Мкб фарингит хронический: Ошибка 404. Файл не найден

Мэрилин Шмитц

¹ Отделение интенсивной терапии, медицинский факультет Женевы, университетские больницы Женевского университета, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Женева 14, Швейцария

Xavier Roux

¹ Отделение интенсивной терапии, Медицинский факультет Женевы, Университетские больницы Женевы, Университет Женевы, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Женева 14, Швейцария

Бенедикт Хаттнер

² Отделение инфекционных заболеваний, Медицинский факультет Женевы, Университетские больницы Женевы, Женевский университет, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Geneva 14, Switzerland

Jérôme Pugin

¹ Отделение интенсивной терапии, Медицинский факультет Женевы, Университетские больницы Женевы, Женевский университет, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Женева 14, Швейцария 90 003

¹ Отделение интенсивной терапии, Медицинский факультет Женевы, Университетские больницы Женевы, Женевский университет, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Женева 14, Швейцария

² Отделение инфекционных болезней, Медицинский факультет Женева, Университетские больницы Женевы, Женевский университет, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Женева 14, Швейцария

Поступило 24.04.2018 г .; Принято 11 сентября 2018 г.

Abstract

Синдром токсического стрептококкового шока — тяжелое осложнение, связанное с инвазивными инфекциями, вызываемыми стрептококками группы А. Несмотря на прогресс в лечении пациентов с септическим шоком за последние десятилетия, это состояние по-прежнему ассоциируется с высокой смертностью. Раннее распознавание и мультидисциплинарное лечение являются ключевыми для лечения пациентов с синдромом стрептококкового токсического шока, с интенсивной и соответствующей интенсивной поддержкой поврежденных органов, быстрой диагностикой источника (-ов) инфекции и хирургическим лечением.Эпидемиология и факторы риска синдрома токсического шока, вызванного стрептококками, еще требуют лучшего изучения, включая возможную причинную роль воздействия нестероидных противовоспалительных препаратов. В этой обзорной статье авторы анализируют текущие знания о синдроме токсического шока, вызываемого стрептококками, и обсуждают патофизиологию, а также поддерживающее и специфическое лечение.

Ключевые слова: Синдром стрептококкового токсического шока, Некротический фасциит, стрептококк группы А, Сепсис, Бактериальные токсины

Клинический случай

40-летняя женщина с диабетом 1 типа обратилась в отделение неотложной помощи с болью в спине, диффузной миалгия, астения и лихорадка (38.5 ° С). Она принимала нестероидные противовоспалительные препараты в течение 5 дней после травмы левой лодыжки. Физикальное обследование показало гипотензию с артериальным давлением 70/30 мм рт. У пациента сохранялась гипотензия, несмотря на жидкостную реанимацию кристаллоидами, и ему требовалась непрерывная инфузия норадреналина. При поступлении пациентка жаловалась на сильную боль в левой конечности, хотя это было связано с нормальным клиническим обследованием. Однако был отмечен небольшой кожный дефект на левой лодыжке, связанный с исходной травмой.Гинекологический осмотр в норме. Лабораторные тесты при поступлении показали повышенный уровень С-реактивного белка и прокальцитонина в плазме (320 мг / л и 23 мкг / л соответственно), расчетная скорость клубочковой фильтрации 15 мл / мин / 1,73 м ² , абсолютное количество нейтрофилов 1,4 г / л с повышенными формами полос, тромбоцитопенией (63 г / л), повышенным тромбопластиновым временем и очень повышенным уровнем креатинкиназы (143 000 Ед / л). Пациент был госпитализирован в отделение интенсивной терапии (ОИТ) с диагнозом септический шок, и была начата эмпирическая антибактериальная терапия пиперациллин / тазобактам плюс клиндамицин.Компьютерная томография конечности не показала рентгенологических признаков некротического фасциита, но впоследствии у пациента быстро развились признаки артрита обеих лодыжек и правого локтя, что потребовало хирургического лаважа. Посевы синовиальной жидкости и крови дали положительный результат на стрептококк группы А ( S. pyogenes ), и антибактериальная терапия была деэскалирована для введения высоких доз пенициллина G внутривенно. Несмотря на начальную острую почечную недостаточность и радомиолиз, пациенту не потребовалось почечная поддерживающая терапия во время пребывания в отделении интенсивной терапии, может быть переведена в палату через 6 дней и вылечена без осложнений.Окончательным диагнозом был синдром токсического шока, вызванный стрептококком группы А с септическим олигоартритом, который, скорее всего, возник в результате поражения кожи и травмы левой лодыжки, у молодой женщины с диабетом 1 типа.

Введение

Синдром стрептококкового токсического шока (STSS) — это тяжелое опасное для жизни состояние, осложняющее инвазивные инфекции, вызванные стрептококками, в основном стрептококками группы A (GAS, S. pyogenes ) [1]. Стрептококковые инфекции являются частыми и могут приводить к широкому спектру заболеваний от самоограничивающегося фарингита до тяжелых заболеваний: бактериемии, пневмонии, менингита, эндокардита, артрита, синусита и инфекций глубоких мягких тканей, таких как некротический фасциит и миозит [2].STSS представляет собой тяжелое осложнение (в основном инвазивных) стрептококковых инфекций группы А, реже других стрептококковых видов [3, 4].

Тяжелые инвазивные инфекции ГАЗ известны давно, но инфекции ГАЗ, связанные с шоком и полиорганной недостаточностью, впервые были зарегистрированы в начале 1990-х годов после описания princeps синдрома токсического шока стафилококка в 1978 году [5 –9]. В 1989 году Стивен и др. [1] сообщили о «синдроме токсического шока» у пациентов со скарлатиной, ассоциированной с ГАЗ.Термин «синдром стрептококкового токсического шока» был введен в употребление по аналогии с синдромом стафилококкового токсического шока. Также сообщалось о подобном, но отличном от других проявлении STSS, вызванном стрептококками не группы А [10, 11].

Точный механизм STSS до конца не изучен, но он связан с комбинацией действия стрептококковых токсинов — энтеротоксинов с суперантигенной активностью — других стрептококковых ферментов и токсинов и ответом хозяина на стрептококковую инфекцию, сложным взаимодействием между иммунитетом хозяина. и вирулентность патогенов [12].

Пациентам с STSS обычно требуется госпитализация в отделение интенсивной терапии. Лечение обычно требует контроля источника инфекции, что особенно важно у пациентов с миозитом и / или некротическим фасциитом, а также поддержки поврежденных органов. Существуют разногласия относительно того, следует ли лечить пациентов с STSS и полиорганной недостаточностью поликлональными внутривенными иммуноглобулинами (IVIG). Загадочная находка заключается в том, что пациенты с STSS часто принимали НПВП, хотя причинная роль НПВП остается спорной.Здесь мы рассматриваем текущие знания о клинических проявлениях и лечении STSS, которое остается тяжелым и часто опасным для жизни состоянием в отделении интенсивной терапии, иногда требующим изнурительной хирургической обработки раны.

Эпидемиология синдрома токсического стрептококкового шока

Стептококк группы А ( S. pyogenes ) — аэробная грамположительная бактерия, характеризующаяся своей бета-гемолитической активностью (полный гемолиз в чашках с кровяным агаром). Не все штаммы GAS несут гены и / или способны выделять экзотоксины с суперантигенной активностью (см. Ниже).Чтобы установить диагноз STSS, GAS необходимо изолировать из стерильного участка [13]. Штаммы ГАЗ, выделенные от пациентов с инвазивным заболеванием, содержат преимущественно белок M типов 1 и 3 и секретируют пирогенный экзотоксин (суперантиген) A, B или оба. Слизистая оболочка и кожа носоглотки являются основными участками бессимптомной колонизации ГАЗ. Считается, что ГАЗ проникает в более глубокие ткани и кровоток путем разрыва эпителиального барьера, но также обладает способностью проникать через неповрежденные мембраны [12].

Синдром стрептококкового токсического шока был зарегистрирован среди детей и взрослых во всем мире, но остается относительно редким заболеванием. В то время как спорадические случаи являются правилом, сообщалось о некоторых кластерах и вспышках STSS в закрытых помещениях, таких как больницы, дома престарелых и даже в семьях [14, 15]. Также описана передача ГАЗ, вызывающего STSS, среди членов семьи [16, 17].

Согласно данным проспективного популяционного эпиднадзора из Европы и Австралии, частота инвазивных инфекций, вызываемых ГАЗ, составила около 3 случаев на 100 000 жителей в год [17].У 13–15% пациентов с инвазивными инфекциями ГАЗ развивается STSS с уровнем смертности от 23 до 44% [16, 18]. Данные Центра по контролю за заболеваниями (CDC) сообщили о 309 случаях заражения STSS, заболеваемость 0,2 случая на 100 000 жителей в год, с уровнем летальности 36% [18].

В настоящее время хорошо известно, что инфекции ГАЗ, даже если они инвазивны, связаны с низкой смертностью, если они не являются инвазивными и не соответствуют критериям синдрома токсического шока.Смертность от синдрома стрептококкового токсического шока в основном зависит от истории болезни пациента, локализации инфекции, сопутствующих заболеваний, крайнего возраста и задержки постановки диагноза. Заболеваемость, связанная с STSS, также может быть очень значительной, особенно когда требуется обширная хирургическая обработка раны в случаях некротического фасциита, и как следствие органной недостаточности у пациентов с шоком некоторые из них могут быть постоянными, например, респираторная и почечная недостаточность [19 , 20].

