Фазы сосудисто тромбоцитарного гемостаза: Этапы гемостаза

Лекция 16. Физиология тромбоцитов. Понятие о гемостазе (сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз).

Тромбоциты – или кровяные пластинки – образуются из гигантских клеток красного костного мозга мегакариоцитов. Их диаметр колеблется в пределах от 2 до 4 мкм, а объем составляет около 6-9 мкм³.Имеют двуслойную мембрану, в них нет ядра, но много гранул. При встрече с чужеродной поверхностью тромбоциты активируются и распластываются, у них появляется много (до 10) отростков, в результате чего диаметр тромбоцитов возрастает в 5-10 раз. На мембране тромбоцитов находятся интегрины ( выполняющие роль рецепторов). Они принимают участие во взаимодействии тромбоцитов друг с другом и поврежденным сосудом. Они представляют собой гликопротеиды, которые экспрессируют (становятся доступными) для фибриногена, коллагена, фактор Виллебранда (ФВ) и других веществ.

В тромбоцитах содержится много гранул, в которых находится большое количество биологически активных веществ. Различают –

альфа – гранулы (содержат более 30 белков, имеющих отношение к гемостазу и другим реакциям – фактор 4 тромбоцитов, фибриноген, тромбостенин и другие) и плотные гранулы (содержат биологически активные вещества, имеющие отношение к тонусу сосудов и гемостазу – АДФ, адреналин, серотонин, тромбоксаны и другие). В тромбоцитах имеются еще и лизосомы, содержащие киназы и ферменты.

В норме количество тромбоцитов составляет 150 – 350 х 10⁹/л. Увеличение числа тромбоцитов носит наименование тромбоцитоз. Он может быть физиологическим (при болевой реакции, стрессе, физической нагрузке) и патологическим (например, при заболеваниях селезенки, ее удалении). Уменьшение числа тромбоцитов называется тромбоцитопения. Как правило, тромбоцитопения является признаком патологии и наблюдается при лучевой болезни, врожденных и приобретенных заболеваниях крови. Однако у женщин в период менструаций число тромбоцитов может уменьшаться, хотя редко выходит за пределы нормы. Но, следует отметить, что даже при резкой тромбоцитопении, доходящей до 50 х 10

9, кровоточивости не бывает и врачебных вмешательств в подобных ситуациях не требуется. Только при достижении критических цифр – 25-30 х 10⁹/л возникает легкая кровоточивость, требующая лечебных мероприятий. Это свидетельствует о том, что тромбоцитов в кровотоке находится в избытке.

У новорожденных количество тромбоцитов в среднем около 200 х 10⁹/л (колебания от 100 до 400). К 7-10 дню жизни количество тромбоцитов почти такое же – 150-200 х 10⁹/л, а к 14 дню и далее становится в пределах нормы взрослого человека.

Функции тромбоцитов – участие в процессе гемостаза (как сосудисто-тромбоцитарного, так и коагуляционного или свертывания крови). Кроме этого, тромбоциты выполняют ангиотрофическую функцию (роль «кормильца» сосудистой стенки, питая ее). При резкой тромбоцитопении трофика сосудистой стенки нарушается, что приводит к повышению ее проницаемости и снижению резистентности. Тромбоциты обладают

защитной функцией (фагоцитарной активностью, содержат иммуноглобулины, являются источником лизоцима, необходимы для репарации, являются источником цитокинов).

Регуляция тромбоцитопоэза – специфическая (тромбоцитопоэтины, интерлейкины –3,6,7,9,11,13) и неспецифическая (гормоны – АКТГ, адреналин; продукты питания – крапива,гриб-дождевик; возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы).

Гемостаз – это комплекс реакций, направленных на остановку кровотечения. В действительности значение системы гемостаза намного сложнее и далеко выходит за рамки борьбы с кровотечением. Основными задачами гемостаза являются: сохранение жидкого состояния крови, регуляция транскапиллярного обмена, резистентности сосудистой стенки, влияние на интенсивность репаративных процессов и другие.

Принято различать сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и процесс свертывания крови. В первом случае речь идет об остановке кровотечения из мелких кровеносных сосудов с низким кровяным давлением, во втором – о борьбе с кровопотерей при повреждении артерий и вен. Такое деление носит условный характер, ибо как при повреждении мелких, так и крупных сосудов всегда наряду с образованием тромбоцитарной пробки осуществляется и свертывание крови. Вместе с тем, подобное разделение очень удобно для клиники, ибо при нарушениях сосудисто-тромбоцитарного гемостаза прокол кожи пальца (или мочки уха) сопровождается длительным кровотечением, тогда как время свертывания крови остается в норме. При патологии свертывания крови время кровотечения при проколе пальца значительно не меняется, хотя образование фибринового сгустка может не наступать часами (например, при гемофилии).

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – сводится к образованию

тромбоцитарной пробки (или тромба). Условно он разделяется на 3 стадии. Первая – временный (первичный и вторичный) спазм сосудов – сразу же через доли секунды после травмы наблюдается первичный спазм кровеносных сосудов, благодаря чему кровотечение в первый момент может и не возникнуть или носит ограниченный характер. Это обусловлено выбросом в кровь в ответ на болевое раздражение адреналина и норадреналина и длится он около 10-15 с. В дальнейшем наступает вторичный спазм сосудов, обусловленный активацией тромбоцитов и отдачей в кровь из них сосудоактивных веществ – серотонина, адреналина, тромбоксанов. Вторая – образование тромбоцитарной пробки, что происходит за счет адгезии (прикрепления к чужеродной поверхности) и агрегации (склеивания тромбоцитов между собой). Адгезия наступает сразу же после травмы к коллагену и другим адгезивным белкам субэндотелия. Это происходит с помощью гликопротеидов, через которые тромбоциты прилипают к коллагеновым волокнам, а также с помощью ФВ, который, одним своих активных центров, связывается с рецептором тромбоцитов, а другим – с коллагеном или субэндотелием. Из адгезирующих тромбоцитов, а также из поврежденного эндотелия, высвобождается АДФ которая является одним из ведущих факторов агрегации тромбоцитов. Под влиянием АДФ тромбоциты склеиваются между собой, образуя агрегаты. Усилению этой реакции способствуют: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), тромбин, адреналин. Но на этом этапе агрегация носит

обратимый характер и может наступить дезагрегация. Для завершения образования тромбоцитарной пробки нужны еще ряд дополнительных механизмов (они в основном связаны с самими тромбоцитами). Когда поступает сигнал внутрь кровяных пластинок, в них увеличивается содержание кальция и наступает активация фосфолипазы А₂. Последняя приводит к освобождению из мембран тромбоцитов арахидоновой кислоты, которая далее превращается в очень активные простагландины и тромбоксаны. Они, выделяясь из тромбоцитов, делают агрегацию

необратимой. В результате и образуется тромбоцитарная пробка или тромб. Но в первый момент она способна пропускать кровь, так как неплотная. После освобождения из тромбоцитов, во время их агрегации, актомиозина (тромбостенина) тромбоцитарная пробка сокращается или уплотняется. Это и есть третья стадия сосудисто-тромбоцитарного гемостаза – ретракция тромбоцитарного тромба.

В условиях нормы остановка кровотечения из мелких сосудов занимает от 2-х до 4-х минут. Этот показатель в клинике именуется как время кровотечения.

Чрезвычайно важную роль в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют производные арахидоновой кислоты – простациклин и тромбоксан А₂. Простациклин образуется эндотелиальными клетками под влиянием фермента простациклинсинтетазы. В физиологических условиях простациклин преобладает над тромбоксаном – мощным агрегирующим агентом тромбоцитов. При повреждении эндотелия в месте травмы образование простациклина нарушается и начинает преобладать действие тромбоксана, и создаются благоприятные условия для агрегации тромбоцитов. Некоторые витамины (А, С, Е) и продукты питания (лук, чеснок) являются ингибиторами агрегации тромбоцитов.

У здоровых доношенных новорожденных отмечается сравнительно низкая адгезия тромбоцитов, а также менее выраженная агрегация. Время кровотечения у детей независимо от возраста остается в пределах нормы взрослых.

Свертывание крови – это ферментативный процесс, в котором принимают участие как плазменные, так и клеточные факторы. Большинство факторов свертывания крови, находящихся в плазме, являются проферментами, их активация происходит за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Для обозначения этого процесса к номеру фактора (плазменные факторы обозначаются римскими цифрами) присоединяется буква «а» (активный).

Плазменные факторы свертывания крови.

I , фибриноген – белок, образуется в печени, в процессе свертывания крови переходит в фибрин. Фибриноген необходим также, для агрегации тромбоцитов, репарации тканей. В норме его содержание в крови 2-4 г/л. Минимальный уровень – 0,8 г/л. Встречается гипо- и гиперфибриногенемия.

II, протромбин – гликопротеин, образуется в печени в присутствии витамина К. Под влиянием протромбиназы переходит в тромбин. В норме – 0,1-0,15 г/л. Минимальный уровень – 40%. Различают гипо и гиперпротромбинемию.

III, тромбопластин – состоит из белка апопротеина III и комплекса фосфолипидов. Входит в состав мембран многих тканей. Является матрицой для образования протромбиназы по внешнему пути.

IV, ионы кальция – необходим для образования протромбиназы, агрегации тромбоцитов, реакциях высвобождения и ретракции. В норме – 0,03-0,04 г/л. Процесс свертывания крови остается нормальным при снижении его уровня до развития судорог.

V, акцелератор- глобулин – белок, образуется в печени, активируется тромбином, входит в состав протромбиназного комплекса. В норме до 0,01 г/л. Минимальный уровень – 10-15%. При его отсутствии возникает заболевание – болезнь Оврена или парагемофилия.

VII, проконвертин – гликопротеин, для его образования нужен витамин К, образуется в печени. Принимает участие в формировании протромбиназвы по внешнему пути. В норме около 0,005 г/л, минимальный уровень – 5-10%. При его отсутствии возникает болезнь Александера или парагемофилия.

VIII, антигемофильный глобулин (АГГ) – гликопротеин, образуется в печени, селезенке, сосудистой стенке. Он необходим для образования протромбиназы по внутреннему пути. В плазме образует комплекс с ФВ. В норме – 0,01-0,02 г/л. Минимальный уровень – 30-35%. При его отсутствии или резком снижении концентрации возникает заболевание гемофилия А.

IX, фактор Кристмасса, антигемофильный фактор В – гликопротеин, образуется в печени при участии витамина К, принимает участие в образовании протромбиназы по внутреннему пути. В норме – 0,003 г/л. Минимальный уровень – 20-30%. При его отсутствии или резком снижении концентрации возникает заболевание гемофилия В.

Х, фактор Стюарт — Прауэра – гликопротеин, он образуется в печени, при участии витамина К. Является основной частью протромбиназного комплекса. В норме – 0,01 г/л. Минимальный уровень – 10-20%.

XI, плазменный предшественник тромбопластина – гликопротеин, образуется в печени, принимает участие в образовании протромбиназы по внутреннему пути. В норме – 0,005 г/л. При его отсутствии развивается болезнь Розенталя.

XII, фактор Хагемана или контакта – белок, активируется отрицательно заряженной поверхностью, адреналином, калликреином. Запускает внешний и внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза. В норме – 0,03 г/л. Кровотечение не возникает даже при дефиците этого фактора до 1%.

XIII, фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа – глобулин, синтезируется фибробластами, мегакариоцитами, стабилизирует фибрин. Он необходим для нормального течения репаративных процессов. В норме 0,01-0,02 г/л. Минимальный уровень – 2-5%.

Фактор Флетчера (прекалликреин) – белок, принимает участие в активации XII фактора, плазминогена и высокомолекулярного кининогена (ВМК). В норме – 0,05 г/л. Минимальный уровень – 1%.

Фактор Фитцджеральда, ВМК — активируется калликреином, принимает участие в активации XII,XI факторов и фибринолиза. В норме – 0,06 г/л. Минимальный уровень – 1%.

Важная роль в процессе свертывания крови принадлежит тромбоцитам. Они содержат много (более 30) различных веществ, которые имеют отношение к процессу гемостаза. Некоторые из них (по разным литературным источникам от 5 до 15) так и называют тромбоцитарные факторы свертывания крови, которые обозначаются арабскими цифрами. О наиболее важных из них мы уже упоминали выше. Это фосфолипид тромбоцитов является субстратом для образования протромбиназы по внутреннему пути. Тромбостенин принимает участие в ретракции, не только тромбоцитарного тромба, но и кровяного (фибринового) сгустка.

В эритроцитах обнаружен ряд соединений, аналогичных тромбоцитарным факторам. Они получили название эритроцитарных факторов свертывания крови. Они не имеют цифрового обозначения. Наиболее важным из них является фосфолипидный фактор (напоминает такой же фактор тромбоцитов и является частичным тромбопластином). Особенно велика роль эритроцитов в свертывании крови при массовом их разрушении, что наблюдается при переливании крови, резус-конфликте матери и плода и гемолитических состояниях.

Лейкоциты содержат факторы свертывания, получившие название лейкоцитарные. В частности, моноциты и макрофаги при стимуляции антигеном синтезируют белковую часть тромбопластина – апопротеин III (тканевой фактор).

Важная роль в процессе свертывания крови отводится тканевым факторам, к которым, в первую очередь, относится тромбопластин. Тромбопластин или тканевой фактор состоит из белковой части – апопротеина III и комплекса фосфолипидов и нередко представляет собой отломок клеточных мембран. При разрушении тканей или стимуляции эндотелия провоспалительными цитокинами или эндотоксином тканевой фактор способен поступать в кровоток. В различных регионах кровообращения в сосудах его содержание неодинаково (например, в венах и артериях, нижних или верхних конечностей, справа или слева у одноименных сосудов).

После того как мы рассмотрели основные факторы свертывания крови, можно перейти к характеристике в целом всего процесса. Процесс свертывания крови может быть разделен на 3 фазы. Первая включает в себя комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы. Образование протромбиназы может осуществляться по внешнему и внутреннему пути. Внешний путь образования протромбиназы предполагает обязательное присутствие тромбопластина (или фактора III, тканевого фактора). Формирование протромбиназы по внешнему пути начинается с активации фактора VII при его взаимодействии с тромбопластином. В свою очередь фактор VIIa переводит фактор Х в активное состояние. В последующем Ха активирует фактор V. Факторы III+ IV + Xa +Va образуют комплексное соединение, получившее название протромбиназы. По внешнему пути протромбиназа образуется очень быстро (занимает секунды!).

Инициатором внутреннего пути образования протромбиназы является фактор XII. В этой реакции принимает участие калликреин и ВМК. Фактор контакта активируется травмированной поверхностью, кожей, коллагеном, адреналином и переводит фактор XI в активное состояние. XIa оказывает непосредственное влияние на фактор IX, переводя его в фактор IXa. Специфическая деятельность последнего направлена на протеолиз фактора Х (переводя его в активный) и протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцитов при обязательном участии фактора VIII. Весь комплекс факторов на фосфолипидной поверхности тромбоцитов получил наименование теназы (теназного комплекса). В процессе свертывания крови, как уже отмечалось выше, принимают участие прекалликреин и ВМК, благодаря которым происходит объединение внешнего и внутреннего путей. Внутренний путь более продолжителен по времени (до 5-6 минут), так как осуществляется с участием большого количества различных факторов свертывания крови. Он осуществляется и без повреждения сосудистой стенки (например, при увеличении в крови концентрации адреналина, активирующего фактор XII).

Вторая фаза свертывания крови – это переход протромбина в тромбин, который осуществляется протромбиназой и сводится к протеолитическому расщеплению протромбина, благодаря чему появляется фермент тромбин, обладающий свертывающей активностью. Происходит это очень быстро (всего за несколько секунд).

Третья фаза свертывания крови – это переход фибриногена в фибрин. Вначале под влиянием тромбина от фибриногена отщепляются два фибринопептида А и два фибринопептида В. В результате этого образуется фибрин-мономер. В дальнейшем, благодаря полимеризации образуется легко или быстрорастворимый фибрин. Но вследствии активации XIII фактора происходит его переход в труднорастворимый фибрин или фибрин-полимер. Образовавшийся фибриновый сгусток, благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается (уплотняется) – наступает ретракция фибринового сгустка. Вследствие этого сгусток прочно закупоривает поврежденный сосуд и, кровотечение из него прекращается.

У новорожденного наблюдается физиологическое снижение уровня факторов свертывания II,VII, IX, X, XI, XII, XIII. Концентрация же факторов V и VIII у доношенных новорожденных соответствует цифрам, характерным для взрослых. У недоношенных детей наблюдается более выраженное снижение этих факторов. На показатели системы гемостаза оказывают влияние сроки перевязки пуповины и время первого прикладывания ребенка к груди. Надо не торопиться с первым и как можно раньше осуществлять второе. На 3-й день после рождения ребенка содержание прокоагулянтов падает, что приводит к замедлению свертывания крови. В дальнейшем концентрация факторов свертывания крови начинает нарастать и 14 дню практически нормализоваться до уровня взрослых.

Гемостаз крови

Определение гемостаза

Кровь выполняет несколько жизненно важных функций, в том числе — транспортную. Благодаря разветвленной системе кровообращения каждая клетка постоянно получает кислород, необходимые ей питательные вещества и отдает продукты обмена. Стоит лишить клетки головного мозга притока обогащенной кислородом крови на 30 секунд, и сознание может нарушиться. Чтобы все ткани и органы работали слаженно, кровь, насыщенная кислородом, должна постоянно, неуклонно двигаться по артериям на периферию и по венам — обратно, к сердцу.

Любые преграды на ее пути, например, атеросклеротические бляшки, тромбы или повреждения сосудов сопряжены с риском для здоровья или жизни. Предотвратить их образование, обеспечить беспрепятственное проникновение крови к каждой клетке помогает мудрая и сложная система — гемостаз.

Гемостаз с древнегреческого языка можно перевести как «остановка крови».

Кровь циркулирует в замкнутой системе под давлением. Система гемостаза поддерживает ее жидкое состояние, останавливает кровотечение, если сосуд поврежден, таким образом сохраняя баланс между свертывающей и противосвертывающей активностью.

Как работает гемостаз?

Гемостаз «включается в работу» автоматически, как только нарушается целостность кровеносного сосуда. При этом объем кровопотери значения не имеет — даже самая маленькая царапина «запускает» полную программу свертывания крови.

Свертывание протекает последовательно в три стадии¹.

1. Спазм сосуда

   Повреждение сосудов, независимо от их размеров, — чрезвычайное происшествие, на которое первыми реагируют рецепторы боли, запускающие развитие рефлекторного сужения сосудов. Благодаря уменьшению их просвета снижается скорость кровотока и, соответственно, уменьшается кровопотеря.

2. Тромбоцитарный гемостаз

   В работу по остановке кровотечения включается сама сосудистая стенка, которая в норме ведет себя по отношению к крови, которая перемещается по сосудам, абсолютно нейтрально, играя роль «проводника». Но как только сосуд оказывается поврежденным, он моментально становится активным участником событий. Одна из главных ролей в таком сценарии «спасения» достается коллагену, который содержится внутри сосудистой стенки. Даже при небольшой зоне повреждения волокна коллагена «обнажаются», к ним дружно направляются клетки крови — тромбоциты.

   Коллаген и один из факторов свертывания крови «запускают» сложный биохимический процесс —активацию и агрегацию (то есть склеивание между собой) тромбоцитов с образованием тромбоцитарного или «белого» тромба, помогающего восстановить целостность сосуда.

   Однако борьба с кровотечением на этом еще не заканчивается.

3. Коагуляционный гемостаз

   После того как сгусток сформирован, происходит активация факторов свертывания крови — специальных белков, которые содержатся в плазме и тромбоцитах и обеспечивают свертывание. В результате из неактивного белка плазмы крови фибриногена образуется фибрин — белок в форме волокон. С его помощью вокруг сгустка тромбоцитов формируется фибриновая сеть, которая способна удерживать тромбоциты и другие клетки крови, включая эритроциты, формируя прочный красный тромб. Он качественно «латает» рану, стягивая ее края и окончательно восстанавливая целостность поврежденного сосуда.

   На первый взгляд, на этом «ремонтные работы» закончены, но это не совсем так, ведь сформировавшийся тромб может нарушать кровоток за счет уменьшения просвета «отремонтированного» сосуда. Чтобы этого не происходило, когда задача тромба выполнена, – нужно, чтобы произошло его растворение — фибринолиз

Что такое фибринолиз?

Система фибринолиза, функционирующая в организме, предотвращает чрезмерное тромбообразование. Она же включается в работу, когда приходит пора растворить тромб, образовавшийся при повреждении сосудов. Ее еще называют антисвертывающей (фибринолитической) системой.

Когда в гемостазе происходят нарушения?

К сожалению, иногда в системе гемостаза появляются сбои, которые проявляются или патологической склонностью к кровотечениям, или, напротив, повышенным патологическим образованием тромбов — тромбозом.

Повышенная кровоточивость из-за имеющихся нарушений коагуляции может быть результатом ряда заболевания и состояний, среди которых²:

• Дефекты в самой сосудистой стенке
• Низкое количество тромбоцитов
• Недостаточность факторов свертывания
• Избыточный фибринолиз, который приводит к растворению «нужных» тромбов.

В обратной ситуации, когда нарушения связаны с избыточным образованием тромбов, проблема может быть обусловлена такими факторами²:

• Слишком высокое содержание веществ, активирующих тромбоциты
• Блокирование процесса фибринолиза (растворения тромбов)
• Застой крови и другие.

Виды нарушений гемостаза

Известно несколько состояний и заболеваний, которые способствуют нарушению разных звеньев гемостаза

Нарушение тромбоцитарного гемостаза

²

Тромбоцитопении — уменьшение количества тромбоцитов Снижение уровня тромбоцитов может быть следствием целого ряда заболеваний, в том числе:

• Апластические анемии
• Острый лейкоз
• Терапия цитостатиками (препаратами для лечения злокачественных опухолей), лучевая терапия
• Дефицит витамина В12, В9
• Тромбоцитопеническая пурпура.

Кроме того, снижение уровня тромбоцитов может быть вызвано сильным кровотечением.

Тромбоцитопатии — нарушение функции тромбоцитов, приводящие к повышенной кровоточивости. Могут быть обусловлены наследственными заболеваними, приемом лекарственных препаратов (например, приемом ацетилсалициловой кислоты) и другими факторами.

Нарушение коагуляционного гемостаза

²

К этому типу нарушений относятся коагулопатии — геморрагические диатезы, при которых кровь нормально не сворачивается. Они бывают наследственными и приобретенными.

К наследственным заболеваниям относится гемофилия, при которой отсутствуют или содержатся в недостаточном количестве некоторые факторы свертывания, вследствие чего кровь не сворачивается нормально.

У больных с приобретенными коагулопатиями может возникать дефицит сразу нескольких факторов свертывания крови. К нарушениям коагуляционного гемостаза относится гиперкоагуляция, при которой повышается способность крови к образованию тромбов.

К коагулопатиям также относится ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, синонимы: коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром).

При ДВС-синдроме последовательно происходят два патологических процесса²:

• Нарушение свертывания крови, вследствие которого нарушается циркуляция в мелких сосудах
• Нарушение образования кровяных сгустков вследствие нарушений в системе гемостаза и, как результат, неконтролируемые кровотечения.

Яркое свидетельство ДВС-синдрома — образование в мелких сосудах тромбов.

Причинами развития ДВС-синдрома могут быть инфекции, сепсис, шок, ожоги, нарушение течения беременности, острый лейкоз, другие состояния и заболевания.

При подозрениях на нарушения гемостаза врачом могут быть назначены различные лабораторные исследования крови, позволяющие выявить указанные нарушения.

Список литературы

1. Boon G.D. An Overview of Hemostasis // Toxicol. Pathol. 1993;21(2):170–179.
2. Зиновкина В.Ю., Висмонт Ф.И. Нарушения гемостаза. Методическиерекомендации /МГМИ. Минск, 2000. С. 63.
3. Andrew J. Gale Current Understanding of Hemostasis Toxicol Pathol. 2011 ; 39(1): 273–280.doi:10.1177/0192623310389474
4. Вавилова Т.В. КАК ПОСТРОИТЬ ПРОГРАММУ ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯБОЛЬНОГО С НАРУШЕНИЯМИ В СВЕРТЫВАНИИ КРОВИ. АТЕРОТРОМБОЗ, 2017, №2: с.95-108.

SARU.ENO.19.03.0436

Физиология системы гемостаза и ее особенности при неосложненной беременности uMEDp

Систему гемостаза, или систему регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), О.К. Гаврилов (1) определил как «комплекс избирательно вовлеченных компонентов, у которых взаимодействие и взаимоотношения, несмотря на их противоположный характер, принимают вид взаимодействия в получении фокусированного полезного результата – гемостатического потенциала крови, обеспечивающего сохранение жидкого состояния или свертывание крови».

Рисунок 1. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза

Рисунок 2. Прокоагулянтное звено гемостаза. Внешний путь свертывания крови

Рисунок 3. Пути фибринолиза

Рисунок 4. Образование ПДФ

Рисунок 5. Система протеина С

Система РАСК мозаична, то есть гемостатический потенциал в различных участках кровотока, в различных органах неодинаков. Это является нормальным состоянием функциональной системы РАСК. Одна из основных особенностей системы РАСК – взаимодействие коагуляционных протеинов с поверхностями мембран и с ионами металлов. Велика роль фосфолипидов, в первую очередь фосфатидилсерина.

Вторая особенность – быстродействие системы с привлечением механизмов положительной и отрицательной обратной связи. Высокая быстрота ответа и скорость реакций осуществляются за счет базального уровня циркулирующих коагуляционных энзимов.

Третьей особенностью является ограниченность ответной реакции в отношения локализации и длительности воздействия, что имеет большое значение.

Четвертая особенность заключается в высокой интегрированности системы РАСК с другими защитными системами крови, в том числе с системой комплемента и системой цитокинов (интерлейкин 1-β, фактор некроза опухолей-α) (2).

Схематично система гемостаза представлена следующими компонентами:

• сосудистым комплексом (в первую очередь эндотелием) и тромбоцитарным звеном;
• звеном прокоагулянтов;
• фибринолитическим звеном;
• звеном ингибиторов свертывания крови.

Наиболее важное значение среди элементов сосудистой стенки имеет эндотелий. Антитромботическая активность эндотелия обусловлена синтезом простациклина (РGI2) – мощного ингибитора агрегации тромбоцитов, оксида азота (NО), тканевого активатора плазминогена (t-РА), антитромбина III (АТ III), ингибитора внешнего пути свертывания крови (ТFPI), тромбомодулина.

По данным З.С. Баркагана (3), помимо этих функций эндотелия имеется еще ряд особенностей: неспособность к контактной активации системы свертывания крови; создание антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III, способность удалять из кровотока активированные факторы свертывания.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования первичной тромбоцитарной пробки, их способностью поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ – адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ и др., а также  образовывать, накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию.

Адгезия (прилипание) тромбоцитов к участку повреждения сосудистой стенки – процесс обратимый. Агрегация тромбоцитов протекает одновременно с адгезией.

В значительной степени механизм агрегации тромбоцитов стал понятен после открытия простагландинов в тромбоцитах и сосудистой стенке. Выяснилось, что различные агрегирующие агенты активируют фосфолипазу А2, которая вызывает отщепление фосфолипидов от арахидоновой кислоты – мощного агрегирующего вещества (рисунок 1). Под влиянием простагландинсинтетазы образуются циклические эндоперикиси простагландинов I2 и Н2, стимулирующие сокращение микрофибрилл тромбоцитов и оказывающие агрегирующее действие. Под влиянием тромбоксансинтетазы в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А2. Последний способствует транспорту Са2+ в тромбоците, что приводит к образованию АДФ – основного эндогенного стимулятора агрегации. Уровень Са2+, а также уровень цАМФ – универсального биологического  переносчика – регулируется аденилатциклазой, катализирующей реакцию АТФ – цАМФ.

В эндотелии под влиянием простагландинсинтетазы арахидоновая кислота превращается в эндоперекиси простагландинов (аналогично этим процессам в тромбоцитах). Далее под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (простагландин I2), который обладает мощным дезагрегирующим действием и, кроме того, активизирует аденилатциклазу (4).

Таким образом, формируется т.н. тромбоксан-простациклиновый баланс – один из основных регуляторов состояния тонуса сосудистой стенки и агрегации тромбоцитов.

По функциональным и структурным свойствам факторы свертывания крови можно подразделить на:

1. Сывороточные энзимы:

• витамин К-зависимые: II, VII, IХ, Х;
• факторы системы контакта: ХI, ХII, прекалликреин;

2. Трансамидазы: ХIII.
3. Система кофакторов свертывания:

• плазменные: V, VIII, высокомолекулярный кининоген (ВМК), фибриноген;
• тканевые: т.н. тканевой фактор (ТФ).

Условно различают внешний и внутренний механизмы активации свертывания крови (рисунок 2).

Процесс свертывания крови можно условно разделить на 3 стадии:

Комплекс последовательных реакций, приводящий к образованию протромбиназы, или протромбинактиваторного комплекса, в состав которого входят: фактор Ха, III фактор тромбоцитов (фосфолипид), Vа и VIIIа факторы и ионы Са2+. Это наиболее сложная и длительная фаза.

Под влиянием протромбиназы происходит переход протромбина в тромбин.

Под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин. Затем наступает стабилизация фибрина.

Основным компонентом внешнего пути свертывания является тканевой фактор (ТФ). ТФ является протеином внутренней мембраны, синтезируется макрофагами и эндотелиальными клетками. Синтез ТФ индуцируют эндотоксины и ряд цитокинов. Важное значение в активации ТФ придается фосфолипидам, в первую очередь, фосфотидилсерину. ТФ выполняет функцию кофактора VII фактора свертывания крови. Активированный VIIа фактор, в свою очередь, переводит в деятельное состояние фактор Х. Внешний путь свертывания крови осуществляется значительно быстрее, чем внутренний, в связи с чем, его можно рассматривать в качестве «скоропомощного» варианта коагуляции (5).

Внутренний путь свертывания крови начинается с активации ХII фактора.

ХIа фактор превращает IХ фактор в IХа в присутствии ионов Са2+. Активация Х фактора катализируется Са2+-зависимым мембранным комплексом, состоящим из факторов IХа, Vа и VIIIа (внутренний путь) и/или факторов VIIа и ТФ (внешний путь).

Vа и VIIIа факторы являются коферментами активации ХI фактора.

После образования протромбинактиваторного комплекса начинается второй этап гемокоагуляции – переход протромбина (II фактора) в свою активную форму – тромбин. Интересно отметить, что протромбин, помимо коагулянтной функции, участвует в дифференцировке нервных клеток. Переход протромбина в тромбин происходит в 2 этапа: образование мезотромбина и образование фрагментов F1+2 протромбина. Последний используется для диагностики гиперкоагуляционных состояний. Тромбин является конечным продуктом второй стадии гемокоагуляции, кроме того, вызывает активацию кофакторов и тромбоцитов. Тромбин принимает активное участие в репаративных процессах поврежденных тканей.

Образование фибрина и его стабилизация представляют собой третий, финальный, этап формирования тромба. Этот процесс включает 3 фазы:

• отщепление от фибриногена (фактор I) фибринопептидов под влиянием тромбина;
• полимеризация фибрина;
• стабилизация фибрина под влиянием ХIIIа фактора (фибринстабилизирующий фактор).

В первой фазе под влиянием тромбина происходит расщепление фибриногена на фибринопептиды А и В. В дальнейшем образуются растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ). Эти субстанции используются на практике в качестве теста, определяющего степень активности фибринообразования. Параллельно происходит полимеризация фибрина и далее – стабилизация фибрина с участием ХIIIа фактора. Важно отметить, что ХIII фактор играет большую роль в качестве матрикса, обеспечивающего рост и пролиферацию трофобласта и плаценты.

Фибринолитическая система является неотъемлемой частью системы гемостаза ибо всегда сопутствует свертыванию крови и даже активируется теми же факторами, что и процесс гемокоагуляции.

В процесс фибринолиза принимают участие элементы плазмы, тромбоциты и другие клетки. Основным ферментом, разрушающим фибрин, является плазмин, который в процессе активации образуется из неактивного плазминогена (рисунок 3). Процесс активации плазминогена включает
3 пути:

• внутренний;
• внешний;
• экзогенный.

Основным является внешний путь, однако и внутренний, и экзогенный пути играют важную роль. На внутренний путь фибринолиза приходится около 15% всей фибринолитической активности. Активация плазминогена по внутреннему пути происходит при участии ХII фактора, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена (ВМК) и ХI фактора.

Внешний путь активации плазминогена происходит при участии двух основных активаторов: тканевого (t-РА) и урокиназного (u-РА) типов.

Экзогенный путь активации фибринолиза ассоциируется с бактериальными белками, в частности стрептокиназой и стафилокиназой. На первом этапе фибринолиза происходит отцепление Х-фрагмента, который затем расщепляется на Y- и D-фрагменты. Х- и Y-фрагменты получили название «ранних», или высокомолекулярных, продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Y-фрагмент в дальнейшем разрушается на Е-фрагмент и еще один D-фрагмент. D- и Е-фрагменты являются «поздними», или низкомолекулярными, ПДФ (рисунок 4). В результате полной деградации фибринового сгустка образуются D-димеры (D-D).

ПДФ обладают выраженным антикоагулянтным действием. Они не только блокируют фибрин, но и препятствуют образованию протромбина и полимеризации фибрин-мономеров, снижают или подавляют адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов. Определение характера и содержания ПДФ имеет значение в оценке форм синдрома ДВС, поскольку определяет масштабы внутрисосудистого свертывания. Важно отметить, что ПДФ значительно подавляют сократительную активность матки (1).

Естественные антикоагулянты можно разделить на первичные и вторичные. Первичные находятся в плазме и форменных элементах крови и действуют независимо от того, происходит образование или растворение кровяного сгустка. Вторичные антикоагулянты возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат.

Антитромбин III (АТ III) является основным физиологическим ингибитором коагуляционных факторов, способен блокировать протромбиназу как по внешнему, так и по внутреннему механизму, включая факторы ХIIа, ХIа, VIIIа, IХа, Ха, тромбин и калликреин. АТ III синтезируется в печени и эндотелии микроциркуляторного русла. Гепарин повышает степень ингибиции АТ III-факторов свертывания в несколько тысяч раз. Помимо АТ III, ингибирующими свойствами по отношению исключительно к тромбину обладает кофактор гепарина II (НС II).

Мощным физиологическим антикоагулянтом является ингибитор внешнего пути свертывания (ТFPI), или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI). ТFPI в основном синтезируется в эндотелии микроваскулярного русла, в меньшей степени мегакариоцитами и фибробластами. ТFPI является кофактором низкомолекулярного гепарина (НМГ). НМГ способен повышать уровень ТFPI в крови на 500%. ТFPI является важнейшим ингибитором комплекса VIIа – тканевой фактор (VIIа – ТФ). Кроме того, ТFРI ингибирует Ха-фактор и в меньшей степени – IХа–фактор.

Другими ингибиторами гемокоагуляции являются С1-ингибитор эстеразы, α2-макроглобулин, α1-антитрипсин.

Протеин С (РС) синтезируется в печени совместно с протеином S (РS) и тромбомодулином (ТМ), является важным регулятором коагуляционного каскада, функционирующего по принципу отрицательной обратной связи (рисунок 5).
Для осуществления антикоагулянтной функции РС необходима его активация, приводящая к образованию активированного протеина С (АРС). Этот процесс осуществляется с участием Ха-фактора, тромбина, тромбомодулина (ТМ). Основное значение АРС заключается в инактивации V, Vа и VIIа факторов, что препятствует генерации протромбинактиваторного комплекса. Эти реакции усиливаются в присутствии ионов Са2+, анионных мембран и протеина S (РS) (6).

АРС также усиливает фибринолиз, что связано с его способностью нейтрализовать ингибитор активатора плазминогена (РАI-1). Противовоспалительное действие АРС связано с ингибированием продукции провоспалительных цитокинов, АРС ингибируется РАI-1, α1-антиплазмином, α2-макроглобулином.

Тромбомодулин (ТМ) локализуется на поверхности эндотелия, выполняет антикоагулянтную функцию и обеспечивает тромборезистентность сосудистой стенки. ТМ позитивно влияет на процессы внутриутробного развития плода. В процессе деградации ТМ в кровотоке появляется растворимый ТМ, расцениваемый как маркер повреждения эндотелия и ранний доклинический признак преэклампсии.

Помимо первичных естественных антикоагулянтов в процессе свертывания крови образуются вторичные антикоагулянты. К ним относятся ПДФ, «отработанные», т.е. прошедшие фазы активации, факторы свертывания крови.

Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но появляются при различных иммунных нарушениях. К ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к факторам VIII и V (нередко возникающие после родов и массивных гемотрансфузий), и иммунные комплексы – волчаночный антикоагулянт.

Таким образом, система регуляции агрегатного состояния крови (РАСК) подчинена законам положительной и отрицательной обратной связи, когда практически каждый компонент этой системы, выполнив свою первоначальную функцию, переходит в состояние, обеспечивающее противоположные эффекты. В то же время, по мнению Б. И. Кузника (7), эта система «настроена таким образом, чтобы обеспечить свертывание крови, ибо нет такого состояния, при котором организму было бы необходимо кровотечение».

В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой в организме беременной женщины создаются определенные условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Это выражается в повышении общего коагулянтного потенциала (суммарная активность факторов свертывания), повышении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, в снижении фибринолитической активности при увеличении ПДФ, снижении активности АТ III при некотором уменьшении его содержания. Эти особенности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фето-плацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах.

В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функционирования фето-плацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие компенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением синцития, образование синцитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков.

Особенности функционирования системы гемостаза связаны с определенными изменениями в системе спиральных артерий матки, это инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагеновых субэндотелиальных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями (8).

При физиологически протекающей беременности изменения в системе гемостаза идут пропорционально сроку гестации. Эти изменения являются физиологической адаптацией и имеют 2 основные функции – поддержание нормального функционирования фето-плацентарного комплекса и остановка кровотечения из плацентарной площадки после отделения плаценты.

Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизмененным. При беременности наблюдается возрастание всех факторов свертывания, за исключением факторов ХI и ХIII. Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности. Важно отметить, что содержание фибриногена в периферической крови выше, чем в маточно-плацентарном кровотоке.

Коагуляционный потенциал крови возрастает также в связи с тем, что снижается уровень антитромбина III. Протеин С повышается в основном в послеродовом периоде, а протеин S снижен при беременности и значительно снижен после родов.

Отмечено снижение фибринолиза в конце беременности и в процессе родов, происходит повышение концентрации РКМФ с 8 недель беременности параллельно с повышением содержания фибриногена. Уровень некоторых фрагментов продуктов деградации фибрина повышается с 16 недель беременности и достигает плато в 36–40 недель.

Уровень плазминогена повышается во время беременности. Тканевой активатор плазминогена (t-РА) нейтрализуется ингибиторами активации плазминогена. При беременности ведущее значение имеет плацентарный тип ингибитора (РАI-2), уровень которого увеличивается к концу беременности в 25 раз. Концентрация эндотелиального ингибитора (РАI-1) увеличивается с 25 недель беременности. Полагают, что РАI-2 играет роль в процессах инвазии, а также имеет функцию защиты от преждевременной отслойки плаценты (9).

фазы сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза . — Студопедия

1. Сосудисто-тромбоцитарный:

-местный спазм сосудов

-адгезия и агрегация тромбоцитов

-образование белого тромба

Коагуляционный

-образование протромбиназы(тканевая и кровяная)

-протромбин—> тромбин

-фибриноген—> фибрин

Ретракция фибринового сгустка и фибринолиз.

б) Характеристика фаз сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:

После травмы наблюдается первичный спазм кровеносных сосудов. Он обусловлен выбросом в кровь в ответ на болевое раздражение адреналина и НА и длится 10-15 с. Потом наступает вторичный спазм, обусловленный активацией тромбоцитов и отдачей в кровь сосудосуживающих агентов — серотонина, адреналина и др. Повреждение сосудов сопровождается активацией тромбоцитов, в результате происходит адгезия, агрегация и образование тромбоцитарной пробки.

Факторы адгезии: фактор Виллебранда, коллаген, тормбоксан, эндотелиальный оксид озота

Факторы агрегации: АДФ, трмбин, адреналин, тромбоксан, фибриноген

Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образовани­ем тромбина, резко усиливающего агрегацию и приводящего к по­явлению сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты.

Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, т. е. наступает ее ретракция.

в) Характеристика фаз коагуляционного гемостаза:

Первая фаза — образование протромбиназы может происходить по внешнему и внутреннему механизму. Внешний ме­ханизм предполагает обязательное присутствие тромбопластина (фактор III), внутренний же связан с участием тромбоцитов (фактор Р3)

Вторая фаза процесса свертывания крови — переход протромбина в тромбин под влиянием протромбиназы. фермент тромбин, обладает свертывающей активно­стью.

Третья стадия — переход фибриногена в фибрин Под влиянием тромбина от фибриногена отщепляются фибринопептиды и образуется фибрин-мономер

Вопросы №73

Фибринолиз и его фазы регуляция гемостаза и фибринолиза

Фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов фибриновыми сгустками. Ферментом, разрушающим фибрин, является плазмин

Фибринолиз, может протекать по внешнему и внутреннему механизму (пути). Внешний механизм активации фибринолиза осуществляется при участии тканевого ак­тиватора плазминогена (ТАП) и урокиназы. Внутренний механизм активации фибринолиза делится на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Хагеман-зависимый фибринолиз протекает под влиянием факторов XIIа, калликреина. Хагеман-независимый фиб­ринолиз сводится к очищению сосудистого русла от нестабилизированного фибрина

11. Физиология крови:

а) Характеристика свёртывающей и антисвёртывающей систем крови:

Свёртывающая система крови состоит из плазменных факторов гемакоагуляции. которые последовательно активируясь, обеспечивают образование тромба, что необходимо для остановки кровотечения

Антисвёртывающая система крови играет важную роль в поддержании крови в жидком состоянии и препятствует распространению тромба за пределы повреждающего участка сосуда.

б) Характеристика эндогенных (естественных) антикоагулянтов:

Естественные антикоагулянты делят на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в циркулирующей крови, вторичные — образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови.

Первичные антикоагулянты(антитромбин III, гепарин, протеин С, протеин S, тромбомодулин, альфа2-Антиплазмин, альфа2-антитрипсин и тд)

К вторичным антикоагулянтам (Антитромбин I, Метафактор Vа, Метафактор XIа, фибринопептиды и тд) относят факторы свертывания крови и продукты деградации фибриногена и фибрина, обладающие мощным антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз.

в) Характеристика внешнего и внутреннего механизмов фибринолиза:

Гемостаз. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз — презентация онлайн

1. Гемостаз

2. Сокращения и термины

150-350 х 109/л
150-350 тыс. в 1 мм3
Фактор Виллебранда (ФВ)
Гемостаз
Адгезия, агрегация
Фосфолипаза А2
Циклооксигеназа (ЦОГ)
Тромбоксан А2
Простагландин

3. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

4. Этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Этапы сосудистотромбоцитарного гемостаза

5. Этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Этапы сосудистотромбоцитарного гемостаза

6. Этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Этапы сосудистотромбоцитарного гемостаза

7. Этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Этапы сосудистотромбоцитарного гемостаза

8. Этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Этапы сосудистотромбоцитарного гемостаза

9. Плазменные факторы свертывания

Фактор
I
Фибриноген
II
Протромбин
III
Тканевой фактор (тромбопластин)
IV
Ионы Са2+
V
Проакцелерин
VI
VII
Проконвертин
VIII
Антигемофильный глобулин А
IX
Антигемофильный глобулин В (фактор Кристмаса)
X
Фактор Стюарта-Прауэра
XI
Фактор Розенталя
Фактор Флетчера (прекалликреин) – неактивный протеолитический фермент
фактор Хагемана
ФакторXII
Фитцджеральда-Фложе
(высокомолекулярный кининоген) – неактивный

10. Этапы коагуляционного гемостаза

I фаза – образование протромбиназы
II фаза – протромбин
тромбин
III фаза – фибриноген
фибрин
IV фаза – ретракция сгустка

11. I фаза — образование протромбиназы (внешний путь)

Повреждение стенок сосуда
Ф. III (активируется тканевый тромбопластин)
Конвертин VII
VIIa
Са++
(5-10 сек.)
Проакцелерин V
Va
Протромбиназа X
(ф. Стюарта-Прауэра)
Xa
Тканевая протромбиназа

12. I фаза — образование протромбиназы (внутренний путь)

Начинается при контакте с волокнами коллагена
Прекалликреин
(ф. Флетчера)
Адгезия,
Агрегация,
флип-флоп
На мембране
тромбоцитов
ф. XII (Хагемана)
Калликреин
XII a
(АГГ «C») XI
XI а
(АГГ «в») IX
Кристмасс
Vа
Протромбиназа X
VIII
IX а
V (акцелерин)
Xa
(Стюарта-Прауэра)
Кровяная протромбиназа
Ca++

13. II фаза

Протромбиназа
Протромбин (II)
IV, V
Тромбин

14. III фаза

Тромбин
Фибриноген
XIII
Фибрин – мономер
Са++
растворимый
фибрин-полимер (S)
XIII a
нерастворимый
фибрин (J)
(в его нитях оседают
форменные элементы крови,
образуется тромб)

17. VI фаза

Ретракция (уплотнение) – отжатие
сыворотки (участвуют: тромбостенин;
Са++)

18. Образование фибрина

Гемостаз

Гемостаз — это последовательность жестко регулируемых процессов, которые поддерживают кровь в жидком агрегатном состоянии и вызывают быстрое формирование локального тромба в месте повреждения сосуда. Тромбоз является патологической формой гемостаза, которая приводит к прижизненному свертыванию крови в сосудах после относительно незначительной травмы [1]. Тромбоэмболические осложнения занимают третье место по частоте причин смерти среди сердечно-сосудистых заболеваний после ИБС и инсульта. Несмотря на существенный прогресс в диагностике, распространенность и смертность от венозных тромбоэмболий существенно не уменьшилась за последние 30 лет [2], что говорит о недостаточной изученности механизмов данного заболевания и несовершенстве его терапии.

Механизмы возникновения атеросклероза, приводящего к артериальному тромбозу, также остаются не до конца изученными. Целый ряд операций (баллонная ангиопластика, стентирование, аортокоронарное шунтирование) не смог оказать существенного влияния на снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Применение статинов хотя и улучшает качество жизни и снижает риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, лишь незначительно сокращает количество смертей и повторных инфарктов миокарда [3]. При проведении терапии антикоагулянтами требуется лабораторный контроль за свертываемостью крови. Лечение может сопровождаться геморрагическими осложнениями, связанными со снижением не только свертываемости крови, но и резистентности капилляров, повышением их проницаемости. Эти факторы заставляют искать новые причины, а также методы профилактики и лечения тромбоза сосудов.

В настоящее время принято различать два вида гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный.

Первый относится к остановке кровотечений из сосудов мелкого калибра, о втором говорят при борьбе с кровопотерей из артерий и вен. Данное деление имеет весьма условный характер, поскольку как при повреждении мелких, так и крупных сосудов всегда вместе с образованием тромбоцитарной пробки осуществляется и свертывание крови [4].

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз приводит к образованию тромба и делится на три стадии.

Первой из них является спазм сосудов. Первичный спазм начинается сразу же после повреждения и обусловлен выбросом в кровь катехоламинов, он длится около 10 секунд. Затем наступает вторичный спазм, который происходит за счет активации тромбоцитов и выделения ими вазоконстрикторов: серотонина, тромбоксанов.

Вторая стадия — образование тромбоцитарной пробки. Это происходит посредством адгезии и агрегации тромбоцитов. На данном этапе адгезия обратима, но в результате реакций третьего этапа, которые вызывают выделение простагландинов и тромбоксанов, а также тромбостенина происходит сокращение и уплотнение тромбоцитарной пробки, другими словами — ретракция [4].

Коагуляционный гемостаз происходит за счет факторов свертывания крови и может быть разделен на 3 фазы.

• Первая состоит из реакций, которые вызывают образование протромбиназы по внутреннему или внешнему пути.
  
• Вторая — переход протромбина в тромбин под действием протромбиназы.
  
• Третья — превращение фибриногена в фибрин.

На первом этапе происходит образование легкорастворимого фибрина-мономера, который в результате полимеризации и действия XIII фактора превращается в труднорастворимый фибрин-полимер [4].

В основе патологического гемостаза лежат три базовых принципа, сформулированные Вирховым и вошедшие в историю под названием триады Вирхова. Она состоит из патологических изменений внутреннего слоя сосудов, изменения скорости кровообращения и изменения вязкости крови.

Однако с точки зрения современной медицины, это не все факторы, влияющие на тромбообразование. Например, известно, что в развитии тромбоза глубоких вен значимую роль играет иммунная система. Большее значение при этом отводится нейтрофилам. Помимо привычного для всех фагоцитоза они также продуцируют NET (Neutrophil extracellular traps), основной функцией которых является захват и обездвиживание микробов во внеклеточном пространстве. NET состоят из интактных хроматиновых волокон и антимикробных белков. Многоступенчатый процесс образования NET называется «нетоз» (NETosis). После активации некоторые ферменты переносятся из гранул в ядро, вызывают деконденсацию хроматина, разрушают ядерные мембраны и вызывают цитолиз. Активированный эндотелий совместно с нейтрофилами вызывает формирование NET, которые, в свою очередь, являются очень большими структурами и способствуют адгезии тромбоцитов. NET также стимулирует образование и осаждение фибрина. Путем расщепления ингибитора тканевого фактора, стимуляции Xa и связывания XII фактора NET стимулирует внутренний и внешний пути коагуляции. Гистоны, выделяемые при формировании NET, способствуют высвобождению телец Вейбеля-Паладе при активировании эндотелия [5]. Так как иммунная система не участвует в нормальном гемостазе, предотвращение ее активации при тромбозе глубоких вен может быть ключом к лечению данного заболевания. В связи с тем, что эндотелиальный фактор является главным при образовании венозного тромба, подавление его активации может помочь в лечении и профилактике тромбообразования.

Еще одним важным аспектом, влияющим на гемостаз, являются неорганические полифосфаты, которые состоят из линейных полимеров ортофосфата, связанных высокоэнергетическими фосфоангидридными связями. Различают два вида полифосфатных цепей: длинные (до нескольких тысяч фосфатов) и короткие (60–100 фосфатных единиц), которые хранятся в плотных гранулах тромбоцитов и выделяются при их активации. Длинноцепочечные полимеры активируют XII фактор свертывания и повышают стабильность фибрина в тромбе, в то время как короткие полимеры увеличивают активацию V фактора и ингибируют TFPI (Tissue factor pathway inhibitor). Помимо этого, полифосфаты обоих видов так же являются кофакторами для активации тромбина; ослабляют фибринолиз, ухудшая связывание плазминогена с фибрином; уменьшают активность антикоагулянтов, таких как гепарин, прямых ингибиторов тромбина и фактора Xа [6, 7]. Применение антагонистов полифосфатов может быть перспективным подходом для предотвращения гиперкоагуляции, с меньшими побочными эффектами по сравнению с традиционными антикоагулянтными препаратами.

В крови людей находятся микрочастицы, которые выделяются различными клетками (тромбоциты, эндотелий, лейкоциты, эритроциты) после активации или апоптоза и представляют собой небольшие мембранные везикулы. Первоначально они были описаны как «тромбоцитарная пыль», которая высвобождается из активированных тромбоцитов. Вне зависимости от происхождения, все микрочастицы являются прокоагулянтами, поскольку они предоставляют мембранную поверхность для сборки различных компонентов коагуляционного каскада. Также на их поверхности присутствуют анионные фосфолипиды: фосфатидилсерин и прокоагулянтный тканевой фактор, которые являются активаторами свертывания крови. Микрочастицы играют важную роль в нормальном гемостазе [7], но их участие в тромбозе глубоких вен и других заболеваниях, связанных с тромбообразованием, остается недостаточно изученным.

Проблема спонтанного тромбообразования является одной из главных на сегодняшний день. Современные антиагрегантные препараты значительно повышают риск кровотечений, в связи с чем их использование остается ограниченным. Последние исследования позволили более глубоко понять механизмы тромбоза и гемостаза, отличия между ними. Новые тактики и препараты, разработанные на основе этих тактик, могут избирательно ингибировать патологический тромбоз. Все это может стать прекрасной возможностью для развития антиагрегантных препаратов, которые смогут обеспечить эффективное, а главное — безопасное лечение многим пациентам.

Источники

1. V. K. M. M. FRCPath, A. K. A. MBBS, и J. C. A. M. PhD, Robbins Basic Pathology, 10 edition. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier, 2017.
2. J. A. Heit, A. Ashrani, D. J. Crusan, R. D. McBane, T. M. Petterson, и K. R. Bailey, «Reasons for the persistent incidence of venous thromboembolism», Thromb. Haemost., т. 117, вып. 2, сс. 390–400, 26 2017.
3. Н. Е. Николаева, «Относительный избыток животного белка в питании — инициатор развития атеросклеротического процесса», Атеросклероз И Дислипидемии, вып. 2 (27), 2017.
4. Лекция 16. Физиология тромбоцитов. Понятие о гемостазе (сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз)
5. T. A. Fuchs, A. Brill, и D. D. Wagner, «Neutrophil Extracellular Trap (NET) Impact on Deep Vein Thrombosis», Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., т. 32, вып. 8, сс. 1777–1783, авг. 2012.
6. J. H. Morrissey, S. H. Choi, и S. A. Smith, «Polyphosphate: an ancient molecule that links platelets, coagulation, and inflammation», Blood, т. 119, вып. 25, сс. 5972–5979, июн. 2012.
7. J. Geddings и N. Mackman, «New players in haemostasis and thrombosis», Thromb. Haemost., т. 111, вып. 04, сс. 570–574, 2014.

Фазы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Роль сосудов и тромбоцитов в гемостазе.

16. Коагуляционный гемостаз.Одновременно с первичным (сосудисто-тромбоцитарным) гемо17. Сосудистые, плазменные и тромбоцитарные факторы свёртывания кровим развивается вторичный (коагуляционный), который обеспечивает остановку кровотечения из тех сосудов, для которых недостаточно предыдущего этапа. Тромбоцитарная пробка не выдерживает высокого давления крови и при уменьшении реакции рефлекторного спазма может вымываться: Поэтому на смену ей формируется настоящий тромб. Основой образования тромба является переход растворенного фибриногена (Ф-И) в нерастворимый фибрин с формированием сети, в которой запутываются форменные элементы крови. Фибрин образуется под влиянием фермента тромбина. В норме тромбина нет в крови.

В ней содержится его предшественник, имеет неактивную форму. Это протромбин (Ф-II). Для активации протромбина нужен свой фермент — протромбиназа. Процесс образования активной протромбиназы сложный, требует взаимодействия многих факторов плазмы, клеток, тканей и продолжается 5-7 мин.

Все процессы коагуляционного гемостаза является ферментативными. Они происходят по типу последовательного каскада.

Сложной и длинной является фаза формирования протромбиназы. Основой образования фермента протромбиназы является липидный фактор. В зависимости от типа происхождения выделяют тканевый (внешний) и плазменный (внутренний) механизмы. Тканевая протромбиназа появляется через 5-10 с после повреждения, а кровяная — только через 5-7 мин.

Тканевая протромбиназа. При образовании тканевой протромбиназы липидный фактор-активатор выделяется из мембран поврежденных тканей, стенок сосудов. Сначала активируется Ф-VII. Ф-VIIa вместе с фосфолипидами тканей и кальцием образует комплекс 1а. Под влиянием этого комплекса активируется Ф-Х. Ф-Ха фосфолипидах образует с участием Са2 + и Ф-V комплекс 3, который и является тканевой протромбиназы. Тканевая протромбиназа активирует небольшое количество тромбина, который используется главным образом в реакции агрегации тромбоцитов. Кроме того, выявлено еще одну функцию образованного по внешним механизмом тромбина — под его влиянием на мембране агрегированных тромбоцитов формируются рецепторы, на которых может адсорбироваться Ф-Ха. Вследствие этого Ф-Ха становится недосягаемым для одного из сильных антикоагулянтов — антитромбина III. Это составляет предпосылку для последующего формирования на месте тромбоцитарного тромба настоящего.

Кровяная протромбиназа образуется на основе фосфолипидов мембран поврежденных клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов). Инициатором этого процесса является волокна коллагена, которые появляются при повреждении сосуда. Благодаря контакту коллагена с Ф-XII начинается каскад ферментативных процессов. Активированный Ф-ХИИа образует первый комплекс с Ф-Хиа на фосфолипидах мембран эритроцитов и тромбоцитов, разрушающихся до сих пор. Это самая медленная реакция, она длится 4-7 мин.

Дальнейшие реакции также происходят на матрице фосфолипидов, но скорость их значительно выше. Под воздействием комплекса и формируется комплекс 2, состоящий из Ф-Иха, Ф-VIII и Са2 +. Этот комплекс активирует Ф-Х. И наконец, Ф-Ха матрицы фосфолипидов образует комплекс 3-кровяную протромбиназа (Xa + V + + Ga2 +).

Вторая фаза свертывания крови — образование тромбин в. Через 2-5 с после образования протромбиназы почти мгновенно (за 2-5 с) происходит образование тромбина. Белок плазмы протромбин (а2-глобулин, имеет молекулярную массу 68700) содержится в плазме (0,15 г / л). Кровяная протромбиназа адсорбирует на своей поверхности п / отромбин и превращает его в тромбин.

Третья фаза — превращение фибриногена в фибрин. Под влиянием тромбина фибриноген плазмы превращается в фибрин. Этот процесс происходит в 3 этапа. Сначала фибриноген (молекулярная масса 340 000; в норме содержится в концентрации от 1 до 7 г / л) в присутствии Са2 + расщепляется на 2 субъединицы. Каждая из них состоит из 3 полипептидных цепей — а, г, Y. Эти золевидни мономеры фибрина под действием электростатических сил становятся параллельно друг другу, образуя фибринполимеры. Для этого нужен Са2 + и плазменный фактор Фибринопептиды А. Образующийся гель еще может растворяться. Его называют фибрином S. На третьем этапе с участием Ф-ХНЕ и фибриназы ткани, тромбоцитов, эритроцитов и Са2 + образуются ковалентные связи, и фибрин S превращается в нерастворимый фибрин 1. Вследствие этого формируется еще относительно мягкий клубок нитей фибрина, в которые запутываются тромбоциты, эритроциты и лейкоциты, что приводит к их разрушению. Это способствует местному увеличению концентраций факторов свертывания и фосфолипидов мембран, а уволен из эритроцитов гемоглобин дает тромбов соответствующего цвета.

Физиология, гемостаз — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

Определение. Гемостаз — это механизм, который приводит к прекращению кровотечения из кровеносного сосуда. Это процесс, который включает несколько взаимосвязанных этапов. Этот каскад завершается образованием «пробки», закрывающей поврежденный участок кровеносного сосуда, контролирующего кровотечение. Это начинается с травмы оболочки кровеносного сосуда.

Этапы. Механизм гемостаза можно разделить на четыре этапа.1) Сужение кровеносного сосуда. 2) Формирование временной «тромбоцитарной пробки». 3) Активация каскада коагуляции. 4) Формирование «фибриновой пробки» или конечного сгустка.

Цель. Гемостаз способствует серии ферментативных активаций, которые приводят к образованию сгустка с тромбоцитами и фибриновым полимером. [1] Этот сгусток закрывает поврежденную область, контролирует и предотвращает дальнейшее кровотечение во время процесса регенерации ткани. Как только травма начинает заживать, пробка медленно ремоделируется и растворяется вместе с реставрацией нормальной ткани на месте повреждения.[1]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Гиперкоагуляция. Гемостатический каскад предназначен для остановки кровотечения и является защитным механизмом. Иногда этот процесс запускается непреднамеренно, когда кровь находится в просвете кровеносного сосуда и без кровотечения. [1] Эта ситуация приводит к патологическому феномену тромбоза, который может иметь катастрофические осложнения, затрудняя кровоток, приводя к ишемии и даже инфаркту тканей, снабжаемых закупоренными кровеносными сосудами.Таким образом, физиологический процесс становится патологическим процессом, ведущим к заболеваемости и / или смертности. Некоторые из примеров включают синдром антифосфолипидных антител, лейденскую мутацию фактора 5, дефицит протеина C, дефицит протеина S, мутацию гена протромбина и т.д.

Гипокоагуляция. Когда есть какой-либо дефект в функциональности любого компонента этого гемостатического каскада, это может привести к неэффективному гемостазу и неспособности контролировать кровотечение; это может привести к серьезной кровопотере, кровотечению, а также к осложнениям, которые, следовательно, могут возникнуть из-за затрудненного кровоснабжения жизненно важных органов.Некоторые из примеров включают болезнь фон Виллебранда, гемофилию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, дефицит факторов свертывания крови, нарушения тромбоцитов, сосудистые нарушения коллагена и т.д.

Ятрогенная коагулопатия. Медицина в настоящее время находится в эре широкого использования антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, тикагрелор и антикоагулянтов, таких как варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, фондапаринукс среди других для различных часто встречающихся клинических состояний, таких как стентирование сердца / чрескожное коронарное вмешательство, фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и многое другое.То, как эти препараты влияют на функциональность различных компонентов каскада свертывания, может помочь пациентам с их клиническими состояниями. Однако это может привести к кровотечению / тромбозу в случаях несоответствующей дозировки, несоблюдения режима лечения, взаимодействия с лекарствами и привести к значительной заболеваемости и смертности.

Клеточный

В процессе коагуляции находятся различные клеточные компоненты. В первую очередь это процессы, связанные с эндотелием, тромбоцитами и гепатоцитами.

Эндотелий . Факторы свертывания крови III и VIII происходят из эндотелиальных клеток, а фактор свертывания IV — из плазмы. [2] [3] Факторы III, IV и VIII подвергаются K-зависимому гамма-карбоксилированию своих остатков глутаминовой кислоты, что позволяет связываться с кальцием и другими ионами во время пути коагуляции. [4]

Тромбоциты . Это безъядерные дискообразные клетки, созданные из мегакариоцитов, возникающих из костного мозга. Их размер составляет от 2 до 3 микрон.Некоторые из их уникальных структурных элементов включают плазматическую мембрану, открытую канальцевую систему, спектрин и актиновый цитоскелет, микротрубочки, митохондрии, лизосомы, гранулы и пероксисомы. [5] Эти клетки высвобождают белки, участвующие в свертывании и агрегации тромбоцитов.

Гепатоциты . Печень производит большинство белков, которые действуют как факторы свертывания крови и как антикоагулянты.

Развитие

Эмбриология. Развитие свертывающей системы начинается у плода.Различные факторы свертывания и белки свертывания крови первоначально экспрессируются в эндотелиальных клетках на ранних сроках беременности. Обычно они не обнаруживаются в плазме до окончания первого триместра. Существует временный разрыв в развитии и созревании гемостатических белков с начала второго триместра до срока из-за некоторых неясных механизмов. Из-за схожей структуры и функциональности гемостатических коагуляционных белков у плода и сходства экспрессии тромбоцитов, какие-либо тромботические / геморрагические осложнения у здорового плода возникают редко, если нет какой-либо формы маточно-плацентарной недостаточности из-за любые факторы матери или плода.[6]

Участвующие системы органов

Физиология гемостаза включает:

• Сосудистую сеть

• Печень

• Костный мозг

Все эти системы помогают в выработке факторов свертывания крови, витамины и клетки для надлежащего функционирования гемостаза.

Функция

Гемодинамическая стабильность. В нормальных условиях существует прекрасный баланс между прокоагулянтным и антикоагулянтным путями.Этот механизм обеспечивает контроль кровотечения по мере необходимости и прекращение активации прокоагулянтного пути за пределами места повреждения / или без кровотечения. Когда это равновесие нарушается при любых условиях, это может привести к тромботическим осложнениям / кровотечениям. [4] Гемостатическая система также помогает заживлению ран.

Сердечно-сосудистая система. PGA1 и PGA2 вызывают расширение периферических артериол. Простациклин вызывает расширение сосудов, а тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов.Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов, тогда как тромбоксан А2 и эндопероксиды способствуют агрегации тромбоцитов и вызывают сужение сосудов. Баланс между простациклином и тромбоксаном А2 определяет степень образования тромбоцитарной пробки. Таким образом, простагландины сильно влияют на временный гемостаз.

Механизм

Сужение сосудов. Примерно через 30 минут после повреждения / травмы кровеносных сосудов возникает спазм сосудов, который приводит к сужению сосудов.В месте нарушения эндотелиальной выстилки внеклеточный матрикс (ЕСМ) / коллаген подвергается воздействию компонентов крови [7].

Адгезия тромбоцитов. Этот ЕСМ высвобождает цитокины и маркеры воспаления, которые приводят к адгезии тромбоцитов и их агрегации на этом участке, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки и закрытию дефекта. Адгезия тромбоцитов — это сложный процесс, опосредованный взаимодействиями между различными рецепторами и белками, включая рецепторы тирозинкиназы, гликопротеиновые рецепторы, другие рецепторы G-белков, а также фактор фон Виллебранда (vWF).Фактор фон Виллебранда функционирует через связывание с Gp 1b-9 внутри тромбоцитов. [7]

Активация тромбоцитов. Приросшие тромбоциты претерпевают очень специфические изменения. Они высвобождают свои цитоплазматические гранулы, которые включают АДФ, тромбоксан А2, серотонин и множество других факторов активации. Они также претерпевают преобразование своей формы в форму псевдопода, что, в свою очередь, приводит к реакциям высвобождения различных хемокинов. Рецепторы P2Y1 помогают в конформационных изменениях тромбоцитов.[7]

Агрегация тромбоцитов. С помощью механизмов, упомянутых выше, различные тромбоциты активируются, прикрепляются друг к другу и к поврежденной эндотелиальной поверхности, что приводит к образованию первичной тромбоцитарной пробки.

Внешний путь. Тканевый фактор связывается с фактором VII и активирует его. Активированный фактор VII (фактор VIIa) дополнительно активирует фактор X и фактор IX посредством протеолиза. Активированный фактор IX (фактор IXa) связывается со своим кофактором — активированным фактором VIII (фактор VIIIa), что приводит к активации фактора X (фактора Xa).Фактор Ха связывается с активированным фактором V (фактором Va) и кальцием и образует комплекс протромбиназы, который расщепляет протромбин на тромбин. [4]

Внутренний путь. При производстве тромбина происходит преобразование фактора XI в активированный фактор XI (фактор XIa). Фактор XIa с активированным фактором VII и тканевым фактором превращает фактор IX в активированный фактор IX (фактор IXa). Активированный фактор IX объединяется с активированным фактором VIII (фактор VIIIa) и активирует фактор X.Активированный фактор X (фактор Xa) связывается с активированным фактором V (фактор Va) и превращает протромбин в тромбин. Тромбин действует как кофактор и катализатор и увеличивает биоактивность многих из вышеупомянутых протеолитических путей. [4]

Формирование фибринового сгустка. Заключительные этапы каскада коагуляции включают превращение фибриногена в мономеры фибрина, которые полимеризуются и образуют фибриновую полимерную сетку, что приводит к образованию поперечно-сшитого фибринового сгустка. Эта реакция катализируется активированным фактором XIII (фактор XIIIa), который стимулирует лизин и боковые цепи глутаминовой кислоты, вызывая сшивание молекул фибрина и образование стабилизированного сгустка.

Расслоение сгустка (третичный гемостаз). Активированные тромбоциты сокращают свои внутренние актиновые и миозиновые фибриллы в цитоскелете, что приводит к уменьшению объема сгустка. Затем плазминоген активируется до плазмина, который способствует лизису фибринового сгустка; это восстанавливает кровоток в поврежденных / закупоренных кровеносных сосудах. [4]

Сопутствующие испытания

Показания. Оценка функции тромбоцитов, а также их дисфункции стала жизненно важной в нынешнюю эпоху во многих клинических сценариях; несколько примеров:

Специфично для тромбоцитов. Были разработаны различные тесты для тестирования тромбоцитов; в их число входят [8] [9]:

Coagulation Cascade Specific. Были разработаны различные тесты, которые оценивают конкретные события в каскаде коагуляции.

• Они помогают в определении того, где существует дефицит внутренних, внешних или конечных общих путей, а также в выявлении качественных или количественных дефектов конкретных факторов свертывания крови.

• Протромбиновое время, разработанное в 1935 году, оценивает внешнюю и общую каскадную функцию коагуляции.

• Исследования смешивания, анализы активности факторов и анализы ингибиторов факторов — это специальные тесты для дальнейшей оценки присутствия ингибиторов или антител, а также дефицита факторов.

Патофизиология

Общие принципы. Триада Вирхова — гиперкоагуляция, сосудистый застой и сосудистая травма, описанная в 1856 году, остается верным предиктором тромбоза.

Этиологии. Физиология свертывания крови изменяется под действием различных факторов, в том числе:

Клинические проявления .С изменением физиологии гемостаза, различные клинические исходы, включая:

Коагулопатии. Некоторые нарушения свертывания крови включают:

Факторы риска. Некоторые приобретенные факторы, влияющие на коагуляцию, включают [10]:

Клиническая значимость

Как обсуждалось выше, существуют различные состояния гиперкоагуляции и гиперкоагуляции, возникающие в результате дефектов путей коагуляции. Полный объем выходит за рамки данной темы.Вот несколько примеров:

• Сердечно-сосудистые. Увеличилась частота кровотечений при приеме антиагрегантов и антикоагулянтов при недавнем инфаркте миокарда, инсульте, стентировании сердца, стентировании периферических сосудов, фибрилляции предсердий, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, а также многих других состояниях; это привело к разработке и использованию реверсивных агентов.

• Иммунологический. Восполнение дефицита факторов свертывания, удаление антител против факторов свертывания, использование лекарств для улучшения или улучшения функциональности каскада свертывания — эти новые разработки привели к значительным достижениям в области медицины и предоставили варианты лечения для различных сложных задач. клинические сценарии.Переливание продуктов крови, таких как эритроциты, тромбоциты и факторы свертывания крови, способствует дальнейшему лечению. Концентрат протромбинового комплекса и другие препараты доступны для замены дефицитных факторов свертывания крови.

• Фармакологический. Разумное использование антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор, а также антикоагулянтов, таких как нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, аргатробан витамина К, переливание продуктов крови и специальные методы, такие как гемодиализ, плазмаферез и другие, рекомендуются по показаниям для лечения различных нарушений гемостаза и могут улучшить уход за пациентом и значительно улучшить клинические конечные точки.

Физиология, гемостаз — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

Определение. Гемостаз — это механизм, который приводит к прекращению кровотечения из кровеносного сосуда. Это процесс, который включает несколько взаимосвязанных этапов. Этот каскад завершается образованием «пробки», закрывающей поврежденный участок кровеносного сосуда, контролирующего кровотечение. Это начинается с травмы оболочки кровеносного сосуда.

Этапы. Механизм гемостаза можно разделить на четыре этапа. 1) Сужение кровеносного сосуда. 2) Формирование временной «тромбоцитарной пробки». 3) Активация каскада коагуляции. 4) Формирование «фибриновой пробки» или конечного сгустка.

Цель. Гемостаз способствует серии ферментативных активаций, которые приводят к образованию сгустка с тромбоцитами и фибриновым полимером. [1] Этот сгусток герметизирует поврежденную область, контролирует и предотвращает дальнейшее кровотечение во время процесса регенерации ткани.Как только травма начинает заживать, пробка медленно ремоделируется и растворяется с восстановлением нормальной ткани на месте повреждения. [1]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Гиперкоагуляция. Гемостатический каскад предназначен для остановки кровотечения и является защитным механизмом. Иногда этот процесс запускается непреднамеренно, когда кровь находится в просвете кровеносного сосуда и без кровотечения. [1] Эта ситуация приводит к патологическому феномену тромбоза, который может иметь катастрофические осложнения, затрудняя кровоток, приводя к ишемии и даже инфаркту тканей, снабжаемых закупоренными кровеносными сосудами.Таким образом, физиологический процесс становится патологическим процессом, ведущим к заболеваемости и / или смертности. Некоторые из примеров включают синдром антифосфолипидных антител, лейденскую мутацию фактора 5, дефицит протеина C, дефицит протеина S, мутацию гена протромбина и т.д.

Гипокоагуляция. Когда есть какой-либо дефект в функциональности любого компонента этого гемостатического каскада, это может привести к неэффективному гемостазу и неспособности контролировать кровотечение; это может привести к серьезной кровопотере, кровотечению, а также к осложнениям, которые, следовательно, могут возникнуть из-за затрудненного кровоснабжения жизненно важных органов.Некоторые из примеров включают болезнь фон Виллебранда, гемофилию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, дефицит факторов свертывания крови, нарушения тромбоцитов, сосудистые нарушения коллагена и т.д.

Ятрогенная коагулопатия. Медицина в настоящее время находится в эре широкого использования антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, тикагрелор и антикоагулянтов, таких как варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, фондапаринукс среди других для различных часто встречающихся клинических состояний, таких как стентирование сердца / чрескожное коронарное вмешательство, фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и многое другое.То, как эти препараты влияют на функциональность различных компонентов каскада свертывания, может помочь пациентам с их клиническими состояниями. Однако это может привести к кровотечению / тромбозу в случаях несоответствующей дозировки, несоблюдения режима лечения, взаимодействия с лекарствами и привести к значительной заболеваемости и смертности.

Клеточный

В процессе коагуляции находятся различные клеточные компоненты. В первую очередь это процессы, связанные с эндотелием, тромбоцитами и гепатоцитами.

Эндотелий . Факторы свертывания крови III и VIII происходят из эндотелиальных клеток, а фактор свертывания IV — из плазмы. [2] [3] Факторы III, IV и VIII подвергаются K-зависимому гамма-карбоксилированию своих остатков глутаминовой кислоты, что позволяет связываться с кальцием и другими ионами во время пути коагуляции. [4]

Тромбоциты . Это безъядерные дискообразные клетки, созданные из мегакариоцитов, возникающих из костного мозга. Их размер составляет от 2 до 3 микрон.Некоторые из их уникальных структурных элементов включают плазматическую мембрану, открытую канальцевую систему, спектрин и актиновый цитоскелет, микротрубочки, митохондрии, лизосомы, гранулы и пероксисомы. [5] Эти клетки высвобождают белки, участвующие в свертывании и агрегации тромбоцитов.

Гепатоциты . Печень производит большинство белков, которые действуют как факторы свертывания крови и как антикоагулянты.

Развитие

Эмбриология. Развитие свертывающей системы начинается у плода.Различные факторы свертывания и белки свертывания крови первоначально экспрессируются в эндотелиальных клетках на ранних сроках беременности. Обычно они не обнаруживаются в плазме до окончания первого триместра. Существует временный разрыв в развитии и созревании гемостатических белков с начала второго триместра до срока из-за некоторых неясных механизмов. Из-за схожей структуры и функциональности гемостатических коагуляционных белков у плода и сходства экспрессии тромбоцитов, какие-либо тромботические / геморрагические осложнения у здорового плода возникают редко, если нет какой-либо формы маточно-плацентарной недостаточности из-за любые факторы матери или плода.[6]

Участвующие системы органов

Физиология гемостаза включает:

• Сосудистую сеть

• Печень

• Костный мозг

Все эти системы помогают в выработке факторов свертывания крови, витамины и клетки для надлежащего функционирования гемостаза.

Функция

Гемодинамическая стабильность. В нормальных условиях существует прекрасный баланс между прокоагулянтным и антикоагулянтным путями.Этот механизм обеспечивает контроль кровотечения по мере необходимости и прекращение активации прокоагулянтного пути за пределами места повреждения / или без кровотечения. Когда это равновесие нарушается при любых условиях, это может привести к тромботическим осложнениям / кровотечениям. [4] Гемостатическая система также помогает заживлению ран.

Сердечно-сосудистая система. PGA1 и PGA2 вызывают расширение периферических артериол. Простациклин вызывает расширение сосудов, а тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов.Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов, тогда как тромбоксан А2 и эндопероксиды способствуют агрегации тромбоцитов и вызывают сужение сосудов. Баланс между простациклином и тромбоксаном А2 определяет степень образования тромбоцитарной пробки. Таким образом, простагландины сильно влияют на временный гемостаз.

Механизм

Сужение сосудов. Примерно через 30 минут после повреждения / травмы кровеносных сосудов возникает спазм сосудов, который приводит к сужению сосудов.В месте нарушения эндотелиальной выстилки внеклеточный матрикс (ЕСМ) / коллаген подвергается воздействию компонентов крови [7].

Адгезия тромбоцитов. Этот ЕСМ высвобождает цитокины и маркеры воспаления, которые приводят к адгезии тромбоцитов и их агрегации на этом участке, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки и закрытию дефекта. Адгезия тромбоцитов — это сложный процесс, опосредованный взаимодействиями между различными рецепторами и белками, включая рецепторы тирозинкиназы, гликопротеиновые рецепторы, другие рецепторы G-белков, а также фактор фон Виллебранда (vWF).Фактор фон Виллебранда функционирует через связывание с Gp 1b-9 внутри тромбоцитов. [7]

Активация тромбоцитов. Приросшие тромбоциты претерпевают очень специфические изменения. Они высвобождают свои цитоплазматические гранулы, которые включают АДФ, тромбоксан А2, серотонин и множество других факторов активации. Они также претерпевают преобразование своей формы в форму псевдопода, что, в свою очередь, приводит к реакциям высвобождения различных хемокинов. Рецепторы P2Y1 помогают в конформационных изменениях тромбоцитов.[7]

Агрегация тромбоцитов. С помощью механизмов, упомянутых выше, различные тромбоциты активируются, прикрепляются друг к другу и к поврежденной эндотелиальной поверхности, что приводит к образованию первичной тромбоцитарной пробки.

Внешний путь. Тканевый фактор связывается с фактором VII и активирует его. Активированный фактор VII (фактор VIIa) дополнительно активирует фактор X и фактор IX посредством протеолиза. Активированный фактор IX (фактор IXa) связывается со своим кофактором — активированным фактором VIII (фактор VIIIa), что приводит к активации фактора X (фактора Xa).Фактор Ха связывается с активированным фактором V (фактором Va) и кальцием и образует комплекс протромбиназы, который расщепляет протромбин на тромбин. [4]

Внутренний путь. При производстве тромбина происходит преобразование фактора XI в активированный фактор XI (фактор XIa). Фактор XIa с активированным фактором VII и тканевым фактором превращает фактор IX в активированный фактор IX (фактор IXa). Активированный фактор IX объединяется с активированным фактором VIII (фактор VIIIa) и активирует фактор X.Активированный фактор X (фактор Xa) связывается с активированным фактором V (фактор Va) и превращает протромбин в тромбин. Тромбин действует как кофактор и катализатор и увеличивает биоактивность многих из вышеупомянутых протеолитических путей. [4]

Формирование фибринового сгустка. Заключительные этапы каскада коагуляции включают превращение фибриногена в мономеры фибрина, которые полимеризуются и образуют фибриновую полимерную сетку, что приводит к образованию поперечно-сшитого фибринового сгустка. Эта реакция катализируется активированным фактором XIII (фактор XIIIa), который стимулирует лизин и боковые цепи глутаминовой кислоты, вызывая сшивание молекул фибрина и образование стабилизированного сгустка.

Расслоение сгустка (третичный гемостаз). Активированные тромбоциты сокращают свои внутренние актиновые и миозиновые фибриллы в цитоскелете, что приводит к уменьшению объема сгустка. Затем плазминоген активируется до плазмина, который способствует лизису фибринового сгустка; это восстанавливает кровоток в поврежденных / закупоренных кровеносных сосудах. [4]

Сопутствующие испытания

Показания. Оценка функции тромбоцитов, а также их дисфункции стала жизненно важной в нынешнюю эпоху во многих клинических сценариях; несколько примеров:

Специфично для тромбоцитов. Были разработаны различные тесты для тестирования тромбоцитов; в их число входят [8] [9]:

Coagulation Cascade Specific. Были разработаны различные тесты, которые оценивают конкретные события в каскаде коагуляции.

• Они помогают в определении того, где существует дефицит внутренних, внешних или конечных общих путей, а также в выявлении качественных или количественных дефектов конкретных факторов свертывания крови.

• Протромбиновое время, разработанное в 1935 году, оценивает внешнюю и общую каскадную функцию коагуляции.

• Исследования смешивания, анализы активности факторов и анализы ингибиторов факторов — это специальные тесты для дальнейшей оценки присутствия ингибиторов или антител, а также дефицита факторов.

Патофизиология

Общие принципы. Триада Вирхова — гиперкоагуляция, сосудистый застой и сосудистая травма, описанная в 1856 году, остается верным предиктором тромбоза.

Этиологии. Физиология свертывания крови изменяется под действием различных факторов, в том числе:

Клинические проявления .С изменением физиологии гемостаза, различные клинические исходы, включая:

Коагулопатии. Некоторые нарушения свертывания крови включают:

Факторы риска. Некоторые приобретенные факторы, влияющие на коагуляцию, включают [10]:

Клиническая значимость

Как обсуждалось выше, существуют различные состояния гиперкоагуляции и гиперкоагуляции, возникающие в результате дефектов путей коагуляции. Полный объем выходит за рамки данной темы.Вот несколько примеров:

• Сердечно-сосудистые. Увеличилась частота кровотечений при приеме антиагрегантов и антикоагулянтов при недавнем инфаркте миокарда, инсульте, стентировании сердца, стентировании периферических сосудов, фибрилляции предсердий, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, а также многих других состояниях; это привело к разработке и использованию реверсивных агентов.

• Иммунологический. Восполнение дефицита факторов свертывания, удаление антител против факторов свертывания, использование лекарств для улучшения или улучшения функциональности каскада свертывания — эти новые разработки привели к значительным достижениям в области медицины и предоставили варианты лечения для различных сложных задач. клинические сценарии.Переливание продуктов крови, таких как эритроциты, тромбоциты и факторы свертывания крови, способствует дальнейшему лечению. Концентрат протромбинового комплекса и другие препараты доступны для замены дефицитных факторов свертывания крови.

• Фармакологический. Разумное использование антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор, а также антикоагулянтов, таких как нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, аргатробан витамина К, переливание продуктов крови и специальные методы, такие как гемодиализ, плазмаферез и другие, рекомендуются по показаниям для лечения различных нарушений гемостаза и могут улучшить уход за пациентом и значительно улучшить клинические конечные точки.

Физиология, гемостаз — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

Определение. Гемостаз — это механизм, который приводит к прекращению кровотечения из кровеносного сосуда. Это процесс, который включает несколько взаимосвязанных этапов. Этот каскад завершается образованием «пробки», закрывающей поврежденный участок кровеносного сосуда, контролирующего кровотечение. Это начинается с травмы оболочки кровеносного сосуда.

Этапы. Механизм гемостаза можно разделить на четыре этапа. 1) Сужение кровеносного сосуда. 2) Формирование временной «тромбоцитарной пробки». 3) Активация каскада коагуляции. 4) Формирование «фибриновой пробки» или конечного сгустка.

Цель. Гемостаз способствует серии ферментативных активаций, которые приводят к образованию сгустка с тромбоцитами и фибриновым полимером. [1] Этот сгусток герметизирует поврежденную область, контролирует и предотвращает дальнейшее кровотечение во время процесса регенерации ткани.Как только травма начинает заживать, пробка медленно ремоделируется и растворяется с восстановлением нормальной ткани на месте повреждения. [1]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Гиперкоагуляция. Гемостатический каскад предназначен для остановки кровотечения и является защитным механизмом. Иногда этот процесс запускается непреднамеренно, когда кровь находится в просвете кровеносного сосуда и без кровотечения. [1] Эта ситуация приводит к патологическому феномену тромбоза, который может иметь катастрофические осложнения, затрудняя кровоток, приводя к ишемии и даже инфаркту тканей, снабжаемых закупоренными кровеносными сосудами.Таким образом, физиологический процесс становится патологическим процессом, ведущим к заболеваемости и / или смертности. Некоторые из примеров включают синдром антифосфолипидных антител, лейденскую мутацию фактора 5, дефицит протеина C, дефицит протеина S, мутацию гена протромбина и т.д.

Гипокоагуляция. Когда есть какой-либо дефект в функциональности любого компонента этого гемостатического каскада, это может привести к неэффективному гемостазу и неспособности контролировать кровотечение; это может привести к серьезной кровопотере, кровотечению, а также к осложнениям, которые, следовательно, могут возникнуть из-за затрудненного кровоснабжения жизненно важных органов.Некоторые из примеров включают болезнь фон Виллебранда, гемофилию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, дефицит факторов свертывания крови, нарушения тромбоцитов, сосудистые нарушения коллагена и т.д.

Ятрогенная коагулопатия. Медицина в настоящее время находится в эре широкого использования антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, тикагрелор и антикоагулянтов, таких как варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, фондапаринукс среди других для различных часто встречающихся клинических состояний, таких как стентирование сердца / чрескожное коронарное вмешательство, фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и многое другое.То, как эти препараты влияют на функциональность различных компонентов каскада свертывания, может помочь пациентам с их клиническими состояниями. Однако это может привести к кровотечению / тромбозу в случаях несоответствующей дозировки, несоблюдения режима лечения, взаимодействия с лекарствами и привести к значительной заболеваемости и смертности.

Клеточный

В процессе коагуляции находятся различные клеточные компоненты. В первую очередь это процессы, связанные с эндотелием, тромбоцитами и гепатоцитами.

Эндотелий . Факторы свертывания крови III и VIII происходят из эндотелиальных клеток, а фактор свертывания IV — из плазмы. [2] [3] Факторы III, IV и VIII подвергаются K-зависимому гамма-карбоксилированию своих остатков глутаминовой кислоты, что позволяет связываться с кальцием и другими ионами во время пути коагуляции. [4]

Тромбоциты . Это безъядерные дискообразные клетки, созданные из мегакариоцитов, возникающих из костного мозга. Их размер составляет от 2 до 3 микрон.Некоторые из их уникальных структурных элементов включают плазматическую мембрану, открытую канальцевую систему, спектрин и актиновый цитоскелет, микротрубочки, митохондрии, лизосомы, гранулы и пероксисомы. [5] Эти клетки высвобождают белки, участвующие в свертывании и агрегации тромбоцитов.

Гепатоциты . Печень производит большинство белков, которые действуют как факторы свертывания крови и как антикоагулянты.

Развитие

Эмбриология. Развитие свертывающей системы начинается у плода.Различные факторы свертывания и белки свертывания крови первоначально экспрессируются в эндотелиальных клетках на ранних сроках беременности. Обычно они не обнаруживаются в плазме до окончания первого триместра. Существует временный разрыв в развитии и созревании гемостатических белков с начала второго триместра до срока из-за некоторых неясных механизмов. Из-за схожей структуры и функциональности гемостатических коагуляционных белков у плода и сходства экспрессии тромбоцитов, какие-либо тромботические / геморрагические осложнения у здорового плода возникают редко, если нет какой-либо формы маточно-плацентарной недостаточности из-за любые факторы матери или плода.[6]

Участвующие системы органов

Физиология гемостаза включает:

• Сосудистую сеть

• Печень

• Костный мозг

Все эти системы помогают в выработке факторов свертывания крови, витамины и клетки для надлежащего функционирования гемостаза.

Функция

Гемодинамическая стабильность. В нормальных условиях существует прекрасный баланс между прокоагулянтным и антикоагулянтным путями.Этот механизм обеспечивает контроль кровотечения по мере необходимости и прекращение активации прокоагулянтного пути за пределами места повреждения / или без кровотечения. Когда это равновесие нарушается при любых условиях, это может привести к тромботическим осложнениям / кровотечениям. [4] Гемостатическая система также помогает заживлению ран.

Сердечно-сосудистая система. PGA1 и PGA2 вызывают расширение периферических артериол. Простациклин вызывает расширение сосудов, а тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов.Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов, тогда как тромбоксан А2 и эндопероксиды способствуют агрегации тромбоцитов и вызывают сужение сосудов. Баланс между простациклином и тромбоксаном А2 определяет степень образования тромбоцитарной пробки. Таким образом, простагландины сильно влияют на временный гемостаз.

Механизм

Сужение сосудов. Примерно через 30 минут после повреждения / травмы кровеносных сосудов возникает спазм сосудов, который приводит к сужению сосудов.В месте нарушения эндотелиальной выстилки внеклеточный матрикс (ЕСМ) / коллаген подвергается воздействию компонентов крови [7].

Адгезия тромбоцитов. Этот ЕСМ высвобождает цитокины и маркеры воспаления, которые приводят к адгезии тромбоцитов и их агрегации на этом участке, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки и закрытию дефекта. Адгезия тромбоцитов — это сложный процесс, опосредованный взаимодействиями между различными рецепторами и белками, включая рецепторы тирозинкиназы, гликопротеиновые рецепторы, другие рецепторы G-белков, а также фактор фон Виллебранда (vWF).Фактор фон Виллебранда функционирует через связывание с Gp 1b-9 внутри тромбоцитов. [7]

Активация тромбоцитов. Приросшие тромбоциты претерпевают очень специфические изменения. Они высвобождают свои цитоплазматические гранулы, которые включают АДФ, тромбоксан А2, серотонин и множество других факторов активации. Они также претерпевают преобразование своей формы в форму псевдопода, что, в свою очередь, приводит к реакциям высвобождения различных хемокинов. Рецепторы P2Y1 помогают в конформационных изменениях тромбоцитов.[7]

Агрегация тромбоцитов. С помощью механизмов, упомянутых выше, различные тромбоциты активируются, прикрепляются друг к другу и к поврежденной эндотелиальной поверхности, что приводит к образованию первичной тромбоцитарной пробки.

Внешний путь. Тканевый фактор связывается с фактором VII и активирует его. Активированный фактор VII (фактор VIIa) дополнительно активирует фактор X и фактор IX посредством протеолиза. Активированный фактор IX (фактор IXa) связывается со своим кофактором — активированным фактором VIII (фактор VIIIa), что приводит к активации фактора X (фактора Xa).Фактор Ха связывается с активированным фактором V (фактором Va) и кальцием и образует комплекс протромбиназы, который расщепляет протромбин на тромбин. [4]

Внутренний путь. При производстве тромбина происходит преобразование фактора XI в активированный фактор XI (фактор XIa). Фактор XIa с активированным фактором VII и тканевым фактором превращает фактор IX в активированный фактор IX (фактор IXa). Активированный фактор IX объединяется с активированным фактором VIII (фактор VIIIa) и активирует фактор X.Активированный фактор X (фактор Xa) связывается с активированным фактором V (фактор Va) и превращает протромбин в тромбин. Тромбин действует как кофактор и катализатор и увеличивает биоактивность многих из вышеупомянутых протеолитических путей. [4]

Формирование фибринового сгустка. Заключительные этапы каскада коагуляции включают превращение фибриногена в мономеры фибрина, которые полимеризуются и образуют фибриновую полимерную сетку, что приводит к образованию поперечно-сшитого фибринового сгустка. Эта реакция катализируется активированным фактором XIII (фактор XIIIa), который стимулирует лизин и боковые цепи глутаминовой кислоты, вызывая сшивание молекул фибрина и образование стабилизированного сгустка.

Расслоение сгустка (третичный гемостаз). Активированные тромбоциты сокращают свои внутренние актиновые и миозиновые фибриллы в цитоскелете, что приводит к уменьшению объема сгустка. Затем плазминоген активируется до плазмина, который способствует лизису фибринового сгустка; это восстанавливает кровоток в поврежденных / закупоренных кровеносных сосудах. [4]

Сопутствующие испытания

Показания. Оценка функции тромбоцитов, а также их дисфункции стала жизненно важной в нынешнюю эпоху во многих клинических сценариях; несколько примеров:

Специфично для тромбоцитов. Были разработаны различные тесты для тестирования тромбоцитов; в их число входят [8] [9]:

Coagulation Cascade Specific. Были разработаны различные тесты, которые оценивают конкретные события в каскаде коагуляции.

• Они помогают в определении того, где существует дефицит внутренних, внешних или конечных общих путей, а также в выявлении качественных или количественных дефектов конкретных факторов свертывания крови.

• Протромбиновое время, разработанное в 1935 году, оценивает внешнюю и общую каскадную функцию коагуляции.

• Исследования смешивания, анализы активности факторов и анализы ингибиторов факторов — это специальные тесты для дальнейшей оценки присутствия ингибиторов или антител, а также дефицита факторов.

Патофизиология

Общие принципы. Триада Вирхова — гиперкоагуляция, сосудистый застой и сосудистая травма, описанная в 1856 году, остается верным предиктором тромбоза.

Этиологии. Физиология свертывания крови изменяется под действием различных факторов, в том числе:

Клинические проявления .С изменением физиологии гемостаза, различные клинические исходы, включая:

Коагулопатии. Некоторые нарушения свертывания крови включают:

Факторы риска. Некоторые приобретенные факторы, влияющие на коагуляцию, включают [10]:

Клиническая значимость

Как обсуждалось выше, существуют различные состояния гиперкоагуляции и гиперкоагуляции, возникающие в результате дефектов путей коагуляции. Полный объем выходит за рамки данной темы.Вот несколько примеров:

• Сердечно-сосудистые. Увеличилась частота кровотечений при приеме антиагрегантов и антикоагулянтов при недавнем инфаркте миокарда, инсульте, стентировании сердца, стентировании периферических сосудов, фибрилляции предсердий, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, а также многих других состояниях; это привело к разработке и использованию реверсивных агентов.

• Иммунологический. Восполнение дефицита факторов свертывания, удаление антител против факторов свертывания, использование лекарств для улучшения или улучшения функциональности каскада свертывания — эти новые разработки привели к значительным достижениям в области медицины и предоставили варианты лечения для различных сложных задач. клинические сценарии.Переливание продуктов крови, таких как эритроциты, тромбоциты и факторы свертывания крови, способствует дальнейшему лечению. Концентрат протромбинового комплекса и другие препараты доступны для замены дефицитных факторов свертывания крови.

• Фармакологический. Разумное использование антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор, а также антикоагулянтов, таких как нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, аргатробан витамина К, переливание продуктов крови и специальные методы, такие как гемодиализ, плазмаферез и другие, рекомендуются по показаниям для лечения различных нарушений гемостаза и могут улучшить уход за пациентом и значительно улучшить клинические конечные точки.

Физиология, гемостаз — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

Определение. Гемостаз — это механизм, который приводит к прекращению кровотечения из кровеносного сосуда. Это процесс, который включает несколько взаимосвязанных этапов. Этот каскад завершается образованием «пробки», закрывающей поврежденный участок кровеносного сосуда, контролирующего кровотечение. Это начинается с травмы оболочки кровеносного сосуда.

Этапы. Механизм гемостаза можно разделить на четыре этапа. 1) Сужение кровеносного сосуда. 2) Формирование временной «тромбоцитарной пробки». 3) Активация каскада коагуляции. 4) Формирование «фибриновой пробки» или конечного сгустка.

Цель. Гемостаз способствует серии ферментативных активаций, которые приводят к образованию сгустка с тромбоцитами и фибриновым полимером. [1] Этот сгусток герметизирует поврежденную область, контролирует и предотвращает дальнейшее кровотечение во время процесса регенерации ткани.Как только травма начинает заживать, пробка медленно ремоделируется и растворяется с восстановлением нормальной ткани на месте повреждения. [1]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Гиперкоагуляция. Гемостатический каскад предназначен для остановки кровотечения и является защитным механизмом. Иногда этот процесс запускается непреднамеренно, когда кровь находится в просвете кровеносного сосуда и без кровотечения. [1] Эта ситуация приводит к патологическому феномену тромбоза, который может иметь катастрофические осложнения, затрудняя кровоток, приводя к ишемии и даже инфаркту тканей, снабжаемых закупоренными кровеносными сосудами.Таким образом, физиологический процесс становится патологическим процессом, ведущим к заболеваемости и / или смертности. Некоторые из примеров включают синдром антифосфолипидных антител, лейденскую мутацию фактора 5, дефицит протеина C, дефицит протеина S, мутацию гена протромбина и т.д.

Гипокоагуляция. Когда есть какой-либо дефект в функциональности любого компонента этого гемостатического каскада, это может привести к неэффективному гемостазу и неспособности контролировать кровотечение; это может привести к серьезной кровопотере, кровотечению, а также к осложнениям, которые, следовательно, могут возникнуть из-за затрудненного кровоснабжения жизненно важных органов.Некоторые из примеров включают болезнь фон Виллебранда, гемофилию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, дефицит факторов свертывания крови, нарушения тромбоцитов, сосудистые нарушения коллагена и т.д.

Ятрогенная коагулопатия. Медицина в настоящее время находится в эре широкого использования антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, тикагрелор и антикоагулянтов, таких как варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, фондапаринукс среди других для различных часто встречающихся клинических состояний, таких как стентирование сердца / чрескожное коронарное вмешательство, фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и многое другое.То, как эти препараты влияют на функциональность различных компонентов каскада свертывания, может помочь пациентам с их клиническими состояниями. Однако это может привести к кровотечению / тромбозу в случаях несоответствующей дозировки, несоблюдения режима лечения, взаимодействия с лекарствами и привести к значительной заболеваемости и смертности.

Клеточный

В процессе коагуляции находятся различные клеточные компоненты. В первую очередь это процессы, связанные с эндотелием, тромбоцитами и гепатоцитами.

Эндотелий . Факторы свертывания крови III и VIII происходят из эндотелиальных клеток, а фактор свертывания IV — из плазмы. [2] [3] Факторы III, IV и VIII подвергаются K-зависимому гамма-карбоксилированию своих остатков глутаминовой кислоты, что позволяет связываться с кальцием и другими ионами во время пути коагуляции. [4]

Тромбоциты . Это безъядерные дискообразные клетки, созданные из мегакариоцитов, возникающих из костного мозга. Их размер составляет от 2 до 3 микрон.Некоторые из их уникальных структурных элементов включают плазматическую мембрану, открытую канальцевую систему, спектрин и актиновый цитоскелет, микротрубочки, митохондрии, лизосомы, гранулы и пероксисомы. [5] Эти клетки высвобождают белки, участвующие в свертывании и агрегации тромбоцитов.

Гепатоциты . Печень производит большинство белков, которые действуют как факторы свертывания крови и как антикоагулянты.

Развитие

Эмбриология. Развитие свертывающей системы начинается у плода.Различные факторы свертывания и белки свертывания крови первоначально экспрессируются в эндотелиальных клетках на ранних сроках беременности. Обычно они не обнаруживаются в плазме до окончания первого триместра. Существует временный разрыв в развитии и созревании гемостатических белков с начала второго триместра до срока из-за некоторых неясных механизмов. Из-за схожей структуры и функциональности гемостатических коагуляционных белков у плода и сходства экспрессии тромбоцитов, какие-либо тромботические / геморрагические осложнения у здорового плода возникают редко, если нет какой-либо формы маточно-плацентарной недостаточности из-за любые факторы матери или плода.[6]

Участвующие системы органов

Физиология гемостаза включает:

• Сосудистую сеть

• Печень

• Костный мозг

Все эти системы помогают в выработке факторов свертывания крови, витамины и клетки для надлежащего функционирования гемостаза.

Функция

Гемодинамическая стабильность. В нормальных условиях существует прекрасный баланс между прокоагулянтным и антикоагулянтным путями.Этот механизм обеспечивает контроль кровотечения по мере необходимости и прекращение активации прокоагулянтного пути за пределами места повреждения / или без кровотечения. Когда это равновесие нарушается при любых условиях, это может привести к тромботическим осложнениям / кровотечениям. [4] Гемостатическая система также помогает заживлению ран.

Сердечно-сосудистая система. PGA1 и PGA2 вызывают расширение периферических артериол. Простациклин вызывает расширение сосудов, а тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов.Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов, тогда как тромбоксан А2 и эндопероксиды способствуют агрегации тромбоцитов и вызывают сужение сосудов. Баланс между простациклином и тромбоксаном А2 определяет степень образования тромбоцитарной пробки. Таким образом, простагландины сильно влияют на временный гемостаз.

Механизм

Сужение сосудов. Примерно через 30 минут после повреждения / травмы кровеносных сосудов возникает спазм сосудов, который приводит к сужению сосудов.В месте нарушения эндотелиальной выстилки внеклеточный матрикс (ЕСМ) / коллаген подвергается воздействию компонентов крови [7].

Адгезия тромбоцитов. Этот ЕСМ высвобождает цитокины и маркеры воспаления, которые приводят к адгезии тромбоцитов и их агрегации на этом участке, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки и закрытию дефекта. Адгезия тромбоцитов — это сложный процесс, опосредованный взаимодействиями между различными рецепторами и белками, включая рецепторы тирозинкиназы, гликопротеиновые рецепторы, другие рецепторы G-белков, а также фактор фон Виллебранда (vWF).Фактор фон Виллебранда функционирует через связывание с Gp 1b-9 внутри тромбоцитов. [7]

Активация тромбоцитов. Приросшие тромбоциты претерпевают очень специфические изменения. Они высвобождают свои цитоплазматические гранулы, которые включают АДФ, тромбоксан А2, серотонин и множество других факторов активации. Они также претерпевают преобразование своей формы в форму псевдопода, что, в свою очередь, приводит к реакциям высвобождения различных хемокинов. Рецепторы P2Y1 помогают в конформационных изменениях тромбоцитов.[7]

Агрегация тромбоцитов. С помощью механизмов, упомянутых выше, различные тромбоциты активируются, прикрепляются друг к другу и к поврежденной эндотелиальной поверхности, что приводит к образованию первичной тромбоцитарной пробки.

Внешний путь. Тканевый фактор связывается с фактором VII и активирует его. Активированный фактор VII (фактор VIIa) дополнительно активирует фактор X и фактор IX посредством протеолиза. Активированный фактор IX (фактор IXa) связывается со своим кофактором — активированным фактором VIII (фактор VIIIa), что приводит к активации фактора X (фактора Xa).Фактор Ха связывается с активированным фактором V (фактором Va) и кальцием и образует комплекс протромбиназы, который расщепляет протромбин на тромбин. [4]

Внутренний путь. При производстве тромбина происходит преобразование фактора XI в активированный фактор XI (фактор XIa). Фактор XIa с активированным фактором VII и тканевым фактором превращает фактор IX в активированный фактор IX (фактор IXa). Активированный фактор IX объединяется с активированным фактором VIII (фактор VIIIa) и активирует фактор X.Активированный фактор X (фактор Xa) связывается с активированным фактором V (фактор Va) и превращает протромбин в тромбин. Тромбин действует как кофактор и катализатор и увеличивает биоактивность многих из вышеупомянутых протеолитических путей. [4]

Формирование фибринового сгустка. Заключительные этапы каскада коагуляции включают превращение фибриногена в мономеры фибрина, которые полимеризуются и образуют фибриновую полимерную сетку, что приводит к образованию поперечно-сшитого фибринового сгустка. Эта реакция катализируется активированным фактором XIII (фактор XIIIa), который стимулирует лизин и боковые цепи глутаминовой кислоты, вызывая сшивание молекул фибрина и образование стабилизированного сгустка.

Расслоение сгустка (третичный гемостаз). Активированные тромбоциты сокращают свои внутренние актиновые и миозиновые фибриллы в цитоскелете, что приводит к уменьшению объема сгустка. Затем плазминоген активируется до плазмина, который способствует лизису фибринового сгустка; это восстанавливает кровоток в поврежденных / закупоренных кровеносных сосудах. [4]

Сопутствующие испытания

Показания. Оценка функции тромбоцитов, а также их дисфункции стала жизненно важной в нынешнюю эпоху во многих клинических сценариях; несколько примеров:

Специфично для тромбоцитов. Были разработаны различные тесты для тестирования тромбоцитов; в их число входят [8] [9]:

Coagulation Cascade Specific. Были разработаны различные тесты, которые оценивают конкретные события в каскаде коагуляции.

• Они помогают в определении того, где существует дефицит внутренних, внешних или конечных общих путей, а также в выявлении качественных или количественных дефектов конкретных факторов свертывания крови.

• Протромбиновое время, разработанное в 1935 году, оценивает внешнюю и общую каскадную функцию коагуляции.

• Исследования смешивания, анализы активности факторов и анализы ингибиторов факторов — это специальные тесты для дальнейшей оценки присутствия ингибиторов или антител, а также дефицита факторов.

Патофизиология

Общие принципы. Триада Вирхова — гиперкоагуляция, сосудистый застой и сосудистая травма, описанная в 1856 году, остается верным предиктором тромбоза.

Этиологии. Физиология свертывания крови изменяется под действием различных факторов, в том числе:

Клинические проявления .С изменением физиологии гемостаза, различные клинические исходы, включая:

Коагулопатии. Некоторые нарушения свертывания крови включают:

Факторы риска. Некоторые приобретенные факторы, влияющие на коагуляцию, включают [10]:

Клиническая значимость

Как обсуждалось выше, существуют различные состояния гиперкоагуляции и гиперкоагуляции, возникающие в результате дефектов путей коагуляции. Полный объем выходит за рамки данной темы.Вот несколько примеров:

• Сердечно-сосудистые. Увеличилась частота кровотечений при приеме антиагрегантов и антикоагулянтов при недавнем инфаркте миокарда, инсульте, стентировании сердца, стентировании периферических сосудов, фибрилляции предсердий, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, а также многих других состояниях; это привело к разработке и использованию реверсивных агентов.

• Иммунологический. Восполнение дефицита факторов свертывания, удаление антител против факторов свертывания, использование лекарств для улучшения или улучшения функциональности каскада свертывания — эти новые разработки привели к значительным достижениям в области медицины и предоставили варианты лечения для различных сложных задач. клинические сценарии.Переливание продуктов крови, таких как эритроциты, тромбоциты и факторы свертывания крови, способствует дальнейшему лечению. Концентрат протромбинового комплекса и другие препараты доступны для замены дефицитных факторов свертывания крови.

• Фармакологический. Разумное использование антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор, а также антикоагулянтов, таких как нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, аргатробан витамина К, переливание продуктов крови и специальные методы, такие как гемодиализ, плазмаферез и другие, рекомендуются по показаниям для лечения различных нарушений гемостаза и могут улучшить уход за пациентом и значительно улучшить клинические конечные точки.

Механизм действия тромбоцитов и важнейших путей свертывания крови при гемостазе

Реферат

Кровь считается драгоценностью, потому что это основная необходимость для здоровья; Нашему организму необходимо постоянное снабжение кислородом, поступающим через кровь, чтобы достичь миллиардов тканей и клеток. Гематопоэз — это процесс, при котором образуются клетки крови всех линий. Однако тромбоциты — это наименьший компонент крови, производимый очень крупными клетками костного мозга, называемыми мегакариоцитами, и они играют фундаментальную роль в тромбозе и гемостазе.Тромбоциты вносят свой вклад в свою гемостатическую способность посредством адгезии, активации и агрегации, которые запускаются при повреждении ткани, и эти действия стимулируют факторы свертывания крови и другие медиаторы для достижения гемостаза. Кроме того, эти скоординированные серии событий являются жизненно важными биологическими процессами для фаз заживления ран. Цель этого обзора — обобщить и выделить важные пути достижения гемостаза, которыми управляют тромбоциты. Кроме того, в этом обзоре также описывается механизм действия тромбоцитов, включая адгезию, активацию, агрегацию и коагуляцию, а также факторы, способствующие гемостазу и заживлению ран.

Ключевые слова: Тромбоциты, гемостаз, пути коагуляции, факторы свертывания, заживление ран

Введение

Когда количество тромбоцитов уменьшается или они перестают функционировать, риск кровотечения очень высок. Тромбоциты, которые циркулируют в крови, являются важными медиаторами, запускающими механический путь каскада коагуляции при обнаружении любого повреждения кровеносных сосудов. Тромбоциты стимулируют первичный гемостаз посредством трех основных процессов: активации, адгезии и агрегации.Когда целостность сосудистого эндотелия нарушена, различные макромолекулярные элементы сосудистого субэндотелия становятся доступными для тромбоцитов (Таблица 1) ^{1 — 2} .

Гемостаз

Гемостаз — это процесс предотвращения кровотечения путем остановки и удержания крови в стенках поврежденных сосудов. Гемостаз — это сложный процесс, который зависит от сложного взаимодействия тромбоцитов, каскадов свертывания плазмы, фибринолитических белков, сосудов крови и медиаторов цитокинов.При повреждении ткани гемостатический механизм задействует множество сосудистых и внесосудистых рецепторов в соответствии с компонентами крови, чтобы изолировать повреждения сосудистой сети и закрыть ее от окружающих тканей. Нормальные гемостатические реакции можно разделить на шесть различных важных фаз, которые подпадают под три основные категории гемостаза ^{5 — 9} (таблица 2).

Внутренняя структура тромбоцитов ³

Таблица 1

Показывает свойства, структуру, функцию и механизм тромбоцитов ^{3 — 4}

43

Действие	Описания
Тромбоциты	Известны как тромбоциты
Производятся из	Очень крупные клетки костного мозга, называемые мегакариоцитами
Мегакариоциты 3	Мегакариоциты		Развиваются в гигантские 6 клеток в тромбоциты
Циркуляция	Только 7-10 дней
Структура	2.5 мкМ в среднем нормального диаметра, двояковыпуклая дискоидная форма, липкая по природе
Количество	Обычно (1,4 x 10 5 ) до (4,4 x 10 5 ) / мкл
Риск кровотечения в зависимости от количество тромбоцитов	≥50,000 / мкл
	20,000 — 50,000 / мкл
	<20,000 / мкл
	<5000 / мкл
Детальная структура: Открытый канальцевый Плотные гранулы Гранулы гликогена Альфа-гранулы Цитоскелет Микротубулярная система Плотная трубчатая система Митохондрии Покрытие	Образовано инвагинациями тромбоцитов.Обеспечьте пространство для поступления продуктов тромбоцитов. Действовать как пул хранения. Состоит из неметаболического аденозинтрифосфата (АТФ) и аденозиндифосфата (АДФ), серотонина и кальция. При активации тромбоциты высвобождают свои гранулы для взаимодействия с другими клетками тромбоцитов. Обеспечивает источник энергии для взаимодействия тромбоцитов. Действовать как метаболический или цитоплазматический пул. В основном они содержат фибриноген (Fib), тромбосподин, фактор V, фактор Виллебранда von (vWF), бета-тромбоглобулин (β-TG) и фактор IV.После активации тромбоциты высвобождают свои гранулы для взаимодействия с другими тромбоцитами. Актиновый и миозиновый цитоскелет организует сеть, поддерживающую дискоидную форму тромбоцитов. После активации мембранные рецепторы связываются через эту сеть, позволяя тромбоцитам изменять форму в формы псевдоподий, и в конечном итоге высвобождает содержимое своих гранул. Помогает цитоскелету актиновой мембраны поддерживать дискоидную форму тромбоцитов. Реорганизует изменения формы тромбоцитов, сокращается внутри, и содержимое гранул высвобождается при активации тромбоцитов. Внутренняя гладкая мембрана эндоплазматического ретикулума, которая помогает накапливать кальций для активации тромбоцитов и способствует синтезу простагландина и тромбоксана . Служат источником энергии, поскольку тромбоциты в состоянии покоя генерируют свою энергию посредством окислительного фосфорилирования. Содержит типичные двухслойные фосфолипидные мембраны и гликопротеины (Gp), а также мембранные фосфолипиды, которые позволяют взаимодействовать коагуляционным белкам .
Основная функция	Для остановки кровотечения после сосудистого повреждения
Другие функции	Борьба с микробными инфекциями, запуск воспаления, способствующий ангиогенезу опухоли и метастазированию, выделение медиаторов воспаления и помощь в лечении ран
В нормальных условиях тромбоциты не прилипают к стенке сосуда.Однако при повреждении ткани тромбоциты прикрепляются к внеклеточному матриксу (ЕСМ), обмениваясь сигналами со многими рецепторами и медиаторами, чтобы координировать скатывание тромбоцитов для прикрепления к участкам повреждения сосудов. Прочная адгезия тромбоцитов стимулирует механизм передачи сигналов через тирозинкиназы и рецепторы, связанные с G-белком, которые поддерживают активацию тромбоцитов, что приводит к высвобождению гранул и увеличению количества тромбоцитов на . Прилипание и активация тромбоцитов инициируют агрегацию тромбоцитов с образованием прокоагулянтной поверхности , участвующей в формировании богатой фибрином гемостатической пробки в поврежденной области.Активированные тромбоциты стимулируют эндотелиальные клетки к синтезу и секреции молекул, которые контролируют и ограничивают образование тромба.
Окрашенный мазок	Появляется как темно-пурпурное пятно на окрашенном по Геймсе мазке периферической крови. Используется для изучения размера, формы, качественного номера и комкования. После прикрепления биоматериала тромбоциты могут быть зафиксированы в 2,5% глутаровом альдегиде для просмотра под растровым электронным микроскопом (SEM)
Изменения формы

[ (B) Тромбоциты в режиме покоя (C) Активированные тромбоциты принимают форму псевдоподий (D) Агрегированные тромбоциты (E) Распространение тромбоцитов]

Таблица 2

Представляет механический путь трех различных типов гемостаза

Тип гемостаза	Механизм
Первичный гемостаз	Сокращение / вазоконстрикция кровеносных сосудов Формирование тромбоцитарной пробки при адгезии и агрегации тромбоцитов
Вторичный гемостаз	Активация 8585 каскада свертывания крови Терминальная стабилизация 908 Отложение и 908 Терминальная стабилизация 908	Растворение фибринового сгустка Зависит от активации плазминогена

Сужение сосудов

Фаза сужения сосудов.Первичный гемостаз характеризуется сужением сосудов, которое является начальной фазой остановки кровотока ¹⁰ .

Спазм сосудов возникает всякий раз, когда есть травма или повреждение кровеносных сосудов. Это вызовет сужение сосудов, что в конечном итоге может остановить кровоток. На эту реакцию можно отреагировать в течение 30 минут, и она локализуется в травмированной области. На этом этапе открытые коллагеновые волокна высвобождают АТФ и другие медиаторы воспаления для рекрутирования макрофагов.Кроме того, ECM становится сильно тромбогенным, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов ^{10 — 12} .

Формирование тромбоцитарной пробки

Формирование тромбоцитарной пробки. Повреждения эндотелиальных клеток сильно подвержены воздействию тромбогенного субэндотелиального ECM, чтобы облегчить адгезию и активацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов вызывает изменение формы тромбоцитов, высвобождая секреторные гранулы. Высвободившиеся секреторные гранулы будут привлекать дополнительные тромбоциты для образования тромбоцитарной пробки, которая называется первичным гемостазом ¹⁰ .

После сужения сосудов обнаженный коллаген с поврежденной поверхности будет стимулировать прилипание, активацию и агрегацию тромбоцитов с образованием тромбоцитарной пробки, закрывающей поврежденную область.

Адгезия тромбоцитов

Механизм адгезии тромбоцитов обычно поддерживается конкретными взаимодействиями между мембранными рецепторами и абсорбированными белками плазмы. Рецепторы мембраны тромбоцитов обогащены рецепторами Gp, встроенными в фосфолипидный бислой, включая рецепторы тирозинкиназы, интегрины, рецепторы, богатые лейцином; Трансмембранные рецепторы, сопряженные с G-белком, селектины и рецепторы иммуноглобулиновых доменов.Это важные белки, участвующие в облегчении гемостатической функции, опосредуя взаимодействия внутри клеток-тромбоцитов и субстратов тромбоцитов ^{13 — 15} . Первым событием, которое происходит при гемостазе, является скручивание и прикрепление тромбоцитов к обнаженному субэндотелию. Адгезия тромбоцитов опосредуется фактором фон Виллебранда (vWF), который связывается с Gp Ib-IX в мембране тромбоцитов. vWF представляет собой Gp крови, который служит адгезивным белком, который может связываться с другими белками, особенно с фактором VIII в местах ран ^{10 , 16 — 17 , 19} .

Активация тромбоцитов

Процесс активации тромбоцитов. На схематической диаграмме изображены внутренние органеллы с заметным важным хранилищем, которое участвует в активации тромбоцитов и способствует агрегации тромбоцитов ²⁰ .

Тромбоциты могут активировать различные раздражители. Клетки тромбоцитов также могут активироваться при стимуляции поверхности биоматериала. Прилипшие тромбоциты подвергаются дегрануляции и высвобождают цитоплазматические гранулы, содержащие серотонин, факторы активации тромбоцитов и АДФ.АДФ является важным физиологическим агонистом, хранящимся в плотных телах тромбоцитов, которые играют важную роль в нормальном гемостазе и тромбозе. Тромбоциты активируются для изменения формы в псевдоподальную форму при адгезии к поврежденной области, которая активирует рецепторы коллагена на их поверхностной мембране, названные GpIIbIIIa, для проведения реакций высвобождения. Комплекс GpIIbIIIa, организованный посредством кальций-зависимой ассоциации GpIIb и GpIIIa, который является необходимым этапом агрегации тромбоцитов и адгезии к эндотелию ^{21 — 23} .В то же время тромбоциты имеют тенденцию синтезировать и выделять тромбоксан A2 (TXA2), способствуя сужению сосудов и агрегации тромбоцитов. Кроме того, интегрины GpIIbIIIa и Р-селектин перемещаются от мембраны α-гранул к мембране тромбоцитов, чтобы поддерживать агрегацию тромбоцитов. Кроме того, это рецепторы, которые могут действовать как каталитическая поверхность и способствовать процессу гемостаза ^{21 — 24} .

Агрегация тромбоцитов

Фаза агрегации тромбоцитов.Тканевый фактор (ТФ), также известный как фактор III и тромбопластин, представляет собой мембраносвязанный прокоагулянт. ТФ действует с фактором VII в качестве основного инициатора каскада свертывания крови in vivo с образованием тромбина. Тромбин связывается с циркулирующими Fib и превращается в нерастворимый фибрин, образуя фибриновую сеть. Эта фибриновая сеть укрепляет исходную пробку тромбоцитов ¹⁰ .

Агрегация тромбоцитов начинается после активации тромбоцитов, запуская рецептор GpIIbIIIa (50–100 / тромбоциты), который присоединяется к vWF или Fib.Каждый активированный тромбоцит расширяет ложные ножки, слипаясь и агрегируясь. Эти активации дополнительно усиливаются за счет образования тромбина через механизм гемостаза. Агрегация тромбоцитов способствует образованию первичной тромбоцитарной пробки. Рецептор АДФ взаимосвязан с семейством рецепторов АДФ (P2Y1 и P2Y12), которые могут быть обнаружены на тромбоцитах как способствующие агрегации. Рецепторы P2Y1 помогают стимулировать начальные изменения формы тромбоцитов и агрегацию тромбоцитов. В то же время P2Y12 является важным медиатором свертывания крови.Он значительно увеличивается, реагируя на ADP для завершения процесса агрегации. В конце концов, сформированная пробка тромбоцитов должна быть стабилизирована за счет образования фибрина ^{10 , 25 — 28} .

Механизм коагуляции

Механизм коагуляции; Тромбин играет жизненно важную роль в образовании поперечно-сшитого фибрина, расщепляя Fib на фибрин и активируя несколько других факторов свертывания. Тромбин также модулирует другие важные клеточные активности через рецепторы, активируемые протеазой.Одновременно он будет напрямую увеличивать агрегацию тромбоцитов и продукцию TXA2 для экспрессии молекул адгезии ²⁹ .

Примерно пятьдесят важных веществ влияют на механизмы свертывания крови. Каскад свертывания крови вторичного гемостаза в основном состоит из двух основных путей: (i) внутреннего (путь контактной активации) (ii) внешнего (путь TF). Процесс свертывания крови можно разделить на три важных устойчивых этапа, а именно: (i) участие сложного каскада, запускающего химические реакции, которые опосредуются факторами свертывания крови, которые реагируют на формирование нитей фибрина для консолидации тромбоцитарных пробок; (ii) превращение протромбина (PT) в тромбин, которое катализируется активатором PT; и (iii) превращение Fib в фибрин, который в конечном итоге окутывает плазму, тромбоциты и клетки крови с образованием более прочного сгустка (фигура 6; таблица 3) ^{29 — 31} .

Внешний путь

Новая модель каскада свертывания крови была хорошо разработана Джерри Б. Лефковицем. Тромбин изображался как центр вселенной свертывания крови. Все факторы свертывания, участвующие в процессе гемостаза, участвуют в регуляции и контроле образования тромбина, который затем образует сгустки в местах повреждения сосудов. Тромбин — это протеолитический фермент, полученный из PT, который помогает в процессе образования тромбов, катализируя превращение Fib в фибрин.Модифицированный каскад внутренней коагуляции, показанный на рисунке 6, отличается от старого и не имеет значения фактора XII и прекалликрена. По-видимому, эти белки не считаются играющими решающую роль в процессе свертывания крови in vivo. Есть два основных процесса, которые могут запустить механизм свертывания крови. Это внешние и внутренние пути.

Во-первых, TF связывается с фактором VII или активированным FVIII (FVIIIa) в комплексе с соотношением 1: 1. Ограниченный процесс протеолиза распространяется на комплекс TF / FVIIIa, который активирует фактор X или фактор IX, дополнительно активируя фактор X / FIX и активируя сериновые протеазы путем отщепления активационного пептида.Протеолиз — это процесс гидролиза, который включает расщепление белков на более мелкие полипептиды. После запуска внешнего пути активация фактора X / IX в комплексе TF / FVIIa мгновенно ингибируется ингибитором пути TF (TFPI), который генерируется эндотелиальными клетками. Свежеактивированный фактор IXa впоследствии прикрепляется к своему кофактору, фактору VIIIa, на поверхности фосфолипида, чтобы стимулировать комплекс теназы, что приводит к активации фактора X в фактор Xa.

