Моноциты повышены после химиотерапии: Осложнения после химиотерапии. Моноциты, лейкоциты. : oncobudni

Содержание

Анализ крови после химиотерапии: норма, расшифровка, общий анализ крови

Анализ крови после химиотерапии очень волнует пациента, но пугает не сам факт сбора крови — это делают всегда одинаково и по лабораторному стандарту, тревожит возможный результат, определяющий жизнь больного на ближайшие две недели и перспективы на следующий курс химиотерапии.

Женщины переносят химиотерапию с более выраженными осложнениями на кровь, мужской организм меньше реагирует на токсичность терапии, чему пока не нашли объяснения, и традиционно «перевели стрелку» на половые гормоны.

Кровь после химиотерапии

Применение большинства цитостатиков неблагоприятно отражается на кроветворении пациента, какие-то препараты убивают больше клеток крови, какие-то, как винкаалкалоиды, почти не изменяют анализа. Для каждого противоопухолевого препарата определён процент вероятности тяжелого падения лейкоцитов, но применение комбинаций лекарств, причём неоднократно на протяжении нескольких недель, отметает все прогнозы на благополучный исход — пройти химиотерапию без потерь для кроветворения.

Не все ростки крови повреждаются цитостатиками одинаково, больше всех страдают лейкоциты, не подготовленные природой к долгой жизни — срок их существования чуть меньше двух недель, а потому и нестойкие к превратностям противоопухолевого лечения.

Тромбоциты живут чуть меньше, но приемлемый уровень поддерживается большим числом — их в 30-40 раз больше лейкоцитов. Тромбоцитопения — снижение числа тромбоцитов ниже 150 тысяч развивается при использовании небольшого числа цитостатиков, к примеру, тиофосфамида, часто начинается вместе с лейкопенией, но нормализация численности тромбоцитов задерживается на несколько недель после завершения цикла химиотерапии. Критический уровень тромбоцитов 32-34 тысячи, когда существенно возрастает риск кровотечения.

Красное кровяное тельце — эритроцит должен жить почти 120 дней, только через 3-4 месяца ему на смену из костного мозга выйдет молодая клетка, поэтому он более устойчив к химиотерапии и по организму их циркулирует 2-4 миллиона.

Анемия — снижение гемоглобина и числа эритроцитов характерно для очень небольшого числа цитостатиков, как правило, к ней приводят несколько циклов химиотерапии платиновыми производными. Последствия анемии фатальны — не только ухудшается качество, но снижается продолжительность жизни и меняется чувствительность к лекарственному лечению, и при глубокой анемии противопоказано проведение химиотерапии даже для спасения жизни. Особенность постхимиотерапевтической анемии в нормальном содержании железа, то есть она не железодефицитная, я связана с недостаточным воспроизводством популяции красных кровяных клеток.

Устойчивость оболочки эритроцита к внешнему воздействию, в том числе к химиотерапии, определяет скорость их выпадения в осадок, проверяемую реакцией оседания эритроцитов в пробирке за 60 минут —

СОЭ. СОЭ возрастает при дефектах красных кровяных телец, химиотерапия способна деформировать эритроцит, но в большей мере от цитостатиков страдает именно воспроизводство клеток крови в костном мозге.

В большинстве случаев СОЭ после ХТ изменяется относительно исходного показателя не очень сильно и часто параллельно содержанию в эритроците гемоглобина. Вопреки расхожему мнению, СОЭ мало реагирует на течение онкологического заболевания, но активно изменяется при воспалении или инфекции, нередко сопровождающих распространенную злокачественную опухоль. Высокая СОЭ часто сочетается с анемией.

Активнее всех на химиотерапию реагируют лейкоциты, составляемые пятью фракциями: нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты и базофилы. Самые чувствительные к цитостатикам — нейтрофилы, в анализе крови их обозначают, как палочкоядерные и сегментоядерные лейкоциты. В норме нейтрофилов должно быть не менее 1500, то есть не меньше половины всех лейкоцитов, именно они отвечают за противостояние иммунитета воспалению и инфекции.

Снижение фракции лимфоцитов, представленных главными иммунными защитниками Т-лимфоцитами и клетками иммунной памяти В-лимфоцитами, после химиотерапии часто не явное и не столь разительное, как нейтрофилов. Выраженная лимфопения характерна для тяжелых нарушений иммунитета, ВИЧ/СПИД в том числе. После химиотерапии пациенты отмечают некоторое учащение заболеваемости вирусными респираторными инфекциями, но исследований по проблеме не проводилось, неизвестно насколько личное впечатление соответствует действительности. Предполагают, что при успешной химиотерапии злокачественной опухоли показатели иммунитета только улучшаются.

Трансаминазы крови — АЛТ и АСТ отражают не влияние противоопухолевых препаратов на клеточные фракции крови, а повреждающее действие цитостатиков и иммуноонкологических препаратов на печеночную ткань. Химиопрепараты приводят к токсическому гепатиту, а иммунные противоопухолевые лекарства — к аутоиммунному гепатиту. Гепатиты могут протекать бессимптомно и проявляться только изменением уровня трансаминаз, причём в зависимости от тяжести печеночного повреждения АЛТ может повышаться втрое и даже более чем в 20 раз превышать верхнюю границу нормы.

Как повысить лейкоциты после химиотерапии?

Лейкоциты, а именно нейтрофилы, после химиотерапии могут снизиться до критического уровня, что оборачивается тяжелыми инфекциями. Особенная форма генерализованной воспалительной реакции после химиотерапии — фебрильная нейтропения, когда ничего, кроме высокой температуры и тяжелого состояния у пациента не находят: нет объективных признаков сепсиса, пневмонии и воспалений других органов. В анализе крови не находят никакой патологической микрофлоры — всё стерильно, только нейтрофилов меньше нормы, причём процентное соотношение может сохраниться.

Нейтропения по степеням разделяется так:

абсолютное число клеток от полутора тысяч до тысячи, что не исключает развития фебрильной нейтропении после химиотерапи, то есть однократного повышения температуры более 38,5℃ или дважды за одни сутки более 38℃
средняя степень от тысячи до 500 клеток;
тяжёлая нейтропения или агранулоцитоз, то есть отсутствие гранулоцитов — падение уровня нейтрофилов ниже 500.

Стимуляция лейкопоэза необходима только при фебрильной нейтропении, бессимптомное снижение фракции лейкоцитов требует коррекции только у ослабленных множественными хроническими болезнями пациентов.

Единственно эффективные препараты — колониестимулирующие факторы (КСФ), их несколько видов по преимущественной направленности на стимуляцию ростков белого кроветворения. Препараты активируют повышение рождаемости и скорость созревания нейтрофилов в костном мозге, при первичном использовании КСФ в анализе крови результат виден уже через несколько часов.

Никакие другие лекарства, кроме КСФ, не влияют на воспроизводство лейкоцитов, а только способствуют быстрому выведению депонированных лейкоцитов из костного мозга, истощая ресурсы кроветворение. На численности представителей белой крови не отражается питание пациента и какие-либо процедуры.

Использование стимуляторов кроветворения не только сопровождается неприятными побочными реакциями, но со временем тоже истощает резервы костного мозга, поэтому для КСФ определены строгие показания. КСФ никогда не совмещают с химиотерапией, препарат вводят на следующие сутки после цитостатика.

Как повысить гемоглобин после химиотерапии?

Как правило, анемия развивается после многократных курсов химиотерапии и в большинстве случаев не требует срочных мер в виде переливания эритроцитарной массы, как необходимо при обильном кровотечении.

По степени выраженности анемия бывает:

легкой — гемоглобин на уровне 100-119 грамм на литр, как правило, на самочувствии почти не отражается, если у больного не очень распространенный раковый процесс;
средняя степень при гемоглобине 80-99 г/л, недостаток переносимого в ткани кислорода проявляется снижением функциональных возможностей организма, возможна одышка при физической нагрузке и слабость с быстрой утомляемостью;
тяжелой анемия становится при снижении уровня гемоглобина за 80 грамм на литр крови, главным образом, страдает самочувствие, но возможны и объективные нарушения со стороны органов сердечно-сосудистой системы.

Уровень гемоглобина повышают инъекциями эритропоэтинов, приступают к лечению при тяжелой степени. Повышение гемоглобина констатируют после нескольких месяцев лечения только у 60-70% пациентов, особенно эффективны эритропоэтины при анемии на фоне химиотерапии производными платины.

Лечение анемии длительное — несколько месяцев и часто на фоне инъекций препаратами железа. Нет однозначного понимания, меняют ли стимуляторы эритропоэза качество жизни в лучшую сторону, но использование эритропоэтина тоже сопряжено с побочными эффектами, особенно неприятное и опасное — повышение свертываемости крови с образованием тромбов. Из-за вероятности тромбозов стимулятор противопоказан пациентам с ограниченной двигательной активностью и историей тромбозов, не сочетается с КСФ и некоторыми цитостатиками.

Как часто нужно делать анализ крови?

Анализы крови — общий с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами, а также развернутый биохимический, необходимо делать перед каждым циклом химиотерапии. При длительном цикле с еженедельными введениями препаратов уровень нейтрофилов должен проверяться накануне введения, потому что уровень лейкоцитов начинает снижаться на 7-10 дни после первой инъекции цитостатика.

Время выполнения контрольного анализа крови после химиотерапии ориентируется на исходное состояние и применяемую комбинацию цитостатиков, то есть всегда индивидуально, но не позже 5-7 дней после завершения химиотерапии. Дальнейший контроль зависит от глубины нейтропении, не исключается ежедневный мониторинг показателей. При нормализации уровня лейкоцитов следующий анализ планируется перед началом химиотерапии.

Как подготовиться к анализу крови после химиотерапии?

Для большей достоверности показателей любой анализ крови сдается натощак и лучше утром после 8-часового перерыва на еду. Перед анализом необходимо пару часов воздержаться от курения. Остальные ограничения определяются лечащим химиотерапевтом.

В анализе крови важны все показатели, отклонившиеся от нормы, потому что каждый отражает какие-то патологические изменения в организме. Ошибки в достоверности показателей возможны, но надо учитывать, что изменения в численности клеток крови не только ежедневные, но и ежечасные, костный мозг не имеет перерывов на обед и выходных, он каждую секунду трудится, рожая новые клеточки и выращивая их для выпуска в кровеносное русло.

Колебания биохимических показателей более стабильны, так как отражают состояние органов и целых систем органов, поэтому исследование делается ежемесячно, если нет повода смотреть чаще.

Противопоказания к химиотерапии

Противоопухолевое лечение токсичное по своей сути — химиотерапия убивает любые клетки, не все нормальные ткани способны противостоять цитостатикам.

В каждом клиническом случае время введения химиопрепарата и его доза определяется индивидуально, исходя из множества критериев. Формально химиотерапию нельзя начинать при уровне лейкоцитов ниже стандартной нормы, но при нейтрофилах выше 1500 не всегда есть необходимость в снижении разовой дозы химиопрепарата. И при меньшем уровне нейтрофилов возможно продолжение лечения, но при тщательном и регулярном мониторинге показателей и при наличии в резерве КСФ.

Нижняя граница начала химиотерапии для тромбоцитов — выше 100 тысяч, для гемоглобина — выше 90 г/л, в индивидуальном порядке эти пределы могут понижаться с изменением дозы вводимого цитостатика и интервалов между инъекциями. Конечно, средняя степень снижения, а тем более тяжелая —противопоказание для химиотерапии, но временное — до восстановления.

Конечно правдивость показателей, особенно в процессе противоопухолевого лечения, зависит от имеющегося лабораторного оборудования и качества реактивов, немаловажную роль играет скорость выполнения исследования. В нашей клинике любое исследование соответствует уровню экспертного заключения, иначе наши сотрудники просто не умеют работать.

Список литературы:

Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е., Долгов В.В. /Лабораторная гематология// М.: Изд. Юнимед—пресс; 2002.
Орлова Р. В., Гладков О. А., Жуков Н. В., и соавт. /Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8)
Оганесян А.А., Гарбацевич М.С., Костюкович Д.И. и др. /СОЭ: старый тест, новые возможности // Лаб. диагностика. Восточная Европа; 2012; № 4.
Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., и соавт./ Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8).

Симптомы рака крови, онкогематологические заболевания, как распознать рак по анализу крови, Новосибирск, июнь 2021 года | НГС

— Какие существуют варианты лечения?

— Для лечения всех онкогематологических пациентов есть клинические рекомендации. Пациенты получают химиотерапию как в монорежиме, так и полихимиотерапию: в курс полихимиотерапии включено несколько препаратов. Они могут быть введены внутривенно капельно или струйно, часть препаратов — таблетированные формы.

В отделении гематологии есть боксированные палаты, но не все пациенты нуждаются в нахождении в таких палатах. В боксах находятся больные с нейтропенией (снижение лейкоцитов менее 1 тысячи) с высоким риском развития инфекционных осложнений. Там соблюдаются все требования санэпидемического режима и работает система обеззараживания воздуха.

Трансплантация костного мозга проводится по показаниям. Например, пациентам в ремиссии заболевания с предшествующим проведением курса высокодозной терапии и последующим введением стволовых клеток. Есть два вида трансплантации. На аутологичную трансплантацию (пересадку пациенту собственных стволовых клеток) мы направляем пациентов в Клинику иммунопатологии в Новосибирске. На аллогенную трансплантацию (донорскую) — в федеральные центры Москвы и Санкт-Петербурга. При аллогенной трансплантации костного мозга донором может стать брат, сестра, родитель или неродственный подходящий донор из регистра.

