Метастазы рака яичников: Рак яичников-симптомы и признаки.

Особенности метастазирования рака яичника | Мустафин

1. Stewart C., Ralyea C., Lockwood S. Ovarian cancer: an integrated review. Semin Oncol Nurs. 2019;35(2):151–6. DOI: 10.1016/j.soncn.2019.02.001

2. Yeung T.L., Leung C.S., Yip K.P., Au Yeung C.L., Wong S.T., Mok S.C. Cellular and molecular processes in ovarian cancer metastasis. A Review in the Theme: Cell and Molecular Processes in Cancer Metastasis. Am J Physiol Cell Physiol. 2015;309(7):C444–56. DOI: 10.1152/ajpcell.00188.2015

3. Lengyel E. Ovarian cancer development and metastasis. Am J Pathol. 2010;177(3):1053–64. DOI: 10.2353/ajpath.2010.100105

4. Weidle U.H., Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mechanisms and targets involved in dissemination of ovarian cancer. Cancer Genomics Proteomics. 2016;13(6):407–23. DOI: 10.21873/cgp.20004

5. Krishnan V., Clark R., Chekmareva M., Johnson A., George S., Shaw P., et al. In vivo and ex vivo approaches to study ovarian cancer metastatic colonization of milky spot structures in peritoneal adipose. J Vis Exp. 2015;(105):e52721. DOI: 10.3791/52721

6. Sorensen E.W., Gerber S.A., Sedlacek A.L., Rybalko V.Y., Chan W.M., Lord E.M. Omental immune aggregates and tumor metastasis within the peritoneal cavity. Immunol Res. 2009;45(2–3):185–94. DOI: 10.1007/s12026-009-8100-2

7. Gerber S.A., Rybalko V.Y., Bigelow C.E., Lugade A.A., Foster T.H., Frelinger J.G., et al. Preferential attachment of peritoneal tumor metastases to omental immune aggregates and possible role of a unique vascular microenvironment in metastatic survival and growth. Am J Pathol. 2006;169(5):1739–52. DOI: 10.2353/ajpath.2006.051222

8. Meza-Perez S., Randall T.D. Immunological functions of the omentum. Trends Immunol. 2017;38(7):526–36. DOI: 10.1016/j.it.2017.03.002

9. Liu J., Geng X., Li Y. Milky spots: omental functional units and hotbeds for peritoneal cancer metastasis. Tumor Biol. 2016;37:5715–26. DOI: 10.1007/s13277-016-4887-3

10. Clark R., Krishnan V., Schoof M., Rodriguez I., Theriault B., Chekmareva M., et al. Milky spots promote ovarian cancer metastatic colonization of peritoneal adipose in experimental models. Am J Pathol. 2013;183(2):576–91. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.023

11. Ben Arie A., McNally L., Kapp D.S., Teng N.N. The omentum and omentectomy in epithelial ovarian cancer: a reappraisal. Part I. Omental function and history of omentectomy. Gynecol Oncol. 2013;131(3):780–3. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.09.014

12. Arie A.B., McNally L., Kapp D.S., Teng N.N. The omentum and omentectomy in epithelial ovarian cancer: a reappraisal. Part II. The role of omentectomy in the staging and treatment of apparent early stage epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2013;131(3):784–90. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.09.013

13. McNally L., Teng N.N., Kapp D.S., Karam A. Does omentectomy in epithelial ovarian cancer affect survival? An analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Int J Gynecol Cancer. 2015;25(4):607–15. DOI: 10.1097/IGC.0000000000000412

14. Bahar S.G., Rokkam V.R. Omentum Tumors. [Updated 2020 Oct 10]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563226/

15. Havrlentova L., Faistova H., Mazur M., Ziak D., Polak S. Comparative analysis of human omental milky spots between the patients with colon cancer and the control group. Bratisl Lek Listy. 2017;118(10):580–4. DOI: 10.4149/BLL_2017_111

16. Cipolletta D., Cohen P., Spiegelman B.M., Benoist C., Mathis D. Appearance and disappearance of the mRNA signature characteristic of Treg cells in visceral adipose tissue: age, diet, and PPARγ effects. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(2):482–7. DOI: 10.1073/pnas.1423486112

17. Ke X., Shen L. Targeting cytokines secreted by CD4+ CD25high CD127low regulatory T cells inhibits ovarian cancer progression. Scand J Immunol. 2019;89(2):e12736. DOI: 10.1111/sji.12736

18. Krishnan V., Tallapragada S., Schaar B., Kamat K., Chanana A.M., Zhang Y., et al. Omental macrophages secrete chemokine ligands that promote ovarian cancer colonization of the omentum via CCR1. Commun Biol. 2020;3(1):524. DOI: 10.1038/s42003-020-01246-z

19. Etzerodt A., Moulin M., Doktor T.K., Delfini M., Mossadegh-Keller N., Bajenoff M., et al. Tissue-resident macrophages in omentum promote metastatic spread of ovarian cancer. J Exp Med. 2020;217(4):e20191869. DOI: 10.1084/jem.20191869

20. Lee W., Ko S.Y., Mohamed M.S., Kenny H.A., Lengyel E., Naora H. Neutrophils facilitate ovarian cancer premetastatic niche formation in the omentum. J Exp Med. 2019;216(1):176–94. DOI: 10.1084/jem.20181170

21. Zhang Q., Zhou W., Yu S., Ju Y., Kit Yan To S., Sze Tsai Wong A., et al. Metabolic reprogramming of ovarian cancer involves ACSL1-mediated metastasis stimulation through upregulated protein myristoylation. Oncogene. 2021;40:97–111. DOI: 10.1038/s41388-020-01516-4

22. Nieman K.M., Kenny H.A., Penicka C.V., Ladanyi A., Buell-Gutbrod R., Zillhardt M.R., et al. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth. Nat Med. 2011;17(11):1498–503. DOI: 10.1038/nm.2492

23. Ladanyi A., Mukherjee A., Kenny H.A., Johnson A., Mitra A.K., Sundaresan S., et al. Adipocyte-induced CD36 expression drives ovarian cancer progression and metastasis. Oncogene. 2018;37(17):2285–301. DOI: 10.1038/s41388-017-0093-z

24. Hu J., Liu Z., Wang X. Does TP53 mutation promote ovarian cancer metastasis to omentum by regulating lipid metabolism. Med Hypotheses. 2013;81(4):515–20. DOI: 10.1016/j.mehy.2013.06.009

25. Cole A.J., Dwight T., Gill A.J., Dickson K.-A., Zhu Y., Clarkson A., et al. Assessing mutant p53 in primary high-grade serous ovarian cancer using immunohistochamistry and massively parallel sequencing. Sci Rep. 2016;6:26191. DOI: 10.1038/srep26191

26. McKenzie A.J., Hicks S.R., Svec K.V., Naughton H., Edmunds Z.L., Howe A.K. The mechanical microenvironment regulates ovarian cancer cell morphology, migration, and spheroid disaggregation. Sci Rep. 2018;8(1):7228. DOI: 10.1038/s41598-018-25589-0

27. Huang Y.L., Liang C.Y., Ritz D., Coelho R., Septiadi D., Estermann M., et al. Collagen-rich omentum is a premetastatic niche for integrin α2-mediated peritoneal metastasis. Elife. 2020;9:e59442. DOI: 10.7554/eLife.59442

28. Nakamura K., Sawada K., Kinose Y., Yoshimura A., Toda A., Nakatsuka E., et al. Exosomes promote ovarian cancer cell invasion through transfer of CD44 to peritoneal mesothelial cells. Mol Cancer Res. 2017;15(1):78–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0191

29. Paschos K.A., Canovas D., Bird N.C. The engagement of selectins and their ligands in colorectal cancer liver metastases. J Cell Mol Med. 2010;14(1-2):165–74. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2009.00852.x

30. Winiarski B.K., Cope N., Alexander M., Pilling L.C., Warren S., Acheson N., et al. Clinical relevance of increased endothelial and mesothelial expression of proangiogenic proteases and VEGFA in the omentum of patients with metastatic ovarian high-grade serous carcinoma. Transl Oncol. 2014;7(2):267–76.e4. DOI: 10.1016/j.tranon.2014.02.013

31. Wang H., Huang X., Zhang J., Shao N., Chen L.O., Ma D., et al. The expression of VEGF and Dll4/Notch pathway molecules in ovarian cancer. Clin Chim Acta. 2014;436:243– 8. DOI: 10.1016/j.cca.2014.06.005

32. Sopo M., Anttila M., Hämäläinen K., Kivelä A., Ylä- Herttuala S., Kosma V.M., et al. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):584. DOI: 10.1186/s12885-019-5757-3

33. Roggiani F., Mezzanzanica D., Rea K., Tomassetti A. Guidance of signaling activations by cadherins and integrins in epithelial ovarian cancer cells. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1387. DOI: 10.3390/ijms17091387

34. Mui K.L., Chen C.S., Assoian R.K. The mechanical regulation of integrin-cadherin crosstalk organizes cells, signaling and forces. J Cell Sci. 2016;129(6):1093–100. DOI: 10.1242/jcs.183699

35. Makrilia N., Kollias A., Manolopoulos L., Syrigos K. Cell adhesion molecules: role and clinical significance in cancer. Cancer Invest. 2009;27(10):1023–37. DOI: 10.3109/07357900902769749

36. Yi Y., Cheng J.C., Klausen C., Leung P.C.K. Activin A promotes ovarian cancer cell migration by suppressing E-cadherin expression. Exp Cell Res. 2019;382(2):111471. DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.06.016

37. Janiszewska M., Primi M.C., Izard T. Cell adhesion in cancer: Beyond the migration of single cells. J Biol Chem. 2020;295(8):2495–05. DOI: 10.1074/jbc.REV119.007759

38. Wong C.W., Dye D.E., Coombe D.R. The role of immunoglobulin superfamily cell adhesion molecules in cancer metastasis. Int J Cell Biol. 2012; 2012:340296. DOI: 10.1155/2012/340296

39. Borsig L. Selectins in cancer immunity. Glycobiology. 2018;28(9):648–55. DOI: 10.1093/glycob/cwx105

40. Khaustova N.A., Maltseva D.V., Oliveira-Ferrer L., Stürken C., MildeLangosch K., Makarova J.A., et al. Selectin-independent adhesion during ovarian cancer metastasis. Biochimie. 2017;142:197–206. DOI: 10.1016/j.biochi.2017.09.009

41. Carroll M.J., Fogg K.C., Patel H.A., Krause H.B., Mancha A.S., Patankar M.S., et al. Alternatively-activated macrophages upregulate mesothelial expression of P-selectin to enhance adhesion of ovarian cancer cells. Cancer Res. 2018;78(13):3560–73. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3341

42. Rangel-Moreno J., Moyron-Quiroz J.E., Carragher D.M., Kusser K., Hartson L., Moquin A., et al. Omental milky spots develop in the absence of lymphoid tissue-inducer cells and support B and T cell responses to peritoneal antigens. Immunity. 2009;30(5):731–43. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.03.014

43. Martinez F.O., Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 2014;6:13. DOI: 10.12703/P6-13

44. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D., Gimotty P.A., Massobrio M., Regnani G., et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 2003;348(3):203–13. DOI: 10.1056/NEJMoa020177

45. Sato E., Olson S.H., Ahn J., Bundy B., Nishikawa H., Qian F., et al. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(51):18538–43. DOI: 10.1073/pnas.0509182102

46. Wouters M.C., Komdeur F.L., Workel H.H., Klip H.G., Plat A., Kooi N.M., et al. Treatment regimen, surgical outcome, and T-cell differentiation influence prognostic benefit of tumor-infiltrating lymphocytes in high-grade serous ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(3):714–24. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1617

47. Pinto M.P., Balmaceda C., Bravo M.L., Kato S., Villarroel A., Owen G.I., et al. Patient inflammatory status and CD4+/CD8+ intraepithelial tumor lymphocyte infiltration are predictors of outcomes in highgrade serous ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2018;151(1):10–7. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.07.025

48. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474(7353):609–15. DOI: 10.1038/nature10166

49. Horikawa N., Abiko K., Matsumura N., Hamanishi J., Baba T., Yamaguchi K., et al. Expression of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer inhibits tumor immunity through the accumulation of myeloid-derived suppressor cells. Clin Cancer Res. 2017;23(2):587–99. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0387

50. Van der Meer J.M.R., Maas R.J.A., Guldevall K., Klarenaar K., de Jonge P.K.J.D., Evert J.S.H., et al. IL-15 superagonist N-803 improves IFNγ production and killing of leukemia and ovarian cancer cells by CD34+ progenitor-derived NK cells. Cancer Immunol Immunother. 2020 Nov 3. DOI: 10.1007/s00262-020-02749-8

51. Hoogstad-van Evert J.S., Cany J., van den Brand D., Oudenampsen M., Brock R., Torensma R., et al. Umbilical cord blood CD34+ progenitorderived NK cells efficiently kill ovarian cancer spheroids and intraperitoneal tumors in NOD/SCID/IL2Rgnull mice. Oncoimmunology. 2017;6(8):e1320630. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1320630

52. Pearce O.M.T., Delaine-Smith R.M., Maniati E., Nichols S., Wang J., Böhm S., et al. Deconstruction of a metastatic tumor microenvironment reveals a common matrix response in human cancers. Cancer Discov. 2018;8(3):304–19. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0284

53. He L., Wang Q., Zhao X. Microvessel density as a prognostic factor in ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(3):869–74. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.3.869

54. Qiu H., Cao L., Wang D., Xu H., Liang Z. High levels of circulating CD34+/VEGFR3+ lymphatic/vascular endothelial progenitor cells is correlated with lymph node metastasis in patients with epithelial ovarian cancer. J Obstet Gynaecol Res. 2013;39(7):1268–75. DOI: 10.1111/jog.12047

55. Rea K., Roggiani F., De Cecco L., Raspagliesi F., Carcangiu M.L., NairMenon J., et al. Simultaneous E- cadherin and PLEKHA7 expression negatively affects E-cadherin/EGFR mediated ovarian cancer cell growth. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):146. DOI: 10.1186/s13046-018-0796-1

56. Köbel M., Kang E.Y. The many uses of p53 immunohistochemistry in gynecological pathology: proceedings of the ISGyP companion society session at the 2020 USCAP Annual9 Meeting. Int J Gynecol Pathol. 2021;40(1):32–40. DOI: 10.1097/PGP.0000000000000725

57. Mayoral M., Paredes P., Saco A., Fusté P., Perlaza P., Tapias A., et al. Correlation of 18F-FDG uptake on PET/CT with Ki67 immunohistochemistry in pre-treatment epithelial ovarian cancer. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2018;37(2):80–6. DOI: 10.1016/j.remn.2017.07.005

58. Li L.T., Jiang G., Chen Q., Zheng J.N. Ki67 is a promising molecular target in the diagnosis of cancer (review). Mol Med Rep. 2015;11(3):1566–72. DOI: 10.3892/mmr.2014.2914

59. Ikehara Y., Shiuchi N., Kabata-Ikehara S., Nakanishi H., Yokoyama N., Takagi H., et al. Effective induction of anti-tumor immune responses with oligomannose-coated liposome targeting to intraperitoneal phagocytic cells. Cancer Lett. 2008;260(1–2):137–45. DOI: 10.1016/j.canlet.2007.10.038

60. Wall J.A., Meza-Perez S., Scalise C.B., Katre A., Londoño A.I., Turbitt W.J., et al. Manipulating the Wnt/β- catenin signaling pathway to promote anti-tumor immune infiltration into the TME to sensitize ovarian cancer to ICB therapy. Gynecol Oncol. 2021;160(1):285–94. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.10.031

Рак яичников — лечение, симптомы и диагностика

Ученые считают, что молекулярно-направленная или таргентная терапия – это путь, который в будущем позволит говорить об излечении от рака даже на позднем этапе болезни. Таргентная терапия (от английского слова the target – мишень) – целевое воздействие на клетки опухоли или метастазов. Долгие годы работы над проблемой привели к сегодняшним успехам, достигнутым при применении молекулярно-направленной терапии.

Читать полностью

Таргентная терапия при раке яичников подавляет метастазирование и открывает новые возможности для полного излечения больных. Сегодня процесс изучения молекулярных особенностей опухолевых клеток продолжается. Специалисты уверены, что в будущем применение таргентной терапии позволит не только подавлять рост злокачественных клеток, но и полностью их разрушать. И в этом надежда на избавление человечества от рака.

Скрыть

Рак яичников – злокачественная опухоль, развивающаяся из ткани яичников. 5% случаев смертности от онкологических заболеваний приходится на рак яичников. Смертность от этой болезни превышает смертность от вместе взятых рака тела матки и рака шейки матки. Заболеваемость увеличивается с возрастом – пик после 70 лет. Возникает рак яичников на фоне пограничных или доброкачественных новообразований. Метастатический рак яичников – это метастаз опухоли, которая находится в другом органе: щитовидной железе, желудочно-кишечном тракте, матке, молочной железе. Асцит развивается в 60-70% случаев. Опухоль увеличивается очень быстро. Исследования свидетельствуют, что в развитых странах рак яичников встречается чаще. Среди женщин, у которых нарушена функция яичников (применение средств для стимуляции овуляции, частые аборты, бесплодие), распространенность заболевания выше. В Украине рак яичников находится на третьем месте среди гинекологических онкозаболеваний.

Диагностика

В LISOD применяются современные методы диагностики и лечения рака яичников согласно международным стандартам. Диагностика рака яичника складывается из осмотра и выявления симптомов, а также обследования с помощью инструментальных методов исследования. Гинекологический осмотр проводит ведущий онкогинеколог больницы.

Инструментальные методы исследования включают трансвагинальное ультразвуковое исследование, при котором может быть выявлена опухоль яичников, а также оценена распространенность процесса (вовлечение матки, других смежных органов, накопление жидкости в брюшной полости).

С целью уточнения распространенности процесса проводится компьютерная томография органов грудной и брюшной полостей и таза. Применяются и лабораторные методы исследования, дающие дополнительные сведения. В LISOD также используют лапароскопический метод с возможностью взятия биопсии для морфологического исследования гистиотипа материала и цитологического исследования перитонеальной жидкости.

Поскольку рак яичников может иметь метастатическую природу, проводят полное обследование больной для исключения первичного рака другого органа (в первую очередь, эндоскопическое исследование желудка и тщательное обследование молочных желез).

Лечение

Полную информацию о диагностике и лечении этого вида рака Вам предоставят консультанты Информационной службы LISOD:

• 0-800-500-110 (бесплатно для звонков
  со стационарных телефонов по Украине)
• или +38 044 520 94 00 – ежедневно
  с 08:00 до 20:00.  

При выборе тактики лечения больных раком яичников учитывают стадию процесса, морфологическую структуру опухоли, степень дифференцировки, отягощающие факторы, возраст больной, иммунный статус, хронические заболевания как противопоказания к проведению того или иного метода лечения. Лечение рака яичников всегда комплексное.

Ведущим методом остается хирургический (удаление рака яичника) и химиотерапия при раке яичников. Химиотерапия при раке яичников улучшает результаты лечения при локализованной форме болезни, занимает ведущее место при диссеминированном характере опухоли. Химиотерапия при раке яичников может быть применена также в предоперационном периоде с целью уменьшения проявлений болезни. Лечение планируется на междисциплинарной онкологической конференции с привлечением высококвалифицированных специалистов LISOD (с учетом всех данных обследования).

При IА стадии заболевания выполняют органосохраняющие операции у женщин, желающих сохранить детородную функцию, с последующим строгим контролем. При изначально распространенном раке проводится современное лечение метастазов рака яичников – лечение начинают с химиотерапии, позволяющей уменьшить размер опухоли или привести к полному ее исчезновению, с целью создания условий для проведения радикальной операции. Выполняется овариэктомия. Овариэктомия – это хирургическое удаление яичников. Стандартный объем операции включает в себя удаление матки с придатками, удаление большого сальника, удаление всех макроскопических очагов опухоли. В послеоперационном периоде продолжается химиотерапия. В связи с возможностью возврата (рецидива) рака яичников даже после достижения полного эффекта от лечения больная должна находиться под постоянным контролем. Для этого раз в три месяца проводится контроль маркера СА-125 (онкомаркер яичников), УЗИ органов брюшной полости и малого таза, осмотр онкогинеколога.

Симптомы

Как правило, локализованные формы остаются бессимптомными. Рак яичников симптомы у многих пациенток проявляет только в третьей стадии. Иногда у молодых женщин возникает боль в животе – симптоматика «острого живота». Это происходит вследствие перфорации капсулы или перекручивания ножки опухоли.

У многих пациенток рак яичника симптомы проявляет при распространенном процессе: похудание, недомогание, общая слабость, интоксикация, повышение температуры тела, снижение аппетита. Также могут наблюдаться: тяжесть внизу живота, тошнота, рвота, понос, чередующийся с запором. Из-за асцита (скопление жидкости в брюшной полости) увеличивается живот.

Асцит может развиваться в течение нескольких месяцев (сопровождается метеоризмом, болью в животе, чувством распирающей тяжести), а может внезапно возникнуть. Большой объем асцита вызывает одышку при ходьбе, трудности при наклоне туловища. Появляются признаки дыхательной и сердечнососудистой недостаточности, отеки нижних конечностей.

Факторы риска

Как и при других злокачественных новообразованиях, истинные причины развития рака яичника мало изучены. Установлено, что заболевание чаще встречается у нерожавших женщин и у женщин, не применявших оральные контрацептивы .

Риск появления злокачественных образований яичников выше у больных раком груди. Как и в случае рака молочной железы, в заболевании раком яичника генетический фактор играет определенную роль, но менее выраженную. Рак яичников у двух и более близких родственников больной наблюдается редко. Но если такая ситуация возникает, то для женщины существует большой риск развития заболевания.

Ученые предполагают, что рост заболеваемости в развитых государствах связан и с питанием – в частности, с большим содержанием животных жиров в рационе.

Вопросы и ответы

В разделе публикуются вопросы пациентов и ответы наших специалистов. Вопрос каждого человека касается конкретной проблемы, связанной с его заболеванием. Пациентам отвечают израильские клинические онкологи и главный врач LISOD, д.м.н., профессор Алла Винницкая.

Ответы специалистов основаны на знаниях принципов доказательной медицины и профессиональном опыте. Ответы соответствуют исключительно предоставленным сведениям, имеют ознакомительный характер и не являются врачебной рекомендацией.

Основная цель раздела – дать информацию пациенту и его семье, чтобы вместе с лечащим врачом принять решение о виде лечения. Предложенная Вам тактика лечения может отличаться от принципов, изложенных в ответах наших специалистов. Не стесняйтесь задать лечащему врачу вопрос о причинах отличий.  Вы должны быть уверены, что получаете правильное лечение.

Метастазы при раке яичников у женщин: симптомы и прогнозы, куда может метастазировать рак яичников

Рак яичников с метастазами — это злокачественная опухоль IV стадии. Согласно американской статистике, в ходе обследования метастазы обнаруживаются у 75% женщин, имеющих злокачественные опухоли яичников. В таких случаях, назначая лечение, врач не стремится достичь ремиссии. Терапия направлена на максимально возможное увеличение продолжительности жизни женщины и избавление от мучительных симптомов.

В какие органы метастазирует рак яичников?

Как правило, опухолевые клетки при раке яичника распространяются по поверхности брюшины — тонкой пленки из соединительной ткани, которая покрывает изнутри стенки брюшной полости (париетальный листок) и снаружи — внутренние органы (висцеральный листок). Чаще всего вторичные очаги обнаруживаются в большом сальнике, верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта, печени, селезенке, мочевом пузыре.

В норме в брюшной полости постоянно происходит выделение и всасывание жидкости. Она присутствует на листках брюшины в небольшом количестве, играет роль смазки, помогая внутренним органам свободно скользить относительно друг друга. При поражении брюшины раковыми клетками — канцероматозе брюшины — всасывание жидкости нарушается, она скапливается в брюшной полости: возникает асцит. В немалой степени этому способствует портальная гипертензия, снижение уровня белков-альбуминов в крови при поражении раковыми клетками печени.

Иногда рак яичника метастазирует в забрюшинные лимфатические узлы (тазовые, парааортальные), в редких случаях — в над- и подключичные лимфатические узлы, кости, легкие, головной мозг.

Симптомы рака яичника с метастазами

Возникают различные симптомы, которые зачастую сильно ухудшают состояние женщины, снижают качество жизни, ограничивают возможности применения тех или иных видов лечения. Проявления зависят от количества и размеров метастазов, от того, в каких органах они находятся и насколько сильно нарушают их функции.

Многих женщин беспокоит дискомфорт и боли в животе, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего боли тупые, ноющие, сопровождаются увеличением живота за счет асцита. Если боль острая, колющая, спастическая, распространяется по всему животу и в область таза, зачастую это говорит о множественных метастазах в брюшной стенке и забрюшинном пространстве, внутренних органах.

Другие симптомы зависят от того, какие органы вовлечены в процесс:

• При поражении желудка и кишечника: быстрое чувство насыщения, тошнота и рвота, запоры. В тяжелых случаях, если опухоль перекрывает или сдавливает извне кишечник, развивается кишечная непроходимость.
• При поражении костей: боли в костях, патологические переломы.
• При поражении мочевого пузыря: боли в области таза, частые и болезненные мочеиспускания, примесь крови в моче.
• При поражении печени: желтуха, зуд, увеличение живота, нарушение пищеварения, отеки.
• При поражении головного мозга: головные боли и головокружения, тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги, различные неврологические симптомы.

Методы диагностики

Для оценки степени распространения рака яичников и поиска метастазов врач может назначить следующие методы диагностики:

• УЗИ органов брюшной полости.
• Компьютерную томографию.
• Рентгенографию кишечника с бариевой клизмой.
• Рентгенографию грудной клетки.
• Магнитно-резонансную томографию.
• Колоноскопию — осмотр прямой и толстой кишки с помощью специального инструмента — колоноскопа — введенного через задний проход.
• Рентгенографию костей.
• Ангиографию — рентгеновское исследование с введением в сосуды рентгеноконтрастного раствора. Это помогает в диагностике метастазов печени.
• ПЭТ-сканирование — процедура, во время которой применяют специальный сахар с радиоактивной меткой. Его вводят в организм пациента, он накапливается в опухолевых клетках, в результате чего те становятся видны на снимках, выполненных с помощью специального аппарата.
• При необходимости проводят диагностическую лапароскопию. Под наркозом в стенке брюшной полости делают прокол, через который вводят специальный инструмент с видеокамерой и источником света — лапароскоп.
• Биопсия — исследование, во время которого получают фрагмент ткани из подозрительного очага и отправляют в лабораторию для цитологического, гистологического исследования, молекулярно-генетического тестирования.

Лечение рака яичника с метастазами

Выбор лечебной тактики при раке яичников с метастазами — сложная и ответственная задача. Основные методы лечения — химиотерапия и хирургия. Но во время операции невозможно полностью удалить первичную опухоль и все метастазы. Не могут уничтожить все раковые клетки в организме и химиопрепараты. Лечение носит паллиативный характер. Его цели — облегчить состояние женщины, уменьшить опухоль и замедлить ее рост, увеличить продолжительность жизни.

Хирургическое лечение

Операции, которые направлены на удаление максимально возможного объема опухоли, называются циторедуктивными. Исследования показали, что продолжительность жизни после таких вмешательств увеличивается. Объем операции зависит от размеров первичной опухоли и вторичных очагов, количества и расположения метастазов.

Химиотерапия

Как правило, при IV стадии рака яичников с метастазами проводят адъювантную химиотерапию после хирургического вмешательства. Это помогает уничтожить раковые клетки, которые остались в организме после операции. Иногда до хирургического лечения проводят неоадъювантную химиотерапию. Она показана пациенткам, у которых невозможно начать лечение с операции из-за слишком сильного распространения рака. Химиопрепараты помогают сократить размер опухоли и сделать ее операбельной.

Наибольшую эффективность при раке яичников с метастазами показывает сочетание паклитаксела с препаратами платины, например, параплатином. Их вводят циклами через 3 недели, обычно курс лечения состоит из 6–8 циклов. Могут быть назначены 3 цикла неоадъювантной химиотерапии, и затем еще не менее трех циклов после хирургического лечения.

Другие методы лечения

Поддерживающая терапия помогает в борьбе с болью и другими симптомами, побочными эффектами химиопрепаратов. Иногда, если женщина находится в очень плохом состоянии, активное восстановительное лечение помогает улучшить его настолько, что снова становится возможным проведение химиотерапии.

Борьба с асцитом и канцероматозом брюшины помогает существенно улучшить состояние женщины, увеличить продолжительность жизни. Избыток жидкости из брюшной полости выводят во время лапароцентеза — процедуры, во время которой в стенке живота делают прокол. Для постоянного оттока устанавливают интраперитонеальный катетер. Может потребоваться хирургическое вмешательство. Проводят курс интраперитонеальной химиотерапии, когда химиопрепарат вводят непосредственно в брюшную полость. Более современная процедура — гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия, сокращенно HIPEC. Проводят хирургическое вмешательство, во время которого в брюшной полости удаляют все видимые метастазы, затем ее промывают подогретым до 42–43 °C раствором химиопрепарата, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Борьба с метастазами в печени может включать некоторые специальные процедуры:

• Во время внутриартериальной химиотерапии химиопрепарат вводят непосредственно в питающий опухоль сосуд. Это позволяет вводить более высокие дозы лекарств без риска тяжелых побочных эффектов.
• Химиоэмболизация предполагает введение химиопрепарата в сочетании с эмболизирующим препаратом, который нарушает приток крови к опухолевой ткани.
• При радиочастотной аблации (РЧА) в узел вводят электрод в виде иглы и разрушают опухолевую ткань с помощью тока высокой частоты.

Прогноз выживаемости

Пятилетняя выживаемость при раке яичника 4 стадии составляет 10–17%. В настоящее время проводятся клинические исследования, которые помогают выработать новые эффективные подходы. Ученые работают над созданием новых лекарственных препаратов.

Если диагностирован рак яичников с метастазами — это не повод опускать руки. Помочь можно на любой стадии. Даже если удалось продлить жизнь женщины всего на несколько дней — это уже победа, и ради нее стоит бороться.

Рак яичников — цены на лечение, симптомы и диагностика заболевания в клинике «Мать и дитя» в Москве

Рак яичника на ранних стадиях не имеет специфических симптомов: больных беспокоят слабость, отечность ног и живота, тянущие боли в области яичников, запоры, вздутие живота. Позднее присоединяются скопление жидкости в брюшной полости с выпиранием передней стенки живота (асцит), потеря аппетита, тошнота и рвота, потеря веса, частое мочеиспускание, повышение температуры до субфебрильных значений.

Особую клинику дает разрыв кистозной опухоли — он сопровождается резкой болью, напряжением передней брюшной стенки. Это показание для срочной операции. При гранулезоклеточных опухолях яичников у женщин возникают маточные кровотечения, ранние менструации. При аденобластоме блокируется синтех женских половых гормонов, и у пациенток начинают проявляться мужские черты: оволосение, огрубение голоса, обратное развитие молочных желез.

Стадии развития заболевания:

• I стадия — рак поражает только яичник, метастазов нет,
• II стадия — метастазы в маточные трубы, матку, клетчатку малого таза.
• III стадия — распространение патологического процесса в брюшной полости, метастазы в печень, сальник, брюшину, поражение паховых лимфоузлов.
• IV стадия — метастазы в отдаленные органы.

Диагностика начинается с приема у гинеколога, во время которого доктор прощупывает патологические образования в области яичников. Для подтверждения подозрения используется трансвагинальное или трансректальное УЗИ, УЗИ через брюшную стенку, МРТ яичников. Для получения клеток опухоли и окончательной установки диагноза используют пункцию подозрительных участков и лимфоузлов, забор жидкости из брюшной полости, лапароскопию.

Для поиска отдаленных метастазов применяют анализы крови и мочи, рентгенографию, КТ, МРТ, гастро- и колоноскопию, цистоскопию, диагностическое выскабливание. На поздних стадиях имеет значение определение специфического антигена опухоли СА-125.

Лечение рака яичников, как правило, хирургическое в сочетании с другими методами (химиотерапия, лучевая — только для воздействия на отдаленные метастазы). При раке I стадии иссекают яичники, матку, придатки и сальник. При опухолевом обсеменении соседних органов могут удалить часть влагалища, мочевой пузырь, кишечник. При раке III-IV стадии хирургическое вмешательство дополняют химиотерапией, чтобы приостановить рост опухоли. После операции все женщины проходят курсы химиотерапии. Иногда допустима гормонотерапия.

Метастазы при раке яичников | $4408

Заведующая онкологическим отделением в клинике Ихилов.
Онколог с 20-летним стажем.

Задать вопрос

Содержание

Как пройти дистанционное лечение рака в Израиле во время эпидемии коронавируса?

У пациенток с раком яичников IV стадии (метастатическим раком) заболевание распространилось за пределы брюшной полости или в печень.

В настоящее время стандартным подходом к лечению метастатического рака яичников остается хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией. К сожалению, длительная выживаемость после стандартного лечения отмечается менее, чем в 10% случаев. Дело в том, что рак яичников IV стадии сложно удалить полностью в ходе операции, а доступная в данный момент химиотерапия не способна уничтожить все оставшиеся злокачественные клетки. Пациенткам рекомендуется оптимальная циторедуктивная операция и химиотерапия на основе препаратов платины. Доказано, что эти методы позволяют отсрочить рецидив и повысить общую выживаемость.

Циторедуктивная хирургия

Во время циторедуктивной операции врачи стараются удалить максимум злокачественных клеток. Циторедуктивное вмешательство способствует уменьшению общего количества раковых клеток и тем самым облегчает задачу для химиотерапевтических препаратов. Такой подход снижает вероятность развития у опухоли резистентности к химиотерапевтическим компонентам.

Первичная циторедуктивная операция считается стандартом лечения рака яичников. По итогам научных исследований можно увидеть, что оптимальная циторедуктивная хирургия повышает выживаемость пациенток и отсрочивает развитие рецидива. Субоптимальное циторедуктивное вмешательство не дает настолько перспективных результатов.

После операции всем пациенткам с раком яичников IV стадии предлагают дополнительное лечение. Дополнительная терапия действительно необходима: многие раковые опухоли яичников рецидивируют даже после полной хирургической резекции. Что касается метастатического рака яичников, у многих пациенток в организме остаются клетки, которые нельзя удалить традиционным хирургическим способом. Таким больным нужна эффективная терапия, состоящая в уничтожении оставшихся злокачественных клеток. Дополнительная терапия позволяет улучшить достигнутые результаты. В настоящее время таким способом лечения является химиотерапия.

Химиотерапия при метастатическом раке яичников

Результаты клинических испытаний демонстрируют, что применение комбинированной химиотерапии с содержанием препарата на основе платины (Платинол или Параплатин) продлевает выживаемость женщин, больных метастатическим раком яичников. Кроме того, такие схемы более эффективны в профилактике рецидивов рака, чем комбинации хирургического вмешательства с химиотерапией без препаратов платины. Традиционная схема химиотерапии состоит из паклитаксела и препарата платины, которые следует принимать один раз в три недели на протяжении 6-8 циклов.

Чаще всего врачи назначают химиотерапию после того, как пациентка перенесет операцию. В некоторых случаях химиотерапия применяется не только после, но и до операции. Предоперационное лечение противораковыми медикаментами уменьшает объем злокачественных тканей, то есть – облегчает удаление максимального количества раковых клеток в ходе хирургического вмешательства. Этот подход к лечению до сих пор вызывает вопросы у многих специалистов, однако в ряде случаев он показан избранным пациенткам с метастатическим раком яичников, которым по какой-либо причине нежелательно сразу ложиться на операцию.

К сожалению, 5-летняя выживаемость без признаков рецидива наблюдается менее, чем в 10% случаев, – даже несмотря на лечение паклитакселом и препаратом на основе платины. Так как у многих пациенток рак рецидивирует даже после стандартной терапии, врачам и больным следует задуматься об участии в клинических испытаниях. Во многих научных исследованиях изучаются инновационные методы первичной терапии метастатического рака.

Стратегии совершенствования лечения

Прогресс в лечении рака яичников стал достижимым благодаря совершенствованию методик лечения и тестированию новых стратегий и медикаментов в рамках клинических испытаний. В настоящее время ученые активно изучают несколько новых методик лечения этого заболевания.

• Препараты таргетной терапии

Препараты таргетной терапии – это противораковые медикаменты, которые нарушают особые сигнальные пути, участвующие в процессе роста и обеспечении выживаемости раковых клеток. Прием этих медикаментов можно сочетать с другими способами лечения рака, включая традиционную химиотерапию.

Ученые возлагают определенные надежды на новый таргетный препарат для лечения рака яичников – Авастин (бевацизумаб). Авастин замедляет или предотвращает рост новых кровеносных сосудов, ингибируя белок под названием VEGF. Тем самым он лишает раковые клетки кислорода и питательных веществ. Воздействуя на сосуды, препарат облегчает поступление химиотерапевтических средств к раковой опухоли.

Уточнить цену у специалиста

• Консолидирующая терапия

Консолидирующая, или поддерживающая, терапия – это дополнительная химиотерапия, назначаемая по завершении стандартного курса. В настоящее время проводятся клинические исследования, в ходе которых ученые пытаются более подробно изучить особенности данной методики. Основной вопрос звучит следующим образом: повышает ли такая терапия выживаемость пациенток с метастатическим раком яичников – и если да, стоит ли ради этого подвергать больных потенциальным рискам, связанным с побочными эффектами в результате продолжительного лечения?

• Интраперитонеальная химиотерапия

Данная методика позволяет уничтожить множество раковых клеток за счет обработки всей брюшной полости химиотерапевтическими препаратами. Лекарства поступают через большой катетер, устанавливаемый внутрь брюшной полости во время операции по удалению опухоли. Наибольшая эффективность интраперитонеальной химиотерапии наблюдается после хирургического удаления всех островков раковых тканей, превышающих размером 1 см. (Такое хирургическое вмешательство называется оптимальной циторедукцией.)

В ходе клинического испытания третьей фазы ученые сравнили эффективность 2 подходов к лечению женщин с раком яичников III стадии, перенесших оптимальную циторедукцию:

1. одна группа пациенток лечилась только химиотерапевтическими препаратами для внутривенного введения;
2. в стратегию лечения второй группы женщин добавили интраперитонеальную химиотерапию.

Показатели выживаемости пациенток второй группы превзошли аналогичные показатели больных первой группы более, чем на 1 год, но при этом дополнительная интраперитонеальная химиотерапия привела к усугублению побочных эффектов.

• Химиотерапия с сокращенными интервалами

Применение нескольких разных однокомпонентных режимов химиотерапии с сокращенными интервалами и максимально возможными дозировками повышает действенность лечения и в некоторых случаях предотвращает развитие лекарственной устойчивости у раковых клеток.

Так как “уплотненная” химиотерапия способна привести к тяжелым побочным эффектам, следование оптимальному графику приема медикаментов нередко снижает риск развития побочных эффектов, характерных для комбинированной терапии, и позволяет при этом сохранить мощное противораковое действие препаратов.

Недавно ученые провели клиническое испытание с целью оценки режима химиотерапии, состоящего в применении 3 лекарств с сокращенными интервалами и показанного пациенткам с метастатическим раком яичников. Схема состояла из четырех курсов Платинола и Гикамтина с последующими четырьмя курсами Платинола и паклитаксела. (Пациентки перенесли хирургическую операцию либо до химиотерапии, либо между курсами.) На основе полученных данных ученые зафиксировали полное или частичное исчезновение признаков рака почти у 80% участниц исследования.

• Высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация стволовых клеток

Химиотерапия атакует и уничтожает быстро делящиеся клетки – в том числе раковые. Высокодозная химиотерапия убивает больше злокачественных клеток, чем традиционная химиотерапия с низкими дозами.

К сожалению, высокодозная химиотерапия также уничтожает больше здоровых клеток, в особенности кроветворящих стволовых клеток в костном мозге. Стволовые клетки – это незрелые клетки, вырабатываемые костным мозгом – губчатым веществом внутри костей. Стволовые клетки рано или поздно превращаются либо в эритроциты, доставляющие кислород к тканям, либо в лейкоциты, борющиеся с инфекциями, либо в тромбоциты, способствующие свертыванию крови.

Высокодозная химиотерапия уничтожает и раковые, и здоровые стволовые клетки. Разрушение костного мозга приводит к уменьшению запасов стволовых клеток, а следовательно – и к снижению уровней циркулирующих кровяных телец. Когда уровни циркулирующих кровяных телец становятся критическими, развиваются осложнения:

1. анемия
2. инфекции
3. кровоизлияния

Так как все эти осложнения могут привести к летальному исходу, необходимо как можно скорее восстановить уровни кровяных телец. Именно поэтому большинству пациенток, перенесших высокодозную химиотерапию, назначают трансплантацию стволовых клеток.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток подразумевает забор и замораживание собственных стволовых клеток пациентки до начала химиотерапии. По завершении лечения эти клетки вводят обратно в организм пациентки для “спасения” костного мозга.

Исследователи, ведущие Регистр аутологичных трансплантатов крови и костного мозга, оценили результаты лечения более 400 женщин с метастатическим раком яичников, перенесших высокодозную химиотерапию и аутологичную трансплантацию стволовых клеток. Спустя 2 года после лечения в живых остались 35% участниц данного исследования.

Более того: ученые выделили подгруппу, в рамках которой двухлетняя выживаемость составила 55%. В эту подгруппу вошли более молодые женщины с раком определенного микроскопического типа (несветлоклеточным), не страдающие иными заболеваниями. Они перенесли высокодозную химиотерапию и аутологичную трансплантацию стволовых клеток во время первой ремиссии.

Результаты исследования указывают на потенциальное повышение показателей выживаемости благодаря высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток. Эта стратегия особенно эффективна при условии ее применения на начальных этапах курса лечения.

• Комбинированные подходы

Комбинирование двух и более стратегий лечения – это наиболее перспективное направление научной работы. Так, пациентка получает наибольший шанс на полную ремиссию, если курс ее лечения состоит из следующих процедур:

1. индукционной химиотерапии с сокращенными интервалами,
2. интервальной циторедукции и высокодозной химиотерапии,
3. аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Пациенткам, достигшим ремиссии, показано дополнительное лечение в виде поддерживающей химиотерапии или применения средств биологической терапии. Многие комбинированные подходы в настоящее время тестируются в клинических испытаниях.

Узнать правильно ли назначено лечение

Выбирая метод лечения, нужно задать врачу следующие вопросы:

1. Доказано ли, что инновационная методика лучше традиционного подхода? Так как рецидив наблюдается более, чем у 50% пациенток с раком яичников IV стадии, не стоит сравнивать такие показатели, как ответная реакция на химиотерапию, средняя выживаемость или выживаемость без рецидивов.
2. Если вы выбираете стратегию лечения, лучше сравнить число (процент) пациенток, проживших 3-5 лет после лечения – с рецидивами или без таковых. Это наилучший показатель эффективности того или иного подхода.
3. Что известно о рисках или побочных эффектах нового метода? Важно понимать, что чем больше вы лечитесь, тем сильнее становятся побочные эффекты. Так как первичная терапия практически не помогает пациенткам с метастатическим раком яичников, не стоит надолго откладывать принятие решения о лечении новыми методами. В противном случае повышается риск тяжелых побочных эффектов при меньшей действенности терапии.

Стоимость диагностики и лечения рака яичников в Израиле

Для удобства пациентов из-за рубежа приведем цены в долларах на некоторые диагностические и лечебные процедуры, которые назначаются в онкоцентре Ихилов при раке яичников.

Процедуры лечения рака яичников	Стоимость
Хирургическая операция	$12 976
ПЭТ-КТ	$1967
Химиотерапия (1 курс)	$1512
Гинекологическое УЗИ с доплером	$435

Как пройти лечение рака яичников в Ихилов?

Если вы решили, что будет проходить лечение рака яичников в Израиле, позвоните в наш онкологический центр по телефону +972-3-376-03-58 или +7-495-777-6953 или оставьте заявку на сайте. На протяжении 2 часов Вам перезвонит наш врач и предоставит план лечения. Его получение не накладывает никаких дальнейших обязательств и является бесплатным. Мы гарантируем сохранение врачебной тайны.

[starbox]

Лечение рака яичников в Москве

Рак яичников — образование злокачественного характера, вызванное перерождением слизистой гормонопродуцирующих желез женской репродуктивной системы — яичников. Он бывает первичный, когда опухоль впервые появляется именно в этой локализации и является изначальным очагом, вторичный, развивающийся из кистом, и метастатический, вызванный прорастанием метастазов из других органов. Симптомы его на начальных стадиях практически не выражены, что мешает своевременному установлению диагноза и проведению лечения, хотя современная медицина обладает широким арсеналом средств для борьбы с болезнью.

Госпитализация онкологических больных. Ежедневно. Круглосуточно

Нам доверяют 9500 пациентов ежегодно.

Рак яичников у женщин чаще всего диагностируют перед или в период климакса, однако иногда заболевание находят даже в детском возрасте. Хотя точные причины его появления не выяснены, к факторам, способным спровоцировать болезнь, относят повышенную выработку эстрогена, большое количество овуляций (то есть раннее начало менструаций и малое количество родов), генетическую предрасположенность

Рак яичников: стадии, симптомы, диагностика

Как и для большинства онкологических болезней, выделяют следующие стадии:

1. Опухоль в одном или обоих яичниках, ограниченная капсулой либо с ее разрывом и прорастанием в поверхность железы.
2. Злокачественное образование разрастается на матку и маточные трубы, другие органы малого таза.
3. Метастазы прорастают по брюшине, поражают брюшные лимфоузлы.
4. Метастазирование в отдаленные органы.

В начале развития процесса симптоматика практически не заметна, хотя иногда проявляется болевой синдром из-за разрыва капсулы или перекрута ножки опухоли. Поэтому так важно регулярно наблюдаться у гинеколога — даже при отсутствии жалоб врач может вовремя заметить проблему и начать лечение.

На ранних стадиях признаками онкологии яичников могут быть:

• ощущение переедания или вспучивания живота, не зависящее от реального количества и качества съеденного, проблемы с пищеварением;
• сильные позывы и частое мочеиспускание;
• увеличение объема талии, болезненные ощущения и дискомфорт в тазовой области.

Наш эксперт в этой сфере:

Бокин Иван Игоревич

Врач-онколог, акушер-гинеколог, хирург

По мере развития болезни появляются и другие симптомы:

• слабость, утомляемость, повышенная температура, на которую не действуют жаропонижающие средства и антибиотики, потеря или изменение аппетита, немотивированное снижение веса;
• в зависимости от разновидности опухоли — изменение формы груди, резкое прекращение менструаций или кровотечения в менопаузе;
• при метастазировании в другие органы — нарушения работы ЖКТ, плеврит, отеки, тромбозы, легочная недостаточность, асцит и др.

Кроме гинекологического осмотра, для установления диагноза используют УЗИ, МРТ и КТ органов малого таза, биопсию, цитологические исследования, анализ на онкомаркеры. В ряде случаев обследуются и другие органы для выявления метастазов.

Отправьте документы на почту [email protected]. Возможность проведения лечения рассмотрит главный врач клиники Антон Александрович Иванов, онколог-хирург, кмн

Лечение рака яичников

Если болезнь удалось выявить на ранних стадиях, для избавления иногда достаточно оперативного вмешательства. Но обычно сочетаются хирургические, лучевые и химиотерапевтические методики. При назначениях учитывается морфология новообразования, степень поражения различных тканей и наличие метастазов, возраст, состояние и анамнез больной.

Во время операции при раке яичников чаще всего пораженный орган удаляют радикально. Если речь идет о молодой нерожавшей пациентке, врачи делают все возможное, чтобы сохранить репродуктивную функцию, однако в приоритете находится жизнь самой женщины. В других случаях производят надвлагалищную ампутацию матки с придатками, а также убирают часть соседних тканей сальника, при необходимости — брюшные лимфоузлы.

Оперативная помощь при онкологии

• Если вам отказали в проведении химиотерапии и операции
• Если лечение не приносит результата
• Если отправили под наблюдение онколога по месту жительства

Химиотерапия при раке яичников, как правило, проводится не одним, а несколькими препаратами, чтобы достигнуть максимального противоопухолевого эффекта. Полихимиотерапия может назначаться перед оперативным вмешательством для уменьшения размеров опухоли, после нее — для профилактики рецидивов и уничтожения оставшихся раковых клеток, а также в качестве самостоятельного лечения. Радиотерапия при этом виде онкологии используется редко и только как вспомогательный метод. 

Диагностику и лечение рака яичников в Москве с использованием высокотехнологической базы осуществляют опытные специалисты медицинской клиники НАКФФ. Здесь же проводятся профилактические и реабилитационные мероприятия для онкобольных.

Химиотерапия при раке яичников | Лечение рака яичников химиотерапией

Химиотерапия при раке яичников используется практически во всех случаях выявления злокачественных образований этой локализации и чаще всего сочетается с хирургическим удалением опухоли. Ее применяют для уменьшения размеров опухоли перед операцией, снижения риска рецидивов, для исключения негативного воздействия новообразования на соседние ткани и другие органы. Также противоопухолевые препараты используются при паллиативной помощи, чтобы продлить жизнь пациента и повысить ее качество.

Рак яичников имеет некоторые особенности: опухоли часто располагаются не только внутри самого органа, но и по брюшине, даже на ранних стадиях может появляться асцит (накопление жидкости в брюшной полости), кроме того, при частичном удалении новообразований не повышается риск распространения злокачественного процесса. Последнее качество позволяет на ранних стадиях и при активном желании пациента (например, чтобы родить ребенка) ограничиться не радикальной резекцией, а частичной, сохранив часть здорового яичника.

Задачи терапии противоопухолевыми препаратами

При раке яичников химиотерапия после операции способствует уничтожению метастазов и снижению риска рецидива заболевания. Перед оперативным вмешательством она позволяет уменьшить размеры опухоли, что значительно повышает шансы на успешное удаление. При раке яичника 3 или 4 стадии химиотерапия позволяет затормозить процесс размножения раковых клеток, облегчить состояние больной и продлить ей жизнь.

В зависимости от этиологии, размеров, распространенности опухоли, ее восприимчивости к используемым препаратам, сочетания используемых методик лечения и других факторов в результате новообразование может быть полностью уничтожено или замедлен его рост. В ином случае патологический процесс продолжает прогрессировать, поэтому вносятся изменения в лечебную тактику, чтобы добиться ремиссии.

Как проходит лечение

Как правило, после операции проводят как минимум 3 курса химиотерапии при раке яичника — сразу после удаления новообразования, через 1,5–2 месяца и еще примерно через полгода. Количество может быть увеличено. Наиболее интенсивным по количеству и концентрации медикаментов является первый курс, постепенно дозы снижаются.

До операции также может быть проведено химиолечение. Например, если опухоль проросла в соседние ткани и органы, используемые препараты могут уменьшить ее размер — новообразование становится операбельным. В целом, лечение химиотерапией при раке яичника обычно включает в себя 6 курсов или более. Используются препараты платины, таксановой группы, доксорубицином и др. в моно- и комбинированном вариантах.

На поздних стадиях традиционную химиотерапию часто дополняют таргетной, при которой лекарства воздействуют только на опухолевые клетки, не затрагивая здоровые. Кроме перорального приема, возможно внутривенное введение, а также внутрибрюшинное — последнее эффективно после удаления жидкости из брюшной полости при асците.

При системной химиотерапии препараты, являющиеся, по сути, токсичными, влияют на весь организм и могут вызвать тошноту, рвоту, диарею, выпадение волос, учащение инфекционных заболеваний из-за падения иммунитета и другие негативные последствия. Хотя они обычно проходят после окончания курса, для их устранения уменьшаются вводимые дозы и проводится симптоматическое лечение.

В клинике НАКФФ вы и ваши близкие можете выполнить диагностику, пройти лечение онкозаболеваний и реабилитацию после него, получить паллиативную помощь. Запишитесь на консультацию по телефону +7 (495) 320-31-52, чтобы узнать подробности.

Развитие и метастазы рака яичников

Am J Pathol. 2010 сен; 177 (3): 1053–1064.

Из отдела акушерства и гинекологии / отделения гинекологической онкологии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс

Авторские права © Американское общество следственной патологии Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Биология карциномы яичников отличается от биологии гематогенно метастазирующих опухолей, поскольку раковые клетки яичников в основном распространяются в брюшной полости и инвазивны только на поверхности.Однако, поскольку быстро размножающиеся опухоли сдавливают висцеральные органы и только временно становятся химиочувствительными, карцинома яичников является смертельным заболеванием, излечение которого составляет всего 30%. Существует ряд генетических и эпигенетических изменений, которые приводят к трансформации клеток карциномы яичников. Карцинома яичника может возникать в любом из трех возможных мест: поверхность яичника, маточная труба или перитонеальная полость, выстланная мезотелием. Затем онкогенез кациномы яичника либо прогрессирует по ступенчатому процессу мутации от медленно растущей пограничной опухоли до хорошо дифференцированной карциномы (тип I), либо включает генетически нестабильную высокозлокачественную серозную карциному, которая быстро метастазирует (тип II).Во время начального туморогенеза клетки карциномы яичника претерпевают переход от эпителия к мезенхиме, который включает изменение экспрессии кадгерина и интегрина и активацию протеолитических путей. Переносимые перитонеальной жидкостью сфероиды раковых клеток преодолевают аноикис и прикрепляются преимущественно к брюшной брюшине или сальнику, где раковые клетки возвращаются к своему эпителиальному фенотипу. Начальные стадии метастазирования регулируются контролируемым взаимодействием рецепторов адгезии и протеаз, а поздние метастазы характеризуются быстрым ростом опухолевых узелков на покрытых мезотелием поверхностях, вызванным онкогенами, вызывая асцит, непроходимость кишечника и опухолевую кахексию.

В 2009 году Американское онкологическое общество сообщило о 21 550 случаях эпителиальной карциномы яичников и 14 600 смертельных исходах, связанных с заболеванием, при этом карцинома яичников была определена как гинекологическая злокачественная опухоль с самым высоким коэффициентом смертности. ¹ Шестьдесят девять процентов всех пациентов с карциномой яичников умирают от своей болезни по сравнению с 19% пациентов с раком груди. Высокая смертность от этой опухоли во многом объясняется тем фактом, что у большинства (75%) пациентов наблюдается запущенная стадия заболевания с обширными метастазами в брюшной полости.Рак яичников метастазирует либо путем прямого распространения из опухоли яичника / маточной опухоли на соседние органы (мочевой пузырь / толстую кишку), либо когда раковые клетки отделяются от первичной опухоли. Слущенные опухолевые клетки переносятся по брюшине физиологической перитонеальной жидкостью и распространяются в брюшной полости. Обширное засорение брюшной полости опухолевыми клетками часто связано с асцитом, особенно при запущенных серозных карциномах высокой степени злокачественности. Эти виды рака быстро растут, рано дают метастазы и имеют очень агрессивное течение болезни.В отличие от большинства других видов рака, рак яичников редко распространяется через сосудистую сеть. Однако могут быть вовлечены тазовые и / или парааортальные лимфатические узлы. ²

Обычно у пациентов с карциномой яичников имеется местно-распространенное заболевание таза, которое прилегает к репродуктивным органам (матке, маточной трубе, трубке, яичникам) и сигмовидной кишке или покрывает их. Сальник, обычно представляющий собой мягкую жировую подушку размером 20 × 15 × 2 см, покрывающую кишечник и брюшную полость, почти всегда трансформируется опухолью.Обычно это вызывает у пациента сильную боль, поскольку опухоль сальника имеет тенденцию закупоривать желудок, тонкую и толстую кишку. Современные стратегии лечения распространенной карциномы яичников включают агрессивное хирургическое вмешательство («циторедукция» или «удаление опухоли»). Чтобы избавиться от рака таза, хирургия часто включает резекцию en bloc опухолей яичников, репродуктивных органов и сигмовидной кишки с первичным реанастомозом кишечника («задняя экзентерация»). Это технически возможно, потому что опухоли яичников остаются в брюшной полости, проникают только в выстланную мезотелием поверхность и растут выше перитонеального отражения в тазу.Даже большие опухоли сальника поражают только поверхностную серозную оболочку кишечника, а не более глубокие слои, поэтому удаление поперечной ободочной кишки редко требуется. ³ Целью хирургического лечения является удаление как можно большего количества опухоли, поскольку несколько исследований убедительно показали, что циторедукция приводит к увеличению выживаемости пациентов. ^{4 , 5}

Этот эффект циторедукции свидетельствует о резких различиях в биологическом поведении рака яичников по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, поскольку при большинстве других видов рака удаление метастатических опухолей не улучшает выживание.В послеоперационном периоде все женщины, за исключением женщин с очень хорошо дифференцированным раком на ранней стадии, получают химиотерапию платиной (карбоплатин, реже цисплатин) и таксаном (таксол, реже таксотер). Оптимальный способ введения все еще является предметом серьезных дискуссий, но появляется все больше доказательств того, что у пациентов, которые прошли оптимальное удаление опухоли (без остаточной опухоли> 1 см), внутрибрюшинная (в / б) доставка этих препаратов увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания на 5. месяцев и общая выживаемость на 15 месяцев по сравнению с i.v. администрация. ⁶ Обоснование этого метода лечения основано на наблюдении, что карциномы яичников, как правило, ограничиваются брюшной полостью, и на фармакодинамических исследованиях, которые показывают, что i.p. химиотерапия позволяет достичь очень высоких концентраций лекарственного средства в брюшине.

Патология и место происхождения

Всемирная организация здравоохранения классифицировала ⁷ эпителиальный рак яичников (который составляет 80% случаев рака яичников) в соответствии с преобладающим типом эпителиальных клеток.Таким образом, серозная карцинома, если она хорошо или умеренно дифференцирована, часто имеет железистую или папиллярную архитектуру, которая напоминает эпителий папиллярной поверхности маточной трубы, поэтому ее также называют серозно-папиллярной карциномой яичников. Эндометриоидная карцинома, состоящая из желез, подобных эндометриоидам, часто связана с эндометриозом и напоминает эндометриоидные карциномы матки. Муцинозные карциномы в более дифференцированных областях напоминают эндоцервикальные железы или эпителий желудочно-кишечного тракта.Иногда бывает трудно отличить карциному яичников от опухолей желудочно-кишечного тракта (например, толстой кишки), которые метастазировали в яичник, но иммуногистохимическое окрашивание на цитокератин 7 и 20 (CK7 и CK20) может помочь в их идентификации. Серозные карциномы яичников часто бывают CK7-положительными и CK20-отрицательными, тогда как карциномы желудочно-кишечного тракта имеют тенденцию быть CK7-отрицательными и CK20-положительными. Этот паттерн экспрессии, однако, не всегда специфичен для органа, поскольку аденокарциномы толстой кишки и желудка могут экспрессировать CK7, тогда как 33% муцинозных аденокарцином яичников являются CK20-положительными.Четвертая основная гистологическая категория — это светлоклеточная карцинома яичника, редкий подтип, также связанный с эндометриозом, который имеет общие морфологические особенности как с серозной, так и с эндометриоидной карциономой яичника. Очень элегантное исследование экспрессии генов показало, что гены, экспрессируемые в различных карциномах яичников, одновременно экспрессируются в нормальных тканях, на которые они похожи гистологически. ⁸

Основные гистологические подтипы пограничных опухолей, эпителиальной карциномы яичников и нормальной ткани, на которую они похожи. A и B: Нормальная маточная труба при увеличении × 100 ( A ) и × 400 ( B ); C: серозная пограничная опухоль яичника в 100 раз. D: Микропапиллярная высокодифференцированная карцинома яичников (× 400). E: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 100). F: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 400). G: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 100). H: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 400).Серозная карцинома высокой степени, окрашенная на цитокератин 7 (× 400) ( I ) и на цитокератин 20 (× 400) ( J ). K: Пролиферативный эндометрий (× 400). L: Эндометриоидный рак эндометрия, степень I (× 400). M: Инвазивная эндометриоидная карцинома яичников (× 200). N: Доброкачественные эндоцервикальные железы (× 200). O: Нормальная толстая кишка (× 200) P: Муцинозная пограничная опухоль (× 400). Q и R: Муцинозная карцинома яичников низкой степени злокачественности при увеличении × 40 ( Q ) и × 200 ( R ). S и T: Светлоклеточная карцинома при увеличении × 40 ( S ) и × 200 ( T ). U и V: Фаллопиевы трубы с участками дисплазии при увеличении × 100 ( U ) и × 400 ( V ). W: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по р53 (× 400). X: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по Ki-67 (× 400). Y: In situ карцинома маточной трубы (× 400). Z: Диспластическая маточная труба, переходящая в инвазивную карциному маточной трубы (× 200).

Три анатомических участка являются потенциальным источником высокозлокачественной серозной карциномы: поверхностный эпителий яичников, эпителий маточных труб и мезотелий, покрывающий поверхность брюшной полости. За последние 40 лет идея о том, что однослойный поверхностный эпителий яичников вызывает серозную карциному, получила широкое признание. ^{9 , 10} Теория «непрекращающейся овуляции» утверждает, что частый цикл овуляции и поверхностного восстановления, а также тенденция эпителия яичников захватывать кисты включения способствуют злокачественной трансформации.Поверхностный эпителий яичника, единственный слой клеток, покрывающий яичник, происходит из целомического эпителия рядом с гребнем гонад, тогда как матка, шейка матки и маточная труба развиваются из мюллеровых (парамезонефрических) протоков. Поверхностные эпителиальные клетки яичников экспрессируют как эпителиальные (кератин), так и мезенхимальные (виментин) маркеры, как и мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину, плевру и перикард. До недавнего времени было неясно, как эти эпителиальные клетки могут развиваться в мюллеровоподобные ткани, если эпителий не мюллерова происхождения.

Элегантное исследование, проведенное в лаборатории доктора Наоры, изучило генов HOX , которые участвуют в сегментации тела и морфогенезе различных тканей женского репродуктивного тракта. ^{11 , 12} Гены HOX кодируют факторы транскрипции, которые служат главными регуляторами для нескольких генов, важных для морфогенеза. Когда HOXA9 экспрессировалось в недифференцированных трансформированных эпителиальных клетках поверхности яичников мыши, эти клетки подвергались дифференцировке и образовывали опухоли, которые гистологически напоминали серозные карциномы.Точно так же экспрессия HOXA10 индуцировала эндометриоидоподобную карциному яичников, а экспрессия HOXA11 индуцировала муцинозную подобную карциному яичников. Хотя эти данные не доказывают, что карцинома яичников развивается по этому механизму, они показывают, как физиологически простые, недифференцированные поверхностные эпителиальные клетки яичников могут дифференцироваться во время трансформации в мюллероподобную морфологию, имитируя различные эпителии репродуктивного тракта.

Однако, поскольку патологи, как правило, не могли найти in situ поражение яичников , оставались сомнения в том, что карцинома яичников возникает в поверхностном эпителии яичников.Действительно, серозная карцинома яичников высокой степени является единственным эпителиальным раком, в настоящее время не имеющим установленного предракового компонента. Недавно фимбриальный эпителий маточной трубы был постулирован как возможное место происхождения рака яичников, основываясь на наблюдении Piek et al. ¹³ , что у BRCA-положительных пациентов фимбрии часто содержат внутриэпителиальную карциному трубок. ¹⁴ Идея о том, что в маточной трубе возникает гораздо больше спорадических случаев серозного рака, чем считалось ранее, была дополнительно изучена доктором.Крам и его группа. ^{15 , 16} Полное рассечение фаллопиевых труб у 55 пациентов с серозными карциномами таза показало поражение внутренней оболочки фаллопиевых труб у 41 (75%). Что наиболее важно, 29 (52%) имели внутриэпителиальные карциномы труб, что позволяет предположить, что серозные карциномы возникли в маточной трубе. Внутриэпителиальные карциномы, обнаруженные в фаллопиевых трубах, возникли из секреторных эпителиальных клеток, демонстрировали сильное окрашивание p53, указывающее на инактивацию / мутацию p53, и сверхэкспрессию белка γ-h3AX, суррогатного маркера повреждения ДНК в эпителиальных клетках. ^{15 , 16}

Происхождение фаллопиевых труб также подтверждается подробным пониманием эмбриологии тазовых органов. Карциномы яичников напоминают гистологически нормальные маточные трубы, эндоцервикальные железы и эндометрий, имея общее эмбриологическое происхождение в мюллеровом протоке, происходящем из мезодермы. ¹⁷ Напротив, яичник и покрывающий его поверхностный эпителий имеют целомическое происхождение, что затрудняет понимание того, как эпителий трансформируется в опухоль, напоминающую ткани мюллерова протока.Были сформулированы две гипотезы, объясняющие, как маточная труба и яичник могут способствовать онкогенезу. Первый предполагает, что в месте перехода маточной трубы и яичника находится область эпителиального перехода, уязвимая для злокачественной трансформации, очень похожая на переходную зону шейки матки. ¹⁸ Вторая теория утверждает, что во время овуляции эпителиальные клетки труб из имплантата фимбрий на обнаженной поверхности яичника приводят к образованию цист включения, которые трансформируются в микросреде яичника. ¹⁹

Генетический анализ развития карциномы яичников: два основных подтипа карциномы яичников

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в нашем понимании туморогенеза карциномы яичников. Текущая рабочая модель, впервые разработанная Drs. Shih and Kurman, ^{20 , 21} пытается сопоставить различные гистологические подтипы с генетическими изменениями и концептуализирует два основных молекулярных пути, которые приводят к карциноме яичников.Первая категория (рак I типа;) состоит из серозно-папиллярных, эндометриоидных и пограничных опухолей низкой степени злокачественности с низким злокачественным потенциалом, а во вторую категорию входят серозные карциномы высокой степени злокачественности (рак II типа;). В целом, рак типа I характеризуется молодым возрастом при постановке диагноза, вялотекущим течением болезни с увеличенным общим временем выживания (в среднем 82 месяца), ²² и относительной резистентностью к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом. Напротив, рак типа II, который наиболее распространен у женщин в постменопаузе, изначально очень чувствителен к химиотерапии, содержащей платину, но средняя выживаемость пациентов составляет всего 30 месяцев.

Генетические изменения в хорошо дифференцированных серозных новообразованиях (опухоли типа I), по-видимому, со временем накапливаются, превращая доброкачественный эпителий в злокачественную опухоль низкой степени злокачественности. Они почти всегда возникают внутри существующего серозного новообразования, обычно серозной пограничной опухоли с микропапиллярной архитектурой. При гистопатологическом исследовании эти карциномы показывают весь спектр эпителиальной дифференцировки, включая области, характерные для доброкачественных серозных цистаденом, типичных пограничных опухолей, микропапиллярных пограничных опухолей и инвазивных высокодифференцированных карцином.Опухоли типа I обычно имеют мутации в BRAF, KRAS, ERBB2, микросателлитную нестабильность и следуют последовательности от аденомы к карциноме, впервые описанной для рака толстой кишки. ²³ Активная митоген-активированная протеинкиназа экспрессируется в> 80% этих опухолей низкой степени злокачественности, ²⁴ , тогда как она экспрессируется в 41% серозных опухолей высокой степени злокачественности. В результате этих генетических открытий, которые предполагают важную роль пути Ras / Raf / митоген-активируемой протеинкиназы в карциноме яичников, Группа гинекологической онкологии недавно завершила клиническое испытание (GOG номер 239), в котором изучалась эффективность перорального доступный не-АТФ низкомолекулярный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы киназы у пациентов с рецидивирующей инвазивной эпителиальной карциномой яичников низкой степени злокачественности.

Гистологические подтипы эндометриоидных, муцинозных и светлоклеточных карцином яичников имеют много общих генетических и клинических особенностей с карциномами типа I, но имеют некоторые различные мутации и амплификации (например, β-катенин, фосфатаза и гомолог тензина (PTEN) ^{20 , 21} ) по сравнению с хорошо дифференцированными серозными карциномами. Мутации KRAS очень часто встречаются при муцинозных карциномах. Клинически и светлоклеточные, и эндометриоидные карциномы яичников имеют общую картину: у большинства пациентов имеется ранняя стадия заболевания, которое редко дает метастазы, но перерастает в одну большую опухолевую массу яичника.У 20% пациентов с эндометриоидной и светлоклеточной карциномой яичников заболевание связано с эндометриозом, который был четко идентифицирован как предшественник как эндометриоидной, так и светлоклеточной карциномы яичников. Утрата гетерозиготности была обнаружена в одном и том же аллеле как в опухоли, так и в соседнем эндометриоидном поражении пациентов с этими подтипами карциномы яичников. ²⁵ Кроме того, эндометриоидные поражения и эндометроидная карцинома яичников обладают сверхэкспрессией отдельного набора генов (например, SICA2, CCL14 и Cripto-1), регуляция которых не нарушена при серозных карциномах. ²⁶ Мутационные данные, собранные в раковой ткани человека у пациентов с эндометриоидной карциномой яичников, были подтверждены на генетической мышиной модели карциномы яичников. Экспрессия онкогенного KRAS или делеция фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) вызывала эндометриоз в яичнике мыши. Когда две мутации были объединены, у мышей развилась метастатическая карцинома яичников, которая часто выглядела эндометриоидной. ^{27 , 28}

Последовательность генетических событий в серозно-папиллярной карциноме высокой степени не так хорошо изучена.Клинический опыт и недавнее исследование ²⁹ предполагают, что эти опухоли быстро растут и широко распространяются в перитонеальной полости, покрытой мезотелиальными клетками (или в виде выпота в покрытой мезотелиальными клетками плевральной полости). Серозные карциномы высокой степени злокачественности демонстрируют повсеместное увеличение и уменьшение числа копий ДНК с вовлечением всех хромосом, что является характеристикой их значительной генетической нестабильности. ^{30 , 31} Kuo et al. ³⁰ обнаружили снижение экспрессии белка RB1 и p16 в> 50% всех опухолей и выявили частые гомозиготные делеции RB1 и CDKN2A / B в 17% серозных карцином.Интересно, что за несколько лет до публикации их статьи делеция RB1 и TP53 привела к модели рака яичников у мышей с серозной гистологией. ³² Наиболее частое генетическое изменение в серозной карциноме высокой степени связано с мутациями р53, которые встречаются в 50–80% случаев этой формы рака. ^{33 , 34} Мутации обнаруживаются в опухолях всех стадий, что позволяет предположить, что они возникают на ранней стадии прогрессирования заболевания. ³⁵ Время мутации может объяснить, почему крупное испытание фазы III аденовирусной доставки p53 дикого типа в сочетании с таксолом и карбоплатином не дало никаких положительных результатов. ³⁶ Поскольку потеря функции p53, ведущая к сверхэкспрессии, наблюдается в самых ранних событиях онкогенеза карциномы яичников / фаллопиев, включая in situ рака ^{15 , 16} , может случиться так, что после того, как опухоль дала метастазы и химиорезистентный (как и пациенты, включенные в это испытание) рост опухоли больше не зависит от p53.

Другие важные генетические изменения в серозных опухолях высокой степени злокачественности включают мутации BRCA 1 и 2 и амплификацию генов серин / треонинкиназы AKT2 и фосфатидилинозитол-3-киназы (40%). ^{37 , 38} Фосфатидилинозитол-3-киназа мутирована в одной трети всех светлоклеточных карцином яичников, но в этих случаях не было обнаружено никаких амплификаций. ³⁹ Поскольку путь AKT / фосфатидилинозитол-3-киназы изменен в большом проценте карцином яичников типа II, несколько ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы находятся в стадии клинической разработки.

Выход из первичной опухоли: первый шаг к успешному метастазированию рака яичника

Биологическое поведение карциномы яичника уникально и заметно отличается от классической и хорошо изученной модели гематогенных метастазов, обнаруживаемой при большинстве других видов рака.Например, раковые клетки молочной железы и толстой кишки проходят несколько этапов интравазации и экстравазации, прежде чем они образуют метастазы в других органах (например, в кости, печени, головном мозге). ⁴⁰ При раке яичников задача метастазирования оказывается проще. Считается, что после того, как раковые клетки отделились от первичной опухоли яичника в виде отдельных клеток или кластеров, они метастазируют посредством пассивного механизма, переносимого физиологическим перемещением перитонеальной жидкости в брюшину и сальник.Клинические наблюдения и ретроспективные клинические исследования показывают, что серозные карциномы яичников очень эффективно растут в брюшной полости, но редко метастазируют за ее пределами. Это было подтверждено у пациентов, которым были имплантированы перитонеовенозные шунты для смягчения неизлечимого асцита. Шунты, которые были предназначены для облегчения дискомфорта при асците без рисков, связанных с повторным парацентезом, через яремную вену пронесли миллиарды раковых клеток в венозную систему. После 2 лет непрерывного шунтирования у большинства пациентов не развивались диссеминированные гематогенные метастазы. ⁴¹ Этот необычный результат, побочный продукт паллиативного клинического вмешательства, подтверждает, что теория Педжета «семя и почва» верна в отношении рака яичников. «Почвой» для рака яичников является мезотелий, покрывающий все органы брюшной полости, включая сальник и диафрагму. Интересной, но малоизученной особенностью рака яичников является то, что имплантаты опухоли проникают в слои мезотелиальных клеток, но редко проникают глубже в брюшину.

Метастазы серозной карциномы яичников.Брюшина человека нормальная (× 200). A: H&E окрашивание. MC (мезотелиальные клетки), Fib (фибробласты). B: Окрашивание трихромом для обнаружения коллагена. C: Фотография поверхности брюшины; имплантаты (белые пятна) пациенту с диссеминированным раком яичников на фоне нормальной брюшины (лапаротомия). D: Имплантат из C . E: Перитонеальный имплантат с неоангиогенезом. Другие имплантаты меньшего размера на заднем плане (лапароскопия). F: H&E изображение нормального сальника. G: Очень ранний метастаз серозной карциномы яичников (OvCa) в сальник. Раковые клетки размножаются на поверхности сальника, не вторгаясь. H: Поздняя фаза: раковые клетки проникают в сальник.

Прежде чем клетки карциномы яичника отделятся и начнут свое метастатическое путешествие, они часто претерпевают переход от эпителия к мезенхиме (EMT), который облегчает прикрепление эпителиальных клеток к базальной мембране и ослабляет межклеточные спайки между раковыми клетками.Одной из молекул, имеющих решающее значение для адгезии соседних эпителиальных клеток, является Е-кадгерин, гликопротеин мембраны, расположенный на стыках клеточных адгезий. ^{42 , 43} E-кадгерин через α- и β-катенин соединяется с актиновыми микрофиламентами в цитоплазме, тем самым прикрепляя эпителиальные клетки друг к другу. В целом потеря E-кадгерина при эпителиальном раке коррелирует с EMT и приобретением инвазивного фенотипа. ^{44 ​​} При карциноме яичников экспрессия Е-кадгерина раковых клеток, плавающих в асците и в местах метастазирования, ниже, чем при первичной опухоли яичника.Более того, клетки карциномы яичников с низкой экспрессией E-кадгерина являются более инвазивными ⁴⁵ , а отсутствие экспрессии E-кадгерина в карциномах яичников предсказывает плохую выживаемость пациентов. ⁴⁶ Потеря экспрессии гена E-кадгерина в основном связана с повышающей регуляцией содержащих цинковые пальцы репрессоров транскрипции Sip1 / ZEB2, Snail и Slug, которые репрессируют транскрипцию E-кадгерина. ⁴⁷

Следующий сценарий суммирует наше текущее понимание эпителиально-мезенхимально-эпителиального «метаморфоза» во время метастазирования карциномы яичника. ^{48 , 49} Первоначально во время злокачественной трансформации эпителиальные клетки подвергаются EMT, теряют E-кадгерин-опосредованные межклеточные взаимодействия и активируют другие кадгерины ^{49 , 50} (например, N-кадгерин, P-кадгерин) как часть глобального «кадгеринового переключателя». Трансформированные клетки, которые теперь больше похожи на фибробласты, приобретают инвазивный фенотип и размножаются. EMT позволяет раковым клеткам выживать в условиях гипоксии ⁵¹ , а также позволяет передавать мезенхимальные сигналы через взаимодействия с окружающими стромальными клетками.Посредством кластеризации интегринов, связывающих коллаген (α ₂ β ₁ — и α ₃ β ₁ -интегрин) на раковой клетке, индуцируется матриксная металлопротеиназа (MMP) -9, которая расщепляет эктодомен E-кадгерина. , способствуя ослаблению межклеточной адгезии и позволяя трансформированным клеткам выделяться в виде отдельных клеток или сфероидов в асцит. ⁵² После того, как клетки карциномы яичника отделились от первичной опухоли в виде отдельных клеток или скоплений, они распространяются на брюшину и сальник, переносимые физиологическим движением перитонеальной жидкости.Внутри сфероидов раковые клетки поддерживают мезенхимальный фенотип ⁵³ и экспрессируют Sip1, известный регулятор E-кадгерина и MMP-2. Как часть процесса EMT, потеря E-кадгерина приводит к усилению транскрипции рецептора фибронектина, α ₅ β ₁ -интегрина, облегчая адгезию клеток карциномы яичника к вторичному сайту. ⁵⁴ Как только метастатическая колония образуется в сальнике или брюшине, клетки карциномы яичника претерпевают мезенхимальный переход в эпителиальный фенотип, что позволяет им реагировать на паракринные факторы роста и поддерживать быстрый рост.

Неясно, присутствует ли асцит, когда опухолевые клетки первоначально метастазируют, или асцит является признаком более запущенного, большого объема заболевания, как показывают клинические исследования и опыт. ⁵⁵ Сочетание факторов может способствовать образованию асцита при карциноме яичников. Раковые клетки могут закупоривать подбрюшинные лимфатические каналы и препятствовать всасыванию физиологически продуцируемой перитонеальной жидкости (1 л / день). Кроме того, секреция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) клетками карциномы яичников увеличивает проницаемость сосудов и способствует образованию асцита. ⁵⁶ По этой причине ингибирование VEGF с помощью сконструированного растворимого рецептора VEGF (VEGF Trap), предназначенного для связывания всех форм VEGF-A, очень значительно ингибирует продукцию асцита на ксенотрансплантатных моделях рака яичников у мышей ⁵⁷ и в настоящее время тестируется в клиническое испытание у пациенток с запущенным раком яичников с рецидивирующим симптоматическим асцитом.

Транзит: раковые клетки яичников, перемещающиеся в виде отдельных клеток и сфероидов в брюшной полости

После отделения раковых клеток от первичной опухоли они плавают в асците как отдельные клетки или как многоклеточные сфероиды.Неясно, отделяются ли отдельные клетки, а затем объединяются, образуя сфероиды, или же клетки отделяются в виде скоплений клеток, которые остаются вместе, плавая в асците. Несколько лабораторий создали in vitro моделей сфероидов из культивированных клеток карциномы яичников. ^{58 , 59} Исследование сфероидов OVCAR-5 показало, что α ₅ β ₁ -интегрин и его лиганд фибронектин присутствуют на поверхности раковых клеток. Функционально блокирующее антитело против интегрина β ₁ способно ингибировать образование сфероидов, тогда как антитело кластеризации β ₁ -интегрин и фибронектин (оба из которых активируют α ₅ β ₁ -интегрины) способствуют образованию сфероидов. ⁶⁰ То, что фибронектин играет важную роль в росте и прикреплении сфероидов, хорошо согласуется с текущим акцентом на важности микросреды в метастазах карциномы яичников, поскольку несколько изоформ фибронектина в большом количестве присутствуют в асците. Другими интегринами, важными для адгезии сфероидов, являются α ₆ β ₁ -интегрин, который, как известно, связывает ламинин, и α ₂ β ₁ -интегрин, который связывается с коллагеном IV типа. ⁵⁹ Ламинин, коллаген и фибронектин не только присутствуют при асците, но также являются наиболее распространенными внеклеточными белками в мезотелии, покрывающем брюшину и сальник.Учитывая репертуар интегринов, экспрессируемых на сфероидах, клетки карциномы яичников хорошо приспособлены для прикрепления к этим поверхностям. В исследовании с использованием сфероидов раковых клеток, извлеченных из асцитной жидкости 11 пациентов, сфероиды показали очень сильную адгезию к фибронектину, коллагену I типа и монослою мезотелиальных клеток. ⁵⁸

Протеолитическая активность также очень важна на нескольких этапах во время внутрибрюшинных метастазов сфероидов, особенно при их начальном отрыве от поверхности яичника.Мембранная ММП 1 типа (или ММП-14) представляет собой трансмембранную протеазу, фосфорилированную по ее цитоплазматическому домену. Активная мембрана типа 1-ММП на раковых клетках расщепляет α ₃ -интегрин, способствуя отделению сфероида от первичной опухоли. ⁶¹ Мембранный тип 1-ММП продолжает экспрессироваться на сфероидах даже после их отделения от яичника, поскольку он может быть обнаружен на сфероидах при асците пациентов, перенесших парацентез. Другой MMP, экспрессируемый большинством многоклеточных агрегатов, собранных из асцита, — это MMP-2, который играет важную роль в ранних метастазах. ⁶² Сфероиды секретируют больше про-ММП-2, чем однослойная культура, состоящая из тех же клеток карциномы яичника. MMP-2, возможно, способствует быстрой дезагрегации сфероидов при адгезии к поверхностному слою мезотелиальных клеток.

Несколько исследований in vitro изучали возможность того, что сфероиды менее восприимчивы к химиотерапии, чем отдельные клетки, и была выдвинута гипотеза, что сфероиды устойчивы к аноикису, потому что они экспрессируют Bcl-x _L . ⁶³ Это повышает вероятность того, что плавающие сфероиды образуют химиорезистентную нишу, которая постоянно повторно заселяет брюшную полость, что делает невозможным лечение карциномы яичников. Клинически не уделяется большого внимания объему асцита. Действительно, в клинических испытаниях новые возбудители рака яичников оцениваются путем оценки их воздействия на твердое измеримое заболевание. Поскольку в ряде опубликованных экспериментальных исследований подчеркивается важность молекул адгезии и протеаз в формировании сфероидов, поддержании и последующей адгезии раковых клеток на вторичном участке, нацеливание на их действие имеет биологический смысл.Например, нарушение опосредованной E-кадгерином адгезии и передачи сигналов в сфероидах с использованием антитела против E-кадгерина повторно сенсибилизирует опухолевые клетки яичников к химиотерапии таксолом. ⁶⁴

Поступление

Хотя клетки карциномы яичников могут метастазировать в брюшную полость, распределение по органам метастазов карциномы яичников из первичной опухоли не является полностью случайным. Помимо маточной трубы и контралатерального яичника, наиболее частыми вторичными участками отдаленных метастазов являются сальник и брюшина. ⁶⁵ Внутри брюшины, которая покрывает всю брюшную полость (поверхность около 9 кв. Футов у среднего человека), преимущественно колонизируются правая диафрагма и брыжейка тонкой кишки. Мы не знаем, попадают ли клетки карциномы яичника на вторичный участок в виде отдельных клеток или сфероидов, или же первичная опухоль яичника подготавливает сальник / брюшину к успешной колонизации. При других формах рака было показано, что гуморальные факторы, секретируемые первичной опухолью, мобилизуют клетки костного мозга для подготовки метастатической ниши. ⁴⁰

Первичным микроокружением для клетки карциномы яичника является мезотелий, который покрывает все органы брюшной полости, включая диафрагмы, серозную оболочку кишечника, сальник и всю брюшину. ^{66 , 67} Гистологически мезотелий представляет собой единственный слой мезотелиальных клеток, прикрепленных к базальной мембране, преимущественно состоящей из коллагена типов I и IV, фибронектина и ламинина. Фибробласты и редкие макофаги вкраплены внутри этой мембраны и ответственны за производство нескольких присутствующих белков матрикса. ^{67 , 68 , 69 , 70}

Первые шаги, предпринимаемые диссеминированными раковыми клетками, когда они находятся в брюшине и сальнике, включают взаимодействие между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. клетки, покрывающие базальную мембрану. Интегрины были идентифицированы как важные медиаторы метастазирования карциномы яичников в мезотелий. β ₁ -интегрин, который может гетеродимеризоваться с множеством различных субъединиц α-интегрина, является ключом к адгезии клеток карциномы яичника к мезотелиальным клеткам, о чем свидетельствует тот факт, что антитела против β ₁ -интегрина могут ингибировать адгезию. ⁷¹ Другой важный рецептор адгезии, молекула-1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) присутствует на мезотелиальных клетках и связывается с α ₄ β ₁ -интегрином на клетках карциномы яичников. Блокирующие функцию антитела, направленные против молекулы-1 адгезии сосудистых клеток и α ₄ β ₁ -интегрин, блокируют миграцию и метастазирование в модели ксенотрансплантата. ⁷² Роль рецептора витронектина, α _v β ₃ -интегрина, в метастазировании рака яичников менее ясна.Хотя первоначально считалось, что он экспрессируется на агрессивных раковых клетках яичников, недавние данные ставят под сомнение это утверждение и предполагают, что он экспрессируется на хорошо дифференцированных опухолях и действует как опухолевый супрессор при раке яичников. ⁷⁵ Следовательно, терапия, направленная на блокирование α _v β ₃ -интегрина, может иметь пагубные последствия.

Связывание клеток карциномы яичника с мезотелиальными клетками опосредуется не только интегринами, но и CD44, основным рецептором гиалуроновой кислоты на клеточной поверхности.Склонность клеток карциномы яичников к связыванию с мезотелием брюшины может частично подавляться нейтрализующими антителами к CD44. ⁷⁶ Кроме того, в исследованиях ксенотрансплантатов антитело к CD44 ингибирует имплантацию в брюшную полость мышей, но, поскольку размер колоний, как сообщалось, был сходным у мышей, получавших антитело и контрольную группу, антитело, по-видимому, не влияло на распространение. ⁷⁷ Интересно, что CD44 также является маркером стволовых клеток. Возможная роль клеток со стволовыми клетками при карциноме яичников будет обсуждаться позже в этом разделе.

Когда клетки карциномы яичника прикрепляются к мезотелиальным клеткам, раковые клетки активируют MMP-2, который затем расщепляет белки внеклеточного матрикса фибронектин и витронектин на более мелкие фрагменты. Затем раковые клетки гораздо сильнее прикрепляются к этим более мелким фрагментам с помощью рецепторов фибронектина (α ₅ β ₁ -интегрин) и витронектина (α _v β ₃ -интегрин). Одноразовое раннее лечение ингибитором ММП значительно снизило массу опухоли и количество метастазов в моделях ксенотрансплантатов мышей, хотя повторное лечение установленных опухолей оказало минимальное влияние на опухолевую нагрузку. ^{70 , 78} Эти результаты предполагают, что MMP-2 более важен для ранней адгезии и ранних метастазов. Они также могут объяснить, по крайней мере частично, почему сильнодействующие ингибиторы ММП не помогли в клинике, поскольку леченные пациенты имели рецидивирующее химиорезистентное заболевание, которое в меньшей степени зависит от экспрессии ММП-2/9. Хотя MMP-2, по-видимому, продуцируется раковыми клетками, другая коллагеназа типа IV, MMP-9, продуцируется клетками-хозяевами. Клетки опухоли яичников, выращенные у мышей nude, лишенных гена MMP-9, показывают нарушение инфильтрации макрофагами, ангиогенеза и роста опухоли.Однако, когда макрофаги MMP-9 ^{+ / +} вводят мышам с нокаутом MMP-9, опухоли растут очень эффективно. ⁷⁹

Инвазия мезотелия является ранней стадией метастазирования карциномы яичников. Его можно имитировать с помощью новой трехмерной модели культуры (обзор Kenny et al. ⁶⁹ ), которая состоит из первичных мезотелиальных клеток человека и первичных человеческих фибробластов одного и того же пациента, взвешенных во внеклеточном матриксе. С помощью трехмерной модели было обнаружено, что слой интактных мезотелиальных клеток может очень эффективно ингибировать инвазию клеток карциномы яичников, предполагая, что мезотелиальные клетки могут задерживать прикрепление и инвазию карциномы яичников. ⁶⁹ Механизм, с помощью которого клетки карциномы преодолевают эффекты мезотелиальных клеток, был предложен в исследовании с использованием клеток рака толстой кишки, которое показало, что опухолевые клетки могут индуцировать апоптоз мезотелиальных клеток, секретируя лиганд Fas, который затем связывается с рецептором Fas (CD95 ) на мезотелиальных клетках. ⁸⁰ Интересно, что недавние данные показали, что связывание лиганда Fas с рецептором Fas на раковых клетках яичников очень значительно способствует образованию опухоли и росту опухоли. Это противоречит существующему мнению о том, что функция лиганда Fas состоит в том, чтобы вызывать апоптоз ⁸¹ , и повышает интригующую возможность того, что нейтрализация активности лиганда Fas может обеспечить новый терапевтический подход.После удаления мезотелиальных клеток опухолевые клетки яичников прилипают и интенсивно вторгаются через внеклеточный матрикс, что также способствует росту опухоли. ⁶⁹ Из всех белков внеклеточного матрикса, присутствующих в субмезотелиальной базальной мембране, клетки первичной карциномы яичников прикрепляются преимущественно к коллагену I типа, который может быть заблокирован α ₂ β ₁ -интегриновым антителом, которое ингибирует взаимодействие раковые клетки с коллагеном. ⁸²

Другой важный белок в метастазах карциномы яичников — трансглутаминаза, прогностически значимый фермент, который сверхэкспрессируется на клетках карциномы яичника ⁸³ и секретируется в асцит. ⁸⁴ Трансглутаминаза 2 модулирует внеклеточный матрикс посредством Ca ²⁺ -зависимого перекрестного связывания белков и усиливает интегрин-зависимую клеточную адгезию. Трансглутаминаза-2 также индуцирует деградацию протеинфосфатазы-2, тем самым активируя белок, связывающий элемент ответа цАМФ фактора транскрипции, который регулирует активность ММР-2 через сайт связывания белка, связывающего элемент ответа цАМФ, в промоторе ММР-2. ⁸⁵ Кроме того, он способствует ЭМП и усиливает метастазирование опухоли яичников за счет активации онкогенной передачи сигналов. ⁸⁶ Системное ингибирование трансглутаминазы с новой липосомальной доставкой малой интерферирующей РНК значительно снижает рост опухолей как в чувствительных к химиотерапии, так и в резистентных опухолях. Этот эффект был объяснен уменьшением ангиогенеза и усилением апоптоза, а также уменьшением прикрепления и инвазии опухолевых клеток. ⁸³

Поздний метастаз: опухоли, трансформирующие вторичный сайт

Процесс раннего метастазирования зависит от хорошо скоординированного процесса адгезии и протеолиза, который позволяет клетке карциномы яичника стать форпостом на сальнике и брюшине.Хотя ранние метастазы очень хорошо изучены из-за доступности соответствующих моделей, меньше известно о том, что происходит после имплантации раковых клеток яичников. Из исследований биологии рака толстой кишки и груди мы знаем, что как только опухоли достигают определенного размера, им требуются новые кровеносные сосуды, потому что сама по себе диффузия больше не может обеспечивать питательные вещества, необходимые для растущей опухоли. Как видно на рисунке, имплантаты рака яичников привлекают новые кровеносные сосуды для поддержки своего роста.Группа VEGF стимулирует сосудистый и лимфатический эндотелий с образованием новых кровеносных и лимфатических сосудов, а также регулирует их проницаемость. VEGF A, B и C и фактор роста плаценты связываются с перекрывающейся аффинностью с тремя рецепторными тирозинкиназами, рецептором 1 VEGF (VEGFR1) (flt-1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3, которые экспрессируются на эндотелиальных клетках. Высокие уровни VEGF в сыворотке и асците, а также высокая экспрессия VEGF в опухолях карциномы яичников были связаны с прогрессированием опухоли яичников и плохим прогнозом. ⁸⁷ VEGFR первоначально были обнаружены на эндотелиальных клетках, но недавние данные свидетельствуют о том, что они также присутствуют на клетках рака яичников. Ингибирование человеческого VEGFR2 на модели ксенотрансплантата рака яичников подавляло рост опухоли путем блокирования VEGFR2 на опухолевых клетках человека. Когда человеческое антитело было объединено с мышиным антителом, нацеленным на VEGFR2 хозяина на эндотелиальные клетки, наблюдался аддитивный эффект, предполагающий наличие как аутокринной, так и паракринной петли VEGF / VEGFR2 при раке яичников. ⁸⁸ Также недавно было показано, что пара рецепторов VEGFA / VEGFR2-лиганд защищает сфероиды рака яичников, плавающие в асците, от аноикиса и позволяет им выжить в суспензии. ⁸⁹

Несколько агентов, ингибирующих VEGF / VEGFR, проходят клинические испытания, и первые результаты являются многообещающими. Тесты с мышиным моноклональным антителом против VEGF человека, родительским антителом бевацизумаба, ингибировали образование асцита в моделях ксенотрансплантатов. Клинические испытания гуманизированного мышиного антитела в исследованиях фазы I и II показывают частоту ответа от 16 до 24% при рецидивирующей карциноме яичников ⁹⁰ и предварительные результаты фазы III исследования (номер GOG 218) в условиях адъюванта (сразу после операции ) только что были выпущены.Пациенты, получавшие адъювантную терапию карбоплатином, таксолом в течение 1 цикла, затем бевацизумабом, карбоплатином и таксолом в течение 5 циклов, а затем поддерживающую терапию бевацизумабом в течение 15 дополнительных циклов, показали 4-месячное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания. Не было разницы в выживаемости без прогрессирования заболевания, когда бевацизумаб вводили с карбоплатином и таксолом «только» во время начального адъювантного лечения, а поддерживающая терапия бевацизумабом была пропущена. Эти результаты предполагают, что повторный рост заболевания задерживается, если VEGF истощается из опухоли в течение длительного периода времени.

Понимание метастазов поздней карциномы яичников также было получено с помощью исследований на микроматрицах, в которых сравнивали первичную и метастатическую опухоль, отражая запущенные метастазы. В 1992 году в отчете было установлено, что большинство карцином яичников являются клональными. ⁹¹ Используя массив генов Affymetrix U 95, который содержит 12000 генов, Hibbs et al ⁹² обнаружили только 64 гена, а Adib et al ⁹³ обнаружили только 35 генов, которые показали изменения в экспрессии от первичных опухолей до их метастазов.Это привело обе команды к выводу, что первичная опухоль и соответствующие ей метастазы по существу одинаковы. Эти выводы были подтверждены сравнительной геномной гибридизацией, ⁹⁴ и недавно проведенным анализом SNP с высоким разрешением ³¹ доказано, что генетические изменения были сходными в первичных опухолях и их соответствующих метастазах. Одним из объяснений этих результатов является то, что метастатический процесс при карциноме яичников не такой сложный, как в других опухолях, потому что он «всего лишь» включает пассивное отделение от первичной опухоли через ток перитонеальной жидкости и повторное прикрепление раковых клеток к брюшине / сальник.Альтернативное объяснение состоит в том, что большая часть метастатического потенциала клеток карциномы яичника уже существует в генетических изменениях, присутствующих в первичной опухоли, и, следовательно, он меньше зависит от давления отбора, связанного с метастазированием. Эта гипотеза была дополнительно уточнена в элегантном исследовании Khalique et al. ⁹⁵ , который оценил клональную эволюцию между первичными опухолями яичников и их метастазами с использованием анализа дерева экономного дерева, программного обеспечения, обычно используемого для понимания эволюции видов животных.Они обнаружили, что все метастазы очень похожи на первичную опухоль и что различные раковые клоны в первичной опухоли могут вызывать метастазы.

Результаты исследования карциномы яичников согласуются с исследованиями с участием других видов рака, включая исследование по анализу различных первичных опухолей (например, груди, медуллобластомы, простаты), в которых сигнатура из 17 генов в первичной опухоли предсказывала метастазы и прогноз. ⁹⁶ Другое исследование рака толстой кишки с использованием полного геномного секвенирования первичного рака толстой кишки и соответствующих метастазов в печень не показало новых мутаций в метастазах, что означает, что новые мутации не требуются для опухолевой клетки, чтобы покинуть первичную опухоль и посеять семена в удаленный сайт. ⁹⁷ Тот факт, что большинство первичных опухолей и метастазов имеют сходные генетические изменения, имеет несколько потенциальных последствий для диагностики и лечения серозной карциномы яичников. Это говорит о том, что серозная карцинома яичников способна быстро метастазировать после полной трансформации. Это было подтверждено математическим моделированием, основанным на клинических данных от BRCA-положительных пациентов, перенесших профилактическую овариэктомию с небольшими субклиническими формами рака. Браун и Палмер показали, что эти скрытые опухоли удваиваются каждые 2 раза.5 месяцев и что серозные опухоли распространяются, когда они достигают размера всего 3 см. ²⁹ Это значительно усложняет скрининг на раннюю карциному яичников, потому что время, доступное для обнаружения раннего поражения путем скрининга, очень короткое. ^{29 , 98 , 99} Однако это также предполагает, что если правильные генетические поражения нацелены терапевтически, можно будет искоренить как первичную опухоль, так и метастатическую опухоль.

Карциномы яичников являются гетерогенными опухолями и содержат небольшое количество клеток с характеристиками, подобными стволовым клеткам, такими как экспрессия Oct4, нестина и c-kit / CD117.Когда клетки рака яичников, которые экспрессируют эти связанные со стволовыми клетками молекулы, выделяются из асцита, они обладают способностью расти независимо от закрепления in vitro и образовывать in vivo опухоли, способные метастазировать. ¹⁰⁰ Szotek et al. ¹⁰¹ идентифицировали субпопуляцию клеток карциномы яичников, которые обладают способностью выводить липофильный краситель Hoechst 33342. Эти клетки экспрессируют c-kit / CD117, а также гиалуронатный рецептор CD44, маркеры, ранее описанные в раковых стволовых клетках. от других солидных опухолей.Клетки, которые экспрессируют эти маркеры, обладают высокой онкогенной активностью у мышей и устойчивы к химиотерапии по сравнению с неотталкивающими клетками. Обнаружение стволовых клеток карциномы яичников со способностью к самообновлению и высокой эпителиальной пластичностью поднимает интересную возможность того, что эти клетки обладают более высокой метастатической эффективностью и могут быть ответственными за большинство метастазирующих клеток карциномы яичников. Их повышенная химиорезистентность к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом также предполагает, что успешное уничтожение этих клеток потребует режима химиотерапии без перекрестной резистентности.

Заключительные замечания

Карцинома яичников — редкое заболевание, и поэтому для поиска новых и лучших методов лечения нам придется пойти нетрадиционным путем. В отличие от исследований рака груди и толстой кишки (которые, соответственно, в 11 и 7 раз чаще, чем рак яичников), исследования рака яичников представляют ограниченные возможности для крупных исследований III фазы. Таким образом, новые препараты следует охарактеризовать с помощью трансляционных исследований, в которых параллельно используются несколько методов, включая биоинформатику, клеточные линии, трехмерные модели, а также модели ксенотрансплантатов и генетических мышей.Затем эти исследования должны сопровождаться расширенными клиническими протоколами фазы II с использованием инновационных дизайнов исследований. Кроме того, нам, возможно, придется изменить способ доклинической проверки новых агентов. Многие новые лекарства проходят испытания в целях предотвращения метастазов; опухолевые клетки вводят голым мышам, и через несколько дней начинают лечение новым соединением. Тем не менее, в большинстве клинических испытаний фазы II исследуется активность соединения против рецидивирующего, широко метастазирующего рака с множественной лекарственной устойчивостью. Возможное улучшение может заключаться в том, чтобы позволить клеткам сначала расти и распространяться у мыши, лечить стандартной химиотерапией, а затем тестировать новое лекарство.

Биологическое поведение карциномы яичников дает нам особые возможности для лечения, поскольку большинство опухолей находится в брюшной полости. Изоляция брюшной полости представляет собой необычно определенное терапевтическое пространство, и внутрибрюшинное лечение уже оказалось более эффективным, чем обычное внутривенное лечение. Учитывая генетическое сходство опухолей брюшных яичников, подходящая цель лечения теоретически дает возможность уменьшить все опухоли одновременно и предложить значительное улучшение лечения рака яичников.

Благодарности

Я очень признателен за комментарии к рукописи от моих коллег из Чикагского университета: доктора Хилари Кенни, доктора Анирбана Митры и доктора Артура Хербста (Отделение акушерства и гинекологии), доктора Энтони Монтэга. (Отделение патологии) и д-р Маркус Питер (Отделение исследований рака Бен Мэй). Я очень благодарен Гейл Изенберг за помощь в редактировании рукописи и сборке рисунков. Наконец, я хочу поблагодарить нынешних и бывших сотрудников лаборатории Lengyel за их преданность исследованиям рака яичников.

Сноски

Запросы на перепечатку адресовайте Эрнсту Лендьелю, доктору медицины, кафедре акушерства и гинекологии / отделению гинекологической онкологии, Чикагский университет, MC2050, 5841 S. Maryland Ave., Чикаго, Иллинойс 60637. E- почта: ude.ogacihcu@leygnele.

При поддержке грантов Фонда исследования рака яичников (Программа стипендий Лиз Тильберис), Национального института рака (R01 CA111882) и Bears Care. Эрнст Лендьель является обладателем премии Клинического ученого в области трансляционных исследований от Фонда Берроуза Велкома.

Ссылки

• Джемал А., Сигель Р., Уорд Е., Мюррей Т., Сюй Дж., Смигал С., Тун М. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009. 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]
• Eisenkop S, Spirtos NM. Клиническое значение скрытых макроскопически позитивных забрюшинных узлов у больных эпителиальным раком яичников. Gynecol Oncol. 2001; 82: 143–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, del Carmen M, Kaufman H, Montz FJ. Радикальная овариэктомия с первичным сшиванием колоректального анастомоза для резекции местнораспространенного эпителиального рака яичников.J Am Coll Surg. 2003; 197: 565–574. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Эффект выживаемости максимальной циторедуктивной хирургии при запущенной карциноме яичников в платиновую эру: метаанализ. J Clin Oncol. 2002; 20: 1248–1259. [PubMed] [Google Scholar]
• Винтер В.Е., Максвелл Л., Тиан С., Карлсон Дж. В., Озолс Р.Ф., Роуз П., Маркманн М., Армстронг Д.К., Муджа Ф., Макгуайр В.П. Факторы прогноза эпителиального рака яичников стадии III: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol. 2007; 25: 3621–3627. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстронг Д.К., Банди Б., Венцель Л., Хуанг Х., Берген Р., Леле С., Коупленд Л.Дж., Уокер Д.Л., Бургер Р.А. Внутрибрюшинное введение цисплатина и паклитаксела при раке яичников. N Engl J Med. 2006; 353: 34–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Тавассоли Ф.А., Девили П. Опухоли яичника и брюшины. Клейхуес П., Собин Л., редакторы. Лион: Франция, IARC Press; Опухоли груди и женских половых органов. 2003: стр. 113–203. [Google Scholar]
• Marquez RT, Baggerly KA, Patterson AP, Liu J, Broaddus R, Frumovitz M, Atkinson EN, Smith DI, Hartmann L, Fishman D, Berchuk A, Whitaker R, Gershenson D, Mills GB, Bast RC , Лу К.Паттерны экспрессии генов в различных гистотипах эпителиального рака яичников коррелируют с паттернами в нормальной фаллопиевой трубе, эндометрии и толстой кишке. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6116–6126. [PubMed] [Google Scholar]
• Fathalla M. Факторы, вызывающие и заболеваемость раком яичников. Акушерское гинекологическое обследование. 1972; 27: 751–768. [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Edelson MI, Mok SC, Johnson SW, Hamilton TC. Биология рака яичников. Семин Онкол. 1998. 25: 281–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Ченг В., Лю Дж., Йошида Х, Розен Д., Наора Х.Неверное происхождение эпителиального рака яичников контролируется генами HOX, которые определяют региональную идентичность в репродуктивном тракте. Nat Med. 2008; 11: 531–537. [PubMed] [Google Scholar]
• Наора Х. Формирование паттерна развития в неправильном контексте: парадокс эпителиального рака яичников. Клеточный цикл. 2005; 4: 1033–1035. [PubMed] [Google Scholar]
• Пик Дж. М., ван Дист П. Дж., Цвимер Р. П., Янсен Дж. В., Поорт-Кеесом Р. Дж., Менко Ф. Х., Гилле Дж. Дж., Йонгсма А. П., Палс Дж., Кенеманс П., Верхейен Р. Х. Диагностические изменения в профилактически удаленных маточных трубах женщин с предрасположенностью к развитию рака яичников.J Pathol. 2001; 195: 451–456. [PubMed] [Google Scholar]
• Powell B, Kenley E, Chen LM, Crawford B, McLennan J, Zaloudek C, Komaromy M, Beattie M, Ziegler J. Снижающая риск сальпингоофарэктомия у носителей мутации BRCA: роль серийных секционирование при обнаружении скрытых злокачественных новообразований. J Clin Oncol. 2005. 23: 127–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Киндельбергер Д.В., Ли Й., Мирон А., Хирш М.С., Фельтмат С., Медейрос Ф., Каллахан М.Дж., Гарнер Е.О., Гордон Р.В., Берч К., Берковиц Р.С., Муто М.Г., Крам С.П.Внутриэпителиальная карцинома фимбрии и серозная карцинома таза: доказательства причинно-следственной связи. Am J Surg Pathol. 2007. 31: 161–169. [PubMed] [Google Scholar]
• Фолкинс А.К., Джарбо Э.А., Ро М.Х., Крам С.П. Предшественник серозной карциномы малого таза и их клинические последствия. Gynecol Oncol. 2009. 113: 391–396. [PubMed] [Google Scholar]
• Dubeau L. Клетка происхождения эпителиальных опухолей яичников. Ланцет Онкол. 2008; 9: 1191–1197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Woo MMM, Gilks ​​CB.Происхождение карциномы яичников: взгляд на развитие. Gynecol Oncol. 2008; 110: 452–454. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Ши И-М. Происхождение и патогенез эпителиального рака яичников: предлагаемая объединяющая теория. Am J Surg Pathol. 2010; 34: 433–443. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Oldt R, Cohen Y, Wang B, Sidransky D, Kurman R, Shih I.M. Мутации в B-raf и K-ras характеризуют развитие серозной карциномы яичника низкой степени злокачественности. J Natl Cancer Inst.2003. 95: 484–486. [PubMed] [Google Scholar]
• Ши И.М., Курман Р. Онкогенез яичников: предлагаемая модель, основанная на морфологическом и молекулярно-генетическом анализе. Am J Pathol. 2004. 164: 1511–1518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gershenson D, Sun CC, Lu K, Coleman RL, Sood AK, Malpica A, Deavers M, Silva EG, Bodurka-Bevers D. Клиническое поведение на стадии II-IV субфебрильная серозная карцинома яичника. Obstet Gynecol. 2006. 108: 361–368. [PubMed] [Google Scholar]
• Kinzler KW, Vogelstein B.Уроки наследственного колоректального рака. Клетка. 1996. 87: 159–170. [PubMed] [Google Scholar]
• Hsu C-Y, Bristow RE, Cha MS, Wang B, Ho CL, Kurman R, Wang TL, Shih I.M. Характеристика активной митоген-активируемой протеинкиназы в серозных карциномах яичников. Clin Cancer Res. 2004. 10: 6432–6436. [PubMed] [Google Scholar]
• Prowse A, Manek S, Varma R, Liu J, Godwin AK, Maher E, Tomlinson I, Kennedy S. Молекулярно-генетические доказательства того, что эндометриоз является предшественником рака яичников.Int J Cancer. 2006; 1189: 556–562. [PubMed] [Google Scholar]
• Banz C, Ungethuem U, Kuban RJ, Diedrich K, Lengyel E, Hornung D: Молекулярная сигнатура эндометриозного рака яичников, связанного с эндометриозом, значительно отличается от эндометриоз-независимого рака яичников. Fertil Steril 2009, doi: 10.1016 / j.fertnstert.2009.06.039 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Динулеску Д., Инс Т., Куэйд Б., Шафер С., Кроули Д., Джекс Т. Роль К. -ras и PTEN в разработке мышиных моделей эндометриоза и эндометриоидного рака яичников.Nat Med. 2005; 11: 63–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Romero I, Gordon I, Jagadeeswaran S, Mui KL, Lee WS, Dinulescu D, Krausz T., Kim H, Gilliam M, Lengyel E. Действие оральных контрацептивов или агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона на канцерогенез яичников у мышей, созданных с помощью генной инженерии. Рак Пред. Рез. 2009; 2: 792–799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Браун П.О., Палмер С. Доклиническая естественная история серозного рака яичников: определение цели для раннего обнаружения.PLoS Med. 2009; 6: 1–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kuo KT, Guan B, Feng Y, Mao TL, Chen X, Jinawath N, Wang Y, Kurman R, Shih I.M, Wang TL. Анализ изменений числа копий ДНК в серозных опухолях яичников выявил новые молекулярно-генетические изменения в каркномах низкой и высокой степени злокачественности. Cancer Res. 2009; 69: 4036–4042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хаверти П.М., Хон Л.С., Каминкер Дж. С., Чант Дж., Чжан З. Анализ с высоким разрешением изменений числа копий и связанных изменений экспрессии в опухолях яичников.BMC Med Genomics. 2009; 2: 21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Flesken-Nikitin A, Choi K, Eng JP, Shmidt EN, Nikitin A. Индукция канцерогенеза путем одновременной инактивации p53 и Rb1 в поверхностном эпителии яичников мыши. Cancer Res. 2003. 63: 3459–3463. [PubMed] [Google Scholar]
• Kohler MF, Marks JR, Wiseman R, Jacobs IJ, Davidoff AM, Clarke-Pearson DL, Soper JT, Bast RC, Berchuk A. Спектр мутаций и частота аллельной делеции гена p53 при раке яичников.J Natl Cancer Inst. 1993; 85: 1513–1519. [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Stöhr R, Cope L, Dehari R, Hartman A, Cao DF, Wang TL, Kurman R, Shih I.M. Паттерны мутаций p53 разделяют серозные пограничные опухоли яичников и карциномы низкой и высокой степени злокачественности и поддерживают новую модель канцерогенеза яичников: мутационный анализ с иммуногистохимической корреляцией. Am J Surg Pathol. 2005; 29: 218–224. [PubMed] [Google Scholar]
• Милнер Б.Дж., Аллан Л.А., Экклс Д.М., Китченер Х.С., Леонард Р.С.Ф., Келли К.Ф., Паркин Д.Э., Хайтес Н.Э.Мутация p53 — частое генетическое событие при карциноме яичников. Cancer Res. 1993; 53: 2128–2132. [PubMed] [Google Scholar]
• Zeimet AG, Marth C. Почему генная терапия p53 неэффективна при раке яичников? Ланцет Онкол. 2003. 4: 415–419. [PubMed] [Google Scholar]
• Cheng JQ, Godwin AK, Bellacosa A, Taguchi T., Franke TF, Hamilton TC, Tsichlis PN, Testa J. AKT2, предполагаемый онкоген, кодирующий член подсемейства белок-серин / треонин киназ усиливается в карциномах яичников человека. Proc Natl Acad Sci USA.1992; 89: 9267–9271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shayesteh L, Lu Y, Kuo W., Baldocchi R, Godfrey T., Collins C, Pinkel D, Powell B, Mills GB, Gray J. PIK3CA вовлечен как онкоген при раке яичников. Нат Жене. 1999; 21: 99–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Куо К.Т., Мао Т.Л., Джонс С., Верас Э, Айхан А., Ван Т.Л., Глас Р., Сламон Д.Д., Велкулеску В., Курман Р., Ши И.М. Частые активирующие мутации PIK3CA при светлоклеточном раке яичников. Am J Pathol. 2009; 174: 1597–1601.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гупта Г., Массаг Дж. Метастазирование рака: создание основы. Клетка. 2006; 127: 679–695. [PubMed] [Google Scholar]
• Tarin D, Price JE, Kettlewell MG, Souter RG, Vass AC, Crossley B. Изучен механизм метастазирования опухоли человека у пациентов с перитонеовенозным шунтом. Cancer Res. 1984; 44: 3584–3592. [PubMed] [Google Scholar]
• Huber MA, Kraut N, Beug H. Молекулярные требования для эпителиально-мезенхимального перехода во время прогрессирования опухоли.Curr Opin Cell Biol. 2006. 17: 548–558. [PubMed] [Google Scholar]
• Кавалларо Ю., Кристофори Г. Адгезия клеток и передача сигналов кадгеринами и IG-камерами при раке. Nat Rev.2004; 4: 118–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Каллури Р., Вайнберг Р.А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. J Clin Invest. 2009. 119: 1420–1429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Veatch AL, Carson LF, Ramakrishnan S. Дифференциальная экспрессия молекулы межклеточной адгезии E-кадгерина в клетках асцита и солидных опухолевых клетках яичников человека.Int J Cancer. 1994; 58: 393–399. [PubMed] [Google Scholar]
• Darai E, Scoazec JY, Walker-Combrouze F, Mlika-Cabanne N, Feldmann G, Madelenat P, Potet F. Экспрессия кадгеринов в доброкачественных, пограничных и злокачественных эпителиальных опухолях яичников: клинико-патологические изучение 60 кейсов. Hum Pathol. 1997; 28: 922–928. [PubMed] [Google Scholar]
• Elloul S, Elstrand MB, Nesland JM, Trope CG, Kvalheim G, Goldberg I, Reich R, Davidson B. Snail, Slug и Smad-взаимодействующий белок 1 как новые параметры агрессивности болезни у метастатический рак яичников и груди.Рак. 2005; 103: 1631–1643. [PubMed] [Google Scholar]
• Ахмед Н., Томпсон Э. У., Куинн Массачусетс. Эпителиально-мезенхимальные взаимопревращения в нормальном поверхностном эпителии яичников и карциномы яичников: исключение из нормы. J. Cell Physiol. 2007; 213: 581–588. [PubMed] [Google Scholar]
• Hudson LG, Zeineldin R, Stack MS. Фенотипическая пластичность неопластического эпителия яичников: уникальные профили кадгерина в прогрессии опухоли. Clin Exp Metastasis. 2008. 25: 643–655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Patel IS, Madan P, Getsios S, Bertrand M, MacCalman C.Переключение кадгерина при прогрессировании рака яичников. Int J Cancer. 2003. 106: 172–177. [PubMed] [Google Scholar]
• Имаи Т., Хориучи А., Ван С., Ока К., Охира С., Никайдо Т., Кониси И. Гипоксия ослабляет экспрессию E-кадгерина за счет активации SNAIL в клетках карциномы яичников. Am J Pathol. 2003. 163: 1437–1447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Симович Дж., Адли Б. П., Глисон К. Дж., Джонсон Дж. Дж., Гош С., Фишман Д. А., Хадсон Л. Г., Стек М. С.. Участие интегринов, связывающих коллаген, способствует выделению зависимого от матриксной металлопротеиназы-9 эктодомена E-кадгерина в клетках карциномы яичников.Cancer Res. 2007; 67: 2030–2039. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Хансен Л.К., Скубиц А.П. Сфероиды карциномы яичников дезагрегируют по коллагену I типа и вторгаются в монослои живых мезотелиальных клеток человека. Clin Exp Metastasis. 2004. 21: 685–697. [PubMed] [Google Scholar]
• Sawada K, Radjabi AR, Shinomiya N, Kistner E, Kenny HA, Salgia R, Yamada SD, Vande Woude GF, Tretiakova MS, Lengyel E. Сверхэкспрессия C-Met является прогностическим фактором в яичниках рак и эффективная мишень для подавления перитонеального распространения и инвазии.Cancer Res. 2007. 67: 1670–1680. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA. Рак яичника. N Engl J Med. 2004; 351: 2519–2529. [PubMed] [Google Scholar]
• Бирн А., Росс Л., Холаш Дж., Наканиши М., Ху Л., Янкопулос Дж., Яффе РБ. Ловушка фактора роста эндотелия сосудов снижает опухолевую нагрузку, подавляет асцит и вызывает резкое ремоделирование сосудов в модели рака яичников. Clin Cancer Res. 2003; 9: 5721–5728. [PubMed] [Google Scholar]
• Ху Л., Хофман Дж., Холаш Дж., Янкопулос Дж., Суд А. К., Яффе РБ.Ловушка фактора роста эндотелия сосудов в сочетании с паклитакселом заметно подавляет опухоль и асцит, продлевая выживаемость на модели рака яичников человека. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6966–6972. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Кейси Р.С., Скубиц К.М., Памбуччиан С.Е., Оегема Т.Р., Скубитц А.П. Асцитные сфероиды карциномы яичников прикрепляются к компонентам внеклеточного матрикса и монослоям мезотелиальных клеток. Gynecol Oncol. 2004. 93: 170–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Shield K, Riley C, Quinn MA, Rice GE, Ackland ML, Ahmed N.α ₂ β ₁ -Интегрин влияет на метастатический потенциал сфероидов карциномы яичников, поддерживая дезагрегацию и протеолиз. J Carcinog. 2007; 6: 11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Casey RC, Burleson KM, Skubitz KM, Pambuccian SE, Oegema TR, Ruff LE, Skubitz AP. β ₁ -Интегрины регулируют образование и адгезию многоклеточных сфероидов карциномы яичников. Am J Pathol. 2001; 159: 2071–2080. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мосс Н.М., Барболина М.В., Лю Ю., Сунь Л., Мунши Х.Г., Стек М.С.Отслоение клеток рака яичников и образование многоклеточных агрегатов регулируются матричной металлопротеиназой мембранного типа 1: потенциальная роль в распространении метастазов I.p. Cancer Res. 2009; 69: 7121–7129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвидсон Б., Голдберг И., Бернер А., Несланд Дж. М., Гивант-Хорвиц, Брюн М., Рисберг Б., Кристенсен Г., Тропе С., Кополович Дж., Райх Р. Выражение матричная РНК матриксных металлопротеиназ 1, 2 и 3 типа мембран в клетках карциномы яичников в серозном эффузии.Am J Clin Pathol. 2001; 115: 517–524. [PubMed] [Google Scholar]
• Франкель А., Бакман Р., Кербель Р.С. Отмена таксол-индуцированной остановки G ₂ -M и апоптоза в клетках рака яичников человека, выращенных в виде многоклеточных сфероидов. Cancer Res. 1997; 57: 2388–2393. [PubMed] [Google Scholar]
• Грин С.К., Франсия Дж., Исидоро С., Кербель Р.С. Антиадгезивные антитела, нацеленные на E-кадгерин, повышают чувствительность сфероидов многоклеточных опухолей к химиотерапии in vitro. Mol Cancer Ther. 2004. 3: 149–159. [PubMed] [Google Scholar]
• Сехули Дж., Сенюва Ф., Фотопулу С., Нойман Ю., Денкерт С., Лихтенеггер В., Гюльтен О. О..Характер внутрибрюшного распространения опухоли и исход хирургического вмешательства у 214 пациенток с первичным раком яичников. J Surg Oncol. 2009. 99: 424–427. [PubMed] [Google Scholar]
• Daya D, McCaughy W.T. Патология брюшины: обзор избранных тем. Semin Diagn Pathol. 1991; 8: 277–289. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Krausz T, Yamada SD, Lengyel E. Использование новой трехмерной модели культуры для выяснения роли мезотелиальных клеток, фибробластов и внеклеточных матриц в адгезии и инвазии клеток рака яичников .Int J Cancer. 2007; 121: 1463–1472. [PubMed] [Google Scholar]
• Витц, Калифорния, Монтойя-Родригес I, Чо С., Чентонце В., Боневальд Л., Шенкен Р.С. Состав внеклеточного матрикса брюшины. J Soc Gynecol Investig. 2001; 8: 299–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Dogan S, Zillhardt M, Mitra AK, Yamada SD, Krausz T., Lengyel E. Органотипические модели метастазов: трехмерная культура, имитирующая брюшину и сальник человека для изучения ранние стадии метастазирования рака яичников.Стек М.С., Фишман Д.А., редакторы. Нью-Йорк: Спрингер; Рак яичников. 2009: стр. 335–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Kaur S, Coussens L, Lengyel E. Начальные стадии метастазирования раковых клеток яичников опосредуются расщеплением витронектина и фибронектина MMP-2. J Clin Invest. 2008. 118: 1367–1379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Strobel T, Cannistra SA. β ₁ -Интегрины частично опосредуют связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro.Gynecol Oncol. 1999. 73: 362–367. [PubMed] [Google Scholar]
• Slack-Davis JK, Atkins KA, Harrer C, Hershey ED, Conaway M. Молекула адгезии сосудистых клеток-1 является регулятором перитонеальных метастазов рака яичников. Cancer Res. 2009; 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Ottensmeier C, Niloff J, Orta B, DiCarlo J. Экспрессия и функция β ₁ и α _v β ₃ интегринов при раке яичников. Gynecol Oncol. 1995. 58: 216–225. [PubMed] [Google Scholar]
• Lössner D, Abou-Ajram C, Benge A, Reuning U.Интегрин α _v β ₃ опосредует повышающую регуляцию экспрессии и активности рецептора эпидермального фактора роста в клетках рака яичников человека. Int J Biochem Cell Biol. 2008. 40: 2746–2761. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaur S, Kenny HA, Jagadeeswaran S, Zillhardt M, Montag A, Kistner E, Yamada SD, Mitra AK, Lengyel E. β ₃ -Экспрессия интегрина в опухолевых клетках ингибирует прогрессирование опухоли, уменьшает метастазирование и ассоциируется с благоприятным прогнозом у пациентов с раком яичников.Am J Pathol. 2009; 175: 2184–2196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Kansas GS, Niloff J, DeFranzo B, Kim Y, Ottensmeier C. Связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro частично опосредуется CD44H. Cancer Res. 1993; 53: 3830–3838. [PubMed] [Google Scholar]
• Штробель Т., Свансон Л., Каннистра С.А. Ингибирование CD44 in vivo ограничивает внутрибрюшное распространение ксенотрансплантата рака яичников человека у мышей nude: новая роль CD 44 в процессе перитонеальной имплантации.Cancer Res. 1997; 57: 1228–1232. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Lengyel E. MMP-2 функционирует как белок раннего ответа при метастазировании рака яичников. Клеточный цикл. 2009. 8: 683–688. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хуанг С., Ван Арсдалл М., Теджарти С., Маккарти М., Ву В., Лэнгли Р., Фидлер И.Дж. Вклад стромальной металлопротеиназы-9 в ангиогенез и рост рака яичников человека у мышей. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 1134–1142. [PubMed] [Google Scholar]
• Хит Р., Джейн Д., О’Лири Р., Моррисон Э., Гиллоу П.Апоптоз, индуцированный опухолью в мезотелиальных клетках человека: механизм перитонеальной инвазии посредством взаимодействия Fas-лиганд / Fas. Br J Рак. 2004; 90: 1437–1442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чен Л., Парк С.М., Туманов А.В., Хау А., Савада К., Фейг С., Тернер Дж. Р., Фу YX, Ромеро I, Лендьель Э, Питер М.Э. CD95 / Fas способствует росту опухоли. Природа. 2010. 465 (7297): 492–496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Moser TL, Pizzo SV, Bafetti L, Fishman DA, Stack MS. Доказательства предпочтительной адгезии клеток эпителиальной карциномы яичников к коллагену I типа, опосредованной интегрином α ₂ β ₁ .Int J Cancer. 1996; 67: 695–701. [PubMed] [Google Scholar]
• Hwang JE, Mangala LS, Fok JY, Lin YG, Merritt W, Spannuth W, Nick AM, Fiterman DJ, Vivas-Mejia PE, Deavers M, Coleman RL, Lopez-Berestein G, Mehta К., Суд А.К. Клиническое и биологическое значение тканевой трансглутаминазы при раке яичников. Cancer Res. 2008. 68: 5849–5858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сатпатия М., Цао Л., Пинчейра Р., Эмерсон Р., Бигсби Р., Накшатри Х., Матей Д. Усиление распространения опухоли перитонеальных яичников тканевой трансглутаминазой.Cancer Res. 2007. 67: 7194–7202. [PubMed] [Google Scholar]
• Satpathy M, Shao M, Emerson R, Donner DB, Matei D. Тканевая трансглутаминаза регулирует матриксную металлопротеиназу-2 при раке яичников, модулируя активность белка, связывающего элемент цАМФ-ответа. J Biol Chem. 2009. 284: 15390–15399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shao M, Cao L, Shen C, Satpathy M, Chelladurai B, Bigsby RM, Nakshatri H, Matei D. Переход от эпителия к мезенхиме и прогрессирование опухоли яичников, вызванное тканевая трансглутаминаза.Cancer Res. 2009; 69: 9192–9201. [PubMed] [Google Scholar]
• Nishida N, Yano H, Komai K, Nishida T, Kamura T., Kojiro M. Фактор роста эндотелия сосудов C и рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов тесно связаны с прогнозом пациентов с карциномой яичников . Рак. 2004. 101: 1364–1374. [PubMed] [Google Scholar]
• Spannuth W, Nick AM, Jennings N, Armaiz-Pena G, Mangala L, Danes CG, Lin Y, Merritt W., Thaker P, Kamar A, Han L, Tonra JR, Coleman RL, Эллис Л. М., Суд А. К..Функциональное значение VEGFR-2 на раковых клетках яичников. Int J Cancer. 2009; 124: 1045–1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Шер И., Адхам С.А., Петрик Дж., Кумбер Б.Л. Аутокринная петля VEGF-A / KDR защищает эпителиальные клетки карциномы яичников от аноикиса. Int J Cancer. 2009. 124: 553–561. [PubMed] [Google Scholar]
• Гарсия А., Хирте Х, Флеминг Дж., Ян Д., Цао-вэй Д., Роман Л., Грошен С., Свенсон С., Маркланд Ф., Гандара Д., Скаддер С., Морган Р., Чен Х, Ленц Х. Дж., Оза А. Фаза II клинического испытания бевацизумаба и низких доз метрономного перорального циклофосфамида при рецидивирующем раке яичников: испытание консорциумов больниц Калифорнии, Чикаго и Фазы II.J Clin Oncol. 2008. 26: 76–82. [PubMed] [Google Scholar]
• Джейкобс И.Дж., Колер М.Ф., Вайзман Р., Маркс Дж. Р., Уитакер Р., Кернс БАДЖ, Хамфри П., Берчук А., Пондер БАЖ, Баст Р.С. Клональное происхождение эпителиальной карциномы яичников: анализ по потере гетерозиготности, мутации p53 и инактивации Х-хромосомы. J Natl Cancer Inst. 1992; 84: 1793–1798. [PubMed] [Google Scholar]
• Hibbs K, Skubitz KM, Pambuccian SE, Casey RC, Burleson KM, Oegema TR, Thiele J, Grindle SM, Bliss RL, Skubitz AP. Дифференциальная экспрессия генов при карциноме яичников.Am J Pathol. 2004. 165: 397–414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Адиб Т., Хендерсон С., Перретт С., Бурмпулия Д., Ледерман Дж., Бошофф К. Прогнозирование биомаркеров рака яичников с помощью микрочипов экспрессии генов. Br J Рак. 2004. 90: 686–692. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Israel O, Gotlieb WH, Friedman E, Korach J, Friedman E, Goldman B, Zeltser A, Ben-Baruch G, Rienstein S, Aviram-Goldring A. Геномный анализ первичного и метастатического серозно-эпителиального рака яичников.Cancer Genet Cytogenet. 2004. 154: 16–21. [PubMed] [Google Scholar]
• Khalique L, Ayhan A, Whittaker JC, Singh N, Jacobs IJ, Gayther SA, Ramus SJ. Клональная эволюция метастазов первичного серозно-эпителиального рака яичников. Int J Cancer. 2009. 124: 1579–1586. [PubMed] [Google Scholar]
• Ramawamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. Молекулярная подпись метастазов в первичных солидных опухолях. Нат Жене. 2003. 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Jones S, Chen WD, Parmigiani G, Diehl F, Beerenwinkel N, Antal T., Traulsen A, Nowak MA, Siegel C, Velculescu V, Kinzler KW, Vogelstein B, Willis J, Markowitz S .Сравнительное секвенирование поражений дает представление об эволюции опухоли. Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 4283–4288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Burger RA. Новая модель канцерогенеза яичников может повлиять на стратегии раннего выявления. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 349–350. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Висванатан К., Роден Р., Ву Т.К., Ши И.М. Раннее выявление и лечение рака яичников: переход от ранней стадии к минимальному объему заболевания на основе новой модели канцерогенеза.Am J Obstet Gynecol. 2008: 351–356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bapat SA, Mali AM, Koppikar CB, Kurrey NK. Стволовые клетки и клетки-предшественники способствуют агрессивному поведению эпителиального рака яичников человека. Cancer Res. 2005; 65: 3025–3029. [PubMed] [Google Scholar]
• Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu D, Connolly D, Foster R, Dombkowski D, Preffer F, MacLaughlin DT, Donahoe P. Популяции со стороны рака яичников определяют клетки со стволовыми клетками -подобные характеристики и отзывчивость на мюллерово-ингибирующее вещество.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 11154–11159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Развитие и метастазирование рака яичников

Am J Pathol. 2010 сен; 177 (3): 1053–1064.

Из отдела акушерства и гинекологии / отделения гинекологической онкологии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс

Авторские права © Американское общество следственной патологии Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Биология карциномы яичников отличается от биологии гематогенно метастазирующих опухолей, поскольку раковые клетки яичников в основном распространяются в брюшной полости и инвазивны только на поверхности.Однако, поскольку быстро размножающиеся опухоли сдавливают висцеральные органы и только временно становятся химиочувствительными, карцинома яичников является смертельным заболеванием, излечение которого составляет всего 30%. Существует ряд генетических и эпигенетических изменений, которые приводят к трансформации клеток карциномы яичников. Карцинома яичника может возникать в любом из трех возможных мест: поверхность яичника, маточная труба или перитонеальная полость, выстланная мезотелием. Затем онкогенез кациномы яичника либо прогрессирует по ступенчатому процессу мутации от медленно растущей пограничной опухоли до хорошо дифференцированной карциномы (тип I), либо включает генетически нестабильную высокозлокачественную серозную карциному, которая быстро метастазирует (тип II).Во время начального туморогенеза клетки карциномы яичника претерпевают переход от эпителия к мезенхиме, который включает изменение экспрессии кадгерина и интегрина и активацию протеолитических путей. Переносимые перитонеальной жидкостью сфероиды раковых клеток преодолевают аноикис и прикрепляются преимущественно к брюшной брюшине или сальнику, где раковые клетки возвращаются к своему эпителиальному фенотипу. Начальные стадии метастазирования регулируются контролируемым взаимодействием рецепторов адгезии и протеаз, а поздние метастазы характеризуются быстрым ростом опухолевых узелков на покрытых мезотелием поверхностях, вызванным онкогенами, вызывая асцит, непроходимость кишечника и опухолевую кахексию.

В 2009 году Американское онкологическое общество сообщило о 21 550 случаях эпителиальной карциномы яичников и 14 600 смертельных исходах, связанных с заболеванием, при этом карцинома яичников была определена как гинекологическая злокачественная опухоль с самым высоким коэффициентом смертности. ¹ Шестьдесят девять процентов всех пациентов с карциномой яичников умирают от своей болезни по сравнению с 19% пациентов с раком груди. Высокая смертность от этой опухоли во многом объясняется тем фактом, что у большинства (75%) пациентов наблюдается запущенная стадия заболевания с обширными метастазами в брюшной полости.Рак яичников метастазирует либо путем прямого распространения из опухоли яичника / маточной опухоли на соседние органы (мочевой пузырь / толстую кишку), либо когда раковые клетки отделяются от первичной опухоли. Слущенные опухолевые клетки переносятся по брюшине физиологической перитонеальной жидкостью и распространяются в брюшной полости. Обширное засорение брюшной полости опухолевыми клетками часто связано с асцитом, особенно при запущенных серозных карциномах высокой степени злокачественности. Эти виды рака быстро растут, рано дают метастазы и имеют очень агрессивное течение болезни.В отличие от большинства других видов рака, рак яичников редко распространяется через сосудистую сеть. Однако могут быть вовлечены тазовые и / или парааортальные лимфатические узлы. ²

Обычно у пациентов с карциномой яичников имеется местно-распространенное заболевание таза, которое прилегает к репродуктивным органам (матке, маточной трубе, трубке, яичникам) и сигмовидной кишке или покрывает их. Сальник, обычно представляющий собой мягкую жировую подушку размером 20 × 15 × 2 см, покрывающую кишечник и брюшную полость, почти всегда трансформируется опухолью.Обычно это вызывает у пациента сильную боль, поскольку опухоль сальника имеет тенденцию закупоривать желудок, тонкую и толстую кишку. Современные стратегии лечения распространенной карциномы яичников включают агрессивное хирургическое вмешательство («циторедукция» или «удаление опухоли»). Чтобы избавиться от рака таза, хирургия часто включает резекцию en bloc опухолей яичников, репродуктивных органов и сигмовидной кишки с первичным реанастомозом кишечника («задняя экзентерация»). Это технически возможно, потому что опухоли яичников остаются в брюшной полости, проникают только в выстланную мезотелием поверхность и растут выше перитонеального отражения в тазу.Даже большие опухоли сальника поражают только поверхностную серозную оболочку кишечника, а не более глубокие слои, поэтому удаление поперечной ободочной кишки редко требуется. ³ Целью хирургического лечения является удаление как можно большего количества опухоли, поскольку несколько исследований убедительно показали, что циторедукция приводит к увеличению выживаемости пациентов. ^{4 , 5}

Этот эффект циторедукции свидетельствует о резких различиях в биологическом поведении рака яичников по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, поскольку при большинстве других видов рака удаление метастатических опухолей не улучшает выживание.В послеоперационном периоде все женщины, за исключением женщин с очень хорошо дифференцированным раком на ранней стадии, получают химиотерапию платиной (карбоплатин, реже цисплатин) и таксаном (таксол, реже таксотер). Оптимальный способ введения все еще является предметом серьезных дискуссий, но появляется все больше доказательств того, что у пациентов, которые прошли оптимальное удаление опухоли (без остаточной опухоли> 1 см), внутрибрюшинная (в / б) доставка этих препаратов увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания на 5. месяцев и общая выживаемость на 15 месяцев по сравнению с i.v. администрация. ⁶ Обоснование этого метода лечения основано на наблюдении, что карциномы яичников, как правило, ограничиваются брюшной полостью, и на фармакодинамических исследованиях, которые показывают, что i.p. химиотерапия позволяет достичь очень высоких концентраций лекарственного средства в брюшине.

Патология и место происхождения

Всемирная организация здравоохранения классифицировала ⁷ эпителиальный рак яичников (который составляет 80% случаев рака яичников) в соответствии с преобладающим типом эпителиальных клеток.Таким образом, серозная карцинома, если она хорошо или умеренно дифференцирована, часто имеет железистую или папиллярную архитектуру, которая напоминает эпителий папиллярной поверхности маточной трубы, поэтому ее также называют серозно-папиллярной карциномой яичников. Эндометриоидная карцинома, состоящая из желез, подобных эндометриоидам, часто связана с эндометриозом и напоминает эндометриоидные карциномы матки. Муцинозные карциномы в более дифференцированных областях напоминают эндоцервикальные железы или эпителий желудочно-кишечного тракта.Иногда бывает трудно отличить карциному яичников от опухолей желудочно-кишечного тракта (например, толстой кишки), которые метастазировали в яичник, но иммуногистохимическое окрашивание на цитокератин 7 и 20 (CK7 и CK20) может помочь в их идентификации. Серозные карциномы яичников часто бывают CK7-положительными и CK20-отрицательными, тогда как карциномы желудочно-кишечного тракта имеют тенденцию быть CK7-отрицательными и CK20-положительными. Этот паттерн экспрессии, однако, не всегда специфичен для органа, поскольку аденокарциномы толстой кишки и желудка могут экспрессировать CK7, тогда как 33% муцинозных аденокарцином яичников являются CK20-положительными.Четвертая основная гистологическая категория — это светлоклеточная карцинома яичника, редкий подтип, также связанный с эндометриозом, который имеет общие морфологические особенности как с серозной, так и с эндометриоидной карциономой яичника. Очень элегантное исследование экспрессии генов показало, что гены, экспрессируемые в различных карциномах яичников, одновременно экспрессируются в нормальных тканях, на которые они похожи гистологически. ⁸

Основные гистологические подтипы пограничных опухолей, эпителиальной карциномы яичников и нормальной ткани, на которую они похожи. A и B: Нормальная маточная труба при увеличении × 100 ( A ) и × 400 ( B ); C: серозная пограничная опухоль яичника в 100 раз. D: Микропапиллярная высокодифференцированная карцинома яичников (× 400). E: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 100). F: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 400). G: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 100). H: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 400).Серозная карцинома высокой степени, окрашенная на цитокератин 7 (× 400) ( I ) и на цитокератин 20 (× 400) ( J ). K: Пролиферативный эндометрий (× 400). L: Эндометриоидный рак эндометрия, степень I (× 400). M: Инвазивная эндометриоидная карцинома яичников (× 200). N: Доброкачественные эндоцервикальные железы (× 200). O: Нормальная толстая кишка (× 200) P: Муцинозная пограничная опухоль (× 400). Q и R: Муцинозная карцинома яичников низкой степени злокачественности при увеличении × 40 ( Q ) и × 200 ( R ). S и T: Светлоклеточная карцинома при увеличении × 40 ( S ) и × 200 ( T ). U и V: Фаллопиевы трубы с участками дисплазии при увеличении × 100 ( U ) и × 400 ( V ). W: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по р53 (× 400). X: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по Ki-67 (× 400). Y: In situ карцинома маточной трубы (× 400). Z: Диспластическая маточная труба, переходящая в инвазивную карциному маточной трубы (× 200).

Три анатомических участка являются потенциальным источником высокозлокачественной серозной карциномы: поверхностный эпителий яичников, эпителий маточных труб и мезотелий, покрывающий поверхность брюшной полости. За последние 40 лет идея о том, что однослойный поверхностный эпителий яичников вызывает серозную карциному, получила широкое признание. ^{9 , 10} Теория «непрекращающейся овуляции» утверждает, что частый цикл овуляции и поверхностного восстановления, а также тенденция эпителия яичников захватывать кисты включения способствуют злокачественной трансформации.Поверхностный эпителий яичника, единственный слой клеток, покрывающий яичник, происходит из целомического эпителия рядом с гребнем гонад, тогда как матка, шейка матки и маточная труба развиваются из мюллеровых (парамезонефрических) протоков. Поверхностные эпителиальные клетки яичников экспрессируют как эпителиальные (кератин), так и мезенхимальные (виментин) маркеры, как и мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину, плевру и перикард. До недавнего времени было неясно, как эти эпителиальные клетки могут развиваться в мюллеровоподобные ткани, если эпителий не мюллерова происхождения.

Элегантное исследование, проведенное в лаборатории доктора Наоры, изучило генов HOX , которые участвуют в сегментации тела и морфогенезе различных тканей женского репродуктивного тракта. ^{11 , 12} Гены HOX кодируют факторы транскрипции, которые служат главными регуляторами для нескольких генов, важных для морфогенеза. Когда HOXA9 экспрессировалось в недифференцированных трансформированных эпителиальных клетках поверхности яичников мыши, эти клетки подвергались дифференцировке и образовывали опухоли, которые гистологически напоминали серозные карциномы.Точно так же экспрессия HOXA10 индуцировала эндометриоидоподобную карциному яичников, а экспрессия HOXA11 индуцировала муцинозную подобную карциному яичников. Хотя эти данные не доказывают, что карцинома яичников развивается по этому механизму, они показывают, как физиологически простые, недифференцированные поверхностные эпителиальные клетки яичников могут дифференцироваться во время трансформации в мюллероподобную морфологию, имитируя различные эпителии репродуктивного тракта.

Однако, поскольку патологи, как правило, не могли найти in situ поражение яичников , оставались сомнения в том, что карцинома яичников возникает в поверхностном эпителии яичников.Действительно, серозная карцинома яичников высокой степени является единственным эпителиальным раком, в настоящее время не имеющим установленного предракового компонента. Недавно фимбриальный эпителий маточной трубы был постулирован как возможное место происхождения рака яичников, основываясь на наблюдении Piek et al. ¹³ , что у BRCA-положительных пациентов фимбрии часто содержат внутриэпителиальную карциному трубок. ¹⁴ Идея о том, что в маточной трубе возникает гораздо больше спорадических случаев серозного рака, чем считалось ранее, была дополнительно изучена доктором.Крам и его группа. ^{15 , 16} Полное рассечение фаллопиевых труб у 55 пациентов с серозными карциномами таза показало поражение внутренней оболочки фаллопиевых труб у 41 (75%). Что наиболее важно, 29 (52%) имели внутриэпителиальные карциномы труб, что позволяет предположить, что серозные карциномы возникли в маточной трубе. Внутриэпителиальные карциномы, обнаруженные в фаллопиевых трубах, возникли из секреторных эпителиальных клеток, демонстрировали сильное окрашивание p53, указывающее на инактивацию / мутацию p53, и сверхэкспрессию белка γ-h3AX, суррогатного маркера повреждения ДНК в эпителиальных клетках. ^{15 , 16}

Происхождение фаллопиевых труб также подтверждается подробным пониманием эмбриологии тазовых органов. Карциномы яичников напоминают гистологически нормальные маточные трубы, эндоцервикальные железы и эндометрий, имея общее эмбриологическое происхождение в мюллеровом протоке, происходящем из мезодермы. ¹⁷ Напротив, яичник и покрывающий его поверхностный эпителий имеют целомическое происхождение, что затрудняет понимание того, как эпителий трансформируется в опухоль, напоминающую ткани мюллерова протока.Были сформулированы две гипотезы, объясняющие, как маточная труба и яичник могут способствовать онкогенезу. Первый предполагает, что в месте перехода маточной трубы и яичника находится область эпителиального перехода, уязвимая для злокачественной трансформации, очень похожая на переходную зону шейки матки. ¹⁸ Вторая теория утверждает, что во время овуляции эпителиальные клетки труб из имплантата фимбрий на обнаженной поверхности яичника приводят к образованию цист включения, которые трансформируются в микросреде яичника. ¹⁹

Генетический анализ развития карциномы яичников: два основных подтипа карциномы яичников

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в нашем понимании туморогенеза карциномы яичников. Текущая рабочая модель, впервые разработанная Drs. Shih and Kurman, ^{20 , 21} пытается сопоставить различные гистологические подтипы с генетическими изменениями и концептуализирует два основных молекулярных пути, которые приводят к карциноме яичников.Первая категория (рак I типа;) состоит из серозно-папиллярных, эндометриоидных и пограничных опухолей низкой степени злокачественности с низким злокачественным потенциалом, а во вторую категорию входят серозные карциномы высокой степени злокачественности (рак II типа;). В целом, рак типа I характеризуется молодым возрастом при постановке диагноза, вялотекущим течением болезни с увеличенным общим временем выживания (в среднем 82 месяца), ²² и относительной резистентностью к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом. Напротив, рак типа II, который наиболее распространен у женщин в постменопаузе, изначально очень чувствителен к химиотерапии, содержащей платину, но средняя выживаемость пациентов составляет всего 30 месяцев.

Генетические изменения в хорошо дифференцированных серозных новообразованиях (опухоли типа I), по-видимому, со временем накапливаются, превращая доброкачественный эпителий в злокачественную опухоль низкой степени злокачественности. Они почти всегда возникают внутри существующего серозного новообразования, обычно серозной пограничной опухоли с микропапиллярной архитектурой. При гистопатологическом исследовании эти карциномы показывают весь спектр эпителиальной дифференцировки, включая области, характерные для доброкачественных серозных цистаденом, типичных пограничных опухолей, микропапиллярных пограничных опухолей и инвазивных высокодифференцированных карцином.Опухоли типа I обычно имеют мутации в BRAF, KRAS, ERBB2, микросателлитную нестабильность и следуют последовательности от аденомы к карциноме, впервые описанной для рака толстой кишки. ²³ Активная митоген-активированная протеинкиназа экспрессируется в> 80% этих опухолей низкой степени злокачественности, ²⁴ , тогда как она экспрессируется в 41% серозных опухолей высокой степени злокачественности. В результате этих генетических открытий, которые предполагают важную роль пути Ras / Raf / митоген-активируемой протеинкиназы в карциноме яичников, Группа гинекологической онкологии недавно завершила клиническое испытание (GOG номер 239), в котором изучалась эффективность перорального доступный не-АТФ низкомолекулярный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы киназы у пациентов с рецидивирующей инвазивной эпителиальной карциномой яичников низкой степени злокачественности.

Гистологические подтипы эндометриоидных, муцинозных и светлоклеточных карцином яичников имеют много общих генетических и клинических особенностей с карциномами типа I, но имеют некоторые различные мутации и амплификации (например, β-катенин, фосфатаза и гомолог тензина (PTEN) ^{20 , 21} ) по сравнению с хорошо дифференцированными серозными карциномами. Мутации KRAS очень часто встречаются при муцинозных карциномах. Клинически и светлоклеточные, и эндометриоидные карциномы яичников имеют общую картину: у большинства пациентов имеется ранняя стадия заболевания, которое редко дает метастазы, но перерастает в одну большую опухолевую массу яичника.У 20% пациентов с эндометриоидной и светлоклеточной карциномой яичников заболевание связано с эндометриозом, который был четко идентифицирован как предшественник как эндометриоидной, так и светлоклеточной карциномы яичников. Утрата гетерозиготности была обнаружена в одном и том же аллеле как в опухоли, так и в соседнем эндометриоидном поражении пациентов с этими подтипами карциномы яичников. ²⁵ Кроме того, эндометриоидные поражения и эндометроидная карцинома яичников обладают сверхэкспрессией отдельного набора генов (например, SICA2, CCL14 и Cripto-1), регуляция которых не нарушена при серозных карциномах. ²⁶ Мутационные данные, собранные в раковой ткани человека у пациентов с эндометриоидной карциномой яичников, были подтверждены на генетической мышиной модели карциномы яичников. Экспрессия онкогенного KRAS или делеция фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) вызывала эндометриоз в яичнике мыши. Когда две мутации были объединены, у мышей развилась метастатическая карцинома яичников, которая часто выглядела эндометриоидной. ^{27 , 28}

Последовательность генетических событий в серозно-папиллярной карциноме высокой степени не так хорошо изучена.Клинический опыт и недавнее исследование ²⁹ предполагают, что эти опухоли быстро растут и широко распространяются в перитонеальной полости, покрытой мезотелиальными клетками (или в виде выпота в покрытой мезотелиальными клетками плевральной полости). Серозные карциномы высокой степени злокачественности демонстрируют повсеместное увеличение и уменьшение числа копий ДНК с вовлечением всех хромосом, что является характеристикой их значительной генетической нестабильности. ^{30 , 31} Kuo et al. ³⁰ обнаружили снижение экспрессии белка RB1 и p16 в> 50% всех опухолей и выявили частые гомозиготные делеции RB1 и CDKN2A / B в 17% серозных карцином.Интересно, что за несколько лет до публикации их статьи делеция RB1 и TP53 привела к модели рака яичников у мышей с серозной гистологией. ³² Наиболее частое генетическое изменение в серозной карциноме высокой степени связано с мутациями р53, которые встречаются в 50–80% случаев этой формы рака. ^{33 , 34} Мутации обнаруживаются в опухолях всех стадий, что позволяет предположить, что они возникают на ранней стадии прогрессирования заболевания. ³⁵ Время мутации может объяснить, почему крупное испытание фазы III аденовирусной доставки p53 дикого типа в сочетании с таксолом и карбоплатином не дало никаких положительных результатов. ³⁶ Поскольку потеря функции p53, ведущая к сверхэкспрессии, наблюдается в самых ранних событиях онкогенеза карциномы яичников / фаллопиев, включая in situ рака ^{15 , 16} , может случиться так, что после того, как опухоль дала метастазы и химиорезистентный (как и пациенты, включенные в это испытание) рост опухоли больше не зависит от p53.

Другие важные генетические изменения в серозных опухолях высокой степени злокачественности включают мутации BRCA 1 и 2 и амплификацию генов серин / треонинкиназы AKT2 и фосфатидилинозитол-3-киназы (40%). ^{37 , 38} Фосфатидилинозитол-3-киназа мутирована в одной трети всех светлоклеточных карцином яичников, но в этих случаях не было обнаружено никаких амплификаций. ³⁹ Поскольку путь AKT / фосфатидилинозитол-3-киназы изменен в большом проценте карцином яичников типа II, несколько ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы находятся в стадии клинической разработки.

Выход из первичной опухоли: первый шаг к успешному метастазированию рака яичника

Биологическое поведение карциномы яичника уникально и заметно отличается от классической и хорошо изученной модели гематогенных метастазов, обнаруживаемой при большинстве других видов рака.Например, раковые клетки молочной железы и толстой кишки проходят несколько этапов интравазации и экстравазации, прежде чем они образуют метастазы в других органах (например, в кости, печени, головном мозге). ⁴⁰ При раке яичников задача метастазирования оказывается проще. Считается, что после того, как раковые клетки отделились от первичной опухоли яичника в виде отдельных клеток или кластеров, они метастазируют посредством пассивного механизма, переносимого физиологическим перемещением перитонеальной жидкости в брюшину и сальник.Клинические наблюдения и ретроспективные клинические исследования показывают, что серозные карциномы яичников очень эффективно растут в брюшной полости, но редко метастазируют за ее пределами. Это было подтверждено у пациентов, которым были имплантированы перитонеовенозные шунты для смягчения неизлечимого асцита. Шунты, которые были предназначены для облегчения дискомфорта при асците без рисков, связанных с повторным парацентезом, через яремную вену пронесли миллиарды раковых клеток в венозную систему. После 2 лет непрерывного шунтирования у большинства пациентов не развивались диссеминированные гематогенные метастазы. ⁴¹ Этот необычный результат, побочный продукт паллиативного клинического вмешательства, подтверждает, что теория Педжета «семя и почва» верна в отношении рака яичников. «Почвой» для рака яичников является мезотелий, покрывающий все органы брюшной полости, включая сальник и диафрагму. Интересной, но малоизученной особенностью рака яичников является то, что имплантаты опухоли проникают в слои мезотелиальных клеток, но редко проникают глубже в брюшину.

Метастазы серозной карциномы яичников.Брюшина человека нормальная (× 200). A: H&E окрашивание. MC (мезотелиальные клетки), Fib (фибробласты). B: Окрашивание трихромом для обнаружения коллагена. C: Фотография поверхности брюшины; имплантаты (белые пятна) пациенту с диссеминированным раком яичников на фоне нормальной брюшины (лапаротомия). D: Имплантат из C . E: Перитонеальный имплантат с неоангиогенезом. Другие имплантаты меньшего размера на заднем плане (лапароскопия). F: H&E изображение нормального сальника. G: Очень ранний метастаз серозной карциномы яичников (OvCa) в сальник. Раковые клетки размножаются на поверхности сальника, не вторгаясь. H: Поздняя фаза: раковые клетки проникают в сальник.

Прежде чем клетки карциномы яичника отделятся и начнут свое метастатическое путешествие, они часто претерпевают переход от эпителия к мезенхиме (EMT), который облегчает прикрепление эпителиальных клеток к базальной мембране и ослабляет межклеточные спайки между раковыми клетками.Одной из молекул, имеющих решающее значение для адгезии соседних эпителиальных клеток, является Е-кадгерин, гликопротеин мембраны, расположенный на стыках клеточных адгезий. ^{42 , 43} E-кадгерин через α- и β-катенин соединяется с актиновыми микрофиламентами в цитоплазме, тем самым прикрепляя эпителиальные клетки друг к другу. В целом потеря E-кадгерина при эпителиальном раке коррелирует с EMT и приобретением инвазивного фенотипа. ^{44 ​​} При карциноме яичников экспрессия Е-кадгерина раковых клеток, плавающих в асците и в местах метастазирования, ниже, чем при первичной опухоли яичника.Более того, клетки карциномы яичников с низкой экспрессией E-кадгерина являются более инвазивными ⁴⁵ , а отсутствие экспрессии E-кадгерина в карциномах яичников предсказывает плохую выживаемость пациентов. ⁴⁶ Потеря экспрессии гена E-кадгерина в основном связана с повышающей регуляцией содержащих цинковые пальцы репрессоров транскрипции Sip1 / ZEB2, Snail и Slug, которые репрессируют транскрипцию E-кадгерина. ⁴⁷

Следующий сценарий суммирует наше текущее понимание эпителиально-мезенхимально-эпителиального «метаморфоза» во время метастазирования карциномы яичника. ^{48 , 49} Первоначально во время злокачественной трансформации эпителиальные клетки подвергаются EMT, теряют E-кадгерин-опосредованные межклеточные взаимодействия и активируют другие кадгерины ^{49 , 50} (например, N-кадгерин, P-кадгерин) как часть глобального «кадгеринового переключателя». Трансформированные клетки, которые теперь больше похожи на фибробласты, приобретают инвазивный фенотип и размножаются. EMT позволяет раковым клеткам выживать в условиях гипоксии ⁵¹ , а также позволяет передавать мезенхимальные сигналы через взаимодействия с окружающими стромальными клетками.Посредством кластеризации интегринов, связывающих коллаген (α ₂ β ₁ — и α ₃ β ₁ -интегрин) на раковой клетке, индуцируется матриксная металлопротеиназа (MMP) -9, которая расщепляет эктодомен E-кадгерина. , способствуя ослаблению межклеточной адгезии и позволяя трансформированным клеткам выделяться в виде отдельных клеток или сфероидов в асцит. ⁵² После того, как клетки карциномы яичника отделились от первичной опухоли в виде отдельных клеток или скоплений, они распространяются на брюшину и сальник, переносимые физиологическим движением перитонеальной жидкости.Внутри сфероидов раковые клетки поддерживают мезенхимальный фенотип ⁵³ и экспрессируют Sip1, известный регулятор E-кадгерина и MMP-2. Как часть процесса EMT, потеря E-кадгерина приводит к усилению транскрипции рецептора фибронектина, α ₅ β ₁ -интегрина, облегчая адгезию клеток карциномы яичника к вторичному сайту. ⁵⁴ Как только метастатическая колония образуется в сальнике или брюшине, клетки карциномы яичника претерпевают мезенхимальный переход в эпителиальный фенотип, что позволяет им реагировать на паракринные факторы роста и поддерживать быстрый рост.

Неясно, присутствует ли асцит, когда опухолевые клетки первоначально метастазируют, или асцит является признаком более запущенного, большого объема заболевания, как показывают клинические исследования и опыт. ⁵⁵ Сочетание факторов может способствовать образованию асцита при карциноме яичников. Раковые клетки могут закупоривать подбрюшинные лимфатические каналы и препятствовать всасыванию физиологически продуцируемой перитонеальной жидкости (1 л / день). Кроме того, секреция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) клетками карциномы яичников увеличивает проницаемость сосудов и способствует образованию асцита. ⁵⁶ По этой причине ингибирование VEGF с помощью сконструированного растворимого рецептора VEGF (VEGF Trap), предназначенного для связывания всех форм VEGF-A, очень значительно ингибирует продукцию асцита на ксенотрансплантатных моделях рака яичников у мышей ⁵⁷ и в настоящее время тестируется в клиническое испытание у пациенток с запущенным раком яичников с рецидивирующим симптоматическим асцитом.

Транзит: раковые клетки яичников, перемещающиеся в виде отдельных клеток и сфероидов в брюшной полости

После отделения раковых клеток от первичной опухоли они плавают в асците как отдельные клетки или как многоклеточные сфероиды.Неясно, отделяются ли отдельные клетки, а затем объединяются, образуя сфероиды, или же клетки отделяются в виде скоплений клеток, которые остаются вместе, плавая в асците. Несколько лабораторий создали in vitro моделей сфероидов из культивированных клеток карциномы яичников. ^{58 , 59} Исследование сфероидов OVCAR-5 показало, что α ₅ β ₁ -интегрин и его лиганд фибронектин присутствуют на поверхности раковых клеток. Функционально блокирующее антитело против интегрина β ₁ способно ингибировать образование сфероидов, тогда как антитело кластеризации β ₁ -интегрин и фибронектин (оба из которых активируют α ₅ β ₁ -интегрины) способствуют образованию сфероидов. ⁶⁰ То, что фибронектин играет важную роль в росте и прикреплении сфероидов, хорошо согласуется с текущим акцентом на важности микросреды в метастазах карциномы яичников, поскольку несколько изоформ фибронектина в большом количестве присутствуют в асците. Другими интегринами, важными для адгезии сфероидов, являются α ₆ β ₁ -интегрин, который, как известно, связывает ламинин, и α ₂ β ₁ -интегрин, который связывается с коллагеном IV типа. ⁵⁹ Ламинин, коллаген и фибронектин не только присутствуют при асците, но также являются наиболее распространенными внеклеточными белками в мезотелии, покрывающем брюшину и сальник.Учитывая репертуар интегринов, экспрессируемых на сфероидах, клетки карциномы яичников хорошо приспособлены для прикрепления к этим поверхностям. В исследовании с использованием сфероидов раковых клеток, извлеченных из асцитной жидкости 11 пациентов, сфероиды показали очень сильную адгезию к фибронектину, коллагену I типа и монослою мезотелиальных клеток. ⁵⁸

Протеолитическая активность также очень важна на нескольких этапах во время внутрибрюшинных метастазов сфероидов, особенно при их начальном отрыве от поверхности яичника.Мембранная ММП 1 типа (или ММП-14) представляет собой трансмембранную протеазу, фосфорилированную по ее цитоплазматическому домену. Активная мембрана типа 1-ММП на раковых клетках расщепляет α ₃ -интегрин, способствуя отделению сфероида от первичной опухоли. ⁶¹ Мембранный тип 1-ММП продолжает экспрессироваться на сфероидах даже после их отделения от яичника, поскольку он может быть обнаружен на сфероидах при асците пациентов, перенесших парацентез. Другой MMP, экспрессируемый большинством многоклеточных агрегатов, собранных из асцита, — это MMP-2, который играет важную роль в ранних метастазах. ⁶² Сфероиды секретируют больше про-ММП-2, чем однослойная культура, состоящая из тех же клеток карциномы яичника. MMP-2, возможно, способствует быстрой дезагрегации сфероидов при адгезии к поверхностному слою мезотелиальных клеток.

Несколько исследований in vitro изучали возможность того, что сфероиды менее восприимчивы к химиотерапии, чем отдельные клетки, и была выдвинута гипотеза, что сфероиды устойчивы к аноикису, потому что они экспрессируют Bcl-x _L . ⁶³ Это повышает вероятность того, что плавающие сфероиды образуют химиорезистентную нишу, которая постоянно повторно заселяет брюшную полость, что делает невозможным лечение карциномы яичников. Клинически не уделяется большого внимания объему асцита. Действительно, в клинических испытаниях новые возбудители рака яичников оцениваются путем оценки их воздействия на твердое измеримое заболевание. Поскольку в ряде опубликованных экспериментальных исследований подчеркивается важность молекул адгезии и протеаз в формировании сфероидов, поддержании и последующей адгезии раковых клеток на вторичном участке, нацеливание на их действие имеет биологический смысл.Например, нарушение опосредованной E-кадгерином адгезии и передачи сигналов в сфероидах с использованием антитела против E-кадгерина повторно сенсибилизирует опухолевые клетки яичников к химиотерапии таксолом. ⁶⁴

Поступление

Хотя клетки карциномы яичников могут метастазировать в брюшную полость, распределение по органам метастазов карциномы яичников из первичной опухоли не является полностью случайным. Помимо маточной трубы и контралатерального яичника, наиболее частыми вторичными участками отдаленных метастазов являются сальник и брюшина. ⁶⁵ Внутри брюшины, которая покрывает всю брюшную полость (поверхность около 9 кв. Футов у среднего человека), преимущественно колонизируются правая диафрагма и брыжейка тонкой кишки. Мы не знаем, попадают ли клетки карциномы яичника на вторичный участок в виде отдельных клеток или сфероидов, или же первичная опухоль яичника подготавливает сальник / брюшину к успешной колонизации. При других формах рака было показано, что гуморальные факторы, секретируемые первичной опухолью, мобилизуют клетки костного мозга для подготовки метастатической ниши. ⁴⁰

Первичным микроокружением для клетки карциномы яичника является мезотелий, который покрывает все органы брюшной полости, включая диафрагмы, серозную оболочку кишечника, сальник и всю брюшину. ^{66 , 67} Гистологически мезотелий представляет собой единственный слой мезотелиальных клеток, прикрепленных к базальной мембране, преимущественно состоящей из коллагена типов I и IV, фибронектина и ламинина. Фибробласты и редкие макофаги вкраплены внутри этой мембраны и ответственны за производство нескольких присутствующих белков матрикса. ^{67 , 68 , 69 , 70}

Первые шаги, предпринимаемые диссеминированными раковыми клетками, когда они находятся в брюшине и сальнике, включают взаимодействие между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. клетки, покрывающие базальную мембрану. Интегрины были идентифицированы как важные медиаторы метастазирования карциномы яичников в мезотелий. β ₁ -интегрин, который может гетеродимеризоваться с множеством различных субъединиц α-интегрина, является ключом к адгезии клеток карциномы яичника к мезотелиальным клеткам, о чем свидетельствует тот факт, что антитела против β ₁ -интегрина могут ингибировать адгезию. ⁷¹ Другой важный рецептор адгезии, молекула-1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) присутствует на мезотелиальных клетках и связывается с α ₄ β ₁ -интегрином на клетках карциномы яичников. Блокирующие функцию антитела, направленные против молекулы-1 адгезии сосудистых клеток и α ₄ β ₁ -интегрин, блокируют миграцию и метастазирование в модели ксенотрансплантата. ⁷² Роль рецептора витронектина, α _v β ₃ -интегрина, в метастазировании рака яичников менее ясна.Хотя первоначально считалось, что он экспрессируется на агрессивных раковых клетках яичников, недавние данные ставят под сомнение это утверждение и предполагают, что он экспрессируется на хорошо дифференцированных опухолях и действует как опухолевый супрессор при раке яичников. ⁷⁵ Следовательно, терапия, направленная на блокирование α _v β ₃ -интегрина, может иметь пагубные последствия.

Связывание клеток карциномы яичника с мезотелиальными клетками опосредуется не только интегринами, но и CD44, основным рецептором гиалуроновой кислоты на клеточной поверхности.Склонность клеток карциномы яичников к связыванию с мезотелием брюшины может частично подавляться нейтрализующими антителами к CD44. ⁷⁶ Кроме того, в исследованиях ксенотрансплантатов антитело к CD44 ингибирует имплантацию в брюшную полость мышей, но, поскольку размер колоний, как сообщалось, был сходным у мышей, получавших антитело и контрольную группу, антитело, по-видимому, не влияло на распространение. ⁷⁷ Интересно, что CD44 также является маркером стволовых клеток. Возможная роль клеток со стволовыми клетками при карциноме яичников будет обсуждаться позже в этом разделе.

Когда клетки карциномы яичника прикрепляются к мезотелиальным клеткам, раковые клетки активируют MMP-2, который затем расщепляет белки внеклеточного матрикса фибронектин и витронектин на более мелкие фрагменты. Затем раковые клетки гораздо сильнее прикрепляются к этим более мелким фрагментам с помощью рецепторов фибронектина (α ₅ β ₁ -интегрин) и витронектина (α _v β ₃ -интегрин). Одноразовое раннее лечение ингибитором ММП значительно снизило массу опухоли и количество метастазов в моделях ксенотрансплантатов мышей, хотя повторное лечение установленных опухолей оказало минимальное влияние на опухолевую нагрузку. ^{70 , 78} Эти результаты предполагают, что MMP-2 более важен для ранней адгезии и ранних метастазов. Они также могут объяснить, по крайней мере частично, почему сильнодействующие ингибиторы ММП не помогли в клинике, поскольку леченные пациенты имели рецидивирующее химиорезистентное заболевание, которое в меньшей степени зависит от экспрессии ММП-2/9. Хотя MMP-2, по-видимому, продуцируется раковыми клетками, другая коллагеназа типа IV, MMP-9, продуцируется клетками-хозяевами. Клетки опухоли яичников, выращенные у мышей nude, лишенных гена MMP-9, показывают нарушение инфильтрации макрофагами, ангиогенеза и роста опухоли.Однако, когда макрофаги MMP-9 ^{+ / +} вводят мышам с нокаутом MMP-9, опухоли растут очень эффективно. ⁷⁹

Инвазия мезотелия является ранней стадией метастазирования карциномы яичников. Его можно имитировать с помощью новой трехмерной модели культуры (обзор Kenny et al. ⁶⁹ ), которая состоит из первичных мезотелиальных клеток человека и первичных человеческих фибробластов одного и того же пациента, взвешенных во внеклеточном матриксе. С помощью трехмерной модели было обнаружено, что слой интактных мезотелиальных клеток может очень эффективно ингибировать инвазию клеток карциномы яичников, предполагая, что мезотелиальные клетки могут задерживать прикрепление и инвазию карциномы яичников. ⁶⁹ Механизм, с помощью которого клетки карциномы преодолевают эффекты мезотелиальных клеток, был предложен в исследовании с использованием клеток рака толстой кишки, которое показало, что опухолевые клетки могут индуцировать апоптоз мезотелиальных клеток, секретируя лиганд Fas, который затем связывается с рецептором Fas (CD95 ) на мезотелиальных клетках. ⁸⁰ Интересно, что недавние данные показали, что связывание лиганда Fas с рецептором Fas на раковых клетках яичников очень значительно способствует образованию опухоли и росту опухоли. Это противоречит существующему мнению о том, что функция лиганда Fas состоит в том, чтобы вызывать апоптоз ⁸¹ , и повышает интригующую возможность того, что нейтрализация активности лиганда Fas может обеспечить новый терапевтический подход.После удаления мезотелиальных клеток опухолевые клетки яичников прилипают и интенсивно вторгаются через внеклеточный матрикс, что также способствует росту опухоли. ⁶⁹ Из всех белков внеклеточного матрикса, присутствующих в субмезотелиальной базальной мембране, клетки первичной карциномы яичников прикрепляются преимущественно к коллагену I типа, который может быть заблокирован α ₂ β ₁ -интегриновым антителом, которое ингибирует взаимодействие раковые клетки с коллагеном. ⁸²

Другой важный белок в метастазах карциномы яичников — трансглутаминаза, прогностически значимый фермент, который сверхэкспрессируется на клетках карциномы яичника ⁸³ и секретируется в асцит. ⁸⁴ Трансглутаминаза 2 модулирует внеклеточный матрикс посредством Ca ²⁺ -зависимого перекрестного связывания белков и усиливает интегрин-зависимую клеточную адгезию. Трансглутаминаза-2 также индуцирует деградацию протеинфосфатазы-2, тем самым активируя белок, связывающий элемент ответа цАМФ фактора транскрипции, который регулирует активность ММР-2 через сайт связывания белка, связывающего элемент ответа цАМФ, в промоторе ММР-2. ⁸⁵ Кроме того, он способствует ЭМП и усиливает метастазирование опухоли яичников за счет активации онкогенной передачи сигналов. ⁸⁶ Системное ингибирование трансглутаминазы с новой липосомальной доставкой малой интерферирующей РНК значительно снижает рост опухолей как в чувствительных к химиотерапии, так и в резистентных опухолях. Этот эффект был объяснен уменьшением ангиогенеза и усилением апоптоза, а также уменьшением прикрепления и инвазии опухолевых клеток. ⁸³

Поздний метастаз: опухоли, трансформирующие вторичный сайт

Процесс раннего метастазирования зависит от хорошо скоординированного процесса адгезии и протеолиза, который позволяет клетке карциномы яичника стать форпостом на сальнике и брюшине.Хотя ранние метастазы очень хорошо изучены из-за доступности соответствующих моделей, меньше известно о том, что происходит после имплантации раковых клеток яичников. Из исследований биологии рака толстой кишки и груди мы знаем, что как только опухоли достигают определенного размера, им требуются новые кровеносные сосуды, потому что сама по себе диффузия больше не может обеспечивать питательные вещества, необходимые для растущей опухоли. Как видно на рисунке, имплантаты рака яичников привлекают новые кровеносные сосуды для поддержки своего роста.Группа VEGF стимулирует сосудистый и лимфатический эндотелий с образованием новых кровеносных и лимфатических сосудов, а также регулирует их проницаемость. VEGF A, B и C и фактор роста плаценты связываются с перекрывающейся аффинностью с тремя рецепторными тирозинкиназами, рецептором 1 VEGF (VEGFR1) (flt-1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3, которые экспрессируются на эндотелиальных клетках. Высокие уровни VEGF в сыворотке и асците, а также высокая экспрессия VEGF в опухолях карциномы яичников были связаны с прогрессированием опухоли яичников и плохим прогнозом. ⁸⁷ VEGFR первоначально были обнаружены на эндотелиальных клетках, но недавние данные свидетельствуют о том, что они также присутствуют на клетках рака яичников. Ингибирование человеческого VEGFR2 на модели ксенотрансплантата рака яичников подавляло рост опухоли путем блокирования VEGFR2 на опухолевых клетках человека. Когда человеческое антитело было объединено с мышиным антителом, нацеленным на VEGFR2 хозяина на эндотелиальные клетки, наблюдался аддитивный эффект, предполагающий наличие как аутокринной, так и паракринной петли VEGF / VEGFR2 при раке яичников. ⁸⁸ Также недавно было показано, что пара рецепторов VEGFA / VEGFR2-лиганд защищает сфероиды рака яичников, плавающие в асците, от аноикиса и позволяет им выжить в суспензии. ⁸⁹

Несколько агентов, ингибирующих VEGF / VEGFR, проходят клинические испытания, и первые результаты являются многообещающими. Тесты с мышиным моноклональным антителом против VEGF человека, родительским антителом бевацизумаба, ингибировали образование асцита в моделях ксенотрансплантатов. Клинические испытания гуманизированного мышиного антитела в исследованиях фазы I и II показывают частоту ответа от 16 до 24% при рецидивирующей карциноме яичников ⁹⁰ и предварительные результаты фазы III исследования (номер GOG 218) в условиях адъюванта (сразу после операции ) только что были выпущены.Пациенты, получавшие адъювантную терапию карбоплатином, таксолом в течение 1 цикла, затем бевацизумабом, карбоплатином и таксолом в течение 5 циклов, а затем поддерживающую терапию бевацизумабом в течение 15 дополнительных циклов, показали 4-месячное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания. Не было разницы в выживаемости без прогрессирования заболевания, когда бевацизумаб вводили с карбоплатином и таксолом «только» во время начального адъювантного лечения, а поддерживающая терапия бевацизумабом была пропущена. Эти результаты предполагают, что повторный рост заболевания задерживается, если VEGF истощается из опухоли в течение длительного периода времени.

Понимание метастазов поздней карциномы яичников также было получено с помощью исследований на микроматрицах, в которых сравнивали первичную и метастатическую опухоль, отражая запущенные метастазы. В 1992 году в отчете было установлено, что большинство карцином яичников являются клональными. ⁹¹ Используя массив генов Affymetrix U 95, который содержит 12000 генов, Hibbs et al ⁹² обнаружили только 64 гена, а Adib et al ⁹³ обнаружили только 35 генов, которые показали изменения в экспрессии от первичных опухолей до их метастазов.Это привело обе команды к выводу, что первичная опухоль и соответствующие ей метастазы по существу одинаковы. Эти выводы были подтверждены сравнительной геномной гибридизацией, ⁹⁴ и недавно проведенным анализом SNP с высоким разрешением ³¹ доказано, что генетические изменения были сходными в первичных опухолях и их соответствующих метастазах. Одним из объяснений этих результатов является то, что метастатический процесс при карциноме яичников не такой сложный, как в других опухолях, потому что он «всего лишь» включает пассивное отделение от первичной опухоли через ток перитонеальной жидкости и повторное прикрепление раковых клеток к брюшине / сальник.Альтернативное объяснение состоит в том, что большая часть метастатического потенциала клеток карциномы яичника уже существует в генетических изменениях, присутствующих в первичной опухоли, и, следовательно, он меньше зависит от давления отбора, связанного с метастазированием. Эта гипотеза была дополнительно уточнена в элегантном исследовании Khalique et al. ⁹⁵ , который оценил клональную эволюцию между первичными опухолями яичников и их метастазами с использованием анализа дерева экономного дерева, программного обеспечения, обычно используемого для понимания эволюции видов животных.Они обнаружили, что все метастазы очень похожи на первичную опухоль и что различные раковые клоны в первичной опухоли могут вызывать метастазы.

Результаты исследования карциномы яичников согласуются с исследованиями с участием других видов рака, включая исследование по анализу различных первичных опухолей (например, груди, медуллобластомы, простаты), в которых сигнатура из 17 генов в первичной опухоли предсказывала метастазы и прогноз. ⁹⁶ Другое исследование рака толстой кишки с использованием полного геномного секвенирования первичного рака толстой кишки и соответствующих метастазов в печень не показало новых мутаций в метастазах, что означает, что новые мутации не требуются для опухолевой клетки, чтобы покинуть первичную опухоль и посеять семена в удаленный сайт. ⁹⁷ Тот факт, что большинство первичных опухолей и метастазов имеют сходные генетические изменения, имеет несколько потенциальных последствий для диагностики и лечения серозной карциномы яичников. Это говорит о том, что серозная карцинома яичников способна быстро метастазировать после полной трансформации. Это было подтверждено математическим моделированием, основанным на клинических данных от BRCA-положительных пациентов, перенесших профилактическую овариэктомию с небольшими субклиническими формами рака. Браун и Палмер показали, что эти скрытые опухоли удваиваются каждые 2 раза.5 месяцев и что серозные опухоли распространяются, когда они достигают размера всего 3 см. ²⁹ Это значительно усложняет скрининг на раннюю карциному яичников, потому что время, доступное для обнаружения раннего поражения путем скрининга, очень короткое. ^{29 , 98 , 99} Однако это также предполагает, что если правильные генетические поражения нацелены терапевтически, можно будет искоренить как первичную опухоль, так и метастатическую опухоль.

Карциномы яичников являются гетерогенными опухолями и содержат небольшое количество клеток с характеристиками, подобными стволовым клеткам, такими как экспрессия Oct4, нестина и c-kit / CD117.Когда клетки рака яичников, которые экспрессируют эти связанные со стволовыми клетками молекулы, выделяются из асцита, они обладают способностью расти независимо от закрепления in vitro и образовывать in vivo опухоли, способные метастазировать. ¹⁰⁰ Szotek et al. ¹⁰¹ идентифицировали субпопуляцию клеток карциномы яичников, которые обладают способностью выводить липофильный краситель Hoechst 33342. Эти клетки экспрессируют c-kit / CD117, а также гиалуронатный рецептор CD44, маркеры, ранее описанные в раковых стволовых клетках. от других солидных опухолей.Клетки, которые экспрессируют эти маркеры, обладают высокой онкогенной активностью у мышей и устойчивы к химиотерапии по сравнению с неотталкивающими клетками. Обнаружение стволовых клеток карциномы яичников со способностью к самообновлению и высокой эпителиальной пластичностью поднимает интересную возможность того, что эти клетки обладают более высокой метастатической эффективностью и могут быть ответственными за большинство метастазирующих клеток карциномы яичников. Их повышенная химиорезистентность к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом также предполагает, что успешное уничтожение этих клеток потребует режима химиотерапии без перекрестной резистентности.

Заключительные замечания

Карцинома яичников — редкое заболевание, и поэтому для поиска новых и лучших методов лечения нам придется пойти нетрадиционным путем. В отличие от исследований рака груди и толстой кишки (которые, соответственно, в 11 и 7 раз чаще, чем рак яичников), исследования рака яичников представляют ограниченные возможности для крупных исследований III фазы. Таким образом, новые препараты следует охарактеризовать с помощью трансляционных исследований, в которых параллельно используются несколько методов, включая биоинформатику, клеточные линии, трехмерные модели, а также модели ксенотрансплантатов и генетических мышей.Затем эти исследования должны сопровождаться расширенными клиническими протоколами фазы II с использованием инновационных дизайнов исследований. Кроме того, нам, возможно, придется изменить способ доклинической проверки новых агентов. Многие новые лекарства проходят испытания в целях предотвращения метастазов; опухолевые клетки вводят голым мышам, и через несколько дней начинают лечение новым соединением. Тем не менее, в большинстве клинических испытаний фазы II исследуется активность соединения против рецидивирующего, широко метастазирующего рака с множественной лекарственной устойчивостью. Возможное улучшение может заключаться в том, чтобы позволить клеткам сначала расти и распространяться у мыши, лечить стандартной химиотерапией, а затем тестировать новое лекарство.

Биологическое поведение карциномы яичников дает нам особые возможности для лечения, поскольку большинство опухолей находится в брюшной полости. Изоляция брюшной полости представляет собой необычно определенное терапевтическое пространство, и внутрибрюшинное лечение уже оказалось более эффективным, чем обычное внутривенное лечение. Учитывая генетическое сходство опухолей брюшных яичников, подходящая цель лечения теоретически дает возможность уменьшить все опухоли одновременно и предложить значительное улучшение лечения рака яичников.

Благодарности

Я очень признателен за комментарии к рукописи от моих коллег из Чикагского университета: доктора Хилари Кенни, доктора Анирбана Митры и доктора Артура Хербста (Отделение акушерства и гинекологии), доктора Энтони Монтэга. (Отделение патологии) и д-р Маркус Питер (Отделение исследований рака Бен Мэй). Я очень благодарен Гейл Изенберг за помощь в редактировании рукописи и сборке рисунков. Наконец, я хочу поблагодарить нынешних и бывших сотрудников лаборатории Lengyel за их преданность исследованиям рака яичников.

Сноски

Запросы на перепечатку адресовайте Эрнсту Лендьелю, доктору медицины, кафедре акушерства и гинекологии / отделению гинекологической онкологии, Чикагский университет, MC2050, 5841 S. Maryland Ave., Чикаго, Иллинойс 60637. E- почта: ude.ogacihcu@leygnele.

При поддержке грантов Фонда исследования рака яичников (Программа стипендий Лиз Тильберис), Национального института рака (R01 CA111882) и Bears Care. Эрнст Лендьель является обладателем премии Клинического ученого в области трансляционных исследований от Фонда Берроуза Велкома.

Ссылки

• Джемал А., Сигель Р., Уорд Е., Мюррей Т., Сюй Дж., Смигал С., Тун М. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009. 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]
• Eisenkop S, Spirtos NM. Клиническое значение скрытых макроскопически позитивных забрюшинных узлов у больных эпителиальным раком яичников. Gynecol Oncol. 2001; 82: 143–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, del Carmen M, Kaufman H, Montz FJ. Радикальная овариэктомия с первичным сшиванием колоректального анастомоза для резекции местнораспространенного эпителиального рака яичников.J Am Coll Surg. 2003; 197: 565–574. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Эффект выживаемости максимальной циторедуктивной хирургии при запущенной карциноме яичников в платиновую эру: метаанализ. J Clin Oncol. 2002; 20: 1248–1259. [PubMed] [Google Scholar]
• Винтер В.Е., Максвелл Л., Тиан С., Карлсон Дж. В., Озолс Р.Ф., Роуз П., Маркманн М., Армстронг Д.К., Муджа Ф., Макгуайр В.П. Факторы прогноза эпителиального рака яичников стадии III: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol. 2007; 25: 3621–3627. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстронг Д.К., Банди Б., Венцель Л., Хуанг Х., Берген Р., Леле С., Коупленд Л.Дж., Уокер Д.Л., Бургер Р.А. Внутрибрюшинное введение цисплатина и паклитаксела при раке яичников. N Engl J Med. 2006; 353: 34–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Тавассоли Ф.А., Девили П. Опухоли яичника и брюшины. Клейхуес П., Собин Л., редакторы. Лион: Франция, IARC Press; Опухоли груди и женских половых органов. 2003: стр. 113–203. [Google Scholar]
• Marquez RT, Baggerly KA, Patterson AP, Liu J, Broaddus R, Frumovitz M, Atkinson EN, Smith DI, Hartmann L, Fishman D, Berchuk A, Whitaker R, Gershenson D, Mills GB, Bast RC , Лу К.Паттерны экспрессии генов в различных гистотипах эпителиального рака яичников коррелируют с паттернами в нормальной фаллопиевой трубе, эндометрии и толстой кишке. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6116–6126. [PubMed] [Google Scholar]
• Fathalla M. Факторы, вызывающие и заболеваемость раком яичников. Акушерское гинекологическое обследование. 1972; 27: 751–768. [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Edelson MI, Mok SC, Johnson SW, Hamilton TC. Биология рака яичников. Семин Онкол. 1998. 25: 281–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Ченг В., Лю Дж., Йошида Х, Розен Д., Наора Х.Неверное происхождение эпителиального рака яичников контролируется генами HOX, которые определяют региональную идентичность в репродуктивном тракте. Nat Med. 2008; 11: 531–537. [PubMed] [Google Scholar]
• Наора Х. Формирование паттерна развития в неправильном контексте: парадокс эпителиального рака яичников. Клеточный цикл. 2005; 4: 1033–1035. [PubMed] [Google Scholar]
• Пик Дж. М., ван Дист П. Дж., Цвимер Р. П., Янсен Дж. В., Поорт-Кеесом Р. Дж., Менко Ф. Х., Гилле Дж. Дж., Йонгсма А. П., Палс Дж., Кенеманс П., Верхейен Р. Х. Диагностические изменения в профилактически удаленных маточных трубах женщин с предрасположенностью к развитию рака яичников.J Pathol. 2001; 195: 451–456. [PubMed] [Google Scholar]
• Powell B, Kenley E, Chen LM, Crawford B, McLennan J, Zaloudek C, Komaromy M, Beattie M, Ziegler J. Снижающая риск сальпингоофарэктомия у носителей мутации BRCA: роль серийных секционирование при обнаружении скрытых злокачественных новообразований. J Clin Oncol. 2005. 23: 127–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Киндельбергер Д.В., Ли Й., Мирон А., Хирш М.С., Фельтмат С., Медейрос Ф., Каллахан М.Дж., Гарнер Е.О., Гордон Р.В., Берч К., Берковиц Р.С., Муто М.Г., Крам С.П.Внутриэпителиальная карцинома фимбрии и серозная карцинома таза: доказательства причинно-следственной связи. Am J Surg Pathol. 2007. 31: 161–169. [PubMed] [Google Scholar]
• Фолкинс А.К., Джарбо Э.А., Ро М.Х., Крам С.П. Предшественник серозной карциномы малого таза и их клинические последствия. Gynecol Oncol. 2009. 113: 391–396. [PubMed] [Google Scholar]
• Dubeau L. Клетка происхождения эпителиальных опухолей яичников. Ланцет Онкол. 2008; 9: 1191–1197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Woo MMM, Gilks ​​CB.Происхождение карциномы яичников: взгляд на развитие. Gynecol Oncol. 2008; 110: 452–454. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Ши И-М. Происхождение и патогенез эпителиального рака яичников: предлагаемая объединяющая теория. Am J Surg Pathol. 2010; 34: 433–443. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Oldt R, Cohen Y, Wang B, Sidransky D, Kurman R, Shih I.M. Мутации в B-raf и K-ras характеризуют развитие серозной карциномы яичника низкой степени злокачественности. J Natl Cancer Inst.2003. 95: 484–486. [PubMed] [Google Scholar]
• Ши И.М., Курман Р. Онкогенез яичников: предлагаемая модель, основанная на морфологическом и молекулярно-генетическом анализе. Am J Pathol. 2004. 164: 1511–1518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gershenson D, Sun CC, Lu K, Coleman RL, Sood AK, Malpica A, Deavers M, Silva EG, Bodurka-Bevers D. Клиническое поведение на стадии II-IV субфебрильная серозная карцинома яичника. Obstet Gynecol. 2006. 108: 361–368. [PubMed] [Google Scholar]
• Kinzler KW, Vogelstein B.Уроки наследственного колоректального рака. Клетка. 1996. 87: 159–170. [PubMed] [Google Scholar]
• Hsu C-Y, Bristow RE, Cha MS, Wang B, Ho CL, Kurman R, Wang TL, Shih I.M. Характеристика активной митоген-активируемой протеинкиназы в серозных карциномах яичников. Clin Cancer Res. 2004. 10: 6432–6436. [PubMed] [Google Scholar]
• Prowse A, Manek S, Varma R, Liu J, Godwin AK, Maher E, Tomlinson I, Kennedy S. Молекулярно-генетические доказательства того, что эндометриоз является предшественником рака яичников.Int J Cancer. 2006; 1189: 556–562. [PubMed] [Google Scholar]
• Banz C, Ungethuem U, Kuban RJ, Diedrich K, Lengyel E, Hornung D: Молекулярная сигнатура эндометриозного рака яичников, связанного с эндометриозом, значительно отличается от эндометриоз-независимого рака яичников. Fertil Steril 2009, doi: 10.1016 / j.fertnstert.2009.06.039 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Динулеску Д., Инс Т., Куэйд Б., Шафер С., Кроули Д., Джекс Т. Роль К. -ras и PTEN в разработке мышиных моделей эндометриоза и эндометриоидного рака яичников.Nat Med. 2005; 11: 63–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Romero I, Gordon I, Jagadeeswaran S, Mui KL, Lee WS, Dinulescu D, Krausz T., Kim H, Gilliam M, Lengyel E. Действие оральных контрацептивов или агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона на канцерогенез яичников у мышей, созданных с помощью генной инженерии. Рак Пред. Рез. 2009; 2: 792–799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Браун П.О., Палмер С. Доклиническая естественная история серозного рака яичников: определение цели для раннего обнаружения.PLoS Med. 2009; 6: 1–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kuo KT, Guan B, Feng Y, Mao TL, Chen X, Jinawath N, Wang Y, Kurman R, Shih I.M, Wang TL. Анализ изменений числа копий ДНК в серозных опухолях яичников выявил новые молекулярно-генетические изменения в каркномах низкой и высокой степени злокачественности. Cancer Res. 2009; 69: 4036–4042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хаверти П.М., Хон Л.С., Каминкер Дж. С., Чант Дж., Чжан З. Анализ с высоким разрешением изменений числа копий и связанных изменений экспрессии в опухолях яичников.BMC Med Genomics. 2009; 2: 21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Flesken-Nikitin A, Choi K, Eng JP, Shmidt EN, Nikitin A. Индукция канцерогенеза путем одновременной инактивации p53 и Rb1 в поверхностном эпителии яичников мыши. Cancer Res. 2003. 63: 3459–3463. [PubMed] [Google Scholar]
• Kohler MF, Marks JR, Wiseman R, Jacobs IJ, Davidoff AM, Clarke-Pearson DL, Soper JT, Bast RC, Berchuk A. Спектр мутаций и частота аллельной делеции гена p53 при раке яичников.J Natl Cancer Inst. 1993; 85: 1513–1519. [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Stöhr R, Cope L, Dehari R, Hartman A, Cao DF, Wang TL, Kurman R, Shih I.M. Паттерны мутаций p53 разделяют серозные пограничные опухоли яичников и карциномы низкой и высокой степени злокачественности и поддерживают новую модель канцерогенеза яичников: мутационный анализ с иммуногистохимической корреляцией. Am J Surg Pathol. 2005; 29: 218–224. [PubMed] [Google Scholar]
• Милнер Б.Дж., Аллан Л.А., Экклс Д.М., Китченер Х.С., Леонард Р.С.Ф., Келли К.Ф., Паркин Д.Э., Хайтес Н.Э.Мутация p53 — частое генетическое событие при карциноме яичников. Cancer Res. 1993; 53: 2128–2132. [PubMed] [Google Scholar]
• Zeimet AG, Marth C. Почему генная терапия p53 неэффективна при раке яичников? Ланцет Онкол. 2003. 4: 415–419. [PubMed] [Google Scholar]
• Cheng JQ, Godwin AK, Bellacosa A, Taguchi T., Franke TF, Hamilton TC, Tsichlis PN, Testa J. AKT2, предполагаемый онкоген, кодирующий член подсемейства белок-серин / треонин киназ усиливается в карциномах яичников человека. Proc Natl Acad Sci USA.1992; 89: 9267–9271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shayesteh L, Lu Y, Kuo W., Baldocchi R, Godfrey T., Collins C, Pinkel D, Powell B, Mills GB, Gray J. PIK3CA вовлечен как онкоген при раке яичников. Нат Жене. 1999; 21: 99–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Куо К.Т., Мао Т.Л., Джонс С., Верас Э, Айхан А., Ван Т.Л., Глас Р., Сламон Д.Д., Велкулеску В., Курман Р., Ши И.М. Частые активирующие мутации PIK3CA при светлоклеточном раке яичников. Am J Pathol. 2009; 174: 1597–1601.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гупта Г., Массаг Дж. Метастазирование рака: создание основы. Клетка. 2006; 127: 679–695. [PubMed] [Google Scholar]
• Tarin D, Price JE, Kettlewell MG, Souter RG, Vass AC, Crossley B. Изучен механизм метастазирования опухоли человека у пациентов с перитонеовенозным шунтом. Cancer Res. 1984; 44: 3584–3592. [PubMed] [Google Scholar]
• Huber MA, Kraut N, Beug H. Молекулярные требования для эпителиально-мезенхимального перехода во время прогрессирования опухоли.Curr Opin Cell Biol. 2006. 17: 548–558. [PubMed] [Google Scholar]
• Кавалларо Ю., Кристофори Г. Адгезия клеток и передача сигналов кадгеринами и IG-камерами при раке. Nat Rev.2004; 4: 118–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Каллури Р., Вайнберг Р.А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. J Clin Invest. 2009. 119: 1420–1429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Veatch AL, Carson LF, Ramakrishnan S. Дифференциальная экспрессия молекулы межклеточной адгезии E-кадгерина в клетках асцита и солидных опухолевых клетках яичников человека.Int J Cancer. 1994; 58: 393–399. [PubMed] [Google Scholar]
• Darai E, Scoazec JY, Walker-Combrouze F, Mlika-Cabanne N, Feldmann G, Madelenat P, Potet F. Экспрессия кадгеринов в доброкачественных, пограничных и злокачественных эпителиальных опухолях яичников: клинико-патологические изучение 60 кейсов. Hum Pathol. 1997; 28: 922–928. [PubMed] [Google Scholar]
• Elloul S, Elstrand MB, Nesland JM, Trope CG, Kvalheim G, Goldberg I, Reich R, Davidson B. Snail, Slug и Smad-взаимодействующий белок 1 как новые параметры агрессивности болезни у метастатический рак яичников и груди.Рак. 2005; 103: 1631–1643. [PubMed] [Google Scholar]
• Ахмед Н., Томпсон Э. У., Куинн Массачусетс. Эпителиально-мезенхимальные взаимопревращения в нормальном поверхностном эпителии яичников и карциномы яичников: исключение из нормы. J. Cell Physiol. 2007; 213: 581–588. [PubMed] [Google Scholar]
• Hudson LG, Zeineldin R, Stack MS. Фенотипическая пластичность неопластического эпителия яичников: уникальные профили кадгерина в прогрессии опухоли. Clin Exp Metastasis. 2008. 25: 643–655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Patel IS, Madan P, Getsios S, Bertrand M, MacCalman C.Переключение кадгерина при прогрессировании рака яичников. Int J Cancer. 2003. 106: 172–177. [PubMed] [Google Scholar]
• Имаи Т., Хориучи А., Ван С., Ока К., Охира С., Никайдо Т., Кониси И. Гипоксия ослабляет экспрессию E-кадгерина за счет активации SNAIL в клетках карциномы яичников. Am J Pathol. 2003. 163: 1437–1447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Симович Дж., Адли Б. П., Глисон К. Дж., Джонсон Дж. Дж., Гош С., Фишман Д. А., Хадсон Л. Г., Стек М. С.. Участие интегринов, связывающих коллаген, способствует выделению зависимого от матриксной металлопротеиназы-9 эктодомена E-кадгерина в клетках карциномы яичников.Cancer Res. 2007; 67: 2030–2039. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Хансен Л.К., Скубиц А.П. Сфероиды карциномы яичников дезагрегируют по коллагену I типа и вторгаются в монослои живых мезотелиальных клеток человека. Clin Exp Metastasis. 2004. 21: 685–697. [PubMed] [Google Scholar]
• Sawada K, Radjabi AR, Shinomiya N, Kistner E, Kenny HA, Salgia R, Yamada SD, Vande Woude GF, Tretiakova MS, Lengyel E. Сверхэкспрессия C-Met является прогностическим фактором в яичниках рак и эффективная мишень для подавления перитонеального распространения и инвазии.Cancer Res. 2007. 67: 1670–1680. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA. Рак яичника. N Engl J Med. 2004; 351: 2519–2529. [PubMed] [Google Scholar]
• Бирн А., Росс Л., Холаш Дж., Наканиши М., Ху Л., Янкопулос Дж., Яффе РБ. Ловушка фактора роста эндотелия сосудов снижает опухолевую нагрузку, подавляет асцит и вызывает резкое ремоделирование сосудов в модели рака яичников. Clin Cancer Res. 2003; 9: 5721–5728. [PubMed] [Google Scholar]
• Ху Л., Хофман Дж., Холаш Дж., Янкопулос Дж., Суд А. К., Яффе РБ.Ловушка фактора роста эндотелия сосудов в сочетании с паклитакселом заметно подавляет опухоль и асцит, продлевая выживаемость на модели рака яичников человека. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6966–6972. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Кейси Р.С., Скубиц К.М., Памбуччиан С.Е., Оегема Т.Р., Скубитц А.П. Асцитные сфероиды карциномы яичников прикрепляются к компонентам внеклеточного матрикса и монослоям мезотелиальных клеток. Gynecol Oncol. 2004. 93: 170–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Shield K, Riley C, Quinn MA, Rice GE, Ackland ML, Ahmed N.α ₂ β ₁ -Интегрин влияет на метастатический потенциал сфероидов карциномы яичников, поддерживая дезагрегацию и протеолиз. J Carcinog. 2007; 6: 11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Casey RC, Burleson KM, Skubitz KM, Pambuccian SE, Oegema TR, Ruff LE, Skubitz AP. β ₁ -Интегрины регулируют образование и адгезию многоклеточных сфероидов карциномы яичников. Am J Pathol. 2001; 159: 2071–2080. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мосс Н.М., Барболина М.В., Лю Ю., Сунь Л., Мунши Х.Г., Стек М.С.Отслоение клеток рака яичников и образование многоклеточных агрегатов регулируются матричной металлопротеиназой мембранного типа 1: потенциальная роль в распространении метастазов I.p. Cancer Res. 2009; 69: 7121–7129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвидсон Б., Голдберг И., Бернер А., Несланд Дж. М., Гивант-Хорвиц, Брюн М., Рисберг Б., Кристенсен Г., Тропе С., Кополович Дж., Райх Р. Выражение матричная РНК матриксных металлопротеиназ 1, 2 и 3 типа мембран в клетках карциномы яичников в серозном эффузии.Am J Clin Pathol. 2001; 115: 517–524. [PubMed] [Google Scholar]
• Франкель А., Бакман Р., Кербель Р.С. Отмена таксол-индуцированной остановки G ₂ -M и апоптоза в клетках рака яичников человека, выращенных в виде многоклеточных сфероидов. Cancer Res. 1997; 57: 2388–2393. [PubMed] [Google Scholar]
• Грин С.К., Франсия Дж., Исидоро С., Кербель Р.С. Антиадгезивные антитела, нацеленные на E-кадгерин, повышают чувствительность сфероидов многоклеточных опухолей к химиотерапии in vitro. Mol Cancer Ther. 2004. 3: 149–159. [PubMed] [Google Scholar]
• Сехули Дж., Сенюва Ф., Фотопулу С., Нойман Ю., Денкерт С., Лихтенеггер В., Гюльтен О. О..Характер внутрибрюшного распространения опухоли и исход хирургического вмешательства у 214 пациенток с первичным раком яичников. J Surg Oncol. 2009. 99: 424–427. [PubMed] [Google Scholar]
• Daya D, McCaughy W.T. Патология брюшины: обзор избранных тем. Semin Diagn Pathol. 1991; 8: 277–289. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Krausz T, Yamada SD, Lengyel E. Использование новой трехмерной модели культуры для выяснения роли мезотелиальных клеток, фибробластов и внеклеточных матриц в адгезии и инвазии клеток рака яичников .Int J Cancer. 2007; 121: 1463–1472. [PubMed] [Google Scholar]
• Витц, Калифорния, Монтойя-Родригес I, Чо С., Чентонце В., Боневальд Л., Шенкен Р.С. Состав внеклеточного матрикса брюшины. J Soc Gynecol Investig. 2001; 8: 299–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Dogan S, Zillhardt M, Mitra AK, Yamada SD, Krausz T., Lengyel E. Органотипические модели метастазов: трехмерная культура, имитирующая брюшину и сальник человека для изучения ранние стадии метастазирования рака яичников.Стек М.С., Фишман Д.А., редакторы. Нью-Йорк: Спрингер; Рак яичников. 2009: стр. 335–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Kaur S, Coussens L, Lengyel E. Начальные стадии метастазирования раковых клеток яичников опосредуются расщеплением витронектина и фибронектина MMP-2. J Clin Invest. 2008. 118: 1367–1379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Strobel T, Cannistra SA. β ₁ -Интегрины частично опосредуют связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro.Gynecol Oncol. 1999. 73: 362–367. [PubMed] [Google Scholar]
• Slack-Davis JK, Atkins KA, Harrer C, Hershey ED, Conaway M. Молекула адгезии сосудистых клеток-1 является регулятором перитонеальных метастазов рака яичников. Cancer Res. 2009; 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Ottensmeier C, Niloff J, Orta B, DiCarlo J. Экспрессия и функция β ₁ и α _v β ₃ интегринов при раке яичников. Gynecol Oncol. 1995. 58: 216–225. [PubMed] [Google Scholar]
• Lössner D, Abou-Ajram C, Benge A, Reuning U.Интегрин α _v β ₃ опосредует повышающую регуляцию экспрессии и активности рецептора эпидермального фактора роста в клетках рака яичников человека. Int J Biochem Cell Biol. 2008. 40: 2746–2761. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaur S, Kenny HA, Jagadeeswaran S, Zillhardt M, Montag A, Kistner E, Yamada SD, Mitra AK, Lengyel E. β ₃ -Экспрессия интегрина в опухолевых клетках ингибирует прогрессирование опухоли, уменьшает метастазирование и ассоциируется с благоприятным прогнозом у пациентов с раком яичников.Am J Pathol. 2009; 175: 2184–2196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Kansas GS, Niloff J, DeFranzo B, Kim Y, Ottensmeier C. Связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro частично опосредуется CD44H. Cancer Res. 1993; 53: 3830–3838. [PubMed] [Google Scholar]
• Штробель Т., Свансон Л., Каннистра С.А. Ингибирование CD44 in vivo ограничивает внутрибрюшное распространение ксенотрансплантата рака яичников человека у мышей nude: новая роль CD 44 в процессе перитонеальной имплантации.Cancer Res. 1997; 57: 1228–1232. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Lengyel E. MMP-2 функционирует как белок раннего ответа при метастазировании рака яичников. Клеточный цикл. 2009. 8: 683–688. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хуанг С., Ван Арсдалл М., Теджарти С., Маккарти М., Ву В., Лэнгли Р., Фидлер И.Дж. Вклад стромальной металлопротеиназы-9 в ангиогенез и рост рака яичников человека у мышей. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 1134–1142. [PubMed] [Google Scholar]
• Хит Р., Джейн Д., О’Лири Р., Моррисон Э., Гиллоу П.Апоптоз, индуцированный опухолью в мезотелиальных клетках человека: механизм перитонеальной инвазии посредством взаимодействия Fas-лиганд / Fas. Br J Рак. 2004; 90: 1437–1442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чен Л., Парк С.М., Туманов А.В., Хау А., Савада К., Фейг С., Тернер Дж. Р., Фу YX, Ромеро I, Лендьель Э, Питер М.Э. CD95 / Fas способствует росту опухоли. Природа. 2010. 465 (7297): 492–496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Moser TL, Pizzo SV, Bafetti L, Fishman DA, Stack MS. Доказательства предпочтительной адгезии клеток эпителиальной карциномы яичников к коллагену I типа, опосредованной интегрином α ₂ β ₁ .Int J Cancer. 1996; 67: 695–701. [PubMed] [Google Scholar]
• Hwang JE, Mangala LS, Fok JY, Lin YG, Merritt W, Spannuth W, Nick AM, Fiterman DJ, Vivas-Mejia PE, Deavers M, Coleman RL, Lopez-Berestein G, Mehta К., Суд А.К. Клиническое и биологическое значение тканевой трансглутаминазы при раке яичников. Cancer Res. 2008. 68: 5849–5858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сатпатия М., Цао Л., Пинчейра Р., Эмерсон Р., Бигсби Р., Накшатри Х., Матей Д. Усиление распространения опухоли перитонеальных яичников тканевой трансглутаминазой.Cancer Res. 2007. 67: 7194–7202. [PubMed] [Google Scholar]
• Satpathy M, Shao M, Emerson R, Donner DB, Matei D. Тканевая трансглутаминаза регулирует матриксную металлопротеиназу-2 при раке яичников, модулируя активность белка, связывающего элемент цАМФ-ответа. J Biol Chem. 2009. 284: 15390–15399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shao M, Cao L, Shen C, Satpathy M, Chelladurai B, Bigsby RM, Nakshatri H, Matei D. Переход от эпителия к мезенхиме и прогрессирование опухоли яичников, вызванное тканевая трансглутаминаза.Cancer Res. 2009; 69: 9192–9201. [PubMed] [Google Scholar]
• Nishida N, Yano H, Komai K, Nishida T, Kamura T., Kojiro M. Фактор роста эндотелия сосудов C и рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов тесно связаны с прогнозом пациентов с карциномой яичников . Рак. 2004. 101: 1364–1374. [PubMed] [Google Scholar]
• Spannuth W, Nick AM, Jennings N, Armaiz-Pena G, Mangala L, Danes CG, Lin Y, Merritt W., Thaker P, Kamar A, Han L, Tonra JR, Coleman RL, Эллис Л. М., Суд А. К..Функциональное значение VEGFR-2 на раковых клетках яичников. Int J Cancer. 2009; 124: 1045–1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Шер И., Адхам С.А., Петрик Дж., Кумбер Б.Л. Аутокринная петля VEGF-A / KDR защищает эпителиальные клетки карциномы яичников от аноикиса. Int J Cancer. 2009. 124: 553–561. [PubMed] [Google Scholar]
• Гарсия А., Хирте Х, Флеминг Дж., Ян Д., Цао-вэй Д., Роман Л., Грошен С., Свенсон С., Маркланд Ф., Гандара Д., Скаддер С., Морган Р., Чен Х, Ленц Х. Дж., Оза А. Фаза II клинического испытания бевацизумаба и низких доз метрономного перорального циклофосфамида при рецидивирующем раке яичников: испытание консорциумов больниц Калифорнии, Чикаго и Фазы II.J Clin Oncol. 2008. 26: 76–82. [PubMed] [Google Scholar]
• Джейкобс И.Дж., Колер М.Ф., Вайзман Р., Маркс Дж. Р., Уитакер Р., Кернс БАДЖ, Хамфри П., Берчук А., Пондер БАЖ, Баст Р.С. Клональное происхождение эпителиальной карциномы яичников: анализ по потере гетерозиготности, мутации p53 и инактивации Х-хромосомы. J Natl Cancer Inst. 1992; 84: 1793–1798. [PubMed] [Google Scholar]
• Hibbs K, Skubitz KM, Pambuccian SE, Casey RC, Burleson KM, Oegema TR, Thiele J, Grindle SM, Bliss RL, Skubitz AP. Дифференциальная экспрессия генов при карциноме яичников.Am J Pathol. 2004. 165: 397–414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Адиб Т., Хендерсон С., Перретт С., Бурмпулия Д., Ледерман Дж., Бошофф К. Прогнозирование биомаркеров рака яичников с помощью микрочипов экспрессии генов. Br J Рак. 2004. 90: 686–692. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Israel O, Gotlieb WH, Friedman E, Korach J, Friedman E, Goldman B, Zeltser A, Ben-Baruch G, Rienstein S, Aviram-Goldring A. Геномный анализ первичного и метастатического серозно-эпителиального рака яичников.Cancer Genet Cytogenet. 2004. 154: 16–21. [PubMed] [Google Scholar]
• Khalique L, Ayhan A, Whittaker JC, Singh N, Jacobs IJ, Gayther SA, Ramus SJ. Клональная эволюция метастазов первичного серозно-эпителиального рака яичников. Int J Cancer. 2009. 124: 1579–1586. [PubMed] [Google Scholar]
• Ramawamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. Молекулярная подпись метастазов в первичных солидных опухолях. Нат Жене. 2003. 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Jones S, Chen WD, Parmigiani G, Diehl F, Beerenwinkel N, Antal T., Traulsen A, Nowak MA, Siegel C, Velculescu V, Kinzler KW, Vogelstein B, Willis J, Markowitz S .Сравнительное секвенирование поражений дает представление об эволюции опухоли. Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 4283–4288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Burger RA. Новая модель канцерогенеза яичников может повлиять на стратегии раннего выявления. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 349–350. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Висванатан К., Роден Р., Ву Т.К., Ши И.М. Раннее выявление и лечение рака яичников: переход от ранней стадии к минимальному объему заболевания на основе новой модели канцерогенеза.Am J Obstet Gynecol. 2008: 351–356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bapat SA, Mali AM, Koppikar CB, Kurrey NK. Стволовые клетки и клетки-предшественники способствуют агрессивному поведению эпителиального рака яичников человека. Cancer Res. 2005; 65: 3025–3029. [PubMed] [Google Scholar]
• Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu D, Connolly D, Foster R, Dombkowski D, Preffer F, MacLaughlin DT, Donahoe P. Популяции со стороны рака яичников определяют клетки со стволовыми клетками -подобные характеристики и отзывчивость на мюллерово-ингибирующее вещество.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 11154–11159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Развитие и метастазирование рака яичников

Am J Pathol. 2010 сен; 177 (3): 1053–1064.

Из отдела акушерства и гинекологии / отделения гинекологической онкологии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс

Авторские права © Американское общество следственной патологии Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Биология карциномы яичников отличается от биологии гематогенно метастазирующих опухолей, поскольку раковые клетки яичников в основном распространяются в брюшной полости и инвазивны только на поверхности.Однако, поскольку быстро размножающиеся опухоли сдавливают висцеральные органы и только временно становятся химиочувствительными, карцинома яичников является смертельным заболеванием, излечение которого составляет всего 30%. Существует ряд генетических и эпигенетических изменений, которые приводят к трансформации клеток карциномы яичников. Карцинома яичника может возникать в любом из трех возможных мест: поверхность яичника, маточная труба или перитонеальная полость, выстланная мезотелием. Затем онкогенез кациномы яичника либо прогрессирует по ступенчатому процессу мутации от медленно растущей пограничной опухоли до хорошо дифференцированной карциномы (тип I), либо включает генетически нестабильную высокозлокачественную серозную карциному, которая быстро метастазирует (тип II).Во время начального туморогенеза клетки карциномы яичника претерпевают переход от эпителия к мезенхиме, который включает изменение экспрессии кадгерина и интегрина и активацию протеолитических путей. Переносимые перитонеальной жидкостью сфероиды раковых клеток преодолевают аноикис и прикрепляются преимущественно к брюшной брюшине или сальнику, где раковые клетки возвращаются к своему эпителиальному фенотипу. Начальные стадии метастазирования регулируются контролируемым взаимодействием рецепторов адгезии и протеаз, а поздние метастазы характеризуются быстрым ростом опухолевых узелков на покрытых мезотелием поверхностях, вызванным онкогенами, вызывая асцит, непроходимость кишечника и опухолевую кахексию.

В 2009 году Американское онкологическое общество сообщило о 21 550 случаях эпителиальной карциномы яичников и 14 600 смертельных исходах, связанных с заболеванием, при этом карцинома яичников была определена как гинекологическая злокачественная опухоль с самым высоким коэффициентом смертности. ¹ Шестьдесят девять процентов всех пациентов с карциномой яичников умирают от своей болезни по сравнению с 19% пациентов с раком груди. Высокая смертность от этой опухоли во многом объясняется тем фактом, что у большинства (75%) пациентов наблюдается запущенная стадия заболевания с обширными метастазами в брюшной полости.Рак яичников метастазирует либо путем прямого распространения из опухоли яичника / маточной опухоли на соседние органы (мочевой пузырь / толстую кишку), либо когда раковые клетки отделяются от первичной опухоли. Слущенные опухолевые клетки переносятся по брюшине физиологической перитонеальной жидкостью и распространяются в брюшной полости. Обширное засорение брюшной полости опухолевыми клетками часто связано с асцитом, особенно при запущенных серозных карциномах высокой степени злокачественности. Эти виды рака быстро растут, рано дают метастазы и имеют очень агрессивное течение болезни.В отличие от большинства других видов рака, рак яичников редко распространяется через сосудистую сеть. Однако могут быть вовлечены тазовые и / или парааортальные лимфатические узлы. ²

Обычно у пациентов с карциномой яичников имеется местно-распространенное заболевание таза, которое прилегает к репродуктивным органам (матке, маточной трубе, трубке, яичникам) и сигмовидной кишке или покрывает их. Сальник, обычно представляющий собой мягкую жировую подушку размером 20 × 15 × 2 см, покрывающую кишечник и брюшную полость, почти всегда трансформируется опухолью.Обычно это вызывает у пациента сильную боль, поскольку опухоль сальника имеет тенденцию закупоривать желудок, тонкую и толстую кишку. Современные стратегии лечения распространенной карциномы яичников включают агрессивное хирургическое вмешательство («циторедукция» или «удаление опухоли»). Чтобы избавиться от рака таза, хирургия часто включает резекцию en bloc опухолей яичников, репродуктивных органов и сигмовидной кишки с первичным реанастомозом кишечника («задняя экзентерация»). Это технически возможно, потому что опухоли яичников остаются в брюшной полости, проникают только в выстланную мезотелием поверхность и растут выше перитонеального отражения в тазу.Даже большие опухоли сальника поражают только поверхностную серозную оболочку кишечника, а не более глубокие слои, поэтому удаление поперечной ободочной кишки редко требуется. ³ Целью хирургического лечения является удаление как можно большего количества опухоли, поскольку несколько исследований убедительно показали, что циторедукция приводит к увеличению выживаемости пациентов. ^{4 , 5}

Этот эффект циторедукции свидетельствует о резких различиях в биологическом поведении рака яичников по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, поскольку при большинстве других видов рака удаление метастатических опухолей не улучшает выживание.В послеоперационном периоде все женщины, за исключением женщин с очень хорошо дифференцированным раком на ранней стадии, получают химиотерапию платиной (карбоплатин, реже цисплатин) и таксаном (таксол, реже таксотер). Оптимальный способ введения все еще является предметом серьезных дискуссий, но появляется все больше доказательств того, что у пациентов, которые прошли оптимальное удаление опухоли (без остаточной опухоли> 1 см), внутрибрюшинная (в / б) доставка этих препаратов увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания на 5. месяцев и общая выживаемость на 15 месяцев по сравнению с i.v. администрация. ⁶ Обоснование этого метода лечения основано на наблюдении, что карциномы яичников, как правило, ограничиваются брюшной полостью, и на фармакодинамических исследованиях, которые показывают, что i.p. химиотерапия позволяет достичь очень высоких концентраций лекарственного средства в брюшине.

Патология и место происхождения

Всемирная организация здравоохранения классифицировала ⁷ эпителиальный рак яичников (который составляет 80% случаев рака яичников) в соответствии с преобладающим типом эпителиальных клеток.Таким образом, серозная карцинома, если она хорошо или умеренно дифференцирована, часто имеет железистую или папиллярную архитектуру, которая напоминает эпителий папиллярной поверхности маточной трубы, поэтому ее также называют серозно-папиллярной карциномой яичников. Эндометриоидная карцинома, состоящая из желез, подобных эндометриоидам, часто связана с эндометриозом и напоминает эндометриоидные карциномы матки. Муцинозные карциномы в более дифференцированных областях напоминают эндоцервикальные железы или эпителий желудочно-кишечного тракта.Иногда бывает трудно отличить карциному яичников от опухолей желудочно-кишечного тракта (например, толстой кишки), которые метастазировали в яичник, но иммуногистохимическое окрашивание на цитокератин 7 и 20 (CK7 и CK20) может помочь в их идентификации. Серозные карциномы яичников часто бывают CK7-положительными и CK20-отрицательными, тогда как карциномы желудочно-кишечного тракта имеют тенденцию быть CK7-отрицательными и CK20-положительными. Этот паттерн экспрессии, однако, не всегда специфичен для органа, поскольку аденокарциномы толстой кишки и желудка могут экспрессировать CK7, тогда как 33% муцинозных аденокарцином яичников являются CK20-положительными.Четвертая основная гистологическая категория — это светлоклеточная карцинома яичника, редкий подтип, также связанный с эндометриозом, который имеет общие морфологические особенности как с серозной, так и с эндометриоидной карциономой яичника. Очень элегантное исследование экспрессии генов показало, что гены, экспрессируемые в различных карциномах яичников, одновременно экспрессируются в нормальных тканях, на которые они похожи гистологически. ⁸

Основные гистологические подтипы пограничных опухолей, эпителиальной карциномы яичников и нормальной ткани, на которую они похожи. A и B: Нормальная маточная труба при увеличении × 100 ( A ) и × 400 ( B ); C: серозная пограничная опухоль яичника в 100 раз. D: Микропапиллярная высокодифференцированная карцинома яичников (× 400). E: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 100). F: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 400). G: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 100). H: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 400).Серозная карцинома высокой степени, окрашенная на цитокератин 7 (× 400) ( I ) и на цитокератин 20 (× 400) ( J ). K: Пролиферативный эндометрий (× 400). L: Эндометриоидный рак эндометрия, степень I (× 400). M: Инвазивная эндометриоидная карцинома яичников (× 200). N: Доброкачественные эндоцервикальные железы (× 200). O: Нормальная толстая кишка (× 200) P: Муцинозная пограничная опухоль (× 400). Q и R: Муцинозная карцинома яичников низкой степени злокачественности при увеличении × 40 ( Q ) и × 200 ( R ). S и T: Светлоклеточная карцинома при увеличении × 40 ( S ) и × 200 ( T ). U и V: Фаллопиевы трубы с участками дисплазии при увеличении × 100 ( U ) и × 400 ( V ). W: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по р53 (× 400). X: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по Ki-67 (× 400). Y: In situ карцинома маточной трубы (× 400). Z: Диспластическая маточная труба, переходящая в инвазивную карциному маточной трубы (× 200).

Три анатомических участка являются потенциальным источником высокозлокачественной серозной карциномы: поверхностный эпителий яичников, эпителий маточных труб и мезотелий, покрывающий поверхность брюшной полости. За последние 40 лет идея о том, что однослойный поверхностный эпителий яичников вызывает серозную карциному, получила широкое признание. ^{9 , 10} Теория «непрекращающейся овуляции» утверждает, что частый цикл овуляции и поверхностного восстановления, а также тенденция эпителия яичников захватывать кисты включения способствуют злокачественной трансформации.Поверхностный эпителий яичника, единственный слой клеток, покрывающий яичник, происходит из целомического эпителия рядом с гребнем гонад, тогда как матка, шейка матки и маточная труба развиваются из мюллеровых (парамезонефрических) протоков. Поверхностные эпителиальные клетки яичников экспрессируют как эпителиальные (кератин), так и мезенхимальные (виментин) маркеры, как и мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину, плевру и перикард. До недавнего времени было неясно, как эти эпителиальные клетки могут развиваться в мюллеровоподобные ткани, если эпителий не мюллерова происхождения.

Элегантное исследование, проведенное в лаборатории доктора Наоры, изучило генов HOX , которые участвуют в сегментации тела и морфогенезе различных тканей женского репродуктивного тракта. ^{11 , 12} Гены HOX кодируют факторы транскрипции, которые служат главными регуляторами для нескольких генов, важных для морфогенеза. Когда HOXA9 экспрессировалось в недифференцированных трансформированных эпителиальных клетках поверхности яичников мыши, эти клетки подвергались дифференцировке и образовывали опухоли, которые гистологически напоминали серозные карциномы.Точно так же экспрессия HOXA10 индуцировала эндометриоидоподобную карциному яичников, а экспрессия HOXA11 индуцировала муцинозную подобную карциному яичников. Хотя эти данные не доказывают, что карцинома яичников развивается по этому механизму, они показывают, как физиологически простые, недифференцированные поверхностные эпителиальные клетки яичников могут дифференцироваться во время трансформации в мюллероподобную морфологию, имитируя различные эпителии репродуктивного тракта.

Однако, поскольку патологи, как правило, не могли найти in situ поражение яичников , оставались сомнения в том, что карцинома яичников возникает в поверхностном эпителии яичников.Действительно, серозная карцинома яичников высокой степени является единственным эпителиальным раком, в настоящее время не имеющим установленного предракового компонента. Недавно фимбриальный эпителий маточной трубы был постулирован как возможное место происхождения рака яичников, основываясь на наблюдении Piek et al. ¹³ , что у BRCA-положительных пациентов фимбрии часто содержат внутриэпителиальную карциному трубок. ¹⁴ Идея о том, что в маточной трубе возникает гораздо больше спорадических случаев серозного рака, чем считалось ранее, была дополнительно изучена доктором.Крам и его группа. ^{15 , 16} Полное рассечение фаллопиевых труб у 55 пациентов с серозными карциномами таза показало поражение внутренней оболочки фаллопиевых труб у 41 (75%). Что наиболее важно, 29 (52%) имели внутриэпителиальные карциномы труб, что позволяет предположить, что серозные карциномы возникли в маточной трубе. Внутриэпителиальные карциномы, обнаруженные в фаллопиевых трубах, возникли из секреторных эпителиальных клеток, демонстрировали сильное окрашивание p53, указывающее на инактивацию / мутацию p53, и сверхэкспрессию белка γ-h3AX, суррогатного маркера повреждения ДНК в эпителиальных клетках. ^{15 , 16}

Происхождение фаллопиевых труб также подтверждается подробным пониманием эмбриологии тазовых органов. Карциномы яичников напоминают гистологически нормальные маточные трубы, эндоцервикальные железы и эндометрий, имея общее эмбриологическое происхождение в мюллеровом протоке, происходящем из мезодермы. ¹⁷ Напротив, яичник и покрывающий его поверхностный эпителий имеют целомическое происхождение, что затрудняет понимание того, как эпителий трансформируется в опухоль, напоминающую ткани мюллерова протока.Были сформулированы две гипотезы, объясняющие, как маточная труба и яичник могут способствовать онкогенезу. Первый предполагает, что в месте перехода маточной трубы и яичника находится область эпителиального перехода, уязвимая для злокачественной трансформации, очень похожая на переходную зону шейки матки. ¹⁸ Вторая теория утверждает, что во время овуляции эпителиальные клетки труб из имплантата фимбрий на обнаженной поверхности яичника приводят к образованию цист включения, которые трансформируются в микросреде яичника. ¹⁹

Генетический анализ развития карциномы яичников: два основных подтипа карциномы яичников

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в нашем понимании туморогенеза карциномы яичников. Текущая рабочая модель, впервые разработанная Drs. Shih and Kurman, ^{20 , 21} пытается сопоставить различные гистологические подтипы с генетическими изменениями и концептуализирует два основных молекулярных пути, которые приводят к карциноме яичников.Первая категория (рак I типа;) состоит из серозно-папиллярных, эндометриоидных и пограничных опухолей низкой степени злокачественности с низким злокачественным потенциалом, а во вторую категорию входят серозные карциномы высокой степени злокачественности (рак II типа;). В целом, рак типа I характеризуется молодым возрастом при постановке диагноза, вялотекущим течением болезни с увеличенным общим временем выживания (в среднем 82 месяца), ²² и относительной резистентностью к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом. Напротив, рак типа II, который наиболее распространен у женщин в постменопаузе, изначально очень чувствителен к химиотерапии, содержащей платину, но средняя выживаемость пациентов составляет всего 30 месяцев.

Генетические изменения в хорошо дифференцированных серозных новообразованиях (опухоли типа I), по-видимому, со временем накапливаются, превращая доброкачественный эпителий в злокачественную опухоль низкой степени злокачественности. Они почти всегда возникают внутри существующего серозного новообразования, обычно серозной пограничной опухоли с микропапиллярной архитектурой. При гистопатологическом исследовании эти карциномы показывают весь спектр эпителиальной дифференцировки, включая области, характерные для доброкачественных серозных цистаденом, типичных пограничных опухолей, микропапиллярных пограничных опухолей и инвазивных высокодифференцированных карцином.Опухоли типа I обычно имеют мутации в BRAF, KRAS, ERBB2, микросателлитную нестабильность и следуют последовательности от аденомы к карциноме, впервые описанной для рака толстой кишки. ²³ Активная митоген-активированная протеинкиназа экспрессируется в> 80% этих опухолей низкой степени злокачественности, ²⁴ , тогда как она экспрессируется в 41% серозных опухолей высокой степени злокачественности. В результате этих генетических открытий, которые предполагают важную роль пути Ras / Raf / митоген-активируемой протеинкиназы в карциноме яичников, Группа гинекологической онкологии недавно завершила клиническое испытание (GOG номер 239), в котором изучалась эффективность перорального доступный не-АТФ низкомолекулярный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы киназы у пациентов с рецидивирующей инвазивной эпителиальной карциномой яичников низкой степени злокачественности.

Гистологические подтипы эндометриоидных, муцинозных и светлоклеточных карцином яичников имеют много общих генетических и клинических особенностей с карциномами типа I, но имеют некоторые различные мутации и амплификации (например, β-катенин, фосфатаза и гомолог тензина (PTEN) ^{20 , 21} ) по сравнению с хорошо дифференцированными серозными карциномами. Мутации KRAS очень часто встречаются при муцинозных карциномах. Клинически и светлоклеточные, и эндометриоидные карциномы яичников имеют общую картину: у большинства пациентов имеется ранняя стадия заболевания, которое редко дает метастазы, но перерастает в одну большую опухолевую массу яичника.У 20% пациентов с эндометриоидной и светлоклеточной карциномой яичников заболевание связано с эндометриозом, который был четко идентифицирован как предшественник как эндометриоидной, так и светлоклеточной карциномы яичников. Утрата гетерозиготности была обнаружена в одном и том же аллеле как в опухоли, так и в соседнем эндометриоидном поражении пациентов с этими подтипами карциномы яичников. ²⁵ Кроме того, эндометриоидные поражения и эндометроидная карцинома яичников обладают сверхэкспрессией отдельного набора генов (например, SICA2, CCL14 и Cripto-1), регуляция которых не нарушена при серозных карциномах. ²⁶ Мутационные данные, собранные в раковой ткани человека у пациентов с эндометриоидной карциномой яичников, были подтверждены на генетической мышиной модели карциномы яичников. Экспрессия онкогенного KRAS или делеция фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) вызывала эндометриоз в яичнике мыши. Когда две мутации были объединены, у мышей развилась метастатическая карцинома яичников, которая часто выглядела эндометриоидной. ^{27 , 28}

Последовательность генетических событий в серозно-папиллярной карциноме высокой степени не так хорошо изучена.Клинический опыт и недавнее исследование ²⁹ предполагают, что эти опухоли быстро растут и широко распространяются в перитонеальной полости, покрытой мезотелиальными клетками (или в виде выпота в покрытой мезотелиальными клетками плевральной полости). Серозные карциномы высокой степени злокачественности демонстрируют повсеместное увеличение и уменьшение числа копий ДНК с вовлечением всех хромосом, что является характеристикой их значительной генетической нестабильности. ^{30 , 31} Kuo et al. ³⁰ обнаружили снижение экспрессии белка RB1 и p16 в> 50% всех опухолей и выявили частые гомозиготные делеции RB1 и CDKN2A / B в 17% серозных карцином.Интересно, что за несколько лет до публикации их статьи делеция RB1 и TP53 привела к модели рака яичников у мышей с серозной гистологией. ³² Наиболее частое генетическое изменение в серозной карциноме высокой степени связано с мутациями р53, которые встречаются в 50–80% случаев этой формы рака. ^{33 , 34} Мутации обнаруживаются в опухолях всех стадий, что позволяет предположить, что они возникают на ранней стадии прогрессирования заболевания. ³⁵ Время мутации может объяснить, почему крупное испытание фазы III аденовирусной доставки p53 дикого типа в сочетании с таксолом и карбоплатином не дало никаких положительных результатов. ³⁶ Поскольку потеря функции p53, ведущая к сверхэкспрессии, наблюдается в самых ранних событиях онкогенеза карциномы яичников / фаллопиев, включая in situ рака ^{15 , 16} , может случиться так, что после того, как опухоль дала метастазы и химиорезистентный (как и пациенты, включенные в это испытание) рост опухоли больше не зависит от p53.

Другие важные генетические изменения в серозных опухолях высокой степени злокачественности включают мутации BRCA 1 и 2 и амплификацию генов серин / треонинкиназы AKT2 и фосфатидилинозитол-3-киназы (40%). ^{37 , 38} Фосфатидилинозитол-3-киназа мутирована в одной трети всех светлоклеточных карцином яичников, но в этих случаях не было обнаружено никаких амплификаций. ³⁹ Поскольку путь AKT / фосфатидилинозитол-3-киназы изменен в большом проценте карцином яичников типа II, несколько ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы находятся в стадии клинической разработки.

Выход из первичной опухоли: первый шаг к успешному метастазированию рака яичника

Биологическое поведение карциномы яичника уникально и заметно отличается от классической и хорошо изученной модели гематогенных метастазов, обнаруживаемой при большинстве других видов рака.Например, раковые клетки молочной железы и толстой кишки проходят несколько этапов интравазации и экстравазации, прежде чем они образуют метастазы в других органах (например, в кости, печени, головном мозге). ⁴⁰ При раке яичников задача метастазирования оказывается проще. Считается, что после того, как раковые клетки отделились от первичной опухоли яичника в виде отдельных клеток или кластеров, они метастазируют посредством пассивного механизма, переносимого физиологическим перемещением перитонеальной жидкости в брюшину и сальник.Клинические наблюдения и ретроспективные клинические исследования показывают, что серозные карциномы яичников очень эффективно растут в брюшной полости, но редко метастазируют за ее пределами. Это было подтверждено у пациентов, которым были имплантированы перитонеовенозные шунты для смягчения неизлечимого асцита. Шунты, которые были предназначены для облегчения дискомфорта при асците без рисков, связанных с повторным парацентезом, через яремную вену пронесли миллиарды раковых клеток в венозную систему. После 2 лет непрерывного шунтирования у большинства пациентов не развивались диссеминированные гематогенные метастазы. ⁴¹ Этот необычный результат, побочный продукт паллиативного клинического вмешательства, подтверждает, что теория Педжета «семя и почва» верна в отношении рака яичников. «Почвой» для рака яичников является мезотелий, покрывающий все органы брюшной полости, включая сальник и диафрагму. Интересной, но малоизученной особенностью рака яичников является то, что имплантаты опухоли проникают в слои мезотелиальных клеток, но редко проникают глубже в брюшину.

Метастазы серозной карциномы яичников.Брюшина человека нормальная (× 200). A: H&E окрашивание. MC (мезотелиальные клетки), Fib (фибробласты). B: Окрашивание трихромом для обнаружения коллагена. C: Фотография поверхности брюшины; имплантаты (белые пятна) пациенту с диссеминированным раком яичников на фоне нормальной брюшины (лапаротомия). D: Имплантат из C . E: Перитонеальный имплантат с неоангиогенезом. Другие имплантаты меньшего размера на заднем плане (лапароскопия). F: H&E изображение нормального сальника. G: Очень ранний метастаз серозной карциномы яичников (OvCa) в сальник. Раковые клетки размножаются на поверхности сальника, не вторгаясь. H: Поздняя фаза: раковые клетки проникают в сальник.

Прежде чем клетки карциномы яичника отделятся и начнут свое метастатическое путешествие, они часто претерпевают переход от эпителия к мезенхиме (EMT), который облегчает прикрепление эпителиальных клеток к базальной мембране и ослабляет межклеточные спайки между раковыми клетками.Одной из молекул, имеющих решающее значение для адгезии соседних эпителиальных клеток, является Е-кадгерин, гликопротеин мембраны, расположенный на стыках клеточных адгезий. ^{42 , 43} E-кадгерин через α- и β-катенин соединяется с актиновыми микрофиламентами в цитоплазме, тем самым прикрепляя эпителиальные клетки друг к другу. В целом потеря E-кадгерина при эпителиальном раке коррелирует с EMT и приобретением инвазивного фенотипа. ^{44 ​​} При карциноме яичников экспрессия Е-кадгерина раковых клеток, плавающих в асците и в местах метастазирования, ниже, чем при первичной опухоли яичника.Более того, клетки карциномы яичников с низкой экспрессией E-кадгерина являются более инвазивными ⁴⁵ , а отсутствие экспрессии E-кадгерина в карциномах яичников предсказывает плохую выживаемость пациентов. ⁴⁶ Потеря экспрессии гена E-кадгерина в основном связана с повышающей регуляцией содержащих цинковые пальцы репрессоров транскрипции Sip1 / ZEB2, Snail и Slug, которые репрессируют транскрипцию E-кадгерина. ⁴⁷

Следующий сценарий суммирует наше текущее понимание эпителиально-мезенхимально-эпителиального «метаморфоза» во время метастазирования карциномы яичника. ^{48 , 49} Первоначально во время злокачественной трансформации эпителиальные клетки подвергаются EMT, теряют E-кадгерин-опосредованные межклеточные взаимодействия и активируют другие кадгерины ^{49 , 50} (например, N-кадгерин, P-кадгерин) как часть глобального «кадгеринового переключателя». Трансформированные клетки, которые теперь больше похожи на фибробласты, приобретают инвазивный фенотип и размножаются. EMT позволяет раковым клеткам выживать в условиях гипоксии ⁵¹ , а также позволяет передавать мезенхимальные сигналы через взаимодействия с окружающими стромальными клетками.Посредством кластеризации интегринов, связывающих коллаген (α ₂ β ₁ — и α ₃ β ₁ -интегрин) на раковой клетке, индуцируется матриксная металлопротеиназа (MMP) -9, которая расщепляет эктодомен E-кадгерина. , способствуя ослаблению межклеточной адгезии и позволяя трансформированным клеткам выделяться в виде отдельных клеток или сфероидов в асцит. ⁵² После того, как клетки карциномы яичника отделились от первичной опухоли в виде отдельных клеток или скоплений, они распространяются на брюшину и сальник, переносимые физиологическим движением перитонеальной жидкости.Внутри сфероидов раковые клетки поддерживают мезенхимальный фенотип ⁵³ и экспрессируют Sip1, известный регулятор E-кадгерина и MMP-2. Как часть процесса EMT, потеря E-кадгерина приводит к усилению транскрипции рецептора фибронектина, α ₅ β ₁ -интегрина, облегчая адгезию клеток карциномы яичника к вторичному сайту. ⁵⁴ Как только метастатическая колония образуется в сальнике или брюшине, клетки карциномы яичника претерпевают мезенхимальный переход в эпителиальный фенотип, что позволяет им реагировать на паракринные факторы роста и поддерживать быстрый рост.

Неясно, присутствует ли асцит, когда опухолевые клетки первоначально метастазируют, или асцит является признаком более запущенного, большого объема заболевания, как показывают клинические исследования и опыт. ⁵⁵ Сочетание факторов может способствовать образованию асцита при карциноме яичников. Раковые клетки могут закупоривать подбрюшинные лимфатические каналы и препятствовать всасыванию физиологически продуцируемой перитонеальной жидкости (1 л / день). Кроме того, секреция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) клетками карциномы яичников увеличивает проницаемость сосудов и способствует образованию асцита. ⁵⁶ По этой причине ингибирование VEGF с помощью сконструированного растворимого рецептора VEGF (VEGF Trap), предназначенного для связывания всех форм VEGF-A, очень значительно ингибирует продукцию асцита на ксенотрансплантатных моделях рака яичников у мышей ⁵⁷ и в настоящее время тестируется в клиническое испытание у пациенток с запущенным раком яичников с рецидивирующим симптоматическим асцитом.

Транзит: раковые клетки яичников, перемещающиеся в виде отдельных клеток и сфероидов в брюшной полости

После отделения раковых клеток от первичной опухоли они плавают в асците как отдельные клетки или как многоклеточные сфероиды.Неясно, отделяются ли отдельные клетки, а затем объединяются, образуя сфероиды, или же клетки отделяются в виде скоплений клеток, которые остаются вместе, плавая в асците. Несколько лабораторий создали in vitro моделей сфероидов из культивированных клеток карциномы яичников. ^{58 , 59} Исследование сфероидов OVCAR-5 показало, что α ₅ β ₁ -интегрин и его лиганд фибронектин присутствуют на поверхности раковых клеток. Функционально блокирующее антитело против интегрина β ₁ способно ингибировать образование сфероидов, тогда как антитело кластеризации β ₁ -интегрин и фибронектин (оба из которых активируют α ₅ β ₁ -интегрины) способствуют образованию сфероидов. ⁶⁰ То, что фибронектин играет важную роль в росте и прикреплении сфероидов, хорошо согласуется с текущим акцентом на важности микросреды в метастазах карциномы яичников, поскольку несколько изоформ фибронектина в большом количестве присутствуют в асците. Другими интегринами, важными для адгезии сфероидов, являются α ₆ β ₁ -интегрин, который, как известно, связывает ламинин, и α ₂ β ₁ -интегрин, который связывается с коллагеном IV типа. ⁵⁹ Ламинин, коллаген и фибронектин не только присутствуют при асците, но также являются наиболее распространенными внеклеточными белками в мезотелии, покрывающем брюшину и сальник.Учитывая репертуар интегринов, экспрессируемых на сфероидах, клетки карциномы яичников хорошо приспособлены для прикрепления к этим поверхностям. В исследовании с использованием сфероидов раковых клеток, извлеченных из асцитной жидкости 11 пациентов, сфероиды показали очень сильную адгезию к фибронектину, коллагену I типа и монослою мезотелиальных клеток. ⁵⁸

Протеолитическая активность также очень важна на нескольких этапах во время внутрибрюшинных метастазов сфероидов, особенно при их начальном отрыве от поверхности яичника.Мембранная ММП 1 типа (или ММП-14) представляет собой трансмембранную протеазу, фосфорилированную по ее цитоплазматическому домену. Активная мембрана типа 1-ММП на раковых клетках расщепляет α ₃ -интегрин, способствуя отделению сфероида от первичной опухоли. ⁶¹ Мембранный тип 1-ММП продолжает экспрессироваться на сфероидах даже после их отделения от яичника, поскольку он может быть обнаружен на сфероидах при асците пациентов, перенесших парацентез. Другой MMP, экспрессируемый большинством многоклеточных агрегатов, собранных из асцита, — это MMP-2, который играет важную роль в ранних метастазах. ⁶² Сфероиды секретируют больше про-ММП-2, чем однослойная культура, состоящая из тех же клеток карциномы яичника. MMP-2, возможно, способствует быстрой дезагрегации сфероидов при адгезии к поверхностному слою мезотелиальных клеток.

Несколько исследований in vitro изучали возможность того, что сфероиды менее восприимчивы к химиотерапии, чем отдельные клетки, и была выдвинута гипотеза, что сфероиды устойчивы к аноикису, потому что они экспрессируют Bcl-x _L . ⁶³ Это повышает вероятность того, что плавающие сфероиды образуют химиорезистентную нишу, которая постоянно повторно заселяет брюшную полость, что делает невозможным лечение карциномы яичников. Клинически не уделяется большого внимания объему асцита. Действительно, в клинических испытаниях новые возбудители рака яичников оцениваются путем оценки их воздействия на твердое измеримое заболевание. Поскольку в ряде опубликованных экспериментальных исследований подчеркивается важность молекул адгезии и протеаз в формировании сфероидов, поддержании и последующей адгезии раковых клеток на вторичном участке, нацеливание на их действие имеет биологический смысл.Например, нарушение опосредованной E-кадгерином адгезии и передачи сигналов в сфероидах с использованием антитела против E-кадгерина повторно сенсибилизирует опухолевые клетки яичников к химиотерапии таксолом. ⁶⁴

Поступление

Хотя клетки карциномы яичников могут метастазировать в брюшную полость, распределение по органам метастазов карциномы яичников из первичной опухоли не является полностью случайным. Помимо маточной трубы и контралатерального яичника, наиболее частыми вторичными участками отдаленных метастазов являются сальник и брюшина. ⁶⁵ Внутри брюшины, которая покрывает всю брюшную полость (поверхность около 9 кв. Футов у среднего человека), преимущественно колонизируются правая диафрагма и брыжейка тонкой кишки. Мы не знаем, попадают ли клетки карциномы яичника на вторичный участок в виде отдельных клеток или сфероидов, или же первичная опухоль яичника подготавливает сальник / брюшину к успешной колонизации. При других формах рака было показано, что гуморальные факторы, секретируемые первичной опухолью, мобилизуют клетки костного мозга для подготовки метастатической ниши. ⁴⁰

Первичным микроокружением для клетки карциномы яичника является мезотелий, который покрывает все органы брюшной полости, включая диафрагмы, серозную оболочку кишечника, сальник и всю брюшину. ^{66 , 67} Гистологически мезотелий представляет собой единственный слой мезотелиальных клеток, прикрепленных к базальной мембране, преимущественно состоящей из коллагена типов I и IV, фибронектина и ламинина. Фибробласты и редкие макофаги вкраплены внутри этой мембраны и ответственны за производство нескольких присутствующих белков матрикса. ^{67 , 68 , 69 , 70}

Первые шаги, предпринимаемые диссеминированными раковыми клетками, когда они находятся в брюшине и сальнике, включают взаимодействие между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. клетки, покрывающие базальную мембрану. Интегрины были идентифицированы как важные медиаторы метастазирования карциномы яичников в мезотелий. β ₁ -интегрин, который может гетеродимеризоваться с множеством различных субъединиц α-интегрина, является ключом к адгезии клеток карциномы яичника к мезотелиальным клеткам, о чем свидетельствует тот факт, что антитела против β ₁ -интегрина могут ингибировать адгезию. ⁷¹ Другой важный рецептор адгезии, молекула-1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) присутствует на мезотелиальных клетках и связывается с α ₄ β ₁ -интегрином на клетках карциномы яичников. Блокирующие функцию антитела, направленные против молекулы-1 адгезии сосудистых клеток и α ₄ β ₁ -интегрин, блокируют миграцию и метастазирование в модели ксенотрансплантата. ⁷² Роль рецептора витронектина, α _v β ₃ -интегрина, в метастазировании рака яичников менее ясна.Хотя первоначально считалось, что он экспрессируется на агрессивных раковых клетках яичников, недавние данные ставят под сомнение это утверждение и предполагают, что он экспрессируется на хорошо дифференцированных опухолях и действует как опухолевый супрессор при раке яичников. ⁷⁵ Следовательно, терапия, направленная на блокирование α _v β ₃ -интегрина, может иметь пагубные последствия.

Связывание клеток карциномы яичника с мезотелиальными клетками опосредуется не только интегринами, но и CD44, основным рецептором гиалуроновой кислоты на клеточной поверхности.Склонность клеток карциномы яичников к связыванию с мезотелием брюшины может частично подавляться нейтрализующими антителами к CD44. ⁷⁶ Кроме того, в исследованиях ксенотрансплантатов антитело к CD44 ингибирует имплантацию в брюшную полость мышей, но, поскольку размер колоний, как сообщалось, был сходным у мышей, получавших антитело и контрольную группу, антитело, по-видимому, не влияло на распространение. ⁷⁷ Интересно, что CD44 также является маркером стволовых клеток. Возможная роль клеток со стволовыми клетками при карциноме яичников будет обсуждаться позже в этом разделе.

Когда клетки карциномы яичника прикрепляются к мезотелиальным клеткам, раковые клетки активируют MMP-2, который затем расщепляет белки внеклеточного матрикса фибронектин и витронектин на более мелкие фрагменты. Затем раковые клетки гораздо сильнее прикрепляются к этим более мелким фрагментам с помощью рецепторов фибронектина (α ₅ β ₁ -интегрин) и витронектина (α _v β ₃ -интегрин). Одноразовое раннее лечение ингибитором ММП значительно снизило массу опухоли и количество метастазов в моделях ксенотрансплантатов мышей, хотя повторное лечение установленных опухолей оказало минимальное влияние на опухолевую нагрузку. ^{70 , 78} Эти результаты предполагают, что MMP-2 более важен для ранней адгезии и ранних метастазов. Они также могут объяснить, по крайней мере частично, почему сильнодействующие ингибиторы ММП не помогли в клинике, поскольку леченные пациенты имели рецидивирующее химиорезистентное заболевание, которое в меньшей степени зависит от экспрессии ММП-2/9. Хотя MMP-2, по-видимому, продуцируется раковыми клетками, другая коллагеназа типа IV, MMP-9, продуцируется клетками-хозяевами. Клетки опухоли яичников, выращенные у мышей nude, лишенных гена MMP-9, показывают нарушение инфильтрации макрофагами, ангиогенеза и роста опухоли.Однако, когда макрофаги MMP-9 ^{+ / +} вводят мышам с нокаутом MMP-9, опухоли растут очень эффективно. ⁷⁹

Инвазия мезотелия является ранней стадией метастазирования карциномы яичников. Его можно имитировать с помощью новой трехмерной модели культуры (обзор Kenny et al. ⁶⁹ ), которая состоит из первичных мезотелиальных клеток человека и первичных человеческих фибробластов одного и того же пациента, взвешенных во внеклеточном матриксе. С помощью трехмерной модели было обнаружено, что слой интактных мезотелиальных клеток может очень эффективно ингибировать инвазию клеток карциномы яичников, предполагая, что мезотелиальные клетки могут задерживать прикрепление и инвазию карциномы яичников. ⁶⁹ Механизм, с помощью которого клетки карциномы преодолевают эффекты мезотелиальных клеток, был предложен в исследовании с использованием клеток рака толстой кишки, которое показало, что опухолевые клетки могут индуцировать апоптоз мезотелиальных клеток, секретируя лиганд Fas, который затем связывается с рецептором Fas (CD95 ) на мезотелиальных клетках. ⁸⁰ Интересно, что недавние данные показали, что связывание лиганда Fas с рецептором Fas на раковых клетках яичников очень значительно способствует образованию опухоли и росту опухоли. Это противоречит существующему мнению о том, что функция лиганда Fas состоит в том, чтобы вызывать апоптоз ⁸¹ , и повышает интригующую возможность того, что нейтрализация активности лиганда Fas может обеспечить новый терапевтический подход.После удаления мезотелиальных клеток опухолевые клетки яичников прилипают и интенсивно вторгаются через внеклеточный матрикс, что также способствует росту опухоли. ⁶⁹ Из всех белков внеклеточного матрикса, присутствующих в субмезотелиальной базальной мембране, клетки первичной карциномы яичников прикрепляются преимущественно к коллагену I типа, который может быть заблокирован α ₂ β ₁ -интегриновым антителом, которое ингибирует взаимодействие раковые клетки с коллагеном. ⁸²

Другой важный белок в метастазах карциномы яичников — трансглутаминаза, прогностически значимый фермент, который сверхэкспрессируется на клетках карциномы яичника ⁸³ и секретируется в асцит. ⁸⁴ Трансглутаминаза 2 модулирует внеклеточный матрикс посредством Ca ²⁺ -зависимого перекрестного связывания белков и усиливает интегрин-зависимую клеточную адгезию. Трансглутаминаза-2 также индуцирует деградацию протеинфосфатазы-2, тем самым активируя белок, связывающий элемент ответа цАМФ фактора транскрипции, который регулирует активность ММР-2 через сайт связывания белка, связывающего элемент ответа цАМФ, в промоторе ММР-2. ⁸⁵ Кроме того, он способствует ЭМП и усиливает метастазирование опухоли яичников за счет активации онкогенной передачи сигналов. ⁸⁶ Системное ингибирование трансглутаминазы с новой липосомальной доставкой малой интерферирующей РНК значительно снижает рост опухолей как в чувствительных к химиотерапии, так и в резистентных опухолях. Этот эффект был объяснен уменьшением ангиогенеза и усилением апоптоза, а также уменьшением прикрепления и инвазии опухолевых клеток. ⁸³

Поздний метастаз: опухоли, трансформирующие вторичный сайт

Процесс раннего метастазирования зависит от хорошо скоординированного процесса адгезии и протеолиза, который позволяет клетке карциномы яичника стать форпостом на сальнике и брюшине.Хотя ранние метастазы очень хорошо изучены из-за доступности соответствующих моделей, меньше известно о том, что происходит после имплантации раковых клеток яичников. Из исследований биологии рака толстой кишки и груди мы знаем, что как только опухоли достигают определенного размера, им требуются новые кровеносные сосуды, потому что сама по себе диффузия больше не может обеспечивать питательные вещества, необходимые для растущей опухоли. Как видно на рисунке, имплантаты рака яичников привлекают новые кровеносные сосуды для поддержки своего роста.Группа VEGF стимулирует сосудистый и лимфатический эндотелий с образованием новых кровеносных и лимфатических сосудов, а также регулирует их проницаемость. VEGF A, B и C и фактор роста плаценты связываются с перекрывающейся аффинностью с тремя рецепторными тирозинкиназами, рецептором 1 VEGF (VEGFR1) (flt-1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3, которые экспрессируются на эндотелиальных клетках. Высокие уровни VEGF в сыворотке и асците, а также высокая экспрессия VEGF в опухолях карциномы яичников были связаны с прогрессированием опухоли яичников и плохим прогнозом. ⁸⁷ VEGFR первоначально были обнаружены на эндотелиальных клетках, но недавние данные свидетельствуют о том, что они также присутствуют на клетках рака яичников. Ингибирование человеческого VEGFR2 на модели ксенотрансплантата рака яичников подавляло рост опухоли путем блокирования VEGFR2 на опухолевых клетках человека. Когда человеческое антитело было объединено с мышиным антителом, нацеленным на VEGFR2 хозяина на эндотелиальные клетки, наблюдался аддитивный эффект, предполагающий наличие как аутокринной, так и паракринной петли VEGF / VEGFR2 при раке яичников. ⁸⁸ Также недавно было показано, что пара рецепторов VEGFA / VEGFR2-лиганд защищает сфероиды рака яичников, плавающие в асците, от аноикиса и позволяет им выжить в суспензии. ⁸⁹

Несколько агентов, ингибирующих VEGF / VEGFR, проходят клинические испытания, и первые результаты являются многообещающими. Тесты с мышиным моноклональным антителом против VEGF человека, родительским антителом бевацизумаба, ингибировали образование асцита в моделях ксенотрансплантатов. Клинические испытания гуманизированного мышиного антитела в исследованиях фазы I и II показывают частоту ответа от 16 до 24% при рецидивирующей карциноме яичников ⁹⁰ и предварительные результаты фазы III исследования (номер GOG 218) в условиях адъюванта (сразу после операции ) только что были выпущены.Пациенты, получавшие адъювантную терапию карбоплатином, таксолом в течение 1 цикла, затем бевацизумабом, карбоплатином и таксолом в течение 5 циклов, а затем поддерживающую терапию бевацизумабом в течение 15 дополнительных циклов, показали 4-месячное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания. Не было разницы в выживаемости без прогрессирования заболевания, когда бевацизумаб вводили с карбоплатином и таксолом «только» во время начального адъювантного лечения, а поддерживающая терапия бевацизумабом была пропущена. Эти результаты предполагают, что повторный рост заболевания задерживается, если VEGF истощается из опухоли в течение длительного периода времени.

Понимание метастазов поздней карциномы яичников также было получено с помощью исследований на микроматрицах, в которых сравнивали первичную и метастатическую опухоль, отражая запущенные метастазы. В 1992 году в отчете было установлено, что большинство карцином яичников являются клональными. ⁹¹ Используя массив генов Affymetrix U 95, который содержит 12000 генов, Hibbs et al ⁹² обнаружили только 64 гена, а Adib et al ⁹³ обнаружили только 35 генов, которые показали изменения в экспрессии от первичных опухолей до их метастазов.Это привело обе команды к выводу, что первичная опухоль и соответствующие ей метастазы по существу одинаковы. Эти выводы были подтверждены сравнительной геномной гибридизацией, ⁹⁴ и недавно проведенным анализом SNP с высоким разрешением ³¹ доказано, что генетические изменения были сходными в первичных опухолях и их соответствующих метастазах. Одним из объяснений этих результатов является то, что метастатический процесс при карциноме яичников не такой сложный, как в других опухолях, потому что он «всего лишь» включает пассивное отделение от первичной опухоли через ток перитонеальной жидкости и повторное прикрепление раковых клеток к брюшине / сальник.Альтернативное объяснение состоит в том, что большая часть метастатического потенциала клеток карциномы яичника уже существует в генетических изменениях, присутствующих в первичной опухоли, и, следовательно, он меньше зависит от давления отбора, связанного с метастазированием. Эта гипотеза была дополнительно уточнена в элегантном исследовании Khalique et al. ⁹⁵ , который оценил клональную эволюцию между первичными опухолями яичников и их метастазами с использованием анализа дерева экономного дерева, программного обеспечения, обычно используемого для понимания эволюции видов животных.Они обнаружили, что все метастазы очень похожи на первичную опухоль и что различные раковые клоны в первичной опухоли могут вызывать метастазы.

Результаты исследования карциномы яичников согласуются с исследованиями с участием других видов рака, включая исследование по анализу различных первичных опухолей (например, груди, медуллобластомы, простаты), в которых сигнатура из 17 генов в первичной опухоли предсказывала метастазы и прогноз. ⁹⁶ Другое исследование рака толстой кишки с использованием полного геномного секвенирования первичного рака толстой кишки и соответствующих метастазов в печень не показало новых мутаций в метастазах, что означает, что новые мутации не требуются для опухолевой клетки, чтобы покинуть первичную опухоль и посеять семена в удаленный сайт. ⁹⁷ Тот факт, что большинство первичных опухолей и метастазов имеют сходные генетические изменения, имеет несколько потенциальных последствий для диагностики и лечения серозной карциномы яичников. Это говорит о том, что серозная карцинома яичников способна быстро метастазировать после полной трансформации. Это было подтверждено математическим моделированием, основанным на клинических данных от BRCA-положительных пациентов, перенесших профилактическую овариэктомию с небольшими субклиническими формами рака. Браун и Палмер показали, что эти скрытые опухоли удваиваются каждые 2 раза.5 месяцев и что серозные опухоли распространяются, когда они достигают размера всего 3 см. ²⁹ Это значительно усложняет скрининг на раннюю карциному яичников, потому что время, доступное для обнаружения раннего поражения путем скрининга, очень короткое. ^{29 , 98 , 99} Однако это также предполагает, что если правильные генетические поражения нацелены терапевтически, можно будет искоренить как первичную опухоль, так и метастатическую опухоль.

Карциномы яичников являются гетерогенными опухолями и содержат небольшое количество клеток с характеристиками, подобными стволовым клеткам, такими как экспрессия Oct4, нестина и c-kit / CD117.Когда клетки рака яичников, которые экспрессируют эти связанные со стволовыми клетками молекулы, выделяются из асцита, они обладают способностью расти независимо от закрепления in vitro и образовывать in vivo опухоли, способные метастазировать. ¹⁰⁰ Szotek et al. ¹⁰¹ идентифицировали субпопуляцию клеток карциномы яичников, которые обладают способностью выводить липофильный краситель Hoechst 33342. Эти клетки экспрессируют c-kit / CD117, а также гиалуронатный рецептор CD44, маркеры, ранее описанные в раковых стволовых клетках. от других солидных опухолей.Клетки, которые экспрессируют эти маркеры, обладают высокой онкогенной активностью у мышей и устойчивы к химиотерапии по сравнению с неотталкивающими клетками. Обнаружение стволовых клеток карциномы яичников со способностью к самообновлению и высокой эпителиальной пластичностью поднимает интересную возможность того, что эти клетки обладают более высокой метастатической эффективностью и могут быть ответственными за большинство метастазирующих клеток карциномы яичников. Их повышенная химиорезистентность к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом также предполагает, что успешное уничтожение этих клеток потребует режима химиотерапии без перекрестной резистентности.

Заключительные замечания

Карцинома яичников — редкое заболевание, и поэтому для поиска новых и лучших методов лечения нам придется пойти нетрадиционным путем. В отличие от исследований рака груди и толстой кишки (которые, соответственно, в 11 и 7 раз чаще, чем рак яичников), исследования рака яичников представляют ограниченные возможности для крупных исследований III фазы. Таким образом, новые препараты следует охарактеризовать с помощью трансляционных исследований, в которых параллельно используются несколько методов, включая биоинформатику, клеточные линии, трехмерные модели, а также модели ксенотрансплантатов и генетических мышей.Затем эти исследования должны сопровождаться расширенными клиническими протоколами фазы II с использованием инновационных дизайнов исследований. Кроме того, нам, возможно, придется изменить способ доклинической проверки новых агентов. Многие новые лекарства проходят испытания в целях предотвращения метастазов; опухолевые клетки вводят голым мышам, и через несколько дней начинают лечение новым соединением. Тем не менее, в большинстве клинических испытаний фазы II исследуется активность соединения против рецидивирующего, широко метастазирующего рака с множественной лекарственной устойчивостью. Возможное улучшение может заключаться в том, чтобы позволить клеткам сначала расти и распространяться у мыши, лечить стандартной химиотерапией, а затем тестировать новое лекарство.

Биологическое поведение карциномы яичников дает нам особые возможности для лечения, поскольку большинство опухолей находится в брюшной полости. Изоляция брюшной полости представляет собой необычно определенное терапевтическое пространство, и внутрибрюшинное лечение уже оказалось более эффективным, чем обычное внутривенное лечение. Учитывая генетическое сходство опухолей брюшных яичников, подходящая цель лечения теоретически дает возможность уменьшить все опухоли одновременно и предложить значительное улучшение лечения рака яичников.

Благодарности

Я очень признателен за комментарии к рукописи от моих коллег из Чикагского университета: доктора Хилари Кенни, доктора Анирбана Митры и доктора Артура Хербста (Отделение акушерства и гинекологии), доктора Энтони Монтэга. (Отделение патологии) и д-р Маркус Питер (Отделение исследований рака Бен Мэй). Я очень благодарен Гейл Изенберг за помощь в редактировании рукописи и сборке рисунков. Наконец, я хочу поблагодарить нынешних и бывших сотрудников лаборатории Lengyel за их преданность исследованиям рака яичников.

Сноски

Запросы на перепечатку адресовайте Эрнсту Лендьелю, доктору медицины, кафедре акушерства и гинекологии / отделению гинекологической онкологии, Чикагский университет, MC2050, 5841 S. Maryland Ave., Чикаго, Иллинойс 60637. E- почта: ude.ogacihcu@leygnele.

При поддержке грантов Фонда исследования рака яичников (Программа стипендий Лиз Тильберис), Национального института рака (R01 CA111882) и Bears Care. Эрнст Лендьель является обладателем премии Клинического ученого в области трансляционных исследований от Фонда Берроуза Велкома.

Ссылки

• Джемал А., Сигель Р., Уорд Е., Мюррей Т., Сюй Дж., Смигал С., Тун М. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009. 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]
• Eisenkop S, Spirtos NM. Клиническое значение скрытых макроскопически позитивных забрюшинных узлов у больных эпителиальным раком яичников. Gynecol Oncol. 2001; 82: 143–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, del Carmen M, Kaufman H, Montz FJ. Радикальная овариэктомия с первичным сшиванием колоректального анастомоза для резекции местнораспространенного эпителиального рака яичников.J Am Coll Surg. 2003; 197: 565–574. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Эффект выживаемости максимальной циторедуктивной хирургии при запущенной карциноме яичников в платиновую эру: метаанализ. J Clin Oncol. 2002; 20: 1248–1259. [PubMed] [Google Scholar]
• Винтер В.Е., Максвелл Л., Тиан С., Карлсон Дж. В., Озолс Р.Ф., Роуз П., Маркманн М., Армстронг Д.К., Муджа Ф., Макгуайр В.П. Факторы прогноза эпителиального рака яичников стадии III: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol. 2007; 25: 3621–3627. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстронг Д.К., Банди Б., Венцель Л., Хуанг Х., Берген Р., Леле С., Коупленд Л.Дж., Уокер Д.Л., Бургер Р.А. Внутрибрюшинное введение цисплатина и паклитаксела при раке яичников. N Engl J Med. 2006; 353: 34–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Тавассоли Ф.А., Девили П. Опухоли яичника и брюшины. Клейхуес П., Собин Л., редакторы. Лион: Франция, IARC Press; Опухоли груди и женских половых органов. 2003: стр. 113–203. [Google Scholar]
• Marquez RT, Baggerly KA, Patterson AP, Liu J, Broaddus R, Frumovitz M, Atkinson EN, Smith DI, Hartmann L, Fishman D, Berchuk A, Whitaker R, Gershenson D, Mills GB, Bast RC , Лу К.Паттерны экспрессии генов в различных гистотипах эпителиального рака яичников коррелируют с паттернами в нормальной фаллопиевой трубе, эндометрии и толстой кишке. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6116–6126. [PubMed] [Google Scholar]
• Fathalla M. Факторы, вызывающие и заболеваемость раком яичников. Акушерское гинекологическое обследование. 1972; 27: 751–768. [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Edelson MI, Mok SC, Johnson SW, Hamilton TC. Биология рака яичников. Семин Онкол. 1998. 25: 281–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Ченг В., Лю Дж., Йошида Х, Розен Д., Наора Х.Неверное происхождение эпителиального рака яичников контролируется генами HOX, которые определяют региональную идентичность в репродуктивном тракте. Nat Med. 2008; 11: 531–537. [PubMed] [Google Scholar]
• Наора Х. Формирование паттерна развития в неправильном контексте: парадокс эпителиального рака яичников. Клеточный цикл. 2005; 4: 1033–1035. [PubMed] [Google Scholar]
• Пик Дж. М., ван Дист П. Дж., Цвимер Р. П., Янсен Дж. В., Поорт-Кеесом Р. Дж., Менко Ф. Х., Гилле Дж. Дж., Йонгсма А. П., Палс Дж., Кенеманс П., Верхейен Р. Х. Диагностические изменения в профилактически удаленных маточных трубах женщин с предрасположенностью к развитию рака яичников.J Pathol. 2001; 195: 451–456. [PubMed] [Google Scholar]
• Powell B, Kenley E, Chen LM, Crawford B, McLennan J, Zaloudek C, Komaromy M, Beattie M, Ziegler J. Снижающая риск сальпингоофарэктомия у носителей мутации BRCA: роль серийных секционирование при обнаружении скрытых злокачественных новообразований. J Clin Oncol. 2005. 23: 127–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Киндельбергер Д.В., Ли Й., Мирон А., Хирш М.С., Фельтмат С., Медейрос Ф., Каллахан М.Дж., Гарнер Е.О., Гордон Р.В., Берч К., Берковиц Р.С., Муто М.Г., Крам С.П.Внутриэпителиальная карцинома фимбрии и серозная карцинома таза: доказательства причинно-следственной связи. Am J Surg Pathol. 2007. 31: 161–169. [PubMed] [Google Scholar]
• Фолкинс А.К., Джарбо Э.А., Ро М.Х., Крам С.П. Предшественник серозной карциномы малого таза и их клинические последствия. Gynecol Oncol. 2009. 113: 391–396. [PubMed] [Google Scholar]
• Dubeau L. Клетка происхождения эпителиальных опухолей яичников. Ланцет Онкол. 2008; 9: 1191–1197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Woo MMM, Gilks ​​CB.Происхождение карциномы яичников: взгляд на развитие. Gynecol Oncol. 2008; 110: 452–454. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Ши И-М. Происхождение и патогенез эпителиального рака яичников: предлагаемая объединяющая теория. Am J Surg Pathol. 2010; 34: 433–443. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Oldt R, Cohen Y, Wang B, Sidransky D, Kurman R, Shih I.M. Мутации в B-raf и K-ras характеризуют развитие серозной карциномы яичника низкой степени злокачественности. J Natl Cancer Inst.2003. 95: 484–486. [PubMed] [Google Scholar]
• Ши И.М., Курман Р. Онкогенез яичников: предлагаемая модель, основанная на морфологическом и молекулярно-генетическом анализе. Am J Pathol. 2004. 164: 1511–1518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gershenson D, Sun CC, Lu K, Coleman RL, Sood AK, Malpica A, Deavers M, Silva EG, Bodurka-Bevers D. Клиническое поведение на стадии II-IV субфебрильная серозная карцинома яичника. Obstet Gynecol. 2006. 108: 361–368. [PubMed] [Google Scholar]
• Kinzler KW, Vogelstein B.Уроки наследственного колоректального рака. Клетка. 1996. 87: 159–170. [PubMed] [Google Scholar]
• Hsu C-Y, Bristow RE, Cha MS, Wang B, Ho CL, Kurman R, Wang TL, Shih I.M. Характеристика активной митоген-активируемой протеинкиназы в серозных карциномах яичников. Clin Cancer Res. 2004. 10: 6432–6436. [PubMed] [Google Scholar]
• Prowse A, Manek S, Varma R, Liu J, Godwin AK, Maher E, Tomlinson I, Kennedy S. Молекулярно-генетические доказательства того, что эндометриоз является предшественником рака яичников.Int J Cancer. 2006; 1189: 556–562. [PubMed] [Google Scholar]
• Banz C, Ungethuem U, Kuban RJ, Diedrich K, Lengyel E, Hornung D: Молекулярная сигнатура эндометриозного рака яичников, связанного с эндометриозом, значительно отличается от эндометриоз-независимого рака яичников. Fertil Steril 2009, doi: 10.1016 / j.fertnstert.2009.06.039 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Динулеску Д., Инс Т., Куэйд Б., Шафер С., Кроули Д., Джекс Т. Роль К. -ras и PTEN в разработке мышиных моделей эндометриоза и эндометриоидного рака яичников.Nat Med. 2005; 11: 63–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Romero I, Gordon I, Jagadeeswaran S, Mui KL, Lee WS, Dinulescu D, Krausz T., Kim H, Gilliam M, Lengyel E. Действие оральных контрацептивов или агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона на канцерогенез яичников у мышей, созданных с помощью генной инженерии. Рак Пред. Рез. 2009; 2: 792–799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Браун П.О., Палмер С. Доклиническая естественная история серозного рака яичников: определение цели для раннего обнаружения.PLoS Med. 2009; 6: 1–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kuo KT, Guan B, Feng Y, Mao TL, Chen X, Jinawath N, Wang Y, Kurman R, Shih I.M, Wang TL. Анализ изменений числа копий ДНК в серозных опухолях яичников выявил новые молекулярно-генетические изменения в каркномах низкой и высокой степени злокачественности. Cancer Res. 2009; 69: 4036–4042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хаверти П.М., Хон Л.С., Каминкер Дж. С., Чант Дж., Чжан З. Анализ с высоким разрешением изменений числа копий и связанных изменений экспрессии в опухолях яичников.BMC Med Genomics. 2009; 2: 21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Flesken-Nikitin A, Choi K, Eng JP, Shmidt EN, Nikitin A. Индукция канцерогенеза путем одновременной инактивации p53 и Rb1 в поверхностном эпителии яичников мыши. Cancer Res. 2003. 63: 3459–3463. [PubMed] [Google Scholar]
• Kohler MF, Marks JR, Wiseman R, Jacobs IJ, Davidoff AM, Clarke-Pearson DL, Soper JT, Bast RC, Berchuk A. Спектр мутаций и частота аллельной делеции гена p53 при раке яичников.J Natl Cancer Inst. 1993; 85: 1513–1519. [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Stöhr R, Cope L, Dehari R, Hartman A, Cao DF, Wang TL, Kurman R, Shih I.M. Паттерны мутаций p53 разделяют серозные пограничные опухоли яичников и карциномы низкой и высокой степени злокачественности и поддерживают новую модель канцерогенеза яичников: мутационный анализ с иммуногистохимической корреляцией. Am J Surg Pathol. 2005; 29: 218–224. [PubMed] [Google Scholar]
• Милнер Б.Дж., Аллан Л.А., Экклс Д.М., Китченер Х.С., Леонард Р.С.Ф., Келли К.Ф., Паркин Д.Э., Хайтес Н.Э.Мутация p53 — частое генетическое событие при карциноме яичников. Cancer Res. 1993; 53: 2128–2132. [PubMed] [Google Scholar]
• Zeimet AG, Marth C. Почему генная терапия p53 неэффективна при раке яичников? Ланцет Онкол. 2003. 4: 415–419. [PubMed] [Google Scholar]
• Cheng JQ, Godwin AK, Bellacosa A, Taguchi T., Franke TF, Hamilton TC, Tsichlis PN, Testa J. AKT2, предполагаемый онкоген, кодирующий член подсемейства белок-серин / треонин киназ усиливается в карциномах яичников человека. Proc Natl Acad Sci USA.1992; 89: 9267–9271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shayesteh L, Lu Y, Kuo W., Baldocchi R, Godfrey T., Collins C, Pinkel D, Powell B, Mills GB, Gray J. PIK3CA вовлечен как онкоген при раке яичников. Нат Жене. 1999; 21: 99–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Куо К.Т., Мао Т.Л., Джонс С., Верас Э, Айхан А., Ван Т.Л., Глас Р., Сламон Д.Д., Велкулеску В., Курман Р., Ши И.М. Частые активирующие мутации PIK3CA при светлоклеточном раке яичников. Am J Pathol. 2009; 174: 1597–1601.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гупта Г., Массаг Дж. Метастазирование рака: создание основы. Клетка. 2006; 127: 679–695. [PubMed] [Google Scholar]
• Tarin D, Price JE, Kettlewell MG, Souter RG, Vass AC, Crossley B. Изучен механизм метастазирования опухоли человека у пациентов с перитонеовенозным шунтом. Cancer Res. 1984; 44: 3584–3592. [PubMed] [Google Scholar]
• Huber MA, Kraut N, Beug H. Молекулярные требования для эпителиально-мезенхимального перехода во время прогрессирования опухоли.Curr Opin Cell Biol. 2006. 17: 548–558. [PubMed] [Google Scholar]
• Кавалларо Ю., Кристофори Г. Адгезия клеток и передача сигналов кадгеринами и IG-камерами при раке. Nat Rev.2004; 4: 118–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Каллури Р., Вайнберг Р.А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. J Clin Invest. 2009. 119: 1420–1429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Veatch AL, Carson LF, Ramakrishnan S. Дифференциальная экспрессия молекулы межклеточной адгезии E-кадгерина в клетках асцита и солидных опухолевых клетках яичников человека.Int J Cancer. 1994; 58: 393–399. [PubMed] [Google Scholar]
• Darai E, Scoazec JY, Walker-Combrouze F, Mlika-Cabanne N, Feldmann G, Madelenat P, Potet F. Экспрессия кадгеринов в доброкачественных, пограничных и злокачественных эпителиальных опухолях яичников: клинико-патологические изучение 60 кейсов. Hum Pathol. 1997; 28: 922–928. [PubMed] [Google Scholar]
• Elloul S, Elstrand MB, Nesland JM, Trope CG, Kvalheim G, Goldberg I, Reich R, Davidson B. Snail, Slug и Smad-взаимодействующий белок 1 как новые параметры агрессивности болезни у метастатический рак яичников и груди.Рак. 2005; 103: 1631–1643. [PubMed] [Google Scholar]
• Ахмед Н., Томпсон Э. У., Куинн Массачусетс. Эпителиально-мезенхимальные взаимопревращения в нормальном поверхностном эпителии яичников и карциномы яичников: исключение из нормы. J. Cell Physiol. 2007; 213: 581–588. [PubMed] [Google Scholar]
• Hudson LG, Zeineldin R, Stack MS. Фенотипическая пластичность неопластического эпителия яичников: уникальные профили кадгерина в прогрессии опухоли. Clin Exp Metastasis. 2008. 25: 643–655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Patel IS, Madan P, Getsios S, Bertrand M, MacCalman C.Переключение кадгерина при прогрессировании рака яичников. Int J Cancer. 2003. 106: 172–177. [PubMed] [Google Scholar]
• Имаи Т., Хориучи А., Ван С., Ока К., Охира С., Никайдо Т., Кониси И. Гипоксия ослабляет экспрессию E-кадгерина за счет активации SNAIL в клетках карциномы яичников. Am J Pathol. 2003. 163: 1437–1447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Симович Дж., Адли Б. П., Глисон К. Дж., Джонсон Дж. Дж., Гош С., Фишман Д. А., Хадсон Л. Г., Стек М. С.. Участие интегринов, связывающих коллаген, способствует выделению зависимого от матриксной металлопротеиназы-9 эктодомена E-кадгерина в клетках карциномы яичников.Cancer Res. 2007; 67: 2030–2039. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Хансен Л.К., Скубиц А.П. Сфероиды карциномы яичников дезагрегируют по коллагену I типа и вторгаются в монослои живых мезотелиальных клеток человека. Clin Exp Metastasis. 2004. 21: 685–697. [PubMed] [Google Scholar]
• Sawada K, Radjabi AR, Shinomiya N, Kistner E, Kenny HA, Salgia R, Yamada SD, Vande Woude GF, Tretiakova MS, Lengyel E. Сверхэкспрессия C-Met является прогностическим фактором в яичниках рак и эффективная мишень для подавления перитонеального распространения и инвазии.Cancer Res. 2007. 67: 1670–1680. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA. Рак яичника. N Engl J Med. 2004; 351: 2519–2529. [PubMed] [Google Scholar]
• Бирн А., Росс Л., Холаш Дж., Наканиши М., Ху Л., Янкопулос Дж., Яффе РБ. Ловушка фактора роста эндотелия сосудов снижает опухолевую нагрузку, подавляет асцит и вызывает резкое ремоделирование сосудов в модели рака яичников. Clin Cancer Res. 2003; 9: 5721–5728. [PubMed] [Google Scholar]
• Ху Л., Хофман Дж., Холаш Дж., Янкопулос Дж., Суд А. К., Яффе РБ.Ловушка фактора роста эндотелия сосудов в сочетании с паклитакселом заметно подавляет опухоль и асцит, продлевая выживаемость на модели рака яичников человека. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6966–6972. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Кейси Р.С., Скубиц К.М., Памбуччиан С.Е., Оегема Т.Р., Скубитц А.П. Асцитные сфероиды карциномы яичников прикрепляются к компонентам внеклеточного матрикса и монослоям мезотелиальных клеток. Gynecol Oncol. 2004. 93: 170–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Shield K, Riley C, Quinn MA, Rice GE, Ackland ML, Ahmed N.α ₂ β ₁ -Интегрин влияет на метастатический потенциал сфероидов карциномы яичников, поддерживая дезагрегацию и протеолиз. J Carcinog. 2007; 6: 11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Casey RC, Burleson KM, Skubitz KM, Pambuccian SE, Oegema TR, Ruff LE, Skubitz AP. β ₁ -Интегрины регулируют образование и адгезию многоклеточных сфероидов карциномы яичников. Am J Pathol. 2001; 159: 2071–2080. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мосс Н.М., Барболина М.В., Лю Ю., Сунь Л., Мунши Х.Г., Стек М.С.Отслоение клеток рака яичников и образование многоклеточных агрегатов регулируются матричной металлопротеиназой мембранного типа 1: потенциальная роль в распространении метастазов I.p. Cancer Res. 2009; 69: 7121–7129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвидсон Б., Голдберг И., Бернер А., Несланд Дж. М., Гивант-Хорвиц, Брюн М., Рисберг Б., Кристенсен Г., Тропе С., Кополович Дж., Райх Р. Выражение матричная РНК матриксных металлопротеиназ 1, 2 и 3 типа мембран в клетках карциномы яичников в серозном эффузии.Am J Clin Pathol. 2001; 115: 517–524. [PubMed] [Google Scholar]
• Франкель А., Бакман Р., Кербель Р.С. Отмена таксол-индуцированной остановки G ₂ -M и апоптоза в клетках рака яичников человека, выращенных в виде многоклеточных сфероидов. Cancer Res. 1997; 57: 2388–2393. [PubMed] [Google Scholar]
• Грин С.К., Франсия Дж., Исидоро С., Кербель Р.С. Антиадгезивные антитела, нацеленные на E-кадгерин, повышают чувствительность сфероидов многоклеточных опухолей к химиотерапии in vitro. Mol Cancer Ther. 2004. 3: 149–159. [PubMed] [Google Scholar]
• Сехули Дж., Сенюва Ф., Фотопулу С., Нойман Ю., Денкерт С., Лихтенеггер В., Гюльтен О. О..Характер внутрибрюшного распространения опухоли и исход хирургического вмешательства у 214 пациенток с первичным раком яичников. J Surg Oncol. 2009. 99: 424–427. [PubMed] [Google Scholar]
• Daya D, McCaughy W.T. Патология брюшины: обзор избранных тем. Semin Diagn Pathol. 1991; 8: 277–289. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Krausz T, Yamada SD, Lengyel E. Использование новой трехмерной модели культуры для выяснения роли мезотелиальных клеток, фибробластов и внеклеточных матриц в адгезии и инвазии клеток рака яичников .Int J Cancer. 2007; 121: 1463–1472. [PubMed] [Google Scholar]
• Витц, Калифорния, Монтойя-Родригес I, Чо С., Чентонце В., Боневальд Л., Шенкен Р.С. Состав внеклеточного матрикса брюшины. J Soc Gynecol Investig. 2001; 8: 299–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Dogan S, Zillhardt M, Mitra AK, Yamada SD, Krausz T., Lengyel E. Органотипические модели метастазов: трехмерная культура, имитирующая брюшину и сальник человека для изучения ранние стадии метастазирования рака яичников.Стек М.С., Фишман Д.А., редакторы. Нью-Йорк: Спрингер; Рак яичников. 2009: стр. 335–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Kaur S, Coussens L, Lengyel E. Начальные стадии метастазирования раковых клеток яичников опосредуются расщеплением витронектина и фибронектина MMP-2. J Clin Invest. 2008. 118: 1367–1379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Strobel T, Cannistra SA. β ₁ -Интегрины частично опосредуют связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro.Gynecol Oncol. 1999. 73: 362–367. [PubMed] [Google Scholar]
• Slack-Davis JK, Atkins KA, Harrer C, Hershey ED, Conaway M. Молекула адгезии сосудистых клеток-1 является регулятором перитонеальных метастазов рака яичников. Cancer Res. 2009; 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Ottensmeier C, Niloff J, Orta B, DiCarlo J. Экспрессия и функция β ₁ и α _v β ₃ интегринов при раке яичников. Gynecol Oncol. 1995. 58: 216–225. [PubMed] [Google Scholar]
• Lössner D, Abou-Ajram C, Benge A, Reuning U.Интегрин α _v β ₃ опосредует повышающую регуляцию экспрессии и активности рецептора эпидермального фактора роста в клетках рака яичников человека. Int J Biochem Cell Biol. 2008. 40: 2746–2761. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaur S, Kenny HA, Jagadeeswaran S, Zillhardt M, Montag A, Kistner E, Yamada SD, Mitra AK, Lengyel E. β ₃ -Экспрессия интегрина в опухолевых клетках ингибирует прогрессирование опухоли, уменьшает метастазирование и ассоциируется с благоприятным прогнозом у пациентов с раком яичников.Am J Pathol. 2009; 175: 2184–2196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Kansas GS, Niloff J, DeFranzo B, Kim Y, Ottensmeier C. Связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro частично опосредуется CD44H. Cancer Res. 1993; 53: 3830–3838. [PubMed] [Google Scholar]
• Штробель Т., Свансон Л., Каннистра С.А. Ингибирование CD44 in vivo ограничивает внутрибрюшное распространение ксенотрансплантата рака яичников человека у мышей nude: новая роль CD 44 в процессе перитонеальной имплантации.Cancer Res. 1997; 57: 1228–1232. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Lengyel E. MMP-2 функционирует как белок раннего ответа при метастазировании рака яичников. Клеточный цикл. 2009. 8: 683–688. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хуанг С., Ван Арсдалл М., Теджарти С., Маккарти М., Ву В., Лэнгли Р., Фидлер И.Дж. Вклад стромальной металлопротеиназы-9 в ангиогенез и рост рака яичников человека у мышей. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 1134–1142. [PubMed] [Google Scholar]
• Хит Р., Джейн Д., О’Лири Р., Моррисон Э., Гиллоу П.Апоптоз, индуцированный опухолью в мезотелиальных клетках человека: механизм перитонеальной инвазии посредством взаимодействия Fas-лиганд / Fas. Br J Рак. 2004; 90: 1437–1442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чен Л., Парк С.М., Туманов А.В., Хау А., Савада К., Фейг С., Тернер Дж. Р., Фу YX, Ромеро I, Лендьель Э, Питер М.Э. CD95 / Fas способствует росту опухоли. Природа. 2010. 465 (7297): 492–496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Moser TL, Pizzo SV, Bafetti L, Fishman DA, Stack MS. Доказательства предпочтительной адгезии клеток эпителиальной карциномы яичников к коллагену I типа, опосредованной интегрином α ₂ β ₁ .Int J Cancer. 1996; 67: 695–701. [PubMed] [Google Scholar]
• Hwang JE, Mangala LS, Fok JY, Lin YG, Merritt W, Spannuth W, Nick AM, Fiterman DJ, Vivas-Mejia PE, Deavers M, Coleman RL, Lopez-Berestein G, Mehta К., Суд А.К. Клиническое и биологическое значение тканевой трансглутаминазы при раке яичников. Cancer Res. 2008. 68: 5849–5858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сатпатия М., Цао Л., Пинчейра Р., Эмерсон Р., Бигсби Р., Накшатри Х., Матей Д. Усиление распространения опухоли перитонеальных яичников тканевой трансглутаминазой.Cancer Res. 2007. 67: 7194–7202. [PubMed] [Google Scholar]
• Satpathy M, Shao M, Emerson R, Donner DB, Matei D. Тканевая трансглутаминаза регулирует матриксную металлопротеиназу-2 при раке яичников, модулируя активность белка, связывающего элемент цАМФ-ответа. J Biol Chem. 2009. 284: 15390–15399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shao M, Cao L, Shen C, Satpathy M, Chelladurai B, Bigsby RM, Nakshatri H, Matei D. Переход от эпителия к мезенхиме и прогрессирование опухоли яичников, вызванное тканевая трансглутаминаза.Cancer Res. 2009; 69: 9192–9201. [PubMed] [Google Scholar]
• Nishida N, Yano H, Komai K, Nishida T, Kamura T., Kojiro M. Фактор роста эндотелия сосудов C и рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов тесно связаны с прогнозом пациентов с карциномой яичников . Рак. 2004. 101: 1364–1374. [PubMed] [Google Scholar]
• Spannuth W, Nick AM, Jennings N, Armaiz-Pena G, Mangala L, Danes CG, Lin Y, Merritt W., Thaker P, Kamar A, Han L, Tonra JR, Coleman RL, Эллис Л. М., Суд А. К..Функциональное значение VEGFR-2 на раковых клетках яичников. Int J Cancer. 2009; 124: 1045–1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Шер И., Адхам С.А., Петрик Дж., Кумбер Б.Л. Аутокринная петля VEGF-A / KDR защищает эпителиальные клетки карциномы яичников от аноикиса. Int J Cancer. 2009. 124: 553–561. [PubMed] [Google Scholar]
• Гарсия А., Хирте Х, Флеминг Дж., Ян Д., Цао-вэй Д., Роман Л., Грошен С., Свенсон С., Маркланд Ф., Гандара Д., Скаддер С., Морган Р., Чен Х, Ленц Х. Дж., Оза А. Фаза II клинического испытания бевацизумаба и низких доз метрономного перорального циклофосфамида при рецидивирующем раке яичников: испытание консорциумов больниц Калифорнии, Чикаго и Фазы II.J Clin Oncol. 2008. 26: 76–82. [PubMed] [Google Scholar]
• Джейкобс И.Дж., Колер М.Ф., Вайзман Р., Маркс Дж. Р., Уитакер Р., Кернс БАДЖ, Хамфри П., Берчук А., Пондер БАЖ, Баст Р.С. Клональное происхождение эпителиальной карциномы яичников: анализ по потере гетерозиготности, мутации p53 и инактивации Х-хромосомы. J Natl Cancer Inst. 1992; 84: 1793–1798. [PubMed] [Google Scholar]
• Hibbs K, Skubitz KM, Pambuccian SE, Casey RC, Burleson KM, Oegema TR, Thiele J, Grindle SM, Bliss RL, Skubitz AP. Дифференциальная экспрессия генов при карциноме яичников.Am J Pathol. 2004. 165: 397–414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Адиб Т., Хендерсон С., Перретт С., Бурмпулия Д., Ледерман Дж., Бошофф К. Прогнозирование биомаркеров рака яичников с помощью микрочипов экспрессии генов. Br J Рак. 2004. 90: 686–692. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Israel O, Gotlieb WH, Friedman E, Korach J, Friedman E, Goldman B, Zeltser A, Ben-Baruch G, Rienstein S, Aviram-Goldring A. Геномный анализ первичного и метастатического серозно-эпителиального рака яичников.Cancer Genet Cytogenet. 2004. 154: 16–21. [PubMed] [Google Scholar]
• Khalique L, Ayhan A, Whittaker JC, Singh N, Jacobs IJ, Gayther SA, Ramus SJ. Клональная эволюция метастазов первичного серозно-эпителиального рака яичников. Int J Cancer. 2009. 124: 1579–1586. [PubMed] [Google Scholar]
• Ramawamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. Молекулярная подпись метастазов в первичных солидных опухолях. Нат Жене. 2003. 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Jones S, Chen WD, Parmigiani G, Diehl F, Beerenwinkel N, Antal T., Traulsen A, Nowak MA, Siegel C, Velculescu V, Kinzler KW, Vogelstein B, Willis J, Markowitz S .Сравнительное секвенирование поражений дает представление об эволюции опухоли. Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 4283–4288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Burger RA. Новая модель канцерогенеза яичников может повлиять на стратегии раннего выявления. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 349–350. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Висванатан К., Роден Р., Ву Т.К., Ши И.М. Раннее выявление и лечение рака яичников: переход от ранней стадии к минимальному объему заболевания на основе новой модели канцерогенеза.Am J Obstet Gynecol. 2008: 351–356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bapat SA, Mali AM, Koppikar CB, Kurrey NK. Стволовые клетки и клетки-предшественники способствуют агрессивному поведению эпителиального рака яичников человека. Cancer Res. 2005; 65: 3025–3029. [PubMed] [Google Scholar]
• Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu D, Connolly D, Foster R, Dombkowski D, Preffer F, MacLaughlin DT, Donahoe P. Популяции со стороны рака яичников определяют клетки со стволовыми клетками -подобные характеристики и отзывчивость на мюллерово-ингибирующее вещество.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 11154–11159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Развитие и метастазирование рака яичников

Am J Pathol. 2010 сен; 177 (3): 1053–1064.

Из отдела акушерства и гинекологии / отделения гинекологической онкологии, Чикагский университет, Чикаго, Иллинойс

Авторские права © Американское общество следственной патологии Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Биология карциномы яичников отличается от биологии гематогенно метастазирующих опухолей, поскольку раковые клетки яичников в основном распространяются в брюшной полости и инвазивны только на поверхности.Однако, поскольку быстро размножающиеся опухоли сдавливают висцеральные органы и только временно становятся химиочувствительными, карцинома яичников является смертельным заболеванием, излечение которого составляет всего 30%. Существует ряд генетических и эпигенетических изменений, которые приводят к трансформации клеток карциномы яичников. Карцинома яичника может возникать в любом из трех возможных мест: поверхность яичника, маточная труба или перитонеальная полость, выстланная мезотелием. Затем онкогенез кациномы яичника либо прогрессирует по ступенчатому процессу мутации от медленно растущей пограничной опухоли до хорошо дифференцированной карциномы (тип I), либо включает генетически нестабильную высокозлокачественную серозную карциному, которая быстро метастазирует (тип II).Во время начального туморогенеза клетки карциномы яичника претерпевают переход от эпителия к мезенхиме, который включает изменение экспрессии кадгерина и интегрина и активацию протеолитических путей. Переносимые перитонеальной жидкостью сфероиды раковых клеток преодолевают аноикис и прикрепляются преимущественно к брюшной брюшине или сальнику, где раковые клетки возвращаются к своему эпителиальному фенотипу. Начальные стадии метастазирования регулируются контролируемым взаимодействием рецепторов адгезии и протеаз, а поздние метастазы характеризуются быстрым ростом опухолевых узелков на покрытых мезотелием поверхностях, вызванным онкогенами, вызывая асцит, непроходимость кишечника и опухолевую кахексию.

В 2009 году Американское онкологическое общество сообщило о 21 550 случаях эпителиальной карциномы яичников и 14 600 смертельных исходах, связанных с заболеванием, при этом карцинома яичников была определена как гинекологическая злокачественная опухоль с самым высоким коэффициентом смертности. ¹ Шестьдесят девять процентов всех пациентов с карциномой яичников умирают от своей болезни по сравнению с 19% пациентов с раком груди. Высокая смертность от этой опухоли во многом объясняется тем фактом, что у большинства (75%) пациентов наблюдается запущенная стадия заболевания с обширными метастазами в брюшной полости.Рак яичников метастазирует либо путем прямого распространения из опухоли яичника / маточной опухоли на соседние органы (мочевой пузырь / толстую кишку), либо когда раковые клетки отделяются от первичной опухоли. Слущенные опухолевые клетки переносятся по брюшине физиологической перитонеальной жидкостью и распространяются в брюшной полости. Обширное засорение брюшной полости опухолевыми клетками часто связано с асцитом, особенно при запущенных серозных карциномах высокой степени злокачественности. Эти виды рака быстро растут, рано дают метастазы и имеют очень агрессивное течение болезни.В отличие от большинства других видов рака, рак яичников редко распространяется через сосудистую сеть. Однако могут быть вовлечены тазовые и / или парааортальные лимфатические узлы. ²

Обычно у пациентов с карциномой яичников имеется местно-распространенное заболевание таза, которое прилегает к репродуктивным органам (матке, маточной трубе, трубке, яичникам) и сигмовидной кишке или покрывает их. Сальник, обычно представляющий собой мягкую жировую подушку размером 20 × 15 × 2 см, покрывающую кишечник и брюшную полость, почти всегда трансформируется опухолью.Обычно это вызывает у пациента сильную боль, поскольку опухоль сальника имеет тенденцию закупоривать желудок, тонкую и толстую кишку. Современные стратегии лечения распространенной карциномы яичников включают агрессивное хирургическое вмешательство («циторедукция» или «удаление опухоли»). Чтобы избавиться от рака таза, хирургия часто включает резекцию en bloc опухолей яичников, репродуктивных органов и сигмовидной кишки с первичным реанастомозом кишечника («задняя экзентерация»). Это технически возможно, потому что опухоли яичников остаются в брюшной полости, проникают только в выстланную мезотелием поверхность и растут выше перитонеального отражения в тазу.Даже большие опухоли сальника поражают только поверхностную серозную оболочку кишечника, а не более глубокие слои, поэтому удаление поперечной ободочной кишки редко требуется. ³ Целью хирургического лечения является удаление как можно большего количества опухоли, поскольку несколько исследований убедительно показали, что циторедукция приводит к увеличению выживаемости пациентов. ^{4 , 5}

Этот эффект циторедукции свидетельствует о резких различиях в биологическом поведении рака яичников по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, поскольку при большинстве других видов рака удаление метастатических опухолей не улучшает выживание.В послеоперационном периоде все женщины, за исключением женщин с очень хорошо дифференцированным раком на ранней стадии, получают химиотерапию платиной (карбоплатин, реже цисплатин) и таксаном (таксол, реже таксотер). Оптимальный способ введения все еще является предметом серьезных дискуссий, но появляется все больше доказательств того, что у пациентов, которые прошли оптимальное удаление опухоли (без остаточной опухоли> 1 см), внутрибрюшинная (в / б) доставка этих препаратов увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания на 5. месяцев и общая выживаемость на 15 месяцев по сравнению с i.v. администрация. ⁶ Обоснование этого метода лечения основано на наблюдении, что карциномы яичников, как правило, ограничиваются брюшной полостью, и на фармакодинамических исследованиях, которые показывают, что i.p. химиотерапия позволяет достичь очень высоких концентраций лекарственного средства в брюшине.

Патология и место происхождения

Всемирная организация здравоохранения классифицировала ⁷ эпителиальный рак яичников (который составляет 80% случаев рака яичников) в соответствии с преобладающим типом эпителиальных клеток.Таким образом, серозная карцинома, если она хорошо или умеренно дифференцирована, часто имеет железистую или папиллярную архитектуру, которая напоминает эпителий папиллярной поверхности маточной трубы, поэтому ее также называют серозно-папиллярной карциномой яичников. Эндометриоидная карцинома, состоящая из желез, подобных эндометриоидам, часто связана с эндометриозом и напоминает эндометриоидные карциномы матки. Муцинозные карциномы в более дифференцированных областях напоминают эндоцервикальные железы или эпителий желудочно-кишечного тракта.Иногда бывает трудно отличить карциному яичников от опухолей желудочно-кишечного тракта (например, толстой кишки), которые метастазировали в яичник, но иммуногистохимическое окрашивание на цитокератин 7 и 20 (CK7 и CK20) может помочь в их идентификации. Серозные карциномы яичников часто бывают CK7-положительными и CK20-отрицательными, тогда как карциномы желудочно-кишечного тракта имеют тенденцию быть CK7-отрицательными и CK20-положительными. Этот паттерн экспрессии, однако, не всегда специфичен для органа, поскольку аденокарциномы толстой кишки и желудка могут экспрессировать CK7, тогда как 33% муцинозных аденокарцином яичников являются CK20-положительными.Четвертая основная гистологическая категория — это светлоклеточная карцинома яичника, редкий подтип, также связанный с эндометриозом, который имеет общие морфологические особенности как с серозной, так и с эндометриоидной карциономой яичника. Очень элегантное исследование экспрессии генов показало, что гены, экспрессируемые в различных карциномах яичников, одновременно экспрессируются в нормальных тканях, на которые они похожи гистологически. ⁸

Основные гистологические подтипы пограничных опухолей, эпителиальной карциномы яичников и нормальной ткани, на которую они похожи. A и B: Нормальная маточная труба при увеличении × 100 ( A ) и × 400 ( B ); C: серозная пограничная опухоль яичника в 100 раз. D: Микропапиллярная высокодифференцированная карцинома яичников (× 400). E: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 100). F: Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности (× 400). G: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 100). H: Серозная карцинома яичников высокой степени (× 400).Серозная карцинома высокой степени, окрашенная на цитокератин 7 (× 400) ( I ) и на цитокератин 20 (× 400) ( J ). K: Пролиферативный эндометрий (× 400). L: Эндометриоидный рак эндометрия, степень I (× 400). M: Инвазивная эндометриоидная карцинома яичников (× 200). N: Доброкачественные эндоцервикальные железы (× 200). O: Нормальная толстая кишка (× 200) P: Муцинозная пограничная опухоль (× 400). Q и R: Муцинозная карцинома яичников низкой степени злокачественности при увеличении × 40 ( Q ) и × 200 ( R ). S и T: Светлоклеточная карцинома при увеличении × 40 ( S ) и × 200 ( T ). U и V: Фаллопиевы трубы с участками дисплазии при увеличении × 100 ( U ) и × 400 ( V ). W: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по р53 (× 400). X: Фаллопиевы трубы с диспластическим эпителием, положительным по Ki-67 (× 400). Y: In situ карцинома маточной трубы (× 400). Z: Диспластическая маточная труба, переходящая в инвазивную карциному маточной трубы (× 200).

Три анатомических участка являются потенциальным источником высокозлокачественной серозной карциномы: поверхностный эпителий яичников, эпителий маточных труб и мезотелий, покрывающий поверхность брюшной полости. За последние 40 лет идея о том, что однослойный поверхностный эпителий яичников вызывает серозную карциному, получила широкое признание. ^{9 , 10} Теория «непрекращающейся овуляции» утверждает, что частый цикл овуляции и поверхностного восстановления, а также тенденция эпителия яичников захватывать кисты включения способствуют злокачественной трансформации.Поверхностный эпителий яичника, единственный слой клеток, покрывающий яичник, происходит из целомического эпителия рядом с гребнем гонад, тогда как матка, шейка матки и маточная труба развиваются из мюллеровых (парамезонефрических) протоков. Поверхностные эпителиальные клетки яичников экспрессируют как эпителиальные (кератин), так и мезенхимальные (виментин) маркеры, как и мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину, плевру и перикард. До недавнего времени было неясно, как эти эпителиальные клетки могут развиваться в мюллеровоподобные ткани, если эпителий не мюллерова происхождения.

Элегантное исследование, проведенное в лаборатории доктора Наоры, изучило генов HOX , которые участвуют в сегментации тела и морфогенезе различных тканей женского репродуктивного тракта. ^{11 , 12} Гены HOX кодируют факторы транскрипции, которые служат главными регуляторами для нескольких генов, важных для морфогенеза. Когда HOXA9 экспрессировалось в недифференцированных трансформированных эпителиальных клетках поверхности яичников мыши, эти клетки подвергались дифференцировке и образовывали опухоли, которые гистологически напоминали серозные карциномы.Точно так же экспрессия HOXA10 индуцировала эндометриоидоподобную карциному яичников, а экспрессия HOXA11 индуцировала муцинозную подобную карциному яичников. Хотя эти данные не доказывают, что карцинома яичников развивается по этому механизму, они показывают, как физиологически простые, недифференцированные поверхностные эпителиальные клетки яичников могут дифференцироваться во время трансформации в мюллероподобную морфологию, имитируя различные эпителии репродуктивного тракта.

Однако, поскольку патологи, как правило, не могли найти in situ поражение яичников , оставались сомнения в том, что карцинома яичников возникает в поверхностном эпителии яичников.Действительно, серозная карцинома яичников высокой степени является единственным эпителиальным раком, в настоящее время не имеющим установленного предракового компонента. Недавно фимбриальный эпителий маточной трубы был постулирован как возможное место происхождения рака яичников, основываясь на наблюдении Piek et al. ¹³ , что у BRCA-положительных пациентов фимбрии часто содержат внутриэпителиальную карциному трубок. ¹⁴ Идея о том, что в маточной трубе возникает гораздо больше спорадических случаев серозного рака, чем считалось ранее, была дополнительно изучена доктором.Крам и его группа. ^{15 , 16} Полное рассечение фаллопиевых труб у 55 пациентов с серозными карциномами таза показало поражение внутренней оболочки фаллопиевых труб у 41 (75%). Что наиболее важно, 29 (52%) имели внутриэпителиальные карциномы труб, что позволяет предположить, что серозные карциномы возникли в маточной трубе. Внутриэпителиальные карциномы, обнаруженные в фаллопиевых трубах, возникли из секреторных эпителиальных клеток, демонстрировали сильное окрашивание p53, указывающее на инактивацию / мутацию p53, и сверхэкспрессию белка γ-h3AX, суррогатного маркера повреждения ДНК в эпителиальных клетках. ^{15 , 16}

Происхождение фаллопиевых труб также подтверждается подробным пониманием эмбриологии тазовых органов. Карциномы яичников напоминают гистологически нормальные маточные трубы, эндоцервикальные железы и эндометрий, имея общее эмбриологическое происхождение в мюллеровом протоке, происходящем из мезодермы. ¹⁷ Напротив, яичник и покрывающий его поверхностный эпителий имеют целомическое происхождение, что затрудняет понимание того, как эпителий трансформируется в опухоль, напоминающую ткани мюллерова протока.Были сформулированы две гипотезы, объясняющие, как маточная труба и яичник могут способствовать онкогенезу. Первый предполагает, что в месте перехода маточной трубы и яичника находится область эпителиального перехода, уязвимая для злокачественной трансформации, очень похожая на переходную зону шейки матки. ¹⁸ Вторая теория утверждает, что во время овуляции эпителиальные клетки труб из имплантата фимбрий на обнаженной поверхности яичника приводят к образованию цист включения, которые трансформируются в микросреде яичника. ¹⁹

Генетический анализ развития карциномы яичников: два основных подтипа карциномы яичников

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в нашем понимании туморогенеза карциномы яичников. Текущая рабочая модель, впервые разработанная Drs. Shih and Kurman, ^{20 , 21} пытается сопоставить различные гистологические подтипы с генетическими изменениями и концептуализирует два основных молекулярных пути, которые приводят к карциноме яичников.Первая категория (рак I типа;) состоит из серозно-папиллярных, эндометриоидных и пограничных опухолей низкой степени злокачественности с низким злокачественным потенциалом, а во вторую категорию входят серозные карциномы высокой степени злокачественности (рак II типа;). В целом, рак типа I характеризуется молодым возрастом при постановке диагноза, вялотекущим течением болезни с увеличенным общим временем выживания (в среднем 82 месяца), ²² и относительной резистентностью к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом. Напротив, рак типа II, который наиболее распространен у женщин в постменопаузе, изначально очень чувствителен к химиотерапии, содержащей платину, но средняя выживаемость пациентов составляет всего 30 месяцев.

Генетические изменения в хорошо дифференцированных серозных новообразованиях (опухоли типа I), по-видимому, со временем накапливаются, превращая доброкачественный эпителий в злокачественную опухоль низкой степени злокачественности. Они почти всегда возникают внутри существующего серозного новообразования, обычно серозной пограничной опухоли с микропапиллярной архитектурой. При гистопатологическом исследовании эти карциномы показывают весь спектр эпителиальной дифференцировки, включая области, характерные для доброкачественных серозных цистаденом, типичных пограничных опухолей, микропапиллярных пограничных опухолей и инвазивных высокодифференцированных карцином.Опухоли типа I обычно имеют мутации в BRAF, KRAS, ERBB2, микросателлитную нестабильность и следуют последовательности от аденомы к карциноме, впервые описанной для рака толстой кишки. ²³ Активная митоген-активированная протеинкиназа экспрессируется в> 80% этих опухолей низкой степени злокачественности, ²⁴ , тогда как она экспрессируется в 41% серозных опухолей высокой степени злокачественности. В результате этих генетических открытий, которые предполагают важную роль пути Ras / Raf / митоген-активируемой протеинкиназы в карциноме яичников, Группа гинекологической онкологии недавно завершила клиническое испытание (GOG номер 239), в котором изучалась эффективность перорального доступный не-АТФ низкомолекулярный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы киназы у пациентов с рецидивирующей инвазивной эпителиальной карциномой яичников низкой степени злокачественности.

Гистологические подтипы эндометриоидных, муцинозных и светлоклеточных карцином яичников имеют много общих генетических и клинических особенностей с карциномами типа I, но имеют некоторые различные мутации и амплификации (например, β-катенин, фосфатаза и гомолог тензина (PTEN) ^{20 , 21} ) по сравнению с хорошо дифференцированными серозными карциномами. Мутации KRAS очень часто встречаются при муцинозных карциномах. Клинически и светлоклеточные, и эндометриоидные карциномы яичников имеют общую картину: у большинства пациентов имеется ранняя стадия заболевания, которое редко дает метастазы, но перерастает в одну большую опухолевую массу яичника.У 20% пациентов с эндометриоидной и светлоклеточной карциномой яичников заболевание связано с эндометриозом, который был четко идентифицирован как предшественник как эндометриоидной, так и светлоклеточной карциномы яичников. Утрата гетерозиготности была обнаружена в одном и том же аллеле как в опухоли, так и в соседнем эндометриоидном поражении пациентов с этими подтипами карциномы яичников. ²⁵ Кроме того, эндометриоидные поражения и эндометроидная карцинома яичников обладают сверхэкспрессией отдельного набора генов (например, SICA2, CCL14 и Cripto-1), регуляция которых не нарушена при серозных карциномах. ²⁶ Мутационные данные, собранные в раковой ткани человека у пациентов с эндометриоидной карциномой яичников, были подтверждены на генетической мышиной модели карциномы яичников. Экспрессия онкогенного KRAS или делеция фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) вызывала эндометриоз в яичнике мыши. Когда две мутации были объединены, у мышей развилась метастатическая карцинома яичников, которая часто выглядела эндометриоидной. ^{27 , 28}

Последовательность генетических событий в серозно-папиллярной карциноме высокой степени не так хорошо изучена.Клинический опыт и недавнее исследование ²⁹ предполагают, что эти опухоли быстро растут и широко распространяются в перитонеальной полости, покрытой мезотелиальными клетками (или в виде выпота в покрытой мезотелиальными клетками плевральной полости). Серозные карциномы высокой степени злокачественности демонстрируют повсеместное увеличение и уменьшение числа копий ДНК с вовлечением всех хромосом, что является характеристикой их значительной генетической нестабильности. ^{30 , 31} Kuo et al. ³⁰ обнаружили снижение экспрессии белка RB1 и p16 в> 50% всех опухолей и выявили частые гомозиготные делеции RB1 и CDKN2A / B в 17% серозных карцином.Интересно, что за несколько лет до публикации их статьи делеция RB1 и TP53 привела к модели рака яичников у мышей с серозной гистологией. ³² Наиболее частое генетическое изменение в серозной карциноме высокой степени связано с мутациями р53, которые встречаются в 50–80% случаев этой формы рака. ^{33 , 34} Мутации обнаруживаются в опухолях всех стадий, что позволяет предположить, что они возникают на ранней стадии прогрессирования заболевания. ³⁵ Время мутации может объяснить, почему крупное испытание фазы III аденовирусной доставки p53 дикого типа в сочетании с таксолом и карбоплатином не дало никаких положительных результатов. ³⁶ Поскольку потеря функции p53, ведущая к сверхэкспрессии, наблюдается в самых ранних событиях онкогенеза карциномы яичников / фаллопиев, включая in situ рака ^{15 , 16} , может случиться так, что после того, как опухоль дала метастазы и химиорезистентный (как и пациенты, включенные в это испытание) рост опухоли больше не зависит от p53.

Другие важные генетические изменения в серозных опухолях высокой степени злокачественности включают мутации BRCA 1 и 2 и амплификацию генов серин / треонинкиназы AKT2 и фосфатидилинозитол-3-киназы (40%). ^{37 , 38} Фосфатидилинозитол-3-киназа мутирована в одной трети всех светлоклеточных карцином яичников, но в этих случаях не было обнаружено никаких амплификаций. ³⁹ Поскольку путь AKT / фосфатидилинозитол-3-киназы изменен в большом проценте карцином яичников типа II, несколько ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы находятся в стадии клинической разработки.

Выход из первичной опухоли: первый шаг к успешному метастазированию рака яичника

Биологическое поведение карциномы яичника уникально и заметно отличается от классической и хорошо изученной модели гематогенных метастазов, обнаруживаемой при большинстве других видов рака.Например, раковые клетки молочной железы и толстой кишки проходят несколько этапов интравазации и экстравазации, прежде чем они образуют метастазы в других органах (например, в кости, печени, головном мозге). ⁴⁰ При раке яичников задача метастазирования оказывается проще. Считается, что после того, как раковые клетки отделились от первичной опухоли яичника в виде отдельных клеток или кластеров, они метастазируют посредством пассивного механизма, переносимого физиологическим перемещением перитонеальной жидкости в брюшину и сальник.Клинические наблюдения и ретроспективные клинические исследования показывают, что серозные карциномы яичников очень эффективно растут в брюшной полости, но редко метастазируют за ее пределами. Это было подтверждено у пациентов, которым были имплантированы перитонеовенозные шунты для смягчения неизлечимого асцита. Шунты, которые были предназначены для облегчения дискомфорта при асците без рисков, связанных с повторным парацентезом, через яремную вену пронесли миллиарды раковых клеток в венозную систему. После 2 лет непрерывного шунтирования у большинства пациентов не развивались диссеминированные гематогенные метастазы. ⁴¹ Этот необычный результат, побочный продукт паллиативного клинического вмешательства, подтверждает, что теория Педжета «семя и почва» верна в отношении рака яичников. «Почвой» для рака яичников является мезотелий, покрывающий все органы брюшной полости, включая сальник и диафрагму. Интересной, но малоизученной особенностью рака яичников является то, что имплантаты опухоли проникают в слои мезотелиальных клеток, но редко проникают глубже в брюшину.

Метастазы серозной карциномы яичников.Брюшина человека нормальная (× 200). A: H&E окрашивание. MC (мезотелиальные клетки), Fib (фибробласты). B: Окрашивание трихромом для обнаружения коллагена. C: Фотография поверхности брюшины; имплантаты (белые пятна) пациенту с диссеминированным раком яичников на фоне нормальной брюшины (лапаротомия). D: Имплантат из C . E: Перитонеальный имплантат с неоангиогенезом. Другие имплантаты меньшего размера на заднем плане (лапароскопия). F: H&E изображение нормального сальника. G: Очень ранний метастаз серозной карциномы яичников (OvCa) в сальник. Раковые клетки размножаются на поверхности сальника, не вторгаясь. H: Поздняя фаза: раковые клетки проникают в сальник.

Прежде чем клетки карциномы яичника отделятся и начнут свое метастатическое путешествие, они часто претерпевают переход от эпителия к мезенхиме (EMT), который облегчает прикрепление эпителиальных клеток к базальной мембране и ослабляет межклеточные спайки между раковыми клетками.Одной из молекул, имеющих решающее значение для адгезии соседних эпителиальных клеток, является Е-кадгерин, гликопротеин мембраны, расположенный на стыках клеточных адгезий. ^{42 , 43} E-кадгерин через α- и β-катенин соединяется с актиновыми микрофиламентами в цитоплазме, тем самым прикрепляя эпителиальные клетки друг к другу. В целом потеря E-кадгерина при эпителиальном раке коррелирует с EMT и приобретением инвазивного фенотипа. ^{44 ​​} При карциноме яичников экспрессия Е-кадгерина раковых клеток, плавающих в асците и в местах метастазирования, ниже, чем при первичной опухоли яичника.Более того, клетки карциномы яичников с низкой экспрессией E-кадгерина являются более инвазивными ⁴⁵ , а отсутствие экспрессии E-кадгерина в карциномах яичников предсказывает плохую выживаемость пациентов. ⁴⁶ Потеря экспрессии гена E-кадгерина в основном связана с повышающей регуляцией содержащих цинковые пальцы репрессоров транскрипции Sip1 / ZEB2, Snail и Slug, которые репрессируют транскрипцию E-кадгерина. ⁴⁷

Следующий сценарий суммирует наше текущее понимание эпителиально-мезенхимально-эпителиального «метаморфоза» во время метастазирования карциномы яичника. ^{48 , 49} Первоначально во время злокачественной трансформации эпителиальные клетки подвергаются EMT, теряют E-кадгерин-опосредованные межклеточные взаимодействия и активируют другие кадгерины ^{49 , 50} (например, N-кадгерин, P-кадгерин) как часть глобального «кадгеринового переключателя». Трансформированные клетки, которые теперь больше похожи на фибробласты, приобретают инвазивный фенотип и размножаются. EMT позволяет раковым клеткам выживать в условиях гипоксии ⁵¹ , а также позволяет передавать мезенхимальные сигналы через взаимодействия с окружающими стромальными клетками.Посредством кластеризации интегринов, связывающих коллаген (α ₂ β ₁ — и α ₃ β ₁ -интегрин) на раковой клетке, индуцируется матриксная металлопротеиназа (MMP) -9, которая расщепляет эктодомен E-кадгерина. , способствуя ослаблению межклеточной адгезии и позволяя трансформированным клеткам выделяться в виде отдельных клеток или сфероидов в асцит. ⁵² После того, как клетки карциномы яичника отделились от первичной опухоли в виде отдельных клеток или скоплений, они распространяются на брюшину и сальник, переносимые физиологическим движением перитонеальной жидкости.Внутри сфероидов раковые клетки поддерживают мезенхимальный фенотип ⁵³ и экспрессируют Sip1, известный регулятор E-кадгерина и MMP-2. Как часть процесса EMT, потеря E-кадгерина приводит к усилению транскрипции рецептора фибронектина, α ₅ β ₁ -интегрина, облегчая адгезию клеток карциномы яичника к вторичному сайту. ⁵⁴ Как только метастатическая колония образуется в сальнике или брюшине, клетки карциномы яичника претерпевают мезенхимальный переход в эпителиальный фенотип, что позволяет им реагировать на паракринные факторы роста и поддерживать быстрый рост.

Неясно, присутствует ли асцит, когда опухолевые клетки первоначально метастазируют, или асцит является признаком более запущенного, большого объема заболевания, как показывают клинические исследования и опыт. ⁵⁵ Сочетание факторов может способствовать образованию асцита при карциноме яичников. Раковые клетки могут закупоривать подбрюшинные лимфатические каналы и препятствовать всасыванию физиологически продуцируемой перитонеальной жидкости (1 л / день). Кроме того, секреция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) клетками карциномы яичников увеличивает проницаемость сосудов и способствует образованию асцита. ⁵⁶ По этой причине ингибирование VEGF с помощью сконструированного растворимого рецептора VEGF (VEGF Trap), предназначенного для связывания всех форм VEGF-A, очень значительно ингибирует продукцию асцита на ксенотрансплантатных моделях рака яичников у мышей ⁵⁷ и в настоящее время тестируется в клиническое испытание у пациенток с запущенным раком яичников с рецидивирующим симптоматическим асцитом.

Транзит: раковые клетки яичников, перемещающиеся в виде отдельных клеток и сфероидов в брюшной полости

После отделения раковых клеток от первичной опухоли они плавают в асците как отдельные клетки или как многоклеточные сфероиды.Неясно, отделяются ли отдельные клетки, а затем объединяются, образуя сфероиды, или же клетки отделяются в виде скоплений клеток, которые остаются вместе, плавая в асците. Несколько лабораторий создали in vitro моделей сфероидов из культивированных клеток карциномы яичников. ^{58 , 59} Исследование сфероидов OVCAR-5 показало, что α ₅ β ₁ -интегрин и его лиганд фибронектин присутствуют на поверхности раковых клеток. Функционально блокирующее антитело против интегрина β ₁ способно ингибировать образование сфероидов, тогда как антитело кластеризации β ₁ -интегрин и фибронектин (оба из которых активируют α ₅ β ₁ -интегрины) способствуют образованию сфероидов. ⁶⁰ То, что фибронектин играет важную роль в росте и прикреплении сфероидов, хорошо согласуется с текущим акцентом на важности микросреды в метастазах карциномы яичников, поскольку несколько изоформ фибронектина в большом количестве присутствуют в асците. Другими интегринами, важными для адгезии сфероидов, являются α ₆ β ₁ -интегрин, который, как известно, связывает ламинин, и α ₂ β ₁ -интегрин, который связывается с коллагеном IV типа. ⁵⁹ Ламинин, коллаген и фибронектин не только присутствуют при асците, но также являются наиболее распространенными внеклеточными белками в мезотелии, покрывающем брюшину и сальник.Учитывая репертуар интегринов, экспрессируемых на сфероидах, клетки карциномы яичников хорошо приспособлены для прикрепления к этим поверхностям. В исследовании с использованием сфероидов раковых клеток, извлеченных из асцитной жидкости 11 пациентов, сфероиды показали очень сильную адгезию к фибронектину, коллагену I типа и монослою мезотелиальных клеток. ⁵⁸

Протеолитическая активность также очень важна на нескольких этапах во время внутрибрюшинных метастазов сфероидов, особенно при их начальном отрыве от поверхности яичника.Мембранная ММП 1 типа (или ММП-14) представляет собой трансмембранную протеазу, фосфорилированную по ее цитоплазматическому домену. Активная мембрана типа 1-ММП на раковых клетках расщепляет α ₃ -интегрин, способствуя отделению сфероида от первичной опухоли. ⁶¹ Мембранный тип 1-ММП продолжает экспрессироваться на сфероидах даже после их отделения от яичника, поскольку он может быть обнаружен на сфероидах при асците пациентов, перенесших парацентез. Другой MMP, экспрессируемый большинством многоклеточных агрегатов, собранных из асцита, — это MMP-2, который играет важную роль в ранних метастазах. ⁶² Сфероиды секретируют больше про-ММП-2, чем однослойная культура, состоящая из тех же клеток карциномы яичника. MMP-2, возможно, способствует быстрой дезагрегации сфероидов при адгезии к поверхностному слою мезотелиальных клеток.

Несколько исследований in vitro изучали возможность того, что сфероиды менее восприимчивы к химиотерапии, чем отдельные клетки, и была выдвинута гипотеза, что сфероиды устойчивы к аноикису, потому что они экспрессируют Bcl-x _L . ⁶³ Это повышает вероятность того, что плавающие сфероиды образуют химиорезистентную нишу, которая постоянно повторно заселяет брюшную полость, что делает невозможным лечение карциномы яичников. Клинически не уделяется большого внимания объему асцита. Действительно, в клинических испытаниях новые возбудители рака яичников оцениваются путем оценки их воздействия на твердое измеримое заболевание. Поскольку в ряде опубликованных экспериментальных исследований подчеркивается важность молекул адгезии и протеаз в формировании сфероидов, поддержании и последующей адгезии раковых клеток на вторичном участке, нацеливание на их действие имеет биологический смысл.Например, нарушение опосредованной E-кадгерином адгезии и передачи сигналов в сфероидах с использованием антитела против E-кадгерина повторно сенсибилизирует опухолевые клетки яичников к химиотерапии таксолом. ⁶⁴

Поступление

Хотя клетки карциномы яичников могут метастазировать в брюшную полость, распределение по органам метастазов карциномы яичников из первичной опухоли не является полностью случайным. Помимо маточной трубы и контралатерального яичника, наиболее частыми вторичными участками отдаленных метастазов являются сальник и брюшина. ⁶⁵ Внутри брюшины, которая покрывает всю брюшную полость (поверхность около 9 кв. Футов у среднего человека), преимущественно колонизируются правая диафрагма и брыжейка тонкой кишки. Мы не знаем, попадают ли клетки карциномы яичника на вторичный участок в виде отдельных клеток или сфероидов, или же первичная опухоль яичника подготавливает сальник / брюшину к успешной колонизации. При других формах рака было показано, что гуморальные факторы, секретируемые первичной опухолью, мобилизуют клетки костного мозга для подготовки метастатической ниши. ⁴⁰

Первичным микроокружением для клетки карциномы яичника является мезотелий, который покрывает все органы брюшной полости, включая диафрагмы, серозную оболочку кишечника, сальник и всю брюшину. ^{66 , 67} Гистологически мезотелий представляет собой единственный слой мезотелиальных клеток, прикрепленных к базальной мембране, преимущественно состоящей из коллагена типов I и IV, фибронектина и ламинина. Фибробласты и редкие макофаги вкраплены внутри этой мембраны и ответственны за производство нескольких присутствующих белков матрикса. ^{67 , 68 , 69 , 70}

Первые шаги, предпринимаемые диссеминированными раковыми клетками, когда они находятся в брюшине и сальнике, включают взаимодействие между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. клетки, покрывающие базальную мембрану. Интегрины были идентифицированы как важные медиаторы метастазирования карциномы яичников в мезотелий. β ₁ -интегрин, который может гетеродимеризоваться с множеством различных субъединиц α-интегрина, является ключом к адгезии клеток карциномы яичника к мезотелиальным клеткам, о чем свидетельствует тот факт, что антитела против β ₁ -интегрина могут ингибировать адгезию. ⁷¹ Другой важный рецептор адгезии, молекула-1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) присутствует на мезотелиальных клетках и связывается с α ₄ β ₁ -интегрином на клетках карциномы яичников. Блокирующие функцию антитела, направленные против молекулы-1 адгезии сосудистых клеток и α ₄ β ₁ -интегрин, блокируют миграцию и метастазирование в модели ксенотрансплантата. ⁷² Роль рецептора витронектина, α _v β ₃ -интегрина, в метастазировании рака яичников менее ясна.Хотя первоначально считалось, что он экспрессируется на агрессивных раковых клетках яичников, недавние данные ставят под сомнение это утверждение и предполагают, что он экспрессируется на хорошо дифференцированных опухолях и действует как опухолевый супрессор при раке яичников. ⁷⁵ Следовательно, терапия, направленная на блокирование α _v β ₃ -интегрина, может иметь пагубные последствия.

Связывание клеток карциномы яичника с мезотелиальными клетками опосредуется не только интегринами, но и CD44, основным рецептором гиалуроновой кислоты на клеточной поверхности.Склонность клеток карциномы яичников к связыванию с мезотелием брюшины может частично подавляться нейтрализующими антителами к CD44. ⁷⁶ Кроме того, в исследованиях ксенотрансплантатов антитело к CD44 ингибирует имплантацию в брюшную полость мышей, но, поскольку размер колоний, как сообщалось, был сходным у мышей, получавших антитело и контрольную группу, антитело, по-видимому, не влияло на распространение. ⁷⁷ Интересно, что CD44 также является маркером стволовых клеток. Возможная роль клеток со стволовыми клетками при карциноме яичников будет обсуждаться позже в этом разделе.

Когда клетки карциномы яичника прикрепляются к мезотелиальным клеткам, раковые клетки активируют MMP-2, который затем расщепляет белки внеклеточного матрикса фибронектин и витронектин на более мелкие фрагменты. Затем раковые клетки гораздо сильнее прикрепляются к этим более мелким фрагментам с помощью рецепторов фибронектина (α ₅ β ₁ -интегрин) и витронектина (α _v β ₃ -интегрин). Одноразовое раннее лечение ингибитором ММП значительно снизило массу опухоли и количество метастазов в моделях ксенотрансплантатов мышей, хотя повторное лечение установленных опухолей оказало минимальное влияние на опухолевую нагрузку. ^{70 , 78} Эти результаты предполагают, что MMP-2 более важен для ранней адгезии и ранних метастазов. Они также могут объяснить, по крайней мере частично, почему сильнодействующие ингибиторы ММП не помогли в клинике, поскольку леченные пациенты имели рецидивирующее химиорезистентное заболевание, которое в меньшей степени зависит от экспрессии ММП-2/9. Хотя MMP-2, по-видимому, продуцируется раковыми клетками, другая коллагеназа типа IV, MMP-9, продуцируется клетками-хозяевами. Клетки опухоли яичников, выращенные у мышей nude, лишенных гена MMP-9, показывают нарушение инфильтрации макрофагами, ангиогенеза и роста опухоли.Однако, когда макрофаги MMP-9 ^{+ / +} вводят мышам с нокаутом MMP-9, опухоли растут очень эффективно. ⁷⁹

Инвазия мезотелия является ранней стадией метастазирования карциномы яичников. Его можно имитировать с помощью новой трехмерной модели культуры (обзор Kenny et al. ⁶⁹ ), которая состоит из первичных мезотелиальных клеток человека и первичных человеческих фибробластов одного и того же пациента, взвешенных во внеклеточном матриксе. С помощью трехмерной модели было обнаружено, что слой интактных мезотелиальных клеток может очень эффективно ингибировать инвазию клеток карциномы яичников, предполагая, что мезотелиальные клетки могут задерживать прикрепление и инвазию карциномы яичников. ⁶⁹ Механизм, с помощью которого клетки карциномы преодолевают эффекты мезотелиальных клеток, был предложен в исследовании с использованием клеток рака толстой кишки, которое показало, что опухолевые клетки могут индуцировать апоптоз мезотелиальных клеток, секретируя лиганд Fas, который затем связывается с рецептором Fas (CD95 ) на мезотелиальных клетках. ⁸⁰ Интересно, что недавние данные показали, что связывание лиганда Fas с рецептором Fas на раковых клетках яичников очень значительно способствует образованию опухоли и росту опухоли. Это противоречит существующему мнению о том, что функция лиганда Fas состоит в том, чтобы вызывать апоптоз ⁸¹ , и повышает интригующую возможность того, что нейтрализация активности лиганда Fas может обеспечить новый терапевтический подход.После удаления мезотелиальных клеток опухолевые клетки яичников прилипают и интенсивно вторгаются через внеклеточный матрикс, что также способствует росту опухоли. ⁶⁹ Из всех белков внеклеточного матрикса, присутствующих в субмезотелиальной базальной мембране, клетки первичной карциномы яичников прикрепляются преимущественно к коллагену I типа, который может быть заблокирован α ₂ β ₁ -интегриновым антителом, которое ингибирует взаимодействие раковые клетки с коллагеном. ⁸²

Другой важный белок в метастазах карциномы яичников — трансглутаминаза, прогностически значимый фермент, который сверхэкспрессируется на клетках карциномы яичника ⁸³ и секретируется в асцит. ⁸⁴ Трансглутаминаза 2 модулирует внеклеточный матрикс посредством Ca ²⁺ -зависимого перекрестного связывания белков и усиливает интегрин-зависимую клеточную адгезию. Трансглутаминаза-2 также индуцирует деградацию протеинфосфатазы-2, тем самым активируя белок, связывающий элемент ответа цАМФ фактора транскрипции, который регулирует активность ММР-2 через сайт связывания белка, связывающего элемент ответа цАМФ, в промоторе ММР-2. ⁸⁵ Кроме того, он способствует ЭМП и усиливает метастазирование опухоли яичников за счет активации онкогенной передачи сигналов. ⁸⁶ Системное ингибирование трансглутаминазы с новой липосомальной доставкой малой интерферирующей РНК значительно снижает рост опухолей как в чувствительных к химиотерапии, так и в резистентных опухолях. Этот эффект был объяснен уменьшением ангиогенеза и усилением апоптоза, а также уменьшением прикрепления и инвазии опухолевых клеток. ⁸³

Поздний метастаз: опухоли, трансформирующие вторичный сайт

Процесс раннего метастазирования зависит от хорошо скоординированного процесса адгезии и протеолиза, который позволяет клетке карциномы яичника стать форпостом на сальнике и брюшине.Хотя ранние метастазы очень хорошо изучены из-за доступности соответствующих моделей, меньше известно о том, что происходит после имплантации раковых клеток яичников. Из исследований биологии рака толстой кишки и груди мы знаем, что как только опухоли достигают определенного размера, им требуются новые кровеносные сосуды, потому что сама по себе диффузия больше не может обеспечивать питательные вещества, необходимые для растущей опухоли. Как видно на рисунке, имплантаты рака яичников привлекают новые кровеносные сосуды для поддержки своего роста.Группа VEGF стимулирует сосудистый и лимфатический эндотелий с образованием новых кровеносных и лимфатических сосудов, а также регулирует их проницаемость. VEGF A, B и C и фактор роста плаценты связываются с перекрывающейся аффинностью с тремя рецепторными тирозинкиназами, рецептором 1 VEGF (VEGFR1) (flt-1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3, которые экспрессируются на эндотелиальных клетках. Высокие уровни VEGF в сыворотке и асците, а также высокая экспрессия VEGF в опухолях карциномы яичников были связаны с прогрессированием опухоли яичников и плохим прогнозом. ⁸⁷ VEGFR первоначально были обнаружены на эндотелиальных клетках, но недавние данные свидетельствуют о том, что они также присутствуют на клетках рака яичников. Ингибирование человеческого VEGFR2 на модели ксенотрансплантата рака яичников подавляло рост опухоли путем блокирования VEGFR2 на опухолевых клетках человека. Когда человеческое антитело было объединено с мышиным антителом, нацеленным на VEGFR2 хозяина на эндотелиальные клетки, наблюдался аддитивный эффект, предполагающий наличие как аутокринной, так и паракринной петли VEGF / VEGFR2 при раке яичников. ⁸⁸ Также недавно было показано, что пара рецепторов VEGFA / VEGFR2-лиганд защищает сфероиды рака яичников, плавающие в асците, от аноикиса и позволяет им выжить в суспензии. ⁸⁹

Несколько агентов, ингибирующих VEGF / VEGFR, проходят клинические испытания, и первые результаты являются многообещающими. Тесты с мышиным моноклональным антителом против VEGF человека, родительским антителом бевацизумаба, ингибировали образование асцита в моделях ксенотрансплантатов. Клинические испытания гуманизированного мышиного антитела в исследованиях фазы I и II показывают частоту ответа от 16 до 24% при рецидивирующей карциноме яичников ⁹⁰ и предварительные результаты фазы III исследования (номер GOG 218) в условиях адъюванта (сразу после операции ) только что были выпущены.Пациенты, получавшие адъювантную терапию карбоплатином, таксолом в течение 1 цикла, затем бевацизумабом, карбоплатином и таксолом в течение 5 циклов, а затем поддерживающую терапию бевацизумабом в течение 15 дополнительных циклов, показали 4-месячное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания. Не было разницы в выживаемости без прогрессирования заболевания, когда бевацизумаб вводили с карбоплатином и таксолом «только» во время начального адъювантного лечения, а поддерживающая терапия бевацизумабом была пропущена. Эти результаты предполагают, что повторный рост заболевания задерживается, если VEGF истощается из опухоли в течение длительного периода времени.

Понимание метастазов поздней карциномы яичников также было получено с помощью исследований на микроматрицах, в которых сравнивали первичную и метастатическую опухоль, отражая запущенные метастазы. В 1992 году в отчете было установлено, что большинство карцином яичников являются клональными. ⁹¹ Используя массив генов Affymetrix U 95, который содержит 12000 генов, Hibbs et al ⁹² обнаружили только 64 гена, а Adib et al ⁹³ обнаружили только 35 генов, которые показали изменения в экспрессии от первичных опухолей до их метастазов.Это привело обе команды к выводу, что первичная опухоль и соответствующие ей метастазы по существу одинаковы. Эти выводы были подтверждены сравнительной геномной гибридизацией, ⁹⁴ и недавно проведенным анализом SNP с высоким разрешением ³¹ доказано, что генетические изменения были сходными в первичных опухолях и их соответствующих метастазах. Одним из объяснений этих результатов является то, что метастатический процесс при карциноме яичников не такой сложный, как в других опухолях, потому что он «всего лишь» включает пассивное отделение от первичной опухоли через ток перитонеальной жидкости и повторное прикрепление раковых клеток к брюшине / сальник.Альтернативное объяснение состоит в том, что большая часть метастатического потенциала клеток карциномы яичника уже существует в генетических изменениях, присутствующих в первичной опухоли, и, следовательно, он меньше зависит от давления отбора, связанного с метастазированием. Эта гипотеза была дополнительно уточнена в элегантном исследовании Khalique et al. ⁹⁵ , который оценил клональную эволюцию между первичными опухолями яичников и их метастазами с использованием анализа дерева экономного дерева, программного обеспечения, обычно используемого для понимания эволюции видов животных.Они обнаружили, что все метастазы очень похожи на первичную опухоль и что различные раковые клоны в первичной опухоли могут вызывать метастазы.

Результаты исследования карциномы яичников согласуются с исследованиями с участием других видов рака, включая исследование по анализу различных первичных опухолей (например, груди, медуллобластомы, простаты), в которых сигнатура из 17 генов в первичной опухоли предсказывала метастазы и прогноз. ⁹⁶ Другое исследование рака толстой кишки с использованием полного геномного секвенирования первичного рака толстой кишки и соответствующих метастазов в печень не показало новых мутаций в метастазах, что означает, что новые мутации не требуются для опухолевой клетки, чтобы покинуть первичную опухоль и посеять семена в удаленный сайт. ⁹⁷ Тот факт, что большинство первичных опухолей и метастазов имеют сходные генетические изменения, имеет несколько потенциальных последствий для диагностики и лечения серозной карциномы яичников. Это говорит о том, что серозная карцинома яичников способна быстро метастазировать после полной трансформации. Это было подтверждено математическим моделированием, основанным на клинических данных от BRCA-положительных пациентов, перенесших профилактическую овариэктомию с небольшими субклиническими формами рака. Браун и Палмер показали, что эти скрытые опухоли удваиваются каждые 2 раза.5 месяцев и что серозные опухоли распространяются, когда они достигают размера всего 3 см. ²⁹ Это значительно усложняет скрининг на раннюю карциному яичников, потому что время, доступное для обнаружения раннего поражения путем скрининга, очень короткое. ^{29 , 98 , 99} Однако это также предполагает, что если правильные генетические поражения нацелены терапевтически, можно будет искоренить как первичную опухоль, так и метастатическую опухоль.

Карциномы яичников являются гетерогенными опухолями и содержат небольшое количество клеток с характеристиками, подобными стволовым клеткам, такими как экспрессия Oct4, нестина и c-kit / CD117.Когда клетки рака яичников, которые экспрессируют эти связанные со стволовыми клетками молекулы, выделяются из асцита, они обладают способностью расти независимо от закрепления in vitro и образовывать in vivo опухоли, способные метастазировать. ¹⁰⁰ Szotek et al. ¹⁰¹ идентифицировали субпопуляцию клеток карциномы яичников, которые обладают способностью выводить липофильный краситель Hoechst 33342. Эти клетки экспрессируют c-kit / CD117, а также гиалуронатный рецептор CD44, маркеры, ранее описанные в раковых стволовых клетках. от других солидных опухолей.Клетки, которые экспрессируют эти маркеры, обладают высокой онкогенной активностью у мышей и устойчивы к химиотерапии по сравнению с неотталкивающими клетками. Обнаружение стволовых клеток карциномы яичников со способностью к самообновлению и высокой эпителиальной пластичностью поднимает интересную возможность того, что эти клетки обладают более высокой метастатической эффективностью и могут быть ответственными за большинство метастазирующих клеток карциномы яичников. Их повышенная химиорезистентность к стандартной химиотерапии карбоплатином и таксолом также предполагает, что успешное уничтожение этих клеток потребует режима химиотерапии без перекрестной резистентности.

Заключительные замечания

Карцинома яичников — редкое заболевание, и поэтому для поиска новых и лучших методов лечения нам придется пойти нетрадиционным путем. В отличие от исследований рака груди и толстой кишки (которые, соответственно, в 11 и 7 раз чаще, чем рак яичников), исследования рака яичников представляют ограниченные возможности для крупных исследований III фазы. Таким образом, новые препараты следует охарактеризовать с помощью трансляционных исследований, в которых параллельно используются несколько методов, включая биоинформатику, клеточные линии, трехмерные модели, а также модели ксенотрансплантатов и генетических мышей.Затем эти исследования должны сопровождаться расширенными клиническими протоколами фазы II с использованием инновационных дизайнов исследований. Кроме того, нам, возможно, придется изменить способ доклинической проверки новых агентов. Многие новые лекарства проходят испытания в целях предотвращения метастазов; опухолевые клетки вводят голым мышам, и через несколько дней начинают лечение новым соединением. Тем не менее, в большинстве клинических испытаний фазы II исследуется активность соединения против рецидивирующего, широко метастазирующего рака с множественной лекарственной устойчивостью. Возможное улучшение может заключаться в том, чтобы позволить клеткам сначала расти и распространяться у мыши, лечить стандартной химиотерапией, а затем тестировать новое лекарство.

Биологическое поведение карциномы яичников дает нам особые возможности для лечения, поскольку большинство опухолей находится в брюшной полости. Изоляция брюшной полости представляет собой необычно определенное терапевтическое пространство, и внутрибрюшинное лечение уже оказалось более эффективным, чем обычное внутривенное лечение. Учитывая генетическое сходство опухолей брюшных яичников, подходящая цель лечения теоретически дает возможность уменьшить все опухоли одновременно и предложить значительное улучшение лечения рака яичников.

Благодарности

Я очень признателен за комментарии к рукописи от моих коллег из Чикагского университета: доктора Хилари Кенни, доктора Анирбана Митры и доктора Артура Хербста (Отделение акушерства и гинекологии), доктора Энтони Монтэга. (Отделение патологии) и д-р Маркус Питер (Отделение исследований рака Бен Мэй). Я очень благодарен Гейл Изенберг за помощь в редактировании рукописи и сборке рисунков. Наконец, я хочу поблагодарить нынешних и бывших сотрудников лаборатории Lengyel за их преданность исследованиям рака яичников.

Сноски

Запросы на перепечатку адресовайте Эрнсту Лендьелю, доктору медицины, кафедре акушерства и гинекологии / отделению гинекологической онкологии, Чикагский университет, MC2050, 5841 S. Maryland Ave., Чикаго, Иллинойс 60637. E- почта: ude.ogacihcu@leygnele.

При поддержке грантов Фонда исследования рака яичников (Программа стипендий Лиз Тильберис), Национального института рака (R01 CA111882) и Bears Care. Эрнст Лендьель является обладателем премии Клинического ученого в области трансляционных исследований от Фонда Берроуза Велкома.

Ссылки

• Джемал А., Сигель Р., Уорд Е., Мюррей Т., Сюй Дж., Смигал С., Тун М. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009. 59: 225–249. [PubMed] [Google Scholar]
• Eisenkop S, Spirtos NM. Клиническое значение скрытых макроскопически позитивных забрюшинных узлов у больных эпителиальным раком яичников. Gynecol Oncol. 2001; 82: 143–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, del Carmen M, Kaufman H, Montz FJ. Радикальная овариэктомия с первичным сшиванием колоректального анастомоза для резекции местнораспространенного эпителиального рака яичников.J Am Coll Surg. 2003; 197: 565–574. [PubMed] [Google Scholar]
• Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Эффект выживаемости максимальной циторедуктивной хирургии при запущенной карциноме яичников в платиновую эру: метаанализ. J Clin Oncol. 2002; 20: 1248–1259. [PubMed] [Google Scholar]
• Винтер В.Е., Максвелл Л., Тиан С., Карлсон Дж. В., Озолс Р.Ф., Роуз П., Маркманн М., Армстронг Д.К., Муджа Ф., Макгуайр В.П. Факторы прогноза эпителиального рака яичников стадии III: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol. 2007; 25: 3621–3627. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстронг Д.К., Банди Б., Венцель Л., Хуанг Х., Берген Р., Леле С., Коупленд Л.Дж., Уокер Д.Л., Бургер Р.А. Внутрибрюшинное введение цисплатина и паклитаксела при раке яичников. N Engl J Med. 2006; 353: 34–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Тавассоли Ф.А., Девили П. Опухоли яичника и брюшины. Клейхуес П., Собин Л., редакторы. Лион: Франция, IARC Press; Опухоли груди и женских половых органов. 2003: стр. 113–203. [Google Scholar]
• Marquez RT, Baggerly KA, Patterson AP, Liu J, Broaddus R, Frumovitz M, Atkinson EN, Smith DI, Hartmann L, Fishman D, Berchuk A, Whitaker R, Gershenson D, Mills GB, Bast RC , Лу К.Паттерны экспрессии генов в различных гистотипах эпителиального рака яичников коррелируют с паттернами в нормальной фаллопиевой трубе, эндометрии и толстой кишке. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6116–6126. [PubMed] [Google Scholar]
• Fathalla M. Факторы, вызывающие и заболеваемость раком яичников. Акушерское гинекологическое обследование. 1972; 27: 751–768. [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Edelson MI, Mok SC, Johnson SW, Hamilton TC. Биология рака яичников. Семин Онкол. 1998. 25: 281–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Ченг В., Лю Дж., Йошида Х, Розен Д., Наора Х.Неверное происхождение эпителиального рака яичников контролируется генами HOX, которые определяют региональную идентичность в репродуктивном тракте. Nat Med. 2008; 11: 531–537. [PubMed] [Google Scholar]
• Наора Х. Формирование паттерна развития в неправильном контексте: парадокс эпителиального рака яичников. Клеточный цикл. 2005; 4: 1033–1035. [PubMed] [Google Scholar]
• Пик Дж. М., ван Дист П. Дж., Цвимер Р. П., Янсен Дж. В., Поорт-Кеесом Р. Дж., Менко Ф. Х., Гилле Дж. Дж., Йонгсма А. П., Палс Дж., Кенеманс П., Верхейен Р. Х. Диагностические изменения в профилактически удаленных маточных трубах женщин с предрасположенностью к развитию рака яичников.J Pathol. 2001; 195: 451–456. [PubMed] [Google Scholar]
• Powell B, Kenley E, Chen LM, Crawford B, McLennan J, Zaloudek C, Komaromy M, Beattie M, Ziegler J. Снижающая риск сальпингоофарэктомия у носителей мутации BRCA: роль серийных секционирование при обнаружении скрытых злокачественных новообразований. J Clin Oncol. 2005. 23: 127–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Киндельбергер Д.В., Ли Й., Мирон А., Хирш М.С., Фельтмат С., Медейрос Ф., Каллахан М.Дж., Гарнер Е.О., Гордон Р.В., Берч К., Берковиц Р.С., Муто М.Г., Крам С.П.Внутриэпителиальная карцинома фимбрии и серозная карцинома таза: доказательства причинно-следственной связи. Am J Surg Pathol. 2007. 31: 161–169. [PubMed] [Google Scholar]
• Фолкинс А.К., Джарбо Э.А., Ро М.Х., Крам С.П. Предшественник серозной карциномы малого таза и их клинические последствия. Gynecol Oncol. 2009. 113: 391–396. [PubMed] [Google Scholar]
• Dubeau L. Клетка происхождения эпителиальных опухолей яичников. Ланцет Онкол. 2008; 9: 1191–1197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Auersperg N, Woo MMM, Gilks ​​CB.Происхождение карциномы яичников: взгляд на развитие. Gynecol Oncol. 2008; 110: 452–454. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Ши И-М. Происхождение и патогенез эпителиального рака яичников: предлагаемая объединяющая теория. Am J Surg Pathol. 2010; 34: 433–443. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Oldt R, Cohen Y, Wang B, Sidransky D, Kurman R, Shih I.M. Мутации в B-raf и K-ras характеризуют развитие серозной карциномы яичника низкой степени злокачественности. J Natl Cancer Inst.2003. 95: 484–486. [PubMed] [Google Scholar]
• Ши И.М., Курман Р. Онкогенез яичников: предлагаемая модель, основанная на морфологическом и молекулярно-генетическом анализе. Am J Pathol. 2004. 164: 1511–1518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gershenson D, Sun CC, Lu K, Coleman RL, Sood AK, Malpica A, Deavers M, Silva EG, Bodurka-Bevers D. Клиническое поведение на стадии II-IV субфебрильная серозная карцинома яичника. Obstet Gynecol. 2006. 108: 361–368. [PubMed] [Google Scholar]
• Kinzler KW, Vogelstein B.Уроки наследственного колоректального рака. Клетка. 1996. 87: 159–170. [PubMed] [Google Scholar]
• Hsu C-Y, Bristow RE, Cha MS, Wang B, Ho CL, Kurman R, Wang TL, Shih I.M. Характеристика активной митоген-активируемой протеинкиназы в серозных карциномах яичников. Clin Cancer Res. 2004. 10: 6432–6436. [PubMed] [Google Scholar]
• Prowse A, Manek S, Varma R, Liu J, Godwin AK, Maher E, Tomlinson I, Kennedy S. Молекулярно-генетические доказательства того, что эндометриоз является предшественником рака яичников.Int J Cancer. 2006; 1189: 556–562. [PubMed] [Google Scholar]
• Banz C, Ungethuem U, Kuban RJ, Diedrich K, Lengyel E, Hornung D: Молекулярная сигнатура эндометриозного рака яичников, связанного с эндометриозом, значительно отличается от эндометриоз-независимого рака яичников. Fertil Steril 2009, doi: 10.1016 / j.fertnstert.2009.06.039 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Динулеску Д., Инс Т., Куэйд Б., Шафер С., Кроули Д., Джекс Т. Роль К. -ras и PTEN в разработке мышиных моделей эндометриоза и эндометриоидного рака яичников.Nat Med. 2005; 11: 63–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Romero I, Gordon I, Jagadeeswaran S, Mui KL, Lee WS, Dinulescu D, Krausz T., Kim H, Gilliam M, Lengyel E. Действие оральных контрацептивов или агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона на канцерогенез яичников у мышей, созданных с помощью генной инженерии. Рак Пред. Рез. 2009; 2: 792–799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Браун П.О., Палмер С. Доклиническая естественная история серозного рака яичников: определение цели для раннего обнаружения.PLoS Med. 2009; 6: 1–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kuo KT, Guan B, Feng Y, Mao TL, Chen X, Jinawath N, Wang Y, Kurman R, Shih I.M, Wang TL. Анализ изменений числа копий ДНК в серозных опухолях яичников выявил новые молекулярно-генетические изменения в каркномах низкой и высокой степени злокачественности. Cancer Res. 2009; 69: 4036–4042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хаверти П.М., Хон Л.С., Каминкер Дж. С., Чант Дж., Чжан З. Анализ с высоким разрешением изменений числа копий и связанных изменений экспрессии в опухолях яичников.BMC Med Genomics. 2009; 2: 21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Flesken-Nikitin A, Choi K, Eng JP, Shmidt EN, Nikitin A. Индукция канцерогенеза путем одновременной инактивации p53 и Rb1 в поверхностном эпителии яичников мыши. Cancer Res. 2003. 63: 3459–3463. [PubMed] [Google Scholar]
• Kohler MF, Marks JR, Wiseman R, Jacobs IJ, Davidoff AM, Clarke-Pearson DL, Soper JT, Bast RC, Berchuk A. Спектр мутаций и частота аллельной делеции гена p53 при раке яичников.J Natl Cancer Inst. 1993; 85: 1513–1519. [PubMed] [Google Scholar]
• Singer G, Stöhr R, Cope L, Dehari R, Hartman A, Cao DF, Wang TL, Kurman R, Shih I.M. Паттерны мутаций p53 разделяют серозные пограничные опухоли яичников и карциномы низкой и высокой степени злокачественности и поддерживают новую модель канцерогенеза яичников: мутационный анализ с иммуногистохимической корреляцией. Am J Surg Pathol. 2005; 29: 218–224. [PubMed] [Google Scholar]
• Милнер Б.Дж., Аллан Л.А., Экклс Д.М., Китченер Х.С., Леонард Р.С.Ф., Келли К.Ф., Паркин Д.Э., Хайтес Н.Э.Мутация p53 — частое генетическое событие при карциноме яичников. Cancer Res. 1993; 53: 2128–2132. [PubMed] [Google Scholar]
• Zeimet AG, Marth C. Почему генная терапия p53 неэффективна при раке яичников? Ланцет Онкол. 2003. 4: 415–419. [PubMed] [Google Scholar]
• Cheng JQ, Godwin AK, Bellacosa A, Taguchi T., Franke TF, Hamilton TC, Tsichlis PN, Testa J. AKT2, предполагаемый онкоген, кодирующий член подсемейства белок-серин / треонин киназ усиливается в карциномах яичников человека. Proc Natl Acad Sci USA.1992; 89: 9267–9271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shayesteh L, Lu Y, Kuo W., Baldocchi R, Godfrey T., Collins C, Pinkel D, Powell B, Mills GB, Gray J. PIK3CA вовлечен как онкоген при раке яичников. Нат Жене. 1999; 21: 99–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Куо К.Т., Мао Т.Л., Джонс С., Верас Э, Айхан А., Ван Т.Л., Глас Р., Сламон Д.Д., Велкулеску В., Курман Р., Ши И.М. Частые активирующие мутации PIK3CA при светлоклеточном раке яичников. Am J Pathol. 2009; 174: 1597–1601.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гупта Г., Массаг Дж. Метастазирование рака: создание основы. Клетка. 2006; 127: 679–695. [PubMed] [Google Scholar]
• Tarin D, Price JE, Kettlewell MG, Souter RG, Vass AC, Crossley B. Изучен механизм метастазирования опухоли человека у пациентов с перитонеовенозным шунтом. Cancer Res. 1984; 44: 3584–3592. [PubMed] [Google Scholar]
• Huber MA, Kraut N, Beug H. Молекулярные требования для эпителиально-мезенхимального перехода во время прогрессирования опухоли.Curr Opin Cell Biol. 2006. 17: 548–558. [PubMed] [Google Scholar]
• Кавалларо Ю., Кристофори Г. Адгезия клеток и передача сигналов кадгеринами и IG-камерами при раке. Nat Rev.2004; 4: 118–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Каллури Р., Вайнберг Р.А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. J Clin Invest. 2009. 119: 1420–1429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Veatch AL, Carson LF, Ramakrishnan S. Дифференциальная экспрессия молекулы межклеточной адгезии E-кадгерина в клетках асцита и солидных опухолевых клетках яичников человека.Int J Cancer. 1994; 58: 393–399. [PubMed] [Google Scholar]
• Darai E, Scoazec JY, Walker-Combrouze F, Mlika-Cabanne N, Feldmann G, Madelenat P, Potet F. Экспрессия кадгеринов в доброкачественных, пограничных и злокачественных эпителиальных опухолях яичников: клинико-патологические изучение 60 кейсов. Hum Pathol. 1997; 28: 922–928. [PubMed] [Google Scholar]
• Elloul S, Elstrand MB, Nesland JM, Trope CG, Kvalheim G, Goldberg I, Reich R, Davidson B. Snail, Slug и Smad-взаимодействующий белок 1 как новые параметры агрессивности болезни у метастатический рак яичников и груди.Рак. 2005; 103: 1631–1643. [PubMed] [Google Scholar]
• Ахмед Н., Томпсон Э. У., Куинн Массачусетс. Эпителиально-мезенхимальные взаимопревращения в нормальном поверхностном эпителии яичников и карциномы яичников: исключение из нормы. J. Cell Physiol. 2007; 213: 581–588. [PubMed] [Google Scholar]
• Hudson LG, Zeineldin R, Stack MS. Фенотипическая пластичность неопластического эпителия яичников: уникальные профили кадгерина в прогрессии опухоли. Clin Exp Metastasis. 2008. 25: 643–655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Patel IS, Madan P, Getsios S, Bertrand M, MacCalman C.Переключение кадгерина при прогрессировании рака яичников. Int J Cancer. 2003. 106: 172–177. [PubMed] [Google Scholar]
• Имаи Т., Хориучи А., Ван С., Ока К., Охира С., Никайдо Т., Кониси И. Гипоксия ослабляет экспрессию E-кадгерина за счет активации SNAIL в клетках карциномы яичников. Am J Pathol. 2003. 163: 1437–1447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Симович Дж., Адли Б. П., Глисон К. Дж., Джонсон Дж. Дж., Гош С., Фишман Д. А., Хадсон Л. Г., Стек М. С.. Участие интегринов, связывающих коллаген, способствует выделению зависимого от матриксной металлопротеиназы-9 эктодомена E-кадгерина в клетках карциномы яичников.Cancer Res. 2007; 67: 2030–2039. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Хансен Л.К., Скубиц А.П. Сфероиды карциномы яичников дезагрегируют по коллагену I типа и вторгаются в монослои живых мезотелиальных клеток человека. Clin Exp Metastasis. 2004. 21: 685–697. [PubMed] [Google Scholar]
• Sawada K, Radjabi AR, Shinomiya N, Kistner E, Kenny HA, Salgia R, Yamada SD, Vande Woude GF, Tretiakova MS, Lengyel E. Сверхэкспрессия C-Met является прогностическим фактором в яичниках рак и эффективная мишень для подавления перитонеального распространения и инвазии.Cancer Res. 2007. 67: 1670–1680. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA. Рак яичника. N Engl J Med. 2004; 351: 2519–2529. [PubMed] [Google Scholar]
• Бирн А., Росс Л., Холаш Дж., Наканиши М., Ху Л., Янкопулос Дж., Яффе РБ. Ловушка фактора роста эндотелия сосудов снижает опухолевую нагрузку, подавляет асцит и вызывает резкое ремоделирование сосудов в модели рака яичников. Clin Cancer Res. 2003; 9: 5721–5728. [PubMed] [Google Scholar]
• Ху Л., Хофман Дж., Холаш Дж., Янкопулос Дж., Суд А. К., Яффе РБ.Ловушка фактора роста эндотелия сосудов в сочетании с паклитакселом заметно подавляет опухоль и асцит, продлевая выживаемость на модели рака яичников человека. Clin Cancer Res. 2005; 11: 6966–6972. [PubMed] [Google Scholar]
• Бурлесон К.М., Кейси Р.С., Скубиц К.М., Памбуччиан С.Е., Оегема Т.Р., Скубитц А.П. Асцитные сфероиды карциномы яичников прикрепляются к компонентам внеклеточного матрикса и монослоям мезотелиальных клеток. Gynecol Oncol. 2004. 93: 170–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Shield K, Riley C, Quinn MA, Rice GE, Ackland ML, Ahmed N.α ₂ β ₁ -Интегрин влияет на метастатический потенциал сфероидов карциномы яичников, поддерживая дезагрегацию и протеолиз. J Carcinog. 2007; 6: 11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Casey RC, Burleson KM, Skubitz KM, Pambuccian SE, Oegema TR, Ruff LE, Skubitz AP. β ₁ -Интегрины регулируют образование и адгезию многоклеточных сфероидов карциномы яичников. Am J Pathol. 2001; 159: 2071–2080. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мосс Н.М., Барболина М.В., Лю Ю., Сунь Л., Мунши Х.Г., Стек М.С.Отслоение клеток рака яичников и образование многоклеточных агрегатов регулируются матричной металлопротеиназой мембранного типа 1: потенциальная роль в распространении метастазов I.p. Cancer Res. 2009; 69: 7121–7129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвидсон Б., Голдберг И., Бернер А., Несланд Дж. М., Гивант-Хорвиц, Брюн М., Рисберг Б., Кристенсен Г., Тропе С., Кополович Дж., Райх Р. Выражение матричная РНК матриксных металлопротеиназ 1, 2 и 3 типа мембран в клетках карциномы яичников в серозном эффузии.Am J Clin Pathol. 2001; 115: 517–524. [PubMed] [Google Scholar]
• Франкель А., Бакман Р., Кербель Р.С. Отмена таксол-индуцированной остановки G ₂ -M и апоптоза в клетках рака яичников человека, выращенных в виде многоклеточных сфероидов. Cancer Res. 1997; 57: 2388–2393. [PubMed] [Google Scholar]
• Грин С.К., Франсия Дж., Исидоро С., Кербель Р.С. Антиадгезивные антитела, нацеленные на E-кадгерин, повышают чувствительность сфероидов многоклеточных опухолей к химиотерапии in vitro. Mol Cancer Ther. 2004. 3: 149–159. [PubMed] [Google Scholar]
• Сехули Дж., Сенюва Ф., Фотопулу С., Нойман Ю., Денкерт С., Лихтенеггер В., Гюльтен О. О..Характер внутрибрюшного распространения опухоли и исход хирургического вмешательства у 214 пациенток с первичным раком яичников. J Surg Oncol. 2009. 99: 424–427. [PubMed] [Google Scholar]
• Daya D, McCaughy W.T. Патология брюшины: обзор избранных тем. Semin Diagn Pathol. 1991; 8: 277–289. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Krausz T, Yamada SD, Lengyel E. Использование новой трехмерной модели культуры для выяснения роли мезотелиальных клеток, фибробластов и внеклеточных матриц в адгезии и инвазии клеток рака яичников .Int J Cancer. 2007; 121: 1463–1472. [PubMed] [Google Scholar]
• Витц, Калифорния, Монтойя-Родригес I, Чо С., Чентонце В., Боневальд Л., Шенкен Р.С. Состав внеклеточного матрикса брюшины. J Soc Gynecol Investig. 2001; 8: 299–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Dogan S, Zillhardt M, Mitra AK, Yamada SD, Krausz T., Lengyel E. Органотипические модели метастазов: трехмерная культура, имитирующая брюшину и сальник человека для изучения ранние стадии метастазирования рака яичников.Стек М.С., Фишман Д.А., редакторы. Нью-Йорк: Спрингер; Рак яичников. 2009: стр. 335–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Kaur S, Coussens L, Lengyel E. Начальные стадии метастазирования раковых клеток яичников опосредуются расщеплением витронектина и фибронектина MMP-2. J Clin Invest. 2008. 118: 1367–1379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Strobel T, Cannistra SA. β ₁ -Интегрины частично опосредуют связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro.Gynecol Oncol. 1999. 73: 362–367. [PubMed] [Google Scholar]
• Slack-Davis JK, Atkins KA, Harrer C, Hershey ED, Conaway M. Молекула адгезии сосудистых клеток-1 является регулятором перитонеальных метастазов рака яичников. Cancer Res. 2009; 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Ottensmeier C, Niloff J, Orta B, DiCarlo J. Экспрессия и функция β ₁ и α _v β ₃ интегринов при раке яичников. Gynecol Oncol. 1995. 58: 216–225. [PubMed] [Google Scholar]
• Lössner D, Abou-Ajram C, Benge A, Reuning U.Интегрин α _v β ₃ опосредует повышающую регуляцию экспрессии и активности рецептора эпидермального фактора роста в клетках рака яичников человека. Int J Biochem Cell Biol. 2008. 40: 2746–2761. [PubMed] [Google Scholar]
• Kaur S, Kenny HA, Jagadeeswaran S, Zillhardt M, Montag A, Kistner E, Yamada SD, Mitra AK, Lengyel E. β ₃ -Экспрессия интегрина в опухолевых клетках ингибирует прогрессирование опухоли, уменьшает метастазирование и ассоциируется с благоприятным прогнозом у пациентов с раком яичников.Am J Pathol. 2009; 175: 2184–2196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cannistra SA, Kansas GS, Niloff J, DeFranzo B, Kim Y, Ottensmeier C. Связывание клеток рака яичников с мезотелием брюшины in vitro частично опосредуется CD44H. Cancer Res. 1993; 53: 3830–3838. [PubMed] [Google Scholar]
• Штробель Т., Свансон Л., Каннистра С.А. Ингибирование CD44 in vivo ограничивает внутрибрюшное распространение ксенотрансплантата рака яичников человека у мышей nude: новая роль CD 44 в процессе перитонеальной имплантации.Cancer Res. 1997; 57: 1228–1232. [PubMed] [Google Scholar]
• Kenny HA, Lengyel E. MMP-2 функционирует как белок раннего ответа при метастазировании рака яичников. Клеточный цикл. 2009. 8: 683–688. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хуанг С., Ван Арсдалл М., Теджарти С., Маккарти М., Ву В., Лэнгли Р., Фидлер И.Дж. Вклад стромальной металлопротеиназы-9 в ангиогенез и рост рака яичников человека у мышей. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 1134–1142. [PubMed] [Google Scholar]
• Хит Р., Джейн Д., О’Лири Р., Моррисон Э., Гиллоу П.Апоптоз, индуцированный опухолью в мезотелиальных клетках человека: механизм перитонеальной инвазии посредством взаимодействия Fas-лиганд / Fas. Br J Рак. 2004; 90: 1437–1442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чен Л., Парк С.М., Туманов А.В., Хау А., Савада К., Фейг С., Тернер Дж. Р., Фу YX, Ромеро I, Лендьель Э, Питер М.Э. CD95 / Fas способствует росту опухоли. Природа. 2010. 465 (7297): 492–496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Moser TL, Pizzo SV, Bafetti L, Fishman DA, Stack MS. Доказательства предпочтительной адгезии клеток эпителиальной карциномы яичников к коллагену I типа, опосредованной интегрином α ₂ β ₁ .Int J Cancer. 1996; 67: 695–701. [PubMed] [Google Scholar]
• Hwang JE, Mangala LS, Fok JY, Lin YG, Merritt W, Spannuth W, Nick AM, Fiterman DJ, Vivas-Mejia PE, Deavers M, Coleman RL, Lopez-Berestein G, Mehta К., Суд А.К. Клиническое и биологическое значение тканевой трансглутаминазы при раке яичников. Cancer Res. 2008. 68: 5849–5858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сатпатия М., Цао Л., Пинчейра Р., Эмерсон Р., Бигсби Р., Накшатри Х., Матей Д. Усиление распространения опухоли перитонеальных яичников тканевой трансглутаминазой.Cancer Res. 2007. 67: 7194–7202. [PubMed] [Google Scholar]
• Satpathy M, Shao M, Emerson R, Donner DB, Matei D. Тканевая трансглутаминаза регулирует матриксную металлопротеиназу-2 при раке яичников, модулируя активность белка, связывающего элемент цАМФ-ответа. J Biol Chem. 2009. 284: 15390–15399. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shao M, Cao L, Shen C, Satpathy M, Chelladurai B, Bigsby RM, Nakshatri H, Matei D. Переход от эпителия к мезенхиме и прогрессирование опухоли яичников, вызванное тканевая трансглутаминаза.Cancer Res. 2009; 69: 9192–9201. [PubMed] [Google Scholar]
• Nishida N, Yano H, Komai K, Nishida T, Kamura T., Kojiro M. Фактор роста эндотелия сосудов C и рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов тесно связаны с прогнозом пациентов с карциномой яичников . Рак. 2004. 101: 1364–1374. [PubMed] [Google Scholar]
• Spannuth W, Nick AM, Jennings N, Armaiz-Pena G, Mangala L, Danes CG, Lin Y, Merritt W., Thaker P, Kamar A, Han L, Tonra JR, Coleman RL, Эллис Л. М., Суд А. К..Функциональное значение VEGFR-2 на раковых клетках яичников. Int J Cancer. 2009; 124: 1045–1053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Шер И., Адхам С.А., Петрик Дж., Кумбер Б.Л. Аутокринная петля VEGF-A / KDR защищает эпителиальные клетки карциномы яичников от аноикиса. Int J Cancer. 2009. 124: 553–561. [PubMed] [Google Scholar]
• Гарсия А., Хирте Х, Флеминг Дж., Ян Д., Цао-вэй Д., Роман Л., Грошен С., Свенсон С., Маркланд Ф., Гандара Д., Скаддер С., Морган Р., Чен Х, Ленц Х. Дж., Оза А. Фаза II клинического испытания бевацизумаба и низких доз метрономного перорального циклофосфамида при рецидивирующем раке яичников: испытание консорциумов больниц Калифорнии, Чикаго и Фазы II.J Clin Oncol. 2008. 26: 76–82. [PubMed] [Google Scholar]
• Джейкобс И.Дж., Колер М.Ф., Вайзман Р., Маркс Дж. Р., Уитакер Р., Кернс БАДЖ, Хамфри П., Берчук А., Пондер БАЖ, Баст Р.С. Клональное происхождение эпителиальной карциномы яичников: анализ по потере гетерозиготности, мутации p53 и инактивации Х-хромосомы. J Natl Cancer Inst. 1992; 84: 1793–1798. [PubMed] [Google Scholar]
• Hibbs K, Skubitz KM, Pambuccian SE, Casey RC, Burleson KM, Oegema TR, Thiele J, Grindle SM, Bliss RL, Skubitz AP. Дифференциальная экспрессия генов при карциноме яичников.Am J Pathol. 2004. 165: 397–414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Адиб Т., Хендерсон С., Перретт С., Бурмпулия Д., Ледерман Дж., Бошофф К. Прогнозирование биомаркеров рака яичников с помощью микрочипов экспрессии генов. Br J Рак. 2004. 90: 686–692. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Israel O, Gotlieb WH, Friedman E, Korach J, Friedman E, Goldman B, Zeltser A, Ben-Baruch G, Rienstein S, Aviram-Goldring A. Геномный анализ первичного и метастатического серозно-эпителиального рака яичников.Cancer Genet Cytogenet. 2004. 154: 16–21. [PubMed] [Google Scholar]
• Khalique L, Ayhan A, Whittaker JC, Singh N, Jacobs IJ, Gayther SA, Ramus SJ. Клональная эволюция метастазов первичного серозно-эпителиального рака яичников. Int J Cancer. 2009. 124: 1579–1586. [PubMed] [Google Scholar]
• Ramawamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. Молекулярная подпись метастазов в первичных солидных опухолях. Нат Жене. 2003. 33: 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
• Jones S, Chen WD, Parmigiani G, Diehl F, Beerenwinkel N, Antal T., Traulsen A, Nowak MA, Siegel C, Velculescu V, Kinzler KW, Vogelstein B, Willis J, Markowitz S .Сравнительное секвенирование поражений дает представление об эволюции опухоли. Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 4283–4288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Burger RA. Новая модель канцерогенеза яичников может повлиять на стратегии раннего выявления. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 349–350. [PubMed] [Google Scholar]
• Курман Р., Висванатан К., Роден Р., Ву Т.К., Ши И.М. Раннее выявление и лечение рака яичников: переход от ранней стадии к минимальному объему заболевания на основе новой модели канцерогенеза.Am J Obstet Gynecol. 2008: 351–356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bapat SA, Mali AM, Koppikar CB, Kurrey NK. Стволовые клетки и клетки-предшественники способствуют агрессивному поведению эпителиального рака яичников человека. Cancer Res. 2005; 65: 3025–3029. [PubMed] [Google Scholar]
• Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu D, Connolly D, Foster R, Dombkowski D, Preffer F, MacLaughlin DT, Donahoe P. Популяции со стороны рака яичников определяют клетки со стволовыми клетками -подобные характеристики и отзывчивость на мюллерово-ингибирующее вещество.Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 11154–11159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Развивающаяся история метастатического путешествия раковых клеток яичников: клеточная и молекулярная оркестровка богатой жировой тканью метастатической микросреды

Микроокружение опухоли представляет собой динамическую среду, которая включает в себя сложная сеть взаимодействий между раковыми клетками и различными стромальными компонентами и играет решающую роль в выживании, пролиферации, инвазии и метастазировании раковых клеток [24, 38].Ряд исследований последних лет предоставил теоретическую основу для выяснения активного перекрестного взаимодействия между клетками рака яичников и несколькими типами стромальных клеток в микросреде метастатической опухоли сальника [27, 28, 39]. Сальник содержит множество типов стромальных клеток, включая адипоциты, МСК, фибробласты и макрофаги, в стационарных физиологических условиях. В злокачественных условиях эти стромальные клетки могут динамически превращаться в отдельные стромальные клетки, ассоциированные с раком, с помощью медиаторов, происходящих от рака, которые привлекают раковые клетки к сальнику и поддерживают их быстрый метастатический рост [27, 40].Недавнее исследование Pearce et al. продемонстрировали сложность и динамический характер ремоделирования матрисом в микросреде опухоли сальника во время развития метастазов рака яичников путем измерения экспрессии генов, протеомики матрисом, экспрессии цитокинов и хемокинов, клеточности, организации внеклеточного матрикса и биомеханических свойств. Эти многослойные профили генов и белков в месте метастазирования предоставили понимание всеобъемлющих механизмов, лежащих в основе создания и разрушения микроокружения метастатической опухоли в сальнике [41].Таким образом, раскрытие клеточной и молекулярной организации внутрибрюшинного метастатического микроокружения с акцентом на сальник даст новое понимание эволюции биологии метастазирования рака яичников и обеспечит полезную основу для дальнейшего исследования и разработки молекулярных методов лечения, нацеленных на микроокружение опухоли. у больных раком яичников.

Адипоциты и метаболическое микроокружение опухоли

Адипоциты являются наиболее важным и многочисленным клеточным компонентом ткани сальника и брюшины [29] (рис.1). В качестве главного регулятора накопления липидов и за счет производства панели адипокинов и эндокринных молекул адипоциты участвуют в различных биологических функциях, включая клеточный метаболизм, воспаление и развитие рака, как при физиологических, так и при патологических обстоятельствах [36, 42] . Новые данные показали, что двунаправленное взаимодействие между раковыми клетками и адипоцитами вызывает перепрограммирование адипоцитов в «адипоциты, связанные с раком» [43], и эти активированные адипоциты способны выделять большое количество липидов, адипокинов, факторов, способствующих развитию опухоли, и гормонов. , которые представляют собой основную часть метаболического микроокружения опухоли и способствуют агрессивному росту рака и метастатическому прогрессированию [36, 44].Интересно отметить, что Chau et al. недавно продемонстрировали, что и сальниковые, и перитонеальные адипоциты возникают из опухоли Вильмса 1 (WT1), экспрессирующих метотелиальные клетки-предшественники во время их развития, с использованием модели отслеживания клонов [45]. Эти данные открывают возможность того, что сальниковые и перитонеальные адипоциты, которые имеют общий эмбриологический фон, согласованно способствуют созданию внутрибрюшинного метастатического микроокружения и диссеминации рака яичников, вызывая метаболические изменения, которые происходят во взаимодействующих раковых клетках и адипоцитах.

Рис. 1

Адипоциты являются центральным игроком в создании метаболического микроокружения опухоли в сальнике во время метастазирования рака яичников. Адипоциты перепрограммируются в адипоциты, связанные с раком, с помощью медиаторов рака. Эти активированные адипоциты высвобождают большое количество липидов и различных адипокинов, включая IL-6, IL-8, MCP-1 и TIMP-1, которые способствуют созданию метастатической ниши в сальниковой области при раке яичников. FABP4, который является внутриклеточным шапероном для свободных жирных кислот, регулирует липолиз в адипоцитах и ​​β-окисление в клетках рака яичников и играет решающую роль во взаимодействии клеток рака яичника с адипоцитами, способствуя метастазированию в сальник.Кроме того, сальниковые адипоциты индуцируют кальций-зависимую активацию и аутофосфорилирование SIK2 в раковых клетках яичников и активируют пролиферацию раковых клеток через путь PI3K / AKT. SIK2 может увеличивать окисление жирных кислот клеток рака яичников путем увеличения AMPK-индуцированного фосфорилирования ACC и активации CPT1 во время перитонеальных диссеминированных метастазов. Таким образом, высокоорганизованное перекрестное взаимодействие между клетками рака яичника и адипоцитами сальника вызывает метаболическую синергию путем перепрограммирования метаболизма жирных кислот и сигнальных путей, способствующих развитию опухоли, которые усиливают пролиферацию, инвазию и метастатическое прогрессирование клеток рака яичника со специфическим метастатическим тропизмом для сальника

В последние годы исследователи начали определять молекулярную основу для создания внутрибрюшинного метастатического микроокружения опухоли, связанного с взаимодействием между клетками рака яичников и адипоцитами, а также с тропизмом метастазов в сальник [35, 46].Nieman et al. показали, что адипоциты сальника тесно связаны с каскадом метастазов рака яичников, включая инвазию, миграцию и возвращение в ткань сальника [47]. После коэволюции с клетками рака яичников активированные сальниковые адипоциты увеличивают секрецию различных типов адипокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), IL-8, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), тканевый ингибитор металлопротеиназы. -1 (TIMP-1) и адипонектин, и эти адипокины способствуют многоступенчатому процессу распространения рака яичников с метастатическим тропизмом в сальник.Следует отметить, что сальниковые и перитонеальные адипоциты могут переносить жирные кислоты в раковые клетки яичников путем прямого взаимодействия, что приводит к изменению внутриклеточной метаболической активности раковых клеток и быстрому метастатическому росту раковых клеток за счет выработки энергии посредством β-окисления [47 ].

Белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4), является внутриклеточным шапероном для свободных жирных кислот, который индуцируется во время дифференцировки адипоцитов, и играет важную роль в регуляции липидного обмена, воспалительных реакций и ангиогенеза при некоторых типах солидного рака [ 48, 49].У пациентов с серозной карциномой высокой степени злокачественности высокий уровень FABP4 в ткани первичного рака яичников был значительно связан с увеличением частоты остаточного заболевания после первичной хирургической операции по удалению опухоли, что указывает на возможность того, что экспрессия FABP4 является важным фактором принятия решения для успешного хирургического вмешательства. вмешательства [50]. Кроме того, было обнаружено, что экспрессия FABP4 выше в опухолях с метастазами в сальник, особенно на границе адипоцит-раковые клетки, чем в первичной опухоли яичника.Интересно, что в модели Fabp4 -нокаута на мышах дефицит FABP4 нарушал метастатическое прогрессирование клеток рака яичников в брюшной полости за счет изменения доступности липидов, что указывает на то, что FABP4 является решающим модулятором метастатического прогрессирования рака яичников в сальник [47]. Более того, недавняя работа идентифицировала дополнительные функциональные роли FABP4 в метаболизме жирных кислот, ангиогенезе и перитонеальной диссеминации при раке яичников [48]. Опосредованный siRNA нокдаун FABP4 в эндотелиальных клетках приводил к увеличению окисления жирных кислот и активных форм кислорода, а также к снижению образования кровеносных сосудов в анализах in vitro.Что еще более важно, на мышиной модели рака яичников с ксенотрансплантатом терапевтическая доставка siRNA, нацеленная на FABP4, в сосуды опухоли ингибировала ангиогенез опухоли и перитонеальные метастазы рака яичников [48]. Эти данные обеспечивают терапевтическое обоснование для нацеливания на специфические молекулы в микроокружении метастатической опухоли [42, 44, 46].

Наша исследовательская группа ранее продемонстрировала многогранную роль индуцируемой солью киназы 2 (SIK2), которая является членом семейства киназ, родственных AMP-активированной протеинкиназе (AMPK) [51, 52], в регуляции различных биологические и молекулярные функции при раке яичников, включая выживаемость клеток, пролиферацию и чувствительность к паклитакселу [53].Совсем недавно мы обнаружили, что SIK2 играет важную роль в регуляции метаболизма раковых клеток яичников в контексте метастазирования рака в метастатическую нишу, богатую адипоцитами [54]. Среди пациентов с тяжелой серозной карциномой яичников было обнаружено, что SIK2 значительно сверхэкспрессируется в метастатических опухолях сальника, причем наивысший уровень SIK2 наблюдается на границе между раковыми клетками и адипоцитами, по сравнению с уровнем в соответствующей первичной опухоли. В соответствии с этими клиническими наблюдениями мы также показали, что форсированная экспрессия SIK2 увеличивает метастатическую способность клеток рака яичников во внутрибрюшинной полости, тогда как истощение SIK2 предотвращает образование перитонеальных диссеминированных опухолей в моделях in vivo на мышах.Используя систему совместного культивирования, мы продемонстрировали, что адипоциты, выделенные из ткани сальника, индуцируют кальций-зависимую активацию и аутофосфорилирование SIK2 в раковых клетках яичников и стимулируют пролиферацию раковых клеток через путь PI3K / AKT. Кроме того, наши всесторонние исследования in vitro четко определили ключевую роль активированного адипоцитами SIK2 в стимулировании окисления жирных кислот за счет увеличения AMPK-индуцированного фосфорилирования ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС) и активации карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 ( CPT1) при метастатическом прогрессировании рака яичников [54].Эти находки указывают на то, что SIK2 играет критическую роль в модуляции окисления жирных кислот и прогрессирования метастатического рака за счет организации реципрокных взаимодействий между клетками рака яичников и адипоцитами в нише метастазов сальника. Что касается терапевтических стратегий, нацеленных на SIK2, Zhou et al. недавно сообщили о многообещающих эффектах низкомолекулярного ингибитора SIK2 на доклинических моделях рака яичников [55]. Эти и другие данные открывают путь к тестированию ингибиторов SIK2 в клинических испытаниях [56].

Мезенхимальные стволовые клетки и про-онкогенное микроокружение

МСК представляют собой мультипотентные стволовые клетки со способностью самообновляться и дифференцироваться в клетки мезодермального происхождения, такие как адипоциты, остеоциты и хондроциты, а также эктодермальные и энтодермальные линии [57] ( Рис.2). Хотя МСК изначально были идентифицированы в костном мозге, позже они были выделены из различных тканей, включая жировую ткань, пуповинную кровь и амниотическую жидкость [58]. Фенотипически МСК представляют собой гетерогенную популяцию клеток и экспрессируют определенный набор маркеров клеточной поверхности, включая CD29, CD44, CD73, CD90 и CD105, но не имеют важных гематопоэтических маркеров, таких как CD14, CD31, CD34, CD45 и CD133 [59 , 60].На протяжении более десяти лет было показано, что МСК мигрируют к месту заживления ран в ответ на различные паракринные и эндокринные сигналы и модифицируют специфическое микроокружение, тем самым ускоряя восстановление и регенерацию тканей [57]. Растущее количество данных указывает на то, что МСК рекрутируются в раковые ткани, которые, как считается, ведут себя как «незаживающие раны», и изменяют микросреду опухоли в качестве важного медиатора, усиливая агрессивное злокачественное поведение различных солидных раковых образований [57, 61, 62].

Рис. 2

МСК являются важным клеточным компонентом метастатического микроокружения сальника при раке яичников. МСК из сальниковой жировой ткани способствуют васкуляризации опухоли за счет активации VEGF, FGF и SDF1-α, тем самым увеличивая выживаемость клеток рака яичника в микросреде метастатической опухоли. Эти МСК могут усиливать гликолиз и подавлять окислительный стресс в клетках рака яичников, регулируя уровни оксида азота во время образования метастатической ниши сальника.Кроме того, полученные из жировой ткани МСК способствуют пролиферации и метастазированию клеток рака яичников за счет повышения экспрессии MMP2 и MMP-9. Клетки рака яичников обладают способностью рекрутировать ассоциированные с раком МСК в метастатическое опухолевое микроокружение путем продуцирования канцерогенного пептида LL-37. LL37 активирует МСК для секреции различных воспалительных и проангиогенных факторов, включая антагонист рецептора IL-1, IL-6, IL-10, CCL5, VEGF и MMP-2, которые участвуют в метастатическом прогрессировании клеток рака яичников.Связанные с раком яичника МСК, определяемые экспрессией CD44, CD73 и CD90, играют ключевую роль в формировании микросреды ниши раковых стволовых клеток во внутрибрюшинной полости и способствуют росту рака яичников, что коррелирует с улучшенными свойствами раковых стволовых клеток. Механически эти ассоциированные с раком МСК участвуют в повышающей регуляции суперсемейства TGF-β / членов семейства BMP, особенно BMP2, BMP4 и BMP6, и тем самым ускоряют агрессивность клеток рака яичников

Был проведен ряд исследований, направленных на то, чтобы выяснить взаимосвязь между клетками рака яичников и МСК в создании поддерживающего метастатического микроокружения опухоли [63, 64].Что касается метастатического распространения рака яичников во внутрибрюшинную среду, одним из наиболее важных источников МСК является жировая ткань сальника, которая генерирует полученные из жировой ткани МСК [65, 66]. Функциональная васкуляризация опухоли усиливается МСК, полученными из сальниковой жировой ткани, за счет активации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF) и фактора 1-α, полученного из стромальных клеток (SDF1-α), что приводит к увеличению рака выживаемость клеток при формировании метастатического микроокружения [65].МСК из сальниковой жировой ткани могут также усиливать гликолиз и снижать окислительный стресс в раковых клетках яичников путем избирательного увеличения уровней оксида азота за счет секреции паракринных метаболитов, что указывает на то, что регуляция метаболизма между раковыми клетками и МСК, полученными из сальниковой жировой ткани, играет важную роль в создании метастатическая ниша в сальник при раке яичников [67].

МСК из сальника, полученные из жировой ткани, могут изменять определенный протеомный профиль клеток рака яичников в микросреде метастатической опухоли через паракринные механизмы, и эта способность была задействована в стимулировании и поддержании злокачественных фенотипов, включая канцерогенез, пролиферацию, миграцию, апоптоз и химиорезистентность. [66, 68].В модели совместного культивирования in vitro было обнаружено, что МСК, полученные из сальниковой жировой ткани, значительно стимулируют пролиферацию и инвазию клеток рака яичников за счет повышения матриксных металлопротеиназ (ММП), которые представляют собой семейство цинк-зависимых эндопептидаз, в частности ММП-2 и MMP-9, тогда как было обнаружено, что ингибирование MMP-2 и MMP-9 частично снижает опухолевые эффекты этих МСК. Более того, на модели ксенотрансплантата рака яичников in vivo было обнаружено, что полученные из сальниковой жировой ткани МСК способствуют формированию перитонеальных метастазов посредством усиления экспрессии MMP-2 и MMP-9 [69].

Что касается хемотаксических сигналов, опосредующих миграцию МСК в ткани рака яичников, Coffelt et al. выявили функциональную роль про-канцерогенного пептида LL37, который является С-концевым пептидом катионного антимикробного белка 18 человека, в рекрутировании инфильтрирующих опухоль МСК в метастатическое опухолевое микроокружение [70]. Используя анализ миграции in vivo, авторы показали, что полученный из рака яичников LL-37 действует как хемоаттрактант для миграции МСК во множественные метастатические опухоли в брюшной полости; Напротив, нейтрализация LL-37 значительно ингибирует рекрутирование МСК в ткани рака яичников, что приводит к подавлению метастатического роста опухоли.Механически LL-37 стимулирует МСК секретировать большее количество воспалительных и проангиогенных факторов, таких как антагонист рецептора IL-1, IL-6, IL-10, CCL5, VEGF и MMP-2, и это явление тесно связано со способствованием прогрессированию и метастазированию рака яичников [70].

С другой стороны, Mclean et al. идентифицировали присутствие ассоциированных с раком МСК, определяемых экспрессией CD44, CD73 и CD90, в тканях рака яичников и злокачественном асците, а также исследовали взаимоотношения между МСК и стволовыми клетками рака яичников [71].Используя модель in vivo на мышах, авторы обнаружили, что связанные с раком МСК усиливают рост рака яичников, что связано с увеличением стволовости рака, предполагая, что МСК, связанные с раком яичников, обладают способностью формировать специализированное микроокружение ниши раковых стволовых клеток во внутрибрюшинном пространстве. полость [72]. Кроме того, профили экспрессии генов ассоциированных с раком МСК продемонстрировали потенциальную роль членов суперсемейства трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) / костных морфогенных белков (BMP), в частности, BMP2, BMP4 и BMP6, в стимулировании яичников. прогрессирование рака.Примечательно, что ингибирование BMP2 эффективно подавляло опосредованный МСК рост опухоли за счет отмены свойств раковых стволовых клеток в модели ксенотрансплантата мыши, что указывает на то, что МСК, связанные с раком яичников, способствуют агрессивному фенотипу рака яичников, регулируя функцию раковых стволовых клеток, и что ингибирование BMP2 может быть привлекательным терапевтический подход к метастазам рака яичников [71].

Связанные с раком фибробласты и предметастатическое микроокружение ниши

Фибробласты демонстрируют различные клеточные фенотипы в зависимости от окружающей их микросреды, а активированные фибробласты в раковых тканях были названы «ассоциированными с раком фибробластами» (CAF) [73] (рис.3). На протяжении многих лет обширные биологические исследования продемонстрировали, что CAF являются основными клеточными компонентами микросреды опухоли как в первичных, так и в метастатических опухолях и вносят вклад в регуляцию ряда важных этапов злокачественного прогрессирования, включая инициирование, пролиферацию, инвазию и развитие рака. метастазирование, продуцируя различные типы цитокинов, хемокинов, факторов роста и ферментов, разрушающих матрикс [38, 74]. CAF можно отличить от своих нормальных аналогов по измененной экспрессии маркеров, таких как α-актин гладких мышц (α-SMA), белок активации фибробластов (FAP), специфический для фибробластов белок 1 (FSP1) и рецептор тромбоцитарного фактора роста. (PDGFR) [73].Однако клеточное происхождение CAFs и механизмы, лежащие в основе репрограммирования нормальных фибробластов в CAFs, остаются в значительной степени нерешенными.

Рис. 3

Фибробласты играют решающую роль в создании микросреды опухоли сальника при раке яичников. Фибробласты сальника способствуют созданию дометастатической ниши и влияют на тропизм сальника и метастатическую колонизацию раковых клеток яичников. LPA и экзосомы, полученные из рака яичников, стимулируют дифференцировку MSC, полученных из жировой ткани, в CAF, которые характеризуются экспрессией α-SMA, FAP, FSP1 и PDGFR, путем активации сигнальных путей, связанных с TGF-β.Кроме того, раковые клетки яичников могут репрограммировать нормальные фибробласты сальника в CAF посредством активации miR-155 и подавления miR-31 и miR-214. Это способствует росту опухоли за счет повышенной секреции CCL5. TGF-β1, TGF-β2 и TNF-α, происходящие из рака яичников, участвуют в стимуляции выработки различных опухолевых факторов, таких как версикан, IL-6, SDF-1α и VEGF-A, в метастатических тканях. микросреда опухоли. В частности, TGF-α, происходящий из CAF, способствует метастатической колонизации клеток рака яичников посредством активации сигнальных путей EGFR, AKT и ERK1 / 2.Метастазирующие раковые клетки яичников могут активировать передачу сигналов p38 в сальниковых CAF, а производные CAF p38-регулируемые цитокины и хемокины, включая IL-6, CXCL10 и CCL5, побуждают раковые клетки метаболизировать гликоген посредством гликолиза, который опосредует выработку энергии и увеличивает агрессивность раковых клеток яичников. Таким образом, во внутрибрюшинном метастатическом микроокружении CAFs совместно развиваются с клетками рака яичников и управляют метастатическим каскадом, включая адгезию, пролиферацию, инвазию и колонизацию метастатических участков

Что касается гетерогенного происхождения CAF во время метастатического распространения рака яичников клеток, было признано, что CAFs происходят из нескольких разных источников в соответствии с их поддерживающим микроокружением [75].Jeon et al. выявили, что лизофосфатидная кислота (LPA), которая представляет собой небольшой биоактивный фосфолипид, при злокачественном асците у пациентов с запущенным раком яичников стимулирует дифференцировку MSC, полученных из жировой ткани, в CAF через активацию сигнального пути TGF-β / Smad во внутрибрюшинной опухоли. микросреда [76]. Точно так же экзосомы, происходящие из клеток рака яичников, которые представляют собой класс секретируемых билипидных мембранных везикул, способны заставлять полученные из жировой ткани МСК приобретать фенотипические и функциональные характеристики CAF за счет повышения экспрессии TGF-β и SDF-1, которые может способствовать инвазивному фенотипу раковых клеток яичников [77].С другой стороны, Mitra et al. продемонстрировали, что клетки рака яичников обладают способностью репрограммировать нормальные фибробласты сальника в CAF посредством действия микроРНК (miRNAs), таких как miR-13, miR-155 и miR-214; это действие также может приводить к активации различных хемокинов, особенно CCL5, в метастатическом микроокружении сальника [78].

У пациентов с раком яичников клинико-патологические данные показали, что увеличение числа CAF, идентифицированных экспрессией α-SMA и FAP, положительно коррелирует с продвинутой стадией опухоли, метастазами в лимфатические узлы и метастазами в сальник, которые связаны с усилением ангиогенеза и лимфангиогенез в раковых тканях [79].Более того, несмотря на отсутствие поддающихся обнаружению метастатических клеток рака яичников в сальнике, CAF предварительно существуют в ткани сальника у пациентов с раком яичников. Эти данные свидетельствуют о том, что до метастатической колонизации раковых клеток яичников в сальник сальниковые фибробласты вносят вклад в создание специализированной микросреды в качестве дометастатической ниши и влияют на тропизм раковых клеток яичников к сальнику [79, 80].

В течение определенного периода времени ряд исследований in vitro и in vivo выявил двунаправленные взаимодействия между клетками рака яичников и CAF, связанными с сигнальным путем, связанным с TGF-β, и эти взаимодействия приводят к прогрессированию и метастазированию рака яичников [75 , 81].Используя трехмерную модель культуры, включающую ключевые компоненты микросреды сальника, такие как фибробласты, мезотелиальные клетки и внеклеточные матриксы [82, 83], Cai et al. показали, что раковые клетки яичников индуцируют активацию фибробластов сальника и способствуют их пролиферации за счет передачи сигналов TGF-β1; в свою очередь, сальниковые CAF усиливают адгезию и инвазию раковых клеток за счет секреции фактора роста гепатоцитов (HGF) и MMP-2 [84]. Важно отметить, что на модели ксенотрансплантата рака яичника in vivo было обнаружено, что CAF значительно усиливают метастатическую способность клеток рака яичника с увеличенными метастатическими узелками в брюшной полости; однако ингибирование передачи сигналов TGF-β1 ослабляло метастатическое распространение рака яичников.Yeung et al. показали, что TGF-β, полученный из клеток рака яичников, стимулирует экспрессию версикана, который представляет собой гиалуронат-связывающий хондроитинсульфат протеогликан, в CAF через рецептор TGF-β типа II и передачу сигналов Smad [81]. Версикан, производный от CAF, может впоследствии повысить подвижность и инвазию раковых клеток за счет активации сигнального пути ядерного фактора-κB (NF-κB) и индукции экспрессии CD44, MMP-9 и рецептора подвижности, опосредованного гиалуронаном (HMMR) в окружающей среде. микросреда опухоли [81].Более того, Ko et al. продемонстрировали взаимосвязь между TGF-β2 и HOXA9 , который является геном Müllerian-patterning, в метастатическом прогрессировании клеток рака яичников в контексте функционального вклада CAFs [85]. На модели ксенотрансплантата мышей было обнаружено, что сверхэкспрессия HOXA9 в клетках рака яичников способствует росту опухоли и перитонеальной диссеминации, особенно в отношении метастатических опухолей сальника, путем индуцирования нормальных фибробластов сальника и МСК, полученных из жировой ткани и костного мозга, для приобретения особенности CAFs. HOXA9 способны индуцировать продукцию TGF-β2 в клетках рака яичников, а TGF-β2, производный от рака, действует паракринным образом на фибробласты сальника и МСК, индуцируя экспрессию IL-6, SDF-1α и VEGF- А; это явление связано с приобретением агрессивного фенотипа раковых клеток яичников [85]. Взятые вместе, несколько линий доказательств указывают на то, что сигнальный путь, связанный с TGF-β, играет решающую роль в перекрестном взаимодействии между клетками рака яичников и CAF во внутрибрюшинном метастатическом микроокружении опухоли, предполагая, что нацеливание на передачу сигналов, связанных с TGF-β, может привести к разработка новой терапевтической стратегии против метастазирования рака яичников [75, 81].

Совсем недавно Lau et al. выявили роль петли взаимодействия фактора некроза опухоли-α (TNF-α) –TGF-α – EGFR между клетками рака яичника и CAF в развитии метастазов в метастатическое микроокружение сальника [86]. Используя трехмерную модель совместного культивирования органоидов, авторы обнаружили, что TNF-α, секретируемый раковыми клетками, индуцирует повышающую регуляцию TGF-α в CAF через сигнальный путь NF-κB; после этого TGF-α, происходящий из CAF, усиливает способность метастатических раковых клеток к образованию колоний за счет активации передачи сигналов EGFR, AKT и ERK1 / 2.Интересно, что в модели ксенотрансплантата рака яичников in vivo было обнаружено, что CAF эффективно способствуют метастатической колонизации раковых клеток во внутрибрюшинном микроокружении, тогда как ингибитор тирозинкиназы EGFR гефитиниб ингибирует метастатическое распространение рака яичников. Эти результаты показывают, что передача сигналов EGFR имеет терапевтический потенциал для поздних стадий рака яичников с диссеминированными опухолями в брюшной полости [86]. Curtis et al. продемонстрировали, что CAF могут способствовать метастазированию в сальник, вызывая изменения в метаболизме гликогена в раковых клетках яичников во внутрибрюшинном микроокружении опухоли [87].Они показали, что продукция TGF-β1 клетками рака яичников активирует передачу сигналов p38 в CAF. В свою очередь, производные CAF p38-регулируемые цитокины и хемокины, такие как IL-6, CXCL10 и CCL5, мобилизуют гликоген, который связан с подпиткой гликолиза в раковых клетках, увеличивая пролиферацию, инвазию и метастазирование рака яичников. Кроме того, in vivo анализ метастазов в сальник, ингибирование передачи сигналов p38 в CAF и лечение ингибитором гликогенфосфорилазы в клетках рака яичников уменьшало вызванное CAF метастазирование рака яичников, указывая на то, что блокирование мобилизации гликогена в клетках рака яичников с помощью гликогенфосфорилазы может быть новая терапевтическая стратегия при метастатическом раке яичников [87].

Опухолевые макрофаги и иммуносупрессивное микроокружение опухоли

Макрофаги проявляют множество биологических активностей в ответ на стимулы микросреды не только в нормальных физиологических условиях, но и в различных болезненных состояниях, включая злокачественные новообразования [88, 89] (Рис. 4) . Обычно макрофаги классифицируются на подтипы M1 и M2 на основе их статуса дифференцировки и функциональной роли в иммунной системе [88]. Классически активированные макрофаги M1 стимулируются цитокином Th2, интерфероном-γ, микробными субстратами, такими как липополисахарид, и лигандами толл-подобных рецепторов, и они поддерживают адаптивные иммунные ответы за счет продукции провоспалительных и иммуностимулирующих цитокинов, включая IL-1, IL- 6, IL-12, IL-23 и TNF-α.Несмотря на отсутствие специфических рецепторов для идентификации макрофагов M1, они обычно экспрессируют CD68, CD80 и CD86. Напротив, альтернативные активированные макрофаги M2 активируются цитокинами Th3, такими как IL4 и IL-13, и они секретируют IL-10, TGF-β и различные хемокины, которые участвуют в ремоделировании тканей, разрешении воспаления и прогрессировании рака. . Фенотипически макрофаги M2 экспрессируют специфические маркеры, включая CD163, CD204 и CD206 [88, 90].

Рис. 4

ТАМ участвуют в создании воспалительного и иммуносупрессивного микроокружения опухоли во время перитонеальных метастазов рака яичников.Сальниковые молочные пятна служат основным источником внутрибрюшинных макрофагов и играют решающую роль в регуляции метастатического тропизма сальника. Клетки рака яичников поляризуют ТАМ по фенотипу M2, характеризующемуся экспрессией CD163, CD206 и CX3CR1, за счет активации LIF, IL-6 и CSF-1 в специфическом опухолевом микроокружении внутрибрюшинной полости; это микросреда модулируется большим количеством растворимых факторов, таких как IL-6, IL-8, IL-10, TGF-β, CCL18, CCL22, SDF-1α, VFGF, MMP-9 и HB-EGF.Внутрибрюшинные макрофаги M2 могут активировать сигнальные пути STAT3 в раковых клетках яичников. Эти пути связаны с межклеточными взаимодействиями между раковыми клетками и макрофагами M2. Кроме того, эти взаимодействия между клетками рака яичников и макрофагами участвуют в формировании многоклеточных сфероидов при злокачественном асците рака яичников. EGF, секретируемый макрофагом M2, активирует EGFR на раковых клетках яичников, что, в свою очередь, активирует сигнальные пути VEGF-C / VFGFR3 и усиливает экспрессию интегрина / ICAM-1 во внутрибрюшинном микроокружении опухоли, способствуя пролиферации, инвазии и внутрибрюшинному распространению рака яичников. При развитии и прогрессировании рака макрофаги в большом количестве рекрутируются в опухолевые ткани, и эти макрофаги, которые проникают в микроокружение опухоли, называются «опухолевыми макрофагами» (ТАМ) [88, 91].Как правило, считается, что ТАМ проявляют M2-поляризованный фенотип и способны высвобождать множество медиаторов воспаления, включая цитокины, хемокины, факторы роста и протеолитические ферменты, многие из которых являются ключевыми компонентами иммуносупрессивного микроокружения опухоли, которые могут усиливать опухоль. ангиогенез, инвазия и метастазирование [88, 92]. Примечательно, что растущее количество доказательств указывает на то, что клетки рака яичников могут поляризовать ТАМ в сторону фенотипа M2 за счет усиления экспрессии фактора ингибирования лейкемии (LIF), IL-6 и фактора стимуляции колоний-1 (CSF-1) в внутрибрюшинное микроокружение опухоли [89, 93, 94].Кроме того, недавние клинико-патологические исследования показали, что экспрессия маркера М2-макрофагов CD163 на внутрибрюшинных макрофагах коррелирует с повышенными уровнями ИЛ-6 и ИЛ-10 в асцитической жидкости, что может способствовать плохим клиническим исходам у пациентов с высокой степенью злокачественности. серозная карцинома [95].

Жировая ткань сальника содержит кластеры агрегатов иммунных клеток, называемые «молочными пятнами», которые встраиваются между адипоцитами прямо под слоем мезотелиальных клеток [29, 40, 96].Эти молочные пятна в основном включают макрофаги, В-лимфоциты и Т-лимфоциты, а также другие иммунные клетки и, как правило, действуют как вторичные лимфоидные органы [97]. В частности, сальниковые молочные пятна считаются основными местами образования и источника внутрибрюшинных макрофагов, которые участвуют в регуляции иммунных ответов и воспаления во внутрибрюшинной среде [29, 40, 98]. Важно отметить, что несколько исследований за последнее десятилетие показали, что сальниковые молочные пятна являются предпочтительными местами метастатической колонизации раковых клеток [40, 99].Недавнее исследование Clark et al. продемонстрировали центральную роль молочных пятен сальника на ранних этапах метастатической колонизации рака яичников [100]. Используя панель иммунодефицитных линий мышей in vivo, они обнаружили, что макрофаги с молочными пятнами являются критическими модуляторами в создании метастатического микроокружения в сальнике, которое способствует метастатической колонизации раковых клеток яичников [100].

Во время метастатического процесса рака яичников внутрибрюшинное микроокружение опухоли, наряду с накоплением злокачественного асцита, представляет собой провоспалительную и иммунодепрессивную среду, которая включает большое количество сфероидообразующих раковых клеток, различных типов клеток (например,g., макрофаги) и многочисленные растворимые факторы, способствующие развитию опухолей [20, 30, 101]. Интересно, что усиление воспаления в брюшной полости может способствовать распространению по брюшине раковых клеток яичников. Используя модель рака яичников с ксенотрансплантатом in vivo, Robinson-Smith et al. продемонстрировали, что истощение внутрибрюшинных макрофагов, но не нейтрофилов или NK-клеток, значительно снижает перитонеальные метастазы рака яичников. Более того, эти макрофаги частично опосредуют прометастатические эффекты, увеличивая продукцию VEGF во внутрибрюшинной среде [102].В контексте сложного молекулярного взаимодействия между клетками рака яичников и ТАМ метастатическое микроокружение во внутрибрюшинной полости модулируется множеством растворимых сигнальных молекул, включая IL-6, IL-8, IL-10, TGF-β, CCL18. , CCL22, SDF-1α, VFGF, MMP-9 и гепарин-связывающий EGF (HB-EGF) [90, 92, 103, 104, 105]. Кроме того, предыдущие исследования показали, что внутрибрюшинные M2-поляризованные макрофаги индуцируют активацию сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3) в раковых клетках яичников, и что передача сигналов STAT3 непосредственно участвует в межклеточных взаимодействиях между раковыми клетками и макрофагами M2. которые стимулируют пролиферацию и метастатическое прогрессирование клеток рака яичников [106].

Недавно Yin et al. продемонстрировали, что ТАМ во внутрибрюшинной среде играют ключевую роль в регуляции образования многоклеточных сфероидов и транскеломной перитонеальной диссеминации рака яичников [107]. Они показали, что макрофаги в большом количестве присутствуют в сфероидах, плавающих в асцитической жидкости пациентов с распространенным раком яичников, и что повышенное количество макрофагов в этих сфероидах в значительной степени связано с плохим прогнозом. Интересно, что во время перитонеального распространения рака яичников большинство макрофагов локализуются в центре сфероидов и постепенно усиливают экспрессию маркеров макрофагов M2, включая CD163, CD206 и хемокиновый рецептор CX3CR1.Эти результаты показывают, что связанные со сфероидом ТАМ в основном поляризованы по фенотипу M2 и активно участвуют в формировании сфероидов. Кроме того, ТАМ подтипа M2 секретируют большое количество EGF, который активирует EGFR на сфероид-ассоциированных раковых клетках яичников, что, в свою очередь, активирует передачу сигналов рецептора 3 VEGF-C / VFGF (VEGFR3) и индуцирует интегрин / молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). экспрессия в окружающей микросреде опухоли в виде положительной аутокринной петли обратной связи, способствующей пролиферации и миграции раковых клеток.На мышиной модели in vivo было обнаружено, что ингибитор EGFR эрлотиниб препятствует образованию сфероидов, пролиферации и метастатическому прогрессированию клеток рака яичников. Эти данные могут быть использованы в качестве многообещающей терапевтической стратегии для подавления перитонеальных диссеминированных метастазов рака яичников [107].

Метастатический рак яичников | Альянс по исследованию рака яичников

Метастатический рак яичников — это рак, который распространился из яичников или маточных труб в части тела за пределами места происхождения.Метастазирующий рак яичников классифицируется как стадия IV.

Если рак обнаружен за пределами места происхождения — за пределами яичника — он может считаться местнораспространенным (когда это другие части таза) или метастатическим (когда он распространился на более отдаленные участки).

Где в первую очередь распространяется рак яичников?

Не существует единой траектории распространения рака яичников; однако, если его не выявить на ранних стадиях, в большинстве случаев рак яичников пойдет по аналогичному пути: от таза к более отдаленным частям брюшной полости и брюшной полости, к лимфатическим узлам и печени.Когда раковые клетки яичников обнаруживаются в этих областях, рак все еще не метастазируется, и во многих случаях его можно эффективно лечить.

Пациенты, у которых диагностирован рак яичников I и II стадии, имеют 5-летнюю выживаемость 90% и 70% соответственно. Пациенты с диагнозом рака яичников III стадии имеют 5-летнюю выживаемость 39%. При просмотре статистики важно помнить, что эти цифры репрезентативны для большого количества пациентов и не указывают на прогноз какого-либо отдельного человека.

Если не лечить успешно, рак яичников будет продолжать метастазировать в более отдаленные области тела, такие как легкие, жидкость в легких или ткани внутри печени. Рак яичников, который распространился так далеко, относится к стадии IV. Затем метастатический рак яичников может продолжать распространяться на другие органы и ткани. На этой стадии болезни лечить становится сложнее. По статистике, пятилетняя выживаемость пациентов с диагнозом рака яичников IV стадии составляет примерно 17%.

Узнайте больше о стадиях и подклассах рака яичников.

Как быстро распространяется рак яичников?

Исследования показали, что опухоли яичников, которые начинаются в фаллопиевых трубах — как считается, имеет место при высокозлокачественной серозной карциноме яичников, которая является наиболее распространенным подтипом рака яичников, — в среднем распространяются на яичники за 6,5 лет. . Поскольку рак яичников часто не вызывает заметных симптомов на ранних стадиях, а любые признаки или симптомы часто имитируют общие проблемы, которые обычно не вызывают беспокойства, можно иметь рак яичников, не зная об этом в течение нескольких лет.

Достигнув яичников, опухоли имеют тенденцию быстрее распространяться на другие близлежащие области и, если их не лечить успешно, на более отдаленные части тела, такие как селезенка, кишечник, мозг, кожа и лимфатические узлы.

Скорость распространения рака яичников также зависит от других факторов, включая молекулярный состав клеток. Эпителиальный рак яичников подразделяется на высокозлокачественный (опять же, самый распространенный подтип) и низкосортный. Злокачественные новообразования высокой степени злокачественности растут быстрее, что приводит к более быстрому распространению, в то время как злокачественные новообразования низкой степени злокачественности растут и распространяются медленнее.Однако карцинома яичников высокой степени более чувствительна к лечению, в то время как карцинома низкой степени злокачественности чаще устойчива к лечению, и поэтому ее сложнее лечить,

Хотя добиться ремиссии при метастатическом раке яичников труднее, это определенно возможно. При определении курса лечения метастатического рака яичников медицинская бригада пациента будет учитывать такие факторы, как тип рака яичников, возраст пациента и общее состояние здоровья, наличие каких-либо генетических мутаций и потенциальные терапевтические цели, реакция на лечение в прошлом и многое другое. .

Скорость, с которой продвигаются исследователи, внушает надежду, как и многие пациенты в сообществе OCRA, которые долгое время пережили болезнь.

Если у вас или у вашего близкого был диагностирован метастатический рак яичников, OCRA здесь для вас.

• Наш социальный работник онкологии доступен , чтобы ответить на ваши звонки с понедельника по пятницу по телефону 212-268-1002. Если она пропустит ваш звонок, она перезвонит вам в течение 24 часов.
• Оставайтесь на связи, наша онлайн-группа поддержки , собирается несколько раз в неделю и является безопасным местом, чтобы поделиться тем, что вы переживаете, с другими людьми, которые переживают аналогичный опыт.
• От женщины к женщине — это программа OCRA по поддержке коллег , которая объединяет пациентов с гинекологическим раком и обученных добровольцев-выживших, которые предлагают наставничество и эмоциональную поддержку. Он доступен на сайтах по всей стране или виртуально.
• Онлайн-форум поддержки рака яичников OCRA через Inspire.com предлагает безопасное и приватное место, где можно поделиться обнадеживающими отзывами, сострадательной поддержкой и честным личным опытом.

Поделиться этой страницей

Больше историй

Предыдущая: Серозная карцинома высокой степени Далее: Творческий подход к делу | Особенности героев

Причины, метастазы, лечение, профилактика, обследования и тесты

Яичники — это органы размером с миндаль, по одному с каждой стороны матки, которые хранят яйца и вырабатывают женские гормоны.Когда у вас рак яичников, в яичнике начинают расти злокачественные клетки. Рак, который начинается в другой части вашего тела, также может распространяться или метастазировать в ваши яичники, но это не считается раком яичников.

Причины этого?

У исследователей есть много теорий, но никто точно не знает, что вызывает рак яичников. Ученые не смогли найти ни одного химического вещества в окружающей среде или в нашем питании, которое они могли бы связать конкретно с раком яичников, в отличие от некоторых других видов рака.

Определенные факторы — генетика или образ жизни — могут повысить вероятность того, что вы заболеете раком яичников, но это не обязательно означает, что вы его заболеете.

Некоторые виды рака яичников связаны с изменениями генов, впервые обнаруженными в семьях с большим количеством случаев рака груди. Эти мутации называются BRCA1 (ген рака груди 1) и BRCA2 (ген рака груди 2).

Если ваша семья приехала из Восточной Европы или у вас есть предки-ашкенази, евреи, ваши шансы иметь одну из мутаций BRCA выше.

Другой набор генных мутаций, повышающих риск рака яичников, — это тот, который вызывает синдром Линча, также называемый наследственным неполипозным колоректальным раком или HNPCC.

Если у одного из ваших близких родственников (бабушка, мать, сестра, дочь) был рак яичников, у вас также повышенный риск, даже если его рак не был связан с генетической мутацией. Ваш риск также увеличивается, если у вас есть семейная история рака груди, рака толстой кишки, рака матки или рака прямой кишки.

Ваш риск выше, если у вас был другой тип рака, например, меланома или рак шейки матки.

Другие факторы, которые могут повысить риск рака яичников, включают:

На ваши шансы заболеть раком яичников также влияет ваша репродуктивная история: когда начались и закончились месячные, были ли у вас дети и связанные с этим проблемы. У вас больше шансов заболеть раком яичников, если:

• Вы никогда не рожали.
• Первый ребенок родился у вас после 30 лет.
• Ваши месячные начались до 12 лет.
• У вас началась менопауза после 50 лет.
• Вы никогда не принимали противозачаточные таблетки.
• Вы испытали бесплодие, даже если не принимали лекарства от бесплодия.

Другие факторы, которые могут увеличить риск рака яичников, включают:

Некоторые люди считают, что использование талька возле гениталий связано с раком яичников, но доказательства этого неясны.

Поговорите со своим врачом о вариантах раннего скрининга, таких как анализы крови и визуализация органов малого таза, если к вам относится какой-либо из этих факторов риска.

Можно ли это предотвратить?

Рак яичников — дело сложное. Его трудно обнаружить, и он распространяется быстрее, чем любой другой рак женской репродуктивной системы.

Поскольку о конкретных причинах рака яичников известно очень мало, существует небольшой список способов его предотвращения.

Если ваш семейный анамнез указывает на более высокий риск, ваш врач может помочь вам решить, как лучше всего справиться с вашей ситуацией. Варианты включают генетическое тестирование и консультирование. Если ваш риск высок, вы можете принять решение удалить яичники в качестве меры предосторожности.Эта операция называется профилактической овариэктомией.

Диета с низким содержанием жиров может снизить риск рака яичников, и в целом упражнения и поддержание здорового веса могут снизить риск многих заболеваний.

Другие факторы, которые могут снизить ваши шансы на рак яичников, включают:

• Грудное вскармливание
• Перевязка маточных труб для предотвращения беременности (также известная как «привязка трубок»)
• Принятие гормональных противозачаточных средств
• Ежедневное употребление аспирина (хотя, если вы еще не делаете этого по другой медицинской причине, вам не следует начинать только для предотвращения рака яичников)
• Гистерэктомия (операция по удалению матки и шейки матки)

Рецидив рака яичников и выживаемость

Рак яичников возвращается или рецидивирует после лечения более чем в 80% случаев.