Хроническое легочное сердце МКБ-10: I26-I28
Хроническое легочное сердце (ХЛС) — это синдром недостаточности кровообращения с развитием периферических отеков, осложняющий течение многих заболеваний (за исключением сердца), поражающих структуру или только функцию легких.
Существует три группы заболеваний, приводящих к развитию ХЛС:
1) болезни, первично поражающие бронхи и паренхиму легких:
— хроническое обструктивное заболевание легких;
— эмфизема легких;
— туберкулез;
— пневмокониоз;
— фиброзирующие альвеолиты;
— бронхоэктатическая болезнь;
— саркоидоз;
— поражение легких при диффузных заболеваниях соединительной ткани;
— поликистоз и др.;
2) болезни, первично поражающие двигательный аппарат грудной клетки:
— кифосколиоз и другие деформации грудной клетки;
— состояния после торакопластики;
— плевральный фиброз;
— хроническая нервно-мышечная слабость;
3) болезни, первично поражающие сосуды легких:
— идиопатическая легочная гипертензия;
— легочная гипертензия вследствие тромбозов и эмболии сосудов легких;
— артерииты и др.
Патогенез
В соответствии с современной, так называемой васкулярной, теорией, ключевую роль в патогенезе отечного синдрома при ХЛС играет гиперкап-ния. Двуокись углерода, являясь вазодилататором, при увеличении ее содержания в крови снижает периферическое сосудистое сопротивление и увеличивает емкость артериального русла. В связи с редукцией прекапиллярного тонуса точка равновесия фильтрации в капиллярах смещается дистально, что приводит к перемещению жидкости за пределы сосудистого русла и потере объема плазмы. Важное значение в развитии отеков при ХЛС имеет компенсаторный эритроцитоз в ответ на гипоксемию, увеличение гематокрита с нарушением реологических свойств крови, образованием агрегатов эритроцитов, развитием капилляростаза, что обусловливает нарушения перфузии и перемещение жидкой фракции крови за пределы сосудистого русла. Возникновению отеков способствует и экстраторакальное депонирование крови вследствие повышения внутригрудного давления и удлинения выдоха, что значительно ухудшает условия для венозного возврата крови к сердцу и создает предпосылки для застоя в системах как верхней, так и нижней полой вены.
По мере нарастания нагрузки сопротивлением вследствие легочной гипертензии (ЛГ), гипоксемии, метаболических нарушений в миокарде развиваются гипертрофия, дилатация и недостаточность правого желудочка сердца. У больных с заболеваниями, первично поражающими сосуды легких (идиопатическая ЛГ, посттромбоэмболическая ЛГ и др.), ведущей причиной развития периферических отеков является правожелудочковая сердечная недостаточность (СН) вследствие гемодинамической перегрузки, обусловленной высокой ЛГ.
Клиническая картина
Основанием для клинического диагноза ХЛС является присоединение к клиническим симптомам основного заболевания (кашель, хрипы в легких и др.), проявлениям легочной недостаточности (одышка, цианоз), ЛГ (акцент II тона над легочной артерией, шум Грехема — Стилла) признаков застоя крови в большом круге — периферических отеков и гепатомегалии. Отеки первоначально возникают на стопах, голенях, прогрессируя в верхние части тела. К вечеру, как правило, увеличиваются. Печень увеличена преимущественно за счет левой доли, имеет закругленный край, чувствительна или умеренно болезненна при пальпации. В ряде случаев печень может выступать из-под края реберной дуги и при нормальных ее размерах, что часто наблюдается при эмфиземе легких и низком расположении диафрагмы.
Набухание шейных вен часто является следствием повышения внутригрудного давления, при этом вены набухают во время выдоха и спадаются на вдохе. С развитием недостаточности правого желудочка сердца зависимость наполнения шейных вен от фазы дыхания уменьшается.
Классификации и примеры формулировки диагноза
Оценка степени тяжести недостаточности кровообращения (НК) проводится по классификации Ассоциации фтизиатров и пульмонологов Украины (2003). Классификация предусматривает разделение больных на группы по трем стадиям НК:
1) НК I стадии: наличие нерезко выраженных признаков застоя крови в большом круге кровообращения — отеки на ногах, увеличение печени, которые исчезают под влиянием терапии только основного заболевания или в комбинации с диуретиками;
2) НК II стадии: наличие резко выраженных отеков и гепатомегалии, требующих интенсивного, часто комбинированного лечения диуретиками; на этой стадии, как правило, наблюдаются нарушения сократительной функции миокарда, в связи с чем целесообразно комплексное лечение с использованием лекарственных средств для коррекции сосудистого тонуса, инотропных препаратов, антиагрегантов;
3) НК III стадии: терминальная стадия, характеризующаяся вторичным поражением других органов и систем; единственным средством, способным хоть немного продлить жизнь этих пациентов, является непрерывная оксигенотерапия.
Приведенное разделение больных на группы в зависимости от стадии относится только к НК в большом круге кровообращения, так как посткапиллярный застой крови в малом круге (левожелудочковая недостаточность в виде сердечной астмы и отека легких) у больных с хроническими заболеваниями легких, как правило, не наблюдается.
Формулировка диагноза складывается из четырех составляющих: наименование заболевания (с указанием степени тяжести и фазы течения), ЛН (с указанием степени), хроническое легочное сердце, НК (с указанием стадии). Например: хроническое обструктивное заболевание легких, III стадия, фаза обострения, ЛН II степени, хроническое легочное сердце, НК I стадии.
Диагностика
Целью применения лабораторных и инструментальных методов исследования является определение тактики лечения больных.
Основные задачи проведения диагностических исследований:
— диагностика возможных сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы;
— диагностика и оценка степени нарушений сократительной функции правого желудочка при определении целесообразности проведения и объема терапии инотропными средствами;
— оценка степени гемоконцентрации при назначении инфузионной терапии;
— оценка степени гипоксемии при определении целесообразности и выборе режимов оксигенотерапии.
Лабораторные исследования
Общий анализ крови у большей части больных позволяет выявить компенсаторный эритроцитоз (> 5,0 ´ 1012/л у мужчин и > 4,7 ´ 1012/л у женщин) с повышением уровня гемоглобина (>160,0 г/л у мужчин и > 140,0 г/л у женщин). При определении гематокрита часто определяется увеличение гемоконцентрации (гематокрит > 47 %).
Инструментальные и другие методы диагностики
Рентгенография органов грудной клетки. У больных хроническими заболеваниями легких обычно отмечаются небольшие размеры предсердий и желудочков, возможны признаки гипертрофии путей оттока от правого желудочка — выбухание легочного конуса. В выраженных случаях выступающая по левому контуру вторая дуга легочного конуса может имитировать митральную конфигурацию сердца. В последующих стадиях развития ХЛС определяется прогрессирующее увеличение правого желудочка за счет гипертрофии и дилатации. У больных с сосудистой формой ХЛС (идиопатическая и хроническая постэмболическая ЛГ) ствол и главные ветви легочной артерии значительно расширены. Достоверным признаком высокой ЛГ является увеличение диаметра правой нисходящей ветви легочной артерии более 18 мм. Иногда расширение правой нисходящей ветви приобретает аневризматический характер, при этом аневризма на рентгенограмме ошибочно принимается за неопластический или туберкулезный процесс. Резко увеличены размеры правого предсердия и правого желудочка, при этом левые отделы сердца могут быть уменьшенными.
Электрокардиография (ЭКГ) позволяет уверенно диагностировать гипертрофию правого желудочка у больных с сосудистой формой ХЛС (Rv1 > 7 мм, часто в сочетании с полной блокадой правой ножки пучка Гиса, Rv1 + Sv5 > 10,5 мм и другие прямые признаки гипертрофии). У больных с ХЛС, обусловленным первичным поражением бронхов и паренхимы легких, обычно регистрируется S-тип электрокардиограммы. Вместе с тем необходимо отметить, что гипертрофия — это нормальная реакция миокарда на гиперфункцию (компенсаторное увеличение сердечного выброса в ответ на гипоксемию и нагрузка сопротивлением вследствие ЛГ), которая наблюдается у больных и без признаков декомпенсации кровообращения, то есть без ХЛС. ЭКГ может быть полезной при подозрении на сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, например, на ИБС (депрессия сегмента S—Т, изменения зубца Т и др.), при диагностике метаболических нарушений в сердечной мышце, проявляющихся в основном расстройствами процессов реполяризации миокарда.
Эхокардиография (ЭхоКГ) — наиболее точный метод диагностики гипертрофии, дилатации и недостаточности правого желудочка сердца; измерение толщины передней стенки правого желудочка проводится в М-режиме с применением стандартного переднего доступа. У здоровых лиц этот показатель обычно не превышает 0,3 см, у больных хроническими заболеваниями легких толщина передней стенки колеблется от 0,3 до 0,45 см, при сосудистых формах ХЛС — более 0,5 см. Оценка степени дилатации правого желудочка на основе определения передне-заднего размера его полости недостаточно надежна, более достоверным способом является анализ ортогональных срезов из верхушечного доступа на основе метода Симпсона. Основным признаком нарушений сократительной функции правого желудочка является уменьшение фракции изгнания (в норме — 46,8 ± 1,48 %).
Исследование газового состава и кислотно-основного состояния крови позволяет диагностировать и оценить степень тяжести артериальной гипоксемии (РаО 2 < 65 мм рт.ст., SaО2 < 93 %), гиперкапнии (РаСО2 > 40 мм рт.ст.), дыхательного ацидоза. Признаки компенсированного дыхательного ацидоза — увеличение РаСО2, содержания бикарбонатов и избытка буферных оснований при нормальном рН крови. Признаки некомпенсированного ацидоза — увеличение РаСО2, снижение уровня бикарбонатов, избытка буферных оснований и рН крови. При идиопатической и постэмболической ЛГ правожелудочковая сердечная недостаточность часто развивается на фоне гипокапнии и дыхательного алкалоза.
Лечение
Ингибиторы АПФ (основа базисного лечения больных с ХСН) могут быть использованы в лечении пациентов с сосудистой формой ХЛС, являющейся классическим вариантом правожелудочковой СН вследствие гемодинамической перегрузки. У больных с ХЛС, обусловленным хроническими заболеваниями легких, при наличии вазодилатации и снижения периферического сосудистого сопротивления применение ингибиторов АПФ является необоснованным. Это в равной мере относится и к антагонистам рецепторов ангиотензина II.
Принципы диуретической терапии больных с ХЛС отличаются от таковых при ХСН. У больных с ХЛС с признаками эритроцитоза, увеличением гематокрита применение салуретиков (фуросемид, этакриновая кислота) может способствовать еще большему сгущению крови, что сопряжено с увеличением риска микротромбообразования. У больных с ХЛС более обоснованным является применение методики дегидратационной терапии, основанной на применении осмотических диуретиков (маннитол, сорбитол). Эти препараты в отличие от салуретиков вызывают активную дегидратацию тканей за счет повышения осмолярности крови, обеспечивая одновременно диуретическое и гемодилюционное действие. Эффективным в лечении больных с ХЛС является сорбилакт — препарат на основе гиперосмолярного (20%) раствора сорбитола. Сорбилакт в отличие от маннитола является многофункциональным препаратом, который оказывает влияние и на другие звенья патогенеза ХЛС. Препарат содержит лактат натрия, обладающий способностью корригировать кислотно-основное состояние крови при ацидозе. Сорбилакт оказывает дезагрегантное действие, содержит сбалансированный комплекс электролитов. Применяется внутривенно капельно по 200,0 мл в сутки. У больных с тяжелой декомпенсацией кровообращения применение осмодиуретиков может быть недостаточным для достижения диуретического эффекта. В связи с этим рекомендуется их комбинированное применение с салуретиками. Это позволяет, во-первых, уменьшить дозу фуросемида и, во-вторых, предупредить его отрицательное влияние на гемоконцентрацию за счет активной дегидратации тканей и увеличения объема плазмы.
При нарушениях сократительной функции правого желудочка назначают инотропные средства (строфантин — 1,0 мл 0,025% раствора или дигоксин — 1,0–2,0 мл 0,025% раствора внутривенно капельно с изотоническим раствором глюкозы или хлорида натрия 1 раз в сутки). Продолжительность лечения определяется темпами регрессии признаков декомпенсации. Необходимо учесть, что дигоксин обладает способностью повышать давление в малом круге, в связи с чем препарат не рекомендуется для лечения больных с высокой ЛГ.
У большинства больных с ХЛС наблюдается эритроцитоз с увеличением гематокрита и нарушениями микроциркуляции. В связи с этим важное значение в комплексном лечении больных имеет инфузионная терапия, целью которой является гемодилюция и снижение вязкости крови. Оптимальными средствами инфузионной терапии больных с ХЛС являются препараты на основе многоатомных спиртов — сорбитола и ксилитола (реосорбилакт или ксилат по 200,0 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки на протяжении 7–10 дней).
У больных с гематокритом выше 55 % целесообразно проводить дозированный отбор крови по 50,0 мл перед вливанием инфузионного препарата ежедневно на протяжении 7–10 дней.
Из группы периферических вазодилататоров у больных с ХЛС целесообразно применение в среднетерапевтических дозах препаратов, оказывающих влияние на тонус вен (молсидомин, нитраты), причем только в случаях резко выраженной дилатации правого желудочка. Венулодилататоры уменьшают степень перерастяжения миокарда и таким образом восстанавливают эффективность функционирования механизма Франка — Старлинга. Артериолодилататоры и антагонисты кальция не рекомендуются Руководством GOLD (2006) для лечения больных ХЛС в связи с их способностью ухудшать вентиляционно-перфузионные отношения и увеличивать степень гипоксемии.
Перспективным направлением в фармакотерапии больных с ХЛС является применение многофункциональных препаратов, фармакодинамический профиль которых позволяет оказывать влияние на основные механизмы патогенеза НК при заболеваниях легких. К этой группе лекарственных средств относятся омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Эти препараты оказывают антиагрегантное, противовоспалительное, бронхо- и вазодилатирующее действие. Фармакодинамические эффекты омега-3 ПНЖК проявляются по мере их накопления в мембранах клеток. Эффективным является применение препарата ПНЖК по 2,0 г в сутки на протяжении 8 недель.
Важным методом лечения больных с ХЛС является оксигенотерапия. С развитием и внедрением новых технологий оксигенации результаты лечения гипоксических состояний, несомненно, улучшились, но вместе с тем появилась проблема гипероксии, о которой раньше медицина не знала. Гипероксигенация приводит к физиологическим эффектам, связанным с задержкой углекислоты в тканях и токсическим действием кислорода.
Чтобы избежать развития гипероксигенации при проведении оксигенотерапии необходимо строгое выполнение ряда требований.
1. Показаниями для оксигенотерапии больных с ХЛС являются РаО2 < 59 мм рт.ст. или SaО2 < 89 % в состоянии покоя. Если уровень гипоксемии не достигает указанных значений, оксигенотерапию не следует назначать «на всякий случай». Необходимо помнить, что О2 и СО2 в крови являются мощными регуляторами режима легочной вентиляции. Ингаляция кислорода неизбежно вмешивается в устоявшийся стереотип автономной регуляции дыхания и приводит к гиповентиляции с задержкой углекислоты в организме.
2. По этой же причине оксигенотерапия должна быть длительной (не менее 15 часов в сутки), применение коротких сеансов недопустимо.
3. Задачей кислородотерапии является коррекция гипоксемии и достижение значений РаО2 > 60 мм рт.ст. и SaО2 > 90 %. Оптимальным считается поддержание РаО2 в пределах 60–65 мм рт.ст. и SaО2 в пределах 90–95 %.
4. Эффективность оксигенации должна контролироваться по изменению показателей пульсоксиметрии или газового анализа крови, и уже в соответствии с этими данными должны устанавливаться концентрация О2 и другие параметры оксигенотерапии. В любом случае концентрация кислорода во вдыхаемой смеси не должна превышать 40 %, что соответствует величине потока кислорода 5 л/мин при вдыхании через носовые канюли (табл. 1).
У большинства пациентов для эффективной оксигенотерапии достаточно потока 1–3 л/мин. 40% концентрация О2 является безопасной у больных с нормальным содержанием СО2 в крови и гипокапнией, которая часто наблюдается при интерстициальных болезнях легких. У больных с гиперкапнией оксигенотерапию следует (если вообще следует) начинать с минимальной величины потока — 1 л/мин под строгим мониторингом газового состава крови.
5. Ингаляционная оксигенотерапия требует обязательного увлажнения вдыхаемых смесей.
Современные лечебные учреждения имеют централизованную разводку кислорода, которая может применяться для длительной оксигенотерапии при наличии приспособления для увлажнения смеси и дозиметра величины потока. В последнее время все более широкое применение в практике респираторной медицины получают концентраторы кислорода — приборы, образующие кислород из воздуха, отделяя его от азота. Концентраторы питаются от сетевого тока со сравнительно небольшим потреблением энергии и могут применяться в домашних условиях, поликлиниках, стационарах.
Ингаляции рекомендуется осуществлять с помощью носовых канюлей. Лицевая маска создает значительный дискомфорт и требует перерыва оксигенотерапии на момент удаления мокроты, приема пищи, разговора.
В ночное время при физической нагрузке необходимо увеличить поток кислорода в среднем на 1 л/мин по сравнению с оптимальным дневным потоком.
Длительная оксигенотерапия в домашних условиях требует автономных и портативных источников кислорода и является дорогостоящим методом; вместе с тем в значительной части случаев это единственный способ продлить жизнь больного.
| Аденоцин | Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения: амп. 5, 10 и 20 шт; фл. 5, 10 и 20 шт. рег. №: ЛСР-008992/08 от 18.11.08 | |||
| Ацетазоламид | Таб. 250 мг: 10, 12, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 90, 100, 120, 150 или 300 шт. рег. №: ЛП-004909 от 03.07.18 | Произведено: ОЗОН (Россия) | ||
| Ацетазоламид | Таб. 250 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт. рег. №: ЛП-006607 от 30.11.20 | |||
| Теопэк | Таб. пролонгир. действия 100 мг: 50 шт. рег. №: Р N000452/01 от 10.05.07 Дата перерегистрации: 25.01.16 | |||
| Теопэк | Таб. пролонгир. действия 200 мг: 50 шт. рег. №: Р N000452/01 от 10.05.07 Дата перерегистрации: 25.01.16 | |||
| Теопэк | Таб. пролонгир. действия 300 мг: 40 или 50 шт. рег. №: Р N000452/01 от 10.05.07 Дата перерегистрации: 25.01.16 | |||
| Теотард | Капс. пролонгир. действия 200 мг: 40 шт. рег. №: П N014325/01 от 01.07.08 | |||
| Теотард | Капс. пролонгир. действия 350 мг: 40 шт. рег. №: П N014325/01 от 01.07.08 | |||
| Теофиллин | Таб. пролонгир. действия 100 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: ЛСР-001948/09 от 16.03.09 | |||
| Теофиллин | Таб. пролонгир. действия 200 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: ЛСР-001948/09 от 16.03.09 | |||
| Теофиллин | Таб. пролонгир. действия 300 мг: 20, 30 или 50 шт. рег. №: ЛСР-001948/09 от 16.03.09 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 120 мг/5 мл: амп. 10 шт. рег. №: ЛС-001731 от 18.11.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 120 мг/5 мл: амп. 10 шт. рег. №: ЛСР-003895/07 от 19.11.07 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 120 мг/5 мл: амп. 10, 100, 200 или 300 шт. рег. №: ЛСР-000055 от 14.12.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 120 мг/5 мл: амп. 5 и 10 шт. рег. №: ЛСР-000883/09 от 09.02.09 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 120 мг/5 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛС-002194 от 20.01.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 120 мг/5 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: П N013516/01 от 18.05.09 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 120 мг/5 мл: амп. 5, 10 или 20 шт. рег. №: Р N002436/01 от 17.07.08 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 2.4% 120 мг/5 мл: амп. 5, 10 или 20 шт. рег. №: ЛС-002028 от 14.10.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 2.4% 240 мг/10 мл: амп. 5, 10 или 20 шт. рег. №: ЛС-002028 от 14.10.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 24 мг/1 мл: 5 мл или 10 мл амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-002938 от 01.04.15 | Произведено: ОЗОН (Россия) | ||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 24 мг/мл: 10 мл амп. 10 шт. рег. №: ЛС-001268 от 22.08.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 24 мг/мл: 5 мл или 10 мл амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-003461 от 16.02.16 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 240 мг/10 мл: амп. 10 шт. рег. №: ЛСР-003895/07 от 19.11.07 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 240 мг/10 мл: амп. 10, 100, 200 или 300 шт. рег. №: ЛСР-000055 от 14.12.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 240 мг/10 мл: амп. 5 и 10 шт. рег. №: ЛСР-000883/09 от 09.02.09 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 240 мг/10 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛС-002194 от 20.01.11 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 240 мг/10 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: П N013516/01 от 18.05.09 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/в введения 240 мг/10 мл: амп. 5, 10 или 20 шт. рег. №: Р N002436/01 от 17.07.08 | |||
| Эуфиллин | Р-р д/в/м введения 240 мг/1 мл: амп. 10 шт. рег. №: ЛС-000590 от 25.02.11 | |||
| Эуфиллин | Таб. 150 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 75 или 100 шт. рег. №: ЛС-001105 от 22.12.09 | |||
| Эуфиллин | Таб. 150 мг: 10, 20 или 30 шт. рег. №: ЛС-001569 от 18.03.11 Дата перерегистрации: 28.02.18 | |||
| Эуфиллин | Таб. 150 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 100 или 125 шт. рег. №: П N015616/01 от 18.05.09 | |||
| Эуфиллин | Таб. 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: Р N002315/01 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 21.03.17 | Произведено: ОЗОН (Россия) | ||
| Эуфиллин | Таб. 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-003432 от 02.02.16 | |||
| Эуфиллин | Таб. 150 мг: 30 шт. рег. №: ЛС-000371 от 13.10.11 | |||
| Аминофиллин-Эском | Р-р д/в/в введения 24 мг/1 мл: амп. 5 мл или 10 мл 5, 10 или 20 шт. рег. №: ЛСР-001741/09 от 10.03.09 Дата перерегистрации: 17.02.14 | |||
| Спофиллин Ретард 100 | Таб. ретард 100 мг: 50 или 60 шт. рег. №: П N014046/01-2002 от 24.07.02 | |||
| Спофиллин Ретард 250 | Таб. ретард 250 мг: 50 или 60 шт. рег. №: П N014044/01-2002 от 24.07.02 | |||
| Эуфиллин | Таб. 150 мг: 10, 20, 30, 50 или 100 шт. рег. №: Р N002315/01-2003 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 04.06.09 | |||
ПЕРЕЧЕНЬЗАБОЛЕВАНИЙ, ТРЕБУЮЩИХ СОБЛЮДЕНИЯ РЕЖИМА САМОИЗОЛЯЦИИ
Приложение
к приказу Минобрнауки России
от 26.03.2020 N 487
КонсультантПлюс: примечание.
В официальном тексте документа, видимо, допущена опечатка: имеется в виду диагноз E10, а не ЕЮ.
1. Болезнь эндокринной системы — инсулинозависимый сахарный диабет, классифицируемая в соответствии с Международной классификацией
болезней — 10 (МКБ-10) по диагнозу ЕЮ
.
2. Болезни органов дыхания из числа:
2.1. Другая хроническая обструктивная легочная болезнь, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозу J44
.
2.2. Астма, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозу J45
.
2.3. Бронхоэктатическая болезнь, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозу J47
.
3. Болезнь системы кровообращения — легочное сердце и нарушения легочного кровообращения, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозам I27.2
, I27.8
, I27.9
.
4. Наличие трансплантированных органов и тканей, классифицируемых в соответствии с МКБ-10 по диагнозу Z94
.
5. Болезнь мочеполовой системы <1> — хроническая болезнь почек 3 — 5 стадии, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозам N18.0
, N18.3
— N18.5
.
———————————
<1> При режиме самоизоляции допускается посещение медицинской организации по поводу основного заболевания.
6. Новообразования из числа <2>:
———————————
<2> Самоизоляция не распространяется на пациентов, отнесенных к третьей клинической группе (в онкологии).
6.1. Злокачественные новообразования любой локализации <1>, в том числе самостоятельных множественных локализаций, классифицируемые в соответствии с МКБ-10 по диагнозам
C00—
C80,
C97.6.2. Острые лейкозы, высокозлокачественные лимфомы, рецидивы и резистентные формы других лимфопролиферативных заболеваний, хронический миелолейкоз в фазах хронической акселерации и бластного криза, первичные хронические лейкозы и лимфомы <1>, классифицируемые в соответствии с МКБ-10 по диагнозам
C81—
C96,
D46.
Открыть полный текст документа
Идиопатическая легочная гипертензия
Синонимы: первичная легочная гипертензия, синдром Аэрза- Арилаго, болезнь Аэрза, болезнь Эскудеро
Определение
Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия (ИЛГ) — редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся выраженным повышением общего легочного сосудистого сопротивления (ОЛСС) и давления в легочной артерии, часто прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпенсации правого желудочка, фатальным прогнозом.
Критерии диагностики:
Диагноз ИЛГ устанавливается при среднем давлении в легочной артерии (ДЛАср.) более 25 мм рт.ст. в покое и более 30 мм рт.ст. при физической нагрузке, нормальном давлении заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) (до 10-12мм.рт.ст.) и отсутствии возможных причин легочной гипертензии (ЛГ)- заболеваний сердца, легких, хронической тромбоэмболии легочной артерии и т.д.
Код по МКБ-10: I27.0 МЭС 070120.
Эпидемиология
Заболеваемость ИЛГ в общей популяции составляет не более 1-2 случаев на миллион населения в год. ИЛГ может возникнуть в любом возрасте независимо от пола, наиболее часто дебют заболевания отмечается в 20-30 лет у женщин и 30-40 лет — у мужчин. Расовой предрасположенности к развитию ИЛГ не наблюдается. Согласно данным регистра ИЛГ Национального Института Здоровья (США), включавшем 187 больных в среднем возрасте 36 лет, соотношение женщины — мужчины составило 1,7:1: 9% пациентов были старше 60 лет, 8%- моложе 20 лет. Средний период от дебюта заболевания до момента установления диагноза составлял около 2 лет, средняя выживаемость с момента диагностики — 2,8 года. Причиной смерти в 47% случаев являлась правожелудочковая сердечная недостаточность, у 26% больных — внезапная остановка сердца.
Профилактика
Профилактические меры в отношении ИЛГ в настоящее время не установлены.
Скрининг
Клинические симптомы ИЛГ — неспецифичны, что существенно затрудняет раннюю диагностику заболевания.
Исследованием скрининга для больных ИЛГ по праву считается трансторакальная эхокардиография (ЭХОКГ). Систолическое давление в правом желудочке у здоровых людей в возрасте 1- 89 лет составляет 28±5 мм рт.ст. (15—57 мм рт.ст.), увеличивается с возрастом и увеличением индекса массы тела. Мягкая ЛГ может быть установлена при 36-50 мм рт.ст. или скорости трикуспидальной регургитации 2,8-3,4 м/сек. У ряда больных давление в легочной артерии в покое может быть в норме, но возрастает выше допустимых значений при выполнении физической нагрузки. Чувствительность ЭХОКГ с нагрузочной пробой (ВЭМ) составляет 87%, специфичность 100% при обследовании родственников пациентов семейной ЛГ. В сомнительных случаях больным показано проведение катетеризации правых отделов сердца.
При ИЛГ выявляются мутации гена, кодирующего рецептор типа II протеина костного морфогенеза (2 хромосома), генов, кодирующих NO-синтазу, карбимил-фосфат синтазу, синтез переносчиков серотонина. Однако рольгенетического скрининга при ИЛГ до сих пор не определена, это область для дальнейших интенсивных исследований.
Классификация
С 1951г. под термином «первичная ЛГ» подразумевалась ЛГ неизвестной этиологии при отсутствии какой-либо патологии со стороны сердца и легких, как семейные (до 6% от числа больных с первичной ЛГ), так и спорадические случаи.
На 3-м Мировом симпозиуме, посвященном проблеме ЛГ (Венеция, 2003г.), вместо термина «первичная» (ПЛГ) было рекомендовано использовать термин «идиопатическая» ЛГ. В настоящее время под ИЛГ понимают спорадические случаи заболевания.
Этиология ИЛГ, несмотря на интенсивные экспериментальные и клинические исследования, до сих пор остается неизвестной.
Патогенез
В патогенезе ИЛГ следует выделить четыре основных патофизиологических феномена:
- вазоконстрикция
- редукция легочного сосудистого русла
- снижение эластичности легочных сосудов
- облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток).
До настоящего времени точно не установлены процессы, играющие пусковую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ИЛГ. В половине случаев семейной ЛГ и четверти спорадических случаев ЛГ устанавливается ассоциация с мутациями гена, кодирующего рецептор типа II белка костного морфогенеза (хромосома 2). Носительство мутантного гена проявляется в изменениях ангиогенеза, сосудистой дифференциации, органогенезе легких и почек. Характерен аутосомнодоминантный тип наследования с генетической антисипацией, то есть проявлением заболевания в более раннем возрасте и в более тяжелой форме в каждом последующем поколении. Отмечается феномен неполной пенетрации: не у всех носителей мутации развивается заболевание. По-видимому, для этого необходимы дополнительные триггеры, например, полиморфизм генов, кодирующих NO-синтазу, активин-рецептор-подобную киназу 1, карбимил-фосфат синтазу, синтез переносчиков серотонина или других факторов, ответственных за контроль роста клеток легочных сосудов.
Современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия с возникновением дисбаланса между вазоконстриктивными и вазодилатирующими веществами и развитием вазоконстрикции. При исследовании вазоактивных субстанций было показана повышенная продукция тромбоксана и мощного вазоконстрикторного пептида эндотелиального происхождения с митогенными свойствами в отношении гладкомышечных клеток эндотелина-1, дефицит вазодилататора простациклина и оксида азота. Из поврежденных клеток эндотелия освобождаются неидентифицированные пока хемотаксические агенты, вызывающие миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ. Повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует, что приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. Патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки, различные типы клеток — эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты. В адвентиции отмечается повышенная продукция экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты также играют важную роль в развитии ИЛГ. В плазме крови больных обнаруживаются повышенные уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина.
Итак, при ИЛГ наследственная предрасположенность реализуется под воздействием факторов риска, приводя к изменениям различных типов клеток (тромбоциты, гладкомышечные, эндотелиальные, воспалительные клетки), а также в экстрацеллюлярном матриксе микроциркуляторного русла легких. Дисбаланс между тромботическими, митогенными, провоспалительными, вазоконстриктивными факторами и механизмами обратного действия — антикоагулянтными, антимитогенными, вазодилатирующими, способствует вазоконстрикции, тромбозам, пролиферативным и воспалительным изменениям в микроциркуляторном русле легких. Обструктивные процессы в легочных сосудах при ИЛГ являются причиной повышения ОЛСС, вызывая перегрузку и декомпенсацию правого желудочка.
