Arpimed
Дополнительные предупреждения для пациентов с раздраженным кишечником
Следует использовать только при диагнозе синдрома раздраженного кишечника. Принять во внимание следующее.
Не использовать Лоперамид, если вы младше 18 лет.
Посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем использовать лоперамид, в следующих случаях:
Если что-то из вышеперечисленного относится к Вам, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом, прежде чем принимать Лоперамид.
Как принимать Лоперамид
Лоперамид следует принимать в точности, как указано в листке-вкладыше или как предписано врачом. Если у Вас есть какие-то сомнения, то вам следует проконсультироваться с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.
Следуйте нижеуказанной дозировке
- Следует принимать необходимое количество капсул препарата, не вскрывая их, запивая водой. Препарат предназначен только для приема внутрь.
- Не следует принимать больше, чем указано в листке-вкладыше.
- Препарат не предназначен для длительного лечения диареи.
Острая краткосрочная диарея
Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет
Начальная доза составляет 2 капсулы (4 мг), далее применяют по 1 капсуле (2 мг) после каждого жидкого опорожнения кишечника.
Продолжительность лечения не должна превышать 48 часов. Максимальная суточная доза не должна превышать 6 капсул.
Заменить жидкость, потерянную во время диареи можно выпив большее количество жидкости, чем обычно.
Лоперамид нельзя применять детям младше 12 лет.
Длительность лечения при краткосрочной диарее
Продолжительность лечения не должна превышать 48 часов. Если в течение 48 часов от начала лечения острой диареи не наблюдается клиническое улучшение, необходимо прекращать прием препарата и обратиться к своему лечащему врачу.
Диарея вследствии раздраженного кишечника
Взрослые и подростки старше 18 лет
Начальная доза составляет 2 капсулы (4 мг), далее применяют по 1 капсуле (2 мг) после каждого диарейного акта дефекации (или так, как прописано врачом).
- Вы можете использовать препарат для лечения повторяющихся приступов в течение 2 недель. Но не следует использовать в случаях диареи с длительностью более 48 часов.
- Максимальная суточная доза не должна превышать 6 капсул (12 мг).
- Заменить жидкость, потерянную во время диареи можно, выпив большее количество жидкости, чем обычно.
- Не использовать детям и подросткам младше 18 лет.
Следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу:
- Если Вы продолжительно использовали это лекарство в течение 48 часов.
- Если у Вас развиваются новые симптомы раздраженного кишечника.
- Если ухудшилaсь симптоматика при синдроме раздраженного кишечника.
- Если симптомы раздраженного кишечника не проходят в течение 2 недель.
Дозировка при синдроме раздраженного кишечника
Вы можете использовать лекарство для лечения, повторяющихся приступов в течение 2 недель.
Но не следует использовать в случае, если приступы длятся более 48 часов.
Если кто-то принял Лоперамид больше, чем рекомендовано
Если Вы приняли Лоперамид больше, чем прописано Вашим врачом, необходимо обратиться к врачу или в ближайшую больницу.
Симптомы включают учащенное сердцебиение, нерегулярное сердцебиение, изменения сердцебиения (эти симптомы могут иметь потенциально серьезные, опасные для жизни последствия), мышечную ригидность, некоординированные движения, сонливость, затруднение мочеиспускания или слабое дыхание. Дети более чувствительны к высоким дозам, чем пожилые. Если ребенок принял большое количество препарата или наблюдаются некоторые из вышеперечисленных симптомов, немедленно необходимо обратиться к врачу.
Если Вы забыли принять Лоперамид
Следует принять Лоперамид только по необходимости, точно следуя дозировке, указанной выше.
Если вы забыли принять Лоперамид, примите его после следующего опорожнения.
Не принимайте двойную дозу препарата.
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ЛОПЕРАМИД
|
Регистрационный номер: ЛC-001166 Торговое название препарата: Лоперамид. Международное непатентованное название: Лоперамид. Химическое название: 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-N,N-диметил-альфа,альфа-дифенил-1-пиперидин бутанамид (в виде гидрохлорида). Лекарственная форма: Отпускается: без рецепта врача |
Состав:
1 капсула содержит:
активное вещество: лоперамида гидрохлорид – 2 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат –135,4 мг, крахмал картофельный –15,8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) –3,2 мг, кальция стеарат — 1,6 мг;
состав желатиновой капсулы: корпус: желатин –17,311 мг, титана диоксид Е 171 –0,353 мг; крышечка: желатин – 29,422 мг, титана диоксид Е 171 – 0,303 мг, краситель железа оксид желтый Е 172 – 0,520 мг, индигокармин Е 132 – 0,091 мг.
Описание.
Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или белого с желтым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа: Противодиарейное средство.
Код АТХ: А07DА03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Лоперамид, связываясь с опиоидными рецепторами кишечной стенки (стимуляция холинергических и адренергических нейронов через гуанин-нуклеотиды), снижает тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника, замедляет пассаж содержимого кишечника, уменьшает выделение жидкости и электролитов с фекалиями. Повышает тонус анального сфинктера, способствует удержанию каловых масс и урежению позывов к дефекации. Действие наступает быстро и продолжается 4-6 часов.
Фармакокинетика. Абсорбция — 40 %. Связь с белками плазмы — 97 %. Период полувыведения — 9-14 часов. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Попав в системный кровоток, практически полностью метаболизируется в печени путем конъюгации. Выводится преимущественно с желчью, незначительная часть почками (в виде конъюгированных метаболитов).
Показания к применению.
Симптоматическое лечение острой и хронической диареи (генеза: аллергического, эмоционального, лекарственного, лучевого; при изменении режима питания и качественного состава пищи, при нарушении метаболизма и всасывания; как вспомогательное средство при диарее инфекционного генеза).
Регуляция стула у пациентов с илеостомой.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к препарату, непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, дивертикулез, кишечная непроходимость, язвенный колит в стадии обострения, диарея на фоне острого псевдомембранозного энтероколита, в виде монотерапии — дизентерия и другие инфекции желудочно-кишечного тракта; беременность (I триместр), период лактации, лоперамид в капсулах не назначают детям до 6 лет.
Применение при беременности.
Во II и III триместрах беременности лоперамид можно назначать в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
С осторожностью.
Печеночная недостаточность.
Способ применения и дозы.
Внутрь: не разжевывая, запивая водой. Взрослым при острой и хронической диарее первоначально назначают 2 капсулы (4 мг), затем по 1 капсуле (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула. Максимальная суточная доза — 8 капсул (16 мг).
Детям старше 6 лет при острой диарее назначают по 1 капсуле (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула. Максимальная суточная доза — 3 капсулы (6 мг).
Продолжительность лечения 7- 20 дней. После нормализации стула или при отсутствии стула более 12 часов лечение лоперамидом следует прекратить.
Дискомфорт в животе, метеоризм, гастралгия, сухость во рту, аллергические реакции (кожная сыпь), кишечная колика, тошнота, рвота, запор, головная боль, сонливость или бессонница, головокружение, задержка мочи, кишечная непроходимость.
Передозировка.
Симптомы: угнетение центральной нервной системы (ступор, нарушение координации, сонливость, миоз, мышечная гипертония, угнетение дыхания), кишечная непроходимость.
Лечение: антидот — налоксон; учитывая, что продолжительность действия лоперамида больше, чем у налоксона, возможно повторное введение последнего. Симптоматическое лечение: активированный уголь, промывание желудка, искусственная вентиляция легких.
Необходимо медицинское наблюдение, по крайней мере, в течение 48 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Одновременное применение лоперамида с опиоидными анальгетиками или колестирамином может повышать риск тяжелого запора.При одновременном применении с ко-тримоксазолом, ритонавиром повышается биодоступность лоперамида, что обусловлено ингибированием его метаболизма при «первом прохождении» через печень.
Особые указания.
Лоперамид надо применять с особой осторожностью у пациентов с дисфункцией печени, т.к. он метаболизируется в печени. У пациентов с дисфункцией печени необходим тщательный контроль за признаками токсического поражения ЦНС под влиянием препарата. Такие противодиарейные средства, как Лоперамид, могут вызвать непроходимость кишечника и токсический мегаколон. Лечение должно быть сразу прервано, если появится вздутие живота или другие косвенные симптомы. При отсутствии эффекта после 2-х суток применения Лоперамида необходимо уточнить диагноз и исключить инфекционный генез диареи. Детям младше 6 лет не рекомендуется назначать Лоперамид в капсулах или таблетках.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска.
Капсулы по 2 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку.
По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Условия хранения.
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности.
3 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек.
Отпускается без рецепта врача.
Предприятие-изготовитель:
ЗАО «Биоком», Россия
355016, г. Ставрополь, Чапаевский проезд, 54
Тел. (8652) 36-53-56, 36-53-54, факс (8652) 36-53-55.
Претензии потребителей отправлять в адрес предприятия–изготовителя.
ЛОПЕРАМИД-АКРИХИН КАПС. 2 МГ №20
Лоперамид-Акри®
Акрихин (Россия)
капсулы 2 мг; упаковка контурная ячейковая 10, пачка картонная 2; код EAN: 4601969002102; № Р N001229/01, 2008-08-14 от Акрихин (Россия)
Латинское название
Loperamide-Akri
Действующее вещество
Лоперамид*(Loperamidum)
АТХ:
A07DA03 Лоперамид
Фармакологическая группа
Противодиарейные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10)
A04.9 Бактериальная кишечная инфекция неуточненнаяK59.1 Функциональная диарея
Состав и форма выпуска
Капсулы
1 капс.
лоперамид
2 мг
в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 1 или 2 упаковки.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — антидиарейное. Взаимодействует с опиатными рецепторами кишечной стенки и ингибирует высвобождение ацетилхолина и ПГ.
Фармакодинамика
Понижает моторику и тонус гладкой мускулатуры кишечника, спазмирует анальный сфинктер, ингибирует секрецию жидкости и электролитов и/или стимулирует всасывание солей и воды из кишечника. Действие наступает быстро и продолжается 4–6 ч.
Фармакокинетика
Всасывается из ЖКТ менее половины (40%) введенной дозы. Cmax — через 5 ч. Связывается с белками плазмы на 97%. Не проникает через ГЭБ. Почти полностью метаболизируется в печени путем конъюгации. Т1/2 — 9–14 ч. Выводится с калом и почками.
Показания препарата Лоперамид-Акри®
Диарея разного генеза (острая и хроническая), регуляция стула у пациентов с илеостомой.
Противопоказания
Гиперчувствительность, кишечная непроходимость, острый язвенный или псевдомембранозный колит, I триместр беременности, детский возраст (до 5 лет).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан в I триместре беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Головокружение, сонливость, усталость, запор, тошнота, кишечная непроходимость, токсический мегаколон.
Взаимодействие
Опиоидные анальгетики повышают риск развития тяжелого запора.
Способ применения и дозы
Внутрь. Острая диарея. Взрослым: начальная доза — 4 мг, затем по 2 мг после каждого акта дефекации с жидким стулом. Детям старше 5 лет: начальная доза — 2 мг, затем по 2 мг после каждого акта дефекации жидким стулом.
Хроническая диарея. Взрослым: начальная доза — 4 мг, затем по 2 мг 1–6 раз в сутки. Детям старше 5 лет: 2 мг 1–5 раз в сутки.
Передозировка
Специфическим антидотом является налоксон.
Меры предосторожности
С осторожностью назначают при обезвоживании, инфекционной диарее, нарушениях функции печени, в пожилом возрасте (риск потери жидкости и электролитов).
Особые указания
При отсутствии эффекта препарата в течение 2 сут, необходимо уточнить диагноз и исключить инфекционный генез диареи.
Условия хранения препарата Лоперамид-Акри®
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Лоперамид-Акри®
4 года.
Публикации в СМИ
(Loperamidum) INN
Синонимы. Имодиум, Лопедиум.
Состав и форма выпуска. Капсулы лоперамида гидрохлорида по 0,002 г; 0,002% раствор лоперамида гидрохлорида во флаконах по 100 мл (0,2 мг в 1 мл).
Показания. Острая и хроническая диарея (в качестве симптоматического
средства).
Фармакологическое действие. Лоперамид вызывает антидиарейный эффект, связываясь с опиатными рецепторами на протяжении всего кишечника, понижая тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника и повышая тонус анального сфинктера. Препарат также прямо угнетает кишечную секрецию жидкости и электролитов и стимулирует всасывание солей и воды из кишечника. Близок по строению к опиоидным наркотическим анальгетикам, но анальгезирующим действием не обладает. Эффект лоперамида развивается быстро и продолжается в течение 4-6 часов. Он плохо проникает через ГЭБ и практически не оказывает влияние на ЦНС.
Фармакокинетика.
Побочные эффекты. Боли в животе, тошнота, рвота, запоры, метеоризм, сухость во рту; аллергические реакции.
Противопоказания. Кишечная непроходимость, острый язвенный колит; 1-й триместр беременности, лактация; детский возраст до 2-х лет; повышенная чувствительность к препарату.
Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Лоперамид при совместном применении с другими опиоидными анальгетиками способен увеличивать риск возникновения упорных запоров.
Информация для пациента. Обычно взрослым при острой диарее назначают сразу 2 капсулы (0,004 г), затем — по 1 капсуле (0,002 г) после каждого акта дефекации. Во время приема лоперамида необходимо дополнительное введение жидкости в организм и соответствующая диета, чтобы избежать обезвоживания организма. Не принимайте пропущенную дозу, не принимайте двойные дозы. Детям в возрасте до 1 года препарат не назначают.
Ротавирусная инфекция у детей: симптомы и помощь
Первая помощь при ротавирусной инфекции
Главное – восполнять объем потерянной жидкости. Также важно восстановить необходимое организму количество электролитов, которые теряются при рвоте и диарее. Жидкости для регидратации продаются в аптеке без рецепта, но вы также можете сделать их самостоятельно. Ваш педиатр подскажет, каким должно быть соотношение воды и соли в таком растворе.
Если есть температура, дайте жаропонижающее.
Если у вашего ребенка рвота, давайте ему питье часто, но небольшими порциями (дробное выпаивание из чайной ложки). Будьте осторожны с яблочным соком: слишком большое его количество может стать причиной диареи (даже у здоровых детей).
В тяжелых случаях обезвоживания могут потребоваться внутривенные вливания — в стационаре.
Что делать с диареей?
В дополнение к питьевому режиму врачи назначают противодиарейные пробиотики, которые доказали клиническую эффективность и безопасность.
В настоящее время пробиотический штамм с максимальным уровнем доказательств по уменьшению длительности острой инфекционной диареи Saccharomyces boulardii. В РФ зарегистрирован единственный препарат их содержащий — Энтерол. По инструкции препарат разрешён для детей старше 1 года.
Надо ли прекращать грудное вскармливание?
Если ребёнок на грудном вскармливании, то не отказывайтесь от него, а наоборот, кормите как можно чаще. С материнским молоком малыш получит необходимую жидкость. Если ребёнок на искусственном вскармливании, также не стоит отказываться от смеси.
Какую диету соблюдать?
Исключите из питания ребенка молоко (примерно на две недели), так как травмированная слизистая оказывается не в состоянии переваривать белки коровьего или козьего молока. Эта рекомендация не относится к грудному молоку и молочной смеси, подобранной по возрасту.
Если ребенок отказывается от еды, то не настаивайте. А если проголодается, то можно дать суп, кашу, приготовленные овощи.
Пока не нормализуется стул, исключите из рациона ребенка продукты, усиливающие перистальтику кишечника (сырые овощи и фрукты, сухофрукты, черный хлеб, свежий белый хлеб, сладкое, сдоба). Предлагайте ребенку продукты с «противодиарейным» эффектом (рис, макароны, пресные сушки). Все блюда должны быть вареными или приготовленными на пару. Забудьте про бульоны – за счет обилия экстрактивных веществ они перегружают пищеварительную систему.
Как уберечься от ротавируса?
Можно сделать прививку — Ротатек.
Ротатек хорошо переносится и обладает высокой эффективностью по предотвращению ротавирусного гастроэнтерита. Рекомендованный возраст для вакцинации ребенка — от 6 до 32 недель.
Ротатек вызывает выработку иммунитета ко всем G-серотипам ротавируса. Эффективность к тяжёлому ротавирусному энтериту составляет около 98% в течение первого сезона после вакцинации и около 70% в течение двух последующих сезонов.
Лоперамид :: Инструкция :: Цена :: Описание препарата
Лоперамид (Loperamide)Каждая таблетка, таблетка «шипучая» или капсула содержит 2 мг лоперамида гидрохлорида.
В 1 мл раствора для приёма внутрь или сиропа содержится 0,2 мг лоперамида гидрохлорида.
Препарат оказывает противодиарейное (противопоносное) действие. Снижает тонус и моторику кишечника за счет ингибирования (подавления) высвобождения ацетилхолина и простагландинов, повышает тонус анального сфинктера (круговой мышцы, сжимающей заднепроходное отверстие).
Диареи (понос) различного происхождения.
Внутрь. Взрослым в начале лечения по 4 мг, и после каждого бесформенного стула по 2 мг (но не более 16 мг в день). Препарат можно назначать в каплях: первая доза — 60 капель, затем по 30 капель после каждого жидкого стула; максимальная доза — по 30 капель 6 раз в сутки. При хронической диарее взрослым назначают по 4 мг. Детям старше 8 лет по 2 мг, но не более 8 мг в день. Детям от 2 до 8 лет — из расчета 0,004 мг/кг. Препарат можно назначить в каплях: первая доза — 30 капель, затем по 30 капель 3 раза в сутки; максимальная доза — по 30 капель 4 раза в сутки При хронической диарее детям старше 5 лет назначают препарат в суточной дозе 30 капель или 2 мг. Детям в возрасте 2-5 лет препарат можно назначать в виде сиропа в дозе 1 мг на 10 кг массы тела; кратность приема -2-3 раза в сутки. При нормализации стула или при отсутствии стула более 12 ч препарат следует отменить. Не следует превышать 2-х дневную длительность применения, так как могут развиться тяжелые запоры. Если через 2 дня приема понос не прекратится, следует обратиться к врачу.
Головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, боли в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), сухость во рту, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Повышенная чувствительность к препарату, кишечная непроходимость, беременность, кормление грудью, возраст до 2 лет. Не рекомендуется применять препарат при поносах с кровью, сопровождающихся высокой температурой, при остром язвенном и псевдомембранозном (связанном с приемом антибиотиков) колитах (воспалении толстой кишки).
Таблетки, таблетки “шипучие”, капсулы, раствор для приема внутрь, сироп.
При комнатной температуре.
Лопедиум, Имодиум, Лопедиум Изо, Суприлол, Энтеробене.
Смотрите также список аналогов препарата Лоперамид.
Инструкция составлена коллективом авторов и редакторов сайта Piluli. Список авторов справочника лекарств представлен на странице редакции сайта: Редакция сайта.
Ссылки на использованные источники информации.
Описание препарата «Лоперамид» на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Количество просмотров: 1517046.
инструкция по применению таблеток, можно ли давать детям 3 лет и до 2 лет, отзывы, дозировка при поносе
Различные нарушения пищеварительного процесса встречаются в детском возрасте довольно часто. Чтобы справиться с такими неприятностями, нужно обратиться к врачу. Специалисты нередко назначают специальные лекарственные средства. Многие родители интересуются, можно ли давать Лоперамид детям.
Состав и форма выпуска
Перед тем как давать детям Лоперамид, нужно изучить состав препарата. В него входят такие ингредиенты:
- Лоперамид;
- 4-гидроксид пиперидинон;
- 2-N-диметил;
- 2-дифенил бутирамида гидрохлорид;
- 4-хлорфенил.
Средство выпускают в различных лекарственных формах. В продаже можно найти таблетки, капли и капсулы. Белые таблетки Лоперамид принимают перорально. Их рекомендуется тщательно рассасывать. Помимо главного ингредиента, данная форма выпуска включает кальция стеарат, крахмал, а также гранулак-70.
Механизм действия
Лоперамид представляет собой препарат, который влияет на функционирование кишечника, приводя к его угнетению. С помощью данного лекарства подавляется диарея, поскольку оно влияет на опиоидные рецепторы кишечных стенок. Вследствие данных процессов происходит высвобождение ацетилхолина и простагландина.
Лоперамид – и понос отступаетЛекарство влияет на кишечную перистальтику, приводя к замедлению выведения каловых масс. Это помогает предотвратить их высвобождение. Лоперамид приводит к увеличению тонуса анального сфинктера, что позволяет уменьшить позывы к дефекации.
После первого применения средство практически не всасывается в кровь. Это обусловлено тем, что его компоненты напоминают состав кишечных стенок. Помимо этого, лекарство прекрасно биотрансформируется, что помогает избежать насыщения крови.
Активность препарата начинается примерно через 1 час после приема. Действие медикамента продолжается 4-6 часов. Максимальная концентрация в плазме достигается через 4 часа после применения.
Ингредиенты лекарства покидают детский организм с калом и желчью. Полное выведение препарата достигается через 12 часов после применения.
Показания
Лоперамид детям можно назначать в таких случаях:
- Диарея разного происхождения. Средство помогает при поносе, который спровоцирован приемом лекарственных препаратов, аллергией, употреблением некачественной пищи, неудовлетворительным эмоциональным состоянием.
- Сильная диарея, которая требует замены жидкостей. В данном случае лекарство применяют в качестве вспомогательного препарата.
- Хронические патологии. К ним, в частности, относят язвенный колит и болезнь Крона.
- Послеоперационная диарея. В данном случае лекарство является частью комплексной терапии.
- Понос инфекционного происхождения.
Способ применения
Давать Лоперамид детям можно, начиная с 2 лет. При этом очень важно правильно подобрать объем в зависимости от возраста ребенка, массы тела и степени тяжести недуга:
Аналоги Лоперамида: список эффективных лекарств- При сильной диарее малышам младше 5 лет дают по 1 мг лекарства трижды в день;
- детям возраста 5-8 лет дозировка Лоперамида составляет 2 мг, которые принимают дважды в сутки;
- пациентам 8-12 лет дают по 2 мг трижды в день.
Суточная дозировка Лоперамида детям назначается из расчета 6 мг на 20 кг веса малыша. Грудничкам давать данное средство не рекомендуется.
Помимо таблеток, для детей можно использовать средство в форме капель. В данном случае инструкция по применению рекомендует давать малышам по 30 капель 4 раза в день. Суточный объем не должен превышать 120 капель.
Если на вторые сутки диарея сохраняется, детям можно давать лекарство после каждого опорожнения кишечника по 2 мг. Однако суточный объем все равно не должен превышать 6 мг на каждые 20 кг веса пациента.
На заметку. В период лечения препаратом от диареи ребенку нужно давать много жидкости. Это поможет избежать обезвоживания организма. Немаловажное значение имеет и соблюдение диеты.
Если после применения средства через 2 дня состояние малыша не нормализовалось, нужно сдать анализы, которые помогут выявить инфекцию. Именно она может быть причиной диареи и слабости. При выявлении бактериальных возбудителей недуга требуется применять антибиотики.
Лечение Лоперамидом можно завершить, если на протяжении 12 часов не было позывов к диарее. Также важно следить, чтобы ребенок посещал туалет для опорожнения кишечника не более 1-2 раз в сутки.
Противопоказания
Лоперамид при беременности: правила применения средстваДавать Лоперамид детям можно далеко не всегда. Существуют ситуации, когда средство запрещено использовать. К ним относят следующие состояния:- Метеоризм и запор;
- острый колит, связанный с приемом антибиотиков;
- детский возраст менее 2 лет;
- аллергические реакции на составляющие препарата;
- появление кровянистых выделений и повышение температуры при диарее.
Побочные эффекты
Отзывы свидетельствуют, что отрицательные реакции возникают при бесконтрольном применении лекарства. Они проявляются в виде таких побочных эффектов:
- Кишечные колики;
- головокружения или обморочное состояние;
- сильная сухость в ротовой полости;
- нарушения сна;
- уменьшение мозговой активности;
- тошнота и рвота;
- болевые ощущения в желудке;
- аллергические высыпания на коже, напоминающие крапивницу;
- нарушение мочеиспускания – наблюдается очень редко.
Передозировка
При избыточном употреблении средства у ребенка появляется высокая раздражительность, спровоцированная угнетением нервной системы. Также есть риск снижения мышечного тонуса, утраты координации движения, повышенной сонливости. Помимо этого, есть риск развития кишечной непроходимости.
На заметку. При выявлении симптомов передозировки рекомендуется принять активированный уголь и выполнить промывание желудка. В течение 48 часов обязательно нужно показать ребенка гастроэнтерологу.
Лоперамид довольно часто используют для борьбы с поносом у детей. С помощью этого средства без труда можно восстановить функционирование пищеварительных органов. При этом очень важно четко придерживаться дозировки и выполнять все врачебные рекомендации.
Если вам понравилась статья, предлагаем ставить лайки!
Лоперамид (пероральное введение) Использование по назначению
Использование по назначению
Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex
Принимайте это лекарство точно так, как предписано вашим доктором. Не принимайте больше, не принимайте чаще и не принимайте дольше, чем прописал врач. Это может увеличить вероятность побочных эффектов.
Капсулу проглотить целиком. Не раздавливайте, не ломайте и не жуйте его.
При использовании этого лекарства пейте много воды.
Дозирование
Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке. Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не меняйте ее, если это вам не скажет врач.
Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от его силы. Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время между приемами и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы принимаете лекарство.
- При острой диарее:
- Для пероральной лекарственной формы (капсулы):
- Взрослые и дети в возрасте 13 лет и старше? Сначала 4 миллиграмма (мг) (2 капсулы) после первого жидкого испражнения, затем 2 мг (1 капсула) после каждого жидкого испражнения после приема первой дозы. Однако доза обычно составляет не более 16 мг (8 капсул).
- Дети от 8 до 12 лет с массой тела более 30 килограммов (кг)? 2 мг (1 капсула) 3 раза в день.
- Дети от 6 до 8 лет с массой тела от 20 до 30 кг? 2 мг (1 капсула) 2 раза в день.
- Дети от 2 до 5 лет с массой тела 20 кг или меньше? Используйте пероральный раствор.
- Дети в возрасте до 2 лет? Не рекомендуется.
- Для пероральной лекарственной формы (пероральный раствор):
- Дети от 8 до 12 лет с массой тела более 30 килограммов (кг)? 2 чайные ложки (2 мг) 3 раза в день.
- Дети от 6 до 8 лет с массой тела от 20 до 30 кг? 2 чайные ложки (2 мг) 3 раза в день.
- Дети от 2 до 5 лет с массой тела от 13 до 20 кг? 1 чайная ложка (1 мг) 3 раза в день.
- Дети в возрасте до 2 лет? Не рекомендуется.
- Для пероральной лекарственной формы (таблеток):
- Взрослые и подростки? Обычная доза составляет 4 мг (2 таблетки) после первого жидкого испражнения и 2 мг (1 таблетка) после каждого жидкого испражнения после приема первой дозы.Не более 8 мг (4 таблетки) следует принимать в течение 24 часов.
- Дети от 9 до 11 лет? Обычная доза составляет 2 мг (1 таблетка) после первого жидкого испражнения и 1 мг (½ таблетки) после каждого жидкого испражнения после приема первой дозы. Не более 6 мг (3 таблетки) следует принимать в течение 24 часов.
- Дети от 6 до 8 лет? Обычная доза составляет 2 мг (1 таблетка) после первого жидкого дефекации и 1 мг (½ таблетки) после каждого жидкого дефекации после приема первой дозы.Не более 4 мг (2 таблетки) следует принимать в течение 24 часов.
- Дети до 6 лет? Использование не рекомендуется, если только по указанию врача.
- Для пероральной лекарственной формы (капсулы):
- При хронической диарее:
- Для пероральной лекарственной формы (капсулы):
- Взрослые? Сначала 4 миллиграмма (мг) (2 капсулы) после первого жидкого испражнения, затем 2 мг (1 капсула) после каждого жидкого испражнения после приема первой дозы.Ваш врач может изменить вашу дозу по мере необходимости. Однако доза обычно составляет не более 16 мг (8 капсул) в сутки.
- Дети в возрасте 2 лет и старше? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
- Дети в возрасте до 2 лет? Не рекомендуется.
- Для пероральной лекарственной формы (капсулы):
Пропущенная доза
Если вы пропустите прием этого лекарства, примите его как можно скорее. Однако, если пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику дозирования.Не принимайте двойные дозы.
Хранилище
Храните лекарство в закрытом контейнере при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света. Беречь от замерзания.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не храните устаревшие лекарства или лекарства, которые больше не нужны.
Спросите у лечащего врача, как следует утилизировать любое лекарство, которое вы не используете.
Последнее обновление частей этого документа: 1 февраля 2021 г.
Авторские права © IBM Watson Health, 2021 г.Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях.
.
Терапия лоперамидом при острой диарее у детей: систематический обзор и метаанализ
Введение
Во всем мире дети младше 5 лет заболевают примерно тремя случаями диареи ежегодно и 1,6–2,5 миллиона детей младше 5 лет умирают ежегодно от диареи, по оценкам исследований, опубликованных между 1992 и 2000 годами [1].Национальные расходы на лечение заболеваний, связанных с диареей, в США в 2002 г. оценивались в 1,55 миллиарда долларов США [2]. В обзоре 1997 года около 34% людей с диарейными заболеваниями в Соединенных Штатах сообщили о приеме антидиарейных препаратов [3]. В некоторых обзорных статьях о лечении острой диареи у взрослых предлагается использовать лоперамид в качестве средства первой линии [4,5]. Хотя лоперамид широко используется у взрослых, Всемирная организация здравоохранения и Американская академия педиатрии обеспокоены его применением у детей младшего возраста из-за опасений по поводу его эффективности и безопасности [6,7].В США лоперамид одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для детей старше 2 лет.
Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, чтобы оценить, влияет ли использование лоперамида на продолжительность диареи или количество диарейного стула у детей младше 12 лет с острой диареей (см. Текст S1 для контрольного списка QUOROM. ). Мы также провели поиск в литературе информации о побочных эффектах лоперамида.
Методы
Источники данных
Сначала мы провели поиск в следующих базах данных: Medline (1966–2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed), EMBase ( 1988–2006; http://www.embase.com) и Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний (http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html, поиск проводился на 24 апреля 2006 г.), используя поисковые запросы «диарея /», «диарея $ (tw)», «диарея (tw)» и «лоперамид /» или «имодиум» [8].В базах данных Medline и EMBase рандомизированные исследования были идентифицированы путем ограничения наших исследований «рандомизированным контролируемым исследованием», «многоцентровым исследованием», «контролируемым клиническим испытанием» или «клиническим испытанием». Во-вторых, мы провели поиск других подходящих публикаций в библиографиях известных клинических испытаний и обзорных статей. В-третьих, мы связались с крупными организациями здравоохранения, которые занимаются профилактикой и лечением диареи, с ключевыми исследователями в этой области и крупными фармацевтическими компаниями, производящими лоперамид (McNeil Consumer Healthcare, http: // www.imodium.com), чтобы узнать подробности других известных клинических испытаний. С основными авторами связались для получения дополнительной информации при необходимости. Материалы конференции не подвергались поиску. Публикации были на всех языках.
Выбор исследования
Мы оценивали каждое исследование для включения в обзор на основе четырех критериев: дизайн исследования (рандомизированное контролируемое исследование), исследуемая популяция (дети младше 12 лет с острой диареей), вмешательство (лоперамид по сравнению с контролем). ), а также доступность данных о продолжительности или тяжести диареи.Были включены исследования, соответствующие всем четырем критериям. Исследования комбинации лоперамида и другого лекарственного средства, такого как антибиотик, не были включены.
Показатели исходов
Наши основные результаты, представляющие интерес, заключались в характеристиках клинического течения диареи и частоте нежелательных явлений. Измерения интенсивности диареи включали продолжительность (в днях), частоту (количество стула в день) и объем стула. Серьезными нежелательными явлениями считались кишечная непроходимость, летаргия или смерть.
Методологическое качество исследований
Мы зафиксировали четыре аспекта дизайна исследования: сокрытие распределения, создание последовательности распределения, слепой анализ и включение всех рандомизированных участников. Сокрытие распределения, формирование последовательности распределения и ослепление специалиста по оценке лечения были классифицированы как адекватные, неадекватные или неясные. Сокрытие распределения было классифицировано как адекватное (пациенты и исследователи, набирающие пациентов, не могут предвидеть назначение), неадекватное (авторы не сообщали о подходе распределения-сокрытия или подход, который нельзя было считать адекватным) или нечеткий (было указано сокрытие распределения, но использованный метод не описан).Создание последовательности распределения было классифицировано как адекватное (последовательности подходят для предотвращения смещения выбора, и используемый метод описан), неадекватный (последовательности могут быть связаны с прогнозом) или нечеткий (создание последовательности распределения было указано, но метод не описан) . Ослепление было классифицировано как двойное слепое (ни пациент, ни поставщик медицинских услуг / оценщик не знает, какое лечение проводится), одинарное слепое (пациент или поставщик медицинских услуг / эксперт осведомлены о назначенном лечении) и открытое (все стороны осведомлены о лечении).Включение всех рандомизированных участников было классифицировано как адекватное, если более 90% рандомизированных пациентов было включено в анализ намерения лечить, или неадекватное, если оно было неясным или если в исследование намерения было включено менее 90% пациентов. лечить анализом. Исследования не были исключены на основании методологического качества испытаний, но эта информация использовалась при анализе чувствительности.
Абстракция данных
Данные были извлечены независимо двумя авторами (STL и DCG), и любые разногласия разрешались консенсусом.
Характеристики исследования
Описательные данные для каждого испытания включали подробную информацию об участниках (т.е. возраст), страну испытания, патогенные микроорганизмы стула, детали вмешательства (включая исследуемый препарат и дозу) и определение результатов. Наша оценка клинической гетерогенности была сосредоточена на дозе лоперамида и определении разрешения диареи в исследованиях.
Статистические методы
Публикации с общими показателями результатов были включены в метаанализ.Мы суммировали отношения рисков и средние различия между исследованиями, в основном используя метод фиксированных эффектов: метод Мантеля-Хензеля для дихотомических исходов или метод обратной дисперсии для непрерывных исходов [9–11]. Данные по количеству диареи в первые 24 часа были обобщены с использованием журнала соотношения подсчетов из каждого исследования и весов обратной дисперсии [12,13]. Мы использовали метод случайных эффектов DerSimonian и Laird, чтобы увидеть, изменило ли это результаты [9–11]. Мы провели тесты на неоднородность, используя методы Mantel-Haenszel или методы обратной дисперсии [9–11].
Неблагоприятные исходы были редкими; Для оценки 95% доверительных интервалов (ДИ) кумулятивного риска нежелательного явления в каждой группе исследования мы использовали точные биномиальные методы (Клоппера-Пирсона) [9,14,15]. Для получения общих оценок разницы рисков мы использовали метод Мантеля-Хензеля [9–11].
Субанализы были запланированы априори, чтобы определить, влияет ли доза лоперамида, определение разрешения диареи, местонахождение исследуемой популяции (амбулаторный или стационарный), методологическое качество или инфекционный агент (бактерии или вирус, выделенные из стула), влияющие на влияние лоперамида на диарею. или объяснил любую увиденную неоднородность.Предварительно запланированные субанализы выполнялись только в том случае, если интересующая характеристика была указана в трех или более исследованиях.
Все анализы были выполнены с использованием Stata 8.0 (Stata, College Station, Техас, США) [9,10,12].
Результаты
Выбор исследования
Первоначальный поиск исследований, касающихся лечения инфекционной диареи лоперамидом, дал 345 статей. Обзор аннотаций и исключение нерелевантных и повторяющихся статей дал 91 статью (). Ключевые исследователи в этой области не предлагали никаких дополнительных испытаний.Из 91 изученной статьи мы исключили 34 исследования без контрольной группы, 16 исследований, в которых не были включены дети младше 12 лет, одно исследование, в котором мы не смогли определить количество детей младше 12 лет, и 24 исследования. исследования, которые в остальном не соответствовали критериям включения, в результате осталось 16 исследований, которые соответствовали четырем критериям включения () [16–31]. Мы исключили одно исследование, потому что были представлены только результаты субанализа [29]. Еще два исследования не были включены в систематический обзор, поскольку ни в одном из исследований не было данных о побочных эффектах или исходах, которые можно было объединить [28,30].
Краткое изложение потока мета-анализаВ некоторых исследованиях сообщалось о нескольких результатах, которые можно резюмировать.
Характеристики исследования
В 13 включенных испытаниях изучались 1788 детей в возрасте до 12 лет: 975 детей получали лоперамид и 813 детей получали плацебо. Из 13 исследований в шести исследованиях использовались дозы лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в четырех исследованиях использовались дозы> 0,25 мг / кг / сут, а в трех исследованиях использовались неясные максимальные дозы ().
Таблица 1
Характеристики исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее
Определения разрешения диареи не были единообразными в разных исследованиях ().В то время как четыре из 13 исследований определяли разрешение диареи как время до последнего несформированного стула [16,17,26,31], четыре исследования определяли разрешение диареи как изменение консистенции стула [22], <15 г стула / кг / день. [24], два или меньше жидкого / мягкого стула в день [18] или возвращение к нормальному стулу [21], и пять исследований не сообщали о своих критериях разрешения диареи [19,20,23,25,27].
Большинство пациентов имели лишь легкое обезвоживание, имели небактериальную причину диареи и имели диарею менее 3 дней до включения в исследования ().В большинстве (11/13) исследований сообщалось, что пациенты получали пероральную регидратационную терапию в дополнение к исследуемым препаратам [17,19–21,23–27,31]. Только в четырех исследованиях конкретно упоминалось, что некоторые из их пациентов получали регидратацию жидкости внутривенно в дополнение к пероральной регидратационной терапии [17–19,27]; в двух исследованиях не сообщалось об использованном методе гидратации [16,22]. О раннем возобновлении питания сообщалось в четырех исследованиях [23,24,26,31]; ограничение только пероральной регидратационной терапией в первые 24 часа было зарегистрировано в двух исследованиях [20,25]; в шести исследованиях не сообщалось о методах кормления [16–19,22,27].
Методологическое качество испытаний
О формировании последовательности распределения сообщалось только в шести из 13 исследований () [17,19,21,25,26,31]. О сокрытии распределения сообщалось в семи исследованиях [17,19–21,25,26,31]. Хотя девять испытаний были двойными слепыми [16,17,19–21,25–27,31], четыре были открытыми [18,22–24]. В большинстве (11/13) испытаний сообщалось о включении в анализ более 90% всех рандомизированных участников [17–26,31]. Только шесть исследований соответствовали всем четырем показателям методологического качества, которые мы использовали [17,19,21,25,26,31], и только четыре из них предоставили данные о результатах, которые можно было объединить [17,19,21,31].
Таблица 2
Результаты исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее, и методологическое качество испытаний
Синтез количественных данных
Диарея, продолжающаяся через 24 и 48 часов.
Данные о диарее, продолжающейся через 24 или 48 часов, были доступны в пяти исследованиях [16–18,24,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 24 часа, распространенность диареи среди пациентов, получавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо; коэффициент распространенности 0.66 (95% ДИ: от 0,57 до 0,78) () [16–18,31]. Когда метаанализ был ограничен тремя исследованиями, в которых использовалось одно и то же определение разрешения диареи, последний несформированный стул, распространенность диареи среди пациентов, принимавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,66 (95% ДИ: 0,56 до 0,77) [16,17,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 48 часов среди пациентов, принимавших лоперамид, распространенность диареи была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,59 (95% ДИ: 0.45 до 0,78) () [16,18,24,31].
Мета-анализ распространенности диареи через 24 часа среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0,66 (95% ДИ: 0,57–0,77). Тест на неоднородность, p = 0,914.
Мета-анализ распространенности диареи через 48 часов среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0.58 (95% ДИ: от 0,45 до 0,76). Тест на неоднородность, p = 0,864.
Среднее сокращение продолжительности диареи.
Данные о продолжительности диареи были доступны для шести исследований [19–23,31]. Среди тех, кто принимал лоперамид, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, средняя продолжительность диареи была на 0,8 дня короче (95% ДИ: 0,7–0,9 дня) (19–23,31). Аналогичные значения для среднего сокращения продолжительности диареи были оценены при ограничении пяти исследований с дозой лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут (среднее сокращение продолжительности диареи 0.7 г, 95% ДИ: от 0,6 до 0,8 г) [19–21,23,31].
Продолжительность диареиСокращение продолжительности диареи (дней) в шести включенных исследованиях, в которых сообщалось о снижении среднего и дисперсии с использованием метода фиксированных эффектов: снижение диареи на 0,8 дня (95% ДИ: 0,74–0,87 дня). Размер прямоугольника пропорционален обратной величине дисперсии исследования. Снижение случайных эффектов продолжительности диареи: 0,56 дня (95% ДИ: 0,16–0,95 дня). Тест на неоднородность, p <0,001.
Частота диареи.
Данные о количестве диареи в первые 24 часа были доступны для четырех исследований. Из этих четырех исследований данные о количестве диареи были доступны с 8-часовыми интервалами в трех исследованиях [19,20,31] и с 24-часовыми интервалами в одном исследовании [21]. Количество стула в первые 24 часа было ниже у пациентов, получавших лоперамид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: отношение количества 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92) (19–21,31).
Мета-анализ соотношения среднего количества диарейного стула за 24 часа среди лиц, получавших лоперамид, по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала.Коэффициент фиксированных эффектов при подсчете стула через 24 часа: 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92). Соотношение случайных эффектов при подсчете стула через 24 ч: 0,83 (95% ДИ: от 0,69 до 1,00). Тест на неоднородность, p <0,001
Неблагоприятные события.
Данные о побочных эффектах были получены из 12 исследований [16–19,21–27,31]. Нежелательные явления были зарегистрированы у 94 из 927 пациентов (10,1%, 95% ДИ: от 8,3% до 12,3%), получавших лоперамид, и у 16 из 764 пациентов (2,1%, 95% ДИ: от 1,2% до 3,4%), получавших лечение. плацебо (разница рисков 8.6% [95% ДИ: от 6,4% до 10,9%]) (). Серьезные побочные эффекты, определяемые как кишечная непроходимость, летаргия или смерть, наблюдались только у детей младше 3 лет [23,24,26]. Мы не смогли оценить повозрастную распространенность нежелательных явлений, поскольку не сообщалось о количестве нежелательных явлений по возрасту ребенка. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у восьми из 927 детей, получавших лоперамид (0,9%, 95% ДИ: 0,4–1,7%), но не были зарегистрированы ни у одного из 764 детей, получавших плацебо (0%, 95% ДИ: 0). % до 0,5%): разница рисков 0.8% (95% ДИ: от -0,1% до 1,8%). Сообщалось о летаргии у четырех детей младше 3 лет, получавших 0,1 мг / кг / сут лоперамида [23]. Другие серьезные нежелательные явления были у детей младше 3 лет, получавших лоперамид в дозе 0,4–0,8 мг / кг / сут: кишечная непроходимость у 4-месячного младенца [24], летаргия у двух детей [26] и смерть от осложнений от Salmonella typhi бактериемия у одного ребенка [26].
Таблица 3
Неблагоприятные события: распространенность нежелательных явлений у пациентов, получавших лоперамид или плацебо
Когда определение серьезных нежелательных явлений было расширено за счет включения вздутия живота и сонливости, нежелательные явления были зарегистрированы у 21 из 927 детей (2 .3%, 95% ДИ: от 1,4% до 3,4%), назначенных на лоперамид, и у четырех из 764 детей (0,5%, 95% ДИ: от 0,1% до 1,3%), получавших плацебо (разница рисков 1,8%, 95% ДИ : От 0,6% до 3,1%). Сообщалось о сонливости у семи пациентов, шестерым из которых был назначен лоперамид (0,25–0,8 мг / кг / день), а одному ребенку — плацебо [24,31]. Из зарегистрированных детей с сонливостью четверо детей, получавших лоперамид 0,8 мг / кг / сут, были моложе 3 мес. [24]; не сообщалось о возрасте других детей с сонливостью.Вздутие живота было зарегистрировано у десяти детей в возрасте до 3 лет, семь из которых получали лоперамид (0,24–0,8 мг / кг / день), а трое — плацебо [17,19,21,26].
Анализ чувствительности.
Мы не обнаружили каких-либо важных изменений в наших оценках, когда ограничили наш анализ исследованиями с лоперамидом в дозе ≤0,25 мг / кг / сут, исследованиями на амбулаторных популяциях, исследованиями, которые выполнили все четыре показателя методологического качества, исследованиями, которые определенное разрешение диареи или исследования, в которых менее 25% случаев диареи приписываются бактериальному патогену ().
Кроме того, мы не обнаружили никаких изменений в наших общих оценках при использовании метода случайных эффектов (). Наименьшее значение p для тестов на однородность составило 0,6 при изучении исследований, в которых сообщалось о продолжении диареи через 24 или 48 часов. Результаты исследований, в которых сообщалось о различиях в продолжительности диареи (выраженной как непрерывная переменная) и частоте диареи, были более несопоставимыми; p -значения для тестов на однородность были <0,01. Все выводы оставались статистически значимыми при использовании метода случайных эффектов, за исключением поданализов ().Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий в продолжительности диареи больше не были статистически значимыми в мета-анализах исследований доз лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в метаанализах исследований, которые соответствовали всем критериям. четыре показателя методологического качества или в мета-анализах исследований с <25% случаев диареи, приписываемых бактериальному патогену (). Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий количества диареи через 24 часа больше не были статистически значимыми в метаанализах исследований, которые соответствовали всем четырем показателям методологического качества ().Ни один из факторов, рассмотренных в субанализах, не мог объяснить неоднородность исследований в исследованиях продолжительности диареи или в исследованиях частоты диареи; p — значения тестов однородности этих подгрупп остались <0,01. Мы не смогли проверить, может ли последовательное определение разрешения диареи объяснить неоднородность исследования, поскольку ни одно из двух исследований продолжительности диареи или частоты диареи не определяло разрешение диареи одинаково.
Таблица 4
Результаты метаанализа среди получавших лоперамид по сравнению с контролем
Обсуждение
Лоперамид, по-видимому, снижает продолжительность и частоту диареи у детей при использовании в качестве дополнения к пероральной или внутривенной регидратации.По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пациенты, которые были рандомизированы для приема лоперамида, имели на 34% меньше шансов иметь диарею через 24 часа после начала терапии и на 41% меньше имели диарею через 48 часов после начала терапии, имели на 0,8 дней диареи меньше и снизился на 16% диарейный стул в течение первых 24 часов лечения. О серьезных нежелательных явлениях в виде смерти, кишечной непроходимости или летаргии сообщалось только у детей младше 3 лет.
Наш обзор следует оценивать с учетом следующих ограничений.Во-первых, хотя наш обзор основан на обширном поиске и не ограничивался языком, поиск по материалам конференций не проводился. Следовательно, возможно, что дополнительная информация из материалов конференции, которая не была опубликована в отдельной публикации и не была замечена исследователями в данной области, была упущена.
Во-вторых, наш мета-анализ был ограничен из-за отсутствия последовательности в измерениях результатов, что ограничивало нашу способность объединять результаты многих испытаний. Хотя мы сообщаем о результатах 13 исследований, не во всех исследованиях были представлены результаты, которые можно было резюмировать.Суммировать объем стула не удалось, потому что только в одном исследовании объем стула сообщался со стандартными отклонениями. Кроме того, по многим исходам результатов не сообщалось. Мы не смогли выяснить, получали ли пациенты внутривенное введение жидкости или госпитализацию, потому что об этих исходах сообщалось очень редко. В исследованиях не сообщалось, предотвращает ли лоперамид прогрессирование острой диареи в стойкую.
В-третьих, мы обнаружили доказательства неоднородности некоторых исходов. Мы не могли объяснить наблюдаемую неоднородность в нескольких анализах подгрупп.Несмотря на эту неоднородность, итоги как фиксированных, так и случайных эффектов соответствовали положительным эффектам лоперамида в общих оценках; неоднородность предполагает, что размер пособия зависит от некоторых других факторов, которые мы не смогли определить.
В-четвертых, неясно, насколько репрезентативны дети, включенные в исследования, по сравнению со всеми детьми во всем мире с диареей. Хотя многие исследования включали детей с умеренным обезвоживанием, в нескольких исследованиях не сообщалось о статусе гидратации [16,18,22,31] или специально не исключались дети с умеренным [31] или тяжелым обезвоживанием [22,24,25,31] ().Ни в одном исследовании не сообщалось о нутритивном статусе, а в нескольких исследованиях специально исключались пациенты с истощением [21,22,24,25]. В то время как большинство исследований включали пациентов с диареей из бактериальных источников, в нескольких исследованиях не сообщалось об этиологии диареи или специально исключались пациенты с кровавой диареей [24,25,31]. Кроме того, в нескольких исследованиях специально исключались пациенты, которые были системно больны [21,22,24,25,31] или нуждались в антибиотиках [21,24,31].
Наконец, хотя о серьезных нежелательных явлениях сообщалось только у детей младше 3 лет, повозрастную распространенность нежелательных явлений невозможно было подсчитать, поскольку в исследованиях не сообщалось ни подсчета нежелательных явлений по возрасту ребенка, ни подсчета их общего числа. детей в каждой возрастной категории.Сообщаемая нами распространенность серьезных побочных эффектов занижена для детей младше 3 лет и завышена для детей 3 лет и старше. Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования могут быть не лучшим способом определения частоты редких нежелательных явлений. Мы предоставили как распространенность серьезных нежелательных явлений (кишечная непроходимость, летаргия и смерть), так и распространенность расширенной версии серьезных нежелательных явлений (включая сонливость и вздутие живота), поскольку различий между сонливостью и летаргией, а также между вздутием живота и кишечной непроходимостью не проводилось. определено в исследованиях.Перед применением лоперамида медицинские работники и родители должны рассмотреть потенциальную пользу того, стоит ли уменьшение продолжительности диареи на 1 день потенциального риска нежелательных явлений. Дети с недостаточным питанием, кровавой диареей, системными заболеваниями или умеренным / сильным обезвоживанием часто исключались из этих испытаний, поэтому лоперамид, вероятно, не следует использовать в этой популяции. Для детей младше 3 лет риск серьезных побочных эффектов, вероятно, перевешивает пользу от потенциального сокращения продолжительности диареи на 1 день.Кроме того, поскольку лоперамид оказывается эффективным уже в таких низких дозах, как 0,1–0,25 мг / кг / сут, следует использовать самую низкую эффективную дозу, чтобы попытаться минимизировать риск передозировки лоперамида.
Результаты нашего систематического обзора и метаанализа согласуются с предыдущим обзором эффективности и безопасности лоперамида у взрослых [32]. В обзоре эффективности и безопасности лоперамида при острой диарее у взрослых в 1990 г. Ericsson et al. пришли к выводу, что лоперамид эффективен и безопасен для лечения диареи [32].Авторы рассмотрели пять исследований лоперамида среди лиц 8 лет и старше и включили исследования, в которых лоперамид сравнивали с другим лекарственным средством (таким как дифеноксилат или субсалицилат висмута) [32]. Насколько нам известно, наше исследование является первым систематическим обзором и метаанализом, в котором основное внимание уделяется эффективности и безопасности лоперамида у детей.
Для будущих исследований диареи могут быть полезны четкие определения минимальной степени тяжести диареи для включения в исследование, определения разрешения диареи и исходов со средними значениями и стандартными отклонениями, которые можно комбинировать, например, продолжительность диареи, количество диарейных стула за 24 часа. и количество пациентов, у которых диарея разрешилась через 24 часа.Если бы эти определения и исходы последовательно использовались во всех исследованиях острой диареи, исследования можно было бы резюмировать с помощью методов метаанализа. Тесты логранка (сравнение кривых выживаемости, показывающих, насколько быстро диарея разрешилась в группе лоперамида и контрольной группе) [13] могут быть наиболее подходящим тестом в некоторых ситуациях; тем не менее, включение результатов, которые можно легко комбинировать в метаанализе, может оказаться полезным. Кроме того, будущие исследования детей могут выиграть от представления результатов и данных о нежелательных явлениях в зависимости от возраста и группы лечения, поскольку возраст может изменить реакцию ребенка на лечение и риск нежелательных явлений.
Пероральная регидратационная терапия и раннее возобновление питания должны оставаться в центре внимания при лечении диареи. Лоперамид можно рассматривать как дополнение к пероральной регидратационной терапии и раннему возобновлению питания. Поскольку диарея обычно является самоограничивающимся заболеванием в промышленно развитых странах, врачи и семьи должны взвесить возможность неблагоприятных событий и умеренное улучшение диареи. У детей младше 3 лет, недоедающих, умеренно или сильно обезвоженных, системно больных или страдающих кровавой диареей побочные эффекты перевешивают пользу даже при дозах ≤0.25 мг / кг / сут. У детей старше 3 лет с минимальным обезвоживанием или отсутствием обезвоживания лоперамид может быть полезным дополнением к пероральной регидратации и раннему возобновлению питания.
Терапия лоперамидом при острой диарее у детей: систематический обзор и метаанализ
Введение
Во всем мире дети младше 5 лет заболевают примерно тремя случаями диареи ежегодно и 1,6–2,5 миллиона детей младше 5 лет умирают ежегодно от диареи, по оценкам исследований, опубликованных между 1992 и 2000 годами [1].Национальные расходы на лечение заболеваний, связанных с диареей, в США в 2002 г. оценивались в 1,55 миллиарда долларов США [2]. В обзоре 1997 года около 34% людей с диарейными заболеваниями в Соединенных Штатах сообщили о приеме антидиарейных препаратов [3]. В некоторых обзорных статьях о лечении острой диареи у взрослых предлагается использовать лоперамид в качестве средства первой линии [4,5]. Хотя лоперамид широко используется у взрослых, Всемирная организация здравоохранения и Американская академия педиатрии обеспокоены его применением у детей младшего возраста из-за опасений по поводу его эффективности и безопасности [6,7].В США лоперамид одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для детей старше 2 лет.
Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, чтобы оценить, влияет ли использование лоперамида на продолжительность диареи или количество диарейного стула у детей младше 12 лет с острой диареей (см. Текст S1 для контрольного списка QUOROM. ). Мы также провели поиск в литературе информации о побочных эффектах лоперамида.
Методы
Источники данных
Сначала мы провели поиск в следующих базах данных: Medline (1966–2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed), EMBase ( 1988–2006; http://www.embase.com) и Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний (http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html, поиск проводился на 24 апреля 2006 г.), используя поисковые запросы «диарея /», «диарея $ (tw)», «диарея (tw)» и «лоперамид /» или «имодиум» [8].В базах данных Medline и EMBase рандомизированные исследования были идентифицированы путем ограничения наших исследований «рандомизированным контролируемым исследованием», «многоцентровым исследованием», «контролируемым клиническим испытанием» или «клиническим испытанием». Во-вторых, мы провели поиск других подходящих публикаций в библиографиях известных клинических испытаний и обзорных статей. В-третьих, мы связались с крупными организациями здравоохранения, которые занимаются профилактикой и лечением диареи, с ключевыми исследователями в этой области и крупными фармацевтическими компаниями, производящими лоперамид (McNeil Consumer Healthcare, http: // www.imodium.com), чтобы узнать подробности других известных клинических испытаний. С основными авторами связались для получения дополнительной информации при необходимости. Материалы конференции не подвергались поиску. Публикации были на всех языках.
Выбор исследования
Мы оценивали каждое исследование для включения в обзор на основе четырех критериев: дизайн исследования (рандомизированное контролируемое исследование), исследуемая популяция (дети младше 12 лет с острой диареей), вмешательство (лоперамид по сравнению с контролем). ), а также доступность данных о продолжительности или тяжести диареи.Были включены исследования, соответствующие всем четырем критериям. Исследования комбинации лоперамида и другого лекарственного средства, такого как антибиотик, не были включены.
Показатели исходов
Наши основные результаты, представляющие интерес, заключались в характеристиках клинического течения диареи и частоте нежелательных явлений. Измерения интенсивности диареи включали продолжительность (в днях), частоту (количество стула в день) и объем стула. Серьезными нежелательными явлениями считались кишечная непроходимость, летаргия или смерть.
Методологическое качество исследований
Мы зафиксировали четыре аспекта дизайна исследования: сокрытие распределения, создание последовательности распределения, слепой анализ и включение всех рандомизированных участников. Сокрытие распределения, формирование последовательности распределения и ослепление специалиста по оценке лечения были классифицированы как адекватные, неадекватные или неясные. Сокрытие распределения было классифицировано как адекватное (пациенты и исследователи, набирающие пациентов, не могут предвидеть назначение), неадекватное (авторы не сообщали о подходе распределения-сокрытия или подход, который нельзя было считать адекватным) или нечеткий (было указано сокрытие распределения, но использованный метод не описан).Создание последовательности распределения было классифицировано как адекватное (последовательности подходят для предотвращения смещения выбора, и используемый метод описан), неадекватный (последовательности могут быть связаны с прогнозом) или нечеткий (создание последовательности распределения было указано, но метод не описан) . Ослепление было классифицировано как двойное слепое (ни пациент, ни поставщик медицинских услуг / оценщик не знает, какое лечение проводится), одинарное слепое (пациент или поставщик медицинских услуг / эксперт осведомлены о назначенном лечении) и открытое (все стороны осведомлены о лечении).Включение всех рандомизированных участников было классифицировано как адекватное, если более 90% рандомизированных пациентов было включено в анализ намерения лечить, или неадекватное, если оно было неясным или если в исследование намерения было включено менее 90% пациентов. лечить анализом. Исследования не были исключены на основании методологического качества испытаний, но эта информация использовалась при анализе чувствительности.
Абстракция данных
Данные были извлечены независимо двумя авторами (STL и DCG), и любые разногласия разрешались консенсусом.
Характеристики исследования
Описательные данные для каждого испытания включали подробную информацию об участниках (т.е. возраст), страну испытания, патогенные микроорганизмы стула, детали вмешательства (включая исследуемый препарат и дозу) и определение результатов. Наша оценка клинической гетерогенности была сосредоточена на дозе лоперамида и определении разрешения диареи в исследованиях.
Статистические методы
Публикации с общими показателями результатов были включены в метаанализ.Мы суммировали отношения рисков и средние различия между исследованиями, в основном используя метод фиксированных эффектов: метод Мантеля-Хензеля для дихотомических исходов или метод обратной дисперсии для непрерывных исходов [9–11]. Данные по количеству диареи в первые 24 часа были обобщены с использованием журнала соотношения подсчетов из каждого исследования и весов обратной дисперсии [12,13]. Мы использовали метод случайных эффектов DerSimonian и Laird, чтобы увидеть, изменило ли это результаты [9–11]. Мы провели тесты на неоднородность, используя методы Mantel-Haenszel или методы обратной дисперсии [9–11].
Неблагоприятные исходы были редкими; Для оценки 95% доверительных интервалов (ДИ) кумулятивного риска нежелательного явления в каждой группе исследования мы использовали точные биномиальные методы (Клоппера-Пирсона) [9,14,15]. Для получения общих оценок разницы рисков мы использовали метод Мантеля-Хензеля [9–11].
Субанализы были запланированы априори, чтобы определить, влияет ли доза лоперамида, определение разрешения диареи, местонахождение исследуемой популяции (амбулаторный или стационарный), методологическое качество или инфекционный агент (бактерии или вирус, выделенные из стула), влияющие на влияние лоперамида на диарею. или объяснил любую увиденную неоднородность.Предварительно запланированные субанализы выполнялись только в том случае, если интересующая характеристика была указана в трех или более исследованиях.
Все анализы были выполнены с использованием Stata 8.0 (Stata, College Station, Техас, США) [9,10,12].
Результаты
Выбор исследования
Первоначальный поиск исследований, касающихся лечения инфекционной диареи лоперамидом, дал 345 статей. Обзор аннотаций и исключение нерелевантных и повторяющихся статей дал 91 статью (). Ключевые исследователи в этой области не предлагали никаких дополнительных испытаний.Из 91 изученной статьи мы исключили 34 исследования без контрольной группы, 16 исследований, в которых не были включены дети младше 12 лет, одно исследование, в котором мы не смогли определить количество детей младше 12 лет, и 24 исследования. исследования, которые в остальном не соответствовали критериям включения, в результате осталось 16 исследований, которые соответствовали четырем критериям включения () [16–31]. Мы исключили одно исследование, потому что были представлены только результаты субанализа [29]. Еще два исследования не были включены в систематический обзор, поскольку ни в одном из исследований не было данных о побочных эффектах или исходах, которые можно было объединить [28,30].
Краткое изложение потока мета-анализаВ некоторых исследованиях сообщалось о нескольких результатах, которые можно резюмировать.
Характеристики исследования
В 13 включенных испытаниях изучались 1788 детей в возрасте до 12 лет: 975 детей получали лоперамид и 813 детей получали плацебо. Из 13 исследований в шести исследованиях использовались дозы лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в четырех исследованиях использовались дозы> 0,25 мг / кг / сут, а в трех исследованиях использовались неясные максимальные дозы ().
Таблица 1
Характеристики исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее
Определения разрешения диареи не были единообразными в разных исследованиях ().В то время как четыре из 13 исследований определяли разрешение диареи как время до последнего несформированного стула [16,17,26,31], четыре исследования определяли разрешение диареи как изменение консистенции стула [22], <15 г стула / кг / день. [24], два или меньше жидкого / мягкого стула в день [18] или возвращение к нормальному стулу [21], и пять исследований не сообщали о своих критериях разрешения диареи [19,20,23,25,27].
Большинство пациентов имели лишь легкое обезвоживание, имели небактериальную причину диареи и имели диарею менее 3 дней до включения в исследования ().В большинстве (11/13) исследований сообщалось, что пациенты получали пероральную регидратационную терапию в дополнение к исследуемым препаратам [17,19–21,23–27,31]. Только в четырех исследованиях конкретно упоминалось, что некоторые из их пациентов получали регидратацию жидкости внутривенно в дополнение к пероральной регидратационной терапии [17–19,27]; в двух исследованиях не сообщалось об использованном методе гидратации [16,22]. О раннем возобновлении питания сообщалось в четырех исследованиях [23,24,26,31]; ограничение только пероральной регидратационной терапией в первые 24 часа было зарегистрировано в двух исследованиях [20,25]; в шести исследованиях не сообщалось о методах кормления [16–19,22,27].
Методологическое качество испытаний
О формировании последовательности распределения сообщалось только в шести из 13 исследований () [17,19,21,25,26,31]. О сокрытии распределения сообщалось в семи исследованиях [17,19–21,25,26,31]. Хотя девять испытаний были двойными слепыми [16,17,19–21,25–27,31], четыре были открытыми [18,22–24]. В большинстве (11/13) испытаний сообщалось о включении в анализ более 90% всех рандомизированных участников [17–26,31]. Только шесть исследований соответствовали всем четырем показателям методологического качества, которые мы использовали [17,19,21,25,26,31], и только четыре из них предоставили данные о результатах, которые можно было объединить [17,19,21,31].
Таблица 2
Результаты исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее, и методологическое качество испытаний
Синтез количественных данных
Диарея, продолжающаяся через 24 и 48 часов.
Данные о диарее, продолжающейся через 24 или 48 часов, были доступны в пяти исследованиях [16–18,24,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 24 часа, распространенность диареи среди пациентов, получавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо; коэффициент распространенности 0.66 (95% ДИ: от 0,57 до 0,78) () [16–18,31]. Когда метаанализ был ограничен тремя исследованиями, в которых использовалось одно и то же определение разрешения диареи, последний несформированный стул, распространенность диареи среди пациентов, принимавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,66 (95% ДИ: 0,56 до 0,77) [16,17,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 48 часов среди пациентов, принимавших лоперамид, распространенность диареи была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,59 (95% ДИ: 0.45 до 0,78) () [16,18,24,31].
Мета-анализ распространенности диареи через 24 часа среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0,66 (95% ДИ: 0,57–0,77). Тест на неоднородность, p = 0,914.
Мета-анализ распространенности диареи через 48 часов среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0.58 (95% ДИ: от 0,45 до 0,76). Тест на неоднородность, p = 0,864.
Среднее сокращение продолжительности диареи.
Данные о продолжительности диареи были доступны для шести исследований [19–23,31]. Среди тех, кто принимал лоперамид, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, средняя продолжительность диареи была на 0,8 дня короче (95% ДИ: 0,7–0,9 дня) (19–23,31). Аналогичные значения для среднего сокращения продолжительности диареи были оценены при ограничении пяти исследований с дозой лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут (среднее сокращение продолжительности диареи 0.7 г, 95% ДИ: от 0,6 до 0,8 г) [19–21,23,31].
Продолжительность диареиСокращение продолжительности диареи (дней) в шести включенных исследованиях, в которых сообщалось о снижении среднего и дисперсии с использованием метода фиксированных эффектов: снижение диареи на 0,8 дня (95% ДИ: 0,74–0,87 дня). Размер прямоугольника пропорционален обратной величине дисперсии исследования. Снижение случайных эффектов продолжительности диареи: 0,56 дня (95% ДИ: 0,16–0,95 дня). Тест на неоднородность, p <0,001.
Частота диареи.
Данные о количестве диареи в первые 24 часа были доступны для четырех исследований. Из этих четырех исследований данные о количестве диареи были доступны с 8-часовыми интервалами в трех исследованиях [19,20,31] и с 24-часовыми интервалами в одном исследовании [21]. Количество стула в первые 24 часа было ниже у пациентов, получавших лоперамид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: отношение количества 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92) (19–21,31).
Мета-анализ соотношения среднего количества диарейного стула за 24 часа среди лиц, получавших лоперамид, по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала.Коэффициент фиксированных эффектов при подсчете стула через 24 часа: 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92). Соотношение случайных эффектов при подсчете стула через 24 ч: 0,83 (95% ДИ: от 0,69 до 1,00). Тест на неоднородность, p <0,001
Неблагоприятные события.
Данные о побочных эффектах были получены из 12 исследований [16–19,21–27,31]. Нежелательные явления были зарегистрированы у 94 из 927 пациентов (10,1%, 95% ДИ: от 8,3% до 12,3%), получавших лоперамид, и у 16 из 764 пациентов (2,1%, 95% ДИ: от 1,2% до 3,4%), получавших лечение. плацебо (разница рисков 8.6% [95% ДИ: от 6,4% до 10,9%]) (). Серьезные побочные эффекты, определяемые как кишечная непроходимость, летаргия или смерть, наблюдались только у детей младше 3 лет [23,24,26]. Мы не смогли оценить повозрастную распространенность нежелательных явлений, поскольку не сообщалось о количестве нежелательных явлений по возрасту ребенка. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у восьми из 927 детей, получавших лоперамид (0,9%, 95% ДИ: 0,4–1,7%), но не были зарегистрированы ни у одного из 764 детей, получавших плацебо (0%, 95% ДИ: 0). % до 0,5%): разница рисков 0.8% (95% ДИ: от -0,1% до 1,8%). Сообщалось о летаргии у четырех детей младше 3 лет, получавших 0,1 мг / кг / сут лоперамида [23]. Другие серьезные нежелательные явления были у детей младше 3 лет, получавших лоперамид в дозе 0,4–0,8 мг / кг / сут: кишечная непроходимость у 4-месячного младенца [24], летаргия у двух детей [26] и смерть от осложнений от Salmonella typhi бактериемия у одного ребенка [26].
Таблица 3
Неблагоприятные события: распространенность нежелательных явлений у пациентов, получавших лоперамид или плацебо
Когда определение серьезных нежелательных явлений было расширено за счет включения вздутия живота и сонливости, нежелательные явления были зарегистрированы у 21 из 927 детей (2 .3%, 95% ДИ: от 1,4% до 3,4%), назначенных на лоперамид, и у четырех из 764 детей (0,5%, 95% ДИ: от 0,1% до 1,3%), получавших плацебо (разница рисков 1,8%, 95% ДИ : От 0,6% до 3,1%). Сообщалось о сонливости у семи пациентов, шестерым из которых был назначен лоперамид (0,25–0,8 мг / кг / день), а одному ребенку — плацебо [24,31]. Из зарегистрированных детей с сонливостью четверо детей, получавших лоперамид 0,8 мг / кг / сут, были моложе 3 мес. [24]; не сообщалось о возрасте других детей с сонливостью.Вздутие живота было зарегистрировано у десяти детей в возрасте до 3 лет, семь из которых получали лоперамид (0,24–0,8 мг / кг / день), а трое — плацебо [17,19,21,26].
Анализ чувствительности.
Мы не обнаружили каких-либо важных изменений в наших оценках, когда ограничили наш анализ исследованиями с лоперамидом в дозе ≤0,25 мг / кг / сут, исследованиями на амбулаторных популяциях, исследованиями, которые выполнили все четыре показателя методологического качества, исследованиями, которые определенное разрешение диареи или исследования, в которых менее 25% случаев диареи приписываются бактериальному патогену ().
Кроме того, мы не обнаружили никаких изменений в наших общих оценках при использовании метода случайных эффектов (). Наименьшее значение p для тестов на однородность составило 0,6 при изучении исследований, в которых сообщалось о продолжении диареи через 24 или 48 часов. Результаты исследований, в которых сообщалось о различиях в продолжительности диареи (выраженной как непрерывная переменная) и частоте диареи, были более несопоставимыми; p -значения для тестов на однородность были <0,01. Все выводы оставались статистически значимыми при использовании метода случайных эффектов, за исключением поданализов ().Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий в продолжительности диареи больше не были статистически значимыми в мета-анализах исследований доз лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в метаанализах исследований, которые соответствовали всем критериям. четыре показателя методологического качества или в мета-анализах исследований с <25% случаев диареи, приписываемых бактериальному патогену (). Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий количества диареи через 24 часа больше не были статистически значимыми в метаанализах исследований, которые соответствовали всем четырем показателям методологического качества ().Ни один из факторов, рассмотренных в субанализах, не мог объяснить неоднородность исследований в исследованиях продолжительности диареи или в исследованиях частоты диареи; p — значения тестов однородности этих подгрупп остались <0,01. Мы не смогли проверить, может ли последовательное определение разрешения диареи объяснить неоднородность исследования, поскольку ни одно из двух исследований продолжительности диареи или частоты диареи не определяло разрешение диареи одинаково.
Таблица 4
Результаты метаанализа среди получавших лоперамид по сравнению с контролем
Обсуждение
Лоперамид, по-видимому, снижает продолжительность и частоту диареи у детей при использовании в качестве дополнения к пероральной или внутривенной регидратации.По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пациенты, которые были рандомизированы для приема лоперамида, имели на 34% меньше шансов иметь диарею через 24 часа после начала терапии и на 41% меньше имели диарею через 48 часов после начала терапии, имели на 0,8 дней диареи меньше и снизился на 16% диарейный стул в течение первых 24 часов лечения. О серьезных нежелательных явлениях в виде смерти, кишечной непроходимости или летаргии сообщалось только у детей младше 3 лет.
Наш обзор следует оценивать с учетом следующих ограничений.Во-первых, хотя наш обзор основан на обширном поиске и не ограничивался языком, поиск по материалам конференций не проводился. Следовательно, возможно, что дополнительная информация из материалов конференции, которая не была опубликована в отдельной публикации и не была замечена исследователями в данной области, была упущена.
Во-вторых, наш мета-анализ был ограничен из-за отсутствия последовательности в измерениях результатов, что ограничивало нашу способность объединять результаты многих испытаний. Хотя мы сообщаем о результатах 13 исследований, не во всех исследованиях были представлены результаты, которые можно было резюмировать.Суммировать объем стула не удалось, потому что только в одном исследовании объем стула сообщался со стандартными отклонениями. Кроме того, по многим исходам результатов не сообщалось. Мы не смогли выяснить, получали ли пациенты внутривенное введение жидкости или госпитализацию, потому что об этих исходах сообщалось очень редко. В исследованиях не сообщалось, предотвращает ли лоперамид прогрессирование острой диареи в стойкую.
В-третьих, мы обнаружили доказательства неоднородности некоторых исходов. Мы не могли объяснить наблюдаемую неоднородность в нескольких анализах подгрупп.Несмотря на эту неоднородность, итоги как фиксированных, так и случайных эффектов соответствовали положительным эффектам лоперамида в общих оценках; неоднородность предполагает, что размер пособия зависит от некоторых других факторов, которые мы не смогли определить.
В-четвертых, неясно, насколько репрезентативны дети, включенные в исследования, по сравнению со всеми детьми во всем мире с диареей. Хотя многие исследования включали детей с умеренным обезвоживанием, в нескольких исследованиях не сообщалось о статусе гидратации [16,18,22,31] или специально не исключались дети с умеренным [31] или тяжелым обезвоживанием [22,24,25,31] ().Ни в одном исследовании не сообщалось о нутритивном статусе, а в нескольких исследованиях специально исключались пациенты с истощением [21,22,24,25]. В то время как большинство исследований включали пациентов с диареей из бактериальных источников, в нескольких исследованиях не сообщалось об этиологии диареи или специально исключались пациенты с кровавой диареей [24,25,31]. Кроме того, в нескольких исследованиях специально исключались пациенты, которые были системно больны [21,22,24,25,31] или нуждались в антибиотиках [21,24,31].
Наконец, хотя о серьезных нежелательных явлениях сообщалось только у детей младше 3 лет, повозрастную распространенность нежелательных явлений невозможно было подсчитать, поскольку в исследованиях не сообщалось ни подсчета нежелательных явлений по возрасту ребенка, ни подсчета их общего числа. детей в каждой возрастной категории.Сообщаемая нами распространенность серьезных побочных эффектов занижена для детей младше 3 лет и завышена для детей 3 лет и старше. Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования могут быть не лучшим способом определения частоты редких нежелательных явлений. Мы предоставили как распространенность серьезных нежелательных явлений (кишечная непроходимость, летаргия и смерть), так и распространенность расширенной версии серьезных нежелательных явлений (включая сонливость и вздутие живота), поскольку различий между сонливостью и летаргией, а также между вздутием живота и кишечной непроходимостью не проводилось. определено в исследованиях.Перед применением лоперамида медицинские работники и родители должны рассмотреть потенциальную пользу того, стоит ли уменьшение продолжительности диареи на 1 день потенциального риска нежелательных явлений. Дети с недостаточным питанием, кровавой диареей, системными заболеваниями или умеренным / сильным обезвоживанием часто исключались из этих испытаний, поэтому лоперамид, вероятно, не следует использовать в этой популяции. Для детей младше 3 лет риск серьезных побочных эффектов, вероятно, перевешивает пользу от потенциального сокращения продолжительности диареи на 1 день.Кроме того, поскольку лоперамид оказывается эффективным уже в таких низких дозах, как 0,1–0,25 мг / кг / сут, следует использовать самую низкую эффективную дозу, чтобы попытаться минимизировать риск передозировки лоперамида.
Результаты нашего систематического обзора и метаанализа согласуются с предыдущим обзором эффективности и безопасности лоперамида у взрослых [32]. В обзоре эффективности и безопасности лоперамида при острой диарее у взрослых в 1990 г. Ericsson et al. пришли к выводу, что лоперамид эффективен и безопасен для лечения диареи [32].Авторы рассмотрели пять исследований лоперамида среди лиц 8 лет и старше и включили исследования, в которых лоперамид сравнивали с другим лекарственным средством (таким как дифеноксилат или субсалицилат висмута) [32]. Насколько нам известно, наше исследование является первым систематическим обзором и метаанализом, в котором основное внимание уделяется эффективности и безопасности лоперамида у детей.
Для будущих исследований диареи могут быть полезны четкие определения минимальной степени тяжести диареи для включения в исследование, определения разрешения диареи и исходов со средними значениями и стандартными отклонениями, которые можно комбинировать, например, продолжительность диареи, количество диарейных стула за 24 часа. и количество пациентов, у которых диарея разрешилась через 24 часа.Если бы эти определения и исходы последовательно использовались во всех исследованиях острой диареи, исследования можно было бы резюмировать с помощью методов метаанализа. Тесты логранка (сравнение кривых выживаемости, показывающих, насколько быстро диарея разрешилась в группе лоперамида и контрольной группе) [13] могут быть наиболее подходящим тестом в некоторых ситуациях; тем не менее, включение результатов, которые можно легко комбинировать в метаанализе, может оказаться полезным. Кроме того, будущие исследования детей могут выиграть от представления результатов и данных о нежелательных явлениях в зависимости от возраста и группы лечения, поскольку возраст может изменить реакцию ребенка на лечение и риск нежелательных явлений.
Пероральная регидратационная терапия и раннее возобновление питания должны оставаться в центре внимания при лечении диареи. Лоперамид можно рассматривать как дополнение к пероральной регидратационной терапии и раннему возобновлению питания. Поскольку диарея обычно является самоограничивающимся заболеванием в промышленно развитых странах, врачи и семьи должны взвесить возможность неблагоприятных событий и умеренное улучшение диареи. У детей младше 3 лет, недоедающих, умеренно или сильно обезвоженных, системно больных или страдающих кровавой диареей побочные эффекты перевешивают пользу даже при дозах ≤0.25 мг / кг / сут. У детей старше 3 лет с минимальным обезвоживанием или отсутствием обезвоживания лоперамид может быть полезным дополнением к пероральной регидратации и раннему возобновлению питания.
Терапия лоперамидом при острой диарее у детей: систематический обзор и метаанализ
Введение
Во всем мире дети младше 5 лет заболевают примерно тремя случаями диареи ежегодно и 1,6–2,5 миллиона детей младше 5 лет умирают ежегодно от диареи, по оценкам исследований, опубликованных между 1992 и 2000 годами [1].Национальные расходы на лечение заболеваний, связанных с диареей, в США в 2002 г. оценивались в 1,55 миллиарда долларов США [2]. В обзоре 1997 года около 34% людей с диарейными заболеваниями в Соединенных Штатах сообщили о приеме антидиарейных препаратов [3]. В некоторых обзорных статьях о лечении острой диареи у взрослых предлагается использовать лоперамид в качестве средства первой линии [4,5]. Хотя лоперамид широко используется у взрослых, Всемирная организация здравоохранения и Американская академия педиатрии обеспокоены его применением у детей младшего возраста из-за опасений по поводу его эффективности и безопасности [6,7].В США лоперамид одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для детей старше 2 лет.
Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, чтобы оценить, влияет ли использование лоперамида на продолжительность диареи или количество диарейного стула у детей младше 12 лет с острой диареей (см. Текст S1 для контрольного списка QUOROM. ). Мы также провели поиск в литературе информации о побочных эффектах лоперамида.
Методы
Источники данных
Сначала мы провели поиск в следующих базах данных: Medline (1966–2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed), EMBase ( 1988–2006; http://www.embase.com) и Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний (http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html, поиск проводился на 24 апреля 2006 г.), используя поисковые запросы «диарея /», «диарея $ (tw)», «диарея (tw)» и «лоперамид /» или «имодиум» [8].В базах данных Medline и EMBase рандомизированные исследования были идентифицированы путем ограничения наших исследований «рандомизированным контролируемым исследованием», «многоцентровым исследованием», «контролируемым клиническим испытанием» или «клиническим испытанием». Во-вторых, мы провели поиск других подходящих публикаций в библиографиях известных клинических испытаний и обзорных статей. В-третьих, мы связались с крупными организациями здравоохранения, которые занимаются профилактикой и лечением диареи, с ключевыми исследователями в этой области и крупными фармацевтическими компаниями, производящими лоперамид (McNeil Consumer Healthcare, http: // www.imodium.com), чтобы узнать подробности других известных клинических испытаний. С основными авторами связались для получения дополнительной информации при необходимости. Материалы конференции не подвергались поиску. Публикации были на всех языках.
Выбор исследования
Мы оценивали каждое исследование для включения в обзор на основе четырех критериев: дизайн исследования (рандомизированное контролируемое исследование), исследуемая популяция (дети младше 12 лет с острой диареей), вмешательство (лоперамид по сравнению с контролем). ), а также доступность данных о продолжительности или тяжести диареи.Были включены исследования, соответствующие всем четырем критериям. Исследования комбинации лоперамида и другого лекарственного средства, такого как антибиотик, не были включены.
Показатели исходов
Наши основные результаты, представляющие интерес, заключались в характеристиках клинического течения диареи и частоте нежелательных явлений. Измерения интенсивности диареи включали продолжительность (в днях), частоту (количество стула в день) и объем стула. Серьезными нежелательными явлениями считались кишечная непроходимость, летаргия или смерть.
Методологическое качество исследований
Мы зафиксировали четыре аспекта дизайна исследования: сокрытие распределения, создание последовательности распределения, слепой анализ и включение всех рандомизированных участников. Сокрытие распределения, формирование последовательности распределения и ослепление специалиста по оценке лечения были классифицированы как адекватные, неадекватные или неясные. Сокрытие распределения было классифицировано как адекватное (пациенты и исследователи, набирающие пациентов, не могут предвидеть назначение), неадекватное (авторы не сообщали о подходе распределения-сокрытия или подход, который нельзя было считать адекватным) или нечеткий (было указано сокрытие распределения, но использованный метод не описан).Создание последовательности распределения было классифицировано как адекватное (последовательности подходят для предотвращения смещения выбора, и используемый метод описан), неадекватный (последовательности могут быть связаны с прогнозом) или нечеткий (создание последовательности распределения было указано, но метод не описан) . Ослепление было классифицировано как двойное слепое (ни пациент, ни поставщик медицинских услуг / оценщик не знает, какое лечение проводится), одинарное слепое (пациент или поставщик медицинских услуг / эксперт осведомлены о назначенном лечении) и открытое (все стороны осведомлены о лечении).Включение всех рандомизированных участников было классифицировано как адекватное, если более 90% рандомизированных пациентов было включено в анализ намерения лечить, или неадекватное, если оно было неясным или если в исследование намерения было включено менее 90% пациентов. лечить анализом. Исследования не были исключены на основании методологического качества испытаний, но эта информация использовалась при анализе чувствительности.
Абстракция данных
Данные были извлечены независимо двумя авторами (STL и DCG), и любые разногласия разрешались консенсусом.
Характеристики исследования
Описательные данные для каждого испытания включали подробную информацию об участниках (т.е. возраст), страну испытания, патогенные микроорганизмы стула, детали вмешательства (включая исследуемый препарат и дозу) и определение результатов. Наша оценка клинической гетерогенности была сосредоточена на дозе лоперамида и определении разрешения диареи в исследованиях.
Статистические методы
Публикации с общими показателями результатов были включены в метаанализ.Мы суммировали отношения рисков и средние различия между исследованиями, в основном используя метод фиксированных эффектов: метод Мантеля-Хензеля для дихотомических исходов или метод обратной дисперсии для непрерывных исходов [9–11]. Данные по количеству диареи в первые 24 часа были обобщены с использованием журнала соотношения подсчетов из каждого исследования и весов обратной дисперсии [12,13]. Мы использовали метод случайных эффектов DerSimonian и Laird, чтобы увидеть, изменило ли это результаты [9–11]. Мы провели тесты на неоднородность, используя методы Mantel-Haenszel или методы обратной дисперсии [9–11].
Неблагоприятные исходы были редкими; Для оценки 95% доверительных интервалов (ДИ) кумулятивного риска нежелательного явления в каждой группе исследования мы использовали точные биномиальные методы (Клоппера-Пирсона) [9,14,15]. Для получения общих оценок разницы рисков мы использовали метод Мантеля-Хензеля [9–11].
Субанализы были запланированы априори, чтобы определить, влияет ли доза лоперамида, определение разрешения диареи, местонахождение исследуемой популяции (амбулаторный или стационарный), методологическое качество или инфекционный агент (бактерии или вирус, выделенные из стула), влияющие на влияние лоперамида на диарею. или объяснил любую увиденную неоднородность.Предварительно запланированные субанализы выполнялись только в том случае, если интересующая характеристика была указана в трех или более исследованиях.
Все анализы были выполнены с использованием Stata 8.0 (Stata, College Station, Техас, США) [9,10,12].
Результаты
Выбор исследования
Первоначальный поиск исследований, касающихся лечения инфекционной диареи лоперамидом, дал 345 статей. Обзор аннотаций и исключение нерелевантных и повторяющихся статей дал 91 статью (). Ключевые исследователи в этой области не предлагали никаких дополнительных испытаний.Из 91 изученной статьи мы исключили 34 исследования без контрольной группы, 16 исследований, в которых не были включены дети младше 12 лет, одно исследование, в котором мы не смогли определить количество детей младше 12 лет, и 24 исследования. исследования, которые в остальном не соответствовали критериям включения, в результате осталось 16 исследований, которые соответствовали четырем критериям включения () [16–31]. Мы исключили одно исследование, потому что были представлены только результаты субанализа [29]. Еще два исследования не были включены в систематический обзор, поскольку ни в одном из исследований не было данных о побочных эффектах или исходах, которые можно было объединить [28,30].
Краткое изложение потока мета-анализаВ некоторых исследованиях сообщалось о нескольких результатах, которые можно резюмировать.
Характеристики исследования
В 13 включенных испытаниях изучались 1788 детей в возрасте до 12 лет: 975 детей получали лоперамид и 813 детей получали плацебо. Из 13 исследований в шести исследованиях использовались дозы лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в четырех исследованиях использовались дозы> 0,25 мг / кг / сут, а в трех исследованиях использовались неясные максимальные дозы ().
Таблица 1
Характеристики исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее
Определения разрешения диареи не были единообразными в разных исследованиях ().В то время как четыре из 13 исследований определяли разрешение диареи как время до последнего несформированного стула [16,17,26,31], четыре исследования определяли разрешение диареи как изменение консистенции стула [22], <15 г стула / кг / день. [24], два или меньше жидкого / мягкого стула в день [18] или возвращение к нормальному стулу [21], и пять исследований не сообщали о своих критериях разрешения диареи [19,20,23,25,27].
Большинство пациентов имели лишь легкое обезвоживание, имели небактериальную причину диареи и имели диарею менее 3 дней до включения в исследования ().В большинстве (11/13) исследований сообщалось, что пациенты получали пероральную регидратационную терапию в дополнение к исследуемым препаратам [17,19–21,23–27,31]. Только в четырех исследованиях конкретно упоминалось, что некоторые из их пациентов получали регидратацию жидкости внутривенно в дополнение к пероральной регидратационной терапии [17–19,27]; в двух исследованиях не сообщалось об использованном методе гидратации [16,22]. О раннем возобновлении питания сообщалось в четырех исследованиях [23,24,26,31]; ограничение только пероральной регидратационной терапией в первые 24 часа было зарегистрировано в двух исследованиях [20,25]; в шести исследованиях не сообщалось о методах кормления [16–19,22,27].
Методологическое качество испытаний
О формировании последовательности распределения сообщалось только в шести из 13 исследований () [17,19,21,25,26,31]. О сокрытии распределения сообщалось в семи исследованиях [17,19–21,25,26,31]. Хотя девять испытаний были двойными слепыми [16,17,19–21,25–27,31], четыре были открытыми [18,22–24]. В большинстве (11/13) испытаний сообщалось о включении в анализ более 90% всех рандомизированных участников [17–26,31]. Только шесть исследований соответствовали всем четырем показателям методологического качества, которые мы использовали [17,19,21,25,26,31], и только четыре из них предоставили данные о результатах, которые можно было объединить [17,19,21,31].
Таблица 2
Результаты исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее, и методологическое качество испытаний
Синтез количественных данных
Диарея, продолжающаяся через 24 и 48 часов.
Данные о диарее, продолжающейся через 24 или 48 часов, были доступны в пяти исследованиях [16–18,24,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 24 часа, распространенность диареи среди пациентов, получавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо; коэффициент распространенности 0.66 (95% ДИ: от 0,57 до 0,78) () [16–18,31]. Когда метаанализ был ограничен тремя исследованиями, в которых использовалось одно и то же определение разрешения диареи, последний несформированный стул, распространенность диареи среди пациентов, принимавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,66 (95% ДИ: 0,56 до 0,77) [16,17,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 48 часов среди пациентов, принимавших лоперамид, распространенность диареи была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,59 (95% ДИ: 0.45 до 0,78) () [16,18,24,31].
Мета-анализ распространенности диареи через 24 часа среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0,66 (95% ДИ: 0,57–0,77). Тест на неоднородность, p = 0,914.
Мета-анализ распространенности диареи через 48 часов среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0.58 (95% ДИ: от 0,45 до 0,76). Тест на неоднородность, p = 0,864.
Среднее сокращение продолжительности диареи.
Данные о продолжительности диареи были доступны для шести исследований [19–23,31]. Среди тех, кто принимал лоперамид, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, средняя продолжительность диареи была на 0,8 дня короче (95% ДИ: 0,7–0,9 дня) (19–23,31). Аналогичные значения для среднего сокращения продолжительности диареи были оценены при ограничении пяти исследований с дозой лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут (среднее сокращение продолжительности диареи 0.7 г, 95% ДИ: от 0,6 до 0,8 г) [19–21,23,31].
Продолжительность диареиСокращение продолжительности диареи (дней) в шести включенных исследованиях, в которых сообщалось о снижении среднего и дисперсии с использованием метода фиксированных эффектов: снижение диареи на 0,8 дня (95% ДИ: 0,74–0,87 дня). Размер прямоугольника пропорционален обратной величине дисперсии исследования. Снижение случайных эффектов продолжительности диареи: 0,56 дня (95% ДИ: 0,16–0,95 дня). Тест на неоднородность, p <0,001.
Частота диареи.
Данные о количестве диареи в первые 24 часа были доступны для четырех исследований. Из этих четырех исследований данные о количестве диареи были доступны с 8-часовыми интервалами в трех исследованиях [19,20,31] и с 24-часовыми интервалами в одном исследовании [21]. Количество стула в первые 24 часа было ниже у пациентов, получавших лоперамид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: отношение количества 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92) (19–21,31).
Мета-анализ соотношения среднего количества диарейного стула за 24 часа среди лиц, получавших лоперамид, по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала.Коэффициент фиксированных эффектов при подсчете стула через 24 часа: 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92). Соотношение случайных эффектов при подсчете стула через 24 ч: 0,83 (95% ДИ: от 0,69 до 1,00). Тест на неоднородность, p <0,001
Неблагоприятные события.
Данные о побочных эффектах были получены из 12 исследований [16–19,21–27,31]. Нежелательные явления были зарегистрированы у 94 из 927 пациентов (10,1%, 95% ДИ: от 8,3% до 12,3%), получавших лоперамид, и у 16 из 764 пациентов (2,1%, 95% ДИ: от 1,2% до 3,4%), получавших лечение. плацебо (разница рисков 8.6% [95% ДИ: от 6,4% до 10,9%]) (). Серьезные побочные эффекты, определяемые как кишечная непроходимость, летаргия или смерть, наблюдались только у детей младше 3 лет [23,24,26]. Мы не смогли оценить повозрастную распространенность нежелательных явлений, поскольку не сообщалось о количестве нежелательных явлений по возрасту ребенка. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у восьми из 927 детей, получавших лоперамид (0,9%, 95% ДИ: 0,4–1,7%), но не были зарегистрированы ни у одного из 764 детей, получавших плацебо (0%, 95% ДИ: 0). % до 0,5%): разница рисков 0.8% (95% ДИ: от -0,1% до 1,8%). Сообщалось о летаргии у четырех детей младше 3 лет, получавших 0,1 мг / кг / сут лоперамида [23]. Другие серьезные нежелательные явления были у детей младше 3 лет, получавших лоперамид в дозе 0,4–0,8 мг / кг / сут: кишечная непроходимость у 4-месячного младенца [24], летаргия у двух детей [26] и смерть от осложнений от Salmonella typhi бактериемия у одного ребенка [26].
Таблица 3
Неблагоприятные события: распространенность нежелательных явлений у пациентов, получавших лоперамид или плацебо
Когда определение серьезных нежелательных явлений было расширено за счет включения вздутия живота и сонливости, нежелательные явления были зарегистрированы у 21 из 927 детей (2 .3%, 95% ДИ: от 1,4% до 3,4%), назначенных на лоперамид, и у четырех из 764 детей (0,5%, 95% ДИ: от 0,1% до 1,3%), получавших плацебо (разница рисков 1,8%, 95% ДИ : От 0,6% до 3,1%). Сообщалось о сонливости у семи пациентов, шестерым из которых был назначен лоперамид (0,25–0,8 мг / кг / день), а одному ребенку — плацебо [24,31]. Из зарегистрированных детей с сонливостью четверо детей, получавших лоперамид 0,8 мг / кг / сут, были моложе 3 мес. [24]; не сообщалось о возрасте других детей с сонливостью.Вздутие живота было зарегистрировано у десяти детей в возрасте до 3 лет, семь из которых получали лоперамид (0,24–0,8 мг / кг / день), а трое — плацебо [17,19,21,26].
Анализ чувствительности.
Мы не обнаружили каких-либо важных изменений в наших оценках, когда ограничили наш анализ исследованиями с лоперамидом в дозе ≤0,25 мг / кг / сут, исследованиями на амбулаторных популяциях, исследованиями, которые выполнили все четыре показателя методологического качества, исследованиями, которые определенное разрешение диареи или исследования, в которых менее 25% случаев диареи приписываются бактериальному патогену ().
Кроме того, мы не обнаружили никаких изменений в наших общих оценках при использовании метода случайных эффектов (). Наименьшее значение p для тестов на однородность составило 0,6 при изучении исследований, в которых сообщалось о продолжении диареи через 24 или 48 часов. Результаты исследований, в которых сообщалось о различиях в продолжительности диареи (выраженной как непрерывная переменная) и частоте диареи, были более несопоставимыми; p -значения для тестов на однородность были <0,01. Все выводы оставались статистически значимыми при использовании метода случайных эффектов, за исключением поданализов ().Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий в продолжительности диареи больше не были статистически значимыми в мета-анализах исследований доз лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в метаанализах исследований, которые соответствовали всем критериям. четыре показателя методологического качества или в мета-анализах исследований с <25% случаев диареи, приписываемых бактериальному патогену (). Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий количества диареи через 24 часа больше не были статистически значимыми в метаанализах исследований, которые соответствовали всем четырем показателям методологического качества ().Ни один из факторов, рассмотренных в субанализах, не мог объяснить неоднородность исследований в исследованиях продолжительности диареи или в исследованиях частоты диареи; p — значения тестов однородности этих подгрупп остались <0,01. Мы не смогли проверить, может ли последовательное определение разрешения диареи объяснить неоднородность исследования, поскольку ни одно из двух исследований продолжительности диареи или частоты диареи не определяло разрешение диареи одинаково.
Таблица 4
Результаты метаанализа среди получавших лоперамид по сравнению с контролем
Обсуждение
Лоперамид, по-видимому, снижает продолжительность и частоту диареи у детей при использовании в качестве дополнения к пероральной или внутривенной регидратации.По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пациенты, которые были рандомизированы для приема лоперамида, имели на 34% меньше шансов иметь диарею через 24 часа после начала терапии и на 41% меньше имели диарею через 48 часов после начала терапии, имели на 0,8 дней диареи меньше и снизился на 16% диарейный стул в течение первых 24 часов лечения. О серьезных нежелательных явлениях в виде смерти, кишечной непроходимости или летаргии сообщалось только у детей младше 3 лет.
Наш обзор следует оценивать с учетом следующих ограничений.Во-первых, хотя наш обзор основан на обширном поиске и не ограничивался языком, поиск по материалам конференций не проводился. Следовательно, возможно, что дополнительная информация из материалов конференции, которая не была опубликована в отдельной публикации и не была замечена исследователями в данной области, была упущена.
Во-вторых, наш мета-анализ был ограничен из-за отсутствия последовательности в измерениях результатов, что ограничивало нашу способность объединять результаты многих испытаний. Хотя мы сообщаем о результатах 13 исследований, не во всех исследованиях были представлены результаты, которые можно было резюмировать.Суммировать объем стула не удалось, потому что только в одном исследовании объем стула сообщался со стандартными отклонениями. Кроме того, по многим исходам результатов не сообщалось. Мы не смогли выяснить, получали ли пациенты внутривенное введение жидкости или госпитализацию, потому что об этих исходах сообщалось очень редко. В исследованиях не сообщалось, предотвращает ли лоперамид прогрессирование острой диареи в стойкую.
В-третьих, мы обнаружили доказательства неоднородности некоторых исходов. Мы не могли объяснить наблюдаемую неоднородность в нескольких анализах подгрупп.Несмотря на эту неоднородность, итоги как фиксированных, так и случайных эффектов соответствовали положительным эффектам лоперамида в общих оценках; неоднородность предполагает, что размер пособия зависит от некоторых других факторов, которые мы не смогли определить.
В-четвертых, неясно, насколько репрезентативны дети, включенные в исследования, по сравнению со всеми детьми во всем мире с диареей. Хотя многие исследования включали детей с умеренным обезвоживанием, в нескольких исследованиях не сообщалось о статусе гидратации [16,18,22,31] или специально не исключались дети с умеренным [31] или тяжелым обезвоживанием [22,24,25,31] ().Ни в одном исследовании не сообщалось о нутритивном статусе, а в нескольких исследованиях специально исключались пациенты с истощением [21,22,24,25]. В то время как большинство исследований включали пациентов с диареей из бактериальных источников, в нескольких исследованиях не сообщалось об этиологии диареи или специально исключались пациенты с кровавой диареей [24,25,31]. Кроме того, в нескольких исследованиях специально исключались пациенты, которые были системно больны [21,22,24,25,31] или нуждались в антибиотиках [21,24,31].
Наконец, хотя о серьезных нежелательных явлениях сообщалось только у детей младше 3 лет, повозрастную распространенность нежелательных явлений невозможно было подсчитать, поскольку в исследованиях не сообщалось ни подсчета нежелательных явлений по возрасту ребенка, ни подсчета их общего числа. детей в каждой возрастной категории.Сообщаемая нами распространенность серьезных побочных эффектов занижена для детей младше 3 лет и завышена для детей 3 лет и старше. Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования могут быть не лучшим способом определения частоты редких нежелательных явлений. Мы предоставили как распространенность серьезных нежелательных явлений (кишечная непроходимость, летаргия и смерть), так и распространенность расширенной версии серьезных нежелательных явлений (включая сонливость и вздутие живота), поскольку различий между сонливостью и летаргией, а также между вздутием живота и кишечной непроходимостью не проводилось. определено в исследованиях.Перед применением лоперамида медицинские работники и родители должны рассмотреть потенциальную пользу того, стоит ли уменьшение продолжительности диареи на 1 день потенциального риска нежелательных явлений. Дети с недостаточным питанием, кровавой диареей, системными заболеваниями или умеренным / сильным обезвоживанием часто исключались из этих испытаний, поэтому лоперамид, вероятно, не следует использовать в этой популяции. Для детей младше 3 лет риск серьезных побочных эффектов, вероятно, перевешивает пользу от потенциального сокращения продолжительности диареи на 1 день.Кроме того, поскольку лоперамид оказывается эффективным уже в таких низких дозах, как 0,1–0,25 мг / кг / сут, следует использовать самую низкую эффективную дозу, чтобы попытаться минимизировать риск передозировки лоперамида.
Результаты нашего систематического обзора и метаанализа согласуются с предыдущим обзором эффективности и безопасности лоперамида у взрослых [32]. В обзоре эффективности и безопасности лоперамида при острой диарее у взрослых в 1990 г. Ericsson et al. пришли к выводу, что лоперамид эффективен и безопасен для лечения диареи [32].Авторы рассмотрели пять исследований лоперамида среди лиц 8 лет и старше и включили исследования, в которых лоперамид сравнивали с другим лекарственным средством (таким как дифеноксилат или субсалицилат висмута) [32]. Насколько нам известно, наше исследование является первым систематическим обзором и метаанализом, в котором основное внимание уделяется эффективности и безопасности лоперамида у детей.
Для будущих исследований диареи могут быть полезны четкие определения минимальной степени тяжести диареи для включения в исследование, определения разрешения диареи и исходов со средними значениями и стандартными отклонениями, которые можно комбинировать, например, продолжительность диареи, количество диарейных стула за 24 часа. и количество пациентов, у которых диарея разрешилась через 24 часа.Если бы эти определения и исходы последовательно использовались во всех исследованиях острой диареи, исследования можно было бы резюмировать с помощью методов метаанализа. Тесты логранка (сравнение кривых выживаемости, показывающих, насколько быстро диарея разрешилась в группе лоперамида и контрольной группе) [13] могут быть наиболее подходящим тестом в некоторых ситуациях; тем не менее, включение результатов, которые можно легко комбинировать в метаанализе, может оказаться полезным. Кроме того, будущие исследования детей могут выиграть от представления результатов и данных о нежелательных явлениях в зависимости от возраста и группы лечения, поскольку возраст может изменить реакцию ребенка на лечение и риск нежелательных явлений.
Пероральная регидратационная терапия и раннее возобновление питания должны оставаться в центре внимания при лечении диареи. Лоперамид можно рассматривать как дополнение к пероральной регидратационной терапии и раннему возобновлению питания. Поскольку диарея обычно является самоограничивающимся заболеванием в промышленно развитых странах, врачи и семьи должны взвесить возможность неблагоприятных событий и умеренное улучшение диареи. У детей младше 3 лет, недоедающих, умеренно или сильно обезвоженных, системно больных или страдающих кровавой диареей побочные эффекты перевешивают пользу даже при дозах ≤0.25 мг / кг / сут. У детей старше 3 лет с минимальным обезвоживанием или отсутствием обезвоживания лоперамид может быть полезным дополнением к пероральной регидратации и раннему возобновлению питания.
Терапия лоперамидом при острой диарее у детей: систематический обзор и метаанализ
Введение
Во всем мире дети младше 5 лет заболевают примерно тремя случаями диареи ежегодно и 1,6–2,5 миллиона детей младше 5 лет умирают ежегодно от диареи, по оценкам исследований, опубликованных между 1992 и 2000 годами [1].Национальные расходы на лечение заболеваний, связанных с диареей, в США в 2002 г. оценивались в 1,55 миллиарда долларов США [2]. В обзоре 1997 года около 34% людей с диарейными заболеваниями в Соединенных Штатах сообщили о приеме антидиарейных препаратов [3]. В некоторых обзорных статьях о лечении острой диареи у взрослых предлагается использовать лоперамид в качестве средства первой линии [4,5]. Хотя лоперамид широко используется у взрослых, Всемирная организация здравоохранения и Американская академия педиатрии обеспокоены его применением у детей младшего возраста из-за опасений по поводу его эффективности и безопасности [6,7].В США лоперамид одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для детей старше 2 лет.
Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, чтобы оценить, влияет ли использование лоперамида на продолжительность диареи или количество диарейного стула у детей младше 12 лет с острой диареей (см. Текст S1 для контрольного списка QUOROM. ). Мы также провели поиск в литературе информации о побочных эффектах лоперамида.
Методы
Источники данных
Сначала мы провели поиск в следующих базах данных: Medline (1966–2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed), EMBase ( 1988–2006; http://www.embase.com) и Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний (http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html, поиск проводился на 24 апреля 2006 г.), используя поисковые запросы «диарея /», «диарея $ (tw)», «диарея (tw)» и «лоперамид /» или «имодиум» [8].В базах данных Medline и EMBase рандомизированные исследования были идентифицированы путем ограничения наших исследований «рандомизированным контролируемым исследованием», «многоцентровым исследованием», «контролируемым клиническим испытанием» или «клиническим испытанием». Во-вторых, мы провели поиск других подходящих публикаций в библиографиях известных клинических испытаний и обзорных статей. В-третьих, мы связались с крупными организациями здравоохранения, которые занимаются профилактикой и лечением диареи, с ключевыми исследователями в этой области и крупными фармацевтическими компаниями, производящими лоперамид (McNeil Consumer Healthcare, http: // www.imodium.com), чтобы узнать подробности других известных клинических испытаний. С основными авторами связались для получения дополнительной информации при необходимости. Материалы конференции не подвергались поиску. Публикации были на всех языках.
Выбор исследования
Мы оценивали каждое исследование для включения в обзор на основе четырех критериев: дизайн исследования (рандомизированное контролируемое исследование), исследуемая популяция (дети младше 12 лет с острой диареей), вмешательство (лоперамид по сравнению с контролем). ), а также доступность данных о продолжительности или тяжести диареи.Были включены исследования, соответствующие всем четырем критериям. Исследования комбинации лоперамида и другого лекарственного средства, такого как антибиотик, не были включены.
Показатели исходов
Наши основные результаты, представляющие интерес, заключались в характеристиках клинического течения диареи и частоте нежелательных явлений. Измерения интенсивности диареи включали продолжительность (в днях), частоту (количество стула в день) и объем стула. Серьезными нежелательными явлениями считались кишечная непроходимость, летаргия или смерть.
Методологическое качество исследований
Мы зафиксировали четыре аспекта дизайна исследования: сокрытие распределения, создание последовательности распределения, слепой анализ и включение всех рандомизированных участников. Сокрытие распределения, формирование последовательности распределения и ослепление специалиста по оценке лечения были классифицированы как адекватные, неадекватные или неясные. Сокрытие распределения было классифицировано как адекватное (пациенты и исследователи, набирающие пациентов, не могут предвидеть назначение), неадекватное (авторы не сообщали о подходе распределения-сокрытия или подход, который нельзя было считать адекватным) или нечеткий (было указано сокрытие распределения, но использованный метод не описан).Создание последовательности распределения было классифицировано как адекватное (последовательности подходят для предотвращения смещения выбора, и используемый метод описан), неадекватный (последовательности могут быть связаны с прогнозом) или нечеткий (создание последовательности распределения было указано, но метод не описан) . Ослепление было классифицировано как двойное слепое (ни пациент, ни поставщик медицинских услуг / оценщик не знает, какое лечение проводится), одинарное слепое (пациент или поставщик медицинских услуг / эксперт осведомлены о назначенном лечении) и открытое (все стороны осведомлены о лечении).Включение всех рандомизированных участников было классифицировано как адекватное, если более 90% рандомизированных пациентов было включено в анализ намерения лечить, или неадекватное, если оно было неясным или если в исследование намерения было включено менее 90% пациентов. лечить анализом. Исследования не были исключены на основании методологического качества испытаний, но эта информация использовалась при анализе чувствительности.
Абстракция данных
Данные были извлечены независимо двумя авторами (STL и DCG), и любые разногласия разрешались консенсусом.
Характеристики исследования
Описательные данные для каждого испытания включали подробную информацию об участниках (т.е. возраст), страну испытания, патогенные микроорганизмы стула, детали вмешательства (включая исследуемый препарат и дозу) и определение результатов. Наша оценка клинической гетерогенности была сосредоточена на дозе лоперамида и определении разрешения диареи в исследованиях.
Статистические методы
Публикации с общими показателями результатов были включены в метаанализ.Мы суммировали отношения рисков и средние различия между исследованиями, в основном используя метод фиксированных эффектов: метод Мантеля-Хензеля для дихотомических исходов или метод обратной дисперсии для непрерывных исходов [9–11]. Данные по количеству диареи в первые 24 часа были обобщены с использованием журнала соотношения подсчетов из каждого исследования и весов обратной дисперсии [12,13]. Мы использовали метод случайных эффектов DerSimonian и Laird, чтобы увидеть, изменило ли это результаты [9–11]. Мы провели тесты на неоднородность, используя методы Mantel-Haenszel или методы обратной дисперсии [9–11].
Неблагоприятные исходы были редкими; Для оценки 95% доверительных интервалов (ДИ) кумулятивного риска нежелательного явления в каждой группе исследования мы использовали точные биномиальные методы (Клоппера-Пирсона) [9,14,15]. Для получения общих оценок разницы рисков мы использовали метод Мантеля-Хензеля [9–11].
Субанализы были запланированы априори, чтобы определить, влияет ли доза лоперамида, определение разрешения диареи, местонахождение исследуемой популяции (амбулаторный или стационарный), методологическое качество или инфекционный агент (бактерии или вирус, выделенные из стула), влияющие на влияние лоперамида на диарею. или объяснил любую увиденную неоднородность.Предварительно запланированные субанализы выполнялись только в том случае, если интересующая характеристика была указана в трех или более исследованиях.
Все анализы были выполнены с использованием Stata 8.0 (Stata, College Station, Техас, США) [9,10,12].
Результаты
Выбор исследования
Первоначальный поиск исследований, касающихся лечения инфекционной диареи лоперамидом, дал 345 статей. Обзор аннотаций и исключение нерелевантных и повторяющихся статей дал 91 статью (). Ключевые исследователи в этой области не предлагали никаких дополнительных испытаний.Из 91 изученной статьи мы исключили 34 исследования без контрольной группы, 16 исследований, в которых не были включены дети младше 12 лет, одно исследование, в котором мы не смогли определить количество детей младше 12 лет, и 24 исследования. исследования, которые в остальном не соответствовали критериям включения, в результате осталось 16 исследований, которые соответствовали четырем критериям включения () [16–31]. Мы исключили одно исследование, потому что были представлены только результаты субанализа [29]. Еще два исследования не были включены в систематический обзор, поскольку ни в одном из исследований не было данных о побочных эффектах или исходах, которые можно было объединить [28,30].
Краткое изложение потока мета-анализаВ некоторых исследованиях сообщалось о нескольких результатах, которые можно резюмировать.
Характеристики исследования
В 13 включенных испытаниях изучались 1788 детей в возрасте до 12 лет: 975 детей получали лоперамид и 813 детей получали плацебо. Из 13 исследований в шести исследованиях использовались дозы лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в четырех исследованиях использовались дозы> 0,25 мг / кг / сут, а в трех исследованиях использовались неясные максимальные дозы ().
Таблица 1
Характеристики исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее
Определения разрешения диареи не были единообразными в разных исследованиях ().В то время как четыре из 13 исследований определяли разрешение диареи как время до последнего несформированного стула [16,17,26,31], четыре исследования определяли разрешение диареи как изменение консистенции стула [22], <15 г стула / кг / день. [24], два или меньше жидкого / мягкого стула в день [18] или возвращение к нормальному стулу [21], и пять исследований не сообщали о своих критериях разрешения диареи [19,20,23,25,27].
Большинство пациентов имели лишь легкое обезвоживание, имели небактериальную причину диареи и имели диарею менее 3 дней до включения в исследования ().В большинстве (11/13) исследований сообщалось, что пациенты получали пероральную регидратационную терапию в дополнение к исследуемым препаратам [17,19–21,23–27,31]. Только в четырех исследованиях конкретно упоминалось, что некоторые из их пациентов получали регидратацию жидкости внутривенно в дополнение к пероральной регидратационной терапии [17–19,27]; в двух исследованиях не сообщалось об использованном методе гидратации [16,22]. О раннем возобновлении питания сообщалось в четырех исследованиях [23,24,26,31]; ограничение только пероральной регидратационной терапией в первые 24 часа было зарегистрировано в двух исследованиях [20,25]; в шести исследованиях не сообщалось о методах кормления [16–19,22,27].
Методологическое качество испытаний
О формировании последовательности распределения сообщалось только в шести из 13 исследований () [17,19,21,25,26,31]. О сокрытии распределения сообщалось в семи исследованиях [17,19–21,25,26,31]. Хотя девять испытаний были двойными слепыми [16,17,19–21,25–27,31], четыре были открытыми [18,22–24]. В большинстве (11/13) испытаний сообщалось о включении в анализ более 90% всех рандомизированных участников [17–26,31]. Только шесть исследований соответствовали всем четырем показателям методологического качества, которые мы использовали [17,19,21,25,26,31], и только четыре из них предоставили данные о результатах, которые можно было объединить [17,19,21,31].
Таблица 2
Результаты исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее, и методологическое качество испытаний
Синтез количественных данных
Диарея, продолжающаяся через 24 и 48 часов.
Данные о диарее, продолжающейся через 24 или 48 часов, были доступны в пяти исследованиях [16–18,24,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 24 часа, распространенность диареи среди пациентов, получавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо; коэффициент распространенности 0.66 (95% ДИ: от 0,57 до 0,78) () [16–18,31]. Когда метаанализ был ограничен тремя исследованиями, в которых использовалось одно и то же определение разрешения диареи, последний несформированный стул, распространенность диареи среди пациентов, принимавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,66 (95% ДИ: 0,56 до 0,77) [16,17,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 48 часов среди пациентов, принимавших лоперамид, распространенность диареи была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,59 (95% ДИ: 0.45 до 0,78) () [16,18,24,31].
Мета-анализ распространенности диареи через 24 часа среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0,66 (95% ДИ: 0,57–0,77). Тест на неоднородность, p = 0,914.
Мета-анализ распространенности диареи через 48 часов среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0.58 (95% ДИ: от 0,45 до 0,76). Тест на неоднородность, p = 0,864.
Среднее сокращение продолжительности диареи.
Данные о продолжительности диареи были доступны для шести исследований [19–23,31]. Среди тех, кто принимал лоперамид, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, средняя продолжительность диареи была на 0,8 дня короче (95% ДИ: 0,7–0,9 дня) (19–23,31). Аналогичные значения для среднего сокращения продолжительности диареи были оценены при ограничении пяти исследований с дозой лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут (среднее сокращение продолжительности диареи 0.7 г, 95% ДИ: от 0,6 до 0,8 г) [19–21,23,31].
Продолжительность диареиСокращение продолжительности диареи (дней) в шести включенных исследованиях, в которых сообщалось о снижении среднего и дисперсии с использованием метода фиксированных эффектов: снижение диареи на 0,8 дня (95% ДИ: 0,74–0,87 дня). Размер прямоугольника пропорционален обратной величине дисперсии исследования. Снижение случайных эффектов продолжительности диареи: 0,56 дня (95% ДИ: 0,16–0,95 дня). Тест на неоднородность, p <0,001.
Частота диареи.
Данные о количестве диареи в первые 24 часа были доступны для четырех исследований. Из этих четырех исследований данные о количестве диареи были доступны с 8-часовыми интервалами в трех исследованиях [19,20,31] и с 24-часовыми интервалами в одном исследовании [21]. Количество стула в первые 24 часа было ниже у пациентов, получавших лоперамид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: отношение количества 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92) (19–21,31).
Мета-анализ соотношения среднего количества диарейного стула за 24 часа среди лиц, получавших лоперамид, по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала.Коэффициент фиксированных эффектов при подсчете стула через 24 часа: 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92). Соотношение случайных эффектов при подсчете стула через 24 ч: 0,83 (95% ДИ: от 0,69 до 1,00). Тест на неоднородность, p <0,001
Неблагоприятные события.
Данные о побочных эффектах были получены из 12 исследований [16–19,21–27,31]. Нежелательные явления были зарегистрированы у 94 из 927 пациентов (10,1%, 95% ДИ: от 8,3% до 12,3%), получавших лоперамид, и у 16 из 764 пациентов (2,1%, 95% ДИ: от 1,2% до 3,4%), получавших лечение. плацебо (разница рисков 8.6% [95% ДИ: от 6,4% до 10,9%]) (). Серьезные побочные эффекты, определяемые как кишечная непроходимость, летаргия или смерть, наблюдались только у детей младше 3 лет [23,24,26]. Мы не смогли оценить повозрастную распространенность нежелательных явлений, поскольку не сообщалось о количестве нежелательных явлений по возрасту ребенка. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у восьми из 927 детей, получавших лоперамид (0,9%, 95% ДИ: 0,4–1,7%), но не были зарегистрированы ни у одного из 764 детей, получавших плацебо (0%, 95% ДИ: 0). % до 0,5%): разница рисков 0.8% (95% ДИ: от -0,1% до 1,8%). Сообщалось о летаргии у четырех детей младше 3 лет, получавших 0,1 мг / кг / сут лоперамида [23]. Другие серьезные нежелательные явления были у детей младше 3 лет, получавших лоперамид в дозе 0,4–0,8 мг / кг / сут: кишечная непроходимость у 4-месячного младенца [24], летаргия у двух детей [26] и смерть от осложнений от Salmonella typhi бактериемия у одного ребенка [26].
Таблица 3
Неблагоприятные события: распространенность нежелательных явлений у пациентов, получавших лоперамид или плацебо
Когда определение серьезных нежелательных явлений было расширено за счет включения вздутия живота и сонливости, нежелательные явления были зарегистрированы у 21 из 927 детей (2 .3%, 95% ДИ: от 1,4% до 3,4%), назначенных на лоперамид, и у четырех из 764 детей (0,5%, 95% ДИ: от 0,1% до 1,3%), получавших плацебо (разница рисков 1,8%, 95% ДИ : От 0,6% до 3,1%). Сообщалось о сонливости у семи пациентов, шестерым из которых был назначен лоперамид (0,25–0,8 мг / кг / день), а одному ребенку — плацебо [24,31]. Из зарегистрированных детей с сонливостью четверо детей, получавших лоперамид 0,8 мг / кг / сут, были моложе 3 мес. [24]; не сообщалось о возрасте других детей с сонливостью.Вздутие живота было зарегистрировано у десяти детей в возрасте до 3 лет, семь из которых получали лоперамид (0,24–0,8 мг / кг / день), а трое — плацебо [17,19,21,26].
Анализ чувствительности.
Мы не обнаружили каких-либо важных изменений в наших оценках, когда ограничили наш анализ исследованиями с лоперамидом в дозе ≤0,25 мг / кг / сут, исследованиями на амбулаторных популяциях, исследованиями, которые выполнили все четыре показателя методологического качества, исследованиями, которые определенное разрешение диареи или исследования, в которых менее 25% случаев диареи приписываются бактериальному патогену ().
Кроме того, мы не обнаружили никаких изменений в наших общих оценках при использовании метода случайных эффектов (). Наименьшее значение p для тестов на однородность составило 0,6 при изучении исследований, в которых сообщалось о продолжении диареи через 24 или 48 часов. Результаты исследований, в которых сообщалось о различиях в продолжительности диареи (выраженной как непрерывная переменная) и частоте диареи, были более несопоставимыми; p -значения для тестов на однородность были <0,01. Все выводы оставались статистически значимыми при использовании метода случайных эффектов, за исключением поданализов ().Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий в продолжительности диареи больше не были статистически значимыми в мета-анализах исследований доз лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в метаанализах исследований, которые соответствовали всем критериям. четыре показателя методологического качества или в мета-анализах исследований с <25% случаев диареи, приписываемых бактериальному патогену (). Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий количества диареи через 24 часа больше не были статистически значимыми в метаанализах исследований, которые соответствовали всем четырем показателям методологического качества ().Ни один из факторов, рассмотренных в субанализах, не мог объяснить неоднородность исследований в исследованиях продолжительности диареи или в исследованиях частоты диареи; p — значения тестов однородности этих подгрупп остались <0,01. Мы не смогли проверить, может ли последовательное определение разрешения диареи объяснить неоднородность исследования, поскольку ни одно из двух исследований продолжительности диареи или частоты диареи не определяло разрешение диареи одинаково.
Таблица 4
Результаты метаанализа среди получавших лоперамид по сравнению с контролем
Обсуждение
Лоперамид, по-видимому, снижает продолжительность и частоту диареи у детей при использовании в качестве дополнения к пероральной или внутривенной регидратации.По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пациенты, которые были рандомизированы для приема лоперамида, имели на 34% меньше шансов иметь диарею через 24 часа после начала терапии и на 41% меньше имели диарею через 48 часов после начала терапии, имели на 0,8 дней диареи меньше и снизился на 16% диарейный стул в течение первых 24 часов лечения. О серьезных нежелательных явлениях в виде смерти, кишечной непроходимости или летаргии сообщалось только у детей младше 3 лет.
Наш обзор следует оценивать с учетом следующих ограничений.Во-первых, хотя наш обзор основан на обширном поиске и не ограничивался языком, поиск по материалам конференций не проводился. Следовательно, возможно, что дополнительная информация из материалов конференции, которая не была опубликована в отдельной публикации и не была замечена исследователями в данной области, была упущена.
Во-вторых, наш мета-анализ был ограничен из-за отсутствия последовательности в измерениях результатов, что ограничивало нашу способность объединять результаты многих испытаний. Хотя мы сообщаем о результатах 13 исследований, не во всех исследованиях были представлены результаты, которые можно было резюмировать.Суммировать объем стула не удалось, потому что только в одном исследовании объем стула сообщался со стандартными отклонениями. Кроме того, по многим исходам результатов не сообщалось. Мы не смогли выяснить, получали ли пациенты внутривенное введение жидкости или госпитализацию, потому что об этих исходах сообщалось очень редко. В исследованиях не сообщалось, предотвращает ли лоперамид прогрессирование острой диареи в стойкую.
В-третьих, мы обнаружили доказательства неоднородности некоторых исходов. Мы не могли объяснить наблюдаемую неоднородность в нескольких анализах подгрупп.Несмотря на эту неоднородность, итоги как фиксированных, так и случайных эффектов соответствовали положительным эффектам лоперамида в общих оценках; неоднородность предполагает, что размер пособия зависит от некоторых других факторов, которые мы не смогли определить.
В-четвертых, неясно, насколько репрезентативны дети, включенные в исследования, по сравнению со всеми детьми во всем мире с диареей. Хотя многие исследования включали детей с умеренным обезвоживанием, в нескольких исследованиях не сообщалось о статусе гидратации [16,18,22,31] или специально не исключались дети с умеренным [31] или тяжелым обезвоживанием [22,24,25,31] ().Ни в одном исследовании не сообщалось о нутритивном статусе, а в нескольких исследованиях специально исключались пациенты с истощением [21,22,24,25]. В то время как большинство исследований включали пациентов с диареей из бактериальных источников, в нескольких исследованиях не сообщалось об этиологии диареи или специально исключались пациенты с кровавой диареей [24,25,31]. Кроме того, в нескольких исследованиях специально исключались пациенты, которые были системно больны [21,22,24,25,31] или нуждались в антибиотиках [21,24,31].
Наконец, хотя о серьезных нежелательных явлениях сообщалось только у детей младше 3 лет, повозрастную распространенность нежелательных явлений невозможно было подсчитать, поскольку в исследованиях не сообщалось ни подсчета нежелательных явлений по возрасту ребенка, ни подсчета их общего числа. детей в каждой возрастной категории.Сообщаемая нами распространенность серьезных побочных эффектов занижена для детей младше 3 лет и завышена для детей 3 лет и старше. Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования могут быть не лучшим способом определения частоты редких нежелательных явлений. Мы предоставили как распространенность серьезных нежелательных явлений (кишечная непроходимость, летаргия и смерть), так и распространенность расширенной версии серьезных нежелательных явлений (включая сонливость и вздутие живота), поскольку различий между сонливостью и летаргией, а также между вздутием живота и кишечной непроходимостью не проводилось. определено в исследованиях.Перед применением лоперамида медицинские работники и родители должны рассмотреть потенциальную пользу того, стоит ли уменьшение продолжительности диареи на 1 день потенциального риска нежелательных явлений. Дети с недостаточным питанием, кровавой диареей, системными заболеваниями или умеренным / сильным обезвоживанием часто исключались из этих испытаний, поэтому лоперамид, вероятно, не следует использовать в этой популяции. Для детей младше 3 лет риск серьезных побочных эффектов, вероятно, перевешивает пользу от потенциального сокращения продолжительности диареи на 1 день.Кроме того, поскольку лоперамид оказывается эффективным уже в таких низких дозах, как 0,1–0,25 мг / кг / сут, следует использовать самую низкую эффективную дозу, чтобы попытаться минимизировать риск передозировки лоперамида.
Результаты нашего систематического обзора и метаанализа согласуются с предыдущим обзором эффективности и безопасности лоперамида у взрослых [32]. В обзоре эффективности и безопасности лоперамида при острой диарее у взрослых в 1990 г. Ericsson et al. пришли к выводу, что лоперамид эффективен и безопасен для лечения диареи [32].Авторы рассмотрели пять исследований лоперамида среди лиц 8 лет и старше и включили исследования, в которых лоперамид сравнивали с другим лекарственным средством (таким как дифеноксилат или субсалицилат висмута) [32]. Насколько нам известно, наше исследование является первым систематическим обзором и метаанализом, в котором основное внимание уделяется эффективности и безопасности лоперамида у детей.
Для будущих исследований диареи могут быть полезны четкие определения минимальной степени тяжести диареи для включения в исследование, определения разрешения диареи и исходов со средними значениями и стандартными отклонениями, которые можно комбинировать, например, продолжительность диареи, количество диарейных стула за 24 часа. и количество пациентов, у которых диарея разрешилась через 24 часа.Если бы эти определения и исходы последовательно использовались во всех исследованиях острой диареи, исследования можно было бы резюмировать с помощью методов метаанализа. Тесты логранка (сравнение кривых выживаемости, показывающих, насколько быстро диарея разрешилась в группе лоперамида и контрольной группе) [13] могут быть наиболее подходящим тестом в некоторых ситуациях; тем не менее, включение результатов, которые можно легко комбинировать в метаанализе, может оказаться полезным. Кроме того, будущие исследования детей могут выиграть от представления результатов и данных о нежелательных явлениях в зависимости от возраста и группы лечения, поскольку возраст может изменить реакцию ребенка на лечение и риск нежелательных явлений.
Пероральная регидратационная терапия и раннее возобновление питания должны оставаться в центре внимания при лечении диареи. Лоперамид можно рассматривать как дополнение к пероральной регидратационной терапии и раннему возобновлению питания. Поскольку диарея обычно является самоограничивающимся заболеванием в промышленно развитых странах, врачи и семьи должны взвесить возможность неблагоприятных событий и умеренное улучшение диареи. У детей младше 3 лет, недоедающих, умеренно или сильно обезвоженных, системно больных или страдающих кровавой диареей побочные эффекты перевешивают пользу даже при дозах ≤0.25 мг / кг / сут. У детей старше 3 лет с минимальным обезвоживанием или отсутствием обезвоживания лоперамид может быть полезным дополнением к пероральной регидратации и раннему возобновлению питания.
Терапия лоперамидом при острой диарее у детей: систематический обзор и метаанализ
Введение
Во всем мире дети младше 5 лет заболевают примерно тремя случаями диареи ежегодно и 1,6–2,5 миллиона детей младше 5 лет умирают ежегодно от диареи, по оценкам исследований, опубликованных между 1992 и 2000 годами [1].Национальные расходы на здравоохранение в связи с заболеваниями, связанными с диареей, в США в 2002 г. оценивались в 1,55 миллиарда долларов США [2]. В обзоре 1997 года около 34% людей с диарейными заболеваниями в Соединенных Штатах сообщили о приеме антидиарейных препаратов [3]. В некоторых обзорных статьях о лечении острой диареи у взрослых предлагается использовать лоперамид в качестве средства первой линии [4,5]. Хотя лоперамид широко используется у взрослых, Всемирная организация здравоохранения и Американская академия педиатрии обеспокоены его применением у детей младшего возраста из-за опасений по поводу его эффективности и безопасности [6,7].В США лоперамид одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для детей старше 2 лет.
Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, чтобы оценить, влияет ли использование лоперамида на продолжительность диареи или количество диарейного стула у детей младше 12 лет с острой диареей (см. Текст S1 для контрольного списка QUOROM. ). Мы также искали в литературе информацию о побочных эффектах лоперамида.
Методы
Источники данных
Сначала мы провели поиск в следующих базах данных: Medline (1966–2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed), EMBase ( 1988–2006; http://www.embase.com) и Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний (http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html, поиск проводился на 24 апреля 2006 г.), используя поисковые запросы «диарея /», «диарея $ (tw)», «диарея (tw)» и «лоперамид /» или «имодиум» [8].В базах данных Medline и EMBase рандомизированные исследования были идентифицированы путем ограничения наших исследований «рандомизированным контролируемым исследованием», «многоцентровым исследованием», «контролируемым клиническим испытанием» или «клиническим испытанием». Во-вторых, мы провели поиск других подходящих публикаций в библиографиях известных клинических испытаний и обзорных статей. В-третьих, мы связались с крупными организациями здравоохранения, которые занимаются профилактикой и лечением диареи, с ключевыми исследователями в этой области и крупными фармацевтическими компаниями, производящими лоперамид (McNeil Consumer Healthcare, http: // www.imodium.com), чтобы узнать подробности других известных клинических испытаний. С основными авторами связались для получения дополнительной информации при необходимости. Материалы конференции не подвергались поиску. Публикации были на всех языках.
Выбор исследования
Мы оценивали каждое исследование для включения в обзор на основе четырех критериев: дизайн исследования (рандомизированное контролируемое исследование), исследуемая популяция (дети младше 12 лет с острой диареей), вмешательство (лоперамид по сравнению с контролем). ), а также доступность данных о продолжительности или тяжести диареи.Были включены исследования, соответствующие всем четырем критериям. Исследования комбинации лоперамида и другого лекарственного средства, такого как антибиотик, не были включены.
Показатели исходов
Наши основные результаты, представляющие интерес, заключались в характеристиках клинического течения диареи и частоте нежелательных явлений. Измерения интенсивности диареи включали продолжительность (в днях), частоту (количество стула в день) и объем стула. Серьезными нежелательными явлениями считались кишечная непроходимость, летаргия или смерть.
Методологическое качество исследований
Мы зафиксировали четыре аспекта дизайна исследования: сокрытие распределения, создание последовательности распределения, слепой анализ и включение всех рандомизированных участников. Сокрытие распределения, формирование последовательности распределения и ослепление специалиста по оценке лечения были классифицированы как адекватные, неадекватные или неясные. Сокрытие распределения было классифицировано как адекватное (пациенты и исследователи, набирающие пациентов, не могут предвидеть назначение), неадекватное (авторы не сообщали о подходе распределения-сокрытия или подход, который нельзя было считать адекватным) или нечеткий (было указано сокрытие распределения, но использованный метод не описан).Создание последовательности распределения было классифицировано как адекватное (последовательности подходят для предотвращения смещения выбора, и используемый метод описан), неадекватный (последовательности могут быть связаны с прогнозом) или нечеткий (создание последовательности распределения было указано, но метод не описан) . Ослепление было классифицировано как двойное слепое (ни пациент, ни поставщик медицинских услуг / оценщик не знает, какое лечение проводится), одинарное слепое (пациент или поставщик медицинских услуг / эксперт осведомлены о назначенном лечении) и открытое (все стороны осведомлены о лечении).Включение всех рандомизированных участников было классифицировано как адекватное, если более 90% рандомизированных пациентов было включено в анализ намерения лечить, или неадекватное, если оно было неясным или если менее 90% пациентов были включены в анализ намерения лечить. лечить анализом. Исследования не были исключены на основании методологического качества испытаний, но эта информация использовалась при анализе чувствительности.
Абстракция данных
Данные были извлечены независимо двумя авторами (STL и DCG), и любые разногласия разрешались консенсусом.
Характеристики исследования
Описательные данные для каждого испытания включали подробную информацию об участниках (т.е. возраст), страну испытания, патогенные микроорганизмы стула, детали вмешательства (включая исследуемый препарат и дозу) и определение результатов. Наша оценка клинической гетерогенности была сосредоточена на дозе лоперамида и определении разрешения диареи в исследованиях.
Статистические методы
Публикации с общими показателями результатов были включены в метаанализ.Мы суммировали отношения рисков и средние различия между исследованиями, в основном используя метод фиксированных эффектов: метод Мантеля-Хензеля для дихотомических исходов или метод обратной дисперсии для непрерывных исходов [9–11]. Данные по количеству диареи в первые 24 часа были обобщены с использованием журнала соотношения подсчетов из каждого исследования и весов обратной дисперсии [12,13]. Мы использовали метод случайных эффектов DerSimonian и Laird, чтобы увидеть, изменило ли это результаты [9–11]. Мы провели тесты на неоднородность, используя методы Mantel-Haenszel или методы обратной дисперсии [9–11].
Неблагоприятные исходы были редкими; Для оценки 95% доверительных интервалов (ДИ) кумулятивного риска нежелательного явления в каждой группе исследования мы использовали точные биномиальные методы (Клоппера-Пирсона) [9,14,15]. Для получения общих оценок разницы рисков мы использовали метод Мантеля-Хензеля [9–11].
Субанализы были запланированы априори, чтобы определить, влияет ли доза лоперамида, определение разрешения диареи, местонахождение исследуемой популяции (амбулаторный или стационарный), методологическое качество или инфекционный агент (бактерии или вирус, выделенные из стула), влияющие на влияние лоперамида на диарею. или объяснил любую увиденную неоднородность.Предварительно запланированные субанализы выполнялись только в том случае, если интересующая характеристика была указана в трех или более исследованиях.
Все анализы были выполнены с использованием Stata 8.0 (Stata, College Station, Техас, США) [9,10,12].
Результаты
Выбор исследования
Первоначальный поиск исследований, касающихся лечения инфекционной диареи лоперамидом, дал 345 статей. Обзор аннотаций и исключение нерелевантных и повторяющихся статей дал 91 статью (). Ключевые исследователи в этой области не предлагали никаких дополнительных испытаний.Из 91 изученной статьи мы исключили 34 исследования без контрольной группы, 16 исследований, в которых не были включены дети младше 12 лет, одно исследование, в котором мы не смогли определить количество детей младше 12 лет, и 24 исследования. исследования, которые в остальном не соответствовали критериям включения, оставив 16 исследований, которые соответствовали четырем критериям включения () [16–31]. Мы исключили одно исследование, потому что были представлены только результаты субанализа [29]. Еще два исследования не были включены в систематический обзор, поскольку ни в одном из исследований не было данных о побочных эффектах или исходах, которые можно было объединить [28,30].
Краткое изложение потока мета-анализаВ некоторых исследованиях сообщалось о нескольких результатах, которые можно резюмировать.
Характеристики исследования
В 13 включенных испытаниях изучались 1788 детей в возрасте до 12 лет: 975 детей получали лоперамид и 813 детей получали плацебо. Из 13 исследований в шести исследованиях использовались дозы лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в четырех исследованиях использовались дозы> 0,25 мг / кг / сут, а в трех исследованиях использовались неясные максимальные дозы ().
Таблица 1
Характеристики исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее
Определения разрешения диареи не были единообразными в разных исследованиях ().В то время как четыре из 13 исследований определяли разрешение диареи как время до последнего несформированного стула [16,17,26,31], четыре исследования определяли разрешение диареи как изменение консистенции стула [22], <15 г стула / кг / день. [24], два или меньше жидкого / мягкого стула в день [18] или возвращение к нормальному стулу [21], и пять исследований не сообщали о своих критериях разрешения диареи [19,20,23,25,27].
Большинство пациентов имели лишь легкое обезвоживание, имели небактериальную причину диареи и имели диарею менее 3 дней до включения в исследования ().В большинстве (11/13) исследований сообщалось, что пациенты получали пероральную регидратационную терапию в дополнение к исследуемым препаратам [17,19–21,23–27,31]. Только в четырех исследованиях конкретно упоминалось, что некоторые из их пациентов получали регидратацию жидкости внутривенно в дополнение к пероральной регидратационной терапии [17–19,27]; в двух исследованиях не сообщалось об использованном методе гидратации [16,22]. О раннем возобновлении питания сообщалось в четырех исследованиях [23,24,26,31]; ограничение только пероральной регидратационной терапией в первые 24 часа было зарегистрировано в двух исследованиях [20,25]; в шести исследованиях не сообщалось о методах кормления [16–19,22,27].
Методологическое качество испытаний
О формировании последовательности распределения сообщалось только в шести из 13 исследований () [17,19,21,25,26,31]. О сокрытии распределения сообщалось в семи исследованиях [17,19–21,25,26,31]. Хотя девять испытаний были двойными слепыми [16,17,19–21,25–27,31], четыре были открытыми [18,22–24]. В большинстве (11/13) испытаний сообщалось о включении в анализ более 90% всех рандомизированных участников [17–26,31]. Только шесть исследований соответствовали всем четырем показателям методологического качества, которые мы использовали [17,19,21,25,26,31], и только четыре из них предоставили данные о результатах, которые можно было объединить [17,19,21,31].
Таблица 2
Результаты исследований, включенных в метаанализ использования лоперамида при острой диарее, и методологическое качество испытаний
Синтез количественных данных
Диарея, продолжающаяся через 24 и 48 часов.
Данные о диарее, продолжающейся через 24 или 48 часов, были доступны в пяти исследованиях [16–18,24,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 24 часа, распространенность диареи среди пациентов, получавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо; коэффициент распространенности 0.66 (95% ДИ: от 0,57 до 0,78) () [16–18,31]. Когда метаанализ был ограничен тремя исследованиями, в которых использовалось одно и то же определение разрешения диареи, последний несформированный стул, распространенность диареи среди пациентов, принимавших лоперамид, была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,66 (95% ДИ: 0,56 до 0,77) [16,17,31]. В четырех исследованиях, в которых сообщалось о диарее через 48 часов среди пациентов, принимавших лоперамид, распространенность диареи была меньше, чем среди пациентов, получавших плацебо: отношение распространенности 0,59 (95% ДИ: 0.45 до 0,78) () [16,18,24,31].
Мета-анализ распространенности диареи через 24 часа среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0,66 (95% ДИ: 0,57–0,77). Тест на неоднородность, p = 0,914.
Мета-анализ распространенности диареи через 48 часов среди получавших лоперамид по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала. Коэффициент распространенности случайных эффектов 0.58 (95% ДИ: от 0,45 до 0,76). Тест на неоднородность, p = 0,864.
Среднее сокращение продолжительности диареи.
Данные о продолжительности диареи были доступны для шести исследований [19–23,31]. Среди тех, кто принимал лоперамид, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, средняя продолжительность диареи была на 0,8 дня короче (95% ДИ: 0,7–0,9 дня) (19–23,31). Аналогичные значения для среднего сокращения продолжительности диареи были оценены при ограничении пяти исследований с дозой лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут (среднее сокращение продолжительности диареи 0.7 г, 95% ДИ: от 0,6 до 0,8 г) [19–21,23,31].
Продолжительность диареиСокращение продолжительности диареи (дней) в шести включенных исследованиях, в которых сообщалось о снижении среднего и дисперсии с использованием метода фиксированных эффектов: снижение диареи на 0,8 дня (95% ДИ: 0,74–0,87 дня). Размер прямоугольника пропорционален обратной величине дисперсии исследования. Снижение случайных эффектов продолжительности диареи: 0,56 дня (95% ДИ: 0,16–0,95 дня). Тест на неоднородность, p <0,001.
Частота диареи.
Данные о количестве диареи в первые 24 часа были доступны для четырех исследований. Из этих четырех исследований данные о количестве диареи были доступны с 8-часовыми интервалами в трех исследованиях [19,20,31] и с 24-часовыми интервалами в одном исследовании [21]. Количество стула в первые 24 часа было ниже у пациентов, получавших лоперамид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: отношение количества 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92) (19–21,31).
Мета-анализ соотношения среднего количества диарейного стула за 24 часа среди лиц, получавших лоперамид, по сравнению с контролемНа оси x используется логарифмическая шкала.Коэффициент фиксированных эффектов при подсчете стула через 24 часа: 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,92). Соотношение случайных эффектов при подсчете стула через 24 ч: 0,83 (95% ДИ: от 0,69 до 1,00). Тест на неоднородность, p <0,001
Неблагоприятные события.
Данные о побочных эффектах были получены из 12 исследований [16–19,21–27,31]. Нежелательные явления были зарегистрированы у 94 из 927 пациентов (10,1%, 95% ДИ: от 8,3% до 12,3%), получавших лоперамид, и у 16 из 764 пациентов (2,1%, 95% ДИ: от 1,2% до 3,4%), получавших лечение. плацебо (разница рисков 8.6% [95% ДИ: от 6,4% до 10,9%]) (). Серьезные побочные эффекты, определяемые как кишечная непроходимость, летаргия или смерть, наблюдались только у детей младше 3 лет [23,24,26]. Мы не смогли оценить повозрастную распространенность нежелательных явлений, поскольку не сообщалось о количестве нежелательных явлений по возрасту ребенка. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у восьми из 927 детей, получавших лоперамид (0,9%, 95% ДИ: 0,4–1,7%), но не были зарегистрированы ни у одного из 764 детей, получавших плацебо (0%, 95% ДИ: 0). % до 0,5%): разница рисков 0.8% (95% ДИ: от -0,1% до 1,8%). Сообщалось о летаргии у четырех детей младше 3 лет, получавших 0,1 мг / кг / сут лоперамида [23]. Другие серьезные нежелательные явления были у детей младше 3 лет, получавших лоперамид в дозе 0,4–0,8 мг / кг / сут: кишечная непроходимость у 4-месячного младенца [24], летаргия у двух детей [26] и смерть от осложнений от Salmonella typhi бактериемия у одного ребенка [26].
Таблица 3
Неблагоприятные события: распространенность нежелательных явлений у пациентов, получавших лоперамид или плацебо
Когда определение серьезных нежелательных явлений было расширено за счет включения вздутия живота и сонливости, нежелательные явления были зарегистрированы у 21 из 927 детей (2 .3%, 95% ДИ: от 1,4% до 3,4%), назначенных на лоперамид, и у четырех из 764 детей (0,5%, 95% ДИ: от 0,1% до 1,3%), получавших плацебо (разница рисков 1,8%, 95% ДИ : От 0,6% до 3,1%). Сообщалось о сонливости у семи пациентов, шестерым из которых был назначен лоперамид (0,25–0,8 мг / кг / день), а одному ребенку — плацебо [24,31]. Из зарегистрированных детей с сонливостью четверо детей, получавших лоперамид 0,8 мг / кг / сут, были моложе 3 мес. [24]; не сообщалось о возрасте других детей с сонливостью.Вздутие живота было зарегистрировано у десяти детей в возрасте до 3 лет, семь из которых получали лоперамид (0,24–0,8 мг / кг / день), а трое — плацебо [17,19,21,26].
Анализ чувствительности.
Мы не обнаружили каких-либо важных изменений в наших оценках, когда ограничили наш анализ исследованиями с лоперамидом в дозе ≤0,25 мг / кг / сут, исследованиями на амбулаторных популяциях, исследованиями, которые выполнили все четыре показателя методологического качества, исследованиями, которые определенное разрешение диареи или исследования, в которых менее 25% случаев диареи приписываются бактериальному патогену ().
Кроме того, мы не обнаружили никаких изменений в наших общих оценках при использовании метода случайных эффектов (). Наименьшее значение p для тестов на однородность составило 0,6 при изучении исследований, в которых сообщалось о продолжении диареи через 24 или 48 часов. Результаты исследований, в которых сообщалось о различиях в продолжительности диареи (выраженной как непрерывная переменная) и частоте диареи, были более несопоставимыми; p -значения для тестов на однородность были <0,01. Все выводы оставались статистически значимыми при использовании метода случайных эффектов, за исключением поданализов ().Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий в продолжительности диареи больше не были статистически значимыми в мета-анализах исследований доз лоперамида ≤0,25 мг / кг / сут, в метаанализах исследований, которые соответствовали всем критериям. четыре показателя методологического качества или в мета-анализах исследований с <25% случаев диареи, приписываемых бактериальному патогену (). Используя метод случайных эффектов, субанализы средних различий количества диареи через 24 часа больше не были статистически значимыми в метаанализах исследований, которые соответствовали всем четырем показателям методологического качества ().Ни один из факторов, рассмотренных в субанализах, не мог объяснить неоднородность исследований в исследованиях продолжительности диареи или в исследованиях частоты диареи; p — значения тестов однородности этих подгрупп остались <0,01. Мы не смогли проверить, может ли последовательное определение разрешения диареи объяснить неоднородность исследования, поскольку ни одно из двух исследований продолжительности диареи или частоты диареи не определяло разрешение диареи одинаково.
Таблица 4
Результаты метаанализа среди получавших лоперамид по сравнению с контролем
Обсуждение
Лоперамид, по-видимому, снижает продолжительность и частоту диареи у детей при использовании в качестве дополнения к пероральной или внутривенной регидратации.По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пациенты, которые были рандомизированы для приема лоперамида, имели на 34% меньше шансов иметь диарею через 24 часа после начала терапии и на 41% меньше имели диарею через 48 часов после начала терапии, имели на 0,8 дней диареи меньше и снизился на 16% диарейный стул в течение первых 24 часов лечения. О серьезных нежелательных явлениях в виде смерти, кишечной непроходимости или летаргии сообщалось только у детей младше 3 лет.
Наш обзор следует оценивать с учетом следующих ограничений.Во-первых, хотя наш обзор основан на обширном поиске и не ограничивался языком, поиск по материалам конференций не проводился. Следовательно, возможно, что дополнительная информация из материалов конференции, которая не была опубликована в отдельной публикации и не была замечена исследователями в данной области, была упущена.
Во-вторых, наш мета-анализ был ограничен из-за отсутствия последовательности в измерениях результатов, что ограничивало нашу способность объединять результаты многих испытаний. Хотя мы сообщаем о результатах 13 исследований, не во всех исследованиях были представлены результаты, которые можно было резюмировать.Суммировать объем стула не удалось, потому что только в одном исследовании объем стула сообщался со стандартными отклонениями. Кроме того, по многим исходам результатов не сообщалось. Мы не смогли выяснить, получали ли пациенты внутривенное введение жидкости или госпитализацию, потому что об этих исходах сообщалось очень редко. В исследованиях не сообщалось, предотвращает ли лоперамид прогрессирование острой диареи в стойкую.
В-третьих, мы обнаружили доказательства неоднородности некоторых исходов. Мы не могли объяснить наблюдаемую неоднородность в нескольких анализах подгрупп.Несмотря на эту неоднородность, итоги как фиксированных, так и случайных эффектов соответствовали положительным эффектам лоперамида в общих оценках; неоднородность предполагает, что размер пособия зависит от некоторых других факторов, которые мы не смогли определить.
В-четвертых, неясно, насколько репрезентативны дети, включенные в исследования, по сравнению со всеми детьми во всем мире с диареей. Хотя многие исследования включали детей с умеренным обезвоживанием, в нескольких исследованиях не сообщалось о статусе гидратации [16,18,22,31] или специально не исключались дети с умеренным [31] или тяжелым обезвоживанием [22,24,25,31] ().Ни в одном исследовании не сообщалось о нутритивном статусе, а в нескольких исследованиях специально исключались пациенты с истощением [21,22,24,25]. В то время как большинство исследований включали пациентов с диареей из бактериальных источников, в нескольких исследованиях не сообщалось об этиологии диареи или специально исключались пациенты с кровавой диареей [24,25,31]. Кроме того, в нескольких исследованиях специально исключались пациенты, которые были системно больны [21,22,24,25,31] или нуждались в антибиотиках [21,24,31].
Наконец, хотя о серьезных нежелательных явлениях сообщалось только у детей младше 3 лет, повозрастную распространенность нежелательных явлений невозможно было подсчитать, поскольку в исследованиях не сообщалось ни подсчета нежелательных явлений по возрасту ребенка, ни подсчета их общего числа. детей в каждой возрастной категории.Сообщаемая нами распространенность серьезных побочных эффектов занижена для детей младше 3 лет и завышена для детей 3 лет и старше. Кроме того, рандомизированные контролируемые исследования могут быть не лучшим способом определения частоты редких нежелательных явлений. Мы предоставили как распространенность серьезных нежелательных явлений (кишечная непроходимость, летаргия и смерть), так и распространенность расширенной версии серьезных нежелательных явлений (включая сонливость и вздутие живота), поскольку различий между сонливостью и летаргией, а также между вздутием живота и кишечной непроходимостью не проводилось. определено в исследованиях.Перед применением лоперамида медицинские работники и родители должны рассмотреть потенциальную пользу того, стоит ли уменьшение продолжительности диареи на 1 день потенциального риска нежелательных явлений. Дети с недостаточным питанием, кровавой диареей, системными заболеваниями или умеренным / сильным обезвоживанием часто исключались из этих испытаний, поэтому лоперамид, вероятно, не следует использовать в этой популяции. Для детей младше 3 лет риск серьезных побочных эффектов, вероятно, перевешивает пользу от потенциального сокращения продолжительности диареи на 1 день.Кроме того, поскольку лоперамид оказывается эффективным уже в таких низких дозах, как 0,1–0,25 мг / кг / сут, следует использовать самую низкую эффективную дозу, чтобы попытаться минимизировать риск передозировки лоперамида.
Результаты нашего систематического обзора и метаанализа согласуются с предыдущим обзором эффективности и безопасности лоперамида у взрослых [32]. В обзоре эффективности и безопасности лоперамида при острой диарее у взрослых в 1990 г. Ericsson et al. пришли к выводу, что лоперамид эффективен и безопасен для лечения диареи [32].Авторы рассмотрели пять исследований лоперамида среди лиц 8 лет и старше и включили исследования, в которых лоперамид сравнивали с другим лекарственным средством (таким как дифеноксилат или субсалицилат висмута) [32]. Насколько нам известно, наше исследование является первым систематическим обзором и метаанализом, в котором основное внимание уделяется эффективности и безопасности лоперамида у детей.
Для будущих исследований диареи могут быть полезны четкие определения минимальной степени тяжести диареи для включения в исследование, определения разрешения диареи и исходов со средними значениями и стандартными отклонениями, которые можно комбинировать, например, продолжительность диареи, количество диарейных стула за 24 часа. и количество пациентов, у которых диарея разрешилась через 24 часа.Если бы эти определения и исходы последовательно использовались во всех исследованиях острой диареи, исследования можно было бы резюмировать с помощью методов метаанализа. Тесты логранка (сравнение кривых выживаемости, показывающих, насколько быстро диарея разрешилась в группе лоперамида и контрольной группе) [13] могут быть наиболее подходящим тестом в некоторых ситуациях; тем не менее, включение результатов, которые можно легко комбинировать в метаанализе, может оказаться полезным. Кроме того, будущие исследования детей могут выиграть от представления результатов и данных о нежелательных явлениях в зависимости от возраста и группы лечения, поскольку возраст может изменить реакцию ребенка на лечение и риск нежелательных явлений.
Пероральная регидратационная терапия и раннее возобновление питания должны оставаться в центре внимания при лечении диареи. Лоперамид можно рассматривать как дополнение к пероральной регидратационной терапии и раннему возобновлению питания. Поскольку диарея обычно является самоограничивающимся заболеванием в промышленно развитых странах, врачи и семьи должны взвесить возможность неблагоприятных событий и умеренное улучшение диареи. У детей младше 3 лет, недоедающих, умеренно или сильно обезвоженных, системно больных или страдающих кровавой диареей побочные эффекты перевешивают пользу даже при дозах ≤0.25 мг / кг / сут. У детей старше 3 лет с минимальным обезвоживанием или отсутствием обезвоживания лоперамид может быть полезным дополнением к пероральной регидратации и раннему возобновлению питания.
Лоперамид от диареи | Лекарства для детей
Лоперамид от диареи
В этой брошюре рассказывается об использовании лоперамида при диарее.
Эта брошюра была написана специально для родителей и опекунов о применении этого лекарства у детей. Информация может отличаться от той, что предоставлена производителем.Пожалуйста, прочтите внимательно эту брошюру. Храните его в безопасном месте, чтобы вы могли прочитать его снова.
Давайте ребенку лоперамид, только если его прописал врач. Если у вашего ребенка понос, не покупайте лоперамид в аптеке. Вы должны сначала показать их своему врачу.
Название препарата
Лоперамид
Торговые наименования: Имодиум®, Норимод®
Почему моему ребенку важно принимать это лекарство?
Если у вашего ребенка диарея (жидкий стул), важно, чтобы он пил много жидкости, чтобы не обезвоживаться.Обычно этого достаточно, и им не нужны лекарства. Иногда детям необходимо принимать лоперамид, чтобы уменьшить инфекционную диарею, особенно если она у них длительная. Если ваш врач прописал лоперамид, важно, чтобы ваш ребенок принимал его, чтобы уменьшить диарею.
Что такое лоперамид?
- Таблетки: 2 мг; они могут содержать небольшое количество лактозы
- Капсулы: 2 мг; они могут содержать небольшое количество лактозы
- Жидкое лекарство: 1 мг в 5 мл
Когда следует давать лоперамид?
Лоперамид обычно назначают один раз в начале лечения, а затем после каждого жидкого стула (диареи) до четырех раз в день, пока диарея не пройдет.Его не следует принимать чаще, чем каждые 3 часа или дольше 2 дней.
Если через 2 дня у вашего ребенка все еще наблюдается диарея, верните его своему врачу.
Сколько мне дать?
Ваш врач определит количество лоперамида (дозу), которое подходит для вашего ребенка. Доза будет указана на этикетке лекарства.
Доза в начале лечения обычно выше, чем дозы после каждого жидкого стула (диареи).
Важно, чтобы вы следовали указаниям врача относительно того, сколько давать.
Как мне дать?
Таблетки следует проглатывать, запивая стаканом воды, молока или сока. Ваш ребенок не должен жевать таблетку.
Капсулы следует проглатывать, запивая стаканом воды, молока или сока. Ваш ребенок не должен жевать капсулу.
Жидкое лекарство: Отмерьте нужное количество с помощью орального шприца или ложки для лекарств. Вы можете получить их у своего фармацевта. Не используйте , а не , используйте кухонную чайную ложку, так как это не даст нужного количества.
Когда должно подействовать лекарство?
Лекарство должно начать действовать сразу же, и диарея вашего ребенка должна исчезнуть через несколько часов.
Что делать, если мой ребенок болен (рвет)?
- Если ваш ребенок заболел менее чем через 30 минут после приема дозы лоперамида, дайте ему ту же дозу еще раз.
- Если ваш ребенок заболел более чем через 30 минут после приема дозы лоперамида, вам не нужно давать ему еще одну дозу.Дождитесь следующего приступа диареи.
Что делать, если я забыл его отдать?
Дайте пропущенную дозу в следующий раз, когда у вашего ребенка будет жидкий стул (диарея).
Что, если я дам слишком много?
Вы вряд ли причините вред, если по ошибке дадите дополнительную дозу лоперамида. Если вы обеспокоены тем, что дали слишком много, обратитесь к своему врачу или в службу NHS Direct (0845 4647 в Англии и Уэльсе; 08454 24 24 24 в Шотландии). Имейте при себе лекарство или упаковку, если вы позвоните за советом.
Возможны ли побочные эффекты?
Мы используем лекарства, чтобы нашим детям стало лучше, но иногда они имеют другие нежелательные эффекты (побочные эффекты).
У вашего ребенка вряд ли возникнут побочные эффекты от лоперамида. Любые возникающие побочные эффекты, скорее всего, будут легкими и исчезнут, когда вы перестанете давать лекарство. Если вы беспокоитесь, обратитесь к врачу.
- У вашего ребенка может появиться зуд или сыпь.
- У вашего ребенка может быть сухость во рту или чувство усталости.
- У вашего ребенка может быть боль в животе, вздутие живота или ветер, или тошнота (тошнота), или тошнота (рвота). У них может быть запор (трудности с мочеиспусканием) в течение нескольких дней после прекращения приема лекарства или затрудненное мочеиспускание (помочитесь).
Иногда могут быть другие побочные эффекты, не перечисленные выше. Если вы заметили что-то необычное и обеспокоены, обратитесь к врачу.
Можно ли одновременно с лоперамидом назначать другие лекарства?
- Вы можете давать своему ребенку лекарства, содержащие парацетамол или ибупрофен, если только ваш врач не запретил вам это делать.
- Посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом. , прежде чем давать ребенку какие-либо другие лекарства. Это включает в себя травяные или дополнительные лекарства.
Что еще мне нужно знать об этом лекарстве?
Лоперамид обычно не следует назначать более 2 дней. Если диарея вашего ребенка не улучшится через 2 дня, обратитесь к врачу.
Общие рекомендации по лекарствам
- Если вы не уверены, что лекарство работает, обратитесь к врачу, но тем временем продолжайте давать лекарство в обычном режиме.Не давайте дополнительных доз, так как вы можете навредить.
- Давайте это лекарство только вашему ребенку . Никогда не давайте его кому-либо еще, даже если их состояние кажется таким же, так как это может навредить.
- Если вы считаете, что кто-то другой мог случайно принять лекарство, немедленно обратитесь к врачу.
- Убедитесь, что у вас всегда достаточно лекарств. Закажите новый рецепт по крайней мере за 2 недели до того, как у вас закончатся лекарства.
- Убедитесь, что лекарство, которое у вас есть дома, не достигло срока годности или срока годности, указанного на упаковке.Отдавайте старые лекарства фармацевту на утилизацию.
Где мне хранить это лекарство?
- Храните лекарство в шкафу, вдали от источников тепла и прямых солнечных лучей. Его не нужно хранить в холодильнике.
- Возможно, вам понадобится хранить жидкое лекарство в холодильнике — проверьте инструкции на флаконе. Убедитесь, что лекарство не замерзает.
- Убедитесь, что дети не могут видеть или дотянуться до лекарства.
- Храните лекарство в той упаковке, в которой оно было.
К кому обратиться за дополнительной информацией
Ваш врач или фармацевт сможет предоставить вам дополнительную информацию о лоперамиде и о других лекарствах, используемых для лечения диареи.
