L01 Импетиго
Что такое Импетиго —
Импетиго (лат. impetigo кожная болезнь, струпья) — контагиозное заболевание кожи, вызываемое стрептококками и стафилококками.
Что провоцирует Импетиго:
Важная роль в возникновении импетиго принадлежит микротравмам, мацерации кожи, а также попаданию на нее патогенных штаммов кокков. И может быть первичным и вторичным (как осложнение различных дерматозов, например экземы, чесотки, педикулеза, сопровождающихся зудом). При гистологическом исследовании выявляют пустулу (основной элемент), которая развивается под роговым слоем эпидермиса; мальпигиевый слой (базальный и шиповатый слои эпидермиса) отечен и инфильтрирован лейкоцитами.
Симптомы Импетиго:
Различают импетигостафилококковое, стрептококковое и стрептостафилококковое.
Стрептококковое импетигоначинается с образования мало возвышающихся, склонных к периферическому росту фликтен — полостных элементов типа пузырей размером от 2 до 10 мм и более в диаметре. Высыпания рассеяны или скучены группами, окружены узким ободком гиперемии. Содержимое фликтен сначала прозрачное, затем мутнеет и быстро ссыхается в светло-желтые корки, отпадающие через 5-7 дней, после чего остается депигментация.
К разновидностям стрептококкового импетиго относится простой лишайлица или сухая пиодермия — очаги мелкопластинчатого шелушения с незначительным покраснением кожи.
Другая разновидность стрептококкового импетиго —стрептококковые заеды, которые чаще встречаются у детей. Начинаются они с появления в углу рта пузыря с вялой тонкой покрышкой, на его месте быстро образуется щелевидная эрозия, после удаления которой, обнаруживается красная влажная легко кровоточащая поверхность с трещиной в центре. Спустя 1-2 часа заеда вновь покрывается коркой. Процесс может сопровождаться небольшой болезненностью при открывании рта. Процесс часто распространяется на слизистую оболочку полости рта. Иногда импетиго возникает изолированно во рту, где на месте быстро вскрывающихся фликтен образуются болезненные эрозии, покрывающиеся гнойным налетом.
Разновидностью пузырного импетиго является и поверхностный панариций, при котором фликтена возникает на ногтевом валике дугообразно вокруг ногтя на месте заусениц при травмах (например, во время маникюра), уколе иглой и т.д. При травмировании такая фликтена вскрывается и образуется мокнущая эрозия в большим количеством стрептококков в отделяемом.
Стафилококковое импетиго (фолликулит)
Фолликулит — это воспалительное поражение волосяного мешочка, вызванное стафилококками. Фолликулит может быть поверхностным или глубоким. Поверхностный фолликулит характеризуется образованием множественных небольших (1-2 мм, отдельные могут достигать 5 мм) гнойничков, пронизанных в центре волосом и окруженных узкой розовой каймой. На 3-4 день их содержимое подсыхает, появляются желтые корочки, после отпадения которых, на коже не остается следов.
При глубоком фолликулите на коже образуются болезненные узелки красного цвета величиной 5 мм и больше в диаметре, иногда с гнойничком посредине. Через несколько дней узелок рассасывается или нагнаивается, а затем вскрывается. После заживления такого узелка часто остается рубчик.
Смешанное (стрептостафилококковое) импетиго
При сочетании стрептококковой и стафилококковой инфекции развивается смешанное (вульгарное) импетиго, при котором содержимое фликтен бывает гнойным, а корки — массивными. При снятии корок обнажается влажная эрозированная поверхность.
Располагается вульгарное импетиго обычно на лице и других открытых участках кожи. К заболеванию склонные дети, подростки и молодые женщины. Без лечения рядом с бывшими высыпаниями или на отдаленных участках кожи возникают новые фликтены, процесс нередко принимает распространенный характер. Имеет значение перенос инфекции на новые участки через руки и белье.
Осложнения импетиго
Чаще всего заболевание заканчивается без последствий, но могут быть и осложнения. Одними из самых неприятных осложнений являются осложнения на почки (нефриты) и на сердце (миокардиты).
Стафилококковое импетиго может осложниться распространенными гнойными процессами — абсцессами и флегмонами.
Диагностика Импетиго:
Диагноз импетиго устанавливают на основании клинической картины. При простом лишае лица дифференциальный диагноз проводят с себорейной экземой при поверхностном панариции — с кандидамикотической паронихией.
Лечение Импетиго:
Лечение импетиго обычно проводится амбулаторно. Пораженные и прилегающие к ним участки здоровой кожи нельзя мыть водой, их следует 2 раза в день протирать 2% салициловым или камфорным спиртом. Отдельные фликтены вскрывают и обрабатывают спиртовым раствором анилиновых красителей, фукорцином, используют также дезинфицирующие мази (эритромициновую, гелиомициновую, левомицетиновый линимент и др.) 3-4 раза в день без повязки в течение 5-10 дней до полной эпителизации эрозий. Во время лечения и затем в течение 1-2 нед. область поражения протирают спиртом. В случае распространенного вульгарного И. у маленьких ослабленных детей проводят антибиотикотерапию, при повышении температуры тела и наличии токсикоза обычно в условиях детского стационара.
Для того, чтобы избежать заболевания, необходимо соблюдать правила личной гигиены, заболевших детей не следует водить в детский сад.
Прогноз обычно благоприятный, иногда у детей процесс может осложниться развитием нефрита.
Профилактика Импетиго:
Профилактика предусматривает соблюдение правил личной гигиены. Лица, работающие в детских и медицинских учреждениях, при заболевании импетиго не должны допускаться к работе до излечения. Детей, заболевших импетиго в родильном доме или детском учреждении, следует изолировать, при этом в родильном отделении необходимо произвести дезинфекцию.
К каким докторам следует обращаться если у Вас Импетиго:
Дерматолог
Подгруппы (по МКБ-10)
Приложение 15 / КонсультантПлюс
к СанПиН 2.1.3.2630-10
ПЕРЕЧЕНЬ
РЕГИСТРИРУЕМЫХ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В АКУШЕРСКИХ СТАЦИОНАРАХ
Наименование заболевания | |
У новорожденных: | |
конъюнктивит и дакриоцистит | |
другие местные инфекции кожи и подкожной клетчатки | |
флебит пупочной вены и других локализаций | |
местная инфекция кожи и подкожной клетчатки панариций, паронихий | |
импетиго, пемфигус, везикулопустулез | |
синдром стафилококкового поражения кожи (пузырчатка) | |
пневмония (бактериальная и вирусная) | |
абсцесс кожи, флегмона | |
карбункул, фурункул | |
постинъекционные инфекции | |
сальмонеллезы | |
вирусные гепатиты B, C | |
другие инфекционные заболевания | |
расхождение швов после кесарева сечения | |
расхождение швов промежности | |
другие послеродовые инфекции (эндометрит) | |
сепсис послеродовый | |
инфекция соска, инфекция молочной железы | |
постинъекционные инфекции | |
пневмония бактериальная и вирусная | |
цистит, уретрит, пиелонефрит | |
сальмонеллезы | |
вирусные гепатиты B, C | |
внутриутробные инфекции |
Открыть полный текст документа
Международная классификация болезней (МКБ-10) — L01
СОГЛАШЕНИЕ ОБ УСЛОВИЯХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНФОРМАЦИИ, РАЗМЕЩЕННОЙ НА САЙТЕ WWW.WHITE-MEDICINE.COM
В соответствии с национальным законодательством информация, размещенная на данном сайте, может быть использована только специалистами здравоохранения и не может быть использована пациентами для принятия решения о применении данных препаратов. Данная информация не может рассматриваться как рекомендация пациентам по лечению заболеваний и не может служить заменой медицинской консультации с врачом в лечебном учреждении. Ничто в данной информации не должно быть истолковано как призыв неспециалистам самостоятельно приобретать или использовать описываемые препараты. Данная информация не может быть использована для принятия решения об изменении порядка и режима применения препарата, рекомендованного врачом.
К владельцу сайта/издателю не могут быть обращены претензии по поводу любого ущерба или вреда, понесенного третьим лицом в результате использования публикуемой информации, приведшей к нарушению антимонопольного законодательства в ценообразовании и маркетинговой политике, а также по вопросам нормативно-правового соответствия, признакам недобросовестной конкуренции и злоупотребления доминирующим положением, неверному диагностированию и медикаментозной терапии заболеваний, а также неправильного применения описанных здесь продуктов. Не могут быть обращены также любые претензии третьих лиц по достоверности содержания, предоставленных данных результатов клинических испытаний, соответствия и соблюдения дизайна исследований стандартам, нормативным требованиям и регламентам, признания соответствия их требованиям действующего законодательства.
Любые претензии по данной информации должны быть обращены к представителям компаний-производителей и владельцам регистрационных удостоверений Государственного реестра лекарственных средств.
В соответствии с требованиями Федерального закона от 27 июля 2006 г. N 152-ФЗ «О персональных данных», отправляя персональные данные посредством любых форм настоящего сайта, пользователь подтверждает свое согласие на обработку персональных данных в рамках, по регламентам и условиям действующего национального законодательства.
Токсико-аллергический дерматит, осложненный вторичной инфекцией, в практике детского дерматолога
Аллергодерматозы остаются самой распространенной группой заболеваний, в структуре которой в последнее время отмечается рост удельного веса микробной экземы (МЭ), а также омоложение возраста дебюта этой болезни [1]. Одна из разновидностей МЭ — нуммулярная экзема (НЭ) — чаще встречается у взрослых и более чем у половины пациентов ее связывают с очагами фокальной инфекции [2]. Существенная роль в аллергической патологии принадлежит атопическому дерматиту (АтД). НЭ представлена симметричными округлыми очагами диаметром 4—10 см, сильно зудящими, состоящими из милиарных папул и везикул, которые, сливаясь, образуют бляшки на разгибательных поверхностях конечностей. Дерматоз резистентен к лечению [2—5]. Нередко Н.Э. возникает у людей, перенесших АтД. Экзематозному процессу часто предшествует аллергический дерматит. При этом всегда следует учитывать возможность осложнения процесса пиогенной инфекцией [3, 6]. Ее возбудителем чаще всего бывает
В соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ-10) ранее используемый термин «токсидермия» заменен на «дерматит, обусловленный веществами, в том числе и неуточненными, принятыми внутрь (L27.9)». Основной механизм развития токсидермии — аллергический, в частности формирование сенсибилизации организма после перенесенной аллергической болезни. Риск возникновения токсических и аллергических реакций обусловлен разными факторами, в частности инфекциями, приемом лекарственных препаратов, гипериммунной реактивностью [2].
У наблюдаемой нами пациентки с рождения отмечалась пищевая аллергия. С момента начала заболевания в течение 2 нед перед поступлением в стационар больной ставили разные диагнозы: распространенная экзема, микробная экзема, токсидермия, детская почесуха. В связи с этим нами проведен краткий дифференциально-диагностический разбор.
Так, детская крапивница (детская почесуха, строфулюс) обычно возникает в первые годы жизни на фоне пищевой сенсибилизации (белок коровьего молока, шоколад, яйца, мед, цитрусовые и другие продукты). Реже детская крапивница обусловлена лекарственной сенсибилизацией и глистной инвазией. Определенное токсико-аллергическое влияние оказывают различные перенесенные инфекции желудочно-кишечного тракта, нарушения функции печени и почек, фокальные инфекции, профилактические прививки [6, 8]. Высыпания в виде милиарных рассеянных ярко-розовых отечных папул, папуло-везикул, волдырей, серозно-геморрагических корок располагаются на туловище, ягодицах, разгибательных поверхностях конечностей. Кожные высыпания из-за сильного зуда кожи и экскориаций осложняются пиогенной инфекцией (импетиго) [6, 8]. При этом наблюдаются невротические расстройства, нарушения сна. Течение дерматоза хроническое, но отмечается возможность спонтанного разрешения сыпи [8].
Лекарственная экзема (токсидермия) отличается выраженным полиморфизмом. Нередко она проявляется сыпью, по типу крапивницы, на фоне реакции немедленного типа. Часто наблюдаются распространенные зудящие эритема и папулы, склонные к слиянию между собой [7]. Терапия токсико-аллергического дерматита и нуммулярной экземы комплексная, включающая антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды местно и системно в тяжелых случаях. Высокая частота колонизации кожи золотистым стафилококком требует назначения курса антибиотиков [9, 10].
Больная Ц., 4 года, 7.10.16 поступила в ДКВО с направительным диагнозом: «распространенная экзема». Заболевание возникло за 2 нед до госпитализации на одной голени, а затем процесс в виде красных зудящих пятен распространился на все конечности (предплечья, голени, стопы). На фоне проводимого амбулаторного лечения (хилак-форте, лактофильтрум, зодак; наружно целестодерм с гарамицином, фукорцин) отмечалось временное улучшение.
Ребенок от четвертой беременности, протекавшей на фоне пиелонефрита; срочные роды путем операции кесарево сечение. Масса тела при рождении 3300 г, рост 51 см, по шкале Апгар 8—9 баллов. В психоэмоциональном развитии до 1 года пациентка не отставала, но наблюдалась у невролога по поводу синдрома мышечной дистрофии и у гематолога в связи с реактивным изменением крови. Посещает детский сад.
Перенесенные заболевания: ОРВИ (до 1 года), бронхит. При УЗИ (от 18.12.15) выявлены бронхит, аномалии желчного пузыря, увеличение поджелудочной железы в области хвоста. С рождения у ребенка пищевая аллергия. В марте—апреле 2015 г. был диагностирован АтД, в лечении которого применяли акридерм, целестодерм, эмоленты с положительным эффектом.
Сопутствующие заболевания: астигматизм (состоит на учете у окулиста).
При поступлении в стационар status localis: островоспалительный распространенный кожный процесс захватывал верхние и нижние конечности (рис. 1).
Рис. 1. Токсико-аллергический дерматит, осложненный вторичной инфекцией, у девочки 4 лет.Клинические проявления дерматоза в день поступления в стационар.
Высыпания были представлены множественными эритематозно-отечными и корко-чешуйчатыми бляшками розово-красной окраски. Очаги склонны к слиянию и образованию более крупных поражений. Очертания четкие. Имелись экскориации, наслоения серозных, желтоватых корок. Вокруг отдельных очагов наблюдалась периферическая кайма (шириной около 1 см) коричневатой пигментации. Беспокоил сильный зуд в местах высыпаний.
Диагноз: токсико-аллергический дерматит, осложненный вторичной инфекцией.
