Фармакологическая группа варфарин: Варфарин Канон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Warfarin Canon Таблетки (22372)

Варфарин Канон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Warfarin Canon Таблетки (22372)

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитиднн или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.

Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).

Действие варфарина ослабляют барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин.

Действие варфарина усиливают аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении С17), АСК и другие НПВП, гепарин, глибенкдамид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамнд, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические лекарственные средства — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии.

При применении лекарственных средств (например, слабительных), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными лекарственными средствами дозу варфарина можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных лекарственных средств варфарин следует отменить.

Варфарин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Warfarin Таблетки (28655)

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Большинство нежелательных явлений, возникающих при приеме варфарина, являются следствием избыточного антикоагулянтного действия, поэтому необходимо регулярно пересматривать необходимость терапии и прекращать ее, когда продолжение лечения не требуется.

Начало терапии варфарином

Мониторирование

В первые дни назначения варфарина в стандартном режиме дозирования следует контролировать уровень МНО ежедневно либо через день. После того, как уровень МНО стабилизируется в нужном диапазоне значений, допустимо контролировать МНО реже.

У пациентов с повышенным риском развития избыточной коагуляции, например у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии, печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, испытывающих затруднения при выполнении назначенной схемы лечения, рекомендуется более частое проведение оценки уровня МНО.

Тромбофилия

У пациентов с недостаточностью протеина C существует риск развития некроза кожи на начальном этапе лечения варфарином. В связи с этим терапию следует проводить без использования нагрузочных доз варфарина даже в случае сопутствующего введения гепарина. Пациенты с дефицитом протеина S также находятся в группе риска: в таких случаях рекомендуется менее интенсивное начало терапии варфарином.

Риск развития кровотечения

Кровотечение является наиболее частым нежелательным эффектом при применении пероральных антикоагулянтов. Варфарин следует назначать с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения (например, пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные средства, пациенты после недавно перенесенного ишемического инсульта, пациенты с бактериальным эндокардитом, желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе). Факторы риска кровотечения включают в себя высокую интенсивность антикоагуляции (МНО > 4,0), возраст ≥ 65 лет, высокую степень вариабельности МНО, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, неконтролируемую артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, риск падения, анемию, злокачественные опухоли, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих препаратов (см.

раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Всем пациентам, получающим варфарин, необходимо проводить регулярный мониторинг МНО. При этом пациентам с высоким риском развития кровотечения мониторинг МНО следует проводить чаще, тщательно корректировать дозу варфарина для достижения требуемых значений МНО и сокращать продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинформированы о способах минимизации риска кровотечения и немедленно сообщать врачу о признаках и симптомах кровотечения. Следует контролировать МНО и снижать дозу либо пропускать прием препарата в случае необходимости после консультации с врачом. В случае если МНО оказывается слишком высоким, необходимо снизить дозу или приостановить терапию с последующим возобновлением. Уровень МНО следует контролировать в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Любые сопутствующие антитромбоцитарные препараты следует назначать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.

Кровотечение

Появление кровотечения может являться следствием передозировки варфарина. Информация по лечению кровотечений приведена в разделе «Передозировка». Случаи внезапного кровотечения при приеме терапевтических дозировок варфарина всегда необходимо изучить с мониторированием уровня МНО.

Ишемический инсульт

Прием антикоагулянтов после ишемического инсульта увеличивает риск вторичного кровоизлияния в область инфаркта мозга. Больным с мерцательной аритмией показан длительный прием варфарина, при этом риск раннего рецидива эмболии является низким, в связи с чем обоснованным является перерыв в лечении после ишемического инсульта. Терапию варфарином следует возобновить на 2–14 день после ишемического инсульта, в зависимости от размера инсульта и уровня артериального давления. У пациентов с обширным тромбоэмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией терапию варфарином следует прекратить на период 14 дней.

Кальцифилаксия

Кальцифилаксия является редким синдромом сосудистой кальцификации с кожным некрозом, который ассоциируется с высокой смертностью. Кальцифилаксия в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронического заболевания почек на диализе или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипоальбуминемия. Редкие случаи кальцифилаксии были зарегистрированы у пациентов, принимавших варфарин при отсутствии сопутствующего заболевания почек. В случае выявления кальцифилаксии следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема варфарина.

Хирургические вмешательства

Хирургические вмешательства без риска тяжелого кровотечения могут быть выполнены при уровне МНО < 2,5. В случае хирургических вмешательств, при которых существует риск тяжелого кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения терапии антикоагулянтами, например, при риске жизнеугрожающей тромбоэмболии, уровень МНО должен быть снижен до < 2,5, и должна быть назначена терапия гепарином. В случае хирургических вмешательств и невозможности прекращения приема варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтный эффект должен быть компенсирован назначением витамина K в низкой дозе. Промежуток времени до возобновления терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев терапия варфарином может быть возобновлена, как только пациент будет способен принимать пероральные препараты.

Стоматологическая хирургия

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинным стоматологическим хирургическим вмешательством, например, удалением зуба. При этом следует контролировать и, при необходимости, регулировать уровень МНО.

Острая пептическая язва

В связи с высоким риском кровотечения терапия варфарином у больных с острой пептической язвой должна проводиться с осторожностью.

Данные пациенты должны регулярно наблюдаться у врача, их необходимо проинформировать о том, как распознать кровотечение и что делать в случае его появления.

Взаимодействия

Многие лекарственные средства и пищевые продукты взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При любом изменении приема лекарственных средств, включая самостоятельное применение пациентом безрецептурных препаратов, следует активизировать мониторинг МНО. Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о начале приема дополнительных лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, лекарственные средства растительного происхождения или витамины.

Заболевания щитовидной железы

Уровень метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. В связи с этим пациентов с гипер- или гипотиреозом следует тщательно обследовать перед началом терапии варфарином.

Другие ситуации, когда могут потребоваться изменения дозы

Следующие обстоятельства могут способствовать избыточному эффекту таблеток варфарина и обусловить необходимость снижения дозы:

снижение массы тела;

острое заболевание;

прекращение курения.

Следующие обстоятельства могут снизить эффект таблеток варфарина и потребовать повышения дозы:

увеличение массы тела;

диарея;

рвота.

Иные меры предосторожности

В случае если для достижения желаемого антикоагулянтного эффекта требуются дозы варфарина, превышающие обычные суточные дозы, следует заподозрить наличие врожденной либо приобретенной резистентности к варфарину.

Информация о генетических нарушениях

Генетическая вариабельность, в особенности в отношении ферментов CYP2C9 и VKORC1, может существенно влиять на необходимые дозы варфарина.

Если известна семейная ассоциация с данными видами полиморфизма, следует соблюдать особую осторожность.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкими генетическими нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Использование при беременности

На основании данных, полученных при применении варфарина у человека, варфарин может вызывать врожденные пороки развития и смерть плода в случае его приема в период беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения варфарином.

Варфарин быстро проникает через плаценту. Прием варфарина противопоказан в первом и третьем триместрах беременности (см. раздел «Противопоказания»). Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев явной необходимости.

Варфарин может вызывать тяжелые пороки развития и кровоточивость у плода. Возможны случаи смерти плода.

Использование варфарина в период беременности может привести к развитию фетального варфаринового синдрома – синдрому точечной хондродисплазии. Симптомами данного синдрома являются назальная гипоплазия и хондродисплазия, обнаруживаемая при рентгенографии (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькие пальцы и кисти, атрофия зрительного нерва, микроцефалия, задержка умственного и физического развития, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте.

Использование в период грудного вскармливания

Варфарин выводится с грудным молоком, но влияния при применении его в терапевтических дозах на вскармливаемого ребенка не ожидается. Варфарин может быть использован в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные в отношении фертильности отсутствуют или ограничены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. Данное правило также применимо и в отношении лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, лекарственных средств растительного происхождения, а также лекарственных средств и витаминов, принимаемых в количествах, превышающих рекомендуемые суточные дозы. Интервалы для контроля терапии могут постепенно увеличиваться по мере повышения уверенности врача и пациента в выбранной схеме лечения. При назначении или отмене какого-либо дополнительного препарата мониторинг следует интенсифицировать для возможности корректировки дозы.

Лекарственные средства могут взаимодействовать с варфарином по фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму.

Кинетические взаимодействия:

Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием лекарственных средств, метаболизируемых этими же ферментами, возможно ингибирование или индуцирование данных ферментов. Это становится причиной повышения или снижения уровня варфарина в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Варфарин в высокой степени связывается с белками плазмы, что становится причиной возникновения взаимодействий по механизму высвобождения из этой связи.

Описание основных взаимодействий представлено в таблице ниже.

Лекарственные средства (ЛС), снижающие эффект варфарина (снижение МНО)

Группа	Название	Возможный механизм
ЛС, влияющие на работу сердечно-сосудистой системы	Холестирамин	Снижение абсорбции варфарина, влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию
	Бозентан	Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9/CYP3A4 метаболизма варфарина в печени
ЛС, влияющие на работу желудочно-кишечного тракта и метаболизм	Апрепитант	Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C99 метаболизма варфарина
Дерматологические ЛС	Гризеофульвин	Механизм взаимодействия гризеофульвина и варфарина неизвестен
Противоинфекционные ЛС	Диклоксациллин	Повышение метаболизма варфарина
	Рифампицин	Повышение метаболизма варфарина
	Ритонавир	Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9 метаболизма варфарина
ЛС, влияющие на работу скелетно-мышечной системы	Феназон	Механизм взаимодействия феназона и варфарина неизвестен
ЛС, влияющие на работу нервной системы	Барбитураты (напр. , фенобарбитал)	Повышение метаболизма варфарина
	Противоэпилептические ЛС (напр., карбамазепин)	Повышение метаболизма варфарина
Цитостатики	Аминоглютетимид	Повышение метаболизма варфарина
	Азатиоприн	Снижение абсорбции варфарина и повышение метаболизма варфарина
	Невирапин	Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9 метаболизма варфарина
Препараты растительного происхождения	Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)	Индуцирование изоформ цитохрома P450 3A4 и 1A2 (опосредует метаболизм R-варфарина) и цитохрома P450-2C9 (опосредует метаболизм S-варфарина).Повышение метаболизма варфарина через цитохромы P450-3A4 и 1A2 (R-варфарин) и цитохром P450-2C9 (S-варфарин).Эффект индуцирования ферментов может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя.
	Женьшень	Возможно индуцирование метаболизма варфарина в печени. Следует избегать совместного применения.
Пищевые продукты	Пищевые продукты с высоким содержанием витамина K (напр., капуста, брокколи, авокадо и шпинат)	Антагонизм в отношении активности варфарина.

Лекарственные средства (ЛС), повышающие эффект варфарина (повышение МНО)

Группа	Название	Возможный механизм
ЛС, влияющие на работу крови и органов кроветворения	АбциксимабТирофибранЭптифибатидКлопидогрелГепарин	Ингибирование факторов свертываемости крови
ЛС, влияющие на работу желудочно-кишечного тракта и метаболизм	Циметидин	Снижение метаболизма варфарина
ЛС, влияющие на работу сердечно-сосудистой системы	Амиодарон	Снижение метаболизма варфарина в течение одной недели с начала совместного применения, эффект может сохраняться на протяжении 1–3 месяцев после отмены амиодарона
	Этакриновая кислота	Механизм взаимодействия этакриновой кислоты и варфарина неизвестен
	Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил)	Конкуренция за опосредованный цитохромом P450 3A4 метаболизм варфарина
	Пропафенон	Снижение метаболизма варфарина
	Хинидин	Снижение синтеза факторов свертываемости крови
Дерматологические ЛС	Миконазол	Снижение собственного клиренса варфарина и повышение содержания свободной фракции в плазме; ингибирование опосредованного цитохромом P450 метаболизма варфарина
ЛС, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны	Стероидные гормоны (даназол, тестостерон)	Ингибирование метаболизма варфарина и/или прямое влияние на коагуляцию и фибринолитическую систему
Гормоны для системного применения	Гормоны щитовидной железы	Повышение метаболизма витамин K-зависимых факторов свертываемости крови
Противоинфекционные ЛС	Пенициллины (клоксациллин, амоксициллин)	Механизм взаимодействия с варфарином неизвестен
	Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин)	Ингибирование метаболизма варфарина
	Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин)	Снижение метаболизма варфарина
	Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол)	Снижение метаболизма варфарина
	Хлорамфеникол	Снижение метаболизма варфарина
	Сульфаметоксазол	Ингибирование метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками
ЛС, влияющие на работу скелетно-мышечной системы	Ацетилсалициловая кислота	Вытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ингибирование метаболизма варфарина, прямой гипопротромбинемический эффект ацетилсалициловой кислоты, эрозии желудка
	НПВС	Конкуренция за метаболизм посредством цитохрома P450 2C9
	Лефлуномид	Ингибирование лефлуномидом опосредованного цитохромом P450 2C9 метаболизма варфарина
	Парацетамол (ацетаминофен)	Ингибирование метаболизма варфарина или взаимодействие с факторами образования тромба. Маловероятно, что данный эффект будет проявляться при редком применении парацетамола в дозах менее 2 г в сутки.
	Фенилбутазон	Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками
ЛС, влияющие на работу нервной системы	Противоэпилептические ЛС (фосфенитоин, фенитоин)	Вытеснение варфарина из мест связывания с белками и повышение метаболизма варфарина
	Трамадол	Конкуренция за опосредованный цитохромом P450 3A4 метаболизм варфарина
	Антидепрессанты
	Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)	Ингибирование метаболизма варфарина. Полагают, что ИОЗС ингибируют изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). ИОЗС и варфарин в высокой степени связываются с альбумином. При сочетанном применении возможно их взаимное замещение в местах связывания с белками.
Цитостатики	Фторурацил	Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, которые участвуют в метаболизме варфарина
	Капецитабин	Даун-регуляция изофермента CYP2C9
	Иматиниб	Конкурентное ингибирование изофермента CYP3A4 и вызываемое иматинибом ингибирование опосредованного CYP2C9 и CYP2D6 метаболизма варфарина
	Ифосфамид	Ингибирование изофермента CYP3A4
	Тамоксифен	Механизм взаимодействия тамоксифена и варфарина неизвестен
Иные ЛС	Дисульфирам	Снижение метаболизма варфарина
Пищевые продукты	Клюква	Ингибирование метаболизма варфарина посредством фермента CYP2C9

Препараты, повышающие либо понижающие МНО

Группа	Название	Возможный механизм
Пищевые добавки	Коэнзим Q10	Сходная химическая структура коэнзима Q10 и витамина K2. Коэнзим Q10 может как снижать, так и повышать эффект варфарина.
Иные вещества	Алкоголь	Ингибирование или индуцирование метаболизма варфарина

Варфарин Никомед таблетки 2,5мг 50 шт.

Краткое описание

Фармакологическое действие — антикоагулянтное.Показания:Профилактика и лечение заболеваний, обусловленных образованием тромбов в сосудах: тромбоз глубоких вен;тромбоэмболия легких;мерцание предсердий;инфаркт миокарда;протезирование сердечных клапанов.Внутрь, 1 раз в день, желательно в одно и то же время суток.Начальная доза — 2.5-5 мг/сут.Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Способ применения и дозировка

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу. Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.). Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда. Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста — педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

День 1	При МНО от 1 до 1.3 ударная доза составляет 0.2 мг/кг массы тела
Дни со 2-го по 4-й при значении МНО	Действия
от 1 до 1.3	Повторить ударную дозу
от 1.4 до 1.9	50% от ударной дозы
от 2 до 3	50% от ударной дозы
от 3. 1 до 3.5	25% от ударной дозы
>3.5	Прекратить введение препарата до достижения МНО <3.5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей.
Поддерживающая терапия при значении МНО	Действия (недельная доза)
от 1 до 1.3	Повысить дозу на 20%
от 1.4 до 1.9	Повысить дозу на 10%
от 2 до 3	Без изменений
от 3.1 до 3.5	Снизить дозу на 10%
>3.5	Прекратить введение препарата до достижения МНО <3.5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая.

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пациентов пожилого возраста. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов. Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO. У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг. Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянта, см. раздел «Передозировка»). Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают: — за 5 дней до операции при MHO >4; — за 3 дня до операции при MHO от 3 до 4; — за 2 дня до операции при MHO от 2 до 3. Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К1 перорально или в/в, при МНО >1.8. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Противопоказания

Нет данных о противопоказаниях

Передозировка

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен). Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель. Схемы лечения при передозировке препарата

В случае незначительного кровотечения
Уровень МНО	Рекомендации
< 5	Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО.
от 5 до 9	Пропустить 1-2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО. Либо пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2.5 мг внутрь.
> 9	Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3-5 мг внутрь.
Показана отмена препарата
Уровень МНО	Рекомендации
от 5 до 9 — планируется операция	Прекратить прием варфарина и назначить витамин К в дозах 2-4 мг внутрь (за 24 ч до планируемой операции).
> 20 или сильное кровотечение	Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной в/в инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости следует повторно вводить витамин К каждые 12 ч.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T1/2 варфарина составляет 20-60 ч.

Сертификаты

Варфарин — Республиканская больница им. В.А.Баранова

Что такое фибрилляция предсердий?

Фибрилляция предсердий является самым частым нарушением сердечного ритма. Некоторые люди с данным заболеванием не ощущают каких-либо изменений в состоянии своего организма, болезнь в основном выявляется случайно при снятии ЭКГ. Другие же, наоборот, сразу начинают чувствовать, что сердечные сокращения становятся нерегулярными, иногда частыми или редкими. Подобные состояния можно описать как «трепетание» в грудной клетке.

Чем опасна фибрилляция предсердий?

При фибрилляции предсердий часть крови задерживается в сердце, поскольку предсердия сокращаются неэффективно, с недостаточной силой. «Застоявшаяся» кровь в сердце может привести к образованию тромба. Если тромб попадает из сердца в кровеносное русло, то с током крови он может достигнуть головного мозга и вызвать нарушение кровоснабжения, что приводит к возникновению инсульта.

Любой человек с фибрилляцией предсердий находится в группе риска возникновения инсульта. Однако у ряда пациентов этот риск еще выше. К этой группе относятся люди, перенесшие инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, лица старше 75 лет, а также пациенты, страдающие артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Помните, что инсульт при фибрилляции предсердий может привести к серьёзным последствиям, таким как инвалидизация и смерть.

Профилактика образования тромбов

Варфарин снижает способность крови образовывать сгустки (тромбы), что позволяет уменьшить риск возникновения инсульта.

Зачем Вам нужен Варфарин?

Варфарин – препарат, который предотвращает образование тромбов. Препарат относится к группе антикоагулянтов. «Анти» значит «против», «коагуляция» значит «свертывание». То есть препарат направлен против свертывания крови. Повышенное свертывание крови может привести к серьезным последствиям для Вашего здоровья, таким, как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз легочных артерий, тромбоз артерий и вен нижних конечностей и пр.

 Показания к назначению Варфарина

• Механические протезы клапанов сердца – даже самые лучшие клапаны сильно отличаются от тканей организма, и для того, чтобы предотвратить формирование тромбов на клапанах, необходимо подавить свертывающую способность крови.
• Мерцательная аритмия (фибрилляция и трепетание предсердий) – заболевание, при котором хаотичное сокращение мышечных волокон предсердий приводит к застою крови и увеличивает риск тромбообразования в камерах сердца.
• Венозные тромбозы – заболевания при которых, образуются тромбы в венах, в связи с чем повышается риск  отрыва и миграции тромба. Это может привести к острой закупорке крупных сосудов и  развитию тромбоэмболических осложнений, в том числе и самого грозного из них – тромбоэмболии легочной артерии.
• Тромбофилии – заболевания, характеризующиеся повышенным тромбообразованием.

Как принимать Варфарин?

Необходимая доза варфарина для каждого человека разная. Подбор дозы происходит путем контроля свертывающей системы крови по значению показателя «МНО» (международное нормализованное отношение), строго под контролем врача. Назначенная Вам доза варфарина может меняться в зависимости от результата МНО.

Препарат следует принимать в одно и то же время, вечером. Варфарин можно принимать одновременно с другими лекарствами. Никогда на изменяйте дозу самостоятельно и не принимайте двойную дозу, даже если Вы забыли принять препарат, примите его, как только вспомнили. О пропуске приема препарата сообщите врачу на приеме. Если Вы не можете вспомнить, принимали ли Вы препарат сегодня, пропустите дозу, и начните прием препарата со следующего дня, как было предписано.

Важные правила:

• Соблюдайте рекомендованный Вам режим дозирования
• Не пропускайте прием препарата
• Не принимайте препарат в двойной дозе
• Принимайте варфарин вечером, в одно и то же время
• Препарат можно принимать с другими лекарствами или во время еды
• Назначенная Вам доза варфарина может меняться в зависимости от значения МНО
• Обязательно выполняйте анализ на МНО регулярно по назначению Вашего врача

До начала приема Ваш врач предложит Вам определить МНО (Международное Нормализованное Отношение). Вам следует запомнить этот термин, контроль дозы Варфарина производится именно по результатам этого лабораторного показателя.

Начинают подбор дозы с минимальных доз препарата, увеличивая дозировку по мере необходимости по результатам МНО.

Целевой уровень МНО зависит от состояния, которое привело к необходимости назначения Варфарина. Например, при фибрилляции предсердий целевой диапазон МНО находится в пределах 2,0 – 3,0. 

Для эффективного лечения Варфарином требуется постоянный контроль МНО и регулярный прием правильной дозы.

МНО со значением 1 означает нормальный уровень, обнаруживаемый у людей, не принимающих Варфарин;

• МНО со значением 2 означает, что время свертывания крови в два раза превышает норму;
• МНО со значением 3 означает, что время свертывания крови в три раза превышает норму.
• Оптимальное значение МНО зависит от вашего состояния: при мерцательной аритмии оно составляет от 2 до 3.

После достижения стабильного целевого уровня МНО контролируют этот показатель один раз в месяц, если нет необходимости делать это чаще.

Когда необходимо обратиться к врачу?

Варфарин снижает свертывающие свойства крови, поэтому наиболее серьезным осложнением терапии являются кровотечения. Важно помнить о признаках кровоточивости и при их появлении незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Необходимо обратиться к врачу в следующих случаях:

• Кровоподтеки, появляющиеся без видимых причин или небольших травмах, носовые кровотечения, обильные кровотечения из десен, кровотечения при порезах, которые не останавливаются необычно длительное время.
• Более сильные, чем обычно, менструации, межменструальные кровотечения или кровянистые выделения из влагалища в менопаузе.
• Розовая или коричневая моча, кал с примесью крови или черный стул.
• Кровохарканье, рвота с кровью или рвота «кофейной гущей».
• Необъяснимая боль.
• Любые необъяснимые отеки или дискомфорт.
• Необъяснимая головная боль, головокружение и слабость.

Всегда сообщайте любому медицинскому работнику, к которому Вы обратились, о том что Вы принимаете Варфарин

Также, если у Вас планируется оперативное лечение, необходимо сооющить о приеме Варфарина Вашему лечащему врачу (кардиолог, невролог, терапевт) для определения необходимости и безопасности отмены лекарственного препарата.

