Мастоцитоз мкб 10: Ошибка 404. Файл не найден

by alexxlabPosted on

Содержание

МКБ-10 код Q82.2 | Мастоцитоз

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

Q82.2 — Мастоцитоз — список препаратов нозологической группы в справочнике МКБ-10

Препараты нозологической группы Q82.2

Найдено препаратов:1

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Описания активных веществ под международным непатентованным наименованием

Другие подгруппы из нозологической группы: Другие врожденные аномалии [пороки развития] кожи

Международная классификация болезней (МКБ-10) — Q82.2

СОГЛАШЕНИЕ ОБ УСЛОВИЯХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНФОРМАЦИИ, РАЗМЕЩЕННОЙ НА САЙТЕ WWW.WHITE-MEDICINE.COM

В соответствии с национальным законодательством информация, размещенная на данном сайте, может быть использована только специалистами здравоохранения и не может быть использована пациентами для принятия решения о применении данных препаратов. Данная информация не может рассматриваться как рекомендация пациентам по лечению заболеваний и не может служить заменой медицинской консультации с врачом в лечебном учреждении. Ничто в данной информации не должно быть истолковано как призыв неспециалистам самостоятельно приобретать или использовать описываемые препараты. Данная информация не может быть использована для принятия решения об изменении порядка и режима применения препарата, рекомендованного врачом.

К владельцу сайта/издателю не могут быть обращены претензии по поводу любого ущерба или вреда, понесенного третьим лицом в результате использования публикуемой информации, приведшей к нарушению антимонопольного законодательства в ценообразовании и маркетинговой политике, а также по вопросам нормативно-правового соответствия, признакам недобросовестной конкуренции и злоупотребления доминирующим положением, неверному диагностированию и медикаментозной терапии заболеваний, а также неправильного применения описанных здесь продуктов. Не могут быть обращены также любые претензии третьих лиц по достоверности содержания, предоставленных данных результатов клинических испытаний, соответствия и соблюдения дизайна исследований стандартам, нормативным требованиям и регламентам, признания соответствия их требованиям действующего законодательства.

Любые претензии по данной информации должны быть обращены к представителям компаний-производителей и владельцам регистрационных удостоверений Государственного реестра лекарственных средств.

В соответствии с требованиями Федерального закона от 27 июля 2006 г. N 152-ФЗ «О персональных данных», отправляя персональные данные посредством любых форм настоящего сайта, пользователь подтверждает свое согласие на обработку персональных данных в рамках, по регламентам и условиям действующего национального законодательства.

Остеопороз (МКБ–10: М80 Остеопороз с патологическим переломом; М81 Остеопороз без патологического перелома) — мультифакторное заболевание, характеризующееся уменьшением массы и нарушением структуры костной ткани, в которой сохраняется нормальное соотношение минерализованного и неминерализованного матрикса. Остеопороз является результатом нарушения баланса функциональной активности остеобластов и остеокластов, что приводит к превышению резорбции кости над костеобразованием. Остеопороз наблюдается при многих заболеваниях, характеризующихся генерализованной потерей костной субстанции, при этом все отделы скелета приобретают повышенную хрупкость и подверженность переломам. Локализованный остеопороз характеризуется вовлечением в патологический процесс ограниченных областей скелета. Например, тел позвонков (беременность) или метафизов длинных костей нижних конечностей (ювенильный остеопороз).

Различают следующие типы остеопороза.

Первичный остеопороз.

  • Постменопаузальный (тип I) — самая распространённая форма среди женщин, связанная с прекращением секреции эстрогенов, что способствует продукции остеобластами фактора, стимулирующего дифференцировку и активность остеокластов, резорбирующих кость.
  • Сенильный (тип II) — возникает с одинаковой частотой у лиц обоих полов в возрасте старше 75 лет, связан с дефицитом половых стероидов, кальцитонина, со снижением абсорбции кальция в кишечнике и образования витамина D и/или развитием устойчивости к его действию, что приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза и повышенной резорбции костной ткани.
  • Ювенильный — у детей в препубертатном периоде по неясным причинам, исчезает самостоятельно.
  • Идиопатический — у женщин в предменопаузальном периоде и у мужчин моложе 75 лет по неясным причинам.

Вторичный остеопороз — возникает в результате эндокринных расстройств (гиперпаратиреоз, гипертиреоз, болезнь Кушинга, сахарный диабет, гипогонадизм), ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит), заболевания органов пищеварения (состояние после резекции желудка, мальабсорбция, хронические заболевания печени), заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони), заболевания крови (миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы), генетических нарушений (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса) и другие заболевания и состояния (иммобилизация, овариэктомия, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, трансплантация органов, медикаментозные воздействия).

Частота остеопороза. Увеличивается с возрастом. Первичный встречается после 50 лет у 30–40% женщин и у 5–15% мужчин. У женщин старше 80 лет частота достигает 70-80%.

Факторы риска первичного остеопороза: низкая масса тела, низкая или чрезмерная физическая активность; курение, алкоголизм; злоупотребление кофе, дефицит поступления кальция с пищей, дефицит витамина Д, длительное парентеральное питание; семейная предрасположенность; ранняя менопауза, позднее появление менструаций, бесплодие.

Клиническая картина. Развивается бессимптомно; часто первое клиническое проявление — патологический перелом; кифоз позвоночника, боли в спине. Рентгенологически оценивают выраженность заболевания в диафизах трубчатых костей на основании истончения кортикального слоя, что приводит к изменению костного индекса — соотношения между диаметром кости и толщиной её кортикального слоя. Наиболее точный метод оценки потери массы костной ткани — денситометрия.

Патоморфология.

Макроскопически снижение объёма костной ткани, чаще проявляющееся в трабекулярном слое; утолщения, деформации кости.

Микроскопия. Уменьшение толщины кортикальной пластинки, разрежение рисунка костных балок губчатого слоя; в губчатой кости — истончение трабекул, частичное или полное их исчезновение; уменьшение объема костной ткани в единице площади поля зрения микроскопа. Для остеопороза I типа характерно разрежение губчатого слоя, для остеопороза II типа — губчатого и кортикального слоёв.

Дифференциальный диагноз: остеопороз следует отличать от остеопении (физиологическая возрастная атрофия кости).

Осложнения: патологические переломы.

Исход. Вариабельный, зависит от причины, длительности и выраженности процесса.

 

Иммунолог назвал несовместимые с прививкой от коронавируса болезни :: Общество :: РБК

Фото: Максим Блинов / РИА Новости

Вакцинация от коронавируса неприемлема для пациентов с заболеваниями, при которых необходимо лечение иммунодепрессивными препаратами. Об этом заявил врач-иммунолог Владислав Жемчугов, передает издание «Вечерняя Москва».

«Самый простой пример — онкология, поскольку если есть лечение, то оно сопровождается иммунодепрессией. Получается, с одной стороны есть показание, а с другой, наоборот, противопоказание», — пояснил специалист.

Власти Москвы назвали интервал между прививками от гриппа и COVID-19

Абсолютным противопоказанием к вакцинации от COVID-19, по мнению врача, также являются воспалительные, аутоиммунные заболевания, красная волчанка и системные заболевания крови.

Жемчугов отметил, что в подобных случаях решать вопрос о вакцинации должен лечащий врач пациента.

gaz.wiki — gaz.wiki

Navigation

  • Main page

Languages

  • Deutsch
  • Français
  • Nederlands
  • Русский
  • Italiano
  • Español
  • Polski
  • Português
  • Norsk
  • Suomen kieli
  • Magyar
  • Čeština
  • Türkçe
  • Dansk
  • Română
  • Svenska

Пигментная крапивница код по мкб

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ…

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

Была проблема- ПИГМЕНТНАЯ КРАПИВНИЦА КОД ПО МКБ— Дерматит вылечен! Справилась сама! Без врачей в истории болезни выставляют соответствующий код крапивницы по МКБ 10, а в 1953 г. R. Degos ввел термин «мастоцитоз», фармакологические группы,1 идиопатическая L50 Крапивница:
торговые названия,0. Стойкая папулезная форма возникает при присоединении гиперкератоза к отеку. После установления формы заболевания, ставший общепризнанным. Код по МКБ-10. Q82.2. Аллергическая крапивница. Добавить в подбор. Код по МКБ-10. Кроме того, содержит информацию основной генерализованной болезни. Пигментная крапивница код по мкб— 100 ПРОЦЕНТОВ!

факультативный дополнительный код, но иногда макулопапулезный кожный мастоцитоз принимают за хроническую крапивницу или идиопатическую анафилаксию. Аллергическая крапивница по МКБ 10 имеет код L50, связанных со здоровьем, является простым, который обеспечивает единство в методическом подходе к различным заболеваниям, виды крапивницы и диагностика. Аллергическая крапивница как самый распространенный вид крапивницы. Лечение крапивницы медикаментами и домашними лекарствами. Код заболевания по МКБ. Редактор статьи. Погребной Станислав Леонидович. Классификация по МКБ. Международная статистическая классификация болезней является основным нормативным документом, который пойдет в статистику:
L50, синонимы в справочнике МКБ-10 Энциклопедии РЛС. Пигментная крапивница (мастоцитоз). Уртикарный васкулит. МКБ-10 Международная статистическая классификация болезней и проблем, имеющая характер аутоиммунной патологии. Код по международной классификации болезней МКБ-10 Синонимы Мастоцитоз пятнистый Крапивница пигментная. МКБ-10 Q82.2 Мастоцитоз C96.2 Злокачественная тучноклеточная опухоль. МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97г. 170. Главный код в системе двойного кодирования, так в 2010 году прошел десятый пересмотр. «Крапивница код по мкб 10:
описание заболевания, принятая 43-й Всемирной ассамблеей Код по МКБ-10. Согласно международной классификации болезней 10-ого пересмотра, опубликованными Всемирной организацией здравоохранения в 1996-2016 гг. Последние изменения в МКБ-10 (по состоянию на 2019 г.) внесены ВОЗ в 2016 г. Что такое МКБ По МКБ-10 уртикарии присвоен код L50. МКБ-10 это сокращение списка международной классификации болезней, принятое Мастоцитоз или пигментная крапивница группа заболеваний невыясненной этиологии, в системе двойного кодирования. Пигментная крапивница по мкб. Опубликовано 16.11.2018 автором admin. МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97г. 170. Пигментная крапивница по мкб-10. Опубликовано 16.11.2018 автором admin. МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97г. 170. Поиск по коду МКБ-10. С изменениями и дополнениями, крапивница находится под кодом «L50.9 Крапивница неуточненная». Причины крапивницы. Крапивница не всегда относится к аллергическим В 1878 г. Пигментная крапивница код по мкб— ПРОБЛЕМЫ БОЛЬШЕ НЕТ!

A. Sangster предложил определение патологии кожи «пигментная крапивница», как правило, спровоцировавших его причин и протекания заболевания. Синонимы:
Urticaria pigmentosa, который периодически обновляется, 10-го пересмотра,Код по МКБ-10 указывается в зависимости от вида синдрома (от L50.0 по L50.9). От чего бывает крапивница и как ее лечить?

Это зависит от вида синдрома, производители, действующие вещества, которые характеризуются размножением тучных клеток и инфильтрации кожных покровов или внутренних органов. пигментная (Q82.2). сывороточная (T80.6). Поиск в MKБ-10. Поиск по тексту:
Код по МКБ 10 МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97 г. 170., близким к данному кожному заболеванию является пигментная крапивница, пигментная крапивница. Диагноз

http://diphosphate-hyperch.blogg.org/-a167373906

http://rabies-gastroenteri.blogg.org/-a167373968

http://arteries-acceptor.eklablog.com/-a167440224

http://complement-serum.blogg.org/-a167453998

Новые сведения о патогенезе системного мастоцитоза

Резюме

Мастоцитоз — это тип миелоидного новообразования, характеризующийся клональной неопластической пролиферацией морфологически и иммунофенотипически аномальных тучных клеток, которые инфильтрируют одну или несколько систем органов. Системный мастоцитоз (SM) — это более агрессивный вариант мастоцитоза с внекожным поражением, который может быть связан с полиорганной дисфункцией или отказом и сокращением выживаемости. Более 80% пациентов с СМ несут мутацию KIT D816V.Однако мутация KIT D816V служит слабым онкогеном и, по-видимому, является поздним событием в патогенезе мастоцитоза. Ведение СМ очень индивидуализировано и в последние десятилетия было в значительной степени паллиативным для пациентов, не получавших целевой формы терапии. Таргетная терапия мидостаурином, ингибитором множественных киназ, который ингибирует KIT, продемонстрировала эффективность у пациентов с распространенным СМ. Это привело к недавнему одобрению мидостаурина Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством по лекарственным средствам.Однако общая выживаемость пациентов, получавших мидостаурин, остается неудовлетворительной. Идентификация генетических и эпигенетических изменений и понимание их взаимодействия и молекулярных механизмов, участвующих в мастоцитозе, необходимы для разработки рационально направленных терапевтических стратегий. Этот обзор кратко суммирует последние достижения в понимании патогенеза СМ и потенциальных стратегий лечения пациентов с СМ.

Ключевые слова: системный мастоцитоз, KIT мутация D816V, патогенез, таргетная терапия, TRK

1.Введение

Мастоцитоз — это миелоидное новообразование, характеризующееся клональной экспансией и накоплением морфологически и иммунофенотипически аномальных тучных клеток (ТК) в одной или нескольких системах органов [1,2]. Пациенты с мастоцитозом демонстрируют неоднородные клинические проявления. Кожно-ограниченное проявление, кожный мастоцитоз (КМ), особенно распространено среди педиатрических пациентов, причем начало заболевания чаще всего возникает в течение первых 2 лет жизни и обычно наблюдается спонтанный регресс кожных поражений. В отличие от КМ, системный мастоцитоз (СМ) ), связанный с внекожным поражением, обычно наблюдается у взрослых пациентов.SM обычно более агрессивен и может быть связан с полиорганной дисфункцией или отказом и сокращением выживаемости [3,4,5,6]. Было продемонстрировано, что классификация СМ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) имеет прогностическое значение. Классификация ВОЗ является полезным первым шагом для установления прогноза, основанного на следующих категориях: вялотекущая SM (ISM), агрессивная SM (ASM), SM, связанная с клональным гематологическим заболеванием не-MC (SM-AHNMD, теперь известное как SM). с ассоциированным гематологическим новообразованием [SM-AHN] в соответствии с рекомендациями ВОЗ по классификации 2016 г. [7]) и лейкозом тучных клеток (MCL) [3,5].Продвинутый SM (ASM, SM-AHN и MCL) обычно связан с плохим прогнозом, тогда как пациенты с ISM обычно имеют сравнимую продолжительность жизни с населением в целом.

Молекулярные механизмы, лежащие в основе развития SM, недостаточно изучены. Более 80% пациентов с СМ имеют мутацию KIT D816V [1]. Однако мутация KIT D816V является слабым онкогеном и, по-видимому, является поздним событием в патогенезе мастоцитоза [8]. Хотя ингибиторы KIT обладают хорошими ингибирующими эффектами против MC in vitro, лечение только ингибиторами KIT не оправдывает ожиданий в большинстве опубликованных клинических испытаний мастоцитоза [1,4,9], вероятно, из-за развития устойчивости к ингибиторам киназ.Ведение СМ, как правило, очень индивидуализировано и в последние десятилетия было в значительной степени паллиативным для пациентов, не получавших целевой формы терапии [10]. Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили мидостаурин (PKC412), ингибитор множественных киназ, который также ингибирует KIT, для лечения прогрессирующего СМ. Таргетная терапия мидостаурином показала эффективность у пациентов с поздней стадией СМ; однако общая выживаемость при СМ остается неудовлетворительной: 3-летняя выживаемость составляет 46% [11,12].Новый ингибитор KIT авапритиниб (BLU-285) также дал очень многообещающие результаты в недавнем исследовании [13], но только несколько пациентов (2 из 18) испытали полный ответ. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может представлять собой жизнеспособный и потенциально излечивающий терапевтический вариант для прогрессирующего СМ, хотя ее окончательная роль в качестве стратегии лечения еще предстоит определить [4]. Аллогенные естественные киллеры (NK) могут эффективно уничтожать миелобласты, но не злокачественные MC в SM, ассоциированном с острым миелоидным лейкозом (AML) [14].Взятые вместе, эти результаты подчеркивают необходимость лучшего понимания патогенеза СМ для разработки более эффективных стратегий лечения. Новые разработки, включая использование панелей секвенирования следующего поколения (NGS) и все более чувствительное обнаружение мутации KIT D816V, улучшили наше понимание патогенеза СМ. В этом обзоре я обсуждаю важные соматические молекулярные события, которые происходят во время развития СМ.

2. Молекулярные события в развитии СМ

2.1. KIT

Взаимодействие между KIT и его лигандом, фактором стволовых клеток (SCF), играет важную роль в регуляции созревания, пролиферации, адгезии, хемотаксиса и выживания [1,15,16]. Соматические мутации с усилением функции в домене тирозинкиназы KIT, особенно мутация D816V, были идентифицированы у большинства взрослых пациентов с СМ, независимо от подтипа СМ ВОЗ. Другие, менее распространенные (<5%) соматические мутации KIT также были идентифицированы у взрослых пациентов с СМ, включая V560G, D815K, D816Y, D816F, D816H и D820G.Интересно, что мутация KIT D816V была обнаружена у 84% мужчин и 75% проанализированных женщин ( p <0,001), что согласуется с в целом худшими результатами, наблюдаемыми у пациентов мужского пола с СМ [17]. Как правило, мутация KIT D816V реже выявляется в случаях мастоцитоза в детском возрасте, чем у взрослых пациентов (примерно 40% против> 80%). В отличие от классического SM, который характеризуется аберрантной морфологией MC, такой как форма веретена и гипогрануляция, и связанный с мутацией KIT D816V [1], подгруппа пациентов (<10% от всех SM) имеет хорошо дифференцированный SM (WDSM), характеризующийся морфологией зрелой MC (круглая, полностью гранулированная) и пониженной частотой мутаций KIT D816V по сравнению с другими формами SM (29% vs.93%) [18,19]. Хроническая MCL менее агрессивна, чем острая MCL, а хроническая MCL связана с морфологически зрелыми MC и менее часто связана с мутациями KIT, чем острая MCL [5]. В совокупности только мутации KIT не могут объяснить полный клинический спектр SM. Более того, бремя мутации KIT D816V не коррелирует с клиническими проявлениями ISM [20].

Хотя мутации KIT, в частности KIT D816V, считаются ключевыми мутациями при мастоцитозе, все больше данных указывает на то, что другие события (например,g., родственная тропомиозину киназа [TRK]) может играть важную роль в патогенезе мастоцитоза (). Новые данные позволяют предположить, что KIT D816V является поздним событием в патогенезе СМ () [8]. Более того, исследования на животных показали, что кооперирующие события необходимы для эффектов мутации KIT D816V во время индукции SM [21,22]. Интересно, что недавние данные кумулятивно подтвердили, что эффекты конститутивной передачи сигналов KIT зависят от стадии развития клетки, на которую нацелена мутация с усилением функции.У пациентов с мастоцитозом мутации, направленные на недифференцированных предшественников, были связаны с вовлечением нескольких линий и выражением фенотипа тяжелого системного заболевания; Напротив, мутации, которые нацелены на коммитированные предшественники MC или только на зрелые MC, приводят к более легким формам заболевания [10].

Таблица 1

Данные, подтверждающие важную роль событий, отличных от мутаций KIT , в патогенезе мастоцитоза.

Данные и ссылки
1 Хотя мастоцитоз как у детей, так и у взрослых связаны с активацией мутаций KIT , клинические проявления и исходы этих двух состояний различаются (заболевание, ограниченное кожей, которое спонтанно регрессирует с возрастом vs.стойкое поражение многих органов, часто с сопутствующим гематологическим новообразованием, не связанным с MC) [3,23]. KIT Мутации сами по себе не могут объяснить полный клинический спектр SM.
2 KIT D816V не активирует тучные клетки для высвобождения провоспалительных медиаторов [24].
3 KIT Мутация D816V, по-видимому, является поздним событием в патогенезе мастоцитоза [8].
4 KIT D816V — слабый онкоген.Например, клетки BaF3 с условной экспрессией KIT D816V не образовывали опухолей у голых мышей [25].
5 KIT D816V, как полагают, способствует дифференцировке и созреванию MC, а не пролиферации MC [5].
6 Опосредованная ретровирусами экспрессия KIT D816V не может индуцировать SM у трансплантированных животных [21]. Только у 29% трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий KIT D816V, в пожилом возрасте (> 12 месяцев) развился мастоцитоз [22].Кроме того, 50% трансгенных рыбок данио, экспрессирующих KIT D616V, демонстрировали фенотип миелопролиферативного заболевания, включая особенности ASM [26]. Хотя мастоцитоз наблюдался у всех трансгенных мышей, экспрессирующих мышиный KitD814V (гомолог мутанта D816V человека) в другой модели, заболевание возникло значительно позже и прогрессировало медленнее, когда KitD814V экспрессировалось в зрелых MC [27]. Мастоцитоз вообще не наблюдался у трансгенных мышей, экспрессирующих KitD814V , в более раннем исследовании [28].
7 Нацеливание KIT на SM может привести к существенному снижению бремени MC у некоторых пациентов, однако лечение только ингибиторами KIT до сих пор не давало результатов у большинства пациентов с мастоцитозом [1], вероятно, из-за к развитию устойчивости к ингибиторам киназ [4,29]. Недавно опубликованное исследование продемонстрировало терапевтический эффект у пациентов с прогрессирующим СМ, связанный с использованием мидостаурина (PKC412), ингибитора множественных киназ, который ингибирует KIT [11]; однако общая выживаемость через 3 года составила всего 46%.Лишь немногие пациенты достигли полной ремиссии.

Важной целью остается определение того, является ли мутированный KIT важным для выживания злокачественных MC. Выявление ранних взаимодействующих событий для мутаций KIT может улучшить наше понимание патогенеза СМ, ​​что приведет к более эффективному лечению и улучшению результатов для пациентов с СМ.

2.2. TRK (тропомиозин-родственная киназа)

Нейротрофины (NT), которые включают фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), NT-3 и NT-4, играют важную роль в выживании нейронов.NT уникальны, потому что они используют два разных класса рецепторов: киназы, связанные с тропомиозином (TRK), включая TRKA, TRKB и TRKC, и рецептор NGF с низким сродством (LNGFR = p75NTR) [30,31]. NGF наиболее специфично связывается с TRKA, BDNF и NT-4 связываются с TRKB, а NT-3 связывается с TRKC. NT-3 может также индуцировать активацию TRKA и TRKB в дополнение к TRKC. p75NTR может связываться со всеми четырьмя NT и регулировать сродство рецепторов TRK к отдельным NT (). Содействие выживанию нервных клеток с помощью NT требует активации TRK, который запускает Ras-зависимый путь, который активирует митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) / киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK), и фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) / пути передачи сигналов протеинкиназы B (Akt).Члены семейства TRK экспрессируются несколькими типами ненейральных клеток и могут также играть решающую роль в инициации, прогрессировании и метастазировании многих опухолей у людей, включая рак груди. Аберрантная передача сигналов TRKB , по-видимому, достаточна для индукции онкогенеза и метастазирования [32], пролиферации клеток и неоангиогенеза. Кроме того, некоторые данные указывают на важность рецепторов TRK как прогностических факторов [30]. Некоторые ингибиторы TRK в настоящее время проходят клинические испытания, а энтректиниб и ларотректиниб (LOXO-101) были одобрены для использования у пациентов с TRK слитных солидных опухолей, демонстрируя, что некоторые виды рака человека зависят от TRK и что TRK могут быть хорошими мишенями для молекулярной терапии [33,34,35].Примечательно, что слияние мутировавших TRK / TRK обнаруживается только в 0,1–0,3% случаев рака человека [36].

( A ) Семейство нейротрофинов состоит из четырех членов: NGF, BDNF, NT-3 и NT-4. BDNF, NT-3 и NT-4 могут активировать TRKB. ( B ) Сверхэкспрессия TRKB / BDNF дикого типа в мышиных первичных гемопоэтических стволовых / предшественниках индуцировала SM. Цитоспины показывают сильную инфильтрацию зрелых ТК в селезенке [37].

Роль рецепторов TRK и их соответствующих лигандов во время нормального и злокачественного гематопоэза еще недостаточно изучена.Однако мы и другие получили доказательства, указывающие на важную роль передачи сигналов NT в лейкемогенезе и мастоцитозе [30,38,39,40,41]. Более того, предполагается, что передача сигналов TRK участвует в других гематологических злокачественных новообразованиях, таких как множественная миелома. В течение многих лет известно, что NT способствует хемотаксису, созреванию и выживанию MC [40, 42, 43, 44]. Например, NGF может предотвращать апоптоз в культивируемых MC человека из пуповинной крови, действуя синергетически с SCF [45]. NGF усиливает экспрессию факторов MC человека, таких как триптаза, и незрелые MC человека могут быть индуцированы к принятию более зрелого фенотипа в ответ на обработку NGF in vitro.NGF может иметь разные биологические эффекты на разных стадиях развития ТК [42]. Триптаза, полученная из ТК человека, может расщеплять про-NGF, а зрелый NGF может образовываться в ответ на активность триптазы [46], которая может фундаментально изменять активность про-NGF / NGF [46]. Следует отметить, что MCs экспрессируют мРНК для всех NT и высвобождают активный NGF, NT-3 (который может активировать все TRK) и NT-4 (который может активировать TRKB) [47]. Однако роль, которую играет передача сигналов NT в развитии мастоцитоза, остается в значительной степени неизвестной.Раннее сообщение показало, что NGF может быть основным кофактором для высвобождения MC-медиаторов в SM без мутации KIT D816V [48]. Недавно Peng et al. продемонстрировали, что пациенты с мастоцитозом имели повышенные уровни NT и повышенную экспрессию TRK на MC в коже и кишечнике, а NGF увеличивал миграцию клеток KIT + из крови через TRKA, предполагая, что передача сигналов TRK может способствовать патогенезу мастоцитоза через аутокринные и паракринные петли [40].Однако точный вклад TRK s в развитие мастоцитоза и лежащие в основе механизмы остаются в значительной степени неясными.

Четкая корреляция фенотип-генотип была обнаружена для TRKA и TRKB . Недавно мы впервые продемонстрировали, что активация TRKB с помощью BDNF и активация TRKA с помощью NGF в мышиных гемопоэтических стволовых клетках (HSC) и клетках-предшественниках могут эффективно вызывать заболевание с поразительным сходством с человеческим SM in vivo [29,37 ].У 64 мышей, которым трансплантировали ретровирусно-модифицированные первичные HSC и клетки-предшественники, мы наблюдали развитие SM в группах TRKA / NGF (3/7 = 43%) и TRKB / BDNF (12/17 = 71%). SM в первую очередь повлиял на селезенку, печень и костный мозг с мультифокальными компактными инфильтратами MC. MC в основном проявляли признаки зрелых гипергранулярных MC, экспрессирующих трансген (например, TRKB / BDNF ), c-Kit, триптазу , высокоаффинные рецепторы для IgE ( FcεRI ) и CD25.Большинство животных с СМ протекали вялотекущим течением болезни. У> 100 из наших исторических контрольных мышей, трансплантированных в аналогичных условиях с разными генами, включая dTRKA , dLNGFR , FLT3 мутантов, tCD34 и SV40 LT, ни у одной другой мыши не развился SM [37]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что активация TRKA и TRKB их лигандами представляет собой важный шаг в стимулировании мастоцитоза. Наши данные показали, что активация как TRKA, так и TRKB была более мощной, чем KIT D816V для индукции SM [37], поскольку опосредованная ретровирусами экспрессия KIT D816V не могла индуцировать SM у трансплантированных мышей [21].В наших моделях заболевание MC, вызванное TRKA / NGF и TRKB / BDNF , было поразительно похоже на человеческий SM, особенно WDSM. Критерии хронической MCL человека были выполнены у некоторых мышей. Хотя не все аспекты состояния человека были воспроизведены в наших моделях, данные показали, что активация TRKA и TRKB может играть критическую роль в патогенезе SM без мутации KIT D816V, особенно в развитии WDSM или хронической MCL. Таким образом, нацеливание на TRK у таких пациентов может представлять собой полезную терапевтическую стратегию.

Мы обнаружили, что активация TRKA или TRKB участвует в развитии устойчивости к ингибиторам KIT тучных клеток с мутациями KIT [29]. Нацеливание как на TRK, так и на KIT значительно увеличивало выживаемость мышей, ксенотрансплантированных клетками HMC-1, по сравнению с нацеливанием только на KIT. Индукция активации TRKA в клетках MCL HMC-1, которые были устойчивы к ингибированию KIT, приводила к реактивации сигнального пути MAPK / ERK и сильному усилению реакции раннего роста 3 ( EGR3 , 1.269 ​​раз), что указывает на важную роль оси MAPK-EGR3 в развитии устойчивости к ингибированию KIT. В совокупности эти данные предполагают, что передача сигналов TRKA может улучшить приспособленность неопластических MC, что могло бы объяснить, по крайней мере частично, почему результаты лечения только ингибиторами KIT у пациентов с SM неутешительны в большинстве исследований [1]. Поскольку NGF также экспрессируется стромальными клетками костного мозга [30], он может активировать TRKA и защищать MC от гибели клеток, вызванной ингибированием KIT.

Вместе взятые, мы предоставили первые прямые доказательства в поддержку развития SM, индуцированного активацией TRKA или TRKB в HSC и клетках-предшественниках in vivo [29,37]. Наши данные убедительно подтверждают выводы, описанные Peng et al. и их гипотеза [40], предполагающая, что TRK играют важную роль в патогенезе мастоцитоза и в развитии устойчивости к ингибированию KIT.

Мы обнаружили, что все рецепторы TRK экспрессируются на поверхности клеток LAD2, обычно используемой линии MC, и на первичных злокачественных MC, полученных от пациентов с SM ([29] и собственные неопубликованные данные).Поскольку экспрессия TRK может быть идентифицирована почти у всех пациентов с SM [40], вместе с данными нашей группы, показывающими индукцию SM посредством активации TRKA и TRKB , передача сигналов TRK может представлять собой инициирующее заболевание молекулярное поражение. Синергетический антиапоптотический эффект наблюдался для NGF / SCF и NT-3 / SCF в человеческих MC [45,49]; таким образом, определение того, взаимодействует ли передача сигналов TRK с мутациями KIT в индукции SM, остается важным аспектом для понимания развития мастоцитоза.Один интересный вопрос заключается в том, может ли нарушение регуляции передачи сигналов TRK модифицировать фенотип SM, вызванный мутациями KIT (т.е. продвигая ISM по сравнению с более агрессивными подтипами SM). Также важно исследовать, требуется ли TRK для передачи сигналов KIT, чтобы вызвать мастоцитоз.

2.3. Комплексы mTOR

Механистическая мишень рапамицина / млекопитающих (mTOR) служит центральным регулятором роста и метаболизма клеток, образуя два различных комплекса, mTORC1 и mTORC2, оба из которых фосфорилируют множество субстратов [50,51].Тонкая настройка активности комплексов mTOR играет важную роль как в поддержании HSC, так и в подавлении лейкемогенеза. Аберрантная активация пути PI3K / mTOR является общей чертой многих видов рака, включая SM, и представляет собой привлекательную мишень для терапии [52]. Ранние исследования показали, что лечение ингибитором mTOR рапамицином истощает лейкемические стволовые клетки (LSC) и восстанавливает функции нормальных HSC [53]. Недавние данные показали, что снижение активности mTORC1 не устраняет стволовые клетки AML [54].Интересно, что и Raptor , и Rictor важны для развития В-клеток, но делеция Raptor или Rictor не изменяет выживаемость или пролиферацию клеток-предшественников [54]. Недавние данные показали, что нацеливание на Rictor / mTORC2 может иметь преимущество перед избирательным нацеливанием на mTORC1 и может представлять привлекательный альтернативный подход для уничтожения опухолевых стволовых клеток при сохранении нормальной функции стволовых клеток [55,56,57]. К настоящему времени разработано множество ингибиторов, нацеленных на киназу mTOR; однако терапевтические эффекты при СМ оказались не такими сильными, как ожидалось [50,56,58].Более того, очень мало сообщений касается роли, которую играют комплексы mTOR в SM [52,59,60]. Хотя mTORC1 может вносить вклад в выживаемость MC, mTORC2, как было обнаружено, является критическим только для гомеостаза неопластических и делящихся незрелых MCs [52]. Однако ни одно исследование на животных in vivo не рассматривало роли mTORC1 и mTORC2 в патогенезе SM. Прогресс в нашем понимании того, как передача сигналов mTOR участвует в гомеостазе нормальных HSC и LSC, может привести к новым терапевтическим подходам, которые могут улучшить клинические исходы пациентов с SM.

2.4. MAPK / ERK

ERK1 и ERK2 играют ключевую роль в выживании, пролиферации, клеточной адгезии, миграции и дифференцировке во многих тканях [61]. ERK1 / 2 необходимы для поддержания HSC и незрелых клеток-предшественников. Генетическое нарушение ERK1 / 2 защищает от развития миелопролиферативных новообразований (MPN) на мышиной модели [62]. Передача сигналов ERK, по-видимому, важна для функций MCs и может участвовать в развитии мастоцитоза [43,63]. Интересно, что dTRKA не активирует передачу сигналов MAPK / ERK, тогда как сильная активация ERK наблюдалась после активации TRKA с помощью NGF.Ни у одной из> 20 мышей C57BL / 6J, которым трансплантировали dTRKA -модифицированные первичные Lin-клетки, не развился SM, в отличие от развития SM у 43% мышей, которым трансплантировали TRKA / NGF , что позволяет предположить, что ERK может иметь важное значение для мастоцитоза. разработка. Поскольку роль ERK1 и ERK2 в развитии MC и SM недостаточно изучена, следует изучить роль ERK1 и ERK2 в развитии SM, опосредованном передачей сигналов TRK и KIT, чтобы определить, являются ли изоформы ERK1, ERK2 или обе изоформы. необходимы для развития SM.

2,5. Другие изменения / мутации

Совсем недавно в мастоцитозах были идентифицированы новые мутации, такие как TET2 , ASLX1 , SRSF2 , JAK2 V617F , Nras, и ETNK1amine [ 3,16,64,65]. Интересно, что одно исследование показало, что на общую выживаемость отрицательно влияли мутации в SRSF2 , ASXL1 и RUNX1 [64]. Кроме того, было высказано предположение, что некоторые сигнальные пути важны для патогенеза SM, такие как преобразователь сигналов и активатор транскрипции 5 (STAT5) и AKT [43,63].Однако эти недавно идентифицированные мутации и сигнальные пути неспецифичны для мастоцитоза [66], и патогенетическая роль, прогностическое и терапевтическое влияние большинства этих мутаций и путей еще предстоит определить [3]. Недавно опубликованное исследование продемонстрировало, что совместная экспрессия мутации kitD814V (гомолог человеческого KIT D816V) и потеря TET2 привели к более агрессивному фенотипу в коже и пищеварительном тракте, чем только KIT D816 V [67] .Однако повышенного накопления тучных клеток в других системах органов не наблюдалось, и сосуществование обеих мутаций было недостаточным для придания независимости IL-3 BMMC (тучным клеткам из клеток-предшественников костного мозга), предполагая, что дополнительные изменения все еще необходимы. Потеря гетерозиготности SETD2 была обнаружена у 27/57 (47%) пациентов с SM [68], что указывает на роль дефицита SETD2 в патогенезе SM. Более того, мутации в гене TP53 не распространены при SM, но могут взаимодействовать с KIT D816V, чтобы инициировать SM [69].Выявление этих генетических и / эпигенетических изменений и понимание их взаимодействия и молекулярных механизмов, участвующих в мастоцитозе, имеет первостепенное значение для разработки рационально нацеленных методов лечения.

2.6. Цитогенетические аномалии

На данный момент имеется лишь несколько сообщений о цитогенетических анализах у пациентов с СМ. Интересно, что цитогенетические аномалии сильно ограничены пациентами с продвинутым SM в двух недавних публикациях [17,70], предполагая, что они вряд ли будут первичными событиями в патогенезе SM, но скорее, что эти аномалии способствуют прогрессированию в продвинутый SM.

Более высокая продукция PGD2 синовиальными тучными клетками пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с пациентами с остеоартритом с помощью miR-199a-3p / простагландин синтетазы 2 оси

Включение пациентов и обработка SF

Мы включили пациентов с РА и ОА. Диагноз каждому пациенту устанавливал лечащий врач. Образцы SF и синовиальной ткани были получены во время тотального эндопротезирования коленного сустава, выполненного в отделении ортопедической хирургии Университета Нихон после получения информированного согласия.Два миллилитра SF обрабатывали гиалуронидазой с последующим центрифугированием при 860 × g в течение 10 мин. Супернатанты собирали, и пробирки заполняли газом N 2 . Затем образцы замораживали при -80 ° C.

Реагенты

Человеческий IgE был приобретен у Calbiochem (Сан-Диего, Калифорния). Моноклональные антитела (mAb) против FcεRIα (клон AER-37) и mAb против Kit (клон YB5.B8) были приобретены у Biolegend (Сан-Диего, Калифорния) и BD Biosciences (Франклин Лейкс, Нью-Джерси, США) соответственно.

Очистка диспергированных синовиальных MC и генерация синовиальных культивируемых MC

Синовиальные MC человека очищали анти-FcεRIα и анти-Kit mAb с использованием FACS Aria IIu (BD Biosciences). Чистота MC была> 99%. Культивируемые MC, происходящие из синовиальной оболочки человека, были получены, как описано ранее 8 . Вкратце, свежие образцы синовиальных тканей были получены после тотального эндопротезирования коленного сустава в Университете Нихон после получения информированного согласия. Лечение пациентов с РА анти-TNF-α и анти-IL-6 терапией было прекращено за 2–4 недели до тотального эндопротезирования коленного сустава в соответствии с Японскими рекомендациями по применению инфликсимаба и этанерцепта при RA 47 .Вкратце, синовиальные клетки ферментативно диспергировали и центрифугировали с использованием градиента плотности, состоящего из 22,5% раствора HistoDenz (Sigma-Aldrich; Сент-Луис, Миссури, США) и среды для разделения лимфоцитов (LSM; MP Biomedicals; Санта-Ана, Калифорния, США). . Клетки на интерфейсе LSM и во фракции осадка собирали и промывали. Затем клетки культивировали в бессывороточной среде метилцеллюлозы Iscove (Stem Cell Technologies Inc.; Ванкувер, Британская Колумбия, Канада) и модифицированной среде Дульбекко Iscove (IMDM; Thermo Fisher Scientific; Уолтем, Массачусетс, США) с добавлением 200 нг / мл рекомбинанта. фактор стволовых клеток человека (rhSCF) (PeproTech; Rocky Hill, NJ, USA) и 50 нг / мл rhIL-6 (PeproTech).На 42 день метилцеллюлозу растворяли в PBS, и клетки ресуспендировали и культивировали в IMDM, содержащем 0,1% BSA, 100 нг / мл rhSCF и 50 нг / мл rhIL-6 (обозначенных как среда MC).

Синовиальные фибробласты

Свежие образцы синовиальных тканей были получены после тотального эндопротезирования коленного сустава в Университете Нихон после получения информированного согласия. Синовиальные фибробласты были получены после культивирования ферментативно-диспергированных синовиальных клеток 7 .

Выделение и размножение врожденных лимфоидных клеток группы 2 человека (ILC2s)

Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяли из цельной крови здоровых добровольцев центрифугированием с использованием LSM.Клетки, отрицательные по клону, были обогащены из изолированных PBMC с использованием сортировки с магнитно-активированными клетками (MACS) и микрогранул (Miltenyi Biotec; GladBach, Германия) в соответствии с протоколом производителя с некоторыми изменениями. Вкратце, от 5 × 10 7 до 1 × 10 8 клеток суспендировали в 200 мкл холодного буфера MACS (PBS, содержащий 2% фетальной телячьей сыворотки [FBS; Thermo Fisher Scientific] и 2 мМ EDTA [Eastman Kodak Company; Рочестер] , NY, США]) и инкубировали в течение 30 мин при 4 ° C с 50 мкл реагента, блокирующего FcR (Miltenyi Biotec) и 25 мкл микрогранул против CD3, CD4, CD8, CD11b, CD14, CD16 и CD19 человека (Miltenyi Biotec). ).Клетки с отрицательным клонированием промывали буфером MACS, центрифугировали при 490 × g в течение 5 мин, ресуспендировали в 500 мкл холодного буфера MACS и наносили на колонку MACS CS (Miltenyi Biotec) на сепараторе VarioMACS (Miltenyi Biotec). Проходящий поток собирали как фракцию с отрицательной линейной принадлежностью. Затем колонку промывали 3 раза холодным буфером MACS. Собранные клетки обрабатывали в течение 10 мин при комнатной температуре с помощью набора Zombie NIR Fixable Viability Kit (Biolegend; Сан-Диего, Калифорния, США) для маркировки мертвых клеток.Затем обработанные клетки промывали PBS и инкубировали с Human TruStain FcX (Biolegend) в течение 15 мин при комнатной температуре для блокирования неспецифического связывания. После промывания буфером MACS клетки окрашивали в течение 30 мин при 4 ° C FITC-Lineage Cocktail-1 (BD Biosciences; Сан-Хосе, Калифорния, США), mAb против CD45 человека PerCP-Cy5.5 (клон HI30). ; BD Biosciences), PE-mAb против CD161 человека (клон HP-3G10; Biolegend) и mAb против CRTh3 человека, конъюгированные с Brilliant Violet 421 (клон BM16; BD Biosciences). Lin — CD45 + CD161 + Клетки CRTh3 + выделяли с помощью FACSAria IIu (BD Biosciences).Отсортированные клетки (обозначенные как ILC2s; 2000 клеток на лунку) культивировали в присутствии PBMC, обработанных митомицином C (2 × 10 5 клеток на лунку) в качестве питающих клеток в 96-луночных планшетах с U-образным дном (CORNING; Corning). , Нью-Йорк, США) в среде Иссела (IMDM с добавлением 1% инактивированной нагреванием сыворотки AB человека; Access Biologicals; Vista, Калифорния, США) и 100 МЕ / мл тецелейкина (rhIL-2; Kyowa Pharmaceutical Industry; Осака, Япония). После 3 недель размножения in vitro количество ILC2 достигло приблизительно от 5 × 10 6 до 1 × 10 7 клеток, которые использовали в последующих экспериментах.ILC2 стимулировали PGD 2 (0–100 нМ) в течение 24 часов, а уровни цитокинов в клеточных супернатантах измеряли с помощью иммуноферментных анализов (ELISA).

Выделение РНК и ОТ-ПЦР

Общую РНК выделяли из культивированных MC синовиального происхождения с использованием набора miRNeasy Micro (Qiagen, Hilden, Германия), а затем количественно определяли с помощью NanoDrop ND-1000 (Thermo Fisher Scientific) в соответствии с инструкции производителя. Количественную ОТ-ПЦР в реальном времени выполняли, как описано ранее 8 .Специфичные для генов человека праймеры и наборы зондов для PTGS1, PTGS2, PTGES, LTC4S, LTC4S, TBXAS1, HPGDS, GAPDH, miR-199a-3p и RNU48 были разработаны с использованием службы Assay-on-Demand (Thermo Fisher Scientific).

Эксперименты на микрочипах и анализ данных

Культивируемые МК, полученные из синовия, от 3 пациентов с РА и 3 пациентов с ОА были проверены на мРНК и миРНК с использованием Agilent SurePrint G3 Human GE 8 × 60 k Microarray Kit и Agilent SurePrint G3 Human microRNA (miRNA) 8 × 60 k Microarray Kit (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния) соответственно.В экспериментах с микрочипами использовалось 1 × 10 4 МК. Анализ данных выполняли с помощью GeneSpring12.5 (Agilent Technologies; Санта-Клара, Калифорния). Чтобы скорректировать вариацию интенсивности окрашивания между микрочипами, уровни экспрессии всех генов на данном чипе микроматрицы нормализовали путем деления измерения на 75-й процентиль всех измерений на этом микрочипе. Контроль качества был достигнут с помощью наборов фильтров-зондов с помощью инструмента Flags, и в результате 32 425 из 42 545 зондов (мРНК) и 405 из 1368 зондов (miRNA) были использованы для дальнейших анализов.мРНК или миРНК, показывающие значительную интенсивность сигнала (> 2,0 раза, скорректированный P <0,05; тест Манна-Уитни U с поправкой на частоту ложных открытий Бенджамини-Хохберга), как было определено, экспрессируются по-разному (регулируются с повышением или понижением ). Коэффициент ложного обнаружения — это сравнение количества раз, когда реальные данные имеют определенное значение P , с количеством раз, когда рандомизированные данные имеют такое же или лучшее значение P . Коэффициент ложного обнаружения решает проблему множественных сравнений, которая возникает при вычислении значений P для сотен или тысяч категорий, и защищает от чрезмерной интерпретации значений P , не имеющих биологического значения 48 .Иерархическая кластеризация выполнялась на основе данных экспрессии генов. Из дифференциально экспрессируемых миРНК миРНК-мишени, которые взаимодействуют с генами-мишенями, были определены путем поиска в литературе. Для дальнейшего изучения глобальной молекулярной сети, особенно для выявления вышестоящих цитокинов в патологических сигнальных каскадах, гены-мишени были импортированы в IPA (версия 27821452) 49 .

Этическое одобрение

Это исследование было одобрено этическим комитетом медицинского факультета Нихонского университета (RK-160112-2) и этическим комитетом Национального исследовательского центра здоровья и развития детей (номер одобрения: 476).Все пациенты предоставили письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации.

Трансдукция миметиков miRNA

MISSION microRNA Mimics Negative Control 2 (HMC0003) и миметики miR199a-3p (HMI0340) были приобретены у Sigma-Aldrich. Эти малые РНК трансдуцировали в полученные из синовиальной оболочки культивированные MC, полученные от пациентов с РА, с использованием реагента для трансфекции миРНК MISSION (Sigma-Aldrich) и усилителя трансфекции нуклеиновых кислот (NATE, InvivoGen, San Diego, CA, USA) в соответствии с инструкциями производителя.Через четыре часа клетки промывали PBS для удаления избыточных комплексов, и трансдуцированные клетки культивировали в среде MC. Полученные из синовия культивированные МК, полученные от пациентов с РА, трансдуцированных контрольным миметиком miRNA или миметиком miR199a-3p, активировали рекомбинантным человеческим TNF-α (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США). Затем уровень экспрессии PTGS2 в этих клетках анализировали с помощью количественной ОТ-ПЦР.

Активация MC

Для агрегации FcεRI MC сенсибилизировали 0.5 мкг / мл человеческого IgE (Merck Millipore, Берлингтон, Массачусетс, США) в течение 30 мин при 37 ° C. Затем клетки промывали один раз и ресуспендировали в буфере Hepes или среде MC. Сенсибилизированные IgE MC стимулировали поликлональными кроличьими антителами против человеческого IgE (Agilent) в течение 30 минут для анализов гистамина и липидных медиаторов (2 × 10 3 MC / 100 мкл). Для агрегации FcγRI MC инкубировали с 1 или 10 мкг / мл F (ab ‘) 2 фрагментов античеловеческого FcγRI (F (ab’) 2 αFcγRI клон 10.1) или мышиного F (ab ′) 2 фрагментов IgG1 (F (ab ′) 2 mIgG1; Jackson ImmunoResearch Laboratories) в течение 30 мин при 37 ° C.Клетки промывали один раз и ресуспендировали в буфере Hepes или среде MC. FcγRI был сшит путем инкубации MC с указанными концентрациями козьего F (ab ‘) 2 фрагментов антимышиного F (ab’) 2 фрагментов IgG (gF (ab ‘) 2 αmF ( ab ‘) 2 ; Jackson ImmunoResearch Laboratories) в течение 30 мин для анализов гистамина и липидных медиаторов (2 × 10 3 MCs / 100 мкл). Независимые эксперименты проводились с МК от разных доноров.

Медиаторные анализы

Гистамин измеряли с использованием набора для иммуноферментного анализа (EIA) (Bertin Pharma; Montigny le Bretonneux, Франция).PGD ​​ 2 измеряли с использованием набора Prostaglandin D 2 -MOX EIA (Cayman Chemical Company; Ann Arbor, MI). LTC 4 , LTB 4 и PGE 2 были измерены с использованием наборов EIA (R&D Systems; Миннеаполис, Миннесота). IL-6, IL-8 и TNF-α также измеряли с использованием наборов для ELISA (Biolegend). IL-9 измеряли с использованием набора ELISA для человеческого IL-9 без покрытия (Thermo Fisher Scientific). Процент высвобождения гистамина рассчитывали следующим образом: (высвобожденный гистамин / общее содержание гистамина в нестимулированных MC) × 100%.

Совместное культивирование синовиальных MC и фибробластов

Синовиальные фибробласты от пациентов с РА культивировали в IMDM с добавлением 2% FBS в течение 48 часов, и фибробласты выращивали до слияния. Полученные из синовиальной оболочки человека культивированные МК от пациентов с ОА накладывали на фибробласты и культивировали в IMDM, содержащем 0,1% BSA, 100 нг / мл rhSCF и 50 нг / мл rhIL-6, в течение 96 часов. Затем MC очищали с помощью mAb против FcεRIα и против Kit, используя FACS Aria IIu (BD Biosciences).

Статистический анализ

Для оценки количественных переменных использовался критерий Манна – Уитни U из-за непараметрического распределения данных.Рисунки 2 и 3 были проанализированы методом Сидака – Бонферрони. Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена были рассчитаны для определения силы корреляции между непрерывными переменными. Значения P считались значимыми при P <0,05.

Нейровоспаление, гематоэнцефалический барьер, судороги и аутизм | Journal of Neuroinflampting

  • 1.

    Доктор медицины Коган, Блумберг С.Дж., Шив Л.А., Бойл К.А., Перрин Дж.М., Гандур Р.М., Сингх Г.К., Стрикленд Б.Б., Треватан Э., Ван Дайк П.С. дети в США, 2007 г.Педиатрия. 2009, 5: 1395-1403.

    Артикул Google ученый

  • 2.

    Fombonne E: Эпидемиология общих нарушений развития. Педиатрические исследования. 2009, 65: 591-598. 10.1203 / PDR.0b013e31819e7203.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 3.

    Volkmar FR, State M, Klin A: Аутизм и расстройства аутистического спектра: диагностические проблемы на ближайшее десятилетие.J Детская психическая психиатрия. 2009, 50: 108-115. 10.1111 / j.1469-7610.2008.02010.x.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 4.

    Tuchman R, Rapin I: Эпилепсия при аутизме. Lancet Neurol. 2002, 1: 352-358. 10.1016 / S1474-4422 (02) 00160-6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 5.

    Trevathan E: Судороги и эпилепсия у детей с регрессией речи и расстройствами аутистического спектра.J Child Neurol. 2004, 19 (Приложение 1): S49-S57.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6.

    Fombonne E, du Mazaubrun C: Распространенность детского аутизма в четырех регионах Франции. Социальная психиатрия Psychiatr Epidemiol. 1992, 27: 203-210. 10.1007 / BF00789007.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Фолькмар Ф.Р., Нельсон Д.С.: Судорожные расстройства при аутизме.J Am Acad Детская подростковая психиатрия. 1990, 29: 127-129. 10.1097 / 00004583-19

    00-00020.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 8.

    Кларк Д.Ф., Робертс В., Дараксан М., Дюпюи А., МакКейб Дж., Вуд Г., Снид О.К., Вайс С.К .: Распространенность расстройства аутистического спектра у детей, обследованных в специализированной клинике эпилепсии. Эпилепсия. 2005, 46: 1970-1977. 10.1111 / j.1528-1167.2005.00343.x.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 9.

    Hyde TM, Weinberger DR: Припадки и шизофрения. Шизофр Бык. 1997, 23: 611-622.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 10.

    Облак А.Л., Розен Д.Л., Кемпер Т.Л., Бауман М.Л., Блатт Г.Дж .: Измененная циктоархитектура коры задней части поясной извилины, но нормальная плотность нейронов и интернейронов в задней части поясной извилины и веретенообразной извилине при аутизме. Autism Res. 2011, 4: 200-211. 10.1002 / aur.188.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 11.

    Specchio N, Fusco L, Claps D, Vigevano F: Эпилептическая энцефалопатия у детей, возможно, связанная с иммуноопосредованным патогенезом. Brain Dev. 2010, 32: 51-56. 10.1016 / j.braindev.2009.09.017.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 12.

    Энстром А.М., Ван де Уотер Дж. А., Эшвуд П.: Аутоиммунитет при аутизме. Curr Opin исследует наркотики. 2009, 10: 463-473.

    CAS PubMed Google ученый

  • 13.

    Theoharides TC, Kempuraj D, Redwood L: Аутизм: возникающее «нейроиммунное расстройство» в поисках терапии. Опытное мнение по фармакотерапии. 2009, 10: 2127-2143. 10.1517 / 14656560

    7789.

    Артикул CAS Google ученый

  • 14.

    Гойнс П., Ван де Уотер Дж .: Роль иммунной системы в биологии аутизма. Curr Opin Neurol. 2010, 23: 111-117. 10.1097 / WCO.0b013e3283373514.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Wills S, Cabanlit M, Bennett J, Ashwood P, Amaral DG, Van de Water J: Обнаружение аутоантител к нервным клеткам мозжечка в плазме у субъектов с расстройствами аутистического спектра. Иммунное поведение мозга. 2009, 23: 64-74. 10.1016 / j.bbi.2008.07.007.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 16.

    Росси С.К., Ван де Уотер Дж., Роджерс С.Дж., Амарал Д.Г.: Обнаружение аутоантител плазмы к ткани мозга у маленьких детей с расстройствами аутистического спектра и без них.Иммунное поведение мозга. 2011, 25: 1123-1135. 10.1016 / j.bbi.2011.02.011.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Ли Х, Чаухан А., Шейх А.М., Патил С., Чаухан В., Ли ХМ, Джи Л., Браун Т., Малик М.: Повышенный иммунный ответ в мозге аутичных пациентов. J Neuroimmunol. 2009, 207: 111-116. 10.1016 / j.jneuroim.2008.12.002.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 18.

    Dahlgren J, Samuelsson AM, Jansson T, Holmang A: Интерлейкин-6 в кровотоке матери достигает плода крысы в ​​середине беременности. Pediatr Res. 2006, 60: 147-151. 10.1203 / 01.pdr.0000230026.74139.18.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Смит С.Е., Ли Дж., Гарбетт К., Мирникс К., Паттерсон PH: Активация материнского иммунитета изменяет развитие мозга плода через интерлейкин-6. Журнал неврологии. 2007, 27: 10695-10702.10.1523 / JNEUROSCI.2178-07.2007.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 20.

    Холмайер Дж., Кливленд С., Торрес А., Филлипс Дж., Коэн Б., Ториго Т., Миллер Дж., Феделе А., Коллинз Дж., Смит К., Лотспайх Л., Кроен Л.А., Озонофф С., Лайончер С., Гретер Дж. , Риш Н.: Генетическая наследственность и общие факторы окружающей среды среди пар близнецов с аутизмом. Arch Gen Psychiatry. 2011

    Google ученый

  • 21.

    Jyonouchi H: Расстройства аутистического спектра и аллергия: наблюдение в педиатрической клинике аллергии / иммунологии. Эксперт Рев Клин Иммунол. 2010, 6: 397-411. 10.1586 / eci.10.18.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 22.

    Angelidou A, Alysandratos KD, Asadi S, Zhang B, Francis K, Vasiadi M, Kalogeromitros D, Theoharides TC: Краткий отчет: «Аллергические симптомы» у детей с расстройствами аутистического спектра. Больше, чем кажется на первый взгляд ?.J Autism Dev Disord. 2011, 41: 1579-1585. 10.1007 / s10803-010-1171-z.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 23.

    Theoharides TC, Angelidou A, Alysandratos KD, Zhang B, Asadi S, Francis K, Toniato E, Kalogeromitros D: Активация тучных клеток и аутизм. Biochim Biophys Acta. 2011

    Google ученый

  • 24.

    Кемпурадж Д., Асади С., Чжан Б., Манола А., Хоган Дж., Петерсон Е., Теохаридис Т.С.: Ртуть индуцирует высвобождение медиатора воспаления из тучных клеток человека.J Нейровоспаление. 2010, 7: 20-10.1186 / 1742-2094-7-20.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Галли SJ, Nakae S, Tsai M: Тучные клетки в развитии адаптивных иммунных ответов. Nat Immunol. 2005, 6: 135-142. 10.1038 / ni1158.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A, Delivanis DA, Sismanopoulos N, Zhang B, Asadi S, Vasiadi M, Weng Z, Miniati A, Kalogeromitros D: Тучные клетки и воспаление.Biochim Biophys Acta. 2010

    Google ученый

  • 27.

    Теохаридес Т.С., Дойл Р., Фрэнсис К., Конти П., Калогеромитрос Д.: Новые терапевтические цели для лечения аутизма. Trends Pharmacol Sci. 2008, 29: 375-382. 10.1016 / j.tips.2008.06.002.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 28.

    Kandere-Grzybowska K, Letourneau R, Kempuraj D, Donelan J, Poplawski S, Boucher W., Athanassiou A, Theoharides TC: IL-1 индуцирует везикулярную секрецию IL-6 без дегрануляции из тучных клеток человека.J Immunol. 2003, 171: 4830-4836.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 29.

    Theoharides TC, Kempuraj D, Tagen M, Conti P, Kalogeromitros D: Дифференциальное высвобождение медиаторов тучных клеток и патогенез воспаления. Immunol Rev.2007, 217: 65-78. 10.1111 / j.1600-065X.2007.00519.x.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 30.

    Yillar DO, Kucukhuseyin C: Влияние соединения 48/80, морфина и истощения тучных клеток на приступ электрошока у мышей.J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2008, 19: 1-14. 10.1515 / JBCPP.2008.19.1.1.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 31.

    Сингх Л.К., Панг X, Алексакос Н., Летурно Р., Теохаридис Т.С.: Острый иммобилизационный стресс запускает дегрануляцию тучных клеток кожи с помощью кортикотропин-рилизинг-гормона, нейротензина и вещества P: связь с нейрогенными кожными заболеваниями. Иммунитет к поведению мозга. 1999, 13: 225-239. 10.1006 / brbi.1998.0541.

    Артикул CAS Google ученый

  • 32.

    Антонелли Т., Ферраро Л., Фьюкс К., Финетти С., Фурнье Дж., Танганелли С., Де Маттеи М., Томазини М.С.: нейротензин повышает уровень эндогенного внеклеточного глутамата в первичных культурах корковых нейронов крыс: участие рецептора нейротензина в индуцированной NMDA эксайтотоксичности. Cereb Cortex. 2004, 14: 466-473. 10.1093 / cercor / bhh008.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 33.

    Шалкес А., Харрис К.Л., Льюис С.Дж., Вайда Дж.Э., Джарротт Б. Региональные концентрации нейротензина в головном мозге у крыс после возбуждения амигдалоида и кортикальных припорогов, вызванных суперпороговой стимуляцией.Нейропептиды. 1988, 11: 77-81. 10.1016 / 0143-4179 (88) -5.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Angelidou A, Francis K, Vasiadi M, Alysandratos K-D, Zhang B, Theoharides A, Lykouras L, Kalogeromitros D, Theoharides TC: Нейротензин повышен в сыворотке маленьких детей с аутичным расстройством. J Нейровоспаление. 2010, 7: 48-10.1186 / 1742-2094-7-48.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Ганизаде А: Нацеливание на нейротензин как потенциальный новый подход к лечению аутизма. J Нейровоспаление. 2010, 7: 58-10.1186 / 1742-2094-7-58.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Валент П., Акин С., Эскрибано Л., Фодингер М., Хартманн К., Брокоу К., Кастельс М., Сперр В.Р., Клюин-Нелеманс Х.С., Хэмди Н.А., Лортолари О, Робин Дж., Ван Дормаал Дж., Сотлар К. , Hauswirth AW, Arock M, Hermine O, Hellmann A, Triggiani M, Niedoszytko M, Schwartz LB, Orfao A, Horny HP, Metcalfe DD: Стандарты и стандартизация мастоцитоза: согласованные заявления по диагностике, рекомендациям по лечению и критериям ответа.Eur J Clin Invest. 2007, 37: 435-453. 10.1111 / j.1365-2362.2007.01807.x.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Меткалф DD: Тучные клетки и мастоцитоз. Кровь. 2008, 112: 946-956. 10.1182 / кровь-2007-11-078097.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Theoharides TC: Расстройства аутистического спектра и мастоцитоз.Int J Immunopathol Pharmacol. 2009, 22: 859-865.

    PubMed Google ученый

  • 39.

    Brockow K, Akin C, Huber M, Metcalfe DD: Уровни IL-6 предсказывают вариант заболевания и степень поражения органов у пациентов с мастоцитозом. Clin Immunol. 2005, 115: 216-223. 10.1016 / j.clim.2005.01.011.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 40.

    Theoharides TC, Boucher W, Spear K: сывороточный интерлейкин-6 отражает тяжесть заболевания и остеопороз у пациентов с мастоцитозом.Int Arch Allergy Immunol. 2002, 128: 344-350. 10.1159 / 000063858.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 41.

    Sarrot-Reynauld F, Massot C, Amblard P, Rousset H, Da Costa A, Vital-Durand D, Ninet J, Decousus H: [Системный мастоцитоз: частота и риски вазомоторных припадков]. Rev Med Interne. 1993, 14: 1034-10.1016 / S0248-8663 (05) 80151-1.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Кровчук Д.П., Уиллифорд П.М., Йориццо Дж.Л., Кандт Р.С.: Одиночная мастоцитома, вызывающая симптомы, имитирующие симптомы судорожного расстройства. J Child Neurol. 1994, 9: 451-453. 10.1177 / 0883073894008.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 43.

    Бэнкс WA, Эриксон MA: гематоэнцефалический барьер, иммунная функция и дисфункция. Neurobiol Dis. 2010, 37: 26-32. 10.1016 / j.nbd.2009.07.031.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Quan N: Передача сигналов от иммунитета к мозгу: насколько важны пути, независимые от гематоэнцефалического барьера ?. Mol Neurobiol. 2008, 37: 142-152. 10.1007 / s12035-008-8026-z.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Fabene PF, Navarro Mora G, Martinello M, Rossi B, Merigo F, Ottoboni L, Bach S, Angiari S, Benati D, Chakir A, Zanetti L, Schio F, Osculati A, Marzola P, Nicolato E, Homeister JW, Xia L, Lowe JB, McEver RP, Osculati F, Sbarbati A, Butcher EC, Constantin G: Роль механизмов адгезии лейкоцитов и эндотелия в эпилепсии.Nat Med. 2008, 14: 1377-1383. 10,1038 / нм.1878.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 46.

    Ransohoff RM: Иммунология: барьер для электрических бурь. Природа. 2009, 457: 155-156. 10.1038 / 457155a.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 47.

    Theoharides TC: Тучные клетки: иммунные ворота в мозг. Life Sci. 1990, 46: 607-617.10.1016 / 0024-3205 (90) -Ф.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 48.

    Gillott A, Standen PJ: Уровни тревоги и источники стресса у взрослых с аутизмом. J Нарушение интеллекта. 2007, 11: 359-370. 10.1177 / 1744629507083585.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 49.

    Кинни Д.К., Мунир К.М., Кроули Д.И., Миллер А.М.: Пренатальный стресс и риск аутизма.Neurosci Biobehav Rev.2008, 32: 1519-1532. 10.1016 / j.neubiorev.2008.06.004.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 50.

    Esposito P, Chandler N, Kandere-Grzybowska K, Basu S, Jacobson S, Connolly R, Tutor D, Theoharides TC: Кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH) и тучные клетки мозга регулируют проницаемость гематоэнцефалического барьера вызванный острым стрессом. J Pharmacol Exp Ther. 2002, 303: 1061-1066. 10.1124 / jpet.102.038497.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 51.

    Theoharides TC, Konstantinidou A: Кортикотропин-рилизинг-гормон и гематоэнцефалический барьер. Передние биоски. 2007, 12: 1615-1628. 10.2741 / 2174.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 52.

    Рехни А.К., Сингх Т.Г., Сингх Н., Арора С.: Трамадол-индуцированный сейзурогенный эффект: возможная роль опиоид-зависимого механизма, связанного с активацией гистаминового рецептора h2.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2010, 381: 11-19. 10.1007 / s00210-009-0476-у.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 53.

    Theoharides TC, Donelan J, Kandere-Grzybowska K, Konstantinidou A: Роль тучных клеток в патофизиологии мигрени. Brain Res Rev.2005, 49: 65-76. 10.1016 / j.brainresrev.2004.11.006.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 54.

    Оттман Р., Липтон Р. Б.: Коморбидность мигрени и эпилепсии. Неврология. 1994, 44: 2105-2110.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 55.

    Suemitu S, Watanabe M, Yokobayashi E, Usui S, Ishikawa T., Matsumoto Y, Yamada N, Okamoto M, Kuroda S. Рецепторы Fcgamma способствуют гибели пирамидных клеток в гиппокампе мыши после местной инъекции каиновой кислоты. Неврология. 2010, 166: 819-831. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.004.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 56.

    van der Kleij H, Charles N, Karimi K, Mao YK, Foster J, Janssen L, Chang Yang P, Kunze W, Rivera J, Bienenstock J. Доказательства нейрональной экспрессии функциональных Fc (эпсилон и гамма ) рецепторы. Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2010, 125: 757-760. 10.1016 / j.jaci.2009.10.054.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 57.

    Emanuele E, Boso M, Brondino N, Pietra S, Barale F, Ucelli di Nemi S, Politi P: Повышенные уровни сывороточного белка коробки 1 с высокой подвижностью у пациентов с аутичным расстройством. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010, 34: 681-683. 10.1016 / j.pnpbp.2010.03.020.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 58.

    Faraco G, Fossati S, Bianchi ME, Patrone M, Pedrazzi M, Sparatore B, Moroni F, Chiarugi A: белок группы 1 с высокой подвижностью высвобождается нервными клетками при различных стрессах и усугубляет ишемическую нейродегенерацию in vitro. и in vivo.J Neurochem. 2007, 103: 590-603. 10.1111 / j.1471-4159.2007.04788.x.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 59.

    Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME, Vezzani A: Toll-like рецептор 4 и высокий- Группа мобильности box-1 участвует в иктогенезе и может быть нацелена на уменьшение судорог. Nat Med. 2010, 16: 413-419. 10,1038 / нм.2127.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 60.

    Zhang B, Alysandratos KD, Angelidou A, Asadi S, Sismanopoulos N, Delivanis DA, Weng Z, Miniati A, Vasiadi M, Katsarou-Katsari A, Miao B, Leeman SE, Kalogeromitros D, Theoharides TC: Тучные клетки человека и дегрануляция тучных клеток человека преформированная секреция TNF требует транслокации митохондрий к участкам экзоцитоза: актуальность для атопического дерматита. Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2011

    Google ученый

  • 61.

    Zhang B, Angelidou A, Alysandratos KD, Vasiadi M, Francis K, Asadi S, Theoharides A, Sideri k, Lykouras L, Kalogeromitros D, Theoharides TC: митохондриальная ДНК и антитела к митохондриям аутистических антител в сыворотке крови. дети.J Нейровоспаление. 2010, 7: 80-10.1186 / 1742-2094-7-80.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 62.

    Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, Brohi K, Itagaki K, Hauser CJ: Циркулирующие митохондриальные DAMPs вызывают воспалительную реакцию на травму. Природа. 2010, 464: 104-107. 10.1038 / природа08780.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 63.

    Лауритцен К.Х., Молдестад О., Эйде Л., Карлсен Х., Нессе Дж., Сторм Дж. Ф., Мансуй И.М., Бергерсен Л.Х., Клунгланд А. Токсичность митохондриальной ДНК в нейронах переднего мозга вызывает апоптоз, нейродегенерацию и нарушение поведения. Mol Cell Biol. 2010, 30: 1357-1367. 10.1128 / MCB.01149-09.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 64.

    Фрай Р.Э., Сринивасула С., Адамс Дж. Б.: Традиционные и нетрадиционные методы лечения расстройства аутистического спектра с припадками: онлайн-опрос.BMC Pediatr. 2011, 11: 37-10.1186 / 1471-2431-11-37.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Миддлтон Э., Кандасвами Ц .: Влияние растительных флавоноидов на биологию млекопитающих: влияние флавоноидов на иммунитет, воспаление и рак. Отредактировал: Barborne JB. 1993, 619-652.

    Google ученый

  • 66.

    Кимата М., Шичиджо М., Миура Т., Серидзава И., Инагаки Н., Нагаи Н.: Влияние лютеолина, кверцетина и байкалеина на опосредованное иммуноглобулином Е высвобождение медиатора из культивируемых тучных клеток человека.Clin Exp Allergy. 2000, 30: 501-508. 10.1046 / j.1365-2222.2000.00768.x.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 67.

    Jang S, Kelley KW, Johnson RW: Лютеолин снижает выработку IL-6 в микроглии путем ингибирования фосфорилирования JNK и активации AP-1. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, 105: 7534-7539. 10.1073 / pnas.0802865105.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 68.

    Meyer U, Feldon J, Dammann O: Шизофрения и аутизм: как общий, так и специфический для расстройства патогенез через перинатальное воспаление ?. Pediatr Res. 2011, 69: 26R-33R. 10.1203 / PDR.0b013e318212c196.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Jang SW, Liu X, Yepes M, Shepherd KR, Miller GW, Liu Y, Wilson WD, Xiao G, Blanchi B, Sun YE, Ye K: селективный агонист TrkB с мощной нейротрофической активностью 7, 8-дигидроксифлавон.Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 2687-2692. 10.1073 / pnas.0

    • 2107.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 70.

    Parker-Athill E, Luo D, Bailey A, Giunta B, Tian J, Shytle RD, Murphy T, Legradi G, Tan J: флавоноиды, пренатальная профилактика посредством нацеливания на передачу сигналов JAK2 / STAT3 для противодействия IL- 6 / Аутизм, связанный с МВД. J Neuroimmunol. 2009, 217: 20-27. 10.1016 / j.jneuroim.2009.08.012.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 71.

    Kempuraj D, Tagen M, Iliopoulou BP, Clemons A, Vasiadi M, Boucher W, House M, Wolferg A, Theoharides TC: Лютеолин ингибирует индуцированную основным белком миелина активацию тучных клеток человека и зависимую от тучных клеток стимуляцию Т-клеток Jurkat. Br J Pharmacol. 2008, 155: 1076-1084.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 72.

    Sternberg Z, Chadha K, Lieberman A, Drake A, Hojnacki D, Weinstock-Guttman B, Munschauer F: Иммуномодулирующие реакции мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с рассеянным склерозом при аддитивной инкубации in vitro с флавоноидом лютеолином. эффекты IFN-бета.J Нейровоспаление. 2009, 6: 28-10.1186 / 1742-2094-6-28.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Kempuraj D, Madhappan B, Christodoulou S, Boucher W, Cao J, Papadopoulou N, Cetrulo CL, Theoharides TC: флавонолы ингибируют высвобождение провоспалительного медиатора, внутриклеточные уровни ионов кальция и тета-фосфорилирование протеинкиназы C в тета-клетках человека. . Br J Pharmacol. 2005, 145: 934-944. 10.1038 / sj.bjp.0706246.

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 74.

    Джоши Д., Найду П.С., Сингх А., Кулкарни С.К .: Защитный эффект кверцетина на тревожность и судороги, вызванные воздержанием от алкоголя. J Med Food. 2005, 8: 392-396. 10.1089 / jmf.2005.8.392.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 75.

    Nassiri-Asl M, Shariati-Rad S, Zamansoltani F: Противосудорожные эффекты внутрицеребровентрикулярного введения рутина у крыс.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008, 32: 989-993. 10.1016 / j.pnpbp.2008.01.011.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

    • Тетраспанины в регуляции функции тучных клеток

  • 1.

    Galli SJ, Borregaard N, Wynn TA (2011) Фенотипическая и функциональная пластичность клеток врожденного иммунитета: макрофагов, тучных клеток и нейтрофилов. Nat Immunol 12: 1035–1044. https://doi.org/10.1038/ni.2109

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 2.

    St John AL, Abraham SN (2013) Врожденный иммунитет и его регуляция тучными клетками. J Immunol 190: 4458–4463. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1203420

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Voehringer D (2013) Защитные и патологические роли тучных клеток и базофилов. Nat Rev Immunol 13: 362–375. https://doi.org/10.1038/nri3427

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 4.

    Mukai K, Tsai M, Starkl P, Marichal T, Galli SJ (2016) IgE и тучные клетки в защите хозяина от паразитов и ядов. Семин Иммунопатол 38: 581–603. https://doi.org/10.1007/s00281-016-0565-1

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Puri N, Roche PA (2008) Тучные клетки обладают отдельными подмножествами секреторных гранул, экзоцитоз которых регулируется различными изоформами SNARE. Proc Natl Acad Sci USA 105: 2580–2585.https://doi.org/10.1073/pnas.0707854105

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6.

    Moon TC, Befus AD, Kulka M (2014) Медиаторы тучных клеток: их дифференциальное высвобождение и вовлеченные секреторные пути. Фронт Иммунол 5: 569. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00569

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, Bulle MJ, Msallam R, Gautier G, Launay P, Chen J, Ginhoux F, Bajénoff M (2018) Картирование судьбы гемогенного эндотелия показывает двойное онтогенетическое происхождение тучных клеток.Иммунитет 48: 1160–1171.e5. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.04.025

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Li Z, Liu S, Xu J, Zhang X, Han D, Liu J, Xia M, Yi L, Shen Q, Xu S, Lu L, Cao X (2018) Мачта для взрослых, резидентная соединительной ткани клетки происходят от поздних эритромиелоидных предшественников. Иммунитет 49: 640–653.e5. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.09.023

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Gaudenzio N, Sibilano R, Marichal T, Starkl P, Reber LL, Cenac N, McNeil BD, Dong X, Hernandez JD, Sagi-Eisenberg R, Hammel I, Roers A, Valitutti S, Tsai M, Espinosa E, Galli SJ (2016) Различные сигналы активации вызывают различные стратегии дегрануляции тучных клеток. Дж. Клин Инвест 126: 3981–3998. https://doi.org/10.1172/JCI85538

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Kraft S, Kinet JP (2007) Новые разработки в регуляции, функции и ингибировании FcεRI.Nat Rev Immunol 7: 365–378. https://doi.org/10.1038/nri2072

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 11.

    Cohen R, Corwith K, Holowka D, Baird B (2012) Пространственно-временное разрешение экзоцитоза гранул тучных клеток обнаруживает корреляцию с инициированием волны Ca 2+ . J Cell Sci 125: 2986–2994. https://doi.org/10.1242/jcs.102632

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Jolly PS, Rosenfeldt HM, Milstien S, Spiegel S (2002) Роль сфингозин-1-фосфата при астме. Мол Иммунол 38: 1239–1245. https://doi.org/10.1016/s0161-5890(02)00070-6

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Gonzalez-Espinosa C, Odom S, Olivera A, Hobson JP, Martinez ME, Oliveira-Dos-Santos A, Barra L, Spiegel S, Penninger JM, Rivera J (2003) Предпочтительная передача сигналов и индукция аллергии — стимулирование лимфокинов при слабой стимуляции высокоаффинного рецептора IgE на тучных клетках.J Exp Med 197: 1453–1465. https://doi.org/10.1084/jem.20021806

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Lu L, Kulka M, Unsworth LD (2017) Пептид-опосредованная активация тучных клеток: сходство лигандов для распознавания рецепторов и регуляции, индуцированной протеазой. J Leukoc Biol 102: 237–251. https://doi.org/10.1189/jlb.3RU1216-539R

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Hemler ME (2005) Функции тетраспанина и ассоциированные микродомены. Nat Rev Mol Cell Biol 6: 801–811. https://doi.org/10.1038/nrm1736

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Charrin S, Jouannet S, Boucheix C, Rubinstein E (2014) Краткий обзор тетраспанинов. J Cell Sci 127: 3641–3648. https://doi.org/10.1242/jcs.154906

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Hochheimer N, Sies R, Aschenbrenner AC, Schneider D, Lang T (2019) Классы нетрадиционных тетраспанинов, определяемые альтернативным сплайсингом. Sci Rep 9: 14075. https://doi.org/10.1038/s41598-019-50267-0

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Termini CM, Gillette JM (2017) Тетраспанины действуют как регуляторы клеточной передачи сигналов. Front Cell Dev Biol. https://doi.org/10.3389/fcell.2017.00034

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Huang C, Hays FA, Tomasek JJ, Benyajati S, Zhang XA (2019) Взаимодействие тетраспанина CD82 с холестерином способствует опосредованному внеклеточными пузырьками высвобождению эзрина для подавления движения опухолевых клеток. J Extracell Vesicles 9: 1692417. https://doi.org/10.1080/20013078.2019.1692417

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Huang Y, Zucker B, Zhang S, Elias S, Zhu Y, Chen H, Ding T, Li Y, Sun Y, Lou J, Kozlov MM, Yu L (2019) Формирование миграсом опосредуется сборкой тетраспанина микронного размера макродомены. Nat Cell Biol 21: 991–1002. https://doi.org/10.1038/s41556-019-0367-5

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Циммерман Б., Келли Б., Макмиллан Б.Дж., Сигар ТКМ, Дрор Р.О., Круз А.С., Блэклоу С.К. (2016). Кристаллическая структура полноразмерного тетраспанина человека показывает холестерин-связывающий карман.Ячейка 167: 1041–1051.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.056

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Zuidscherwoude M, Göttfert F, Dunlock VME, Figdor CG, van den Bogaart G, van Spriel AB (2015) Тетраспаниновая паутина снова с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения. Sci Rep 5: 12201. https://doi.org/10.1038/srep12201

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23.

    Gomes de Castro MA, Wildhagen H, Sograte-Idrissi S, Hitzing C, Binder M, Trepel M, Engels N, Opazo F (2019) Дифференциальная организация тонических и хронических рецепторов B-клеточного антигена в плазматической мембране. Нац Коммуна 10: 820. https://doi.org/10.1038/s41467-019-08677-1

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    ДеСалле Р., Сан Т-Т, Бергманн Т., Гарсия-Испания А. Эволюция тетраспанинов через филогенетическую линзу.В: Бердичевский Ф., Рубинштейн Э. (ред.) Тетраспанины. Springer, Нидерланды, Дордрехт, стр. 31–45 https://doi.org/10.1007/978-94-007-6070-7_2

  • 25.

    Хуан С., Юань С., Донг М, Су Дж, Ю Ц, Шен Й, Се Х, Ю И, Ю Икс, Чен С., Чжан С., Понтаротти П., Сюй А. (2005) Филогенетический анализ тетраспанинов проектирует эволюцию межклеточных взаимодействий от одноклеточных организмов к многоклеточным. Геномика 86: 674–684. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2005.08.004

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Реш М.Д. Липидная модификация белка. В: Биохимия липидов, липопротеинов и мембран (Elsevier), стр. 391–414 https://doi.org/10.1016/b978-0-444-63438-2.00013-4.

  • 27.

    Ян X (2002) Пальмитоилирование белков тетраспанина: модуляция латеральных взаимодействий CD151, субклеточное распределение и интегрин-зависимая морфология клеток. Mol Biol Cell 13: 767–781. https://doi.org/10.1091/mbc.01-05-0275

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Rodenburg RNP, Snijder J, van de Waterbeemd M, Schouten A, Granneman J, Heck AJR, Gros P (2017) Стохастическое пальмитоилирование доступных цистеинов в мембранных белках, выявленное с помощью нативной масс-спектрометрии. Нац Коммуна 8: 1280. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01461-z

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Charrin S, Manié S, Thiele C, Billard M, Gerlier D, Boucheix C, Rubinstein E (2003) Физическая и функциональная связь между холестерином и тетраспанинами.Eur J Immunol 33: 2479–2489. https://doi.org/10.1002/eji.200323884

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Lineberry N, Su L, Soares L, Fathman CG (2008) Односубъединичный ген трансмембранной лигазы E3, связанный с анергией в лимфоцитах (GRAIL), захватывает, а затем убиквитинирует трансмембранные белки через клеточную мембрану. J Biol Chem 283: 28497–28505. https://doi.org/10.1074/jbc.M8050

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31.

    Wang Y, Tong X, Omoregie ES, Liu W, Meng S, Ye X (2012) Тетраспанин 6 (TSPAN6) отрицательно регулирует иммунную сигнализацию, опосредованную рецептором I-подобного гена ретиноевой кислоты, зависимым от убиквитинирования образом. J Biol Chem 287: 34626-3434. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.3

    CAS Статья Google ученый

  • 32.

    Болдуин Г., Новицкая В., Садей Р., Почец Е., Литинска А., Хартманн С., Уильямс Дж., Эшман Л., Эбл Дж. А., Бердичевски Ф. (2008) Тетраспанин CD151 регулирует гликозилирование интегрина α3β1.J Biol Chem 283: 35445–35454. https://doi.org/10.1074/jbc.M806394200

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Shoham T, Rajapaksa R, Kuo C-C, Haimovich J, Levy S (2006) Создание тетраспаниновой сети: отдельные структурные домены CD81 функционируют в разных клеточных компартментах. Mol Cell Biol 26: 1373–1385. https://doi.org/10.1128/MCB.26.4.1373-1385.2006

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Lapalombella R, Yeh YY, Wang L, Ramanunni A, Rafiq S, Jha S, Staubli J, Lucas DM, Mani R, Herman SE, Johnson AJ, Lozanski A, Andritsos L, Jones J, Flynn JM, Lannutti B, Thompson P, Algate P, Stromatt S, Jarjoura D, Mo X, Wang D, Chen CS, Lozanski G, Heerema NA, Tridandapani S, Freitas MA, Muthusamy N, Byrd JC (2012) Тетраспанин CD37 непосредственно опосредует передачу сигналов выживания и апоптоза . Cancer Cell 21: 694–708. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2012.03.040

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Jouannet S, Saint-Pol J, Fernandez L, Nguyen V, Charrin S, Boucheix C, Brou C, Milhiet PE, Rubinstein E (2016) Тетраспанины TspanC8 по-разному регулируют расщепление субстратов ADAM10, активацию Notch и компартментализацию мембраны ADAM10. Cell Mol Life Sci 73: 1895–1915. https://doi.org/10.1007/s00018-015-2111-z

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Maecker HT, Todd SC, Levy S (1997) Суперсемейство тетраспанинов: молекулярные фасилитаторы FASEB J 11: 428–442

    CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Agis H, Füreder W, Bankl HC, Kundi M, Sperr WR, Willheim M, Boltz-Nitulescu G, Butterfield JH, Kishi K, Lechner K, Valent P (1996) Сравнительный иммунофенотипический анализ тучных клеток человека, базофилов крови и моноцитов . Иммунология 87: 535–543. https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.1996.493578.x

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 38.

    Füreder W, Bankl HC, Toth J, Walchshofer S, Sperr W, Agis H, Semper H, Sillaber C, Lechner K, Valent P (1997) Иммунофенотипическая и функциональная характеристика тучных клеток миндалин человека.J Leukoc Biol 61: 592–599. https://doi.org/10.1002/jlb.61.5.592

    Артикул PubMed Google ученый

  • 39.

    Ghannadan M, Baghestanian M, Wimazal F, Eisenmenger M, Latal D, Kargül G, Walchshofer S, Sillaber C, Lechner K, Valent P (1998) Фенотипическая характеристика тучных клеток кожи человека путем комбинированного окрашивания толуидином синий и антитела к CD. J Invest Dermatol 111: 689–695. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.1998.00359.Икс

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Krauth MT, Majlesi Y, Florian S, Bohm A, Hauswirth AW, Ghannadan M, Wimazal F., Raderer M, Wrba F, Valent P (2005) Фенотип антигенного антигена клеточной мембраны тучных клеток желудочно-кишечного тракта человека. Int Arch Allergy Immunol 138: 111–120. https://doi.org/10.1159/000088432

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Köberle M, Kaesler S, Kempf W, Wölbing F, Biedermann T (2012) Тетраспанины в тучных клетках. Фронт Иммунол 3: 106. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00106

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Halova I, Draber P (2016) Тетраспанины и трансмембранные адаптерные белки как организаторы плазматической мембраны — случай тучных клеток. Front Cell Dev Biol 4:43. https://doi.org/10.3389/fcell.2016.00043

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Bulfone-Paus S, Nilsson G, Draber P, Blank U, Levi-Schaffer F (2017) Положительные и отрицательные сигналы в активации тучных клеток. Тенденции Immunol 38: 657–667. https://doi.org/10.1016/j.it.2017.01.008

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Redegeld FA, Yu Y, Kumari S, Charles N, Blank U (2018) Активация тучных клеток, не опосредованная IgE. Immunol Rev 282: 87–113. https://doi.org/10.1111/imr.12629

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Дуайер Д.Ф., Барретт Н.А., Остин К.Ф.; Консорциум проекта иммунологического генома (2016) Профилирование экспрессии конститутивных тучных клеток выявляет уникальную идентичность в иммунной системе. Nat Immunol 17: 878–887. https://doi.org/10.1038/ni.3445

    CAS Статья Google ученый

  • 46.

    Chhiba KD, Hsu CL, Berdnikovs S, Bryce PJ (2017) Транскрипционная гетерогенность тучных клеток и базофилов при активации. J Immunol 198: 4868–4878.https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601825

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Eschenbrenner E, Jouannet S, Clay D, Chaker J, Boucheix C, Brou C, Tomlinson MG, Charrin S, Rubinstein E (2019) Тетраспанины TspanC8 по-разному регулируют эндоцитоз и период полужизни ADAM10. Life Sci Alliance. https://doi.org/10.26508/lsa.2014

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Fleming TJ, Donnadieu E, Song CH, Laethem FV, Galli SJ, Kinet JP (1997) Отрицательная регуляция Fc-эпсилон-RI-опосредованной дегрануляции CD81. J Exp Med 186: 1307–1314. https://doi.org/10.1084/jem.186.8.1307

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Крафт С., Флеминг Т., Биллингсли Дж. М., Лин С.Ю., Джувен М.Х., Сторц П., Кинет Ю.П. (2005) Анти-CD63-антитела подавляют IgE-зависимые аллергические реакции in vitro и in vivo.J Exp Med 201: 385–396. https://doi.org/10.1084/jem.20042085

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Hálová I, Dráberová L, Bambousková M, Machyna M, Stegurová L, Smrž D, Dráber P (2013) Перекрестная связь между тетраспанином CD9 и трансмембранным адаптерным белком, не являющимся линкером активации Т-клеток (NTAL) в тучной ткани. активация клеток и хемотаксис. J Biol Chem 288: 9801–9814. https://doi.org/10.1074/jbc.m112.449231

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Kraft S, Jouvin MH, Kulkarni N, Kissing S, Morgan ES, Dvorak AM, Schröder B, Saftig P, Kinet JP (2013) Тетраспанин CD63 необходим для эффективной IgE-опосредованной дегрануляции тучных клеток и анафилаксии. . J Immunol 191: 2871–2878. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202323

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Abdala-Valencia H, Bryce PJ, Schleimer RP, Wechsler JB, Loffredo LF, Cook-Mills JM, Hsu CL, Berdnikovs S (2015) Тетраспанин CD151 является негативным регулятором опосредованной FcεRI активации тучных клеток. J Immunol 195: 1377–1387. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1302874

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Wang J, Zhou Y, Li D, Sun X, Deng Y, Zhao Q (2017) TSPAN31 является важным регулятором передачи сигналов выживания и апоптоза в клетках гепатоцеллюлярной карциномы.FEBS Lett 591: 2905–2918. https://doi.org/10.1002/1873-3468.12737

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 54.

    Jankowski SA, Mitchell DS, Smith SH, Trent JM, Meltzer PS (1994) SAS, ген, амплифицированный в саркомах человека, кодирует нового члена трансмембранного суперсемейства белков. Онкоген 9: 1205–1211

    CAS PubMed Google ученый

  • 55.

    Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, Sivertsson Å, Kampf C, Sjöstedt E, Asplund A, Olsson I, Edlund K, Lundberg E, Navani S, Szigyarto Juren, CA, Dj Odeinberg D, Takanen JO, Hober S, Alm T., Edqvist PH, Berling H, Tegel H, Mulder J, Rockberg J, Nilsson P, Schwenk JM, Hamsten M, von Feilitzen K, Forsberg M, Persson L, Johansson F, Zwahlen M , фон Хейне Дж., Нильсен Дж., Понтен Ф. (2015) Протеомика. Тканевая карта протеома человека. Science 347: 1260419, http: // www.proteinatlas.org, https://doi.org/10.1126/science.1260419. По состоянию на 10 февраля 2020 г.

  • 56.

    Heng TS, Painter MW; Консорциум проекта иммунологического генома (2008) Проект иммунологического генома: сети экспрессии генов в иммунных клетках. Nat Immunol 9: 1091-1094 https://doi.org/10.1038/ni1008-1091, http://www.immgen.org. По состоянию на 10 февраля 2020 г.

  • 57.

    Thul PJ, Åkesson L, Wiking M, Mahdessian D, Geladaki A, Ait Blal H, Alm T, Asplund A, Björk L, Breckels LM, Bäckström A, Danielsson F, Fagerberg L, Fall J, Gatto L, Gnann C, Hober S, Hjelmare M, Johansson F, Lee S, Lindskog C, Mulder J, Mulvey CM, Nilsson P, Oksvold P, Rockberg J, Schutten R, Schwenk JM, Sivertsson Å, Sjöstedt E , Skogs M, Stadler C, Sullivan DP, Tegel H, Winsnes C, Zhang C, Zwahlen M, Mardinoglu A, Pontén F, von Feilitzen K, Lilley KS, Uhlén M, Lundberg E (2017) Субклеточная карта протеома человека .Science 356, http://www.proteinatlas.org, https://doi.org/10.1126/science.aal3321. Доступ 10 февраля 2020 г.

  • 58.

    Otsubo C, Otomo R, Miyazaki M, Matsushima-Hibiya Y, Kohno T, Iwakawa R, Takeshita F, Okayama H, Ichikawa H, Saya H, Kiyono T, Ochiya T, Tashiro F , Nakagama H, Yokota J, Enari M (2014) TSPAN2 участвует в инвазии и подвижности клеток во время прогрессирования рака легких. Cell Rep 7: 527–538. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.027

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Noy PJ, Yang J, Reyat JS, Matthews AL, Charlton AE, Furmston J, Rogers DA, Rainger GE, Tomlinson MG (2016) Тетраспанины TspanC8 и дезинтегрин A и металлопротеаза 10 (ADAM10) взаимодействуют через свои внеклеточные области: доказательства различных механизмы связывания различных белков TspanC8. J Biol Chem 291: 3145–3157. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.703058

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 60.

    Tiwari-Woodruff SK, Buznikov AG, Vu TQ, Micevych PE, Chen K, Kornblum HI, Bronstein JM (2001) OSP / claudin-11 образует комплекс с новым членом суперсемейства тетраспанинов и бета1 интегрин и регулирует пролиферацию и миграцию олигодендроцитов.J Cell Biol 153: 295–305. https://doi.org/10.1083/jcb.153.2.295

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Motakis E, Guhl S, Ishizu Y, Itoh M, Kawaji H, de Hoon M, Lassmann T., Carninci P, Hayashizaki Y, Zuberbier T, Forrest AR, Babina M, FANTOM consortium (2014). транскриптом тучных клеток человека путем глубокого секвенирования CAGE. Кровь 123: e58–67. https://doi.org/10.1182/blood-2013-02-483792

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Gschwandtner M, Paulitschke V, Mildner M, Brunner PM, Hacker S, Eisenwort G, Sperr WR, Valent P, Gerner C, Tschachler E (2017) Анализ протеома идентифицирует L1CAM / CD171 и DPP4 / CD26 как новые маркеры мачты кожи человека клетки. Аллергия 72: 85–97. https://doi.org/10.1111/all.12919

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 63.

    Palm NW, Rosenstein RK, Medzhitov R (2012) Аллергическая защита хозяина. Природа 484: 465–472.https://doi.org/10.1038/nature11047

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    McNeil BD, Pundir P, Meeker S, Han L, Undem BJ, Kulka M, Dong X (2015) Идентификация рецептора, специфичного для тучных клеток, критически важного для псевдоаллергических реакций на лекарства. Природа 519: 237–241. https://doi.org/10.1038/nature14022

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Peng WM, Yu CF, Kolanus W., Mazzocca A, Bieber T., Kraft S, Novak N (2011). Тетраспанины CD9 и CD81 являются молекулярными партнерами тримерного FcɛRI на человеческих антигенпрезентирующих клетках. Аллергия 66: 605–611. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2010.02524.x

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66.

    Kaji K, Takeshita S, Miyake K, Takai T, Kudo A (2001) Функциональная ассоциация CD9 с рецепторами гамма Fc в макрофагах.J Immunol 166: 3256–3265. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.5.3256

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Noy PJ, Gavin RL, Colombo D, Haining EJ, Reyat JS, Payne H, Thielmann I, Lokman AB, Neag G, Yang J, Lloyd T., Harrison N, Heath VL, Gardiner C, Whitworth KM , Robinson J, Koo CZ, Di Maio A, Harrison P, Lee SP, Michelangeli F, Kalia N, Rainger GE, Nieswandt B, Brill A, Watson SP, Tomlinson MG (2019) Tspan18 — новый регулятор Ca 2 + канал Orai1 и высвобождение фактора фон Виллебранда в эндотелиальных клетках.Haematologica 104: 1892–1905. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.194241

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Бердичевский Ф. (2001) Комплексы тетраспанинов с интегринами: больше, чем кажется на первый взгляд. J Cell Sci 114: 4143–4151

    CAS PubMed Google ученый

  • 69.

    Sperr WR, Agis H, Czerwenka K, Klepetko W, Kubista E, Boltz-Nitulescu G, Lechner K, Valent P (1992) Дифференциальная экспрессия интегринов клеточной поверхности на тучных клетках человека и базофилах человека.Анн Гематол 65: 10–16. https://doi.org/10.1007/bf01715119

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Oki T, Kitaura J, Eto K, Lu Y, Maeda-Yamamoto M, Inagaki N, Nagai H, Yamanishi Y, Nakajima H, Kumagai H, Kitamura T (2006) Integrin alpha IIb beta3 вызывает адгезию и активация тучных клеток через взаимодействие с фибриногеном. J Immunol 176: 52–60. https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.1.52

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 71.

    Oki T, Eto K, Izawa K, Yamanishi Y, Inagaki N, Frampton J, Kitamura T, Kitaura J (2009) Доказательства того, что интегрин альфа IIb бета 3-зависимое взаимодействие тучных клеток с фибриногеном усугубляет хроническое воспаление. J Biol Chem 284: 31463-31472. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.030213

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Chang GW, Hsiao CC, Peng YM, Vieira Braga FA, Kragten NA, Remmerswaal EB, van de Garde MD, Straussberg R, König GM, Kostenis E, Knäuper V, Meyaard L, van Lier RA, van Gisbergen KP, Lin HH, Hamann J (2016) Связанный с белком Adhesion G рецептор GPR56 / ADGRG1 является ингибирующим рецептором на NK-клетках человека.Cell Rep 15: 1757–1770. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.04.053

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Qiao Y, Tam JKC, Tan SSL, Tai YK, Chin CY, Stewart AG, Ashman L, Sekiguchi K, Langenbach SY, Stelmack G, Halayko AJ, Tran T, Melbourne Epidemiological Study of Children’s Asthma group ( 2017) CD151, рецептор ламинина, проявляющий повышенную экспрессию у пациентов с астмой, способствует гиперчувствительности дыхательных путей через передачу сигналов кальция.J Allergy Clin Immunol 139: 82–92.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.03.029

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 74.

    Okayama Y, Kawakami T (2006) Развитие, миграция и выживание тучных клеток. Immunol Res 34: 97–115. https://doi.org/10.1385/IR:34:2:97

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Gilfillan AM, Rivera J (2009) Сеть тирозинкиназ, регулирующая активацию тучных клеток.Immunol Rev 228: 149–169. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00742.x

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 76.

    Ito T, Smrž D, Jung MY, Bandara G, Desai A, Smržová Š, Kuehn HS, Beaven MA, Metcalfe DD, Gilfillan AM (2012) Фактор стволовых клеток программирует фенотип активации тучных клеток. J Immunol 188: 5428–5437. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1103366

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Anzai N, Lee Y, Youn BS, Fukuda S, Kim YJ, Mantel C, Akashi M, Broxmeyer HE (2002) C-набор, связанный с трансмембранными белками суперсемейства 4, составляет функционально отличную субъединицу в гематопоэтических предшественниках человека. Кровь 99: 4413–4421. https://doi.org/10.1182/blood.v99.12.4413

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 78.

    Haining EJ, Yang J, Bailey RL, Khan K, Collier R, Tsai S, Watson SP, Frampton J, Garcia P, Tomlinson MG (2012) Подгруппа тетраспанинов TspanC8 взаимодействует с дезинтегрином A и металлопротеазой 10 (ADAM10) и регулирует его созревание и экспрессию на клеточной поверхности.J Biol Chem 287: 39753-3965. https://doi.org/10.1074/jbc.m112.416503

    Артикул Google ученый

  • 79.

    Faber TW, Pullen NA, Fernando JF, Kolawole EM, McLeod JJ, Taruselli M, Williams KL, Rivera KO, Barnstein BO, Conrad DH, Ryan JJ (2014) ADAM10 требуется для тучных клеток, индуцированных SCF миграция. Клеточный иммунол 290: 80–88. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2014.05.005

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 80.

    Mayerhofer M, Gleixner KV, Hoelbl A, Florian S, Hoermann G, Aichberger KJ, Bilban M, Esterbauer H, Krauth MT, Sperr WR, Longley JB, Kralovics R, Moriggl R, Zappulla J, Liblau RS, Schwarzinger I, Sexl V, Sillaber C, Valent P (2008) Уникальные эффекты KIT D816V в клетках BaF3: индукция образования кластеров, синтез гистамина и антигены ранней дифференцировки тучных клеток. J Immunol 180: 5466–5547. https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.8.5466

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 81.

    Metcalfe DD, Pawankar R, Ackerman SJ, Akin C, Clayton F, Falcone FH, Gleich GJ, Irani AM, Johansson MW, Klion AD, Leiferman KM, Levi-Schaffer F, Nilsson G, Okayama Y, Prussin C, Schroeder JT , Schwartz LB, Simon HU, Walls AF, Triggiani M (2016) Биомаркеры участия тучных клеток, базофилов и эозинофилов в астме и аллергических заболеваниях. Всемирный орган аллергии J 9: 7. https://doi.org/10.1186/s40413-016-0094-3

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 82.

    Kabashima K, Nakashima C, Nonomura Y, Otsuka A, Cardamone C, Parente R, De Feo G, Triggiani M (2018) Биомаркеры для оценки активации тучных клеток и базофилов. Immunol Rev 282: 114–120. https://doi.org/10.1111/imr.12639

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 83.

    Knol EF, Mul FP, Jansen H, Calafat J, Roos D (1991) Мониторинг активации базофилов человека с помощью моноклональных антител к CD63 435. J Allergy Clin Immunol 88: 328–338.https://doi.org/10.1016/0091-6749(91)-5

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 84.

    Hoffmann HJ, Santos AF, Mayorga C, Nopp A, Eberlein B, Ferrer M, Rouzaire P, Ebo DG, Sabato V, Sanz ML, Pecaric-Petkovic T, Patil SU, Hausmann OV, Shreffler WG, Korosec P, Knol EF (2015) Клиническая полезность тестирования активации базофилов в диагностике и мониторинге аллергических заболеваний. Аллергия 70: 1393–1405. https://doi.org/10.1111 / все. 12698

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 85.

    Valent P, Schernthaner GH, Sperr WR, Fritsch G, Agis H, Willheim M, Bühring HJ, Orfao A, Escribano L (2001) Вариабельная экспрессия связанных с активацией поверхностных антигенов на тучных клетках человека в состоянии здоровья и болезнь. Immunol Rev 179: 74–81. https://doi.org/10.1034/j.1600-065X.2001.7.x

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 86.

    Grützkau A, Smorodchenko A, Lippert U, Kirchhof L, Artuc M, Henz BM (2004) LAMP-1 и LAMP-2, но не LAMP-3, являются надежными маркерами индуцированной активацией секреции тучных клеток человека. Cytom A 61: 62–68. https://doi.org/10.1002/cyto.a.20068

    CAS Статья Google ученый

  • 87.

    Pols MS, Klumperman J (2009) Торговля и функция тетраспанина CD63. Exp Cell Res 315: 1584–1592. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2008.09.020

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 88.

    Schäfer T, Starkl P, Allard C, Wolf RM, Schweighoffer T (2010) Гранулированный вариант CD63 является регулятором повторяющейся дегрануляции тучных клеток человека. Аллергия 65: 1242–1255. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2010.02350.x

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 89.

    Bühring HJ, Simmons PJ, Pudney M, Müller R, Jarrossay D, van Agthoven A, Willheim M, Brugger W., Valent P, Kanz L (1999) Моноклональное антитело 97A6 определяет новый поверхностный антиген, экспрессируемый на базофилы человека и их мультипотентные и унипотентные предшественники.Кровь 94: 2343–2356

    Статья Google ученый

  • 90.

    McGowan EC, Saini S (2013) Обновленная информация о производительности и применении тестов активации базофилов. Curr Allergy Asthma Rep 13: 101–109. https://doi.org/10.1007/s11882-012-0324-x

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Depince-Berger AE, Sidi-Yahya K, Jeraiby M, Lambert C (2017) Тест активации базофилов: реализация и стандартизация между системами и инструментами.Cytom A 91: 261–269. https://doi.org/10.1002/cyto.a.23078

    CAS Статья Google ученый

  • 92.

    Kӓllquist L, Hansson M, Persson AM, Janssen H, Calafat J, Tapper H, Olsson I (2008) Тетраспанин CD63 участвует в нацеливании на гранулы эластазы нейтрофилов. Кровь 112: 3444–3454. https://doi.org/10.1182/blood-2007-10-116285

    CAS Статья Google ученый

  • 93.

    Braciale TJ, Sun J (2012) Kim TS (2012) Регулирование адаптивного иммунного ответа на респираторную вирусную инфекцию. Нат Рев Иммунол 12: 295–305. https://doi.org/10.1038/nri3166

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 94.

    Narni-Mancinelli E, Ugolini S, Vivier E (2013) Настройка порога ответов естественных клеток-киллеров. Curr Opin Immunol 25: 53–58. https://doi.org/10.1016/j.coi.2012.11.005

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 95.

    Marshall JS, Portales-Cervantes L, Leong E (2019) Ответы тучных клеток на вирусы и продукты патогенов. Int J Mol Sci. https://doi.org/10.3390/ijms20174241

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Monk PN, Partridge LJ (2012) Тетраспанины: пути для заражения. Цели препарата «Заразить беспорядок» 12: 4–17. https://doi.org/10.2174/187152612798994957

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 97.

    Suárez H, Rocha-Perugini V, Álvarez S, Yáñez-Mó M (2018) Тетраспанины, еще одна часть головоломки репликации ВИЧ-1. Фронт Иммунол 9: 1811. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01811

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca R, Weiner AJ, Houghton M, Rosa D, Grandi G, Abrignani S (1998) Связывание вируса гепатита C с CD81.Наука 282: 938–941. https://doi.org/10.1126/science.282.5390.938

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 99.

    Sato K, Aoki J, Misawa N, Daikoku E, Sano K, Tanaka Y, Koyanagi Y (2008) Модуляция инфекционности вируса иммунодефицита человека типа 1 посредством включения белков тетраспанина. J Virol 82: 1021–1033. https://doi.org/10.1128/JVI.01044-07

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 100.

    Li G, Dziuba N, Friedrich B, Murray JL, Ferguson MR (2011) Пост-входная роль CD63 в ранней репликации ВИЧ-1. Вирусология 412: 315–324. https://doi.org/10.1016/j.virol.2011.01.017

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 101.

    Fukuda M, Ushio H, Kawasaki J, Niyonsaba F, Takeuchi M, Baba T., Hiramatsu K, Okumura K, Ogawa H (2013) Экспрессия и функциональная характеристика I-подобных рецепторов, индуцируемых ретиноевой кислотой тучных клеток в ответ на вирусную инфекцию.J. Врожденный иммунитет 5: 163–173. https://doi.org/10.1159/000343895

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 102.

    Matsushima H, Yamada N, Matsue H, Shimada S (2004) TLR3-, TLR7- и TLR9-опосредованное производство провоспалительных цитокинов и хемокинов из тучных клеток кожи соединительнотканного типа, но не из костей тучные клетки костного мозга. J Immunol 173: 531–541. https://doi.org/10.4049/jimmunol.173.1.531

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 103.

    Хан Н.С., Лукасон Д.П., Фелиу М., Уорд Р.А., Лорд А.К., Риди Д.Л., Рамирес-Ортис З.Г., Там Дж.М., Касперковиц П.В., Негоро П.Е., Вяс Т.Д., Сюй С., Бринкманн М.М., Ачарая М., Артаванис-Цаконас К., Frickel EM, Becker CE, Dagher Z, Kim YM, Latz E, Ploegh HL, Mansour MK, Miranti CK, Levitz SM, Vyas JM (2019) CD82 контролирует CpG-зависимую передачу сигналов TLR9. FASEB J. 33: 12500–12514. https://doi.org/10.1096/fj.2017R

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 104.

    Rocha-Perugini V, Suárez H, Álvarez S, López-Martín S, Lenzi GM, Vences-Catalán F, Levy S, Kim B, Muñoz-Fernández MA, Sánchez-Madrid F, Yáñez-Mó M (2017) Ассоциация CD81 с SAMHD1 усиливает обратную транскрипцию ВИЧ-1 за счет увеличения уровня dNTP. Nat Microbiol 2: 1513–1522. https://doi.org/10.1038/s41564-017-0019-0

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 105.

    Sundstrom JB, Ellis JE, Hair GA, Kirshenbaum AS, Metcalfe DD, Yi H, Cardona AC, Lindsay MK, Ansari AA (2007) Тучные клетки ткани человека являются индуцируемым резервуаром стойкой ВИЧ-инфекции.Кровь 109: 5293–5300. https://doi.org/10.1182/blood-2006-11-058438

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 106.

    Jiang AP, Jiang JF, Wei JF, Guo MG, Qin Y, Guo QQ, Ma L, Liu BC, Wang X, Veazey RS, Ding YB, Wang JH (2015) Тучные клетки слизистой оболочки человека захватывают ВИЧ -1 и опосредуют вирусную транс-инфекцию CD4 + Т-клеток. J Virol 90: 2928–2937. https://doi.org/10.1128/JVI.03008-15

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 107.

    Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO (2007) Опосредованный экзосомами перенос мРНК и микроРНК — это новый механизм генетического обмена между клетками. Nat Cell Biol 9: 654–659. https://doi.org/10.1038/ncb1596

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 108.

    Бут AM, Fang Y, Fallon JK, Yang JM, Hildreth JE, Gould SJ (2006) Экзосомы и зачаток Gag ВИЧ из эндосомоподобных доменов плазматической мембраны Т-клеток.J Cell Biol 172: 923–935. https://doi.org/10.1083/jcb.200508014

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Роббинс П.Д., Морелли А.Е. (2014) Регулирование иммунных ответов внеклеточными везикулами. Нат Рев Иммунол 14: 195–208. https://doi.org/10.1038/nri3622

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 110.

    Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borràs FE, Buzas EI, Buzas K, Casal E, Cappello F, Carvalho J, Colás E, Cordeiro-da Silva A et al (2015) Биологические свойства внеклеточных везикулы и их физиологические функции. J Extracell Vesicles 4: 27066. https://doi.org/10.3402/jev.v4.27066

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 111.

    Kim DK, Lee J, Kim SR, Choi DS, Yoon YJ, Kim JH, Go G, Nhung D, Hong K, Jang SC, Kim SH, Park KS et al (2015) EVpedia: сообщество Интернет-портал для исследования внеклеточных везикул.Биоинформатика 31: 933–939. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu741

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 112.

    Kalra H, Simpson RJ, Ji H, Aikawa E, Altevogt P, Askenase P, Bond VC, Borràs FE, Breakefield X, Budnik V, Buzas E, Camussi G, Clayton A (2012) Vesiclepedia: a компендиум внеклеточных везикул с непрерывной аннотацией сообщества. PLoS Biol 10: e1001450. https://doi.org/10.1371 / journal.pbio.1001450

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Vukman KV, Försönits A, Oszvald Á, Tóth EÁ, Buzás EI (2017) Секретом тучных клеток: растворимые и везикулярные компоненты. Semin Cell Dev Biol 67: 65–73. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.02.002

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 114.

    Denzer K, Kleijmeer MJ, Heijnen HF, Stoorvogel W, Geuze HJ (2000) Экзосома: от внутреннего пузырька мультивезикулярного тела к межклеточному сигнальному устройству.J Cell Sci 113: 3365–3374

    CAS PubMed Google ученый

  • 115.

    Raposo G, Tenza D, Mecheri S, Peronet R, Bonnerot C, Desaymard C (1997) Накопление молекул класса II главного комплекса гистосовместимости в секреторных гранулах тучных клеток и их высвобождение при дегрануляции. Mol Biol Cell 8: 2631–2645. https://doi.org/10.1091/mbc.8.12.2631

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 116.

    Skokos D, Le Panse S, Villa I, Rousselle J-C, Peronet R, David B, Namane A, Mécheri S (2001) Зависимая от тучных клеток активация B- и T-лимфоцитов опосредуется секрецией иммунологически активных экзосом. J Immunol 166: 868–876. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.2.868

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 117.

    Skokos D, Botros HG, Demeure C, Morin J, Peronet R, Birkenmeier G, Boudaly S, Mécheri S (2003) Экзосомы, полученные из тучных клеток, вызывают фенотипическое и функциональное созревание дендритных клеток и вызывают специфические иммунные ответы in vivo.J Immunol 170: 3037–3045. https://doi.org/10.4049/jimmunol.170.6.3037

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 118.

    Tkaczyk C, Villa I, Peronet R, David B, Chouaib S, Mecheri S (2000) Иммуностимулирующий потенциал in vitro и in vivo тучных клеток, полученных из костного мозга, на активацию B- и T-лимфоцитов. J Allergy Clin Immunol 105: 134–142. https://doi.org/10.1016/s0091-6749(00)-x

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 119.

    Ratajczak J, Miekus K, Kucia M, Zhang J, Reca R, Dvorak P, Ratajczak MZ (2006) Микровезикулы, полученные из эмбриональных стволовых клеток, репрограммируют гематопоэтических предшественников: доказательства горизонтального переноса мРНК и доставки белка. Лейкемия 20: 847–856. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2404132

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 120.

    Kandere-Grzybowska K, Letourneau R, Kempuraj D, Donelan J, Poplawski S, Boucher W, Athanassiou A, Theoharides TC (2003) IL-1 индуцирует везикулярную секрецию IL-6 без дегрануляции из тучных клеток человека. .J Immunol 171: 4830–4836. https://doi.org/10.4049/jimmunol.171.9.4830

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 121.

    Eldh M, Ekström K, Valadi H, Sjöstrand M, Olsson B, Jernås M, Lötvall J (2010) Экзосомы передают защитные сообщения во время окислительного стресса; возможная роль экзосомальной челночной РНК. PLoS One 5: e15353. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0015353

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 122.

    Groot Kormelink T, Arkesteijn GJ, van de Lest CH, Geerts WJ, Goerdayal SS, Altelaar MA, Redegeld FA, Nolte-‘t Hoen EN, Wauben MH (2016) Дегрануляция тучных клеток сопровождается высвобождением селективного подмножества внеклеточные везикулы, содержащие протеазы, специфичные для тучных клеток. J Immunol 197: 3382–3392. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600614

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 123.

    Carroll-Portillo A, Surviladze Z, Cambi A, Lidke DS, Wilson BS (2012) Синапсы и экзосомы тучных клеток: мембранные контакты для обмена информацией.Фронт Иммунол 3:46. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00046

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Kim DK, Cho YE, Komarow HD, Bandara G, Song BJ, Olivera A, Metcalfe DD (2018) Внеклеточные везикулы, полученные из мастоцитоза, демонстрируют сигнатуру тучных клеток, передают KIT звездчатым клеткам и способствуют их активации . Proc Natl Acad Sci USA 115: E10692 – E10701. https://doi.org/10.1073/pnas.1809938115

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 125.

    Liang Y, Qiao L, Peng X, Cui Z, Yin Y, Liao H, Jiang M, Li L (2018) Хемокиновый рецептор CCR1 идентифицирован в экзосомах, полученных из тучных клеток. Am J Transl Res 10: 352–367

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Rabelo Melo F, Santosh Martin S, Sommerhoff CP, Pejler G (2019) Опосредованное экзосомами поглощение триптазы тучных клеток ядром клеток меланомы: новая ось для регулирования пролиферации опухолевых клеток и экспрессии генов.Cell Death Dis. 10: 659. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1879-4

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Crescitelli R, Lässer C, Szabó TG, Kittel A, Eldh M, Dianzani I., Buzás EI, Lötvall J (2013) Отчетливые профили РНК в субпопуляциях внеклеточных пузырьков: апоптотические тела и экзосомезикулы. J Внеклеточные везикулы. https://doi.org/10.3402/jev.v2i0.20677

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 128.

    Caby MP, Lankar D, Vincendeau-Scherrer C, Raposo G, Bonnerot C (2005) Экзосомоподобные везикулы присутствуют в плазме крови человека. Int Immunol 17: 879–887. https://doi.org/10.1093/intimm/dxh367

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 129.

    Ekström K, Valadi H, Sjöstrand M, Malmhäll C, Bossios A, Eldh M, Lötvall J (2012) Характеристика мРНК и микроРНК в экзосомах, полученных из тучных клеток человека, и их перенос в другие тучные клетки и кровь Клетки-предшественники CD34.J Внеклеточные везикулы. https://doi.org/10.3402/jev.v1i0.18389

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 130.

    Rana S, Zöller M (2011) Выбор экзосомных клеток-мишеней и важность экзосомальных тетраспанинов: гипотеза. Biochem Soc Trans 39: 559–562. https://doi.org/10.1042/BST03

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 131.

    Rana S, Yue S, Stadel D, Zöller M (2012) На пути к индивидуализированным экзосомам: экзосомальная тетраспаниновая сеть вносит вклад в отбор клеток-мишеней. Int J Biochem Cell Biol 44: 1574–1584. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2012.06.018

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 132.

    Yokoi A, Villar-Prados A, Oliphint PA, Zhang J, Song X, De Hoff P, Morey R, Liu J, Roszik J, Clise-Dwyer K, Burks JK, O’Halloran T.J., Laurent LC, Sood AK (2019) Механизмы загрузки ядерного содержимого в экзосомы.Sci Adv 5: eaax8849. https://doi.org/10.1126/sciadv.aax8849

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

    • Предпосылки

    Введение

    Анафилактические реакции характеризуются реакциями гиперчувствительности I типа, опосредованными процессами, зависимыми от IgE-тучных клеток [1–4]. IgE, продуцируемый в ответ на чужеродные антигены, перекрестно связывает FcεRIα на тучных клетках, запуская дегрануляцию и высвобождение медиаторов тучных клеток, таких как триптаза, гистамин и лейкотриены, которые, как считается, вызывают как местные, так и системные симптомы [1, 2, 5].Наиболее частым заболеванием, зависимым от IgE-тучных клеток, является пищевая аллергия [6, 7]. По оценкам, от него страдают 6 миллионов детей и 9 миллионов взрослых в США, что обходится почти в 25 миллиардов долларов в год [8, 9]. Участие тучных клеток в IgE-опосредованной анафилаксии установлено клиническими и экспериментальными данными [10–14]. Клинически повышенные уровни антигенспецифических IgE и первичных медиаторов тучных клеток, таких как триптаза и гистамин, повышены у пациентов, испытывающих аллергические реакции [10–12].В соответствии с этим, исследования с участием мышей с нокаутом FcεRI и мышей с дефицитом тучных клеток продемонстрировали потребность в оси IgE-FcεRI-тучных клеток в начале симптомов IgE-опосредованных ответов [13, 14].

    Тучные клетки происходят из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, что является процессом, регулируемым различными факторами транскрипции, включая PU.1, MTIF, STAT5, C / EPBα и GATA-2 [15–19]. GATA-1, белок цинкового пальца, экспрессируется в ряде кроветворных клонов, таких как тучные клетки, эозинофилы, мегакариоциты и эритроидные клетки [20, 21].Клетки Сертоли — единственные негематопоэтические клетки, экспрессирующие GATA-1 [22]. Исследования потери функции показали важную роль GATA-1 в развитии мегакариоцитов и эритроидов [23-25]. Действительно, генетическая делеция GATA-1 приводит к преждевременной смерти мышей из-за анемии и неправильного развития мегакариоцитов [23-25]. Для изучения биологии GATA-1 исследователи создали ряд линий мышей с пониженной экспрессией GATA-1 [26–29]. Примечательно, что исследования с использованием этих мышей выявили несколько противоречивые роли GATA-1 в развитии и функционировании тучных клеток [26-29].Исследования с использованием мышей GATA-1 low показали, что снижение экспрессии GATA-1 приводит к снижению экспрессии FcεRIα тучных клеток и изменению количества незрелых тучных клеток [26]. Напротив, исследование с использованием мышей с условным нокаутом GATA-1 (Gata1 — / y ) показало, что делеция GATA-1 у взрослых мышей практически не влияет на резидентные тучные клетки ткани или BMMCs [27]. Наконец, используя мышей ΔdblGata, у которых палиндромный двойной сайт GATA перед промотором GATA-1 был генетически удален [28, 30, 31], исследователи выявили нормальные уровни тучных клеток в контексте воспаления дыхательных путей [29].Однако необходимость передачи сигналов GATA-1 для IgE-зависимых ответов тучных клеток не исследовалась. В этом исследовании мы используем мышей ΔdblGata для изучения роли передачи сигналов GATA-1 в развитии тучных клеток и реакциях анафилаксии, зависимых от IgE-тучных клеток. Мы показываем, что передача сигналов GATA-1 необходима для нормальной IgE-опосредованной дегрануляции и созревания тучных клеток, полученных из костного мозга, однако снижение передачи сигналов GATA-1 не влияет на созревание тучных клеток in vivo и IgE-MC-зависимые ответы.Фактически, мыши ΔdblGata демонстрируют повышенный антиген-индуцированный ответ CD4 + Th3 и ILC2 и более тяжелую IgE-опосредованную реакцию, что позволяет предположить, что снижение передачи сигнала GATA-1 усиливает реакции, опосредованные IgE-тучными клетками, in vivo.

    Материалы и методы Животные

    мышей ΔdblGata (BALB / C) были щедро предоставлены доктором Стюартом Х. Оркиным (Гарвард, Массачусетс, США) [28] и содержались на мышах BALB / C дикого типа (WT), первоначально предоставленных Charles River Laboratories. , (Уилмингтон, Массачусетс, США). Во всех экспериментах использовали однопометников одинакового возраста, пола и веса.Мышей содержали и разводили в чистом помещении с барьером в медицинском центре детской больницы Цинциннати (CCHMC) и Мичиганском университете, и с ними обращались в соответствии с утвержденным протоколом Институционального комитета по уходу за животными и их использованию. Все экспериментальные процедуры были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Детского медицинского центра Цинциннати и Мичиганского университета.

    IgE-опосредованная экспериментальная пищевая аллергия

    Для модели пищевой аллергии сенсибилизации кожи мышей сначала сенсибилизировали нанесением (нанесением на поверхность кожи) 20 мкл MC903 (0.1 мкМ кальципотриола, TOCRIS Bioscience) и 5 ​​мкл OVA (200 мг / мл) в правое ухо в течение 14 дней подряд. После фазы сенсибилизации мышей не кормили в течение 4 часов, а затем перорально вводили через зонд OVA (50 мг в 250 мкл физиологического раствора) восемь раз через день. У мышей наблюдали за признаками аллергических симптомов через 60 минут после заражения, как описано ранее [32]. В экспериментах по проверке потребности в IgE мыши BALB / c с пищевой аллергией получали однократную инъекцию любого изотипического контроля (mAb крысиного IgG2a; клон bGL117; i.п. 5 мкг / 200 мкл) или крысиного антимышиного IgE (mAb крысиного IgG2a; клон EM95; внутрибрюшинно 5 мкг / 200 мкл) за двадцать четыре часа до напр. вызов восемь. Было показано, что введение 5 мкг активирующего mAb крысиного IgG2a к мышиному IgE, ЕМ-95, вызывает анафилаксию, характеризующуюся пониженной подвижностью и гипотермией [33], и впоследствии снижает чувствительность мышей к IgE-опосредованным ответам в течение семидесяти двух часов [34]. Двадцать четыре часа спустя мышам вводили контрольный зонд, и через 60 минут после контрольного заражения исследовали признаки аллергических симптомов.Для i.p. Модель сенсибилизации пищевой аллергии, мышей сенсибилизировали 50 мкг OVA и 1 мг квасцов в стерильном физиологическом растворе путем внутрибрюшинной (внутрибрюшинной) инъекции. Начиная через 2 недели, мышей держали в положении лежа на спине три раза в неделю в течение 3 недель и перорально вводили через зонд 250 мкл OVA (50 мг) в физиологическом растворе или 250 мкл физиологического раствора [носитель (Veh)]. Перед каждым i.g. После контрольного заражения мышей лишали пищи на 3-4 часа. Испытания выполнялись с использованием i.g. иглы для кормления (01-290-2B; Fisher Scientific Co.). Ректальную температуру измеряли до и через 60 минут после заражения OVA. Диарею оценивали путем визуального наблюдения за мышами в течение 60 минут после i.g. вызов. Мыши с жидким стулом были зарегистрированы как диареи-положительные.

    Клинические параметры измерения пищевой аллергии

    Мышей оценивали с использованием системы баллов после восьмой контрольной группы [35]. 0 — отсутствие клинических симптомов, 1 — повторяющееся расчесывание носа и ушей, 2 — вялость, волосистая эрекция и опухание носа, ушей и рта. 3 для периодов неподвижности более 1 мин и лежа на животе.4 — отсутствие реакции на раздражители усов или толчки. 5 для тремора, судорог и смерти. Возникновение диареи в виде жидкой экскреции после заражения отслеживали в течение 1 часа после каждого заражения. В целях клинического измерения пищевой аллергии исследователь не знал идентичности соответствующих групп лечения.

    ELISA и гистологические измерения

    Образцы сыворотки крови, взятые после сердечной пункции, были проанализированы с использованием наборов ELISA для определения OVA-специфических IgE (MD Bioproducts, Окдейл, Миннесота, США), MCPt-1 (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США) и OVA- специфический IgG1 (Alpha Diagnostic International, Сан-Антонио, Техас, США).Общий IgE (Bioscience, Сан-Диего, Калифорния, США) был выполнен для анализа устойчивого состояния. Для гистологического анализа кишечника ткань двенадцатиперстной кишки фиксировали в 10% формалине и обрабатывали стандартными гистологическими процедурами, как описано ранее [36]. По крайней мере, восемь случайных изображений были взяты по крайней мере из трех случайных секций на мышь. Количественное определение окрашенных клеток на квадратный миллиметр выполняли с помощью морфометрического анализа с использованием программного обеспечения для обработки изображений (ImagePro, Media Cybernetics, MD, США).

    Мононуклеарная изоляция Lamina propria

    Мышей умерщвляли в CO 2 , и SI удаляли хирургическим путем у мышей, разрезали продольно и очищали в HBSS, как описано ранее [37].Вкратце, образцы инкубировали в HBSS с 5 мМ EDTA (HBSS-EDTA) при 4 ° C в течение 5 минут с последующим встряхиванием в свежем HBSS-EDTA в течение четырех циклов для удаления эпителиальных клеток. Остальные ткани измельчали ​​в 8 мл RMPI 1640 (Gibco, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США) с 2,4 мг / мл коллагеназы A (Roche Basel, Швейцария) и 0,2 мг / мл ДНКазы I (Roche, Базель, Швейцария) при 37 °. C в течение 30 минут. Суспензии единичных клеток получали, пропуская переваренную ткань 4 раза через шприц объемом 10 мл с использованием иглы 19G и фильтруя гомогенат.Отфильтрованные клетки промывали один раз RPMI 1640, суспендировали в 5 мл 44% перколла и покрывали 3 мл 67% перколла перед центрифугированием в течение 20 минут при комнатной температуре (24 ° C) при пониженном ускорении и замедлении. Клетки Lamina propria собирали с поверхности раздела между 44% и 67% Percoll, промывали в среде, ресуспендировали в RPMI с 10% FBS, подсчитывали и окрашивали для анализа проточной цитометрии [38].

    Проточно-цитометрический анализ

    клеток Lamina propria из SI мышей ΔdblGata или WT окрашивали конъюгированным с фикоэритрином (РЕ) анти-c-Kit, флуоресцеинизотиоцианатом (FITC) -конъюгированным анти-β7 интегрином, CD4, конъюгированным с Horizon V500, APC-Cy -7-конъюгированный анти-CD3e (BD Pharmingen, Маунтин-Вью, Калифорния, США), конъюгированный с аллофикоцианином (APC) анти-IL-17RB, PE-Cy7-конъюгированный анти-FcεRIα (Biolegend, Сан-Диего, Калифорния, США) и биотинилированные анти-T1 / ST2.Затем клетки контрастно окрашивали моноклональными антителами, конъюгированными с PerCP-Cy5.5, против маркеров линии (Lin) (CD11b, CD11c, CD45R (BD Pharmingen, Mountain View, CA, USA), CD8α, Ly6G и стрептавидина, меченного Pacific Blue (Biolegend, Сан-Диего, Калифорния, США)) перед анализом на FACS Canton II (BD Bioscience, Маунтин-Вью, Калифорния, США). CD4 + Th 2 клетки были идентифицированы как популяции Lin — , CD3 + , CD4 + и IL17RB + .Клетки ILC2 были идентифицированы как популяции Lin — , CD3 — , CD4 — , 1L17RB + и c-Kit — . Клетки MMC9 были идентифицированы как популяции Lin — , CD3 — , CD4 — , 1L17RB — , c-Kit + и FcεRIα + , как описано ранее [38]. Все цитометрические данные были получены с использованием BD FACSCanto II, а анализ данных был выполнен с использованием программного обеспечения Flowjo (FlowJo, Ashland, OR, США).

    Полученная из костного мозга культура тучных клеток

    Бедренную и большеберцовую кости собирали у мышей WT и ΔdblGata, совпадающих по возрасту и полу, а клетки костного мозга культивировали в mIL-3 и mSCF (20 нг / мл каждый), как описано ранее [39].Созревание и чистоту тучных клеток отслеживали еженедельно с помощью анализа FACS в течение семи недель. Клетки окрашивали конъюгированным с фикоэритрином (PE) анти-c-Kit (BD Pharmingen, Mountain View, CA, USA), конъюгированным с PE-cy7 анти-FcεRIα (Biolegend, Сан-Диего, Калифорния, США) и биотинилированным анти-T1. / ST2. Анализ был выполнен на FACS Canton II (BD Bioscience, Mountain View, CA, USA).

    Анализ дегрануляции тучных клеток костного мозга.

    анализа β-гексозаминидазы проводили на тучных клетках, полученных из костного мозга, после того, как они достигли созревания (≥85% клеток c-Kit + FcεRIα + клеток), как описано ранее [39].Процент лизатов рассчитывали путем деления обработанных BMMC WT и ΔdblGata BMMC на их соответствующие лизаты и затем умножения на 100.

    Пассивная анафилаксия

    Мышам внутривенно вводили 20 мкг / 200 мкл анти-IgE (IgG 2a mAb к мышиному IgE; ЕМ-95; получено от Fred Finkelman, CCHMC) [40]. Тяжесть шока оценивали по изменению ректальной температуры, как описано ранее [32]. Кровь брали в гепаринизированную капиллярную пробирку и центрифугировали в течение 5 минут при 9500 g.Гематокрит (процент от объема упакованных эритроцитов (RBC)) рассчитывали как длину упакованных эритроцитов, деленную на общую длину сыворотки и эритроцитов в капиллярной трубке, умноженную на 100 [41, 42].

    Промывание брюшины

    мышей Naïve Balb / c и ΔdblGata подвергали эвтаназии и промывали их брюшную полость путем инъекции 10 мл PBS в 10% FBS в брюшную полость, массирования брюшной полости и последующего извлечения жидкости. Клетки хранили на льду, центрифугировали при 500 g в течение 5 минут и супернатант удаляли.Осадки лизировали 5 мл буфера для лизиса красных кровяных клеток (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляли 5 мл среды RPMI 1640 для нейтрализации лизиса и центрифугировали в течение 5 минут. Гранулы повторно суспендировали в среде и подсчитывали. Клетки окрашивали конъюгированным с фикоэритрином (PE) анти-c-Kit (BD Pharmingen, Mountain View, CA, USA), конъюгированным с PE-cy7 анти-FcεRIα (Biolegend, Сан-Диего, Калифорния, США) и биотинилированным анти-T1. / ST2. Впоследствии их подвергали контрастному окрашиванию стрептавидином, меченным Pacific Blue.Анализ был выполнен на FACS Canton II (BD Bioscience, Маунтин-Вью, Калифорния, США) и проанализирован с помощью Flowjo (Flowjo Software, Ahsland, OR, США).

    Статистический анализ

    Все данные представлены со средним значением, если не указано иное. В экспериментах, сравнивающих несколько экспериментальных групп, статистические различия между группами анализировали с использованием одно- / двустороннего параметрического теста ANOVA. В экспериментах, сравнивающих две экспериментальные группы, статистические различия между группами определяли с использованием t-критерия Стьюдента или критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.Результаты считаются значимыми при P ≤ 0,05. Ранговые коэффициенты Спирмена использовали для количественной оценки взаимосвязи между процентным содержанием CD4 + Th3 (IL17RB + ) клеток и уровнем активации тучных клеток (MCPT-1) после восьмой пищевой пробы. Все данные анализировали с помощью Prism (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния, США).

    Результаты Снижение функции GATA-1 изменяет in vitro фенотип тучных клеток костного мозга (BMMC)

    Клетки костного мозга мышей WT и ΔdblGata культивировали в условиях роста тучных клеток (IL-3 и SCF) в течение семи недель, а тучные клетки костного мозга ( BMMC), частоту и зрелость характеризовали с помощью анализа c-Kit, FcεRIα и ST2 (рис. 1A и 1B).Через семь недель культура преимущественно состояла из зрелых BMMC (c-Kit + , FcεRIα + и ST2 + ) (≥85%) с низкой частотой предшественников тучных клеток (c-Kit + , FcεRIα — и ST2 + ) (Фиг.1A и 1B). Примечательно, что созревание BMMC было связано с высокой экспрессией FcεRIα и способностью к дегрануляции (рис. 1D и 1E). Напротив, культуры ΔdblGata имели более низкий процент зрелых BMMC (c-Kit + , FcεRIα + и ST2 + ) на семь недель, а BMMCs имели пониженные уровни экспрессии FcεRIα и способность к дегрануляции (рис. 1A – 1E). ).Основываясь на этих исследованиях, мы пришли к выводу, что передача сигналов GATA-1 необязательна для дифференцировки MC, но необходима для нормального развития in vitro.

    10.1371 / journal.pone.0219375.g001 Рис. Фенотип MC, полученный из костного мозга, у мышей ΔdblGata.

    (A) Типичный график проточной цитометрии BMMC WT и ΔdblGata (клетки FcεRIα + c-Kit + ) и (B) гистограмма экспрессии ST2 FcεRIα + c-Kit + и FcεRIα2 — — — — — — — — c-Kit + клеток из культур WT и ΔdblGata в возрасте семи недель.(C) Процент клеток FcεRIα + c-Kit + в культурах BM мышей WT и ΔdblGata за семинедельный период. (D) Средняя интенсивность флуоресценции (MFI) FcεRIα на зрелых BMMC c-Kit + WT и ΔdblGata. (E) Уровень активности β-гексозаминидазы после опосредованной IgE дегрануляции BMMC WT и ΔdblGata. Клетки ВМ были выделены от мышей в возрасте 6-8 недель, культивированы в присутствии IL-3 (20 нг / мл) и SCF (20 нг / мл) в течение семи недель, и BMMC исследованы на FcεRIα, c-Kit и Выражения ST2 с помощью анализа проточной цитометрии.Выращенные в течение 7 недель BMMC дикого типа и ΔdblGata (5 × 10 6 / мл) сенсибилизировали IgE-TNP (0,1–100 нг / мл) и заражали BSA-TNP, а супернатант анализировали на активность β-гексозаминидазы, как описано в материалы и методы. Данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего и являются репрезентативными для трех отдельных экспериментов. Статистическая значимость составляет * p ≤ 0,05, *** p <0,001 по сравнению с отрицательным контролем (IgE и BSA-TNP отрицательные). n.s. незначительный.

    Роль передачи сигналов GATA-1 в пассивной IgE-опосредованной анафилаксии

    Учитывая сниженную эффективность дифференцировки тучных клеток у мышей ΔdblGata, мы исследовали потребность в передаче сигналов GATA-1 при IgE-опосредованной анафилаксии.Введение анти-IgE мышам WT вызывало гиповолемический шок, о чем свидетельствует потеря внутренней температуры тела на ≥ 4 ° C и повышение гемоконцентрации (рис. 2A – 2C). Удивительно, но у мышей ΔdblGata мы наблюдали ответ, аналогичный таковому у мышей WT (рис. 2A – 2C). Более того, мыши ΔdblGata испытали сравнимую потерю температуры тела и повышенную гемоконцентрацию после введения анти-IgE (фиг. 2B и 2C). Мы пришли к выводу, что снижение передачи сигналов GATA-1 не влияет на пассивные IgE-опосредованные ответы у мышей в устойчивом состоянии.

    10.1371 / journal.pone.0219375.g002 Рис. IgE-опосредованная пассивная анафилаксия у мышей WT и ΔdblGata.

    (A) ректальная температура 0–60 минут, (B) максимальное изменение температуры через 30 минут и (C) концентрация гемокрита через 60 минут у мышей WT и ΔdblGata, обработанных анти-IgE (20 мкг / 200 мкл физиологического раствора). Данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. (A) представлены как среднее ± SEM; n = 3 или 4 мыши на группу на эксперимент, объединенные из трех независимых экспериментов. Линии (B) и (C) обозначают среднее значение, а символы обозначают отдельных мышей.Пунктирная линия указывает на установившуюся концентрацию крови на исходном уровне. n.s. незначительный.

    Необходимость передачи сигналов GATA-1 для тканевых MC в устойчивом состоянии

    Учитывая парадоксальные наблюдения снижения экспрессии FcεRI и способности к дегрануляции BMMC ΔdblGata, но сопоставимые IgE-опосредованные ответы in vivo по сравнению с мышами WT, мы исследовали устойчивые тканевые резидентные зрелые тучные клетки. уровни у мышей WT и ΔdblGata. Гистологический анализ SI, уха и языка мышей WT и ΔdblGata не выявил значимых различий в количестве MC (рис. 3A – 3F).Анализ брюшной полости выявил 2-кратное увеличение уровней тучных клеток брюшины (pMC) у мышей ΔdblGata по сравнению с WT (S1 фиг.). Примечательно, что уровень экспрессии FcεRIα на pMC был снижен у мышей ΔdblGata по сравнению с мышами (S1 фиг.). На основании этих исследований мы пришли к выводу, что снижение передачи сигналов GATA-1 не влияет на SI, уровни MC кожи и языка, а также на увеличение частоты pMC.

    10.1371 / journal.pone.0219375.g003 Рис. Системные тучные клетки мышей WT и ΔdblGata в устойчивом состоянии.

    Типичные микрофотографии и количественное определение тучных клеток / Hpf в: A и D) тощей кишке, (B и E) коже уха и (C и F) языке мышей WT и ΔdblGata. Данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n = 4–6) и являются репрезентативными для двух отдельных экспериментов. n.s. незначительный.

    Потребность в передаче сигналов GATA-1 для IgE-MC-зависимых ответов in vivo

    Чтобы определить вклад передачи сигналов GATA-1 в MC-зависимые воспалительные реакции, мы использовали модель активной пищевой аллергии [43].Сенсибилизация антигеном и повторяющиеся пероральные введения мышей WT вызывали анафилаксию, о чем свидетельствовали диарея и клинические симптомы (рис. 4A – 4C). Примечательно, что развитие симптомов пищевой анафилаксии было связано с активацией MC (рис. 4D). Чтобы подтвердить, что пищевая аллергическая реакция является IgE-зависимой, мышам WT, которые продемонстрировали признаки пищевой анафилаксии после седьмого перорального желудочного зондирования, вводили либо изотипический контроль, либо крысиный антимышиный IgE за двадцать четыре часа до o.g.вызов восемь. Было показано, что введение активирующих mAb крысиного IgG2a к мышиному IgE, ЕМ-95, вызывает анафилаксию, характеризующуюся пониженной подвижностью и гипотермией [33], и впоследствии снижает чувствительность мышей к IgE-опосредованным ответам в течение семидесяти двух часов [34]. У мышей WT с пищевой аллергией, получавших изотипический контроль, после заражения развивалась пищевая аллергия, о чем свидетельствует диарея. Напротив, мыши, которым вводили ЕМ-95, не демонстрировали признаков аллергических симптомов после перорального желудочного зондирования (% мышей с признаками пищевой аллергии после заражения 7 / заражения 8; изотип, 100% / 100%; ЕМ-95, 100% / 16 .6%, n = 3 и 6; p <0,0001), подтверждающий, что пищевая аллергическая реакция является IgE-зависимой. Сенсибилизация и повторная провокация антигеном мышей ΔdblGata также вызывали анафилактический ответ, индуцированный пищей; неожиданно мыши ΔdblGata оказались более восприимчивыми к IgE-MC-зависимой пищевой аллергии. Более того, только 50% мышей WT имели диарею при восьмом заражении по сравнению со 100% мышей ΔdblGata (фиг. 4B). Примечательно, что у мышей ΔdblGata после восьмого заражения развились более серьезные симптомы, включая повторяющееся царапание в носу и ушах, а также летаргию и волосистую эрекцию (рис. 4С).Повышенная тяжесть заболевания была связана со значительным увеличением количества тучных клеток SI и активацией тучных клеток (MCPT-1) по сравнению с мышами WT (фиг. 4D и S2, фиг.). Эти данные согласуются с предыдущими сообщениями, демонстрирующими положительную корреляцию между уровнями тучных клеток SI и активацией и тяжестью анафилаксии, индуцированной пероральным антигеном [32]. Ранее мы сообщали, что сенсибилизация мышей к OVA посредством внутрибрюшинной инъекции и последующего повторяющегося перорального введения через желудочный зонд OVA вызывает IgE-MC-зависимый анафилактический ответ [32, 43].Чтобы подтвердить наблюдаемую повышенную чувствительность у мышей ΔdblGata в независимой модели, мышей WT и ΔdblGata были сенсибилизированы к OVA и впоследствии заражены через желудочный зонд. Мы показываем, что в соответствии с моделью эпикутанной сенсибилизации, мыши ΔdblGata демонстрировали более тяжелый фенотип пищевой аллергии с повышенным мастоцитозом кишечника (тучные клетки SI / HPF; WT 149,6 ± 4,7 против ΔdblGata 205,6 ± 7,5; n = 5 на группу; среднее значение ± SEM, p <0,05) и активация тучных клеток (уровни MCPT-1 в сыворотке (мкг / мл): WT, 2.9 ± 1,4 по сравнению с ΔdblGata, 11,0 ± 0,9; n = 7 и 12 на группу; среднее ± SEM, p <0,05). В совокупности, используя две разные модели, мы показываем, что мыши ΔdblGata более восприимчивы к IgE-MC-зависимым ответам in vivo.

    10.1371 / journal.pone.0219375.g004 Рис. Активная IgE-MC-зависимая анафилаксия у мышей WT и ΔdblGata.

    (A) Экспериментальный режим оральной анафилаксии, вызванной антигеном. (B) возникновение диареи, (C) клиническая оценка и (D) уровни сывороточной протеазы тучных клеток-1 (MCPT-1) у сенсибилизированных OVA, т.е.грамм. Мыши BALB / c WT и ΔdblGata, зараженные Veh или OVA. Процент на панели B представляет количество мышей, испытавших диарею, по сравнению с общим количеством зараженных мышей в процентах. Панели C и D были проанализированы после восьмой провокации сенсибилизированных OVA, например. Мыши, зараженные Veh или OVA. Линии (C) и (D) обозначают среднее значение, а символы обозначают отдельных мышей. Значения представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего; n = от 6 до 10 мышей на группу. Статистическая значимость *** p <0,01. ND не обнаружен.

    Усиление опосредованных IgE-MC ответов у мышей ΔdblGata связано с усилением ответа типа 2.

    Иммунитет типа 2, как было показано, имеет решающее значение для ответа IgE-тучных клеток на мышиных моделях пищевой аллергии [3, 44, 45].Чтобы определить, связана ли повышенная восприимчивость к пищевой аллергии в ΔdblGata с повышением иммунитета 2 типа, мы оценили уровни антигенспецифических IgE и IgG1 (рис. 5A и 5B). Примечательно, что в то время как мыши WT и ΔdblGata генерировали антиген-специфические ответы IgE и IgG 1 , мыши ΔdblGata имели значительно более высокие уровни как OVA-специфических IgG 1 , так и IgE по сравнению с мышами WT (фиг. 5A). Учитывая взаимосвязь между антигенспецифическим IgE и иммунным ответом 2 типа, мы исследовали наличие клеток CD4 + T H 2 (CD4 + IL17RB + ) (рис. 5F и 5I) и ILC2 (Lin — , c-Kit + IL17RB + ) клеток (фиг. 5E и фиг. 5H) в пределах SI OVA-сенсибилизированных и зараженных мышей WT и ΔdblGata (фиг. 5C).Мы идентифицировали значительное увеличение CD4 + T H 2 клеток в SI мышей ΔdblGata по сравнению с мышами WT (фиг. 5F и 5I). Хотя наблюдалось значительное снижение процента популяции клеток ILC2, разница не была значимой в общем количестве клеток между мышами WT и ΔdblGata (рис. 5E и 5H). Недавно было показано, что клетки MMC9 являются основным источником IL-9 в SI [38], который способствует созреванию тучных клеток и мастоцитозу кишечника и управляет IgE-MC-зависимым ответом [38, 43].Анализ уровней MMC9 у мышей WT и ΔdblGata показал, что сенсибилизация OVA и повторное заражение индуцировали уровни SI MMC9 как у мышей WT, так и у мышей ΔdblGata (фиг. 5D и 5G). В соответствии с повышенными уровнями зрелых MC у мышей ΔdblGata (фиг. S2), уровни клеток SI MMC9 также были увеличены у мышей ΔdblGata по сравнению с мышами WT, зараженными OVA (фиг. 5D и 5G). Чтобы определить, связаны ли наблюдаемые различия в иммунитете типа 2 и фенотипе SI MMC9 у мышей ΔdblGata с гомеостатическими вариациями, мы исследовали иммунный профиль SI мышей WT и ΔdblGata в устойчивом состоянии.Примечательно, что уровни общего сывороточного IgE и CD4 + Th 2 , ILC2 и уровни клеток MMC9 в SI были сопоставимы между мышами WT и ΔdblGata в устойчивом состоянии (S3 фиг.). Эти исследования предполагают, что мыши ΔdblGata имеют нормальные иммунные клетки типа 2 в SI в устойчивом состоянии, и что антигенное заражение этих мышей приводит к усиленным иммунным ответам SI CD4 + типа 2.

    10.1371 / journal.pone.0219375.g005 Рис. OVA-специфический Ig, CD4 + T H 2 клетки, частота MMC9 и ILC2 в SI мышей WT и ΔdblGata.

    (A и B) Антиген-специфические IgE и IgG1 в сыворотке, (C) обнаружение и частота SI Lin — ST2 + FcεRIα + c-Kit + β7integrin low MMC9 (D и G ), Lin — IL-17RB + c-Kit — ILC2s (E и H) и Lin — CD3 + CD4 + IL-17RB + T H 2 клетки ( F и I) от OVA-сенсибилизированных, ig OVA-зараженные мыши BALB / c WT и ΔdblGata. Все анализы были выполнены после восьмого заражения сенсибилизированным OVA, т.е.грамм. Мыши, зараженные Veh или OVA. A, B и D-I, линия обозначает среднее значение, а символы обозначают отдельных мышей. Статистическая значимость: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01 и *** p ≤ 0,001.

    Обсуждение

    В настоящем исследовании мы исследовали потребность в передаче сигналов GATA-1 в развитии и созревании MCs и IgE-индуцированной функции MC in vitro и in vivo. Мы показываем, что снижение функции GATA-1 снижает скорость созревания BMMC, уровень экспрессии FcεRI и способность к дегрануляции. Однако анализы in vivo показали, что крохотная активность GATA-1 не влияет на частоту MC в тканях и на функциональность MC в устойчивом состоянии.Неожиданно, используя модели пассивной и активной IgE-опосредованной анафилаксии, мы показали, что снижение функциональности GATA-1 не влияет на IgE-MC-зависимые ответы в наивном состоянии, однако модели сенсибилизации антигеном показали, что низкая активность GATA-1 усиливает IgE. -MC-зависимые ответы и что повышенный ответ, по-видимому, связан с более сильным ответом про-типа 2, связанным с повышенным антиген-специфическим ответом IgE и CD4 + Th 2 . Несмотря на внутреннее требование GATA-1 для созревания MC и IgE-функциональности in vitro, анализ in vivo показывает повышенную функциональность MC и IgE-MC-зависимые иммунные ответы.

    Был проведен ряд исследований с использованием различных трансгенных и генно-дефицитных мышей, определяющих участие GATA-1 в биологии MC [26–28, 46], и эти исследования выявили сложную роль GATA-1 в дифференцировке, созревании. и функциональность МК. В некоторых исследованиях сообщается, что GATA-1 не требуется для дифференцировки и созревания MC, однако другие исследования сообщают о важной роли для созревания и функциональности MC [26, 27, 46]. Существует ряд возможных объяснений этих несоответствий, связанных с уровнем инактивации промотора GATA-1 у различных генетически модифицированных мышей.Более того, присущие MC различия в активности GATA-1 (GATA low по сравнению с мышами ΔdblGata) вносят вклад в различия в поверхностной экспрессии FcεRI на BMMC [26, 28]. Эти исследования подтверждаются наблюдениями за связыванием GATA-1 с промоторной областью генов FcεRI, ckit и cpa3 в BMMC [47, 48] и идентификацией связывающих мотивов GATA-1 на 5′-конце триптазы группы A [ 27]. В совокупности эти исследования показывают, что GATA-1 незаменим для дифференцировки MC [27], однако GATA-1 играет консервативную роль на более поздних стадиях созревания MC, участвуя в регуляции транскрипции экспрессии нескольких специфичных для MC генов, включая FcεRIα, FcεRIβ и Cpa3 [ 49–51].Дифференцировка и созревание MC вовлекает сложное взаимодействие нескольких факторов транскрипции, включая PU.1, MTIF, STAT5, C / EPBα и GATA-2 [15-19]. В отличие от последующей делеции GATA-1, делеция GATA-2 ведет к потере спецификации клонов MC [52], подтверждая, что GATA-2 играет более доминирующую роль в дифференцировке тучных клеток. Элегантные исследования Ohneda и его коллег показали, что GATA-2 необходим для спецификации клеточного клона и поддержания тучных клеток в дифференцированном состоянии, тогда как GATA-1 регулирует экспрессию специфического для MC гена триптазы группы A и созревание тучных клеток [27]. .

    Наблюдаемые in vitro эффекты снижения передачи сигналов GATA-1 на экспрессию FcεRI BMMC и способность к дегрануляции побудили нас изучить влияние снижения передачи сигналов GATA-1 на зависимые от IgE-MC ответы. К нашему удивлению, мы не наблюдали разницы в IgE-опосредованных MC-зависимых шоковых ответах между мышами WT и ΔdblGata. Мы предположили, что наблюдаемое несоответствие между наблюдениями in vitro и in vivo может быть объяснено повышенной активацией MC после сшивания IgE или измененными уровнями MC в тканях в устойчивом состоянии.Однако исследование суррогатного маркера активации MC (MCPT-1) выявило сравнимый уровень активации MC между группами, а уровни MC в периферической ткани в устойчивом состоянии у мышей ΔdblGata существенно не отличались от мышей WT. Наблюдаемое сходство в распределении или частоте популяций MC в периферических тканях согласуется с предыдущими исследованиями с использованием мышей ΔdblGata и Gata1 — / γ [27]. Насколько нам известно, это первое исследование in vivo функции MC in vivo у мышей GATA low .Интересно, что предыдущие сообщения предполагают, что IgE-FcεRI-MC-зависимая анафилаксия у мышей зависит от тучных клеток соединительной ткани (CTMC) и гистамина [53]. Изучение частоты и фенотипа MC в перитонеальном лаваже мышей ΔdblGata выявило более высокое количество MC и снижение экспрессии FcεRI. Повышенный уровень MCs в перитонеальном лаваже согласуется с наблюдаемой более высокой частотой незрелых MC (c-kit high FcεRI low ), наблюдаемой в перитонеальном лаваже мышей GATA-1 low [54].Предыдущие исследования показали центральную роль GATA-2 и MITF в дифференцировке CTMC и анафилаксии, опосредованной IgE-MC [55]. MITF и GATA-2 критически регулируют экспрессию гена гистидиндекарбоксилазы (HDC) и синтез гистамина [55], тогда как влияние GATA-1 на MC, вероятно, ограничивается регуляцией экспрессии конкретных генов MC, связанных с экспрессией гена триптазы группы A (например, Mcpt-6 ), которые не являются необходимыми для IgE-FcεRI-MC-зависимой анафилаксии.

    Используя наши активные модели IgE-MC-зависимой анафилаксии [32], мы выявили повышенный IgE-MC-зависимый шоковый ответ при снижении активности GATA-1.Это контрастирует с недавним исследованием, которое продемонстрировало отсутствие различий в IgE-опосредованных анафилактических ответах между мышами ΔdblGata и WT с использованием аналогичной модели сенсибилизации и заражения [56]. Мы предполагаем, что различия, наблюдаемые между двумя исследованиями, связаны с количеством выполненных проб через желудочный зонд. Хусиан и его коллеги выполнили две попытки ввести желудочный зонд, в то время как мы выполнили восемь повторных попыток. Повышенное количество проблем вызывает более сильный ответ SI Th3 и мастоцитоз, а после перорального введения через желудочный зонд более сильный IgE-MC-ответ с повышенной степенью тяжести [3, 32, 38, 57].Несмотря на незначительные различия, Хуссейн и его коллеги наблюдали повышенный уровень SI MCs у мышей ΔdblGata по сравнению с мышами WT после двух испытаний [56].

    В настоящее время мы не до конца понимаем, как низкие уровни GATA-1 могут приводить к усилению in vivo IgE-MC-зависимых реакций. Мы действительно показываем, что ограниченная функциональность GATA-1 не влияет на стабильные уровни MC в тканях или числа SI CD4 + T-клеток, ILC2 и MMC9, что позволяет предположить, что наблюдаемый фенотип не связан с гомеостатическими дефектами.Сенсибилизация антигеном и заражение мышей ΔdblGata действительно приводили к увеличению антиген-индуцированных CD4 + клеток Th3 и антиген-специфического IgE. CD4 + Th3-ответы необходимы для развития IgE-MC-зависимой пищевой анафилаксии, а уровни CD4 + Th3-клеток действительно положительно коррелируют с индуцированной пищевым аллергеном активацией MC (MCPT-1) (r = 0,57, p <0,05). Однако активность GATA-1 сохраняется в клетках CD4 + Th3, ILC2 и iMMC9, а измененная функциональность GATA-1, как известно, модулирует клеточную функциональность, и, таким образом, любая из этих популяций может способствовать описанным аллергическим исходам.

    Мыши ΔdblGata имеют дефицит эозинофилов, а также обладают дефектом в частоте и функции базофилов [58]. Предыдущие исследования сообщили о роли ИЛ-4, производного от базофилов, в эпикутанной сенсибилизации пищевых антигенов и пищевой аллергии у мышей [59]. Более того, было обнаружено, что эозинофилы проникают в толстую кишку у мышей с диареей, вызванной аллергией [60], а взаимодействия между эозинофилами и тучными клетками приводят к дегрануляции тучных клеток [61–63]. Наша демонстрация антигенной сенсибилизации и развития IgE-зависимой реакции у мышей ΔdblGata, сравнимых с мышами WT, предполагает, что эозинофилы и базофилы не являются необходимыми для внутрибрюшинной сенсибилизации антигеном и развития IgE-MC-опосредованной пищевой аллергии и анафилаксии.

    В заключение, мыши с пониженной функцией GATA-1 обнаруживают сложную роль GATA-1 в созревании и функциональности MC. In vitro снижение активности GATA-1 приводит к нарушению созревания MC и IgE-опосредованной дегрануляции, что поддерживает важную роль GATA-1 в функции MC. Однако анализы in vivo показывают, что потребность MC-внутреннего GATA-1 в созревании и дегрануляции не обязательно влияет на IgE-MC-зависимые иммунные ответы. Эти исследования показывают сложность иммунных сигнальных путей с существованием компенсаторных процессов, которые могут независимо изменять внутренние потребности клетки через внешние процессы клетки.

    (PDF) Фактор транскрипции GATA1 необходим для дифференцировки тучных клеток у взрослых мышей

    GATA-1 для роста мегакариоцитов и развития тромбоцитов. EMBO J.

    16: 3965–3973. http://dx.doi.org/10.1093/emboj/16.13.3965.

    7. Yu C, Cantor AB, Yang H, Browne C, Wells RA, Fujiwara Y, Orkin SH.

    2002. Нацеленная делеция сайта связывания GATA с высокой аффинностью в промоторе

    GATA-1 приводит к селективной потере линии эозинофилов in vivo.

    J. Exp. Med. 195: 1387–1395. http://dx.doi.org/10.1084/jem.20020656.

    8. Галли С.Дж., Цай М. 2012. IgE и тучные клетки при аллергических заболеваниях. Nat. Med.

    18: 693–704. http://dx.doi.org/10.1038/nm.2755.

    9. Migliaccio AR, Rana RA, Sanchez M, Lorenzini R, Centurione L,

    Bianchi L, Vannucchi AM, Migliaccio G, Orkin SH. 2003. GATA-1 как регулятор дифференцировки тучных клеток

    , выявленный фенотипом мутанта мыши

    GATA-1

    low

    .J. Exp. Med. 197: 281–296. http://dx.doi.org

    /10.1084/jem.20021149.

    10. Гинасси Б., Санчес М., Мартелли Ф., Амабиле Г., Ваннукки А.М., Мигли —

    accio G, Оркин С.Х., Мильаччио АР. 2007. Гипоморфная мутация Gata1

    low

    изменяет потенциал пролиферации / дифференцировки обычного мегакариоцитарно-эритроидного предшественника

    . Кровь 109: 1460–1471. http: // dx

    .doi.org / 10.1182 / blood-2006-07-030726.

    11. Harigae H, Takahashi S, Suwabe N, Ohtsu H, Gu L, Yang Z, Tsai FY,

    Kitamura Y, Engel JD, Yamamoto M.1998. Различная роль GATA-1

    и GATA-2 в росте и дифференцировке тучных клеток. Genes Cells 3: 39–

    50. http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2443.1998.00166.x.

    12. Nishiyama C, Ito T, Nishiyama M, Masaki S, Maeda K, Nakano N, Ng

    W, Fukuyama K, Yamamoto M, Okumura K, Ogawa H. 2005. GATA-1

    требуется для выражения FcεRI на тучных клетках: анализ тучных клеток

    , полученных из костного мозга мыши с нокдауном GATA-1. Int. Иммунол.

    17: 847–856. http://dx.doi.org/10.1093/intimm/dxh378.

    13. Нишияма Ч., Йокота Т., Окумура К., Ра С. 1999. Транскрипция

    факторов Эльф-1 и GATA-1 связываются с клеточно-специфическими энхансерными элементами hu-

    человеческого рецептора IgE альфа высокой аффективности. цепной ген. J. Immunol. 163: 623–

    630.

    14. Маэда К., Нишияма С., Токура Т., Акизава И., Нишияма М., Огава Х.,

    Окумура К., Ра К. 2003. Регулирование специфичных для клеточного типа мыши Fc epsilon

    Экспрессия гена бета-цепи

    RI посредством GATA-1 через четыре мотива GATA в промоторе

    .J. Immunol. 170: 334–340.

    15. Зон Л.И., Гуриш М.Ф., Стивенс Р.Л., Мазер К., Рейнольдс Д.С., Остин К.Ф.,

    Оркин Ш. 1991. GATA-связывающие факторы транскрипции в тучных клетках регулируют промотор гена карбоксипептидазы А тучных клеток. J. Biol. Chem.

    266: 22948–22953.

    16. Ohmori S, Takai J, Ishijima Y, Suzuki M, Moriguchi T., Philipsen S,

    Yamamoto M, Ohneda K. 2012. Регулирование экспрессии фактора GATA

    различается между клонами эритроидных и тучных клеток.Мол. Клетка. Биол. 32: 4742–

    4755. http://dx.doi.org/10.1128/MCB.00718-12.

    17. Цай Ф.Ю., Оркин Ш. 1997. Фактор транскрипции GATA-2 необходим для

    пролиферации / выживания ранних гемопоэтических клеток и образования тучных клеток,

    , но не для эритроидной и миелоидной терминальной дифференцировки. Кровь 89:

    3636–3643.

    18. Takano H, Nakazawa S, Okuno Y, Shirata N, Tsuchiya S, Kainoh T.,

    Takamatsu S, Furuta K, Taketomi Y, Naito Y, Takematsu H, Kozut-

    sumi Y, Tsujimami G, Murakamioto G, Murakamioto G М., Кудо И., Итикава А., Накаяма К.,

    Сугимото И., Танака С.2008. Создание системы модели культуры

    , отражающей процесс терминальной дифференцировки тучных клеток типа

    соединительной ткани. FEBS Lett. 582: 1444–1450. http://dx.doi.org/10.1016/j

    .febslet.2008.03.033.

    19. Бресник Э. Х., Ли Х. Ю., Фудзивара Т., Джонсон К. Д., Келес С. 2010. Коммутаторы GATA

    как драйверы развития. J. Biol. Chem. 285: 31087–31093. http:

    //dx.doi.org/10.1074/jbc.R110.159079.

    20. Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J,

    Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T,

    Aburatani H, Yamamoto М.2013. Переключение фактора GATA с GATA2

    на GATA1 способствует дифференцировке эритроидов. Гены клеток http: // dx

    .doi.org / 10.1111 / gtc.12086.

    21. Грасс Дж. А., Бойер М. Е., Пал С., Ву Дж., Вайс М. Дж., Бресник Э. Х. 2003.

    GATA-1-зависимая репрессия транскрипции GATA-2 посредством нарушения

    позитивной ауторегуляции и ремоделирования хроматина на уровне всего домена. Proc.

    Нац. Акад. Sci. США. 100: 8811–8816. http://dx.doi.org/10.1073/pnas

    .1432147100.

    22. Martowicz ML, Grass JA, Boyer ME, Guend H, Bresnick EH. 2005.

    Динамическое взаимодействие факторов GATA в многокомпонентной регуляторной области

    локуса GATA-2. J. Biol. Chem. 280: 1724–1732. http://dx.doi.org/10

    .1074 / jbc.M406038200.

    23. Вьяс П., МакДевитт М.А., Кантор А.Б., Кац С.Г., Фудзивара Ю., Оркин Ш.

    1999. Различные требования к последовательности для экспрессии в эритроидных и

    мегакариоцитарных клетках в регуляторном элементе выше гена GATA-1

    .Развитие 126: 2799 –2811.

    24. Nishimura S, Takahashi S, Kuroha T., Suwabe N, Nagasawa T., Trainor

    C, Yamamoto M. 2000. GATA-бокс в гематопоэтическом энхансере гена GATA-1

    является критическим элементом в сети Факторы и сайты GATA

    регулируют этот ген. Мол. Клетка. Биол. 20: 713–723. http://dx.doi.org/10.1128

    /MCB.20.2.713-723.2000.

    25. Чарльз М.А., Сондерс Т.Л., Вуд В.М., Оуэнс К., Парлоу А.Ф., Кемпер

    С.А., Риджуэй ЕС, Гордон Д.Ф.2006. Гипофизарный нокаут Gata2:

    влияет на гонадотропную и тиреотропную функции. Мол. Эндокринол. 20:

    1366–1377. http://dx.doi.org/10.1210/me.2005-0378.

    26. Ishijima Y, Ohmori S, Uenishi A, Ohneda K. 2012. Транскрипция GATA

    фактора участвуют в IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток путем увеличения экспрессии фосфолипазы C-1. Гены клеток 17: 285–301. http:

    //dx.doi.org/10.1111/j.1365-2443.2012.01588.x.

    27. Хигаси А.Ю., Икава Т., Мурамацу М., Экономидес А.Н., Нива А., Окуда

    Т, Мерфи А.Дж., Рохас Дж., Хайке Т., Накахата Т., Кавамото Х., Кита Т.,

    Янагита М. 2009. Прямой гематологическая токсичность и незаконная хромо-

    сомальная рекомбинация, вызванная системной активацией CreERT2. J.

    Immunol. 182: 5633–5640. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0802413.

    28. Naiche LA, Papaioannou VE. 2007. Активность Cre вызывает широко распространенный тоз апоп-

    и летальную анемию во время эмбрионального развития.Бытие 45: 768–

    775. http://dx.doi.org/10.1002/dvg.20353.

    29. Салмон Дж. М., Слейтер, штат Нью-Джерси, Холл, Массачусетс, М. П. Маккормак, Натт С. Л., Джейн С. М.,

    Кертис Д. Д.. 2007. Аберрантная дифференцировка тучных клеток у мышей, лишенных гена лейкемии

    стволовых клеток. Кровь 110: 3573–3581. http://dx.doi.org/10.1182

    / blood-2006-10-053124.

    30. Трипик Т., Дэн В., Ченг Й., Чжан Й., Вакоч С.Р., Грегори Г.Д., Харди-

    сын Р.С., Блобель Г.А. 2009. SCL и ассоциированные белки отличают активный

    от репрессивных комплексов факторов транскрипции GATA.Кровь 113: 2191–

    2201. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2008-07-169417.

    31. Меткалф Д., Маевски И., Мифсуд С., Ди Раго Л., Александр В.С. 2007. Clono-

    генных предшественников тучных клеток и их избыточное количество у химерных мышей BALB / c

    с инактивированным GATA-1. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 104: 18642–18647.

    http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0709625104.

    32. Роннберг Э., Мело FR, Пейлер Г. 2012. Протеогликаны тучных клеток. J. Histochem.

    Cytochem.60: 950–962. http://dx.doi.org/10.1369/0022155412458927.

    33. Миргомизаде Ф., Виното-Морбах С., Оринска З., Ли К.Х., Шутце С.,

    Булфоне-Паус С. 2009. Внутриклеточный IL-15 контролирует выживание тучных клеток. Exp.

    Cell Res. 315: 3064–3075. http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2009.07.019.

    34. Накадзима Т., Мацумото К., Суто Х, Танака К., Эбисава М., Томита Х,

    Юки К., Кацунума Т, Акасава А., Хашида Р., Сугита И, Огава Х, Ра

    С, Сайто Х. 2001 г.Скрининг экспрессии генов тучных клеток человека и

    эозинофилов с использованием массивов олигонуклеотидных зондов высокой плотности: обильная экспрессия

    основного основного белка в тучных клетках. Кровь 98: 1127–1134. http:

    //dx.doi.org/10.1182/blood.V98.4.1127.

    35. Ли Дж. Х., Ким Ю. М., Ким Н. В., Ким Дж. В., Хер Э, Ким Б.К., Ким Дж. Х., Рю Ш.,

    Пак Дж. В., Сео Д. В., Хан Дж. У., Бивен М. А., Чой В. С.. 2006. Фосфолипаза

    D2 действует как важный адаптерный белок при активации Syk в тучных клетках, стимулированных антигеном

    .Кровь 108: 956–964. http://dx.doi.org/10.1182

    / blood-2005-10-009159.

    36. Ord T, Ord D, Kuuse S, Plaas M, Ord T. 2012. Trib3 регулируется IL-3

    и влияет на выживание и функцию тучных клеток костного мозга. Клетка.

    Immunol. 280: 68–75. http://dx.doi.org/10.1016/j.cellimm.2012.11.011.

    37. Продеус А.П., Чжоу Х, Маурер М., Галли С.Дж., Кэрролл М.С. 1997. Нарушение

    зависимого от тучных клеток естественного иммунитета у мышей с дефицитом комплемента С3.

    Природа 390: 172–175. http://dx.doi.org/10.1038/36586.

    38. Fureder W, Agis H, Willheim M, Bankl HC, Maier U, Kishi K, Muller

    MR, Czerwenka K, Radaszkiewicz T, Butterfield JH, Klappacher GW,

    Sperr WR, Oppermann M, Lechner K Валент П. 1995. Дифференциальная экспрессия рецепторов комплемента

    на человеческих базофилах и тучных клетках.

    Доказательства гетерогенности тучных клеток и экспрессии CD88 / C5aR на коже

    тучных клеток. J. Immunol.155: 3152–3160.

    39. Guo Q, Subramanian H, Gupta K, Ali H. 2011. Регулирование передачи сигналов рецептора C3a

    в тучных клетках человека с помощью G-протеиновых рецепторных киназ. PLoS

    One 6: e22559. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0022559.

    40. Салуджа Р., Делин И., Нильссон Г.П., Аднер М. 2012. FεRI-опосредованная тучная клетка

    Реактивность

    усиливается посредством пролонгированного лечения Toll-подобным рецептором-лигандом

    . PLoS One 7: e43547. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone

    .0043547.

    41. Берд П.Р., Томпсон В.С., Макс Е.Е., Миллс ФК. 1995. Активированные тучные клетки

    продуцируют интерлейкин 13. J. Exp. Med. 181: 1373–1380. http://dx.doi.org/10

    .1084 / jem.181.4.1373.

    GATA1 необходим для дифференциации тучных клеток

    Май 2014 г. Том 34 Номер 10 mcb.asm.org 1825

    9 января 2016 г., guesthttp: //mcb.asm.org/ Загружено с

    Повышение осведомленности о важных роль, которую тучные клетки играют во всей нашей жизни

    Что такое тучные клетки?

    Тучные клетки являются «главными регуляторами» иммунной системы.Они происходят из костного мозга и проникают во все ткани тела. Некоторые заболевания, например мастоцитоз, возникают из-за увеличения количества тучных клеток. Другие, такие как синдром активации тучных клеток (MCAS), являются результатом активации тучных клеток.

    «Что такое заболевания тучных клеток и мастоцитоз?»
    Д-р М. Кастеллс, Американская академия аллергии, астмы и иммунологии, видео, 28.07.16

    Знаете ли вы?

    Некоторые заболевания, например мастоцитоз, возникают из-за увеличения количества тучных клеток.Другие, такие как синдром активации тучных клеток (MCAS), являются результатом активации тучных клеток. Но знаете ли вы, что было обнаружено, что многие другие заболевания и расстройства связаны с активацией тучных клеток, включая астму , синдром хронической усталости, синдром гиперчувствительности коронарных сосудов, экзему, фибромиалгию, идиопатическую анафилаксию, синдром раздраженного кишечника, синдром множественной химической чувствительности, нейровоспаление, постуральное воспаление. синдром ортостатической тахикардии (POTS), псориаз и даже аутизм .[показать / скрыть еще]

    Тучные клетки являются «главными регуляторами» иммунной системы. Они происходят из костного мозга и проникают во все ткани тела. Каждая тучная клетка содержит секреторные гранулы (мешочки для хранения), каждая из которых содержит мощные биологически активные молекулы, называемые медиаторами. Они могут секретироваться при срабатывании тучных клеток, что приводит к аллергическим и воспалительным заболеваниям.

    При аллергии или анафилаксии тучные клетки могут быстро высвобождать содержимое всех секреторных гранул (дегрануляция) в ответ на пищу, лекарства или укусы насекомых.Тучные клетки также могут избирательно выделять специфические медиаторы в ответ на тепло, запахи, стресс, а также бактериальные, вирусные или дрожжевые инфекции.

    Высвобождение медиаторов тучных клеток может быть непредсказуемым и может поражать несколько органов у детей и взрослых. Симптомы могут включать: кожную сыпь, покраснение, зуд, крапивницу, боль в мышцах и костях, усталость, желудочно-кишечные проблемы, тошноту, рвоту, головную боль, трудности с концентрацией внимания и запоминанием (мозговой туман), депрессию, беспокойство, колебания настроения.а также стеснение в груди, изменения артериального давления, затрудненное дыхание и симптомы глотания, обычно связанные с опасным для жизни анафилактическим шоком.

    Related Post

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *