Как цитомегаловирус влияет на плод: последствия для плода, симптомы и лечение

Цитомегаловирус и беременность — статьи о половых инфекциях

Заразившись им, вы от него не избавитесь. Иммунитет к цитомегаловирусу не формируется! Однако можно снизить количество обострений этой инфекции в организме.

Основным источником цитомегаловирусной инфекции является больной человек, у которого в данный момент идет обострение этого процесса. Пути передачи цитомегаловируса такие же, как и у вируса герпеса (они относятся к одному семейству), т.е.:

• воздушно-капельный,
• половой,
• контактный,
• внутриутробный (траснплацентарный).

Цитомегаловирус в период беременности

Опасность вируса для организма беременной, особенно для плода, представляет острое течение цитомегаловирусной инфекции, т.е. первичное заражение во время беременности.

Заражение от больного человека с острой инфекцией цитомегаловируса — для беременных является худшим вариантом, т.к. из-за отсутствия антител в крови, неослабленный вирус довольно легко проникает через плаценту, повреждающе воздействует на плод (инфицирование плода происходит в 40-50 % случаев)

Обострение скрытого вирусоносительства под воздействием факторов, ослабляющих иммунитет (например, наличие сопутствующих заболеваний, прием препаратов подавляющих иммунитет), является менее опасной ситуацией. Поскольку в борьбу с вирусом вступают уже имеющиеся антитела (IgG, которые имелись всегда при скрытом вирусоносительстве), сам вирус становится ослабленным, что снижает степень проникновения через плаценту и агрессивное воздействие на плод (инфицирование плода происходит лишь в 1-2 % случаев).

Существует определенная зависимость между степенью неблагоприятного воздействия вируса на плод и сроком беременности. Так, например, при инфицировании плода на ранних сроках беременности, существует большая вероятность самопроизвольного выкидыша или аномалии развития ребенка.

При инфицировании в более поздние сроки, пороков развития плода не наблюдается, но довольно часто возникает многоводие при беременности, отмечаются преждевременные роды и так называемая «врожденная цитомегалия» новорожденного.

Ребенок с цитомегалией

Для ребенка с врожденной цитомегалией характерно наличие желтухи, увеличение размеров печени, селезенки, сниженный гемоглобин (анемия) и другие изменения в анализе крови, также отмечаются, тяжелые поражения центральной нервной системы, поражение глаз и слуха.

Обнаружение у ребенка IgG, в первые три месяца после родов, не считается признаком врожденной цитомегалии, если у его мамы имеет место скрытое вирусоносительство, т.к. эти антитела ему достались от мамы при рождении и через три месяца они у него исчезнут самостоятельно. Обнаружение же у ребенка IgM, служит доказательством наличия острой стадии цитомегаловирусной инфекции.

Как проявляется

Острая фаза цитомегаловирусной инфекции может проявляться у беременной легкими гриппоподобными явлениями, с невысокой температурой, общим недомоганием, которые являются довольно распространенными и для многих других респираторных инфекций.

Диагностика и профилактика

После попадания возбудителя в организм, в организме сразу же начинают вырабатываться антитела (иммуноглобулины) на цитомегаловирус, что в большинстве случаев не дает инфекции вызвать острый процесс и приводит лишь к скрытому (бессимптомному) вирусоносительству, которое длительное время может ничем себя не проявлять. Выявление антител с определением специфических иммуноглобулинов IgM и IgG к цитомегаловирусу является основным методом выявления инфицированности. Для IgM в бланке заключения лаборатории дается качественная характеристика: «положительно» или «отрицательно», для IgG в результате указывают титр антител (количественная характеристика).

Иммуноглобулины класса М (IgM

) указывают на текущую инфекцию — первичную или рецидивирующую. Если в результате анализа указано IgM – «положительно», это означает, что произошло первичное инфицирование или переход латентной (не активной) инфекции в активную, болезненную форму, в этом случае возможна внутриутробная инфекция — беременеть нельзя. Следовательно, необходимо определять уровень антител IgM количественным методом каждые 10-14 дней, чтобы узнать на каком этапе находится инфекция. Быстрое падение титров IgM означает недавнее инфицирование или обострение, медленное указывает на то, что активная фаза инфекции миновала.

Если в результате анализа указано IgM — «отрицательно», это означает, что заражение цитомегаловирусом произошло как минимум за 1 месяц до момента диагностики, однако совершенно не исключает переход инфекции из латентной стадии в активную. В этом случае внутриутробная инфекция маловероятна.

Иммуноглобулины класса G (IgG) выявляются как при латентном течении цитомегаловирусной инфекции, так и при ее обострении или первичной инфекции. Превышение значений, указанных в бланке лаборатории означает наличие ЦМВ-инфекции. Возможна внутриутробная инфекция, но вероятность ее возникновения неизвестна.

Если титры IgG находятся в пределах значений, указанных в бланке лаборатории, это означает, что ЦМВ-инфекция не обнаружена, либо инфицирование произошло в течение предыдущих 3 — 4 недель. Внутриутробная инфекция невозможна, за исключением случаев одновременного присутствия IgM.

Если человек никогда не был инфицирован цитомегаловирусом, то титр IgG будет ниже значения, указанного на бланке анализа. Это означает очень высокую вероятность заражения цитомегаловирусом во время беременности. Женщины, у которых отсутствует титр IgG, входят в группу риска.

После первичного заражения ЦМВ антитела IgG остаются в крови пожизненно. Переход цитомегаловирусной инфекции из латентной формы в активную на фоне ослабленного беременностью иммунитета возможен и при наличии IgG. После первичного инфицирования или активизации инфекционного процесса титры IgG растут (увеличение в 4 и более раз относительно начального уровня), потом очень медленно падают.

Вероятность заражения плода.

Вероятность заражения плода напрямую зависит от концентрации вируса в крови. А концентрация вируса определяется уровнем защитных антител: чем больше антител, тем ниже концентрация вируса. У людей, впервые инфицированных цитомегаловирусом, антител нет, поэтому концентрация вируса очень высока, следовательно, заражение плода наиболее вероятно. У носителей цитомегаловируса есть антитела, поэтому концентрация вируса в крови ниже.

Профилактикой передачи и заражения цитомегаловирусной инфекцией является изоляция больных с острой стадией процесса, как от новорожденных, так и от беременных.

Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных | #10/01

В чем трудности диагностики ЦМВ?
Каков механизм заражения ЦМВИ?

В последние годы отмечена тенденция к увеличению среди беременных частоты вирусных инфекций и возросла их способность, при определенных условиях, к эпидемическому распространению.

Особое значение приобретает проблема цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) при беременности, вследствие того что цитомегаловирус (ЦМВ) может явиться причиной акушерской патологии, эмбрио- и фетопатий, внутриутробной и перинатальной инфекции [1].

Наличие латентных форм ЦМВИ с атипичным течением, инаппарантными проявлениями и поражением тканей органов представляет большие трудности для своевременного распознавания инфекции и является причиной диагностических ошибок.

Среди родившихся живыми 0,2-2,2% детей внутриутробно инфицированы цитомегаловирусом. Внутриутробная ЦМВИ, вне зависимости от формы заболевания, может представлять опасность вследствие поражения ЦНС и привести к возникновению психомоторных нарушений, умственной отсталости детей даже через несколько лет после родов [2].

Беременным принадлежит значительный процент в эпидемиологии ЦМВИ, которая обнаруживается у них в два раза чаще, чем краснуха.

ЦМВИ может способствовать развитию осложнений во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Акушерская патология наиболее часто проявляется в виде спонтанных выкидышей, мертворождений, рождения нежизнеспособных детей [3, 4, 11].

Проблема изучения цитомегаловирусной инфекции и ее влияния на течение и исход беременности, разработка основ комплексной профилактики и лечения крайне актуальны и особенно важны для практического здравоохранения.

Цитомегаловирус (ЦМВ) принадлежит к семейству герпетических вирусов, насчитывающих около 40 представителей. Для человека характерны восемь разновидностей герпетических вирусов: простой герпес (1 и 2-го типа), цитомегаловирус, ветрянка-зостер, вирус Эпштейна–Барра, а также вирус герпеса 6, 7 и 8-го типа. Они вызывают обострения хронической инфекции и демонстрируют способность к персистированию в организме [10].

Цитомегаловирус является крупным ДНК-геном со сравнительно низкой вирулентностью и особой способностью к резкому подавлению клеточного иммунитета.

Воздействия экзо- и эндогенных факторов приводят к снижению иммунитета и, соответственно, к активации хронической цитомегаловирусной инфекции.

Источниками инфекции могут являться носители ЦМВ, их биологические жидкости и выделения: кровь, моча, слезы, слюна, грудное молоко, спинномозговая жидкость, амниотическая жидкость, вагинальное отделяемое, слизь из носоглотки, сперма, фекалии и др.

Особый тропизм ЦМВ проявляет к слюнным железам. Отсюда реальная возможность передачи ЦМВ от матери к ребенку при поцелуях. Имеется прямая корреляционная зависимость между инфицированием цитомегаловирусом и сексуальной активностью партнеров.

С учетом возраста и интимности контактов между людьми выявляются две волны атаки ЦМВИ: первая достигается к трехлетнему возрасту, вторая — к периоду половой зрелости.

Входными воротами для вируса являются дыхательные пути, пищеварительный тракт, слизистые. ЦМВ, проникая в кровь, репродуцируется в лейкоцитах и в системе мононуклеарных фагоцитов.

В большинстве случаев имеет место бессимптомное вирусоносительство или субклиническая, инаппарантная, хроническая инфекция, которая вне иммунодепрессии не вызывает никаких субъективных нарушений или объективных клинических проявлений. Длительной (нередко пожизненной) латенции способствует внутриклеточное сохранение ЦМВ в лимфоцитах, где он надежно защищен от действия специфических антител и интерферона.

Морфологические изменения проявляются в виде комплексов из цитомегалических клеток (ЦМК) и интерстициальной лимфогистиоцитарной инфильтрации [3].

Происходит специфическая трансформация цитомегалических клеток, приобретающая характерный вид типичных гигантских клеток («совиного глаза») диаметром от 35 до 65 мк с включениями в ядре и светлой перинуклеарной зоной.

Цитомегалические изменения наиболее часто наблюдаются в слюнных железах, легких, почках и головном мозге.

Описаны локальные цитомегалические повреждения глаз (хореоретиниты), кишечника (колиты), кожи (дерматиты), надпочечников, легких, почек, головного мозга [3].

Вопрос о влиянии срока беременности на передачу инфекции от матери к плоду остается открытым. Считается, что наибольшую угрозу для плода представляет развитие цитомегаловирусной инфекции в первой половине беременности.

Реактивация латентной инфекции ведет к передаче вируса от матери к плоду в 0,15%–0,36% случаев [5].

ЦМВИ и иммунодепрессия — наиболее важная особенность патогенеза цитомегалии. Это связано с тем, что для ЦМВ характерна реактивация в условиях иммунодефицита, в частности при так называемой «физиологической иммунодепрессии», которая сопутствует беременности.

Возможно несколько путей передачи инфекции от матери к плоду:

• трансплацентарный;
• через инфицированные выделения в родовом канале;
• кормление инфицированным материнским молоком.

Трансплацентарная передача ЦМВИ наиболее часто приводит к инфицированию плода [7].

Цитомегаловирус от матери может проникать через плаценту в любом сроке беременности и вызывать поражение плода.

Цитомегаловирусная инфекция у беременных может быть первичной или рецидивирующей. Первичное материнское заражение ЦМВ, возникшее во время беременности, лучше

Цитомегаловирусная инфекция у новорожденных: диагностика и лечение | #03/06

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) относится к числу хрестоматийно латентных. Цитомегаловирус (ЦМВ) содержит ДНК, обладает способностью реактивироваться, тропностью к железистой ткани, где персистирует, оказывает цитопатическое действие, в результате которого образуются гигантские клетки, похожие на «совиный глаз».

В Западной Европе (Франция, ФРГ, Испания) от 50 до 70 % всего населения инфицированы ЦМВ. Точных статистических данных частоты распространения инфицированности по России и даже по Москве нет.

Большой толчок для изучения ЦМВИ дали успехи трансплантологии. Есть веские основания полагать, что причиной отторжения трансплантата является активация ЦМВИ. Частота инфицирования (наличие антител класса иммуноглобулина (Ig) G к ЦМВ) ЦМВ зависит от социально-экономических условий, степени повреждения иммунной системы и др. ЦМВ относятся к разряду «слабых антигенов». Изучение этих вирусов, их воздействия, например, на эндотелий сосудов, ряд других органов, кроме слюнных желез, продолжается.

Нами проводились многолетние систематические исследования (И. В. Орловская, А. В. Александровский, В. В. Зубков) различных аспектов развития этой инфекции. Было установлено, что это типичная социально значимая инфекция. Данные свидетельствуют о том, что в Москве за последние 15 лет ЦМВИ претерпела существенную эволюцию.

Так с 1988 по 1993 г. антитела класса IgG к ЦМВ у матерей и их новорожденных больных детей выявлялись лишь в 40–50 % случаев.

Выявлена зависимость от социальной принадлежности пациентов и ряда дополнительных факторов: наиболее часто (от 86 до 96 % случаев) инфекция выявляется у больных, перенесших пересадку почек, гомосексуалистов и больных СПИДом (Западная Европа, США).

По нашим данным, полученным на основании сероэпидемиологических исследований, проводившихся в 1995–1999 гг. и в 2000–2002 гг. у женщин репродуктивного возраста, родивших детей с внутриутробной инфекцией, частота циркуляции антител к ЦМВ класса IgG достигает высокого уровня (90 % от общего числа обследуемых) и не имеет тенденции к снижению.

Это свидетельствует об отсутствии и неэффективности контроля за инфекциями у женщин, передающимися половым путем, в том числе ЦМВИ. Установлено, что в 60 % случаев у больных имеются одновременно специфические антитела к нескольким перинатальным патогенам. Наиболее распространенными являются вирус простого герпеса (ВПГ), ЦМВ, хламидии и уреаплазма. Доля смешанных инфекций значительна и продолжает расти. Выявить лидирующего возбудителя сложно, это требует дополнительных исследований.

ЦМВИ — это инфекция плода. Эта инфекция особенно опасна для беременных женщин. Проявления ЦМВИ большей частью стертые, особенно часто у беременных женщин она протекает в виде острой респираторно-вирусной инфекции.

ЦМВИ после пубертатного периода распространяется в основном половым путем. У беременных женщин она проявляется чаще «под маской» другого заболевания. Поэтому своевременная диагностика заболевания затруднена. Специфически не проявляясь у женщины, у плода ЦМВИ вызывает врожденные нарушения центральной нервной системы, пороки развития сердца, почек.

Доказано, что ЦМВ являются причиной многоводия и одновременно развития водянки плода (A. Breinl, Lebmanu), угрозы и спонтанного прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточности. Выявление ЦМВ у мертворожденных варьирует от 9 до 33 % (ФРГ, Франция). Инфекцию трудно выявить из-за несовершенства диагностики. Все проявления ЦМВИ у женщин и у плода развиваются на фоне иммунодефицита.

Одним из главных способов распространения инфекции является половой путь передачи. Об этом свидетельствует одновременное наличие у больных антител к ВПГ и ЦМВ.

Большое число беременных женщин, особенно в последних триместрах беременности, заражаются при орогенитальных контактах (до 20 % и более).

Заражение ЦМВИ может происходить после трансфузий инфицированной крови. В Западной Европе и США 15–70 % образцов крови содержат ЦМВ. Кроме того, проникновение в организм ЦМВ может иметь место при трансплантации инфицированных почек, костного мозга, сердца и других органов. В 20 % случаев причина реакции отторжения — активация ЦМВ (ФРГ, США). Несовершенство диагностики ЦМВИ зачастую не позволяет доказать значимость вирусной агрессии при формировании того или иного патологического процесса.

Как было сказано выше, все проявления ЦМВИ у женщин и плода развиваются на фоне иммунодефицита. Результаты многолетних исследований, проведенных в НЦАГиП РАМН, показали, что одной из ведущих причин реализации внутриутробной инфекции является состояние иммуносупрессии у матери в период беременности. Особенно четко это проявляется у женщин с гиперандрогенией, миастенией, лимфогранулематозом и др., которые получают стероидную терапию до и во время беременности.

ЦМВИ является эндемичной во всех популяциях человека. Пути заражения плода, новорожденного, взрослого человека различны.

Заражение плода может осуществляться гематогенно-трансплацентарным путем, особенно при наличии первичной инфекции у женщины и при повреждении плаценты с нарушением ее барьерной функции. В 10–15 % случаев у плода признаки ЦМВИ проявляются сразу после рождения. Гематогенно-трансплацентарный путь инфицирования плода ЦМВ является основным.

Восходящим путем заражение происходит при наличии ЦМВ в цервикальном и вагинальном секретах, а также через инфицированные околоплодные воды.

Интранатально заражаются до 5–7 % новорожденных, как путем непосредственного контакта с инфицированным материалом, так и при аспирации околоплодных вод, содержащих ЦМВ.

В постнатальном периоде новорожденный заражае

симптомы, диагностика, лечение, чем опасен для матери и ребёнка, врождённая инфекция

Ещё более сорока лет назад Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила так называемый TORCH-синдром, который описывает часто встречающиеся инфекционные заболевания эмбриона и новорождённого. Заражение происходит внутриутробно путём передачи вируса от матери к плоду. Большинство из этих инфекций безопасно для взрослого человека, но по статистике является причиной около четверти смертей эмбрионов и восьмидесяти процентов врождённых пороков развития. Одной из таких TORCH-инфекций является цитомегаловирус.

Что такое цитомегаловирус (ЦМВ), как он передаётся

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) относится к семейству герпесвирусов. Цитомегаловирус является одним из самых распространённых вирусов, обладает способностью к быстрому росту, размножению и может находиться в организме человека на протяжении всей жизни. Первичное инфицирование происходит посредством биологических жидкостей (слюна, кровь, сперма, моча) следующими путями:

• Воздушно-капельный.
• Половой.
• Переливание крови.
• Через материнское молоко при грудном вскармливании.

По разным данным, более семидесяти процентов людей во всём мире инфицированы цитомегаловирусом. В организме человека, перенёсшего первичное заражение, вырабатываются антитела. Как правило, иммунитет сохраняется всю жизнь. В большинстве случаев вирус никак не проявляет себя. Представляет опасность для людей с иммунодефицитом (ВИЧ-инфицированные, онкобольные, гематологические больные) и для плода у беременных.Клетки, поражённые цитомегаловирусом, увеличиваются в размерах и теряют способность к удвоению молекулы ДНК

Клинические проявления активности вируса могут возникать при первичном заражении или при реактивации в результате подавленного иммунитета. Из-за сложностей в обнаружении точное время инкубационного срока для цитомегаловируса не установлено. Большинство специалистов предполагают, что этот период составляет от двадцати до шестидесяти дней. Острая фаза заболевания возникает только у пяти процентов взрослых, обычно длится три-шесть недель и характеризуется следующими проявлениями:

• Острая респираторная вирусная инфекция: ринит, фарингит, повышенная температура, головные боли, ломота в мышцах.
• Генерализованная форма (патологии внутренних органов): бронхит, пневмония, колиты, гепатит, болезни мочеполовой системы. Возникает в редких случаях.
• Внешние признаки: увеличенные слюнные железы и шейные лимфоузлы, кожная сыпь.

Опасность ЦМВ при беременности

Как и все внутриутробные TORCH-инфекции, цитомегаловирус представляет серьёзную опасность при беременности. Причём наличие в организме вируса в неактивном состоянии не влияет на плод. По данным медиков, внутриутробное инфицирование ЦМВ случается в 0.2–2.2 %. Заражение плода может произойти в двух случаях:

• Беременная заболела первичной инфекцией.
• Произошла реактивация цитомегаловируса из-за снижения иммунитета.

Первичная цитомегаловирусная инфекция представляет собой наибольшую опасность для плода. В этом случае вероятность проникновения вируса через плаценту составляет от тридцати до сорока процентов. Во втором случае риск заражения плода составляет менее двух процентов. Инфицирование будущего ребёнка может привести к его гибели и к тяжёлым аномалиям развития.

Что такое врождённая цитомегаловирусная инфекция

Заражение плода ЦМВ носит название врождённой цитомегаловирусной инфекции. Характер повреждений плода зависит от срока беременности. На раннем сроке до четырёх-шести недель высока вероятность спонтанных абортов и гибели плода, появления пороков развития. Во втором и третьем триместрах риск инфицирования плода и возникновения патологий снижается. При реактивации цитомегаловируса вероятность развития пороков составляет около одного процента.Тромбоцитопеническая пурпура у новорождённого является наиболее частым проявлением врождённой ЦМВИ

Клинические проявления врождённой ЦМВИ появляются у каждого десятого инфицированного новорождённого в форме следующих патологий:

1. Тромбоцитопеническая пурпура (кровоточивость из-за снижения количества тромбоцитов в крови) – 70–80 процентов.
2. Желтуха — около 70 процентов.
3. Увеличение печени и селезёнки — примерно 60 процентов.
4. Уменьшенный размер головы — 50–70 процентов.
5. Пониженная масса тела — 50 процентов.
6. Гепатит — 20 процентов.
7. Энцефалит -17 процентов.

С меньшей вероятностью возможны следующие тяжёлые проявления: глухота, катаракта, церебральный паралич. Более девяноста процентов детей с цитомегаловирусной инфекцией, у которых отсутствуют болезненные симптомы в первый месяц после рождения, развиваются нормально. Но у остальных впоследствии могут возникнуть задержки в психомоторном развитии и в речи, проблемы с обучением и адаптацией в коллективе. Как правило, развиваются два и более порока.

Что делать при заражении во время беременности

Из-за широкой распространённости ЦМВИ и опасности её влияния на формирование плода каждая беременная женщина при постановке на учёт в женской консультации должна пройти обследование на антитела (IgM и IgG) к цитомегаловирусу. При подозрении на инфицирование в первом триместре может дополнительно назначаться процедура амниоцентеза: специфическое исследование околоплодных вод. По результатам амниоцентеза врачи могут более достоверно говорить о развитии возможных пороков у плода.

Одним из самых достоверных способов обнаружения ЦМВ является метод ПЦР (полимеразная цепная реакция). Но подтверждение наличия цитомегаловируса в организме никоим образом не указывает на его активность. Активность вируса как раз и определяется IgM-антителами и IgG-антителами.

Заболеваемость ЦМВИ зависит не столько от наличия вируса в организме матери, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности.

С.С. Кочкина, Е.П. Ситникова

«Клинические «маски» врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей»

Если с высокой вероятностью ставится диагноз о первичном заражении или реактивации, то врачи назначают дополнительное УЗИ. Необычные результаты УЗИ являются решающими факторами при принятии решения о прерывании (до двадцать второй недели) или продолжении беременности. Наиболее частые ультразвуковые признаки заражения плода следующие:

• задержка роста;
• многоводие, маловодие;
• непропорционально уменьшенный размер черепа, чрезмерное накопление жидкости в головном мозге;
• увеличенные печень и селезёнка;
• брюшная водянка;
• скопление жидкости в лёгких и сердце.

Симптомы цитомегаловирусной инфекции

Увеличенные шейные лимфоузлы в сочетании с гриппозной симптоматикой являются подозрением на ЦМВИ

Диагностика первичной ЦМВИ осложняется тем, что в большинстве случаев клинические симптомы могут не наблюдаться. До сих пор начальное инфицирование ЦМВ определяют только по антителам. Если появляются признаки заболевания, то их можно спутать с ОРВИ и гриппом. Сочетание этой симптоматики с увеличенными лимфоузлами, печенью, селезёнкой будет вызывать подозрение на первичную цитомегаловирусную инфекцию.

Что означают результаты анализа на антитела к цитомегаловирусу во время беременности

Выработка организмом антител по отношению к вирусу называется сероконверсией. Для подтверждения острой фазы ЦМВИ серологические исследования повторяют через три-четыре недели. Расшифровку анализов должен проводить врач.

Таблица: расшифровка повторного анализа на антитела к ЦМВИ при беременности

Первое серологическое исследование	Повторное серологическое исследование	Основная расшифровка
IgM обнаружены, IgG отсутствуют	IgM имеются, IgG появились	Произошло первичное заражение
IgM отсутствуют, IgG обнаружены	IgM отсутствуют, IgG: количество увеличилось	Реактивация латентной формы
IgM отсутствуют, IgG обнаружены	IgM отсутствуют, IgG: количество не изменилось	Вирус находится в латентной форме

Лечение во время беременности

В мире не разработаны единые стандарты лечения беременной при первичной ЦМВИ или её реактивации. В России противовирусная терапия Ацикловиром может применяться только при тяжёлых формах инфекции. Во многих развитых странах применять Ацикловир беременным запрещается. Разрешается в некоторых случаях для повышения иммунитета использовать иммуностимуляторы (Цитотект, Дибазол, Спленин). При резко выраженных симптомах ЦМВИ во время беременности рекомендуется следующая схема терапии:

• Первый триместр. Ацикловир по пять-десять миллиграммов внутривенно трижды в день в течение десяти дней. Цитотект по двадцать пять-пятьдесят миллилитров по три раза через день.
• Второй триместр. Схема такая же, как и в первом. Можно добавить Виферон-1 два раза в сутки в течение десяти дней.
• Третий триместр. Схема с Ацикловиром и Цитотектом. Добавляется Виферон-2.

При бессимптомном проявлении ЦМВИ у беременной специфическое лечение не применяют, лишь наблюдают за плодом на предмет его инфицирования и развития пороков.

Профилактика

Какой-либо специфической профилактики цитомегаловирусной инфекции не предусматривается из-за многообразия путей заражения и скудной симптоматики. Лучшим способом предотвратить активное течение ЦМВИ было бы проведение массовой вакцинации. Но на сегодня многие лаборатории лишь проводят клинические исследования изобретённых вакцин. К сожалению, пока эффективность их не превышает пятидесяти процентов.

По-прежнему основным способом профилактики ЦМВИ при беременности является прохождение лабораторного тестирования на наличие цитомегаловируса и антител к нему заранее перед зачатием. Исходя из результатов, может быть рекомендовано следующее:

• Повременить с беременностью при острой фазе ЦМВИ.
• Постараться снизить риск инфицирования с помощью гигиенических мер как до беременности, так и после. Для этого нужно помнить, что вирус передаётся при близком физическом контакте.
• Поддерживать защитные силы организма с помощью сбалансированного питания, достаточного сна и отдыха, избегания стрессовых ситуаций. Возможно применение иммуностимуляторов.

Соблюдение вышеизложенных мероприятий позволит избежать инфицирования и при имеющейся ЦМВИ оставить её в безопасной форме.

Видео: акушер-гинеколог Павел Соцкий о цитомегаловирусе

Отзывы

Несмотря на признанную всеми врачами опасность ЦМВИ при беременности, методы диагностики и лечения современной медициной этой инфекции требуют дальнейшего развития и совершенствования. Знание женщиной и врачом возможной проблемы поможет в поиске путей её решения. Поэтому своевременная диагностика, регулярное посещение женской консультации, бережное отношение к своему здоровью будут способствовать нормальному течению беременности и рождению счастливого малыша.

Оцените статью: Поделитесь с друзьями!

что это, как лечить и последствия для плода

Цитомегаловирус, сокращенно ЦМВ – одна из разновидностей герпеса. Согласно статистике, более половины людей независимости от возраста и пола инфицированы этим вирусом.

Большинство знает о том, что это такое и находится ли инфекция в организме. Особенно важно знать о присутствии цитомегаловируса при беременности, так как ЦМВ способен влиять на развитие плода и передается от матери ребенку.

Заболевание передается через прямой контакт с человеком в период обострения болезни. Заразиться можно, если вы делите общую посуду, средства гигиены, целуетесь, занимаетесь сексом. Во время беременности вирус передается через плаценту, выделения, кровь во время родов или кормление грудью после его рождения.

Содержание статьи

Особенности клинической картины

Существует понятие врожденный и приобретенный цитомегаловирус. В первом случае болезнь зачастую никак себя не проявляет. Если же вирус приобретенный, человек может столкнуться с рядом проблем. При первом попадании в организм он остается там на всю жизнь и может активизироваться при общем ухудшении состояния здоровья.

Сложность заболевания состоит в отсутствии клинических симптомов. Только некоторые ощущают что-то схожее с симптомами гриппа или мононуклеоза:

• температура;
• кашель;
• озноб;
• быстрая утомляемость;
• мышечная боль.

Пропустить цитомегаловирус может даже наблюдающий врач. Поставить правильный диагноз возможно лишь после получения результатов анализов.

В первом триместре заражение наиболее опасно. Вирус можно не заметить. Тем временем он проникает через плаценту в организм ребенка и способен стать причиной летального исхода.

На ранних сроках беременности организм матери способен подавить активизацию вируса. Но со временем он становится сильнее и на более поздних сроках приводит к инфицированию плода. Именно поэтому анализы на ЦМВ рекомендуют сдавать трижды: в период планирования зачатия, во втором и в третьем триместре.

Влияние цитомегаловирусной инфекции на развитие плода

Инфицирование цитомегаловирусной инфекцией на ранних сроках беременности может спровоцировать выкидыш или аномалии развития плода. В третьем триместре существует риск преждевременных родов, многоводия, возникновения «врожденной цитомегалии».

Цитомегалия – инфекционное заболевание, результат внутриутробного заражения цитомегаловирусом. ЦМВ несет негативные последствия для плода: поражает внутренние органы ребенка, мозг, вызывает патологии зрения и слуха.

Если в организме матери вирус герпеса находился до беременности, шанс передать его ребенку очень мал (1%). Более высокий риск повлиять на здоровье малыша – заразиться уже будучи беременной (40-50% вероятности). В этот период вирус легко проникает в организм плода через плаценту и начинает разрушать внутренние органы и влиять на нервную систему.

Выделяют три формы ЦМВ в зависимости от симптоматики и степени поражения внутренних органов ребенка:

1. Легкая форма — симптомы практически и повреждение организма отсутствуют.
2. Средняя форма предполагает нарушения функционирования органов.
3. Тяжелая форма — ярко выраженные симптомы и нарушения, часто ведут к летальному исходу.

Вирус может вызвать активность антифосфолипидов в организме беременной женщины, которые станут причиной появления аутоагрессии. Это атака на клетки организма, вызывающая нарушения маточно-плацентарного кровотока.

Последствия для ребенка, рожденного от матери з ЦМВ

Инфицирование ребенка может привести к порокам развития внутренних органов разной степени сложности (водянка, желтуха, порок сердца, потеря слуха, умственное отставание и др.), низкому весу при рождении или к внутриутробной гибели.

В 90% случаев ЦМВ находится в «тихой» стадии, не доставляя никаких проблем. У большинства инфекция так и остается, никак себя не проявляя. У 5-15% младенцев проблемы начинаются намного позже.

Во взрослом возрасте заражение вирусом часто вызывает потерю слуха. Еще 10-15% сталкиваются с осложнениями функционирования нервной системы, задержкой роста, увеличенными внутренними органами. Остальные сталкиваются с более серьезными осложнениями, многие из которых неизлечимы.

Особенности диагностики вируса у беременных

Болезнь часто остается незамеченной, так как простой осмотр не способен его выявить. Для проверки необходим анализ на TORCH-инфекции. Диагностика проводится с помощью трех методов:

• полимеразной цепной реакции;
• цитологии мочи и слюны;
• серологии сыворотки крови.

Наиболее достоверный анализ – иммуноферментный. Он определяет наличие иммуноглобулинов IgM и IgG.

IgM «положительно», значит, что организм инфицирован и вирус переходит в активную стадию. В таком случае беременность нежелательна. Значение «отрицательно» говорит о наличии вируса, но заражение произошло за месяц или больше, поэтому риск внутриутробно передать ребенку инфекцию низкий.

Наличие в результатах IgG может говорить и о «тихом» состоянии инфекции, и об активной фазе заболевания. Если иммуноглобулин этого типа находится в пределах граничных значений — вирус в организме не обнаружен.

Уровень IgG ниже значений, которые указаны на листе говорит про отсутствие вируса. С одной стороны – это хороший результат, с другой – такие женщины находятся в группе риска, так как могут заразиться в период вынашивания ребенка.

Положительный анализ

IgG «положительно» свидетельствует о наличии иммунитета к ЦМВ. Такие результаты говорят, что человек – носитель вируса. Если женщина беременна, это несет угрозу для ребенка, так как маленький организм пока не обладает нужной иммунной защитой, чтобы противостоять цитомегаловирусу.

Сомнительный анализ

Если в результатах анализа отображено низкое количество антител, его относят к категории «сомнительных». В таком случае женщину направляют на анализ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Носительство ЦМВ

Носитель цитомегаловирусной инфекции – человек, в организме которого присутствует вирус, но в пассивной стадии. Он никак не проявляется, поэтому больной не подозревает о его наличии в организме. После проведения анализов отличить носителя от латентного течения болезни очень сложно. Разница может быть заметной по косвенным признакам. Латентное состояние вируса отличается симптомами: частой утомляемостью, воспалительных процессах шейки матки, наличием субфебрильной температуры тела (37,1-38°C).

Особенности лечения

Полностью избавиться от вируса невозможно. Возможно только симптоматическое лечение. Его программа сконцентрирована вокруг устранения симптомов, перехода инфекции в пассивное состояние и предупреждения осложнений, угрожающих ребенку.

Беременным назначают препараты, направленные на общее укрепление иммунитета, витамины, травяные сборы. В период активной стадии дополнительно используют противовирусные средства. Лечение цитомегаловируса отличается в зависимости от триместра, повторные анализы надо сдавать каждые четыре недели.

Иммуномодуляторы при цитомегаловирусной инфекции врач назначает на несколько недель.

Иммуноглобулин вводится внутривенно или внутримышечно. Врачи все же рекомендуют использовать капельницу, так как наблюдается более эффективная ответная реакция. В некоторых случаях используют неспецифические иммуноглобулины в качестве профилактического средства.

Перечень препаратов, используемых во время лечения ЦМВ может прописать только врач. Противовирусные лекарства довольно токсичны. Лишь специалист способен определить безопасную для ребенка дозу, которая одновременно будет помогать справиться с вирусом.

Самолечение цитомегаловируса запрещено. Комплексная терапия позволяет довольно быстро убрать вирус из крови, слюны, грудного молока матери, переведя его в пассивную стадию.

Основные группы препаратов

Для лечения цитомегаловирусной инфекции врачи используют интерфероны, Иммуноглобулин и противовирусные препараты. Каждый из них направлен на решение определенной задачи. Противовирусные блокируют размножение вируса в организме, иммуноглобулин – уничтожает его частицы, интерферон – защищает клетки от воздействия вируса.

Также используют иммуномодуляторы общего воздействия для укрепления организма и специальные лекарства для восстановления поврежденных органов. Для снятия симптомов могут назначаться препараты локального воздействия.

Влияние лечения на плод

Главная задача процесса лечения во время беременности – исключить возможные осложнения, избежать возможных разрушительных влияний вируса на плод. Препараты, которые используются для этого никак не влияют на состояние малыша, поэтому лечение считается безопасным. Важно своевременно сдавать повторные анализы и не забывать о профилактических мерах.

Общее укрепление организма, физические упражнения, личная гигиена и осторожность во взаимодействии с другими людьми способны защитить заражения или избежать перехода заболевания в активную стадию.

Цитомегаловирус: симптомы, лечение и типы

Цитомегаловирус — распространенный вирус герпеса. Многие люди не знают, что у них это есть, потому что у них может не быть симптомов.

Но вирус, который остается в организме в спящем состоянии, может вызывать осложнения во время беременности и у людей с ослабленной иммунной системой.

Вирус распространяется через жидкости организма, и беременный человек может передать его еще не родившемуся ребенку.

Также известный как HCMV, CMV или человеческий герпесвирус 5 (HHV-5), цитомегаловирус является наиболее часто передающимся вирусом развивающемуся плоду.

По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), более 50% взрослого населения США заразились этим вирусом к 40 годам. Он одинаково влияет на мужчин и женщин в любом возрасте и независимо от этнической принадлежности.

Симптомы зависят от типа ЦМВ.

Приобретенный ЦМВ

У большинства людей с приобретенным ЦМВ нет заметных симптомов, но если симптомы все же появляются, они могут включать:

Симптомы обычно проходят через 2 недели.

Рецидивирующий ЦМВ

Симптомы рецидивирующего ЦМВ различаются в зависимости от того, какие органы поразил вирус. Скорее всего, будут поражены глаза, легкие или пищеварительная система.

Симптомы могут включать:

• лихорадку
• диарею, язвы желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение
• одышку
• пневмонию с гипоксемией или низким содержанием кислорода в крови
• язвы во рту, которые могут быть большими
• проблемы со зрением, включая плавающие пятна, слепые пятна и помутнение зрения
• гепатит или воспаление печени с продолжительной лихорадкой
• энцефалит или воспаление мозга, ведущее к изменениям поведения, судорогам и даже коме.

Человеку с ослабленной иммунной системой, который испытывает любой из этих симптомов, следует обратиться за медицинской помощью.

Врожденный ЦМВ

По данным Национального фонда ЦМВ, около 90% детей, рожденных с ЦМВ, не имеют симптомов, но у 10–15% из них разовьется потеря слуха, как правило, в течение первых 6 месяцев жизни. Степень тяжести варьируется от легкой до полной потери слуха.

У половины этих детей вирус поражает только одно ухо, но у остальных будет потеря слуха на оба уха.Потеря слуха на оба уха может в дальнейшем привести к более высокому риску возникновения проблем с речью и общением.

Если есть симптомы врожденного ЦМВ при рождении, они могут включать:

• желтуху
• пневмонию
• пятна под кожей
• фиолетовые пятна на коже, сыпь или и то, и другое
• увеличение печени
• увеличение селезенки
• низкая масса тела при рождении
• судороги

Некоторые из этих симптомов поддаются лечению.

ЦМВ влияет на мозг примерно 75% детей, рожденных с врожденным ЦМВ.Это может привести к проблемам в дальнейшей жизни.

Условия, с которыми они могут столкнуться, включают:

• аутизм
• потеря центрального зрения, рубцевание сетчатки и увеит или отек и раздражение глаза
• когнитивные трудности и трудности обучения
• глухота или частичная потеря слуха
• эпилепсия
• нарушение зрения
• проблемы с координацией движений
• припадки
• маленькая голова

Ученые ищут вакцину против ЦМВ, но пока нет лекарства.

Люди с приобретенным ЦМВ, впервые заразившиеся вирусом, могут использовать безрецептурные (OTC) обезболивающие, такие как тайленол (ацетаминофен), ибупрофен или аспирин, для облегчения симптомов и должны пить много жидкости.

Люди с врожденным или рецидивирующим ЦМВ могут использовать противовирусные препараты, такие как ганцикловир, для замедления распространения вируса.

Эти лекарства могут иметь побочные эффекты. При обширном поражении органа может потребоваться госпитализация.

Новорожденным, возможно, придется оставаться в больнице до тех пор, пока их органы не вернутся в норму.

Профилактика

Следующие меры предосторожности могут помочь снизить риск заражения ЦМВ:

• Регулярно мойте руки водой с мылом.
• Избегайте целования маленького ребенка, в том числе контакта со слезами и слюной.
• Избегайте совместного использования стаканов и кухонных принадлежностей, например, передачи напитков.
• Тщательно утилизируйте подгузники, бумажные носовые платки и подобные предметы.
• Используйте презерватив, чтобы предотвратить распространение ЦМВ через вагинальные жидкости и сперму.

CDC призывает родителей и опекунов детей с ЦМВ обращаться за лечением как можно раньше, независимо от того, принимают ли они лекарства или посещают все приемы для получения услуг, таких как проверка слуха.

Существует три основных типа ЦМВ-инфекции: приобретенная, рецидивирующая и врожденная.

• Приобретенный, или первичный, CMV — это когда человек впервые заражается вирусом.
• Рецидив CMV — это когда у человека уже есть вирус.Вирус находится в спящем состоянии, а затем становится активным из-за слабой иммунной системы.
• Врожденный ЦМВ — это когда человек заражается вирусом во время беременности и передает его плоду.

ЦМВ, как правило, не представляет проблемы, за исключением случаев, когда он поражает будущего ребенка или человека со слабой иммунной системой, например, недавно перенесшего трансплантат или человека с ВИЧ.

Если человек с ВИЧ заразится ЦМВ, это может привести к органной недостаточности, повреждению глаз и слепоте. В последние годы улучшение противовирусных препаратов снизило риск.

Людям, которым была проведена трансплантация органов и костного мозга, необходимо принимать иммунодепрессанты, чтобы снизить их иммунную систему, чтобы их тела не отторгали новые органы. Спящий ЦМВ может стать активным у этих людей и привести к повреждению органов.

Реципиенты трансплантата могут получать противовирусные препараты в качестве меры предосторожности против ЦМВ.

Беременный человек может передать вирус плоду. Это называется врожденной ЦМВ.

По данным CDC, около 1 из 200 детей рождается с этим вирусом.

У большинства этих младенцев не будет никаких признаков или симптомов, но около 20% из них будут иметь симптомы или долгосрочные осложнения со здоровьем, включая трудности с обучением.

Симптомы могут быть серьезными и включают потерю зрения и слуха, небольшой размер головы, слабость, трудности с использованием мышц, проблемы с координацией и судороги.

Поделиться на Pinterest Цитомегаловирус — распространенный вирус герпеса, которым поражается 50% людей в возрасте до 40 лет.

Приобретенный цитомегаловирус может передаваться между людьми через жидкости организма, такие как слюна, сперма, кровь, моча, вагинальные жидкости и грудное молоко.

Человек также может заразиться вирусом, прикоснувшись к поверхности, на которой находится вирус, а затем прикоснувшись к внутренней части носа или рта.

Большинство людей заражаются вирусом в детстве, в детских садах, яслях и других местах, где дети вступают в тесный контакт друг с другом. Однако к этому возрасту иммунная система ребенка может нормально справиться с инфекцией.

Рецидив ЦМВ может возникать у людей с ослабленной иммунной системой из-за ВИЧ, трансплантации органов, химиотерапии или приема пероральных стероидов в течение более 3 месяцев.

Врожденный ЦМВ обычно возникает, когда женщина впервые заражается ЦМВ во время беременности или незадолго до зачатия.

Иногда неактивный ЦМВ может рецидивировать во время беременности, особенно если у человека ослаблена иммунная система.

Анализ крови может обнаружить антитела, которые вырабатывает организм, когда иммунная система реагирует на присутствие ЦМВ.

Беременная женщина имеет минимальный риск того, что реактивация ЦМВ может повлиять на ее развивающегося ребенка.Если врач подозревает, что у беременной есть ЦМВ, он может предложить амниоцентез. Это включает в себя извлечение образца околоплодных вод, чтобы выяснить, присутствует ли вирус.

Если врач подозревает врожденный ЦМВ, он проверит ребенка в течение первых 3 недель жизни. Тестирование позже 3 недель не будет окончательным для врожденного ЦМВ, потому что ребенок мог заразиться вирусом после рождения.

Любой человек с ослабленной иммунной системой должен пройти тест, даже если вирус неактивен.Регулярный мониторинг осложнений ЦМВ будет включать тестирование на проблемы со зрением и слухом.

Здоровые люди редко серьезно заболевают ЦМВ.

Однако у людей с ослабленной иммунной системой может развиться ЦМВ-мононуклеоз, состояние, при котором слишком много белых кровяных телец с одним ядром.

Симптомы включают боль в горле, опухшие железы, опухшие миндалины, усталость и тошноту. Это может вызвать воспаление печени или гепатит, а также увеличение селезенки.

ЦМВ-мононуклеоз похож на классический мононуклеоз, вызываемый вирусом Эпштейна-Барра. (EBV). Мононуклеоз EBV также известен как гландулярная лихорадка.

К другим осложнениям ЦМВ относятся:

• желудочно-кишечные проблемы, включая диарею, лихорадку, боль в животе, воспаление толстой кишки и кровь в фекалиях
• проблемы с функцией печени
• осложнения центральной нервной системы (ЦНС), такие как энцефалит или воспаление головного мозга
• пневмонит или воспаление легочной ткани.

Цитомегаловирусная инфекция — советник по дерматологии

Вы уверены в диагнозе?

Симптоматическая инфекция цитомегаловирусом человека (CMV) может возникать у новорожденных или у лиц с ослабленным иммунитетом, включая инфицированных ВИЧ / СПИДом, реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и реципиентов трансплантатов органов. Симптомы заражения ЦМВ в таких популяциях чрезвычайно разнообразны. У иммунокомпетентных людей редко проявляются какие-либо симптомы заболевания, кроме легкого синдрома, подобного мононуклеозу.В этой главе ЦМВ классифицируется следующим образом: цитомегалическая инклюзивная болезнь новорожденных, ЦМВ-мононуклеоз в иммунокомпетентной популяции, ЦМВ у реципиентов трансплантата и ЦМВ у больных СПИДом.

Врожденная ЦМВ-болезнь является наиболее частой причиной внутриутробной инфекции у людей, а врожденная инфекция является ведущей инфекционной причиной глухоты и умственной отсталости в США. Цитомегалическая инклюзионная болезнь новорожденных возникает после первичного или рецидивирующего инфицирования беременной женщины с последующей вертикальной передачей болезни плоду.Поскольку у иммунокомпетентных взрослых ЦМВ обычно протекает бессимптомно, диагностика ЦМВ-инфекции у беременной женщины с использованием только клинических проявлений является довольно сложной задачей. Среди беременных женщин с первичной ЦМВ-инфекцией симптомы инфекции проявляются менее чем у 5%. Подозрение на инфекцию ЦМВ у плода может возникнуть при определенных результатах ультразвукового исследования, но только 5-25% плодов, инфицированных ЦМВ, обнаруживают такие результаты. Результаты включают эхогенный кишечник, асцит, гидропс плода, внутричерепные кальцификации или кальцификации печени, микроцефалию, плевральный выпот и раннее начало задержки внутриутробного развития.

Если первичная инфекция матери происходит во время беременности, особенно в первом триместре, скорость передачи составляет около 40% по сравнению с 1% после вторичной инфекции. От 10 до 15 процентов врожденно инфицированных младенцев будут иметь симптомы при рождении, включая задержку внутриутробного развития, микроцефалию, церебральную атрофию, желтуху, тромбоцитопению, судороги, гепатоспленомегалию, внутричерепные кальцификации, петехии и появление «черничного маффина» (вторичный по отношению к экстрамедропуллярной эритерии) 1).Около 5% этих младенцев умрут, прежде всего, от диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, дисфункции печени или бактериальной суперинфекции. Исследования показывают, что у 60-90% выживших разовьются долгосрочные неврологические последствия, включая нейросенсорную потерю слуха (одностороннюю и двустороннюю), умственную отсталость, церебральный паралич, парапарез, а также нарушение зрения или слепоту от хориоретинита.

Рисунок 1.

Маффин «Черничный» детский.

У большинства врожденно инфицированных младенцев (85–90%) отсутствуют признаки или симптомы при рождении.Однако у 7-15% клинически бессимптомных пациентов могут развиваться поздние осложнения, включая нейросенсорную тугоухость, которая является наиболее частым осложнением. У плода наличие подозрительных на ЦМВ-инфекцию результатов ультразвукового исследования должно вызвать немедленное обследование плода.

ЦМВ-инфекция у иммунокомпетентных пациентов возникает в результате острой первичной инфекции ЦМВ, чаще всего в форме ЦМВ-индуцированного мононуклеоза. ЦМВ-инфекцию следует подозревать у пациента с лихорадкой, утомляемостью и недомоганием без каких-либо результатов физикального обследования или исторических особенностей, указывающих на конкретный диагноз.Синдром клинически неотличим от инфекционного мононуклеоза вируса Эпштейна-Барра (EBV). При физикальном обследовании нет характерных результатов, которые окончательно устанавливают или предполагают диагноз ЦМВ-инфекции. Подобно EBV-инфекции, у 80-100% пациентов появляется пятнисто-папулезная патологическая сыпь при введении ампициллина (или других пенициллинов) во время болезни.

Другие возможные кожные высыпания, не зависящие от приема антибиотиков, включают узловатую эритему, многоформную эритему, кожный васкулит, васкулопатию и склеродермию без телец включения.Также как и инфекция ВЭБ, пациенты, инфицированные ЦМВ, могут иметь атипичные лимфоциты и легкие трансаминиты, но тест на гетерофильные пятна у пациентов с ЦМВ отрицательный. Течение болезни обычно доброкачественное и самоограничивается. В редких случаях могут развиваться осложнения, в том числе гемолитическая анемия, инфаркт селезенки, интерстициальная пневмония, тромбоцитопения, синдром Гийена-Барре, менингоэнцефалит, миокардит, артрит, плеврит и синдромы, затрагивающие желудочно-кишечную или мочеполовую системы.

ЦМВ — одна из наиболее распространенных инфекций, возникающих у реципиентов после трансплантации органов и гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Без соответствующей профилактики до 30-80% (в зависимости от серологического статуса донора и реципиента) этих пациентов могут иметь инфекцию ЦМВ. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени, почек или сердца, могут проявлять либо ЦМВ-синдром, либо прогрессировать до тканевоинвазивного ЦМВ-заболевания, последнее приводит к повреждению конечного органа. Синдром ЦМВ проявляется преходящей лихорадкой и недомоганием, часто связанным с лейкопенией или тромбоцитопенией.Однако следует отметить, что у пациентов, получающих высокие дозы иммунодепрессантов, может отсутствовать лихорадка. Тканево-инвазивное ЦМВ-заболевание связано с поражением конкретных органов (желудочно-кишечного тракта, пневмонита, нефрита, гепатита, энцефалита, миокардита, ретинита и т. Д.). Заболевания гепатитом, лейкопенией и пневмонитом называют «смертельной триадой», и эти пациенты часто умирают от бактериальных или условно-патогенных суперинфекций, которые чаще всего поражают легкие.

У пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга, начало развития ЦМВ происходит через 50-70 дней после трансплантации.Среди пациентов, инфицированных ЦМВ, наиболее серьезным осложнением является пневмония, летальность которой превышает 50%. Однако новые профилактические схемы снизили заболеваемость до менее 5% у реципиентов аллогенных ТГСК. Кроме того, благодаря профилактике ганцикловиром и упреждающему лечению, ЦМВ-болезнь стала более серьезной проблемой после 100-го дня трансплантации. У реципиентов как гемопоэтических, так и солидных органов инфекция ЦМВ является основным фактором риска инвазивных бактериальных и грибковых инфекций.В целом, ЦМВ увеличивает риск отторжения трансплантата и снижает способность иммунной системы хозяина защищаться от инфекции.

С момента появления высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) заболеваемость ЦМВ-инфекцией среди людей, живущих со СПИДом, снизилась. Многие пациенты с ВИЧ инфицированы ЦМВ, однако болезнь ЦМВ обычно возникает только у людей с тяжелым иммунодефицитом. Среднее количество CD4 при постановке диагноза составляет менее 25 / мм ³ .

ЦМВ-ретинит — наиболее частая форма ЦМВ-болезни у пациентов со СПИДом, составляющая 80-90% ЦМВ-болезни в этой популяции пациентов, за которой следует инфекция желудочно-кишечного тракта.Клинические симптомы ЦМВ-ретинита включают плавающие помутнения, нечеткое зрение и потерю пропорций поля зрения. Это безболезненное состояние, но может быстро прогрессировать до слепоты, если его не обследовать и не лечить вовремя. При осмотре глазного дна можно увидеть желто-белый экссудат с кровоизлиянием или белое зернистое поражение.

Инфекция желудочно-кишечного тракта может привести к ЦМВ-колиту с симптомами диареи, гематохезии и боли в животе, которые могут прогрессировать до перфорации кишечника.ЦМВ-эзофагит проявляется одинофагией. Включения ЦМВ обнаруживаются в эндотелиальных клетках при выполнении биопсии. ЦМВ может влиять на нервную систему в виде полирадикулопатии, вызывающей дисфункцию кишечника и мочевого пузыря, сопровождающуюся слабостью нижних конечностей или результатами МРТ, показывающими перивентрикулярное усиление. ЦМВ энцефалит обычно неотличим от энцефалита, вызванного ВИЧ.

У пациентов с ослабленным иммунитетом наиболее частыми кожными поражениями являются язвы (рис. 2), обычно в перианальной области и ягодицах.Эти кожные язвы являются результатом ЦМВ-инфекции эндотелия сосудов и последующего разрушения кровеносных сосудов. Другие кожные проявления, о которых сообщалось, включают пурпуру, петехии, морбиллиформную сыпь, макулопапулезную сыпь, везикулы, а также уплотненные бляшки и узелки (Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5).

Рисунок 2.

Язва у больного СПИДом с ЦМВ-инфекцией. Воспроизведено из Boldogh I, Patel JA, Tyring SK, Chonmaitree T. Cytomegalovirus.В: Тайринг С.К., Мур А.Ю., Лупи О., редакторы. Кожно-слизистые проявления вирусных заболеваний (2-е издание). Соединенное Королевство: Informa; 2010. pp 145–164, с разрешения.

Рисунок 3.

Кожные проявления ЦМВ у пациентов с ослабленным иммунитетом. Воспроизведено из Boldogh I, Patel JA, Tyring SK, Chonmaitree T. Cytomegalovirus. В: Тайринг С.К., Мур А.Ю., Лупи О., редакторы. Кожно-слизистые проявления вирусных заболеваний (2-е издание). Соединенное Королевство: Informa; 2010. pp 145–164, с разрешения.

Рисунок 4.

Кожные проявления ЦМВ у пациентов с ослабленным иммунитетом. Воспроизведено из Boldogh I, Patel JA, Tyring SK, Chonmaitree T. Cytomegalovirus. В: Тайринг С.К., Мур А.Ю., Лупи О., редакторы. Кожно-слизистые проявления вирусных заболеваний (2-е издание). Соединенное Королевство: Informa; 2010. pp 145–164, с разрешения.

Рисунок 5.

Кожные проявления ЦМВ у пациентов с ослабленным иммунитетом. Воспроизведено по материалам Boldogh I, Patel JA, Tyring SK, Chonmaitree T.Цитомегаловирус. В: Тайринг С.К., Мур А.Ю., Лупи О., редакторы. Кожно-слизистые проявления вирусных заболеваний (2-е издание). Соединенное Королевство: Informa; 2010. pp 145–164, с разрешения.

Тканевая диагностика ЦМВ-инфекции очень специфична, но не чувствительна. По гистологии ЦМВ имеет вид «совиного глаза», представляющий тельца включения в инфицированных эндотелиальных клетках (рис. 6). Как следует из названия цитомегаловирус, клетки увеличены в 2–3 раза по сравнению с нормальным размером, содержат большие внутриядерные включения и окружены четким ореолом.Может возникнуть путаница, потому что включения кажутся похожими на те, которые наблюдаются при инфекции вируса простого герпеса и вируса ветряной оспы.

Рисунок 6.

«Совиный глаз» — вид ядерных телец включения в инфицированных эндотелиальных клетках. Воспроизведено из Boldogh I, Patel JA, Tyring SK, Chonmaitree T. Cytomegalovirus. В: Тайринг С.К., Мур А.Ю., Лупи О., редакторы. Кожно-слизистые проявления вирусных заболеваний (2-е издание). Соединенное Королевство: Informa; 2010. pp 145–164, с разрешения.

Самым точным методом тестирования на инфицирование плода ЦМВ является амниоцентез после 21 недели беременности с амплификацией полимеразной цепной реакции ЦМВ (ПЦР), которая является 90% чувствительной и специфичной. Обнаружение не может предсказать тяжесть заболевания. У новорожденных самый точный тест — выделение ЦМВ в моче. ЦМВ может выделяться с мочой детей, инфицированных в новорожденном возрасте до 8 лет.

Другие методы диагностики включают культивирование тканей, гистолого-цитологическое обнаружение, иммунологические методы, тестирование нуклеиновых кислот и обнаружение антигена.Традиционное культивирование в значительной степени было заменено культивированием во флаконе с оболочкой с использованием антител, меченных флуоресцеином, из-за того, что оно дает результаты через несколько дней по сравнению с неделями при сопоставимой чувствительности. ЦМВ можно выделить для тканевых культур из мочи, слюны, грудного молока, стула, спермы, цервикального секрета и периферической крови, но чаще всего используются моча и слюна.

Другие диагностические методы включают иммунофлуоресценцию с использованием моноклональных антител, специфичных к антигену pp65 в лейкоцитах, и радиоактивно меченные или меченные биотином зонды ДНК или РНК.В таких методах используются клетки периферической крови, ткани вскрытия, биопсии и амниотические клетки. Серологические методы включают фиксацию комплемента, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), ингибирование гемагглютинации и анализ латексной агглютинации.

Кто подвержен риску развития этого заболевания?

Все люди подвержены риску развития ЦМВ-инфекции, но к группе риска развития заболевания относятся новорожденные, зародыши, люди с ослабленным иммунитетом и пациенты с ВИЧ / СПИДом. Вирус ЦМВ широко распространен во всем мире, а его серологическая распространенность варьируется географически.В развивающихся странах показатели распространенности серотипа могут приближаться к 100%, тогда как в развитых странах только около 50% взрослых имеют признаки инфекции. В США более высокие показатели связаны с пожилым возрастом, женским полом и более низким семейным доходом. От шестидесяти до восьмидесяти процентов инфицированных людей не проявляют никаких клинических симптомов. Приблизительно 0,2–2,5% новорожденных в США ежегодно имеют врожденную ЦМВ-инфекцию, но у 90% она протекает бессимптомно.

В США распространенность ЦМВ среди чернокожих латиноамериканцев и американцев мексиканского происхождения на 25–30% выше, чем среди белых неиспаноязычных.Распространенность ЦМВ на 15-20% выше в домохозяйствах с низким и средним доходом по сравнению с домохозяйствами с более высоким доходом. Новорожденные с врожденным ЦМВ также обнаруживают такую ​​же распространенность серотипа, как упоминалось выше для населения в целом. У бедных, небелых матерей больше шансов иметь детей с врожденной ЦМВ-инфекцией.

Передача половым путем также играет роль в инфицировании ЦМВ, поскольку люди с факторами сексуального риска, включая нескольких партнеров, мужчин-гомосексуалистов и в анамнезе заболевания, передаваемые половым путем, с большей вероятностью будут инфицированы ЦМВ.Было показано, что женщины имеют более высокую серологическую распространенность по сравнению с мужчинами.

ЦМВ-инфекция, возникающая в детстве, протекает бессимптомно и часто возникает в дневных учреждениях, где более распространена передача слюны и других выделений. У иммунокомпетентных взрослых вирус передается через выделения, которые чаще возникают во время сексуальной активности или интимных физических взаимодействий. При переливании крови риск передачи ЦМВ составляет 3-4%; однако, поскольку ЦМВ переносится в полиморфно-ядерных лимфоцитах, использование крови с пониженным содержанием лейкоцитов или криоконсервированной крови снижает риск и особенно полезно, когда реципиентам трансплантата требуется переливание.

ВИЧ-инфицированных с низким уровнем CD4 более восприимчивы к ЦМВ-болезни. Как упоминалось ранее, среднее количество CD4 у ВИЧ-инфицированных пациентов с диагнозом ЦМВ составляет менее 25 / мм ³ . Это следует отличать от положительности CMV, при которой у пациентов нет симптомов, и она может встречаться у пациентов с ВИЧ с любым числом CD4.

Реципиенты трансплантата подвержены риску развития ЦМВ-болезни, и существует три модели передачи. Девяносто пять процентов реципиентов трансплантата инфицированы ЦМВ, когда серопозитивные, латентно инфицированные донорские клетки передаются серонегативному реципиенту.Заболеваемость ЦМВ у этих пациентов составляет 50-65%. Второй тип инфекции — это когда серопозитивный реципиент подвергается реактивации латентной ЦМВ-инфекции. Частота симптоматического заболевания составляет 10-20%. Третий тип инфекции CMV у реципиентов трансплантата называется суперинфекцией. Это происходит, когда серопозитивный донорский аллотрансплантат трансплантируется серопозитивному реципиенту. Заболеваемость у этих пациентов составляет 15-25%.

В чем причина болезни?

ЦМВ, или вирус герпеса человека 5, представляет собой ДНК-вирус, принадлежащий к семейству Herpesviridae и подсемейству Betaherpesvirinae.Вирус проникает в организм человека-хозяина через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и урогенитального тракта. Таким образом, возможные источники инфекции включают выделения из полости рта, мочу, грудное молоко, сперму, а также выделения из шейки матки и влагалища. Косвенная передача может происходить через зараженные фомиты.

Вирус использует полиморфно-ядерные клетки для распространения по телу и может распространяться, поражая различные органы. У плода и новорожденного инфекция ЦМВ чаще всего поражает слюнные железы и нейроны.У иммунокомпетентных людей вирус обычно поражает лимфоидные ткани. У пациентов с ослабленным иммунитетом, инфицированных ЦМВ, вирус поражает легкие или другие органы.

При инфицировании клеток ЦМВ вызывает цитомегалию и конденсацию ядерной массы, в то время как инфицирование органов вызывает воспаление и, как следствие, нарушение функции органа. Инфекция легких приводит к цитомегалии и тельцам включения ядер, сопровождающимся воспалением. при кожных изъязвлениях ядерные включения обнаруживаются в эндотелиальных клетках капилляров.В желудочно-кишечном тракте возникают язвы, которые могут привести к кровотечению и перфорации кишечника с последующим кишечным пневматозом. В печени ЦМВ-инфекция вызывает гепатит от легкой до умеренной степени тяжести у 30-50% пациентов, перенесших трансплантацию, и часто встречаются аномальные функциональные тесты печени. Цитомегалические клетки также обнаруживаются в эпителии желчных протоков новорожденных, инфицированных ЦМВ.

Возможно, что ЦМВ вызывает иммуносупрессию, уменьшая соотношение хелперных Т-лимфоцитов к супрессорным лимфоцитам.Более того, ЦМВ был обнаружен в различных опухолях человека, что указывает на его возможное участие в онкогенезе. У иммунокомпетентных взрослых ЦМВ исчезает в течение нескольких месяцев после первичной инфекции, ускользает от иммунной системы хозяина, чтобы оставаться в латентном состоянии и может реактивироваться в любое время.

Системные последствия и осложнения

У иммунокомпетентного пациента, инфицированного ЦМВ, обычно нет системных осложнений. Системные осложнения у больного СПИДом включают ЦМВ-ретинит, ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит.Терапия предполагает раннюю диагностику и агрессивное лечение. ЦМВ ретинит диагностируется при обследовании глазного дна, и его следует проводить, если клинические симптомы указывают на заболевание. Для офтальмологической оценки следует поддерживать низкий порог, поскольку ЦМВ-ретинит быстро вызывает слепоту.

ЦМВ-колит и эзофагит диагностируются при эндоскопии с биопсией, показывающей цитомегалические включения. У пациента после трансплантации системные осложнения возникают в результате ЦМВ-инфекции и включают тяжелую, опасную для жизни бактериальную, грибковую или условно-патогенную инфекцию.Терапия предполагает раннюю диагностику таких инфекций и агрессивное лечение.

Варианты лечения

Противовирусная терапия не рекомендуется для лечения врожденной ЦМВ-инфекции. Для лечения ЦМВ нет хирургических процедур или физических методов. Варианты лечения в Таблице I предназначены для пациентов со СПИДом, инфицированных ЦМВ, и реципиентов трансплантата.

Таблица I.

ЛЕКАРСТВА	ДОЗИРОВКА
Ганцикловир внутривенно	5 мг / кг один раз в день (пероральная доза: 100 мг 3 раза в день во время еды — не так эффективно)
Валганцикловир перорально	Лечение ЦМВ-ретинита: Индукция: 900 мг внутрь два раза в день во время еды.Поддерживающая терапия: 900 мг перорально один раз в день Профилактика ЦМВ-инфекции: 900 мг перорально один раз в день в течение 10 дней после трансплантации до 100 дней после трансплантации
Фоскарнет для внутривенного введения	Индукция: 180 мг / кг / день (скорректировать дозу в зависимости от клиренса креатинина) Поддерживающая: 120 мг / кг / день (скорректировать дозу в зависимости от клиренса креатинина)
Цидофовир внутривенно	Индукция: 330 мкг (одна инъекция каждые две недели x три дозы) Поддерживающая: 330 мкг (одна инъекция каждые 4 недели после индукционной терапии)
Фомивирсен	Индукция: 5 мг / кг еженедельно x 2 недели подряд (корректировать дозу в зависимости от клиренса креатинина) Поддерживающая: 5 мг / кг один раз каждые 2 недели (корректировать дозу в зависимости от клиренса креатинина)
Интерферон (не одобрен FDA)
Внутривенные иммуноглобулины (не одобрены FDA)

Оптимальный терапевтический подход к этому заболеванию

Терапевтический подход к ЦМВ-инфекции должен включать профилактику и лечение.

Профилактика ЦМВ-инфекции у еще не инфицированных пациентов с ослабленным иммунитетом начинается с выбора соответствующих продуктов крови. В этой популяции следует использовать донорскую кровь с отрицательными антителами к ЦМВ. Было показано, что профилактическое лечение лиц с ослабленным иммунитетом и пациентов с трансплантатом цитомегаловирусным иммуноглобулином (CMVIG) снижает частоту и тяжесть заболевания CMV и осложнений инфекции. Он не предотвращает первичное инфицирование ЦМВ. В настоящее время проходят клинические испытания две вакцины против ЦМВ: субъединичная вакцина CMV gB / MF59 и живая аттенуированная вакцина на основе штамма Таун с высоким пассажем.Обе вакцины индуцируют нейтрализующие антитела. Другие разрабатываемые вакцины включают ДНК-вакцину, несущую фосфопротеин 65 и гликопротеин B, а также вакцину CMV-MVA, которая помещает три небольших фрагмента ДНК CMV в ослабленный вирус, называемый MVA. Эти вакцины в настоящее время проходят фазы III и II испытаний соответственно.

Лечение первой линии при ЦМВ-инфекции, угрожающей жизни или зрению, представляет собой ганцикловир, который является ациклическим нуклеозидным аналогом гуанина.Он подавляет активную инфекцию за счет подавления синтеза ДНК, но не лечит инфекцию ЦМВ. Он более биодоступен при внутривенном введении, что лучше всего для начала лечения ЦМВ-болезни. Ганцикловир для приема внутрь менее эффективен, но чаще всего используется для длительного лечения. Лечение ганцикловиром рекомендуется пациентам с ослабленным иммунитетом, инфицированным ЦМВ, и профилактика ЦМВ у реципиентов трансплантата.

Валганцикловир, пролекарство ганцикловира, доступен перорально и имеет значительно увеличенную биодоступность по сравнению с ганцикловиром с аналогичными профилями безопасности и эффективности.Валганцикловир был одобрен для лечения ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом, а также для профилактики ЦМВ-болезни у реципиентов трансплантата органов. Это препарат выбора при ЦМВ-инфекции легкой и средней степени тяжести. Побочные эффекты ганцикловира включают тромбоцитопению, обратимую нейтропению, азооспермию, почечную недостаточность и симптомы центральной нервной системы (ЦНС).

Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру, хотя и встречается редко. Средством второго ряда для лечения ЦМВ-инфекций, особенно ЦМВ-ретинита у больных СПИДом, является фоскарнет.Он также вирустатичен и подавляет репликацию ДНК, но имеет другой механизм действия, чем ганцикловир. Он эффективен против устойчивых к ганцикловиру штаммов ЦМВ и не токсичен для костного мозга. Его вводят внутривенно. Побочные эффекты включают почечную дисфункцию (ограничение дозы), электролитные нарушения, изъязвление половых органов в результате выделения с мочой (рис. 7), тошноту, рвоту, нарушения ЦНС и отложения в костях, зубах и хрящах.

Рисунок 7.

Изъязвление половых органов в результате выделения фоскамета с мочой.Воспроизведено из Boldogh I, Patel JA, Tyring SK, Chonmaitree T. Cytomegalovirus. В: Тайринг С.К., Мур А.Ю., Лупи О., редакторы. Кожно-слизистые проявления вирусных заболеваний (2-е издание). Соединенное Королевство: Informa; 2010. pp 145–164, с разрешения.

Цидофовир — это ациклический нуклеозидфосфонат, одобренный для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов, которые не могут принимать ганцикловир или фоскарнет. Его вводят внутривенно с пробенецидом для защиты почек от отказа. Побочные эффекты включают нефротоксичность, нейтропению, метаболический ацидоз и глазную гипотонию.

Экспериментальные противовирусные препараты, разрабатываемые или рассматриваемые для использования при ЦМВ, устойчивом к ганцикловиру, включают фоскарнет, цидофовир, летермовир, CMX-001 (липидное пролекарство цидофовира, доступное перорально), циклопропавир, артесунат и лефлуномид.

Фомивирсен — олигонуклеотид, рекомендованный для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с ВИЧ / СПИДом путем интравитреальной инъекции пациентам, которые по какой-либо причине больше не могут получать другие методы лечения. Побочные эффекты включают воспаление глаз и повышение внутриглазного давления.

Ведение пациентов

У иммунокомпетентных пациентов нет необходимости выходить за рамки объяснения естественного течения ЦМВ.

У родителей новорожденных, инфицированных ЦМВ, необходимо объяснение естественного течения болезни и заверение в том, что они не виноваты в развитии ЦМВ у их новорожденного. Также может быть полезно объяснение распространенности ЦМВ-серотипа. Необходимо проконсультировать родителей при подготовке к ребенку, у которого может быть задержка в развитии и потеря слуха.

В популяции ВИЧ следует подчеркнуть важность ВААРТ, потому что сохранение нормального числа CD4 предотвратит цитомегаловирусную инфекцию. Когда у пациента снижается количество CD4, важно объяснить возможность заболевания ЦМВ, включая признаки и симптомы заболевания.

Для реципиентов трансплантата, помимо объяснения естественного происхождения ЦМВ, следует обсудить разработку вакцины, выбор подходящих донорских продуктов и варианты профилактической терапии.

Необычные клинические сценарии, которые следует учитывать при ведении пациентов

Необычный сценарий, с которым можно столкнуться, — это популяция СПИДа. У таких пациентов могут быть аногенитальные поражения, которые ошибочно принимают за инфекцию простого герпеса. Поражения обрабатываются как вирус простого герпеса, но не улучшаются. Биопсия выявляет ЦМВ или вирус простого герпеса, устойчивый к ацикловиру. Лечение цидофовиром обычно бывает успешным.

Какие есть доказательства?

Пушка, MJ.. «Эпидемиология и осведомленность о врожденном цитомегаловирусе (ЦМВ)». J Clin Virol. т. 46. ​​2009; Декабрь, стр. S6-S10. (Тщательный обзор недавней литературы, в которой подробно описывается эпидемиология ЦМВ-инфекции, включая серологическую распространенность и скорость передачи в США.)

Кэннон, М.Дж., Шмид, Д.С., Хайд, ТБ .. «Обзор серопространственности цитомегаловируса и демографические характеристики, связанные с инфекцией». Rev Med Virol. т. 20. 2010. С. 202-13. (Тщательный обзор литературы, в которой обсуждается распространенность серотипов и демографические данные беременных и небеременных женщин и их связь с врожденной ЦМВ-инфекцией.)

Фельдман Д.М., Тиммс Д., Боргида А.Ф. «Токсоплазмоз, парвовирус и цитомегаловирус при беременности». Clin Lab Med. т. 30. 2010. С. 709-20. (Третий раздел этой рукописи посвящен инфекции CMV матери и плода, включая обсуждение диагностики и лечения.)

Джеймс, В. Д., Бергер, Т. Г., Элстон, Д. М. Клиническая дерматология кожи при болезни Эндрюса. 2006. (Раздел, посвященный цитомегаловирусу в этом тексте, посвящен дерматологическим проявлениям.)

Boldogh, I., Patel, JA, Tyring, SK, Chonmaitree, T., Tyring, SK, Moore, AY, Lupi, O. «Cytomegalovirus». Кожно-слизистые проявления вирусных болезней. 2010. С. 145–64. (Подробное и краткое обсуждение цитомегаловируса с исключительными фотографиями проявлений болезни.)

Горбач, С.Л., Бартлетт, Дж. Г., Блэклоу, Н.Р. Инфекционные болезни.

(Полезная поисковая система для определения разрешенных FDA дозировок лекарств.)

Ramanan, P, Razonable, RR.. «Цитомегаловирусные инфекции при трансплантации твердых органов: обзор». Infect Chemother .. vol. 45. 2013 сентябрь, стр. 260–271. (Обзорная статья об эпидемиологии, профилактике, диагностике и лечении ЦМВ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию.)

Бек, М., Гилберт, П.Б. «Продолжаются поиски вакцины против ЦМВ для реципиентов трансплантата». Ланцет. т. 3. Февраль 2016. С. 58–59. (Обсуждение ранее и разрабатываемых вакцин против ЦМВ при трансплантации.)

Ван, Д., Фу, Т.М. «Прогресс в области вакцины против цитомегаловируса человека для профилактики врожденных инфекций и болезней». Curr Opin Virol .. vol. 6. Июнь 2014 г., стр. 13–23. (Статья, в которой обсуждаются вакцины от врожденной ЦМВ-инфекции, а также информация об эпидемиологии и проявлениях врожденной ЦМВ-инфекции.)

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC.Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Цитомегаловирусная инфекция матери и плода: …

Введение

Опросы показывают, что очень немногие женщины детородного возраста в Северной Америке слышали о врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) и осознают важность ЦМВ как причины врожденных дефектов. , или знать вероятные источники материнской инфекции CMV или возможные средства профилактики ^1–4 .Аналогичные выводы были сделаны на основе результатов более 10 000 респондентов интернет-опроса студентов, администрации и преподавателей итальянского университета ⁵ . Опрос 305 практикующих акушеров со всех концов США показал, что менее половины консультировали пациентов по вопросам профилактики ЦМВ-инфекции ⁶ ; исследования, проведенные во Франции и Нидерландах, также выявили значительные пробелы в знаниях о материнской и врожденной ЦМВ-инфекции среди лиц, оказывающих дородовую помощь ^7,8 .Есть много опубликованных исследований ЦМВ-инфекции у беременных женщин; опасность материнской ЦМВ-инфекции и важность врожденной инфекции как причины инвалидности хорошо известны клиническим исследователям в этой области и многим специалистам в области здравоохранения. Тем не менее, клиницисты и должностные лица общественного здравоохранения с трудом переводят знания, полученные в результате исследований, в сообщения и действия, которые могут предотвратить материнские и врожденные ЦМВ-инфекции.

Врожденная ЦМВ-инфекция — обычное явление, встречается примерно у 0.От 5% до 1% живорождений в США и Европе; более высокие показатели наблюдаются в группах населения с низкими доходами (Таблица 1) ^9–20 . Систематический обзор распространенности врожденного ЦМВ при рождении в развивающихся странах включал 11 исследований с размерами выборки от 317 до 12 195 и зарегистрированными показателями от 0,6 до 6,1% ²¹ .

Таблица 1. Частота врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) по данным отдельных исследований, в которых проводился скрининг новорожденных с использованием культуры вируса или полимеразной цепной реакции для обнаружения ЦМВ в слюне, моче или сухих пятнах крови.

является основной причиной нарушения слуха и центральной нервной системы (ЦНС) у детей.Хотя большинство младенцев с врожденной ЦМВ-инфекцией являются нормальными при рождении и выживают без осложнений, около 15% будут иметь нарушения слуха, зрения, познания или двигательной функции с широким разбросом по степени тяжести нарушений ²² . Число младенцев с инвалидностью из-за врожденной ЦМВ-инфекции, рожденных каждый год в США, оценивается примерно в 6 000 ²³ . Экономическое значение врожденной ЦМВ-инфекции в США оценивалось в 1992 г. примерно в 1 доллар.86 миллиардов в год ²⁴ . Негативное влияние на качество жизни пациентов школьного возраста и их родителей существенно ²⁵ .

Эпидемиология материнской и врожденной цитомегаловирусной инфекции

Факторы, влияющие на передачу ЦМВ, связаны с личным контактом с биологическими жидкостями. После первоначального инфицирования ЦМВ выделяется в различные жидкости организма, включая слюну, мочу, сперму, цервикальные / вагинальные выделения и грудное молоко, в течение от месяцев до лет.Передача ЦМВ через грудное молоко и, в меньшей степени, во время родов является обычным явлением. В популяциях с высокой распространенностью материнских инфекций и высоким уровнем грудного вскармливания большинство младенцев приобретают ЦМВ к 1 году жизни ²⁶ . Младенцы выделяют ЦМВ с жидкостями организма в течение многих лет и часто передают ЦМВ тем, с кем они находятся в тесном контакте: другим младенцам, детям ясельного возраста, детям, родителям и другим лицам, осуществляющим уход за ними ^27,28 . В некоторых развивающихся странах распространенность ЦМВ-инфекции в раннем детстве достигает 100% ²⁶ .В развитых странах распространенность ЦМВ-инфекции увеличивается с возрастом и во взрослом возрасте, и большая часть, даже большая часть населения, обычно достигает взрослого возраста, не заразившись ЦМВ ²⁹ . Контакт с маленькими детьми дошкольного возраста, особенно с детьми младше 3 лет, посещающими детские сады, сопряжен с высоким риском заражения. Сообщалось об очень высокой частоте инфицирования ЦМВ среди детей в детских садах; в некоторых центрах большинство детей в возрасте от 1 до 2 лет выделяют ЦМВ ²⁷ .Риск инфицирования ЦМВ особенно актуален для матерей детей, посещающих детские сады, и для работников детских садов, многие из которых — женщины детородного возраста. Уровень заболеваемости ЦМВ-инфекцией среди работников дневного ухода за детьми в 5–10 раз выше, чем ожидаемый уровень 2% в год среди населения в целом ^30,31 . Показатели заболеваемости около 50% в год наблюдаются у матерей с серонегативным вирусом в отношении цитомегаловируса, чей младенец или малыш, как известно, выделяет цитомегаловирус ^32,33 .Сексуальная активность также является важным средством передачи ЦМВ. Сообщается, что у сексуально активных подростков и взрослых, посещающих клиники по лечению заболеваний, передающихся половым путем, частота инфицирования ЦМВ составляет около 35% в год ^34,35 . Уровни заболеваемости ЦМВ-инфекцией, связанной с контактом с маленькими детьми и сексуальной активностью, перечислены в Таблице 2 ^{30,31,33,34,36–39} .

Таблица 2. Сообщается о высоких показателях цитомегаловирусной инфекции среди подростков и взрослых.

Исследование	Социально-экономический статус	Метод	Число	ЦМВ-инфекции, число (в процентах)
Гамильтон, Онтарио, Канада, США, Канада, США, Канада, США, США, США, США, США, США, США, США, США, США Смешанная	Моча, VC	15,212	64 (0,42)
Мальме, Швеция, 1977–1986 9	Смешанная	Моча, VC	16474 76 0322.46)
Саппоро, Япония, 1977–2002 17	Смешанный	Моча, VC	11,938	37 (0,30)
Бирмингем, США 9022–25 1978	Средний / верхний	Моча, VC	8,545	47 (0,55)
Лондон, Великобритания, 1979–1982 18	Смешанный	Слюна, VC	14200 90
Бирмингем, США, 1980–1990 13	Нижний	Моча, VC	17,163	215 (1.25)
Брюссель, Бельгия, 1996–1998 12	Смешанный	Моча, VC	3,075	15 (0,49)
Сан-Паулу, Бразилия 9022–25 2003	Нижний	Моча или слюна, ПЦР	8,047	87 (1,08)
Восемь городов США, 2008–2009 гг. 34,989	177 (0.51)
Израиль, 2011–2012 гг. 10	Смешанный	Слюна, ПЦР	9,845	48 (0,57)
Турция, 2013–2014 гг. 19 Слюна , ПЦР	944	18 (1,91)
Париж, 2013–2015 гг. 15	Смешанный	Слюна, ПЦР	11,715	44 (0,37) 9

Исследование	Воздействие	Частота, процентов в год
Матери 39	Недоношенные новорожденные с переливанием крови-	Цитомегаловирус	Ребенок в групповом дневном уходе	21
	Ребенок посещает детский сад и выделяет цитомегаловирус	30
Дневные работники, Iowa School Caregiver 37 9048-322 возраст детей	7.9
Детский сад, Ричмонд, Вирджиния 30	Воспитатель для детей дошкольного возраста	11
Детский сад, Торонто 36	Воспитатель для детей дошкольного возраста	12,5
Работники дневного ухода, Бирмингем, AL 31	Опекун для детей дошкольного возраста	20
Подростки, OH в возрасте 12–15 лет,	2 38 Цинциннати	Городская подростковая поликлиника	13.8
Женщины, Сиэтл, WA 34	Клиенты клиники болезней, передающихся половым путем	37

Риск передачи ЦМВ плоду после первичной материнской инфекции часто оценивается примерно в 35%; однако частота может варьироваться от примерно 20% до 75% беременностей ²⁶ . Датировать начало инфекции ЦМВ у матери сложно, потому что симптомы, указывающие на ЦМВ, и их распознавание нечасто.Большая часть доступной информации о сроках материнской инфекции основана на методах, которые не могут точно отнести материнскую инфекцию к моменту, предшествующему зачатию, или первому, второму или третьему триместру. Поскольку материнская ЦМВ-инфекция активна в течение нескольких месяцев, также возможно, что передача плоду происходит через несколько недель после начала материнской инфекции. Как было замечено в отношении других врожденных инфекций, инфекция ЦМВ у матери на ранних сроках беременности с меньшей вероятностью передается плоду (около 20%), но инфицированный плод с большей вероятностью будет иметь симптомы при рождении и будет иметь инвалидность, чем инфицирование позже. во время беременности ^40–43 .При материнской инфекции в третьем триместре частота передачи плоду составляет примерно 75%, и заболевание встречается редко и менее серьезно ⁴⁴ . ЦМВ также может передаваться от матери к плоду, если мать была инфицирована ЦМВ в прошлом и имела иммунитет на момент зачатия. Их называют непервичными, вторичными или рецидивирующими материнскими инфекциями, и последний из этих терминов отражает неопределенность в отношении того, являются ли они результатом реактивации латентного вируса, повторного заражения или стойкой активной инфекции от относительно недавней первичной инфекции. .Данные свидетельствуют о том, что эти непервичные материнские инфекции, которые передаются плоду, являются результатом повторного заражения вирусом, который отличается от предыдущих штаммов по иммунологически важным эпитопам на гликопротеинах оболочки ^45,46 . Частота врожденной ЦМВ-инфекции, вызванной непервичной материнской инфекцией, широко варьируется среди населения, составляя приблизительно от 0,1% до 1% или выше; они, как правило, выше в развивающихся странах и среди населения, в котором общая распространенность ЦМВ-инфекции высока, и менее распространены среди населения со средним и высоким уровнем дохода в развитых странах ^20,47–49 .Оценка частоты не первичной врожденной ЦМВ-инфекции возможна, когда данные о возрастной распространенности инфекции показывают, что почти универсальная инфекция происходит в детстве, или когда частота врожденных инфекций измеряется в выборке населения, которая, как известно, является серопозитивной до зачатия. Пренатальная серология на ЦМВ — редкость, и в некоторых исследованиях пациенты с положительной реакцией на ЦМВ-антитела классифицируются как непервичные инфекции на основании отсутствия антител IgM и наличия высокоавидных антител IgG.Надежность этого подхода была поставлена ​​под сомнение ⁵⁰ . Среди пациентов наблюдаются вариабельность стойкости CMV-специфических антител IgM и созревания ответа антител IgG на высокую авидность. Кроме того, существуют различия между лабораторными анализами авидности антител IgM и IgG. Хотя большинство непервичных материнских инфекций не приводит к передаче плоду, не существует скринингового теста на непервичные инфекции во время беременности, который позволил бы предсказать вероятность врожденной инфекции.Поэтому диагностика и лечение ЦМВ-инфекции во время беременности сосредоточены на первичной материнской инфекции.

Патофизиология цитомегаловирусной инфекции матери и плода

Хотя некоторые клинические факторы, способствующие передаче ЦМВ от матери к плоду и возникновению внутриутробных заболеваний, известны, понимание патофизиологических механизмов, влияющих на трансплацентарную передачу вируса и вирулентность инфицирование плода ограничено. Роль гестационного возраста во время материнской инфекции, несомненно, является важным фактором как передачи, так и исхода, как отмечалось выше.Наличие материнского иммунитета от перенесенной ЦМВ-инфекции снижает риск инфицирования плода примерно на 70% ⁴⁷ . Инокулят вируса во время заражения матери может быть важным, но исследовать это не представлялось возможным. Профили цитокинов в околоплодных водах изучались при беременности у женщин с положительной реакцией на ЦМВ, сравнивая результаты в зависимости от того, был ли инфицирован плод ⁵¹ . Ряд цитокинов, в том числе про- и противовоспалительные маркеры, были активированы в околоплодных водах у женщин, передавших вирус плоду.Повышенные уровни фактора некроза опухоли альфа и хемокинового лиганда 2 (CCL2), рекрутера моноцитов, Т-клеток памяти и дендритных клеток в места воспаления, были обнаружены в ЦМВ-инфицированных плацентах от мертворожденных младенцев по сравнению с неинфицированными плацентами и плацентами. инфицированы другими вирусами или бактериями ⁵² . Неясно, способствуют ли эти изменения цитокинов и хемокинов на границе раздела матери и плода трансплацентарной передаче вируса или являются результатом инфекции плода. Генотипы вирусов были исследованы на предмет трансмиссивности, но оказалось, что все штаммы являются трансмиссивными ⁵³ .

Последние публикации указывают на генетические факторы хозяина, влияющие на врожденные иммунные ответы, как на потенциально важные детерминанты материнской ЦМВ-инфекции, трансплацентарной передачи вируса и заболеваний плода. Толл-подобные рецепторы (TLR) представляют собой трансмембранные белки, которые активируют иммунные ответы при распознавании микробных белков и являются ключевым элементом врожденного иммунного ответа. В исследовании беременных женщин с ЦМВ-инфекцией и контрольной группы соответствующего возраста изучались генотипы TLR 2, 4 и 9, и было обнаружено, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в TLR 9 были связаны со снижением встречаемости ЦМВ-инфекции ⁵⁴ .В той же лаборатории исследовали ряд провоспалительных генов цитокинов у 20 плодов и новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией и 31 неинфицированного контроля и обнаружили, что конкретные SNP в IL1A и IL1B были связаны с риском врожденной инфекции, а также риск симптоматического заболевания ⁵¹ . Эти результаты потребуют повторных исследований. Нуклеотид-связывающие домены олигомеризации 1 и 2 ( NOD1 и 2 ) представляют собой гены, которые кодируют цитоплазматические белки, которые служат в качестве рецепторов распознавания паттернов, которые инициируют врожденные иммунные ответы при стимуляции пептидогликановыми фрагментами грамположительных и грамотрицательных бактерий.Благодаря своему цитоплазматическому расположению белки NOD хорошо реагируют на вирусную инфекцию ⁵⁵ . NOD1 и NOD2 активируются CMV и запускают врожденные иммунные ответы, которые подавляют инфекцию CMV ^56,57 . Недавнее исследование показало, что SNP в NOD1 сильно коррелируют с риском приобретения ЦМВ у молодых женщин ⁵⁶ . В этом исследовании использовались образцы молодых женщин, которые участвовали в испытании вакцины против ЦМВ, были серонегативными при зачислении, и за ними наблюдали 3 раза.5 лет для подтверждения наличия ЦМВ-инфекции ⁵⁸ . Из 768 выбранных SNP в 29 генах врожденного иммунного ответа, шесть SNP значительно различались между CMV-инфицированными и неинфицированными женщинами, три из которых относятся к гену NOD1 . NOD1 и NOD2 особенно привлекательны для дальнейшего изучения в отношении инфекции CMV матери и плода из-за их присутствия на границе раздела матери и плода. NOD1 экспрессируется в доношенной плаценте, и как NOD1, так и NOD2 экспрессируются клетками синцитиотрофобластов и цитотрофобластов в ворсинах плаценты первого триместра ^59–61 .Экспрессия этих внутриклеточных рецепторов слоем клеток синцитиотрофобластов заметна, потому что в этих клетках отсутствуют TLR ⁶² .

Выявление и лечение инфекций матери и плода

Первичные материнские инфекции CMV во время беременности обычно не распознаются клинически. В исследовании, в котором проводился скрининг большого числа беременных женщин на антитела к ЦМВ и наблюдались серонегативные женщины через сероконверсию, сообщалось о лихорадочном заболевании с признаками и симптомами, которые, возможно, связаны с ЦМВ, примерно у 10% тех, у кого произошла сероконверсия ²⁰ .Хотя болезнь, похожая на мононуклеоз, с продолжительной лихорадкой, недомоганием, аденопатией, кожной сыпью, фарингитом и аномальными печеночными трансаминазами может наблюдаться при первичной инфекции ЦМВ, это нечасто даже у беременных женщин. Никаких симптомов не было связано с рецидивирующей или непервичной ЦМВ-инфекцией у беременных. Принятие решения относительно лечения ЦМВ-инфекций у беременных женщин необходимо, когда оценка пациента с лихорадочным заболеванием устанавливает первичную ЦМВ-инфекцию; когда пациент с высоким риском ЦМВ-инфекции просит обследования или его рекомендует поставщик услуг дородового ухода; и когда акушерская практика выявляет первичную материнскую инфекцию посредством скрининга.Эти ситуации являются исключением, и важно признать, что подавляющее большинство материнских инфекций ЦМВ во время беременности не распознаются, и поэтому не принимаются никакие управленческие решения.

Вовлечение пациента

При подозрении на первичную ЦМВ-инфекцию у беременной женщины важно вовлечь пациента в процесс принятия решений; многие пациенты захотят, чтобы их партнер или другое лицо, оказывающее поддержку, присутствовали в ключевых обсуждениях. Пациенту должна быть предоставлена ​​основная информация о риске передачи вируса плоду и риске повреждения, если плод инфицирован.Пациентке также необходимо знать, как ее будут оценивать для подтверждения недавней первичной инфекции, включая информацию о любом риске для матери или плода в результате тестирования и прогностической ценности положительных и отрицательных результатов тестов. Риски инвазивных процедур пренатального тестирования на внутриутробную инфекцию могут включать выкидыш, хотя риск является низким для наиболее широко используемой диагностической процедуры: амниоцентеза (0,11% совокупного риска, связанного с процедурой, по данным метаанализа, включая 42 716 женщин) ⁶³ .Если инфекция плода доказана, какие последующие шаги будут приемлемы для пациента? Выбор ограничен: прерывание беременности и лечение с недоказанной эффективностью и потенциальным риском (противовирусные препараты или иммуноглобулин против ЦМВ). После получения наиболее достоверной доступной информации о рисках и преимуществах тестирования плода и доступных вмешательствах некоторые пациенты предпочитают избегать дальнейшего тестирования. В таких случаях тщательное обследование новорожденного на предмет признаков врожденной инфекции и тестирование на врожденную ЦМВ-инфекцию могут иметь значение для выявления новорожденных, которым требуется противовирусное лечение, или для прогнозирования возможных последствий.

Лабораторное подтверждение недавней материнской цитомегаловирусной инфекции

Если пациентка с возможной первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности желает продолжить лечение, первым шагом является лабораторное подтверждение с целью определения наличия недавней первичной ЦМВ-инфекции. Преобразование антител IgG к CMV из отрицательного в положительный — это наиболее простое подтверждение, но оно возможно только при наличии парных образцов сыворотки, которые могут точно определить инфекцию во время беременности, что маловероятно.Если при первом тестировании у пациента обнаружены как IgG, так и IgM антитела к CMV, требуется дальнейшая оценка. Антитела IgM к ЦМВ не позволяют надежно идентифицировать первичную инфекцию ЦМВ во время беременности, и это связано с изменчивостью в сохранении или появлении антител IgM после первичной инфекции, а также с переменной чувствительностью и специфичностью тестов на антитела IgM для выявления недавней первичной инфекции. Тестирование на антитела IgM к специфическим вирусным белкам использовалось для повышения специфичности результатов IgM CMV, но вряд ли такое тестирование будет широко доступно ^64,65 .Если ранее собранная сыворотка и результаты предыдущего серологического тестирования на ЦМВ недоступны, следующим шагом будет проверка авидности антител IgG к ЦМВ. При первичной инфекции исходный IgG имеет низкую авидность, созревая до высокой авидности в течение нескольких месяцев или дольше ⁶⁶ . Присутствие антител IgM и антител IgG с низкой авидностью является убедительным доказательством недавней первичной инфекции. Результаты теста на авидность IgG к CMV могут вводить в заблуждение (низкая авидность IgG, если инфекция не возникла недавно) при использовании с сыворотками, не содержащими антител IgM к CMV и имеющими низкие уровни антител IgG ^67,68 .Доступны запатентованные наборы для определения антител IgG и IgM к CMV, а также для тестирования авидности, и многие клинические лаборатории предлагают эти тесты. Однако эффективность коммерческих наборов варьируется, и сыворотки, которые соответствуют критериям недавней первичной инфекции ЦМВ на основе результатов одного коммерческого анализа, могут не соответствовать критериям другого коммерческого анализа ^67–70 . Для клинициста, обследующего женщину с возможной первичной ЦМВ-инфекцией, важно понимать ограничения доступных лабораторных тестов для определения времени недавней ЦМВ-инфекции.

Первичные ЦМВ-инфекции приводят к выделению вируса во множестве жидкостей организма, которое может сохраняться в течение месяцев и повторяться через годы после первичного заражения. Ни выделение ЦМВ у матери с мочой или слюной, ни ДНКемия ЦМВ не доказывают наличие первичной инфекции во время беременности ⁷¹ . Исследование, которое выявило первичную инфекцию у беременных на основе антител IgM к CMV и антител IgG с низкой авидностью, показало, что риск инфицирования плода был выше, когда виремия была обнаружена с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образце сыворотки матери в первом триместре. ⁷² .Исследование крови, собранной во время пренатального амниоцентеза у 239 женщин с первичной ЦМВ-инфекцией, показало, что риск врожденной ЦМВ-инфекции увеличился в три раза, когда материнская ДНКемия ЦМВ была обнаружена с помощью ПЦР ⁷³ . Материнская виремия у женщин с подтвержденной первичной ЦМВ-инфекцией связана с инфекцией плода, но диагностика плода основана на амниоцентезе.

Оценка плода

Положительный результат ПЦР или культуры вируса из околоплодных вод считается доказательством внутриутробной инфекции ⁷⁴ .Отрицательный результат обнадеживает, но не исключает инфицирования плода. Амниотическая жидкость, полученная до 20 недель беременности или менее чем через 6 недель от начала материнской инфекции, может быть отрицательной, и впоследствии будет доказана внутриутробная или врожденная инфекция ^75–77 . Ретроспективное исследование показало, что младенцы, у которых была доказана врожденная ЦМВ-инфекция после отрицательного анализа околоплодных вод, с меньшей вероятностью имели значительные клинические отклонения при рождении, и ни у одного (0 из 47) не было отдаленных последствий ⁷⁸ .Это неудивительно, так как эти врожденные инфекции передаются позже во время беременности.

Кордоцентез использовался для количественного определения ЦМВ в крови плода, а также для измерения количества тромбоцитов и ответа антител на инфекцию. В двух ретроспективных исследованиях беременностей с подтвержденной материнской ЦМВ-инфекцией высокая вирусная нагрузка в крови плода была предиктором симптоматической внутриутробной и врожденной ЦМВ-инфекции, особенно когда материнская инфекция произошла в первом триместре ^79,80 .В обоих этих отчетах частота осложнений, связанных с ЦМВ, у плода или новорожденного была выше, чем ожидалось, при первичной материнской инфекции во время беременности, а также были высокие показатели прерывания беременности. Ретроспективные исследования инвазивной процедуры могут быть искажены по показаниям; инвазивные процедуры с большей вероятностью будут выполняться у пациентов с предполагаемым повышенным риском худшего исхода. Заваттони и др. . отметили, что риск самопроизвольного аборта увеличивается при кордоцентезе, и рекомендовали ограничить кордоцентез на 20–21 неделе беременности беременностями с инфицированными ЦМВ плодами с высоким риском неблагоприятного исхода с инфекцией на ранних сроках беременности (≤8 недель) ⁸⁰ .Информативное исследование рисков, связанных с кордоцентезом, включало большую группу беременностей, оцениваемых на предмет гемоглобинопатии плода или аномалий кариотипа ⁸¹ . Риск кордоцентеза был определен путем сравнения показателей потери плода в 5 506 беременностях, которые прошли кордоцентез, но не имели гемоглобинопатии или аномалий кариотипа, с подобранной контрольной группой из 5039, у которых не было кордоцентеза. В группе кордоцентеза показатель потери плода составлял 1,9% (относительный риск 1.9, 95% доверительный интервал 1,4–2,7) по сравнению с контролем. Кордоцентез не является необходимым для диагностики инфекции ЦМВ плода, хотя он может предоставить информацию, имеющую значение для прогнозирования исхода инфекции плода.

Микроцефалия, перивентрикулярные кальцификации или эхогенность, паренхиматозные эхогенные очаги, дилатация желудочков, псевдокисты, аномальное гиральное развитие и гипопластическое мозолистое тело были обнаружены с помощью ультразвукового исследования плодов с ЦМВ-инфекцией ^82,83 .К экстрацеребральным признакам инфекции плода относятся гиперэхогенный кишечник, увеличение печени и селезенки, асцит, водянка, выпот в перикард и увеличение плаценты ⁸² . Беременные женщины очень часто проходят плановое ультразвуковое обследование состояния плода примерно на 18-20 неделе беременности, и обнаружение ультразвуковых отклонений, указывающих на врожденную ЦМВ-инфекцию, может привести к серологическому обследованию матери на первичную ЦМВ-инфекцию и диагностический амниоцентез для выявления инфекции плода.Вышеупомянутые ультразвуковые аномалии не специфичны для ЦМВ-инфекции плода, но когда инфекция плода доказана, они могут влиять на прогноз. У плодов с подтвержденной ЦМВ-инфекцией и тромбоцитопения плода, и ультразвуковые аномалии были связаны с неблагоприятным исходом (отклонение от нормы клинического обследования или потеря слуха в 6 месяцев или тяжелое заболевание при патологоанатомическом исследовании абортированного плода) ⁸² . Ретроспективное исследование 600 женщин, у которых была обнаружена первичная ЦМВ-инфекция во время беременности, показало, что у 51 женщины были аномальные ультразвуковые исследования; У 23 из 51 плода была врожденная ЦМВ-инфекция ⁸⁴ .Прогностическая ценность ультразвуковых аномалий для возникновения врожденной инфекции составляла всего 45%. Ультразвуковые аномалии плода, часто связанные с ЦМВ-инфекцией (кисты сосудистого сплетения, гиперэхогенный кишечник, вентрикуломегалия и задержка внутриутробного развития), наблюдались во многих беременностях, которые не привели к врожденной ЦМВ-инфекции. Ограничивая анализ 154 беременностями, при которых была подтверждена цМВ-инфекция плода, это исследование показало, что ультразвуковые отклонения являются прогностическими признаками симптоматической инфекции (одно или несколько клинических или лабораторных отклонений, связанных с врожденной ЦМВ-инфекцией) у новорожденного с положительной прогностической ценностью 78%.Однако ультразвуковые исследования инфицированных плодов в середине беременности часто были нормальными, когда последующее ультразвуковое исследование или обследование новорожденных выявляли признаки заболевания.

Когда инфекция плода подтверждена обнаружением ЦМВ в околоплодных водах, а ультразвуковое исследование показывает явные доказательства повреждения ЦНС, неблагоприятный исход (новорожденный с серьезными симптомами, у которого будут сенсорные, когнитивные или двигательные нарушения или даже смерть плода или новорожденного) ) очень вероятно. В ситуациях, когда повреждение плода менее серьезное или не обнаруживается пренатальным ультразвуком, желательна информация о риске рождения симптоматического новорожденного с нарушениями ЦНС.Исследование, направленное на выявление потенциальных прогностических маркеров пуповинной крови плода для симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции, показало, что β2-микроглобулин, количество тромбоцитов, антитела IgM к ЦМВ и ЦМВ ДНКемия были прогностическими, особенно в комбинации ⁸⁵ . Исследование женщин с первичной ЦМВ-инфекцией показало, что только материнская ЦМВ-ДНКемия во время амниоцентеза не позволяет надежно прогнозировать симптоматическую врожденную инфекцию ⁷³ . В обзоре инфекций ЦМВ плода, у которых не было серьезных нарушений УЗИ головного мозга на момент диагностического амниоцентеза, сообщалось, что сочетание нетяжелых нарушений УЗИ, повышенной вирусной нагрузки в околоплодных водах, низкого количества тромбоцитов у плода и высокого уровня ДНКемии ЦМВ плода был сильно связан с неонатальной симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией ⁷⁹ .Необходимы дальнейшие исследования подходов к идентификации инфицированных ЦМВ плодов, у которых не будет никаких последствий, а также тех, которые могут иметь серьезные последствия для ЦНС.

Пренатальный скрининг на цитомегаловирусную инфекцию у матери

Скрининг беременных женщин на цитомегаловирусную инфекцию является ключевым компонентом исследований материнской и внутриутробной инфекции и предоставляется в качестве клинической услуги в некоторых акушерских клиниках. Вопрос о том, следует ли беременным женщинам регулярно проходить пренатальный лабораторный скрининг на наличие ЦМВ-инфекции, является спорным.Подавляющее большинство материнских инфекций CMV клинически бессимптомно. Универсальный скрининг при первом дородовом посещении может резко увеличить количество выявленных первичных материнских инфекций ЦМВ. Тем не менее, обследуемая популяция будет сильно отличаться от женщин, обследованных из-за подозрения на ЦМВ-инфекцию, с точки зрения предтестовой вероятности материнской инфекции. Соотношение ложноположительных и истинно положительных результатов будет намного выше в популяции, прошедшей скрининг, чем у женщин, предварительно отобранных для подозрения на ЦМВ-инфекцию, и многие женщины будут проходить ненужные дополнительные тесты и, возможно, инвазивные процедуры.В настоящее время нет известных руководств, профессиональных сообществ или политики общественного здравоохранения, рекомендующих универсальный пренатальный скрининг матери на первичную ЦМВ-инфекцию. Разработка точных, стандартизованных и широко доступных тестов на антитела IgM к ЦМВ и авидность IgG может изменить соотношение риска и пользы при скрининге матери на ЦМВ. Разработка вмешательств с доказанной эффективностью для предотвращения передачи ЦМВ от матери к плоду или для лечения внутриутробной инфекции создаст потребность во всеобщем пренатальном скрининге.В недавнем обзоре обсуждаются вопросы, связанные с универсальным пренатальным скринингом на первичную материнскую ЦМВ-инфекцию ⁸⁶ .

Вмешательство для предотвращения передачи цитомегаловируса плоду

Применение гипериммунного глобулина ЦМВ (ЦМВ HIG) во время беременности было оценено для предотвращения передачи ЦМВ от матери к плоду; результаты по эффективности были неоднозначными. Исследование 2005 г. показало, что пренатальное введение иммуноглобулина ЦМВ может предотвратить передачу вируса плоду ⁸⁷ .Новорожденных женщин, которым не проводился амниоцентез, проверяли на наличие врожденной ЦМВ-инфекции при рождении, и сравнивали уровни инфицирования в зависимости от того, получила ли мать ЦМВ HIG во время беременности. Врожденная ЦМВ-инфекция была обнаружена у 6 (16%) из 37 новорожденных матерей, получавших лечение, по сравнению с 19 (40%) из 47 новорожденных из группы, не получавшей лечения, различие, которое было статистически значимым. В этом исследовании материнская инфекция произошла раньше в группе лечения, и это могло быть источником систематической ошибки, поскольку есть доказательства того, что передача вируса плоду менее вероятна при инфицировании в первом триместре, чем при более позднем гестационном инфицировании ^40,44 .Без рандомизации, контрольной группы и маскировки очень сложно убедительно продемонстрировать эффективность. Это особенно верно при изучении влияния пренатального лечения на ЦМВ-инфекцию и заболевание у плода или новорожденного. Исход пренатальной инфекции сильно различается, а способы выявления первичной материнской инфекции различаются по чувствительности и специфичности. Это исследование, как и другие ретроспективные обсервационные исследования CMV HIG, подвержено систематическим ошибкам, таким как систематическая ошибка распределения, а также искажение данных ^88,89 .

Хотя эти нерандомизированные исследования не подтверждают эффективность CMV HIG для предотвращения передачи ЦМВ от матери к плоду, они важны, потому что они пробудили интерес к проведению последовавших рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Помимо разногласий по поводу эффективности, интервала дозирования и безопасности этого вмешательства, существуют доказательства, основанные на лабораторном сравнении уровней ЦМВ-специфических антител и вируснейтрализующей активности коммерческих продуктов, которые предполагают, что стандартные препараты иммуноглобулина для внутривенного введения могут быть столь же эффективными. как гораздо более дорогие препараты HIG ⁹⁰ .

Рандомизированное плацебо-контролируемое слепое клиническое испытание с участием наблюдателей и участников сравнивало CMV HIG у женщин с первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности с плацебо с физиологическим раствором ⁹¹ . Субъектами были женщины 18 лет и старше, от 5 до 26 недель беременности и в течение 6 недель после предполагаемого начала инфекции ЦМВ. Они получали исследуемое лечение ежемесячно до 36 недель беременности. В анализе намерения лечить (все включенные субъекты) врожденная ЦМВ-инфекция была обнаружена у 18 (30%) из 61 реципиента CMV HIG и у 27 (44%) из 62 реципиентов плацебо, различие, которое не было статистически значимо ( p = 0.13). Акушерские побочные эффекты чаще встречались в группе CMV HIG (13%), чем в группе плацебо (2%) ( p = 0,06). Не было различий в клиническом спектре / исходе врожденной ЦМВ-инфекции между группами лечения. Подобное количество женщин в каждой рандомизированной группе подверглось пренатальному амниоцентезу, а инфекция плода была выявлена ​​у 8 из 33 в группе CMV HIG и у 10 из 26 в группе плацебо, что не является статистически значимой разницей. Когда учитывались только беременности, при которых на момент начала лечения было известно, что плод не инфицирован, частота врожденной ЦМВ-инфекции составляла 3 из 25 в группе CMV HIG и 0 из 15 в группе плацебо.Хотя результаты этого клинического испытания не подтверждают использование CMV HIG для предотвращения передачи CMV от матери к плоду или лечения внутриутробной инфекции, относительно небольшой размер выборки не исключает преимущества. В США проводится более крупное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование с участием нескольких учреждений, ожидаемая дата завершения — конец 2018 г. ⁹² . Более полное знание кинетики и созревания (авидность и эпитопная специфичность) ответа материнских антител на первичную ЦМВ-инфекцию во время беременности наряду с улучшенным пониманием эффективной дозы и фармакокинетики иммуноглобулина (или, возможно, препаратов моноклональных антител) может привести к прогрессу в использование пассивной иммунизации для предотвращения инфицирования плода.

Вмешательство для лечения фетальной цитомегаловирусной инфекции

Исход врожденной ЦМВ-инфекции измеряется возникновением ЦНС и сенсорных (слуховых и зрительных) последствий и сильно варьирует. Среди врожденно инфицированных новорожденных около 90% не имеют признаков или симптомов врожденной инфекции при рождении, а около 5–15% этих бессимптомных новорожденных имеют последствия, почти полностью потерю слуха. Среди 10%, у которых есть симптомы при рождении, гораздо чаще встречаются последствия (по отдельности или в сочетании), включая потерю слуха, нарушение зрения, умственную отсталость или церебральный паралич.Последующие исследования, в которых отсутствует предвзятость из-за чрезмерной выборки пациентов, направляемых к специалистам, сообщают, что примерно у 50% врожденно инфицированных новорожденных с симптомами будут последствия ^93,94 . Пациенты с умеренными или тяжелыми исходами обычно выявляются к 1 году. Учитывая естественное течение врожденной ЦМВ-инфекции, адекватная оценка потенциальных методов лечения требует рандомизированного клинического исследования. Эффективность лечения ганцикловиром новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией была установлена ​​рандомизированным клиническим исследованием, в котором сравнивали 6-недельное внутривенное введение ганцикловира с отсутствием лечения ⁹⁵ .Поскольку было сочтено нецелесообразным вводить новорожденным 6-недельное внутривенное плацебо, плацебо не использовалось. Никакие рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания не установили эффективность потенциальных пренатальных методов лечения ЦМВ-инфекции плода, но валацикловир и ЦМВ-иммуноглобулин изучались у беременных женщин с целью лечения инфекции плода.

В исследовании 2005 года (упомянутое выше в связи с профилактикой внутриутробных инфекций) сообщалось о лечении инфекции плода с помощью CMV HIG при беременности, осложненной первичной материнской инфекцией CMV с амниотической жидкостью или положительной на CMV кровью плода ⁸⁷ .Исход инфицирования плода сравнивали в зависимости от того, принимала ли мать пренатальное лечение ЦМВ HIG или отказывалась от нее. Первая доза HIG была введена в среднем на 24 неделе беременности (межквартильный диапазон 22–27 недель) внутривенно, в околоплодные воды или внутривенно плоду через пупочную вену. Только у 1 из 15 детей из группы лечения были осложнения, связанные с ЦМВ, тогда как у 5 из 7 детей, которые не получали пренатальный ЦМВ HIG, были тяжелые последствия для ЦНС. Шесть новорожденных из группы, получавшей лечение, не имели врожденной ЦМВ-инфекции при тестировании при рождении, что вызывает опасения по поводу неправильной классификации инфекций плода.Частота тяжелых осложнений со стороны ЦНС в нелеченой группе была намного выше, чем ожидалось на основании многих опубликованных исследований исходов врожденной ЦМВ-инфекции. Ретроспективные исследования, в которых сообщалось об исходе новорожденных (заболевание, связанное с врожденной ЦМВ-инфекцией), когда мать получала CMV HIG во время беременности, предполагали пользу, но вариабельность критериев подтверждения первичной материнской CMV-инфекции, вариации в приготовлении и введении CMV HIG и систематическая ошибка отбора затрудняет однозначные выводы ^88,89,96 .Рандомизированное клиническое испытание CMV HIG не выявило различий в степени тяжести врожденной ЦМВ-инфекции между детьми матерей, получавших CMV HIG, и тех, кто получал плацебо ⁹¹ .

Открытое исследование фазы II пренатального лечения врожденной ЦМВ-инфекции пероральным валацикловиром показало благоприятные биологические эффекты и улучшенный результат по сравнению с историческими контрольными препаратами ⁹⁷ . Положительными биологическими эффектами были статистически значимое снижение вирусной нагрузки в крови плода и увеличение количества тромбоцитов у плода.Исследуемая популяция включала беременных женщин с ЦМВ-ПЦР-положительными околоплодными водами на сроке более 21 недели гестации с признаками ЦМВ-болезни плода на основании результатов экстрацеребрального ультразвукового исследования, количества тромбоцитов плода или вирусной нагрузки в крови плода или умеренных аномалий при УЗИ головного мозга. Исключением были наличие тяжелых аномалий УЗИ головного мозга и отсутствие признаков заболевания плода. Первичной конечной точкой была доля бессимптомных младенцев, рожденных участниками исследования. Все участники получали валацикловир по 2 г четыре раза в день с момента включения в исследование до родов или 24 недели лечения, в зависимости от того, что наступило раньше.Бессимптомные новорожденные родились у 34 (83%) из 43 участников, по сравнению с 43% в исторической контрольной группе (полученной из трех опубликованных отчетов), и не было перекрытия в 95% доверительных интервалах. Авторы пришли к выводу, что лечение матери валацикловиром во время беременности имело положительный эффект на исход ЦМВ-инфекции плода, и предположили, что для подтверждения этого эффекта можно использовать рандомизированное исследование, сравнивающее лечение валацикловиром с обычным лечением.

В настоящее время нет одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США методов лечения ЦМВ-инфекции у плода, а опубликованные результаты исследований ЦМВ HIG и противовирусных препаратов у беременных женщин с первичной ЦМВ-инфекцией не соответствуют типу доказательств, которые потребуются для такое одобрение.Врачам, которые ведут таких пациентов, предоставляется возможность оценить имеющиеся данные и решить, предлагать ли лечение не по назначению — CMV HIG или валацикловир. Если пациенту рекомендуется лечение, оно должно сопровождаться четким объяснением уровня уверенности (или неопределенности) в пользу или побочных эффектах. Некоторые эксперты рекомендуют ограничить такие вмешательства клиническими испытаниями ⁹⁸ .

Профилактика материнской цитомегаловирусной инфекции

Профилактика цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин является важной целью общественного здравоохранения и была признана таковой в анализе приоритетов вакцинации Института медицины США ⁹⁹ .Однако спустя более 15 лет после того, как этот отчет был опубликован, до лицензированной вакцины против ЦМВ появятся годы. Предотвратить материнские инфекции путем ограничения воздействия будет сложно, поскольку повышенный риск инфекций ЦМВ связан с двумя видами деятельности, которые являются частью социальной и семейной жизни женщин детородного возраста: уход за маленькими детьми и интимный контакт с супругом или партнером. Центры по контролю и профилактике заболеваний США предоставляют следующую информацию о профилактике ЦМВ-инфекции во время беременности (https: // www.cdc.gov/features/prenatalinfections/index.html, по состоянию на 13 июня 2017 г.):

«ЦМВ передается от инфицированных людей другим через жидкости организма, такие как слюна, моча, кровь, вагинальные выделения и сперма. Младенцы и маленькие дети более склонны выделять ЦМВ через слюну и мочу, чем дети старшего возраста и взрослые. Для беременных женщин два наиболее распространенных пути заражения ЦМВ — это контакт со слюной и мочой детей с ЦМВ-инфекцией и сексуальная активность. Регулярное мытье рук, особенно после смены подгузников, обычно рекомендуется для уменьшения распространения инфекций и может снизить воздействие ЦМВ ».

