Классификация бронхиальной астмы по мкб 10: Ошибка 404. Файл не найден

Содержание

Бронхиальная астма – лечение, симптомы, причины болезни, первые признаки

Описание

Бронхиальная астма – заболевание, которое характеризуется хроническим аллергическим воспалением дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов.

Бронхиальная астма является самым распространенным хроническим заболеванием дыхательных путей в мире: ей болеют более 300 миллионов человек в мире. Летальность достигает 18%, однако этот показатель зависит от уровня жизни населения и доступности медицинской помощи. Распространённость заболевания среди стран мира колеблется от 1% до 18%. Согласно статистике, основанной на данных обращаемости, в Российской Федерации заболеваемость составляет 1,5%. Однако результаты эпидемиологических исследований, проведенных в России, свидетельствуют о другом: распространённость бронхиальной астмы среди детей и подростков составляет 5%, среди взрослого населения – 9%.

Риск развития бронхиальной астмы определяется внутренними и внешними факторами. К внутренним факторам относятся:

Генетическая предрасположенность к заболеванию.

Атопия – выработка избыточного количества иммуноглобулинов Е (IgE) в ответ на попадание в дыхательные пути аллергенов из внешней среды.
Гиперреактивность бронхов.
Пол, возраст, расовая принадлежность. В возрасте до 10 лет бронхиальная астма развивается чаще всего у мальчиков, а в подростковом и взрослом возрастах впервые с заболеванием часто сталкиваются женщины.

К внешним факторам развития бронхиальной астмы относят гипераллергенные вещества и факторы, способствующие развитию хронического воспаления:

Домашние аллергены (домашняя пыль, аллергены животных, тараканов, продукты жизнедеятельности грибов).
Внешние аллергены (пыльца растений).
Систематическое активное и пассивное курение.
Воздушные поллютанты. К этим веществам относятся продукты производства, загрязняющие воздух в рабочем помещении.
Частые респираторные инфекции.
Паразитарные инфекции.
Ожирение.

Механизм развития бронхиальной астмы по мнению специалистов базируется на хроническом воспалении дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, ремоделировании дыхательных путей. В формировании воспаления принимают участие иммунные (IgE-опосредованные, IgE-неопосредованные) и неиммунные механизмы. IgE-опосредованные механизмы развития бронхиальной астмы в большей степени присущи детям. IgE располагается на эффекторных клетках (тучные клетки, базофилы, эозиофилы), при связывании иммуноглобулина с атигеном происходит дегрануляция этих клеток. Содержимое эффекторных клеток провоцирует развитие воспалительной реакции и активацию других клеток (фибробластов, эпителиоцитов). Хроническое воспаление способствует развитию гиперреактивности бронхов. Это проявляется сокращением гладкой мускулатуры дыхательных путей, гиперсекрецией слизи, отёком дыхательных путей в ответ на действие аллергена, т.е. просвет бронхов и бронхиол сужается.

В долгосрочной перспективе из-за хронического воспаления стенки бронхов и последующие дыхательные структуры подвергаются ремоделированию. При этом гладкая мускулатура становится гипертрофированной, увеличивается отложение коллагена (фиброз), утолщается базальная мембрана бронхов. Ремоделирование дыхательных путей приводит к необратимому сужению их просвета.

По международной классификации болезней (МКБ-10) выделяются следующие формы астмы (в скобках указан международный номер заболевания):

Астма (J45)
Аллергическая астма (J45.0)
Неаллергическая астма (J45.1)
Смешанная астма (J45.8)
Неуточнённая астма (J45.9)
Астматический статус (J46) – жизнеугрожающее состояние, острая дыхательная недостаточность вследствие обострения бронхиальной астмы.

Симптомы

Фото: indianexpress.com

Клинические проявления бронхиальной астмы связаны с дискомфортом дыхания. К основным респираторным симптомам относят: приступы удушья с экспираторной одышкой (затруднение выдоха), ощущение сдавливания груди, сухой или продуктивный кашель с отхождением прозрачной мокроты, свистящее дыхание. Данные симптомы вызваны попаданием аллергенов в дыхательные пути, респираторными инфекциями, физическими нагрузками, психоэмоциональным состоянием. Чаще всего приступы бронхиальной астмы проявляются в утренние либо ночные часы.

Приступу бронхиальной астмы у некоторых пациентов могут предшествовать навязчивый кашель, зуд в носу и носоглотке, першение горла, кожный зуд, ощущение тревожности из-за нехватки воздуха.

При исследовании легких во время перкуссии слышен коробочный звук, отличный от звука здорового дыхательного аппарата. При проведении аускультации можно услышать удлиненный вдох, а при выдохе появляются свистящие хрипы вследствие затрудненного выхода воздуха из легких.

Осложнениями бронхиальной астмы являются:

Образование ателектазов.
Эмфизема легких.
Спонтанный пневмоторакс на фоне образовавшихся ателектазов.

Легочное сердце. Образуется в результате повышенного давления в легких и легочной артерии.

Диагностика

Фото: agf-clinica.ru

Заподозрить астму можно при повторении клинических проявлений (более 3 эпизодов), описанных выше, отягощении наследственности по аллергической патологии, наличии атопии (увеличенном содержании IgE).

При подозрении на бронхиальную астму в первую очередь проводятся следующие клинические исследования:

Общий анализ крови. При атопии могут быть повышены эозинофилы, но этот симптом проявляется и при глистных инвазиях.
Функции внешнего дыхания (пикфлоуметрия, спирография):

Спирография – методика непрерывной регистрации объемов вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Получаемую при этом графическую кривую называют спирограммой, по ней определяют жизненную емкость легких, дыхательные объемы, частоту дыхания, произвольную максимальную вентиляцию легких. При форсированном выдохе определяют форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁). Отношение ОФВ₁к ФЖЕЛ называется индексом Тиффно. Нормальным значение считается отношение показателей форсированных выдохов 70-85%. При обструктивных нарушениях этот показатель может падать до 40%.
Пикфлоуметрия – метод определения пиковой объемной скорости выдоха. Пиковая объемная скорость выдоха (ПОС) измеряется при форсированном выдохе и является максимальной объемной скоростью потока выдыхаемого воздуха. При сужении просветов дыхательных путей ПОС будет снижаться. Таким образом, при ежедневном использовании пикфлоуметра возможно предугадать следующий приступ бронхиальной астмы.

Рентгенография органов грудной клетки. Проводится с целью оценки осложнений, вызванных бронхиальной астмой, а также для исключения наличия другого заболевания.
Аллергологические обследования. Проводятся для установления формы бронхиальной астмы. Данные исследования являются информативными и доступными для проведения. У детей до 5 лет аллергическая кожная реакция скудная, поэтому им аллергические тесты не проводят.

Лечение

Фото: freseniusmedicalcare.ru

Терапия бронхиальной астмы направленна на предотвращение развития угрожающих жизни состояний, устранение либо смягчение симптомов заболевания, улучшение показателей внешнего дыхания, снижение эпизодов обострения болезни, восстановление переносимости физических нагрузок.

Лечение бронхиальной астмы является многофакторным и направленно как на купирование приступов, так и на предупреждение их развития:

Гипоаллергенный быт заключается в ежедневной влажной уборке жилого помещения, избавлении от вещей, накапливающих пыль, регулярной стирке постельного белья. Нельзя курить в помещении, где живёт человек с проявлениями бронхиальной астмы. При отягощении аллергоанамнеза высокой чувствительностью к шерсти и слюне животных необходимо исключить нахождение домашних питомцев в доме. Продукты жизнедеятельности тараканов являются гипераллергенными, поэтому необходимо тщательно проводить уборку жилого помещения и по возможности применять инсектициды.

Диетотерапия при бронхиальной астме. Диета назначается на основании данных аллергоанамнеза. Общими принципами диетотерапии являются ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих гистамин (копчёности, колбасы, помидоры и др.), либо веществ, способствующих продукции данного активного биологического вещества. Стимулируют высвобождение гистамина консерванты (сульфаты, нитраты). Пациентам с бронхиальной астмой не стоит также употреблять газированные напитки с красителями.
Медикаментозная терапия направлена на предотвращение, облегчение приступов бронхиальной астмы. Существуют базисная терапия и терапия, облегчающая состояние (средства неотложной помощи):

Базисная терапия включает в себя применение ингаляционных глюкокортикостероидов, агонистов b2-адренорецепторов, системных глюкокортикостероидов, нестероидные противовоспалительные средства, теофиллины.

Для оказания неотложной помощи при приступе бронхиальной астмы применяются три группы лекарственных средств: ингаляционные b2-агонисты короткого действия, метилксантины, антихолинегрические средства.

Лекарства

Фото: meteo-tv.ru

Ингаляционные глюкокортикостероиды: беклометазон, будесонид, флутиказон. Механизм действия глюкокортикостероидов заключается в купировании воспалительного процесса. Это достигается благодаря ингибированию фермента фосфолипазы-А₂, способствующего образованию арахидоновой кислоты. Медиаторы воспаления не синтезируются из-за отсутствия начального продукта (арахидоновой кислоты).

Системные глюкокортикостероиды: дексаметазон, метипреднизалон. Механизм действия идентичен ингаляционным глюкокортикостероидам.

Агонисты b2-адренорецепторов короткого (сальбутамол, фенотерол) и длительного действия (формотерол). Механизм действия заключается в активации симпатической нервной системы. При её активации просвет дыхательных путей становится шире за счёт расслабления гладкой мускулатуры, снижения продукции слизи.

Нестероидные противовоспалительные средства: напроксен. Механизм действия направлен на ингибирование фермента циклооксигеназы, который способствует синтезу медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты.

Метилксантины: аминофиллин. Является производным теофиллина. Применение направлено на уменьшение гиперреактивности бронхов при попадании в дыхательные пути аллергенов.

Антихолинергические средства: ипратропия бромид. Данный препарат блокирует М-холинорецепторы, тем самым ослабляется действие парасимпатичекой нервной системы и усиливается действие симпатической нервной системы на дыхательные пути легких. Эффект схож с действием агонистов b2-адренорецепторов.

Информация носит справочный характер и не является руководством к действию. Не занимайтесь самолечением. При первых симптомах заболевания обратитесь к врачу.

Народные средства

Фото: besthqwallpapers.com

При первом проявлении приступа бронхиальной астмы следует немедленно обратиться за врачебной помощью. После проведенной экстренной терапии лечащий врач назначит все необходимые исследования и определит дальнейшую тактику лечения.

Существуют народные средства, способные облегчить состояние пациента, но такое лечение не принесет долгосрочного эффекта, т.к. действует исключительно симптоматически, не влияя на патологический процесс.

Для приготовления первого средства необходимо измельчить и перетереть 150 граммов столового хрена, добавить к нему сок двух лимонов, полученную массу перемешать до получения однородного продукта. Для предупреждения развития приступа необходимо принимать 1 раз в день утром.

Приготовление следующего снадобья заключается в следующем: 8 граммов корня сухого алтея измельчают, заливают на 1 час холодной водой, затем процеживают и добавляют несколько ложек мёда для улучшения органолептических свойств полученного средства. Полученное средство принимают по 3 столовые ложки каждые 2 часа.

Источники

Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы Республики Беларусь.
Бронхиальная астма: пособие. / Л.Р. Выхристенко. – Витебск: ВГМУ, 2016. – 67 с
Бронхиальная астма у детей: клинические рекомендации / Е. А. Баранаева. – Минск: БГМУ, 2017. – 34 с.
Бронхиальная астма (клиника, диагностика, лечение): А.С. Герасимова; под ред. В.Э. Олейникова. – Пенза : Изд-во ПГУ, 2012. – 80с.

Ваши комментарии о симптомах и лечении

Астма (J45) > Справочник заболеваний MedElement > MedElement

Задачи лечения бронхиальной астмы (БА):

— достижение и поддержание контроля над симптомами;

— поддержание нормального уровня активности, включая физические нагрузки;

— поддержание функции легких на нормальном или максимально приближенном к нормальному уровне;

— предупреждение обострений БА;

— предотвращение нежелательных эффектов противоастматических препаратов;

— предупреждение смертей от БА.

Уровни контроля БА (GINA 2006-2011)

Характеристики	Контролируемая БА (все перечисленное)	Частично контролируемая БА (наличие любого проявления в течение недели)	Неконтролируемая БА
Дневные симптомы	Нет (≤ 2 эпизодов в неделю)	> 2 раз в неделю	Наличие 3 или более признаков частично контролируемой БА в течение любой недели
Ограничение активности	Нет	Есть — любой выраженности
Ночные симптомы/ пробуждения	Нет	Есть — любой выраженности
Потребность в препаратах неотложной помощи	Нет (≤ 2 эпизодов в неделю)	> 2 раз в неделю
Показатели функции легких (ПСВ или ОФВ1)¹	Норма	< 80% от должного (или от наилучшего показателя для данного пациента)
Обострения	Нет	1 или более раз в год ²	Любая неделя с обострением ³

¹ Исследование функции легких не надежно у детей 5 лет и младше. Периодическая оценка уровня контроля над БА в соответствии с критериями, указанными в таблице, позволит индивидуально подбирать пациенту режим фармакотерапии
² Каждое обострение требует немедленного пересмотра поддерживающей терапии и оценки ее адекватности
³ По определению, развитие любого обострения говорит о том, что БА не контролируется

Медикаментозная терапия

Лекарственные препараты для лечения БА:

1. Препараты, контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия):
— ингаляционные и системные ГКС;
— антилейкотриеновые средства;
— ингаляционные β2-агонисты длительного действия в комбинации с ингаляционными ГКС;
— теофиллин замедленного высвобождения;
— кромоны и антитела к IgE.
Данные препараты обеспечивают контроль над клиническими проявлениями БА; их принимают ежедневно и длительно. Наиболее эффективными для поддерживающей терапии являются ингаляционные ГКС.

2. Препараты неотложной помощи (для облегчения симптомов):
— ингаляционные β2-агонисты быстрого действия;
— антихолинергические средства;
— теофиллин короткого действия;
— пероральные β2-агонисты короткого действия.
Данные препараты принимают для облегчения симптомов по потребности. Они обладают быстрым действием, устраняют бронхоспазм и купируют его симптомы.

Препараты для лечения БА можно вводить разными путями – ингаляционным, пероральным или инъекционным. Преимущества ингаляционного способа введения:
— доставляет препараты непосредственно в дыхательные пути;
— достигается локально более высокая концентрация лекарственного вещества;
— значительно уменьшается риск системных побочных эффектов.

Для поддерживающей терапии наиболее эффективны ингаляционные ГКС.

Препараты выбора для купирования бронхоспазма и для профилактики бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой, у взрослых и у детей любого возраста — ингаляционные β2-агонисты быстрого действия.

Растущее использование (особенно ежедневное) препаратов неотложной помощи указывает на ухудшение контроля БА и потребность в пересмотре терапии.

Ингаляционные ГКС наиболее эффективны для лечения персистирующей БА:
— уменьшают выраженность симптомов БА;
— улучшают качество жизни и функцию легких;
— уменьшают бронхиальную гиперреактивность;
— угнетают воспаление в дыхательных путях;
— снижают частоту и тяжесть обострений, частоту смертей при БА.

Ингаляционные ГКС не излечивают БА и при их отмене у части больных в течение недель или месяцев наблюдается ухудшение состояния.
Местные нежелательные эффекты ингаляционных ГКС: орофарингеальный кандидоз, дисфония, иногда — кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей.
Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ингаляционных ГКС: склонность к образованию синяков, угнетение коры надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани.

Рассчитанные эквипотентные суточные дозы ингаляционных ГКС у взрослых (GINA 2011)

Препарат	Низкие суточные дозы (мкг)	Средние суточные дозы (мкг)	Высокие суточные дозы (мкг)
Беклометазона дипропионат ХФУ*	200–500	>500–1000	>1000–2000
Беклометазона дипропионат ГФА**	100–250	>250–500	>500–1000
Будесонид	200–400	>400–800	>800–1600
Циклесонид	80–160	>160–320	>320–1280
Флунизолид	500–1000	>1000–2000	>2000
Флутиказона пропионат	100–250	>250–500	>500–1000
Мометазона фуроат	200	≥ 400	≥ 800
Триамцинолона ацетонид	400–1000	>1000–2000	>2000

*ХФУ – хлорфторуглеродные (фреоновые) ингаляторы
** ГФА – гидрофторалкановые (бесфреоновые) ингаляторы

Рассчитанные эквипотентные суточные дозы ингаляционных ГКС для детей старше 5 лет (GINA 2011)

Препарат	Низкие суточные дозы (мкг)	Средние суточные дозы (мкг)	Высокие суточные дозы (мкг)
Беклометазона дипропионат	100–200	>200–400	>400
Будесонид	100–200	>200–400	>400
Будесонид Неб	250–500	>500–1000	>1000
Циклесонид	80–160	>160–320	>320
Флунизолид	500–750	>750–1250	>1250
Флутиказона пропионат	100–200	>200–500	>500
Мометазона фуроат	100	≥ 200	≥ 400
Триамцинолона ацетонид	400–800	>800–1200	>1200

Антилейкотриеновые препараты: антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1-го субтипа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон).
Действие:
— слабый и вариабельный бронхорасширяющий эффект;
— уменьшают выраженность симптомов, включая кашель;
— улучшают функцию легких;
— уменьшают активность воспаления в дыхательных путях;
— снижают частоту обострений БА.
Антилейкотриеновые препараты могут применяться как препараты второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей БА. На терапию данными препаратами также хорошо отвечают некоторые больные с аспириновой БА.
Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся; побочные эффекты немногочисленны или отсутствуют.

Ингаляционные β2 -агонисты длительного действия: формотерол, салметерол.
Не должны использоваться в качестве монотерапии БА, поскольку данные о том, что эти препараты угнетают воспаление при БА отсутствуют.
Данные препараты наиболее эффективны в комбинации с ингаляционными ГКС. Комбинированная терапия предпочтительна при лечении пациентов, у которых применение средних доз ингаляционных ГКС не позволяет достигнуть контроля над БА.
При регулярном применении β2-агонистов возможно развитие относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия).
Терапия ингаляционными β2-агонистами длительного действия характеризуется меньшей частотой системных нежелательных эффектов (таких как стимуляция сердечно-сосудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия) по сравнению с пероральными β2-агонистами длительного действия.

Пероральные β2-агонисты длительного действия: лекарственные формы сальбутамола, тербуталина и бамбутерола (пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин) с замедленным высвобождением.
Используются в редких случаях при потребности в дополнительном бронхорасширяющем действии.
Нежелательные эффекты: стимуляция сердечнососудистой системы (тахикардия), тревога и тремор скелетных мышц. Нежелательные сердечно-сосудистые реакции могут возникать и при применении пероральных β2-агонистов в комбинации с теофиллином.

Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия: сальбутамол, тербуталин, фенотерол, левалбутерол ГФА, репротерол и пирбутерол. Благодаря быстрому началу действия формотерол (β2-агонист длительного действия) также может применяться для облегчения симптомов БА, но только у блольных, получающих регулярную поддерживающую терапию ингаляционными ГКС.
Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия относятся к средствам неотложной помощи и являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Должны применяться только по потребности, с наименьшими возможными дозами и кратностью ингаляций.
Растущее, особенно ежедневное, применение данных препаратов свидетельствует о потере контроля над БА и необходимости пересмотра терапии. При отсутствии быстрого и стабильного улучшения после ингаляции β2-агониста во время обострения БА также следует продолжить наблюдение за пациентом и, возможно, назначить ему короткий курс терапии пероральными ГКС.
Использование пероральных β2-агонистов в стандартных дозах сопровождается более выраженными, чем при использовании ингаляционных форм, нежелательными системными эффектами (тремор, тахикардия).

Пероральные β2-агонисты короткого действия (относятся к средствам неотложной помощи) могут назначаться лишь немногим пациентам, которые не способны принимать ингаляционные препараты. Побочные действия наблюдаются более часто.

Теофиллин является бронхолитиком и при назначении в низких дозах обладает небольшим противовоспалительным эффектом и увеличивает сопротивляемость.
Теофиллин выпускается в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, которые можно принимать один или два раза в сутки.
Согласно имеющимся данным, теофиллин замедленного высвобождения имеет незначительную эффективность в качестве первого препарата для поддерживающего лечения бронхиальной БА.
Добавление теофиллина может улучшать результаты лечения пациентов, у которых монотерапия ингаляционными ГКС не позволяет достигнуть контроля над БА.
Показана эффективность теофиллина в качестве монотерапии и терапии, назначаемой в дополнение к ингаляционным или пероральным ГКС, у детей в возрасте старше 5 лет.
При применении теофиллина (в особенности в высоких дозах — 10 мг/кг веса в сутки или более) возможны значительные побочные эффекты (обычно уменьшаются или исчезают при длительном применении).
Нежелательные эффекты теофиллина:
— тошнота и рвота — наиболее частые побочные эффекты в начале применения;
— нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта;
— жидкий стул;
— нарушения ритма сердца;
— судороги;
— смерть.

Кромогликат натрия и недокромил натрия (кромоны) имеют ограниченное значение в длительной терапии БА у взрослых. Известны примеры благоприятного действия этих препаратов при легкой персистирующей БА и бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой.
Кромоны обладают слабым противовоспалительным действием и менее эффективны по сравнению с низкими дозами ингаляционных ГКС. Побочные эффекты (кашель после ингаляции и боли в горле) наблюдаются редко.

Анти-IgE (омализумаб) применяются у пациентов с повышенным уровнем IgE в сыворотке. Показаны при тяжелой аллергической БА, контроль над которой не достигается с помощью ингаляционных ГКС.
У небольшого числа пациентов наблюдалось появление фонового заболевания (синдром Черджа-Стросс) при прекращении приема ГКС, обусловленном лечением анти-IgE.

Системные ГКС при тяжелой неконтролируемой БА показаны в виде длительной терапии пероральными препаратами (рекомендовано применение в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС — стандартно от 40 до 50 мг преднизолона в сутки).
Длительность применения системных ГКС ограничивается риском развития серьезных нежелательных эффектов (остеопороз, артериальная гипертония, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ожирение, сахарный диабет, катаракта, глаукома, мышечная слабость, стрии и склонность к образованию синяков вследствие истончения кожи). Пациентам, длительно принимающим любые формы системных ГКС, требуется назначение препаратов для профилактики остеопороза.

Пероральные противоаллергические препараты (траниласт, репиринаст, тазаноласт, пемироласт, озагрел, целатродаст, амлексанокс и ибудиласт) — предлагаются для лечения легкой и среднетяжелой аллергической БА в некоторых странах.

Антихолинергические препараты — ипратропия бромид и окситропия бромид.
Ингаляционный ипратропия бромид менее эффективен, чем ингаляционные β2-агонисты быстрого действия.
Ингаляционные антихолинергические средства не рекомендованы для длительного лечения БА у детей.

Комплексная лечебная программа БА (согласно GINA) включает:

— обучение пациентов;
— клинический и функциональный мониторинг;
— элиминацию причинных факторов;
— разработку плана длительной терапии;
— профилактику обострений и составление плана их лечения;
— динамическое наблюдение.

Варианты медикаментозной терапии

Лечение при БА, как правило, пожизненное. Следует иметь в виду, что медикаментозная терапия не заменяет меры по предотвращению контакта больного с аллергенами и ирритантами. Подход к лечению пациента обуславливается его состоянием и целью, стоящей на данный момент перед врачом.

На практике необходимо разграничивать следующие варианты терапии:

1. Купирование приступа — осуществляется с помощью бронхолитиков, которые могут применяться самим пациентом ситуационно (например, при нетяжелых нарушениях дыхания — сальбутамол в виде дозированного аэрозольного устройства) или медицинским персоналом через небулайзер (при тяжелых расстройствах дыхательной функции).

2. Лечение обострения — рекомендован подход «step down» – (сверху вниз) согласно схеме ступенчатого подхода к лечению БА.

Базисная противорецидивная терапия: поддерживающая доза противовоспалительных препаратов (наиболее эффективны — ингаляционные глюкокортикоиды).

3. Базисная противорецидивная терапия.

4. Лечение астматического статуса — проводится с использованием высоких доз системных глюкокортикоидоввнутривенно (СГК) и бронхолитиков при коррекции кислотно-основного обмена и газового состава крови с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств.

Длительная поддерживающая терапия БА:

1. Оценка уровня контроля над БА.
2. Лечение, направленное на достижение контроля.
3. Мониторирование с целью поддержания контроля.

Лечение, направленное на достижение контроля, осуществляется согласно ступенчатой терапии, где каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА. Эффективность терапии возрастает от ступени 1 к ступени 5.

Ступень 1
Включает применение препаратов неотложной помощи по потребности.
Предназначена только для пациентов, не получавших поддерживающей терапии и эпизодически испытывающих кратковременные (до нескольких часов) симптомы БА в дневное время. При более частом появлении симптомов или эпизодическом ухудшении состояния пациентам показана регулярная поддерживающая терапия (см. ступень 2 или выше) в дополнение к препаратам неотложной помощи по потребности.

Рекомендуемые на ступени 1 препараты неотложной помощи: ингаляционные β2-агонисты быстрого действия.
Альтернативные препараты: ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные β2-агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия.

Ступень 2
Препарат неотложной помощи + один препарат для контроля течения заболевания.
Препараты, рекомендуемые в качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста на ступени 2: ингаляционные ГКС в низкой дозе.
Альтернативные средства для контроля БА: антилейкотриеновые препараты.

Ступень 3

3.1. Препарат неотложной помощи + один или два препарата для контроля течения заболевания.
На ступени 3 детям, подросткам и взрослым рекомендуется: комбинация низкой дозы ингаляционных ГКС с ингаляционным β2-агонистом длительного действия. Прием осуществляется с помощью одного ингалятора с фиксированной комбинацией или с помощью разных ингаляторов.
Если контроль над БА не был достигнут через 3-4 месяца терапии — показано увеличение дозы ингаляционных ГКС.

3.2. Другой вариант лечения взрослых и детей (единственный рекомендуемый при ведении детей) — увеличение доз ингаляционных ГКС до средних доз.

3.3. Вариант терапии на ступени 3: комбинация ингаляционных ГКС в низкой дозе с антилейкотриеновым препаратом. Вместо антилейкотриенового препарата возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения (данные варианты полностью не исследованы у детей в возрасте 5 лет и младше).

Ступень 4
Препарат неотложной помощи + два или более препаратов для контроля течения заболевания.
Выбор препаратов на ступени 4 зависит от предшествующих назначений на ступенях 2 и 3.
Предпочтительный вариант: комбинация ингаляционных ГКС в средней или высокой дозе с ингаляционным β2-агонистом длительного действия.

Если контроль над БА не достигается с помощью комбинации ингаляционных ГКС в средней дозе и β2-агониста и/или третьего препарата для поддерживающей терапии (например, антилейкотриенового препарата или теофиллина замедленного высвобождения), рекомендовано применение высоких доз ингаляционных ГКС, но только в качестве пробной терапии длительностью 3-6 месяца.
При длительном применении высоких доз ингаляционных ГКС повышается риск развития побочных эффектов.

При применении средних или высоких доз ингаляционных ГКС, следует назначать препараты 2 раза в сутки (для большинства препаратов). Будесонид более эффективен при увеличении кратности назначения до 4 раза в сутки.

Увеличивает эффект лечения добавление β2-агониста длительного действия к средним и низким дозам ингаляционных ГКС, а также добавление антилейкотриеновых препаратов (меньше в сравнении с β2-агонистом длительного действия).
Может повышать эффективность терапии и добавление низких доз теофиллина замедленного высвобождения к ингаляционным ГКС в средних и низких дозах и β2-агониста длительного действия.

Ступень 5
Препарат неотложной помощи + дополнительные варианты применения средств для контроля течения заболевания.
Добавление перорального ГКС к другим препаратам поддерживающей терапии может увеличивать эффект лечения, однако сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. В связи с этим данный вариант рассматривается только у больных с тяжелой неконтролируемой БА на фоне терапии, соответствующей ступени 4, при наличии у пациента ежедневных симптомов, ограничивающих активность, и частых обострений.

Назначение anti-IgE в дополнение к другим препаратам поддерживающей терапии улучшает контроль над аллергической БА, если он не достигается на фоне лечения комбинациями других препаратов поддерживающей терапии, которые включают высокие дозы ингаляционных или пероральных ГКС.

Курс антибактериальной терапии показан при наличии гнойной мокроты, высоком лейкоцитозе, ускоренном СОЭ. С учетом антибиотикограмм назначают:
— спирамицин 3000 000 ЕД х 2 раза, 5-7 дней;
— амоксициллин+клавулановая кислота 625 мг х 2 раза, 7 дней;
— кларитромицин 250 мг х 2 раза, 5-7 дней;
— цефтриаксон 1,0 х 1 раз, 5 дней;
— метронидазол 100 мл в/в капельно.

Код бронхиальной астмы по МКБ 10: описание и особенности

Важный этап диагностики бронхиальной астмы – установка кода заболевания по МКБ 10. Точное понимание формы болезни поможет врачу назначить максимально эффективный курс профилактического лечения и подобрать препараты, которые быстро принесут облегчение при астматическом приступе.
Пациенту знать трехзначный код своей болезни необязательно. Но если Вы будете менять лечащего врача, будет нелишним сообщить ему эти данные, особенно если они по какой-то причине не будут отражены в Вашей медицинской карте.

Что такое МКБ 10?

Стандарты обучения для врачей, наиболее популярные препараты, список разрешенных к свободной продаже и запрещенных лекарственных средств – все это разнится от страны к стране. Но МКБ 10 – единый международный стандарт классификации болезней – знают и принимают в любом государстве.
О необходимости единого подхода к диагностике задумался французский ученый Ж. Бертильон, который и предложил единую удобную систему в 1983 году. С момента утверждения документ многократно расширялся, корректировался и дополнялся, поэтому современные медики пользуются десятой версией документа. МКБ 10 и дальше будет меняться, фиксируя собранные данные о патологиях, эффективных методах терапии, процентах смертности и успешных излечений. Всемирная Организация Здравоохранения вносит правки раз в 10 лет, но в некоторых случаях корректировка может проводиться раньше срока – например, чтобы отразить изменения в классификации типа заболевания.

Сведения о бронхиальной астме из МКБ 10

Код бронхиальной астмы по МКБ 10 – J45. Под этим индексом скрывается несколько форм заболевания, поскольку астма разнообразна в своих проявлениях. Общим условием для любого диагноза под ключом J45 является обструкция легких, не перешедшая в необратимую стадию.
Классификация также дает определение заболевания. Согласно МКБ 10, астма – это патология дыхательных путей, возникающая вследствие воспалительных процессов в бронхах. Отличительный признак – периодические приступы удушья. Также больного беспокоят такие симптомы, как сухой кашель, тяжесть и сдавленность в области груди, хриплое дыхание. Признаки наиболее активно проявляются по утрам.

Виды бронхиальной астмы по МКБ 10

Поскольку сам по себе код бронхиальной астмы по МКБ не дает достаточной информации для начала лечения, используются дополнительные обозначения для различных форм этого заболевания. Классификация включает в себя все виды астмы, известные медицине, и содержит четкие критерии по диагностике различных подвидов патологии.

Преимущественно аллергическая астма

Этот диагноз чаще всего ставят детям. Аллергическая – она же атопическая бронхиальная астма носит код J45.0 по МКБ 10. Она открывает список астматических заболеваний бронхов. Диагноз ставится при обнаружении аллергического вещества, из-за которого начинаются приступы удушья.
Пациент может быть подвержен воздействию одного аллергена, или же нескольких сразу. Среди потенциально опасных «рычагов», ускоряющих повторение приступа, отмечают:

Инфекционные аллергены. Грибковые, бактерии, вирусы, остаточные продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Они разворачивают активную деятельность в тканях, подверженных их воздействиям, провоцируя воспалительный процесс.
Неинфекционные аллергены. Продукты питания, пыльца, концентрированные эфирные масла и т.д. Такие провокаторы опасны из-за своего состава, на который организм реагирует неадекватно из-за сбоев в иммунной системе.
Паразиты. Один из наиболее редких аллергенов для постановки диагноза «аллергическая астма». При полном вытравлении паразита приступы, как правило, полностью прекращаются.

В прошлом аллергической астме назначались различные коды МКБ в зависимости от определенного возбудителя. Это затрудняло диагностику, поскольку пациент, склонный к аллергическим реакциям, может одновременно страдать от воздействия нескольких активных веществ. Сейчас эта практика отошла в прошлое, поэтому врач имеет право диагностировать атопическую форму заболевания вне зависимости от природы аллергена.

Не аллергическая астма

Подвид бронхиальной астмы, чаще встречающийся у взрослых. Код МКБ 10 – J45.1. Врачи используют данный термин как «зонтичный», поскольку он вмещает под собой два различных типа патологии:

Идиосинкратическая. Приступы удушья не связаны с дисфункцией иммунной системы. Первое явное проявление заболевания, как правило, происходит в виде ОРЗ, и потому проходит незамеченным. Затем развиваются самостоятельные астматические приступы, при физических нагрузках возникает продолжительная одышка. Острые периоды чередуются со спадами, и длятся от 2-3 дней до 3-4 месяцев.
Эндогенная. Удушье провоцируется температурными перепадами, сменой часовых поясов, раздражением бронхов, вирусными заболеваниями и т.д. При этой патологии дыхательная система развивает повышенную чувствительность к любым раздражителям, поэтому «переключателем» для приступа могут стать даже чрезмерно интенсивные ароматы или сильные психологические переживания. Часто проявляется как осложнение пневмонии или бронхита.

При постановке данного диагноза международная классификация не играет большой роли. Тем не менее, важно отличать этот подтип заболевания от остальных, чтобы не допустить ухудшения состояния пациента.

Другие значимые записи об астме в МКБ 10

Помимо двух основных разновидностей патологии, существуют и другие варианты диагноза, также отмеченные в МКБ:

Смешанная форма бронхиальной астмы. Код J45.8. Отмечается, если пациент реагирует как на аллергические раздражители, так и на резкое изменение температуры, стресс и т.д.
Не уточненная форма (J45.9). Диагноз ставится, если установить причину заболевания не представляется возможным. Подобные сложности возникают при лечении взрослых и пожилых пациентов, длительное время игнорировавших приступы сухого кашля и одышки. В карточке в таком случае пишут «поздно проявившаяся астма». Если же невозможно установить причину у ребенка, патологию обычно определяют как хронический астматический бронхит. Факторы, определяющие степень предрасположенности, широко известны, однако точные условия для возникновения заболевания остаются загадкой для врачей.

Осложнения бронхиальной астмы – это отдельный индекс МКБ, известный как астматический статус (код J46). Ставится в случаях, когда приступ удушья сопровождается образованием вязкой мокроты в бронхах, а также постепенно разрастающегося отека. В отличие от представленных выше заболеваний, не является патологией и подлежит устранению. При правильном лечении возможно полностью исключить вероятность повторного возникновения астматического статуса.

Заключение

Рекомендуем также посетить My Financial Health — блог о личных финансах.

Теперь вы знаете код бронхиальной астмы по МКБ 10. Как Вы думаете, окажется ли для Вас полезной эта информация? Все ли правильно в современной редакции Международной классификации болезней, или что-то требуется поменять – например, вернуть различные обозначения для астмы по типу аллергена? Своим мнением поделитесь в комментариях.

Бронхиальная астма Коды по мкб – 10j45.0, j45.8, j45.9

Цель лекции – опираясь на полученные знания диагностировать бронхиальную астму, сформулировать диагноз, провести дифференциальный диагноз с синдромно-сходной патологией, назначить персонифицированное лечение конкретного больного, определить меры профилактики и прогноз при данном заболевании.

План лекции

Клинический случай
Определение БА
Эпидемиология БА
Этиология БА
Патогенез, патоморфология, патофизиология БА
Клиника БА
Диагностические критерии БА
Дифференциальный диагноз БА
Классификация БА
Лечения БА
Прогноз, профилактика БА

Доставлена в клинику с приступом удушья. Из-за значительного затруднения дыхания, могла отвечать на вопросы отрывистыми фразами. Предъявляла жалобы на удушье, не купирующееся сальбутомолом, непродуктивный кашель.

Анамнез заболевания. С детства была склонна к простудным заболеваниям, которые проявлялись кашлем, затруднением носового дыхания, насморком. В последние 5 лет эпизоды ОРВИ стали частыми, сопровождались длительным кашлем, затрудненным «свистящим» дыханием, особенно в ночное время. Стала реагировать на табачный дым, холодный воздух, физическую нагрузку – появлялось затрудненное дыхание и кашель. Обращалась к врачу, был поставлен диагноз хронического бронхита. По рекомендации врача стал пользоваться сальбутамолом, который купировал кашель и одышку. Ухудшение состояние около недели, связывает с «простудой». Появился кашель с вязкой мокротой, одышка с затрудненным выдохом, постоянные хрипы и чувство тяжести в грудной клетке, заложенность носа, повысилась температура до 37,5 гр. С. К врачу не обращалась, принимала парацетамол, ингаляции сальбутамола каждые 2-3 часа. Тяжелый приступ удушья, не купирующийся сальбутамолом, прекращение откашливания мокроты заставило вызвать СМП.

Анамнез жизни. Профессиональная деятельность не связана с вредными факторам, бытовые условия хорошие. Гинекологический анамнез не отягощен, менопауза около года. Беременностей и родов двое. Не курит.

Аллергологический анамнез. С детского возраста имелись признаки пищевой непереносимости — крапивница при употреблении морепродуктов. В сезон цветения полыни и амброзии появлялась заложенность носа, чихание и слезотечение, по поводу чего принимала антигистаминные препараты. В последнее время реагирует на контакт с домашней пылью. Наследственность отягощена: у бабушки по материнской линии была бронхиальная астма, у матери – поллиноз.

Объективный статус. Состояние больной тяжелое из-за выраженного приступа удушья. Положение вынужденное сидя с фиксацией плечевого пояса. Кожные покровы бледные с легким диффузным цианозом, частота дыханий 15 в мин., выдох удлинен, отсутствует фаза апноэ. Грудная клетка в состоянии глубокого вдоха, мышцы шеи и плечевого пояса активно участвуют в дыхании, надключичные пространства выбухают. При пальпации голосовое дрожание равномерно проводится во всех отдела легких, при перкусии над верхними отделами легких коробочный оттенок звука. При аускультации определяется неравномерность вентиляции, чередуются участки ослабленного и жесткого дыхания, выдох удлинен, обилие свистящих сухих хрипов, усиливающихся при форсированном выдохе. Пульс ритмичен, 105 уд/мин. Тоны сердца ритмичны, приглушены из-за обилия хрипов. АД 140/85 мм рт. ст. Органы брюшной полости без особенностей. При пикфлоуметрии выявлены признаки бронхиальной обструкции: снижение ПСВ до 47% от должных величин , прирост в постбронходилатационном тесте составил менее10% с последующим ухудшением показателя в течение часа. Пульсоксиметрия выявила гипоксемию -сатурация кислорода — SaO92%. Лабораторные данные без отклонений от нормы. На ЭКГ- признаки перегрузки правого желудочка сердца. На рентгенограмме органов грудной клетки выявлена повышенная воздушность преимущественно в верхних отделах обоих легких.

Итак, тяжесть состояния больной определяется синдромами: удушья – астмой, бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности.

«Астма» в переводе с греческого означает «удушье» — это пароксизмально наступающая одышка. Астма в классическом смысле — это бронхиальная астма. Однако, существует пароксизмальное удушье и другой природы. Следовательно, главная диагностическая задача врача на этапе предварительного диагноза — установить происхождение удушья, установить какие факторы лежат в основе бронхиальной обструкции. Для осуществления диагностического процесса необходимо рассмотреть основные положения БА, определяющие ее нозологическую самостоятельность.

Современная концепция бронхиальной астмы рассматривает БА как

хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения.

БА в настоящее время относится к наиболее распространенным заболеваниям человека во всех возрастных группах. В мире насчитывается около 300 млн. больных БА. Заболеваемость БА составляет около 5%, смертность — 0.4-0,8 на 100000. Распространенность БА различна и зависит от многих факторов: климатогеографической зоны, образа жизни, генетических особенностей, факторов внешней среды, социально-экономическихфакторов. Наибольшая распространенность симптомов регистрируется в Австралии, Новой Зеландии, Великобритании, наименьшая — в Индонезии, Турции, Тайване, Албании. Резкий рост заболеваемости БА, в 7-10 раз превышающий заболеваемость в предшествующие десятилетия, произошел с 30-х по 80-е годы XX- го века и продолжается в последние 20 лет, как среди детей, так и у взрослых. В России БА до 1900 г. была сравнительно редким заболеванием. В русских медицинских журналах того времени описывались единичные случаи заболевания у взрослых и детей. В современный период, согласно официальной статистики, общая численность больных БА в РФ составляет около 1 млн., однако, согласно заключениям экспертов, предполагаемое число больных БА около 7 млн. БА является причиной смерти 250 тысяч смертей в год (GINA.2011).

Современные особенности течения БА:

БА стала протекать гораздо легче;
больных БА стало больше;
БА распространена как среди взрослых так и среди детей;
БА характеризуется значительной гетерогенностью и вариабельностью симптомов;
имеет место гиподиагностика БА, что связано с недооценкой легких и редких эпизодов заболевания.

Нозологическая принадлежности БА основана на специфической этиологии, патоморфологии, механизмах болезни, клинических проявлениях и методах лечения, профилактики и образовательных программах. В концепции болезни выделяют предрасполагающие, этиологические и разрешающие факторы. На протяжении всего времени формирования учения о механизмах развития БА рассматривается роль разрешающих факторов, вызывающих развитие первого приступа или обострения болезни у ранее сенсибилизированного организма.

Факторы, влияющие на риск возникновения и проявления БА, подразделяются на факторы, обусловливающие развитие заболевания (внутренние) и факторы, провоцирующие появление симптомов (внешние). Внешние факторы могут рассматриваться как:

А) причинные (инициирующие) — индукторы воспаления, вызывают начало заболевания и его обострение;

Б) усугубляющие — триггеры, увеличивают возможность возникновения и обострений БА. Некоторые факторы относятся к обеим группам.

ВОЗ выпускает новый пересмотр Международной классификации болезней (МКБ-11)

«МКБ – продукт, которым ВОЗ по праву гордится, – отметил Генеральный директор ВОЗ

д-р Тедрос Адханом Гебрейесус. – Она дает нам возможность понимать многообразие причин, по которым люди болеют и умирают, и принимать меры для предотвращения страданий и спасения жизней».

МКБ-11, подготовка которой продолжалась свыше десяти лет, отличается от предыдущих версий целым рядом важных улучшений. Она впервые выходит в полностью электронном виде и имеет гораздо более удобный для читателя формат. Кроме того, в ее составление внесло вклад беспрецедентное число работников здравоохранения, которые участвовали в совместных совещаниях и выдвигали свои предложения. Группа по МКБ при штаб-квартире ВОЗ получила более 10 000 предложений о внесении изменений в Классификацию.

МКБ-11 будет представлена для принятия государствами-членами на сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 2019 г. и вступит в силу 1 января 2022 года. Данный выпуск носит предварительный и ознакомительный характер и позволит странам выработать планы по использованию новой версии, подготовить ее переводы и провести общенациональную подготовку специалистов здравоохранения.

МКБ используется также медицинскими страховыми компаниями, которые на основании кодов МКБ определяют компенсационные выплаты; руководителями национальных программ здравоохранения; специалистами по сбору данных; и всеми, кто отслеживает тенденции в области глобального здравоохранения и принимает решения о распределении ресурсов в этой сфере.

Новая МКБ-11 отражает прогресс в медицине и достижения научной мысли. Так, коды, касающиеся устойчивости к противомикробным препаратам, теперь больше соответствуют критериям Глобальной системы эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (GLASS). МКБ-11 также позволяет более эффективно регистрировать данные, касающиеся безопасности в области здравоохранения, и, соответственно, идентифицировать и предупреждать нежелательные события, которые могут наносить вред здоровью, например небезопасные методы работы в больницах.

В новую МКБ также вошли новые главы, в частности по народной (традиционной) медицине: хотя методами народной медицины пользуются миллионы людей во всем мире, она до сих пор так и не была включена в эту систему классификации. Еще одна новая глава, посвященная сексуальному здоровью, объединяет расстройства, которые раньше были отнесены к другим категориям (например, гендерное несоответствие указывалось в категории психических расстройств) или описывались иначе. В раздел аддиктивных расстройств было добавлено игровое расстройство.

«Ключевым принципом данного пересмотра было упрощение структуры кодов и электронного инструментария: таким образом, специалисты здравоохранения смогут более легким и исчерпывающим образом регистрировать различные болезни», — отмечает д-р Роберт Якоб (Robert Jakob), руководитель группы ВОЗ по классификациям, терминологии и стандартам.

По словам д-ра Лубна Аль-Ансари (Lubna A. Al-Ansary), помощника Генерального директора по метрике и статистическим измерениям, «МКБ — краеугольный камень медико-санитарной информации, и в МКБ-11 будет представлен обновленный взгляд на типологию болезней».

Примечание для редакторов:

МКБ-11 составлена в увязке с принятыми ВОЗ международными непатентованными наименованиями фармацевтической продукции и может использоваться для целей регистрации онкологических заболеваний. МКБ-11 была разработана для использования на большом количестве языков: центральная многоязычная платформа обеспечивает использование функциональных возможностей и представление данных на всех языках, на которые осуществлен перевод. Перейти на МКБ-11 помогают таблицы перехода с МКБ-10 и обратно. ВОЗ будет содействовать странам в процессе подготовки к использованию новой МКБ-11.

«,»datePublished»:»2018-06-18T00:00:00.0000000+00:00″,»image»:»https://www.who.int/images/default-source/hero-images/icd-cover.jpg?sfvrsn=62d175ff_12″,»publisher»:{«@type»:»Organization»,»name»:»World Health Organization: WHO»,»logo»:{«@type»:»ImageObject»,»url»:»https://www.who.int/Images/SchemaOrg/schemaOrgLogo.jpg»,»width»:250,»height»:60}},»dateModified»:»2018-06-18T00:00:00.0000000+00:00″,»mainEntityOfPage»:»https://www.who.int/ru/news/item/18-06-2018-who-releases-new-international-classification-of-diseases-(icd-11)»,»@context»:»http://schema.org»,»@type»:»NewsArticle»};

Классификация бронхиальной астмы по МКБ-10: определение кода

При выставлении диагноза врач должен использовать классификацию бронхиальной астмы по нормативному документу МКБ-10.

Это обязательное требование заполнения медицинской документации. Единый код необходим для ведения статистики и облегчения коммуникации между врачами не только различных лечебных учреждений, но и разных стран.

Необходимость классификации бронхиальной астмы

Хроническое неизлечимое заболевание бронхиальная астма характеризуется приступами удушья, возникающими вследствие воспалительных процессов в бронхах. Они имеют в основном аллергическую, реже неаллергическую природу.

Единой классификации патологии, принятой во всем мире, не существует. Если рассматривать классификацию А. Д. Адо и П. К. Булатова (1968 г., СССР), то в ней выделено всего две формы заболевания: атопическая и инфекционно-аллергическая.

В Европе и США классификация основана на том, какими факторами вызывается приступ: внешними или внутренними.

Однако современная медицина выяснила, что круг причин, способствующих развитию заболевания, значительно шире. Болезнь может начаться, например, из-за сбоя в работе эндокринной системы или нервного перенапряжения.

Именно эти все факторы и виды астмы учитываются в МКБ-10, при классификации им присваиваются соответствующие коды.

Классификация используется при сборе статистической информации о болезнях, а также позволяет врачам из разных стран понимать друг друга.

Врач в любой стране может точно узнать диагноз, найти информацию о заболевании в иностранных источниках и подобрать правильное лечение с учетом опыта специалистов со всего мира.

Что такое МКБ-10

В конце двадцатого века для систематизации всех заболеваний стала применяться Международная классификация болезней (МКБ). С ее помощью врачи могут, опираясь на код заболевания, спрогнозировать течение болезни и назначить лечение.

При этом исключена ошибка из-за неправильной формулировки диагноза или его неточного перевода.

Предложил эту систему французский ученый и врач Ж. Бертильон. Всем патологиям, так же как и бронхиальной астме, в МКБ присвоен свой код.

У данной патологии он J45. В настоящее время используется 10-я версия этого документа. Отсюда и название МКБ-10.

Согласно международной классификации, бронхиальная астма — это воспалительное заболевание бронхов, основным симптомом которого является удушье.

Сведения о бронхиальной астме из МКБ-10

Важно знать, какое место в классификаторе занимает бронхиальная астма, МКБ-10 присваивает ей код J45. Под ним зашифровано несколько видов проявления заболевания.

БА не только по-разному проявляется у разных людей, но и первопричины ее появления различны.

Однако, согласно определению, данному в комментариях к коду бронхиальной астмы по МКБ-10, для болезни характерно состояние обструкции дыхательных путей. При этом оно должно быть обратимым.

БА чаще всего проявляется таким симптомом, как удушье. Кроме того, возможен сухой кашель, тяжесть в груди и одышка.

Классификация бронхиальной астмы по МКБ-10

Бронхиальная астма, код которой по МКБ-10 J45, имеет несколько разновидностей.

Именно поэтому для их различия выделяют дополнительные обозначения, позволяющие более точно описать вид, причину возникновения и стадии патологии.

Преимущественно аллергическая астма (j45.0)

Бронхиальная астма, первопричиной которой является аллергическая реакция организма, классифицируется по МКБ-10 как преимущественно аллергическая. Это заболевание, которое чаще всего диагностируется в детском возрасте.

Аллергическая (другое название — атопическая) бронхиальная астма имеет код по МКБ-10 J45.0. Для постановки диагноза следует определить, что является для больного аллергеном и провоцирует состояние удушья. Причем таких факторов может быть несколько.

Чаще всего приступы вызывают:

Инфекционные аллергены. Это разнообразные микроорганизмы, попадающие в организм человека извне и вызывающие воспалительный процесс.
Неинфекционные аллергены. К ним относятся различные провокаторы, такие как пыльца, пыль, краска, эфирные масла и прочее. Из-за некорректной работы иммунной системы развивается патология.
Паразиты. Редко становятся причиной БА. После полноценного лечения, когда паразитов не остается, приступы удушья прекращаются.

Ранее аллергической астме присваивались разные коды, в зависимости от того, какой аллерген вызывает патологию. Но это лишь путало и затрудняло постановку диагноза. И только МКБ-10 был дан единый код, независимо от вида провокатора.

Неаллергическая астма (j45.1)

В соответствии с МКБ-10, кодом J45.1 обозначают неаллергическую форму бронхиальной астмы.

Эта форма патологии делится на 2 типа:

Идиосинкратическая. В этом случае заболевание не связано с нарушениями в работе иммунной системы. Первые проявления часто принимают за простуду и назначают соответствующее лечение. Но со временем, когда приступы учащаются, а также начинает появляться одышка, диагноз становится очевидным. Болезнь протекает с чередованием обострений и ремиссий, которые могут длиться несколько месяцев.
Эндогенная. Приступы связаны с изменением климатических условий (температура, влажность), наличием раздражителей в воздухе (сильные запахи) и прочими внешними факторами.

Смешанная астма (j45.8)

Данная форма бронхиальной астмы имеет код по МКБ-10 J45.8. Достаточно распространенный вид патологии.

Термин «смешанная форма» означает, что приступы удушья могут вызывать как факторы, перечисленные в описании бронхиальной астмы по МКБ-10 J45.0 (то есть причиной возникновения приступов является попадание аллергена в организм человека), так и раздражители эндогенной природы.

Неуточненный вид болезни (j45.9)

Если установить причину не удается, то заболеванию присваивается код J45.9, обозначающий неуточненную бронхиальную астму по МКБ-10. Очень часто этот вид диагностируется у людей в возрасте, которые длительное время игнорировали свои симптомы и не обращались к врачу.

В этом случае диагноз звучит как: «поздно проявившаяся». Если же причину приступов не удается установить у ребенка, врач ставит диагноз «астматический бронхит», в соответствии с МКБ-10.

Несмотря на то что астма изучается давно, и описаны многие возможные разновидности, неуточненный вид заболевания все-таки встречается. В этом случае нельзя точно определить причину приступов.

Астматический статус (j46)

Также следует выделить тяжелое осложнение астмы, получившее код по МКБ-10 J46, – астматический статус. Это продолжительный, не купирующийся привычными медикаментами приступ бронхиальной астмы, который сопровождается интенсивным выделением густой мокроты и развитием отека бронхиол.

Данное состояние вынесено в МКБ в отдельный раздел, так как оно не является самостоятельной патологией и читается острой формой тяжелой астмы.

В заключение

Все заболевания имеют свой код по МКБ-10, и бронхиальная астма не исключение. Согласно классификатору выделяется несколько разных ее форм. Причем это деление зависит в основном от первопричины заболевания.

Благодаря международному классификатору болезней врачи могут обмениваться опытом и назначать наиболее эффективное лечение, учитывая достижения специалистов из разных стран.

Проблемы классификации и формулирования диагноза бронхиальной астмы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

С. Д. Нурсултанова

ПРОБЛЕМЫ КЛАССИФИКАЦИИ И ФОРМУЛИРОВАНИЯ ДИАГНОЗА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Кафедра общей врачебной практики с курсом медико-социальной экспертизы и реабилитации ФПО и НПУ Карагандинской государственной медицинской академии

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных хронических болезней человека. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 10% населения планеты страдают БА различной степени тяжести [3, 4].

Мировое медицинское сообщество предпринимает интенсивные попытки выработки единых подходов к диагностике и лечению этой патологии. Созданы рекомендации Европейского Респираторного Общества; Американской Академии аллергологии и клинической иммунологии. Последним, наиболее полным и современным является рекомендательный документ ВОЗ под названием «Global Initiative for Asthma» (Бронхиальная астма. Глобальная стратегия) [1]. Исходя из основных положений этого документа, БА — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с участием клеток (тучных, эозинофилов, Т-лимфоцитов), медиаторов аллергии и воспаления, сопровождающееся у предрасположенных лиц гиперреактивностью и вариабельной обструкцией бронхов, что проявляется приступом удушья, появлением хрипов, кашля или затруднением дыхания, особенно ночью и/или ранним утром [5].

Однако, несмотря на то, что исследования последних десятилетий позволили изменить взгляды на БА и охарактеризовать ее как самостоятельную нозологическую форму с учетом этиологических факторов, патоморфологических признаков и клинических проявлений, до настоящего времени отсутствует единая классификация БА, которая отражала бы все разделы развернутого клинического диагноза.

Согласно Международной статистической классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-х), БА рассматривают в зависимости от этиологических форм (табл. 1).

Выделены следующие этиологические формы БА: аллергическая БА (экзогенная), развивающаяся под влиянием определенных аллергенов и характеризирующаяся специфической гиперреактивностью бронхов; неаллергическая БА (эндогенная), развивающаяся под влиянием неаллергических этиологических факторов (аэро-поллютантов, производственных вредностей, нервно-психических, эндокринных нарушений, физической нагрузки, лекарственных препаратов, инфекции) и характеризующаяся неспецифической гиперреактивностью; смешанная БА,

Таблица 1.

Классификация бронхиальной астмы (МКБ-10). Класс Х

Номер блока Блок

J45 Астма

J45.0 Преимущественно аллергическая астма Аллергический бронхит Аллергический ринит с астмой Атопическая астма Экзогенная аллергическая астма Сенная лихорадка с астмой

J45.1 Неаллергическая астма (эндогенная) Идиосинкразическая астма

J45.8 Смешанная астма

J45.9 Неуточненная астма Астматический бронхит Поздно возникшая астма

J46 Астматический статус Острая тяжелая астма Выделен

вызванная сочетанным влиянием аллергических и неаллергических факторов и соответственно характеризующаяся специфической и неспецифической гиперрреактивностью бронхов [5].

Согласно документу «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия», БА классифицируется лишь по степени тяжести (табл. 2).

Классификации, рассматривающие БА по степени тяжести и течению, идентичны, и это не случайно, т.к. при постановке диагноза учитывается объем получаемой терапии. Например, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у него диагностируют БА тяжелого течения [3].

Классификация БА по степени тяжести является важной, поскольку определяет тактику ступенчатой терапии и позволяет контролировать заболевание наименьшими дозами и числом препаратов [3, 4].

Большое значение имеет и определение степени тяжести приступа БА, т.к. у пациентов с любой степенью тяжести могут развиться тяжелые обострения даже с угрозой для жизни [2, 5]. Изучены критерии оценки тяжести обострений (приступов) БА (табл. 3).

Таким образом, БА можно классифицировать на основе этиологии, степени тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции. Однако для постановки нозологического развернутого клинического диагноза БА этого недостаточно, необходимо указание формы болезни, степени тяжести, стадии течения, наличия дыхательной недостаточности и других осложнений. С этой точки зрения предлагается следующая классификация (табл. 4).

Предлагая представленную классификацию, исходили из следующих моментов:

Медицина и экология, 2007, 2

Таблица 2.

Классификация бронхиальной астмы по тяжести

Степень тяжести Клинические симптомы Ночные симптомы Показатели вентиляции (% от должной величины)

Легкая интер-миттирующая Кратковременные симптомы реже 1 раза в нед. Количество обострения заболевания (от нескольких часов до нескольких дней). Отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями 2 раза в мес. или реже МСВ или ОФВ1>80% Вариабельность МСВ и ОФВ1<20%

Легкая перси-стирующая Симптомы от 1 раза в нед. или чаще, но реже 1 раза в сут. Потребность в В2-агонистах короткого действия не реже 1 раза в нед., Обострения заболевания могут нарушить активность и сон Чаще 2 раз в мес. МСВ или ОФВ1 >80% Вариабельность МСВ и ОФВ1 20-30%

Среднетяже-лая Ежедневные симптомы. Ежедневный прием В2-агонистов короткого действия. Обострения нарушают активность и сон Возникают более 1 раза в нед. МСВ или ОФВ1 60-80% Вариабельность МСВ и ОФВ1>30%

Тяжелая Постоянные симптомы. Частые обострения. Физическая работоспособность ограничена Частые ночные симптомы МСВ или ОФВ1<60% Вариабельность МСВ и ОФВ1>30%

Таблица 3.

Оценка тяжести обострений (приступов) астмы

Клинические симптомы Легкое обострение Среднетяжелое обострение Тяжелое обострение Угроза остановки дыхания

Одышка При ходьбе; Может лежать При разговоре; Предпочитает сидеть. В покое. Сидит наклонившись вперед.

Пациент говорит Полными предложениями Отдельными фразами Произносит отдельные слова

Уровень сознания Может быть возбужден Обычно возбужден Обычно возбужден Спутанность сознания или заторможенность

Частота дыхания <30 в мин <30 в мин >30 в мин

Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания и западение надключичных ямок Обычно нет Обычно есть Обычно есть Парадоксальное движение грудной и брюшной стенки

Свистящие хрипы Умеренные, часто только на выдохе Громкие Обычно громкие Отсутствуют

Пульс\мин <100 в мин 100-120 >120 в мин Брадикардия

МСВ (пикфлоуметрия после ингаляции брон-ходилататора) >80 % 60 — 80% <60% (<100л\мин, или эффект длится <2 ч)

Ра02 Норма. Обычно тест проводить не нужно >60 мм рт. ст. <60 мм рт. ст. Возможен цианоз

РаС02 <45 мм рт. ст. <45 мм рт. ст. Норма или>45 мм рт. ст.

Ба02(%) >95% 91-95% <90%

— В связи с тем, что в Республике для статистического учета заболеваний официально утверждена Международная классификация болезней и причин смерти ВОЗ (Х пересмотра), необходимо сблизить рабочую классификацию БА с МКБ-10.

— Классификация БА по степени тяжести течения (астма вне обострения) заболевания является важной, поскольку определяет тактику ведения больного.

— Градация степени тяжести обострений БА

является критерием обоснованной госпитализации и оказания экстренной помощи.

— Все особенности течения заболевания, осложнения могут быть отражены в структуре диагноза при его расшифровке.

Используя предлагаемую классификацию приводим примеры формулирования диагноза:

— Бронхиальная астма, экзогенная форма (сенсибилизация к пыльце тополя), легкое перси-стирующее течение, фаза среднетяжелого обострения. ДНI. (345.0).

Таблица 4.

Классификация бронхиальной астмы с учетом МКБ-Х и доклада «Бронхиальная астма.

Глобальная стратегия»

1. По этиологии:

1. Экзогенная (атопическая, аллергическая) (с указанием причинного аллергена) — J45.0

2. Эндогенная (неатопическая, «астма физического усилия», «аспириновая») — J45.1

3. Смешанная — J45.8

2. По степени тяжести:

2.1. Интермиттирующая астма (легкое эпизодическое течение)

2.2. Легкая персистирующая астма

2.3. Средней тяжести персистирующая астма

2.4. Тяжелая персистирующая астма

3. По фазам:

1. Обострение

1.1. Легкое

1.2. Среднетяжелое

1.3. Тяжелое

1.4. Угроза остановки дыхания

2. Нестабильная ремиссия

3. Ремиссия

4. Стабильная ремиссия (более 2 лет)

4. По осложнениям:

4.1. Легочные

4.2. Внелегочные

— Бронхиальная астма, эндогенная (инфек-ционно-зависимая), тяжелое персистирующее течение, фаза тяжелого обострения. Эмфизема легких. Хроническое легочное сердце, декомпен-сированное. ДНII. (345.1).

— Бронхиальная астма, смешанная форма (сенсибилизация к домашней пыли, инфекционно зависимая), персистирующее течение средней тяжести, фаза тяжелого обострения. Хронический гнойный обструктивный бронхит. Эмфизема легких. ДН II. (345.8).

ЛИТЕРАТУРА 1. Бронхиальная астма, глобальная стратегия //Пульмонология. — 1996. — №1. — С. 1 — 169.

2. Княжевская Н. П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения //Consilium medicum. — 2001. — Т. 3, №12. — С. 56 — 60.

3. Овчаренко С. И. Бронхиальная астма: диагностика и лечение //Рус. мед. журн. — 2002. — Т. 10, №17. — С. 10 — 14.

4. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов (диагностика болезней органов дыхания). — М., 2000. — Т. 3. — С. 61 — 128.

5. Бронхиальная астма: рук. для врачей России. Формулярная система /А. Г. Чучалин, Б. Л. Медников, А. С. Белевский и др. //Consilium medicum. — 2000. — Т. 2. — №1. — С. 18 — 26.

Поступила 29.03.07

S. D. Nursultanova

PROBLEMS OF CLASSIFICATION AND FORMULATION OF THE DIAGNOSES OF BRONCHIAL ASTHMA

Till the present time there is no one single classification of bronchial asthma that reflects all the parts of unfolded clinical diagnoses., БYкiлэлемдiк денсаулык сактау уйымынын талаптарын ескере отырып, бронх демкпеа диагнозынын тужырымдамасына бiрынFaй кезкарас усынылады.

Медицина и экология, 2007, 2

Микробиология астмы | Nature Reviews Microbiology

Bateman, E. D. et al. Глобальная стратегия лечения и профилактики астмы: краткое изложение GINA. евро. Респир. J. 31 , 143–178 (2008).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Венцель С. Э. Астма: определение устойчивых фенотипов взрослых. Ланцет 368 , 804–813 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Лотвалл, Дж.& Svedmyr, N. Salmeterol: ингаляционный β2-агонист с пролонгированным действием. Легкое 171 , 249–264 (1993).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Matricardi, P. M. et al. Воздействие микробов пищевого и орофекального происхождения по сравнению с вирусами, передаваемыми по воздуху, в связи с атопией и аллергической астмой: эпидемиологическое исследование. BMJ 320 , 412–417 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Леонарди-Би, Дж., Притчард Д. и Бриттон Дж. Астма и текущая кишечная паразитарная инфекция: систематический обзор и метаанализ. г. J. Respir. Крит. Care Med. 174 , 514–523 (2006).

Артикул Google Scholar

Окада, Х., Кун, К., Фейле, Х. и Бах, Дж. Ф. «Гигиеническая гипотеза» для аутоиммунных и аллергических заболеваний: обновленная информация. Clin. Exp. Иммунол. 160 , 1–9 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Эге, М.J. et al. Воздействие микроорганизмов окружающей среды и детская астма. N. Engl. J. Med. 364 , 701–709 (2011). Это исследование показывает, что микробное разнообразие обратно пропорционально риску развития астмы .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Страчан, Д. П. Размер семьи, инфекция и атопия: первое десятилетие «гигиенической гипотезы». Грудь 55 (Доп.1), S2 – S10 (2000).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Мартинес, Ф. Д. Взросление гигиенической гипотезы. Респир. Res. 2 , 129–132 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Pakarinen, J. et al. Преобладание грамположительных бактерий в домашней пыли в малоаллергенной Карелии. Environ. Microbiol. 10 , 3317–3325 (2008).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ринтала, Х., Питкаранта, М., Тойвола, М., Паулин, Л. и Невалайнен, А. Разнообразие и сезонная динамика бактериального сообщества в окружающей среде помещений. BMC Microbiol. 8 , 56 (2008).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Ли, Л., Тин, С. и Келли, С. Т. Независимый от культуры анализ бактериального разнообразия в детском учреждении. BMC Microbiol. 7 , 27 (2007).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Nembrini, C. et al. Бактериальная защита от аллергического воспаления за счет многокомпонентного иммунорегуляторного механизма. Грудь 66 , 755–763 (2011).

Артикул Google Scholar

Конрад, М.L. et al. Передача сигналов TLR матери необходима для защиты от пренатальной астмы непатогенным микробом Acinetobacter lwoffii F78. J. Exp. Med. 206 , 2869–2877 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Maslowski, K. M. et al. Регулирование воспалительных реакций кишечной микробиотой и рецептором хемоаттрактанта GPR43. Природа 461 , 1282–1286 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Холл, К. Б. и др. Бремя респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей раннего возраста. N. Engl. J. Med. 360 , 588–598 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Palmenberg, A.C. et al. Секвенирование и анализ всех известных геномов риновирусов человека выявили структуру и эволюцию. Наука 324 , 55–59 (2009). Полное секвенирование 99 серотипов RV идентифицирует консервативные мотивы РНК и клады-специфическое разнообразие, а также выявляет новый вид RV, RV-D .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Lau, S. K. et al. Клинические особенности и полная характеристика генома отдельного генетического кластера риновируса человека (ВСР), вероятно, представляющего ранее не обнаруженный вид ВСР, ВСР-С, ассоциированный с острым респираторным заболеванием у детей. J. Clin. Microbiol. 45 , 3655–3664 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Бочков Ю.А. и др. Молекулярное моделирование, органная культура и обратная генетика для недавно идентифицированного риновируса человека C. Nature Med. 17 , 627–632 (2011). Первое исследование по успешному восстановлению и культивированию RV-C с использованием обратной генетики. Данные указывают на уникальный тропизм RV-C и предполагают, что он использует еще не идентифицированный рецептор .

CAS PubMed Статья Google Scholar

Макела, М. Дж. И др. Вирусы и бактерии в этиологии простуды. J. Clin. Microbiol. 36 , 539–542 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lemanske, R.F. Jr et al. Заболевания, вызванные риновирусом в младенчестве, предсказывают последующее свистящее дыхание в детстве. J. Allergy Clin. Иммунол. 116 , 571–577 (2005).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Guilbert, T. W. et al. Снижение функции легких после дошкольных заболеваний, связанных с хрипами и риновирусами, у детей с риском развития астмы. J. Allergy Clin. Иммунол. 128 , 532–538.e10 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Джексон Д.J. et al. Заболевания, связанные с риновирусом свистящего дыхания, в раннем возрасте предсказывают развитие астмы у детей из группы высокого риска. г. J. Respir. Крит. Care Med. 178 , 667–672 (2008).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Henderson, J. et al. Госпитализация по поводу бронхиолита, вызванного RSV, в возрасте до 12 месяцев и последующей астмы, атопии и хрипов: продольное когортное исследование при рождении. Pediatr. Allergy Immunol. 16 , 386–392 (2005).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Кэрролл, К. Н. и др. Взаимосвязь степени тяжести бронхиолита у детей с риском и заболеваемостью астмой в раннем детстве. J. Allergy Clin. Иммунол. 123 , 1055–1061.e1 (2009).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Смит, Р.Л. и Опеншоу, П. Дж. Бронхиолит. Ланцет 368 , 312–322 (2006).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Illi, S. et al. Многолетняя сенсибилизация аллергеном в раннем возрасте и хроническая астма у детей: когортное исследование при рождении. Ланцет 368 , 763–770 (2006).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Сигурс, Н.и другие. Характер астмы и аллергии через 18 лет после тяжелого бронхиолита, вызванного RSV, на первом году жизни. Грудь 65 , 1045–1052 (2010). Этот анализ детей, инфицированных RSV, показывает, что тяжелый ранний RSV-опосредованный бронхиолит у человека связан с повышенной распространенностью аллергической астмы, сохраняющейся в раннем взрослом возрасте .

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Пала, П.и другие. Повышенный ответ IL-4 у детей с респираторно-синцитиальным вирусным бронхиолитом в младенчестве в анамнезе. евро. Респир. J. 20 , 376–382 (2002).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Калли, Ф. Дж., Поллотт, Дж. И Опеншоу, П. Дж. Возраст при первой вирусной инфекции определяет характер опосредованного Т-клетками заболевания во время повторного инфицирования во взрослом возрасте. J. Exp.Med. 196 , 1381–1386 (2002). Это исследование элегантно демонстрирует, что неонатальная инфекция RSV у мышей вызывает повышение тяжести заболевания при повторном заражении в более позднем возрасте. Повышенная серьезность связана с улучшенным T H 2 типа ответов .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Simoes, E.A. et al. Профилактика паливизумабом, респираторно-синцитиальный вирус и последующие повторяющиеся хрипы. J. Pediatr. 151 , 34–42.e1 (2007).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Simoes, E.A. et al. Влияние респираторно-синцитиального вируса на последующие повторяющиеся хрипы у детей с атопией и без нее. J. Allergy Clin. Иммунол. 126 , 256–262 (2010).

PubMed Статья Google Scholar

Джексон Д.J. et al. Доказательства причинно-следственной связи между аллергической сенсибилизацией и риновирусным хрипом в раннем возрасте. г. J. Respir. Крит. Care Med. 185 , 281–285 (2011). Это когортное исследование новорожденных детей с риском астмы в более старшем возрасте устанавливает, что существует последовательная связь между инфекцией правого желудочка и аллергической сенсибилизацией, причем аллергическая сенсибилизация имела место до инфекции правого желудочка .

PubMed Статья Google Scholar

Хилти, М.и другие. Нарушенные микробные сообщества в дыхательных путях, пораженных астмой. PLoS ONE 5 , e8578 (2010). Эта работа устанавливает, что нижние дыхательные пути не стерильны и содержат особую микробиоту. При астме эта микробиота изменяется и обогащается патогенными протеобактериями, особенно Haemophilus spp .

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Ичинохе, Т.и другие. Микробиота регулирует иммунную защиту против инфекции, вызванной вирусом гриппа А. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 5354–5359 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Jounio, U. et al. Пневмококковое носительство чаще встречается у астматиков, чем у молодых людей, не страдающих астмой. Clin. Респир. J. 4 , 222–229 (2010).

PubMed Статья Google Scholar

Клемец, П.и другие. Риск инвазивных пневмококковых инфекций среди взрослых трудоспособного возраста, страдающих астмой. Грудь 65 , 698–702 (2010). Это исследование демонстрирует, что взрослые, страдающие астмой, подвержены высокому риску инвазивной пневмококковой инфекции .

PubMed Статья Google Scholar

Talbot, T. R. et al. Астма как фактор риска инвазивного пневмококкового заболевания. N. Engl. J. Med. 352 , 2082–2090 (2005).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Пилишвили Т. и др. Факторы риска инвазивного пневмококкового заболевания у детей в эпоху использования конъюгированных вакцин. Педиатрия 126 , e9 – e17 (2010).

PubMed Статья Google Scholar

O’Hollaren, M. T. et al. Воздействие аэроаллергена как возможного провоцирующего фактора остановки дыхания у молодых пациентов с астмой. N. Engl. J. Med. 324 , 359–363 (1991).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Bowyer, P., Fraczek, M. & Denning, D. W. Сравнительная геномика грибковых аллергенов и эпитопов показывает широкое распространение близкородственных ортологов аллергенов и эпитопов. BMC Genomics 7 , 251 (2006).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Оливейра, М., Рибейро, Х., Дельгадо, Дж. Л. и Абреу, И. Влияние метеорологических факторов на концентрацию спор грибов в воздухе в двух областях, различающихся уровнем урбанизации. Внутр. J. Biometeorol. 53 , 61–73 (2009).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Пулимуд, Т. Б., Корден, Дж. М., Брайден, К., Шарплс, Л. и Нассер, С. М. Эпидемическая астма и роль грибковой плесени Alternaria alternata . J. Allergy Clin. Иммунол. 120 , 610–617 (2007).

PubMed Статья Google Scholar

Macdowell, A. L. & Peters, S. P. Нейтрофилы при астме. Curr. Allergy Asthma Rep. 7 , 464–468 (2007).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Pizzichini, M. M. et al. Астма и естественные простуды.Воспалительные показатели в индуцированной мокроте: технико-экономическое обоснование. г. J. Respir. Крит. Care Med. 158 , 1178–1184 (1998).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Wark, P. A. et al. Дегрануляция нейтрофилов и лизис клеток связаны с клинической тяжестью вирусной астмы. евро. Респир. J. 19 , 68–75 (2002).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Джонстон, С.L. et al. Риновирусная инфекция низкой степени злокачественности вызывает пролонгированное высвобождение IL-8 в легочном эпителии. J. Immunol. 160 , 6172–6181 (1998).

CAS PubMed Google Scholar

Вуд, Л. Г., Симпсон, Дж. Л., Хансбро, П. М. и Гибсон, П. Г. Потенциально патогенные бактерии, культивируемые из мокроты стабильных астматиков, связаны с повышенным содержанием 8-изопростана и нейтрофилией дыхательных путей. Free Rad.Res. 44 , 146–154 (2009).

Артикул CAS Google Scholar

Huang, Y. J. et al. Микробиота дыхательных путей и гиперреактивность бронхов у пациентов с плохо контролируемой астмой. J. Allergy Clin. Иммунол. 127 , 372–381.e3 (2011). Это исследование показало, что представители семейств Comamonadaceae, Sphingomonadaceae, Oxalobacteraceae и других бактерий сильно коррелируют с гиперреактивностью бронхов при плохо контролируемой астме .

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

О’Дрисколл, Б. Р., Хопкинсон, Л. К. и Деннинг, Д. У. Сенсибилизация плесенью часто встречается у пациентов с тяжелой астмой, требующих многократной госпитализации. BMC Pulm. Med. 5 , 4 (2005).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

О’Дрисколл, Б.R. et al. Сравнение кожных прик-тестов со специфическим сывороточным иммуноглобулином Е в диагностике грибковой сенсибилизации у пациентов с тяжелой астмой. Clin. Exp. Аллергия 39 , 1677–1683 (2009).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Denning, D. W. et al. Рандомизированное контролируемое испытание перорального противогрибкового лечения тяжелой астмы с грибковой сенсибилизацией: исследование Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST). г. J. Respir. Крит. Care Med. 179 , 11–18 (2009).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Wark, P. A. et al. Индуцированные эозинофилы и нейтрофилы мокроты и тяжесть бронхоэктазов при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе. евро. Респир. J. 16 , 1095–1101 (2000).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Паттерсон, Р., Rosenberg, M. & Roberts, M. Доказательства того, что Aspergillus fumigatus , растущее в дыхательных путях человека, может быть мощным стимулом образования специфических и неспецифических IgE. г. J. Med. 63 , 257–262 (1977).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Kodzius, R. et al. Быстрая идентификация клонов кДНК, кодирующих аллерген, с помощью фагового дисплея и массивов высокой плотности. Расческа. Chem.Экран с высокой пропускной способностью. 6 , 147–154 (2003).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Nierman, W. C. et al. Геномная последовательность патогенного и аллергенного мицелиальных грибов Aspergillus fumigatus . Природа 438 , 1151–1156 (2005).

CAS Статья Google Scholar

Айманианда, В.и другие. Поверхностный гидрофобин препятствует иммунному распознаванию спор грибов, переносимых по воздуху. Природа 460 , 1117–1121 (2009).

CAS Статья Google Scholar

Brock, M. et al. Биолюминесцентный Aspergillus fumigatus , новый инструмент для тестирования лекарственной эффективности и in vivo для мониторинга инвазивного аспергиллеза. заявл. Environ. Microbiol. 74 , 7023–7035 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Паскуалотто, А. К., Пауэлл, Г., Нивен, Р. и Деннинг, Д. В. Влияние противогрибковой терапии на тяжелую астму с грибковой сенсибилизацией и аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Respirology 14 , 1121–1127 (2009).

PubMed Статья Google Scholar

Джонстон, Н.W. et al. Сентябрьская эпидемия обострений астмы у детей: поиск этиологии. J. Allergy Clin. Иммунол. 115 , 132–138 (2005). Это исследование показывает (ретроспективно) повторяющийся характер острых госпитализаций, связанных с астмой в сентябре, и что с этой эпидемией связаны вирусные инфекции (в основном пикорнавирусы) .

PubMed Статья Google Scholar

Джонстон, С.L. et al. Общественное исследование роли вирусных инфекций в обострениях астмы у детей 9–11 лет. BMJ 310 , 1225–1229 (1995).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Bartlett, N. W. et al. Мышиные модели индуцированного риновирусом заболевания и обострения аллергического воспаления дыхательных путей. Nature Med. 14 , 199–204 (2008). Первое сообщение о мышиной модели RV-инфекции и RV-опосредованного обострения аллергического воспаления дыхательных путей с использованием мышей как дикого типа, так и трансгенных мышей, экспрессирующих химерный мышино-человеческий ICAM1, рецептор основной группы RV.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Newcomb, D.C. et al. Воздействие человеческого риновируса 1B вызывает у мышей зависимое от фосфатидилинозитол-3-киназы воспаление дыхательных путей. г. J. Respir. Крит. Care Med. 177 , 1111–1121 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Нагаркар, Д.R. et al. Риновирусная инфекция аллерген-сенсибилизированных и инфицированных мышей вызывает высвобождение эотаксина из функционально поляризованных макрофагов. J. Immunol. 185 , 2525–2535 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Heise, H.A. Роль стрептококков при бронхиальной астме; этиологическое значение и лечение фильтратами Streptococcus . Ann.Аллергия 7 , 240–249 (1949).

CAS PubMed Google Scholar

Паттемор П. К., Джонстон С. Л. и Бардин П. Г. Вирусы как ускорители симптомов астмы. I. Эпидемиология. Clin. Exp. Аллергия 22 , 325–336 (1992).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Bisgaard, H. et al. Детская астма после бактериальной колонизации дыхательных путей у новорожденных. N. Engl. J. Med. 357 , 1487–1495 (2007).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Bisgaard, H. et al. Связь бактерий и вирусов с эпизодами свистящего дыхания у детей раннего возраста: проспективное когортное исследование при рождении. BMJ 341 , c4978 (2010). Эта работа демонстрирует потенциально важную роль бактерий в хрипе у детей с вирусной инфекцией и без нее. .

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Уорк, П. А., Джонстон, С. Л., Симпсон, Дж. Л., Хенсли, М. Дж. И Гибсон, П. Г. Chlamydia pneumoniae , реактивация иммуноглобулина А и воспаление дыхательных путей при острой астме. евро. Респир. J. 20 , 834–840 (2002).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Каннингем, А.Ф., Джонстон, С. Л., Джулиус, С. А., Лампе, Ф. К. и Уорд, М. Е. Хроническая инфекция Chlamydia pneumoniae и обострения астмы у детей. евро. Респир. J. 11 , 345–349 (1998).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Johnston, S. L. et al. Эффект телитромицина при обострениях бронхиальной астмы. N. Engl. J. Med. 354 , 1589–1600 (2006). Это исследование показывает защитные эффекты кетомакролидного антибиотика телитромицина при обострениях астмы, предполагая, что нацеливание на атипичные бактерии противоинфекционными средствами защищает от обострений астмы .

CAS PubMed Статья Google Scholar

Крафт, М., Касселл, Г. Х., Пак, Дж. И Мартин, Р. Дж. Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae при астме: эффект кларитромицина. Сундук 121 , 1782–1788 (2002).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Xatzipsalti, M. et al. Риновирусная виремия у детей с респираторными инфекциями. г. J. Respir. Крит. Care Med. 172 , 1037–1040 (2005).

PubMed Статья Google Scholar

О’Нил, Л. А. и Боуи, А.G. Семейство из пяти: адаптеров, содержащих TIR-домен, в передаче сигналов Toll-подобного рецептора. Nature Rev. Immunol. 7 , 353–364 (2007).

CAS Статья Google Scholar

Сообщение, S. D. et al. Вызванное риновирусом заболевание нижних дыхательных путей увеличивается при астме и связано с вирусной нагрузкой и производством цитокинов Th2 / 2 и IL-10. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 13562–13567 (2008).

CAS Статья Google Scholar

Bossios, A. et al. Риновирусная инфекция вызывает цитотоксичность и задерживает заживление ран в эпителиальных клетках бронхов. Респир. Res. 6 , 114 (2005).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Тернер, Р. Б., Хендли, Дж. О. и Гвалтни, Дж. М. младший. Выделение инфицированных мерцательных эпителиальных клеток при риновирусной простуде. J. Infect. Дис. 145 , 849–853 (1982).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Bassetti, S. et al. Распространение в воздухе Staphylococcus aureus , связанное с риновирусной инфекцией. Заражение. Control Hosp. Эпидемиол. 26 , 196–203 (2005).

PubMed Статья Google Scholar

Марсленд, Б.J., Scanga, C. B., Kopf, M. и Le Gros, G. Аллергическое воспаление дыхательных путей обостряется во время острой гриппозной инфекции и коррелирует с повышенной презентацией аллергена и привлечением аллерген-специфических Т-хелперных клеток 2 типа. Clin. Exp. Аллергия 34 , 1299–1306 (2004).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Volonaki, E. et al. Синергетические эффекты флутиказона пропионата и салметерола на ингибирование индуцированного риновирусом эпителиального производства факторов роста, связанных с ремоделированием. Clin. Exp. Аллергия 36 , 1268–1273 (2006).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Tourdot, S. et al. Инфекция респираторно-синцитиальным вирусом вызывает ремоделирование дыхательных путей у мышей, подвергшихся воздействию аллергена, в отсутствие предшествующей сенсибилизации аллергеном. Clin. Exp. Аллергия 38 , 1016–1024 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Балук П.и другие. Патогенез стойкой гиперплазии лимфатических сосудов при хроническом воспалении дыхательных путей. J. Clin. Вкладывать деньги. 115 , 247–257 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Kuo, C. et al. Риновирусная инфекция вызывает отложение белка внеклеточного матрикса первичными эпителиальными клетками бронхов и фибробластами легких. Respirology 16 , 367–377 (2011).

PubMed Статья Google Scholar

Calverley, P. M. et al. Салметерол и флутиказона пропионат и выживаемость при хронической обструктивной болезни легких. N. Engl. J. Med. 356 , 775–789 (2007).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Bisgaard, H. et al. Безопасность и переносимость монтелукаста в плацебо-контролируемых педиатрических исследованиях и их расширенных открытых исследованиях. Pediatr. Пульмонол. 44 , 568–579 (2009).

PubMed Статья Google Scholar

Zhang, N., Truong-Tran, Q.A., Tancowny, B., Harris, K. E. & Schleimer, R.P. Глюкокортикоиды усиливают или сохраняют врожденный иммунитет: эффекты в эпителии дыхательных путей опосредуются CCAAT / связывающими белками энхансерами. J. Immunol. 179 , 578–589 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Гильбер, Т.W. et al. Долгосрочные ингаляционные кортикостероиды у детей дошкольного возраста с высоким риском астмы. N. Engl. J. Med. 354 , 1985–1997 (2006).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Блази Ф. и Джонстон С. Л. Роль антибиотиков при астме. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 29 , 485–493 (2007).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Хеннинг, Л.N. et al. Легочный сурфактантный белок А регулирует экспрессию и активность TLR в макрофагах человека. J. Immunol. 180 , 7847–7858 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Ueno, K. et al. Муцин MUC1 является негативным регулятором передачи сигналов Toll-подобного рецептора. г. J. Respir. Клетка. Мол. Биол. 38 , 263–268 (2008).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Фернандес, С., Хосе, П., Авдюшко, М. Г., Каплан, А. М. и Коэн, Д. А. Ингибирование функции рецептора IL-10 в альвеолярных макрофагах агонистами Toll-подобных рецепторов. J. Immunol. 172 , 2613–2620 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Snelgrove, R.J. et al. Критическая функция CD200 в иммунном гомеостазе легких и тяжести инфекции гриппа. Nature Immunol. 9 , 1074–1083 (2008).

CAS Статья Google Scholar

Бальбо, П., Сильвестри, М., Росси, Г. А., Крими, Э. и Бурастеро, С. Е. Дифференциальная роль CD80 и CD86 на альвеолярных макрофагах в представлении аллергена на Т-лимфоциты при астме. Clin. Exp. Аллергия 31 , 625–636 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Холт, П.G. et al. Подавление функций антигенпредставляющих клеток легочных дендритных клеток in vivo резидентными альвеолярными макрофагами. J. Exp. Med. 177 , 397–407 (1993).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Eisenbarth, S.C. et al. Усиленные липополисахаридом, Toll-подобные рецепторы 4-зависимые ответы Т-хелперных клеток типа 2 на вдыхаемый антиген. J. Exp. Med. 196 , 1645–1651 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Валерио, К. Р., Мюррей, П., Арлиан, Л. Г. и Слейтер, Дж. Э. Бактериальная рибосомная ДНК 16S в культурах клещей домашней пыли. J. Allergy Clin. Иммунол. 116 , 1296–1300 (2005).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Фиппс, С., Лам, К. Э., Фостер, П. С. и Маттеи, К. I. Вклад Toll-подобных рецепторов в патогенез астмы. Immunol. Cell Biol. 85 , 463–470 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Li, D. Q. et al. Короткая пыльца амброзии вызывает аллергическое воспаление через Toll-подобный рецептор 4-зависимый тимический стромальный лимфопоэтин / лиганд OX40 / сигнальные пути OX40. J. Allergy Clin. Иммунол. 128 , 1318–1325 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Hammad, H. et al. Аллерген клеща домашней пыли вызывает астму через Toll-подобный рецептор 4, запускающий структурные клетки дыхательных путей. Nature Med. 15 , 410–416 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

100

Тромпетт, А.и другие. Аллергенность, возникающая в результате функциональной имитации белка комплекса Toll-подобного рецептора. Природа 457 , 585–588 (2009).

CAS Статья Google Scholar

101

Beyer, M. et al. Устойчивое увеличение количества легочных дендритных клеток после респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. J. Allergy Clin. Иммунол. 113 , 127–133 (2004).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

102

Кирби, А.С., Ньютон, Д. Дж., Кардинг, С. Р. и Кей, П. М. Легочные дендритные клетки и альвеолярные макрофаги регулируются γδ Т-клетками во время разрешения воспаления, вызванного S. pneumoniae . J. Pathol. 212 , 29–37 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

103

Амано, Х. и др. Существенный вклад хемоаттрактанта моноцитов протеин-1 / хемокин-лиганд-2 C-C в процессы разрешения и восстановления при острой бактериальной пневмонии. J. Immunol. 172 , 398–409 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

104

Мойрон-Кирос, Дж. Э. и др. Роль индуцибельной лимфоидной ткани, ассоциированной с бронхом (iBALT), в респираторном иммунитете. Nature Med. 10 , 927–934 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

105

Эллиот, Дж.G. et al. Скопления лимфоидных клеток в дыхательных путях некурящих, курильщиков и людей, страдающих астмой. г. J. Respir. Крит. Care Med. 169 , 712–718 (2004).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

106

Ли, Дж. Дж. И др. Экспрессия интерлейкина-5 в эпителии легких трансгенных мышей приводит к легочным изменениям, патогномоничным для астмы. J. Exp. Med. 185 , 2143–2156 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

107

Моренс, Д. М. и Фаучи, А. С. Пандемия гриппа 1918 года: идеи для 21 века. J. Infect. Дис. 195 , 1018–1028 (2007).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

108

Murray, C. S. et al. Изучение поддающихся изменению факторов риска обострений астмы: вирусная инфекция и воздействие аллергенов повышают риск госпитализации астмы у детей. Грудь 61 , 376–382 (2006).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

109

Грин, Р. М. и др. Синергизм между аллергенами и вирусами и риск госпитализации с астмой: исследование случай-контроль. BMJ 324 , 763 (2002).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

110

Легг, Дж.П., Хуссейн, И. Р., Уорнер, Дж. А., Джонстон, С. Л. и Уорнер, Дж. О. Цитокиновый дисбаланс типа 1 и 2 при остром респираторно-синцитиальном вирусном бронхиолите. г. J. Respir. Крит. Care Med. 168 , 633–639 (2003).

PubMed Статья Google Scholar

111

Zhang, G. et al. Ответы интерлейкин-10 / интерлейкин-5 при рождении позволяют прогнозировать риск респираторных инфекций у детей с атопическим семейным анамнезом. г. J. Respir. Крит. Care Med. 179 , 205–211 (2009).

CAS PubMed Статья Google Scholar

112

Bont, L. et al. Ответы цитокинов периферической крови и тяжесть заболевания при респираторно-синцитиальном вирусном бронхиолите. евро. Респир. J. 14 , 144–149 (1999).

CAS PubMed Статья Google Scholar

113

Фортон, Дж.T. et al. Исследование генетической ассоциации RSV-бронхиолита в младенчестве в кластере цитокинов 5q31. Грудь 64 , 345–352 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

114

Mamessier, E. et al. Активация Т-клеток во время обострений: продольное исследование при рефрактерной астме. Аллергия 63 , 1202–1210 (2008).

CAS Статья Google Scholar

115

Моник, М.M. et al. Респираторно-синцитиальный вирус взаимодействует с цитокинами Th3, индуцируя оптимальные уровни TARC / CCL17. J. Immunol. 179 , 1648–1658 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

116

Chen, H. et al. Активация STAT6 с помощью STING имеет решающее значение для противовирусного врожденного иммунитета. Cell 147 , 436–446 (2011).

CAS PubMed Статья Google Scholar

117

Аллахверди, З.и другие. Тимический стромальный лимфопоэтин высвобождается эпителиальными клетками человека в ответ на микробы, травмы или воспаление и сильно активирует тучные клетки. J. Exp. Med. 204 , 253–258 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

118

Qiao, J., Li, A. & Jin, X. TSLP из стимулированных RSV эпителиальных клеток дыхательных путей крыс активирует миелоидные дендритные клетки. Immunol.Cell Biol. 89 , 231–238 (2010).

PubMed Статья CAS Google Scholar

119

Като А., Фаворето С. мл., Авила П. К. и Шлеймер Р. П. TLR3- и Th3-цитокинзависимая продукция стромального лимфопоэтина тимуса в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. J. Immunol. 179 , 1080–1087 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

120

Уллер, Л.и другие. Двухцепочечная РНК индуцирует непропорциональную экспрессию стромального лимфопоэтина тимуса по сравнению с интерфероном-λ в эпителиальных клетках бронхов от доноров с астмой. Грудь 65 , 626–632 (2010).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

121

Kaiko, G. E., Phipps, S., Angkasekwinai, P., Dong, C. & Foster, P. S. Дефицит NK-клеток предрасполагает к вирусно-индуцированному аллергическому воспалению Th3-типа через IL-25, полученный из эпителия. J. Immunol. 185 , 4681–4690 (2010). Это исследование демонстрирует важную роль IFN-λ, происходящего из естественных клеток-киллеров, в контроле продукции IL-25 во время инфицирования RSV человека. Это исследование подчеркивает способность вирусов вызывать иммунные ответы 2-го типа T H в отсутствие IFNλ .

CAS PubMed Статья Google Scholar

122

Велливер, Р. К.и другие. Развитие специфических IgE к респираторно-синцитиальному вирусу и высвобождение гистамина в носоглоточном секрете после инфицирования. N. Engl. J. Med. 305 , 841–846 (1981).

CAS PubMed Статья Google Scholar

123

Dakhama, A. et al. Роль вирус-специфического иммуноглобулина E в гиперреактивности дыхательных путей. г. J. Respir. Крит. Care Med. 170 , 952–959 (2004).

PubMed Статья Google Scholar

124

Dakhama, A. et al. Вирус-специфический IgE повышает чувствительность дыхательных путей при повторном заражении респираторно-синцитиальным вирусом у новорожденных мышей. J. Allergy Clin. Иммунол. 123 , 138–145.e5 (2009).

CAS PubMed Статья Google Scholar

125

Грейсон, М. Х. и др. Индукция высокоаффинного рецептора IgE на дендритных клетках легких во время вирусной инфекции приводит к метаплазии слизистых клеток. J. Exp. Med. 204 , 2759–2769 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

126

Corne, J. M. et al. Частота, тяжесть и продолжительность риновирусных инфекций у астматиков и неастматиков: продольное когортное исследование. Ланцет 359 , 831–834 (2002).

Артикул Google Scholar

127

Уорк, П.A. et al. Эпителиальные клетки бронхов при астме имеют недостаточный врожденный иммунный ответ на инфекцию риновирусом. J. Exp. Med. 201 , 937–947 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

128

Contoli, M. et al. Роль дефицитной продукции интерферона-γ типа III в обострениях астмы. Nature Med. 12 , 1023–1026 (2006). Это исследование показывает важную защитную роль белков IFNγ при обострениях астмы и то, что у пациентов с астмой нарушена экспрессия IFNγ и продукция белка .

CAS Статья Google Scholar

129

Бочков Ю.А. и др. Модуляция экспрессии генов в эпителиальных клетках бронхов у пациентов с астмой, индуцированная риновирусом. Mucosal Immunol. 3 , 69–80 (2010).

CAS Статья Google Scholar

130

Lopez-Souza, N. et al. In vitro восприимчивость к риновирусной инфекции выше для бронхов, чем для эпителиальных клеток носовых дыхательных путей у людей. J. Allergy Clin. Иммунол. 123 , 1384–1390.e2 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

131

Kormann, M. S. et al. Варианты гетеродимеров Toll-подобных рецепторов защищают от детской астмы. J. Allergy Clin. Иммунол. 122 , 86–92.e8 (2008).

CAS PubMed Статья Google Scholar

132

Шедель, М.и другие. IRF-1 Варианты гена влияют на регуляцию IgE и атопию. г. J. Respir. Крит. Care Med. 177 , 613–621 (2008).

CAS PubMed Статья Google Scholar

133

Carvalho, A. et al. Полиморфизм генов Toll-подобных рецепторов и предрасположенность к легочному аспергиллезу. J. Infect. Дис. 197 , 618–621 (2008).

CAS Статья Google Scholar

134

Пападопулос, Н.G. et al. Вирусы и бактерии при обострениях астмы — систематический обзор GA ² LEN-DARE. Аллергия 66 , 458–468 (2010).

PubMed Статья Google Scholar

135

Woodruff, P. G. et al. Воспаление, вызванное T-хелпером 2-го типа, определяет основные субфенотипы астмы. г. J. Respir. Крит. Care Med. 180 , 388–395 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

136

Коррен, Дж.и другие. Лечение лебрикизумабом у взрослых, страдающих астмой. N. Engl. J. Med. 365 , 1088–1098 (2011).

CAS Статья Google Scholar

137

Borish, L.C. et al. Рецептор интерлейкина-4 при атопической астме средней степени тяжести. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы I / II. г. J. Respir. Крит. Care Med. 160 , 1816–1823 (1999).

CAS PubMed Статья Google Scholar

138

Леки, М.J. et al. Влияние моноклональных антител, блокирующих интерлейкин-5, на эозинофилы, гиперчувствительность дыхательных путей и позднюю астматическую реакцию. Ланцет 356 , 2144–2148 (2000).

CAS Статья Google Scholar

139

Busse, W. W. et al. Рандомизированное испытание омализумаба (анти-IgE) для лечения астмы у детей из городских районов. N. Engl. J. Med. 364 , 1005–1015 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

140

Морджария, Дж.B. et al. Роль слитого белка растворимого рецептора TNFα (этанерцепт) в резистентной к кортикостероидам астме: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Грудь 63 , 584–591 (2008).

CAS PubMed Статья Google Scholar

141

Брем, Дж. М. и др. Уровни витамина D в сыворотке крови и тяжелые обострения астмы в исследовании Программы управления детской астмой. J. Allergy Clin. Иммунол. 126 , 52–58.e5 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

142

Urashima, M. et al. Рандомизированное испытание добавок витамина D для профилактики сезонного гриппа А у школьников. г. J. Clin. Nutr. 91 , 1255–1260 (2009).

Артикул CAS Google Scholar

143

Ксистракис, Э.и другие. Устранение дефектной индукции регуляторных Т-клеток, секретирующих IL-10, у пациентов с астмой, устойчивой к глюкокортикоидам. J. Clin. Вкладывать деньги. 116 , 146–155 (2006).

CAS Статья Google Scholar

144

Kalliomaki, M. et al. Пробиотики в первичной профилактике атопического заболевания: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 357 , 1076–1079 (2001).

CAS PubMed Статья Google Scholar

145

Чен, Ю.С., Ян, Р. Л., Лин, Ю. Л., Чен, Х. Х. и Ван, Дж. Й. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование лактобацилл у детей-астматиков с аллергическим ринитом. Pediatr. Пульмонол 45 , 1111–1120 (2010).

PubMed Статья Google Scholar

146

Ю, Дж., Чеурекджян, Х., Линч, С. В., Кабана, М. и Боуши, Х. А. Микробные манипуляции с иммунной функцией для профилактики астмы: выводы из клинических испытаний. Proc. Являюсь. Грудной. Soc. 4 , 277–282 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

147

Ван, Л. П. и др. Лечение агонистом TLR7 R848 индуцирует опосредованное регулирующими Т-клетками подавление установленных симптомов астмы. евро. J. Immunol. 41 , 1992–1999 (2011).

PubMed Статья CAS Google Scholar

148

Xirakia, C.и другие. Иммунный ответ, запускаемый Toll-подобным рецептором 7 в легких, опосредует острое и длительное подавление экспериментальной астмы. г. J. Respir. Крит. Care Med. 181 , 1207–1216 (2010).

CAS Статья Google Scholar

149

Simon, H.U., Seelbach, H., Ehmann, R. & Schmitz, M. Клинические и иммунологические эффекты лечения низкими дозами IFN-α у пациентов с кортикостероидной резистентной астмой. Аллергия 58 , 1250–1255 (2003).

CAS PubMed Google Scholar

150

Кольцида О. и др. IL-28A (IFN-λ2) модулирует функцию DC в легких, способствуя перекосу иммунитета Th2 и подавляя аллергические заболевания дыхательных путей. EMBO Mol. Med. 3 , 348–361 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Тип астмы — обзор

Фармакогенетика

Два основных типа лекарств от астмы — это так называемые «облегчающие» препараты, нацеленные на острый бронхоспазм, и так называемые «контролирующие» препараты, которые используются для уменьшения тяжесть воспаления дыхательных путей, а также тяжесть и частота обструкции [56].Основными препаратами облегчения являются β2-агонисты короткого действия (например, альбутерол, метапротеренол, пирбутерол и левальбутерол), которые расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, активируя β2-адренорецепторы. Это предпочтительный метод лечения астмы в очень легкой форме. При умеренной и тяжелой астме успокаивающее лечение обычно сочетается с контролирующим лечением. Два обычно используемых класса контролирующих агентов — это ингаляционные глюкокортикоиды и ингибиторы ЛТ. Вдыхаемые глюкокортикоиды (например, будесонид, беклометазон, флунизолид и флутиказон) и ингибиторы ЛТ (например,g., монтелукаст и зафирлукаст) модифицируют воспалительную микросреду дыхательных путей, уменьшая обструкцию дыхательных путей и гиперреактивность.

Реакция на лечение противоастматическими препаратами сильно различается у разных людей [5,57]. Например, в исследовании Malmstrom et al. сравнивая эффективность ингаляционного стероида беклометазона (200 мкг 2 раза в день) с антагонистом LT монтелукастом (10 мг / qd), становится ясно, что оба препарата эффективны в течение 12-недельного курса лечения со средним увеличением FEV 1 на 13. .1% для группы беклометазона и 7,4% для группы монтелукаста (рис. 13.3A) [58]. Однако, если взглянуть на эти же данные с другой точки зрения, сосредоточив внимание на количестве людей как функции процентного изменения ОФВ 1 по сравнению с исходным уровнем, становится ясно, что у многих пациентов реакция была незначительной (рис. 13.3B). Фактически, у 22% пациентов наблюдалась неблагоприятная реакция на лечение со снижением ОФВ1 через 12 недель по сравнению с исходным уровнем. Уникальная подгруппа до 25% не ответивших на лечение может быть классифицирована как страдающая глюкокортикоидной астмой [59].Эти пациенты не реагируют даже на высокие дозы пероральных стероидов. Несмотря на эти исследования, не существует общепринятого определения не отвечающего на стероиды (или β2-агонисты), хотя недавняя работа была направлена на объединение различных показателей стабильности астмы в эндофенотип, отвечающий за стероидный ответ [60]. Эти типы данных, иллюстрирующие переменную эффективность лекарств, не ограничиваются испытаниями лекарств от астмы, но могут быть найдены почти для всех классов лекарств.

Рисунок 13.3. Панель А отображает среднее изменение ОФВ ₁ при двух различных вариантах лечения астмы по сравнению с плацебо.На панели B изображены те же пациенты, участвовавшие в том же клиническом испытании, в виде процентного изменения по сравнению с исходным уровнем.

(адаптировано из ссылки 5)

LT представляют собой семейство липоксигенированных эйкозатетраеновых кислот, полученных из арахидоновой кислоты и продуцируемых в дыхательных путях астматиков, которые являются сильнодействующими бронхоконстрикторами. Многие ферменты, участвующие в образовании LT, были исследованы вместе с другими генами пути LT на предмет фармакогенетических эффектов на эффективность ингибиторов LT. Ингибиторы LT нацелены на два белка: 5-липооксигеназу (кодируемую ALOX5) и цистеиниловый рецептор LT (кодируемый CYSLTR1).Вариант в ALOX5 был первым, кто ассоциировался с ответом на эти ингибиторы LT у астматиков [61]. Другие гены на пути между ALOX5 и CYSLTR1 были исследованы. Одним из таких генов является LTC4S, и среди пациентов с астмой, получавших зафирлукаст (который нацелен на CYSLTR1), те, кто гомозиготны по аллелю A SNP в LTC4S ( n = 10), имели более низкий ответ FEV 1, чем пациенты с C / C. или генотип C / A ( n = 13) [62]. LTC4S был дополнительно связан с ответом на зилеутон, который нацелен на ALOX5 [63].CHRM2 был связан с улучшением FEV1 во время лечения монтелукастом [64], как и MRP1 [65]. Последующие исследования выявили MLLT3 в GWAS ответа на монтелукаст [66]. Мембранный белок SLCO2B1 был связан с циркулирующими уровнями монтелукаста, что приводило к снижению биодоступности и снижению эффективности терапии астмы [67].

Исследования, оценивающие путь β2-агонистов, первоначально были сосредоточены на гене β2-адренорецептора (ADRB2). Многочисленные клинические [68,69] и клеточные [70] исследования, включая одно проспективное, стратифицированное по генотипу клиническое исследование [71], подтверждают связь вариации этого гена с ответом на терапию ингаляционными β2-агонистами.Дальнейшие исследования не смогли подтвердить эту ассоциацию [72,73], включая проспективное клиническое исследование с разбивкой по генотипам [74]. Продолжение работы над этим геном позволило идентифицировать множество других полиморфизмов, которые иногда связаны с ответом на β2-агонисты длительного или короткого действия, иногда ограничиваясь определенными этническими группами [75]. Дополнительная работа была посвящена другим генам β2-адренергического пути, включая ARG1 [76,77]. Кроме того, CRHR2 был связан с бронходилататорным ответом [78]. Другие гены были связаны с бронходилататорным ответом через GWAS, включая SPATS2L в когортах европейских предков [79] и SLC22A15 в мексиканской когорте [80].Другие гены были связаны с ответом на β2-агонисты через GWAS, включая ASB3. [81].

Сообщалось также о генетических ассоциациях ответа на кортикостероиды при астме. У детей ген FBXL7 был связан с кортикостероидным ответом [82]. Ген глюкокортикоидов (GLCCI1) [83] был связан с кортикостероидным ответом. Дальнейшие исследования молекулярного пути кортикостероидов идентифицировали CRHR1 как связанный с кортикостероидным ответом [84], а другое исследовало STIP1, который, как было показано, улучшает функцию легких при терапии кортикостероидами [85].Варианты TBCD были связаны с увеличением минералов в костях в ответ на стероидную терапию у астматиков [86]. CHRM2 был связан с улучшением симптомов у астматиков, лечившихся стероидами, а HSPA8 был связан с улучшением функции легких (FEV1) [64]. CYP3A4 * 22 был связан с улучшенным ответом на кортикостероиды [87]. GWAS обнаружил SNP в межгенных регионах (rs68) и в регионах со многими генами (rs1353649, близкие к генам никотиновой зависимости), ассоциированными со стероидным ответом [88]. Точно так же ген Т был идентифицирован как медиатор кортикостероидного ответа от GWAS [89].

Было обнаружено несколько вариантов, которые влияют на эффект β2-агонистов в сочетании с кортикостероидами, включая DUSP1 [90], ARG1 и ARG2 [91], ADCY9 [92], TBX21 [93] и ZNF432 [94].

Новые работы установили связь между витамином D и астмой, а некоторые варианты были связаны с взаимодействием с уровнем витамина D и заболеваемостью астмой [95].

Детская астма: основы практики, история вопроса, патофизиология

Национальное интервью по вопросам здравоохранения, Национальный центр статистики здравоохранения.CDC. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/ashtma03-05/asthma03-05.htm.

[Рекомендации] Отчет 3 Группы экспертов (EPR-3): Рекомендации по диагностике и лечению астмы — Сводный отчет 2007. J Allergy Clin Immunol . 2007 ноябрь 120 (5 приложение): S94-138. [Медлайн].

Национальный институт сердца, легких и крови. Глобальная инициатива по астме. Публикация Национального института здравоохранения . 1995 г.95-3659.

Глобальная стратегия лечения и профилактики астмы. Глобальная инициатива по астме (GINA) 2006 г. Доступно на http://ginasthma.org.

Akinbami LJ, Moorman JE, Garbe PL, Sondik EJ. Состояние детской астмы в США, 1980–2007 гг. Педиатрия . 2009 март 123, приложение 3: S131-45. [Медлайн].

Андерсон В.Дж., Уотсон Л. Астма и гигиеническая гипотеза. N Engl J Med .2001 24 мая. 344 (21): 1643-4. [Медлайн].

Goksör E, Alm B, Thengilsdottir H, Pettersson R, Aberg N, Wennergren G. Хрипы дошкольного возраста — влияние раннего введения рыбы и неонатальных антибиотиков. Acta Paediatr . 2011 декабрь 100 (12): 1561-6. [Медлайн].

Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Астма. От бронхоспазма до воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med . 2000 Май.161 (5): 1720-45. [Медлайн].

Ege MJ, Mayer M, Normand AC, Genuneit J, et al. Воздействие микроорганизмов окружающей среды и детская астма. N Engl J Med . 2011 24 февраля. 364 (8): 701-9. [Медлайн].

Zucker, M. Фенотип астмы, генотип могут определять будущие методы лечения. http://www.pulmonaryreviews.com [серийный номер онлайн] . Июнь 2003 г. 8: [Полный текст].

Drazen JM, Yandava CN, Dubé L, Szczerback N, Hippensteel R, Pillari A, et al.Фармакогенетическая ассоциация между генотипом промотора ALOX5 и ответом на противоастматическое лечение. Нат Генет . 1999 Июнь 22 (2): 168-70. [Медлайн].

Thompson EE, Pan L, Ostrovnaya I, Weiss LA, Gern JE, Lemanske RF Jr, et al. Генотип интегрина бета 3 влияет на фенотипы астмы и аллергии в первые 6 лет жизни. J Allergy Clin Immunol . 2007 июн.119 (6): 1423-9. [Медлайн].

Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, Lemanske RF Jr, Boushey HA, Deykin A, et al.Полиморфизм бета-адренорецепторов и ответ на сальметерол. Am J Respir Crit Care Med . 2006 г. 1. 173 (5): 519-26. [Медлайн]. [Полный текст].

Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG и др. Идентификация фенотипов астмы с использованием кластерного анализа в программе исследований тяжелой астмы. Am J Respir Crit Care Med . 2010 15 февраля. 181 (4): 315-23. [Медлайн]. [Полный текст].

Torgerson DG, Ampleford EJ, Chiu GY, et al.Мета-анализ полногеномных ассоциативных исследований астмы в этнически разнородных популяциях Северной Америки. Нат Генет . 31 июля 2011 г. 43 (9): 887-92. [Медлайн].

Феррейра М.А., Матесон М.С., Даффи Д.Л. и др. Идентификация IL6R и хромосомы 11q13.5 как локусов риска астмы. Ланцет . 2011 10 сентября. 378 (9795): 1006-14. [Медлайн].

Виндинг Р.К., Стокгольм Дж., Чавес Б.Л., Бисгаард Х. Уровни липидов в крови связаны с детской астмой, обструкцией дыхательных путей, гиперреактивностью бронхов и сенсибилизацией к аэроаллергенам. J Allergy Clin Immunol . 2015 г. 3 июля [Medline].

Боггс В. Липидный профиль крови, связанный с детской астмой и бронхиальной реактивностью. Информация о здоровье Reuters. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/848232. 20 июля 2015 г .; Дата обращения: 3 сентября 2015 г.

Bisgaard H, Jensen SM, Bønnelykke K. Взаимодействие между астмой и ростом функции легких в раннем возрасте. Am J Respir Crit Care Med . 2012 июн 1.185 (11): 1183-9. [Медлайн].

Леманске Р.Ф. младший, Джексон Д.И., Гангнон Р.Э., Эванс М.Д., Ли З., Шулт П.А. и др. Заболевания, вызванные риновирусом в младенчестве, предсказывают последующее свистящее дыхание в детстве. J Allergy Clin Immunol . 2005 сентябрь 116 (3): 571-7. [Медлайн].

Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, Mauger DT, Boehmer SJ, Szefler SJ, et al. Долгосрочные ингаляционные кортикостероиды у детей дошкольного возраста с высоким риском астмы. N Engl J Med .2006 11 мая. 354 (19): 1985-97. [Медлайн].

Vesper S, McKinstry C, Haugland R и др. Разработка индекса экологической плесени для домов в США. Дж. Оккуп Энвирон Мед . 2007 августа 49 (8): 829-33. [Медлайн].

Репонен Т., Веспер С., Левин Л. и др. Высокий индекс относительной плесени окружающей среды в младенчестве как предиктор астмы в 7-летнем возрасте. Ann Allergy Asthma Immunol . 2011 Август 107 (2): 120-6.[Медлайн].

Farah CS, Kermode JA, Downie SR, et al. Ожирение является определяющим фактором контроля астмы независимо от воспаления и механики легких. Сундук . 2011 Сентябрь 140 (3): 659-66. [Медлайн].

Quinto KB, Zuraw BL, Poon KY, Chen W., Schatz M, Christiansen SC. Связь ожирения и тяжести астмы и контроль у детей. J Allergy Clin Immunol . 2011 ноябрь 128 (5): 964-9. [Медлайн].

Goleva E, Searing DA, Jackson LP, Richers BN, Leung DY.Потребность в стероидах и иммунные ассоциации с витамином D у детей сильнее, чем у взрослых, страдающих астмой. J Allergy Clin Immunol . 2012 май. 129 (5): 1243-51. [Медлайн].

Митчелл Е.А., Бисли Р., Кейл Ю., Монтефорт С., Одхиамбо Дж., Исследовательская группа третьего этапа ISAAC. Связь между табаком и риском астмы, риноконъюнктивита и экземы у детей и подростков: анализ третьего этапа программы ISAAC. Грудь . 2012 ноябрь67 (11): 941-9. [Медлайн].

Sheehan WJ, Mauger DT, Paul IM, et al. Ацетаминофен по сравнению с ибупрофеном у детей раннего возраста с легкой персистирующей астмой. N Engl J Med . 2016 18 августа. 375 (7): 619-30. [Медлайн].

Barclay L. Ацетаминофен против ибупрофена не ухудшает детскую астму. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/867592. 17 августа 2016 г .; Дата обращения: 19 августа 2016 г.

Матильда Чиу Й., Коул Б.А., Коэн С., Вули А., Райт Р.Дж.Пренатальный и послеродовой стресс матери и хрипы у городских детей: влияние материнской сенсибилизации. Am J Respir Crit Care Med . 2012 15 июля. 186 (2): 147-54. [Медлайн]. [Полный текст].

Harpsøe MC, Basit S, Bager P, Wohlfahrt J, Benn CS, Nøhr EA и др. Материнское ожирение, прибавка в весе во время беременности и риск астмы и атопических заболеваний у потомства: исследование в рамках датской национальной когорты родившихся. J Allergy Clin Immunol . 1 ноября 2012 г. [Medline].

Donohue KM, Miller RL, Perzanowski MS, Just AC, Hoepner LA, Arunajadai S, et al. Пренатальное и послеродовое воздействие бисфенола А и развитие астмы у детей из городских районов. J Allergy Clin Immunol . 2013 Mar.131 (3): 736-742.e6. [Медлайн].

Barclay L. Воздействие BPA связано с риском детской астмы. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/780110. Доступ: 12 марта 2013 г.

Распространенность астмы и контрольные характеристики по расовой / этнической принадлежности — США, 2002 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2004 27 февраля. 53 (7): 145-8. [Медлайн].

Мурман Дж. Э., Радд Р. А., Джонсон, Калифорния, Кинг М., Минор П., Бейли С. и др. Национальное наблюдение за астмой — США, 1980-2004 гг. MMWR Surveill Summ . 2007 Октябрь 19, 56 (8): 1-54. [Медлайн].

Arshad SH, Karmaus W., Raza A, Kurukulaaratchy RJ, Matthews SM, Holloway JW, et al. Влияние родительской аллергии на детские аллергические заболевания зависит от пола ребенка. J Allergy Clin Immunol . 2012 17 мая. [Medline].

Мартинес Ф. Д., Райт А. Л., Тауссиг Л. М., Хольберг С. Дж., Халонен М., Морган В. Дж.. Астма и хрипы в первые шесть лет жизни. Группа Health Medical Associates. N Engl J Med . 1995, 19 января. 332 (3): 133-8. [Медлайн].

Кастро-Родригес Х.А., Хольберг С.Дж., Райт А.Л., Мартинес Ф.Д. Клинический индекс для определения риска астмы у детей раннего возраста с повторяющимся хрипом. Am J Respir Crit Care Med . 2000 Октябрь 162 (4, Пет 1): 1403-6. [Медлайн].

Остервелл Н. 50 лет спустя: тяжелая детская астма сохраняется в среднем возрасте. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/826597. Дата обращения: 16 июня 2014 г.

Тай А., Тран Х, Робертс М., Кларк Н., Гибсон А.М., Видмар С. и др. Исходы детской астмы в возрасте до 50 лет. J Allergy Clin Immunol . 2014 июн.133 (6): 1572-1578.e3. [Медлайн].

Коффман Дж. М., Кабана М. Д., Елин Э. Улучшают ли школьные образовательные программы по астме самоконтроль и результаты в отношении здоровья? Педиатрия . 2009 Август 124 (2): 729-42. [Медлайн]. [Полный текст].

Wu AC, Tantisira K, Li L, Schuemann B, Weiss ST, Fuhlbrigge AL. Предикторы симптомов отличаются от предикторов тяжелых обострений астмы у детей. Сундук . 2011 г. 3 февраля [Medline].

Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG.Руководство по тестированию на метахолин и нагрузку с физической нагрузкой-1999. Это официальное заявление Американского торакального общества было принято Советом директоров ATS в июле 1999 года. Am J Respir Crit Care Med . 2000, январь, 161 (1): 309-29. [Медлайн].

Stern G, de Jongste J, van der Valk R, Baraldi E, Carraro S, Thamrin C и др. Фенотипирование флуктуаций на основе суточной доли выдыхаемого оксида азота у детей с астмой. J Allergy Clin Immunol .2011 Август 128 (2): 293-300. [Медлайн].

Robroeks CM, van Vliet D, Jöbsis Q, Braekers R, Rijkers GT, Wodzig WK, et al. Прогнозирование обострений астмы у детей: результаты годичного проспективного исследования. Clin Exp Allergy . 2012 май. 42 (5): 792-8. [Медлайн].

Wu AC, Tantisira K, Li L, Fuhlbrigge AL, Weiss ST, Litonjua A. Влияние витамина D и лечения ингаляционными кортикостероидами на функцию легких у детей. Am J Respir Crit Care Med .2012 15 сентября. 186 (6): 508-13. [Медлайн]. [Полный текст].

Holbrook JT, Wise RA, Gold BD и др. Лансопразол для детей с плохо контролируемой астмой: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА . 2012 25 января. 307 (4): 373-81. [Медлайн].

