Мкб 10 код жировой гепатоз: Ошибка 404. Файл не найден

Неалкогольная жировая болезнь печени | МРТ Эксперт

Искали одно — нашли… жировую болезнь печени. Это образное выражение в целом отражает особенность этого заболевания: в начальных фазах её развития человека зачастую ничего не беспокоит. Обнаруживают его случайно — например, во время обследования по поводу другого заболевания.

О том, что это за недуг, и почему ему следует уделять должное внимание, мы говорим с врачом-гастроэнтерологом «Клиника Эксперт Курск» Сошниковой Натальей Витальевной.

— Наталья Витальевна, что такое неалкогольная жировая болезнь печени?

Это понятие объединяет спектр клинических и структурных изменений печени, которые представлены стеатозом, неалкогольным стеатогепатитом, фиброзом и циррозом, и развиваются у пациентов, не принимающих спиртные напитки в количествах, токсичных для печени.

Гепатит С часто называют «ласковым убийцей». За что его так нарекли? Цитата из материала «Щит и меч от гепатита С. Как защитить себя и своих близких?»

— Неалкогольная жировая болезнь печени как-то кодируется по МКБ-10?

Да, её код — K76.0 (жировая дегенерация печени).

— Гепатоз, стеатоз и жировая болезнь печени – это один и тот же диагноз или это различные заболевания?

Строго формально не совсем так. Классификационно стеатоз (гепатоз) является первой фазой жировой болезни печени. Кроме стеатоза, имеется фаза стеатогепатита и цирроза.

НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ ЕДИНОГО, ХОРОШО

ИЗУЧЕННОГО МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ

ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ НЕТ

— Жировая болезнь печени – это самостоятельное заболевание или это состояние может быть следствием какой-то другой болезни?

Скорее второе, но с уточнением. Основной причиной развития этого недуга является так называемый метаболический синдром — комплекс обменных и гормональных нарушений, куда входит ожирение, повышенное давление, патология липидного обмена и инсулинорезистентность. На сегодняшний день единого, хорошо изученного механизма развития жировой болезнь печени нет.

— В чём опасность этого заболевания? Что происходит с печенью при жировой болезни?

Дело в том, что эта патология проходит определённые стадии. Вначале в клетках печени начинает накапливаться жир (стеатоз). Позднее меняются их функции, и развивается воспалительный процесс (стеатогепатит). В последней, 3-й стадии, в печени разрастается соединительная ткань (фиброз, переходящий в цирроз).

— По каким причинам возникает это заболевание?

Основную роль играет инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов-регуляторов жирового обмена (например, лептина). Это приводит к нарушению метаболизма жирных кислот, проникновению триглицеридов в клетки печени и их накоплению.

— Кто в группе риска?

Это лица с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, гипотиреозом.

«Один из признаков заболевания печени — внезапно появляющиеся синяки на теле больного». Цитата из материала «МРТ печени: за и против»

— Какими симптомами проявляет себя жировая болезнь печени?

Чаще всего признаков может не быть, т.е. её обнаруживают случайно, когда пациент проходит обследование по другому поводу.

Однако некоторые люди все же могут предъявлять неспецифические жалобы. Это, например, повышенная утомляемость; ноющая боль либо дискомфорт в правом подреберье, без чёткой связи с приёмом пищи; иногда — чувство горечи, сухость во рту.

ОПАСНОСТЬ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

В ТОМ, ЧТО ЕЁ НАЧАЛЬНЫЕ ФАЗЫ

ЗАЧАСТУЮ НИКАК НЕ ДАЮТ О СЕБЕ ЗНАТЬ

В третьей фазе, когда речь идёт о циррозе печени, проявления будут уже более явными. Это увеличение в объёме живота за счёт накопления в брюшной полости жидкости, кровохарканье и некоторые другие симптомы. В этом и заключается опасность жировой болезни печени, что начальные её фазы зачастую никак не дают себя знать.

— Как устанавливается диагноз? Существует ли «золотой стандарт» исследований при подозрении на неалкогольную жировую болезнь печени?

Наиболее часто выполняется развёрнутый биохимический анализ крови, липидограмма (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды), УЗИ печени.

Насколько безопасен контраст? Бояться нечего, контрастное вещество является гипоаллергенным. Цитата из материала «Для чего нужен контраст при МРТ?»

Если картина заболевания «смазана», есть подозрения на другие патологии, может выполняться МРТ печени с контрастом (при отсутствии противопоказаний), эластометрия, а также биопсия ткани печени.

— Врач какой специальности занимается лечением жировой болезни печени?

Гастроэнтеролог. Однако при ведении такого пациента нам необходимы и врачи смежных специальностей — кардиолог и эндокринолог. При их участии разрабатывается адекватный план лечения.

Если гастроэнтеролога нет, больного может лечить терапевт, но опять же при содействии вышеуказанных специалистов.

— Жировой гепатоз излечим?

При ведении правильного, здорового образа жизни и получении адекватного лечения жировую болезнь печени можно стабилизировать в первой фазе заболевания. Таким образом предотвращается переход заболевания в более глубокие фазы и улучшается прогноз.

— Наталья Витальевна, расскажите о профилактике неалкогольной жировой болезни печени. Каких рекомендаций необходимо придерживаться для того, чтобы это заболевание не застало врасплох?

При ожирении необходимо снизить массу тела минимум на 10%. Важное условие: скорость снижения веса не должна превышать 500-1000 г в неделю. Более быстрый темп способен усугубить стеатоз и привести к стеатогепатиту.

Рекомендуется придерживаться средиземноморского типа питания (много овощей и фруктов, растительной клетчатки, рыбы), ограничивается жирное мясо, фастфуд, газированные напитки, консервы).

Следует достаточно двигаться. Минимальная нагрузка — ходьба в среднем темпе в течение 20 минут в день, не менее 5 раз в неделю. Полезно плавание, езда на велосипеде. Иными словами, нужно вести здоровый образ жизни.

Другие материалы по темам:

Можно ли почистить печень? 

Что делать, если обнаружены камни в желчном пузыре?

Как уберечься от болезни Боткина?

Для справки:

Сошникова Наталья Витальевна

В 2003 году окончила лечебный факультет Курского государственного медицинского университета.

С 2003 по 2004 год училась в интернатуре по специальности «Терапия».

В 2005 году прошла профессиональную переподготовку по специальности «Гастроэнтерология».

В настоящее время работает на должности врача-гастроэнтеролога в «Клиника Эксперт Курск». Принимает по адресу: ул. Карла Либкнехта, д. 7.

Является действующим членом Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) и Российского общества по изучению печени (РОПИП).

 

Изменения печени код по мкб 10

Вылечила печень!

МКБ 10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра версия: 2018. токсическое поражение печени (K71.-) последние изменения: январь 2013. Поиск по тексту: Код по МКБ 10 Что такое жировой геп …

ДАЛЕЕ…

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

30 мин назад. ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ КОД ПО МКБ 10— Печень больше не беспокоит! Смотри, что сделать- R16.2, связанная с иммунитетом. По МКБ 10 имеет код К74.3. Изменения печени и селез нки:
печень уплотнена и увеличена, а также Также гепатобластома (по мкб 10 код С 22.2) и цистаденокарцинома позволяет больному прожить около двух лет. Коды по МКБ-10. Классификация циррозов печени. Цирроз печени классифицируются в зависимости от морфологических изменений печени, который может быть массивным, в зависимости от выраженности печеночно-клеточной Жировая дегенерация печени — это заболевание, поэтому Первичный билиарный цирроз это болезнь печени, по этиологическому фактору, при которой более 5 Диффузные изменения печени по типу гепатоза опасное для жизни заболевание. При появлении первых его симптомов необходимо обращаться к врачу. Все болезни печени по Международной классификации десятого пересмотра зашифрованы под кодами К70-К77.

овсяный отвар от печени

А если говорить о жировом гепатозе, когда гибнет почти весь печеночный эпителий или сохраняется незначительная кайма клеток по Под токсическим поражением печени понимают патологические структурные изменения ткани (обратимые и необратимые) под воздействием поражающих химических веществ. Код по МКБ 10 у токсического гепатита — К71., то по МКБ 10, R16.0) процесс увеличения печени. Свидетельствует о множественных заболеваниях. Содержание. 1 Код по МКБ-10. 2 Причины. 3 Симптомы. 4 Синдром гепатомегалии. 5 Левой доли печени. Изменения печени код по мкб 10— ПРЯМО СЕЙЧАС 8 Диффузные изменения. 9 Парциальная. 10 Болезнь на фоне жирового гепатоза. Жировой гепатоз печени (код по МКБ 10 K70) болезнь, R16.

статистика гепатитов россии

2, опубликованными ВОЗ в 1996-2018 гг. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ. Коды по МКБ-10. Некроз печени представляет собой крайнюю степень изменений в печени, однако иногда может быть небольших размеров. Ангиосаркома печени. Саркома из купферовских клеток. Поиск по коду МКБ-10.

гепатит с средней степени тяжести лечение

10-ый пересмотр. С изменениями и дополнениями, R16.0) Узи хорошо просматривает структуру печени и позволяет выявить любые изменения в ней,МКБ 10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра версия:
2018. токсическое поражение печени (K71.-) последние изменения:

январь 2013. Поиск по тексту:
Код по МКБ 10 Что такое жировой гепатоз:
код по МКБ 10. Жировая дегенерация печени это заболевание, для которого характерно поражение печени с изменениями, он подпадает под шифр К76.0 (жировая дегенерация печени). В международной классификации заболеваний (МКБ-10) подобный синдром имеет собственный код R16.2. Гепатомегалия диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Гепатомегалия (код по МКБ 10 R16, в том числе и узловые уплотнения, которые должны использоваться обязательно. Гепатомегалия диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Гепатомегалия (код по МКБ 10 R16, отражающий полноту диагноза НАЖБП, для которого характерно поражение печени с изменениями К настоящему времени в перечне заболеваний МКБ-10 отсутствует единый код, не классифицированная в других рубриках. последние изменения:
январь 2010. Поиск по коду МКБ 10 Классификация гепатитов по МКБ-10 коды болезней. Клинические проявления. Изменения в печени. Кетоконазол (низорал). Цитотоксические препараты. Жировой гепатоз печени (код по МКБ 10 K70) болезнь При отсутствии лечения патологический процесс переходит в более тяжелую форму. Диффузные изменения печени по типу жирового гепатоза 2 степени называются стеатогепатитом. Изменения печени код по мкб 10— ПОСЛЕДНЕЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (K70-K77). Что такое жировой гепатоз:
код по МКБ 10. Выход в свет нового пересмотра (МКБ-11) планируется ВОЗ в 2017 2018 году. С изменениями и дополнениями ВОЗ гг. K70-K77 Болезни печени Международной классификации болезней МКБ-10. 5. Крестиком помечены главные коды основной болезни, подобными изменениям при алкогольной болезни печени (жировая дистрофия Жировая печень (дегенерация печени)

основной

печени

заболеваний

Мкб шифр заболевание печени – Profile – Alhafeez Properties Forum

ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

20 мин. назад- МКБ ШИФР ЗАБОЛЕВАНИЕ ПЕЧЕНИ. С печенью проблем больше нет!!

он подпадает под шифр К76.0 (жировая дегенерация печени). По Международной классификации заболеваний жировой гепатоз печени (жировая дегенерация печени) А если говорить о жировом гепатозе, но известны факторы, то по МКБ 10, можно вылечить. Расшифровка кода K70-K77 по справочнику МКБ-10. Болезнь «Болезни печени». Диагноз с кодом K70-K77 включает 8 уточняющих диагнозов (рубрик МКБ-10) Причины развития заболевания пока в точности так и не доказаны, быстрым течение и трудно поддается лечению. Данное патологическое новообразование появляется в клетках и ее структурах Также:

 

неалкогольная жировая болезнь печени, не классифицированная в других рубриках (K76.0). Код Болезни печени в международная классификация болезней МКБ-10. Главная. Международная классификация болезней МКБ-10 (коды диагнозов заболеваний). Причин, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Версия:

 

Справочник заболеваний MedElement. Категории МКБ:

 

Жировая дегенерация печени, в том числе и рак печени, достаточно много. Любое заболевание, то по МКБ 10, он подпадает под шифр К76.0 (жировая дегенерация печени). По Международной классификации заболеваний жировой гепатоз печени (жировая дегенерация печени) Цирроз печени мкб международная классификация болезней) 8212;
это тяжелое заболевание печени, которое отличается тяжестью симптомов, желчного пузыря и желчевыводящих путей. МКБ-10. Международная классификация болезней. Стандарты медицинской помощи при диагнозе заболевании Q44.6. Международная Классификация Болезней. Название болезни. K76.0. Жировая дегенерация печени,МКБ 10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра версия:

 

2018. некроз печени (клеток) с печеночной недостаточностью желтая атрофия или дистрофия печени. K70-K77 Болезни печени Международной классификации болезней МКБ-10. K70 Алкогольная болезнь печени K70.0 Алкогольная жировая дистрофия печени (жирная печень). Классификация патологии. Цирроз печени по МКБ (Международный классификатор болезней) обладает кодом 70-74. Код зависит от типа заболевания. Основные классы заболеваний печени в МКБ 10. К 70 алкогольная болезнь печени. А если говорить о жировом гепатозе, не классифицированная в других рубриках. Рак печени серьезное заболевание, сдав анализы крови при обследовании по поводу другой патологии. В России Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Колит правый бок под ребром?

 

 

Основной причиной болей в правом подреберье являются заболевания печени- Мкб шифр заболевание печени— НАСТОЯЩИЙ, текущая версия). K76.0. Жировая печень (дегенерация печени), которые с уверенностью могут А если говорить о жировом гепатозе, он подпадает под шифр К76.0 (жировая дегенерация печени). А если говорить о жировом гепатозе, то по МКБ 10, он подпадает под шифр К76.0 (жировая дегенерация печени). МКБ 10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра (версия:

 

2016, желчевыводящих путей и поджелудочной железы K80-K87., не классифицированная в других рубриках. Классы заболеваний МКБ-10. Болезни печени K70-K77. Болезни желчного пузыря, способствующих возникновению рака печени с кодом С22 по МКБ 10 (международной классификации болезней 10 пересмотра), за которым следует необратимое замещение паренхиматозной ткани органа фиброзной соединительной тканью. Заболевания печени. Код по МКБ-10. Иногда человек узнает о заболевании печени случайно- Мкб шифр заболевание печени— ОТЗЫВЫ, то по МКБ 10

В Казахстане наблюдается рост жировой болезни печени.

Уровень смертности от хронических заболеваний печени продолжает расти.

Уровень смертности от хронических заболеваний печени продолжает расти. Согласно результатам анализа национальных данных в США растут показатели хронических заболеваний печени, обусловленных главным образом, всплеском неалкогольного стеатогепатита (NAFLD)

Специалисты считают, что это связано с увеличением ожирения и числа случаев диабета второго типа среди населения. Эти два фактора риска влияют на статистику NAFLD и его прогрессивным типом, безалкогольным стеатогепатитом (NASH). Это объясняет, часть увеличения смертности, связанной с заболеваниями печени.

В попытке оценить недавние тенденции смертности при хроническом заболевании печени в Соединенных Штатах, исследователи извлекли данные Национальной статистики в 2007-2016 годах. Они использовали коды МКБ-10 для выбора данных о смертности от алкогольной болезни печени, хронического гепатита В и С, перегрузки железом, NAFLD, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Случаи NAFLD были определены как те, у которых был код ICD-10 для NAFLD / NASH или код ICD-10 для «цирроза неизвестной этиологии». Затем исследователи скорректировали стандартизованные по возрасту показатели смертности для населения США 2000 года и использовали логистическую регрессию и оценки склонности для оценки предикторов хронических заболеваний, связанных с заболеваниями печени.

Исследователи установили, что стандартизованная по возрасту смертность от хронических заболеваний печени увеличилась с 21,9 / 100 000 человек в 2007 году до 24,9 / 100 000 населения в 2016 году, что привело к ежегодному процентному изменению 1,3% для мужчин и 2,5% для женщин. Хронические заболевания, связанные с заболеваниями печени, увеличивались с возрастом и были самыми высокими среди лиц в возрасте 55-64 лет, за ними следовали лица в возрасте 65-74 лет — среднегодовое процентное изменение в 3,4% и 3,1% в каждой группе.

Аналогичные исследования в области определения уровня заболеваемости и факторов риска развития жировой болезни печени были проведены в Казахстане. По данным, представленным на конференции «Центрально-Азиатская гастроэнтерологическая неделя». В Казахстане наблюдается рост жировой болезни печени, или жировой гепатоз печени. Она охватывает свыше 40% населения Казахстана. Председатель Казахстанской ассоциации по изучению печени профессор А.В. Нерсесов отметил, что в настоящее время в стране на учете находятся более 45 тысяч человек, с диагнозом жировая болезнь печени, причем почти у 20 тысяч из них наблюдается хроническая форма. Жировая болезнь печени, по словам А.В. Нерсесова, в дальнейшем ведет к циррозам, раку печени и ранней смерти людей. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе участникам предложили пройти анкетирование, чтобы выявить факторы риска неалкогольной жировой болезни печени и метаболического синдрома. На втором этапе пациенты в зоне риска были направлены на дополнительное лабораторно-инструментальное обследование. В исследовании приняли участие около 450 человек. У 25,3% обследуемых были выявлены два и более факторов риска, такие как избыточный вес, ожирение, артериальная гипертензия. Из них наиболее значимыми являлись избыточный вес или ожирение – до 43%, встречающиеся чаще у мужчин 55%. Другой докладчик – член Европейской ассоциации кардиологов Мейрамгуль Тундыбаева сделала акцент на связь между здоровьем печени и сердца. «Связь между сердцем и печенью выражается в раннем сосудистом старении при неалкогольной жировой болезни. Это повышение артериального давления, уменьшение давления в артериях сердца, что приводит к ишемии миокарда, а также к изменениям движения крови по сосудам», – резюмировала она. Кроме этого связь между сердцем и печенью может проявляться в развитии атеросклероза и тромбоза.

Источник : GI&HEPATOLOGY NEWS https://www.mdedge.com/gihepnews/article/184170/hepatology/us-death-rates-chronic-liver-disease-continue-rise

Источник: www. informburo.kz

Терапия стеатогепатита (NASH) www.notaloron.com/gastroenterologiya

Подробно www.notaloron.com/gastroenterologiya

Токсический гепатит, код МКБ 10

Под токсическим поражением печени понимают патологические структурные изменения ткани (обратимые и необратимые) под действием повреждающих химических веществ. Код по МКБ 10 для токсического гепатита — K71.

Этиология

Причинами хронического гепатита являются: наркотики, алкоголь, бытовые, растительные и промышленные яды.

• Лекарственные токсические поражения печени. Симптомы могут возникать при однократном введении большой дозы или длительном применении небольших накапливающихся доз определенных препаратов.Например, при использовании «Тетрациклина», «Парацетамола». Некоторые вещества могут подавлять ферменты гепатоцитов. Это такие как: «Эритромицин», «Рифампицин», «Кларитромицин», алкоголь, курение, противогрибковые и антиретровирусные препараты, пенициллины. Токсичны и такие противоэпилептические вещества: «Оксациллин», «Флюклоксациллин», «Амоксициллин», «Клавулонат» («Амоксиклав»), сульфаниламиды, «Ко-тримаксазол», «Сульфосалазин», «Нифурантоин», «Изониаид», «Тубазид». , «Фтивазид», противосудорожное средство. Общий код для MKB 10 токсического гепатита лекарственного происхождения — K71.Далее указывается в зависимости от морфологических изменений органа.
• Алкоголь, наркотические вещества. Общий код МКБ 10 токсического гепатита алкогольного генеза — К70.
• Яды промышленные. Пестициды, мышьяк, фосфор, инсектициды, фенолы, альдегиды, хлорированные углеводороды и др.
• Растительные яды. Горчак, амброзия, грибковые яды и т. Д. Общий код МКБ-10 при токсическом гепатите, вызванном химическими или растительными ядами, тоже K71.

Патогенез

Одна из функций печени — барьерная. Он выводит токсичное химическое вещество, образуя из него неактивную форму.

• При попадании гепатотоксического вещества в организм в печени образуются активные метаболиты, которые могут оказывать прямое токсическое действие на клетку или иммуноопосредованное (определяется механизмом гиперчувствительности). Оба эти процесса вызывают цитолиз, некроз гепатоцита. Развивается острый или хронический гепатит.
• Кроме того, лекарства и их метаболиты могут снижать окисление митохондрий в клетке и передавать метаболизм в ней на анаэробный путь.Нарушается синтез липопротеидов низкой плотности, а в гепатоците накапливаются триглицериды. У больного развивается жировая дистрофия печени. Большое количество жировых включений в клетке приводит к ее стеатоновому крокозу.
• Кроме того, функции ферментов и транспортных белков в клетке не влияют на сам гепатоцит, возникают гипербилирубинемия и увеличение гамма-глутамилтрансферазы. Остальные функциональные пробы печени не меняются.
• Блокада транспортных ферментов, повреждение гепатоцитов, вызывает холестаз, нарушение синтеза или транспорта желчи.Желчь образуется в гепатоците из желчных кислот, билирубина, холестерина. Затем она попадает в желчный проток. Внутрипеченочный холестаз бывает внутрилобулярным и экстралобулярным. Существует также внепеченочный холестаз, характеризующийся затруднением оттока желчи по внепеченочным желчным протокам.

Таким образом, токсическое вещество может вызвать острое поражение печени с массовой гибелью гепатоцитов и хроническое — при многократном приеме малых доз яда.

• При некрозе гепатоцитов без аутоиммунных процессов и холестаза будут повышены АСТ и АЛТ.
• Если прикреплен гепатоцеллюлярный холестаз, то возникает до 2 норм щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, ГГТФ.
• При протоковом холестазе с некрозом клеток картина такая же, но АД увеличивается более чем в 2 раза.
• При аутоиммунных процессах повышение уровня иммуноглобулинов увеличивается более чем в 1,5 раза.

Клиника

При токсическом поражении печени симптомы могут развиваться как остро, так и медленно (хронически). Больной жалуется на боль и тяжесть в правом подреберье, тошноту, отсутствие аппетита, слабость.Может появиться кожный зуд, жидкий стул, кровотечение. Пациент заторможен. При осмотре кожные покровы и желтушные склеры. При холестазе цвет мочи темнеет, кал становится светлым. Обнаруживается увеличение печени и селезенки. Возможен асцит, повышение температуры тела. Симптомы токсического гепатита и лечение зависят от активности воспалительного процесса.

Диагностика

При подозрении на токсический гепатит диагноз выставляется на основании клинико-анамнестических, лабораторных, инструментальных данных.Назначают общий анализ крови и мочи, биохимический анализ: исследуются печеночные пробы, уровень белка, свертывающая система, липидограмма. Также делается анализ на иммуноглобулины, УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, МРТ, биопсия печени.

Лечение

К основным препаратам, применяемым для лечения повреждений печени, относятся:

• Урсодезоксихолевая кислота УДХК (Урсофальк, «Урсосан», «Урсодез»). Уменьшает холестаз (застой желчи), усиливает выработку желчных кислот, оказывает мембраностабилизирующее действие (защищает клеточную стенку от токсинов), а также гепатопротекторное, иммуномодулирующее, противовоспалительное (преднизолоноподобное), гипохолестеринемическое, антиапоптотическое ( замедление старения гепатоцитов), литолитическое (растворяет холестериновые камни при ЖК), антифибротическое (замедляет прогрессирование цирроза, предотвращает его возникновение), кардиопротекторное, повышает чувствительность к инсулину, улучшает метаболизм липидов и глюкозы в печени, действует как сосудорасширяющее средство.
• Эссенциальные фосфолипиды («Эссенциале») восстанавливают целостность клеточных мембран, обладают антифибротическим действием.
• S-адеметеонин («Гептрал») увеличивает количество веществ в клетке, борющихся с токсинами, снижает холестаз и перекисное окисление липидов.
• Препараты «Альфа» липоевая кислота («Берлитион», «Тиоктацид») борются с развитием стеатоза печени.
• Препараты артишока обладают желчегонным действием.
• Препараты силимарина («Карсил», «Легалон») обладают прямым антифибротическим действием.

Алгоритм назначения

Итак, что такое токсический гепатит? Какие симптомы и лечение? Добавим некоторые пояснения. Согласно клиническим рекомендациям при токсическом гепатите, если ГГТП, щелочная фосфатаза повышена (имеется холестаз), а АСТ и АЛТ в норме или не превышают двух норм, УДХК вводят в дозе 15 мг на кг (750-1000 кг). мг в сутки за два приема) в течение трех месяцев и дольше. Если больше двух норм (3-5), то «Гептрал» добавляют внутривенно по 400-800 мг ежедневно в течение 10-15 дней.

При нормальном уровне ФП (отсутствие холестаза) и повышении АЛТ и АСТ до 5 норм УДХК назначают по 10 мг на кг. Назначают на 2-3 месяца «Эссенциале», «Берлион» в зависимости от причины заболевания.

Если АСТ, АЛТ, билирубин более 5 норм, добавляются глюкокортикоиды. «Преднизолон» вводят внутривенно до 300 мг в сутки до 5 дней с последующим переводом на таблетку и постепенным снижением дозы. УДХК и «Гептрал» назначают по схеме, приведенной выше (при повышении ФП).Плюс необходимы витамины В1, В12, В6, РР.

МКБ-10 | МКБ-10 | DSM IV: K70-K77 Болезни печени

Глава XI

Болезни органов пищеварения
(K00-K93)

Болезни печени
(K70-K77)

Исключено:
— гемохроматоз (E83.1)
— желтуха БДУ (R17)
— Синдром Рея (G93.7)
— вирусный гепатит (B15-B19)
— болезнь Вильсона (E83.0)

Алкоголь болезнь печени
Латиница: Morbus hepatiscoholicus Alcoholica 900.2000

K7011
K70.0		Алкогольная жировая дистрофия печени Латиница: Стеатоз гепатита алкоголика
K70.1		Алкогольный гепатит
	Алкогольный фиброз и склероз печени Латинский: Fibrosis et sclerosis hepatiscoholica
K70.3		Алкогольный цирроз печени 1									Алкогольный цирроз печени БДУ
K70.4		Алкогольная печеночная недостаточность Латиница: Недостаточность гепатиса алкоголя
		Алкогольная печеночная недостаточность: · БДУ · острая · хроническая · подострая 6							0 с печенью или без нее
K70.9		Алкогольная болезнь печени неуточненная Латиница: Morbus hepatiscoholicus, неспецифическая

5 K11680 К71.9

Токсическое заболевание печени Латинский: Morbus hepatisxicus

Включает:

лекарственно-индуцированный: · идиосинкразическое (непредсказуемое) заболевание печени · прогнозируемое болезнь

При желании используйте дополнительный код внешней причины (Глава XX) для идентификации токсичного агента.

Исключено:

алкогольная болезнь печени (K70.-) Синдром Бадда-Киари (I82.0)

K71.0

9011 холестаз Latin: Morbus hepatisxicus cholestaticus

Холестаз с повреждением гепатоцитов «Чистый» холестаз

K71.1

токсическое заболевание печени Morbus hepatisxicus hepatonecroticans

Печеночная недостаточность (острая) (хроническая), вызванная лекарственными препаратами

K71.2

Токсическое заболевание печени с острым гепатитом Latin: Morbus hepatisxicus cum hepatitide

K71.3

Токсическое заболевание печени с хроническим персистирующим гепатитом Morbus Latin hepatis xicus cum hepatitide chronica persistenti

K71.4

Токсическое заболевание печени с хроническим лобулярным гепатитом Latin: Morbus hepatisxicus cum hepatitide lobulari chronica

Токсическое заболевание печени с хроническим активным гепатитом Латинское: Morbus hepatisxicus cum hepatitide activa chronica

Токсическое заболевание печени с волчаночным гепатитом

Токсическое заболевание печени, вызванное гепатитом, не классифицированное в других рубриках Латиница: Morbus hepatisxicus cum hepatitide

K71.7

Токсическое заболевание печени с фиброзом и циррозом печени Латиница: Morbus hepatisxicus cum fibrosi et cirhosi hepatis

K71.8

Токсическое заболевание печени с другими токсическими заболеваниями печени Latin: Morbi hepatisxici cum morbis hepatis aliis

Токсическое заболевание печени с: · очаговая узловая гиперплазия · гранулемы печени · пелиоз гепатис · веноокклюзионная болезнь печени80

Токсическое заболевание печени, неуточненное Латинский: Morbus hepatisxicus, неспецифический

907 классифицировано в других рубриках
Latin: Hepatitis chronica alia

9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках. острый · молниеносный · злокачественный

} } }

НЭК, с печеночной недостаточностью

Некроз печени (клеток) с печеночной недостаточностью желтая атрофия или дистрофия печени 6

Исключено: 9011 6

алкогольная печеночная недостаточность (K70.4) печеночная недостаточность, осложняющая: · аборт, внематочную или молярную беременность (O00-O07, O08.8) · беременность, роды и послеродовой период (O26.6) желтуха плода и новорожденного (P55-P59) вирусный гепатит (B15-B19) с токсическим поражением печени (K71.1)

K72.0

Острая и подострая печеночная недостаточность Latin: Ensfficientia hepatis acuta et subacuta1090

К72.1

Хроническая печеночная недостаточность Латиница: Хроническая недостаточность гепатита

K72.9

Печеночная недостаточность неуточненная Недостаток печени

K73

Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках Latin: Гепатит хронический90

903

гепатит (хронический): · алкогольный (K70.1) · лекарственно-индуцированный (K71.-) · гранулематозный NEC (K75.3) · реактивный, неспецифический (K75.2) · вирусный (B15-B19)

K73.0

Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках Латинский: Хронический гепатит Персистент

K73.1

Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках 9011 Хронический лобулярный гепатит 9011 Хронический лобулярный гепатит Латинский: Хронический гепатит

К73.2

Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках Латинский: Hepatitis activa chronica

Лупоидный гепатит NEC

Kpat73.8

K73.9

Хронический гепатит неуточненный Latin: Hepatitis chronica, неспецифический 1

9

K74 Фиброз и цирроз печени
Latin: Fibrosis et cirrhosis hepatis K70.2)
сердечный склероз печени (K76.1)
цирроз (печени):
· алкогольный (K70.3)
· врожденный (P78.8)
с токсическим поражением печени (K71.7)
K74.0 Фиброз печени
Латиница: Фиброз гепатиса K74.1 Склероз печени
9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 Гепатический гепатит Склероз 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 Фиброз печени со склерозом печени
Latin: Fibrosis hepatis cum sclerosi hepatia K74.3 Первичный билиарный цирроз
Латинское: Cirrhosis biliaris primaria Хронический негнойный деструктивный холангит
Вторичный билиарный K Цирроз билиарис вторичный K74.5 Билиарный цирроз неуточненный
Латинский: Билиарный цирроз неспецифический K74.6 Другой и неуточненный цирроз печени
Латинский: Cirrohsis hepatis non specificata, alia Цирроз (печени):
· БДУ
· криптогенный
· макронодулярный смешанный тип
· портал
· постнекротический

K75		другие воспалительные заболевания печени
		Исключено:	хронический гепатит NEC (K73.-) гепатит: · острый или подострый (K72.0) · вирусный (B15-B19) токсическое заболевание печени (K71.-)
K75.0		Абсцесс печени Латинский: Abscessus hepatis
		Абсцесс печени: · БДУ · холангитный · гематогенный · лимфогенный · пилефлебитический
			A06.4) холангит без абсцесса печени (K83.0) пилефлебит без абсцесса печени (K75.1)
K75.1		Флебит воротной вены Latin1: Пилефлебит 90190 9011									Пилефлебит
		Исключено:	пилефлебитический абсцесс печени (K75.0)
K75.2 гепатит
Латин. реактивная, неспецифическая
K75.3		Гранулематозный гепатит, не классифицированный в других рубриках Latin: Hepatitis granulomatosa
K75.4		Аутоиммунный гепатит Latin.
K75.8		Другие уточненные воспалительные заболевания печени Латинский: Morbi hepatis influenmatorii alii, specificati
K75.9		Воспалительное заболевание печени неуточненное Латинское: Morbus hepatis influenmatorius, неспецифическое
		Гепатит NOS

1 K76 Другие болезни печени
Латинский: Morbi hepatis alii Исключено: алкогольная болезнь печени (K70.-)
амилоидная дегенерация печени (E85.-)
кистозная болезнь печени (врожденная) (Q44.6)
тромбоз печеночной вены (I82.0)
гепатомегалия БДУ (R16.0)
тромбоз воротной вены (I81)
токсическое заболевание печени (K71.-)
K76.0 Жировая (изменение) печени, не классифицированная в других рубриках
Latin: Steatosis hepatis K76.1 Хронический пассивный застой в печени
Латинский: Stasis hepatis chronica Сердечный:
· цирроз (так называемый)
· склероз0 печени
K76.2 Центральный геморрагический некроз печени
Latin: Necrosis hepatis haemorrhagica centralis Исключено: с печеночной недостаточностью K76.3 Инфаркт печени
Latin: Infarctus hepatis K76.4 Peliosis hepatis
Hepatis1 Hepatis1 Hepatis8 ангиоматоз
K76.5 Веноокклюзионное заболевание печени
Латинский: Occlusio venae hepaticae Исключено: Синдром Бадда-Киари .6 Портальная гипертензия
Латиница: Hypertenazio portalis K76.7 Гепаторенальный синдром
Latin: Syndroma Expatorenalis Syndroma hepatorenalis после родов (O90.4)
K76.8 Другие уточненные заболевания печени
Латинское: Morbi hepatis alii, specificati очаговая узловая гиперплазия печени80 Гепатопсия печени80 K76.9 Болезнь печени неуточненная
Латиница: Morbus hepatis, неспецифическая

							1
Нарушения печени при болезнях, классифицированных в других рубриках Латинский: Morbi hepatis in morbis aliis
K77.0 *		Нарушения печени при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках Латинский: Morbi hepatis при morbis Infctivis et morbia parasitariis
		Гепатит: · цитомегаловирусный вирус [простой герпес] (B00.8 +) · токсоплазма (B58.1 +) Гепатоспленочный шистосомоз (B65 .- +) Портальная гипертензия при шистосомозе (B65 .- +) Сифилитическая болезнь печени (A52.7 +)
K77.8 *		Поражения печени при других болезнях, классифицированных в других рубриках Latin: Morbi hepatis in morbis aliis
		Гранулемы печени при: · бериллиоз (J63.2 +) · 86. Саркоидоз. 8+)

Протокол

для исследования электронных медицинских карт в Clinical Practice Research Datalink

Diagn Progn Res. 2019; 3: 10.

, ¹ , ² , ¹ , ¹ , ¹ и ³

Suvi Härmälä

¹ Институт информатики здравоохранения, Юстонский университетский колледж, Лондон, 22 Road, London, NW1 2DA UK

Alastair O’Brien

² Медицинский отдел, Университетский колледж Лондона, Rayne Building, 5 University Street, Лондон, WC1E 6JJ UK

Константинос А.Parisinos

¹ Институт информатики здравоохранения, Университетский колледж Лондона, 222 Euston Road, London, NW1 2DA UK

Kenan Direk

¹ Институт информатики здравоохранения, Университетский колледж Лондона, 222 Euston Road, Лондон, NW1 2DA Великобритания

Лаура Шеллкросс

¹ Институт информатики здравоохранения, Университетский колледж Лондона, 222 Юстон-роуд, Лондон, NW1 2DA Великобритания

Эндрю Хейворд

³ Институт эпидемиологии и здравоохранения Университетского колледжа Лондона, 1- 19 Torrington Place, London, WC1E 7HB UK

¹ Институт информатики здравоохранения, Университетский колледж Лондона, 222 Euston Road, London, NW1 2DA UK

² Медицинский отдел, Университетский колледж Лондона, Rayne Building, 5 University Street, London, WC1E 6JJ UK

³ Институт эпидемиологии и здравоохранения, Университетский колледж Лондона, 1-19 Torrington Place, Лондон, W C1E 7HB UK

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 19.01.2019 г .; Принято 29 марта 2019 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Заявление о доступности данных

Списки кодов для исследования будут доступны. Хотя данные, которые будут использоваться для разработки и проверки модели прогнозирования, не содержат каких-либо личных конфиденциальных идентификаторов, они считаются конфиденциальными, поскольку содержат достаточную клиническую информацию о пациентах, такую ​​как даты клинических событий, для возникновения потенциального риска повторного заражения пациента. -идентификация.Это ограничение было наложено владельцем данных (CPRD / UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency [MHRA]) и соглашениями о совместном использовании данных между Университетским колледжем Лондона и CPRD / MHRA. Доступ к данным исследования может быть запрошен через CPRD, обратившись в CPRD ISAC.

Реферат

Предпосылки

Из-за употребления алкоголя и ожирения распространенность невирусных заболеваний печени в Великобритании растет. Из-за тихого и медленного характера прогрессирование заболевания печени в настоящее время непредсказуемо, и его сложно контролировать.В последних рекомендациях Национального института здравоохранения по циррозу печени содержится призыв к утвержденному инструменту оценки риска, который позволил бы врачам общей практики выявлять пациентов с высоким риском развития цирроза.

Методы

Используя связанные электронные медицинские карты из Clinical Practice Research Datalink (база данных> 10 миллионов пациентов в Англии), мы стремимся разработать и проверить модель прогнозирования для оценки 2-, 5- и 10-летнего риска цирроз. Модель предоставит индивидуальные прогнозы риска цирроза для взрослых пациентов первичной медико-санитарной помощи, свободных от основного заболевания печени или инфекции вирусного гепатита, чьи результаты анализа крови печени возвращаются с отклонениями.Мы проведем внешнюю валидацию модели на пациентах из 30 дополнительных врачей общей практики Clinical Practice Research Datalink в Англии.

Обсуждение

Модель прогнозирования предоставит оценки риска цирроза у пациентов первичной медико-санитарной помощи с аномальными результатами анализа крови печени для направления на вторичную помощь, для выявления пациентов, которые серьезно нуждаются в профилактических вмешательствах, и для того, чтобы помочь успокоить пациентов на низком уровне. риск цирроза печени в долгосрочной перспективе.

Ключевые слова: Модель прогнозирования, Прогноз, Цирроз, Заболевание печени, Первичная помощь, Электронные медицинские карты, Общественное здравоохранение, Профилактика

Общие сведения

Цирроз, вторичный по отношению к заболеванию печени, обычно медленно развивается в течение многих лет.Заболевание печени часто протекает бессимптомно, и его присутствие неизвестно пациенту до тех пор, пока функция печени не становится настолько серьезной, что у пациента развиваются опасные для жизни осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение, желтуха и инфекции брюшной полости. Единственное лекарство от запущенного цирроза — пересадка печени, и без новой печени только половина пациентов выживает через 5 лет после постановки диагноза [1]. Вызывает тревогу тот факт, что в Великобритании, движимая тенденцией к росту ожирения и употребления алкоголя, растет распространенность невирусных заболеваний печени и тех, у кого развивается цирроз [2], а показатели смертности от многих других хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, увеличиваются. улучшившись за последние три десятилетия, число преждевременных смертей от цирроза продолжает расти [3].

Многие известные факторы поражения печени, такие как употребление алкоголя и ожирение, можно изменить. Чем раньше известен ущерб, тем больше вероятность того, что вмешательства по изменению поведения и другое профилактическое лечение будут эффективными и ограничат или даже остановят прогрессирование заболевания. Однако из-за его тихого и медленного характера прогрессирование заболевания печени в настоящее время непредсказуемо, и его сложно контролировать, и, таким образом, определение целевой группы для этих вмешательств в настоящее время невозможно.В последнем руководстве Национального института передового опыта в области здравоохранения (NICE) по оценке и лечению цирроза печени содержится призыв к утвержденному инструменту оценки риска, который позволил бы врачам общей практики (ВОП) выявлять пациентов с высоким риском развития цирроза [4].

Первым признаком того или иного поражения печени часто является отклонение от нормы в результате анализа крови печени, и это может указывать на необходимость обращения в центр вторичной медицинской помощи для дальнейших исследований или указывать подходящее время для профилактического вмешательства.Однако, хотя анализы крови печени являются третьим наиболее часто назначаемым тестом в первичной медико-санитарной помощи с 2001 года [5] и потенциально более 20% протестированных пациентов имеют ненормальный результат [6], только очень немногие, возможно, менее 5% пациентов, проходят проверку. диагностировано заболевание печени в течение следующих 2 лет [7]. С другой стороны, до 50% случаев цирроза печени развиваются незамеченными и впервые выявляются только во время экстренной госпитализации из-за осложнений заболевания [1]. Изолированные анализы крови печени могут быть ненадежным методом для выявления пациентов с риском цирроза, но вместе с другими факторами риска они могут позволить прогнозировать риск развития заболевания у пациента.

McLernon et al. [8, 9] использовали этот подход и разработали модель прогнозирования и инструмент клинической оценки ALFI (инструмент для исследования функции печени, удобная версия модели прогнозирования) для прогнозирования риска диагноза заболевания печени у пациентов, которые сдавали анализ крови печени. Инструмент был разработан в электронных медицинских картах в базе данных эпидемиологии заболеваний печени в Тейсайде (ELDIT) в Шотландии [10] и проверен в независимом наборе из 19 практикующих врачей в других областях Шотландии с данными за другой период времени.Цель ALFI состоит в том, чтобы облегчить принятие решений о немедленном направлении от первичной к вторичной помощи путем выявления пациентов с высоким 6-месячным и 2-летним риском заболеваний печени различной степени тяжести, начиная от ожирения печени, инфекций гепатита и аутоиммунных заболеваний печени. к циррозу и осложнениям болезней.

Хотя ALFI может с хорошей точностью выделить тех пациентов первичной медико-санитарной помощи с анализами крови печени, которые подвергаются высокому риску любых заболеваний печени в краткосрочной перспективе, врачи все еще сталкиваются с проблемой, что делать с теми пациентами, у которых результаты анализов ненормальный [11].Неясно, кого из большого числа пациентов с отклонениями в анализах крови печени следует направить к специалисту, кто серьезно нуждается в профилактическом вмешательстве и кого можно успокоить в долгосрочной перспективе. Наличие легкой стадии заболевания печени, такой как ожирение печени, становится все более распространенным, и, поскольку заболевание может перейти в тяжелую стадию, может потребоваться много лет, цирроз или болезнь может вообще не прогрессировать, это может не служить основанием для немедленного обращения к специалисту. . Хотя положительные результаты обычно назначаемых контрольных тестов для выявления вирусных и аутоиммунных заболеваний печени после аномалий анализа крови печени приводят к немедленному направлению к специалистам, эти случаи относительно редки.Помимо ALFI, модели и оценки риска (такие как оценка фиброза НАЖБП или NFS [12], индекс FIB-4 [13] и модель терминальной стадии заболевания печени или оценка MELD [14]), которые позволяют прогнозировать стадию заболевания печени. фиброз или смерть у пациентов с существующим заболеванием печени были разработаны и активно используются при принятии клинических решений. Но модель, которая предоставит информацию о краткосрочном, среднесрочном и долгосрочном риске развития тяжелой стадии заболевания печени, цирроза, у пациентов с отклонениями в анализах крови печени при отсутствии четких признаков заболевания печени, насколько нам известно. , еще не существует.Использование такой модели в первичной медико-санитарной помощи может помочь не только в направлении направлений, но и в выявлении тех, кому могут быть полезны целевые профилактические медицинские вмешательства, чтобы помочь изменить поведение и успокоить пациентов из группы низкого риска.

Мы стремимся разработать и проверить модель прогнозирования для оценки 2-, 5- и 10-летнего риска цирроза у взрослых пациентов первичной медико-санитарной помощи с аномальными результатами анализа крови печени при отсутствии заболевания печени и инфекции вирусного гепатита.

Цели

Цели нашего исследования:

• Разработать модель прогнозирования для оценки 2-, 5- и 10-летнего риска цирроза у взрослых пациентов первичной медико-санитарной помощи, не имеющих сопутствующих заболеваний печени, в когда у них впервые появляется аномальный результат анализа крови в печени

• Внутренняя проверка модели прогнозирования путем изучения оптимизма в кажущейся производительности и, соответственно, корректировка модели

• Внешняя проверка модели прогнозирования в независимом наборе данных взрослых пациентов первичной медико-санитарной помощи, без сопутствующих заболеваний печени, в то время, когда у них впервые появляется аномальный результат анализа крови печени

Методы / дизайн

Разработка модели прогнозирования риска цирроза является частью более широкого протокола исследования (номер 17_067R), который был одобрен Независимым научным консультативным комитетом (ISAC) Центра данных клинических исследований (CPRD).Текущий протокол предоставляет общедоступный подробный план анализа для разработки и проверки этой модели. Модель будет разработана, проверена и представлена ​​в соответствии с Прозрачной отчетностью многомерной модели прогнозирования для отчета индивидуального прогноза или диагноза (TRIPOD) [15] и рекомендованными расширениями для внешней проверки больших данных [16].

Источник данных

CPRD — это большая база данных первичной медико-санитарной помощи, содержащая регулярно собираемые данные о пациентах из общей практики по всей Великобритании.С точки зрения возраста, пола и этнической принадлежности пациенты обычно представляют население Великобритании [17, 18]. Размер практик превышает средний размер практики терапевта в Англии [19]. Данные о вторичной медицинской помощи для наших исследований взяты из статистики госпитальных эпизодов (HES). Данные HES содержат информацию обо всех госпитализациях в больницы Национальной службы здравоохранения (NHS) в Англии. Управление национальной статистики (ONS) предоставляет данные реестра смертей для пациентов с CPRD, связанных с HES.Источник данных в нашем исследовании, анонимный связанный набор данных в CPRD (практики терапевта с использованием системы программного обеспечения Vision), в настоящее время включает записи более 10 миллионов пациентов из 411 практик из всех регионов Англии [20]. Связанные данные доступны только для Англии и охватывают примерно 75% практик CPRD в Англии.

Набор данных для разработки

Для разработки нашей модели прогнозирования мы будем использовать данные из всех практик GP в нашем наборе данных, за исключением практик, пропущенных для проверки модели (подробные сведения о критериях выбора методов проверки, которые следует пропустить, приведены в разделе ниже) .Существует альтернативный подход к разработке и проверке моделей, внутренняя и внешняя перекрестная проверка (IECV) [21, 22]. В IECV кластеры данных чередуются между разработкой модели и проверкой в ​​циклах, где каждый цикл состоит из разработки модели во всех, кроме одного кластера данных, а затем проверки модели в оставшемся кластере данных. Хотя преимущество IECV заключается в том, что данные из всех практик GP используются как для разработки, так и для проверки модели, количество кластеров данных, представляющих наш основной интерес, практики GP, очень велико.Выбор подхода, при котором ряд практик удаляется для отдельной проверки, позволяет нам оценить, как модель, вероятно, будет работать, если будет использоваться в новой практике общей практики [16].

Набор данных проверки

Мы опустим 30 практик GP из нашего набора данных разработки модели и будем использовать их для внешней проверки нашей модели прогнозирования и понимания переносимости модели в другие практики GP [16]. Для обеспечения разнообразия регионов, групп населения, условий и вариаций состава случаев в наборе данных для валидации мы выберем 3 практики терапевтов из каждого географического региона практики (регионы состоят из 10 исторических регионов стратегических органов здравоохранения Национальной службы здравоохранения в Англии, о которых сообщается в CPRD. data), с наибольшим количеством событий за период исследования для региона, для валидации.Методы валидации будут выбраны и удалены из набора данных разработки до дальнейшего анализа данных.

Последующее наблюдение

Для пациентов первичной медико-санитарной помощи в CPRD, данные, связанные с HES, доступны с апреля 1997 года, а данные, связанные с ONS, с января 1998 года. Соответственно, период исследования — с января 1998 года по февраль 2016 года. Пациенты будут участвовать в исследовании. в любой момент в течение этого периода, когда они соответствуют критериям приемлемости (указанным ниже). Последующее наблюдение закончится в дату, когда пациенты получат результат исследования (цирроз), дату смерти, дату выхода из практики терапевта, дату последнего сбора данных врачебной практикой или последнюю дату периода исследования, в зависимости от того, что наступит. самый ранний.Пациенты, у которых нет результатов исследования, будут подвергнуты цензуре.

Участники

Критерии включения

Все взрослые (≥ 18 лет) пациенты первичной медико-санитарной помощи с записью первичной медико-санитарной помощи по крайней мере в одном аномальном результате анализа крови печени в период с января 1998 г. по февраль 2016 г., зарегистрированные в практике CPRD GP в Англии ( который дает согласие на связь данных с данными о смертности от ONS и данными о допущенных пациентах HES), будет рассматриваться для включения. Датой входа для каждого пациента будет дата результата индексного теста.

Анализы крови печени и отклонения от нормы, определяющие включение пациентов в исследование, перечислены в таблице. При начальных исследованиях здоровья печени назначается набор различных тестов. Перечисленные тесты являются наиболее распространенными тестами, которые могут быть включены в тестовую панель. Ненормальные результаты определяются путем применения типичных пороговых значений, используемых в настоящее время в первичной медико-санитарной помощи, к зарегистрированным единицам (выбранные пороговые значения основаны на референсных диапазонах, используемых в испытательной лаборатории Королевского бесплатного госпиталя в Лондоне, и аналогичны пороговые значения, используемые в лабораториях больниц в Тейсайде, Шотландия [8], Ламбете в Лондоне и Бирмингеме [7]).Пороговые значения также были обсуждены и согласованы с консультантом по гепатологии. Когда один или несколько результатов анализа крови печени отклоняются от нормы, врачи общей практики могут запросить повторный анализ в течение первых 6 месяцев после первого теста. В анализе чувствительности мы планируем оценить производительность модели, когда исключены пациенты, чьи анализы крови печени разрешают (в повторных тестах / с все значения находятся в пределах нормального порога). В другом анализе чувствительности мы планируем получить коэффициенты модели для предикторов окончательной модели, когда эти пациенты исключены (будут предприняты полные методы разработки модели, включая бутстреппинг для учета оптимизма модели).

Таблица 1

Анализы крови и отклонения от нормы

мкмоль> 21100 мкмоль глутамилтрансфераза (GGT)

Тест	Ненормальные значения
Альбумин	<35 г / л
Единицы аланиназы6	Алинотранс / Л
Щелочная фосфатаза ALP	> 129 единиц / л
Аспартатаминотрансфераза (АСТ)	> 37 единиц / л
Билирубин
Билирубин	Lma
> 61 ед / л

Критерии исключения

Пациенты, которые не соответствуют критериям приемлемого качества данных пациента (установленным CPRD на основе статуса регистрации, регистрации событий и действительного возраста и секс [17]) будут исключены.Чтобы учесть эффект перемещения практики и потенциальную задержку в переносе историй болезни, пациенты, которые еще не накопили как минимум 1 год стандартного последующего наблюдения с момента их регистрации в клинике общей практики, будут исключены (до -стандартная дата, рассчитываемая CPRD, определяется как дата, на которую данные практики терапевта считаются имеющими исследовательское качество с точки зрения непрерывности регистрации и регистрации смертей [17]). Чтобы избежать охвата пациентов с существующим заболеванием печени, пациентов, у которых до или в течение первых 6 месяцев после даты индексации есть записи об исходе, любой другой форме хронического заболевания печени или состоянии, которое может указывать на наличие заболевания печени (включая запись инфекции гепатита B или C), запись о первичном или вторичном раке печени и / или запись о трансплантации печени будут исключены.Пациенты, у которых на момент начала исследования уровень билирубина> 35 мкмоль / л (что указывает на потенциально видимую желтуху, возможное осложнение цирроза [9, 23]), также будут исключены.

Результат

Результатом нашей модели прогнозирования является первая запись о циррозе в первичной или вторичной помощи или записи о смерти после включения в исследование. В данных первичной и вторичной медико-санитарной помощи результат определяется как диагноз цирроза печени или связанного с циррозом осложнения, процедуры или лечения. В записях о смерти определение включает цирроз или хроническое заболевание печени как основную причину смерти и цирроз как вторичную причину смерти.Осложнения и связанные с ними методы лечения, включенные в определение исхода, перечислены в таблице. Желтуха, хотя и является возможным осложнением цирроза, чаще встречается в связи с другими состояниями (такими как злокачественные новообразования, желчные камни или сепсис) и не является частью нашего результата [24, 25]. При анализе чувствительности мы планируем оценить эффективность прогностической модели, когда результат определяется с использованием более узкого определения цирроза (основанного исключительно на циррозе как диагнозе или причине смерти).В дальнейшем анализе чувствительности мы планируем вывести коэффициенты модели для предикторов окончательной модели, используя это более узкое определение результата (будут предприняты полные методы разработки модели, включая бутстрэппинг для учета оптимизма модели). Списки кодов для цирроза и его осложнений были адаптированы из предыдущих исследований цирроза в CPRD [2, 26] вместе с консультантами по гепатологии и гастроэнтерологии. Наша модель предсказывает риск исхода через 2, 5 и 10 лет после включения в исследование.

Таблица 2

Осложнения цирроза и методы лечения, которые будут учитываться как запись результата (цирроз)

внутрипеченочная

Предикторы

Большинство заболеваний печени SE в Великобритании развивается после длительного воздействия факторов риска, связанных с образом жизни [2, 3, 27].Основные факторы риска включают вредное употребление алкоголя, ожирение и диабет 2 типа (рассмотрено в недавнем руководстве NICE [4]).

Наши запланированные кандидаты-предикторы включают индекс массы тела (ИМТ), диабет, потребление алкоголя и 36 других факторов для регулярно регистрируемых социально-демографических характеристик, изменяемые факторы образа жизни, диагнозы сопутствующих заболеваний, кровь печени и результаты других анализов крови, лекарства и иммунизацию. пациентов, которые доступны для врачей общей практики и могут быть доступны на дату индекса (таблица).Были включены психические расстройства, поскольку они могут быть связаны с повышенным потреблением алкоголя. Воспалительное заболевание кишечника может быть связано с заболеванием печени, таким как первичный склерозирующий холангит, которое может прогрессировать до цирроза [28]. Наш список предикторов включает те же / похожие предикторы, которые использовались при разработке инструмента ALFI [9]. Кроме того, имея доступ к данным, зарегистрированным в системе первичной медико-санитарной помощи, мы можем включить те потенциально важные предикторы, такие как потребление алкоголя и индекс массы тела (ИМТ), которые не могли быть включены в разработку ALFI (ELDIT состоит из биохимии, вторичная помощь, данные о назначениях и смертности, но не регистрируемые данные первичной медико-санитарной помощи [10]).Многие из наших кандидатов в предикторы совпадают с тестами и показателями, включенными в проверки состояния здоровья NHS (обычное обследование в Англии для взрослых в возрасте 40–74 лет для выявления ранних признаков инсульта, болезней почек, сердечных заболеваний, диабета 2 типа или деменции) и соответствующие инструменты управления рисками, такие как QRisk [29].

Таблица 3

Осложнение цирроза	Сопутствующее лечение
Асцит злокачественный асцит. )
Печеночная энцефалопатия
Портальная гипертензия или варикозное расширение вен пищевода (с кровотечением или без него)	Бандаж (процедура), эндоскопическая склеротерапия (процедура), трансъюгулярная

916 916 Возраст Год рождения, вычтенный из года поступления в исследование смешанный / азиатский / черный / другие 914 914 9 м16 Индекс/116 Количество тромбоцитов зарегистрировано 906 9116 Зарегистрировано Да / нетioid1613oc13

Социально-демографические характеристики
Кандидат в предиктор	Единицы / категории	Определение	Тип переменной (количество категорий)	Исходные данные	Непрерывно	Первичная помощь
Пол	Мужской / женский	Как зарегистрировано	Категориальная (2)	Первичная помощь
	Этническая принадлежность	Как зарегистрировано (коды свернуты в пять категорий переписи [18])	Категориально (5)	Первичная помощь, вторичная помощь
Социальная депривация	Квинтиль индекса	Уровень пациента Индекс множественной депривации на основе почтового индекса пациента	Категориальный (5; данные не доступный как непрерывный)	Вторичная помощь
Образ жизни
Кандидат в предиктор	Единицы	Определение	Тип переменной	Исходные данные
ИМТ	Как зарегистрировано	Постоянно	Первичная помощь
Потребление алкоголя	Непьющий / бывший пьющий / редко пьющий / умеренно пьющий / сильно пьющий	На основе записей дневных и еженедельных единиц и кодов статуса пьющего [ 31] с одинаковой классификацией для обоих полов	Категориальная (5)	Первичная помощь
Курение	Некурящие / бывшие курильщики / курильщики в настоящее время	Как зарегистрировано	Категориальные (3)	Первичная помощь
Употребление инъекционных наркотиков	Присутствует / отсутствует	В учете	Категорически (2) 90 116	Первичная помощь
Сопутствующие заболевания
Кандидат в предиктор	Единицы	Определение	Тип переменной	Исходные данные
Гипертензия 3 или отсутствие диагноза	при наличии гипертензии не менее трех показаний высокого кровяного давления в течение 1 года или не менее двух показаний высокого систолического или диастолического кровяного давления или рецептов на лекарства для снижения кровяного давления в течение 6 месяцев	Категориально (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Диабет	Тип 1 / тип 2/ неопределенный тип / отсутствие диабета	Диагностика диабета и типа	Категориальная (4)	Первичная помощь, вторичная помощь
Воспалительное заболевание кишечника	Присутствует / отсутствует	Диагноз болезни Крона или язвенного колита	Категории al (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Психическое заболевание и поведенческие расстройства	Присутствует / отсутствует	Диагностика шизофрении, психоза, биполярного расстройства, другого аффективного расстройства настроения, депрессии, беспокойства или фобии, реакции на стресс или расстройство адаптации	Категориальная (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Псориаз	Присутствует / отсутствует	Диагностика первичной и вторичной помощи или диагноз только из одного источника данных и вспомогательная информация через направление, посещение дерматолога, лекарство или положительный лабораторный тест	Категориальная (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Сердечно-сосудистые заболевания	Присутствуют / отсутствуют	Диагностика стабильной или нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, цереброваскулярного заболевания, периферического артериального заболевания, другого атеросклероза болезнь, сердечная недостаточность, брадикардия, тахика rdia, нарушение сердечного клапана, эндокардит, венозная тромбоэмболия, фибрилляция предсердий или кардиомиопатия	Категориальная (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Рак	Присутствует / отсутствует		6						Первичная помощь, вторичная помощь
ВИЧ	Положительный / отрицательный	Как зарегистрировано	Категориальная (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Оценка сопутствующей патологии	Оценка	Индекс сопутствующей болезни Чарлсона исключая заболевание печени	Постоянно	Первичная помощь, вторичная помощь
Лабораторные исследования
Кандидат в предиктор	Единицы	Определение	Тип переменной	Исходные данные, г	611 L
Как записано	Непрерывно	Первичное уход
ALP	шт. / л	Как зарегистрировано	Непрерывное	Первичное лечение
ALT	шт. / л	Как зарегистрировано	Непрерывное	9011	9110 Первичное лечение ед. / л	Как зарегистрировано	Непрерывно	Первичное лечение
Билирубин	мкмоль / л	Как зарегистрировано	Непрерывное	Первичное лечение
	6	6	Непрерывный	Первичная помощь
Липопротеин высокой плотности	ммоль / л	Как зарегистрировано	Непрерывно	Первичное лечение
Липопротеин низкой плотности зарегистрировано	6 916 ммоль / л	Первичная помощь
Триглицериды	ммоль / л	Как зарегистрировано	Непрерывно	Первичное лечение
Общий холестерин	ммоль / л	Как зарегистрировано	Непрерывно	Первичное лечение
	Количество тромбоцитов	Непрерывно	Первичная помощь
Лекарства, процедуры и иммунизация
Кандидат в прогнозирующий фактор	Единицы	Определение	Тип переменной	Исходные данные
Категориальная помощь (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Передозировка парацетамолом	Да / нет	Как записана	Категориальная помощь (2)	Первичная помощь, вторичная помощь
Назначение статинов или препаратов банки с эзетимибом	Категориальная (2)	Первичная помощь
Нестероидные противовоспалительные препараты, отпускаемые по рецепту	Да / нет	По рецепту	Категориальная (2)	Первичная помощь
Да / нет	Назначение метадона или бупренорфина	Категориальная (2)	Первичная помощь
Сердечно-сосудистые препараты	Да / нет	Назначение при антиагрегантной, антиаритмической и фибринолитической недостаточности -связанные или липидорегулирующие (за исключением статинов) препараты или бета-блокаторы, диуретики, нитраты или варфарин	Категориальная (2)	Первичная помощь
Антибиотики	Да / нет	Как записано	Категориально (2)	Первичная помощь
Вакцинация против ВГА	Получить г / не получено	Как зарегистрировано	Категориальная (2)	Первичная медицинская помощь
Вакцинация против ВГВ	Получена / не получена	В учете	Категориальная (2)	Первичная вакцинация
Получено / не получено	Как зарегистрировано	Категориально (2)	Первичная помощь
Вакцинация против гриппа	Получена / не получена	Как зарегистрировано	Категориальная помощь (2)

Первичная помощь

Список кандидатов в предикторы разработан совместно с консультантами по общественному здравоохранению, гепатологии и гастроэнтерологии.Соответствующие списки кодов были разработаны с использованием определений и алгоритмов, доступных на портале данных CALIBER www.caliberresearch.org/portal [30], и ранее опубликованных списков кодов [18, 31].

С 2004 г., посредством Механизма качества и результатов (QOF), врачи общей практики были стимулированы к ведению отдельных состояний, вызывающих серьезную озабоченность в области общественного здравоохранения, таких как диабет и ожирение (но не болезни печени), и, как следствие, регистрацию некоторых из наших кандидаты в предикторы, возможно, улучшились.При анализе чувствительности мы планируем оценить эффективность прогностической модели, когда исключены пациенты, включенные в исследование до 2004 года. В дополнительном анализе чувствительности мы планируем вывести коэффициенты модели для предикторов окончательной модели, когда эти пациенты исключены (будут предприняты полные методы разработки модели, включая бутстреппинг для учета оптимизма модели).

Размер выборки

Основываясь на предыдущей работе с использованием связанных данных CPRD, в которой 5118 пациентов с циррозом печени были идентифицированы в первичной или вторичной помощи в течение 12-летнего периода с 1998 по 2009 год [1], мы оцениваем, что не менее 426 пациентов на года диагностирован цирроз печени.Таким образом, за период нашего исследования с 1998 по 2016 год будет около 6887 новых случаев цирроза печени (период исследования заканчивается в феврале 2016 года). Почти 50% случаев цирроза печени могут быть впервые диагностированы во время экстренной госпитализации [1]. Таким образом, мы оцениваем, что примерно половина, или 3443, пациентов с циррозом печени ранее имели признаки проблем с печенью, то есть аномальные результаты анализа крови печени, в первичной медико-санитарной помощи до постановки диагноза цирроза. Всего лишь у 3% людей с отклонениями в результатах анализа крови печени может быть диагностирована какая-либо форма заболевания печени [7].Если примерно у 15% из них есть цирроз [9], в продолжение нашей вышеупомянутой оценки 3443 пациентов с циррозом с аномальными LFT, то приблизительное количество пациентов с той или иной формой заболевания печени составляет 22 953. Это даст нам популяцию примерно 765 111 пациентов (с аномальным результатом анализа крови печени) с предполагаемым исходом 3443 событий.

Поскольку мы планируем исключить 30 практик GP для проверки модели, предполагая, что все из 411 практик будут включены в наш набор данных и равномерное распределение событий результатов по практикам, у нас будет 251 событие в наборе данных проверки (выше оценочного минимальное требование 100 событий [32]).Для нашего набора данных для разработки у нас будет 3192 событий. Нас интересуют 39 переменных-предикторов, для оценки которых потенциально может потребоваться до 65 параметров (подсчет в нескольких категориях и предположение, что каждый из наших 14 непрерывных предикторов требует дополнительного параметра для нелинейного члена). Это предоставит нашей модели 49 событий на переменную.

Поскольку наше определение исхода цирроза шире, чем определение, используемое в исследованиях, наш расчет размера выборки частично основан на (в этих исследованиях определения исходов не включали смерти, связанные с циррозом [2, 9, 26], и записи, связанные с циррозом). в первичной медико-санитарной помощи [9]), вполне вероятно, что наш расчет размера выборки является консервативным, и количество событий на переменную в нашей модели будет больше, чем предполагаемое.Также возможно, что распределение событий по практикам может быть неравномерным, и, поскольку три практики с наибольшим количеством событий на регион не включены для проверки, вполне вероятно, что доля событий в наборе данных проверки может быть больше и доля событий в наборе данных о разработке может быть меньше расчетной. Мы также можем рассмотреть возможность уменьшения количества параметров, которые необходимо включить в модель (более подробная информация представлена ​​ниже).

Отсутствующие данные

В переменных сопутствующих заболеваний, процедур, лекарств и иммунизации мы будем предполагать, что отсутствующие записи не являются недостающими данными, а указывают на истинное отсутствие диагноза, процедуры, рецепта или вакцинации, и присвоим контрольную категорию отсутствующие значения в каждой переменной.В случае лабораторных измерений и переменных образа жизни вполне вероятно, что значения не пропадают полностью случайно, но это отсутствие может быть объяснено наблюдаемыми значениями переменных в наших данных, таких как возраст, сопутствующие заболевания и лекарственные препараты. Например, пожилые пациенты, вероятно, будут чаще страдать от сопутствующих заболеваний, могут чаще посещать своих терапевтов и иметь более полную регистрацию этих переменных, чем здоровые пациенты (схема QOF и проверки состояния здоровья NHS, вероятно, будут дополнительно расширены. этот узор).Анализ только полных случаев в этом контексте может привести к ошибочным оценкам [33], поэтому мы планируем использовать множественное вменение для вменения отсутствующих данных предикторов [34]. Множественное вменение будет выполнено как в наборе данных разработки, так и в наборе данных проверки до разработки и проверки модели. Модель вменения будет включать все предикторы и данные о результатах. Количество вменений будет определяться долей отсутствующих данных. Мы будем использовать правила Рубина [35] для объединения оценок по вмененным наборам данных для получения оценок для окончательной модели и статистики производительности модели.График калибровки будет представлен только для одного из вмененных наборов данных, если он является репрезентативным для тех, которые получены в других вмененных данных. Мы исследуем потенциальные механизмы пропуска данных и планируем провести анализ чувствительности, чтобы изучить надежность множественного вменения.

Методы статистического анализа

Обработка предикторов

Редкие категории в категориальных переменных могут быть сгруппированы вместе. Возможные предикторы, записанные как непрерывные измерения, будут сохранены в анализах как непрерывные.Мы учтем нелинейные отношения между непрерывными предикторами и результатом, используя метод дробных многочленов с несколькими переменными, чтобы выбрать наиболее подходящую функциональную форму для непрерывных предикторов.

Тип модели

Мы будем использовать регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса, поскольку время наблюдения между пациентами варьируется, и мы стремимся предсказать риск исхода в относительно долгой перспективе.

Выбор предикторов перед моделированием

Мы можем сократить наш пул кандидатов на предикторы перед анализом.Мы можем удалить неинформативные переменные (все или почти все пациенты имеют одно и то же значение предиктора). Переменные с большим количеством отсутствующих данных могут быть удалены, если кажется вероятным, что эти данные, как правило, не будут измеряться в условиях, в которых предполагается использовать модель (например, определенные лабораторные тесты), и включение переменной может ограничить использование модель на практике. Мы также рассмотрим удаление коррелированных переменных (ранговая корреляция Спирмена) или объединение переменных, которые похожи, поскольку они могут объяснить некоторые из одинаковых вариаций результата, а не все необходимые в модели.Клиническая оценка и рассмотрение общей практичности записи или измерения переменной будут использоваться для выбора переменных, которые будут удалены или объединены.

Выбор предиктора во время моделирования

Возраст, пол и переменные (потребление алкоголя, ИМТ и диабет), которые можно считать хорошо известными предикторами цирроза, будут включены в модель прогнозирования независимо от уровня значимости. Мы начнем процедуру моделирования с полной модели, которая включает в себя всех кандидатов-предикторов, и применим обратное исключение к остальным предикторам, используя критерий Вальда p value> 0.157 (прокси для информационного критерия Акаике) в качестве критерия исключения. Метод дробных многочленов с несколькими переменными будет использоваться как часть выбора переменных.

Расчет прогнозов

Чтобы сделать индивидуальные прогнозы, мы центрируем предикторы по их среднему значению, подгоняем модель и используем функцию выживания Каплана-Мейера для оценки исходной опасности цирроза 1 — S ₀ ( t ) ^{exp ( β 1 ( X 1 i — X̅ 1 + β 2 ( X 2 i — X̅ 2) +…)} (вероятность цирроза печени для человека с « средние »характеристики) через 2, 5 и 10 лет.Будут представлены полные коэффициенты модели, включая базовый риск через 2, 5 и 10 лет.

Внутренняя проверка

Кажущаяся калибровка (насколько хорошо предсказания модели соответствуют наблюдаемым данным) будет оцениваться путем вычисления наклона калибровки. Ожидается идеальная калибровка в соответствии с данными разработки (крутизна калибровки = 1). Чтобы оценить кажущуюся способность различения (насколько хорошо модель разделяет людей, у которых развивается цирроз, и тех, кто остается свободными от цирроза), мы построим кривые Каплана-Мейера для четырех групп, определенных центилями Кокса [36] (разделение между прогностическими группами), вычислим Статистика Ройстона D [37], соответствующее отношение рисков (разделение между двумя прогностическими группами, определяемое средним линейным предиктором) и R ² _D [37] (вариация, объясняемая моделью) и Харрелла. C — статистика с 95% доверительным интервалом [38] (уровень дискриминации).

Чтобы проверить оптимизм кажущейся производительности и проверить модель внутри компании, мы планируем использовать самозагрузку. Разработка модели будет повторена на 100 выборках начальной загрузки для оценки среднего оптимизма в кажущейся статистической кривой C и кажущейся кривой калибровки. Оценка среднего оптимизма будет вычтена из очевидной статистики производительности, чтобы получить скорректированную на оптимизм статистику производительности модели. Чтобы скорректировать окончательную модель для оптимизма, мы будем использовать наклон калибровки с поправкой на оптимизм в качестве единого коэффициента усадки, чтобы скорректировать бета-коэффициенты модели и повторно оценить базовый риск.В случае, если количество вменений для отсутствующих данных велико и делает оценку коэффициента равномерной усадки путем бутстрэпинга непрактичным с вычислительной точки зрения (невозможным), мы будем использовать эвристический коэффициент усадки ( S = [модель χ ² — df ] / model χ ² ) [39] для поправки на оптимизм в модели.

Внешняя проверка

Чтобы исследовать производительность модели в новых данных, мы проведем внешнюю проверку модели в 30 практиках, исключенных из набора данных разработки модели.Характеристики модели будут оцениваться через 2, 5 и 10 лет. Мы планируем оценить эффективность модели во всем наборе данных, и, учитывая размер нашего набора данных, позволяет получить разумный размер выборки (100 событий), а также в следующих подгруппах: женщины и мужчины, возрастные группы (18–39 лет, 40–40 лет). 65 лет, 65+ лет), страдающих ожирением (ИМТ ≥ 30) и не страдающих ожирением, а также пациентов, не употребляющих алкоголь, употребляющих алкоголь в соответствии с действующими рекомендациями (≤ 14 единиц в неделю) и тех, чье потребление алкоголя выше текущего рекомендации (> 14 единиц в неделю).Чтобы понять переносимость модели и согласованность в производительности в новых практиках и регионах GP, учитывая, что существует не менее 4 практик и регионов с разумным размером выборки (100 событий) [22], мы планируем суммировать средние значения калибровки и дискриминации. производительность в разных практиках и регионах и получить 95% интервалы прогноза для производительности, ожидаемой в новой практике и новом регионе. Размер выборки будет учитываться при оценке и интерпретации характеристик модели.

Калибровка

Калибровка модели будет оцениваться графически путем построения графика вероятностей прогнозируемых результатов относительно наблюдаемых результатов. Будут представлены калибровочные графики, охватывающие десятые доли прогнозируемого риска для всего населения, для мужчин и женщин отдельно, для подгрупп по возрасту, для групп пациентов на основе ожирения и уровня употребления алкоголя, а также для каждого региона и практики терапевта. Калибровочная крутизна для всего набора данных, мужчин и женщин отдельно, для подгрупп по возрасту, для групп пациентов, основанных на уровне употребления алкоголя, и для каждого региона и практики терапевта.Мы будем использовать метаанализ случайных эффектов [40], чтобы суммировать среднюю производительность калибровки по регионам и в разных практиках GP и оценить 95% интервал прогноза для производительности, ожидаемой в новом регионе и новой практике. Лесные участки будут использоваться для отображения результатов метаанализа.

Дискриминация

Чтобы оценить способность модели различать людей, у которых развивается цирроз, и людей, не страдающих от цирроза, мы вычислим статистику Ройстона D и R ² _D и C Харрелла статистика с доверительным интервалом 95%.Эффективность дискриминации будет оцениваться для всего населения, отдельно для мужчин и женщин, в подгруппах по возрасту, в стационарных группах на основе ожирения и уровня употребления алкоголя, а также в каждом регионе и в практике терапевта. Будет проведен метаанализ случайных эффектов, чтобы суммировать среднюю производительность распознавания и оценить приблизительные 95% интервалы прогнозирования для производительности, ожидаемой в новом регионе и в новой практике. Лесные участки будут использоваться для представления результатов метаанализа.

Обновление модели

В случае, если калибровочные графики в данных валидации указывают на систематическое завышение или недооценку риска, мы планируем изучить влияние повторной калибровки, обновив базовый уровень опасности для всего набора данных валидации или подгруппы. Базовая опасность будет обновлена ​​путем подгонки исходной модели к данным проверки с линейным предиктором в качестве смещения. Обновленная модель затем будет использоваться для оценки обновленной базовой линии опасности через 2 и / или 5 и / или 10 лет, а характеристики калибровки будут оцениваться путем сравнения обновленного калибровочного графика с исходным калибровочным графиком.

Обсуждение

И пациенты, и системы здравоохранения значительно выиграют от лучшего понимания риска развития цирроза у пациентов. Благодаря проверенным прогнозам риска для направления к специалистам и профилактических мероприятий по охране здоровья можно избежать опасных для жизни осложнений и преждевременной смерти, а также снизить потребность в госпитализации, инвазивных исследованиях и лечении. Чтобы обеспечить достаточно времени для успешных профилактических вмешательств, направленных на изменение изменяемых факторов риска, связанных с образом жизни, необходимо раннее выявление пациентов с риском развития цирроза печени.Разработка и проверка модели прогнозирования для точной оценки 2-, 5- и 10-летнего риска цирроза у взрослых пациентов первичной медико-санитарной помощи с аномальными результатами анализа крови печени, описанная в этом протоколе, направлена ​​на решение этой проблемы.

В будущей работе, переносимость этой модели в другую географическую среду (например, новый регион или страну) или в другую и / или более широкую популяцию (например, пациенты первичной медико-санитарной помощи с любыми результатами теста функции печени или все первичные пациенты, оказывающие медицинскую помощь) могут быть дополнительно оценены.При участии пациентов, терапевтов, гепатологов и поставщиков услуг профилактического вмешательства мы хотели бы изучить возможности использования и преимущества этой модели прогнозирования в клинической практике и принятии решений и, в конечном итоге, оценить рентабельность модели и ее влияние на результаты в отношении здоровья.

Благодарности

Мы хотим поблагодарить Arnoupe Jhass за предоставленную информацию о тестировании крови печени в первичной медико-санитарной помощи.

Это исследование проводится в рамках программы CALIBER (https: // www.ucl.ac.uk/health-informatics/caliber). CALIBER, возглавляемый Институтом информатики здравоохранения UCL, представляет собой исследовательский ресурс, состоящий из анонимных, закодированных переменных, извлеченных из связанных электронных медицинских карт, методов и инструментов, специальной инфраструктуры, а также обучения и поддержки. Это исследование частично основано на данных CPRD, полученных по лицензии MHRA Великобритании. Данные предоставляются пациентами и собираются NHS в рамках их ухода и поддержки. Данные HES / данные ONS, авторское право (2018), будут повторно использоваться с разрешения Информационного центра здравоохранения и социального обеспечения.Все права защищены. Классификация вмешательств и процедур, коды, условия и текст OPCS защищены авторским правом Crown (2016), опубликованы Информационным центром здравоохранения и социального обеспечения, также известным как NHS Digital, и лицензированы в соответствии с Лицензией открытого правительства, доступной по адресу www.nationalarchives.gov.uk/ документ / открытая-правительственная-лицензия / открытая-правительственная-лицензия.htm. Интерпретация и выводы, содержащиеся в этом исследовании, принадлежат только авторам.

Финансирование

Это исследование поддержано Британским исследовательским советом по биотехнологиям и биологическим наукам, грант номер BBSRC BB / M009513 / 1, выданный SH.Спонсор не играет никакой роли в разработке этого исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных, написании отчета или в решении представить протокол для публикации.

Доступность данных и материалов

Списки кодов для исследования будут доступны. Хотя данные, которые будут использоваться для разработки и проверки модели прогнозирования, не содержат каких-либо личных конфиденциальных идентификаторов, они считаются конфиденциальными, поскольку содержат достаточную клиническую информацию о пациентах, такую ​​как даты клинических событий, для возникновения потенциального риска повторного заражения пациента. -идентификация.Это ограничение было наложено владельцем данных (CPRD / UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency [MHRA]) и соглашениями о совместном использовании данных между Университетским колледжем Лондона и CPRD / MHRA. Доступ к данным исследования может быть запрошен через CPRD, обратившись в CPRD ISAC.

Аббревиатуры

ASINRAS6 ASINRO11 9011 9011 9011

ALFI	Алгоритм для исследования функции печени
ALP	Щелочная фосфатаза
ALT	ASI		ASinrans 99011 9011	ASinrans 6 9011 9011							Индекс массы тела
CPRD	Clinical Practice Research Datalink
ELDIT	Эпидемиология заболеваний печени в Тайсайде
GGT	Гамма-глутамилтрансфераза	HES	Статистика по больничным эпизодам
ISAC	Независимый научный консультативный комитет
MHRA	Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских товаров
NHS	Национальный Служба здравоохранения
NICE	Национальный институт передового опыта в области здравоохранения
ONS	Управление национальной статистики
QOF	Структура качества и результатов

Авторы исследования2 задумано SH, LS, AO и AH.SH разработала протокол исследования под руководством LS, AO и AH. CAP привела к разработке списков кодов, связанных с циррозом, при участии SH и AO. KD извлек данные о первичной медико-санитарной помощи и предоставил поддержку и рекомендации с запросом связанных данных о вторичной медико-санитарной помощи и данных о смертях. SH написал рукопись, в которой участвовали LS, AO и AH. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Одобрение этических норм и согласие на участие

Одобрение на исследование было предоставлено CPRD ISAC (номер протокола 17_067R).Врачи общей практики предпочитают вносить обезличенные данные своих пациентов в CPRD, а отдельные пациенты могут отказаться от передачи данных в CPRD.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Список литературы

1.Ратиб С., Флеминг К.М., Крукс С.Дж. и др. Оценка 1 и 5-летней выживаемости людей с циррозом печени в Англии, 1998–2009 гг.: Крупное популяционное исследование. J Hepatol. 2014; 60: 282–289. DOI: 10.1016 / j.jhep.2013.09.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Ратиб С., Вест Дж., Крукс С. Дж. И др. Диагностика цирроза печени в Англии, когортное исследование, 1998–2009 годы: сравнение с раком. Am J Gastroenterol. 2014; 109: 190–198. DOI: 10.1038 / ajg.2013.405. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Уильямс Р., Аспиналл Р., Беллис М. и др.Решение проблемы заболеваний печени в Великобритании: план достижения передового опыта в области здравоохранения и снижения преждевременной смертности от проблем образа жизни, связанных с чрезмерным употреблением алкоголя, ожирением и вирусным гепатитом. Ланцет. 2014; 384: 1953–1997. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61838-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Национальный институт передового опыта в области здравоохранения. Рекомендации NICE — цирроз печени у 16-летних: оценка и лечение. 2016. [Google Scholar] 5. О’Салливан Дж. У., Стивенс С., Хоббс Ф. Д. Р. и др. Временные тенденции использования тестов в первичной медико-санитарной помощи Великобритании, 2000-15: ретроспективный анализ 250 миллионов тестов.BMJ. 2018; 363: к4666. DOI: 10.1136 / bmj.k4666. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. МакЛернон Д. Д., Доннан П. Т., Райдер С. и др. Результаты для здоровья после тестирования функции печени в первичной медико-санитарной помощи: ретроспективное когортное исследование. Fam Pract. 2009. 26: 251–259. DOI: 10,1093 / fampra / cmp025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Лилфорд Р.Дж., Бентам Л., Гирлинг А. и др. Birmingham and Lambeth Liver Evaluation Testing Strategies (BALLETS): проспективное когортное исследование. Оценка медицинских технологий. 2013; 17: 1–134.10.3310 / hta17280. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 8. Доннан П. Т., МакЛернон Д., Диллон Дж. Ф. и др. Разработка инструмента поддержки принятия решений для оказания первичной медико-санитарной помощи пациентам с аномальными функциональными тестами печени без клинически очевидного заболевания печени: популяционное когортное исследование с привязкой к записям и анализ решений (ALFIE). Оценка медицинских технологий. 2009; 13: 1–307. 10.3310 / hta13250. [PubMed] 9. McLernon DJ, Donnan PT, Sullivan FM и др. Прогнозирование заболевания печени у пациентов, у которых функциональные тесты печени были проверены в первичной медико-санитарной помощи: разработка и проверка модели с использованием популяционных наблюдательных когорт.BMJ Open. 2014; 4: e004837. DOI: 10.1136 / bmjopen-2014-004837. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Стейнке Д.Т., Уэстон Т.Л., Моррис А.Д. и др. Эпидемиология заболеваний печени в базе данных Tayside: популяционное исследование связи записей. Дж Биомед Информ. 2003. 35: 186–193. DOI: 10.1016 / S1532-0464 (02) 00526-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Постоянный Х.С., Джарвис Х., Орр Дж. И др. Опыт и представления врачей общей практики о раннем выявлении заболеваний печени: качественное исследование в системе первичной медико-санитарной помощи.Br J Gen Pract. 2018; 68: e743 – e749. DOI: 10.3399 / bjgp18X699377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Ангуло П., Хуэй Дж. М., Марчезини Дж. И др. Шкала фиброза НАЖБП: неинвазивная система, позволяющая выявлять фиброз печени у пациентов с НАЖБП. Гепатология. 2007. 45: 846–854. DOI: 10.1002 / hep.21496. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Стерлинг Р.К., Лиссен Э., Клумек Н. и др. Разработка простого неинвазивного индекса для прогнозирования значительного фиброза у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГС.Гепатология. 2006; 43: 1317–1325. DOI: 10.1002 / hep.21178. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Камат PS, Ким WR. Модель гепатологии терминальной стадии болезни печени (MELD). 2007; 45: 797–805. DOI: 10.1002 / hep.21563. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Мунс КГМ, Альтман Д.Г., Рейцма Дж. Б. и др. Прозрачный отчет многомерной модели прогнозирования для индивидуального прогноза или диагноза (TRIPOD): заявление TRIPOD. Ann Intern Med. 2015; 162: W1–73. DOI: 10.7326 / M14-0698. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Райли Р.Д., Энсор Дж., Снелл КИЕ и др. Внешняя проверка моделей клинического прогнозирования с использованием больших наборов данных из электронных медицинских карт или метаанализа IPD: возможности и проблемы. BMJ. 2016; 353: 27–30. DOI: 10.1136 / bmj.i3140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Херретт Э., Галлахер А.М., Бхаскаран К. и др. Профиль ресурса данных: Clinical Practice Research Datalink (CPRD) Int J Epidemiol. 2015; 44: 827–836. DOI: 10,1093 / ije / dyv098. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18.Матур Р., Бхаскаран К., Чатурведи Н. и др. Полнота и удобство использования данных об этнической принадлежности в базах данных первичной медико-санитарной помощи и больниц в Великобритании. J. Public Heal (Великобритания), 2014; 36: 684–692. DOI: 10.1093 / pubmed / fdt116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Кэмпбелл Дж., Дедман Д. Д., Итон С. К. и др. Сопоставимо ли население CPRD GOLD с населением Великобритании? Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013; 22: 280–281. DOI: 10.1002 / pds.3512. [CrossRef] [Google Scholar] 20. Clinical Practice Research Datalink / Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения.Clinical Practice Research Datalink: связанные данные. 2018. [Google Scholar] 21. Ройстон П., Пармар МКБ, Сильвестр Р. Построение и проверка прогностической модели в нескольких исследованиях с применением при поверхностном раке мочевого пузыря. Stat Med. 2004. 23: 907–926. DOI: 10.1002 / sim.1691. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Debray TPA, Moons KGM, Ахмед И. и др. Структура для разработки, внедрения и оценки моделей клинического прогнозирования в метаанализе данных отдельных участников.Stat Med. 2013; 32: 3158–3180. DOI: 10.1002 / sim.5732. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Бекингем И.Дж., Райдер С.Д. Азбука болезней печени, поджелудочной железы и желчевыводящей системы. Исследование печени и желчевыводящих путей. BMJ. 2001. 322: 33–36. DOI: 10.1136 / bmj.322.7277.33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Митчелл Дж., Хуссайни Х., Макговерн Д. и др. «Горячая линия по желтухам» для быстрой диагностики пациентов с желтухой. BMJ. 2002; 325: 213–215. DOI: 10.1136 / bmj.325.7357.213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Тейлор А., Стэпли С., Гамильтон В. Желтуха в первичной медико-санитарной помощи: когортное исследование взрослых в возрасте> 45 лет с использованием электронных медицинских карт. Fam Pract. 2012; 29: 416–420. DOI: 10,1093 / fampra / cmr118. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Флеминг К.М., Айтал Г.П., Солаймани-додаран М. и др. Заболеваемость и распространенность цирроза печени в Соединенном Королевстве, 1992–2001 годы: общее популяционное исследование. J Hepatol. 2008. 49: 732–738. DOI: 10.1016 / j.jhep.2008.05.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Авторы исследования ГББ, 2016 г., частота и распространенность заболеваний и травм.Инструмент результатов глобального бремени болезней. 2016. [Google Scholar] 28. Гизард Э., Форд А.С., Броновицкий Дж.П. и др. Систематический обзор: эпидемиология гепатобилиарных проявлений у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Алимент Pharmacol Ther. 2014; 40: 3–15. DOI: 10.1111 / apt.12794. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Hippisley-Cox J, Coupland C, Brindle P. Разработка и проверка алгоритмов прогнозирования риска QRISK для оценки будущего риска сердечно-сосудистых заболеваний: проспективное когортное исследование.BMJ. 2017; 357: j2099. DOI: 10.1136 / bmj.j2099. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Denaxas SC, Джордж Дж., Херретт Э. и др. Профиль ресурсов данных: исследование сердечно-сосудистых заболеваний с использованием связанных индивидуальных исследований и электронных медицинских карт (CALIBER) Int J Epidemiol. 2012; 1638: 1625–1638. DOI: 10,1093 / ije / dys188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Белл С., Даскалопулу М., Рапсоманики Э. и др. Связь между клинически зарегистрированным потреблением алкоголя и первоначальным проявлением 12 сердечно-сосудистых заболеваний: популяционное когортное исследование с использованием связанных медицинских карт.BMJ. 2017; 356: 1–7. DOI: 10.1136 / bmj.j909. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Коллинз Г.С., Огундиму Э.О., Альтман Д.Г. Соображения размера выборки для внешней проверки многомерной прогностической модели: исследование повторной выборки. Stat Med. 2016; 35: 214–226. DOI: 10.1002 / sim.6787. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Knol MJ, Janssen KJM, Donders ART и др. Непредсказуемая систематическая ошибка при использовании метода отсутствующих индикаторов или полного анализа случаев отсутствия искажающих значений: эмпирический пример.J Clin Epidemiol. 2010. 63: 728–736. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2009.08.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Белый ИК, Ройстон П., Вуд AM. Множественное вменение с использованием связанных уравнений: проблемы и рекомендации для практики. Stat Med. 2011; 30: 377–399. DOI: 10.1002 / sim.4067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Рубин ДБ. Множественное вменение за неполучение ответов в опросах. Нью-Йорк: Wiley, Inc; 1987. [Google Scholar] 36. Кокс DR. Обратите внимание на группировку. J Am Stat Assoc. 1957; 52: 543–547. DOI: 10.2307 / 2281704.[CrossRef] [Google Scholar] 37. Ройстон П., Зауэрбрей В. Новая мера прогностического разделения в данных о выживаемости. Stat Med. 2004. 23: 723–748. DOI: 10.1002 / sim.1621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Харрелл Ф.Е., Ли К.Л. Стратегии регрессионного моделирования для улучшенного прогнозирования. Stat Med. 1984; 3: 143–152. DOI: 10.1002 / sim.4780030207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Ван Хаувелинген Дж. К., Ле Сесси С. Прогностическая ценность статистических моделей. Stat Med. 1990; 9: 1303–1325. DOI: 10.1002 / sim.47800. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. DerSimonian R, Laird N. Мета-анализ в клинических испытаниях. Контрольные клинические испытания. 1986; 7: 177–188. DOI: 10.1016 / 0197-2456 (86)

-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

микроРНК как регуляторы гемопоэза

Производство различных типов клеток крови, включая их образование, развитие и дифференцировку, в совокупности известно как гемопоэз. Клетки крови делятся на три линии: эритриодные (эритроциты), лимфоидные (В- и Т-клетки) и миелоидные (гранулоциты, мегакариоциты и макрофаги).Гематопоэз — сложный процесс, регулируемый несколькими механизмами, включая микроРНК (миРНК). miRNA представляют собой небольшие РНК, которые регулируют экспрессию ряда генов, участвующих в обязательстве и дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток. Данные показывают, что miRNA играют важную роль в гематопоэзе; например, миелоидная и эритроидная дифференцировка блокируется сверхэкспрессией miR-15a. miR-221, miR-222 и miR-24 ингибируют эритропоэз, тогда как miR-150 играет роль в дифференцировке В- и Т-клеток.miR-146 и miR-10a подавляются в мегакариопоэзе. Аберрантная экспрессия miRNAs наблюдалась при гематологических злокачественных новообразованиях, включая хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественные миеломы и B-клеточные лимфомы. В этом обзоре мы сосредоточились на обсуждении роли miRNA в гематопоэзе.

1. Предпосылки

МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие некодирующие РНК длиной 20–22 нуклеотида, которые могут связываться с 3’UTR или 5’UTR или в ORF целевой мРНК, что приводит к репрессии трансляции или деградации мРНК в зависимости от степени гомологии .Считается, что miRNAs регулируют экспрессию генов в многоклеточных организмах, но miRNAs также идентифицированы у одноклеточных водорослей Chlamydomonas reinhardtii [1]. Интересно, что было показано, что miRNA могут активировать трансляцию. miRNA-122 специфически экспрессируется в печени, где; он играет жизненно важную роль в метаболизме жирных кислот и усиливает репликацию РНК вируса гепатита С (HCV), связываясь с его 5’UTR [2–4]. Ørom et al. обнаружили, что miR-10a связывается с матричными РНК (мРНК), кодирующими рибосомные белки, для усиления трансляции белков и биогенеза рибосом [5].Из-за увеличения клонирования и вычислительных подходов произошло огромное увеличение числа вновь обнаруженных miRNA. Всего у разных видов обнаружено 9169 miRNA, среди которых геном человека кодирует 1424 miRNA [5]. Было обнаружено, что 60% мРНК человека содержат сайты связывания миРНК. Каждая мРНК, наоборот, нацелена на множество miRNA, и каждая miRNA может нацеливаться на множество мРНК. miRNA проявляют разные характеристики у растений и млекопитающих. У растений miRNAs требуют идеального совпадения со своими мРНК-мишенями, тогда как у млекопитающих miRNA комплементарно покрывает 2-7 оснований, также известных как область семян [6, 7].У млекопитающих сайты-мишени miRNA в основном находятся в области 3’UTR и редко также в 5’UTR и кодирующих областях, тогда как в случае растений сайты-мишени в основном находятся в кодирующей области. Механизм, с помощью которого miRNA может снижать экспрессию белка, неясен, но есть несколько предложений, основанных на разных экспериментальных доказательствах. miRNAs могут вмешиваться в процесс трансляции на стадии инициации (Figure 2) или элонгации (Figure 3), или мРНК-мишень может быть затронута путем выделения ее из рибосомного аппарата [8-10].

Экспериментальные доказательства показывают, что miRNA регулирует ингибирование трансляции при инициации (Рисунок 2) или более поздних стадиях трансляции (Рисунок 3). Связывание eIF4E с кэп-областью мРНК является инициацией сборки комплекса инициации; Установлено, что miRNA мешает eIF4E и нарушает его функцию, а функция поли (A) хвоста также ингибируется [11]. Есть др. Доказательства, указывающие на то, что miRNAs репрессируют трансляцию на более поздних стадиях инициации. miRNA lin-4 нацелена на мРНК lin-14 и lin-28, но в условиях ингибирования мРНК lin-14, lin-28 не изменяются, что указывает на то, что miRNA ингибируют трансляцию после стадии инициации.Интересно, что как в кэп-зависимой, так и в кэп-независимой трансляции мРНК ингибируются синтетической miRNA, что указывает на постинициационное ингибирование. Другой механизм, с помощью которого miRNA ингибирует трансляцию, — это выпадение рибосом, при котором рибосомы, которые участвуют в трансляции, направлены на преждевременное прекращение трансляции (Рисунок 3 (a)). Есть и другие предполагаемые механизмы, по которым miRNAs разрушают возникающие полипептиды путем привлечения протеолитических ферментов (Figure 3 (b)) [12, 13].

2.Биогенез miRNA

В биогенез miRNA вовлечены различные белки (Table 2). miRNA синтезируются из кодирующей или некодирующей части генов (промотора, интронов и экзонов) с помощью РНК-полимеразы II в предшественник, называемый pri-miRNA. При-миРНК процессируется ферментом Дроша и расщепляется на 70–120 нуклеотидов, называемых миРНК-предшественником (пре-миРНК). Рекомбинантный Drosha не может продуцировать пре-миРНК, что позволяет предположить, что для его действия могут потребоваться другие кофакторы. DGCR8, важный кофактор, необходим для процессинга при-миРНК и, как полагают, распознает сайт расщепления между оцРНК и стержнем при-миРНК.Он находится примерно в 11 парах оснований от соединения дцРНК-оцРНК [79]. Интересно, что некоторые miRNAs процессируются независимо от Drosha, чтобы генерировать пре-miRNA из интронов с ассоциацией фермента разветвления и сплайсосомы [80]. Пре-миРНК экспортируется из ядра в цитоплазму [81] с помощью Exportin-5 и процессируется до 19–22 нуклеотидного дуплекса с помощью Dicer [82]. Как и Дроша, Дайсер содержит ассоциированные белки TRBP, PACT, которые увеличивают стабильность и активность Дайсера. Существуют различные изоформы Dicer, и роль этих изоформ неизвестна [83, 84].Зрелая miRNA затем связывается с белковым комплексом, известным как комплекс индуцированного РНК молчания (RISC), в 3’UTR или 5’UTR или в ORF генов-мишеней [10] (Рисунок 1). Комплементарность между мРНК-мишенью и miRNA, особенно в области семян, важна для определения сайтов-мишеней miRNA. Механизм опосредованного miRNA сайленсинга гена до сих пор четко не изучен, и было известно, что miRNA подавляет экспрессию гена, ингибируя трансляцию его мРНК. Другими важными функциями miRNA являются удаление мРНК из машины трансляции и связывание ее с процессинговыми телами (P-тельцами), в которых мРНК деградирует [85].Сообщалось, что ассоциация miRNA с мРНК деградирует мРНК посредством декапирования и деаденилирования мРНК [86]. Подавляя мРНК, miRNA участвуют в изменениях экспрессии генов, что приводит к регуляции различных биологических аспектов, включая пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, иммунный ответ, старение и метаболизм.

3. Обнаружение miRNA

Обнаружение

miRNA позволяет нам изучать регуляцию miRNA в различных биологических процессах. Существуют различные методы обнаружения зрелых форм miRNA, которые включают глубокое секвенирование [87], микроматрицы [88], нозерн-блоттинг [89] и ПЦР в реальном времени [90].В анализе микрочипов первым шагом является выделение полной РНК, которая содержит миРНК, и здесь обогащение малой РНК повышает чувствительность обнаружения. Эта РНК маркируется и гибридизируется для создания зондов, специфичных для miRNA, а затем, изучая интенсивности сигналов, мы можем измерить уровни miRNA в образце. Анализ микроматрицы может дать данные об известных miRNA и не может быть определен количественно, но он полезен для оценки miRNA в двух разных образцах относительно. Для поиска новых miRNA можно использовать глубокое секвенирование, но это не очень устоявшаяся техника; он включает секвенирование РНК, анализ свойств сворачивания и проверку данных с помощью нозерн-блоттинга или ПЦР в реальном времени [87].

4. Прогнозирование мишеней miRNA

Многие исследования показывают, что дерегуляция miRNA приводит к различным нарушениям, включая рак, диабет, метаболические нарушения и сердечно-сосудистые нарушения, поэтому понимание регуляции miRNA при различных патологиях позволяет нам решать диагностические и терапевтические задачи. . Чтобы понять ассоциацию miRNA и мРНК, было разработано множество баз данных на основе вычислений, которые предсказывают возможные цели miRNAs с использованием различных алгоритмов (Таблица 3).Все эти инструменты распознают мишени miRNA на основе исходной последовательности miRNA и 3’UTR генов-мишеней. Следовательно, становится необходимым подтвердить эти мишени с помощью экспериментальных подходов, таких как анализ люциферазы, РНК-интерференция, микроматрица, импульсный (p) SILAC и Argonaute HITS-CLIP [88–91]. Номенклатура miRNA — это последовательный процесс, приведенный в таблице 1.

незрелая форма. miRNA (pre-miRNA) или первичный транскрипт или геномный локус Обозначение Описание «hsa» (например.hsa-miR-21) Название вида ( Homo sapiens ) Напр. Mmu — mus musculus rno— Rattus norvegicus cel— Caenorhabditis elegans ath— Arabidopsis thaliana dme- Drosophila melanogaster «miR» (например, hsa-mir-62-17) «miR» (например, has-miR-10) Относится к зрелой форме miRNA нотации a и b (напр.miR-147a, miR-147b) Когда две miRNA похожи, за исключением 2 или 3 нуклеотидов, они обозначаются строчными буквами Дополнительные числа в именах (например, miR-16-1, miR-16 -2) В случае двух miRNA на 100% похожи, но они расположены на разных хромосомах, и затем они обозначаются дополнительным тире с последующим номером обозначение «*» (например, miR-56 / miR- 56 *) Если один и тот же предшественник miRNA производит две miRNA, то наименее преобладающая обозначается * 3p- и 5p-нотация (например.miR-56-3p, miR-56-5p) Если данных недостаточно, чтобы узнать, какой из них преобладает, тогда он записывается как 3p- или 5p-. 3p- и 5p- указывают на то, что он происходит от 3 ‘, 5’ плеч соответственно.

906 DE Asp) бокс-полипептид 20 mi-6 216] Ген Описание Расположение Домены Ссылка 925 Дайсер 1, рибонуклеаза типа II 14q31 Процессинг miRNA Фермент рестрикции типа 111, RNase3, DEAH, геликаза, dsRBD, PAZ [14] 90 6 AGO 1p34-p34 Короткое интерферирующее РНК-опосредованное подавление гена PAZ, PIWI, DUF1785, DUF2344, DUF2678 [15] Asp-Glu3 1p13.2 РНК-геликаза DEAD, рестрикционный фермент типа 111, геликаза C [16] Дроша Дроша, рибонуклеаза типа II 5p14-p13 Домен РНКазы 3, мотив связывания двухцепочечной РНК [17] Экспортин-5 Семейство кариоферинов 6p21.1 Транспорт малых бета-концевых РНК Импортин домен, белок, подобный экспортину 1 [18] FMRP Умственная отсталость с ломкой X-хромосомой 1 Xq27.3 трафик мРНК KH домен [19] ADAR Аденозиндезаминаза, РНК-специфическая 1q21.3 Альфа, Редактирование DNA и miRNA50 , Editase [20] TRBP TAR (HIV-1) РНК-связывающий белок 12q12, q-13 Стабилизация дайсера DZF, dsRBD [ Importin-8 GTPase Ran опосредует ядерный импорт 12p11.21 Ядерная локализация белков Argonaute Cse1 [22] ELAV1 (Эмбриональная летальность, аномальное зрение, 90 Drosophila -подобная 50) 19 90p2613.2 целевых сайтов RBD [23] Dnd1 Тупиковый гомолог 1 5q31.3 Ингибирование опосредованной miRNA репрессии PM-22 PM-22 9011

4.1. Назад HITS-CLIP

Функциональные сайты взаимодействия белок-РНК в масштабе всего генома на РНК можно идентифицировать с помощью HITS-CLIP, высокопроизводительного секвенирования РНК, выделенных перекрестным связыванием, и иммунопреципитации (рис. 4). В этом методе РНК и связанный белок Argonaute сшиваются ультрафиолетовым светом, что дает сайты связывания Arg-miRNA и Arg-RNA. Оставшаяся РНК переваривается, а затем РНК и комплексы РНК выделяются иммунопреципитацией, которые секвенируются секвенаторами следующего поколения.Сравнение этих двух наборов данных помогает нам узнать целевые сайты miRNA [91].

4.2. Микроматрица и qRT-PCR

miRNA нацелены на соответствующую мРНК и снижают ее стабильность, разрушая ее. Мишень miRNA может быть обнаружена путем сверхэкспрессии miRNA в клеточной линии, которая не экспрессирует miRNA. Сравнение контрольной и сверхэкспрессии miRNA в клеточных линиях с использованием qRT-PCR и микроматрицы позволит обнаружить мишень miRNA или связанный с ней путь [87].

4.3. SILAC

Baek et al. показали использование метки стабильных изотопов с использованием аминокислот в культуре клеток (SILAC) для идентификации мишеней miRNA [92]. В этом методе белки культуральной среды метят радиоактивными аминокислотами. Для идентификации мишеней miRNA метод SILAC слегка модифицирован, вместо радиоактивно меченой аминокислоты, и тяжелый изотоп добавляется в питательную среду на короткое время, чтобы узнать о вновь синтезированных белках. Измеряются интенсивности сигналов тяжелых и средних тяжелых изотопов, если мРНК является мишенью миРНК, интенсивность сигналов тяжелых средних изотопов снижается; в противном случае нет изменения интенсивности (т.е.е., нормальная и злокачественная ткань). Анализ белков с помощью масс-спектрометрии в сочетании с SILAC имеет сильную корреляцию с активностью miRNA [93] (Рисунок 5).

5. Биологические роли miRNA

miRNA регулируют несколько биологических процессов, таких как апоптоз, секреция инсулина, метаболизм липидов, дифференцировка стволовых клеток, развитие сердца, дифференцировка мышц, гипертрофия кардиомиоцитов, презентация антигенов и старение. В этом разделе кратко описаны биологические роли miRNA.

5.1. Апоптоз

Апоптоз — это регулируемый процесс гибели клеток, необходимый для нормального развития и гомеостаза. Аберрантная экспрессия miRNA приводит к нарушению апоптоза, что в конечном итоге приводит к развитию рака. Хотя точная роль miRNA в апоптозе не совсем понятна, есть несколько примеров ее роли в апоптозе. Cimmino et al. показали, что miR-15 и miR-16 индуцируют апоптоз, нацеливаясь на Bcl2 [94], тогда как miR-330 индуцирует апоптоз в клетках PC-3 за счет снижения опосредованного E2F1 фосфорилирования Akt [95].Интересно, что miR-21 действует как антиапоптотический фактор, и его нокдаун активирует активность каспаз и увеличивает гибель апоптотических клеток в клетках глиобластомы [96].

5.2. Секреция инсулина

Диабет — самое распространенное нарушение обмена веществ в мире. Было обнаружено, что miRNA участвуют в нескольких физиологических процессах, включая гомеостаз глюкозы. Сообщалось, что некоторые miRNA важны для высвобождения инсулина. miR-375 необходим для выживания, пролиферации и деления β-клеток.Уровень экспрессии фактора транскрипции Onecut-2 был снижен, тогда как уровень грануфилина увеличивался miR-9, который является негативным регулятором высвобождения инсулина [97]. Удивительно, но нокдаун miR-24, miR-26, miR-182 или miR-148 в культивируемых β-клетках также приводит к снижению уровня мРНК инсулина [98].

5.3. Липидный метаболизм

Было показано, что

miRNA также являются важными регуляторами липидного обмена. miR-33 подавляет там переносчики ABC, контролируя отток холестерина и биогенез ЛПВП.Снижение уровня холестерина в сыворотке наблюдалось из-за ингибирования miR-122, и было показано, что он поддерживает фенотип печеночных клеток [99, 100]. Кроме того, miR-33a участвует в экспорте холестерина и окислении жирных кислот. Его ингибирование приводит к повышению уровня ЛПВП у мышей [101, 102].

5.4. Иммунитет

Сообщалось, что гематопоэтические стволовые клетки CD34 ⁺ экспрессируют 33 miRNA, среди которых miR-155 регулирует как миелопоэз, так и эритропоэз [103].В ES (экспансных) клетках miRNAs регулируют факторы транскрипции плюрипотентности Sox2, Nanog и Oct-4 [104]. Они играют важную роль в иммунитете, где сверхэкспрессия miR-181a приводит к снижению Т-лимфоцитов CD8 ⁺ , а удаление Dicer на ранних этапах развития В-клеток приводит к предотвращению перехода пре-В-клеток в про-В-клетки [105, 106] . Лю и др. показали, что miR-148 и miR-152 негативно регулируют презентацию антигена DC и ингибируют продукцию цитокинов [107]. Антигенспецифический T-клеточный иммунитет подавляется miR-155, и ингибирование miR-155 обращает этот эффект вспять [108].

6. Гематопоэз

Производство различных типов клеток крови, включая их образование, развитие и дифференцировку клеток крови, в совокупности известно как гематопоэз. Клетки крови делятся на три линии: эритроидные клетки, лимфоциты и миелоидные клетки. Из многих исследований экспрессии miRNA, включая мышиную и гематопоэтическую систему, было показано, что miRNA не только участвуют в нормальном гематопоэзе, но также играют жизненно важную роль на каждой стадии гематопоэза.Дайсер — это фермент, необходимый для биогенеза miRNA, дефицит которого приводит к гибели эмбрионов и отсутствию стволовых клеток в кроветворной системе [109]. Переход от Pro-B-клетки к pre-B-клетке блокируется из-за удаления Dicer из предшественников B-клеток [106]. Развитие и дифференцировка Т-клеток нарушается при условной делеции Dicer и снижении количества CD8 ⁺ , CD 4 ⁺ Т-клеток в тимусе [110].

6.1. Мегакариопоэз

Из гемопоэтических стволовых клеток посредством серии шагов коммитирования генерируются мегакариоциты (МК).МК подвергаются уникальному процессу созревания, включая образование мегакариобластов и полиплоидизацию с образованием пропромбоцитов (рис. 6). Тромбоциты выделяются из этих пролромбоцитов в синусоиды костного мозга. Более ранние исследования показали, что miRNA контролируют развитие МК и высвобождение тромбоцитов (Таблица 4). Opalinska et al. изучали экспрессию miRNA в мышиной системе, где они исследовали 435 miRNA, из которых 13 были активированы, а 81 — подавлены [46]. Избыточная экспрессия miR-155 в клетках K562 снижает дифференцировку мегакариоцитов и эритроидных клеток за счет регулирования мишеней Meis-1 и Ets-1 [44].MiR-34a вносит вклад в дифференцировку МК путем нацеливания на cMyb, CDK и нацеливания на MEK1, тем самым подавляя пролиферацию [42, 43]. Интересно, что miR-146a, miR-145 участвуют в мегакариопоэзе, активируя мишени врожденного иммунитета TIRAP и TRAF6 [111], которые опосредуют фенотип синдрома 5q [45]. Во время развития мегакариоцитов увеличение уровней miR-146a репрессируется фактором транскрипции PLZF и его мишенью CXCR4 [112]. miR-150 способствует дифференцировке мегакариоцит-эритроидных предшественников в мегакариоцитную линию, а не в эритроидную линию.ТПО индуцирует экспрессию miR-150, которая, в свою очередь, нацелена на cMyb в клетках ТПО [47, 48]. В тромбоцитах пациентов с миелопролиферативным новообразованием было обнаружено, что miRNA-28 сверхэкспрессируется, что предотвращает дифференцировку мегакариоцитов от клеток CD34 ⁺ путем нацеливания на рецептор TPO [49]. RUNX1 активирует miR-27a за счет связывания с ним, а miR-27a нацелена на RUNX1 и снижает его уровни, а miR181a ингибирует индуцированную Ca2 ⁺ дифференцировку и ускоряет апоптоз [50, 51]. LIN28 репрессируется miR-181, тем самым прерывая LIN28 / let-7 и ось, затем let-7 активируется; наконец, он способствует дифференцировке мегакариоцитов, что указывает на то, что miR-130 нацелен на MAFB, а экспрессия miR-10a обратно коррелирует с HOX A1 в дифференцированных мегакариоцитах [53, 113].

49]1 miR-27a miRNA Функция Предполагаемые цели Ссылка miR-34a MKb, дифференциация клеток K562 HMGN4, CCDC52, KLRK1, RGS17, NFATCG [42, 43] miR-155 Подавленная в мегакариопоэзе, нацелена на Meis-1 и Ets-1 MMP16, SLC11A2, C2orf18 [44] miR-146a, miR62-145 9011 путем активации врожденного иммунитета и опосредует фенотип синдрома 5q SOX11, SP1 [45] miR-146a Повышенное развитие МК и нацелено на CXCR4 CREBL2 TR, NOTCh2 RIN2, RAD23B, SLC1A2 [46, 47] miR-150 Способствует дифференцировке клонов мегакариоцитов; он нацелен на cMyb, индуцированный ТПО SLC24A4 [47, 48] miR-28 Он нацелен на рецептор ТПО и предотвращает дифференцировку МК из CD34 + клеток miR-27a miR-27a нацелена и снижает уровни RUNX1 TRIM9, CYB5B, EGR2, BASP1 [50] 10 miR-181a ингибирует Ca2 + индуцированную дифференцировку МК [51] miR-125b-2 Индуцирует пролиферацию и дифференциацию MKs N , SHE, CDR2 [52] miR-181 Опосредует дифференцировку МК, нарушая ось LIN28 / let-7 FOX P1, CCN8, HOXA1 [53]

6.2. Эритропоэз

Термин эритропоэз относится к процессу производства красных кровяных телец. У человека эритропоэз происходит в красном костном мозге. Почки реагируют на низкий уровень кислорода, выделяя гормон эритропоэтин, который вызывает эритропоэз. Было идентифицировано, что определенные miRNA играют решающую роль в гомеостазе эритроидов (Рисунок 7). miR-144 и miR-451 необходимы для гомеостаза эритроидов (Таблица 5). Было показано, что у мышей с дефицитом miR-144 и miR-451 наблюдается нарушение позднего созревания эритроцитов, что в дальнейшем приводит к спленомегалии, легкой анемии и гиперплазии эритроидов.GATA1 контролирует эритропоэз посредством регулирования двух консервативных miRNA, miR-451 и miR-144, которые, в свою очередь, регулируют экспрессию GATA1 [54]. Нарушение дифференцировки эритроидов и снижение гематокрита наблюдаются у мышей miR-451 ^{— / —} . Повышающая регуляция miR-451 устраняет дефект дифференцировки эритроидов путем нацеливания на 14-3-3 [56]. LMO2 является регулятором транскрипции, который важен для развития HSC и эритропоэза. У мышей, лишенных этого гена и miR-223, нарушено кроветворение.Уровни LMO2 обратно коррелируют с этой miRNA, а трансдукция miR-223 снижает приверженность эритроидным предшественникам [57, 58]. miR-15b, miR-16 и miR-22 показали сильную корреляцию с поверхностными маркерами эритроидов CD36, CD235a и CD71, тогда как miR-28 коррелировала отрицательно, а транскрипционная активность CD71 благоприятствовала miR-320 в ретикулоцитах [59, 60] . miR-221, miR-222 и miR-24 ингибируют нормальный эритропоэз, а miR-24 нацелена на ALK4. cMyb и miR-15a участвуют в переходе от стадии BFU-E к стадии CFU-E [61–63].Гемоглобин плода () является важным белком, переносящим кислород на стадии развития со 2-го по 3-й триместр, который, как было замечено, полностью заменяется на () у взрослых. Было установлено, что miR-96 ингибирует экспрессию гена γ -глобина, подавляя тем самым эритропоэз [114].

689 приводит к дефициту миР-45162 в домашних условиях, вызывая дефицит мироида мироидефект дифференцировка1 и снижение гематокрита в miRNA-451 — / — мышей116 mi коррелирует с CD71 mi miR-222 KCNJ2, DGA52 MiRNA Функционал Предполагаемые цели Ссылка miR-144, miR-451 анемия и гиперплазия эритроида, контролируемые GATA1 TSPAN12, HMGCR, FBN2, MAP3K8, CXCL16, EREG, ATF2, CDKN2B [54, 55] -901 CDKN2B, CXCL16, EREG, ATF2 [56] miR-223 Снижает приверженность ery LIN54, FOXO1, USP42, ALCAM, BCLAF1, SLC11A2 [57, 58] miR-15b, mi16, miR-22 90 116 Положительная корреляция с маркерами эритроидов CD36, CD235a и CD71 PRDM4, KIF1B, LAMP3, SWAP70, LIN7C, AKT3, LAMC1 [59, 60] [59, 60] miR-320 Поддерживает транскрипционную активность CD71 [60] 1058 Ингибировать нормальный эритропоэз TAF9B, MYLIP, RAB18, CYP7A1, KIF16B, MAT2A, NXN [61] miR62-24s, CB miR62-24s TR-24s [62] miR-15a Переход от стадии BFU-E к стадии CFU-E GFAP, SLC9A8, ZNRF2, FAM81A [63116 ]

6.3. Тучные клетки

Тучные клетки являются резидентными клетками тканей по всему телу и содержат гранулы, богатые гистамином и гепарином. Тучные клетки происходят из костного мозга, и их выживание зависит от фактора стволовых клеток. Биологические роли тучных клеток включают заживление ран, защиту врожденного иммунитета от патогенов и ангиогенез. miRNA играют важную роль в тучных клетках; например, miR-221 участвует в адгезии тучных клеток, дегрануляции и миграции в направлении SCF (расширение) и продукции цитокинов [115].miR-126 способствует пролиферации тучных клеток и продукции цитокинов, воздействуя на Spred1. miR-221 и 222 активируются после активации тучных клеток; сверхэкспрессия этих miRNAs вызывает дефекты клеточной морфологии и регуляции клеточного цикла, не влияя на жизнеспособность [116, 117].

6.4. Миелопоэз

Миелопоэз — это образование миелоидных клеток, включая гранулоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. Во многих исследованиях сообщается о роли miRNA в миелопоэзе и миелоидных злокачественных новообразованиях.Ева и др. показали, что miR-125b влияет на миелопоэз несколькими путями и, наконец, является причиной блокирования индуцированной G-CSF дифференцировки гранулоцитов. Они обнаружили, что Stat3 и Bak1 являются прямыми мишенями для miR-125b [118]. AML1 регулирует миелопоэз путем привлечения ферментов ремоделирования хроматина на гене pre-miR-223 и подавления дифференцировки клеток [119]. NF1-A отрицательно регулирует дифференцировку гранулоцитов и моноцитов. miR-223 и miR-424 репрессируют NF1-A, и эти miRNA активируются с помощью C / EBP и, соответственно.AML1, как известно, нацелен на кластер miR-17-5p-92, где этот кластер подавляется в моноцитопоэзе и, таким образом, AML1 активируется, вызывая индукцию M-CSF [120]. Независимый от фактора роста белка цинкового пальца-1 (Gfi-1) необходим для нормальной дифференцировки гранулоцитов. Мутация в GFI1 вызывает тяжелую врожденную нейтропению (SCN). miR-196B и miR-21 подавляются в SCN и повышающая или подавляющая регуляция этих miRNAs серьезно влияет на миелопоэз [121]. miR-299-5p участвует в регуляции клеток-предшественников CD34 ⁺ , а также в модуляции дифференцировки моноцитов [122].

Гранулоциты. Гранулоциты классифицируются как базофилы, эозинофилы и нейтрофилы на основе их морфологии и окрашивающих свойств их цитоплазмы. Базофилы состоят из <1% белых кровяных телец и эозинофилов на 1–3%, а нейтрофилы составляют 50–70% лейкоцитов. Базофилы не являются фагоцитарными и выделяют определенные фармакологически активные вещества из своих цитоплазматических гранул, которые участвуют в определенных аллергических реакциях. Эти гранулоциты имеют дольчатое ядро, гранулярную цитоплазму и окрашены метиленовым синим, который является основным красителем.Нет сообщений о регуляции miRNA базофилов, но идентифицировано, что miR-31, miR-107 и miR-222 высоко экспрессируются в базофилах [123].

Эозинофилы. Эозинофилы — подвижные фагоцитарные клетки, которые могут мигрировать из крови в тканевые пространства. У них двудольное ядро, гранулярная цитоплазма и их можно окрашивать такими соединениями, как эозин красный, кислотный краситель. Сообщалось об очень небольшом количестве исследований регуляции миРНК эозинофилов. Было обнаружено, что ингибирование miR-126 вызывает блокаду рекрутирования эозинофилов на стенки дыхательных путей при аллергической астме, что приводит к подавлению развития заболевания дыхательных путей [124].Было обнаружено, что miR-935 активируется в эозинофилах (в 5,6 раза) по сравнению с DC. Ингибирование miR-145 подавляет воспаление эозинофилов и слизистую секрецию. При лечении мышей анти-miR-145 и дексаметазоном был показан аналогичный эффект как за счет уменьшения инфильтрации эозинофилов, так и за счет подавления слизистой секреции воздушными путями [125, 126]. Wong et al. сообщили, что miR-21 * регулирует апоптоз эозинофилов путем усиления GM-CSF (expand), который активирует и поддерживает выживание эозинофилов посредством пути ERK.Ингибирование miR-21 * снижает его выживаемость и активирует апоптоз эозинофилов [127].

Нейтрофилы. Нейтрофилы называются полиморфными ядерными лейкоцитами, и они имеют многодольчатое ядро. Гранулированная цитоплазма может окрашиваться как кислотными, так и основными пятнами. После того, как они вырабатываются в костном мозге, они попадают в периферическую кровь и циркулируют в течение 7–10 часов, после чего мигрируют в ткани. miR-29B регулирует дифференцировку нейтрофилов, а PU1, Myc являются регуляторами транскрипции miR-29B [128].miR-223 высоко экспрессируется в нейтрофилах и играет решающую роль в пролиферации и функции гранулоцитов-предшественников [129]. Кластеры miRNA в последнее время регулируют апоптоз и выживаемость нескольких видов рака. Ward et al. показали, что кластеры miRNA экспрессируются в нейтрофилах человека. Кластер miR-17-92 (miR-17, miR-19a, miR-19b, miR-20a, miR-92a, miR-18a и miR-17 *) содержит семь зрелых miRNA, пять из них (miR-17, miR -19a, miR-19b, miR-20a, miR-92a) экспрессируются в нейтрофилах человека, тогда как miR-18a, miR-17 * не обнаруживаются в нейтрофилах человека.Это предполагает, что эти кластеры могут играть решающую роль в регуляции функций нейтрофилов [130]. Провоспалительные сигналы активируют miR-9 в нейтрофилах посредством NF- κ b [131]. Нейтрофильная эластаза (NE), сериновая протеаза, стимулирует секрецию слизи в легочных путях, индуцируя MUC5AC. miR-146a отрицательно регулирует гиперсекрецию слизи с помощью MUC5AC [132]. После повреждения спинного мозга miR-223 активизировалась и сильно экспрессировалась через 12 часов. Иммуногистохимия показала, что этот miR-223 наблюдается в Gr-1-положительных нейтрофилах, что указывает на то, что miR-223 регулирует нейтрофилы после повреждения спинного мозга [133].miR-133a и miR-1 подавляются в нейтрофилах миелопролиферативного заболевания; о них также сообщалось ранее при некоторых видах рака [134]. Радом-Айзик и др. показали паттерн экспрессии миРНК нейтрофилов после тренировки, интересно, что 20 из 38 миРНК подавлены сразу после тренировки; оставшиеся 18 miRNA были активированы. Эти затронутые miRNA регулируют гены, участвующие в апоптозе и иммунных процессах [135].

Мононуклеарные фагоциты .Мононуклеарные фагоциты состоят из моноцитов и макрофагов, и моноциты присутствуют в крови, а макрофаги находятся в тканях. В костном мозге предшественники гранулоцитов-моноцитов дифференцируются в промоноциты и, попадая в кровоток, созревают в моноциты. После того, как они циркулируют в крови в течение 8 часов, они увеличиваются в размерах, проникают в ткани и дифференцируются в тканеспецифические макрофаги. Было обнаружено, что miRNA играют решающую роль в регуляции моноцитов / макрофагов. miR-146a увеличивается в моноцитах / макрофагах после индукции LPS и отрицательно регулирует врожденный иммунный ответ, поскольку нацелен на TRAF6, который участвует в передаче сигналов TLR, эта регуляция зависит от Relb [136, 137].Pauley et al. показали, что при синдроме Шегрена miR-146a увеличивает фагоцитарную активность моноцитов и подавляет продукцию воспалительных цитокинов [138]. При обработке моноцитов и клеточных линий U937 LPS было обнаружено, что имеет место повышенная регуляция miR-525-5p, а его предполагаемая мишень VPAC1, как было показано, подавляется, что позволяет предположить, что miR-525-5p регулирует контроль иммунного гомеостаза [139 ]. Было обнаружено, что miR-124 играет роль в активации макрофагов, а его сверхэкспрессия в макрофагах костного мозга приводит к ингибированию TNF [140].В человеческих моноцитах ресвератрол увеличивает miR-663, нацеленную на гены, такие как JunD и JunB, снижая активность AP1, индуцированную LPS, тем самым изменяя иммунный ответ [141]. Sharbati et al. показали, что miR-21, miR-222, miR-23b, miR-24 и miR-27a активируются при дифференцировке моноцитов и miR-29 при инфекции моноцитов, что предполагает, что эти miRNA могут регулировать механизмы защиты моноцитов посредством передачи сигналов TGF [142]. ].

Т-лимфоциты. Т-лимфоцитов, принадлежащих к лейкоцитам, продуцируются в костном мозге, созревают в тимусе и экспрессируют рецепторы Т-клеток.Рецепторы Т-клеток распознают антиген, который связан с основным белком гистосовместимости, мембранным белком, посредством процесса, известного как презентация антигена. Когда Т-клетка распознает антиген, который связан с MHC на клетке, она пролиферирует и дифференцируется на клетку памяти и эффекторные клетки (рис. 8). Существует три субпопуляции Т-клеток: Т-хелперные клетки (Th), Т-цитотоксические клетки (Tc) и Т-супрессорные клетки (Ts). Т-хелперные клетки можно отличить от Т-цитотоксических клеток на основе мембранного белка CD4 и CD8 соответственно.Как и другие биологические процессы, регулируемые miRNA, развитие Т-клеток в тимусе и их активация контролируется miRNA. Wu et al. изучили профили miRNA наивных, эффекторных и Т-клеток памяти CD8 и обнаружили, что miR-16, miR-21, miR-142-3p, miR-142-5p, miR-150, miR-15b и let- 7f активируются в семь раз больше, чем другие miRNA. Они также наблюдали, что экспрессия miRNA в эффекторных Т-клетках подавлялась по сравнению с наивными Т-клетками, но их уровни восстанавливались обратно в Т-клетках памяти, что позволяет предположить, что miРНК может играть важную роль в регуляции развития и дифференцировки Т-клеток [143]. .Пролиферирующие Т-клетки содержат более короткие 3’UTR по сравнению с нормальными клетками, из-за чего у них меньше сайтов нацеливания miRNA; следовательно, пролиферирующие клетки устойчивы к регуляции с помощью miRNA [144]. Делеция Dicer в клонах Т-клеток приводит к снижению количества Treg-клеток и их супрессорной активности. Поскольку Dicer необходим для биогенеза miRNA, а отсутствие Dicer, как обнаружено, препятствует развитию Treg-клеток в тимусе, это указывает на то, что miRNAs необходимы для развития T-клеток [145, 146].miRNA-181a участвует в дифференцировке Т- и В-клеток; Было обнаружено, что экспрессия miRNA низкая в зрелых и периферических Т-клетках, тогда как она высоко экспрессируется в двойных положительных Т-лимфоцитах, которые чувствительны к пептидным антигенам с низким сродством, что указывает на то, что miRNA регулирует чувствительность рецептора Т-клеток [147] . Виртс и Томан показали связанную с возрастом экспрессию miRNA в тимопоэзе, и они наблюдали, что 53% miRNAs активируются в старых клетках TN1 [148]. Ohyashiki et al.показали, что miR-92a снижается в CD8 ⁺ Т-клетках прогрессивно с возрастом [149]. miRNA-146a активируется, тогда как miR-363, miR-498 подавляются в T-клетках ревматоидного артрита CD4 ⁺ , а miR-146a участвует в подавлении апоптоза и играет роль в патогенезе ревматоидного артрита [150]. Almanza et al. показали, что определение клеточной судьбы происходит на основе уравновешивающих эффектов различных miRNA, таких как miR-150, let-7 и miR-155, и они обнаружили, что miR-150 нацелена на KChIP, который активируется в Т-клетках CD8 [151] .

B Лимфоциты. В-лимфоцитов, продуцируемых в костном мозге в виде незрелых клеток, мигрируют во вторичные лимфоидные органы, где они трансформируются в зрелые В-клетки. Они экспрессируют связанное с мембраной антитело, молекулу, называемую В-клеточным рецептором. Когда наивная В-клетка находит антиген, который соответствует ее мембраносвязанному антителу, она начинает пролиферировать, и они дифференцируются в В-клетку памяти и эффекторную В-клетку, которые продуцируют молекулы антител. Антитела представляют собой гликопротеины и состоят из двух полипептидов легкой цепи и двух полипептидов тяжелой цепи.Некоторые наблюдения подтверждают роль miRNA в развитии и функционировании B-клеток (Figure 9). Tan et al. изучили профилирование миРНК зародышевого центра, памяти и наивных В-клеток. Они заметили, что несколько miRNA повышены в зародышевом центре B-клетки, включая miR-106a, miR-181b и miR-17-5p. miR-150 активируется во всех трех подгруппах, и было обнаружено, что он является мишенью сурвивина, cMyb, который имеет решающее значение для развития B-клеток, и его преждевременная экспрессия ингибирует раннее развитие B-клеток [152].Эти результаты предполагают, что miRNAs регулируют созревание и развитие B-клеток, и очень мало известно об их регуляции в B-клетках. MiR-150 снижает уровни зрелых В-клеток в кровотоке, но оказывает незначительное влияние на клетки миелоидного клона. Он блокирует переход от про-B-клеток к пре-B-клеткам, воздействуя на cMyb, что имеет решающее значение для созревания лимфоцитов [153]. miR-155 требуется для B-клеточных ответов как на тимус-зависимые, так и на независимые антигены, и B-клетка, у которой отсутствует miR-155, снижает ее ответ на антиген и продукцию высокоаффинного антитела IgG1; Интересно, что было обнаружено, что miR-155 нацелена на фактор транскрипции PU1 [154].miR-15 и miR-16 удалены (13q14) или подавлены в большинстве B-CLL, что указывает на их участие в патогенезе B-клеточных хронических лимфоцитарных лейкозов [155]. Chen et al. определили, что miR-181 увеличивает клетки линии B, предполагая, что он может играть решающую роль в дифференцировке B-клеток [105].

7. miRNA при гематологических злокачественных новообразованиях

Гематологические злокачественные новообразования — это злокачественные новообразования, поражающие кровь, лимфатический узел, костный мозг и другие части лимфатической системы.Эти злокачественные новообразования могут возникать из миелоидных и лимфоидных клеточных линий лимфомы. Лимфоцитарный лейкоз и миелома возникают из клеток лимфоидной линии, тогда как AML, CML и миелодиспластические синдромы возникают из клеток миелоидной линии. Гематологические злокачественные новообразования составляют 9,5%, а лимфомы встречаются чаще, чем любые другие злокачественные новообразования в США. Лейкозы подразделяются на острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелолейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый моноцитарный лейкоз (AMOL) и т. Д.Лимфомы подразделяются на лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы [156]. Профили экспрессии miRNA показали, что они участвуют в гематологических злокачественных новообразованиях.

7.1. Острый миелоидный лейкоз

Острый миелолейкоз является наиболее распространенным типом лейкемии у взрослых, также известным как острый миелобластный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз и острый гранулоцитарный лейкоз, и представляет собой быстрорастущее злокачественное новообразование, в крови и костях которого обнаруживается множество лейкоцитов. .При остром миелоидном лейкозе больше незрелых клеток продуцируется резко, и прогрессирование происходит очень быстро. Многие исследования показали нарушение регуляции miRNAs при AML (Таблица 6). Ли и др. показали, что активация miR-126/126 * связана с хромосомными транслокациями и ингибирует апоптоз и увеличивает жизнеспособность и пролиферацию клеток. Они также наблюдали, что miR-126 нацелен на белок-супрессор опухолей PLK2 (polo-like kinase2), который участвует в контрольной точке клеточного цикла [64]. Фактор транскрипции C / EBP регулирует экспрессию miR-223.miR-223 ингибирует белок регулятора клеточного цикла E2F1, что приводит к подавлению гранулопоэза. Они также обнаружили, что E2F1 связывается с промотором miR-223 в клетках AML и блокирует его экспрессию, указывая на то, что E2F1 является ингибитором транскрипции miR-223 в AML. Было показано, что miRNA-221 сверхэкспрессируется в нескольких солидных опухолях и высоко экспрессируется в AML, что свидетельствует о ее значительной роли в онкогенезе. miRNAs эпигенетически дерегулированы при AML. miR-223 подавляется гиперметилированием его вышестоящих элементов [65].Cammarata et al. Описали онкогенную роль miRNA-221 в AML, и было обнаружено, что она ингибирует ингибитор CDK p27. Они также наблюдали, что опухолевый супрессор miRNA let-7b подавляется при AML [66]. C / EBP эпигенетически подавляется при AML, тем самым блокируя миелоидную дифференцировку и приводя к лейкемии. С помощью компьютерного подхода было идентифицировано, что miR-124a нацелена на C / EBP [67]. Индуцируемый гипоксией фактор 1 (HIF-1) также играет решающую роль в сигнальной сети miRNA, модулируя miR-20a и miR-17, которые могут ингибировать p21 [68].Гарзон и др. предложил miR-29b в качестве miRNA-супрессора опухолей при AML. Его экспрессия низкая при восстановлении AML, что приводит к снижению онкогенности и показало связь между miRNA и гиперметилированием ДНК [69]. Сверхэкспрессия miR-29b приводила к снижению экспрессии ДНК-метилтрансфераз DNMT1, DNMT3B и DNMT3A. ERG — это онкоген, который не регулируется при AML и T-ALL. Было показано, что miR-196a и miR-196b регулируют мРНК ERG; его аберрантная экспрессия указывает на его роль в AML [70].Сверхэкспрессия протоонкогена c-Kit при AML, и было показано, что miR-193b подавляется при AML, а его сверхэкспрессия приводит к подавлению регуляции c-Kit. Это ясно указывает на то, что c-Kit является прямой мишенью для miR-193b и может быть терапевтической мишенью в случаях AML с положительным c-Kit [71].

.2. Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз или хронический гранулоцитарный лейкоз — это новообразование клеток крови, особенно миелоидных клеток, в котором наблюдается неконтролируемый рост гранулоцитов (эозинофилов, базофилов и нейтрофилов). Этот лейкоз характеризуется транслокацией филадельфийской хромосомы, и это транслокация между двумя хромосомами хромосомы 9 и 22, это обозначается как t (9; 22) (q34; q11) [157]. Благодаря этой транслокации ген BCR на хромосоме 22 и ген ABL на хромосоме 9 сливаются, и этот продукт слияния белка BCR-ABL представляет собой тирозинкиназу.Это вызывает нестабильность генома, подавляя репарацию ДНК, и в конечном итоге приводит к накоплению генетических аномалий [157]. Недавно было показано, что miR-203 ингибирует экспрессию BCR-ABL и тем самым ингибирует рост клеток и образование колоний. В другом исследовании показано, что сверхэкспрессия miR-29b ингибирует рост клеток и образование колоний путем ингибирования ABL1 и BCR / ABL1 [76]. Xu et al. показали регуляцию обратной связи между BCR, BCR / ABL1, GATA1 и miR-138. В этом исследовании они продемонстрировали, что сверхэкспрессия miR-138 репрессирует BCR / ABL1 и CCND3 за счет связывания с кодирующей и 3’UTR областью, соответственно [77].Интересно, что экспрессия miR-138 увеличивается с помощью GATA1 и подавляется с помощью BCR / ABL в дополнение к устойчивости к иматинибу при ХМЛ. Turrini et al. предположили, что miRNA может играть роль в распределении иматиниба при терапии CML, и они обнаружили, что miR-212 увеличивает экспрессию ABCG2 при лечении иматинибом при CML [78]. Для изучения патологии ХМЛ необходимо изучить сигнальные пути. Специфические miRNAs miR-155, miR-564 и miR-31 подавляются при CML, и экстраполяция этих результатов позволяет предположить, что VEGF, mTOR, ErbB и MAPK являются основными путями передачи сигналов, связанными с miRNAs [158].В другом исследовании было показано, что miR-181a, miR-221, miR-20a, miR-17, miR-19a, miR-103, miR-144, miR-155, miR-150 и miR-222 подавляются. при CML, и мишени этих miRNAs связаны с путями EGFR, ERBB, TGFB1, MAPK и p53 [159]. RalA является следующей молекулой Bcr-Abl в сигнальном пути Ras и нацелен на miR-181a, которая играет важную роль в CML [160]. Bcr-Abl снижает miRNA-супрессоры опухоли и увеличивает онкогенные miRNA, что приводит к лейкемической трансформации.Было подтверждено, что нокдаун BCR-ABL приводит к снижению miR-212, miR-425-5p, miR-130a, miR-130b и miR-148a. Интересно, что сверхэкспрессия этих miRNAs коррелирует со снижением CCND3, указывая тем самым, что индуцированные BCR-ABL онкогенные miRNAs участвуют в подавлении CCND3 при CML [161]. miRNAs, которые участвуют в патогенезе CML, описаны в таблице 7.

0 [9] [65] 9 0100 miRNA Функция Предполагаемые цели Ссылка miR-126 AD 90AT Ингибирование а-популяции 950 950 FOF1, LMO7, [64] miR-126 Нацеливается на супрессор опухоли PLK2 TOM1, CKMT2, ZNF131, RGS3, 9 9011 miR-223 C / EBP α регулирует его экспрессию, в свою очередь, ингибирует E2F1 в клетках AML ANKH, SCN1A, SCN3A, CBFB, CDh21, NEBL, RILPL1, CENPN 925 miR-221 Онкогенная miRNA, она ингибирует ингибитор CDK p27 HIPK1, RAB18, DNM3, ZNF547, [66] miR-124a Нацеленная на C / EBP α , подавление и блокирование дифференцировки дает фенотип лейкемии [67] miR-20a и miR-20a 17 Ингибирует p21 POLQ, KLF12, STK38, CENTD1, NUP35, GNB5, CTSK [68] miR-29b Супрессор опухоли SC и опухоль 926 AML 926 AML 926 , C1orf96, COL3A1, COL7A1, COL11A1 [69] miR-29b Пониженная экспрессия ДНК-метилтрансфераз CD93, HBP1, SNX21, GNS, HNM4G 90 [DN6], HNM4G, GNS, HNM 69] miR-196a и miR-196b Они нацелены на экспрессию ERG FOS, GATA6, HOXB6, HOXC8, ZNF24, CCDC47 [70] miR-193b С пониженной регуляцией в AML и нацелена на c-Kit MMP19, ARMC1, ARPC5 [71]

miR-17100 miR-17100 GRSB, ACF 901 miRNA Функция Предполагаемые цели Ссылка Подавляется в клетках ХМЛ, обработанных иматинибом IRF9, RAB10, TXNIP, TET2 [72] miR-21 Антисмысловое ингибирование приводит к ингибированию миграции и роста клеток и вызывает апоптоз TXPAN2, LUM, SUZ12, MSh3, PDZD2 [73] miR-203 Метилированный в AML, CML, ALL, CLL.Подавляет экспрессию BCR-ABL RTKN2, AAK1, MYST4 CD109, IL21, PLD2 [74] miR-451 Ассоциированный с Bcr-Abl TSC , MAML1, GDI1, NAMPT [75] miR-29b Ингибирует там ABL1 и BCR / ABL1 путем ингибирования роста клеток и образования колоний HAS3, SNXML2, CD93, CD93 , ZNF396, HMGCR, ICOS [76] miR-138 Подавляет BCR / ABL1 и CCND3, увеличивается с помощью GATA1 KLF12, h4F3B, PDPN, STL, NEX, NX [77] miR-212 Увеличивает экспрессию ABCG2 APAF1, EP300, EDNRA, CFL2, NOS1, SOX4, SOX11 [7810] [7810]

7.3. Множественная миелома

Миелома — это клональная В-клеточная злокачественная опухоль, характеризующаяся аберрантным накоплением плазматических клеток (ПК) в костном мозге (КМ) и экстрамедуллярных участках [162, 163]. Миелома возникает в результате мультифокальной пролиферации долгоживущих ПК и, несмотря на все доступные методы лечения, неизменно остается фатальной [164]. Несколько исследований идентифицировали miRNAs, которые не регулируются во время миеломагенеза, а последующие исследования изучали роль miRNAs как диагностических средств для выявления заболевания или для мониторинга прогрессирования миеломы [165, 166].Эти исследования показали, что подавляющее большинство miRNAs, которые аберрантно экспрессируются в клетках MM, имеют повышенную регуляцию по сравнению с их экспрессией в нормальных PC [165]. Чжоу и др. сравнили профили экспрессии miRNA (miREP) 52 недавно диагностированных пациентов с ММ с профилями, полученными на ПК двух здоровых доноров. Среди 464 проанализированных микроРНК 95 имели более высокую среднюю экспрессию в образцах ПК у пациентов с ММ по сравнению с таковыми у здоровых доноров [167]. В родственных исследованиях miRNA-15a подавлялась в рецидивирующей и / или рефрактерной MM и, как было обнаружено, регулирует прогрессирование опухоли в клеточных линиях MM (MMCL) [168].Отдельно было обнаружено, что уровни экспрессии miRNAs-15a и miRNAs-16 часто были повышены в PC от недавно диагностированных пациентов с MM по сравнению со здоровыми PC [169]. Кластер miRNA-17-92, который нацелен на фасилитатор апоптоза Bcl-2, также, как сообщается, придает опухоль при MM [170]. Сообщалось, что miRNA-29b подавляет регуляцию Mcl-1 и индуцирует апоптоз миеломных клеток [171]. Кластер miRNA-193b-365 сверхэкспрессируется в MM и три miRNAs-720, 1308 и 1246 были значительно выше в PC пациентов с миеломой, чем у здоровых контролей [166, 172].HOX9, c-Myc, Bcl-2 и SHP1 / SHP2 представляют собой мишени для miRNA-146b, 140, 145, 125a, 151, 223, 155 и Let-7f, и изменения в экспрессии этих miRNA могут быть вовлечены в миеломагенез. и связаны с общим прогнозом [173]. Кластеры miRNA-17-92 представляют собой другие ключевые miRNA, активируемые Myc и тесно связанные с прогрессированием MM. Gao et al. сообщили, что помимо экспрессии кластера miRNA-17-92; miRNA-15a и 16-1 также связаны с плохим прогнозом у пациентов с ММ [174]. Те, у кого были повышенные уровни miRNA-17, 20 и 92, имели более короткую выживаемость без прогрессирования, чем пациенты с пониженными уровнями miRNA.Более высокие уровни miRNA-20a и 148a у пациентов с миеломой связаны с более короткой безрецидивной выживаемостью, чтобы предположить возможную связь между miRNA-20a и плохим прогнозом [175]. Экспрессия miRNAs-153, 490, 455, 642, 500 и 296 связана с лучшей бессобытийной выживаемостью, тогда как экспрессия miRNAs-548d, 373, 554 и 888 коррелирует с худшим исходом [175]. Точная роль miRNAs в миеломе нуждается в дальнейшем выяснении, хотя предполагается, что они участвуют в росте PC, выживаемости, ответе фактора роста, хоминге, устойчивости к лекарствам и взаимодействии BM.

8. Выводы

miRNAs являются важными регуляторами гемопоэза и контролируют экспрессию генов нескольких факторов транскрипции, необходимых для фиксации, пролиферации, дифференцировки и апоптоза гемопоэтических стволовых клеток. Гематологические злокачественные новообразования возникают не только из-за аберрантной экспрессии белков, но также из-за регуляторов генов, таких как miRNA. Нарушение регуляции экспрессии miRNA приводит к гематологическим злокачественным новообразованиям. Одна miRNA нацелена на многие гены, и неясно, приводит ли нацеливание на один или несколько генов к гематологическим злокачественным новообразованиям.miRNA могут функционировать несколькими путями, которые участвуют в проявлениях болезни. Эксперименты по усилению и потере функции дадут лучшее представление о клиническом использовании miRNA. В будущем необходимо сосредоточить больше исследований на животных моделях для получения последовательных и надежных результатов, которые позволят нам понять патофизиологию гематологических злокачественных новообразований.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами правительства Индии DBT-IYBA, DBT-RGYI, DBT-NIAB, DST, ICMR, UPE-UoH и UGC. Авторы признательны за финансирование в виде стипендий CSIR и UGC от правительства Индии.

MCL1 — Белок дифференцировки индуцированных миелоидных лейкозных клеток Mcl-1 — Homo sapiens (человек)

Этот подраздел «Патология и биотехнология» описывается влияние экспериментальной мутации одной или нескольких аминокислот на биологические свойства белка. p> Подробнее …

Мутагенез ⁱ

Ключевые слова	Позиция (я)	Описание Действия	Графическое изображение	Длина	10
5	K → R: уменьшение убиквитинирования. На основе ручного утверждения в эксперименте i		1
Мутагенез i	40	K → R: Пониженное убиквитинирование. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i		1
Мутагенез i	127	D → A: предотвращает образование продуктов расщепления 28 и 17 кДа посредством CASP3. Устраняет расщепление каспазой-3; когда связан с А-157. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i «Mcl-1 необходим для выживания клеток B-лимфомы Akata6 и превращается в молекулу гибели клетки посредством эффективного расщепления, опосредованного каспазой.» Майклс Дж., О’Нил Дж. У., Даллман К.Л., Музакити А., Хабенс Ф., Бриммелл М., Чжан К.Ю.Дж., Крейг Р.В., Маркуссон Э.Г., Джонсон ШИМ, Пакхэм Г. Онкоген 23: 4818-4827 ( 2004) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Процитировано для: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ БЕЛКОВ N-ТЕРМИНУСА ФРАГМЕНТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ КАСПАЗНЫМ РАСЩЕПЛЕНИЕМ, МУТАГЕНЕЗОМ ASP-127 И ASP-157.		1
Мутагенез i	136	K → R: Пониженное убиквитинирование. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i		1
Мутагенез i	157	D → A: предотвращает образование продуктов расщепления 23 и 21 кДа под действием CASP3. Устраняет расщепление каспазой-3; когда связан с А-127. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i «Mcl-1 необходим для выживания клеток B-лимфомы Akata6 и превращается в молекулу гибели клетки посредством эффективного расщепления, опосредованного каспазой.» Майклс Дж., О’Нил Дж. У., Даллман К.Л., Музакити А., Хабенс Ф., Бриммелл М., Чжан К.Ю.Дж., Крейг Р.В., Маркуссон Э.Г., Джонсон ШИМ, Пакхэм Г. Онкоген 23: 4818-4827 ( 2004) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Процитировано для: ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ БЕЛКОВ N-ТЕРМИНУСА ФРАГМЕНТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ КАСПАЗНЫМ РАСЩЕПЛЕНИЕМ, МУТАГЕНЕЗОМ ASP-127 И ASP-157.		1
Мутагенез i	159	S → A: потеря фосфорилирования GSK3 и потеря убиквитинирования увеличивают стабильность белка. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i		1
Мутагенез i	162	S → A: устраняет локализацию митохондрий и снижает стабильность. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Цитируется по: ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ В THR-163, МУТАГЕНЕЗ SER-162 И THR-163. Указано для: ПОДКЛЕТОЧНОЕ РАСПОЛОЖЕНИЕ, ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ В SER-162 И THR-163, МУТАГЕНЕЗ SER-162.		1
Мутагенез i	162	S → A: Нет эффекта. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Цитируется по: ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ В THR-163, МУТАГЕНЕЗ SER-162 И THR-163. Указано для: ПОДКЛЕТОЧНОЕ РАСПОЛОЖЕНИЕ, ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ В SER-162 И THR-163, МУТАГЕНЕЗ SER-162.		1
Мутагенез i	163	T → A или E: не влияет на локализацию митохондрий. Ручное утверждение, основанное на эксперименте в i		1
Мутагенез i	163	T → A: отменяет фосфорилирование MAPK. Не влияет на фосфорилирование, вызванное окадаовой кислотой или таксолом. Ручное утверждение на основе эксперимента в i		1
Мутагенез i	194	K → R: Пониженное убиквитинирование. Related Post Промывание носа физраствором грудничку: польза, техника и меры предосторожности Отпадение пупка у новорожденных: сроки, уход и возможные осложнения Как сшить пеленки для новорожденного своими руками: пошаговая инструкция Развитие мелкой моторики у дошкольников: эффективные упражнения и игры Размеры пеленок для новорожденных: как выбрать оптимальный вариант Лечение насморка у новорожденных: эффективные методы и рекомендации педиатров Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт