Гомоцистеин при планировании норма: как принимать и инструкция по применению

Содержание

ВЫСОКИЙ ГОМОЦИСТЕИН: В ЧЕМ ОПАСНОСТЬ?

Мои коллеги акушеры-гинекологи хорошо знают, что перед тем, как направить ко мне пациентку, необходимо определить у нее уровень гомоцистеина крови. Ведь если этого не сделать, то сдавать данный анализ я отправлю ее сама (если, конечно, он никогда ранее не выполнялся). Потому что – да, это важно. Генетические тромбофилии, обследование на антифосфолипидный синдром или тромботическую пурпуру – для этих анализов все же существуют определенные показания, всем подряд они не назначаются. А вот знать свой гомоцистеин, как и уровень глюкозы или холестерина, не будет лишним для всех, а уж если имеются проблемы в репродуктивной сфере – тем более.

А ЧТО ЭТО ТАКОЕ

Гомоцистеин – это аминокислота, но в состав белков, как другие аминокислоты, он не входит. Весь гомоцистеин образуется в клетках организма, с пищей мы его не получаем. В норме образовавшийся гомоцистеин быстро превращается в другие, безвредные, вещества – для этих превращений необходимы витамины В6, В12 и фолиевая кислота. Поэтому основной причиной накопления гомоцистеина и повышения его уровня в крови является дефицит фолатов и витаминов группы В.

ЧЕМ ВРЕДНО ПОВЫШЕНИЕ

В повышенных концентрациях гомоцистеин оказывает целый спектр неблагоприятных эффектов.

Во-первых, он напрямую повреждает внутреннюю выстилку кровеносных сосудов, вызывая активацию свертывающей системы крови и приводя к развитию атеросклероза, артериальных и венозных тромбозов.

Во-вторых, дефицит фолиевой кислоты, почти всегда сопровождающий повышение гомоцистеина, может приводить к грубым порокам развития нервной системы плода при беременности – анэнцефалии (отсутствию головного мозга), незаращению нервной трубки. Именно для профилактики этих пороков всем беременным назначают препараты фолиевой кислоты. Однако пациенткам с повышенным гомоцистеином, как правило, требуется более высокая, индивидуально подобранная дозировка фолатов.

В-третьих, гомоцистеин в высоких концентрациях оказывает прямое токсическое действие на клетки трофобласта, из которого в дальнейшем формируется плацента, вызывая их гибель и снижение выработки ХГЧ – гормона беременности. Это может приводить к прерыванию беременности (как правило, в 1 триместре) либо к нарушениям развития плаценты, что в дальнейшем повышает риск плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преэклампсии, отслойки плаценты, гипертензии беременных и поражения почек.

ПОЧЕМУ ОН ПОВЫШАЕТСЯ

Как уже было сказано, с пищей гомоцистеин не поступает. Чаще всего нарушение его обмена связано с генетическими причинами. Анализ, подтверждающий наличие тех или иных генетических полиморфизмов в генотипе пациента, доступен и широко назначается докторами. Однако какого-то высокого смысла в исследовании этих генов нет: иногда у пациента обнаруживается сразу несколько так называемых мутаций фолатного цикла, а гомоцистеин у него абсолютно нормальный. И наоборот: далеко не у всех людей, имеющих высокий гомоцистеин, подтверждается присутствие генетических полиморфизмов.

Также к повышению может привести грубое нарушение питания, когда в рационе наблюдается выраженный дефицит фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12. Кроме того, высокий гомоцистеин может стать следствием курения, приема оральных контрацептивов, аутоиммунных заболеваний.

КАК ДИАГНОСТИРОВАТЬ

Чтобы определить уровень гомоцистеина, необходимо сдать кровь из вены «на гомоцистеин». В общем, ничего сложного. Но есть ряд нюансов:

сдавать анализ нужно строго натощак, не принимать пищу и не пить воду в день сдачи крови;
накануне сдачи крови вечером не рекомендуется принимать пищу, богатую белком. Вечером – это примерно после 19.00 – можно поужинать, как обычно, но после семи часов не есть мясо, рыбу, птицу, молочные продукты, яйца, соевые продукты. По некоторым данным, избыточное потребление белка накануне может привести к завышению показателя на следующий день.

Что касается нормальных значений гомоцистеина, то здесь среди специалистов присутствуют некоторые разногласия. Различные лаборатории дают разные диапазоны нормальных значений, но приблизительно – для женщин менее 12, для мужчин менее 15 мкмоль/л.

Однако в клинической практике, особенно в акушерстве, приняты свои нормальные, безопасные значения гомоцистеина. Для беременных и планирующих беременность – менее 8 мкмоль/л (при этом, в идеале, во 2-3 триместре он становится еще ниже и не должен превышать 4-6 мкмоль/л). Особенно важно, чтобы гомоцистеин находился в целевом диапазоне в период зачатия и в 1 триместре, когда его высокая концентрация особенно неблагоприятно сказывается на процессах имплантации и плацентации.

Всем остальным пациентам условно рекомендуется поддерживать свой гомоцистеин на уровне менее 10 мкмоль/л. Повышение от 10 до 20 считается легким, от 20 до 29 – умеренным, от 30 и выше – тяжелым. Однако эти границы также весьма условны. У меня были пациенты с венозными тромбозами, у которых были исключены все возможные тромбофилии и единственное, за что можно было «зацепиться» в поиске причины – это слегка повышенный гомоцистеин, на уровне 13-15 мкмоль/л, тогда как, помним, эти значения самими лабораториями трактуются как нормальные. «Легкая» же степень повышения, в частности, цифры порядка 17-19 мкмоль/л, на практике приводят к нелегким последствиям в виде развития преэклампсии, невынашивания беременности.

КАК С НИМ БОРОТЬСЯ

К счастью, высокий гомоцистеин – это устранимый фактор риска. Назначение высоких доз фолиевой кислоты позволяет снизить его до нормальных значений. Однако на практике нередко мы сталкиваемся со сложностями в процессе снижения.

Большинству пациентов помогает стартовая терапия препаратами фолиевой кислоты, назначаемыми нередко в комбинации с витаминами группы В. В ряде случаев индивидуальные особенности обмена веществ не позволяют усваиваться фолиевой кислоте – тогда, видя отсутствие эффекта, врач может заменить препарат на другую метаболическую форму фолиевой кислоты, метафолин. Дозы препаратов, режим и продолжительность приема в каждом случае индивидуальны. Иногда даже смена препарата не позволяет достигнуть нужного эффекта, но и для этих случаев есть резервные средства. Главное – добиться, в конечном итоге, целевого уровня гомоцистеина. Обычно после достижения результата препараты отменяются, и периодичность дальнейшего лабораторного контроля обговаривается с лечащим врачом.

Важно помнить, что диагностика и лечение повышенного гомоцистеина должны – в идеале – проводиться до зачатия! Ведь на лечение может уйти несколько месяцев, и, если впервые узнать о проблеме с гомоцистеином уже на фоне беременности, можно просто не успеть предотвратить неблагоприятный исход. Мужчинам, особенно курящим, также рекомендуется определять гомоцистеин при планировании в семье рождения ребенка. Известны случаи, когда аномально высокий гомоцистеин у мужчины препятствовал наступлению беременности в паре много лет, а после его нормализации благополучно был рожден здоровый малыш.

О Нова Клиник:

Нова Клиник — сеть специализированных центров репродукции и генетики человека в Москве, где проводится полный комплекс диагностических и лечебных мероприятий, направленных на преодоление бесплодия.

Нова Клиник успешно осуществляет свою деятельность в области экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), диагностики и лечения гинекологических и урологических заболеваний, а также ведения беременности.

Использование самого современного оборудования и материалов, применение наиболее эффективных методов выявления и терапии нарушений в репродуктивной сфере, а также персонифицированный подход гарантируют высокое качество оказываемых услуг. Более подробная информация: nova-clinic.ru

Гомоцистеин в акушерской патологии.

Введение

Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот.

Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому, в случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR). Снижение активности этого фермента — одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. (рис. 1)

Рис. 1

Обратите внимание на то, что гомоцистеин может образовываться только из метионина. Гомоцистеин может превращаться либо в цистатионин, который в дальнейшем используется для синтеза цистеина, либо в метионин. На всех ключевых этапах метаболизма метионина и гомоцистеина важную роль играют витамины. Красным цветом обозначен цикл превращения метионина, зеленым — цикл превращения фолиевой кислоты. MTHFR — 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза.

Метионин, гомоцистеин и фолиевая кислота являются аминокислотами. Аминокислоты являются важнейшими субстратами метаболизма азота в организме. От аминокислот берут начало белки, ферменты, пуриновые и пиримидиновые основания (и нуклеиновые кислоты), пиррольные производные (порфирины), биологически активные соединения пептидной природы (гормоны), а также ряд других соединений. При необходимости аминокислоты могут служить источником энергии, главным образом за счет окисления их углеродного скелета.
В живых организмах аминокислоты образуют пул, величина которого во взрослом состоянии остается в физиологических условиях постоянной. Она соответствует разнице между поступлением аминокислот извне или иногда из эндогенных источников, и расходом аминокислот, служащих субстратами в анаболических и катаболических процессах. Живые организмы не запасают аминокислоты и белки впрок, поэтому необходимое количество азота (лучше в форме аминокислот) должно поступать с пищей. Во взрослом организме в физиологических условиях количество поступающего и выводящегося азота одинаково (азотное равновесие).
Аминокислоты из экзогенных источников (из пищи) всасываются в пищеварительном тракте и переносятся кровью в печень и другие ткани и органы, где они далее используются. Кроме того, источником аминокислот (эндогенный источник) могут служить тканевые белки организма, которые постоянно подвергаются метаболизму с освобождением входящих в них аминокислот. Эти аминокислоты используются для синтеза новых белков лишь в малой степени, однако эндогенные источники очень важны, поскольку они обеспечивают около двух третей всего пула аминокислот, и только одна треть аминокислот поступает из пищи.
Незаменимые аминокислоты — это те аминокислоты, которые не могут синтезироваться данным организмом. Для человека это валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, фенилаланин, триптофан и, в определенных условиях, также аргинин и гистидин.

История вопроса

В 1932 г. De Vigneaud открыл гомоцистеин как продукт деметилирования метионина. Через несколько лет был открыт и второй путь метаболизма гомоцистеина — транссульфурация. В 1962 г. был открыт синдром гомоцитеинурии (гомоцистеин в моче), связанный с дефицитом фермента цистатионин синтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и очень высокая частота тромбоэмболии. Kilmer McCully углубленно изучал больных с высокими уровнями гомоцистеина в крови и обнаружил связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Он был убежден, что существует связь между уровнем гомоцистеина, витаминной недостаточностью и заболеваниями сердца.

Исследования последних 15 лет подтвердили и углубили гомоцистеиновую теорию развития сосудистых нарушений. Ежегодно появляются десятки публикаций, посвященных разным сторонам этой проблемы. Однако, к сожалению, в настоящее время только немногие лаборатории могут определять уровень гомоцистеина в крови.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек.

У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятстствует плацентарному кровообращению. Уровень гомоцистеина в крови обратно пропорционален массе плода и новорожденного.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, соопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при B12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови является наследственная предрасположенность. Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). MTHFR обеспечивает превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, являющийся главной циркулирующей в организме формой фолиевой кислоты. В свою очередь, фолиевая кислота используется во многих биохимических путях, включая метилирование гомоцистеина и других веществ и синтез нуклеотидов. Ген MTHFR находится на первой хромосоме в локусе 1p36.3. Существует несколько аллельных вариантов этого фермента, вызывающих тяжелую недостаточность MTHFR, но большинство из этих вариантов очень редки. Практическое значение имеют два аллеля: термолабильный аллель C677T и аллель A1298C (иногда обозначается как C1298A). Аллель С677Т является результатом точечной мутации, при которой в позиции 677 аланин заменен на валин. При этом нормальный генотип обозначается как СС (на обеих хромосомах нормальные варианты гена), гетерозиготный — как СТ (носительство, на одной хромосоме — нормальный ген, а на другой — мутантный), гомозиготный по мутантному гену генотип — как TT (на обеих хромосомах мутантный ген). В настоящее время ДНК-диагностика мутации C677T проводится в некоторых медицинских центрах Москвы. Особенности данной мутации представлены на рис. 2.

Рис. 2 C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина (Hсy), а значит — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают относительную ферментную активность MTHFR.

Сокращения: AdoMet, S-аденозилметионин; CHOTHF, формилтетрагидрофолат; CHTHF, метенилтетрагидрофолат; Ch3THF, 5,10-метилентетрагидрофолат; Ch4DNA, метилированная ДНК; Ch4THF, 5-метилтетрагидрофолат; DHF, дигидрофолат; dTMP, диокситимидин-5’-монофосфат;dUMP, деоксиуридин-5’-монофосфат; FAD, флавинадениндинуклеотид; Hcy, гомоцистеин; Met, метионин; THF, тетрагидрофолат; protein, белок; DNA, ДНК; RNA, РНК; purines, пуриновые основания. CC и TT — гомозиготные генотипы, CT — гетерозиготный генотип.
При снижении активности фермента, 5-метилтетрагидрофолата может не хватать для эффективного перевода гомоцистеина в метионин, и гомоцистеин начинает накапливаться в организме.

Уровень гомоцистеина	Частота¹	Частые причины¹
Умеренное повышение (15-30 мкмоль/л)	10%	Нездоровый образ жизни, включая плохое и несбалансированное питание Полиморфизм MTHFR в сочетании с низким фолатным статусом (S-фолат на нижней границе нормы) Недостаток фолиевой кислоты Умеренный дефицит витамина B12 Почечная недостаточность Гиперпролиферативные нарушения Прием лекарств
Повышение средней степени тяжести (30-100 мкмоль/л)		Полиморфизм MTHFR в сочетании с дефицитом фолиевой кислоты Умеренный дефицит витамина B12 Тяжелый дефицит фолиевой кислоты Тяжелая почечная недостаточность
Повышение тяжелой степени (>100 мкмоль/л)	0,02%	Тяжелый дефицит витамина B12 Дефицит CBS (гомозиготная форма)

Таблица 1. Частые причины различных степеней гипергомоцистеинемии

Гипергомоцистеинемия и патология беременности

Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск развития тромбозов. Не все детали механизма патологического действия гипергомоцистеинемии до конца изучены, но многое уже известно.

Тромбогенное действие гомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия, неспецифическим ингибированием синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации протеина C, даун-регуляцией экспрессии тромбомодулина, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гипергомоцистеинемия может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития гипергомоцистеинемии (витаминодефицитные состояния, сопутствующие заболевания и т. д.)

Следует помнить, что гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Для дифференциальной диагностики различных форм гомоцистеинемии иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином).

Для выяснения причин гипергомоцистеинемии проводится ДНК-диагностика наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина и фолиевой кислоты, в частности, MTHFR, и определение уровня витаминов B6, B12, B1 и фолиевой кислоты в крови.

При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить дополнительные факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений. Мы рекомендуем проведение гемостазиограммы, анализа крови на волчаночный антикоагулянт, анализа на антифосфолипидные и анти-ДНК-антитела, антитела к щитовидной железе, антитела к фактору роста нервов и анализ крови на наследственные дефекты гемостаза (лейденскую мутацию и наследственные дефекты протромбина). По показаниям могут быть назначены и другие анализы.

Показания к анализу крови на гомоцистеин

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, Центр иммунологии и репродукции рекомендует проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В6, B12, B1). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило начинают с внутримышечного введения витаминов группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5—15 мкг/мл) назначаются поддерживающие дозы витаминов per os.

Во время беременности может быть показано проведение антиагрегантной терапии (малые дозы аспирина, выступающего в данном случае в качестве своеобразного витамина беременности, малых доз препаратов гепаринового ряда). При наличии антифосфолипидного синдрома может быть назначено дополнительное лечение.

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка.

Теги: беременность, гомоцистеин

Гомоцистеин при планировании беременности – норма, что это такое у женщин?

Период подготовки к предстоящей беременности для будущей мамы сопряжен с многочисленными исследованиями. Среди них и анализ на такое соединение, как гомоцистеин. Рассмотрим подробнее данное вещество, выясним: для чего определяют гомоцистеин при планировании беременности, каковы показатели нормы и что приводит к его повышению и понижению.

Гомоцистеин – что это такое у женщин?

При направлении женщины на анализ, определяющий уровень гомоцистеина в крови, что это за исследование большинство будущих мам не знает. Данное вещество является продуктом переработки метионина (аминокислота). Уровень гомоцистеина в крови с возрастом постепенно увеличивается, однако при наступлении беременности происходит снижение его концентрации (1-й и 3-й триместры).

Гомоцистеин при планировании беременности важно проверить из-за его отрицательного воздействия на процесс вынашивания. В этот период данное вещество оказывает непосредственное влияние на плацентарное кровообращение, от которого зависит правильное внутриутробное развитие плода и его скорость. Врачи считают необходимым еще на этапе подготовки к предстоящей беременности установить концентрацию гомоцистеина, чтобы вовремя отреагировать на его снижение или повышение, и принять меры.

Что показывает гомоцистеин?

Узнав, что такое гомоцистеин, потенциальные мамочки на этапе подготовки к беременности задают врачам вопрос — для чего проводится анализ, и что он показывает. На основании полученных результатов, врачи делают выводы о протекании внутриклеточных процессов в организме женщины. Так, при нарушении метаболизма гомоцистеина происходит накопление его во внеклеточном пространстве, а затем и в плазме крови. В больших концентрациях соединение оказывает цитотоксическое действие.

В результате таких процессов может наблюдаться нарушение целостности стенок сосудов – их поверхность становится рыхлой. В местах поврежденных участков, на поверхность сосудов оседают кальций и холестерин. В результате таких изменений происходит образование атеросклеротической бляшки. Это повышает риск образования тромбов внутри кровеносных сосудов, что чревато развитием тромбоза во время беременности.

Зачем сдавать гомоцистеин при планировании беременности?

Уровень гомоцистеина в крови позволяет врачам сделать выводы о протекании внутриклеточных процессов. Нарушение его метаболизма повышает риск образования кровяных сгустков внутри сосудов. Данное изменение чревато закупоркой вен, которые находятся в плаценте. В результате этого наступает нарушение процесса внутриутробного развития младенца при беременности. Чтобы предотвратить его, врачи стараются выявить патологию и предрасположенность к ней еще на этапе планирования.

Анализ на гомоцистеин при планировании беременности

Чтобы установить уровень гомоцистеина при планировании беременности, врачи направляют женщин на анализ. При этом медики рекомендуют проходить данное обследование за 3 месяца до начала планирования. Если у будущей мамы ранее были проблемы с нарушением метаболизма в организме гомоцистеина, исследование проводят не позднее, чем за полгода до предполагаемой даты зачатия.

Гомоцистеин – подготовка

Чтобы анализ на гомоцистеин при планировании беременности показал объективный результат, женщине необходимо соблюдать ряд правил на этапе подготовки. Для этого:

За сутки до времени забора крови необходимо исключить из рациона жирную пищу и алкоголь.
В день перед исследованием категорически запрещены интенсивные физические нагрузки.
За 8-14 часов до забора образца крови запрещается принимать пищу, допускается только питье (простая, негазированная вода).
Не курить за 30 минут до проведения анализа.

Гомоцистеин – как сдавать?

Перед тем как сдавать гомоцистеин при планировании беременности, женщина получает направление от врача. Само исследование проводится в утреннее время натощак. Осуществляется анализ путем забора образца крови из локтевой вены. Чтобы определить гомоцистеин при планировании скорой беременности, забирается 2-5 мл крови, которую помещают в стерильную пробирку, маркируют и отправляют в лабораторию. Результаты можно получить через 2-3 дня, в зависимости от загруженности медучреждения.

Гомоцистеин – норма у женщин при планировании беременности

Норма гомоцистеина при планировании беременности составляет 10-11 мкмоль/л. Эта концентрация принята за физиологическую норму. Отклонение свидетельствует о нарушении, и требует проведения коррекционных мероприятий. Алгоритм их осуществления разрабатывается индивидуально, с учетом общего состояния женского организма, наличия сопутствующих хронических заболеваний и патологических процессов. Соблюдение полученных врачебных рекомендаций и назначений, помогает быстро ликвидировать нарушение, откорректировать гомоцистеин, норма которого указана выше.

Высокий гомоцистеин при планировании беременности

Зачастую повышенная концентрация гомоцистеина становится причиной нарушений при беременности. Из-за этого коррекцию необходимо проводить на этапе планирования. Перед тем, как снизить гомоцистеин, врачи проводят комплексное обследование, направленное на установление причины повышения. Методика, как понизить гомоцистеин разрабатывается с учетом патологического фактора:

Снижение уровня витаминов группы В. В таком случае врачи назначают диету с большим содержанием тиамина, пиридоксина, фолиевой кислоты.
Влияние никотина. Установлено, что курение провоцирует подъем уровня гомоцистеина. Чтобы его снизить необходимо отказаться от никотина.
Кофеин. При употреблении кофе повышается концентрация гомоцистеина. Чтобы его снизить, нужно исключить напиток.
Низкий уровень физической активности. Активное занятие спортом способствует снижению гомоцистеина.

Гомоцистеин понижен при планировании беременности

Разобравшись с тем, как понизить гомоцистеин при планировании беременности, необходимо сказать, что нередко отмечается противоположная ситуация – его недостача. Если гомоцистеин понижен незначительно, это никак не может повлиять на процесс вынашивания малыша. Тревогу стоит бить, когда фиксируют сильно низкий гомоцистеин – 4,1 мкмоль/л и ниже. В таких случаях врачи назначают специальную терапию по повышению уровня данного вещества. Сама будущая мама также может принять меры для нормализации уровня гомоцистеина:

Снизить интенсивные физические нагрузки – исключить на время ежедневные спортивные тренировки.
Пить кофе по утрам.

Гомоцистеин при планировании беременности | Пузёныш — канал для будущих мам

Гомоцистеин в процессе планировании беременности имеет важнейшее значение для успешного зачатия и дальнейшего развития ребенка. Гомоцистеин – это вещество, формируемое в человеческом организме после переработки метионина – аминокислоты, которая проникает в организм вместе с едой. Увеличение уровня гомоцистеина при беременности несет риск выкидыша либо проблем в развитии ребенка. Гомоцистеин при планировании беременности – почему важно держать под контролем уровень данного вещества до зачатия.

Что такое гомоцистеин

Гомоцистеин – это аминокислота, содержащая серу. Гомоцистеин формируется в процессе переработки метионина, поступающего в организм вместе с едой.

Организм взрослого человека не должен содержать в себе гомоцистеин в количестве более 10-11 мкмоль/мл. При беременности содержание гомоцистеина должно понижаться. Как правило, это случается в начале беременности. После родов спустя 3-4 дня уровень гомоцистеина восстанавливается.

Иногда при вынашивании ребенка у будущих рожениц выявляется повышение либо понижение уровня гомоцистеина. Низкий уровень считается нормой – он должен быть 4,6-12,4 мкмоль/мл. Понижение гомоцистеина при беременности усиливает кровообращение в плаценте, что в достаточной степени снабжает малыша полезными веществами.

Повышенный уровень гомоцистеина – предвестник тяжелых последствий и серьезная опасность для развития плода. Как правило, увеличение уровня гомоцистеина может вызвать следующие осложнения:

гипоксия плода;
плохое кровообращение;
фетоплацентарная недостаточность;
отрицательное воздействие на мозг ребенка;
гестоз.

Все перечисленные эффекты несут риск выкидыша. Также высокий гомоцистеин при планировании беременности способен развить бесплодие из-за неверной имплантации.

По статистике, женщины с данной проблемой часто рожают малышей с недостаточным весом. В дальнейшем их дети зачастую болеют в очень раннем возрасте, поскольку гомоцистеин легко проникает через плаценту к ребенку и негативно влияет на развитие.

Почему увеличивается уровень гомоцистеина

Все изменения в женском организме закономерны. Как правило, увеличение содержания гомоцистеина – это следствие таких нарушений:

недостаток витамина В;
хронические нарушения работы почек;
редкие генетические нарушения ферментов;
активный псориаз;
гипотиреоз;
курение, чрезмерное потребление кофе и алкоголя;
прием определенных лекарств: сульфасалазина, циклоспорина, метотрексата, карбамазепина;
сахарный диабет.

Как диагностировать гомоцистеин

Для выявления факторов увеличения содержания гомоцистеина проводится углубленное обследование со следующими анализами:

оценка аутоиммунных антител;
исследование содержания фолиевой кислоты в организме;
исследование уровня гемостаза – данная система ответственна за остановку крови при травмах;
анализ содержания витаминов;
исследование ферментов крови;
исследование гормонов щитовидной железы.

Как лечить гомоцистеин

Если гомоцистеин в процессе планирования беременности увеличен, будущая роженица для профилактики должна принимать витамины. Как правило, в комплекс включаются витамины В и фолиевая кислота.

Зачастую при недостатке данных витаминов наблюдаются нарушения в функционировании кишечника. По этой причине при беременности лекарства часто вводятся внутримышечно. Еще могут быть назначены антиагреганты – они снижают риск возникновения тромбов.

Для профилактики перед зачатием советуют отказываться от излишнего потребления кофе, спиртного и сигарет. Столь же важно правильное питание – обязательно включайте в меню продукты с высоким содержанием витамина В.

Гомоцистеин при планировании беременности – важнейший показатель, влияющий на зачатие и развитие ребенка. Поэтому, если вы входите в группу риска, обязательно пройдите углубленные обследования и следуйте всем рекомендациям врача.

Оригинал статьи размещен здесь: http://puzenush.ru/beremennost/gomocistein-pri-planirovanii-beremennosti/

🎈 Если вам понравилась статья, поддержите ее лайком 👍 (ПАЛЕЦ ВВЕРХ). Это поможет другим людям узнать о ней

⚡ Будем признательны, если вы поделитесь статьей в соцсетях со своими друзьями!

✅ Подпишитесь на нас, чтобы получать новые статьи наших авторов первыми!

Почему безопасный уровень гомоцистеина до 6, а не до 15? — 58 ответов на Babyblog

Гомоцистеин открыли в 1931г, как маркер, предсказывающий развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно и аудитория для данного маркера была соответствующей- люди в возрасте «за 70» (тогда еще никто не измерял его у беременных или планирующих беременность). А т.к. уровень гомоцистеина повышается с возрастом, то верхняя граница «нормы» 15 оказалась завышенной, и никак не может считаться допустимой для людей молодого возраста. После 50 лет исследований, более практичным является верхнее значение гомоцистеина <7-8 мкмоль/л (и одна лаборатория в Одессе уже использует такую границу).

Но большинство медицинских лабораторий до сих пор рассматривают верхний предел «нормального» уровня гомоцистеина между 11-15 мкмоль / л, несмотря на надежные клинические данные об обратном (Guo 2009). Следовательно, многие врачи по-прежнему неверно информированы насчет оптимального целевого диапазона для гомоцистеина и дозы витаминов, необходимых для достижения этого оптимального диапазона.

Четкое сообщение из новых научных выводов состоит в том, что для гомоцистеина нет безопасного «нормального диапазона». В то время как в коммерческих лабораториях утверждается, что нормальный гомоцистеин может составлять от 5 до 15 микромолей на литр крови, эпидемиологические данные показывают, что уровень гомоцистеина выше 6,3 приводит к резкому прогрессирующему риску сердечного приступа (Журнал Circuit от American Heart Association). Исследования показывают, что взрослые с уровнем гомоцистеина больше либо равно 6.3 мкмоль / л находятся в группе повышенного риска развития атеросклероза, инфаркта и инсульта (Broxmeyer 2004).

Японские ученые в ходе исследования обнаружили, что при уровне гомоцистеина от 7 до 9, риск инсульта увеличивается на 26% (по сравнению с уровнем ниже 7), при уровне от 9 до 11- на 31%, при уровне выше 11- на 74%.

В одном из исследований было обнаружено, что увеличение гомоцистеина до 9,3 вызвало 35% -ное увеличение риска сердечных приступов (American Journal of Epidemiology).

Таким образом, мы видим, что с точки зрения здоровья сердечно-сосудистой системы уровень гомоцистеина должен быть ниже 6,3 мкмоль/л.

А при планировании беременности- ниже 6 (при самой беременности безопасный уровень вообще 3-5).

Например исследование «Гомоцистеин, фолаты и исходы беременности» в журнале Эффективная фармакотерапия за 2014г. в таблицах дает данные,что предлежание плаценты отмечалось у пациенток с гомоцистеином 7,5 и не отмечалось при уровне 5,9; отслойка плаценты отмечалась при уровне 6,2 и не отмечалась при уровне 6 (даже 0,2 играет разницу!!!), низкая масса тела у плода отмечалась при уровне гомоцистеина 6,1 и не отмечалась при 5,9. Преэклампсия была при гомоцистеине 7,9 и не было при 5,9, диабет беременных был при уровне гомоцистеина 7,1 и не было при уровне 5,9. Таким образом, видно, что безопасный уровень это 5,9 и ниже.

Таким образом, если ваш врач говорит вам, что ваш уровень гомоцистеина «нормальный», вы должны спросить: «Насколько нормальный?», в смысле, уточнить его уровень (очень часто встречаю тут у девочек мнение, основанное на словах врача, что гомоцистеин нормальный, при уточнении оказывается, что он 11-14.)

Другие записи по теме #гомоцистеин ♕:

Как я снижала гомоцистеин, результат 5,9
Повышенный уровень гомоцистеина или лабораторная ошибка?
Как снизить гомоцистеин у детей
Снижние гомоцистеина метилфолатом
Диета от генетика для снижения гомоцистеина с примером рациона
Гомоцистеин при беременности повышен, как снизить? примеры снижения
Как снизить гомоцистеин, часть 1
Как понизить гомоцистеин, часть 2- рекомендации по питанию и образу жизни
Гомоцистеин повышен + ферритин понижен, решаем по очереди
8 причин, почему гомоцистеин не хочет снижаться

Если Вам понравился этот пост или он помог Вам, нажмите «Поделиться», чтобы он помог еще кому-то.

Гомоцистеин при беременности, при планировании: норма, повышенный, понижен, анализ

Исследование крови на гомоцистеин при беременности и перед зачатием необходимо. Его избыток негативно влияет на здоровье женщины и ее будущего ребенка. Поддерживать оптимальный уровень гомоцистеина несложно путем коррекции диеты, двигательной активности, приема витаминов.

При планировании беременности нужно посетить врача и сдать анализ на гомоцистеин

Гомоцистеин – что это такое, и какова его роль?

В организме человека есть особая аминокислота – гомоцистеин. Она не входит в состав белков, свободно циркулирует в крови, образуется в печени при расщеплении незаменимой аминокислоты метионина, поступающего с белковой пищей.

Гомоцистеин по сути является токсическим продуктом распада. У здоровых людей он образуется и быстро выводится из организма почками, его концентрация в крови очень мала. В утилизации играют роль витамины В6, В12, фолиевая кислота.

При замедлении выведения токсин накапливается в плазме, оказывает повреждающее действие на внутреннюю оболочку сосудов, нарушает циркуляцию крови. Поэтому его высокий уровень справедливо называют «маркером смертности» при сосудистой патологии.

Чем опасен и отчего бывает повышенный гомоцистеин у беременных?

На любом этапе беременности с момента зачатия и до самых родов избыток гомоцистеина в крови может причинить здоровью будущей мамы и ее ребенку непоправимый вред, состоит он в следующем:

на этапе оплодотворения и деления яйцеклетки влияет на структуру ДНК, это приводит к возникновению различных уродств и пороков;
повреждает сосуды плаценты, нарушает кровообращение и приводит к гипоксии плода, его замиранию, выкидышу;
способствует образованию тромбов в поврежденных сосудах, создает опасность тромбоэмболии;
является главной причиной гестоза – позднего токсикоза беременных, часто в тяжелой форме.

Чтобы не допустить подобных осложнений, женщине, планирующей беременность, необходимо поинтересоваться уровнем гомоцистеина, подкорректировать его, чтобы к моменту зачатия была норма.

Причинами повышения гомоцистеина могут быть заболевания внутренних органов – печени, почек, пищеварительного тракта, щитовидной железы, нехватка витаминов В6, В9 (фолиевой кислоты), В12, сахарный диабет. Факторами риска являются избыточное употребление белка, увлечение алкоголем, кофе, курение, недостаток движений.

Повышенный гомоцистеин может быть следствием хронических заболеваний у беременной.

Опасно ли, когда гомоцистеин понижен?

Снижение концентрации гомоцистеина происходит в первой половине беременности, отклонения незначительны, связаны с повышенным расходом и утилизацией аминокислот. Они легко корректируются диетой с большим содержанием белка. Ко времени родов и после них показатели нормализуются.

Низкий уровень может быть связан с наличием у женщины врожденной патологии ферментов, участвующих в обмене аминокислот, при рассеянном склерозе. В этих случаях назначают обследование у специалистов.

Считается, что умеренное снижение гомоцистеина во время беременности является защитной реакцией организма для сохранения плаценты, сосудистой системы плода, нормального его формирования и развития.

Если гомоцистеин умеренно понижен, это — хороший признак для нормального развития плода.

Определение гомоцистеина при беременности, нормальные показатели

Всем беременным женщинам показан регулярный контроль уровня гомоцистеина, не дожидаясь появления симптомов его повышения: отеков, быстрого набора веса, уменьшения диуреза, жажды. Вот что показывает нормальный результат определения его в крови по срокам беременности:

1-й триместр – 4,6-12 мкмоль/л;
2-й триместр – 5,5-12,2 мкмоль/л;
3-й триместр – 6-12,4 мкмоль/л.

Если в анализе присутствует избыток аминокислоты, возникает риск образования тромбов в поврежденных сосудах, поэтому определяют еще маркер Д-димер. Он является продуктом распада белка фибрина, который составляет основу тромба. Повышенный его уровень в крови говорит о том, что в организме беременной образуются и разрушаются тромбы. Это состояние очень опасно, требует дополнительного обследования и лечения.

Как нормализовать гомоцистеин при планировании беременности?

При небольшом повышении гомоцистеина достаточно провести коррекцию, приняв доступные меры:

отказаться от курения и алкоголя;
не пить кофе, крепкий чай и другие тонизирующие напитки;
больше двигаться – делать зарядку, пешие прогулки на свежем воздухе;
ограничить в рационе продукты, содержащие метионин – мясо, яйца, творог;
увеличить долю продуктов, содержащих витамины группы В, – крупяные блюда, овощи, бобовые, грибы, орехи.

Интересная иформация о роли диеты, основанная на личном опыте, представлена на видео

Подробные рекомендации по нормализации образа жизни и питания даст врач в индивидуальном порядке, с учетом результатов исследования.

Если уровень гомоцистеина значительно превышает норму, врач назначает дополнительное обследование и медикаментозное лечение: витамины группы В, фолиевую кислоту, при необходимости препараты, разжижающие кровь.

Аминокислота гомоцистеин токсична для женщины и ее будущего ребенка. Важно сделать анализ и нормализовать ее уровень еще до наступления беременности, чтобы избежать осложнений и родить здорового малыша.

Также рекомендуем почитать: какие анализы сдавать при планировании беременности

Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии

В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе и в акушерской практике. Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как фактор повышенного риска целого ряда акушерских осложнений, таких, как привычное невынашивание беременности, бесплодие в результате дефектов имплантации зародыша, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная смерть плода, тромбозы и тромбоэмболии. Наряду с некоторыми другими нарушениями обмена, гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска развития, как атеросклероза, так и различных тромбоассоциированных осложнений.

Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, синтезируемую в организме из незаменимой аминокислоты метионина путем реакции трансметилирования – при этом метионин сначала переходит в «активный» метионин. Далее метильная группа от метионина передается соединению, которое подвергается метилированию с образованием S-аденозилгомоцистеина. Образующийся далее гомоцистеин способен конвертироваться обратно в метионин — по пути реметилирования, либо по пути транссульфурирования в цистеин.

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. Единственный его источник — метионин. Пути метаболизма гомоцистеина требуют участия витаминов (фолатов, витаминов В₆ и В₁₂, флавинадениндинуклеотидов) в качестве кофакторов или субстратов ферментов. Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты — 5-метилтетрагидрофолата. Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза. Для превращения гомоцистеина в цистеин путем реакции транссульфурирования необходим фермент цистатионин-синтетаза (СВS). Кофактором СВS служит пиридоксальфосфат (витамин В₆).

Внутриклеточный обмен гомоцистеина.

При невозможности полноценного реметилирования гомоцистеина или его превращения в цистеин, развивается состояние гипергомоцистеинемии.

Гипергомоцистеинемия сама по себе является мультифакториальным процессом, с вовлечением генетических и негенетических аспектов метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в плазме крови составляет 5-12 мкмоль/л. Легкой степенью гипергомоцистеинемии считается 15-30 мкмоль/л, средней степенью — 31-100 мкмоль/л. а тяжелой более 100 мкмоль/л.

В течение жизни концентрация гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов В₆, В₁₂ и В₁. Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек, а с другой стороны, через взаимодействие с витамином В₆ (снижая его уровень). Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови (ингибиция метионин-синтетазы ацетальдегидом, снижение уровня фолатов, витамина В₁₂ и/или В₆).

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин В₁₂), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты Н₂-рецепторов (влияют на всасывание витамина В₁₂), эуфиллин (подавляет активность витамина В₆, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда. Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови. Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при В₁₂-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Участие гомоцистеина в запуске тромбозов

При функциональной недостаточности фермента или снижении количества витамина В₁₂ гомоцистеин еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента СВS при каталитическом участии витамина В₆ и через промежуточный продукт цистатионин необратимо трансформируется в цистеин. Если обе реакции не протекают внутри клетки, то гомоцистеин элиминируется в межклеточное пространство и кровоток. Это своеобразная защитная реакция от токсического влияния гомоцистеина на клетку. Повышенный уровень гомоцистеина вызывает повреждение сосудистой ткани, нарушая коагулянтный баланс. При этом гомоцистеин может оказывать как непосредственное цитотоксическое влияние на эндотелий, так и повреждать его посредством других молекул. Одновременно усиливается потребление оксида азота, который используется для нейтрализации гомоцистеина. Неутилизироваиный гомоцистеин подвергается аутоокислению с образованием Н₂О₂, супероксидных и гидроксильных радикалов, повреждающих эндотелий. Кроме того, под влиянием гомоцистеина происходит чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой системы.

Повышенный уровень гомоцистеина вызывает активацию и гиперагрегацию тромбоцитов. Характерным является повышение уровня агониста агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора тромбоксана А₂.

Гомоцистеин сам по себе обладает прокоагулянтный свойствами, вызывая активацию XII фактора, V фактора и тканевого фактора. Другими возможными механизмами является снижение активности антитромбина III и эндогенного гепарина, как в циркуляции, так и на эндотелии, а также уменьшение содержания на поверхности внутренней выстилки сосуда тромбомодулина.

Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически проявляются именно в течение гестационного процесса, и как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляется многоступенчатым процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. И проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия. Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции при гипергомоцистеинемии приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентарной функции при этом возникает в результате микротромбозов в межворсинчатом пространстве и сосудах плаценты и сопутствующего тромбофилии дисбаланса между тромбоксаном А₂ и простациклином, приводящим к спазму спиральных артерий и резкому повышению резистентности сосудистого русла матки.

Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения (изменение качества спиральных артерий и нарушение процесса инвазии их в трофобласт) могут быть причиной репродуктивной недостаточности на ранних сроках: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала. Анэнцефалия приводит к стопроцентной летальности, а «spina bifida» — к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода. Часто наблюдается сочетание наследственных или приобретенных форм гипергомоцистеинемии с повышением уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину). В этом случае образование таких антител может рассматриваться как вторичная аутоиммунная реакция. В части случаев образование антител к фосфолипидам (кардиолипину) не связано с гипергомоцистеинемией (заболевания соединительной ткани, прием некоторых лекарственных средств, вирусная и бактериальная инфекция, злокачественные новообразования). Показана роль гомоцистеина в нарушении репродуктивной функции у женщин, а также влияние гипергомоцистеинемии сочетанной с повышением уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину), на увеличение риска проявления плацентарной недостаточности по сравнению с воздействием собственно гипергомоцистеинемии или антифосфолипидного синдрома. Это говорит о возможном потенцировании патологического воздействия гомоцистеина и антител к кардиолипину. Таким образом, гипергомоцистеинемия является самостоятельным многофакторным состоянием риска развития осложнений беременности с элементами каскадного самоусиления. Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, рекомендуется проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет. Традиционные методики ведения тромбофилических состояний при беременности (в том числе и снижение уровней гомоцистеина) значительно улучшают прогноз беременности у женщин с факторами риска невынашивания беременности. Наши исследования показывают, что своевременная коррекция гипергомоцистеинемии позволяет резко снизить агрессию организма беременной женщины по отношению к плацентарной функции и в ряде случаев полностью устранить тромбофилическое состояние. Профилактическое назначение дополнительных доз фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет повысить порог активации системы гемостаза и снизить риск нарушения плацентарной функции. Это показывает, что необходимость и качество исследования гомоцистеинового профиля больных с клиникой сосудистой патологии является реальным шансом диагностического, лечебного и прогностического успеха в борьбе с акушерскими осложнениями, а также с большинством сосудистых патологий.

Сдавайте анализы постоянно в одной и той же лаборатории – и вашему врачу будут примерно известны Ваши личные показатели нормы и любое отклонение от нормы будет сразу им замечено.

Концентрация гомоцистеина в сыворотке как показатель выживаемости у пациентов с острыми коронарными синдромами | Острые коронарные синдромы | JAMA Internal Medicine

Фон Уровни циркулирующего гомоцистеина позволяют прогнозировать выживаемость пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Прогностическая ценность сывороточного гомоцистеина, полученного в острой фазе у пациентов с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, неизвестна.

Цель Проверить гипотезу о том, что уровни циркулирующего гомоцистеина, полученные в течение первых 24 часов после поступления в больницу у пациентов с острым коронарным синдромом, позволяют прогнозировать долгосрочную смертность.

Методы Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели проспективное первичное когортное исследование в клинической больнице в Гетеборге, Швеция. В исследование были включены 579 пациентов (179 женщин и 400 мужчин; средний возраст 67 лет) (инфаркт миокарда с зубцом Q у 163 пациентов, инфаркт миокарда без зубца Q у 210 пациентов, нестабильная стенокардия у 206 пациентов).

Основная мера результата Смертность от всех причин.

Результаты В течение среднего периода наблюдения в 628 дней 65 пациентов умерли. Уровень гомоцистеина в сыворотке (средний [SD]) был значительно ниже у лиц, длительно оставшихся в живых (n = 514), чем у тех, кто не выжил (n = 65) (12,3 [7,0] против 14,3 [5,9] мкмоль / л; P =. 003). Относительный риск (смертность от всех причин) для пациентов с уровнем гомоцистеина в верхнем квартиле составил 2,4 (95% доверительный интервал 1,5–4.0) по сравнению с пациентами из трех нижних квартилей. После корректировки на соответствующие искажающие факторы оценка относительного риска оставалась значимой (относительный риск = 1,69; 95% доверительный интервал 1,02–2,80). В пошаговой модели уровень гомоцистеина предоставил прогностическую информацию в дополнение к возрасту пациента, сахарному диабету и использованию диуретиков до госпитализации ( P = 0,03).

Заключение Уровень гомоцистеина в сыворотке крови при поступлении в больницу является независимым предиктором долгосрочной выживаемости у пациентов с острыми коронарными синдромами.

UNSTABLE ANGINA pectoris и острый инфаркт миокарда тесно связаны патогенетически и клинически, и термин «острый коронарный синдром» обычно используется для обозначения обоих видов заболевания. ¹ ^{, 2} Патофизиологически острый коронарный синдром характеризуется разрывом атеросклеротической бляшки, изменениями коронарного вазомоторного тонуса, вторичными по отношению к эндотелиальной дисфункции, агрегации тромбоцитов и активному тромботическому процессу.³ ^{, 4} Хотя многие пациенты изначально успешно стабилизируются с медицинской точки зрения, у большинства из них имеется обширное атеросклеротическое заболевание и высокий риск последующего развития или рецидива инфаркта миокарда, основной причины ранней и поздней смертности в этой группе пациентов. ¹

От умеренно или умеренно повышенные уровни гомоцистеина в крови связаны с повышенным уровнем ишемической болезни сердца, ⁵ ^-8 болезнь периферических артерий, ⁷ ^-9 инсульт, ⁸ ^{, 10} ^{, 11} и венозный тромбоз.¹² Недавно связь между уровнем гомоцистеина в плазме и долгосрочной смертностью была продемонстрирована у пациентов с ангиографически подтвержденной, преимущественно стабильной ишемической болезнью сердца. ¹³ Прогностические данные пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца не могут быть экстраполированы на пациентов с острыми коронарными синдромами, отчасти потому, что патофизиологические детерминанты выживания могут заметно различаться, а отчасти потому, что мелкомасштабные исследования, измеряющие уровни гомоцистеина последовательно после инфаркта миокарда, показали что уровни гомоцистеина значительно увеличиваются после острой фазы.¹⁴ ^{, 15}

Экспериментальные данные свидетельствуют о потенциальной роли гомоцистеина в патогенезе рецидивов у пациентов с острыми коронарными синдромами. Помимо прокоагулянта и агрегации тромбоцитов, ¹⁶ ^-22 гомоцистеин может быть токсичным для эндотелия, ¹⁶ снижает биодоступность оксида азота, что приводит к дисфункции эндотелия, ²³ ^-26 и стимулирует выработку провоспалительных цитокинов ²⁷ ^{, 28} и гладкомышечных клеток ²⁹, приводящих к прогрессированию атеросклероза и дестабилизации бляшек.

Демонстрация связи между уровнем гомоцистеина и выживаемостью у пациентов с острыми коронарными синдромами, помимо предоставления ключей к патофизиологическим механизмам, может представлять значительный клинический интерес, учитывая, что время госпитализации может быть временем, когда уровень уровень гомоцистеина сначала измеряется у многих пациентов, и решение о начале терапии, снижающей уровень гомоцистеина, может быть основано на результате. Соответственно, основная цель этого проспективного начального когортного исследования состояла в том, чтобы проверить гипотезу о том, что уровни циркулирующего гомоцистеина, полученные в течение первых 24 часов после поступления в больницу у пациентов с острым коронарным синдромом, позволяют прогнозировать долгосрочную смертность.Вторичной целью было выяснить, различается ли прогностическая ценность уровня гомоцистеина в ранней (30-й день или ранее) и поздней (после 30-го дня) фазе выздоровления после индексного события.

Это исследование является частью продолжающегося проспективного исследования стратификации риска у пациентов с острым коронарным синдромом, госпитализированных в отделение коронарной терапии университетской больницы Сальгренска, Гетеборг, Швеция.

Сбор крови для определения гомоцистеина начался 15 ноября 1995 г. Пациенты, которые согласились участвовать в программе стратификации риска, а также дали согласие на забор крови, были последовательно включены в период набора, закончившийся 1 января 1998 г. В течение этого периода в общей сложности было 1013 пациентов. Зарегистрировано госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда и 548 госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии. Основными причинами исключения были возраст старше 80 лет, проживание за пределами города Гетеборг и предшествующая госпитализация, по результатам которой было включено исследование.Первичным критерием оценки результатов была смертность от всех причин с момента включения в исследование до 10 ноября 1998 г. Минимальная продолжительность наблюдения составила 302 дня. Статус выживаемости и дата смерти были получены из реестра смертей Западной Швеции. Причина смерти была классифицирована одним из нас (M.H.), который не имел информации об уровнях гомоцистеина, основываясь на записях больниц, свидетельствах о смерти и результатах вскрытия, если таковые имеются.

Пациенты, проживающие в Гётеборге, ранее не включенные в исследование, госпитализированные с острым коронарным синдромом, определенным как диагноз нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда, соответствовали критериям участия в этом исследовании.Диагноз нестабильной стенокардии был основан на 1 или нескольких из следующих трех исторических особенностей: (1) стенокардия нарастания (более тяжелая, продолжительная или частая), наложенная на ранее существовавший образец относительно стабильной стенокардии, связанной с физическим напряжением, (2) стенокардия в покое или при минимальном напряжении, или (3) стенокардия впервые возникшая при минимальном напряжении. Диагноз острого инфаркта миокарда был основан на сочетании типичной боли в груди продолжительностью не менее 15 минут, типичных электрокардиографических (ЭКГ) изменений и повышения уровней креатинкиназы MB и / или тропонина T.

К участию не подходили пациенты моложе 18 лет или старше 80 лет, пациенты с некоронарными заболеваниями артерий, ожидаемая продолжительность жизни которых составляет менее 1 года, и пациенты, неспособные или не желающие дать информированное согласие. Пациенты были проспективно классифицированы как курильщики и некурящие. Результаты электрокардиографии были классифицированы в соответствии с (1) наличием или отсутствием новых патологических зубцов Q на электрокардиограмме, (2) наличием или отсутствием подъема сегмента ST и (3) как нормальным против аномального.На основании медицинских карт и личного интервью пациенты были классифицированы как имеющие или не имеющие в анамнезе инфаркт миокарда, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, сахарный диабет и артериальную гипертензию. Протокол исследования был одобрен региональным этическим комитетом до начала исследования. Информированное согласие было получено от всех участвовавших пациентов.

В это исследование было включено 579 пациентов, 179 женщин и 400 мужчин.Средний возраст пациентов составил 67 лет (возрастной диапазон 32-79 лет). Инфаркт миокарда с зубцом Q был диагностирован у 163 пациентов (28%), инфаркт миокарда без зубца Q — у 210 пациентов (36%), тогда как нестабильная стенокардия была диагностирована у остальных 206 пациентов (36%). Подъем сегмента ST был диагностирован у 172 пациентов (30%), депрессия сегмента ST — у 142 пациентов (25%), тогда как нормальная электрокардиограмма при поступлении в стационар наблюдалась у 129 пациентов (22%). На основании интервью и медицинских карт у 141 пациента (24%) в анамнезе был инфаркт миокарда; 293 пациента (51%), стенокардия в анамнезе; 54 пациента (9%), в анамнезе — застойная сердечная недостаточность; 94 пациента (16%), в анамнезе сахарный диабет; и 242 пациента (42%) с артериальной гипертензией в анамнезе.Сто семьдесят три пациента (30%) были курильщиками. Предварительная терапия включала аспирин у 201 пациента (35%), пероральные нитраты у 215 пациентов (37%), блокаторы β-адренорецепторов у 211 пациентов (36%), блокаторы кальциевых каналов у 85 пациентов (15%) и диуретики у 80 пациентов. (14%). Внутрибольничная терапия включала тромболитики у 109 пациентов (19%), блокаторы β-адренорецепторов у 539 пациентов (93%), диуретики у 206 пациентов (36%) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента у 182 пациентов (31%).Технически удовлетворительные эхокардиограммы, позволяющие оценить фракцию выброса левого желудочка, были получены у 488 пациентов (84%). Средняя фракция выброса левого желудочка составила 54% (диапазон 10–88%). Во время первичной госпитализации процедуры реваскуляризации были выполнены 176 пациентам (30%), из них 21% — чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика и 9% — коронарное шунтирование.

Процедуры забора крови и биохимические анализы

Образцы периферической крови для определения сывороточного гомоцистеина были получены в течение 24 часов после поступления в больницу путем прямой венепункции антекубитальной вены после того, как пациент находился в положении лежа на спине более 30 минут.После коагуляции при комнатной температуре в течение 1 часа образцы центрифугировали при 3000 об / мин и аспирировали сыворотку. Образцы сыворотки хранили при -70 ° C до анализа.

Общие уровни гомоцистеина в сыворотке определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с использованием метода, разработанного Ubbink и соавторами. ³⁰ Вкратце, перед жидкостным хроматографическим анализом высокого давления с обращенной фазой сывороточные тиолы были дериватизированы с помощью 7-фторбензо-2-окса-1,3-диазол-γ-сульфоната (SBD-F), тиол- специфический флуорогенный реагент.Удержание аддуктов SBD-F-тиола чувствительно к pH. PH подвижной фазы, равный 2,1, позволил разделить гомоцистеин в сыворотке на исходном уровне в течение 4 минут 18 секунд. Система была откалибрована аликвотами одного и того же стандартного раствора тиола перед каждым запуском, а аликвоты сыворотки из одной контрольной партии использовались в качестве контролей на протяжении всего исследования. Коэффициент вариации внутри анализа составил 6,3%. Анализы были выполнены одним из нас (B.C.) вслепую в отношении конечного состояния пациентов.Сывороточные концентрации креатинина, фракции креатинкиназы – MB, тропонина Т, липопротеинов низкой плотности и холестерина липопротеинов высокой плотности определяли стандартными лабораторными методами.

Эхокардиографическое исследование было выполнено опытным оператором (K.C. и его коллеги) в течение 5 дней после поступления в больницу с использованием датчика 2 или 3,5 МГц и ультразвукового сканера (128 / XP10; Acuson, Mountain View, Calif). Пациенты были размещены в левом боковом положении на спине на кровати с апикальным вырезом.Фракция выброса левого желудочка в биплане рассчитывалась онлайн методом дисковой суммы, а записи проверялись на точность в режиме движения.

Непрерывные данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана и межквартильный размах, как указано. Точные тесты Манна-Уитни и Фишера использовались для сопоставления упорядоченных / непрерывных и категориальных переменных, в зависимости от ситуации. Ранговые корреляции Спирмена использовались для оценки корреляций между переменными.Многомерный линейный регрессионный анализ с соответствующим логарифмическим преобразованием непрерывных переменных с асимметричным распределением был использован для определения предикторов уровней гомоцистеина в сыворотке. Были построены графики Каплана-Мейера, и для сравнения полученных кривых выживаемости использовался лог-ранговый тест. Модель регрессии пропорциональных рисков Кокса использовалась в двух различных многомерных анализах. Во-первых, мы одновременно включили все переменные, которые по отдельности изменяли отношение относительного риска (ОР) для уровней гомоцистеина в отношении общей смертности не менее чем на 10%.Во-вторых, мы выполнили прямую пошаговую процедуру выбора всех переменных с неотъемлемыми данными и однозначно связанными со смертностью с P <0,05 и добавлением гомоцистеина, а затем форсировали уровни гомоцистеина в окончательной модели.

Предикторы концентрации гомоцистеина в сыворотке крови

Среднее значение концентрации гомоцистеина в сыворотке было 11.4 мкмоль / л (межквартильный размах, 8,9–14,1 мкмоль / л). Концентрация гомоцистеина в сыворотке достоверно коррелировала с возрастом пациента ( r = 0,18, P <0,001) и была значительно выше у мужчин, чем у женщин (12,8 [7,5] против 11,9 [5,2] мкмоль / л; P = 0,03). Как подробно показано в таблице 1, концентрация гомоцистеина в сыворотке была значительно выше у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, чем у пациентов без такого анамнеза. Аналогичным образом, уровни гомоцистеина в сыворотке были выше у пациентов со стенокардией или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.Никаких существенных различий в уровнях гомоцистеина в сыворотке не наблюдалось между пациентами с артериальной гипертензией или сахарным диабетом в анамнезе или без них. У нынешних курильщиков концентрация гомоцистеина была значительно выше, чем у некурящих. Не наблюдалось никакой связи между сывороточным гомоцистеином и сывороточными уровнями липопротеинов низкой плотности или липопротеинов высокой плотности-холестерина ( r = -0,03; P = 0,53 и r = -0,08, P = 0,10). соответственно), или между уровнями гомоцистеина в сыворотке и пиковыми уровнями креатинкиназы-MB ( r = -0.08; P = 0,07) или тропонина T (n = 419; r = -0,02; P = 0,73). Однако была продемонстрирована значительная связь между сывороточным гомоцистеином и концентрацией креатинина в сыворотке ( r = 0,27; P <0,001). Не было обнаружено значимой связи между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и систолической функцией левого желудочка, выраженной в виде фракции выброса (n = 484; r = 0,06; P = 0,16). Как подробно показано в Таблице 1, уровень сывороточного гомоцистеина был значительно выше у пользователей, чем у тех, кто не принимал диуретики, аспирин, нитраты и β-адреноблокаторы, тогда как между пациентами, использующими или не принимающими блокаторы кальциевых каналов, не наблюдалось никакой разницы.В модели многомерной линейной регрессии возраст пациента ( P = 0,01), уровень креатинина в сыворотке ( P <0,001) и инфаркт миокарда в анамнезе ( P = 0,007) были определены как независимые предикторы концентрация гомоцистеина в сыворотке.

Концентрация гомоцистеина и все причины смертности

Ни один пациент не был потерян для последующего наблюдения.После среднего периода наблюдения 628 дней 65 пациентов (11%) умерли. Девятнадцать смертей (3%) произошли в течение первых 30 дней после госпитализации. Сорок восемь смертей были классифицированы как сердечные, 5 — как сосудистые и 12 — как несердечно-сосудистые. Среди последних 9 были связаны с онкологическими заболеваниями, а 3 — с другими причинами. Четыре пациента перенесли смертельный инсульт — 2 ишемических и 2 геморрагических — по 1 у каждого из них произошел инфаркт миокарда. Один пациент умер от разрыва аневризмы брюшной аорты. В 23 случаях причиной смерти стал острый инфаркт миокарда.Еще 6 пациентов умерли в течение нескольких минут или нескольких часов после появления боли в груди или одышки. Восемь пациентов умерли мгновенно, в большинстве случаев из-за подтвержденной желудочковой аритмии. У 6 пациентов смерть наступила в связи с операцией коронарного шунтирования, у 4 — во время основной госпитализации. Прогрессирующая застойная сердечная недостаточность явилась причиной смерти в 5 случаях. Уровень гомоцистеина в сыворотке был значительно ниже у лиц, выживших длительное время, чем у тех, кто не выжил (12,3 [7,0] против 14.3 [5,9] мкмоль / л; P = 0,003). Используя нижний квартиль гомоцистеина в качестве эталона, не наблюдалось значительного увеличения смертности для второго и третьего квартилей (относительный риск [ОР], 1,2 [95% доверительный интервал (ДИ), 0,5–2,5] и 0,8 [95% ДИ, 0,3-1,8] соответственно). Однако уровень смертности в верхнем квартиле был значительно увеличен (ОР 2,4 [95% ДИ 1,2–4,8]). После объединения трех нижних квартилей и использования их в качестве эталона, ОР, оценка четвертого квартиля составила 2.4 (95% ДИ 1,5-4,0). Из-за очевидной нелинейной связи между уровнем гомоцистеина и выживаемостью в последующих анализах мы использовали гомоцистеин в качестве дихотомической переменной с 75 процентилем в качестве порогового значения. График выживаемости Каплана-Мейера для смертности, разделенный в соответствии с 75-м процентилем гомоцистеина в сыворотке, показан (Рисунок 1).

Чтобы определить факторы, влияющие на связь между уровнем гомоцистеина и выживаемостью, мы сначала провели серию двухфакторных регрессионных анализов пропорциональных рисков Кокса.Результаты этих двухфакторных анализов суммированы в таблице 2. Затем была проведена серия трехфакторных анализов с уровнем гомоцистеина и потенциальным вмешивающимся фактором в качестве независимых переменных. В многомерную модель были включены переменные без пропущенных данных, которые изменили оценку ОР для концентрации гомоцистеина более чем на 10%, т. Е. Возраст пациента, наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, уровень креатинина в сыворотке и предварительная терапия диуретиками. Хотя связь между уровнем гомоцистеина и смертностью от всех причин была ослаблена поправкой на эти искажающие факторы, оценка ОР оставалась значительной (1.69 [95% ДИ 1,02–2,80]).

Из-за совместной линейности между возрастом пациента и уровнем креатинина в сыворотке ( r = 0,19), а также между хронической сердечной недостаточностью в анамнезе и приемом диуретиков перед приемом (коэффициент φ = 0,51), мы также выполнили пошаговую процедуру отбора, в которую мы включили все переменные с неотъемлемыми данными существенно связаны с выживаемостью в однофакторном анализе и принудительно включили гомоцистеин в модель. Окончательная модель, которая включала уровень гомоцистеина, возраст пациента и использование диуретиков до госпитализации, представлена в таблице 3.

Чтобы оценить, различается ли прогностическая ценность концентрации гомоцистеина в сыворотке для ранней (30-й день или ранее) и поздней смерти (после 30-го дня), сравнивали оценки ОР для верхнего квартиля гомоцистеина в эти 2 периода. Существенной разницы не наблюдалось (ранняя и поздняя смерть: 2,3 [95% ДИ, 0,9–5,7] против 2,5 [95% ДИ, 1,4–4,5]).

Связь между уровнем гомоцистеина и смертностью не изменилась заметно, когда анализируемой конечной точкой была сердечно-сосудистая, а не общая смертность.

Новым и важным открытием нашего проспективного начального когортного исследования является то, что концентрация гомоцистеина в сыворотке крови является значимым предиктором смертности у пациентов, госпитализированных в больницу с острыми коронарными синдромами. Отношение было устойчивым для ранней и поздней смерти и казалось нелинейным, с порогом, соответствующим 75-му процентилю. После корректировки на значимые факторы, влияющие на факторы, связь ослабла, но осталась значимой.Наши результаты предоставляют важную дополнительную информацию к предыдущим проспективным исследованиям прогностической ценности концентрации гомоцистеина у субъектов, предположительно не страдающих ишемической болезнью сердца ⁵ ^{, 6,31} ^-35 и у пациентов с преимущественно стабильной ишемической болезнью сердца. ¹³ Кроме того, он предоставляет новую информацию относительно факторов, влияющих на взаимосвязь между уровнем гомоцистеина и выживаемостью. Наконец, наши результаты могут иметь значение для разработки и проведения будущих клинических испытаний, направленных на снижение уровня циркулирующего гомоцистеина.

Единственное предыдущее проспективное исследование связи между уровнем гомоцистеина и выживаемостью у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца, проведенное Nygård et al, ¹³, продемонстрировало сильную связь между уровнем гомоцистеина и смертностью. В это исследование, однако, вошли преимущественно пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца, которые патофизиологически и прогностически существенно отличаются от пациентов с острым коронарным синдромом. Хотя основные результаты двух исследований совпадают, заметные различия также очевидны.В отличие от нашего исследования, в котором был очевиден порог, соответствующий 75-му процентилю, в исследовании Nygård et al. Однако в предыдущем исследовании использовались произвольные пороговые значения, соответствующие 22, 86 и 96 перцентилям, в результате чего группы пациентов различались по размеру. Хотя наблюдалась значительная линейная тенденция, при многомерном анализе значительное увеличение риска наблюдалось только для группы со значениями гомоцистеина выше 96-го перцентиля.Если бы пациенты в нашем исследовании были сгруппированы в соответствии с пороговыми значениями, используемыми Nygård et al, а не по квартилям, возможно, наблюдалась бы линейная зависимость.

Следует ли рассматривать потенциальный прогностический фактор как независимый, в значительной степени зависит от потенциальных мешающих факторов, скорректированных в многомерной модели. В нашем исследовании точечная оценка отношения RR для верхнего квартиля уровней гомоцистеина была снижена с 2,4 до 1,7 после поправки на выявленные искажающие факторы.В соответствии с нашими выводами, связь между уровнями гомоцистеина и смертностью в исследовании Nygård et al, ¹³, охватывающем пациентов с преимущественно стабильной болезнью коронарной артерии, была несколько ослаблена после поправки на концентрацию креатинина в сыворотке. В текущем анализе мы также определили, что лечение диуретиками перед госпитализацией является важным фактором, влияющим на связь между уровнем гомоцистеина и смертностью, переменной, не скорректированной в предыдущем исследовании. ¹³ Причина, по которой использование диуретиков и хроническая сердечная недостаточность в анамнезе были связаны с повышенным уровнем гомоцистеина, не совсем ясна.Наблюдение за повышением уровня гомоцистеина у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и отсутствие корреляции между концентрацией гомоцистеина и фракцией выброса левого желудочка предполагают, что эта связь основана на степени атеросклероза, а не на дисфункции желудочков как таковой. Кроме того, использование диуретиков может потенциально повлиять на выработку или метаболизм гомоцистеина. Однако использование диуретиков и предшествующая застойная сердечная недостаточность в анамнезе показали некоторую степень коллинеарности, и при поэтапном анализе сердечная недостаточность оказалась более сильным фактором, определяющим уровни гомоцистеина.Цель будущих исследований — определить, влияет ли использование диуретиков на уровень гомоцистеина, и определить, связана ли гипергомоцистеинемия с неблагоприятным прогнозом у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

На основании результатов эпидемиологических исследований, показывающих связь между уровнем гомоцистеина и заболеваемостью ишемической болезнью сердца, ⁵ ^{, 6,35} в сочетании с хорошо задокументированными эффектами снижения гомоцистеина фолиевой кислоты и витаминов B ₆ и B ₁₂, ³⁶ недавно были начаты или запланированы ряд клинических испытаний с основной целью изучения влияния витаминотерапии на частоту клинических конечных точек.Несмотря на отсутствие предыдущих данных, показывающих связь между уровнями гомоцистеина и клиническими конечными точками у пациентов с острыми коронарными синдромами, по крайней мере одно из этих исследований будет выборочно включать пациентов с острым инфарктом миокарда. Поскольку пациенты с острым коронарным синдромом имеют более высокую вероятность неблагоприятного исхода, включая развитие и рецидив инфаркта миокарда и внезапную сердечную смерть, чем пациенты со стабильной стенокардией, априорная вероятность демонстрации положительного эффекта медицинских вмешательств, вероятно, будет меньше. больше в первой группе.Однако патофизиология острого коронарного синдрома сложна с активацией тромбоцитов, системы свертывания, воспалительных процессов и нейроэндокринных осей. ¹ ^-3 Соответственно, вклад одного фактора, такого как гомоцистеин, может быть скрыт другими конкурирующими патогенетическими механизмами. Несмотря на возможное ослабление эффекта гомоцистеина другими патофизиологическими процессами, наши наблюдения показывают, что можно идентифицировать пациентов с высоким риском преждевременной смерти путем измерения концентрации гомоцистеина в острой фазе.Это мнение подтверждается неопубликованными данными нашей группы (B.C., устное сообщение, 12 июня 1999 г.). У 123 пациентов с острым инфарктом миокарда уровни гомоцистеина в плазме на 16-й день госпитализации (12,46 [4,29] ммоль / л) не изменились по сравнению с уровнями, наблюдавшимися через 3 месяца (12,12 [4,52] ммоль / л) (BC, перорально. сообщение от 12 июня 1999 г.). Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что раннее начало терапии, снижающей уровень гомоцистеина, может улучшить прогноз пациентов с острым коронарным синдромом, и что вмешательство с применением препаратов, снижающих уровень гомоцистеина, у пациентов с острым коронарным синдромом может с большей вероятностью дать положительный результат. результат, если целевым назначением являются пациенты с повышенным уровнем гомоцистеина, а не невыбранные пациенты.

Прогностическая ценность гомоцистеина была сходной для ранней и поздней смертности, что согласуется с теорией о том, что вредный эффект гомоцистеина не опосредуется исключительно через прокоагулянт или исключительно через атерогенные механизмы. Это наблюдение подтверждается экспериментальными данными, предполагающими, что концентрация гомоцистеина может не только вызывать активацию тромбоцитов и системы свертывания крови, ¹⁶ ^-22, но также вызывать снижение биодоступности оксида азота с вторичной эндотелиальной дисфункцией, ²³ ^-26, а также активация эндотелиальных клеток и моноцитов путем стимуляции провоспалительных цитокинов, ²⁷ ^{, 28}, что приводит к прогрессированию атеросклероза и дестабилизации бляшек.³ ^{, 4}

Несмотря на значительную связь между уровнем гомоцистеина и прогнозом, следует подчеркнуть, что даже проспективное исследование, подобное этому, не дает окончательных доказательств причинной связи между уровнем гомоцистеина и выживаемостью. Например, возможно, что атеросклероз приводит к вторичному увеличению уровней гомоцистеина. Хотя субъекты в проспективных когортных исследованиях могут не иметь клинических сосудистых заболеваний в начале исследования, степень субклинического заболевания может объяснить повышение уровня гомоцистеина в отдельных случаях.Аналогичным образом, в когортных исследованиях пациентов с установленной ишемической болезнью сердца степень атеросклероза может значительно различаться между субъектами, что объясняет связь между уровнем гомоцистеина и риском последующих событий. Соответственно, для демонстрации причинной связи между уровнем гомоцистеина и сердечно-сосудистыми заболеваниями необходимо дождаться результатов продолжающихся клинических испытаний. ³⁷

В нашем исследовании концентрацию гомоцистеина измеряли в сыворотке, а не в образцах плазмы.Из-за непрерывного производства и высвобождения гомоцистеина из клеток крови даже при комнатной температуре уровни гомоцистеина, измеренные в образцах сыворотки, как правило, несколько выше, чем в соответствующих образцах плазмы. ³⁸ ^{, 39} Хотя использование образцов сыворотки теоретически могло повлиять на наши результаты, из-за стандартизованного обращения с образцами величина увеличения, вероятно, будет одинаковой для всех субъектов. Более того, если была введена систематическая ошибка, она, скорее всего, привела к недооценке, а не к переоценке прогностической ценности концентрации гомоцистеина.

В этом проспективном исследовании первичной группы пациентов, госпитализированных в одно коронарное отделение с острыми коронарными синдромами, уровни гомоцистеина в сыворотке были значительно связаны с долгосрочным выживанием. Несмотря на предыдущие сообщения об увеличении уровней циркулирующего гомоцистеина в фазе выздоровления после острого инфаркта миокарда, гомоцистеин, измеренный в острой фазе, предоставил независимую прогностическую информацию в отношении конечной точки смертности от всех причин.Соответственно, раннее измерение уровня гомоцистеина у пациентов с острым коронарным синдромом может оказаться полезным для стратификации риска. Наши результаты показывают, что уровни гомоцистеина, измеренные при поступлении в больницу у пациентов с острым коронарным синдромом, представляют собой действительный критерий для разделения пациентов на группы, которые с большей или меньшей вероятностью получат пользу от терапии, снижающей гомоцистеин, и могут иметь важные последствия для планирования и разработки схемы лечения. будущие клинические испытания, оценивающие эффект терапии, направленной на снижение уровней циркулирующего гомоцистеина.

Принята к публикации 8 декабря 1999 г.

Исследование было поддержано грантами Шведского фонда сердца и легких (доктора Хартфорд и Кайдал), Фонда Вардала (доктор Хартфорд), гранта K99-04RM-13192-01 Стокгольмского совета медицинских исследований; и Фонды Сальгренской (д-р Кайдал), Гётеборгское медицинское общество (д-р Кайдал) и местное правительство Гётеборга (д-р Хартфорд, Херлитц и Кайдал), Гётеборг, Швеция.

Мы благодарны сотрудникам отделений кардиологии (Olof Wiklund, MD, PhD) и клинической физиологии (Marie Beckman Suurküla, MD, PhD) за возможность проведения этого исследования. В частности, мы благодарим Ирен Дитмансен Шанче, Маргарету Шелин, Элизабет Перерс, доктора медицинских наук, Анн-Софи Петерссон, магистра наук, Наталью Харитонову и Мону Фром Аттебринг, а также участие в эхокардиографических исследованиях Одда Бек-Ханссена, доктора медицины, PhD, Анника Берггрен, MD, и Вук Куячич, MD, PhD.Признан также Институт сердца и легких Гетеборгского университета (Питер Фриберг, доктор медицинских наук, и Оке Хьялмарсон, доктор медицинских наук).

