Гаптоглобин норма в крови: Анализ на гаптоглобин норма в крови, стоимость в CMD

Содержание

Гаптоглобин

Белок, связывающий свободный гемоглобин, предотвращая выведение его из организма.

Открыт в 1938 г. М. Polonovski и М. Jajle. Это белок острой фазы воспаления, обладающий способностью связывать свободный гемоглобин, освобождающийся из эритроцитов, предотвращая выведение гемоглобина из организма и поражение почек. Он, как и трансферрин, церуроплазмин, относится к белкам, представляющим собой наиболее древнюю систему иммунной защиты организма.

Связывание токсичного свободного гемоглобина происходит с a-глобиновыми цепями гемоглобинов А, F, S и С. Метгемоглобин, гем и аномальные формы гемоглобина, в которых альфа-цепи отсутствуют, гаптоглобин не связывает. Гаптоглобин-гемоглобиновый комплекс быстро захватывается из циркулирующей крови ретикулоэндотелиальными клетками, благодаря чему предотвращается или минимизируется потеря гемоглобина и железа.

При гемолизе эритроцитов наблюдается быстрое снижение уровня гаптоглобина плазмы. В норме в день разрушается и удаляется из циркуляции около 1% эритроцитов. Увеличение этого количества до 2% ведёт к полному исчезновению гаптоглобина (в отсутствие таких стимулов для его продукции, как острое воспаление или кортикостероидная терапия). При патологиях, связанных с неэффективным гемопоэзом и разрушением эритроцитов при некоторых гемоглобинопатиях, наблюдается хроническое снижение уровня гаптоглобина (и гемопексина). Свободные димеры гемоглобина могут проходить через почечный фильтр, подвергаясь реабсорбции и катаболизму с включением железа в клеточный ферритин и гемосидерин. При насыщении способности к проксимальной реабсорбции свободный гемоглобин экскретируется в мочу. Железо в клетках почечных канальцев может достигать токсических концентраций, вызывающих нарушение функции почек.

Снижение гаптоглобина (в отсутствие других факторов, влияющих на его продукцию) является чувствительным маркёром внутрисосудистого гемолиза. Синтез гаптоглобина происходит преимущественно в печени, но также и в жировой ткани и лёгких. Стимулируется (посредством цитокинов) воспалением, но не гемолизом или снижением уровня гаптоглобина. Пик повышения наблюдается на 4 — 6 днях после стимуляции; снижение до нормального уровня – в течение 2 недель после удаления стимулирующих факторов.

В настоящее время продемонстрировано, что свободный гаптоглобин и его комплексы с гемоглобином играют важную роль не только в поддержании резерва железа, но и в контроле местных воспалительных процессов. Они являются мощными пероксидазами, которые гидролизуют пероксиды, освобождающиеся в процессе действия фагоцитов, гаптоглобин кроме того, ингибирует катепсин В и модулирует активность и пролиферацию лейкоцитов в участке воспаления. Комплексирование гемоглобина гаптоглобином предотвращает стимуляцию им перекисного окисления липидов и образование гидроксильного радикала в участках воспаления. Гаптоглобин относят к природным бактериостатическим агентам при инфекциях Fe-зависимыми бактериями (например, Escherichia coli), что связано, возможно, с предотвращением использования ими железа гемоглобина.

Длительно сохраняющиеся высокие значения гаптоглобина являются признаком неблагоприятного течения болезни. Уменьшение концентрации гаптоглобина чаще всего отмечается при заболеваниях, сопровождающихся внутрисосудистым гемолизом или повышенным высвобождением гемоглобина, например, при гемолитической анемии, пострансфузионном гемолизе и малярии. Внесосудистый гемолиз обычно не приводит к изменению концентрации гаптоглобина. Кроме того, снижение концентрации гаптоглобина может отмечаться при врождённой агаптоглобулинемии и тяжёлых заболеваниях печени с нарушением синтеза белков. Искусственные клапаны сердца и интенсивные занятия спортом, сопровождающиеся постоянным механическим повреждением эритроцитов, также могут приводить к снижению уровня гаптоглобина.

Уровень гаптоглобина низок в период новорожденности, а также у женщин во время беременности или терапии экзогенными эстрогенами, включая оральные контрацептивы.

Взятие крови предпочтительно проводить утром натощак, после 8-14 часов ночного периода голодания (воду пить можно), допустимо днем через 4 часа после легкого приема пищи. Накануне исследования необходимо исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки (спортивные тренировки), приём алкоголя.На исследование может повлиять приём лекарственных препаратов, обуславливающих гемолитическую анемию (дапсон, метилдопа, сульфосалазин), эстрогенов, оральных контрацептивов, тамоксифена, андрогенов.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения в медицинском центре СТУДИЯ ДОКТОР: мг/дл.

Альтернативные единицы: г/л.

Пересчёт единиц: г/л х 100 мг/дл.

Референсные значения

Возраст (в годах)	пол	мг/дл
0 — 1 год	Муж. Жен	0 – 300 0 – 235
1 — 12 лет	Муж. Жен.	3 – 270 11 – 220
13 — 60 лет	Муж. Жен.	14 – 258 35 – 250
> 60 лет	Муж. Жен.	40 – 268 63 – 273

Повышение значений:

реакции острой фазы при инфекциях, травмах, некрозах, хирургических вмешательствах, сепсисе;
кортикостероидная терапия.
обструкция желчевыводящих путей;
нефротический синдром;
применение андрогенов;
злокачественные опухоли, плазмоцитома;
сахарный диабет;
коллагенозы;
болезнь Ходжкина;
голодание.

Понижение значений:

генетический дефицит гаптоглобина;
наследственный сфероцитоз;
гемолитическая болезнь;
аутоиммунная гемолитическая анемия;
неэффективный эритропоэз;
применение эстрогенов;
беременность;
период новорожденности;
патология печени (цирроз).

11 первых показателей здоровья в крови

Для врача любой специализации БИОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ – это сложное лабораторное исследование, которое проводится для определения состояния системы и органов человека.

Для любого взрослого человека и ребенка- это пожалуй самый первый и простой способ проверить свой организм и состояние его здоровья.

Биохимический анализ крови очень важен для правильной диагностики подавляющего большинства болезней, поэтому его предписывают в первую очередь.

Правильная расшифровка данных биохимического анализа и знание необходимых правильных показателей дает возможность точно определить имеющиеся нарушения в работе органов, водно-солевом обмене, а также дисбаланс микроэлементов, воспалительные инфекции и процессы.

Что входит в 11 критериев оценки здоровья по биохимии?

Общий белок— анализы крови определяют суммарную концентрацию различных белков, которые состоят из аминокислот. Белок принимает активное участие в важной поддержке Ph, в свертывании и транспортировке необходимых веществ в ткани и органы.

Норма: 64-84 г/л.

Биохимический анализ крови указывает на то, что при превышении уровня нормальных показателей белка можно говорить о ревматизме, артрите, инфекционных или онкологическом заболеваниях.

При заниженном белке возможны: болезни кишечника, почек, печени или онкологическое заболевание.

Гемоглобин— это специфический белок, входящий в систему эритроцитов, который отвечает за перемещения кислорода в организме. Анализы крови при биохимии определяют уровень гемоглобина.

Норма: жен — 120-150 г/л, муж — 130-160 г/л.

Пониженное содержание гемоглобина при биохимическом анализе крови может указывать на имеющиеся признаки анемии.

Гаптоглобин— белок (известен трех типов Hp2-2, Hp2-1, Hp1-1) связывает гемоглобин и отвечает за сохранение железа в организме. Количество белка выявляется при анализе крови.

Норма (гаптоглобина в сыворотке): пожилые — 350-1750 мг/л, взрослые — 150-2000 мг/л, дети — 250-1380 мг/л.

Результаты анализа крови пониженного уровня гаптоглобина указывает на увеличение селезенки, заболевание печени, аутоиммунное заболевание или дефекты мембраны эритроцитов.

Биохимические анализы указывает на то, что высокий уровень может наблюдаться при злокачественных новообразованиях (рак молочной железы, легких, гениталий или кишечника).

Глюкоза— один из важных компонентов, который отвечает за углеводный обмен. Биохимический анализ крови позволяет определить уровень глюкозы. Содержание глюкозы в артериальной крови всегда выше, чем в обычной венозной.

Норма: 3,30-5,50 ммоль/л.

Повышенный уровень глюкозы может указывать на угрозу диабета 1 или диабета 2 типа, либо о нарушениях терпимости к глюкозе. Определяется при биохимическом анализе.

Мочевина— является основным продуктом распада белков. Уровень мочевины определяется анализом крови.

Норма: 2,5-8,3 ммоль/л.

Увеличение уровня мочевины в биохимическом анализе взятой крови говорит о проблеме работы почек, кровотечениях, возможной сердечной недостаточности, различных опухолях, непроходимости мочевыводящих путей или кишечной непроходимости. Биохимический анализ крови определяет краткое повышение уровня мочевины, которое может также возникать после сильных физических нагрузок или интенсивных тренировок.

Креатинин— как и сама мочевина, креатинин является показателем работы почек и участвует в общем энергетическом обмене тканей.

Норма (в зависимости от мышечной массы): жен — 53-97 мкмоль/л. муж — 62-115 мкмоль/л. Повышение уровня обычно указывает на имеющуюся почечную недостаточность или развивающийся гипертиреоз.

Холестерин(холестерол) — является компонентом жирового обмена, также участвует при построении мембраны клетки и синтезе витамина D и половых гормонов. Различают — общий холестерин, холестерин липопротеинов с низкой плотностью (ЛПНП) и высокой плотностью (ЛПВП).

Норма (холестерин общий): 3,5-6,5 ммоль/л.

Если биохимический анализ крови показывает высокий уровень, то это ориентирует на риск атеросклероза, болезни печени и сердечно-сосудистой системы.

Билирубин— желто-красный пигмент, который образуется во время распада гемоглобина. Бывает непрямой и прямой билирубин, которые составляют вместе билирубин общий.

Нормы (общего билирубина): 5-20 мкмоль/л.

При увеличении нормы выше, чем 27 мкмоль/л у человека начинается желтуха. Повышенное содержание может быть вызвано заболеваниями печени, раком, гепатитом, отравлениями или симптомами цирроза печени.

АлАТ (АЛТ) Аланинаминотрансфераза
— фермент печени может быть использован для оценки ее работы. Находится в клетках почек печени и сердца. Обнаруживается при разрушении клеток в этих органах.

Нормы: жен — до 31 ед/л, муж — до 41 ед/л.

Повышенное содержание АлАТ указывает на поражение печени или сердца и связанными с этим опасными заболеваниями.

АсАТ (АСТ) Аспартатаминотрансфераза— клеточные ферменты, такие как АлАТ, содержатся в клетках печени сердца и почек. Участвует при обмене аминокислот.

Норма: жен — до 31 ед./л, муж — до 41 ед./л.

Биохимический анализ крови после расшифровки может показать, что повышение уровня может привести к инфаркту, раку печени, гепатиту, панкреатиту.

Амилаза— необходим для расщепления углеводов из пищи, обеспечивает их переваривание.

Содержится в железах — слюнных и поджелудочной. Бывает разного типа: альфа-амилиза (диастаза) и панкреатическая амилаза.

Норма для альфа-амилазы: 28-100 ед/л.

Нормы панкреатической амилазы: 0-50 ед./л.

Повышенное содержание амилазы при биохимическом анализе крови указывает на: холецистит, перитонит, сахарный диабет, панкреатит, кисту поджелудочной железы, камни или почечную недостаточность.

«В здоровом теле — здоровый дух» — эту фразу мы слышим с самого детства. Но достаточно ли внимания мы уделяем своему здоровью? А ведь нужно вовремя проходить профилактические осмотры и прислушиваться к «сигналам» своего организма!

11 показателей здоровья — биохимический анализ, который позволит оценить общее состояние здоровья.

Что нужно, чтобы сдать анализ?

Подготовиться к сдаче анализа

Отбор материала для биохимического анализа всегда рекомендуется проводить натощак (нельзя принимать какую-либо пищу за 6-12 часов), из жидкости разрешается только пить воду. Исследуемый материал для биохимии берется из вен.

Прийти в любую клинику Талап с 7:30 до 16.00.
Обратиться в регистратуру для оформления анализа.
Сдать анализ в процедурном кабинете.

Анализы в медицинском центре ЛабСтори, запись на прием к врачу онлайн

Описание анализа

Гаптоглобин является одним из основных элементов, который связывает гемоглобин в крови. Его основная функция – предотвращение любых видов повреждений почечных канальцев и сохранение необходимого уровня железа в крови благодаря исключению экскреции гемоглобина.

Лабораторный анализ на концентрацию гаптоглобина позволяет обнаружить в организме острые воспалительные процессы, нефротические изменения, генетические отклонения, появление злокачественных опухолей или начинающийся некроз тканей – уровень белка может как снижаться, так и увеличиваться.

Показания к проведению

Анализ применяется в случае:

контроля за процедурой переливания крови пациенту;
необходимости диагностики гемолитического состояния больного.

Факторы, влияющие на результаты анализа

Точность лабораторного анализа может быть нарушена из-за проведенного гемолиза, хилеза пробы, употребления андрогенов или кортикостероидов во время медикаментозной терапии.

Врач, назначающий исследование

Направление на анализ можно получить у неонатолога, педиатра, терапевта, онколога, гематолога, ревматолога.

Подготовка к анализу

Забор материала у пациента производится исключительно натощак, прием еды перед исследованием следует ограничить – ничего жареного, жирного, никакого алкоголя за 8 часов до процедуры. С утра при необходимости можно выпить воды. Прием лекарственных препаратов нежелателен на время забора крови, но в особых ситуациях следует в точности указать дозировку и количество употребляемых лекарств.

Нежелательно совмещать проведение анализа и другие диагностические процедуры – флюорографию, ректальный осмотр, физиотерапию, УЗИ-диагностику.

Интерпретация результатов

После получения на руки окончательных результатов лабораторных анализов обязательно проконсультируйтесь с профильным врачом. Не занимайтесь самодиагностикой, показатели могут немного отличаться в зависимости от использованного оборудования в лаборатории. Референсные значения нормального уровня гаптоглобина в крови:

для детей до 1 месяца 0,1-3,0 г/л;
2 месяца-14 лет 0,2-3,0 г/л;
для взрослых 0,3-3,0 г/л.

ИДЦ — Иркутский диагностический центр

Гаптоглобин (сыворотка крови) (количественный)

Описание услуги

Код услуги:

2Ж1023

Готовность результатов:

по графику, ближайшие даты: 21. 06.21, 23.06.21, 24.06.21, 26.06.21, результат через 4 рабочих дня, после 17:00

Гаптоглобин (гемоглобин-связывающий белок) Физиологическая роль гаптоглобина заключается в связывании гемоглобина из разрушенных эритроцитов с последующим транспортом гаптоглобин-гемоглобиновых комплексов в купферовские клетки печени для утилизации. Норма: 16 – 200 мг/дл в сыворотке крови. Клинико-диагностическое значение Белок острой фазы воспаления, претерпевает при воспалении двунаправленные изменения: повышение концентрации, что является результатом стимуляции его синтеза интерлейкинами; с другой стороны – снижение концентрации, что отражает умеренную или среднюю степень гемолиза. Суммарным результатом может быть повышение, снижение или сохранения нормального уровня белка. Поскольку эти процессы развиваются одновременно, истинную характеристику состояния можно получить, исследуя в той же пробе другой белок острой фазы, не подверженный влиянию гемолиза. Повышение концентрации гаптоглобина в сыворотке крови происходит при острых и хронических воспалительных процессах и инфекциях различной этиологии, злокачественных новообразованиях, некрозе тканей, закупорке желчных путей, приёме кортикостеройдов. Уменьшение концентрации гаптоглобина наблюдается при гемолизе различного генеза (аутоиммунный, изоиммунный, механический), неэффективном эритропоэзе, панкреатите, саркоидозе, гепатоцеллюлярных болезнях, лечении эстрогенами, беременность.

Для сдачи биоматериала (кровь из вены) обратиться в регистратуру клинико-диагностической лаборатории на 2 этаже. Перед сдачей анализов рекомендуется воздержаться от приема пищи в течение не менее 3 часов. Можно пить воду без газа.

Сдать анализ крови на гаптоглобин в медицинской лаборатории Оптимум г. Сочи (Адлер)

Анализ крови на гаптоглобин

Что такое гаптоглобин?

гемоглобина

Важно помнить! Гаптоглобин – это транспортный белок, связывающий свободный гемоглобин плазмы и доставляющий в клетки, которые выполняют его расщепление. Освобождающееся при этом железо сразу же расходуется на синтез нового гемоглобина!

Норма уровня гаптоглобина

Дети новорожденные (до месяца) – 50-480;
Дети от 3-4 месяцев до подросткового возраста – 250-1380;
Подростки после 16 лет и взрослые до 60 лет – 150-2000;
Люди старше 60 лет – 350-1750.

Что значит превышение нормы гаптоглобина?

Выраженных воспалительных реакциях в организме;
Опухолевом поражении любой локализации, особенно сопровождающемся распространением метастазов;
Болезнях почек, проявляющихся нефротическим синдромом;
Ревматических и других миокардитах, а также инфаркте миокарда;
Аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани;
Лимфогранулематозе. Гаптоглобин входит в группу важных критериев оценки течения этой болезни;
Застое желчи (холестаз).

Почему показатель гаптоглобина может быть ниже нормы?

Активный гемолиз (разрушение эритроцитов), что бывает при неправильном переливании крови, резус-конфликте, наличии искусственных клапанов сердце и сосудистых протезов, аутоиммунных болезнях. В таком случае резервы печени попросту исчерпываются на фоне постоянной стимуляции;
Патология печени, приводящая к печеночно-клеточной недостаточности, что вызывает утрату этим органом способности к синтезу любых белков.

Гаптоглобин (Haptoglobin) — Моя компания

Белок, связывающий свободный гемоглобин, предотвращая выведение его из организма.
Открыт в 1938 г. М. Polonovski и М. Jajle. Это белок острой фазы воспаления, обладающий способностью связывать свободный гемоглобин, освобождающийся из эритроцитов, предотвращая выведение гемоглобина из организма и поражение почек. Он, как и трансферрин, церуроплазмин, относится к белкам, представляющим собой наиболее древнюю систему иммунной защиты организма.
Связывание токсичного свободного гемоглобина происходит с a-глобиновыми цепями гемоглобинов А, F, S и С. Метгемоглобин, гем и аномальные формы гемоглобина, в которых альфа-цепи отсутствуют, гаптоглобин не связывает. Гаптоглобин-гемоглобиновый комплекс быстро захватывается из циркулирующей крови ретикулоэндотелиальными клетками, благодаря чему предотвращается или минимизируется потеря гемоглобина и железа.
При гемолизе эритроцитов наблюдается быстрое снижение уровня гаптоглобина плазмы. В норме в день разрушается и удаляется из циркуляции около 1% эритроцитов. Увеличение этого количества до 2% ведёт к полному исчезновению гаптоглобина (в отсутствие таких стимулов для его продукции, как острое воспаление или кортикостероидная терапия). При патологиях, связанных с неэффективным гемопоэзом и разрушением эритроцитов при некоторых гемоглобинопатиях, наблюдается хроническое снижение уровня гаптоглобина (и гемопексина). Свободные димеры гемоглобина могут проходить через почечный фильтр, подвергаясь реабсорбции и катаболизму с включением железа в клеточный ферритин и гемосидерин. При насыщении способности к проксимальной реабсорбции свободный гемоглобин экскретируется в мочу. Железо в клетках почечных канальцев может достигать токсических концентраций, вызывающих нарушение функции почек.
Снижение гаптоглобина (в отсутствие других факторов, влияющих на его продукцию) является чувствительным маркёром внутрисосудистого гемолиза. Синтез гаптоглобина происходит преимущественно в печени, но также и в жировой ткани и лёгких. Стимулируется (посредством цитокинов) воспалением, но не гемолизом или снижением уровня гаптоглобина. Пик повышения наблюдается на 4 — 6 днях после стимуляции; снижение до нормального уровня – в течение 2 недель после удаления стимулирующих факторов.
В настоящее время продемонстрировано, что свободный гаптоглобин и его комплексы с гемоглобином играют важную роль не только в поддержании резерва железа, но и в контроле местных воспалительных процессов. Они являются мощными пероксидазами, которые гидролизуют пероксиды, освобождающиеся в процессе действия фагоцитов, гаптоглобин кроме того, ингибирует катепсин В и модулирует активность и пролиферацию лейкоцитов в участке воспаления. Комплексирование гемоглобина гаптоглобином предотвращает стимуляцию им перекисного окисления липидов и образование гидроксильного радикала в участках воспаления. Гаптоглобин относят к природным бактериостатическим агентам при инфекциях Fe-зависимыми бактериями (например, Escherichia coli), что связано, возможно, с предотвращением использования ими железа гемоглобина.
Длительно сохраняющиеся высокие значения гаптоглобина являются признаком неблагоприятного течения болезни. Уменьшение концентрации гаптоглобина чаще всего отмечается при заболеваниях, сопровождающихся внутрисосудистым гемолизом или повышенным высвобождением гемоглобина, например, при гемолитической анемии, пострансфузионном гемолизе и малярии. Внесосудистый гемолиз обычно не приводит к изменению концентрации гаптоглобина. Кроме того, снижение концентрации гаптоглобина может отмечаться при врождённой агаптоглобулинемии и тяжёлых заболеваниях печени с нарушением синтеза белков. Искусственные клапаны сердца и интенсивные занятия спортом, сопровождающиеся постоянным механическим повреждением эритроцитов, также могут приводить к снижению уровня гаптоглобина.
Уровень гаптоглобина низок в период новорожденности, а также у женщин во время беременности или терапии экзогенными эстрогенами, включая оральные контрацептивы.

Гаптоглобин в плазме крови арктических ластоногих [ Haptoglobin in the blood plasma of arctic pinnipeds ]

ФИЗИОЛОГИЯ

Ветеринарная Практика № 3(42), 2008 167

Как отмечалось выше, из данной группы

животных до настоящего времени дожили

тюлени №1 и №2, тогда как №3 и №4 по-

гибли через определенное время содержа-

ния в неволе. Не исключено, что отмечен-

ные особенности динамики содержания гап-

тоглобина у них в крови в начальный пери-

од адаптации к новым условиям жизни свя-

заны с особенностями их физиологического

состояния в этот период, определившего их

дальнейшую жизнеспособность. В пользу

этого предположения свидетельствуют и

другие показатели, по которым резко разли-

чались выделенные нами мини-группы — №1

+ №2 и №3 + №4. В частности, к таким по-

казателям относится лейкоцитарная форму-

ла, которая, как известно, широко использу-

ется в медицинской и ветеринарной практи-

ке с диагностическими целями. Выделенные

нами две группы резко различались по соот-

ношению уровня лимфоцитов и нейтрофи-

лов [4]. Так, у погибших в разное время тю-

леней №3 и №4 не наблюдался физиологи-

ческий перекрест, являющийся характерной

возрастной особенностью клеточного соста-

ва крови млекопитающих. Этот факт позво-

лил предположить, что утрата характерных

возрастных особенностей может рассматри-

ваться как снижение уровня жизнеспособ-

ности, приводящее к гибели животных.

