Капли в нос для детей интерферон отзывы: Иммуномодулирующее средство Биомед ОАО им.Мечникова Интерферон

Какие препараты для облегчения дыхания помогают быстро справиться с насморком

Как только теплая погода уходит – в аптеках тут же выстраиваются очереди из простуженных людей с заложенным носом. Симптомы простуды сигнализируют: в организм проникла инфекция, вызвала воспаление слизистой и отек. Клетки, выстилающие дыхательные пути, начали активно бороться с врагом, выделяя слизь.

Дожидаться момента, когда насморк сам отступит, – настоящая пытка. Из-за затрудненного дыхания болит голова, нарушается сон, возникает слабость. А если не принять меры, могут развиться осложнения: синусит, гайморит, отит, хронический ринит.

Препараты для облегчения дыхания

Выбор препаратов нередко дело привычки: нам кажется, что купить надо «проверенное» средство. Однако даже оно может не сработать, и тогда придется разобраться в широком ассортименте капель и спреев.

Средства против насморка отличаются действующими веществами. Какие же активные вещества используют для облегчения дыхания? 

Интерфероны. Эффективны для борьбы с вирусами, то есть уничтожают причину насморка, но от заложенности носа быстро не избавляют.

Антибиотики. С простудными заболеваниями, вызванными бактериальной инфекцией, борются антибиотики. При этом против вирусов препарат с антибиотиком будет бесполезен. К сожалению, самостоятельно определить, вызван насморк вирусами или бактериями, невозможно. 

Сосудосуживающие средства. Не лечат, а на время (от 6 до 12 часов) снимают отек, убирают заложенность носа. Это экстренная помощь «здесь и сейчас»: симптомы ненадолго уходят, а заболевание остается. Взрослым пользоваться этими препаратами не стоит дольше 5–7 дней, а детям – дольше 3 дней: дело в том, что достаточно быстро развивается привыкание. Это значит, что нарушается естественная способность слизистой к адаптации, – наступит момент, когда вы вдруг обнаружите, что свободно дышать без капель уже не получается.

Как видим, неправильное применение всех этих лекарств может оказаться бесполезным или даже навредит здоровью, поэтому выбор препарата лучше все же доверить врачу. Он назначит частоту применения и дозировку – у детей и взрослых она отличается.

Чего точно не стоит делать, так это слепо проверять народные методы лечения: эффективность «бабушкиных рецептов» часто сомнительна. Например, лучше отказаться от идеи закапывать нос соком чеснока или лука – они могут повредить слизистую носоглотки. А различные прогревания (прикладывание горячей картошки, яиц) могут усилить воспаление или стать причиной ожога.

Если уж поход в поликлинику в планы не входит, а облегчить дыхание необходимо, то следует обратиться к безопасным средствам и методам.

Препараты с морской водой и промывания. Промывания очищают полость носа не только механически. Соленый раствор как бы «вытягивает» лишнюю жидкость из тканей. Постепенно, при регулярных промываниях, отек слизистой спадает, уменьшается количество выделяемой слизи – и нос начинает дышать свободней. Их недостаток – недолгое воздействие (не более 4 часов), если в растворе слабая концентрация соли. А если содержание соли высокое, то от препарата может появиться чувство жжения.

В борьбе с заложенным носом используют эфирные масла. Существует два вида средств с эфирными маслами: 

Капли в нос на основе соснового, мятного и эвкалиптового масел, однако такие препараты могут содержать и сосудосуживающие действующие вещества.

Намного удобнее пользоваться для борьбы с насморком пластырями-ингаляторами с эфирными маслами. Лечение пластырем основано на методе пассивных ингаляций. Эфирные масла быстро испаряются при комнатной температуре, попадают в воздух, а с ними и в дыхательные пути, дезинфицируя их, снимая отек, и в результате дышать становится легче. Не придется мучить себя и ребенка неприятными закапываниями или промываниями.

Действуют эфирные масла не так быстро, как сосудосуживающие капли, но зато они безопасны:

• Не вызывают привыкания, а значит, их можно смело применять не одну неделю.
• Не раздражают, не сушат слизистую.

Эффективность лечения насморка доказана только у пластыря-ингалятора Дыши®. Расскажем о нем подробнее. 

Пластырь-ингалятор Дыши® для облегчения дыхания

Пластырь-ингалятор Дыши® – это небольшая полоска из нетканого материала, пропитанная эфирными маслами.

Как пластырь работает? Снимается защитная наклейка, эфирные масла испаряются в воздухе и попадают в нос, где и начинают действовать. Отек слизистой уменьшается, а также уничтожается причина насморка – вирусы и бактерии.

Пластырь-ингалятор не просто облегчает дыхание – он комплексно борется с простудой. Исследования доказали, что применение пластыря Дыши позволяет сократить длительность заболевания на 16 %. 

За эффективность пластыря Дыши® отвечают 5 натуральных эфирных масел и левоментол:

• Эвкалиптовое – угнетает деятельность бактерий.
• Терпентиновое – активно обезболивает, действует как антисептик.
• Мятное – облегчает дыхание, устраняет головную боль.
• Лавандовое – известно как успокаивающее, противомикробное, противовоспалительное средство.
• Пихтовое – эффективно снимает отек и заложенность носа.
• Левоментол – облегчает дыхание, обезболивает, оказывает антибактериальное и противовоспалительное действие. 

Пластырь можно приклеить на одежду или любой предмет рядом (с сухой поверхностью), и он будет «работать» целых 8 часов – это полноценный рабочий день или качественный сон всю ночь. Отправляясь в офис, на прогулку, в школу или укладываясь спать, человек все еще будет дышать воздухом с эфирными маслами.

Пластырь-ингалятор Дыши® могут использовать и взрослые, и дети с 2 лет. 

НЕ ЯВЛЯЕТСЯ РЕКЛАМОЙ. МАТЕРИАЛ ПОДГОТОВЛЕН ПРИ УЧАСТИИ ЭКСПЕРТОВ.

Поделитесь статьей:

49 отзывов, инструкция по применению

Гриппферон (интерферон альфа-2b) — медицинский иммунобиологический препарат, обладающий противовирусным и противовоспалительным действием и используемый для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. В последние два десятка лет отчетливо пролеживается тенденция снижения удельного веса гриппа в общей структуре ОРВИ с одновременным увеличением заболеваемости другими вирусами: аденовирусами, респираторно-синцитиальным вирусом, коронавирусами, риновирусами, вирусами парагриппа. В этой связи наибольшую ценность приобретают препараты, активные в отношении как можно большего числа вирусов. Основными противовирусными лекарственными средствами сегодня считаются препараты интерферона, получившие красноречивое название «противовирусные антибиотики». Они образуют протективный барьер для вирусов задолго до начала протекания специфических иммунных реакций. Интерфероны наделены противовирусным действием в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов, хламидий и иных микроорганизмов. При этом особенно преуспел в борьбе с вирусами интерферон альфа: даже после его удаления клетки организма еще долго сохраняют резистентность к вирусному заражению. Взаимодействуя со специфическими клеточными рецепторами, интерферон альфа стимулирует синтез фермента протеинкиназы, подавляющего транскрипцию (синтез РНК) и трансляцию (синтез белка на матрице РНК) вирусов, прекращая тем самым их репликацию (размножение) и выход за пределы клетки. В связи с этим не вырабатываются устойчивые к интерферону формы вирусов. Учитывая, что местом внедрения и репродукции респираторных вирусов является слизистая полости носа, представляется очевидным необходимость защитить, в первую очередь, именно эти клетки. Для этой цели отечественными учеными был создан оригинальный препарат гриппферон, обе формы выпуска которого — спрей и капли — предназначены для интраназального введения. Входящий в состав препарата рекомбинантный интерферон альфа-2b получают с помощью генной инженерии. Вспомогательные вещества гриппферона — полиэтиленоксид, трилон Б и поливинилпирролидон — выступают в роли стабилизаторов действующего вещества и удлиняют период его фиксации на поверхности слизистой оболочки.

Эффективность и безопасность гриппферона была подтверждена в целом ряде доклинических и клинических исследований.

Испытание препарата на животных показало отсутствие у него токсического действия. В культуральных исследованиях было продемонстрировано противовирусное действие препарата в отношении всех типов вируса гриппа (включая птичий), аденовирусов, коронавирусов, респираторно-синцитиального вируса, вирусов парагриппа и краснухи. Гриппферон тормозил репродукцию всех этих вирусов при использовании его как в профилактических, так и в терапевтических дозах. Не менее убедительными оказались результаты испытания препарата на людях. Так, интраназальное введение гриппферона взрослым пациентам приводило к снижению температуры тела, сокращало продолжительность и уменьшало выраженность симптомов интоксикации и катаральных симптомов. После подтверждения терапевтической эффективности препарата у взрослых была изучена возможность применения препарата у пациентов детского возраста. Исследование охватило шесть ведущих отечественных клиник и около 800 детей, болеющих гриппом и ОРВИ. Было установлено, что на фоне приема гриппферона реже развивались осложнения и хронизация патологического процесса, сокращались периоды повышения температуры и интоксикации с характерной «простудной» клинической картиной (кашель, насморк и т.д.), уменьшалась общая продолжительность течения заболевания. Эффективность препарата не зависела от возраста пациентов (а в исследовании принимали участие в т.ч. дети младше 1 года) и исходного состояния иммунной системы. Гриппферон может использоваться у беременных женщин без риска развития каких-либо негативных побочных явлений. То же самое справедливо и в отношении пациентов-аллергиков, поскольку препарат не вызывает аллергизации. Гриппферон совместим с подавляющим большинством лекарственных средств, традиционно используемых в лечении и профилактики ОРВИ. Единственное исключение здесь — сосудосуживающие интраназальные капли, т.к. гриппферон сам по себе обладает дегидратирующими свойствами, снимая отек и облегчая дыхание через нос. Препарат можно применять после противогриппозного вакцинирования. Эффект привыкания для гриппферона не свойственен, что позволяет принимать его неограниченное количество времени.

Интерфероны — противовирусное средство №1 » Фармвестник

Так началась «эра интерферона». Человечество обрело мощное естественное средство для борьбы с вирусными инфекциями. Сегодня интерфероны — это большой класс белковых веществ, объединенных общим названием и имеющих сходные свойства. Наиболее изученным свойством данной группы белков является их способность препятствовать размножению вирусов, а также активизировать иммунную систему. В настоящее время в качестве лекарственных средств широко применяются интерфероны первого типа — альфа и бета. Рекомбинантные ИФН сегодня по праву считаются наиболее перспективными. Полученные методами генной инженерии без использования крови человека, эти ИФН отличаются чистым и однородным составом, высоким профилем безопасности и относительно низкой себестоимостью.

В записную книжку

Для лечения и экстренной профилактики гриппа и ОРВИ врачи рекомендуют оригинальный отечественный препарат Гриппферон

®.

Состав: активный компонент — интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный не менее 10 000 ME, полимерная основа.

Показания к применению: Профилактика и лечение гриппа и ОРВИ у детей с рождения и взрослых.

Гриппферон®:

• выпускается в двух удобных лекарственных формах — капли назальные и спрей назальный дозированный;
• препарат топического действия, т.е. оказывает прямое противовирусное воздействие непосредственно в месте проникновения вируса в организм человека — в слизистой оболочке носовой полости;
• блокирует механизм воспроизведения респираторных вирусов;
• вирусы не способны приобрести устойчивость к действию препарата;
• разрешен пациентам всех категорий, в т.ч. детям с рождения, беременным и кормящим женщинам;
• на 60—70% снижает количество осложнений у больных с острой респираторной инфекцией;
• совместим с другими противовирусными препаратами, а также с вакцинопрофилактикой;
• не требует совместного назначения сосудосуживающих средств, так как сам уменьшает отек слизистой оболочки носа.

Способ применения и дозы:

При первых признаках заболевания Гриппферон® применяют в течение 5 дней в возрастной дозировке, по 1—3 капли/дозы в каждый носовой ход, от 3 до 5—6 раз в день (в соответствии с возрастом заболевшего). Так, у самых маленьких пациентов (в возрасте от 0 до 1 года) препарат применяют по схеме: 1 капля/доза Гриппферона в каждый носовой ход 5 раз в день (разовая доза — 1000 ME, суточная доза — 5000 ME). Взрослым (старше 14 лет) рекомендуется применять препарат по 3 капли/дозы 5—6 раз в день (разовая доза — 3000 ME, суточная доза — 15 000—18 000 ME).

Для профилактики Гриппферон® закапывают в разовой возрастной дозировке 2 раза в день на протяжении контакта с больным. При необходимости профилактические курсы повторяют.

Гриппферон^® с лоратадином, мазь назальная — оригинальный безрецептурный комбинированный препарат, содержащий в своем составе рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b и антигистаминную субстанцию второго поколения — лоратадин. Препарат предназначен для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых, включая пациентов с аллергическим ринитом.

Как рекомендовать

Клиент: Здравствуйте! Похоже, я простудился. А у меня дочка маленькая и жена на четвертом месяце, болеть им совсем нельзя. Что лучше взять, чтобы и себе помочь, и близких защитить?

Первостольник: Возьмите Гриппферон^® — он подходит и для лечения, и для профилактики гриппа и ОРВИ для всех членов семьи. Гриппферон^® действует на причину заболевания — подавляет распространение вирусов в слизистой оболочке носа, помогает быстро снять основные симптомы болезни и снизить риск осложнений гриппа и ОРВИ¹.

Клиент: А беременным Гриппферон^® можно?

Первостольник: Да, в течение всего срока. Препарат успешно прошел клинические испытания² и подтвердил свою безопасность, в т.ч. у беременных и у детей с рождения. А если болезнь протекает в легкой или средней форме, прием Гриппферона поможет избежать назначения антибиотиков — сами понимаете, как это важно для беременных.

Клиент: Хорошо, что безопасен для детей. А то у нас дочка часто болеет… Кстати, это таблетки? Мы ребенка никак не можем к таблеткам приучить.

Первостольник: Тогда точно Гриппферон^® — то, что вам нужно! Это спрей или капли назальные. Такая форма помогает препарату сразу же начать работать на слизистой носа —именно там, где вирусы и проникают в организм.

Клиент: Хорошо, а как часто необходимо его закапывать?

Первостольник: Взрослому для лечения — по 3 капли/дозы спрея в каждую ноздрю 5—6 раз в сутки, 5 дней. Для профилактики Гриппферон^® достаточно использовать всего дважды в сутки в возрастной дозе. Если же заболевание сопровождается аллергическими проявлениями, могу еще посоветовать мазь назальную Гриппферон^® с лоратадином для взрослых. Препарат поможет избавиться от насморка, чиханья и других аллергических симптомов.

Клиент: Спасибо. Я возьму Гриппферон^® для жены и дочки, а себе — Гриппферон^® с лоратадином.

---

¹Краснов В.В. Эффективность рекомбинантного интерферона альфа в лечении и профилактике ОРВИ. Вопросы практической педиатрии, 2016, т. 11, №4. — С. 44–52.

²Клинические и экспериментальные исследования Гриппферона проведены на 4450 испытуемых в 14 научно-исследовательских и клинических центрах России и Украины.

Зависимость от капель: описание болезни: описание болезни, причины, симптомы, стоимость лечения в Москве

Зависимость от капель с сосудосуживающим эффектом, применяемых для закапывания носа, – распространенное явление, с которым сталкиваются взрослые и дети. Возникает привыкание по многим причинам, но в первую очередь из-за того, что они вызывают нарушения в процессе естественного регулирования тонуса сосудов, влияя на их стенки. Современные составы не так агрессивно воздействуют на ткани, а вот давнишние марки, которые являются дешевыми и обычно очень востребованными, значительно грубее для носа и приводят к формированию выраженной зависимости в течение 4-6 дней с начала использования. Еще быстрее этот процесс развивается в том случае, если применение капель неправильное, с закапыванием в большем количестве, чем рекомендовано производителем, и чаще, чем это указывается в инструкции.

Сосудосуживающие капли в нос не имеют лекарственного действия и только снимают симптом отека слизистой. Такие средства не могут вылечить насморк, и потому надо, кроме них, в процессе терапии использовать и иное лекарство, которое будет помогать устранять именно причину насморка, а не смягчать его симптомы. Зависимость от капель в нос можно назвать осложнением неправильного лечения насморка.

Особенности зависимости

Развитие зависимости от капель для сужения сосудов в полости носа происходит быстро и незаметно. У маленьких детей, лечение которых родителями строго контролируется, такой проблемы обычно не бывает. С подросткового возраста, когда за детьми следят меньше, может начинаться неграмотное использование капель, и потому формируются зависимости. Больше же всего больных с медикаментозным ринитом приходится на взрослых людей работоспособного возраста, которые из-за чрезмерно быстрого ритма жизни стараются устранить неприятный симптом болезни, не задумываясь о том, что при этом не происходит ее лечения.

В норме тонус сосудов в слизистой полости носа регулируется самостоятельно без внешнего стимулирования. Этот процесс необходим организму как мера защиты, которая при потребности позволяет изменять объем носового хода. Это особенно заметно зимой, когда при выходе из теплого помещения на холод у человека сразу меняется интенсивность дыхания. При насморке происходит патологический отек слизистой, которая перекрывает носовой проход полностью, и потому ее требуется возвращать в нормальное состояние. Для этого применяются сосудосуживающие капли, но не более 5 дней. Если больной сильно превышает дозировку лекарства или закапывает его слишком долго, то происходят изменения в стенках сосудов, из-за чего они перестают естественным образом регулировать свой тонус. Такое явление становится причиной постоянной заложенности носа, если не использовать капли. Что делать в такой ситуации, подскажет только врач.

Как понять, что начала развиваться зависимость

Понять то, что начала развиваться зависимость, может сам человек, применяющий капли для носа. Надо обязательно обращать внимание на некоторые проявления, которые возникают в момент, когда формируется выраженная зависимость от препарата. Насторожить должно следующее:

• увеличение разовой дозы препарата на 1-3 капли, так как иначе не происходит снятие заложенности;

• сокращение интервалов времени между применением капель;

• постоянное ношение капель с собой;

• беспокойства при отсутствии при себе лекарственного препарата;

• происходящее автоматически закапывание, как только возникают первые же признаки появления заложенности;

• частые ночные пробуждения с целью закапывания носа из-за возникновения заложенности.

При появлении подозрений на то, что начала развиваться зависимость от сосудосуживающего препарата, больному требуется срочно обратиться за врачебной помощью и прекратить использование состава, который закапывается уже давно, и заменить его другим с иным действующим веществом в основе.

Как применять капли, чтобы не вызывать привыкание

Сегодня производители достаточно часто утверждают, что их продукт не вызывает привыкания. Однако это не совсем верно. В действительности современные капли просто не так агрессивно действуют на слизистую и сосуды. В результате этого привыкание развивается, но только не очень быстро. Обычно от таких лекарств негативного эффекта не возникает при использовании их до 10 дней, чего вполне достаточно в случае с ринитом. Устаревшие же препараты вызовут зависимость уже через несколько дней, серьезно пересушивая слизистую, что значительно ухудшает ситуацию и состояние больного.

Выбирать для снятия заложенности носа надо только спреи, имеющие увлажняющее действие. Одного закапывания должно хватать на 10-12 часов, чтобы получалось применять препарат 2, максимум 3 раза за сутки. В идеале постараться использовать его только вечером перед сном, чтобы лишний раз не перегружать слизистую. Днем лучше брать для облегчения дыхания эфирные масла.

Резко бросать использование сосудосуживающих капель также не желательно. Если одномоментно прекратить применение препарата, это легко может стать причиной усиления отека слизистой. Чтобы не спровоцировать такое явление, надо в течение 3 дней поочередно закапывать то одну, то другую ноздрю. Это позволит слизистой восстановить нормальное естественное регулирование процесса тонуса сосудов.

Какие капли особенно быстро вызывают привыкание

Ряд сосудосуживающих капель вызывает привыкание особенно быстро, из-за чего применять их, даже короткий срок, не желательно. Они не оказывают на слизистую увлажняющего действия, которое необходимо для замедления процесса привыкания к лекарству. Особую опасность представляют такие средства:

• Нафтизин;

• Нафазолин;

• Длянос;

• Нокспрей;

• Риназин.

В случае длительного использования требуется обратить особое внимание на то, что покупая новый препарат на замену, надо подбирать средство с иным действующим началом. Выбор сосудосуживающих препаратов очень широк, однако все они изготовлены на основе одного из четырех веществ, влияющих на сосудистые стенки. Действующим веществом в препарате могут быть:

Наиболее агрессивным по действию из всех оснований в каплях является нафазолин, и потому препараты с его присутствием выбирать надо только в крайнем случае, хотя они и дешевые.

Безопасные препараты

Если заложенность носа не полная, то можно применять безопасные средства, которые несколько снизят отечность слизистой, но что самое главное – окажут именно лечебное действие. Они не способны спровоцировать привыкание и могут закапываться даже в течение длительного времени.

1. Капли и спреи, содержащие в составе интерферон. Они помогают повысить местный иммунитет и снять особенно сильное воспаление. Благодаря этому, происходит ускорение выздоровления и снижение отечности тканей.

2. Пиносол. Растительный препарат, в котором сочетается сразу несколько эфирных масел. Капли снимают отечность и лечат воспаление. Однако к ним достаточно часто возникает аллергия.

3. Солевой раствор для промывания носа. Он позволяет очищать носовые проходы, облегчает дыхание и ускоряет выздоровление за счет удаления вместе со слизью значительного количества возбудителей воспаления.

Таким образом, если своевременно обратить внимание на развитие насморка, получится избежать использования сосудосуживающих препаратов.

Новое лекарство сокращает излечение от COVID-19 на неделю

Противовирусные белки интерфероны помогают организму быстрее избавиться от коронавируса, сообщают китайские ученые. Также интерфероны способствуют снижению воспаления в организме. Исследователи надеются, что их использование поможет эффективнее бороться с болезнью и сдерживать пандемию.

Использование интерферона способствует более быстрому излечению от COVID-19, полагают китайские ученые из Хуачжунского университета науки и технологии, а также их канадские и австралийские коллеги. Исследование было опубликовано в журнале Frontiers in Immunology.

Интерфероны — это белки, которые клетки организма выделяют в ответ на появление вирусов, некоторых бактериальных веществ и низкомолекулярных соединений. Они активируют определенные клеточные белки, которые не дают вирусу размножаться. Интерфероны в инъекционной форме используются при лечении вирусных гепатитов, рассеянного склероза и рака.

В виде таблеток, свечей, мазей и т. п. интерфероны бесполезны — в такой форме практически невозможно достичь в организме концентраций, которые позволили бы бороться с инфекцией.

«Интерфероны — это наша первая линия защиты от любых вирусов, но коронавирусы эволюционировали и научились блокировать эту реакцию, — говорит ведущий автор доктор Элеанор Фиш. — Однако лечение интерфероном отменяет ингибирующее действие вируса».

Исследователи предположили, что интерфероны могут быть эффективны, изучив их применение во время вспышки атипичной пневмонии 2002-2003 годов. В то время у пациентов, получавших интерфероны, болезнь проходила быстрее, чем у тех, кого лечили иными методами.

В этот раз авторы отобрали 77 пациентов с COVID-19 в одной из китайских больниц. Болезнь протекала в умеренной форме, никто из пациентов не нуждался в интенсивной терапии или ИВЛ.

Исследователи разделили пациентов на три группы. Одна в качестве лечения получала интерферон альфа-2b (синтетический интерферон, показавший эффективность при лечении ряда заболеваний) в концентрации 5 млн МЕ/мл ингаляционным методом, другая — арбидол (препарат с недоказанной эффективностью, заявленный как противовирусный), третья — и то, и другое.

Как оказалось, применение интерферонов ускоряло выведение вируса из организма в среднем на неделю.

Также в крови снижались уровни маркеров воспаления — С-реактивного белка и интерлейкина-6.

Несмотря на небольшую выборку, удалось продемонстрировать эффективность интерферона при лечении COVID-19, отмечают исследователи. Он способствует более быстрому выведению вируса из верхних дыхательных путей и уменьшению воспалительных процессов в организме.

«Вместо того, чтобы разрабатывать противовирусный препарат для каждого нового вируса, я бы предложила рассматривать интерфероны в качестве препаратов первой линии,

— говорит Фиш. — Интерфероны были одобрены для клинического использования в течение многих лет, поэтому можно попробовать «перепрофилировать» их на тяжелые, острые вирусные инфекции».

Пока что это первая работа, которая говорит об эффективности интерферона в борьбе с COVID-19. Исследователи говорят о необходимости двойного слепого плацебо-контролируемого исследования на более крупной выборке, чтобы уточнить данные. Также важно выяснить, какие результаты использование интерферона дает при лечении тяжелых случаев заболевания и как на результаты влияет наличие тех или иных хронических заболеваний. Если интерферон хорошо покажет себя и в дальнейших испытаниях, то его можно будет использовать в клинической практике, тем самым сокращая время лечения и замедляя распространение пандемии. Авторы работы отмечают важность поиска альтернатив, пока нет ни вакцины, ни эффективных противовирусных препаратов.

Ранее американские врачи также сообщили, что антикоагулянты позволяют в два раза снизить смертность от COVID-19.

Среди пациентов, получавших разжижающие кровь препараты, умерло в два раза меньше людей, чем среди тех, кто не их не получал.

При этом, однако, у получавших антикоагулянты пациентов чаще встречались кровотечения разных видов, от внутримозгового до желудочного, кровоизлияния в глаза и кровь в моче — таковых было 3%. В группе, не получавшей антикоагулянты, кровотечения и кровоизлияния наблюдались у 1,9%.

Коронавирусная инфекция повышает тромбообразование, поясняют ученые — от инсультов на фоне COVID-19 страдают даже молодые люди. Применение антикоагулянтов способно снизить риски закупорки сосудов. Однако для начала полученные данные предстоит перепроверить на большей когорте.

Капли назальные Грипоферон — отзывы

Нейтральный отзыв

С иммуномодуляторами мы знакомы уже больше года. Самым эффективным считаю свечи Виферон, которые действительно, в случаях болезни нашей дочери работали отлично, особенно на понижение температуры тела и скорейшее выздоровление. Далее, вторым по эффективности, могу назвать Анаферон, который нам тоже, в принципе нравится. В прошлом году наша дочь еще не ходила в садик, но, стала болеть непрерывно в течении 5 месяцев. Последнее её лечение было вместе с Анафероном — после этого о простуде и прочих ОРВИ мы забыли почти на год!

И так, в этом году дочь пошла в сад и, естественным образом, стала болеть часто.   Во время последнего ОРВИ педиатр в комплексной терапии назначила нам Гриппферон.

Однако, Анаферон и Виферон имеют одинаковый состав. Разница лишь во вспомогательных веществах, которые соответствую форме: таблетки, свечи или капли.

Еще, немаловажным, но не совсем приятным фактором являться то, что после вскрытия флакон хранится не более 1 месяца  Конечно же, по сути такой маленький объем можно использовать весь до конца, во время болезни или с целью профилактики, но, не всегда столько понадобится, скажем при лечении или для профилактики простудных заболеваний у детей!

Подводя итог:

Могу отметить, что, применение иммуномодуляторов все таки необходимо в комплексной терапии лечения Гриппа или ОРВИ. Мне всегда более страшным кажется проникновение вируса в клетки, а подобные препараты всё таки препятствуют этому. Но, что касается Гриппферона, то, в отличии от прочих препаратов, он мне понравился гораздо меньше. В нашем случае, насморк (простудные симптомы) у дочери появились вместе с применением Гриппферона, т. е. в профилактику мне поверить сложно!

Плюсы Гриппферона:

подходит детям с рождения, взрослым, беременным и кормящим; подсушивает слизистую, что благоприятно во время течения из носа.

Минусы Гриппферона:

дороговат; маленький срок хранения после вскрытия флакона; нужно хранить в холодильнике, т. е. перед применением средство должно нагреться; не обеспечил профилактику; сушит слизистую вместе с применением сосудосуживающих препаратов, что неблагоприятно во время заложенности носа.

Простуда во время беременности: как лечить?

Любое простудное или респираторное заболевание на ранних сроках беременности, во время первичного формирования плода, может привести к непредсказуемым последствиям и осложнениям. Дело усложняется тем фактом, что большинство медикаментозных препаратов абсолютно противопоказаны к применению во время вынашивания плода.

В связи с этим, лечение и профилактика простуды у беременных — важный вопрос, подходить к которому следует особенно ответственно! Основной тезис звучит так: осторожно относиться к лекарствам и применять мягкие профилактические меры, основанные на методах нетрадиционной медицины, чтобы избежать респираторных заболеваний и гриппа.

«Один на двоих — иммунитет»

Это очень хрупкая система, в его работу вмешиваться не нужно, но поддерживать и укреплять обязательно. Беременность относится к разряду особых, пусть даже и временных, состояний, во время которых женщине нужна дополнительная защита.

В данном вопросе помогут простые рекомендации, которые доступны каждому:

• В период частой смены погоды, необходимо теплее одеваться, уделяя особое внимание обуви.
• Во время эпидемии, беременной женщине лучше воздержаться от нахождения в местах скопления людей — транспорте, метро, магазинах и больницах. Если существует острая необходимость, для предупреждения возможного заражения, перед выходом из дома следует надевать защитную респираторную маску.

• Необходимо особенно тщательно соблюдать правила гигиены после посещения улицы и общественных мест. По возвращении домой, первым делом следует тщательно мыть руки.

Интересно: более 90% всех острых респираторных инфекций вызвано вирусами, около 10% приходится на бактерии и другие патогены. Соответственно, мыло можно использовать любое, необязательно антибактериальное.

• Перед выходом на улицу можно смазывать слизистую оболочку носа оксолиновой мазью. По возвращению домой — промывать верхние дыхательные пути содовым раствором.

• Рационализация питания и прием витаминов позволит усилить иммунную защиту. Особенно полезно употребление в пищу фруктов и овощей, обогащенных витаминами и не прошедших термическую обработку.

Интересно: еще наши бабушки говорили: чтобы не заболеть, нужно пить куриный бульон! Странно, но до недавнего времени ученые не придавали большого значения этому профилактическому средству. Пульмонолог Стефан Реннард решил выяснить, правда это или нет. Профессор провел исследование и доказал, что употребление куриного бульона влияет на подвижность нейтрофилов, лейкоцитов, защищающих организм от инфекций и активирующих иммунную систему.

• Прием витаминов можно осуществлять, используя готовые фармацевтические поливитаминные комплексы. Прежде, чем выбирать препарат, необходимо проконсультироваться с врачом.
• Соблюдение режима и длительности сна — не менее 9 часов в день. Следует минимизировать возможность психотравмирующих ситуаций.
• Соблюдение чистоты в жилом помещении (проветривание, влажная уборка).
• Увлажнение воздуха является важным аспектом в профилактике гриппа и респираторных заболеваний. Если в доме беременной используются кондиционеры или обогреватели, целесообразнее всего будет приобрести механический увлажнитель воздуха.

Медикаментозные средства профилактики

• Гриппферон — лекарственный препарат в форме капель для носа, оказывающий профилактику и лечение гриппа, не противопоказан беременным и кормящим женщинам. Лекарство стимулирует повышение иммунитета, обладает выраженным противовирусным действием, способным защищать от простудных заболеваний, инфекций и разновидностей гриппа.
• Аскорбиновая кислота — может применяться как отдельный источник витамина С в синтетическом варианте, при сниженной суточной дозе потребления с продуктами питания. Аскорбиновая кислота не только предупреждает заражение, но и борется с вирусами, которые уже проникли в организм женщины.
• Виферон — мазь для носа, которая назначается для профилактики гриппа и респираторных инфекций во время эпидемии. Мазь обладает защитными и иммуномодулирующими действиями, а также позволяет бороться с нарушениями, которые уже происходят в организме на момент использования. Виферон в виде назальной мази не имеет противопоказаний к применению у беременных на любом сроке, включая первый триместр.
• Аквамарис — натуральный медикаментозный препарат в виде назального спрея, позволяющий увлажнять слизистую носа, тем самым снижая риск проникновения вирусов гриппа в носовую полость.

Хотелось бы сказать несколько слов о таком методе профилактики, как вакцинация. Чаще всего будущая мама может подвергнуться риску заразиться в связи ежегодной эпидемией гриппа. Эта болезнь опасна для беременной именно своими осложнениями: пневмония, бронхит, отит. Грипп у беременной может отразиться и на здоровье плода. Больше всего он опасен в ранние сроки беременности, когда закладываются и формируются ткани и органы эмбриона человека. Вирусная интоксикация или воздействие лекарства может привести к патологии органов ребёнка. На более поздних сроках беременности существует опасность инфицирования плода.

Самым опасным последствие гриппа у беременной женщины является угрожающий выкидыш или преждевременные роды!

Вполне естественно, что будущие мамы часто задаются вопросом, делать или нет прививку.

По заключению проведённых исследований, применение инактивированных («убитых») вакцин от гриппа не оказывает тератогенное влияние на плод и не приносит вреда здоровью беременной женщины. Посоветовавшись с врачом о такой прививке, можно прийти к оптимальному решению. Если эпидемия гриппа неизбежна, и у беременной женщины нет противопоказаний, то прививку делать нужно. Если у беременной риск заражения ничтожен, она не контактирует с большим количеством людей или настроена против прививки, то можно и не делать. По результатам исследованиям известно, что вакцинация мамы сокращает риск заражения гриппом родившегося ребёнка на 63%. Сезонная профилактика гриппа проводится в сентябре, октябре. Прививки беременным рекомендуется делать со второго триместра беременности.

В период планируемой беременности прививка от гриппа делается за 1 месяц до неё: формирование иммунитета происходит 2–4 недели. Защита после прививки сохраняется около года.

Если заражение все же произошло, принять меры нужно сразу, при обнаружении по крайней мере одного симптома заболевания. Здоровье беременной женщины и ее будущего ребенка полностью зависит от ее ответственности и бережного отношения к собственному организму.

Первыми в ход пойдут проверенные народные средства. Поскольку парить ноги беременным нельзя, попарьте руки, и это облегчит носовое дыхание. Укутайтесь, наденьте шерстяные носки и заберитесь под одеяло: тепло, покой и сон хорошо помогают при простуде. Не забудьте про обильное питье – горячий зеленый чай с лимоном и медом, чай с липовым цветом, клюквенный морс, отвар шиповника, компот из сухофруктов. Имбирь в виде чая тоже помогает, причем не только при катаральных симптомах, но при тошноте по утрам.

Подойдут и различные напитки из горячего молока. В молоко можно добавлять мед, а лучше всего варить его на луке. Сразу нужно подчеркнуть, что далеко не все травы при простуде во время беременности можно применять. Вот список лекарственных растений, которые противопоказаны: алоэ, анис, барбарис, девясил (трава и корень), донник, душица, зверобой, земляника (листья), калина (ягоды), малина (листья), мелисса, любисток, полынь, солодка (корень), чистотел, шалфей. Соответственно, не следует принимать и препараты, содержащие эти растения.

К применению лекарственных средств при простуде во время беременности необходимо относиться с большой осторожностью!

Противопоказано применять следующие препараты: Пертуссин, Туссин плюс, Джосет, Гликодин, Аскорил, Трависил, Бронхолитин, АЦЦ, Гриппекс, Коделак, Терпинкод. Не стоит применять леденцы и пастилки от боли в горле или от кашля также нежелательны в связи с вероятностью развития аллергических реакций.

Спрей Пиносол, судя по указанным в инструкции компонентам, при беременности не опасен. Однако находящиеся в составе препарата эфирные масла — сосны обыкновенной, мяты перечной, эвкалиптовое, тимол, гвайязулен (масло цитварной полыни) — могут привести к аллергической реакции с отеком слизистой носа.

Свечи Виферон допускается применять только после 14 недель от начала зачатия. Этот препарат содержит рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2, аскорбиновую кислоту и альфа-токоферола ацетат и оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Его используется в лечении различных инфекционно-воспалительных заболеваний взрослых и детей (в том числе новорожденных). В форме мази Виферон используется для лечения герпетических поражений кожи и слизистых. Мазь наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 3-4 раза в сутки в течение 5-7 дней.

Гомеопатический препарат Стодаль, включающий преимущественно растительные ингредиенты, воздействует на разные виды кашля и оказывает отхаркивающее и бронхолитическое действие.

Вибуркол –гомеопатические свечи — обладают анальгезирующим, противовоспалительным, седативным, спазмолитическим действием. Их назначают в комплексной терапии ОРВИ и других неосложненных инфекций (в том числе у новорожденных), а также при воспалительных процессах ЛОР-органов и воспалительных заболеваниях мочеполовой системы.

Итак, легкое недомогание можно попытаться устранить самостоятельно, однако есть условия, при которых необходим вызов врача на дом:

• Длительное повышение температуры тела;
• Миалгия, чувство усталости, повышенная утомляемость, общее разбитое состояние;
• Затруднение дыхания, появление комков в носоглотке и сухого или влажного лающего кашля;
• Беременную беспокоит сильная давящая головная боль.

В заключение, хотелось бы подчеркнуть важность лечения хронических заболеваний до беременности, здорового образа жизни во время вынашивания ребёнка и выполнения всех предписаний врача.

Желаю будущим мамам и их близким стараться поддерживать хорошее настроение: оптимисты живут дольше и радостнее, они более продуктивны. Чаще вспоминайте свои победы и приятные моменты и все будет хорошо!

Экспериментальное испытание назальных капель рекомбинантного человеческого интерферона альфа для профилактики COVID-19 у медицинского персонала в зоне эпидемии

Введение

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавирусом 2 (SARS-CoV- 2) первоначально было зарегистрировано в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай, в декабре 2019 г. и январе 2020 г. Это тяжелое респираторное заболевание, связанное с высокой смертностью в критических случаях ^{[1, 2]} . По состоянию на 15 апреля 2020 года их было более 1.Пострадало 9 миллионов человек и почти 12300 смертей во всем мире ^[3] . До вмешательства правительства и оказания медицинской помощи из других провинций Китая медицинские работники в Ухане и некоторых других городах провинции Хубэй сталкивались с чрезмерной интенсивностью работы и высоким риском внутрибольничной инфекции, на которую приходилось 90% инфицированного медицинского персонала в нашей стране ^{[4, 5 ]} .

SARS-CoV-2 в основном передается через дыхательные пути и при прямом контакте. Воздушная и контактная изоляция имеют решающее значение для сокращения распространения вируса, пациенты с COVID-19 и инфицированные SARS-CoV-2 должны быть изолированы в отдельной комнате с постоянной циркуляцией воздуха и дезинфекцией воздуха и предметов окружающей среды ^{[ 6]} .Маска (N95) может блокировать попадание 95% вируса в дыхательные пути. Строгое соблюдение гигиены рук может предотвратить передачу контакта. Из-за интенсивной вспышки COVID-19 за короткий период в начале Хубэй, особенно в Ухане, изолированные палаты медицинских учреждений не могут принять большое количество пациентов. Многие обычные палаты были временно преобразованы в изолированные палаты, которые не соответствуют стандарту «две зоны, три прохода». Кроме того, на ранней стадии эпидемии защитные принадлежности, такие как маски N95, были в дефиците, часть медицинского персонала не знала о самозащите, не смогла стандартизировать ношение масок и гигиену рук, что привело к большому количеству инфекций среди медицинских работников. сотрудники.Поэтому крайне важно обеспечить безопасность и здоровье медицинского персонала на ранней стадии передачи заболевания, когда не было ни эффективных лекарств, ни вакцины.

Медицинский персонал, особенно передовой медицинский персонал, работающий в лихорадочных клиниках и изоляторах, уже давно занимается диагностикой и лечением COVID-19. Следовательно, они долгое время подвергались высокому риску заражения SARS-CoV-2. Даже если стандартные средства защиты второго уровня, такие как одноразовая круглая шапочка, халат, защитная одежда, маска N95 и хирургическая маска, а также двойные перчатки, будут реализованы и усилены средства защиты второго уровня (например,g., использование защитного экрана или дыхательной маски с положительным давлением во время операций на дыхательных путях) используются при необходимости, эти меры не полностью защищают людей от заражения SARS-CoV-2.

В случае заражения ротовой и носовой полости SARS-CoV-2 стратегии иммунного вмешательства для повышения местного или системного иммунитета могут повысить сопротивляемость организма вирусу и покрыть нехватку физической защиты. Интерферон (IFN) на сегодняшний день является наиболее широко используемым противовирусным биологическим препаратом, открытым в 1957 г. ^[7] .Это важный цитокин, который регулирует функции клеток и блокирует репликацию вирусных частиц, а также влияет как на ДНК-, так и на РНК-вирусы, он может уменьшать количество вируса, приводить к ограничению и даже удалению вируса. При общей вирусной инфекции IFN может сократить течение болезни ^[8] . Более того, назальные капли с ИФН поддерживают высокую концентрацию ИФН-α в слизистой оболочке носа, что может ингибировать вирус, накапливающийся в эпителии слизистой оболочки носа, и предотвращать прорыв через иммунный барьер слизистой оболочки.Согласно последним результатам лаборатории P4 Первой аффилированной больницы Чжэцзянского университета, Китай, SARS-CoV-2 может снижать способность клеток-хозяев подавлять вирусы за счет снижения выработки эндогенного IFN. Следовательно, использование экзогенного ИФН на ранней стадии может быть важным.

Было проведено исследование профилактического действия назальных капель рекомбинантного человеческого IFN-α против COVID-19 у медицинского персонала, результаты которого будут представлены в настоящем исследовании.

Методы

Популяция исследования

С 21 января 2020 года в исследование было включено 2944 официальных медицинских сотрудника, включая врачей и медсестер из больницы Тайхэ, город Шиянь, провинция Хубэй.Среди них 2415 медицинских работников, которые работали в неизолированных палатах и ​​клиниках без лихорадки, были отнесены к группе низкого риска. Они не контактировали напрямую с пациентами, инфицированными SARS-CoV-2. Напротив, 529 медицинских сотрудников, которые работали в изолированных палатах и ​​клиниках для диагностики и лечения COVID-19, были отнесены к группе высокого риска. Персонал этой группы находился в прямом контакте с пациентами, инфицированными SARS-CoV-2. Исходная информация представлена ​​в таблице 1.Исследование было одобрено Комитетом по медицинской этике больницы Тайхэ города Шиян. Это исследование было зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov под регистрационным номером NCT04320238.

Таблица 1

Исходные характеристики группы низкого риска, получавшей назальные капли интерферона, и группы высокого риска, получавшей назальные капли интерферона в сочетании с инъекцией тимозина-α1 в больнице Тайхэ в городе Шиян, провинция Хубэй

Диагностические критерии

Диагностика был составлен в соответствии с «Протоколом диагностики и лечения новой коронавирусной пневмонии», выпущенным Главным управлением Национальной комиссии здравоохранения Китайской Народной Республики ^[9] , а именно:

Инфекция SARS-CoV-2: положительный результат патогенный тест (нуклеиновая кислота или специфическое антитело), ​​в том числе:

1. Бессимптомная инфекция: общее количество лейкоцитов было нормальным или уменьшилось на ранней стадии развития, а количество лимфоцитов было нормальным или уменьшенным.Не было лихорадки и / или респираторных симптомов, а также визуальных характеристик пневмонии.

2. Бессимптомная непневмония COVID-19: нормальные или пониженные лейкоциты на ранних стадиях развития, количество лимфоцитов было нормальным или пониженным, наблюдались лихорадка и / или респираторные симптомы. Визуализационные характеристики пневмонии отсутствовали.

3. подтвержденные случаи пневмонии COVID-19: на ранней стадии развития общее количество лейкоцитов было нормальным или уменьшилось, а количество лимфоцитов было нормальным или уменьшилось.Присутствовали лихорадка и / или респираторные симптомы. Кроме того, были обнаружены характеристики изображения новой коронавирусной пневмонии, например, на ранней стадии во внелегочной зоне были заметны множественные небольшие пятнистые тени и интерстициальные изменения. Кроме того, в обоих легких можно было обнаружить множественные инфильтраты и инфильтраты из матового стекла. В тяжелых случаях происходило легочное уплотнение. Плевральный выпот наблюдался редко.

Критерии включения и исключения

Критерии включения: Официальные члены медицинского персонала больницы Тайхэ.

Критерии исключения: Исключались участники, которые соответствовали следующим условиям: беременные женщины, пациенты с тяжелыми хроническими заболеваниями, которые не могли участвовать в нормальной медицинской работе, пациенты с острой лихорадкой (> 37,2 градуса по Цельсию) и / или респираторными симптомами, которые не желали этого. для приема назальных капель IFN-α или тимозина-α1.

Меры вмешательства

Стандарты профилактики и контроля инфекций

Защита первого уровня: ношение рабочей одежды, одноразовых круглых колпачков и одноразовых медицинских хирургических масок (заменяется каждые 4 часа) и строгое соблюдение гигиены рук.

Защита второго уровня: ношение рабочей одежды, защитной одежды, медицинских защитных масок, очков / защитных экранов, одноразовых круглых колпачков и перчаток, при необходимости двойных перчаток, бахил / бахил и рабочей обуви / резиновых сапог.

Защита третьего уровня: ношение комплексной защитной маски и двойных перчаток в дополнение к защите второго уровня.

Вмешательства

Вмешательство группы низкого риска: в дополнение к защите первого уровня назальные капли rhIFN-α (Beijing Tri-Prime Gene Pharmaceutical Co., Ltd., Китай, IFN-α 1b, 3000 мк / мл, внутрибольничный препарат) вводили в дозе 2-3 капли / ноздрю / раз, четыре раза / день. Продолжительность вмешательства составила 28 дней.

Вмешательство в группу высокого риска: В дополнение к защите второго уровня (и защиты третьего уровня, если необходимо) назначали капли в нос с rhIFN-α, как указано выше; кроме того, тимозин-α-1 (Chengdu Shengnuo Biotech Co., Ltd., Китай, 1,6 мг / тюбик) вводили подкожно в дозе 1,6 мг один раз в неделю.Продолжительность вмешательства составила 28 дней.

Во время вмешательства за всеми участниками внимательно наблюдали в течение 28 дней. Для обеих групп стандартные этиологические тесты (включая тесты на нуклеиновую кислоту из глоточного мазка и тесты на антитела в сыворотке крови) должны проводиться, если наблюдаются лихорадка и / или респираторные симптомы.

Первичные и вторичные исходы

Первичным исходом было развитие пневмонии COVID-19 к 28-му дню после профилактического медикаментозного вмешательства. Вторичным исходом были новые клинические симптомы COVID-19 без визуализации пневмонии.Зарегистрированные случаи пневмонии COVID-19 в Ухане, в провинции Хубэй (кроме Ухани), а также среди общенационального медицинского персонала, о котором сообщалось в современном исследовании, были использованы в качестве контроля. Кроме того, побочных реакций после применения назальных капель rhIFN-α не наблюдалось.

Результаты

Эффективность назальных капель с rhIFN-α и в комбинации с тимозином-α1 для предотвращения COVID-19

В группе низкого риска 2415 медицинских работников получали только назальные капли с rhIFN-α в течение 28 дней .В ходе наблюдения новых случаев пневмонии COVID-19 подтверждено не было. Новое легочное изображение признаков вирусной пневмонии было отрицательным, и ни у одного из сотрудников не было симптомов лихорадки / респираторных заболеваний. По состоянию на 6 марта новых подтвержденных случаев пневмонии COVID-19 в ходе последующего наблюдения не выявлено.

В группе высокого риска 529 медицинских работников получали назальные капли с rhIFN-α в сочетании с тимозином-α1 в течение 28 дней. В ходе наблюдения новых случаев пневмонии COVID-19 не диагностировано. Медицинский персонал дал отрицательный результат с появлением нового легочного изображения с признаками, подобными вирусной пневмонии, с нулевыми подтвержденными случаями лихорадки / респираторных симптомов.По состоянию на 6 марта в ходе последующего наблюдения не было выявлено ни одного нового подтвержденного случая пневмонии COVID-19.

Контрольная группа была взята из другого исследования медицинского персонала с диагнозом пневмония COVID-19 по всей стране и в Ухане с 1 января по 11 февраля 2020 г. ^[5] . Китайский медицинский персонал, у которого диагностирована пневмония COVID-19, по данным совместной инспекционной группы Китая и Всемирной организации здравоохранения по состоянию на 23 февраля, также был включен в контрольную группу. В 422 медицинских учреждениях, оказывающих услуги по диагностике и лечению COVID-19, в общей сложности 3387 медицинских работников были диагностированы этиологически (1716 случаев), клинически диагностированы (1070 случаев) или заподозрены (157 случаев) как пневмония COVID-19, из них 3062 случая. из провинции Хубэй (таблица 2).

Таблица 2:

Пневмония с новым началом COVID-19 у медицинского персонала, получавшего назальные капли интерферона и интерферона в сочетании с тимозином-α1 с 25 января по 22 февраля 2019 года в больнице Тайхэ, Шияне, провинции Хубэй и в других регионах в то же время. период.

-Подтвержденные случаи, тяжелые случаи, случаи смерти

Безопасность назальных капель с rhIFN-α

Согласно предыдущим исследованиям, общие побочные реакции на спрей / назальные капли IFN включают гриппоподобные симптомы; легкое местное раздражение, такое как жгучая боль и зуд; аллергические реакции, такие как сыпь, тошнота, недомогание в груди, сердцебиение и приливы, были редкими.Почти у 2000 участников нашего исследования не наблюдалось никаких симптомов гриппа. Некоторые участники испытали временное раздражение слизистой оболочки носа, такое как зуд, который прошел без прерывания вмешательства.

Обсуждение

В этом исследовании предварительно изучается профилактический эффект назальных капель с rhIFN-α против инфекции SARS-CoV-2 у медицинского персонала в течение 28 дней. Исследование показывает, что при строгом соблюдении стандартных средств защиты первого и второго уровня использование назальных капель IFN-α может эффективно предотвратить медицинский персонал при низком уровне воздействия (т.е., те, кто не подвергался прямому воздействию COVID-19) от пневмонии COVID-19. Кроме того, назальные капли IFN-α в сочетании с еженедельной подкожной инъекцией тимозина-α1 могут помочь предотвратить развитие заболевания у медицинского персонала при высоком уровне воздействия (т.е. у тех, кто находится в прямом контакте с пациентами с COVID-19).

COVID-19 очень заразен и представляет собой длительную эпидемическую тенденцию. В настоящее время COVID-19 постепенно распространился на более чем 200 стран, и глобальная тенденция к пандемии очевидна ^[10] .В начале передачи медицинские работники были уязвимыми группами населения с существенно высоким риском внутрибольничной инфекции. В последнее время было зарегистрировано большое количество инфекций медицинского персонала в Италии и других странах ^{[11, 12]} . Кроме того, исследование предполагает, что по сравнению с теми, кто был инфицирован SARS-CoV-2 до 23 января, недавно инфицированные пациенты демонстрировали более тонкие симптомы, в то время как инфекционность существенно не изменилась, что указывает на тенденцию к постепенному развитию SARS-CoV-2. в низковирулентный высокоинфекционный вирус гриппа ^[13] .Поэтому эксперты прогнозируют, что эпидемии вируса SARS-CoV-2 могут повторяться каждую осень и зиму, и вирус еще долго будет сосуществовать с людьми. По этой причине клиницисты и ученые в области общественного здравоохранения в настоящее время считают, что противовирусный препарат широкого спектра действия, ингибирующий коронавирус, необходим для предотвращения повторных эпидемий и мутаций как до, так и после вакцинации.

Ключи к предотвращению и контролю COVID-19 — это контроль источника инфекции, прекращение пути передачи и защита уязвимых групп населения ^[14] .В соответствии с китайским «Протоколом диагностики и лечения новой коронавирусной пневмонии (пятое издание)» медицинский персонал, работающий в амбулаторных отделениях с подозреваемыми или подтвержденными пациентами в отделении, оснащен защитой второго уровня для общей диагностики и лечения пациентов. Медицинский персонал, участвующий в лечении подозреваемых или подтвержденных пациентов с использованием процедур образования аэрозолей (таких как интубация трахеи и связанные с ней операции, сердечно-легочная реанимация, бронхоскопия, отсасывание мокроты, взятие мазка из горла и использование высокоскоростного оборудования (например, сверление, распиловка) , центрифугирование и др.), следует использовать защиту третьего уровня. Медицинский персонал в палатах общего профиля должен обеспечивать защиту первого уровня и строго соблюдать стандартные процедуры гигиены рук. Перед надеванием перчаток и после снятия перчаток необходимо провести гигиену рук. Больница Тайхэ в городе Шиянь и другие больницы в провинции Хубэй следовали вышеописанному плану профилактики и контроля на протяжении всей диагностики и лечения COVID-19. В дополнение к этим стандартным мерам защиты медицинскому персоналу больницы Тайхэ в городе Шиян вводили назальные капли IFN-α с подкожным тимозином-α1 или без него, в зависимости от степени воздействия COVID-19.Среди медицинского персонала, проходящего лечение по этому протоколу, за 28-дневный период наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая COVID-19. Напротив, за тот же период более 100 случаев COVID-19 было подтверждено среди медицинского персонала более чем 10 других больниц в провинции Хубэй. Результаты показывают, что назальные капли IFN-α, особенно в сочетании с тимозином-α1, могут улучшить защиту медицинского персонала от COVID-19 и являются эффективным дополнением к физической защите.

Вакцины и профилактические препараты — два основных подхода к защите уязвимых групп населения.Хотя было начато множество клинических испытаний вакцин против COVID-19, неизвестно, безопасны ли они и могут ли они вызвать иммунный ответ ^{[15, 16]} . Они могут прийти слишком поздно, чтобы повлиять на первую волну этой пандемии. Кроме того, подтверждено существование двух подтипов SARS-CoV-2 (подтипы L и S), и нельзя исключать возможность новых мутаций ^[17] . Поэтому эксперты выразили обеспокоенность по поводу того, смогут ли вакцины, разработанные для ранних вирусных последовательностей РНК, эффективно защищать от мутантных вирусов.Таким образом, существует острая потребность в лекарствах, которые могут эффективно предотвратить заражение коронавирусом у здоровых людей до того, как вакцина станет доступной на рынке, и после последующего снижения защитной способности ранних вакцин из-за мутации вируса.

IFN — это тип цитокина, вырабатываемого при стимуляции клетки вирусной инфекцией или другим агентом, индуцирующим IFN. Это секретируемый белок (в основном гликопротеин), который выполняет множество биологических функций, включая регулирование врожденных и приобретенных иммунных ответов после инфекции, в дополнение к широкому спектру противовирусных, иммунорегулирующих биологических функций.IFN делится на три типа: I, II и III. Тип I включает IFN-α и IFN-β; тип II имеет только один подтип, IFN-γ; и тип III включает IFN-λ 1 (IL-29), IFN-λ 2 (IL-28a) и IFN-λ (IL-28b). В настоящее время α-подтип IFN типа I обычно используется для разработки противовирусных препаратов из-за его сильного ингибирования репликации вируса. По аминокислотной последовательности IFN-α имеет более 20 подтипов. Распространенными IFN-α, которые были разработаны и проданы для противовирусной терапии, являются IFN-α 1b, IFN-α 2b, IFN-α 2a и IFN-ω.Противовирусный механизм IFN реализуется путем активации аденилатциклазы клеточной мембраны на рецепторах клеточной поверхности, одновременно способствуя увеличению аденилатциклазы, которая активирует внутриклеточный противовирусный механизм, так что может генерироваться группа противовирусных веществ, включая антивирусные белки и ферменты. . Образование этих веществ оказывает эффект подавления репликации вируса и блокирования распространения вируса.

Клинически IFN-α долгое время использовался для профилактики и лечения простуды и гриппа, особенно на ранней стадии эпидемии.IFN-α эффективен не только для предотвращения заражения вирусами гриппа, риновирусами, но и коронавирусами у восприимчивых людей ^[18] . После вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 году эффективность IFN-α привлекла внимание исследователей. Тест in vitro подтвердил эффективность IFN-α против SARS-подобной коронавирусной инфекции ^[19] . Испытания на животных подтвердили, что назальный спрей IFN-α может эффективно предотвращать или уменьшать ущерб, связанный с коронавирусной инфекцией, у обезьян ^{[20, 21]} .Кроме того, в этом исследовании с участием 14 391 здорового человека ^[22] клиническое исследование показало, что спрей с rhIFN-α 2b может снизить распространенность респираторных вирусных инфекций в различной степени с хорошей безопасностью.

Данные свидетельствуют о том, что каждый тип IFN может играть важную роль в защите хозяина и иммунопатологии, особенно в эпителиальных барьерах. Недавнее исследование, основанное на наборах данных scRNA-seq, показывает, что носовые бокалы и реснитчатые клетки в высокой степени экспрессируют ACE2, рецептор инвазии SARS-CoV-2 и протеазу, связанную с проникновением вируса TMRPSS2, подразумевая, что эти клетки являются начальными сайтами инвазии и могут играть роль резервуар вируса для передачи болезни ^[23] .В другой статье уточняется, что IFN-α2 и IFN-γ дозозависимо управляют экспрессией ACE2 в первичных назальных эпителиальных клетках человека. Наблюдалось резкое снижение репликации вируса после добавления интерферона типа I in vitro, что позволяет предположить, что SARS-CoV-2 может ингибировать последующую активацию генов, стимулированных интерфероном (ISG) ^[24] . Таким образом, мы предполагаем, что экзогенное добавление IFN типа I в назальные эпителиальные клетки может предотвратить инвазию вируса и передачу между людьми, создавая высокую локальную концентрацию IFN, подавляя репликацию вируса в носовых бокаловидных и реснитчатых клетках и уменьшая резервирование вирусов.

Наше исследование началось 25 января, и не было новых подтвержденных случаев COVID-19 среди 2944 медицинских работников после 28 дней применения капель в нос. 2415 медицинских работников, не подвергавшихся прямому воздействию COVID-19, считались здоровой восприимчивой группой населения, и результаты подтверждают эффективность назальных капель с ИФН-α для профилактики COVID-19 среди здорового населения в целом. У 529 медицинских сотрудников, работающих в изоляторе, также не было инфекций и подтвержденных случаев, что доказывает, что препарат может усилить защиту медицинского персонала в изоляторе.Эти результаты показывают, что для SARS-CoV-2, который является гомологом коронавируса SARS, назальные капли rhIFN-α могут эффективно компенсировать дефицит физического барьера и улучшать неспецифический противовирусный эффект против SARS-CoV-2 в восприимчивых популяциях. и механизмы этого эффекта ясны. Кроме того, он может снизить уязвимость устойчивости к SARS-CoV-2. Более того, безопасность назальных капель с ИФН-α для интраназального введения была эффективно оценена, и в настоящем исследовании не было отмечено серьезных побочных реакций или побочных эффектов.

Это клиническое исследование имеет несколько характеристик. Во-первых, это первое реальное исследование вмешательства с использованием назальных капель IFN-α для профилактики пневмонии COVID-19 у здоровых восприимчивых людей в зоне эпидемии COVID-19. Во-вторых, это исследование началось во время ранней вспышки COVID-19 в провинции Хубэй. Через четыре недели после начала исследования количество случаев пневмонии COVID-19 в провинции Хубэй быстро увеличилось, в то время как новых случаев пневмонии COVID-19 среди более чем 2000 участников нашей третичной больницы не было.Это указывает на то, что IFN-α имеет многообещающий профилактический эффект у людей, чувствительных к вирусу. Кроме того, в этом исследовании участники разделились на группу низкого риска и группу восприимчивости высокого риска, вводили одно лекарственное средство (назальные капли IFN-α) или комбинированное лекарственное средство (назальные капли IFN-α в сочетании с подкожной инъекцией тимозина-α1) соответственно. две группы с разными рисками COVID-19. Это обеспечивает понимание и соответствующие доказательства, связанные с принятием дифференцированных методов профилактики наркомании для уязвимых групп населения на разных уровнях воздействия.

Наше исследование также имеет ограничения. Исследование не было кластеризованным, рандомизированным с контрольной группой из другой эпидемической области в течение того же периода, о которой сообщалось в литературе, а не строго параллельной плацебо-контролируемой группой. Тем не менее, наше исследование представляет собой реальную попытку, инициированную исследователями в неотложной медицинской ситуации, для предотвращения и контроля внутрибольничной инфекции у нашего медицинского персонала. Результаты закладывают хорошую основу для последующих высококачественных рандомизированных параллельных плацебо-контролируемых исследований.Во-вторых, тесты на нуклеиновую кислоту SARS-CoV-2 и тесты на сывороточные антитела не проводились для субъектов в этом исследовании, поэтому было невозможно определить, предотвращает ли IFN-α заражение SARS-CoV-2; вместо этого основным оценочным показателем было развитие пневмонии COVID-19. Основная причина использования этого результата заключалась в том, что диагностические наборы COVID-19 не были одобрены в начале исследования. В последующих высококачественных исследованиях следует использовать комбинированное тестирование на нуклеиновую кислоту и сывороточные антитела для диагностики инфекции SARS-CoV-2.

Таким образом, у более чем 2000 медицинских работников в крупных больницах третичного уровня, которые подвергались высокому или низкому риску заражения SARS-CoV-2 в городе Шиянь, провинция Хубэй, зона эпидемии COVID-19, настоящее исследование Использование назальных капель IFN-α с тимозином-α1 или без него в качестве 28-дневного вмешательства показывает, что субъекты низкого риска, получавшие только назальные капли IFN-α, и субъекты высокого риска, получавшие назальные капли IFN-α в сочетании с тимозином -α1 не зарегистрировал случаев пневмонии COVID-19. Мы выясняем, что назальные капли с rhIFN-α можно использовать в качестве альтернативного лекарственного средства для эффективной профилактики вирусной инфекции SARS-CoV-2 и защиты здоровых и восприимчивых людей от коронавирусной инфекции.Во время эпидемии COVID-19 назальные капли с rhIFN-α могут играть дополнительную роль наряду с вакцинами. В будущем могут быть проведены более крупномасштабные клинические исследования для дальнейшей проверки профилактического эффекта назальных капель с rhIFN-α.

Эффективность, простота использования и удовлетворенность

Показать оценки и отзывы о

Эффективность

Значок всплывающей подсказки

Получивший наибольшее количество голосов положительный отзыв

2 Люди нашли этот комментарий полезным

это лучшее лечение заложенного носа у младенцев , я использую его для своих детей в течение 32 лет, и теперь моя дочь использует его для своей маленькой дочери, нам нужно больше розеток для этого, ребенок не может спать, сосать соску-пустышку или, что более важно, пить из бутылочки, пока она простудилась & была заблокирована, не говоря уже о страхе, что она не сможет дышать в койке ночью.слава богу за меня …

Общие обзоры и оценки

Состояние: заложенный нос Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Я использую ваш продукт с 2011 года, но теперь он сильно повлиял на меня, как опухоль в живот, жжение в ногах, слезотечение из глаз, сухость губ, ощущение стеснения в желудке и т. д. Что мне делать сейчас, потому что мое состояние очень серьезное. Вот мой номер +1 7788143805. Спасибо,

ShapeCreated with Sketch.thumb_up copy 5Создано в Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: заложенный нос Эффективность Простота использования Удовлетворение Форма создана с помощью эскиза. 1 thumb_up копия 5Создано в Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: заложенный нос Эффективность Простота использования Удовлетворенность

это лучшее средство от заложенности носа у младенцев, я использую его для своих детей 32 года, и теперь моя дочь использует его. ее маленькая дочь, нам нужно больше выходов для этого, ребенок не мог спать, сосать пустышку или, что более важно, пить из бутылочки, пока она простудилась и была заблокирована, не говоря уже о страхе, что она не сможет дышать в своей кроватке ночью, вечером.слава богу за это.

2 ShapeCreated with Sketch.thumb_up copy 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СОДЕРЖАНИИ ПОЛЬЗОВАТЕЛЯ НА WEBMD

Мнения, выраженные в областях пользовательского контента WebMD, таких как сообщества, обзоры, рейтинги или блоги, принадлежат исключительно Пользователю, который может иметь или не иметь медицинское или научное образование. Эти мнения не отражают точку зрения WebMD. Области пользовательского контента не проверяются врачом WebMD или любым членом редакции WebMD на предмет точности, сбалансированности, объективности или по любой другой причине, за исключением соблюдения наших Положений и условий.

Подробнее

Ежедневные капли могут защитить от COVID-19

Д-р Бейлхарц сказал, что группа также хотела бы увидеть недавно объявленное исследование австралийского CoCo (содержащего коронавирус), в котором планируется использовать инъекционный высокодозный интерферон типа 1, чтобы попытаться улучшить эффекты COVID-19, а также рассмотреть возможность включения пероральная рука с низкой дозой. Испытание спонсируется BHP и будет проводиться Детским институтом Telethon.

«Интерферон 1 типа является естественным и первым механизмом противовирусной защиты всех млекопитающих — это первый предупреждающий знак вирусной инвазии», — сказал он.

«Когда вы вдыхаете вирус, у вас немного течет из носа, и именно тогда ваш интерферон вырабатывается естественным образом — чтобы предупредить остальную часть вашего тела о наличии вируса. Поэтому, когда вы распыляете дозу искусственного интерферона в рот, принимаете лепешку или закапываете капли в нос, вы имитируете то, что происходит естественным образом, — предупреждая организм о необходимости подготовиться к вирусному вторжению.

«В различных клинических испытаниях у нас были люди, принимавшие низкие дозы перорального интерферона два раза в день в течение 12 месяцев, и у нас не было сообщений о значительных побочных эффектах.В то же время, когда вы вводите интерферон в виде внутримышечной инъекции высокой дозы для лечения людей, у них могут появиться тяжелые симптомы гриппа и они могут чувствовать себя подавленными ».

Интерферон был в наличии по всему миру, в настоящее время одобрен с медицинской точки зрения в виде высоких доз для инъекций для лечения ряда состояний, включая лейкоз и гепатит С.

«В идеале, если бы мы массово производили пероральные низкие дозы интерферона и отправляли их в места, пораженные ураганом COVID-19 — США, Бразилию и Великобританию — и поставляли их группам риска, это дало бы нам очень четкое указание на то, в какой степени вы решите проблему », — сказал д-р Бейльхарц.

«Но оральный интерферон предназначен не только для коронавируса, но и для всех видов вирусов — это наша система защиты от вирусов.

«После пандемии его можно использовать во время зимних простуд и гриппа для защиты от гриппа, риновируса и других коронавирусов, чтобы уменьшить количество госпитализаций и страданий».

Польза и вред системных стероидов для краткосрочного и длительного применения при рините и риносинусите: документ с изложением позиции EAACI | Клиническая и трансляционная аллергия

1.

Буске Дж., Халтаев Н., Круз А.А., Денбург Дж., Фоккенс В.Дж., Тогиас А. и др. Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA), обновление 2008 г. (в сотрудничестве с Всемирной организацией здравоохранения, GA (2) LEN и AllerGen). Аллергия. 2008; 63 (Дополнение 86): 8–160.

PubMed Google ученый

2.

Моррис Дж.Б., Шустерман Д. Токсикология носа и верхних дыхательных путей. 1-е изд. Лондон: Informa Healthcare; 2010.

Google ученый

3.

van Rijswijk JB, Blom HM, Fokkens WJ. Идиопатический ринит, постоянные поиски. Аллергия. 2005. 60 (12): 1471–81.

PubMed Google ученый

4.

Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012: Европейский позиционный документ по риносинуситу и полипам носа 2012. Резюме для оториноларингологов. Ринология. 2012; 50 (1): 1–12.

PubMed Google ученый

5.

Tosca MA, Cosentino C, Pallestrini E, Riccio AM, Milanese M, Canonica GW и др. Медикаментозное лечение меняет структуру цитокинов при аллергическом и неаллергическом хроническом риносинусите у детей-астматиков. Pediatr Allergy Immunol. 2003. 14 (3): 238–41.

PubMed Google ученый

6.

Hens G, Hellings PW. Нос: привратник и триггер бронхиальной болезни. Ринология. 2006. 44 (3): 179–87.

CAS PubMed Google ученый

7.

Mullol J, Alobid I. Комбинированная пероральная и интраназальная кортикостероидная терапия: прогресс в лечении полипоза носа? Ann Intern Med. 2011. 154 (5): 365–7.

PubMed Google ученый

8.

Santiago T, da Silva JA. Безопасность лечения низкими и средними дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: мифы и реальность на протяжении многих лет. Ann N Y Acad Sci. 2014; 1318: 41–9.

CAS PubMed Google ученый

9.

Руководящий комитет Американской академии педиатрии по повышению качества и управлению. Классифицирующие рекомендации для руководств по клинической практике. Педиатрия. 2004. 114 (3): 874–7.

Google ученый

10.

Marketon JI, Sternberg EM. Рецептор глюкокортикоидов: новая мишень для токсинов. Токсины. 2010. 2 (6): 1357–80.

PubMed PubMed Central Google ученый

11.

Пекетт А.Дж., Райт, округ Колумбия, Ридделл М.С. Влияние глюкокортикоидов на метаболизм липидов жировой ткани. Обмен веществ. 2011. 60 (11): 1500–10.

CAS PubMed Google ученый

12.

Сапольский Р.М., Ромеро Л.М., Мунк, Австралия. Как глюкокортикоиды влияют на стрессовую реакцию? Интеграция разрешающих, подавляющих, стимулирующих и подготовительных действий. Endocr Rev.2000; 21 (1): 55–89.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

13.

Barnes PJ. Глюкокортикостероиды: текущие и будущие направления. Br J Pharmacol. 2011. 163 (1): 29–43.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Busillo JM, Cidlowski JA. Пять R действия глюкокортикоидов во время воспаления: готовность, усиление, подавление, разрешение и восстановление. Trends Endocrinol Metab. 2013; 24 (3): 109–19.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

15.

Mullol J, Lopez E, Roca-Ferrer J, Xaubet A, Pujols L, Fernandez-Morata JC, et al. Влияние местных противовоспалительных препаратов на выживаемость эозинофилов, примированных эпителиальными клетками. Аддитивный эффект глюкокортикоидов и недокромила натрия. Clin Exp Allergy. 1997. 27 (12): 1432–41.

CAS PubMed Google ученый

16.

Fernandes AM, Valera FC, Anselmo-Lima WT. Механизм действия глюкокортикоидов при полипозе носа. Браз Дж Оториноларингол.2008. 74 (2): 279–83.

PubMed Google ученый

17.

Уолтерс Э.Х., Рид Д.В., Джонс Д.П., Уорд С. Нефармакологические и фармакологические вмешательства для предотвращения или уменьшения ремоделирования дыхательных путей. Eur Respir J. 2007; 30 (3): 574–88.

CAS PubMed Google ученый

18.

Pujols L, Mullol J, Torrego A, Picado C. Глюкокортикоидные рецепторы в дыхательных путях человека. Аллергия.2004. 59 (10): 1042–52.

CAS PubMed Google ученый

19.

Беато М., Трасс М., Чавес С. Контроль транскрипции стероидными гормонами. Ann N Y Acad Sci. 1996. 784: 93–123.

CAS PubMed Google ученый

20.

Pujols L, Mullol J, Roca-Ferrer J, Torrego A, Xaubet A, Cidlowski JA, et al. Экспрессия альфа- и бета-изоформ глюкокортикоидных рецепторов в клетках и тканях человека.Am J Physiol Cell Physiol. 2002. 283 (4): C1324–31.

CAS PubMed Google ученый

21.

Heitzer MD, Wolf IM, Sanchez ER, Witchel SF, DeFranco DB. Физиология глюкокортикоидных рецепторов. Rev Endocr Metab Disord. 2007. 8 (4): 321–30.

CAS PubMed Google ученый

22.

Freedman ND, Yamamoto KR. Импортин 7 и импортин альфа / импортин бета являются ядерными рецепторами импорта для рецептора глюкокортикоидов.Mol Biol Cell. 2004. 15 (5): 2276–86.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Pujols L, Mullol J, Picado C. Альфа- и бета-глюкокортикоидные рецепторы: актуальность при заболеваниях дыхательных путей. Curr Allergy Asthma Rep. 2007; 7 (2): 93–9.

CAS PubMed Google ученый

24.

Ray A, Prefontaine KE. Физическая ассоциация и функциональный антагонизм между субъединицей p65 фактора транскрипции NF-каппа B и рецептором глюкокортикоидов.Proc Natl Acad Sci USA. 1994. 91 (2): 752–6.

CAS PubMed Google ученый

25.

Pelaia G, Vatrella A, Cuda G, Maselli R, Marsico SA. Молекулярные механизмы действия кортикостероидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Life Sci. 2003. 72 (14): 1549–61.

CAS PubMed Google ученый

26.

Pujols L, Mullol J, Picado C. Важность глюкокортикоидных рецепторов в верхних и нижних дыхательных путях.Передние биоски. 2010; 15: 789–800.

CAS Google ученый

27.

Pujols L, Mullol J, Benitez P, Torrego A, Xaubet A, de Haro J, et al. Экспрессия альфа- и бета-изоформ глюкокортикоидных рецепторов в слизистой оболочке носа человека и эпителиальных клетках полипов. Respir Med. 2003. 97 (1): 90–6.

PubMed Google ученый

28.

Pujols L, Mullol J, Perez M, Roca-Ferrer J, Juan M, Xaubet A, et al.Экспрессия альфа- и бета-изоформ человеческого глюкокортикоидного рецептора в респираторных эпителиальных клетках человека и их регуляция дексаметазоном. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001. 24 (1): 49–57.

CAS PubMed Google ученый

29.

Pujols L, Alobid I, Benitez P, Martinez-Anton A, Roca-Ferrer J, Fokkens WJ, et al. Регуляция глюкокортикоидных рецепторов в носовых полипах с помощью системных и интраназальных глюкокортикоидов. Аллергия.2008. 63 (10): 1377–86.

CAS PubMed Google ученый

30.

Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, et al. Рекомендации по аллергическому риниту и его влиянию на астму (ARIA): редакция 2010 г. J Allergy Clin Immunol. 2010. 126 (3): 466–76.

PubMed Google ученый

31.

Мельцер Э.О. Роль назальных кортикостероидов в лечении ринита.Immunol Allergy Clin North Am. 2011. 31 (3): 545–60.

PubMed Google ученый

32.

Borum P, Gronborg H, Mygind N. Сезонный аллергический ринит и депо-инъекция кортикостероидов. Оценка эффективности лекарств в начале и в конце сезона на основе подробной записи симптомов. Аллергия. 1987. 42 (1): 26–32.

CAS PubMed Google ученый

33.

Brooks CD, Karl KJ, Francom SF. Пероральный метилпреднизолона ацетат (таблетки медрол) при сезонном рините: изучение дозы и реакции на симптомы. J Clin Pharmacol. 1993. 33 (9): 816–22.

CAS PubMed Google ученый

34.

Laursen LC. Лечение аллергического риноконъюнктивита в Дании. Аллергия. 1987. 42 (7): 556–7.

CAS PubMed Google ученый

35.

Плаут М, Валентин МД. Клиническая практика. Аллергический ринит. N Engl J Med. 2005; 353 (18): 1934–44.

CAS PubMed Google ученый

36.

Bachert C. Стойкий ринит — аллергический или неаллергический? Аллергия. 2004; 59 (Дополнение 76): 11–5 (обсуждение 5) .

PubMed Google ученый

37.

Hellings PW, Klimek L, Cingi C, Agache I, Akdis C, Bachert C, et al.Неаллергический ринит: позиционный документ Европейской академии аллергии и клинической иммунологии. Аллергия. 2017; 72 (11): 1657–65.

CAS PubMed Google ученый

38.

Ван Гервен Л., Альпизар Ю.А., Воутерс М.М., Хох В., Хаубен Э., Йориссен М. и др. Лечение капсаицином снижает носовую гиперреактивность и сверхэкспрессию рецептора 1 подсемейства V, рецептора 1 (TRPV1) временного рецепторного катионного канала у пациентов с идиопатическим ринитом.J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (5): 1332–9, 1339.e1-3.

39.

Прокопакис Э., Николау В., Вардуниотис А., Йориссен М. Назальные проявления системных заболеваний. Б-энт. 2013. 9 (3): 171–84.

CAS PubMed Google ученый

40.

Венекамп Р.П., Томпсон М.Дж., Хейворд Дж., Хенеган С.Дж., Дель Мар С.Б., Перера Р. и др. Системные кортикостероиды при остром синусите. Кокрановская база данных Syst Rev.2014; 3: CD008115.

Google ученый

41.

Венекамп Р.П., Бонтен М.Дж., Роверс М.М., Верхей Т.Дж., Сакс А.П. Системная монотерапия кортикостероидами при клинически диагностированном остром риносинусите: рандомизированное контролируемое исследование. CMAJ. 2012; 184 (14): E751–7.

PubMed PubMed Central Google ученый

42.

Gehanno P, Beauvillain C, Bobin S, Chobaut JC, Desaulty A, Dubreuil C, et al. Краткосрочная терапия амоксициллин-клавуланатом и кортикостероидами при остром синусите: результаты многоцентрового исследования у взрослых.Scand J Infect Dis. 2000. 32 (6): 679–84.

CAS PubMed Google ученый

43.

Klossek JM, Desmonts-Gohler C, Deslandes B, Coriat F, Bordure P, Dubreuil C, et al. Лечение функциональных признаков острого риносинусита верхней челюсти у взрослых. Эффективность и переносимость перорального приема преднизона в течение 3 дней. Presse Med. 2004. 33 (5): 303–9.

PubMed Google ученый

44.

Ratau NP, Snyman JR, Swanepoel C. Краткосрочный курс приема низких доз перорального бетаметазона в качестве дополнения к лечению острого инфекционного синусита: сравнительное исследование с плацебо. Clin Drug Investigation. 2004. 24 (10): 577–82.

CAS PubMed Google ученый

45.

Cannoni M, Sambuc R, San Marco JL, Auquier P, Gorget C, Chiarelli P. Сравнительное исследование эффективности и переносимости преднизолона по сравнению с нифлумовой кислотой при лечении острого синусита у взрослых.Анн Отоларингол Чир Цервикофак. 1990. 107 (4): 276–81.

CAS PubMed Google ученый

46.

Lal D, Hwang PH. Пероральная кортикостероидная терапия при хроническом риносинусите без полипоза: систематический обзор. Int Forum Allergy Rhinol. 2011; 1 (2): 136–43.

PubMed Google ученый

47.

Lal D, Scianna JM, Stankiewicz JA. Эффективность таргетной медикаментозной терапии хронического риносинусита и предикторы неэффективности.Am J Rhinol Allergy. 2009. 23 (4): 396–400.

PubMed Google ученый

48.

Subramanian HN, Schechtman KB, Hamilos DL. Ретроспективный анализ результатов лечения и времени до рецидива после интенсивного лечения хронического синусита. Am J Rhinol. 2002. 16 (6): 303–12.

PubMed Google ученый

49.

Бахерт С., Вагенманн М., Рудак С., Хопкен К., Хиллебрандт М., Ван Д. и др.Роль цитокинов при инфекционном синусите и полипозе носа. Аллергия. 1998. 53 (1): 2–13.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

50.

Kakoi H, Hiraide F. Гистологическое исследование образования и роста носовых полипов. Acta Otolaryngol. 1987. 103 (1–2): 137–44.

CAS PubMed Google ученый

51.

Hamilos DL, Leung DY, Wood R, Meyers A, Stephens JK, Barkans J, et al.Хронический гиперпластический синусит: ассоциация тканевой эозинофилии с экспрессией мРНК колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов и интерлейкина-3. J Allergy Clin Immunol. 1993. 92 (1 Pt 1): 39–48.

CAS PubMed Google ученый

52.

Stoop AE, van der Heijden HA, Biewenga J, van der Baan S. Эозинофилы в полипах носа и слизистой оболочке носа: иммуногистохимическое исследование. J Allergy Clin Immunol. 1993. 91 (2): 616–22.

CAS PubMed Google ученый

53.

Чен Ю.С., Араб С.Ф., Вестхофен М., Лоренцен Дж. Экспрессия мРНК интерлейкина-5, интерлейкина-8 и интерлейкина-10 в остеомеатальном комплексе при полипозе носа. Am J Rhinol. 2005. 19 (2): 117–23.

PubMed Google ученый

54.

Olze H, Forster U, Zuberbier T, Morawietz L, Luger EO. Эозинофильные полипы носа являются богатым источником эотаксина, эотаксина-2 и эотаксина-3.Ринология. 2006. 44 (2): 145–50.

CAS PubMed Google ученый

55.

Head K, Chong LY, Hopkins C, Philpott C, Burton MJ, Schilder AG. Краткосрочные пероральные стероиды для лечения хронического риносинусита. Кокрановская база данных Syst Rev.2016; 4: CD011991.

PubMed Google ученый

56.

Head K, Chong LY, Hopkins C, Philpott C, Schilder AG, Burton MJ. Краткосрочные пероральные стероиды в качестве дополнительной терапии хронического риносинусита.Кокрановская база данных Syst Rev.2016; 4: CD011992.

PubMed Google ученый

57.

Alobid I, Benitez P, Cardelus S, de Borja Callejas F, Lehrer-Coriat E, Pujols L, et al. Пероральные и назальные кортикостероиды улучшают запах, заложенность носа и воспаление при сино-назальном полипозе. Ларингоскоп. 2014; 124 (1): 50–6.

CAS PubMed Google ученый

58.

Alobid I, Benitez P, Pujols L, Maldonado M, Bernal-Sprekelsen M, Morello A, et al.Тяжелый полипоз носа и его влияние на качество жизни. Эффект от короткого курса пероральных стероидов с последующим длительным интраназальным введением стероидов. Ринология. 2006. 44 (1): 8–13.

PubMed Google ученый

59.

Ecevit MC, Erdag TK, Dogan E, Sutay S. Влияние стероидов при хирургии носового полипоза: плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование. Ларингоскоп. 2015; 125 (9): 2041–5.

CAS PubMed Google ученый

60.

Хиссария П., Смит В., Вормальд П. Дж., Тейлор Дж., Вадас М., Гиллис Д. и др. Краткий курс системных кортикостероидов при полипозе придаточных пазух носа: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с оценкой результатов. J Allergy Clin Immunol. 2006. 118 (1): 128–33.

CAS PubMed Google ученый

61.

Kapucu B, Cekin E, Erkul BE, Cincik H, Gungor A, Berber U. Влияние системного, местного и внутриочагового стероидного лечения на уровень апоптоза полипов носа.Otolaryngol Head Neck Surg. 2012. 147 (3): 563–7.

PubMed Google ученый

62.

Kirtsreesakul V, Wongsritrang K, Ruttanaphol S. Клиническая эффективность короткого курса системных стероидов при полипозе носа. Ринология. 2011. 49 (5): 525–32.

PubMed Google ученый

63.

Вайдьянатан С., Барнс М., Уильямсон П., Хопкинсон П., Доннан П. Т., Липуорт Б. Лечение хронического риносинусита с назальным полипозом пероральными стероидами с последующим применением местных стероидов: рандомизированное исследование.Ann Intern Med. 2011. 154 (5): 293–302.

PubMed Google ученый

64.

Van Zele T, Gevaert P, Holtappels G, Beule A, Wormald PJ, Mayr S, et al. Пероральные стероиды и доксициклин: два разных подхода к лечению полипов носа. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (5): 1069.e4–1076.e4.

Google ученый

65.

Bulbul T, Bulbul OG, Guclu O, Bilsel AS, Gursan SO. Влияние глюкокортикоидов на полипоз носа с обнаружением воспалительной реакции путем измерения уровня оксида азота в ткани полипа носа.J Laryngol Otol. 2013; 127 (6): 584–9.

CAS PubMed Google ученый

66.

Ozturk F, Bakirtas A, Ileri F, Turktas I. Эффективность и переносимость системного метилпреднизолона у детей и подростков с хроническим риносинуситом: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (2): 348–52.

CAS PubMed Google ученый

67.

Fraire ME, Sanchez-Vallecillo MV, Zernotti ME, Paoletti OA. Влияние премедикации системными стероидами на кровотечение из операционного поля и видимость во время назосинусальной эндоскопической хирургии. Acta Otorrinolaringol Espanola. 2013; 64 (2): 133–9.

Google ученый

68.

Райт Э.Д., Агравал С. Влияние периоперационных системных стероидов на хирургические результаты у пациентов с хроническим риносинуситом с полипозом: оценка с помощью новой системы оценки периоперационной эндоскопии синуса (POSE).Ларингоскоп. 2007. 117 (11, часть 2, приложение 115): 1–28.

CAS PubMed Google ученый

69.

Sieskiewicz A, Olszewska E, Rogowski M, Grycz E. Предоперационная пероральная терапия кортикостероидами и интраоперационное кровотечение во время функциональной эндоскопической хирургии синуса у пациентов с тяжелым полипозом носа: предварительное исследование. Анн Отол Ринол Ларингол. 2006. 115 (7): 490–4.

PubMed Google ученый

70.

Gunel C, Basak HS, Bleier BS. Пероральные стероиды и интраоперационное кровотечение во время эндоскопической хирургии носовых пазух. Б-энт. 2015; 11 (2): 123–8.

CAS PubMed Google ученый

71.

Pundir V, Pundir J, Lancaster G, Baer S, Kirkland P, Cornet M, et al. Роль кортикостероидов в функциональной эндоскопической хирургии носовых пазух — систематический обзор и метаанализ. Ринология. 2016; 54 (1): 3–19.

PubMed Google ученый

72.

Fokkens WJ, van Drunen C, Georgalas C, Ebbens F. Роль грибов в патогенезе хронического риносинусита: гипотеза отвергнута. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2012; 20 (1): 19–23.

PubMed Google ученый

73.

Бент JP 3rd, Kuhn FA. Диагностика аллергического грибкового гайморита. Otolaryngol Head Neck Surg. 1994. 111 (5): 580–8.

PubMed Google ученый

74.

Луонг А, Марпл БФ. Аллергический грибковый риносинусит. Curr Allergy Asthma Rep. 2004; 4 (6): 465–70.

PubMed Google ученый

75.

Ландсберг Р., Сегев Ю., ДеРоу А., Ландау Т., Хафиф А., Флисс Д.М. Системные кортикостероиды при аллергическом грибковом риносинусите и хроническом риносинусите с полипозом носа: сравнительное исследование. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007. 136 (2): 252–7.

PubMed Google ученый

76.

Вудворт Б.А., Джозеф К., Каплан А.П., Шлоссер Р.Дж. Изменения эотаксина, хемоаттрактанта моноцитов, белка-4, интерлейкина-5 и интерлейкина-13 после системного лечения стероидами полипов носа. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004. 131 (5): 585–9.

PubMed Google ученый

77.

Kupferberg SB, Bent JP 3rd, Kuhn FA. Прогноз при аллергическом грибковом гайморите. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997. 117 (1): 35–41.

CAS PubMed Google ученый

78.

Kuhn FA, Javer AR. Аллергический грибковый синусит: наблюдение через четыре года. Am J Rhinol. 2000. 14 (3): 149–56.

CAS PubMed Google ученый

79.

Дини Н.Л., Роуз Н.Р., Цихакова Д. Эозинофилы при аутоиммунных заболеваниях. Фронт Иммунол. 2017; 8: 484.

PubMed PubMed Central Google ученый

80.

Fauci AS, Wolff SM. Гранулематоз Вегенера: исследования с участием восемнадцати пациентов и обзор литературы.Медицина. 1973; 52 (6): 535–61.

CAS PubMed Google ученый

81.

Guillevin L, Cordier JF, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B, Royer I, et al. Проспективное многоцентровое рандомизированное исследование по сравнению стероидов и пульс-циклофосфамида со стероидами и пероральным циклофосфамидом при лечении генерализованного гранулематоза Вегенера. Rheum артрита. 1997. 40 (12): 2187–98.

CAS PubMed Google ученый

82.

Хоффман Г.С., Ливитт Р.Й., Керр Г.С., Фаучи А.С. Лечение гранулематоза Вегенера глюкокортикоидами и метотрексатом. Rheum артрита. 1992. 35 (11): 1322–13.

CAS PubMed Google ученый

83.

Исследовательская группа по исследованию гранулематоза и этанерцепта Вегенера (WGET). Этанерцепт плюс стандартная терапия гранулематоза Вегенера. N Engl J Med. 2005. 352 (4): 351–61.

Google ученый

84.

Ribi C, Cohen P, Pagnoux C, Mahr A, Arene JP, Lauque D, et al. Лечение синдрома Черга – Стросса без факторов неблагоприятного прогноза: многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с участием семидесяти двух пациентов. Rheum артрита. 2008. 58 (2): 586–94.

CAS PubMed Google ученый

85.

Moosig F, Bremer JP, Hellmich B, Holle JU, Holl-Ulrich K, Laudien M, et al. Стратегия лечения, основанная на центрах васкулита, приводит к улучшению результатов при эозинофильном гранулематозе и полиангиите (Churg – Strauss, EGPA): моноцентрический опыт у 150 пациентов.Ann Rheum Dis. 2013. 72 (6): 1011–7.

PubMed Google ученый

86.

Pagnoux C. Обновления в ANCA-ассоциированном васкулите. Eur J Rheumatol. 2016; 3 (3): 122–33.

PubMed PubMed Central Google ученый

87.

Gross WL, Trabandt A, Csernok E. Патогенез гранулематоза Вегенера. Энн Мед Интерн. 1998. 149 (5): 280–6.

CAS Google ученый

88.

McAdam LP, О’Ханлан Массачусетс, Bluestone R, Pearson CM. Рецидивирующий полихондрит: проспективное исследование 23 пациентов и обзор литературы. Медицина. 1976; 55 (3): 193–215.

CAS PubMed Google ученый

89.

Aubart FC, Ouayoun M, Brauner M, Attali P, Kambouchner M, Valeyre D., et al. Вовлечение носовых пазух при саркоидозе: исследование случай-контроль с участием 20 пациентов. Медицина. 2006. 85 (6): 365–71.

PubMed Google ученый

90.

Муангчан С., ван Волленховен Р.Ф., Бернацкий С.Р., Смит С.Д., Хадсон М., Инанк М. и др. Алгоритмы лечения системной красной волчанки. Arthritis Care Res. 2015; 67 (9): 1237–45.

CAS Google ученый

91.

Туччи М., Кватраро С., Сильвестрис Ф. Синдром Шегрена: аутоиммунное заболевание с отоларингологическим поражением. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005. 25 (3): 139–44.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

92.

Буске Дж. Глобальная инициатива по астме (GINA) и ее цели. Clin Exp Allergy. 2000; 30 (Дополнение 1): 2–5.

PubMed Google ученый

93.

Перлман А.Н., Чандра Р.К., Чанг Д., Конли Д.Б., Трипати-Петерс А., Граммер Л.С. и др. Взаимосвязь между тяжестью хронического риносинусита и полипозом носа, астмой и атопией. Am J Rhinol Allergy. 2009. 23 (2): 145–8.

PubMed PubMed Central Google ученый

94.

Klossek JM, Neukirch F, Pribil C, Jankowski R, Serrano E, Chanal I, et al. Распространенность полипоза носа во Франции: кросс-секционное исследование случай-контроль. Аллергия. 2005. 60 (2): 233–7.

CAS PubMed Google ученый

95.

Zhang N, Van Zele T., Perez-Novo C., Van Bruaene N, Holtappels G, DeRuyck N, et al. Различные типы Т-эффекторных клеток организуют воспаление слизистой оболочки при хроническом заболевании носовых пазух. J Allergy Clin Immunol.2008. 122 (5): 961–8.

CAS PubMed Google ученый

96.

Christie R, Scadding J, Boyd J, Brockbank W, Conybeare E, Duthie J. КОНТРОЛИРУЕМЫЕ испытание эффектов кортизона ацетата при хронической астме; отчет подкомитета по клиническим испытаниям при астме Совету по медицинским исследованиям. Ланцет. 1956; 271 (6947): 798–803.

Google ученый

97.

Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW.Кортикостероиды для предотвращения рецидивов после обострения астмы. Кокрановская база данных Syst Rev.2007; 3: CD000195.

Google ученый

98.

Хасегава Т., Исихара К., Такакура С., Фуджи Х., Нисимура Т., Окадзаки М. и др. Продолжительность приема системных кортикостероидов при лечении обострения астмы; рандомизированное исследование. Intern Med. 2000. 39 (10): 794–7.

CAS PubMed Google ученый

99.

Икеда К., Танно Н., Тамура Дж., Сузуки Х., Осима Т., Шимомура А. и др. Эндоскопическая хирургия носовых пазух улучшает легочную функцию у пациентов с астмой, связанной с хроническим синуситом. Анн Отол Ринол Ларингол. 1999. 108 (4): 355–9.

CAS PubMed Google ученый

100.

Да Силва Дж. А., Джейкобс Дж. В., Кирван Дж. Р., Берс М., Сааг К. Г., Инес Л. Б. и др. Безопасность лечения низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: опубликованные доказательства и данные проспективных исследований.Ann Rheum Dis. 2006. 65 (3): 285–93.

PubMed Google ученый

101.

Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W., Dreher R, et al. Дозозависимые паттерны побочных эффектов, вызванных глюкокортикоидами. Ann Rheum Dis. 2009. 68 (7): 1119–24.

CAS PubMed Google ученый

102.

Мартинес-Девеса П., Патиар С. Оральные стероиды при полипах носа. Кокрановская база данных Syst Rev.2011; 7: CD005232.

Google ученый

103.

Mygind N, Laursen LC, Dahl M. Системное лечение кортикостероидами сезонного аллергического ринита: распространенная, но плохо документированная терапия. Аллергия. 2000. 55 (1): 11–5.

CAS PubMed Google ученый

104.

Hedner P, Persson G. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники после однократной внутримышечной инъекции метилпреднизолона ацетата.Энн Аллергия. 1981; 47 (3): 176–9.

CAS PubMed Google ученый

105.

Laursen LC, Faurschou P, Pals H, Svendsen UG, Weeke B. Внутримышечный бетаметазон дипропионат по сравнению с пероральным преднизолоном у пациентов с сенной лихорадкой. Аллергия. 1987. 42 (3): 168–72.

CAS PubMed Google ученый

106.

Бонфилс П., Халими П., Малинво Д. Подавление надпочечников и остеопороз после лечения полипоза носа.Acta Otolaryngol. 2006. 126 (11): 1195–200.

CAS PubMed Google ученый

107.

Aasbjerg K, Torp-Pedersen C, Vaag A, Backer V. Лечение аллергического ринита инъекциями депо-стероидов увеличивает риск остеопороза и диабета. Respir Med. 2013. 107 (12): 1852–8.

PubMed Google ученый

108.

Раджасекаран К., Сет Р., Абельсон А., Батра ПС. Распространенность метаболических заболеваний костей среди пациентов с хроническим риносинуситом, получавших пероральные глюкокортикоиды.Am J Rhinol Allergy. 2010. 24 (3): 215–9.

PubMed Google ученый

109.

Winblad L, Larsen CG, Hakansson K, Abrahamsen B, von Buchwald C. Риск остеопороза при пероральном стероидном лечении полипоза носа: систематический обзор. Ринология. 2017; 55 (3): 195–201.

CAS PubMed Google ученый

110.

Мацумото Х., Исихара К., Хасегава Т., Умеда Б., Ниими А., Хино М.Влияние ингаляционных кортикостероидов и коротких курсов пероральных кортикостероидов на минеральную плотность костей у пациентов с астмой: 4-летнее продольное исследование. Грудь. 2001. 120 (5): 1468–73.

CAS PubMed Google ученый

111.

Нассер С.М., Эван П.В. Урок недели: лечение депо кортикостероидами при сенной лихорадке, вызывающей аваскулярный некроз обоих бедер. BMJ. 2001. 322 (7302): 1589–91.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

112.

Кеннеди П., Бассиуни А., Псалтис А., Антисдел Дж., Брунворт Дж. Аваскулярный некроз после пероральных кортикостероидов в отоларингологии: клинический случай и обзор литературы. Аллергия на ринол. 2016; 7 (1): 50–4.

Google ученый

113.

Пауэлл К., Чанг С., Нагува С.М., Чима Дж., Гершвин М.Э. Стероид-индуцированный остеонекроз: анализ риска дозирования стероидов. Autoimmun Rev.2010; 9 (11): 721–43.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

114.

Ричардс Р. Краткосрочные кортикостероиды и аваскулярный некроз: медицинские и правовые реалии. Кутис. 2007. 80 (4): 343–8.

PubMed Google ученый

115.

Эрнандес-Диас С., Родригес, Лос-Анджелес. Стероиды и риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Am J Epidemiol. 2001. 153 (11): 1089–93.

CAS PubMed Google ученый

116.

Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, et al.Длительная терапия низкими дозами кортикостероидов при ревматоидном артрите: анализ серьезных побочных эффектов. Am J Med. 1994. 96 (2): 115–23.

CAS PubMed Google ученый

117.

Застрявший А.Е., Миндер CE, Фрей Ф.Дж. Риск инфекционных осложнений у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды. Rev Infect Dis. 1989. 11 (6): 954–63.

CAS PubMed Google ученый

118.

Амератунга Р. Подкожная атрофия ягодиц после инъекции депо стероидов при аллергическом рините. World Allergy Organ J. 2012; 5 (11): 168–9.

PubMed PubMed Central Google ученый

119.

Poetker DM, Smith TL. Медико-правовые последствия обычных ринологических препаратов. Otolaryngol Clin North Am. 2015; 48 (5): 817–26.

PubMed Google ученый

120.

Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Прием глюкокортикоидов по рецепту связан с последующим сердечно-сосудистым заболеванием. Ann Intern Med. 2004. 141 (10): 764–70.

PubMed Google ученый

121.

Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG, et al. Использование пероральных глюкокортикоидов и риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в популяционном исследовании случай-контроль. Сердце. 2004. 90 (8): 859–65.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

122.

Brown ES, Suppes T, Khan DA, Carmody TJ 3rd. Изменения настроения во время всплеска преднизона у амбулаторных больных астмой. J Clin Psychopharmacol. 2002. 22 (1): 55–61.

PubMed Google ученый

123.

Набер Д., Санд П., Хейгл Б. Психопатологические и нейропсихологические эффекты 8-дневного лечения кортикостероидами.Перспективное исследование. Психонейроэндокринология. 1996. 21 (1): 25–31.

CAS PubMed Google ученый

124.

Кампьери М., Фергюсон А., Доу В., Перссон Т., Нильссон Л.Г. Будесонид для приема внутрь так же эффективен, как и преднизолон для приема внутрь при активной болезни Крона. Глобальная исследовательская группа будесонида. Кишечник. 1997. 41 (2): 209–14.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

125.

Бар-Меир С., Човерс Й., Лави А., Абрамович Д., Штернберг А., Лейхтманн Г. и др. Будесонид в сравнении с преднизоном в лечении активной болезни Крона. Израильская группа по изучению будесонида. Гастроэнтерология. 1998. 115 (4): 835–40.

CAS PubMed Google ученый

126.

Hamilos DL. Детский хронический риносинусит. Am J Rhinol Allergy. 2015; 29 (6): 414–20.

PubMed Google ученый

127.

Скорпински Э.В., Ваннелли П.М., Юсеф Э., Брунелл Т., Макгиди С.Дж. Рентгенологические результаты у детей с хроническим риносинуситом и обструкцией остиомеатального комплекса после лечения. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008. 100 (6): 529–32.

PubMed Google ученый

128.

Kelly HW, Van Natta ML, Covar RA, Tonascia J, Green RP, Strunk RC, et al. Влияние длительного использования кортикостероидов на минеральную плотность костной ткани у детей: проспективная продольная оценка в исследовании программы управления детской астмой (CAMP).Педиатрия. 2008; 122 (1): e53–61.

PubMed PubMed Central Google ученый

129.

Tse SM, Kelly HW, Litonjua AA, Van Natta ML, Weiss ST, Tantisira KG, et al. Использование кортикостероидов и увеличение минералов в костях у детей с астмой: модификация эффекта витамином D. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (1): 53.e4–60.e4.

Google ученый

130.

Aljebab F, Choonara I, Conroy S.Длительное отравление пероральными кортикостероидами у детей. Arch Dis Child. 2016; 101 (9): e2.

PubMed Google ученый

131.

Manson SC, Brown RE, Cerulli A, Vidaurre CF. Совокупное бремя побочных эффектов пероральных кортикостероидов и экономические последствия использования стероидов. Respir Med. 2009. 103 (7): 975–94.

PubMed Google ученый

132.

Сарнес Э., Кроффорд Л., Уотсон М., Деннис Г., Кан Х., Басс Д.Частота и стоимость США побочных эффектов, связанных с кортикостероидами: систематический обзор литературы. Clin Ther. 2011. 33 (10): 1413–32.

PubMed Google ученый

133.

Барри Л., Суини Дж., О’Нил С., Прайс Д., Хини Л.Г. Стоимость системной заболеваемости кортикостероидами при тяжелой астме: экономический анализ здравоохранения. Respir Res. 2017; 18 (1): 129.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

134.

Лускин А.Т., Антонова Е.Н., Бродер М.С., Чанг Е.Ю., Омачи Т.А., Ледфорд Д.К. Использование ресурсов здравоохранения и затраты, связанные с возможными побочными эффектами высокого применения пероральных кортикостероидов при астме: анализ, основанный на утверждениях. Clinicoecon Outcomes Res. 2016; 8: 641–8.

PubMed PubMed Central Google ученый

135.

Пису М., Джеймс Н., Сампсел С., Сааг К.Г. Стоимость побочных эффектов, связанных с глюкокортикоидами, при ревматоидном артрите. Ревматология.2005. 44 (6): 781–8.

CAS PubMed Google ученый

136.

Шах М., Чаудхари С., Маклафлин Т.П., Кан Х.Дж., Бектел Б., Деннис Г.Дж. и др. Кумулятивное бремя побочных эффектов пероральных кортикостероидов и экономические последствия использования кортикостероидов у пациентов с системной красной волчанкой. Clin Ther. 2013; 35 (4): 486–97.

PubMed Google ученый

137.

Durham SR, Penagos M.Сублингвальная или подкожная иммунотерапия при аллергическом рините? J Allergy Clin Immunol. 2016; 137 (2): 339.e10–349.e10.

Google ученый

138.

Ganderton MA, Brostoff J, Frankland AW. Сравнение предсезонного и межсезонного аллпираля с Депо-Медроне при летней сенной лихорадке. BMJ. 1969; 1 (5640): 357–8.

CAS PubMed Google ученый

139.

Aasbjerg K, Torp-Pedersen C, Backer V.Специфическая иммунотерапия может значительно снизить потребность в системных стероидах при аллергическом рините. Аллергия. 2012. 67 (11): 1423–143.

CAS PubMed Google ученый

140.

Риверо А., Лян Дж. Биологическая терапия анти-IgE и анти-IL5 в лечении полипоза носа: систематический обзор и метаанализ. Анн Отол Ринол Ларингол. 2017; 126 (11): 739–47.

PubMed Google ученый Астрахань

141.

Де Шрайвер Э., Дерике Л., Калус Л., Хольтаппельс Г., Хеллингс П. У., Ван Зеле Т. и др. Влияние системного лечения на экспрессию периостина отражает их влияние на эозинофильное воспаление при хроническом риносинусите с полипами носа. Ринология. 2017; 55 (2): 152–60.

PubMed Google ученый

142.

Сахота Дж., Робинсон Д.С. Обновленная информация о новых биопрепаратах для трудноизлечимой эозинофильной астмы: влияние реслизумаба. Drug Des Dev Ther.2018; 12: 1173–81.

CAS Google ученый

Назальный спрей будесонид: стероид, используемый для лечения симптомов простуды, вызванных аллергическим ринитом.

Назальный спрей будесонид необходимо использовать регулярно, чтобы он подействовал.

Обычно вы используете спрей один или два раза в день (один раз утром и один раз ночью). Обычная доза составляет 1-2 распыления в каждую ноздрю.

Следуйте инструкциям, прилагаемым к назальному спрею.Не используйте больше максимального количества спреев за 24 часа.

Если вы используете новую бутылку, она не сработает при первом нажатии на спрей. Прокачайте спрей несколько раз, пока не начнет выходить мелкий туман. Вам также потребуется сделать это, если вы не использовали бутылку в течение нескольких дней.

Осторожно встряхните бутылку и снимите крышку.

1. Осторожно высморкайтесь.
2. Закройте 1 ноздрю, прижав палец к носу.
3. Слегка наклоните голову вперед и осторожно введите насадку в другую ноздрю.
4. Медленно вдохните через нос и надавите пальцами на самую широкую часть насадки, чтобы один раз впрыснуть спрей в ноздрю.
5. Выдохните через рот.
6. Повторите шаги 3 и 4 еще раз, чтобы распылить второй спрей в ту же ноздрю, если он вам нужен.

Повторите процесс с другой ноздрей, если она вам нужна.

После использования спрея протрите сопло чистой тканью и закройте колпачок.

Будет ли моя доза увеличиваться или уменьшаться?

Как только ваши симптомы будут под контролем, вы сможете реже использовать назальный спрей.Например, вы можете перейти от 2 спрея к 1 спрею в каждую ноздрю утром.

Если вы купили назальный спрей будесонид в аптеке, прекратите его использование, если вы считаете, что он вам больше не нужен. Если вы не уверены, когда следует остановиться, посоветуйтесь с фармацевтом. Не используйте его непрерывно более 3 месяцев, не посоветовавшись с врачом.

Если после уменьшения дозы ваши симптомы ухудшатся, возможно, вы захотите увеличить ее снова.

Если у вас есть назальный спрей будесонид по рецепту, ваш врач скажет вам, как часто использовать назальный спрей и когда следует изменить дозу.

Что делать, если я забуду его использовать?

Если вы забыли использовать дозу, используйте ее, как только вспомните. Если только не пришло время для вашей следующей дозы, в этом случае пропустите пропущенную дозу и примите следующую, как обычно.

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Если вы часто забываете о дозах, можно установить будильник, чтобы напомнить вам. Вы также можете попросить своего фармацевта посоветоваться о других способах помочь вам не забыть принимать лекарство.

Что делать, если я употребляю слишком много?

Случайное использование слишком большого количества назального спрея будесонид вряд ли нанесет вам вред.

Влияние назальных капель рекомбинантного человеческого интерферона альфа на профилактику пневмонии COVID-19 для медицинского персонала в зоне эпидемии

Название: Влияние назальных капель рекомбинантного человеческого интерферона альфа на профилактику пневмонии COVID-19 для медицинского персонала в зоне эпидемии

ОБЪЕМ: 21 ВЫПУСК: 10

Автор (ы): Чжунцзи Мэн, Тонгю Ван, Ли Чен, Синьхэ Чен, Лунти Ли, Сюэцинь Цинь, Хай Ли * и Цзе Луо *

Принадлежность: Группа профилактики и контроля новой коронавирусной пневмонии, больница Тайхэ, Медицинский университет Хубэй, 442000, Шиянь, провинция Хубэй, отделение гастроэнтерологии, больница Ренджи, медицинская школа, Шанхайский университет Цзяо Тонг, 200127, Шанхай, новая коронавирусная пневмония Группа профилактики и контроля, больница Тайхэ, Медицинский университет Хубэй, 442000, Шиянь, провинция Хубэй, группа профилактики и контроля новой коронавирусной пневмонии, больница Тайхэ, Медицинский университет Хубэй, 442000, Шиянь, провинция Хубэй, Группа профилактики и контроля новой коронавирусной пневмонии, Тайхэ Больница, Медицинский университет Хубэй, 442000, Шиянь, Хубэй, Группа профилактики и контроля новой коронавирусной пневмонии, Больница Тайхэ, Медицинский университет Хубэй, 442000, Шиянь, Хубэй, отделение гастроэнтерологии, Больница Ренджи, Медицинская школа, Шанхайский университет Цзяо Тонг , 200127, Шанхай, Группа профилактики и контроля новой коронавирусной пневмонии, Госпиталь Тайхэ, Медицинский университет Хубэй, 4 42000, Шиянь, Хубэй

Ключевые слова: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), респираторный синдром, профилактика, медицинский персонал, тимозин-α1, IFN-α капли в нос.

Реферат:

Предыстория: коронавирус 2 (SARS-CoV-2) тяжелого острого респираторного синдрома, известен Коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19) вызвала шестую чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения в мире. Медицинский персонал, находящийся на переднем крае борьбы с пандемией, подвержен высокому риску заражения. Поэтому разработка защитного вмешательства для медицинского персонала имеет большое значение.

Цель: Целью исследования было изучить эффективность и безопасность рекомбинантных человеческих назальные капли с интерфероном альфа (rhIFN-α) для профилактики коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) через введение его медицинскому персоналу.Методы: это было проспективное открытое клиническое исследование с параллельным назначением вмешательств. на 2944 медперсонала, включая врачей и медсестер из больницы Тайхэ города Шиян, Провинция Хубэй, Китай, с 21 января 2020 г. по 30 июля 2020 г. Участники разделились на две группы низкого и высокого риска по уровню прямого воздействия Больные COVID-19. Лица из группы низкого риска получали капли в нос с rhIFN-α по 1 разу. месяц в дополнение к защите первого уровня, а группа высокого риска получила комбинацию Назальные капли rhIFN-α в сочетании с тимозином-α1 с протоколом защиты второго или третьего уровня.Более того, новая пневмония COVID-19, диагностированная с помощью компьютерной томографии грудной клетки. (КТ) через тридцать дней было основным результатом. Побочные реакции были зарегистрированы у всех участников. Результаты: 2415 из 2944 человек относились к группе низкого риска, а 529 — к группе высокого риска. группа. Через тридцать дней пневмонии COVID-19 не было ни в одной из групп. Легочный КТ-сканирование было отрицательным на пневмонию COVID-19 в обеих группах без новых клинических симптомов. Во время вмешательства серьезных побочных эффектов не наблюдалось.Заключение: назальные капли с rhIFN-α вместе с дополнительными средствами защиты, основанными на стандартных физических условиях. изоляция может эффективно защитить медицинский персонал от пневмонии COVID-19.

Противовирусное действие интерферона I типа человека при респираторных и повторных вирусных инфекциях

Интерфероны I типа (IFN-I) представляют собой группу родственных белков, которые помогают регулировать активность иммунной системы и играют ключевую роль в защите организма от вирусных инфекций. При инфицировании IFN-I быстро секретируется и вызывает широкий спектр эффектов, которые не только действуют на клетки врожденного иммунитета, но также модулируют адаптивную иммунную систему.Хотя IFN-I и многие стимулированные IFN гены хорошо известны своей защитной противовирусной ролью, недавние исследования связывают их с потенциальными патогенными функциями. В этом обзоре мы суммируем текущие знания о сложных эффектах человеческих ответов IFN-I на респираторные, а также на повторное появление флавивирусных инфекций, имеющих значение для общественного здравоохранения, и молекулярные механизмы, с помощью которых вирусные белки противодействуют установлению противовирусной защиты хозяина. Обсуждаются противовирусные эффекты и иммунная модуляция генов, стимулированных IFN, для противодействия патогенам и борьбы с ними.Понимание механизмов этих процессов будет иметь решающее значение для определения того, как можно эффективно контролировать репликацию вируса, а также для разработки безопасных и эффективных вакцин и новых терапевтических стратегий.

1. Введение

Интерфероны типа I (IFN-I) являются членами большого семейства сигнальных белков, известных своей мощной противовирусной активностью. IFN-I был открыт в 1957 году Линденманном и Айзексом и получил свое название на основании способности препятствовать репликации вируса гриппа в культуре клеток кур [1–3].В последние годы знания о механизме производства IFN-I быстро расширились.

IFN-I продуцируется большинством типов клеток, наиболее известными членами этой группы являются IFN- α и IFN- β , а также IFN- ο , IFN- δ , IFN- κ , IFN- ε , IFN- τ и IFN- ω [4, 5], которые непосредственно опосредуют мощный противовирусный ответ. IFN- α включает 13 частично гомологичных членов, кодируемых хромосомой 9, тогда как IFN- β состоит из одного члена, и ген расположен на хромосоме 12 [4].

Продукция IFN-I происходит главным образом, когда рецепторы распознавания образов (PRR), присутствующие на поверхности клетки или в цитозольном компартменте практически всех типов клеток, стимулируются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) [6-8]. Наиболее широко изученными PRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR). У человека идентифицировано десять различных TLR, каждый из которых обнаруживает PAMP либо на поверхности клетки, либо в просвете внутриклеточных везикул, таких как эндосомы или лизосомы, и участвуют в распознавании конкретного типа PAMP [6].TLR распознают различные компоненты патогенов, включая двухцепочечную РНК (dsRNA) (TLR-3), одноцепочечную РНК (ssRNA) (TLR-7) или CpG ДНК [6, 9, 10]. Другие PPR включают индуцируемые ретиноевой кислотой ген-I- (RIG-I-) подобные рецепторы (RLR) и нуклеотид-связывающие домены олигомеризации (NOD-) подобные рецепторы (NLR).

Распознавание лигандов TLR приводит к привлечению адаптерных молекул, которые содержат рецепторы интерлейкина-1 Toll (TIR), таких как адаптер, содержащий TIR-домен (TRIF), связанная с TRIF молекула адаптера (TRAM), ген первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) или адаптерный белок, содержащий TIR-домен (TIRAP), ведущий к активации молекулярных каскадов, которые в конечном итоге способствуют активации ядерных факторов транскрипции, таких как ядерный фактор κ B (NF- κ B), IFN регуляторный фактор 3 (IRF-3) и 7 (IRF-7) [11, 12], что приводит к индукции генов, кодирующих IFN-I (рис. 1 (а)).

И IFN- α , и IFN- β используют один и тот же рецептор, IFN- α / β рецептор (IFNAR), который экспрессируется на самых разных типах клеток [5] (Рисунок 1 ( б)). Этот рецептор связан с янус-киназой 1 (JAK1) и тирозинкиназой 2 (TYK2). Связывание IFN- α / IFN- β с IFNAR активирует JAK1 и TYK2, которые впоследствии фосфорилируют трансдуктор сигнала фактора транскрипции и активатор транскрипции 1 (STAT1) и STAT2 [13], среди других менее охарактеризованных факторов транскрипции, таких как STAT3. , STAT4 и STAT5.После фосфорилирования эти факторы связываются с IRF-9 с образованием комплекса генного фактора 3, стимулированного IFN (ISGF3). В ядре этот комплекс связывает специфические последовательности ДНК, содержащие IFN-стимулированные ответные элементы (ISRE), которые способствуют транскрипции сотен IFN-стимулированных генов (ISG), включая IRF-1, IRF-7, IRF-8 и IRF-9. , функция которого заключается в подавлении репликации вируса и индукции противовирусного ответа в области инфицированной клетки [13–15]. Некоторые ISG были широко изучены; наиболее известные члены включают IFN-дцРНК-зависимую протеинкиназу R (PKR), 2-5-олигоаденилатсинтетазу (OAS), IFN-индуцируемые трансмембранные белки (IFITM), дцРНК-специфическую аденозиндезаминазу (ADAR) и белок устойчивости к миксовирусу A (MxA). и B (MxB) [16, 17].

Вирусный инфекционный цикл состоит из нескольких этапов, и ISG нацелены на разные этапы вирусного цикла. Например, PKR, которая была среди первых описанных ISG, представляет собой PRR, которая распознает дцРНК, индуцируя продукцию IFN и дальнейшую продукцию ISG [18]. PKR инактивирует eIF-2 α , что приводит к глобальной блокировке трансляции как вирусной, так и клеточной мРНК [19]. OAS также активируется цитоплазматической дцРНК и впоследствии участвует в деградации РНК (через РНКазу L), способствуя ингибированию синтеза белка и, следовательно, репликации вируса [20].В случае IFITM четыре члена (IFITM-1, IFITM-2, IFITM-3 и IFITM-5) присутствуют в эндосомах и лизосомах и играют решающую роль в ингибировании вирусов, которым для эффективного инфицирования требуются везикулы [ 21]. ADAR — это фермент редактирования нуклеиновой кислоты, который нарушает спаривание оснований. ADAR катализирует дезаминирование аденозина (A) с образованием инозина (I) в дцРНК, вызывая замену пары оснований AU на IU, что вызывает дестабилизацию дцРНК [22]. С другой стороны, MxA и MxB играют критическую роль во время проникновения вируса; в то время как MxA действует на ранних стадиях инфекции после того, как вирус пересек плазматическую мембрану, MxB действует на ядерной стадии, ингибируя проникновение в ядро ​​[23, 24].

Дендритные клетки (ДК) играют ключевую роль в производстве IFN-I. Хотя и миелоидные DC (mDC), и плазматические DC (pDC) продуцируют IFN, последний экспрессирует специализированные TLR-7 и TLR-9 и имеет высокую конститутивную экспрессию IRF-7, что позволяет им реагировать на вирусы быстрым и чрезвычайно надежным IFN. — производство α [25–27]. После активации и продукции IFN, pDC созревают в антигенпрезентирующие клетки (APC), служащие ключевым звеном между врожденным и адаптивным иммунными ответами [28].Кроме того, DC продуцируют IL-12, который заставляет наивные Т-клетки вызывать ответы типа Th2, а также IFN- α , который увеличивает частоту IFN- γ , продуцирующего CD4 ⁺ Т-клетки [29]. Более того, IFN-I также усиливает ответы естественных киллеров (NK) и CD8 ⁺ Т-клеток, способствуя как выживанию, так и клональной экспансии последних [30–32]. IFN- α и IFN- β приводят к немедленному врожденному противовирусному ответу и стимулируют адаптивную иммунную систему, воздействуя на миелоидные клетки, NK-клетки, Т-клетки и B-клетки, чтобы вызвать адекватный Th2-смещенный иммунный ответ [16, 33].

С момента своего открытия роль IFN как важного игрока иммунной системы против вирусных инфекций стала очевидной. Хотя IFN известен своей врожденной полезной реакцией, недавние исследования также связали эти иммунные медиаторы с патогенезом.

В этом обзоре суммируются текущие знания о роли IFN-I в респираторных вирусах и повторных флавивирусных инфекциях (таблица 1), а также о стратегиях, которые различные вирусы адаптируют для подавления ответов IFN-I, в основном с акцентом на исследованиях на клетках человека и субъектах. .

912 912 912 912 Вирус гриппа in vitro) Возраст и преждевременные роды были независимо связаны с ослабленным RIG-I-зависимым IFN- α ответы 9 1242 Защитный 912 in vitro ) WNV при более высоких концентрациях α-IFN эффективность в борьбе с репликацией JEV42 Защитный IFN 2b терапия менингоэнцефалита показала положительный эффект на раннее неврологическое течение болезни и клиническое улучшение Вирус Модель Эффект Основной результат Ссылки Человек ( in vivo ) Защитный Госпитализированные субъекты обнаруживают обогащение по минорному аллелю IFITM3 , который приводит к снижению рестрикции вируса гриппа [70] Человек () in vivo Патогенный Высокий уровень IFN- α 2 при зачислении предсказывал прогрессирование до тяжелого заболевания [278] RSV Человек ( [89] Человек ( in vivo ) Защитный Младенцы с тяжелым бронхиолитом RSV имеют более низкие уровни IFN типа I [90 ] hMPV Мышь ( in vivo ) Патогенный IFN-I способствовал патогенезу заболевания из-за усиления воспалительного заболевания легких во время инфекции PIV Человек ( in vivo ) Защитный Среднее количество вируса в секретах детей с интерфероном было значительно ниже по сравнению с детьми без детектируемого интерферона [65, 117] ВСР Человек ( in vitro ) Человек ( in vivo ) Экзогенный IFN- α , IFN- β значительно снижают репликацию ВСР [130, 131] HCoV Человеческий ( ) in vivo Высокие уровни IFN коррелировали с ранними последствиями [148] Человек ( in vivo ) Защитный Пациенты, получавшие IFN, демонстрируют клинический ответ Новые флавивирусы DENV Человек ( in vivo ) Защитный Наблюдаются более высокие уровни α42 у пациентов с более мягкой формой IFN- 911- 911- [77, 190, 193–196] Человек ( in vivo ) Патогенный Высокий у нее уровни IFN- β в тяжелой и тяжелой формах.Дети с нетяжелой денге [197] Человек ( in vivo ) Патогенный Более высокие уровни IFN- β у пациентов с первичной DHF по сравнению с пациентами с первичной DF [198] ZIKV Человек ( in vivo ) Защитный SNP в TLR-3, снижающий ответ IFN-I, был связан с микроцефалией у новорожденных [232] Защитный Репликация азиатского штамма ZIKV Brazil 2015 (связанного с нарушениями развития нервной системы) была менее чувствительна к IFN-I по сравнению с другими штаммами ZIKV [233] Человек ( in vitro ) Защитный PI3K, который индуцирует IFN-I, контролирует инфекцию WNV [238] Человек ( in vitro ) Защитный Ранняя активация передачи сигналов RLR или IFN-I может блокировать инфекцию WNV [239] Человек ( in vivo ) Инклюзивно — Лечение α хорошо переносится и может иметь потенциальные положительные эффекты из-за лечения или случайности [293–296] YFV Человек ( in vitro ) Защитный / патогенные ISG, ингибирующие или усиливающие репликацию вируса [258] JEV Человеческий ( in vitro ) Защитный [297] Человек ( in vivo ) Не доказано 912 47 Нет пользы от лечения IFN- α 2a у детей с инфекцией JEV [298] SLEV Человек ( in vivo ) [299, 300]

2.Ответы человеческого IFN-I на вирусные патогены

2.1. Респираторные вирусы человека

Респираторные вирусы, включая вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), метапневмовирус человека (hMPV), вирус парагриппа (PIV), риновирус человека (HRV) и коронавирус человека (HCoV), являются основной причиной респираторных заболеваний и смертность людей [34–36]. Заболевание может варьироваться от легкой или бессимптомной инфекции верхних дыхательных путей до тяжелого свистящего дыхания, бронхиолита, пневмонии или смерти.Многочисленные факторы могут увеличить риск тяжелого заболевания, включая неврологические состояния, хронические заболевания легких и / или сердца, метаболические нарушения или ослабленную иммунную систему [37]. Однако большинство тяжелых случаев встречается у ранее здоровых людей [34, 35].

Когда клетка инфицирована, вирусное зондирование активирует пути, которые запускают иммунные ответы хозяина. Присутствие вируса выявляется с помощью нескольких отдельных PRR, включая TLR-2, 3, 4, 6, 7 и 8, RLR, включая пути RIG-I и MDA5 среди других [38-40].Эти сигнальные пути сходятся на IRF-3 / IRF-7 и NF- κ B, которые способствуют индукции IFN-I, который ингибирует репликацию вируса и способствует инициации более специфических адаптивных иммунных ответов [40]. IFN- α и IFN- β связываются с рецепторными комплексами, которые активируют фосфорилирование STAT1 и STAT2. IRF-9 связывается с гетеродимерами STAT1 / STAT2, образуя комплекс ISGF3, который перемещается в ядро, чтобы индуцировать транскрипцию ISG и поддерживать антивирусное состояние внутри клетки [39, 41].

Респираторные вирусы, как и другие патогены, нацелены на основные молекулы иммунного каскада, чтобы избежать ответа хозяина. Подобно другим различным вирусам, одна из основных стратегий, используемых респираторными вирусами, состоит в том, чтобы модулировать, уклоняться или ингибировать ответ IFN, который делает возможной репликацию и передачу вируса [41–43].

2.1.1. Вирус гриппа

Вирус гриппа представляет собой вирус ssRNA с отрицательным смыслом, который принадлежит к семейству Orthomyxoviridae . Этот патоген является основной причиной респираторных заболеваний у людей и вызывает ежегодные эпидемии и пандемии разной степени тяжести [44].Субпопуляциями человека, наиболее уязвимыми к вирусным инфекциям гриппа, являются дети, беременные женщины и люди старше 65 лет.

Вирус гриппа в первую очередь распознается двумя разными типами PRR: RLR и TLR. Что касается семейства RLR, RIG-I, LGP2 и MDA5 воспринимают вирусную РНК во время репликации вируса в цитоплазме [45–47]. После активации RIG-I и MDA5 взаимодействуют с митохондриальным антивирусным сигнальным белком (MAVS), что приводит к активации NF- κ B и IRF-3 для стимуляции продукции IFN (рис. 2).С другой стороны, LGP2 был связан с регуляцией активации RIG и MDA5 [48]. Два разных TLR активируются вирусом гриппа, TLR-3 и TLR-7. Стимуляция TLR-3 в DC и макрофагах передает сигнал через TRIF, активируя IRF-3 / NF- κ B, что приводит к секреции IFN- β . С другой стороны, TLR-7 в DC активирует MyD88, который активирует IRF-7 и продуцирует секрецию как IFN- α , так и IFN- β [49, 50].

NS1 вируса гриппа подавляет синтез IFN с помощью нескольких различных механизмов [51–54] (рис. 3).Во-первых, он ограничивает пре-транскрипционную индукцию IFN, образуя комплекс с RIG-I и ограничивая его передачу сигналов [55, 56]. Во-вторых, он напрямую ограничивает степень противовирусного состояния, ингибируя PKR за счет секвестрации дцРНК и путем образования комплекса с PKR, избегая его активации [57, 58]. В-третьих, он ингибирует созревание мРНК, вмешиваясь в эффекторный домен 3-концевого процессинга [59]. Наконец, NS1 активирует фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K), которые могут задерживать апоптоз инфицированных клеток [60].

Доказательства, подтверждающие роль IFN-I при инфицировании гриппом в популяциях людей, ограничены. Большая часть доступной информации сосредоточена на исследованиях на животных, которые дали неоднозначные результаты. В то время как одни исследования обнаружили защитную роль IFN-I, другие не обнаружили его эффекта или даже патогенной роли [61–64]. Первоначально Hall et al. обнаружили, что повышенная продукция IFN в смывах для носа у детей, инфицированных вирусом гриппа, была связана со снижением выделения вируса [65].Последующие исследования выявили высокие уровни IFN-I у грудных детей, инфицированных вирусом гриппа, что подтверждает гипотезу о том, что грудное вскармливание защищает от респираторной вирусной инфекции [66, 67]. Кроме того, исследование пожилых людей продемонстрировало, что продукция IFN- α снижается во время инфицирования вирусом гриппа, и предположило, что это нарушение может вызвать множественные дефекты в их врожденных и адаптивных иммунных ответах, которые могут привести к увеличению степени тяжести [68].Аналогичным образом, другие исследования показали, что беременные женщины имеют ослабленный ответ IFN- α на вирус гриппа [69].

Как упоминалось ранее, IFITM представляют собой семейство индуцированных интерфероном антивирусных факторов рестрикции с конститутивными экспрессиями в различных типах клеток, которые, как известно, индуцируются IFN-I. Последние данные показали, что ISG IFITM3 является мощным противовирусным фактором в ограничении инфицирования вирусом гриппа, а снижение его экспрессии приводит к более высокому риску госпитализации [70, 71].

2.1.2. Респираторно-синцитиальный вирус (RSV)

RSV — распространенный вирус, принадлежащий к семейству Paramyxoviridae . RSV — это вирус ssRNA с отрицательным смыслом, который вызывает широкий спектр симптомов, а степень тяжести может варьироваться от легкой до летальной [59]. RSV особенно тяжелое течение у младенцев, пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом [72, 73]. Несмотря на годы исследований, RSV является единственным основным этиологическим агентом острой инфекции нижних дыхательных путей (ALRI), для которой не существует вакцины или специальных методов лечения.

Несколько PRR участвуют в распознавании RSV, включая TLR (TLR-2, TLR-3, TLR-4 и TLR-7), RLR (RIG-I и MDA5) и NLR (NOD-2). Продукция IFN-I во время RSV-инфекции активируется разными механизмами (рис. 4). TLR-3 обнаруживает дцРНК во время репликации вируса и передает сигнал через TRIF, который активирует продукцию IFN- α через NF- κ B и путь IRF-3 [74]. Другими важными PRR для продукции IFN-I являются RIG-I и MDA5, которые впоследствии связывают MAVS. Это рекрутирует TRAF2 / 6 и TRAF3, что приводит к активации IRF-7 и IRF-3 через NF- κ B [75].Вместе эти IRF стимулируют последовательности ISRE, которые способствуют продукции IFN-I [76, 77]. NLR также играют роль в активации пути IFN-I. NOD-2 может распознавать оцРНК RSV, таким образом, опосредуя пути активации IRF-3 и NF- κ B и приводя к продукции IFN- β [78].

Хотя RSV может приводить к продукции IFN-I множественными путями, было установлено, что этот вирус, в частности, является плохим стимулятором IFN-I. В отличие от других респираторных вирусов, исследования показали ограниченную роль IFN в ответ на инфекцию RSV [65, 79, 80].Таким образом, NS1 и NS2 (2 белка, кодируемые RSV), по-видимому, взаимодействуют (и мешают) с несколькими молекулами пути IFN (RIG-I, TRAF3 и IRF-3), которые затем препятствуют синтезу IFN [81–84] (Рисунок 3). Исследования белков NS1 и NS2 RSV показали, что они имеют решающее значение для репликации вируса in vitro, , однако, благодаря антагонизму IFN-I, они способствуют адекватной репликации RSV in vivo, (и in vitro, ) [85]. Используя интерференционную РНК, которая позволяет ингибировать NS1, была увеличена экспрессия IFN- α и IFN- β , и это увеличение было связано со снижением вирусного титра [86].С другой стороны, было показано, что NS2 является основным антагонистом IFN-I, связанным с путем STAT-2 [82, 87], таким образом, ингибируя ответы IFN- α и IFN- β посредством передачи сигналов JAK / STAT. [82, 88].

Одно интересное исследование Marr et al. показали, что индуцированная RSV экспрессия IFN- α первичными pDC, подвергшимися воздействию RSV, сильно коррелирует с возрастом, наблюдая более высокую экспрессию IFN- α у здоровых взрослых, за которыми следуют дети дошкольного возраста и практически без экспрессии у здоровых доношенных детей [89].Этот анализ врожденного иммунитета развития, связанного с плохой продукцией IFN-I в течение первого года жизни, предполагает роль IFN-I в патогенезе RSV. Дефицит сигнальных событий MAVS или RIG-I может объяснить этот дефицит. Кроме того, у младенцев с тяжелым бронхиолитом уровень IFN-I ниже, чем у детей с умеренным заболеванием [90]. Взятые вместе, эти результаты предполагают критическую роль IFN-I в инфекции RSV.

2.1.3. Метапневмовирус человека (hMPV)

hMPV является членом семейства Paramyxoviridae , рода Metapneumovirus [91].Выделенный в 2001 году [91], hMPV представляет собой несегментированный РНК-вирус с отрицательной цепью [92], который был связан с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей с симптомами от простуды до пневмонии. hMPV особенно поражает детей, пожилых людей и людей с ослабленным иммунитетом [93]. Во всем мире hMPV признан второй по частоте причиной бронхиолита и пневмонии у детей в возрасте до 5 лет [94]. Несмотря на то, что hMPV является клинически значимым патогеном, вакцины в настоящее время нет.

Подобно RSV, описаны два основных пути секреции IFN-I во время инфекции hMPV. Каждый путь включает разные типы PRR, один использует RLR, а другой TLR. Первый в основном активируется RIG-I и MDA5, тогда как второй включает TLR-3 и TLR-7. Опосредованная RIG-I и MDA5 передача сигнала начинается, когда вирусная РНК ощущается в цитозоле. Это распознавание приводит к активации IRF-3 и IRF-7 через путь MAVS [75, 95, 96]. TLR-3 активирует путь IFN через IRF-3 и TLR-7 через IRF-7.

Стоит отметить, что подавляющее большинство клеток экспрессируют IRF-7 только после активации IRF-3 (который экспрессируется конститутивно и активируется по существу путем RIG-I / MAVS) или в ответ на IFN. Важно отметить, что TLR-7 является основным PRR, который участвует в распознавании hMPV с помощью pDC, тогда как MDA5-MAVS является основным путем, опосредующим восприятие hMPV в обычных DC [75].

Как и другие респираторные вирусы, данные свидетельствуют о том, что hMPV обладает механизмами уклонения от продукции IFN-I посредством вмешательства в TLR- и RLR-зависимые пути наблюдения.Ранние исследования, опубликованные Dinwiddie et al. показали, что hMPV может ингибировать путь IFN- α в клетках A549. Следовательно, этот вирус устраняет путь IFN- α и нижестоящую передачу сигналов ISG посредством механизмов, которые регулируют активацию STAT1 [97]. Одно исследование, подтверждающее эту информацию, показало, что hMPV подавляет ответы IFN-I посредством механизмов, включающих регуляцию STAT1, STAT2, JAK1, TYK2 и поверхностную экспрессию IFNAR1 [98]. Белки hMPV нарушают активацию PPR посредством нескольких различных механизмов.Белок hMPV M2-2 мешает адаптеру MyD88, критическому компоненту активации провоспалительных генов. Этот белок также взаимодействует с MAVS, изменяя продукцию IFN- β , а также предотвращает фосфорилирование IRF-3 [99]. Кроме того, белок G hMPV изменяет распознавание RIG-I, тем самым влияя на секрецию IFN, а небольшой гидрофобный белок может ингибировать NF- κ B, который является важным компонентом пути IFN [100]. Наконец, фосфопротеин B1 hMPV препятствует распознаванию RIG-I [75].

Исследования, описывающие роль IFN-I в инфекциях hMPV у людей, очень ограничены. Одно исследование показало, что IFN- β индуцировался после инфицирования hMPV у детей [101]. Кроме того, о вредном эффекте IFN-I сообщалось на мышиной модели, в которой IFN-I вносил вклад в патогенез заболевания из-за усиления воспалительного заболевания легких во время инфекции [102].

2.1.4. Вирусы парагриппа (PIV)

PIV представляют собой группу безоболочечных вирусов оцРНК с отрицательным смыслом, которые принадлежат к семейству Paramyxoviridae . Впервые выделенные в 1950-х годах, PIV состоят из пяти различных (антигенных и генетических) типов: PIV-1, PIV-2, PIV-3 и PIV-4 с двумя подтипами PIV-4a и PIV-4b [59, 103 ]. Вирус был назван Parainfluenza , потому что он вызывает гриппоподобное заболевание, имеет липидную оболочку, гемагглютинацию и нейраминидазную активность [59]. Во всем мире PIV являются важными причинами заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Хотя PIV-инфекции, как правило, проходят самостоятельно, некоторым пациентам требуется госпитализация, и заболевание может привести к смерти, особенно у детей в возрасте до пяти лет [104], пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом.

Все PIV кодируют 6 универсальных белков, N, P, M, F, HM и L, и по крайней мере один дополнительный белок из гена P (C, V, D, W и I), который не является существенным для вирусная репликация [59].

Врожденный иммунный ответ на PIV недостаточно изучен, и мало что известно о сигнальных путях. В отличие от других респираторных вирусов, передача сигналов TLR не описана, но считается, что она играет роль в активации пути IFN во время инфекции PIV. Что касается RLR, исследование показало, что RIG-I участвует в индукции IFN-I через IRF-3 после инфицирования PIV-3 [105].Кроме того, было обнаружено, что MDA5 активируется продуктами деградации РНКазы L из PIV [106].

Известно, что эта группа вирусов кодирует белки, которые блокируют врожденный иммунный ответ на вирусные инфекции, обеспечивая репликацию PIV. Как упоминалось выше, синтез РНК патогена обеспечивает сильные стимулы для развития иммунного ответа IFN. PIV-1 и PIV-3 кодируют белки C, тогда как PIV-2 кодирует белок V. Оба белка, C и V, участвуют в блокаде индукции IFN-I, предотвращая активацию PKR [107–110].Вирусная стратегия в случае PIV-1 и PIV-3 состоит в том, чтобы избежать продукции IFN. PIV-1 не ингибирует путь IFN, учитывая, что синтез вирусной РНК может активировать продукцию IFN. Скорее, вирусный белок C модулирует продукцию своей РНК, предотвращая активацию MDA5 [109, 111]. Этот белок также вмешивается в STAT1, избегая передачи сигналов по этому пути и, следовательно, продукции IFN [112]. Белок V PIV-2 по-разному влияет на продукцию IFN. Один из механизмов — ингибирование активации MDA5 [113].Кроме того, было показано, что высококонсервативный Cys-богатый домен V-белка необходим и достаточен для ограничения активации промотора IFN- β [114]. Наконец, белок V вмешивается в путь IFN, отменяя передачу сигналов STAT2 [115]. Интересно, что есть данные, которые показывают, что этот белок также регулирует продукцию вирусной РНК (как белок C PIV) [116].

В целом, мало что известно об ответе IFN-I после инфицирования PIV в популяционных исследованиях на людях.Ранняя работа обнаружила IFN-I у пациентов с первичной инфекцией PIV [65]. Эксперименты in vitro показали, что PIV-2 индуцировал IFN-α на 2-й день постинфекции, PIV-3 на 3-й день, и что PIV-1 не продуцировал эту молекулу. Было показано, что продукция IFN- β низка для всех серотипов [117].

2.1.5. Риновирус человека (HRV)

HRV представляет собой небольшой безоболочечный вирус с положительным смыслом ssRNA, который принадлежит к семейству Picornaviridae . Семейство делится на три вида: риновирусы A, B и C [59].ВСР является повсеместным сезонным микроорганизмом и является наиболее частой причиной простуды (вызывая более 50% инфекций верхних дыхательных путей у людей во всем мире). Учитывая огромное генетическое разнообразие вирусов (> 160 серотипов), рецидивирующие инфекции этим вирусом часты. Хотя инфекции ВСР не опасны для жизни, их также можно обнаружить в нижних дыхательных путях, где они могут вызвать тяжелые обострения у пациентов с астмой и хронической обструктивной болезнью легких [118, 119].

В распознавании ВСР участвуют разные PRR, принадлежащие к двум разным семействам рецепторов: TLR (TLR-2, 3, 7 и 8) и RLR (RIG-I и MDA5). TLR-2 на поверхности клетки распознает капсид вируса даже без вирусной репликации. Кроме того, TLR-3, TLR-7 и TLR-8, локализованные во внутриклеточных компартментах, стимулируются после того, как вирусная частица интернализуется и обнаруживается дцРНК / оцРНК [120]. Стимуляция TLR приводит к активации нижестоящих сигнальных молекул, которые активируют IRF-3, IRF-7 и NF- κ B, запуская секрецию IFN-I.Свидетельства относительно TLR-3 несколько неясны; в то время как в одном исследовании описана важная роль этого рецептора в ответе хозяина на инфекцию ВСР [121], в других исследованиях не было обнаружено функции этого рецептора [120]. Геном ВСР также распознается RIG-I и MDA5 (оба локализованы в цитозоле), которые могут распознавать оцРНК и дцРНК соответственно. Стимуляция RLR приводит к активации MAVS и последующей активации NF- κ B и IRF, запуская продукцию IFN-I в клетках дыхательных путей [120, 122, 123].Ответы, опосредованные IFN-I in vivo , имеют решающее значение для противовирусных эффектов, которые ограничивают ВСР за счет активации NK-клеток [124].

Подобно другим респираторным вирусам, HRV, по-видимому, подавляет синтез IFN с использованием нескольких стратегий. Несмотря на то, что механизмы уклонения от интерферона хорошо изучены на других энтеровирусах, информации о ВСР недостаточно. Исследование показало, что адаптер MAVS расщепляется протеазами 2A и 3C ВСР, чтобы остановить передачу сигнала IFN-I [125]. Кроме того, протеазы 3C участвуют в расщеплении RIG-I, изменяя продукцию IFN-I [126].Что касается TLR, несмотря на их решающую роль в распознавании вирусов, нет доказательств уклонения от передачи сигналов TLR посредством ВСР.

Различные исследования связывают восприимчивость к инфекции ВСР с нарушением продукции IFN-I, что приводит к более высокой вирусной нагрузке [127, 128]. Аномальный HRV-индуцированный IFN у пациентов с астмой был показан в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) для IFN- α и в первичных эпителиальных клетках бронхов человека для IFN- β [129]. Кроме того, исследований in vitro и эпителиальных клеток показали, что экзогенный IFN-I приводит к снижению вирусной нагрузки [130].Более того, это было подтверждено на эпителиальных клетках пациентов с астмой, что позволяет предположить роль IFN-I в ограничении индуцированных вирусных обострений [131]. Однако другие группы не обнаружили различий между вирусной нагрузкой у пациентов с астмой и контрольной группы во время инфекций ВСР [132]. Необходимо завершить дальнейшее исследование роли IFN-I во время инфицирования ВСР.

2.1.6. Коронавирус человека (HCoV)

Семейство Coronaviridae состоит из двух подсемейств: Coronavirinae и Torovirinae .Они представляют собой большую группу вирусов с положительным смыслом генома оцРНК, которые могут инфицировать млекопитающих и птиц, вызывая широкий спектр заболеваний, которые могут приводить к частым мутациям и инфекциям новых видов. Они были разделены на четыре рода, два из которых, альфа-коронавирус и бета-коронавирус, содержат вирусы, поражающие людей [133]. На сегодняшний день четыре вируса гепатита C (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 и HCoV-HKU1) циркулируют в человеческой популяции во всем мире и являются причиной примерно одной трети случаев простудных инфекций у людей [134].До начала 2000-х годов HCoV считались умеренно патогенными. В то время в Китае появилось новое заболевание — тяжелый острый респираторный синдром (SARS), который быстро приписали новому HCoV, SARS-CoV. После этой вспышки возникло родственное, но другое тяжелое респираторное заболевание, вызывающее HCoV, — коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) [135]. Недавно появился новый коронавирус (2019-nCoV). 2019-nCoV вызывает вспышку необычной вирусной пневмонии у пациентов.Первоначально он зародился в Ухане, Китай, и распространился во многие страны мира [136].

Подобно ранее описанным респираторным вирусам, HCoV выявляются с помощью TLR-3, TLR-7, RIG-I и MDA5 [137]. TLR-3, активированный дцРНК, стимулирует TRIF, который активирует AP-1, NF- κ B, IRF-3 и IRF-7, что приводит к продукции IFN [138]. TLR-7 воспринимает оцРНК, что приводит к активации IRF-7, который также стимулирует секрецию IFN. RIG-I и MDA5 воспринимают вирусные молекулы в цитоплазме, и их активация стимулирует MAVS, который индуцирует активацию IRF-3 и NF- κ B, чтобы, наконец, индуцировать продукцию IFN [139].

Как и другие вирусы, вирусы гепатита C используют несколько механизмов для уклонения от иммунного ответа IFN-I. Фактические данные показывают, что различные вирусные структуры могут ингибировать или модулировать продукцию или активность IFN. Таким образом, белок NS-16, кодируемый SARS-CoV и HCoV-229E, индуцирует метилирование кэп-структур вирусной мРНК, которые ингибируют распознавание MDA5 [140, 141]. Домен папаин-подобной протеазы (PLPRO) NS-белка-3 SARS-CoV и HCoV-NL63 ингибирует активацию IRF-3 [142, 143]. Более того, было продемонстрировано, что PLPRO, кодируемый MERS-CoV, подавляет индукцию IFN- β за счет своей деубиквитинирующей активности [144].Белок M SARS-CoV подавляет продукцию IFN-I, препятствуя образованию комплекса TRAF3-TANK-TBK1 / IKK ϵ [145]. Было показано, что белок ORF9b SARS-CoV стимулирует деградацию MAVS и TRAF6, ингибируя путь IFN-I [146].

Ответ IFN, по-видимому, способствует одновременно защите от вирусов и патологии, вызванной одними и теми же вирусными инфекциями. Человеческие pDC демонстрируют устойчивую продукцию IFN-I после инфицирования MERS-CoV, особенно IFN-α , и этот ответ выше, чем вызванный SARS-CoV [147].Высокий уровень IFN- α и IFN- γ был связан с ранними последствиями SARS-CoV, что позволяет предположить, что нерегулируемые ответы IFN во время острой фазы SARS-CoV могут быть вредными для этой инфекции [148].

2.2. Возрождение флавивирусов

Взаимодействие климатических и экологических изменений, а также рост численности населения и усиление урбанизации вызвали возрождение и быстрое распространение вирусов, переносимых членистоногими, которые имеют важное значение для здоровья населения. Вирус желтой лихорадки (YFV), вирус денге (DENV), вирус Западного Нила (WNV) и вирус Зика (ZIKV) — это переносимые комарами флавивирусы, которые вновь появились в обоих полушариях в последние десятилетия.В определенных регионах мира появились и другие флавивирусы, в том числе вирус японского энцефалита (JEV) и вирус энцефалита Сент-Луиса (SLEV) [149].

DENV, ZIKV, WNV, YFV, JEV и SLEV относятся к роду флавивирусов семейства Flaviviridae , которое включает разнообразную группу оболочечных вирусов ssRNA с положительным смыслом, передаваемых кровососущими комарами, вызывающими заболевания у люди [150]. Геном РНК флавивируса (11 т.п.н.), который кодирует одну открытую рамку считывания, фланкированную высокоструктурированными 5 и 3 нетранслируемыми областями (UTR), транскрибируется как единый полипротеин, который протеолитически процессируется протеазами хозяина и вирусом с образованием трех структурных белков ( C, prM и E) и семи неструктурных белков (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B и NS5), последние из которых регулируют трансляцию, транскрипцию и репликацию вирусов, а также ослабляют противовирусные ответы хозяина [150] .

В клетках человека хозяин реагирует на флавивирусную инфекцию путем распознавания вирусных нуклеиновых кислот через несколько различных PRR, включая RLR, TLR-3, 7 и 8, NLR и циклическую синтазу GMP-AMP / стимулятор генов IFN — (cGAS -STING-) зависимый сенсорный путь [151, 152] (Рисунок 5). Среди RLR, RIG-I и MDA5 участвуют в обнаружении цитоплазматической дцРНК, продуцируемой во время репликации вируса [153]. Важными TLR во время флавивирусных инфекций являются TLR-7 и TLR-8, которые обнаруживают оцРНК, а также TLR-3, который идентифицирует дцРНК, продуцируемую во время репликации вируса [152, 153].Недавно сообщалось, что инфекция DENV активирует передачу сигналов TLR-9, которая, как известно, распознает бактериальную или вирусную ДНК, индуцируя высвобождение митохондриальной ДНК (мтДНК) в человеческих DCs [154]. Путь cGAS-STING, который, как известно, распознает ДНК-вирусы, также недавно был задействован в ограничении флавивирусных инфекций [151]. Сообщалось, что во время инфекции DENV мтДНК разливается в цитоплазму, и это впоследствии активирует сигнальный путь cGAS / STING для стимуляции выработки IFN-I [155].pDC являются преобладающим источником IFN-I во время вирусной инфекции, и сообщалось, что передача сигналов TLR7 в pDC способствует контакту этих клеток с инфицированными клетками на специализированной платформе, которая обеспечивает перенос вирусной РНК и противовирусные ответы [156]. Связывание вирусной ssRNA и / или dsRNA с PRR активирует сигнальные каскады нижестоящих, такие как активация факторов транскрипции IRF-3 и IRF-7 и NF- κ B, что приводит к индукции IFN- α и — β .Последующая секреция IFN-I и связывание с IFNAR активируют JAK / STAT-зависимые и независимые сигнальные каскады, которые приводят к транскрипции сотен ISG, которые кодируют белки, ингибирующие репликацию и распространение флавивирусов [151, 153, 157].

Для облегчения размножения флавивирусы, как и другие вирусы, разработали специфические стратегии, включающие один или несколько вирусных неструктурных белков, чтобы либо предотвратить индукцию IFN, либо ингибировать передачу сигналов IFN. Ингибирование индукции IFN-I достигается путем секвестрации или модификации вирусной РНК и ингибирования PRR [151].Кроме того, было показано, что некоторые неструктурные белки флавивирусов, такие как NS2A, NS2B-NS3, NS4B и NS5, влияют на пути передачи сигналов IFN посредством различных механизмов в зависимости от вируса [152, 158, 159] (Рисунок 6). Недавно было предложено, что субгеномная РНК флавивируса (sfRNA), негенный продукт, кодируемый в 3UTR, генерируемый неполной деградацией вирусной РНК клеточной экзорибонуклеазой 5-3, играет модулирующую роль в противовирусном ответе хозяина в клетках млекопитающих путем антагонизма IFN- I, а также обнаруживает вирусную интерференцию в клетках насекомых [24, 160–162].

Защитная роль IFN-I против флавивирусов была широко продемонстрирована на мышах, поскольку мыши с дефицитом передачи сигналов IFN-I очень восприимчивы к инфекции DENV, ZIKV и WNV [163–166]. Сообщенные эффекты IFN-I при флавивирусных инфекциях в клетках человека и субъектов обсуждаются в следующих разделах.

2.2.1. Вирус денге (DENV)

DENV — это острое лихорадочное заболевание, вызываемое четырьмя различными антигенно связанными серотипами DENV (DENV-1, -2, -3 и -4), которые передаются человеку при укусе Aedes spp.комары, в основном Aedes aegypti [167]. Ежегодно DENV инфицирует около 390 миллионов человек, из которых 96 миллионов имеют явные инфекции DENV с разной степенью тяжести заболевания [168]. Клинические проявления денге могут варьироваться от легкой лихорадки с миалгией и сыпью (ранее известной как лихорадка денге (ЛД)) до тяжелых форм заболевания, характеризующихся утечкой плазмы и кровоизлиянием (геморрагическая лихорадка денге (ГЛД)), ведущими к потенциально жизнеспособным заболеваниям. угрожающий гиповолемический шок [169].В настоящее время разрабатываются несколько вакцин против DENV, в том числе вакцина, зарегистрированная в нескольких странах с высокой эндемичностью из-за ограниченной эффективности у неопытных людей и против всех четырех серотипов DENV [170].

DENV, как сообщается, вызывает устойчивый ответ IFN-I, который, как было показано, играет важную роль в борьбе с инфекцией DENV [171]. Сообщалось, что IFN-I ингибирует инфекцию DENV в различных клетках человека, включая гепатому, фибробласты и миелоидные клетки [172, 173].Чувствительность RIG-I и MDA5 к DENV имеет решающее значение для иммунного ответа [39], поскольку нокдаун RIG-I и MDA5 в клетках Huh7 приводит к усилению репликации DENV [174]. Сообщалось, что помимо TLR-3, 7 и 8 [151], DENV активирует и усиливает экспрессию TLR-2 и 6 в человеческих PBMC [175]. Также было показано, что NLR активируются при инфекциях DENV и WNV, что приводит к образованию комплекса инфламмасом с последующим продуцированием воспалительных цитокинов семейства IL-1 β [176].Зондирование DENV с помощью PRR приводит к секреции IFN-I, который запускает путь JAK / STAT, ведущий к продукции ISG с различными противовирусными свойствами [151].

Неструктурные белки DENV участвуют в подавлении пути IFN у людей, воздействуя на важные сигнальные молекулы ниже PRR, что приводит к ингибированию экспрессии регулируемых IFN генов [177]. Сообщалось, что NS4B в комбинации с NS2A и NS4A блокирует передачу сигналов IFN-I за счет снижения фосфорилирования STAT1 в человеческих клетках A549 [178].Кроме того, протеазный комплекс DENV NS2B-NS3 участвует в расщеплении адапторной молекулы человека STING или MITA, ингибируя продукцию IFN-I [179, 180]. Интересно, что DENV расщепляет STING у людей, но не у нечеловеческих приматов, что может служить его поддерживающим резервуаром в природе [181]. Кроме того, протеаза DENV NS2B-NS3 взаимодействует с клеточной киназой I κ B, важной киназой, участвующей в индукции IFN-I, нарушая передачу сигналов RIG-I и ингибируя продукцию IFN [182].Полимераза DENV NS5 также описывается как мощный и специфический антагонист IFN-I из-за ее связывания с человеческим STAT2 для убиквитин-опосредованной протеасомной деградации [183, 184]. Способность DENV NS5 связывать и разрушать STAT2 человека, но не мыши, может быть основной причиной эффективной репликации DENV в человеческих клетках, но не в мышиных клетках дикого типа [185]. Недавно повышенная вирулентность различных изолятов DENV типа 1 была связана с более высокой способностью белков NS подавлять передачу сигналов IFN [186].Аналогичным образом, sfRNA штаммов DENV, которые связаны с более высоким эпидемическим потенциалом, предотвращают зависимую от убиквитинирования активацию RIG-I путем связывания с белком 25 трехчастного мотива убиквитин-лигазы (TRIM25), нарушая путь RIG-I и, следовательно, нарушая IFN-I. индукция [162].

Вирусный контроль и иммунная регуляция, осуществляемые IFN-I у пациентов с денге и человеческих клеток, инфицированных DENV, были изучены в нескольких отчетах [172, 173, 187–189]. Несмотря на то, что сильный ответ IFN-I был описан у пациентов с денге, связь этого ответа с тяжестью заболевания является спорной [188, 190–192].В то время как в некоторых исследованиях сообщалось об аналогичных сывороточных уровнях IFN- α или IFN- β при DF и DHF у тайских и мексиканских пациентов [188, 191], в нескольких других сообщениях из Бразилии, Мексики, Колумбии, Тайваня, Индии и Таиланда. показали более высокие уровни IFN- α у пациентов с более легкой формой болезни денге [77, 190, 193–196], что позволяет предположить, что устойчивое производство IFN- α может коррелировать с лучшим клиническим состоянием в отношении инфекции денге и прогрессирование болезни.Напротив, недавнее исследование, проведенное в Парагвае, показало более высокие уровни IFN- β у тяжелых детей по сравнению с нетяжелыми детьми денге [197]. Аналогичным образом, исследование, проведенное в Северо-восточной Бразилии, описало более высокие уровни IFN- β у пациентов с первичной ДГН по сравнению с пациентами с первичной ДФ [198]. Принимая во внимание ранее существовавший иммунитет пациентов к DENV, в нескольких отчетах описывались более высокие уровни IFN- α у пациентов, перенесших первичную инфекцию, по сравнению с пациентами с вторичными инфекциями DENV [77, 190, 192, 195], в то время как в других исследованиях наблюдалась аналогичная экспрессия Уровни IFN- α при обоих типах инфекций [197, 198].Кроме того, разные уровни сыворотки IFN- α и IFN- β были зарегистрированы у DENV-инфицированных пациентов [192], вероятно, из-за дифференциальной кинетики индукции IFN-I во время DENV-инфекции клеток человека [199, 200 ].

2.2.2. Вирус Зика (ZIKV)

ZIKV — это недавно появившийся флавивирус, передающийся людям через Aedes spp. комары, в том числе Aedes aegypti [201]. С тех пор, как в 1964 году в Уганде была зарегистрирована первая инфекция ZIKV у людей [202], инфекции ZIKV у людей оставались спорадическими и ограничивались небольшими эпидемиями в Африке и Юго-Восточной Азии в течение десятилетий [203, 204], до 2007 года, когда произошла крупная вспышка инфекции. О лихорадке Зика сообщалось на острове Яп (Микронезия) [205].В течение следующих семи лет о вспышках болезни сообщалось и на других островах Тихого океана [206]. В 2015 году самая крупная из когда-либо зарегистрированных вспышек ZIKV началась в Бразилии с быстрым распространением вируса в Южной и Центральной Америке [207–209]. Как правило, инфекции ZIKV могут протекать бессимптомно или проявляться как самоограничивающееся лихорадочное заболевание, характеризующееся сыпью, головной болью, конъюнктивитом, артралгией и миалгией [204–207, 209]. Однако недавние вспышки в южной части Тихого океана и Латинской Америки сообщили о серьезных неврологических осложнениях, включая синдром Гийена-Барре (СГБ) у взрослых и микроцефалию у новорожденных [210–212].Было показано, что ZIKV проникает через плацентарный барьер, нарушая развитие мозга [213]. Недавно было зарегистрировано также распространение ZIKV половым путем [214]. В настоящее время существует острая потребность в вакцинах и терапевтических средствах для борьбы с ZIKV.

Об индукции противовирусных иммунных ответов после инфицирования ZIKV человеческих клеток сообщалось в нескольких исследованиях [215–219]. Врожденный иммунный ответ после инфицирования ZIKV клеток кожи и стромальных клеток эндометрия характеризовался сильно усиленной экспрессией гена IFN- β и индукцией ISG, включая OAS, ISG15 и MX1 [215, 216].Более того, сообщалось, что транскрипция PRR, таких как TLR-3, RIG-I и MDA5, индуцируется при инфицировании ZIKV клеток кожи человека [215]. Подобно DENV, активация NLR (инфламмасомы) также описывалась при инфицировании моноцитов ZIKV [220]. Повышенная секреция IFN- β также отмечена в эпителиальных клетках легких человека, что может задерживать апоптоз, вызываемый инфекцией ZIKV [217]. Шванновские клетки (SC), которые играют центральную роль в заболевании периферических нервов и могут быть мишенью для повреждения в GBS, были восприимчивы к инфекции ZIKV и YFV, но не DENV, и заражение ZIKV SC индуцировало экспрессию IL-6, IFN- β , IFN- λ , IFIT-1, TNF- α и мРНК IL-23A, а также негативные регуляторы передачи сигналов IFN [218].Более того, инфицирование ZIKV человеческих DCs вызывает сильную индукцию пути передачи сигналов RLR на уровне транскрипции РНК, но ZIKV способен блокировать передачу сигналов IFN-I, направляя фосфорилирование STAT1 и STAT2 [219].

О механизмах, с помощью которых ZIKV противодействует индукции IFN-I и передаче сигналов в клетках человека, которые могут способствовать широкому клеточному тропизму и устойчивости ZIKV, сообщалось в недавних исследованиях [159, 221–223]. Сообщалось, что ZIKV NS1 взаимодействует с RIG-I и подавляет антивирусный сигнальный путь [224].Кроме того, Дональд и соавт. сообщили, что sfRNA в ZIKV действует как антагонист RIG-I-зависимой продукции IFN [161]. Более того, ZIKV NS4A нарушает взаимодействие RLR-MAVS и последующую индукцию противовирусных иммунных ответов путем связывания с доменом активации и рекрутирования каспаз (CARD) MAVS и тем самым блокирует его доступность для RLR [225, 226]. ZIKV NS3, как было показано, противодействует индукции антивирусных генов с помощью RIG-I и MDA-5 путем связывания и секвестрации каркасных белков 14-3-3 / [227].ZIKV NS1, NS2A, NS2B и NS4B, как было показано, непосредственно взаимодействуют с TANK-связывающей киназой 1 (TBK1), необходимой для фосфорилирования IRF-3 [159, 228]. Кроме того, сообщалось, что протеазный комплекс NS2B-NS3 ZIKV нарушает путь передачи сигналов JAK / STAT, способствуя деградации JAK1 и блокируя апоптотическую гибель клеток, запускаемую RLR. Более того, сотрудничество между NS1, NS4B и NS2B-NS3 дополнительно ослабляет противовирусный иммунитет, нарушая индуцированную IFN деградацию NS2B-NS3 [159].Сообщается, что, подобно DENV, ZIKV NS5 является мощным антагонистом ответов IFN-I, направленным на человеческий, но не на мышиный STAT2, для убиквитин-опосредованной протеасомной деградации [183, 185, 221, 222]. Однако, в отличие от DENV, ZIKV NS5 не требует взаимодействия E3 ubiquitin ligase UBR4, проявляя вирус-специфический механизм [222]. Кроме того, ZIKV NS1 и NS5 взаимодействуют с NLRP3 и способствуют сборке комплекса воспаления NLRP3, что приводит к продукции IL-1 β и стимулирует репликацию ZIKV [229–231].

Недавно микроцефалия ZIKV у новорожденных была связана с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) rs3775291 в TLR-3, снижая активацию NF- κ B и, таким образом, снижая ответы IFN-I у матерей, инфицированных ZIKV во время беременности [232] . Более того, сравнительный анализ штаммов ZIKV африканского и азиатского происхождения выявил явные различия в активации передачи сигналов врожденного иммунитета и ингибировании репликации вируса, что может быть связано с дифференциальным патогенезом [233].По сравнению с репликацией других штаммов ZIKV, репликация азиатского штамма ZIKV Brazil Fortaleza 2015, связанная с нарушениями развития нервной системы, была менее чувствительна к противовирусному действию IFN-I, в то время как инфекция этим штаммом вызывала более слабые и задержанные врожденные иммунные ответы. in vitro .

2.2.3. Вирус Западного Нила (WNV)

WNV — это переносимый комарами флавивирус, имеющий международное значение для здравоохранения. WNV поддерживается в естественном цикле с участием в основном Culex spp.комаров и птиц-хозяев, но он также заражает людей, лошадей и других животных [234]. WNV является эндемическим заболеванием в некоторых частях Азии, Африки и Европы, и впервые он был занесен в Северную Америку в 1999 г. [235]. С тех пор вирус быстро распространился по США и стал причиной более 21 000 случаев энцефалита / менингита и 1 800 случаев смерти [236]. Однако в настоящее время нет эффективных профилактических или терапевтических мер [234]. Заражение человека ВЗН остается бессимптомным и / или субклиническим в большинстве случаев и вызывает симптомы у 20–30% инфицированных ВЗН.Клинические проявления варьируются от легкого гриппоподобного заболевания до более тяжелого нейроинвазивного заболевания, связанного со значительной заболеваемостью и смертностью [234, 237].

Защитная роль IFN-I после инфицирования WNV была широко продемонстрирована на мышах по значительному увеличению смертности у инфицированных мышей с дефицитом рецептора IFN- α / β [166]. Исследования защиты IFN-I после инфицирования WNV более ограничены в клетках человека. Недавно было показано, что PI3K, который играет важную роль в индукции противовирусных ответов IFN-I, контролирует инфекцию вируса Западного Нила в клетках человека и мыши [238].Присутствие ингибиторов PI3K блокирует транслокацию IRF-7 из цитозоля в ядра, снижает экспрессию мРНК и белка IFN-I и снижает секрецию IFN-I. Недавно в человеческих ДК, происходящих из моноцитов, ранняя активация передачи сигналов RLR или IFN-I могла блокировать инфекцию WNV [239]. Кроме того, в клетках глиобластомы человека репликация WNV регулировалась ранней индукцией IFN- β , в то время как в клетках нейробластомы человека замедленный ответ IFN- β из-за сокрытия вирусной dsRNA во внутриклеточных мембранах приводил к эффективному WNV. репликация [240].Кроме того, различия в репликации и индукции ответов IFN-I между аттенуированными и вирулентными штаммами WNV в человеческих ДК, происходящих из моноцитов, объясняют различную вирулентность у людей [241].

WNV NS4B и NS5 описаны как важные антагонисты IFN-I [178, 242]. Подобно DENV, NS4B ингибирует путь передачи сигналов JAK / STAT за счет снижения фосфорилирования STAT1 [178]. NS5 штамма WNV NY99 блокировал ответы IFN-I путем ингибирования фосфорилирования STAT1 [242]. Сообщалось, что геликазный домен WNV NS3 ингибирует передачу сигналов IFN-I, а различия в вирулентности между штаммами WNV NY99 и NSW2011 приписываются дифференциальному ингибированию геликазного домена NS3 [243].Кроме того, было продемонстрировано, что NS1 WNV противодействует продукции IFN- β , подавляя активацию RLR [244].

Исследования на людях, оценивающие ответ IFN-I на инфекцию WNV и ее связь с тяжестью заболевания, немногочисленны [245]. Недавно проведенное исследование с участием доноров крови, инфицированных WNV, показало, что развитие симптомов положительно коррелировало с ранней мощной продукцией IFN-α [246]. Однако этот устойчивый ответ IFN-I был связан с неспособностью поддерживать постоянный иммунитет во время инфекции WNV, что позволяет предположить, что усиление начального воспаления может отрицательно влиять на ответы адаптивных Т-клеток.

2.2.4. Вирус желтой лихорадки (YFV)

YFV, возбудитель желтой лихорадки, эндемичен в тропических регионах Африки и Америки и передается людям и нечеловеческим приматам через Aedes spp. комары, в том числе Aedes aegypti [150]. Несмотря на наличие эффективной вакцины YF17D [247], инфекция YFV остается проблемой общественного здравоохранения в ограниченных частях мира с частотой 200 000 случаев в год, что приводит примерно к 30 000 смертельным исходам [150].У людей инфекция YFV вызывает различные клинические проявления, начиная от бессимптомной инфекции и заканчивая легким фебрильным заболеванием и, возможно, смертельным заболеванием, характеризующимся тяжелым гепатитом, почечной недостаточностью, кровотечением и шоком [248].

Индукция

IFN-I была показана у людей, вакцинированных YF17D [249, 250], и комбинированные IFN-I и -III имеют решающее значение для контроля инфекции YFV у мышей [251]. Недавно сообщалось, что клетки, инфицированные YFV, стимулировали pDC, чтобы продуцировать IFN-I зависимым от TLR7 и клеточного контакта образом.Клетки, продуцирующие незрелые частицы, а также свободную от капсида вирусную РНК, участвовали в стимуляции pDC [252].

NS4B и NS5 YFV были описаны как антагонисты IFN-I. YFV NS4B взаимодействует с STING, блокируя стимуляцию IFN-I [253]. Более того, YFV NS5 ингибирует передачу сигналов IFN-I посредством связывания и ингибирования STAT2 после индуцированного IFN-I фосфорилирования STAT1 и требует убиквитинирования K6 [254]. Это IFN-индуцированное убиквитинирование YFV NS5 отсутствует в мышиных клетках, что приводит к отсутствию связывания YFV NS5 и человеческого STAT2 в мышиных клетках, что подчеркивает важность убиквитинирования YFV в определении диапазона клеток-хозяев для YFV [255, 256].

Анализ микроматрицы экспрессии генов в PBMC от людей, вакцинированных YF17D, выявил иммунный профиль, связанный с противовирусными ответами IFN-I [249], предполагая, что IFN-I может играть роль в эффективной защите вакцинированных субъектов. Более того, человеческие DC, инфицированные вакцинным вирусом YF17D и химерным YF17D / DENV2, продуцировали более высокие уровни IFN- α , чем те, которые инфицированы DENV-2 [193], что также указывает на индукцию продукции IFN-I вакцинным вирусом YF17D. Недавно сообщалось, что наследственный дефицит IFNAR1 привел к опасным для жизни осложнениям вакцинации вакциной YF у ранее здорового человека [257].

Двойная роль IFNs в защите и патогенезе вирусных инфекций была предложена с использованием подхода скрининга сверхэкспрессии генов в клетках человека [258]. В этом исследовании несколько ISG (ADAR, FAM46C, LY6E и MCOLN2) были идентифицированы как ингибиторы репликации вируса YFV, WNV, HCV, ВИЧ, вируса чикунгунья (CHIKV) и вируса венесуэльского энцефалита лошадей (VEEV). Напротив, было обнаружено, что несколько ISG усиливают репликацию YFV, WNV, CHIKV и VEEV, подчеркивая сложность системы IFN-I.

2.2.5. Вирус японского энцефалита (JEV)

JEV — это переносимый комарами флавивирус, вызывающий тяжелое неврологическое заболевание, характеризующееся вялым параличом, менингитом и энцефалитом [150]. JEV передается человеку через Culex spp. комаров и поддерживается в зоонозном цикле, в котором свиньи являются основным резервуаром, а водоплавающие птицы — переносчиками [259]. Инфекции JEV в основном встречаются в Азии, где ежегодно регистрируется 35 000–50 000 случаев и 10 000–15 000 смертей [150].Было показано, что инфекция клеток микроглии человека

JEV вызывает врожденный иммунный ответ, характеризующийся продуцированием IFN- β посредством активации и фосфорилирования IRF-3. Сверхэкспрессия убиквитинлигазы TRIM21, которая отрицательно взаимодействует с IRF-3, регулирует этот врожденный иммунный ответ путем нацеливания на IRF-3-опосредованную продукцию IFN- β [260]. Недавно нейрональные транскриптомные ответы на инфекцию JEV показали повышенную регуляцию RIG-I и MDA5, предполагая, что нейрональные клетки играют важную роль в иммунитете против JEV [261].

Сообщалось об антагонистической активности NS5 JEV в ответах на IFN-I. JEV NS5, как было показано, блокирует передачу сигналов IFN-I за счет снижения фосфорилирования TYK2 и STAT1 и последующего ингибирования ядерной локализации STAT1 [262, 263]. Кроме того, JEV NS5 ингибирует ядерную транслокацию IRF-3 и NF- κ B за счет связывания с ядерными транспортными белками KPNA3 и KPNA4, нарушая продукцию IFN- β [264].

Ответ IFN-I при инфицировании JEV у людей полностью не охарактеризован.Изучение провоспалительного профиля у людей с ЯЭ показало, что у не выживших пациентов с ЯЭ уровень IFN- α в спинномозговой жидкости был выше, чем у выживших в первые дни болезни, что позволяет предположить, что это может быть связано с более высокой вирусной нагрузкой [265]. ].

2.2.6. Вирус энцефалита Сент-Луис (SLEV)

SLEV — это переносимый комарами флавивирус, передающийся человеку Culex spp. комары, впервые обнаруженные в 1933 году, когда в Санкт-Петербурге произошла крупная эпидемия энцефалита.Луис, штат Миссури [150]. Распространение SLEV варьируется от Канады до Аргентины и по всей Северной Америке [266]. SLEV вызывает легкое фебрильное заболевание у детей и молодых людей и тяжелые неврологические проявления, которые чаще наблюдаются у пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом.

Информация об индукции и передаче IFN-I, а также об уклонении от IFN-I вирусными белками после инфицирования SLEV в клетках человека в настоящее время очень ограничена. Предыдущие исследования показали вариабельный эффект человеческого IFN в первичных культурах плодных глиальных клеток человека [267].Подобно DENV, ZIKV и WNV, защитная роль IFN-I против SLEV была продемонстрирована на мышах, поскольку мыши с дефицитом IFN-сигнала более восприимчивы к инфекции SLEV, чем у иммунокомпетентных мышей [268]. В частности, защитные эффекты IFN- α были показаны на мышах путем снижения смертности от SLEV, доставляемого аэрозольным и подкожным путями [269].

3. Терапия IFN-I и патогенные эффекты

IFN все чаще признаются в качестве терапевтических агентов.Три различных типа человеческого IFN ( α , β и γ ) широко используются для лечения различных заболеваний благодаря их иммуномодулирующим, противовирусным и антипролиферативным свойствам [270, 271]. Однако оптимальная доза и продолжительность приема ИФН в качестве терапевтических средств не установлены [272]. Это важно, поскольку ИФН, вводимые в фармакологических дозах, вызывают значительную дозозависимую токсичность, которая может потребовать прекращения терапии. Общие побочные эффекты, вызванные IFN- α , включают гриппоподобные симптомы (усталость, лихорадку, миалгии и головные боли), легочную токсичность, желудочно-кишечные симптомы, нейротоксичность и депрессию [273–275].Смертельная токсичность, связанная с режимом IFN- α , встречается редко, а тяжелая токсичность, связанная с IFN- α , управляема, если ее быстро выявить [276, 277].

Роль эндогенного и / или экзогенного IFN в вирусных инфекциях, обсуждаемых в этом обзоре, была частично исследована на человеческих клеточных линиях, на животных моделях и в клинических исследованиях. В зависимости от вируса, используемой модели и времени заражения ИФН могут быть как полезными, так и вредными (таблица 1).

Что касается гриппа, патогенная роль эндогенного IFN-I была предложена у детей с гриппозной инфекцией, у которых тяжесть клинического заболевания была связана с повышенным уровнем IFN- α [278].В соответствии с этим, другое исследование связывало тяжесть с повреждением эпителиальных клеток, опосредованным TNF- α -индуцирующим апоптоз лигандом (TRAIL) [279], экспрессия которого может быть индуцирована IFN- α и IFN- β [280 ]. Более того, недавние данные показали, что усиление экспрессии TRAIL моноцитами и экспрессии рецептора смерти 5 (DR5) эпителиальными клетками вносит вклад в патогенетический механизм, индуцированный IFN- α / β , где усиленное производство этой молекулы может способствовать иммунопатология при тяжелых инфекциях [64].

Что касается RSV-инфекций, интраназальное введение рекомбинантного IFN младенцам с RSV-инфекцией оказалось безопасным и уменьшило продолжительность симптомов, не влияя на время выделения вируса [281–283].

В течение 1980-х годов различные исследования показали, что использование высоких доз интраназального IFN- α было полезным для профилактики инфекции ВСР [284–286]. Однако также было обнаружено, что использование этой молекулы (в высоких дозах) было связано с возникновением нежелательных эффектов, как описано выше.Хотя было доказано, что лечение низкими дозами лучше переносится, оно было неэффективным в качестве постконтактной профилактики [287]. Необходимо завершить дальнейшее исследование роли IFN-I во время инфицирования ВСР.

Двойные эффекты IFN-I наблюдались при инфекциях HCoV, как упоминалось ранее. Серия тематических исследований, описывающих умеренную и тяжелую инфекцию БВРС-КоВ у взрослых, показала, что в умеренных случаях не было ответа IFN- α , в то время как в тяжелых случаях уровень IFN- α варьировал [288].Однако другие исследования показали, что пациенты с БВРС-КоВ и ТОРС-КоВ улучшились при терапии IFN- α [289, 290].

Что касается инфекций DENV, исследования, оценивающие связь ответа IFN-I с тяжестью заболевания у людей, дали смешанные результаты [188, 190–192], как описано ранее. Недавние исследования у пациентов с денге в Южной Америке показали, что высокие уровни IFN- β могут сопровождать ухудшение прогрессирования заболевания [197, 198]. Кроме того, моноциты людей с тяжелой формой лихорадки денге (SD) в прошлом демонстрировали значительную повышающую регуляцию генов IFNB-1, RIG-I и NLRP3 по сравнению с теми, у кого в прошлом не было SD, что сопровождалось более высокой вирусной нагрузкой, что позволяет предположить, что исходный врожденный иммунитет ответы могут повлиять на исход болезни [291].

Что касается ZIKV, лечение IFN-I у пациентов с ZIKV не описано. Недавняя модель инфекции ZIKV на мышах с использованием мышей с иммуносупрессией дексаметазоном показала, что лечение IFN-I улучшило клинические результаты, уменьшило вирусную нагрузку и воспаление в различных внутренних органах, включая яички, что предполагает рассмотрение для оценки эффектов лечения рекомбинантным IFN у пациентов из группы высокого риска. для осложнений, связанных с ЗИКВ [292].

Что касается пациентов, инфицированных ВЗН, использование IFN- α ограничено описаниями случаев менингоэнцефалита, в которых описаны различные исходы [293–296].Обработка IFN- α хорошо переносилась и могла иметь потенциальные положительные эффекты. Однако динамическое течение нейроинвазивного заболевания ЛЗН не позволило определить, были ли положительные эффекты результатом экспериментальной терапии или случайностью. Необходимы дальнейшие рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические испытания для определения роли лечения IFN-α у пациентов, инфицированных WNV.

Противовирусные эффекты IFN- α против JEV были первоначально описаны в культурах клеток [297].У людей лечение IFN- α 2a против ЯЭ также оценивалось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием вьетнамских детей с инфекцией ЯЭ [298]. Внутримышечное введение IFN- α не показало положительного воздействия на больничную смерть или тяжелые последствия при выписке, что позволяет предположить, что могут потребоваться более высокие дозы, альтернативные пути введения или комбинация с другими противовирусными препаратами.

Подобно WNV и JEV, использование IFN-α было оценено на людях с тяжелым неврологическим заболеванием SLEV.В нерандомизированном, неслепом, интервенционном пилотном исследовании оценивалась терапия IFN- α 2b менингоэнцефалита, вызванного SLEV, и было показано положительное влияние на раннее неврологическое течение заболевания, что указывает на хорошую переносимость двухнедельного лечения [299]. Последующее исследование реципиентов солидных органов с менингоэнцефалитом SLEV показало, что даже при отсроченном введении комбинированное лечение IFN- α 2b и внутривенным иммуноглобулином G было связано с потенциальным клиническим улучшением [300].Эти исследования подтверждают проведение последующего рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования терапии менингоэнцефалита SLEV с помощью IFN- α 2a.

4. Терапевтический потенциал эффекторных механизмов ISG при вирусных инфекционных заболеваниях человека

При распознавании вирусной инфекции клетка через PRR опосредует продукцию IFN-I, что приводит к транскрипции сотен ISG по пути JAK / STAT [301]. ISG являются эффекторами клеточно-автономной противовирусной защиты, и было показано, что они очень эффективны при сопротивлении и контроле над патогенами.Уровни ISG индуцируются на совершенно разных уровнях во время вирусной инфекции или лечения IFN, а уровни экспрессии часто зависят от времени, дозы и типа клеток. Они действуют на разных стадиях жизненного цикла вируса, от проникновения, репликации, сборки и высвобождения, обеспечивая адекватный клеточный иммунитет против РНК и ДНК вирусов [302]. Исследования на микроматрицах выявили от 50 до 1000 ISG с 200-500 генами, типичными для многих типов клеток. Типичные и хорошо изученные члены ISG со специфической или широкой противовирусной активностью включают IRF1, IRF3, IRF7, IRF9, IFITM3, ISG15 и OASL.Продукты этих ISG обладают многочисленными противовирусными эффекторными функциями, многие из которых до сих пор полностью не описаны. Однако, поскольку механизмы большего количества эффекторов IFN будут раскрыты, вполне вероятно, что их способы действия будут коллективно охватывать большинство стадий жизненного цикла вируса [303]. Помимо того, что они обладают мощной противовирусной активностью, ISG также усиливают врожденный иммунный ответ на вирусную инфекцию, тем самым усиливая этот ответ [304]. Это привлекло особое внимание в попытках разработать новые методы лечения вирусных инфекций и их патогенеза.

В настоящее время существуют вакцины против вируса гриппа, YFV и JEV; однако ни эффективные вакцины, ни специфические методы лечения недоступны для RSV, hMPV, PIV, HRV, HCoV, DENV, ZIKV, WNV или SLEV. Хотя несколько вакцин для этих вирусов находятся на разных этапах разработки, существует потребность в альтернативных противовирусных терапевтических подходах.

Несколько ISG были описаны в контексте респираторных вирусов (Таблица 2). Недавняя работа показала, что выход вируса гриппа также является мишенью для ISG.Виперин взаимодействует с клеточным ферментом фарнезилдифосфатезинтазой, нарушая липидные рафты, что приводит к ингибированию гриппа и высвобождения риновирусов [305, 306]. Кроме того, ZAP, который может активироваться независимо от продукции IFN, ограничивает репликацию вируса гриппа за счет усиления RIG-I [307]. TRIM56 — еще один ISG с широкой противовирусной активностью. Хотя его повышающая регуляция зависит от IFN-I, он устраняет вирус гриппа A и B и инфекцию HCoV через STING и TLR-3 / TRIF [308, 309].TRIM21 показал активность против риновируса, перехватывая входящие опсонизированные антителами вирионы во время клеточной инфекции, опосредуя эффективную пост-нейтрализацию [310]. Новый человеческий IFN-индуцированный ген, который мы назвали ISG20, кодирует от 3 до 5 экзонуклеаз со специфичностью к одноцепочечной РНК и, в меньшей степени, к ДНК. Клетки HeLa с избыточной экспрессией ISG20 показали устойчивость к инфекциям вирусом гриппа. Было показано, что этот механизм связан с нарушением активности полимеразы, подавляя как репликацию, так и транскрипцию [311, 312].Наконец, TDRD7 (tudor-домен, содержащий 7) показал активность против нескольких парамиксовирусов, таких как HPIV3 и RSV, препятствуя активации AMP-зависимой киназы (AMPK). Активация AMPK необходима для эффективной репликации. TDRD7 препятствует активации AMPK, ограничивая репликацию вируса [313].

418 [ 91 241 990D7 990D7 990D7 9124 990D7 DENV 9124 DENV DENV 90 DENV 912V12 репликация47 ISG Показано, что чувствительные вирусы Механизм / компонент врожденной иммунной системы, усиленный ISG Ссылки Респираторные Виперин Вирус гриппа A HRV RSV TLR-7/9 (IRAK1 / TRAF6) NF- κ B1 / p50, AP-1 ZAP Вирус гриппа A RIG-I [307] 3IM56 TRIM56 Вирусы гриппа HCV47 TL90 вируса гриппа / TRIF [308, 309] TRIM21 HRV cGAS, RIG-I, [310] ISG20 Вирусы гриппа A и B Нуклеопротеиновая блокада [311, 312] Флавивирусы IFITM2 / 3 DENV WNV 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9124 9126 Виперин DENV Ограничение продукции / накопления ранней РНК DENV посредством взаимодействия с DENV NS3 и репликационными комплексами [315] RyDEN Интерференция DENV42 с помощью трансляции DENV47 912 взаимодействие с вирусной РНК и клеточными мРНК-связывающими белками [3 17] OAS DENV Блокада в репликации DENV [318] [321–324] IFI6 YFV WNV DENV Предотвращение образования вирус-индуцированных инвагинаций мембраны ER, что обеспечивает механизм репликации TRIM69 DENV Убиквитинирование и деградация DENV NS3, таким образом, прерывая репликацию DENV [319] Schla Viral 912ENV42 Schla. регулирующая обилие тРНК [325] 9124 6

Сообщалось о том, что несколько ISG ингибируют флавивирусную инфекцию с помощью различных механизмов (таблица 2).Было показано, что экспрессия индуцируемых IFN-I ISG, таких как IFITM2 / 3, виперин, ISG15, ISG20, OAS, BST2, RyDEN, TRIM69 и IFI6, блокирует инфекцию DENV [314–320] на нескольких этапах вирусного цикла. IFITM2 и IFITM3 нарушили ранние этапы (проникновение и / или снятие оболочки) заражения DENV и WNV [314, 316]. Напротив, три IFN-индуцированных клеточных фермента, виперин, ISG20 и dsRNA-активированная протеинкиназа, ингибировали стадии цикла DENV и WNV в вирусных белках и / или биосинтезе РНК [314].Вызванный DENV-инфекцией виперин, обладающий противовирусными свойствами, находящийся в С-концевой области белка, который действует, ограничивая производство / накопление РНК DENV на ранней стадии, возможно, за счет взаимодействия виперина с DENV NS3 и репликационными комплексами [315]. Экспрессия Репрессора урожайности DENV (RyDEN) придает устойчивость ко всем серотипам DENV в клетках человека. RyDEN, вероятно, препятствует трансляции DENV через взаимодействие с вирусной РНК и клеточными мРНК-связывающими белками, что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных клетках [317].Сообщалось, что OAS и его нижестоящая эффекторная РНКаза L блокируют репликацию DENV и, вероятно, способствуют защите хозяина от инфекции DENV, играя роль в определении исходов тяжести заболевания DENV [318]. Сообщалось, что ZIKV индуцирует экспрессию ISG15 в первичных эпителиальных клетках роговицы человека, а подавление ISG15 увеличивает инфекционность ZIKV [321]. ISG15 также ингибировал репликацию нескольких флавивирусов, включая DENV, WNV и JEV [322–324]. IFN- α -индуцибельный белок 6 (IFI6), локализованный в эндоплазматическом ретикулуме (ER-) интегральный мембранный эффектор, профилактически защищал неинфицированные клетки, предотвращая образование индуцированных вирусом инвагинаций ER-мембраны, в которых находятся флавивирусы (YFV, WNV и DENV) репликационный аппарат [320].TRIM69 взаимодействует с DENV NS3 напрямую и опосредует его убиквитинирование и деградацию, тем самым прерывая репликацию DENV [319]. Недавно сообщалось, что Schlafen 11, ISG, который контролирует синтез белков, регулируя количество тРНК, ограничивает репликацию WNV, DENV и ZIKV, нарушая вирусную инфекционность [325].

5. Выводы

После 60 лет исследований защитная роль IFN-I была продемонстрирована на клеточных культурах на животных моделях и на людях.Совсем недавно были описаны патогенные эффекты IFN-I при вирусных инфекциях, что подчеркивает обширные и сложные взаимодействия IFN-I в иммунном ответе. Дальнейшее понимание эффекторных механизмов отдельных ISG в сложных сигнальных сетях при вирусных заболеваниях человека необходимо для разработки более конкретных и эффективных терапевтических стратегий.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Вклад авторов

PLA, ABB, DRH и LBT участвовали в поиске литературы и подготовке статей.