Автор, ответственный за переписку: Кеннет Кейдал, доктор медицины, доктор философии, отделение клинической физиологии, Университетская больница Сальгренска, Гетеборг, Швеция (электронная почта: [email protected]).

2.Шах П.К. Новые взгляды на патогенез и профилактику острых коронарных синдромов. Am J Cardiol. 1997; 7917-23Google ScholarCrossref 4.Фальк Эшах PFuster V Патогенез разрушения зубного налета. Fuster VRoss RTopol FJeds Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Vol 2 Philadelphia, Pa Lippincott-Raven Publishers 1996; 539–555 Google Scholar 5. Стампфер MJMalinow MRWillett Туалет и другие. Проспективное исследование гомоцист (е) плазмы и риска инфаркта миокарда у американских врачей. JAMA. 1992; 268877-881Google ScholarCrossref 6.Арнесен ERefsum HBønaa KUeland PMFørde OHNordrehaug JE Общий гомоцистеин в сыворотке и ишемическая болезнь сердца. Int J Epidemiol. 1995; 24704-709Google ScholarCrossref 7. Грэм IMDaly LERefsum HM и другие. Гомоцистеин плазмы как фактор риска сосудистых заболеваний. JAMA. 1997; 2771775-1781Google ScholarCrossref 8.Boushey CBeresford SAAOmenn GSMotulsky AG Количественная оценка гомоцист (е) в плазме как фактора риска сосудистых заболеваний: вероятные преимущества увеличения потребления фолиевой кислоты. JAMA. 1995; 2741049-1057Google ScholarCrossref 9.Selhub Жак PFBostom AG и другие. Связь между концентрацией гомоцистеина в плазме и стенозом экстракраниальной сонной артерии. N Engl J Med. 1995; 332286-291Google ScholarCrossref 10. Verhoef Феннекены CHMalinow MRKok FJWillett WCStampfer MJ Проспективное исследование гомоцист (е) плазмы и риска инсульта. Инсульт. 1994; 251924-1930Google ScholarCrossref 11.Перри IJRefsum HMorris RW и другие. Проспективное исследование сывороточной концентрации гомоцистеина и риска инсульта у британских мужчин среднего возраста. Ланцет. 1995; 3461395–1398Google ScholarCrossref 12.den Heijer МБлом HUGerrits ВБ и другие. Гипергомоцистеинемия как фактор риска тромбоза глубоких вен. N Engl J Med. 1996; 334759-762Google ScholarCrossref 13.Nygård ONordrehaug JERefsum ЧАС и другие.Уровни гомоцистеина в плазме и смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца. N Engl J Med. 1997; 337230-236Google ScholarCrossref 14.Landgren FIsraelsson BLidgren А.Хультберг Бандерссон ABrattström L Гомоцистеин плазмы при остром инфаркте миокарда: гомоцистеин-понижающий эффект фолиевой кислоты. J Intern Med. 1995; 237381-388Google ScholarCrossref 15. Эгертон WSilberberg Дж. Крукс RRay CXie LDudman N Серийные измерения гомоцист (е) в плазме после острого инфаркта миокарда. Am J Cardiol. 1996; 77759-761Google ScholarCrossref 16.Harker LARoss RSlichter SJScott CR Гомоцистин-индуцированный артериосклероз: роль повреждения эндотелиальных клеток и ответ тромбоцитов в его генезе. J Clin Invest. 1976; 58731-741Google ScholarCrossref 17.Rodgers GMKane WH Активация эндогенного фактора V индуцированным гомоцистеином активатором эндотелиальных клеток сосудов. J Clin Invest. 1986; 771909-1916Google ScholarCrossref 18.Роддерс GMConn МТ гомоцистеин, атерогенный стимул, снижает активацию протеина С артериальными и венозными эндотелиальными клетками. Кровь. 1990; 75895-901Google Scholar19.Lentz SRSadler JE Ингибирование поверхностной экспрессии тромбомодулина и активации протеина C тромбогенным агентом гомоцистеином. J Clin Invest. 1991; 881906-1914Google ScholarCrossref 20.Hajjar KA Гомоцистеин-индуцированная модуляция связывания тканевого активатора плазминогена с его рецептором мембраны эндотелиальных клеток. J Clin Invest. 1993;3-2879Google ScholarCrossref 21. Фритюрница RHWilson BDGubler БД и другие. Гомоцистеин, фактор риска преждевременного сосудистого заболевания и тромбоза, индуцирует активность тканевого фактора в эндотелиальных клетках. Артериосклер тромб. 1993; 131327-1333Google ScholarCrossref 22. Нишинага MOzawa TShimada K Гомоцистеин, тромбогенный агент, подавляет экспрессию антикоагулянта гепарансульфата в культивируемых эндотелиальных клетках свиней. J Clin Invest. 1993;

1-1386Google ScholarCrossref 23.Upchurch GR JrWelch GNFabian AJ и другие. Гомоцист (е )ин снижает биодоступность оксида азота по механизму с участием глутатионпероксидазы. J. Biol Chem. 1997; 27217012-17017Google ScholarCrossref 24.Lentz SRSobey CGPiegors Диджей и другие. Сосудистая дисфункция у обезьян с гипергомоцистной (е) инемией, вызванной диетой. J Clin Invest. 1996; 9824-29Google ScholarCrossref 25.Тавакол AOmland Т.Герхард MWu JTCreager MA Гипергомоцист (е) -инемия связана с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации у людей. Тираж. 1997; 951119–1121Google ScholarCrossref 26.Woo KSChook PLolin YI и другие. Гипергомоцистная (е) инемия является фактором риска артериальной эндотелиальной дисфункции у людей. Тираж. 1997; 962542-2544Google ScholarCrossref 27. Ван Акен BEJansen JReitsma PH и другие.Гомоцистеин увеличивал продукцию IL-6 линией моноцитарных клеток человека monomac-6. J Vasc Res. 1996; 33103Google Scholar28.Poddar RSivasubramanian NRobinson К.Якобсен DW Гомоцистеин модулирует экспрессию специфического цитокина (моноцитарный хемоаттрактантный белок-1) в эндотелиальных клетках аорты человека [аннотация]. Тираж. 1997; 96I- 286Google Scholar29.Tsai JCPerrella МАЙошуми M и другие. Стимулирование роста гладкомышечных клеток сосудов гомоцистеином: связь с атеросклерозом. Proc Natl Acad Sci. U S. A. 1994;

9-6373Google ScholarCrossref 30.Ubbink JBVermaak WJHBissbort S Быстрый высокоэффективный жидкостный хроматографический анализ уровня общего гомоцистеина в сыворотке крови человека. J Chromatogr. 1991; 565441-446Google ScholarCrossref 31.Alfthan GPekkanen Я. Яухиайнинен M и другие. Связь концентраций гомоцистеина и липопротеина (а) в сыворотке с атеросклеротическим заболеванием в финском популяционном исследовании. Атеросклероз. 1994; 1069-19Google ScholarCrossref 32.Chasan-Taber LSelhub Дж. Розенберг IH и другие. Проспективное исследование фолиевой кислоты и витамина B6 и риска инфаркта миокарда у американских врачей. J Am Coll Nutr. 1996; 15136-143Google ScholarCrossref 33.Evans RWShaten BJHempel JDCutler Я.Куллер LHMRFIT Research Group, Гомоцист (е) ин и риск сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании вмешательства множественных факторов риска. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 171947-1953Google ScholarCrossref 34. Фолсом ARNieto FJMcGovern PG и другие. Проспективное исследование заболеваемости ишемической болезнью сердца в отношении общего гомоцистеина натощак, связанных генетических полиморфизмов и витаминов группы B: исследование риска атеросклероза в сообществах (ARIC). Тираж. 1998; 98204-210Google ScholarCrossref 35. Перри IJRefsum HMorris RWEbrahim SBUeland PMShaper AG Общий гомоцистеин в сыворотке крови и ишемическая болезнь сердца у британских мужчин среднего возраста [аннотация]. Сердце. 1996; 7553 Google Scholar 36. Сотрудничество исследователей по снижению гомоцистеина, Снижение гомоцистеина в крови с помощью фолиевой кислоты на основе добавок: метаанализ рандомизированных исследований. BMJ. 1998; 316894-898Google ScholarCrossref 37.Eikelboom JWLonn EGenest J JrHanjey Гюсуф S Гомоцист (е) ин и сердечно-сосудистые заболевания: критический обзор эпидемиологических данных. Ann Intern Med. 1999; 131363-375 Google ScholarCrossref 38.Андерссон AIsaksson А.Хультберг B Экспорт гомоцистеина из эритроцитов и его значение для отбора проб плазмы. Clin Chem. 1992; 381311-1315Google Scholar 39.Ubbink JBVermaaak WJHVandernerwe ABecker PJ Влияние старения образцов крови и потребления пищи на общий уровень гомоцистеина в плазме. Clin Chim Acta. 1992; 207119-128Google ScholarCrossref

Высокий уровень гомоцистеина может

Согласно новому отчету ученых из Бостонского университета, у людей с повышенным уровнем гомоцистеина в крови почти вдвое выше риск развития болезни Альцгеймера (БА).Результаты, полученные в группе людей, участвующих в длительном Фрамингемском исследовании, являются первыми, которые связывают уровни гомоцистеина, измеренные несколько лет назад, с более поздним диагнозом БА и других деменций. Отчет, опубликованный в выпуске «Медицинского журнала Новой Англии» от 14 февраля 2002 г., предоставляет одни из самых убедительных доказательств связи между высоким уровнем гомоцистеина в плазме и, позднее, значительной потерей памяти.

Взаимосвязь между AD и аминокислотным гомоцистеином представляет особый интерес, поскольку уровни гомоцистеина в крови можно снизить, например, за счет увеличения потребления фолиевой кислоты (или фолиевой кислоты) и витаминов B6 и B12.Терапевтическое использование этих соединений изучается, поскольку ученые пытаются лучше понять роль гомоцистеина при БА или других типах деменции, а также его возможную связь с различными формами сердечных заболеваний.

Исследование деменции / AD проводится Филипом А. Вольфом, доктором медицины, Бостон. University (BU) и коллегами из BU и Университета Тафтса, которые создали новый Выводы. Исследование было поддержано Национальным институтом старения (NIA), входящим в состав Национальных институтов здоровья (NIH).Исследователи также финансировались Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта NIH (NINDS). Исследование сердца во Фрамингеме проводится при поддержке Национального института сердца, легких и крови Национального института здоровья (NHLBI).

«Население Фрамингема дало нам прекрасную возможность изучить уровни гомоцистеина в группе людей без проблем с памятью в течение нескольких лет, задолго до появления каких-либо признаков деменции», — отметил Вольф. «Это самая яркая демонстрация связи между повышенным уровнем гомоцистеина и деменцией», — отметил он.

«Появляется все больше данных о роли гомоцистеина в развитии деменции», — говорит Нил Бакхольц, доктор философии, руководитель программы «Деменции старения» в NIA. «Хорошая новость в том, что мы, возможно, обнаружили потенциальный фактор риска AD, который можно изменить. Мы пока не знаем, снизит ли снижение уровня гомоцистеина риск деменции, но это то, что можно и будет проверять в клинических испытаниях ». Бакгольц отметил, что спонсируемое NIA совместное исследование болезни Альцгеймера, общенациональный консорциум исследовательских центров, уже планирует клиническое испытание фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12, чтобы проверить, может ли снижение уровня гомоцистеина с высокими дозами этих витаминных добавок замедлить скорость когнитивное снижение у людей с диагнозом AD.Вольф и его коллеги наблюдали за 1092 людьми из группы «без деменции» из Фрамингемской когорты. Участники этой группы, средний возраст которых составлял 76 лет, были включены в исследование в период с 1976 по 1978 год. Уровни гомоцистеина в плазме измерялись между 1979 и 1982 годами и между 1986 и 1990 годами. Исследователи также учитывали возраст, пол, факторы риска сосудов, помимо гомоцистеина, и уровни в плазме фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12 участников. От участников также была доступна информация о генетическом факторе риска БА APOE-e4 с поздним началом.

С 1986–1990 годов по декабрь 2000 года у 111 человек развилось слабоумие, в том числе 83 человека с диагнозом AD. Повышенный уровень гомоцистеина (определяемый как более 14 ммоль / литр) удваивал вероятность того, что у участника разовьется БА, а повышение на каждые 5 ммоль / литр увеличивало риск БА на 40 процентов. Анализ также показал, что люди со стабильно высоким уровнем гомоцистеина на протяжении всего периода исследования подвергались наивысшему риску развития деменции и БА.Исследователи также изучили, имели ли более ранние уровни гомоцистеина, измеренные между 1979 и 1982 годами, какое-либо отношение к развитию деменции или БА в дальнейшем; этот анализ также связал повышенные уровни по крайней мере за 8 лет до более позднего диагноза деменции и БА. Было обнаружено, что связь между гомоцистеином и AD является сильной и независимой от других факторов, таких как возраст, пол, генотип APOE и другие известные или предполагаемые факторы риска деменции и AD.

В этом исследовании не было прямой связи между сывороточными уровнями фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12 и развитием деменции среди участников.Поскольку взаимосвязь между этими уровнями витамина B, гомоцистеином, AD и сердечно-сосудистыми заболеваниями продолжает изучаться, ученые предполагают, что потребление достаточного количества витаминов B с помощью диеты или добавок может помочь снизить уровень гомоцистеина у некоторых людей. Результаты исследования DASH (диетические подходы к борьбе с гипертонией) при поддержке NHLBI показывают, что диета, богатая зелеными листовыми овощами, нежирными молочными продуктами, цитрусовыми фруктами и соками, цельнозерновым хлебом и сушеными бобами, может значительно снизить уровень гомоцистеина.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) теперь требует добавления фолиевой кислоты в обогащенный хлеб, крупы, муку, кукурузную муку, макаронные изделия, рис и другие зерновые продукты. «Хотя нет никаких доказательств того, что фактическое снижение уровня гомоцистеина предотвратит AD или сердечно-сосудистые заболевания, здоровая диета с низким содержанием жиров и богатым питательными веществами всегда является хорошей идеей», — говорит Вольф из BU.

###

NIA возглавляет федеральные усилия по поддержке и проведению фундаментальных, клинических, социальных и поведенческих исследований старения и БА.Он поддерживает Информационно-справочный центр по болезни Альцгеймера (ADEAR), который предоставляет информацию об исследованиях болезни Альцгеймера, включая клинические испытания, общественности, специалистам в области здравоохранения и средствам массовой информации. С ADEAR можно связаться по бесплатному телефону 1-800-438-4380 в будние дни или посетив веб-сайт www.alzheimers.org. Пресс-релизы, информационные бюллетени и другие материалы об исследованиях старения и старения можно найти на веб-сайте общей информации NIA www.nia.nih.gov.

NHLBI является ведущим национальным спонсором биомедицинских исследований болезней сердца, кровеносных сосудов и легких; нарушения сна; и по управлению ресурсами крови.Фрамингемское исследование сердца, проводимое институтом, началось в 1948 году как первое долгосрочное эпидемиологическое исследование среди населения и привело к таким достижениям в медицине, как определение факторов риска сердечных заболеваний, включая высокий уровень холестерина в крови и высокое кровяное давление. Информация о Фрамингеме доступна в Интернете по адресу www.nhlbi.nih.gov/about/framingham. Пресс-релизы, информационные бюллетени и другие материалы NHLBI доступны на веб-сайте NHLBI по адресу www.nhlbi.nih.gov.

Национальный институт старения входит в состав Национальных институтов здоровья, U.S. Департамент здравоохранения и социальных служб

Журнал

Медицинский журнал Новой Англии

Заявление об ограничении ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.

Гипергомоцистеинемия связана со скоростью расширения аневризмы брюшной аорты

Открытый архив в сотрудничестве с Европейским обществом сосудистой хирургии

открытый архив

Цели HCY). Гомоцистеин может стимулировать эластолиз в артериальной среде за счет активации эластазы и матриксных металлопротеиназ. В литературе нет данных о корреляции между расширением аневризмы и HCY.Цель исследования — определить, связана ли скорость роста AAA с HCY.

Методы

В нашем сосудистом хирургическом отделении было выявлено 108 пациентов, находящихся под наблюдением по поводу AAA. Размер и скорость роста AAA оценивали с помощью серийных ультразвуковых измерений. Уровни общего HCY натощак измеряли с помощью иммуноанализа с поляризацией флуоресценции. Демографические данные и факторы риска атеросклероза были отмечены у всех пациентов с AAA. Был проведен многомерный анализ скорости роста по сравнению сHCY, гипертония и гиперхолестеринемия. Была рассчитана корреляция между скоростью роста AAA, размером AAA и уровнями HCY.

Результаты

60% пациентов с ААА имели некоторую степень гипергомоцистеинемии (> 15 мкмоль / л). Многомерный анализ показал, что HCY является единственным значимым фактором, влияющим на скорость роста AAA. Положительная корреляция была продемонстрирована между уровнями HCY и скоростью роста AAA с использованием модели линейной регрессии (R = 0,28, p = 0,003). Медиана темпов роста среди пациентов с гиперHCY была вдвое выше, чем у пациентов с нормальным HCY (0.5 мм / месяц против 0,25 мм / месяц, p = 0,003). Скорость роста> 10 мм / год наблюдалась у 25% пациентов с гипер-HCY и только у 2% пациентов с нормальным HCY. Кроме того, у пациентов с гипер-HCY и более крупными AAA (> 4 см) скорость роста была в два раза выше, чем у пациентов с гипер-HCY и AAA <4 см.

Выводы

Корреляция между HCY и скоростью роста существует, хотя она слабая из-за многофакторной этиологии AAA. Пациенты с HyperHCY имеют более высокие темпы расширения, чем пациенты с нормальным HCY, при этом значительное количество демонстрирует быстрое расширение (> 10 мм / год) и, следовательно, повышенный риск разрыва.

Ключевые слова

Аорта

Аневризма

Факторы риска

Гомоцистеин

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Ссылки на статьи

Способность пищевых факторов влиять на уровень гомоцистеина у мышей: обзор | Питание и обмен веществ

Кумар А., Палфри Х.А., Патак Р., Кадовиц П.Дж., Геттис Т.В., Мурти С.Н. Метаболизм и значение гомоцистеина в питании и здоровье.Нутр Метаб. 2017; 14 (1): 1–12.

CAS Статья Google Scholar

Hoffer LJ. Реметилирование и транс-сульфирование гомоцистеина. Обмен веществ. 2004. 53 (11): 1480–3.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Selhub J. Метаболизм гомоцистеина. Анну Рев Нутр. 1999. 19 (1): 217–46.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Скотт Дж. Фолиевая кислота и витамин B 12. Proc Nutr Soc. 1999. 58 (2): 441–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Olthof MR, Verhoef P. Влияние приема бетаина на концентрацию гомоцистеина в плазме и последствия для здоровья. Curr Drug Metab. 2005. 6 (1): 15–22.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Jhee KH, Kruger WD.Роль цистатионин-β-синтазы в метаболизме гомоцистеина. Знак антиоксидного окислительно-восстановительного потенциала. 2005. 7 (5–6): 813–22.

CAS Статья Google Scholar

Langman LJ, Cole DEC. Гомоцистеин. Критик Rev Clin Lab Sci. 1999. 36 (4): 365–406.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Ривз П.Г. Компоненты диеты AIN-93 как улучшения диеты AIN-76A.J Nutr. 1997. 127 (5): 838–41.

Артикул Google Scholar

Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L., D’Anselmi F, Coluccia P et al. Недостаток витамина B вызывает гипергомоцистеинемию и S-аденозилгомоцистеин в головном мозге, истощает мозг S-аденозилметионина и усиливает экспрессию PS1 и BACE и отложение амилоида-β у мышей. Mol Cell Neurosci. 2008. 37 (4): 731–46.

CAS PubMed Статья Google Scholar

10.

Fuso A, Nicolia V, Ricceri L, Cavallaro RA, Isopi E, Mangia F и др. S-аденозилметионин снижает прогрессирование симптомов болезни Альцгеймера, вызванных дефицитом витамина B у мышей. Neurobiol Aging. 2012; 33 (7): 1482-e1.

PubMed Статья CAS Google Scholar

11.

Holstein JH, Herrmann M, Schmalenbach J, Obeid R, Ölkü I, Klein M, et al. Дефицит фолиевой кислоты и витамина B12 не влияет на заживление переломов у мышей.Кость. 2010. 47 (1): 151–5.

CAS PubMed Статья Google Scholar

12.

Яо Л., Ван Ц., Чжан Х, Пэн Л., Лю В., Чжан Х и др. Гипергомоцистеинемия активирует путь арилуглеводородного рецептора / CD36, что способствует стеатозу печени у мышей. Гепатология. 2016; 64 (1): 92–105.

CAS PubMed Статья Google Scholar

13.

Persichilli S, Gervasoni J, Di Napoli A, Fuso A, Nicolia V, Giardina B, et al.Уровни тиолов в плазме у мышей с болезнью Альцгеймера при гипергомоцистеинемии, вызванной диетой: эффект добавок s-аденозилметионина и супероксиддисмутазы. J. Alzheimer’s Dis. 2015; 44 (4): 1323–31.

CAS Статья Google Scholar

14.

da Silva VC, Fernandes L, Haseyama EJ, Agamme ALDA, Shinohara EMG, Muniz MTC, et al. Влияние депривации витамина B во время беременности и кормления грудью на метаболизм гомоцистеина и связанных метаболитов в мозге и плазме потомства мышей.PLoS ONE. 2014; 9 (4): e.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

15.

Castaño-Moreno E, Castillo V, Peñailillo R, Llanos MN, Valenzuela R, Ronco AM. На метаболизм жирных кислот и липидов в печени беременных мышей и их потомков влияет несбалансированная диета с фолиевой кислотой и витамином B12. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2020; 154: 102057.

PubMed Статья CAS Google Scholar

16.

Яо Л., Цао Б., Ченг К., Цай В., Йе Ц, Лян Дж. И др. Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы улучшает стеатоз печени, вызванный гипергомоцистеинемией, за счет усиления β-окисления жирных кислот у мышей. Am J Physiol-Gastrointest Liver Physiol. 2019; 316 (4): G527-38.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

17.

Martínez-Vega R, Partearroyo T, Vallecillo N, Varela-Moreiras G, Pajares MA, Varela-Nieto I.Длительный прием омега-3 жирных кислот предотвращает изменения экспрессии в метаболизме гомоцистеина улитки и улучшает прогрессирующую потерю слуха у мышей C57BL / 6J. J Nutr Biochem. 2015; 26 (12): 1424–33.

PubMed Статья CAS Google Scholar

18.

Lv X, Wang X, Wang Y, Zhou D, Li W, Wilson JX, et al. Фолиевая кислота задерживает связанное с возрастом когнитивное снижение у мышей с ускоренным старением, склонных к 8: уменьшение истощения теломер как потенциальный механизм.Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 2019; 11 (22): 10356.

CAS Статья Google Scholar

19.

Schwahn BC, Wang XL, Mikael LG, Wu Q, Cohn J, Jiang H, et al. Добавка бетаина улучшает профиль атерогенных факторов риска в модели гипергомоцистеинемии у трансгенных мышей. Атеросклероз. 2007; 195 (2): e100-7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

20.

Huang Y, He Y, Sun X, He Y, Li Y, Sun C. Пищевая добавка с высоким содержанием фолиевой кислоты у матери способствует непереносимости глюкозы и инсулинорезистентности у потомков мышей-самцов, получающих диету с высоким содержанием жиров. Int J Mol Sci. 2014. 15 (4): 6298–313.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

21.

Якоби Р.О., Фокс Дж. Г., Дэвиссон М. Биология и болезни мышей. Lab Anim Med. 2002. https://doi.org/10.1016/B978-012263951-7/50006-5.

Артикул Google Scholar

22.

Фрик Б., Шрёкснадел К., Нейроутер Г., Леблхубер Ф., Фукс Д. Увеличение выработки гомоцистеина и неоптерина и деградация триптофана с возрастом. Clin Biochem. 2004. 37 (8): 684–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

23.

Пауэрс Р.В., Майорс А.К., Лайкинс Д.Л., Симс С.Дж., Лейн К.Й., Робертс Дж. М.. Гомоцистеин и малоновый диальдегид в плазме коррелируют в зависимости от возраста и пола. Metab Clin Exp.2002. 51 (11): 1433–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

24.

Norlund L, Grubb A, Fex G, Leksell H, Nilsson JE, Schenck H, et al. Повышение концентрации гомоцистеина в плазме с возрастом частично связано с ухудшением функции почек, что определяется с помощью цистатина C. Clin Chem Lab Med. 1998. 36 (3): 175–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

25.

Витвицкий В., Прудова А., Стейблер С., Дайал С., Ленц С.Р., Банерджи Р. Регулирование тестостероном почечной цистатионин-β-синтазы: последствия для зависимых от пола различий в уровнях гомоцистеина в плазме. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 293 (2): F594-600.

CAS PubMed Статья Google Scholar

26.

Витвицкий В., Дайал С., Стейблер С., Чжоу Ю., Ван Х., Ленц С.Р. и др. Нарушения гомоцистеин-связанного окислительно-восстановительного гомеостаза на мышиной модели гипергомоцистеинемии.A J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 287 (1): R39-46.

CAS Статья Google Scholar

27.

Алам С.Ф., Кумар С., Гангули П. Измерение гомоцистеина: историческая перспектива. J Clin Biochem Nutr. 2019; 65 (3): 171–7.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

28.

Пикелл Л., Ли Д., Браун К., Микаэль Л.Г., Ван XL, Ву К. и др.Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы и низкий уровень фолиевой кислоты в рационе увеличивают задержку эмбрионального развития и плацентарные аномалии у мышей. Врожденные пороки Res A Clin Mol Teratol. 2009. 85 (6): 531–41.

CAS PubMed Статья Google Scholar

29.

Пикелл Л., Браун К., Ли Д., Ван XL, Дэн Л., Ву Q и др. Высокое потребление фолиевой кислоты нарушает эмбриональное развитие мышей. Врожденные пороки Res A Clin Mol Teratol. 2011; 91 (1): 8–19.

CAS PubMed Статья Google Scholar

30.

Chen Z, Karaplis AC, Ackerman SL, Pogribny IP, Melnyk S, Lussier-Cacan S, et al. Мыши с дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы проявляют гипергомоцистеинемию и сниженную способность к метилированию, с невропатологией и отложением липидов в аорте. Hum Mol Genet. 2001. 10 (5): 433–44.

CAS PubMed Статья Google Scholar

31.

Девлин А.М., Арнинг Э., Боттильери Т., Фарачи Ф.М., Розен Р., Ленц С.Р. Влияние генотипа Mthfr на вызванную диетой гипергомоцистеинемию и сосудистую функцию у мышей.Кровь. 2004. 103 (7): 2624–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

32.

Лю У.Х., Чжао Ю.С., Гао С.И., Цао Дж., Чжан К.К., Цзоу К.Г. У мышей с гипергомоцистеинемией, вызванной метиониновой диетой, нарушается пролиферация гепатоцитов во время регенерации печени. Am J Pathol. 2010. 177 (5): 2357–65.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

33.

Hsu CC, Cheng CH, Hsu CL, Lee WJ, Huang SC, Huang YC. Роль статуса витамина B6 в антиоксидантной защите, глутатионе и активности связанных ферментов у мышей с окислительным стрессом, вызванным гомоцистеином. Food Nutr Res. 2015; 59 (1): 25702.

PubMed Статья Google Scholar

34.

Микаэль Л.Г., Денг Л., Пол Л., Селхуб Дж., Розен Р. Умеренно высокое потребление фолиевой кислоты отрицательно сказывается на эмбриональном развитии мышей. Врожденные пороки Res A Clin Mol Teratol.2013. 97 (1): 47–52.

CAS PubMed Статья Google Scholar

35.

Christensen KE, Wu Q, Wang X, Deng L, Caudill MA, Rozen R. Стеатоз у мышей связан с полом, потреблением фолиевой кислоты и экспрессией генов одноуглеродного метаболизма. J Nutr. 2010. 140 (10): 1736–41.

CAS PubMed Статья Google Scholar

36.

Li D, Pickell L, Liu Y, Wu Q, Cohn JS, Rozen R.Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы у матери и низкий уровень фолиевой кислоты в пище приводят к неблагоприятным репродуктивным исходам и врожденным порокам сердца у мышей. Am J Clin Nutr. 2005. 82 (1): 188–95.

CAS PubMed Статья Google Scholar

37.

Christensen KE, Hou W., Bahous RH, Deng L, Malysheva OV, Arning E, et al. Умеренный прием фолиевой кислоты и дефицит MTHFD1-синтетазы у мышей, модели для варианта R653Q, приводят к эмбриональным дефектам и аномальному развитию плаценты.Am J Clin Nutr. 2016; 104 (5): 1459–69.

CAS PubMed Статья Google Scholar

38.

Christensen KE, Bahous RH, Hou W., Deng L, Malysheva OV, Arning E, et al. Низкое содержание фолиевой кислоты в пище взаимодействует с дефицитом синтетазы MTHFD1 у мышей, модели для варианта R653Q, увеличивая частоту задержек и дефектов развития. J Nutr. 2018; 148 (4): 501–9.

PubMed Статья Google Scholar

39.

Zhang X, Chen S, Li L, Wang Q, Le W. Фолиевая кислота защищает двигательные нейроны от повышенного гомоцистеина, воспаления и апоптоза у трансгенных мышей SOD1G93A. Нейрофармакология. 2008. 54 (7): 1112–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

40.

Champier J, Claustrat F, Nazaret N, Montange MF, Claustrat B. Истощение запасов фолиевой кислоты изменяет экспрессию генов метаболизма жирных кислот, синтеза ДНК и циркадного цикла у самцов мышей.Nutr Res. 2012. 32 (2): 124–32.

CAS PubMed Статья Google Scholar

41.

Утус Э.О., Росс С.А. Пищевой селен по-разному влияет на метаболизм гомоцистеина у крыс Fisher-344 и мышей CD-1. J Nutr. 2007. 137 (5): 1132–6.

CAS PubMed Статья Google Scholar

42.

Claes L, Schmalenbach J, Herrmann M, Ölkü I, Garcia P, Histing T, et al.Гипергомоцистеинемия связана с нарушением заживления переломов у мышей. Calcif Tissue Int. 2009. 85 (1): 17–21.

CAS PubMed Статья Google Scholar

43.

Neuman JC, Albright KA, Schalinske KL. Упражнения предотвращают гипергомоцистеинемию в модели мышей с ограничением фолиевой кислоты. Nutr Res. 2013; 33 (6): 487–93.

CAS PubMed Статья Google Scholar

44.

Lam TY, Seto SW, Au ALS, Poon CCW, Li RWS, Lam HY и др. Добавка фолиевой кислоты изменяет опосредованный β-адренорецепторами липолиз in vitro у мышей с ожирением / диабетом (+ db / + db). Exp Biol Med. 2009. 234 (9): 1047–55.

CAS Статья Google Scholar

45.

Ghosh S, Sinha JK, Putcha UK, Raghunath M. Тяжелый, но не умеренный дефицит витамина B12 ухудшает липидный профиль, вызывает ожирение и приводит к неблагоприятному исходу беременности у самок мышей C57BL / 6.Передний гайковерт. 2016; 3: 1.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

46.

Юн К.Ю., Рю К.С., О Дж. М., Ким К.С., Ли К.С., Ли К.С. и др. Уровень гомоцистеина в плазме и метаболизм серных аминокислот в печени у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. Eur J Nutr. 2013. 52 (1): 127–34.

CAS PubMed Статья Google Scholar

47.

da Costa KA, Gaffney CE, Fischer LM, Zeisel SH.Дефицит холина у мышей и людей связан с повышением концентрации гомоцистеина в плазме после нагрузки метионином. Am J Clin Nutr. 2005. 81 (2): 440–4.

PubMed Статья Google Scholar

48.

Troen AM, Shea-Budgell M, Shukitt-Hale B, Smith DE, Selhub J, Rosenberg IH. Дефицит витамина B вызывает гипергомоцистеинемию и сосудистые когнитивные нарушения у мышей. PNAS. 2008. 105 (34): 12474–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

49.

Chwatko G, Boers GH, Strauss KA, Shih DM, Jakubowski H. Мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы или цистатионин-β-синтазы или диета с высоким содержанием метионина увеличивают уровни тиолактона гомоцистеина у людей и мышей. FASEB J. 2007; 21 (8): 1707–13.

CAS PubMed Статья Google Scholar

50.

Looft-Wilson RC, Ashley BS, Billig JE, Wolfert MR, Ambrecht LA, Bearden SE. Хроническая гипергомоцистеинемия, вызванная диетой, нарушает регуляцию eNOS в брыжеечных артериях мышей.Am J Physiol-Reg I. 2008; 295 (1): R59-66.

CAS Google Scholar

51.

Ван Х, Ха Л, Хуэй Х, Лин И, Хе Р., Байсяо З. Влияние прижигания на гипергомоцистеинемию и окислительный стресс, вызванные диетой с высоким содержанием метионина. На основе доказательств Compl Alt Med. 2020; 2020: 1–8.

Google Scholar

52.

Ленц С.Р., Эргер Р.А., Дайал С., Маеда Н., Малинов М.Р., Хейстад Д.Д., Фарачи FM.Фолатная зависимость гипергомоцистеинемии и сосудистой дисфункции у мышей с дефицитом цистатионин-β-синтазы. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 279 (3): H970-5.

CAS PubMed Статья Google Scholar

53.

Дайал С., Уилсон К.М., Лео Л., Арнинг Э., Боттильери Т., Ленц С.Р. Повышенная восприимчивость к артериальному тромбозу на мышиной модели гипергомоцистеинемии. Кровь. 2006. 108 (7): 2237–43.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

54.

Dayal S, Chauhan AK, Jensen M, Leo L, Lynch CM, Faraci FM, et al. Парадоксальное отсутствие протромботического фенотипа на мышиной модели тяжелой гипергомоцистеинемии. Кровь J Am Soc Hematol. 2012. 119 (13): 3176–83.

CAS Google Scholar

55.

Дайал С., Блохин И.О., Эргер Р.А., Дженсен М., Арнинг Э., Стивенс Дж. В. и др. Защитные сосудистые и сердечные эффекты индуцибельной синтазы оксида азота у мышей с гипергомоцистеинемией.PLoS ONE. 2014; 9 (9): e107734.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

56.

Tan H, Jiang X, Yang F, Li Z, Liao D, Trial J, et al. Гипергомоцистеинемия подавляет реэндотелизацию после травмы у мышей. Cardiovasc Res. 2006. 69 (1): 253–62.

CAS PubMed Статья Google Scholar

57.

Витвицкий В., Дайал С., Стейблер С., Чжоу Ю., Ван Х., Ленц С.Р. и др.Нарушения гомоцистеин-связанного окислительно-восстановительного гомеостаза на мышиной модели гипергомоцистеинемии. Am J Physiol-Reg I. 2004; 287 (1): R39-46.

CAS Google Scholar

58.

Камат А.Ф., Чаухан А.К., Кисука Дж., Доул В.С., Лоскальцо Дж., Хэнди Д.Э. и др. Повышенный уровень гомоцистеина нарушает целостность гематоэнцефалического барьера у мышей. Кровь. 2006. 107 (2): 591–3.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

59.

Девлин А.М., Сингх Р., Боттильери Т., Иннис С.М., Грин Т.Дж. Печеночный ацил-кофермент а: экспрессия холестерина ацилтрансферазы-2 снижена у мышей с гипергомоцистеинемией. J Nutr. 2010. 140 (2): 231–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

60.

Li W, Tang R, Ma F, Ouyang S, Liu Z, Wu J. Добавка фолиевой кислоты изменяет профиль метилирования ДНК и улучшает инсулинорезистентность у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жиров. J Nutr Biochem.2018; 59: 76–83.

PubMed Статья CAS Google Scholar

61.

Кипшидзе Н., Метревели Н., Ломинадзе Д., Тяги СК. Фолиевая кислота улучшает вызванное ацетилхолином вазоконстрикцию коронарных сосудов, выделенных от мышей с гипергомоцистеинемией: следствие коронарного вазоспазма. J. Cell Physiol. 2011. 226 (10): 2712–20.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

62.

Кейл К.П., Аблер Л.Л., Альтманн Х.М., Ван З., Ван П., Рике В.А. и др. Влияние диеты, обогащенной фолиевой кислотой, на функцию мочевыводящих путей у мышей, получавших тестостерон и эстрадиол. Am J Physiol Renal Physiol. 2015; 308 (12): F1431-43.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

63.

Teng YW, Cerdena I, Zeisel SH. Гомоцистеинемия у мышей с генетической недостаточностью бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансферазы не зависит от потребления фолиевой кислоты с пищей.J Nutr. 2012. 142 (11): 1964–7.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

64.

Бернард Д.Дж., Пангилинан Ф.Дж., Ченг Дж., Моллой А.М., Броди Л.С. Мыши, лишенные рецептора транскобаламина-витамина B12, CD320, страдают от анемии и репродуктивного дефицита, когда их кормят диетой с дефицитом витамина B12. Hum Mol Genet. 2018; 27 (20): 3627–40.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

65.

Zhou J, Werstuck GH, Lhoták Š, Shi YY, Tedesco V, Trigatti B, et al. Гипергомоцистеинемия, вызванная добавлением метионина, не вызывает независимо атеросклероз у мышей C57BL / 6J. FASEB J. 2008; 22 (7): 2569–78.

CAS PubMed Статья Google Scholar

66.

Хамелет Дж., Нолл К., Риполл С., Пол Дж. Л., Джанель Н., Делабар Дж. М.. Влияние гипергомоцистеинемии на протеинкиназу DYRK1A в печени мышей. Biochem Biophys Res Commun.2009. 378 (3): 673–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

67.

Aléssio AC, Santos CX, Debbas V, Oliveira LC, Haddad R, Annichino-Bizzacchi JM. Оценка легкой гипергомоцистеинемии во время развития атеросклероза у мышей с дефицитом аполипопротеина E и нормальных мышей. Опыт Мол Патол. 2011; 90 (1): 45–50.

PubMed Статья CAS Google Scholar

68.

Рухи Дж., Канг Б., Бернард Д., Беджа Д., Дитц Х.С., Броди ЛК. Умеренно повышенный уровень гомоцистеина не способствует развитию аневризмы грудной аорты у мышей. J Nutr. 2017; 147 (7): 1290–5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

69.

Минами С., Миура К., Ишиока М., Моримото Н., Исода Н., Ямамото Н. и др. Прием добавок гомоцистеина облегчает стеатогепатит, вызванный дефицитом холина у мышей.Hepatol Res. 2019; 49 (2): 189–200.

CAS PubMed Статья Google Scholar

70.

Wu L, Zhou X, Li T, He J, Huang L, Ouyang Z и др. Улучшенная экспрессия Sp1 и бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансферазы и клиренс гомоцистеина участвуют в влиянии цинка на окислительный стресс у мышей, предварительно получавших диету с высоким содержанием жиров. Biol Trace Elem Res. 2018; 184 (2): 436–41.

CAS PubMed Статья Google Scholar

71.

Prieur EA, Pjetri E, Zeisel SH, Jadavji NM. Уменьшение объема мозга и нарушение памяти у мышей с нокаутом бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансферазы. Appl Physiol Nutr Metab. 2017; 42 (11): 1228–31.

CAS PubMed Статья Google Scholar

72.

Ai Y, Sun Z, Peng C, Liu L, Xiao X, Li J. Гомоцистеин вызывает стеатоз печени, включающий стрессовую реакцию ER у мышей, получавших диету с высоким содержанием метионина. Питательные вещества. 2017; 9 (4): 346.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

73.

Sim WC, Yin HQ, Choi HS, Choi YJ, Kwak HC, Kim SK и др. Добавка L-серина ослабляет алкогольную жировую дистрофию печени за счет усиления метаболизма гомоцистеина у мышей и крыс. J Nutr. 2015; 145 (2): 260–7.

PubMed Статья CAS Google Scholar

74.

Borowczyk K, Tisończyk J, Jakubowski H. Метаболизм и нейротоксичность тиолактона гомоцистеина у мышей: защитная роль блеомицин гидролазы. Аминокислоты. 2012. 43 (3): 1339–48.

CAS PubMed Статья Google Scholar

75.

Berge RK, Bjørndal B, Strand E, Bohov P, Lindquist C, Nordrehaug JE, et al. Тетрадецилтиопропионовая кислота вызывает дисфункцию митохондрий печени и стеатоз, сопровождающиеся повышенным уровнем гомоцистеина в плазме у мышей. Lipids Health Dis. 2016; 15 (1): 1–16.

Артикул CAS Google Scholar

76.

Jacovina AT, Deora AB, Ling Q, Broekman MJ, Almeida D, Greenberg CB и др.Гомоцистеин подавляет неоангиогенез у мышей за счет блокады аннексин А2-зависимого фибринолиза. J Clin исследования. 2009. 119 (11): 3384–94.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

77.

Цинно П., Мотта В., Гуантарио Б., Нателла Ф., Розелли М., Белло С. и др. Добавление молочных матриц влияет на уровень гомоцистеина и состав кишечной микробиоты мышей с гипергомоцистеинемией. Eur J Nutr. 2020; 59 (1): 345–58.

PubMed Статья Google Scholar

78.

Шинохара М., Джи С., Капловиц Н. Различия в экспрессии бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы, стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума и повреждении печени между мышами, получавшими алкоголь, и крысами. Гепатология. 2010. 51 (3): 796–805.

CAS PubMed Статья Google Scholar

79.

Teng YW, Mehedint MG, Garrow TA, Zeisel SH.Делеция бетаин-гомоцистеин-S-метилтрансферазы у мышей нарушает метаболизм холина и 1-углерода, что приводит к ожирению печени и гепатоцеллюлярной карциноме. J Biol Chem. 2011. 286 (42): 36258–67.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

80.

Jakubowski H, Perła-Kaján J, Finnell RH, Cabrera RM, Wang H, Gupta S, et al. Генетические нарушения или нарушения питания в метаболизме гомоцистеина или фолиевой кислоты усиливают N-гомоцистеинилирование белка у мышей.FASEB J. 2009; 23 (6): 1721–7.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

81.

Тран П., Хиу-Тим Ф, Фросст П., Люсье-Какан С., Бэгли П., Селхуб Дж. И др. Мышь с курчавым хвостом (CT), животная модель дефектов нервной трубки, демонстрирует измененный метаболизм гомоцистеина без чувствительности к фолиевой кислоте или дефекта Mthfr. Mol Genet Metabol. 2002. 76 (4): 297–304.

CAS Статья Google Scholar

82.

Maclean KN, Jiang H, Greiner LS, Allen RH, Stabler SP. Долгосрочная терапия бетаином на мышиной модели гомоцистинурии с дефицитом цистатионин-бета-синтазы: снижение эффективности с течением времени свидетельствует о значительном пороговом эффекте между повышенным уровнем гомоцистеина и риском тромбоза. Mol Genet Metabol. 2012; 105 (3): 395–403.

CAS Статья Google Scholar

83.

Sood HS, Hunt MJ, Tyagi SC. Пролифератор пероксисом улучшает эндотелиальную дисфункцию на мышиной модели гипергомоцистеинемии.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003; 284 (2): Л333-41.

CAS PubMed Статья Google Scholar

84.

Suszyńska-Zajczyk J, Jakubowski H. Параоксоназа 1 и диетическая гипергомоцистеинемия модулируют экспрессию белков мыши, участвующих в гомеостазе печени. Acta Biochim Pol. 2014. 61 (4): 815–23.

PubMed Статья Google Scholar

85.

Suszyńska-Zajczyk J, Wróblewski J, Utyro O, uczak M, Marczak Ł, Jakubowski H.Блеомицин гидролаза и гипергомоцистеинемия модулируют экспрессию белков мыши, участвующих в гомеостазе печени. Аминокислоты. 2014; 46 (6): 1471–80.

PubMed Статья CAS Google Scholar

86.

Suszyńska-Zajczyk J, uczak M, Marczak Ł, Jakubowski H. Гипергомоцистеинемия и блеомицингидролаза модулируют экспрессию белков мозга мыши, участвующих в нейродегенерации. J. Alzheimer’s Dis. 2014. 40 (3): 713–26.

Артикул CAS Google Scholar

87.

Suszyńska-Zajczyk J, Utyro O, Jakubowski H. Гипергомоцистеинемия, вызванная метионином, и дефицит блеомицингидролазы изменяют экспрессию белков почек мыши, участвующих в заболевании почек. Mol Genet Metabol. 2014; 112 (4): 339–46.

Артикул CAS Google Scholar

88.

Suszyńska-Zajczyk J, Sikora M, Jakubowski H. Дефицит параоксоназы 1 и гипергомоцистеинемия изменяют экспрессию белков почек мыши, участвующих в заболевании почек.Mol Genet Metabol. 2014. 113 (3): 200–6.

Артикул CAS Google Scholar

89.

Эйблс Г.П., Уаттара А., Хэмптон Т.Г., Кук Д., Перодин Ф., Оги И. и др. Ограничение диетического метионина у мышей вызывает адаптивный сердечно-сосудистый ответ на гипергомоцистеинемию. Sci Rep. 2015; 5 (1): 1–10.

Артикул CAS Google Scholar

90.

Zhang JW, Yan R, Tang YS, Guo YZ, Chang Y, Jing L, et al.Аутофагия и апоптоз, вызванные гипергомоцистеинемией, с подавлением активности волосатого энхансера расщепления 1/5 в корковых нейронах мышей. Int J Immunopathol Pharmacol. 2017; 30 (4): 371–82.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

91.

Xiaoling Y, Li Z, ShuQiang L, Shengchao M, Anning Y, Ning D, et al. Гипергомоцистеинемия у мышей ApoE — / — приводит к сверхэкспрессии энхансера гомолога 2 zeste посредством регуляции miR-92a.PLoS ONE. 2016; 11 (12): e0167744.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

92.

de Rezende MM, D’Almeida V. Центральные и системные ответы на индуцированную метионином гипергомоцистеинемию у мышей. PLoS ONE. 2014; 9 (8): e105704.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

93.

Маллик А.Е., Заид У.Б., Атанассиоус С.Н., Ленц С.Р., Ратледж Дж. К., Саймонс Дж. Д..Гипергомоцистеинемия увеличивает артериальную проницаемость и жесткость у мышей. A J Physiol-Reg I. 2006; 291 (5): R1349-54.

CAS Google Scholar

94.

Девлин А.М., Боттильери Т., Доманн Ф.Е., Ленц С.Р. Тканеспецифические изменения метилирования и экспрессии h29 у мышей с гипергомоцистеинемией. J Biol Chem. 2005. 280 (27): 25506–11.

CAS PubMed Статья Google Scholar

95.

Бехера Дж., Джордж А.К., Вур М.Дж., Тяги С.К., Тяги Н. Сероводород эпигенетически снижает потерю костной массы за счет регуляции OPG / RANKL во время гипергомоцистеинемии у мышей. Кость. 2018; 114: 90–108.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

96.

Девлин А.М., Сингх Р., Уэйд Р.Э., Иннис С.М., Боттильери Т., Ленц С.Р. Гиперметилирование Fads2 и изменение метаболизма жирных кислот и фосфолипидов в печени у мышей с гипергомоцистеинемией.J Biol Chem. 2007. 282 (51): 37082–90.