Заключение

Таким образом, результаты исследований

показывают, что гаптоглобин является ла-

бильным показателем, содержание которого

в крови тюленей зависит от физиологиче-

ского состояния животных. На этом основа-

нии показатель уровня гаптоглобина в плаз-

ме крови ластоногих может использоваться

для оценки состояния популяции в биомо-

ниторинге, а также для характеристики фи-

зиологического состояния животных в усло-

виях океанариума.

Summary

The results of investigation of the haptoglobin in

a blood plasma of two species of pinnipeds — harp

(Pagophilus groenlandicus Erxleben, 1777) and

grey (Halichoerus grypus Fabricius, 1791) seals

are submitted. Fixed, that haptoglobin is a labile

parameter, which contents in a blood of seals de-

pends on the physiological state of animals. Is con-

cluded that the parameter of a haptoglobin level in

a blood plasma of pinnipeds can be used for an

evaluation of the population state in biomonitoring,

and also for the characteristic of the animal physio-

logical state in captivity.

Список литературы

1. Алешкин В. А., Новикова Л.И., Лютов А.Г.,

Алешкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиниче-

ское значение // Клин. мед. — 1988. — Т.66, №8. —

С.39-48.

2. Бейсембаева Р.У. Гаптоглобин: структура, свой-

ства и роль в организме позвоночных // Успехи

соврем. биол. — 1984. — Т.98, вып. 3(6). — С.409-

425.

3. Кавцевич Н.Н., Ерохина И.А. Биохимические и

цитологические исследования морских млекопи-

тающих в Арктике. — Апатиты: Изд-во КНЦ РАН,

1996. — 169с.

4. Кавцевич Н.Н., Ерохина И.А., Войнов В.Б. Оцен-

ка и контроль физиологических и функциональ-

ных параметров ластоногих // Эксперименталь-

ные исследования морских млекопитающих в

условиях Кольского залива. – Апатиты: Изд.

Кольского научного центра РАН, 2007. – С.125-

161.

5. Кокунин В.А. Статистическая обработка данных

при малом числе опытов // Укр. биохим. журн. —

1975. – Т.47, №6. — С.776-790.

6. Потелов В.А. Перспективные для промысла виды

морских млекопитающих в прибрежной зоне

Баренцева моря // Развитие прибрежного про-

мысла и аквакультуры в Баренцевом море. —

Мурманск, 1994. — С.65-67.

7. Справочник по лабораторным методам исследо-

вания / Под ред. Л.А.Даниловой. — СПб: Питер,

2003. — 736с.

8. Geraci J.R., Smith T.G. Functional hematology of

ringed seals (Phoca hispida) in the Canadian Arc-

tic // J. Fish. Res. Board. Can. — 1975. — V.32, N 12. —

P.2559-2564.

9. Gruys E., Obwolo M.J., Toussaint J.M. Diagnostic

significance of the major acute-phase proteins in

veterinary clinical chemistry: A review // Vet. Bull.

1994. — V.64. — P.1009-1018.

10. Handbook of marine mammal medicine / Ed. by

L.A.Dierauf and F.M.D.Gulland. — CRC Press, Boca

Raton, Florida, 2001. — 1063p.

11. Krafft B.A., Lydersen C., Kovacs K.M. Serum hap-

toglobin concentrations in ringed seals (Pusa his-

pida) from Svalbard, Norway // J. Wildlife Diseases.

— 2006. — V.42, N 2. — P.442-446.

12. Murata H., Shimada N., Yoshioka M. Current re-

search on acute-phase proteins in veterinary diagno-

sis: An overview // Vet. J. — 2004. — V.168. — P.28-40.

13. Solter P.F., Hoffman W.E., Hungerford L.L., Siegel

J.P., Stdenis S.H., Dornier J.L. Haptoglobin and

ceruloplasmin as determinants оf inflammation in

dogs // Am. J. Vet. Res. — 1991. — V.52. — P.1738-

1742.

14. Thomton J.D., Mellish J.-A.E. Haptoglobin concen-

trations in free-range and temporarily captive juve-

nile Steller sea lions // J. Wildlife Diseases. — 2007. —

V.43, N 2. — P.258-261.

15. Timoshenko Yu.K. Harp seals as indicators of the

Barents Sea ecosystem//Whales, seals, fish and man:

Proc.Int.Symp.Biol.of Mar.Mamm.in the North East

Atlantic, 29 nov.-1 dec.1994, Tromso, Norway /

Ed.A.S.Blix, L.Walloe, O.Ultang.-Amsterdam: El-

sevier Sci. B.V., 1995. — P.509-522.

16. Zenteno-Savin T., Castellini M.A., Rea L.D., Fadely

B.S. Plasma haptoglobin

17. levels in threatened Alaskan pinniped populations //

J. Wildlife Diseases. — 1997. — V.33. — P.64-71.

Анализ крови на гаптоглобин | Healthing.ca

Анализ крови на гаптоглобин измеряет уровень гаптоглобина в крови.

Гаптоглобин — это белок, вырабатываемый печенью. Он прикрепляется к определенному типу гемоглобина в крови. Гемоглобин — это белок клеток крови, переносящий кислород.

Как проводится тест

Требуется образец крови.

Как подготовиться к тесту

Некоторые лекарства могут повлиять на результаты этого теста.Ваш лечащий врач сообщит вам, нужно ли вам прекратить прием каких-либо лекарств. НЕ прекращайте прием лекарств, пока не поговорите со своим врачом.

К лекарствам, которые могут повысить уровень гаптоглобина, относятся:

Андрогены
Кортикостероиды

Лекарства, снижающие уровень гаптоглобина, включают:

Противозачаточные таблетки
Хлорпромазин
Дифенгидрамин
Индометацин
Изониазид
Нитрофурантоин
Хинидин
Стрептомицин

Как будет себя чувствовать тест

Когда игла вводится для забора крови, некоторые люди чувствуют умеренную боль. Другие чувствуют только укол или покалывание. После этого может появиться небольшая пульсация или небольшой синяк. Это скоро уйдет.

Почему проводится тест

Этот тест проводится, чтобы увидеть, насколько быстро разрушаются ваши эритроциты. Это может быть сделано, если ваш врач подозревает, что у вас какой-то тип анемии, вызванный вашей иммунной системой.

Нормальные результаты

Нормальный диапазон составляет от 41 до 165 миллиграммов на децилитр (мг / дл) или от 410 до 1650 миллиграммов на литр (мг / л).

Нормальные диапазоны значений могут незначительно отличаться в разных лабораториях. Некоторые лаборатории используют разные измерения или тестируют разные образцы. Поговорите со своим врачом о значении ваших конкретных результатов теста.

Что означают аномальные результаты

Когда красные кровяные тельца активно разрушаются, гаптоглобин исчезает быстрее, чем создается. В результате уровень гаптоглобина в крови падает.

Уровень ниже нормы может быть вызван:

Иммунная гемолитическая анемия
Длительное (хроническое) заболевание печени
Скопление крови под кожей (гематома)
Заболевание печени
Реакция на переливание крови

Уровни выше нормы могут быть вызваны:

Риски

Сдача крови сопряжена с небольшим риском.Вены и артерии различаются по размеру от одного человека к другому и от одной стороны тела к другой. Взятие крови у одних людей может быть труднее, чем у других.

Другие риски, связанные с взятием крови, незначительны, но могут включать:

Чрезмерное кровотечение
Обморок или ощущение головокружения
Множественные проколы для определения местоположения вен
Гематома (скопление крови под кожей)
Инфекция (небольшой риск при любом повреждении кожи)

Ссылки

Chernecky CC, Berger BJ. Гаптоглобин (Hp) — сыворотка. В: Chernecky CC, Berger BJ, ред. Лабораторные исследования и диагностические процедуры . 6-е изд. Сент-Луис, Миссури: Эльзевьер Сондерс; 2013: 604-605.

Мишель М. Аутоиммунные и внутрисосудистые гемолитические анемии В: Goldman L, Schafer AI, eds. Гольдман-Сесил Медицина . 25-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2016: глава 160.

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ

границ | Уникальный вклад гаптоглобина и генотипа гаптоглобина в аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние

Введение

Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние (aSAH) поражает более 30 000 человек в год в США, при этом, по оценкам, смертность составляет 30–50% (Hop et al., 1997; Stegmayr et al., 2004; Захария и др., 2010). Это самая смертоносная форма инсульта. Хотя первичное кровоизлияние и раннее повреждение головного мозга (EBI) является основной причиной плохих результатов, отсроченные механизмы травмы головного мозга также играют значительную роль.

Церебральный вазоспазм (CV) и отсроченный церебральный инфаркт (DCI) являются наиболее изученными отсроченными явлениями и, как известно, вносят свой вклад в неблагоприятные исходы после аСАГ (Rosengart et al. , 2007). Тем не менее обширные фундаментальные исследования и клинические испытания, направленные на сердечно-сосудистые заболевания, не привели к значительному прогрессу, вероятно, из-за того, что церебральная ишемия также встречается в регионах без явного ангиографического вазоспазма (Gomis et al., 2010; Macdonald et al., 2011). Более того, сердечно-сосудистые заболевания — это только один механизм, способствующий плохим исходам в дополнение к воспалению, церебральному микротромбозу, дисфункции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и распространяющейся кортикальной деполяризации (Neil-Dwyer et al., 1994; Stein et al., 2006; Vergouwen et al. ., 2008; Dreier et al., 2009; Dhar et al., 2012; Woitzik et al., 2012). Поскольку церебральное повреждение в значительной степени многофакторное, нацеливание на один аспект может иметь ограниченную эффективность в снижении отсроченного повреждения мозга.

После разрыва аневризмы временное повышение внутричерепного давления и снижение церебрального кровотока приводит к инициированию каскада EBI, который включает глобальную церебральную ишемию и отек мозга (Bederson et al. , 1995; Клаассен и др., 2002; Schubert et al., 2011). Большая часть доказательств этого исходит из исследований на животных, а не из клинических исследований из-за невозможности контролировать икту, и они рассмотрены в других источниках (Sehba et al., 2012; Sabri et al., 2013b). В моделях на животных этот каскад приводит к воспалению, некрозу / апоптозу эндотелиальных клеток, апоптозу нейронов и ауторегуляторной дисфункции и остается важной областью активных исследований.

С помощью этого EBI кровь выбрасывается в субарахноидальное пространство, смешиваясь с спинномозговой жидкостью (CSF) и образуя сгусток.В течение 24 часов после аСАГ наблюдается интенсивная инфильтрация мозговых оболочек полиморфно-ядерными лейкоцитами (Macdonald and Weir, 1991). Фагоцитоз (направленный на клиренс гематомы) и лизис эритроцитов (эритроцитов) происходит через 16–32 часа, но продолжается в течение нескольких дней, при этом скопления интактных эритроцитов все еще остаются в паутинной оболочке в течение 35 дней после аСАГ (Macdonald and Weir, 1991). ; Форман, 2016). По оценкам,> 250 миллионов молекул гемоглобина (Hb) высвобождаются на один RBC (Wintrobe and Greer, 2004).Инертный свободный гемоглобин, если он не связан своим высокоаффинным связывающим белком гаптоглобином (Hp), быстро подвергнется окислению и станет мощной провоспалительной и цитотоксической молекулой (Foley et al., 1994; Ascenzi et al., 2005). Связываясь с Hb, Hp предотвращает окисление и, таким образом, выполняет нейропротекторную роль (Zhao et al., 2009; Andersen et al., 2012).

У человека есть два аллеля Hp и ряд известных редких вариантов (Langlois and Delanghe, 1996). Роль генотипа Hp и его значимость для тяжести заболевания изучалась в различных областях, включая эпилепсию, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, серповидно-клеточные и почечные заболевания (Panter et al., 1985; Ланглуа и Деланге, 1996; Asleh et al., 2003; Садрзаде и др., 2004; Amiri et al., 2013; МакКеллар и Вигеруст, 2016). Общий вывод этих исследований состоит в том, что генотип Hp2-2 связан с более тяжелым фенотипом заболевания и повышенной иммунной реактивностью (Langlois and Delanghe, 1996; Roguin et al. , 2003; Levy et al., 2007, 2010; Goldenstein et al., 2012; Purushothaman et al., 2012).

Три предыдущих исследования продемонстрировали связь между генотипом Hp и частотой сердечно-сосудистых заболеваний после аСАГ (Borsody et al., 2006; Ohnishi et al., 2013; Leclerc et al., 2015). В четвертом исследовании (крупнейшем исследовании с участием 193 пациентов) Kantor et al. идентифицировали Hp2-2 как предиктор неблагоприятных исходов, но не оценивали DCI или церебральный вазоспазм (Kantor et al., 2014). Связь между плохим исходом и Hp 2-2 была воспроизведена в одном исследовании, хотя оспаривалась в другом (Ohnishi et al., 2013; Leclerc et al., 2015). В целом эти данные указывают на то, что генотип Hp может быть важным медиатором в долгосрочных результатах лечения пациентов после аСАГ.В этом обзоре мы обсуждаем роль, которую играет полиморфизм Hp и Hp, и то, как это влияет на механизмы отсроченного повреждения после aSAH, а также подтверждающие доказательства. Понимание роли Hp в клиренсе гемоглобина из спинномозговой жидкости и головного мозга и его смягчение воздействия патологических медиаторов после aSAH может привести к новым терапевтическим методам.

Процессинг внеклеточного гемоглобина и роль гаптоглобина

В нормальных условиях гемоглобин ограничен эритроцитами, а внутриклеточный гемоглобин подвергается автоокислению с медленной скоростью, образуя метгемоглобин (metHb) и активные формы кислорода (АФК), в первую очередь супероксид-анион (Shikama, 1998; Boutaud et al., 2010). Однако обширная антиоксидантная система внутри эритроцитов отвечает за снижение окисленного гемоглобина и нейтрализацию АФК (Gonzales et al., 1984; Lee et al., 2003; Nagababu et al., 2003) (Рисунок 1).

Рисунок 1 . Общее представление о роли гаптоглобина.

Внеклеточный гемоглобин (то есть после лизиса эритроцитов) подвергнется серии окислительных реакций с образованием метглобина, который подвергается дальнейшему окислению с образованием свободного гема и свободного железа (Rifkind et al., 2014). Принимая во внимание, что 250–270 миллионов молекул Hb высвобождаются в эритроцитах, и что каждый Hb содержит четыре гема (также называемых железо-протопорфирин IX), лизис эритроцитов быстро создает уровни Hb, которые клетки мозга не могут эффективно метаболизировать. Эти молекулы гемоглобина являются источником патологических реакций, включая выработку свободных радикалов, индукцию провоспалительных каскадов, дисфункцию и повреждение эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также снижение доступности NO (Sadrzadeh et al., 1984; Touyz and Schiffrin, 2004; Figueiredo et al. ., 2007; Азаров и др., 2008; Сильва и др., 2009; Кабралес и Фридман, 2013; Лиск и др., 2013). Железо вызывает значительное повреждение клеток и гибель нейронов после aSAH, хотя некоторые утверждают, что ферритина, связывающего железо, может быть достаточно для смягчения токсичности железа. Было высказано предположение, что в моделях САК крыс, получавших хелатор железа, дефероксамин, вредные эффекты железа были уменьшены (Lee et al., 2010). Однако токсичность, связанная с клиническим применением дефероксамина, ограничивает его использование.

Гаптоглобин — это реагент острой фазы, который в основном продуцируется печенью и является основным связывающим гемоглобином белком плазмы. Формирование комплекса Hp-Hb опосредует клиренс Hb путем интернализации этого комплекса через рецептор мембраны мусорщика CD163 на моноцитах и макрофагах в печени и селезенке и, возможно, микроглии в головном мозге в случае церебрального кровотечения (Schaer CA et al., 2013; Schaer DJ et al., 2013; Rifkind et al., 2014; Schaer et al., 2014). После интернализации гем расщепляется гемоксигеназой 1 (HO1) на биливердин и железо (Thomsen et al., 2013). HO1 индуцируется гемом, а также воспалительными цитокинами (Terry et al., 1998; Thomsen et al., 2013).

В отсутствие достаточного резерва Hp (например, гипогаптоглобинемия) структура Hb часто модифицируется окислением, которое снижает способность CD163 связывать комплекс (Vallelian et al., 2008). Связывание Hp-Hb стабилизирует структуру Hb, предотвращает окисление белка Hb и сохраняет связывание CD163, так что Hb может эффективно эндоцитозироваться фагоцитом, а затем метаболизироваться гемоксигеназой (Buehler et al., 2009). Защитные механизмы Hp особенно важны во внутрисосудистом пространстве, где часто происходит гемолиз. Однако, хотя Hp присутствует в спинномозговой жидкости, его не так много, как в крови, и он легко подавляется молярным соотношением Hb после САК (Galea et al., 2012). Предположительно, это способствует индуцированному гемовым железом окислительному стрессу и обильному провоспалительному каскаду с последствиями, включая повреждение сосудов, церебральный вазоспазм, микротромбоз и нейрональную токсичность. В моделях внутримозгового кровоизлияния (ICH) экспериментально индуцированная гипогаптоглобимемия привела к усилению окислительного стресса в ткани перигематомы, в то время как животные со сверхэкспрессией Hp человека продемонстрировали меньшее неврологическое повреждение и меньшее повреждение нейронов и олигодендроглии в мозге, пораженном ICH (Zhao et al. al., 2009).

Два основных аллеля, Hp1 и Hp2, существуют для гена Hp, обнаруженного на хромосоме 16. Эти два аллеля отвечают за три различных возможных генотипа со структурным полиморфизмом: гомозиготный (1-1 или 2-2) и гетерозиготный 2-1. В западных популяциях, по оценкам, распределение Hp 1-1 составляет ~ 16%, Hp 2-1 составляет ~ 48%, а Hp 2-2 составляет ~ 36%. Hp расщепляется на две субъединицы α и β цепи, соединенные дисульфидной связью. Оба аллеля имеют одну и ту же β-цепь (Goldenstein et al., 2012).Β-цепь отвечает за связывание Hb, таким образом, оба генотипа имеют схожую аффинность связывания Hb (Asleh et al., 2005). Однако комплекс Hp-Hb, образованный с Hp 1-1, является лучшим антиоксидантом по сравнению с Hp 2-2, и пациенты с Hp 1-1 имеют более высокие уровни циркулирующего Hp (Langlois and Delanghe, 1996; Melamed-Frank et al., 2001 ; Далан и др., 2016, 2017). Кроме того, циркулирующий гемоглобин, связанный с Hp1-1, выводится быстрее, чем его аналог Hp 2 (Asleh et al., 2003; Azarov et al., 2008).

Нейровоспаление

Нейровоспаление возникает после aSAH с повышением хемокинов и цитокинов в спинномозговой жидкости и сыворотке.Некоторые цитокины, в частности IL-1β, TNFα и IL-6, неоднократно связывались с ухудшением клинического исхода, увеличением сердечно-сосудистых заболеваний и ухудшением неврологического спада у пациентов с aSAH (Mathiesen et al. , 1997; Gruber et al., 2000; Kwon и Jeon, 2001; Hendryk et al., 2004; Chou et al., 2012). Исследование спинномозговой жидкости пациентов с аСАГ показало увеличение количества активированных нейтрофилов и моноцитов, и что устойчивость этого ответа коррелирует с замедленным неврологическим ухудшением (Provencio et al., 2010; Moraes et al., 2015). Исследования на мышах, истощающие периферические нейтрофилы до травмы, улучшили когнитивные исходы после аСАГ (Provencio et al., 2016). Лихорадка, повышенный уровень лейкоцитов, частота сердечных сокращений или тахипноэ наблюдаются почти у 87% пациентов, и этот воспалительный ответ увеличивает риск развития отсроченной ишемии головного мозга (Dhar and Diringer, 2008).

Критическая роль, которую играют Toll-подобные рецепторы (TLR) в воспалении SAH, были областью активных исследований в последние годы.TLR принадлежат к семейству рецепторов распознавания образов и играют хорошо описанную роль в врожденном иммунитете и воспалительных реакциях (Lee and Lee, 2002). TLR4 является наиболее изученным при нейровоспалении и САК. Он экспрессируется в различных типах клеток, включая микроглию, нейроны, астроциты и эндотелиальные клетки. TLR4 (и другие члены семейства, такие как TLR2) могут быть активированы рядом лигандов, включая гем и другие компоненты, высвобождаемые SAH (Lee and Lee, 2002; Jack et al., 2005).

Недавно, помимо гема, metHb был установлен в качестве лиганда для TLR4 (Figueiredo et al., 2007; Kwon et al., 2015). В aSAH связывание TLR4 metHb / heme должно приводить к активации провоспалительного каскада, опосредованного ядерным фактором каппа-бета (NFκB) в микроглии (или макрофагах), транскрипции ДНК, а также продукции и высвобождению TNFα и IL-1β (Lehnardt , 2010; Kwon et al., 2015; Lucke-Wold et al., 2016). Гаптоглобин имеет отношение к этому воспалительному пути TLR4, поскольку связывание Hp-Hb предотвращает превращение oxyHb в metHb, а также внеклеточное высвобождение гема из гемоглобина (Schaer et al., 2014). Другие формы гемоглобина, такие как oxyHb, не связывают TLR4 (Gram et al. , 2013; Schaer et al., 2014; Kwon et al., 2015). Путь TLR4 в микроглии приводит к высвобождению хемокинов / цитокинов и привлечению активированных периферических макрофагов и нейтрофилов в ЦНС (Olson and Miller, 2004). Исследования на животных показали, что такая активация микроглии приводит к повреждению нейрональных клеток, и, наоборот, истощение микроглии оказывает нейрозащитное действие (Hanafy, 2013; Schneider et al., 2015).

Макрофаги также играют центральную роль в регулировании стареющих эритроцитов и клиренса гемоглобина (Soares and Hamza, 2016).Хотя в поддерживающих условиях эритрофагоциты обладают противовоспалительной способностью, избыток свободного гема и железа может модулировать фенотип макрофагов в провоспалительный фенотип M1, продуцирующий воспалительные цитокины и ROS (Soares and Hamza, 2016; Vinchi et al., 2016). Этот механизм индуцированной свободным гемом / железом дифференцировки зависит от сигнального пути TLR4 и ROS (Vinchi et al., 2016). Интересно, что поглотители гема и хелаторы железа могут ослаблять поляризацию макрофагов в провоспалительный фенотип (Lin et al. , 2010; Винчи и др., 2016).

