Гематоликворный барьер: Гематоэнцефалический барьер с позиции анестезиолога-реаниматолога. Обзор литературы. Часть 1

Содержание

48. Гистогематические барьеры

Гистогематический барьер (от греческого ἱστός — «ткань» и αἷμα — «кровь»), внутренний барьер, гистиоцитарный барьер— общее название физиологических механизмов, функционирующих между кровью и тканевой жидкостью, регулирующих обменные процессы между кровью и тканями, тем самым обеспечивая постоянство состава и физико-химических свойств тканевой жидкости, а также задерживающих переход в неё чужеродных веществ из крови и промежуточных продуктов обмена.

Морфологическим субстратом гистогематического барьера является стенка капилляров, состоящая из:

1) фибриновой пленки;

2) эндотелия на базальной мембране;

3) слоя перицитов;

4) адвентиции.

В организме они выполняют две функции – защитную и регуляторную.

Защитная функциясвязана с защитой ткани от поступающих веществ (чужеродных клеток, антител, эндогенных веществ и др.

Регуляторная функциязаключается в обеспечении постоянного состава и свойств внутренней среды организма, проведении и передаче молекул гуморальной регуляции, удалении от клеток продуктов метаболизма.

Гистогематический барьер может быть между тканью и кровью и между кровью и жидкостью.

Основным фактором, влияющим на проницаемость гистогематического барьера, является проницаемость. Проницаемость– способность клеточной мембраны сосудистой стенки пропускать различные вещества. Она зависит от:

1) морфофункциональных особенностей;

2) деятельности ферментных систем;

3) механизмов нервной и гуморальной регуляции.

В плазме крови находятся ферменты, которые способны изменять проницаемость сосудистой стенки. В норме их активность невелика, но при патологии или под действием факторов повышается активность ферментов, что приводит к повышению проницаемости. Этими ферментами являются гиалуронидаза и плазмин. Нервная регуляция осуществляется по бессинаптическому принципу, так как медиатор с током жидкости поступает в стенки капилляров.

Симпатический отдел вегетативной нервной системы уменьшает проницаемость, а парасимпатический – увеличивает.

Гуморальная регуляция осуществляется веществами, делящимися на две группы – повышающие проницаемость и понижающие проницаемость.

Повышающее влияние оказывают медиатор ацетилхолин, кинины, простагландины, гистамин, серотонин, метаболиты, обеспечивающие сдвиг pH в кислую среду.

Понижающее действие способны оказывать гепарин, норадреналин, ионы Ca.

Гистогематические барьеры являются основой для механизмов транскапиллярного обмена.

Таким образом, на работу гистогематических барьеров большое влияние оказывают строение сосудистой стенки капилляров, а также физиологические и физико-химические факторы.

Гистогематический барьер обеспечивает относительную неизменность состава, физические, химические и биологические свойства интерстициальной жидкости, создавая адекватную среду для выполнения специфических функций клеточных элементов.

Различают гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематолабиринтный барьер, барьер кровь–половые железы, гематоликворный, гематолимфатический, гематоплевральный, гематосиновиальный и др.

Основными структурными элементами гистогематического барьера являются кровеносные капилляры с особенностями строения их эндотелиальных клеток, структурные особенности основного вещества (гликозаминогликаны), базальная мембрана сосудов, в мозге — периваскулярные ножки астроглии, пролегающие к капиллярам.

Гистогематические барьеры рассматриваются как саморегулирующиеся системы подверженые нервным и гуморальным влияниям, предназначенные для нормального течения метаболических процессов в органах и тканях.

Гематогепатический барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и ἧπαρ — «печень») — определяет относительное постоянство состава и свойств внутренней среды печени. Обладает двойственной функцией — регуляторной и защитной; первая функция — регулирует проникновение в печень биогенных физиологически активных веществ; вторая — защита от проникновения в печень чуждых для ее функции веществ.
Гематолабиринтный барьер — специализированное барьерное образование, селективная проницаемость которого является существенным фактором нормальной функции звукового и пространственного анализаторов.
Определяет проникновение в лабиринт как физиологически активных биогенных, так и различных лекарственных веществ.
Гематолиенальный барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и латинского lien — «селезёнка») находится между кровью и тканевой жидкостью селезёнки; обладает регуляторной и защитной функциями.
Гематоликворный барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и латинского liquor — «жидкость») — один из гистогематических барьеров, представляющий собой защитный барьер между цереброспинальной жидкостью и кровью. Выполняет защитную функцию — у здоровых лиц из крови в цереброспинальную жидкость не проходят вещества, содержащие йод, азотную кислоту, салициловую кислоту, метиленовый синий, коллоиды, иммунные тела, антибиотики. Легко проходят алкоголь, хлороформ, стрихнин, морфина гидрохлорид, столбнячный токсин. Регуляторная функция гематоликворного барьера проявляется в изменении проницаемости барьера для некоторых биологически активных веществ, имеющихся в крови.
Такая избирательная проницаемость может служить методом регуляции функционального состояния мозга.
Гематоофтальмический барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и ὀφθαλμός — «глаз») является физиологическим механизмом, выполняющим барьерную функцию в отношении прозрачных сред глаза. Регулирует относительное постоянство состава внутриглазной жидкости, влияет на метаболизм роговой оболочки глаза, хрусталика и других тканей глаза. В образовании внутриглазной жидкости важнейшая роль принадлежит эндотелию капилляров и эпителию цилиарного тела — они являются главными анатомическими субстратами барьера, через которые совершается обмен между кровью и внутриглазной жидкостью.
Гематопульмональный барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и латинского pulmo — «лёгкое») регулирует и защищает относительное постоянство состава и свойств внутренней среды лёгких. Физиологически адекватная проницаемость лёгких является существенным фактором их нормальной функции. Чуждые организму вещества накапливаются в лёгких чрезвычайно медленно. Наряду с этим антибиотики при электрофоретической ингаляции в значительном количестве скапливаются в органах дыхания. Это касается специфических антибиотиков, используемых при лечении легочных заболеваний.
Гематоренальный барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и латинского ren — «почка») находится между кровью и сосудистой системой почки; обладает регуляторной и защитной функциями. Участвует в регуляции обмена воды и электролитов.
Гематотестикулярный барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и латинского testiculus — «яичко») — морфологически в структуру гематотестикулярного барьера включаются внешняя стенка сосудов, собственная оболочка извитых канальцев, сустентоциты (клетки Сертоли), белковая оболочка и интерстициальная ткань. Обладает высокой резистентностью, которую многие авторы сравнивают с таковой у гематоэнцефалического барьера.
Гематоэнцефалический барьер (от греческого αἷμα — «кровь» и ἐγκέφαλος — «головной мозг») или мозговой барьер— гистогематический барьер между кровью и цереброспинальной жидкостью. Обладает двойной функцией — регуляторной и защитной. Функции барьера находятся в зависимости от сосудистых сплетений мозга, проницаемости менингеальных оболочек, мезодермальных структур и ультраструктурных элементов в виде мембранных механизмов. Переход веществ из крови в мозг происходит по двум путям: непосредственно в мозг и через цереброспинальную жидкость. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для физиологически активных биогенных веществ определяется регуляторной функцией. Проникновение чужеродных мозгу веществ связано с нарушением защитной функции гематоэнцефалического барьера, что ведет в ряде случаев к развитию патологических процессов.
Печёночный барьер — общее название осуществляющихся в печени физиологических и биохимических процессов, направленных на обезвреживание ядовитых веществ, образующихся в результате обмена или поступающих извне.

Спинной мозг, спинномозговые узлы: микроскопическое строение, тканевые компоненты, источники развития, функции. Собственный аппарат спинного мозга: компоненты рефлекторной дуги.

Снаружи покрыт мягкой мозговой оболочкой, которая содержит кровеносные сосуды, внедряющиеся в вещество мозга.

Представляет собой две симметричные половины, отграниченных друг от друга спереди глубокой серединной щелью, а сзади — соединительнотканной перегородкой. В центре находится центральный канал спинного мозга, который находится в сером веществе, выстлан эпендимой, содержит спинномозговую жидкость, находящуюся в постоянном движении. Половины серого вещества соединяются передней и задней спайкой серого вещества.

Внутренняя часть спинного мозга темнее — это его серое вещество. По периферии его располагается более светлое белое вещество. Серое вещество на поперечном сечении мозга видно в виде бабочки. Выступы серого вещества принято называть рогами. Различают передние, или вентральные, задние, или дорсальные, и боковые, или латеральные, рога.

Серое вещество спинного мозга состоит из мультиполярных нейронов, безмиелиновых и тонких миелиновых волокон и нейроглии.

Серое вещество спинного мозга состоит из тел нейронов, безмиелиновых и тонких миелиновых волокон и нейроглии. Основной составной частью серого вещества, отличающей его от белого, являются мультиполярные нейроны трех типов.

Первый тип нейронов является филогенетически более древним и характеризуется немногочисленными длинными, прямыми и слабо ветвящимися дендритами (изодендритический тип). Второй тип нейронов имеет большое число сильно ветвящихся дендритов, которые переплетаются, образуя «клубки» (идиодендритический тип).

Третий тип нейронов по степени развития дендритов занимает промежуточное положение между первым и вторым типами.

В процессе развития спинного мозга из нервной трубки образуются нейроны, группирующиеся в 10 слоях, или в пластинах. Для человека характерна следующая архитектоникауказанных пластин: I—V пластины соответствуют задним рогам, VI—VII пластины — промежуточной зоне, VIII—IX пластины — передним рогам, X пластина — зона околоцентрального канала. Серое вещество мозга состоит из мультиполярных нейронов.

Нейроны серого вещества делятся на:

1) внутренние. Полностью (с отростками) располагаются в пределах серого вещества. Являются вставочными и находятся в основном в задних и боковых рогах. Бывают:

а) Ассоциативные. Располагаются в пределах одной половины.

б) Комиссуральные. Их отростки уходят в другую половину серого вещества.

2) пучковые нейроны. Располагаются в задних рогах и в боковых рогах. Образуют ядра или располагаются

диффузно. Их аксоны заходят в белое вещество и образуют пучки нервных волокон восходящего направления. Являются вставочными.

3) корешковые нейроны. Находятся в латеральных ядрах (ядрах боковых рогов), в передних рогах. Их аксоны

выходят за пределы спинного мозга и образуют передние корешки спинного мозга. В поверхностной части задних рогов располагается губчатый слой, где содержится большой число мелких вставочных нейронов.

Белое вещество спинного мозга представляет собой совокупность продольно ориентированных преимущественно миелиновых волокон.

Белое вещество содержит восходящие (чувствительные) пути, которые располагаются в задних канатиках и в периферической части боковых рогов. Они разделены глиально-соединительнотканными перегородками. В белом веществе различают передний, боковой и задний канатики. Нисходящие нервные пути (двигательные) находятся в передних канатиках и во внутренней части боковых канатиков.

Пучки нервных волокон, осуществляющие связь между различными отделами нервной системы, называются проводящими путями спинного мозга.

В средней части заднего рога спинного мозга располагается собственное ядро заднего рога. Оно состоит из пучковых клеток, аксоны которых, переходя через переднюю белую спайку на противоположную сторону спинного мозга в боковой канатик белого вещества, образуют вентральный спиномозжечковый и спиноталамический пути и направляются в мозжечок и зрительный бугор. Клетки ядра обеспечивают экстероцептивную чувствительность.

В задних рогах диффузно расположены вставочные нейроны. Это мелкие клетки, аксоны которых заканчиваются в пределах серого вещества спинного мозга той же (ассоциативные клетки) или противоположной (комиссуральные клетки) стороны.

Дорсальное ядро, или грудное ядро Кларка, состоит из крупных клеток с разветвленными дендритами. У основания задних рогов. Их аксоны пересекают серое вещество, входят в боковой канатик белого вещества той же стороны и в составе tr. spinocerebellaris posterior и tr. spinothalamicus posterior поднимаются к мозжечку и таламусу. Клетки данного ядра обеспечивают проприоцептивную чувствительность.

Медиальное промежуточное ядро содержит крупные пучковые нейроны, находится в промежуточной зоне, нейриты клеток его присоединяются к вентральному спиномозжечковому пути той же стороны, латеральное промежуточное ядро расположено в боковых рогах и представляет собой группу ассоциативных клеток симпатической рефлекторной дуги. Аксоны этих клеток выходят из спинного мозга вместе с соматическими двигательными волокнами в составе передних корешков и обособляются от них в виде белых соединительных ветвей симпатического ствола. Их аксоны идут в белое вещество этой же половины и образуют tr. spinocerebellaris anterior. Обеспечивает висцеральную чувствительность.

Самые крупные нейроны спинного мозга находятся в передних рогах, они также образуют ядра из тел нервных клеток, корешки которых, образуют основную массу волокон передних корешков.

В составе смешанных спинномозговых нервов они поступают на периферию и завершаются моторными окончаниями в скелетной мускулатуре.

Латеральное промежуточное ядро относится к вегетативной нервной системе. В грудном и верхнепоясничном отделах является симпатическим ядром, а в сакральном – ядром парасимпатической нервной системы. В нем содержится вставочный нейрон, который является первым нейроном эфферентного звена рефлекторной дуги. Это корешковый нейрон. Его аксоны выходят в составе передних корешков спинного мозга.

В передних рогах находятся крупные двигательные ядра, которые содержат двигательные корешковые нейроны, имеющие короткие дендриты и длинный аксон. Аксон выходит в составе передних корешков спинного мозга, а в дальнейшем идут в составе периферического смешанного нерва, представляет двигательные нервные волокна и закачивается на периферии нервно-мышечным синапсом на скелетных мышечных волокнах. Являются эффекторными. Образует третье эффекторное звено соматической рефлекторной дуги.

В передних рогах выделяют медиальную группу ядер. Она развита в грудном отделе и обеспечивает иннервацию мышц туловища.

Латеральная группа ядер находится в шейном и поясничном отделах и иннервирует верхние и нижние конечности.

В сером веществе спинного мозга находится большое количество диффузных пучковых нейронов (в задних

рогах). Их аксоны идут в белое вещество и сразу же делятся на две ветви, которые отходят вверх и вниз. Ветви через 2-3 сегмента спинного мозга обратно возвращаются в серое вещество и образуют синапсы на двигательных нейронах передних рогов. Данные клетки образуют собственный аппарат спинного мозга, который обеспечивает связь между соседними 4-5 сегментами спинного мозга, за счет чего обеспечивается ответная реакция группы мышц (эволюционно выработанная защитная реакция).

Регенерация. Очень плохо регенерирует серое вещество. Регенерация белого вещества возможна, но процесс очень длительный.

Гематоэнцефалический барьер — Неврология — LiveJournal

Актуальность. Существование гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) является необходимым и наиболее важным условием для нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС), поэтому одной из ключевых задач, решение которой имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение, является изучение механизмов функционирования ГЭБ. Известно, что физиологическая проницаемость ГЭБ уступает место патологической при различных видах патологии ЦНС (ишемия, гипоксия головного мозга, травмы и опухоли, нейродегенеративные заболевания), причем изменения проницаемости носят избирательный характер и зачастую являются причиной неэффективности фармакотерапии.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — осуществляет активное взаимодействие между кровотоком и ЦНС, являясь высоко-организованной морфо-функциональной системой, локализованной на внутренней мембране сосудов головного мозга и включающей [1] церебральные эндотелиоциты и [2] комплекс поддерживающих структур: [2. 1] базальную мембрану, к которой со стороны ткани мозга прилежат [2.2] перициты и [2.3] астроциты (имеются сообщения о том, что [2.4] аксоны нейронов, которые содержат вазоактивные нейротрансмиттеры и пептиды, также могут вплотную граничить с эндотелиальными клетками, однако эти взгляды разделяются не всеми исследователями). За редким исключением ГЭБ хорошо развит во всех сосудах церебрального микроциркуляторного русла диаметром менее 100 мкм. Эти сосуды, включающие в себя собственно капилляры, а также пре- и посткапилляры, объединяются в понятие микрососуды.

Обратите внимание! Только у небольшого количества образований головного мозга (около 1 — 1,5%) ГЭБ отсутствует. К таким образованиям относят: хориоидальные сплетения (основное), эпифиз, гипофиз и серый бугор. Однако и в этих структурах существует гематоликворный барьер, но иного строения.

читайте также пост: Нейроглия (на laesus-de-liro.

livejournal.com) [читать]

ГЭБ выполняет барьерную (ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных и опасных веществ: ГЭБ — высокоселективный фильтр), транспортную и метаболическую (обеспечивает транспорт газов, питательных веществ к мозгу и удаление метаболитов), иммунную и нейросекреторную функции, без которых невозможно нормальное функционирование ЦНС.

Эндотелиоциты. Первичной и важнейшей структурой ГЭБ являются эндотелиоциты церебральных микрососудов (ЭЦМ), которые значительно отличаются от аналогичных клеток других органов и тканей организма. Именно им отводится [!!!] основная роль непосредственной регуляции проницаемости ГЭБ. Уникальными структурными характеристиками ЭЦМ являются: [1] наличие плотных контактов, соединяющих мембраны соседних клеток, как замок «молния», [2] высокое содержание митохондрий, [3] низкий уровень пиноцитоза и [4] отсутствие фенестр. Данные барьерные свойства эндотелия обусловливают очень высокое трансэндотелиальное сопротивление (от 4000 до 8000 W/см2 in vivo и до 800 W/см2 в кокультурах эндотелиоцитов с астроцитами in vitro) и практически полную непроницаемость монослоя барьерного эндотелия для гидрофильных веществ. Необходимые ЦНС питательные вещества (глюкоза, аминокислоты, витамины и пр.), а также все белки транспортируются через ГЭБ только активно (т.е. с затратой АТФ): либо путем рецептор-опосредованного эндоцитоза, либо с помощью специфических транспортеров. Основные отличия эндотелиоцитов ГЭБ и периферических сосудов представлены в таблице:

Кроме указанных особенностей, ЭЦМ ГЭБ секретируются вещества, регулирующие функциональную активность стволовых клеток ЦНС в постнатальном периоде: лейкемия ингибирующий фактор — LIF, нейротрофический фактор мозга — BDNF, костный морфоген — BMP, фактор роста фибробластов — FGF и др. ЭЦМ формируют и так называемое трансэндотелиальное электрическое сопротивление — барьер для полярных веществ и ионов.

Базальная мембрана. ЭЦМ окружает и поддерживает экстрацеллюлярный матрикс, который отделяет их от периэндотелиальных структур. Другое название данной структуры — базальная мембрана (БМ). Отростки астроцитов, окружающих капилляры, а также перициты внедрены в базальную мембрану. Экстрацеллюлярный матрикс является НЕклеточным компонентом ГЭБ. В состав матрикса входят ламинин, фибронектин, различные типы коллагенов, тенасцин и протеогликаны, экспрессируемые перицитами и эндотелиоцитами. БМ обеспечивает механическую поддержку окруженных ею клеток, отделяя эндотелиоциты капилляров от клеток ткани мозга. Кроме этого, она обеспечивает субстрат для миграции клеток, а также выступает в роли барьера для макромолекул. Адгезия клеток к БМ определяется интегринами — трансмембранными рецепторами, которые соединяют элементы цитокселета клетки с экстрацеллюлярным матриксом. БМ, окружая эндотелиоциты сплошным слоем, является последней физической преградой транспорту крупномолекулярных веществ в составе ГЭБ.

Перициты. Перициты являются удлиненными клетками, расположенными вдоль продольной оси капилляра, которые своими многочисленными отростками охватывают капилляры и посткапиллярные венулы, контактируют с эндотелиальными клетками, а также аксонами нейронов. Перициты передают нервный импульс от нейрона на эндотелиоциты, что приводит к накоплению или потере клеткой жидкости и, как следствие, изменению просвета сосудов. В настоящее время перициты считаются мало-дифференцированными клеточными элементами, участвующими в ангиогенезе, эндотелиальной пролиферации и воспалительных реакциях. Они оказывают стабилизирующий эффект на новые сформировавшиеся сосуды и приостанавливают их рост, влияют на пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток.

Астроциты. Работа всех транспортных систем ГЭБ контролируется астроцитами. Эти клетки окутывают своими окончаниями сосуды и контактируют непосредственно с эндотелиоцитами, оказывают существенное влияние на формирование плотных контактов между эндотелиоцитами и определяют свойства эндотелиоцитов ГЭБ. При этом эндотелиоциты приобретают способность к повышенной экструзии ксенобиотиков из ткани мозга. Астроциты, также как и перициты, являются посредниками в передаче регулирующих сигналов от нейронов к эндотелиоцитам сосудов через кальций-опосредованные и пуринергические взаимодействия.

Нейроны. Капилляры головного мозга иннервируются норадрен-, серотонин-, холин- и ГАМКергическими нейронами. При этом нейроны входят в состав нейроваскулярной единицы и оказывают существенное влияние на функции ГЭБ. Они индуцируют экспрессию ГЭБ-ассоциированных белков в эндотелиоцитах головного мозга, регулируют просвет сосудов головного мозга, проницаемость ГЭБ.

Обратите внимание! Перечисленные выше структуры (1 — 5) составляют первый, [1] физический, или структурный компонент ГЭБ. Второй, [2] биохимический компонент, образован транспортными системами, которые расположены на люминальной (обращенной в просвет сосуда) и аблюминальной (внутренней или базальной) мембране эндотелиоцита. Транспортные системы могут осуществлять как перенос веществ из кровотока к мозгу (influx), так и/или обратный перенос из ткани мозга в кровоток (efflux).

Читайте также:

статья «Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 1: Строение и формирование гематоэнцефалического барьера» Блинов Д. В., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №3, 2013) [читать];

статья «Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 2: Функции и механизмы повреждения гематоэнцефалического барьера» Блинов Д.В., ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №1, 2014) [читать];

статья «Основные функции гематоэнцефалического барьера» А.В. Моргун, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Сибирский медицинский журнал, №2, 2012) [читать];

статья «Фундаментальные и прикладные аспекты изучения гематоэнцефалического барьера» В.П. Чехонин, В.П. Баклаушев, Г.М. Юсубалиева, Н.Е. Волгина, О.И. Гурина; Кафедра медицинских нанобиотехнологий РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва; ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» МЗ РФ (журнал «Вестник РАМН» №8, 2012) [читать];

статья «Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейро-дегенерации» Н. В. Кувачева и соавт., Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, Красноярск (Журнал неврологии и психиатрии, №4, 2013) [читать]

читайте также пост: Нейроваскулярная единица (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать]

Гематоэнцефалический/гематоликворный барьер при болезни Паркинсона Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ритма высокоамплитудной медленновол-новой активности представляет собой проявление как физиологических, так и патологических реакций головного мозга. Появление высокоамплитудных медленных волн в начале болезни в соответствии с полученными данными расценивается нами как активация противоэпилептической системы организма, направленной на подавление спайковой импульсации. В дальнейшем, в активной фазе заболевания медленные волны могут заменять собой нормальную фоновую активность и указывать на эпи-лептогенную перестройку головного мозга, отражая высокую степень устойчивой пароксизмальной активности ЦНС [4, 5].

Выводы:

1. Для пациентов детского возраста с эпилепсией характерна высокая представленность изменений фонового ритма на ЭЭГ. Наиболее часто встречающийся вид патологии — высокоамплитудные медленные волны.

2. Установлено снижение доминирования высокоамплитудной медлен-новолновой активности на ЭЭГ по мере увеличения возраста дебюта эпилепсии.

3. Максимальная представленность медленных волн в начале заболевания отмечена у пациентов с нормальным пси-

хоневрологическим статусом и у детей со стабильным нарушением психических и/или моторных функций.

4. Установлен тренд на снижение представленности высокоамплитудной медленноволновой активности независимо от наличия или отсутствия эпилептиформных комплексов на ЭЭГ по мере увеличения возраста манифестации эпилепсии при всех вариантах психоневрологического статуса.

5. Установлено увеличение представленности медленных волн на ЭЭГ по мере взросления детей с эпилепсией и отсутствием отклонений в развитии.

6. Появление высокоамплитудных медленных волн в начале болезни можно расценивать как активацию противо-эпилептической системы организма, направленной на подавление спайковой импульсации и сохранение текущего нормального неврологического статуса либо на предотвращение прогрессиро-вания имеющихся нарушений.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Благосклонова Н.К., Новикова Л.А. Детская клиническая электроэнцефалография. — М., 1994. — 204 с.

2. Евтушенко С.К., Омельяненко А.А. Клиническая электроэнцефалография у детей. — Донецк, 2005. — 860 с.

3. Зенков Л. Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). Рук-во для врачей. — М., 2004. — 368 с.

4. Карлов В.А. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. — Т.5, №4. — 2013. — С.8-9.

5. Кистень О.В., Евстигнеев, В.В. Транскраниальная магнитная стимуляция в эпилептологии. -Вильнюс, 2013. — 368 с.

6. Мухин К.Ю., Холин А.А., Петрухин А.С. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. — М., 2011. — 680 с.

7. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики. — М., 2004. — 440 с.

8. Федеральное руководство по детской неврологии / Под редакцией проф. В.И. Гузевой. — М., 2016. — 656 с.

9. Шалькевич Л.В., Кудлач А.И. // Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. — №22 (30). -2016. — С.189-196.

10. Шалькевич Л.В., Кудлач А.И., Волчок В.И. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — №11. — 2016. — С.98-102.

11. Al-Banji M., Zahr D., Jan M. // Neurosciences (Riyadh). — Vol.20, N3. — 2015. — Р.207-212.

12. Fisher R., Acevedo C., Arzimanoglou A., et al. // Epilepsia. — Vol.55, N4. — 2014. — Р.475-482.

13. Issa N. // Pediatr Neurol. — Vol.51, N3. — 2014. -Р.287-296.

14. Smith S. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -Vol.76, Suppl.2. — 2005. — Р.8-12.

15. Vigevano F., Arzimanoglou A., Plouin P., Spec-chio N. // Epilepsia. — Vol.54, Suppl.8. — 2013. -Р.45-50.

Поступила 21. 12.2017 г.

Гематоэнцефалический/гематоликворный барьер при болезни Паркинсона

Бойко А.В., Пономарев В.В., Мазуренко Е.В., Соловей О.М.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Boika A.V., Ponomarev V.V., Mazurenka K.V., Solovey O.M.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Blood-brain/blood-CSF barrier at Parkinson’s disease

Резюме. В патогенезе болезни Паркинсона (БП) наряду с процессами нейродегенерации важную роль имеет нейровоспаление. Воспалительные реакции оказывают влияние на проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Были проанализированы парные образцы сыворотки и ЦСЖи рассчитан альбуминовый коэффициент (QJ у пациентов группы контроля и с БП (статистически значимых различий не выявлено, р=0,09). Пациенты с БП были разделены на 2 подгруппы в зависимости от темпа прогрессирования БП: 11 пациентов с быстрым темпом прогрессирования (смена стадий до 4 лет) и 20 пациентов с классическим медленным прогрессированием процесса (смена стадий через 4 и более лет). Отличия показателей между группами носили статистически значимый характер (р=0,0005). Требует дальнейшего изучения взаимосвязь Qajb с биомаркерами нейродегенерации и нейровоспаления при БП. Коэффициент Qb может рассматриваться как возможный прогностический маркер быстрого прогрессирования БП.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, прогрессирование, проницаемость гематоэнцефалического и гематоликворного барьера, Qajb.

Медицинские новости. — 2018. — №3. — С. 36-39. Summary. Neuroinflammation plays an important role In the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD) along with neurodegeneration. Inflammatory reactions affect the permeability of the blood-brain barrier (BBB). Paired samples of serum and CSF were analyzed and the albumin coefficient (Qa) was calculated in the control group and PD patients (no statistically significant differences, p=0.09). Patients with PD were divided into 2 subgroups, depending on the rate of progression of the disease: 11 patients wtth a rapid rate of progression (change of stages to 4 years) and 20 patients wtth classical slow progression of the process (change of stages after 4 years or more). Differences between groups were statistically significant (p=0.0005). Relationship between Qab and biomarkers of neurodegeneration and neuroinflammation in PD requires further study. Qab may be considered as a possible prognostic marker of rapid PD progression.

Keywords: Parkinson’s disease, progression, permeability of the blood-brain and hematopoietic barrier, Qb Meditsinskie novosti. — 2018. — N3. — P. 36-39.

Традиционно болезнь Паркинсона (БП) рассматривается как хроническое прогрессирующее нейро-дегенеративное заболевание из группы синуклеинопатий. При этом к настоящему времени накапливается все больше данных, свидетельствующих об участии механизмов нейровоспале-ния в патогенезе БП [1, 3]. Поскольку основные патогномоничные для БП изменения локализуются в центральной нервной системе, изолированной от других сред организма тканевыми барьерами (гематоэнцефалический (ГЭБ) и гематоликворный (ГЛБ) барьер), становится закономерным вопрос о функциональном состоянии ГЭБ/ГЛБ у пациентов с БП.

Как известно, ГЭБ представляет собой барьер между кровеносной системой и мозгом, основной функцией которого является поддержание гомеостаза в мозге, защита мозга от циркулирующих в крови токсинов, микроорганизмов, иммунокомпетентных клеток и антител. По сути ГЭБ — это высокоселективный фильтр, который обеспечивает двусторонний избирательный транспорт ионов, органических кислот, щелочей и ограничивает проникновение макромолекул и липидонерастворимых веществ. ГЛБ образован эпителиальными клетками, выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга. Однако в связи с тем, что поверхность ГЛБ сосудистых сплетений желудочков мозга практически в 5000 раз меньше площади ГЭБ, вклад ГЛБ в поддержании гомеостаза мозга невелик.

Рядом исследователей было обнаружено нарушение ГЭБ/ГЛБ у лабораторных животных при моделировании БП, а также у пациентов с развернутыми стадиями БП [12, 17]. Предполагается, что при БП нарушение ГЭБ и ГЛБ реализуется через прямые (лейкоцитарные инфильтрации, воздействие токсинов) или косвенные (влияние цитокинов, факторов роста) патофизиологические механизмы [16]. В частности, исследование позитрон-но-эмиссионной томографии (ПЭТ) у пациентов с БП выявило дисфункцию транспортной системы ГЭБ/ГЛБ [9]. Однако имеющиеся данные являются единичными наблюдениями и не характеризуют все клинические варианты течения БП, что затрудняет формирование целостного вывода о состоянии ГЭБ и ГЛБ при БП.

Главными составляющими ГЭБ являются эндотелиальные клетки мозговых капилляров, а ГЛБ — эпителиальные клетки сосудистых сплетений и арахно-идальных мембран. При исследовании ЦСЖ важно учитывать функцию этих морфологических образований. Функция ГЭБ/ГЛБ оценивается по соотношению концентраций белка венозной крови к ЦСЖ, полученной посредством поясничного прокола. Характеристика ГЭБ и ГЛБ включает динамические аспекты (например, ток ЦСЖ), которые не могут быть описаны в морфологических терминах [15]. Около 20% белков в ЦСЖ преимущественно синтезируются головным мозгом, но только некоторые являются специфичными для него. Как правило, фракции, полученные из мозга и крови, в итоге формируют концентрацию белков ЦСЖ. Основной особенностью специфических белков головного мозга является их более высокая концентрация в ЦСЖ, чем в сыворотке. Это индуцирует направленный ток из ЦСЖ по сравнению с белками крови, для которых характерен направленный ток в ЦСЖ. Хориоидные сплетения, а именно ГЛБ, продуцируют две трети объема ЦСЖ, а ГЭБ — оставшуюся треть [7]. Участие множества морфологических структур, ограничивающих диффузию молекул между кровью и ЦСЖ, а также наличие дополнительных функциональных эффектов, обусловленных характером тока ЦСЖ и влияющих на концентрацию белков в нем, привело к появлению термина «функция гематоликворного барьера», интегративно описывающего целостность как ГЭБ, так и ГЛБ [4]. (500:1) или альбумин (200:1). Увеличение концентрации сывороточного белка в крови обычно приводит к более высоким концентрациям в ЦСЖ, но градиент остается постоянным при равновесии. Таким образом, вариации значений ЦСЖ,

которые являются прямым результатом индивидуального изменения концентраций в сыворотке, могут быть соответственно выражены как коэффициент отношения концентраций белка ЦСЖ/ сыворотки [14].

Альбумин является примером белка, который попадает в ЦСЖ только из крови. Он представляет собой протеин массой 65-70 кДа, состоящий из трех гомологичных доменов, которые образуют при соединении «сердцеподобный» белок [7]. Каждый из доменов является производным двух поддоменов, которые обладают общей структурой. Сывороточный альбумин является наиболее распространенным белком плазмы крови, продуцируется в печени и образует большую часть всего белка плазмы. Нормальный диапазон человеческого сывороточного альбумина у взрослых (возраст >3 лет) составляет 3,5-5 г/дл [11]. В ЦСЖ верхний нормальный диапазон составляет 150 мг/дл у новорожденных и 50 мг/дл у взрослых [9]. Альбумин достигает ЦСЖ путем диффузии из локальных кровеносных сосудов непосредственно в желудочки, цистерны, церебральное и спинальное субарахноидальные пространства. Таким образом, его концентрация неуклонно возрастает вдоль пути тока ЦСЖ и, следовательно, зависит от скорости самого тока. Определение соотношения уровня альбуминов в сыворотке крови и ЦСЖ является ведущим показателем проницаемости ГЭБ/ГЛБ. Альбуминовый коэффициент Йа|Ь) может быть определен несколькими путями [1, 13]. Мы рассчитывали QalЬ как отношение уровня альбуминов в сыворотке (мг/мл) к уровню альбуминов в ликворе (мг/мл) [1 ]. В норме показатель может варьировать от 140 до 400 в зависимости от возраста пациента и в среднем составляет около 220. Пониженный QalЬ свидетельствует о повышении проницаемости гЭб/ ГЛБ. Пониженный QalЬ не является специфическим показателем дисфункции барьера, так как часто определяется при бактериальном, туберкулезном и криптококковом менингите, а также при острой и хронической демиелинизирующей полиневропатии. Обмен ЦСЖ был признан основным модулятором полученных из крови и синтезированных в нервной системе белков. Нарушение функции ГЭБ/ГЛБ ведет к увеличению обмена

ЦСЖ и, как следствие, к уменьшению коэффициента отношения уровня альбумина сыворотки к ЦСЖ. Расчет Qalb является более информативным по сравнению с оценкой общего содержания белка в ЦСЖ.

Однако результаты исследований функции ГЭБ/ГЛБ при БП противоречивы. Так, исследователи из Японии при анализе сыворотки и ЦСЖ 30 пациентов с ранней стадией БП и здоровых лиц не выявили интратекального синтеза IgG и нарушение ГЭБ/ГЛБ [6]. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что дисфункция ГЭБ/ГЛБ не является патофизиологической основой развития БП. Однако, по их мнению, этот факт не исключает участия нейро-воспаления и влияния дисфункции ГЭБ/ ГЛБ как одного из факторов патогенеза БП. Причиной исследователи назвали небольшую выборку пациентов, их неоднородность по главному этиологическому фактору развития моторных нарушений и скорости прогрессирования процесса.

С другой стороны, группа исследователей из Великобритании обнаружила дисфункцию ГЭБ/ГЛБ на поздних стадиях БП [12]. В процессе выполнения данной работы пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от стадии заболевания, оцененной по шкале Хена и Яра на момент включения в исследование: 1) 46 пациентов с БП между 1 и 2 стадией и 2) 27 человек — в диапазоне от 2,5 до 4 стадии по шкале Хена и Яра. Группа 1 показала среднюю продолжительность заболевания 25,8±15,1 месяца, средний показатель UPDRS III составил 19,0±5,6 балла, тогда как группа 2 имела среднюю продолжительность заболевания 54,0±41,7 месяца и средний показатель UPDRS III — 38,0±10,6. Средний возраст пациентов групп 1 и 2 существенно не отличался (р=0,13).

Авторы обнаружили существенную разницу в отношении коэффициента Qab (р=0,02) между двумя группами. У пациентов с большей продолжительностью заболевания и выраженностью неврологического дефицита отмечалось снижение коэффициента Qalb что свидетельствовало о повышении проницаемости ГЭБ/ГЛБ. Тем не менее, авторы оставили открытым вопрос о причинно-следственной связи развития дисфункции ГЭБ/ГЛБ при БП. По их мнению, остается неясным вопрос: дисфункция ГЛБ является причиной либо возможным

триггером БП или, напротив, прогрес-сирование нейродегенерации ведет к нарушению проницаемости ГЭБ/ГЛБ.

В связи с поднятыми ранее этими и другими дискуссионными вопросами, касающимися патогенеза БП, сотрудники кафедры неврологии и нейрохирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования (Бел-МАПО) совместно с иммунологической группой научно-исследовательской лаборатории БелМАПО начали работу над выполнением государственной программы научных исследований на 2016-2020 гг. по теме «Определение риска быстрого прогрессирования болезни Паркинсона». В нашем пилотном исследовании в попытке лучше понять роль проницаемости ГЭБ/ГЛБ на течение болезни мы проанализировали парные образцы ЦСЖ и сыворотки и рассчитали отношение коэффициента QalЬ у пациентов с разными формами прогрессирования БП.

В данной работе оценивали проницаемость ГЭБ/ГЛБ у пациентов с быстро прогрессирующей формой БП по отношению к классическому (медленному) характеру течения процесса.

Материалы и методы

Исследование проводится на базе 5-й городской клинической больницы (ГКБ) Минска (проведение клинического осмотра и забор биологического материала), а также научно-исследовательской лаборатории БелМАПО (этап лабораторных исследований). Выполнение работы одобрено локальными этическими комитетами 5-й ГКБ и БелМАПО. Применение диагностических методов проведено согласно требованиям Хельсинкской декларации пересмотра 2013 года.

В основную группу (ОГ) к настоящему времени вошли 31 пациент с БП (мужчины (М), женщины (Ж)=0,94:1; медиана возраста составила 66 [58; 72] лет). Длительность БП была 4,5 [2; 7] года. Диагноз БП соответствовал критериям Банка головного мозга Великобритании [5]. В исследование не включали пациентов с ювенильной формой БП.

Контрольную группу (КГ) сформировали 11 пациентов (М:Ж=4,5:1; возраст 60 [55; 68] лет), поступавшие на плановое хирургическое лечение (грыжесечение или пластика малого таза под периду-ральной анестезией). Различия по воз-

расту между ОГ и КГ не носили статистически значимого характера (р>0,05). Лица ОГ и КГ добровольно подписали информированные согласия перед включением в исследование. У испытуемых лиц не было острых воспалительных заболеваний и/или обострений хронических воспалительных заболеваний на момент взятия биообразцов и за 2 недели до него. Забор ЦСЖ производили путем поясничного прокола в первую половину дня. В это же время проводили взятие крови методом венопункции. В образцах ЦСЖ не было путевой крови. Биообразцы были заморожены в течение часа после забора.

Для количественного определения микроальбумина в ЦСЖ использовали иммунотурбодиметрический метод. Исследование проводили с помощью коммерческих наборов реагентов Dialab (Австрия), с помощью автоматического анализатора Dialab (Австрия). Альбумин в сыворотке крови определяли спектро-фотометрически с помощью наборов Кормэй (Польша).

Результаты объективного клинического осмотра и полученные лабораторные данные обработаны с использованием непараметрических методов статистики. Распределение признаков приведено в виде медианы и интерквартильного размаха [25-й; 75-й процентили]. Сравнительный анализ количественного признака в двух независимых группах осуществляли с использованием критерия Манна — Уитни, в трех группах — с использованием критерия Круска-ла — Уолиса. Коэффициент Спирмена применяли для анализа связи между показателями. Силу корреляции оценивали в зависимости от значения коэффициента г: |г|<0,25 — слабая корреляция; 0,25<|г|<0,75 — умеренная корреляция; |г|>0,75 — сильная корреляция. Прямую связь обнаруживали при положительном значении коэффициента корреляции, обратную — при отрицательном. Для данного исследования уровень значимости р был принят равным 0,05. Программный пакет ¿ТАТОТЮА 6.0 для персонального компьютера был использован для статистической обработки результатов, полученных при выполнении работы.

Результаты и обсуждение

У лиц ОГ определены три основные формы БП: дрожательно-ригидная -8 (25,8%) человек, ригидно-дрожа-

тельная — 10 (32,3%) и акинетико-ри-гидная — 13 (41,9%). Степень тяжести БП по шкале Хена и Яра варьировала от 1,5 до 3,0 и составила 2 [2; 2,5]. У 11 (35,49%) пациентов ОГ было быстропрогрессирующее течение заболевания со сменой стадий БП до

4 лет. Медленный темп со сменой стадий в течение 5 лет и более отмечен у 20 (64,51%) пациентов.

Коэффициент Qalb в ОГ составил 105 [48; 126], в то время как в КГ — 129 [106,5; 194,5]. Различия между группами статистически не были значимы (р=0,09). У пациентов с быстро прогрессирующим течением БП Qalb был 48 [43; 68], а с медленно прогрессирующим течением — 116 [103,5; 190,5], различия между группами статистически значимы (р=0,0005). Различия между тремя группами по величине Qalb были статистически значимыми (Н=14,06, р=0,0009).

У пациентов с быстро прогрессирующим течением БП длительность заболевания составила 4 [2; 6] года, а с медленно прогрессирующим течением —

5 [4; 10] лет. Различия между группами по длительности заболевания статистически не значимы (р=0,56).

При анализе связи величины Qalb с длительностью заболевания у пациентов с БП нами не было найдено статистически значимой зависимости (г=-0,16, р=0,41). Также не установлена связь величины Qalb с возрастом пациентов с БП (г=0,09, р=0,61), что связано в первую очередь с неоднородностью группы по скорости прогрессирования заболевания. При этом стоит отметить, что с увеличением длительности заболевания пациентов имеется тенденция

к уменьшению Qalb что говорит о нарастании нарушения целостности ГЭБ/ГЛБ с увеличением продолжительности БП.

Результаты нашего исследования и работы зарубежных коллег подтверждают точку зрения о неоднородности и полифакторности БП, наличии различных подтипов БП по патогенетическим механизмам развития и течению заболевания. Выделение различных подтипов заболевания при БП важно для определения тактики лечения пациентов с БП, разработки персонифицированного подхода выбора терапии.

Таким образом, полученные нами результаты могут свидетельствовать о возможной прогностической роли такого лабораторного биомаркера, как Qalb, для определения скорости про-грессирования БП. Современные лабораторные методики исследований ЦСЖ в настоящее время позволяют получать информацию о прогрессировании этого нейродегенеративного заболевания, что определяет необходимость выполнения анализа ЦСЖ с максимально возможным качеством и широким спектром методик.

Заключение

Полученные в проведенном нами исследовании результаты свидетельствуют о роли дисфункции ГЛБ при быстро прогрессирующих формах БП, а также о неоднородности БП по патогенетическим механизмам развития и течению заболевания. Выделение различных подтипов БП, различающихся по течению и скорости прогрессирования заболевания, позволит нам персонифицировать терапию пациентам с БП. Дальнейшие исследования, направленные на изучение состояния ГЛБ при БП, являются

перспективными ввиду их высокой практической значимости для разработки новых методов терапии (в том числе трансплантации мезенхимальных стволовых клеток) этого пока неизлечимого, неуклонно прогрессирующего заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Лукьянов А.М. // Инструкция по применению. -Минск, 2008. — С.9.

2. Barnum C.J., Tansey M.G. // Prog. Brain Res. -2010. — Vol.184. — Р.113-132.

3. Barnum C.J., Tansey M.G. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2012. — Vol.12, N4. — Р.350-358.

4. Blennow K., Fredman P., Wallin A., et al. // Eur. Neurol. — 1993. — Vol.33, N2. — P.129-133.

5. Fahn S., Elton R., Fahn S., et al. // McMillan Healthcare Information. — 1987. — Vol.5. — P.153-163.

6. Haussermann P., Kuhn W., Przuntek H., Muller T. // Neurosci. Lett. — 2001. — Vol.300, N3. -P.182-184.

7. He X.M., Carter D.C. // Nature. — 1992. — Vol.358, N6383. — P.209-215.

8. Herndon R.M., Brumback R.A. // Boston, 1989.

9. Karen R. // New York, 2005. — P.4.

10. Kortekaas R., Leenders K.L., van Oostrom J.C., et al. // Ann. Neurol. — 2005. — Vol.57. — P.176-179.

11. Normal Ranges for Common Laboratory Tests // Archived from the original on 2013-01-14. Retrieved 2007-12-06. Rush University.

12. Pisani V, Stefani A., Pierantozzi M., et al. // J. Neuroinflammation. — 2012. — Vol.9. — P.188.

13. Reiber H., Peter J.B. // J. Neurol. Sci. — 2001. -Vol.184, N2. — P.101-122.

14. Reiber H. // Clin. Chim. Acta. — 2001. — Vol.310. -P.173-186.

15. Reiber H. // J. Neurol. Sci. — 1994. — Vol.122. -P.189-203.

16. Weiss N., Miller F, Cazaubon S., Couraud P.O. // Biochim. Biophys. Acta. — 2009. — Vol.1788. -P.842-857.

17. Westin J.E., Lindgren H.S., Gardi J., et al. // J. Neurosci. — 2006. — Vol.26. — P.9448-9461.

Поступила 21.12.2017 г.

щ АНТИДЕПРЕССАНТ МОЖЕТ ВЫЛЕЧИТЬ подходящими для лечения лихорадки Эбола. Авторы ис-ОТ ЛИХОРАДКИ ЭБОЛА следования заразили вирусом мышей, а затем вводили им Ученые сообщили, что антидепрессант золофт является выбранные лекарства. Одним из наиболее эффективных перспективным средством против лихорадки Эбола. препаратов для лечения лихорадки оказался антидепрессант Авторы исследования под руководством Джина Олин- золофт. Его применение снизило смертность животных от джера (Gene Olinger) проанализировали противовирусные вируса до 30%. Другим перспективным противовирусным свойства уже существующих лекарственных препаратов, ко- лекарством оказался блокатор кальциевых каналов васкор, торые могли бы применяться врачами для лечения пациентов, который обычно используется для снижения артериального инфицированных вирусом Эбола. Ученые выяснили, что из 2,7 давления. Такая терапия позволила выжить всем грызунам, тысяч перспективных химических соединений 171 обладает получавшим этот препарат. Мыши из контрольной группы, необходимым терапевтическим эффектом. которые не получали никакого лечения, умерли в течение В ходе доклинических исследований ученые изучили 10 дней после начала исследования. 30 препаратов, которые, по их мнению, являются наиболее Источник: http://medportal.ru

Гемато-энцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер — физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. ГЭБ имеют все позв

1.

Развитие концепции гематоэнцефалического барьера

Первое свидетельство о существовании ГЭБ было получено в 1885 году Паулем Эрлихом. Он обнаружил, что введённый в кровеносное русло крысы краситель распространился по всем органам и тканям, кроме мозга. В 1904 году он высказал неверное предположение о том, что краситель не проникает в ткань мозга при внутривенном введении, так как не имеет к ней сродства. Южноафриканский хирург Эдвин Гольдман 1862 — 1913, ученик Эрлиха, обнаружил в 1909 году, что введённый внутривенно краситель трипановый синий не проникает в ткань мозга, но окрашивает сосудистое сплетение его желудочков. В 1913 году он показал, что краситель, введенный в спинномозговую жидкость собаки или лошади, проникает в ткань головного и спинного мозга, а периферические органы и ткани при этом не окрашиваются. На основании этих опытов Гольдман предположил наличие барьера между мозгом и кровью, который задерживает нейротоксические вещества.

В 1898 году венские патологи Артур Бидль 1869 — 1933 и Рудольф Краус 1868 — 1932 показали, что при введении жёлчных кислот в кровеносное русло нейротоксический эффект не возникал, однако при инъекции непосредственно в ткань мозга развивалась кома. Немецкий невропатолог Макс Левандовский повторил опыты Бидля и Крауса с гексацианоферратом калия. Получив схожие результаты, он впервые использовал термин «Blut-Hirn-Schranke» перегородка между кровью и мозгом, 1900, принятый впоследствии также и в англоязычной литературе blood-brain barrier.

В 1915 году швейцарский нейроанатом Константин фон Монаков в Цюрихе предположил, что хориоидное сплетение и нейроглия выполняют барьерную функцию. В последующие годы им совместно с сотрудниками было опубликовано несколько сугубо гистологических трудов, посвящённых хориоидному сплетению, которое один из его учеников чилийский психоаналитик Фернандо Альенде-Наварро, 1890 — 1981 в публикации 1925 года именует «экто-мезодермальным барьером» фр. barriere ecto-mesodermique.

Термин «гематоэнцефалический барьер» фр. barriere hemato-encephalique был введён в научный обиход швейцарским, а затем советским физиологом Линой Соломоновной Штерн первой женщиной — членом Академии наук СССР в совместном со своими студентами Эрнестом Ротлиным 1888 — 1972 и Раймондом Готье 1885 — 1957 сообщении Женевскому медицинскому обществу Societe de Biologie et Medecine за 21 апреля 1921 года:

Между кровью, с одной стороны, и спинномозговой жидкостью, с другой, есть особый аппарат или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в неё. Мы предлагаем называть этот гипотетический механизм, пропускающий одни вещества и замедляющий или останавливающий проникновение других веществ, гематоэнцефалическим барьером.

Первые сообщения Лины Штерн и Эрнеста Ротлина на заседании Societe de physique et d’histoire naturelle de Geneve и их публикация в Schweizer Archiv fur Neurologie und Psychiatrie о наличии защитного барьера между мозгом и кровяным руслом относятся к 1918 году. Штерн и Ротлину посредством тончайшей канюли удалось ввести 1 мг кураре в пространство четвёртого желудочка экспериментального животного и зафиксировать медленную диффузию нейротоксина из спинномозговой жидкости сквозь лептоменингиальные мембраны в глубокие ядра мозжечка. В 1921 году выходит первая обзорная статья Л. С. Штерн в Schweizer Archiv fur Neurologie und Psychiatrie, а в 1923 году её влиятельная работа «La barriere hemato-encephalique dans les conditions normales et pathologiques», включённая в двухтомный коллективный сборник, посвящённый 70-летию Константина фон Монакова 1853 — 1930 и изданный тем же журналом. В последнем обзоре, помимо обобщения экспериментальных и гистологических исследований ГЭБ, его роли в нормальной физиологии и нейропатологии, Штерн также рассматривает и его роль в фармакодинамике и фармакокинетике нейротропных препаратов. В последующие годы Штерн, основываясь на анализе обширного экспериментального материала, сформулировала положения о ГЭБ и определила его значение для деятельности центральной нервной системы. В 1935 году под её редакцией был опубликован первый коллективный сборник, целиком посвящённый данной теме. За исследования гематоэнцефалического барьера Л. С. Штерн в 1943 году была награждена Сталинской премией, денежную составляющую которой она передала на строительство санитарного самолёта.

В 1930-х годах было сформулировано различие между гематоэнцефалическим и гематоликворным барьером.

Морфологические структуры, ответственные за ГЭБ, были детально изучены в 1960-х годах методами электронной микроскопии.

ФИЗИОЛОГИЯ ЦНС.

В 2 Ч. ЧАСТЬ 1 Циркин В. И., Трухина С. И., Трухин А. Н. Учебник – Образовательная платформа Юрайт. Для вузов и ссузов.

В первой части учебника рассматриваются такие базовые вопросы, как функциональная роль ЦНС и принципы управления, функциональная система Анохина, методы исследования ЦНС, морфология и физиология нейронов и нейроглии, общие закономерности функционирования ЦНС, морфология спинного и головного мозга, физиология большого мозга, мозговые оболочки и мозговое кровообращение. Учебник предназначен для студентов бакалавриата, магистратуры и специалитета психологических, медицинских и биологических специальностей, а также для аспирантов и студентов факультетов физической культуры, спорта, адаптивной физической культуры.

Высшее образование

Укажите параметры рабочей программы

Дисциплина

Нейрофизиология

УГС

06. 00.00 «БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ»37.00.00 «ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ»30.00.00 «ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА»

Направление подготовки

Уровень подготовки

Medical academic journalMedical academic journal1608-41012687-1378Eco-vector938710.17816/MAJ18184-88Original ArticleALDEHYDE DEHYDROGENASE 1L1 IN RAT BRAIN CELLSSukhorukovaE G-SufievaD A-KorzhevskiiD E-FSBSI “Institute of Experimental Medicine”15032018181848803092018Copyright © 2018, Sukhorukova E.

G., Sufieva D.A., Korzhevskii D.E.2018Aldehyde dehydrogenase belonging to family 1, member L1 (Aldh2L1) is one of the most important enzymes called astrocytes that determine such important functions of these cells as participation in folate metabolism and inactivation of formiate in the CNS. The aim of this study was immunocytochemical detection of cells synthetizing Aldh2L1 in rat brain, and determination of their topography and morphology features. The brain of adult male Wistar rats (n=10) was used at the work. The material was fixed in zinc-ethanol-formaldehyde, a special fixative providing high preservation of antigenic determinants. It was shown that A ldh2L1 is detected in all brain anatomic structures. Among brain cells expressing Aldh2L1 macroglia cells — astrocytes and ep-endymocytes — were identified. In astrocytes the most intensive immunohistochemical reaction was observed in the endfeets of processes of these cells and in superficial astrocytes forming the superficial glial border membrane.

In ependymocytes, the product of immune reaction was detected in the cytoplasm as numerous granules of various shapes and size (from 0.1×0.2 to 1.3X3.7 pm). The predominant localization of Aldh2L1 in brain cells involved in transport of substances through blood-brain, CSF-brain, and CSF-blood barriers allows one to expect that this protein will prove to be useful functional marker during experimental investigations of the CNS barrier system and evaluating the reaction of brain to toxic metabolic products of alcohol surrogates.aldehyde dehydrogenase 1L1astrocytesrat brainimmunocytochemistryальдегиддегидрогеназа 1L1астроцитымозг крысыиммуноцитохими1.Сухорукова Е.Г., Гусельникова В.В. Ферменты — маркеры астроцитов // Мед. акад. журн. 2015. Т. 15, No 3. С. 31_37. [Suhorukova E.G., Gusel’nikova VV. Fermenty — markery astrocitov, Med. akad. zhurn. 2015. Vol. 15, No 3. рр. 31-37].2.Bernstein H.-G, Bannier J, Meyer-Lotz G, Steiner J, Keilhoff G, Dobrowolny H, Walter M, Bogerts B. Distribution of immunoreactive glutamine synthetase in the adult human and mouse brain. Qualitative and quantitative observations with special emphasis on extra-astroglial protein localization // J. Chemic. Neuroanat. 2014. Vol. 61-62. P. 33-50.3.De Vries E.M., Kwakkel J., Eggels L, Kalsbeek A., Barrett P., Fliers E., Boelen A. NFkB signaling is essential for the lipopolysaccharide-induced increase of type 2 deiodinase in tanycytes // Endocrinology. 2014. Vol. 155, No 5. P. 2000-2008.4.Сухорукова Е.Г., Гусельникова В.В., Коржевский Д.Э. Слутаминсинтетаза в клетках головного мозга крысы // Морфология. 2017. Т 152, No 6. С. 7-10. [Suhorukova E.G., Gusel’nikova VV., Korzhevskij D.Eh. Glutaminsintetaza v kletkah golovnogo mozga krysy, Morfologiya. 2017. Vol. 152, No 6. рр. 7-10].5.Cahoy J.D., Emery B, Kaushal A., Foo L.C., Zamanian J.L., Christopherson K.S., Xing Y, Lubischer J.L., Krieg P.A., Krupenko S.A., Thompson W.J., Barres B.A. A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: a new resource for understanding brain development and function // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, No 1. P. 264-278.6.Yang Y, Vidensky S, Jin L, Jie C, Lorenzini I., Frankl M, Rothstein J.D. Molecular comparison of GLT1+ and ALDh2L1+ astrocytes in vivo in astroglial reporter mice // Glia. 2011. Vol. 59. P. 200-207.7.Benkovic S.J. The transformylase enzymes in de novo purine biosintheis // Trends Biochem. Sci. 1984. Vol. 9. P. 320-322.8.Krupenko S.A. FDH: An aldehyde dehydrogenase fusion enzyme in folate metabolism // Chem. Biol. Interact. 2009. Vol. 178, No 1-3. P. 84-93.9.Neymeyer V., Tephly T.R., Miller M.W. Folate and 10-formyltetrahydrofolate dehydrogenase (FDH) expression in the central nervous system of the mature rat // Brain Res. 1997. Vol. 766. P. 195-204.10.Коржевский Д.Э., Сухорукова Е.Г., Гилерович Е.Г., Петрова Е.С., Кирик О.В., Григорьев И.П. Преимущества и недостатки цинк-этанол-формальдегида как фиксатора для иммуноцитохимических исследований и конфокальной лазерной микроскопии // Морфология. 2013. Т. 143, No 2. С. 81-85. [Korzhevskij D.Eh., Suhorukova E.G., Gilerovich E.G., Petrova E.S., Kirik O.V., Grigoryev I.P. Preimushchestva i nedostatki cink-ehtanol-formal’degida kak fiksatora dlya immunocitohimicheskih issledovanij i konfokal’noj lazernoj mikroskopii, Morfologiya. 2013. Vol. 143, No 2. рр. 81-85].11.Korzhevskii D.E., Sukhorukova E.G., Kirik O.V., Grigorev I.P. Immunohistochemical demonstration of specific antigens in the human brain fixed in zinc-ethanol-formaldehyde // Europ. J. Histochem. 2015. Vol. 59, No 3. P. 5-9.12.Сухорукова Е.Г., Коржевский Д.Э., Алексеева O.C. Глиальный фибриллярный кислый белок — компонент промежуточных филаментов астроцитов мозга позвоночных // Журн. эвол. биохим. физиол. 2015. Т. 51, No 1. С. 3$10. [Suhorukova E.G., Korzhevskij D.Eh., Alekseeva O.S. Glial’nyj fibrillyarnyj kislyj belok — komponent promezhutochnyh filamentov astrocitov mozga pozvonochnyh, Zhurn. ehvol. biohim. fiziol. 2015. Vol. 51, No 1. рр. 3-10].13.Stanger O. Physiology of folic acid in health and disease // Curr. Drug. Metab. 2002. Vol. 3, No 2. P. 211-223.14.Коржевский Д.Э. Нейрогенез и нейральные стволовые клетки // Мед. акад. журн. 2010. Т. 10, No 4. С. 175-182. [Korzhevskij D.Eh. Nejrogenez i nejral’nye stvolovye kletki, Med. akad. zhurn. 2010. Vol. 10, No 4. рр. 175-182].15.Tephly T.R. The toxicity of methanol // Life Sci. 1991. Vol. 48, No 11. P. 1031-1041.

Гемато-энцефалический барьер — избранные статьи по медици

1. Развитие концепции гематоэнцефалического барьера

В 1930-х годах было сформулировано различие между гематоэнцефалическим и гематоликворным барьером.

случаев, факторов риска и исходов у пациентов, у которых развивается повреждение слизистой оболочки — лабораторно подтвержденные инфекции кровотока в первые 100 дней после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток | Трансплантация стволовых клеток | Открытие сети JAMA

Ключевые моменты español 中文 (китайский)

Вопрос Какие исходы связаны с повреждением слизистого барьера — лабораторно подтвержденными инфекциями кровотока у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток?

Выводы В когортном исследовании 16875 педиатрических и взрослых пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в период с 2009 по 2016 год, кумулятивная частота повреждения слизистого барьера — лабораторно подтвержденных инфекций кровотока составляла 13% к 100-му дню, причем инфекция происходила в среднем 8 дней после трансплантации стволовых клеток.Общая выживаемость значительно снизилась среди пациентов, у которых развилось повреждение слизистого барьера — лабораторно подтвержденная инфекция кровотока.

Значение Повреждение слизистого барьера — лабораторно подтвержденные инфекции кровотока связаны со значительной заболеваемостью и смертностью и, как следствие, с повышенным использованием ресурсов здравоохранения.

Важность Пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), подвергаются риску заражения кровотоком (BSI), вторичного по отношению к транслокации бактерий через поврежденную слизистую оболочку, так называемого повреждение слизистого барьера — лабораторно подтвержденная инфекция кровотока (MBI-LCBI), в дополнение к вторичной BSI к постоянным катетерам и инфекции в других местах (BSI-other).

Цель Определить частоту, сроки, факторы риска и исходы у пациентов, у которых развивается MBI-LCBI в первые 100 дней после ТГСК.

Дизайн, обстановка и участники Ретроспективный анализ случаев-когорт был проведен с использованием данных из базы данных Международного центра исследований трансплантологии крови и костного мозга 16875 последовательных педиатрических и взрослых пациентов, получавших первую аллогенную ТГСК с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2016 г.Пациенты были разделены на 4 категории: MBI-LCBI (1481 [8,8%]), MBI-LCBI и BSI-other (698 [4,1%]), только BSI-другие (2928 [17,4%]) и контрольная группа без BSI. (11768 [69,7%]). Статистический анализ проводился с 5 апреля по 17 июля 2018 г.

Основные результаты и мероприятия Демографические характеристики и исходы, включая общую выживаемость, хроническую болезнь трансплантат против хозяина и смертность, связанную с трансплантатом (только для пациентов со злокачественным заболеванием), сравнивались между группами.

Результаты Из 16875 пациентов в исследовании (9737 [57,7%] мужчин; средний [диапазон] возраст 47 [0,04-82] лет) 13686 (81,1%) перенесли ТГСК по поводу злокачественного новообразования, а 3189 (18,9%) — ТГСК при доброкачественном заболевании. Совокупная частота MBI-LCBI составила 13% (99% ДИ, 12-13%) к 100-му дню, а кумулятивная частота BSI-other составляла 21% (99% ДИ, 21-22%) к 100-му дню. Среднее время (диапазон) от трансплантации до первого MBI-LCBI составило 8 (от <1 до 98) дней по сравнению с 29 (от <1 до 100) дней для BSI-other.Многопараметрический анализ выявил повышенный риск MBI-LCBI с плохим статусом работоспособности по Карновски / Лански (отношение рисков [HR], 1,21 [99% CI, 1,04–1,41]), трансплантатов пуповинной крови (HR, 2,89 [99% CI, 1,97- 4.24]), миелоаблативное кондиционирование (HR, 1,46 [99% CI, 1,19–1,78]) и профилактика болезни «трансплантат против хозяина» после трансплантации циклофосфамидом (HR, 1,85 [99% CI, 1,38–2,48]). Годовая смертность была значительно выше у пациентов с MBI-LCBI (HR, 1,81 [99% CI, 1,56–2,12]), BSI-other (HR, 1,81 [99% CI, 1.60-2.06]) и MBI-LCBI плюс BSI-other (HR, 2,65 [99% CI, 2,17-3,24]) по сравнению с контролями. Инфекция чаще упоминалась как причина смерти для пациентов с MBI-LCBI (139 из 740 [18,8%]), BSI (251 из 1537 [16,3%]) и MBI-LCBI плюс BSI (94 из 435 [21,6%] ]), чем в контроле (566 из 4740 [11,9%]).

Выводы и значимость В этом когортном исследовании MBI-LCBI, в дополнение к любым BSI, были связаны со значительной заболеваемостью и смертностью после HSCT. Дальнейшее исследование снижения риска должно быть клиническим и научным приоритетом в этой популяции пациентов.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — эффективная стратегия лечения многих злокачественных новообразований, синдромов недостаточности костного мозга и иммунодефицита у детей, подростков и взрослых. ¹ ^-5 Ежегодно во всем мире выполняется более 50000 ТСКК. Были разработаны стратегии трансплантации и поддерживающая терапия, что привело к повышению общей выживаемости (OS) ⁶; однако пациенты, перенесшие ТГСК, остаются в группе высокого риска инфекций кровотока (ИБС) и связанных с ними заболеваемости и смертности.⁵ ^{, 7} ^{, 8}

Исследования выявили пациентов с ослабленным иммунитетом, в том числе тех, кто прошел ТГСК, которые подвержены риску развития ИСМ, когда-то классифицированных как ИБС, ассоциированных с центральной линией (CLABSI), которые возникают не в результате загрязнения центрального венозного катетера, а в результате других механизмов, таких как транслокация бактерий через неповрежденную слизистую. ⁹ ^{, 10} Центры по контролю и профилактике заболеваний разработали модификацию определения CLABSI, названную повреждение слизистого барьера — лабораторно подтвержденная инфекция кровотока (MBI-LCBI) посредством обзора литературы и заключения экспертов.¹¹ ^{, 12} Это определение было интегрировано в методы Национальной сети безопасности здравоохранения для первичного наблюдения BSI для классификации подмножества BSI, сообщаемых как CLABSI, которые связаны с повреждением слизистого барьера, а не с наличием центрального венозного катетера. ⁹ В отличие от CLABSI, ¹³ ^-15 MBI-LCBI не предотвращаются улучшенным уходом за центральным венозным катетером. ⁹ ^{, 12} ^{, 16}

BSI определяется как MBI-LCBI, если он возник в результате одного или нескольких из группы выбранных организмов, известных как комменсалы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта, и возник у пациента со специфическими признаками или симптомами, совместимыми с наличием повреждение слизистого барьера, такое как желудочно-кишечное заболевание «трансплантат против хозяина» (GVHD) и / или нейтропения.⁹ ^{, 11} ^{, 12} Насколько нам известно, существует немного данных, описывающих частоту, факторы риска или исходы у пациентов, у которых развивается MBI-LCBI после HSCT. Это исследование направлено на определение заболеваемости, времени, факторов риска и исходов у пациентов, у которых развивается MBI-LCBI в первые 100 дней после ТГСК.

Мы проанализировали данные из реестра Центра международных исследований крови и трансплантата костного мозга (CIBMTR), чтобы сравнить результаты пациентов с ИБС.CIBMTR включает добровольную рабочую группу из более чем 400 центров трансплантологии по всему миру, которые предоставляют подробные данные об аллогенных и аутологичных HSCT. Подробная информация о CIBMTR и его методе сбора данных находится в электронном приложении в Приложении. Этот процесс происходил под руководством CIBMTR через институциональный совет по обзору Национальной программы доноров костного мозга. Пациенты дали письменное информированное согласие. Это исследование проводилось в соответствии с Руководством по отчетности по усилению отчетности наблюдательных исследований в эпидемиологии (STROBE).¹⁷

Исследуемая популяция состояла из всех педиатрических и взрослых пациентов, перенесших первую аллогенную ТГСК, сообщенную в CIBMTR в период с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2016 г., включая как злокачественные, так и незлокачественные состояния (см. Рисунок 1 в Приложении). В исследование были включены пациенты, получавшие трансплантаты стволовых клеток из пуповинной крови, костного мозга или периферической крови. Чтобы ограничить смещение центра, пациенты были включены только из центров, в которых был идентифицирован по крайней мере 1 пациент с MBI-LCBI, и присутствовал либо 1 контрольный пациент, либо 1 пациент с BSI, вторичным по отношению к постоянным катетерам и инфекции в других местах (BSI-other). .Кроме того, мы исключили пациентов из центров, у которых более 15% пациентов не сообщали о профилактике РТПХ, поскольку это может указывать на неполные другие данные.

Центры

сообщают об инфекциях в CIBMTR, используя код организма, код сайта и дату заражения. Нет данных для оценки профилактики инфекции, лечения, диагностических критериев, используемых центром, или степени тяжести инфекции. Центрам поручено сообщать о клинически значимых инфекциях как в режиме онлайн, так и в очной форме, в отношении соответствующей отчетности.¹⁸ Пациенты были разделены на 1 из 4 групп на основании показателей BSI в течение первых 100 дней после ТГСК. Первой группой была когорта MBI-LCBI, в которую вошли пациенты, у которых развился как минимум 1 MBI-LCBI в первые 100 дней после трансплантации (и без BSI-другого). Пациенты в когорте MBI-LCBI были классифицированы как таковые, если инфекция соответствовала следующим критериям: организм был комменсалом ротовой полости или желудочно-кишечного тракта, и инфекция произошла за 14 дней до или через 60 дней после стадии 3 или 4 острой желудочно-кишечной РТПХ. или абсолютное количество нейтрофилов более 500 клеток / мкл (чтобы преобразовать в 10 ⁹ клеток на литр, умножьте на 0.001) никогда не была достигнута после ТГСК или инфекция произошла до или в течение 3 дней при абсолютном количестве нейтрофилов 500 клеток / мкл или меньше в любое время в течение первых 100 дней после ТГСК. Вторая группа была BSI-другая группа, включающая пациентов, у которых через 100 дней после трансплантации развился как минимум 1 грибковый или бактериальный BSI, который не соответствовал критериям MBI-LCBI. Третья группа представляла собой группу MBI-LCBI и BSI, в которую входили пациенты, у которых развился как минимум 1 MBI-LCBI и как минимум 1 BSI-другой в первые 100 дней после трансплантации.Четвертая группа была контрольной группой, состоящей из реципиентов аллогенной HSCT, у которых не развился бактериальный или грибковый BSI, зарегистрированный в течение первых 100 дней.

Результаты и определения исследования

Мы сравнили ОС в первый год после ТГСК у пациентов в каждой когорте. Кумулятивная частота MBI-LCBI и BSI-other со смертью как конкурирующим риском оценивалась в первые 100 дней.Мы рассчитали плотность инфицирования, определяемую как количество инфекций на пациента за 100 дней, отдельно для MBI-LCBI и BSI. Мы вычислили частоту инфекции как первичную или вторичную причину смерти в течение первого года после ТГСК, по данным центра. Кумулятивная функция заболеваемости (с использованием рецидива или прогрессирования в качестве конкурирующего риска) использовалась для оценки смертности, связанной с трансплантацией (TRM), определяемой как время до смерти без признаков рецидива заболевания. ¹⁹ ^-21 Таким образом, оценка TRM есть только у пациентов со злокачественными новообразованиями.Кроме того, для пациентов со злокачественным заболеванием мы оценивали рецидив заболевания с использованием функции кумулятивной заболеваемости со смертью в стадии ремиссии в качестве конкурирующего события.

Переменные, связанные с пациентом, заболеванием и трансплантатом

Были описаны клинические данные пациентов, включая демографические характеристики, характеристики заболевания и терапии, осложнения трансплантата и исходы.Оценивались следующие переменные: пол, возраст на момент трансплантации, диагноз, взаимоотношения с донорами, соответствие HLA, источник трансплантата стволовых клеток, интенсивность кондиционирования, ²² и приживление нейтрофилов. Принятые в настоящее время клинические критерии использовались для диагностики острой РТПХ, ²³ тромботической микроангиопатии, связанной с трансплантатом, ²⁴ ^{, 25} и синдрома приживления трансплантата у реципиентов аллогенной ТГСК. ²⁶

Статистический анализ проводился с 5 апреля по 17 июля 2018 г.Поскольку MBI-LCBI является переменной, зависящей от времени, мы использовали исследование динамических ориентиров с 3 точками времени в 30, 60 и 100 дней, чтобы графически показать вероятность 1-летнего ОС. ²⁷

Многопараметрический регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса с исследованием допущения о пропорциональных рисках был использован для оценки потенциальных факторов риска для MBI-LCBI и выживаемости. Для модели регрессии пропорциональных рисков Кокса для выживаемости в качестве переменных, зависящих от времени, использовались инфекции и острая GVHD.Если предположение о пропорциональных рисках было нарушено, переменная добавлялась как зависящая от времени ковариата. Процедура пошагового выбора с уровнем значимости P <.10 использовалась для определения окончательной модели. Были протестированы парные взаимодействия и центральные эффекты. ²⁸ Если эффекты центра были значительными, мы скорректировали их в окончательной модели. Были представлены отношения рисков (HR) и их 99% CI с использованием доверительного интервала Вальда в окончательной модели. Все значения P были получены из двусторонних тестов, и результаты были признаны статистически значимыми при P =.01.

Для оценки факторов риска развития MBI-LCBI анализировалась только подгруппа пациентов со злокачественным заболеванием. Рассматриваемые переменные показаны в eTable 1 в Приложении.

С 2009 по 2016 год в CIBMTR было зарегистрировано 22393 педиатрических и взрослых пациента, перенесших аллогенную ТГСК. На рисунке 1 в Приложении показаны исключения, в результате чего окончательная популяция составила 16875 пациентов.Для анализа факторов риска развития MBI-LCBI была обследована только подгруппа из 13686 пациентов со злокачественным заболеванием (1,1%) из-за различных клинических характеристик и предшествующего лечения.

Из 16875 пациентов (9737 [57,7%] мужчин; средний [диапазон] возраст 47 [0,04-82] лет) 1481 (8,8%) имели как минимум 1 MBI-LCBI, у 2928 (17,4%) развился как минимум 1 BSI-other, 698 (4,1%) разработали как MBI-LCBI, так и BSI-other, 3189 (18,9%) прошли ТГСК по поводу доброкачественного заболевания и 11768 (69.7%) не развивали бактериальную или грибковую BSI в первые 100 дней (контрольная группа). Демографические характеристики и характеристики трансплантата 4 когорт пациентов показаны в таблице 1.

Заболеваемость и сроки BSI после HSCT

Кумулятивная частота MBI-LCBI составила 13% (99% ДИ, 12-13%) к 100-му дню, тогда как вероятность того, что BSI не соответствует критериям MBI-LCBI, составила 21% (99% ДИ, 21-22%). ) к 100-му дню.Среднее время (диапазон) от трансплантации до первого MBI-LCBI составляло 8 (от <1 до 98) дней, MBI-LCBI плюс BSI-other составляло 8 (от <1 до 97) дней, а BSI-other составляло 29 (<1 до 100) дней. Большинство случаев MBI-LCBI произошло в первые 2 недели после HSCT, тогда как частота BSI-other продолжала расти в течение первых 100 дней после HSCT (рис. 1). Большинство случаев MBI-LCBI соответствовали определению вторичной нейтропении (1915 из 2179 [87,9%]), а остальные 12,1% (264 из 2179) соответствовали критериям из-за наличия желудочно-кишечной GVHD (166 из 2179 [7.6%]) или желудочно-кишечной РТПХ с нейтропенией (98 из 2179 [4,5%]). Зарегистрированные организмы и плотность инфицирования с учетом множественных инфекций показаны в eTable 2 и eFigure 2 в Приложении.

Факторы риска для MBI-LCBI

В таблице 2 показаны факторы риска, связанные с MBI-LCBI. Многофакторный анализ выявил повышенный риск MBI-LCBI у лиц с более низким статусом работоспособности по Карновски / Лански (оценка <90) (HR, 1.21 [99% ДИ, 1,04–1,41]). Кроме того, миелоаблативное кондиционирование (HR, 1,46 [99% CI, 1,19–1,78]), посттрансплантационный циклофосфамид в качестве профилактики GVHD (HR, 1,85 [99% CI, 1,38–2,48]) и получение пуповинной крови (HR, 2,89 [ 99% ДИ, 1,97–4,24]) были связаны со значительным увеличением риска MBI-LCBI. Предшествующая РТПХ не исследовалась, потому что она включена в определение MBI-LCBI. Результаты скорректированы для центральных эффектов.

Общая смертность была выше только у пациентов с MBI-LCBI (HR, 1.81 [99% CI, 1,56–2,12]), только BSI (HR, 1,81 [99% CI, 1,60–2,06]) и MBI-LCBI плюс BSI-другой (HR, 2,65 [99% CI, 2,17–3,24] ) по сравнению с контролем (таблица 3). Был отмечен эффект центра, и результаты были скорректированы. На рисунке 2 изображены кривые OS в виде серии динамических ориентировочных анализов, изучающих исход инфекции на 30-й, 60-й и 100-й день. Для пациентов, живущих на 100-й день, 1-летняя выживаемость была хуже для пациентов с MBI-LCBI ( n = 1146 [75,1%]; 99% ДИ, 71,6-78,3%), только BSI (n = 2473 [70.8%]; 99% ДИ, 68,3–73,1%), или MBI-LCBI плюс BSI-другой (n = 482 [66,8%]; 99% CI, 61,1-72,2%) по сравнению с контролем (n = 10668 [79,3%] ; 99% ДИ, 78,2% -80,3%; P <0,001). Дополнительные факторы, связанные с выживаемостью, показаны в таблице 3.

Годовая TRM (безрецидивная смертность) среди пациентов со злокачественными заболеваниями увеличивалась для пациентов с любым BSI. Повышенный риск был аналогичным для пациентов с MBI-LCBI (HR, 2,34 [99% CI, 1,95–2,80]) или BSI-other (HR, 2,12 [99% CI, 1.78–2,52]), но еще больше ухудшилось у пациентов с MBI-LCBI плюс BSI-other (HR, 3,93 [99% CI, 3,10–4,97]) по сравнению с контрольной группой. Связи какого-либо ИБС с развитием хронической РТПХ не выявлено. Дополнительные факторы, связанные с TRM и хронической GVHD, перечислены в eTable 3 Приложения.

Инфекция чаще упоминалась как основная причина смерти у пациентов с MBI-LCBI (139 из 740 [18,8%]), только BSI (251 из 1537 [16,3%]) и MBI-LCBI плюс BSI (94 из 435 [21.6%]), чем в контроле (566 из 4740 [11,9%]) ( P <0,001). Кроме того, инфекция как вторичная причина смерти была выше у пациентов с MBI-LCBI (158 из 740 [21,4%]), только BSI (343 из 1537 [22,3%]) и MBI-LCBI плюс BSI (116 из 435 [26,7%]), чем в контроле (739 из 4740 [15,6%]).

В этом большом исследовании мы сообщаем о высокой частоте MBI-LCBI у реципиентов аллогенной HSCT. Более того, MBI-LCBI, как и BSI-other, был связан с уменьшением ОС, а также с увеличением TRM.Кроме того, инфекция чаще упоминалась как основная или вторичная причина смерти пациентов с MBI-LCBI или BSI. Эти данные показывают, что сокращение BSI должно быть ключевой целью работы по повышению качества, направленной на снижение смертности, заболеваемости и потребления ресурсов здравоохранения.

Многофакторный анализ факторов риска выявил повышенный риск MBI-LCBI у пациентов с плохим статусом работоспособности, трансплантатов пуповинной крови, миелоаблативного кондиционирования и посттрансплантационной профилактики РТПХ циклофосфамидом.Задержка приживления трансплантата наблюдается при трансплантатах пуповинной крови, что увеличивает время, в течение которого пациенты подвергаются риску MBI-LCBI. Эти данные подтверждают текущие усилия по использованию расширения трансплантата пуповинной крови для сокращения продолжительности нейтропении. Повышенный риск, наблюдаемый при миелоаблативном кондиционировании, вероятно, отражает более сильное повреждение барьера слизистой оболочки и дает еще один ориентир для усилий по улучшению качества. Увеличение MBI-LCBI у пациентов, получающих циклофосфамид после трансплантации, может быть связано с усилением мукозита, что приводит к восприимчивости к транслокации бактерий в кровоток.

Полученные данные за последнее десятилетие показывают, что в предотвращении CLABSI был достигнут значительный прогресс. ¹³ ^{, 29} ^-31 Однако, насколько нам известно, существует мало данных, описывающих механизмы уменьшения MBI-LCBI. Одним из первоначальных стимулов для определения MBI-LCBI было разделение инфекций, которые можно было уменьшить, уделяя внимание уходу за центральным венозным катетером, от инфекций, которые не могли. В поддержку этого определения данные демонстрируют отсутствие изменений в показателях MBI-LCBI при соблюдении стандарта профилактики CLABSI, в то время как вмешательства были связаны с CLABSI.⁹ ^{, 12} ^{, 16} Хотя MBI-LCBI не поддается лечению с помощью центрального венозного катетера, наши данные показывают, что эти инфекции все еще связаны со значительной заболеваемостью и смертностью пациентов и что эти инфекции распространены в этой популяции . ³² ^{, 33} Повреждение слизистой оболочки — лабораторно подтвержденные инфекции кровотока связаны со значительным использованием ресурсов здравоохранения. Одноцентровый ретроспективный анализ показал, что 40% пациентов с MBI-LCBI потребовалось удаление центрального венозного катетера, у 46% пациентов развился септический шок во время посева крови, 23% пациентов были переведены в отделение интенсивной терапии в течение 48 дней. часов заражения и смертность от всех причин в течение 10 дней составила 9%.³⁴

Национальная сеть безопасности здравоохранения (NHSN) разработала определение MBI-LCBI в 2013 году, чтобы позволить персоналу надзорных органов в больницах выявлять и сообщать о BSI у онкологических пациентов и тех, кто проходит HSCT, которые, вероятно, были результатом повреждения слизистого барьера и поэтому не могут быть предотвращены с помощью рекомендованных установка и обслуживание центральной линии. У схемы классификации MBI-LCBI Национальной сети безопасности здравоохранения есть ограничения. Список Национальной сети безопасности здравоохранения, вероятно, не включает все организмы, которые могут вызывать BSI из-за транслокации через поврежденную слизистую оболочку полости рта или желудочно-кишечного тракта.³² Чтобы подтвердить это, Тамбурини и др. ³⁵ продемонстрировали, что организмы, которые, как классически не считалось, происходят из кишечника, могут образовывать резервуар, приводящий к бактериальной транслокации (например, штаммы Pseudomonas aeruginosa в микробиоме кишечника пациента, подвергающегося ТГСК. и в последующем BSI от того же человека). Кроме того, абсолютное количество нейтрофилов более 500 клеток / мкл (ключевая часть определения) не обязательно связано с неповрежденной слизистой оболочкой.

Ограничения и сильные стороны

Наше исследование имеет ограничения, присущие базе данных реестра. Во-первых, наша классификация MBI-LCBI ограничена микроорганизмами в Национальной сети безопасности здравоохранения и коррелирует с датами приживления нейтрофилов или последующим снижением количества нейтрофилов и началом острой РТПХ 3 или 4 стадии, как сообщают центры.Следовательно, в другой группе BSI могут быть пациенты, у которых действительно был MBI-LCBI, и наоборот. Однако, учитывая большое количество пациентов в этом исследовании и строгость, использованную при проверке данных для приживления трансплантата и острой РТПХ CIBMTR, эта возможность вряд ли будет иметь значительную связь с нашими результатами. Во-вторых, нет данных о профилактике или лечении антибиотиками, которые могли значительно различаться в разных центрах и с течением времени. В нашем анализе была предпринята попытка учесть эти различия, ограничив центры теми, в которых есть хотя бы 1 пациент с MBI-LCBI, с пациентами из контрольной и / или другой категории BSI, поскольку центры применяют антимикробную профилактику и лечение стандартным образом для всех пациентов.В-третьих, степень повреждения слизистой оболочки является ключевым фактором транслокации бактерий в кровоток; однако о тяжести мукозита не сообщается. Наше открытие повышенного риска для реципиентов миелоаблативных препаративных схем и тех, кто получает посттрансплантационный циклофосфамид, подтверждает роль тяжести мукозита. Напротив, использование палифермина, предназначенного для уменьшения мукозита, ³⁶ ^-38 отличалось в 4 когортах, с несколько меньшей частотой в контрольной когорте.Однако небольшое количество пациентов, получавших палифермин в нашей когорте, ограничивало обследование с помощью многофакторного анализа. В-четвертых, истинная связь MBI-LCBI с хронической РТПХ может быть недооценена из-за временных рамок оценок в этой когорте.

У нашего исследования есть несколько сильных сторон, в том числе надежный размер выборки из 186 центров из разных географических регионов и отражение текущей практики трансплантации. Кроме того, насколько нам известно, это первое крупномасштабное исследование по оценке MBI-LCBI.Включение нескольких центров обеспечивает разнообразную популяцию всех возрастов, источников стволовых клеток и типов трансплантатов и сводит к минимуму завышение или занижение сведений, присущих исследованиям в одном центре. Единые определения использовались для сбора данных, предусмотренных CIBMTR, и обеспечено долгосрочное наблюдение.

Мы обнаружили, что MBI-LCBI, особенно в сочетании с другим BSI, отрицательно связан с исходами после ТГСК и представляет собой бремя для нашей системы здравоохранения.Снижение MBI-LCBI потребует лучшего понимания его механизмов и факторов риска, а наши данные вносят вклад в знания, необходимые для достижения важного прогресса.

Принято к публикации: 10 ноября 2019 г.

Опубликовано: 8 января 2020 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2019.18668

Автор, ответственный за переписку: Кристофер Э. Дандой, доктор медицинских наук, отделение трансплантации костного мозга и иммунодефицита, Медицинский центр детской больницы Цинциннати, 3333 Burnet Ave, MLC 11027, Цинциннати, Огайо 45229 ([email protected] ).

Вклад авторов: Доктор Дандой имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Dandoy, Kim, Diaz, Dvorak, Ganguly, Hashmi, Hematti, Olsson, Rotz, Lindemans, Komanduri, Riches.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Дандой, Ким, Чен, Ан, Ардура, Браун, Чхабра, Диаз, Дворжак, Фархадфар, Флэгг, Гангули, Хейл, Хематти, Мартино, Нишихори, Нусрат, Олссон, Сунг , Perales, Lindemans, Komanduri, Riches.

Составление рукописи: Дандой, Ким, Чен, Ан, Хейл, Ричес.

Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания: Дандой, Чен, Ардура, Браун, Чхабра, Диаз, Дворжак, Фархадфар, Флэгг, Гангули, Хейл, Хашми, Хематти, Мартино, Нишихори, Нусрат, Олссон, Ротц, Сунг, Пералес, Линдеманс, Командури, Ричес.

Статистический анализ: Дандой, Ким, Чен, Ан, Диаз, Гангули, Ротц, Ричес.

Административная, техническая или материальная поддержка: Dandoy, Kim, Brown, Hale.

Наблюдение: Дандой, Ким, Диас, Гангули, Хейл, Пералес, Командури, Ричес.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Ардура сообщил о получении грантов от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здравоохранения, Отдела микробиологии и инфекционных заболеваний Национального института здравоохранения и Шира; и личные гонорары от Imedex помимо представленных работ.Д-р Дворак сообщил, что получал личные гонорары от Alexion Inc, Jazz Pharmaceuticals и Jasper Pharmaceuticals за пределами представленной работы. Доктор Гангули сообщил, что получал личные гонорары от Seattle Genetics помимо представленных работ. Д-р Олссон сообщил, что получал личные гонорары от AstraZeneca помимо представленных работ. Д-р Сунг сообщил о получении грантов от Merck и Novartis и был консультантом Celltrion помимо представленных работ. Д-р Пералес сообщил о получении личных гонораров от компаний AbbVie, Bellicum, Bristol-Myers Squibb, Nektar Therapeutics, Novartis, Omeros, Takeda, Molmed, Servier, Medigene и Merck; и личные гонорары и прочее от Incyte за пределами представленной работы.Доктор Линдеманс сообщил, что был медицинским консультантом компании Chimerix помимо представленных работ. Д-р Ричес сообщил, что он был в наблюдательном совете Gamida Cell за пределами представленной работы. О других раскрытиях информации не сообщалось.

3. Уилсон MZ, Рафферти C, Дитер D, Comito MA, Hollenbeak CS. Связанные затраты на инфекции кровотока, связанные с центральной линией, в педиатрической гематологии / онкологии. Am J Инфекционный контроль .2014; 42 (11): 1157-1160. DOI: 10.1016 / j.ajic.2014.07.025PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Poutsiaka DD, Цена LL, Ucuzian А, Чан GW, Миллер КБ, Снайдман DR. Инфекция кровотока после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток связана с повышенной смертностью. Пересадка костного мозга . 2007; 40 (1): 63-70. DOI: 10.1038 / sj.bmt.1705690PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Remberger М, Акефорс М., Берглунд S, и другие.Повышение выживаемости после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в последние годы: одноцентровое исследование. Пересадка костного мозга Biol . 2011; 17 (11): 1688-1697. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2011.05.001PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Ustun C, молодой JH, Папаниколау GA, и другие. Бактериальные инфекции кровотока (ИБК), особенно ИБС после приживления трансплантата, связаны с повышенной смертностью после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. Пересадка костного мозга .2019; 54 (8): 1254-1265. DOI: 10.1038 / s41409-018-0401-4PubMedGoogle ScholarCrossref 8. Папаниколау GA, Устун C, молодой JH, и другие; CIBMTR Рабочий комитет по инфекциям и восстановлению иммунитета. Инфекция кровотока, вызванная устойчивым к ванкомицину энтерококком, связана с повышенной смертностью после трансплантации гемопоэтических клеток по поводу острого лейкоза и миелодиспластического синдрома: многоцентровое ретроспективное когортное исследование. Клин Инфекция Дис . 2019; 69 (10): 1771-1779.DOI: 10.1093 / cid / ciz031PubMedGoogle ScholarCrossref 9. См. Я, Ивамото М., Аллен-Бридсон К., Хоран Т, Мэджилл СС, Томпсон ND. Повреждение слизистого барьера, лабораторно подтвержденная инфекция кровотока: результаты полевых испытаний нового определения Национальной сети безопасности здравоохранения. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2013; 34 (8): 769-776. DOI: 10.1086 / 671281PubMedGoogle ScholarCrossref 10. Фриман JT, Элиндер-Кембурн А, МакКлимонт C, и другие.Инфекции кровотока, связанные с центральной линией, у взрослых гематологических пациентов с фебрильной нейтропенией: оценка определений эпиднадзора с использованием дифференциального времени до положительного результата посева крови. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2013; 34 (1): 89-92. DOI: 10.1086 / 668431PubMedGoogle ScholarCrossref 12. Эпштейн Я вижу Я, Эдвардс JR, Мэджилл СС, Томпсон ND. Лабораторно подтвержденные инфекции кровотока при повреждении слизистого барьера (MBI-LCBI): описательный анализ данных, представленных в Национальную сеть безопасности здравоохранения (NHSN), 2013. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2016; 37 (1): 2-7. DOI: 10.1017 / ice.2015.245PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Bundy DG, Gaur AH, Биллетт AL, Он B, Колантуони EA, Миллер МИСТЕР; Ассоциация детской больницы по гематологии / онкологии Сотрудничество CLABSI. Профилактика CLABSI среди стационарных больных детской гематологии / онкологии: национальные совместные результаты. Педиатрия . 2014; 134 (6): e1678-e1685. DOI: 10.1542 / peds.2014-0582PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Мецгер KE, Ракер Y, Каллаган М, и другие. Бремя повреждения слизистого барьера, лабораторно подтвержденная инфекция кровотока у гематологических, онкологических пациентов и пациентов с трансплантацией стволовых клеток. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2015; 36 (2): 119-124. DOI: 10.1017 / ice.2014.38PubMedGoogle ScholarCrossref 17. von Elm Э, Альтман Д.Г., Эггер М, Покок SJ, Gøtzsche ПК, Vandenbroucke JP; Инициатива STROBE. Заявление «Укрепление отчетности по наблюдательным исследованиям в эпидемиологии» (STROBE): руководство по отчетности по наблюдательным исследованиям. Дж. Клин Эпидемиол . 2008; 61 (4): 344-349. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2007.11.008PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Shaw Пи Джей, Кан Ф, Ву Ан K, и другие. Результаты трансплантации детского костного мозга при лейкемии и миелодисплазии с использованием совпадающих братьев и сестер, несоответствующих родственных или неродственных доноров. Кровь . 2010; 116 (19): 4007-4015. DOI: 10.1182 / blood-2010-01-261958PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Miano М, Лабопин М., Хартманн О, и другие; Рабочая группа по педиатрическим заболеваниям Европейской группы трансплантации крови и костного мозга.Тенденции трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей за последние три десятилетия: исследование Рабочей группы по педиатрическим заболеваниям Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга. Пересадка костного мозга . 2007; 39 (2): 89-99. DOI: 10.1038 / sj.bmt.1705550PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Michel G, Глюкман E, Эсперу-Бурдо ЧАС, и другие. Аллогенная трансплантация костного мозга детям с острым миелобластным лейкозом в первой полной ремиссии: влияние режима кондиционирования без облучения всего тела — отчет Société Française de Greffe de Moelle. Дж Клин Онкол . 1994; 12 (6): 1217-1222. DOI: 10.1200 / JCO.1994.12.6.1217PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Dandoy CE, Хаусфельд J, Флеш L, и другие. Благодаря быстрому циклу разработки многофакторного вмешательства удалось добиться устойчивого снижения инфекций, связанных с центральной линией кровотока, в гематологических онкологических отделениях детской больницы: анализ временных рядов. BMJ Qual Saf . 2016; 25 (8): 633-643. DOI: 10.1136 / bmjqs-2015-004450PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Афонсу E, Блот K, пятно S. Профилактика внутрибольничных инфекций кровотока посредством мытья мочалкой, пропитанной хлоргексидина глюконатом, в отделениях интенсивной терапии: систематический обзор и метаанализ рандомизированных перекрестных испытаний. Евро Surveill . 2016; 21 (46). DOI: 10.2807 / 1560-7917.ES.2016.21.46.30400PubMedGoogle Scholar33.Dandoy CE, Келли Т, Гаур А, и другие. Результаты после инфицирования кровотока у госпитализированных пациентов в педиатрической гематологии / онкологии и после трансплантации стволовых клеток. Рак крови у детей . 2019; 66 (12): e27978. DOI: 10.1002 / pbc.27978PubMedGoogle Scholar36.Bensinger W, Шуберт M, Ang KK, и другие. Отчет рабочей группы NCCN: профилактика и лечение мукозита при лечении рака. J Natl Compr Canc Netw . 2008; 6 (приложение 1): S1-S21.PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Langner S, Стабер П, Шуб N, и другие. Палифермин снижает частоту и тяжесть орального мукозита у реципиентов аллогенных стволовых клеток. Пересадка костного мозга . 2008; 42 (4): 275-279. DOI: 10.1038 / bmt.2008.157PubMedGoogle ScholarCrossref

Повреждение слизистого барьера: биология, патология, клинические аналоги и последствия интенсивного лечения гематологических злокачественных новообразований: обзор

Бергер AM, Килрой Т.Дж. Побочные эффекты лечения; оральные осложнения. В: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) Рак; Принципы и практика онкологии, 5-е изд. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia 1997 2714–2725

Google ученый

Шуберт М.М., Уильямс Б.Е., Ллоид М.Э. и др. .Шкала клинической оценки изменений слизистой оболочки полости рта, связанных с трансплантацией костного мозга. Индекс развития орального мукозита Рак 1992 69 : 2469–2477

CAS PubMed Google ученый

Woo SB, Sonis ST, Monopoli MM, Sonis AL. Продольное исследование язвенного мукозита полости рта у реципиентов трансплантата костного мозга Рак 1993 72 : 1612–1617

CAS PubMed Google ученый

Парулекар В., Маккензи Р., Бьярнасон Г., Иордания Р.Оценка мукозита полости рта Oral Oncol 1998 34 : 63–71

CAS PubMed Google ученый

Доннелли Дж. П., Муус П., Шаттенберг А и др. . Схема ежедневного мониторинга орального мукозита у реципиентов аллогенного BMT Пересадка костного мозга 1992 9 : 409–413

CAS PubMed Google ученый

Sonis ST.Мукозит как биологический процесс: новая гипотеза развития стоматотоксичности, вызванной химиотерапией Oral Oncol 1998 34 : 39–43

CAS PubMed Google ученый

Sleisenger MH, Fordtran JS. Заболевания желудочно-кишечного тракта; Патофизиология, диагностика, управление, 4-е изд. WB Saunders Company: Philadelphia 1989

Google ученый

Sherman ML, Datta R, Hallahan DE et al .Регулирование экспрессии гена фактора некроза опухоли ионизирующим излучением в клетках миелоидного лейкоза человека и моноцитах периферической крови J Clin Invest 1991 87 : 1794–1797

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Hoffmann B, Hintermeier-Knabe R, Holler E и др. . Доказательства индукции TNFα облучением и цитотоксической терапией перед трансплантацией костного мозга — in vivo и in vitro исследований Eur Cytokine Netw 1992 3 : 256

Google ученый

Феррара JL.Нарушение регуляции цитокинов как механизм реакции трансплантат против хозяина Curr Opin Immunol 1993 5 : 794–799

CAS PubMed Google ученый

Sonis ST, Tracey C, Shklar G и др. . Животная модель мукозита, вызванного химиотерапией рака Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1990 69 : 437–443

CAS PubMed Google ученый

Швайхофер Х., Кернан Н.А., О’Рейли Р.Дж. и др. .Уровни цитокинов в сыворотке и вторичные сообщения после трансплантации костного мозга с истощенными и не истощенными Т-лимфоцитами: влияние кондиционирования и восстановления гемопоэза Трансплантация 1996 62 : 947–953

CAS PubMed Google ученый

Hill GR, Crawford JM, Cooke KR и др. . Облучение всего тела и острая реакция «трансплантат против хозяина»: роль желудочно-кишечных повреждений и воспалительных цитокинов Кровь 1997 90 : 3204–3213

CAS PubMed Google ученый

Холлер Э, Колб Х. Дж., Моллер А и др. .Повышенный уровень фактора некроза опухоли альфа в сыворотке крови предшествует серьезным осложнениям трансплантации костного мозга Кровь 1990 75 : 1011–1016

CAS PubMed Google ученый

Нидервизер Д., Герольд М., Волощук В. и др. . Эндогенный IFN-гамма при трансплантации костного мозга человека. Анализ сывороточных уровней интерферона и вторичных интерферон-зависимых сообщений Трансплантация 1990 50 : 620–625

CAS PubMed Google ученый

Холлер Э, Колб Х. Дж., Миттермюллер Дж. и др. .Модуляция острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга высвобождением фактора некроза опухоли альфа (TNF-альфа) в процессе подготовки перед трансплантацией: роль режимов кондиционирования и профилактическое применение моноклональных антител, нейтрализующих TNF-альфа человека (MAK 195F ) Кровь 1995 86 : 890–899

CAS PubMed Google ученый

Chasty RC, Lamb WR, Gallati H и др. .Уровни цитокинов в сыворотке крови у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга Пересадка костного мозга 1993 12 : 331–336

CAS PubMed Google ученый

Schwaighofer H, Herold M, Schwarz T et al . Уровни интерлейкина 6, интерлейкина 8 и С-реактивного белка в сыворотке крови после аллогенной трансплантации костного мозга человека Трансплантация 1994 58 : 430–436

CAS PubMed Google ученый

Адамс РБ, Планшон С.М., Рош Дж.К.IFN-гамма-модуляция функции эпителиального барьера. Динамика, обратимость и сайт связывания цитокинов J Immunol 1993 150 : 2356–2363

CAS PubMed Google ученый

Austgen TR, Chen MK, Dudrick PS и др. . Цитокиновая регуляция утилизации глутамина в кишечнике Am J Surg 1992 163 : 174–179

CAS PubMed Google ученый

Марано К.В., Льюис С.А., Гарулакан Л.А. и др. .Фактор некроза опухоли альфа увеличивает проводимость натрия и хлорида через плотное соединение CACO-2 BBE, линии эпителиальных клеток кишечника человека J Membr Biol 1998 161 : 263–274

CAS PubMed Google ученый

Souba WW, Copeland EM. Цитокиновая модуляция Na (+) — зависимого транспорта глутамина через мембрану щеточной каймы монослоев кишечных клеток Caco-2 человека Ann Surg 1992 215 : 536–544

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Джарри А., Музо Ф, Лаборатория С.Цитокиновые эффекты в линии бокаловидных клеток толстой кишки человека. Повреждение клеток и его частичная профилактика с помощью 5 аминосалициловой кислоты Dig Dis Sci 1992 37 : 1170–1178

CAS PubMed Google ученый

Fox PC, Grisius MM, Bermudez DK, Sun D. Экспрессия мРНК цитокинов в губных слюнных железах и секреция цитокинов в околоушной слюне при синдроме Шегрена Adv Exp Med Biol 1998 438 : 909–915

CAS PubMed Google ученый

Xun CQ, Thompson JS, Jennings CD и др. .Влияние общего облучения организма, кондиционирования бусульфан-циклофосфамида или циклофосфамида на высвобождение воспалительных цитокинов и развитие острого и хронического заболевания трансплантат против хозяина у H-2-несовместимых трансплантированных мышей SCID Кровь 1994 83 : 2360–2367

CAS PubMed Google ученый

Гоке М, Подольский ДК. Регулирование эпителиального барьера слизистой оболочки Baillieres Clin Gastroenterol 1996 10 : 393–405

CAS PubMed Google ученый

Райт Н.А.Аспекты биологии регенерации и восстановления в желудочно-кишечном тракте человека Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1998 353 : 925–933

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Сталь G. Комбинация лучевой терапии и химиотерапии. In Steel G (ed) Основы клинической радиобиологии; для онкологов-радиологов Эдвард Арнольд: Лондон, 1993, стр. 151–162

Google ученый

Muus P, Donnelly P, Schattenberg A et al .Связанные с идарубицином побочные эффекты у реципиентов аллогенных трансплантатов костного мозга с истощенными Т-клетками зависят от схемы лечения. Semin Oncol 1993 20 : (Suppl. 8) 47–52

CAS PubMed Google ученый

Shaw MT, Spector MH, Ladman AJ. Влияние рака, лучевой терапии и цитотоксических препаратов на структуру и функцию кишечника Лечение рака Ред. 1979 6 : 141–151

CAS PubMed Google ученый

McNabb PC, Tomasi TB.Защитные механизмы хозяина на поверхности слизистой оболочки Annu Rev Microbiol 1981 35 : 477–496

CAS PubMed Google ученый

Местецки Дж., Рассел М.В., Элсон КО. Кишечный IgA: новые взгляды на его функцию в защите самой большой поверхности слизистой оболочки Кишечник 1999 44 : 2–5

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Ганц Т., Лерер Р.И.Дефенсины Pharmacol Ther 1995 66 : 191–205

CAS PubMed Google ученый

Гарфункель А.А., Тагер Н., Чаусу С. и др. . Осложнения полости рта у пациентов с трансплантацией костного мозга: последние достижения Isr J Med Sci 1994 30 : 120–124

CAS PubMed Google ученый

Meurman JH, Pyrhonen S, Teerenhovi L, Lindqvist C.Оральные источники сепсиса у пациентов со злокачественными новообразованиями Oral Oncol 1997 33 : 389–397

CAS PubMed Google ученый

Ruescher TJ, Sodeifi A, Scrivani SJ et al . Влияние мукозита на альфа-гемолитическую стрептококковую инфекцию у пациентов, перенесших аутологическую трансплантацию костного мозга по поводу гематологических злокачественных новообразований Рак 1998 82 : 2275–2281

CAS PubMed Google ученый

Donnelly JP, Dompeling EC, Meis JF, de-Pauw BE.Бактериемия, вызванная пероральными стрептококками viridans, у пациентов с нейтропенией и раком: цитостатики являются более важным фактором риска, чем антибактериальная профилактика. Clin Infect Dis 1995 20 : 469–470

CAS PubMed Google ученый

Elting LS, Bodey GP, Keefe BH. Септицемия и шоковый синдром, вызванный стрептококками viridans: исследование предрасполагающих факторов случай-контроль Clin Infect Dis 1992 14 : 1201–1207

CAS PubMed Google ученый

Лукас В.С., Бейтон Д., Робертс Г.Дж., Чалакомб С.Дж.Изменения стрептококковой флоры полости рта у детей, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга J Infect 1997 35 : 135–141

CAS PubMed Google ученый

Dompeling EC, Donnelly JP, Raemaekers JM, de-Pauw BE. Упреждающее введение кортикостероидов предотвращает развитие ОРДС, связанного с бактериемией Streptococcus mitis, после химиотерапии высокими дозами цитарабина Ann Hematol 1994 69 : 69–71

CAS PubMed Google ученый

Hall G, Heimdahl A, Nord CE.Бактериемия после челюстно-лицевой хирургии и антибиотикопрофилактика эндокардита Clin Infect Dis 1999 29 : 1–8

CAS PubMed Google ученый

Berg RD. Пробиотики, пребиотики или «конбиотики»? Trends Microbiol 1998 6 : 89–92

CAS PubMed Google ученый

Гибсон GR, Роберфроид МБ.Диетическое регулирование микробиоты толстой кишки человека: введение в концепцию пребиотиков J Nutr 1995 125 : 1401–1412

CAS PubMed Google ученый

Ferry DM, Butt TJ, Broom MF и др. . Бактериальные хемотаксические олигопептиды и барьер слизистой оболочки кишечника Гастроэнтерология 1989 97 : 61–67

CAS PubMed Google ученый

Tancrede CH, Andremont AO.Бактериальная транслокация и грамотрицательная бактериемия у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями J Infect Dis 1985 152 : 99–103

CAS PubMed Google ученый

Гузман С.Г., Бонсак М., Либерти Дж., Делани Дж. П. Облучение брюшной полости вызывает бактериальную транслокацию J Surg Res 1989 46 : 104–107

Google ученый

Berg RD.Бактериальная транслокация из желудочно-кишечного тракта мышей, получающих иммуносупрессивные химиотерапевтические агенты Curr Microbiol 1983 8 : 285–292

CAS Google ученый

Wells CL, Maddaus MA, Simmons RL. Предлагаемые механизмы транслокации кишечных бактерий Rev Infect Dis 1988 10 : 958–979

CAS PubMed Google ученый

Александр Дж. У., Бойс СТ, Бэбкок Г. Ф. и др. .Процесс микробной транслокации Ann Surg 1990 212 : 496–510

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

van-Leeuwen PA, Boermeester MA, Houdijk AP et al . Клиническое значение транслокации Кишечник 1994 35 : (Дополнение) S28 – S34

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

O’Dwyer ST, Michie HR, Ziegler TR и др. .Однократная доза эндотоксина увеличивает проницаемость кишечника у здоровых людей Arch Surg 1988 123 : 1459–1464

CAS PubMed Google ученый

Nestel FP, Price KS, Seemayer TA, Lapp WS. Праймирование макрофагов и вызванное липополисахаридом высвобождение фактора некроза опухоли альфа при реакции «трансплантат против хозяина» J Exp Med 1992 175 : 405–413

CAS PubMed Google ученый

Джексон С.К., Партон Дж., Барнс Р.А. и др. .Влияние обогащенного IgM внутривенного иммуноглобулина (пентаглобина) на эндотоксемию и антиэндотоксиновые антитела при трансплантации костного мозга Eur J Clin Invest 1993 23 : 540–545

CAS PubMed Google ученый

Schrijver IA, Melief MJ, Eulderink F et al . Бактериальные полисахариды пептидогликана в стерильной селезенке человека вызывают выработку провоспалительных цитокинов клетками крови человека J Infect Dis 1999 179 : 1459–1468

CAS PubMed Google ученый

Гомес Л., Мартино Р., Ролстон К.В.Нейтропенический энтероколит: спектр заболевания и сравнение определенных и возможных случаев Clin Infect Dis 1998 27 : 695–699

CAS PubMed Google ученый

Горбач С.Л. Ответ редакции: нейтропенический энтероколит Clin Infect Dis 1998 27 : 700–701

CAS PubMed Google ученый

Pouwels MJ, Donnelly JP, Raemaekers JM и др. .Сепсис Clostridium septicum и нейтропенический энтероколит у пациента, получавшего интенсивную химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза Ann Hematol 1997 74 : 143–147

CAS PubMed Google ученый

Yuen KY, Woo PCY, Liang RHS et al . Клиническое значение микробов пищеварительного тракта у реципиентов трансплантата костного мозга Diagn Microbiol Infect Dis 1998 30 : 75–81

CAS PubMed Google ученый

Берковиц Р.Дж., Странджорд С., Джонс П. и др. .Стоматологические осложнения трансплантации костного мозга у детей Pediatr Dent 1987 9 : 105–110

CAS PubMed Google ученый

McDonald GB, Shulman HM, Sullivan KM, Spencer GD. Кишечные и печеночные осложнения трансплантации костного мозга человека. Часть II Гастроэнтерология 1986 90 : 770–784

CAS PubMed Google ученый

Кружевной ER.Реституция эпителия в желудочно-кишечном тракте J Clin Gastroenterol 1988 10 : (Дополнение 1) S72 – S77

PubMed Google ученый

Moss SF, Wright NA. Молекулярные аспекты восстановления слизистой оболочки: резюме (комментарий) J Biol Med 1996 69 : 155–158

CAS Google ученый

Modlin IM, Poulsom R. Пептиды трилистника: митогены, мотогены или миражи? J Clin Gastroenterol 1997 25 : (Доп.1) S94 – S100

PubMed Google ученый

Подольский ДК. Лечение эпителия: решение проблемы с двух сторон J Гастроэнтерол 1997 32 : 122–126

CAS PubMed Google ученый

Имамура М., Хашино С., Кобаяши Х. и др. . Уровни цитокинов в сыворотке крови при трансплантации костного мозга: синергетическое взаимодействие интерлейкина-6, гамма-интерферона и альфа-некросифактора опухоли при реакции трансплантат против хозяина Трансплантат костного мозга 1994 13 : 745–751

CAS Google ученый

Pollard M, Chang CF, Srivastava KK.Роль микрофлоры в развитии болезни «трансплантат против хозяина» Transplant Proc 1976 8 : 533–536

CAS PubMed Google ученый

van-Bekkum DW, Knaan S. Роль бактериальной микрофлоры в развитии поражений кишечника в результате реакции «трансплантат против хозяина» J Natl Cancer Inst 1977 58 : 787–790

CAS PubMed Google ученый

Beelen DW, Elmaagacil A, Müller K-D и др. .Влияние бактериальной деконтаминации кишечника с использованием только метронидазола и ципрофлоксацина или ципрофлоксацина на развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями: окончательные результаты и долгосрочное наблюдение открытого проспективного рандомизированного исследования Кровь 1999 93 : 3267–3275

CAS PubMed Google ученый

Трэвис С., Мензис И.Кишечная проницаемость: функциональная оценка и значимость Clin Sci Colch 1992 82 : 471–488

CAS PubMed Google ученый

Йоханссон Дж. Э., Экман Т. Желудочно-кишечная токсичность, связанная с трансплантацией костного мозга: нарушение кишечного барьера предшествует клиническим результатам Трансплантация костного мозга 1997 19 : 921–925

CAS PubMed Google ученый

Селби П., МакЭлвейн Т.Дж., Крофтс М и др. .51Cr-EDTA тест на кишечную проницаемость Ланцет 1984 2 : 38–39

CAS PubMed Google ученый

Rohrbaugh TM, Anolik R, August CS и др. . Абсорбция пероральных аминогликозидов после трансплантации костного мозга Рак 1984 53 : 1502–1506

CAS PubMed Google ученый

Раналди Г., Ислам К., Самбуй Ю.Эпителиальные клетки в культуре как модель кишечного транспорта противомикробных агентов Антимикробные агенты Chemother 1992 36 : 1374–1381

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Менье В., Бурри М., Бергер Ю., Фабр Г. Линия клеток эпителия кишечника человека Caco-2; фармакологические и фармакокинетические применения Cell Biol Toxicol 1995 11 : 187–194

CAS PubMed Google ученый

Уил Дж.Дж., ван-Элбург Р.М., ван-Овербек FM и др. .Клинические последствия теста всасывания сахара: тест кишечной проницаемости для оценки барьерной функции слизистой оболочки Scand J Gastroenterol 1997 223 : (Suppl.) 20–28

Google ученый

Parrilli G, Iaffaioli RV, Capuano G и др. . Изменения кишечной проницаемости для лактулозы, вызванные цитотоксической химиотерапией Cancer Treat Rep 1982 66 : 1435–1436

CAS PubMed Google ученый

Parrilli G, Iaffaioli RV, Martorano M и др. .Влияние антрациклиновой терапии на кишечную абсорбцию у пациентов с распространенным раком груди Cancer Res 1989 49 : 3689–3691

CAS PubMed Google ученый

Киф DM, Cummins AG, Дейл BM и др. . Влияние высоких доз химиотерапии на кишечную проницаемость у людей Clin Sci Colch 1997 92 : 385–389

CAS PubMed Google ученый

Феган С., Пойнтон С.Х., Уиттакер Дж.Барьер слизистой оболочки кишечника при трансплантации костного мозга Пересадка костного мозга 1990 5 : 373–377

CAS PubMed Google ученый

Bow EJ, Loewen R, Cheang MS, Schacter B. Инвазивное грибковое заболевание у взрослых, проходящих терапию по индукции ремиссии по поводу острого миелоидного лейкоза: патогенетическая роль антилейкемического режима Clin Infect Dis 1995 21 : 361–369

CAS PubMed Google ученый

Bow EJ, Loewen R, Cheang MS, Shore TB и др. .Вызванная цитотоксической терапией мальабсорбция D-ксилозы и инвазивная инфекция во время ремиссии-индукционной терапии острого миелолейкоза у взрослых J Clin Oncol 1997 15 : 2254–2261

CAS PubMed Google ученый

Sonis ST, Eilers JP, Epstein JB и др. . Валидация новой системы баллов для оценки клинических исследований мукозита полости рта, вызванного лучевой или химиотерапией Рак 1999 85 : 2103–2113

CAS PubMed Google ученый

Сайки Т., Мицуяма К., Тойонага А и др. .Обнаружение про- и противовоспалительных цитокинов в стуле пациентов с воспалительным заболеванием кишечника Scand J Gastroenterol 1998 33 : 616–622

CAS PubMed Google ученый

Wymenga AN, van-der-Graaf W.T., Spijkervet FL и др. . Новый анализ in vitro для количественного определения мукозита, вызванного химиотерапией Br J Cancer 1997 76 : 1062–1066

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Адкинс Д., Гудголд Х., Хендершотт Л. и др. .Меченые индием лейкоциты, полученные от доноров, получающих G-CSF, локализуются в местах воспаления при введении реципиентам аллогенного трансплантата костного мозга Трансплантат костного мозга 1997 19 : 809–812

CAS PubMed Google ученый

Deitch EA. Бактериальная транслокация: влияние диетических переменных Кишечник 1994 35 : (Дополнение) S23 – S27

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Пападопулу А., Уильямс, Мэриленд, Дарбишир ПДЖ, Бут И.В.Нутриционная поддержка детей, перенесших трансплантацию костного мозга Clin Nutr 1998 17 : 57–63

CAS PubMed Google ученый

Пападопулу А., Макдональд А., Уильямс MD и др. . Энтеральное питание после трансплантации костного мозга Arch Dis Child 1997 77 : 131–136

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Ramos MG, Bambirra EA, Cara DC и др. .Пероральное введение короткоцепочечных жирных кислот уменьшает кишечный мукозит, вызванный лечением Ara-C у мышей, получавших коммерческий или элементарный рацион Nutr Cancer 1997 28 : 212–217

CAS PubMed Google ученый

Иллиг К.А., Райан С.К., Харди Д.Д. и др. . Полные изменения функции слизистой оболочки кишечника, вызванные парентеральным питанием: проблема не только в атрофии Хирургия 1992 112 : 631–637

CAS PubMed Google ученый

Weisdorf SA, Lysne J, Wind D et al .Положительное влияние профилактического тотального парентерального питания на отдаленные результаты трансплантации костного мозга Трансплантация 1987 43 : 833–838

CAS PubMed Google ученый

Iestra JA, Fibbe WE, Zwinderman AH и др. . Парентеральное питание после интенсивной цитотоксической терапии: предварительное исследование необходимости парентерального питания после различных подходов к лечению злокачественных гематологических заболеваний Трансплантация костного мозга 1999 23 : 933–939

CAS PubMed Google ученый

Лэйси Дж. М., Уилмор Д. В..Является ли глютамин условно незаменимой аминокислотой? Nutr Ред. 1990 48 : 297–309

CAS PubMed Google ученый

Karatzas T, Scopa S, Tsoni I et al . Влияние глутамина на целостность слизистой оболочки кишечника и бактериальную транслокацию после облучения брюшной полости Clin Nutr 1991 10 : 199–205

CAS PubMed Google ученый

Климберг В.С., Суба В.В., Долсон Д.Д. и др. .Профилактический глутамин защищает слизистую оболочку кишечника от лучевого поражения Рак 1990 66 : 62–68

CAS PubMed Google ученый

Климберг В.С., Нвокеди Э., Хатчинс Л.Ф. и др. . Глютамин облегчает химиотерапию и снижает токсичность. J Paren Ent Nutr 1992 16 : (Дополнение) 83S – 87S

CAS Google ученый

Андерсон П.М., Рамзи Н.К.С., Шу ХО и др. .Влияние низких доз перорального глутамина на болезненный стоматит во время трансплантации костного мозга Пересадка костного мозга 1998 22 : 339–344

CAS PubMed Google ученый

Андерсон П.М., Шредер Г., Скубиц К.М. Глютамин внутрь снижает продолжительность и тяжесть стоматита после химиотерапии цитотоксическим раком Рак 1998 83 : 1433–1439

CAS PubMed Google ученый

Muscaritoli M, Micozzi A, Conversano L и др. .Глютамин внутрь в профилактике желудочно-кишечной токсичности, вызванной химиотерапией Eur J Cancer 1997 33 : 319–320

CAS PubMed Google ученый

100

Brown SA, Goringe A, Fegan C et al . Парентеральный глутамин защищает функцию печени во время трансплантации костного мозга Трансплантация костного мозга 1998 22 : 281–284

CAS PubMed Google ученый

101

Циглер Т.Р., Янг Л.С., Бенфелл К и др. .Клиническая и метаболическая эффективность парентерального питания с добавлением глутамина после трансплантации костного мозга. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование Ann Intern Med 1992 116 : 821–828

CAS PubMed Google ученый

102

Schloerb PR, Skikne BS. Пероральный и парентеральный глутамин при трансплантации костного мозга: рандомизированное двойное слепое исследование JPEN 1999 23 : 117–122

CAS Google ученый

103

ван-Заанен Х.С., ван-дер-Лели Х., Тиммер Дж. Г. и др. .Парентеральное введение дипептида глутамина не снижает токсичность, вызванную химиотерапией Рак 1994 74 : 2879–2884

CAS PubMed Google ученый

104

Франзен Л., Хенрикссон Р., Литтбранд Б., Закриссон Б. Влияние сукральфата на мукозит во время и после лучевой терапии злокачественных новообразований в области головы и шеи. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Acta Oncol 1995 34 : 219–223

CAS PubMed Google ученый

105

Makkonen TA, Bostrom P, Vilja P, Joensuu H.Полоскание рта сукральфатом в профилактике радиационно-индуцированного мукозита: плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 30 : 177–182

CAS PubMed Google ученый

106

Баркер Г, Лофтус Л, Кадди П, Баркер Б. Влияние суспензии сукральфата и сиропа дифенгидрамина плюс каолин-пектин на мукозит, вызванный лучевой терапией Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991 71 : 288–293

CAS PubMed Google ученый

107

Sonis ST, Van-Vugt AG, Brien JP и др. .Опосредованная трансформирующим фактором роста бета 3 модуляция клеточного цикла и ослабление мукозита полости рта, вызванного 5-фторурацилом Oral Oncol 1997 33 : 47–54

CAS PubMed Google ученый

108

Sonis ST, Costa-JW J, Evitts SM и др. . Влияние эпидермального фактора роста на язвенный мукозит у хомяков, получающих химиотерапию рака Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992 74 : 749–755

CAS PubMed Google ученый

109

Гордон Б., Спадингер А., Ходжес Е и др. .Влияние колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов на мукозит полости рта после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток J Clin Oncol 1994 12 : 1917–1922

CAS PubMed Google ученый

110

Ибрагим Е.М., аль-Мульхим Ф.А. Влияние колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов на вызванный химиотерапией мукозит полости рта у пациентов с не нейтропеническим раком Med Oncol 1997 14 : 47–51

CAS PubMed Google ученый

111

Lieschke GJ, Ramenghi U, O’Connor MP et al .Исследования уровней оральных нейтрофилов у пациентов, получавших G-CSF после трансплантации аутологичного костного мозга Br J Haematol 1992 82 : 589–595

CAS PubMed Google ученый

112

Кейт-Дж. К. Дж., Альберт Л., Sonis ST и др. . IL-11, плейотропный цитокин: новые захватывающие эффекты IL-11 на биологию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Стволовые клетки 1994 12 : (Приложение 1) 79–89

PubMed Google ученый

113

Sonis ST, Van-Vugt AG, McDonald J и др. .Смягчающее действие интерлейкина 11 на последовательные курсы 5-фторурацил-индуцированного язвенного мукозита у хомяков Цитокин 1997 9 : 605–612

CAS PubMed Google ученый

114

Даниленко Д.М. Доклиническая и ранняя клиническая разработка фактора роста кератиноцитов, эпителиально-специфического фактора роста ткани Toxicol Pathol 1999 27 : 64–71

CAS PubMed Google ученый

115

Рейли Р.М., Доминго Р., Сандху Дж.Оральная доставка антител. Будущие фармакокинетические тенденции Clin Pharmacokinet 1997 32 : 313–323

CAS PubMed Google ученый

116

Баркер Г.Дж. Текущая практика перорального ведения пациента, подвергающегося химиотерапии или трансплантации костного мозга Поддерживающая помощь Рак 1999 7 : 17–20

CAS PubMed Google ученый

117

Бонди Э., Барони С., Прет А и др. .Местная антимикробная терапия мукозита полости рта у педиатрических пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга Oral Oncol 1997 33 : 322–326

CAS PubMed Google ученый

118

Ferretti GA, Ash RC, Brown AT и др. . Хлоргексидин для профилактики инфекций полости рта и связанных с ними осложнений у пациентов, получающих трансплантаты костного мозга J Am Dent Assoc 1987 114 : 461–467

CAS PubMed Google ученый

119

Фут Р.Л., Лопринци К.Л., Франк А.Р. и др. .Рандомизированное испытание жидкости для полоскания рта с хлоргексидином для облегчения радиационно-индуцированного мукозита J Clin Oncol 1994 12 : 2630–2633

CAS PubMed Google ученый

120

Weisdorf DJ, Bostrom B, Raether D et al . Орофарингеальный мукозит, осложняющий трансплантацию костного мозга: факторы прогноза и эффект полоскания рта хлоргексидином Пересадка костного мозга 1989 4 : 89–95

CAS PubMed Google ученый

121

Spijkervet FK, van-Saene HK, van-Saene JJ et al .Профилактика мукозита путем селективного устранения флоры полости рта у облученных больных раком головы и шеи J Oral Pathol Med 1990 19 : 486–489

CAS PubMed Google ученый

122

Salminen S, Isolauri E, Salminen E. Клиническое применение пробиотиков для стабилизации барьера слизистой оболочки кишечника: успешные штаммы и будущие проблемы Антони Ван Левенгук 1996 70 : 347–358

CAS PubMed Google ученый

123

Йоханссон Дж. Э., Экман Т.Сохранение барьера слизистой оболочки кишечника за счет перорального введения IgA-IgG пациентам, перенесшим трансплантацию костного мозга: рандомизированное пилотное исследование BoneMarrow Transplant 1999 24 : 35–39

CAS Google ученый

Разрушающие барьеры | Кровь | Американское общество гематологов

Трудно представить себе более серьезную проблему для трансплантации гаплоидентичных клеток, чем талассемия.

Пациенты с талассемией не проходят химиотерапию перед трансплантацией. Следовательно, они обладают устойчивым иммунитетом по сравнению с большинством пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Хронические переливания крови дополнительно усиливают иммунологический барьер для приживления трансплантата, повышая чувствительность хозяина к основным и второстепенным антигенам гистосовместимости. «Пространство» для приживления клеток уменьшается, поскольку компенсаторный эритропоэз усиливает клеточность костного мозга.Более того, хотя общее облучение организма обеспечивает наибольшее соотношение иммуносупрессии к токсичности, его использование для лечения доброкачественных заболеваний не дает терапевтического эффекта. Содани и его коллеги взяли на себя множество проблем в своих усилиях по улучшению жизни пациентов с талассемией, и их отчет в этом выпуске Blood продолжает улучшать уход за этими пациентами. ¹

Несколько линий атаки необходимы, чтобы сломать барьер для приживления гаплоидентичных клеток.Первоначальная атака включает стратегии, снижающие иммунную компетентность и подавляющие кроветворение. Вторая волна атаки поражает хозяина сверхдозовыми стволовыми клетками и использует материнско-плодную толерантность .

Для преодоления барьера на пути приживления гаплоидентичных клеток необходимо несколько линий атаки. Первоначальная атака включает стратегии, снижающие иммунную компетентность и подавляющие кроветворение. Вторая волна атаки поражает хозяина сверхдозовыми стволовыми клетками и использует материнско-плодную толерантность .

Исследователи комбинируют несколько стратегий, чтобы преодолеть препятствия на пути приживления гаплоидентичных гемопоэтических клеток (см. Рисунок). Программа гипертрансфузии перед трансплантацией была объединена с азатиоприном и гидроксимочевиной для подавления гемопоэза и уменьшения количества клеток-предшественников костного мозга, эффективно открывая «пространство» костного мозга. Чтобы усилить иммуносупрессивные свойства азатиоприна, к режиму кондиционирования был добавлен курс флударабина.Донорский трансплантат был сконструирован для улучшения приживления трансплантата путем манипулирования стволовыми клетками костного мозга и периферической крови для получения высокой дозы гемопоэтических стволовых клеток и целевой низкой дозы Т-клеток.

Наконец, при выборе материнского донора использовалась потенциальная возможность фето-материнского микрохимеризма для индукции иммунологической толерантности. Взятые вместе, эти стратегии позволили использовать относительно обычный режим, который не включал облучение всего тела.Хотя и не безупречные, результаты очень многообещающие — относительно небольшой риск смерти при достаточно высоком уровне приживления. Среди пациентов, которые не достигли полного донорского химеризма, симптомы заболевания улучшились у пациентов со смешанным химеризмом донор-хозяин, а аутологичный гематопоэз возобновился у тех, кто отклонил свой трансплантат.

Еще более примечателен тот факт, что эти результаты были получены в группе больных талассемией преимущественно 2–3 классов.

Раскрытие информации о конфликте интересов: автор заявляет об отсутствии конкурирующих финансовых интересов . ■

Нацеленность на путь интерлейкина-1 у пациентов с гематологическими нарушениями | Кровь

Интерлейкин-1 (IL-1) был назван «главным цитокином воспаления», ¹ и был открыт в конце 1970-х годов.С тех пор этот цитокин широко изучался при широком спектре физиологических процессов и заболеваний. ^1,2 Известные члены семейства IL-1 включают 2 цитокина, которые связывают один и тот же рецептор: IL-1α и IL-1β. Самая важная функция IL-1 — опосредование местных и системных воспалительных реакций, которые способствуют защитному иммунитету от инфекций, но при нарушении регуляции приводят к усилению повреждения тканей и воспалению. ¹ Кроме того, IL-1 имеет решающее значение для гомеостатического, а также «аварийного» кроветворения, облегчая скорректированные реакции в зависимости от потребности, например, во время инфекции.^3,4

Было показано, что путь IL-1 участвует у пациентов, страдающих раком, примерно в 3 случаях. Во-первых, как IL-1α, так и IL-1β участвуют в патогенезе нескольких солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований. Вовлечены различные патофизиологические механизмы, включая развитие провоспалительного микроокружения костного мозга, усиление и аберрантную передачу сигналов врожденных цитокинов, например, в лейкозных стволовых клетках (LSC), и нарушение противоопухолевого иммунитета.Однако, подчеркивая сложность ситуации, IL-1 может также играть защитную роль за счет индукции потенциально полезных иммунных ответов во время противоопухолевого лечения («гибель иммуногенных клеток»). ^1,5 Во-вторых, IL-1 участвует в возникновении раковой кахексии и связанных с лечением осложнений, таких как кардиотоксичность и кишечный мукозит, которые часто сопровождают использование интенсивной химиотерапии и лучевой терапии. Наконец, воспалительные осложнения, возникающие при посталлогенной трансплантации стволовых клеток (SCT), такие как болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), острое повреждение легких и сепсис, также зависят от дисрегулируемых провоспалительных реакций с центральной ролью IL-1.

В последние годы ценность терапевтического воздействия на путь ИЛ-1 (например, с помощью рекомбинантного антагониста человеческого рецептора ИЛ-1 [ИЛ-1Ra] анакинра и нейтрализующего моноклонального анти-ИЛ-1β-антитела канакинумаб) все больше возрастает. исследован у гематологических больных. Успехи были достигнуты с уменьшением рака кахексии, ⁶, кардиотоксичности, вызванной антрациклином, ⁷ и кишечного мукозита, ^8-13, но, что важно, также с уменьшением индукции и прогрессирования гематологических злокачественных новообразований, особенно множественной миеломы (ММ).^14,15 Однако не все исследования были успешными, например, испытания по ингибированию ИЛ-1 при острой РТПХ человека, ¹⁶, предполагающие, что время, дозировка и конкретный контекст могут иметь решающее значение. Поскольку IL-1 выполняет двойную, а иногда и противоречивую роль, а ингибирование IL-1 может быть полезным в одном контексте, но невыгодным в другом, необходимо тщательное планирование исследований для использования нацеливания пути IL-1 в условиях гематологии ( Рисунок 1).

Рисунок 1.

Дихотомические роли членов семейства цитокинов IL-1. Цитокины семейства IL-1 участвуют во многих процессах во время здоровья и болезни. Однако их роль часто дихотомическая, а баланс между пользой и вредом весьма хрупок. При многих заболеваниях, включая инфекции, РТПХ, МБИ и рак, в целом «слишком большое» высвобождение цитокинов кажется вредным, подчеркивая «принцип Златовласки», который гласит, что иммунный ответ должен быть «правильным». HSC, гемопоэтические стволовые клетки.

Рисунок 1.

Дихотомические роли членов семейства цитокинов IL-1. Цитокины семейства IL-1 участвуют во многих процессах во время здоровья и болезни. Однако их роль часто дихотомическая, а баланс между пользой и вредом весьма хрупок. При многих заболеваниях, включая инфекции, РТПХ, МБИ и рак, в целом «слишком большое» высвобождение цитокинов кажется вредным, подчеркивая «принцип Златовласки», который гласит, что иммунный ответ должен быть «правильным».»HSC, гемопоэтические стволовые клетки.

В этом обзоре мы суммируем недавние открытия о роли IL-1 в гематологии с акцентом на патогенез гематологических злокачественных новообразований и противоопухолевую терапию. Кроме того, мы обсудим роль IL-1 в осложнениях, вызванных химиотерапией, особенно кишечном мукозите. Наконец, мы рассмотрим возможности и проблемы нацеливания на путь IL-1 в контексте гематологических злокачественных новообразований.

Семейство IL-1 состоит из 7 цитокинов с агонистической активностью (IL-1α и IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β, IL-36γ), 3 антагонистов рецепторов (IL-1Ra , IL-36Ra, IL-38) и противовоспалительный цитокин (IL-37). ¹⁷ Врожденные провоспалительные цитокины IL-1α и IL-1β воздействуют на широкий спектр органов и клеток, в том числе кроветворной системы. Помимо усиления защитного иммунитета во время инфекции и гомеостаза тканей, они являются основными патогенными медиаторами аутовоспалительных, аутоиммунных, инфекционных и дегенеративных заболеваний.Следовательно, жесткая регуляция с помощью антагонистов рецепторов, рецепторов-ловушек и ингибиторов передачи сигналов обычно обеспечивает баланс между усилением врожденного иммунитета и неконтролируемым воспалением (рис. 1).

IL-1α конститутивно экспрессируется в нескольких типах клеток в стабильном состоянии, особенно в эпителиальных клетках, тогда как его экспрессия увеличивается в ответ на провоспалительные и связанные со стрессом стимулы.Этот внутриклеточный цитокин выполняет свою функцию тремя способами. Во-первых, IL-1α может перемещаться из цитозоля на поверхность клетки, где связанный с мембраной IL-1α активирует передачу сигналов рецептора IL-1 типа 1 (IL-1R1) интра- и паракринным образом, способствуя местным воспалительным ответам. Во-вторых, за счет внеклеточного высвобождения после потери целостности мембраны в результате гибели клеток некротического типа IL-1α действует как аллармин или молекулярный паттерн, связанный с опасностью (DAMP), инициируя каскад воспалительных реакций.¹⁸ В-третьих, IL-1α может мигрировать из цитозоля в ядро клетки и выполнять внутриклеточные функции подобно факторам транскрипции. ¹⁹ Основные биологические функции IL-1α включают индукцию стерильного и индуцированного патогеном воспаления, а также ответов Т-хелперов 17 (Th27). ^17,20

В отличие от IL-1α, IL-1β продуцируется ограниченным числом клеток, в первую очередь моноцитами, макрофагами и дендритными клетками.Биология IL-1β намного сложнее, поскольку для высвобождения функционального IL-1β требуется 2 стадии. Первым этапом, ограничивающим скорость, является транскрипция его предшественника, про-ИЛ-1β. Стимул может представлять собой молекулярный паттерн, связанный с микробами (MAMP) или DAMP, но цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (TNFα), IL-18 или сам IL-1β, также могут индуцировать транскрипцию про-IL-1β. Второй этап включает превращение неактивного предшественника в биологически активный IL-1β. Этот процесс опосредуется инфламмасомами, которые активируют цистеинпротеазу каспазу-1, например, NOD-подобным рецепторным белком 3, или независимым от каспазы-1 расщеплением, которое опосредуется сериновыми протеазами, происходящими от нейтрофилов.^19,21

IL-1β опосредует воспаление не только на тканевом уровне, но и системно, где одно из его действий вызывает реакцию острой фазы, включая лихорадку. Он распространяет воспаление, индуцируя другие провоспалительные цитокины, такие как IL-6 и TNFα, и связывает врожденный и адаптивный иммунитет за счет активации клеток Th2 и Th27. IL-1β играет важную роль в защите хозяина от инфекций, а также в гомеостазе и восстановлении тканей.

IL-33 конститутивно экспрессируется в ядре во время здоровья. При повреждении и некрозе клеток высвобождается биоактивный ИЛ-33, действующий как сигнал тревоги. IL-33 передает сигнал через подавление рецептора туморогенности 2, вызывая выработку Th3-ассоциированных цитокинов. Он играет роль в формировании аллергического иммунитета 2 типа, поддержании функций эпителиального барьера и восстановлении тканей. ^17,22

Поскольку воспаление является важным фактором канцерогенеза, неудивительно, что цитокины семейства IL-1 и цитокины, индуцированные IL-1β, такие как IL-6, участвуют в патогенезе солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразованиях.^24-26 В многочисленных солидных опухолях, включая рак толстой кишки, молочной железы и почек, а также меланомы, задокументирована активация цитокинов семейства IL-1. ^27-29

В гематологии IL-1 участвует как в лимфоидных, так и в миелоидных злокачественных новообразованиях. Наиболее очевидна его роль в хронических воспалениях и лимфопролиферативных заболеваниях, вызванных инфекциями или антигенами, включая лимфому маргинальной зоны желудка, ассоциированную с Helicobacter pylori, и лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра.³⁰ В ММ роль цитокинов IL-1 и IL-6 также была твердо установлена. Кроме того, было разработано несколько методов лечения, таких как иммуномодулирующие препараты, для воздействия на провоспалительное микроокружение опухоли. ³¹ Более того, IL-1 играет важную роль в нескольких гистиоцитарных нарушениях, таких как болезнь Эрдхейма-Честера (ECD) и синдром активации макрофагов — гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (MAS-HLH). ^32,33 Роль IL-1 в миелоидных злокачественных новообразованиях менее ясна, хотя его предполагают при миелодиспластических синдромах (МДС), остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ), а также при миелопролиферативных новообразованиях, включая первичный миелофиброз.^34-39

Гематопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники приобретают соматические мутации с возрастом, что приводит к возникновению (суб) клонального гематопоэза. Пример включает клональный гематопоэз с неопределенным потенциалом, который в конечном итоге может развиться в МДС и ОМЛ. Точно так же приобретение мутаций в B-лимфоцитах пост-зародышевого центра может приводить к моноклональной гаммопатии неустановленного значения и моноклональному B-клеточному лимфоцитозу, которые предшествуют явным злокачественным лимфомам, хроническому лимфолейкозу и ММ.⁴⁰ Принято считать, что клональное доминирование предшествует развитию явных гематологических злокачественных новообразований, но остается неизвестным, почему у большинства людей никогда не развивается болезнь, в то время как у небольшой части людей заболевание развивается. Недавно были предложены важные механизмы, влияющие на клеточные внешние факторы, такие как инфекция и воспаление, которые вносят вклад в избирательное конкурентное преимущество мутантных клеток в отношении размножения и выживания. ⁴¹ Данные подтверждают эту «гипотезу», показывая, что провоспалительное микроокружение костного мозга, аберрантный врожденный иммунитет и передача сигналов цитокинов, а также нарушенный противоопухолевый иммунитет имеют решающее значение в патогенезе гематологических злокачественных новообразований.

Клеточное старение — это процесс, который защищает поврежденные клетки, вызывая стабильную остановку роста в ответ на клеточные стрессы. Поскольку эти стрессы в основном являются митогенными или онкогенными стимулами, а старение обеспечивает устойчивость к злокачественной трансформации, это считается мощным механизмом подавления опухоли. ⁴² Однако старение также может иметь пагубные последствия, повышающие риск рака.Частично считается, что это вызвано секреторным фенотипом, связанным со старением, который способствует хроническому воспалению. Этот сложный ответ включает секрецию провоспалительных цитокинов IL-1α, IL-6 и IL-8, а также других сигнальных молекул, таких как фактор роста эндотелия сосудов и матриксные металлопротеиназы. ^42-44 Считается, что накопление стареющих клеток во время старения создает провоспалительную микросреду в костном мозге, которая стимулирует возрастной клональный гематопоэз и, в конечном итоге, лейкемогенез (рис. 2).⁴⁵

Рисунок 2.

Роль ИЛ-1 в лейкемогенном микросреде костного мозга. Гематопоэтические стволовые клетки приобретают мутации в процессе старения, что приводит к клональному гемопоэзу, а у некоторых людей — к развитию гематологических злокачественных новообразований. Этому процессу способствует хроническое воспаление, во время которого провоспалительные цитокины (например, IL-1, IL-6 и IL-8), а также другие сигнальные молекулы (например, фактор роста эндотелия сосудов [VEGF] и матриксные металлопротеиназы) стимулируют лейкемогенез в микросреде костного мозга.

Рисунок 2.

Роль ИЛ-1 в лейкемогенном микроокружении костного мозга. Гематопоэтические стволовые клетки приобретают мутации в процессе старения, что приводит к клональному гемопоэзу, а у некоторых людей — к развитию гематологических злокачественных новообразований. Этому процессу способствует хроническое воспаление, во время которого провоспалительные цитокины (например, IL-1, IL-6 и IL-8), а также другие сигнальные молекулы (например, фактор роста эндотелия сосудов [VEGF] и матриксные металлопротеиназы) стимулируют лейкемогенез в микросреде костного мозга.

При ММ усиление передачи сигналов IL-1 и IL-6 в микросреде костного мозга имеет решающее значение в патогенезе заболевания и возникновении остеолитических повреждений. Экспрессия матричной РНК IL-1β увеличивается в костном мозге пациентов при прогрессировании моноклональной гаммопатии неопределенного значения для тлеющего и симптоматического ММ. ⁴⁶ Источниками IL-6 являются стромальные клетки костного мозга и связанные с миеломой макрофаги, а продукция IL-6 в основном управляется IL-1β, который происходит из моноцитов / макрофагов, активированных через Toll-подобный рецептор 2 (TLR2).^47,48 IL-6 действует как фактор выживания и пролиферации опухолевых плазматических клеток, создавая таким образом петлю амплификации. Интересно, что было показано, что этот процесс может быть эффективно ингибирован с помощью IL-1Ra и отмены передачи сигналов TLR2 посредством ингибирования опухолевого локуса 2. ^31,47,48

Подобные патофизиологические механизмы были обнаружены при миелопролиферативных новообразованиях, ОМЛ, ХМЛ и МДС.^34,49 Тесный перекрестный обмен между лейкозными клетками (включая LSC) и остеобластами, эндотелиальными клетками, симпатическими нервами и мезенхимальными стромальными клетками вызывает ремоделирование ниши костного мозга, что снова способствует лейкемогенезу. ^49,50 Эти процессы в основном регулируются цитокинами, хемокинами и факторами роста, включая IL-1β, IL-6, CCL3 и фактор роста фибробластов.

Мутации с потерей функции в усилителе эпигенетического регулятора гомолога 2 zeste, которые наблюдаются при миелоидных злокачественных новообразованиях, приводят к размножению клонов MDS за счет избирательной активации провоспалительных цитокиновых ответов в костном мозге.⁵¹ Точно так же эпигенетические регуляторы ten-eleven транслокации 1 (TET1) и TET2 являются негативными регуляторами IL-1β. Следовательно, мутации с потерей функции в TET2, о которых сообщается при лейкемии, МДС и злокачественных лимфомах, приводят к повышенной секреции IL-1β, создавая провоспалительное микроокружение костного мозга, которое стимулирует клональный гематопоэз. ⁵²

IL-1β имеет решающее значение для гомеостатического, а также «аварийного» кроветворения.^3,4,53 Он индуцирует выработку и секрецию IL-17, а затем и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), который управляет пролиферацией гемопоэтических стволовых клеток и миелоидных клеток. ^20,54 В патологических условиях повышенная передача сигналов IL-1 / IL-17 / G-CSF способствует росту лейкозных клеток, облегчая прогрессирование до AML. ⁵⁵ Повышенная пролиферация клеток сама по себе может иметь нежелательные эффекты, поскольку усиленное деление клеток делает клетки более восприимчивыми к приобретению дополнительных генных мутаций.⁵⁶

Врожденная иммунная передача сигналов с помощью рецепторов распознавания образов, которые активируются MAMP и DAMP, и передача сигналов цитокинов IL-1 через IL-1R сходятся по общему общему пути, который представляет собой путь иммуномодулирующей IL-1R-связанной киназы 1 ( IRAK1) (рисунок 3). ³⁶ Передача сигналов IRAK1 в гемопоэтических клетках приводит к активации NF-κB, высвобождению провоспалительных цитокинов, увеличению пролиферации клеток и снижению апоптоза.⁵⁷ Передача сигналов IRAK1 делает лейкемические клетки более устойчивыми к гибели клеток и дает им преимущество в росте по сравнению с нормальными гемопоэтическими клетками. Аберрантная активация врожденного иммунитета через TLR, а также гиперактивация и сверхэкспрессия вспомогательного белка IL-1R (IL1RAP) и IRAK1 описаны в лейкемических клетках и LSC при ХМЛ, МДС и ОМЛ. ^36,58,59 Таким образом, предполагается, что IRAK1 и IL1RAP являются многообещающими терапевтическими мишенями при этих заболеваниях.

Рисунок 3.

Потенциальные терапевтические мишени на пути ИЛ-1 и доступные методы лечения, нацеленные на ИЛ-1. Производство IL-1β, в основном моноцитами, макрофагами и дендритными клетками, требует стимула, такого как MAMP или DAMP. IL-1α не требует стимула и высвобождается при некрозе клеток (нижняя панель). IL-1α и IL-1β связываются с IL-1R1 и индуцируют дальнейшие внутриклеточные сигнальные пути, тогда как IL-1R2 функционирует как рецептор-ловушка для IL-1. Доступны различные агенты, нацеленные на определенные компоненты пути IL-1.rhIL-1Ra anakinra нацелен как на IL-1α, так и на IL-1β, как и рилонасепт sIL-1R. Специфические антитела, нацеленные на IL-1α или IL-1β, представляют собой MABp1 и канакинумаб соответственно. Как IL1RAP, корецептор IL-1R1, так и IRAK1, киназа, расположенная ниже IL-1R1, также были предложены потенциальными мишенями для лечения гематологических злокачественных новообразований. MyD88, первичный ответ миелоидной дифференцировки 88; rhIL-1Ra, рекомбинантный человеческий IL-1Ra; sIL-1R, растворимый IL-1R; TRAF6, фактор, связанный с рецептором TNF 6.

Рисунок 3.

Одним из важных отличительных признаков MDS является активация инфламмасомы NLRP3.Посредством передачи сигналов TLR4 и образования активных форм кислорода (АФК) DAMP в микроокружении костного мозга, включая S100A8 и S100A9, индуцируют экспрессию NLRP3 в гематопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках MDS. Это приводит к активации каспазы-1, генерации IL-1β и пироптозной гибели клеток, что способствует фенотипу MDS. ^60,61 Интересно, что ингибирование NLRP3 или нейтрализация DAMP восстанавливает эффективный гематопоэз, подчеркивая важность этого пути как ценной терапевтической мишени при МДС.⁶⁰

Многие гематологические злокачественные новообразования связаны с развитием иммуносупрессивного микроокружения. Значительная их часть состоит из функционально измененных клеток врожденного иммунитета, включая клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC). ⁶²

Как это ни парадоксально, IL-1β, высвобождаемый во время хронического воспаления, ослабляет противораковый иммунитет, способствуя накоплению этих MDSC.⁶³ MDSC имеют разные механизмы, с помощью которых они ингибируют иммунные ответы, и, что интересно, один из них включает опосредованное воспалением NLRP3 высвобождение IL-1β, что приводит к секреции IL-17 Т-клетками CD4 ⁺. ⁶⁴ Хотя большинство доступных данных получены из исследований солидных опухолей, как MDSC, так и IL-17 также были показаны как вовлеченные в патогенез MM и AML. ^65-67

В моделях ксенотрансплантатов различных солидных опухолей на мышах терапия, направленная на ИЛ-1, была эффективна в уменьшении роста опухоли, ангиогенеза и метастазов.^25,27 Что еще более важно, эти результаты недавно привели к фазе 3 исследования с участием моноклональных антител, нацеленных на IL-1α, MABp1, которое показало многообещающие результаты у пациентов с прогрессирующим колоректальным раком. ⁶ В гематологии данные о потенциальной терапевтической эффективности ингибирования ИЛ-1 менее зрелы, но доклинические и даже клинические данные дают веское обоснование для дальнейшего изучения стратегий борьбы с ИЛ-1 преимущественно при ХМЛ, ММ и гистиоцитарных нарушениях.

Множественные исследования с использованием моделей ксенотрансплантатов и данных на людях подчеркнули ключевую роль передачи сигналов IL-1 в CML и AML. При обоих заболеваниях LSC демонстрируют повышенную экспрессию IL-1R1 и его корецептора IL1RAP. ^37,39,59 Моноклональные антитела, нацеленные на IL1RAP, подавляют индуцированную IL-1 пролиферацию LSC. ^37,38,59 Кроме того, IL-1Ra также ингибирует рост LSC CML и, в сочетании с ингибиторами тирозинкиназы (TKI), приводит к большему ингибированию, чем по сравнению с одним TKI.³⁹ Эти идеи полезны, поскольку клинические исследования предназначены для ингибирования ИЛ-1 как средства преодоления устойчивости к TKI и устранения LSC при ХМЛ. ^37,39,68

Убедительные доказательства передачи сигналов IL-1 и IL-6 в микроокружении опухоли вызвали интерес к ингибированию IL-1 в клинических условиях ММ. Lust et al. Были первыми, кто провел испытание, подтверждающее концепцию ингибирования IL-1 у пациентов с диагнозом гематологического злокачественного новообразования.¹⁴ Пациенты с тлеющим или вялотекущим ММ лечились анакинрой или анакинрой в сочетании с дексаметазоном. Достижение снижения уровня высокочувствительного С-реактивного белка, суррогатного маркера IL-6, коррелировало с возникновением клинического ответа, который состоял в основном из частичных ремиссий или отсутствия прогрессирования заболевания. Данные долгосрочного наблюдения подтвердили, что пациенты, у которых произошло снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка на ≥40%, имели значительно более длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость.¹⁵

Клинические успехи также были достигнуты с ингибированием IL-1 при гистиоцитарных нарушениях. При ECD лечение анакинрой значительно снижает конституциональные симптомы и боль в костях. Текущие рекомендации рассматривают анакинру как один из вариантов лечения первой линии. ^32,69 Тем не менее, анакинра не кажется самым эффективным средством лечения ДРЭ, поскольку она оказывает лишь ограниченное влияние на саму опухоль.⁷⁰ В MAS-HLH сообщается о большей эффективности анакинры, особенно в контексте ревматоидных заболеваний, таких как системный ювенильный идиопатический артрит. Это можно объяснить тем фактом, что МАС в первую очередь является заболеванием гипервоспаления, а не опухолевым заболеванием. ³³

IL-1 и IL-6 вовлечены в патофизиологию раковой кахексии, и у пациентов с запущенным раком повышенные уровни IL-1β в плазме связаны с клиническими особенностями раковой кахексии, такими как анорексия и потеря веса.⁷¹ В клиническом исследовании фазы 3 лечение антителом против IL-1α MABp1 привело к увеличению безжировой массы тела, а также к облегчению симптомов (боль, анорексия, усталость) у значительного числа пациентов с прогрессирующим колоректальным раком. ⁶

Кроме того, паранеопластические проявления, включая симптомы B, синдром Свита и аутовоспалительные расстройства, такие как синдром Шницлера, опосредуются высвобождением провоспалительных цитокинов.Анакинра и канакинумаб успешно применялись при лечении синдрома Свита и синдрома Шницлера. ^72,73

Повышенное высвобождение IL-1α и IL-1β связано с возникновением ряда осложнений, связанных с терапией рака, включая острое повреждение легких, нейротоксичность, кардиотоксичность, вызванную антрациклином, и повреждение барьера слизистой оболочки (MBI) в результате химиотерапии и лучевой терапии.^7,74,75 Интересно, что данные исследований на животных показали, что с помощью ингибиторов ИЛ-1 можно предотвратить и вылечить некоторые из этих осложнений. ^7,74 В настоящее время, однако, наиболее многообещающими условиями для изучения потенциальных преимуществ ингибирования ИЛ-1 для облегчения побочных эффектов лечения у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, по-видимому, являются индуцированные химиотерапией МБИ и РТПХ.

МБИ, или мукозит полости рта и кишечника, является частым осложнением интенсивного лечения химиотерапией и лучевой терапией.^76,77 Возникновение МБИ связано с ухудшением результатов лечения пациентов, снижением качества жизни и увеличением затрат на здравоохранение. ^78,79 MBI вызывает физические жалобы, такие как диарея, боль в ротовой полости и животе, а также способствует возникновению фебрильной нейтропении, острого повреждения легких и инфекций, таких как инфекции кровотока, вызванные микроорганизмами, обитающими в кишечнике. ^78-82 Более того, повреждение кишечника, которое является результатом кондиционирующей терапии для аллогенной SCT, является решающим первым шагом в патогенезе острой желудочно-кишечной GVHD (GI-GVHD).^83-85 В настоящее время не существует эффективных лекарств, которые можно было бы использовать для профилактики и лечения МБИ.

Патогенез МБИ, который состоит из 5 фаз, ⁸⁶, подробно описан Sonis ⁸⁶ и суммирован на Рисунке 4.

Рисунок 4.

Роль ИЛ-1 в повреждении слизистой оболочки. Развитие повреждения слизистого барьера (мукозит) традиционно описывается как состоящее из 5 стадий. (1) Повреждение ДНК и не-ДНК инициируется химиотерапией или лучевой терапией, и образуются ROS. (2) Активируются пути трансдукции, стимулирующие факторы транскрипции, такие как NF-κB. Многие гены активируются, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов (например, TNFα, IL-1β и IL-6), после чего происходит гибель и повреждение эпителиальных клеток. (3) Первичное повреждение усиливается петлей положительной обратной связи провоспалительных цитокинов.(4) Происходит изъязвление, повышенная проницаемость с нарушением плотных контактов приводит к транслокации бактерий. (5) Ремонт и исцеление. N указывает на нормальную слизистую оболочку тонкого кишечника.

Рисунок 4.

Роль ИЛ-1 в повреждении слизистого барьера. Развитие повреждения слизистого барьера (мукозит) традиционно описывается как состоящее из 5 стадий. (1) Повреждение ДНК и не-ДНК инициируется химиотерапией или лучевой терапией, и образуются ROS. (2) Активируются пути трансдукции, стимулирующие факторы транскрипции, такие как NF-κB.Многие гены активируются, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов (например, TNFα, IL-1β и IL-6), после чего происходит гибель и повреждение эпителиальных клеток. (3) Первичное повреждение усиливается петлей положительной обратной связи провоспалительных цитокинов. (4) Происходит изъязвление, повышенная проницаемость с нарушением плотных контактов приводит к транслокации бактерий. (5) Ремонт и исцеление. N указывает на нормальную слизистую оболочку тонкого кишечника.

Большинство членов семейства цитокинов IL-1 участвуют в здоровье и заболеваниях кишечника.⁸⁷ Однако ситуация довольно сложная, поскольку большинство цитокинов имеют дихотомические функции, которые зависят от конкретного контекста (времени, местоположения и количества). Таким образом, защитные или повреждающие последствия ингибирования или стимуляции пути IL-1 могут меняться на разных стадиях инфекции, воспаления и MBI. В самом деле, несколько членов семейства цитокинов IL-1, участвующих в патогенезе MBI, обладают противоречивыми функциями, подобными различным ролям, приписываемым этим цитокинам в патогенезе воспалительного заболевания кишечника (IBD).⁸⁷ Низкие уровни IL-1β, по-видимому, защищают слизистую оболочку кишечника от повреждений на ранних стадиях воспаления. ⁸⁸ Уровни IL-1 значительно увеличиваются при продолжающемся и прогрессирующем воспалении слизистой оболочки при MBI, GI-GVHD и IBD, что способствует состоянию неконтролируемого воспаления и прогрессирующего повреждения тканей. ^11,89-91 Влияние родственных цитокинов, включая IL-18, IL-33 и IL-36, изучено менее широко, но большинство данных также предполагают дихотомическую роль этих цитокинов в гомеостазе эпителиального барьера.

Роль IL-1β, IL-6 и TNFα в инициации и распространении MBI была тщательно изучена и подтверждена. В моделях кишечного мукозита на крысах, вызванных несколькими химиотерапевтическими агентами, такими как 5-фторурацил, метотрексат и иринотекан, постоянно измеряли повышенные уровни этих провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке и периферической крови, что подчеркивает роль как местного, так и системного воспаления .^89,92-94 Ранняя индукция IL-1β в эпителии кишечника после химиотерапии является результатом повреждения ДНК и образования ROS, что затем приводит к активации инфламмасом и каспазы-1. ^12,13 Важно отметить, что IL-1β отвечает за повышенную проницаемость слизистого барьера, которая возникает на ранней стадии MBI из-за нарушения регуляции плотных контактов кишечного эпителия. ^13,95 Впоследствии повышенная проницаемость кишечника способствует транслокации микробов и MAMP, которые дополнительно вызывают воспаление.¹³ Наиболее убедительным доказательством ключевой роли IL-1β и, вероятно, IL-1α в патогенезе MBI являются исследования на животных, в которых ингибирование IL-1 было успешно использовано для снижения частоты и тяжести кишечного мукозита. Хотя меньше подтвержденных доказательствами, роль IL-1α и IL-33 в MBI является рациональной гипотезой, поскольку повреждение эпителиальных клеток неизбежно приведет к высвобождению этих сигналов тревоги. Более того, на животной модели мукозита, индуцированного иринотеканом, роль IL-33 была продемонстрирована, показывая, что введение рекомбинантного IL-33 усугубляет мукозит, тогда как блокада IL-33 ослабляет мукозит.⁹⁶

Влияние ингибирования пути IL-1 анакинрой и анти-IL-1β антителами на вызванный химиотерапией мукозит кишечника широко изучалось на моделях мышей. ^8-13,97 В этих исследованиях использовался ряд различных химиотерапевтических схем и были изучены различные схемы лечения агентами, нацеленными на ИЛ-1. Было продемонстрировано, что экспрессия IL-1β в ткани кишечника с течением времени следовала той же закономерности, что и апоптоз эпителиальных клеток.Лечение IL-1Ra приводило к снижению p53-зависимого апоптоза клеток крипт, снижению экспрессии проапоптотических факторов и меньшему подавлению антиапоптотических факторов. ¹¹ У мышей значительно снизились диарея и потеря веса, а гистологическое исследование кишечника выявило ослабленное повреждение с сохранением крипт и ворсинок. ^8-13,97 Было показано, что противоопухолевые эффекты химиотерапии не нарушены, ^8,9,11 и общая выживаемость мышей, получавших ингибирование IL-1, улучшились.^8,10 Механизмы, которые способствуют защитному эффекту ингибирования ИЛ-1, разнообразны и преимущественно состоят из сохранения слизистой оболочки и смягчения воспаления.

При аллогенной ТГК кишечный мукозит, возникающий в результате кондиционирующей терапии, играет важную роль в фазе инициации острой GI-GVHD, когда воспаленная слизистая оболочка кишечника усиливает активацию аллореактивных Т-клеток.Цитокин IL-1β имеет здесь решающее значение, и недавно была установлена тесная взаимосвязь между повреждением кишечного барьера, составом микробиоты кишечника, секрецией IL-1β, опосредованной NLRP3-инфламмасомой, и Th27. ^85,98,99 Кроме того, активация инфламмасом, происходящая в воспаленных тканях, приводит к секреции IL-1, происходящей из MDSC, что впоследствии устраняет иммуносупрессивные эффекты MDSC, снова усугубляя GVHD. ¹⁰⁰

В прошлом были проведены клинические испытания для изучения эффективности ингибирования ИЛ-1 в профилактике и лечении РТПХ у реципиентов аллогенных ТКТ с, однако, противоречивыми результатами.В 2 исследованиях с участием пациентов со стероид-резистентным острым GI-GVHD, которые использовали анакинру и рекомбинантный человеческий IL-1R, соответственно, было замечено улучшение GVHD. ^101,102 Однако в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором изучали, может ли введение анакинры во время кондиционирования предотвратить острую GI-GVHD, не удалось доказать влияние на острую GVHD. ¹⁶ Недавнее понимание механизмов сверхострой и прорывной РТПХ предоставило ключи к этим противоречивым результатам, показав, что цитотоксические реакции IL-1 и Th / T 17 доминируют во время «поздней» РТПХ.¹⁰³

Хотя большинство исследований на животных показали защитную роль ингибирования ИЛ-1, следует проявлять осторожность при применении ингибирования ИЛ-1 после химиотерапии и при наличии МБИ и РТПХ. Разногласия возникли в результате исследований ингибирования ИЛ-1 при ВЗК, патогенез которых имеет поразительное сходство с патогенезом МБИ и GI-GVHD. Хотя несколько исследователей, изучающих экспериментальные модели колита на животных, показали, что ингибирование ИЛ-1 уменьшало воспаление и некроз, другие продемонстрировали уменьшение воспаления после введения низких доз ИЛ-1β, а некоторые обнаружили лишь незначительный эффект ингибирования ИЛ-1 или его отсутствие. все.^88,106,107

Противоположные эффекты на животных моделях IBD и MBI могут частично быть вызваны различиями в сроках и дозировках терапии, нацеленной на IL-1, а также различиями в моделях на животных.

Некоторые цитотоксические препараты, такие как антрациклины и оксалиплатин, а также лучевая терапия могут вызывать гибель иммуногенных клеток, что способствует их противораковому действию.^108,109 Более того, было описано, что циклофосфамид вызывает системный противораковый иммунный ответ Th27 через IL-1, высвобождение которого происходит в результате индукции MBI и последующей транслокации микробиоты кишечника. ¹¹⁰ Следовательно, при использовании в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией нейтрализация IL-1 может оказывать отрицательное влияние на эффективность противоопухолевой терапии. Однако мышиные модели с опухолями не показали отрицательного воздействия ингибирования ИЛ-1 на рост опухоли или химиочувствительность.^8,9,11 Более того, нейтрализация IL-1 во время GI-GVHD не оказывала отрицательного влияния на реакцию трансплантат против лейкемии у пациентов после SCT. ¹¹¹ Одно из возможных объяснений заключается в том факте, что во время противоопухолевой терапии IL-1 играет несколько ролей, включая развитие рака. Следовательно, чистый эффект в конечном итоге будет зависеть от конкретного контекста и времени ингибирования IL-1. ⁶⁴

Цитокины семейства IL-1, особенно IL-1α и IL-1β, играют ключевую роль как в патогенезе гематологических злокачественных новообразований, так и в осложнениях, возникающих при противоопухолевой терапии.Очевидно, необходимы дополнительные клинические исследования для дальнейшего изучения клинических эффектов терапии, нацеленной на ИЛ-1, при гематологических заболеваниях, чтобы определить, есть ли вообще роль этой новой стратегии. На сегодняшний день наиболее многообещающие данные получены из исследований ММ, и действительно, недавно было начато исследование, в котором изучается комбинация анакинры с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с ранней стадией ММ (NCT02492750). Дальнейшие исследования также должны выяснить роль ингибирования IL-1 при других гематологических злокачественных новообразованиях, где провоспалительное микросредство и аберрантная передача сигналов цитокинов способствуют возникновению и распространению заболевания, таких как МДС, ОМЛ, ХМЛ и лимфопролиферативные злокачественные новообразования.Некоторые другие препараты, нацеленные на провоспалительную среду, такие как ингибиторы IRAK1 (пакритиниб) и ингибиторы опухолевого локуса 2, также являются привлекательными кандидатами для дальнейшего изучения этих заболеваний.

Потенциальные положительные эффекты ингибирования ИЛ-1 на осложнения, связанные с терапией рака, и осложнения после ТГК заслуживают большего изучения; возможно, можно предвидеть возрождение интереса к настройке GI-GVHD.Ясные доказательства подтверждают, по крайней мере, дальнейшее изучение ингибирования IL-1 при кишечном мукозите, вызванном химиотерапией. Идеальным вариантом может быть установка аутологичной ТСК у пациентов с ММ, потому что частота МБИ и фебрильной нейтропении при этом лечении высока (∼70% -80%) ^81,82 и, по-видимому, небольшой риск нарушения антимиеломного эффекта путем ингибирования IL-1.

Решающее значение в дизайне этих исследований имеет признание сложности изучаемых заболеваний и осложнений, а также осознание того, что все члены семейства цитокинов IL-1 выполняют двойную роль, что требует тщательного анализа времени и дозирования ингибиторов IL-1. .

Принимая во внимание накапливающиеся данные о роли IL-1 в гематологических злокачественных новообразованиях и осложнениях, связанных с терапией рака, а также наличие эффективных и безопасных лекарственных средств, нацеленных на IL-1, IL-1 может оказаться очень многообещающей и полезной мишенью гематология в ближайшее время.

Вклад: C.E.M.d.M., W.J.F.M.v.d.V., N.M.A.B. и M.G.N. написал и утвердил окончательный вариант рукописи.

Раскрытие информации о конфликте интересов: авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для корреспонденции: Шарлотта Э. М. де Моой, Медицинский центр Университета Радбауд, отделение гематологии, а / я 9101, 6500 HB Неймеген, Нидерланды; электронная почта: [email protected].

границ | Лептоменингеальные метастазы: роль диагностики спинномозговой жидкости

Введение

Лептоменингеальные метастазы вызываются злокачественными клетками, которые инфильтрируют спинномозговую жидкость (ЦСЖ) путем гематогенного распространения, эндо- или периневрального распространения по периферическим нервам или путем прямого распространения паренхиматозных метастазов в мозг (1, 2). Это разрушительное осложнение диагностируется у 1–15% пациентов с системными злокачественными новообразованиями, но исследования аутопсии предполагают более высокую заболеваемость, поскольку лептоменингеальные метастазы обнаруживаются у 20% больных раком, страдающих неврологическими симптомами (1, 3).Заболеваемость лептоменингеальными метастазами увеличилась в последние десятилетия из-за улучшенного лечения системных злокачественных новообразований, что обеспечивает более длительные сроки для возникновения этого осложнения на поздней стадии (4, 5). Тем не менее, распространение злокачественных клеток в спинномозговой жидкости подразумевает ограниченный прогноз со средней продолжительностью жизни 2-6 месяцев (1, 2, 5-7). Ранняя диагностика необходима для поддержания качества жизни и увеличения времени выживания с помощью лечения, включая интратекальную химиотерапию, системную химиотерапию и лучевую терапию (8–10).

Клинические проявления лептоменингеальных метастазов варьируются и включают симптомы поражения головного мозга, черепных нервов и спинного мозга, поскольку поток спинномозговой жидкости распространяет злокачественные клетки по всему пространству центральной нервной системы (ЦНС) (8, 11). Диагноз лептоменингеального метастаза может быть установлен либо по свидетельству злокачественных клеток в цитологическом исследовании спинномозговой жидкости, либо по усилению лептоменингеального рака, продемонстрированному с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) (12). Оба метода считаются взаимодополняющими при диагностическом обследовании, поскольку цитология спинномозговой жидкости может быть патологической в некоторых случаях при нормальной визуализации и наоборот (12, 13).

Анализ клеток спинномозговой жидкости необходим для исключения альтернативных диагнозов, таких как инфекционные или аутоиммунные заболевания, которые могут вызывать аналогичные неврологические симптомы и результаты МРТ (13, 14). Кроме того, было продемонстрировано, что параметры спинномозговой жидкости, такие как уровень общего белка и лактата, являются прогностическими факторами течения болезни, связанной с лептоменингеальными метастазами (7, 8, 12). В этом исследовании мы проанализировали взаимосвязь между данными ЦСЖ, клиническими проявлениями и результатами МРТ пациентов с лептоменингеальными метастазами в отношении основного злокачественного новообразования.

Методы

Пациенты

Ретроспективно идентифицированы медицинские карты пациентов с диагнозом лептоменингеальный метастаз, поступивших в отделение неврологии Ганноверской медицинской школы в период с 1998 по 2016 год. Пациенты были включены в это исследование, когда при цитологическом исследовании спинномозговой жидкости были обнаружены злокачественные клетки (рис. 1). Получены клинические и лабораторные данные, а также МРТ головного и спинного мозга. Аналитические процедуры подробно описаны в разделе Приложение.Пациенты были разделены на две группы: пациенты с солидными злокачественными новообразованиями и пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями. Результаты системного скрининга опухолей учитывались, когда цитологическое исследование спинномозговой жидкости подтверждало наличие злокачественных клеток гематологических или солидных опухолей. Группа солидных злокачественных новообразований включала рак легких, рак груди, рак желудочно-кишечного тракта и другие солидные злокачественные новообразования [меланома, рак мочеполовой системы, солидная опухоль головного мозга и рак неизвестного происхождения (CUP)].В группу гематологических злокачественных новообразований вошли пациенты с лимфоидными злокачественными новообразованиями (системная лимфома, первичная церебральная лимфома и множественная миелома) и пациенты с миелоидными злокачественными новообразованиями (острый миелоидный лейкоз). Институциональный комитет по этике Медицинской школы Ганновера одобрил это исследование.

Рисунок 1 . Репрезентативные цитологические данные ЦСЖ пациентов с лептоменингеальными метастазами. (A) Крупные клетки базофильной карциномы неправильной формы с множественными ядрами и ядрышками у пациента с раком груди. (B) Клетки лимфомы неправильного размера, заостренные границы цитоплазмы и глубокие выемки в ядрах у пациента с НХЛ. (C) Цитология спинномозговой жидкости пациента с острым миелоидным лейкозом с промиелоцитами на разных стадиях и миелобластами. (D) Нормальный профиль соты CSF.

Статистический анализ

GraphPad Prism версии 5.02 использовался для статистического анализа. Непрерывные переменные представлены как медианы и диапазоны. Тест нормальности Д’Агостино – Пирсона использовался для доказательства нормального распределения значений.Для нормально распределенных данных использовалась односторонняя дисперсия и поправка Бонферрони. При отсутствии нормального распределения выполняли тест Краскела-Уоллиса и Даннса. Для анализа категориальных данных использовался точный критерий Фишера. Уровень статистической значимости был установлен на уровне 5%.