Наконец, общий путь активации тромбина инициируется через активацию фактора Ха. Активированный фактор Ха сливается с кофактором, активированным фактором V (FVa) и кальцием на поверхности фосфолипидов с образованием протромбиназного комплекса. Этот комплекс в конечном итоге помогает преобразовать PT в тромбин, отщепляя PT, который является активационным пептидом. Активация тромбина будет в очень незначительной степени генерироваться внешним путем, который является адекватным и важным для инициирования каскада свертывания, который впоследствии запускает и увеличивает образование тромбина по внутреннему пути ^{29 — 30 , 32} .

Внутренний путь

Активация фактора XI до фактора XIa и большего количества тромбина, образующегося с помощью фактора IXa и фактора VIIIa, приводит к активации фактора X, который участвует во внутреннем пути. Известно, что факторы V и VIII, которые частично протеолизируются или активируются, участвуют в процессе гемостаза и способствуют ему. Впоследствии активация факторов V и VIII тромбином запускает более механическое действие пути коагуляции за счет повышения биоактивности комплексов теназы и протромбиназы.

Как описано в таблице 3, фактор I (Fib) играет решающую роль в формировании фибринового сгустка, закрывающего поврежденную область фибриновыми сетками. Fib обычно состоит из 3 глобулярных доменов, которые представляют собой центральный домен E, присоединенный или фланкированный двумя идентичными доменами D. На этой стадии тромбин прикрепляется к фибринопептидам A и B, которые происходят из цепей Aα и Bβ, с образованием мономера фибрина. Эти мономеры собираются в протофибриллы наполовину распределенным образом, который стабилизируется нековалентными взаимодействиями между молекулами фибрина.В конце концов, протофибриллы наклонно организованы в плотные фибриновые сети, чтобы сформировать временный фибриновый сгусток, который не сшивается ковалентно.

Тем не менее, для образования стабильного сгустка крови тромбин должен активировать фактор XIII, чтобы трансглутаминаза активировала фактор XIIIa. Фактор XIIIa будет стимулировать боковые цепи глутаминовой кислоты и лизина, создавая стабильный сгусток. Фактор XIIIa является фактором стабилизации фибрина системы свертывания крови, который перекрестно связывается с фибрином.Кроме того, фактор XIIIa также играет важную роль в восстановлении тканей и процессе ангиогенеза (Рисунок 6) ^{29 — 30 , 32 , 35} .

Третичный гемостаз

После того, как фибриновый сгусток сформирован, активированные тромбоциты будут хорошо организованы и займут позицию для сокращения своего внутриклеточного актина или миозинового цитоскелета. Внутриклеточная актиновая сеть будет напрямую соединяться с интегрином GpIIbIIIa и рецептором Fib изнутри.Впоследствии внешний компонент GpIIbIIIa будет прикрепляться к фибриновой сети сгустка крови, заставляя сгусток уплотняться и медленно уменьшая объем сгустка, что называется ретракцией сгустка. Активатор плазминогена представляет собой сериновую протеазу, которая превращает плазминоген в плазмин, чтобы способствовать фибринолизу путем разрезания и разрушения фибриновых сетей. Плазмин отрезает фибриновые сетки, образованные вокруг раны, в результате чего образуются другие циркулирующие фрагменты, которые выводятся другими протеазами или почками и печенью.Механизм рассасывания сгустка помогает очистить поврежденные и закупоренные сосуды, регенерируя кровоток, который направлен в нормальный путь кровотока. GpIIbIIIa нарушает способность связывания фибрина с тромбоцитами и завершает процесс расслоения сгустка ^{29 — 30 , 36 — 37} .

Заживление ран

Фаза заживления ран. На этом рисунке показана одна из важных модифицированных парадигм фазы заживления ран, которая включает два важных медиатора (TGF-β1 и PDGF-AB) при формировании тромбоцитарной пробки, закрывающей рану с помощью фибринового сгустка.Эти сигнальные молекулы высвобождаются, чтобы инициировать пролиферативную фазу процесса заживления ран ^{39 — 40} .

Заживление ран — это врожденная восстанавливающая реакция при повреждениях тканей, а взаимодействие событий клеточного механического пути приводит к обновлению поверхности, восстановлению и обновлению клеток на области поврежденной поверхности. Процесс заживления можно объяснить тремя различными фазами, за которыми следует гемостаз, включая воспаление, пролиферацию и созревание ⁴⁰ .В то время как тромбоциты играют решающую роль в образовании сгустков как часть процесса гемостаза, воспалительные клетки помогают в фазе воспаления, за которой следует фаза пролиферации, состоящая из эпителизации, фиброплазии и ангиогенеза. Кроме того, заживление ран также регулируется цитокинами и факторами роста. Коллаген имеет тенденцию образовывать плотные поперечные связи с другим коллагеном

Таблица 3

иллюстрирует взаимодействие и подробное объяснение факторов свертывания, которые помогают в каскаде свертывания крови

MW =
37 кДа Печень = 50 кДа; Витамин K-
зависимая сериновая протеаза

Фактор	Имя	Источник	Путь	Описание	Функция
I	Fib	Печень	Общий	Гликопротеин плазмы; Молекулярный вес (MW) = 340 килодальтон (кДа)	Адгезивный белок, который способствует образованию сгустка фибрина .
II	Протромбин	Печень	Обычный	Витамин К-зависимый серин протеаза; MW = 72 кДа	Присутствие в активированной форме и основной фермент свертывания
III	Тканевый фактор	Секретируется поврежденными клетками и тромбоцитами	Внешним и внутренним	внутренним	Липопротеиновый инициатор внешнего пути
IV	Ионы кальция	Кости и кишечник	Весь процесс	Требуется для факторов свертывания крови 9, чтобы связывать )	Катион металла, который важен в механизмах коагуляции
V	Проакцерерин / лабильный фактор	Печень и тромбоцитов	Внутренняя и внешняя активация	MW = 330 кДа	MW = 330 кДа от протромбина к тромбину (комплекс протромбиназы)
VII	Проконвертин (стабильный фактор )	Печень	Внешний	MW = 50 кДа; Витамин К- -зависимая сериновая протеаза	С тканевым фактором инициирует внешний путь (фактор IX и X)
VIII	Антигемофильный фактор A (кофактор)	Тромбоциты и эндотелий		MW. 330 кДа	Кофактор для внутренней активации фактора X (который он образует комплекс tenase )
IX	Рождественский фактор / Антигемофильный фактор B (компонент плазменного тромбопластина )	Miver	Внутренний	Активированная форма представляет собой фермент для внутренней активации фактора X (образует комплекс теназы с фактором VIII)
X	Фактор Стюарта-Проуэра (фермент)	Внутренний и печень	внешняя	МВт = 58.9 кДа; Витамин K- зависимая сериновая протеаза	Активированная форма представляет собой фермент для окончательной активации протромбина общего пути (образует комплекс протромбиназы с фактором V)
XI	Тромбопластин плазмы 903 Собственная	МВт = 160 кДа; сериновая протеаза	Активирует внутренний активатор фактора IX
XII	Фактор Хагемана	Печень	Внутренний; (активирует плазмин )	MW = 80 кДа; сериновая протеаза	Инициирует активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) на основе внутреннего пути ; Активирует фактор XI, VII и прекалликреин
XIII	Фактор стабилизации фибрина	Печень	Тормозит фибринолиз	MW = 320 кДа; Сшивает фибрин	Трансамидаза, которая сшивает фибрин , сгусток

и молекулы белка в фазе созревания, а также завершает механизм заживления ран ^{40 — 41} .

Цитокин — это белковый медиатор, который выделяется из различных клеток. Они могут прикрепляться к рецепторам клеточной поверхности, чтобы запускать клеточные реакции и играть важную роль в фазе заживления ран. Существует множество цитокинов, ответственных за заживление ран, но трансформирующий фактор роста-бета 1 (TGF-β1) и тромбоцитарный фактор роста AB (PDGF-AB) являются основными цитокинами, действующими на пролиферацию и созревание клеток. TGF-β1 помогает стимулировать пролиферацию фибробластов и выработку протеогликанов, коллагена и фибрина.Также отмечено, что TGF-β1 способствует уменьшению образования рубцов и предотвращает ингибирование заживления глюкокортикоидами. Вдобавок к этому, TGF-β1 поддерживает экспрессию специфических цитокинов в Т-клетках, чтобы способствовать пролиферации клеток, особенно в то время, когда клетки все еще проходят незрелую фазу ^{42 — 44} .

Между тем, PDGF-AB играет особую роль в формировании кровеносных сосудов, что рассматривается как процесс ангиогенеза. Процесс ангиогенеза включает рост кровеносных сосудов из существующей ткани кровеносных сосудов.Затем следует фаза распространения. Последующая фаза созревания заменяет и модифицирует структуру коллагена типа 3 в тип 1. Эта фаза созревания может длиться год или более года, в зависимости от тяжести типа раны (Рисунок 7) ^{40 , 43 — 45 , 47} .

18.5 Гемостаз — анатомия и физиология

Цели обучения

К концу этого раздела вы сможете:

Опишите процесс гемостаза

• Опишите три механизма, участвующих в гемостазе
• Объясните, как внешний и внутренний пути коагуляции приводят к общему пути, и факторы свертывания, участвующие в каждом из них.
• Обсудить нарушения, влияющие на гемостаз

Тромбоциты играют ключевую роль в гемостазе , процессе, с помощью которого организм закрывает разорванный кровеносный сосуд и предотвращает дальнейшую потерю крови.Хотя разрыв более крупных сосудов обычно требует медицинского вмешательства, гемостаз достаточно эффективен при лечении небольших простых ран. Процесс состоит из трех этапов: спазма сосудов, образования тромбоцитарной пробки и коагуляции (свертывания крови). Невыполнение любого из этих шагов приведет к кровотечению — сильному кровотечению.

При разрыве или проколе сосуда или при повреждении стенки сосуда возникает спазм сосудов. При спазме сосудов гладкие мышцы стенок сосуда резко сокращаются.Эта гладкая мышца имеет оба круговых слоя; более крупные сосуды также имеют продольные слои. Круглые слои имеют тенденцию сужать кровоток, в то время как продольные слои, если они есть, втягивают сосуд обратно в окружающую ткань, часто затрудняя хирургу обнаружение, зажим и перевязку разорванного сосуда. Считается, что спазм сосудов вызывается несколькими химическими веществами, называемыми эндотелинами, которые высвобождаются клетками выстилки сосудов и болевыми рецепторами в ответ на повреждение сосудов.Это явление обычно длится до 30 минут, но может длиться часами.

На втором этапе тромбоциты, которые обычно свободно плавают в плазме, сталкиваются с областью разрыва сосуда с обнаженной подлежащей соединительной тканью и коллагеновыми волокнами. Тромбоциты начинают слипаться, становятся шипами и липкими и связываются с обнаженным коллагеном и эндотелиальной оболочкой. Этому процессу способствует гликопротеин в плазме крови, называемый фактором фон Виллебранда, который помогает стабилизировать растущую пробку тромбоцитов .По мере того, как тромбоциты собираются, они одновременно выделяют химические вещества из своих гранул в плазму, которые дополнительно способствуют гемостазу. Среди веществ, выделяемых тромбоцитами:

• аденозиндифосфат (АДФ), который помогает дополнительным тромбоцитам прилипать к месту повреждения, укрепляя и расширяя пробку тромбоцитов.
• серотонин, поддерживающий сужение сосудов
• простагландины и фосфолипиды, которые также поддерживают сужение сосудов и помогают активировать дополнительные химические вещества свертывания крови, как обсуждается в следующем

Пробка с тромбоцитами может временно закрыть небольшое отверстие в кровеносном сосуде.Формирование пробок, по сути, отнимает у тела время, пока проводятся более сложные и долговечные ремонтные работы.

Более сложные и долговечные ремонтные работы, не связанные с образованием пробки, в совокупности называются коагуляцией , образованием сгустка крови. Этот процесс иногда называют каскадом, потому что одно событие вызывает следующее, как в многоуровневом водопаде. В результате образуется гелеобразный, но прочный сгусток, состоящий из сетки фибрина — нерастворимого нитевидного белка, полученного из фибриногена, белка плазмы, введенного ранее, — в котором удерживаются тромбоциты и клетки крови.На рисунке 18.5.1 представлены три этапа гемостаза после травмы.

Рисунок 18.5.1 — Гемостаз: (a) Повреждение кровеносного сосуда запускает процесс гемостаза. Свертывание крови состоит из трех этапов. Во-первых, спазм сосудов ограничивает кровоток. Затем образуется тромбоцитарная пробка, временно закрывающая небольшие отверстия в сосуде. Затем коагуляция позволяет восстановить стенку сосуда после прекращения утечки крови. (b) Синтез фибрина в сгустках крови включает либо внутренний путь, либо внешний путь, оба из которых ведут к общему пути.(Источник: Кевин Маккензи)

Факторы свертывания, участвующие в коагуляции

В каскаде коагуляции химические вещества, называемые факторами свертывания (или факторами свертывания), вызывают реакции, которые активируют еще больше факторов свертывания. Процесс сложный, но он начинается двумя основными путями:

• Внешний путь, который обычно запускается травмой.
• Внутренний путь, который начинается в кровотоке и запускается внутренним повреждением стенки сосуда.

Оба они объединяются в третий путь, называемый общим путем (см. Рис. 18.5.1 b ). Все три пути зависят от 12 известных факторов свертывания крови, включая Ca ²⁺ и витамин K (Таблица 18.1). Факторы свертывания крови секретируются в основном печенью и тромбоцитами. Печень нуждается в жирорастворимом витамине К для производства многих из них. Витамин К (наряду с биотином и фолиевой кислотой) несколько необычен среди витаминов, поскольку он не только потребляется с пищей, но также синтезируется бактериями, проживающими в толстом кишечнике.Ион кальция, который считается фактором IV, получается из диеты и разрушения костей. Некоторые недавние данные указывают на то, что активация различных факторов свертывания крови происходит на определенных рецепторных участках на поверхности тромбоцитов.

12 факторов свертывания пронумерованы с I по XIII в соответствии с порядком их обнаружения. Фактор VI когда-то считался отдельным фактором свертывания крови, но теперь считается, что он идентичен фактору V. Вместо того, чтобы перенумеровать другие факторы, фактору VI разрешили остаться в качестве заполнителя, а также напоминания о том, что знания меняются с течением времени.

* Требуется витамин К.

Факторы свертывания (таблица 18.1)
Номер фактора	Имя	Тип молекулы	Источник	Путь (и)
I	Фибриноген	Белок плазмы	Печень	Common; превращается в фибрин
II	Протромбин	Белок плазмы	Печень *	Common; превращается в тромбин
III	Тромбопластин ткани или тканевой фактор	Смесь липопротеинов	Поврежденные клетки и тромбоциты	Внешний
IV	Ионы кальция	Ионы неорганические в плазме	Диета, тромбоциты, костный матрикс	Весь процесс
В	Proaccelerin	Белок плазмы	Печень, тромбоциты	Внешнее и внутреннее
VI	Не используется	Не используется	Не используется	Не используется
VII	Проконвертин	Белок плазмы	Печень *	Внешний
VIII	Антигемолитический фактор А	Фактор белка плазмы	Тромбоциты и эндотелиальные клетки	Внутренний; дефицит приводит к гемофилии A
IX	Антигемолитический фактор B (тромбопластиновый компонент плазмы)	Белок плазмы	Печень *	Внутренний; дефицит приводит к гемофилии B
X	Фактор Стюарта – Проуэра (тромбокиназа)	Белок	Печень *	Внешнее и внутреннее
XI	Антигемолитический фактор C (предшествующий тромбопластину плазмы)	Белок плазмы	Печень	Внутренний; дефицит приводит к гемофилии C
XII	Фактор Хагемана	Белок плазмы	Печень	Внутренний; инициирует свертывание крови in vitro также активирует плазмин
XIII	Фактор стабилизации фибрина	Белок плазмы	Печень, тромбоциты	Стабилизирует фибрин; замедляет фибринолиз

Внешний путь

Более быстрый и прямой внешний путь (также известный как путь тканевого фактора ) начинается, когда происходит повреждение окружающих тканей, например, при травматическом повреждении.При контакте с плазмой крови поврежденные внесосудистые клетки, не входящие в кровоток, выделяют фактор III (тромбопластин). Последовательно добавляют Ca ²⁺ , затем фактор VII (проконвертин), который активируется фактором III, образуя ферментный комплекс. Этот ферментный комплекс приводит к активации фактора X (фактор Стюарта-Проуэра), который активирует общий путь, обсуждаемый ниже. События внешнего пути завершаются за секунды.

Внутренний путь

Внутренний путь (также известный как путь контактной активации) длиннее и сложнее.В этом случае задействованные факторы присущи кровотоку (присутствуют в нем). Путь может быть вызван повреждением тканей в результате внутренних факторов, таких как заболевание артерий; однако чаще всего он возникает, когда фактор XII (фактор Хагемана) вступает в контакт с инородными материалами, например, когда образец крови помещается в стеклянную пробирку. Внутри организма фактор XII обычно активируется, когда он сталкивается с отрицательно заряженными молекулами, такими как неорганические полимеры и фосфаты, образующиеся ранее в серии реакций внутреннего пути.Фактор XII запускает серию реакций, которые, в свою очередь, активируют фактор XI (антигемолитический фактор C или предшествующий тромбопластин плазмы), а затем фактор IX (антигемолитический фактор B или тромбоплазмин плазмы). Между тем, химические вещества, выделяемые тромбоцитами, увеличивают скорость этих реакций активации. Наконец, фактор VIII (антигемолитический фактор A) из тромбоцитов и эндотелиальных клеток объединяется с фактором IX (антигемолитический фактор B или плазменный тромбоплазмин) с образованием ферментного комплекса, который активирует фактор X (фактор Стюарта-Проуэра или тромбокиназа), что приводит к общему пути .События внутреннего пути завершаются за несколько минут.

Общий путь

И внутренний, и внешний пути ведут к общему пути , по которому вырабатывается фибрин, закрывающий сосуд. После активации фактора X внутренним или внешним путем фермент протромбиназа превращает фактор II, неактивный фермент протромбин, в активный фермент тромбин . (Обратите внимание, что если бы фермент тромбин обычно не находился в неактивной форме, сгустки образовывались бы самопроизвольно, что не соответствует жизни.) Затем тромбин превращает фактор I, нерастворимый фибриноген, в цепи растворимого фибринового белка. Фактор XIII затем стабилизирует фибриновый сгусток.

На стабилизированный сгусток действуют сократительные белки тромбоцитов. По мере того, как эти белки сокращаются, они тянут за фибриновые нити, сближая края сгустка более плотно, как мы это делаем при затягивании свободных шнурков (см. Рис. 18.5.1 a ). Этот процесс также выжимает из сгустка небольшое количество жидкости, называемой сывороткой , которая представляет собой плазму крови без факторов свертывания.

Чтобы восстановить нормальный кровоток по мере заживления сосуда, со временем необходимо удалить сгусток. Фибринолиз — постепенное разрушение сгустка. Опять же, существует довольно сложная серия реакций, в которых участвует фактор XII и ферменты, катаболизирующие белок. Во время этого процесса неактивный белковый плазминоген превращается в активный плазмин , который постепенно разрушает фибрин сгустка. Кроме того, высвобождается брадикинин, сосудорасширяющее средство, обращающее действие серотонина и простагландинов на тромбоциты.Это позволяет гладкой мускулатуре стенок сосудов расслабиться и помогает восстановить кровообращение.

Антикоагулянт — любое вещество, препятствующее свертыванию. Некоторые антикоагулянты циркулирующей плазмы играют роль в ограничении процесса свертывания в области повреждения и восстановлении нормального состояния крови без образования тромбов. Например, кластер белков, вместе именуемый системой протеина C, инактивирует факторы свертывания крови, участвующие во внутреннем пути.TFPI (ингибитор пути тканевого фактора) ингибирует превращение неактивного фактора VII в активную форму во внешнем пути. Антитромбин инактивирует фактор X и препятствует превращению протромбина (фактор II) в тромбин обычным путем. И, как отмечалось ранее, базофилы выделяют гепарин , антикоагулянт короткого действия, который также противостоит протромбину. Гепарин также находится на поверхности клеток, выстилающих кровеносные сосуды. Фармацевтическая форма гепарина часто назначается терапевтически, например хирургическим пациентам с риском образования тромбов.

Внешний веб-сайт

Просмотрите эти анимации, чтобы изучить внутренние, внешние и общие пути, которые участвуют в процессе коагуляции. Каскад коагуляции восстанавливает гемостаз за счет активации факторов свертывания при наличии травмы. Как эндотелий стенок кровеносных сосудов предотвращает свертывание крови, когда она течет по кровеносным сосудам?

ПРИМЕЧАНИЕ РЕДАКТОРА: ВЫШЕУКАЗАННАЯ ССЫЛКА НА АНИМАЦИЯ ЗАГРУЖАЕТ СКАЧАТЬ АНИМАЦИОННЫЙ ФАЙЛ.Возможно, необходимо найти другой интерактивный способ визуализации этих концепций. ВОЗМОЖНО, ВИДЕО НА YOUTUBE?

Недостаточное или чрезмерное производство тромбоцитов может привести к тяжелому заболеванию или смерти. Как обсуждалось ранее, недостаточное количество тромбоцитов, называемое тромбоцитопенией, обычно приводит к неспособности крови образовывать сгустки. Это может привести к обильному кровотечению даже из незначительных ран.

Еще одна причина неспособности крови к свертыванию — недостаточное производство функциональных количеств одного или нескольких факторов свертывания.Так обстоит дело с генетическим заболеванием гемофилия , которое на самом деле представляет собой группу родственных заболеваний, наиболее распространенным из которых является гемофилия А, на которую приходится примерно 80 процентов случаев. Это нарушение приводит к неспособности синтезировать достаточное количество фактора VIII. Гемофилия B — вторая по распространенности форма, на которую приходится примерно 20 процентов случаев. В этом случае наблюдается дефицит фактора IX. Оба эти дефекта связаны с X-хромосомой и обычно передаются от здоровой матери (носителя) ее потомству мужского пола, поскольку самцы имеют XY.Самкам необходимо унаследовать дефектный ген от каждого родителя, чтобы проявить болезнь, поскольку они XX. У пациентов с гемофилией кровотечение происходит даже из незначительных внутренних и внешних ран, а кровь течет в суставные пространства после упражнений, а также с мочой и калом. Гемофилия С — это редкое заболевание, которое вызывается аутосомной (не половой) хромосомой, что делает фактор XI нефункциональным. Это не истинно рецессивное состояние, поскольку даже люди с единственной копией мутантного гена проявляют тенденцию к кровотечению.Регулярные инфузии факторов свертывания крови, выделенных от здоровых доноров, могут помочь предотвратить кровотечение у больных гемофилией. В какой-то момент генетическая терапия станет жизнеспособным вариантом.

В отличие от нарушений, характеризующихся нарушением коагуляции, это тромбоцитоз, также упомянутый ранее, состояние, характеризующееся чрезмерным количеством тромбоцитов, которое увеличивает риск чрезмерного образования сгустков, состояние, известное как тромбоз . Тромб (множественное число = тромбы) представляет собой скопление тромбоцитов, эритроцитов и даже лейкоцитов, обычно захваченных массой нитей фибрина.В то время как образование сгустка является нормальным после только что описанного механизма гемостаза, тромбы могут образовываться в интактном или лишь слегка поврежденном кровеносном сосуде. В большом сосуде тромб будет прилипать к стенке сосуда и уменьшать кровоток, и его называют настенным тромбом. В небольшом сосуде он может полностью блокировать кровоток и называется окклюзионным тромбом. Тромбы чаще всего вызываются повреждением сосудов эндотелиальной выстилки, которое активирует механизм свертывания крови.Они могут включать венозный застой, когда кровь в венах, особенно в ногах, остается неподвижной в течение длительного времени. Это одна из опасностей длительных полетов в самолетах в условиях скопления людей и может привести к тромбозу глубоких вен или атеросклерозу, скоплению инородных тел в артериях. Тромбофилия, также называемая гиперкоагуляцией, — это состояние, при котором существует тенденция к образованию тромбозов. Это может быть семейное (генетическое) или приобретенное. Приобретенные формы включают аутоиммунную волчанку, иммунные реакции на гепарин, истинную полицитемию, тромбоцитоз, серповидно-клеточную анемию, беременность и даже ожирение.Тромб может серьезно затруднить приток крови к региону или из него и вызвать локальное повышение артериального давления. Если необходимо поддерживать поток, сердцу необходимо будет создавать большее давление, чтобы преодолеть сопротивление.

Когда часть тромба отрывается от стенки сосуда и попадает в кровоток, это называется эмболом . Эмбол, который переносится через кровоток, может быть достаточно большим, чтобы заблокировать сосуд, важный для основного органа. Когда он застревает, эмбол называется эмболией.В сердце, головном мозге или легких эмболия может соответственно вызвать сердечный приступ, инсульт или тромбоэмболию легочной артерии. Это неотложная медицинская помощь.

Среди многих известных биохимических активностей аспирина — его роль как антикоагулянта. Аспирин (ацетилсалициловая кислота) очень эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов. Его обычно вводят во время сердечного приступа или инсульта, чтобы уменьшить побочные эффекты. Иногда врачи рекомендуют пациентам с риском сердечно-сосудистых заболеваний ежедневно принимать низкие дозы аспирина в качестве профилактической меры.Однако аспирин также может вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе повышать риск образования язв. Пациенту рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом приема аспирина.

Класс препаратов, известных под общим названием тромболитические агенты, может помочь ускорить разрушение аномального сгустка. Если тромболитический агент вводится пациенту в течение 3 часов после тромботического инсульта, прогноз пациента значительно улучшается. Однако некоторые инсульты вызваны не тромбами, а кровотечением.Таким образом, причина должна быть определена до начала лечения. Активатор тканевого плазминогена — это фермент, который катализирует превращение плазминогена в плазмин, основной фермент, разрушающий сгустки. Он естественным образом выделяется эндотелиальными клетками, но также используется в клинической медицине. Новые исследования продолжаются с использованием соединений, выделенных из яда некоторых видов змей, особенно гадюк и кобр, которые в конечном итоге могут иметь терапевтическую ценность в качестве тромболитических агентов.

Обзор главы

Гемостаз — это физиологический процесс прекращения кровотечения.Гемостаз включает три основных этапа: спазм сосудов, образование тромбоцитарной пробки и коагуляцию, при которой факторы свертывания крови способствуют образованию фибринового сгустка. Фибринолиз — это процесс разрушения сгустка в заживающем сосуде. Антикоагулянты — это вещества, препятствующие свертыванию. Они важны для ограничения степени и продолжительности свертывания крови. Неадекватное свертывание крови может быть результатом слишком малого количества тромбоцитов или недостаточного производства факторов свертывания, например, при генетическом заболевании гемофилии.Чрезмерное свертывание крови, называемое тромбозом, может быть вызвано чрезмерным количеством тромбоцитов. Тромб — это скопление фибрина, тромбоцитов и эритроцитов вдоль внутренней оболочки кровеносного сосуда, тогда как эмбол — это тромб, оторвавшийся от стенки сосуда и циркулирующий в кровотоке.

Вопросы по интерактивной ссылке

Просмотрите эти анимации, чтобы изучить внутренние, внешние и общие пути, которые участвуют в процессе коагуляции.Каскад коагуляции восстанавливает гемостаз за счет активации факторов свертывания при наличии травмы. Как эндотелий стенок кровеносных сосудов предотвращает свертывание крови, когда она течет по кровеносным сосудам?

Факторы свертывания крови проходят через кровеносные сосуды в неактивном состоянии. В эндотелии нет тромбогенного тканевого фактора, активирующего факторы свертывания крови.

Вопросы о критическом мышлении

1. Лаборант собирает образец крови в стеклянную пробирку.Примерно через час она берет сыворотку, чтобы продолжить анализ крови. Объясните, что произошло в течение часа, когда образец находился в стеклянной пробирке.

2. Объясните, почему введение тромболитического средства является первым вмешательством для человека, перенесшего тромботический инсульт.

Глоссарий

антикоагулянт

вещество, препятствующее свертыванию, такое как гепарин

антитромбин

антикоагулянт, который инактивирует фактор X и препятствует превращению протромбина (фактор II) в тромбин по общему пути

Факторы свертывания

группа из 12 идентифицированных веществ, активных при свертывании

коагуляция

образование тромба; часть процесса гемостаза

общий путь

Последний путь свертывания крови, активируемый внутренним или внешним путем и заканчивающийся образованием сгустка крови

эмбол

тромб, оторвавшийся от стенки кровеносного сосуда и вошедший в кровоток

внешний путь

начальный путь коагуляции, который начинается с повреждения ткани и приводит к активации общего пути

фибрин

нерастворимый нитчатый белок, образующий структуру сгустка крови

фибринолиз

постепенная деградация тромба

гемофилия

генетическое заболевание, характеризующееся недостаточным синтезом факторов свертывания крови

кровоизлияние

сильное кровотечение

гемостаз

физиологический процесс прекращения кровотечения

гепарин

Антикоагулянт короткого действия, хранящийся в тучных клетках и высвобождаемый при повреждении тканей, противостоит протромбину

внутренний путь

начальный путь коагуляции, который начинается с повреждения сосудов или контакта с инородными веществами и приводит к активации общего пути

плазмин

белок крови, активный при фибринолизе

пластинчатая пробка

Накопление и адгезия тромбоцитов в месте повреждения кровеносного сосуда

сыворотка

плазма крови, не содержащая факторов свертывания

тромбин

Фермент, необходимый для заключительных стадий образования фибринового сгустка

тромбоз

чрезмерное образование сгустка

тромб

Агрегация фибрина, тромбоцитов и эритроцитов в интактной артерии или вене

тканевый фактор

белок тромбопластин, который инициирует внешний путь при высвобождении в ответ на повреждение ткани

Спазм сосудов

начальный этап гемостаза, при котором сокращаются гладкие мышцы стенок разорванного или поврежденного кровеносного сосуда

Решения

Ответы на вопросы о критическом мышлении

1. Когда кровь контактирует со стеклом, инициируется внутренний путь коагуляции.Это приводит к общему пути и сгусткам крови. Примерно через 30 минут сгусток начинает сокращаться. Через час он станет примерно вдвое меньше первоначального. Из-за его более тяжелого веса он упадет на дно пробирки во время центрифугирования, что позволит лаборанту собрать сыворотку, оставшуюся наверху.
2. При тромботическом инсульте кровеносный сосуд головного мозга был заблокирован тромбом, скоплением тромбоцитов и эритроцитов внутри кровеносного сосуда. Тромболитическое средство — это лекарство, способствующее разрушению тромбов.

Физиология, механизм свертывания крови Статья

Введение

Кровь — необходимый компонент человеческого тела, и потеря этой жидкости может быть опасной для жизни. Кровь образуется в процессе кроветворения и в конечном итоге становится средством доставки кислорода к тканям и клеткам. Человеческое тело защищает от потери крови через механизм свертывания. Сосудистые механизмы, тромбоциты, факторы свертывания, простагландины, ферменты и белки вносят свой вклад в механизм свертывания, которые действуют вместе, образуя сгустки и останавливая потерю крови.Посредством сужения сосудов, адгезии, активации и агрегации участники образуют временную пробку, которая действует как пробка для протекающего кровотока. Вскоре после этого фибрин, действующая форма фибриногена, стабилизирует эту слабую пробку тромбоцитов. В рамках данной статьи будут освещены физиологические аспекты механизма свертывания крови. [1] [2] [3]

Сотовая связь

Клеточные компоненты механизма свертывания крови включают тромбоциты, эндотелиальные клетки и ряд белков, ферментов и ионов.

Вовлеченные системы органов

Механизм свертывания крови включает систему кровообращения, в которую входят клетки крови и кровеносные сосуды.

Механизм

Механизм свертывания крови разбит на 2 этапа: [4] [5] [6]

1. Первичный гемостаз: образование слабой пробки тромбоцитов
2. Вторичный гемостаз: стабилизация слабой пробки тромбоцитов в сгусток с помощью фибриновой сети

Первичный гемостаз

Первичный гемостаз — это формирование слабой тромбоцитарной пробки, которое достигается в четыре фазы: сужение сосудов, адгезия тромбоцитов, активация тромбоцитов и агрегация тромбоцитов.

Сужение сосудов — это первая реакция при повреждении сосуда. Спазм сосудов сосудов возникает в первую очередь в ответ на повреждение сосудистой сети. Этот спазм сосудов, в свою очередь, стимулирует сужение сосудов. Сужение сосудов в первую очередь опосредуется эндотелином-1, сильным вазоконстриктором, который синтезируется поврежденным эндотелием. Поврежденный эндотелий обнажает субэндотелиальный коллаген, фактор фон Виллебранда (vWF), высвобождает АТФ и медиаторы воспаления. vWF синтезируется мегакариоцитами, которые позже сохраняются в α-гранулах тромбоцитов.Тельца Вейбеля-Паладе эндотелия также синтезируют vWF. Это комбинация воздействия vWF, субэндотелиального коллагена, АТФ и медиаторов воспаления, которые обеспечивают вход во вторую фазу первичного гемостаза, адгезию тромбоцитов.

Адгезия тромбоцитов — это процесс прикрепления тромбоцитов к открытому субэндотелиальному vWF. После сосудистого повреждения тромбоциты начинают катиться по стенкам сосудов и прикрепляться к участкам открытого субэндотелиального коллагена и vWF. Мембраны тромбоцитов богаты рецепторами G-белка (Gp), расположенными внутри фосфолипидного бислоя.В частности, именно рецептор Gp Ib-IX на тромбоцитах, который связывается с vWF в эндотелии, создает начальную связь между ними. После связывания в третьей фазе первичного гемостаза может произойти множество событий, чтобы активировать тромбоциты.

Активация тромбоцитов заключается в том, что тромбоциты подвергаются двум определенным событиям после того, как они прикрепились к экспонированному vWF (то есть к поврежденному участку сосуда). Во-первых, тромбоциты претерпевают необратимое изменение формы от гладких дисков до мульти-псевдоподальных пробок, что значительно увеличивает их площадь поверхности.Во-вторых, тромбоциты секретируют свои цитоплазматические гранулы.

Активация тромбоцитов опосредуется тромбином двумя механизмами. Тромбин напрямую активирует тромбоциты через протеолитическое расщепление, связывая рецептор, активируемый протеазой. Тромбин также стимулирует высвобождение гранул тромбоцитов, которые включают серотонин, фактор активации тромбоцитов и аденозиндифосфат (АДФ). АДФ — важный физиологический агонист, который хранится в плотных гранулах тромбоцитов. Когда АДФ высвобождается, он связывается с рецепторами P2Y1 и P2Y12 на мембранах тромбоцитов.P2Y1 вызывает изменение формы ложных ножек и способствует агрегации тромбоцитов. P2Y12 играет важную роль в индукции каскада свертывания крови. Когда АДФ связывается со своими рецепторами, он индуцирует экспрессию комплекса Gp IIb / IIIa на поверхности мембраны тромбоцитов. Комплекс Gp IIb / IIIa представляет собой кальций-зависимый рецептор коллагена, который необходим для прикрепления тромбоцитов к эндотелию и агрегации тромбоцитов с тромбоцитами. Одновременно тромбоциты синтезируют тромбоксан А2 (ТХА2). TXA2 дополнительно усиливает сужение сосудов и агрегацию тромбоцитов (следующий шаг в процессе первичного гемостаза).Процесс активации тромбоцитов подготавливает местную среду для агрегации тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов начинается после активации тромбоцитов. После активации рецепторы Gp IIb / IIIa прикрепляются к vWF и фибриногену. Фибриноген находится в кровотоке и образует связь между рецепторами Gp IIb / IIIa тромбоцитов, чтобы связать их друг с другом. В конечном итоге это формирует слабую пробку тромбоцитов.

В конечном счете, первичный гемостаз позволяет кульминации слабой тромбоцитарной пробки временно защищать от кровотечения до тех пор, пока во вторичном гемостазе не произойдет дальнейшая стабилизация фибриногена до фибрина через тромбин.

Вторичный гемостаз

Вторичный гемостаз включает факторы свертывания, действующие каскадом, чтобы в конечном итоге стабилизировать слабую пробку тромбоцитов. Это достигается путем выполнения трех задач: (1) запуск активации факторов свертывания крови, (2) преобразование протромбина в тромбин и (3) преобразование фибриногена в фибрин. Первоначально эти задачи выполняются одним из двух путей; внешний и внутренний пути, которые сходятся при активации фактора X, а затем выполняют свои задачи через общий путь.Обратите внимание, что ионы кальция необходимы для всего процесса вторичного гемостаза.

Внешний путь включает тканевой фактор (TF) и фактор VII (FVII). Он инициируется, когда TF связывается с FVII, активируя FVII в фактор VIIa (FVIIa), образуя комплекс TF-FVIIa. Этот комплекс, в свою очередь, активирует фактор X (FX). Обратите внимание, что комплекс TF-FVIIa может также активировать фактор IX внутреннего пути, который называется альтернативным путем. Как только фактор X активируется в FXa комплексом TF-FVIIa, каскад продолжается по общему пути (см. Ниже).

Внутренний путь включает фактор Хагемана (FXII), фактор I (FXI), фактор IX (FIX) и фактор VIII (FVIII). Процесс запускается, когда FXII вступает в контакт с обнаженным субэндотелиальным коллагеном и активируется на FXIIa. Впоследствии FXIIa активирует FXI в FXIa, а FXIa активирует FIX в FIXa. FIXa работает в сочетании с активированным фактором VIII (FVIIIa) для активации фактора X. Как только фактор X активируется комплексом FIXa-FVIIIa, каскад продолжается по общему пути (см. Ниже).

Общий путь инициируется активацией фактора Ха. Фактор Xa объединяется с фактором Va и кальцием на поверхности фосфолипидов с образованием протромбиназного комплекса, в конечном итоге активирующего протромбин (также известный как фактор II) в тромбин. Эта активация тромбина происходит через расщепление протромбина сериновой протеазой. Теперь тромбин активирует фактор XIIIa (FXIIIa). FXIIIa сшивается с фибрином, образуя стабилизированный сгусток.

Патофизиология

Тромбоз — это процесс образования тромба (тромба) в кровеносном сосуде.Триада Вирхова — важная концепция, которая подчеркивает первичные отклонения в патологии, которые могут привести к переходу механизма свертывания в тромбоз. Триада состоит из застоя или турбулентного кровотока, повреждения эндотелия и гиперкоагуляции крови. [7] [8] [9] [10]

1. Аномальный (застой) или турбулентный кровоток может привести к тромбозу. Нормальный кровоток ламинарный. Турбулентный кровоток приводит к повреждению эндотелия, что способствует образованию тромба. Пример турбулентного кровотока — аневризма ослабленных сосудов.Другой аспект аномального кровотока, венозного застоя, например, при послеоперационном постельном режиме, дальние поездки в автомобиле или самолете или неподвижность из-за ожирения, может привести к повреждению эндотелия, что способствует тромбозу.
2. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов и образованию тромба. Это может быть результатом воспаления эндотелиальной поверхности сосудистой сети. Гиперхолестеринемия является примером хронического воспалительного состояния, которое перерастает в повреждение эндотелия.
3. Гиперкоагуляция (тромбофилия) — это любое заболевание крови, которое предрасполагает человека к тромбозу. Это может быть результатом наследственных нарушений свертывания крови, таких как лейденская мутация фактора V, или приобретенного нарушения свертывания крови, такого как диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Кровоизлияние возникает, когда кровь выходит из стенок сосудов.

Дисфункция тромбоцитов или дисфункция фактора свертывания крови может быть далее разбита на то, на какую часть физиологии механизма свертывания крови влияет.

Нарушения первичного гемостаза: vWF, дефекты тромбоцитов или вмешательство рецепторов

• Болезнь фактора фон Виллебранда
• Болезнь Бернара-Сулье
• Тромбастения Гланцмана
• Медикаментозное лечение

Нарушения вторичного гемостаза: дефекты фактора свертывания

• Фактор V Лейден
• Дефицит витамина К
• Гемофилия
• Синдром антифосфолипидных антител
• Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция
• Болезнь печени
• Медикаментозное лечение

Дефекты малых судов

• Травма
• Разрыв аневризмы
• Васкулиты

Клиническая значимость

В дополнение к патофизиологии, несколько идей, которые следует иметь в виду, когда у вас есть пациент с нарушениями механизма свертывания крови:

Пациенты с:

• Первичные дефекты гемостаза обычно проявляются небольшими кровотечениями на коже или слизистых оболочках.