Неизвестно, эффективен ли этот общий совет. Исследования по гигиеническому просвещению, направленному на снижение показателей материнской инфекции CMV во время беременности, дали многообещающие результаты. Исследование 2004 года с участием женщин, родивших ребенка в дневном стационаре и беременных или пытающихся забеременеть, было случайным образом распределено (дневным стационаром) 166 серонегативных участниц в группу вмешательства, которая была проинструктирована по профилактике (мытье рук, использование перчаток и обучение) о рискованном поведении) и проинформировали, что они являются серонегативными по ЦМВ или относятся к контрольной группе (без инструкций по гигиене и информации об их серологическом статусе по ЦМВ) ¹⁰⁰ .Ни одной из групп не сообщили, выделял ли их ребенок ЦМВ. Уровень сероконверсии был одинаковым в двух группах: 7,8%. Тем не менее, было статистически значимое снижение частоты инфицирования ЦМВ с 42% до 6%, когда женщины, которые были беременны при зачислении, сравнивались с беременными женщинами, что привело авторов к выводу, что вмешательство может быть эффективным для женщин, которые знают, что они беременны. беременны и знают, что они серонегативны. Еще одно исследование гигиенического просвещения было проведено во французской акушерской клинике, в которой всем беременным женщинам давали информацию о ЦМВ-инфекции и предлагали серологическое тестирование на ЦМВ ¹⁰¹ .Тем, кто был серонегативен на 12 неделе беременности, пациентке и ее партнеру было предложено консультирование о том, как предотвратить инфекцию ЦМВ, а на 36 неделе был проведен повторный серологический тест. Первичная инфекция ЦМВ произошла у 0,42% женщин на сроке от 0 до 12 недель беременности и у 0,19% женщин на сроке от 12 до 36 недель, что свидетельствует о том, что консультирование снизило частоту инфицирования ЦМВ с 1,6% до 0,41% в год. Исследование, проведенное в двух итальянских акушерских клиниках, позволило использовать сыворотки, полученные и сохраненные во время тестирования на анеуплоидию на 11–12 неделе беременности, для выявления и включения 331 серонегативной женщины в группу вмешательства ¹⁰² .Им была предоставлена ​​информация о рисках и последствиях инфекции ЦМВ во время беременности, а также конкретные инструкции (в виде видео, в письменной форме и с помощью обучающих наглядных пособий) о мерах по предотвращению инфекции ЦМВ; краткий обзор информации был представлен на 18 неделе беременности. Группа сравнения, набранная на 36 неделе беременности, не получала инструкций по профилактике ЦМВ-инфекции. Тестирование архивных сывороток и сопоставление по возрасту матери, рождению ребенка и подверженности хотя бы одному фактору риска дало группу сравнения из 315 человек.Врожденная ЦМВ-инфекция, обнаруженная с помощью ПЦР-теста околоплодных вод или мочи новорожденного на ДНК ЦМВ, была обнаружена у 4 (1,2%) из 331 в группе вмешательства по сравнению с 24 (7,6%) из 315 в группе сравнения, что очень важно. значимое снижение врожденных ЦМВ-инфекций ( p <0,001). Эти три исследования предоставляют убедительные доказательства того, что информация об источниках инфекции ЦМВ, риске для плода от материнской инфекции во время беременности и методах снижения риска может предотвратить материнские и врожденные ЦМВ-инфекции у серонегативных беременных женщин.

Преобразование доказательств в практику

«Эксперты-клиницисты, лидеры общественного мнения в отношении врожденного цитомегаловируса, исследователи, имеющие опыт в области врожденной цитомегаловирусной инфекции… из Европы, США и Австралии» собрались на семинаре в апреле 2015 года и сформулировали согласованные рекомендации по диагностике, профилактике и лечению. и лечение материнской и врожденной ЦМВ-инфекции ¹⁰³ . Их рекомендации были опубликованы в июне 2017 года и могут служить кратким руководством при принятии решений для врачей, оказывающих помощь матерям с ЦМВ-инфекцией во время беременности.Основные рекомендации из этого отчета по лечению материнской инфекции кратко изложены в текстовом поле.

Рекомендации по ведению цитомегаловирусной инфекции матери и плода (ЦМВ), модифицированные по сравнению с рекомендациями Rawlinson et al . ¹⁰³ . Заявления в кавычках соответствуют заявленным в опубликованном отчете.

Диагноз

• Серологическое исследование ЦМВ должно быть предложено беременной женщине с заболеванием, указывающим на первичную ЦМВ-инфекцию, или когда пренатальное ультразвуковое исследование (или магнитно-резонансная томография) выявляет признаки, указывающие на ЦМВ-инфекцию плода.

• Диагностическая оценка первичной ЦМВ-инфекции должна включать CMV-специфические IgG-антитела в сыворотке; положительный результат у женщины, у которой до зачатия заведомо отрицательные антитела к ЦМВ или ранее во время беременности, является убедительным доказательством первичной инфекции. Если первая протестированная сыворотка положительна на CMV IgG, рекомендуется тестирование на антитела IgM к CMV и антитела IgG от низкой до умеренной авидности для выявления недавней первичной инфекции.

• Диагноз инфекции плода ставится путем обнаружения ЦМВ в околоплодных водах после 20–21 недели беременности и не менее 6 недель с момента инфицирования матери.Полимеразная цепная реакция в реальном времени рекомендуется для обнаружения ЦМВ в околоплодных водах.

Профилактика

• Всем беременным женщинам должна быть предоставлена ​​информация о врожденной ЦМВ-инфекции. Эта информация должна включать потенциальную опасность инфекции ЦМВ для плода, наиболее вероятные источники инфекции и шаги по предотвращению инфекции.

• Все медицинские работники, обслуживающие молодых матерей или женщин детородного возраста, должны быть проинформированы о врожденной ЦМВ-инфекции и быть готовы предоставить информацию беременным или планирующим беременность женщинам.

• «Цитомегаловирусный гипериммуноглобулин не следует регулярно назначать беременным женщинам с первичной цитомегаловирусной инфекцией для предотвращения цитомегаловирусной инфекции плода».

• «Обычная противовирусная терапия для предотвращения врожденной цитомегаловирусной инфекции во время беременности не рекомендуется».

• «Универсальный скрининг всех беременных с целью диагностики первичной цитомегаловирусной инфекции в настоящее время не рекомендуется.»

Терапия

• » Лечение цитомегаловирусным гипериммуноглобулином не должно проводиться в плановом порядке при фетальной цитомегаловирусной инфекции «.

• «Обычная противовирусная терапия для лечения цитомегаловирусной инфекции плода во время беременности не рекомендуется».

Задача государственных служащих здравоохранения, акушеров и других лиц, участвующих в предоставлении дородовой помощи или консультирования, состоит в том, чтобы включить в свою практику знания о рисках и последствиях инфекции ЦМВ у матери с целью предотвращения инфекции ЦМВ во время беременности.Для этого потребуются шаги по выявлению женщин с повышенным риском заражения ЦМВ и предоставление им информации о материнской и врожденной ЦМВ-инфекции, а также инструкции о практических шагах, которые можно предпринять для снижения риска инфицирования. Тестирование на первичную ЦМВ-инфекцию играет важную роль, когда у дородового пациента было острое лихорадочное заболевание, не связанное с другой специфической этиологией, или когда УЗИ плода выявляет результаты, указывающие на ЦМВ-инфекцию, или когда пациент находится в группе повышенного риска из-за контакта с маленькими детьми или сексуальной активности .Однако можно возразить, что предупреждение о профилактике должно быть доведено до сведения всех дородовых пациентов, поскольку врожденные инфекции, возникающие у новорожденных от матерей, серопозитивных к ЦМВ в результате перенесенной инфекции, вероятно, являются повторными инфекциями из тех же источников, которые важны для серонегативных женщин. Маловероятно, что практикующие акушеры и педиатры или директора детских учреждений смогут разработать протоколы для обучения женщин методам снижения риска заражения ЦМВ без указаний со стороны должностных лиц общественного здравоохранения.Необходимы национальные стандарты просвещения и профилактики ЦМВ-инфекций у беременных или планирующих беременность женщин, и лучше всего это может быть выполнено органами общественного здравоохранения, отвечающими за профилактику заболеваний. Частые, конкретные и подробные рекомендации, предоставляемые Центрами по контролю и профилактике заболеваний акушерам и педиатрам в 2016 и 2017 годах по профилактике заражения вирусом Зика во время беременности и оценке беременных женщин или новорожденных с подозрением на вирусную инфекцию Зика, представляют собой пример.Имеются данные о том, что профилактические меры, направленные на беременных женщин, могут снизить инфекцию ЦМВ примерно на 80%; пришло время воплотить эти знания в стандарты медицинской практики и политику общественного здравоохранения.

Вклад авторов

Оба автора участвовали в подготовке первоначального проекта, а также в редактировании и пересмотре окончательного варианта.

Конкурирующие доли

Конкурирующие доли участия не были раскрыты.

Информация о гранте

Работа RA-B поддерживается грантами Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (1R01AI093701) и Национального института глухоты и других коммуникативных расстройств (1R01DC013550).

Рекомендуется F1000

Ссылки

• 1. Кэннон М.Дж., Вестбрук К., Левис Д., и др. : Осведомленность о передаче цитомегаловируса от ребенка матери и поведение, связанное с ним. Prev Med. 2012; 54 (5): 351–7. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 2. Jeon J, Victor M, Adler SP, et al. : Знание и осведомленность о врожденном цитомегаловирусе среди женщин. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006; 2006 : 80383.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Полный текст бесплатно
• 3. Росс Д.С., Виктор М., Сумартойо Э., и др. : Знания женщин о врожденном цитомегаловирусе: результаты исследования HealthStyles 2005 г. J Womens Health (Larchmt). 2008; 17 (5): 849–58. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 4. Wizman S, Lamarre V, Coic L, et al. : осведомленность о цитомегаловирусе и факторах риска восприимчивости среди беременных женщин, Монреаль, Канада. BMC Беременность и роды. 2016; 16 : 54. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 5. Бинда С., Пеллегринелли Л., Терранео М., и др. : Что люди знают о врожденном ЦМВ: анализ большой неоднородной популяции с помощью веб-опроса. BMC Infect Dis. 2016; 16 (1): 513. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 6.Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC): знания и практика акушеров и гинекологов в отношении цитомегаловирусной инфекции во время беременности — США, 2007 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008; 57 (3): 65–8. PubMed Abstract
• 7. Корвер AM, де Врис Дж. Дж., Де Йонг Дж. В., и др. : Осведомленность врачей о врожденном цитомегаловирусе в Нидерландах. J Clin Virol. 2009; 46 Дополнение 4 : S11–5. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 8.Cordier AG, Guitton S, Vauloup-Fellous C, et al. : Осведомленность и осведомленность медицинских работников во Франции о врожденной цитомегаловирусной инфекции. J Clin Virol. 2012; 55 (2): 158–63. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 9. Альфорс К., Иварссон С.А., Харрис С. Отчет о долгосрочном исследовании материнской и врожденной цитомегаловирусной инфекции в Швеции. Обзор проспективных исследований, доступных в литературе. Scand J Infect Dis. 1999; 31 (5): 443–57. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 10. Баркай Г., Ари-Эвен Рот Д., Барзилай А., и др. : Универсальный неонатальный скрининг на цитомегаловирус с использованием слюны — отчет о клиническом опыте. J Clin Virol. 2014; 60 (4): 361–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 11. Боппана С.Б., Росс С.А., Шимамура М., и др. : Полимеразно-цепная реакция слюны для скрининга на цитомегаловирус у новорожденных. N Engl J Med. 2011; 364 (22): 2111–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 12. Casteels A, Naessens A, Gordts F, et al. : Неонатальный скрининг на врожденные цитомегаловирусные инфекции. J Perinat Med. 1999; 27 (2): 116–21. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 13. Фаулер К.Б., Stagno S, Pass RF: Возраст матери и врожденная цитомегаловирусная инфекция: скрининг двух разных популяций новорожденных, 1980–1990. J Infect Dis. 1993; 168 (3): 552–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 14. Ларк Р.П., Уитли Э., Сайгал С., и др. : Врожденная цитомегаловирусная инфекция в городской канадской общине. J Infect Dis. 1980; 142 (5): 647–53. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 15. Leruez-Ville M, Magny JF, Couderc S, et al. : Факторы риска врожденной цитомегаловирусной инфекции после первичной и не первичной материнской инфекции: проспективное скрининговое исследование новорожденных с использованием полимеразной цепной реакции в слюне. Clin Infect Dis. 2017; 65 (3): 398–404. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 16. Мусси-Пинхата М.М., Ямамото А.Ю., Моура Брито Р.М., et al. : Распространенность при рождении и естественное течение врожденной цитомегаловирусной инфекции в популяции с высоким уровнем сероиммунности. Clin Infect Dis. 2009; 49 (4): 522–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
• 17. Numazaki K, Fujikawa T: Хронологические изменения заболеваемости и прогноза у детей с бессимптомной врожденной цитомегаловирусной инфекцией в Саппоро, Япония. BMC Infect Dis. 2004; 4 : 22. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 18. Peckham CS, Chin KS, Coleman JC, et al. : Цитомегаловирусная инфекция у беременных: предварительные результаты проспективного исследования. Ланцет. 1983; 321 (8338): 1352–5. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 19. Sahiner F, Cekmez F, Cetinkaya M, et al. : Врожденные цитомегаловирусные инфекции и генотипы гликопротеина B у живорожденных младенцев: исследование распространенности в Турции. Infect Dis (Лондон). 2015; 47 (7): 465–71. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 20. Stagno S, Pass RF, Cloud G, et al. : Первичная цитомегаловирусная инфекция при беременности. Заболеваемость, передача плоду и клинический исход. JAMA. 1986; 256 (14): 1904–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 21. Lanzieri TM, Dollard SC, Bialek SR, et al. : Систематический обзор распространенности врожденной цитомегаловирусной инфекции при рождении в развивающихся странах. Int J Infect Dis. 2014; 22 : 44–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 22. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS: Новые оценки распространенности неврологических и сенсорных последствий и смертности, связанных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. Rev Med Virol. 2007; 17 (5): 355–63. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 23. Cannon MJ: Эпидемиология и осведомленность о врожденном цитомегаловирусе (CMV). J Clin Virol. 2009; 46 Дополнение 4 : S6–10. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 24. Доббинс Дж. Г., Стюарт Дж. А., Деммлер Дж. Дж .: Эпиднадзор за врожденными цитомегаловирусными заболеваниями, 1990–1991. Сотрудничающая группа реестра. MMWR CDC Surveill Summ. 1992; 41 (2): 35–9. PubMed Abstract
• 25. Корндевал MJ, Oudesluys-Murphy AM, Kroes ACM, et al. : Врожденная цитомегаловирусная инфекция: развитие ребенка, качество жизни и влияние на повседневную жизнь. Pediatr Infect Dis J. 2017; 36 (12): 1141–7. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 26. Пройти RF, Андерсон Б. Передача цитомегаловируса от матери ребенку и профилактика врожденных инфекций. J Pediatric Infect Dis Soc. 2014; 3 Дополнение 1 : S2–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
• 27. Pass RF, Hutto C: Групповой дневной уход и цитомегаловирусные инфекции матери и ребенка. Rev. Infect Dis. 1986; 8 (4): 599–605. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 28. Кэннон MJ, Stowell JD, Clark R, et al. : Изучение повторных измерений еженедельных и суточных моделей выделения цитомегаловируса в слюне и моче здоровых детей с серопозитивным цитомегаловирусом. BMC Infect Dis. 2014; 14 : 569. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 29. Staras SAS, Dollard SC, Radford KW, et al.: Серологическая распространенность цитомегаловирусной инфекции в США, 1988–1994 гг. Clin Infect Dis. 2006; 43 (9): 1143–51. PubMed Аннотация | Издательство Полный текст
• 30. Адлер С.П. Цитомегаловирус и дневной уход за детьми. Доказательства повышения уровня инфицирования среди работников дневного ухода. N Engl J Med. 1989; 321 (19): 1290–6. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 31. Pass RF, Hutto C, Lyon MD, et al. : Повышенный уровень цитомегаловирусной инфекции среди работников детских садов. Pediatr Infect Dis J. 1990; 9 (7): 465–70. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 32. Адлер С.П. Передача цитомегаловируса среди детей в детских садах, их матерей и воспитателей. Pediatr Infect Dis J. 1988; 7 (4): 279–85. PubMed Abstract
• 33. Pass RF, Hutto C, Ricks R, et al. : Повышенный уровень цитомегаловирусной инфекции среди родителей детей, посещающих детские сады. N Engl J Med. 1986; 314 (22): 1414–8.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 34. Chandler SH, Holmes KK, Wentworth BB, et al. : Эпидемиология цитомегаловирусной инфекции у женщин, посещающих клинику по лечению заболеваний, передающихся половым путем. J Infect Dis. 1985; 152 (3): 597–605. PubMed Abstract
• 35. Sohn YM, Oh MK, Balcarek KB, et al. : Цитомегаловирусная инфекция у сексуально активных подростков. J Infect Dis. 1991; 163 (3): 460–3. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 36.Ford-Jones EL, Kitai I, Davis L, et al. : Цитомегаловирусные инфекции в детских садах Торонто: проспективное исследование вирусной экскреции у детей и сероконверсии среди поставщиков дневного ухода. Pediatr Infect Dis J. 1996; 15 (6): 507–14. PubMed Abstract
• 37. Мерф Дж. Р., Барон Дж. К., Браун С. К., и др. : Профессиональный риск цитомегаловирусной инфекции среди поставщиков дневного ухода. JAMA. 1991; 265 (5): 603–8.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 38. Stanberry LR, Rosenthal SL, Mills L, et al. : Продольный риск заражения вирусом простого герпеса (ВПГ) типа 1, ВПГ типа 2 и цитомегаловирусных инфекций среди девочек-подростков. Clin Infect Dis. 2004; 39 (10): 1433–8. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 39. Йегер А.С.: Передача цитомегаловируса матерям от инфицированных младенцев: еще одна причина для предотвращения инфекций, полученных при переливании крови. Pediatr Infect Dis. 1983; 2 (4): 295–7. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 40. Preece PM, Blount JM, Glover J, et al. : Последствия первичной цитомегаловирусной инфекции при беременности. Arch Dis Child. 1983; 58 (12): 970–5. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 41. Foulon I, Naessens A, Foulon W, et al. : Потеря слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией по сравнению с триместром беременности, в котором произошла первичная инфекция матери. Педиатрия. 2008; 122 (6): e1123–7. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 42. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, et al. : Врожденная цитомегаловирусная инфекция после инфицирования матери в первом триместре: симптомы при рождении и исход. J Clin Virol. 2006; 35 (2): 216–20. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 43. Пиконе О., Ваулоуп-Феллус С., Кордье АГ, и др. : Серия из 238 первичных цитомегаловирусных инфекций во время беременности: описание и исход. Prenat Diagn. 2013; 33 (8): 751–8. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 44. Gindes L, Teperberg-Oikawa M, Sherman D, et al. : Врожденная цитомегаловирусная инфекция после первичной инфекции матери в третьем триместре. BJOG. 2008; 115 (7): 830–5. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 45. Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB, et al. : Внутриутробная передача цитомегаловируса младенцам от женщин с преждевременным иммунитетом. N Engl J Med. 2001; 344 (18): 1366–71. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 46. Ямамото А.Ю., Мусси-Пинхата М.М., Боппана С.Б., et al. : Повторное инфицирование цитомегаловирусом человека связано с внутриутробной передачей в популяции матерей с высоким иммунитетом к цитомегаловирусу. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202 (3): 297.e1–8. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 47. Фаулер К.Б., Stagno S, Pass RF: Материнский иммунитет и профилактика врожденной цитомегаловирусной инфекции. JAMA. 2003; 289 (8): 1008–11. PubMed Abstract
• 48. Гриффитс П.Д., Бабуин C: Внутриутробная передача цитомегаловируса у женщин, у которых до зачатия был иммунитет. J. Hyg. 1984; 92 (1): 89–95. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
• 49. Schopfer K, Lauber E, Krech U: Врожденная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных от матерей, инфицированных до беременности. Arch Dis Child. 1978; 53 (7): 536–9.PubMed Аннотация | Бесплатный полный текст
• 50. Пиконе О., Гранжот-Керос Л., Сенат М., и др. : Цитомегаловирусная непервичная инфекция во время беременности. Может ли серология помочь с диагностикой? J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 30 (2): 224–7. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 51. Wujcicka W, Wilczyński J, Paradowska E, et al. : Роль однонуклеотидных полиморфизмов, содержащихся в генах провоспалительных цитокинов, в развитии врожденной инфекции цитомегаловирусом человека у плодов и новорожденных. Microb Pathog. 2017; 105 : 106–16. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 52. Hamilton ST, Scott G, Naing Z, et al. : Цитомегаловирус человека вызывает цитокиновые изменения в плаценте с последствиями для неблагоприятных исходов беременности. PLoS One. 2012; 7 (12): e52899. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 53. Арав-Богер Р: Вариация штамма и тяжесть заболевания при врожденной цитомегаловирусной инфекции: в поисках вирусного маркера. Infect Dis Clin North Am. 2015; 29 (3): 401–14. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 54. Wujcicka W, Paradowska E, Studzińska M, et al. : Полиморфизм генов Toll-подобных рецепторов и возникновение инфекции HCMV среди беременных женщин. Virol J. 2017; 14 (1): 64. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 55. Kuenzel S, Till A, Winkler M, et al.: Нуклеотид-связывающий домен олигомеризации рецептор NLRC5 участвует в IFN-зависимых противовирусных иммунных ответах. J Immunol. 2010; 184 (4): 1990–2000. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 56. Fan YH, Roy S, Mukhopadhyay R, et al. : Роль нуклеотид-связывающего домена олигомеризации 1 (NOD1) и его вариантов в контроле цитомегаловируса человека in vitro и in vivo . Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113 (48): E7818 – E7827. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
• 57. Капур А., Форман М., Арав-Богер Р. Активация домена 2 олигомеризации нуклеотидов (NOD2) цитомегаловирусом человека инициирует врожденный иммунный ответ и ограничивает репликацию вируса. PLoS One. 2014; 9 (3): e92704. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 58. Пройти RF, Zhang C, Evans A, et al. : Вакцинальная профилактика материнской цитомегаловирусной инфекции. N Engl J Med. 2009; 360 (12): 1191–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 59. Костелло М.Дж., Джойс С.К., Абрахамс В.М.: Экспрессия и функция белка NOD в клетках трофобласта первого триместра. Am J Reprod Immunol. 2007; 57 (1): 67–80. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 60. Inoue H, Nishio H, Takada H, et al. : Активация передачи сигналов Nod1 вызывает ограничение роста плода и смерть в результате васкулопатии плода и матери. J Immunol. 2016; 196 (6): 2779–87. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 61. Мулла М.Дж., Ю.Г., Карденас И., и др. : Регулирование Nod1 и Nod2 в клетках трофобласта в первом триместре. Am J Reprod Immunol. 2009; 61 (4): 294–302. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 62. Koga K, Mor G: Toll-подобные рецепторы на границе раздела матери и плода при нормальной беременности и нарушениях беременности. Am J Reprod Immunol. 2010; 63 (6): 587–600. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 63. Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, et al. : Связанный с процедурой риск выкидыша после амниоцентеза и взятия проб ворсинок хориона: систематический обзор и метаанализ. Ультразвуковой акушерский гинеколь. 2015; 45 (1): 16–26. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 64. Ландини М.П., ​​Россье Э., Шмитц Х .: Антитела к структурным полипептидам цитомегаловируса человека во время первичной инфекции. J Virol Methods. 1988; 22 (2–3): 309–17. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 65. Лаццаротто Т., Варани С., Герра Б., и др. : Пренатальные индикаторы врожденной цитомегаловирусной инфекции. J Pediatr. 2000; 137 (1): 90–5. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 66. Grangeot-Keros L, Mayaux MJ, Lebon P, et al. : Значение индекса авидности IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ) для диагностики первичной ЦМВ-инфекции у беременных. J Infect Dis. 1997; 175 (4): 944–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 67. Причал М., Гранжот-Керос Л., Хескиа Ф, и др. : Аналитические вопросы, которые могут повлиять на эффективность коммерческих тестов на авидность IgG к цитомегаловирусу человека. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014; 33 (9): 1579–84. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 68. Sellier Y, Guilleminot T, Ville Y, et al.: Сравнение тестов LIAISON ^® CMV IgG Avidity II и VIDAS ^® CMV IgG Avidity II для диагностики первичной инфекции у беременных. J Clin Virol. 2015; 72 : 46–8. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 69. Ламли С., Патель М., Гриффитс П. Д.: Сочетание специфических антител IgM и антител IgG с низкой авидностью не всегда указывает на первичную инфекцию цитомегаловирусом. J Med Virol. 2014; 86 (5): 834–7.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 70. Revello MG, Genini E, Gorini G, et al. : Сравнительная оценка восьми коммерческих тестов на авидность IgG к цитомегаловирусу человека. J Clin Virol. 2010; 48 (4): 255–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 71. Лаццаротто Т., Герра Б., Ланари М., и др. : Новые достижения в диагностике врожденной цитомегаловирусной инфекции. J Clin Virol. 2008; 41 (3): 192–7.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 72. Leruez-Ville M, Sellier Y, Salomon LJ, et al. : Прогнозирование инфицирования плода в случаях цитомегаловирусного иммуноглобулина М в первом триместре беременности: ретроспективная когорта. Clin Infect Dis. 2013; 56 (10): 1428–35. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 73. Simonazzi G, Cervi F, Zavatta A, et al. : Врожденная цитомегаловирусная инфекция: прогностическое значение материнской ДНКемии при амниоцентезе. Clin Infect Dis. 2017; 64 (2): 207–10. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 74. Leruez-Ville M, Ville Y: Цитомегаловирусная инфекция плода. Best Practices Clin Obstet Gynaecol. 2017; 38 : 97–107. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 75. Бодеус М., Хубинонт С., Бернар П., и др. : Пренатальная диагностика цитомегаловируса человека с помощью посева и полимеразной цепной реакции: 98 беременностей, приведших к врожденной инфекции. Prenat Diagn. 1999; 19 (4): 314–7. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 76. Liesnard C, Donner C, Brancart F, et al. : Пренатальная диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции: проспективное исследование 237 беременностей в группе риска. Obstet Gynecol. 2000; 95 (6 Pt 1): 881–8. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 77. Enders G, Bäder U, Lindemann L, et al. : Пренатальная диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции у 189 беременностей с известным исходом. Prenat Diagn. 2001; 21 (5): 362–77. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 78. Билавский Э., Пардо Дж., Аттиас Дж., и др. : Клинические последствия для детей, рожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией после отрицательного амниоцентеза. Clin Infect Dis. 2016; 63 (1): 33–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 79. Leruez-Ville M, Stirnemann J, Sellier Y, et al. : Возможность прогнозирования исхода инфицирования плода цитомегаловирусом во время пренатальной диагностики. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (3): 342.e1–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 80. Заваттони М., Рустико М., Тассис Б., и др. : Риск врожденного заболевания у 46 инфицированных плодов в соответствии с гестационным возрастом первичной цитомегаловирусной инфекции человека у матери. J Med Virol. 2016; 88 (1): 120–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 81. Tongsong T, Wanapirak C, Piyamongkol W, et al.: Кордоцентез во втором триместре и риск малых для гестационного возраста и преждевременных родов. Obstet Gynecol. 2014; 124 (5): 919–25. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 82. Benoist G, Salomon LJ, Jacquemard F, et al. : Прогностическое значение ультразвуковых отклонений и биологических параметров крови плодов, инфицированных цитомегаловирусом. BJOG. 2008; 115 (7): 823–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 83.Малинджер Г., Лев Д., Захалка Н., и др. : Цитомегаловирусная инфекция мозга плода: спектр результатов сонографии. AJNR Am J Neuroradiol. 2003; 24 (1): 28–32. PubMed Abstract
• 84. Гуэрра Б., Симонацци Г., Пуччетти С., и др. : Ультразвуковое прогнозирование симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекции. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (4): 380.e1–7. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 85.Fabbri E, Revello MG, Furione M, и др. : Прогностические маркеры симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекции человека в крови плода. BJOG. 2011; 118 (4): 448–56. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 86. Walker SP, Palma-Dias R, Wood EM, et al. : Цитомегаловирус у беременных: проводить или не проверять. BMC Беременность и роды. 2013; 13 : 96. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 87.Нигро Г., Адлер С.П., Ла Торре Р., и др. : Пассивная иммунизация во время беременности от врожденной цитомегаловирусной инфекции. N Engl J Med. 2005; 353 (13): 1350–62. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 88. Нигро Г., Адлер С.П., Паррути Г., et al. : Иммуноглобулиновая терапия цитомегаловирусной инфекции плода, возникшей в первой половине беременности — исследование исходов у детей методом случай-контроль. J Infect Dis. 2012; 205 (2): 215–27.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 89. Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. : Ранняя первичная цитомегаловирусная инфекция во время беременности: терапия материнским гипериммуноглобулином улучшает исходы у младенцев в возрасте 1 года. Clin Infect Dis. 2012; 55 (4): 497–503. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 90. Schampera MS, Schweinzer K, Abele H, et al. : Сравнение способности гипериммуноглобулина (HIG) к специфической нейтрализации цитомегаловируса (CMV) и препаратами стандартного внутривенного иммуноглобулина (IVIG): влияние нормализации IgG к CMV. J Clin Virol. 2017; 90 : 40–5. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 91. Ревелло М.Г., Лаццаротто Т., Герра Б., и др. : рандомизированное испытание гипериммунного глобулина для предотвращения врожденного цитомегаловируса. N Engl J Med. 2014; 370 (14): 1316–26. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 92. Reddy U, Thom E: рандомизированное испытание по предотвращению врожденного цитомегаловируса (CMV). Центр биостатистики Университета Джорджа Вашингтона и Национальный институт здоровья детей и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер, ClinicalTrialsgov.(по состоянию на 19 августа 2017 г.). Источник ссылки
• 93. Рамзи М.Э., Миллер Э., Пекхэм С.С.: Исход подтвержденной симптоматической врожденной цитомегаловирусной инфекции. Arch Dis Child. 1991; 66 (9): 1068–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 94. Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, et al. : Отдаленные исходы врожденной цитомегаловирусной инфекции в Швеции и Соединенном Королевстве. Clin Infect Dis. 2013; 56 (9): 1232–9.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 95. Kimberlin DW, Lin C, Sánchez PJ, et al. : Влияние терапии ганцикловиром на слух при симптоматическом врожденном цитомегаловирусном заболевании с поражением центральной нервной системы: рандомизированное контролируемое исследование. J Pediatr. 2003; 143 (1): 16–25. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 96. Wagner N, Kagan KO, Haen S, et al. : Эффективное ведение и внутриматочное лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции: обзорная статья и серия случаев. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27 (2): 209–14. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 97. Leruez-Ville M, Ghout I, Bussières L, et al. : Внутриутробное лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции валацикловиром в многоцентровом открытом исследовании фазы II. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (4): 462.e1–462.e10. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 98. Джонсон Дж., Андерсон Б. Скрининг, профилактика и лечение врожденного цитомегаловируса. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014; 41 (4): 593–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 99. Страттон К. Р., Дарч Дж. С., Лоуренс Р. С.: Вакцины для 21-го века: инструмент для принятия решений. Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы; 2001. Справочный источник
• 100. Adler SP, Finney JW, Manganello AM, et al. : Профилактика передачи цитомегаловируса от ребенка матери среди беременных женщин. J Pediatr. 2004; 145 (4): 485–91.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 101. Vauloup-Fellous C, Picone O, Cordier AG, et al. : Влияет ли гигиеническое консультирование на частоту первичной инфекции ЦМВ во время беременности? Результаты трехлетнего проспективного исследования во французской больнице. J Clin Virol. 2009; 46 Дополнение 4 : S49–53. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 102. Ревелло М.Г., Тибальди К., Масуэлли Г., и др. : Профилактика первичной цитомегаловирусной инфекции во время беременности. EBioMedicine. 2015; 2 (9): 1205–10.