Результаты

Характеристики злокачественности

В этом исследовании приняли участие 113 пациентов с лептоменингеальными метастазами. Подробная информация о характеристиках злокачественных новообразований представлена в таблице 1. У 76 пациентов (67%) солидная опухоль была причиной распространения злокачественных клеток в спинномозговую жидкость.Гематологическая злокачественная опухоль была обнаружена у 37 пациентов (33%) как источник злокачественных клеток в спинномозговой жидкости.

Таблица 1 . Клиническая характеристика пациентов с лептоменингеальным метастазом.

В группе пациентов с солидными злокачественными новообразованиями наиболее частой опухолью был рак груди у 26 из 76 пациентов, за ним следовал рак легких у 25 из 76 пациентов и рак желудочно-кишечного тракта у 12 из 76 пациентов. Другие солидные злокачественные новообразования включали четырех пациентов с меланомой, двух пациентов с раком яичников и по одному пациенту с уротелиальным раком, раком полового члена, глиосаркомой, хордомой, астроцитомой, медуллобластомой и одним пациентом с CUP.В группу гематологических злокачественных новообразований входили лимфоидные и миелоидные злокачественные новообразования. Из 31 пациента с лимфоидными злокачественными новообразованиями у 8 пациентов была первичная лимфома ЦНС, а у двух пациентов была диагностирована множественная миелома. Все 6 пациентов с миелоидным злокачественным новообразованием страдали острым миелоидным лейкозом.

Демография пациентов

Средний возраст при постановке диагноза лептоменингеального метастаза составлял 59 (23–78) лет у пациентов с солидными злокачественными новообразованиями и 58 (28–85) лет у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями (Таблица 1).Больше женщин страдали солидным злокачественным новообразованием (64%), тогда как в группе гематологических злокачественных новообразований преобладал мужской пол (59%).

Клинические проявления

У пациентов с солидным злокачественным новообразованием преобладающими неврологическими симптомами и нарушениями, вызвавшими госпитализацию, были поражение головного мозга у 59 пациентов (78%), поражение черепных нервов у 20 пациентов (26%) и синдромы спинного мозга у 20 пациентов. пациентов (26%) (таблица 2). Симптомы поражения головного мозга включали преимущественно головную боль с последующим нарушением сознания, симптомами ствола мозга / мозжечка, судорогами и рвотой / тошнотой.

Таблица 2 . Признаки и симптомы пациентов с лептоменингеальными метастазами, связанными с поражением головного мозга, черепных нервов и позвоночника.

Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями почти в два раза чаще страдали поражением черепных нервов, чем пациенты с солидными злокачественными новообразованиями. Однако преобладали церебральные симптомы и признаки (49%), в первую очередь головная боль и нарушение сознания, в то время как судороги, признаки ствола мозга / мозжечка и рвота / тошнота были редкими по сравнению с пациентами с солидными злокачественными новообразованиями.

У пациентов с солидным злокачественным новообразованием наиболее часто поражались черепно-мозговые нервы вестибулохохлеарный нерв (7 пациентов) и зрительный нерв (7 пациентов), за которым следовали лицевой нерв (4 пациента), глазодвигательный нерв (4 пациента), отводящий нерв (4 пациента). , и блуждающий нерв (2 пациента). Поражение тройничного нерва, подъязычного нерва и языкоглоточного нерва было обнаружено у одного пациента.

Лицевой нерв был преимущественно пораженным черепным нервом у пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями (9 пациентов), за которым следовали отводящий нерв (6 пациентов), тройничный нерв (4 пациента), глазодвигательный нерв (3 пациента), зрительный нерв (3 пациента), вестибулокохлеарный нерв. поражение нерва (2 пациента) и подъязычного нерва (1 пациент).

Симптомы и признаки поражения спинного мозга были обнаружены у каждого четвертого пациента с твердой злокачественной опухолью и гематологической злокачественной опухолью.

Выводы CSF

Анализ

CSF выявил повышенное количество клеток CSF у 60/76 пациентов (79%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 34/37 пациентов (92%) с гематологическими злокачественными новообразованиями (Таблица 3). У всех пациентов с миелоидными злокачественными новообразованиями было повышенное количество клеток в спинномозговой жидкости. Среднее количество клеток в спинномозговой жидкости для солидных злокачественных новообразований составляло 33 клетки / мкл (диапазон: 1–831 клеток / мкл) и 80 клеток / мкл (диапазон: 1–49 501 клеток / мкл) для гематологических злокачественных новообразований.

Таблица 3 . Результаты стандартных параметров ЦСЖ пациентов с лептоменингеальным метастазом.

Повышенный уровень лактата в спинномозговой жидкости (≥ 3,5 ммоль / л) был обнаружен у 44/65 пациентов (68%) с солидными злокачественными новообразованиями (средний уровень лактата в спинномозговой жидкости 4,5 ммоль / л, диапазон 1,7–13,3 ммоль / л) и у 16/33 пациентов. пациенты (48%) с гематологическими злокачественными новообразованиями (средний уровень лактата в спинномозговой жидкости: 2,8 ммоль / л, диапазон 1,1–9,7 ммоль / л).

уровней глюкозы в спинномозговой жидкости были доступны у 43/76 пациентов (57%) с солидными злокачественными новообразованиями (средний уровень глюкозы в спинномозговой жидкости 2.2 ммоль / л, диапазон 0,5–6,5 ммоль / л) и у 20/37 пациентов (54%) с гематологическими злокачественными новообразованиями (средний уровень глюкозы в спинномозговой жидкости 2,8 ммоль / л, диапазон 0,5–7,9 ммоль / л).

Общий белок

CSF был повышен у 58/71 пациентов (82%) с солидными злокачественными новообразованиями (медиана общего белка CSF 1094 мг / л, диапазон 255–13 790 мг / л) и у 33/37 пациентов (89%) с гематологическими злокачественными новообразованиями ( медиана общего белка в спинномозговой жидкости 928 мг / л, диапазон 184–6 095 мг / л).

Дисфункция барьера гемато-спинномозговая жидкость, измеренная с помощью QAlb, была обнаружена у 55/69 пациентов (80%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 33/36 пациентов (92%) с гематологическими злокачественными новообразованиями.Дисфункция барьера была легкой у 16/55 пациентов (29%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 14/33 пациентов (42%) с гематологическими злокачественными новообразованиями, умеренной у 11/55 пациентов (16%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 8/33 пациентов ( 21%) с гематологическими злокачественными новообразованиями и тяжелыми у 28/55 пациентов (55%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 11/33 пациентов (33%) с гематологическими злокачественными новообразованиями.

Олигоклональные полосы, ограниченные ЦСЖ, были обнаружены у 20/67 пациентов (30%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 9/34 пациентов (26%) с гематологическими злокачественными новообразованиями (Таблица 4).

Таблица 4 . Результаты иммунологического исследования спинномозговой жидкости пациентов с лептоменингеальными метастазами.

Интратекальный синтез IgM, IgG или IgA в соответствии с графиками Райбера-Фельгенгауэра был обнаружен у 11/68 пациентов (16%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 9/37 пациентов (24%) с гематологическими злокачественными новообразованиями. Изолированный синтез IgG был обнаружен у 4 и изолированный синтез IgA у 3 пациентов с солидными злокачественными новообразованиями, в то время как изолированный синтез IgM не происходил. Два пациента с солидными злокачественными новообразованиями получили комбинацию интратекального синтеза IgG, IgM и IgA, а еще два пациента — комбинацию интратекального синтеза IgM и IgA.У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями интратекальный синтез IgG не обнаружен. Изолированный интратекальный синтез IgM был обнаружен у 5 пациентов (из которых ни у одного пациента не было первичной лимфомы ЦНС) и IgA у 3 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Комбинация интратекального синтеза IgM и IgA произошла только у одного пациента с гематологическим злокачественным новообразованием (первичная лимфома ЦНС).

Реакция

MRZ была исследована у 17/20 пациентов с положительной олигоклональной полосой (85%) с солидным (из которых 5 пациентов имели интратекальный синтез IgG в соответствии с графиком Рейбера) и у 7/9 пациентов с положительной олигоклональной полосой (77%) с гематологическими злокачественными новообразованиями. .Ни у одного из этих пациентов не наблюдалось положительной реакции MRZ.

Из 13 пациентов с солидными злокачественными новообразованиями и нормальным количеством клеток в спинномозговой жидкости 9 пациентов имели повышенный уровень общего белка в спинномозговой жидкости, 8 пациентов имели дисфункцию гемато-спинномозгового барьера и 2 пациента имели повышенный уровень лактата в спинномозговой жидкости.

параметров спинномозговой жидкости в пределах нормы (количество клеток, лактат, белок, QAlb, статус олигоклональных полос, интратекальный синтез иммуноглобулинов) были обнаружены только у 4 пациентов с солидными злокачественными новообразованиями, в то время как у всех пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями был обнаружен хотя бы один из этих параметров патологически. измененный.

ЦСЖ проточная цитометрия в качестве дополнительного диагностического метода для обнаружения злокачественных клеток была проведена у 19 из 37 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями (17 пациентов с лимфоидными и 2 пациента с миелоидными злокачественными новообразованиями) и подтвердила злокачественные новообразования у всех этих пациентов. Кроме того, злокачественные новообразования были подтверждены биопсией лимфоидной ткани у 4 пациентов и иммунохимией у 3 пациентов. У одного пациента с острым миелоидным лейкозом была обнаружена мутация NPM1 в опухолевых клетках спинномозговой жидкости, а у одного пациента с лимфомой дополнительное молекулярно-генетическое тестирование показало моноклональную реаранжировку гена тяжелой цепи иммуноглобулина в лимфоцитах спинномозговой жидкости.

Результаты МРТ и корреляция результатов МРТ и ЦСЖ

Из истории болезни было извлечено

результатов МРТ. МРТ были доступны 109 пациентам: МРТ черепа у 42/73 пациентов (58%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 25/36 пациентов (69%) с гематологическими злокачественными новообразованиями, МРТ позвоночника у 1/73 пациента (1%) с солидными злокачественными новообразованиями. злокачественные новообразования и у 2/36 пациентов (6%) с гематологическими злокачественными новообразованиями, а также МРТ черепа и позвоночника у 30/73 пациентов (41%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 9/36 пациентов (25%) с гематологическими злокачественными новообразованиями.У четырех пациентов МРТ было невозможно из-за их кардиостимулятора или тяжести заболевания. Протоколы МРТ включали T1-взвешенные, T2-взвешенные и T1-взвешенные последовательности с контрастным усилением. В первичных отчетах о МРТ признаки лептоменингеальных метастазов в краниальном, спинномозговом или обоих исследованиях были описаны у 45/73 пациентов (62%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 12/36 пациентов (33%) с гематологическими злокачественными новообразованиями. Признаки краниального лептоменингеального метастаза были обнаружены у 25/72 пациентов (35%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 7/34 пациентов (21%) с гематологическими злокачественными новообразованиями, лептоменингеальные метастазы в позвоночник, у 13/31 пациента (42%) с солидными злокачественными новообразованиями и 2/11 пациентов (18%) с гематологическими злокачественными новообразованиями, а также краниальными и спинномозговыми лептоменингеальными метастазами у 7/30 пациентов (23%) с солидными злокачественными новообразованиями и у 3/9 пациентов (33%) с гематологическими злокачественными новообразованиями.Метастазы в паренхиму ЦНС были обнаружены у 40/73 пациентов (55%) с солидными злокачественными новообразованиями, из которых у 22/40 пациентов (55%) наблюдалось лептоменингеальное усиление. У больных с гематологическими злокачественными новообразованиями паренхиматозная инфильтрация ЦНС произошла у 16/36 пациентов (44%).

Хотя пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями показали более высокое количество клеток в спинномозговой жидкости, концентрацию лактата в спинномозговой жидкости, уровни общего белка в спинномозговой жидкости и значения QAlb в случаях, когда МРТ показала признаки лептоменингиального метастаза, различия не были значительными.Пациенты с солидными злокачественными новообразованиями и лептоменингеальным усилением на МРТ аналогичным образом демонстрировали тенденцию к более высокому количеству клеток в спинномозговой жидкости, уровням общего белка в спинномозговой жидкости и значениям QAlb (рис. 2). Рисунок 3 иллюстрирует репрезентативные результаты МРТ пациентов этого исследования.

Рисунок 2 . Распределение параметров ЦСЖ в зависимости от наличия и отсутствия увеличения лептоменингеального гадолиния на МРТ и стратификация по типу злокачественного новообразования. Горизонтальные полосы обозначают медианы. Пунктирные линии на каждом графике показывают верхний предел нормы: (A) количество клеток CSF <5 клеток / мкл, (B) уровни лактата CSF <3.5 ммоль / л, (C) Уровни белка в спинномозговой жидкости <500 мг / л, (D) , верхний предел нормы коэффициента сывороточного альбумина CSF рассчитывается с поправкой на возраст).

Рисунок 3 . Репрезентативные результаты МРТ пациентов с лептоменингеальными метастазами. У всех пациентов в спинномозговой жидкости были обнаружены злокачественные клетки. (A, B) Корональные и аксиальные Т1-взвешенные изображения с усилением гадолиния демонстрируют лептоменингеальное усиление. Диагностика ЦСЖ выявила плеоцитоз с концентрацией 12 клеток / мкл. (C, D) Лептоменингеальное усиление на коронарных и аксиальных Т1-взвешенных изображениях с усилением гадолинием у пациента с нормальным количеством клеток ЦСЖ. (E, F) Не удалось обнаружить лептоменингеального усиления на корональных и аксиальных Т1-взвешенных изображениях с усилением гадолинием у пациента с плеоцитозом спинномозговой жидкости (7 клеток / мкл).

Обсуждение

Лептоменингеальное усиление на МРТ, вероятно, вызвано экстравазацией контрастного вещества из-за утечки в поврежденные сосуды мягкой мозговой оболочки (25–28).Предыдущие исследования также показали, что наличие контрастного усиления лептоменингов зависит от происхождения злокачественных клеток в спинномозговой жидкости (11). Из-за своих биологических характеристик опухолевые клетки эпителиального происхождения с большей вероятностью прилипают к мозговым оболочкам и создают слои неопластической ткани, которые можно обнаружить с помощью МРТ (11, 29, 30). Как и в других исследованиях, мы обнаружили более высокую скорость увеличения лептоменингеального контраста на МРТ у пациентов с солидными злокачественными новообразованиями (61%), чем у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями (33%).Более низкая чувствительность МРТ к обнаружению лептоменингеальных метастазов, вызванных гематологическими злокачественными новообразованиями, согласуется с предыдущими исследованиями и окончательно объясняется предположением, что лимфома или бластные клетки скорее будут свободно плавать в спинномозговой жидкости, чем прикрепляться к мозговым оболочкам (11, 31–33).

Доминирующий эффект адгезии эпителиальных опухолевых клеток также может быть объяснением более низкого количества клеток ЦСЖ у пациентов с солидными злокачественными новообразованиями по сравнению с гематологическими злокачественными новообразованиями, обнаруженными в нашем исследовании (11).Поскольку 21% пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями и 8% пациентов с солидными злокачественными новообразованиями имели нормальное количество клеток, наши наблюдения подтверждают рекомендацию о тщательном цитологическом исследовании каждого образца спинномозговой жидкости, даже если количество клеток спинномозговой жидкости в норме. Немногочисленные доступные предыдущие исследования, в которых участвовали пациенты с цитологически подтвержденным лептоменингеальным метастазом, продемонстрировали аналогичные пропорции пациентов с нормальным количеством клеток ЦСЖ (34, 35).

Учитывая различный эффект прилипания опухолевых клеток к лептоменингам, кажется возможным, что наличие лептоменингеального усиления может быть связано с находками в спинномозговой жидкости.Например, при нейросаркоидозе параметры спинномозговой жидкости значительно коррелируют с наличием лептоменингеального усиления на МРТ (36). QAlb, который указывает на увеличение содержания белков крови в спинномозговой жидкости из-за дисфункции гемато-спинномозгового барьера, как было описано, положительно коррелирует с наличием лептоменингеального усиления у пациентов с асептическим менингитом (28). Однако в нашем исследовании мы не обнаружили значительной корреляции между наличием лептоменингеального усиления и дисфункцией гемато-ликворного барьера, измеренной с помощью QAlb.Аналогичным образом, стандартные параметры CSF: количество клеток, концентрация лактата и уровень белка CSF не различались между пациентами с лептоменингеальным усилением и без него, показанным МРТ.

Наши данные и предыдущие исследования показывают, что диагностику спинномозговой жидкости следует проводить независимо от МРТ, чтобы получить параметры спинномозговой жидкости, которые могут быть полезны в качестве потенциальных биомаркеров. Herrlinger et al. продемонстрировали, что тяжесть дисфункции гемато-ликворного барьера, измеренная с помощью QAlb, может служить прогностическим маркером течения заболевания (7).Дисфункция гематоэнцефалического барьера при лептоменингеальных метастазах, скорее всего, вызвана снижением абсорбции спинномозговой жидкости из-за обструкции злокачественными клетками (14, 34). Следовательно, гидроцефалия является хорошо известным и часто смертельным осложнением у пациентов с лептоменингеальным метастазом, которое требует нейрохирургического вмешательства (14). Однако было бы интересно изучить корреляцию между QAlb и специальными последовательностями МРТ, чувствительными к потоку, в будущих исследованиях.

Лактат

CSF был продемонстрирован как еще один независимый от терапии предиктор плохой выживаемости у пациентов с лептоменингеальными метастазами (7).Более того, повышенный уровень лактата в спинномозговой жидкости ≥ 3,5 ммоль / л, который был обнаружен у 48% наших пациентов с лептоменингеальными метастазами из-за лимфоидных злокачественных новообразований, также может быть полезен для дифференциальной диагностики при подозрении на злокачественные клетки. Инфекционное заболевание, включая нейроборрелиоз и вирусный менингорадикулит, может иметь сходные клинические проявления и цитологию ЦСЖ, как лимфоидная злокачественная опухоль, в то время как повышенный уровень лактата наблюдается у <10% этих пациентов (34, 37).

Поскольку различение между лептоменингеальными метастазами, вызванными лимфоидными злокачественными новообразованиями, и первичными воспалительными заболеваниями может быть сложной задачей, гуморальные параметры спинномозговой жидкости, включая интратекальный синтез иммуноглобулинов или уровни интерлейкина, были в центре внимания как дополнительные маркеры для идентификации пациентов с лимфомой (34, 38).Хотя исследования продемонстрировали, что эти параметры не подходят в качестве дополнительных диагностических критериев лептоменингеального метастаза, олигоклональные полосы в спинномозговой жидкости как свидетельство интратекального синтеза иммуноглобулина были обнаружены у 30-40% пациентов с лептоменингеальными метастазами в предыдущих исследованиях (39-44) . Происхождение этого интратекального IgG обсуждается спорно. Одно из объяснений может заключаться в том, что IgG локально продуцируется периваскулярными плазматическими клетками или активированными В-лимфоцитами внутри менингеальной опухоли (40).Некоторые авторы предполагали, что у пациентов с лептоменингеальными злокачественными новообразованиями, вызванными лимфоидными злокачественными новообразованиями, клетки лимфомы могут продуцировать иммуноглобулины или белки, имитирующие иммуноглобулины (42). Однако мы обнаружили сопоставимую распространенность олигоклональных полос у пациентов с лептоменингеальными метастазами независимо от происхождения злокачественных клеток в спинномозговой жидкости и в соответствии с предыдущими сообщениями (41–45).

Еще одно важное наблюдение нашего исследования заключается в том, что мы не наблюдали никаких доказательств полиспецифического гуморального иммунного ответа у пациентов с лептоменингеальными метастазами.Наши результаты подчеркивают важность положительной реакции MRZ как возможного маркера рассеянного склероза, а не аутоиммунитета ЦНС в целом (22, 46).

Заключение

Исследование спинномозговой жидкости должно быть включено в диагностическое обследование на предмет лептоменингеальных метастазов, особенно если с помощью МРТ не могут быть обнаружены признаки лептоменингеального метастаза. Цитология спинномозговой жидкости всегда обязательна, независимо от количества клеток в спинномозговой жидкости, и может иметь решающее значение, даже если не подозревается лептоменингеальный метастаз.

Доступность данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследование было одобрено местным этическим комитетом Ганноверской медицинской школы. Рисунки 3E, F были любезно использованы Röntgenpraxis am Marstall. Это ретроспективное исследование, и в него были включены только данные, которые были оценены для лечения пациентов.

Авторские взносы

LB собрал данные, участвовал в разработке исследования, проанализировал данные и составил рукопись. NM, JA и WP проанализировали данные. UW, PR, K-WS и MS проанализировали данные и внесли свой вклад в составление рукописи.TS проанализировал данные и подготовил рукопись. PS задумал исследование, проанализировал данные и подготовил рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят Карин Фрике, Сабину Ланг, Катарину Дорш и Илону Черпка-Лея за отличную техническую помощь.

Сокращения

LM, Лептоменингеальный метастаз; ЦНС, центральная нервная система; ЦСЖ, спинномозговая жидкость; МРТ, магнитно-резонансная томография; QAlb — коэффициент альбумина CSF-сыворотки; CUP, Рак неизвестного первичного звена.

Список литературы

2. Тайлиберт С., Хильдебранд Дж. Лечение метастазов в центральной нервной системе: паренхиматозных, эпидуральных и лептоменингеальных. Curr Opin Oncol. (2006) 18: 637–43. DOI: 10.1097 / 01.cco.0000245323.19411.d7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Херрлингер У., Форшлер Х., Кукер У., Мейерманн Р., Бамберг М., Дичганс Дж. И др. Лептоменингеальный метастаз: выживаемость и прогностические факторы у 155 пациентов. J Neurol Sci. (2004) 223: 167–78. DOI: 10.1016 / j.jns.2004.05.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Вассерстрем В. Р., Гласс Дж. П., Познер Дж. Б.. Диагностика и лечение лептоменингеальных метастазов солидных опухолей: опыт 90 пациентов. Рак. (1982) 49: 759–72.DOI: 10.1002 / 1097-0142 (19820215) 49: 4 <759 :: AID-CNCR28204> 3.0.CO; 2-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Проммель П., Пилграм-Пастор С., Ситтер Х., Бук Дж. Х., Стрик Х. Неопластический менингит: как МРТ и цитология ЦСЖ зависят от количества клеток ЦСЖ и типа опухоли. Sci World J. (2013) 2013: 248072. DOI: 10.1155 / 2013/248072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Freilich RJ, Krol G, DeAngelis LM.Нейровизуализация и цитология спинномозговой жидкости в диагностике лептоменингеальных метастазов. Ann Neurol. (1995) 38: 51–7. DOI: 10.1002 / ana.410380111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Скрипулец Т., Швенкенбехер П., Парс К., Столл М., Конзен Дж., Болат С. и др. Важность последующего анализа спинномозговой жидкости при криптококковом менингоэнцефалите. Маркеры болезней. (2014) 2014: 162576. DOI: 10.1155 / 2014/162576

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Старк Э., Вурстер У. Процедура подготовки спинномозговой жидкости, позволяющая получить цитологические образцы, подходящие для всех типов окрашивания, включая иммунологические и ферментативные методы. Acta Cytolog. (1987) 31: 374–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

18. Перске К., Нагель И., Нагель Х., Стрик Х. Цитология спинномозговой жидкости — продолжающаяся дилемма, чтобы отличить неопластические и воспалительные лимфоциты. Диагностика Cytopathol. (2011) 39: 621–6. DOI: 10.1002 / dc.21510

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Рейбер Х. Спинномозговая жидкость — физиология, анализ и интерпретация белковых паттернов для диагностики неврологических заболеваний. Mult Scler. (1998) 4: 99–107. DOI: 10.1177 / 135245859800400302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Reiber H. Скорость потока спинномозговой жидкости (CSF) — понятие, общее для нормальной барьерной функции гемато-спинномозговой жидкости и дисфункции при неврологических заболеваниях. J Neurol Sci. (1994) 122: 189–203. DOI: 10.1016 / 0022-510X (94) -4