Клиника больших кровотечений  (при их возникновении позвоните Вашему врачу или вызовите скорую помощь)

• Черный дегтеобразный цвет стула
• Розовый или красный цвет мочи
• Обильные кровотечения из носа или десен (в т. ч. при чистке зубов)
• Необычно обильные или продолжительные выделения при менструации
• Большие синяки или припухлости на теле, возникающие без видимой причины
• Любые значительные изменения в самочувствии и здоровье
• Появление темных пятен на бедрах, брюшной стенке, молочных железах
• Длительные кровотечения из мелких ран и порезов, более 1 минуты
• Появление одышки, сердцебиения, боли в груди
• Головокружение, затруднение речи
• Нарушение зрения

Диета при приеме Варфарина

Варфарин действует на свертываемость крови через витамин К, который в разных количествах содержится в пище. Максимальное количество витамина К содержится в зеленых листовых овощах и травах.

Не следует добавлять в вашу диету новые витамины или биодобавки без предварительного согласования с врачом. Если Вы значительно увеличите употребление пищевых продуктов, богатых витамином К на фоне подобранной стабильной дозы варфарина, это может значительно ослабить его действие и привести к образованию тромбов.

Максимальное количество витамина К 3000- 6000 мкг/кг содержится темно-зеленых листовых овощах и травах (шпинат, петрушка, зеленая капуста , а в зеленом чае до 7000 мкг/кг; промежуточное количество (1000-2000 мкг/кг — в растениях с более бледными листьями (белокочанная капуста, салат, брокколи, брюссельская капуста . Значительное количество витамина К содержится в бобовых, майонезе (за счет растительных масел) . Жиры и масла содержат разное количество витамина К (300 – 1000 мкг/кг) , больше его в соевом, рапсовом, оливковом маслах. Содержание витамина К в молочных, мясных, хлебобулочных изделиях, грибах, овощах и фруктах, черном чае, кофе — низкое (не более 100 мкг/кг). Прием поливитаминов, содержащих витамин К, может ослабить действие Варфарина. Регулярное употребление ягод и сока клюквы может усилить действие Варфарина.

Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г)

Говяжья печень	93		Кочанный салат	120		Сливочное масло	30		Цветная капуста	80
Сыр	35		Шпинат	415		Яйцо	11		Зеленые томаты	80
Соевое масло	193		Фасоль	46		Брокколи	175		Огурцы	45
Капуста	125		Цуккини	45		Салат	129		Картофель	16
			Кресс-салат	200		Зеленый чай	712

Варфарин — это… Что такое Варфарин?

Варфарин — лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия.

История

В начале 20-х годов 20 века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков умерли после кастрации. Все эти животные скончались от потери крови.^[1]

В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию^[2]. Шофилд разделял хорошие и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал хорошие стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат^[1]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина^[3].

Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечеию 1,8 г рекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3′-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавший кровотечения^[4].

Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус^[1]. Кумарины в частности присутствуют подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином.^[5]

В течение следующих нескольких лет, у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство. Карл Линк продолжил работы над созданием более мощных кумарин-подобных антикоагулянтов для использования в качестве яда для грызунов, в результате чего в 1948 году был синтезирован варфарин. Название «варфарин» (англ. warfarin) происходит от аббревиатуры WARF (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation) + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином. Варфарин вначале был зарегистрирован как яд для грызунов в США в 1948 году и сразу же стал популярным.^[6]

После события в 1951 году, когда призывник армии США безуспешно пытался покончить жизнь самоубийством, приняв несколько доз варфарина в составе яда для грызунов и полностью выздоровел в госпитале, где ему вводили витамин K (уже тогда известный как специфический антидот)^[6], были начаты исследования по применению варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. Было обнаружено, что он превосходит по эффективности дикумарол, а в 1954 году был одобрен для медицинского использования у людей. Одним из первых известных лиц, получавших варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому был назначен варфарин после сердечного приступа в 1955 году^[6].

Точный механизм действия оставался неизвестным, пока в 1978 году не было продемонстрировано, что варфарин ингибирует фермент эпоксид редуктазу и, следовательно, нарушает метаболизм витамина K^[7].

Гипотеза, опубликованная в 2003 году утверждает, что Лаврентий Берия, Никита Хрущёв и другие вступили в сговор с целью использования варфарина, чтобы отравить Иосифа Сталина. Варфарин безвкусный и бесцветный и вызывает симптомы, которые появились у Сталина.^[8]

Фармакология

Фармакологическое действие

Антикоагулянт непрямого действия. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы. Варфарин подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени^[9][10]. Также варфарин может воздействовать на другие белки, не участвующие в свёртывании крови, такие как остеокальцина или протеин Gla.

Предшественникам этих факторов необходимо карбоксилирование их остатков глутаминовой кислоты, чтобы факторы свёртывания связались с фосфолипидной поверхностью эндотелия кровеносных сосудов. Гамма-глутамил карбоксилаза — фермент, который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты. Реакция карбоксилирования будет продолжаться только если карбоксилаза способна преобразовать окисленную форму витамина K (витамин K гидрохинон) в витамин K эпоксид. Витамин K эпоксид в свою очередь, превращается обратно в витамин K и витамин K гидрохинон под действием фермента витамин K эпоксид редуктазы (VKOR, от англ. Vitamin K epoxide reductase). Варфарин ингибирует эпоксид редуктазу^[7] (в частности VKORC1 субъединицу^[11][12]), тем самым уменьшая доступность витамина K и витамин K гидрохинона в тканях, которые ингибируют карбоксилирующую активность глутамил карбоксилазы. Когда это происходит, у предшественников факторов свёртывания крови больше не карбоксилируются определённые остатки глутаминовой кислоты и факторы свёртывания не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, тем самым становясь биологически неактивными. Когда запасы активных факторов в организме уменьшаются (в течение нескольких дней) и заменяются на неактивные факторы, проявляется антикоагулянтный эффект. Факторы свёртывания образуются, но функциональность их снижена из-за отсутствия декарбоксилирования; такие белки вместе именуются PIVKA (англ. proteins induced [by] vitamin K absence/antagonism — белки, индуцированные отсутствием/антагонизмом витамина K). Каждый такой фактор свёртывания называется PIVKA-x, где x — номер (например, PIVKA-II). Таким образом, в конечном итоге применение варфарина уменьшает свёртываемость крови у пациента.

Фармакокинетика

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух активных энантиомеров — R- и S-форм, каждая из которых выводится из организма разными путями. S-варфарин в пять раз сильнее R-изомера в отношении антагонизма к витамину K.^[13]

Варфарин действует медленнее, чем гепарин, хотя он имеет ряд преимуществ. Гепарин должен вводиться инъекционно, в то время как варфарин доступен в таблетированной форме. Варфарин имеет длительный период полураспада и принимается только один раз в день. Гепарин также может привести к протромботическому состоянию, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, что повышает риск тромбоза. Терапевтический эффект достигается только через несколько дней после начала приёма варфарина. Также назначение варфарина в начале без дополнительной антикоагулянтной терапии может увеличить риск тромбоза (см. ниже). По этим основным причинам, госпитализированным пациентам обычно дают гепарин с варфарином в начале лечения, гепарин назначают в течение 3—5 дней и затем постепенно отменяется в течение нескольких дней.

Абсорбция — полная. Связь с белками плазмы — 97-99 %. Терапевтическая концентрация в плазме — 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л). Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее. T_1/2 рацемического варфарина — 40 ч. Выводится почками.

Фармакогеномика

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США «подчёркивает возможность использование работниками здравоохранения генетических тестов для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента»^[14]. Полиморфизмы в двух генах (VKORC1 и CYP2C9) особенно важны.

Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30 % вариаций дозы между пациентами:^[15] в частоности, мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином.^[12] Существуют два основных гаплотипа, которые объясняют 25 % вариаций: низко-дозовый гаплотип группы (А) и высоко-дозовый гаплотип группы (В).^[16] Полиморфизмы VKORC1 объясняют почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина (высокая доля группы гаплотипов B), в то время как азиаты, как правило, более чувствительны (высокая доля гаплотипов группы A).^[16] Группы A VKORC1 полиморфизмы приводят к более быстрому достижению целевого уровня МНО, но и быстрее достигается МНО более 4, что связано с кровотечением.^[17]

Полиморфизмы CYP2C9 объясняют 10 % вариаций дозы между пациентами.^[15] Эти CYP2C9 полиморфизмы не влияют на время достижения целевого уровня МНО в отличие от VKORC1, но сокращают время достижения МНО > 4.^[17]

Антагонизм

Эффекты варфарина могут быть отменены применением витамина K. Для быстрой отмены (например, при тяжёлом кровотечении) применяют свежезамороженную плазму или концентрат протромбинового комплекса (содержит только факторы, ингибируемые варфарином) в дополнении с внутривенным введением витамина K. Пациентам с МНО от 4,5 до 10,0 достаточно перорального применения малых доз витамина K.^[18]

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Варфарин взаимодействует со многими широко используемыми препаратами и метаболизм варфарина сильно различается у пациентов. Сообщается, что некоторые пищевые продукты также взаимодействуют с варфарином.^[19] Помимо метаболических взаимодействий, препараты, хорошо связывающиеся с белками, могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение МНО.^[20] Это приводит к сложности подбора правильной дозировки и подчёркивает необходимость мониторинга МНО; когда начинается лечение препаратом, который известно взаимодействует с варфарином (например, симвастатин), контроль МНО учащается или корректируется доза, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.

Многие широко используемые антибиотики, такие как метронидазол или макролиды, значительно повышают эффект варфарина за счёт снижения метаболизма этого антикоагулянта в организме. Другие антибиотики широкого спектра действия могут уменьшить количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике, которая производит большое количество витамина K, что усиливает эффект варфарина.^[21] Кроме того, пища, которая содержит большое количество витамина K, снижает эффект варфарина.^[19] Активность щитовидной железы также влияет на эффективность варфарина;^[22]гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы) делает пациентов менее чувствительными к лечению варфарином,^[23] в то время как гипертиреоз (сверхактивная щитовидная железа) повышает эффект антикоагулянта.^[24] Предполагают несколько механизмов такого эффекта, в том числе изменения в скорости распада факторов свёртывания крови и изменения в метаболизме варфарина.^[22][25]

Пациенты должны избегать чрезмерного употребления алкогольных напитков при приёме варфарина, так как это влияет на его метаболизм и может повышать уровень МНО^[26].

Варфарин взаимодействует со многими травами и специями,^[27] используемыми в пище (например, имбирь и чеснок) или исключительно для медицинских целей (например, женьшень и гинкго).

Применение

В медицине

Варфарин назначают пациентам с повышенной склонностью к тромбозам, а также для первичной профилактики лицам, имеющим риск тромбоза или эмболии или в качестве вторичной профилактики (предотвращение последующих эпизодов) лицам, у которых уже образовывался тромб.

Основные клинические показания для применения варфарина: фибрилляция предсердий, наличие искусственных клапанов сердца, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА. Его также применяют в лечении антифосфолипидного синдрома. Иногда может быть использован после инфаркта миокарда, но он гораздо менее эффективен в предотвращении новых тромбозов в коронарных артериях. Профилактика тромбообразования в артериях обычно проводится в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (напрмер, аспирин, клопидогрел), которые обладают механизмом действия, отличным от такового у варфарина (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов).^[13]

Дозирование варфарина осложняется тем, что он взаимодействует со многими широко используемыми лекарствами и даже с химическими веществами, которые могут присутствовать в некоторых продуктах питания^[19]. Эти взаимодействия могут усилить или ослабить антикоагулянтный эффект варфарина. С целью оптимизации терапевтического эффекта без риска опасных побочных эффектов, таких как кровотечение, требуется проведение анализа крови для контроля степени антикоагуляции (контроль МНО — международное нормализованное отношение). На начальном этапе лечения контроль может проводится каждый день; временные промежутки между анализами крови для МНО могут быть увеличены, если пациенту удаётся достичь стабильного должного уровня МНО при неизменной дозе варфарина.^[13] Целевой уровень МНО будет варьировать от случая к случаю в зависимости от клинических показаний, но в большинстве случаев составляет 2-3. В частности, целевые значения МНО могут быть 2,5-3,5 (или даже 3,0-4,5) у пациентов с одним и более искусственных клапанов сердца.^[28]

В некоторых странах могут применяться другие кумарины вместо варфарина, например аценокумарол и фенпрокумон. Они имеют более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенпрокумон) период полураспада и не являются полностью взаимозаменяемыми с варфарином. Ожидалось, что пероральный антикоагулянт ксимелагатран в значительной степени заменит варфарин, однако сообщения о его гепатотоксичности побудило производителя изъять его из разработки. Другие препараты, схожие с эффективностью варфарина без необходимости контроля МНО, такие как дабигатран и ривароксабан, находятся на стадии разработки.^[29]

В качестве пестицида

Предупреждающий знак на трубке с крысиным ядом на плотине в области реки Шельда, Бельгия. Трубка содержит бромадиолон, антикоагулянт второго поколения («супер-варфарин»).

По сей день, так называемые «кумарины» (производные 4-гидроксикумарина) применяют в качестве родентицидов для уничтожения крыс и мышей в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет вкуса и запаха и эффективен при смешивании с пищей в качестве приманки, потому что грызуны возвращаются к приманке и продолжают поедать яд в течение дня, пока в их организме не накопится смертельная доза (1 мг/кг/день в течение около шести дней). Он также может быть смешан с тальком, который оседает на коже и мехе животного и впоследствии потребляется им во время чистки/ухода за собой. LD₅₀ — 50-500 мг/кг. IDLH составляет 100 мг/м³.^[30]

В настоящее время варфарин как крысиный яд используют реже, так как у многих популяций крыс развилась устойчивость к нему и доступны более эффективные яды. К другим 4-гидроксикумаринам, применяемые в качестве родентицида, относят куматетралил и бродифакум, которые иногда называют «супер-варфаринами», поскольку они более сильного, длительного действия и эффективнее уничтожают популяции крыс и мышей, даже которые устойчивы к варфарину. В отличие от варфарина, который легко выделяется из организма, новые яды-антикоагулянты накапливаются в печени и почках после их употребления.^[31]

Противопоказания

Гиперчувствительность, острое кровотечение, тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, кровоизлияние в головной мозг, алкоголизм, почечная недостаточность.

Беременность

Варфарин противопоказан при беременности, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечения у плода. Применение варфарина при беременности обычно ассоциируется с возникновением выкидышей, мертворождений, неонатальной смертности и преждевременных родов.^[32] Кумарины (в том числе варфарин) обладают также тератогенным свойством, то есть вызывают врождённые дефекты; частота врождённых дефектов у детей, подвергшихся действию варфарина внутриутробно, составляет около 5%, хотя более высокие цифры (до 30%) были зарегистрированы в некоторых исследованиях.^[33] В зависимости от того, на каком сроке беременности происходит воздействие, могут возникать две различные комбинации врождённых аномалий.^[32]

Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) даётся в течение первого триместра (особенно в период между шестой и девятой неделями беременности) может возникать группа врождённых дефектов известные по-разному, как фетальный варфариновый синдром (ФВС), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. ФВС характеризуется в основном скелетными дефектами, которые включают носовую гипоплазию, опущение или сужение спинки носа, сколиоз и кальцификацию в позвоночнике, бедренной и пяточной костях. Также могут возникать аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычайно короткие пальцы рук и ног) или слаборазвитые конечности.^[32][33]

Применение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже приводит к возникновению врождённых дефектов и когда они происходят, значительно отличаются от фетального варфаринового синдрома. В этот период могут возникать расстройства ЦНС, в том числе, спазмы, эпилептические припадки и дефекты глаз.^[32][33] Как правило, варфарин не применяют в первом триместре заменяют его низкомолекулярным гепарином, например эноксапарином. С гепарином риск кровотечений у матери и других осложнений выше, но гепарины не проходят через плацентарный барьер и поэтому не вызывают врождённых дефектов. ^[33]

Режим дозирования

Внутрь, в один прием, в одно и то же время суток. Начальная доза — 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО). Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного. При оценке протромбиногового времени (ПТВ) и протромбинового индекса (ПТИ) следует учитывать международный индекс чувствительности тромбопластина (МИЧ) и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента. Показатель МНО выгодно отличается от ПТВ и ПТИ тем, что при его расчёте учитывается МИЧ. Пожилым и ослабленным больным обычно назначают более низкие дозы препарата. Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции. В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5 сут лечения). При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО — 2.8-4. В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2.8-3). При совместном применении варфарина с аспирином показатель МНО должен находиться в пределах 2-2.5. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Побочные эффекты

Наиболее часто — кровотечения. Редко — диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, экзема, некроз кожи; васкулиты, выпадение волос.

Кровотечения

Кровотечение — наиболее частый побочный эффект варфарина. Риск тяжёлого кровотечения небольшой, но определённый (в среднем в год от 0,9 до 2,7 % ^[34]) и польза от лечения должна перевешивать этот риск, когда рассматривается назначение варфарина.

Риск кровотечения увеличивается при сочетании варфарина с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты^[35]. Риск также может быть повышен у пожилых пациентов^[36] и у больных на гемодиализе^[37].

Варфариновый некроз

Варфариновый некроз — редкое, но серьёзное осложнение лечения варфарином. Он чаще встречается вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина С. Протеин C — врождённый антикоагулянт, который как прокоагулянтный фактор ингибирует варфарин. Так как варфарин вначале снижает уровень протеина C быстрее, чем факторов свёртывания крови, то в начале лечения возможно парадоксальное увеличение свёртывающих свойств крови (для предупреждения этого многие пациенты в начале лечения варфарином также получают гепарин). Поэтому возможно возникновение массивных тромбозов с некрозом кожи и гангреной конечностей.^[38]

Остеопороз

После первых сообщений о том, что варфарин может снизить минеральную плотность кости, были проведены исследования, которые показали, что существует связь между применением варфарина и остеопорозом. В исследовании 1999 года у 572 женщин, принимавших варфарин при глубоком венозном тромбозе, риск перелома позвоночника и рёбер был повышен; другие виды переломов возникали реже^[39]. Рандомизированное исследование 2002 года у 1523 пациентов с остеопоротическим переломом не обнаружило повышенное влияние антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, а также не удалось определить зависимость склонности к переломам от длительности антикоагулянтной терапии^[40].

В ретроспективном исследовании 2006 года 14564 пациентов, принимавших препарат, показало, что применение варфарина более 1 года было связано с повышением риска переломов, связанных с остеопорозом, на 60 % у мужчин; подобная связь у женщин не была обнаружена. Такую связь объясняют снижением поступления витамина K в организм и ингибированием варфарином витамин K-опосредованного карбоксилирования некоторых белков костей, нарушая их функцию^[41].

Синдром фиолетового пальца

Синдром фиолетового пальца — другое редкое осложнение, которое может произойти во время раннего лечения варфарином (обычно в пределах от 3 до 8 недель от начала). Как полагают, это состояние возникает в результате мелких отложений холестерина в кровеносных сосудах кожи ног. При этом кожа приобретает голубовато-фиолетовый цвет и может быть болезненной.

Обычно, поражается большой палец ноги, но могут поражаться и другие части нижних конечностей, включая нижнюю часть стопы (подошвенную поверхность). При возникновении синдрома фиолетового пальца может потребоваться прекращение приёма варфарина.^[42]

Передозировка

В случае, если протромбиновое время составляет более чем 5 % и нет других возможных источников кровотечения (нефроуролитиаз и др.), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения — витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выше допустимых значений (в результате случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействия с другими веществами), и может вызвать кровохарканье, выраженные кровоподтёки, кровотечение из носа и дёсен или кровь в моче или стуле.

Особые указания

Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учетом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный (каждые 2-4-8 нед) лабораторный контроль. Препарат не следует назначать беременным женщинам в связи с выявленным тератогенным действием, развитием кровотечений у плода и гибелью плода. Варфарин выводится с материнским молоком в незначительном количестве и практически не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в первые 3 дня терапии варфарином. В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

Взаимодействие

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить. Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).

Ослабляют действие

Барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, кофермент Q10.

Усиливают

Аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические лекарственные средства — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии. При использовании лекарственных средств (например слабительные лекарственные средства), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными лекарственными средствами дозу варфарина можно уменьшить на 5-10 %. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных лекарственных средств варфарин следует отменить.

Примечания

1. ↑ ^{1 2 3} Laurence D.R. Clinical Pharmacology. — Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone, 1973. — P. 23.4–23.5. — ISBN 0443049904
2. ↑ Schofield FW (1924). «Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg». J Am Vet Med Ass 64: 553–6.
3. ↑ Roderick LM (1931). «A problem in the coagulation of the blood; «sweet clover disease of the cattle»». Am J Physiol 96: 413–6. PDF (subscriber only)
4. ↑ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1 April 1941). «Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent». J Biol Chem 138 (2): 513–27.
5. ↑ Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.
6. ↑ ^{1 2 3} Link KP (1 January 1959). «The discovery of dicumarol and its sequels». Circulation 19 (1): 97–107. PMID 13619027.
7. ↑ ^{1 2} Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (1978). «Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition». Biochemistry 17 (8): 1371–7. DOI:10.1021/bi00601a003. PMID 646989.
8. ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan Stalin’s last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953. — London: HarperCollins, 2003. — ISBN 0-06-019524-X
9. ↑ Ошибка в сносках^?: Неверный тег <ref>; для сносок Ansell2004 не указан текст
10. ↑ Freedman MD (March 1992). «Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects». J Clin Pharmacol 32 (3): 196–209. PMID 1564123.
11. ↑ Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW (2004). «Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase». Nature 427 (6974): 541–4. DOI:10.1038/nature02254. PMID 14765195.
12. ↑ ^{1 2} Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, et al. (2004). «Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2». Nature 427 (6974): 537–41. DOI:10.1038/nature02214. PMID 14765194.
13. ↑ ^{1 2 3} Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL (2003). «American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy». J. Am. Coll. Cardiol. 41 (9): 1633–52. DOI:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309.
14. ↑ FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information. Архивировано из первоисточника 14 марта 2012. Проверено 4 августа 2009.
15. ↑ ^{1 2} Wadelius M, Chen LY, Downes K, et al. (2005). «Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose». Pharmacogenomics J. 5 (4): 262–70. DOI:10.1038/sj.tpj.6500313. PMID 15883587.
16. ↑ ^{1 2} Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. (2005). «Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose». N. Engl. J. Med. 352 (22): 2285–93. DOI:10.1056/NEJMoa044503. PMID 15930419.
17. ↑ ^{1 2} Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, et al. (2008). «Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation». N. Engl. J. Med. 358 (10): 999–1008. DOI:10.1056/NEJMoa0708078. PMID 18322281.
18. ↑ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, et al. (2002). «Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial» (PDF). Ann. Intern. Med. 137 (4): 251–4. PMID 12186515.
19. ↑ ^{1 2 3} Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. (2005). «Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions». Arch. Intern. Med. 165 (10): 1095–106. DOI:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722.
20. ↑ Gage BF, Fihn SD, White RH (October 2000). «Management and dosing of warfarin therapy». Am. J. Med. 109 (6): 481–8. DOI:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238.
21. ↑ Juurlink DN (August 2007). «Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know». CMAJ 177 (4): 369–71. DOI:10.1503/cmaj.070946. PMID 17698826.
22. ↑ ^{1 2} Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, Ezra D, Halkin H, Olchovsky D (March 2004). «Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland». Medicine (Baltimore) 83 (2): 107–13. DOI:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964.
23. ↑ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (December 1989). «Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation». South Med J 82 (12): 1585–6. PMID 2595433.
24. ↑ Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM (1997). «Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism». Endocr Pract 3 (2): 77–9. PMID 15251480.
25. ↑ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (January 1986). «Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism». Q J Med 58 (225): 43–51. PMID 3704105.
26. ↑ Weathermon R, Crabb DW (1999). «Alcohol and medication interactions». Alcohol Res Health 23 (1): 40–54. PMID 10890797.
27. ↑ Austin, Steve and Batz, Forrest A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together / Lininger, Schuyler W.. — Roseville, Calif: Prima Health, 1999. — P. 224. — ISBN 0-7615-1599-2
28. ↑ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG (February 2006). «Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition—2005 update». Br. J. Haematol. 132 (3): 277–85. DOI:10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x. PMID 16409292.
29. ↑ Hirsh J, O’Donnell M, Eikelboom JW (July 2007). «Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances». Circulation 116 (5): 552–60. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384.
30. ↑ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA) Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin. Centers for Disease Control and Prevention (16 August 1996). Архивировано из первоисточника 14 марта 2012. Проверено 7 июля 2008.
31. ↑ Charles T. Eason 2. Anticoagulant poisons // Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons). — New Zealand Department of Conservation, 2001. — P. 41–74. — ISBN 0-478-22035-9
32. ↑ ^{1 2 3 4} Macina, Orest T.; Schardein, James L. Warfarin // Human Developmental Toxicants. — Boca Raton: CRC Taylor & Francis, 2007. — P. 193–4. — ISBN 0-8493-7229-1 Retrieved on 15 December 2008 through Google Book Search.
33. ↑ ^{1 2 3 4} Loftus, Christopher M. Fetal toxicity of common neurosurgical drugs // Neurosurgical Aspects of Pregnancy. — Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons, 1995. — P. 11–3. — ISBN 1-879284-36-7
34. ↑ Horton JD, Bushwick BM (February 1999). «Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation». Am Fam Physician 59 (3): 635–46. PMID 10029789.
35. ↑ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (2007). «Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding». CMAJ 177 (4): 347–51. DOI:10.1503/cmaj.070186. PMID 17698822. Полный текст в свободном доступе на сайте PMC: 1942107
36. ↑ Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S (2007). «Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation». Circulation 115 (21): 2689–96. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048. PMID 17515465.
37. ↑ Elliott MJ, Zimmerman D, Holden RM (2007). «Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates». Am. J. Kidney Dis. 50 (3): 433–40. DOI:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522.
38. ↑ Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (2000). «Warfarin induced skin necrosis». Br J Surg 87 (3): 266–72. DOI:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMID 10718793.
39. ↑ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, et al. (1999). «Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture». Arch. Intern. Med. 159 (15): 1750–6. DOI:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778.
40. ↑ Pilon D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (2004). «Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly». Pharmacoepidemiol Drug Saf 13 (5): 289–94. DOI:10.1002/pds.888. PMID 15133779.
41. ↑ Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (2006). «Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2». Arch. Intern. Med. 166 (2): 241–6. DOI:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096.
42. ↑ Talmadge DB, Spyropoulos AC (2003). «Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome». Pharmacotherapy 23 (5): 674–7. DOI:10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID 12741443.