Клиническая картина
Одышка инспираторного характера от возникающей лишь при интенсивной нагрузке до имеющей место в покое и при незначительных усилиях является наиболее постоянным, часто первым симптомом ИЛГ. С течением болезни она прогрессивно нарастает, приступов удушья при этом обычно не наблюдается. Одышка связана с уменьшением минутного объема сердца при физической нагрузке, рефлекторным возбуждением дыхательного центра с барорецепторов стенки сосуда в ответ на повышение давления в легочной артерии. В развернутой стадии заболевания присоединяются нарушения газового состава крови и кислотно-щелочного равновесия. По данным регистра Национального Института Здоровья США у 60% больных ИЛГ одышка являлась первым симптомом заболевания, в дальнейшем отмечалась у 98% пациентов.
Боли в грудной клетке у пациентов ИЛГ обычно разнообразного характера — давящие, ноющие, колющие, сжимающие — продолжительностью от нескольких минут до суток; возникают без четкого начала и часто усиливаются при физических нагрузках, обычно не купируются приемом нитроглицерина. У ряда пациентов ИЛГ отмечаются типичные боли ангинозного характера, что может маскировать ишемическую болезнь сердца и даже острый инфаркт миокарда. Боли в области сердца при ИЛГ могут быть обусловлены уменьшением сердечного выброса и снижением давления в коронарных артериях, выраженной гипертрофией правого желудочка с развитием относительной коронарной недостаточности в связи с низким минутным объемом и возрастанием потребности миокарда в кислороде, а также относительно слабым развитием коллатерального кровоснабжения, висцеро-висцеральным рефлексом при перерастяжении легочной артерии, а также гипоксией.
Головокружения и обмороки у (50-60%) больных ИЛГ провоцируются физической нагрузкой, появляется бледность, затем цианоз кожи лица, конечностей, затемнение сознания. Продолжительность обмороков от 2 до 20 минут. Среди возможных механизмов синкопальных и пресинкопальных состояний при ИЛГ следует отметить уменьшение сердечного выброса при физической нагрузке, каротидный рефлекс, церебральный ангиоспазм с развитием гипоксии головного мозга.
Сердцебиения и перебои в работе сердца (60-65%) часто возникают на фоне физических нагрузок, при этом на ЭКГ злокачественные нарушения ритма не регистрируются, чаще — синусовая тахикардия.
Кашель отмечается у трети больных ИЛГ, связан с застойными явлениями и присоединением воспалительных изменений в легких и бронхах.
Кровохарканье (до 10% больных ИЛГ) обычно возникает однократно, но может продолжаться несколько дней, связан с тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии или разрывом мелких легочных сосудов на фоне высокой ЛГ.
Большинство больных ИЛГ имеют один или более вышеуказанных симптомов.
Диагностика
Диагностический поиск при ИЛГ направлен на установление генеза и тяжести ЛГ, оценку функциональных и гемодинамических особенностей заболевания.
Анамнез
В ряде случаев при ИЛГ удается выявить факторы, связанные с дебютом или обострением заболевания. Наиболее часто возникновение первых симптомов или ухудшение состояния у больных ИЛГ происходило после гриппа, ОРВИ — до 60%, после острого бронхита или пневмонии — 13%. Роды, аборты предшествовали развитию заболевания почти у трети больных. Обострение тромбофлебита, стрессовые ситуации, инсоляция также могли вызывать появление симптомов или способствовать прогрессированию заболевания. Сбор семейного анамнеза — наличие у родственников симптомов легочной гипертензии — позволит исключить семейные формы заболевания.
Физикальное исследование
При физикальном осмотре больных ИЛГ часто выявляется акроцианоз выраженный в различной степени. Описанный Аэрзом интенсивный «черный» цианоз как патогномоничный симптом ИЛГ встречается достаточно редко, как правило, в финале заболевания и обусловлен гипоксией на фоне сердечной недостаточности и выраженными нарушениями газообмена. При длительном течении болезни у больных ИЛГ отмечаются изменения фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол». При развитии правожелудочковой сердечной недостаточности — набухшие шейные вены, гепатомегалия, периферические отеки, асцит. При аускультации сердца выслушивается акцент II тона над легочной артерией, пансистолический шум трикуспидальной недостаточности, шум Грехэма Стилла — диастолический шум недостаточности клапана легочной артерии.
Лабораторные исследования
Больным ИЛГ необходимо проводить рутинные анализы крови — биохимический и общий анализы крови, а также гормональный — для оценки функции щитовидной железы, иммунологические — антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, исследование коагулограммы, уровней D-димера, антитромбина III, протеина С для исключения тромбофилии. У трети больных ИЛГ определяются антитела к кардиолипину в низком титре менее 1:80. Всем пациентам для уточнения генеза ЛГ необходимо проведение теста на ВИЧ-инфекцию, поскольку ВИЧ-инфицированные больные имеют высокий риск развития ЛГ по сравнению с общей популяцией.
Инструментальные исследования
Электрокардиография (ЭКГ) у больных ИЛГ выявляет отклонение электрической оси сердца вправо (79%), признаки гипертрофии и перегрузки правого желудочка (87%), дилатации и гипертрофии правого предсердия (p-pulmonale). Однако чувствительность ЭКГ составляет лишь 55% и специфичность — 70%, поэтому метод не является выбором для скрининга больных. Неизмененная ЭКГ не исключает диагноз ИЛГ. С помощью векторкардиографии признаки гипертрофии правых отделов сердца можно диагностировать на более ранних стадиях заболевания.
Фонокардиография позволяет диагностировать гипертензию или гиперволемию в малом круге кровообращения, относительную недостаточность трикуспидального клапана и клапана легочной артерии при ИЛГ.
Рентгенография органов грудной клетки часто является одним из первых методов обследования больных ИЛГ. У 90% больных на момент диагностики выявляется повышение прозрачности легочных полей на периферии за счет обеднения легочного рисунка. Основными рентгенологическими признаками ЛГ являются выбухание ствола и левой ветви легочной артерии, которые формируют в прямой проекции II дугу по левому контуру сердца, расширение корней легких, на более поздних стадиях заболевания — увеличение правых отделов сердца.
Трансторакальная ЭХОКГ — неинвазивный метод диагностики ЛГ, позволяющий не только оценить уровень систолического давления в легочной артерии, но и судить о причинах и осложнениях повышения давления в малом круге кровообращения. При ИЛГ можно выявить расширение верхней полой вены, правого желудочка, правого предсердия, снижение сократительной функции правого желудочка, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, наличие перикардиального выпота. При отсутствии обструкции выносящего тракта правого желудочка по степени трикуспидальной регургитации при допплеровском исследовании расчетным путем можно определить величину систолического давления в легочной артерии (СДЛА). Расчет проводится по модифицированному уравнению Бернулли ΔР= 4V2, где ΔР – градиент давления через трехстворчатый клапан, V- скорость трикуспидальной регургитации в м/с. Если ΔР<50мм рт.ст., то СДЛА=ΔР, при ΔР<85мм рт.ст. — СДЛА=ΔР+10мм рт.ст., при ΔР>85мм рт.ст. — СДЛА=ΔР+15мм.рт.ст. Давление в легочной артерии, определенное при ЭХОКГ, тесно коррелирует с измеренным во время катетеризации.
«Золотым стандартом» для верификации диагноза ИЛГ является катетеризация правых отделов сердца с точным измерением давления в легочной артерии и определением сердечного выброса, ОЛСС. ИЛГ устанавливается при ДЛАср. более 25мм.рт.ст. в покое или более 30мм.рт.ст. при нагрузке, ДЗЛА менее 15 мм.рт.ст. (прекапиллярная ЛГ), ОЛСС более 3 мм рт.ст/ л/мин.
Острые пробы с вазодилататорами (простагландин Е1, ингаляцинный оксид азота) позволяют оценить вазореактивность легочных сосудов у больных ИЛГ (таблица 2). Критериями положительной пробы являются снижение ДЛАср. более чем на 10 мм рт.ст. при увеличении или неизменной величине сердечного выброса. Положительную пробу с вазодилататором имеют примерно 10-25% больных ИЛГ.
Таблица 2. Острые фармакологические пробы для оценки вазореактивности у больных ИЛГ.
| препарат | путь введения | Т 1/2 | стартовая доза | максимальная доза | длительность |
|---|---|---|---|---|---|
| ПГ Е1
|
внутривенный | 3мин. | 5 нг/кг/мин. | до 30 нг/кг/мин. | 30-40мин. |
| оксид азота | ингаляционный | 15-30 сек. | 10 ррм | 20-40 ррм | 5мин. |
При вентилляционно-перфузионной сцинтиграфии легких у больных ИЛГ можно обнаружить неизмененную картину или наличие небольших периферических субсегментарных дефектов перфузии без нарушения вентиляции.
Спиральная рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) играют важную роль в диагностике ИЛГ. Основными достоинствами этих методов является трехмерный (объемный) способ получения изображений без артефактов от костей и легочных полей, высокое пространственное разрешение. Преимуществом МРТ является отсутствие лучевой нагрузки, неинвазивность, естественный контраст от движущейся крови. КТ позволяет оценить состояние легочных полей, а также сердца и сосудов с помощью контрастирования полостей сердца и просвета сосудов при внутривенном введении 80-120мл контрастного вещества.
Для определения толерантности к физическим нагрузкам наиболее часто используется тест 6-минутной ходьбы и кардиопульмональный нагрузочный тест с оценкой газообмена. Тест 6-минутной ходьбы — дешевый, доступный метод, который обычно дополняется оценкой одышки по Боргу. В большинстве многоцентровых исследований у больных ЛГ дистанция в тесте 6-минутной ходьбы является первичной конечной точкой. Кардиопульмональный нагрузочный тест дает возможность оценить вентиляцию и газообмен во время дозированной физической нагрузки. У больных ИЛГ отмечается сниженный уровень индекса пикового потребления кислорода и анаэробного порога.
При ИЛГ показатели функции внешнего дыхания — в пределах нормальных значений, у ряда больных может наблюдаться умеренное снижение легочных объемов.
Дифференциальная диагностика
Трудности диагностики ИЛГ связаны с тем, что клинические симптомы неспецифичны и имитируют многие распространенные заболевания сердца и легких. В рамках диагностического поиска ИЛГ наиболее часто приходится дифференцировать с врожденными (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки) и приобретенными (стеноз и недостаточность митрального клапана) пороками сердца, рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии, хронической обструктивной болезнью легких, заболеваниями миокарда. Диагноз ИЛГ устанавливается при наличии ЛГ и исключении заболеваний, приводящих к ее развитию.
Трансторакальная ЭХОКГ как эталонный метод неинвазивной диагностики позволяет осуществлять дифференциальную диагностику различных форм ЛГ, исключать поражения митрального, аортального клапанов, поражения миокарда, патологию левого желудочка, а также врожденные пороки сердца с шунтированием крови слева-направо (дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток) как возможную причину ЛГ. Внутривенное введение физиологического раствора позволяет визуализировать сброс через дефект межпредсердной перегородки. Чреспищеводная ЭХОКГ позволяет подтвердить диагноз и определить точный размер дефекта.
Рентгенография органов грудной клетки важна с точки зрения дифференциально-диагностического поиска, так как позволяет выявить интерстициальные заболевания легких, приобретенные и врожденные пороки сердца, которые могут быть причиной ЛГ.
Фонокардиография позволяет исключить приобретенные и врожденные пороки сердца, сопровождающиеся ЛГ.
Легочные функциональные тесты и исследование газового состава артериальной крови позволяют выявить вклад поражения дыхательных путей или паренхиматозных заболеваний легких в развитие ЛГ. Хроническая обструктивная болезнь легких как причина гипоксической ЛГ диагностируется при выявлении необратимой обструкции дыхательных путей путем измерения объема форсированного выдоха за 1 секунду, уровень PaCO2 обычно в пределах нормы или повышен, остаточные объемы легких увеличены, диффузионная способность легких может быть повышена или снижена. Эмфизема легких диагностируется при проведении КТ. Сниженные объемы легких и уменьшение диффузионной способности легких указывают на интерстициальное заболевание легких, а КТ позволяет определить тяжесть поражения. Полисомнографическое исследование дает возможность исключить обструктивное апноэ или гипопноэ во время сна как причину ЛГ.
Вентилляционно-перфузионная сцинтиграфия легких в дифференциальной диагностике ИЛГ и хронической тромбоэмболической болезни легких обладает чувствительностью 90-100% и специфичностью 94-100%. При хронической тромбоэмболии легочной артерии дефекты перфузии обнаруживаются в долевых и сегментарных зонах. У больных с паренхиматозными заболеваниями легких перфузионные дефекты совпадают с дефектами вентиляции.
КТ и МРТ играют важную роль в дифференциальной диагностике ИЛГ, тромбоэмболии легочной артерии, врожденных пороков сердца со сбросом крови слева направо.
УЗИ внутренних органов позволяет исключить цирроз печени и /или портальную гипертензию. Использование цветовой допплерографии позволяет дифференцировать пассивную портальную гипертензию вследствие правожелудочковой сердечной недостаточности и портальную гипертензию вследствие транспеченочного венозного градиента при циррозе печени.
Катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии необходима при подозрении на наличие системно-легочных шунтов. Уровень ДЗЛА позволит дифференцировать артериальную и венозную ЛГ у больных с поражением левых отделов сердца. Ангиопульмонография показана больным ЛГ с подозрением на хроническую тромбоэмболию легочной артерии, не подтвержденную при сцинтиграфии легких, для диагностики дистальных обструкций легочного сосудистого русла. Возможно селективное контрастирование правой и левой легочных артерий с анализом в множественных проекциях.
Для верификации диагноза ИЛГ у большинства пациентов достаточно приведенных выше клинико-инструментальных и лабораторных исследований. Необходимость в проведении открытой или торакоскопической биопсии легких при ИЛГ возникает редко.
Показания к консультации других специалистов
Больные ИЛГ с вышеуказанными жалобами могут обратиться к терапевту, ревматологу, пульмонологу, кардиологу и даже при появлении синкопе к невропатологу. При наличии клинических признаков системного заболевания, высоком титре антител к кардиолипину (более 1:80) необходима консультация ревматолога и проведение тщательного серологического исследования. Пациентов с патологией щитовидной железы целесообразно направить к эндокринологу.
Примеры формулировки диагноза:
Вариант 1: Идиопатическая легочная гипертензия. Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана III степени и клапана легочной артерии II степени. НК II А ст. (III функциональный класс (ФК), ВОЗ). Гидроторакс. Гидроперикард.
Вариант 2: Идиопатическая легочная гипертензия. Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана II степени. Вторичное открытие овального окна. НК I ст. (II ФК, ВОЗ).
Вариант 3: Идиопатическая легочная гипертензия. Тромбоз правой легочной артерии. Состояние после тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии (15.01.2007г.) Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана II степени. НК I ст. ( II ФК, ВОЗ).
Цели лечения больных ИЛГ: снижение давления в легочной артерии, предотвращение прогрессирования заболевания, лечение осложнений.
Показания к госпитализации:
- дебют клинических симптомов, указывающих на наличие у больного ЛГ (диагностический поиск и выбор лечебной тактики),
- появление симптомов, указывающих на прогрессирование ИЛГ,
- развитие осложнений ИЛГ (декомпенсация по большому кругу кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии).
Немедикаментозные мероприятия
Пациентам ИЛГ показаны физические нагрузки, не сопровождающиеся выраженной одышкой, синкопе, болями в грудной клетке. Альвеолярная гипоксия усугубляет легочную вазоконтрикцию, поэтому больным ИЛГ противопоказано пребывание в условиях высокогорья. При авиаперелетах больные могут нуждаться в оксигенотерапии. Соблюдение водно-солевого режима требуется при появлении признаков декомпенсации кровообращения. Больным ИЛГ необходимо избегать простудных заболеваний, прежде всего гриппа, которые могут ухудшить течение заболевания. Женщинам, имеющим ИЛГ, следует рекомендовать барьерные методы контрацепции. Беременность может привести к драматичному ухудшению состояния, часто летальному исходу.
Медикаментозная терапия
Антикоагулянты и дезагреганты
Показания для назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) у больных ЛГ связаны с традиционными факторами риска венозных тромбоэмболий, такими как сердечная недостаточность, малоподвижный образ жизни, а также предрасположенностью к тромботическим изменениям в легочных сосудах — микроциркуляторном русле и эластических легочных артериях.
Благоприятные эффекты ОАК у больных ЛГ показаны в одноцентровых ретроспективных исследованиях у больных ИЛГ и ЛГ, развившихся вследствие приема аноректиков. Целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) при ИЛГ составляет 1,5-2,5. При других формах ЛГ решение о назначении ОАК должно в каждом случае приниматься индивидуально на основании оценки соотношения риск/эффективность.
В качестве альтернативы варфарину у пациентов с ИЛГ с повышенным риском кровотечений или непереносимости препарата, ранее предлагалось использовать небольшие дозы гепарина (до 15000-20000ЕД в сутки) до повышения активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-1,7 раза по сравнению с нормой. В последние годы успешно внедрен в клиническую практику новый класс антикоагулянтов — низкомолекулярные гепарины. Это фрагменты стандартного гепарина с молекулярным весом от 1000 до 10000 дальтон. Изменение молекулярной массы существенно изменило фармакокинетику препаратов: большинство белков плазмы с ними не связываются, а это обеспечивает отличную биодоступность при применении низкомолекулярных гепаринов в небольших дозах и предсказуемость антикоагулянтного эффекта при фиксированной дозе. Наиболее доступными низкомолекулярными гепаринами являются надопарин и эноксапарин. В течение 1-го месяца терапии применяются дозы надопарина 15000 UAXa IC 2 раза в день или эноксапарина 1мг/кг веса 2 раза в день, в последующем — меньшие профилактические дозы: надопарин 7500 UAXa IC — 1-2 раза в день и эноксапарин 20-40мгх1-2раза.
Важно помнить о возможности назначения дезагрегантов больным с ИЛГ. Наиболее популярным препаратом из этой группы является аспирин (кислота ацетилсалициловая), простой в применении препарат, назначение которого не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля. Предпочтительно использование специальной формы аспирина, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, высвобождаемой в щелочной среде кишечника, что сводит к минимуму риск ульцерогенного действия.
Диуретики
Мочегонные препараты позволяют улучшить клиническое состояние больных ЛГ и рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации, хотя специальные рандомизированные исследования до настоящего времени не проводились. Право выбора конкретного препарата остается за клиницистами. Дозы диуретиков должны аккуратно титроваться во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения системного давления. Применяются петлевые диуретики: фуросемид 20-120мг/сутки, кислота этакриновая 50-100мг/сутки, торасемид 5-10мг/сутки. Целесообразно дополнительное назначение антагониста альдостерона: спиронолактон 25-150мг. Во всех случаях назначения диуретиков необходимо тщательно контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек.
Кислородотерапия
Большинство пациентов с ИЛГ имеют незначительную артериальную гипоксию в покое. У ряда больных с выраженной гипоксемией обнаруживается вторичное открытие овального окна. Важно поддерживать сатурацию крови на уровне не менее 90%.
Сердечные гликозиды и инотропные препараты
Снижение сократимости правого желудочка при ЛГ является одним из важнейших механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности, поэтому инотропные препараты могут быть показаны больным ЛГ. Внутривенное введение дигоксина больным ИЛГ способствует некоторому повышению сердечного выброса и сопровождается существенным уменьшением уровня норадреналина в плазме крови. Сердечные гликозиды могут назначаться в редких случаях мерцательной аритмии у больных ЛГ для урежения желудочкового ритма. Добутамин у больных ЛГ используется лишь в терминальной стадии заболевания и в ряде случаев позволяет достичь стабилизации состояния
Антагонисты кальция
Благоприятные клинические и прогностические эффекты антагонистов кальция, применяемых в высоких дозах у больных с ИЛГ с положительной острой пробой, были показаны в одноцентровых нерандомизированных исследованиях. В настоящее время рекомендуется назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция и дилтиазема.
Выбор препарата определяется исходной частотой сердечных сокращений. Пациентам с частотой сердечных сокращений в покое менее 80 ударов в минуту следует рекомендовать антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Амлодипин является препаратом выбора для пациентов ЛГ с явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности. Суточные дозы препаратов, доказавшие эффективность, достаточно высокие (таблица 4). При относительной тахикардии (частота сердечных сокращений в покое более 80 ударов в минуту) следует отдать предпочтение дилтиазему.
Важно подчеркнуть, что терапию антагонистами кальция следует начинать под строгим гемодинамическим контролем только больным с ЛГ, отвечающим на применение вазодилататоров. Для проведения пробы используют следующие начальные дозы препаратов: 20мг нифедипина или 60мг дилтиазема, затем каждый час назначается та же доза до 20% -ного снижения систолического давления в легочной артерии, определенного при катетеризации правых отделов сердца или ЭХОКГ. 50% от эффективной в острой пробе дозы необходимо назначать каждые 6-8 часов ежедневно. Титрование дозы препарата должно проводится постепенно в течение нескольких недель до максимально переносимой. Иногда системная гипотония, отеки голеней и стоп препятствуют увеличению дозы. Назначение дигоксина и/или диуретиков в некоторых случаях позволяет справиться с побочными эффектами антагонистов кальция.
Терапия антагонистами кальция показана: пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с положительным ответом на острое назначение вазодилататора. Пациенты, наилучшим образом реагирующие на назначение антагонистов кальция, как правило, демонстрируют снижение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления до 50% от исходного, часто — нормальных значений.
У пациентов с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с отрицательной острой пробой успех назначения вазодилататора маловероятен и может вызвать побочные эффекты.
При сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови менее 63% и/или давлением в правом предсердии более 10мм.рт.ст. антагонисты кальция абсолютно противопоказаны.
Таблица 4. Антагонисты кальция для лечения больных ЛГ.
<
| Лекарственный препарат | Начальная доза | Прирост дозы каждые 3-5-дней | Суточная доза (СДЛА< 50мм.рт.ст. | Суточная доза (СДЛА 50-100мм.рт.ст.) | Суточная доза (СДЛА> 100мм.рт.ст. |
|---|---|---|---|---|---|
| нифедипин | 20-40мг | На 20мг | 40-60мг | 80-120мг | 120-180мг |
| исрадипин | 2,5-5мг | на 2,5-5мг | 7,5-10мг | 10-12,5мг | 12,5-15мг |
| амлодипин | 2,5-5мг | на 2,5мг | 10мг | 12,5мг | 15мг |
| лацидипин | 2-4мг | на 2мг | >4мг | 4-8мг | 8мг |
| дилтиазем | 30-60мг | на 30мг | 120-180мг | 180-240мг | 240-360мг |
Не более 25% больных ЛГ имеют положительную пробу с вазодилататором, из них лишь у половины удается поддержать клинико- гемодинамический эффект при длительном назначении антагонистов кальция.
Простагландины
Простагландины (ПГ)- это липидные соединения уникальной структуры, образуемые из единого субстрата арахидоновой кислоты, медиаторы биологических функций, участвующие в том числе в регуляции сосудистого тонуса. В настоящее время ПГ являются перспективной группой препаратов для лечения ЛГ, поскольку помимо вазодилатирующего обладают антиагрегационным и антипролиферативным действием.
Простагландин Е1 (ПГ Е1)- вазодилатирующий ПГ, который первым эффективно использовался для лечения больных ЛГ. Благодаря очень короткому периоду полувыведения (3-5 минут) возможно быстрое титровать дозу до максимальной и при необходимости почти моментально остановить действие препарата. 90% ПГ Е1 инактивируется в легких, поэтому его поступление в большой круг кровообращения ничтожно мало и выраженной системной гипотонии, как правило, не отмечается.
Наличие антиагрегационного эффекта делает ПГ Е1 привлекательным с учетом выраженных нарушений в системе гемостаза у больных ЛГ. Наиболее удобна схема терапии, при которой небольшая стартовая доза 5-10нг/кг/мин. постепенно увеличивается под контролем системного давления до максимальной- 30 нг/кг/мин. Возможные побочные эффекты — гипотония, гиперемия лица, головные боли, боли в области сердца неопределенного характера, боли в животе, тошнота, диарея, возникают редко.
В 80-е годы клиническое использование ПГ Е1 было связано с проведением острых проб для определения реактивности легочных сосудов. Однако позднее выяснилось, что позитивный эффект длительного назначения простагландинов отмечается даже у тех пациентов ЛГ, у которых острая проба с вазодилататором была отрицательной. Интересно, что именно эти больные демонстрировали значимое клиническое и гемодинамическое улучшение при длительном лечении ПГ, при этом достигалось более существенное по сравнению с острой пробой снижение легочного сосудистого сопротивления.
Благоприятные результаты лечения ПГ были получены как у больных ИЛГ, в том числе у детей, так и при ЛГ на фоне системной красной волчанки и других системных заболеваний соединительной ткани, пороках сердца с системно-легочными шунтами, в том числе после операции коррекции, при ВИЧ-инфекции, портолегочной ЛГ. Вопрос о целесообразности назначения ПГ больным с ЛГ вследствие тромбоэмболии легочной артерии остается нерешенным, хотя описаны успешные единичные случаи лечения таких пациентов.
Антагонисты рецепторов эндотелина
Эндотелин-1 (ЭТ-1) – это пептид эндотелиального происхождения, характеризующийся мощным вазоконтрикторным и митогенным свойствами в отношении гладкомышечных клеток. ЭТ-1 связывается с двумя типами рецепторов- типа А (ЭТА), локализующимися на гладкомышечных клетках и типа В (ЭТВ), локализующимися на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ [6]. Активация системы эндотелина у больных ЛГ является обоснованием для использования антагонистов рецепторов к эндотелину, блокирующих ЭТА- рецепторы или одновременно оба типа рецепторов-ЭТА и ЭТВ.
Бозентан — первый препарат из класса антагонистов рецепторов к ЭТ, блокирующий оба типа рецепторов. В рандомизированных исследованиях у больных ЛГ он продемонстрировал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам, ФК, гемодинамические и эхокардиографические параметры. В исследовании BREATHE-1 при назначении бозентана в суточных дозах 125мг или 250мг пациентам ИЛГ и ЛГ на фоне коллагеновых сосудистых заболеваний отмечалось существенное по сравнению с группой плацебо улучшение гемодинамических показателей, теста 6-минутной ходьбы, клинических исходов. У 10% больных, чаще при назначении максимальной суточной дозы бозентана, на фоне терапии повышались уровни трансаминаз. Отмена бозентана приводила к нормализации уровня печеночных ферментов.
Назначение препарата рекомендуется больным ИЛГ и ЛГ при склеродермии без существенного легочного фиброза с III и IV ФК (ВОЗ) в дозе 125мг дважды в день с ежемесячным контролем активности ферментов печени. У больных ЛГ бозентан может вызывать развитие анемии и задержку жидкости. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. Существует мнение о том, что этот класс препаратов может вызывать тестикулярную атрофию и стерилизации у мужчин, поэтому необходим контроль спермограммы.
Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5
Оксид азота — мощный эндогенный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Оксид азота образуется из L-аргинина под действием кальций-зависимой NO– синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, оксид азота попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая уровень циклического гуанозин-фосфата (цГМФ), который инициирует каскад реакций, приводящих в конечном счете к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем оксид азота поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитратов. При ЛГ нарушается синтез оксида азота. В клетках эндотелия больных ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
В 80-е годы ингаляционный оксид азота использовался с целью проведения ОФП для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных с потенциально позитивным эффектом вазодилататоров. Описаны случаи длительного эффективного и безопасного применения ингаляций оксида азота максимально до 1,5 лет у больных ИЛГ.
Больным ЛГ проводятся с хорошим эффектом 2-3-х недельные курсы ингаляционного оксида азота 20-40 ppm в течение 5-6 часов в сутки.
Силденафил- мощный селективный ингибитор фосфодиэстеразы тип 5, предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие хорошую переносимость и эффективность силденафила у больных с ЛГ различной этиологии. В клинических исследованиях силденафил применялся в разовых дозах 25-100мг 2-3 раза в день и вызывал улучшение гемодинамики и толерантности к физическим нагрузкам у больных ЛГ. Описаны редкие побочные эффекты препарата — головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия. Силденафил рекомендуется больным ЛГ, у которых неэффективна стандартная медикаментозная терапия.
Комбинированная терапия
Использование для лечения пациентов с ИЛГ комбинации лекарственных препаратов, воздействующих на различные патофизиологические механизмы, является чрезвычайно привлекательным подходом. При этом возможно одновременное назначение двух препаратов либо присоединение второго или третьего препарата к предшествующей терапии, которая оказалась недостаточно эффективной.
Возможности использования комбинации бозентана с простагландинами или силденафилом у больных ИЛГ и ЛГ на фоне коллагеновых сосудистых заболеваний со II и III ФК (ВОЗ) исследуются в рандомизированных исследованиях.
Хирургическое лечение
Предсердная септостомия
Предсердная септостомия, то есть создание перфорации в межпредсердной перегородке, стала применяться у больных с правожелудочковой сердечной недостаточностью после наблюдений Rozkovec и соавт. о том, что больные ИЛГ с вторичным открытием овального окна имеют лучшую выживаемость чем те, у которых межпредсердная перегородка сохранена. Создание сброса крови справа-налево позволяет снизить давление в правом предсердии, улучшить функцию правого желудочка, увеличить преднагрузку левого желудочка и сердечный выброс, что приводит к уменьшению частоты головокружений, синкопе, повышению толерантности к физической нагрузке. Однако с учетом риска возникновения опасной для жизни артериальной гипоксемии и, как следствие, увеличения смертности, особенно у больных с тяжелой правожелудочковой недостаточностью кровообращения, предсердная септостомия показана при неэффективности всех видов медикаментозного лечения или как подготовительный этап перед трансплантацией легких.
Предсердная септостомия рекомендована больным ЛГ с III и IV ФК (ВОЗ) с частыми синкопе или рефрактерной к терапии правожелудочковой сердечной недостаточности. Смертность больных при проведении предсердной септостомии составляет 5-15%.
Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие
В единственном проспективном неконтролируемом исследовании было показано, что 3-х и 5-летняя выживаемость после проведенных трансплантаций одного или обоих легких, комплекса сердце-легкие у больных ЛГ составила 55 и 45% соответственно. Операции трансплантации одного или обоих легких, комплекса сердце-легкие проводятся у больных ИЛГ. Показатели выживаемости после трансплантации одного или обоих легких у больных с ИЛГ практически одинаковы, поэтому в зависимости от клинической ситуации оправдано использование любого подхода. В большинстве центров предпочитают выполнять билатеральную трансплантацию легких в связи с меньшим числом послеоперационных осложнений.
Информация для граждан, имеющих хронические заболевания
Согласно Постановления Правительства Тюменской области №140-п от 26.03.2020г « О внесение изменений в постановление от 17.03.2020г №120-п « О введении режима повышенной готовности»
п.6 «Работодателям при наличии в штате или привлечении к работе на основании договоров гражданско-правового характера граждан старше 65 лет, граждан, имеющих хронические заболевания согласно приложению к настоящему Постановлению, обеспечить их отстранение от работы путем перевода (при наличии возможности) на дистанционный способ исполнения трудовых обязанностей или предоставить оплачиваемый отпуск ( больничный)».
Перечень заболеваний
- Болезнь эндокринной системы — инсулинозависимый сахарный диабет — классифицируемая в соответствии с Международной классификацией болезней -10 (МКБ-10) по диагнозу ЕЮ.
- Болезни органов дыхания из числа:
- Другая хроническая обструктивная легочная болезнь, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозу J44.
- Астма, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозу J45.
- Бронхоэктатическая болезнь, классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозу J47.
- Болезнь системы кровообращения — легочное сердце и нарушения легочного кровообращения — классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозам I27.2,127.8, I27.9.
- Наличие трансплантированных органов и тканей, классифицируемых в соответствии с МКБ-10 по диагнозу Z94.
- Болезнь мочеполовой системы — хроническая болезнь почек 3-5 стадии — классифицируемая в соответствии с МКБ-10 по диагнозам № 18.0, № 18.3-№ 18.5.
- Новообразования из числа:
- Злокачественные новообразования любой локализации, в том числе самостоятельных множественных локализаций. классифицируемые в соответствии с МКБ-10 по диагнозам С00-С80. С97.
- Острые лейкозы, высокозлокачественные лимфомы, рецидивы и резистентные формы других лимфопролиферативных заболеваний, хронический миелолейкоз в фазах хронической акселерации и бластного криза, первичные хронические лейкозы и лимфомы, классифицируемые в соответствии с МКБ-10 по диагнозам С81-С96, D46.
Согласно приказа МЗ и социального развития РФ от 29.06.2011г №624н «Об утверждении порядка выдачи листков нетрудоспособности»
раздел 2 пункт 26 « Листок нетрудоспособности не выдается гражданам: обратившимся за медицинской помощью в медицинскую организацию, если у них не выявлено признаков временной нетрудоспособности»., « с хроническими заболеваниями в не обострения (ухудшения), проходящим обследования, принимающим различные процедуры и манипуляции в амбулаторно- поликлинических условиях»
XI фактор – один из ключевых компонентов внутреннего пути свертывания крови. Известно, что у лиц с врожденным дефицитом этого фактора свертывания ниже риск венозных тромбозов, в то время как частота кровотечений значимо не увеличивается.
Создано несколько лекарственных препаратов, механизм действия которых основан на подавлении действия XI фактора. Препарат, представляющий собой антисенс-олигонуклеотид, и «выключающий» на время синтез XI фактора, снижал риск венозных тромбозов в большей степени, чем эноксапарин. Также есть первые данные по осоцимабу – моноклональному антителу, ингибирующему активность XI фактора. По данным небольшого клинического исследования, его применение до операции также имеет преимущества перед стандартной тактикой профилактики ВТЭО с использованием эноксапарина.
Наконец, разработан еще один препарат, абелацимаб (Abelacimab), который также является моноклональным антителом, блокирующим активный центр XI фактора, что не позволяет ему активироваться тромбином или XIIa фактором.
В журнале NEJM опубликованы результаты открытого рандомизированного исследования 2 фазы, в котором абелацимаб в трех режимах дозирования сравнивался с эноксапарином 40 мг в сутки у пациентов после артропластики коленного сустава. Исследуемый препарат вводился однократно через 4-8 часов после операции, терапия эноксапарином продолжалась до проведения венографии (на 8-12 сутки после операции).
Всего в исследование было включено 412 пациентов. Венозная тромбоэмболия была зафиксирована у 13% пациентов группы абелацимаба 30 мг, у 5% пациентов группы абелацимаба 75 мг и у 4% пациентов группы 150 мг, в то время как в группе энокспарина частота ВТЭО составила 22%. Абелацимаб в дозе 30 мг оказался не хуже эноксапарина, в дозе 75 и 150 мг – лучше энокспарина (P<0.001). Кровотечения были зафиксированы у 2% пациентов в группах абелацамиба 30 и 75 мг, ни одного кровотечения не зафиксировано у пациентов группы 150 мг и группы эноксапарина.
Т.о., абелацимаб эффективен в предотвращении ВТЭО после ортопедических операций без значимого увеличения частоты геморрагических осложнений.
По материалам:
Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism. Peter Verhamme, B. Alexander Yi, Annelise Segers et al. NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa2105872
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105872?query=featured_home
Текст: Шахматова О.О.
Больше новостей и информации о ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России на: https://www.cardioweb.ru/ #кардиология#кардиохирургия #cardiowebru #лечениеинфаркта#акш #стентирование #аритмия #здоровье#доктор #москва #россия #телемедицина#контрольартериальногодавления #стопкоронавирус #мывместе #coronavirus
#национальныепроекты #здоровьевприоритете
Легочное сердце — причины, симптомы, диагностика и лечение
Легочное сердце – патология правых отделов сердца, характеризующаяся увеличением (гипертрофией) и расширением (дилатацией) правого предсердия и желудочка, а также недостаточностью кровообращения, развивающейся вследствие гипертензии малого круга кровообращения. Формированию легочного сердца способствуют патологические процессы бронхолегочной системы, сосудов легких, грудной клетки. К клиническим проявлениям острого легочного сердца относятся одышка, загрудинные боли, наростание кожного цианоза и тахикардии, психомоторное возбуждение, гепатомегалия. Обследование выявляет увеличение границ сердца вправо, ритм галопа, патологическую пульсацию, признаки перегрузки правых отделов сердца на ЭКГ. Дополнительно проводят рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ сердца, исследование ФВД, анализ газового состава крови.
Общие сведения
Легочное сердце – патология правых отделов сердца, характеризующаяся увеличением (гипертрофией) и расширением (дилатацией) правого предсердия и желудочка, а также недостаточностью кровообращения, развивающейся вследствие гипертензии малого круга кровообращения. Формированию легочного сердца способствуют патологические процессы бронхолегочной системы, сосудов легких, грудной клетки.
Острая форма легочного сердца развивается быстро, за несколько минут, часов или дней; хроническая – на протяжении нескольких месяцев или лет. Почти у 3% больных хроническими бронхолегочными заболеваниями постепенно развивается легочное сердце. Легочное сердце значительно отягощает течение кардиопатологий, занимая 4-е место среди причин летальности при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Легочное сердце
Причины развития легочного сердца
Бронхолегочная форма легочного сердца развивается при первичных поражениях бронхов и легких в результате хронического обструктивного бронхита, бронхиальной астмы, бронхиолита, эмфиземы легких, диффузного пневмосклероза различного генеза, поликистоза легких, бронхоэктазов, туберкулеза, саркоидоза, пневмокониоза, синдрома Хаммена — Рича и др. Эту форму могут вызывать около 70 бронхолегочных заболеваний, способствующих формированию легочного сердца в 80% случаев.
Возникновению торакодиафрагмальной формы легочного сердца способствуют первичные поражения грудной клетки, диафрагмы, ограничение их подвижности, значительно нарушающие вентиляцию и гемодинамику в легких. В их число входят заболевания, деформирующие грудную клетку (кифосколиозы, болезнь Бехтерева и др.), нервно-мышечные болезни (полиомиелит), патологии плевры, диафрагмы (после торакопластики, при пневмосклерозе, парезе диафрагмы, синдроме Пиквика при ожирении и т. п.).
Васкулярная форма легочного сердца развивается при первичных поражениях легочных сосудов: первичной легочной гипертензии, легочных васкулитах, тромбоэмболии ветвей легочной артерии (ТЭЛА), сдавлении легочного ствола аневризмой аорты, атеросклерозе легочной артерии, опухолями средостения.
Основными причинами острого легочного сердца являются массивная ТЭЛА, тяжелые приступы бронхиальной астмы, клапанный пневмоторакс, острая пневмония. Легочное сердце подострого течения развивается при повторных ТЭЛА, раковом лимфангоите легких, в случаях хронической гиповентиляции, связанных с полиомиелитом, ботулизмом, миастенией.
Механизм развития легочного сердца
Ведущее значение в развитии легочного сердца имеет артериальная легочная гипертензия. На начальной стадии она также связана с рефлекторным увеличением сердечного выброса в ответ на усиление дыхательной функции и возникающую при дыхательной недостаточности гипоксию тканей. При васкулярной форме легочного сердца сопротивление кровотоку в артериях малого круга кровообращения увеличивается в основном за счет органического сужения просвета легочных сосудов при закупорке их эмболами (в случае тромбоэмболии), при воспалительной или опухолевой инфильтрации стенок, заращении их просвета (в случае системных васкулитов). При бронхолегочной и торакодиафрагмальной формах легочного сердца сужение просвета легочных сосудов происходит за счет их микротромбоза, заращения соединительной тканью или сдавления в зонах воспаления, опухолевого процесса или склерозирования, а также при ослаблении способности легких к растяжению и спадении сосудов в измененных сегментах легких. Но в большинстве случаев ведущую роль играют функциональные механизмы развития легочной артериальной гипертензии, которые связаны с нарушениями дыхательной функции, вентиляции легких и гипоксией.
Артериальная гипертензия малого круга кровообращения приводит к перегрузке правых отделов сердца. По мере развития заболевания происходит сдвиг кислотно-щелочного равновесия, который первоначально может быть компенсированным, но в дальнейшем может произойти декомпенсация нарушений. При легочном сердце наблюдается увеличение размеров правого желудочка и гипертрофия мышечной оболочки крупных сосудов малого круга кровообращения, сужения их просвета с дальнейшим склерозированием. Мелкие сосуды нередко поражаются множественными тромбами. Постепенно в сердечной мышце развивается дистрофия и некротические процессы.
Классификация легочного сердца
По скорости нарастания клинических проявлений различают несколько вариантов течения легочного сердца: острое (развивается за несколько часов или дней), подострое (развивается на протяжении недель и месяцев) и хроническое (возникает постепенно, в течение ряда месяцев или лет на фоне длительной дыхательной недостаточности).
Процесс формирования хронического легочного сердца проходит следующие стадии:
- доклиническую – проявляется транзиторной пульмонарной гипертензией и признаками напряженной работы правого желудочка; выявляются только при инструментальном исследовании;
- компенсированную – характеризуется гипертрофией правого желудочка и стабильной пульмонарной гипертензией без явлений недостаточности кровообращения;
- декомпенсированную (сердечно-легочная недостаточность) — появляются симптомы недостаточности правого желудочка.
Выделяют три этиологические формы легочного сердца: бронхолегочную, торакодиафрагмальную и васкулярную.
По признаку компенсации хроническое легочное сердце может быть компенсированным или декомпенсированным.
Симптомы легочного сердца
Клиническая картина легочного сердца характеризуется развитием явлений сердечной недостаточности на фоне легочной гипертензии. Развитие острого легочного сердца характеризуется появлением внезапной боли за грудиной, резкой одышки; снижением артериального давления, вплоть до развития коллапса, синюшностью кожных покровов, набуханием шейных вен, нарастающей тахикардией; прогрессирующим увеличением печени с болями в правом подреберье, психомоторным возбуждением. Характерны усиленные патологические пульсации (прекардиальная и эпигастральная), расширение границы сердца вправо, ритм галопа в зоне мечевидного отростка, ЭКГ- признаки перегрузки правого предсердия.
При массивной ТЭЛА за несколько минут развивается шоковое состояние, отек легких. Нередко присоединяется острая коронарная недостаточность, сопровождающаяся нарушением ритма, болевым синдромом. В 30-35 % случаев наблюдается внезапная смерть. Подострое легочное сердце проявляется внезапными умеренными болевыми ощущениями, одышкой и тахикардией, непродолжительным обмороком, кровохарканьем, признаками плевропневмонии.
В фазе компенсации хронического легочного сердца наблюдается симптоматика основного заболевания с постепенными проявлениями гиперфункции, а затем и гипертрофии правых отделов сердца, которые обычно неярко выражены. У некоторых пациентов отмечается пульсация в верхней части живота, вызванная увеличением правого желудочка.
В стадии декомпенсации развивается правожелудочковая недостаточность. Основным проявлением служит одышка, усиливающаяся при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, в лежачем положении. Появляются боли в области сердца, синюшность (теплый и холодный цианоз), учащенное сердцебиение, набухание шейных вен, сохраняющееся на вдохе, увеличение печени, периферические отеки, устойчивые к лечению.
При обследовании сердца выявляется глухость сердечных тонов. Артериальное давление в норме или понижено, артериальная гипертония характерна для застойной сердечной недостаточности. Более выраженными симптомы легочного сердца становятся при обострении воспалительного процесса в легких. В поздней стадии усиливаются отеки, прогрессирует увеличение печени (гепатомегалия), появляются неврологические нарушения (головокружение, головные боли, апатия, сонливость) снижается диурез.
Диагностика легочного сердца
Диагностическими критериями легочного сердца считают наличие заболеваний — причинных факторов легочного сердца, легочной гипертензии, увеличения и расширения правого желудочка, правожелудочковой сердечной недостаточности. Таким пациентам необходима консультация пульмонолога и кардиолога. При осмотре пациента обращают внимание на признаки нарушения дыхания, синюшность кожи, боли в области сердца и т. д. На ЭКГ определяются прямые и косвенные признаки гипертрофии правого желудочка.
По данным рентгенографии легких наблюдается одностороннее увеличение тени корня легкого, его повышенная прозрачность, высокое стояние купола диафрагмы со стороны поражения, выбухание ствола легочной артерии, увеличение правых отделов сердца. С помощью спирометрии устанавливается тип и степень дыхательной недостаточности.
На эхокардиографии определяется гипертрофия правых отделов сердца, легочная гипертензия. Для диагностики ТЭЛА проводится легочная ангиография. При проведении радиоизотопного метода исследования системы кровообращения исследуется изменение сердечного выброса, скорость кровотока, объем циркулирующей крови, венозное давление.
Лечение легочного сердца
Основные лечебные мероприятия при легочном сердце направлены на активную терапию основного заболевания (пневмоторакса, ТЭЛА, бронхиальная астма и т. д.). Симптоматическое воздействие включает применение бронхолитиков, муколитических средств, дыхательных аналептиков, оксигенотерапии. Декомпенсированное течение легочного сердца на фоне бронхиальной обструкции требует постоянного приема глюкокортикоидов (преднизолона и др.).
С целью коррекции артериальной гипертензии у пациентов с хроническим легочным сердцем возможно применение эуфиллина (внутривенно, внутрь, ректально), на ранних этапах — нифедипина, при декомпенсированном течении — нитратов ( изосорбида динитрата, нитроглицерина) под контролем газового состава крови из-за опасности усиления гипоксемии.
При явлениях сердечной недостаточности показано назначение сердечных гликозидов и мочегонных средств с соблюдением предосторожности ввиду высокой токсичности действия гликозидов на миокард, особенно в условиях гипоксии и гипокалиемии. Коррекция гипокалиемии проводится препаратами калия (аспарагинатом или хлоридом калия). Из диуретиков предпочтение отдается калийсберегающим препаратам ( триамтерену, спиронолактону и др.).
В случаях выраженного эритроцитоза проводят кровопускания по 200-250 мл крови с последующим внутривенным введением инфузионных растворов низкой вязкости (реополиглюкина и др.). В терапию пациентов с легочным сердцем целесообразно включать применение простагландинов мощных эндогенных вазодилататоров, дополнительно обладающих цитопротективным, антипролиферативным, антиагрегационным действиями.
Важное место в терапии легочного сердца отводится антагонистам рецепторов эндотелина (бозентану). Эндотелин является мощным вазоконстриктором эндотелиального происхождения, уровень которого повышается при различных формах легочного сердца. При развитии ацидоза проводят внутривенную инфузию раствора гидрокарбоната натрия.
При явлениях недостаточности кровообращения по правожелудочковому типу назначаются калийсберегающие диуретики (триамтерен, спиронолактон и др.), при левожелудочковой недостаточности применяются сердечные гликозиды (коргликон внутривенно). С целью улучшения метаболизма сердечной мышцы при легочном сердце рекомендуется назначение мельдония внутрь, а также оротата либо аспарагината калия. В комплексной терапии легочного сердца используется дыхательная гимнастика, ЛФК, массаж, гипербарическая оксигенация.
Прогноз и профилактика легочного сердца
В случаях развития декомпенсации легочного сердца прогноз для трудоспособности, качества и продолжительности жизни неудовлетворительный. Обычно трудоспособность у пациентов с легочным сердцем страдает уже на ранних этапах заболевания, что диктует необходимость рационального трудоустройства и решения вопроса о присвоении группы инвалидности. Раннее начало комплексной терапии позволяет значительно улучшить трудовой прогноз и увеличить продолжительность жизни.
Для профилактики легочного сердца требуется предупреждение, своевременное и эффективное лечение приводящих к нему заболеваний. В первую очередь, это касается хронических бронхолегочных процессов, необходимости предупреждения их обострений и развития дыхательной недостаточности. Для профилактики процессов декомпенсации легочного сердца рекомендуется придерживаться умеренной физической активности.
Американский журнал кардиологии, Том 83 — № 9
Соммэр
Том 83 — № 9 — май 1999 г.
П. 1303-1422© Elsevier Masson SAS
- · Влияние аспирина и трапидила на сердечно-сосудистые события после острого инфаркта миокарда
Страница: 1308-1313
Хирофуми Ясуэ, Хисао Огава, Хиромицу Танака, Сюничи Миядзаки, Рюичи Хаттори, Мунэясу Сайто, Киндзи Исикава, Ёсиаки Масуда, Тецу Ямагути, Такеши Мотомия, Йошиюки Тамура, исследование Myocial AntiIS Список исследователей JAMIS и участвующих центров появляется в.∗ Приложение
Резюме Резюме Строить планы Строить планы
- · Влияние аспирина и трапидила на сердечно-сосудистые события после острого инфаркта миокарда
- · Первичная чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда у пациентов, не включенных в рандомизированные исследования
Страница: 1314-1319
Ральф Зан, Рудольф Шиле, Карлхайнц Зайдль, Кэролайн Бергмайер, Карл К.Haase, Hans G. Glunz, Karl E. Hauptmann, Thomas Voigtländer, Martin Gottwik, Jochen Senges, за группу по изучению максимальной индивидуальной терапии острого инфаркта миокарда (MITRA) * Люди и учреждения, участвовавшие в исследовании MITRA, перечислены в другом месте. ∗ 22
Резюме Резюме Строить планы Строить планы
- · Первичная чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда у пациентов, не включенных в рандомизированные исследования
- · Простые и сложные стратегии стентирования при раздвоенном стенозе коронарной артерии с поражением отростка боковой ветви
Страница: 1320-1325
Мануэль Пан, Хосе Суарес де Лезо, Альфонсо Медина, Мигель Ромеро, Энрике Эрнандес, Хосе Сегура, Хоакин Р. Кастровьехо, Джордже Павлович, Франсиско Мелиан, Антонио Рамирес, Хуан Кастильо
Резюме Резюме Строить планы Строить планы
- · Простые и сложные стратегии стентирования при раздвоенном стенозе коронарной артерии с поражением отростка боковой ветви
Эндотелиальные защитные факторы BMP9 и BMP10 ингибируют высвобождение CCL2 эндотелиальными клетками сосудов человека | Журнал клеточной науки
Костный морфогенетический белок 9 (BMP9) и BMP10 являются циркулирующими членами суперсемейства лигандов трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), которые непосредственно активируют передачу сигналов и опосредуют функциональные ответы в эндотелиальных клетках.BMP9 лучше охарактеризован функционально, поскольку было продемонстрировано, что он поддерживает покой сосудов (David et al., 2008; Herrera et al., 2014) за счет снижения проницаемости сосудов (Long et al., 2015), пролиферации эндотелиальных клеток (David et al. , 2008; Scharpfenecker et al., 2007) и защиты от эндотелиального апоптоза (Long et al., 2015). Хотя BMP10 менее хорошо охарактеризован в отношении этих функций, BMP9 и BMP10 демонстрируют сходную кинетику передачи сигналов в эндотелиальных клетках (Jiang et al., 2016). Более того, BMP9 и BMP10 циркулируют в комплексе со своими про-доменами, но в отличие от большинства членов семейства BMP, их про-домены не ингибируют активность и могут служить для стабилизации этих белков в кровотоке (Bidart et al., 2012; Jiang et al., 2016).
BMP9 и BMP10 активируют передачу сигналов эндотелиальных клеток посредством связывания с гетеромерными комплексами рецепторов типа I и типа II. Эти лиганды связываются с высоким сродством с рецептором типа I, ALK1 (EC 50 = 50 пг / мл), который на высоком уровне экспрессируется эндотелиальными клетками (Scharpfenecker et al., 2007; Дэвид и др., 2007; Аптон и др., 2009; Махмуд и др., 2009). Передача сигналов BMP9 также требует рецепторов типа II, рецептора активина типа IIA (ACTR-IIA) и костного морфогенетического рецептора типа II (BMPR-II), которые оказывают дифференциальное влияние на определенные нижестоящие пути передачи сигналов (Upton et al., 2009). BMP10 обладает более широкой селективностью к рецепторам типа II, также связываясь с рецептором активина типа IIB (ACTR-IIB), хотя этот рецептор не экспрессируется на заметных уровнях эндотелиальными клетками (Townson et al., 2012).
Сигнал активированных рецепторов BMP посредством С-концевого фосфорилирования и активации канонических рецепторов Smad (R-Smad) белков Smad1, Smad5 и Smad9 (также называемых Smad8) (Ebisawa et al., 1999; Nohe et al., 2004; Liu et al. al., 1996; Hoodless et al., 1996), тогда как рецепторы TGF-β обычно фосфорилируют и активируют Smad2 и Smad3. Ранее мы сообщали, что BMP9, передавая сигнал через ALK1, стимулирует фосфорилирование как Smad1 / 5, так и Smad2 в эндотелиальных клетках (Upton et al., 2009). После фосфорилирования R-Smads связывается с общим партнером Smad, Smad4. Комплекс R-Smad: Smad4 перемещается в ядро и связывается с другими факторами транскрипции, чтобы модулировать экспрессию определенных генов (Dennler et al., 1998; Verrecchia et al., 2001; Chen et al., 1997; Hoodless et al. , 1999). BMP9 оказывает защитные эффекты, такие как ингибирование апоптоза эндотелия, через Smad1 и Smad5 (Long et al., 2015).
Роль BMP9 и BMP10 как ключевых регуляторов сосудистой структуры взрослых подчеркивается тем фактом, что мутации в их эндотелиальных рецепторах лежат в основе сосудистых дисплазий.Мутации зародышевой линии в ALK1 лежат в основе наследственной геморрагической телеангиэктазии 2 типа (Johnson et al., 1996), а мутации BMPR2 лежат в основе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) (Lane et al., 2000; Deng et al., 2000; Machado et al. ., 2006). Хотя BMP9 и BMP10 служат для обеспечения целостности эндотелия в базовых условиях, они также могут играть роль в эффективности эндотелиального ответа на воспаление. Недавно мы сообщили, что BMP9, в первую очередь посредством передачи сигналов ALK1, увеличивает липополисахарид-зависимое рекрутирование нейтрофилов в эндотелиальные монослои легочной артерии в условиях физиологического потока, но без какого-либо влияния на базальное рекрутирование нейтрофилов (Appleby et al., 2016). В аналогичном исследовании нашей лаборатории, изучающем влияние BMP9 и BMP10 на зависимое от фактора некроза опухоли α (TNF-α) привлечение моноцитов в монослои эндотелиальных клеток аорты человека, BMP9 усиливал эффект TNF-α посредством активации низкого уровня ALK2. аффинного рецептора (Mitrofan et al., 2017). Эти исследования подчеркивают возможность того, что BMP9 и BMP10 оказывают контекстно-зависимое влияние на ответы эндотелиальных клеток.
В предыдущем исследовании BMP9 индуцировал экспрессию ингибитора ДНК-связывания-1 ( ID1 ) и ID2 , интерлейкина-6 ( IL6 ), интерлейкина-8 ( CXCL8 ) и E-селектина ( SELE ) эндотелиальными клетками легочной артерии человека (HPAEC).Потеря BMPR-II практически не повлияла на экспрессию ID1 / 2 , что является результатом компенсации ACTR-IIA, тогда как потеря BMPR-II почти устраняет индукцию интерлейкина-8 и E-селектина. Напротив, потеря ALK1 повлияла на ответы BMP во всем мире. Индукция IL6 , CXCL8 и SELE может представлять либо профиль воспалительного ответа, либо дискретный набор регуляторных сигналов, опосредующих функцию сосудов. Чтобы решить эту возможность, мы исследовали влияние BMP9 на другой воспалительный цитокин, хемокиновый (мотив C-C) лиганд 2 (CCL2).CCL2 связан с воспалительными состояниями при некоторых сердечно-сосудистых патологиях, прежде всего благодаря своей функции хемоаттрактанта моноцитов / макрофагов (Deshmane et al., 2009). Экспрессия CCL2 повышена в атеросклеротических бляшках (Ylaherttuala et al., 1991; Nelken et al., 1991; Takeya et al., 1993), а уровни циркулирующего CCL2 повышены у пациентов с ЛАГ и моделей ЛАГ на животных (Ikeda et al., 2002; Itoh et al., 2006; Sanchez et al., 2007; Soon et al., 2010). Поскольку BMP9 и BMP10 присутствуют в кровотоке, мы спросили, опосредуют ли они регуляцию высвобождения CCL2 эндотелиальными клетками при базальных состояниях или в присутствии медиатора воспаления TNF-α.
ALK1 и BMPR-II образуют BMP9-чувствительный рецепторный комплекс на эндотелиальных клетках, поэтому мы рассмотрели, как потеря ALK1 и BMPR-II, вызванная трансфекцией siRNA, может повлиять на способность BMP9 ингибировать продукцию CCL2 с помощью HPAEC. Потеря ALK1 делала HPAEC устойчивыми к ингибирующему эффекту BMP9 на экспрессию CCL2 (фиг. 2A) и высвобождение (фиг. 2B), тогда как потеря BMPR-II — нет.Это также было отражено в ответе ID1 (рис. S1A), что согласуется с нашим предыдущим отчетом (Upton et al., 2009). Мы подтвердили специфическое восстановление белков ALK1 и BMPR-II (рис. 2C) и мРНК (рис. S1B, C) с использованием их соответствующих миРНК.
Рис. 2.
Уменьшение ALK1 ослабляет индукцию CCL2 с помощью BMP9, и как ACTR-II, так и BMPR-II опосредуют репрессию с помощью BMP9 и BMP10. (A-C) HPAEC трансфицировали siRNA для ALK1, (siA1), BMPR2, (siB2) или пула нецелевого контроля (siCP) с использованием DharmaFECT1 (Dh2). (A) HPAEC обрабатывали 1 нг / мл BMP9 в 0,1% FBS в течение 8 часов. Экспрессия CCL2 была нормализована до ACTB . Данные показывают кратное изменение относительно Dh2 / 0,1% FBS (4 эксперимента). (B) HPAEC обрабатывали 1 нг / мл BMP9 в 0,1% FBS в течение 24 часов. Кондиционированные среды собирали, анализировали на CCL2 с помощью ELISA и нормализовали по количеству клеток в каждой лунке.Данные ( n = 4 лунки на обработку) взяты из типичных 4 экспериментов. (C) Специфическое снижение ALK1 и BMPR-II их соответствующими миРНК было подтверждено вестерн-блоттингом, числа под блотами представляют отношения плотности полос относительно α-тубулина, нормализованные к контролю Dh2. Стрелки указывают положение маркеров молекулярной массы (кДа). (D-F) HPAEC трансфицировали пулом нецелевой контрольной siRNA (siCP) или siRNA для ACVR2A, (siA2A), BMPR2, (siB2) или обоих в комбинации (siA2AB2) с использованием DharmaFECT1 (Dh2).HPAEC обрабатывали 1 нг / мл BMP9 или BMP10 в 0,1% FBS в течение 8 часов. Экспрессия ACTR-IIA ( ACVR2A ; D), BMPR-II ( BMPR2 ; E) и CCL2 (F) была нормализована до ACTB . Данные показывают кратное изменение относительно Dh2 / 0,1% FBS (6 экспериментов). Ключ для D-F представлен в F. (G-I) Конфлюентные HPAEC, ограниченные сывороткой, предварительно обрабатывали 250 нМ LDN-193189 или 2 мкМ SD208 в течение 1 ч с последующим введением 1 нг / мл BMP9 в 0,1% FBS в течение 8 ч для экстракции мРНК. Экспрессию CCL2 (G), CXCL8 (H) и ID1 (I) определяли с помощью qPCR и нормализовали до ACTB .Данные qPCR представлены как кратное изменение относительно контроля DMSO (1: 2500 в 0,1% FBS) (3 эксперимента). Все данные выражены как среднее ± s.e.m. Достоверность рассчитывалась с использованием либо парного теста Стьюдента t (A, B, GI) по сравнению с 0,1% контрольным FBS, либо однофакторного анализа ANOVA с повторными измерениями с апостериорным тестом Сидака (DF) по сравнению с siCP такого же обращения. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.
Рис. 2.
Уменьшение ALK1 ослабляет индукцию CCL2 с помощью BMP9, а ACTR-II и BMPR-II опосредуют репрессию с помощью BMP9 и BMP10. (A-C) HPAEC трансфицировали siRNA для ALK1, (siA1), BMPR2, (siB2) или пула нецелевого контроля (siCP) с использованием DharmaFECT1 (Dh2). (A) HPAEC обрабатывали 1 нг / мл BMP9 в 0,1% FBS в течение 8 часов. Экспрессия CCL2 была нормализована до ACTB . Данные показывают кратное изменение относительно Dh2 / 0,1% FBS (4 эксперимента). (B) HPAEC обрабатывали 1 нг / мл BMP9 в 0,1% FBS в течение 24 часов. Кондиционированные среды собирали, анализировали на CCL2 с помощью ELISA и нормализовали по количеству клеток в каждой лунке.Данные ( n = 4 лунки на обработку) взяты из типичных 4 экспериментов. (C) Специфическое снижение ALK1 и BMPR-II их соответствующими миРНК было подтверждено вестерн-блоттингом, числа под блотами представляют отношения плотности полос относительно α-тубулина, нормализованные к контролю Dh2. Стрелки указывают положение маркеров молекулярной массы (кДа). (D-F) HPAEC трансфицировали пулом нецелевой контрольной siRNA (siCP) или siRNA для ACVR2A, (siA2A), BMPR2, (siB2) или обоих в комбинации (siA2AB2) с использованием DharmaFECT1 (Dh2).HPAEC обрабатывали 1 нг / мл BMP9 или BMP10 в 0,1% FBS в течение 8 часов. Экспрессия ACTR-IIA ( ACVR2A ; D), BMPR-II ( BMPR2 ; E) и CCL2 (F) была нормализована до ACTB . Данные показывают кратное изменение относительно Dh2 / 0,1% FBS (6 экспериментов). Ключ для D-F представлен в F. (G-I) Конфлюентные HPAEC, ограниченные сывороткой, предварительно обрабатывали 250 нМ LDN-193189 или 2 мкМ SD208 в течение 1 ч с последующим введением 1 нг / мл BMP9 в 0,1% FBS в течение 8 ч для экстракции мРНК. Экспрессию CCL2 (G), CXCL8 (H) и ID1 (I) определяли с помощью qPCR и нормализовали до ACTB .Данные qPCR представлены как кратное изменение относительно контроля DMSO (1: 2500 в 0,1% FBS) (3 эксперимента). Все данные выражены как среднее ± s.e.m. Достоверность рассчитывалась с использованием либо парного теста Стьюдента t (A, B, GI) по сравнению с 0,1% контрольным FBS, либо однофакторного анализа ANOVA с повторными измерениями с апостериорным тестом Сидака (DF) по сравнению с siCP такого же обращения. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.
Ранее мы сообщали, что из-за рецепторной компенсации требуется комбинированный нокдаун ACTR-IIA и BMPR-II для ослабления ответов эндотелиальных клеток на BMP9 (Upton et al., 2009). Поэтому, используя специфические миРНК для ACTR-IIA (фиг. 2D) и BMPR-II (фиг. 2E), мы оценили относительный вклад ACTR-IIA и BMPR-II в репрессию CCL2 с помощью BMP9 или BMP10. Нокдаун любого рецептора по отдельности не изменяет репрессию CCL2 с помощью BMP9 или BMP10, тогда как комбинированный нокдаун ослабляет эту репрессию (рис. 2F).
BMP9 может активировать передачу сигналов рецептора ALK2 с низким сродством (> 1 нг / мл) в эндотелиальных клетках (Mitrofan et al., 2017) и ранее сообщалось, что ALK1 соединяется с ALK5, чтобы обеспечивать TGF-зависимую передачу сигналов эндотелия (Goumans et al., 2002). Поэтому мы оценили влияние селективного ингибирования активности киназы ALK2 / 3/6 с помощью LDN193189 и активности киназы ALK5 с помощью SD208. Ни один из ингибиторов не влиял на репрессию CCL2 (рис. 2G), ни на индукцию CXCL8 (рис. 2H) или ID1 (рис. 2I) BMP9, подтверждая, что BMP9 не влиял на CCL2 через ALK2 / 3. / 6 или ALK5.
Поскольку Smads 1, 5 и 9 являются основными рецепторами Smads, ассоциированными с передачей сигналов BMP, мы предположили, что нарушение передачи сигналов BMP-Smad может обратить вспять репрессию CCL2 с помощью BMP9.Мы исследовали последствия трансфекции отдельных миРНК для SMAD1 , SMAD5 и SMAD9 или комбинаций этих миРНК на ответы BMP9 в HPAEC. Трансфекция отдельных или комбинированных миРНК SMAD специфически снижала их соответствующие белки Smad (фиг. 4A, B) и экспрессию их мРНК (фиг. S3A-C). Кроме того, наши данные демонстрируют, что BMP9 подавлял экспрессию SMAD1 и индуцировал экспрессию SMAD9 без значительного влияния на SMAD5 (рис.S3A, B). Трансфекция индивидуальных миРНК SMAD не влияла на репрессию CCL2 посредством BMP9 (фиг. 4C) или индукцию транскрипции ID1 (фиг. S3C). Интересно, что мы наблюдали, что потеря SMAD9 последовательно ведет к усиленному транскрипционному ответу ID2 на BMP9, тогда как siRNA для SMAD1 или SMAD5 не оказывает никакого эффекта (рис. 4D, верхняя панель). Анализ индукции CXCL8 BMP9 показал, что Smad1 важен и необходим для транскрипционного ответа (рис.4D).
Рис. 4.
CCL2 Репрессия BMP9 в HPAEC не зависит от Smad1, Smad5 или Smad9. HPAEC трансфицировали siRNA для SMAD1 (siS1), SMAD5 (siS5) или SMAD9 (siS9) по отдельности или в комбинации с использованием DharmaFECT1 (Dh2). Параллельно клетки трансфицировали пулом нецелевого контроля (siCP). (A, B) Нокдаун Smad1 и Smad5 был подтвержден вестерн-блоттингом клеток, трансфицированных siRNA, нацеленных на индивидуальный (A) и комбинации (B) Smads.Положение миграции соответствующих маркеров молекулярной массы белка (кДа) указано стрелками. Цифры под каждой панелью блоттинга представляют отношения плотности полос относительно α-тубулина, нормализованные к контролю Dh2. (C-E) Трансфицированные HPAEC ограничивали сывороткой с последующей обработкой 1 нг / мл BMP9 в 0,1% FBS в течение 8 часов. Экспрессия CCL2 (C) и ID2 и CXCL8 экспрессия (D) определяли в клетках, в которых были сбиты отдельные Smads (5 экспериментов). CCL2 и ID2 экспрессия (E) определяли в HPAEC, в которых были подавлены комбинации Smads (4 эксперимента). (F) Трансфицированные HPAEC ограничивали сывороткой с последующей обработкой 0,3 нг / мл BMP9 или BMP10 в 0,1% FBS в течение 4 часов (5 экспериментов). Все данные выражены как среднее ± s.e.m. Данные экспрессии нормализованы до ACTB и представлены как кратное изменение относительно Dh2 / 0,1% FBS. Достоверность рассчитывалась с использованием однофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями с апостериорным тестом HSD (C-E) или Сидака (F) Тьюки.* P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001. Для CCL2 данные сравнивали с siCP / 0,1% FBS. Для ID2 и CXCL8 данные сравнивались с siCP / BMP9.
Рис. 4.
CCL2 Репрессия BMP9 в HPAEC не зависит от Smad1, Smad5 или Smad9. HPAEC трансфицировали siRNA для SMAD1 (siS1), SMAD5 (siS5) или SMAD9 (siS9) по отдельности или в комбинации с использованием DharmaFECT1 (Dh2).Параллельно клетки трансфицировали пулом нецелевого контроля (siCP). (A, B) Нокдаун Smad1 и Smad5 был подтвержден вестерн-блоттингом клеток, трансфицированных siRNA, нацеленных на индивидуальный (A) и комбинации (B) Smads. Положение миграции соответствующих маркеров молекулярной массы белка (кДа) указано стрелками. Цифры под каждой панелью блоттинга представляют отношения плотности полос относительно α-тубулина, нормализованные к контролю Dh2. (C-E) Трансфицированные HPAEC ограничивали сывороткой с последующей обработкой 1 нг / мл BMP9 в 0.1% FBS в течение 8 часов. Экспрессия CCL2 (C) и ID2 и CXCL8 экспрессия (D) определяли в клетках, в которых были сбиты отдельные Smads (5 экспериментов). CCL2 и ID2 экспрессия (E) определяли в HPAEC, в которых были подавлены комбинации Smads (4 эксперимента). (F) Трансфицированные HPAEC ограничивали сывороткой с последующей обработкой 0,3 нг / мл BMP9 или BMP10 в 0,1% FBS в течение 4 часов (5 экспериментов). Все данные выражены как среднее ± s.Эм. Данные экспрессии нормализованы до ACTB и представлены как кратное изменение относительно Dh2 / 0,1% FBS. Достоверность рассчитывалась с использованием однофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями с апостериорным тестом HSD (C-E) или Сидака (F) Тьюки. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001. Для CCL2 данные сравнивали с siCP / 0,1% FBS. Для ID2 и CXCL8 данные сравнивались с siCP / BMP9.
Поскольку некоторые ответы могут быть взаимозависимыми от Smad1 и Smad5 (Moya et al., 2012), мы исследовали последствия комбинированных siRNA для пар SMAD s или для всех трех SMAD s. Неожиданно мы не наблюдали никакой потери репрессии экспрессии CCL2 с помощью BMP9, даже когда SMAD1 / 5/9 были сбиты в комбинации (фиг. 4E). Козависимость Smad1 / 5 ответа ID2 была подчеркнута сниженным ответом на BMP9 в HPAEC, котрансфицированных как миРНК SMAD1 , так и SMAD5 (рис.4D), тогда как ответ ID1 существенно не изменился (рис. S3E).
BMP9 и BMP10 индуцируют передачу сигналов ALK1 с EC 50 примерно 50 пг / мл (David et al., 2007; Jiang et al., 2016). Мы задались вопросом, может ли Smad1 / 5 вносить вклад в высокоаффинный ответ BMP9 и может ли репрессия экспрессии CCL2 с помощью BMP10 зависеть от Smad. Поскольку CCL2 репрессия была сильной при более низких концентрациях лиганда, мы оценили это, используя 0.3 нг / мл BMP9 или BMP10. Неожиданно комбинированный нокдаун SMAD1 и SMAD5 частично обратил репрессию экспрессии CCL2 с помощью BMP9 и BMP10 (фиг. 4F). Кроме того, мы показали, что BMP10, подобно BMP9, подавлял экспрессию CCL2 через Smad4 (Fig. 4F). Мы подтвердили специфичность нокдаунов этих SMAD s (рис. S3F).
BMP9 и BMP10 представляют собой циркулирующие лиганды, которые, как полагают, регулируют сосудистый гомеостаз у взрослых, способствуя покою эндотелия и целостности монослоя.Здесь мы сообщаем, что BMP9 и BMP10 снижают базальную экспрессию и высвобождение воспалительного цитокина CCL2 как HPAEC, так и HAEC. Напротив, BMP9 и BMP10 не изменяют ответ CCL2 на TNF-α и не усиливают ответ CXCL8 , предполагая, что BMP9 может быть разрешающим к воспалительному ответу при определенных условиях. Мы также подтверждаем на HPAECs, что базальная репрессия CCL2 зависит от ALK1 и Smad4. Пути Smad2 / 3 не участвовали, тогда как передача сигналов Smad1 / 5 участвовала в ответе на концентрации BMP9, отражающие уровни в крови.Эти исследования показывают, что BMP9 и BMP10 служат для поддержания нормального эндотелиального гомеостаза за счет ограничения хемоаттракции моноцитов / макрофагов, в то же время способствуя воспалительным ответам.
Исследования транскрипционных мишеней BMP9 в эндотелиальных клетках нами и другими показали индукцию секретируемых факторов, таких как IL8 , IL6 и эндотелин-1, и молекул клеточной поверхности, таких как E-селектин (Upton et al., 2009; Park et al., 2012; Стар и др., 2010). Хотя эти цитокины и E-селектин участвуют в патогенезе хронического воспаления при сосудистых заболеваниях, относительно умеренная индукция, наблюдаемая с BMP9, подразумевает, что он не провоспалительный при физиологических концентрациях лиганда, что подтверждается относительно небольшими величинами, которые мы показываем в этом исследовании ответов CXCL8 на BMP9 по сравнению с ответом на TNF-α и нашими предыдущими данными относительно индукции E-селектина в HAEC (Mitrofan et al., 2017). Здесь мы проанализировали влияние BMP9 и BMP10 на экспрессию хемоаттрактантного белка моноцитов CCL2 в HPAEC и HAEC. Эти типы эндотелиальных клеток имеют значение, поскольку уровни CCL2 повышены у пациентов с ЛАГ (Itoh et al., 2006; Soon et al., 2010; Sanchez et al., 2007), а экспрессия CCL2 повышена в эндотелиальных клетках в атеросклеротических бляшках. (Сейно и др., 1995). Наши данные показывают, что BMP9 и BMP10 сильно подавляют экспрессию и секрецию CCL2 обоими типами эндотелиальных клеток в базовых условиях.Это предполагает, что BMP9 и BMP10 служат для ограничения воспалительных цитокиновых ответов в нормальном состоянии.
Когда мы оценивали регуляцию CCL2 с помощью TNF-α, мы не наблюдали никакого эффекта BMP9 на ответ на TNF-α, независимо от концентраций BMP9 или TNF-α, даже несмотря на то, что BMP9 последовательно подавлял базальную экспрессию и секрецию CCL2. Взаимодействие между путями BMP9 и TNF-α интригует, поскольку BMP9 не влияет на индукцию CCL2 с помощью TNF-α, но усиливает ответ CXCL8 .Мы недавно сообщили, что BMP9 и BMP10 усиливают TNF-α-зависимое рекрутирование моноцитов в монослои HAEC при физиологическом потоке (Mitrofan et al., 2017). Этот ответ был опосредован главным образом через рецептор с низким сродством ALK2, поэтому был очевиден только при более высоких концентрациях BMP9 (> 1,5 нг / мл). В этом исследовании мы показываем, что BMP9 подавляет базальную экспрессию CCL2 при таких низких концентрациях, как 0,1 нг / мл. Поскольку согласно данным ELISA, концентрация BMP9 в плазме составляет менее 0,5 нг / мл (Kienast et al., 2016; Бидарт и др., 2012; Николич и др., 2019; Hodgson et al., 2020), мы предполагаем, что циркулирующие BMP9 и BMP10 служат для уменьшения рекрутирования моноцитов в нормальных гомеостатических условиях.
В отличие от CCL2 , индукция экспрессии CXCL8 с помощью TNF-α была усилена BMP9. Следует отметить, что базальная индукция CXCL8 с помощью BMP9 была слабой по сравнению с устойчивым ответом TNF-α, что снова указывает на то, что BMP9-зависимая индукция CXCL8 вряд ли будет воспалительной.CXCL8 может действовать как митоген и хемоаттрактант для гладкомышечных клеток, так что это может быть механизмом, с помощью которого BMP9 может стабилизировать стенку сосудов (Yue et al., 1994). Это усиление TNF-α ответа коррелирует с нашим недавним отчетом, показывающим, что BMP9 усиливает липополисахарид-зависимое привлечение нейтрофилов в эндотелиальные монослои при физиологическом потоке, но не изменяет адгезию или трансмиграцию базального эндотелия (Appleby et al., 2016). Хотя усиление ответа TNF-α противоречит защитной роли BMP9, мы предполагаем, что это способствует более эффективному острому ответу в контексте повреждения ткани или инфекции.Здесь мы показываем, что TNF-α ингибирует BMP9-зависимую передачу сигналов ID1 / 2 , и мы ранее сообщали, что TNF-α репрессирует BMPR2 в HPAEC (Hurst et al., 2017). Следовательно, в контексте патологического хронического воспаления продолжающаяся репрессия передачи сигналов BMP9 и BMP10 может быть вредной.
BMP9 и BMP10 являются лигандами с высоким сродством к рецептору TGF типа I ALK1, который в первую очередь экспрессируется в эндотелии сосудов (Scharpfenecker et al., 2007; Дэвид и др., 2007; Mahmoud et al., 2009), а потеря ALK1 в HPAECs снижает фосфорилирование Smad и транскрипционные ответы на BMP9 (Upton et al., 2009). Потеря ингибирования BMP9 CCL2 , которую мы наблюдаем с миРНК ALK1 , согласуется с этими наблюдениями, а отсутствие эффекта LDN193189 указывает на то, что рецепторы ALK2 / 3/6 с низким сродством не задействованы. Ранее мы продемонстрировали, что два рецептора типа II, используемые BMP9 в HPAEC, — это BMPR-II и ACTR-IIA (Upton et al., 2009). В отличие от недостаточности ALK1, потеря BMPR-II снижает индукцию CXCL8 и SELE с помощью BMP9 с минимальным влиянием на фосфорилирование Smad1 / 5 или транскрипцию гена ID1 / 2 (Upton et al., 2009). Это отсутствие эффекта потери BMPR-II на передачу сигналов Smad / ID1 / 2 является результатом компенсации с помощью ACTR-IIA (David et al., 2007; Upton et al., 2009). Здесь мы показываем, что репрессия CCL2 с помощью BMP9 или BMP10 также опосредуется как ACTR-IIA, так и BMPR-II.Поскольку потеря BMPR-II не изменяет BMP9- или BMP10-зависимое ингибирование продукции CCL2 с помощью HPAEC, повышенная продукция CCL2, вызванная потерей BMPR-II и резистентностью к BMP9 и BMP10, вряд ли будет непосредственно способствовать развитию PAH. Однако циркулирующий CCL2 повышен у пациентов с ЛАГ (Soon et al., 2010; Sanchez et al., 2007; Itoh et al., 2006), поэтому дисфункция BMPR-II, ведущая к нарушению регуляции других путей, опосредующих продукцию CCL2, может все еще быть вовлеченным в патологию ЛАГ. Например, клетки гладкой мускулатуры легочной артерии мышей, экспрессирующих доминантно-отрицательный рецептор BMPR-II delEx4 , демонстрируют повышенную продукцию CCL2, что означает, что продукция CCL2 из пораженной среды легочной артерии имеет отношение к патогенезу ЛАГ (Hagen et al., 2007).
Зависимое от концентрации ингибирование CCL2 с помощью BMP9, по-видимому, отражает профиль C-концевого фосфорилирования Smad1 / 5 больше, чем фосфорилирование Smad2. Мы демонстрируем, что потеря Smad4 делает HPAEC нечувствительными к ингибированию CCL2 в ответ на BMP9. Предыдущие исследования показали, что Smad3-Smad4 опосредует продукцию CCL2, опосредованную TGF-β 1 (Zhang et al., 1998), поэтому мы посмотрели, мешает ли BMP9 эндогенному TGF-β 1 или пути активина, хотя HPAECs относительно невосприимчивы к TGF-β 1 (Upton et al., 2009). Ингибитор ALK5 SD208 не влиял на базальную экспрессию CCL2 или ее репрессию BMP9. Мы ранее сообщали, что Smad2 участвует в индукции транскрипции CXCL8 с помощью BMP9, и подтвердили наблюдение в этом исследовании (Upton et al., 2009). Smad2 не обеспечивает репрессию CCL2 с помощью BMP9, хотя базальная экспрессия CCL2 , по-видимому, требует Smad2. В отличие от Smad2, нокдаун Smad3 не изменял базальную экспрессию CCL2 , тогда как ингибирующий эффект BMP9 усиливался с помощью нокдауна Smad3.Это означает, что Smad3 ограничивает ингибирование CCL2 с помощью BMP9, возможно, путем усиления Smad4-зависимого ингибирующего ответа на BMP9.
Мы предполагаем, что Smads 1, 5 или 9, по отдельности или в комбинации, опосредуют репрессию CCL2 через Smad4-зависимый путь. Однако миРНК для R-Smad отдельно или в комбинации не отменяла ингибирование CCL2 на 1 нг / мл BMP9.Кроме того, когда влияние нокдауна Smad1 / 5 оценивали в клетках, обработанных 0,3 нг / мл BMP9 или BMP10, репрессия CCL2 была обращена. Опять же, нокаут Smad4 отменял ингибирующие ответы как на BMP9, так и на BMP10. Следовательно, BMP9 и BMP10 на уровнях, измеренных в плазме человека (Nikolic et al., 2019; Hodgson et al., 2020), репрессируют CCL2 посредством Smad1 / 5- и Smad4-зависимого механизма. Однако при более высокой концентрации BMP9, равной 1 нг / мл, нокдаун Smad1 / 5 неэффективен в отношении репрессии CCL2, тогда как нокдаун Smad4 все еще оказывает влияние.Это отражает наши недавние данные, демонстрирующие, что низкие концентрации BMP9 и BMP10 до 0,5 нг / мл не усиливают TNF-α-зависимое рекрутирование моноцитов в эндотелиальные монослои, тогда как усиление наблюдается при концентрациях BMP9 и BMP10 1,5 нг / мл и выше ( Митрофан и др., 2017). Наше наблюдение, что объединение миРНК SMAD1 и SMAD5 снижало транскрипционный ответ ID2 до 1 нг / мл BMP9, демонстрирует, что нокдауны были эффективными. Частичное ингибирование ответа ID2 может указывать либо на то, что остаточный Smads достаточен для обеспечения частичного ответа, либо на то, что не-Smad путь вносит вклад в долю ответа ID2 на BMP9.Наши данные показывают, что ID2 больше зависит от сигналов Smad, чем ID1 , что согласуется с отчетом об эпителиальных клетках, показывающим, что вмешательство в передачу сигналов BMP Smad с помощью TGF-β 1 оказывает большее влияние на транскрипцию ID2 , чем ID1 (Gronroos et al., 2012). Молекулярные исследования продемонстрировали, что промоторные связывающие мотивы для Smad4 находятся в областях ДНК, явно отличающихся от сайтов R-Smad (Morikawa et al., 2011). Кроме того, исследование CHIP-seq на эмбриональных стволовых клетках мыши показало, что только 127 из 2518 сайтов связывания Smad4 были связаны со связыванием Smad1 / 5 (Fei et al., 2010). При 0,3 нг / мл BMP9 ось Smad1 / 5 – Smad4 является ключевым регуляторным путем для репрессии CCL2, тогда как при 1 нг / мл BMP9 эффективен только нокдаун Smad4, что позволяет предположить, что либо небольшое количество R-Smad требуется для Репрессия CCL2 или механизм ответа BMP9 включает Smad4, взаимодействующий с не-Smad путями, такими как SMIF / DCP1A (Bai et al., 2002). Интересно, что BMP9 также регулирует уровни экспрессии Smad, так что BMP9 сильно подавляет экспрессию Smad1 и индуцирует Smad9, тогда как Smad5 не изменяется.В необработанных HPAEC уровни экспрессии Smad1, Smad5 и Smad9 являются высокими, умеренными и низкими соответственно, тогда как обработка BMP9 уравнивает уровни экспрессии R-Smads. Следовательно, потеря передачи сигналов BMP9 в эндотелиальных клетках может вызывать дисбаланс экспрессии Smad в пользу Smad1. Мы также показываем, что передача сигналов BMP9 через Smad1 важна для BMP9-зависимой индукции CXCL8 , в дополнение к роли Smad2, и наш предыдущий отчет об участии Smad4 (Upton et al., 2009). Это означает, что BMP9 либо индуцирует комплекс Smad1 / Smad2 / Smad4, либо существуют отдельные сайты связывания Smad1 и Smad2 на промоторе CXCL8 . Эти наблюдения подчеркивают ранее не исследованную регуляцию Smads и Smad-зависимых генов с помощью BMP9 в эндотелиальных клетках.
BMP9 считается эндотелиальным защитным фактором, который способствует покою сосудистой сети взрослого человека. Данные, которые мы представляем в этом исследовании, показывают, что BMP9 ослабляет экспрессию и секрецию CCL2 и поддерживает роль BMP9 в предотвращении рекрутирования базальных моноцитов и макрофагов.Кроме того, BMP9 не нарушает эндотелиальный ответ на воспаление и может стимулировать эндотелий, чтобы обеспечить эффективные ответы на инфекцию.
HPAEC засевали в 24-луночные планшеты (3 × 10 4 клеток / лунку) для исследований ELISA, 6-луночные планшеты (2 × 10 5 клеток / лунку) для исследований РНК или чашки диаметром 6 см (4,38 × 10 5 клеток / чашку) для экстракции белка и выращивали в течение 2 дней в EGM-2 (Lonza).Перед трансфекцией эндотелиальные клетки инкубировали в Optimem I (Thermo Fisher) в течение 3 часов. Эндотелиальные клетки трансфицировали 10 нМ миРНК [миРНК Dharmacon On-TARGETplus для ALK1 (siA1), ACVR2A (siA2A), BMPR2 (siB2), SMAD1 (siB2), SMAD1 (si100) SMAD3 (siS3), SMAD4 (siS4, 20 нМ), SMAD5 (siS5), SMAD9 (siS9) или siControl Non-targeting Pool (siCP) (Thermo Fisher, Waltham, MA)] в комплексе с DharmaFECT1 (1 мкл / лунка для 24-луночного планшета, 4 мкл / лунка для 6-луночного планшета или 8.75 мкл на чашку для чашки 6 см; Thermo Fisher), разведенных в Optimem I. Клетки инкубировали с комплексами в течение 4 ч при 37 ° C с последующей заменой EGM-2. Для исследований экспрессии РНК клетки инкубировали с EGM-2 в течение 28 часов с последующим ограничением сыворотки в EGM-2, содержащем 0,1% FBS (0,1% FBS), в течение 16 часов и обрабатывали соответствующими лигандами (BMP9, BMP10, TNF-α. ; все от R&D Systems, Абингдон, Оксфордшир, Великобритания) в 0,1% FBS в течение времени, указанного в подписях к рисункам. Специфическое снижение релевантной РНК определяли количественно с помощью количественной ПЦР (кПЦР), и, где возможно, специфическое уменьшение релевантного белка также подтверждали вестерн-блоттингом клеток, трансфицированных в параллельных лунках и лизированных в момент времени, когда к обработке добавляли BMP9. тарелка.
Конфлюэнтные клетки в чашках диаметром 6 см ограничивали сывороткой в 0,1% FBS в течение 16 часов. Затем клетки обрабатывали рекомбинантным человеческим BMP9 (R&D systems), разведенным в 0,1% FBS, в течение 1 часа. Клетки мгновенно замораживали и лизировали в 150 мкл ледяного буфера для радиоиммуноанализа для осаждения [50 мМ Tris-HCl pH 8, 150 мМ NaCl, 1% (об. / Об.) Igepal CA-630, 0,5% (мас. / Об.) Дезоксихолата натрия. , 0,1% (мас. / Об.) SDS (все от Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури), содержащий смесь ингибиторов протеазы, не содержащих ЭДТА (Roche Diagnostics, Lewes, East Sussex, UK)].Лизаты инкубировали на льду в течение 30 минут и обрабатывали ультразвуком перед центрифугированием при 12000 × g в течение 5 минут при 4 ° C. Супернатанты собирали и замораживали при -20 ° C до анализа белка и вестерн-блоттинга. Лизаты клеток (15-40 мкг общего белка) разделяли на гелях SDS-PAGE и белки переносили на поливинилиденфторидные мембраны полусухим блоттингом. Затем блоты блокировали и зондировали соответствующими антителами [кроличьи моноклональные антитела к C-концевому фосфо-Smad1 / 5, Smad1, C-концевой фосфо-Smad2, Smad2 кроличьи поликлональные к Smad4 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) или BMPR-II. моноклональные мыши (BD Biosciences, Франклин Лейкс, Нью-Джерси)].Поликлональный кролик ALK1 был любезно предоставлен профессором Д.А. Марчук (Университет Дьюка, Северная Каролина). Все блоты повторно зондировали моноклональным антителом против α-тубулина человека (Sigma-Aldrich). Подробная информация об используемых антителах представлена в таблице S1. Для количественной оценки блотов денситометрию отдельных полос анализировали с помощью ImageJ. Плотность каждого образца нормализовали к соответствующему контролю нагрузки (Smad1 или Smad2 для сигналов фосфо-Smad, α-тубулин для Smad4).
Причины, симптомы, лечение и многое другое
Легочное сердце — это заболевание, которое поражает правый желудочек сердца, изменяя его структуру и правильное функционирование.Это вызвано заболеванием дыхательной системы. Легочная гипертензия — частая первопричина.
У человека с легочным сердцем будет увеличенный правый желудочек, который не может эффективно перекачивать кровь. Если человек не обращается за лечением от этого состояния, желудочек может переутомиться и в конечном итоге вообще не сможет перекачивать кровь.
Врач может предотвратить это состояние, вылечив основные заболевания, такие как легочная гипертензия, до того, как они приведут к легочному сердцу или другим опасным для жизни проблемам.
В этой статье рассказывается о том, что такое легочное сердце, о симптомах этого состояния, а также о том, как врачи диагностируют и лечат его.
Эксперты определяют легочное сердце как изменения функции и структуры правого желудочка сердца, стороны, которая перекачивает кровь в легкие. Это вызвано перегрузкой давления. Состояние может быть острым или хроническим.
Острое легочное сердце
Это состояние развивается внезапно и чаще всего вызвано массивной тромбоэмболией легочной артерии.Это происходит, когда часть сгустка крови отрывается и попадает в легкие через кровоток. Сгусток может вызвать закупорку и повредить легкие. Врачи могут лечить небольшой сгусток, но большой сгусток может помешать крови попасть в легкие и привести к летальному исходу.
Хроническое легочное сердце
Это состояние развивается с течением времени. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — наиболее частая причина хронического легочного сердца. ХОБЛ — это хроническое заболевание, которое постепенно приводит к потере трудоспособности и приводит к стойким респираторным симптомам.Обычно это вызвано значительным воздействием ядовитых веществ через дыхание.
По оценкам исследователей, на легочное сердце в США приходится 6–7% сердечных заболеваний у взрослых. Заболеваемость этим заболеванием широко варьируется в разных странах и зависит от загрязнения воздуха, распространенности курения сигарет и других факторов риска заболеваний легких.
Общие симптомы легочного сердца включают:
- аномально учащенное дыхание, особенно в состоянии покоя
- усталость
- опухоль в лодыжках
- усиливающийся кашель
- одышка
- дискомфорт в груди
- кашель с кровью
- дурноту и головокружение
- охриплость
Врач может диагностировать легочное сердце с помощью медицинского обследования и медицинского осмотра.Врач осмотрит человека на наличие признаков задержки жидкости, аномального сердцебиения и выступающих шейных вен. Врач также может использовать следующие тесты:
Бригада врачей разных специальностей обычно диагностирует и лечит легочное сердце. Сюда могут входить кардиолог, пульмонолог, специализирующийся на респираторной системе, терапевт, специализирующийся на состояниях, поражающих внутренние органы, радиолог и реаниматолог, специализирующийся на уходе за тяжелобольными пациентами.
Врач или группа врачей будут лечить основные причины легочного сердца, такие как легочная гипертензия или ХОБЛ. Врачи будут стремиться улучшить оксигенацию человека и функцию правого желудочка. Лечение может включать:
- Лекарства, отпускаемые по рецепту: Лекарства могут помочь снизить кровяное давление и стимулировать приток кислорода к легким.
- Разжижители крови: Могут предотвратить образование тромбов.
- Диуретики: Эти типы лекарств уменьшают задержку жидкости и снижают уровень натрия в крови.
- Кислородная терапия: Процедура, включающая вдыхание чистого кислорода.
- Хирургия: Людям с запущенными или тяжелыми случаями легочного сердца может потребоваться операция, такая как пересадка сердца или легких.
Перспективы легочного сердца зависят от скорости прогрессирования, основных состояний человека и того, как человек и врач справляются с ними. Врач обычно лечит основные заболевания, такие как легочная гипертензия, чтобы попытаться предотвратить или уменьшить тяжесть легочного сердца.
Если человек получает лечение от легочной гипертензии, он должен сообщить своему врачу о любых изменениях в своем здоровье, чтобы он мог при необходимости скорректировать план лечения.
Если человек не обращается за лечением от легочного сердца, это может быть опасно для жизни. Общая 5-летняя выживаемость при легочном сердце с ХОБЛ составляет около 50%.
Человек должен сосредоточиться на предотвращении основных причин легочного сердца, таких как легочная гипертензия. Человек может принимать различные решения в отношении образа жизни, которые могут снизить риск развития легочной гипертензии, ХОБЛ и подобных состояний.
Эти шаги включают:
- отказ от курения
- контроль определенных заболеваний, таких как нарушения свертываемости крови и заболевания почек
- избегание раздражителей легких, где это возможно, таких как химические пары и пыль
- лечение апноэ во сне
- поддержание здоровый вес
Узнайте больше о снижении последствий ХОБЛ здесь.
Легкое сердце влияет на функционирование и структуру правого желудочка сердца.Это вызвано давлением, вызванным состояниями дыхательной системы, такими как легочная гипертензия.
Легкое сердце может быть острым и быстро развиваться или хроническим и постепенно. Симптомы могут включать респираторные проблемы, такие как одышка, а также другие симптомы, такие как усталость и отек лодыжек.
Лечение может включать рецептурные лекарства, кислородную терапию и хирургическое вмешательство в тяжелых случаях.