Brozek JL, Kraft M, Krishnan JA, Cloutier MM, Lazarus SC, Li JT, et al. Прерывание приема β2-агонистов длительного действия у пациентов с контролируемой астмой: систематический обзор с метаанализом. Arch Intern Med .2012 27 августа, 1–11. [Медлайн].

Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. Многоцентровое исследование сальметерола на астму: сравнение обычной фармакотерапии астмы или обычной фармакотерапии плюс сальметерол. Сундук . 2006 Январь 129 (1): 15–26. [Медлайн].

Salpeter SR, Wall AJ, Бакли NS. Бета-агонисты длительного действия с ингаляционными кортикостероидами и без них и катастрофические проявления астмы. Ам Дж. Мед .2010 апр. 123 (4): 322-8.e2. [Медлайн].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Сообщение FDA по безопасности лекарств: Новые требования безопасности для ингаляционных препаратов от астмы длительного действия, называемых бета-агонистами длительного действия (LABA). Департамент здравоохранения и социальных служб . 18 февраля 2010 г. 1–4. [Полный текст].

Lemanske RF, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Повышающая терапия для детей с неконтролируемой астмой, получающих ингаляционные кортикостероиды. N Engl J Med . 30 марта 2010 г. 362: 975-85.

Перлман Д.С. и др. Эффективность дозированного ингалятора будесонида / формотерола под давлением по сравнению с одним будесонидом у детей (6-. Представлено на ежегодном научном собрании Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии, 2016 г. Сан-Франциско, Калифорния . 13 ноября 2016 г.

Rachelefsky G. Ингаляционные кортикостероиды и контроль астмы у детей: оценка нарушений и риска. Педиатрия . 2009 Январь 123 (1): 353-66. [Медлайн].

Мартинес Ф.Д., Чинчилли В.М., Морган В.Дж., Бёмер С.Дж., Леманске Р.Ф. мл., Маугер Д.Т. и др. Использование дипропионата беклометазона в качестве лечебного средства для лечения детей с устойчивой астмой легкой степени (TREXA): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет . 19 февраля 2011 г. 377 (9766): 650-7. [Медлайн].

Фарбер Х. Дж., Сильвейра Е. А., вице-президент Д. Р., Котари В. Д., Джардино А. П..Назначение пероральных кортикостероидов детям с астмой в рамках программы управляемого медицинского обслуживания Medicaid. Педиатрия . 2017 май. 139 (5): e20164146. [Медлайн].

Kuehn BM. Астма: чрезмерное употребление оральных стероидов предполагает недостаточное использование ингаляторов. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/878503. 12 апреля 2017 г .; Доступ: 12 апреля 2017 г.

Квон Б.С., Фицджеральд Дж. М., Лемьер С., Шахиди Н., Дюшар FM. Повышенные по сравнению со стабильными дозами ингаляционных кортикостероидов при обострениях хронической астмы у взрослых и детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010 8 декабря. CD007524. [Медлайн].

Агертофт Л., Педерсен С. Влияние длительного лечения ингаляционным будесонидом на рост взрослых у детей с астмой. N Engl J Med . 2000 Октябрь 12, 343 (15): 1064-9. [Медлайн].

Долгосрочные эффекты будесонида или недокромила у детей с астмой. Исследовательская группа программы управления детской астмой. N Engl J Med . 2000 окт 12.343 (15): 1054-63. [Медлайн].

Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Эффективность и безопасность подкожного омализумаба по сравнению с плацебо в качестве дополнительной терапии к кортикостероидам для детей и взрослых с астмой: систематический обзор. Сундук . 2011, январь 139 (1): 28-35. [Медлайн].

Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, et al. Рандомизированное испытание омализумаба (анти-IgE) для лечения астмы у детей из городских районов. N Engl J Med .2011 17 марта. 364 (11): 1005-15. [Медлайн].

Омализумаб может помочь детям с неконтролируемой аллергической астмой. Medscape . 4 апреля 2013 г. [Полный текст].

Deschildre A, Marguet C, Salleron J, et al. Дополнительный омализумаб у детей с тяжелой аллергической астмой: годичное исследование реальной жизни. Eur Respir J . 2013 21 марта [Medline].

Кейтс К.Дж., Бесталл Дж., Адамс Н. Камеры для выдерживания по сравнению с небулайзерами для ингаляционных стероидов при хронической астме. Кокрановская база данных Syst Rev . 2006 25 января. CD001491. [Медлайн].

Vuillermin PJ, Robertson CF, Carlin JB, Brennan SL, Biscan MI, South M. Родитель инициировал преднизолон для лечения острой астмы у детей школьного возраста: рандомизированное контролируемое перекрестное исследование. BMJ . 2010 г., 1. 340: c843. [Медлайн]. [Полный текст].

Halterman JS, Szilagyi PG, Fisher SG, Fagnano M, Tremblay P, Conn KM, et al. Рандомизированное контролируемое исследование по улучшению ухода за городскими детьми, страдающими астмой: результаты исследования по лечению астмы в школах. Arch Pediatr Adolesc Med . 2011 Март 165 (3): 262-8. [Медлайн].

Бхаттачарджи Р., Чой Б.Х., Гозал Д., Мохлеси Б. Связь аденотонзиллэктомии с исходами астмы у детей: продольный анализ базы данных. ПЛоС Мед . 2014 11 ноября (11): e1001753. [Медлайн]. [Полный текст].

Harding A. Аденотонзиллэктомия по поводу СОАС способствует лечению астмы у детей. Reuters Health Information . 06 ноября 2014 г. [Полный текст].

Gaillard EA, Kuehni CE, Turner S, Goutaki M, Holden KA, de Jong CCM и др. Руководство Европейского респираторного общества по клинической практике диагностики астмы у детей в возрасте 5-16 лет. Eur Respir J . 2021, 19 апреля. [Medline].

ProAir Digihaler (альбутерол) [вкладыш в упаковке]. Фрейзер, Пенсильвания: Teva Respiratory, LLC. 12/2018. Доступно в [Полный текст].

Postma DS, О’Бирн П.М., Педерсен С.Сравнение влияния низких доз циклезонида и фиксированной дозы флутиказона пропионата и салметерола на длительный контроль астмы. Сундук . 2011 Февраль 139 (2): 311-8. [Медлайн].

Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, et al. Меполизумаб при тяжелой эозинофильной астме (DREAM): многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет . 2012 18 августа. 380 (9842): 651-9. [Медлайн].

Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, et al.Лечение меполизумабом у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой. N Engl J Med . 2014 25 сентября. 371 (13): 1198-207. [Медлайн]. [Полный текст].

Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Prazma CM, Keene ON, Yancey SW и др. Пероральный глюкокортикоидсберегающий эффект меполизумаба при эозинофильной астме. N Engl J Med . 2014 25 сентября. 371 (13): 1189-97. [Медлайн]. [Полный текст].

Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, et al.Эффективность и безопасность бенрализумаба для пациентов с тяжелой астмой, не контролируемой высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и β ₂ -агонистов длительного действия (SIROCCO): рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет . 2016 29 октября. 388 (10056): 2115-2127. [Медлайн].

FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M и др. Бенрализумаб, моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-5 α, в качестве дополнительного лечения пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой (CALIMA): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет . 2016 29 октября. 388 (10056): 2128-2141. [Медлайн].

Наир П., Венцель С., Рабе К.Ф., Бурдин А., Лугого Н.Л., Куна П. и др. Пероральный глюкокортикоид-сберегающий эффект Бенрализумаба при тяжелой астме. N Engl J Med . 2017, 22 июня. 376 (25): 2448-2458. [Медлайн].

Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF и др. Эффективность и безопасность дупилумаба при неконтролируемой астме средней и тяжелой степени. N Engl J Med .28 июня 2018 г., 378 (26): 2486-2496. [Медлайн].

Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, et al. Эффективность и безопасность дупилумаба при глюкокортикоид-зависимой тяжелой астме. N Engl J Med . 2018 28 июня. 378 (26): 2475-2485. [Медлайн].

Хендерсон Д. Дексаметазон снимает острую астму у детей с меньшей рвотой. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/820375. Доступ: 19 февраля 2014 г.

Кини Г.Е., Грей М.П., Моррисон А.К., Левас М.Н., Кесслер Е.А., Хилл Г.Д. и др. Дексаметазон при обострениях астмы у детей: метаанализ. Педиатрия . 2014 10 февраля [Medline].

Исследование, проведенное в Лондоне С. Подтверждение возможности отслеживания симптомов астмы. Medscape Medical News . 11 ноября 2013 г. [Полный текст].

Nkoy FL, Stone BL, Fassl BA, Uchida DA, Koopmeiners K, Halbern S и др. Продольная проверка инструмента для самоконтроля астмы. Педиатрия . 2013 декабрь 132 (6): e1554-61. [Медлайн].

Скотт М., Робертс Г., Курукулааратчи Р.Дж., Мэтьюз С., Нове А., Аршад Ш. Многостороннее избегание аллергенов в младенчестве снижает астму в детстве с эффектом, сохраняющимся до 18 лет. Грудь . 2012 декабрь 67 (12): 1046-51. [Медлайн].

микробных сообществ в верхних дыхательных путях пациентов с астмой и хронической обструктивной болезнью легких

Abstract

Респираторные инфекции — хорошо известные триггеры хронических респираторных заболеваний.Недавно инструменты, не зависящие от посева, показали, что микробиота нижних дыхательных путей может вносить вклад в патофизиологические процессы, связанные с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Однако связь между микробиотой верхних дыхательных путей и хроническими респираторными заболеваниями остается неясной. Это исследование было предпринято для определения различий микробиоты ротоглотки у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению с таковыми у здоровых людей. Чтобы учесть качественное и количественное разнообразие гена 16S рРНК в ротоглотке, микробиомы 18 пациентов с астмой, 17 пациентов с ХОБЛ и 12 здоровых людей были оценены с помощью высокопроизводительного анализа секвенирования следующего поколения.Из 259 572 считывания общей последовательности измерения α и β разнообразия и обобщенная линейная модель показали, что микробиота ротоглотки разнообразна, но не наблюдалось значительных различий между пациентами с астмой и ХОБЛ. Pseudomonas spp. Proteobacteria и Lactobacillus spp. Firmicutes были очень распространены при астме и ХОБЛ. Напротив, в здоровой ротоглотке доминировали Streptococcus , Veillonella , Prevotella и Neisseria Bacteroidetes.Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, проведенными в нижних дыхательных путях, и предполагают, что микробиота ротоглоточных дыхательных путей важна для понимания взаимосвязей между различными частями дыхательных путей в отношении бактериальной колонизации и всесторонней оценки астмы и ХОБЛ.

Образец цитирования: Park H, Shin JW, Park S-G, Kim W (2014) Микробные сообщества в верхних дыхательных путях пациентов с астмой и хронической обструктивной болезнью легких.PLoS ONE 9 (10): e109710. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109710

Редактор: Хун Вэй Чу, Национальное еврейское общество, Соединенные Штаты Америки

Поступило: 3 марта 2014 г .; Одобрена: 12 сентября 2014 г .; Опубликовано: 16 октября 2014 г.

Авторские права: © 2014 Park et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Это исследование было поддержано Программой фундаментальных научных исследований через Национальный исследовательский фонд Кореи, которая финансируется Министерством образования (2013R1A1A2A10012148). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Введение

Астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются распространенными хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей, и их распространенность и уровень смертности продолжают расти, что делает их ведущими причинами инвалидности во всем мире [1].По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 235 миллионов человек ежегодно страдают астмой и примерно 250 000 человек умирают ежегодно во всем мире [2]. ХОБЛ также поражает 329 миллионов человек во всем мире, приводя к приблизительно 3 миллионам смертей ежегодно [3], [4].

Клинические исследования хронических респираторных заболеваний были сосредоточены на их связи с распространенными респираторными вирусами. Респираторные вирусные инфекции являются распространенными и обычно самоизлечивающимися заболеваниями у здоровых взрослых, но являются основной причиной обострений у пациентов с астмой и ХОБЛ [5].Одним из триггеров развития астмы и ХОБЛ является нарушение функции легких, вызванное бактериальными инфекциями. При астме Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis являются клинически значимыми факторами обострений астмы, особенно при наличии синусита [1], [2]. Атипичные бактерии, такие как Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae , также могут быть связаны с астмой [6] — [8].Роль бактериальных патогенов в обострении ХОБЛ противоречива. Известно, что Pseudomonas aeruginosa , Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae связаны со значительно повышенным риском обострения ХОБЛ. Однако было обнаружено, что распространенность бактериальных патогенов в нижних дыхательных путях одинакова во время обострений и стабильной болезни; таким образом, изменение бактериальной нагрузки вряд ли может быть важным механизмом, лежащим в основе обострения ХОБЛ [9] — [11].

Микробиота человека разнообразна у разных людей и в разных частях тела. Микробиота полости рта, как известно, участвует в инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, которые также могут перерасти в атопические заболевания дыхательных путей, такие как аллергический ринит и бронхиальная астма [12]. Ротоглотка постоянно подвергается воздействию как вдыхаемых, так и проглатываемых микробов, в том числе микробов, выводимых мукоцилиарными механизмами из верхних и нижних дыхательных путей и содержащихся в слюне [13]. Клиническая значимость микробиоты стенки ротоглотки неизвестна.Однако известно, что на разнообразие микробиоты полости рта могут влиять антибиотики, пробиотики, диета и микробиота кишечника [14].

Микробиота полости рта может запускаться и выступать в качестве критического компонента при таких состояниях, как бронхиальная астма и ХОБЛ [15], особенно с учетом того, что нормальное здоровое легкое не является стерильным органом, как предполагалось ранее [16]. На сегодняшний день связь между микробиотой дыхательных путей и хроническими респираторными заболеваниями исследована только в образцах нижних дыхательных путей, таких как образцы мокроты и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) [17], [18], [19].Однако микробные обитатели верхних дыхательных путей у пациентов с астмой и ХОБЛ изучены недостаточно. Индукцию или подавление системной иммунной толерантности к контрольным антигенам можно отнести к связи между пероральной толерантностью и толерантностью дыхательных путей. Хотя существуют убедительные доказательства причастности бактериальных инфекций к течению и патогенезу заболеваний дыхательных путей, систематические исследования микроорганизмов в дыхательных путях отсутствуют [12]. Таким образом, становится критически важным определить характеристики микробиоты ротоглотки, раскрывающие патогенные роли этих микроорганизмов.Это, в свою очередь, может привести к выявлению потенциальных мишеней и открытию новых методов лечения для профилактики и лечения оральных осложнений [20].

Традиционно идентификация бактерий в полости рта проводилась методами культивирования. Анализ микробиоты с помощью методологий, зависящих от посевов, является дорогостоящим и требует много времени по сравнению со многими доступными методами, не зависящими от посевов. Очевидно, что для оценки второстепенных или недоминантных популяций, независимые от культуры стратегии важны для анализа микробной экологии.Предыдущие исследования демонстрируют, что подходы, не зависящие от культуры, выявили более разнообразную микробиоту по сравнению с микробиотой, зависящей от культуры, из которых около 40–60% бактериальных таксонов во рту не были культивированы или достоверно описаны [21].

Недавние высокопроизводительные методы, такие как секвенирование следующего поколения, произвели революцию в способах анализа разнообразия микробных сообществ в различных средах, включая человеческое тело [22]. В этом исследовании мы стремились всесторонне охарактеризовать бактериальные сообщества ротоглоточных дыхательных путей у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми с использованием высокопроизводительного анализа пиросеквенирования гена 16S рРНК.

Методы

Объекты исследования

Все образцы были собраны у людей с впервые диагностированной астмой и ХОБЛ в соответствии с этическими принципами, утвержденными комиссией протоколом (номер № 12-0015), который был одобрен Институтом наблюдательного совета (IRB) Университета Чанга. -Медицинский колледж Анского университета, Сеул, Корея. Люди остаются анонимными, и было написано информированное согласие. Все участники дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.Текущий диагноз астмы был основан на анамнезе хрипов, одышки и кашля, которые были различной степени тяжести и частоты [23], [24]. Пациенты с ХОБЛ были разделены на четыре стадии в соответствии с рекомендациями Глобальной инициативы по обструктивным заболеваниям легких (GOLD) [25]. Пациенты с бронхиальной астмой имели легкую интермиттирующую болезнь и считались наивными. В качестве мазков из ротоглотки в полость рта вводили быстрые мазки 3M (3M Microbiology Products; Сент-Пол, Миннесота, США) до тех пор, пока в ротоглотке не возникло сопротивление.Затем тампоны поворачивали на 180 градусов и извлекали, стараясь не загрязнить тампоны бактериями полости рта. После взятия мазков мазки сразу же отправлялись в лабораторию для идентификации и последующего микробиомного анализа. Каждый образец тампона в асептических условиях помещали в микропробирку и центрифугировали при 14000 об / мин в течение 10 минут, после чего супернатант удаляли. Для обнаружения возможного загрязнения были подготовлены отрицательные контроли, которые подверглись тем же процедурам.

Выделение ДНК из образцов мазка из ротоглотки

Первым этапом анализа было выделение ДНК из бактериального осадка, полученного из образцов мазка из ротоглотки, с последующим анализом полимеразной цепной реакции (ПЦР).Образцы экстрагировали индивидуально с использованием метода бромида цетилтриметиламмония [26]. Очищенную ДНК растворяли в стерильной воде с 40 мкг / мл РНКазы A и количественно определяли с использованием микропланшетного ридера Infinite 200 NanoQuant (Tecan; Männedorf, Швейцария) при длине волны 260 нм.

Пиросеквенирование GS-FLX 454 с использованием амплификации гена 16S рРНК

ПЦР-амплификацию гена 16S рРНК проводили в соответствии с установленными процедурами [27]. Область V1 – V3 гена 16S рРНК амплифицировали с помощью праймеров 8F (5′-CTGCTGCCTYCCGTA-3 ‘) и 530R (5′-GTATTACCGCGGCTGCTG-3’) с последовательностью MID.ПЦР выполняли в конечных реакционных смесях объемом 25 мкл, содержащих 5–25 нг геномной ДНК, каждый праймер при 0,4 мМ, 0,2 мМ dNTP (Takara Bio; Shiga, Япония), 1,5 мМ MgCl ₂ (Invitrogen; Карлсбад, Калифорния, США, США). США), 2,0 ед. Полимеразы Hot Start Taq (Takara) и 1,0 мкл реакционного буфера (Invitrogen). ПЦР-амплификацию проводили на термоциклере GeneAmp PCR system 9700 (Applied Biosystems; Фостер-Сити, Калифорния, США) при следующих условиях: начальная денатурация в течение 5 мин при 94 ° C, затем 30 циклов по 30 с при 94 ° C, 30 ° C. с при 55 ° C и 1 мин при 72 ° C, с последним продлением на 10 мин при 72 ° C и охлаждением до 4 ° C.Продукты ПЦР разделяли на 1,2% -ном агарозном геле Seakem LE (FMC Bioproducts; Rockland, ME, USA) и визуализировали после окрашивания бромидом этидия. 454 проводили секвенирование объединенных продуктов ПЦР в равных количествах. Пиросеквенирование ампликона проводили с использованием прибора 454 / Roche GS-FLX Titanium (Roche Molecular Systems; Branchburg, NJ, USA). После секвенирования файл последовательности (.fna) и файл качества (.qual) были восстановлены группами MID. Контроль качества последовательностей постобработки выполнялся для исключения последовательностей с неоднозначными вызовами оснований, гомополимерами> 6, показателями качества

Анализ последовательности гена 16S рРНК

Гомологию нуклеотидных последовательностей амплифицированных областей V1 – V3 гена 16S рРНК определяли с помощью программы Nucleotide BLAST (BLASTn), доступной на веб-сайте SILVA (http: // www.arb-silva.de/, выпуск 115) и веб-страницу BLAST NCBI. Точная идентификация организмов посредством сравнительного анализа последовательностей гена 16S рРНК сильно зависит от качества используемой базы данных. Курируемый проект базы данных рибосом (RDP; http://rdp.cme.msu.edu, Release10, update 32) предоставляет последовательности генов малых субъединиц рРНК бактерий и архей в выровненном и аннотированном формате, а также добился значительных улучшений в обнаружении аномалии последовательности [29]. Среди всех онлайн-инструментов, предоставляемых веб-сайтом RDP, конвейер пиросеквенирования RDP включает информацию о Shannon-Wiener, Chao1 и ACE и операционных таксономических единицах (OTU) через инструмент анализа разрежения.Филогенетическое дерево было построено с использованием метода объединения соседей в Clustal_X [30] с 1000 повторениями начальной загрузки. Fast UniFrac использовался для оценки родства образцов [31], [32] (http://unifrac.colorado.edu/static/welcome.html). Взвешенные и нормализованные кластеры PCoA и Jackknife Environment Clusters были использованы для оценки сходства между образцами, где каждый образец представлял среду. Иерархический кластерный анализ проводился с использованием полного сцепления и расстояний UniFrac в качестве меры сходства [33].Взвешенный и нормализованный анализ главных координат (PCoA) был проведен для оценки сходства между образцами, где каждый образец представлял среду. Программное обеспечение R (версия 2.15.2) с gplots и пакет RColorBrewer использовалось для всех других аналитических процессов.

Статистический анализ

Факторный анализ применялся для отслеживания важных переменных из наблюдаемого набора переменных, которые влияют на окончательный ответ. Основные компоненты были идентифицированы с более чем 70% совокупной дисперсии.Компонентная матрица выбранных главных компонентов была рассчитана, и переменные, факторные нагрузки которых ниже 0,6, были удалены. Обобщенная линейная модель (GLM) была построена с использованием окончательного набора выбранных переменных. Следующее уравнение (a) представляет GLM: (a) где t — общее количество случаев, _, и в объединенной группе образцов от пациентов с астмой, пациентов с ХОБЛ и здоровых людей из контрольной группы.

Параметр бета был протестирован на уровне значимости 5% с использованием (а).

Результаты

Объекты исследования

47 характеристик субъектов суммированы в таблице 1. Для текущего исследования микробиоты субъекты были разделены на три группы: 18 пациентов с астмой (10 мужчин, средний возраст 53,4 ± 17,1 года; 8 женщин, средний возраст 55,0 ± 13,0 лет. ). У всех пациентов в анамнезе были свистящее дыхание, кашель и одышка с прогнозируемым постбронходилататорным ОФВ1 / ФЖЕЛ 75,4 ± 6,0, ОФВ1% 108,1 ± 25,6 и% ФЖЕЛ 105,4 ± 23,7. Пациенты с ХОБЛ (15 мужчин, средний возраст 68 лет.9 ± 7 лет; 22 женщины, средний возраст 74,5 ± 0,7 года) получили диагноз стадии I (n = 6), стадии II (n = 10), стадии III (n = 1) или стадии IV (n = 0) на основании Глобальной инициативы согласно рекомендациям по лечению обструктивной болезни легких (GOLD) [25], с прогнозируемым постбронходилататорным ОФВ1 / ФЖЕЛ 60,3 ± 13,3, ОФВ1% 78,2 ± 26,0 и ФЖЕЛ% 105,4 ± 23,7. У здоровых контрольных субъектов (шесть мужчин, средний возраст 50,2 ± 22,6 года; шесть женщин, средний возраст 59,3 ± 17,7 года) не было обнаружено признаков основного респираторного заболевания.

Считывание последовательности гена 16S рРНК

Разнообразие микробиоты в образце мазка из ротоглотки было охарактеризовано путем секвенирования области V1 – V3 гена 16S рРНК, который был амплифицирован из образцов геномной ДНК 18 пациентов с астмой, 17 пациентов с ХОБЛ и 12 здоровых людей из контрольной группы.В общей сложности 259 572 считывания бактериальных последовательностей были идентифицированы для трех групповых образцов со средней длиной считывания 273–476 п.н. (среднее значение ± стандартное отклонение, 398,9 ± 41,9) (таблица 2). Затем анализировали 1

считываний последовательностей, полученных после обрезки низкокачественных последовательностей (среднее ± стандартное отклонение, контроль: 3214 ± 1136; астма: 4140 ± 3723; и ХОБЛ: 4619 ± 5710).

Оценка общего видового богатства последовательностей Chao1 у здоровых людей и пациентов с астмой и ХОБЛ описана в таблице 2.Экологическое разнообразие оценивалось также с помощью индекса Шеннона – Винера, учитывающего относительную численность. Этот индекс широко применяется в экологических исследованиях для измерения биоразнообразия, поскольку он учитывает как количество различных таксонов, так и их относительную численность. Для этой цели фрагменты 16S рРНК были идентифицированы из нормализованных наборов данных пиросеквенирования и классифицированы с использованием классификатора RDP. Для индекса Шеннона-Винера использовали только последовательности 16S рРНК уровня рода с достоверностью не менее 80%.Полученное значение индекса Шеннона-Винера продемонстрировало, что нормальная группа была более разнообразной, чем группы с ХОБЛ и астмой, потому что данные последовательности, полученные с секвенатора 454 / Roche GS FLX Titanium, обеспечили высокую оценку биоразнообразия.

Расчеты видового богатства, разнообразия и разрежения были использованы для анализа того, было ли разнообразие ротоглоточного микробного сообщества в достаточной степени охвачено данными последовательностей. Видовой охват, богатство, равномерность и разнообразие оценивали для комбинированного набора данных для каждой из бактериальных последовательностей из ротоглоточных образцов.Кроме того, были рассчитаны OTU (разница 5%) для здоровой контрольной группы и пациентов с астмой и ХОБЛ. Анализы разрежения с кривыми анализа RDP на OTU достигли насыщения для субъектов с более низким микробным разнообразием, когда были оценены последовательности каждого типа образца и общее количество OTU. Разнообразие варьировалось от 29 до 410 OTU с 95% сходством в каждом из 47 образцов (среднее ± стандартное отклонение, контроль: 207 ± 99; астма: 128 ± 73; и ХОБЛ: 157 ± 100) (таблица 2).Расчет кривых разрежения был использован для всех образцов, который показал, что дополнительный отбор образцов не обеспечил бы каких-либо дополнительных OTU (рисунок S1) за очень немногими исключениями. Образцы от астмы, ХОБЛ и здоровых контрольных групп содержали в общей сложности 190 различных родов бактерий, представляющих 12 различных типов бактерий (Таблица S1).

Идентификация типа бактериальных сообществ

Было обнаружено семь бактериальных типов, но большинство последовательностей были отнесены к трем типам: Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes.У 17 из 18 пациентов с астмой большинство бактерий принадлежало Firmicutes (59,8%), что выше, чем в контрольной группе здоровых людей (48,4%). Кроме того, у 17 из 17 пациентов с ХОБЛ 61,6% бактериального типа принадлежали Firmicutes. Таким образом, наблюдалось увеличение распространенности Firmicutes с 59,8% в образце астмы до 61,6% в образце ХОБЛ. В 12 здоровых контрольных образцах Proteobacteria и Bacteroidetes составляли 29,02% и 16,20% бактериального сообщества соответственно.У пациентов с астмой и ХОБЛ протеобактерии составляли 35,61% и 28,04% бактериального сообщества соответственно. Однако процент Bacteroidetes резко снизился в группах астмы (2,62%) и ХОБЛ (7,17%) (таблица 3).

Относительное количество основных типов, идентифицированных в нормальной контрольной группе, а также у пациентов с астмой и ХОБЛ, было проанализировано с использованием сценария R с gplots и пакета RColorBrewer (рис. 1). Типы Firmicutes и Proteobacteria были очень распространены в группах астмы и ХОБЛ.Типы Bacteroidetes и Actinobacteria имели низкую численность в группе ХОБЛ, но были очень многочисленны в здоровой контрольной группе. Эти результаты показывают, что увеличение микробных сообществ в группах астмы и ХОБЛ было связано с обилием Proteobacteria и Firmicutes наряду с уменьшением количества Bacteroidetes.

Родовая идентификация бактериальных сообществ

Разнообразие микробных сообществ, присутствующих в образцах мазков из ротоглотки, было определено с помощью анализа BLASTn, где собранные последовательности показали наиболее тесную связь с их соседними родами.Хотя три набора данных продемонстрировали широкое таксономическое сходство, в каждой выборке наблюдались заметные различия на уровне родов. Всего в этом исследовании было идентифицировано 190 различных родов бактерий: 105, 131 и 133 разных родов присутствовали в группах здорового контроля, астмы и ХОБЛ, соответственно (Таблица 3). Большинство последовательностей в библиотеке микробиома здоровой контрольной группы были Streptococcus spp. (33,05%), Neisseria spp. (21,69%), Prevotella spp.(13,42%) и Veillonella spp. (8,01%). Большинство последовательностей в библиотеке бронхиальной астмы были идентифицированы как Lactobacillus spp. (29,67%), Streptococcus spp. (28,34%), Pseudomonas spp. (15,80%), Neisseria spp. (6,26%), Prevotella spp. (2,49%) и Veillonella spp. (3,46%). Интересно, что Stenotrophomonas spp. (2,94%) присутствовали в группе астматиков (восемь из 18 пациентов), но в значительной степени отсутствовали в группе здоровых людей (0.01%) и группа ХОБЛ (0,32%). Большинство последовательностей в библиотеке COPD были идентифицированы как Lactobacillus spp. (34,50%), Streptococcus spp. (23,52%), Pseudomonas spp. (10,13%), Neisseria spp. (5,26%), Prevotella spp. (4,21%) и Veillonella spp. (3,98%).

В контрольной группе здоровых Neisseria spp. (Proteobacteria) и Prevotella spp. (Bacteroidetes) составляли 21,69% и 13,42% последовательностей соответственно и, таким образом, составляли более 40% бактериального сообщества в здоровой контрольной группе по сравнению с чуть более 10% у пациентов с астмой и ХОБЛ.По сравнению со здоровым контролем, Lactobacillus spp. (29,67% и 34,50%) и Pseudomonas spp. (15,80% и 10,13%) были гораздо более распространены у пациентов с астмой или ХОБЛ, соответственно. Lactobacillus spp. присутствовал у 14 из 18 пациентов с астмой и у 15 из 17 пациентов с ХОБЛ, а также у Pseudomonas spp. присутствовал у 10 из 18 пациентов с астмой и у 8 из 17 пациентов с ХОБЛ. Это контрастировало с низкими частотами Lactobacillus spp.(0,07%) и Pseudomonas spp. (0,06%) в здоровой контрольной популяции, то есть шесть и четыре, соответственно, из 12 человек. Доля Pseudomonas spp. снизился с 15,80% в образце астмы до 10,13% в образце ХОБЛ, а показатель Lactobacillus увеличился с 29,67% в образце астмы до 34,50% в образце ХОБЛ. Среди филума Bacteroidetes популяции Prevotella spp. которые наблюдались в здоровой контрольной группе, были заменены на Pseudomonas spp.протеобактерий в группах астмы и ХОБЛ (таблица 3). Следует отметить, что этот анализ был ограниченным по охвату.

Идентификация путем статистического анализа

Мы обнаружили, что три типа и шесть родов в нормальном контроле и у пациентов с астмой и ХОБЛ, которые были идентифицированы с помощью секвенирования и анализа BLASTn, значительно различались с точки зрения частоты среди образцов, как показывает статистический анализ GLM (таблица 4). В статистическом анализе, который оценивал количество родов бактерий в каждом образце, если значение было меньше 0, считалось, что род встречается с большей частотой в здоровом образце.Если значение было больше 0, считалось, что род чаще встречается в выборках пациентов. Pseudomonas spp. (5.471) и Lactobacillus spp. (6.0006) чаще встречались у пациентов с астмой и ХОБЛ. Streptococcus spp., Neisseria spp., Veillonella spp. И Prevotella spp. были обнаружены с большей частотой у здоровых контролей ( p <0,0001). Кластеризация складным ножом и PCoA были выполнены с использованием Fast UniFrac [34].

Идентификация микробиоты в группах здорового контроля, астмы и ХОБЛ (рис. 2A) оказалась достаточно надежной с помощью метода кластеризации Jackknife (75% начальной загрузки на всех узлах, кроме одного). Это также подтверждается результатами графика Fast UniFrac PCoA (рис. 2B). Дендрограмма и графики PCoA хорошо отображают различия в общей структуре микробного сообщества в каждой группе, подчеркивая различия между тремя группами. Из этих цифр также очевидно, что микробиоты в образцах астмы были ближе к удаленным образцам ХОБЛ.Напротив, на графиках PCoA образцы астмы сгруппированы по обе стороны от нормальных образцов и образцов ХОБЛ. Между пациентами, страдающими астмой и ХОБЛ, существует отдаленное совпадение со многими выбросами, включая контрольную группу, что подчеркивает отсутствие тесной кластеризации между болезненными состояниями. Нарушение некоторых образцов наблюдалось, когда астма № 18, № 25, № 30 и ХОБЛ № 85 попадала в группу нормального контроля, в то время как ХОБЛ № 88, № 93, № 94 попадала в группу астмы. Нормальный контрольный образец № 3, № 5, № 15 и образец астмы № 17, № 21, № 22, № 27, № 83, № 84 оказались частью группы ХОБЛ.

Рис. 2. Быстрый анализ UniFrac последовательностей V1 – V3 16S микробного сообщества ротоглотки в группах больных астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и здоровых контрольных группах.

(A) Кластеризация сред с помощью складного ножа в наборе данных Fast UniFrac. Филогенетическое дерево было сгенерировано методом объединения соседей, реализованным в Clustal W, с 1000 повторениями начальной загрузки. Цифры рядом с узлами представляют количество раз, когда конкретный узел наблюдался в случайной выборке из всего набора данных.(B) Диаграмма разброса микробиоты с помощью анализа основных координат (PCoA) от людей в контрольной группе здоровых людей, в группах с астмой и ХОБЛ (зеленый: здоровый контроль; синий: астма; красный: ХОБЛ).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109710.g002

Обсуждение

Респираторные заболевания включают простуду, грипп, фарингит, синусит, бронхит, пневмонию, астму и ХОБЛ, на которые приходится более 10% посещений врачей первичного звена [35]. Среди них такие состояния, как астма и ХОБЛ, представляют собой гетерогенные синдромы хронического воспаления дыхательных путей с неопределенным патогенезом и высокой смертностью [36].Существует множество руководств по диагностике и лечению астмы и ХОБЛ, но на сегодняшний день оба заболевания часто неправильно диагностируются и недостаточно лечатся [36], [37]. Ключ к решению этой проблемы — понять и охарактеризовать микробиом этих болезненных состояний в сравнении со здоровым состоянием. Исследования микробиома человека могут выявить связь между здоровым и болезненным состояниями и выявить механизмы заболевания.

До сих пор исследования микробного сообщества при астме и ХОБЛ дыхательных путей человека были нацелены на нижние дыхательные пути с использованием таких образцов, как БАЛ и мокрота, что показало противоречивые результаты о роли микробиоты.По-прежнему существуют пробелы по сравнению с предыдущими исследованиями в этом аспекте, например, попытка понять роль микробных популяций в нижних дыхательных путях ротоглоточных дыхательных путей при таких состояниях, как астма и ХОБЛ, что до сих пор неясно. Таким образом, становится необходимым получить истинное представление о микробиоме при этих болезненных состояниях.

В настоящее время стало возможным уловить истинное микробное разнообразие с помощью современных высокопроизводительных методов, не зависящих от культуры, которые помогают сравнивать микробиом в здоровых и больных условиях.Эти исследования могут предоставить новую информацию о микробиоте ротоглотки у пациентов с астмой и ХОБЛ. Ранее в нескольких исследованиях изучалась связь между концентрацией бактерий в дыхательных путях и ХОБЛ, но с использованием целевых методов молекулярного типирования, направленных на обнаружение конкретных видов бактерий в мокроте [10], [11]. Эти исследования продемонстрировали, что изменения бактериальной нагрузки в мокроте вряд ли могут быть важным механизмом обострения ХОБЛ. Эти результаты были также подтверждены исследованием микробиома здоровых курильщиков и лиц с ХОБЛ с использованием анализа пиросеквенирования 454, которое показало, что в легких существует относительно небольшое количество различных типов бактерий [19].

В текущем исследовании мы собрали исчерпывающую информацию, концентрируясь на всем микробном разнообразии нижних дыхательных путей, в отличие от предыдущих исследований с нецелевым подходом, независимым от культуры. Из этого исследования мы сделали три основных вывода. Во-первых, с точки зрения общего разнообразия микробиота ротоглоточных дыхательных путей довольно разнообразна, но выявляет лишь некоторые различия между пациентами с астмой и ХОБЛ. Во-вторых, Pseudomonas spp. типа Proteobacteria и Lactobacillus spp.группы Firmicutes оказались наиболее доминирующими популяциями у пациентов с астмой и ХОБЛ, но не были обнаружены в здоровой ротоглотке. Окончательный вывод из этого исследования — преобладание таких групп, как Streptococcus , Veillonella , Prevotella и Neisseria , принадлежащих к типу Bacteroidetes, в здоровой ротоглотке.

Кратко описывая методологию, последовательности были созданы с использованием высокопроизводительного пиросеквенатора GS-FLX 454 и выровнены с использованием таких инструментов, как PRINSEQ, RDP и Clustal_X.GLM-анализ 259 572 считывания общей последовательности показывает богатую микробную среду в ротоглоточных дыхательных путях у пациентов с астмой и ХОБЛ. Статистические тесты UniFrac на основе расстояний использовались для обнаружения изменений численности и редких линий [33]. Минимальные различия наблюдались между пациентами с астмой и ХОБЛ (Proteobacteria, Firmicutes; p <0,0001). Наблюдалось Pseudomonas (оценка астмы: 5,471; ХОБЛ: 4,890) и Lactobacillus spp.(расчетная астма: 6,006; ХОБЛ: 6,203) было обнаружено в изобилии у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми. Это согласуется с результатами предыдущих исследований разнообразия в бронхах пациентов с астмой и ХОБЛ, с помощью секвенирования по Сэнгеру на основе гена 16S рРНК и методов PhyloChip 16S рРНК в эндотрахеальных аспиратах [38], [39].

Hilty et al. [39] проанализировали 5054 бактериальных клона 16S рРНК в бронхах и обнаружили, что представители Proteobacteria преобладали у детей с астмой, тогда как Bacteroidetes, особенно Prevotella , чаще встречались в контроле, чем у взрослых или детей, страдающих астмой или пациентов с ХОБЛ.Sze et al. [40] оценили микробиомы легочной ткани пациентов с тяжелой формой ХОБЛ во время трансплантации легких и отметили увеличение бактериального разнообразия типа Firmicutes, связанное с увеличением количества Lactobacillus видов. Используя независимые от культуры методы профилирования на основе 16S рРНК, Huang et al. [41] сообщил об увеличении микробиоты при обострении ХОБЛ, преимущественно принадлежащей типу Proteobacteria, включая некоторые нетипичные патогены ХОБЛ. В другом исследовании комбинация микроматрицы 16S рибосомальной РНК высокой плотности и параллельного анализа секвенирования библиотеки клонов у пациентов с астмой выявила богатую микробную среду в ротоглоточных дыхательных путях [42].

В ротоглоточных дыхательных путях пациентов с астмой и ХОБЛ преобладали Pseudomonas , Stenotrophomonas и Lactobacillus . В то время как основными типами, о которых сообщается в жидкости бронхоальволярного лаважа пациентов с ХОБЛ, являются Actinobacteria, Firmicutes и Proteobacteria с преобладанием Pseudomonas , Haemophilus или Stenotrophomonas . в соответствующих типах [19]. Однако Haemophilus не был обнаружен в нашем исследовании ротоглотки. Pseudomonas и Stenotrophomonas maltophilia — наиболее распространенные патогенные бактерии, связанные с муковисцидозом [43] — [45]. При ХОБЛ Pseudomonas также были описаны как фактор риска тяжелого обострения [19], а Lactobacillus , как известно, вовлечены в тяжелую ХОБЛ и фатальный абсцесс легкого [19], [40]. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для понимания патогенеза заболеваний на микроанатомических участках дыхательных путей.

В нашем исследовании здоровые контрольные группы показали более высокие частоты встречаемости организмов из Streptococcus , Veillonella , Prevotella и Neisseria филума Firmicutes по сравнению с пациентами с астмой и ХОБЛ.Обычно вида Streptococcus считаются комменсальными бактериями полости рта; однако S. pneumoniae , S. mitis и S. oralis являются представителями стрептококков viridians и связаны с пневмонией и эндокардитом и считаются условно-патогенными микроорганизмами [46] — [49]. Veillonella — это тип поддесневой микрофлоры, обнаруживаемой на участках заболеваний пародонта, которая, как известно, является пародонтопатогенными бактериями [50]. Недавно сообщалось, что Prevotella copri участвует в воспалении [51].

Ранее в нескольких исследованиях сообщалось о меньшей численности Neisseria у курильщиков [16], [52], [53]. Это исследование также показало, что Neisseria менее преобладала у пациентов с астмой и ХОБЛ, что означает, что Neisseria является важным показателем здоровья полости рта и верхних дыхательных путей. Следовательно, необходимо оценить потенциальную связь между микробиотой ротоглотки и хроническими респираторными заболеваниями.

Ранее изысканное исследование микробиома бронхов, полученное из образцов нижних дыхательных путей, избегая загрязнения верхних дыхательных путей у здоровых взрослых, выявило наложение определенных групп бактерий, подобных верхним дыхательным путям, у шести пациентов [16].Таким образом, наши результаты предполагают, что распределение и профиль микробиоты согласованы между ротоглоткой и бронхами у пациентов с астмой и ХОБЛ и что патогенная роль ротоглоточных комменсальных бактерий изменяется с прогрессированием хронических респираторных заболеваний.

Благодарности

Это исследование было поддержано Программой фундаментальных научных исследований через Национальный исследовательский фонд Кореи, который финансируется Министерством образования (2013R1A1A2A10012148).

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: JWS WK. Проведены эксперименты: HKP WK. Проанализированы данные: JWS SGP WK. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: JWS WK. Написал статью: HKP WK.

Ссылки

1. Жанейро Р.Д. (2013) Дифференциация хронической обструктивной болезни легких от астмы в клинической практике. Журнал HUPE 12: 57–64.
2. Всемирная организация здравоохранения, Управление по коммуникациям и связям с общественностью в области здравоохранения.(2006) Астма. Женева: Всемирная организация здравоохранения. 3 шт.
3. Mathers CD, Loncar D (2006) Прогнозы глобальной смертности и бремени болезней с 2002 по 2030 год. PLoS Med 3: e442.
4. Всемирная организация здравоохранения «10 основных причин смерти в мире, 2000 и 2011 гг.», Июль 2013 г. Дата обращения: 29 ноября 2013 г.
5. Kurai D, Saraya T, Ishii H, Takizawa H (2013) Вирус-индуцированные обострения астмы и ХОБЛ. Фронтальный микробиол 4: 293.
6. Johnston SL, Martin RJ (2005) Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae : роль в патогенезе астмы? Am J Respir Crit Care Med 172: 1078–1089.
7. Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ (2002) Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae при астме: эффект кларитромицина. Сундук 121: 1782–1788.
8. Крафт М., Адлер КБ, Ингрэм Дж.Л., Крюс А.Л., Аткинсон Т.П. и др.(2008) Mycoplasma pneumoniae индуцирует экспрессию MUC5AC в эпителиальных клетках дыхательных путей при астме. Eur Respir J 31: 43–46.
9. Alamoudi OS (2007) Бактериальная инфекция и факторы риска у амбулаторных пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких: 2-летнее проспективное исследование. Респирология 12: 283–287.
10. Данг Х.Т., Ким С.А., Пак Х.К., Шин Дж.В., Пак С.Г. и др. (2013) Анализ микробиоты ротоглотки между пациентами с бронхиальной астмой и лицами, не страдающими астмой.J Bacteriol Virol 43: 270–278.
11. Сетхи С., Сетхи Р., Эшбергер К., Лоббинс П., Цай Х и др. (2007) Концентрация бактерий в дыхательных путях и обострения хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med 176: 356–361.
12. Bourdin A, Gras D, Vachier I, Chanez P (2009) Верхние дыхательные пути x 1: аллергический ринит и астма: объединенное заболевание через эпителиальные клетки. Торакс 64: 999–1004.
13. Lemon KP, Klepac-Ceraj V, Schiffer HK, Brodie EL, Lynch SV и др.(2010) Сравнительный анализ бактериальной микробиоты ноздри и ротоглотки человека. MBio 1.
14. Герритсен Дж, Смидт Х, Райкерс Г.Т., де Вос В.М. (2011) Кишечная микробиота в здоровье и болезнях человека: влияние пробиотиков. Genes Nutr 6: 209–240.
15. Ramsey CD, Gold DR, Litonjua AA, Sredl DL, Ryan L, et al. (2007) Респираторные заболевания в раннем детстве и астма и атопия в детстве. J Allergy Clin Immunol 119: 150–156.
16.Чарлсон Э.С., Биттингер К., Хаас А.Р., Фицджеральд А.С., Фрэнк И. и др. (2011) Топографическая преемственность бактериальных популяций в дыхательных путях здорового человека. Am J Respir Crit Care Med 184: 957–963.
17. Ramsey CD, Gold DR, Litonjua AA, Sredl DL, Ryan L, et al. (2007) Респираторные заболевания в раннем детстве и астма и атопия в детстве. J Allergy Clin Immunol 119: 150–156.
18. Эрб-Даунвард Дж. Р., Томпсон Д. Л., Хан М. К., Фриман С. М., Макклоски Л. и др.(2011) Анализ микробиома легких у «здорового» курильщика и при ХОБЛ. PLoS One 6: e16384.
19. Гарзони С., Брюггер С.Д., Ци В., Васмер С., Кузини А. и др. (2013) Микробные сообщества в дыхательных путях пациентов с интерстициальным заболеванием легких. Грудь 68: 1150–1156.
20. Noverr MC, Huffnagle GB (2005) «Гипотеза микрофлоры» аллергических заболеваний. Clin Exp Allergy 35: 1511–1520.
21. Рабочая группа по созданию данных проекта микробиома человека консорциума Jumpstart (2012 г.) Оценка профилирования сообщества на основе 16S рДНК для исследования микробиома человека.PLoS One 7: e39315.
22. Ли К., Бихан М., Йосеф С., Мете Б.А. (2012) Анализ микробного разнообразия в микробиоме человека. PLoS One 7: e32118.
23. Британское торакальное общество (2003) Британское руководство по лечению астмы. Шотландская межвузовская сеть рекомендаций. Грудь 58: 1–94.
24. Национальные институты здравоохранения (1997 г.) Рекомендации по диагностике и лечению астмы. Отчет экспертной комиссии Национальной программы обучения и профилактики астмы 2.Z Naturforsch C. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США. 97–4051.
25. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS (2001) Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Итоги семинара Глобальной инициативы NHLBI / ВОЗ по хронической обструктивной болезни легких (GOLD). Am J Respir Crit Care Med 163: 1256–1276.
26. Ausubel FM, Brent R, Kingston RE, Moore DD, Seidman JGS и др. (1993) Miniprep бактериальной геномной ДНК.Текущие протоколы в молекулярной биологии. Нью-Йорк. 2.4. п.
27. Woese CR (1987) Бактериальная эволюция. Microbiol Rev 51: 221–271.
28. Шмидер Р., Эдвардс Р. (2011) Контроль качества и предварительная обработка наборов метагеномных данных. Биоинформатика 27: 863–864.
29. Коул Дж. Р., Чай Б., Фаррис Р. Дж., Ван К., Кулам-Сайед-Мохидин А.С. и др. (2007) Проект базы данных рибосом (RDP-II): внедрение пространства myRDP и общедоступных данных с контролируемым качеством.Нуклеиновые кислоты Res 35: D169–172.
30. Thompson JD, Gibson TJ, Plewniak F, Jeanmougin F, Higgins DG (1997) Интерфейс окон CLUSTAL_X: гибкие стратегии для множественного выравнивания последовательностей с помощью инструментов анализа качества. Nucleic Acids Res 25: 4876–4882.
31. Lozupone C, Knight R (2005) UniFrac: новый филогенетический метод сравнения микробных сообществ. Appl Environ Microbiol 71: 8228–8235.
32. Lozupone C, Hamady M, Knight R (2006) UniFrac — онлайн-инструмент для сравнения разнообразия микробных сообществ в филогенетическом контексте.BMC Bioinformatics 7: 371.
33. Чен Дж., Биттингер К., Чарлсон Э.С., Хоффманн С., Льюис Дж. И др. (2012) Связывание состава микробиома с ковариатами окружающей среды с использованием обобщенных расстояний UniFrac. Биоинформатика 28: 2106–2113.
34. Hamady M, Lozupone C, Knight R (2010) Fast UniFrac: обеспечение высокопроизводительного филогенетического анализа микробных сообществ, включая анализ данных пиросеквенирования и PhyloChip. ISME J 4: 17–27.
35.Бейтс Дж. Х., Кэмпбелл Г. Д., Бэррон А. Л., Маккракен Г. А., Морган П. Н. и др. (1992) Микробная этиология острой пневмонии у госпитализированных пациентов. Сундук 101: 1005–1012.
36. Buist AS (2003) Сходства и различия между астмой и хронической обструктивной болезнью легких: лечение и ранние результаты. Eur Respir J Suppl 39: 30–35.
37. Атанацио Р. (2012) Заболевание дыхательных путей: сходства и различия между астмой, ХОБЛ и бронхоэктазами.Клиники (Сан-Паулу) 67: 1335–1343.
38. Хуанг Й.Дж., Ким Э., Кокс М.Дж., Броди Э.Л., Браун Р. и др. (2010) Устойчивая и разнообразная микробиота дыхательных путей присутствует во время обострений хронической обструктивной болезни легких. ОМИКС 14: 9–59.
39. Хилти М., Берк С., Педро Х., Карденас П., Буш А. и др. (2010) Нарушенные микробные сообщества в дыхательных путях, пораженных астмой. PLoS One 5: e8578.
40. Sze MA, Dimitriu PA, Hayashi S, Elliott WM, McDonough JE, et al.(2012) Микробиом легочной ткани при хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med 185: 1073–1080.
41. Хуанг Й.Дж., Сетхи С., Мерфи Т., Нария С., Боуши Х.А. и др. (2014) Динамика микробиома дыхательных путей при обострениях хронической обструктивной болезни легких. J Clin Microbiol.
42. Хуанг YJ, Нельсон CE, Brodie EL, Desantis TZ, Baek MS, et al. (2011) Микробиота дыхательных путей и гиперреактивность бронхов у пациентов с плохо контролируемой астмой.J Allergy Clin Immunol 127: 372–381 e371–373.
43. de Vrankrijker AM, Wolfs TF, van der Ent CK (2010) Сложные и новые патогены при муковисцидозе. Педиатр Респир Ред. 11: 246–254.
44. Emerson J, McNamara S, Buccat AM, Worrell K, Burns JL (2010) Изменения микробиологии мокроты при кистозном фиброзе в Соединенных Штатах между 1995 и 2008 годами. Pediatr Pulmonol 45: 363–370.
45. Миллар Ф.А., Симмондс Н.Дж., Ходсон М.Э. (2009) Тенденции в отношении патогенов, колонизирующих дыхательные пути взрослых пациентов с муковисцидозом, 1985–2005 гг.J Cyst Fibros 8: 386–391.
46. Балкунди Д. Р., Мюррей Д. Л., Паттерсон М. Дж., Гера Р., Скотт-Эмуакпор А. и др. (1997) Пенициллин-резистентный Streptococcus mitis как причина сепсиса с менингитом у детей с фебрильной нейтропенией. J Pediatr Hematol Oncol 19: 82–85.
47. Кабельос С., Виладрих П.Ф., Корредойра Дж., Вердагер Р., Ариза Дж. И др. (1999) Стрептококковый менингит у взрослых пациентов: современная эпидемиология и клинический спектр.Clin Infect Dis 28: 1104–1108.
48. Лу Х.З., Вен XH, Чжу Б., Ли Х., Инь Ю.К. и др. (2003) Крупная вспышка токсического шокового синдрома, вызванного Streptococcus mitis . J Clin Microbiol 41: 3051–3055.
49. Lyytikainen O, Rautio M, Carlson P, Anttila VJ, Vuento R, et al. (2004) Нозокомиальные инфекции кровотока, вызванные стрептококками viridans у гематологических и негематологических пациентов: распределение видов и устойчивость к противомикробным препаратам. J Antimicrob Chemother 53: 631–634.
50. Socransky SS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr (1998) Микробные комплексы в поддесневой бляшке. J Clin Periodontol 25: 134–144.
51. Hofer U (2014) Микробиом: провоспалительная Prevotella? Нат Рев Микробиол 12: 5.
52. Тамада К., Томонага С., Хатанака Ф., Накаи Н., Такао К. и др. (2010) Снижение исследовательской активности на мышиной модели синдрома дупликации 15q; последствия для нарушения передачи сигналов серотонина.PLoS One 5: e15126.
53. Моррис А., Бек Дж. М., Шлосс П. Д., Кэмпбелл Т. Б., Кротерс К. и др. (2013) Сравнение респираторного микробиома у здоровых некурящих и курильщиков. Am J Respir Crit Care Med 187: 1067–1075.

Атопический астматический иммунный фенотип, связанный с микробиотой дыхательных путей и обструкцией дыхательных путей

Аннотация

Фон

Различия в степени тяжести астмы могут быть связаны с воспалением дыхательных путей.Микробиота нижних дыхательных путей связана с такими клиническими особенностями, как обструкция дыхательных путей, контроль симптомов и ответ на кортикостероиды.

Цель

Оценить взаимосвязь между локальным воспалением дыхательных путей, тяжестью заболевания и микробиотой нижних дыхательных путей у пациентов с атопической астмой.

Методы

Когорта молодых взрослых, атопических астматиков с перемежающимися или легкими / умеренными стойкими симптомами (n = 13) была оценена с помощью бронхоскопии, лаважа и спирометрии.Этих людей сравнивали с неастматической контрольной группой того же возраста (n = 6) и с самими собой после шести недель лечения флутиказона пропионатом (FP). Воспаление дыхательных путей оценивали с помощью панели цитокинов и хемокинов. Состав микробиоты нижних дыхательных путей определяли метагеномным секвенированием.

Результаты

Неконтролируемая кластеризация цитокинов и хемокинов перед лечением FP выявила два астматических фенотипа (AP), названных AP1 и AP2, с различными воспалительными профилями бронхоальвеолярного лаважа.AP2 был связан с большей обструкцией по сравнению с AP1. После лечения FP наблюдалось снижение MIP-1β и TNF-α и повышение уровня IL-2. Был идентифицирован модуль высококоррелированных цитокинов, включающих MIP-1β и TNF-α, которые отрицательно коррелировали с функцией легких. Независимо, IL-2 положительно коррелировал с функцией легких. Состав микробиома дыхательных путей коррелировал с астматическим фенотипом. AP2 до лечения FP был обогащен Streptococcus pneumoniae .Уникальные ассоциации между ИЛ-2 или модулем цитокинов и составом микробиоты дыхательных путей наблюдались у пациентов, страдающих астмой, до лечения, но не после или в контрольной группе.

Заключение

Воспаление, лежащее в основе атопической астмы, связано с составом микробиоты и тяжестью обструкции дыхательных путей. Лечение ингаляционными кортикостероидами было связано с изменениями воспалительной реакции дыхательных путей на микробиоту.

Образец цитирования: Turturice BA, McGee HS, Oliver B, Baraket M, Nguyen BT, Ascoli C, et al.(2017) Атопический астматический иммунный фенотип, связанный с микробиотой дыхательных путей и обструкцией дыхательных путей. PLoS ONE 12 (10): e0184566. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566

Редактор: Аран Синганаягам, Имперский колледж Лондона, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО

Поступило: 12 июля 2017 г .; Одобрена: 25 августа 2017 г .; Опубликовано: 20 октября 2017 г.

Авторские права: © 2017 Turturice et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные для секвенированных образцов были загружены в MG-RAST и доступны по идентификатору проекта: 12564.

Финансирование: Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения и Национальным институтом здравоохранения. Институт аллергии и инфекционных болезней, 5R01AI053878.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Введение

Астма — неоднородное заболевание.Фенотип астмы был установлен на основе основного воспаления, которое может быть предиктором ответа на лечение и тяжести заболевания. Например, атопическая астма связана с реакциями Т-хелперов (Th) 2 и развитием симптомов в раннем возрасте, тогда как другие фенотипы связаны с не-Th3 воспалением и развитием симптомов в более позднем возрасте [1–3]. Недавно было определено, что дополнительные субпопуляции Т-клеток, такие как Th27 и Т-регуляторные (Treg) клетки, играют роль в патогенезе атопической астмы [4–9].Эти подмножества отвечают за иммунитет к определенным микробам или регуляцию воспаления.

Состав микробиома дыхательных путей у астматиков был связан с клиническими особенностями, такими как контроль симптомов, тяжесть обструкции дыхательных путей и ответ на терапию кортикостероидами [10–13]. Патогенные бактерии (например, Haemophilus, Streptococcus, Moraxella, Klebsiella и Rickettsia) в верхних и нижних дыхательных путях связаны с диагнозом астмы и потенциально имеют прогностическое значение для будущей диагностики астмы.[12, 14–16]. Бактерии верхних дыхательных путей и полости рта также можно идентифицировать в нижних дыхательных путях. Примечательно, что большое количество надгортанных таксонов в нижних дыхательных путях здоровых людей было связано с Th27-подобными профилями цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) наряду с увеличением количества лимфоцитов и нейтрофилов в БАЛ [17, 18]. Таким образом, существует сильная связь с микробиомом дыхательных путей и локальным воспалением дыхательных путей, особенно в отношении фенотипов Т-клеток, у здоровых людей.

Недавно была исследована взаимосвязь между микробиомом дыхательных путей и иммунным ответом в дыхательных путях астматиков [12, 19, 20]. Предыдущие исследования были сосредоточены на изменениях микробиома дыхательных путей, связанных с наличием ответов Th3 или Th27 в эпителии бронхов и клеточностью эозинофилов и нейтрофилов в дыхательных путях. Мы предположили, что у астматиков существуют уникальные связи между воспалением, микробиомом дыхательных путей и функцией легких. Мы проанализировали концентрацию цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже у молодых людей, больных атопической астмой (n = 13), и их связь с микробиомом дыхательных путей и функцией легких.Кроме того, мы проверили влияние краткосрочного, широко используемого лекарства от астмы, флутиказона пропионата (FP), на воспаление дыхательных путей и микробиом. Больных астмой сравнивали с людьми соответствующего возраста, не страдающими астмой (n = 6), и с самими собой после лечения флутиказона пропионатом. Субъекты не курили, не имели признаков респираторной инфекции и не принимали кортикостероидов в предыдущие месяцы для контроля возможных факторов, влияющих на микробиом и воспаление [11, 21, 22].Мы определили два уникальных профиля цитокинов, которые были связаны с обструкцией дыхательных путей и изменениями состава микробиома. Эти воспалительные изменения были уменьшены после терапии FP, так же как и связь между цитокинами и составом микробиома. Это указывает на то, что взаимосвязь между воспалением и микробиомом связана с функцией легких у астматиков.

Материалы и методы

Субъекты

Исследование было одобрено Комитетом по этике больницы Королевского принца Альфреда Службы здравоохранения Юго-Западного округа Сиднея, номер протокола X02-0137.Письменное информированное согласие было получено от всех субъектов, несовершеннолетние не были включены. Пробы БАЛ были переданы и обработаны в соответствии с утвержденным протоколом IRB 2015–0085, утвержденным нашим университетом Иллинойса в Чикаго.

Метод и набор субъектов для бронхоальвеолярного лаважа, тестирования аллергенов, сывороточного IgE, оксида азота в выдыхаемом воздухе (NO) и спирометрии были описаны ранее [23]. Вкратце, бронхоскопия проводилась после голодания в течение предыдущих 12 часов. Субъектам вводили седативные дозы мидазолама и альфентанила в зависимости от первоначальной реакции субъекта на лечение.Местная анестезия (лидокаин) вводилась через оптоволоконный бронхоскоп, максимальная доза определялась весом пациента. После заклинивания бронхоскопа в подсегментарных дыхательных путях закапывали 4 аликвоты по 60 мл (т. Е. 240 мл) подогретого стерильного хлорида натрия (0,9% мас. / Об.) С отсасыванием после каждой в один стерильный ледяной стакан. резервуар. Объединенную бронхоальвеолярную (БАЛ) жидкость поместили на лед и доставили в лабораторию для обработки. BAL центрифугировали при 500 x g в течение 10, а жидкость BAL аспирировали и хранили при -80 до использования.Для участия в исследовании были привлечены взрослые добровольцы в возрасте от 19 до 30 лет. Добровольцы-астматики с перемежающейся или легкой персистирующей или умеренной персистирующей атопической астмой (в соответствии с Глобальной инициативой по астме, Глобальной стратегией управления и профилактики астмы, публикацией NIH, обновленной в 2005 г.) включались, если они соответствовали следующим критериям включения: симптомы астмы в предыдущих 12 месяцев и положительный результат бронхиального провокационного теста маннитолом. Лица были исключены из исследования, если у них был исходный ОФВ1 менее 60% от прогнозируемого, ингаляционное или системное лечение кортикостероидами в предшествующие 2 месяца, курение в предыдущие 12 месяцев, история курения более 5 упаковок в год и симптомы инфекции верхних дыхательных путей в последние 6 недель.

Дизайн исследования

Субъекты были первоначально проверены при базовом посещении на предмет их истории болезни, физического осмотра, выдыхаемого NO, спирометрии, провокации маннитом, кожного теста на аллерген и баллов контрольного вопросника можжевеловой астмы. Субъектам, прошедшим от одной до четырех недель после первого посещения, проводилась провокация бронходилататором, забор крови на сывороточный IgE и бронхоскопия с лаважем и биопсией. Как часть оригинального Baraket et al. В исследовании [23] пациенты с астмой были затем рандомизированы на две стратегии дозирования ингаляционного флутиказона пропионата (100 мкг / два раза в сутки и 500 мкг / два раза в сутки), доставляемого с помощью дозированного аэрозоля и спейсера большого объема.Субъектам был предоставлен аэрозоль с отмеренной дозой сальбутамола (100 мкг) для использования по мере необходимости при астматических симптомах. В течение периода исследования испытуемые не принимали никаких других лекарств. Пациентов с астмой оценивали через шесть недель после начала приема ингаляционного флутиказона пропионата на NO в выдыхаемом воздухе, спирометрию, провокацию маннитом и контрольную оценку по контрольному опроснику можжевеловой астмы. Через семь недель после начала приема ингаляционного флутиказона пропионата субъекты подверглись провокации с помощью бронходилататора и бронхоскопии с лаважем и биопсией.

Контрольные значения спирометрии и функции легких

Спирометрические измерения были выполнены с помощью спирометра Vmax (SensorMedics, Йорба Линда, Калифорния) с использованием метода замкнутой цепи. Субъектам было предложено воздержаться от приема бронходилататоров короткого действия по крайней мере за 8 часов до визита. Ни один из субъектов не принимал агонисты бета-2 длительного действия. Субъектов просили не употреблять кофеин и не заниматься физическими упражнениями утром в день визита. Прогнозируемые значения были определены на основе расы, роста, возраста и пола с использованием справочных уравнений, полученных из NHANES III.Значения спирометрии интерпретировались в соответствии с рекомендациями ATS / ERS [24, 25].

Мультиплексный анализ цитокинов и хемокинов

100 мкл БАЛ центрифугировали при 10 000 x g в течение 10 мин для удаления любых клеточных остатков. Бесклеточный БАЛ оценивался на концентрацию sCD40L, MCP-1, MIP-1β, TNF-α, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, -2, -4, -5, -6, — 7, -8, -10, -12 (p70), -13, -17A, -17F, -21, -22, -23, -25, -31 и -33 с использованием цитокина Th27 человека Bio-Plex Pro ™ Панельные анализы 15-сплетений и 17-сплетений цитокинов человека (Bio-Rad).Концентрации определяли с использованием системы Bio-Plex® 200 и программного обеспечения. IL-5 был исключен из анализа, так как ни один образец не имел концентраций в пределах определяемого диапазона. Образцам, выходящим за пределы обнаруживаемых пределов, была присвоена нулевая концентрация.

Извлечение ДНК, построение библиотеки метагеномной ДНК и секвенирование

BAL удаляли из эукариотических клеток центрифугированием при 1000 x g в течение 10 мин. Для извлечения микробной ДНК из БАЛ 1 мл БАЛ центрифугировали при 22000 x g в течение 2 часов при 4 ° C.Супернатанты удаляли и осадок обрабатывали лизоцимом (Fisher Bio) в буфере AL (Qiagen) для лизиса микробных клеток. ДНК экстрагировали из лизированных гранул с использованием набора QIAamp Virus Spin Minelute (Qiagen) в соответствии с протоколом производителя. Библиотеки ДНК для секвенирования были созданы с использованием набора для подготовки библиотеки ДНК Nextera XT (Illumina). Качество и количество всех библиотек ДНК анализировали с помощью набора DNA High Sensitivity Kit (Agilent) на приборах 2100 Bioanalyzer (Agilent) и Qubit (Invitrogen).Образцы секвенировали, как описано ранее [26]. Библиотеки ДНК объединяли в эквимолярной концентрации и секвенировали в соответствии с протоколом производителя путем мультиплексирования на Illumina MiSeq с использованием набора v3-600 для 301 длины считывания парных концов и включали дополнительные 6 циклов для индекса. Средняя глубина секвенирования составила 5 065 879 считываний на образец.

De novo сборка генома и аннотация метагеномных последовательностей

файлов FASTQ для каждого образца были сопоставлены с геномом человека с размером фракции 0.500 п.н. и 95% идентичности для удаления загрязняющей геномной ДНК человека. В среднем было 116 200 неотмеченных считываний (т.е. считываний нечеловеческих или микробных) и 18 900 000 пар оснований на образец. Неотмеченные считывания собирали в непрерывные последовательности минимум из 300 пар оснований с использованием CLC Genomics Workbench (CLC Bio). Сборочные файлы были загружены на общедоступный сервер базы данных MG-RAST [27], и таксономия была назначена с минимальными параметрами 60% идентичности, 10 914 · 10 −5 e-значения и длины выравнивания 60 аминокислот с использованием MG-RAST M5NR. база данных.Данные для секвенированных образцов были загружены в MG-RAST и доступны под идентификатором проекта: 12564.

Статистический анализ

Все статистические анализы были выполнены в R (версия 3.3), если не указано иное. Цитокины были стандартизированы с использованием шкалы z- , а анализ главных компонентов (PCA) был выполнен с использованием евклидовых расстояний. Дифференциальное тестирование центроидов для PCA выполняли с помощью перестановочного дисперсионного анализа (PERMANOVA) с использованием Adonis .Для определения астматических фенотипов неконтролируемая кластеризация первых шести основных компонентов использовалась для иерархической кластеризации с использованием корреляций Пирсона в качестве расстояний и невзвешенного метода парных групп со средним арифметическим (UPGMA) в качестве алгоритма кластеризации. Оптимальное количество кластеров оценивали с использованием средней ширины силуэта, а стабильность кластера определяли с помощью согласованной кластеризации [28]. Различия концентраций цитокинов и хемокинов проверяли с использованием limma и парных контрастов [29].Линейная регрессия и порядковая логистическая регрессия для цитокинов или модулей выполнялись с использованием одномерных или множественных предикторов. Для многократной корректировки модули были скорректированы для лечения с помощью FP и взаимодействия модуля с лечением. Модули цитокинов были идентифицированы с использованием значимых корреляций Пирсона, контролируемых для проверки множественных гипотез ( P <0,05, Q <0,05) и сгруппированы с использованием алгоритма полного связывания. Кластеры назывались модулями, если пять или более цитокинов взаимодействовали друг с другом, чтобы контролировать кластеры, состоящие из ложных взаимодействий.Анализ соответствия без тренда и корреляция микробиома с фенотипами и клиническими переменными были выполнены с использованием вегетарианца . Дифференциальная численность конкретных видов проверялась попарными контрастами с использованием DESeq2 [30]. Наклоны одномерной линейной регрессии с DCA1 в качестве линейного предиктора цитокинов или модулей сравнивали с использованием ANCOVA. Все клинические данные испытуемых были проверены на предмет значительных различий с помощью Т-теста Стьюдента для непрерывных данных или анализа хи-квадрат с бутстрап-аппроксимацией для распределения категориальных данных. P <0,05 считали статистически значимым. Для нескольких процедур тестирования были определены значения Q для контроля ошибок типа I [31]. P <0,05 и Q <0,1 считались значимыми для множественных процедур тестирования.

Результаты

Неконтролируемая кластеризация цитокинов и хемокинов позволяет идентифицировать астматические фенотипы

Сначала мы оценили маркеры воспаления у астматиков и контрольной группы.Мы проанализировали цитокины и хемокины бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), связанные с ответами Т-клеток, и не обнаружили существенных различий между астматиками и контрольной группой с использованием анализа основных координат (PCoA) и пермутационного MANOVA (PERMANOVA) (рис. 1A). Затем мы спросили, присутствуют ли подклассы астматиков, используя неконтролируемую иерархическую кластеризацию (S1 Рис). Были идентифицированы две группы астматиков. Мы назвали эти кластеры фенотипом астмы (AP) 1 и AP2. Было обнаружено, что AP1 и AP2 имеют высокий консенсус в пределах кластера (AP1: 0.99 [95% ДИ 0,99–1,00], AP2: 0,97 [95% ДИ 0,96–0,98] Индекс консенсуса) и низкий уровень консенсуса вне кластера (0,04 [95% ДИ 0,02–0,05] Индекс консенсуса) (рис. 1B). Используя новую классификацию, было значительное разделение между контролями, AP1 и AP2 с использованием PCoA и PERMANOVA ( Pseudo-F test, P = 0,005) (рис. 1C).

Рис. 1. Цитокины и хемокины идентифицируют уникальные астматические фенотипы, которые отличаются от контрольных.

(A) Анализ основных координат 24 цитокинов и хемокинов, измеренных в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) между контрольными субъектами (красный) и астматиками (синий).(B) Оптимальное решение кластеризации (k = 2) показано с тепловой картой согласованных индексов (условные обозначения: 1 = темно-синий, 0 = белый). (C) Астматики были переклассифицированы на основе их фенотипа, как определено неконтролируемой кластеризацией: контроль (красный), астматический фенотип (AP) 1 (синий) и AP2 (оранжевый). Значимость группировки определялась Пермановой: P <0,05 считалось значимым, а R ² — степенью соответствия. (D) Клинические маркеры, выдыхаемый NO (слева), толщина базальной мембраны бронхов (в центре) и общий сывороточный IgE (справа), тяжести астмы между контролями, AP1 и AP2.Коробчатая диаграмма представляет собой медианное значение и квартили. Выдыхаемый NO и общий сывороточный IgE были преобразованы log ₁₀ для нормализации. Значимость, определенная с помощью однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного теста Тьюки t , считалась значимой P <0,05. Цитокины и хемокины БАЛ сравнивали между контрольными и астматическими фенотипами путем попарных сравнений с использованием limma . Показаны цитокины и хемокины, которые оказались значимыми ( P <0.05, Q <0,1), обогащенный или обедненный (E) AP1 и (F) AP2. Каждая группа представлена как среднее, а планки ошибок - это стандартная ошибка среднего.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.g001

Иммунологические фенотипы AP1 и AP2 различались по легочной функции. AP2 был значительно более затруднен с более низким FEV ₁ (прогнозируемый%). У большего количества людей была легкая или умеренная обструкция по сравнению с AP1 (Таблица 1). Оба фенотипа имели положительные тесты на провокацию бронхов у лиц с AP2, которым требовалось меньше маннита для индукции гиперреактивности дыхательных путей, что указывает на большую гиперчувствительность дыхательных путей у лиц с AP2.Хотя не было значительного увеличения AP2 по сравнению как с контролем, так и с AP1, наблюдалась значимая линейная тенденция к более высокому фракционному уровню оксида азота в выдыхаемом воздухе (среднее геометрическое (GM) [95% ДИ]: 7 [2–18] по сравнению с 13 [ 7-25] против 24 [12-47] (частей на миллиард), контроль против AP1 против AP2, P = 0,007), толщина базальной мембраны (среднее [SD]: 8,1 [1,0] против 9,1 [1,2] vs 9,5 [0,7] (мкМ), контроль против AP1 против AP2, P = 0,038) и общий сывороточный IgE (GM [95% ДИ]: 51 [11–229] против 204 [60–698] vs 303 [88–1043] (kU / L), контроль против AP1 противAP2, P = 0,027), что свидетельствует о более тяжелом астматическом фенотипе (рис. 1D). Что касается возраста, пола или индекса массы тела (ИМТ), не было значительных различий между контрольной группой, AP1 или AP2 (Таблица 1).

Значительные различия в концентрациях цитокинов и хемокинов БАЛ были определены между контролями, AP1 и AP2. AP1 имел значительно сниженные концентрации G-CSF, IFN-γ и IL-17F по сравнению с AP2 и контролями (рис. 1E, таблица A в файле S1). Напротив, AP2 значительно снизил уровень IL-2 и -10 по сравнению с обоими контролями и AP1.AP2 также показал повышенные концентрации MIP-1β (CCL4) и TNF-α (рис. 1F, таблица A в файле S1).

Дифференциально экспрессируемый цитокин, ассоциированный с обструкцией дыхательных путей

Мы оценили, были ли цитокины и хемокины, которые были в разном количестве в контрольной группе, AP1 и AP2, также были связаны с усиленной обструкцией дыхательных путей, отмеченной в AP2. Чтобы проверить связь с обструкцией дыхательных путей, мы построили модели, в которых концентрации цитокинов или хемокинов использовались в качестве линейных предикторов ОФВ ₁ (прогнозируемый%).ИЛ-2 ( β [95% ДИ] = 9,922 [1,243–18,600], R ² = 0,255, P = 0,027) и MIP-1β ( β [95% ДИ] = -17,220 [-33,480–-0,921], R ² = 0,226, P = 0,039) значимо связано с ОФВ ₁ (% от прогноза) с использованием одномерной линейной регрессии (рис. 2A и 2B). Чтобы подтвердить, что они не только коррелировали с низким ОФВ ₁ (прогнозируемый%) у людей без препятствий, были построены порядковые вероятностные модели для отсутствия, легкой и средней обструкции.Оба медиатора воспаления, IL-2 ( β [95% ДИ] = -1,841 [-3,911–0,160], P = 0,047) и MIP-1β ( β [95% ДИ] = 3,861 [0,897] –7,471], P = 0,018) были достоверно связаны с типом обструкции (рис. 2C и 2D) и предполагают роль IL-2 и MIP-1β в определении статуса обструкции дыхательных путей.

Рис. 2. У астматических фенотипов есть маркеры возрастающей тяжести, связанные с MIP-1β и IL-2.

Линейная регрессия ассоциаций (A) MIP-1β и (B) IL-2 с FEV ₁ (% прогнозируемого).Порядковая логистическая регрессия (C) MIP-1β и (D) IL-2, предсказывающая тип обструкции: отсутствие обструкции или ее отсутствие (твердое тело), легкая обструкция (FEV ₁ (% от прогнозируемого)> 70%) (пунктирная линия), умеренная обструкция (ОФВ ₁ (% от прогноза) <70%) (пунктир). Сплошные и пунктирные линии для всех графиков изображают линии тренда и 95% доверительные интервалы соответственно. Все модели были одномерными. P <0,05 считалось значимым для всей модели и линейного предиктора.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0184566.g002

Изменение концентрации цитокинов и уменьшение обструкции наблюдается после ингаляционных кортикостероидов

После шести недель терапии флутиказона пропионатом (FP) у лиц с обоими фенотипами улучшилась функция легких, и у всех, кроме одного человека в каждой группе, была обнаружена обструкция воздушного потока (таблица B в файле S1). Не было существенной разницы между AP1 и AP2 в отношении легочной функции или контроля симптомов после лечения FP.Это улучшение функции легких соответствовало значительному (Т-тест Тьюки, P <0,05) повышенным концентрациям IL-2 и пониженным концентрациям MIP-1β, TNF-α и фракционному выдыхаемому оксиду азота в AP2, но не AP1 (рис 3). Не было значительного увеличения или уменьшения IL-10, G-CSF, IFN-γ или IL-17F (данные не показаны).

Рис. 3. Вдыхаемый пропионат флутиказона увеличивает IL-2 и снижает MIP-1β, TNF-α и NO в выдыхаемом воздухе.

Сравнение IL-2, MIP-1β, TNF-α и NO в выдыхаемом воздухе между AP1 и AP2 до и после шести недель лечения флутиказона пропионатом (FP).Сравнение выполняли с использованием двухфакторного дисперсионного анализа и апостериорного теста Тьюки t , значение P <0,05 считалось значимым. Цитокины показаны в виде среднего значения, а столбцы ошибок представляют собой стандартную ошибку среднего. Коробчатая диаграмма представляет собой медианное значение и квартили. Выдыхаемый NO был преобразован в log ₁₀ для нормализации.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.g003

Цитокиновые модули связаны с астматическим фенотипом и функцией легких

Чтобы определить, имеют ли цитокины, которые по-разному распространены между контрольными группами и астматическими фенотипами, эффекты, которые являются независимыми или коррелированными с другими цитокинами, мы построили корреляционную сеть цитокинов во всех выборках субъектов (n = 30) с использованием значимых ассоциаций (корреляции Пирсона ). П <0.05, Q <0,05) (S2 Рис.). Мы идентифицировали два модуля цитокинов, модуль 1 и модуль 2 (рис. 4A и 4B). Модуль 1 состоял из IL-1β, -8, -31, -33, TNF-α, G-CSF и MIP-1β. Модуль 2 состоял из IL-17F, -21, -22, -25, sCD40L и IFN-γ. Обилие модуля 1 значительно варьировалось в зависимости от контроля и астматических фенотипов до и после FP (ANOVA P = 0,004), тогда как дисперсия модуля 2 не была значительно связана с контролями и астматическими фенотипами до и после FP (ANOVA P = 0.349) (рис. 4C и 4D). В дополнение к модулю 1, имеющему повышенное количество AP2 до FP, модуль 1 имел значительную отрицательную связь как с FEV ₁ (прогнозируемый%), так и с FEV ₁ / FVC (таблица 2). Модуль 2 имел значительную положительную связь с выдыхаемым NO. Ни один из модулей не имел связи с толщиной базальной мембраны. При оценке центральных цитокинов в каждом модуле мы определили, что как MIP-1β, так и IFN-γ имеют самую высокую корреляцию (значимость собственных узлов) с обилием их модулей и влиянием на их модуль (центральность близости) (рис. 4E и 4F).

Рис. 4. MIP-1β является центром цитокинового модуля, связанного с AP2 pre-FP.

Два модуля, (A) модуль 1 и (B) модуль 2, были идентифицированы после кластеризации цитокинов со значительными ассоциациями. Собственное значение, линейное преобразование обилия цитокинов в каждом модуле для (C) модуля 1 и (D) модуля 2. Цитокины-концентраторы были идентифицированы по значимости собственных узлов и центральности близости для (E) модуля 1 и (F) модуля 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.g004

Микробиом дыхательных путей варьируется в зависимости от астматического фенотипа, у неастматиков и после лечения ингаляционными кортикостероидами

Мы предположили, что разница в профиле цитокинов в БАЛ была связана с микробным составом, который можно было обнаружить в БАЛ. Чтобы проверить это, мы использовали дробовик секвенирования БАЛ для определения состава микробиома. Мы обнаружили 656 таксонов на уровне видов со средним числом считываний, равным одному во всех выборках. Мы оценили различия в α-разнообразии между образцами (S3A, рис.).Мы не обнаружили разницы между фенотипами и контролем. После лечения кортикостероидами наблюдалось значительное увеличение разнообразия обоих фенотипов. Для оценки межгруппового разнообразия (β-разнообразия) количество таксонов было нормализовано с использованием шкалы медианной суммы (см. «Методы») и согласовано с анализом соответствия с исключенным трендом, чтобы определить, было ли разделение выборок по градиентам видов (S3B Рис.). Наблюдалось значительное разделение фенотипов по первой оси соответствия (DC1) (таблица C в файле S1).

Чтобы проверить, какие таксоны были по-разному многочисленны между контролями, AP1 и AP2, нормализованное количество таксонов соответствовало обобщенным линейным моделям с использованием отрицательного биномиального распределения (S4, рис.) И классификации образцов (контроль, AP1 до FP, AP2 до FP, AP1 после FP и AP2 после FP) в качестве линейных предикторов (таблица D в файле S1). Тенденция к более высокой ошибке была отмечена для таксонов с низким подобранным количеством, вероятно, из-за недостаточного моделирования избыточных нулей (S4C Рис.). Поэтому мы решили сосредоточить наш анализ на 25 самых массовых видах, у всех из которых средняя численность превышала 30 нормализованных значений.Мы обнаружили семь видов, которые были дифференциально многочисленны (FDR, скорректированный P <0,05) между контролями, AP1 до FP и AP2 до FP (рис. 5A).

Рис. 5. Изменения микробиома дыхательных путей имеют уникальную связь с воспалением у астматиков.

(A) β коэффициенты и 95% ДИ из отрицательной биномиальной обобщенной линейной модели подходят для каждого дифференциально распространенного вида в контроле и астматических фенотипов до и после FP. (B) Регрессия LOEWSS нормализованного подсчета дифференциально многочисленных видов и DCA1.Одномерная линейная регрессия (C) IL-2 и (D) Module 1 с использованием DCA1 в качестве линейного предиктора. Тип линии и цвет точки соответствуют контрольной группе, астматикам до или после FP.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.g005

Повышенная численность Streptococcus pneumoniae была обнаружена в AP2 до FP по сравнению с AP1 до FP (журнал ₂ кратных изменений (L2FC) [95% ДИ]: 3,504 [1,815–5,192], скорректированный P = 0,002, AP2 / AP1) и контроли (L2FC [95% ДИ]: 2.909 [1,219–4,598], скорректировано P = 0,002, AP2 / контроль). Также наблюдалась тенденция к увеличению численности у Neisseria meningitidis в AP2 до FP по сравнению с AP1 до FP (L2FC [95% ДИ]: 1,998 [0,586–3,409], скорректировано P = 0,055, AP2 / AP1) и контроли (L2FC [95% ДИ]: 3,216 [1,774–4,659], скорректированное P = 0,002, AP2 / контроль). Увеличение этих патогенных видов не наблюдалось в AP1 pre-FP ( S . pneumoniae скорректировано P = 0.816 и N . meningitidis скорректировано P = 0,654). Снизилась численность Rothia mucilaginosa , Actinomyces odontolyticus и Actinomyces sp . устный таксон 180 в AP1 по сравнению с контролем и AP2. Принимая во внимание, что AP2 снизил численность Enterococcus faecalis и faecium по сравнению с AP1 и контролями (таблицы E-G в файле S1).

После шести недель лечения FP наблюдалось значительное снижение численности S . pneumoniae , N . менингит , E . faecium и E . faecalis (рис. 4). AP1 показал значительное снижение в E . faecalis (L2FC [95% ДИ]: -1,576 [-0,854–2,298], P <0,001, AP1 до FP / после FP) и E . faecalis (L2FC [95% ДИ]: -1,802 [-2,987–4,277], P <0,001, AP1 до FP / после FP). AP2 имел значительное уменьшение численности S . pneumoniae (L2FC [95% ДИ]: -3,139 [-1,390–4,889], P <0,001, AP2 до FP / после FP) и N . менингит (L2FC [95% ДИ]: -1,708 [-0,241–3,174], P = 0,022, AP1 до FP / после FP). В рэнд значительных изменений не произошло. слизистой оболочки , А . odontolyticus и A . sp . оральный таксон 180 в любом фенотипе после обработки флутиказона пропионатом (таблицы H-J в файле S1).

Микробиом дыхательных путей связан с дифференциальной продукцией цитокинов, наблюдаемой у астматиков

Чтобы дополнительно оценить, связаны ли различия в микробиоме с различиями в цитокинах, мы выполнили множественные регрессии с DC1 в качестве линейного предиктора цитокинов в контрольной группе, астматиках до FP и астматиках после FP. DC1 представляет собой градиент для дифференциально численных видов, идентифицированных с использованием обобщенных линейных моделей (рис. 5B). Примечательно, что E . faecalis и E . faecium уменьшаются по градиенту, тогда как A . odontolyticus , А . sp . устный таксон 180 , R . mucilaginosa и S . pneumoniae увеличивались по градиенту. Взаимосвязь между цитокинами и DC1 значительно различалась для IL-2, IFN-γ, TNF-α и модуля 1 (ANCOVA P = 0,006, 0,030, 0,002, 0,007, соответственно) при сравнении контрольной группы больных астмой до и после лечения. -FP (Таблица 3).Также наблюдались тенденции в отношении G-CSF, MIP-1β и модуля 2 (ANCOVA P = 0,096, 0,058 соответственно). IL-2 имел значительную отрицательную связь с DC1 у астматиков до FP, чего не наблюдалось в контрольной группе или у астматиков после FP. Напротив, модуль 1 имел значимые положительные ассоциации с DC1 у астматиков до FP, которых не было у контрольных или астматиков после FP (рис. 5C и 5D). Различия в составе микробиома, функции легких и концентрации цитокинов не были связаны с различиями в дозировке FP (S5, рис.).

Обсуждение

В гомогенной группе атопических астматиков (т.е. положительные кожные пробы, повышенный общий сывороточный IgE и повышенный уровень NO в выдыхаемом воздухе) мы идентифицировали два различных астматических фенотипа (AP), названных AP1 и AP2. Они связаны с различиями в местной воспалительной среде, составе микробиоты нижних дыхательных путей и легочной функции. Мы определили MIP-1β и IL-2 как цитокины, связанные с обструктивным статусом у астматиков. Обилие этих цитокинов было связано с составом микробиома.Доминантные профили IL-2 были связаны с увеличением видов Enterococcus , тогда как доминирующие профили MIP-1β были связаны с Streptococcus pneumoniae и оральными таксонами. Мы наблюдали снижение MIP-1β и увеличение IL-2 после терапии ингаляционными кортикостероидами. Кроме того, связь между составом микробиома и профилями цитокинов уменьшилась после терапии ингаляционными кортикостероидами.

Интересно, что относительно исходной легочной функции AP1 и AP2 напоминают кластеры 1 и 2 из Moore WC et al.(2010). В этом большом анализе фенотипы астмы были идентифицированы с использованием неконтролируемой кластеризации астматиков на основе клинических параметров [3]. Все люди в нашем исследовании имели начало астмы в детстве, положительные кожные прик-тесты и повышенный уровень IgE, что согласуется с атопической астмой и лицами, идентифицированными в кластере 1 и 2. Подобно кластеру 1, AP1 сохранил исходные параметры легочной функции ( ОФВ ₁ (прогнозируемый%): 102 против 90 и ОФВ ₁ / ФЖЕЛ: 0,78 против0,79, кластер 1 по сравнению с AP1), тогда как AP2 умеренно снижал исходный уровень легочной функции, более сопоставимый с кластером 2 (ОФВ ₁ (прогнозный%): 82 против 76 и ОФВ ₁ / ФЖЕЛ: 0,74 против 0,73, кластер 2 по сравнению с AP2). Важно отметить, что это предполагает связь между функцией легких и иммунологией дыхательных путей, поскольку мы определили эти кластеры на основе иммунологических профилей. У астматиков до лечения иммунологические профили были тесно связаны с составом микробиоты в дыхательных путях.Эти данные показывают, что у атопических астматиков различия в функции легких могут быть опосредованы уникальными иммунными ответами на микробиом дыхательных путей.

AP1 показал значительно сниженные концентрации цитокинов (IFN-γ, IL-17F и G-CSF), связанных с микробными патогенами [12, 18]. Напротив, AP2 имеет пониженную концентрацию цитокинов, связанную с уменьшением воспаления дыхательных путей (IL-2 и IL-10) [9, 32, 33]. Кроме того, AP2 демонстрирует более высокие концентрации TNF-α и MIP-1β.Примечательно, что концентрации IL-2 и IL-10 не зависели от других цитокинов. Напротив, TNF-α и MIP-1β сильно коррелировали с IL-1β, -8, -31 и -33, которые мы идентифицировали как модуль 1. MIP-1β был идентифицирован как концентратор в модуле 1. Pro- Модуль 1 воспаления был связан с большей вероятностью обструкции дыхательных путей, отрицательно коррелируя ОФВ ₁ (прогнозируемый%) и ОФВ ₁ / ФЖЕЛ. Важно отметить, что IL-8, -31 и -33, как было показано, отрицательно коррелируют в независимых ассоциациях с FEV ₁ (прогнозируемый%) [34–36].Обилие модуля 1 было уменьшено путем лечения ингаляционным кортикостероидом флутиказона пропионатом. Будущие исследования могут выявить конкретные популяции клеток, секретирующие цитокины, связанные с изменениями в микробиоме.

Состав микробиома дыхательных путей также значительно различается между астматическими фенотипами. AP2 был обогащен видами из верхних дыхательных путей, Actinomyces ondontolyticus , Actinomyces устный таксон 180 , Neisseria menigiditis и Streptococcus pneumoniae , тогда как AP1 был обогащен видами Enterococcus .Эти виды варьировали по построенному экологическому градиенту DCA1. Подобно предыдущим сообщениям, эти данные предполагают, что микробиом легких может варьироваться в зависимости от численности таксона верхних дыхательных путей [17, 18]. Интересно, что у астматиков может быть нарушен мукоциллярный клиренс при воздействии аллергена и, следовательно, у них могут быть разные скорости выведения видов из верхних дыхательных путей [37]. В отличие от того, что ранее сообщалось у людей, не страдающих астмой, у астматиков до лечения FP увеличение численности этих видов верхних дыхательных путей не было связано с ответами Th27, но было тесно связано со снижением уровня IL-2 и увеличением модуля 1.

Интересно, что численность Streptococcus pneumoniae снизилась после лечения FP, что коррелировало со снижением концентрации модуля 1 (IL-1β, -8, -31, -33, TNF-α и MIP-1β). Ранее было показано, что количество Streptococcus в мокроте положительно коррелирует с IL-8 и нейтрофилами [35]. Было показано, что виды Actinomyces и Neisseria имеют повышенное содержание у астматиков, но также увеличиваются в изобилии за счет эозинофилов с более низким БАЛ [20].В нашем исследовании DCA1 представлял возрастающий градиент Actinomyces ondontolyticus , Actinomyces устного таксона 180 , Neisseria menigiditis и Streptococcus pneumoniae . DCA1 имел уникальные ассоциации с IL-2 и модулем 1 у астматиков до лечения FP. В моделях инфицирования мышей Streptococcus pneumoniae индуцирует повышенную продукцию многих цитокинов в Модуле 1 [38].

Наше исследование, хотя и ограничено по размеру выборки и расовому разнообразию, подчеркивает гетерогенную природу астмы.Даже у астматиков, которые соответствуют картине атопической астмы, существуют значительные различия в локальном воспалении и микробиоме нижних дыхательных путей, что позволяет нам различать два различных фенотипа. Наше наблюдение могло быть подкреплено строгими критериями исключения: отсутствие курения в прошлом году, история курения менее пяти лет и отсутствие симптомов респираторной инфекции в течение следующих 6 недель. Несмотря на то, что критерии включения и исключения контролируют несколько потенциальных факторов, влияющих на факторы, небольшой размер выборки этого исследования ограничивает данные, чтобы они были менее обобщаемыми для всех астматиков, и могут быть пропущены коварианты эффектов, связанные с тяжестью заболевания, такие как ИМТ, который составляет 50% от AP1. предметы.Помимо более крупных размеров выборки, будущие исследования курильщиков и лиц, перенесших инфекцию или обострение астмы, будут представлять интерес для проверки подтипов, подобных AP1 и AP2.

В дополнение к небольшому размеру выборки, наш анализ не включал оценку клеточных профилей БАЛ (например,% эозинофилов в БАЛ) и не включал группу плацебо для сравнения лечения. Следует отметить, что клеточный профиль ЖБАЛ связан с различиями в микробиоме дыхательных путей [39, 40].Примечательно, что в этих исследованиях таксоны Streptoccocus , Neisseria , Actinomyces и Rothia были идентифицированы как широко распространенные среди астматиков с различным гранулоцитарным профилем. Отсутствие группы плацебо снижает выводы, которые можно сделать после лечения стероидами, поскольку неизвестно, вызваны ли изменения в микробиоме или воспаление случайным временным воздействием бактерий. Из-за клинических ограничений получения серийных образцов от одних и тех же людей в этой области литературы нет.Связь между воздействием различной микробиоты и обнаруженным воспалением не была значительной после лечения (таблица 3). Эти данные предполагают, что даже если бактериальная изменчивость вызвана случайной временной изменчивостью, терапия ICS может уменьшить воспаление, связанное с воздействием определенных видов бактерий, например, из полости рта.

В настоящее время разрабатываются более индивидуальные подходы к лечению наиболее тяжелых форм астмы. Наше исследование показывает, что даже у астматиков легкой и средней степени тяжести с перемежающимися или стойкими симптомами существуют отдельные субфенотипы (AP1 и AP2), которые различаются по их иммунному ответу и микробиому.Эти субфенотипы связаны с важными аспектами физиологии дыхательных путей. Кроме того, мониторинг микробиологических изменений, таких как обилие Streptococcus pneumoniae и орально-глоточных таксонов, может позволить использовать индивидуальные подходы к мониторингу пациентов.

Вспомогательная информация

S1 Рис. Иерархическая кластеризация пациентов с астмой, префлутиказон пропионат, идентифицирует два кластера.

Цитокины бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и хемокины от пациентов с астмой были стандартизированы с использованием шкалы z- , а расстояния между выборками были определены с использованием евклидовых расстояний.Выборочная матрица расстояний использовалась для метрического многомерного масштабирования, и (A) диаграмма Scree компонентов использовалась для определения того, сколько компонентов использовать в алгоритме кластеризации. Были отобраны первые шесть компонентов (содержащих> 90% всей дисперсии выборки) и проведена иерархическая кластеризация с использованием корреляции Пирсона в качестве расстояний и невзвешенного метода парных групп со средним арифметическим (UPGMA) в качестве алгоритма кластеризации. (B) Средняя ширина силуэта для каждого кластерного решения показана с перекрестием, показывающим оптимальное кластерное решение.(C) Консенсусная кластеризация использовалась для определения стабильности различных решений кластеризации k = 2–8 (цвета), и показаны кумулятивные функции распределения консенсусных индексов для каждого решения.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.s001

(TIF)

S2 Рис. Корреляционная сеть цитокинов.

(A) Тепловая карта, показывающая значительную (P <0,05 и Q <0,05) абсолютную корреляцию Пирсона между цитокинами. Цитокины были кластеризованы с использованием полного алгоритма связывания.(B) Корреляционная сеть цитокинов со значительными ассоциациями друг с другом. Модули выделены цветом: Модуль 1 (синий) и Модуль 2 (красный). Размер края пропорционален силе ассоциации. Прямые линии означают положительные корреляции, а синусоидальные линии означают отрицательные корреляции.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.s002

(TIF)

S3 Рис. Α- и β-Разнообразие микробиома бронхоальвеолярного лаважа.

(A) Кривые разреженности и (B) Анализ соответствия без тренда для 656 видов микробов, показывающий первые две масштабированные оси ординации, DCA1 и DCA2, которые составляют 50.8% и 25,9% дисперсии между всеми образцами. Цвета представляют группы: контроль (голубой), AP1 до FP (черный), AP2 до FP (зеленый), AP1 после FP (красный) и AP2 после FP (синий). Эллипсы — это стандартное отклонение от центроидов каждой группы. Значимые факторы и векторы нанесены в виде текста красным цветом и определены центроиды. Значимость, определенная по R ² и степеням свободы, P < 0,05 считалась значимой.

https://doi.org/10.1371 / journal.pone.0184566.s003

(TIF)

S4 Рис. Отрицательный бином для моделирования подсчета таксонов.

(A) Параметр дисперсии для отдельных таксонов (синий) определяется первоначальной оценкой (черный) и байесовским сжатием с использованием предварительных знаний о местной средней регрессии дисперсии со средним нормированным числом в качестве предиктора (линия тренда, красный). (B) Соответствующие подсчеты нанесены на график против наблюдаемых подсчетов с псевдосчетом по единице, добавленным к каждому для визуализации нулей. (C) График остатков, показывающий ошибку vs.подогнанные счетчики со счетчиками больше 30, отображающие более нормально распределенную ошибку. (D) График Q-Q наблюдаемых квантилей по сравнению с теоретическими квантилями случайных данных, созданных с использованием отрицательного биномиального распределения и параметров для каждого таксона, NB ( μ = среднее, α = дисперсия).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.s004

(TIF)

S5 Рис. Нет разницы в легочной функции, цитокинах или микробиоме между низкой и высокой дозой флутиказона пропионата.

Коробчатые диаграммы ОФВ ₁ (прогнозируемый%), ОФВ ₁ / ФЖЕЛ, Модуль 1, ИЛ-2 и DCA1 между людьми, рандомизированными на низкую (100 мкг / два раза в сутки) или высокую дозу (500 мкг / два раза в сутки). P <0,05 считалось значимым, T-критерий Велча.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566.s005

(TIF)

Благодарности

Авторы выражают благодарность доктору док. Дину Шрауфнагелю и Томасу Ферколю за их полезные комментарии относительно этой рукописи.

Ссылки

1. Миранда С., Бусакер А., Бальзар С., Трюдо Дж., Венцель С.Е. Различение тяжелых фенотипов астмы: роль возраста в начале и эозинофильного воспаления. J Allergy Clin Immunol. 2004 Январь; 113 (1): 101–8. pmid: 14713914
2. Халдар П., Паворд И.Д., Шоу Д.Е., Берри М.А., Томас М., Брайтлинг С.Е. и др. Кластерный анализ и клинические фенотипы астмы. Am J Respir Crit Care Med. 2008 1 августа, 178 (3): 218–24. pmid: 18480428
3.Мур В.К., Мейерс Д.А., Венцель С.Е., Тиг В.Г., Ли Х., Ли Х и др. Идентификация фенотипов астмы с использованием кластерного анализа в программе исследований тяжелой астмы. Am J Respir Crit Care Med. 2010 15 февраля, 181 (4): 315–23. pmid: 198
4. Торберн А.Н., Маккензи К.И., Шен С., Стэнли Д., Масиа Л., Мейсон Л.Дж. и др. Доказательства того, что астма является заболеванием, возникающим в результате развития, на которое влияет питание матери и бактериальные метаболиты. Nat Commun. 2015; 6: 7320. pmid: 26102221
5.Шауб Б., Кампо М., Хе Х, Перкинс Д., Гиллман М. В., Gold DR и др. Иммунные ответы новорожденных на стимуляцию TLR2: влияние материнской атопии на экспрессию Foxp3 и IL-10. Respir Res. 2006; 7 (1): 40.
6. Ирвин С., Зафар И., Гуд Дж., Роллинз Д., Кристиансон С., Горска М.М. и др. Повышенная частота двойных положительных клеток Th3 / Th27 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа характеризует популяцию пациентов с тяжелой астмой. J Allergy Clin Immunol. 2014 ноябрь; 134 (5): 1186.e7.
7. Сингх А., Ямамото М., Руан Дж., Чой Дж. Ю., Говро Г. М., Олек С. и др. Отношение Th27 / Treg, полученное с помощью анализа метилирования ДНК, связано с поздней фазой астматического ответа. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014; 10 (1): 32. pmid: 249
8. Чой Д.Ф., Харт К.М., Бортвик Л.А., Шикотра А., Нагаркар Д.Р., Сиддики С. и др. Воспалительные пути Th3 и Th27 взаимно регулируются при астме. Sci Transl Med. 2015 19 августа; 7 (301): 301ра129. pmid: 262
9.Бом Л., Максайнер Дж., Мейер-Мартин Х., Рейтер С., Финотто С., Кляйн М. и др. IL-10 и регуляторные Т-клетки взаимодействуют в аллерген-специфической иммунотерапии для облегчения аллергической астмы. Журнал иммунологии. 2015 1 февраля, 194 (3): 887–97.
10. Хуанг Й.Дж., Нельсон К.Э., Броди Э.Л., ДеСантис Т.З., Бэк М.С., Лю Дж. И др. Микробиота дыхательных путей и гиперреактивность бронхов у пациентов с плохо контролируемой астмой. Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2011 Февраль; 127 (2): 381.e3.
11. Деннер Д.Р., Сангван Н., Беккер Дж. Б., Хогарт Д. К., Олдхэм Дж., Кастильо Дж. И др. Кортикостероидная терапия и обструкция дыхательных путей влияют на микробиом бронхов, который отличается от такового при бронхоальвеолярном лаваже в дыхательных путях астмы. J Allergy Clin Immunol. 2015 25 ноября.
12. Хуанг Ю. Дж., Нария С., Харрис Дж. М., Линч С. В., Чой Д. Ф., Аррон Дж. Р. и др. Микробиом дыхательных путей у пациентов с тяжелой астмой: ассоциации с особенностями и тяжестью заболевания.Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2015 Октябрь; 136 (4): 874–84. pmid: 26220531
13. Голева Е., Джексон Л.П., Харрис Дж. К., Робертсон К.Э., Сазерленд Е.Р., Холл С.Ф. и др. Влияние микробиома дыхательных путей на чувствительность к кортикостероидам при астме. Am J Respir Crit Care Med. 2013 15 ноября; 188 (10): 1193–201. pmid: 24024497
14. Kloepfer KM, Lee WM, Pappas TE, Kang TJ, Vrtis RF, Evans MD, et al. Обнаружение болезнетворных бактерий при риновирусной инфекции связано с усилением респираторных симптомов и обострениями астмы.J Allergy Clin Immunol. 2014 Май; 133 (5): 3.
15. Тео С., Мок Д., Фам К., Кусель М., Серральха М., Трой Н. и др. Микробиом носоглотки младенца влияет на тяжесть инфекций нижних дыхательных путей и риск развития астмы. Клеточный хозяин и микроб. 2015 13 мая,; 17 (5): 704–15.
16. Бисгаард Х., Хермансен М.Н., Бухвальд Ф., Лоланд Л., Халькьяер Л.Б., Бённеликке К. и др. Детская астма после бактериальной колонизации дыхательных путей у новорожденных. Медицинский журнал Новой Англии.2007, 11 октября, 357 (15): 1487–95. pmid: 176
17. Сегал Л.Н., Алексеенко А.В., Клементе Дж.С., Кулькарни Р., Ву Б., Чен Х. и др. Обогащение микробиома легких надгортанными таксонами связано с усилением легочного воспаления. Микробиом. 2013-7-1; 1:19. pmid: 24450871
18. Сегал Л.Н., Клементе Дж. К., Цай Дж. Дж., Коралов С. Б., Келлер BC, Ву Б. Г. и др. Обогащение микробиома легких оральными таксонами связано с воспалением легких фенотипа Th27.Nat Microbiol. 2016-4-04; 1: 16031. pmid: 27572644
19. Дурак Дж., Линч С., Нария С., Бхакта Н., Бейгельман А., Кастро М. и др. Особенности бактериального микробиома бронхов связаны с атопией, астмой и реактивностью на лечение ингаляционными кортикостероидами. Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2015 1 января,; 135 (1): 25–30.
20. Сверрилд А., Килерих П., Брейнрод А., Педерсен Р., Порсбьерг С., Бергквист А. и др. Эозинофильное воспаление дыхательных путей у пациентов с астмой связано с измененным микробиомом дыхательных путей.Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2016 Декабрь
21. Эйнарссон Г.Г., Комер Д.М., Макилриви Л., Паркхилл Дж., Эннис М., Танни М.М. и др. Динамика сообщества и микробиота нижних дыхательных путей при стабильной хронической обструктивной болезни легких, курильщиков и здоровых некурящих. Грудная клетка. 2016 сентябрь; 71 (9): 795–803. pmid: 27146202
22. Ван З., Бафадель М., Халдар К., Спивак А., Мэйхью Д., Миллер Б. Е. и др. Динамика микробиома легких при обострениях ХОБЛ. Европейский респираторный журнал.2016 Апрель; 47 (4): 1082–92. pmid: 263
23. Баракет М., Оливер Б.Г., Берджесс Дж. К., Лим С., Кинг Г. Г., Блэк Дж. Л.. Насколько эффективна терапия низкими дозами ингаляционных кортикостероидов при воспалении и ремоделировании при астме? Рандомизированное исследование в параллельных группах. Respir Res. 2012; 13 (1): 11.
24. Миллер М.Р., Ханкинсон Дж., Брусаско В., Бургос Ф., Касабури Р., Коутс А. и др. Стандартизация спирометрии. Европейский респираторный журнал. 1 августа 2005 г., 26 (2): 319–38. pmid: 16055882
25.Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R и др. Стратегии интерпретации тестов функции легких. Европейский респираторный журнал. 2005 ноя; 26 (5): 948–68. pmid: 16264058
26. Ранджан Р., Рани А., Метвалли А., Макги Х.С., Перкинс Д.Л. Анализ микробиома: преимущества полногеномного дробовика по сравнению с секвенированием ампликона 16S. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 2016 22 января, 469 (469): 967–77.
27. Мейер Ф., Паарманн Д., Д’Суза М., Олсон Р., Гласс Э.М., Кубал М. и др.RAST-сервер метагеномики — общедоступный ресурс для автоматического филогенетического и функционального анализа метагеномов. BMC Bioinformatics. 2008-9-19; 9: 386. pmid: 18803844
28. Вилкерсон М, Хейс Д.Н. ConsensusClusterPlus: инструмент обнаружения классов с оценкой достоверности и отслеживанием элементов. Биоинформатика. 2010 28 апреля; 26 (12): 1572–3. pmid: 20427518
29. Смит Г.К. Линейные модели и эмпирические байесовские методы для оценки дифференциальной экспрессии в экспериментах с микрочипами.Статистические приложения в генетике и молекулярной биологии. 2004. 3 (1): 1–25.
30. Лав М.И., Хубер В., Андерс С. Умеренная оценка кратного изменения и дисперсии данных РНК-seq с помощью DESeq2. Геномная биология. 2014 5 декабря; 15 (12): 550. pmid: 25516281
31. Стори Дж. Д., Тибширани Р. Статистическая значимость для полногеномных исследований. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003-8-5; 100 (16): 9440-5. pmid: 12883005
32. Wu K, Ma J, Bai W, Cui X, Han T, Wang S и др.Кратковременное интратрахеальное применение ПЭГ-модифицированного ИЛ-2 и глюкокортикоидов устойчиво облегчает астму у мышей. Научный доклад 2016; 6: 31562. pmid: 27527926
33. McGee HS, Agrawal DK. Естественно возникающие и индуцируемые Т-регуляторные клетки, модулирующие иммунный ответ при аллергической астме. Am J Respir Crit Care Med. 2009-8-1; 180 (3): 211-25. pmid: 198
34. Лай Т., Ву Д., Ли В., Чен М., Йи З., Хуанг Д. и др. Экспрессия интерлейкина-31 и отношение к тяжести заболевания астмы у человека.Научные отчеты. 2016; 6: 22835. pmid: 26956917
35. Грин Б.Дж., Вириячайпорн С., Грейндж С., Роджерс Г.Б., Кехагиа В., Лау Л. и др. Потенциально патогенные бактерии дыхательных путей и нейтрофильное воспаление при устойчивой к лечению тяжелой астме. PLoS One. 2014 23 июня,; 9 (6).
36. Albacker LA, Chaudhary V, Chang Y, Kim HY, Chuang Y, Pichavant M, et al. Инвариантные естественные Т-клетки-киллеры распознают грибковый гликосфинголипид, который может вызывать гиперреактивность дыхательных путей.Природная медицина. 2013 1 октября, 19 (10): 1297–304. pmid: 239
37. Беннетт В.Д., Хербст М., Алексис Н.Э., Земан К.Л., Ву Дж., Эрнандес М.Л. и др. Влияние вдыхаемого аллергена пылевого клеща на региональное отложение частиц и мукоцилиарный клиренс у аллергических астматиков. Клиническая и экспериментальная аллергия. 2011 декабрь; 41 (12): 1719–28.
38. Уильямс А.Е., Хосе Р.Дж., Браун Дж.С., Чемберс Р. Усиление воспаления у старых мышей после заражения Streptococcus pneumoniae связано со снижением ИЛ-10 и увеличением продукции хемокинов.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015 15 марта; 308 (6): 539.
39. Сверрилд А., Килерих П., Брейнрод А., Педерсен Р., Порсбьерг С., Бергквист А. и др. Эозинофильное воспаление дыхательных путей у пациентов с астмой связано с измененным микробиомом дыхательных путей. Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2016 Декабрь
40. Тейлор С.Л., Леонг Л.Е., Чу Дж. М., Весселинг С., Ян И. А., Упхэм Дж. В. и др. Воспалительные фенотипы у пациентов с тяжелой астмой связаны с особой микробиологией дыхательных путей.Журнал аллергии и клинической иммунологии. 2017-05-04 (0091–6749, 1097–6825).

Астма — Oxford Medicine

Страница из

НАПЕЧАТАНО ИЗ ОНЛАЙН-МЕДИЦИНЫ OXFORD MEDICINE (www.oxfordmedicine.com). © Oxford University Press, 2021. Все права защищены. В соответствии с условиями лицензионного соглашения, отдельный пользователь может распечатать PDF-файл одной главы названия в Oxford Medicine Online для личного использования (подробности см. В Политике конфиденциальности и Правовом уведомлении).

дата: 31 июля 2021 г.

(стр.126) Определение, эпидемиология, патофизиология, этиология

Определение

Не существует общепринятого определения. Астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся повышенной реактивностью бронхов на различные раздражители, приводящим к различной степени обструкции дыхательных путей, некоторые из которых могут стать необратимыми в течение многих лет.

Это клинический диагноз на основании:

Эпидемиология

Это самое распространенное хроническое респираторное заболевание в Великобритании с распространенностью 10–15%.Распространенность заболеваний сильно различается, причем самые высокие уровни наблюдаются в англоязычных странах (где также высока распространенность сенсибилизации к распространенным аэроаллергенам). Причина роста распространенности во всем мире за последние несколько десятилетий неясна.

Патофизиология

Лучше всего описывается как хронический эозинофильный бронхит / бронхиолит. Наблюдается воспаление дыхательных путей с клеточной инфильтрацией Т-хелперами 2 (Th3), лимфоцитами, эозинофилами и тучными клетками.Существует большое и малое поражение дыхательных путей и продукция цитокинов (например, фактор активации тромбоцитов (PAF), IL5 и лейкотриены).

Обструкция дыхательных путей возникает из-за комбинации:

Это может стать необратимым со временем из-за:

Этиология

Это происходит из-за сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды с определением множества различных генов.

Иммунологические механизмы

Подгруппа астматиков атопична и поэтому реагирует на антиген, продуцируя специфический IgE из B-лимфоцитов.Это приводит к образованию комплексов IgE-антиген, которые связываются с тучными клетками, базофилами и макрофагами, что приводит к высвобождению предварительно сформированных медиаторов, например гистамин, IL5 и другие хемотаксические факторы эозинофилов. Эти факторы вызывают сужение бронхов и отек дыхательных путей.

Простагландины, лейкотриены, кинины и PAF являются важными посредниками 2 °, участвующими в воспалительной реакции.

(стр.127) Подгруппа астматиков (до 25%) теперь признана страдающей неэозинофильным заболеванием, которое может быть связано с более слабым краткосрочным ответом на ингаляционные кортикостероиды и связано с нейтрофильным воспалением дыхательных путей и врожденным иммунитетом.Для этой подгруппы может потребоваться другая стратегия лечения.

Генетические факторы

Наследственный компонент астмы и атопии хорошо известен, и в него вовлечен ряд хромосом и сцеплений. Множественные механизмы и посланники 2 °, вовлеченные в астму, затрудняют определение вклада эффектов конкретных генов. Установленные локусы восприимчивости включают гены ADAM33, GPRA (рецептор астмы, связанный с G-белком) и ORMDL3 , член семейства генов, кодирующих белки трансмембранного эндоплазматического ретикулума.Последний совсем недавно был идентифицирован с помощью полногеномного скрининга, и его функция и роль в патогенезе астмы еще не ясны.

Гигиеническая гипотеза

Это говорит о том, что астма может быть побочным продуктом современной чистоты «первого мира». Воздействие бактериального эндотоксина в раннем возрасте отключает аллергическую реакцию (за счет сокращения Th3-опосредованных путей), и, когда это воздействие прекращается, вероятность развития аллергических заболеваний, таких как астма, значительно возрастает.Крупные эпидемиологические исследования подтверждают эту гипотезу.

Факторы окружающей среды

Увеличение распространенности астмы, по-видимому, связано с повышением уровня жизни во всем мире, а не только в западных обществах. Это связано с рядом факторов окружающей среды. Предполагается ряд объяснений (но не доказано), в том числе изменения в питании, уменьшение детских инфекций, усиление иммунизации или сочетание всех трех.

Фенотипические различия. Все шире признается, что «астма», вероятно, представляет собой несколько различных «заболеваний» или субфенотипов, а не одно заболевание с объединяющим патологическим механизмом.Субфенотипы могут различаться по основной патофизиологии, клиническим особенностям и течению заболевания, и исследования, направленные на четкое определение таких подгрупп заболеваний (например, с использованием биомаркеров, таких как эозинофилия крови или генетический профиль хозяина), продолжаются.

Дополнительная информация

McGrath KW et al. Большая подгруппа астмы легкой и средней степени тяжести постоянно неозинофильна. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185 : 612–19.Найдите этот ресурс:

(стр.128) Клинические особенности

Классически,

это переменные, прерывистые, хуже ночью, связанные с определенными триггерами, например пыльца, перхоть кошек и собак, а также неспецифические триггеры, например холодный воздух, духи и отбеливатели из-за гиперчувствительности дыхательных путей. Астму можно обозначить как «вариант кашля» или «преобладающий кашель», если кашель является основным симптомом (см. Вставку 18.1).

Диагностика

Часто это клинический диагноз, но он должен подтверждаться объективными измерениями.Важно для:

Не забудьте поискать / спросить:

(стр.129)

(стр.130) Исследования

Количество необходимых исследований зависит от достоверности диагноза на основании анамнеза, простой спирометрии и записей пикового потока. Большинство пациентов, направленных для получения респираторного заключения, уже завершили домашнюю запись пикового кровотока и прошли рентгенографию. Повторение PEF по-прежнему может быть полезным.Перед началом долгосрочной терапии потенциально опасными лекарствами, такими как ингаляционные стероиды, важно иметь объективные доказательства астмы. Дифференциальный диагноз см. В рамке 18.4.

Основные исследования (на основании которых ставится диагноз)

Несущественные / необязательные исследования

(стр.132) Острая астма тяжелой степени (у взрослых)

,00
Большинство смертей от астмы происходит вне больниц:
Смертельный исход при астме происходит из-за остановки сердца 2 ° к гипоксии и ацидозу — обращение гипоксии имеет первостепенное значение.
Обеспечивает высокий расход O ₂.
Факторы риска летального или почти смертельного исхода астмы
Тяжесть острой астмы
(стр.133) Тяжелая астма
Определяется как любое из:
Опасная для жизни астма
Любой из:
Выгрузка
Считать разрядку, когда:
Перед выпиской рассмотреть:
(п.136) Хроническая астма: лечение (взрослые)
Стремиться минимизировать симптомы и предотвращать обострения, предотвращать потенциальные последствия длительного воспаления дыхательных путей, приводящего к их ремоделированию и хронической нереагирующей обструкции дыхательных путей, а также улучшать качество жизни (см. Вставку 18.7).
Акцент должен быть сделан на образовании, самоуправлении и личных планах действий при астме. Цель для:
Лечение основано на степени тяжести заболевания, с использованием подхода «постепенное повышение / понижение», начало лечения на уровне, соответствующем тяжести заболевания, на основе анамнеза, спирометрии и использования лекарств.
Фармакологический менеджмент
Руководство BTS по ведению астмы
Шаг 1 — перемежающаяся астма легкой степени
Этап 2 — регулярная профилактическая терапия
Этап 4 — плохой контроль над ингаляционными стероидами в умеренных дозах и дополнительной терапией: добавление четвертого препарата
Шаг 5 — постоянное или частое употребление пероральных стероидов
(стр.140) Хроническая астма: дополнительные варианты лечения
Стероидсберегающие препараты,
e.г. метотрексат, пероральное золото и циклоспорин — могут быть полезны, если другие методы лечения оказались безуспешными. Они могут снизить долгосрочную потребность в стероидах, но все они имеют побочные эффекты и требуют гематологического наблюдения. Имеется очень мало данных, подтверждающих их использование, и значительный разброс в ответах. Руководящие принципы предполагают трехмесячное испытание, если другие препараты окажутся безуспешными, с лечением в центре, имеющем опыт их применения.
Тербуталин непрерывного действия подкожно
Инфузия
с помощью переносного шприца может быть полезна.Стандартная доза составляет 5 мг в течение 24 часов, но можно вводить до 15 мг в сутки. Используйте небулайзерный раствор тербуталина (2,5 мг / мл), например для 10 мг / 24 часа используйте 4 мл раствора для небулайзера с 6 мл физиологического раствора и вливайте 10 мл в течение 24 часов. Сообщалось о положительных эффектах при тяжелой астме, но безопасность и эффективность не оценивались в РКИ. Лучшими ответчиками могут быть пациенты с выраженной вариабельностью PEF («хрупкие астматики 1 типа»), что позволяет снизить количество стероидов.
Омализумаб
Было показано, что рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против IgE снижает ранние и поздние астматические реакции после провокации аллергеном и разрешено для атопических лиц с трудно контролируемым заболеванием в сочетании с другими стандартными методами лечения.Препарат удаляет циркулирующий и тканевой IgE, способствуя потере высокоаффинных рецепторов IgE на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках, что приводит к уменьшению воспаления дыхательных путей. Было показано, что по сравнению с плацебо он снижает частоту обострений с улучшением симптомов астмы и показателей качества жизни, но без общего изменения функции легких. Мета-анализы показывают, что в день достигается снижение примерно на 100 мкг ингаляционных кортикостероидов по сравнению с плацебо.
Омализумаб вводится подкожно каждые 2–4 недели.Доза зависит от веса пациента и концентрации IgE в сыворотке; пиковый ответ приходится на 12–16 недель, и две трети пациентов отвечают. Уровень IgE в сыворотке крови должен составлять 30–700 МЕ / мл, при этом более высокие уровни IgE допустимы при большей массе тела. При более высоком уровне IgE существует высокий риск анафилаксии.
Ведутся споры о том, может ли быть оправдана высокая стоимость препарата. В рекомендациях NICE от 2013 г. предлагается использовать его при тяжелой стойкой аллергической астме, которая нестабильна, несмотря на оптимизированную стандартную терапию (непрерывный пероральный стероид или> 4 курсов в год), и его следует использовать в течение испытательного периода максимум 16 недель, прекращая, если клинического ответа нет.
Меполизумаб
В недавнем РКИ было показано, что еще не лицензированное гуманизированное моноклональное антитело против IL5 (фактор роста и дифференциации эозинофилов) примерно вдвое снижает частоту обострений у лиц, склонных к обострениям с признаками эозинофильного воспаления (т.е. одного или нескольких из: эозинофилы мокроты ≥3%, feNO ≥50ppb, эозинофилы крови ≥0,3 × 10 ⁹, быстрое ухудшение состояния астмы после ≤25% снижения приема ингаляционных или пероральных стероидов).
(стр.141) Макролиды
Ранние данные свидетельствуют о том, что азитромицин может снизить частоту тяжелых обострений неэозинофильной астмы (эозинофилов в крови ≤200 / мл).
Дополнительная информация
Уокер С. Анти-IgE при хронической астме. Кокрановская база данных Syst Rev 2003; 3 : CD003559. Найдите этот ресурс:
Holgate ST. Эффективность и безопасность антитела против иммуноглобулина-E (омализумаб) при тяжелой аллергической астме. Clin Exp Allergy 2004; 34 : 632. Найдите этот ресурс:
Pavord ID et al . Меполизумаб при тяжелой эозинофильной астме (DREAM): многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2012 г .; 380 : 651–9. Найдите этот ресурс:
Brusselle GG et al . Азитромицин для профилактики обострений тяжелой астмы (AZISAST): многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Thorax 2013; 68 : 322–9.Найдите этот ресурс:
(стр.142) Немедикаментозное лечение
Предотвращение аллергенов
может снизить тяжесть заболевания у сенсибилизированного человека; однако, несмотря на теоретические преимущества, в клинических испытаниях, как правило, трудно продемонстрировать пользу избегания аллергенов. Меры борьбы с клещами домашней пыли должны быть комплексными — в настоящее время нет доказательств, подтверждающих это, хотя испытания продолжаются. Удаление домашнего животного может быть полезно, если история болезни наводит на размышления, а чувствительность была продемонстрирована кожным уколом или повышенным уровнем специфических IgE.
Отказ от курения
может снизить тяжесть астмы. Текущее и предыдущее курение снижает эффект ингаляционного стероида; этим людям могут потребоваться более высокие дозы стероидов.
Дополнительная терапия
Нет убедительных доказательств преимущества.
Диетические манипуляции
Нет убедительных доказательств и не подтверждено интервенционными исследованиями. Низкое потребление магния связано с увеличением распространенности астмы. Рыбий жир может быть полезным.
Уменьшение массы
у астматиков с ожирением приводит к улучшению контроля.
Иммунотерапия
Десенсибилизация с помощью аллерген-специфической иммунотерапии может быть полезной для небольшой подгруппы пациентов.
Дыхательная техника Бутейко
— это серия дыхательных упражнений с контролем дыхания. Одно исследование показало снижение использования ингаляционных бронходилататоров и стероидов у астматиков, выполняющих эти упражнения, без изменения функции легких или ЧСС.Кокрановский обзор дыхательных упражнений показал, что не было доказательств улучшения функции легких, но улучшились показатели качества жизни.
Будущее развитие
Новые стероиды
Исследования «диссоциированных стероидов» продолжаются. Это стероиды, у которых полезные противовоспалительные эффекты (опосредованные ингибированием фактора транскрипции) отделены от побочных эффектов (опосредованы связыванием глюкокортикоидной ДНК). Более безопасные стероиды, например циклесонид, новый ингаляционный стероид, принимаемый один раз в день, по-видимому, имеет улучшенный профиль побочных эффектов.Циклезонид — это пролекарство, активируемое эстеразами дыхательных путей, с меньшим количеством побочных эффектов из-за высокой степени связывания с белками.
Ингибиторы эозинофилов
В настоящее время исследуются различные подходы к ингибированию рекрутирования эозинофилов, включая ингибирование молекул адгезии и ингибирование хемотаксических рецепторов эозинофилов, а также ингибирование IL5 (например, меполизумаб).
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) -4 нового поколения, e.г. рофлумиласт проходят клинические испытания. Эти препараты обладают широким противовоспалительным действием, подавляя нейтрофилы. Данные ранних клинических испытаний выглядят многообещающими.
Модуляторы цитокинов
Фактор некроза опухоли (TNF) -α играет важную роль в патогенезе астмы. Антитела против TNF оказались полезными при лечении воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и РА. (стр.143) Анти-TNF могут быть полезны при лечении тяжелой астмы, так как они могут блокировать другие важные лейкотриены, например.г. IL13.
Бронхиальная термопластика
Это приложение контролируемой радиочастотной энергии к стенке дыхательных путей с использованием специального катетера при бронхоскопии. Он нагревает ткани примерно до 65 ° C, уменьшая мышечную массу в дыхательных путях малого и среднего размера, при этом несколько дыхательных путей обрабатываются под контролем зрения на каждом сеансе. Для лечения всех доступных дыхательных путей требуется три отдельных сеанса. Это было оценено только в небольшом испытании и хорошо переносится. Сообщается об улучшении показателей качества жизни при астме, снижении гиперреактивности дыхательных путей и снижении доз пероральных стероидов с небольшим сокращением госпитализаций.Маловероятно, что механизм действия может быть улучшен одним только улучшением сократимости дыхательных путей, и постулируются нейрогуморальные эффекты. Небольшое плацебо-контролируемое исследование с участием 32 пациентов показало значительно худшие начальные симптомы и побочные эффекты, но небольшое долгосрочное улучшение через 22 и 52 недели. Эта процедура должна использоваться только с особыми условиями для клинического руководства, согласия и аудита или исследования.
(стр.144) Тяжелая / рефрактерная астма
Пациенты с рефрактерной астмой составляют небольшую подгруппу больных астмой (5–10%).У них трудно поддающееся лечению заболевание, о чем свидетельствуют высокие требования к поддерживающим лекарствам или постоянные симптомы и обструкция дыхательных путей с множественными обострениями, несмотря на частое употребление лекарств. У них много госпитализаций, и они вызывают серьезное беспокойство у своих семей и медицинского персонала. Существует широкий диапазон степени тяжести заболевания, в том числе с очень лабильным заболеванием и с тяжелой, более хронической обструкцией дыхательных путей. Нет консенсусного определения.
Заболевание обычно «определяют» на основании:
Пациенты проявляют признаки астмы, и считается, что обструкция дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей и суточная изменчивость PEF более серьезны при рефрактерном заболевании, хотя физиологические причины этого остаются неясными.
Эти пациенты обычно не могут полностью устранить обструкцию дыхательных путей после 2-недельного курса перорального приема преднизолона и демонстрируют слабый бронходилататорный ответ на вдыхаемые агонисты β ₂.
Патологический механизм, вероятно, заключается в продолжающемся воспалении дыхательных путей с усилением фиброза дыхательных путей, но это не доказано. Другие возможности включают резистентность к стероидам (см. Стр. [Ссылка]), подавление рецептора β ₂ или другой процесс заболевания в целом.Они могут представлять неэозинофильный конец спектра астмы. Несоблюдение режима лечения часто встречается у пациентов с тяжелой астмой.
Диагностика рефрактерной астмы
Рефрактерная астма
Перед тем, как признать пациента «рефрактерным», необходимо подтвердить комплаентность. Это может быть проверка рецептов в аптеке, использование ингаляторов для контроля использования лекарств или измерение уровня преднизолона в плазме или кортизола ранним утром.
Лечение
— это лечение нерефрактерной астмы с ингаляционными LABA и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (см. Стр. [Ссылка] — [ссылка]). Убедитесь, что клинические испытания адекватны и соблюдаются.
«Стероидорезистентная» астма
Эта подгруппа пациентов составляет очень небольшую долю пациентов с рефрактерной астмой. Они, вероятно, будут неэозинофильным концом спектра. В этой группе преобладают женщины среднего возраста с ожирением, часто с другими дополнительными диагнозами.Они требуют поддерживающего лечения без высоких доз глюкокортикоидов. Вероятны другие диагнозы, кроме астмы, и следует направить на них расследование. Неясно, представляют ли они еще один «фенотип астмы».
Дополнительная информация
Робинсон Д.С. и др. . Систематическая оценка трудноизлечимой астмы. Eur Respir J 2003; 22 : 478–83. Найдите этот ресурс:
Thomas PS et al . Псевдостероидорезистентная астма. Thorax 1999; 54 : 352–6. Найдите этот ресурс:
(стр.146) Астма при беременности
,00
Консультации до беременности
Острая астма при беременности
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Доступны ограниченные данные о безопасности для использования во время беременности, и не рекомендуется начинать использование во время беременности. Продолжить у женщин, которые ранее продемонстрировали значительное улучшение контроля заболеваний до беременности.
(стр.148) Профессиональная астма
Диагностика
Задокументируйте ухудшение функции легких на рабочем месте, обычно путем последовательной регистрации пикового потока на работе, дома и в отпуске.
Бронхиальная провокация / провокационное тестирование с использованием подозреваемого агента — только в специализированных центрах, но трудности с тестированием и производством действующего тестируемого вещества означают, что отрицательный специфический бронхиальный вызов у работника с хорошими доказательствами профессиональной астмы не достаточен для исключения диагноза.
(стр.149) Кожный укол / специфический IgE для определенных сенсибилизаторов (хотя положительный тест указывает только на сенсибилизацию, которая может происходить с заболеванием или без него).
Документ
Таблица 18.1 Причины профессиональной астмы
Сенсибилизирующий агент
Профессиональное воздействие
Агенты с низким молекулярным весом (действуют как гаптены)
Изоцианаты
Распыление краски, клеи, пенополиуретан
Ангидриды кислот
Эпоксидная краска, лак, смолы, запекание
Металлы
Сварка, гальваника, рафинирование металлов
Глутаральдегид и другие дезинфицирующие средства
Медицинские работники
Лекарства
Фармацевтическая промышленность
Высокомолекулярные агенты
Аминные красители
Косметика, краски для волос, резиновые рабочие
Древесная пыль, кора
Текстильщики, столяры, плотники
Антигены животного происхождения
Ветеринары, лаборанты (20% поражены)
Биологические ферменты
Производство моющих средств, фармацевтика
Продукция растениеводства
Пекари, парикмахеры
Флюсы, колония
Паяльники, электронная промышленность
Серийная регистрация PEF при профессиональной астме
(п.150) Ведение профессиональной астмы
Аллергия на латекс встречается у 18% медицинских работников и является основной причиной профессиональной астмы в этой группе из-за широкого использования латексных перчаток. Это потенциально опасно, поскольку авокадо, бананы, киви и каштаны перекрестно реагируют, что дает аналогичную клиническую картину. Лечение — полное избегание; Пострадавшие должны носить браслет MedicAlert и всегда использовать перчатки без латекса.
(п.151) Нарушение функции голосовых связок
У части пациентов с тяжелой формой астмы симптомы проявляются в верхних дыхательных путях. Это может быть связано с VCD и / или так называемой «гиперреактивностью верхних дыхательных путей»; они разные, но частично совпадают. VCD, вероятно, возникает из-за взаимосвязи между гиперреактивностью гортани и вегетативным дисбалансом с влиянием потенциальных этиологических / отягчающих факторов, таких как рефлюкс, психологический стресс, гипокапния (гипервентиляция).Повышенная гиперреактивность гортани может возникнуть в результате инфекций дыхательных путей и, возможно, самой астмы. Гиперчувствительность верхних дыхательных путей может распространяться не только на гортань, но это не совсем ясно.
Пациенты обычно будут иметь симптомы астмы с сопутствующими триггерами, например: запахи, холодный воздух. У них обычно не наблюдается снижения пиковой скорости потока или реакции на лекарства от астмы (хотя это возможно).
Тщательный анамнез выявит непродолжительную одышку, усиливающуюся при вдохе и чрезвычайно внезапную по началу с периодами без симптомов.
Диагностика
основан на исключении других причин кашля и одышки. Это можно предположить, услышав более резкий звук и отсутствие базального хрипа. Золотым стандартом является визуализация аномального движения голосовых связок при ларингоскопии, при которой наблюдается чрезмерное приведение передних двух третей связок с образованием задней «голосовой щели», хотя этот результат не всегда может присутствовать во время исследования. . Петля «поток – объем» должна показывать ограничение инспираторного потока с «заиканием» потока.
Лечение
(по которым нет РКИ)
(стр.152) Аллергический ринит (сенная лихорадка)
,00
Это синдром выделения или заложенности носа с зудом в носу и / или глазах и чиханием. Это часто связано с закапыванием носа, кашлем, усталостью и значительной болезненностью. Аллергический ринит определяется как постоянный, если симптомы проявляются круглый год, и как сезонный, если он возникает в определенное время года. Распространенность увеличивается и поражает до 15% населения Великобритании.До 30% пациентов со стойким аллергическим ринитом страдают астмой.
Этиология
Выстилка носа находится в континууме с нижними дыхательными путями, и воспаление верхних и нижних дыхательных путей часто сосуществует. Обычными аэроаллергенами, провоцирующими сезонный аллергический ринит, являются пыльца деревьев весной и пыльца трав в летние месяцы. Многолетний ринит обычно отражает аллергию на домашние аллергены, такие как клещ домашней пыли (вызывающий аллерген — пищеварительный фермент, который выделяется с фекалиями), белок слюны кошки, тараканов или перхоть животных.
Патофизиология
Симптомы возникают после вдыхания аллергена, к которому субъект сенсибилизирован и против которого у него есть антитела IgE. Эти антитела связываются с рецепторами IgE тучных клеток с высвобождением медиаторов, включая триптазу и гистамин, вызывая симптомы сразу после воздействия.
Диагностика
обычно составляется из истории болезни, которая должна идентифицировать триггеры болезни. Основной дифференциальный диагноз — синусит, вызванный бактериальной инфекцией, и поражение верхних дыхательных путей, вызванное васкулитом.Астма часто ассоциируется с ринитом, а лечение риносинусита в сочетании с астмой приводит к улучшению контроля над астмой. До 50% больных астмой страдают аллергическим ринитом.
обострений астмы · 5: Оценка и лечение тяжелой астмы у взрослых в больнице
CPAP, постоянное положительное давление в дыхательных путях
FEV ₁, объем форсированного выдоха за 1 с
HDU, отделение высокой степени зависимости
ICU, интенсив отделение
NIPPV, неинвазивная вентиляция с положительным давлением
Pao ₂, Paco ₂, артериальное давление кислорода и углекислого газа
PEF, максимальный поток выдоха
PVCD, парадоксальная дисфункция голосовых связок
Spo ₂, насыщение кислородом
За последние два десятилетия в британских руководствах по ведению астмы были представлены научно обоснованные рекомендации по оценке и лечению тяжелой астмы в больницах.^1– ³ Предложены алгоритмы практической оценки и управления, подкрепленные четкими рекомендациями по их реализации. Несмотря на их доступность и широкое распространение, повторные аудиты показали, что существует серьезное несоответствие между стандартами медицинского лечения тяжелой астмы в больницах и стандартами, рекомендованными в руководствах. ^4– ⁶ Общие проблемы включают неадекватную оценку и признание степени тяжести, путаницу в использовании и интерпретации результатов исследований, недостаточное использование системных стероидов, чрезмерную зависимость от бронходилататоров, задержку направления к специалисту или реаниматологу и плохие механизмы последующего наблюдения, включая общение с терапевтом (GP) (таблица 1).
Стол 1
Больничное ведение тяжелой астмы: проблемы
Признание этих проблем дает хорошую основу для определения приоритетов больничной помощи пациентам с тяжелой астмой (таблица 2). В этом обзоре мы сосредоточены на этих вопросах и клинических подходах, которые могут быть использованы для улучшения лечения тяжелой астмы у взрослых в больнице. Мы также подчеркиваем использование оценочных листов и протоколов лечения в отделении неотложной помощи, чтобы проиллюстрировать, как рекомендации могут быть реализованы простым и практичным образом.Обзор также поднимает вопросы клинической неопределенности, которые необходимо учитывать в обновленных версиях руководящих принципов и там, где требуются дальнейшие исследования.
Таблица 2
Больничное ведение тяжелой формы астмы: приоритеты
ИСТОРИЯ
Краткий анамнез можно получить во время первоначального обследования пациента в рамках клинической оценки. Приоритетной задачей является быстрое выявление пациента с повышенным риском серьезной заболеваемости и смертности от астмы, и этого можно достичь, задав несколько вопросов, чтобы определить фоновую тяжесть хронической астмы и тяжесть острого приступа (таблица 3).Среди выявленных маркеров повышенного исходного риска смерти госпитализация в предыдущие 12 месяцев является наиболее надежной и легко определяемой, при этом наличие нескольких госпитализаций по поводу астмы означает значительно повышенный риск. ^7– ⁹ Количество β-агонистов, регулярно используемых пациентом, также является информативным, поскольку оно основано на эпидемиологических данных, свидетельствующих о том, что увеличение использования связано со все более высокой вероятностью госпитализации и / или риском смерти.¹⁰ Например, исследование в Саскачеване показало, что риск смерти заметно возрастает при использовании более двух ингаляторов β-агонистов в месяц. ¹⁰ Фактором, который определяет пациентов с наибольшим долгосрочным риском смерти, является предшествующее (когда-либо) опасное для жизни нападение, которое легче всего документировать, получая анамнез из предыдущего госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) по поводу астмы. ¹¹
Таблица 3
Маркеры риска неблагоприятного исхода при астме
Количество ингаляционного β-агониста, вводимого самостоятельно во время обострения, является хорошим маркером тяжести острого приступа и риска неблагоприятного исхода.Это также дает лечащему врачу указание на вероятность ответа на дальнейшее лечение ингаляционными β-агонистами и необходимость системного лечения стероидами. В исследовании взрослых пациентов, госпитализированных в больницу с тяжелой астмой, ¹² около половины из них использовали не менее 30 доз из своего ингалятора β-агонистов за 24 часа до обращения и около 20% использовали более 60 доз. Большинство пациентов, имевших доступ как к ингалятору, так и к небулайзеру, использовали небулайзер более четырех раз, а также приняли не менее 20 доз своего ингалятора в течение 24-часового периода до госпитализации.Вероятный плохой ответ на дальнейшее введение ингаляционных бронходилататоров и необходимость госпитализации и системного лечения стероидами можно было предсказать на основании такого интенсивного предшествующего применения β-агонистов.
Для тех пациентов, которые наблюдали за своим пиковым потоком во время приступа, заметная вариабельность пикового потока с падением> 50% от исходного уровня является маркером риска внезапной смерти. ^13, ¹⁴
Воспринимаемая скорость начала приступа также является информативной для распознавания астматических пациентов с «внезапными приступами», которые, вероятно, будут иметь более тяжелую форму астмы, но имеют большее улучшение при лечении.^15– ¹⁷ Общие внезапные приступы встречаются нечасто и составляют примерно одно из восьми обращений в отделение неотложной помощи, если их определить как появление симптомов в течение 3 часов после обращения. Чаще всего проявляется постепенное ухудшение в течение многих дней перед более быстрым ухудшением непосредственно перед презентацией.
Потребуется дополнительный анамнез, включая маркеры плохого долгосрочного контроля (например, ночное пробуждение) и провоцирующие факторы, из которых наиболее распространены вирусные инфекции верхних дыхательных путей.В случае обострения астмы, воздействие аллергенов, использование нестероидных противовоспалительных препаратов и психологический стресс являются важными факторами, которые следует учитывать. ^15– ¹⁷ В дополнение к документации по обычным лекарствам (включая соблюдение режима ингаляционной кортикостероидной терапии) необходимо учитывать другие вопросы, такие как непрерывность оказания первичной помощи, неблагоприятные поведенческие или психосоциальные проблемы и наличие сопутствующих состояний. ¹⁸
Также информативно попросить пациента описать последовательность событий в течение 24 часов до госпитализации, чтобы установить, была ли значительная задержка в распознавании тяжести приступа и следовало ли провести более ранний медицинский осмотр.Это дает возможность обсудить, «что должно было произойти в этой атаке», и порекомендовать, какие шаги можно предпринять, чтобы обеспечить лучший результат в следующей атаке. Этот совет может также служить основой для выполнения плана самооценки и управления перед выпиской.
Следует также учитывать другие расстройства, которые могут имитировать астму или сосуществовать с ней. Особое внимание следует уделять парадоксальной дисфункции голосовых связок (PVCD), ^19, ²⁰, которая обычно распознается пациентами, часто посещающими отделение неотложной помощи, с плохо воспроизводимыми измерениями функции легких и преобладающим хрипом во время выдоха и вдоха, исходящего из гортани. а не сундук.Другие отличительные особенности включают преобладание среди женщин, наличие психологических или психиатрических проблем и отсутствие реакции на стандартное лечение астмы. Тщательное выявление симптомов и признаков ПВКД при обращении может быть полезным при его последующем исследовании, основанном на ларингоскопии и петлях потока-объема. Это важно не только потому, что PVCD поддается лечению, но и потому, что он может снизить риск серьезных заболеваний при интенсивном лечении, включая длительные пероральные кортикостероиды.
КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Приоритетом клинического обследования является быстрое подтверждение диагноза астмы и оценка ее степени тяжести. Общий вид пациента, включая трудности с разговором, частоту дыхания и частоту сердечных сокращений, является основой клинической оценки степени тяжести. ^21, ²² Увеличение частоты пульса имеет тесную корреляцию с ухудшением тяжести астмы, и неверно предполагать, что тахикардия вызвана лечением β-агонистами.Исследования реакции на лечение высокими дозами β-агонистов при тяжелой астме показали, что частота сердечных сокращений снижается в связи с реакцией на бронходилататоры. ^21, ²³
Хотя общепризнано, что некоторые пациенты могут плохо воспринимать тяжесть своей астмы, ^24, ²⁵ менее хорошо известно, что такие пациенты могут также выглядеть обманчиво здоровыми, несмотря на наличие серьезной обструкции дыхательных путей. . ²⁶ Эти факторы способствуют как задержке обращения пациента за медицинской помощью, так и склонности врача не оценивать серьезность состояния пациента.Это лежит в основе важности измерения функции легких при тяжелой астме, а также выявления других клинических признаков, таких как трудности, которые могут возникнуть у пациента при разговоре, ²¹ парадокс артериального давления, использование дополнительных мышц и толкание трахеи. При острой тяжелой астме выраженная гиперинфляция и связанное с ней большее усилие инспираторных мышц ответственны за восприятие пациентом того, что затрудненное дыхание является преимущественно инспираторным, а не выдыхательным. ²⁷ Работа инспираторных мышц может увеличиваться до десяти раз у пациентов с тяжелой астмой, у которых ОФВ ₁ составляет <50% от исходного уровня.²⁸
В клинической практике такие признаки, как «тихая грудь» и парадокс артериального давления (> 15 мм рт. Ст.), Должны предупреждать врача о наличии серьезного приступа. ^21, ²⁹ Хотя трудности в их интерпретации и широкая вариативность наблюдателей привели к уменьшению акцента на их использовании, эти особенности клинического обследования являются информативными при тщательном выявлении, и клиницистам рекомендуется развивать и поддерживать эти навыки клинического обследования.Другие клинические признаки, указывающие на опасную для жизни астму, включают принятие пациентами вертикального положения (или неспособность лежать на спине), цианоз и потоотделение. ²¹ Спутанность сознания или снижение уровня сознания могут быть преморбидным признаком, хотя многие пациенты остаются в полном сознании непосредственно перед смертельной остановкой сердца.
Маркеры клинической тяжести, которые должны предупреждать врача, проводящего оценку, о наличии опасного для жизни приступа, представлены в таблице 4.Хотя эти критерии кажутся практичными и простыми в применении, им присущи ограничения. ²⁶ Во-первых, клинические симптомы и признаки тяжелой астмы часто не коррелируют с тяжестью физиологического нарушения, и, как следствие, их отсутствие не обязательно обнадеживает. Другое ограничение заключается в том, что компоненты не развиваются одновременно или на разных уровнях нарушения. Рекомендуется основывать управление на «наихудшем» отклонении от нормы и не успокаиваться, потому что другая особенность не подпадает под определение серьезной.¹⁸ Таким образом, некоторых пациентов можно госпитализировать без надобности или чрезмерно лечить, но можно избежать некоторых «предотвратимых» смертей от астмы.
Таблица 4
Уровни тяжести обострений астмы
ОЦЕНКА
Функциональные пробы легких
Функциональные пробы легких являются основой для оценки степени тяжести астматического приступа (таблица 4). ^3, ^18, ²² Предпочтительно, это должно выполняться спирометрией с измерением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ ₁), выраженного в процентах от прогнозируемых нормальных значений.Следует использовать эталонные прогнозные уравнения Национального обследования здоровья и питания (NHANES), а не традиционные европейские нормальные значения угля и стали, которые теперь признаны устаревшими и занижают нормальные эталонные значения примерно на 15%. ³⁰
Измерение пиковой скорости выдоха (PEF) со значениями, выраженными как предсказанные нормальные значения, представляет собой альтернативу, если спирометрия недоступна. Нормальные эталонные значения, полученные из номограммы Нанна и Грегга, рекомендуются для расчета «прогнозируемых в процентах» значений PEF.³¹ Вопреки существующей догме, PEF и FEV ₁ не эквивалентны, если выражены в процентах от прогнозируемых значений, при этом FEV ₁ в среднем на 5-10 процентных пунктов ниже, чем PEF (т. Е. FEV _{). 1} прогнозируемых 30% эквивалентно PEF 35–40%). ^32, ³³ Существует также заметная вариабельность отношений между пациентами с 95% доверительным интервалом около 50 процентных пунктов. Это означает, что могут иметь место значительные различия в классификации степени тяжести астмы (и лечения, рекомендованного на основе этой классификации), в зависимости от используемого измерения функции легких.Это предостережение особенно относится к оценке и лечению опасной для жизни астмы, при которой значения ОФВ ₁ на 4–10% ниже, чем ПСВ в диапазоне ОФВ ₁, составляющем 20–33%. ^34, ³⁵
Признавая слабую корреляцию между клиническими признаками и физиологическими показателями, ОФВ ₁ <30% от прогнозируемого, вероятно, будет присутствовать у пациента, который не может сказать больше, чем несколько слов с артериальным давлением углекислого газа (Paco ₂) из> 5.3 кПа (40 мм рт. Ст.), Спокойная грудная клетка без слышимого свистящего дыхания, частота дыхания> 30 / мин или парадоксальный пульс> 20 мм рт. ^21, ^36, ³⁷
Важно отметить, что степень улучшения функции легких после начального лечения бронходилататорами представляет собой наиболее информативную меру тяжести острого эпизода и вероятную потребность в госпитализации. ³⁸ В результате степень тяжести может быть лучше всего определена с точки зрения результата, а не исходной картины пациента.²⁶
Если кто-то согласится с тем, что FEV ₁ является «золотым стандартом» метода оценки обструкции воздушного потока при астме, и что измерения функции легких имеют важное значение при оценке астмы, можно сделать веские доводы в пользу предоставления спирометров во всех случаях. отделения неотложной помощи больниц. Этот случай становится еще более убедительным, если учесть использование спирометрии для оценки других респираторных заболеваний, а также стоимость и относительные преимущества другого медицинского оборудования, используемого в отделениях неотложной помощи.Измерения пиковой скорости потока предпочтительны для мониторинга функции легких после поступления в палату.
Хотя измерение величины гиперинфляции не показано в острой ситуации, информативно знать, что при тяжелой астме остаточный объем может приближаться к 400%, а функциональный остаточный объем может вдвое превышать ожидаемые значения. ³⁷
Оценка содержания кислорода и другие тесты
Измерение насыщения кислородом с помощью пульсоксиметрии следует проводить у всех пациентов с тяжелой астмой, поступающих в больницу.В отсутствие кислородной терапии десатурация артерий и гиперкарбия возникают одновременно и обычно развиваются только при угрожающей жизни астме. ³⁷ Таким образом, пульсоксиметрия является подходящим средством для рутинной оценки состояния вентиляции. Анализ газов артериальной крови может быть выборочно зарезервирован для тех пациентов с сатурацией кислорода в воздухе помещения <92% ³⁹ или тех, кто не отвечает на начальное лечение, при этом ОФВ ₁ остается <30%. ³⁸
При интерпретации газов артериальной крови основное внимание уделяется Paco ₂, где нормальное значение для астматика с одышкой является предупреждающим признаком надвигающейся гиповентиляции, а значения выше 6 кПа (45 мм рт. Ст.) Указывают на опасный для жизни приступ и вероятная необходимость перевода в отделение интенсивной терапии (HDU) или отделение интенсивной терапии (ICU, таблица 4).К счастью, давление кислорода в артериальной крови <6,7 кПа (50 мм рт. Ст.) Или давление углекислого газа> 6 кПа (45 мм рт. ^26, ³⁶
Рентгенограмма грудной клетки обычно не требуется взрослому астматику, обращающемуся в отделение неотложной помощи, она предназначена для тех, кто не отвечает на начальное лечение или у кого есть подозрение на альтернативный диагноз, такой как пневмоторакс или пневмония.^40, ⁴¹ Следует измерять концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов, ранее получавших кортикостероиды или диуретики. Гипокалиемия, вызванная в основном терапией высокими дозами β-агонистов, не редкость при тяжелой астме и может потребовать добавления калия. Другие исследования включают полный анализ крови и электрокардиографию у пожилых пациентов. Микробиологические исследования требуются редко, хотя при ее наличии следует посев гнойной мокроты.
УПРАВЛЕНИЕ
Основой лечения во время острого приступа является дополнительный кислород, многократные ингаляции бронходилататоров и системные кортикостероиды (таблица 5).
Таблица 5
Лечение тяжелой астмы
Кислородная терапия
Хотя всем пациентам с тяжелой астмой рекомендуется вводить кислород с высокой скоростью потока, есть некоторые свидетельства того, что этот подход следует изменить. Во-первых, передовая практика показывает, что кислород следует назначать в дозе, необходимой для снятия гипоксемии, на основе измерений насыщения кислородом, полученных с помощью оксиметрии и / или газов артериальной крови, и не назначать при высоком потоке всем пациентам с респираторными проблемами независимо от необходимости.Введение избыточного кислорода сопряжено с потенциальными рисками, включая ателектаз и повышенное внутрилегочное шунтирование, а также снижение сердечного выброса и коронарного кровотока. ⁴² Хотя считается, что задержка углекислого газа, связанная с высокопоточной кислородной терапией, не происходит при астме, одно небольшое исследование показало возможность того, что введение 100% кислорода остро больным астматикам может вызвать или ухудшить задержку углекислого газа, особенно у пациентов. с тяжелой обструкцией дыхательных путей.⁴³ Другая проблема, которая не получила широкого признания, заключается в том, что использование кислорода с высокой скоростью потока может привести к задержке распознавания ухудшения респираторной функции. ^44, ⁴⁵ Эта задержка вызвана поддержанием пациентом 100% насыщения кислородом, несмотря на прогрессирующее клиническое ухудшение, так что, когда насыщение кислородом начинает падать, ухудшение распознается поздно и появляется возможность «выиграть время» за счет увеличения концентрация кислорода недоступна.В результате дополнительный кислород следует назначать только при тяжелой астме, если у пациента гипоксия с потоком, отрегулированным для достижения насыщения более 92%.
Heliox — это смесь гелия и кислорода, которая использовалась при лечении тяжелой астмы. Причина в том, что его более низкая плотность приводит к увеличению потока воздуха и снижению работы дыхания. В некоторых исследованиях, ^46, ⁴⁷, но не во всех, ⁴⁸ сообщалось о преимуществах у пациентов с тяжелой астмой.Однако систематические обзоры ^49, ⁵⁰ предполагают, что пока нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать гелиокс в качестве рутинного лечения тяжелой астмы в отделениях неотложной помощи, возможно, для тех, кто имеет рефрактерные приступы.
Неинвазивная вентиляция с положительным давлением (NIPPV)
В то время как неинвазивная вентиляция играет хорошо зарекомендовавшую себя роль в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких, ее роль в лечении тяжелой астмы менее четко определена.Хотя ранние отчеты обнадеживают, ^51, ⁵² NIPPV еще не нашли места в текущих руководящих принципах управления. Однако было высказано предположение, что это может быть полезно для пациентов с гиперкапнической дыхательной недостаточностью, если они защищают свои дыхательные пути и могут переносить лицевую маску. Для тех пациентов, которые способны переносить положительное давление, NIPPV может уменьшить работу дыхания и утомление дыхательных мышц, тем самым выиграв время для перевода в отделение интенсивной терапии / HDU и для вступления в силу фармакологического вмешательства.Есть также некоторые свидетельства того, что он может снизить сопротивление дыхательных путей, повторно расширить ателектатические области легкого и уменьшить неблагоприятные гемодинамические эффекты большого отрицательного давления на вдохе в плевральной полости. ⁵² Хотя он может предотвратить инвазивную вентиляцию легких у некоторых пациентов, есть опасения, что он может задержать своевременную интубацию у пациентов с ухудшением состояния. Тем, у кого это показано и переносится, двухуровневый НИППВ следует начинать с 5 см H ₂ O непрерывного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) и 10 см H ₂ O поддержки давлением (эквивалентно положительному давлению на вдохе 15 см. H ₂ O) с вдыхаемым кислородом, титрованным для достижения насыщения кислородом> 92%.Необходимо внести корректировки для обеспечения максимального комфорта пациента.
Бронходилататоры ингаляционные
Ингаляционные β-агонисты являются основой терапии бронходилататорами, при этом доза и частота зависят от тяжести приступа астмы и реакции на лечение. Что касается лечения бронходилататорами, ключевыми моментами являются:
Помимо увеличения общей дозы вводимого β-агониста, увеличение частоты приема также приводит к большей бронхолитической эффективности.Однако повторное введение аэрозольных сальбутамола в дозах> 2,5 мг каждые 20 минут не дает никаких преимуществ. ⁵³ Этот режим имеет бронходилататорную эффективность, эквивалентную 7,5 мг сальбутамола каждые 20 минут при острой тяжелой астме. Если есть неадекватный ответ на этот режим, лучший вариант — продолжить распыление β-агонистов. ^23, ⁵⁴
Ингаляторы с отмеренной дозой и удерживающей камерой (спейсером) дают результаты, по крайней мере, эквивалентные небулайзерной терапии при тяжелой астме.^55– ⁵⁷ Это открытие включает пациентов с опасной для жизни астмой с ОФВ ₁ <30%, прогнозируемым при поступлении. Ориентировочно 400 мкг сальбутамола через спейсер можно считать эквивалентом 2,5 мг дозы сальбутамола через небулайзер. Предполагается, что β-агонист следует вводить в спейсер отдельными вдохами, вдыхать приливным дыханием или одиночными вдохами. Частота лечения регулируется в зависимости от индивидуальной реакции пациента, как и при небулайзерной терапии.Предыдущая британская рекомендация о 50 затяжках β-агониста через дозирующий ингалятор и спейсер при опасном для жизни приступе астмы может считаться чрезмерной. ¹
Добавление ипратропия бромида к терапии ингаляционными β-агонистами обеспечивает усиление бронходилататорного ответа при тяжелой астме. ^58, ⁵⁹ Эта дополнительная бронходилатация теперь была продемонстрирована при многократных дозах (а также при приеме однократных доз), что привело как к улучшению функции легких, так и к снижению потребности в госпитализации.При отсутствии установленной зависимости доза-ответ при тяжелой астме доза 500 мкг может быть введена с помощью распыления, если есть плохой начальный ответ на терапию ингаляционными β-агонистами, повторить через 60 мин, если есть минимальное улучшение интервала. Стандартная доза распыляемого ипратропия бромида составляет 500 мкг каждые 6 часов. Абсолютное преимущество ипратропия бромида в сочетании с β-агонистом достигается у пациентов с наиболее тяжелой обструкцией дыхательных путей. Одним из важных показаний к применению антихолинергических бронходилататоров является лечение первой линии при приступах, вызванных β-блокаторами.⁶⁰
Растворы для небулайзеров с бронходилататорами
следует вводить из стерильных флаконов с единичной дозой, не содержащих консервантов. ⁶¹ Следует избегать использования многодозовых растворов для небулайзеров с консервантом бензалкония хлоридом, поскольку такие препараты могут снизить степень расширения бронхов или вызвать парадоксальную бронхоспазм. ^62, ⁶³
Имеются предварительные данные, позволяющие предположить, что небулайзерный раствор сальбутамола, вводимый с изотоническим сульфатом магния, приводит к более выраженному бронхолитическому эффекту, чем стандартный изотонический раствор сальбутамола.^64, ⁶⁵ Наибольшая эффективность адъювантного раствора магния наблюдается у пациентов с опасной для жизни астмой, что определяется исходным ОФВ ₁ <30% от прогнозируемого. В настоящее время необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, должен ли раствор небулайзера сальбутамола с адъювантом магнием стать предпочтительным средством для лечения тяжелой астмы. К сожалению, нет коммерчески доступного раствора сальбутамола, который включает изотонический магний для использования.
При угрожающей жизни астме наибольший ответ бронходилататора на распыленный β-агонист достигается при постоянном приеме.Например, 2,5 мг с 30-минутными интервалами в течение 2 часов приводит к меньшей степени расширения бронхов, чем та же доза (10 мг на 70 мл), вводимая непрерывно в течение 2-часового периода, пациентам с опасной для жизни астмой. ⁶⁶ По-видимому, непрерывное распыление более высоких концентраций не принесет пользы. ⁵⁴
Принимая во внимание теоретический риск десатурации кислорода при использовании компрессоров с воздушным приводом для распыления β-агонистов, распылители с приводом от кислорода являются предпочтительным методом доставки.Отсутствие дополнительного кислорода не должно препятствовать применению небулайзерной терапии. ⁶⁷
Одной из схем, включающих эти особенности, является введение 2,5 мг сальбутамола путем распыления каждые 20 мин в течение 1 ч (или 400 мкг сальбутамола с помощью дозированного ингалятора со спейсером) в качестве начального лечения бронходилататорами тяжелой астмы с частотой дальнейшего введения и Применение ипратропия бромида и / или внутривенного введения магния определяется реакцией на лечение.Пациентам с опасной для жизни астмой следует проводить непрерывное распыление сальбутамола с одновременным приемом распыленного ипратропия бромида каждые 60 мин.
Бронходилататоры внутривенные
Именно с внутривенным введением бронходилататоров произошли основные изменения в лечении за последнее десятилетие.
Текущие данные не поддерживают использование внутривенных β-агонистов у пациентов с тяжелой астмой, поскольку их использование не дает большей пользы, чем повторное распыление β-агонистов.^68– ⁷⁰ Роль внутривенного β-агониста в дополнение к распыляемому β-агонисту недостаточно изучена, равно как и его роль у пациентов, находящихся на ИВЛ. В результате его использование должно быть ограничено пациентами с рефрактерной опасной для жизни астмой в качестве дополнения к традиционному интенсивному лечению. Рекомендуемая доза сальбутамола при внутривенном вливании составляет 200 мкг в течение 10 мин с последующей инфузией 0,1–0,2 мкг / кг / мин со скоростью инфузии, регулируемой в зависимости от терапевтического ответа.
Добавление внутривенного теофиллина к повторному введению β-агониста через небулайзер не увеличивает эффективность, но увеличивает риск побочных эффектов. ⁷¹ Подгрупп, в которых аминофиллин мог бы быть более эффективным, не идентифицировано. Как и в случае использования внутривенных β-агонистов, его использование должно быть ограничено пациентами с рефрактерной опасной для жизни астмой в качестве дополнения к традиционному интенсивному лечению. Анофиллин вводят внутривенно в дозе 6 мг / кг в течение 30 мин, затем вводят в диапазоне доз 0.5–0,9 мг / кг / ч. Ударную дозу не следует назначать пациентам, которые уже получают теофиллин перорально. Скорость поддерживающей инфузии изменяется в зависимости от уровня теофиллина в плазме, который следует измерять в течение 24 часов. Для непрерывной инфузии могут потребоваться более низкие дозы у пациентов с заболеванием печени или сердечной недостаточностью, а также у пациентов, принимающих циметидин, ципрофлоксацин или эритромицин. Курильщикам могут потребоваться более высокие дозы.
Теперь можно рекомендовать внутривенное введение магния пациентам с опасными для жизни приступами.⁷² Его использование приводит к улучшению функции легких и сокращению количества госпитализаций у тех, кто плохо реагирует на начальное лечение, но не у тех, у кого менее тяжелая астма отвечает на начальное лечение. В настоящее время данные относятся к однократной дозе (2 г MgSO ₄, разведенных в 50 мл 0,9% физиологического раствора, вводимого в течение 30 минут), а эффективность непрерывной инфузии или повторной дозы еще предстоит определить. В результате этих исследований, если необходимо вводить внутривенное бронходилататор, текущие данные свидетельствуют в пользу использования внутривенного введения магния, а не внутривенного β-агониста или аминофиллина.
Системные кортикостероиды
Системные кортикостероиды, вводимые при обращении в отделение неотложной помощи, значительно снижают потребность в госпитализации пациентов с тяжелой астмой. ⁷³ Преимущества наиболее заметны у пациентов с опасной для жизни астмой и у тех, кто в настоящее время не получает стероиды. Значительный эффект от системной стероидной терапии наблюдается в течение 4 часов после приема.
Основной вопрос, прояснившийся в последние годы, — это оптимальная доза и способ введения.Было показано, что использование очень высоких внутривенных доз у пациентов с тяжелой астмой, нуждающихся в госпитализации, бесполезно. ⁷⁴ В этом метаанализе не наблюдалось дополнительных преимуществ при дозах> 50 мг преднизолона или 200 мг гидрокортизона в день. Что касается более низких доз, наиболее информативное двойное слепое рандомизированное исследование показало, что внутривенное введение гидрокортизона 50 мг четыре раза в день в течение двух дней с последующим введением преднизона 20 мг в день так же эффективно при лечении острой тяжелой астмы, как гидрокортизон 200 мг или 500 мг четыре раза в день, затем преднизон 40 или 60 мг в день соответственно.⁷⁵ Эти результаты применимы к ситуации угрожающей жизни астмы, поскольку представление ОФВ ₁ было предсказано на 19%, и аналогичная эффективность между тремя группами лечения наблюдалась в подгруппе, у которой ОФВ ₁ после первоначального лечения бронходилататорами оставался < 30% прогнозируется.
Несколько исследований показали аналогичную эффективность пероральных и внутривенных стероидов при тяжелой астме, предполагая, что внутривенное лечение часто не требуется. ^76, ⁷⁷ Это связано с быстрой абсорбцией преднизолона и его высокой биодоступностью.Если учесть дополнительные затраты и возможные незначительные осложнения внутривенного лечения, эти результаты подтверждают первоначальное использование пероральных стероидов, за исключением пациентов, у которых рвота или у которых слишком мало дыхания для проглатывания, или у тех, у кого внутривенная линия уже установлена или требуется. . Таким образом, начальное лечение внутривенным введением гидрокортизона 100 мг стат и / или 30-60 мг преднизона, вероятно, будет адекватным с последующим лечением, определяемым ответом.
Кортикостероиды ингаляционные
Одной из нерешенных проблем является роль высоких доз ингаляционных кортикостероидов в качестве дополнения к системным кортикостероидам или вместо них при астме.⁷⁸ Было показано, что двухнедельный курс ингаляционных кортикостероидов в высоких дозах (например, флутиказон 2000 мкг / день) может быть столь же эффективным, как и курс пероральных стероидов (преднизолон, начиная с 40 мг и уменьшая на 5 мг каждый второй день) при лечении обострений легкой и средней степени тяжести, не требующих госпитализации (показания PEF> 60%). ⁷⁹
Однако недавно сообщалось, что у взрослых с тяжелой астмой использование многократных высоких доз ингаляционных кортикостероидов (флутиказона пропионата 3000 мкг / ч, вводимых с помощью дозированного ингалятора и спейсера в течение 3 часов) было более эффективным, чем внутривенное введение гидрокортизона ( 500 мг).⁸⁰ Этот терапевтический эффект был очевиден в течение 90 минут после обращения в отделение неотложной помощи и был особенно заметен у пациентов с более тяжелой обструкцией дыхательных путей, у которых наблюдалось значительное снижение частоты госпитализаций. Было высказано предположение, что положительный эффект может быть связан с сужением сосудов и, возможно, декомпрессией слизистых оболочек, а не с модуляцией экспрессии генов из-за продолжительности эффекта.
Еще предстоит определить, дает ли лечение ингаляционными кортикостероидами дополнительную пользу при использовании в сочетании со стандартными системными стероидами при тяжелой астме.Однако может оказаться целесообразным следовать прагматическому подходу к назначению высоких доз ингаляционных кортикостероидов в дополнение к системным стероидам пациентам с опасной для жизни астмой, которые плохо реагируют на обычное лечение.
ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ
Реакция на лечение определяет как дальнейшие потребности в лечении, так и необходимость госпитализации. ^38, ⁸¹ Оценка ответа основана на повторном клиническом обследовании, функциональных тестах легких и оксиметрии.Из них величина улучшения значений ОФВ ₁ и абсолютных значений ОФВ ₁ после лечения бронходилататорами является лучшим показателем необходимости госпитализации и вероятного рецидива при выписке. Исходный ОФВ ₁, клинические признаки или лабораторные параметры, такие как измерения газов артериальной крови, менее надежны в качестве прогностических показателей, чем ОФВ ₁ после приема бронходилататора. Частично это связано с тем, что небольшое улучшение степени обструкции воздушного потока при тяжелой астме может привести к существенным изменениям клинических признаков и симптомов, при этом одышка обычно проходит, когда ОФВ ₁ достигает только 50% от прогнозируемого нормального значения.³⁷ В результате степень тяжести может быть лучше всего измерена как ответ функции легких на терапию высокими дозами ингаляционных бронходилататоров, а не с точки зрения первоначального состояния пациента.
ПЕРЕДАЧА ОИТ
Пациенты с признаками потенциально опасной для жизни астмы, которые не реагируют на лечение, или пациенты с признаками, указывающими на неминуемый риск смерти, должны быть госпитализированы в отделение интенсивной терапии или HDU при наличии соответствующих условий (таблица 4).Перевод в такие отделения обеспечит интенсивное наблюдение за этими пациентами и возможность немедленной вентиляции в случае необходимости. Раннее обращение к специалисту до того, как возникнет необходимость в вентиляции, обычно облегчает этот процесс. Ведение интенсивной терапии угрожающей жизни астмы, включая инвазивную вентиляцию легких, выходит за рамки этого обзора, но оно было рассмотрено в другом месте. ^82, ⁸³
ПРИЕМ В ПОМОЩЬ
Если повторное лечение бронходилататорами не увеличивает ОФВ ₁ до> 50–60% от прогнозируемого, или если клинические признаки тяжелой астмы сохраняются, рекомендуется госпитализация.Пациентам также может потребоваться госпитализация, если, несмотря на достижение ОФВ ₁> 60%, существуют другие опасения, как указано в таблице 6. ³ В зависимости от имеющихся ресурсов предпочтительнее госпитализировать респираторное отделение, поскольку это может привести к более высокий стандарт ухода и лучший результат, чем при поступлении в палату общего профиля. ⁸⁴
Таблица 6
Критерии приема
Врач и / или медсестра должны оставаться с пациентом после начала первоначального лечения или, по крайней мере, до тех пор, пока не станет очевидным улучшение.Пациента следует регулярно обследовать с измерением функции легких и частоты сердечных сокращений. Частота этих измерений будет зависеть от реакции — по крайней мере, каждые 15 минут вначале. Как только наступит улучшение, подходящим режимом будет мониторинг этих измерений до и после лечения бронходилататорами. Пациенты, находящиеся в стабильном состоянии, могут быть переведены в медицинское отделение, где кислород может быть продолжен, если гипоксические и распыленные β-агонисты вводятся каждые 2–4 часа. Нет серьезных преимуществ в продолжении ингаляционного лечения ипратропия бромидом после первых 12–24 часов.⁸⁵
Устные стероиды следует продолжать на протяжении всего приема. Однократная утренняя доза стероидов не может адекватно защитить циркадное сужение дыхательных путей, возникающее в ночное время. Максимальный эффект пероральных стероидов наступает примерно через 9 часов, а затем снижается и, как следствие, может не обеспечивать достаточного эффекта в течение 24-часового интервала дозирования. ⁸⁶ Клиническая значимость этого временного хода эффекта подтверждается небольшим исследованием, в котором было показано, что малая доза преднизолона, введенная в 15:00, более эффективна для защиты от ночного бронхоспазма, чем в 08:00 или 20:00: Режим дозирования 00 часов.⁸⁷ Чтобы решить эту проблему, предпочтительный режим дозирования в больнице — два раза в день, в отличие от однократного утреннего режима, обычно используемого в амбулаторных условиях. Как уже говорилось, эффективная суточная доза преднизолона для перорального применения составляет от 30 до 50 мг. ⁸⁸
В среднем для стабилизации симптомов и функции легких после обострения астмы требуется 7–10 дней, и по этой причине обычно рекомендуется 10–14-дневный курс. Если пациент не принимает поддерживающие пероральные стероиды, снижение дозы в конце курса не требуется.Исследования, сравнивающие резкое прекращение употребления с постепенным снижением дозы, не обнаружили различий в функции легких или частоте рецидивов между двумя группами. ^89, ⁹⁰ Подавление гипоталамо-гипофизарной оси не имеет клинического значения после короткого курса у пациента, который не принимает поддерживающие стероиды.
Лечение ингаляционными кортикостероидами следует продолжать в течение всего периода госпитализации, поскольку есть доказательства того, что они могут быть эффективными в данной ситуации ^79, ⁸⁰ и подчеркивают важность этого длительного лечения для пациентов.
Назначение седативных средств было связано с внезапной смертью из-за их эффекта на снижение респираторного возбуждения и настороженности, и поэтому они противопоказаны вне отделения интенсивной терапии. ^13, ¹⁴ Ударная физиотерапия, вероятно, вызовет стресс у тяжелобольного астматика и противопоказана на начальных этапах, хотя методы релаксации для достижения контроля над частотой, глубиной и характером дыхания могут быть полезны на этапе восстановления.
Антибиотики не следует назначать в плановом порядке, поскольку бактериальные инфекции редко вызывают обострения (в отличие от вирусных инфекций дыхательных путей), а их обычное назначение не влияет на исход обострений астмы. ⁹¹ При подозрении на хроническую инфекцию Mycoplasma или Chlamydia pneumoniae при хроническом нестабильном заболевании следует рассмотреть возможность использования макролидов; однако данные, подтверждающие этот подход, еще не окончательны.⁹²
Сложно определить оптимальную продолжительность пребывания в больнице для госпитализации по поводу тяжелой формы астмы. Из-за повсеместной нехватки ресурсов для больничных коек часто возникает значительное давление со стороны руководства с целью ранней выписки пациентов. Однако в случае астмы этот подход не лишен риска, не в последнюю очередь потому, что существует повышенный риск раннего рецидива и повторной госпитализации в течение двух-трех месяцев после госпитализации. ⁹³ Возможно, лучшим предиктором исхода является вариабельность PEF за 24 часа до выписки, для которой было показано, что суточные вариации PEF> 20% связаны с повышенным риском дальнейших тяжелых приступов, требующих повторной госпитализации. .⁹⁴
Одним из подходов, облегчающих раннюю выписку, является использование распыления β-агонистов в соответствии с режимом «по мере необходимости», а не обычным четырехчасовым режимом через 24 часа после поступления в больницу. ⁹⁵ Реализация этого режима «по мере необходимости» имеет аналогичную эффективность, но приводит к сокращению продолжительности пребывания в больнице в среднем примерно на 1 день. Этот результат достигается при введении примерно половины общей дозы β-агониста, снижении частоты побочных эффектов и сильном предпочтении пациентом этого режима.По крайней мере, за 24 часа до запланированной выписки пациента следует перевести с распылителя на обычный аэрозольный или сухой порошкообразный дозирующий ингалятор, чтобы обеспечить сохранение клинической стабильности при этой более низкой дозе β-агониста.
По мере достижения улучшения акцент смещается на расследование причин и обстоятельств тяжелого приступа, и принимаются меры для ведения после выписки, длительного лечения, введения плана самоуправления и соответствующих последующих мероприятий.
РАЗГРУЗОЧНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ
Независимо от того, произошла ли выписка из отделения неотложной помощи или из палаты больницы, крайне важно, чтобы врачи решили проблемы, которые могли привести к госпитализации. Пациенты, поступающие в больницу с астмой, и те, кто часто обращается в отделении неотложной помощи, считаются группой пациентов с особенно высоким риском, которые имеют плохие навыки самоуправления и часто не имеют надлежащего медицинского наблюдения в сообществе.По этой причине врачи должны убедиться, что пациентам назначают регулярные ингаляционные кортикостероиды и что перед выпиской проверяется их техника использования ингаляторов. Также стоит дать простые советы о том, что делать, если их астма снова ухудшится. Этого можно добиться, предоставив пациентам измеритель пикового потока с инструкциями относительно уровня, на котором следует обращаться за медицинской помощью к своему терапевту или, при необходимости, в отделение неотложной помощи. Врачам также рекомендуется назначить курс пероральных стероидов на основании доказательств того, что в этой ситуации они значительно улучшают исход с четырехкратным снижением частоты рецидивов на следующей неделе.⁹⁶ В этом недавнем систематическом обзоре сообщается, что около 15 пациентов нуждаются в лечении, чтобы предотвратить рецидив, требующий медицинской помощи после выписки из отделения неотложной помощи с обострением астмы. ⁹⁶
Письменное общение с терапевтом посредством письма или электронной почты, касающееся подробностей посещения отделения неотложной помощи и / или госпитализации, необходимо для решения проблемы прерывания лечения. В качестве альтернативы можно порекомендовать позвонить, если набираются и отправляются письма с задержкой из-за высокой частоты рецидивов в первую неделю после выписки.Необходимо организовать последующее медицинское наблюдение как у терапевта, так и у респираторного специалиста в случае угрожающей жизни астмы. Услугу самостоятельного приема в открытый доступ следует рассматривать у пациентов, которые испытали опасный для жизни или внезапный приступ. Показаны преимущества такой услуги, которая может потребовать предварительной договоренности со службой скорой помощи. ⁹⁷
ЛИСТЫ ОЦЕНКИ И ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ
Один из подходов, который использовался для облегчения клинической практики в соответствии с руководящими принципами, — это внедрение оценочных листов и протоколов лечения.^98, ^99, ^100, ^101, ^102, ¹⁰³ Было показано, что при использовании в отделении неотложной помощи они быстро выявляют людей с риском неблагоприятного исхода, обеспечивая высокий стандарт управления, облегчить соответствующее направление в палаты респираторных заболеваний и реанимации и улучшить результаты, такие как продолжительность пребывания в больнице и количество последующих повторных посещений. Протоколы лечения традиционно ограничиваются блок-схемами на основе алгоритмов, но добавление оценочного листа облегчает их выполнение.Это особенно характерно для тяжелой формы астмы, лечение которой определяется ее тяжестью, и врачи, по-видимому, испытывают большие трудности в применении этого подхода.
Оценка астмы на основе рекомендаций и соответствующий алгоритм лечения показаны на рисунках 1 и 2. Лист оценки разработан для того, чтобы побудить быстро сфокусировать историю болезни для определения исходного и острого риска, объективной оценки тяжести астмы, а также повторного клинического обследования и измерений. ОФВ ₁.Таким образом, можно оценить реакцию на лечение и принять решение о том, требуется ли пациенту госпитализация или его можно выписать. В этом случае предоставляется структурированный подход для решения вопросов, связанных с долгосрочным уходом, и рекомендаций о том, когда пациенту следует снова явиться в случае дальнейшего ухудшения астмы.
Рисунок 1
Лист оценки астмы, который в настоящее время используется в отделении неотложной помощи больницы Веллингтона, Веллингтон, Новая Зеландия.ОФВ ₁, объем форсированного выдоха за 1 с; ICU, отделение интенсивной терапии; ЖЕЛ, жизненная емкость; Paco ₂, артериальное давление углекислого газа; Pao ₂, артериальное давление кислорода; PEF, максимальная скорость выдоха.
Рисунок 2
(A) Протокол лечения астмы и (B) Информационный лист, который в настоящее время используется в отделении неотложной помощи больницы Веллингтона, Веллингтон, Новая Зеландия.
Ключевые точки
Ведение астмы в отделении неотложной помощи можно улучшить с помощью простых протоколов обследования и лечения.
Оценка степени тяжести астмы должна основываться в первую очередь на измерении ОФВ ₁, выраженном как процент от нормальных прогнозируемых значений.
Для большинства пациентов достаточно начального лечения кислородом с высокой скоростью потока, аэрозольными β-агонистами и пероральными кортикостероидами.
Имеющиеся в настоящее время данные не поддерживают рутинное использование внутривенного теофиллина или внутривенного лечения бета-агонистами при острой астме; Магний является предпочтительным внутривенным бронходилататором при угрожающей жизни астме.
Пациенты с любыми признаками тяжелого приступа, сохраняющегося после начального лечения, должны быть госпитализированы; Также следует учитывать обстоятельства пациента.
Для выписанных пациентов необходимо пересмотреть долгосрочное ведение пациентов и организовать последующее медицинское наблюдение.
Алгоритм, рекомендованный британскими руководящими принципами, основанный на пиковом расходе, показан на рис. 3.Приветствуется внесение изменений в существующие протоколы и оценочные листы для использования в общей практике, где могут также возникнуть аналогичные проблемы при оценке и лечении тяжелой астмы. ¹⁰⁴
Рисунок 3
Ведение острой тяжелой астмы у взрослых в больнице A&E (воспроизведено из Британского руководства по лечению астмы). ³
ВЫВОДЫ
Трудно понять, почему существует такое огромное несоответствие между лечением тяжелой астмы, рекомендованным руководящими принципами, основанными на фактических данных, и тем, что наблюдается в клинической практике.Рекомендации относительно просты и широко представлены как в руководствах ^1– ³, так и в обзорах. ^18, ^22, ^26, ¹⁰⁵ Вероятно, что проблемы частично связаны с неопытностью младшего медицинского персонала, которому обычно делегируется ответственность за стационарное лечение пациентов с тяжелой астмой, а также ненадлежащее медицинское наблюдение со стороны старшего звена. Врачам-специалистам необходимо проявлять большую активность в реализации таких руководящих принципов за счет использования местных протоколов и оценочных листов, подкрепленных аудитом.
ССЫЛКИ
↵
Британское торакальное общество . Рекомендации по лечению астмы у взрослых: II — Острая тяжелая астма. BMJ1990; 301: 797–800.
Британское торакальное общество . Рекомендации по ведению астмы. Thorax1993; 48 (Приложение 1): S1–24.
↵
Британское торакальное общество / Шотландская межвузовская сеть рекомендаций .Британское руководство по лечению астмы: национальное клиническое руководство. Грудная клетка. 2003; 58 (Приложение I).
↵
Pearson MG , Ryland I, Harrison BDW. Сравнение процесса лечения острой тяжелой астмы у взрослых, госпитализированных до и через 1 год после публикации национальных руководств. Респир Мед 1996; 90: 539–45.
Ulahannan T , Hardern RD, Hamer DW.Знают ли старшие сотрудники службы неотложной помощи и неотложной помощи британские рекомендации по ведению пациентов с острой астмой? Postgrad Med J1996; 72: 162–3.
↵
Hart SR , Davidson AC. Острая астма у взрослых: оценка степени тяжести, лечение и сравнение с рекомендациями Британского торакального общества. Респир Мед1999; 93: 8–10.
↵
Crane J , Pearce N, Burgess C, et al. Маркеры риска смерти от астмы или повторной госпитализации в течение 12 месяцев после госпитализации по поводу астмы. Int J Epidemiol1992; 21: 737–44.
Rea HH , Scragg R, Jackson R, et al. Исследование случаев смерти от астмы. Thorax1986; 41: 833–9.
↵
Turner MO , Noertjojo K, Vedal S, et al. Факторы риска почти смертельной астмы: исследование случай-контроль у госпитализированных пациентов с астмой.Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1804–9.
↵
Spitzer WO , Suissa S, Ernst P, et al. Использование β-агонистов и риск смерти от астмы. N Engl J Med1992; 326: 501–6.
↵
Marquette CH , Saulnier F, Leroy O, et al. Долгосрочный прогноз астмы с почти смертельным исходом: 6-летнее наблюдение с участием 145 пациентов с астмой, перенесших искусственную вентиляцию легких из-за почти смертельного приступа астмы.Am Rev Respir Dis 1992; 148: 76–81.
↵
Windom HH , Burgess CD, Crane J, et al. Самостоятельный прием ингаляционных препаратов бета-агонистов во время тяжелой формы астмы. NZ Med J1990; 103: 205–7.
↵
Hetzel MR , Clark TJH, Branthwaite MA. Астма: анализ внезапных смертей и остановок дыхания в больнице. BMJ1977; 1: 808–11.
↵
Bateman JAM , Кларк SW.Внезапная смерть при астме. Thorax1979; 34: 40–4.
↵
Rodrigo GJ , Rodrigo C. Быстрый приступ астмы: проспективное когортное исследование характеристик и реакции на лечение в отделении неотложной помощи. Chest2000; 118: 1547–52.
Barr RG , Woodruff PG, Clark S, et al. Внезапно возникшие обострения астмы: клинические особенности, ответ на терапию и 2-недельное наблюдение.Eur Respir J2000; 15: 266–73.
↵
Salmeron S , Liard R, Elkharrat D, et al. Тяжесть астмы и адекватность управления в отделениях неотложной помощи и неотложной помощи во Франции: проспективное исследование. Lancet2001; 25: 629–35.
↵
Харрисон BDW . Острая тяжелая астма. В: Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U, et al. eds. Респираторная медицина. 3-е изд.Том 2. Оксфорд: Elsevier Science, 2003: 1378–95.
↵
Goldman J , Muers U. Дисфункция голосовых связок и хрипы. Thorax1991; 46: 401–4.
↵
Christopher KL , Wood RP, Eckert RC, et al. Дисфункция голосовых связок, проявляющаяся астмой. N Engl J Med1983; 308: 1566–70.
↵
Невилл E , Гриббин H, Харрисон BDW.Острая тяжелая астма. Respir Med1991; 85: 463–74.
↵
Харрисон BDW . Руководство по лечению острой астмы у взрослых. В: O’Byrn P, Thompson NC, eds. Руководство по лечению астмы. Лондон: WB Saunders & Co, 1995: 557–76.
↵
Lin RY , Sauter D, Newman T, et al. Непрерывное распыление альбутерола в сравнении с периодическим при лечении острой астмы.Энн Эмерг Мед 1993; 22: 1847–53.
↵
Rubinfeld AR , Pain MC. Восприятие астмы. Lancet 1976; i: 882–4.
↵
Кендрик А.Х. , Хиггс С.М., Уитфилд М.Дж., и др. Точность восприятия степени тяжести бронхиальной астмы: пациенты общей практики. BMJ1993; 307: 422–4.
↵
McFadden ER Jr .Острая тяжелая астма. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 168: 740–59.
↵
Моррис М.Дж. . Астма — экспираторная одышка? BMJ1981; 283: 838–9.
↵
Martin JG , Shore SA, Engel LA. Механическая нагрузка и действие инспираторных мышц во время индуцированной астмы. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 455–60.
↵
Rebuck AS , Рид Дж.Оценка и лечение тяжелой астмы. Am J Med 1971; 51: 788–98.
↵
Roca J , Burgos F, Sunyer J, et al. Контрольные значения для фиксированной спирометрии. Eur Respir J1998; 11: 1354–62.
↵
Нанн А.Дж. , Грегг И. Новые уравнения регрессии для прогнозирования максимальной скорости выдоха у взрослых. BMJ1989; 298: 1068–70.
↵
Сойер G , Майлз Дж., Льюис С., и др. Классификация астмы по степени тяжести: следует ли изменить международные рекомендации? Clin Exp Allergy 1998; 28: 1565–70.
↵
Llewellin P , Sawyer G, Lewis S, et al. Взаимосвязь между FEV ₁ и PEF при оценке степени обструкции дыхательных путей. Respirology2002; 7: 333–7.
↵
Nowak RM , Tomlonorich MC, Sarker DD, et al. Газы артериальной крови и исследование функции легких при острой бронхиальной астме: прогнозирование исходов для пациентов. JAMA1983; 249: 2043–6.
↵
Харрисон BDW , Swarbrick EJ. Процент пикового кровотока при астме. Lancet1971; II: 492.
↵
McFadden ER , Lyons HA. Напряжение газов артериальной крови при астме. N Engl J Med1968; 278: 1027–32.
↵
McFadden ER , Kiser R, De Groot WJ.Острая бронхиальная астма: взаимосвязь клинических и физиологических проявлений. N Engl J Med1973; 288: 221–5.
↵
Kelsen SE , Kelsen DP, Fleegler BF, et al. Отделение неотложной помощи и лечение пациентов с острой астмой. Адекватность традиционного подхода. Am J Med1978; 64: 622–8.
↵
Carruthers DM , Харрисон BDW. Анализ газов артериальной крови или сатурация кислорода при оценке острой астмы.Thorax1995; 50: 186–8.
↵
Zieverink SE , Harper AP, Holden RW, et al. Рентгенография отделения неотложной помощи при астме: исследование эффективности. Радиология, 1982; 145: 27–9.
↵
White CS , Cole RP, Lubetsky HW, et al. Острая астма: рентгенография грудной клетки у госпитализированных взрослых пациентов. Chest1991; 100: 14–6.
↵
Томсон AJ , Уэбб DJ, Максвелл SRJ.Кислородная терапия в неотложной медицинской помощи: необходимо осознавать потенциальную опасность гипероксии. BMJ2002; 324: 1406–7.
↵
Chien JW , Ciufo R, Novak R, et al. Неконтролируемое введение кислорода и дыхательная недостаточность при острой астме. Chest2000; 117: 728–33.
↵
Даунс JB . Задерживает ли введение кислорода надлежащую респираторную помощь? Заблуждения относительно кислородной терапии.Respir Care2003; 48: 611–20.
↵
Даунс ДЖБ , Смит, РА. Повышенная концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе может отсрочить диагностику и лечение значительного ухудшения легочной функции. Crit Care Med, 1999; 27: 2844–6.
↵
Kass JE , Terregino CA. Эффект гелиокса при острой тяжелой астме: рандомизированное контролируемое исследование. Chest1999; 116: 296–300.
↵
Manthous CA , Hall JB, McImed A, et al. Heliox улучшает парадоксальный пульс и максимальную скорость выдоха у неинтубированных пациентов с тяжелой астмой. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151: 310–4.
↵
Хендерсон С.О. , Ачарья П., Килагбиан Т., и др. Использование небулайзера на основе гелиокса для лечения острой астмы. Энн Эмерг Мед, 1999; 33: 141–6.
↵
Хо AM , Ли А., Кармакар М.Дж., и др. Heliox против воздушно-кислородных смесей для лечения пациентов с острой астмой: систематический обзор. Chest2003; 123: 882–90.
↵
Rodrigo GJ , Rodrigo C, Pollack CV, et al. Использование гелий-кислородных смесей при лечении острой астмы: систематический обзор. Chest2003; 123: 891–6.
↵
Сорокский А. , Став Д., Шпирер И. Пилотное проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование двухуровневого положительного давления в дыхательных путях при остром астматическом приступе.Chest2003; 123: 1018–25.
↵
Meduri GU , Cook TR, Turner RE, et al. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением при астматическом статусе. Chest 1996; 110: 767–74.
↵
Emerman CL , Cydulka RK, McFadden ER. Сравнение 2,5 и 7,5 мг ингаляционного альбутерола при лечении острой астмы. Chest1999; 115: 92–6.
↵
Shrestha M , Bidadi K, Gourlay S, et al. Непрерывный или прерывистый альбутерол в высоких и низких дозах при лечении тяжелой острой астмы у взрослых. Chest 1996; 110: 42–7.
↵
Идрис AH , McDermott MF, Raucci JC, et al. Отделение неотложной помощи при тяжелой форме астмы: дозированный ингалятор плюс камера хранения эквивалентны по эффективности небулайзеру. Chest1993; 103: 665–72.
Cates CJ , Bara A, Crilly JA, et al. Камеры для выдерживания по сравнению с небулайзерами для лечения острой астмы бета-агонистами. Кокрановская система баз данных Rev2005; (3): 1–58.
↵
Colacone A , Afilalo M, Wokove N, et al. Сравнение альбутерола, вводимого с помощью дозированного ингалятора и удерживающей камеры или влажного небулайзера при острой астме. Chest1993; 104: 835–41.
↵
Rodrigo GJ , Castro-Rodriguez JA.Антихолинергические препараты в лечении детей и взрослых с острой астмой: систематический обзор с метаанализом. Thorax2005; 60: 740–6.
↵
Fitzgerald JM , Grunfeld A, Pare PD, et al. Клиническая эффективность комбинации небулайзированных антихолинергических и адренергических бронходилататоров по сравнению с небулайзированными адренергическими бронходилататорами при острой астме. Chest1997; 111: 311–5.
↵
Ind PW , Dixon CMS, Fuller RW, и др. Антихолинергическая блокада бета-блокаторов, индуцированная бронхоспазмом. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 1390–4.
↵
Beasley R , Burgess C, Holt S. Призыв к отказу от хлорида бензалкония из растворов небулайзера во всем мире. J Allergy Clin Immunol, 2001; 107: 222–3.
↵
Rafferty P , Beasley R, Holgate ST. Сравнение эффективности ипратропия бромида, не содержащего консервантов, и раствора небулайзера Атровент.Thorax1988; 43: 446–50.
↵
Beasley R , Fishwick D, Miles JF, et al. Консерванты в растворах для небулайзеров: риски без пользы. Фармакотерапия 1998; 18: 130–9.
↵
Hughes R , Goldkorn A, Masoli M, et al. Использование изотонического распыленного сульфата магния в качестве адъюванта к сальбутамолу при лечении тяжелой астмы у взрослых: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Lancet2003; 361: 2114–7.
↵
Blitz M , Blitz S, Hughes R, и др. Аэрозольный сульфат магния для лечения острой астмы: систематический обзор. Chest2005; 128: 337–44.
↵
Рудницкий GS , Eberlein RS, Schoffstall JM, et al. Сравнение периодического и непрерывного распыления альбутерола для лечения астмы в городском отделении неотложной помощи.Энн Эмерг Мед, 1993; 22: 842–6.
↵
Дуглас Дж. Г. , Рафферти П., Фергюссон Р. Дж., и др. Распыленный сальбутамол без кислорода при тяжелой острой астме: насколько эффективно и насколько безопасно? Thorax1985; 40: 180–3.
↵
Salmeron S , Brochard L, Mal H, et al. Распыление альбутерола по сравнению с внутривенным введением при острой гиперкапнической астме. Am J Respir Crit Care Med, 1994; 149: 1466–70.
Travers A , Jones AP, Kelly K, et al. Внутривенно β ₂ -агонистов при острой астме в отделении неотложной помощи. Кокрановская база данных Syst Rev2005; (3): 1–45.
↵
Шведское общество грудной медицины . Высокая доза ингаляции по сравнению с внутривенным введением сальбутамола в сочетании с теофиллином при тяжелой острой астме. Eur Respir J1990; 3: 163–70.
↵
Parameswaran K , Belda J, Rowe BH.Добавление внутривенного аминофиллина к β ₂ -агонистам у взрослых с острой астмой. Кокрановская база данных Syst Rev2005; (3): 1–44.
↵
Rowe BH , Bretzlaff JA, Bourdon C, et al. Сульфат магния для лечения обострений астмы в отделении неотложной помощи. Кокрановская база данных Syst Rev2002; (1).
↵
Rowe BH , Spooner CH, Ducharme FM, et al. Раннее лечение острой астмы в отделении неотложной помощи системными кортикостероидами. Кокрановская база данных Syst Rev2005; (3): 1–37.
↵
Manser R , Reid D, Abramson M. Кортикостероиды для лечения острой тяжелой астмы у госпитализированных пациентов. Кокрановская база данных Syst Rev2002; (2): 1-29.
↵
Bowler SD , Mitchell CA, Armstrong JG. Кортикостероиды при острой тяжелой астме: эффективность низких доз.Thorax1992; 47: 584–7.
↵
Rowe BH , Keller JL, Oxman AD. Эффективность стероидной терапии при обострениях астмы: метаанализ. Am J Emerg Med, 1992; 10: 301–10.
↵
Harrison BDW , Stokes RC, Hart GJ, et al. Необходимость внутривенного введения гидрокортизона в дополнение к пероральному преднизолону пациентам, поступившим в больницу с тяжелой формой астмы без дыхательной недостаточности.Lancet 1986; I: 181–4.
↵
Edmonds ML , Camargo CA Jr, Brenner BE, et al. Ингаляционные стероиды при острой астме после выписки из отделения неотложной помощи. Кокрановская база данных Syst Rev2005; (3): 1–43.
↵
Леви М.Л. , Стивенсон С., Маслен Т. Сравнение коротких курсов перорального приема преднизолона и флутиказона пропионата при лечении взрослых с обострениями астмы в учреждениях первичной медико-санитарной помощи.Thorax 1996; 51: 1087–92.
↵
Родриго Г.Дж. . Сравнение ингаляционного флутиказона с внутривенным введением гидрокортизона при лечении острой астмы у взрослых. Am J Respir Crit Care Med2005; 171: 1231–6.
↵
Banner AS , Shad RS, Addington WW. Быстрое прогнозирование необходимости госпитализации при острой астме. JAMA1976; 235: 1337–8.
↵
Туксен Д .Ведение интенсивной терапии тяжелой астмы, включая вспомогательную вентиляцию легких. В: Holgate ST, Boushey HA, Fabbri LM, ред. Тяжелая астма. Лондон: Мартин Дуниц, 1999: 307–31.
↵
Corbridge TC , зал JB. Оценка и лечение взрослых с астматическим статусом. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151: 1296–316.
↵
Бакнэлл CE , Робертсон С., Моран Ф., и др. Различия в ведении больных астмой. Lancet 1988; I: 748–50.
↵
Брофи С , Ахмед Б., Бейстон С., и др. Как долго следует давать Атровент при острой астме? Thorax1998; 53: 363–7.
↵
Ellul-Micallef R , Johansson SA. Исследования дозозависимости при бронхиальной астме с применением нового кортикостероида будесонида. Br J Clin Pharmacol1983; 15: 419–22.
↵
Beam WR , Weiner DE, Martin RJ. Время приема преднизона и изменения воспаления дыхательных путей при ночной астме. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1524–30.
↵
Уэбб JR . Дозозависимая реакция пациентов на лечение пероральными кортикостероидами во время обострений астмы. BMJ1986; 292: 1045–7.
↵
O’Driscoll BR , Kalra S, Wilson M, et al. Двойное слепое испытание постепенного снижения дозы стероидов при острой астме. Lancet1993; 341: 324–7.
↵
Hatton MQF , Vathenen AS, Allen MJ, et al. Сравнение «резкого прекращения приема» и «прекращения приема» пероральных кортикостероидов при острой астме. Респир Мед1995; 89: 101–4.
↵
Graham VAL , Milton AF, Knowles GK, et al. Рутинные антибиотики в стационарном лечении острой астмы.Lancet 1982; I: 418–20.
↵
Сазерленд ER , Мартин Р.Дж. Важна ли инфекция в патогенезе и клиническом проявлении астмы? В: Johnson SL, Holgate ST, ред. Астма: критические дебаты Oxford: Blackwell Science, 2002: 69–84.
↵
Pearson MG , Ryland I, Harrison BD. Национальный аудит острой тяжелой астмы у взрослых, госпитализированных. Комитет по стандартам лечения, Британское торакальное общество.Качественное здравоохранение, 1995; 4: 24–30.
↵
Udwadia ZF , Harrison BD. Попытка определить оптимальную продолжительность пребывания в больнице после тяжелого приступа астмы. Дж. Р. Колл Врачи, Лондон, 1990; 24: 112–4.
↵
Bradding P , Rushby I, Scullion J, et al. По мере необходимости по сравнению с обычным распылителем сальбутамола для лечения острой тяжелой астмы. Eur Respir J1999; 13: 290–4.
↵
Rowe BH , Spooner CH, Ducharme FM, et al. Кортикостероиды для предотвращения рецидивов после обострения астмы. Кокрановская база данных Syst Rev2005; (3): 1-22.
↵
Crompton GK , Grant IWB. Эдинбургская служба неотложной помощи при астме. BMJ1975; 4: 680–2.
↵
Emond SD , Woodruff PG, Lee EY, et al. Влияние программы отделения неотложной помощи по лечению астмы на лечение острой астмы. Энн Эмерг Мед, 1999; 34: 321–5.
↵
Wrenn K , Rodewald L, Lumb E, et al. Использование структурированных форм обращения к пациентам с конкретными жалобами в отделении неотложной помощи. Энн Эмерг Мед, 1993; 22: 55–62.
↵
Town I , Kwong T, Holst P, et al. Использование плана ведения при лечении астмы в отделении неотложной помощи.Thorax1990; 45: 702–6.
↵
McFadden ER Jr , Elsanadi N, Dixon L, et al. Протокол терапии острой астмы: терапевтическая польза и экономия средств. Am J Med1995; 99: 651–61.