CAS PubMed Статья Google Scholar

97.

Sudduth TL, Weekman EM, Brothers HM, Braun K, Wilcock DM. Отложение β-амилоида смещается в сосудистую сеть, и ухудшение памяти усугубляется, когда у трансгенных мышей APP / PS1 индуцируется гипергомоцистеинемия. Alzheimer’s Res Ther. 2014; 6 (3): 1–11.

Артикул CAS Google Scholar

98.

Chen M, Zhou C, Xu H, Zhang T, Wu B. Хронофармакологическое нацеливание на Rev-erbα пуэрарином облегчает гипергомоцистеинемию у мышей. Biomed Pharmacother. 2020. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.109936.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

99.

Sulistyoningrum DC, Singh R, Devlin AM. Эпигенетическая регуляция экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в аорте мышей с гипергомоцистеинемией.Эпигенетика. 2012; 7 (5): 514–21.

CAS PubMed Статья Google Scholar

100.

Wang J, Jiang Y, Yang A, Sun W, Ma C, Ma S и др. Вызванное гипергомоцистеинемией метилирование ДНК промотора хемоаттрактантного протеина-1 моноцитов под действием ядерного фактора-jB / ДНК-метилтрансферазы 1 у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Биоресурсы в открытом доступе. 2013. 2 (2): 118–27.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

101.

Сонг Ю.С., Розенфельд М.Э. Гипергомоцистеинемия, индуцированная метионином, способствует генерации супероксид-аниона и активации NF κ B в перитонеальных макрофагах мышей C57BL / 6. J Med Food. 2004. 7 (2): 229–34.

PubMed Статья Google Scholar

102.

Xu F, Sudo Y, Sanechika S, Yamashita J, Shimaguchi S, Honda SI и др. Нарушение метаболизма биоптерина и фолиевой кислоты у мышей с дефицитом Qdpr. FEBS Lett. 2014. 588 (21): 3924–31.

CAS PubMed Статья Google Scholar

103.

Денни К.Дж., Келли К.Ф., Кумар В., Уитхэм К.Л., Кабрера Р.М., Финнелл Р.Х. и др. Аутоантитела против гомоцистеинилированного белка на мышиной модели дефектов нервной трубки, вызванных дефицитом фолиевой кислоты. Врожденные дефекты Res Part A Clin Mol Teratol. 2016; 106 (3): 201–7.

CAS Статья Google Scholar

104.

Liu Z, Choi SW, Crott JW, Keyes MK, Jang H, Smith DE, et al. Умеренное истощение диетического фолата в сочетании с другими витаминами группы B изменяет несколько компонентов пути Wnt в толстой кишке мышей.J Nutr. 2007. 137 (12): 2701–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

105.

Padmanabhan N, Menelaou K, Gao J, Anderson A, Blake GE, Li T, et al. Аномальный метаболизм фолиевой кислоты вызывает гематологические дефекты у мышей в зависимости от возраста, пола и происхождения. J Physiol. 2018; 596 (18): 4341–60.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

106.

Эрнест С., Кристенсен Б., Гилфикс Б.М., Мамер О.А., Хосак А., Родье М. и др. Генетический и молекулярный контроль метаболизма фолиевой кислоты и гомоцистеина у мутантных мышей. Мамм Геном. 2002. 13 (5): 259–67.

CAS PubMed Статья Google Scholar

107.

Копп М., Мориссет Р., Рычлик М. Характеристика и взаимосвязь одноуглеродных метаболитов в тканях, эритроцитах и плазме у мышей с дефицитом фолиевой кислоты, вызванным диетой.Питательные вещества. 2017; 9 (5): 462.

PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

108.

Jiang H, Hurt KJ, Breen K, Stabler SP, Allen RH, Orlicky DJ, et al. Половая дисрегуляция окисления цистеина и циклов метионина и фолиевой кислоты у самок мышей без цистатионин-гамма-лиазы: случайная модель ловушки метилфолата. Биол Открытый. 2015; 4 (9): 1154–62.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

109.

Jadavji NM, Deng L, Malysheva O, Caudill MA, Rozen R. Дефицит MTHFR или пониженное потребление фолиевой кислоты или холина у беременных мышей приводит к нарушению кратковременной памяти и увеличению апоптоза в гиппокампе потомства дикого типа. Неврология. 2015; 300: 1–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

110.

Schaevitz LR, Picker JD, Rana J, Kolodny NH, Shane B, Berger-Sweeney JE, et al. Дефицит глутаматкарбоксипептидазы II и фолиевой кислоты приводит к взаимной защите от когнитивных и социальных дефицитов у мышей: последствия для нарушений нервного развития.Dev Neurobiol. 2012. 72 (6): 891–905.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

111.

Challet E, Dumont S, Mehdi MK, Allemann C, Bousser T., Gourmelen S, et al. Подобные старению циркадные нарушения у мышей с дефицитом фолиевой кислоты. Neurobiol Aging. 2013; 34 (6): 1589–98.

CAS PubMed Статья Google Scholar

112.

Miszewski SG, Trott JF, Berryhill GE, Tat L, Green R, Borowsky AD, et al.Дефицит фолиевой кислоты подавляет развитие молочной железы и связанных с ней лимфатических сосудов у мышей fvb. J Nutr. 2020; 150 (8): 2120–30.

PubMed Статья Google Scholar

113.

Госпе С.М. младший, Гитцен Д.В., Саммерс П.Дж., Лунетта Дж. М., Миллер Дж. В., Селхуб Дж. И др. Поведенческие и нейрохимические изменения у мышей с дефицитом фолиевой кислоты. Physiol Behav. 1995. 58 (5): 935–41.

CAS PubMed Статья Google Scholar

114.

Cavallaro RA, Fuso A, Nicolia V, Scarpa S. S-аденозилметионин предотвращает окислительный стресс и модулирует метаболизм глутатиона у мышей TgCRND8, получавших диету с дефицитом витамина B. J. Alzheimer’s Dis. 2010. 20 (4): 997–1002.

CAS Статья Google Scholar

115.

Эрнест С., Хосак А., О’Брайен В.Е., Розенблатт Д.С., Надо Дж. Х. Уровни гомоцистеина у мышей A / J и C57BL / 6J: генетические, диетические, половые и родительские эффекты. Physiol Genomics.2005. 21 (3): 404–10.

CAS PubMed Статья Google Scholar

116.

Zhang J, Handy DE, Wang Y, Bouchard G, Selhub J, Loscalzo J, et al. Гипергомоцистеинемия, вызванная триметилированием фосфатидилэтаноламина в печени во время холелитогенеза холестерина у инбредных мышей. Гепатология. 2011. 54 (2): 697–706.

CAS PubMed Статья Google Scholar

117.

Погрибный И.П., Кутанзи К., Мельник С., де Конти А, Трындяк В., Монтгомери Б. и др. Штамм-зависимая дисрегуляция одноуглеродного метаболизма у самцов мышей связана с повреждением печени, вызванным дефицитом холина и фолиевой кислоты. FASEB J. 2013; 27 (6): 2233–43.

CAS PubMed Статья Google Scholar

118.

Knock E, Deng L, Wu Q, Lawrance AK, Wang XL, Rozen R. Штаммы мышей подчеркивают роль повреждения ДНК в неоплазии, вызванной низким содержанием фолиевой кислоты в пище.J Nutr. 2008. 138 (4): 653–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

119.

Джейкобс Р.Л., Стед Л.М., Девлин С., Табас И., Броснан М.Э., Броснан Дж. Т. и др. Физиологическая регуляция метилирования фосфолипидов изменяет гомоцистеин плазмы у мышей. J Biol Chem. 2005. 280 (31): 28299–305.

CAS PubMed Статья Google Scholar

120.

Choumenkovitch SF, Selhub J, Bagley PJ, Maeda N, Nadeau MR, Smith DE, et al.У мышей с нокаутом цистатионин-β-синтазы повышение общего гомоцистеина в плазме увеличивает тканевый S-аденозилгомоцистеин, но ответы S-аденозилметионина и метилирования ДНК тканеспецифичны. J Nutr. 2002. 132 (8): 2157–60.

CAS PubMed Статья Google Scholar

121.

Santiard-Baron D, Aupetit J, Janel N. Уровни гомоцистеина в плазме не увеличиваются в мышиных моделях болезни Альцгеймера. Neurosci Res.2005. 53 (4): 447–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

122.

Chassé JF, Santiard-Baron D, Vayssettes C, Chabli A, Aupetit J, Maeda N, et al. Измененная экспрессия генов в печени на мышиной модели гипергомоцистеинемии. J Biol Chem. 2003. 278 (34): 31504–11.

PubMed Статья CAS Google Scholar

123.

Роберт К., Маурин Н., Ледру А., Делабар Дж., Джанель Н.Гиперкератоз у мышей с дефицитом цистатионин-бета-синтазы: модель гипергомоцистеинемии на животных. Anat Rec, Часть A. 2004; 280 (2): 1072–6.

Артикул CAS Google Scholar

124.

Роберт К., Сантьяр-Барон Д., Шассе Дж. Ф., Пали Е., Апетит Дж., Камун П. и др. Нейрональный путь SAPK / JNK изменен в мышиной модели гипергомоцистеинемии. J Neurochem. 2004. 89 (1): 33–43.

CAS PubMed Статья Google Scholar

125.

Eberhardt RT, Forgione MA, Cap A, Leopold JA, Rudd MA, Trolliet M, et al. Эндотелиальная дисфункция на мышиной модели легкой гипергомоцистной (е) инемии. J Clin исследования. 2000. 106 (4): 483–91.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

126.

Hamelet J, Demuth K, Paul JL, Delabar JM, Janel N. Гипергомоцистеинемия из-за дефицита цистатионин-бета-синтазы вызывает нарушение регуляции генов, участвующих в гомеостазе липидов печени у мышей.J Hepatol. 2007. 46 (1): 151–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

127.

Пауэрс Р. У., Гэндли Р. Э., Лайкинс Д. Л., Робертс Дж. М.. Умеренная гипергомоцистеинемия снижает эндотелиально-зависимую вазорелаксацию у беременных, но не у небеременных мышей. Гипертония. 2004. 44 (3): 327–33.

CAS PubMed Статья Google Scholar

128.

Эрнест С., Картер М., Шао Х., Хосак А., Лернер Н., Кольменарес С. и др.Параллельные изменения в профилях метаболитов и экспрессии у мутантных мышей с кривым хвостом и мышей дикого типа с пониженным содержанием фолиевой кислоты. Hum Mol Genet. 2006. 15 (23): 3387–93.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Гипергомоцистеинемия предсказывает снижение функции почек: проспективное исследование у взрослых с артериальной гипертензией

Coresh, J. et al. Распространенность хронической болезни почек в США. JAMA 298, 2038–2047 (2007).

CAS Статья Google Scholar

Zhang, Q.Л. и Ротенбахер, Д. Распространенность хронической болезни почек в популяционных исследованиях: систематический обзор. BMC Public Health 8, 117 (2008).

Артикул Google Scholar

Zhang, L. et al. Распространенность хронической болезни почек в Китае: кросс-секционное исследование. Ланцет 379, 815–822 (2012).

Артикул Google Scholar

Hsu, C.Y., McCulloch, C.Э., Дарбинян, Дж., Го, А. С. и Ирибаррен, С. Повышенное артериальное давление и риск терминальной стадии почечной недостаточности у субъектов без исходного заболевания почек. Arch Intern Med 165, 923–928 (2005).

Артикул Google Scholar

Tozawa, M. et al. Артериальное давление позволяет прогнозировать риск развития терминальной стадии почечной недостаточности у мужчин и женщин. Гипертония 41, 1341–1345 (2003).

CAS Статья Google Scholar

Клаг, М.J. et al. Артериальное давление и терминальная стадия почечной недостаточности у мужчин. N Engl J Med 334, 13–18 (1996).

CAS Статья Google Scholar

Ninomiya, T. et al. Гипергомоцистеинемия и развитие хронической болезни почек в общей популяции: исследование Хисаямы. Am J Kidney Dis 44, 437–445 (2004).

Артикул Google Scholar

Fox, C. S. et al.Мульти-маркерный подход к прогнозированию случаев ХБП и микроальбуминурии. J Am Soc Nephrol 21, 2143–2149 (2010).

CAS Статья Google Scholar

Shastry, S., Ingram, A.J., Scholey, J. W. & James, L.R. Гомоцистеин вызывает апоптоз мезангиальных клеток посредством активации p38-митоген-активируемой протеинкиназы. Kidney Int 71, 304–311 (2007).

CAS Статья Google Scholar

Йи, Ф.и другие. Ингибирование пути передачи сигналов церамид-редокс блокирует повреждение клубочков у крыс с гипергомоцистеинемией. Kidney Int 70, 88–96 (2006).

CAS Статья Google Scholar

Sethi, A. S., Lees, D. M., Douthwaite, J. A., Dawnay, A. B. & Corder, R. Индуцированное гомоцистеином высвобождение эндотелина-1 зависит от гипергликемии и продукции активных форм кислорода в эндотелиальных клетках аорты крупного рогатого скота. J Vasc Res 43, 175–183 (2006).

CAS Статья Google Scholar

Йи, Ф. и Ли, П. Л. Механизмы индуцированного гомоцистеином гломерулярного повреждения и склероза. Am J Nephrol 28, 254–264 (2008).

CAS Статья Google Scholar

Ли, М. Э. и Ван, Х. Гомоцистеин и гипометилирование. Новая связь с сосудистыми заболеваниями. Trends Cardiovasc Med 9, 49–54 (1999).

CAS Статья Google Scholar

Марти, Ф.и другие. Гипергомоцистеинемия независимо связана с альбуминурией в популяционном исследовании CoLaus. BMC Public Health 11, 733 (2011).

CAS Статья Google Scholar

Jager, A. et al. Уровни гомоцистеина в сыворотке связаны с развитием (микро) альбуминурии: исследование Хорна. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21, 74–81 (2001).

CAS Статья Google Scholar

Чен, Н.C. et al. Регуляция метаболизма и метилирования гомоцистеина в тканях человека и мыши. FASEB J 24, 2804–2817 (2010).

ADS CAS Статья Google Scholar

Frosst, P. et al. Кандидат в генетический фактор риска сосудистых заболеваний: распространенная мутация метилентетрагидрофолатредуктазы. Нат Генет 10, 111–113 (1995).

CAS Статья Google Scholar

Штампфер, М.J. & Malinow, M. R. Может ли снижение уровня гомоцистеина снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний? N Engl J Med 332, 328–329 (1995).

CAS Статья Google Scholar

Римм, Э. Б. и др. Фолиевая кислота и витамин B6 из диеты и пищевых добавок в отношении риска ишемической болезни сердца у женщин. JAMA 279, 359–364 (1998).

ADS CAS Статья Google Scholar

Гао, Ю.и другие. Распространенность гипертонии в Китае: перекрестное исследование. PLoS One 8, e65938 (2013).

ADS CAS Статья Google Scholar

Hao, L. et al. Высокая распространенность гипергомоцистеинемии у взрослых китайцев связана с низким уровнем фолиевой кислоты, витамина B-12 и витамина B-6. J Nutr 137, 407–413 (2007).

CAS Статья Google Scholar

Хао, Л.и другие. Географические, сезонные и гендерные различия в статусе фолиевой кислоты у взрослых китайцев. J Nutr 133, 3630–3635 (2003).

CAS Статья Google Scholar

Ботто, Л. Д. и Янг, К. Варианты гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы и врожденные аномалии: обзор HuGE. Am J Epidemiol 151, 862–877 (2000).

CAS Статья Google Scholar

Хо, Ю.и другие. Эффективность терапии фолиевой кислотой в первичной профилактике инсульта у взрослых с артериальной гипертензией в Китае: рандомизированное клиническое исследование CSPPT. JAMA 313, 1325–1335 (2015).

CAS Статья Google Scholar

Veeranna, V. et al. Гомоцистеин и реклассификация риска сердечно-сосудистых заболеваний. J Am Coll Cardiol 58, 1025–1033 (2011).

CAS Статья Google Scholar

Канг, С.С., Вонг, П. В. и Малинов, М. Р. Гипергомоцистная (е) инемия как фактор риска окклюзионных сосудистых заболеваний. Annu Rev Nutr 12, 279–298 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Stanger, O. et al. Клиническое использование и рациональное лечение гомоцистеина, фолиевой кислоты и витаминов группы В при сердечно-сосудистых и тромботических заболеваниях. З Кардиол 93, 439–453 (2004).

CAS Статья Google Scholar

Тофиги, А., Маркович, Д. и Овбиагеле, Б. Выраженная связь повышенного уровня гомоцистеина в сыворотке с инсультом в подгруппах людей: общенациональное исследование. J Neurol Sci 298, 153–157 (2010).

CAS Статья Google Scholar

Bostom, A.G. et al. Уровни общего гомоцистеина в плазме без еды и частота инсультов у пожилых людей: исследование Framingham. Ann Intern Med 131, 352–355 (1999).

CAS Статья Google Scholar

Боуши, К.Дж., Бересфорд, С. А., Оменн, Г. С. и Мотульски, А. Г. Количественная оценка гомоцистеина в плазме как фактора риска сосудистых заболеваний. Вероятные преимущества увеличения потребления фолиевой кислоты. JAMA 274, 1049–1057 (1995).

CAS Статья Google Scholar

Малинов, М. Р., Ньето, Ф. Дж., Шкло, М., Чамблесс, Л. Э. и Бонд, Г. Утолщение интимы-медиальной стенки сонной артерии и гомоциста (е) плазмы у взрослых бессимптомных.Риск атеросклероза в исследовании сообществ. Тираж 87, 1107–1113 (1993).

CAS Статья Google Scholar

Nygard, O. et al. Уровни гомоцистеина в плазме и смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца. N Engl J Med 337, 230–236 (1997).

CAS Статья Google Scholar

Wilcken, D. E. & Wilcken, B. Естественная история сосудистых заболеваний при гомоцистинурии и эффекты лечения.J Inherit Metab Dis 20, 295–300 (1997).

CAS Статья Google Scholar

ден Хейер, М., Розендал, Ф. Р., Блом, Х. Дж., Герритс, В. Б. и Бос, Г. М. Гипергомоцистеинемия и венозный тромбоз: метаанализ. Thromb Haemost 80, 874–877 (1998).

CAS Статья Google Scholar

Wald, D. S., Law, M. & Morris, J. K. Гомоцистеин и сердечно-сосудистые заболевания: данные метаанализа о причинной связи.BMJ 325, 1202 (2002).

Артикул Google Scholar

Wang, X. et al. Эффективность добавок фолиевой кислоты в профилактике инсульта: метаанализ. Ланцет 369, 1876–1882 (2007).

CAS Статья Google Scholar

Jiang, X. et al. Гипергомоцистинемия нарушает функцию эндотелия и активность eNOS через активацию PKC. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25, 2515–2521 (2005).

CAS Статья Google Scholar

Jamaluddin, M. D. et al. Гомоцистеин подавляет рост эндотелиальных клеток за счет гипометилирования ДНК гена циклина А. Кровь 110, 3648–3655 (2007).

CAS Статья Google Scholar

Cheng, Z., Yang, X. & Wang, H. Гипергомоцистеинемия и эндотелиальная дисфункция. Curr Hypertens Rev 5, 158–165 (2009).

CAS Статья Google Scholar

Qin, X. et al. Снижающая уровень гомоцистеина терапия фолиевой кислотой эффективна в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с заболеванием почек: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Clin Nutr 32, 722–727 (2013).

CAS Статья Google Scholar

Levey, A. S. et al. Выражение модификации диеты в уравнении исследования почечной недостаточности для оценки скорости клубочковой фильтрации со стандартизованными значениями креатинина в сыворотке.Clin Chem 53, 766–772 (2007).

CAS Статья Google Scholar

Junge, W., Wilke, B., Halabi, A. & Klein, G. Определение референсных интервалов для сывороточного креатинина, экскреции креатинина и клиренса креатинина с помощью ферментативного и модифицированного метода Джаффе. Clin Chim Acta 344, 137–148 (2004).

CAS Статья Google Scholar

Леви, А.S. et al. Новое уравнение для оценки скорости клубочковой фильтрации. Ann Intern Med 150, 604–612 (2009).

Артикул Google Scholar

Madero, M. et al. Связь артериальной ригидности с заболеванием почек и снижением функции почек: исследование Health ABC. Clin J Am Soc Nephrol 8, 424–433 (2013).

Артикул Google Scholar

Ford, E. S. и Bowman, B.A. Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах, расовая принадлежность и образование: результаты третьего Национального исследования здоровья и питания. Am J Clin Nutr 69, 476–481 (1999).

CAS Статья Google Scholar

Низкие дозы фолиевой кислоты снижают уровень гомоцистеина в плазме у женщин детородного возраста | QJM: Международный медицинский журнал

Аннотация

Предпосылки : Текущие клинические испытания изучают, снижает ли снижение уровня гомоцистеина в плазме риск сосудистых заболеваний.Если это так, вероятным результатом будет обогащение продуктов питания фолиевой кислотой, и по соображениям безопасности, скорее всего, будут предпочтительны неоптимальные количества. До получения результатов этих исследований необходимы исследования по подбору доз, чтобы установить преимущества и риски потребления фолиевой кислоты в самом широком диапазоне потребления, с которым можно столкнуться.

Цель : найти самую низкую дозу фолиевой кислоты, которая эффективно снижает уровень гомоцистеина в плазме у женщин в пременопаузе.

Дизайн : двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

Методы : Женщинам детородного возраста ( n = 95) случайным образом назначали 0, 100, 200 или 400 мкг фолиевой кислоты в день. Фолат эритроцитов и гомоцистеин в плазме измеряли на исходном уровне и после 10 недель приема добавок.

Результаты : Медианные уровни фолиевой кислоты в эритроцитах значительно увеличились в группах, получавших 200 мкг ( p = 0,0001) и 400 мкг ( p = 0,0001); но не в плацебо (0 мкг) ( p = 0,25) или 100 мкг ( p = 0.5) группы. Только группы 200 мкг и 400 мкг показали значительное снижение гомоцистеина в плазме ( p = 0,04 и p = 0,0008, соответственно). Однако, когда субъекты, у которых исходный уровень гомоцистеина в плазме был <8 мкмоль / л (уже оптимально низкий), были исключены из анализа, наблюдалось значительное снижение гомоцистеина в плазме во всех трех группах лечения, но не в группе плацебо.

Обсуждение : В этой подгруппе населения низкие дозы фолиевой кислоты значительно снижают уровень гомоцистеина в плазме.Этого можно было безопасно достичь за счет фортификации.

Введение

Повышенный уровень гомоцистеина в плазме (tHcy) был связан с хроническим заболеванием сосудистой сети, включая болезнь периферических сосудов, цереброваскулярную болезнь и ишемическую болезнь сердца, ^1– ³, а также когнитивные заболевания. ⁴ Новые данные также предполагают связь повышенного уровня гомоцистеина в плазме с состояниями, влияющими на сосудистую систему во время беременности, такими как преэклампсия.⁵ Несколько интервенционных исследований подтвердили, что фолиевая кислота снижает уровень гомоцистеина. ^6– ⁹ В настоящее время проводятся крупные рандомизированные клинические испытания, чтобы определить, могут ли добавки фолиевой кислоты уменьшить сердечно-сосудистые события за счет снижения уровня гомоцистеина в плазме. В эти профилактические испытания включаются пациенты с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Риск рецидива достаточно высок, чтобы оправдать использование фармакологических доз фолиевой кислоты; низкие дозы могут быть недостаточными, а требование высокой эффективности перевешивает остаточные проблемы безопасности.

Одно из этих испытаний уже продемонстрировало значительное снижение частоты рестеноза после коронарной ангиопластики. ¹⁰ Если этот результат подтвердится, органам общественного здравоохранения может быть представлена ситуация относительно снижения уровня гомоцистеина, аналогичная той, которая произошла 10 лет назад в связи с добавлением фолиевой кислоты для предотвращения дефектов нервной трубки. В то время женщины из группы высокого риска были задействованы в рандомизированных исследованиях, чтобы определить влияние приема высоких доз фолиевой кислоты на рецидив дефектов нервной трубки.Явная демонстрация защитного эффекта поставила перед общественным здравоохранением дилемму. Исследования по подбору доз стали неэтичными, и политикам общественного здравоохранения приходилось полагаться на исторические данные небольших или нерандомизированных исследований, чтобы помочь им выбрать безопасный, но эффективный уровень фолиевой кислоты для рекомендации в качестве основной стратегии для женщин, способных забеременеть. Точно так же положительные результаты текущих клинических испытаний предоставят значительный потенциал для снижения бремени хронических заболеваний в развитых странах, и на разработчиков политики в области общественного здравоохранения будет оказано значительное давление с целью увеличения количества фолиевой кислоты в пищевых продуктах.Поэтому крайне важно определить самую низкую эффективную дозу фолиевой кислоты для снижения уровня гомоцистеина до результатов клинических испытаний.

На сегодняшний день только три исследования по подбору доз рассматривали эффект снижения гомоцистеина очень низких доз фолиевой кислоты. ^6, ^8, ⁹ В них были включены пожилые люди, ⁹ пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ⁸ или не были рандомизированы. ⁶ Два дополнительных рандомизированных исследования изучали влияние употребления злаков, обогащенных низким уровнем фолиевой кислоты.^11, ¹² Недавно было высказано предположение, что эффективность фолиевой кислоты может варьироваться в зависимости от возраста, пола и т. Д. Таким образом, полная картина появится только после исследований различных слоев населения. Женщины детородного возраста — важная группа, которую следует учитывать при разработке рекомендаций не только из-за эффективности фолиевой кислоты в предотвращении дефектов нервной трубки (которые, как известно, не опосредуются снижением уровня гомоцистеина), но также из-за недавних отчетов. связь повышенного уровня гомоцистеина в плазме с увеличением частоты преэклампсии и других неблагоприятных исходов беременности.^5, ¹³ Ранее мы продемонстрировали, что низкие дозы фолиевой кислоты могут значительно повысить уровень фолиевой кислоты у таких женщин ¹⁴ и, следовательно, предположительно снизить уровни гомоцистеина в плазме. Мы исследовали, могут ли дозы фолиевой кислоты всего лишь 100 мкг снизить уровень гомоцистеина в плазме у женщин детородного возраста.

Методы

Протокол

Это было двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, одобренное комитетом по этике исследований Женской больницы Кумб, Дублин.О методах исследования ранее сообщалось в исследовании, в котором оценивалась способность добавок фолиевой кислоты в течение шестимесячного периода повышать уровень фолиевой кислоты для защиты от дефектов нервной трубки. ¹⁴ Все работницы больницы были приглашены на обследование на определение уровня фолиевой кислоты в эритроцитах (RCF). Из 396 сотрудников-женщин в нем приняли участие 323 женщины. Приглашение к участию в интервенционном исследовании было направлено на основании результатов скрининга уровня фолиевой кислоты в эритроцитах.Четырнадцать женщин, у которых RCF была ниже 150 мкг / л, были признаны клинически недостаточными и исключены. Мы исключили 137 женщин с RCF> 400 мкг / л, поскольку RCF> 400 мкг / л считается отражением адекватного статуса фолиевой кислоты. Таким образом, 172 женщины, у которых RCF составляла 150–400 мкг / л, могли быть рандомизированы между четырьмя исследовательскими группами (рис. 1). Это были все женщины, работающие в больнице, и представляли все работающее население. Средний возраст участников — 33 года.8 ± 9,1 года (среднее ± стандартное отклонение). Письменное согласие было получено от всех участников.

Рисунок 1.

Назначение

Рандомизация была достигнута с использованием присвоения случайных чисел в соответствии с ранжированными значениями фолиевой кислоты эритроцитов (RCF), чтобы гарантировать аналогичное распределение значений скрининга среди четырех групп. После рандомизации у всех участников был взят исходный образец крови.Поскольку низкий уровень витамина B12 мог повлиять на способность фолиевой кислоты снижать гомоцистеин в плазме, у участников исследования были измерены исходные уровни витамина B12 и метилмалоновой кислоты в плазме. Участники получали таблетки фолиевой кислоты по 0, 100, 200 или 400 мкг один раз в день.

Ослепление

Диспенсеры для таблеток с синей, зеленой, желтой и красной маркировкой располагались в кафетерии больницы. Каждого участника попросили принимать по одной таблетке из назначенного дозатора каждый день.Все таблетки выглядели идентичными, и их нужно было принимать во время еды. Участник показал соответствие, подписав лист с датой и цветовой кодировкой. Эти листы менялись каждые три дня, чтобы предотвратить многократную регистрацию соответствия. На нерабочие дни были предоставлены дополнительные планшеты и листы соответствия. Перед началом исследования был семидневный вводный период плацебо, чтобы контролировать как соблюдение режима приема таблеток, так и соблюдение дозаторов с правильной цветовой кодировкой для их группы лечения.Женщины, которые не соблюдали правила в течение этого подготовительного периода, были исключены из исследования. Соблюдение требований контролировалось на протяжении всего исследования. Хорошая комплаентность была определена как прием не менее пяти таблеток в неделю. С участниками, соблюдение которых было ниже указанного, связались и призвали подчиниться. Женщины были исключены из исследования, если они прекратили прием таблеток, решили забеременеть, принимали таблетки, не входящие в исследование, увеличили потребление фолиевой кислоты в течение испытательного периода или принимали лекарства, которые могли повлиять на статус фолиевой кислоты.Продолжительность испытания гомоцистеина составляла 10 недель, так как это давало достаточно времени для повышения RCF и реакции гомоцистеина в плазме на дополнительное количество фолиевой кислоты. Мы измеряли RCF, а не фолиевую кислоту в плазме, поскольку это более стабильный индикатор состояния фолиевой кислоты в тканях. ¹⁵

Сбор и анализ проб

Образцы крови без голодания были собраны в пробирки с ЭДТА и обработаны в течение 2 часов после сбора. Образцы были хорошо перемешаны и была взята аликвота объемом 1 мл для оценки объема упакованных клеток (PCV).Для анализа RCF 0,1 мл смешанной цельной крови добавляли к 0,9 мл 1% аскорбиновой кислоты. Его инкубировали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем хранили при -20 ° C до анализа микробиологическим методом. ¹⁶ Образцы плазмы крови также хранили при -20 ° C до тех пор, пока гомоцистеин плазмы (tHcy) не был измерен с помощью автоматического метода поляризации флуоресценции. ¹⁷ Пробы до и после испытания для каждого участника анализировались в одной партии. Уровень витамина B12 в плазме измерялся микробиологическим анализом в исходных образцах.¹⁸ После проведения других анализов плазмы было достаточно для анализа исходных уровней ММА у 68 субъектов. Это было выполнено с использованием метода ГХ-МС высокого разрешения. ¹⁹ Все анализы проводились операторами, не знающими о состоянии образцов.

Анализ данных

Обычный анализ всех рандомизированных субъектов по принципу «намерение лечить» был невозможен, потому что окончательные образцы крови не были доступны для женщин, выбывших из исследования.Таким образом, первичный анализ представлял собой модифицированный анализ намерения лечить, поскольку он включал всех женщин, независимо от соблюдения режима, которые завершили исследование. Из вторичного анализа были исключены все женщины, у которых исходный tHcy был <8 мкмоль / л, поскольку несколько исследований показали, что уровни гомоцистеина ниже этого значения вряд ли подействуют на дополнительное количество фолиевой кислоты. ^6, ^7, ^20, ²¹ Повсюду использовались непараметрические методы. Тест Краскела-Уоллиса использовался для анализа различий в исходных значениях как для четырех групп лечения, так и для каждой группы лечения по сравнению с плацебо.Затем был использован односторонний тест Jonckheere для анализа зависимых от дозы тенденций изменения RCF и tHcy после лечения. ²² Мы выбрали односторонний тест, потому что мы не проверяли гипотезу о том, что фолиевая кислота снижает уровень гомоцистеина, которая уже установлена, а могут ли очень низкие дозы вызывать такой эффект. После этого анализа был использован знаковый ранговый тест, чтобы оценить, были ли различия между индивидуальными значениями до и после лечения значимо отличными от нуля. Поскольку ответ на лечение не был нормально распределен, для данных приведены медиана и межквартильный диапазон (семьдесят пятая минус двадцать пятая процентиль).Для определения пропорций использовался точный критерий Фишера.

Результаты

На рис. 1 показаны номера участников, рандомизация и исключения. Причины неучастия в испытании ( n = 51) или исключения до ( n = 11) и во время испытания ( n = 15) задокументированы в таблице 1. Как сообщалось ранее, ¹⁴ женщины исключенные из исследования имели более низкие уровни ОКВ при скрининге, чем те, кто завершил исследование ( p = 0.003) и реже имели высшее образование. Девяносто пять женщин завершили 10-недельное испытание. Не было различий между группами в скрининге RCF или уровне образования. Хорошая комплаентность (определяемая как прием не менее пяти таблеток в неделю и следование протоколу) была достигнута у 53% субъектов, поровну разделенных между четырьмя группами. В таблицах 2a и 2b показаны исходные значения RCF и концентрации tHcy в плазме для всех женщин, завершивших исследование ( n = 95), и для подгруппы, у которой исходный tHcy был ≥8 мкмоль / л ( n = 77).Не было различий в исходных значениях RCF или tHcy между группами.

Первичный анализ показал значительную тенденцию к увеличению RCF ( p <0,0001) с увеличением дозы фолиевой кислоты. Значительная тенденция к снижению tHcy в плазме ( p = 0,033) также была обнаружена во всей группе (таблица 3a). Аналогичные результаты были получены, когда пациенты с tHcy <8 были исключены из анализа ( p <0,0001 и p = 0,028, соответственно).Концентрации tHcy до и после лечения для всех субъектов, завершивших исследование, показаны на рисунке 2.

Таблицы 3a и 3b показывают изменение медианы (IQR) ОКВ и tHcy плазмы после лечения в четырех группах. Медианные уровни фолиевой кислоты в эритроцитах значительно увеличились в группах с 200 мкг (с 311 до 420 мкг / л; p = 0,0001) и 400 мкг (от 350 до 484 мкг / л; p = 0,0001), но не в группах. плацебо (0 мкг) (от 335 до 308 мкг / л; p = 0,25) или 100 мкг (от 309 до 358 мкг / л; p = 0.5) группы. Точно так же только группы 200 мкг и 400 мкг имели значительное снижение tHcy плазмы (от 10,2 до 9,4 мкмоль / л, p = 0,04; и от 9,8 до 8,9 мкмоль / л, p = 0,0008, соответственно). Однако, когда были исключены те, чья tHcy плазмы была <8 мкмоль / л, уровень гомоцистеина значительно снизился во всех трех группах лечения: группа 100 мкг, снижение на 9,0%, p = 0,008; Группа 200 мкг, уменьшение 9,6%, p = 0,005; Группа 400 мкг, снижение 15,3%, p = 0,0003.

Эффект исходного уровня фолиевой кислоты анализировали путем разделения всей группы на группы, у которых исходные RCF были ≤250 и> 250 мкг / л.Значительно большее падение tHcy наблюдалось у тех, у кого исходная RCF была ≤250 мкг / л (-2,77 мкмоль / л), по сравнению с теми, у кого исходная RCF была> 250 мкг / л (-0,68 мкмоль / л) ( p = 0,009). Исходные значения витамина B12 и MMA были в пределах нормы, имея среднее ± SD 351 ± 107 нг / л ( n = 93) и 0,19 ± 0,065 мкмоль / л ( n = 68) соответственно, за исключением возможность того, что на наши результаты мог повлиять явный или функциональный дефицит витамина B12.

Таким образом, данные исследования показали тенденцию к снижению уровня гомоцистеина в плазме с увеличением количества добавок фолиевой кислоты.Когда тех, чья tHcy плазмы была выше оптимального диапазона, исследовали отдельно, даже самая низкая доза фолиевой кислоты (100 мкг / день) была связана со снижением уровня гомоцистеина.

Таблица 1a

Резюме причин, по которым 51 соответствующий критериям субъект не участвовал в исследовании

Отклонено 1 (2%)

Причина	Число (% от общего числа)
Перемещение	31 (60,8%)
8 (15.7%)
Планирование беременности	6 (11,7%)
Состояние здоровья	3 (5,9%)
Беременные	2 (3,9%)


Всего	51 (100%)

35 Перемещение1641 1 (2%)

Причина	Количество (% от общего количества)
31 (100%)
Отклонено	8 (15.7%)
Планирование беременности	6 (11,7%)
Состояние здоровья	3 (5,9%)
Беременные	2 (3,9%)


Всего	51 (100%)

Таблица 1a

Сводка причин, по которым 51 соответствующий критериям субъект не участвовал в исследовании

Причина	Число (% от общего количества)
Переезд	31 (60.8%)
Отклонено	8 (15,7%)
Планирование беременности	6 (11,7%)
Состояние здоровья	3 (5,9%) 21637
35 3,9%)
История NTD	1 (2%)
Итого	51 (100%)

Причина3	166 6 (% от общего количества)
Переезд	31 (60.8%)
Отклонено	8 (15,7%)
Планирование беременности	6 (11,7%)
Состояние здоровья	3 (5,9%)
35 3,9%)
История NTD	1 (2%)
Всего	51 (100%)

Таблица 1b

Сводка причин исключения субъектов до и во время исследования

, PP1) NC3)

Группа	Число рандомизировано	Исключено до исследования	Исключено во время исследования	Исключено во время исследования	29	5 (R2, NC3)	5 (NC4, M1)	19
100 мкг / день	30	4 (R2, NC1, PP1)	4 (NC3, BP1 )	22
200 мкг / день	31	0	3 (NC3)	28
400 мкг / день	31	2 (	26

5 4 (R2, NC1, NC1 )

Группа	Число рандомизировано	Исключено до исследования	Исключено во время исследования	Завершенное исследование
Плацебо	29	5 (R2, NC3)	5 (NC4, M1)	19
100 мкг / день	30	4 (NC3, BP1)	22
200 мкг / день	31	0	3 (NC3)	28	41
400 мкг / день	16 R1, PP1)	3 (NC3)	26