Ссылки

Особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина в поликлинических условиях: значение фармакогенетического тестирования

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

Гаврисюк Елена Васильевна

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕПРЯМОГО АНТИКОАГУЛЯНТА ВАРФАРИНА В ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ: ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ

14.03.06- Фармакология, клиническая фармакология 14.01.04 — Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2015

4 ДЕК 2014

005556162

Диссертация выполнена в Центре клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

— доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии с курсом института последипломного образования ГБОУ ВПО Ярославская государственная

медицинская академия Минздрава России Александр Леонидович Хохлов

— доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Минздрава России Леонид Иванович Дворецкий

Ведущая организация:

— Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Российский университет дружбы народов Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита состоится « 20 »_01_2015 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке 1МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте www.mrna.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

доктор медицинских наук, профессор

Дмитрий Алексеевич Сычев

доктор медицинских наук, профессор

Валерий Федорович Маринин

Ученый секретарь диссертационного совета

Дарья Евгеньевна Архипова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Различные виды тромбоэмболических осложнений — одна из основных причин смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран [Talmage, 2009]. Совершенствование диагностики и лечения заболеваний, в основе патогенеза которых лежит тромбообразование и окклюзия сосудов, позволяет выявлять все большее число больных, которым необходимо принимать препараты, снижающие свертываемость крови. Важное место среди этих препаратов занимают пероральные антикоагулянты непрямого действия (АКНД) из класса кумаринов, так называемые антагонисты витамина К. Доказана их эффективность при первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта, у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий [Hart, 2007].

Анализ объединенной базы исследований по антитромботической терапии в сравнении с плацебо показал, что терапия варфарином снижает риск всех инсультов в среднем на 67%, тогда как применение ацетилсалициловой кислоты снижает данный показатель только на 22% [Ederhy, 2006]. Профилактическое применение варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в дозе, корригированной по MHO, снижает общую смертность на 25% [ Hylek, 2003; Hart, 2007].

Однако применение АКНД в широкой практике ограничено из-за возможности развития такого серьезного побочного эффекта как кровотечения. В среднем, кровотечения на фоне терапии АКНД развиваются с частотой 26%. При этом риск развития больших кровотечений, т.е. приводящих к смерти или госпитализации достигает 4% в год [Fihn, 1993]. По данным исследований, на фоне приема АКНД угрожающие жизни кровотечения развиваются с частотой 1.5-5 на каждые 100 пациентов в год [Van der Meer, 1996; Torn, 2005]. Поэтому актуальность проблемы контроля фармакотерапии АКНД, стандартизации лабораторной диагностики и профилактики развития побочных эффектов лечения не подлежит сомнению.

Важным аспектом при назначении АКНД является эффективное сотрудничество между врачом и пациентом, в частности обучение последнего

навыкам самоконтроля и правилам поведения при приеме АКНД, так как это значительно повышает эффективность терапии и снижает риски развития кровотечений [Jonson, 2004; Radaeli, 2010; Winans, 2010]. Помимо обучения пациентов, немаловажным остается вопрос подбора индивидуальной начальной дозы АКНД. Данные зарубежных и российских исследований показали, что подбор начальной дозы АКНД на основе фармакогенетического тестирования значительно повышает безопасность лечения и сокращает сроки подбора индивидуальной дозы препарата [Gage, 2003; Epstein, 2010; Сычев Д.А., 2007; Антонов И.М., 2010].

Работа с АКНД в поликлинических условиях обладает рядом особенностей, таких как прерывистый контакт пациента с врачом, трудности контроля выполнения рекомендаций, одновременное наблюдение пациента несколькими специалистами и пр. Все это создает определенные барьеры для эффективной фармакотерапии АКНД. Таким образом, представляется оптимальным применение индивидуального подхода, с учетом факторов риска «неадекватного» лекарственного ответа при условии наличия высокой приверженности пациентов лечению.

Цель работы

Выявить основные проблемы, возникающие при терапии непрямым ангикоагулянтом варфарином в поликлинических условиях, обосновать подходы к оптимизации фармакотерапии данным препаратом с использованием фармакогенетического тестирования в сочетании с методами, повышающими комплаенс, у российских пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и разработать комплексный алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях. Задачи исследования

1. Проанализировать данные амбулаторных карт в одной из городских поликлиник г.Москвы и дать оценку практики применения варфарина с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий на современном этапе.

2. Оценить эффективность подбора индивидуальной дозы варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических

условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом.

3. Оценить стабильность антикоагулянтного эффекта при применении варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом (частота эпизодов гипокоагуляции и гиперкоагуляции).

4. Оценить безопасность применения варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом (частота кровотечений на фоне лечения).

Научная новизна

Данная работа является первой в России, в которой применен фармакогенетический подход к подбору начальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина у российских больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях. Впервые разработан алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях, включающий в себя выбор начальной дозы варфарина с учетом результатов фармакогенетического тестирования по локусам СУР2С9 и УКОЯС1, использование дополнительных средств, улучшающих приверженность пациентов лечению. Впервые проведен анализ работы с АКНД в поликлинических условиях и оценены преимущества комплексного подхода при фармакотерапии варфарином, по сравнению с традиционным, в плане эффективности и безопасности лечения пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий. Практическая значимость.

1. На основе полученных данных фармакоэпидемиологического анализа определены предпосылки к совершенствованию фармакотерапии варфарином в поликлинических условиях и обоснована рациональность применения комплексного алгоритма работы с варфарином, включающего подход к дозированию варфарина с использованием фармакогенетического тестирования в сочетании с методами, влияющими на комплаенс при фармакотерапии.

2. Внедрен в клиническую практику в поликлинических условиях комплексный алгоритм подбора индивидуальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина,

основанный на результатах фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al., сочетающий методы, влияющие на комплаенс.

3. Внедрено исследование полиморфизмов генов CYP2C9 (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*l, VKORC1*2) в образцах цельной крови, позволяющие определить индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину в поликлинических условиях.

4. Внедрено в практику участкового терапевта использование портативного коагулометра с целью оперативного контроля уровня коагуляции у пациентов, получающих непрямые антикоагулянты.

5. Разработана методическая литература для пациентов с рекомендациями по применению оральных антикоагулянтов, которые повышают степень их информированности об особенностях антикоагулянтной терапии и методах самоконтроля лечения.

6. Разработаны тест-системы контроля уровня знаний пациента об особенностях терапии антикоагулянтами и степени приверженности пациента лечению, а также практические рекомендации по использованию их в клинической практике участкового терапевта.

Личное участие автора.

Автор провел фармакоэпидемиологический анализ реальной практики применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS 2 в поликлинических условиях. На основе проведенного анализа автор разработал комплексный алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях у данной группы пациентов и произвел подбор индивидуальной дозы варфарина в поликлинических условиях с использованием вышеуказанного алгоритма у 40 пациентов группы риска. В процессе работы автором производился самостоятельный забор материала для генетического исследования, осуществлялся контроль MHO с использованием портативного коагулометра. На основании проведенного генетического анализа выполненного к.б.н. Игнатьевым И.В. и к.б.н. Казаковым Р.Е., автор произвёл расчет начальной дозы варфарина с последующим ее назначением, а также вел наблюдение за больными в период 6 месяцев со дня назначения терапии. Автором разработана и

использована в практике в рамках комплексного алгоритма методическая литература для пациентов, получающих варфарин, тест на определение уровня знаний пациента по результатам обучения и степени приверженности пациента лечению.

Также автор произвёл статистические расчеты и анализ окончательных результатов исследования.

Положения, выносимые на защиту.

1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений в поликлинических условиях не соответствует требованиям международных рекомендаций по применению варфарина у пациентов данной группы.

2. Внедрение в поликлиническую практику комплексного алгоритма подбора индивидуальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина, основанного на результатах фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al., сочетающего методы, влияющие на комплаенс, способствует значительному повышению качества антикоагулянтной терапии, эффективности подбора индивидуальной дозы варфарина и повышению стабильности антикоагулянтного эффекта у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Публикации.

По материалам работы опубликовано 7 печатных работ в журналах и сборниках материалов конференций из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на XIV международном конгрессе МОООФИ «Справедливость, Качество, Экономичность: от общегосударственных решений до решений на уровне больницы» (7 декабря 2011 года, г. Москва), VIII научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (23 мая 2012г., г.Москва), Российском конгрессе кардиологов (4 октября 2012 года, г.Москва), на заседании Ученого совета центра клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздрава РФ (25 июня 2013 г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, перечисления результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Материал диссертации изложен на 122 страницах машинописного текста и содержит 18 таблиц и 24 рисунка, 9 приложений.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует шифрам научных специальностей 14.03.06 -фармакология, клиническая фармакология; 14.01.04 — внутренние болезни и формулам специальностей. Фармакология, клиническая фармакология — область науки, изучающая взаимодействие лекарственных средств с живыми системами посредством химических механизмов, путем связывания с регуляторными молекулами, активацией или ингибированием процессов, происходящих в организме. Внутренние болезни — область медицинской науки, изучающая этиологию, патогенез, семиотику, диагностику, прогноз и профилактику заболеваний внутренних органов.

В соответствии с формулами специальностей 14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки), 14.01.04 — внутренние болезни в диссертационном исследовании научно обоснованы и разработаны методические подходы к оптимизации фармакотерапии непрямым антикоагулянтом варфарином в поликлинических условиях у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий с использованием результатов фармакогенетического тестирования и методов, повышающих комплаенс, проведена оценка эффективности применения комплексного алгоритма работы с варфарином в поликлинических условиях в сравнении с традиционным методом, даны предложения по внедрению нового алгоритма работы в широкую клиническую практику.

Диссертация также соответствует областям исследований специальностей 14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология (пункт 18. Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности)) и 14.01.04 -внутренние болезни (пункт 4. Изучение механизмов действия, эффективности и

безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состоит из двух частей, направленных на поэтапное решение поставленных задач: фармакоэпидемиологический анализ качества терапии АКНД в поликлинических условиях, разработка комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях и проспективное нерандомизированное исследование с «историческим контролем».

В ходе проведения фармакоэпидемиологического анализа произведена оценка эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии варфарином у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболий в одной из городских поликлиник г.Москвы. В группу исследования включены 84 пациента с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболий по шкале CHADS2. Источником информации в данном исследовании служили данные статистического кабинета поликлиники, данные амбулаторных карт пациентов, данные документов учета назначения льготных лекарственных препаратов.

На момент исследования у всех пациентов имелись показания к приему АКНД (варфарина): постоянная форма фибрилляции предсердий по данным медицинской документации, высокий риск тромбоэмболий по шкале CHADS2 (2 и более балла) [ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation], Давность постоянной формы фибрилляции предсердий в группе варьировала от 1 года до 15 лет.

На основании проведенного анализа разработан комплексный алгоритм терапии варфарином, сочетающий подбор индивидуальной дозы врарфарина с учетом данных генетического тестирования и методы, повышающие комплаенс.

В ходе открытого проспективного нерандомизированного исследования с «историческим» контролем произведена оценка применения комплексного алгоритма работы с АКНД у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в условиях поликлиники.

В контрольную группу вошли пациенты (п=40), получавшие терапию варфарином в поликлинических условиях по стандартному алгоритму на момент проведения исследования. Анализ получаемой антикоагулянтной терапии варфарином в группе контроля был произведен по данным медицинской документации (амбулаторные карты, выписные эпикризы стационаров, заключения врачей-консультантов). В экспериментальную группу вошли пациенты (п=40) с постоянной формой фибрилляцией предсердий, имеющие 2 и более балла по шкале CHADS2, не получающие терапию АКНД на момент начала исследования. Подбор индивидуальной дозы варфарина и дальнейшее наблюдение за пациентами данной группы осуществлялось по разработанному комплексному алгоритму.

В результате исследования анализировались данные, полученные в течение 6 месяцев наблюдения. После подбора индивидуальной дозы варфарина измерение MHO выполнялось 1 раз в месяц, или по необходимости — при развитии эпизодов гипокоагуляций и/или кровотечений. Целевой диапазон MHO составил 2,0-3,0. Эпизодами чрезмерной гипокоагуляции считались все случаи превышения терапевтического диапазона.

Сравнительная характеристика групп пациентов представлена в разделе «Материалы и методы исследования»

Определение показателя MHO. Определение MHO производилось в образцах капиллярной крови на приборе CoaguChekXS («Roche», Швейцария).

Фармакогенетическое тестирование. Идентификацию генотипов проводили на амплификаторе «Терцик ТП4-ПЦР01» («ДНК-Технология», Россия) методом ПЦР-ПДРФ на безе Центра клинической фармакологии НЦ ЭСМП.

Терапия варфарином. Пациентам основной группы проспективного исследования назначался варфарин («Никомед», Дания) в начальной дозе, рассчитанной по алгоритму Gage et al., далее коррекция дозы осуществлялась по показателям MHO в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Терапия варфарином у пациентов группы фармакоэпидемиологического анализа и в контрольной группе осуществлялась по стандартному алгоритму согласно инструкции по применению варфарина и рекомендациям ВНОК. В основной группе проспективного исследования также применялись методы, повышающие комплаенс: обучение пациентов навыкам самоконтроля, экспресс-

диагностика MHO, тестирование на уровень знаний и степень мотивации к лечению и пр.

Статистическая обработка результатов. Анализ результатов выполнен методами непараметрической статистики (двусторонний критерий Фишера, метод Манна-Уитни) с помощью статистических программ Biostat и Instat.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 1. Результаты эпидемиологического анализа качества терапии АКНД у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях.

Только в 51% (п=43) случаев варфарин был назначен пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском ТЭО в поликлинических условиях, у которых отсутствовали противопоказания к приему варфарина. Лишь у 27% (п=23) пациентов, нуждающихся в приеме варфарина, доза препарата была подобрана по MHO, что составило чуть больше половины пациентов (53%), которым был назначен варфарин. Только 8% (п=7) нуждающихся в приеме варфарина пациентов, получали адекватную терапию варфарином в поликлинических условиях. То есть, поддерживался целевой уровень коагуляции на фоне приема варфарина и осуществляется регулярный контроль MHO.

Рисунок 1.Терапия варфарином в поликлинических условиях.

■ Варфарин не назначен при наличии показаний, n=41

Получают варфарин, контроль терапии не осуществляется, данных о подборе дозы нет, п=20

« Получают варфарин в дозе подобранной по MHO, контроль лечения

нерегулярный, целевой уровень коагуляции не поддерживается, п=16 « Получают варфарин в дозе подобранной по MHO, регулярный контроль MHO, эффективно поддерживается целевой уровень коагуляции, п—7

Проведенный анализ выявил следующие основные проблемы профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с постоянной формой фибрилляцией предсердий на поликлиническом этапе:

1. Не все пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий из группы высокого риска развития ТЭО в поликлинических условиях получают терапию, направленную на профилактику тромбоэмболических осложнений. Согласно нашим данным 39%(п=33) пациентов ее не получают и 10% (п=8) получают ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе ЮОмг/сут при наличии показаний к приему АКНД.

2. Препараты группы АКНД (варфарин), показанные к приему у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий из группы высокого риска развития ТЭО при отсутствии противопоказаний к их приему, назначаются в поликлинических условиях лишь в половине случаев (п=43, 51%). При этом из 43 пациентов, получающих варфарин, лишь у 7 пациентов по нашим данным достигается целевой диапазон коагуляции и регулярно контролируется MHO на фоне лечения. Таким образом, в 84% (п=36) случаев терапия АКНД не соответствует действующим рекомендациям по его приему и, следовательно, не эффективна. К тому же прием варфарина без надлежащего контроля уровня MHO повышает риск развития осложнений терапии.

3. Адекватную антикоагулянтную терапию в поликлинических условиях получает лишь незначительное число пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий из группы высокого риска развития ТЭО (8%, по нашим данным).

Наиболее распространенны! ошибки при терапии варфарином выявлены следующие:

1. Назначение фиксированной дозы варфарина (2,5мг/сут или 5 мг/сут) без последующих попыток подбора индивидуальной дозы препарата под контролем уровня коагуляции (по нашим данным, 24% пациентов группы высокого риска).

2. Отсутствие регулярного контроля уровня коагуляции на фоне лечения, даже в случае достижения целевого диапазона MHO на фоне приема варфарина

(по нашим данным, 43% пациентов).

3. Назначение стартовой дозы варфарина 2,5 мг — 49% (п=21), при этом целевой диапазон MHO был достигнут только в 4 случаях (19%) Таким образом, подтверждена проблема неадекватной профилактики системных тромбоэмболий у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий на поликлиническом этапе.

2. Комплексный алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях: На основании полученных данных эпидемиологического анализа и проведенного анализа литературных источников нами был предложен комплексный алгоритм работы с АКНД варфарином в поликлинических условиях, который включал в себя:

1. Подбор индивидуальной дозы варфарина с учетом данных фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al. fwww.warfaringdosing.orgl.

2. Контроль уровня коагуляции портативным коагулометром на приеме у врача с последующим обучением его использованию в домашних условиях.

3. Обучение пациента навыкам самоконтроля и первой медицинской помощи при развитии осложнений на фоне терапии варфарином с использованием методической литературы (приложение 2).

4. Активный контроль уровня знаний пациента и комплаенса в процессе лечения с использованием тест-опроса (приложение 3,4)

5. Активный контроль явок пациента на этапе подбора дозы препарата с использованием регистра пациентов, получающих варфарин

6. Организация времени приема врача

Таблица 1.

Алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях.

До начала 1. Определение показаний/противопоказаний к приему

приема варфарина

варфарина 2. Оформление медицинской документации, внесение в

регистр пациентов, получающих варфарин

3. Разъяснительная беседа, выдача методической

литературы

4. Согласие пациента на медицинское вмешательство

5. Забор крови на генетическое исследование

6. Определение исходного MHO портативным коагулометром

1-й день приема варфарина Назначается расчетная доза (РД) варфарина по алгоритму Gage et al. Если РД < 2,5 мг/сут, назначается двойная РД в течение 2-х дней с последующим переходом на РД под контролем MHO. Визит к врачу на 3-й день.

2-й день Прием варфарина в рекомендованной дозе

3-й день Контроль MHO портативным коагулометром на приеме врача/ на дому MHO <2,0 прибавить ‘/з таблетки (1,25 мг), если носитель CYP2C9*2 или CYP2C9*3 -прибавить ‘Л таблетки (0,625 мг). Контроль MHO на 5-й день.

MHO = 2,0-3,0 Контроль MHO на 5-й день

MHO >3,0 Уменьшить дозу на ‘А таблетки (0,625 мг)

MHO >4,0 Пропуск приема 1 день. Далее уменьшить дозу на Vi таблетки (1,25 мг). Контроль MHO на 5-й день.

5-й день Контроль MHO портативным коагулометром на приеме врача/ на дому Действия по алгоритму 3-го дня. Если подбор индивидуальной дозы варфарина занимает более 5 дней и это не связано с нарушением рекомендаций врача, рекомендовано контроль MHO осуществлять каждый день.

Первый месяц лечения Контроль MHO еженедельно после подбора индивидуальной дозы в течение месяца от начала лечения

Далее Через месяц после подбора индивидуальной дозы варфарина провести тестирование на определение уровня знаний пациента и уровень комплаенса. При низких результатах провести дополнительную беседу, осуществлять дополнительный внеплановый контроль MHO. При удовлетворительных результатах теста — контроль MHO ежемесячно.

3. Результаты проспективного открытого нерандомизированного исследования по применению комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях в сравнении с традиционным подходом.

Качество терапии АКНД определяется критериями эффективности и безопасности применения лекарственных средств этой группы. Главная цель терапии АКНД при постоянной форме фибрилляции предсердий — снизить частоту

развития тромбоэмболий на фоне заболевания. Критериями качества антикоагулянтной терапии АКНД служат быстрое достижение целевого диапазона MHO, эффективное поддержание целевого уровня коагуляции, регулярный контроль MHO. Частота развития кровотечений на фоне терапии АКНД определяет параметры безопасности терапии. Основным критерием эффективности антикоагулянтной терапии является отсутствие ТЭО на фоне лечения.

Таблица 2.

Сравнение групп по основным параметрам.

Основная группа, Контрольная группа,

п=40 п=40 Р

1. Общие характеристики:

Возраст пациентов 53 -75 лет От 54 — 75 лет 0,9735

Тендерный состав Женщины/мужчины: -24/16 Женщины/мужчины: -21/19 0,6525

Постоянная форма фибрилляции

Показания к приему варфарина предсердий,

высокий риск ТЭО по шкале CHADS2

Длительность терапии

варфарином на момент начала нет 1-5 лет

исследования

Длительность постоянной

формы фибрилляции 1-20 лет 1-20 лет 0,2157

предсердии

Риск ТЭО по шкале CHADS2 2,8 балла 2,85 балла 0,8231

2. Наличие сопутствующих заболеваний:

ИБС 40 40 »0,05

Гипертоническая болезнь: 38 39 0,5562

пике 12 10 0,8023

ОНМК 3 11 0,0394

Другие тромбоэмболии (ТЭЛА, 1 2 0,5562

тромбофлебиты)

НК 32 39 0,0338

3. Сопутствующая терапия:

Антиаритмические препараты 40 40 »0,05

ИАПФ 28 35 0,1010

Нитраты 2 10 0,0284

Статины 6 12 0,1807

Мочегонные 6 13 0,1147

Блокаторы кальциевых каналов 7 11 0,2029

Сартаны 3 2 0,6442

Триметазидин 2 3 0,6442

Другие антикоагулянты (клопидогрел) 0 1 0,3134

Антиагреганты (аспирин) 0 8 0,0091

3.1. Оценка эффективности подбора индивидуальной дозы варфарина

Целевое MHO было достигнуто в 100% в основной группе, тогда как в

группе контроля целевой уровень коагуляции достигнут в 40 % случаев (п=16), при

этом у 9 пациентов в группе контроля подбор индивидуальной дозы варфарина

производился в стационарных условиях.

Рисунок 2. Подбор дозы варфарина.

| 120 ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

| loo {………………………………щи ………..

I 80 4…………………………………HBBHHIi…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

i 60 40 20 0

Основная группа Контрольная группа

■ Доза варфарина подобрана,% Доза варфарина не подобрана, %

Основная группа, п=40 Контрольная группа, п=40

Доза подобрана 40 16

Доза не подобрана 0 24

р<0,0001

Коэффициент корреляции между расчетной и подобранной дозой варфарина в основной группе составил — 0,93 (95% С1: 0,88-0,96; р<0,0001). То есть предсказательная ценность выбранного нами алгоритма расчета начальной дозы варфарина была очень высока.

Рисунок 3. Корреляция расчетной индивидуальной дозы варфарнна (алгоритм

Gage et al.) и подобранной дозы варфарина (основная группа).

4 ………………—————

♦ ■#>♦ ♦

3 ……………….48………….♦………………………………………..,………………………………………,……………………………………….,……………………………………………………………………………….

3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00

Таким образом, следует отметить, что при применении стандартного алгоритма подбора варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях целевые значения MHO были достигнуты в 40% случаев, т.е. меньше, чем у половины пациентов контрольной группе. Т.е. 59% пациентов группы контроля принимали не эффективную дозу варфарина.

3.2. Стабильность антикоагулянтного эффекта на фоне терапии варфарином.

В основной группе эпизоды гипокоагуляции (МНО>3,0) спустя месяц от начала лечения встречались в 6,5 раз реже, чем в контрольной группе. При этом, в основной группе эпизоды гипокоагуляции не привели к развитию кровотечений и после коррекции дозы варфарина у пациентов были достигнуты стабильные целевые значения MHO.

Рисунок 4. Эпизоды гипокоагуляции в течение 6 месяцев наблюдения на фоне терапии варфарином (через месяц от начала лечения) в контрольной и основной группах.

Эпизоды гнпокоагуляцин, %

30 20

Основная группа Контрольная группа

Основная группа Контрольная группа

МНО >3,0 2 13

МНО 2,0-3,0 38 27

р= 0,0031

В основной группе эпизоды гиперкоагуляции спустя месяц от начала приема варфарина наблюдались в 12 раз реже, чем в группе контроля. При этом у пациентов группы контроля на фоне приема варфарина наблюдались ТЭО в 15% случаев, в основной группе эпизодов ТЭО не наблюдалось.

Рисунок 5. Эпизоды гиперкоагуляции на фоне терапии варфарином (через месяц от начала лечения).

Эпизоды гиперкоагуляции, %

……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………то……………………………………………………………..

7,5

Основная группа Контрольная группа

Уровень МНО Основная группа Контрольная группа

МНО <2 3 36

МНО 2,0-3,0 37 4

Р « 0,05

Показатель «процент нахождения МНО в терапевтическом диапазоне» в основной группе составил 79%, тогда как в группе контроля — 32% (р<0,0001). То есть применение комплексного алгоритма повышает стабильность уровня

коагуляции на фоне лечения и процент нахождения MHO в терапевтическом диапазоне на 47%.

3.3. Качество контроля уровня коагуляции на фоне терапии

В основной группе за период наблюдения (6 месяцев) у всех пациентов (100%) производился регулярный ежемесячный контроль MHO. Следует отметить, что явка для ежемесячного контроля уровня коагуляции осуществлялась пациентами самостоятельно без предварительного звонка врача.

В группе контроля ежемесячно осуществляли контроль — 8% пациентов (п=3), вообще не осуществляли контроль MHO — 5% (п=2). Остальные пациенты контролировали MHO с различной частотой (рисунок 6). Допустим, что хороший уровень контроля MHO — проведение от 80 до 100% рекомендованных измерений MHO (т.е. 5-6 измерений за 6 месяцев), средний уровень контроля MHO -проведение от 40 до 79% рекомендованных измерений MHO (т.е. 3-4 измерения MHO за 6 месяцев), и низкий уровень контроля MHO — проведение менее 39% рекомендованных измерений MHO. Тогда в основной группе в 100% отмечен хороший уровень контроля MHO, тогда как в контрольной группе хороший уровень — 23%, средний уровень — 43%, низкий уровень — 35%. Рисунок 6. Регулярность контроля MHO (в течение 6 мес. от начала лечения).

120% 100% 80% 60% 40% 20%

100,00%

43% 35%

23% МШЩК ШЩ…..

. … ■■

Основная группа, п=40 Контрольная группа, п=40

• Хороший уровень контроля MHO > Средний уровень контроля MHO

• Низкий уровень контроля MHO

Применение методов, повышающих комплаенс, у пациентов основной группы способствовали повышению мотивации пациентов к лечению и степени ответственности за свое здоровье, а контроль MHO осуществлялся пациентами ежемесячно и самостоятельно.

3.4. Частота осложнений и тромбоэмболии на фоне терапии варфарином.

В группе контроля всего зарегистрировано тромбоэмболических осложнений на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий у 17 пациентов (42,5%), и у 6 из них ТЭО развились на фоне приема варфарина, из них у 3 пациентов варфарин был назначен для вторичной профилактики ТЭО. В основной группе ТЭО за период наблюдения не зарегистрировано.

Рисунок 7. Частота тромбоэмболических осложнений на фоне терапии

варфарином.

100%

85%

15%

0%

Основная группа, п=40 Контрольная группа, п=40

■ ТЭО не зафиксированы я ТЭО зафиксированы на фоне приема варфарина

Основная группа Контрольная группа

Тромбоэмболии есть 0 6

Тромбоэмболии нет 40 34

р=0,0338

В контрольной группе согласно медицинской документации зарегистрировано 5 эпизодов серьезных кровотечений: 3 — ЖКК, 1 — гемартроз и 1 -гемофтальм. У 2 пациентов согласно документации доза варфарина подобрана по MHO. Во всех случаях кровотечения развивались на фоне гипокоагуляции (МНО>3,0), из них у 4 пациентов наблюдались эпизоды гиперкоагуляции (МНО<2,0) в процессе лечения, то есть уровень коагуляции на фоне лечения был крайне нестабилен.

Рисунок 8.

Частота кровотечений на фоне терапии варфарином.

120% 100% 80% 60% 40% 20%

100%

87%

………….13%…………………………….

0%

Основная группа, п=40

я Кровотечений нет

Контрольная группа, п=40 Кровотечения есть

Основная группа Контрольная группа

Кровотечения есть 0 5

Кровотечений нет 40 35

р= 0,05

В целом следует отметить, что группа контроля отличается низким уровнем контроля MHO (35% пациентов). Именно это является основным фактором риска развития кровотечений на фоне терапии варфарином в поликлинических условиях. Не было зарегистрировано ни одного случая «малых» кровотечений при наличии «больших» кровотечений. Скорее всего, «малые» кровотечения просто не были зафиксированы в медицинской документации или пациенты не обращались к врачу в виду того, что не придавали должного значения симптомам кровоточивости, так как не располагали необходимыми знаниями.

В основной группе не было эпизодов «больших» кровотечений, но зафиксировано всего 5 случаев «малых» кровотечений.

Следует отметить, что регулярные визиты к врачу в период подбора дозы, целевой опрос на приеме врача, информирование пациентов о возможных осложнениях лечения позволили выявить и зафиксировать даже самые незначительные случаи кровоточивости в основной группе.

ВЫВОДЫ:

1. Только 51% (п=43) пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском развития ТЭО, имеющих показания к приему АКНД при отсутствии противопоказаний, в поликлинических условиях получают терапию АКНД (варфарин). При этом только 8% (п=7) получают адекватную терапию

21

варфарином в поликлинических условиях, т.е. доза варфарина подобрана по MHO, эффективно поддерживается целевой уровень коагуляции, регулярно осуществляется контроль MHO.

2. Применение комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях позволяет достигнуть целевых значений MHO в 100% случаев , тогда как использование стандартного алгоритма — в 40% случаев (р<0,0001).

3. В основной группе эпизоды гипокоагуляции (МНО>3,0) спустя месяц от начала лечения встречались в 6,5 раз реже, чем в контрольной группе (р=0,0031): частота эпизодов гипокоагуляции через месяц от начала лечения в основной группе составляет 5%, в контрольной группе — 32,5%

4. В основной группе эпизоды гиперкоагуляции спустя месяц от начала приема варфарина наблюдались в 12 раз реже, чем в группе контроля (р « 0,05): частота эпизодов гиперкоагуляции в основной группе 7,5 %, в контрольной группе -90 %.

5. При применении комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях наблюдаются более стабильные показатели уровня коагуляции: процент нахождения MHO в терапевтическом диапазоне в основной группе — 79%, в контрольной группе — 32% (р<0,0001). При этом в основной группе в 100% отмечен хороший уровень контроля MHO, в контрольной группе хороший уровень — 23%, средний уровень — 43%, низкий уровень — 35%.

6. При применении комплексного алгоритма работы с АКНД в основной группе отсутствовали эпизоды кровотечений, частота «больших» кровотечений в контрольной группе составила 13% (р=0,05). Тромбоэмболии на фоне приема варфарина в основной группе отсутствовали, частота ТЭО в контрольной группе -15% (р=0,0338).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью повышения качества и эффективности применения АКНД варфарина в поликлинической практике следует рекомендовать использование комплексного алгоритма, сочетающего методы, повышающие комплаенс, и подбор индивидуальной дозы на основе фармакогенетического тестирования по формуле Gage et al.

2. С целью воздействия на факторы, влияющие на комплаенс и снижения риска невыполнения рекомендаций врача на фоне приема варфарина рекомендовано

использование в клинической практике методической литературы для пациентов, получающих варфарин и анкет для оценки уровня знаний пациента и уровня приверженности лечению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сычев Д.А., Муслимова О.В., Гаврисюк Е.В., Косовская A.B., Кукес В.Г. «Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств».//Тегга Medica. 2011. № 1. С. 4-9.

2. Сычев Д.А., Муслимова О.В., Гаврисюк Е.В., Косовская A.B., Кукес В.Г., Цветов В.М. «Фармакогенетическое тестирование: принципы клинического применения и интерпретации результатов».// Справочник заведующего КДЛ. 2011. №3. С.22-34.

3. Сычев Д.А., Гаврисюк Е.В., Поликарпова O.A., Аль-Ахмед Фейсал, Кукес В.Г. «Методология создания и функционирования центров персонализированной антикоагулянтной терапии: взаимодействие лабораторных и клинических методов повышения эффективности и безопасности фармакотерапии». // Справочник заведующего КДЛ,- 2011,-№10,- с. 5-12.

4. Гаврисюк Е.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Маринин В.Ф., Мнлованова В.В., Коссовская A.B., Аль-Ахмед Фейсал, Кукес В.Г. «Анализ применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях».// Клиническая фармакология и терапия, 2012.-N 1.-С.42-46.

5. Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Выдрина Н.Д., Чикало А.О., Маринин В.Ф. «Проблемы организации терапии непрямыми антикоагулянтами в амбулаторных условиях».// Вестник Рсоздравнадзора, 2012,- №1-с.28-34.

6. Третьяков А.Ю., Выдрина Н.Д., Сычев Д.А., Казаков P.E., Гаврисюк Е.В., Кукес И.В., Дмитриев В.А., Захарченко С.П., Ромащенко О.В., Шиленок В.Н., Денисенко О.Н. «Влияние полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 на антикоаглуянтный эффект и поддерживающую дозу фениндиона у пациентов с

фибрилляцией предсердий (результаты пилотного исследования)». // Клиническая фармакология и терапия, 2012.- №2,- с. 26-29.

7. Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А., Чикало А.О., Гаврисюк Е.В., Кукес В.Г. «Клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина в клинической практике».// Медицинская генетика, 2013. №1. с.36-39.

СОКРАЩЕНИЯ: УКОНС1

СУР2С9

АКНД

АГ

ГБ

ИИ

ИБС

ЛС

МНО

ОНМК

ППТ

СД

ТИА

ТЭО

витамин К-эпоксид редуктаза (соответствующий ген обозначен курсивом)

цитохром Р450 2С9

(соответствующий ген обозначен курсивом)

антикоагулянты непрямого действия Артериальная гипертензия Гипертоническая болезнь Ишемический инсульт Ишемическая болезнь сердца лекарственное средство международное нормализованное отношение, показатель,

характеризующий свертываемость крови, чем он выше, тем свертываемость ниже Острое нарушение мозгового кровообращения

Площадь поверхности тела (формулу вычисления см. в тексте) Сахарный диабет Транзиторная ишемическая атака тромбоэмболические осложнения 24

Подписано в печать: 17.10.2014 Объем: 1,0 усл. п. л. Тираж: 75 шт. Заказ № 069 Отпечатано в типографии «Реглет» 125009, г. Москва, Страстной бульвар, д. 4 +7(495)978-43-34; www.reglet.ru

Варфарин | DrugBank Online

Ускорьте исследования по открытию новых лекарств с помощью единственного в отрасли полностью подключенного набора данных ADMET , идеально подходит для:

Машинное обучение

Data Science

Drug Discovery

Ускорьте свои исследования по открытию лекарств с помощью нашего полностью подключенного набора данных Набор данных ADMET

Обозначение

Обозначение для: ^{Наклейка, 17}

1) Профилактика и лечение венозной тромбоэмболии и связанной с ней тромбоэмболии легочной артерии.

2) Профилактика и лечение тромбоэмболии, связанной с фибрилляцией предсердий.

3) Профилактика и лечение тромбоэмболии, связанной с заменой сердечного клапана.

4) Использование в качестве дополнительной терапии для снижения смертности, повторного инфаркта миокарда и тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.

Использование не по назначению включает:

1) Вторичная профилактика инсульта и транзиторных ишемических атак у пациентов с ревматической болезнью митрального клапана, но без фибрилляции предсердий. ¹⁰

Сопутствующие условия

Противопоказания и предупреждения «черного ящика»

Противопоказания и предупреждения «черного ящика»

Наши коммерческие данные позволяют получить доступ к важной информации о опасных рисках, противопоказаниях, и побочных эффектах.

Наши предупреждения «черного ящика» охватывают риски, противопоказания и побочные эффекты.

Фармакодинамика

Варфарин является антикоагулянтом, поскольку он нарушает каскад коагуляции, снижая частоту и степень образования тромбов. ^{Этикетка, 17} У пациентов с тромбозом глубоких вен или фибрилляцией предсердий существует повышенный риск образования тромба из-за замедленного движения крови. ¹⁵ У пациентов с заболеванием сердечного клапана или заменой клапана эта повышенная свертываемость происходит из-за повреждения тканей. Тромбы из-за венозного тромбоза могут попасть в легкие и стать легочными эмболами, блокируя кровообращение в части легочной ткани. Тромбы, образующиеся в сердце, могут перемещаться в мозг и вызывать ишемический инсульт.Профилактика этих явлений — основная цель терапии варфарином.

Ограничение тромбообразования также является источником побочных эффектов. У пациентов с атероскелотическими бляшками разрыв обычно приводит к образованию тромба. ¹¹ Когда этим пациентам вводят антикоагулянты, разрыв бляшки может привести к выходу холестерина из липидного ядра в виде атероэмболов или холестериновых микроэмболов. Эти эмболы меньше тромбов и блокируют более мелкие сосуды, обычно менее 200 мкм в диаметре.Последствия этого разнообразны и зависят от местоположения засора. Эффекты включают нарушения зрения, острое повреждение почек или обострение хронического заболевания почек, ишемию центральной нервной системы и синдром пурпурного или синего пальца ноги. ^{Label, 11} Синдром синего пальца стопы можно обратить вспять, если он не перерос в некроз тканей, но другие эффекты микроэмболии часто остаются постоянными.

Антокоагуляция, по-видимому, опосредует нефропатию, связанную с варфарином, по-видимому, спонтанное повреждение почек или обострение хронического заболевания почек, связанного с терапией варфарином. ¹² Нефропатия в этом случае, по-видимому, связана с повышенным прохождением эритроцитов через клубочки и последующей закупоркой почечных канальцев цилиндрами красных кровяных телец. Это усугубляется или, возможно, вызвано ранее существовавшим повреждением почек. Повышенный риск нефропатии, связанной с варфарином, возникает при МНО выше 3,0, но риск не увеличивается в зависимости от МНО выше этой точки.

Варфарин связан с развитием кальцифилаксии. ^{Этикетка} Предполагается, что это связано с ингибированием варфарином рециклинга витамина К, поскольку VKA необходим для карбоксилирования матричного белка Gla. ¹³ Этот белок является фактором, препятствующим кальцификации, и его ингибирование путем предотвращения стадии карбоксилирования при его производстве приводит к сдвигу баланса кальцификации в пользу кальцифилаксии.

Некроз тканей может возникнуть на ранних стадиях терапии варфарином. ^{Этикетка} Это связано с периодом полураспада факторов свертывания крови, на который влияет подавление рециркуляции витамина К. ^{Label, 14} Белки C и S представляют собой факторы антикоагуляции с периодом полураспада 8 и 24 часа соответственно.Факторы свертывания крови IX, X, VII и тромбин (фактор II) имеют период полураспада 24, 36, 6 и 50 часов соответственно. Это означает, что белки C и S инактивируются раньше, чем белки прокоагуляции, за исключением фактора VII, что приводит к протромботическому состоянию в течение первых нескольких дней терапии. Тромбы, образующиеся в этот период времени, могут закупоривать артериолы в различных местах, блокируя кровоток и вызывая некроз тканей из-за ишемии.

Механизм действия

Варфарин является антагонистом [витамина К], который ингибирует выработку витамина К эпоксидредуктазой витамина К. ^{Label, 14,16} Восстановленная форма витамина K, витамин KH ₂ — кофактор, используемый в γ-карбоксилировании факторов свертывания крови VII, IX, X и тромбина. Карбоксилирование вызывает конформационные изменения, позволяющие факторам связывать Ca ²⁺ и фосфолипидные поверхности. Некарбоксилированные факторы VII, IX, X и тромбин биологически неактивны и поэтому служат для прерывания каскада свертывания. Эндогенные антикоагулянтные белки C и S также требуют для функционирования γ-карбоксилирования.Это особенно верно в случае тромбина, который необходимо активировать, чтобы образовался тромб. Витамин KH ₂ превращается в эпоксид витамина K как часть реакции γ-карбоксилирования, катализируемой γ-глутамилкарбоксилазой. Эпоксид витамина K затем превращается в витамин K ₁ с помощью эпоксидредуктазы витамина K, а затем обратно в витамин KH ₂ с помощью редуктазы витамина K. Варфарин связывается с субъединицей 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К и необратимо ингибирует фермент, тем самым останавливая рециркуляцию витамина К, предотвращая превращение эпоксида витамина К в витамин К ₁ .Этот процесс создает состояние гиперкоагуляции на короткое время, поскольку белки C и S сначала разлагаются с периодом полураспада 8 и 24 часа, за исключением фактора VII, период полураспада которого составляет 6 часов. ¹⁴ Факторы IX, X и, наконец, тромбин разлагаются позже с периодом полураспада 24, 36 и 50 часов, что приводит к преобладающему антикоагулянтному эффекту. ¹⁴ Чтобы обратить вспять эту антикоагулянтную терапию, витамин К должен поступать либо экзогенно, либо путем снятия ингибирования эпоксидредуктазы витамина К, и время, отведенное для синтеза новых факторов свертывания крови. ^{Label, 14,16} Для синтеза новых факторов свертывания крови в печени требуется примерно 2 дня. Витамин K ₂ , функционально идентичный витамину K ₁ , синтезируется кишечными бактериями, что приводит к взаимодействию с антибиотиками, поскольку устранение этих бактерий может уменьшить поступление витамина K ₂ и привести к большему антикоагулянтному эффекту. ¹⁶

Абсорбция

Полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Среднее значение Tmax для таблеток варфарина натрия составляет 4 часа. ^{Этикетка, 17,9}

Объем распределения

Vd 0,14 л / кг. ^{Label, 17,9} Варфарин имеет фазу распределения продолжительностью 6-12 часов. ¹⁷ Известно, что он проникает через плаценту и обеспечивает концентрацию в сыворотке плода, аналогичную концентрации у матери.

Связывание с белками

99% связывается преимущественно с альбумином. ^{Этикетка, 17,9}

Метаболизм

Метаболизм варфарина является как стерео-, так и региоселективным. ⁹ Основным метаболическим путем является окисление до различных гидроксиварфаринов, составляющих 80-85% от общего количества метаболитов. CYP2C9 является основным ферментом, катализирующим 6- и 7-гидроксилирование S-варфарина, в то время как 4′-гидроксилирование происходит через CYP2C18 с незначительным участием CYP2C19. R-варфарин метаболизируется в 4′-гидроксиварфарин с помощью CYP2C8 с некоторым содержанием CYP2C19, 6- и 8-гидроксиварфарин с помощью CYP1A2 и CYP2C19, 7-гидроксиварфарин с помощью CYP1A2 и CYP2C8 и, наконец, до 10-гидроксиварфарина с помощью CYP3A.Метаболит 10-гидроксиварфарина, а также метаболит бензилового спирта проходят стадию выведения с образованием дегидроварфарина. Второстепенный путь метаболизма — восстановление кетоновых групп до спиртов варфарина, составляющих 20% метаболитов. Ограниченная конъюгация происходит с группами сульфата и глуроновой кислоты, но эти метаболиты были подтверждены только для R-гидроксиварфаринов.

Наведите указатель мыши на продукты ниже, чтобы увидеть партнеров по реакции.

Путь выведения

Варфарин практически полностью элиминируется метаболизмом, небольшое количество которого выводится в неизмененном виде. ^{Label, 17,9} 80% общей дозы выводится с мочой, а остальные 20% — с калом. ⁹

Период полураспада

R-варфарин выводится медленнее, чем S-варфарин, примерно вдвое медленнее. ^{Этикетка} T _1/2 для R-варфарина — 37-89 часов. T _1/2 для S-варфарина составляет 21-43 часа.