Клиническая картина синдрома токсического шока, вызываемого стрептококками

В 2010 году CDC ввел определение STSS как «тяжелое заболевание, связанное с неинвазивными или, чаще, с инвазивными стрептококковыми инфекциями группы А» [13, 21].Пациенты с STSS обычно имеют ряд симптомов, связанных с секрецией токсинов и первичным очагом инфекции. Системные симптомы STSS в значительной степени связаны с производством и секрецией экзотоксинов суперантигена GAS, перекрестно связывающих главный класс гистосовместимости II и рецепторы Т-клеток, присутствующие на антигенпрезентирующих клетках и Т-лимфоцитах, соответственно. Таким образом, симптомы тесно связаны с реакцией стимулированных иммунных клеток, секретирующих провоспалительные цитокины и вазодилатирующие медиаторы, напоминая те, которые наблюдаются при «классическом» септическом шоке, например, из-за эндотоксинов.STSS может возникать как осложнение инфекций ГАЗ, возникающих в любом месте, но чаще всего связано с инфекциями мягких тканей, такими как целлюлит, миозит и некротический фасциит [22].

Классически описываются три фазы клинической картины STSS [2]. Первая фаза, предшествующая развитию тяжелой гипотензии на 24–48 часов. это тяжелое гриппоподобное заболевание, характеризующееся высокой температурой, миалгией, головными болями и ознобом. На этой начальной стадии также могут присутствовать неспецифические симптомы пищеварения, такие как тошнота, рвота и диарея.Изменения центральной нервной системы с делирием отмечаются примерно у половины пациентов. Возможны поражения кожи как возможная стрептококковая инфекция. Осмотр кожи и мягких тканей важен при первоначальной клинической оценке пациентов, а также во время последующего наблюдения до четырех раз в день в поисках болезненности, локализованного отека и эритемы или более характерных фиолетовых булл . , , такие как наблюдаемые при некротическом фасциите. Может присутствовать ранняя и преходящая макулярная сыпь, преобладающая в верхней части грудной клетки [23].Ладонная и подошвенная десквамация является классической при STSS, но не у всех пациентов и обычно наблюдается через несколько дней после появления первых симптомов (рис.) [23].

Шелушение ладоней через несколько дней после STSS

Мягкие ткани, пораженные ГАЗ-инфекциями, обычно очень болезненны (гипералгезия), часто непропорционально по сравнению с результатами клинического обследования. Боль может быть локализована в конечности, а также в области живота, таза или грудной клетки. Несоответствие между интенсивностью боли, о которой сообщает пациент, и нормальным (или квазинормальным) клиническим обследованием, должно предупредить врача о возможности STSS.Изменения цвета кожи и фиалковые пузыри также указывают на инвазивную инфекцию мягких тканей S. pyogenes . Клинические признаки глубокой инвазивной инфекции станут более очевидными по мере прогрессирования болезни. Нередки ошибочные диагнозы в зависимости от локализации. Классические первоначальные ошибочные диагнозы — тромбоз глубоких вен, ишемия конечностей, гастроэнтерит, перитонит, острый коронарный синдром, перикардит и менингит.

В некоторых случаях кожное поражение, указывающее на попадание ГАЗА, видно на ранней стадии развития инвазивной ГАЗ-инфекции и требует тщательного поиска.Это поражение может быть таким же незначительным, как ссадина кожи, часто связанная с локальным покраснением, отеком, а также с гематомой или буллами. Однако более чем в половине случаев тяжелых инфекций ГАЗ с STSS такие поражения кожи не обнаруживаются [2].

Вторая фаза STSS характеризуется системными проявлениями, такими как тахикардия, тахипноэ и высокая температура. Как было сказано ранее, боль обычно присутствует в конечности, брюшной полости или грудной клетке и непропорциональна по сравнению с клиническими данными, даже при глубокой инвазивной инфекции, такой как некротический фасциит (рис.). Следует исключить другие возможные и более частые причины инфекционных проявлений лихорадки, такие как пневмония, абдоминальная инфекция или менингит в случае неврологического нарушения. На этом этапе компьютерная томография (КТ) и / или магнитно-резонансная томография (МРТ) обычно полезны для оценки источника инфекции ГАЗ в мягких тканях, а также для определения различия между кожной инфекцией и фасциитом. В случае сомнений следует провести хирургическую ревизию с биопсией фасции и интенсивным лаважем и обработкой раны в случае инфекции и некроза соответственно.

Некроз мышц бедра (черный) во время хирургической обработки раны у пациента с синдромом токсического стрептококкового токсического шока, вызванным S. pyogenes некротический фасциит

Третья фаза клинической картины характеризуется циркуляторным шоком, который может быть внезапным и глубоким , сопровождающийся полиорганной недостаточностью. Несмотря на агрессивную терапию, многие пациенты умирают в течение 24–48 часов после госпитализации.

Клинические критерии, определенные CDC, показаны в таблице и основаны на признаках шока, органной дисфункции и поражения кожи.Несмотря на широкое использование, многие критерии CDC не специфичны для STSS и наблюдаются при сепсисе или септическом шоке, связанном с другими бактериями. Однако острая почечная недостаточность с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови на момент госпитализации является классикой STSS. В таблице обобщены симптомы, признаки и элементы истории болезни, свидетельствующие о STSS, о которых сообщалось в литературе.

Таблица 1

Клинические критерии синдрома стрептококкового токсического шока, основанные на определениях CDC [13]

Таблица 2

Симптомы, признаки и элементы клинической истории, указывающие на STSS, часто упоминаемые в литературе

Определения «вероятных» и «подтвержденных случаев» (критерии CDC) следующие [21]: «Вероятный случай» — это случай, который соответствует определению клинического случая в отсутствие другой установленной этиологии заболевания и выделение ГАЗ из нестерильного места.«Подтвержденный случай» — это случай, который соответствует определению клинического случая и с выделением стрептококка группы А из обычно стерильного участка (например, крови, спинномозговой, синовиальной, плевральной или перикардиальной жидкости).

Лабораторные исследования, микробиология и визуализация

Количество лейкоцитов может быть нормальным или умеренно повышенным во время госпитализации, обычно сопровождается заметным повышением циркулирующих незрелых нейтрофилов (полосчатые формы). Диффузная капиллярная утечка вместе с внутривенным введением жидкости может способствовать снижению уровня альбумина.Гемолизины, продуцируемые ГАЗом, могут вызывать гемолитическую анемию. Многоорганная дисфункция будет отражаться в органоспецифических лабораторных исследованиях (повышенный креатинин в случае снижения функции почек, низкий уровень тромбоцитов и увеличенное время свертывания в случае коагулопатии, повышенный уровень трансаминаз при поражении печени и гипоксемия в случае острого повреждения легких и др.). ARDS) [2, 25, 26]. Повышенный уровень креатинина во время госпитализации указывает на STSS, вызванный ГАЗ, и наблюдается чаще, чем в других случаях «классического септического шока».

Особые усилия следует приложить для выявления наличия стрептококков (по сути, ГАЗ) в стерильных условиях, поскольку их присутствие определяет «подтвержденные» случаи STSS (таблица). Наличие ГАЗ в нестерильном месте определяет «вероятные» случаи в дополнение к клиническим критериям. Как и при других типах инфекций, бактериальные культуры (в том числе культуры крови) следует проводить быстро и до введения антибиотиков. В зависимости от предполагаемого источника инфекции, на следующих участках также должны быть посевы: кожа, глубокие мягкие ткани, перитонеальная жидкость, моча, мокрота, мазок из глотки и синовиальная жидкость.Антибиотики должны быть введены как можно скорее, сразу после первого посева крови, в случае сильного подозрения на инвазивную стрептококковую инфекцию с шоком или без него. Посев крови будет положительным примерно в половине случаев с STSS на стрептококки. Следует отметить, что синдром стафилококкового токсического шока редко связан с положительными культурами крови, поскольку это более «чистая» токсиновая болезнь. Лабораторный критерий диагностики STSS является «положительным», если ГАЗ выделен в любом микробиологическом тесте из стерильных участков.

КТ и МРТ помогают определить источник инфекции [27, 28]. МРТ более чувствительна, чем КТ, для диагностики инфекций кожи и мягких тканей, но менее специфична и поэтому имеет тенденцию к увеличению количества «ложноположительных» результатов. К интерпретации радиолога всегда следует относиться с осторожностью, потому что ранние радиологические признаки могут быть доброкачественными: слабое местное воспаление и отсутствие образования абсцесса, по крайней мере вначале, и отсутствие газа в ткани, S.pyogenes не выделяет газ [25]. Несогласованные рентгенологические и хирургические изображения нередки на ранней стадии фасциита. МРТ более специфична для фасциита. Наличие толстого (> 3 мм) гиперинтенсивного сигнала в глубокой фасции на Т2-взвешенных изображениях с подавленным жиром или коротких инверсионных изображениях тау-белка является важным маркером некротического фасциита [27]. Хотя эхография мягких тканей менее прогностическая и информативная, она может быть полезной в некоторых случаях, поскольку ее можно проводить у постели больного в нестабильном отделении интенсивной терапии и часто повторять [29].Важным сообщением является то, что в случае сомнений при несогласованном рентгенологическом и клиническом обследовании пациента с системным воспалением и / или шоком следует незамедлительно рассмотреть возможность хирургического вмешательства для оценки возможности некротического фасциита и хирургической обработки раны с открытием мышечные фасции при фасциите. Хирургическое обследование важно не только для диагностики (фасциит остается диагнозом, установленным гистопатологическим исследованием при биопсии фасции [30], но и является краеугольным камнем лечения фасциита [31].