Общее состояние удовлетворительное. Патологические отклонения по органам не выявлены. Температура тела нормальная. Периферические лимфоузлы не увеличены. Масса тела 22 кг. При лабораторном исследовании яйца гельминтов и простейшие не выявлены. Привита по возрасту. Результаты общих анализов крови и мочи, биохимического анализа крови в пределах нормы.
С учетом островоспалительного, прогрессирующего течения дерматоза, его распространенности, резистентности к раннее проводимому лечению назначена комплексная терапия, включающая цефазолин (по 400 мг 2 раза в сутки 7 дней), преднизолон (внутримышечно 25 мг утром + 15 мг днем), глюконат кальция (3 мл в сутки внутримышечно), супрастин (по 1/3 таблетки 2 раза в сутки), наружно 1% метиленовый синий, 2% нафталановая паста. На 3-и сутки лечения отмечена выраженная положительная динамика заболевания (рис. 2).
Рис.2. Та же больная спустя 7 дней лечения в стационаре.
Представленное клиническое наблюдение тяжелого течения токсико-аллергического дерматита, осложненного пиодермией, вызывает несомненный интерес, прежде всего, для дерматологов и педиатров.
Заболевание это редко встречается в первые годы жизни. В нашем случае отмечалось тяжелое течение остро возникшего патологического процесса, резистентного к терапии. Благодаря проведению адекватного лечения наступило довольно быстрое разрешение дерматоза.
Гребенюк В.Н. — http://orcid.org/0000−0001−5488−1497
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Класс XII. Болезни кожи и подкожной клетчатки (L00-L99)
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 21 января 2013 г., № 26629)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 20
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L20 Атопический дерматит
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 14 марта 2013 г., № 27692)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 21
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L93.0 Дискоидная красная волчанка
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 18 февраля 2013 г., № 27177)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 30
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L63.0 Алопеция тотальная
L63.1 Алопеция универсальная
L63.2 Гнездная плешивость (лентовидная форма)
L63.8 Другая гнездная алопеция
L63.9 Гнездная алопеция неуточненная
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 21 марта 2013 г., № 27808)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 90
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L12.0 Буллезный пемфигоид
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 13 февраля 2013 г., № 27048)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L01.0 Импетиго [вызванное любым организмом] [любой локализации]
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 20 марта 2013 г., № 27790)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 14
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L27.0 Генерализованное высыпание на коже, вызванное лекарственными средствами и медикаментами
L27.1 Локализованное высыпание на коже, вызванное лекарственными средствами и медикаментами
L27.2 Дерматит, вызванный съеденной пищей
L27.8 Дерматит, вызванный другими веществами, принятыми внутрь
L27.9 Дерматит, вызванный неуточненными веществами, принятыми внутрь
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 12 марта 2013 г., № 27628)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 365
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L13.0 Дерматит герпетиформный
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 15 марта 2013 г., № 27720)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 20
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L80 Витилиго
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 25 марта 2013 г., № 27867)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 90
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L64.0 Андрогенная алопеция, вызванная приемом лекарственных средств
L64.8 Другая андрогенная алопеция
L64.9 Андрогенная алопеция неуточненная
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 6 марта 2013 г., № 27523)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 16
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L08.1 Эритразма
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 5 марта 2013 г., № 27497)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 18
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L26 Эксфолиативный дерматит
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 4 апреля 2013 г., № 27992)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 21
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L94.0 Локализованная склеродермия [morphea]
L94.1 Линейная склеродермия
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 7 марта 2013 г., № 27561)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: любая
Стадия: любая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
L91.0 Келоидный рубец
Категории: приказ; стандарты; МКБ X.
Стандарт медицинской помощи больным с импетиго (при оказании специализированной помощи) | Федеральные стандарты | Evrika.ru — профессиональная социальная сеть для врачей | Evrika.ru
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРИКАЗ
15 декабря 2006 г.
N 848
ОБ УТВЕРЖДЕНИИ СТАНДАРТА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ С ИМПЕТИГО (ПРИ ОКАЗАНИИ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ)
В соответствии со ст. 40 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 г. N 5487-1 (Ведомости Съезда народных депутатов Российской Федерации и Верховного Совета Российской Федерации, 1993, N 33, ст. 1318; Собрание законодательства Российской Федерации, 2003, N 2, ст. 167; 2004, N 35, ст. 3607) приказываю:
1. Утвердить прилагаемый стандарт медицинской помощи больным с импетиго (при оказании специализированной помощи).
2. Рекомендовать руководителям специализированных медицинских учреждений (подразделений) в субъектах Российской Федерации использовать стандарт медицинской помощи больным с импетиго (при оказании специализированной помощи).
Заместитель Министра
В.СТАРОДУБОВ
УТВЕРЖДЕН
приказом Министерства
здравоохранения и
социального развития
Российской Федерации
от 15.12.2006 г. N 848
СТАНДАРТ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ С ИМПЕТИГО (ПРИ ОКАЗАНИИ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ)
1. Модель пациента:
Категория возрастная: взрослые
Нозологическая форма: Импетиго
Код по МКБ-10: L01
Фаза: любая
Стадия: средне-тяжелая, тяжелая
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Условия оказания: стационарная помощь
1.1. ДИАГНОСТИКА
|
Код |
Наименование |
Частота |
Среднее |
|
A01.01.001 |
Сбор анамнеза и жалоб |
1 |
1 |
|
A01.01.002 |
Визуальное исследование |
1 |
1 |
|
A01.01.003 |
Пальпация в |
1 |
1 |
|
A01.01.005 |
Определение |
1 |
1 |
|
A01.31.012 |
Аускультация |
1 |
1 |
|
A01.31.016 |
Перкуссия |
1 |
1 |
|
A02.01.001 |
Измерение массы тела |
1 |
1 |
|
A02.09.001 |
Измерение частоты |
1 |
1 |
|
A02.12.001 |
Исследование пульса |
1 |
1 |
|
A02.12.002 |
Измерение артериального |
1 |
1 |
|
A02.31.001 |
Термометрия общая |
1 |
1 |
|
A11.05.001 |
Взятие крови из пальца |
0,5 |
1 |
|
A11.12.009 |
Взятие крови из |
0,1 |
1 |
|
A09.05.041 |
Исследование уровня |
0,1 |
1 |
|
A09.05.042 |
Исследование уровня |
0,1 |
1 |
|
A09.05.010 |
Исследование уровня |
0,1 |
1 |
|
A09.05.023 |
Исследование уровня |
0,5 |
1 |
|
A09.05.003 |
Исследование уровня |
0,5 |
1 |
|
A08.05.004 |
Исследование уровня |
0,5 |
1 |
|
A12.05.001 |
Исследование оседания |
0,5 |
1 |
|
A08.05.003 |
Исследование уровня |
0,5 |
1 |
|
A08.05.005 |
Исследование уровня |
0,5 |
1 |
|
A08.05.006 |
Соотношение лейкоцитов |
0,5 |
1 |
|
A09.28.001 |
Микроскопическое |
0,5 |
1 |
|
A09.28.003 |
Определение белка в |
0,5 |
1 |
|
A09.28.017 |
Определение |
0,5 |
1 |
|
A09.28.023 |
Определение удельного |
0,5 |
1 |
1.2. ЛЕЧЕНИЕ ИЗ РАСЧЕТА 14 ДНЕЙ
|
Код |
Наименование |
Частота |
Среднее |
|
A01.01.001 |
Сбор анамнеза и жалоб |
1 |
16 |
|
A01.01.002 |
Визуальное исследование |
1 |
16 |
|
A01.01.003 |
Пальпация в |
1 |
16 |
|
A01.31.012 |
Аускультация |
1 |
15 |
|
A01.31.016 |
Перкуссия |
1 |
15 |
|
A02.01.001 |
Измерение массы тела |
1 |
2 |
|
A02.09.001 |
Измерение частоты |
1 |
15 |
|
A02.12.001 |
Исследование пульса |
1 |
15 |
|
A02.12.002 |
Измерение артериального |
1 |
15 |
|
A02.31.001 |
Термометрия общая |
1 |
28 |
|
A11.05.001 |
Взятие крови из пальца |
1 |
1 |
|
A11.12.009 |
Взятие крови из |
1 |
1 |
|
A09.05.003 |
Исследование уровня |
1 |
1 |
|
A08.05.004 |
Исследование уровня |
1 |
1 |
|
A12.05.001 |
Исследование оседания |
1 |
1 |
|
A08.05.003 |
Исследование уровня |
1 |
1 |
|
A08.05.005 |
Исследование уровня |
1 |
1 |
|
A08.05.006 |
Соотношение лейкоцитов |
1 |
1 |
|
A09.05.023 |
Исследование уровня |
1 |
1 |
|
A09.28.001 |
Микроскопическое |
1 |
1 |
|
A09.28.003 |
Определение белка в |
1 |
1 |
|
A09.28.017 |
Определение |
1 |
1 |
|
A09.28.023 |
Определение удельного |
1 |
1 |
|
A11.01.013 |
Накожное применение |
1 |
28 |
|
A14.01.001 |
Уход за кожей |
0,01 |
14 |
|
A14.01.002 |
Уход за волосами, |
0,01 |
14 |
|
A14.07.002 |
Уход за полостью рта |
0,01 |
14 |
|
A14.31.001 |
Перемещение |
0,01 |
14 |
|
A14.31.002 |
Размещение |
0,01 |
14 |
|
A14.31.005 |
Приготовление и смена |
0,01 |
7 |
|
A14.31.006 |
Пособие по смене белья |
0,01 |
7 |
|
A14.31.007 |
Уход за промежностью |
0,01 |
14 |
|
A14.19.002 |
Постановка |
0,01 |
5 |
|
A25.01.001 |
Назначение |
1 |
14 |
|
A25.01.003 |
Назначение лечебно- |
1 |
14 |
|
A25.01.002 |
Назначение диетической |
1 |
14 |
|
Фармакотера- |
АТХ |
Международное |
Частота |
ОДД |
ЭКД |
|
Средства для профилактики и лечения |
1 |
|
|
||
|
|
Антибактериальные |
1 |
|
|
|
|
|
Амоксициллин |
0,5 |
1500 мг |
10500 мг |
|
|
Доксициклин |
0,5 |
200 мг |
2000 мг |
||
|
Гентамицин |
0,5 |
5 г |
45 г |
||
|
Фузидовая |
0,3 |
3 г |
30 г |
||
|
Эритромицин |
0,3 |
3 г |
30 г |
||
———————————
<*> Анатомо-терапевтическо-химическая классификация.
<**> Ориентировочная дневная доза.
<***> Эквивалентная курсовая доза.
Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie
Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookieЭтот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
- Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
Оценка факторов риска носовой колонизации Staphylococcus aureus и его метициллинрезистентных штаммов среди студентов доклинических медицинских факультетов Непала | BMC Research Notes
В наши дни темпы урбанизации увеличиваются в поисках лучшего образа жизни, рабочих мест, медицинских и образовательных учреждений.Результат нашего исследования также показывает, что большинство участников (80,5%) принадлежали к городской местности, а 19,5% участников принадлежали к семьям, имеющим профессию в области здравоохранения. Поскольку домашних животных считают близкими друзьями людям, у 60 (30%) участников нашего исследования были домашние животные (в основном собаки). Простуда, легкая форма ИВДП, распространена в Непале, и, таким образом, 44 (22%) участников страдали инфекциями верхних дыхательных путей (ИВДП) в течение периода исследования.
Хотя большая доля S.носительство aureus осуществляется через передние ноздри носовых ходов, его можно обнаружить на коже хозяина [1]. Сочетание дефектного иммунитета хозяина и способности бактерий уклоняться от врожденного иммунитета хозяина приводит к способности носовых ходов содержать S. aureus [14]. Примерно 20% людей действуют как постоянные носители и почти всегда являются носителями одного типа штаммов [15]. В этом исследовании мы обнаружили 15% носительства S. aureus через нос у студентов-медиков, что аналогично показателям, обнаруженным в Малайзии [16, 17] и Ираке [18].
В этом исследовании наблюдалась незначительная связь между колонизацией S. aureus и типом проживания. Настоящий анализ показал, что 73,3% студентов с положительной реакцией на носовую колонизацию S. aureus были из городов, а 83,3% участников использовали общественный транспорт для путешествий. Меняющийся образ жизни в городах, например частое посещение торговых центров и театров, посещение вечеринок и поездки на общественном транспорте, заставляет людей находиться в тесном контакте и легко может передавать патогены другим.Более того, зараженные дверные ручки общественных транспортных средств также выступают в качестве источника инфекции.
Несмотря на то, что между носительством S. aureus через нос и клиническими факторами, такими как прием лекарств и антибиотиков, за последние 3 месяца наблюдалась незначительная связь, наблюдалась значимая связь (P = 0,035) с инфекциями верхних дыхательных путей (носовыми). в нашем исследовании. Исследования, проведенные в других местах, также сообщили об увеличении распространения S. aureus во время эпизода ИВДП [19].В исследовании, проведенном в Малайзии, 22,5% случаев носительства были связаны с ИВДП, а 9,9% случаев были связаны с недавним применением антибиотиков [17].
В отчетах недавнего исследования было документально подтверждено, что S. aureus могут выжить на собаках и кошках [20, 21]. Некоторые авторы считают, что собаки медицинских работников следует рассматривать как значительный источник устойчивого к антибиотикам S. aureus , особенно во время вспышек [20]. В нашем исследовании мы обнаружили, что 30% носителей S.aureus контактировали с домашними животными (в основном собаками), результаты намного ниже, чем 77% из Вирджинии [22]. Более низкий показатель в нашем исследовании может быть связан с довольно редкой практикой приручения домашних животных в Непале, чем в других странах.
Хотя общая частота резистентности к обычно назначаемым антибиотикам у изолятов была ниже 50%, как и ожидалось, частота была высокой (73%) для пенициллина, потому что только небольшая часть линий линии S. aureus не продуцирует бета-лактамазы. [23–26].Аналогичным образом, более высокий уровень устойчивости (92%) к ампициллину был зарегистрирован в исследовании, проведенном в Бразилии [27].
Ципрофлоксацин стал наиболее широко используемым хинолоновым антибиотиком после его внедрения в клиническую практику в конце 1980-х — начале 1990-х годов [28, 29]. В последние годы у многих бактерий развилась резистентность, что сделало их значительно менее эффективными [30, 31]. Мы определили, что уровень устойчивости к ципрофлоксацину в этом исследовании составляет 36,7%, что намного выше, чем результат (8,8%) из Бразилии [27].Такой высокий уровень устойчивости в нашем исследовании может быть связан с его неизбирательным использованием в наших условиях вследствие низкой стоимости и доступности. Будучи эффективными против стафилококковых инфекций, аминогликозидные антибиотики, такие как канамицин, гентамицин, стрептомицин и т. Д., Оказались менее эффективными из-за развития механизмов ингибирования действия, которое происходит за счет взаимодействий протонированного амина и / или гидроксила с рибосомной РНК бактериальная 30S рибосомная субъединица [32].Вследствие низкой стоимости и доступности этот антибиотик использовался неизбирательно, как и ципрофлоксацин в нашем контексте. Мы наблюдали, что уровень устойчивости к гентамицину составляет 33,3%, а устойчивость к амикацину — 10%. Аналогичный уровень устойчивости к гентамицину (25%) был также обнаружен Sharma et al. [33], тогда как более низкий уровень устойчивости к амикацину (4%) также был зарегистрирован в Бразилии [27].
Сегодня терапевтическая роль эритромицина и триметоприма-сульфаметоксазола (ко-тримоксазола) все более ограничивается из-за его широкого применения для лечения как незначительных, так и серьезных стафилококковых инфекций.Треть (33,3%) наших изолятов были устойчивы к эритромицину, а 20% изолятов были устойчивы к ко-тримоксазолу, результаты согласуются с данными, полученными в Иране [34].
Гликопептиды, такие как ванкомицин и тейкопланин, могут быть зарезервированы для лечения инфекций MRSA из-за их высокой эффективности практически во всех изолятах S. aureus [35, 36]. Результат чувствительности в текущем исследовании к ванкомицину и тейкопланину сопоставим с результатами других исследований, проводимых во всем мире [18, 27, 33].Многообещающая эффективность гликопептидов, вероятно, связана с высокой стоимостью и низким уровнем использования этих схем в Непале. Однако сообщалось о повышенной устойчивости к тейкопланину за рубежом [37–40]. Таким образом, гликопептиды, особенно ванкомицин, можно эмпирически использовать для лечения серьезных стафилококковых инфекций в ожидании результатов тестирования на чувствительность [41].
Метициллин, первый антибиотик пенициллинов, устойчивых к β-лактамазе (метициллин, оксациллин, клоксациллин и флуклоксациллин), оказался неэффективным только через два года после его внедрения (введено в 1959 г.) в Англии, и это был первый случай заболевания. MRSA [42].Затем до 1990-х годов, когда произошел взрывной рост распространенности MRSA в больницах, MRSA в целом оставался необычной находкой [43]. В настоящем исследовании для обнаружения MRSA использовались два разных метода: диск цефокситина и дискета оксациллина. В соответствии с рекомендациями CLSI, резистентность к оксациллину, опосредованная mecA , может быть обнаружена с помощью метода цефокситинового диска или оксациллинового диска, но метод цефокситинового диска более предпочтителен, поскольку его легче читать, а также цефокситин действует как индуктор гена mecA . [13].Результаты настоящего исследования показали, что у 4% (8/200) студентов MRSA находился в носовой полости. Точно так же в Индии была обнаружена 6% -ная частота носительства MRSA у студентов-медиков до клинического воздействия [44].
Устойчивые к макролидам изоляты S. aureus могут быть устойчивыми только к макролидам, опосредованным механизмом оттока, кодируемым геном msrA , или могут иметь конститутивную или индуцибельную устойчивость к клиндамицину, опосредованную метилированием 23S рРНК, кодируемой ферментом erm. Ген [13].Клиндамицин считается одним из препаратов выбора при инфекциях S. aureus , но индуцируемая резистентность, опосредованная геном erm , может привести к неэффективности лечения [45]. В нашем исследовании мы идентифицировали 4 изолята (13,3%) как положительные по тесту D-зоны, что указывает на индуцибельную резистентность к клиндамицину. Аналогичный результат индуцибельной устойчивости к клиндамицину был также зарегистрирован в Непале [10].
Распространение S. aureus (включая MRSA) обычно происходит при контакте человека с человеком, хотя недавно некоторые ветеринары задокументировали, что инфекция также может передаваться через домашних животных [46].В исследовании случай-контроль 73% MRSA были получены от домашних животных (кошек, собак и других грызунов) [22]. Точно так же в нашем исследовании мы обнаружили, что 75% носителей MRSA контактировали с домашними животными, особенно с собаками. Высокая доля колонизации MRSA (75%) также была значимо связана с ИВДП (P = 0,009) и посещением общественных мест развлечений (P = 0,018). Хотя резидентный тип не был связан со скоростью колонизации S. aureus , в нашем исследовании он привел к колонизации MRSA (P = 0.007).
У нашего исследования было несколько ограничений, мы выбрали ограниченный пул антибиотиков для тестирования чувствительности, и молекулярные исследования не могли быть выполнены для подтверждения изолятов MRSA из-за финансовых ограничений.
|
Это может быть связано с тем, что в Mayo Clinic никогда не было списка лекарств для вас, или потому, что ваш список лекарств не был недавно подтвержден вашей медицинской бригадой. Во время вашего предстоящего приема ваша медицинская бригада подтвердит ваши лекарства. Как только это будет сделано, вы сможете увидеть свои лекарства на этой странице.
Пополнить запасы в аптеке Mayo [meds.refill-button-enterprise]:Пополнить запасы в аптеке Mayo
[meds.refill-button-willow]:Пополнить запасы в аптеке Mayo
[meds.no-meds]:Текущего списка лекарств для вас нет.
Узнайте больше о том, почему мы просим подтвердить ваш список лекарств.
Подтверждение списка лекарств
Чтобы в будущем запросить на этом сайте повторные рецепты, ваш список лекарств должен быть рассмотрен вашей медицинской бригадой.Есть несколько способов подтвердить свой список.
Ваша медицинская бригада рассмотрит ваш список на следующем приеме в клинику Mayo. После этого вы сможете увидеть свои лекарства на этой странице.
Этот процесс проверки и подтверждения гарантирует, что ваша информация актуальна и вы сможете безопасно получать рецепты.
Заполнение рецептов без списка лекарств
Чтобы пополнить запасы рецептурных препаратов, проверьте этикетку на контейнере с лекарством, найдите веб-сайт или номер телефона и обратитесь в свою аптеку.
Подтверждение списка лекарств
Узнайте больше о том, почему мы просим подтвердить ваш список лекарств.
Как подтвердить список лекарств
Есть несколько способов подтвердить свой список лекарств.
Вы можете связаться со своим лечащим врачом до следующего приема в клинику Мэйо, отправив защищенное сообщение или позвонив по телефону.
Напишите нам
Для подтверждения вашей информации с помощью защищенного сообщения.
Отправить сообщениеВ этом сообщении укажите список принимаемых вами лекарств, диагностированных состояний и любых аллергий, которые у вас есть.
Позвоните в свою медицинскую группу
Чтобы подтвердить информацию с помощью телефонного звонка, позвоните непосредственно в свою медицинскую бригаду.
Будьте готовы работать со своим лечащим врачом, когда будете пересматривать свои текущие лекарства, диагностированные состояния и любые аллергии, которые у вас есть.
[планирование.new-assign.pretext]:
Если это неотложная медицинская помощь или вас беспокоят мысли о самоубийстве, позвоните в службу 911, в местную службу экстренной помощи или на круглосуточную Национальную линию помощи по предотвращению самоубийств. 1-800-273-82551-800-273-8255.
[scheduling.new-assign.scheduleheader]: Назначить встречу [scheduling.new-assign.verifyheader]: Проверить данные о встрече [scheduling.new-assign.requestApptCardTitle]: Запросить встречу [планирование.new-assign.requestApptLink]:[sizes.pretext]:
Об оценке
Оценки основаны на информации, предоставленной до вашего визита в клинику Мэйо. Смета не является гарантией фактической стоимости услуг, которые будут вам предоставлены. Фактические затраты могут быть выше или ниже в зависимости от многих факторов. Эти факторы включают изменения в выборе лечения, фактически предоставляемых услугах, любых возможных осложнениях и деталях любого страхового покрытия. При определении сборов можно также учитывать другие факторы.
Смета не является контрактом на фактическую сумму к оплате. Вы будете нести ответственность за фактическую сумму, взимаемую в зависимости от получаемых вами услуг.
Пожалуйста, свяжитесь со своей страховой компанией, чтобы подтвердить расходы, которые будут покрыты, и любые расходы, которые будут выставлены вам. Эти данные должны быть подтверждены в рамках вашей подготовки к посещению клиники Мэйо. Когда вы разговариваете со своей страховой компанией, обязательно сообщите, в каком месте клиники Мэйо вас будут видеть.Вы несете ответственность за любые расходы, не покрываемые вашей страховой компанией. Вы также несете ответственность за получение любых предварительных разрешений или направлений, необходимых для вашего плана медицинского страхования.
[оценочный.постекст]:
Определения
- Совместное страхование
- Процент, который вы оплачиваете от стоимости покрываемой услуги после достижения вашей франшизы.
- Франшиза
- Сумма, которую вы платите за услуги до того, как ваша страховка покроет любые расходы.
- Расчетная стоимость из кармана
- Сколько вы можете рассчитывать заплатить в соответствии с вашим планом медицинского страхования, включая текущую франшизу, совместное страхование и т. Д.
- Максимальная отпускная цена
- Максимум, который вам придется заплатить за покрываемые медицинские расходы в плановом году.
- Вне сети
- Не входит в группу поставщиков медицинских услуг или услуг, с которыми ваша страховая компания имеет договорное соглашение об услугах.
- Расположение родителей
- Место, откуда исходит ваш биллинг.
Позвоните в службу учета пациентов по бесплатному телефону 844-217-9591, задав вопросы.
- Аризона: с 8:00 до 17:00. Горное время
- Флорида: 8:00 а.м. до 17:00 Восточное время
- Средний Запад: с 8:00 до 17:00. Центральное время
У вас нет информации об учетной записи в файле.
[happy-together.footer]: MyChart® по лицензии от Epic Systems Corporation, © # date.current.year #.© # date.current.year # Фонд медицинского образования и исследований Мэйо. Все права защищены. [questionnaires.pretext]:
Если вы запустите анкету, но решите заполнить ее позже, другие люди, имеющие доступ к вашей учетной записи, смогут увидеть ваши ответы.После того, как вы отправите анкету, ваши ответы увидит только ваша медицинская группа.
[guestpay.footer]: [guestpay.estimates.headerlogo]: [guestpay.estimates.footerlink]: Финансовая помощь [guestpay.estimates.request-assign-button]: Запросить встречу [messaging.pretext.businessdays]: Вы можете ожидать ответа в течение 5-7 рабочих дней. [messaging.sendamessage.initial.backbutton]:Назад
[Pharmacy.willow.[2 | 4 | 6 | 8]) (\ d {7}) ([-] [4 | 5] \ d {2} $) [video.visit.button.await]:Вы не сможете присоединиться к видеовстрече до указанного времени
Дефицит НАДФН-оксидазы: мультисистемный подход
Иммунная система — это сложная система, способная распознавать широкий спектр агентов-хозяев с помощью различных биологических процессов. Например, контролируемые изменения окислительно-восстановительного состояния могут запускать различные пути в иммунных клетках и участвовать в уничтожении микробов. Генерация и высвобождение АФК в форме «окислительного взрыва» представляет собой ключевой механизм, с помощью которого фагоцитарные клетки способны уничтожать патогены.С другой стороны, нарушение окислительного баланса также вовлечено в патогенез воспалительных осложнений, которые могут влиять на функции многих систем организма. НАДФН-оксидаза (NOX) играет ключевую роль в производстве АФК, а дефект различных ее субъединиц приводит к развитию хронической гранулематозной болезни (ХГБ). Дефект различных субъединиц NOX в CGD влияет на разные органы. В этом контексте данный обзор будет сфокусирован на описании влияния дефицита NOX2 на различные системы организма.Кроме того, мы также сосредоточим наше внимание на новом понимании патогенеза иммунодефицита и проявлений, связанных с воспалением, а также на защитной роли дефицита NOX2 в отношении развития атеросклероза.
1. Введение
Никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NAPDH) оксидаза (NOX) представляет собой мультимерный комплекс, состоящий из ферментов семейства NOX [1]. NOX2 — это трансмембранный белок, впервые идентифицированный в фагоцитарных клетках (например, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах) [2] и дендритных клетках [3–6].Он играет решающую роль в противомикробной защите хозяина и воспалении. Дефицит NOX2 приводит к развитию хронической гранулематозной болезни (ХГБ), первичного иммунодефицита, характеризующегося опасными для жизни бактериальными и грибковыми инфекциями [7]. Помимо рецидивирующих инфекций, пациенты с ХГБ также страдают нарушенными воспалительными реакциями, ведущими к развитию воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) типа Крона (ВЗК) [8, 9] и других воспалительных осложнений [7, 10, 11]. Недавно в NOX2-дефицитных фагоцитах было показано повышенная независимая от активных форм кислорода (ROS-) активация инфламмасом и нарушение аутофагии, приводящее к повышенному высвобождению IL-1b [12, 13].Обработка ингибитором рецептора IL-1b (анакинра) приводила к снижению активации инфламмасом и восстановлению аутофагии у мышей с CGD in vitro и in vivo. Хотя лечение, по-видимому, оказывает такой же эффект на клетки человека in vitro, лечение in vivo связано с противоположными результатами у людей [14, 15]. Было показано, что рапамицин, мощная мишень млекопитающих для ингибитора рапамицина (mTOR) и индуктора аутофагии, способен восстанавливать аутофагию и регулировать активацию инфламмасом у пациентов с ХГБ, открывая новые терапевтические возможности для лечения воспалительных проявлений при ХГБ [16, 17].Помимо своей хорошо изученной роли в функции фагоцитов, NOX2, по-видимому, также участвует в функции других различных органов. Фактически, NOX2 также экспрессируется в эндотелиальных клетках [18], кардиомиоцитах [19], гемопоэтических стволовых клетках (HSC) [20, 21] и тромбоцитах [22], и было показано, что его повышенная регуляция участвует в нейродегенеративных заболеваниях. [23], новообразования [24] и сердечно-сосудистые заболевания [25–28]. Недавние исследования показывают, что активация NOX2 также участвует в развитии атеросклероза.У пациентов с ХГБ и у гетерозиготных носителей снижение продукции АФК связано с повышенным уровнем дилатации артерий, опосредованной потоком, что означает более низкий риск развития атеросклеротических проявлений [29–32].
Другие различные изоформы NOX участвуют в различных физиологических функциях, и их можно идентифицировать во многих типах клеток [33]. Данные свидетельствуют о том, что ферменты NOX / DUOX участвуют в ряде биологических процессов, включая защиту хозяина, регуляцию сосудистого тонуса, синтез гормонов, оплодотворение, пролиферацию и дифференцировку клеток и образование внеклеточного матрикса [33, 34].
В этом обзоре мы суммируем влияние дефицита NOX2 на различные системы организма, сосредоточив наше внимание на новом понимании патогенеза иммунодефицита и проявлений, связанных с воспалением, а также на защитной роли дефицита NOX2 в отношении развития атеросклероза. Мы также сосредоточим внимание на новом понимании определения клинического фенотипа у гетерозиготных носителей и женщин-носителей, а также на эффективности нового и традиционного потенциального терапевтического подхода.Кроме того, мы суммируем роль других ферментов NOX / DUOX в функционировании различных систем организма и в развитии заболеваний у людей.
2. НАДФН-оксидаза: структура и функция
NOX играет ключевую роль в производстве ROS и, в частности, супероксид-аниона (O 2 — ) за счет НАДФН. Было идентифицировано семь генов, кодирующих изоформы NOX: NOX1 от до NOX5 , включая ген CYBB , кодирующий NOX2, DUOX1 и DUOX2 [33, 35].Различные изоформы NOX у человека участвуют в широком спектре клеточных процессов, включая апоптоз, защиту хозяина, передачу клеточного сигнала, чувствительность к кислороду и ангиогенез. Хотя NOX экспрессируется повсеместно, распределение различных изоформ зависит от клетки или ткани, что позволяет каждому NOX выполнять свою физиологическую и патологическую функцию. Все члены семейства NOX обладают сохраненными структурными свойствами, которые отвечают за их каталитическую активность. В частности, каждый гомолог состоит из шести или семи трансмембранных доменов, с двумя гемами в N-концевой области, содержащей остатки гистидина, и сайтом связывания NADPH на C-конце цитоплазмы.Более того, все изоформы образуют мультимерные комплексы, характеризующиеся наличием основной каталитической субъединицы и до пяти регуляторных субъединиц [36]. Регуляторные субъединицы играют важную биологическую роль. В частности, регуляторные субъединицы p22phox, активатор DUOX 1 (DUOXA1) и DUOXA2 участвуют в созревании и экспрессии субъединиц NOX / DUOX в клеточных мембранах; p67phox и активатор NOX 1 (NOXA1) необходимы для активации ферментов; p47phox, организатор NOX 1 (NOXO1) и p40phox играют роль в пространственной организации комплекса.Некоторые изоформы НАДФН-оксидазы, включая NOX2, также зависят от небольшой GTPase (RAC1 или RAC2) для их активации [37]. Комплекс NOX2 состоит из шести субъединиц, включая две мембранные молекулы (NOX2 и p22phox), три с цитозольным распределением (p47phox, p67phox, p40phox) и G-белок Rac [1] (рисунок 1) [33]. Каталитическое ядро комплекса NOX2 представлено мембранным гетеродимером, состоящим из NOX2 и p22phox (рис. 1), который составляет флавоцитохром b558 [38]. Он конститутивно экспрессируется в плазматической мембране и в мембране специфической гранулы нейтрофилов [39].В этом контексте субъединица NOX2 играет ключевую роль в переносе электронов от NADPH через FAD и гем к молекулярному кислороду внутри фагосомы [40] (Рисунок 1). NOX2 у человека кодируется геном CYBB и состоит из двух доменов, N-концевого бис-гемового цитохрома b, структурированного в комплекс из шести α-спиральных трансмембранных сегментов, и C-концевого FNR, который содержит FAD- и сайты связывания NADPH [41–43]. В покоящихся клетках цитозольные субъединицы НАДФН оксидазы, p47phox, p67phox и p40phox связываются в тримерный комплекс через специфические домены (Figure 1) [44–46].В активной форме комплекса NOX2 тримерный комплекс мигрирует к плазматической мембране, где он взаимодействует с NOX2 и p22phox. p47phox играет важную роль в процессах связывания и транслокации цитозольных субъединиц к мембране и последующего закрепления на p22phox (Figure 1) [47]. Чтобы предотвратить избыточную продукцию ROS, путь фосфорилирования, связанный с протеинкиназой C- (PKC-), участвует в модуляции этих взаимодействий и, в частности, в регуляции взаимодействия между p47phox и p22phox.В частности, в свободных и комплексных субъединицах p47phox взаимодействие аутоингибиторной области (аминокислоты 292–340) с двумя доменами Sh4 предотвращает его связывание с p22phox и, следовательно, активацию NOX2 [48]. При стимуляции фосфорилирование специфических остатков серина, Ser 303 и 304, активирует p47phox, тем самым позволяя рекрутировать p67phox в тримерный комплекс внутри цитозоля (Рисунок 1) [46, 49]. В свою очередь, p47phox ведет к транслокации мембраны через связывание с p22phox и вносит вклад в окончательную сборку комплекса NOX, который также включает p22phox [50].Rac2 и Rap1A, два белка из семейства белков, связывающих гуанин-нуклеотид, также необходимы для полной активации комплекса NOX [51]. Rac2 находится в цитозоле в димерном комплексе с Rho-GDI (ингибитор диссоциации гуаниновых нуклеотидов), в то время как Rap1A является мембранным белком [51, 52]. Во время активации комплекс Rac2-гуанозинтрифосфат (GTP) перемещается на внешнюю мембрану внутри полностью собранного мультимерного цитозольного комплекса [53, 54]. Роль Rap1A в активации НАДФН-оксидазы противоречива (см. Обзор [55]).Фактически, Rap1a экспрессируется на высоких уровнях в нейтрофилах человека и совместно очищается с субъединицей p22 НАДФН оксидазы [56-58]. Более того, активирующие и ингибирующие мутанты Rap1 могут изменять активность НАДФН-оксидазы фагоцитов [59, 60]. Однако, несмотря на то, что активация бесклеточного НАДФН, по-видимому, нарушается, когда цитозоль нейтрофилов истощается по малым ГТФазам и рекомбинантный Rap1A способен восстанавливать активацию НАДФН-оксидазы, нормальные уровни Rap1A были идентифицированы в мембранах нейтрофилов у пациентов с ХГБ, что позволяет предположить что отсутствие цитохрома b558 не влияет на экспрессию этого белка и его присутствие в мембране [61].С другой стороны, даже несмотря на то, что начальная скорость O 2 — в ответ на формилированный пептид и сложный эфир форбола была снижена у мышей Rap1a — / — , длительная индукция продукции супероксида не была значительно снижена, что позволяет предположить, что в отличие от Rac2, Rap1A не является необходимым для ответа нейтрофила на формилированный пептид или сложный эфир форбола [62].
Взаимодействие с регуляторными белками, присутствующими в цитозоле, способно вызвать конформационное изменение NOX2, которое приводит к его активации и к потоку электронов.Исследования in vitro показывают, что активация оксидазы может происходить в отсутствие p47phox, но не в отсутствие p67phox или Rac [63–65]. Более того, данные подтверждают, что p67phox играет ключевую роль в конформационном ремоделировании NOX2 [66–68]. В частности, участок, содержащий остатки 199–210 [69] или 190–208 [70] p67phox, был идентифицирован как ответственный за активацию оксидазы.
Комплекс NOX2 играет ключевую роль в уничтожении микроорганизмов в фагоцитарных лейкоцитах.В частности, взаимодействие внешней мембраны фагоцитарной клетки с бактериями приводит к интернализации сегмента плазматической мембраны. Это взаимодействие в конечном итоге приводит к образованию внутриклеточной везикулы, где окислители O 2 — и продукты, производные от O 2 , способствуют притоку K + и вызывают повышение pH внутри фагосомы [71]. Повышение pH и приток K + обеспечивает оптимальную среду для активации функций основных протеаз гранул, эластазы, катепсина G и протеиназы 3 [72].Фактически, щелочной pH вместе с притоком K + может способствовать диссоциации этих ферментов от анионной сульфатированной протеогликановой матрицы, с которой они связаны.
NOX1 был первым описанным гомологом NOX2 [73]. Ген NOX1 отображается на Х-хромосоме как у людей, так и у мышей. NOX1 высоко экспрессируется в эпителии толстой кишки [74]; однако он также экспрессируется в других типах клеток, включая клетки гладких мышц сосудов, эндотелиальные клетки и остеокласты.NOX1 функционирует в комплексе с p22phox [74] и требует двух дополнительных белков, NOXO1 и NOXA1, которые также присутствуют в эпителии толстой кишки. NOX1 активируется небольшой GTPase Rac, которая действует через прямое связывание с NOX1 или TPR-доменом субъединицы активатора NOXA1. Недавние исследования на мышах предполагают, что NOX1 участвует в контроле клеточной пролиферации, индуцированной различными бактериями, включая Lactobacilli [75]. NOX1 может также вносить вклад в восстановление слизистой оболочки после травмы, что подтверждается данными о нарушении заживления слизистой оболочки на модели нокаута Nox1 , специфичной для кишечного эпителия [76].
Ген, кодирующий человеческий NOX3, отображается на хромосоме 6. NOX3 специфически экспрессируется во внутреннем ухе, где он необходим для правильного развития кристаллов отокониев вестибулярной системы. Он также может экспрессироваться на низких уровнях в селезенке плода, почках плода, кости черепа и головном мозге [77–80]. NOX3 зависит от p22phox для его активации [81, 82]. Действительно, продукция АФК NOX3 ингибируется усеченным p22phox [81]. Однако о вестибулярной дисфункции у пациентов с ХГБ с дефицитом p22phox не сообщалось.
NOX4 впервые был идентифицирован в эпителиальных клетках почек, но впоследствии его экспрессия была обнаружена также в нескольких других типах клеток, включая гладкие мышцы сосудов (VSMC), эндотелиальные клетки, кардиомиоциты, скелетные мышцы, остеокласты, нейроны и микроглии. [33, 83]. В отличие от других комплексов NOX, активность NOX4 не требует цитозольных регуляторных субъединиц, хотя его активность, по-видимому, усиливается за счет ассоциации с p22phox [70]. Более того, NOX4 — единственный член семейства, который локализуется в митохондриях, внося вклад в уровни митохондриальных АФК [84, 85].
NOX5 экспрессируется в семенниках селезенки и эндотелиальных клетках [86]. Оксидаза NOX5, вероятно, будет функционировать как отдельный белок, поскольку не было обнаружено взаимодействий с какой-либо из известных регуляторных субъединиц. NOX5 оксидаза имеет уникальный аминоконцевой Ca2 + -связывающий домен, который позволяет регулировать активность NOX5 оксидазы за счет увеличения цитозольной концентрации Ca2 + , что может иметь важное значение при хронических сосудистых заболеваниях [87].
DUOX1 и DUOX2 были первоначально клонированы из щитовидной железы свиньи и человека [88, 89].Однако их экспрессия, похоже, не ограничивается щитовидной железой. Фактически, они также экспрессируются в дыхательных и желудочно-кишечных трактах [90–93], где они участвуют в защите хозяина. DUOX1 и DUOX2 отличаются от других изоформ NOX из-за гомологии N-концевого домена с пероксидазами [94]. Более того, NOX5 [95], DUOX1 и DUOX2 [96] являются кальций-зависимой НАДФН-оксидазой. Наконец, как и NOX2, NOX1, NOX3 и NOX5 производят O 2 — , который впоследствии преобразуется в H 2 O 2 , NOX4, DUOX1 и DUOX2 могут непосредственно производить H 2 О 2 .Сама активность DUOX регулируется уровнями H 2 O 2 [97, 98]. H 2 O 2 , производимый DUOX2, способен поддерживать образование гипотиоцианита, антимикробного соединения, эффективного против широкого спектра бактерий [99–101]. В щитовидной железе H 2 O 2 , генерируемый DUOX2, необходим для окисления йодида тироидной пероксидазой (TPO) [102]. Мутации DUOX2 приводят к дисгормоногенезу щитовидной железы, что приводит к переходному к тяжелому врожденному гипотиреозу.
3. Дефицит НАДФН-оксидазы: Модель наследования
Мутации в одном из генов, кодирующих компоненты комплекса НАДФН-оксидазы, вызывают хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ), редкий наследственный синдром иммунодефицита с оценочной частотой от 1/200 000 до 1 / 250 000 новорожденных. Заболевание может быть унаследовано Х-сцепленным или аутосомно-рецессивным (AR) образом и включает четыре основные генетические формы. Наиболее распространенной формой CGD является X-сцепленный рецессивный CGD, вызванный мутациями в гене CYBB , кодирующем белок NOX2.X-CGD составляет около 60–70% от всех случаев, зарегистрированных на сегодняшний день [103]. Другие формы CGD — это AR и возникают из-за мутаций в CYBA , NCF1 и NCF2 , кодирующих p22phox, p47phox и p67phox, соответственно [104]. Дефицит p47phox отвечает примерно за 30% AR-CGD, в то время как дефицит p22phox и p67phox составляет оставшиеся 10% случаев (примерно по 5% каждый). На сегодняшний день зарегистрирован только один случай AR-CGD из-за мутации гена NCF4 , кодирующего p40phox [105].До сих пор сообщалось о различных типах мутаций, в том числе о небольших нестабильных, бессмысленных, бессмысленных и сплайсинговых мутациях. Миссенс-мутации часто встречаются в XR-CGD, снижая экспрессию и функциональность NOX2 в фагоцитах в разной степени. Вариант X910 идентифицирует форму с нулевой белковой и оксидазной активностью; X91- относится к форме с остаточной экспрессией белка и пониженной, но не отсутствующей активностью, тогда как вариант X91 + характеризуется нормальной экспрессией белка, который, однако, не является функциональным.Опять же, в формах AR белки могут отсутствовать (A470, A220 и A670) или нормально экспрессироваться с остаточной активностью НАДФН-оксидазы.
Доминантно-отрицательная мутация RAC2 была зарегистрирована у 2 новорожденных мужского пола [106–108]. В первом случае это было связано с инфекциями мягких тканей, нейтрофилией и недостаточностью хемиотаксиса нейтрофилов [106, 107]. Второй случай был выявлен в контексте скрининга новорожденных на тяжелый комбинированный иммунодефицит из-за сокращения кругов удаления рецепторов Т-клеток [108].Помимо дисфункции нейтрофилов, у этого пациента также наблюдались лейкоцитоз, лимфопения CD4 и снижение уровня IgA и IgM [108]. Совсем недавно секвенирование всего экзома выявило гомозиготную бессмысленную мутацию потери функции у двух братьев и сестер с общей вариабельной болезнью, рожденных от кровных родственников [109]. Клинический фенотип характеризовался рецидивирующими синопульмональными инфекциями, бронхоэктазами, задержкой развития, постстрептококковым гломерулонефритом, дефицитом фактора свертывания XI, крапивницей, пищевой аллергией, эритематозными бляшками, артралгией, аутоиммунным тиреоидитом, дефицитом гормона роста и гиперпаратиреозом.Иммунологический фенотип включал прогрессирующую гипогаммаглобулинемию, требующую заместительной терапии; снижение CD19 + В-клеток; инвертированное соотношение CD4 + / CD8 +; снижение CD4 +, CD8 + и недавних эмигрантов из тимуса; и уменьшенные регуляторные Т-клетки. Исследования нейтрофилов выявили нарушение хемиотаксиса, уменьшение количества нейтрофильных гранул и морфологические изменения вторичных гранул. Однако дисфункция нейтрофилов у этих пациентов не была связана с развитием тяжелых клинических проявлений в неонатальном периоде.Нарушение компартментов В- и Т-клеток, наблюдаемое у этих пациентов, подтверждает роль RAC2 в развитии В- и Т-клеток, что также наблюдается на моделях мышей [110–113].
4. Хроническая гранулематозная болезнь: клинические проявления
ХГБ характеризуется повышенной восприимчивостью к рецидивирующим или тяжелым инфекциям, вызванным грибковыми или бактериальными патогенами. Инфекции обычно вызываются каталазоположительными бактериями и грибами. Наиболее часто встречающиеся микроорганизмы — это Aspergillus видов, Staphylococcus aureus ( S.aureus ), Burkholderia ( Pseudomonas ) cepacia complex ( B. cepacia ), Serratia marcescens ( S. marcescens ) и Nocardia видов [14]. Salmonella и Bacillus Calmette-Guérin ( BCG ) являются частыми патогенами у пациентов, прибывающих из стран с высокой распространенностью Salmonella , с эндемическим туберкулезом и обязательной вакциной BCG (Таблица 1).У пациентов с ХГБ были обнаружены другие редкие виды бактерий, и идентификация этих патогенов практически патогномонична для болезни (Таблица 1). Среди них важно упомянуть сепсис, вызванный организмами солоноватой воды Chromobacterium violaceum [114] и Francisella philomiragia [115]. Другой новой причиной некротического лимфаденита и сепсиса являются такие метилотрофы, как [116] Granulibacter bethesdensis [117, 118], Acidomonas methanolica [119] и Methylobacterium lusitanum [120].ПЦР на 16S рРНК необходима для идентификации атипичных патогенов [116]. Сообщалось также о хронических рецидивирующих инфекциях легких, печени и шейно-лицевых органов, вызванных каталазонегативным актиномикозом [121]. В таблице 1 приведены наиболее распространенные и патогенетические микроорганизмы, выделенные у пациентов с ХГБ.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||
4.1. Поражение легких при CGD
Легочные инфекции являются наиболее частыми проявлениями среди всех вариантов заболевания. Рентгенологические данные включают уплотнение, узелки, области рубцевания, тракционные бронхоэктазы, эмфизему, воздушную ловушку, средостенную и внутригрудную лимфаденопатию, увеличение легочной артерии и плевральный выпот [129]. Пневмонии рецидивируют, устойчивы к стандартной терапии и часто могут осложняться гранулематозной внутригрудной лимфаденопатией, имитирующей саркоидоз, абсцессами легких и эмпиемой. S. aureus был наиболее частым возбудителем легочных инфекций до применения профилактики триметопримом / сульфаметоксазолом. В эпоху постпрофилактики другие бактерии и грибки являются более частыми причинами пневмонии. Комплекс B. cepacia может приводить к тяжелым легочным инфекциям, вызывая значительную заболеваемость из-за устойчивости к эмпирическим антибиотикам первой линии и отсроченной диагностики, связанной с трудностями его выделения и роста [130]. Инфекции легких, вызванные Nocardia , часто требуют инвазивных методов для изоляции и определения специфических методов лечения антибиотиками.В одной трети случаев выявляется инфекций Aspergillus наряду с инфекциями Nocardia , вероятно, потому, что оба они передаются через дыхательные пути [131]. Интересно, что в отличие от грибковых инфекций, Nocardia может вызывать кавитацию в легких у пациентов с ХГБ. В странах с эндемическим туберкулезом или обязательной вакциной BCG локализованные или широко распространенные инфекции микобактерий очень распространены, что в большинстве случаев приводит к постановке диагноза.В недавнем исследовании микобактериальные инфекции были идентифицированы как ответственные за 6% пневмоний у американских пациентов с ХГБ [124]. Инфекции, вызываемые микобактериями окружающей среды, такими как M. leprae или M. ulcerans , встречаются редко. BCG Вакцина противопоказана пациентам с ХГБ [132, 133]. Грибковые инфекции, вызванные вдыханием спор и гиф, являются важной причиной заболеваемости у пациентов с ХГБ и в большинстве случаев приводят к постановке диагноза. Они могут протекать незаметно и субклинически, со специфическими симптомами, такими как задержка роста и астения, субфебрильная температура, кашель или боль в груди, а также легкий лейкоцитоз.С другой стороны, вдыхание аэрозольных разложившихся органических веществ, включая грибы, может вызвать острый молниеносный пневмонит, также известный как «мульчирующий пневмонит» [134]. Инфекции легких обычно вызываются видами Aspergillus (рис. 2 (а)), и наиболее распространенным является A. fumigatus [135]. Другие варианты, такие как A. nidulans [136], A. viridinutans и Neosartorya udagawae [137], почти патогномоничны для CGD и могут вызывать инвазивное распространение болезни на кости и нервную систему [138].Другие грибковые патогены, выделенные у пациентов с ХГБ, включают плесневые грибки Paecilomyces lilacinus [139] и variotii [140], Geosmithia argillacea [141–143], гриб Penicillium piceum [144] и базидиомицеты Phellinus видов [145]. Распознавание атипичных грибковых инфекций может быть затруднено из-за необходимости нестандартных условий культивирования. По этой причине всегда следует применять обширные и агрессивные диагностические подходы, включая молекулярную диагностику, чтобы идентифицировать патогены, особенно когда пациент проходит профилактику плесени [138, 146].У пациентов с ХГБ дрожжевые инфекции встречаются реже. Мукормикоз был зарегистрирован только при иммуносупрессии [137], а диморфные плесневые инфекции, такие как Coccidioidomycosis и Blastomycosis , не являются типичными [147].
4.2. Кожные и лимфатические узлы
Поражение кожи с абсцессами и глубокими инфекциями также является обычным явлением. Вовлеченными патогенами обычно являются S. aureus , каталаза-положительные и грамотрицательные бактерии.Кожные абсцессы часто требуют длительного курса антибиотиков, разреза и дренирования для разрешения. Импетиго в области носа и стойкие угри на лице, вызываемые S. aureus , также требуют длительных курсов местных и системных антибиотиков [148–154]. Сообщалось о гнойном адените, вызванном S. aureus . Granulibacter bethesdensis — это экологический организм, который может вызывать некротический пиогранулематозный лимфаденит и в редких случаях смертельную бактериемию.Неинфекционные проявления CGD включают светочувствительность, дискоидную волчанку, гранулематозные поражения и васкулит. У пациентов с ХГБ обычно наблюдается замедленное и ненормальное заживление ран, вызванное чрезмерной грануляцией, вызывающее рубцевание и расхождение раны [151].
4.3. Печень
Печеночные и околопеченочные абсцессы часто встречаются при ХГБ. Поражение печени может привести к осложнениям из-за сложной диагностики и лечения. Проявления могут быть незаметными, со специфическими системными симптомами.В отличие от абсцессов печени у иммунокомпетентных пациентов, обычно вызываемых кишечными бактериями, абсцессы при ХГБ в основном вызываются стафилококками. Эти абсцессы обычно очень плотные и в большинстве случаев могут потребовать сложных хирургических процедур. Недавно было доказано, что сочетание высоких доз стероидов и режимов антибиотиков является эффективным хирургическим щадящим подходом [155, 156]. Неинфекционные причины поражения печени у пациентов с ХГБ включают токсический лекарственный гепатит, гепатоспленомегалию из-за портальной венопатии и узловую регенеративную гиперплазию.Негативным прогностическим фактором является развитие нецирротической портальной гипертензии [157, 158].
4.4. Метастатические инфекции
Остеомиелит — одна из наиболее серьезных метастатических инфекций у пациентов с ХГБ. Он характерно многоочаговый, с вовлечением других органов, вызываемый типичными патогенами CGD, такими как S. marcescens или Aspergillus . Биопсия выявляет признаки хронического воспаления и гранулематозные особенности [159, 160]. Распространение инфекции также может влиять на центральную нервную систему, проявляясь менингитом, мозгом и эпидуральными абсцессами (Рисунки 2 (b) –2 (e)) [148–150].Поражение мочеполовых путей также является частым (38%), но часто скрытым. Сообщалось о гранулематозном цистите, обструкции мочеточника и уретры, абсцессах простаты, гранулемах мочевого пузыря и инфекциях мочевыводящих путей [161–164]. Хориоретинальные поражения относительно распространены у пациентов с ХГБ, обычно с «перфорированными» поражениями, связанными с скоплением пигмента, лежащими на уровне артерий сетчатки. Эти поражения кажутся непрогрессирующими и обычно не ухудшают зрение [165]. Поскольку бактериальная ДНК была выделена из этих повреждений, инфекции могут играть роль в патогенезе [166].Однако эти поражения в большинстве случаев не прогрессируют во время иммуносупрессии, что позволяет предположить, что они не являются очагами активных инфекций [122]. Пациенты также могут иметь блефарокератоконъюнктивит и образование паннуса [167].
4.5. Желудочно-кишечный тракт
Желудочно-кишечный тракт сильно поражен у пациентов с ХГБ. Болезнь Крона, имитирующая гранулематозное заболевание, поражает пищевод, желудок, тощую кишку, подвздошную, слепую и прямую кишку [8, 152–154, 168].Также верхние отделы желудочно-кишечного тракта могут поражаться формами гингивита и гипертрофии десен, стоматита и афтоза. Около трети пациентов страдают, причем чаще при Х-сцепленных формах (43%), чем при аутосомно-рецессивных формах (11%). В некоторых случаях это может быть единственным проявлением болезни. В таких случаях диагностика может быть сложной [169]. Клинические проявления разнообразны: от обструкции выходного отверстия желудка [170], мальабсорбции, дефицита витамина B12 до классических симптомов воспалительного заболевания кишечника, таких как боль в животе, диарея, свищи и стриктуры.Колит, связанный с ХГБ, часто невосприимчив к стандартным методам лечения воспалительных заболеваний кишечника. Лечение препаратами против TNF- α успешно применялось для лечения свищей, но оно может повышать риск тяжелых инфекций [171].
4.6. Болезнь мозга
Оценка когнитивной функции у 23 пациентов с ХГБ выявила повышенную распространенность когнитивного дефицита (IQ <70%) [172]. Однако это свидетельство не было подтверждено в последующем исследовании [173]. Следует отметить, что в обоих исследованиях размер выборки был довольно небольшим, чтобы сделать окончательные выводы.Учитывая роль генерации супероксида в синаптической пластичности гиппокампа мозга и гиппокампе-зависимой памяти, эта тема заслуживает дальнейшего изучения [174]. С другой стороны, повышенные уровни NOX2 были обнаружены в микроглии и инфильтрирующих макрофагах при вскрытии мозга пациентов с начальным рассеянным склерозом, что предполагает роль ROS в патогенезе демиелинизации и нейродегенерации [175]. Эта гипотеза была подтверждена доказательствами участия NOX2 в дегенерации двигательных нейронов на мышиной модели бокового амиотрофического склероза [176].
4.7. Дефект роста
Дети с ХГБ обычно достигают целевого роста к взрослому возрасту, несмотря на то, что в раннем детстве они, как правило, малы для своего возраста. Нарушение роста может быть связано с колитом и мальабсорбцией, а также с хроническими и частыми инфекциями [177]. Независимо от причины, трансплантация гемопоэтических клеток способна обратить вспять большинство случаев дефекта роста [178].
4.8. Лабораторные данные
Пациенты с ХГБ могут демонстрировать лейкоцитоз от легкой до умеренной степени, повышение реактантов острой фазы и поликлональную гипергаммаглобулинемию.В начале болезни может наблюдаться хроническая микроцитарная анемия из-за хронического заболевания и дефицита железа, особенно в сочетании с колитом. У пациентов также может наблюдаться T CD4 + лимфопения [179, 180].
4.9. Фенотип Маклеода
Ген CYBB , ответственный за X-связанный вариант CGD, расположен в локусе Xp21.1. Делеции в этом локусе также могут включать соседние гены, генерируя сложные фенотипы. Теломерно по отношению к локусу X-CGD находятся антигены эритроцитов Kell.Их делеция вызывает фенотип Маклеода, синдром гемолитической анемии, связанный с нейроакантоцитозом [181, 182]. По этой причине пациенты с Х-сцепленным CGD должны быть тщательно обследованы на предмет их фенотипа Kell, чтобы избежать сенсибилизации и реакций переливания крови [183]. Более крупные делеции теломеров могут также включать ген регулятора GTPase пигментного ретинита ( RPGR ), ответственный за пигментный ретинит, связанный с Х-хромосомой, и DMD , вызывающий мышечную дистрофию Дюшенна.Большие центромерные делеции могут включать ген OTC , вызывая дефицит орнитин-транскарбамилазы [184].
5. Синдром Вильямса
Синдром Вильямса (WS) — редкое генетическое заболевание, поражающее 1/20000 новорожденных, характеризующееся нарушениями развития нервной системы, ведущими к умственной отсталости от легкой до умеренной степени и характерными черепно-лицевыми особенностями. Надклапанный стеноз аорты и гиперкальциемия в младенчестве также могут быть признаком этого заболевания. WS возникает из-за гетерозиготной сегментарной микроделеции (около 1.5–1.8 Mb) на хромосомном участке 7q11.23. Эта делеция включает около 20 генов и, в некоторых случаях, она может также включать ген NCF1 . В очень редких случаях микроделеция WS может быть связана с мутацией в NCF1 на другом аллеле. Когда делеция WS включает NCF1 , эта комбинация приводит к развитию CGD [185, 186].
6. Дефицит NADPH оксидазы и аутоиммунитет: внимание к женщинам-носителям и пациентам, несущим полиморфизм генов оксидазы
Аутовоспалительные и аутоиммунные нарушения были выявлены у пациентов с ХГБ, женщин-носителей дефицита NOX2 и пациентов с полиморфизмом генов оксидазы, что позволяет предположить: роль НАДФН-оксидазы в патогенезе аутоиммунитета и в регуляции адаптивных иммунных ответов [187–189].В недавнем исследовании Wen et al. показали, что NOX2 имеет решающее значение для правильного функционирования супрессивного аппарата CD8 + T-регуляторных клеток (CD8 Treg) [190]. В частности, CD8 Treg способны контролировать интенсивность ответов эффекторных Т-клеток, высвобождая NOX2-содержащие микровезикулы, которые, в свою очередь, поглощаются клетками-мишенями [190]. АФК, происходящие из NOX2, отменяют фосфорилирование ZAP70 и LAT, предотвращая активацию эффекторной клетки [190]. Этот механизм нарушен у пожилых людей и связан с развитием аутоиммунитета [190].Наконец, сверхэкспрессия NOX2 способна восстановить супрессивную функцию CD8 Tregs от старых доноров [190].
Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) выявили связь между генами, кодирующими субъединицы оксидазы, и аутовоспалительными и аутоиммунными нарушениями. Наиболее частыми аутоиммунными проявлениями при ХГБ являются системная красная волчанка (СКВ) [124–126, 191, 192], за которой следует тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) [124–126, 191, 193–195] и артрит [125, 192, 193]. , 196].Вариации в NCF2 , кодирующем p67phox, и NCF4 , кодирующем p40phox, были связаны с СКВ [197], ревматоидным артритом [198] и болезнью Крона [199, 200] соответственно. Более того, недавнее исследование показало, что пациенты с дефицитом p47phox подвергаются большему риску развития тяжелого диабета и связанных с ним осложнений, включая почечные и сердечно-сосудистые заболевания, по сравнению с пациентами с дефицитом NOX2 [201]. Аналогичным образом, исследования GWAS выявили варианты компонентов комплекса NOX2 у пациентов, страдающих очень ранним воспалительным заболеванием кишечника (VEOIBD) [202–204].Помимо NOX2, также другие гомологи NOX, по-видимому, играют роль в развитии VEOIBD. В недавнем исследовании два варианта NOX1 были идентифицированы у трех пациентов с тяжелым панколитом [205]. Первый пациент имел миссенс-вариант, расположенный выше первого FAD-связывающего домена. Эта мутация приводит к снижению генерации АФК на 50–60% [205]. Второй вариант располагался во втором FAD-связывающем домене и приводил к снижению продукции АФК на 60–80%. Аналогичным образом, миссенс-вариант DUOX2 был идентифицирован у пациента с рецидивирующим панколитом, осложненным перфорацией и колэктомией.Вариант локализован в третьей внутриклеточной петле и приводит к уменьшению генерации H 2 O 2 [205]. Второй вариант DUOX , расположенный в высококонсервативной последовательности GRP в третьем НАДФН-связывающем домене, был идентифицирован у пациента с панколитом [205]. Этот вариант также привел к снижению выпуска H 2 O 2 [205].
Женщины-носители дефицита NOX2 не протекают полностью бессимптомно. У пораженных женщин лионизация определяет две популяции фагоцитов.Один с нормальной окислительной активностью, а другой с нарушенной окислительной активностью. Обычно от 15 до 20 процентов клеток дикого типа достаточно для борьбы с инфекциями. Однако в случае несбалансированной лионизации, приводящей к менее чем 20% нормальной активности оксидазы, субъекты женского пола могут демонстрировать фенотип ХГБ от легкой до тяжелой степени (рис. 3). Искажение инактивации Х-хромосомы может прогрессировать с возрастом, приводя к позднему началу проявлений ХГБ и увеличению аутоиммунитета, включая воспалительные заболевания кишечника [206–209].Наиболее частыми находками у гетерозиготных носителей женского пола являются высыпания на светочувствительной коже (58%), язвы во рту (42%) и боли в суставах (37%). Кожная сыпь очень напоминает хроническую дискоидную волчанку, хотя серологические маркеры системной волчанки обычно отрицательны (рис. 3) [210–212]. Бессимптомные носители также могут иметь типичные хориоретинальные поражения. Все вышеперечисленные проявления, по-видимому, связаны с искаженной лионизацией [165, 167]. В нескольких случаях тяжелый фенотип, требующий HSCT, был описан у женщин X-CGD с неслучайной инактивацией X-хромосомы [213].
Как статус носителя X-CGD, так и инактивация Х-хромосомы могут быть определены с помощью теста дигидрородамина (DHR) 123. Недавно Marciano et al. изучили большую когорту женщин с Х-сцепленным CGD, сравнивая наличие инфекций и / или аутовоспалительных проявлений с уровнями DHR в нейтрофилах периферической крови. В целом, 48% носителей X-CGD в анамнезе имели инфекции и / или аутоиммунные или воспалительные проявления. Была обнаружена значимая корреляция между развитием инфекций и уровнем DHR ниже 20%.Кроме того, авторы обнаружили, что у носителей, более склонных к развитию тяжелых инфекций, уровень DHR ниже 10%. Не было обнаружено корреляции между различными мутациями NOX2 и% значений DHR. Однако, в отличие от того, что наблюдалось для инфекций, не удалось найти никакой взаимосвязи между уровнями DHR и частотой аутоиммунных или воспалительных проявлений. Эти данные подтверждают гипотезу, что, в отличие от инфекционных осложнений, развитие воспалительных проявлений коррелирует не с остаточной продукцией реактивного интермедиата кислорода, а со статусом носителя как таковым . Другие факторы, включая влияние смешивающих генов, и факторы окружающей среды, такие как микробиом, могут способствовать развитию этих проявлений [191, 214]. Учитывая, что инактивация X может быть различной в разных тканях, необходимы дальнейшие исследования для определения роли инактивации X в патогенезе воспалительных или аутоиммунных проявлений у носителей X-CGD.
7. НАДФН-зависимый дефицит АФК и аутофагическая дисфункция: влияние на инфекционный ответ и активацию инфламмасомы
Аутофагия участвует во многих тканеспецифических функциях и клеточных путях, включая те, которые участвуют как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете [215, 216].Аутофагия — это фундаментальный метаболический путь, участвующий в доставке цитоплазматических белков и органелл в лизосомы для деградации. Недавние данные свидетельствуют о том, что аутофагия также участвует в путях врожденного иммунного ответа и, в частности, в нацеливании на внутриклеточные бактерии в цитозоле и в ограничении роста бактерий в поврежденных вакуолях и фагосомах. Процесс, также известный как «ксенофагия», включает образование двухмембранных компартментов, а именно аутофагосом, вокруг бактерий-мишеней и их транспортировку в лизосомы, где они разрушаются [217, 218].В частности, этот механизм, по-видимому, в основном участвует в защите от внутриклеточных инфекционных агентов, включая Mycobacterium tuberculosis , Salmonella , Shigella , Legionella , Burkholderia видов и Aspergillus fumigatus [219–221]. ]. Большинство этих инфекционных агентов обычно вызывают смертельные или тяжелые инфекции у пациентов с ХГБ. С другой стороны, бактерии разработали несколько механизмов нарушения аутофагии, препятствуя передаче сигналов аутофагии или механизму аутофагии [222].Доказательства того, что белок LC3 (легкая цепь 3), член семейства, связанного с аутофагией (Atg), и беклин 1, еще один аутофагический компонент, способен при поглощении бактериальной клеткой связываться с фагосомами, способствуя их слиянию с лизосомами и Убийство заключенных микробов позволило предположить, что аутофагия может быть вовлечена в противомикробную защиту [223]. Было обнаружено, что этот процесс сильно снижен в фагоцитах мышей Nox2 KO [224]. Кроме того, было обнаружено, что как на человеческих, так и на мышиных моделях макрофагов CGD, которые объясняют пермиссивный фенотип для бактериальной репликации, индукция аутофагии рапамицином, мишенью для ингибитора рапамицина (mTOR) млекопитающих, способна уменьшить B.cenocepacia , предполагая, что увеличение аутофагического потока может представлять собой потенциальный терапевтический подход для улучшения бактериального клиренса при ХГБ [219]. Нормальное производство АФК считается необходимым для физиологической активации аутофагического процесса [225]. С другой стороны, целостность аутофагического механизма приводит к ингибированию продукции IL-1 β . В недавнем исследовании дефицит АФК был связан с дефектами аутофагического механизма как у мышей, так и у пациентов с ХГБ.В этом исследовании субъединица p47phox человека оказалась фундаментальной для рекрутирования LC3 после бактериальной интернализации. Более того, было обнаружено, что продукция IL-1 β моноцитами CGD человека была значительно увеличена по сравнению с нормальным контролем. Блокирование рецептора IL-1 анакинрой привело к значительному уменьшению воспаления у мышей p47phox — / — , пораженных колитом, связанным с уменьшением продукции воспалительных цитокинов. Клиническое улучшение колита и периректальных абсцессов также наблюдалось у двух пациентов с ХГБ с активным колитом, получавших то же лекарство [15].К сожалению, еще в пяти случаях анакинра не вызвала клинической ремиссии [14]. Согласно указаниям Европейского агентства по лекарственным средствам, доза анакинры может быть постепенно увеличена до максимальной 8 мг / кг / день в зависимости от индивидуального терапевтического ответа (http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB / document_library / EPAR _-_ Product_Information / human / 000363 / WC500042310.pdf). Поскольку в исследовании Hahn et al. протокол лечения и точная доза применяемого препарата на пациента не указаны, нельзя исключить, что использованная доза препарата была слишком низкой.Было показано, что лечение анакинрой способно модулировать повышенную активацию инфламмасом и восстанавливать аномальную аутофагию как в человеческих, так и в мышиных клетках. У мышей CGD, инфицированных Aspergillus fumigatus , лечение анакинрой также было связано с уменьшением роста грибков и образования гранулем, что привело к увеличению выживаемости. Это последнее свидетельство предполагает, что фармакологическое восстановление аутофагии также может быть полезным при лечении тяжелой грибковой инфекции.В дальнейшем исследовании Gabrion et al. [17], рапамицин был способен вызывать реверсию воспалительного статуса CGD в различных иммунных клетках пациентов с CGD. В частности, рапамицин способен вызывать снижение продукции IL-1 β , IL-6, IL-23 и TNF-альфа в макрофагах, стимулированных LPS, снижение выработки IL-6 / IL-10. провоспалительное соотношение и снижение активации инфламмасом. Более того, добавление низких доз анакинры могло усиливать ингибирующее действие рапамицина на секрецию IL-1 β in vitro.Следовательно, препараты, модулирующие аутофагию, могут представлять собой потенциальную терапию как инфекционных, так и воспалительных проявлений, связанных с этим сложным врожденным заболеванием.
8. Повышение регуляции НАДФН-оксидазы и сосудистые заболевания
Помимо фагоцитов, в которых он был первоначально идентифицирован, NOX2 также экспрессируется в эндотелиальных клетках [18], кардиомиоцитах [19], гемопоэтических стволовых клетках [20, 21] , и тромбоциты [22]. NOX2 Повышенная регуляция , как было показано, участвует в нейродегенеративных заболеваниях [23], новообразованиях [24] и сердечно-сосудистых заболеваниях [25–28].NOX может оказывать как повреждающее, так и защитное действие в сосудистой системе. Фактически, хотя регулируемое производство H 2 O 2 необходимо для поддержания целостности эндотелиальной системы и контроля воспалительной реакции [226], с другой стороны, гиперпродукция H 2 O 2 может привести к воспалению, окислительному стрессу и дисфункции эндотелия [227–229]. Среди различных сосудистых изоформ НАДФН-оксидазы NOX2 экспрессируется наиболее широко и был идентифицирован в VSMC, адвентициальных фибробластах, эндотелиальных клетках и периваскулярных адипоцитах [18, 230, 231].В клетках сосудистой системы структура комплекса NOX2 аналогична структуре фагоцитов. Однако в некоторых условиях белок-организатор NOX 1 (NOXO1) и белок-активатор NOX 1 (NOXA1) могут играть роль в активации комплекса NOX2 [232]. NOX2 участвует в пролиферации и миграции, индуцированной фактором роста эндотелия сосудов (VEGF-) [233], а также в регуляции экспрессии молекул адгезии во время воспаления и ангиогенеза.
Недавние исследования показывают, что активация NOX2 участвует в атеросклерозе [234–236].Несколько экспериментальных исследований показали повышенную регуляцию NOX2 в атероме из сонных [237–239] и коронарных участков [240, 241]. В экспериментальной модели поражения сонной артерии, вызванной прекращением кровотока, избыточная экспрессия субъединицы NOX p22phox приводила к прогрессированию поражений сонной артерии, которое было более выраженным по сравнению с поражениями у мышей дикого типа [242]. В атеросклеротических коронарных артериях p22phox сверхэкспрессируется в неоинтимальных и медиальных гладких клетках и в инфильтрирующих макрофагах в гиперклеточных областях на границе атероматозных бляшек [243].Кроме того, повышенная продукция супероксида была обнаружена в коронарных артериях пациентов с ишемической болезнью сердца в связи с повышением регуляции p22phox и NOX2 , что позволяет предположить, что обе эти субъединицы способствуют окислительному стрессу при атеросклеротических поражениях коронарных артерий человека [244]. Эндотелиальные клетки продуцируют O 2 — преимущественно через различные изоформы NOX, такие как NOX1, NOX2, NOX4 и NOX5, которые могут способствовать модуляции артериальной дилатации с помощью различных механизмов [245, 246].Опосредованная потоком дилатация (FMD), которая зависит от высвобождения NO эндотелием и считается суррогатным маркером атеросклероза [29], была оценена у пациентов с NOX2 (X-сцепленный CGD) [30] или наследственным дефицитом p47phox. У пациентов с наследственным дефицитом NOX2 и p47phox наблюдалось усиление ящура, который, однако, был более выражен у пациентов с дефицитом NOX2, что свидетельствует о взаимосвязи между скоростью образования ROS и вазоконстрикцией артерий [30–32]. В соответствии с этими исследованиями, по сравнению с контролем, более высокие значения ящура были обнаружены у носителей наследственного дефицита NOX2, предполагая, что также частичное снижение NOX2 может способствовать увеличению функции эндотелия [247].Механизм, объясняющий усиление дилатации артерий, был приписан повышенной генерации NO, что также было предложено для объяснения усиленной вазодилатации, обнаруженной при нокауте NOX2 у животных [248, 249]. Доказательства того, что внутривенная инъекция L-NAME, ингибитора NO-синтазы, может замедлить рост ящура у пациентов с Х-сцепленным CGD [32], также подтверждает эту гипотезу. Тесная взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией и NOX2 также изучалась на других моделях, включая дислипидемию, ожирение, курение [250, 251], гипертензию, метаболический синдром, сахарный диабет, заболевание периферических артерий [252] и обструктивное апноэ во сне [253].Эти классические сердечно-сосудистые факторы риска провоцируют эндотелиальную дисфункцию даже в детстве, и одновременное существование регуляции NOX2 предполагает, что этот фермент может быть потенциальным триггером [254–256]. Фактически, у детей с гиперхолестеринемией, ожирением или синдромом обструктивного апноэ во сне наблюдается повышенная регуляция NOX2 , что совпадает со снижением ящура [30, 254–256]. Значительное уменьшение толщины интима-медиа сонной артерии (IMT) [30], которое является суррогатным маркером атеросклероза, было обнаружено с помощью ультразвуковой допплерографии [257] у детей [30] с ХГБ и позже подтверждено у взрослых женщин-носителей. с дефицитом NOX2 [247].Затем те же доказательства были подтверждены с использованием более сложного диагностического подхода, то есть магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии, которые показали, что пациенты с ХГБ, по сравнению с контрольными субъектами, имели на 22% меньший объем внутренней стенки сонной артерии с аналогичным сокращением, обнаруженным в подтипы с дефицитом p47phox и NOX2 [258]. Основываясь на приведенных выше экспериментальных и клинических данных, NOX2 может быть предложен в качестве потенциальной мишени для противодействия процессу атеротромбоза; однако необходимы интервенционные исследования ингибиторов NOX2 для оценки клинической валидности этого терапевтического подхода у пациентов из группы риска или с сердечно-сосудистыми событиями.Помимо NOX2, в патогенез атеросклероза могут быть вовлечены также NOX4, NOX5, p22phox и, в меньшей степени, NOX1 [234, 259]. В частности, как и NOX2, NOX1, по-видимому, участвует в остром ответе на повреждение или на стимуляцию ангиотензином II. Напротив, NOX4, по-видимому, способен поддерживать VSMC в состоянии покоя [237]. По этой причине сочетание высоких уровней NOX2 и низких уровней NOX4 может привести к развитию гиперплазии интимы, ремоделированию и ускоренному атеросклерозу венозных трансплантатов [260].NOX5 также сверхэкспрессируется в коронарной артерии, полученной от пациентов с ишемической болезнью сердца [261]. Повышение активности НАДФН-оксидазы также может способствовать развитию атеросклероза за счет окисления липидов.