При болезненных состояниях, включая диабет и ожирение, Hp 2-2 был связан с более высоким воспалительным состоянием с повышением уровней лейкоцитов, TNFα и IL-6 (Lazalde et al., 2014; Costacou et al., 2015). Hp 2-2 также широко представлен при аутоиммунных заболеваниях, включая волчанку и ревматоидный артрит (MacKellar and Vigerust, 2016). При воспалительных состояниях без продуктов CSF крови TNFα, по-видимому, играет прямую роль в хронических когнитивных изменениях и может быть независимым фактором когнитивного исхода после SAH (Rosi et al., 2004; Тобиник, 2009; Беларби и др., 2012). В популяции aSAH корреляция генотипа Hp с иммунным и воспалительным ответом не проводилась. В будущих исследованиях следует изучить цитокиновый ответ и уровни TNFα с генотипом Hp 2-2. Кроме того, это следует проводить как системно, так и интратекально, чтобы попытаться отделить врожденную иммунную реактивность Hp 2-2 от улучшенного клиренса Hp 1-1.

BBB Disruption

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) образован эндотелиальными клетками микрососудов головного мозга (ЭК) с плотными контактами и концевыми ножками астроцитов, окружающими ЭК, и при участии перицитов. ГЭБ играет фундаментальную роль в гомеостазе мозга, регулируя проникновение внутрисосудистых молекул из крови в мозг (Ueno, 2007). Исследования дисфункции ГЭБ, связанной с САК, относительно немногочисленны по сравнению с литературой по сердечно-сосудистым заболеваниям (Shigeno et al., 1982; Trojanowski, 1982; Peterson and Cardoso, 1983a, b; Dóczi et al., 1986). У животных значительное изменение проницаемости ГЭБ наблюдалось вначале уже через 3 часа после САК, достигая пика через 48 часов и нормализовалось на 3 день (Dóczi, 1985; Dóczi et al., 1986; Germanò et al., 2007). Множественные процессы могут способствовать разрушению ГЭБ после САК, включая некроз / апоптоз ЭК, сокращение ЭК и / или перицитов, а также разрушение плотных контактов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов и образованию отека мозга (Shigeno et al., 1982; Kago et al. , 2006; Haorah et al., 2007; Kahles et al., 2007; Butt et al., 2011).

EC играет активную роль после SAH и имеет решающее значение для BBB. Кровь в субарахноидальном пространстве быстро стимулирует экспрессию молекул клеточной адгезии (CAM) на просветной поверхности ЭК (Gallia, Tamargo, 2006; Silva et al., 2009). Это сочетается с общим снижением синтеза белка (Foley et al., 1994), снижением экспрессии zona occludens 1 [ZO-1, ключевой дополнительный белок плотных контактов цитоплазмы (TJ)], изменением экспрессии Claudin 5 и изменениями в Цитоскелет ЭК, которые все вносят вклад в снижение целостности эндотелия и ГЭБ (Dóczi et al., 1986; Silva et al., 2009; Butt et al., 2011). Экспрессия CAM и селектинов позволяет макрофагам и нейтрофилам связываться с ЭК и перемещаться в субарахноидальное пространство, где они фагоцитируют экстравазированные эритроциты (эритрофагоцитоз) и очищают свободный Hb посредством CD163-опосредованного эндоцитоза комплексов Hb: Hp (Gallia and Tamargo, 2006).Эти захваченные макрофаги и нейтрофилы затем умирают и дегранулируют в субарахноидальном пространстве, что приводит к высвобождению внутриклеточных эндотелинов и свободных радикалов кислорода, которые вносят вклад в вызванное воспалением повреждение ЭК и дисфункцию ГЭБ (Hijdra et al. , 1988; Dietrich and Dacey, 2000; Claassen et al., 2001).

На животных моделях было продемонстрировано, что повреждение ЭК и ГЭБ возникает после системной или интратекальной инфузии Hb (Trojanowski, 1982; Peterson and Cardoso, 1983a, b; Dóczi et al., 1986; Butt et al., 2011). Исследования на моделях внутримозгового кровоизлияния также подтверждают вывод о том, что воздействие внеклеточного гемоглобина приводит к нарушению ГЭБ (Xi et al., 1998; Bhasin et al., 2002; Keep et al., 2008). In vivo эксперименты показывают, что связывание Hp с Hb снижает цитотоксичность EC и модификацию клеточной мембраны (Schaer C.A. et al., 2013; Schaer et al., 2014). Имеются также ограниченные клинические данные о том, что повышенная концентрация Hp при болезненных состояниях также защищает от повреждения ЭК (Dalan et al., 2017). Поскольку пациенты с Hp 2-2 имеют более низкие уровни Hp в сыворотке и более низкие антиоксидантные свойства Hp, эти пациенты могут быть предрасположены к усилению повреждения ЭК и дисфункции ГЭБ после САК (Langlois and Delanghe, 1996; Melamed-Frank et al. , 2001; Dalan et al. ., 2017).

Накапливающиеся данные подтверждают роль MMP-9 в раннем разрушении ГЭБ после САК (Sehba et al., 2004; Guo et al., 2010). ММР-9 разрушает внеклеточный матрикс базальной пластинки микрососудов головного мозга, который включает коллаген IV, ламинин, фибронектин и белки межэндотелиальных плотных контактов, такие как ZO-1 (Sehba et al., 2004; Судзуки и др., 2010). Известно, что при церебральной ишемии и САК TNFα повышается и может коррелировать с худшим клиническим исходом (Dong et al., 2009; Vecchione et al., 2009; Chou et al., 2012). Как уже упоминалось, путь расщепления свободного гемоглобина запускает высвобождение TNFα через путь TLR4 / NFκB, а TNFα является одним из цитокинов, который, как известно, увеличивает активность MMP (Sun et al., 2010). Влияние генотипа Hp на TNFα не изучалось при САК (Lazalde et al., 2014).

Не было проведено исследований, четко разъясняющих нейропротекторную роль Hp при дисфункции ГЭБ.Но, учитывая тот факт, что продукты распада крови, такие как гемоглобин / гем, и связанный с ним окислительный стресс могут способствовать разрушению ГЭБ, опосредованный Hp клиренс свободного гемоглобина, возможно, может быть одним из основных механизмов, участвующих в предотвращении дисфункции ГЭБ после САК. В контексте внутримозгового кровоизлияния экспериментально индуцированная гипогаптоглобинемия приводит к усилению отека мозга, что действительно указывает на защитную роль Hp в сохранении ГЭБ (Zhao et al., 2009). В одной недавней публикации, посвященной пациентам с диабетом, было высказано предположение, что пациенты с Hp 2-2, которые имеют более низкую плазменную концентрацию Hp, имеют повышенную скорость апоптоза ЭК (Dalan et al., 2017). Также необходимы дальнейшие исследования для определения влияния фенотипов Hp на ЭК и / или повреждение / функцию перицитов и распад ГЭБ. Интересно, что свойства Hp1-1 (86 кДа) указывают на значительное преимущество в размере молекулы по сравнению с Hp 2-2 (170–900 кДа), что может помочь ему проникать через клеточные мембраны и нарушенный ГЭБ, добавляя еще одно потенциальное защитное преимущество (Langlois and Delanghe , 1996; Меламед-Франк и др., 2001).

Церебральный вазоспазм

Церебральный вазоспазм возникает у большинства пациентов после аСАГ, но только примерно у 20-30% развивается симптоматический церебральный вазоспазм (Kassell et al. , 1985). Спазм сосудов головного мозга связан с нарушением баланса сосудорасширяющих и сосудосуживающих средств (Pradilla et al., 2010). Оксид азота (NO) является вазодилататором, который вырабатывается ЭК, нейронами и микроглией и регулирует тонус сосудов головного мозга (Faraci and Brian, 1994). После САК гемоглобин, высвобождаемый из эритроцитов, может поглощать и уменьшать доступный NO, а также вызывать отсроченную дисфункцию eNOS (Sehba et al., 2000; Pluta, 2005, 2006; Azarov et al., 2008). Снижение уровней NO связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а эксперименты по увеличению NO уменьшают церебральный вазоспазм (Gabikian et al., 2002; Sun et al., 2003; Прадилла и др., 2004; Pluta et al., 2005; Pluta, 2006; Sabri et al., 2013a).

В моделях на животных индукция экспрессии Hp или терапевтическая инфузия Hp защищает вазоактивные эффекты от внутрисосудистого гемолиза (Boretti et al., 2009). Хотя было бы интуитивно предположить, что связывание Hp снижает реактивность NO с Hb, это, по-видимому, не так (Азаров и др. , 2008; Боретти и др., 2009). Связывание Hp-Hb скорее стабилизирует восстановленную форму гемоглобина и снижает поглощение NO за счет уменьшения дальнейшего образования свободных радикалов за счет улучшения секвестрации гемоглобина и увеличения клиренса гемоглобина, связанного с макрофагами (Miller et al., 1997; Boretti et al., 2009; Леви и др., 2010; Купер и др., 2013; Schaer et al., 2016).

Вазоспазм также тесно связан с воспалением, и было показано, что провоспалительные вещества могут запускать сердечно-сосудистые заболевания без крови в спинномозговой жидкости (Mori et al., 1994; Nagata et al., 1996; Recinos et al., 2006). Считается, что CV опосредуется активацией TLR4 / TNFα, и было показано, что ингибирование TNFα предотвращает и устраняет вазоспазм на мышиной модели (Vecchione et al., 2009; Okada and Suzuki, 2017).В модели САК у мышей введение антагонистов TLR4 внутрижелудочковым путем предотвращало неврологические нарушения и вазоспазм после САК (Kawakita et al., 2016). Нокаут TLR4 также подавлял вазоспазм в модели инъекции крови мышей, при этом TLR4 микроглии необходим для индукции вазоспазма, скорее всего, посредством индукции TNFα (Hanafy, 2013). Как указано выше, своевременное образование комплекса Hp-Hb играет важную роль в предотвращении активации TLR4. В проспективном исследовании тридцати пациентов у пациентов с более высокими уровнями TLR4 в клетках периферической крови наблюдалось учащение вазоспазма и замедленной церебральной ишемии (Ma et al., 2015).

Несколько клинических исследований показали корреляцию с генотипом Hp 2-2 и увеличением CV после aSAH (Borsody et al., 2006; Ohnishi et al., 2013; Leclerc et al., 2015). Механизм получения этого преимущества не совсем ясен. Нет исследований, посвященных генотипу Hp и уровням NO после выполнения aSAH. Однако системные заболевания, включая диабет и преэклампсию во время беременности, показали корреляцию с генотипом Hp 2-2, более низкими уровнями NO и повышенным тонусом сосудов (Sertório et al. , 2013; Dahan et al., 2015). Имеет ли Hp 2-2 более низкую доступность NO по сравнению с Hp 1-1 в aSAH — это правдоподобный, хотя и спекулятивный механизм. Сходным образом, может ли полиморфизм TLR4 усугублять вазоспазм SAH у некоторых или всех генотипов Hp, нуждается в дальнейшем исследовании (Ferwerda et al., 2008).

Артериальный микротромбоз

Известно, что САК связана с состоянием гиперкоагуляции, хотя это было предметом ограниченных клинических исследований (Ikeda et al., 1997; Boluijt et al., 2015). Нарушения свертывания крови можно разделить на факторы, влияющие (1) на активацию, агрегацию и взаимодействие тромбоцитов с ЭК, (2) на свертывание крови и (3) на фибринолиз (Cardenas et al., 2016). В нескольких публикациях предпринимались попытки всестороннего рассмотрения этих факторов с противоречивыми результатами (Fujii et al., 1997; Ikeda et al., 1997; Boluijt et al., 2015). Тем не менее, исследования связывают отклонения коагуляции и фибринолитического каскада у пациентов с плохим исходом после аСАГ (Peltonen et al. , 1997; Ji et al., 2014; Boluijt et al., 2015; Ramchand et al., 2016).

Как и следовало ожидать в условиях повреждения ЭК и состояния гиперкоагуляции, артериальный микротромбоз был продемонстрирован у пациентов с aSAH как на модели человека, так и на животной модели in vivo (Suzuki et al., 1990; Sehba et al., 2005; Stein et al., 2006; Friedrich et al., 2012; Sabri et al., 2012). Кроме того, развитие микротромбов является одним из механизмов, способствующих плохому исходу, и остается целью терапевтического вмешательства (Suzuki et al., 1990; Stein et al., 2006; Vergouwen et al., 2008). Некоторые авторы установили, что эти тромбы являются эмболическими, и при транскраниальном допплеровском исследовании сигналы микроэмболии наблюдались почти у 70% пациентов с САК, и это было связано с отсроченной ишемией (Romano et al., 2002; Azarpazhooh et al. , 2009). Однако другие авторы измерили частоту микроэмболических сигналов и обнаружили, что их частота намного ниже (Paschoal et al., 2015). Доказательства, по-видимому, свидетельствуют в пользу развития местных микротромбов в спастических, поврежденных ЭК артериол, а не системных микроэмболов как основного виновника микротромбоза (Friedrich et al., 2012; Sabri et al., 2012).

Коагуляция неразрывно связана с воспалительными цитокинами, которые, как известно, повышаются после aSAH, включая TNFα (через TLR4), который активирует коагуляцию за счет уменьшения продукции протеинкиназы C (антитромботик), увеличения выработки эндотелием тканевого фактора (прокоагулянта) и увеличения активации тромбоцитов ( Valone, Epstein, 1988; Kirchhofer et al., 1994; Yamamoto et al., 1999; Wagner, Burger, 2003; Pircher et al., 2012). Эта активация тромбоцитов также сильно ингибируется NO, и aSAH представляет собой состояние истощения NO, вызванное поглощением свободного гемоглобина и повреждением ЭК, которые продуцируют NO (Sehba et al., 2000; Лоскальцо, 2001; Вагнер и Бургер, 2003; Voetsch et al., 2004; Азаров и др., 2008; Boretti et al., 2009). Связывание гаптоглобина с гемоглобином уменьшает воспаление и сохраняет NO, что может уменьшить осложнения гиперкоагуляции (Figueiredo et al., 2007; Azarov et al., 2008; Boretti et al., 2009; Vecchione et al., 2009; Lazalde et al., 2014; Schaer et al., 2014, 2016; Costacou et al., 2015). К сожалению, клинические испытания не показали явного преимущества антитромбоцитарных препаратов или системной антикоагуляции, хотя клинические испытания по оценке системного гепарина в низких дозах продолжаются (NCT02501434) (Siironen et al., 2003; ван ден Берг и др., 2006; Дорхаут Мис и др., 2007; Simard et al., 2013). Одной из причин этого может быть наша нынешняя неспособность идентифицировать пациентов с высоким риском церебрального микротромбоза.

Существует также корреляция между Hp 2-2 и клиническими протромботическими последствиями, возможно, вторичными по отношению к усилению окислительного стресса, связанного с Hp 2-2, и уменьшению NO (Delanghe et al., 1997; Melamed-Frank et al., 2001; Touyz и Schiffrin, 2004; Voetsch et al., 2004; MacKellar, Vigerust, 2016).В исследовании пациентов со спонтанной венозной тромбоэмболией было обнаружено, что генотип Hp 2-2 был связан со значительно повышенным риском, однако это никогда не изучалось в популяции aSAH (Vormittag et al., 2005). Дальнейшие доказательства гиперкоагуляции с Hp 2-2 отмечены в кардиологической литературе, указывающей, что этот генотип связан с худшими исходами после сердечного шунтирования и более высокой частотой кардиоэмболических событий после коронарной ангиопластики (Delanghe et al., 1997; Roguin et al., 2003). Клинические исследования по изучению спонтанного формирования тромбоза глубоких вен у пациентов с аСАГ показывают высокую частоту (24%), однако корреляция с генотипом Hp не исследовалась (Ray et al., 2009).

Связан ли генотип Hp2-2 с клинически значимым профилем гиперкоагуляции при aSAH, требует дальнейшего изучения, хотя этот генотип может создавать синергетический эффект с индуцированной aSAH гиперкоагуляцией. Неизбирательное использование антитромбоцитов и антикоагулянтов не оказалось полезным, и определение генетической предрасположенности к гиперкоагуляции принесло бы существенную пользу для дизайна клинических испытаний и терапевтического вмешательства.

Научные расхождения

По сравнению с плазмой, Hp присутствует в спинномозговой жидкости в низких концентрациях и может быстро подавляться количеством деградированных эритроцитов в спинномозговой жидкости (Galea et al., 2012). В сообществе до сих пор существуют споры о том, будут ли Hp и CD163 в значительной степени присутствовать в ЦНС, чтобы иметь возможность иметь дело с надфизиологическими уровнями гемоглобина и метгемоглобина. Системная экспрессия Hp активируется как реагент острой фазы после aSAH, хотя это увеличение явно не транслируется в CSF (Galea et al., 2012). Тем не менее, известно, что олигодендроциты способны продуцировать некоторое количество Hp, и повышенная экспрессия может служить терапевтическим механизмом для снижения активации TLR4 и последующего воспаления (Zhao et al., 2009). Также представляется, что активатор фактора 2 (Nrf2), связанный с ядерным фактором, в контексте ICH может значительно увеличивать продукцию Hb не только в крови, но и в головном мозге, обеспечивая интригующее решение для регулирования уровней Hp в головном мозге (Zhao et al. ., 2007, 2009).

Также был интерес к роли CD163 как медиатора для различных эффектов клиренса Hp-Hb. По-видимому, существует более высокое сродство Hp2-2, связанного с Hb, к CD163; однако интернализация связанного комплекса (Hp-Hb-CD163) может быть выше для Hp1-1, хотя это неясно и требует дальнейшего исследования (Kristiansen et al., 2001; Asleh et al., 2003; Na et al. , 2005; Липиски и др., 2013).

Большая часть работ по генотипу Hp сосредоточена на периферических маркерах, а не на спинномозговой жидкости.Это остается особой проблемой для aSAH, поскольку считается, что ictus и экстравазация крови в CSF быстро подавляют способность связывания Hp, независимо от фенотипа (Galea et al., 2012). Так почему же фенотип Hp 1-1 может быть защитным, если Hp в основном существует в кровотоке за пределами ГЭБ? Одно из объяснений состоит в том, что размер Hp 1-1 значительно меньше, чем Hp 2-2, и он может легче проникать через BBB в CSF, таким образом улучшая состояние гипо-Hp (Langlois and Delanghe, 1996).Однако это противоречит данным, которые показывают более низкую концентрацию Hp в спинномозговой жидкости у пациентов с Hp 1-1, и предполагается, что это связано с улучшенным захватом макрофагами (Galea et al., 2012).

Исследование временной концентрации Hp в CSF после aSAH остается необходимым для понимания использования Hp с течением времени, клиренса Hp-Hb и потенциального перемещения периферического Hp в CSF (и, наоборот, Hb на периферию). Более надежные исследования, изучающие связанный CSF Hp (т.е.е., Hb-Hp) по сравнению со свободным Hp в спинномозговой жидкости поможет выяснить механизм клиренса крови и защиты Hp после САК.

Глимфатический путь (или менингеальная лимфатическая система) для выведения растворенных веществ спинномозговой жидкости стал интересной темой исследования. Имеются данные о том, что увеличение размера растворенного вещества ограничивает клиренс глимфатической / лимфатической системы, и, кроме того, aSAH снижает ее функцию (Iliff et al., 2012; Gaberel et al., 2014; Bacyinski et al., 2017). Поскольку Hp1-1 меньше, чем Hp2-2, возможно, что гемоглобин, связанный с Hp1-1, выводится быстрее или не препятствует выведению других метаболитов мозга, хотя это требует дальнейшего исследования.

Наконец, существует несколько ограничений для экспериментальных исследований Hp на мышах. Во-первых, мыши имеют только один генотип Hp, который соответствует Hp1 человека, и поэтому мыши экспрессируют только фенотип Hp1-1 (Levy et al., 2006). Во-вторых, в доклинических исследованиях введения Hp используются смешанные растворы гаптоглобина, состоящие из нескольких фенотипов Hp (Graw et al., 2016, 2017; Shi et al., 2016). Эти ограничения затрудняют интерпретацию роли Hp в патофизиологии кровоизлияния в мозг.В будущих исследованиях, посвященных изучению Hp при aSAH и других церебральных кровоизлияниях, следует использовать мышей с мутантами Hp2 в дополнение к мышам дикого типа, экспрессирующим Hp1.

Выводы и направления на будущее

Лизис эритроцитов и высвобождение свободного гемоглобина / гема управляет большей частью патологического процесса, связанного с замедленным повреждением головного мозга после САК. Гаптоглобин и его полиморфизм были широко изучены при других болезненных состояниях, настолько, что был разработан Hp, полученный из плазмы человека, который используется для лечения гемолиза (Schaer D.J. et al., 2013). Доказательства как доклинических, так и клинических исследований подтверждают мнение о том, что полиморфизм гаптоглобина является виновником фазы отсроченного повреждения мозга при САК. Дальнейшие усилия должны быть сосредоточены на более крупномасштабных исследованиях, касающихся полиморфизма Hp, на расшифровке молекулярных механизмов, с помощью которых функционирует Hp, и, возможно, тестировании инфузии Hp в качестве терапии для пациентов с САК, страдающих от отложенного повреждения мозга.

Взносы авторов

Идея этой статьи принадлежит SB и JG.И написание, и редактирование выполняли все авторы. Авторы SB, PP, DM, HZ внесли свой вклад в первоначальную рукопись, написав отдельные части рукописи. Они были объединены и отредактированы SB, а затем представлены HC, JG, PD, JC и SD для экспертного редактирования и окончательной подготовки. И JL, и JA рассмотрели и критически отредактировали содержание рукописи.

Финансирование

Эта работа частично финансировалась грантом NIH 1R21NS095166, F31NS086441 и премией Фонда аневризмы мозга.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Амири А. А., Хашеми-Сотех М. Б., Хагшенас М. Р., Данешвар Ф., Растегар А. и Фаразманд Т. (2013). Полиморфизм гаптоглобина у лиц с диабетической микроангиопатией 2 типа. N. Am. J. Med. Sci. 5, 529–535.DOI: 10.4103 / 1947-2714.118929

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андерсен, К. Б., Торвунд-Йенсен, М., Нильсен, М. Дж., Де Оливейра, К. Л., Херслет, Х. П., Андерсен, Н. Х. и др. (2012). Структура гаптоглобин-гемоглобинового комплекса. Природа 489, 456–459. DOI: 10.1038 / природа11369

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Асчензи, П., Бочеди, А., Виска, П., Альтруда, Ф., Толозано, Э., Берингелли, Т., и другие. (2005). Удаление гемоглобина и гема. IUBMB Life 57, 749–759. DOI: 10.1080 / 15216540500380871

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Асле, Р., Гетта, Дж., Калет-Литман, С., Миллер-Лотан, Р., и Леви, А. П. (2005). Различия в железо-опосредованном окислительном стрессе, обусловленные генотипом гаптоглобина и диабетом, in vitro и in vivo . Circ. Res. 96, 435–441. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000156653.05853.b9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Asleh, R., Marsh, S., Shilkrut, M., Binah, O., Guetta, J., Lejbkowicz, F., et al. (2003). Генетически обусловленная неоднородность поглощения гемоглобина и предрасположенность к диабетическим сердечно-сосудистым заболеваниям. Circ. Res. 92, 1193–1200. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000076889.23082.F1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Азаров И., Хе Х., Джефферс А., Басу С., Усер Б., Hantgan, R.R. и др. (2008). Скорость поглощения оксида азота гемоглобином, связанным с гаптоглобином. Оксид азота 18, 296–302. DOI: 10.1016 / j.niox.2008.02.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Азарпажух, М. Р., Велаяти, А., Чемберс, Б. Р., Неджад, Х. М., и Неджад, П. С. (2009). Микроэмболические сигналы при субарахноидальном кровоизлиянии. J. Clin. Neurosci. 16, 390–393. DOI: 10.1016 / j.jocn.2008.05.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бацынский, А., Сюй, М., Ван, В., и Ху, Дж. (2017). Параваскулярный путь удаления отходов мозга: современное понимание, значение и противоречия. Фронт. Нейроанат. 11: 101. DOI: 10.3389 / fnana.2017.00101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бедерсон, Дж. Б., Джермано, И. М., и Гуарино, Л. (1995). Кортикальный кровоток и церебральное перфузионное давление в новой модели субарахноидального кровоизлияния у крысы без краниотомии. Инсульт 26 , 1086–1091; обсуждение: 91–92.DOI: 10.1161 / 01.STR.26.6.1086

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беларби К., Джопсон Т., Твиди Д., Ареллано К., Луо В., Грейг Н. Х. и др. (2012). Ингибитор синтеза белка TNF-альфа восстанавливает функцию нейронов и устраняет когнитивный дефицит, вызванный хроническим нейровоспалением. J. Нейровоспаление 9:23. DOI: 10.1186 / 1742-2094-9-23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бхасин, Р.Р., Си, Г., Хуа, Ю., Кип, Р. Ф., и Хофф, Дж. Т. (2002). Экспериментальное внутримозговое кровоизлияние: влияние лизированных эритроцитов на отек мозга и проницаемость гематоэнцефалического барьера. Acta Neurochir. Дополнение 81, 249–251. DOI: 10.1007 / 978-3-7091-6738-0_65

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Boluijt, J., Meijers, J.C., Rinkel, G.J., Vergouwen, M.D. (2015). Гемостаз и фибринолиз при отсроченной ишемии головного мозга после аневризматического субарахноидального кровоизлияния: систематический обзор. J. Cereb. Blood Flow Metab. 35, 724–733. DOI: 10.1038 / jcbfm.2015.13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Boretti, F. S., Buehler, P. W., D’Agnillo, F., Kluge, K., Glaus, T., Butt, O. I., et al. (2009). Секвестрация внеклеточного гемоглобина в гаптоглобиновый комплекс снижает его гипертензивный и окислительный эффекты у собак и морских свинок. J. Clin. Вкладывать деньги. 119, 2271–2280. DOI: 10.1172 / JCI39115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Борсоди, М., Берк, А., Коплин, В., Миллер-Лотан, Р., и Леви, А. (2006). Гаптоглобин и развитие спазма сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния. Неврология 66, 634–640. DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000200781.62172.1d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Буто, О., Мур, К. П., Ридер, Б. Дж., Гарри, Д., Хоуи, А. Дж., Ван, С. и др. (2010). Ацетаминофен подавляет перекисное окисление липидов, катализируемое гемопротеинами, и ослабляет почечную недостаточность, вызванную рабдомиолизом. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 2699–2704. DOI: 10.1073 / pnas.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бюлер, П. В., Абрахам, Б., Валлелиан, Ф., Линнемайр, К., Перейра, К. П., Чиполло, Дж. Ф. и др. (2009). Гаптоглобин сохраняет путь поглотителя гемоглобина CD163, защищая гемоглобин от перекисной модификации. Кровь 113, 2578–2586. DOI: 10.1182 / кровь-2008-08-174466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Батт, О.И., Бюлер П. В. и Д’Агнилло Ф. (2011). Нарушение гематоэнцефалического барьера и окислительный стресс у морских свинок после системного воздействия модифицированного бесклеточного гемоглобина. Am. J. Pathol. 178, 1316–1328. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2010.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кабралес, П., и Фридман, Дж. М. (2013). Вазоактивность HBOC: взаимодействие между поглощением оксида азота и способностью генерировать биоактивные частицы оксида азота. Антиоксид.Редокс-сигнал. 18, 2284–2297. DOI: 10.1089 / ars.2012.5099.test

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карденас, Дж. К., Рейн-Смит, К. М. и Черч, Ф. К. (2016). «Обзор свертывания крови и патофизиологии нарушений свертывания крови», в Энциклопедия клеточной биологии , ред. Р. А. Брэдшоу и П. Шталь (Уолтем, Массачусетс: Elsevier / AP), 714–722.

Чоу, С. Х., Феске, С. К., Атертон, Дж., Кенигсберг, Р. Г., Де Ягер, П.Л., Ду, Р. и др. (2012). Раннее повышение сывороточного фактора некроза опухоли альфа связано с плохим исходом субарахноидального кровоизлияния. J. Investig. Med. 60, 1054–1058. DOI: 10.2310 / JIM.0b013e3182686932

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клаассен, Дж., Бернардини, Дж. Л., Крейтер, К., Бейтс, Дж., Ду, Ю. Е., Коупленд, Д. и др. (2001). Влияние цистернальной и желудочковой крови на риск отсроченной церебральной ишемии после субарахноидального кровоизлияния: пересмотр шкалы Фишера. Инсульт 32, 2012–2020 гг. DOI: 10.1161 / HS0901.095677

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клаассен, Дж., Каруапома, Дж. Р., Крейтер, К. Т., Ду, Э. Ю., Коннолли, Е. С., и Майер, С. А. (2002). Глобальный отек мозга после субарахноидального кровоизлияния: частота, предикторы и влияние на исход. Инсульт 33, 1225–1232. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000015624.29071.1F

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Купер, К.E., Schaer, D. J., Buehler, P. W., Wilson, M. T., Reeder, B.J., Silkstone, G., et al. (2013). Связывание гаптоглобина стабилизирует гемоглобин, феррил-железо и глобиновый радикал на тирозине бета145. Антиоксид. Редокс-сигнал. 18, 2264–2273. DOI: 10.1089 / ars.2012.4547.test

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Костаку, Т., Эванс, Р. В., и Орчард, Т. Дж. (2015). Отличается ли концентрация окислительных и воспалительных биомаркеров в зависимости от генотипа гаптоглобина при диабете 1 типа? Антиоксид.Редокс-сигнал. 23, 1439–1444. DOI: 10.1089 / ars.2015.6355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dahan, I., Farber, E., Thauho, N., Nakhoul, N., Francis, A., Awawde, M., et al. (2015). Взаимодействие фенотипа гаптоглобина 2 и сахарного диабета на систолическое давление в легочной артерии и биодоступность оксида азота у пациентов, находящихся на гемодиализе. J. Diabetes Res. 2015: 613860. DOI: 10.1155 / 2015/613860

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Далан, Р., Liew, H., Goh, L.L., Gao, X., Chew, D.E., Boehm, B.O., et al. (2016). Генотип гаптоглобина 2-2 связан с воспалением и толщиной интима-медиа сонной артерии. Diab. Васк. Дис. Res. 13, 373–376. DOI: 10.1177 / 147

16645247
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Далан Р., Лю X., Го Л. Л., Бинг С. и Луо К. К. (2017). Апоптоз эндотелиальных клеток коррелирует с низкой концентрацией гаптоглобина при диабете. Diab.Васк. Дис. Res. 14, 534–539. DOI: 10.1177 / 147

17719827

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Деланге, Дж., Камбье, Б., Ланглуа, М., Де Буйзере, М., Нилс, Х., Де Бакер, Д., и др. (1997). Полиморфизм гаптоглобина, генетический фактор риска в хирургии коронарного шунтирования. Атеросклероз 132, 215–219. DOI: 10.1016 / S0021-9150 (97) 00089-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дхар, Р., и Дирингер, М. Н. (2008). Бремя системной воспалительной реакции позволяет прогнозировать спазм сосудов и исход после субарахноидального кровоизлияния. Neurocrit. Care 8, 404–412. DOI: 10.1007 / s12028-008-9054-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дхар Р., Скалфани М. Т., Блэкберн С., Зазулия А. Р., Видин Т. и Дирингер М. (2012). Связь между ангиографическим вазоспазмом и регионарной гипоперфузией при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Инсульт 43, 1788–1794. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.111.646836

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dóczi, T. (1985). Патогенетическое и прогностическое значение повреждения гематоэнцефалического барьера в острой стадии аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Clin. Exp. Stud. Acta Neurochir 77, 110–132. DOI: 10.1007 / BF01476215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доци, Т., Джу, Ф., Адам, Г., Bozóky, B., and Szerdahelyi, P. (1986). Повреждение гематоэнцефалического барьера во время острой стадии субарахноидального кровоизлияния на примере новой модели на животных. Нейрохирургия 18, 733–739. DOI: 10.1227 / 00006123-198606000-00010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дун, X., Сун, Ю. Н., Лю, В. Г., и Го, X. Л. (2009). Mmp-9, потенциальная мишень для лечения церебральной ишемии. Curr. Neuropharmacol. 7, 269–275. DOI: 10.2174 / 1570159097

157

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дорхаут Мис, С.М., ван ден Берг, В. М., Алгра, А., и Ринкель, Г. Дж. (2007). Антитромбоцитарная терапия при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Кокрановская база данных Syst. Ред. 17: CD006184. DOI: 10.1002 / 14651858.CD006184.pub2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Драйер, Дж. П., Майор, С., Мэннинг, А., Войцик, Дж., Дренкхан, К., Стейнбринк, Дж. И др. (2009). Распространяющаяся кортикальная ишемия — это новый процесс, связанный с ишемическим повреждением у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием. Мозг 132 (Pt 7), 1866–1881. DOI: 10.1093 / мозг / awp102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ферверда, Б., МакКолл, М. Б., Верхейен, К., Куллберг, Б. Дж., Ван дер Вен, А. Дж., Ван дер Меер, Дж. У. и др. (2008). Функциональные последствия полиморфизма толл-подобного рецептора 4. Mol. Med. 14, 346–352. DOI: 10.2119 / 2007-00135.Ferwerda

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фигейредо, Р.Т., Фернандес, П. Л., Моурао-Са, Д. С., Порто, Б. Н., Дутра, Ф. Ф., Алвес, Л. С. и др. (2007). Характеристика гема как активатора Toll-подобного рецептора 4. J. Biol. Chem. 282, 20221–20229. DOI: 10.1074 / jbc.M610737200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фоли П. Л., Такенака К., Касселл Н. Ф. и Ли К. С. (1994). Цитотоксическое действие кровянистой спинномозговой жидкости на церебральные эндотелиальные клетки в культуре. J. Neurosurg. 81, 87–92.DOI: 10.3171 / jns.1994.81.1.0087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фридрих Б., Мюллер Ф., Фейлер С., Шоллер К. и Плеснила Н. (2012). Экспериментальное субарахноидальное кровоизлияние вызывает раннее и длительное сужение микрокартериальных артерий и микротромбоз: микроскопическое исследование in-vivo, . J. Cereb. Blood Flow Metab. 32, 447–455. DOI: 10.1038 / jcbfm.2011.154

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fujii, Y., Такеучи, С., Сасаки, О., Минакава, Т., Койке, Т., и Танака, Р. (1997). Серийные изменения гемостаза при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии с особым упором на отсроченный ишемический неврологический дефицит. J. Neurosurg. 86, 594–602. DOI: 10.3171 / jns.1997.86.4.0594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Габерель, Т., Гакуба, К., Гулай, Р., Мартинес де Лисаррондо, С., Хануз, Дж. Л., Эмери, Э. и др. (2014). Нарушение перфузии лимфатической системы после инсульта, выявленное с помощью МРТ с контрастным усилением: новая мишень для фибринолиза? Инсульт 45, 3092–3096.DOI: 10.1161 / STROKEAHA.114.006617

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Габикян П., Клаттербак Р. Э., Эберхарт К. Г., Тайлер Б. М., Тирни Т. С. и Тамарго Р. Дж. (2002). Профилактика экспериментального церебрального вазоспазма путем внутричерепной доставки донора оксида азота из полимера с контролируемым высвобождением: исследования токсичности и эффективности на кроликах и крысах. Инсульт 33, 2681–2686. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000033931.62992.B1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Галеа, Дж., Cruickshank, G., Teeling, J. L., Boche, D., Garland, P., Perry, V.H., et al. (2012). Интратекальная система поглощения CD163-гаптоглобина-гемоглобина при субарахноидальном кровоизлиянии. J. Neurochem. 121, 785–792. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2012.07716.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Галлия, Г. Л., и Тамарго, Р. Дж. (2006). Взаимодействие лейкоцитов и эндотелиальных клеток при хроническом вазоспазме после субарахноидального кровоизлияния. Neurol. Res. 28, 750–758.DOI: 10.1179 / 016164106X152025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Germanò, A., Caffo, M., Angileri, F. F., Arcadi, F., Newcomb-Fernandez, J., Caruso, G., et al. (2007). Антагонист рецепторов NMDA фелбамат снижает поведенческие расстройства и изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера после экспериментального субарахноидального кровоизлияния у крысы. J. Neurotrauma 24, 732–744. DOI: 10.1089 / neu.2006.0181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гольденштейн, Х., Леви, Н.С., Леви, А.П. (2012). Генотип гаптоглобина и его роль в определении сосудистых заболеваний, опосредованных гемом-железом. Pharmacol. Res. 66, 1–6. DOI: 10.1016 / j.phrs.2012.02.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gomis, P., Graftieaux, J. P., Sercombe, R., Hettler, D., Scherpereel, B., and Rousseaux, P. (2010). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование высоких доз метилпреднизолона при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии. J. Neurosurg. 112, 681–688. DOI: 10.3171 / 2009.4.JNS081377

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гонзалес Р., Оклер К., Вуазен Э., Гаутеро Х., Дерми Д. и Бойвин П. (1984). Супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза в красных кровяных тельцах пациентов со злокачественными заболеваниями. Cancer Res. 44, 4137–4139.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Грамм, М., Свейнсдоттир, С., Рушер, К., Hansson, S.R., Cinthio, M., Akerström, B., et al. (2013). Гемоглобин вызывает воспаление после преждевременного внутрижелудочкового кровотечения за счет образования метгемоглобина. J. Нейровоспаление 10: 100. DOI: 10.1186 / 1742-2094-10-100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Graw, J. A., Mayeur, C., Rosales, I., Liu, Y., Sabbisetti, V. S., Riley, F. E., et al. (2016). Терапия гаптоглобином или гемопексином предотвращает острые побочные эффекты реанимации после длительного хранения эритроцитов. Тираж 134, 945–960. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.019955

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Graw, J. A., Yu, B., Rezoagli, E., Warren, H. S., Buys, E. S., Bloch, D. B., et al. (2017). Эндотелиальная дисфункция подавляет способность гаптоглобина предотвращать гипертензию, вызванную гемоглобином. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 312, h2120 – h2127. DOI: 10.1152 / ajpheart.00851.2016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грубер, А., Рёсслер, К., Граннингер, В., Доннер, А., Ильевич, М. У. и Чех, Т. (2000). Желудочковая спинномозговая жидкость и сывороточные концентрации sTNFR-I, IL-1ra и IL-6 после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. J. Neurosurg. Анестезиол. 12, 297–306. DOI: 10.1097 / 00008506-200010000-00001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Го, З., Сунь, X., Хэ, З., Цзян, Ю., Чжан, X., и Чжан, Дж. Х. (2010). Матричная металлопротеиназа-9 потенцирует раннее повреждение головного мозга после субарахноидального кровоизлияния. Neurol. Res. 32, 715–720. DOI: 10.1179 / 016164109X12478302362491

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ханафи, К. А. (2013). Роль микроглии и пути TLR4 в апоптозе нейронов и вазоспазме после субарахноидального кровоизлияния. J. Нейровоспаление 10:83. DOI: 10.1186 / 1742-2094-10-83

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаора, Дж., Рамирес, С. Х., Шалл, К., Смит, Д., Пандья, Р., и Персидский Ю. (2007). Окислительный стресс активирует протеинтирозинкиназу и матриксные металлопротеиназы, что приводит к дисфункции гематоэнцефалического барьера. J. Neurochem. 101, 566–576. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2006.04393.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хендрик, С., Джарзаб, Б., и Йоско, Дж. (2004). Повышение уровней ИЛ-1 бета и ИЛ-6 в спинномозговой жидкости у пациентов с вазоспазмом после аневризматической САК. Neuro Endocrinol. Lett. 25, 141–147.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Hijdra, A., van Gijn, J., Nagelkerke, N.J., Vermeulen, M., and van Crevel, H. (1988). Прогнозирование отсроченной ишемии головного мозга, повторного кровотечения и исходов после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Инсульт 19, 1250–1256. DOI: 10.1161 / 01.STR.19.10.1250

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хоп, Дж. У., Ринкель, Дж. Дж., Алгра, А., и ван Гийн, Дж. (1997). Летальность и функциональный исход после субарахноидального кровоизлияния: систематический обзор. Инсульт 28, 660–664. DOI: 10.1161 / 01.STR.28.3.660

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Икеда К., Асакура Х., Футами К. и Ямасита Дж. (1997). Коагуляционная и фибринолитическая активация спинномозговой жидкости и плазмы после субарахноидального кровоизлияния. Нейрохирургия 41, 344–349; обсуждение: 9–50. DOI: 10.1097 / 00006123-199708000-00002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илифф, Дж.J., Wang, M., Liao, Y., Plogg, B.A., Peng, W., Gundersen, G.A., et al. (2012). Параваскулярный путь способствует прохождению спинномозговой жидкости через паренхиму головного мозга и очищению интерстициальных растворенных веществ, включая бета-амилоид. Sci. Пер. Med. 4: 147ra11. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3003748

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джек, С.С., Арбор, Н., Манусов, Дж., Монгрейн, В., Блейн, М., МакКри, Э. и др. (2005). Передача сигналов TLR регулирует врожденные иммунные ответы в микроглии и астроцитах человека. J. Immunol. 175, 4320–4330. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.7.4320

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзи Ю., Мэн К. Х. и Ван З. Г. (2014). Изменения свертывающей и фибринолитической системы у больных с субарахноидальным кровоизлиянием. Neurol. Med. Чир. 54, 457–464. DOI: 10.2176 / nmc.oa2013-0006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каго Т., Такаги Н., Датэ И., Такенага Ю., Такаги, К., и Такео, С. (2006). Церебральная ишемия усиливает фосфорилирование тирозина окклюдина в капиллярах мозга. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 339, 1197–1203. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2005.11.133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Калес, Т., Лудике, П., Эндрес, М., Галла, Х. Дж., Стейнмец, Х., Буссе, Р. и др. (2007). НАДФН-оксидаза играет центральную роль в повреждении гематоэнцефалического барьера при экспериментальном инсульте. Инсульт 38, 3000–3006.DOI: 10.1161 / STROKEAHA.107.489765

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кантор, Э., Байир, Х., Рен, Д., Провенсио, Дж. Дж., Уоткинс, Л., Краго, Э. и др. (2014). Генотип гаптоглобина и функциональный исход после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. J. Neurosurg. 120, 386–390. DOI: 10.3171 / 2013.10.JNS13219

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Касселл, Н. Ф., Сасаки, Т., Колохан, А. Р., и Назар, Г.(1985). Спазм сосудов головного мозга после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Инсульт 16, 562–572. DOI: 10.1161 / 01.STR.16.4.562

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кавакита Ф., Фудзимото М., Лю Л., Накано Ф., Накацука Ю. и Судзуки Х. (2016). Эффекты антагонистов Toll-Like рецептора 4 против церебрального вазоспазма после экспериментального субарахноидального кровоизлияния у мышей. Mol Neurobiol. 54, 6624–6633. DOI: 10.1007 / s12035-016-0178-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кипр, Р.F., Xiang, J., Ennis, S. R., Andjelkovic, A., Hua, Y., Xi, G., et al. (2008). Функция гематоэнцефалического барьера при внутримозговом кровоизлиянии. Acta Neurochir. Дополнение 105, 73–77. DOI: 10.1007 / 978-3-211-09469-3_15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кирххофер Д., Чопп Т. Б., Хадвари П. и Баумгартнер Х. Р. (1994). Эндотелиальные клетки, стимулированные фактором некроза опухоли-альфа, экспрессируют различные количества тканевого фактора, что приводит к негомогенному отложению фибрина в системе нативного кровотока.Эффекты ингибиторов тромбина. J. Clin. Вкладывать деньги. 93, 2073–2083. DOI: 10.1172 / JCI117202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кристиансен, М., Граверсен, Дж. Х., Якобсен, К., Сонне, О., Хоффман, Х. Дж., Лоу, С. К., и др. (2001). Идентификация рецептора поглотителя гемоглобина. Природа 409, 198–201. DOI: 10.1038 / 35051594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квон, К. Ю., Чон, Б.С. (2001). Уровни цитокинов в спинномозговой жидкости и отсроченный ишемический дефицит у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием. J. Korean Med. Sci. 16, 774–780. DOI: 10.3346 / jkms.2001.16.6.774

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квон, М. С., Ву, С. К., Курланд, Д. Б., Юн, С. Х., Палмер, А. Ф., Банерджи, У. и др. (2015). Метгемоглобин является эндогенным лигандом толл-подобного рецептора 4, имеющим отношение к субарахноидальному кровоизлиянию. Внутр.J. Mol. Sci. 16, 5028–5046. DOI: 10.3390 / ijms16035028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ланглуа М. Р. и Деланге Дж. Р. (1996). Биологическое и клиническое значение полиморфизма гаптоглобина у человека. Clin. Chem. 42, 1589–1600.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Лазальде, Б., Уэрта-Герреро, Х. М., Сименталь-Мендиа, Л. Э., Родригес-Моран, М., и Герреро-Ромеро, Ф. (2014). Генотип гаптоглобина 2-2 связан с уровнями TNF-альфа и IL-6 у субъектов с ожирением. Dis. Маркеры 2014: 6. DOI: 10.1155 / 2014/6