Дифференциальная диагностика инвазивных инфекций ГАЗ, вызывающих STSS, включает: газовую гангрену, перинеальную болезнь Фурнье, стафилококковые инфекции мягких тканей и целлюлит, а также синергетический целлюлит.

Патофизиология и предрасполагающие факторы

Патофизиология STSS основана на бактериальных токсинах. Суперантигены — это белки, которые обладают общей способностью запускать чрезмерную и неспецифическую активацию Т-клеток, тем самым генерируя массивную секрецию провоспалительных цитокинов и других медиаторов, вызывающих утечку капилляров и артериальную гипотензию [32].

Стафилококки и стрептококки — два наиболее распространенных рода бактерий, которые, как известно, продуцируют суперантигены. Среди стрептококков Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), S. dysgalactiae (стрептококки группы C) и S. equis (стрептококки группы G) могут продуцировать экзотоксины с суперантигенной активностью [12, 32, 33]. Первый стрептококковый пиронегический токсин, который впоследствии оказался суперантигеном, был описан в 1924 г. [34, 35]. На сегодняшний день в S.pyogenes . Хотя они имеют разные аминокислотные последовательности и структуры белков, они производят одинаковые биологические эффекты. Это одноцепочечные белки, экспрессирующиеся в виде молекул-предшественников, которые затем расщепляются с высвобождением функционального внеклеточного токсина. Они имеют общие гомологии последовательностей в высококонсервативных областях, называемых «семейными сигнатурными мотивами» [12, 36]. Ген, кодирующий суперантигены, может присутствовать в стрептококках, но может оставаться молчаливым, без экспрессии токсина. Человеческие факторы, вызывающие экспрессию суперантигенов, в значительной степени неизвестны.Экспериментальные исследования показали, что GAS способен изменять экспрессию генов в зависимости от окружающей среды, выражая факторы вирулентности (такие как суперантигены), способствуя переходу от поверхностного к инвазивному заболеванию [37].

Основной характеристикой суперантигенов является их способность связываться с молекулами класса II основной гистосовместимости (MHC) за пределами бороздки антигена и области Vß рецептора Т-клеток, связывая эти два рецептора. Это запускает активацию как антигенпрезентирующей клетки, так и Т-лимфоцита в обход обычных механизмов активации антигенных клеток, ограниченных MHC (рис.). Поскольку активация иммунных клеток не ограничивается клетками, экспрессирующими и распознающими один антиген, а скорее поликлональными, активация клеток является массивной и объясняет системную провоспалительную активность, артериальную гипотензию и дисфункцию органов-мишеней из-за шока у пациентов с STSS [12 , 38, 39]. Поперечное сшивание рецепторов суперантигенами приводит к активации до 25% лимфоцитов по сравнению с <0,1% для обычной активации Т-клеток, запускаемой антигеном [40–42].

Схематическое изображение активации Т-клеток обычным пептидным антигеном (оранжевый) и суперантигеном, неспецифически связывающим MHCII и Т-клеточный рецептор, что приводит к массивному, поликлональному высвобождению медиаторов Т-клеток и провоспалительных цитокинов, в отличие от регулируемых , антиген-зависимый воспалительный ответ во время обычной активации Т-клеток с активацией одного клона Т-клеток. APC антигенпрезентирующая клетка, TcR Т-клеточный рецептор, MHCII основная молекула класса II гистосовместимости, TNF-α фактор некроза опухоли альфа, IFN-γ интерферон гамма, IL интерлейкин

Помимо superantigens, S. pyogenes продуцирует и секретирует широкий спектр экзотоксинов и ферментов, таких как стрептолизины, стрептокиназа, гиалуронидаза и ДНКазы, такие как стрептодорназа и хемокиновые протеазы, а также токсичные молекулы, которые, несомненно, играют важную патогенную роль в некротизирующем фасциите и STSS.Кроме того, S. pyogenes экспрессирует факторы поверхностной вирулентности, такие как М-белок (ингибирование опсонизации и фагоцитоза), липотейхоевая кислота (активация иммунных клеток, зависимая от толл-подобных рецепторов), белок F (адгезия к клеткам-хозяевам), которые являются также рассматриваются как факторы вирулентности [12].

Младенцы и пожилые люди несут самый высокий риск инвазивной инфекции ГАЗ. ГАЗ может вызывать тяжелые заболевания у здоровых людей, от одной пятой до трети случаев заболевания у людей, не предрасполагающих к развитию тяжелых инфекций [19, 43].

Существующие ранее кожные поражения являются наиболее часто определяемым фактором риска инвазивной инфекции ГАЗ. Злоупотребление алкоголем, хронические заболевания легких, иммуносупрессия, внутривенное употребление наркотиков, сердечные заболевания, диабет, рак, инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, и недавние роды также были определены как факторы риска [44]. Интересно, что было продемонстрировано, что гаплотипы MHC класса II влияют на предрасположенность хозяина к развитию STSS. Гаплотип DR15 / DQ6 менее часто связан с заболеванием STSS, чем, например, гаплотип DR14 / DQ5 [45–47].

Ретроспективные исследования и серии случаев описывают возможную связь между применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и развитием и / или распространением серьезных инвазивных заболеваний, вызванных ГАЗ [48]. В тех случаях, когда правда, что существует связь между потреблением НПВП и STSS, до сих пор было трудно различить простую ассоциацию (применение обезболивающих НПВП при ветряной оспе, боли в горле или из-за боли при инвазивной инфекции ГАЗ) и причинным эффектом. или участие НПВП в развитии STSS.Связь также может заключаться в том, что использование НПВП при инвазивной инфекции ГАЗ может маскировать начальные признаки и симптомы и задерживать диагностику и адаптированное лечение инвазивных инфекций. Другие утверждали, что НПВП независимо связаны с повышенным риском развития синдрома токсического шока, вызываемого стрептококками. Bryant et al. предполагают, что НПВП могут задерживать регенерацию мышц, вызывать клеточную иммуносупрессию и повышать восприимчивость к посттравматической инфекции ГАЗ. НПВП могут ускорять прогрессирование ГАЗ-заболевания при установленной инфекции мягких тканей и снижать эффективность антибиотиков [49, 50].Также было показано, что добровольцы, получавшие эндотоксин, имели повышенные уровни фактора некроза опухоли (TNF) и снижали функции нейтрофилов, когда они принимали НПВП, и это также может быть верно при индуцированном токсином стрептококковом шоке [51, 52].

Лечение

Для ведения STSS требуется многопрофильная команда, в которую входят реаниматологи, специалисты по инфекционным заболеваниям, микробиологи и хирурги. Раннее выявление болезни, а также быстрое лечение являются ключом к минимизации как заболеваемости, так и смертности от этой смертельной болезни.Чрезвычайно важны и быстрый контроль источников, и быстрое начало эффективной антибактериальной терапии. В случае STSS обычно требуется госпитализация в отделение интенсивной терапии и начало поддерживающего лечения нескольких дисфункциональных органов.

Когда у пациента наблюдается повышенная и стойкая лихорадка, боль в мягких тканях, непропорциональная клиническому обследованию, и / или признаки шока, многопрофильная бригада должна собраться у постели больного, включая хирурга, для обсуждения стратегии исследования, обычно КТ, МРТ и / или хирургический осмотр болезненной области (или участка с радиологическими аномалиями).Преимущество хирургического подхода заключается в визуальном поиске вовлечения фасций, а также в возможности выполнить хирургическую биопсию и гистопатологию, глубокие бактериологические культуры, при необходимости вскрыть фасции, проверить жизнеспособность мышц под фасцией и выполнить очистку некротических тканей. В случае некротического фасциита и / или миозита этот агрессивный хирургический подход является единственным, который может помочь стабилизировать состояние пациента и спасти его жизнь. Чем более нестабильным является пациент (большая потребность в норэпинефрине), тем быстрее должна быть эта оценка и хирургическая обработка раны.

Пациентам в состоянии шока обычно требуются большие объемы кристаллоидов вместе со значительными дозами вазопрессоров. Инвазивный гемодинамический мониторинг обычно полезен у этих пациентов для определения нагрузки жидкости, вазопрессорного лечения и возможной потребности в инотропных препаратах. Практически все пациенты с STSS нуждаются в интубации и искусственной вентиляции легких, часто развиваются ОРДС, а также почечная недостаточность, требующая заместительной почечной терапии [2]. Острое повреждение почек с повышенным уровнем креатинина на момент госпитализации часто обнаруживается при тяжелых инфекциях ГАЗ и STSS, и при его наличии клиницист должен задуматься об этом заболевании.

Антибиотики

Удивительно, но S. pyogenes остается универсально чувствительным к пенициллину, несмотря на широкое использование пенициллина на протяжении более 7 десятилетий [53]. Однако у некоторых штаммов развилась устойчивость к макролидам, тетрациклинам и клиндамицину. Пенициллин G обладает бактерицидным действием и остается в высоких парентеральных дозах препаратом первой линии для лечения инфекций, вызванных SGA. In vivo на эффективность пенициллина может влиять размер инокулята. Сообщалось о клинических неудачах только пенициллина.Из-за посевного материала и стационарного объема нарушения распределения необходимы максимальные парентеральные дозы пенициллина G (например, 4 млн МЕ / 4 ч).

Клиндамицин, линкозамидный антибиотик, обычно добавляют к пенициллину или аминопенициллину, поскольку он подавляет синтез белка, блокируя субъединицу 50S бактериальной рибосомы. Таким образом, он может блокировать производство экзотоксинов, таких как суперантигены [54, 55]. Эффект снижения продукции суперантигенов при лечении клиндамицином был продемонстрирован в исследованиях на животных [56].Интересно, что и пенициллин, и клиндамицин ингибируют in vitro продукцию пирогенных экзотоксинов A (SPEA) и B (SPEB) стрептококков суперантигена, выделенных у штаммов S. pyogenes , участвующих в синдроме токсического шока, но ингибирование клиндамицином было значительно более важным [ 57, 58]. Кроме того, длительная постантибиотическая активность и отсутствие эффекта инокулята (увеличение минимальной ингибирующей концентрации антибиотика при увеличении количества организмов) могут быть желательными свойствами при лечении STSS.

Добавление клиндамицина к пенициллину может улучшить результаты лечения пациентов и снизить смертность [59]. При добавлении клиндамицина или линезолида к пенициллину концентрации токсина SPEA были значительно ниже через 1 час после лечения по сравнению с одним пенициллином. Линезолид действует аналогично клиндамицину, но его использование в STSS ограничено и не имеет теоретических преимуществ перед клиндамицином [58]. Оптимальная продолжительность лечения антибиотиками для STSS остается спорной и обычно определяется клинической эволюцией и необходимостью повторных хирургических вмешательств.Однако часто предлагается продолжительность 2-недельной терапии антибиотиками, но без каких-либо убедительных доказательств, подтверждающих эту продолжительность лечения. Опять же, важно подчеркнуть, что одной антибактериальной терапии недостаточно для лечения и излечения STSS. Проникновение антибиотиков в инфицированные ткани и участки некроза мягких тканей и мышц часто очень низкое, если не отсутствует. Это в основном связано с плохой васкуляризацией этих участков, частично из-за вызванного инфекцией микроваскулярного тромбоза.Только хирургическая обработка инфицированных и некротических тканей, связанная с системной терапией высокими дозами антибиотиков, может снизить смертность.

Иммуноглобулин

Более низкие уровни нейтрализующих антител против стрептококковых токсинов и М-белка в плазме крови пациентов коррелируют с инвазивными заболеваниями ГАЗ [60, 61]. В отчетах о случаях заболевания в 1990-х годах описывалась более низкая смертность у пациентов с STSS, получавших поликлональные иммуноглобулины [62–64]. Эти данные указали на возможную важность антител для защиты от инвазивных заболеваний и предположили, что добавление поликлональных иммуноглобулинов (ВВИГ) к лечению может быть полезным в качестве дополнительной терапии.Возможные механизмы действия иммуноглобулинов в STSS: нейтрализация токсинов, улучшение бактериальной опсонизации, фагоцитоза и киллинга, а также возможный иммуномодулирующий эффект, опосредованный взаимодействием рецепторов Fc и иммунных клеток [65, 66].

Первое сообщение о более низкой смертности в группе пациентов с STSS, получавших ВВИГ, было опубликовано в наблюдательном когортном исследовании [67]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, опубликованном в 2003 году, у пациентов с ВВИГ восстановление функции органов происходило значительно быстрее, но не улучшалось выживаемость [68].Это исследование было преждевременно остановлено из-за медленного набора участников, и не было возможности продемонстрировать возможное влияние ВВИГ на смертность. В недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние ВВИГ на некротические инфекции мягких тканей (исследование INSTINCT) [69]. Не было статистически значимой разницы между группами плацебо и интервенционной группы в отношении первичного результата (функциональный статус, оцениваемый по шкале физического компонента (PCS) краткого опроса о состоянии здоровья из 36 пунктов (SF-36) через 6 месяцев после рандомизации) и вторичный исход (летальность и полиорганная недостаточность) [69].Однако пациенты, страдающие задокументированным STSS, составляли <10% исследуемой популяции, что делает невозможным сделать определенные выводы для этой подгруппы. Другое недавнее ретроспективное исследование не смогло продемонстрировать преимущества рутинного использования ВВИГ при некротическом фасциите [70]. В рекомендациях Американского общества инфекционистов (IDSA) указывается, что необходимы дополнительные исследования для проверки эффективности ВВИГ при этом показании, а также указывается на тот факт, что не все препараты ВВИГ одинаковы, в частности, по титрам нейтрализующих антител [71] .Таким образом, использование ВВИГ при STSS нельзя регулярно рекомендовать, и его следует обсуждать в индивидуальном порядке. Плазмаферез был предложен, но уровень доказательств его использования еще меньше, чем у ВВИГ, и основан только на сообщениях об отдельных случаях [72].