Клиренс

Клиренс варфарина зависит от генотипа CYP2C9. ^{Label, 17} Аллели * 2 и * 3 появляются в кавказской популяции с частотой 11% и 7% и, как известно, снижают клиренс варфарина.Дополнительные генотипы, снижающие клиренс, включают аллели * 5, * 6, * 9 и * 11. Генотипы, для которых были найдены оценки выведения из популяции, перечислены ниже.

* 1 / * 1 = 0,065 мл / мин / кг

* 1 / * 2, * 1 / * 3 = 0,041 мл / мин / кг

* 2 / * 2, * 2 / * 3, * 3 / * 3 = 0,020 мг / мин / кг

Побочные эффекты

Уменьшите количество медицинских ошибок

и улучшите результаты лечения с помощью наших полных и структурированных данных о побочных эффектах лекарств.

Сократите количество медицинских ошибок и улучшите результаты лечения с помощью наших данных о побочных эффектах

Токсичность

LD ₅₀ Значения

Мышь: 3 мг / кг (перорально), 165 мг / кг (в / в), 750 мг / кг (IP) ¹⁸

Крыса: 1,6 мг / кг (перорально), 320 мг / кг (вдыхание), 1400 мг / кг (кожа) ¹⁸

Кролик: 800 мг / кг (перорально) ¹⁸

Свиньи: 1 мг / кг (перорально) ¹⁸

Собака: 3 мг / кг (перорально) ¹⁸

Кошка: 6 мг / кг (перорально) ¹⁸

Курица: 942 мг / кг (перорально) ¹⁸

Морская свинка: 180 мг / кг (перорально) ¹⁸

Передозировка

Дозы 1-2 мг / кг / день в течение 15 дней были фатальными для человека. ¹⁹ Передозировка варфарина в первую очередь связана с сильным кровотечением, особенно из слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. ^{Label, 19} Носовое кровотечение, экхимозы, а также почечное и печеночное кровотечение также связаны. Эти симптомы проявляются в течение 2-4 дней после передозировки, хотя увеличение протромбинового времени может наблюдаться в течение 24 часов. Лечение пациентов с передозировкой включает прекращение приема варфарина и введение [витамина К].Для более неотложной отмены антикоагулянтной терапии можно использовать концентрат протромбинового комплекса, плазму крови или инфузию фактора свертывания VIIa. ^{Этикетка} Пациентам можно безопасно повторно вводить антикоагулянты после купирования передозировки.

Канцерогенность и мутагенность

Канцерогенность и мутагенность варфарина тщательно не исследовались. ^{Этикетка}

Репродуктивная токсичность

Известно, что варфарин является тератогеном, и его применение во время беременности противопоказано при отсутствии высокого тромботического риска. ^{Label, 19} Синдром варфарина плода, связанный с воздействием в течение 1-го триместра, характеризуется гипоплазией носа с пунктирными эпифизами или без них, возможной недостаточностью развития носовой перегородки и низкой массой тела при рождении. Возможна либо дисплазия дорсальной средней линии, либо вентральная дисплазия средней линии. Дисплазия дорсальной средней линии включает агенизию мозолистого тела, пороки развития Денди-Уокера, гипоплазию мозжечка средней линии. Дисплазия вентральной средней линии характеризуется аномалиями глаз, которые потенциально могут включать атрофию зрительного нерва, слепоту и микрофтальмию.Воздействие во 2 и 3 триместре связано с гипоплазией конечностей, задержкой развития, микроцефалией, гидроцефалией, шизэнцефалией, судорогами, сколиозом, глухотой, врожденными пороками сердца и гибелью плода. На основании отчетов о случаях критический период воздействия оценивается в 6–9 недель. Эффекты, отмеченные в канадской монографии по продуктам, включают развитие единственной почки, асплению, анэнцефалию, расщелину позвоночника, паралич черепных нервов, полидактильные пороки развития, лейкому роговицы, грыжу диафрагмы и волчью пасть. ¹⁷

Лактация

Официальные монографии продукта упоминают исследование с участием 15 женщин. ^{Label, 17} Варфарин не был обнаружен в грудном молоке ни у одной женщины, а у 6 младенцев было зарегистрировано нормальное протромбиновое время. Остальные 9 младенцев не тестировались. Другое исследование с участием 13 женщин, принимавших дозы от 2 до 12 мг, также не выявило обнаруживаемого варфарина в грудном молоке. ²⁰ Женщина, которая ошибочно приняла 25 мг варфарина в течение 7 дней во время грудного вскармливания, обратилась в отделение неотложной помощи с МНО 10 и протромбиновым временем более 100 с.Ее ребенок имел нормальное МНО 1,0 и протромбиновое время 10,3. В этом случае у младенца увеличилось протромбиновое время на 33,8 с за три недели до этого, но было сочтено, что это не связано с воздействием варфарина.

Затронутые организмы

Пути действия

Фармакогеномные эффекты / ADR

непосредственно генотип 303 метаболизм варфарина._GAT 9 9 > G 903 903 1075A> C / 1190A> C… показать все

Взаимодействующий ген / фермент	Имя аллеля	Генотип (ы)	Определяющее изменение (я)	Тип (ы)	Описание	Детали
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 2	(T; T) / (C; T)	T Аллель	У пациентов с этим генотипом изучен	Детали
Витамин К эпоксидредуктазный комплекс Субъединица 1	—	(A; A) / (A; G)	-1639G> A	Эффект, непосредственно изученный	Пациенты с этим генотип VKORC1 связан со сниженным метаболизмом варфарина и повышенным риском серьезного кровотечения, поэтому требуются более низкие дозы.	Детали
Филлохинон-омега-гидроксилаза CYP4F2	—	(T; T)	T Аллель, гомозиготный	Эффект CPF, непосредственно изученный	варфарин для достижения терапевтической антикоагулянтной активности.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 2	(T; T) / (C; T)	T Аллель	Эффект, непосредственно изученный	, в присутствии этого полиморфизма CYP2 со снижением метаболизма варфарина.	Подробная информация
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 3	(C; C) / (A; C)	C Аллель	Эффект, непосредственно изученный	, в присутствии этого полиморфизма CYP2 со снижением метаболизма варфарина.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 4	Недоступно	1076T> C	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 5	Недоступно	1080C> G	Предполагаемый эффект	Слабый метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 8	Недоступно	449G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 11	Недоступно	1003C> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 12	Недоступно	1465C> T	Предполагаемый эффект	Слабый метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 13	Недоступно	269T> C	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 14	Недоступно	374G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 16	Недоступно	895A> G	Предполагаемый эффект	Слабый метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза. Подробнее	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 26	Недоступно	389C> G	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 28	Недоступно	641A> T	Предполагаемый эффект	Слабый метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 30	Недоступно	1429G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 33	Недоступно	395G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 6	Недоступно	818delA	Предполагаемый эффект	Слабый метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 15	Недоступно	485C> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, рекомендуется более низкая доза.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 25	Недоступно	353_362delAGAAATGGAA	Эффект Предполагаемый	Слабый метаболизатор.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 35	Недоступно	374G> T / 430C> T	Эффект Предполагаемый	Низкая рекомендованная доза метаболизатора.	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 6	Недоступно	818delA	Предполагаемый эффект	Слабый метаболизатор лекарственного средства, требования к более низкой дозе	CYP2C9 * 15	Недоступно	485C> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарства, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, требования к более низким дозам	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 35	Недоступно	374G3 T / 430C метаболизатор лекарственного средства, требования к более низкой дозе	Детали
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 3	Недоступно	1075A> C	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства	9	CYP2C9 * 4	Недоступно	1076T> C	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарства, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9		CYP30	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 8	Недоступно	449G33	449G33 Эффект метаболизма препарата , более низкие требования к дозе	Подробности
9 0005 Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 11	Недоступно	1003C> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, требования к более низкой дозе	Подробности
50	Недоступно	1465C> T	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарства, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP333		CYP2C9 * 13	Не доступен Предполагаемый	Плохой метаболизатор лекарственного средства, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 14	Недоступно	374G33> A	Требуемая доза 9033 Эффект метаболизатора пониженная 9033	Детали
Цитохром P450 2C9 90 333	CYP2C9 * 16	Недоступно	895A> G	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 26	9033	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	CYP2C9 * 28	Недоступно	641A> T	Эффект метаболизма слабого лекарственного средства требования	Детали
Цитохром P450 2C9	C YP2C9 * 30	Недоступно	1429G> A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор препарата, требования к более низкой дозе	Подробности
Цитохром P450 2C9	33330 CYP2C9 A	Предполагаемый эффект	Плохой метаболизатор лекарственного средства, требования к более низким дозам	Подробности

Варфарин Пероральный: применение, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозы

Тошнота, потеря аппетита или желудочно-брюшная полость может возникнуть боль.Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Это лекарство может вызвать серьезное кровотечение, если оно слишком сильно влияет на белки свертывания крови (на это указывают необычно высокие лабораторные результаты INR). Даже если ваш врач прекратит прием лекарств, этот риск кровотечения может сохраняться до недели.Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо признаки серьезного кровотечения, в том числе: необычная боль / отек / дискомфорт, необычные / легкие синяки, длительное кровотечение из порезов или десен, постоянные / частые носовые кровотечения, необычно обильные / продолжительные менструальные выделения, розовый / темный цвет. моча, кашель с кровью, рвота с кровью или похожей на кофейную гущу, сильная головная боль, головокружение / обморок, необычная или постоянная усталость / слабость, кровянистый / черный / дегтеобразный стул, боль в груди, одышка, затрудненное глотание.

Немедленно сообщите своему врачу, если произойдет какой-либо из этих маловероятных, но серьезных побочных эффектов: стойкая тошнота / рвота, сильная боль в животе / животе, пожелтение глаз / кожи.

Этот препарат редко вызывает очень серьезные (возможно со смертельным исходом) проблемы, если его действие приводит к образованию небольших сгустков крови (обычно в начале лечения). Это может привести к серьезному повреждению кожи / тканей, которое может потребовать хирургического вмешательства или ампутации, если его не лечить. Пациенты с определенными заболеваниями крови (дефицит протеина C или S) могут подвергаться большему риску. Немедленно обратитесь за медицинской помощью при возникновении любого из этих редких, но серьезных побочных эффектов: болезненные / красные / багровые пятна на коже (например, на пальцах ног, груди, живота), признаки проблем с почками (например, изменение количества мочи. ), изменения зрения, спутанность сознания, проблемы с речью, слабость с одной стороны тела.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, включая: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не указанные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов.Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Фармакология варфарина

Варфарин — это производное кумарина, которое препятствует циклическому взаимному превращению витамина К и его эпоксида. Витамин К является важным фактором нормальной функции свертывающей системы. Он абсорбируется с пищей и восстанавливается до витамина Х3 с помощью витамина К-редуктазы, который невосприимчив к действию варфарина.

За этим следует окисление витамина Kh3 до эпоксида витамина КО. Одновременно витамин К действует как кофактор в реакции, которая приводит к карбоксилированию остатков глутаминовой кислоты на определенных факторах свертывания крови.

Эти факторы должны быть карбоксилированы, чтобы стать биологически активными, поскольку это способствует их связыванию с клеточными мембранами. Это вызывает события коагуляции. Поэтому они называются витамин-K-зависимыми факторами свертывания крови. К ним относятся факторы II, VII, IX и X, протеин C и протеин S.Затем эпоксид витамина K восстанавливается до витамина K1 витамином KO-редуктазой, и цикл повторяется.

Механизм действия варфарина

Варфарин ингибирует витамин КО-редуктазу и, таким образом, ограничивает доступность витамина К в циклической реакции. Таким образом, снижается коагулянтная активность крови за счет снижения выработки витамин К-зависимых факторов. Эффект варфарина можно преодолеть, вводя витамин K1 (фитонадион) в виде лекарств или с пищей.

Это делает витамин Kh3 доступным для карбоксилирования без необходимости витамина KO-редуктазы. Он также может накапливаться в печени при приеме в достаточно больших количествах, вызывая у пациента устойчивость к варфарину в течение различных периодов времени.

Варфарин также предотвращает карбоксилирование других белков, вырабатываемых в костях, что объясняет его тератогенное действие на формирование костной ткани плода при использовании во время беременности. Однако это не влияет на нормальный метаболизм костей после рождения.

Фармакокинетика варфарина

Варфарин представляет собой смесь оптических изомеров R и S в рацемических пропорциях. S-форма в пять раз сильнее R-формы ингибирует активность витамина К. После быстрого всасывания из кишечника варфарин достигает максимальной концентрации в крови примерно через 90 минут после перорального приема.

Он имеет период полураспада 36-42 часа и циркулирует в основном связанным с альбумином плазмы (99%), а также с небольшими количествами других белков плазмы, пока не будет сохранен в печени для дальнейшего метаболизма.Его максимальный эффект наблюдается через 48 часов после приема. Его действия длятся до 5 дней.

Варфарин метаболизируется в печени и почках, в основном путем гидроксилирования, при этом неактивные продукты выводятся с мочой и калом.

Факторы, влияющие на дозозависимую зависимость от варфарина

Как генетические факторы, так и факторы окружающей среды влияют на индивидуальную реакцию на варфарин. Мутации гена цитохрома P450 являются одной из частых причин вариаций зависимости доза-ответ от варфарина.Варфарин в печени окисляется ферментом цитохрома CYPC29 из этого.

Известно, что существует наследственная резистентность к варфарину, которая возникает из-за пониженного сродства варфарина к его печеночным рецепторам. Таким пациентам требуются гораздо более высокие дозы для достижения удовлетворительного уровня антикоагуляции. Различные болезненные состояния и диетические факторы также влияют на фармакологическую активность варфарина.

Некоторые препараты могут влиять на абсорбцию и клиренс варфарина, например холестирамин (замедляет его абсорбцию).Фенилбутазон и метронидазол снижают клиренс S-формы, что приводит к более высокому уровню варфарина в организме и возможным проявлениям кровотечения.

Котримоксазол и амиодарон также усиливают антикоагулянтную активность, вызванную варфарином. С другой стороны, барбитураты, рифампицин и карбамазепин снижают его фармакологическую эффективность за счет увеличения метаболизма.

Недоедание может привести к непреднамеренной передозировке при обычных уровнях варфарина из-за низкого потребления витамина К и уровней сывороточного альбумина.Женщинам также обычно требуется меньше варфарина, чем мужчинам. Если INR увеличивается слишком быстро до терапевтических уровней, это может означать, что метаболический клиренс ниже нормы, что требует снижения дозировки, и наоборот.

В целом, варфарин в терапевтических дозах вызывает снижение выработки этих факторов свертывания на 30-50% и снижение карбоксилирования этих факторов свертывания крови на 10-40%, что приводит к недостаточному функционированию системы свертывания крови.

Фармакологические эффекты варфарина

Самое раннее изменение коагулянтной активности отражается в МНО, обычно через 24-36 часов после приема дозы варфарина.Это связано не с фактическим прекращением тромботической активности в организме, а, скорее, с удалением из организма функциональных факторов свертывания крови, первым из которых является фактор VII, из-за его короткого периода полураспада, составляющего шесть часов.

На самом деле введение варфарина влияет на образование и расширение тромба примерно через пять дней. Это время, необходимое для выведения функционального протромбина (фактора II) из организма, с периодом полураспада около 50 часов.

Это различие означает, что ударные дозы варфарина бесполезны и могут быть опасны.Это связано с тем, что длительный период полувыведения протромбина задерживает антитромботические эффекты варфарина, несмотря на более быстрое увеличение МНО.

Фактически, ударные дозы могут потребовать дополнительной госпитализации для целей мониторинга и могут вызвать состояние гиперкоагуляции за счет снижения уровня протеина C до опасно низкого уровня в течение 36 часов после начала лечения.

Список литературы

Дополнительная информация

Систематический обзор варфарина и его взаимодействия с лекарствами и пищевыми продуктами | Кардиология | JAMA Internal Medicine

Фон Варфарин — очень эффективный пероральный антикоагулянт, но его использование ограничено вполне обоснованным страхом кровотечения.Взаимодействие с лекарствами и пищевыми продуктами часто называют причинами побочных эффектов варфарина. Мы предоставляем обновленный систематический обзор качества, клинического эффекта и важности этих взаимодействий, о которых сообщалось.

Источники данных Базы данных MEDLINE, TOXLINE, IPA и EMBASE с октября 1993 г. по март 2004 г. Поиск в базе данных объединил ключевое слово варфарин с взаимодействиями лекарственных средств , лекарственных трав , китайских лекарственных трав и взаимодействий между продуктами питания и лекарствами .

Выбор исследования Соответствующие критериям статьи содержали оригинальные отчеты о взаимодействии варфарина и пищевых продуктов у людей. Были включены неанглоязычные статьи, если можно было собрать достаточно информации.

Извлечение данных Отчеты были оценены независимо двумя исследователями по направленности взаимодействия, клинической серьезности и качеству доказательств. Качество доказательств было основано на ранее утвержденных критериях причинно-следственной связи и дизайне исследования.

Синтез данных Из 642 найденных цитат 181 соответствующая статья содержала оригинальные отчеты о 120 лекарствах или продуктах питания. Согласие между экспертами было отличным, со взвешенными значениями κ от 0,84 до 1,00. Из всех сообщений 72% описывали усиление эффекта варфарина, а 84% были плохого качества, 86% из которых были сообщениями об отдельных случаях. 31 случай клинически значимого кровотечения был зарегистрирован как единичный случай. Недавно сообщенные взаимодействия включали целекоксиб, рофекоксиб и растительные вещества, такие как зеленый чай и даншен.

Выводы Количество лекарств, взаимодействующих с варфарином, продолжает расти. Хотя большинство отчетов имеют низкое качество и содержат потенциально вводящие в заблуждение выводы, согласованность отчетов о взаимодействиях с азольными антибиотиками, макролидами, хинолонами, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, омепразол, гиполипидемические препараты. агентов, амиодарона и фторурацила, предполагает, что одновременного применения с варфарином следует избегать или тщательно контролировать.Срочно необходимо более систематическое изучение лекарственных взаимодействий варфарина у пациентов.

Варфарин является наиболее часто используемым пероральным антикоагулянтом в Северной Америке и доказал свою эффективность для предотвращения тромбоэмболических событий у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий, протезами сердечных клапанов, венозной тромбоэмболией и ишемической болезнью сердца. ^{1 -4} Лекарственное средство представляет собой рацемическую смесь 2 оптически активных изомеров, хотя S-энантиомер примерно в 5 раз сильнее, чем R-энантиомер.Варфарин оказывает свое действие за счет снижения количества активного витамина К, доступного для активации факторов свертывания крови II, VII, IX и X. ⁵ Как эффективность, так и безопасность (в первую очередь риск кровотечения) связаны с международным нормализованным соотношением крови (INR ) значения. Часто требуется мониторинг МНО и корректировка дозы варфарина, на что влияют изменения в сопутствующих лекарствах, диете, употреблении алкоголя, острых заболеваниях, заболеваниях печени и неизвестных факторах. ⁵

Несмотря на частоту и важность лекарственного и пищевого взаимодействия варфарина, первый систематический обзор по этой теме не появился до 1994 года. ⁶ Для этого обзора мы разработали инструмент оценки взаимодействия, который объединил подход «уровней доказательности» с критериями причинно-следственной связи, предметным результатом и предлагаемыми механизмами. Хотя сообщалось, что многие препараты, включая антибиотики, препараты, влияющие на центральную нервную систему, и сердечные препараты, взаимодействуют с варфарином, качество отчетов было настолько низким, что можно было дать мало клинических рекомендаций, кроме тщательного мониторинга начала и прекращения лечения препаратом. другие лекарства.За десятилетие, прошедшее после этого обзора, повысились осведомленность и качество исследований лекарственных взаимодействий и качества доказательств, что привело к гипотезе о том, что количество и качество взаимодействий между лекарственными средствами и продуктами питания также увеличатся. Поэтому мы провели систематический обзор литературы, обновив доказательства взаимодействия варфарина с пищей и лекарственными средствами.

Соответствующая литература была найдена путем поиска в базах данных MEDLINE, TOXLINE, IPA, EMBASE, на веб-сайтах Министерства здравоохранения Канады и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, а также в личных файлах с октября 1993 г. по конец марта 2004 г.Заголовки и ключевые слова MeSH, использованные для поиска: варфарин и взаимодействий с наркотиками . Неанглоязычные статьи включались, если они включали аннотацию на английском языке с достаточной информацией. Для поиска взаимодействий варфарин с лекарственными травами и взаимодействий варфарин с пищей было проведено 2 дополнительных поиска с использованием заголовков MeSH и ключевых слов варфарин и травяных препаратов или Китайские лекарственные травы и заголовков MeSH взаимодействия продуктов питания с лекарствами и варфарин , только на английском языке.Библиографии найденных статей были проверены на предмет любых дополнительных подходящих исследований. Статьи считались подходящими для оценки, если они содержали исходные данные, касающиеся взаимодействия лекарств или пищевых продуктов с варфарином у людей. Взаимодействующие препараты должны были быть доступны в США или Канаде. Соответствующие критериям исследования оценивались независимо двумя авторами по следующим 4 основным категориям.

Субъекты были классифицированы как пациенты или здоровые добровольцы.Затем пациенты были разделены на 2 категории: добровольцы и не волонтеры. Первая группа была определена как пациенты, нуждающиеся в терапии варфарином, которые были проспективно включены в исследование, тогда как вторая группа подвергалась воздействию взаимодействующего препарата в течение курса обычной терапии варфарином. Здоровыми добровольцами были здоровые люди, не нуждающиеся в терапии варфарином.

Классификация и серьезность взаимодействия

Было отмечено действие препарата и тип взаимодействия (усиление, ингибирование или отсутствие эффекта).Взаимодействия, которые усиливали или подавляли действие варфарина, далее оценивались как сильные, умеренные, незначительные или неклинические.

Сильное потенцирование определялось смертью, сильным кровотечением или необходимостью полностью прекратить терапию варфарином. К серьезным эпизодам кровотечения относились как опасные для жизни, так и те, которые привели к потере как минимум 2 единиц крови за 7 дней или меньше. ⁷ Умеренное потенцирование означало, что (1) произошло изменение МНО, требующее корректировки дозы варфарина, или (2) МНО увеличилось до более чем 5.0 или (3) наблюдалось увеличение INR более чем на 1,5. Незначительные потенцирующие взаимодействия определялись как увеличение МНО, при котором (1) не требовалось изменения дозировки варфарина, (2) соотношение оставалось менее 5 и (3) увеличение было менее 1,5. Потенцирующие взаимодействия были классифицированы как неклинические, если единственным доказательством увеличения варфарина было статистически значимое повышение уровней варфарина без изменения МНО или клинического статуса.

Основные ингибирующие взаимодействия определялись возникновением тромбоза.Умеренное ингибирование (клинически значимое, но менее значимое) указывает на (1) изменение МНО, требующее корректировки дозировки варфарина, или (2) снижение МНО до менее 1,5 или (3) снижение МНО более чем на 1,5 единицы. Незначительные ингибирующие взаимодействия определялись (1) снижением МНО, не требующим изменения дозировки варфарина, и (2) снижением МНО до отношения, которое оставалось более 1,5, и (3) снижением МНО менее чем на 1,5. Ингибирующие взаимодействия классифицировались как доклинические, если единственным доказательством ингибирования варфарина было статистически значимое снижение уровней варфарина.