Таблица 1b
Сводка причин исключения субъектов до и во время исследования
Исключено до начала исследования
Группа
Номер рандомизированного исследования
5 Исключено во время исследования
Завершенное исследование
Плацебо 29 5 (R2, NC3) 5 (NC4, M1) 19
мкг / день 30 4 (R2, NC1, PP1) 4 (NC3, BP1) 22
200 мкг / день 31 0 3 (NC163)
400 мкг / день 31 2 (R1, PP1) 3 (NC3) 26
Группа
до группы
6 916 937 рандомизированное 916 Исключено во время исследования
Завершенное исследование
Плацебо 29 5 (R2, NC3) 5 (NC4, M1) 19
1001637 916 µг / день 4 (R2, NC1, PP1) 4 (NC3, BP1) 22
200 мкг / день 31 0 3 (NC3) 28
400 µг / день 31 2 (П 1, PP1) 3 (NC3) 26
Таблица 2a
Исходные концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах (RCF) (мкг / л) и гомоцистеина в плазме (tHcy) (мкмоль / л) для всех женщин, завершивших исследование
Доза фолиевой кислоты (мкг) Базовая RCF (мкг / л)
Исходное значение tHcy (мкмоль / л)
n
Среднее ± стандартное отклонение
n
19 348.65 ± 99,16 19 10,3 ± 1,6
100 22 332,37 ± 87,66 21 9,2 ± 2,5
70 200 28 28 11,0 ± 3,7
400 26 357,72 ± 107,14 26 10,6 ± 2,8
± 99,16
Доза фолиевой кислоты (мкг) 9 RC1637 35 Базовый уровень / Базовый уровень tHcy (мкмоль / л)
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
0,916 916 916 916 916
19 10,3 ± 1,6
100 22 332,37 ± 87,66 21 9,2 ± 2,5
70 200 28 28 11,0 ± 3,7
400 26 357,72 ± 107,14 26 10,6 ± 2,8
Таблица 2a
Базовый уровень фолиевой кислоты эритроцитов (RCF) (мкг / л) и ) (мкмоль / л) концентрации для всех женщин, завершивших исследование
90
Доза фолиевой кислоты (мкг) Базовая ОКВ (мкг / л)
Базовая tHcy (мкмоль / л)
4 n
Среднее ± SD
n
Среднее ± SD
0 19 348.65 ± 99,16 19 10,3 ± 1,6
100 22 332,37 ± 87,66 21 9,2 ± 2,5
70 200 28 28 11,0 ± 3,7
400 26 357,72 ± 107,14 26 10,6 ± 2,8
± 99,16
Доза фолиевой кислоты (мкг) 9 RC1637 35 Базовый уровень / Базовый уровень tHcy (мкмоль / л)
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
0,916 916 916 916 916
19 10,3 ± 1,6
100 22 332,37 ± 87,66 21 9,2 ± 2,5
70 200 28 28 11,0 ± 3,7
400 26 357,72 ± 107,14 26 10,6 ± 2,8
Таблица 2b
Исходные концентрации фолата эритроцитов (RCF) (мкг / л) и гомоцистеина в плазме (tHcy) (мкмоль / л) для женщин с исходным tHcy ≥8
35 200
Доза фолиевой кислоты (мкг) Исходный уровень ОКВ (мкг / л)
Исходное значение tHcy (мкмоль / л)
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
937
916 916 916 916 SD 0 18 335.33 ± 82,71 18 10,5 ± 1,5
100 13 325,73 ± 89,55 13 10,8 ± 1,3
2360
5 2360 916 935 2360 916 935 11,8 ± 3,6
400 23 349,17 ± 109,06 23 11,1 ± 2,8
35 200
Доза фолиевой кислоты (мкг) 16 мкг / RCF Базовый уровень / RCF Исходное значение tHcy (мкмоль / л)
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
n
1835 Среднее значение ± стандартное отклонение
916 335 916 33533 ± 82,71 18 10,5 ± 1,5
100 13 325,73 ± 89,55 13 10,8 ± 1,3
2360
5 2360 916 935 2360 916 935 11,8 ± 3,6
400 23 349,17 ± 109,06 23 11,1 ± 2,8
Таблица 2b
Базовый уровень фолиевой кислоты эритроцитов (RCF) (мкгоцист / л) и плазма ) (мкмоль / л) концентрации для женщин с начальным tHcy ≥8
3435 200
Доза фолиевой кислоты (мкг) Исходное ОКВ (мкг / л)
Исходное значение tHcy (мкмоль / л)
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
0 18 335.33 ± 82,71 18 10,5 ± 1,5
100 13 325,73 ± 89,55 13 10,8 ± 1,3
2360
5 2360 916 935 2360 916 935 11,8 ± 3,6
400 23 349,17 ± 109,06 23 11,1 ± 2,8
35 200
Доза фолиевой кислоты (мкг) 16 мкг / RCF Базовый уровень / RCF Исходное значение tHcy (мкмоль / л)
n
Среднее значение ± стандартное отклонение
n
1835 Среднее значение ± стандартное отклонение
916 335 916 33533 ± 82,71 18 10,5 ± 1,5
100 13 325,73 ± 89,55 13 10,8 ± 1,3
2360
5 2360 916 935 2360 916 935 11,8 ± 3,6
400 23 349,17 ± 109,06 23 11,1 ± 2,8
Таблица 3a
Изменения концентраций фолиевой кислоты в эритроцитах (мкг / л) и гомоцистеина в плазме (мкмоль / л) для всех женщин после завершения испытания
9 916 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) ΔRCF (мкг / л)
ΔtHcy (мкмоль / л)
n
Медиана (IQR)
p *
p *
9163 9163 903 п *
0 16 −22.27 (-79,1, 17,3) 0,25 19 -0,55 (-1,8, 0,9) 0,40
100 20 31,35 (-74,1,90,5) 0,5 0,5 -0,71 (-2,0, 1,1) 0,51
200 26 115,98 (25,1,199,4) 0,0001 28 -0,96 (-3,1, 0,716) 400 25 120.27 (46,7, 240,4) 0,0001 26 -1,76 (-2,7, -0,2) 0,0008
9 916 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) Δ16 lF) ΔtHcy (мкмоль / л)
n
Медиана (IQR)
p *
p *
9163 916 9163 9163 9166 9163 *
0 16 −22.27 (-79,1, 17,3) 0,25 19 -0,55 (-1,8, 0,9) 0,40
100 20 31,35 (-74,1,90,5) 0,5 0,5 -0,71 (-2,0, 1,1) 0,51
200 26 115,98 (25,1,199,4) 0,0001 28 -0,96 (-3,1, 0,716) 400 25 120.27 (46,7, 240,4) 0,0001 26 -1,76 (-2,7, -0,2) 0,0008
Таблица 3a
Изменения фолиевой кислоты (мкг / л) и гомоцисте в плазме крови / Л) для всех женщин после завершения исследования
n
−1 −16 −16327 (-79,1, 17,3) 9 916 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) ΔRCF (мкг / л)
ΔtHcy (мкмоль / л)
Медиана (IQR)
p *
n
Медиана (IQR)
p *
0,25 19 -0,55 (-1,8, 0,9) 0,40
100 20 31,35 (-74,1,90,5) 0,5 0,5 -0,71 (-2,0, 1,1) 0,51
200 26 115,98 (25,1,199,4) 0,0001 28 -0,96 (-3,1, 0,716) 400 25 120.27 (46,7, 240,4) 0,0001 26 -1,76 (-2,7, -0,2) 0,0008
9 916 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) Δ16 lF) ΔtHcy (мкмоль / л)
n
Медиана (IQR)
p *
p *
9163 916 9163 9163 9166 9163 *
0 16 −22.27 (-79,1, 17,3) 0,25 19 -0,55 (-1,8, 0,9) 0,40
100 20 31,35 (-74,1,90,5) 0,5 0,5 -0,71 (-2,0, 1,1) 0,51
200 26 115,98 (25,1,199,4) 0,0001 28 -0,96 (-3,1, 0,716) 400 25 120.27 (46,7, 240,4) 0,0001 26 -1,76 (-2,7, -0,2) 0,0008
Рис. 2.
Уровни гомоцистеина в плазме до и после лечения для всех участников, завершивших исследование.
Рис. 2.
Уровни гомоцистеина в плазме до и после лечения для всех участников, завершивших исследование.
Таблица 3b
Изменения концентраций фолиевой кислоты в эритроцитах (мкг / л) и гомоцистеина в плазме (мкмоль / л) у женщин с начальным tHcy ≥8
35 0,6358 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) ΔRCF (мкг / л)
ΔtHcy (мкмоль / л)
n
Медиана (IQR)
p *
p *
9163 9163 903 п *
0 16 −22.27 (−79,1, 17,3) 0,25 18 −0,44 (−1,8, 0,9) 0,50
100 12 −19,25 (−88,2, 62,0) -1,51 (-2,6, -0,7) 0,008
200 22 94,75 (25,1, 173,6) 0,0001 23 -1,50 (-31637 ) 0,008
400 22 131.92 (48,6, 240,4) 0,0001 23 -2,49 (-2,8, -0,4) 0,0003
35 0,6358 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) Δ16 lF) ΔtHcy (мкмоль / л)
n
Медиана (IQR)
p *
p *
9163 916 9163 9163 9166 9163 *
0 16 −22.27 (−79,1, 17,3) 0,25 18 −0,44 (−1,8, 0,9) 0,50
100 12 −19,25 (−88,2, 62,0) -1,51 (-2,6, -0,7) 0,008
200 22 94,75 (25,1, 173,6) 0,0001 23 -1,50 (-31637 ) 0,008
400 22 131.92 (48,6, 240,4) 0,0001 23 −2,49 (−2,8, −0,4) 0,0003
Таблица 3b
Изменения фолиевой кислоты эритроцитов (мкг / л) и гомоцистеина плазмы / л) концентрации для женщин с исходным tHcy ≥8
5
−16 −1 −16927 (−79,1, 17,3)35 0,6358 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) ΔRCF (мкг / л)
ΔtHcy (мкмоль / л)
Медиана (IQR)
p *
n
Медиана (IQR)
p *
0,25 18 −0,44 (−1,8, 0,9) 0,50
100 12 −19,25 (−88,2, 62,0) -1,51 (-2,6, -0,7) 0,008
200 22 94,75 (25,1, 173,6) 0,0001 23 -1,50 (-31637 ) 0,008
400 22 131.92 (48,6, 240,4) 0,0001 23 -2,49 (-2,8, -0,4) 0,0003
35 0,6358 916
Доза фолиевой кислоты (мкг) Δ16 lF) ΔtHcy (мкмоль / л)
n
Медиана (IQR)
p *
p *
9163 916 9163 9163 9166 9163 *
0 16 −22.27 (−79,1, 17,3) 0,25 18 −0,44 (−1,8, 0,9) 0,50
100 12 −19,25 (−88,2, 62,0) -1,51 (-2,6, -0,7) 0,008
200 22 94,75 (25,1, 173,6) 0,0001 23 -1,50 (-31637 ) 0,008
400 22 131.92 (48,6, 240,4) 0,0001 23 −2,49 (−2,8, −0,4) 0,0003
Обсуждение
Это двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование показывает, что ежедневное потребление низких уровней фолиевой кислоты может значительно снизить уровень гомоцистеина в плазме у женщин, особенно у субъектов с более высокими исходными уровнями. Хотя наши данные показывают, что 200 мкг фолиевой кислоты эффективны для снижения уровня гомоцистеина в плазме, даже всего 100 мкг / день может иметь значительные долгосрочные эффекты.На сегодняшний день исследования этого типа не проводились специально на женщинах, возможно, потому, что у женщин в пременопаузе уровень гомоцистеина ниже, чем у мужчин того же возраста, и потому, что риск сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе низкий. Несмотря на это, появляется все больше доказательств того, что повышенный уровень гомоцистеина в плазме может быть связан с неблагоприятными исходами беременности; ^5, ¹³, поэтому важно знать, какой уровень потребления фолиевой кислоты будет эффективным для этого относительно молодого населения.
Из различных исследований, в которых изучалась эффективность фолиевой кислоты в снижении гомоцистеина в плазме, пять отслеживали влияние суточных доз от 100 до 400 мкг. ⁸ В нерандомизированном интервенционном исследовании с участием мужчин Ward et al . ⁶ продемонстрировали, что ежедневные дозы 100 мкг вызвали снижение гомоцистеина в плазме у здоровых мужчин в течение шестинедельного периода вмешательства, особенно у пациентов с более высоким исходным гомоцистеином, но для оптимального эффекта требовалось 200 мкг в день.В рандомизированных исследованиях, в которых в качестве средства доставки фолиевой кислоты использовались обогащенные злаки, Malinow et al . ¹² сообщили об отсутствии эффекта дополнительных 127 мкг фолиевой кислоты в зерновых на гомоцистеин плазмы у пациентов с ишемической болезнью сердца, в то время как Schorah et al . ¹¹ обнаружили, что добавление 200 мкг фолиевой кислоты в обогащенные злаки привело к значительному снижению гомоцистеина в плазме здоровых добровольцев. Совсем недавно Wald et al . ⁸ и Rydlewicz и др. .⁹ продемонстрировали, что для достижения оптимального снижения уровня гомоцистеина в плазме у пациентов с ишемической болезнью сердца ⁸ или у пожилых людей необходимо не менее 400 мкг в день. ⁹
Недавнее открытие, что 1 мг фолиевой кислоты в день в сочетании с витаминами B6 и B12 защищает от рестеноза после коронарной ангиопластики, убедительно свидетельствует о том, что связь между высоким уровнем гомоцистеина в плазме и сердечно-сосудистыми заболеваниями является реальной и причинной. ¹⁰ Если продолжающиеся клинические испытания подтвердят этот результат, на органы общественного здравоохранения будет оказано значительное давление, чтобы они действовали по снижению уровня гомоцистеина в общей популяции.Добавление фармакологических доз фолиевой кислоты может быть рекомендовано для снижения риска прогрессирования или рецидива заболевания у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но такие дозы никогда не будут приемлемы в стратегии первичной профилактики. Недавний опыт профилактики дефектов нервной трубки фолиевой кислотой показал бы, что обогащение пищевых продуктов — единственное реальное решение, но маловероятно, что какая-либо разумная программа обогащения может добавить достаточное количество фолиевой кислоты для обеспечения оптимальной защиты для тех, кто принимает фолиевую кислоту. содержание основных продуктов питания является низким, при этом избегая чрезмерного потребления людьми, потребляющими большое количество пищи.Таким образом, важно знать реакцию гомоцистеина плазмы различных групп населения на субоптимальные уровни фолиевой кислоты, которые могут использоваться на практике. Их можно использовать для определения вероятной пользы для здоровья населения от различных рассматриваемых диапазонов обогащения. Затем можно принять правильно обоснованное решение, уравновешивая пользу для общественного здоровья от снижения заболеваемости и возможные риски употребления большого количества этого не встречающегося в природе провитамина.
Наше население состояло из женщин репродуктивного возраста, и социальный состав хорошо отражал тех, кто работает в ирландском обществе.Эта группа будет основной целью при выработке рекомендаций, касающихся профилактики врожденных дефектов и уменьшения осложнений во время беременности. Наше предыдущее исследование с участием этих женщин показало, что повышенное потребление 200 мкг в день или даже 100 мкг в день с течением времени улучшило бы статус фолиевой кислоты в эритроцитах до уровня, который, вероятно, защитит от дефектов нервной трубки. ^14, ²³ Настоящее исследование подтверждает, что эти количества будут иметь эквивалентный эффект снижения уровня гомоцистеина.Если наблюдаемые ассоциации между повышенным уровнем гомоцистеина в плазме и заболеваниями сосудистой сети окажутся хорошо обоснованными, тогда у женщин детородного возраста будут дополнительные причины для поддержания высокого уровня фолиевой кислоты в тканях, чтобы снизить распространенность состояний, влияющих на сосудистая система во время беременности, например преэклампсия. ⁵
Похоже, существует уровень гомоцистеина в плазме, ниже которого дополнительное количество фолиевой кислоты не будет иметь никакого эффекта. ^6, ^7, ^20, ²¹ Когда наши субъекты, у которых исходный уровень гомоцистеина в плазме был уже низким, были удалены, те, кто оставался в группе 100 мкг, показали значительное снижение гомоцистеина за период исследования.Кроме того, наше исследование и другие исследования ⁷ продемонстрировали, что падение уровня гомоцистеина больше у людей с низким статусом фолиевой кислоты. Следовательно, мы считаем необходимым разделить эффект дополнительной фолиевой кислоты на исходный гомоцистеин. Предельный эффект, наблюдаемый при самом низком уровне дозы в нашем исследовании, также может отражать более низкий общий исходный уровень гомоцистеина у женщин в пременопаузе.
Таким образом, наши данные показывают, что доза фолиевой кислоты всего лишь 200 мкг в день и, возможно, даже 100 мкг в день может вызвать клинически важное снижение гомоцистеина с течением времени.Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему являются основной причиной смертности и заболеваемости во многих странах. Другие состояния, влияющие на сосудистую сеть, такие как инсульт, когнитивные расстройства у пожилых людей и некоторые осложнения беременности, создают существенное бремя болезней в развитых странах. Если снижение уровня гомоцистеина окажет положительное влияние на предотвращение или замедление прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний или других сосудистых заболеваний, вполне вероятно, что очень небольшое изменение уровня гомоцистеина в плазме будет иметь очень большую пользу для общественного здравоохранения.Эти результаты демонстрируют, что физиологические дозы фолиевой кислоты могут быть рекомендованы для испытаний первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и других состояний, предположительно связанных с гомоцистеином.
Это исследование финансировалось NICHD, который помог в интерпретации данных, а также в решении отправить рукопись для публикации. Мы хотим поблагодарить персонал женской больницы Кумб, Дублин, Ирландия, за их энтузиазм в поддержке этого исследования, и Clonmel Healthcare Ireland за подарок в виде таблеток фолиевой кислоты и плацебо.Демонстрационный проект ЕС BMH 4983549 и Abbott GmbH, Вайсбаден-Делькенхайм, Германия, внесли свой вклад в исследования гомоцистеина, а д-р Джеймс Трэндл любезно предоставил помощь в статистическом программировании.
Список литературы
1
Мотульский АГ. Экогенетика питания: артериосклеротическое заболевание сосудов, связанное с гомоцистеином, дефекты нервной трубки и фолиевая кислота.
Am J Hum Genet
1996
;
58
:
17
–20,2
Перри И.Дж., Рефсум Х., Моррис Р.В., Эбрахим С.Б., Уеланд П.М., Шейпер АГ.Проспективное исследование сывороточной концентрации общего гомоцистеина и риска инсульта у британских мужчин среднего возраста.
Ланцет
1995
;
346
:
1395
–8,3
Боуши С.Дж., Бересфорд СС, Оменн Г.С., Мотульски АГ. Количественная оценка гомоцистеина плазмы как фактора риска сосудистых заболеваний: вероятные преимущества увеличения потребления фолиевой кислоты.
JAMA
1995
;
275
:
1049
–57,4
Кларк Р., Смит А.Д., Джобст К.А., Рефсум Х., Саттон Л., Уеланд П.М.Уровни фолиевой кислоты, витамина B12 и общего гомоцистеина в сыворотке крови при подтвержденной болезни Альцгеймера.
Arch Neurol
1998
;
55
:
1449
–55,5
Коттер А.М., Моллой А.М., Скотт Дж. М., Дейли С.Ф. Повышенный уровень гомоцистеина в плазме на ранних сроках беременности: фактор риска развития тяжелой преэклампсии.
Am J Obstet Gynecol
2001
;
185
:
781
–5,6
Уорд М., МакНалти Дж., МакПартлин Дж., Стрейн Дж. Дж., Уир Д. Г., Скотт Дж. М..Гомоцистеин в плазме, фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, можно эффективно снизить физиологическим количеством фолиевой кислоты.
Q J Med
1997
;
90
:
519
–24,7
Сотрудничество исследователей, снижающих уровень гомоцистеина. Снижение уровня гомоцистеина в крови с помощью добавок на основе фолиевой кислоты: метаанализ рандомизированных исследований.
Br Med J
1998
;
316
:
894
–8,8
Wald DS, Bishop L, Wald NJ, Law M, Hennessy E, Weir D, McPartlin J, Scott J.Рандомизированное испытание добавок фолиевой кислоты и уровней гомоцистеина в сыворотке.
Arch Intern Med
2001
;
161
:
695
–700,9
Ридлевич А., Симпсон Дж. А., Тейлор Р. Дж., Бонд К. М., Голден М. Х. Влияние добавок фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина в плазме у пожилых людей.
Q J Med
2002
;
95
:
27
–35.10
Schnyder G, Roffi M, Pin R, Flammer Y, Lange H, Eberli FR, Meier B, Turi ZG, Hess OM.Снижение частоты коронарного рестеноза после снижения уровня гомоцистеина в плазме.
N Engl J Med
2001
;
345
:
1593
–1600,11
Schorah S, Devitt H, Lucock M, Dowell AC. Чувствительность гомоцистеина плазмы к небольшому увеличению содержания фолиевой кислоты в пище: исследование первичной медико-санитарной помощи.
евро J Clin Nutr
1998
;
52
:
407
–11.12
Malinow MR, Duell PB, Hess DL, Anderson PH, Kruger WE, Phillipson BE, et al .Снижение уровня гомоцистеина в плазме с помощью хлопьев для завтрака, обогащенных фолиевой кислотой, у пациентов с ишемической болезнью сердца.
N Engl J Med
1998
;
338
:
1009
–15,13
Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, Emblem BM, Tverdal A, Gjessing HK, Monsen AL, Ueland PM. Общий гомоцистеин в плазме, осложнения беременности и неблагоприятные исходы беременности: исследование Hordaland Homocysteine.
Am J Clin Nutr
2000
;
71
:
962
–8.14
Дэйли С., Миллс Дж. Л., Моллой А. М., Конли М., Ли Ю. Дж., Кирк П. Н., и др. . Минимальная эффективная доза фолиевой кислоты для обогащения пищи, чтобы предотвратить дефекты нервной трубки.
Ланцет
1997
;
350
:
1666
–9,15
Чанарин И. Мегалобластные анемии . 3-е изд. Oxford, Blackwell Scientific Publications,
1990
,16
Моллой А.М., Скотт Дж. М.. Микробиологический анализ фолиевой кислоты в сыворотке, плазме и эритроцитах с использованием криоконсервированного микротитровального планшета.
Методы Enzymol
1997
;
281
:
43
–53,17
Лейно А. Полностью автоматизированное измерение общего гомоцистеина в плазме и сыворотке на анализаторе Abbott IMx.
Clin Chem
1999
;
45
:
569
–71,18
Kelleher BP, O’Broin SD. Микробиологический анализ витамина B12 выполняется в 96-луночных микротитровальных планшетах.
J Clin Pathol
1991
;
44
:
592
–5.19
Young PB, Blanchflower WJ, Hewitt SA, Price J, Kennedy DG. Чувствительный газовый хроматограф с масс-спектрометрическим методом высокого разрешения для определения метилмалоновой кислоты в плазме крупного рогатого скота.
Аналитик
1995
;
120
:
2199
–201.20
Селхуб Дж., Жак П.Ф., Уилсон П.В., Раш Д., Розенберг И.Х. Витаминный статус как основные детерминанты гомоцистеинемии у пожилого населения.
JAMA
1993
;
270
:
2693
–8.21
Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Wilson PW, Rosenberg IH. Влияние обогащения фолиевой кислотой на концентрацию фолиевой кислоты и общего гомоцистеина в плазме.
N Engl J Med
1999
;
340
:
1449
–54,22
Jonckheere AR. Бесплатный тест k-sample по сравнению с заказанными альтернативами.
Биометрика
1954
;
41
:
133
–45,23
Дэли Л. Е., Кирк П. Н., Моллой А., Вейр Д. Г., Скотт Дж. М.. Уровни фолиевой кислоты и дефекты нервной трубки.Значение для профилактики.
JAMA
1995
;
274
:
1698
–702.
© Ассоциация врачей
Высокий уровень гомоцистеина может удвоить риск деменции, болезни Альцгеймера, согласно новому отчету — ScienceDaily
Согласно новому отчету ученых, у людей с повышенным уровнем гомоцистеина в крови почти вдвое выше риск развития болезни Альцгеймера (БА) в Бостонском университете.Результаты, полученные в группе людей, участвующих в длительном Фрамингемском исследовании, являются первыми, которые связывают уровни гомоцистеина, измеренные несколько лет назад, с более поздним диагнозом БА и других деменций. Отчет, опубликованный в выпуске «Медицинского журнала Новой Англии» от 14 февраля 2002 г., предоставляет одни из самых убедительных доказательств связи между высоким уровнем гомоцистеина в плазме и, позднее, значительной потерей памяти.
Взаимосвязь между AD и аминокислотным гомоцистеином представляет особый интерес, поскольку уровни гомоцистеина в крови можно снизить, например, за счет увеличения потребления фолиевой кислоты (или фолиевой кислоты) и витаминов B6 и B12.Терапевтическое использование этих соединений изучается, поскольку ученые пытаются лучше понять роль гомоцистеина при БА или других типах деменции, а также его возможную связь с различными формами сердечных заболеваний.
Исследование деменции / AD проводится Филипом А. Вольфом, доктором медицины, Бостонский университет (BU), и коллегами из BU и Университета Тафтса, авторами новых результатов. Исследование было поддержано Национальным институтом старения (NIA), входящим в состав Национальных институтов здоровья (NIH).Исследователи также финансировались Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта NIH (NINDS). Исследование сердца во Фрамингеме проводится при поддержке Национального института сердца, легких и крови Национального института здоровья (NHLBI).
«Население Фрамингема дало нам прекрасную возможность посмотреть на уровни гомоцистеина в группе людей без проблем с памятью в течение нескольких лет, задолго до появления каких-либо признаков деменции», — отметил Вольф. «Это самая яркая демонстрация связи между повышенным уровнем гомоцистеина и деменцией», — отметил он.
«Доказательства роли гомоцистеина в развитии слабоумия начинают накапливаться», — говорит Нил Бакхольц, доктор философии, руководитель программы «Деменции старения» в NIA. «Хорошая новость заключается в том, что мы, возможно, обнаружили потенциальный фактор риска БА, который можно изменить. Мы еще не знаем, снизит ли снижение уровня гомоцистеина риск деменции, но это то, что можно и будет проверять в клинических испытаниях». Бакгольц отметил, что спонсируемое NIA совместное исследование болезни Альцгеймера, общенациональный консорциум исследовательских центров, уже планирует клиническое испытание фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12, чтобы проверить, может ли снижение уровня гомоцистеина с высокими дозами этих витаминных добавок замедлить скорость когнитивное снижение у людей с диагнозом AD.
Вольф и его коллеги наблюдали за 1092 людьми из группы «без деменции» из Фрамингемской когорты. Участники этой группы, средний возраст которых составлял 76 лет, были включены в исследование в период с 1976 по 1978 год. Уровни гомоцистеина в плазме измерялись между 1979 и 1982 годами и между 1986 и 1990 годами. Исследователи также учитывали возраст, пол, факторы риска сосудов, помимо гомоцистеина, и уровни в плазме фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12 участников. От участников также была доступна информация о генетическом факторе риска БА APOE-e4 с поздним началом.
С 1986–1990 годов по декабрь 2000 года у 111 человек развилось слабоумие, в том числе 83 человека с диагнозом AD. Повышенный уровень гомоцистеина (определяемый как более 14 ммоль / литр) удваивал вероятность того, что у участника разовьется БА, а повышение на каждые 5 ммоль / литр увеличивало риск БА на 40 процентов. Анализ также показал, что люди со стабильно высоким уровнем гомоцистеина на протяжении всего периода исследования подвергались наивысшему риску развития деменции и БА.Исследователи также изучили, имели ли более ранние уровни гомоцистеина, измеренные между 1979 и 1982 годами, какое-либо отношение к развитию деменции или БА в дальнейшем; этот анализ также связал повышенные уровни по крайней мере за 8 лет до более позднего диагноза деменции и БА. Было обнаружено, что связь между гомоцистеином и AD является сильной и независимой от других факторов, таких как возраст, пол, генотип APOE и другие известные или предполагаемые факторы риска деменции и AD.
В этом исследовании не было прямой связи между сывороточными уровнями фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12 и развитием деменции среди участников.Поскольку взаимосвязь между этими уровнями витамина B, гомоцистеином, AD и сердечно-сосудистыми заболеваниями продолжает изучаться, ученые предполагают, что потребление достаточного количества витаминов B с помощью диеты или добавок может помочь снизить уровень гомоцистеина у некоторых людей. Результаты исследования DASH (диетические подходы к борьбе с гипертонией) при поддержке NHLBI показывают, что диета, богатая зелеными листовыми овощами, нежирными молочными продуктами, цитрусовыми фруктами и соками, цельнозерновым хлебом и сушеными бобами, может значительно снизить уровень гомоцистеина.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) теперь требует добавления фолиевой кислоты в обогащенный хлеб, крупы, муку, кукурузную муку, макаронные изделия, рис и другие зерновые продукты. «Хотя нет никаких доказательств того, что фактическое снижение уровня гомоцистеина предотвратит AD или сердечно-сосудистые заболевания, здоровая диета с низким содержанием жиров и богатым питательными веществами всегда является хорошей идеей», — говорит Вольф из BU.
NIA возглавляет федеральные усилия по поддержке и проведению фундаментальных, клинических, социальных и поведенческих исследований старения и БА.Он поддерживает Образовательный и справочный центр по болезни Альцгеймера (ADEAR), который предоставляет информацию об исследованиях болезни Альцгеймера, включая клинические испытания, общественности, специалистам в области здравоохранения и средствам массовой информации. С ADEAR можно связаться по бесплатному телефону 1-800-438-4380 в будние дни или посетив веб-сайт http://www.alzheimers.org. Пресс-релизы, информационные бюллетени и другие материалы об исследованиях старения и старения можно найти на веб-сайте общей информации NIA http://www.nia.nih.gov.
NHLBI является ведущим национальным спонсором биомедицинских исследований болезней сердца, кровеносных сосудов и легких; нарушения сна; и по управлению ресурсами крови.Фрамингемское кардиологическое исследование Института началось в 1948 году как первое долгосрочное эпидемиологическое исследование среди населения и привело к таким медицинским открытиям, как определение факторов риска сердечных заболеваний, включая высокий уровень холестерина в крови и высокое кровяное давление. Информация о Фрамингеме доступна в Интернете по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/about/framingham. Пресс-релизы NHLBI, информационные бюллетени и другие материалы доступны на веб-сайте NHLBI по адресу http://www.nhlbi.nih.gov.
Национальный институт старения входит в состав Национальных институтов здравоохранения США.

ВЫСОКИЙ ГОМОЦИСТЕИН: В ЧЕМ ОПАСНОСТЬ?

Гомоцистеин в акушерской патологии.

Введение

История вопроса

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

Гипергомоцистеинемия и патология беременности

Диагностика гипергомоцистеинемии

Показания к анализу крови на гомоцистеин

Лечение гипергомоцистеинемии

Гомоцистеин при планировании беременности – норма, что это такое у женщин?

Гомоцистеин – что это такое у женщин?

Что показывает гомоцистеин?

Зачем сдавать гомоцистеин при планировании беременности?

Анализ на гомоцистеин при планировании беременности

Гомоцистеин – подготовка

Гомоцистеин – как сдавать?

Гомоцистеин – норма у женщин при планировании беременности

Высокий гомоцистеин при планировании беременности

Гомоцистеин понижен при планировании беременности

Гомоцистеин при планировании беременности | Пузёныш — канал для будущих мам

Что такое гомоцистеин

Почему увеличивается уровень гомоцистеина

Как диагностировать гомоцистеин

Как лечить гомоцистеин

Почему безопасный уровень гомоцистеина до 6, а не до 15? — 58 ответов на Babyblog

Гомоцистеин при беременности, при планировании: норма, повышенный, понижен, анализ

Гомоцистеин – что это такое, и какова его роль?

Чем опасен и отчего бывает повышенный гомоцистеин у беременных?

Опасно ли, когда гомоцистеин понижен?

Определение гомоцистеина при беременности, нормальные показатели

Как нормализовать гомоцистеин при планировании беременности?

Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии

Концентрация гомоцистеина в сыворотке как показатель выживаемости у пациентов с острыми коронарными синдромами | Острые коронарные синдромы | JAMA Internal Medicine

Высокий уровень гомоцистеина может

Журнал

Гипергомоцистеинемия связана со скоростью расширения аневризмы брюшной аорты

Методы

Результаты

Выводы

Ключевые слова

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Способность пищевых факторов влиять на уровень гомоцистеина у мышей: обзор | Питание и обмен веществ

Гипергомоцистеинемия предсказывает снижение функции почек: проспективное исследование у взрослых с артериальной гипертензией

Низкие дозы фолиевой кислоты снижают уровень гомоцистеина в плазме у женщин детородного возраста | QJM: Международный медицинский журнал

Аннотация

Введение

Методы

Протокол

Назначение

Ослепление

Сбор и анализ проб

Анализ данных

Результаты

Обсуждение

Список литературы

Высокий уровень гомоцистеина может удвоить риск деменции, болезни Альцгеймера, согласно новому отчету — ScienceDaily

Related Post

Добавить комментарий Отменить ответ