Пациенты с лейкозами, которые проходят химиотерапию, нуждаются в переливании крови — эритроцитарной и тромбоцитарной массы. Доноры сдают кровь в Новосибирском клиническом центре крови, а оттуда необходимые компоненты доставляют в отделение гематологии. Доноры могут сдать кровь для конкретного человека.

— Когда можно говорить о наступлении ремиссии?

— Ремиссии у пациентов с лейкозом можно достичь уже после первого курса химиотерапии, но в протоколах четко указано, сколько курсов должно быть проведено. При миелоидных лейкозах нужно один-два курса — для достижения ремиссии, еще два — для закрепления результата, и в последующем нужна поддерживающая терапия или трансплантация. Лимфобластные лейкозы лечатся более длительно — порядка 2,5 лет.

Даже если уже нет бластов, то всё равно нужно соблюсти протокол и пройти весь курс. Важно соблюдение дозировки и временного промежутка между курсами химиотерапии. Когда мы отпускаем пациента на межкурсовой промежуток, важно, чтобы он приехал в назначенный день, а не так: «Сегодня я не хочу, завтра я сажаю картошку». Только так можно добиться положительных результатов.

После завершения лечения больным проводят полное контрольное обследование, при отсутствии лейкемического процесса снимают с терапии. Наблюдение ведут врачи-гематологи амбулаторного звена в течение 5 лет от момента достижения полной ремиссии.

История сибирячки Маши, которая сначала не обращала внимания на синяки и бледность кожи, а потом узнала о том, что у нее лейкоз в 21 год. В ее крови уже было более 90% бластов и очень мало тромбоцитов.

Осложнения во время химиотерапии. Нейтропения

Во время химиотерапии у пациента обычно возникают осложнения разной степени выраженности. Опытный врач обязательно объяснит, как избежать побочных эффектов лечения или снизить их интенсивность, но есть вещи, о которых нужно помнить всегда.

Нейтропения — это снижение количества циркулирующих в крови нейтрофилов, подвида лейкоцитов (белых кровяных клеток), которые отвечают за непосредственный контакт с инфекционным возбудителем и его уничтожение. Другими словами, нейтрофилы — это защита нашего организма.

Нейтропения при химиотерапии возникает из-за повреждения быстроделящихся клеток костного мозга и, как следствие, недостаточного количества нейтрофилов в крови. В целом это нормальный процесс — костный мозг восполняет дефицит, но глубина и длительность нейтропении зависит от множества факторов: в большей степени от режима химиотерапии, возраста пациента и его сопутствующей патологии.

Количество нейтрофилов обычно начинает снижаться примерно через неделю после начала каждого цикла химиотерапии. Уровень нейтрофилов достигает нижней точки через 7-14 дней после лечения. Это явление носит название «надир» и является точкой наибольшего риска по развитию инфекции. Затем количество нейтрофилов снова начинает расти — костный мозг возобновляет нормальную выработку нейтрофилов. Но для достижения нормального уровня может потребоваться 3-4 недели.

Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ниже 0,5 тыс/мкл (нижний порог нормы 2 тыс/мкл) чревато риском развития инфекции, в том числе и тяжелой. И чем старше пациент, тем выше риск.

Одно из самых важных и потенциально опасных осложнений химиотерапии — фебрильная нейтропения. Ее можно избежать, если знать, что делать.

При нейтропении системная реакция организма на инфекцию чаще всего сначала ограничена лихорадкой. Вот почему важно регулярно сдавать общий анализ крови в процессе химиотерапии и следить за температурой тела. Если при химиотерапии возникло повышение температуры выше 38°C на фоне снижения АЧН ниже 0,5 тыс/мкл, нужно незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу, начать лечение антибиотиками широкого спектра и гранулоцитарными колониестимулирующими факторами.

Ранее считалось, то все пациенты в таком состоянии должны быть госпитализированы. Сегодня есть определенные прогностические калькуляторы, которые определяют возможность лечиться амбулаторно, но с четкими рекомендациями по мониторингу состояния.

Фебрильная нейтропения — это опасное состояние, которое без лечения может осложниться сепсисом и даже летальным исходом.

Быстрые факты о нейтропении

1. Нейтропения может угрожать жизни.

В России статистика по нейтропении, возникающей вследствие проведения химиотерапии, не ведется. Но в США, где анализируют эти данные, нейтропения становится причиной госпитализации 60 000 онкологических пациентов ежегодно. Каждый 14-й пациент умирает от осложнений, связанных с этим состоянием.

2. Дни повышенного риска.

Нейтропения может развиться через 7-12 дней после начала каждого цикла химиотерапии.

3. Почему вы находитесь в зоне риска развития нейтропении?

Химиотерапия убивает как ненормальные (раковые), так и нормальные (в том числе ответственные за иммунитет) клетки в вашем организме. Когда это случается, риск развития инфекционного заболевания увеличивается.

4. Инфекции при нейтропении могут быстро прогрессировать.

Контролируйте температуру тела. Немедленно свяжитесь с врачом, если на фоне химиотерапии у вас поднялась температура выше 38°С.

Если предполагается госпитализация, обязательно сообщите врачам, что у вас онкологическое заболевание и вы проходите химиотерапию.

5. Как вы можете предотвратить инфекцию:

чаще мойте руки;
поговорите с врачом о необходимости вакцинации от гриппа;
принимайте ванну или душ каждый день, используйте нейтральный (без отдушек) лосьон для тела, чтобы снизить риск сухости кожи и появления на ней трещин;
спросите своего врача, что нужно делать, если количество белых кровяных телец (лейкоцитов и, самое главное, — нейтрофилов) сильно снизится.

Ответы

pT2a N1 M0, G2, стадия IIA

Архивная запись

Здравствуйте!
После операции по удалению доли лёгкого через месяц 12 августа муж прошёл первый курс химиотерапии: таксакад (паклитаксел) 350 мг и паракт (карбоплатин) 400 мг. Беспокоят показатели крови – одни понизились, а другие повысились. А именно :
перед ХТ: гемоглобин – 141; лейкоциты — 6,2; эритроциты – 4,8; лимфоциты – 37; тромбоциты – 348; сегментоядерные – 57, моноциты – 5; СОЭ – 10.
1 неделя после ХТ: гемоглобин – 133; лейкоциты — 4,5; эритроциты – 4,6; лимфоциты – 48; тромбоциты – 247; сегментоядерные – 45, моноциты – 3; СОЭ – 13.
2 неделя после ХТ: гемоглобин – 140; лейкоциты — 3,9; эритроциты – 4,7; лимфоциты – 53; тромбоциты – 480; сегментоядерные – 38, моноциты – 6; СОЭ – 12.
Повышены лимфоциты и тромбоциты. Что это значит? Допустимы ли уровни (понижены) лейкоцитов и сегментоядерных для 2-го курса ХТ, который назначен на 2 сентября. Каковы предельные уровни по этим показателям крови?
Врач наш ничего не говорит и непонятно, нужно ли что-то предпринять в этом случае или нет, и что именно, может быть какие-то лекарства принимать? Мы не знаем, подскажите, пожалуйста.

Жалобы на данный момент

нет

Прошедшие обследования

После операции пока никаких.

Данные биопсии и гистологии

Умеренно дифференцированная инвазивная немуцинозная аденокарцинома верхней доли левого лёгкого (бронхиолоальвеолярный рак), с периваскулярной инвазией, grade II.

Предшествующее лечение

Произведена 11.07.2016 г. верхняя лобэктомия слева с систематической лимфодиссекцией <br /> Рекомендовано провести 4 курса ХТ: паклитаксел 350 мг и карбоплатин 400 мг.<br />

Осложнения химиотерапии — Знать медицину полезно — LiveJournal

Очень подробная статья об осложнениях химиотерапии

Содержание:

После химиотерапии
Уменьшение количества клеток крови
Выпадение волос
Стоматит
Тошнота и рвота
Инфекции
Повышение температуры
Тромбоз сосудов и экстравазация

Последствия химиотерапии

Лекарственные препараты это вещества, которые вызывают какие то изменения в организме. Химиопрепараты предназначены для уничтожения опухолевых клеток. В лечении лимфом и опухолей вообще часто используется комбинация нескольких химиопрепаратов. Такая комбинация называется «режим» или «курс».

Лечение может быть системным, когда лекарства вводятся в кровь, чтобы уничтожить опухолевые клетки во всем теле, или локальным – когда терапии, например, облучению подвергаются только определенные участки тела.

Конечно, цель всякого лечения – уничтожить опухолевые клетки. Но при этом надо нанести минимальное повреждение нормальным клеткам.

Сегодня избирательное уничтожение опухолевых клеток возможно лишь отчасти. Поэтому цель лечения зависит от риска, сопряженного с самой болезнью и риска осложнений химиотерапии.

Повреждение нормальных клеток при проведении курса химиотерапии приводит к развитию побочных эффектов. Например, многие химиопрепараты действуют на быстро делящиеся клетки. После химиотерапии симптомы болезни, но при этом повреждаются и нормальные быстро делящиеся клетки, например, клетки корней волос, костного мозга, кишечника и других тканей. уходят

Коротко перечилим список последствий и осложнений, развивающихся после химиотерапии или во время проведения химиотерапии:

Последствия химиотерапии:

Миелосупрессия

Анемия

Нейтропения

Тромбоцитопения

Алопеция

Стоматит

Тошнота

Тромбофлебит

Экстравазация

Инфекции

Гриппо-подобный синдром

Большинство химиотерапевтических препаратов вызывают выпадение волос, подавляют нормальное кроветворение и эти эффекты носят дозо-зависимый характер. Так, чем больше доза химиопрепарата, тем больше выражено угнетение кроветворение. Многие цитостатики оказывают токсическое воздействие на различные органы: почки, печень и эти эффекты также могут иметь дозо-зависимый характер.

Все виды химиотерапии в какой то степени избирательны. Избирательность означает, что они действуют в большей степени на опухолевые клетки и в меньшей — на нормальные. Избирательность лекарств может быть разной. Так, если препарат действует на быстро делящиеся клетки, то он будет уничтожать не только опухолевые, но и нормальные быстро-делящиеся клетки, которых в организме очень много. Поэтому осложнения такого препарата очень обширны. Новые препараты, моноклональные антитела, действуют очень избирательно. Они повреждают опухолевые В-клетки, нормальные В-лимфоциты, но не оказывают токсического действия на другие клетки. Поэтому, спектр побочных эффектов моноклональных антител гораздо уже: они вызывают непосредственные реакции на введение и иммунодефицит, связанный с уничтожением нормальных В-лимфоцитов. Некоторые новые виды лечения оказывают высоко избирательное действие только на опухолевые клетки. Но эти лечебные подходы в настоящее время только исследуются. В целом, чем выше избирательность лекарства, тем меньше побочных эффектов оно вызывает.

Выбирая лечение, Ваш доктор рассматривает возможные осложнения химиотерапии, как непосредственные, так и отдаленные, и соотносит их с прогнозом болезни (вариант лимфомы, стадия, прогностические маркеры). Например, если данный вариант лимфомы имеет агрессивное течение, то уместно идти на интенсивную химиотерапию, вызывающую многочисленные осложнения: риск оправдан. Учитываются, также, все сопутствующие болезни и возраст. Наконец, еще один важный вопрос – позволит ли лечение, проводимое в настоящее время, использовать другие виды терапии в будущем.

Миелосупрессия или уменьшение количества клеток крови

Кровь состоит из 3х основных видом клеток — это эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Красные клетки крови (эритроциты), белые клетки крови (лейкоциты) и тромбоциты постоянно образуются в костном мозге. Состояние, при котором химиотерапия приводит к угнетению костного мозга и временному снижению показателей крови, называют миелосупрессией или миелотоксической цитопенией. После химиотерапии может снижать количество всех элементов крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Но наиболее опасно снижение лейкоцитов и тромбоцитов.

Анемия после химиотерапии

Красные клетки крови (эритроциты) постоянно образуются в костном мозге.

Анемия — снижение в крови числа красных клеток (эритроцитов) и гемоглобина (белка, содержащегося в эритроцитах). Гемоглобин переносит кислород в ткани. Если гемоглобина мало, перенос кислорода в ткани снижается. Появляются симптомы — слабость, утомляемость, головокружение. Небольшая или умеренная анемия наблюдается у многих, почти у всех больных и не требует лечения. При тяжелой анемии показано переливание эритроцитов.

Однако, даже если гемоглобин существенно снижен, то следует очень осторожно относится к переливанию эритроцитов. С одной стороны, если человек проводит большую часть дневного времени в постели, его потребность в кислороде небольшая — существенно меньше, чем у человека, ведущего привычный образ жизни. Ему не обязательно иметь 120 г/л гемоглобина, 70 — 80 г/л достаточно, можно обойтись и меньшим количеством. Костный мозг восстанавливается и уровень гемоглобина возвращается к норме. С другой стороны, при переливании компонентов крови можно заразиться гепатитом и разными другими вирусными инфекциями. Несмотря на многочисленные меры, предпринимаемые для предупреждения заражения во время переливания компонентов крови, люди заражаются гепатитами. Часто. И как нередко бывает в медицине, лучше потерпеть временное неблагополучие, зато избежать большей беды — риска заражения гепатитами, СПИДом, цитомегаловирусной инфекции и других инфекций.

За рубежом довольно широко используется ростовой фактор, эритропоэтин, который избирательно приводит к повышению эритроцитов. Эритропоэтин — тот самый допинг, за который спортсменов не допускают к соревнованиям или лишают наград. Это не переливание эритроцитов, это селективное воздействие на костномозговые продуценты эритроцитов. Опасности заразиться вирусами нет. В нашей стране эритропоэтин для коррекции анемии, вызванной химиотерапией применяется нечасто, в основном, из-за дороговизны.