Взаимодействие было определено как не имеющее эффекта, если взаимодействующее лекарственное средство не усиливало и не ингибировало действие варфарина каким-либо образом, описанным здесь.

Отчеты были разделены на 1 из 4 категорий в зависимости от качества дизайна исследования. Как показано в таблице 1, рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) были подразделены на от удовлетворительного до превосходного качества, при этом те, в которых участвовало более 100 субъектов, произвольно получили самую высокую оценку.Отчеты низкого качества включали нерандомизированный дизайн исследований, обсервационные исследования, фармакокинетические исследования и отчеты о случаях.

Для каждого отчета вероятность предложенного взаимодействия оценивалась от уровня I (весьма вероятно) до уровня IV (крайне маловероятно). Для окончательного доказательства взаимодействия требовалась оценка причинно-следственной связи уровня I как в отчетах здоровых добровольцев, так и в отчетах пациентов, в которых оба описывали идентичное направление и степень взаимодействия.Обозначение уровня основывалось на том, насколько статья удовлетворяла 7 стандартным критериям причинной связи.

• Правильно ли выбрано время, чтобы взаимодействие было фармакологически правдоподобным? В исследованиях на пациентах варфарин должен был приниматься в стабилизированной дозе, принятой в обычной практике, и до начала приема взаимодействующего лекарственного средства или пищи. В исследованиях на добровольных началах испытуемые должны были получать варфарин как отдельно, так и с взаимодействующим препаратом. Кроме того, мы требовали, чтобы потенциально взаимодействующее лекарство потреблялось (1) достаточно долго для достижения значительного уровня в плазме и (2) в дозах, обычных для обычной практики.

• Подтверждают ли лабораторные тесты (например, международное нормализованное соотношение / протромбиновое время / тромботест) утверждение о взаимодействии? В статьях для пациентов переменная коагуляции после совместного введения должна была выходить за пределы терапевтического диапазона, тогда как для исследований на добровольцах требовалось изменение параметров коагуляции на 20% для исследований на добровольцах. Для статей с выводом «нет взаимодействия» требовалось отсутствие статистически значимого изменения показателей свертывания.

• Исключены ли удовлетворительно другие потенциальные факторы, влияющие на фармакокинетику / фармакодинамику варфарина? Такие факторы, как диета, другие лекарства, а также определенные заболевания (дисфункция печени и гипертиреоз) должны были быть исключены как возможные причины исхода.

• Был ли у пациента аналогичный результат при предыдущем приеме того же препарата? Пациент должен был принимать взаимодействующее лекарство в дополнение к варфарину до того, как сообщалось с аналогичным результатом.

• Была ли продемонстрирована зависимость доза-ответ для взаимодействующего лекарственного средства? Изменения в дозе предполагаемого взаимодействующего лекарственного средства или пищи, вводимых с варфарином, коррелировали с последующими изменениями переменных свертывания крови, предполагая зависимость доза-ответ.

• Был ли субъект повторным вызовом, и если да, то был ли подобный ответ? Взаимодействующий препарат нужно было вводить одновременно с варфарином в 2 или более отдельных курсах (второй курс проводился для подтверждения результатов первого), каждый раз с аналогичными результатами.

• Подтверждены ли выводы авторов другими объективными доказательствами? Другие объективные данные, такие как уровни варфарина в плазме или факторы свертывания крови, подтвердили выводы авторов.

Критерии и рейтинговая схема были оценены и априори одобрены группой экспертов в области тромбоэмболии, клинической фармакологии и клинической эпидемиологии для подтверждения достоверности данных. Согласие между экспертами в отношении направления и серьезности взаимодействия, качества исследования и уровня причинно-следственной связи оценивалось с использованием взвешенной статистики κ. ⁸

Если рейтинги разных статей по одному и тому же взаимодействующему лекарству или продукту питания различались, применялась иерархия (тип объекта> качество исследования> уровень причинно-следственной связи> серьезность клинического исхода). Например, описание случая с участием пациента было признано более эффективным, чем рандомизированное контролируемое исследование с участием здоровых добровольцев в качестве субъектов. Если 2 или более статей были посвящены одному и тому же типу, указывались результаты исследования самого высокого качества — рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов считалось более эффективным, чем отчет о случае пациента.Если 2 или более статей с одним и тем же типом предмета и качеством исследования различались по уровню причинно-следственной связи и клиническому исходу, в список указывались клинические исходы, связанные с наивысшим уровнем доказательности. Например, отчет о клиническом случае, описывающий умеренное усиление варфарина целекоксибом, с рейтингом причинно-следственной связи II уровня ⁹ перевешивает отчет о случае III уровня, описывающий аналогичное взаимодействие. ¹⁰ В двух отчетах о клинических случаях, описывающих действие амоксициллина на варфарин, с описанием сильного потенцирования с III уровнем причинности, отчет с описанием сильного потенцирования ¹¹ перевешивал отчет, описывающий умеренное потенцирование. ¹¹

Всего было идентифицировано 642 ссылки, из которых 205 содержали оригинальные данные о лекарственных или пищевых взаимодействиях с варфарином. Из этих 205 статей 181 можно было восстановить и просмотреть. Проанализированные статьи содержали 187 отдельных отчетов о взаимодействии с 120 лекарствами или продуктами питания. Взвешенная статистика κ для направления взаимодействия и рейтинга серьезности, уровня оценки причинно-следственной связи и рейтинга качества исследования среди рецензентов равнялась 0.98, 0,84 и 1,0 соответственно. Все разногласия по рейтингу были разрешены путем повторной проверки и достижения консенсуса.

Ни одно исследование не соответствовало нашему определению превосходного качества. Тридцать три небольших РКИ были оценены как удовлетворительное или хорошее, в 28 из которых участвовали здоровые субъекты, а в 26 был сделан вывод об отсутствии взаимодействия между варфарином и исследуемым лекарственным средством или пищей. Olestra, ¹² витамин E, ¹³ клопидогрель, ¹⁴ коэнзим Q10 / гинкго билоба 10, ¹⁵ и ципрофлоксацин ¹⁶ были единственными лекарствами, для которых были проведены РКИ на пациентах с «отсутствием эффекта» заключение для олестры, витамина E, клопидогреля и кофермента Q10 / гинкго билоба и доклиническое потенцирование ципрофлоксацина.Из рассмотренных исследований 148 (82%) были оценены как низкое качество, и 130 (88%) из них были описаниями случаев, из которых 125 (96%) были сообщениями об отдельных случаях.

Сорок один новый отчет был оценен как причинно-следственная связь уровня I (высокая вероятность), из них 14 сообщали о потенцировании (ацетаминофен, ¹⁷ болдо-пажитник, ¹⁸ ципрофлоксацин, ¹⁶ циталопрам, ¹⁹ дилтиазем, ^{). 20} энтакапон, ²¹ фенофибрат, ²² рыбий жир, ²³ манго, ²⁴ миконазол вагинальные суппозитории, ²⁵ quilinggao, ²⁶ сертралин, ²⁷ вориконазол, ²⁸ и зилеутон ^{29 ), 5 сообщают об ингибировании (этодолак, 30 меркаптопурин, 31 месаламин, 32 рибавирин, 33 и тразодон 34 ) и 22 сообщают об отсутствии эффекта (анастрозол, 35 аргатробан, 36 цилостазол, 37 клопидогрель, 14 донепезила гидрохлорид, 38 эпросартан, 39 энтакапон, 40 гемифлоксацин, 41 леветир ацетам, 42 лозартан, 43 мелоксикам, 44 метрифонат, 45 миглитол, 46 модафинил, 47 моэксиприл, 48 монтелукаст, 49 натеглинид, 51 50 нефазодон олестра, 12 пантопразол, 52 севеламера гидрохлорид, 53 и витамин Е 13 ).}

Для 38 лекарственных препаратов или пищевых продуктов критерии причинной связи уровня II (вероятные) были соблюдены, а для остальных 41 лекарственного средства или пищевых продуктов доказательства были еще менее убедительными. Только 57 (31%) исследований исключили потенциальные искажающие факторы, и менее 20% статей содержали данные повторного исследования, демонстрацию зависимости от дозы или описание предыдущего воздействия, при котором пациент испытал аналогичный эффект.

Из всех 184 рассмотренных отчетов в 128 (70%) описывалось усиление эффекта варфарина, в то время как сообщения об ингибировании и «отсутствии эффекта» составили 28 (15%).Было 34 сообщения о серьезном взаимодействии — 3 сообщения о случаях тромбоза, связанного с тразодоном, сульфасалазином и пропофолом, и 31 отчет о случаях, описывающих серьезное потенцирование. Среди них 8 смертей, 4 из которых были вызваны внутричерепным кровотечением, связанным с одновременным применением целекоксиба, ципрофлоксацина и флуоксетина / диазепама. ^{54 -56} Только 2 из всех 34 отчетов были уровня I, описывая ингибирование с участием месаламина и тразодона. ^{32 , 34} Сообщалось о том, что несколько травяных препаратов, продукты, богатые витамином К, и карбамазепин снижают эффект варфарина, как и другие противоинфекционные средства, включая гризеофульвин, рифампин и пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, такие как нафциллин, диклоксациллин, и клоксациллин.

Было 3 препарата — тербинафин, ритонавир и вакцина против гриппа, — для которых были представлены противоречивые данные о взаимодействии с варфарином. ^{57 -63} Совокупное резюме, объединяющее оценки из нашего первоначального обзора ⁶ с оценками обновления, представлено в Таблице 2. Хотя несколько взаимодействий соответствовали требованиям причинно-следственной связи уровня I, периодические отчеты о нестероидных противовоспалительных препаратах ( НПВП), ²³⁰ антибиотики (особенно макролиды — азитромицин, ¹²⁴ эритромицин, ¹¹ и кларитромицин ¹²⁶ ), азолы (флуконазол ²³¹ и миконазол ²⁵ ), амоксициллин и хинолоны ^{(ципрофлокс). и левофлоксацин 139 ) продолжить.Появились новые предупреждения о вероятности сильного кровотечения при приеме варфарина с селективными НПВП с циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2) 9 , 10,55 , 232 или растительными препаратами. 127 , 233 В таблице 3 представлена ​​сводка всех клинически значимых потенциалов и ингибирующих взаимодействий с варфарином в зависимости от семейства препаратов и уровня причинной связи.}

Наиболее часто упоминаемые механизмы взаимодействия с варфарином включают стереоселективный клиренс за счет S-энантиомера (ритонавир и котримоксазол), нестереоселективный клиренс (симвастатин и тербинафин) или путь витамина К (зеленый чай).Однако большинство описанных взаимодействий не имеют документированного механизма.

Этот обновленный обзор показывает, что количество сообщений о взаимодействии между варфарином и лекарствами или продуктами питания увеличивается, подтверждая как широкое использование антикоагулянта, так и его использование с сопутствующими лекарствами. Хотя истинные механизмы лекарственного взаимодействия почти всегда остаются неизвестными, существует несколько фармакокинетических и фармакодинамических факторов, которые могут влиять на действие варфарина.Считается, что холестирамин снижает всасывание варфарина в желудочно-кишечном тракте. ^{97 , 234} Более мощный S-изомер варфарина метаболизируется цитохромом P-450 (CYP) 2C9. Многие из препаратов, которые, как известно, усиливают действие варфарина, являются известными ингибиторами CYP 2C9, включая амиодарон, флуконазол, флувастатин, флувоксамин, изониазид, ловастатин, фенилбутазон и сертралин. ²³⁵ Рифампицин и секобарбитал являются известными индукторами CYP 2C9. ^{93 , 102} R-изомер варфарина метаболизируется CYP 1A2 и CYP 3A4, а хинолоны ^{16 , 139} ингибируют CYP 1A2, а макролиды ^{11 , 124 , 126} ингибируют CYP 3A4.Также считается, что азолы (несколько сообщений о метронидазоле, флуконазоле, триметоприм-сульфаметоксазоле, миконазоле и вориконазоле ^{25 , 28 , 79 , 81 -83 236} ) также ингибируют CYP 1A2 или CYP 3A4. На фармакодинамику варфарина могут влиять лекарства, которые влияют либо на витамин К, либо на факторы свертывания крови. ²³⁷ Внезапные изменения в пищевых источниках витамина К, таких как листовая зелень или диета с добавками, с последующим изменением действия варфарина относительно легко понять. ^{106 , 238 -240} Однако для некоторых лекарств, включая цефалоспорины, левотироксин и клофибрат, их предполагаемые фармакодинамические взаимодействия с варфарином очень плохо изучены. ^{76 , 214 , 241}

Хотя понимание фармакологии лекарства помогает предсказать его потенциал взаимодействия с варфарином, перевод этих предсказаний в клиническую реальность далек от уверенности. Мы также не нашли доказательств того, что конкретные факторы могут определять подгруппы пациентов, наиболее подверженные риску фармакокинетических лекарственных взаимодействий.Регулярный мониторинг МНО остается лучшей защитой от серьезного вреда из-за этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий.

Наиболее сложные группы лекарств, с которыми приходится иметь дело, — это те, которые сами по себе вызывают кровотечение. Риск кровотечения возрастает при приеме варфарина, и мониторинг МНО не помогает. Это проблема других антикоагулянтов (таких как гепарин), антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля, дипиридамола, сульфинпиразона и тиклопидина) и всех НПВП, включая НПВС, селективные к ЦОГ-2.Все эти препараты следует избегать в сочетании с варфарином, если не доказано, что их польза, превышающая риск кровотечения, например, для искусственных сердечных клапанов. ²³⁷ Вопреки ранним теориям безопасности селективных НПВП на ЦОГ-2, мы не считаем их безопасными в сочетании с варфарином. Сообщается, что как целекоксиб (10 случаев средней степени ^{9 , 232} — большой ^{9 , 10} )) и рофекоксиб (2 случая средней степени ⁹ ) усиливают антикоагуляцию.Ацетаминофен, который является предпочтительным анальгетиком для пациентов, принимающих варфарин, имеет отчеты о случаях ^{17 , 242} , а также исследование случай-контроль ²⁴³ , предполагающее умеренное потенцирование (возможно, основанное на умеренном истощении фактора VII ^{17 , 243} ), хотя результаты РКИ с участием здоровых добровольцев были отрицательными. ²⁴⁴

Парадокс, отмеченный в нашем первоначальном обзоре, продолжается тем, что более качественные исследования описывают незначительное взаимодействие или его отсутствие, в то время как клинически важные взаимодействия потенцирования или ингибирования происходят из отчетов низкого качества.Общее качество литературы по взаимодействию остается крайне низким, что не позволяет дать окончательные рекомендации относительно безопасного совместного приема или отказа от определенных лекарств и продуктов питания у потребителей варфарина. Отчеты о случаях могут вызывать тревогу, но их редкость и отсутствие контрольной группы, знаменателя использования или часто даже основных описательных деталей не позволяют оценить их истинную точность или степень вреда. Небольшие РКИ новых лекарств, вводимых с варфарином, становятся все более частыми в результате требований регулирующих органов.Эти исследования, которые неизменно проводятся с участием здоровых молодых мужчин-добровольцев, слишком малы, чтобы гарантировать отсутствие взаимодействия, и, вероятно, не могут быть распространены на обычного потребителя варфарина — пожилого человека с активными заболеваниями, принимающего несколько других лекарств. Только 5 из 34 РКИ, оцененных в этом обзоре, включали размер выборки от 24 до 43 пациентов. ^{12 -16} Некачественная литература — это не просто отягощение при просмотре. Двадцать отчетов о взаимодействии получили рейтинг причинно-следственной связи IV уровня, что означает, что взаимодействие было крайне маловероятным из-за несоблюдения основных критериев причинно-следственной связи. ^{56 , 213 -229} Публикация таких отчетов потенциально опасна сама по себе, поскольку может вызвать необоснованное беспокойство и ошибочно повлиять на назначение. Мы были удивлены, обнаружив, что не обнаружили анализов связанных больших административных баз данных, посвященных взаимодействию лекарств с варфарином.

У этого обзора есть несколько ограничений. Наш литературный поиск не выявил всех неопубликованных побочных взаимодействий, о которых сообщалось производителям лекарств или правительствам.Тем не менее, в отношении таких случаев были запрошены как канадская программа мониторинга нежелательных реакций на лекарства Министерства здравоохранения Канады, так и MedWatch Управления по контролю за продуктами и лекарствами. Мы также не смогли просмотреть все неанглоязычные публикации. Обработка противоречивых доказательств, хотя и разумная, могла привести к ошибочному выводу. Другие могут не согласиться с нашими многомерными иерархическими методами оценки.

В крайнем случае, ни один наркотик не может считаться «безопасным» на основе нашей сводной таблицы, потому что отсутствие доказательств серьезного взаимодействия не означает доказательства отсутствия.Всегда можно ожидать идиосинкразических реакций. Поэтому мы продолжаем рекомендовать тщательный мониторинг терапии варфарином во время введения любых новых лекарств, растительных продуктов или продуктов питания. Травяные продукты представляют особую проблему из-за отсутствия контроля качества их содержимого и того, что клиницисты не спрашивают об их использовании. ^{245 , 246}

Как врачи могут использовать эту информацию? Для безопасного назначения есть 3 варианта: один — никогда не назначать или позволять назначать другое лекарство вместе с варфарином.Это явно непрактично для большинства пациентов, которым требуется варфарин. Второй — использовать электронную медицинскую карту или систему прописывания, которая будет оценивать взаимодействие между всеми профилями терапии пациента. ^{247 , 248} Поскольку эти системы недоступны для большинства врачей и часто являются неполными, а иногда и неточными, требуется третий подход. Третий вариант — сгруппировать большинство вызывающих нарушение взаимодействующих лекарств в более легкие для запоминания семьи или терапевтические группы, как мы это сделали в таблице 3.Мы рекомендуем соблюдать осторожность при добавлении любых антибиотиков к терапии варфарином, особенно макролидов, хинолонов и «азолов». Многие распространенные сердечно-сосудистые препараты, включая статины, фибраты, гепарин, аспирин и амиодарон, являются проблематичными. Кроме того, следует избегать НПВП, включая селективные НПВП на ЦОГ-2, а также омепразол, алкоголь, хлоралгидрат, анаболические стероиды и широкий спектр, если не все, травяные добавки. Вскоре могут появиться новые пероральные антикоагулянты, но они не продемонстрировали более высокую долгосрочную эффективность, безопасность или профиль лекарственного взаимодействия по сравнению с варфарином.

Таким образом, существует множество лекарств и пищевых продуктов, для которых сообщалось о неблагоприятном взаимодействии с варфарином, обычно потенцирующем действие варфарина. Несмотря на то, что литература о лекарственных взаимодействиях, как правило, низкого качества, относительно последовательная информация о взаимодействиях между варфарином и некоторыми широко используемыми лекарствами и семействами лекарств (в основном противоинфекционными средствами, гиполипидемическими препаратами, НПВП, включая селективные НПВП на ЦОГ-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. , амиодарон, омепразол, фторурацил и циметидин) является поводом для беспокойства.У пациентов, которые начинают терапию одним из этих лекарств, следует рассмотреть возможность использования альтернативного лекарства с меньшим потенциалом взаимодействия с варфарином (например, рабепразол вместо омепразола и ацетаминофен вместо НПВП). Рекомендуется более частое определение МНО в течение 2 недель после начала или прекращения лечения другими лекарствами. Наконец, мы рекомендуем использовать более строгие методы для изучения взаимодействия варфарина у пациентов (например, РКИ, перекрестные исследования N из 1 или анализ больших баз данных о состоянии здоровья).

Для корреспонденции: Энн М. Холбрук, MD, PharmD, MSc, FRCPC, Отдел клинической фармакологии, Университет Макмастера, c / o Центр оценки лекарственных средств, 105 Main St E, Level P1, Гамильтон, Онтарио, Канада L8N 1G6 ([email protected]).

Принята к публикации: 21 декабря 2004 г.

Раскрытие финансовой информации: Нет.

1.Альберы GWDalen JELaupacis AManning WJPetersen PSinger Д.Е. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 194S- 206SPubMedGoogle ScholarCrossref 2.Stein PDAlpert JSBussey HIDalen JETurpie AGG Антитромботическая терапия у пациентов с механическими и биологическими протезами клапанов сердца. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 220S-227S [опубликованное исправление появляется в Chest . 2001; 120: 1044] PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Hyers TMAGHull Р.Д.Моррис ТАСамама MTapson VWeg Ю.Г. Антитромботическая терапия венозных тромбоэмболических заболеваний. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 176S- 193SPubMedGoogle ScholarCrossref 4. Кэрнс JATheroux PLewis HD JrEzekowitz MMeade TW Антитромботические средства при ишемической болезни сердца. Комод 2001; 119 ((Suppl)) 228S-252S [опубликованное исправление появляется в Chest . 2001; 120: 1427] PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Hirsh JDalen JAnderson DR и другие. Пероральные антикоагулянты: механизм действия, клиническая эффективность и оптимальный терапевтический диапазон. Комод 2001; 119 ((дополнение 1)) 8S- 21SPubMedGoogle ScholarCrossref 6.Wells PSHolbrook AMCrowther Н. Р. Хирш J Взаимодействие варфарина с лекарствами и пищей. Ann Intern Med 1994; 121676-683PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Beyth RJQuinn Л.М.Ландефельд CS Проспективная оценка индекса для прогнозирования риска большого кровотечения у амбулаторных пациентов, получавших варфарин. Am J Med 1998; 10591-99PubMedGoogle ScholarCrossref 8.

Fleiss JL Статистические методы расчета норм и пропорций . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк John Wiley & Sons 1981; 212-225

9. Стадия Я.Крабал М.З.Фолкнер М.А. Семь случаев взаимодействия варфарина с ингибиторами циклооксигеназы-2. Am J Health Syst Pharm 2001; 582076-2080PubMedGoogle Scholar12.Beckey Н.П.Корман LBParra D Эффект умеренного потребления олестры у пациентов, длительно принимающих варфарин. Фармакотерапия 1999; 1-1079PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Lidell CSvedberg LELindell PBandh SJob BWallentin L Клопидогрель и варфарин: отсутствие взаимодействия у пациентов, длительно получающих антикоагулянтную терапию по поводу неклапанной фибрилляции предсердий. Thromb Haemost 2003; 89842-846PubMedGoogle Scholar15.Engelsen Дж. Нильсен JDHansen KE Влияние коэнзима Q10 и гинкго билоба на дозировку варфарина у пациентов, длительно принимающих варфарин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Ugeskr Laeger 2003; 1651868-1871PubMedGoogle Scholar16.Israel DSStotka JRock W и другие. Влияние ципрофлоксацина на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Clin Infect Dis 1996; 22251-256PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Gebauer MGNyfort-Handsen KHenschke PJGallus Взаимодействие варфарина и парацетамола. Фармакотерапия 2003; 23109-112PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Priskorn MSidhu JSLarsen FDavis JDKhan AZRolan PE Исследование фармакокинетики и фармакодинамики рацемического варфарина циталопрама в многократных дозах. Br J Clin Pharmacol 1997; 44199-202PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Stoysich AMLucas Б.Д. Мохиуддин С.М.Хиллеман DE Дальнейшее выяснение фармакокинетического взаимодействия дилтиазема и варфарина. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 3456-60PubMedGoogle Scholar21.Dingemanse JMeyerhoff CSchadrack J Влияние ингибитора катехол-O-метилтрансферазы энтакапона на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина в устойчивом состоянии. Br J Clin Pharmacol 2002; 53485-491PubMedGoogle ScholarCrossref 25. Тирион DJZanetti Л.А. Усиление гипопротромбинемического действия варфарина вагинальными суппозиториями с миконазолом. Фармакотерапия 2000; 2098-99PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Apseloff GWilner К.Д.Гербер NTremaine LM Влияние сертралина на связывание с белками варфарина. Clin Pharmacokinet 1997; 32 ((дополнение 1)) 37-42PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Purkins LWood Н.Кляйнерманс DNichols D Вориконазол потенцирует продление протромбинового времени, вызванное варфарином. Br J Clin Pharmacol 2003; 5624-29PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Awni WMHussein З.Граннеман Г. Р. Паттерсон KJDube Л.М.Кавано JH Фармакодинамические и стереоселективные фармакокинетические взаимодействия между зилеутоном и варфарином у людей. Clin Pharmacokinet 1995; 29 ((дополнение 2)) 67-76PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Эрмер JCHicks DRWheeler SCKraml М.Юско WJ Сопутствующий этодолак не влияет ни на несвязанный клиренс, ни на фармакологический эффект варфарина. Clin Pharmacol Ther 1994; 55305-316PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Martin LAMehta SD Снижение антикоагулянтных эффектов варфарина при сопутствующей терапии меркаптопурином. Фармакотерапия 2003; 23260-264PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Marinella MA Мезаламин и терапия варфарином, приводящая к снижению эффекта варфарина. Ann Pharmacother 1998; 32841-842PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Yates RAWong JSeiberling MMerz MMarz WNauck M Влияние анастрозола на фармакокинетику однократной дозы и антикоагулянтную активность варфарина у здоровых добровольцев. Br J Clin Pharmacol 2001; 51429- 435PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Brown PMHursting MJ Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между аргатробаном и варфарином. Am J Health Syst Pharm 2002; 592078-2083PubMedGoogle Scholar 37.Малликаарджун SBramer SL Влияние цилостазола на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Clin Pharmacokinet 1999; 37 ((дополнение 2)) 79-86PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Tiseo PJFoley К.Фридхофф LT Влияние нескольких доз донепезила HCl на фармакокинетический и фармакодинамический профиль варфарина. Br J Clin Pharmacol 1998; 46 ((дополнение 1)) 45-50PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Kazierad DJMartin Дейлсон B и другие.Эпросартан не влияет на фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1998; 38649-653PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Faaij RABurggraaf JSchoemaker RCvan Амстердам RGMCohen AF Отсутствие взаимодействия между синтетическим пентасахаридом фондапаринуксом и пероральным варфарином. Br J Clin Pharmacol 2002; 54304-308PubMedGoogle ScholarCrossref 41 Дэви MBird NRost KLFuder H Отсутствие влияния гемифлоксацина на стационарную фармакодинамику варфарина у здоровых добровольцев. Химиотерапия 1999; 45491-495PubMedGoogle ScholarCrossref 42. Ragueneau-Majlessi ILevy RHMeyerhoff C Отсутствие влияния повторного приема леветирацетама на фармакодинамический и фармакокинетический профили варфарина. Epilepsy Res 2001; 4755-63PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Kong АНТомаско LWaldman SA и другие. Лозартан не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1995; 351008-1015PubMedGoogle ScholarCrossref 44.Turck DSu CAHeinzel GBusch Ублумки EHoffmann J Отсутствие взаимодействия мелоксикама и варфарина у здоровых добровольцев. Eur J Clin Pharmacol 1997; 51421-425PubMedGoogle ScholarCrossref 45.Heinig Р.Китчин NRolan P Предоставление разовой дозы варфарина здоровым людям после предварительной обработки метрифонатом. Clin Drug Invest 1999; 18151-159Google ScholarCrossref 46.Schall RMuller FOHundt HKDuursema LGroenewoud GMiddle М.В. Изучение влияния миглитола на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у здоровых мужчин. Arzneimittelforschung 1996; 4641-46PubMedGoogle Scholar47.Robertson п JrHellriegel ETArora SNelson M Влияние модафинила в стабильном состоянии на фармакокинетический профиль однократной дозы варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 2002; 42205-214PubMedGoogle ScholarCrossref 48.Van Hecken AVerbesselt RDepre M и другие. Моэксиприл не изменяет фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45291-293PubMedGoogle ScholarCrossref 49.Van Hecken ADepre MVerbesselt р и другие. Влияние монтелукаста на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 1999; 39495-500PubMedGoogle Scholar50.Anderson Д.М.Шелли SCrick NBuraglio M Новый антидиабетический агент натеглинид не влияет на фармакокинетику и антикоагулянтные свойства варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 2002; 421358-1365PubMedGoogle ScholarCrossref 51.Salazar Дедокены RCMilbrath RL и другие. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка совместного применения варфарина и нефазодона у здоровых людей. J Clin Pharmacol 1995; 35730-738PubMedGoogle ScholarCrossref 52.Duursema Л.Мюллер FOSchall р и другие. Отсутствие влияния пантопразола на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина. Br J Clin Pharmacol 1995; 39700-703PubMedGoogle ScholarCrossref 53.Burke САмин NIncerti CPlone MWatson N Севеламера гидрохлорид — неабсорбированный фосфатсвязывающий полимер не влияет на фармакокинетику дигоксина или варфарина. J Clin Pharmacol 2001; 41193-198PubMedGoogle ScholarCrossref 54.Byrd DCGaskins SEПарриш AMFreeman LB Варфарин и ципрофлоксацин взаимодействие: отчет о болезни и противоречие. J Am Board Fam Pract 1999; 12486-488PubMedGoogle ScholarCrossref 55.McMorran MMorawiecka I Целекоксиб (Целебрекс): 1 год спустя. CMAJ 2000; 1621044-1046, 1048-1050PubMedGoogle Scholar56.Dent LAOrrock MW Варфарин-флуоксетин и диазепам-флуоксетин. Фармакотерапия 1997; 17170-172PubMedGoogle Scholar57.Guerret MFrancheteau PHuber M Оценка влияния тербинафина на фармакокинетику однократной пероральной дозы и антикоагулянтное действие варфарина у здоровых добровольцев. Фармакотерапия 1997; 17767-773PubMedGoogle Scholar61.Poli DChiarugi LCapanni M и другие. Необходимость более частого международного мониторинга нормализованного соотношения у пожилых пациентов, получающих длительную антикоагулянтную терапию после вакцинации против гриппа. Фибринолиз свертывания крови 2002; 13297-300PubMedGoogle ScholarCrossref 62.Lipsky BAPecoraro RERoben NJde Blaquiere PDelaney CJ Вакцинация против гриппа и антикоагуляция варфарина. Ann Intern Med 1984; 100835-837PubMedGoogle ScholarCrossref 63.Kramer ПЦуру MCook CEMcClain CJHoltzman JL Влияние вакцины против гриппа на антикоагуляцию варфарина. Clin Pharmacol Ther 1984; 35416-418PubMedGoogle ScholarCrossref 64.Duursema Л.Мюллер FOHundt HKHeyns ADMeyer BHLuus Модель HG для выявления взаимодействий варфарина с лекарственными средствами у человека. Drug Investigation 1992; 4395-402Google ScholarCrossref 65.Heimark LDWienkers Л.Кунзе K и другие. Механизм взаимодействия амиодарона и варфарина у человека. Clin Pharmacol Ther 1992; 51398-407PubMedGoogle ScholarCrossref 66.Almog Шафран NHalkin ЧАС и другие. Механизм потенцирования варфарина амиодароном: ингибирование элиминации варфарина в зависимости от дозы и концентрации. Eur J Clin Pharmacol 1985; 28257-261PubMedGoogle ScholarCrossref 67.O’Reilly RATrager WFRettie AEGoulart DA Взаимодействие амиодарона с рацемическим варфарином и его отдельными энантиоморфами у человека. Clin Pharmacol Ther 1987; 42290-294PubMedGoogle ScholarCrossref 68.Pyorala KMyllyla GKekki M Метаболизм варфарина во время лечения метандростенолоном. Ann Med Exp Biol Fenn 1965; 4395-97PubMedGoogle Scholar69.Lorentz С.М.Вайберт RT Усиление антикоагуляции варфарина мазью с тестостероном для местного применения. Clin Pharm 1985; 4332-334PubMedGoogle Scholar70.Toon Шопкинс KJGarstang FMRowland M Сравнительное влияние ранитидина и циметидина на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у человека. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32165-172PubMedGoogle ScholarCrossref 71.O’Reilly RA Сравнительное взаимодействие циметидина и ранитидина с рацемическим варфарином у человека. Arch Intern Med 1984; 144989-991PubMedGoogle ScholarCrossref 72.Bell WRAnderson KCNoe DASilver Б.А. Снижение клиренса варфарина из плазмы, вызванное циметидином. Arch Intern Med 1986; 1462325-2328PubMedGoogle ScholarCrossref 73.Serlin MJSibeon RGMossman S и другие.Циметидин: взаимодействие с пероральными антикоагулянтами у человека. Ланцет 1979; 2317-319PubMedGoogle ScholarCrossref 74.Sax MJRandolph WCPeace KE и другие. Влияние двух схем циметидина на протромбиновое время и фармакокинетику варфарина при длительной терапии варфарином. Clin Pharm 1987; 6492- 495 [опубликованная поправка появилась в Clin Pharm . 1988; 7: 269] PubMedGoogle Scholar75.Hunt BASax MJChretien SFrank WOBraverman AJ Стереоселективные изменения фармакокинетики энантиомеров варфарина с двумя режимами дозирования циметидина. Фармакотерапия 1989; 9184Google Scholar76.O’Reilly РАСахуд Маробинсон AJ Исследования взаимодействия варфарина и клофибрата у человека. Thromb Diath Haemorrh 1972; 27309-318PubMedGoogle Scholar77.O’Reilly RAMotley CH Взаимодействие рацемического варфарина и триметоприма-сульфаметоксазола у человека. Ann Intern Med 1979; 9134-36PubMedGoogle ScholarCrossref 78.Weibert RTLorentz SMTownsend RJCook CEKlauber MRJagger ИП Эффект эритромицина у пациентов, длительно принимающих варфарин. Clin Pharm 1989; 8210-214PubMedGoogle Scholar79. Черный DEvans JSeaton Т.Гидаль BMcDonnell Н.Кунзе K Оценка влияния флуконазола на стереоселективный метаболизм варфарина [аннотация]. Clin Pharmacol Ther 1992; 51piii- 52Google Scholar 82.O’Reilly Р.А.Гуларт Д.А.Кунзе KL и другие. Механизмы стереоселективного взаимодействия миконазола и рацемического варфарина у людей. Clin Pharmacol Ther 1992; 51656-667PubMedGoogle ScholarCrossref 83.Sutfin TBalmer KBostrom HEriksson Шоглунд П.Паулсен O Стереоселективное взаимодействие омепразола с варфарином у здоровых мужчин. Ther Drug Monit 1989; 11176-184PubMedGoogle ScholarCrossref 84.Aggeler PMO’Reilly RALeong LKowitz PE Усиление антикоагулянтного действия варфарина фенилбутазоном. N Engl J Med 1967; 276496-501PubMedGoogle ScholarCrossref 85.О’Рейли RATrager WFMotley CHHowald W Стереоселективное взаимодействие фенилбутазона с псевдорацематами [12C / 13C] варфарина у человека. J Clin Invest 1980; 65746-753PubMedGoogle ScholarCrossref 86.Rhodes RSRhodes PJKlein CSintek CD Взаимодействие препаратов варфарин-пироксикам. Лекарство Intell Clin Pharm 1985; 19556-558PubMedGoogle Scholar87.Kates REYee YGKirsten EB Взаимодействие варфарина и пропафенона у здоровых добровольцев. Clin Pharmacol Ther 1987; 42305-311PubMedGoogle ScholarCrossref 88.Scott AKPark BKBreckenridge AM Взаимодействие варфарина и пропранолола. Br J Clin Pharmacol 1984; 17 ((дополнение 1)) 86SPubMedGoogle ScholarCrossref 89.Bax NDLennard М.Стакер GT и другие. Влияние антагонистов бета-адренорецепторов на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Br J Clin Pharmacol 1984; 17 ((дополнение 1)) 85SPubMedGoogle ScholarCrossref 90.Nenci GGAgnelli GBerrettini M Двухфазное взаимодействие сульфинпиразон-варфарин. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 2821361-1362PubMedGoogle ScholarCrossref 91.O’Reilly Р.А. Стереоселективное взаимодействие сульфинпиразона с рацемическим варфарином и его разделенными энантиоморфами у человека. Тираж 1982; 65202-207PubMedGoogle ScholarCrossref 92.Toon Медленный Л.К.Гибальди M и другие. Взаимодействие варфарин-сульфинпиразон: стереохимические соображения. Clin Pharmacol Ther 1986; 3915-24PubMedGoogle ScholarCrossref 93.O’Reilly RATrager WFMotley CHHowald W Взаимодействие секобарбитала с псевдорацематами варфарина. Clin Pharmacol Ther 1980; 28187-195PubMedGoogle ScholarCrossref 94.Orme MBreckenridge Энантиомеры варфарина и фенобарбитала. N Engl J Med 1976; 2951482-1483PubMedGoogle Scholar95.Hansen JMSiersboek-Nielsen KSkovsted L Карбамазепин-индуцированное ускорение метаболизма дифенилгидантоина и варфарина у человека. Clin Pharmacol Ther 1971; 12539-543PubMedGoogle Scholar97.Robinson DSBenjamin DMMcCormack JJ Взаимодействие варфарина и несистемных желудочно-кишечных препаратов. Clin Pharmacol Ther 1971; 12491-495PubMedGoogle Scholar98.Jahnchen EMeinertz Т.Гильфрих HJKersting FGroth U Повышенное выведение варфарина во время лечения холестирамином. Br J Clin Pharmacol 1978; 5437-440PubMedGoogle ScholarCrossref 99.Окино KWeibert RT Варфарин-гризеофульвин взаимодействие. Лекарство Intell Clin Pharm 1986; 20291-293PubMedGoogle Scholar103.Heimark Л.Д.Гибальди MTrager WFO’Reilly Р.А.Гуларт DA Механизм лекарственного взаимодействия варфарин-рифампин у человека. Clin Pharmacol Ther 1987; 42388-394PubMedGoogle ScholarCrossref 105.Talbert RLDalmady-Israel CBussey HICrawford MHLudden TM Влияние сукральфата на концентрацию варфарина в плазме у пациентов, нуждающихся в хронической терапии варфарином. Drug Intell Clin Pharm 1985; 1959 Google Scholar 106 Quureshi GDReinders TPSwint JJSlate MB Приобрела устойчивость к варфарину и диету для снижения веса. Arch Intern Med 1981; 141507-509PubMedGoogle ScholarCrossref 107.Parr MDRecord Кегриффит GLZeok JVTodd Е.П. Влияние энтерального питания на терапию варфарином. Clin Pharm 1982; 1274-276PubMedGoogle Scholar109.O’Reilly RA Отсутствие эффекта крепленого вина, употребляемого во время голодания и антикоагулянтной терапии. Arch Intern Med 1981; 141458-459PubMedGoogle ScholarCrossref 110.O’Reilly Р.А. Отсутствие действия вина перед едой на гипопротромбинемию пероральных антикоагулянтов. Am J Med Sci 1979; 277189-194PubMedGoogle ScholarCrossref 111.Nipper HKirby SIber FL Влияние буметанида на исчезновение варфарина натрия в сыворотке крови. J Clin Pharmacol 1981; 21654-656PubMedGoogle ScholarCrossref 112.Serlin MJMossman SSibeon RGTempero К.Ф. Брекенридж AM Взаимодействие дифлунисала и варфарина. Clin Pharmacol Ther 1980; 28493-498PubMedGoogle ScholarCrossref 113.Toon Шопкинс KJGarstang FMAarons LSedman ARowland M Взаимодействие эноксацин-варфарин: фармакокинетические и стереохимические аспекты. Clin Pharmacol Ther 1987; 4233-41PubMedGoogle ScholarCrossref 114.De Lepeleire Иван Хеккен AVerbesselt р и другие. Отсутствие взаимодействия между фамотидином и варфарином. Int J Clin Pharmacol Res 1990; 10167-171PubMedGoogle Scholar115.Молоть Мурфи MWarrington SAberg J Метод изучения лекарственного взаимодействия с варфарином. Clin Pharmacol Ther 1993; 54381-387PubMedGoogle ScholarCrossref 116.Rowe ХКармайкл Р.Лембергер L Влияние флуоксетина на метаболизм варфарина у крыс и человека. Life Sci 1978; 23807-812PubMedGoogle ScholarCrossref 117.Toon Шолт Б.Л.Муллинс FGBullingham RAarons LRowland M Исследования потенциальных эффектов многократного приема кеторолака на фармакокинетику и фармакодинамику рацемического варфарина. Br J Clin Pharmacol 1990; 30743-750 PubMedGoogle ScholarCrossref 118.Benedek IHKing SYPowell RJAgra А.М.Чары WLPieniaszek HJ Jr Влияние морицизина на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol 1992; 32558-563PubMedGoogle ScholarCrossref 119.Jain AMcMahon FGSlattery JTLevy G Влияние напроксена на стабильную концентрацию в сыворотке и антикоагулянтную активность варфарина. Clin Pharmacol Ther 1979; 2561-66PubMedGoogle Scholar120.Cournot Аберлин ISallord JCSinglas E Отсутствие взаимодействия низатидина и варфарина при хроническом приеме. J Clin Pharmacol 1988; 281120-1122PubMedGoogle ScholarCrossref 121.Serlin MJSibeon RGBreckenridge AM Отсутствие влияния ранитидина на действие варфарина. Br J Clin Pharmacol 1981; 12791-794PubMedGoogle ScholarCrossref 125.Udall JA Варфарин взаимодействует с хлоралгидратом и глютетимидом. Curr Ther Res Clin Exp 1975; 1767-74PubMedGoogle Scholar126.Byers M Взаимодействие кларитромицина и варфарина, приводящее к повышению МНО. Can J Hosp Pharm 1997; 50285-287Google Scholar128.Smith RPrudden DHawkes C Взаимодействие пропоксифена и варфарина [письмо]. Drug Intell Clin Pharm 1984; 18822PubMedGoogle Scholar129.O’Reilly RA Динамическое взаимодействие между дисульфирамом и разделенными энантиоморфами рацемического варфарина. Clin Pharmacol Ther 1981; 29332-336PubMedGoogle ScholarCrossref 131.Carabino JWang F Международное нормализованное колебание соотношения при терапии варфарином и фторурацилом [письмо]. Am J Health Syst Pharm 2002; 59875PubMedGoogle Scholar132.Trilli LEKelley CLAspinall SLKroner Б.А. Возможное взаимодействие варфарина и флувастатина. Ann Pharmacother 1996; 301399-1402PubMedGoogle Scholar135.Bartle WR Грейпфрутовый сок все еще может быть фактором реакции на варфарин [письмо]. Am J Health Syst Pharm 1999; 56676PubMedGoogle Scholar138.Scarfe MAIsrael М.К. Возможное лекарственное взаимодействие варфарина и комбинации левамизола и фторурацила. Ann Pharmacother 1994; 28464-467PubMedGoogle Scholar140.Lam AYElmer Г.В.Мохутский MA Возможное взаимодействие между варфарином и Lycium barbarum L. Ann Pharmacother 2001; 351199-1201PubMedGoogle ScholarCrossref 144.Levine MSheppard I Двухфазное взаимодействие фенитоина с варфарином. Clin Pharm 1984; 3200-203PubMedGoogle Scholar145.Koch-Weser J Хинидин-индуцированное гипопротромбинемическое кровотечение у пациентов, получающих хроническую терапию варфарином. Ann Intern Med 1968; 68511-517PubMedGoogle ScholarCrossref 148.Lin JCIto MKStolley SNMorreale APMarcus DB Влияние преобразования правастатина на симвастатин на фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1999; 3986-90PubMedGoogle ScholarCrossref 149.Lodwick RMcConkey BBrown AM Опасное для жизни взаимодействие между тамоксифеном и варфарином. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 2951141PubMedGoogle ScholarCrossref 150. Westfall LK Неизвестная причина устойчивости к варфарину [письмо]. Лекарство Intell Clin Pharm 1981; 15131PubMedGoogle Scholar151.Danos Е.А. Видимое усиление активности варфарина тетрациклином. Clin Pharm 1992; 11806-808PubMedGoogle Scholar153.Sabbe JRSims PJSims MH Трамадол-варфарин взаимодействие. Фармакотерапия 1998; 18871-873PubMedGoogle Scholar154.Scher М.Л. Хантингтон NHVitillo JA Возможное взаимодействие между трамадолом и варфарином [письмо]. Ann Pharmacother 1997; 31646-647PubMedGoogle Scholar155.Plowman BKMorreale А.П. Возможное взаимодействие троглитазона и варфарина [письмо]. Am J Health Syst Pharm 1998; 551071PubMedGoogle Scholar156.Rotenberg MLevy YShoenfeld Ялмог Сэзра D Влияние азатиоприна на антикоагулянтную активность варфарина. Ann Pharmacother 2000; 34120-122PubMedGoogle ScholarCrossref 158.Jonkman JHvan Lier Джван Хейнинген PNLins RSennewald Рогеманн Фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с кандесартаном цилексетилом. J Hum Hypertens 1997; 11 ((дополнение 2)) S31- S35PubMedGoogle Scholar159.Grebe HBGregory PJ Подавление антикоагуляции варфарина, связанное с хелатной терапией. Фармакотерапия 2002; 221067-1069PubMedGoogle ScholarCrossref 160.Крстенанский PMJones WNGarewal HS Влияние диклоксациллина натрия на гипопротромбинемический ответ на варфарин натрия. Clin Pharm 1987; 6804-806PubMedGoogle Scholar161.Mailloux ATGidal BESorkness CA Возможное взаимодействие варфарина и диклоксациллина. Ann Pharmacother 1996; 301402-1407PubMedGoogle Scholar162.Rosado MF Тромбоз протеза аортального клапана, свидетельствующий об опасном взаимодействии между варфарином и коммерческим продуктом из женьшеня. Кардиология 2003; 99111PubMedGoogle ScholarCrossref 163.Kurnik Д.Лубецкий А.Лебштейн RAlmog Шалкин H Мультивитаминные добавки могут влиять на антикоагуляцию варфарина у восприимчивых пациентов. Ann Pharmacother 2003; 371603-1606PubMedGoogle ScholarCrossref 164.Miller JWSkerjanec AKnadler MPGhosh AAllerheiligen SRB Дивергентные эффекты ралоксифена HCl на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Pharm Res 2001; 181024-1028PubMedGoogle ScholarCrossref 165.Knoell KRYoung TMCousins ES Возможное взаимодействие с участием варфарина и ритонавира. Ann Pharmacother 1998; 321299-1302PubMedGoogle ScholarCrossref 167.Stern РАбель Р.Гибсон GLBesserer J Аторвастатин не изменяет антикоагулянтную активность варфарина. J Clin Pharmacol 1997; 371062-1064PubMedGoogle ScholarCrossref 168.Kelly JMurdoch RDClark DJWebber DMFuder H Фармакодинамика варфарина не зависит от циломиласта. Ann Pharmacother 2001; 351535-1539PubMedGoogle ScholarCrossref 169.Donovan JMStypinski DStiles MROlson ТАБУРК SK Взаимодействие с лекарственными средствами с гидрохлоридом колесевелама: новым мощным гиполипидемическим агентом. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14681-690PubMedGoogle ScholarCrossref 171.Brass К.Гальгиани JNBlaschke TFDefelice РО’Рейли RAStevens DA Распределение кетоконазола, перорального противогрибкового средства, у людей. Противомикробные агенты Chemother 1982; 21151-158PubMedGoogle ScholarCrossref 173.Antila С.Ярвинен AHonkanen TLehtonen L Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия между новым сенсибилизатором кальция левосименданом и варфарином. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56705-710PubMedGoogle ScholarCrossref 174.Morreale А.П.Янецкий K Вероятное взаимодействие варфарина и акарбозы. Am J Health Syst Pharm 1997; 541551-1552PubMedGoogle Scholar175.Woeber KAWarner I Потенцирование варфарина натрия при тиреотоксикозе, вызванном амиодароном. West J Med 1999; 17049-51PubMedGoogle Scholar176.Bandrowsky ТВороно А.А.Боррис TJMarcantoni HW Постэкстракционное кровотечение, связанное с амоксициллином, у пациента с антикоагулянтом и промыванием транексамовой кислотой. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996; 82610-612PubMedGoogle ScholarCrossref 177.Malacarne PMaestri Возможные взаимодействия между антибластическими агентами и варфарином, вызывающие нарушения протромбинового времени [письмо]. Recenti Prog Med 1996; 87135PubMedGoogle Scholar178.Leone Р.Гиотто EConforti AVelo G Возможное взаимодействие между варфарином и глазным хлорамфениколом [письмо]. Ann Pharmacother 1999; 33114PubMedGoogle ScholarCrossref 180.Yue QJansson K Растительный препарат курбицин и антикоагулянтное действие с варфарином и без него: возможно, связано с компонентом витамина Е [письмо]. J Am Geriatr Soc 2001; 49838PubMedGoogle ScholarCrossref 181.Будка CD Лекарственное взаимодействие между даназолом и варфарином. Pharm J 1993; 250439-440Google Scholar 182.Tam LSChan TYLeung WKCritchley Взаимодействие варфарина с китайскими традиционными лекарствами: даншен ​​и метилсалицилатное лечебное масло [письмо]. Aust N Z J Med 1995; 25258PubMedGoogle ScholarCrossref 185.Tisdel КАИзраиль ДСКолб KW Взаимодействие варфарина и фелбамата: первое сообщение [письмо]. Ann Pharmacother 1994; 28805PubMedGoogle Scholar186.Артимович RJCino BJRossi JGWalker JLMoore S Возможное взаимодействие между гатифлоксацином и варфарином. Am J Health Syst Pharm 2002; 5

-1206PubMedGoogle Scholar187.Rindone JPKeng Гемфиброзил-варфарин лекарственное взаимодействие, приводящее к выраженной гипопротромбинемии. Сундук 1998; 114641-642PubMedGoogle ScholarCrossref 188.Chan TYLui SFChung SYLuk Скритчли JA Неблагоприятное взаимодействие между варфарином и индометацином. Drug Saf 1994; 10267-269PubMedGoogle ScholarCrossref 189.Hall GLind MJHuang M и другие. Внутривенные инфузии ифосфамида / месны и нарушение контроля антикоагулянта варфарина. Postgrad Med J 1990; 66860-861PubMedGoogle ScholarCrossref 192.Trewin VF Возможное взаимодействие варфарина и метолазона. Pharm J 1988; 18781-782Google Scholar200.Chow WHCheung KLLing HMSee T Усиление антикоагуляции варфарина мазью с метилсалицилатом местного применения. J R Soc Med 1989; 82501-502PubMedGoogle Scholar 201 Дарлингтон MR Гипопротромбинемия при одновременной терапии варфарином и саквинавиром [письмо]. Ann Pharmacother 1997; 31647PubMedGoogle Scholar204.Gidal BESorkness CAMcGill КАЛарсон RLevine RR Оценка потенциального энантиоселективного взаимодействия между тиклопидином и варфарином у пациентов с хронической антикоагулянтной терапией. Ther Drug Monit 1995; 1733-38PubMedGoogle ScholarCrossref 208.Остлер LSLangtry JAJones SStaughton RC Снижение терапевтического эффекта варфарина, вызванного этретинатом [письмо]. Br J Dermatol 1991; 124505PubMedGoogle ScholarCrossref 210.Bartle WRMadorin PGuylaine F Морские водоросли, витамин К и варфарин [письмо]. Am J Health Syst Pharm 2001; 582300PubMedGoogle Scholar211.Stangier JSu CAHendriks MG и другие. Фармакодинамика и фармакокинетика устойчивого состояния варфарина в присутствии и в отсутствие телмисартана у здоровых добровольцев мужского пола. J Clin Pharmacol 2000; 401331-1377PubMedGoogle Scholar214.Angaran DMDias VCArom КВ и другие. Сравнительное влияние профилактических антибиотиков на протромбиновый ответ на варфарин у пациентов с послеоперационным протезированием клапана сердца: цефамандол, цефазолин, ванкомицин. Ann Surg 1987; 206155-161PubMedGoogle ScholarCrossref 215.Le ATHasson NKLum BL Повышение ответа на варфарин у пациента, получающего химиотерапию этопозидом и карбоплатином. Ann Pharmacother 1997; 311006-1008PubMedGoogle Scholar217.Wehbe TWWarth JA. Случай кровотечения, потребовавшего госпитализации, который, вероятно, был вызван взаимодействием варфарина и левамизола. Clin Pharmacol Ther 1996; 59360-362PubMedGoogle ScholarCrossref 219.Kaufman M Лечение рассеянного склероза высокими дозами кортикостероидов может продлить протромбиновое время до опасного уровня у пациентов, принимающих варфарин. Mult Scler 1997; 3248-249PubMedGoogle ScholarCrossref 220.Деннис VCThomas BKHanlon Я. Е. Потенцирование пероральных антикоагулянтов и гемартроза, связанное с набуметоном. Фармакотерапия 2000; 20234-239PubMedGoogle ScholarCrossref 221.Rogers Тде Леон JAtcher D Возможное взаимодействие между варфарином и кветиапином [письмо]. J Clin Psychopharmacol 1999; 19382–383PubMedGoogle ScholarCrossref 222.Sioris LJWeibert RTPentel PR Усиление антикоагуляции варфарина сульфизоксазолом. Arch Intern Med 1980; 140546-547PubMedGoogle ScholarCrossref 223.Ibrahim OMAllam Устойчивость к варфарину у пациента с эндокардитом протезного клапана, получавшего клоксациллин. Saudi Pharm J 1996; 456-59Google Scholar224.Laizure SCMadlock LCyr MSelf T Снижение гипопротромбинемического эффекта варфарина, связанного с фуросемидом. Ther Drug Monit 1997; 19361-363PubMedGoogle ScholarCrossref 226.Setter SMLawless KHunter KA Необходимость непрерывного лечения пациентов, получающих варфарин и нафциллин / диклоксациллин. Hosp Pharm 1996; 311269-1271Google Scholar 227.MacLaren RWachsman BASwift DKKuhl DA Устойчивость к варфарину, связанная с внутривенным введением липидов: обсуждение пропофола и обзор литературы. Фармакотерапия 1997; 171331-1337PubMedGoogle Scholar228.Agosta FGLiberato НЛЧиофало F Устойчивость к варфарину, вызванная тейкопланином [письмо]. Haematologica 1997; 82637-638PubMedGoogle Scholar230.Габб Г.М. Летальный исход взаимодействия варфарина с нестероидным противовоспалительным препаратом [письмо]. Med J Aust 1996; 164700-701PubMedGoogle Scholar231.Baciewicz AMMenke JJBokar JABaud EB Взаимодействие флуконазола и варфарина [письмо]. Ann Pharmacother 1994; 281111PubMedGoogle Scholar232.Haase К.К.Рохас-Фернандес CHLane LFrank DA Возможное взаимодействие между целекоксибом и варфарином. Ann Pharmacother 2000; 34666-667PubMedGoogle ScholarCrossref 233.Янецки KMorreale А.П. Вероятное взаимодействие варфарина и женьшеня. Am J Health Syst Pharm 1997; 54692-693PubMedGoogle Scholar234.Holbrook AMWells PSCrowther NR Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие с варфарином. Опросчик LHirsh J Пероральные антикоагулянты Dunton Green, England Hodder and Stoughton, 1996; Google Scholar236.O’Reilly Р.А. Стереоселективное взаимодействие триметоприм-сульфаметоксазола с разделенными энантиоморфами рацемического варфарина у человека. N Engl J Med 1980; 30233-35PubMedGoogle ScholarCrossref 237.Hirsh JAnsell JAnsell Дж. Гальперин Руководство фонда JL Американской кардиологической ассоциации / Американского колледжа кардиологии по терапии варфарином. Circulation 2003; 1071692-1711PubMedGoogle ScholarCrossref 238.Harris JE Взаимодействие диетических факторов с пероральными антикоагулянтами: обзор и применение. J Am Diet Assoc 1995; 95580-584PubMedGoogle ScholarCrossref 239.О’Рейли RARytand D «Устойчивость» к варфарину из-за нераспознанного приема витамина К [письмо]. N Engl J Med 1980; 303160-161PubMedGoogle Scholar240.Pedersen FMГамбург Ойесс Ковесен L Влияние диетического витамина К на антикоагулянты, вызванные варфарином. J Intern Med 1991; 229517-520PubMedGoogle ScholarCrossref 241.Owens JCNeely JBOwen WR Эффект декстротироксина натрия у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. N Engl J Med 1962; 26676-79PubMedGoogle ScholarCrossref 242.Antlitz AMMead JA JrTolentino М.А. Потенцирование пероральной антикоагулянтной терапии ацетаминофеном. Curr Ther Res Clin Exp 1968; 10501-507PubMedGoogle Scholar243.Hylek EMHeiman Коньки SJSheehan MASinger DE Ацетаминофен и другие факторы риска чрезмерной антикоагуляции варфарина. JAMA 1998; 279657-662PubMedGoogle ScholarCrossref 244.Кван DBartle WRWalker SE Влияние парацетамола на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. J Clin Pharmacol 1999; 3968-75PubMedGoogle ScholarCrossref 245.Gianni LMDreitlein WB Некоторые популярные безрецептурные травы могут взаимодействовать с антикоагулянтной терапией. US Pharm 1998; 2380, 83-84, 86Google Scholar246.Joshi БСКаул PN Альтернативная медицина: лекарственные травы и их критическая оценка — часть I. Prog Drug Res 2001; 561-76PubMedGoogle Scholar247.Холбрук AMJanjusevic В.Кешавджи KLee HK Измерение качества выписывания рецептов: где находится информация? [Аннотация]. Can J Clin Pharmacol 2002; 940 Google Scholar 248.Holbrook AMKeshavjee KGoldsmith Ч.Такер JPark L Продвижение измерения качества медицинской помощи с использованием электронных медицинских карт. Proc Towards Electron Patient Rec 1999; 1848-855Google Scholar

Варфарин — обзор | Темы ScienceDirect

Фармакокинетика

Варфарин имеет медленное начало действия.Фактически терапевтический эффект варфарина откладывается на 4–5 дней, пока все существующие активированные факторы II, VII, IX и X не будут исчерпаны из кровотока.

Варфарин широко и неспецифично связывается с белками плазмы. От 97% до 99,9% варфарина связывается с белками, и лишь небольшой процент лекарства находится в свободном обращении, оказывая свое биологическое действие. В результате одновременный прием других препаратов с высокой степенью связывания белков может вытеснить варфарин из мест его связывания, что приведет к увеличению количества свободно циркулирующего варфарина и увеличению риска кровотечения.Другие лекарственные взаимодействия с варфарином могут возникать в результате ингибирования метаболизма варфарина в печени или фармакодинамических действий с другими лекарствами, которые также изменяют коагуляцию (например, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, салицилаты). В таблице 7-1 перечислены препараты, которые могут повышать риск кровотечения при использовании с варфарином, а в таблице 7-2 перечислены препараты, снижающие эффективность варфарина. Многочисленные продукты, богатые витамином К, также противодействуют антикоагулянтным эффектам варфарина, что снижает их эффективность (вставка 7-3).Кроме того, действие варфарина изменяют многочисленные травяные или натуральные продукты; эти взаимодействия могут увеличивать или уменьшать риск кровотечения (вставки 7-4 и 7-5). Следует отметить «3 G»: чеснок, имбирь и гинкго билоба — три часто используемые добавки, которые усиливают антикоагулянтное действие варфарина. Варфарин больше взаимодействует с пищей, лекарствами и травами, чем с любым другим лекарством.

Стоит отметить, что устойчивость к терапии варфарином обычно возникает из-за чрезмерного потребления витамина К с пищей или добавками.Однако также сообщалось о наследственной устойчивости к варфарину из-за мутаций в субъединице 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К. Напротив, вариантные аллели CYP2C9 (один из печеночных микросомальных ферментов P450, инактивирующих варфарин) могут повышать чувствительность к варфарину.

Варфарин, антиагреганты и их взаимодействия

Активация, агрегация и адгезия тромбоцитов могут быть изменены различными лекарствами. Необходимо соблюдать баланс между их благотворным действием и риском кровотечения.

Геморрагические эффекты антиагрегантов

По разным причинам антитромбоцитарные препараты связаны с повышенным риском кровотечения.

Аспирин

Благоприятный эффект терапии аспирином при ишемическом инсульте может быть связан с превышением двух симптоматических внутричерепных кровотечений на каждые 1000 пролеченных пациентов. Антиагрегантное действие аспирина, вероятно, не зависит от дозы, превышающей 75–100 мг в день, поэтому при более высоких дозах дополнительный антиагрегантный эффект отсутствует.Однако действие аспирина на слизистую желудка зависит от дозы. Частота крупных желудочно-кишечных кровотечений составляет 1,5% при приеме 300 мг / сут и 2,3% при приеме 1200 мг / сут. Поскольку аспирин необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, его действие сохраняется в течение 5-7 дней после отмены препарата. В экстренных случаях антитромботический эффект может быть отменен переливанием тромбоцитов. ^{1, 2}

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Эта гетерогенная группа препаратов связана со значительной распространенностью (10-20%) диспепсии.Частота желудочно-кишечного кровотечения, вызванного приемом НПВП, варьируется от 1 до 4% и зависит от конкретного препарата и, вероятно, его дозы. На каждые 1000 пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП в течение одного года, 13 страдают серьезными желудочно-кишечными осложнениями, включая кровотечение. Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванное приемом НПВП, приводит к значительной смертности — 5-10%. Эти препараты широко доступны, поэтому им подвержено большое количество пациентов. Риск серьезного желудочно-кишечного кровотечения в течение жизни высок и увеличивается при одновременном приеме варфарина.

В отличие от аспирина большинство НПВП обладают кратковременным антиагрегантным действием. Однако переливание тромбоцитов может потребоваться в экстренных случаях, например, при сильном кровотечении. ³

Испытания показали, что ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не влияют напрямую на функцию тромбоцитов. ⁴ Недавно был выпущен мелоксикам, НПВП с преимущественным ингибированием ЦОГ-2. При его использовании не было продемонстрировано серьезных антиагрегантных эффектов. ⁵

Дипиридамол

Значительное кровотечение редко связано с дипиридамолом, относительно слабым и короткоживущим ингибитором функции тромбоцитов.Нет данных о том, что дипиридамол увеличивает риск кровотечения даже в сочетании с аспирином. Дозозависимые побочные эффекты диспепсии, гастроэзофагеального рефлюкса и головной боли являются частыми причинами прекращения терапии. ¹

Тиенопиридины

В недавних исследованиях лечение тиенопиридином (тиклопидин, клопидогрел) было более эффективным, чем аспирин, для профилактики сосудистых заболеваний без увеличения кровотечений. В исследовании CAPRIE показатель 1.Частота серьезных кровотечений в группе клопидогрела составила 38%, что статистически не отличалось от таковой в группе аспирина (1,55%). ⁶ Однако в исследовании CURE ⁷ комбинация аспирина и клопидогреля увеличивала частоту серьезных кровотечений (3,7%) по сравнению с одним аспирином (2,7%). Эти кровотечения были в основном желудочно-кишечными кровотечениями, потребовавшими переливания крови, или кровотечениями в местах пункции артерий. Не было значительного увеличения количества смертельных или внутримозговых кровоизлияний. ⁷

Антиагрегантный эффект тиенопиридинов необратим и сохраняется в течение 7-10 дней жизни циркулирующих тромбоцитов. Антидота нет, а обратимость при переливании тромбоцитов изучена недостаточно. ^{8, 9}

Антагонисты рецепторов гликопротеина тромбоцитов IIb / IIIa

В ранних исследованиях у пациентов, получавших абциксимаб, частота кровотечений была выше, чем у плацебо. В более поздних исследованиях, где доза сопутствующего гепарина была снижена, частота кровотечений не увеличивалась.Однако сообщалось, что абциксимаб и тирофибан вызывают легочное кровотечение. Эптифибатид в сочетании с гепарином и аспирином вызывает усиление кровотечений и необходимость переливания крови. Переливание тромбоцитов требуется, если возникает кровотечение, особенно если у пациента есть лекарственная тромбоцитопения, которая иногда бывает глубокой. ^{9, 10}

Эти препараты для внутривенного введения чаще всего используются в качестве дополнения к чрескожным инвазивным коронарным вмешательствам для уменьшения ишемических осложнений.Их часто вводят внутривенно болюсно (с кратковременной инфузией или без нее) в сочетании с различными схемами нефракционированного гепарина и аспирина. Имеются некоторые данные о пользе первичной медикаментозной терапии острых коронарных синдромов.

Пероральные антагонисты рецепторов гликопротеина IIb / IIIa были связаны со значительным увеличением смертности и более высокой частотой кровотечений по сравнению с плацебо или стандартной антиагрегантной терапией. ¹⁰

Взаимодействие варфарина и кратковременного внутривенного введения амиодарона у пациентов отделения интенсивной терапии после кардиохирургических операций | Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences

В этом исследовании мы исследовали влияние краткосрочного внутривенного введения амиодарона на антикоагулянтный эффект варфарина у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии после кардиохирургии.Результат показал, что у большинства пациентов дозировка варфарина была снижена, а PT-INR, а также PT-INR / доза были повышены после введения амиодарона по сравнению с исходными значениями. Значения PT-INR тщательно контролировались, дозы варфарина часто корректировались, а максимальные значения PT-INR не отличались от исходных значений как в контрольной группе, так и в группе амиодарона. Напротив, средние значения максимального PT-INR / дозы после внутривенного введения амиодарона были значительно повышены только в группе амиодарона по сравнению с исходным уровнем, и время повышения не было согласованным между случаями.

Предыдущие исследования показали, что совместное назначение варфарина и амиодарона увеличивало риск кровотечения за счет усиления антикоагулянтного эффекта варфарина [9,10,11,12, 20, 21]. У амбулаторных пациентов, которые длительно получали и варфарин, и амиодарон, лекарственное взаимодействие, вызванное их совместным введением, наблюдалось через несколько недель после начала совместного лечения [9,10,11,12]. С другой стороны, Эдвин и др. [9] оценивали межлекарственные взаимодействия у пациентов, которые одновременно принимали амиодарон и варфарин и были госпитализированы [9].Они сообщили, что частота значений PT-INR> 2, наблюдаемая через 4 дня после начала лечения варфарином, была выше в группе, принимавшей варфарин и амиодарон одновременно, чем в группе, получавшей только варфарин [9]. Хотя они сообщили о краткосрочном лечении амиодароном, в них были включены только пациенты, которые получали оба препарата не менее 4–5 дней. Кроме того, средняя доза амиодарона в этом исследовании составляла приблизительно 1000 мг / день, что было выше, чем в нашем исследовании. Мы сосредоточили внимание на эффекте инъекций амиодарона, вводимого в течение 1-3 дней, только на антикоагулянтном эффекте варфарина у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии после кардиохирургических операций.Результат показал, что антикоагулянтный эффект был увеличен амиодароном даже после этого кратковременного лечения.

После операции на сердце, некоторые препараты добавлены после операции. Однако мы исключили пациентов, которые получали лекарства, которые могут сильно влиять на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина [16]. Известно, что цефазолин влияет на действие варфарина, он назначался всем пациентам в группе амиодарона и контрольной группе. За исключением цефазолина, не было изменений в комбинации препаратов, которые, как известно, влияют на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.Таким образом, мы полагаем, что на увеличение PT-INR / доза повлиял амиодарон. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, и антикоагулянтный эффект (S) -варфарина в 5 раз сильнее, чем у (R) -варфарина. Энантиомеры (S) — и (R) -варфарина метаболизируются ферментами CYP2C9 и CYP3A4, метаболизирующими лекарственные средства, соответственно [4]. В этом исследовании мы полагали, что ингибирование CYP2C9 амиодароном и его активным метаболитом дезетиламиодароном усиливает антикоагулянтный эффект варфарина. Оказалось, что частая корректировка дозы варфарина поддерживала значения PT-INR в пределах терапевтического диапазона, и не наблюдалось значительных различий в значениях PT-INR между исходным уровнем и после введения амиодарона.Напротив, у большинства пациентов значения PT-INR / дозы были повышены после введения амиодарона. Мы считали, что введение амиодарона может повысить PT-INR / доза. Кроме того, среднее время достижения максимального значения PT-INR / доза составило 5 дней после инъекции амиодарона. Этот временной лаг между инъекцией амиодарона и временем пика PT-INR / дозы можно объяснить большим объемом распределения и длительным периодом полувыведения амиодарона [13, 14]. Хотя значения PT-INR контролировались ежедневно, у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии после кардиохирургических вмешательств, сложная фармакотерапия с использованием нескольких препаратов затрудняет контроль значений PT-INR в пределах адекватного диапазона.Кроме того, снижение факторов свертывания крови путем хирургической инвазии с искусственным кровообращением и разбавление после введения кристаллоидов также может затруднить контроль статуса антикоагуляции [5]. Это исследование полезно, потому что оно частично объясняет наблюдаемые вариации PT-INR.

Это исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, оказывается, что не только инъекции амиодарона, но и кардиохирургические вмешательства могут влиять на антикоагулянтный эффект варфарина. Предыдущие исследования показали, что значения PT-INR у пациентов, перенесших операции на сердце, были увеличены после операции по сравнению со значениями до операции [22].В нашем исследовании, хотя значения PT-INR / доза существенно не различались до и после операции без введения амиодарона, индивидуальный статус после кардиохирургии может быть различным. Фактически, значения PT-INR / доза у некоторых пациентов не увеличивались. Мы предполагаем, что генетический полиморфизм CYP2C9 и / или разница в объеме распределения у каждого человека могут повлиять на степень этого взаимодействия с наркотиками.

Во-вторых, не все значения PT-INR были измерены в течение периода исследования.В течение 7,5-дневного пребывания этих пациентов в отделении интенсивной терапии за ними тщательно наблюдали, чтобы свести к минимуму кровотечение.