НАДФН-оксидаза также участвует в патогенезе гипертонии. Ангиотензин II, играющий критическую роль в патогенезе гипертонии, способен индуцировать экспрессию различных гомологов NOX, включая NOX1 , NOX2 , NOX4 и p22phox [26, 233, 262].Индукция NOX ангиотензином II увеличивает продукцию супероксида и H 2 O 2 в VSMC, что также приводит к гипертрофии сосудов. В модели дефицита p47phox на мышах ангиотензин II не был способен индуцировать увеличение продукции O 2 —, в отличие от того, что наблюдалось у мышей дикого типа [263], что позволяет предположить, что дефицит p47phox способен ослаблять индуцированная ангиотензином II гипертензия [264] и эндотелиальная дисфункция [265].Делеция p47phox также была связана с предотвращением индуцированного ангиотензином II образования аневризмы [266–268] и сердечной дисфункции, вызванной инфарктом миокарда [263]. Дефицит p47phox может нарушить активацию как NOX1, так и NOX2. Избыточная экспрессия в VSMC NOX1 и p22phox у мышей была связана с повышением артериального давления в ответ на ангиотензин II и с развитием сосудистой гипертрофии [269–271]. С другой стороны, делеция обеих субъединиц играет защитную роль против развития эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса, гипертрофии сосудов и расслоения аорты [248, 272–274].NOX2 участвует в развитии сосудистой гипертрофии [275] и эндотелиальной дисфункции [276], но, по-видимому, не имеет прямого отношения к регуляции артериального давления [275]. NOX4 Сверхэкспрессия в эндотелиальных клетках связана с расширением сосудов и снижением артериального давления, что позволяет предположить, что он играет защитную роль при гипертонии и связанных с ней осложнениях [277]. Данные свидетельствуют о том, что NOX4 может играть защитную роль при ишемическом и гипертоническом стрессе [278].Однако исследования мозга показывают, что NOX4 способствует окислительному стрессу в контексте инсульта или других патологических состояний [279].
NOX1 и NOX4 также вовлечены в патогенез долгосрочных макрососудистых осложнений у пациентов с диабетом [280]. Гипергликемия может напрямую индуцировать НАДФН-оксидазу, что приводит к увеличению продукции АФК и, в конечном итоге, к эндотелиальной дисфункции [281].
Сосудистая НАДФН-оксидаза также играет важную роль в росте опухолей [282] и ишемической реваскуляризации [283].В частности, NOX2 участвует в миграции эндотелиальных клеток [283], а NOX1, NOX4 и NOX5 участвуют в ангиогенезе и неоваскуляризации [284]. НАДФН-оксидаза может активироваться различными проангиогенными факторами [285], включая VEGF [286], и, в свою очередь, может модулировать высвобождение различных факторов, связанных с ангиогенезом, включая VEGF-A [287], фактор 1а, индуцированный гипоксией (HIF-1a). ) [288] и матриксные металлопротеиназы (ММП) [289, 290].
В гладкомышечных клетках легочной артерии (PASMC) NOX2 и NOX4 участвуют в развитии легочной гипертензии в ответ на хроническую гипоксию [291, 292].В частности, в ответ на гипоксию АФК, продуцируемые NOX2, активируют NOX4, который, в свою очередь, способен связывать HIF-1 α , что приводит к пролиферации PASMC [285, 292].
Наконец, NOX1, NOX2 и NOX5 также участвуют в регуляции экспрессии молекул эндотелиальной адгезии, включая молекулу адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и P- и E-селектины. Повышенная экспрессия этих молекул приводит к трансмиграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство [293], что связано с ранним атеросклерозом [294–296] или гипертонической сосудистой дисфункцией [297].
9. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для лечения CGD
На сегодняшний день трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) представляет собой единственное доступное потенциально лечебное лечение для пациентов с CGD любого генетического происхождения. В последнее десятилетие усовершенствования протоколов ТГСК привели к значительному увеличению выживаемости пациентов с Х-сцепленным ХГБ (рис. 4). В настоящее время два наиболее распространенных режима кондиционирования включают кондиционирование с пониженной интенсивностью (RIC), обычно на основе бусульфана или режим пониженной токсичности (обычно на основе треосульфана).Оба они привели к чрезвычайно высокой выживаемости (> 90%) [298–301]. Эти обнадеживающие результаты подтверждают приоритетность расширения показаний к ТГСК. В 2014 году Güngör et al. опубликовали крупнейшее проспективное исследование режима кондиционирования с пониженной интенсивностью для ТГСК у детей и взрослых пациентов с ХГБ [300]. В этом исследовании ТГСК рассматривалась только у пациентов с более чем одной опасной для жизни инфекцией, несоблюдением режима антимикробной профилактики или стероид-зависимым ауто-воспалением [300].Однако другие исследования показали впечатляющую более низкую выживаемость у пациентов с Х-сцепленным ХГБ, получавших обычную профилактику антибиотиками и противогрибковыми препаратами, по сравнению с пациентами, получавшими ТГСК [302]. Фактически, пациенты, выжившие в детстве, сталкиваются с высокой смертностью из-за кумулятивного повреждения органов, которое также может существенно повлиять на исход ТГСК или даже помешать этому лечению [303]. По этой причине текущее клиническое ведение этих хрупких пациентов предполагает, что ТГСК следует рассматривать как разумное лечебное лечение для более широкой группы пациентов как можно скорее и, по возможности, до появления тяжелых осложнений [302].Помимо ранее существовавших сопутствующих заболеваний и дисфункции органов, стандартные протоколы миелоаблативного кондиционирования также были ответственны за поразительную смертность, связанную с трансплантацией, наблюдаемую в прошлом. Инфузии гранулоцитов и, в последнее время, использование пиоглитазона, который может обойти неспособность НАДФН-оксидазного комплекса за счет увеличения количества активных форм кислорода в митохондриях, позволяют сделать выводы о лечении этого редкого заболевания [304, 305].
10. Генная терапия для лечения Х-связанной ХГБ
Доказательства высокой степени успеха ранней ТГСК у пациентов с ХГБ [201, 300, 306, 307] открыли путь к подходу генной терапии (ГТ). для пациентов без подходящего донора.Был разработан протокол, основанный на GT γ ретровируса ( γ RV) без кондиционирования, который привел к временной функциональной коррекции ≤0,5% гранулоцитов периферической крови без какой-либо долгосрочной клинической пользы [308, 309]. Основными причинами неудач этого подхода были недостаточная выживаемость трансдуцированных нейтрофилов над дефектными, их короткая продолжительность жизни и воспалительная среда костного мозга с потенциальным негативным влиянием на перенос гена HSC [310–312].Последующие испытания с γ RV вектор-трансдуцированными мобилизованными клетками CD34 + были предприняты между 2000 и 2010 годами [306, 311, 313, 314]. Однако в большинстве случаев наблюдалась потеря длительного приживления трансдуцированных клеток [315]. Более того, этот подход также осложнялся возникновением миелодисплазии и клональной экспансии как у взрослых, так и у детей. Обеспокоенность безопасностью привела к клиническому применению регулируемых SIN-лентивирусных векторов, нацеленных на экспрессию NOX2 в миелоидных клетках.Исследования на мышах in vitro и in vivo показали, что этот вектор способен восстанавливать активность НАДФН-оксидазы и имеет более безопасный профиль [316]. Этот вектор в настоящее время используется в многоцентровых исследованиях в Европе и США (NCT01
11. Выводы и перспективы
Мутации потери функции в генах, кодирующих различные субъединицы НАДФН-оксидазы, приводят к фенотипу, в основном характеризующемуся тяжелыми и рецидивирующими инфекциями. Однако недавние данные показывают, что НАДФН-оксидаза также участвует в регуляции нескольких различных механизмов.Цель этого обзора — сосредоточить внимание на самых последних доказательствах биологической роли НАДФН-оксидазы и ее значения в типичных клинических проявлениях ХГБ, а также в недавно определенных клинических проявлениях, включая аутовоспалительные проявления. Выявление патогенных механизмов, лежащих в основе воспалительных осложнений, привело к выявлению новых потенциальных лечебных и симптоматических подходов, эффективность которых in vitro и in vivo была исследована на некоторых предварительных моделях и в клинических испытаниях.Возникают новые биологические роли НАДФН-оксидазы, то есть ее участие в патогенезе атеросклероза. Эти наблюдения открывают путь для будущих наблюдательных и интервенционных исследований пациентов и носителей ХГБ.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
% PDF-1.4 % 1 0 объект > эндобдж 10 0 obj /Заголовок /Тема / Автор /Режиссер / CreationDate (D: 20210922171512-00’00 ‘) / ModDate (D: 20151004142934 + 05’30 ‘) >> эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > транслировать application / pdf
FrameMaker 7.02015-10-04T14: 29: 34 + 05: 302015-10-04T14: 29: 34 + 05: 302015-10-04T14: 29: 34 + 05: 30Acrobat Distiller 11.0.9 (Windows) uuid: 2d3082a1-b657- 4bd3-b066-ccdd47442266uuid: 784b6eca-102d-405f-bedf-83eb2dad40c5default1̧T? * N5`p «dh =} Ԑ84ZӀ g Z إ q> ϑ } 2×3 VMQlT $ R = 6 & H / sERN` * 9Ey1I {AǠöкb \ e8d} YR3a_ a ᝪ- r [[Cejv1r \ CCG5`0AɁz, e ۡʴ]
Тема MCB 1 — Тема 1 колледжа — WLB07029 2018-2019 Медицинская клеточная биология Тема 1:
Извините, alvast voor de spelfouten. Zowel aantekeningen as PPTs meegenomen!
