком бронхиальном секрете больных муковисцидозом, и ее применение зарезервировано только для этой категории больных. При этом применение дорназы альфа у пациентов с бронхоэктазами, не обусловленными муковисцидозом, вопреки сложившейся практике не рекомендуется [19].

Муколитическое действие тиолсодержащих препаратов (ацетилцистеин, эрдостеин) реализуется в просвете бронхов и основывается на наличии сульфгидрильных SH-групп, которые разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, делая ее менее вязкой. Ацетилцистеин характеризует многообразие лекарственных форм, что позволяет использовать препарат перорально, ингаляционно, интратрахеально, внутривенно и внутримышечно. Стоит отметить, что при длительном приеме ацетилцистеина может снижаться продукция лизоцима и секреторного иммуноглобулина А, также следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом.

Помимо муколитического эффекта, тиолсодержащие препараты обладают выраженным прямым (за счет сульфгидрильных групп) и непрямым (за счет активации синтеза глутатиона) антиоксидантным действием. Выраженная антиоксидантная направленность данных мукоактивных средств является весьма перспективной, так как снижает активность воспалительных процессов в дыхательных путях, что особенно важно для пациентов, подверженных воздействию табачного дыма, у которых активированы окислительные процессы и снижена антиоксидантная активность [3].

В данном контексте особое внимание следует уделить муколитику, содержащему две сульфгидрильные группы, которые освобождаются в процессе метаболизма, — эрдостеину [4, 13]. Эрдостеин является пролекарством, он быстро и активно метаболизируется в печени с образованием трех активных метаболитов, которые обладают муколитическими и антиоксидантными свойствами. Механизм влияния на мукоцилиарный клиренс опосредуется за счет снижения вязкости мокроты (разрыв дисульфидных мостиков), усиления секреторной функции эпителия дыхательных путей, стимуляции моторной функции [4, 20–22].

Фармакокинетика эрдостеина свидетельствует о том, что после его приема в дозе 300 мг максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 ч [23], время полувыведения препарата составляет более 5 часов. Оптимальная суточная доза составляет 600 мг/сут, разделенная на 2 приема (по 300 мг). Максимальная суточная доза может составлять 900 мг (например, при обострении ХОБЛ). По данным исследований эффективное влияние на объем мокроты, ее вязкость, выраженность кашля становится значительным на 3-й день лечения; средняя продолжительность терапии составляет около 7 суток [21].

Эрдостеин способен повышать концентрацию антибиотиков — амоксициллина и кларитромицина — в бронхиальном секрете, не влияя на их концентрацию в сыворотке крови, и усиливает эффективность лечения по сравнению с антибактериальной терапией в сочетании с плацебо [24–25].

Учитывая тот факт, что эрдостеин является пролекарством, стабильным к гидролизу в кислых условиях, поэтому, проходя через желудок, препарат не оказывает прямого эффекта на желудочную слизь, т. е. априори обладает хорошим профилем безопасности [21]. Не получено данных о взаимодействии эрдостеина с другими препаратами [20]. Согласно результатам ряда исследований, эрдостеин безопасен при лечении пожилых больных, в случае умеренно выраженной почечной и печеночной недостаточности. Стоит помнить, что при тяжелой печеночной недостаточности, а также при снижении клиренса креатинина до 25 мл/мин и менее рекомендовано уменьшать дозу эрдостеина в 2 раза [20].

Важной особенностью эрдостеина является его способность оказывать выраженный антиоксидантный эффект, а именно подавлять окислительные процессы в дыхательных путях, развивающиеся при остром и хроническом воспалении, и таким образом оказывать противовоспалительное действие [26–27]. При этом признается, что антиоксидантная активность эрдостеина выше, чем у других представителей тиолов [28–29].

Интересно, что это свойство эрдостеина может быть реализовано в качестве защитного эффекта от повреждающего действия сигаретного дыма, приводящего к инактивации α1-антитрипсина. Данный белок, вырабатываемый печенью, контролирует активность эластазы, которую вырабатывают нейтрофилы в ответ на воспаление. Если ее активность не контролируется α1-антитрипсином, то она ведет к разрушению межальвеолярных перегородок и возникновению эмфиземы.

Кроме того, эрдостеин увеличивает концентрацию IgA в слизистой оболочке дыхательных путей у больных с хроническими заболеваниями дыхательных путей, а также снижает подавляющее действие табачного дыма на функции гранулоцитов.

Другим интересным свойством эрдостеина является его прямое антиадгезивное действие, опосредуемое за счет разрушения молекулы белка пилина на поверхности бактериальной клетки, необходимого для прикрепления бактерии к эпителию дыхательных путей [30].

Эффективность эрдостеина изучалась в целом ряде хорошо организованных рандомизированных исследований, в том числе плацебо-контролируемых протоколах. Так, в работе G. Ricevuti с соавт. применение препарата у пациентов с обострением хронического бронхита приводило к более быстрому регрессу клинических симптомов обострения по сравнению с плацебо [31].

Авторитетный метаанализ [32], включивший 15 рандомизированных исследований (1046 больных хроническим бронхитом/ХОБЛ), продемонстрировал, что эрдостеин быстрее по сравнению с плацебо и другими мукоактивными препаратами приводил с уменьшению выраженности клинических симптомов обострения. Так, частота кашля и его интенсивность уменьшились на 81% и 70% соответственно, что по сравнению с таковыми при приеме пациентами плацебо оказалось значительно лучше. По мнению исследователей, эффективность эрдостеина оказалась более высокой по сравнению с действием других муколитиков. В исследовании A. Bisetti с соавт. [33] терапия эрдостеином сопровождалась уменьшением интенсивности и частоты кашля, вязкости мокроты по сравнению с плацебо. Другое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у больных с обострением ХОБЛ [34] показало, что у пациентов, принимавших эрдостеин, на 10-е сутки терапии определялись значительно меньшие концентрации С-реактивного белка и фибриногена. Кроме того, было отмечено более быстрое разрешение симптомов обострения в группе эрдостеина по сравнению с плацебо. Исследователями был сделан вывод о противовоспалительном эффекте препарата, оказывающего положительное влияние на купирование симптомов обострения ХОБЛ.

Мукоактивный, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, оказываемые эрдостеином, наиболее ярко находят свое отражение в длительной терапии пациентов с хроническим бронхитом (ХБ)/ХОБЛ [35]. Стоит заметить, что предпосылки к масштабным исследованиям эрдостеина при ХОБЛ предопределили данные, говорящие о том, что наличие постоянного продуктивного кашля у данной категории больных ассоциировано как с более быстрым темпом прогрессирования заболевания, так и с повышенным риском развития обострений, которые в свою очередь определяют прогноз больного [36–37, 44]. В настоящее время на основании целого ряда исследований доказано, что гиперпродукция мокроты является одним из важных факторов развития заболевания, а также предиктором развития частых обострений заболевания и летальности [38–40, 44].

Применение эрдостеина у больных ХБ/ХОБЛ способно оказывать положительное влияние на частоту обострений [22, 41]. Например, в исследовании М. Fioretti с соавт. в группе больных, принимавших эрдостеин, количество обострений было значительно меньше по сравнению с плацебо — 48,9% и 12,6% соответственно [42].

В другом исследовании, продолжительностью 8 месяцев, было продемонстрировано, что прием эрдостеина сопровождался значительно меньшим числом обострений заболевания и ассоциированных с ними госпитализаций по сравнению с плацебо [43]. Общая продолжительность пребывания в стационаре у пациентов, принимавших эрдостеин, составила 70 суток, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 163 дня. По результатам исследования применение эрдостеина сопровождалось снижением частоты обострений ХОБЛ на 36,9%, уменьшением длительности госпитализаций на 57%. Очень важно, что в ходе исследования было показано достоверное улучшение легочной функции, переносимости физической нагрузки и качества жизни на фоне лечения эрдостеином по сравнению с плацебо [43].

Важно, что во всех исследованиях авторы отмечают хорошую переносимость препарата, сравнимую с таковой при приеме плацебо и других муколитиков [32]. Это важно, так как в случае ведения больных ХОБЛ с продуктивным кашлем и частыми обострениями заболевания требуется длительный прием препарата [43–44]. Весьма интересными являются результаты плацебо-контролируемого исследования RESTORE [45], в котором больные ХОБЛ принимали эрдостеин (600 мг в сутки) или плацебо в течение 12 месяцев. Оказалось, что использование препарата приводит к снижению частоты обострений на 19,4%. Эрдостеин также уменьшал продолжительность обострения вне зависимости от его тяжести 24,6%.

Таким образом, данные исследований свидетельствуют о том, что длительная терапия эрдостеином в дозе 600 мг в сутки у пациентов с ХОБЛ приводит к улучшению качества жизни и уменьшению числа обострений заболевания.

В заключение необходимо отметить, что перспективы применения эрдостеина в России связаны с появлением «на горизонте» отечественного препарата (Эльмуцин), что, очевидно, существенно расширяет возможности практического врача при назначении мукоактивной терапии.

Литература

1. Morice A. Epidemiology of cough // Pulm Pharmacol Ther. 2002; 15: 253–259.
2. Morice A., McGarvey L., Pavord I. et al. Recommendations for the management of cough in adults // Thorax. 2006; 61: 1–24.
3. Чучалин А. Г., Амбросимов В. Н. Кашель. М.: Изд. «Эхо», 2012. 128 с.
4. Зайцев А. А., Оковитый С. В. Кашель: дифференциальный диагноз и рациональная фармакотерапия // Терапевтический архив. 2014. Т. 86. № 12. С. 85–91.
5. Cullinan P. Persistent cough and sputum: prevalence and clinical characteristics in south east England // Respir Med. 1992; 86: 143–149.
6. Lundback B., Nystrom L., Rosenhall L. et al. Obstructive lung disease in northern Sweden: respiratory symptoms assessed in a postal survey // Eur Respir J. 1991; 4: 257–266.
7. Cerveri I., Accordini S., Corsico A. et al. Chronic cough and phlegm in young adults // Eur Respir J. 2003; 22 (3): 413–417.
8. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2018. Доступно на http://goldcopd.org/gold-reports/.
9. Fuhrman C., Delmas M. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease in France // Rev Mal Respir. 2010; 27 (2): 160–168.
10. Buist A. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study // Lancet. 2007; 370 (9589): 741–750.
11. Menezes A. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study // Lancet. 2005; 366 (9500): 1875–1881.
12. Chuchalin A., Khaltaev N., Аntonov N. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation // Int J COPD. 2014; 9: 963–974.
13. Зайцев А. А., Оковитый С. В., Крюков Е. В. Кашель. Практическое пособие для врачей. М.: Главный военный клинический госпиталь им. Н. Н. Бурденко, 2015.
14. Зайцев А. А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // РМЖ. 2009; Т. 17. № 23: 1525–1529.
15. Зайцев А. А., Синопальников А. И. Рациональная фармакотерапия острых респираторных вирусных инфекций // Consilium Medicum. 2008; Т. 10. № 10: 80–86.
16. Оковитый С. В., Анисимова Н. А. Фармакологические подходы к противокашлевой терапии // Русский медицинский журнал. 2011; № 23: 1150–1158.
17. Клячкина И. Л. Выбор лекарственных препаратов при продуктивном кашле // Consilium Medicum. 2007; т. 9, № 1.
18. Beeh K. M., Beier J., Esperester A., Paul L. D. Antiinflammatory properties of ambroxol // Eur J Med Res. 2008; 13: 12: 557–562.
19. Зайцев А. А., Моисеев С. В. Бронхоэктазы, не обусловленные муковисцидозом: эпидемиология, диагностика и лечение // Клиническая фармакология и терапия. 2017. Т. 26. № 5. С. 19–24.
20. Balsamo R., Lanata L., Egan C. G. Mucoactive drugs // Eur. Respir. Rev. 2010. Vоl. 19. № 116. P. 127–133.
21. Moretti M. Pharmacology and clinical efficacy of erdosteine in chronic obstructive pulmonary disease // Expert Rev Respir Med. 2007; 1: 307–316.
22. Moretti M. Erdosteine: its relevance in COPD treatment // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009. Vol. 5. Р. 333–343.
23. Savu S., Mitrea M., Silvestro L., Mancini C. HPLC with on-line mass spectrometry detection applicable to elucidate erdosteine metabolism // Int J Clin Pharm Ther. 2000. Vol. 38. Р. 415–417.
24. Ricevuti G., Nazzone A., Uccelli E. et al. Influence of erdosteine, a mucolytic agent, on amoxicillin penetration into sputum in patients with an infective exacerbation of chronic bronchitis // Thorax. 1988. Vоl. 43. P. 585–590.
25. Braga P. C., Zuccotti T., Dal Sasso M. Bacterial aghesiveness: effects of the SH metabolite of erdosteine (mucoactive drug) plus clarithromycin versus clarithromycin alone // Chemotherapy. 2001. Vоl. 47. P. 208–214.
26. Dal Negro R. Erdosteine: antitussive and anti-inflammatory effects // Lung. 2008; 186: 70–73.
27. Rahman I. Pharmacological antioxidant strategies as therapeutic interventions for COPD // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vоl. 1822. № 5. P. 714–728.
28. Cogo R. Erdosteine: a new therapeutic weapon beyond the PEACE // Trends in Medicine. 2012. Vоl. 12. № 3. P. 133–142.
29. Moretti M., Marchioni C. An overview of erdosteine antioxidant activity in experimental research // Pharmacol Res. 2007; 55: 249–254.
30. Braga P. C., Dal Sasso M., Sala M. T., Gianelle V. Effects of erdosteine and its metabolites on bacterial adhesiveness // Arzneimittelforschung. 1999. Vоl. 49. № 4. P. 344–350.
31. Ricevuti G., Nazzone A., Uccelli E. et al. Influence of erdosteine, a mucolytic agent, on amoxicillin penetration into sputum in patients with an infective exacerbation of chronic bronchitis // Thorax. 1988. Vоl. 43. P. 585–590.
32. Cazzola M., Floriani I., Page C. P. The therapeutic efficacy of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchitis: a meta-analysis of individual patient data // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. Vоl. 23. № 2. P. 135–144.
33. Bisetti A., Mancini C. Mucolytic activity of erdosteine double blind clinical trial vs placebo // Arch. Med. Inter. 1995; 47: 89–97.
34. Bianchi B., Ballabio M., Moretti M. Effects of erdosteine on serum biomarker concentrations at COPD exacerbation // Eur. Respir. J. 2010; 36: 378.
35. Авдеев С. Н. Перспективы применения современных мукоактивных препаратов в терапии пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. 2014. № 2. С. 100–108.
36. Burgel P.-R., Nesme-Meyer P., Chanez P. et al. Cough and spu- tum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects // Chest. 2009; 135: 975–982.
37. Speizer F. E., Fay M. E., Dockery D. W. et al. Chronic obstructive pulmonary disease mortality in six U. S. cities // Am. Rev. Respir. Dis. 1989; 140 (3): 49–S55.
38. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection // Eur. Respir. J. 1995; 8: 1333–1338.
39. Vestbo J., Prescott E., Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1530–1535.
40. De Marco R., Accordini S., Cerveri I. et al. Incidence of chron- ic obstructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presence of chronic cough and phlegm // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 32–39.
41. Dal Negro R., Visconti M., Tognella S., Micheletto C. Erdosteine affects eicosanoid production in COPD // Int J Clin Pharmacol Ther. 2011; 49: 41–45.
42. Fioretti M., Bandera M. Prevention of exacerbation in chronic bronchitis patients with erdosteine // Med. Praxis. 1991. Vоl. 12. № 4. P. 219–227.
43. Moretti M., Bottrighi P., Dallari R. et al. The effect of long-term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease: The equalife study // Drugs Exp. Clin. Res. 2004, 30: 143–152.
44. Синопальников А. И., Зайцев А. А. Современный взгляд на фармакотерапию обострений хронической обструктивной болезни легких // Лечащий Врач. 2009. № 10. С. 45–49.
45. Dal Negro R., Wedzicha J., Iversen M. et al. Effect of erdosteine on the rate and duration of COPD exacerbations: the RESTORE study // Eur Respir J. 2017; 12; 50 (4).

---

А. А. Зайцев, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко МО РФ, Москва

Контактная информация: [email protected]

 

Мукоактивная терапия кашля: что за горизонтом?/ А. А. Зайцев
Для цитирования:  Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 22-27
Теги: дыхательные пути, воспаление, мукокинетики, муколитики

Муколитические средства: список лучших препаратов

Муколитические средства разжижают мокроту и могут быть использованы в том случае, если у пациента выявлен кашель, сопровождающийся трудноотделяемой, вязкой и густой мокроты. Это одни из базисных групп лекарств, которые назначают врачи в ходе лечения продуктивного, («влажного») кашля. 

Существуют определенные особенности использования и активности лекарственных препаратов из группы муколитиков:

• Клиническая эффективности при использовании отхаркивающих и муколитических лекарств наблюдается спустя 5-7 дней после начала использования медикаментов.
• В начале терапии пациенты могут отмечать эффект «мнимого ухудшения».
• Использование муколитиков не рекомендовано в ходе лечения лежачих больных из-за «эффекта затопления».

 

Муколитические препараты бывают тиолсодержащими, визициноидами, протеолитическими ферментами. 

Показания к применению, механизм действия

Часто пациенты задаются вопросом: что такое муколитическое действие? После попадания в бронхиальную слизь, действие активных компонентов лекарств направлено на деструкцию белковых молекул, обеспечивающих ее вязкость и густоту. Наблюдается уменьшение вязкости слизи и облегчение ее выведения из области бронхов — это и есть муколитическое действие.

Использование данной группы лекарств способствует:

1. Торможению образования бронхиального секрета.
2. Восстановлению поврежденных слизистых оболочек бронхов.
3. Регидратации мокроты.
4. Нормализации эластичности легочных тканей. 
5. Стимуляции выведения мокроты из просветов бронхиального дерева. 

 

Муколитики входят в группу отхаркивающих средств, могут быть использованы при выявлении вязкой, слизистой или слизисто-гнойной мокроты, которая трудно отделятся.

Такие лекарства используют в ходе комплексного лечения заболеваний, поражающих нижние отделы дыхательных путей:

• Бронхоэктатической болезни.
• Острых и хронически-обструктивных бронхитов.
• Трахеитов.
• Пневмонии. 
• Бронхиальной астмы.
• Бронхиолита.
• Муковисцидоза. 

 

Основная особенность лекарств данной группы заключается в том, что на фоне разжижения мокроты, активные вещества не способствуют увеличению ее объема. 

При продуктивном, влажном, обильном кашле назначение лекарственных средств, действие которых направлено на разжижение мокроты не требуется. Также не рекомендовано комбинирование данной группы муколитиков с противокашлевыми препаратами.

Классификация по действующему веществу 

Муколитики это лекарственные средства, способствующие разжижению мокроты.

Современная фармакология предоставляет следующий список препаратов муколитиков:

• Лекарственные средства, способствующие ускорению выведения мокроты на основе бромгексидина и амброксола. 
• Лекарственные средства, способствующие сокращению образования слизи.
• Медикаменты на основе ацетилцистеина, способствуют оказанию воздействия на качества вязкости и эластичности бронхиальной слизи. 

 

Муколитические средства от кашля также могут способствовать оказанию прямого и непрямого воздействия.
При прямом воздействии наблюдается быстрое разрушение полимерных связей слизи, которая находится в бронхах.

Врач может рекомендовать использование:

• Ацетилцистеина (АЦЦ), Мукалтина, Мукомиста, Мукобене, Флуимуцила, настоя корня алтея, листьев подорожника, мать-и-мачехи, алтея. 
• Ферментных препаратов, снижающих вязкость мокроты: Трипсина, Химотрипсина, Рибонуклеазы, Стрептокиназы. 
• Карбоцистеинов: Мукопронта, Мукосола, Бронкатара. 

 

При необходимости оказания непрямого действия может быть рекомендовано применение: 

• Бромгексина: Броксина, Фулпена, Бизолвона, Флегамина. 
• Амброксола: Амросана, Амбробене, Лазолвана, Медовента. 
• Антигистаминных и антихолинергических препаратов, которые способствуют изменению продуктивности бронхиальных желез. 

 

Пациентам рекомендовано воздерживаться от самолечения. При возникновении кашля необходимо обратиться к врачу и выяснить точную причину возникновения симптома. Подходящая схема лечения будет назначена после очного осмотра и проведения комплексного обследования. 

Муколитики с ацетилцистеином

Муколитики препараты на основе ацетилцистеина являются одними из наиболее активных. Выпускаются в форме таблеток или порошков для внутреннего приема.

При растворении лекарственного средства производитель рекомендует использовать стеклянную посуду. Препарат принимают сразу после основного приема пищи.

Активный компонент входит в состав следующих средств:

• АЦЦ.
• Флуимуцила.
• Мукомиста.
• Мукобене.
• Экзомюк 200.
• Н-Ац-Ратиофарм.
• Эспа-Нац.

 

От использования препаратов на основе ацетилцистеина рекомендовано воздерживаться:

1. В ходе лечения пациентов с бронхиальной астмой, поскольку существует опасность возникновения бронхоспазмов. 
2. При обострении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
3. В ходе лечения пациентов младше 2 лет.
4. При лечении беременных и кормящих женщин. 

 

Комбинация ацетилцистеина с лекарствами, в состав которых входит нитроглицерин способствует усилению вазодилятационного эффекта и антиагрегантных свойств.

Антибиотики на основе цефалоспорина, тетрациклина и пенициллина рекомендовано использовать не ранее, чем спустя несколько часов после применения ацетилцистеина. 

Муколитики с бромгексином

Бромгексин способствует разжижению мокроты, оказанию слабого противокашлевого действия. Препараты использую в ходе лечения острого и хронического бронхита, пневмонии, трахеобронхита.

Данное активное вещество входит в состав следующих препаратов: 

• Флегамина.
• Солвина.
• Флекоксина.
• Бронхостопа.
• Бронхотила.
• Бромгексин 8 Берлин-Хеми.

 

Таблетки рекомендовано принимать внутрь, после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Продолжительность использования лекарства определяет врач, с учетом оказанного терапевтического эффекта и показаний к использованию. 

Существуют определенные особенности использования лекарств с данным действующим веществом:

• Под действием Бромгексина и Амброксола активизируются процессы выработки веществ, покрывающих слизистые оболочки бронхов (сурфактант), которые не дают слипнуться маленьким ворсинкам, продвигающим слизистые образования из бронхов. 
• Бромгексин способствует усилению эффективности антибиотикотерапии. 
• В том случае, если использовать сочетание муколитиков с растительными отхаркивающими веществами наблюдается усиление положительного терапевтического эффекта. 

 

Для того, чтобы усилить муколитический эффект препараты на основе бромгексидина и амброксола рекомендовано запивать фруктовым соком. 

Муколитики с карбоцистеином

Лекарства на основе карбоцистеина используют в ходе комплексного лечения бронхитов, коклюша, бронхиальной астмы, отитов, гайморитов. Фармакологическая активность схожа с ацетилцистеином, активное вещество входит в состав таких лекарственных средств: 

• Бронхобоса.
• Либексина Муко.
• Флюдитека.

 

Применение Карбоцистеина допустимо при лечении пациентов, в анамнезе которых есть бронхиальная астма. В отличие от лекарств, в состав которых входит ацетилцистеин, карбоцистеин не способствует развитию бронхоспазмов. 

Муколитики с амброксолом

Бромгексин является пролекарством, а Амброксол – активным метаболитом Бромгексина. 

Амброксол, также, как и Бромгексин является синтетическим аналогом алкалоида визицина, полученного из растения Юстиция сосудистая.

Данное вещество входит в состав лекарств со следующими торговыми названиями: 

• Лазолван в форме таблеток и капсул для внутреннего приема, раствора для ингаляций, сиропа для взрослых и детей, пастилок для рассасывания.
• Нео-Бронхол в форме таблеток для рассасывания. 
• Флавамед в форме таблеток и раствора для внутреннего приема. 
• Флавамед Макс в виде шипучих таблеток. 
• Амбросан – таблетки для внутреннего приема.
• Амброксол в виде таблеток и сиропа для внутреннего приема.
• Халиксол в форме таблеток и сиропа для приема внутрь.
• Викс актив абромед – сироп для приема внутрь.
• Амброгексал – сироп, раствор, таблетки. 

 

От использования препаратов на основе амброксола рекомендовано воздерживаться при лечении пациентов с язвенной болезнью желудка, судорожным синдромом, нарушениями моторики бронхов, большим объемов выделяемого секрета (из-за опасности развития застоя слизи в области бронхов), на протяжении 1 триместра беременности и грудного вскармливания. 

Муколитики с комбинированным составом

Муколитики с комбинированным составом содержат несколько активных компонентов, которые взаимно усиливают терапевтические действие друг друга. 

• Коделак Бронхо с чабрецом – комбинированный муколитик с амброксолом, натрия глицирризинатом, жидким экстрактом чабреца. Может быть использован в ходе лечения детей с 2 лет. Оказывает отхаркивающий, спазмолитический и противовоспалительный эффект. Не рекомендовано применять в период беременности и грудного вскармливания. 
• Аскорил экспекторант – препарат на основе бромгексина, сальбутамола, гвайфенезина, рацементола. Выпускается в форме сиропа для внутреннего приема. Комбинация активных компонентов с сальбутамолом предотвращает и устраняет развитие бронхоспазмов. Такой препарат используют в ходе лечения обструктивного бронхита, бронхиальной астмы. Среди противопоказаний отмечают период беременности и грудного вскармливания, гипертонию, сердечную аритмию, развитие декомпенсированного сахарного диабета, тиреотоксикоза, обострения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. 

 

Также врач может рекомендовать использование Джосета (сироп), Таблеток от кашля, Коделака Бронхо.

Рибонуклеаза 

Одними из отхаркивающих средств, способствующих разжижению мокроты и оказанию противовоспалительного действия, являются ферментные препараты, например, Рибонуклеаза. Активное вещество получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота.

Механизм работы ферментных препаратов связан с их способностью: 

• Действовать только в области некротизированных тканей и вязких секретов. Такие лекарства не демонстрируют эффективность в области здоровых тканей. 
• Расщеплять пептидные связи в молекулах белков. 
• Уменьшать вязкоэластичные свойства мокроты.

 

Использование препарата может стать причиной развития аллергических реакций и раздражения слизистых оболочек дыхательных путей. Из-за высокого риска развития бронхоспазмов данный вид муколитиков назначают в редких случаях. 

Муколитические препараты часто используют в ходе комплексного лечения органов дыхания. Подбор лекарств осуществляется строго индивидуально с учетом возраста пациента, характера паталогического процесса и механизма фармакологического действия лекарства.

Муколитические препараты в педиатрии

Вконтакте

Facebook

Одноклассники

Мой мир

Современные подходы к назначению муколитических и отхаркивающих препаратов в повседневной практике врача-педиатра | Закирова

1. Казюкова Т.В., Панкратов И.В., Алеев А.С., Дудина Т.А. Семейная профилактика гриппа и острых респираторных инфекций в период подъема сезонной заболеваемости. РМЖ. 2011;19(2):118-123. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/infektsiya/Semeynaya_profilaktika_grippa_i_ostryh_respiratornyh_infekciy_v_period_podyema_sezonnoy_zabolevaemosti/.

2. Hay A.J., McCauley J.W. The WHO global influenza surveillance and response system (GISRS)—A future perspective. Influenza Other Respir Viruses. 2018;12(5):551–557. doi: 10.1111/irv.12565.

3. Терещенко С.Ю. Длительный кашель у детей: вопросы диагностики и терапии. Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». 2010;(4):18-27. Режим доступа: https://conmed.ru/magazines/pediatry/pediatry-04-2010/dlitelnyy_kashel_u_detey_voprosy_diagnostiki_i_terapii_obzor/.

4. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Кашель у детей: дифференциальная диагностика и тактика лечения. Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». 2010;(1):37. Режим доступа: https://con-med.ru/magazines/pediatry/pediatry-01-2010/kashel_u_detey_differentsialnaya_diagnostika_i_taktika_lecheniya_/.

5. Блохин Б.М. Современный подход к решению проблемы кашля при острых респираторных инфекциях у детей. Вопросы современной педиатрии. 2016;1(15):100-117. doi: 10.15690/vsp.v15i1.1506.

6. Вишнева Е.А., Торшхоева Р.М., Алексеева А.А., Волков К.С. Врачебная тактика при кашле у ребенка. Педиатрическая фармакология. 2011;8(3):95-97. Режим доступа: https://pf.sprjournal.ru/jour/issue/view/41.

7. Захарова И.Н. Коровина Н.А., Овсянникова Е.М. Роль отхаркивающих препаратов в терапии кашля. РМЖ. 2011;(2):113-115. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Roly_otharkivayuschih_preparatov_v_terapii_kashlya/

8. Зайцева О.В., Зайцева С.В., Локшина Э.Э. Особенности терапии кашля у детей. Вопросы практической педиатрии. 2015;10(1):68-74. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=23398547.

9. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Пшонкина Д.М., Карпова О.Ю. Актуальность применения мукоактивных препаратов у пациентов с воспалительной патологией ЛОР-органов. Медицинский совет. 2018;(20):65-69. doi: 10.21518/2079-701X-2018-20-65-69..

10. Симонова О.И. Простые ответы на сложные вопросы о муколитиках для детей. Вопросы современной педиатрии. 2015;14(4):509-513. doi: 10.15690/vsp.v14.i4.1391.

11. Samuni Y., Goldstein S., Dean O., Berk M. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochimica et Biophysica Acta. 2013;1830:4117-4129. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23618697.

12. Локшина Э.Э., Зайцева С.В., Зайцева О.В. Новые возможности муколитической терапии у детей с острыми респираторными заболеваниями. Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):67-72. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=16734977.

13. Duijvestijn Y.C.M., Mourdi N. Smuchny J. Pons G., Chalumeau M Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and low respiratory tract infections in paediatric patients without chronic bronchopulmonary disease (Review). Cochrane Database Syst. Rev. 2010;(9):1-22. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19160217.

14. Barnes P.J., Adcock I.M., Ito K. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases. Eur Respir J. 2005;25(3):552-563. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15738302.

15. Пикуза О.И., Закирова А.М. Роль ацетилцистеина в лечении бронхолегочной патологии у детей. РМЖ. 2009;(2):82-84. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=17885140.

16. Симонова О.И. Муколитики для детей: сложные вопросы, важные ответы. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(1):26-32. doi: 10.15690/vsp.v13i1.909.

17. Закирова А.М., Мороз Т.Б, Рашитов Л.Ф., Фетисова Т.Г. Опыт применения препарата растительного происхождения «Абисил» у детей с острым бронхитом. Вестник современной клинической медицины. 2017;10(2):34-39. Режим доступа: http://vskmjournal.org/images/Files/Issues_Archive/2017/Issue_2/VSKM_2017_N_2_p34-39.pdf.

18. Черников В.В. Применение препаратов растительного происхождения для лечения кашля у детей. Педиатрическая фармакология. 2012;9(6):100-104. doi: 10.15690/pf.v9i6.527.

19. Пикуза О.И., Закирова А.М. Современные подходы к терапии кашля во врачебной практике. РМЖ. 2017;25(18):1312-1316. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Sovremennye_podhody_k_terapii_kashlya_vo_vrachebnoy_praktike/.

20. Chalumeau M., Duijvestijn Y.C.M. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochr Database Syst Rev. 2013;(5):CD003124. doi:10.1002/14651858.CD003124.pub4.

Кашель у ребенка – нужны ли муколитики? — Статьи

Кашель у ребенка случается довольно часто и является признаком различных заболеваний. Чаще всего кашель, насморк и температура – это симптомы, сопровождающие заболевания верхних дыхательных путей. Чтобы грамотно и эффективно вылечить ребенка, нужно знать о причинах развития кашля.

 

Почему появляется кашель у ребенка?

Кашель у ребенка – это не отдельный вид болезни, а лишь симптом, который развивается на фоне разных паталогических процессов, происходящих в организме. В большинстве случаев, кашель возникает на фоне ОРВИ. Обычно инфекция затрагивает верхние дыхательные пути, а затем может развиться в нижних отделах дыхательной системы, затрагивая бронхи и легкие. Воспалительные процессы происходящие в ЛОР-органах, к которым относятся нос, придаточные пазухи, глотка и миндалины также могут стать виновниками кашля у ребенка.

Кашель является одним из самых значимых признаков бронхиальной астмы. Иногда приступы кашля при бронхиальной астме замещаются приступами удушья.

Внезапный и резкий кашель может сообщать о попадании мелких предметов в трахею или бронхи, что очень опасно для жизни детей и требует срочной медицинской помощи.

Также кашель у ребенка может развиваться на фоне других болезней, не связанных с системой дыхания. К таким заболеваниям могут относится пороки сердца, заболевания желудка и другие. Излишне пыльный и сухой воздух в комнатах, а также присутствие табачного дыма или других химических веществ может вызывать кашель у вполне здорового малыша.

 

Когда кашель у ребенка требует консультации врача?

Если кроха кашляет, не бойтесь лишний раз проконсультироваться у детского специалиста. Врач проведет осмотр маленького пациента, послушает грудную клетку. В зависимости от состояния здоровья малыша, врач назначит терапию. При правильно поставленном диагнозе и адекватном лечении, ребенок быстро пойдет на поправку.

Но бывают случаи, когда кашель у малыша требует срочной помощи доктора. Незамедлительно покажите своего ребенка врачу, если вы столкнулись со следующими симптомами:

• кашель с удушьем, с появлением синевы в области носогубного треугольника. Причиной такого кашля может быть попадание в дыхательные пути инородных тел;
• появилась зеленоватая или с частичками крови мокрота, такие симптомы могут сообщать о туберкулезе;
• изматывающий кашель у ребенка по ночам;
• кашель со свистом и одышкой;
• появление стекловидной мокроты или пены изо рта;
• длительный кашель, отсутствие улучшения после пятидневного лечения;
• ухудшение состояния малыша на фоне проводимой терапии;
• кашель с болезненными ощущениями в груди и высокой температурой;
• кашель, появившийся на фоне аллергии, или после приема лекарственного препарата;
• любой кашель у младенцев требует обязательной консультации у детского врача. Здоровье грудничка требует к себе особое внимание и лечение кашля должно проводится строго под контролем детского специалиста.

 

Лечение кашля у ребенка

Лечение нужно начинать при первых признаках заболевания под наблюдением детского врача. Для грамотного лечения необходимо поставить верный диагноз, и направить терапию на устранение причины заболевания. Только так можно избежать осложнений и хронических заболеваний.

Во время болезни необходимо соблюдать щадящий режим. Но при этом будет здорово, если малыш проявит двигательную активность, ведь это только улучшит очищение дыхательных путей от мокроты, а значит пациент пойдет на поправку! Питание ребенка во время лечения должно быть легким, гипоаллергенным и богатым витаминами.

Но не беспокойтесь, если в такие дни у ребенка будет плохой аппетит. Гораздо важнее маленькому пациенту получать обильное питье. Ведь, в лечении кашля у ребенка при острых вирусных инфекциях необходимо использовать методы помогающие выведению слизи из дыхательной системы. Обильное питье является одним из важных факторов в лечении кашля, возникшего на фоне ОРВИ. Именно теплое питье в больших количествах, поступая в организм будет способствовать разжижжению мокроты и выведению ее из организма! Помимо чистой воды предлагайте детям компоты из сухофруктов, шиповника, клюквы. Нужно очень постараться и внимательно следить за тем, чтобы ребенок в дни лечения получал большое количество жидкостей.

Еще одним важным моментом в лечении кашля, является качество воздуха в помещении, где проводит время ребенок. Температура в помещении должна быть умеренной и держаться на уровне 16-20 градусов по Цельсию. Воздух должен быть влажным и это будет благоприятно сказывается на разжижении мокроты скопившейся на слизистых оболочках дыхательной системы. Для увлажнения воздуха можно использовать подручные средства, например по комнате можно развесить влажные полотенца или поставить емкости с водой. Но лучше всего использовать электрические увлажнители, которые всегда будут поддерживать оптимальную влажность в комнате.

 

Лекарственные препараты для лечения кашля

Как нам уже известно, кашель – не болезнь, а симптом многих заболеваний (инфекционного и неинфекционного характера). Поэтому для воздействия на него существует огромная масса лекарственных препаратов, которые находятся в свободном доступе в аптеках. Но последние исследования в области медицины показали, что эффективность большей части этих лекарств в лечении кашля не доказана. Это связано с тем, что характер кашля зависит от условий, в которых находится заболевший, а не от лекарственных препаратов, которыми лечат ребенка. Поэтому, самостоятельное лечение кашля у детей аптечными лекарствами может вызвать осложнения и ухудшить ситуацию.

Существуют 2 группы противокашлевых препаратов. К первой группе относятся муколитические или отхаркивающие средства, то есть лекарства, улучшающие отхождение мокроты. Ко второй – противокашлевые препараты, которые воздействуют на кашлевой центр и подавляют кашель.

 

Действие противокашлевых препаратов

Действие противокашлевых препаратов основано на подавлении кашлевого рефлекса. Такие лекарства показаны для лечения сухого кашля, они делятся на две группы. К первой относятся лекарственные препараты центрального действия, влияющие на кашлевой центр головного мозга.  Ко второй – периферического действия, блокирующие нервные окончания в слизистых оболочках трахеобронхиального дерева. Но у детей редко возникает такая ситуация, когда необходимо подавлять кашель. Напротив, если у малыша образуется много мокроты, такие препараты только ухудшат отхождение слизи и тем самым вызовут осложнение болезни.

Противокашлевые препараты могут быть назначены детям в редких случаях, например при изматывающем сухом кашле без продуцирования мокроты с приступами рвоты и болью в груди. Такой кашель может быть при коклюше. Самостоятельно такие лекарства назначать ребенку нельзя!

Сухой характерный лающий кашель может быть частым симптомом ларингита или трахеита. При ларингите слизистая оболочка гортани отекает, и просвет гортани резко сужается. В тяжелых случаях, если не принять мер, у ребенка может наступить удушье. Часто ларингит имеет аллергический характер, поэтому для его лечения подключают и антигистаминные препараты. Чтобы облегчить состояния малыша при ларингите и трахеите необходимо увлажнить воздух, сделать содовую ингаляцию. Вдыхание теплого влажного воздуха облегчает кашель при ларингите и трахеите.

Если вы услышали такой сухой надрывный кашель – вызывайте скорую помощь. Пока «скорая» в пути, зайдите с ребенком в ванную комнату и включите горячий душ – теплая влажная среда облегчат состояние малыша в ожидании врачей.

Сухой кашель может быть вызван заболеваниями неинфекционного характера. Важно обратить внимание и не пропустить такое заболевание, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. При таком заболевании происходит раздражение дыхательных путей желудочным соком, который периодически попадает в пищевод из желудка. Такое заболевание сопровождается частым сухим кашлем и одышкой.

 

Действие отхаркивающих препаратов

Отхаркивающие препараты или муколитики используются для лечения влажного кашля, который характерен при воспалительных процессах нижних отделах дыхательной системы. Действие муколитиков основано на разжижении мокроты и увеличения содержания в ней солей и влаги. Увеличиваясь в объеме, мокрота будет лучше отделяться от слизистой оболочки дыхательного тракта и будет способствовать образованию влажного кашля.

Но применение таких средств не всегда оправдано! Как мы помним, в большинстве случаев кашель возникает на фоне ОРВИ, и в большинстве случаев инфекция затрагивает верхние отделы дыхательной системы. При этом кашель является симптомом таких болезней, как ринит, фарингит, ларингит. А нам известно, что муколитики увеличивают слизь в легких. Тогда становится очевидным нецелесообразность применения муколитиков при первых признаках инфекции дыхательных путей. Ведь известно, что в этот период у ребенка появляется насморк и начинается воспалительный процесс в горле, вследствие этого и присоединяется кашель. Очевидно и правильно в такой период не назначать отхаркивающие средства, которые продуцируют мокроту в легких.

Муколитические препараты очень популярны и всегда их можно приобрести в аптеках. Увы, часто, при первых признаках простуды, мы сами приобретаем эти лекарства для лечения детей. Но самое плохое в этом то, что такие препараты назначаются детям врачами почти во всех медицинских лечебных учреждениях.

Отхаркивающие препараты назначенные ребенку при воспалительных процессах верхних дыхательных путей, при таких заболеваниях, как ларингит, фарингит – могут только усугубить ситуацию, вызвав осложнения. Провоцируя отхождение мокроты, муколитики вызывают усиление кашля. При сухом воздухе в комнате и при нехватке жидкости в организме, муколитики не проявляют своего действия. За счет их действия кашель усиливается, но он не может принести облегчения.

Совершенно обратный эффект дает обильное питье, свежий увлажненный воздух в комнате и промывание носа. При таких условиях слизь в дыхательных путях не становится вязкой и пересушенной и легко откашливается.

Терапия кашля муколитиками у детей младше пяти лет не рекомендуется современной медициной, а для детей двухлетнего возраста они могут быть опасным для здоровья. У маленьких детей грудная мускулатура развита не так сильно, как у взрослых, поэтому сила кашля у малышей слабая. Муколитики будут продуцировать мокроту, которую дети не в силах откашлять. Накапливаясь в легких, она может стать причиной воспаления легких или обструктивного бронхита. Вызвать осложнение довольно просто – достаточно дать ребенку с начальными признаками ОРВИ отхаркивающий препарат и оставить спать в комнате с сухим воздухом.

Но отхаркивающие препараты иногда необходимы в лечении нижних отделов дыхательной системы. К таким заболеваниям относятся острые и хронические бронхиты, воспаление легких, пневмония, муковисцидоз, бронхиальная астма. Симптомами таких заболеваний будут свистящее дыхание, удушливые приступы, хрипы, влажный кашель. Лечение таких заболеваний должно диагностироваться и происходить под строгим контролем специалистов.

 

Как правильно лечить кашель у ребенка?

• не любой кашель лечиться медикаментами! Лечится только тот кашель, который вызывает ребенка сильное беспокойство у ребенка. Грамотную терапию должен назначить врач. Необходимо найти причину кашля и устранить ее, это позволит остановить болезнь;
• нельзя заниматься самолечением и самостоятельно подбирать лекарственное средство от кашля для ребенка. Медикаменты должны назначаться лечащим врачом;
• необходимо принять меры, чтобы устранить воздействие раздражителей, вызывающих кашель у ребенка;
• категорически нельзя одновременно применять противокашлевые и отхаркивающие лекарства. Такие назначения может делать только врач в крайне редких случаях;
• если назначенное лечение не помогает, а тревожные симптомы усиливаются, необходимо в срочном порядке показать ребенка врачу;
• кашель у грудных детей всегда требует консультации детского врача, категорически нельзя лечить малыша самостоятельно. Всегда доверяйте здоровье своих детей только специалистам;
• если для лечения кашля вам назначили лекарственные средства, соблюдайте точную дозировку. Никогда самостоятельно не добавляйте к назначенному лечению препараты с похожим действием;
• для лечения кашля при ОРВИ с воспалением верхних отделов дыхательных путей отхаркивающие препараты не нужны. Их назначение может только усилить кашель;
• современной медициной запрещается применение муколитиков у малышей до двухлетнего возраста. Эффективность таких препаратов по сравнению с возможными осложнениями не доказана;
• для снятия ночных приступов кашля не всегда нужны лекарственные препараты. Обильное теплое питье с промыванием носа и увлажнением воздуха помогут снять приступ до прихода врача;
• большое количество жидкости, поступающей в организм – это то, что очень необходимо ребенку в борьбе с инфекцией.

Уважаемые родители, чтобы помочь ребенку справится с кашлем, для начала нужно выяснить причину его возникновения. Обращайтесь к специалистам и они поставят диагноз и назначат комплексное лечение. Если кашель проходит на фоне ОРВИ – самое лучшее и полезное, что Вы можете сделать для малыша – это создать правильные условия для выздоровления. Сюда входят: чистый, влажный и свежий воздух, обильное питье и промывание носа. Оденьтесь потеплее и постарайтесь, чтобы температура воздуха была не выше 20 градусов по Цельсию. Своевременно проветривайте комнаты и впускайте свежий воздух с улицы. Поддерживайте влажность воздуха на уровне 40-70% при помощи увлажнителя. Еще необходимо следить за носовым дыханием ребенка, для этого часто промывайте нос, а в крайних случаях применяйте сосудосуживающие средства.

Муколитические препараты — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Муколитики — это препараты, используемые для лечения гиперсекреции слизи и ее последствий, таких как рецидивирующие инфекции, у пациентов с ХОБЛ, муковисцидозом и бронхоэктазами. Они принадлежат к группе агентов, называемых мукоактивными агентами. В этом упражнении описываются различные варианты и соответствующие механизмы действия, показания и противопоказания, применимые для членов медицинской бригады, поскольку они являются ценными агентами при ведении и лечении продуктивного кашля и связанных с ним слизистообструктивных респираторных заболеваний.

Целей:

• Определите механизмы действия различных классов муколитических агентов.

• Опишите побочные эффекты муколитических агентов.

• Пересмотрите соответствующий мониторинг пациентов, получающих муколитические препараты.

• Подчеркните важность улучшения стратегий межпрофессиональной команды для улучшения коммуникации и координации для улучшения результатов у пациентов, страдающих слизистообструктивными расстройствами, получающих муколитические препараты.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Муколитики — препараты, относящиеся к классу мукоактивных агентов. Они оказывают свое действие на слизистый слой, выстилающий дыхательные пути, с целью улучшения его очищения. Слизь — это первая линия защиты различных эпителий внутри нашего тела от вредных патогенов. Его работа также влечет за собой защиту эпителия от раздражающих раздражителей желудочно-кишечного тракта.Он содержит набор белков, таких как иммуноглобулины, различные гликопротеины и даже некоторые антимикробные ферменты, такие как лизоцим. Перекрестное связывание полимерных гелеобразующих муцинов в основном определяет биофизические свойства слизи. Этот слой очень защищает от бактерий, подавляя рост бактерий и предотвращая образование биопленок. Слой слизи также действует как физический барьер против респираторных раздражителей и предотвращает потерю жидкости. Отхаркивающая слизь называется мокротой.

Количество слизи в нашем организме регулируется в основном двумя механизмами: секретирующими слизь клетками и мукоцилиарным эскалатором. Бокаловидные клетки слизистых оболочек и подслизистых желез дыхательной, желудочно-кишечной и репродуктивной систем несут ответственность за секрецию слизи, а мукоцилиарный эскалатор отвечает за очистку слизи в направлении глотки, откуда она в конечном итоге отхаркивается кашлевой рефлекс. Однако есть некоторые условия, при которых это правило не действует.

При таких состояниях, как ХОБЛ и астма, хроническое раздражение дыхательных путей приводит к гиперсекреции слизи. Чрезмерное производство слизи подавляет механизмы мукоцилиарного клиренса, что приводит к накоплению этой избыточной слизи. Это приводит к образованию слизистых пробок, которые еще больше уменьшают клиренс. Дыхательные пути отвечают, выделяя избыток медиаторов воспаления в попытке устранить препятствие. К сожалению, это только ухудшает состояние по мере увеличения вязкости слизи, что приводит к дальнейшему снижению клиренса, а также к возникновению воспаления и фиброза.Это состояние только ухудшается, потому что в эту статическую слизь проникают бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Таким образом, зарождается порочный круг, который неизменно заканчивается резким обострением состояния. Классические муколитики, такие как N-ацетилцистеин, показаны в таких условиях, потому что они уменьшают вязкость слизи и увеличивают ее текучесть, тем самым улучшая ее клиренс. [1]

При таких состояниях, как муковисцидоз, секреция слизи нарушается, и, таким образом, секреция дыхательных путей в основном включает нитевидные полимеры актина и ДНК, полученную из воспалительных клеток.Эти выделения также густые и вязкие и часто становятся мишенью для бактерий. Здесь полезен другой класс муколитиков, нацеленных на полимеры ДНК.

Механизм действия

Муколитики делятся на две подгруппы:

1. Классические муколитики

2. Пептидные муколитики

Классические муколитики:

Дисульфидные связи являются строительными блоками многих сложных белков, включая слизь. N-ацетил-L-цистеин (NAC), прототип препарата этого класса, сохраняет восстанавливающую способность и действует по механизму тиол-дисульфидного обмена.Полимеры муцина содержат остатки цистеина по всей своей структуре. Дисульфидные связи закрепляются на этих остатках, чтобы обеспечить сшивание полимера. Свободная тиоловая группа в структуре NAC гидролизует дисульфидные связи, прикрепленные к остаткам цистеина. Эта реакция нарушает трехмерный каркас слизи за счет восстановления связи S-S до связи S-H (сульфгидрила), делая ее неспособной закрепить сложную структуру белка. [1] В эту подгруппу входят

N — Ацетилцистеин

Наряду с вышеупомянутым муколитическим действием N-ацетилцистеин также обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.Эти агенты помогают уменьшить количество активных форм кислорода и медиаторов воспаления, вызывающих поражение дыхательных путей.

Карбоцистеин

Карбоцистеин также увеличивает объем мокроты, тем самым оказывая дополнительный отхаркивающий эффект. Это очень безопасно и эффективно для астматиков, поскольку не раздражает дыхательные пути. [2] Он может быть показан для уменьшения AECOPD (острого обострения хронической обструктивной болезни легких) из-за его свойства значительно снижать бактериальную нагрузку в дыхательных путях таких пациентов.[3] Легочные инфекции являются причиной до 70% всех AECOPD.

Эрдостеин и фудостеин

Это новые препараты, которые являются производными тиолов и обладают дополнительным антиоксидантным и противокашлевым действием. У них есть сульфгидрильная группа в их активном метаболите, называемом Met-1, который действует во время респираторного выброса нейтрофилов. [4] Эрдостеин также продемонстрировал значительное усиливающее действие на антибиотики. Отчеты также показали, что он защищает от альфа-1-антитрипсина.[5]

Пептидные муколитики

В отличие от классических муколитиков, пептидные муколитики сохраняют защитные муцины. Пептидные муколитики нацелены на полимеры ДНК и связи F-актина, которые имеют тенденцию увеличивать гнойные выделения. Следовательно, пептидные муколитики, которые предназначены для снижения вязкости слизи путем деполимеризации полимеров ДНК или сети F-актина, которые часто присутствуют в гнойных выделениях, очень полезны при таких состояниях, как кистозный фиброз.

Дорнасе Альфа

Дорназа альфа оказывает муколитический эффект за счет деполимеризации полимеров ДНК.Он вызывает умеренное увеличение ОФВ1 (объем форсированного выдоха через 1 секунду) у пациентов с муковисцидозом. [6]

Тимозин β4

Муколитический эффект тимозина β4 обусловлен его действием на F-актин. F-актин вырабатывается в большом количестве с гнойным секретом и увеличивает вязкость из-за своей нитчатой ​​природы. Таким образом, тимозин может иметь значение для разрушения гноя в дыхательных путях посредством деполимеризации этих нитей [7].

Администрация

N-ацетилцистеин можно вводить перорально, внутривенно и местно в небулайзерной форме.Хотя местный способ введения дает преимущество активации механизма мукоцилиарного клиренса наряду с индукцией кашлевого рефлекса, пероральный путь обеспечивает гораздо лучшую переносимость [8]. Это обсуждается далее в разделе «Побочные реакции». Для лечения обструктивных нарушений слизистой оболочки рекомендуется пероральная доза от 200 до 600 мг в день. [9] Безопасность для беременных женщин и детей хорошо известна. [10]

Рекомендуемая доза дорназы альфа составляет 2,5 мг, вводимая в распыленной форме 1-2 раза в день пациентам с муковисцидозом.[6] Данные свидетельствуют об улучшении FVC и FEV1 уже через три дня после начала терапии. Стандартные методы лечения муковисцидоза, такие как антибиотики и физиотерапия грудной клетки, следует продолжать вместе с препаратом. Аналогичная доза и способ введения рекомендованы для детей всех возрастных групп и подростков. Раннее применение у младенцев и детей раннего возраста с диагнозом муковисцидоз, даже при отсутствии клинических признаков или симптомов заболевания, показало пользу.[11] Несмотря на ограниченность данных о безопасности дорназы альфа во время беременности, на моделях животных, получавших дозы, намного превышающие максимальную рекомендуемую дозу для человека, не сообщалось об ее влиянии на исход для плода.

Карбоцистеин вводят в виде перорального препарата с дозировкой от 750 мг два раза в день до 4,5 г один раз в день. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что более высокая концентрация активных соединений была достигнута за счет ночного приема препарата. [2]

Эрдостеин вводят перорально, и дозы могут варьироваться от 600 до 900 мг.Однако у пожилых пациентов с хроническим заболеванием печени дозу следует тщательно титровать, так как концентрация в плазме повышается, и в этих случаях сообщалось о периоде полувыведения [5].

Побочные эффекты

• Наиболее частыми побочными эффектами перорального приема N-ацетилцистеина являются рвота и диарея. После 16–18 дней приема N-ацетилцистеина частота рвоты и диареи увеличилась на 50% и 43,5% соответственно. [9] [12] Повышенное кровяное давление, респираторный дистресс, боль в груди, лихорадка, ректальное кровотечение, головная боль, гипотензия, летаргия и кожная аллергия наблюдаются менее чем в 5% случаев.Аэрозольный N-ацетилцистеин плохо переносится из-за его раздражающего действия и очень неприятного запаха, который может вызвать рвоту. У пациентов, принимающих N-ацетилцистеин внутривенно, наблюдается высокая частота анафилактических реакций [13].
• По сравнению с плацебо, наиболее частыми побочными реакциями при приеме Dornase alfa являются ларингит, изменение голоса и сыпь. Другими менее значительными побочными эффектами были фарингит, боль в груди и конъюнктивит. Эти побочные эффекты были в основном временными и не сообщались о том, что они достаточно серьезны, чтобы вызвать отмену лечения или потребовать изменения дозировки.На сегодняшний день не поступало сообщений об анафилактической реакции на дорназу альфа. Во всех исследованиях от 2 до 4% пациентов, получавших дорназу альфа, вырабатывали сывороточные антитела к препарату, клиническое значение которых еще предстоит выяснить. [6]
• Сообщалось о легком желудочном дискомфорте, язве желудка и фиксированной лекарственной сыпи при применении карбоцистеина. [2]
• Эпигастралгия, головная боль, эритема и тошнота были зарегистрированы у пациентов, получавших эрдостеин, последние два из которых привели к прекращению лечения.[5]

Противопоказания

• Из-за своей склонности вызывать рвоту, N-ацетилцистеин противопоказан пациентам с язвенной болезнью. Он также противопоказан пациентам с варикозным расширением вен пищевода и слезами Мэллори-Вейсса по аналогичным причинам. Его следует строго избегать у пациентов, у которых в прошлом была анафилактическая реакция на препарат.

• Единственным противопоказанием для дорназы альфа является известная гиперчувствительность к препарату в прошлом или гиперчувствительность пациента к продуктам клеток яичника китайского хомячка (СНО).[14]
• Карбоцистеин противопоказан пациентам с активной язвой желудка. [2]

Мониторинг

После перорального приема 400 мг N-ацетилцистеина максимальная концентрация в плазме, по расчетам, составила 3,47 мг / л, для ее достижения потребовалось 30 минут. Объем распределения N-ацетилцистеина колеблется от 0,33 до 0,47 л / кг. Через 4 часа после внутривенного введения 50% препарата связывается с белками плазмы. N-ацетилцистеин подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в стенке кишечника и печени при пероральном введении, что приводит к биодоступности от 6 до 10%.Большая часть выведения этого препарата происходит не через почки, и почки выводятся только 30%. [9]

Исследования на животных показали минимальное системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля. Вдыхание даже очень высоких доз (10 мг трижды в день) не привело к значительному увеличению концентрации ДНКазы в сыворотке крови. [15] Считается, что любая небольшая системная абсорбция связана с белками и выводится из организма без значительного накопления в тканях. [16] [17] Это означает, что для пациентов, получающих этот препарат, необходим минимальный мониторинг или его отсутствие.После ингаляции 2,5 мг дозы дорназы альфа в течение первых 15 минут была обнаружена средняя концентрация в мокроте 2 мкг / мл, а через 2 часа концентрация упала до 0,6 мкг / мл. Период полувыведения из легких на животных моделях был рассчитан примерно на 11 часов. У приматов биодоступность была менее 2% [17].

Карбоцистеин демонстрирует однокамерную кинетику открытой модели после абсорбции и достигает своей максимальной концентрации в плазме через 1–1,7 часа. Препарат частично метаболизируется в печени, и до 60% препарата выводится почками в неизмененном виде.[2]

После перорального приема эрдостеин достигает максимальной концентрации в плазме через 1,4 часа и имеет аналогичный период полувыведения. Он содержит две заблокированные сульфгидрильные группы. Они высвобождаются только после метаболизма в печени, что дает ценное свойство не влиять на слизь, выстилающую желудок. О значительном накоплении наркотиков не сообщалось. [5]

Лекарственные взаимодействия

• Оральный N-ацетилцистеин нельзя давать с активированным углем, так как 3 г препарата адсорбируют 54.6% препарата и 6 г препарата адсорбируют 96,2% препарата, что заметно снижает его эффективность. [9]
• N-ацетилцистеин обеспечивает местную защиту от токсичных метаболитов циклофосфамида при внутривенном введении в уретру, мочевой пузырь, мочеточники и почки при пероральном введении вместе с ним. [18]

• Данные свидетельствуют о том, что N-ацетилцистеин может предотвращать вызванную доксорубицином кардиомиопатию на животных моделях при совместном применении.

• Дорназа альфа значительно усиливает антибиотический эффект тобрамицина и амикацина против множества штаммов Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. [6]

• Введение эрдостеина с амоксициллином у пациентов с острым инфекционным обострением хронического бронхита привело к более высоким концентрациям антибиотика в мокроте, что привело к более раннему и более выраженному облегчению клинических симптомов по сравнению с плацебо.

• Сообщалось о более высокой концентрации амоксициллина в мокроте пациентов, страдающих острым инфекционным обострением хронического бронхита, при совместном применении с эрдостеином.[5]

Токсичность

N-ацетилцистеин имеет широкий терапевтический индекс. Однако ошибки дозирования приводили к случаям токсичности. Это чаще встречается при внутривенном введении препарата. Сообщается о случае, когда 23-летней женщине вводили десятикратную рекомендованную нагрузочную дозу [13]. Эта доза привела к тромбоцитопении, гемолизу, острой почечной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти. Другое исследование, однако, показало, что пероральное введение N-ацетилцистеина, обычно применяемое у пациентов со слизисто-обструктивными нарушениями, безопаснее, чем внутривенное введение, и ошибки дозирования гораздо менее вероятны.[19] Исследования показали, что пероральные дозы до 30 г / день в течение трех дней очень хорошо переносятся с небольшими побочными эффектами, такими как рвота и диарея. [12]

Из-за короткого периода полувыведения и плохой системной абсорбции дорназа альфа является относительно хорошо переносимым препаратом. Токсичность по отношению к дорназе альфа не приводила к моделям на животных, подвергавшимся воздействию доз, в 180 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека в исследованиях однократной ингаляции. [14]

Модели на животных не показали клинически значимой токсичности эрдостеина даже после введения очень больших доз препарата.[5]

Улучшение результатов группы здравоохранения

По прогнозам ВОЗ, глобальная распространенность ХОБЛ составит около 250 миллионов человек, при этом ежегодно умирает около 3 миллионов человек. К сожалению, ожидается, что в ближайшие годы эта цифра вырастет, что приведет к значительному социально-экономическому воздействию. Поэтому, хотя исследования по окончательному лечению ХОБЛ продолжаются, крайне важно отвлечь внимание на методы лечения, которые могут улучшить образ жизни и снизить количество обострений, длительность пребывания в больнице и смертность у таких пациентов.В этой области муколитики демонстрируют огромный потенциал.

Хорошо скоординированная межпрофессиональная команда пульмонологов, физиотерапевтов, семейных врачей (MD, DO, NP, PA), медсестер и фармацевтов должна работать вместе для ведения случая ХОБЛ. Прежде всего, пациента необходимо проконсультировать относительно важности изменения образа жизни. Врач должен подробно проинструктировать пациента о пользе назначенных лекарств, правильной дозе, ожидаемых побочных реакциях и обучить его правильной процедуре использования небулайзера.Такой подход поможет пациенту максимально соблюдать режим лечения. Пациенты также должны получить информацию о важности регулярных контрольных посещений. Решающую роль также играют клинические психологи, группы поддержки и центры избавления от наркозависимости, поскольку это поможет замедлить прогрессирование заболевания у курящих пациентов. Такой межпрофессиональный подход к лечению пациентов с помощью муколитиков там, где это необходимо, может привести к улучшению результатов с меньшим количеством побочных эффектов. [Уровень 5]

За последние 30 лет были достигнуты большие успехи в лечении муковисцидоза.Сегодня средний возраст выживаемости пациента составляет почти 40 лет. Отчасти это можно объяснить прогрессом в таких методах лечения, как муколитики. Этим усилиям можно способствовать, используя хорошо организованную межпрофессиональную команду в ее управлении. Хотя муколитики, прописанные врачом, являются важной частью этого, также важна роль медсестер, физиотерапевтов, диетологов и детских психиатров. [20]

Хотя эффективность муколитиков в последнее время подвергается сомнению, данные, представленные крупномасштабными исследованиями, проведенными для N-ацетилцистеина [уровень 2], дорназа альфа [уровень 1], карбоцистеин [уровень 1] и эрдостеин [уровень 2] ] нельзя игнорировать.[21] [22] [23] [24]

Ссылки

1.

Sadowska AM, Verbraecken J, Darquennes K, De Backer WA. Роль N-ацетилцистеина в лечении ХОБЛ. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006; 1 (4): 425-34. [Бесплатная статья PMC: PMC2707813] [PubMed: 18044098]

2.

Хупер С., Калверт Дж. Роль S-карбоксиметилцистеина (карбоцистеина) в лечении хронической обструктивной болезни легких. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008; 3 (4): 659-69. [Бесплатная статья PMC: PMC2650606] [PubMed: 19281081]

3.

Sun L, Tang L, Xu Y, Wang S, Li Y, Kang J. Эффект и механизм действия карбоцистеина на бактериальную нагрузку дыхательных путей у крыс, хронически подвергающихся воздействию сигаретного дыма. Респирология. Октябрь 2010; 15 (7): 1064-71. [PubMed: 20807377]

4.

Dal Negro RW. Эрдостеин: противокашлевое и противовоспалительное действие. Легкое. 2008; 186 Приложение 1: S70-3. [PubMed: 18185958]

5.

Dechant KL, Noble S. Erdosteine. Наркотики. 1996 декабрь; 52 (6): 875-81; обсуждение 882. [PubMed: 8957158]

6.

Брайсон Х.М., Соркин Э.М. Дорназа альфа. Обзор его фармакологических свойств и терапевтического потенциала при муковисцидозе. Наркотики. 1994 декабрь; 48 (6): 894-906. [PubMed: 7533697]

7.

Рубин Б.К. Муколитики, отхаркивающие и мукокинетические препараты. Respir Care. 2007 июль; 52 (7): 859-65. [PubMed: 17594730]

8.

Ziment I. Ацетилцистеин: препарат с интересным прошлым и захватывающим будущим. Дыхание. 1986; 50 Дополнение 1: 26-30. [PubMed: 3809740]

9.

Удержание MR. Клиническая фармакокинетика N-ацетилцистеина. Клин Фармакокинет. 1991 Февраль; 20 (2): 123-34. [PubMed: 2029805]

10.

Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Безопасность и эффективность N-ацетилцистеина у детей с острой печеночной недостаточностью, вызванной не ацетаминофеном. Liver Transpl. 2008 Янв; 14 (1): 25-30. [PubMed: 18161828]

11.

Наср С.З., Кунс Л.Р., Браун Р.В., Гурвиц М.Э., Сандерс Г.М., Страус П.Дж. Использование компьютерной томографии и рентгена грудной клетки для оценки эффективности аэрозольной рекомбинантной ДНКазы человека у пациентов с муковисцидозом моложе 5 лет: предварительное исследование.Педиатр Пульмонол. 2001 Май; 31 (5): 377-82. [PubMed: 11340684]

12.

Миллер Л.Ф., Румак Б.Х. Клиническая безопасность высоких пероральных доз ацетилцистеина. Семин Онкол. 1983 Март; 10 (1 Дополнение 1): 76-85. [PubMed: 6340205]

13.

Махмуди Г.А., Астараки П., Мохташами А.З., Ахади М. Передозировка N-ацетилцистеина после отравления парацетамолом. Int Med Case Rep J. 2015; 8: 65-9. [Бесплатная статья PMC: PMC4354467] [PubMed: 25767408]

14.

Альтаф Р., Пармар М. StatPearls [Интернет].StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 15 июня 2021 г. Dornase Alfa. [PubMed: 32310478]

15.

Aitken ML, Burke W., McDonald G, Shak S., Montgomery AB, Smith A. Ингаляция рекомбинантной ДНКазы человека нормальным субъектам и пациентам с муковисцидозом. Исследование фазы 1. ДЖАМА. 1992, апрель 8; 267 (14): 1947-51. [PubMed: 1548827]

16.

Mohler M, Cook J, Lewis D, Moore J, Sinicropi D, Championsmith A, Ferraiolo B, Mordenti J. Измененная фармакокинетика рекомбинантной дезоксирибонуклеазы человека у крыс из-за наличия связывания белок.Утилизация наркотиков. 1993, январь-февраль; 21 (1): 71-5. [PubMed: 8095230]

17.

Зеленый JD. Отчет фармако-токсикологического эксперта Pulmozyme rhDNase Genentech, Inc. Hum Exp Toxicol. 1994 Май; 13 Дополнение 1: С1-42. [PubMed: 8031609]

18.

Унверферт Д.В., Лейер К.В., Бальцерзак С.П., Хэмлин Р.Л. Полезность поглотителя свободных радикалов в предотвращении сердечной недостаточности, вызванной доксорубицином, у собак. Am J Cardiol. 1 июля 1985 г .; 56 (1): 157-61. [PubMed: 4014022]

19.

Kanter MZ.Сравнение перорального и в / в. ацетилцистеин при лечении отравления парацетамолом. Am J Health Syst Pharm. 01 октября 2006 г .; 63 (19): 1821-7. [PubMed: 169]

20.

Эрнст М.М., Джонсон М.С., Старк Л.Дж. Проблемы развития и психосоциальные проблемы при муковисцидозе. Клиника детской подростковой психиатрии N Am. 2010 апр; 19 (2): 263-83, viii. [Бесплатная статья PMC: PMC2874200] [PubMed: 20478499]

21.

Cazzola M, Calzetta L, Page C, Jardim J, Chuchalin AG, Rogliani P, Matera MG. Влияние N-ацетилцистеина на обострения хронического бронхита или ХОБЛ: метаанализ.Eur Respir Rev.2015 сентябрь; 24 (137): 451-61. [PubMed: 26324807]

22.

Ян С., Монтгомери М. Дорназа альфа для лечения муковисцидоза. Кокрановская база данных Syst Rev.6 сентября 2018 г .; 9: CD001127. [Бесплатная статья PMC: PMC6513278] [PubMed: 30187450]

23.

Цзэн З., Ян Д., Хуанг X, Сяо З. Влияние карбоцистеина на пациентов с ХОБЛ: систематический обзор и метаанализ. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12: 2277-2283. [Бесплатная статья PMC: PMC5546781] [PubMed: 28814855]

24.

Дал Негро Р.В., Ведзича Дж. А., Иверсен М., Фонтана Дж., Пейдж С., Цицерон А. Ф., Поцци Е., Калверли П. М., группа ВОССТАНОВЛЕНИЕ. ВОССТАНОВЛЕНИЕ исследования. Влияние эрдостеина на частоту и продолжительность обострений ХОБЛ: исследование RESTORE. Eur Respir J. 2017 Oct; 50 (4) [Бесплатная статья PMC: PMC5678897] [PubMed: 288]

Использование, побочные эффекты, дозировки, меры предосторожности

Муколитики — это класс лекарств, используемых для разжижения и разжижения слизи, облегчая ее удаление из дыхательных путей. Они используются для лечения респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), кистозный фиброз и других состояний, включая простуду, характеризующуюся избытком слизи и продуктивным кашлем.

Типы мукоактивных агентов включают отхаркивающие средства, муколитики, мукорегуляторы и мукокинетики, и их часто принимают перорально или вдыхают через небулайзер. Муколитики работают лучше всего, если их принимать постоянно.

Маркус Ганн / EyeEm / Getty Images

использует

Избыточное производство слизи в легких — обычно наблюдаемое при ХОБЛ или иногда при инфекции нижних дыхательных путей — вызвано воспалением, которое приводит к увеличению как количества, так и размера так называемых бокаловидных клеток, выстилающих дыхательные пути.

В то время как бокаловидные клетки обычно выделяют слизь в качестве защиты, например, при ХОБЛ чрезмерное производство может закупоривать проходы, затрудняя дыхание.

Один из способов избавиться от этого накопления — с помощью перорального или распыляемого препарата, называемого муколитиком. Муколитики растворяют химические связи в выделениях, разрывая их, чтобы от них было легче откашляться.

Ваш лечащий врач может назначить или порекомендовать вам использовать муколитик, если густая слизь является существенным фактором, способствующим вашим симптомам.Как правило, вы принимаете только один муколитик, и они обычно используются кратковременно, но некоторым людям необходимо принимать муколитик повторно, если состояние повторяется.

Использование не по назначению

Хотя муколитики не считаются частью текущего стандарта лечения ХОБЛ, в рекомендациях 2017 года, выпущенных Глобальной инициативой по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), предполагается, что эти препараты могут быть полезны людям, которые не могут принимать ингаляционные кортикостероиды. Они также могут быть полезны тем, у кого проблемы с ручными ингаляторами.

Учитывая опасения по поводу безопасности длительного использования кортикостероидов, были высказаны предположения, что муколитики могут быть уместными при запущенной ХОБЛ, когда риск обострения высок независимо от применения стероидов. В этих случаях муколитики могут помочь уменьшить количество обострений и улучшить качество жизни.

Перед приемом

Муколитики можно принимать перорально в форме таблеток или сиропа или вдыхать через распылитель.Некоторые из наиболее распространенных типов муколитиков включают:

• Муцинекс (гвайфенезин)
• Карбоцистеин
• Пульмозим (дорназа альфа)
• Эрдостеин
• Мецистеин
• Бромгексин
• Гиперосмолярный физиологический раствор
• Порошок маннита

Различные типы муколитических агентов имеют разное действие:

• Отхаркивающие средства увеличивают воду в дыхательных путях, помогая очистить слизь.
• Мукорегуляторы увеличивают движение слизи при кашле.
• Mucokinetics подавляет механизмы, вызывающие избыточную секрецию слизи.

Карбоцистеин, например, является муколитиком, который действует на метаболизм бокаловидных клеток, а также обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Гвайфенезин, напротив, увеличивает содержание воды в слизи, разжижая ее, чтобы можно было кашлять.

Ваш лечащий врач определит, какой муколитик вы принимаете, в зависимости от ваших симптомов и других лекарств, которые вы принимаете.

Меры предосторожности и противопоказания

Большинство муколитиков очень безопасны, но не должны применяться у детей младше 6 лет. Не принимайте муколитики, если у вас язва желудка.

Проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом перед приемом муколитиков, если вы беременны или кормите грудью.

Дозировка

Дозировка муколитиков зависит от типа лекарства, которое вы принимаете, и состояния, от которого вы его принимаете, а также от того, принимаете ли вы таблетки, жидкость или небулайзер.Поскольку некоторые муколитики не остаются в организме очень долго, возможно, вам придется принимать их постоянно в течение определенного периода времени.

Поговорите со своим врачом о правильной дозировке, способе доставки и продолжительности для вашего состояния.

Побочные эффекты

Побочные эффекты также могут различаться как в зависимости от типа препарата, так и от его состава. Вообще говоря, тошнота и диарея являются наиболее частыми побочными эффектами, связанными с таблетками, в то время как жидкости также могут вызывать спазмы бронхов и сыпь.

Распыленные составы могут также вызвать боль в горле, насморк и образование белых пятен во рту или губах.

В целом муколитики считаются безопасными и связаны с низким риском побочных эффектов. При этом всегда важно поговорить со своим лечащим врачом о любых побочных эффектах, взаимодействиях или противопоказаниях, связанных с муколитическим продуктом, независимо от того, выписан он или приобретен без рецепта.

Отхаркивающие и муколитические препараты — Фармакология

Отхаркивающие и муколитические препараты используются для увеличения выделения бронхиального секрета, улучшения клиренса бронхиального экссудата и содействия продуктивному кашлю.Солевые отхаркивающие средства стимулируют секрецию слизистой бронхов посредством блуждающего рефлекторного действия на слизистую оболочку желудка. Однако нет хорошо спланированных исследований, подтверждающих эти утверждения. Примеры этих лекарств включают хлорид аммония, карбонат аммония, йодид калия, йодид кальция и дигидроиодид этилендиамина. Йодсодержащие продукты нельзя назначать беременным, животным с гипертиреозом или животным, производящим молоко.

Прямые стимуляторы дыхательной секреции включают эфирные масла, такие как масло эвкалипта и масло лимона.Считается, что они напрямую увеличивают секрецию дыхательных путей. Их эффективность у животных неизвестна.

Гуафенезин (глицерилгуайколат) — миорелаксант центрального действия, который также может оказывать отхаркивающее действие. Он может стимулировать бронхиальную секрецию через блуждающие пути. Объем и вязкость бронхиального секрета не изменяются, но выведение частиц из дыхательных путей может ускоряться. Это обычный компонент средств от простуды у людей в сочетании с декстрометорфаном.

N -ацетилцистеин доступен в виде 10% раствора, который можно распылять. Его муколитический эффект является результатом воздействия сульфгидрильных групп на соединение, которые взаимодействуют с дисульфидными связями на мукопротеине. Ацетилцистеин помогает расщеплять респираторную слизь и улучшает клиренс. Он также может повышать уровень глутатиона, который является поглотителем бескислородных радикалов. Аэрозолизация ацетилцистеина может вызвать рефлекторную бронхоспазм из-за стимуляции раздражающих рецепторов, поэтому его приему следует предшествовать бронхолитической терапией.

Dembrexine — фенольный бензиламин, доступный в некоторых странах для лечения респираторных заболеваний у лошадей. Предлагаемый эффект достигается за счет изменения компонентов и вязкости патологической респираторной слизи и повышения эффективности механизмов респираторного клиренса. Он также обладает противокашлевым действием и увеличивает концентрацию антибиотиков в секретах легких. Поставляется в виде порошка, который посыпается на корм в дозировке 0,33 мг / кг, два раза в день.

Муколитические агенты при хроническом бронхите или хронической обструктивной болезни легких

Предпосылки к вопросу

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и хронический бронхит являются хроническими заболеваниями дыхания.Они вызывают такие симптомы, как одышка, кашель и избыток мокроты. У людей с ХОБЛ и хроническим бронхитом могут наблюдаться обострения (обострения), когда их симптомы ухудшаются.

Муколитики — это лекарства, принимаемые перорально, которые могут разжижать мокроту, облегчая ее откашливание. Муколитики могут иметь другие положительные эффекты при инфекциях и воспалениях легких и могут уменьшить количество обострений у людей с ХОБЛ и хроническим бронхитом. Муколитики также можно вдыхать, но в этом обзоре мы не рассматривали ингаляционные муколитики.

Характеристики исследования

Мы искали исследования продолжительностью не менее двух месяцев, в которых случайным образом решалось, получал ли человек муколитический препарат или плацебо. Мы не включали исследования с участием детей или людей с другими респираторными заболеваниями, такими как астма и муковисцидоз.

Мы нашли 38 исследований, которые следует включить в наш обзор. Эти исследования включали в общей сложности 10 377 взрослых с ХОБЛ или хроническим бронхитом. Исследования с использованием различных муколитических препаратов, включая N-ацетилцистеин, карбоцистеин и эрдостеин, длились от двух месяцев до трех лет.Муколитики принимали внутрь от одного до трех раз в день. В этих исследованиях измерялось несколько различных исходов, чтобы выяснить, было ли лекарство полезным, включая обострения, госпитализацию, качество жизни, функцию легких и побочные эффекты.

Ключевые результаты

Мы обнаружили, что люди, принимавшие муколитические препараты, реже испытывали обострение по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Примерно восемь человек должны будут принимать препарат в течение девяти месяцев для одного дополнительного человека, чтобы избежать обострения.Этот результат был основан на 28 исследованиях с участием 6723 человек. Однако исследования, проведенные более давно (с 1970-х по 1990-е годы), показывают большую пользу, чем исследования, проведенные позже. Более короткие исследования также показали большую пользу, чем более длительные исследования. Это могло быть связано с тем, что новые испытания были более масштабными и могли показать, что муколитики менее эффективны, чем показали более ранние исследования. Или могло случиться так, что до 2000-х годов были опубликованы только исследования, которые показали, что муколитики полезны, когда была потребность сообщать обо всех результатах испытаний, независимо от того, показали ли они пользу или нет.

У людей, принимавших муколитики, было меньше дней нетрудоспособности (то есть дней, когда они не могли заниматься своей обычной деятельностью) каждый месяц, но это была довольно небольшая разница — менее половины дня на человека в месяц. Кроме того, вероятность госпитализации у них была примерно на треть ниже, хотя этот результат основан только на пяти исследованиях, которые предоставили эту информацию.

Результаты исследования показывают, что муколитики не оказывают существенного влияния на качество жизни или функцию легких.Люди, принимавшие муколитики, не испытывали большего количества нежелательных побочных эффектов, чем те, кто принимал плацебо. Но мы не могли быть уверены в их влиянии на смерть в течение периода исследования, потому что только 37 смертей произошло среди 3527 участников исследований, в которых смерти были измерены и зарегистрированы.

Качество доказательств

Мы умеренно уверены в представленных нами результатах. Наша уверенность снижается из-за результатов отдельных исследований, которые сильно отличаются друг от друга, а также из-за сочетания старых и новых исследований, которые мы обнаружили.Кроме того, в некоторых случаях было недостаточно данных, чтобы быть уверенным, что муколитики лучше или хуже, чем плацебо или такие же, как у плацебо.

Выводы

Муколитики, по-видимому, полезны для уменьшения обострений, количества дней нетрудоспособности и госпитализаций у людей с ХОБЛ или хроническим бронхитом, и они, по-видимому, не вызывают большего количества побочных эффектов. Однако они не оказывают большого влияния на качество жизни или функцию легких, и мы не можем быть уверены в их влиянии на смерть.

Это краткое изложение простым языком актуально по апрель 2019 года.

Отхаркивающие средства | DrugBank Online

Guaifenesin	Отхаркивающее средство, обычно содержащееся в безрецептурных продуктах, для облегчения симптомов заложенности грудной клетки и кашля, связанного с простудой, бронхитом и / или другими заболеваниями дыхательной системы.
Степронин	Стрепронин — муколитический (отхаркивающий) препарат.
Карбоцистеин	Отхаркивающий муколитик, используемый для облегчения респираторных заболеваний при ХОБЛ и других состояниях, связанных с повышенной вязкостью слизи.
Erdosteine ​​	Муколитический агент, используемый для лечения состояний, характеризующихся патологической слизью, таких как инфекции дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Амброксол	Лекарство, показанное для лечения очистки дыхательных путей.
Летостеин	Летостеин — муколитик, используемый при лечении хронических бронхопневмопатий и связанных с ними состояний.
Эпразинон	Эпразинон (торговое название эфтапан) является муколитическим препаратом, снимающим бронхоспазмы.
Бромгексин	Муколитическое лекарство, используемое для уменьшения вязкости слизи в дыхательных путях, увеличения ее клиренса.
Sobrerol	Муколитик, показанный пациентам с хроническими респираторными заболеваниями.
Ацетилцистеин	Лекарство, которое можно использовать в качестве муколитика у пациентов с определенными заболеваниями легких и в качестве противоядия при передозировке парацетамолом.
Цитрат калия	Средство, используемое для лечения почечного канальцевого ацидоза, гипоцитратурического оксалатнокислого нефролитиаза и литиаза мочевой кислоты с кальциевыми камнями или без них.
Гидрат терпина	Отхаркивающее средство, используемое для лечения бронхита, пневмонии, бронхоэктазов, ХОБЛ, а также инфекционных или воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.
Цитиолон	Без аннотации
Гуацетизал	Без аннотации
Дорназа альфа	A, синтетическая внеклеточная ДНК, используемая для расщепления внеклеточной ДНК человека основной источник вязкости слизистой при муковисцидозе.
Маннитол	Сахарный спирт, используемый для тестирования на астму, для снижения внутричерепного и внутриглазного давления, для измерения скорости клубочковой фильтрации и для лечения легочных симптомов, связанных с муковисцидозом.
Эвкалиптол	Обычный ингредиент для полоскания рта и косметики, полученный естественным путем из растения эвкалипта, который часто используется для улучшения симптомов гиперсекреции слизи в дыхательных путях.
Тилоксапол	Тилоксапол представляет собой ингаляционное поверхностно-активное вещество, которое помогает в удалении, разжижении и удалении бронхолегочного секрета со слизью и гноем.Тилоксапол вводят в виде распыляемого раствора или потока …
Экстракт листьев Hedera helix	Растительный экстракт, показанный для лечения кашля.
Нелтенексин	Нелтенексин — ингибитор эластазы. Это может быть полезно для предотвращения эмфиземы легких.
Креозот древесины	Без аннотации
Ipecac	Рвотное средство, используемое для того, чтобы вызвать рвоту при отравлении.
Левовербенон	Без аннотации
Пентасульфид сурьмы	Без аннотирования
Без аннотирования
Althea root 4 9044 9044 9044 9044 Йодид калия	Пероральный антитиреоидный агент, используемый для предотвращения попадания радиоактивного йода в щитовидную железу во время аварийной ядерной радиации.
Коэнзим M	Уропротекторное средство, используемое для снижения и профилактики токсического действия на мочевыводящие пути, вызванного оксазафосфорином.
Корень Polygala senega	Без аннотации

Какие лекарства из класса лекарств Муколитические агенты используются при лечении ателектаза?

Автор

Тарун Мадаппа, доктор медицины, магистр здравоохранения Лечащий врач, отделение легочной медицины и реанимации, больница Кристуса Спон-Шорлайн

Тарун Мадаппа, доктор медицины, магистр здравоохранения является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж грудных врачей, Американский торакальный Общество

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Соавтор (ы)

Сат Шарма, доктор медицины, FRCPC Профессор и руководитель отделения легочной медицины, отделение внутренней медицины, медицинский факультет Университета Манитобы; Директор отделения респираторной медицины, больница общего профиля Св. Бонифация, Канада

Сат Шарма, доктор медицины, FRCPC является членом следующих медицинских обществ: Американской академии медицины сна, Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа врачей-Американского общества внутренних болезней. Медицина, Американское торакальное общество, Канадская медицинская ассоциация, Королевский колледж врачей и хирургов Канады, Королевское медицинское общество, Общество реаниматологии, Всемирная медицинская ассоциация

Раскрытие информации: не раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу. для: Medscape.

Главный редактор

Надер Камангар, доктор медицины, FACP, FCCP, FCCM Профессор клинической медицины, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, медицинская школа Дэвида Геффена; Заведующий отделением легочной медицины и реанимации, заместитель председателя медицинского центра Olive View-UCLA

Надер Камангар, доктор медицины, FACP, FCCP, FCCM является членом следующих медицинских обществ: Академия персидских врачей, Американская академия медицины сна, Американская ассоциация бронхологии и интервенционной пульмонологии, Американский колледж грудных врачей, Американский колледж реаниматологии, Американский колледж врачей, Американская ассоциация легких, Американская медицинская ассоциация, Американское торакальное общество, Ассоциация легочной и интенсивной терапии Директора медицинских программ, Ассоциация профильных профессоров, Калифорнийское общество сна, Калифорнийское торакальное общество, клерки по внутренним болезням, Общество реаниматологии, Лос-Анджелесское общество Трюдо, Всемирная ассоциация бронхологии и интервенционной пульмонологии

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Дополнительные участники

Хелен М. Холлингсворт, доктор медицины Директор, Служба лечения астмы и аллергии у взрослых, доцент кафедры внутренней медицины, Отделение легочной и реанимации, Бостонский медицинский центр

Хелен М. Холлингсворт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия аллергии, астмы и иммунологии, Американский колледж грудных врачей, Американское торакальное общество, Массачусетское медицинское общество

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Улучшенный вдыхаемый муколитик для лечения слизистообструктивных заболеваний дыхательных путей

У здоровых людей слизь секретируется эпителиальными клетками дыхательных путей и подслизистыми железами, чтобы задерживать и выводить вдыхаемые частицы из легких. Биофизические свойства слизи дыхательных путей регулируются секретируемыми полимерными муцинами, MUC5AC и MUC5B, которые представляют собой высокомолекулярные гликопротеины, которые организуются в большие мультимеры (2–100 МДа) за счет образования межмолекулярных дисульфидных связей.При слизистых обструктивных заболеваниях, включая хронический бронхит, астму и кистозный фиброз (CF), гиперсекреция муцина, гиперконцентрация и повышенное сшивание муцина, медленный транспорт слизи, вызывающий стойкую закупорку слизи и обструкцию воздушного потока (1–3). Последние исследования усложняют патофизиологию этих заболеваний, предполагают, что свойства MUC5AC и MUC5B различаются, и каждый муцин может доминировать при различных слизистых обструктивных заболеваниях; например, MUC5AC доминирует при астме, а MUC5B — при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и МВ (4, 5).

На протяжении десятилетий муколитические агенты использовались в качестве терапевтического метода лечения слизистых обструктивных заболеваний. Предполагается, что восстановители, которые разрушают межмолекулярные ковалентные дисульфидные связи муцина, устраняют адгезию слизи с поверхностей дыхательных путей и улучшают клиренс. Мукомист ( N -ацетилцистеин [NAC]) был одобрен в качестве ингаляционной терапии для пациентов с CF и хроническим бронхитом в 1960-х годах. Однако клинические данные при МВ и ХОБЛ не подтверждают эффективность ингаляционных НАК в отношении улучшения функции легких или уменьшения легочных обострений (6–9).Эти отрицательные клинические исследования NAC ограничили энтузиазм по поводу ингаляционных муколитиков как терапевтических возможностей для лечения слизистых обструктивных заболеваний легких. Напротив, рекомбинантная человеческая ДНКаза (рчДНаза или дорназа альфа), фермент, расщепляющий внеклеточную ДНК, высвобождаемую умирающими нейтрофилами, захваченными слизью, дает существенные клинические преимущества у взрослых пациентов с МВ (10–12). Эти положительные результаты подтвердили концепцию, согласно которой вдыхаемое лекарство, влияющее на реологию секрета дыхательных путей, может улучшить результаты для здоровья.Однако рчДНаза активна только у пациентов с МВ со стойким воспалением и неэффективна при других обструктивных заболеваниях, кроме МВ (13-15). Недавно сообщалось, что восстанавливающие агенты оказывают большее влияние на вязкоэластичность мокроты при МВ, чем рчДНаза in vitro (1, 16), что позволяет предположить, что они могут принести пользу пациентам с МВ и более широкой популяции.

Наше исследование было разработано, чтобы выяснить механизмы, лежащие в основе клинической неэффективности NAC как вдыхаемого муколитика, и проверить, могут ли новые кандидаты преодолеть эти недостатки.Соответственно, активность по снижению NAC сравнивалась с дитиотреитолом (DTT) и новым муколитическим агентом, P3001, в слизи эпителиальных клеток бронхов (HBE), мокроте пациентов с ХОБЛ и ЖБАЛ мыши (BALf). Муколитическая активность была протестирована в серии биохимических и биофизических анализов, включая муциновый агарозный гель, макрореологию и микрореологию, а также анализы скорости переноса слизи. Эффективность P3001 была протестирована на мышах дикого типа (WT) и мышах со сверхэкспрессией βENaC, на модели in vivo хронического слизистообструктивного заболевания легких.Наконец, мы измерили фармакокинетику и фармакодинамику NAC после однократного введения 20% ингаляционного NAC пациентам с CF и сравнили эффекты P3001 с NAC и рчДНазой в мокроте, полученной от этих субъектов. Некоторые из этих результатов ранее были опубликованы в аннотациях (17, 18).

Методы

Раздел:

ВыбратьВверху страницыАннотацияМетоды << РезультатыОбсуждениеСсылки ЦИТИРОВАНИЕ СТАТЬИ

Для получения подробной информации о лабораторных и клинических протоколах, см. Приложение онлайн.

Биологические образцы

Мокрота от ХОБЛ и МВ была спонтанно откашливалась и обрабатывалась для биофизических и биохимических измерений. Эпителиальные клетки дыхательных путей HBE выращивали на границе раздела воздух-жидкость и еженедельно промывали для получения образцов слизи. Процедуры с участием человеческих клеток и образцов мокроты были одобрены институциональным наблюдательным советом (номера одобрений 03-1396, 12-2602 и 02-0948) Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл.

WT и мышей со сверхэкспрессией βENaC использовали для тестирования эффективности и / или токсичности фармакологических соединений с помощью вестерн-блоттинга, масс-спектрометрии, подсчета клеток и морфометрических измерений.Использование животных было одобрено Комитетом по институциональному уходу и использованию животных в Чапел-Хилл Университета Северной Каролины.

Экспериментальные процедуры

Биохимические методы включали колориметрический анализ с использованием искусственного S – S-целевого субстрата (5 ‘, 5’-дитио-бис [2-нитробензойная кислота] [DTNB]) для характеристики внутренней и pH-зависимой восстановительной активности. тестовых молекул. Электрофорезом в агарозном геле и вестерн-блоттингом измеряли молекулярную массу муцинов в мокроте, секреции HBE и ЖБАЛ мышей.Иммуногистохимические методы были использованы для характеристики структуры муцина в мокроте при ХОБЛ. Измерения концентрации NAC и метаболитов NAC в мокроте при МВ проводили с помощью масс-спектроскопии.

Биофизические измерения свойств слизи включали: 1 ) анализ разрыва капилляров с использованием реометра-удлинителя, 2 ) реологию микрогранул и 3 ) макрореологию с использованием реометра с осциллирующими параллельными пластинами.

Мышам вводили дозы тестируемых соединений путем назальной инстилляции (15 мкл) или через модифицированный ультразвуковой генератор аэрозолей, предназначенный для трансназальной доставки ~ 1 мкл в нижние дыхательные пути мыши.БАЛ использовался для образцов муцинов и депонированного лекарства из легких мышей. Для измерения содержания слизи в легких использовали морфометрию.

Статистика

Эффекты различных концентраций агентов были проанализированы с помощью двустороннего теста ANOVA Dunnett для множественных сравнений. Независимые группы образцов анализировали с помощью теста Манна-Уитни U . Все тесты двусторонние, уровень значимости 0,05. Все результаты представлены в виде средних значений ± SEM.

Результаты

Раздел:

ВыбратьВверху страницыАбстрактные методыРезультаты << ОбсуждениеСсылкиЦитирующие статьи

Сравнение снижающей активности NAC с другими восстанавливающими агентами

NAC сравнивали с двумя альтернативными восстанавливающими агентами, DTT и новым муколитическим агентом P3001.DTT — хорошо охарактеризованный (12) быстродействующий восстановитель. Прогнозируется, что P3001 более эффективен, чем NAC, на основании более низкого pKa активного фрагмента (7.6) и более быстрой кинетики восстановления дисульфидной связи. Искусственный субстрат (DTNB) использовался для непосредственного измерения кинетики взаимодействия между каждым кандидатом и его субстратом, то есть S-S связи DTNB (Рисунок 1). Как сообщалось, NAC проявлял медленную, зависящую от pH скорость реакции. Скорость реакции DTT была в ~ 10 раз выше, чем у NAC, и, опять же, зависела от pH.P3001 продемонстрировал дополнительное 10-кратное pH-зависимое увеличение скорости реакции по сравнению с DTT, что привело к увеличению активности в ~ 100 раз по сравнению с NAC. Таким образом, NAC, DTT и P3001 проявляют спектр восстановительной активности, пригодной для тестирования в слизистой среде.

Обратите внимание, что DTT не рассматривается в качестве клинического кандидата, потому что низкие концентрации DTT проникают в клетки, вызывают стресс эндоплазматического ретикулума и усиливают токсичность, индуцированную H ₂ O ₂ (19). В отличие от DTT или NAC, P3001 не имеет запаха и допускает только ограниченное клеточное поглощение из-за своего размера, полярной поверхности и гидрофильности.В соответствии с отсутствием клеточной проницаемости, культуры HBE, подвергнутые воздействию P3001 (2 мМ) посредством распыления два раза в день в течение 2 недель, не проявляли клеточного стресса, как определено анализами сплайсинга XBP1 и / или цитокинов, и не имели побочных эффектов на экспрессию или продукцию муцина. ( см. рисунок E1 в онлайн-приложении).

Затем сравнивали восстанавливающую активность трех соединений в мокроте ХОБЛ с помощью электрофореза на муциновой агарозе и тестов прядения (разрыва капилляров). Три образца ХОБЛ, отобранные по однородности, аналогичным концентрациям (5-8% твердых веществ) и низкому содержанию слюнных и воспалительных клеток (ограничение протеолитической активности), подвергались воздействию возрастающих концентраций NAC, DTT или P3001 (0-10 мМ в течение 30 дней). мин).Обратите внимание, что модели осаждения предсказывают, что 20% (1,27 M) NAC, доставляемые обычным распылителем, не превышают 10 мМ на дистальных поверхностях дыхательных путей и будут очищены в течение 30 минут ( см. Рисунок E2). Кривые доза-ответ для DTT или P3001 в сравнении с продукцией низкомолекулярного (LMW) MUC5B были значительно смещены влево по сравнению с NAC (Рисунки 2B и E3). Измерения вращательной способности также показали, что отношения доза-эффект для DTT или P3001 были значительно смещены влево по сравнению с NAC (рис. 2C).Важно отметить, что полное восстановление муцина с помощью DTT или P3001 не требовалось для изменения биофизических свойств слизи. При самой низкой испытанной концентрации (0,01 мМ) DTT и P3001 вырабатывали только 19% и 7% LMW MUC5B, соответственно, что коррелировало со снижением прядомости обоих соединений на ~ 50%. Напротив, 10 мМ концентрации NAC требовались для получения 20% LMW MUC5B и 24% снижения прядомости в течение 30 минут, что соответствует более медленному восстановлению межмолекулярных дисульфидных связей под действием NAC.Наблюдение за тем, что DTT и P3001 демонстрируют сходные отношения доза-эффект для уменьшения и вращательной способности MUC5B, в сравнении с кинетикой восстановления DTNB в 10 раз быстрее P3001 по сравнению с DTT, предполагает, что P3001 имеет более ограниченный доступ к S – S-связям муцина, чем DTT.

Поскольку на моделях МВ было показано, что нарушение отслоения нитей слизи нарушает мукоцилиарный клиренс (20), мы проверили влияние P3001 на слизь подслизистой железы. Вестерн-блоттинг показал, что P3001 был по крайней мере в 10 раз более эффективным, чем NAC, в разрушении слизи подслизистой железы, а изображения сканирующей электронной микроскопии показали, что P3001 разрушает стимулированные метахолином нити слизи (рис. E4).

Физические изменения муциновой сети в ответ на восстанавливающие агенты

Чтобы измерить влияние уменьшения муцина на макроскопические свойства слизи, мокрота ХОБЛ подвергалась воздействию возрастающих концентраций NAC (0,2–200 мМ) или P3001 (0,2–20 мМ) и анализировали с помощью агарозного муцинового геля, иммуноокрашивания и реометрии на чашках и конусах. Вестерн-блоттинг подтвердил, что обработка 20 мМ P3001 вызывала полное восстановление MUC5B, тогда как 20 мМ NAC приводило к частичному снижению (рис. 3A). Заметные изменения в характере миграции мокроты, подвергшейся воздействию 20 мМ P3001, коррелировали с ~ 10-кратным снижением модуля упругости (рис. 3B).Для сравнения, NAC в той же концентрации оказал незначительное влияние на биофизические свойства мокроты. Электрофоретические и биофизические ответы на NAC по сравнению с P3001 были параллельны иммунохимическим характеристикам топологии муциновой сети, которые показали релаксацию переплетенных структур с P3001 (рис. 3C).

In Vitro Влияние NAC и P3001 на транспорт слизи

Клетки HBE, выращенные на границе раздела воздух-жидкость, координируют биение ресничек и организуют транспорт слизи вращательным образом (т.е.е., «слизистые ураганы»). Чтобы имитировать дозировку пациента и поддерживать поверхности HBE в условиях тонкой пленки, культуры HBE подвергали воздействию аэрозолей, создаваемых распылителем eFlow, модифицированным для осаждения 3 мкл / см. ² фосфатно-солевой буферный раствор (PBS; с / без лекарств) в течение 10 секунд. , который содержал флуоресцентные шарики для отслеживания. Клетки, не относящиеся к CF, поддерживали транспорт в течение 2 часов после распыления PBS, тогда как, как сообщалось ранее, транспорт слизи прекращался через 2 часа после распыления PBS для культур CF (21, 22).Культуры CF, подвергнутые воздействию NAC (5 мМ распыленного), демонстрировали умеренно увеличенный транспорт слизи через 1 час, но эффект ослабевал через 2 часа. Напротив, P3001 (5 мМ распыленный) индуцировал большое и устойчивое увеличение скорости слизи культур CF, которое сохранялось в течение 2 часов и было в ~ 10 раз в среднем выше, чем у клеток CF, подвергшихся воздействию PBS (Фиг.4).

In vitro Влияние NAC и P3001 на Muc5b мыши в BALf

Перед тестированием in vivo эффективность NAC и P3001 оценивали на муцинах, собранных с помощью BAL от мышей WT и βENaC-трансгенных (Tg) мышей.Muc5b, доминирующий муцин, экспрессируемый в легких мышей, примерно в четыре раза больше концентрируется в βENaC-трансгенном (Tg), чем в BALf дикого типа. Поскольку оба муколитических агента демонстрируют стехиометрию, равную одной молекуле на одну дисульфидную связь, для лечения заболеваний легких с повышенными концентрациями муцина важно контролировать стехиометрию лекарство / мишень в экспериментах «доза-реакция». Исследования «доза-эффект» NAC и P3001 (0,02–20 мМ) в ЖБАЛ мышей дикого типа (рис. 5) показали, что P3001 вызывает дозозависимое снижение Muc5b, тогда как NAC — нет.Сходные отношения наблюдались для NAC и P3001 в BALf мыши с βENaC. Однако при сравнении P3001 в WT и βENaC BALf был отмечен умеренный сдвиг вправо, например, 2 мМ P3001 генерировал 43% LMW Muc5b у мышей WT по сравнению с ~ 24% LMW Muc5b в βENaC BALf, что отражает повышенную концентрацию муцина βENaC. Соответственно, массу восстанавливающего агента, доставляемого пациентам, необходимо будет регулировать в соответствии с содержанием легочной слизи.

In vivo Влияние NAC и P3001 на мышей WT

Мышей WT лечили интратрахеальной инстилляцией (15 мкл) NAC в концентрации, имитирующей клинические дозы, например 10% или ∼600 мМ, или концентрации P3001. В ~ 50 раз ниже, чем у NAC, который вызывал значительное снижение муцина в анализах in vitro , то есть на 12 мМ.Никакого снижения Muc5b после доставки NAC не было обнаружено вестерн-блоттингом в течение 1-часового периода (фигура 6A). Напротив, P3001 вызывал полное уменьшение Muc5b в течение 15 минут после лечения. Интересно, что уменьшенное количество муцинов выводилось из легких со временем и заменялось вновь синтезированными, интактными полимерными муцинами в течение 60 минут (рис. 6А).

Исследования неспособности NAC уменьшить Muc5b in vivo показали, что NAC быстро выводится / абсорбируется из легких мышей; то есть ~ 70% препарата выводится в течение 15 минут, а в ЖБАЛ через 60 минут после введения обнаруживается незначительное количество (фиг. 6B).Анализ ЖБАЛ на токсичность NAC выявил увеличение общего числа клеток (Рисунок 6C), нейтрофилов и гистологические доказательства повреждения эпителия, например, появление эозин-положительных кристаллов (Рисунок 6D), что позволяет предположить, что неэффективность NAC не может быть устранена. преодолеть за счет увеличения дозы. Напротив, мыши, подвергшиеся воздействию более низких доз P3001, не проявляли признаков воспаления или повреждения эпителия (рисунки 6C и 6D).

In vivo Влияние аэрозольных агентов на мышей βENaC-Tg

Мышей βENaC-Tg подвергали воздействию через распылитель только для носа небольшие объемы (осажденные ~ 1 мкл) физиологического раствора (NS), NAC или P3001 во время 15-минутный интервал.Равные концентрации лекарства (200 мМ) помещали в генератор аэрозоля. Масс-спектрометрия BALf, собранного сразу после ингаляции, подтвердила, что 1,5 мг / кг (~ 12 мМ) P3001 депонировалось в легких с использованием этого метода.

Морфометрический анализ гистологических срезов AB / PAS выявил сильное скопление слизи у мышей, подвергнутых ложному лечению βENaC-Tg (рис. 7). Гидратация посредством аэрозолизации физиологическим раствором приводила к общему снижению содержания слизи AB / PAS, как сообщалось ранее (23, 24).Мыши, получавшие NS, показали тенденцию к бимодальному распределению. Следовательно, количество животных было увеличено, чтобы продемонстрировать, что некоторые мыши (30%) ответили на введение NS, а другие нет (рис. E5), предполагая, что для удаления более прочных пробок требуется муколитический препарат. Группа, подвергавшаяся воздействию NAC, не отличалась от фиктивной группы (рис. 7В). Тем не менее, группа, подвергшаяся воздействию P3001, продемонстрировала значительно меньшую обструкцию дыхательных путей по сравнению с группой, получавшей ложное лечение ( P <0,001) или получавшей NAC ( P = 0.01) группы.

Фармакокинетика и фармакодинамика муколитических агентов

Чтобы проверить гипотезу о том, что доставленная масса и время нахождения NAC неадекватны для снижения муцина, спонтанная мокрота была собрана у пяти взрослых пациентов с CF в начале и через 15 минут и 90 минут после мукомиста (4 мл 20% НАК) аэрозолизация. Измерения фармакокинетики NAC в мокроте и восстановленного метаболита N , N ‘-диацетил-1-цистина показали пики 37 и 50 мМ, соответственно, через 15 минут после аэрозолизации, что позволяет предположить, что только от общего депонированного NAC (~ 100 мМ) половина прореагировала с S – S связями при t = 15 мин (рис. 8A).Концентрация NAC не определялась через 90 минут после введения, а концентрация NAC / N , N ‘-диацетил-1-цистина упала до ~ 25% от его 15-минутной концентрации.

Как показано на рисунке 8B, измерения пассивной диффузии шариков не выявили заметного увеличения среднего квадратичного смещения (MSD; коррелят вязкоупругих свойств) в мокроте CF после ингаляции NAC. Этот результат соответствовал результатам вестерн-блоттинга образцов мокроты (рис. E6). Напротив, введение NAC (100 мМ) в мокроту ex vivo в течение 90 минут, чтобы имитировать общее воздействие / концентрацию NAC in vivo , приводило к увеличению MSD и увеличению подвижности MUC5B на Вестерн-блоттинге (Фигуры 8B и E6). .Эти данные демонстрируют, что NAC мог бы быть эффективным муколитиком, если бы он дольше оставался в дыхательных путях, действовал быстрее и / или присутствовал в более высоких концентрациях.

Для сравнения, P3001 вызывал значительное увеличение MSD после инкубации при 10-кратно более низких концентрациях (10 мМ), чем NAC, в течение 6-кратного более короткого периода (15 мин) (рис. 8C). Важно отметить, что влияние P3001 на микрореологию было значительно больше, чем влияние рчДНазы через 15 минут. Следовательно, прогнозируется, что P3001 будет действовать быстрее и при достаточно низких концентрациях, чтобы быть клинически эффективным.