Снижение уровня лейкоцитов — Нейтропения

Белые клетки крови (лейкоциты) постоянно образуются в костном мозге. В крови есть несколько видов белых клеток (лейкоцитов). Основные виды — нейтрофилы (нейтрофильные гранулоциты), лимфоциты и моноциты.

Снижение количества нейтрофилов (гранулоцитов) называется нейтропенией.

Очень глубокое снижение (<500 нейтрофилов в микролитре крови) называют агранулоцитоз. Нейтрофилы играют очень важную роль в борьбе с инфекциями. При снижении уровня нейтрофилов возникает риск инфекций, в том числе серьезных, требующих срочной госпитализации и назначения массивной антибиотической терапии. Между курсами химиотерапии нужно следить за уровнем нейтрофилов — сделать анализы крови 1 или 2 раза (если курс проводится амбулаторно; в стационаре, обычно, чаще). Пациент должен знать о том, что у него нейтропения или агранулоцитоз и соблюдать меры предосторожности в этот период. Инфекции в период агранулоцитоза могут развиваться очень быстро и здесь все зависит от скорости оказания помощи. О каких симптомах необходимо обязательно сообщить врачу, по возможности, быстрее:

Повышение температуры более 38 градусов

Озноб

Боли в горле

Сыпь

Понос

Отек, болезненность, покраснение кожи вокруг ран, в области гениталий, ягодиц

Если глубокая нейтропения сохраняется к началу следующего курса, бывает необходимо отложить введение химиопрепаратов или уменьшить дозы. Обычно делать этого не рекомендуется, поскольку это снижает эфективность лечения.

Очень важно, чтобы повышение лейкоцитов не превращалось в самоцель. Опасен не уровень лейкоцитов сам по себе, а склонность к инфекциям, которая при этом возникает. Надо устремить максимум сил на предупреждение инфекций и продолжать лечение. Уровень 3.000 — 2.000 лейкоцитов не так уж и опасен.

Нет смысла назначать такие препараты как преднизолон и его аналоги, АКТГ и его аналоги. Эти вещества вызывают перераспределительный эффект: общее количество лейкоцитов не меняется, их просто появляется больше в крови. Это иногда оказывает успокоительное действие на больного и доктора; в действительности, ничего не меняется. С другой стороны, преднизолон сам по себе наносит удар по иммунной системе и ослабляет ее. Это один из очень важных его эффектов; иначе зачем его назначают при аутоимунных заболеваниях?

Деринат — возможно, помогает при стоматите, однако оказывает только распределительный эффект на уровень лейкоцитов, если вообще оказывает.

Единственный способ медикаментозного повышения уровня лейкоцитов — назначение гранулоцитарных ростовых факторов (филграстим, ленограстим). Эти препараты стимулируют продукцию лейкоцитов в костном мозге. Они входят во многие курсы химиотерапии и позволяют сократить межкурсовые промежутки. Например, ростовые факторы включены в такие широко применяемые при лимфомах курсы химиотерапии, как усиленный BEACOPP, 2-недельный CHOP, hyperCVAD.

Тромоцитопения — состояние при котором тромбоциты понижены

Тромбоциты помогают запустить процесс свертывания крови при повреждении тканей — травмах, порезах.

Снижение тромбоцитов в крови называют тромбоцитопенией.

В норме в 1 микролитре крови содержится 180 — 320 тысяч тромбоцитов. Степень тромбоцитопении определяет наличие симптомов. При небольшом снижении тромбоцитов никаких симптомов нет. Если количество тромбоцитов снижается существенно (до 20 тысяч в микролитре) может появляться кровоточивость — десен, в виде красных пятен на коже (чаще на голенях), носовых кровотечений. Опасны кровоизлияния в органы, особенно мозг; опасны кровотечения — желудочное, кишечное, маточное. Носовое кровотечение может быть очень тяжелым.

Лечение зависит от причины и тяжести тромбоцитопении. Небольшую и умеренную тромбоцитопению вообще не нужно лечить. Основной способ лечения опасной тромбоцитопении, развившейся после применения химиопрепаратов, состоит в переливании тромбоцитов. Существует тромбоцитарный ростовой фактор (интерлейкин 11; опрелвекин, ньюмега) но он пока практически не применяется в России.

Из за снижения тромбоцитов иногда приходится задерживать начало следующего цикла или снижать дозы химиопрепаратов. Этого нужно стараться всемерно избегать.
Выпадение волос (алопеция)
Выпадение волос, или алопеция, — одно из наиболее частых осложнений химиотерапии. Для многих пациентов, особенно женщин, алопеция представляет собой большую проблему. Выпадение волос происходит обычно на 2 — 3 неделе после первого курса химиотерапии. Степень и характер алопеции бывает очень разной. У некоторых людей почти ничего не происходит. У других наблюдается полное выпадение волос на голове, в области бровей, ресниц, таза, на руках и ногах.

Важно помнить, что это только временный эффект, что после завершения химиотерапии волосы отрастут. Поначалу они могут быть тоньше и несколько другого цвета, но потом полностью восстанавливаются.

Как уменьшить выпадение волос:

Помыв голову осторожно промокайте ее полотенцем, а не трите.

Для мытья волос используйте мягкие шампуни и кондиционеры но основе протеинов. Хорошо подходят детские шампуни.

Для расчесывания используйте мягкую гребенку с широкими зубцами.

Не накладывайте бигудей, электрощипцов, не сушите волосы феном.

Не красьте волосы, не пользуйтесь лаками и прочими химикатами для волос.

Используйте постельное белье из сатина: на сатиновой подушке волосы практически не трутся. Можно на ночь одевать специальную шапочку.

Открытое солнце и перепады температур усиливают выпадение волос.

На улице лучше быть в головном уборе.

Если началось падение волос, лучше сразу их сбрить или подстричься коротко.

Если волосы выпали, люди выходят из положения по разному — платок, шаль, парик, дамские шляпы без полей, кепки. Пожалуйста, приобретите парик, шляпу, — то что Вам нравится заранее.

Сколько времени будут восстанавливаться волосы после того как лечение закончено?
Это зависит от многих факторов, — возраста, варианта химиотерапии, сопутствующих заболеваний. До нескольких месяцев. Обычно в течение 6 месяцев волосы полностью восстанавливаются, хотя они могут иметь немного другой цвет.
Выпадение волос связано с тем, что многие химиопрепараты действуют на быстро делящиеся клетки вне зависимости от того, нормальные они или опухолевые. Многие, но не все. В таблице ниже химиопрепараты распределены по действию на волосяные фолликулы. Лучевая терапия вызывает алопецию только если волосы попадают в зону облучения.

Как правило вызывают алопецию	Действуют по разному	Обычно не приводят к выпадению волос
Доксорубицин	Цитозар	Метотрексат
Рубомицин	Блеомицин	Кармустин (BCNU)
Этопозид	Мелфалан	Митоксантрон
Топотекан	Винкристин	Прокарбазин
Циклофосфан	Винбластин	Карбоплатин
Ифосфамид	Ломустин (CCNU)	Цисплатин
Таксотер	Бусульфан	Флударабин
Таксол	Тиотепа	6-меркаптопурин
Виндезин	Гемцитабин	Томудекс
Винорелбин

Стоматит после химиотерапии

Стоматит — это воспаление слизистой оболочки полости рта. Стоматит — одно из частых осложнений химиотерапии. В этом разделе собраны советы по уходу за полостью рта во время и после химиотерапии.

Как химиотерапия влияет на полость рта?

Как ухаживать за полостью рта?

Что делать, если стоматит все таки появился Как уменьшить боль

Как химиотерапия влияет на полость рта?

Химиотерапевтические препараты действуют на все делящиеся клетки, независимо от того, опухолевые они или нормальные. Нормальные клетки восстанавливаются быстрее опухолевых, так что с каждым циклом химиотерапии опухолевых клеток все меньше и меньше. Тем не менее, повреждение нормальных клеток приводит к осложнениям. Повреждение клеток, выстилающих слизистую рта приводит к стоматиту. Клетки эпителия слущивается со слизистой рта, она становится красной, отечной, образуются небольшие язвы. Рот становится очень сухим, появляются трещины на губах. Может быть кровоточивость десен.

Важно, что стоматит — только временное осложнение химиотерапии. Он исчезнет, когда завершится лечение и когда повысится уровень лейкоцитов. Вероятность развития стоматита зависит от вида химиотерапии и Вашего состояния.

Естественно, что в таком состоянии на слизистой рта легко возникают инфекции, особенно когда в крови мало лейкоцитов. Лейкоциты и, в частности, нейтрофилы, играют важную роль в защите от инфекций. Снижение лейкоцитов особенно часто приводит к стоматиту и другим инфекционным осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта. Чем быстрее повысятся лейкоциты в межкурсовом промежутке, тем меньше риск инфекций.

Чаще всего во рту появляется молочница — инфекция, вызванная грибами рода Candida. Молочница выглядит как белые бляшки или творожистого вида массы на слизистой щек и языка. Лечение состоит в назначении противогрибковых препаратов.

Как ухаживать за полостью рта

Избежать стоматита или значительно уменьшить его проявления в Ваших силах. Во-первых, до начала химиотерапии желательно сходить к зубному врачу и попытаться устранить все хронические проблемы (речь идет о воспалительных очагах — гингивит, пародонтит). Стоматолог, кроме того, посоветует Вам способы предупреждения стоматита. Во-вторых, во время лечения желательно ежедневно осматривать свой рот на предмет покраснения, отечности, болезненности, белых налетов, кровоточивости.

Советы

Мягко чистите зубы после каждой еды; на ночь обязательно.

Чистить зубы надо не меньше трех минут. Во-первых, химическим реакциям, протекающим с участием содержащихся в пасте веществ, нужно хоть какое то время . Во-вторых, так Вы действительно удалите бактериальную пленку, покрывающие зубы. Язык тоже надо мягко чистить.

Использование флосса (зубной нити) противопоказано (!!!), если у Вас низкие тромбоциты. Если тромбоцитов больше 100 тыс в микролитре — можно и желательно.

Щетка должна быть с маленькой головкой и мягкой щетиной. Щетки различаются по жесткости щетины. На Вашей должно быть написано «soft» (мягкая). «Medium» и «firm» не подходят. Лучше всего — детская щетка. Электрические щетки с мягкой щетиной — высоко эффективны.

Паста должна содержать фториды и диоксид кремния. Диоксид кремния — абразивное вещество, являющееся основным компонентом пасты. Многие пасты сделаны на основе более грубых абразивов (карбонат кальция, мел). Они не подходят. Желательно, чтобы паста содержала антисептический препарат. Пасты содержащие лауриловый сульфат натрия могут быть опасны: есть данные, что это вещество само по себе может вызывать стоматит. Как бы там ни было, лучше перестраховаться и их не использовать. Так что покупая пасту придется изучать ее состав.

Если чистить зубы больно — активно полощите рот. Чайная ложка соды на стакан воды — прекрасно. Посоветуйтесь с доктором. Сейчас существует большое количество жидких средств по уходу за полостью рта. Они подразделяются на эликсиры, бальзамы и ополаскиватели. Эликсиры и бальзамы — это водно-спиртовые растворы. Ополаскиватели, как правило, не содержат спирта или содержат его в небольшом количестве. Нам нужны ополаскиватели, содержащие антисептические вещества – хлоргексидин (раствор хлоргексидина, элюдрил, перидекс, корсодил). Обычно ими ополаскивают рот 2 – 3 раза в день, после еды. При длительном использовании приводят к потемнению зубов. Когда вы прекратите прием ополаскивателя, цвет зубов восстановится.

Смазывайте губы вазелином, гигиенической губной помадой.

Развитию стоматита способствуют крепкие спиртные напитки, курение, острые соусы, уксус, чеснок, лук, соленые продукты.

Увлажняйте рот. Носите, например, бутылку воды с собой.

Не ешьте в сухомятку. Не острые соусы, подливки — то, что Вам надо. Выпивать нужно по меньшей мере 1,5 литра жидкости в день – воды, чая, не крепкого кофе, соков (например, яблочного). Не рекомендуются кислые соки — апельсиновый, грейпфрутовый, лимонный. Теплые травяные чаи — хорошо. Чтобы рот был свежим можно есть кусочки ананаса в соку, ягоды, и другие вещи подобного рода.

Что делать, если стоматит все таки появился — лечение стоматита

Нужен врач. Даже если Вы хотите пополоскать роть растительными препаратами, посоветуйтесь с врачом. Далее представлены основные средства в лечении стоматита.

Растительные препараты

шалфей, зверобой, календула, ромашка, кора дуба помогают при стоматите.

Ополаскиватели

Ополаскиватели с хлоргексидином (раствор хлоргексидина, элюдрил, перидекс, корсодил). Многочисленные препараты с биклотимолом

Для борьбы с болью

Можно полоскать рот анестениками (лидокаин, бензокаин, тримекаин, сок коланхоэ).

Некоторые полощут рот аспирином и говорят, что весьма эфективно. Его только не надо глотать, это опасно, особенно если температура тела высокая. Аспирин может привести к критическому падению температуры. Очень часто единственным признаком того, что антибиотик сработал является снижение температуры. Если Вы применяете аспирин и другие жаропонижающие средства, Вы не позволяете увидеть эффект. Кроме того, аспирин категорически противопоказан при низких тромбоцитах. Обязательно сообщите доктору, если Вы собираетесь принять аспирин.

Препараты, содержащие бензидамин (тантум верде) Комплексные препараты с хлоргексидином и анестетиками (хлоргексидин Х тетракаин)

Тошнота и рвота после химиотерапии

Химиотерапия может вызывать тошноту и рвоту. Чаще всего она развивается в день введения химиопрепаратов, но может возникнуть или повториться день — два спустя.

Как бороться с тошнотой:

Скажите доктору о тошноте. В нашем распоряжении арсенал эффективных средств (ондансетрон (зофран, латран), гранисетрон (китрил), доласетрон (навобан), недавно зарегистрирован апрепитант (emend). Тошнота перестала быть бичем химиотерапевтических отделений.

Перед введением химиопрепаратов примите противорвотный препарат заранее.

В день введения химиопрепаратов не ешьте жирного, жареного.

Утром еда должна быть жидкой, например, выпейте бульон.

В течение дня можно пить воду, соки. Молоко нельзя.

Проветривайте помещение в котором Вы находитесь, свежий воздух уменьшает тошноту, а сильные запахи ее усиливают.

Если тошнота связана со стоматитом, пейте через соломинку.

Пейте газированные напитки маленькими глотками.

Съешьте сухарь с утра, до того как Вы встали.

Ешьте часто и понемногу. Пейте между едой, а не с едой.

Готовьте холодные блюда: горячая пища дает сильный запах.

Часто полощите рот растворами соли, соды (чайная ложка на стакан воды), просто водой.После каждой еды – обязательно.

Продукты, позволяющие легче переносить тошноту и стоматит:
- тошноту уменьшают продукты и напитки, содержащие имбирь
- из основных блюд – куриное филе, яйца, нежирная рыба, рис
- из фруктов и овощей – продукты детского питания (всевозможные пюре), желе печенье, сухари
- из напитков – чай без сахара, вода

Если наблюдается рвота, надо помнить, что она опасна обезвоживанием.

Читать статью полностью

источник

Посмотреть по разделам в источнике дополнительно

Лейкоцитарная формула (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

Лейкоцитарная формула – процентное соотношение различных форм лейкоцитов в сыворотке крови и подсчет их числа в единице объема. При наличии атипичных форм клеток проводится исследование крови под микроскопом. В отличие от эритроцитов, популяция которых является однородной, лейкоциты делятся на 5 типов, отличающихся по внешнему виду и выполняемым функциям: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы.

Синонимы русские

Cоотношение различных форм лейкоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов, лейкоцитограмма, лейкограмма, формула крови, подсчет лейкоцитарной формулы.

Синонимы английские

Leukocyte differential count, Peripheral differential, WBC differential.

Метод исследования

Проточная цитофлуориметрия.9/л (10 в ст. 9/л).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить из рациона алкоголь за сутки перед сдачей крови.
Не принимать пищу за 2-3 часа до исследования (можно пить чистую негазированную воду).
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить за 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Лейкоциты, как и другие клетки крови, образуются в костном мозге. Основная их функция – борьба с инфекцией, а также ответ на повреждение тканей.

В отличие от эритроцитов, популяция которых является однородной, лейкоциты делятся на 5 типов, отличающихся по внешнему виду и выполняемым функциям: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы.

Лейкоциты образуются из стволовых клеток костного мозга. Они живут недолго, поэтому происходит их постоянное обновление. Продукция лейкоцитов в костном мозге возрастает в ответ на любое повреждение тканей, это часть нормального воспалительного ответа. Разные типы лейкоцитов имеют несколько разные функции, однако они способны к координированным взаимодействиям путем «общения» с использованием определенных веществ – цитокинов.

Долгое время лейкоцитарную формулу высчитывали вручную, однако современные анализаторы позволяют гораздо точнее проводить исследование в автоматическом режиме (врач смотрит 100-200 клеток, анализатор – несколько тысяч). Если анализатором определяются атипичные формы клеток либо выявляются значительные отклонения от референсных значений, то лейкоцитарная формула дополняется микроскопическим исследованием мазка крови, который позволяет диагностировать некоторые заболевания, такие как, например, инфекционный мононуклеоз, определить степень тяжести инфекционного процесса, описать тип выявленных атипичных клеток при лейкозе.

Нейтрофилы – наиболее многочисленные из лейкоцитов – первыми начинают бороться с инфекцией и первыми появляются в месте повреждения тканей. Нейтрофилы имеют ядро, разделенное на несколько сегментов, поэтому их еще называют сегментоядерными нейтрофилами или полиморфноядерными лейкоцитами. Эти названия, однако, относятся только к зрелым нейтрофилам. Созревающие формы (юные, палочкоядерные) содержат цельное ядро.

В очаге инфекции нейтрофилы окружают бактерии и ликвидируют их путем фагоцитоза.

Лимфоциты – одно из важнейших звеньев иммунной системы, они имеют большое значение в уничтожении вирусов и борьбе с хронической инфекцией. Существует два вида лимфоцитов – Т и В (в лейкоцитарной формуле подсчета видов лейкоцитов по отдельности нет). B-лимфоциты вырабатывают антитела – специальные белки, которые связываются с чужеродными белками (антигенами), находящимися на поверхности вирусов, бактерий, грибов, простейших. Окруженные антителами клетки, содержащие антигены, доступны для нейтрофилов и моноцитов, которые убивают их. Т-лимфоциты способны разрушать зараженные клетки и препятствовать распространению инфекции. Также они распознают и уничтожают раковые клетки.

Моноцитов в организме не очень много, однако они осуществляют крайне важную функцию. После непродолжительной циркуляции в кровяном русле (20-40 часов) они перемещаются в ткани, где превращаются в макрофаги. Макрофаги способны уничтожать клетки, так же как нейтрофилы, и держать на своей поверхности чужеродные белки, на которые реагируют лимфоциты. Они играют роль в поддержании воспаления при некоторых хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит.

Эозинофилов в крови содержится небольшое количество, они тоже способны к фагоцитозу, однако в основном играют другую роль – борются с паразитами, а также принимают активное участие в аллергических реакциях.

Базофилов в крови также немного. Они перемещаются в ткани, где превращаются в тучные клетки. Когда они активируются, из них выделяется гистамин, обусловливающий симптомы аллергии (зуд, жжение, покраснение).

Для чего используется исследование?

Для оценки способности организма противостоять инфекции.
Для определения степени выраженности аллергии, а также наличия в организме паразитов.
Для выявления неблагоприятного воздействия некоторых лекарственных препаратов.
Для оценки иммунного ответа на вирусные инфекции.
Для дифференциальной диагностики лейкозов и для оценки эффективности их лечения.
Для контроля за воздействием на организм химиотерапии.

Когда назначается исследование?

Совместно с общим анализом крови при плановых медицинских осмотрах, подготовке к хирургическому вмешательству.
При инфекционном заболевании (или подозрении на него).
Если есть подозрение на воспаление, аллергическое заболевание или заражение паразитами.
При назначении некоторых лекарственных препаратов.
При лейкозах.
При контроле за различными заболеваниями.

Что означают результаты?

Лейкоцитарная формула обычно интерпретируется в зависимости от общего количества лейкоцитов.9/л

Нейтрофилы, %

Возраст	Референсные значения
Меньше 1 года	16 — 45 %
1-2 года	28 — 48 %
2-4 года	32 — 55 %
4-6 лет	32 — 58 %
6-8 лет	38 — 60 %
8-10 лет	41 — 60 %
10-16 лет	43 — 60 %
Больше 16 лет	47 — 72 %

Чаще всего уровень нейтрофилов повышен при острых бактериальных и грибковых инфекциях. Иногда в ответ на инфекцию продукция нейтрофилов увеличивается столь значительно, что в кровяное русло выходят незрелые формы нейтрофилов, увеличивается количество палочкоядерных. Это называется сдвигом лейкоцитарной формулы влево и свидетельствует об активности ответа костного мозга на инфекцию.
Встречается и сдвиг лейкоцитарной формулы вправо, когда количество палочкоядерных форм уменьшается и увеличивается количество сегментоядерных. Так бывает при мегалобластных анемиях, заболеваниях печени и почек.

Другие причины повышения уровня нейтрофилов:

системные воспалительные заболевания, панкреатит, инфаркт миокарда, ожоги (как реакция на повреждение тканей),
онкологические заболевания костного мозга.

Количество нейтрофилов может уменьшаться при:

массивных бактериальных инфекциях и сепсисе, в случаях когда костный мозг не успевает воспроизводить достаточно нейтрофилов,
вирусных инфекциях (гриппе, кори, гепатите В),
апластической анемии (состоянии, при котором угнетена работа костного мозга), B₁₂-дефицитной анемии,

онкологических заболеваниях костного мозга и метастазах других опухолей в костный мозг.9/л

Лимфоциты, %

Возраст	Референсные значения
Меньше 1 года	45 — 75 %
1-2 года	37 — 60 %
2-4 года	33 — 55 %
4-6 лет	33 — 50 %
6-8 лет	30 — 50 %
8-10 лет	30 — 46 %
10-16 лет	30 — 45 %
Больше 16 лет	19 — 37 %

Причины повышенного уровня лимфоцитов:

инфекционный мононуклеоз и другие вирусные инфекции (цитомегаловирус, краснуха, ветряная оспа, токсоплазмоз),
некоторые бактериальные инфекции (туберкулез, коклюш),

онкологические заболевания костного мозга (хронический лимфолейкоз) и лимфоузлов (неходжкинская лимфома).9/л

Моноциты, %

Возраст	Референсные значения
Меньше 1 года	4 — 10 %
1 — 2 года	3 — 10 %
Больше 2 лет	3 — 12 %

Причины повышения уровня моноцитов:

острые бактериальные инфекции,
туберкулез,
подострый бактериальный эндокардит,
сифилис,
онкологические заболевания костного мозга и лимфоузлов,
рак желудка, молочных желез, яичников,
заболевания соединительной ткани,

саркоидоз.9/л

Эозинофилы, %

Возраст	Референсные значения
Меньше 1 года	1 — 6 %
1 — 2 года	1 — 7 %
2 — 4 года	1 — 6 %
Больше 4 лет	1 — 5 %

Наиболее распространенные причины повышения уровня эозинофилов:

аллергические заболевания (бронхиальная астма, сенная лихорадка, пищевая аллергия, экзема),
заражение паразитическими червями,

аллергическая реакция на лекарственные препараты (антибиотики, аллопуринол, гепарин, пропранолол и др.9/л.

Базофилы, %: 0 — 1,2 %.

Увеличение содержания базофилов встречается редко: при онкологических заболеваниях костного мозга и лимфоузлов, истинной полицитемии, аллергических заболеваниях.

Уменьшаться количество базофилов может при острой фазе инфекции, гипертиреозе, длительной терапии кортикостероидами (преднизолоном).

Скачать пример результата

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, педиатр, хирург, инфекционист, гематолог, гинеколог, уролог.

Анализ крови после химиотерапии — Doc. Theodore Ross

Химиотерапия может повлиять на клетки крови. Клетки крови производятся в костном мозге, который находится в середине ваших костей. Химиотерапия может повредить костный мозг, что уменьшает количество клеток крови. Это может вызвать побочные эффекты.

Существует три основных типа клеток крови.

Белые клетки крови борются с инфекцией. Наиболее распространенный тип лейкоцитов называется нейтрофилом.
Эритроциты переносят кислород по всему организму. Часть клетки, которая несет кислород, называется гемоглобином.
Тромбоциты — это крошечные клетки, которые помогают крови свернуться.

У вас будут регулярные анализы крови, называемые полный анализ крови , чтобы проверить уровень ваших клеток крови. Если количество клеток крови падает, основными побочными эффектами являются:

инфекция от низкого уровня лейкоцитов
анемия из-за низкого уровня эритроцитов
кровотечение или кровоподтеки из-за низкого уровня тромбоцитов.

Если у вас есть эти побочные эффекты, ваша химиотерапия может быть отложена во время лечения или восстановления уровня клеток крови. Уровень клеток крови должен вернуться к нормальному после вашего лечения, или если у вас более длительный перерыв между циклами лечения . Ваш онколог (онкологический врач) может снизить дозу химиотерапии в следующем цикле, что может помочь предотвратить повторение этих побочных эффектов.

Ваша группа химиотерапии должна дать вам номер службы экстренной помощи, чтобы позвонить, если вы плохо себя чувствуете или вам нужна информация о каких-либо побочных эффектах. Ваша медсестра объяснит, как использовать этот номер и когда вам следует позвонить им. Если вам не дали номер, спросите об этом медсестру.

Инфекции

Низкий уровень лейкоцитов может означать, что ваше тело менее способно бороться с инфекцией. Инфекция является неотложной, если вы проходите химиотерапию. Это может быть опасно для жизни и требует немедленного лечения, так как я не поправлюсь без медицинской помощи. Не игнорируйте признаки инфекции.

Признаки инфекции включают в себя:

высокая температура
ощущение дрожи и холода
головные боли и боли в мышцах
кашель или боль в горле
боль или жжение при мочеиспускании
чувствуя себя вообще плохо или усталым

Что мне делать, если у меня высокая температура?

Высокая температура 37,5 ^o C или 38 ^o C, в зависимости от рекомендаций вашей команды химиотерапии. Это признак инфекции. Позвоните по номеру экстренной помощи, если у вас есть признаки инфекции.

Если вы не можете связаться с группой химиотерапии, обратитесь в A & E и скажите им, что вы проходите химиотерапию. Вам также следует позвонить, если вы вдруг почувствуете себя плохо и у вас появятся симптомы гриппа, даже если у вас нормальная или низкая температура. Низкая температура составляет 35 ° С и ниже.

Каждый, кто проходит химиотерапию, должен иметь свой цифровой термометр для проверки своей температуры.

«Нам дали« химическую карту », поэтому, если бы мы пошли в A & E, он мог бы получить приоритет».

Как лечится инфекция?

Антибиотики могут быть использованы для лечения инфекции. Ваша химиотерапия может быть отложена до лечения вашей инфекции.

Ваш онколог может сделать вам инъекцию, называемую G-CSF (гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор) во время вашей химиотерапии. Это может помочь предотвратить инфекцию, поскольку помогает организму вырабатывать больше белых кровяных клеток. Он не используется со всеми химиотерапевтическими препаратами , поэтому поговорите со своим онкологом о том, будете ли вы его принимать.

Это может быть хорошей идеей сделать прививку от гриппа до или во время вашей химиотерапии. Поговорите с вашей командой химиотерапии об этом. Вам также следует избегать любого стоматологического лечения после начала химиотерапии, так как это может повысить риск заражения. Если вам нужна срочная стоматологическая помощь, сначала поговорите со своим онкологом.

Если вы принимаете гемцитабин , у вас могут появиться симптомы гриппа, такие как чувство жара, холода или дрожи. Эти симптомы обычно появляются, когда вам дают гемцитабин, или до 24 часов спустя. Эти симптомы являются побочным эффектом гемцитабина, а не инфекцией. Вы должны позвонить в свою группу химиотерапии, если они не поправляются после дня.

Могу ли я принимать парацетамол или ибупрофен во время химиотерапии?

Парацетамол и ибупрофен могут быть использованы для облегчения боли. Но они также могут снизить вашу температуру. Это может скрыть признаки инфекции и заставить вас чувствовать себя лучше, но это не излечит инфекцию.

Всегда проверяйте свою температуру, прежде чем принимать эти обезболивающие. Если у вас высокая температура, немедленно позвоните в отдел химиотерапии по номеру службы экстренной помощи, прежде чем принимать парацетамол или ибупрофен.

Чувство усталости, слабости и одышки

Некоторые химиотерапевтические препараты могут снизить количество эритроцитов в крови. Это называется анемия. Это может вызвать у вас усталость, слабость, слабость и одышку.

Если уровень эритроцитов в крови очень низкий, вам, возможно, потребуется сдать кровь через капельницу. Это называется переливанием крови и увеличит уровень эритроцитов в крови. Служба поддержки рака Макмиллана имеет больше информации о переливании крови.

Кровотечение и кровоподтеки

Химиотерапия может снизить количество тромбоцитов в крови — это называется тромбоцитопения. Тромбоциты — это клетки, способствующие свертыванию крови. Если количество тромбоцитов падает, у вас может быть больше кровотечений из носа, кровоточащих десен или крошечных красных пятен на коже. Вы также можете ушибить легче, чем обычно. Если у вас кровотечение из носа, которое не прекращается через пять минут, позвоните в группу химиотерапии, которая сможет помочь.

Вам может потребоваться более длительный перерыв между циклами химиотерапии, чтобы уровень тромбоцитов восстановился. Или ваш онколог может изменить дозу химиотерапевтического препарата.

Полный анализ крови: Руководство для больных раком

Химиотерапия рака и лучевая терапия используются для повреждения или уничтожения раковых клеток. Некоторые нормальные клетки организма, включая клетки крови, также могут быть повреждены этим лечением. Некоторые лекарства также могут замедлять образование клеток крови. Хорошая новость в том, что ваше тело может восстанавливать поврежденные нормальные клетки. Большинство побочных эффектов лечения рака, вызванных повреждением нормальных клеток, длится непродолжительное время, пока организм не успевает восстановить повреждение.В этом буклете рассказывается о нормальных клетках, вырабатываемых в костном мозге, которые могут быть повреждены.

Костный мозг

Большинство типов клеток крови производится в костном мозге. Костный мозг — это мягкая губчатая ткань, находящаяся в центре крупных костей, таких как кости таза, грудины и длинные кости ног. Все клетки, вырабатываемые в костном мозге, начинаются как клетки одного вида, называемые стволовыми клетками. В зависимости от того, какой тип клеток нужен организму, стволовая клетка может стать одним из трех основных типов клеток крови: эритроцитом, лейкоцитом или клеткой, производящей тромбоциты.

Клетки крови

Красные кровяные тельца, также называемые эритроцитами, содержат гемоглобин, который придает цвет эритроцитам и переносит кислород из легких в ткани. Если количество эритроцитов низкое, человек может чувствовать усталость или одышку.

Белые кровяные тельца или лейкоциты являются частью иммунной системы организма. Есть несколько типов лейкоцитов, которые помогают предотвратить инфекции и бороться с ними.

Тромбоциты или тромбоциты — это крошечные частицы, которые помогают крови свертываться или останавливать кровотечение при травме.Если уровень тромбоцитов низкий, у пациента может легко появиться кровотечение или синяк.

Количество эритроцитов (эритроцитов)

Этот тест подсчитывает количество эритроцитов в одной капле (микролитре) крови.

Нормальный диапазон (зависит от возраста и пола):

Мужчины: от 4,5 до 6,2 миллиона
Женщины: от 4,0 до 5,2 миллиона

Концентрация общего гемоглобина

Этот тест измеряет граммы гемоглобина в децилитре (100 миллилитрах) крови.

Нормальные значения:

Мужчины: от 13,2 до 17,7 г / дл
Женщины: от 11,9 до 15,5 г / дл

Каждый раз, когда уровень гемоглобина падает ниже 10 г / дл, человек страдает анемией.

Гематокрит

Гематокрит измеряет процент красных кровяных телец в образце крови.

Нормальные значения (зависят от возраста и пола):

Мужчины: от 40% до 55%
Женщины: от 35% до 47%

Тесты на эритроциты (RBC)

Три теста измеряют размер красных кровяных телец и количество гемоглобина в каждой клетке.Почему эти тесты проводятся сверх Hb и Hct?

Средний корпускулярный объем (MCV) измеряет объем эритроцитов. В норме от 82 до 99 фемтолитров.
Средний корпускулярный гемоглобин (MCH) измеряет количество гемоглобина в средней клетке. Нормальный — от 25 до 35 пикограмм.
Средняя концентрация корпускулярного гемоглобина (MCHC) измеряет концентрацию гемоглобина в эритроцитах. Нормальный — от 32% до 36%.

Количество лейкоцитов (WBC)

Этот тест измеряет количество лейкоцитов в капле (микролитре) крови. Низкое количество лейкоцитов может быть связано с химиотерапией, вирусной инфекцией, токсической реакцией или процессом в костном мозге, который ограничивает способность организма вырабатывать нормальные лейкоциты. Высокое количество лейкоцитов может быть результатом инфекции или лейкемии. Человек подвергается повышенному риску заражения, если его / ее количество лейкоцитов падает ниже 1000 клеток на микролитр.

Нормальные значения:

Диапазон от 3700 до 10500 (может изменяться в результате физических упражнений, стресса и болезней)

WBC дифференциал

Этот тест показывает процентное содержание каждого типа лейкоцитов в образце.

Нормальные значения:

Тип	Процент	Число
Нейтрофил	50-60%	2 188 — 7 800
Эозинофилы	1–4%	40–390
Базофилы	0,5 — 2%	10–136
Лимфоциты	20-40%	875–3 300
Моноциты	2–9%	130–860

Если общее количество нейтрофилов упадет ниже 500 клеток на микролитр, может развиться серьезная инфекция.Другое слово, используемое для обозначения нейтрофилов, — это сегментированные нейтрофилы или «сегменты».

Количество тромбоцитов

Этот тест измеряет количество тромбоцитов в капле (микролитре) крови. Количество тромбоцитов увеличивается во время физических нагрузок, инфекций, рака и после удаления селезенки. Количество тромбоцитов снижается непосредственно перед менструацией. Количество ниже 50 000 может привести к кровотечению; ниже 5000, пациенты подвержены риску опасного кровотечения.

Нормальные значения:

от 150 000 до 400 000 на микролитр

чего ожидать после химиотерапии

Низкое количество клеток крови

Работая над уничтожением раковых клеток, химиотерапия и лучевая терапия также могут разрушить достаточно хороших клеток крови, чтобы вызвать кратковременное снижение показателей крови.Важно, чтобы вы понимали, как работает каждая из ваших клеток крови, и уметь распознавать различные признаки и симптомы при низких показателях крови. Распознавая эти симптомы, вы сможете уменьшить или предотвратить многие проблемы. .

Что такое красные кровяные тельца?
R ed B lood C ells (RBC) — Красные кровяные тельца переносят кислород ко всем частям тела, чтобы дать вам энергию. Если у вас низкое количество эритроцитов (анемия), вы можете выглядеть бледным и чувствовать усталость.

Что такое гемоглобин?
H emo G lo B in (HGB) — Гемоглобин в эритроцитах переносит кислород. Если ваш HGB очень низкий (8,0 г или меньше), ваш врач может назначить вам переливание крови.

Что такое тромбоциты?
P поздно L e T s (PLT) — Тромбоциты помогают остановить кровотечение за счет свертывания крови. Тромбоциты бело-желтого цвета. Обычное количество — от 150 000 до 450 000.Во время и после химиотерапии у вас может быть низкий уровень тромбоцитов. Когда количество тромбоцитов упадет до менее 50 000, вы можете заметить усиление кровотечения при порезе. У вас могут появиться синяки или кровотечение из носа. Если у вас меньше 20 000 тромбоцитов и есть признаки кровотечения, вам может потребоваться переливание тромбоцитов. При количестве тромбоцитов менее 10 000 может потребоваться переливание тромбоцитов, потому что вы можете кровотечение без травм.

Важные признаки, которые нужно знать о низком количестве тромбоцитов:

Если у вас есть какие-либо из этих признаков, позвоните своему врачу:

Легко появляются синяки.
Маленькие красно-пурпурные точки на коже (петехии).
Кровь в моче или рвоте.
Черный (выглядит как смола) или ярко-красный испражнения.
Кровотечение из десен, рта, носа, влагалища или прямой кишки.

Если у вас кровотечение из носа, позвоните своему врачу:

Сядьте и наклонитесь вперед.
Крепко зажать нос.
Положите лед в мочалку и приложите к носу.

Избегайте химиотерапии:

Аспирин или НПВП (Адвил, Мотрин Ибупрофен, Алив).
Грубый спорт (контактные виды спорта).
Ректальная температура, клизмы или свечи без разрешения врача.
Небезопасные ситуации, которые могут привести к падению или травме.

Что такое белые кровяные тельца?
W hite B lood C ells (WBC) — Лейкоциты борются с инфекциями. Нормальное количество — 4 000–10 000. Во время и после химиотерапии ваш счет может быть низким. WBC, которые в первую очередь борются с инфекцией, — это нейтрофилы (Segs).Молодые нейтрофилы называются бинтами.

Что такое нейтрофилы?
Нейтрофилы (сегменты и полосы), разновидность белых кровяных телец, помогают вашему телу бороться с инфекцией.

Что такое абсолютное количество нейтрофилов?
A абсолютное N эвтрофильное C количество (ANC) — ANC измеряет количество борющихся с инфекцией лейкоцитов.

Как измерить абсолютное количество нейтрофилов (ANC):
( Пример: сегментов = 45% диапазонов = 7% WBC = 3.4)

WBC умножить на 1000… (3,4 x 1000 = 3400)
Добавить сегменты + полоса… (45 + 7 = 52%)
Умножить количество лейкоцитов на процентное соотношение… (3 400 x 0,52 = 1,768)

Что такое нейтропения?
Нейтропения обычно возникает, когда количество лейкоцитов (WBC) падает ниже 4,0, а абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ниже 1000. Тяжелая нейтропения возникает, когда ANC ниже 500.

Что происходит при нейтропении?
Поскольку у вас низкое количество лейкоцитов, вы подвержены более высокому риску заражения.Риск инфекции увеличивается по мере уменьшения количества лейкоцитов, потому что лейкоциты — нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы защищают организм от инфекции.

Как узнать, что у вас инфекция?
Если у вас нейтропения (низкое количество лейкоцитов), в вашем организме не будет достаточно нейтрофилов для борьбы с инфекцией, поэтому вы можете не увидеть обычных признаков инфекции. Повышение температуры или повышение температуры — самые надежные признаки инфекции при нейтропении.

Немедленно сообщите об этих симптомах, позвонив своему врачу:

Температура выше 99,5 ° F или 37,5 ° C. (Если вам трудно читать термометр, сообщите об этом медсестре или врачу).
Жжение, нерешительность или затруднение при опорожнении мочевого пузыря при мочеиспускании. Боль в горле или затрудненное глотание.
Кашель с мокротой (мокротой) или без нее.
Покрасневшие или болезненные язвы с гноем или без него.
Озноб или потливость.
Жжение или боль в прямой кишке.
Болезненность или красные или белые пятна во рту.
Дренаж из глаза или уха.
Симптомы, похожие на грипп: ноющие суставы, головная боль и утомляемость.

Хотя вы не можете предотвратить заражение, вы можете свести к минимуму свой риск!

Избегайте людей с простудными или заразными заболеваниями. Не делитесь кухонной утварью.
Избегайте скопления людей, особенно зимой. Не сидите рядом с людьми, у которых, кажется, есть простуда или симптомы заразного заболевания.
Мойте руки с мылом перед приготовлением или едой, а также после посещения туалета. Попросите посетителей также мыть руки.
Не ухаживайте за домашними животными напрямую. Не меняйте кошачьи туалеты и не чистите клетки для птиц.
Если не указано иное, пейте не менее 8 чашек жидкости в день.
Защитите кожу от порезов и ожогов. Надевайте обувь или тапочки, чтобы не порезаться на ногах. В саду надевайте перчатки.
Избегайте натуживания, чтобы опорожнить кишечник. Проконсультируйтесь с врачом, если вам требуется смягчитель стула.Не используйте клизмы или свечи без разрешения.
Возьмите цифровой термометр и измерьте температуру орально или под мышкой. НИКОГДА не измеряйте ректальную температуру. Знайте свою базовую температуру.
Если вам нужна стоматологическая работа, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем делать все необходимое.
Соблюдайте сбалансированную диету. Хорошо мойте фрукты и овощи теплой водой.
Спросите своего врача, безопасны ли вакцины для вас и вашей семьи.
Сообщите в школу, где учится ваш ребенок, чтобы предупредить вас о любых вспышках ветряной оспы или заражениях в школе.Немедленно сообщите своему врачу, если кто-либо из дома заразился ветряной оспой (необходимо уведомить в течение 72 часов с момента заражения).

Всегда посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства.

Если у вас есть какие-либо проблемы или вопросы, позвоните своему врачу.

границ | Системное перепрограммирование моноцитов при раке

Введение

Моноциты являются третьей по численности популяцией иммунных клеток в периферической крови после нейтрофилов и лимфоцитов, составляя ~ 4–11% лейкоцитов в кровообращении у людей и 1–5% у мышей (1, 2).На основе экспрессии поверхностных маркеров, размера, морфологии, местоположения в кровеносном сосуде и функциональности можно выделить две основные субпопуляции моноцитов как у человека, так и у мыши. Классические моноциты (CD14 ⁺ CD16 ^— CCR2 ⁺ CX3CR1 ^низкий HLA-DR ⁺ у человека, Ly6C ^{высокий} CCR2 ⁺ CD43 ^— CX3 CX3 903 IICR1 низкий у мышей после исключения лимфоидных клеток и гранулоцитов) появляются большие (диаметр 10–14 мкм у мышей) гранулярные клетки, основная функция которых заключается в экстравазии и дифференцировке в макрофаги при повреждении ткани, а в некоторых тканях — пополнение резидентных макрофагов в гомеостазе. .Неклассические моноциты (CD14 ^— CD16 ⁺ CCR2 ^— CX3CR1 ^{высокий} HLA-DR ⁺ у человека, Ly6C ^низкий CCR2 ^— CD43 ⁺ CX3 IICR1 CX высокий — у мышей) меньше (диаметр 8-12 мкм у мышей) меньше гранулярных клеток, которые ползают по сосудам и очищают просветную поверхность для поддержания целостности эндотелия (3-7). Неклассические моноциты дифференцируются от классических моноцитов в кровотоке, который запускается сигналами от эндотелия сосудов (8, 9).Соответственно, существует континуум промежуточных состояний клеток между двумя подмножествами, что было выявлено секвенированием одноклеточной РНК (scRNAseq) как у человека, так и у мыши (9, 10). Большинство классических моноцитов покидают кровоток в течение 1 дня и экстравазируются в ткани для пополнения макрофагов, в то время как лишь небольшая их часть дифференцируется в неклассические моноциты, которые остаются в кровотоке в течение нескольких дней (11, 12).

Классические моноциты, классические моноцитарные ассоциированные с опухолью макрофаги и неклассические моноциты были широко описаны как влияющие на прогрессирование опухоли посредством регулирования выживаемости раковых клеток, противоопухолевого иммунитета, ангиогенеза и метастазирования.Механистические детали этих действий были рассмотрены в другом месте (13–18). Гораздо меньше известно о том, вызывают ли опухоли удаленно изменения монопоэза и циркулирующих моноцитов. В этом обзоре мы суммируем доказательства изменения классической численности моноцитов и фенотипа при раке и обсуждаем потенциальные последствия этого явления для прогрессирования опухоли. Из-за их общего онтогенеза фенотип неклассических моноцитов, вероятно, также будет затронут раком, однако доказательства этого остаются скудными.

Монопоэзис в раке

Повышенное количество моноцитов периферической крови при раке описано как у людей, так и у мышей (19–21). По имеющимся данным, пациенты с более высоким содержанием моноцитов в крови имеют худший прогноз заболевания при некоторых типах рака (20, 22–26). В соответствии с представлением о том, что классические моноциты могут вызывать образование связанных с опухолью макрофагов, количество моноцитов в крови коррелирует с количеством макрофагов, инфильтрирующих опухоли простаты, однако необходимы дополнительные исследования, чтобы установить, является ли такая корреляция общим явлением (23).Повышенные уровни моноцитов могут быть вызваны либо усиленной мобилизацией из костного мозга, либо усилением монопоэза, оба из которых наблюдались при раке. CCL2, центральный регулятор мобилизации моноцитов из костного мозга, часто обнаруживает более высокие уровни в сыворотке как при раке мышей, так и при раке человека (27–31). Соответственно, повышенные уровни моноцитов периферической крови у пациентов с раком поджелудочной железы были связаны со снижением количества моноцитов в костном мозге, что указывает на их усиленный выход (20).

Новые данные указывают на то, что опухоли также дистанционно влияют на кроветворение. В стабильном состоянии моноциты продуцируются в костном мозге гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC), которые дают начало предшественникам с прогрессивно ограниченным потенциалом клонирования, что в конечном итоге приводит к образованию коммитированных моноцитами предшественников (Рисунок 1). HSC самообновляются и генерируют мультипотентные предшественники (MPP), которые в дальнейшем дифференцируются на общие миелоидные предшественники (CMP) и общие лимфоидные предшественники (CLP).CMP обладают способностью дифференцироваться в предшественники мегакариоцитов и эритроцитов (MEP) и предшественники гранулоцитов и макрофагов, также известные как предшественники гранулоцитов-моноцитов (GMP). В популяции GMP возникают моноцитарно-дендритные предшественники (MDP), которые могут давать только обычные предшественники дендритных клеток (CDP) и обычные предшественники моноцитов (cMoP), последние дают начало классическим моноцитам (7, 32). Примечательно, что недавние исследования показывают, что MDP могут развиваться непосредственно из CMP (33).GMP могут также генерировать классические моноциты через предшественника моноцитов (MP), и эти моноциты сохраняют профиль транскрипции, отличный от их производных от MDP аналогов, характеризующийся экспрессией нескольких генов, связанных с нейтрофилами (33, 34). Эти «нейтрофилоподобные» моноциты были обнаружены с помощью scRNAseq в крови и опухолях людей и мышей с немелкоклеточным раком легкого, однако остается неизвестным, наделяет ли их особый транскрипционный профиль уникальными функциональными характеристиками (35).

Рисунок 1 . Рак-индуцированное перепрограммирование монопоэза и циркулирующих моноцитов. Стрелки указывают на изменения в численности популяций предшественников рака. Функциональные изменения, которые не были подробно охарактеризованы, отмечены вопросительными знаками. ANGII, ангиотензин II; ARG1, аргиназа 1; cDC, обычная дендритная клетка; CDP, предшественник общих дендритных клеток; CLP, общий лимфоидный предшественник; cMoP, общий предшественник моноцитов; CMP, общий миелоидный предшественник; EVs, внеклеточные везикулы; G-CSF, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; GMP, предшественник гранулоцитов-моноцитов; HLA-DR, человеческий лейкоцитарный антиген DR; HSC, гемопоэтические стволовые клетки; ИЛ-6/10, интерлейкин-6/10; MDP, предшественник моноцит-дендритных клеток; MEP, предшественник мегакариоцитов-эритроцитов; MIF, фактор ингибирования миграции макрофагов; МП, предшественник моноцитов; MPP, мультипотентный предшественник; NK-клетки, естественные клетки-киллеры; ОПН, остеопонтин; pDC, плазмацитоидная дендритная клетка; PGE2, простагландин E2; pSTAT3, преобразователь фосфорилированного сигнала и активатор транскрипции 3; TGFβ, трансформирующий фактор роста β.

Постепенная приверженность клону моноцитов определяется относительной активностью ключевых факторов транскрипции в гематопоэтических предшественниках [rev. (32, 36)]. Развитие моноцитов и макрофагов критически зависит от PU.1, экспрессия которого увеличивается со стадии CMP и действует как пионерный фактор транскрипции, чтобы связывать закрытый хроматин и взаимодействовать с другими миелоидными факторами транскрипции, чтобы активировать программу транскрипции, специфичную для миелоидных клонов. Ключевым фактором роста в развитии моноцитов и макрофагов является M-CSF (также известный как CSF-1), который не только способствует выживанию и пролиферации миелоидных предшественников, но также указывает приверженность GMP моноцитарным клеткам, а не гранулоцитам (37, 38) .Кроме того, M-CSF может напрямую индуцировать PU.1 в HSC, давая указание на раннюю приверженность миелоидному клону (39). Согласно существующей модели, PU.1 индуцирует экспрессию IRF8 в MDP, что дополнительно способствует увеличению потенциала дифференцировки гранулоцитов в предшественниках моноцитов / дендритных клеток (36, 40). IRF8 образует гетеродимер с PU.1 и индуцирует экспрессию фактора транскрипции KLF4, который необходим для приобретения транскрипционной программы, обеспечивающей идентичность зрелых моноцитов (41-43).Факторы транскрипции C / EBP также играют ключевую роль в развитии как моноцитов, так и гранулоцитов. C / EBPα важен для устойчивого состояния гранулопоэза, а относительная активность PU.1 и C / EBPα в GMP является критическим фактором, определяющим судьбу моноцитов / макрофагов по сравнению с нейтрофильными клетками (44, 45). C / EBPβ не только необходим для экстренного гранулопоэза в ответ на цитокины, но также поддерживает выживание моноцитов на периферии (46, 47).

С появлением транскриптомики одноклеточного разрешения и технологий картирования судеб, модель иерархического дерева клонов гематопоэза заменяется моделью континуума клонов, в которой популяции предшественников, определенные выше, являются скорее снимками континуума и охватывают транскрипционно разнообразную смесь. клеток с разной степенью предопределения судьбы (48).Фактически, клон-коммитированные предшественники были обнаружены в популяциях предшественников, которые ранее были определены как мультипотентные (48). Тем не менее, популяции предшественников, определяемые хорошо известными поверхностными маркерами, обеспечивают полезную основу для понимания гематопоэза и оценки его количественных и качественных изменений при заболевании.

Рак часто сопровождается повышенными уровнями сывороточных цитокинов, которые участвуют в контроле гемопоэза, включая KITLG, G-CSF, GM-CSF и M-CSF (49–54).Повышенная продукция этих цитокинов может быть результатом злокачественной трансформации клеток и, следовательно, может быть продиктована генетическими изменениями, которые происходят во время прогрессирования опухоли (55-59). Измененное производство этих факторов вместе с системным воспалением низкой степени, часто связанным с развитием опухоли, приводит к удаленному перепрограммированию миелопоэза (60). Это характеризуется экспансией HSC, миелоидных MPP, CMP и GMP, но не популяций CLP и MEP, что указывает на индуцированный опухолью миелоидный сдвиг в гематопоэзе (61–64) (Рисунок 1).Расширение миелоидов в костном мозге было вызвано G-CSF в мышиной модели карциномы молочной железы MMTV-PyMT, тогда как было обнаружено, что он является TNFα-зависимым в карциноме легкого Льюиса и фибросаркоме MC57 (61, 62). Точно так же частота популяций HSC, MPP и GMP повышена в периферической крови пациентов с различными типами солидных опухолей (52). Напротив, численность популяции CDP снижается как у пациентов с раком груди, так и у пациентов с раком поджелудочной железы, в то время как популяция MDP остается в значительной степени не затронутой из-за ингибирующего эффекта G-CSF на потенциал дифференцировки MDP в сторону CDP (51) (Рисунок 1).G-CSF и GM-CSF подавляют экспрессию IRF8 посредством STAT3 и STAT5, соответственно, тем самым смещая миелопоэз в сторону предшественников гранулоцитов (65–67). Из-за повышенных системных уровней G-CSF и GM-CSF это может произойти при раке. Соответственно, MDP от мышей с опухолями молочной железы показали более высокие уровни фосфорилированного STAT3 и более низкую экспрессию IRF8 (51). Расширение GMP в ответ на G-CSF при раке может управлять не только образованием гранулоцитов, но и моноцитов, поскольку индуцированное опухолью увеличение циркулирующих моноцитов полностью прекращается у мышей с дефицитом рецептора G-CSF (68).Точно так же лечение GM-CSF у мышей увеличивало количество как моноцитов, так и нейтрофилов в костном мозге (54). Аналогичным образом введение противоопухолевой вакцины, содержащей GM-CSF, привело к увеличению количества иммуносупрессивных моноцитов у пациентов с меланомой (69). Действительно, обработка GM-CSF человеческих HSC in vitro приводит к образованию CD14 ⁺ HLA-DR ^— PD-L1 ⁺ моноцитоподобных клеток, которые обладают высокой иммуносупрессивностью, и этот эффект усиливался добавлением IL-6 или TGFβ (52, 54, 70, 71).Комбинация обработки HSC G-CSF + GM-CSF или G-CSF + IL-6 генерирует аналогичные иммуносупрессивные клетки, однако они также активируют аргиназу-1, фермент, который катаболизирует L-аргинин, аминокислоту, необходимую для Т-клеток. пролиферация (52, 70, 72).

Рак не только перепрограммирует кроветворение в костном мозге, но также поддерживает расширение миелопоэза в экстрамедуллярных участках, прежде всего в селезенке. Популяции HSC, CMP, GMP и MDP значительно увеличиваются в красной пульпе селезенки мышей с опухолями и больных раком из-за привлечения предшественников из кровообращения с последующей локальной пролиферацией (21, 73–75).В гомеостазе гематопоэтические предшественники, мигрирующие в ткани, в конечном итоге возвращаются в кровоток через лимфатическую систему, которая управляется градиентами сфингозин-1 фосфата (S1P) (76). Однако при раке легких у мышей этот процесс нарушается, поскольку выделенный в кровоток ангиотензин II из опухолевых клеток вызывает подавление рецептора 1 S1P на гематопоэтических предшественниках, что приводит к их задержке и накоплению в селезенке (77). Кроме того, повышенная продукция CCL2 миелоидными клетками селезенки и стромальными клетками при раке, по-видимому, способствует накоплению миелоидных предшественников, которые усиливают экспрессию их CCR2 в селезенке (73, 75).Пролиферация миелоидных предшественников селезенки также поддерживается остеопонтином, полученным из опухолевых клеток (78).

На некоторых моделях опухолей мышей было показано, что моноциты, выделенные из селезенки, подавляют активацию Т-клеток за счет продукции оксида азота, что в основном препятствует передаче сигналов рецептора IL-2 (72, 79). По этой причине эти клетки были названы моноцитарными миелоидными супрессорными клетками (Mo-MDSC), этот термин все еще используется для обозначения иммуносупрессивных моноцитов, хотя экспрессия поверхностных маркеров этих клеток во многих случаях очень напоминает классические моноциты (79).Соответственно, HSC костного мозга, перенесенные в селезенку, давали подавляющие Т-клетки миелоидные клетки у мышей с опухолью, но не у здоровых мышей (73). Эти результаты предполагают, что обусловленная раком ниша ткани селезенки может искажать монопоэз в сторону генерации иммуносупрессивных моноцитов. В соответствии с представлением о том, что моноциты селезенки подвергаются обширному перепрограммированию при раке, анализ scRNAseq моноцитов селезенки выявил индуцированное опухолью расширение отдельного состояния моноцитов при раке груди у мышей (80).В моноцитах селезенки мышей с опухолью молочной железы было обнаружено более 200 дифференциально экспрессируемых генов по сравнению со здоровыми мышами, включая активацию генов, участвующих в стимулировании воспаления ( Il1b, Saa3, Junb ), ангиогенез ( Prok2 ), хемотаксис ( Ccr1, Cxcr2 ) и противовирусный ответ ( Ifitm1 ) (80). Двумя ключевыми факторами, управляющими перепрограммированием предшественников в селезенке, являются GM-CSF и IL-6. Стромальные клетки селезенки активируют IL-6 у мышей с гепатоцеллюлярной карциномой, что стимулирует выработку аутокринного GM-CSF HSC селезенки, и это взаимодействие, по-видимому, имеет решающее значение для генерации иммуносупрессивного потомства (73).В соответствии с этими данными, лечение GM-CSF у мышей увеличивало количество моноцитов Ly6C ^high в селезенке (54). Точно так же низкие уровни GM-CSF достаточны для индукции синтазы оксида азота в мышиных моноцитах Ly6C ^high, полученных из костного мозга, и делают их сильно подавляющими Т-клетки (54). Примечательно, что влияние GM-CSF на моноциты, вероятно, будет зависеть от стадии их развития во время воздействия, а также от тканевого контекста (81). Было показано, что GM-CSF, секретируемый активированными Т-клетками, вызывает провоспалительный фенотип моноцитов при экспериментальном аутоиммунном энцефалите (82).Некоторые исследования предполагают, что GM-CSF-зависимая активация моноцитов во время терапии химерными антигенными рецепторами Т-клетками может способствовать развитию потенциально фатальных токсических эффектов, связанных с лечением, включая синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление (83, 84). Иммуностимулирующая активность GM-CSF послужила основанием для его использования в качестве адъюванта в противораковых вакцинах (81, 85–87). Однако вакцины, содержащие GM-CSF, могут не только способствовать противоопухолевому иммунитету, но в некоторых случаях также вызывать появление в кровотоке иммуносупрессивных моноцитов, как упоминалось выше (69).

Фенотипические изменения, вызванные раком в циркулирующих моноцитах

Дистанционная опухоль не только искажает путь дифференцировки миелоидных предшественников в кроветворных тканях, но также влияет на фенотип циркулирующих моноцитов (Рисунок 1). Наиболее широко сообщаемым вызванным раком фенотипическим изменением моноцитов периферической крови человека является приобретение иммуносупрессивной активности (19, 69). Это обычно совпадает с подавлением активности поверхностного белка MHC класса II HLA-DR, ключевого медиатора презентации антигена, который высоко экспрессируется на моноцитах у здоровых людей.Сообщалось также о дополнительных изменениях поверхностных маркеров, включая подавление CD86 (88–90) и повышение уровня IL4Rα (91, 92) и TIE2 (93). На основании их иммуносупрессивной активности моноциты CD14 ⁺ HLA-DR ^low часто называют M (o) -MDSCs, аналогично супрессивным Т-клеткам мышиным моноцитам, выделенным из селезенки мышей с опухолью. Интересно, что подобный фенотип моноцитов HLA-DR ^low наблюдался у пациентов с сепсисом, и сигнатуры транскрипции моноцитов при сепсисе и метастатическом раке обнаруживают заметное сходство (88, 94, 95).

Одним из основных механизмов, ответственных за иммуносупрессивную активность моноцитов у онкологических больных, по-видимому, является их повышенная экспрессия и активность аргиназы-1, которая ограничивает количество L-аргинина, доступного для Т-клеток (19, 96–98). Соответственно, ингибирование аргиназы-1 или увеличение количества доступного L-аргинина снижает их подавляющий эффект на Т-клетки in vitro (91, 97–99). Другие механизмы, которые могут быть ответственны за иммуносупрессивную активность, включают активацию PD-L1 или GPNMB и продукцию TGFβ или активных форм кислорода (69, 91, 100–102).

Было показано, что частота CD14 ⁺ HLA-DR ^low моноцитов увеличивается со стадией опухоли и коррелирует с плохой выживаемостью при многих различных типах солидных опухолей [обзор в (103, 104)]. В соответствии с их иммуносупрессивным действием высокие уровни моноцитов CD14 ⁺ HLA-DR ^{и низкие} связаны со значительно более низкими уровнями опухолеспецифических Т-клеток в циркуляции онкологических больных (105). Кроме того, пациенты с низким уровнем моноцитов CD14 ⁺ перед лечением HLA-DR ^low с большей вероятностью будут реагировать на терапию блокадой иммунных контрольных точек, что является основанием для использования предобработки HLA-DR ^{с низкой частотой моноцитов} в качестве прогностического биомаркера для ответ на терапию (106–109).Интересно, что пациенты, которые отреагировали на блокаду иммунных контрольных точек против CTLA4, показали прогрессирующее снижение частоты моноцитов CD14 ⁺ HLA-DR ^low после лечения, в отличие от пациентов, не ответивших на лечение (110, 111).

В то время как появление иммуносупрессивной активности в образованных раком моноцитах широко наблюдается, изменения в их секреции цитокинов, по-видимому, более вариабельны для разных типов рака. CD14 ⁺ HLA-DR ^low моноцитов пациентов с меланомой показали повышенную секрецию TGFβ (69, 102), однако этого не наблюдалось в других исследованиях меланомы и рака груди (88, 91).Моноциты пациентов с раком груди секретировали более низкие уровни IL-1β, IL-6 и TNF (88), в то время как моноциты пациентов с почечно-клеточной карциномой показали повышенную продукцию этих цитокинов вместе с IL-10, CCL3, IL-8 и VEGFα. (112). В последнем исследовании эти изменения привели к повышенной способности способствовать ангиогенезу и инвазии раковых клеток in vitro , что зависело от секреции VEGFα и матриксных металлопротеиназ соответственно (112). Напротив, экспрессия VEGFA подавлялась в моноцитах пациентов с раком груди и меланомой (113, 114).

Классические моноциты, выделенные от пациентов с раком груди, также демонстрируют измененный ответ на воспалительные стимулы, на что указывает нарушение секреции TNFα и IL-1β в ответ на бактериальный липополисахарид (88, 115). Кроме того, классические моноциты от пациентов с лимфомой и раком молочной железы показали пониженную чувствительность к IFNγ, о чем свидетельствуют более низкие уровни фосфорилирования STAT1 после стимуляции (98, 116). Примечательно, что у пациентов с раком молочной железы с низким ответом моноцитов на IFNγ вероятность рецидива была значительно выше (116).Следовательно, уровень индуцированного IFNγ фосфорилирования STAT1 в моноцитах периферической крови при постановке диагноза может использоваться в качестве прогностического биомаркера безрецидивной выживаемости независимо от других клинико-патологических характеристик (116).

Транскриптомный анализ моноцитов периферической крови больных раком по сравнению со здоровыми донорами выявил обширные вызванные раком транскрипционные изменения и предоставил несколько важных уроков о репрограммировании моноцитов при раке (Таблица 1).

Таблица 1 .Резюме исследований, сравнивающих транскриптом моноцитов периферической крови больных раком и здоровых людей.

Во-первых, с помощью алгоритмов классификации можно использовать сигнатуру гена, индуцированного раком в моноцитах крови, в качестве диагностического биомаркера. Первые экспериментальные исследования по выявлению рака на основе изменений транскрипции в моноцитах периферической крови продемонстрировали чувствительность 93–100% (т. Е. Долю больных раком, которые правильно идентифицированы как таковые), хотя и несколько более ограниченную специфичность — 69–93%. (я.д., доля здоровых пациентов, правильно идентифицированных как таковые) (113, 117).

Во-вторых, изменения экспрессии генов в моноцитах, вызванные различными типами рака, имеют очень мало совпадений. Рак желудка и рак поджелудочной железы не смогли вызвать сигнатуру экспрессии гена, которая была идентифицирована при раке толстой кишки (117). Точно так же транскриптомные изменения, вызванные раком эндометрия и молочной железы, оцененные в том же исследовании, показали перекрытие <50% (113).

Более того, индуцированные раком профили транскрипции демонстрируют значительную неоднородность между пациентами в пределах данного типа рака, выявляя подгруппы пациентов с дифференциальным перепрограммированием (19, 115).В частности, сильно различающееся репрограммирование моноцитов (> 1000 дифференциально экспрессируемых генов) можно было наблюдать у пациентов с раком поджелудочной железы, у которых появились иммуносупрессивные моноциты, и у пациентов, у которых моноциты оставались не супрессивными (19). Среди пациентов с раком молочной железы дифференциальная реакция моноцитов на стимуляцию IFNγ + GM-CSF была связана с различными профилями экспрессии генов, включая дифференциальную экспрессию генов, связанных с ответом на IFN (115).

Наконец, транскрипционное профилирование моноцитов пациентов с колоректальным раком показало, что репрограммирование моноцитов происходит не только после системного распространения рака, но и у пациентов с локализованными опухолями на ранней стадии (117).

Транскриптомный анализ показал, что моноциты могут проявлять дополнительные фенотипические изменения. Несколько исследований показали изменения в экспрессии генов, участвующих в клеточной адгезии, миграции и хемотаксисе, такие как повышенная экспрессия CCR2 и CX3CR1 (112–115). Соответственно, классические моноциты от пациентов с немелкоклеточным раком легкого показали усиленную миграцию в направлении раковых клеток, однако лежащие в основе механизмы еще предстоит определить (96).Интересно, что многочисленные исследования пациентов с раком молочной железы показали подавление экспрессии HIF1A в моноцитах, предполагая, что рак может ухудшить их реакцию на гипоксию (88, 113, 115).

Моноциты также обнаруживают вызванные раком изменения экспрессии многочисленных метаболических генов в нескольких типах опухолей (19, 114, 115). А именно, иммуносупрессивные моноциты при раке поджелудочной железы показали повышенную регуляцию генов, участвующих в метаболизме жирных кислот и липопротеинов ( CD36, LYPLA1, CERS5 ), метаболизме АТФ ( ATP5F1C, ATP5MC2, SDHB ), метаболизме глюкозы (LK4). метаболизм аминокислот ( ERICh2, GLS, CTSC, ARG1, NAT2, UST, OXR1 ) по сравнению с неиммуносупрессивными моноцитами (19).Точно так же моноциты пациентов с раком груди и глиобластомой показали измененную экспрессию генов, участвующих в окислительном фосфорилировании и метаболизме жирных кислот (115, 118). Моноциты пациентов с меланомой показали подавление некоторых переносчиков питательных веществ, в том числе переносчика глюкозы SLC2A3 и переносчиков аминокислот SLC7A5, SLC7A11, SLC3A2 (114). Остается выяснить, влияют ли эти изменения экспрессии генов на клеточный метаболизм.

Репрограммирование, индуцированное опухолью, также может нарушать способность моноцитов запускать программу физиологической дифференцировки при инфильтрации ткани. Моноциты от пациентов с раком груди показали сниженную экспрессию ID2 и MAFB , регуляторов транскрипции, играющих ключевую роль в дифференцировке дендритных клеток и макрофагов, соответственно (113, 115, 119, 120). В соответствии с этими данными, дендритные клетки, дифференцированные из моноцитов пациентов с раком груди in vitro , показали пониженную способность стимулировать пролиферацию Т-клеток и индуцировали большее количество регуляторных Т-клеток по сравнению со здоровыми контрольными (121).

Трудно определить, связаны ли фенотипические изменения, наблюдаемые в циркулирующих моноцитах, с изменениями в гематопоэтических предшественниках, или они в основном приобретаются в кровотоке. Конечно, повышенная секреция цитокинов, таких как G-CSF, GM-CSF и IL-6, при раке может способствовать развитию моноцитов с измененным фенотипом в костном мозге и селезенке, как описано выше. Однако репрограммирование моноцитов наблюдалось у пациентов в отсутствие экстренного миелопоэза, что указывает на то, что репрограммирование зрелых моноцитов в кровотоке, вероятно, также имеет место (88, 117).Действительно, совместное культивирование с раковыми клетками или лечение супернатантами раковых клеток может вызвать изменения транскрипции и фенотипические изменения в зрелых моноцитах здоровых людей, включая индукцию иммуносупрессивных, проинвазивных и проангиогенных фенотипов (68, 112, 117, 122, 123) . Внеклеточные везикулы (EV), высвобождаемые из раковых клеток, могут быть важны для передачи сигналов репрограммирования, поскольку их оказалось достаточно для индукции иммуносупрессивной активности в здоровых моноцитах in vitro (102, 124–128).Одним из механизмов, ответственных за это, по-видимому, является активация Toll-подобных рецепторов (TLR) на моноцитах белками теплового шока (HSP), экспрессируемыми на поверхности EV, такими как HSP72 и HSP86, активирующими TLR2 и TLR4 соответственно ( 126, 127). Дополнительные факторы, которые продемонстрировали эффект перепрограммирования на здоровые моноциты, включают IL-10, MIF и простагландин E2 (PGE2), которые также могут продуцироваться доброкачественными клетками (122, 123, 129–132).

Транскрипционное репрограммирование моноцитов, вероятно, будет управляться активацией определенного набора факторов транскрипции, продиктованной системной средой, специфичной для опухоли / пациента.Наиболее изученным примером является приобретение иммуносупрессивной активности, которая во многих случаях управляется транскрипционным фактором STAT3. Совместное культивирование здоровых моноцитов с раковыми клетками или лечение ЭВ, полученными из раковых клеток, индуцирует активацию STAT3 (68, 126). Соответственно, супрессивные моноциты онкологических больных показывают повышенные уровни фосфорилированного STAT3, а ингибирование STAT3 обращает аргиназозависимую иммуносупрессивную активность (19, 91, 99).

В настоящее время неясно, приводит ли удаление опухоли к полному обращению фенотипа моноцитов к здоровому состоянию.Сниженная экспрессия HLA-DR на моноцитах пациентов с глиобластомой вернулась к нормальному уровню через 8 дней после удаления опухоли (133). Точно так же хирургическое удаление колоректальных опухолей привело к изменению ранее регулируемого набора генов до уровней, сопоставимых со здоровыми людьми (117). Напротив, частота классических моноцитов HLA-DR ^low у пациентов с раком предстательной железы и колоректальным раком не вернулась к здоровому уровню через 1 месяц после операции, что позволяет предположить, что в некоторых случаях изменения могут сохраняться после лечебного лечения (134).

Терапевтическое значение

Понимание того, как моноциты реагируют на рак, проложит путь к целевому лечению, которое может вмешиваться в клеточные пути, опосредующие функциональные изменения, вызванные опухолью. Лучше всего охарактеризованным примером такой терапевтической стратегии является предотвращение моноцитоза, вызванного раком, посредством ингибирования оси хемокинов CCL2-CCR2 (17). Низкомолекулярный ингибитор CCR2 уже был протестирован в клинических испытаниях фазы I и доказал свою эффективность в снижении количества периферических моноцитов, тем самым уменьшая количество связанных с опухолью макрофагов при раке поджелудочной железы (135).Это было связано с повышенной инфильтрацией Т-клеток и повышенной экспрессией иммуностимулирующих факторов в опухолях, что указывает на лучший противоопухолевый иммунный ответ и требует дальнейших клинических исследований (135). Идентификация ангиотензина II как решающего регулятора экстрамедуллярного гематопоэза, вызванного раком, подняла вопрос о том, могут ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), широко используемые для лечения гипертензии, подавлять повышенную продукцию экстрамедуллярных моноцитов и последующее накопление макрофагов в опухолях (77).Действительно, ингибитор АПФ эналаприл был способен подавлять монопоэз селезенки, уменьшать количество связанных с опухолью макрофагов и обеспечивать улучшение выживания мышей с опухолями легких (77). Сообщалось, что в модели гепатоцеллюлярной карциномы на мышах ингибитор мультикиназы сорафениб аналогичным образом снижает кроветворение в селезенке, предположительно, путем ингибирования c-Kit (73). Хотя сорафениб сам по себе не продлевал выживаемость, он усиливал терапевтическую эффективность блокады иммунных контрольных точек анти-PD-L1 (73).Как упоминалось выше, GM-CSF способствует производству моноцитов как в костном мозге, так и в селезенке. Соответственно, блокада GM-CSF у мышей ингибировала индуцированную опухолью мобилизацию миелоидных клеток CD11b ⁺ Gr1 ⁺, что приводило к усилению противоопухолевых Т-клеточных ответов (136, 137). Подмножество клеток CD11b ⁺ Gr1 ⁺ включает гетерогенную смесь моноцитов и гранулоцитов, поэтому определение воздействия нейтрализации GM-CSF конкретно на моноциты потребует дальнейшего исследования.

Среди факторов, опосредующих индуцированное опухолью репрограммирование моноцитов, PGE2, по-видимому, является многообещающим кандидатом для терапевтического воздействия. Антагонист рецептора 2 PGE2 (EP2) (AH6809) предотвращал PGE2-индуцированную активацию NF-κB и последующую экспрессию Nos2 в селезенке и инфильтрирующих опухоль моноцитах, снижая их иммуносупрессивную активность и приводя к усилению противоопухолевого Т-клеточного ответа на моделях мышей. (132).

Опухолевые изменения активности киназы в моноцитах также представляют собой область растущего интереса и многообещающее терапевтическое направление, учитывая широкий спектр доступных низкомолекулярных ингибиторов киназ.На мышиной модели меланомы было показано, что моноциты селезенки повышают регуляцию тирозинкиназ рецептора ТАМ Axl, Mertk и Tyro3, в то время как циркулирующие моноциты повышают регуляцию Mertk и Tyro3 (138). Нацеливание на эти киназы посредством введения ингибитора пан-ТАМ-киназы (UNC4241) способно снизить иммуносупрессивную активность моноцитов и повысить противоопухолевый иммунитет (138). Было высказано предположение, что киназы ТАМ способствуют фосфорилированию серина STAT3, что приводит к активации генов, участвующих в иммуносупрессии, таких как Nos2 и Arg1 (138).

Помимо киназ ТАМ, несколько дополнительных стимулов репрограммирования, таких как IL-6, IL-10 и G-CSF, сходятся к активации STAT3, что делает его еще одной привлекательной терапевтической мишенью. Ингибирование STAT3 с помощью низкомолекулярных ингибиторов (например, CPA-7, JSI-124) оказалось эффективным для индукции противоопухолевого иммунитета у мышей, однако его влияние на моноциты не охарактеризовано (139, 140). Чтобы избежать нежелательных побочных эффектов из-за его плейотропной роли, терапевтическое ингибирование STAT3 может потребовать клеточно-специфических стратегий нацеливания.Потенциальный подход для достижения этого был разработан путем связывания малой интерферирующей РНК, нацеленной на STAT3, или антисмыслового олигонуклеотида с агонистическим олигонуклеотидом CpG, агонистическим TLR9, который, как сообщается, снижает экспрессию Stat3 , специфически в миелоидных клетках, экспрессирующих TLR9, одновременно оказывая иммуностимулирующий эффект (посредством TLR9). 141, 142). Эта стратегия доказала свою эффективность в усилении противоопухолевого иммунного ответа на нескольких моделях мышей, однако еще предстоит определить, эффективно ли она воздействует на моноциты и может ли обратить вспять индуцированное опухолью репрограммирование (141–143).

Кроме того, ингибирование аргиназы-1 для облегчения опосредованного моноцитами / макрофагами истощения аргинина и последующей иммуносупрессии может представлять собой потенциальный терапевтический подход. С этой целью был разработан низкомолекулярный ингибитор аргиназы (CB-1158), который повышал уровни аргинина в плазме и опухолях и усиливал ответы противоопухолевых Т-клеток и естественных клеток-киллеров на моделях мышей (144). Примечательно, что ингибирование аргиназы также улучшало реакцию на блокаду иммунных контрольных точек и адоптивную Т-клеточную терапию на нескольких моделях опухолей, которые устойчивы к этим методам лечения (144).

Терапия, индуцирующая системную иммунную активацию, также может репрограммировать моноциты до их прибытия в опухоли, которые могут влиять на их активность при инфильтрации опухоли. Введение агонистического антитела к CD40 привело к системному высвобождению IFNγ, что привело к усилению активации STAT1 в циркулирующих моноцитах (145). Привлечение этих предварительно активированных моноцитов Ly6C ^{с высоким уровнем} было критически необходимо для антифиброзной активности анти-CD40 терапии при раке поджелудочной железы (145).Повышенная активность матриксной металлопротеиназы рекрутированных моноцитов после лечения разрушает плотный внеклеточный матрикс химиорезистентных опухолей поджелудочной железы, делая их чувствительными к терапии гемцитабином (145). Остается определить, способны ли агонисты CD40 или другие иммуностимулирующие агенты (например, агонисты TLR и STING) репрограммировать транскриптом и фенотип внепухолевых моноцитов прямо или косвенно, и как это влияет на их активность и траекторию дифференцировки после экстравазации.

Выводы и перспективы

Недавние исследования показали, что фенотипические изменения в моноцитах периферической крови могут служить диагностическими (113, 117), прогностическими (108) и прогностическими (116) биомаркерами. Поскольку моноциты можно легко получить с помощью анализа крови, эти результаты предлагают многообещающие новые инструменты для клинической онкологии. Появление иммуносупрессивных моноцитов в кровообращении у онкологических больных и их широко задокументированная связь с плохим прогнозом убедительно свидетельствует о том, что индуцированное раком репрограммирование моноцитов играет важную роль в прогрессировании опухоли.Тем не менее, наши представления о движущих механизмах этого явления далеки от завершения. Транскриптомный анализ циркулирующих моноцитов показал, что разные типы рака индуцируют разные сигнатуры генов, и эти транскрипционные изменения выходят за рамки индукции иммуносупрессивного фенотипа. Эти исследования показали, что рак также изменяет экспрессию генов, участвующих в ряде дополнительных клеточных функций, таких как хемотаксис, метаболизм и дифференцировка, среди прочего.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, приводят ли эти транскрипционные изменения к функциональному перепрограммированию, которое может влиять на поведение моноцитов.

В конечном счете, большинство циркулирующих классических моноцитов экстравазируют, чтобы пополнить запасы макрофагов в тканях. Это поднимает вопрос, сохраняются ли некоторые из вызванных раком изменений в моноцитах во время процесса дифференцировки и оставляют ли следы на их потомстве, вызывая, таким образом, волновой эффект на системный иммунитет за счет изменения функции тканевых макрофагов.Соответственно, методы лечения, которые могут предварительно активировать циркулирующие моноциты, могут иметь потенциал искажения их дифференцировки в сторону цитотоксических и / или стимулирующих Т-клетки макрофагов при экстравазации в опухоль. Выявление методов лечения, способных «перевоспитать» циркулирующие моноциты, вероятно, будет полезной стратегией для предотвращения метастазирования, поскольку быстрое привлечение моноцитов и дифференцировка в поддерживающие метастазирование макрофаги все чаще рассматриваются как важный фактор, определяющий метастатическую колонизацию (146–148).

Потенциальные краткосрочные и долгосрочные пагубные эффекты различных методов лечения рака на монопоэз и периферические моноциты представляют собой еще один важный пробел в наших знаниях. Действительно, некоторые сообщения предполагают, что хирургическое вмешательство вызывает мобилизацию и иммуносупрессивное перепрограммирование циркулирующих моноцитов, что может способствовать раннему метастатическому рецидиву после резекции опухоли (149, 150). Таким образом, вызванные терапией изменения в моноцитах и их роль в устойчивости к терапии, а также в прогрессировании заболевания станут еще одной актуальной областью исследований в будущем.

В целом, более глубокое понимание системного репрограммирования моноцитов при раке может не только привести к улучшению клинических биомаркеров, но также может привести к новым терапевтическим подходам с потенциалом для установления длительного противоопухолевого иммунитета и предотвращения прогрессирования заболевания.

Авторские взносы

МК написал рукопись и оформил рисунки. AC редактировал рукопись и оформлял рисунки. GR и DL отредактировали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

MK был поддержан докторскими грантами Исследовательского фонда Фландрии (FWO, 1S23316N) и Kom op Tegen Kanker («Противостоять раку»), Фламандского онкологического общества. GR была поддержана грантом от FWO-NAFOSTED (G0F3616N), Kom op Tegen Kanker и Stichting Tegen Kanker. DL был поддержан грантами FWO, Kom op Tegen Kanker и Vrije Universiteit Brussel. Финансирующие организации не играли никакой роли в концепции и написании рукописи, а также в решении ее опубликовать.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Приносим извинения тем исследователям, чьи работы не удалось процитировать из-за нехватки места. Благодарим Александра Мургаски за комментарии к рукописи.

Список литературы

1. Кайл Б.Т., Мейсон-Гарнизон С.Л., Джастис М.Дж. Связанные с полом и штаммом различия в показателях периферических кровяных телец инбредных линий мышей. Геном мамм . (2003) 14: 81–5. DOI: 10.1007 / s00335-002-2160-0