Voorbeeld tekst
WLB07029 2018-2019 Медицинская клеточная биология Тема 1: Дефекты межклеточных контактов и ауофагия Аутофагия адаптивной иммунной системы: адаптивная система может помочь в процессе аутофагии, доставляя патоген / дефектный белок внутри лизосом, чтобы его измельчить и загрузить в белок MHCII для присутствует на поверхности для тренировки Т-клеток.Упаковка антигена для кросс-презентации: совместное использование вискул между клетками к APC. Процессинг антигена для представления MHCI. Обработка эндогенного антигена для презентации на MHCII / макроаутофагию: когда антиген уже в ячейке он должен быть разложен путь макроаутофагии. В основном используется с бактерии извне. ATG4 играет роль. Экзогенный процессинг антигена для представления MHCII / LAP: взятие чего-то извне ячейку и пометив ее ATG4, чтобы доставить в лизосома.Помните, что не все фагоцитированный матераль зависит от этих механизмы. Апикальная сторона: сторона просвета (другая сторона = базолатеральная). Апикальный соединительный комплекс: здесь дисфункции, которые могут использоваться в качестве белков клеточных рецепторов (например, полиовируса, ВПГ-1/2, псевдобешенство и бычий герпес 1). ATG (ген): функциональные кластеры этих белков — инициация аутофагии / биогенез фагофоров (ATG1 / Система рециркуляции ULK, PI3K и ATG9) и удлинение фагофоров (системы, подобные убиквитинированию). Ассамблея представляет собой комбинацию белков ATG и PAS (см. лизосома) с фагофором, который может образовывать аутофагосомы, которые могут сливаться с лизосомами, но здесь они теряют белки ATG.Белки ATG также вовлечены в другие пути, по отдельности или как функциональный кластер (нетрадиционные функции). ATG16L1: белок, связанный с CD. Белок является частью системы конъюкации ATG12 (поэтому он является частью обоих ксенофагия и LAP). Это необходимо для аутофагии. Контролирует воспалительные процессы, вызванные эндотоксинами. иммунная реакция. Эндотоксин индуцировал (избыточную) продукцию цитокина IL1B при отсутствии ATG16L1. Повышенная продукция IL1B вызывает ряд различных аутовоспалительных синдромов. Играет роль в секреция клеток Панета.Эти клетки панета содержат множество гранул с лизосимами. Это секретные при необходимости (для уничтожения микроба). При недостатке этого протеина или рубикона возникает нарушение индукции и функции Treg (поэтому воспаление невозможно остановить). При отсутствии ULK1 индукция Tregs нормальная. ATG16L1 T300A: аллель риска для CD. Часто это точечная мутация. Мутация не влияет аутофагия. Уменьшает клиренс патогенов. Его потеря приводит к усилению воспалительной реакции и повышенная экспрессия этих провоспалительных цитокинов (IL-1B) в макрофагах = при мутации это связано с накоплением экзоцитарных гранул и нарушением функции… Так ненормально морфология и секреция на клетках панета. Так играет роль в CD. Клетки не могут эффективно ингибировать воспалительный ответ, поэтому наблюдается снижение индукции / функции Treg. Система конъюгации Atg12: часть пути ксенофагии и LAP. Часть убиквитинирующего подобного системы (удлинение фагофоров). 2 WLB07029 2018-2019 2 WLB07029 2018-2019 Удлинение фагофора: имеют системы, подобные убуквитинированию. У нас есть 2 типа этих систем и второй активируется аутофагией.Оба комплекса вместе приводят к образованию ATG8-PE, который является индикатором аутофагосом, который закрепляется на поверхности аутофагосом для выпускать. ATG образует PAS в фагофор, а белки убиквитината будут расширяться в ауотфагосомы. Это ВСЕГДА многоразовая техника, но она не может быть разрушена с грузом внутри. из этого. Функциональные кластеры Аутофагия КОЛЕНИ Комплекс АТГ1 + ПИ3К комплекс + + Велосипедная система ATG9 + ? Система конъюгации ATG12 + + Система конъюкации LC3 + + Рубикон + Селективная аутофагия: определенные грузы специфически включаются в аутофагосомы.Можешь идти через рецепторы аутофагии. Характеристики рецепторов аутофагии: связывают груз, связывают LC3, деградировавший вместе с грузом. Другими рецепторами аутофагии являются NBR1, NDP52 и оптинейрин. Вы можете поместить UB на неправильно свернутый белок, чтобы пометить его как мусор, чтобы автопагосома забрала его. Как правило клетки знают, когда что-то деградировать. Или последовательность p62, которая может связываться с пулом LC3, который находится в будущем внутри органеллы, это должно представить арго атуофагосому и отличать здоровых от больных.Аутофагосома: огромные везикулы (600-800 нм) и двухмембранные везикулы (груз окружен двумя липидные отложения). Может сливаться с лизосомами. Играйте роль в аутофагии. Грузы (имакрофаги): IL-1B, IL-18, HMGB1, галнектин-3 и аннексин I. Они являются цитоплазматическими и при инфицировании. они попадают в кровь. Это другой путь. Аутофагосома (может принимать вещи, находящиеся в цитоплазма) при необходимости отправляет его наружу. В этом случае он сливается не с лизосомой, а с мембраной. Так что, это секретируемая (секреторная аутофагия) = нетрадиционная секреция аутофагосомами.Нетрадиционные функции. Кадгерены: белки сращений. У вас есть разные типы: E-кадгерины (эндотелий), N-кадгерины (нейрон), P-кадгерины (плацента) и VE-кадгерины (эндотелий сосудов). Катаболическими сайтами, основными в эукариотических клетках, являются протеасомы и лизосомы. У вас эндосомный трафик в это, или микроаутофагию, макроаутофагию и опосредованную шаперонами аутофагию (CMU). Соединения клетки-клетки: у вас есть 4 типа: соединения адгезии, плотные соединения, десмосомы и щелевые соединения.В разные типы имеют перекрывающиеся белки (например, zo-1). Представляют собой многомолекулярные комплексы. 2 WLB07029 2018-2019 Адгезионные соединения / зона адгезии / AJs: для адгезии и прочности между клетками за счет образования точка крепления. Цитоскелет может связываться с ним, а также с некоторыми микротрубочками. Эти трансмембранные белки (кадгерины) зависят от кальция для образования димеров, которые взаимодействуют с димерами из других клетки. В этом соединении присутствует белок Zo-1. Подвариантом являются (полу) десмосомы, которые соединяют ячеек к ECM.Десмосомы: подвариант адгезивных соединений. Может взаимодействовать с десмосомами из других клеток. Очень электронная (темная на ЭМ изображениях). К нему могут прикрепляться промежуточные волокна (например, кератин). Так это также точка привязки. Придает прочность тканям. Трансмембранные белки (десмоколлины и десмоглии). Щелевые соединения: каналы между клетками, которые позволяют небольшим молекулам переходить в другую клетку без борьба перепонки. Это не один канал, это место с множеством каналов, расположенных рядом друг с другом.Только диффузия мелких клеток (до 100 кДа) (например, ионов, питательных веществ, аминокислот, пептидов и передачи сигналов). молекулы = & amp; gt; IP2, АТФ, АМФ, цАМФ, цГМФ и глюкоза). Единицы — коннексины (белки), 6 из них образуют коннексон и коннексон другой клетки, если образует канал. Белок Zo-1 присутствует на этом перекрестке. Плотные соединения: предотвращают поступательный обратный поток / утечку. Это своего рода преграда. Мембранные белки не позволяет белкам апикальной мембраны идти базолатерально. Проницаемость можно регулировать в lab (= в зависимости от того, насколько плотны соединения, маленькие белки или молекулы могут проходить через мембрана).Белки этого соединения — окклюдены и клаудины. Белок Zo-1 присутствует в этот перекресток. В зависимости от того, какой клаудин является дефектом, возникает определенная патология (дефект клаудина 14 приводит к проблемам со слухом: defnes). CellCell CellMatrix Соединение Трансмембранный адгезионный белок Внеклеточный лиганд Придерживается соединение Кадгерины Кадгерин в соседняя ячейка Десмосома Кадгерин (десмоглеин, десмоколлин) Интегрины Десмоглеины и десмоколлины в соседние клетки Белки ЕСМ Средний волокна Интегрин A6B6, BP180 Белки ЕСМ Средний волокна Фокус адгезия Гемидесмосома Внутриклеточный цитоскелет вложение Актиновые нити Актиновые нити Внутриклеточные ахоровые белки Альфа- / бета-кадгерины, винкулин, альфа-актинин и плакоглобулин (гамма кадгерин) Десмолактин, плакоглобинери-кадгерин Талин, винкулин, альфа-актинин, филамин Плектин, БП230 Клаудины: трансмембранные белки плотных контактов.Контактное ингибирование: когда клетки монолита начинают касаться друг друга, скорость пролиферации снижается. Так что похоже на регулирование роста. Это проблема раковых клеток, они начинают делиться с одинаковой скоростью (делая фокус). Когда вы царапаете монослой на чашке Петри, боковые клетки разрастаются и миграция, чтобы заполнить пространство, потому что контактная зависимость нарушена. Магнитный: TF связаны полярностью и магнитное поле клеток помимо него.Если клетки рядом Ушли ТФ внутри камеры и может мигрировать в ядро. Перекрестный разговор: с установленными путями Расщепление: как путь дельта-выемка. 2 WLB07029 2018-2019 Лизосомы: это органеллы, которые используют гидролазы и воду для расщепления обратных связей с компонентами. В В клетках млекопитающих используется лизосома, у растений — это вакуаль, которая также выполняет различные функции. Виды транспорта в лизосомы — эндосомальный трафик, опосредованная шаперонами аутофагия, микроаутофагия и макроавтофагия.Может сливаться с аутофагосомами. Шаперони-опосредованная аутофагия (CMA): способ транспорта лизосом. Последовательность Presice из 5 аминокислот кислоты регенерируются и транспортируются в лизосомы. Специально для млекопитающих. Эндосомный трафик: способ транспорта лизосом. То, что нужно уничтожить, будет эндоцитозируется и доставляется в лизосомы. Макроаутофагия: или просто аутофагия. Самостоятельное поедание, саморазложение компонентов клетки. Важно то, что у него двойная мембрана. Транспортный способ лизосом. Мембрана начинает расширяется и образует двойной мембранный пузырь.В процессе расширения он достигает цели. DIt доки и сливается с лизосомой, в результате чего внешняя мембрана становится частью поверхности лизосома. Вот после этого полностью разрушится груз и мембрана. Все будет транспортируется обратно в цитоплазму для переработки или производства энергии. Микроаутофагия: это используется во всех организмах. Транспортный способ лизосом. КЛЦМ: мыши с экспериментальными колитами имели повышенную экспрессию, что приводило к нарушению регуляции TJ. и серьезная потеря функции эпителиального барьера.Было показано, что MLCK активируется / регулируется при активной IBD. Имеет влияние сокращения цитоскелета и, следовательно, открытия ТС. Mycobacterium: не может избавиться от эндосомы / фагосомы, но может размножаться внутри. Итак, аутофагия не может видеть его (внутри органела), но когда он наконец оказывается вне его, ауофагия не может с ним справиться. Окклюдины: трансмембранные белки плотных контактов. Цитоплазматический белок сращения. ZO-1 соединяет его с цитоскелетом. Протеасома: может только расщеплять белки (устранение белков) и требует больших затрат энергии.Масштаб жизни: ячейка находится в диапазоне 20 микрометров, органеллы 2 микрометра, ДНК 0,22 микрометра и молекулы 2 нанометра. В нанометровом масштабе вы должны использовать ЭМ / рентгеновскую дифракцию / ЯМР. Шигеалле: защищает себя от аутофагии. Получает доступ к цитоплазме, разрушая эндосому / фагосому. Но если он продуцирует белки ISCB, то щит нарушает аутофагию, и это невозможно. Секреторная аутофагосома: функция может заключаться в секреции митохондрий во время дифференцировки эритроцитов. Выброс уропатогенетических E.coli (TRPML3). Может быть захвачен поливирусом и вирусом Коксаки для секреции войти или выйти из камеры Стрептококк: способен удалять эндосомы / фагосомы, закрывающие доступ к цитоплазме. Аутофагия способна чтобы запечатлеть это там. 2 WLB07029 2018-2019 Плотные соединения: выполняет функцию барьера / ворот для предотвращения проникновения молекул в клетки и забор, чтобы предотвратить диффузию белков и липидов, которые находятся в просвете, на базолатеральную сторону. Дисфункция может привести к воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК).Вы можете проверить целостность, дав мышам маленький или большой сахар. В маленькие абсорбируются, а большие могут уходить с мочой. Насколько это может означать проблему в кишечник или нет. В основном для тонкого кишечника. Проницаемость также можно измерить вне тела с помощью биопсия. Многие вирусы и бактерии могут использовать TJ адгезивных белков в качестве рецепторов. Бактерии не нацелены на tje TJ или белки, но они могут выделять вещества или вводить бактериальные белки, в основном ZO-1. Есть два раунда бактериальная инвазия: 1-я волна будет прикрепляться к поверхности и вводить вещество, а 2-я волна входит в протекающую клетку.Алкоголь может повлиять на TJ, повышенная концентрация увеличивает неплотный барьер. Ацетальдегид также способен снижения барьерной функции. Склеивает клетки в эпителий таким образом, что предотвращает даже небольшие молекулы от утечки из одной стороны в другую. Дисфункции также могут быть вызваны патогенами, например: Коксаки, аденовирус, реовирус, кальцивирус кошек и HCV). Механизмы нарушения барьерной функции вызванные патогенными агенами. Например, использование белков TJ в качестве рецепторов для проникновения в клетки, в результате чего TJ разборка.Также нарушается барьерная функция кишечника, которая возникает после воздействия этана на верхушку. Такая концентрация может быть обнаружена только в просвете тонкой кишки сразу после переедания. питьевой (= 160г / день, 16 стаканов). Более распространено потребление 12-24 г / день на регулярной основе. Этот количество может привести к концентрации этанола в сыворотке около 10-40 мМ. Умеренное повышение уровня алкоголя кишечная эпителиальная проницаемость. Умеренный уровень алкоголя нарушает работу TJs. Умеренный уровень алкоголя вызывает тубулин и гиперацетилирование белков.TNF: действие этого цитокина зависит от чего-то с апоптозом. Рецептор TNF активируется IFN гамма. Нетрадиционно: везикулы огромны, потому что иногда они потребляют очень большие вещества, такие как органеллы или бактерии. Двойной мембранный пузырь по топологическим причинам. С единственной мембраной я находится внутри мембраны. В случае макроаутофагии невозможно принять, потому что она находится в цитоплазме. Образование везикул: с биогенезом одинарных мембранных везикул или биогенезом двойных мембран.ZO-1: белок, который участвует во множественных межклеточных взаимодействиях. Меньше ZO-1 означало больший рост. ЗОНАБ: может связывать Зо-1. Может быть обнаружен в ядре для регулирования транскрипции. Меньше ZONAB — значит больше распространение. Биндт ЗО-1. 2 WLB07029 2018-2019 Кожа: наша кожа составляет около 15% тела. вес и имеет площадь от 1,5 до 2 кв. метров. Это барьер, и напряжение / напряжение сопротивление и существует из разных слоев. Эпидермис — это непрерывное обновление. Под ним находится базовая мембрана и ниже дермы.Клетки базального слой разделяется на дочернюю стволовую клетку (которая может экспресс-кератиноцид) или транзит / усиление пролиферирующая клетка, эта может мигрировать в тратум остистое тело (называется остистое тело кератиноциты), которые могут перейти в слой роговица (для образования корнеоцитов). Кертины структуры, которые могут связываться с десмосомами чтобы придать сил коже. Не вся кожа болезни невинны. SSSS / буллезное импетиго: экзотины золотистого стафилококка. Расщепление десмоглеина 1 и пилинг верхнего слоя кожи.У новорожденных и стариков. Смертность. Хорошо поддается лечению антибиотиками. Клиническая лекция: ВЗК и аутофагия Аутофагия: механизмы выживания клеток, вызванные голоданием. Устранение внутриклеточных микробов. Может быть вызвано курением. Кишечник: ваш разрез поглощает и переваривает пищу и жидкости, и он может переносить комменсальные бактерии и их остатки. патогены и защищает от токсинов. Плохие бактерии вызывают иммунный ответ, а хорошие — другой вид ответа (хороший). Алкоголь приводит к повышенной проницаемости кишечника. Эпителиальные клетки и бактерии любят быть вместе, например, с клетками печени этого не происходит.Это дает клеткам взаимную выгоду. Курение ухудшает целостность эпителия, возможно, это связь с раком толстой кишки. Воспалительное заболевание кишечника / ВЗК: типичное заболевание западного образа жизни. Врачу необходимо отличить ВЗК от полипы толстой кишки / рак. Это может быть язвенный колит (ЯК) или болезнь Крона (БК), у них разные типичный внешний вид микробиома. Нет лекарства и нет хорошей поддерживающей терапии. Молодежи нужны пожизненная терапия.-
Промывание носа физраствором грудничку: польза, техника и меры предосторожности - Отпадение пупка у новорожденных: сроки, уход и возможные осложнения
- Как сшить пеленки для новорожденного своими руками: пошаговая инструкция
- Развитие мелкой моторики у дошкольников: эффективные упражнения и игры
- Размеры пеленок для новорожденных: как выбрать оптимальный вариант
- Лечение насморка у новорожденных: эффективные методы и рекомендации педиатров