Нацеливание на различия в латентно инфицированной клетке с целью устранения скрытой инфекции

Цитомегаловирус человека (HCMV) — это вирус герпеса человека, который вызывает незначительное заболевание или не вызывает никакого заболевания у иммунокомпетентных органов. Однако у лиц с ослабленным иммунитетом, новорожденных или пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, HCMV может вызвать значительную заболеваемость и смертность в некоторых группах пациентов. Как и все герпесвирусы, HCMV имеет две фазы жизненного цикла: продуктивную фазу, когда образуются новые вирионы, и латентную фазу, когда существует ограниченный профиль транскрипции генов и не происходит продукции новых вирионов.Доступные в настоящее время противовирусные препараты нацелены на продуктивную фазу инфекции HCMV, и, хотя они значительно снизили тяжесть индуцированного HCMV заболевания у лиц с ослабленным или иммунодефицитным иммунитетом, они часто имеют ассоциированную токсичность, обычно приводят к отбору устойчивых к лекарственным средствам вирусных мутантов и, что важно, они не нацелены на клетки, латентно инфицированные вирусом. Таким образом, существует реальная потребность в разработке новых противовирусных методов лечения, которые, не в последнюю очередь, также способны бороться со скрытой инфекцией.В этой статье мы описываем недавнюю работу, которая приступила к анализу изменений в клетке, связанных с латентной инфекцией, и возможности того, что эти связанные с латентностью изменения клеточного фенотипа могут быть нацелены на новые химио- или иммунотерапевтические стратегии, чтобы уменьшить или даже уменьшить явная скрытая инфекция, по крайней мере, в некоторых конкретных клинических условиях.

1. Обзор литературы и разработка моделей латентности тканевой культуры

1.1. Эпидемиология и клинические аспекты

Цитомегаловирус человека (HCMV) — патоген, который может вызывать значительную заболеваемость и смертность, особенно у хозяина с ослабленным иммунитетом [1–10].Например, заболевание HCMV регулярно наблюдается после инфицирования людей с подавленной иммунной системой, таких как пациенты после трансплантации или страдающие СПИДом. У таких людей патология, связанная с HCMV, наблюдается в ряде тканей и может приводить к целому ряду заболеваний, включая ретинит и пневмонит, а также заболевания кишечника и сердца ([1, 3, 4, 10] и см. Рисунок 1). Точно так же внутриутробная инфекция у развивающегося иммунного плода может привести к умственной отсталости, глухоте и слепоте [5–9], что существенно влияет на показатели QUALYS (количество лет жизни с поправкой на качество), и по этим причинам HCMV был назван высокий приоритет вакцины [11].

Однако у иммунокомпетентного хозяина первичная инфекция HCMV редко вызывает заболевание, и это, вероятно, связано с устоявшимся устойчивым иммунным ответом на вирус. Действительно, в развитом мире 50–90% популяций могут быть серопозитивными по HCMV (а в некоторых популяциях в развивающихся странах этот показатель может достигать 100%), однако заболевание HCMV редко является проблемой для здоровых в остальном серопозитивных носителей.

Несмотря на этот строгий иммунный контроль хозяина, HCMV никогда не выводится после первичной инфекции, но сохраняется на протяжении всей жизни хозяина, чему способствует способность вируса устанавливать латентную инфекцию, в течение которой вирус незаметно переносится в определенных типах клеток в организме. отсутствие продукции новых вирионов [12].По общему мнению, у здоровых носителей латентный вирус способен периодически реактивироваться, но у этих иммунокомпетентных людей эти события реактивации также субклинически. Тем не менее, было также высказано предположение, что это не может быть полностью беспроблемным, поскольку появляется все больше доказательств, связывающих персистентность HCMV с долгосрочными заболеваниями (например, атеросклерозом, хроническим отторжением трансплантата и, возможно, новообразованиями) и реактивацией латентного HCMV. быть основным источником вируса, способствующим его длительному носительству [13–22].

Однако в некоторых клинических условиях реактивация вируса может значительно увеличить бремя болезни. Например, в сценариях трансплантации как твердых органов, так и стволовых клеток, когда реципиенты сильно подавлены иммунитетом, реактивация собственного вируса реципиента трансплантата или, действительно, реактивация вируса из донорского материала может привести к опасному для жизни заболеванию [29, 30].

Современные противовирусные методы лечения явно привели к значительному улучшению результатов, например, у пациентов с трансплантатами.Однако полезность этих препаратов часто ограничивается плохой биодоступностью, связанной с ними токсичностью и развитием устойчивости к вирусам. Точно так же до сих пор эффективная вакцина для предотвращения инфекции HCMV остается неуловимой, хотя некоторый успех был достигнут с посттрансплантационной вакцинацией на основе аттенуированного вируса, вирусных субъединиц или плазмидной ДНК, которые, как было показано, сокращают продолжительность вирусемии и потребность в противовирусное лечение в некоторых условиях трансплантации [31–33].Таким образом, первостепенное значение имеет потребность в более эффективных вакцинах или лучших лекарствах для лечения заболеваний, связанных с HCMV, особенно после реактивации. По этим причинам выявление механизмов, с помощью которых HCMV поддерживает пожизненную устойчивость, и преобразование этих знаний в новые стратегии терапевтического воздействия на латентную инфекцию имеют реальное значение.

1.2. Общая молекулярная биология

HCMV является прототипным членом подсемейства бета-герпесвирусов с большим геномом около 230 т.п.н.Известно, что это кодирует массив генов, которые препятствуют многочисленным нормальным клеточным функциям, чтобы гарантировать эффективное заражение и пожизненное сохранение, что приводит к сложному жизненному циклу с множественными взаимодействиями между вирусом и его хозяином.

После первичного инфицирования HCMV могут наступить два исхода. Вирус может вступать в литическую фазу репликации, в которой программа вирусной транскрипции обширна по всему геному и включает временной каскад экспрессии основных немедленных ранних генов вируса, за которым следует ранняя, а затем поздняя экспрессия генов.Эта программа литической транскрипции приводит к высвобождению инфекционных вирионов и может происходить в массиве клеток и тканей in vivo [29, 42]. С другой стороны, в некоторых типах клеток вирус может вступать в латентный жизненный цикл, который связан с гораздо более ограниченной программой вирусной транскрипции и отсутствием продукции вирионов [37, 40, 43, 44]. Хотя о литическом цикле HCMV известно многое, регуляция экспрессии вирусных генов, а также взаимодействия вирус / хозяин в латентный период изучены хуже.В этом обзоре мы сосредоточимся на таких анализах, которые являются основной программой наших собственных исследований, а также ряда других лабораторий на международном уровне.

1.3. Латентное носительство HCMV происходит в клетках миелоидной линии, и вирус может реактивироваться при дифференцировке

В настоящее время хорошо установлено, что один сайт латентности HCMV in vivo находится в клетках миелоидной линии (Рисунок 2), включая моноциты CD14 + и их предшественник CD34 + [29, 37, 40, 44, 49]. В этих клетках, вероятно, как согласованный эффект отсутствия вирусных активаторов [39], присутствия репрессоров, связанных с латентностью [40], и доминирования клеточных репрессоров транскрипции MIEP [34, 35, 38, 50], хроматин вокруг вирусного MIEP становится сильно репрессивным, что подавляет литическую транскрипцию (Рисунок 2) и поддерживает латентную инфекцию [36, 37].Однако после дифференцировки в макрофаги или дендритные клетки (ДК) изменения в ядерном окружении приводят к опосредованной хроматином активации вирусного MIEP и реактивации литической репликации [36, 37]. В контексте неадекватного иммунного ответа (либо у пациентов с трансплантатами, либо у пациентов с ослабленным иммунитетом, либо у пациентов с иммунодефицитом) эти события реактивации затем приводят к распространению вируса на несколько органов-мишеней и последующему клиническому заболеванию.

Скрытые вирусные геномы явно присутствуют в гематопоэтических предшественниках CD34 +, но они, по-видимому, избирательно переносятся по миелоидному клону, поскольку не обнаруживаются в Т- или В-клетках ([48] и см. Рисунок 3).Хотя миелоидный клон явно является одним из сайтов истинной латентности HCMV у здоровых носителей, еще предстоит определить, существуют ли другие сайты с латентностью in vivo . Напр., Предполагается, что эндотелиальные клетки-предшественники являются потенциальным дополнительным сайтом латентности [51]. Однако скрытые геномы не обнаруживаются в эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла, что исключает эти клетки как латентные резервуары [52], но этически сложно опросить эндотелиальные клетки, например, макрососудистой системы от здоровых доноров, чтобы определить, являются ли эти клетки могут быть дополнительные сайты с задержкой.

Несмотря на это, механизмы, которые регулируют установление и поддержание латентного периода HCMV в клетках миелоидной линии и реактивацию из них, все еще плохо изучены, но имеют решающее значение для полного понимания этого стойкого патогена человека.

1,4. Экспериментальные модели латентности HCMV в клеточных линиях и первичных клетках

Хотя естественно латентные миелоидные клетки были использованы для некоторых анализов латентных инфекций HCMV [36, 40, 48, 49, 53, 54], количество клеток, которые несут естественную латентность Известно, что вирусный геном чрезвычайно низок (от 1 из 10 000 до 1 из 100 000 [53]).Следовательно, возникла необходимость в разработке экспериментальных моделей латентного периода, которые зависят от экспериментального заражения и установления латентного периода в долгосрочных культурах, которые легче поддаются анализу. В нашей и других лабораториях был создан ряд моделей экспериментальной латентности для анализа in vitro латентности и реактивации HCMV. К ним относятся первичные миелоидные предшественники, такие как предшественники макрофагов гранулоцитов (GMP) или гематопоэтические клетки-предшественники CD34 +, а также моноциты CD14 + [37, 49, 55-59]; все они могут быть культивированы и экспериментально инфицированы, чтобы установить латентную инфекцию, которая может быть реактивирована сигналами дифференциации, что в значительной степени отражает модели естественной латентности.На рисунке 4 показан пример экспериментальной модели задержки с использованием первичных клеток CD34 +. Используя эту модель, было продемонстрировано, что после установления латентного периода главный энхансер немедленного раннего промотора вируса (MIEP) (который управляет начальной экспрессией основных немедленных ранних генов (основных IE), необходимых для литической инфекции) связан с репрессивным маркеры хроматина. К ним относятся метилированные гистоновые метки, а также присутствие репрессорных белков, таких как гетерохроматиновый белок 1 (HP1).Однако после дифференцировки этих клеток в дендритные клетки типа Лангерганса, MIEP становится ассоциированным с маркерами активного хроматина, такими как ацетилированный h5. В соответствии с этим, экспрессия IE72, который является основным вирусным белком немедленного раннего развития (IE), подавляется в течение латентного периода, но его экспрессия реактивируется после дифференцировки. По сути, такая же зависимая от дифференцировки регуляция экспрессии вирусного литического гена наблюдается с использованием экспериментально латентно инфицированных моноцитов CD14 + до и после их дифференцировки в интерстициально-подобные DC.Наиболее важно то, что эти наблюдения в экспериментально латентных миелоидных клетках полностью повторяют аналогичные анализы в естественно латентно инфицированных моноцитах и ​​клетках-предшественниках CD34 + [60]. Совсем недавно были описаны установленные линии миеломоноцитарных клеток, которые могут имитировать некоторые, но, возможно, не все [61, 62], аспекты латентности, наблюдаемые в экспериментально латентных первичных миелоидных клетках. К ним относятся линии моноцитарных клеток, такие как клетки THP-1 [63, 64], а также линии клеток CD34 +, такие как клетки Kasumi-3 [61, 65].

Тем не менее, стало ясно, что такие анализы экспериментальной латентной инфекции выигрывают от использования клинических изолятов HCMV, содержащих полноразмерные вирусные геномы. Напротив, вирусы, которые интенсивно пассировали в фибробластах (так называемые адаптированные для лаборатории штаммы), обычно теряют область генома размером 15 т.п.н., называемую U _{Lb ’} [69]. Известно, что он кодирует по меньшей мере два генных продукта, связанных с задержкой [46, 59], и поэтому может быть скомпрометирован по меньшей мере в отношении некоторых функций, связанных с задержкой.

Геномы нескольких клинических штаммов HCMV к настоящему времени клонированы как инфекционные бактериальные искусственные хромосомы (BACs), и это привело к способности генерировать вирусные мутанты, а также вирусы с флуоресцентной меткой, которые оказались чрезвычайно полезными при анализе HCMV. литическая инфекция и, в последнее время, скрытая инфекция. В ряде исследований, включая наше собственное, использование ВАС HCMV, конститутивно экспрессирующего GFP под контролем промотора SV40, было полезным для обнаружения клеток, несущих латентный вирус [65].Точно так же недавно описанный клинический изолят HCMV, в котором главный вирусный белок немедленного раннего 2 слит с GFP-меткой [70], был использован для обнаружения реактивации после терминальной дифференцировки миелоидных клеток [62].

2. Использование экспериментальных моделей латентности HCMV для понимания изменений, которые происходят в клетке

Во время латентной инфекции вирусный MIEP сильно подавляется посттрансляционными модификациями гистонов, по существу предотвращающими литическую инфекцию. Тем не менее, ряд анализов с использованием ex vivo, , естественно латентного, а также in vitro, , экспериментально латентного, модельных систем выявил связанную с латентностью транскрипцию ряда специфических вирусных генов (рис. 5).Хотя функция многих из этих вирусных генов во время латентного периода далеко не ясна, недавние исследования показали потенциальную роль некоторых из этих вирусных генов во время латентной инфекции [49, 71–73].

Хотя наша собственная работа с использованием установленных экспериментальных протоколов латентности внесла свой вклад в такие исследования экспрессии вирусных генов, ассоциированных с латентностью [49, 71, 72], мы также проанализировали ряд изменений в экспрессии клеточных генов во время латентной инфекции [45 , 78]. К ним относятся изменения общих клеточных микроРНК, связанные с латентным периодом, а также изменения секретируемых клеточных белков в результате латентной инфекции (секретома, связанного с латентным периодом).Все это, по нашему мнению, может иметь значение для эффективного латентного носительства и / или реактивации.

2.1. Связанные с латентностью изменения в клеточных miRNA могут влиять на клеточный транскриптом

MicroRNAs (miRNAs) теперь считаются важными посттранскрипционными регуляторами экспрессии клеточных генов, которые действуют согласованно для тонкой настройки экспрессии генов-мишеней. Поскольку многие miRNA могут иметь несколько мишеней, они также представляют собой удобный и эффективный способ координированной регуляции экспрессии генов.По этой причине мы проанализировали общий профиль клеточной miRNA экспериментально латентных первичных клеток CD34 + и идентифицировали ряд изменений, сопровождающих латентный период ([45] и см. Таблицу 1).

−2,6 −2,6 −2 MicroRNA Изменение кратности во время задержки по сравнению с имитацией значение -2 9195 9322 902 hsa-miR-let-7b −3.7 0,0001 hsa-miR-206 −2 0,02 hsa-miR-296 3p −2,6 0,007 0,007 0,007 mi 0,001 hsa-miR-32 * −2 0,07 hsa-miR-608 −2,4 0,008 miR-609 0,003

Одной из идентифицированных miRNA, которая была нарушена во время латентного периода HCMV с использованием экспериментальной латентной системы с первичными CD34 + клетками, была hsa-miR-92a (Таблица 1), которая обычно подавлялась во время латентного инфекция.Интересно, что это связанное с латентностью подавление hsa-miR-92a приводит к усилению клеточного GATA2, известной мишени hsa-miR-92a (Рис. 6). GATA2 является клеточным транскрипционным фактором, важным для регуляции гематопоэза в миелоидном клоне и, как утверждается, важен как главный переключатель, участвующий в управлении миелопоэзом [74–76, 79, 80]. Поскольку HCMV устанавливает латентный период в миелоидном клоне, было высказано предположение, что это увеличение экспрессии GATA2 во время латентного периода может способствовать латентному носительству [45, 46].

Не только вероятно, что увеличение GATA2, связанное с латентностью, влияет на экспрессию клеточных генов, связанную с миелопоэзом, но, поскольку существует ряд предсказанных сайтов связывания GATA2 в промоторах предсказанных транскриптов, связанных с латентностью, таких как LUNA, он также участвует в сопутствующей регуляции экспрессии латентных генов вируса [46, 49]. Интересно, что в отличие от промотора LUNA сайты связывания GATA2 в промоторе другого транскрипта, ассоциированного с латентностью, UL144, присутствуют только в некоторых клинических изолятах вируса.В этих изолятах, которые не несут сайты связывания GATA2 в промоторе UL144, UL144 не обнаруживается во время экспериментальной латентной инфекции ([46] и Рисунок 6). Это предполагает, что, по крайней мере, для некоторых вирусных изолятов специфическая латентная экспрессия генов может быть специфичной для изолята [46]. Помимо известной роли GATA2 в миелопоэзе, GATA2 может также управлять экспрессией других клеточных генов, включая клеточный IL-10 (cIL-10) (рис. 6), который обсуждается далее в следующем разделе.

2.2. Изменения клеточного секретома в ответ на латентность HCMV

Как уже обсуждалось выше, изменения в небольшом количестве клеточных miRNAs могут иметь глубокие эффекты на экспрессию множества клеточных белков. Исследования ассоциированного с латентным периодом секретома из экспериментального латентного периода с использованием первичных CD34 + клеток выявили значительное увеличение количества клеточных белков, секретируемых во время латентной инфекции [78]. Хотя механизм, с помощью которого многие из них активируются, еще не определен, один цитокин, который был проанализирован с некоторыми подробностями, — это cIL-10, и, как показано в таблице 1 и на рисунке 6, его активация опосредуется hsa-miR-92a. через GATA2 [45].

Наша недавняя работа показала, что эта повышенная секреция cIL-10 во время латентного периода имеет два заметных эффекта: (i) она приводит к передаче сигналов пролиферации [45] и (ii) способствует подавлению эффекторных функций CD4 + Т-клеток [78] в организме человека. латентно инфицированные клетки CD34 +. Становится ясно, что латентная инфекция — гораздо более активный процесс, чем предполагалось ранее, и что экспрессия вирусных генов, связанная с латентностью, оставляет отчетливую подпись на латентно инфицированной клетке, по крайней мере, в экспериментальных моделях латентности в первичных миелоидных клетках.Следовательно, установленный аргумент о том, что латентная инфекция по существу невидима для адаптивного звена иммунного ответа хозяина, вероятно, далеко от истины. Действительно, наша и другие работы показали, что ряд вирусных белков, ассоциированных с латентным периодом, являются мишенями для ответа цитотоксических Т-клеток (CTL) хозяина [72, 81]. Однако в наших руках Т-клетки, специфичные для этих вирусных антигенов, по-видимому, являются секретирующими cIL-10 и TGF-бета клетками — по существу, фенотипом Т-супрессора [72]. Наблюдение, что латентно инфицированные клетки также секретируют высокие уровни как cIL-10, так и TGF-бета, предполагает, что латентное микроокружение сильно иммуносупрессивно из-за секретома, связанного с латентностью [78].Помимо эффекта на ингибирование эффекторной функции CD4 + Т-клеток, это связанное с латентностью увеличение cIL-10 также оказывает сильное влияние на пролиферацию клеток CD34 +, предотвращая опосредованное FAS убийство [45].

3. Понимание изменений, связанных с задержкой, может позволить разработать новые стратегии для снижения латентности HCMV в клинических условиях

3.1. Нацеливание на латентно экспрессируемый белок HCMV UL138

Наше лучшее понимание роли продуктов вирусных генов во время латентного периода на основе анализов в экспериментальных и ex vivo латентных периодов

Цитомегаловирус (CMV)

Последняя редакция: октябрь 2011 г.

Что такое цитомегаловирус (ЦМВ)?

ЦМВ — распространенный вирус, которым в какой-то момент в течение жизни заражается от 50 до 80 процентов людей, но редко вызывает явное заболевание.Это член семейства вирусов герпеса. Другие члены семейства герпесвирусов вызывают ветряную оспу, инфекционный мононуклеоз, лихорадку (простой герпес типа I) и генитальный герпес (простой герпес типа II). Как и другие герпесвирусы, ЦМВ-инфекция может на время бездействовать, а затем может снова активироваться. Вирус переносится людьми и не связан с пищей, водой или животными.

Кто заразился ЦМВ?

Заразиться ЦМВ может любой человек. Практически все люди подверглись воздействию ЦМВ к тому времени, когда достигли совершеннолетия.

Как распространяется ЦМВ?

Хотя вирус не очень передается, он может передаваться от человека к человеку при прямом контакте. Вирус выделяется с мочой, слюной, спермой и, в меньшей степени, с другими жидкостями организма. Передача также может происходить от инфицированной матери ее плоду или новорожденному, а также при переливании крови и трансплантации органов.

Каковы симптомы ЦМВ-инфекции?

У большинства детей и взрослых, инфицированных ЦМВ, симптомы отсутствуют.Те, у кого развиваются симптомы, могут страдать от болезни, напоминающей инфекционный мононуклеоз, и иметь жар, опухшие железы и чувство усталости. Люди с ослабленной иммунной системой (например, люди с ВИЧ / СПИДом или получающие химиотерапию) могут испытывать более серьезные заболевания, включая лихорадку, пневмонию и другие симптомы.

Является ли инфекция ЦМВ очень серьезной для младенцев?

Примерно 8 из каждых 1000 детей, рожденных в Соединенных Штатах, будут инфицированы ЦМВ, из которых 1-2 могут иметь серьезные заболевания, связанные с повреждением нервной системы или нарушениями развития.

Как скоро после контакта появляются симптомы?

Хотя у большинства людей симптомы никогда не появляются после контакта, инкубационный период составляет от 3 до 12 недель.

Как долго инфицированный человек может переносить ЦМВ?

ЦМВ остается в организме на протяжении всей жизни. Инфицированные люди могут иногда выделять вирус с мочой или слюной. Несколько исследований показали, что от трех до 11 процентов нормальных взрослых и до 50 процентов здоровых детей выделяют вирус либо с мочой, либо с слюной.После выхода из организма вирус быстро умирает.

Как диагностируется ЦМВ?

Существуют специальные лабораторные тесты для культивирования вируса, но такие тесты трудны, дороги и не широко доступны. Конкретные анализы крови могут быть полезны врачу при постановке диагноза или определении того, подвергся ли человек воздействию, но результаты иногда бывают неточными.

Как лечить ЦМВ-инфекцию?

В настоящее время лечение ЦМВ-инфекции у здоровых людей не показано.Противовирусное лечение используется для лиц с ослабленным иммунитетом, у которых есть глазные инфекции или опасные для жизни заболевания, вызванные ЦМВ.

Следует ли исключить инфицированного ребенка из школы или детского сада?

Нет причин для исключения детей с ЦМВ.

Какие меры предосторожности следует соблюдать беременным женщинам при уходе за пациентами или детьми?

Беременным женщинам следует соблюдать правила гигиены и тщательно мыть руки после ухода за пациентами или детьми. Это особенно важно при работе с подгузниками или при контакте с мочой или слюной ребенка.

Риск заражения ЦМВ у больничных работников не выше, чем у других в сообществе, и, вероятно, низок из-за практики тщательного мытья рук. В детских садах, где мытье рук может быть не так хорошо, существует больший риск заражения. В обоих случаях наиболее важными мерами контроля являются хорошая гигиена и тщательное мытье рук. Беременным женщинам, работающим в детских учреждениях, следует свести к минимуму прямое воздействие слюны и избегать поцелуев младенцев или маленьких детей в губы.Объятия — это нормально и не фактор риска.

Обычно не рекомендуется рутинный анализ крови во время беременности на антитела к ЦМВ. Беременным женщинам следует в индивидуальном порядке проконсультироваться с врачом по этому поводу.

Что можно сделать, чтобы предотвратить распространение ЦМВ?

Хорошее мытье рук — лучшая профилактическая мера. При работе с бельем или нижним бельем, загрязненным фекалиями или мочой, следует надевать одноразовые пластиковые перчатки.

Как лечить цитомегаловирусный ретинит

Автор: Брэдли Т.Смит, доктор медицины, и Карл Д. Регилло, доктор медицины
, под редакцией Ингрид У. Скотт, доктор медицины, магистр здравоохранения, и Шарон Фекрат, доктор медицины

Эта статья опубликована в октябре 2005 г. и может содержать устаревшие материалы.

Цитомегаловирусный ретинит обычно возникает в результате реактивации латентной ЦМВ-инфекции, вторичной по отношению к иммунодефициту, и составляет 90 процентов инфекционных ретинопатий у больных СПИДом. До введения высокоактивной антиретровирусной терапии у 30 процентов больных СПИДом развился ЦМВ-ретинит.К счастью, ВААРТ снизила заболеваемость на три четверти. Тем не менее, ЦМВ-ретинит остается проблемой для ВИЧ-инфицированных, не получающих лечения или не прошедших анти-ВИЧ-терапию, чьи лимфоциты CD4 упали ниже 50 / мм³, у которых уровень РНК ВИЧ-1 в плазме превышает 100 000 копий / мл или которым ранее был поставлен диагноз оппортунистических инфекций.

Клинические результаты

Пациенты с ЦМВ-ретинитом могут протекать бессимптомно или могут жаловаться на мухи, фотопсию и / или скотомы.Поражения сетчатки обычно состоят из периваскулярной инфильтрации с сопутствующим кровоизлиянием в сетчатку и сосудистой оболочки. Витрит не является частым явлением, учитывая состояние этих пациентов с ослабленным иммунитетом, но он может возникать при восстановлении иммунитета. Две формы ЦМВ-ретинита:

• Ленивая форма, ограничена периферией и выглядит более зернистой с меньшим кровотечением, чем
• Молниеносная форма, , которая может поражать макулу, имеет более интенсивную инфильтрацию сетчатки с большей степенью интраретинального кровоизлияния.

Диагностика

Офтальмоскопия, выявляющая характерный вид ЦМВ-ретинита, является диагностической.

Однако важно учитывать и другие причины. К ним относятся острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружной сетчатки, токсоплазмоз, сифилис, ВИЧ-ретинит, а также другие бактериальные и грибковые инфекции. Рассмотрите возможность определения уровня иммуноглобулина G или анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ЦМВ в проблемных случаях, например у пациента с кровоизлиянием в стекловидное тело, не позволяющим осмотреть глазное дно.Также может быть полезна диагностическая витрэктомия с биопсией ткани для поиска телец включения.

Лечение

ВААРТ — безусловно, самое важное оружие в лечении ЦМВ-ретинита. Устойчивое восстановление иммунитета (поддержание количества клеток CD4 выше 100 / мм3) может позволить прекратить лечение против ЦМВ, которое в противном случае необходимо продолжать бесконечно для подавления вируса. ¹

Специфическое лечение против ЦМВ должно быть индивидуальным в зависимости от локализации и тяжести ретинита, уровня подавления иммунитета, сопутствующих лекарств и способности соблюдать режим лечения.Терапия назначается высокими дозами в течение двух-трех недель или до стабилизации ретинита. (См. Текущие варианты и режимы дозирования в таблице ниже.)

Варианты лечения и режимы дозирования SYSTEMIC Внутривенный ганцикловир Индукция: 5 мг / кг два раза в день в течение двух недель Поддерживающая терапия: 5 мг / кг / день Пероральный ганцикловир Индукция: не рекомендуется Поддерживающая терапия: 1 г три раза в день Перорально валганцикловир Индукция: 900 мг два раза в день в течение двух недель Поддерживающая терапия: 900 мг / день Внутривенный фоскарнет Индукция: 60 мг / кг каждые восемь часов в течение 14 дней Поддерживающая терапия: 90 мг / кг / день Внутривенный цидофовир Индукция: 5 мг / кг еженедельно в течение двух недель Поддерживающая терапия: 3 мг / кг каждые две недели Дайте пробенецида 2 г перорально за три часа до и дополнительно 1 г через два и через восемь часов после каждой инфузии OCULAR Ганцикловир, интравитреальный Индукция: 2 мг два раза в неделю в течение трех недель Поддерживающая терапия: 2 мг еженедельно Имплантат ганцикловира Индукция: 4.Имплантат 5 мг Техническое обслуживание: заменять каждые шесть-восемь месяцев Интравитреальный фоскарнет Индукция: 2,4 мг два раза в неделю в течение трех недель Поддержание: 2,4 мг еженедельно Интравитреальный цидофовир Индукция: 20 мкг Поддержание: повторять каждые пять до шесть недель Интравитреальный фомивирсен Индукция: 300 мкг каждые две недели в течение четырех недель Поддерживающая терапия: 300 мкг каждые четыре недели Примечание: Следует точно соблюдать инструкции производителя относительно дозировки, введения и контроля.

Системное лечение

Ганцикловир вводят внутривенно, и пациентам с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу. Ганцикловир подвергается фосфорилированию до активной формы после поглощения CMV-инфицированными клетками, что делает его чувствительным к устойчивости при наличии мутации UL97. Пероральный ганцикловир не так эффективен в замедлении прогрессирования заболевания, как ганцикловир внутривенно. Однако он вызывает меньше нейтропении и не несет рисков, связанных с постоянными катетерами.Это может быть целесообразно в качестве профилактической терапии или лечения пациентов с ранним стабильным периферическим ЦМВ-ретинитом, который не представляет непосредственной угрозы для зрения. Обратите внимание, что если восстановления иммунитета достаточно на ВААРТ, повторная имплантация устройства с ганцикловиром (см. Ниже) или продолжение специфической анти-ЦМВ-терапии может не потребоваться.

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира для перорального приема, которое, как было показано, является столь же эффективным. ² Подавление костного мозга может происходить с любым препаратом, поэтому показатели крови следует измерять дважды в неделю во время индукции и еженедельно во время поддерживающей терапии.В случае нейтропении следует добавить колониестимулирующий фактор и отменить прием других препаратов с миелосупрессивным действием (включая некоторые антиретровирусные препараты) или заменить их на альтернативный препарат против ЦМВ.

Foscarnet не требует внутриклеточного фосфорилирования для ингибирования ДНК-полимеразы, поэтому он эффективен против многих устойчивых штаммов CMV. Индукция требует большого количества жидкости. Поддерживающая терапия требует постоянного катетера и ежедневной двухчасовой инфузии.Почечная токсичность является обычным явлением, но соответствующий расчет дозы на основе клиренса креатинина и адекватной гидратации может помочь предотвратить этот побочный эффект. Функцию почек и электролиты следует оценивать два раза в неделю с соответствующей корректировкой дозы в зависимости от уровня креатинина. В исследовании «Исследование глазных осложнений при СПИДе», ³ , было показано, что фоскарнет обеспечивает большее преимущество в выживаемости, чем ганцикловир, но это преимущество ослабло в эпоху ВААРТ. Комбинированная терапия ганцикловиром и фоскарнетом эффективна, но качество жизни сильно страдает из-за времени, необходимого для инфузий.

Цидофовир также эффективен против многих устойчивых штаммов ЦМВ, поскольку не требует немедленного фосфорилирования. Тем не менее, почечная токсичность еще более характерна для этого препарата, поэтому его следует избегать у пациентов, уже принимающих нефротоксические препараты, или у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. Уровень белка и креатинина в моче следует проверять за 48 часов до инъекции и соответственно корректировать дозу. Его менее частый режим дозирования по сравнению с фоскарнетом делает ненужным постоянный катетер и поэтому может быть более привлекательным для тех, кто заинтересован в максимальном качестве жизни.Его токсичность может быть снижена болюсным введением солевого раствора и адекватной гидратацией, а также одновременным применением пробенецида (будьте осторожны у пациентов с аллергией на сульфамид) для ингибирования почечного поглощения.

Интраокулярное лечение

Интраокулярная терапия против ЦМВ обеспечивает более высокие целевые концентрации препарата по сравнению с системной терапией. Однако в этом случае пациент не имеет системной защиты (например, от ЦМВ-эзофагита или колита), и второй глаз остается уязвимым для реактивированной ЦМВ-инфекции.

Имплант ганцикловира продемонстрировал эффективный местный контроль ЦМВ-ретинита на срок от шести до восьми месяцев, прежде чем потребуется замена. ⁴ Это особенно полезно, когда зрение находится под непосредственной угрозой или когда системная терапия неадекватна. Однако риск кровоизлияния в стекловидное тело, отслоения сетчатки и эндофтальмита требует более разумного использования имплантатов. Из-за этих рисков рекомендуется сначала установить эффективность с помощью нескольких инъекций ганцикловира в стекловидное тело.

Интравитреальный фоскарнет, , как и ганцикловир, требует еженедельных инъекций, что делает его непереносимым для некоторых пациентов.

Интравитреальные инъекции цидофовира могут вызвать гипотонию и увеит даже в парном глазу. Оба этих инъекционных препарата также несут в себе риск осложнений, таких как отслоение сетчатки и эндофтальмит, хотя они возникают реже, чем при имплантации ганцикловира.

Интравитреальный фомивирсен представляет собой синтетический антисмысловой олигонуклеотид, который специфически связывается с вирусной мРНК для подавления экспрессии белка. Недавно было доказано, что он эффективен при лечении пациентов с недавно диагностированным ЦМВ-ретинитом, а также для тех, у кого ЦМВ-ретинит реактивировался или сохранялся, несмотря на предыдущее лечение.Как и другие противовирусные препараты, вводимые в стекловидное тело, он считается средством второго ряда, так как он вводится каждые два месяца с последующим введением поддерживающих доз ежемесячно.

Сопротивление и рецидив

Невозможно полностью искоренить ЦМВ, так как все пациенты имеют устойчивые колонии. Резистентность определяется как стойкий активный ретинит, несмотря на шесть недель индукционной терапии, и возникает у 25–35 процентов пациентов к девяти месяцам терапии. Резистентность увеличивается при более длительной терапии, и в большинстве случаев виновата мутация UL97.Лечение включает сочетание таких методов лечения, как фоскарнет с ганцикловиром, или добавление имплантата или интравитреальной инъекции к системной терапии. В некоторых случаях может быть разумным полностью поменять терапию.

Практически все пациенты с числом CD4 менее 100 рецидивируют. Клинически это может быть незаметно, поэтому необходимо сравнение серийных фотографий. Рецидив определяется как переходящий в активную фазу ЦМВ ретинит. Возможно, интравитреальная концентрация лекарственного средства субтерапевтическая, поэтому не стоит предполагать сопротивление.Рассмотрите возможность секвенирования ПЦР для обнаружения мутации UL97, если у пациента явно рецидив. Тем временем текущую терапию следует продолжить по индукционной схеме. Наиболее важным фактором при лечении резистентности и рецидива является соблюдение режима ВААРТ.

Осложнения

Когда иммунная система пациента восстанавливается, она распознает антигены ЦМВ как чужеродные. Иммунный увеит (IRU) может возникать от месяцев до лет после того, как пациент начинает лечение ВААРТ. IRU представляет собой ведущую причину новой потери зрения у пациентов со СПИДом из-за таких механизмов, как кистозный макулярный отек, эпиретинальные мембраны и катаракта.Лечение IRU является одним из немногих показаний к применению кортикостероидов у пациента со СПИДом, и перед удалением катаракты следует рассмотреть возможность введения стероида в виде депо. Диагноз IRU следует ставить только тогда, когда ретинит неактивен, количество лимфоцитов CD4 увеличилось и нет доказательств дополнительной инфекционной этиологии.

По оценкам, от 18 до 26 процентов глаз с ЦМВ-ретинитом развиваются регматогенная отслойка сетчатки из-за множественных некротических отверстий. Способы устранения отслоений зависят от состояния макулы и активности ретинита.Витрэктомия Pars plana с тампонадой силиконового масла полезна при отслоении сетчатки без макулы на фоне активного ретинита. Масло должно оставаться в глазу до тех пор, пока иммунная система не восстановится и ретинит не пройдет. Витрэктомия с газовой тампонадой SF ₆ может быть использована, если ретинит не активен. Лазерная демаркация полезна для предотвращения отслоения макулы только тогда, когда ретинит неактивен, а площадь предшествующего ретинита и связанного с ним регматогенного отслоения сетчатки относительно ограничена.В дополнительных процедурах пломбирования склеры, требующих наложения большого количества швов, часто нет необходимости.

Минимизация интраоперационного наложения швов поможет снизить риск укола иглой. Отслоение сетчатки у ВИЧ-инфицированных с ЦМВ ретинитом в анамнезе редко осложняется пролиферативной витреоретинопатией.

Продолжение

В целом анти-ЦМВ терапию следует продолжать до тех пор, пока пациенты не будут соблюдать ВААРТ в течение как минимум 18 месяцев, пока не будет зарегистрировано количество CD4 выше 100 в течение как минимум трех месяцев, и ретинит не пройдет с продолжительными безрецидивными интервалами.Успех лечения подтверждается реакцией пигментного эпителия сетчатки, отсутствием продвижения линейной границы и отсутствием расширения какой-либо области ретинита или атрофии более чем на 750 микрометров на серийных фотографиях глазного дна.

ЦМВ-ретинит — наиболее частая глазная инфекция у людей со СПИДом. Пациенты с числом CD4 менее 50 должны проходить расширенное обследование каждые три месяца, поскольку у многих пациентов с активным ретинитом симптомы могут отсутствовать. Пациенты должны быть проинструктированы о важности строгого соблюдения ВААРТ и любого конкретного лечения против ЦМВ.О любых изменениях зрения или глазных симптомах следует незамедлительно сообщать.

_______________________________

1 Whitcup, S. M. et al. JAMA 1999; 282: 1633–1637.

2 Martin, D. F. et al. N Engl J Med 2002; 346: 1119–1126.

3 Jabs, D. A. et al. N Engl J Med 1992; 326 (4): 213–220.

4 Martin, D. F. et al. Arch Oph талмоль 1994; 112 (12): 1531–1539.

_______________________________

Др.Смит — старший ординатор-офтальмолог, а доктор Регилло — профессор офтальмологии. Оба находятся в офтальмологической больнице Уиллса в Филадельфии.