Профилактика

Химиопрофилактика

Зарегистрировано вторичное инвазивное ГАЗ-заболевание у лиц, находящихся в тесном контакте с указанным пациентом. Carapetis et al. [59] сообщают, что частота развития инвазивной инфекции GAS в 2011 г. в разы выше, чем в общей популяции в Австралии (95% доверительный интервал, 413–5929).Однако эффективность антибиотикопрофилактики в отношении риска развития вторичных инвазивных инфекций ГАЗ остается неясной [73–75]. CDC рекомендует профилактику контактам, у которых есть факторы риска заболевания [76], и советует контактам быстро искать медицинскую помощь при появлении признаков, совместимых с инфекцией ГАЗ.

Вакцинация

ГАЗ является причиной высокой заболеваемости и смертности с разнообразными клиническими проявлениями. Большой интерес представляла бы безопасная вакцина, которая не вызывала бы аутоиммунную патологию и охватывала бы различные штаммы ГАЗ.Несмотря на различные усилия, создать такую ​​вакцину до сих пор не удалось [77–80].

Предотвращение передачи

В медицинских учреждениях сообщалось о передаче ГАЗ-инфекции от пациентов с STSS другим пациентам или домашним контактам. CDC рекомендует контактные и капельные, а также стандартные меры предосторожности в течение первых 24 часов эффективной противомикробной терапии у пациентов с тяжелой инфекцией ГАЗ [81]. Эта рекомендация, однако, не основывается на твердой почве, и стандартные меры предосторожности считаются достаточными во многих других учреждениях, в том числе и в нашем.Рутинный скрининг и профилактическое лечение домашних контактов в настоящее время не рекомендуются [82, 83].

Заключение

Синдром токсического стрептококкового шока — это острое и тяжелое системное заболевание, отчасти вызванное токсинами с суперантигенной активностью, секретируемыми стрептококками, в основном стрептококками группы А. Интенсивность, скорость развития шока и полиорганной недостаточности, с одной стороны, и некроза кожи, фасций и мышц, с другой стороны, делает необходимым его быстрое распознавание и лечение.Клинические решения должны быть многопрофильными, с участием команды реаниматологов, инфекционистов и хирургов. При некротическом фасциите часто требуется хирургическая обработка и агрессивная обработка инфицированных участков. Антибактериальную терапию следует проводить быстро, сочетая высокие дозы парентеральных бета-лактамов плюс клиндамицин для его «антитоксинового» эффекта. Вторичная операция по промыванию и удалению раны также часто необходима для контроля STSS. Выживание может быть достигнуто за счет нарушения функции конечностей в результате некроза мышц или ампутаций.

Вклад авторов

MS написал рукопись и собрал соответствующую библиографию. XR и BH критически рассмотрели рукопись. JP критически рассмотрел и отредактировал рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Наличие данных и материалов

Не применимо.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Одобрение этических норм и согласие на участие

Не применимо.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Сокращения

Ссылки

-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Конус Л.А., Вудард Д.Р., Шливерт П.М., Томори Г.С. Клинические и бактериологические наблюдения за токсическим шоковым синдромом, вызванным Streptococcus pyogenes. N Engl J Med. 1987. 317 (3): 146–149. DOI: 10.1056 / NEJM198707163170305. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Weaver GH.Жизнеспособность бактерий из глотки больных скарлатиной при специальном исследовании стрептококков. J Med Res. 1903; 9 (3): 246–256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Икебе Т, Чиба К., Шима Т, Масуда С., Окуно Р., Охя Х и др. Оценка стрептококкового токсического шокового синдрома, вызванного стрептококками группы B, у взрослых в Японии в период с 2009 по 2013 год. J Infect Chemother. 2015; 21 (3): 207–211. DOI: 10.1016 / j.jiac.2014.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Симс К.Д., Бартон Т.Д.Синдром токсического шока, вызванного стрептококками группы B, у пациента, страдающего асплиной: клинический случай и обзор литературы. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006. 25 (3): 208–210. DOI: 10.1007 / s10096-006-0106-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Proft T, Fraser JD. Стрептококковые суперантигены: биологические свойства и потенциальная роль в заболевании. В: Ферретти Дж. Дж., Стивенс Д. Л., Фишетти В. А., редакторы. Streptococcus pyogenes: основы биологии до клинических проявлений.