Обсуждение

Раздел:

ВыбратьВверх страницыАннотацияМетодыРезультатыОбсуждение << СсылкиЦитирование статей

В легочной медицине существует давняя потребность в лечении заболеваний, связанных с накоплением слизи в легких. Основная цель ингаляционной терапии — очистить гиперконцентрированную прилипшую слизь, которая вызывает затруднение воздушного потока, воспаление и инфекцию. Уменьшение молекулярной массы гелевых полимеров муцина — это простой подход к лечению широкого спектра слизистых обструктивных заболеваний, который был протестирован несколько десятилетий назад с помощью NAC.Исследования 1960-х годов показывают, что высокие концентрации NAC могут удалять слизистые пробки у пациентов с МВ или трахеостомиями при местном применении с помощью бронхоскопии (25–28). Исследования, проведенные в начале 1970-х годов, описали умеренное улучшение функции легких после ингаляционного лечения NAC, что могло отражать осмотическую активность высоких концентраций NAC (20%, 1200 мОсм), распыленных в виде аэрозоля. Действительно, исследования на людях (29, 30) показали, что эффекты NAC на мукоцилиарный клиренс имитируются эквиосмотическими концентрациями NaCl.Наши исследования на мышах дикого типа совпали с этими выводами, демонстрируя, что доставка высоких концентраций NAC индуцировала повреждение эпителиальных клеток и острые нейтрофильные ответы, которые могли частично отражать большую осмотическую нагрузку (рис. 6). Ограниченная эффективность NAC в сочетании с побочными эффектами раздражения, включая кашель и бронхоспазм, по-видимому, является причиной его неэффективности в клинической легочной медицине в качестве ингаляционного муколитика (6–9).

Наши исследования были разработаны, чтобы выяснить механизмы клинической неэффективности NAC и проверить, может ли новая молекула из класса тиол-редукторов преодолеть эти недостатки.Низкомолекулярные восстановители уменьшают дисульфидные связи белков посредством стехиометрической бимолекулярной химической реакции. Скорость реакции напрямую зависит от их внутренней активности и доступа к целевым связям S – S. Эффективность уменьшения также зависит от времени пребывания данного агента на поверхности дыхательных путей. Как показали исследования DTNB, NAC имеет низкую внутреннюю восстановительную активность (рис. 1). Этот дефицит усугубляется щелочным pKa его тиоловой группы (~ 9,5). Тиолат-анионная форма (S ^— ) серы NAC требуется для атаки на S – S-связи муцина.На нормальной поверхности дыхательных путей с pH ∼7,0–7,2 NAC находится на 99% в неактивной протонированной форме. Хотя NAC будет циклически переходить от SH (неактивный) к S ^— (активный) форм с течением времени в слизи дыхательных путей, этот процесс является медленным и требует, чтобы NAC удерживался на поверхности дыхательных путей в течение длительных периодов времени, чтобы реагировать на завершение (рисунки 8 и E6). Однако NAC быстро выводится и / или всасывается с эпителиальных поверхностей (Фигуры 6B, 8A и E2) и, следовательно, не присутствует в достаточных концентрациях или продолжительности, чтобы быть эффективными в дыхательных путях человека.В соответствии с этими анализами, НАК, вводимый в максимально переносимых дозах (20%), не вызывал уменьшения слизи у пациентов с МВ (Фигуры 8 и E6).

Нехватка разрабатываемых муколитических препаратов связана с тем, что механизмы, опосредующие накопление слизи в легких, остаются неуловимыми. Однако в недавней формулировке физики полимеров подчеркивается взаимодействие между муцинами, связанными с клеточной поверхностью, секретируемыми муцинами в слое слизи и транспортом слизи. Модель с двумя гелями, которая подчеркивает важность концентрации слизистого слоя в определении транспорта по сравнению с невозможностью транспорта из легких (2), предоставила основу для понимания роли гидратирующих слизь агентов (например.g., ингаляционный гипертонический раствор, модуляторы ионного транспорта) для восстановления транспорта слизи. Предыдущие прогнозы и недавние данные также предполагали, что дисульфидные связи между муцинами могут образовываться в условиях воспаления и окислительного стресса (1, 3). Предполагается, что такие связи ограничивают вызванное гидратацией набухание и клиренс, что дает основание для муколитических агентов, нацеленных на муцин.

Химический анализ NAC предполагает, что свойства новых муколитических молекул должны включать: 1 ) высокую эффективность / скорость восстановления дисульфидов и / или 2 ) длительное время пребывания на поверхности дыхательных путей.P3001 является более активным по своей природе, чем NAC, и проявляет значительную активность при pH 7 (рис. 1). Повышенная активность отразилась на том, что P3001 более эффективен, чем NAC, в снижении уровня муцинов in vitro (рисунки 2–5 и E3). Обратите внимание, что P3001 одинаково хорошо снижает MUC5AC и MUC5B, что позволяет предположить, что P3001 может иметь активность против накопления слизи при широком спектре респираторных заболеваний. Аналогичным образом, повышенная активность P3001 была отражена в исследованиях снижения уровня муцина in vivo и у мышей WT (фигура 6).Важно отметить, что эти эффекты in vivo и были достигнуты без доказательств токсичности in vitro или in vivo P3001.

Три подхода были использованы для проверки терапевтической ценности P3001 при слизистых обструктивных заболеваниях. Во-первых, исследования транспорта слизи при CF продемонстрировали восстановление клиренса слизи при введении P3001, но не при введении NAC (рисунки 4 и 7). Обратите внимание, что эти эксперименты проводились с соединениями, распыляемыми в растворе PBS / NS; следовательно, они могут отражать действие муколитического агента плюс гидратация.Восстанавливающие агенты, сформулированные в виде сухого порошка, будут проверять, активны ли только муколитические методы лечения. Во-вторых, исследования ингаляционных NAC по сравнению с P3001 на мышах βENaC-Tg предоставили in vivo доказательства того, что эффективный муколитический агент может уменьшить количество слизи у мышей со слизистой обструкцией легких. Поразительно, что очищение от слизистых пробок наблюдалось после трех введений P3001 за один день (рис. 7). В-третьих, P3001 был более эффективным в снижении вязкости, чем клинически значимая концентрация ДНКазы в мокроте CF in vitro (рис. 8C).

Ключевым моментом при разработке новых муколитиков для людей со слизисто-обструктивными заболеваниями является оценка результатов. Решающее значение будет иметь облегчение симптомов и улучшение воздушного потока. Однако биомаркеры могут быть важны в ранних исследованиях, направленных на оптимизацию активности и дозу. Биохимические анализы, например вестерн-блоттинг, напрямую измеряют биохимическую активность этого класса муколитиков. Однако цель терапии — улучшить биофизические свойства слизи, связанные с транспортабельностью.Доступны различные биофизические анализы, применимые к образцам мокроты, включая микрошарики / макрореологию и прядь. Интересно, что анализ прядения выявил более глубокое воздействие восстановителей на слизь, чем Вестерн-блоттинг (рис. 2). Таким образом, в программах ранней клинической разработки будет важно сравнивать биохимические и биофизические показатели слизи с результатами клинической пользы.

Таким образом, наш анализ NAC показал, что его отказ отражает низкую внутреннюю активность и ограниченное время пребывания на поверхности дыхательных путей.Улучшение этих свойств, как показано в P3001, продемонстрировало, что снижение вязкоупругости слизи в дыхательных путях с помощью муколитических агентов может быть достижимой терапевтической целью. Целенаправленное лечение патологической слизи в дыхательных путях в будущем может улучшить симптомы кашля и одышки, снизить частоту обострений, связанных с заболеванием, и замедлить прогрессирование заболевания в широком диапазоне слизистых обструктивных заболеваний.

1.	Юань С., Холлингер М., Лахович-Скроггинс М.Э., Керр С.К., Дуникан Е.М., Даниэль Б.М., и др. .Окисление увеличивает сшивки муцинового полимера, делая гели слизи в дыхательных путях более жесткими. Sci Transl Med 2015; 7: 276ra27.
2.	Button B, Cai LH, Ehre C, Kesimer M, Hill DB, Sheehan JK, и др. . Перицилиарная щетка способствует здоровью легких, отделяя слой слизи от эпителия дыхательных путей. Наука 2012; 337: 937–941.
3.	Perez-Vilar J, Boucher RC. Переоценка роли гелеобразующих муцинов при муковисцидозе легких. Free Radic Biol Med 2004; 37: 1564–1577.
4.	Henderson AG, Ehre C, Button B, Abdullah LH, Cai LH, Leigh MW, et al . В выделениях из дыхательных путей при муковисцидозе наблюдается повышенная концентрация муцина и повышенное осмотическое давление. Дж. Клин Инвест 2014; 124: 3047–3060.
5.	Lachowicz-Scroggins ME, Yuan S, Kerr SC, Dunican EM, Yu M, Carrington SD, et al . Нарушения белков MUC5AC и MUC5B в слизи дыхательных путей при астме. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194: 1296–1299.
6.	Tam J, Nash EF, Ratjen F, Tullis E, Stephenson A. Распыленные и пероральные производные тиола для лечения легочных заболеваний при муковисцидозе. Кокрановская база данных Syst Rev 2013; (7): CD007168.
7.	Nash EF, Stephenson A, Ratjen F, Tullis E. Распыленные и пероральные производные тиола для лечения легочных заболеваний при муковисцидозе. Кокрановская база данных Syst Rev 2009; (1): CD007168.
8.	Rogers DF. Мукоактивные препараты при астме и ХОБЛ: какое место в терапии? Заключение эксперта по исследованию наркотиков 2002; 11: 15–35.
9.	Пул П., Чонг Дж., Кейтс С.Дж. Муколитические агенты в сравнении с плацебо при хроническом бронхите или хронической обструктивной болезни легких. Кокрановская база данных Syst Rev 2015; (7): CD001287.
10.	Ramsey BW, Astley SJ, Aitken ML, Burke W, Colin AA, Dorkin HL, et al .Эффективность и безопасность кратковременного введения рекомбинантной дезоксирибонуклеазы человека в аэрозольной форме пациентам с муковисцидозом. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 145–151.
11.	Шах П.И., Буш А., Кэнни Г.Дж., Колин А.А., Фукс Х.Дж., Геддес Д.М., и др. . Рекомбинантная ДНКаза I человека у пациентов с муковисцидозом и тяжелой болезнью легких: краткосрочное двойное слепое исследование с последующим шестимесячным открытым лечением. Eur Respir J 1995; 8: 954–958.
12.	Ян Ч., Чилверс М., Монтгомери М., Нолан С.Дж. Дорназа альфа при муковисцидозе. Кокрановская база данных Syst Rev 2016; 4: CD001127.
13.	Уиллс П.Дж., Вудхаус Т., Коркери К., Мэллон К., Уилсон Р., Коул П.Дж. Краткосрочная рекомбинантная ДНКаза человека при бронхоэктазах. Влияние на клиническое состояние и транспортабельность мокроты in vitro. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 413–417.
14.	О’Доннелл А.Е., Баркер А.Ф., Иловайт Дж.С., Фик РБ; Исследовательская группа rhDNase.Лечение идиопатических бронхоэктазов с помощью аэрозольной рекомбинантной человеческой ДНКазы I. Chest 1998; 113: 1329–1334.
15.	Wilkinson M, Sugumar K, Milan SJ, Hart A, Crockett A, Crossingham I. Муколитики при бронхоэктазиях. Кокрановская база данных Syst Rev 2014; (5): CD001289.
16.	Хорсли А., Руссо К., Ридли С., Рейс W, Джонс А., Уэй Т.А., и др. . Переоценка значения муцинов в определении свойств мокроты при муковисцидозе. J Cyst Fibros 2014; 13: 260–266.
17.	Эре К., Раштон З., Ю Дж., Гентч М., Эстер С.Р., Хилл ДБ, и др. . Фармакологические подходы для очистки легких от слизи. Pediatr Pulmonol 2015; 50: 225–226.
18.	Эре С., Раштон З., Визи Р., Эстер С.Р., Хилл ДБ, Телин Б., и др. . Улучшающие муколитики для удаления прилипшей слизи из легких: сравнительное доклиническое исследование. Pediatr Pulmonol 2014; 49: 262–263.
19.	Held KD, Biaglow JE. Механизмы опосредованной кислородными радикалами токсичности различных тиолсодержащих соединений в культивируемых клетках млекопитающих. Radiat Res 1994; 139: 15–23.
20.	Hoegger MJ, Fischer AJ, McMenimen JD, Ostedgaard LS, Tucker AJ, Awadalla MA, et al . Нарушение отделения слизи нарушает мукоцилиарный транспорт у поросят с муковисцидозом. Наука 2014; 345: 818–822.
21.	Мацуи Х., Рэнделл С.Х., Перетти С.В., Дэвис С.В., Бушер Р.С. Координированный клиренс перицилиарной жидкости и слизи с поверхностей дыхательных путей. Дж. Клин Инвест 1998; 102: 1125–1131.
22.	Matsui H, Grubb BR, Tarran R, Randell SH, Gatzy JT, Davis CW, et al . Доказательства истощения перицилиарного жидкого слоя, а не аномального ионного состава, в патогенезе муковисцидоза дыхательных путей. Cell 1998; 95: 1005–1015.
23.	Graeber SY, Zhou-Suckow Z, Schatterny J, Hirtz S, Boucher RC, Mall MA. Гипертонический раствор эффективен для профилактики и лечения обструкции слизью, но не воспаления дыхательных путей, у мышей с хронической обструктивной болезнью легких. Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49: 410–417.
24.	Mall MA, Graeber SY, Stahl M, Zhou-Suckow Z. Раннее муковисцидозное заболевание легких: роль обезвоживания поверхности дыхательных путей и уроки превентивной регидратационной терапии у мышей. Int J Biochem Cell Biol 2014; 52: 174–179.
25.	Webb WR. Новые муколитики для разжижения мокроты. Постградская медицина 1964; 36: 449–453.
26.	Matthews LW, Doershuk CF. Ингаляционная терапия и постуральный дренаж для лечения муковисцидоза. Библ Педиатр 1967; 86: 297–314.
27.	Миллер В.Ф. Аэрозольная терапия при острых и хронических респираторных заболеваниях. Arch Intern Med 1973; 131: 148–155.
28.	Dietzsch HJ, Gottschalk B, Heyne K, Leupoid W, Wunderlich P. Муковисцидоз: сравнение двух муколитических препаратов для ингаляционного лечения (ацетилцистеина и аргинина гидрохлорида). Педиатрия 1975; 55: 96–100.
29.	Кларк С.В., Томсон М.Л., Павия Д. Влияние муколитических и отхаркивающих препаратов на клиренс трахеобронхиального дерева при хроническом бронхите. Eur J Respir Dis Suppl 1980; 110: 179–191. Related Post Промывание носа физраствором грудничку: польза, техника и меры предосторожности Отпадение пупка у новорожденных: сроки, уход и возможные осложнения Как сшить пеленки для новорожденного своими руками: пошаговая инструкция Развитие мелкой моторики у дошкольников: эффективные упражнения и игры Размеры пеленок для новорожденных: как выбрать оптимальный вариант Лечение насморка у новорожденных: эффективные методы и рекомендации педиатров Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт