Метаплазия плоскоклеточная незрелая: Лечение плоскоклеточной метаплазии шейки матки

Неопухолевые изменения клеток эпителия

Плоскоклеточная метаплазия

Процесс, который характеризуется нераковыми изменениями в эпителиальных клетках шейки матки. Плоскоклеточная метаплазия возникает в результате совокупности общих и местных факторов, которые негативно влияют на организм, вызывая обратимый процесс, в ходе которого дифференцированные эпителиальные клетки преобразуются в более выносливые клетки многослойного плоского эпителия, с ороговением или без. Плоскоклеточная метаплазия цервикального канала также возникает как результат слияния с находящимся рядом эндоцервиксом. Изменение типа клеток может приводить к снижению функции эпителия. Когда патологические раздражители устраняются, метапластические клетки приобретают свою первоначальную форму и функцию. Сохранение физиологических стрессоров в областях, подверженных метаплазии, может приводить к дисплазии или предраковым клеточным изменениям. Развитие метаплазированных клеток происходит под влиянием герпеса или бактериальных инфекций (хламидиоз, токсоплазмоз, уреаплазмоз), протекающих на фоне ослабленного иммунитета и имеющих хроническую форму.

 

Кератоз

Представляет собой патологический процесс, который характеризуется пролиферацией и ороговением клеток плоского эпителия, выстилающего влагалищную часть шейки матки. При этом  образуются утолщения или бляшки белого цвета с четкими границами, выступающие над поверхностью слизистых оболочек и могут быть  видимы невооруженным глазом до любой обработки растворами.

 

Гиперкератоз

Это усиленное ороговение верхнего слоя многослойного плоского эпителия шейки матки. Считается, что причиной может быть недостаток эстрогена в организме женщины. В процессе ороговения слизистая покрывается плотными белесоватыми структурами, слегка выступающими над поверхностью здоровой ткани.

 

Паракератоз

Нарушения Ороговения эпителиального слоя эпидермиса (неполное ороговение). Характеризуется ороговением слизистых оболочек, потерей эпидермисом способности синтезировать кератогиалин (предшественник кератина) и нарушением морфологии слизистой оболочки. При данном процессе пораженный участок цервикального канала выглядит сморщенным из-за нарушения эластичности ткани. Такие островки более грубые.

 

Опасность представляет лейкоплакия, возникшая в результате активизации вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска.

 

Трубная метаплазия

Характеризуется наличием в строме шейки матки нормальных по строению желез, выстланных клетками, напоминающими эпителий маточной трубы. Данная патология обычно представлена одиночной железой или группой желез и может быть реснитчатая либо секреторная. Трубная метаплазия часто встречается в неупорядоченном пролиферативном эндометрии

 

Атрофические изменения.

Атрофия матки и шейки в большинстве случаев диагностируется у женщин в климактерическом периоде. Результатом данной патологии становится регресс эпителиальной ткани. Однако женщины детородного возраста также не застрахованы от атрофии шейки матки. Заболевание может развиться при дефиците эстрогенов, после оперативных вмешательств на шейке матки, при системных патологиях соединительной ткани. Атрофия шейки матки – один из факторов, вызывающих женское бесплодие.

 

В основном атрофические изменения происходят в период менопаузы. Снижение выработки гормонов приводит к исчезновению слизистой секреции, изменению бактериальной флоры. В результате происходит поэтапное сокращение толщины эпителия, что приводит ткани к раздражениям, травмам.

 

Изменения при беременности

 

В течение беременности устанавливается типичная для данного процесса картина мазка. Эти изменения связаны с продукцией гормонов плацентой и могут быть неверно трактованы как предопухолевые или опухолевые. Реактивные изменения шейки матки связаны с нарушением клеток ее эпителия. Возникают при: воспалениях, гиперкератозе, паракератозе, дискератозе, плоскоклеточной метаплазии, железистой гиперплазии, полипах, лимфоцитарном (фолликулярном) цервиците.

 

Внутриэпителияальные изменения клеток и рекомендуемые алгоритмы ведения пациенток

ASC-US (ASC of undetermined significance) – клетки плоского эпителия с атипией неясного значения.*ASCCP, 2013

 

(Цитология жидкостная и традиционная при заболеваниях шейки матки. Цитологический атлас / Под ред. И.П.Шабаловой, К.Т.Касоян. 4-е издание, исправленной и ополненное. М. –Тверь: ООО«Издательство «Триада»», 22016. – 320 с.: 1122 ил.)LSIL (Low-grade squamous intraepithelial lesion) внутриэпителиальное поражение клеток плоского эпителия низкой степени

 

ASCCP, 2013ASC-H (ASC, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion) клетки плоского эпителия с атипией, не позволяющие исключить HSIL

 

(Цитология жидкостная и традиционная при заболеваниях шейки матки. Цитологический атлас / Под ред. И.П.Шабаловой, К.Т.Касоян. 4-е издание, исправленной и ополненное. М. –Тверь: ООО«Издательство «Триада»», 22016. – 320 с.: 1122 ил.)HSIL (High-grade squamous intraepithelial lesion) — внутриэпителиальное поражение клеток плоского эпителия высокой степени, включают CIN II и CIN III, рак in situ

 

(Цитология жидкостная и традиционная при заболеваниях шейки матки. Цитологический атлас / Под ред. И.П.Шабаловой, К.Т.Касоян. 4-е издание, исправленной и ополненное. М. –Тверь: ООО«Издательство «Триада»», 22016. – 320 с.: 1122 ил.)

Атипичные железистые клетки (AGC):

• эндоцервикальные
• эндометриальные
• неопределенные

Просмотреть(Цитология жидкостная и традиционная при заболеваниях шейки матки. Цитологический атлас / Под ред. И.П.Шабаловой, К.Т.Касоян. 4-е издание, исправленной и ополненное. М. –Тверь: ООО«Издательство «Триада»», 22016. – 320 с.: 1122 ил.)

Плоскоклеточная метаплазия

Плоскоклеточная метаплазия шейки матки — это приспособительная реакция организма, характеризующаяся сменой более уязвимого однослойного цилиндрического эпителия на более стойкий многослойный плоский эпителий.

Читайте также: зоны трансформации шейки матки, эрозия шейки матки

Однослойный цилиндрический (он же железистый) эпителий выстилает цервикальный канал шейки матки, трахею, бронхи и желудок. К железистому эпителию так же относится внутренняя оболочка матки — эндометрий. Этот тип эпителия достаточно нежный, расположен в один слой и необходим для секреции слизи и других биологически активных веществ. Естественно, при воздействии на железистый эпителий различных раздражающих факторов либо при изменении гормонального фона организм способен перестраиваться, приспосабливаться к новым условиям путем замены типа эпителия.

Многослойный плоский эпителий в разы толще железистого и, соответственно, более устойчив к раздражающим факторам. Им покрыты слизистые полости рта, пищевода, влагалища и наружной части шейки матки, а так же кожа. Плоскоклеточной метаплазией называется процесс, когда плоский эпителий появляется в несвойственных ему местах либо при функциональном смещении эпителия.

Плоскоклеточная метаплазия шейки матки

Стык цилиндрического и многослойного плоского эпителия

Как говорилось выше, цервикальный канал выстлан железистым эпителием, а наружная часть шейки матки — плоским. Эпителиальный стык (на фото выше) может мигрировать в пределах шейки на различное расстояние. Этот процесс в основном контролируется гормонами. Так, у детей эпителиальный стык расположен вблизи наружного зева, в то время как у пожилых женщин смещается глубоко в цервикальный канал. У женщин репродуктивного возраста при различных нарушениях гормонального фона, беременности, воспалительных заболеваниях органов малого таза железистый эпителий может сдвигаться за пределы наружного зева и даже достигать свода влагалища. Гинекологи называют это эрозией шейки матки или цервикальной эктопией. При нормализации гормонального фона, железистый эпителий вновь заменяется многослойным плоским эпителием путем плоскоклеточной метаплазии (или эпидермизации).

Незрелая плоскоклеточная метаплазия — начальный этап метаплазии, характеризующийся размножением ростковых (резервных) клеток и дифференцировкой их в плоский эпителий. Незрелый плоский эпителий содержит мало гликогена и легко определяется при цитологическом и гистологическом исследовании. Одним из ключевых моментов в диагностике является определение клеточной атипии, которая является признаком опухолевой трансформации. Исключение атипии — главная задача цитологического исследования. Реактивные изменения метаплазированного эпителия часто связаны с выраженными воспалительными изменениями в мазке.

Эпидермизация железы

Зрелая плоскоклеточная метаплазия — заключительный этап метаплазии с формированием хорошо организованного эпителиального пласта. Зрелый плоский эпителий содержит большое количество гликогена и много цитоплазмы. Этот вариант является наиболее благоприятным.

Метаплазии подвергается как покровный железистый эпителий, так и эпителий желез. При этом выводные протоки желез могут блокироваться, что приводит к формированию ретенционных кист. 

Плоскоклеточная метаплазия не требует специального лечения, достаточно лишь исключить провоцирующие факторы и регулярно проходить профилактические осмотры.

Плоскоклеточная метаплазия в других органах

Плоскоклеточная метаплазия также наблюдается в легких, а именно в бронхах у курильщиков, при хроническом бронхите или бронхоэктазах. При длительном воздействии канцерогенных факторов, метаплазированный плоский эпителий может подвергаться злокачественной трансформации с развитием плоскоклеточного рака легкого. Плоскоклеточная метаплазия бронхов является неблагоприятным процессом, поэтому исключить провоцирующие факторы — это первоначальная задача в лечении.

Плоскоклеточная метаплазия мочевого пузыря — частое явление при хроническом воспалении и выглядит как белое пятно на розовом фоне нормальной слизистой. При этом человек может испытывать различные нарушения в работе мочевого пузыря, однако симптомы неспецифичны. Диагностика основывается на цитоскопии — исследовании полости мочевого пузыря с помощью специального зонда с камерой.

Плоскоклеточная метаплазия эпителия так же может наблюдаться в полипах шейки матки и в аденокарциноме. Это сопутствующие изменения и без лечения основной патологии эффекта не достичь.

Плоскоклеточная метаплазия

Плоскоклеточная (сквамозная) метаплазия — это нераковые изменения в эпителии внутренних органов, которые являются защитной реакцией организма на влияние неблагоприятных факторов. Метаплазия — патологический процесс, при котором происходит замена однослойного цилиндрического, призматического или кубического эпителия на более выносливые клетки многослойного плоского эпителия, с ороговением или без. Чаще всего плоскоклеточная метаплазия затрагивает эпителий легких (особенно у курильщиков) и шейки матки, но может также затрагивать слизистую мочевого пузыря, кишечника, внутренних желез.

Механизм развития плоскоклеточной метаплазии

Развитие метаплазии мы рассмотрим на примере слизистой шейки матки, где происходит замена цилиндрического эпителия плоским. Метаплазированный плоский эпителий развивается не из основных зрелых клеток, а из подлежащих, так называемых резервных. То есть под слоем цилиндрического эпителия формируется слой резервных клеток, который постепенно разрастается. Постепенно верхний слой цилиндрического эпителия сшелушивается и происходит его замещение. Далее наступает этап незрелой плоскоклеточной метаплазии, на котором при гистологических исследованиях четко видны границы групп резервных клеток и формируются несколько слоев клеток, сходных с обычным плоским неороговевающим эпителием.

На этапе созревающей плоскоклеточной метаплазии клетки приобретают все большее сходство с промежуточными клетками плоского эпителия, а на этапе созревшей метаплазии эпителий неотличим от естественного поверхностного слоя плоского эпителия.

Опасна ли плоскоклеточная метаплазия?

Метаплазия представляет собой не заболевание, а вариант адаптации организма к физиологическим или патологическим стрессовым факторам. В связи с этим специфических признаков плоскоклеточная метаплазия не имеет и диагностируется только при лабораторных исследованиях, за счет обнаружения клеток плоского эпителия в мазках, мокроте, другом материале исследований или при гистологическом исследовании тканей.

Чаще всего метаплазия формируется на фоне хронических воспалительных процессов, а также при неблагоприятном внешнем воздействии (курении, работе в неблагоприятной среде и т. д.). Хотя сама по себе она является доброкачественным обратимым процессом, но длительное сохранение воздействия неблагоприятных факторов или отсутствие лечения заболевания, спровоцировавшего изменения, в дальнейшем может привести к развитию дисплазии и предраковому состоянию.

Причины и лечение плоскоклеточной метаплазии

Чаще всего встречается плоскоклеточная метаплазия шейки матки. Она может быть реакцией на:

• хронический воспалительный процесс;
• эрозию шейки матки;
• нарушения гормонального фона;
• инфекционные заболевания.

Плоскоклеточная метаплазия легких чаще всего вызвана курением, но может быть спровоцирована и хроническими заболеваниями (бронхитом, астмой и т.д.). Метаплазия мочевого пузыря вызывается воспалительными процессами, и на первом месте среди причин стоит цистит.

Поскольку плоскоклеточная метаплазия — это вариант адаптационной реакции организма, то она как таковая специфического лечения не требует. После излечения основного заболевания или прекращения воздействия на организм стрессового фактора, через некоторое время эпителий сам возвращается в норму. К примеру, для лечения плоскоклеточной метаплазии бронхиального эпителия, спровоцированной курением, достаточно отказаться от этой привычки, а остальное лечение будет симптоматическим.

 

Цитологическое исследование соскобов шейки матки и цервикального канала с описанием по терминологической системе Бетесда (The Bethesda System – TBS)

Исследуемый материал Смотрите в описании

Метод определения Цитологическое исследование осуществляется согласно «Номенклатуре клинических лабораторных исследований, применяемых в целях диагностики и слежения за состоянием пациентов в учреждениях Российской Федерации», утвержденной приказом Минздрава России от 21.02.2000 г. №64 и «Примерному перечню лабораторных исследований для клинико-диагностической лаборатории лечебно-профилактических учреждений» от 25.12.1997 г. №380.

Международный метод своевременного распознавания вероятной онкологической патологии матки.

Онкологические заболевания шейки матки являются серьезной проблемой здравоохранения, широко распространены, имеют надежно распознаваемую преклиническую фазу и длительный период развития. Для достоверной верификации диагноза и выбора методов эффективного лечения применяется надежный скрининг-тест – цитологическое исследование мазков, взятых из шейки матки и цервикального канала. 

Цитологический метод исследования является весьма чувствительным в диагностике предрака (дисплазий) и начального преклинического рака шейки матки (карциномы in situ, микроинвазивного и скрытого инвазивного рака). Цитологический скрининг позволяет выявить пациенток в преклинической фазе заболевания, использовать щадящие методы лечения, сокращать его сроки, снижать частоту инвалидизации и смертности. Скрининговое цитологическое исследование шейки матки рекомендуется проводить ежегодно всем женщинам от 21 года (или через год от начала половой жизни), независимо от клинических показаний. При наличии клинических изменений частота цитологического исследования определяется врачом-гинекологом. 

Для возникновения и развития многих патологических процессов существенное значение имеет особенность анатомического строения шейки матки и, в частности, состояние и взаимоотношение эпителиальных слоев влагалищной части шейки цервикального канала. Как правило, предраковые изменения, а затем и малигнизация, возникают в месте перехода многослойного плоского эпителия влагалищной порции шейки матки в цилиндрический эпителий цервикального канала (зоне трансформации), расположенного (в фертильном возрасте) в области наружного зева. Под влиянием гормональных факторов, травм, воспалительных процессов, диатермокоагуляции зона трансформации (зона стыка) может значительно варьировать. В период увядания овариально-менструальной функции в связи с процессами атрофии уровень стыка поднимается высоко в цервикальный канал. 

В 95-97% случаев злокачественная трансформация происходит в клетках плоского эпителия, в остальных – в клетках цилиндрического эпителия цервикального канала. 

Основоположником диагностической цитопатологии является Г. Папаниколау (G.N. Papanicolaou), который в 1928 г. описал раковые клетки в мазках из влагалища. Им была разработана широко используемая классификация изменения клеток влагалища и цервикального канала шейки матки. Но в этой классификации не учитываются цитологические изменения, обусловленные вирусом папилломы человека (ВПЧ). Поэтому в настоящее время Всемирная организация здравоохранения рекомендует систему, разработанную в клинике Бетесда (США).

Терминологическая система Бетесда (ТБС, 2001 г.)

разработана для унификации описаний результатов цитологического исследования эпителия шейки матки (с целью представления их в удобной клиницистам форме), с выделением в отдельные группы находок разной клинической значимости и оценкой адекватности исследуемого материала. 

Система Бетесда включает 3 категории мазков: норма, мазки неопределенного значения (ASCUS) и внутриэпителиальные (предраковые) поражения низкой (LSIL) и высокой (HSIL) степеней. 

Согласно ТБС, начальным компонентом интерпретации цервикальных мазков является оценка адекватности образца, так как его качество влияет на чувствительность цитологического метода. ТБС 2001 г. предполагает две категории образцов: «удовлетворительный» и «неудовлетворительный».

Терминология системы Бетесда (пересмотр 2004 г.).

NILM – интраэпителиальные изменения и злокачественные процессы отсутствуют. В эту группу включены цитологические заключения о нормальном состоянии эпителия, а также о наличии различных не неопластических состояний (заболеваний). Уточняют их характер и, по возможности, причину: 

• атрофические изменения; 
• наличие клеток железистого эпителия после гистерэктомии; 
• реактивные изменения, ассоциированные с воспалением, включая типичную регенерацию, лучевую терапию, применение внутриматочных контрацептивов; 
• кроме того, указывают наличие микроорганизмов:
• Trichomonas vaginalis;
• грибов, по морфологическому строению соответствующих Candida spp.;
• бактерий, по морфологическому строению соответствующих Actinomyces spp.;
• коккобациллярную микрофлору, характерную для бактериального вагиноза;
• клеточные изменения, соответствующие поражению Herpes simplex virus.

У женщин 40 лет и старше при отсутствии плоскоклеточных интраэпителиальных изменений указывается также наличие эндометриальных клеток.

ASCUS – клетки плоского эпителия с атипией неясного значения.

ASC-Н – клетки плоского эпителия с атипией неясного значения, не исключающие наличия высокой степени интраэпителиальных изменений.

LSIL – интраэпителиальные изменения плоского эпителия низкой степени, включают поражения, ассоциированные с HPV и CIN I.

НSIL – интраэпителиальные изменения плоского эпителия высокой степени, включают CIN II, CIN III, карциному in situ и случаи, подозрительные на наличие инвазии.

Плоскоклеточная карцинома.

AGC – клетки цервикального (железистого) эпителия с атипией неясного значения.

AGC, favor neoplastic – клетки цервикального (железистого) эпителия, возможно неоплазия. 

Эндоцервикальная аденокарцинома in situ. 

Эндоцервикальная аденокарцинома. 

Эндометриальная аденокарцинома. 

Вторичная аденокарцинома. 

Неклассифицируемая карцинома. 

Другие злокачественные опухоли.

Материал для исследования:

мазок эпителия шейки матки (см. инструкцию по взятию биоматериала). 

Инструкция по взятию материала:

Мазки берутся до бимануального исследования и кольпоскопии. Используемые инструменты должны быть стерильными и сухими, поскольку вода и дезинфицирующие растворы разрушают клеточные элементы. 

При профилактическом осмотре женщин (цитологический скрининг) клеточный материал целесообразно получать с поверхности влагалищной части шейки матки (эктоцервикса) и стенок цервикального канала (эндоцервикса), при наличии патологических изменений шейки матки – прицельно. 

В качестве инструмента для взятия материала из шейки матки при профилактическом осмотре используются модифицированные шпатели типа Эйра или щетки Cervix-Brash, Papette. С диагностической целью материал получают раздельно: шпателями из эктоцервикса, щетками типа Cytobrash из эндоцервикса. 

Полученный биологический материал наносится тонким слоем на предметное стекло и подсушивается на воздухе. Стекло обязательно маркируется с указанием фамилии/кода и места взятия клеточного материала (шейка матки, цервикальный канал). Маркировка на предметном стекле и в направлении на цитологическое исследование должны соответствовать друг другу. 

Обращаем внимание, что у девочек до 16 лет гинекологические анализы берутся только в присутствии родителей. В медицинских офисах не делают соскоб и мазок из цервикального канала беременным женщинам со сроком 22 недели и более, так как эта процедура может вызвать осложнения. В случае необходимости для взятия материала вы можете обратиться к своему лечащему врачу. 

В направлении на цитологическое исследование биологического материала обязательно указывают клинические данные, диагноз, особенности и место получения материала, данные о менструальном цикле. 

Мазок должен быть нанесен тонким слоем на стекло и полностью высушен.

 

Литература

• American Cancer Society (ACS), American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), and American Society for Clinical Pathology (ASCP). Cervical Cancer Screening Guidelines for Average-Risk Women. – Atlanta, GA 30329-4027 USA. — 2012. — http://www.cdc.gov/cancer/cervical/pdf/guidelines.pdf. 
• Arbyn M., Anttila A. et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening (second edition) // Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities. — 2008. — p.25. 
• Casper G.R., Ostor A.G., Quinn M.A. A clinicopathologic study of glandular dysplasia of the cervix // Gynec. Oncol. — 1997. — №64(1). — р.166-70. 
• Cirizano F.D. Management of pre-invasive diseade of the cervix // Semin. Surg. Oncol. — 1999. — №16 (3). — р.222-7. 
• Ferenczy A., Coutlee F., Franco E., Hankins C. Human papillomavirus and HIV coinfection and the risk of neoplasias of the lower genital tract: a review of recent developments // CMAJ. — 2003. — №169(5). — р.431-4. 
• Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferenczy. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection // CMAJ. — 2001. — №164(7). — р.1017-25.
• Kenneth R. Shroyer, Mamatha Chivukula et al. CINtec® p16 Cervical Histology Compendium & Staining Atlas // Roche Diagnostics International Ltd. CH-6343 Rotkreuz.– Switzerland, 2012. — http://www.roche.com/index.htm. 
• Ostor A.G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review // Int. J. Gynecol. Pathol. — 1993. — №12(2). — р.186-  
• Schwartz S.M., Daling J.R., Shera K.A. et al. Human Papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer: a population-based study // J. Clin. Oncol. — 2001. — №19(7). — р.1906-15.
• Shlay J.C., Dunn T., Byers T et al. Prediction of cervical intraepithelial Neoplasia grade 2-3 using risk assessment and human papillomavirus testing in women with atypia on Papanicolaou smears // Obstet. Gynecol. — 2000. — №96. — р.410-16. 
• Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System. Terminaligy for reporting results of cervical cytology // JAMA. — 2002. — vol.16. — р.2114-2118.
• World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. – WHO, Geneva. — 2006. — http://www.who.int/reproductive-health/publications/cervical_cancer_gep/text.pdf.
• Wright T.C. Jr., Cox J.T., Massad L.S. et al. 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical Cytological Abnormalities // JAMA. — 2002. — №287(16). — р.2120-9. 
• Воробьев С.Л., Иванова Т.М. и др. Цитологический скрининг рака шейки матки. – М., 2013.

Уротелиальная гиперплазия, реактивные и метапластические изменения уротелия

Выделяют отдельную группу заболеваний мочевого пузыря, которые могут быть результатом острого или хронического воспаления. К ним относятся уротелиальная гиперплазия, реактивные и метапластические изменения уротелия. Гиперплазия уротелия и плоскоклеточная метаплазия характерны для мочепузырного треугольника. Эпителиальная гиперплазия – это доброкачественная пролиферация уротелия в ответ на воспаление или раздражение, характеризуется гистологически нормальным уротелием и увеличением числа слоев клеток уротелия. Реактивные изменения уротелия всегда связываются с острым или хроническим воспламенением в собственной пластинке слизистой и вызываются бактериями, травмой, химическими или токсическими агентами. Клетки уротелия при этом теряют полярность, их размеры и форма не меняются, испытывают недостаток в ядерном хроматине, повреждается ядерная мембрана. Пациенты с реактивными изменениями уротелия не находятся в группе риска перерождения в уротелиальную неоплазию.

Плоскоклеточная метаплазия – это доброкачественное пролиферативное и метапластическое образование, в котором нормальный уротелий замещен неороговевающим плоским эпителием. Она наиболее часто проявляется в виде белесых округлых участков в области треугольника мочевого пузыря у женщин. Является вариантом нормы. При цистоскопии участки плоскоклеточной метаплазии без ороговения выглядят как бледные серовато-белые островки с неровными контурами, чаще всего локализуются в области треугольника и иногда окружены зоной гиперемии. Другой вариант плоскоклеточной метаплазии уротелия характеризуется выраженными признаками ороговения и является лейкоплакией. Лейкоплакия мочевого пузыря обычно развивается как защитная реакция на хроническое воспаление или длительное воздействие повреждающих факторов (конкрементов, катетеров, дренажных трубок). По международной классификации лейкоплакию относят к неопухолевым изменениям эпителия. Тем не менее многие исследователи склонны считать плоскоклеточную метаплазию с ороговением «фоновым процессом для карциномы мочевого пузыря». При лейкоплакии риск развития рака возрастает при условии развития акантоза и дисплазии уротелия. Цистоскопическая картина сформировавшихся очагов лейкоплакии характеризуется наличием серовато-белых или желтого цвета бляшек, возвышающихся над уровнем слизистой оболочки. Применяемые методы оперативного лечения хронического цистита с лейкоплакией мочевого пузыря – трансуретральная резекция, электрокоагуляция, вапоризация.

Практически неотличимые от рака мочевого пузыря по цистоскопической картине изменения могут быть обусловлены так называемой нефрогенной метаплазией уротелия. Речь идет о процессе, морфологическим отражением которого является формирование в стенке мочевого пузыря очагов, напоминающих при микроскопическом исследовании дистальные извитые канальцы почки. Развитие нефрогенной метаплазии принято связывать с травмой мочевыводящих путей, хирургическими вмешательствами на органах таза, проведением внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии (тиофосфамид, вакцина BCG). Клинически нефрогенная метаплазия может протекать бессимптомно или проявляться гематурией и дизурией. Единственным методом исследования, позволяющим достоверно диагностировать нефрогенную метаплазию и отличить ее от опухоли, является биопсия пораженного участка стенки мочевого пузыря. При бессимптомном течении рекомендует ограничиться наблюдением с ежегодным цистоскопическим контролем и цитологическим исследованием мочи, при наличии клинических проявлений выполняют трансуретральную резекцию.

Несмотря на то, что изучению хронического цистита посвящено множество исследований, эпидемиология заболевания свидетельствует об актуальности проблемы. Существует настоятельная необходимость углубленного изучения симптомов, клинических проявлений воспалительных заболеваний мочевого пузыря для усовершенствования диагностики больных хроническим циститом. Выявление корреляции клинических и морфологических проявлений воспалительных заболеваний мочевого пузыря позволит оценить гистоморфологические изменения стенки мочевого пузыря в зависимости от вида воспалительного процесса. Необходимо определить прогностическую значимость биопсии мочевого пузыря у больных неспецифическим циститом и хронической тазовой болью. Понимание патогенеза и клинических проявлений воспалительных заболеваний мочевого пузыря невозможно без детального изучения морфологических изменений.

Плоскоклеточная метаплазия и врожденная зона трансформации

Плоскоклеточная метаплазия (сквамозная метаплазия) — нормальный физиологический процесс, при котором цилиндрический эпителий покрывается или замещается многослойным плоским эпителием. Обычно он происходит в зоне эктопии, однако может иметь место и в цервикальном канале, и на поверхности полипов. Течение и характер этого процесса зависят от ряда факторов, таких как гормональная стимуляция, рН влагалищной среды, инфекции и др.
Структура шейки матки (ШМ) при наличии зоны трансформации

Плоскоклеточная метаплазия начинается с появления под ЦЭ слоя субцилиндрических резервных клеток, способных к пролиферации и гиперплазии, которые в последние годы называют стволовыми. Происхождение этих клеток до сих пор неясно. Имеется версия о том, что метаплазия может возникнуть и в результате активности мононуклеарных клеток — производных стромы.

Формирование МПЭ происходит в результате роста и дифференцировки резервных клеток. Пролиферация последних сопровождается развитием незрелой, а в дальнейшем и зрелой плоскоклеточной метаплазии.

Метапластический эпителий (МЭ) гистологически представляет собой не полностью дифференцированный плоский эпителий разной степени зрелости, иногда располагающийся прямо на цилиндрическом эпителии, клетки которого постепенно дегенерируют.

Незрелая метаплазия

Клетки при незрелой плоскоклеточной метаплазии более мелкие, не содержат гликогена и в иммуногистохимическом отношении характеризуются особенностями эндоцервикального (наличие муцина) и плоского (кератины промежуточных филаментов) эпителия. На наружной поверхности незрелого метапластического эпителия иногда сохраняются клетки эндоцервикального типа.
Незрелая метаплазия. Окраска гематоксилином и эозином

Зрелая метаплазия

Дифференцировка клеток незрелой плоскоклеточной метаплазии приводит к появлению зрелого метапластического эпителия, мало отличающегося от клеток многослойного плоского эпителия.
Зрелая метаплазия. Окраска гематоксилином и эозином

Вместе с тем гистологи отмечают, что выделение слоев, свойственных многослойному плоскому эпителию, в участке плоскоклеточной метаплазии на экзоцервиксе нередко представляет определенные трудности. В отличие от многослойного плоского эпителия в участках зрелой плоскоклеточной метаплазии отсутствует полярность клеток, они содержат меньшее количество гликогена.

Промежуточные этапы метаплазии

Необходимо отметить, что между началом формирования зрелого многослойного плоского эпителия и завершением процесса плоскоклеточной метаплазии можно наблюдать множество различных морфологических картин. Поэтому не удивительно, что для названия различных этапов этого процесса предложено много наименований.

Наряду с термином «незрелая» и «зрелая» плоскоклеточная метаплазия используется термин «атипический метапластический эпителий» (плоскоклеточная метаплазия с атипией клеток), клеточные элементы которого характеризуются вариабельностью формы и величины ядер, содержанием в них хроматина, наличием ядрышек.

Интенсивная пролиферация резервных клеток, локализация последних в криптах эндоцервикального типа иногда может вызвать подозрение в отношении ранней стадии плоскоклеточной карциномы. Однако отсутствие полиморфизма, гиперхромных ядер клеток и единичные митозы позволяют исключить диагностику злокачественного поражения.

Процесс метаплазии может привести к возникновению эпителиев разных типов, в том числе атипического. Трактовка эпителия на различных этапах его формирования сложна и неоднозначна даже для гистологов. Тем более сложным представляется процесс идентификации такого эпителия кольпоскопически.

Метапластический эпителий — основной субстрат для кольпоскопического понятия «зона трансформации».

Кольпоскопическим проявлением нормальной метаплазии является нормальная зона трансформации (ЗТ). Метапластический эпителий разной степени зрелости перекрывает псевдожелезы, которые некоторое время остаются открытыми. Когда отверстие псевдожелезы оказывается закрытым, внутри нее начинает скапливаться секрет (закрытые железы). Со временем этот секрет растягивает железу, вызывая расширение сосудов и перифокальное воспаление, возникают наботовы, или, Другими словами, ретенционные кисты. Весь процесс стимулирует сосудистую пролиферацию. Метапластический эпителий представляет основной морфологический субстрат для зоны трансформации на ШМ. ЗТ в сочетании с эктопией встречается у многих молодых женщин репродуктивного возраста.

Как правило, ЗТ — физиологический доброкачественный процесс. Однако, по мнению ряда исследователей, МПЭ, сформированный после трансформации, по биологическим свойствам отличается от первичного МПЭ и в определенных условиях может служить почвой для развития злокачественного процесса. В любом случае ЗТ — это участок, уязвимый для любого внешнего влияния, особенно для ВПЧ, поэтому в 90% случаев именно в зоне трансформации, особенно при наличии незрелого эпителия, развивается цервикальная неоплазия. Незрелую метаплазию врач-кольпоскопист легко может принять за CIN. Полностью зрелый метапластический эпителий внешне практически неотличим от оригинального (естественного) многослойного плоского эпителия.

Врожденная зона трансформации (Congenital transformation zone)

Этот термин широко используется во всей иностранной литературе и мало применяется в РФ. Гистологически врожденная зона трансформации (ВЗТ) представляет собой зону, где эндоцервикальный эпителий подвергся метаплазии еще во внутриутробном периоде жизни и раннем периоде новорожденности, когда под влиянием материнских эстрогенов поддерживались процессы метаплазии. Возможно, определенную роль в формировании ВЗТ играет прием матерью гормональных средств, в частности диэтилстилбэстрола. Гистологические признаки ВЗТ следующие: тонкий плоский эпителий с нежными эпителиальными прорастаниями в строму, небольшое количество или полное отсутствие гликогена в эпителии, тонкий слой поверхностной кератинизации.

Гистологически во ВЗТ могут определяться утолщения стромальных папилл, подразделяющихся и ветвящихся внутри, поэтому кольпоскопически эти участки-поля могут проявляться в виде мозаики.

В слое кератинизированных клеток при гиперкератозе и паракератозе могут сохраняться ядра, хотя они становятся пикнотичными, могут давать картину лейкоплакии, с утолщенными участками. Подобные состояния обнаруживают у девственниц и даже новорожденных.

Граница, или стык, ВЗТ с нормальным МПЭ четкая, часто распространяется с экзоцервикса на своды влагалища. Отсутствие гликогена делает этот участок йоднегативным. В практике его принимают за лейкоплакию или CIN и нередко подвергают неоднократным аблациям, которые, надо отметить, бывают малоэффективными.

С.И. Роговская

Опубликовал Константин Моканов

Плоскоклеточная метаплазия как проявление мочеполового шистосомоза и его осложнений Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ев

u et

U

N

Плоскоклеточная метаплазия как проявление мочеполового шистосомоза и его осложнений

А.Ю. Колмаков1, В.Ю. Старцев2

1 Клинический госпиталь г. Лобиту; Республика Ангола, провинция Бенгела; 2кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии ГБОУВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»; Россия, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

Контакты: Антон Юрьевич Колмаков [email protected]

Введение. Лейкоплакию, или плоскоклеточную метаплазию (ПМ) мочевого пузыря, выявляют при эндоскопической диагностике с биопсией уротелия. Помимо раздражения слизистой оболочки химическими реагентами или лекарственными средствами причиной развития ПМ служит длительное воздействие яиц шистосом (Schistosoma haematobium), проникающих в мочевой пузырь при инфицировании. Наиболее частой причиной ПМ является мочеполовой шистосомоз (МШ) с одним из наиболее известных и опасных осложнений — шистосомным раком мочевого пузыря (шРМП). Течение шРМП, как правило, сопровождается орогове-вающей ПМ. Особенности клеточных механизмов, связывающих шистосомную инвазию с развитием шРМП, изучены недостаточно. ПМ может указывать на наличие раковой трансформации или служить маркером длительного воспалительного процесса. сч С учетом социально-политических условий современного мира и развития туризма актуальность вопросов диагностики и лечения больных этими видами патологии возрастает.

Материалы и методы. Проанализированы результаты наблюдения 181 жителя Республики Ангола, обратившихся с макрогематурией, за 2009—2010 гг. У всех пациентов верифицирован МШ. Выполняли тесты мочи на выявление шистосом, цитологическое исследование осадка мочи (ЦИОМ), лучевые и эндоскопические методы диагностики, биопсию уротелия. При статистическом анализе использовали госпитальные базы данных.

Результаты. В 142 (78,5 %) случаях был подтвержден неосложненный МШ, у 39 (21,5 %) пациентов выявлен шРМП (средний возраст 29,25 года). В 21 (14,8 %) случае МШ инвазия шистосом сочеталась с трихомонадной инфекцией, яйца шистосом в осадке мочи определены лишь в 20 % случаев. Изменения структуры и толщины стенки мочевого пузыря по данным ультразвукового исследования сочетались с ПМ в 26,8 % случаев. Сочетание ПМ и гидронефроза за счет стеноза устья мочеточника на фоне МШ обнаружено у 2 (1,4 %) пациентов. Совпадение случаев ПМ с ультразвуковой картиной, характерной для проявлений МШ, не превышало 14,1 %. При цистоскопии ПМ отмечена у 76 (53,5 %) больных. В большинстве случаев ПМ была подтверждена при сочетании ЦИОМ, цистоскопии и ультразвукового исследования при грубых гранулематозных изменениях слизистой оболочки мочевого пузыря и значительном (свыше 8 мм) утолщении стенки органа. Среди пациентов с шРМП ПМ верифицирована в 25 (64,1 %) случаях. Частота встречаемости метаплазии напрямую коррелировала со стадией опухолевого процесса.

Всем больным проводили терапию празиквантелом 40 мг/кг. При бактериурии (28,9 %) дополнительно назначали фторхинолоны, при трихомониазе (14,8 %) — антипротозойные средства. Контрольную цистоскопию выполняли спустя 10 дней после окончания лечения. После завершения курса терапии все явления ПМ были купированы, специализированное хирургическое лечение не проводили.

Выводы. Выявление ПМ у больных МШ не имеет самостоятельного клинического значения, поскольку встречается в комплексе с другими специфическими изменениями слизистой оболочки, а также не определяется на ранних стадиях опухолевого процесса. ПМ сопровождает неосложненные формы МШ, при консервативном лечении отмечается полная регрессия диспластических изменений уротелия.

Дальнейшее изучение структуры и поведения эпителия мочевого пузыря у больных МШ чрезвычайно важно для понимания патогенеза опухолевого роста и сохранения высокого качества жизни молодых пациентов с впервые выявленным раком мочевого пузыря паразитарной природы.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, мочеполовой шистосомоз, плоскоклеточная метаплазия, лейкоплакия

DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-2-58-63

Squamous metaplasia as a manifestation of urogenital schistosomiasis and its complications A.Yu. Kolmakov1, V.Yu. Startsev2

1Clinical Hospital of Lobito; Benguela province, Republic Angola; 2 Departament of Oncology, Pediatric Oncology and Radiotherapy, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University;

2 Litovskaya St., Saint Petersburg, 194100, Russia

Background. Leukoplakia or squamous metaplasia (SM) of the bladder detect with the endoscopic diagnostic with urothelial biopsy. The reason for the development of SM, besides irritation of a mucous membrane by chemical reagents or drugs, is prolonged exposure of schistosome eggs (Schistosoma haematobium), penetrating into the bladder during invasion. The most common cause of urothelial SM is urogenital

es

schistosomiasis (US) and one of the most known and dangerous its complications is schistosomiasis bladder cancer (sBC). Features of cellular J2 mechanisms linking the schistosomes invasion with the development of sBC are not well studied. Urothelial SM use to indicate by the presence jj of cancerous transformation, or may be a marker of long-term inflammation. The flow of squamous cell carcinoma of the bladder usually is accompanied by a keratinizing SM. Taking into account the socio-political conditions of the modern world and the development of tourism, 52 the relevance of the diagnosis and treatment of patients with those diseases continues to grow.

Materials and methods. The results of observation the group of 181 residents of the Republic of Angola with gross haematuria analyzed from 2009 till 2010. US verified in all cases. We conducted urine tests for detection of schistosomes, cytological examination of urine sediment (CEUS), ultrasound and endoscopic diagnostic methods, biopsy of the urothelium. The database of the hospitals used in the statistical analysis. Results. In 142 (78.5 %) cases uncomplicated US confirmed, at 39 (21.5 %) patients sBC revealed. Schistosomes invasion and trichomonas e were combined in 21 (14.8 %) cases. Changes and thickness of the bladder wall by ultrasound were accompanied with the SM in 26.8 % cases. The combination of SM and hydronephrosis caused by ureteral stenosis due to US were founded in 2 (1.4 %) cases. The coincidence OC cases of PM with ultrasound picture, featuring for manifestations US did not exceed 14.1 %. Cystoscopically SM detected at 76 (53.5 %) ts patients. The SM confirmed by complex of CEUS, cystoscopy and ultrasound in cases of gross granulomatous mucosal changes of the bladder wall with a significant (> 8 mm) thickening of the body wall. SM verified in 25 (64.1 %) cases with sBC (median age 29.25years). The incidence of metaplasia was directly correlated with the stage of cancer. All patients with US and sBC were treated with praziquantel 40 mg/kg and, additionally, with fluoroquinolones in non-specific bacteriuria cases (28.9 %) and with antiprotozoals in cases of trichomoniasis (14.8 %). Control cystoscopy performed 10 days after the end of treatment. After the course of conservative therapy all symptoms of SM disappeared, without need to specialized surgical treatment.

Conclusion. Identifying SM in patients with sBC does not have independent clinical significance: it was founded in conjunction with other specific mucosal changes, may accompany the uncomplicatedforms of US and was not detected in patients with sBC in early stages. Therefore <N we are not being able to use that change as specific marker of the cancer transformation.

The complete regression of dysplastic urothelium changes verified at the end of conservative treatment. Further study of the structure and changes of the bladder epithelium in patients with US is very importantfor understand the pathogenesis of tumor growth andfor keeping a high quality of life for young patients with firstly revealed bladder cancer of parasitic nature.

Key words: bladder cancer, urinary schistosomiasis, squamous metaplasia, leukoplakia

u

см

Введение

Термин «лейкоплакия» впервые был использован австрийским дерматологом Э.Л. Швиммером (E.L. Schwimmer) в 1877 г. для обозначения участков белого цвета, располагавшихся на слизистых оболочках ротовой полости. При дальнейших исследованиях доказано существование подобных изменений на внутренней выстилке и других органов, в том числе мочевого пузыря.

Лейкоплакию мочевого пузыря (в терминологии патоморфологов — плоскоклеточную метаплазию (ПМ)) можно выявить при выполнении эндоскопической диагностики (цистоскопия) с последующей «холодной» биопсией уротелия [1, 2]. Причиной развития ПМ может быть хронический уросепсис, постоянное раздражение слизистой оболочки химическими реагентами или сильными лекарственными средствами, недостаточность витамина А, а также длительное воздействие яиц шистосом (Schistosoma haematobium), проникающих в мочевой пузырь с током крови при инфицировании [3]. Наиболее частой причиной формирования ПМ уротелия является мочеполовой шистосомоз (МШ), а одним из наиболее известных и опасных его осложнений признан шистосомный рак мочевого пузыря (шРМП) [4].

Распространенность МШ среди прочих паразитарных заболеваний занимает 2-е место в мире, уступая только малярии [5]. Известно, что около 700 млн человек проживают в эндемичных для МШ регионах [6].

С учетом социально-политических условий современного мира и развития международного туризма актуальность вопросов диагностики и лечения больных шРМП постоянно растет.

Развитие МШ приводит к значительным морфологическим и функциональным изменениям мочевы-водящих путей и может стать причиной смертельного исхода при нарастающей почечной недостаточности на фоне массивного плоскоклеточного шРМП [7]. Список основных урологических осложнений МШ также включает хроническую язву мочевого пузыря, специфические гранулемы, сморщенный мочевой пузырь, контрактуру шейки мочевого пузыря и стриктуру мочеточника. Нарушение пассажа мочи с хроническим раздражением уротелия провоцирует тканевые изменения слизистой оболочки: дисплазию, образование язв, уротелиальный полипоз и проч. [8].

Изменение клеточной структуры стенки мочевого пузыря под воздействием шистосом подтверждено результатами многочисленных исследований. М.С. Во1еШо и соавт. (2009) в эксперименте на мышах продемонстрировали развитие уротелиальной дисплазии и воспаления под действием антигенов шистосом: патологические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря у мышей зарегистрированы через 20 и 40 нед после инсталляции антигенов шистосом [9].

При исследовании культурального состава мочи у детей — жителей сельских районов Египта кишечная палочка и сальмонеллы в комплексе с шистосомами

ев

u

в* U

N CJ

обнаружены в 5 % случаев [10, 11]. А.А. Shokeir и со-авт. (2004) доказали, что при бактериальном обсеменении органов мочевыделительной системы, сопровождающем МШ, создаются условия для сохранения ПМ [12].

Дегенеративные клетки плоского эпителия мочевых путей традиционно определяются при цитологическом исследовании осадка мочи (ЦИОМ). Дополнительно у больных МШ выявляются яйца шистосом, неизмененные эритроциты, значительное число лейкоцитов. В давней, но по-прежнему актуальной работе D.B. Connery (1953) в ходе проведения ЦИОМ у жителей районов, неэндемичных для МШ, была показана частота проявлений ПМ на уровне 1 % [13]. Позже M.N. Bolkainy El и соавт. (1982) отметили частоту патологических находок при ЦИОМ у жителей эндемичных районов Египта на уровне 8 % [14]. В 2000 г. учеными из Кении ороговевающие метаплас-тические клетки уротелия выявлены у 30 % больных МШ, при этом у больных МШ старше 60 лет преобладала ПМ тяжелой степени [15]. Таким образом, результаты исследований не позволяют однозначно говорить о высокой прогностической ценности морфологической диагностики как об основополагающего метода регистрации ПМ.

Методы лучевой диагностики у больных МШ используются для оценки степени поражения мочевого пузыря, однако не являются специфичными для верификации ПМ. В ряде исследований прослежена тенденция к более высокой распространенности ПМ умеренной и тяжелой степени у пациентов с МШ с неравномерным утолщением стенки мочевого пузыря. L. H. Sally и соавт. (2000) отметили утолщение стенки органа в сочетании с ПМ у 23 % больных МШ [15].

В доступной литературе встречаются отдельные немногочисленные сообщения об итогах ранней диагностики шРМП на этапе верификации ПМ. Нами были изучены и проанализированы данные о встречаемости плоскоклеточных изменений уротелия у жителей республики Ангола из нескольких эндемичных регионов МШ.

Цель исследования — повысить качество ранней диагностики и лечения диспластических изменений мочевого пузыря у больных МШ и его осложнением — плоскоклеточным раком мочевого пузыря.

Материалы и методы

Проанализированы результаты наблюдения 181 больного из провинции Бенгела и г. Лобиту (Республика Ангола), впервые обратившихся с жалобами на примесь крови в моче, в период с 2009 по 2011 гг. При обследовании у всех пациентов установлен диагноз мочеполового шистосомоза: в 142 (78,5 %) случаях подтвержден неосложненный МШ, у 39 (21,5 %) пациентов выявлен шРМП. Наличие ПМ подтверждено

Таблица 1. Характеристика пациентов с мочеполовым шистосомо-зом с макрогематурией

Показатель

Значение, n = 181

Средний возраст, лет: 29,25

мужчины 27,15

женщины 31,35

Пол:

мужской 101

женский 80

Продолжительность макрогематурии, мес:

3-6 147

6-12 33

12-18 1

18 и более —

Расовая принадлежность:

негроидная раса 181

белая раса —

Место проживания:

город 23

сельская местность 158

■

у 101 (71,1 %) больного при гистологическом исследовании: материал был получен путем «холодной» биопсии уротелия. Характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Всем больным МШ было проведено комплексное обследование, включавшее морфологическую (ЦИОМ), лучевую (ультразвуковое исследование органов малого таза) и эндоскопическую (цистоскопия (ЦС)) диагностику.

Результаты

Распределение патологических изменений у больных МШ, выявленных по данным ЦИОМ, отражено в табл. 2.

У 119 (83,8 %) пациентов в моче выявлены эритроциты, клетки ПМ и бактерии в диагностических титрах 104—105 — в 33,6 и в 28,9 % случаев соответственно (см. табл. 2). У 21 (14,8 %) больного инвазия шистосом сочеталась с трихомонадной инфекцией.

Таблица 2. Характеристика патологических изменений у пациентов по данным морфологического исследования

Патология

Число наблюдений, n (%)

Яйца шистосом 38 (20,9)

Эритроциты 119 (83,8)

Клетки плоскоклеточной метаплазии 50 (33,6)

Бактерии 41 (28,9)

Трихомонады 21 (14,8)

Таблица 3. Распределение патологических изменений у пациентов с неосложненным мочеполовым шистосомозом, выявленных при лучевом и эндоскопическом исследованиях

Пациенты с мочеполовым шистосомозом, п (%)

Исследование Патологическое изменение без плоскоклеточной метаплазии в сочетании с плоскоклеточной метаплазией

Гранулематозные изменения мочевого пузыря 28 (19,7) 20 (14,1)

Лучевое (ультразвуковое исследование) Гидронефроз 7 (4,9) 2 (1,4)

Утолщение стенки мочевого пузыря 99 (69,7) 16 (11,3)

Гранулематозные изменения мочевого пузыря, более 1,5 см 68 (47,9) 54 (38,0)

Эндоскопическое (цистоскопия) «Песчаные пятна» 142(100) 28 (19,7)

Изъязвления слизистой оболочки мочевого пузыря 21 (14,8) 19 (13,4)

ев

и

в* и

Таким образом, яйца шистосом в осадке мочи были определены лишь у каждого 5-го пациента, а макрогематурия оказалась основным диагностическим критерием МШ у жителей эндемичного региона. Стоит отметить высокий удельный вес контингента больных с бактериурией, что свидетельствовало о микробной колонизации и длительном инфицировании мочевого пузыря и могло способствовать формированию ПМ.

По данным ультразвукового исследования изменения структуры и толщины стенки мочевого пузыря у больных неосложненным МШ сопровождались ПМ в 38 (26,8 %) случаях, что подтверждено результатами ЦИОМ и биопсии уротелия (табл. 3). Указанные изменения были наиболее выражены при грубых грану-лематозных изменениях уротелия в сочетании с утолщением стенки мочевого пузыря. Комбинация ПМ с гидронефрозом за счет стеноза слизистой оболочки в зоне устья мочеточника констатирована в 2 (1,4 %) случаях.

По данным сонографического обследования пациентов с МШ при грубых изменениях слизистой оболочки ПМ подтверждена в 14,1 % случаев (см. табл. 3). Результаты выявления ПМ значительно разнились при эндоскопическом исследовании, что свидетельствует о целесообразности применения комбинированной диагностики.

При проведении ЦС участки ПМ всегда имели четко очерченные границы, представляя собой утолщенные, чуть приподнятые белесые пятна с характерными изменениями слизистой оболочки, подробно описанными в 1991 г. Э.Г. Асламазовым [3], — «песчаными пятнами» и специфическими гранулематозными изъязвлениями уротелия (см. рисунок).

Визуально поверхность слизистой оболочки была инкрустирована фосфатами, а окружающие участки интенсивно гиперемированы. При визуализации подобной картины выполняли биопсию слизистой оболочки,

N

еч

Цистоскопическая картина плоскоклеточной метаплазии у больного мочеполовым шистосомозом: метаплазия слизистой оболочки мочевого пузыря в виде белесоватого налета (стрелки синего цвета) на фоне геморрагических изменений (стрелки белого цвета)

все препараты исследованы одним врачом-патоморфо-логом. Мы согласны с мнениями С.Х. Аль-Шукри (1980) и М.А. ОИопетш (2002) о том, что гистологическая верификация и наиболее полная дифференциальная диагностика подобных изменений возможны только после электрорезекции участков мочевого пузыря [10, 11].

Как следует из данных табл. 3, в ходе эндоскопического исследования с биопсией визуально измененных участков уротелия ПМ подтверждена в 101 (71,1 %) случае: чаще всего ПМ верифицирована при грануле-матозном изменении слизистой оболочки (38,0 %). Очевидно, что длительная инвазия шистосом с типичными осложнениями (гранулематозное и язвенное поражение уротелия) способствовали возникновению ПМ.

Среди всех 39 случаев шРМП у больных в возрасте от 26 до 40 лет гистологически типирован плоскоклеточный рак. В ходе исследования установлено, что шРМП сопровождался ПМ в 25 (64,1 %) случаях.

CS

U

в* U

N CJ

Частота развития метаплазии находилась в прямой зависимости от стадии опухолевого процесса: ПМ определена у всех больных шРМП в запущенных стадиях (TnN1—3M0) и у 15 (38,5 %) пациентов с неоплазмами в стадии Т2а—Ъ^М0. Однако у 2 больных шРМП в стадии ТШ0М0 не выявлена.

Малое количество наблюдений больных со стадией Т1 не позволяет однозначно утверждать, что ПМ — патология, нехарактерная для ранних стадий шРМП. Наличие ПМ у 64,1 % больных шРМП свидетельствует о высоком значении изучения состояния уротелия, визуально не пораженного опухолью, что требует проведения дополнительных исследований.

Обсуждение

К настоящему времени особенности клеточных механизмов, связывающих формирование метаплазии с развитием опухоли мочевого пузыря у больных МШ, изучены недостаточно. В некоторых случаях выраженная ПМ уротелия способна указывать на его раковую трансформацию, в других — служит маркером длительно существующего воспалительного процесса, который, в свою очередь, трактуется как предопухолевое состояние [16—19].

По мнению W. H. Stonehill и соавт. (1996) и K.M. Delnay и соавт. (1999), в ответ на хроническое раздражение яйцами шистосом слизистой оболочки в мочевом пузыре развивается ороговевающая ПМ [17, 20]. Помимо шистосом, дисплазию могут поддержи -вать рецидивирующие инфекции, конкременты полости мочевого пузыря, регулярные катетеризации, а также стриктуры уретры и склероз шейки мочевого пузыря [20, 21]. Риск развития осложнений определяется площадью поражения слизистой оболочки и длительностью указанных выше факторов, поэтому требует постоянного клинического наблюдения [21].

По сведениям D.G. Bostwick и L. Cheng (2008), течение шРМП зачастую сопровождается образованием ороговевающей ПМ, что повышает вероятность обнаружения карциномы in situ, а сочетанное развитие шРМП и ПМ отмечается в 17—60 % случаев [22]. По данным Э.Г. Асламазова (1991), состояние уроте-лия при МШ подвержено постоянным изменениям и, с учетом высокой вероятности рецидива заболевания, всем больным после специализированного лечения показано регулярное динамическое наблюдение в течение 12 мес [3].

При значительной площади поражения метаплазия может способствовать уменьшению емкости мочевого пузыря. При ПМ, устойчивой к воздействию комбинированной терапии, проводят лечебно-диагностическую трансуретральную резекцию с коагуляцией измененных участков мочевого пузыря [11, 24]. В случаях ПМ непаразитарной этиологии допустимо применение лазерной абляции измененной слизистой

оболочки мочевого пузыря в комплексе с консервативной терапией, что приводит к наиболее эффективному купированию проявлений хронического рецидивирующего цистита и лейкоплакии мочевого пузыря [23]. При хронических язвах мочевого пузыря, трудно поддающихся лечению, а также при уменьшении емкости мочевого пузыря < 100 мл выполняют более обширные вмешательства: от парциальной цист-эктомии до аугментационной илеоцистопластики и тотальной цистэктомии [22, 24].

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, при лечении больных МШ традиционно назначают противопаразитарный препарат празиквантел 40 мг / кг в комплексе со стандартной противовоспалительной терапией [24]. Всем исследуемым больным МШ и шРМП была проведена терапия празиквантелом 40 мг/кг при бактериурии (28,9 %) дополнительно назначены препараты фторхинолоно-вого ряда, при трихомониазе (14,8 %) — антипротозой-ные средства. Контрольную ЦС выполняли спустя 10 дней после окончания лечения. Отмечена полная ликвидация ПМ после завершения курса терапии, поэтому специализированное хирургическое лечение не проводили. Случаев уменьшения емкости мочевого пузыря, обусловленного ПМ, у наблюдаемых пациентов не отмечено. Это проявилось только у 7 (17,9 %) больных шРМП со стадиями Т41Ч1—3М0, что было обусловлено распространенностью опухолевого процесса.

Выводы

Случаи ПМ могут сопровождать МШ в любой фазе, в том числе при развитии осложнений шРМП. Отсутствие ПМ у больных шРМП в стадии Т1 в нашем исследовании не отменяет возможность ее развития в дальнейшем. Этот вывод следует из данных многочисленных исследований отечественных и зарубежных авторов. Для демонстрации данной тенденции необходима большая выборка наблюдений пациентов с шРМП на начальных стадиях.

Во всех случаях ПМ нами отмечена полная регрессия диспластических изменений уротелия после специализированной консервативной терапии. Поэтому мы посчитали нецелесообразным применение иных методов лечения.

Эффективные подходы к терапии ПМ проводились в соответствии с общепринятой тактикой лечения больных МШ, и при неосложненном течении шисто-сомоза данные изменения уротелия были успешно излечены. Дальнейшее изучение структуры и патогенеза эпителия мочевого пузыря у больных МШ чрезвычайно важно для понимания закономерностей опухолевой трансформации и для сохранения высокого качества жизни молодых пациентов с впервые выявленным раком мочевого пузыря паразитарной природы.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. abstract of thesis. of doctor

of medicine. Мoscow, 1991. (In Russ.)].

4. Ahmad I., Barnetson R.J., Krishna N.S. Keratinizing squamous metaplasia of the bladder: a review. Urol Int 2008;81(3):247-51.

5. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Cardiogenic Risks to Humanos. Lion, 7-14 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994;61:1-241.

6. Steinmann P., Keiser J., Bos R. et al. Schistosomiasis and water resources development: systematic review, meta-analysis, and estimates of people at risk. Lancet Infect Dis 2006;6(7):411-25.

7. Khalaf I., Shokeir A., Shalaby M. Urologic complications of genitourinary schistosomiasis. World J Urol 2012;30(1):31-8.

8. Cheng L., Lopez-Beltran A., Bostwick D.G. Bladder Pathology. Wiley-Blackwell, 2012. Pp. 14-28.

9. Botelho M.C., Oliveira P.A., Lopes C.

et al. Urothelial dysplasia and inflammation induced by Schistosoma haematobium total antigen instillation in mice normal urothelium. Urol Oncol 2011;29(6): 809-14.

10. Аль-Шукри С.Х. Хирургическое лечение стеноза мочеточника шистосомной природы. Урология и нефрология 1980;(4):43-6. [АГ-Shukri S.Kh. Surgical treatment of the ureter stenosis of billiarzial origin. Urologiya i nefrologiya = Urology and Nephrology 1980;(4):43-6.

(In Russ.)].

11. Ghoneim M.A. Bilharziasis

of the genitourinary tract. BJU Int 2002; 89 Suppl 1:22-30.

12. Shokeir A.A. Squamous cell carcinoma of the bladder: pathology, diagnosis

and treatment. BJU Int 2004;93(2):216-20.

13. Connery D.B. Leukoplakia of the urinary bladder and its association with carcinoma.

J Urol 1953; 69(1):121-7.

14. El-Bolkainy M.N., Chu E.W., Ghoneim M.A. et al. Cytologic detection of bladder cancer in a rural Egyptian population infested with schistosomiasis. Acta Cytol 1982;26(3):303-10.

15. Sally L.H., Adel A.A., Sorenson K. et al. Predisposition to urinary tract epithelial metaplasia in Schistosoma haematobium infection. Am J Trop Med Hyg 2000; 63(3-4):133-8.

16. Broecker B.H., Klein F.A., Hackler R.H. Cancer of the bladder in spinal cord injury patients. J Urol 1981;125(2):196-7.

17. Delnay K.M., Stonehill W.H., Goldman H. et al. Bladder histological changes associated with chronic indwelling

urinary catheter. J Urol 1999;161(4): 1108-9.

18. Polsky M.S, Weber C.H. Jr, Williams J.E. et al. Chronically infected and postdiversion-ary bladders: cytologic and histopathologic study. Urology 1976;7(5):531-5.

19. Reece R.W., Koontz W.W. Jr. Leukoplakia of the urinary tract: a review. J Urol 1975;114(2):165-71.

20. Stonehill W.H., Dmochowski R.R., Patterson A.L., Cox C.E. Risk factors for bladder tumors in spinal cord injury patients. J Urol 1996;155(4): 1248-50.

21. Khan M.S., Thornhill J.A., Gaffney E. et al. Keratinising squamous metaplasia of the bladder: natural history and rationalization of management based

on review of 54 years. Eur Urol 2002;42(5):469-74.

22. Bostwick D.G., Cheng L. Urologic Surgical Pathology. 2008. 308 p.

23. Жарких А.В. Применение лазерной абляции при лечении женщин с хроническим рецидивирующим циститом и лейкоплакией мочевого пузыря. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2015.

[Zharkikh A.V. Laser ablation at treatment of women with chronic recurrent cystitis and bladder leukokeratosis. Author’s abstract of thesis . of candidate of medicine. Saint Petersburg, 2015. (In Russ.)].

24. Ghoneim MA., Khan M.S., Thornhill J.A. et al. Keratinising squamous metaplasia

of the bladder: natural history and rationalization of management based on review of 54 years experience. Eur Urol 2002;42(5):469-74.

ев

u <

u

СЧ СЧ

Паттерны экспрессии CK17 и p16 позволяют отличить (атипичную) незрелую плоскоклеточную метаплазию от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III)

Гистопатология. 2007 г., 1 апреля; 50 (5): 629–635.

O Reich

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

Институт патологии Медицинского университета Граца, Грац, Австрия

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

Адрес для корреспонденции: Сигрид Регауэр, доктор медицины, Институт патологии, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 25, 8036 Graz, Austria.e-mail: [email protected]

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческое использование.

Поступило 7 августа 2006 г .; Принято 22 октября 2006 г.

Copyright © 2007 Авторы. Подборка журнала © 2007 Blackwell Publishing Limited

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческое использование.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Regauer S & Reich O (2007) Гистопатология 50, 629–635 Паттерны экспрессии CK17 и p16 отличают (атипичную) незрелую плоскоклеточную метаплазию от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III)

Атипичная незрелая метаплазия (AIM) относится к интраэпителиальному базалоидному поражению на всю толщину в шейке матки, которое проявляется как метаплазией, так и атипией и поэтому трудно отличить от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III).p16 является маркером дисплазии, вызванной вирусом папилломы человека (HPV). Цитокератин (CK) 17 является маркером цервикальных резервных (стволовых) клеток, которые вызывают метаплазию. Цель состояла в том, чтобы определить, можно ли переклассифицировать AIM в метаплазию и CIN III на основе иммуногистохимии p16 и CK17.

Материал и результаты

Семьдесят пять образцов биопсии шейки матки, выскабливания и иссечения конусов, содержащих различные пропорции дисплазии и метаплазии, и 20 случаев, расцененных как AIM, были проанализированы иммуногистохимически с использованием антител к CK17, p16 и p63.При незрелой метаплазии все пролиферирующие клетки были иммунореактивны с антителами к CK17 и p63, тогда как p16 был отрицательным. Все диспластические клетки CIN III продемонстрировали однородную иммунореактивность для p16 и p63, но были CK17–. На основании реципрокной иммунореактивности p16 и CK17 17/20 случаев AIM были переклассифицированы как метаплазия ( n = 10) и CIN III ( n = 7). Три случая AIM были окрашены как на CK17, так и на p16 и были классифицированы как CIN III.

Заключение

«AIM» — полезный гистологический дескриптор, но его не следует использовать в качестве окончательного диагноза.Иммуногистохимия для p16 и CK17 позволяет различать метаплазию и CIN высокой степени злокачественности.

Ключевые слова: HPV, реактивная атипия, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения

Введение

Многие плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) шейки матки можно разделить по гистологическим критериям на метапластические и диспластические процессы. Однако значительное количество SIL, охватывающее всю толщину эпителия, проблематично из-за сохранения метапластического фенотипа.Термин атипичная незрелая плоскоклеточная метаплазия (AIM) был первоначально введен в 1983 году для описания поражений шейки матки, характеризующихся равномерной интраэпителиальной пролиферацией базальных клеток на всю толщину с высокой ядерной плотностью в отсутствие созревания, но без достаточных критериев для диагноза высокого цервикальная интраэпителиальная неоплазия степени (CIN III). ¹ В первоначальном описании AIM была идентифицирована вместе с кондиломой accuminatum в 34% и с CIN III в 16%. После этого первого описания папиллярные поражения AIM были классифицированы как незрелые кондиломы. ^{2 — 4} Непапиллярные атипичные незрелые плоскоклеточные пролиферации с цитологической атипией, достаточной для диагностики дисплазии высокой степени и некоторых метапластических признаков, недавно были названы эозинофильной дисплазией. ⁵ Другие непапиллярные атипичные незрелые плоские пролиферации, которые содержат как метапластические признаки, так и цитологическую атипию, не поддающуюся точной классификации, несколько лет назад были названы «атипичными незрелыми метапластоподобными разрастаниями шейки матки». ⁶ Диагноз AIM имеет плохую воспроизводимость внутри и между наблюдателями на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином (H&E), из-за его сходства с CIN III. Биологическое и клиническое значение диагноза AIM неясно. Применение адъювантных маркеров необходимо для дальнейшей подклассификации AIM на метаплазию и высокий уровень SIL. Иммуногистохимическая демонстрация сверхэкспрессии p16 с помощью антитела к p16 стала суррогатным маркером для CIN, индуцированной вирусом папилломы человека высокого риска (HPV). ^{7 — 9} Онкогены, кодируемые генами E6 и E7 ВПЧ, связываются с регуляторными белками клетки-хозяина, особенно с продуктами гена-супрессора опухоли p53 и гипофосфорилированным белком ретинобластомы (pRb). p16 представляет собой белок-супрессор опухоли, который ингибирует циклин-зависимые киназы (CDK) -4 и CDK-6, которые регулируют контрольную точку G ₁ . CDK фосфорилируют pRb, что приводит к конформационному изменению и высвобождению E2F из pRb.Функциональный pRb контролирует транскрипцию p16 через петлю отрицательной обратной связи. Функция подавления опухоли Rb функционально инактивируется онкобелками HPV E7, что приводит к сверхэкспрессии p16 при раке шейки матки. ^{10 , 11} Отключение функции pRb позволяет ячейке перейти в S-фазу только после паузы в контрольной точке G ₁ . Вирусные онконгены ВПЧ низкого риска не влияют на комплексы p16 / циклин D1 / cdk4 / pRb, поскольку сродство белка E7 ВПЧ низкого риска к клеточному pRb в 10 раз ниже, чем сродство E7 HPV-16 к pRb. ¹² Дисплазия низкой степени (CIN I) иногда может быть p16 +. Однако CIN I и в некоторой степени CIN II не являются дифференциальным диагнозом для AIM и CIN III при патологии H&E, поскольку CIN I и CIN II показывают созревание и ороговение верхних слоев клеток. Цитокератин (CK) 17 распознает цервикальные стволовые клетки ¹³ и экспрессируется в незрелом метапластическом плоском эпителии. ¹⁴ p63, гомолог гена супрессора p53 , является маркером пролиферации, который экспрессируется в базальных кератиноцитах гликогенизированной плоской слизистой оболочки, в резервных клетках зоны трансформации и в незрелом плоском эпителии, но не в эндоцервикальном эпителии.Таким образом, ранняя плоскоклеточная (незрелая) метаплазия характеризуется увеличением популяции субколоночных клеток p63 + и CK17 + в зоне трансформации. ¹⁵ В этом исследовании мы проверили гипотезу о том, что незрелая метаплазия с (реактивной) атипией или без нее демонстрирует сильную цитоплазматическую иммунореактивность CK17 пролиферирующих клеток в отсутствие окрашивания p16, в то время как диспластические поражения высокой степени демонстрируют положительность p16 наряду с отрицательностью CK17. .

Материалы и методы

Мы исследовали в общей сложности 75 фиксированных формалином и залитых парафином цервикальных образцов: цервикальные перфорационные биопсии ( n = 30), образцы иссечения конуса конуса и петли для электрохирургической эксцизии (LEEP) ( n = 30) и эндоцервикальные выскабливания ( n = 15) с различными пропорциями зрелой метаплазии, незрелой метаплазии, SIL низкой степени (= CIN I) и высокой степени SIL (= CIN II и CIN III) из архивов института. патологии и отделения гинекологии Медицинского университета Граца, Австрия, и сравнили образец окрашивания с 20 случаями, зарегистрированными как AIM.Все случаи были проанализированы иммуногистохимически с использованием антител к CK17 и p63 (Dako, Glostrup, Дания) и p16 (клон E6h5, CINtec Histology Kit, mtm Laboratories, Гейдельберг, Германия) с микроволновым извлечением (750 Вт, 10 мин) на Dako Autostainer K5001. по стандартным протоколам.

p16 был классифицирован как положительный ^{5 , 7} , когда наблюдалась интенсивная диффузная цитоплазматическая и ядерная иммунореактивность всего плоского эпителия шейки матки. Очаговая рассеянная цитоплазматическая и / или ядерная иммунореактивность регистрировалась как отрицательная.Иммунореактивность СК17 была цитоплазматической и считалась положительной, как только окрашивалась одна клетка.

Результаты

В нативном эпителии шейки матки ни экто-, ни эндоцервикальный эпителий не реагировал с антителом к ​​p16. Столбчатый эндоцервикальный эпителий не показал окрашивания антителом к ​​CK17, тогда как CK17 непостоянно, локально и слабо экспрессировался в цитоплазме базальных кератиноцитов эктоцервикального гликогенизированного плоского эпителия. Антитело к p63 реагировало с ядрами базальных кератиноцитов в гликогенизированном плоском эпителии, но не проявляло реакции в столбчатом эндоцервикальном эпителии.Метапластический эпителий делили на зрелые и незрелые формы. Самой ранней фазой незрелой метаплазии было разрастание отдельных резервных клеток. СК17 окрашивал цитоплазму (), а ядра р63 (). Пролиферирующие клетки незрелой плоской метаплазии были последовательно положительны на CK17 в субколоночных резервных клетках () и в пролиферирующих базальных и супрабазальных клетках (), в то время как столбчатые клетки, где сохранились выше пролиферации базальных клеток, были отрицательными (). Экспрессия CK17 снижается и исчезает по мере созревания метапластического эпителия, хотя экспрессия не всегда полностью исчезает ().Зрелая метаплазия гистологически неотличима от гликогенизированной слизистой оболочки эктоцервикального канала и демонстрирует идентичный профиль окрашивания (случайный CK17 + базальный кератиноцит, линейная p63-положительность ядер базальных кератиноцитов). Незрелая и зрелая метаплазия всегда была отрицательной для p16.

Метапластический процесс в шейке матки начинается с пролиферации отдельных резервных клеток: окрашивание субколоночных клеток цитоплазматическим цитокератином (CK) 17 и ядерным p63 ( b ). Ранняя незрелая метаплазия показывает линейное окрашивание CK17 ( c ). ), который прогрессирует до окрашивания на всю толщину при незрелой метаплазии ( d, e ). Сохраненные столбчатые эндоцервикальные клетки отрицательны.По мере созревания метаплазии она становится отрицательной для CK19 с периодическим сохранением окрашивания базальных кератиноцитов ( f ).

Кондиломы всегда были отрицательными по p16 и CK17. Диспластические поражения были разделены на SIL / CIN I низкой степени ( n = 30) и SIL высокой степени (CIN II, n = 5; CIN III n = 30). CIN I был отрицательным для CK17 во всех случаях и отрицательным для p16 в 27/30 случаях. Три из 30 случаев p16 + CIN I были идентифицированы вместе с CIN III в образцах LEEP.При поражениях CIN II и CIN III весь диспластический эпителий обнаруживал сильную ядерную и цитоплазматическую иммунореактивность с антителом к ​​p16 (), в то время как CK17 был неизменно отрицательным (). Сильная и однородная ядерная иммунореактивность с антителом к ​​p63 () соответствовала степени дисплазии. Поражения CIN II показали почти полное окрашивание антителом к ​​p16 (), в то время как пролиферирующие базальные и супрабазальные диспластические клетки не реагировали с антителом к ​​CK17 ().

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) III с поверхностным эпителием p16 + ( a ) и цитокератином (CK) 17– ( b ).Только метапластические клетки в железе под диспластическим поверхностным эпителием окрашивают положительные на CK17 ( c ) p63 иммунореактивные ядра диспластического эпителия ( d ). ), в то время как антитело к CK17 реагирует только с метапластическим эпителием, выталкиваемым выше диспластической пролиферации ( f ). Обычно существует четкая грань между метапластическим и диспластическим эпителием: p16 + диспластический эпителий ( g ) и иммунореактивность CK17 ( h ). )

Поражения, классифицированные как AIM или метаплазия с атипией ( n = 20) в наших учреждениях, могут быть переклассифицированы как хронический цервицит с незрелой метаплазией (7/20) на основании положительности CK17 и отрицательности p16 и в CIN III (10/20 ) на основе положительности p16 и отрицательности CK17.Три из 20 поражений, названных AIM, показали атипичную плоскоклеточную пролиферацию со значительной атипией, которые были окрашены положительно как для CK17, так и для p16 и были классифицированы как CIN III на основе окрашивания p16 (;).

Два примера плоскоклеточных поражений, признанных атипичной незрелой метаплазией. Образец биопсии шейки матки у 32-летней женщины (a – c), демонстрирующий плоское плоскоклеточное поражение толщиной в несколько слоев клеток с беспорядочной стратификацией и увеличением ядер ( a ). На ступенчатых срезах диспластические особенности становятся более заметными, и p16 окрашивается сильно положительно ( b ), в то время как цитокератин (CK) 17 в значительной степени отрицательный ( c ).Другой биоскопический анализ шейки матки у 40-летней женщины ( d — f ) показывает плоскоклеточное поражение эндоцервикальной железы. p63 выделяет ядра базальных и супрабазальных клеток ( d ), тогда как p16 ( e ) показывает сильную однородную положительность всего многослойного эпителия, а CK17 окрашивает базальные пролиферирующие клетки ( f ).

Таблица 1

Сводка профиля иммуногистохимического окрашивания, атипичной незрелой метаплазии и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) III

	p16	CK17
Отрицательный	Ядра базальных клеток
Незрелая метаплазия	Отрицательный	Положительный во всех пролиферирующих клетках	Ядра базальных / надбазальных клеток пролиферирующих клеток
CIN III Положительные	CIN III	Положительные	CIN III	в диспластических клетках	Ядра всех диспластических клеток
Атипичная незрелая метаплазия (AIM)	10/20 положительная *	10/20 отрицательная	Полноразмерная положительная
	отрицательный †	7 / 20 положительных	Базальных / супрабазальных ядер
	3/20 положительных *	3/20 положительных	Базальных / супрабазальных ядер до полной положительности

Обсуждение

Наши результаты показывают что взаимоисключающий реципрокный иммуногистохимический профиль CK17 и p16 позволяет отделить незрелую метаплазию с реактивной атипией или без нее от CIN III.Незрелая метаплазия постоянно характеризовалась сильным, однородным окрашиванием CK17 пролиферирующих клеток с сопутствующей отрицательностью p16, тогда как дисплазия высокой степени / CIN III выявила зеркальный иммуногистохимический профиль с сильным диффузным окрашиванием всех диспластических пролиферирующих клеток с p16. Маркер пролиферации p63 показал прямую корреляцию между степенью маркировки и степенью дисплазии. Атипичные плоскоклеточные поражения, характеризующиеся как метапластическими изменениями со значительной атипией, так и сопутствующим окрашиванием как CK17, так и p16, были классифицированы как дисплазия высокой степени (CIN III).

Зона трансформации шейки матки демонстрирует широкий спектр морфологических реакций на воспаление и / или инфекцию ВПЧ, предположительно как функцию вариаций дифференцировки клеток-мишеней. ¹⁶ Было высказано предположение, что дисплазия шейки матки высокой степени возникает в результате инфицирования ВПЧ резервных клеток. Резервные клетки, инфицированные ВПЧ высокого риска, вызывают образование p16 + CIN, в то время как регенеративный метапластический процесс производит плоский эпителий CK17 +. CK17 является маркером базальных клеток «сложного» эпителия, экспрессия которого не коррелирует с инфекцией HPV или дисплазией.На наш взгляд, экспрессия CK17 в псевдостратифицированном эпителии просто отражает метапластический фенотип / процесс. Мы не согласны с Smedts et al ., ¹⁴ , которые рассматривают экспрессию CK17 в CIN высокой степени как маркер прогрессирования инвазивного рака. Двойная экспрессия CK17 и p16 в атипичных плоскоклеточных поражениях с метапластическими особенностями скорее поддерживает гипотезу Ma et al . ⁵ , что CIN III альтернативно может развиваться через HPV-инфекцию метапластических клеток.

AIM использовался в качестве диагностического термина в последние десятилетия для поражений шейки матки с метапластическими и диспластическими особенностями, но воспроизводимость результатов внутри и между наблюдателями была низкой. Некоторые хирургические патологи могут использовать этот термин, чтобы отложить однозначную оценку поражения шейки матки с неудовлетворительными последствиями тщательного клинического наблюдения за пациентом, поскольку у большого числа пациентов с этим диагнозом в конечном итоге наблюдается прогрессирование до CIN III в течение 2 лет. Термин «AIM» был придуман в начале 1980-х годов, когда иммуногистохимия в рутинной хирургической патологии только зарождалась, а надежные антитела и маркеры для различения этих двух объектов не были доступны.Поскольку маркетинг антител к p16 в качестве суррогатного маркера для HPV-индуцированной дисплазии высокой степени, многие случаи AIM будут реклассифицированы как CIN III. ⁶ Поскольку экспрессия p16 хорошо коррелирует с инфекцией ВПЧ генотипа высокого риска, генотипирование ВПЧ может не дать дополнительной информации. AIM не следует использовать в качестве диагностического термина в гистопатологии, он должен скорее служить полезным дескриптором «мысленного образа» вызывающего беспокойство поражения, которое требует дальнейшего изучения, например иммуногистохимия для p16 и / или CK17 для определения биологической значимости такого поражения.

Благодарности

Публикация этой статьи в сети OpenAccess была поддержана финансовым грантом от mtm Laboratories, Гейдельберг, Германия.

Сокращения

плоскоклеточное интраэпителиальное поражениеКрам С.П., Эгава К., Фу Ю.С. и др. Атипичная незрелая метаплазия (AIM). Подмножество инфекции шейки матки вирусом папилломы человека. Рак. 1983; 51: 2214–2219. [PubMed] [Google Scholar] 2. Trivijitsilp P, Mosher R, Sheets EE, et al. Папиллярная незрелая метаплазия (незрелая кондилома) шейки матки: клинико-патологический анализ и сравнение с папиллярной плоскоклеточной карциномой. HumPathol. 1998. 29: 641–648. [PubMed] [Google Scholar] 3. Mosher RE, Lee KR, Trivijitsilp P и др. Цитологические корреляты незрелой папиллярной метаплазии (незрелой кондиломы) шейки матки.DiagnCytopathol. 1998. 18: 416–421. [PubMed] [Google Scholar] 4. Уорд Б. Е., Салех А. М., Уильямс СП и др. Папиллярная незрелая метаплазия шейки матки: отдельная субпопуляция экзофитной кондиломы шейки матки, связанной с нуклеиновыми кислотами HPV-6/11. ModPathol. 1992; 5: 391–395. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ма Л., Фиск Дж. М., Чжан Р. Р. и др. Эозинофильная дисплазия шейки матки: недавно признанный вариант плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии шейки матки. AmJSurgPathol. 2004. 28: 1474–1484. [PubMed] [Google Scholar] 6. Гэн Л., Коннолли Д.К., Исаксон С. и др.Атипичная незрелая метаплазия (AIM) шейки матки: связана ли она с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением высокой степени (HSIL)? HumPathol. 1999; 30: 345–351. [PubMed] [Google Scholar] 7. Сано Т., Масуда Н., Ояма Т. и др. Сверхэкспрессия p16 и p14ARF связана с инфекцией вируса папилломы человека при плоскоклеточном раке шейки матки и дисплазии. PatholInt. 2002. 52: 375–383. [PubMed] [Google Scholar] 8. Ван JL, Zheng BY, Li XD и др. Паттерн экспрессии p16INK4A и p14ARF по данным иммуногистохимии при неоплазии шейки матки, связанной с вирусом папилломы человека.ModPathol. 2005. 18: 629–637. [PubMed] [Google Scholar] 9. Клаес Р., Фридрих Т., Спитковский Д. и др. Сверхэкспрессия p16 (INK4A) как специфического маркера диспластических и неопластических эпителиальных клеток шейки матки. IntJCancer. 2001. 92: 276–284. [PubMed] [Google Scholar] 10. Хлейф С.Н., ДеГрегори Дж., Йи К.Л. и др. Ингибирование активности циклина D-CDK4 / CDK6 связано с E2F-опосредованной индукцией активности ингибитора циклинкиназы. ProcNatl AcadSciUSA. 1996. 93: 4350–4354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11.Керстенс Х.М., Поддиге П.Дж., Ханселаар АГ. Новый метод усиления сигнала гибридизации in situ и , основанный на осаждении биотинилированного тирамина. JHistochemCytochem. 1995; 43: 347–352. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гейдж Дж. Р., Мейерс С., Веттштейн Ф. О. Белки E7 неонкогенного вируса папилломы человека типа 6b (HPV-6b) и онкогенного HPV-16 различаются по связыванию с белками ретинобластомы и другим свойствам. JVirol. 1990; 64: 723–730. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Мартенс Дж. Э., Арендс Дж., Ван дер Линден П. Дж. И др.Цитокератин 17 и p63 являются маркерами клетки-мишени HPV, цервикальной стволовой клетки. Anticancer Res. 2004. 24: 771–775. [PubMed] [Google Scholar] 14. Смедтс Ф, Рамакерс ФК, Воойс П.Г. Динамика экспрессии кератина при злокачественной трансформации эпителия шейки матки: обзор. ObstetGynecol. 1993; 82: 465. [PubMed] [Google Scholar] 15. Виткевич AK, Hecht JL, Cviko A, et al. Микрогландулярная гиперплазия: модель возникновения и эволюции эндоцервикальных резервных клеток de novo . HumPathol.2005; 36: 154–161. [PubMed] [Google Scholar] 16. Quade BJ, Yang A, Wang Y, et al. Экспрессия гомолога р53 р63 при ранней неоплазии шейки матки. GynecolOncol. 2001; 80: 24–29. [PubMed] [Google Scholar] Характер экспрессии

CK17 и p16 позволяет отличить (атипичную) незрелую плоскоклеточную метаплазию от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III)

Гистопатология. 2007 г., 1 апреля; 50 (5): 629–635.

O Reich

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

Институт патологии Медицинского университета Граца, Грац, Австрия

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

Адрес для корреспонденции: Сигрид Регауэр, доктор медицины, Институт патологии, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 25, 8036 Graz, Austria.e-mail: [email protected]

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческое использование.

Поступило 7 августа 2006 г .; Принято 22 октября 2006 г.

Copyright © 2007 Авторы. Подборка журнала © 2007 Blackwell Publishing Limited

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческое использование.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Regauer S & Reich O (2007) Гистопатология 50, 629–635 Паттерны экспрессии CK17 и p16 отличают (атипичную) незрелую плоскоклеточную метаплазию от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III)

Атипичная незрелая метаплазия (AIM) относится к интраэпителиальному базалоидному поражению на всю толщину в шейке матки, которое проявляется как метаплазией, так и атипией и поэтому трудно отличить от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III).p16 является маркером дисплазии, вызванной вирусом папилломы человека (HPV). Цитокератин (CK) 17 является маркером цервикальных резервных (стволовых) клеток, которые вызывают метаплазию. Цель состояла в том, чтобы определить, можно ли переклассифицировать AIM в метаплазию и CIN III на основе иммуногистохимии p16 и CK17.

Материал и результаты

Семьдесят пять образцов биопсии шейки матки, выскабливания и иссечения конусов, содержащих различные пропорции дисплазии и метаплазии, и 20 случаев, расцененных как AIM, были проанализированы иммуногистохимически с использованием антител к CK17, p16 и p63.При незрелой метаплазии все пролиферирующие клетки были иммунореактивны с антителами к CK17 и p63, тогда как p16 был отрицательным. Все диспластические клетки CIN III продемонстрировали однородную иммунореактивность для p16 и p63, но были CK17–. На основании реципрокной иммунореактивности p16 и CK17 17/20 случаев AIM были переклассифицированы как метаплазия ( n = 10) и CIN III ( n = 7). Три случая AIM были окрашены как на CK17, так и на p16 и были классифицированы как CIN III.

Заключение

«AIM» — полезный гистологический дескриптор, но его не следует использовать в качестве окончательного диагноза.Иммуногистохимия для p16 и CK17 позволяет различать метаплазию и CIN высокой степени злокачественности.

Ключевые слова: HPV, реактивная атипия, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения

Введение

Многие плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) шейки матки можно разделить по гистологическим критериям на метапластические и диспластические процессы. Однако значительное количество SIL, охватывающее всю толщину эпителия, проблематично из-за сохранения метапластического фенотипа.Термин атипичная незрелая плоскоклеточная метаплазия (AIM) был первоначально введен в 1983 году для описания поражений шейки матки, характеризующихся равномерной интраэпителиальной пролиферацией базальных клеток на всю толщину с высокой ядерной плотностью в отсутствие созревания, но без достаточных критериев для диагноза высокого цервикальная интраэпителиальная неоплазия степени (CIN III). ¹ В первоначальном описании AIM была идентифицирована вместе с кондиломой accuminatum в 34% и с CIN III в 16%. После этого первого описания папиллярные поражения AIM были классифицированы как незрелые кондиломы. ^{2 — 4} Непапиллярные атипичные незрелые плоскоклеточные пролиферации с цитологической атипией, достаточной для диагностики дисплазии высокой степени и некоторых метапластических признаков, недавно были названы эозинофильной дисплазией. ⁵ Другие непапиллярные атипичные незрелые плоские пролиферации, которые содержат как метапластические признаки, так и цитологическую атипию, не поддающуюся точной классификации, несколько лет назад были названы «атипичными незрелыми метапластоподобными разрастаниями шейки матки». ⁶ Диагноз AIM имеет плохую воспроизводимость внутри и между наблюдателями на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином (H&E), из-за его сходства с CIN III. Биологическое и клиническое значение диагноза AIM неясно. Применение адъювантных маркеров необходимо для дальнейшей подклассификации AIM на метаплазию и высокий уровень SIL. Иммуногистохимическая демонстрация сверхэкспрессии p16 с помощью антитела к p16 стала суррогатным маркером для CIN, индуцированной вирусом папилломы человека высокого риска (HPV). ^{7 — 9} Онкогены, кодируемые генами E6 и E7 ВПЧ, связываются с регуляторными белками клетки-хозяина, особенно с продуктами гена-супрессора опухоли p53 и гипофосфорилированным белком ретинобластомы (pRb). p16 представляет собой белок-супрессор опухоли, который ингибирует циклин-зависимые киназы (CDK) -4 и CDK-6, которые регулируют контрольную точку G ₁ . CDK фосфорилируют pRb, что приводит к конформационному изменению и высвобождению E2F из pRb.Функциональный pRb контролирует транскрипцию p16 через петлю отрицательной обратной связи. Функция подавления опухоли Rb функционально инактивируется онкобелками HPV E7, что приводит к сверхэкспрессии p16 при раке шейки матки. ^{10 , 11} Отключение функции pRb позволяет ячейке перейти в S-фазу только после паузы в контрольной точке G ₁ . Вирусные онконгены ВПЧ низкого риска не влияют на комплексы p16 / циклин D1 / cdk4 / pRb, поскольку сродство белка E7 ВПЧ низкого риска к клеточному pRb в 10 раз ниже, чем сродство E7 HPV-16 к pRb. ¹² Дисплазия низкой степени (CIN I) иногда может быть p16 +. Однако CIN I и в некоторой степени CIN II не являются дифференциальным диагнозом для AIM и CIN III при патологии H&E, поскольку CIN I и CIN II показывают созревание и ороговение верхних слоев клеток. Цитокератин (CK) 17 распознает цервикальные стволовые клетки ¹³ и экспрессируется в незрелом метапластическом плоском эпителии. ¹⁴ p63, гомолог гена супрессора p53 , является маркером пролиферации, который экспрессируется в базальных кератиноцитах гликогенизированной плоской слизистой оболочки, в резервных клетках зоны трансформации и в незрелом плоском эпителии, но не в эндоцервикальном эпителии.Таким образом, ранняя плоскоклеточная (незрелая) метаплазия характеризуется увеличением популяции субколоночных клеток p63 + и CK17 + в зоне трансформации. ¹⁵ В этом исследовании мы проверили гипотезу о том, что незрелая метаплазия с (реактивной) атипией или без нее демонстрирует сильную цитоплазматическую иммунореактивность CK17 пролиферирующих клеток в отсутствие окрашивания p16, в то время как диспластические поражения высокой степени демонстрируют положительность p16 наряду с отрицательностью CK17. .

Материалы и методы

Мы исследовали в общей сложности 75 фиксированных формалином и залитых парафином цервикальных образцов: цервикальные перфорационные биопсии ( n = 30), образцы иссечения конуса конуса и петли для электрохирургической эксцизии (LEEP) ( n = 30) и эндоцервикальные выскабливания ( n = 15) с различными пропорциями зрелой метаплазии, незрелой метаплазии, SIL низкой степени (= CIN I) и высокой степени SIL (= CIN II и CIN III) из архивов института. патологии и отделения гинекологии Медицинского университета Граца, Австрия, и сравнили образец окрашивания с 20 случаями, зарегистрированными как AIM.Все случаи были проанализированы иммуногистохимически с использованием антител к CK17 и p63 (Dako, Glostrup, Дания) и p16 (клон E6h5, CINtec Histology Kit, mtm Laboratories, Гейдельберг, Германия) с микроволновым извлечением (750 Вт, 10 мин) на Dako Autostainer K5001. по стандартным протоколам.

p16 был классифицирован как положительный ^{5 , 7} , когда наблюдалась интенсивная диффузная цитоплазматическая и ядерная иммунореактивность всего плоского эпителия шейки матки. Очаговая рассеянная цитоплазматическая и / или ядерная иммунореактивность регистрировалась как отрицательная.Иммунореактивность СК17 была цитоплазматической и считалась положительной, как только окрашивалась одна клетка.

Результаты

В нативном эпителии шейки матки ни экто-, ни эндоцервикальный эпителий не реагировал с антителом к ​​p16. Столбчатый эндоцервикальный эпителий не показал окрашивания антителом к ​​CK17, тогда как CK17 непостоянно, локально и слабо экспрессировался в цитоплазме базальных кератиноцитов эктоцервикального гликогенизированного плоского эпителия. Антитело к p63 реагировало с ядрами базальных кератиноцитов в гликогенизированном плоском эпителии, но не проявляло реакции в столбчатом эндоцервикальном эпителии.Метапластический эпителий делили на зрелые и незрелые формы. Самой ранней фазой незрелой метаплазии было разрастание отдельных резервных клеток. СК17 окрашивал цитоплазму (), а ядра р63 (). Пролиферирующие клетки незрелой плоской метаплазии были последовательно положительны на CK17 в субколоночных резервных клетках () и в пролиферирующих базальных и супрабазальных клетках (), в то время как столбчатые клетки, где сохранились выше пролиферации базальных клеток, были отрицательными (). Экспрессия CK17 снижается и исчезает по мере созревания метапластического эпителия, хотя экспрессия не всегда полностью исчезает ().Зрелая метаплазия гистологически неотличима от гликогенизированной слизистой оболочки эктоцервикального канала и демонстрирует идентичный профиль окрашивания (случайный CK17 + базальный кератиноцит, линейная p63-положительность ядер базальных кератиноцитов). Незрелая и зрелая метаплазия всегда была отрицательной для p16.

Метапластический процесс в шейке матки начинается с пролиферации отдельных резервных клеток: окрашивание субколоночных клеток цитоплазматическим цитокератином (CK) 17 и ядерным p63 ( b ). Ранняя незрелая метаплазия показывает линейное окрашивание CK17 ( c ). ), который прогрессирует до окрашивания на всю толщину при незрелой метаплазии ( d, e ). Сохраненные столбчатые эндоцервикальные клетки отрицательны.По мере созревания метаплазии она становится отрицательной для CK19 с периодическим сохранением окрашивания базальных кератиноцитов ( f ).

Кондиломы всегда были отрицательными по p16 и CK17. Диспластические поражения были разделены на SIL / CIN I низкой степени ( n = 30) и SIL высокой степени (CIN II, n = 5; CIN III n = 30). CIN I был отрицательным для CK17 во всех случаях и отрицательным для p16 в 27/30 случаях. Три из 30 случаев p16 + CIN I были идентифицированы вместе с CIN III в образцах LEEP.При поражениях CIN II и CIN III весь диспластический эпителий обнаруживал сильную ядерную и цитоплазматическую иммунореактивность с антителом к ​​p16 (), в то время как CK17 был неизменно отрицательным (). Сильная и однородная ядерная иммунореактивность с антителом к ​​p63 () соответствовала степени дисплазии. Поражения CIN II показали почти полное окрашивание антителом к ​​p16 (), в то время как пролиферирующие базальные и супрабазальные диспластические клетки не реагировали с антителом к ​​CK17 ().

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) III с поверхностным эпителием p16 + ( a ) и цитокератином (CK) 17– ( b ).Только метапластические клетки в железе под диспластическим поверхностным эпителием окрашивают положительные на CK17 ( c ) p63 иммунореактивные ядра диспластического эпителия ( d ). ), в то время как антитело к CK17 реагирует только с метапластическим эпителием, выталкиваемым выше диспластической пролиферации ( f ). Обычно существует четкая грань между метапластическим и диспластическим эпителием: p16 + диспластический эпителий ( g ) и иммунореактивность CK17 ( h ). )

Поражения, классифицированные как AIM или метаплазия с атипией ( n = 20) в наших учреждениях, могут быть переклассифицированы как хронический цервицит с незрелой метаплазией (7/20) на основании положительности CK17 и отрицательности p16 и в CIN III (10/20 ) на основе положительности p16 и отрицательности CK17.Три из 20 поражений, названных AIM, показали атипичную плоскоклеточную пролиферацию со значительной атипией, которые были окрашены положительно как для CK17, так и для p16 и были классифицированы как CIN III на основе окрашивания p16 (;).

Два примера плоскоклеточных поражений, признанных атипичной незрелой метаплазией. Образец биопсии шейки матки у 32-летней женщины (a – c), демонстрирующий плоское плоскоклеточное поражение толщиной в несколько слоев клеток с беспорядочной стратификацией и увеличением ядер ( a ). На ступенчатых срезах диспластические особенности становятся более заметными, и p16 окрашивается сильно положительно ( b ), в то время как цитокератин (CK) 17 в значительной степени отрицательный ( c ).Другой биоскопический анализ шейки матки у 40-летней женщины ( d — f ) показывает плоскоклеточное поражение эндоцервикальной железы. p63 выделяет ядра базальных и супрабазальных клеток ( d ), тогда как p16 ( e ) показывает сильную однородную положительность всего многослойного эпителия, а CK17 окрашивает базальные пролиферирующие клетки ( f ).

Таблица 1

Сводка профиля иммуногистохимического окрашивания, атипичной незрелой метаплазии и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) III

AIM	атипичная незрелая метаплазия
CDK	циклинзависимая киназа
CIN	цервикальная интраэпителиальная			Цервикальная интраэпителиальная		Цервикальная интраэпителиальная6		Цервикальный интраэпителиальный вирус папилломы человека
LEEP	процедура электрохирургического удаления петли
pRb	гипофосфорилированный белок ретинобластомы
SIL

	p16	CK17
Отрицательный	Ядра базальных клеток
Незрелая метаплазия	Отрицательный	Положительный во всех пролиферирующих клетках	Ядра базальных / надбазальных клеток пролиферирующих клеток
CIN III Положительные	CIN III	Положительные	CIN III	в диспластических клетках	Ядра всех диспластических клеток
Атипичная незрелая метаплазия (AIM)	10/20 положительная *	10/20 отрицательная	Полноразмерная положительная
	отрицательный †	7 / 20 положительных	Базальных / супрабазальных ядер
	3/20 положительных *	3/20 положительных	Базальных / супрабазальных ядер до полной положительности

Обсуждение

Наши результаты показывают что взаимоисключающий реципрокный иммуногистохимический профиль CK17 и p16 позволяет отделить незрелую метаплазию с реактивной атипией или без нее от CIN III.Незрелая метаплазия постоянно характеризовалась сильным, однородным окрашиванием CK17 пролиферирующих клеток с сопутствующей отрицательностью p16, тогда как дисплазия высокой степени / CIN III выявила зеркальный иммуногистохимический профиль с сильным диффузным окрашиванием всех диспластических пролиферирующих клеток с p16. Маркер пролиферации p63 показал прямую корреляцию между степенью маркировки и степенью дисплазии. Атипичные плоскоклеточные поражения, характеризующиеся как метапластическими изменениями со значительной атипией, так и сопутствующим окрашиванием как CK17, так и p16, были классифицированы как дисплазия высокой степени (CIN III).

Зона трансформации шейки матки демонстрирует широкий спектр морфологических реакций на воспаление и / или инфекцию ВПЧ, предположительно как функцию вариаций дифференцировки клеток-мишеней. ¹⁶ Было высказано предположение, что дисплазия шейки матки высокой степени возникает в результате инфицирования ВПЧ резервных клеток. Резервные клетки, инфицированные ВПЧ высокого риска, вызывают образование p16 + CIN, в то время как регенеративный метапластический процесс производит плоский эпителий CK17 +. CK17 является маркером базальных клеток «сложного» эпителия, экспрессия которого не коррелирует с инфекцией HPV или дисплазией.На наш взгляд, экспрессия CK17 в псевдостратифицированном эпителии просто отражает метапластический фенотип / процесс. Мы не согласны с Smedts et al ., ¹⁴ , которые рассматривают экспрессию CK17 в CIN высокой степени как маркер прогрессирования инвазивного рака. Двойная экспрессия CK17 и p16 в атипичных плоскоклеточных поражениях с метапластическими особенностями скорее поддерживает гипотезу Ma et al . ⁵ , что CIN III альтернативно может развиваться через HPV-инфекцию метапластических клеток.

AIM использовался в качестве диагностического термина в последние десятилетия для поражений шейки матки с метапластическими и диспластическими особенностями, но воспроизводимость результатов внутри и между наблюдателями была низкой. Некоторые хирургические патологи могут использовать этот термин, чтобы отложить однозначную оценку поражения шейки матки с неудовлетворительными последствиями тщательного клинического наблюдения за пациентом, поскольку у большого числа пациентов с этим диагнозом в конечном итоге наблюдается прогрессирование до CIN III в течение 2 лет. Термин «AIM» был придуман в начале 1980-х годов, когда иммуногистохимия в рутинной хирургической патологии только зарождалась, а надежные антитела и маркеры для различения этих двух объектов не были доступны.Поскольку маркетинг антител к p16 в качестве суррогатного маркера для HPV-индуцированной дисплазии высокой степени, многие случаи AIM будут реклассифицированы как CIN III. ⁶ Поскольку экспрессия p16 хорошо коррелирует с инфекцией ВПЧ генотипа высокого риска, генотипирование ВПЧ может не дать дополнительной информации. AIM не следует использовать в качестве диагностического термина в гистопатологии, он должен скорее служить полезным дескриптором «мысленного образа» вызывающего беспокойство поражения, которое требует дальнейшего изучения, например иммуногистохимия для p16 и / или CK17 для определения биологической значимости такого поражения.

Благодарности

Публикация этой статьи в сети OpenAccess была поддержана финансовым грантом от mtm Laboratories, Гейдельберг, Германия.

Сокращения

плоскоклеточное интраэпителиальное поражениеКрам С.П., Эгава К., Фу Ю.С. и др. Атипичная незрелая метаплазия (AIM). Подмножество инфекции шейки матки вирусом папилломы человека. Рак. 1983; 51: 2214–2219. [PubMed] [Google Scholar] 2. Trivijitsilp P, Mosher R, Sheets EE, et al. Папиллярная незрелая метаплазия (незрелая кондилома) шейки матки: клинико-патологический анализ и сравнение с папиллярной плоскоклеточной карциномой. HumPathol. 1998. 29: 641–648. [PubMed] [Google Scholar] 3. Mosher RE, Lee KR, Trivijitsilp P и др. Цитологические корреляты незрелой папиллярной метаплазии (незрелой кондиломы) шейки матки.DiagnCytopathol. 1998. 18: 416–421. [PubMed] [Google Scholar] 4. Уорд Б. Е., Салех А. М., Уильямс СП и др. Папиллярная незрелая метаплазия шейки матки: отдельная субпопуляция экзофитной кондиломы шейки матки, связанной с нуклеиновыми кислотами HPV-6/11. ModPathol. 1992; 5: 391–395. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ма Л., Фиск Дж. М., Чжан Р. Р. и др. Эозинофильная дисплазия шейки матки: недавно признанный вариант плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии шейки матки. AmJSurgPathol. 2004. 28: 1474–1484. [PubMed] [Google Scholar] 6. Гэн Л., Коннолли Д.К., Исаксон С. и др.Атипичная незрелая метаплазия (AIM) шейки матки: связана ли она с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением высокой степени (HSIL)? HumPathol. 1999; 30: 345–351. [PubMed] [Google Scholar] 7. Сано Т., Масуда Н., Ояма Т. и др. Сверхэкспрессия p16 и p14ARF связана с инфекцией вируса папилломы человека при плоскоклеточном раке шейки матки и дисплазии. PatholInt. 2002. 52: 375–383. [PubMed] [Google Scholar] 8. Ван JL, Zheng BY, Li XD и др. Паттерн экспрессии p16INK4A и p14ARF по данным иммуногистохимии при неоплазии шейки матки, связанной с вирусом папилломы человека.ModPathol. 2005. 18: 629–637. [PubMed] [Google Scholar] 9. Клаес Р., Фридрих Т., Спитковский Д. и др. Сверхэкспрессия p16 (INK4A) как специфического маркера диспластических и неопластических эпителиальных клеток шейки матки. IntJCancer. 2001. 92: 276–284. [PubMed] [Google Scholar] 10. Хлейф С.Н., ДеГрегори Дж., Йи К.Л. и др. Ингибирование активности циклина D-CDK4 / CDK6 связано с E2F-опосредованной индукцией активности ингибитора циклинкиназы. ProcNatl AcadSciUSA. 1996. 93: 4350–4354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11.Керстенс Х.М., Поддиге П.Дж., Ханселаар АГ. Новый метод усиления сигнала гибридизации in situ и , основанный на осаждении биотинилированного тирамина. JHistochemCytochem. 1995; 43: 347–352. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гейдж Дж. Р., Мейерс С., Веттштейн Ф. О. Белки E7 неонкогенного вируса папилломы человека типа 6b (HPV-6b) и онкогенного HPV-16 различаются по связыванию с белками ретинобластомы и другим свойствам. JVirol. 1990; 64: 723–730. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Мартенс Дж. Э., Арендс Дж., Ван дер Линден П. Дж. И др.Цитокератин 17 и p63 являются маркерами клетки-мишени HPV, цервикальной стволовой клетки. Anticancer Res. 2004. 24: 771–775. [PubMed] [Google Scholar] 14. Смедтс Ф, Рамакерс ФК, Воойс П.Г. Динамика экспрессии кератина при злокачественной трансформации эпителия шейки матки: обзор. ObstetGynecol. 1993; 82: 465. [PubMed] [Google Scholar] 15. Виткевич AK, Hecht JL, Cviko A, et al. Микрогландулярная гиперплазия: модель возникновения и эволюции эндоцервикальных резервных клеток de novo . HumPathol.2005; 36: 154–161. [PubMed] [Google Scholar] 16. Quade BJ, Yang A, Wang Y, et al. Экспрессия гомолога р53 р63 при ранней неоплазии шейки матки. GynecolOncol. 2001; 80: 24–29. [PubMed] [Google Scholar] Характер экспрессии

CK17 и p16 позволяет отличить (атипичную) незрелую плоскоклеточную метаплазию от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III)

Гистопатология. 2007 г., 1 апреля; 50 (5): 629–635.

O Reich

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

Институт патологии Медицинского университета Граца, Грац, Австрия

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

Адрес для корреспонденции: Сигрид Регауэр, доктор медицины, Институт патологии, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 25, 8036 Graz, Austria.e-mail: [email protected]

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческое использование.

Поступило 7 августа 2006 г .; Принято 22 октября 2006 г.

Copyright © 2007 Авторы. Подборка журнала © 2007 Blackwell Publishing Limited

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Соглашением Creative Commons, Attribution 2.5, которое не разрешает коммерческое использование.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Regauer S & Reich O (2007) Гистопатология 50, 629–635 Паттерны экспрессии CK17 и p16 отличают (атипичную) незрелую плоскоклеточную метаплазию от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III)

Атипичная незрелая метаплазия (AIM) относится к интраэпителиальному базалоидному поражению на всю толщину в шейке матки, которое проявляется как метаплазией, так и атипией и поэтому трудно отличить от интраэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени (CIN III).p16 является маркером дисплазии, вызванной вирусом папилломы человека (HPV). Цитокератин (CK) 17 является маркером цервикальных резервных (стволовых) клеток, которые вызывают метаплазию. Цель состояла в том, чтобы определить, можно ли переклассифицировать AIM в метаплазию и CIN III на основе иммуногистохимии p16 и CK17.

Материал и результаты

Семьдесят пять образцов биопсии шейки матки, выскабливания и иссечения конусов, содержащих различные пропорции дисплазии и метаплазии, и 20 случаев, расцененных как AIM, были проанализированы иммуногистохимически с использованием антител к CK17, p16 и p63.При незрелой метаплазии все пролиферирующие клетки были иммунореактивны с антителами к CK17 и p63, тогда как p16 был отрицательным. Все диспластические клетки CIN III продемонстрировали однородную иммунореактивность для p16 и p63, но были CK17–. На основании реципрокной иммунореактивности p16 и CK17 17/20 случаев AIM были переклассифицированы как метаплазия ( n = 10) и CIN III ( n = 7). Три случая AIM были окрашены как на CK17, так и на p16 и были классифицированы как CIN III.

Заключение

«AIM» — полезный гистологический дескриптор, но его не следует использовать в качестве окончательного диагноза.Иммуногистохимия для p16 и CK17 позволяет различать метаплазию и CIN высокой степени злокачественности.

Ключевые слова: HPV, реактивная атипия, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения

Введение

Многие плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) шейки матки можно разделить по гистологическим критериям на метапластические и диспластические процессы. Однако значительное количество SIL, охватывающее всю толщину эпителия, проблематично из-за сохранения метапластического фенотипа.Термин атипичная незрелая плоскоклеточная метаплазия (AIM) был первоначально введен в 1983 году для описания поражений шейки матки, характеризующихся равномерной интраэпителиальной пролиферацией базальных клеток на всю толщину с высокой ядерной плотностью в отсутствие созревания, но без достаточных критериев для диагноза высокого цервикальная интраэпителиальная неоплазия степени (CIN III). ¹ В первоначальном описании AIM была идентифицирована вместе с кондиломой accuminatum в 34% и с CIN III в 16%. После этого первого описания папиллярные поражения AIM были классифицированы как незрелые кондиломы. ^{2 — 4} Непапиллярные атипичные незрелые плоскоклеточные пролиферации с цитологической атипией, достаточной для диагностики дисплазии высокой степени и некоторых метапластических признаков, недавно были названы эозинофильной дисплазией. ⁵ Другие непапиллярные атипичные незрелые плоские пролиферации, которые содержат как метапластические признаки, так и цитологическую атипию, не поддающуюся точной классификации, несколько лет назад были названы «атипичными незрелыми метапластоподобными разрастаниями шейки матки». ⁶ Диагноз AIM имеет плохую воспроизводимость внутри и между наблюдателями на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином (H&E), из-за его сходства с CIN III. Биологическое и клиническое значение диагноза AIM неясно. Применение адъювантных маркеров необходимо для дальнейшей подклассификации AIM на метаплазию и высокий уровень SIL. Иммуногистохимическая демонстрация сверхэкспрессии p16 с помощью антитела к p16 стала суррогатным маркером для CIN, индуцированной вирусом папилломы человека высокого риска (HPV). ^{7 — 9} Онкогены, кодируемые генами E6 и E7 ВПЧ, связываются с регуляторными белками клетки-хозяина, особенно с продуктами гена-супрессора опухоли p53 и гипофосфорилированным белком ретинобластомы (pRb). p16 представляет собой белок-супрессор опухоли, который ингибирует циклин-зависимые киназы (CDK) -4 и CDK-6, которые регулируют контрольную точку G ₁ . CDK фосфорилируют pRb, что приводит к конформационному изменению и высвобождению E2F из pRb.Функциональный pRb контролирует транскрипцию p16 через петлю отрицательной обратной связи. Функция подавления опухоли Rb функционально инактивируется онкобелками HPV E7, что приводит к сверхэкспрессии p16 при раке шейки матки. ^{10 , 11} Отключение функции pRb позволяет ячейке перейти в S-фазу только после паузы в контрольной точке G ₁ . Вирусные онконгены ВПЧ низкого риска не влияют на комплексы p16 / циклин D1 / cdk4 / pRb, поскольку сродство белка E7 ВПЧ низкого риска к клеточному pRb в 10 раз ниже, чем сродство E7 HPV-16 к pRb. ¹² Дисплазия низкой степени (CIN I) иногда может быть p16 +. Однако CIN I и в некоторой степени CIN II не являются дифференциальным диагнозом для AIM и CIN III при патологии H&E, поскольку CIN I и CIN II показывают созревание и ороговение верхних слоев клеток. Цитокератин (CK) 17 распознает цервикальные стволовые клетки ¹³ и экспрессируется в незрелом метапластическом плоском эпителии. ¹⁴ p63, гомолог гена супрессора p53 , является маркером пролиферации, который экспрессируется в базальных кератиноцитах гликогенизированной плоской слизистой оболочки, в резервных клетках зоны трансформации и в незрелом плоском эпителии, но не в эндоцервикальном эпителии.Таким образом, ранняя плоскоклеточная (незрелая) метаплазия характеризуется увеличением популяции субколоночных клеток p63 + и CK17 + в зоне трансформации. ¹⁵ В этом исследовании мы проверили гипотезу о том, что незрелая метаплазия с (реактивной) атипией или без нее демонстрирует сильную цитоплазматическую иммунореактивность CK17 пролиферирующих клеток в отсутствие окрашивания p16, в то время как диспластические поражения высокой степени демонстрируют положительность p16 наряду с отрицательностью CK17. .

Материалы и методы

Мы исследовали в общей сложности 75 фиксированных формалином и залитых парафином цервикальных образцов: цервикальные перфорационные биопсии ( n = 30), образцы иссечения конуса конуса и петли для электрохирургической эксцизии (LEEP) ( n = 30) и эндоцервикальные выскабливания ( n = 15) с различными пропорциями зрелой метаплазии, незрелой метаплазии, SIL низкой степени (= CIN I) и высокой степени SIL (= CIN II и CIN III) из архивов института. патологии и отделения гинекологии Медицинского университета Граца, Австрия, и сравнили образец окрашивания с 20 случаями, зарегистрированными как AIM.Все случаи были проанализированы иммуногистохимически с использованием антител к CK17 и p63 (Dako, Glostrup, Дания) и p16 (клон E6h5, CINtec Histology Kit, mtm Laboratories, Гейдельберг, Германия) с микроволновым извлечением (750 Вт, 10 мин) на Dako Autostainer K5001. по стандартным протоколам.

p16 был классифицирован как положительный ^{5 , 7} , когда наблюдалась интенсивная диффузная цитоплазматическая и ядерная иммунореактивность всего плоского эпителия шейки матки. Очаговая рассеянная цитоплазматическая и / или ядерная иммунореактивность регистрировалась как отрицательная.Иммунореактивность СК17 была цитоплазматической и считалась положительной, как только окрашивалась одна клетка.

Результаты

В нативном эпителии шейки матки ни экто-, ни эндоцервикальный эпителий не реагировал с антителом к ​​p16. Столбчатый эндоцервикальный эпителий не показал окрашивания антителом к ​​CK17, тогда как CK17 непостоянно, локально и слабо экспрессировался в цитоплазме базальных кератиноцитов эктоцервикального гликогенизированного плоского эпителия. Антитело к p63 реагировало с ядрами базальных кератиноцитов в гликогенизированном плоском эпителии, но не проявляло реакции в столбчатом эндоцервикальном эпителии.Метапластический эпителий делили на зрелые и незрелые формы. Самой ранней фазой незрелой метаплазии было разрастание отдельных резервных клеток. СК17 окрашивал цитоплазму (), а ядра р63 (). Пролиферирующие клетки незрелой плоской метаплазии были последовательно положительны на CK17 в субколоночных резервных клетках () и в пролиферирующих базальных и супрабазальных клетках (), в то время как столбчатые клетки, где сохранились выше пролиферации базальных клеток, были отрицательными (). Экспрессия CK17 снижается и исчезает по мере созревания метапластического эпителия, хотя экспрессия не всегда полностью исчезает ().Зрелая метаплазия гистологически неотличима от гликогенизированной слизистой оболочки эктоцервикального канала и демонстрирует идентичный профиль окрашивания (случайный CK17 + базальный кератиноцит, линейная p63-положительность ядер базальных кератиноцитов). Незрелая и зрелая метаплазия всегда была отрицательной для p16.

Метапластический процесс в шейке матки начинается с пролиферации отдельных резервных клеток: окрашивание субколоночных клеток цитоплазматическим цитокератином (CK) 17 и ядерным p63 ( b ). Ранняя незрелая метаплазия показывает линейное окрашивание CK17 ( c ). ), который прогрессирует до окрашивания на всю толщину при незрелой метаплазии ( d, e ). Сохраненные столбчатые эндоцервикальные клетки отрицательны.По мере созревания метаплазии она становится отрицательной для CK19 с периодическим сохранением окрашивания базальных кератиноцитов ( f ).

Кондиломы всегда были отрицательными по p16 и CK17. Диспластические поражения были разделены на SIL / CIN I низкой степени ( n = 30) и SIL высокой степени (CIN II, n = 5; CIN III n = 30). CIN I был отрицательным для CK17 во всех случаях и отрицательным для p16 в 27/30 случаях. Три из 30 случаев p16 + CIN I были идентифицированы вместе с CIN III в образцах LEEP.При поражениях CIN II и CIN III весь диспластический эпителий обнаруживал сильную ядерную и цитоплазматическую иммунореактивность с антителом к ​​p16 (), в то время как CK17 был неизменно отрицательным (). Сильная и однородная ядерная иммунореактивность с антителом к ​​p63 () соответствовала степени дисплазии. Поражения CIN II показали почти полное окрашивание антителом к ​​p16 (), в то время как пролиферирующие базальные и супрабазальные диспластические клетки не реагировали с антителом к ​​CK17 ().

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) III с поверхностным эпителием p16 + ( a ) и цитокератином (CK) 17– ( b ).Только метапластические клетки в железе под диспластическим поверхностным эпителием окрашивают положительные на CK17 ( c ) p63 иммунореактивные ядра диспластического эпителия ( d ). ), в то время как антитело к CK17 реагирует только с метапластическим эпителием, выталкиваемым выше диспластической пролиферации ( f ). Обычно существует четкая грань между метапластическим и диспластическим эпителием: p16 + диспластический эпителий ( g ) и иммунореактивность CK17 ( h ). )

Поражения, классифицированные как AIM или метаплазия с атипией ( n = 20) в наших учреждениях, могут быть переклассифицированы как хронический цервицит с незрелой метаплазией (7/20) на основании положительности CK17 и отрицательности p16 и в CIN III (10/20 ) на основе положительности p16 и отрицательности CK17.Три из 20 поражений, названных AIM, показали атипичную плоскоклеточную пролиферацию со значительной атипией, которые были окрашены положительно как для CK17, так и для p16 и были классифицированы как CIN III на основе окрашивания p16 (;).

Два примера плоскоклеточных поражений, признанных атипичной незрелой метаплазией. Образец биопсии шейки матки у 32-летней женщины (a – c), демонстрирующий плоское плоскоклеточное поражение толщиной в несколько слоев клеток с беспорядочной стратификацией и увеличением ядер ( a ). На ступенчатых срезах диспластические особенности становятся более заметными, и p16 окрашивается сильно положительно ( b ), в то время как цитокератин (CK) 17 в значительной степени отрицательный ( c ).Другой биоскопический анализ шейки матки у 40-летней женщины ( d — f ) показывает плоскоклеточное поражение эндоцервикальной железы. p63 выделяет ядра базальных и супрабазальных клеток ( d ), тогда как p16 ( e ) показывает сильную однородную положительность всего многослойного эпителия, а CK17 окрашивает базальные пролиферирующие клетки ( f ).

Таблица 1

Сводка профиля иммуногистохимического окрашивания, атипичной незрелой метаплазии и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) III

AIM	атипичная незрелая метаплазия
CDK	циклинзависимая киназа
CIN	цервикальная интраэпителиальная			Цервикальная интраэпителиальная		Цервикальная интраэпителиальная6		Цервикальный интраэпителиальный вирус папилломы человека
LEEP	процедура электрохирургического удаления петли
pRb	гипофосфорилированный белок ретинобластомы
SIL

	p16	CK17
Отрицательный	Ядра базальных клеток
Незрелая метаплазия	Отрицательный	Положительный во всех пролиферирующих клетках	Ядра базальных / надбазальных клеток пролиферирующих клеток
CIN III Положительные	CIN III	Положительные	CIN III	в диспластических клетках	Ядра всех диспластических клеток
Атипичная незрелая метаплазия (AIM)	10/20 положительная *	10/20 отрицательная	Полноразмерная положительная
	отрицательный †	7 / 20 положительных	Базальных / супрабазальных ядер
	3/20 положительных *	3/20 положительных	Базальных / супрабазальных ядер до полной положительности

Обсуждение

Наши результаты показывают что взаимоисключающий реципрокный иммуногистохимический профиль CK17 и p16 позволяет отделить незрелую метаплазию с реактивной атипией или без нее от CIN III.Незрелая метаплазия постоянно характеризовалась сильным, однородным окрашиванием CK17 пролиферирующих клеток с сопутствующей отрицательностью p16, тогда как дисплазия высокой степени / CIN III выявила зеркальный иммуногистохимический профиль с сильным диффузным окрашиванием всех диспластических пролиферирующих клеток с p16. Маркер пролиферации p63 показал прямую корреляцию между степенью маркировки и степенью дисплазии. Атипичные плоскоклеточные поражения, характеризующиеся как метапластическими изменениями со значительной атипией, так и сопутствующим окрашиванием как CK17, так и p16, были классифицированы как дисплазия высокой степени (CIN III).

Зона трансформации шейки матки демонстрирует широкий спектр морфологических реакций на воспаление и / или инфекцию ВПЧ, предположительно как функцию вариаций дифференцировки клеток-мишеней. ¹⁶ Было высказано предположение, что дисплазия шейки матки высокой степени возникает в результате инфицирования ВПЧ резервных клеток. Резервные клетки, инфицированные ВПЧ высокого риска, вызывают образование p16 + CIN, в то время как регенеративный метапластический процесс производит плоский эпителий CK17 +. CK17 является маркером базальных клеток «сложного» эпителия, экспрессия которого не коррелирует с инфекцией HPV или дисплазией.На наш взгляд, экспрессия CK17 в псевдостратифицированном эпителии просто отражает метапластический фенотип / процесс. Мы не согласны с Smedts et al ., ¹⁴ , которые рассматривают экспрессию CK17 в CIN высокой степени как маркер прогрессирования инвазивного рака. Двойная экспрессия CK17 и p16 в атипичных плоскоклеточных поражениях с метапластическими особенностями скорее поддерживает гипотезу Ma et al . ⁵ , что CIN III альтернативно может развиваться через HPV-инфекцию метапластических клеток.

AIM использовался в качестве диагностического термина в последние десятилетия для поражений шейки матки с метапластическими и диспластическими особенностями, но воспроизводимость результатов внутри и между наблюдателями была низкой. Некоторые хирургические патологи могут использовать этот термин, чтобы отложить однозначную оценку поражения шейки матки с неудовлетворительными последствиями тщательного клинического наблюдения за пациентом, поскольку у большого числа пациентов с этим диагнозом в конечном итоге наблюдается прогрессирование до CIN III в течение 2 лет. Термин «AIM» был придуман в начале 1980-х годов, когда иммуногистохимия в рутинной хирургической патологии только зарождалась, а надежные антитела и маркеры для различения этих двух объектов не были доступны.Поскольку маркетинг антител к p16 в качестве суррогатного маркера для HPV-индуцированной дисплазии высокой степени, многие случаи AIM будут реклассифицированы как CIN III. ⁶ Поскольку экспрессия p16 хорошо коррелирует с инфекцией ВПЧ генотипа высокого риска, генотипирование ВПЧ может не дать дополнительной информации. AIM не следует использовать в качестве диагностического термина в гистопатологии, он должен скорее служить полезным дескриптором «мысленного образа» вызывающего беспокойство поражения, которое требует дальнейшего изучения, например иммуногистохимия для p16 и / или CK17 для определения биологической значимости такого поражения.

Благодарности

Публикация этой статьи в сети OpenAccess была поддержана финансовым грантом от mtm Laboratories, Гейдельберг, Германия.

Сокращения

плоскоклеточное интраэпителиальное поражениеКрам С.П., Эгава К., Фу Ю.С. и др. Атипичная незрелая метаплазия (AIM). Подмножество инфекции шейки матки вирусом папилломы человека. Рак. 1983; 51: 2214–2219. [PubMed] [Google Scholar] 2. Trivijitsilp P, Mosher R, Sheets EE, et al. Папиллярная незрелая метаплазия (незрелая кондилома) шейки матки: клинико-патологический анализ и сравнение с папиллярной плоскоклеточной карциномой. HumPathol. 1998. 29: 641–648. [PubMed] [Google Scholar] 3. Mosher RE, Lee KR, Trivijitsilp P и др. Цитологические корреляты незрелой папиллярной метаплазии (незрелой кондиломы) шейки матки.DiagnCytopathol. 1998. 18: 416–421. [PubMed] [Google Scholar] 4. Уорд Б. Е., Салех А. М., Уильямс СП и др. Папиллярная незрелая метаплазия шейки матки: отдельная субпопуляция экзофитной кондиломы шейки матки, связанной с нуклеиновыми кислотами HPV-6/11. ModPathol. 1992; 5: 391–395. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ма Л., Фиск Дж. М., Чжан Р. Р. и др. Эозинофильная дисплазия шейки матки: недавно признанный вариант плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии шейки матки. AmJSurgPathol. 2004. 28: 1474–1484. [PubMed] [Google Scholar] 6. Гэн Л., Коннолли Д.К., Исаксон С. и др.Атипичная незрелая метаплазия (AIM) шейки матки: связана ли она с плоскоклеточным интраэпителиальным поражением высокой степени (HSIL)? HumPathol. 1999; 30: 345–351. [PubMed] [Google Scholar] 7. Сано Т., Масуда Н., Ояма Т. и др. Сверхэкспрессия p16 и p14ARF связана с инфекцией вируса папилломы человека при плоскоклеточном раке шейки матки и дисплазии. PatholInt. 2002. 52: 375–383. [PubMed] [Google Scholar] 8. Ван JL, Zheng BY, Li XD и др. Паттерн экспрессии p16INK4A и p14ARF по данным иммуногистохимии при неоплазии шейки матки, связанной с вирусом папилломы человека.ModPathol. 2005. 18: 629–637. [PubMed] [Google Scholar] 9. Клаес Р., Фридрих Т., Спитковский Д. и др. Сверхэкспрессия p16 (INK4A) как специфического маркера диспластических и неопластических эпителиальных клеток шейки матки. IntJCancer. 2001. 92: 276–284. [PubMed] [Google Scholar] 10. Хлейф С.Н., ДеГрегори Дж., Йи К.Л. и др. Ингибирование активности циклина D-CDK4 / CDK6 связано с E2F-опосредованной индукцией активности ингибитора циклинкиназы. ProcNatl AcadSciUSA. 1996. 93: 4350–4354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11.Керстенс Х.М., Поддиге П.Дж., Ханселаар АГ. Новый метод усиления сигнала гибридизации in situ и , основанный на осаждении биотинилированного тирамина. JHistochemCytochem. 1995; 43: 347–352. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гейдж Дж. Р., Мейерс С., Веттштейн Ф. О. Белки E7 неонкогенного вируса папилломы человека типа 6b (HPV-6b) и онкогенного HPV-16 различаются по связыванию с белками ретинобластомы и другим свойствам. JVirol. 1990; 64: 723–730. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Мартенс Дж. Э., Арендс Дж., Ван дер Линден П. Дж. И др.Цитокератин 17 и p63 являются маркерами клетки-мишени HPV, цервикальной стволовой клетки. Anticancer Res. 2004. 24: 771–775. [PubMed] [Google Scholar] 14. Смедтс Ф, Рамакерс ФК, Воойс П.Г. Динамика экспрессии кератина при злокачественной трансформации эпителия шейки матки: обзор. ObstetGynecol. 1993; 82: 465. [PubMed] [Google Scholar] 15. Виткевич AK, Hecht JL, Cviko A, et al. Микрогландулярная гиперплазия: модель возникновения и эволюции эндоцервикальных резервных клеток de novo . HumPathol.2005; 36: 154–161. [PubMed] [Google Scholar] 16. Quade BJ, Yang A, Wang Y, et al. Экспрессия гомолога р53 р63 при ранней неоплазии шейки матки. GynecolOncol. 2001; 80: 24–29. [PubMed] [Google Scholar]

Очертания патологии — Плоская метаплазия

Cervix

Metaplasia

Squamous metaplasia

Главный редактор: Debra L. Zynger, MD

Тема завершена: 30 октября 2020 г.

Незначительные изменения: 510 мая 2021

: 2003-2021, PatologyOutlines.com, Inc.

Поиск в PubMed: Плоскоклеточная метаплазия [название] шейка матки

просмотров страниц в 2020 г .: 6,521

просмотров страниц в 2021 г. по настоящее время: 13,202

Цитируйте эту страницу: Йошики М. Сквамус метаплазия. Сайт PathologyOutlines.com. https://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixmetaplasiasquamous.html. По состоянию на 30 июля 2021 г.

Определение / общее

• Многослойный плоский эпителий, замещающий существовавший ранее продуцирующий муцин столбчатый эпителий

Основные особенности

• Многослойный плоский эпителий, замещающий вышележащие ранее существовавшие эндоцервикальные железы в строме
• Отсутствие ядерных аномалий и активная митотическая активность
• Физиологические изменения из-за эстрогенной среды и уязвимость к инфекции ВПЧ
• Имитация плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL), но иммуногистохимически отрицательный по p16

Терминология

• Зона трансформации определяется как область новообразованного плоского эпителия
• Соединение плоскоклеточного и столбчатого эпителия шейки матки называется плоскостолбчатым соединением.
• Зона трансформации определяется как область новообразованного плоского эпителия (между исходным плоскоколонниковым соединением и функциональным / текущим плоскостолбчатым соединением)
• Незрелая плоскоклеточная метаплазия для лиц с неполным плоскоклеточным созреванием

Кодировка МКБ

• МКБ-11: GA15.Y — другие уточненные приобретенные аномалии шейки матки

Эпидемиология

• Распространен среди женщин репродуктивного возраста

Участки

• Внешний зев цервикального канала
• Прилегает к чешуйчато-столбчатому соединению (гистологический внешний зев)

Этиология

• Вызвано эстрогенной стимуляцией и кислой средой влагалища

Клинические особенности

• Нет клинических проявлений
• Обнаружено случайно при биопсии, конизации или гистерэктомии
• Распознается как зона трансформации, ограниченная исходным и вторичным чешуйчато-столбчатым соединением

Диагноз

• Диагноз установлен при микроскопическом исследовании
• Может быть идентифицирован при цитологическом исследовании (мазок из шейки матки)

Факторы прогноза

• Неопухолевое состояние как таковое, но уязвимое для инфекции вируса папилломы человека (ВПЧ)
• Риск плоского интраэпителиального поражения высокой степени, определяемый статусом созревания плоской метаплазии (Am J Surg Pathol 2013; 37: 1311)

Клинические изображения

Предоставлено Масацугу Уэда, М.Д.

Зона трансформации

Общее описание

• Беловатая и довольно полупрозрачная слизистая оболочка с открытием эндоцервикальных желез

Общее количество изображений

Предоставлено Миками Йошики, доктором медицины, доктором философии.

Зона трансформации

Микроскопическое (гистологическое) описание

• Многослойный эпителий с различной степенью плоской поверхностной дифференцировки, разделенный на 2 формы, то есть зрелые и незрелые формы (Миллс: Гистология для патологов, 5-е издание, 2020 г.)
  • Зрелая плоскоклеточная метаплазия, демонстрирующая поверхностные и промежуточные клетки с относительно обильной эозинофильной цитоплазмой
  • Незрелая плоскоклеточная метаплазия, состоящая из полигональных клеток со скудной цитоплазмой
• Ранее существовавшие эндоцервикальные железы обычно колонизированы метапластическим эпителием
  • Метапластический плоский эпителий обычно растет под уже существующим эндоцервикальным эпителием
  • Один слой муцинпродуцирующих столбчатых или кубовидных клеток может оставаться на поверхности эпителия
• Иногда нормальные митотические фигуры или увеличение ядер в связи с воспалением
• Значительная неоднородность в размере и форме ядер, гиперхроматизм, ядерное перекрытие и аномальные митотические фигуры отсутствуют

Микроскопические (гистологические) изображения

Цитологические изображения

Предоставлено Миками Йошики, М.Н., К.э.н.

Плоскоклеточная метаплазия

Отчет о патологии образца

• Шейка матки, биопсия:
  • Плоская метаплазия, отсутствие интраэпителиального поражения или злокачественности (см. Комментарий)
  • Комментарий: Незрелый плоский эпителий, состоящий из многоугольных клеток с однородными по размеру и форме ядер, прилегает к столбчатому эпителию, продуцирующему муцин. Аномальные митотические фигуры и значительная ядерная гиперхромазия отсутствуют. Эти особенности подтверждают диагноз плоской метаплазии, хотя может быть рассмотрено дальнейшее обследование, если предыдущая цитологическая интерпретация была HSIL или атипичными плоскими клетками, не может исключить HSIL (ASC-H).
• шейка матки, биопсия:
  • Незрелая плоскоклеточная метаплазия (см. Комментарий)
  • Комментарий: Отрицательное окрашивание на p16 и низкий индекс маркировки Ki67 исключают диагноз HSIL.

Дифференциальный диагноз

• Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL):
  • Состоит из клеток с неоднородностью размера и формы ядер, гиперхромазией и перекрытием ядер
  • Активная митотическая активность со случайным атипичным митозом
  • Показывает высокий индекс мечения Ki67 и блокирует положительное иммуноокрашивание для p16 (сверхэкспрессия)
• Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (LSIL) с метапластическими особенностями:
  • Также называется атипичной незрелой метаплазией (этот термин не рекомендуется)
  • Показывает степень увеличения ядер от легкой до умеренной, а также неоднородность по размеру и форме ядер.
  • Может быть положительным по p16 в подгруппе случаев, но показывает более низкий индекс маркировки Ki67
• Стратифицированный муцин, продуцирующий интраэпителиальное поражение (SMILE):
  • Ядерные аномалии легкой и средней степени тяжести
  • Клетки с интрацитоплазматическим муцином во всех слоях эпителия
  • Диффузное и сильное окрашивание на низкомолекулярный цитокератин (т.е.е. CAM5.2)
  • Отрицательная или слабая и очаговая иммунореактивность для p63 или p40
  • Положительный результат на сверхэкспрессию p16
• Атрофия:
  • Тонкий эпителий, состоящий из клеток со скудной цитоплазмой
  • Демонстрирует однородность размера и формы ядер
• Переходная клеточная метаплазия:
  • Напоминает уротелий мочевыводящих путей.
  • Характеризуется удлиненными клетками с ядерной бороздкой, расположенными перпендикулярно базальной мембране.
  • Рассматривается как форма атрофии (плоскоклеточная атипия в постменопаузе)
• Плоскоклеточный рак:
  • Путаница с плоскоклеточной метаплазией, распространяющейся на уже существующие эндоцервикальные железы
  • Обнаружены значительные ядерные аномалии
  • Эпителиальные гнезда с неровной границей, отличимой от контуров уже существующих эндоцервикальных желез, и десмопластической стромальной реакции
  • Может быть связан с HSIL
  • Положительный результат на сверхэкспрессию p16
• Плоская метаплазия эндометрия (итиоз):
  • Может быть идентифицировано при эндоцервикальной биопсии или выскабливании
  • Обычно ассоциируется с пиометрой
• Эндометриоидная карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой:
  • Может быть идентифицирован при эндоцервикальной биопсии или выскабливании, особенно в случае поражения стромы шейки матки
  • Сосуществующие злокачественные железистые компоненты, способствующие точному диагнозу

Вопрос стиля обзора совета № 1

Что верно при плоскоклеточной метаплазии шейки матки?

1. Указывает на риск плоскоклеточного рака шейки матки
2. Невидимый при кольпоскопии
3. Положительный для p16
4. Переходная клеточная метаплазия — родственное состояние
5. Уязвим к инфекции ВПЧ

Ответ # 1 в стиле проверки совета директоров

E .Уязвим к инфекции ВПЧ. Плоскоклеточная метаплазия является предпочтительным местом для инфицирования ВПЧ высокого риска и канцерогенеза, связанного с ВПЧ, и, таким образом, является горячей точкой для развития плоскоклеточного интраэпителиального поражения (SIL) и плоскоклеточного рака. Однако это физиологическое состояние, которое само по себе не является предшественником. Кольпоскопия может идентифицировать плоскоклеточную метаплазию как зону трансформации, которая является местом для прицельной биопсии в случае аномального мазка Папаниколау. Метаплазия переходных клеток имитирует плоскоклеточную метаплазию и высокий уровень SIL (HSIL) и является формой атрофии.Следует иметь в виду, что плоскоклеточная метаплазия, в частности ее незрелая форма, может быть ошибочно интерпретирована как HSIL. Иммуногистохимия p16, диагностический инструмент для неопластических состояний, связанных с ВПЧ, включая HSIL, может решить проблему, поскольку плоскоклеточная метаплазия является отрицательной для этого конкретного производителя.

Комментарий здесь

Ссылка: Squamous metaplasia

Вопрос стиля проверки совета директоров № 2

28-летняя женщина была направлена ​​в гинекологическую клинику для проведения кольпоскопии из-за патологического мазка Папаниколау, который был интерпретирован как атипичные плоскоклеточные клетки, не мог исключить HSIL (ASC-H).Микрофотография сделана из одного из образцов биопсии шейки матки и показывает:

1. Атрофия
2. Плоское интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL)
3. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (LSIL)
4. Плоская метаплазия
5. Метаплазия переходных клеток

Ответ # 2 в стиле проверки совета директоров

D . Плоская метаплазия. Изображение демонстрирует плоскоклеточную метаплазию, состоящую из многоугольных клеток со скудной цитоплазмой. Ядерная морфология однородна по размеру и форме, а ядерная гиперхромазия, грубая текстура хроматина, ядерное перекрытие и быстрая митотическая активность отсутствуют и, таким образом, HSIL исключен.Отсутствие койлоцитоза делает маловероятным применение LSIL. Атрофия также маловероятна, учитывая возраст пациента. Переходная клеточная метаплазия — это вариант атрофии, характеризующийся наличием ядерной бороздки и удлиненных ядер, перпендикулярных базальной мембране, что не соответствует обсуждаемому изображению.

Комментарий здесь

Ссылка: Плоскоклеточная метаплазия.

Вернуться наверх

Плоская метаплазия — обзор

Незрелая плоская метаплазия

Клинические характеристики

Плоская метаплазия — это замена муцинозного эндоцервикального эпителия многослойным плоским эпителием в процессе субколоночной дифференцировки и пролиферации резервных клеток.Плоскоклеточная метаплазия — очень частая находка у женщин репродуктивного возраста. При кольпоскопии плоскоклеточная метаплазия может быть оценена как участки от розового до белого цвета с разветвленными поверхностными сосудами, расположенными в зоне трансформации. Под действием уксусной кислоты эти области становятся бледными или стекловидными и приобретают пленочный вид. С йодом Люголя они приобретут коричневый или черный цвет красного дерева.

Патологические особенности

Незрелая плоскоклеточная метаплазия расположена рядом с физиологическим плоскоколонным переходом и подвергается созреванию, поскольку распространяется по поверхности к эктоцервиксу.Гнезда незрелых плоских клеток обнаруживаются под поверхностью замененных эндоцервикальных желез (рис. 7.4A). Отражая отсутствие созревания, клетки имеют высокое соотношение ядер к цитоплазматическим во всех слоях эпителия, что приводит к повышенной ядерной плотности. Однако клетки часто имеют четкие границы клеток и заметные остистые отростки, а ядра расположены равномерно и не перекрываются. Ядра однородны по размеру и форме и содержат тонкий хроматин и ядрышки, различимые при большом увеличении.Митотическая активность непостоянна и обычно ограничивается базальным и парабазальным слоями. Остаточные эндоцервикальные клетки или капли муцина могут присутствовать в поверхностном / просветном аспекте (рис. 7.4B). Незрелая плоскоклеточная метаплазия развивается в зрелую плоскоклеточную метаплазию, которая практически неотличима от эктоцервикального эпителия, за исключением его расположения на поверхности эндоцервикса и подлежащих эндоцервикальных железах (рис. 7.4C).

РИС. 7.4. Незрелая плоскоклеточная метаплазия. Доброкачественный плоский эпителий с неполным созреванием занимает эндоцервикальные железы и поверхность (А).Остаточный кубовидный муцинозный эпителий иногда можно увидеть на поверхности, подорванный плоскоклеточной метаплазией; обратите внимание на упорядоченное созревание и четкость хроматина ядер (B). По достижении полного созревания плоскоклеточная метаплазия неотличима от эктоцервикса, за исключением того, что она расположена над эндоцервикальными железами и частично замещает их (С).

Атипичная незрелая метаплазия (AIM) — расплывчатый и противоречивый термин, ранее использовавшийся для описания метапластического плоского эпителия с большей клеточностью и более выраженной цитологической атипией, но отсутствующим при сомнительном койлоцитозе и редких митозах.AIM фактически представляет собой гетерогенную группу поражений, переклассифицированных как доброкачественные (метапластические или реактивные) или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения, связанные с ВПЧ, на основе индекса пролиферации MIB-1, окрашивания p16 и статуса ВПЧ. Таким образом, этот термин больше не рекомендуется, поскольку в настоящее время большинство поражений с такой сомнительной морфологией можно правильно классифицировать с помощью морфологии и дополнительных тестов.

Дополнительные исследования

Плоскоклеточная метаплазия положительна на плоскоклеточные маркеры, такие как p63 и p40.Он отрицательный для p16 или показывает только пятнистую, прерывистую и в основном цитоплазматическую положительную реакцию. ProExC обычно отрицательный, а иммунореактивность MIB-1 ограничивается базальным и парабазальным слоями.

Дифференциальная диагностика

Плоскоклеточная метаплазия — хорошо известная доброкачественная имитация HSIL , связанных с ВПЧ. HSIL отличаются переполненными ядрами с высоким соотношением ядер к цитоплазме, ядерным плеоморфизмом, гиперхромазией и грубым хроматином, а также митотической активностью в верхних двух третях эпителия, включая атипичные митозы.HSIL с незрелым метапластическим фенотипом может быть особенно трудно идентифицировать, поскольку частичное созревание напоминает метаплазию и маскирует связанные с HPV ядерные изменения. В сложных случаях очень полезны иммуногистохимические исследования. Недавний проект CAP / ASCCP по стандартизации нижней аногенитальной плоскоклеточной терминологии для поражений, связанных с ВПЧ, рекомендует использовать иммуногистохимию p16, когда дифференциальный диагноз ставится между предраковым поражением и доброкачественной имитацией, такой как плоскоклеточная метаплазия или атрофия.Сильное и диффузное окрашивание цитоплазмы и ядра p16 по крайней мере в нижней трети плоского эпителия («положительный блок») подтверждает диагноз HSIL. ProExC (MCM2 / TOP2A), который представляет собой новый маркер, нацеленный на ДНК-топоизомеразу IIA и поддерживающий белок 2 мини-хромосомы, также потенциально полезен в этой дифференциальной диагностике. Почти все HSIL демонстрируют сильное ядерное окрашивание ProExC в пределах всей толщины поражения. Комбинация ProExC и p16 обеспечивает более высокую специфичность для обнаружения HSIL, чем любой маркер по отдельности.

Прогноз и лечение

Незрелая плоскоклеточная метаплазия — это доброкачественный процесс, не требующий лечения, поскольку он естественным образом развивается в сторону зрелого плоского метапластического фенотипа.

Обзор и обновленная информация о папиллярной незрелой метаплазии шейки матки: отчетливое подмножество плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени, предполагающее возможное происхождение клеток

Обнаружение с использованием ДНК-чипа HPV было выполнено в соответствии с протоколами производителя.Вкратце, ПЦР-амплификацию выполняли с использованием 5 мкг ДНК на реакцию на термоциклере C1000 (Bio-Rad Laboratories Inc, Геркулес, Калифорния) и набора праймеров, нацеленных на ген L1 генома HPV. ПЦР-амплификацию β-глобина выполняли в качестве внутреннего контроля. Условия термоциклирования состояли из начальной стадии денатурации при 95 ° C в течение 5 минут, затем 40 циклов при 95 ° C в течение 30 секунд, 50 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C в течение 30 секунд с последующим заключительным этапом удлинения. при 72 ° C в течение 5 минут.Продукты ПЦР подвергали электрофорезу в 2% агарозном геле. ПЦР-продукты HPV и β-глобина имели размер 185 и 110 пар оснований соответственно. Для генотипирования 10 мкл каждого амплифицированного продукта денатурировали в течение 3 минут при 95 ° C, смешивали с предоставленным раствором для гибридизации, а затем наносили на чип ДНК. Чип подвергали реакции гибридизации при 48 ° C в течение 30 минут в камере для гибридизации (Vision Scientific, Сеул, Корея). Чип дважды промывали и сушили при комнатной температуре.Гибридизованную ДНК ВПЧ идентифицировали с помощью сканера чипов ДНК GoodGene (GoodGene Co, Сеул, Корея).

Для чипа ДНК ВПЧ была разработана система микрочипов ДНК на основе ПЦР для обнаружения 40 подтипов ВПЧ, включая 21 подтип ВПЧ высокого риска (ВПЧ-16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 , 53, 56, 58, 59, 66, 67, 68a, 68b, 69, 70 и 73) и 19 низкого риска (HPV-6, 11, 30, 32, 34, 40, 42, 43, 44, 54, 55, 61, 62, 72, 81, 83, 84, 90 и 91) типов. Случаи, когда ДНК связывалась с универсальными зондами, но без сигналов для типов ВПЧ высокого или низкого риска, были интерпретированы как «неклассифицированные» типы ВПЧ.

В 2 из 8 образцов, в которых PIM и HSIL присутствовали у одних и тех же пациентов, микродиссекция проводилась из залитого парафином среза для отдельного сбора тканей из каждой области PIM и HSIL с использованием системы лазерной микродиссекции (Leica LMD6500 Laser Microdissection System, Leica, Wetzlar, Германия), как описано ранее. ¹³ Микродиссекции лизировали раствором для экстракции ДНК QuickExtract (Эпицентр, Мэдисон, Висконсин) для ПЦР-анализа и отдельно генотипировали.В оставшихся 22 образцах ДНК была извлечена с использованием трех участков повреждений PIM толщиной 20 мкм из архивных блоков, но были предприняты особые усилия, чтобы исключить любую окружающую неповрежденную ткань.

Метапластические изменения шейки матки и их физиологические основы

Метаплазия — это название процесса, при котором один полностью дифференцированный тип эпителия, по-видимому, трансформируется в другой дифференцированный тип. Обычно это адаптивные изменения, возникающие в ответ на хроническое раздражение или в ответ на гормональные стимулы.По мере того, как самка проходит половое созревание и достигает зрелости, гормональные изменения заставляют шейку матки разворачиваться, что, в свою очередь, приводит к тому, что хрупкий железистый эпителий подвергается воздействию более жесткой и кислой среды влагалища. Похожий процесс происходит при беременности.

Этот выворот, или эктропион, иногда неправильно называют «эрозией шейки матки», поскольку он выглядит как красный край, окружающий зев шейки матки.

Выделено три гистологических стадии:

• Стадия 1: Гиперплазия резервных клеток — начинают делиться резервные клетки эндоцервикального эпителия.
• Стадия 2: незрелая плоскоклеточная метаплазия — резервные клетки размножаются с образованием многослойных незрелых парабазальных клеток. Поверхностный слой муцинозных столбчатых клеток часто можно увидеть на поверхности.
• Стадия 3: Зрелая плоская метаплазия — незрелые клетки дифференцировались в зрелый плоский эпителий, который почти неотличим от исходного плоского эпителия. Эндоцервикальные крипты можно увидеть глубоко в поверхностном эпителии, что указывает на их происхождение от плоской метаплазии.

Рисунок 2.5. Остаточные эндоцервикальные железы под плоскоклеточной метаплазией в зоне трансформации

(а) Незрелая плоскоклеточная метаплазия с подлежащей эндоцервикальной криптой (b) Незрелая плоскоклеточная метаплазия (парабазальные клетки) по цитологическому исследованию

• С рождения до полового созревания эндоцервикальный эпителий состоит из столбчатых клеток и эктоцервикального эпителия нативных плоских клеток. Граница между ними называется первоначальным плоскостолбчатым соединением.
• В период полового созревания и при первой беременности шейка матки увеличивается в объеме в ответ на гормональные изменения. Эндоцервикальный эпителий выворачивается на эктоцервикс (portio vaginalis), подвергая его воздействию кислого pH влагалища. Это дает стимул к метапластическим изменениям столбчатого эпителия.
• Процесс метаплазии неоднороден: сначала он начинается в криптах и ​​на концах эндоцервикальных вилок, которые постепенно сливаются. Со временем весь вывернутый эндоцервикальный эпителий может быть заменен плоским эпителием.

Рисунок 2.6 Развитие плоской метаплазии

Плоско-столбчатое соединение до полового созревания. Эверсия эндоцервикального эпителия в период полового созревания и первой беременности Метапластическое изменение эндоцервикального эпителия в зоне трансформации Перемещение SCJ в эндоцервикальный канал после менопаузы

Код:

1. Нативный плоский эпителий

2. Столбчатый эпителий эндоцервикса

3. Плоскостолбчатый переход (SCJ)

4. Выворот эндоцервикального эпителия

5. Метапластическое изменение в зоне трансформации

Клиническое значение плоскоклеточной метаплазии шейки матки

В шейке матки область эпителия, подвергшаяся метапластическим изменениям, называется зоной трансформации (ЗП).Многочисленные исследования показали, что CIN высокой степени злокачественности в первую очередь затрагивает незрелые метапластические эпителиальные клетки TZ, где возникает большинство, если не все, рака шейки матки.

AIM	атипичная незрелая метаплазия
CDK	циклинзависимая киназа
CIN	цервикальная интраэпителиальная			Цервикальная интраэпителиальная		Цервикальная интраэпителиальная6		Цервикальный интраэпителиальный вирус папилломы человека
LEEP	процедура электрохирургического удаления петли
pRb	гипофосфорилированный белок ретинобластомы
SIL

Очки обучения из главы 2 Шейка матки состоит из четырех анатомически различных областей: эктоцервикса, плоскоколонного соединения (SCJ), эндоцервикального канала и эндоцервикса. SCJ подвергается эверсии после полового созревания и беременности и опускается в эндоцервикальный канал в период менопаузы. Незрелая метаплазия развивается как зона трансформации между SCJ и эктоцервиксом из базально расположенных резервных клеток. Предраковые поражения высокой степени злокачественности возникают в основном в зоне трансформации. Эндоцервикс защищен слизистой пробкой в ​​эндоцервикальном канале переменного состава во время репродуктивных циклов жизни и беременности. Related Post Промывание носа физраствором грудничку: польза, техника и меры предосторожности Отпадение пупка у новорожденных: сроки, уход и возможные осложнения Как сшить пеленки для новорожденного своими руками: пошаговая инструкция Развитие мелкой моторики у дошкольников: эффективные упражнения и игры Размеры пеленок для новорожденных: как выбрать оптимальный вариант Лечение насморка у новорожденных: эффективные методы и рекомендации педиатров Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт