Дольковый инвазивный рак молочной железы: Виды опухолей молочной железы | Онкотест

Инвазивный рак молочной железы: типология, особенности, лечение

К инфильтративному (инвазивному) раку груди относятся опухоли, прорастающие за пределы протока или дольки, в которых они образовались. Соответственно, инвазивный рак молочной железы может быть протоковым или дольковым.

Особенности протокового инфильтративного рака груди

Этот тип злокачественных опухолей молочной железы – самый распространенный. Его диагностируют в 80% случаев. При исследовании полученного из тканей такой опухоли биопсийного материала под микроскопом специалисты чаще всего не выявляют каких-либо специфических особенностей раковых клеток. В данном случае говорят об инвазивном раке молочной железы без признаков специфичности (NST — No Special Type). В описании подобных новообразований также можно встретить аббревиатуру NOS (not otherwise specified, неуточненный).

Вначале раковый очаг локализован в эпителиальной ткани, выстилающей один из протоков, по которым в период лактации женское молоко поступает к соску. До тех пор, пока карцинома он не прорастает в другие ткани, т.е. не происходит инфильтрация, она не относится к инвазивному раку и классифицируется как in citu («на месте»). К сожалению, в большинстве случаев такие «неподвижные» опухоли через 5-10 лет трансформируются в инвазивные.

Различие между карциномой in citu и инфильтративным протоковым раком груди

Протоковый инфильтративный рак быстро растет, рано начинает метастазировать, склонен к рецидивам. В то же время, грамотное комплексное лечение позволяет вывести в стойкую ремиссию абсолютное большинство женщин с этим диагнозом.

Особенности долькового инвазивного рака молочной железы

Дольковые карциномы in citu растут и развиваются медленнее протоковых, часть из них может никогда не перейти в инфильтративную форму.

Поэтому при обнаружении такого новообразования в некоторых ситуациях онкологи придерживаются так называемой «тактики активного наблюдения». Тем не менее, его наличие – прогностически неблагоприятный признак, поэтому пациентка может самостоятельно сделать выбор в пользу удаления молочной железы.

Если при гистологическом исследовании в клетках «неподвижной» дольковой опухоли обнаруживаются рецепторы к половым гормонам или особым белкам, пациентке могут быть назначены курсы анастрозола, тамоксифена и других препаратов, действие которых приводит к нарушению процессов жизнедеятельности раковых клеток либо к торможению их роста, размножения и миграции в окружающие ткани. В некоторых случаях этого лечения достаточно для того, чтобы на длительное время стабилизировать состояние женщины.

Инвазивный дольковый рак встречается редко и составляет от 3 до 10% от всех зарегистрированных случаев. Такое поражение не всегда определяется в форме твердого узла: иногда наблюдается увеличение части молочной железы без локальных уплотнений.

У долькового инфильтративного рака есть и другие отличия от протокового. Так, например, новообразования часто одновременно появляются не в одной, а в нескольких дольках, а примерно у 20% женщин опухоли обнаруживаются в обеих грудных железах.

Различие между неинвазивным и инфильтративным дольковым раком груди

Лечение

Лечение при инфильтративном раке молочной железы всегда комплексное. В зависимости от гистологического типа опухоли и стадии процесса оно может включать:

• Частичное либо полное удаление органа, при билатеральном поражении – обеих желез. Как правило, вместе с молочной железой удаляются подмышечные лимфатические узлы на стороне поражения.

• Химиотерапию – неоадъювантую (перед операцией) и/или адьювантную (после операции). В первом случае химиолечение направлено на уменьшение размеров очага и угнетение жизнедеятельности опухолевых клеток, что облегчает задачи хирурга и улучшает прогноз. Адъювантная химиотерапия применяется для предупреждения метастазирования и закрепления результатов хирургического вмешательства.
• Лучевое лечение, которое, как правило, назначается в послеоперационный период. Современные радиотерапевтические системы позволяют радиологам добиться максимального эффекта при минимальном риске осложнений. После тотального удаления молочной железы обычно облучают грудную стенку, а также места расположения групп лимфоузлов – подмышечную, над- и подключичную, парастернальную области. Продолжительность и интенсивность радиотерапии определяется в индивидуальном порядке.
• Гормонотерапию – если при анализе биопсийного материала выявлен гормонозависимый характер новообразований.
• Таргетную терапию. Этот метод может оказаться высоко эффективным при лечении HER2-позитивного инвазивного рака.

На исходе 20 века, после расшифровки генома человека, возникла парадигма персонализированной научно-доказательной медицины, которая направлена на разработку индивидуальных подходов к терапии с учетом генетических основ заболевания и на основе масштабных многоцентровых исследований.

В 2018 году на собрании Американского общества клинической онкологии были представлены результаты TAILORx – крупнейшего исследования по раку молочной железы, которые показали, что назначение адъювантной химиотерапии не оправдано у женщин группы среднего риска (RS 11-25 oncotype DX®) с раком молочной железы HR+/HER2-, без распространения на лимфатические узлы.

После 9 лет наблюдения 10000 пациенток было установлено, что послеоперационная моногормональная терапия и комбинированная гормональная/химиотерапия имели аналогичные результаты безрецидивной и общей выживаемости (83,3%/84,3% и 93,9%/93,8% соответственно).

«Благодаря результатам этого новаторского исследования мы теперь можем безопасно избегать химиотерапии примерно у 70% пациенток, у которых диагностирована наиболее распространенная форма рака молочной железы», — сказала К. Албейн, доктор медицинских наук, соавтор исследования. «Для многих женщин и их врачей времена неопределенности прошли».

Реконструктивная хирургия после тотального удаления органа при инвазивном раке молочной железы

Одна из серьезных психологических проблем, с которой сталкиваются женщины после удаления груди – ощущение потери своей физической привлекательности. Решить эту проблему можно с помощью реконструкции груди с использованием:

• тканей живота или спины пациентки;
• имплантов;
• сочетания имплантов и тканей тела.

Пластика молочной железы с использованием собственных тканей тела

Какой бы метод не был выбран, после восстановления грудь имеет гладкую форму. Поэтому пластический хирург также реконструирует сосок. Использование современных имплантов дает возможность сформировать муляж органа, который в течение длительного времени не требует замены, не теряет свою форму и эластичность.

Если вам требуется второе мнение для уточнения диагноза или плана лечения, отправьте нам заявку и документы для консультации, или запишитесь на очную консультацию по телефону.

+7 499 490-24-13

Экспертное мнение

Ласков Михаил Савельевич

Научная степень: кандидат медицинских наук

Специализация: онколог, гематолог, химиотерапевт

Должность: главврач

Место работы: «Клиника амбулаторной онкологии и гематологии»

Город: Москва

Работал в ведущих онкоцентрах США и Великобритании. Стажировался по медицинскому менеджменту в Канаде, Германии, Сингапуре. Автор ряда публикаций, участвует в научных программах в качестве главного исследователя. Приглашенный эксперт тематических радио- и теле-эфиров на ТВ-каналах «Дождь», «Мир», «РБК» и др., радио «Свобода», «Эхо Москвы», «Маяк» и др. Публикует статьи и дает интервью журналистам популярных изданий «АИФ», «Женское здоровье» и др.

Инвазивный рак: особенности, причины

Независимо от вида и степени онкологии, следует отметить, что это крайне тяжелое заболевание. Причем его течение и развитие крайне сложно предугадать. Оно имеет определенные особенности.

«Инвазивный рак» – таким термином специалисты называют вид онкологии, при котором ткани, подвергшиеся мутации, распространяются за границы пораженной области на здоровые части тела. Начальная стадия инвазивного рака проявляется как развивающаяся опухоль. Этот процесс подразумевает проникновение измененных онкологией клеток в ткани на глубину до 6 мм за пределами пораженного участка.

Практика показывает, что больше всего шансов на эффективное лечение болезни наблюдается в момент стадии микроинвазии. Раковые опухоли имеют одинаковую природу происхождения с инвазивной карциномой.

Какие виды инвазивного рака существуют

Сегодня врачи-онкологи выделяют три разновидности инвазивного рака.

Первая. Карцинома протоковая. Данная патология возникает у женщин. Измененные клетки атакуют проток, по которому во время лактации течет молоко. Такой вид заболевания является наиболее распространенным и считается чрезвычайно опасным. Аномальные клетки в случае возникновения такой карциномы быстро проникают в лимфоток или системные кровотоки. Такая онкология проявляется в изменении формы женских сосков, приводя их деформации. Чаще всего с подобной проблемой сталкиваются женщины от 55 лет. Есть три стадии протокового карцинома:

• высокая, в таком случае строение ядра действующих аномальных клеток имеет идентичную форму. Такая степень считается наименее злокачественной;
• промежуточная степень, в этом случае клетки опухоли похожи на неинвазивный рак с малой злокачественностью;
• низкая, при такой форме клетки имеют большие различия, аномалия быстро распространяется, не только протку, но и по соседним структурам.

Вторая. Рак протоковый преинвазивный. В этой стадии патология еще не может распространяться на ткани других органов, однако есть высокий шанс того что рак перейдет в инвазивную форму.

Третья. Рак дальковый инвазивный. Такой вид онкологии развивается из частей клеточных желез. Этот вид заболевания встречается в 10-16% случаев. При таком раке возникает одна или несколько опухолей. Еще стоит отметить, что данный тип рака крайне сложно диагностируется, так как при его развитии нет внешних факторов указывающих на заболевание.

Неспецифированные формы инвазивной онкологии

Данная форма заболевания отличается тем, что ее сложно отнести к конкретному виду: пртоковой карциноме или дольковому раку. Сегодня специалисты выделяют следующие виды неспецифированного рака:

• вид медуллярный. Такой вид онкологии врачи считают менее инвазивным чем другие разновидности. Болезнь отличается тем, что довольно медленно проникает внутрь тканей, однако очень быстро распространяется по поверхности, увеличивая собственную структуру. Данная патология по статистике диагностируется в 10% случаев.
• опухоль протоковая инфильтрующая. Такая разновидность карциномы может быстро проникать в ткани и органы, давая метастазы. Примерно в 70% случаев инвазивныого рака молочной железы, инвазивного рака шейки матки, инвазивного рака неспецифического типа составляют именно такие образования.
• карцинома воспалительного типа. Данная патология проявляется как мастит, на груди возникает небольшое уплотнение, вокруг которого образуются красные пятна. Такой вариант болезни диагностируют у 10% пациентов.
• онкология Педжета. Этот вид рака поражает сосково-ареолярную область. Первые признаки болезни похожи на экзему (появляется воспаление, которое невозможно убрать простыми средствами). Место поражение очень зудит.

Общим свойством всех выше перечисленных патологий является их гормонозависомость. Рак имеет эстрогены и рецепторы, поэтому его можно эффективно лечить с помощью специальной гормональной терапии. Однако если болезнь изначально образовалась в предменопаузе, то это значит, что она не имеет рецепторов и нужно применять другие средства борьбы.

Специалисты считают, что при развитии инвазивного рака, медуллярный вид опухолей лучше подается терапии и лечению, чем дольковая карцинома, протоковый рак или онкология Педжета.

Симптомы заболевания

В зависимости от того, на какой стадии находится инвазивный рак молочной железы, или инвазивный рак неспецифического типа, их симптомы могут проявляться по-разному. До того момента пока рак не выходит за границы своей изначальной структуры многие женщины в принципе не обращают на него внимание. Некоторые могут жаловаться на дискомфорт в момент касания молочных желез. Признаки морфологического типа на ранних стадиях инвазивного рака диагностировать крайне сложно. Только после того как опухоль начнет расти, появятся явные симптомы в виде:

• боли в молочных железах;
• грудь может изменить форму;
• из сосков начинает выделяться кровянистая субстанция;
• на груди появляются шишки;
• грудь может покраснеть в одном месте и побледнеть в другом.

Когда обращаться к специалисту

Инвазивный рак, как понятно из всего вышесказанного, очень сложно определить на первых стадиях. Однако женщины должны знать при появлении первых симптомов им следует идти к специалисту.

Сегодня диагностировать инвазивный рак молочной железы или инвазивный рак неспецифического типа могут опытные специалисты онкоцентра София, который расположен в центре Москвы.

Стадии заболевания

Врачи выделяют несколько стадий инвазивного рака.

• Стадия развития инвазивной карциномы. В этот момент на теле или в конкретном органе появляется новообразование размером не больше 2 см. Образование не распространяет метастазы и не проникает в соседние органы, часто наблюдается при инвазивном раке шейки матки.
• На второй стадии инвазивного рака появившееся новообразование увеличивается в размерах до 5 см, опухоль локализирована в одном месте, метастаз на этом этапе не наблюдается.
• На третьей стадии опухоль становится еще больше. Теперь невозможно определить ее границы, возникают протоковые или дольковые образования, которые соединяются друг с другом, метастаз все еще нет.
• Четвертая стадия (самая тяжелая). Поражены не только конкретные органы, но и лимфоузлы. Метастазы проникают даже в отдаленные части организма и нарушают его работу.

Инвазивный рак шейки матки как развивается болезнь

Рак матки по статистике находится на втором месте по распространенности после рака молочных желез. Данное заболевание может иметь как неинвазивную так инвазивную форму. При этом переход от одного этапа болезни к другому может происходить очень долго.

В основном инвазивный рак шейки матки, как и инвазивный плоскоклеточный рак, встречается у женщин старше 40 лет. Фактором развития заболевания могут быть разные обстоятельства, в том числе он может развитья на фоне других болезней, например:

• ВИЧ и венерические инфекции;
• частая смена половых партнеров;
• половая жизнь в раннем возрасте;
• частые роды;
• применение гормональных препаратов.

Какая бы ни была причина возникновения инвазивного плоскоклеточного рака или другого типа онкологии в онкоцентре София всегда готовы помочь людям с их проблемами. Здесь проводят эффективное лечение инвазивного рака.

Симптомы инвазивного рака матки

Среди симптомов данного заболевания доктора отмечают следующие факторы:

• появление кровотечение в процессе полового акта;
• нестабильный менструальный цикл;
• сложно с мочеиспусканием;
• выделения водянистого типа.

Все эти признаки повод пойти к врачу. В онкоцентре София квалифицированные специалисты проведут необходимые обследования, применяя самое современное диагностическое оборудование. В случае выявления патологии здесь предложат лучшее лечение инвазивного рака. Также специалисты смогут сделать прогноз по инвазивному раку для конкретного пациента. Найти центр можно в центральном округе Москвы.

Диагностирование рака

Сегодня диагностирование онкологии находится на очень высоком уровне. Благодаря современным технологиям врачи могут выявлять болезнь на ранних стадиях и проводить терапию. Среди средств, которые применяют специалисты, следует отметить:

• рентген;
• МРТ;
• УЗИ.

А также многие другие аппараты.

Онкоцентр София располагается в ЦАО Москвы по адресу: 2-й Тверской-Ямской переулок, дом 10, метро «Маяковская». Записаться на прием можно через форму обратной связи или по телефону +7 (495) 995-00-34.

Гистологические варианты инвазивного рака молочной железы

Для РМЖ характерен широкий круг специфических гистологических вариантов, имеющих определенный прогноз и клиническую характеристику.

I. Инвазивный (инфильтрирующий) протоковый РМЖ

Этим термином называют группу злокачественных опухолей из эпителия протоков, которые разрушают базальную мембрану протоков и образуют очаги роста в окружающей строме. Часто, кроме инвазии базальной мембраны, отмечают инвазию стенки лимфатических и кровяных сосудов, что создает условия для образования отдаленных метастазов. Это наиболее распространенная форма РМЖ. По разным данным инвазивный протоковый рак составляет от 40 до 70% всех случаев РМЖ [1, 8, 203].

На сегодня полагают, что все эпителиальные опухоли образуются в эпителии концевой протоково-дольковой единицы. Понятие о протоково-дольковой единице сформировалось в последние годы на основании результатов исследования гистогенеза эпителиального компонента молочной железы. Терминальные протоки и ацинусы было принято называть «концевой протоково-дольковой единицей». Каждая из них окружена рыхлой внутридольковой соединительной тканью, отличающейся от междольковой стромы.

Инвазивный протоковый рак возникает чаще в левой молочной железе (соотношение примерно 1,7:1). В 40–50% случаев опухоль расположена в верхненаружном квадранте молочной железы, реже — в центральном или верхне­внутреннем и очень редко — в верхненаружном или верхне­внутреннем квадрантах.

Большинство случаев РМЖ имеет клиническое проявление и многие женщины сами способны прощупать опухолевое уплотнение в железе. Однако бывают случаи бессимптомного РМЖ, поэтому введение скрининга повышает выявление бессимптомного рака.

Не существует надежных клинических признаков, отличающих РМЖ от доброкачественных процессов. Для диагностики рака необходимо гистологическое исследование опухоли. Цитологический метод помогает выявить большинство морфологических вариантов рака, хотя не является абсолютно достоверным для всех вариан­тов и зависит от качества забора материала.

Оценивая клинические данные, необходимо помнить, что доброкачественные процессы характерны скорее у женщин молодого возраста. Наиболее частым симптомом является уплотнение в грудной железе, которое может сопровождаться или не сопровождаться болью. Изменения соска (втяжение, деформация или изъязвление) отмечают не так часто.

В перечень необходимых исследований входят маммо­графия, УЗИ, морфологическая верификация. Но начинают исследование с опроса и осмотра пациентки. Желательно выяснить причину и время возникновения уплотнения, оценить изменение кожи, формы молочной железы и сос­ка, а также состояние лимфатических узлов.

Маммография является методом периодического исследования женщин в возрасте старше 35 лет. Редко целесообразна у пациенток молодого возраста, за исключением случаев серьезного подозрения опухоли или очевидных признаков рака. Маммографические проявления
инвазивного протокового РМЖ различны и включают наличие хорошо обозначенной границы опухоли, очагов кальцинатов, нарушение структуры паренхимы. Наиболее частым рент­генографическим проявлением РМЖ является звездчатая или округ­лая опухолевая масса без кальцинатов (64%). В 20% случаев опухоль проявляется только кальцинатами без прочих видимых изменений паренхимы.

Инвазивный протоковый РМЖ без особенных специфических признаков («not otherwise specified») — наиболее часто выявляемый рак молочной железы. Эта группа разнородная и включает опухоли, не имеющие специфических свойств, позволяющих выделить их в отдельную группу. Приставка «not otherwise speci­fied» позволяет отличить эти типы рака от специфических. В гистологическом диагнозе это дополнение не является обязательным, достаточно указать термин «инвазивный протоковый рак».

Эпидемиологические признаки протокового РМЖ одинаковы для всех гистологических вариантов инвазивного рака в целом. Протоковый вариант инвазивного РМЖ поражает преимущественно женщин в возрасте старше 40 лет.

Известные факторы риска возникновения РМЖ характерны и для инвазивного протокового рака. Тем не менее следует отметить, что специфический тубулярный вариант протокового рака и дольковый рак чаще выявляют на фоне атипической протоковой гиперплазии и дольковой нео­плазии [1]. Случаи семейных карцином молочной железы, связанные с мутациями BRCA1, обычно проявляются возникновением протокового РМЖ и имеют некоторые морфологические особенности: типичная картина протокового рака комбинируется с наличием участков медуллярного рака, более высоким уровнем митотического индекса, более «агрессивных» краев опухоли, чем в случаях спорадического рака. Ассоциация с мутациями BRCA2 характеризуется более низким уровнем митозов и слабой тенденцией к формированию железисто-тубулярных структур [204]. Однако морфологические, иммунофенотипические и клинические особенности генетически обусловленного РМЖ требуют более детального изучения.

Макроскопический вид инвазивного рака не имеет специфических признаков, характерных для протокового вариан­та. Как правило, на разрезе опухоль в виде узла различной формы и размера (менее 10 мм — более 100 мм). Может иметь неправильную, звездчатую форму или быть четко очерченным узлом (фото 33). В классических случаях протоковая карцинома плотная при пальпации или даже твердая, как хрящ. В случаях возникновения рака на фоне предопухолевой патологии края рака могут быть нечеткими (фото 35).

Фото 33. Внешний вид опухоли и метастаза в подмышечной области. Первичная опухоль и метастаз в виде узла дольчатого строения, белесоватого цвета с четкими границами

Фото 34. Внешний вид слизистого рака. Опухоль в виде желе серого цвета с мелкими кровоизлияниями и некрозом в центре, с четкими границами

Фото 35. Внешний вид опухоли, возникшей на фоне очаговой мастопатии. Нет четкой границы между участком мастопатии и рака. Однако видно, что за счет высокой плотности ткани рак имеет ровную поверхность среза и острый край

Характерным признаком опухоли является серый цвет поверхности разреза.

Совокупность признаков: плотная серая опухоль с острым краем разреза позволяет с высокой достоверностью определить инвазивный РМЖ. Наиболее сложны случаи диагностики рака на фоне хронического воспалительного процесса. Липогранулема, как правило, тоже может быть плотной и иметь острый край разреза. Однако поверхность разреза липогранулемы желтая с белесоватыми прожилками, переплетающимися между собой. Рак на фоне воспалительного процесса крайне трудно диагностировать.

Гистологическое строение инвазивного протокового рака часто повторяет предсуществующее строение протоков (фото 36). В случаях высокой гистологической дифференцировки опухолевые клетки образуют преимущественно железистые, тубулярные структуры. Умеренно дифференцированная протоковая карцинома молочной железы характеризуется формированием альвеолярных структур, тяжей, трабекул (фото 37). В некоторых случаях преобладает фиброзная строма, а опухолевые клетки представлены отдельными клетками или цепочками клеток (фото 38, 39).

Фото 36. Инвазивный протоковый РМЖ G-1. Структуры рака повторяют строение протоков молочной железы, однако в строме есть отдельные комплексы опухолевых клеток, что подтверждает инвазивный тип роста. Отмечается инфильтрация жировой ткани. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 37. Инвазивный протоковый РМЖ G-2. Солидно-альвео­лярный тип строения, инвазия жировой ткани, гиалиноз стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 38. Инвазивный протоковый РМЖ G-2. Скиррозный тип роста опухоли: гиалиноз стромы, клетки рака формируют цепочки, мелкие железистые структуры, небольшие солидные скопления. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 39. Инвазивный протоковый рак скиррозного строения. Опухолевые клетки формируют цепочки на фоне гиалинизированной стромы. х 200

По мере снижения дифференцировки рака объемное включение стромы уменьшается, раковые клетки формируют солидные поля. Иногда преобладают относительно обособленные железистые комплексы (фото 40).

Фото 40. Инвазивный протоковый РМЖ G-3. Строма сохранена в виде отдельных коллагеновых волокон и клетки рака вытесняют строму, формируя причудливые ветвистые структуры, местами напоминающие железы. Гематоксилин-эозин, х 200

Опухолевые клетки протокового рака более крупные, чем клетки долькового рака, с выраженной цитоплазмой. Клеточный полиморфизм представлен в разной степени, в зависимости от степени гистологической дифференцировки (фото 41, 42).

Фото 41. Инвазивный протоковый РМЖ G-3. Рак состоит из крупных клеток, утративших характерное для протоков распределение эпителия в виде слоев, но сохранивших тенденцию к адгезии. В клетках хорошо видна широкая цитоплазма, ядра полиморфные крупные. Гематоксилин-эозин, х 400

Фото 42. Инвазивный недифференцированный РМЖ, вероятно из эпителия протоков G-4. Клетки рака крупные со светлым большим ядром и обильной эозинофильной цитоплазмой. Гематоксилин-­эозин, х 400

Диагноз «инвазивный протоковый рак молочной железы» правомочен, когда в более чем 50% площади опухоли тубулярное, железистое или протоковое строение. Если в опухоли характерный протоковый компонент занимает 49% и менее, а остальной объем опухоли — другие формы рака, то следует использовать термин «рак смешанного типа». Примерами таких опухолей являются смешанный протоково-дольковый рак (фото 43–45), а к особым формам рака относят плеоморфный рак, рак с гигантскими клетками типа остеокластов, рак с признаками хорион­карциномы, рак с меланоцитарной характеристикой.

Фото 43. Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ G-2. В правом верхнем углу участок протокового рака, остальная часть опухоли представлена дольковым раком скиррозного строения. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 44. Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ G-2. В центре три участка протокового (угревидного, комедо-) рака, во­круг участки долькового рака. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 44a. Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ G-2. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 45. Плеоморфный РМЖ. Опухоль состоит из клеток разных размеров и формы. Гематоксилин-эозин, х 200

В случае плеоморфного рака >50% массы опухоли занимают крупные полиморфные, веретеновидные клетки, а также гигантские многоядерные клетки или клетки с дифференцировкой плеоморфной рабдомиосаркомы. Этот вариант всегда оценивают как низкодифференцированный (G-3), характеризуется склонностью к агрессивному течению (у 50% пациенток ≥3 пораженных лимфатических узлов к моменту установления диагноза). Средний возраст пациенток составляет около 50 лет. Опухоль дает позитивную реакцию на цитокератины, антиген эпителиальных мембран (EMA), негативную реакцию с рецепторами прогестерона и эстрогена.

Рак с гигантскими клетками типа остеокластов — это редкая опухоль с более благоприятным прогнозом, чем протоковый рак. Гистологическое строение опухоли похоже на инвазивный протоковый рак, однако отмечают наличие отдельных многоядерных гигантских клеток или их скопления в виде очагов (фото 46). Возможны варианты с другими формами рака, такими как муцинозный, папиллярный и прочие [205]. Согласно результатам иммуногистохимического, электронномикроскопического исследования принято считать, что гигантские клетки происходят из гистиоцитов — макрофагов (в клетках негативная реакция на цитокератины, позитивная на CD68).

Средний возраст пациентов с этой патологией составляет 51 год. Кроме наличия гигантских клеток в строме отмечают признаки воспаления: клеточную инфильтрацию из лимфоцитов, моноцитов, мононуклеарных и стромальных гистио­цитов, в том числе двухъядерных, экстраваскулярное расположение эритроцитов, а также пролиферацию фибро­бластов. Гигантские клетки, как правило, выявляют возле эпителиального компонента или внутри протоков. Причем такие особенности строения отмечают в рецидивах и метастазах опухоли. Эпителиальный компонент, как правило, представлен высокодифференцированной инфильтрирующей протоковой карциномой. Однако возможны криброзные, дольковые, муцинозные, тубулярные участки карциномы. Пятилетняя выживаемость пациентов с этим видом рака несколько выше, чем у больных инвазивным протоковым раком, и составляет в среднем 70%. Однако некоторые авторы считают, что наличие остеокластов в опухоли не имеет прогностического значения [227–230].

Фото 46. Инвазивный рак с наличием гигантских клеток типа остео­кластов. Клетки рака — железистые структуры, однако на этом фоне видны гигантские многоядерные клетки. Гематоксилин-эозин, х 200

Клетки CD68+, S100- крупные, в них отсутствует экспрессия цитокератинов, эпителиальных мембран антигена, гладкомышечного актина, рецепторов эстрогена и прогестерона [231]. Однако содержится кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза, лизоцим, а щелочная фосфатаза отсутствует.

Данные ультраструктурных и иммуногистохимических исследований показывают, что эти клетки являются гистиоцитами с остеокластической дифференцировкой. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что остео­класты могут происходить непосредственно из моноцитов и макрофагов. Это явление чрезвычайно важно при метастазировании в кости, когда опухолеассоциированные макрофаги, дифференцируясь во многоядерные клетки, обусловливают резорб­цию кости.

В строме большое количество сосудов, полиморфная клеточная инфильтрация с наличием лимфоцитов, моноцитов, плазматических клеток, гистиоцитов. Вокруг структур рака большое количество крупных многоядерных клеток типа остеокластов, CD68+, цитакератин-негативных. В ядрах клеток рака выявлены рецепторы эстрогена и прогестерона.

Следует отметить, что многоядерные гигантские клетки типа остеокластов выявляют не только при раке, но злокачественной листовидной опухоли и остеогенной саркоме молочной железы.

При проведении дифференциальной диагностики этих опухолей необходимо учитывать следующие признаки. При злокачественной листовидной опухоли с участками типа остеогенной саркомы характерна более четкая граница между опухолью и тканью молочной железы, чем при остеогенной саркоме, наличие структур листовидной опухоли, часто выявляют другие виды сарком, больше 10 митозов в одном поле зрения, более благоприятное клиническое течение, как правило, отсутствие эффекта гормональной терапии.

Остеогенная саркома молочной железы характеризуется инфильтративным типом роста, отсутствием других видов сарком и эпителиального компонента в опухоли. Эта опухоль более склонна к гематогенным метастазам, не имеет рецепторов эстрогена и прогестерона.

В отличие от стромальных опухолей с наличием остеогенной дифференцировки, в карциноме молочной железы многоядерные гигантские клетки не опухолевые, а реактивные, возможно проявление иммунной реакции.

Прогностическое значение их еще предстоит изучить. Детальное исследование эпителиального компонента в опухоли позволяет дифференцировать этот вид карциномы от злокачественной листовидной опухоли с наличием остеокластов.

Крайне редким вариантом протокового рака является рак с признаками хорионкарциномы. При этом варианте рака выявляют клетки, содержащие β-хорионический гонадотропин. В крови таких больных определяют повышенный уровень этого гормона. Гистологическое строение рака действительно похоже на хорионкарциному.

В единичных сообщениях описывается так называемый рак с меланоцитарной характеристикой (фото 47, 48). По­скольку генетический анализ выявил LOH (loss of heterozygosity) в одних и тех же локусах хромосом всех клеток опухоли, можно сделать вывод о трансформации одного типа клеток в другие. При диагностике этой формы рака необходимо исключить первичную меланому кожи молочной железы (особенно при поражении кожи раком) (фото 49–51). Также необходимо исключить болезнь Педжета, при которой могут выявлять клетки, содержащие меланин [205] (фото 88, 89).

Фото 47. Рак с меланоцитарной характеристикой. РМЖ инфильтрирует эпидермис, создает картину, характерную для меланомы. Сходство с меланомой усиливается за счет наличия отдельных клеток, содержащих в цитоплазме коричневый пигмент (в правом верхнем углу). Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 48. Рак с меланоцитарной характеристикой. Опухоль состоит из мелких клеток типа меланоцитов. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 49. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия Cytokeratin pan (клон AE1/AE3, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромо­­ген DAB. Окрашивание цитоплазмы опухолевых клеток позитивное, что характерно для рака, а не для меланомы, х 200

Фото 50. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 51. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 400

Фото 88. Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 89. Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 200

II. Инвазивный дольковый рак молочной железы

Инвазивный дольковый рак составляет до 15% всех форм инвазивного РМЖ. По нашим наблюдениям его истинная частота выше, особенно с учетом наличия полей долькового рака в опухолях с преобладающим протоковым строением. Последние 20 лет ряд исследователей отмечают повышение частоты долькового РМЖ у женщин в возрасте младше 50 лет, особенно у применяющих гормонзаместительную терапию [1, 206, 207].

Нет существенных особенностей клинического течения этого варианта рака, хотя отмечено более частое вовлечение центральных отделов молочной железы, а также мультицентричное или билатеральное поражение [208].

Иногда возникают трудности диагностики этой опухоли. Это обусловлено спецификой гистологического строения долькового рака в отдельных случаях. Прежде всего это наличие массивных полей фиброза в скиррозных подвариантах опухоли, что не позволяет получить информативный материал при пункционной биопсии. Частый мультицентричный тип роста опухоли, состоящей из очень мелких очагов поражения, затрудняет проведение прицельной биопсии.

Для инвазивного долькового рака характерным является пролиферация мелких однотипных клеток, в той или иной степени потерявших способность к адгезии между собой (фото 52, 53). Типичной является инфильтрация фиброзной стромы в виде линейных тяжей или концентрических структур вокруг нормальных протоков (фото 54, 55, 56). Выделяют несколько вариантов роста долькового рака: солидный, альвеолярный и вариант плеоморфного долькового рака. В основе этого роста лежит потеря опухолевыми клетками Е-кадгеринов. В спорных случаях с целью дифференциальной диагностики между протоковым и дольковым РМЖ рекомендовано проводить иммуногистохимическое исследование с антителом против белка Е-кадгерина. Протоковый рак экспрессирует этот белок, а дольковый рак нет. Когда выявление Е-кадгеринов недоступно, исследователю может помочь изучение гистологического строения опухоли. Если определяют отдельные нормальные протоки, а рак состоит из мелких мономорфных клеток, формирующих тубулярные и линейные структуры в виде цуг, радиально расположенных вокруг протоков типа структур «мишени», то такой рак следует трактовать как инвазивный дольковый рак [1]. В некоторых случаях строение рака настолько меняется, что его трудно отличить от крупноклеточной лимфомы (фото 57–59).

Фото 52. Инвазивный дольковый РМЖ G-1. Строение опухоли по­вторяет строение ацинусов молочной железы. Гематоксилин-­эозин, х 200

Фото 53. Инвазивный дольковый РМЖ G-2. Опухоль состоит из солидных участков, имеющих тенденцию к формированию долек. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 54. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G-2. Опухоль имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака формируют отдельные цепочки и цуги. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 55. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G-2. Опухоль имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака формируют отдельные цепочки. Имеется инвазия жировой ткани. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 56. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G2. Переневральная опухолевая инвазия. Гематоксилин-эозин, х 200.

Фото 57. Инвазивный дольковый РМЖ G-3. Опухолевые клетки весьма похожи на лимфоциты, отмечается диффузная инфильтрация. Размеры клеток разные, однако преобладают мелкие клетки. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 58. Инвазивный недифференцированный рак, вероятно из клеток долек G-4. Клетки рака полиморфные, цитоплазма скудная, однако они более мелкие, чем в протоковом раке, и располагаются разрозненно. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 59. Инвазивный дольковый РМЖ G-2. Клетки рака мелкие и формируют отдельные цепочки. В строме очаги гиалиноза. Гематоксилин-эозин, х 200

В 70–95% инвазивного долькового РМЖ отмечают позитивную экспрессию рецептора эстрогена, в то время как в протоковом раке этот рецептор выявляют в 70–80% случаев (фото 60). Рецептор прогестерона в обоих гистологических вариантах рака определяют с одинаковой частой — 60–70%. В высокодифференцированном дольковом РМЖ экспрессия рецептора эстрогена является наиболее высокой доходя до 100%. В плеоморфном варианте долькового рака (G-3) уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов снижается до 10% [209].

Фото 60. Инвазивный дольковый РМЖ. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, х 200

Пролиферативная активность долькового РМЖ обычно более низкая, чем протокового. Гипер­экспрессию онкобелка HER-2/neu отмечают крайне редко и только в плеоморфном подварианте долькового рака [1, 209, 210].

Исследование долькового рака с помощью проточной цитометрии позволило получить данные, свидетельствующие о том, что около 50% случаев долькового РМЖ являются диплоидными. Другие методы исследования, такие как цитогенетические или сравнительная геномная гибридизация, подтвердили снижение частоты хромосомных аномалий в дольковом раке по сравнению с протоковым. Наиболее частым геномным изменением долькового рака является потеря длинного плеча 16-й хромосомы (выявляют в 63–87% всех случаев).

Ген, кодирующий Е-кадгерин, находится в локусе 16q22. Нормальная работа этого гена обусловливает образование белка, обеспечивающего адгезию зрелого эпителия и дифференцировку клеток. Выявлена четкая корреляция между делецией 16q и потерей экспрессии Е-кадгерина. Данные иммуногистохимического исследования долькового рака свидетельствуют о том, что в 80–100% случаев происходит полная потеря способности к синтезу указанного белка. В то же время при протоковом раке данные изменения отмечают только в 30–60% случаев. Учитывая результаты молекулярного анализа, можно отметить, что отсутствие экспрессии к Е-кадгерину в раковых клетках коррелирует с мутацией в сочетании с инакти­вацией аллеля дикого типа [1, 211]. Альтернативные механизмы также могут вызывать повреждение самого белка и/или кадгеринассоциированных белков.

Изучение ранних стадий развития рака выявило потерю гетерозиготности 16q-региона и экспрессию Е-кадгерина в смешанном протоково-дольковом раке и дольковом раке in situ. Это может быть важным для понимания онкогенеза РМЖ и свидетельствует о реальном предшественнике инвазивного рака. Помимо указанных геномных изменений отмечена потеря ряда других, соседних с 16q, локусов.

III. Тубулярный РМЖ

Этот вид РМЖ выделяют в отдельный вариант из-за особенностей клинического течения. Тубулярный РМЖ отличается благоприятным прогнозом, почти все пациентки с этим раком живут 10 лет и более. Морфологической отличительной чертой рака является тубулярное строение. Рак состоит из округлых трубочек, выстланных однорядным мономорфным эпителием, равномерно расположенных на фоне фиброзной стромы. Для тубулярного РМЖ всегда характерна высокая гистологическая дифференцировка.

Истинный тубулярный рак выявляют в 2% случаев инвазивных вариантов РМЖ. В случаях раннего рака (Т1) доля тубулярного рака повышается до 7%. По сравнению с типичным протоковым раком тубулярный рак диагностируют у больных пожилого возраста, он меньшего размера и редко дает метастазы в лимфатических узлах [1]. Нередко этот вариант рака ассоциирован с радиальным рубцом, дольковой неоплазией, внутрипротоковым раком высокого уровня дифференцировки.

По гистологическому строению тубулярный РМЖ похож на высокодифференцированный протоковый рак. Отличие состоит в том, что опухолевые трубочки по­строены исключительно из одного слоя клеток, причем клеточный полиморфизм в таких видах рака слабо выражен.

Нет единого мнения исследователей в отношении необходимой минимальной доли участков, имеющих типичное тубулярное строение, для установления диагноза «тубулярный рак». Для практических целей принято считать, что 90% всей опухоли должны занимать тубулярные структуры. Случаи рака, имеющего от 50 до 90% площади тубулярное строение, следует трактовать как смешанный рак.

Структуры склерозирующего аденоза, радиального рубца и микрогландулярного аденоза весьма сходны с тубулярным раком. Для дифференциальной диагностики в этих случаях необходимо провести иммуногистохимическое исследование. В доброкачественных процессах обязательно выявляют слой миоэпителия вокруг дольковых и протоковых структур.

В тубулярном РМЖ почти всегда определяют рецепторы эстрогена и прогестерона, нет экспрессии HER-2/neu (ERBB2) и EGFR.

Генетические аномалии при этой форме рака определяют реже, чем при других вариантах РМЖ. При использовании методов LOH и CGH наиболее частые изменения выявлены в локусах 16q (потеря), 1q (усиление), 8p (потеря), 3p FHIT-локус, 11q ATM-локус. Важно отметить, что геномные изменения при тубулярном раке и других вариантах рака, по-видимому, свидетельствуют о генетических отличиях тубулярного рака (фото 61–63).

Фото 61. Тубулярный РМЖ. Опухолевые клетки формируют трубочки, их выстилка однорядная. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 62. Тубулярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 63. Тубулярный РМЖ. Трубочки разного размера, эпителий преимущественно однорядный. Гематоксилин-эозин, х 200

Прогноз тубулярного РМЖ благоприятный, продолжительность жизни пациенток приближается к продолжительности жизни в популяции. Метастатическое поражение лимфатических узлов диагностируют крайне редко.

IV. Криброзный рак молочной железы

Криброзный РМЖ — редкий гистологический вариант, составляет от 0,8 до 3,5% всех случаев РМЖ. Этот вариант рака чаще выявляют у пациенток в возрасте 53 года–58 лет. Криброзный РМЖ характеризуется благоприятным клиническим течением и высокими показателями 10-летней выживаемости (от 90 до 100%). Довольно типичным признаком криброзного рака является наличие микрокальцинатов, в 20% случаев определяют мультифокальный тип роста.

В опухоли преобладает характерный паттерн протоковой карциномы с внутрипротоковыми структурами в виде арок или сита, отмечают очаги инвазии. Некоторые протоки имеют вид причудливой решетки, определяют участ­ки, характерные для внутрипротокового папиллярного рака и сосочкового рака. Данный гистологический вариант РМЖ похож на цилиндрому слюнной железы, поэтому иногда данный рак называют решетчатым раком или цилиндромой молочной железы.

Опухолевые клетки в основном дифференцированные, с незначительным ядерным полиморфизмом, митозы редки. В строме отмечают реактивную пролиферацию фибро­бластов.

Очаговые криброзные структуры часто выявляют во внутрипротоковых карциномах. Небольшие участки криброзной карциномы могут быть в структуре тубулярного рака.

Для криброзного рака характерна примесь различных гистологических вариантов рака в разном соотношении. Диагноз «инвазивный криброзный рак молочной железы» правомочен в случаях наличия протоковых структур с типичным криброзным строением в более чем 90% объе­ма опухоли. В случаях сочетания участков криброзного и тубулярного морфологического строения диагноз «кри­брозный рак» устанавливают, если он составляет ≥50%. В остальных случаях рекомендуется пользоваться термином «смешанный рак».

Криброзный рак редко дает метастазы в лимфатических узлах (до 14,3%).

Клинический прогноз криброзного рака сходен с прогнозом для тубулярного РМЖ.

Дифференцировать криброзный РМЖ необходимо от аденоидно-кистозного рака и карциноидом. Для последнего характерны внутрицитоплазматические аргирофильные гранулы. Для аденоидно-кистозного рака типичным является сохранность белка ламинина в базальных мембранах, а при криброзном раке отмечают участки ее инвазии и соответственно разрушения целостности базальной мембраны (фото 64, 65).

Фото 64. Криброзный РМЖ. Опухоль имеет вид сита, преобладают протоковые структуры. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 65. Криброзный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200

V. Медуллярный рак

Медуллярный РМЖ — это хорошо отграниченная опухоль, построенная из низкодифференцированных клеток, которые формируют крупные пласты без железистых структур, строма скудная с выраженной лимфо­плазмоцитарной инфильтрацией.

Медуллярный рак выявляют в 1–2% всех карцином молочной железы. Средний возраст женщин, у которых выявлен медуллярный рак, составляет 45 лет–52 года.

Опухоль хорошо очерчена, мягкая при пальпации. При маммографии этот вариант карцином может быть принят за доброкачественное поражение, поскольку имеет отчетливо округлую форму с четкой границей и мягкую консистенцию. Цвет опухоли различный: от телесно-коричневого до серого. Часто отмечают фокусы некроза и кровоизлияний. Средний диаметр колеблется в пределах от 2,0 до 9,0 см.

Выделяют 5 классических морфологических черт медуллярной карциномы:

1) синцитиальные структуры отмечают в более чем в 75% площади опухолевого среза. Опухолевые клетки формируют пласты, обычно в четыре-пять и больше слоев клеток, разделенных небольшим количеством соединительной ткани. Возможны фокусы некроза и плоско­клеточной дифференцировки;

2) опухолевые клетки не формируют железы и трубочки даже в небольшом количестве;

3) обращает внимание выраженная лимфо­плазмоцитарная инфильтрация стромы. Плотность этого инфильтрата изменяется от случая к случаю, при этом мононуклеарные клетки могут быть единичными или настолько многочисленными, что полностью скрывают клетки опухоли. Возможны лимфоидные фолликулы и/или эпителиоидные гранулемы;

4) клетки опухоли обычно округлой формы с оптически пустой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или несколько ядрышек. Ядерный полиморфизм может быть умеренным или выраженным, что соответствует умеренному или низкому уровню гистологической дифференцировки (G-2 или G-3). Митозы многочисленны, также возможны атипические гигантские клетки;

5) полная гистологическая картина опухоли лучше всего представлена при изучении ее на малом увеличении микроскопа. Края опухоли могут быть сдавлены за счет фиброза периферической ткани.

Кроме этих типичных морфологических признаков медуллярного РМЖ в опухоли часто присутствует компонент внутрипротокового рака, который расположен в окружающих опухоль, не связанных с опухолевой массой, тканях.

Эти диагностические признаки, особенно состояние краев, иногда трудно оценить на практике, что может привести к гиподиагностике медуллярной карциномы. Синцитиальный вид роста опухолевых клеток, отсутствие трубчатых образований, лимфоплазмоцитарный инфильтрат, редкость (менее 25%) некрозов в опухоли являются наиболее явными и характерными чертами медуллярной карциномы.

В случаях когда опухоль помимо явно медуллярного строения имеет и другую гистологическую картину, разные авторы предлагают различные формулировки диаг­ноза [212–214]. При сочетании синцитиального компонента с лимфоидным инфильтратом и тубулярного компонента предложен термин «атипичный медуллярный рак» [214]. Однако в связи с отсутствием четких морфологических и клинических различий между атипичным медуллярным РМЖ и протоковым раком ряд исследователей предлагают не применять термин «атипичный медуллярный рак», а заменить его термином «инвазивный протоковый рак с медуллярными характеристиками».

Проточная цитометрия и иммуногистохимические исследования показали, что большинство медуллярных карцином анеуплоидны, имеют высокую пролиферативную активность и высокий уровень апоптоза [216]. Медуллярная карцинома обычно лишена рецепторов эстрогена и имеет низкий уровень гиперэкспресии HER-2.

Профиль цитокератинов типичной и атипичной медуллярной карциномы сходен и не имеет значительных отличий от обычной протоковой карциномы. Опухолевые клетки медуллярного рака имеют высокую адгезию, формируют пласты, что контрастирует с низкодифференцированным видом самих клеток и высоким митотическим индексом. Для рака характерна экспрессия межклеточных молекул адгезии-1 и Е-кадгерина. Это может считаться причиной медленного распространения опухоли и позднего поражения подмышечных лимфатических узлов.

Данные иммуногистохимического исследования лимфоидного инфильтрата медуллярной карциномы свидетельствуют, что в основном он состоит из зрелых Т-лимфоцитов. Однако в литературе отмечены случаи поликлонального В-клеточного лимфоцитарного инфильтрата в медуллярном раке [1, 217]. Определяют плазматические клетки, экспрессирующие IgG или IgA. Увеличенное количество активированных цитотоксических лимфоцитов подтверждает наличие активной иммунной реакции организма хозяина на опухоль. Экспрессия молекул HLA I и HLA II в клетках опухоли как следствие иммунного ответа считается типичной чертой медуллярной карциномы.

Морфология медуллярного рака напоминает лимфо­эпителиальные поражения, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр, при этом сам медуллярный рак только в очень небольшом количестве случаев экспрессирует антигены вируса Эпштейна — Барр.

В то время как протоковый РМЖ ассоциирован с вирусом Эпштейна — Барр в 31–51% случаев.

Высокий уровень заболеваемости медуллярной карциномой отмечают у больных с мутацией линии BRCA1. Менее часто эту опухоль выявляют у пациенток с мутацией BRCA2 или обеими мутациями. Типичная медуллярная карцинома составляет 7,8–13% BRCA1-ассоциированных карцином молочной железы, что контрастирует с 2% в группе других карцином. Тем не менее наличие медуллярных черт определяют в 35–60% опухолей, возникающих у носителей мутации BRCA1 [218] (фото 66, 67).

Фото 66. Медуллярный РМЖ. Пласты опухолевых клеток на фоне лимфоцитарной инфильтрации стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 67. Медуллярный РМЖ. Клетки рака округлой формы со светлой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или несколько ядрышек. Гематоксилин-эозин, х 200

Медуллярная карцинома также характеризуется высоким уровнем повреждений ТР53. В 39–100% случаев выявляют соматическую мутацию и в 61–87% мутация связана с накоплением белка. Это отличает данную форму РМЖ от обычного протокового рака: там повреждения ТР53 определяют в 25–30% случаев. Неспецифическая мутация ТР53 характерна для медуллярной карциномы, сверхэкспрессия белка ТР53 может являться биологическим маркером вышеуказанной карциномы [219].

Как BRCA1, так и ТР53 вовлечены в процесс репарации ДНК, и повреждение этих генов (вместе с высоким уровнем пролиферации) обусловливает высокую чувствительность медуллярной карциномы к радио- и/или химиотерапии.

Считается, что медуллярный рак имеет более благоприятный прогноз, чем обычная инвазивная протоковая карцинома молочной железы, однако этот вопрос продолжает дискутироваться. В разных источниках прогноз оценивают по-разному [220]. 10-летняя выживаемость пациенток с медуллярной карциномой колеблется от 50 до 90%. Эти колебания могут объяснять различия в диагностических критериях. Медуллярная карцинома может давать метастазы в подмышечные лимфатические узлы, однако поражение лимфатических узлов выявляют менее чем в 10% случаев.

VI. Муцин-/слизепродуцирующий рак

Эту группу составляют опухоли, в которых выражена вне- или внутриклеточная гиперпродукция слизи. В зависимости от уровня нарушения метаболизма гликопротеинов, составляющих основной компонент слизи, выделяют слизистый рак, цистаденокарциному, рак из цилиндрического эпителия со слизепродуцированием (из мукоцитов), перст­невидно-клеточный рак.

Первые два подтипа ассоциированы с протоковым раком in situ, а перстневидно-клеточный рак с дольковым РМЖ.

Виды слизепродуцирующего рака составляют 2% в структуре всех типов РМЖ. Их могут диагностировать в любом возрасте, но наиболее часто у женщин старше 60 лет.

Вид опухоли довольно характерный. Она очень мягкая (в виде желе), представляет собой четко отграниченный от окружающих тканей узел серого цвета, иногда опухоль не отграничена (см. фото 34).

Внешний вид опухоли типичен. При наличии некрозов и кровоизлияний диагноз ставят ad oculus. Однако миксоидная фиброаденома (фиброаденома с миксоидной трансформацией стромы) может быть очень сходна с муцинпродуцирующим раком. Для дифференциальной диагностики нужно учитывать, что поверхность разреза фиброаденомы имеет неравномерную окраску, капсулу и кисты, более плотная, сохраняет свою форму.

Характерной гистологической картиной слизистого рака являются обширные поля слизи, в которых находятся комплексы мелких клеток. Нежные фиброзные перегородки могут разделять поля слизи на участки. В опухолевых клетках слабо выражена цитоплазма, расположены как по отдельности, так и группами, формируя мелкие тубулярные, редко микропапиллярные комплексы. В слизистом раке, как правило, нет атипии клеток, содержится большое количество митозов, микрокальцинатов. Внутрицитоплазматический муцин практически всегда отсутствует, в то же время внеклеточная слизь обильна и хорошо окрашивается муцикармином. Значительная часть слизистых карцином имеет нейроэндокринную дифференцировку, которая подтверждается позитивной реакцией с антителами, выявляющими хромогранин А и синаптофизин [221].

Некоторые авторы для слизистого рака с нейроэндокринной активностью предлагают термин «клеточный слизистый рак», хотя не существует корреляции между гормональной активностью рака и клеточностью опухоли.

Традиционно типы слизистого РМЖ разделяют на истинные и смешанные. В смешанных вариантах слизистого рака в диагнозе должны быть указаны все типы роста рака в долевом соотношении. Типичным компонентом, сочетающимся со слизистым раком, является инвазивный протоковый рак.

Истинно слизистый рак в свою очередь подразделяют на клеточный и малоклеточный. Как уже упоминалось, иногда клетки клеточного подтипа истинного слизистого рака содержат внутрицитоплазматический муцин и аргирофильные гранулы (фото 68, 69).

Фото 68. Слизистый РМЖ. Комплексы опухолевых клеток среди муцина. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 69. Слизистый РМЖ. Папиллярные структуры раковых клеток на фоне муцина. Гематоксилин-эозин, х 100

Прогноз слизистого РМЖ в целом благоприятный. Степень нейроэндокринной активности не коррелирует с прогнозом. Высокая клеточность рака является факторам, ухудшающим прогноз. В случае смешанного типа слизистого рака прогноз менее благоприятный, чем при истинном типе. Так, 5-летняя смертность вследствии истинного типа составила 10% в противовес 29% при смешанном типе слизистого рака. Вовлечение аксиллярных лимфатических узлов отмечали в 3–15% случаях истинного слизистого рака и в 33–46% — смешанного типа.

Описана казуистическая причина смерти у пациентки, связанная с инфарктом головного мозга вследствие эмболии муцином мозговых артерий [222].

Цистаденокарцинома и рак из цилиндрических мукоцитов по своему гистологическому строению очень сходны с раком яичника. Это редкие формы РМЖ. Так, муцинозная цистаденокарцинома описана только в четырех наблюдениях, а рак из цилиндрических мукоцитов в двух [223].

Гистологическое строение этих опухолей похоже на аденокарциному яичника. Вид клеток также аналогичен таковым при раке яичника. Муциноциты — это высокие клетки с оптически пустой цитоплазмой и со смещенным в базальную часть клетки ядром. Включение в ряд типичных клеток вышеуказанного строения клеток с эозинофильной трансформацией цитоплазмы является неблагоприятным прогностическим маркером, так как инвазия и метастазирование осуществляется в основном за счет клеток именно этого типа. В 2-летних наблюдениях ни у одной из женщин не выявлено признаков рецидива или метастазирования [1].

Перстневидно-клеточный рак имеет два типа роста: в виде мишени, как при классическом дольковом раке, и в виде диффузного роста опухолевых клеток, как при диффузном перстневидно-клеточном раке желудка. Клетки рака со светлой обильной цитоплазмой (фото 70, 71).

Фото 70. Перстневидно-клеточный РМЖ, рост клеток рака в виде мишени. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 71. Перстневидно-клеточный РМЖ, диффузный рост клеток рака. Гематоксилин-эозин, х 400

Последний тип часто ассоциирован с перстневидно-клеточным вариантом протокового рака in situ.

VII. Нейроэндокринные опухоли

Гистологическое строение опухоли из нейроэндокринных клеток одинаковое независимо от органа поражения. Они могут иметь типичный карциноидный или недифференцированный вид. В раке недифференцированного нейроэндокринного типа отмечают способность к слизепродуцированию, что может затруднить диагностику этого гистологического варианта.

Выявление белков-маркеров, характерных для нейроэндокринной дифференцировки, в отдельных клетках рака не дает права для выделения такого случая в группу нейроэндокринных опухолей. Для постановки диагноза необходимо доказать продукцию нейроэндокринных гранул у 50% и выше клеточной популяции рака.

Нейроэндокринные опухоли диагностируют у 2–5% пациенток с РМЖ. В клинике нейроэндокринного рака крайне редко отмечают проявление синдрома нейроэндокринной секреции, в то же время при лабораторных исследованиях определяют повышенный уровень в крови хромогранина А.

В зависимости от вида роста и степени анаплазии клеток выделяют солидный нейроэндокринный рак, мелко/овсяноклеточный рак, нейроэндокринный крупноклеточный рак.

Солидный нейроэндокринный рак характеризуется сплошным типом роста с гнездными или трабекулярными структурами, с тонкими фиброваскулярными перегородками. Редко можно отметить образование структур типа розеток или палисадов. В соседних участках можно видеть внутрипротоковый папиллярный или дольковый рак. Митотическая активность клеток возрастает в альвеолярных участках рака.

Мелко/овсяноклеточный РМЖ по морфологической характеристике и иммунофенотипу неотличим от мелко/овсяноклеточного рака легкого. Часто отмечают метастазирование по ходу лимфатических сосудов.

Нейроэндокринный крупноклеточный рак построен из крупного или среднего размера клеток, расположенных хао­тично. В опухоли выражен полиморфизм клеток и высокий уровень митотической активности.

Окраска по Гримелиусу выявляет аргирофильные гранулы, однако при оценке этой реакции необходимо учитывать только клетки с темными гранулами. Доказательством нейроэндокринной дифференцировки является позитивная реакция с антителами, выявляющими хромогранин и синап­тофизин. Для низкодифференцированных форм рака характерен хромогранин А, для более зрелых опухолей — хромогранин Б. Только 16% случаев нейроэндокринного рака дают окраску на синаптофизин. Мелкоклеточные варианты в 100% экспрессируют нейронспецифическую энолазу, но только 50% — хромогранин А и синаптофизин, 20% — стиреоидтрансформирующий фактор-1 (TTF-1).

Иногда трудно бывает отличить первичную нейроэндокринную опухоль молочной железы от метастаза. Для первичного поражения молочной железы типичным является позитивная реакция опухолевых клеток к цитокератину 7 и негативная к цитокератину 20, также характерно наличие в близлежащих тканях внутрипротокового рака. Важна также информация о наличии рецепторов эстрогена и прогестерона в ядрах клеток рака. При нейроэндокринных раках в 100% клеток сохраняется экспрессия Е-кадгерина, что позволяет дифференцировать его от долькового рака [1].

Прогноз зависит исключительно от степени атипии клеток, причем следует учитывать, что мелкоклеточные варианты всегда рассматривают как недифференцированные (фото 72).

Фото 72. Нейроэндокринный (овсяноклеточный) РМЖ из мелких клеток, недифференцированный тип. Гематоксилин-эозин, х 100

Специфических генных аномалий при нейроэндокринных раках не выявлено.

VIII. Инвазивный папиллярный рак

Это форма РМЖ с более благоприятным прогнозом. Составляет 1–2% в структуре РМЖ. Термин не следует использовать для определения инвазивного РМЖ, утратившего папиллярное строение в своем инвазивном компоненте, даже при условии сохранения его в небольших неинвазивных участках рака. Среди пациенток с этим раком преобладают женщины в постменопаузальный период.

Опухоль характеризуется прежде всего мягкой консистенцией, но не такой как консистенция медуллярного рака. Структура опухоли более рыхлая, напоминающая рак мочевого пузыря. В случае внутрикистозной локализации опухоли можно четко выявить папиллярный тип роста.

Характерным микроскопическим признаком данной опухоли является образование сосочковых структур. Это классические папиллярные структуры, более грубые или более нежные в зависимости от степени развития стромы. По периферии инвазивного папиллярного рака отмечают поля солидного роста. Клетки опухоли имеют апокриновый тип строения, с более или менее выраженной цитоплазмой. В ⅓ случаев выявляют инвазию лимфатических сосудов. В 23% случаев отмечено вовлечение в опухолевый процесс кожи или соска, но без педжетоидной трансформации [224].

Результаты разных исследований показывают разную выживаемость [224, 225]. Достоверно прогнозировать клиническое течение рака только на основании гистологического строения опухоли невозможно, и только наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах позволяет создать предварительную картину выживаемости (фото 73–75).

Фото 73. Инвазивный папиллярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 74. Инвазивный папиллярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 75. Инвазивный папиллярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 100

IX. Инвазивный микропапиллярный рак

Характеризуется наличием мелких гнезд опухолевых клеток, лежащих в ячейках светлой стромы. Анализ показывает большую склонность к инвазии стенки сосудов.

Частота заболеваемости этим видом рака составляет менее 2%, хотя в 3–6% случаев инвазивного РМЖ также можно выявить участки микропапиллярного роста.

Типичным является расположение мелких желез как бы в пустоте, клеточный полиморфизм слабо выражен, нехарактерны некрозы и лимфоидная инфильтрация стромы (фото 76). Довольно часто в инвазивном микропапиллярном раке выявляют инвазию стенки сосудов (60%). В 72–77% первично выявленного рака отмечают наличие метастазов в периферических лимфатических узлах (фото 76).

Фото 76. Инвазивный микропапиллярный РМЖ. Опухолевые клетки с признаками апокринизации. Гематоксилин-эозин, х 200

Х. Апокриновый рак

При апокриновом раке более 90% опухолевой массы составляют клетки с признаками апокринизации. Нужно отметить, что данная форма не имеет практического значения, а только теоретический интерес. Апокриновый рак не имеет особенностей клинического течения и прогноза.

Частота выявления рака зависит от метода исследования. При использовании световой микроскопии колеблется в пределах 0,3–4%, при электронном микроскопическом исследовании — 0,4%. При использовании иммуногистохимического маркера анти-GCDFP-15 частота выявления составляет 12–72% [226].

Апокриновый рак может быть представлен двумя типами клеток: А и В. Клетки типа А — крупные, с выраженной монотонной эозинофильной цитоплазмой, их ядра крупные, светлые, похожие на клетки зернисто-клеточной опухоли. Клетки типа В подобны клеткам гистиоцитарно-макрофагального происхождения и клеткам сального (sebaceous) рака. Отличие клеток от рака по­следнего типа заключается в отсутствии мелких светлых вакуолей липидов, цито­плазма апокринового рака монотонно светлая.

Представляет большой интерес иммунопрофиль апокринового рака. Позитивная реакция с антителом GCDFP-15 сочетается с отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона. Хотя ER мРНК в избытке содержится в ядрах опухолевых клеток, сам белок в большинстве случаев не продуцируется. Апокринный рак в 97% случаев имеет рецепторы андрогенов.

ХI. Метапластический рак

Под термином «метапластический рак» объединяют гетерогенную группу опухолей, для которых характерно наличие участков опухоли различного строения: аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы, опухоли из веретеновидной клетки, участков мезенхимальной дифференцировки.

Метапластические карциномы составляют менее 1% всех инвазивных РМЖ. По имеющимся данным средний возраст больных 55 лет.

Клинические признаки данной опухоли не отличаются от инвазивной протоковой карциномы. В большинстве случаев отмечают хорошо отграниченную опухоль размером 3–4 см, однако существуют образования более 20 см, которые могут смещать сосок и изъязвлять кожу. На мамма­грамме большинство случаев рака метапластического типа выглядит в виде четко очерченного узла, иногда с микрокальцинатами.

Опухоль плотная на ощупь, хорошо отграничена от окружающей ткани. Зоны с плоскоклеточной или хондроидной дифференцировкой на поверхности разреза серого цвета, блестящие. В толще больших плоскоклеточных опухолей могут находиться одна большая киста или несколько мелких (фото 80).

Фото 80. Внешний вид злокачественной листовидной опухоли, содержащей малигнизированный эпителиальный и стромальный компонент

В зависимости от морфологического строения метапластические карциномы разделяют на подтипы: плоско­клеточный рак, аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией, аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома, смешанная эпителиально/мезенхимальная метапластическая карцинома, высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома и другие.

Метапластическая плоскоклеточная карцинома молочной железы полностью построена из малигнизированного плоского эпителия с признаками ороговения или без них. Как и в других органах, плоскоклеточный рак может быть представлен веретенообразными клетками (фото 77, 78). Однако для установления диагноза необходимо исключить рак кожи или метастаз плоскоклеточного рака.

Фото 77. Метапластический рак. Видны очаги плоскоклеточной метаплазии с ороговением. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 78. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток с очагами плоскоклеточной метаплазии. Гематоксилин-эозин, х 100

Плоскоклеточный РМЖ делят на фенотипы: крупноклеточный ороговевающий, неороговевающий, веретеноклеточный и акантотический. Возможны комбинации этих типов. Наиболее высокодифференцированные клетки часто ограничивают кистозные полости, в ходе распространения опухолевых клеток в окружающую строму эти клетки принимают веретеновидную форму и теряют черты, характерные для плоского эпителия. В участках веретеноклеточной карциномы нередко отмечают пролиферацию стромальных клеточных элементов. Степень дифференцировки плоско­клеточной карциномы молочной железы зависит в основном от ядерной атипии.

Веретеноклеточный и акантотический варианты рака требуют иммуногистохимического подтверждения их эпителиальной природы. Эпителиальные опухолевые клетки дают позитивную реакцию с высокомолекулярными цитокератинами (CK5 и CK34betaE12), но негативную с маркерами сарком. Практически во всех метапластических карциномах молочной железы не выявляют рецепторов эстрогена и прогестерона (фото 77–79).

Аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией — это инвазивная карцинома с выраженной веретеноклеточной трансформацией (фото 79). Веретеновидные клетки скорее всего образуются из железистого эпителия.

Фото 79. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток. Гематоксилин-эозин, х 100

Эту опухоль диагностируют главным образом у женщин в постменопаузальный период.

Опухоль состоит из тубулярных структур аденокарциномы, смешанных с опухолевыми веретеновидными клетками. Веретеновидные клетки имеют позитивную реакцию с эпителиальными маркерами, в том числе с цитокератином 7, но не с цитокератинами 5 и 6 или другими маркерами плоскоклеточной и миоэпителиальной дифференцировки.

Аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома — инвазивная карцинома с зонами хорошо развитых трубчато-железистых образований и широко распространенными солидными гнездами плоского эпителия.

Участки плоскоклеточной дифференцировки отмечали в 3,7% случаев инвазивной протоковой карциномы молочной железы, однако большая доля плоскоклеточной карциномы в опухолевой массе отмечается редко. Плоскоклеточный компонент, как правило, ороговевающий, однако зоны с выраженным ороговением могут соседствовать с участками неороговевающего рака.

Плоскоклеточный компонент дает отрицательную реакцию с антителами, выявляющими рецепторы эстрогена и прогестерона, в то время как протоковый компонент этих опухолей чаще позитивную.

Высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома — это вариант метапластической карциномы, морфологическое строение которой похоже на аденосквамозную карциному кожи. Поэтому этот тип рака классифицировался некоторыми авторами как сирингоматозная плоскоклеточная опухоль. Другие авторы обозначали ее как инфильтративную сирингоаденому с часто рецидивирующим после локального иссечения течением.

Возрастной диапазон заболевания широк. Опухоль, как правило, выявляют в виде небольшой пальпируемой массы размером от 5 до 80 мм.

Данный тип опухолей состоит из мелких железистых и солидных структур эпителиальных клеток, расположенных в веретеноклеточном стромальном компоненте. Соотношение всех этих компонентов отличается от случая к случаю. Солидные гнезда клеток могут содержать плоские клетки, роговые «жемчужины» или кистозные образования из плоских клеток.

Строма построена из бледных веретеновидных клеток. Стромальный компонент может содержать значительное количество коллагена, быть гиалинизированным, иметь клеточное строение, изредка выявляют фокусы хрящевой и костной ткани. Высокодифференцированную железисто-плоскоклеточную карциному могут диагностировать в ассоциации с центральной склерозирующей пролиферацией (типа радиального рубца), склерозирующими папиллярными поражениями или склерозирующим аденозом. Частота протоковой аденокарциномы in situ, ассоциированной с высокодифференцированной железисто-плоскоклеточной карциномой, вариабельна. Эти опухоли редко экспрессируют рецепторы эстрогена.

Аденосквамозный рак, как правило, имеет очень хороший прогноз, но в ряде случаев может давать рецидивы, что связано с неадекватностью локального иссечения. Метастатическое поражение лимфатических узлов отмечают редко.

Смешанные эпителиально-мезенхимальные метапластические карциномы (карцинома с остеоидной метаплазией, карцинома с хондроидной метаплазией, карциносаркома).

Это большая группа опухолей, для которых характерна смесь инфильтративной карциномы с гетерологическими мезенхимальными элементами в виде участков хрящеобразования, а также с костной мышечной, жировой, фиброзной дифференцировкой. Термин «карциносаркома» используют в случаях озлокачествления мезенхимального компонента. Определение степени злокачественности базируется на ядерных признаках и в меньшей степени на признаках цитоплазмы (фото 80–84).

Фото 81. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль с участ­ком рабдоидной дифференцировки. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 82. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, рабдоидная дифференцировка. Экспрессия Myogenina (клон F5D, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуа­лизации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 83. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, участок с остеогенной дифференцировкой. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 84. Карциносаркома молочной железы. Гематоксилин-­эозин, х 100

Веретеноклеточные элементы часто экспрессируют цитокератины, хондроидные элементы белок S-100, однако могут отмечать коэкспрессию цитокератинов. Гладкомышечный актин в этих опухолях не выявляют. Как правило, рецепторы эстрогена и прогестерона как в участ­ках аденокарциномы, так и мезенхимальной дифференцировки отсутствуют.

В случаях низкой дифференцировки карциносарком мезенхимальный компонент теряет любую иммунореактивность.

Дифференциальную диагностику между различными вариантами сарком и карциносаркомой проводят с помощью иммуногистохимических исследований.

Ангиосаркома по морфологическому строению похожа на веретеноклеточную плоскоклеточную карциному, однако наличие участков сквамозной дифференцировки облегчает диагностику. Наличие участков эпителиальной опухоли подтверждает негативная реакция с сосудистыми эндотелиальными маркерами (CD34, CD31) и позитивная — с цитокератинами.

Плоскоклеточную и железисто-плоскоклеточную карциному следует отличать от плеоморфной карциномы, для которой характерна смесь любого вида роста с большим количеством причудливых гигантских клеток; это важно, так как плеоморфная карцинома более агрессивна, чем любая разновидность плоскоклеточной или железисто-плоско­клеточной карциномы молочной железы.

Аденокарциному с хондроидной дифференцировкой нужно отличать от плеоморфной аденомы. Последняя неизменно имеет миоэпителиальный компонент (который иногда может доминировать), растущий вокруг пространств, ограниченных доброкачественными эпителиальными клетками. Миоэпителиальные клетки не определяют в аденокарциномах с хондроидной дифференцировкой.

Большинство известных метапластических карцином имели размер более 3–4 см. Метастазы в регионарных лимфатических узлах выявляли относительно редко. В подмышечные лифатические узлы метастазируют приблизительно 10–15% опухоли с плоскоклеточной метаплазией, около 19–25% с костно-хрящевой. Отдаленные метастазы отмечены в 21% случаев смешанной эпителиально-мезенхимальной метапластической карциномы.

Метапластические карциномы в лимфатических узлах сохраняют кроме участков рака и очаги метаплазии, как и в первичной опухоли.

Карциносаркомы очень агрессивные опухоли. При этом эпителиальный и мезенхимальный компоненты опухоли могут метастазировать как совместно, так и поодиночке.

5-летняя выживаемость больных карциносаркомами с кост­но-хрящевой дифференцировкой составляет 28-68%. Выживаемость больных с веретеноклеточной или плоскоклеточной карциномой составляет 5 лет в 63% случаев. Вовлечение лимфатических узлов в опухолевый процесс всегда связано с более агрессивным клиническим течением.

Среди плоскоклеточных карцином акантотический вариант является самым агрессивным.

На сегодня существует недостаточно информации об эффективности лечения метапластических карцином.

XІІ. Редкие варианты рака молочной железы

При раке, богатом липидами, 90% клеток опухоли содержат в цитоплазме нейтральные жиры (фото 85, 86). Их ядра, в отличие от липоцитов, четко определяются и находятся в центре клеток. Существуют разные сообщения относительно частоты выявляемости этой формы опухоли: от 1 до 6%, хотя за 12-летний период в AFIP наблюдали только четыре достоверно изученных случая [1].

Фото 85. Рак из клеток, богатых липидами. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 86. Рак из клеток с высоким содержанием липидов. Гемато­ксилин-эозин, х 200

Фото 87. Рак с высоким содержанием гликогена. Гематоксилин-­эозин, х 200

Надо отметить, что у >75% случаев РМЖ выявляют в незначительной доле клеток жировые капли, но это не позволяет поставить диагноз рака с высоким содержанием липидов.

В типичных случаях диагностируют опухоль высокой степени злокачественности (G-3). Противоречивые данные получены относительно гормонального статуса.

Несмотря на позитивную корреляцию между накоплением жиров и низкой степенью дифференцировки опухоли, нельзя сказать, что липидсодержащие формы рака более агрессивны. Однако для оценки прогноза получено еще недостаточное количество материала.

Секреторный рак, или ювенильный рак, — это оригинальная форма рака, выявляемая преимущественно у женщин в возрасте младше 30 лет. Типичной является морфологическая структура рака в виде «пчелиных сот», при этом формируются так называемые микрокисты. Частым местом локализации секреторного рака является область вблизи соска.

Не следует использовать термин «секреторный рак» для иных форм рака, так как это может внести путаницу в понимание сути процесса.

Истинный секреторный рак диагностируют не чаще чем в 0,15% случаев всех типов рака, описан случай у 3-летнего мальчика [1] . В 37% случаев поражаются женщины в возрасте младше 20 лет, в 31% — старше 30 лет.

Опухоль может достигать больших размеров (до 12 см), особенно у пациенток более старшего возраста. Поверх­ность разреза опухоли серо-белого или желтого цвета. При микроскопическом исследовании часто можно видеть инвазию жировой ткани. Рак может формировать три вида морфологических структур:

• картина, напоминающая щитовидную железу за счет формирования микрокист («пчелиные соты»), сливающихся в более крупные фолликулоподобные образования, содержащие секреторный (молокоподобный) материал;
• компактно-солидный вид роста;
• тубулярный вид роста с элементами секреции.

Клетки, составляющие секреторный рак, представлены двумя принципиальными типами:

• тип клеток, имеющих обильную бледную цитоплазму, иногда пенистую. Ядра вытянутые, с выраженными ядрышками, есть интрацитоплазматическое просветление разного размера (они и создают картину пчелиных сот). Секрет, вырабатываемый клетками рака, эозинофильный, ШИК-позитивный.
• второй тип клеток имеет тип роста в виде мишени. Мито­тический уровень и некрозы редки. Часто экспрессируются антиген эпителиальных мембран, лактатальбумин, белок S100. Рецепторами эстрогена не выявляются.

У детей и подростков прогноз благоприятный, у них не описано ни одного летального случая. Но клинический прогноз ухудшается по мере увеличения возраста пациенток.

Онкоцитарный рак — это опухоль, состоящая на 70% из «набухших» клеток с эозинофильной цитоплазмой. Отличительным признаком этого рака является выраженная иммунореактивность с антимитохондриальными антителами.

На ультраструктурном уровне выявлено, что 60% цито­плазмы занято митохондриями.

Клетки онкоцитарного рака имеют четко очерченную цитоплазму с эозинофильными зернистыми включениями.

Заболевание редкое, описаны единичные случаи онкоцитарного РМЖ, что не позволяет оценить прогноз заболевания. Морфологическая картина этого рака похожа на апокриновый рак. Достоверная верификация онкоцитарного рака возможна только при применении иммуногистохимических методов исследования.

Аденоидно-кистозный рак аналогичен раку слюнной железы, легких и цервикального канала. Отличается от криброзного протокового рака сохранной базальной мембраной и сохранным слоем миоэпителия.

Только 0,1% случаев всех типов РМЖ представлены именно этой формой. В ряде исследований показана гиперди­а­гностика аденоидно-кистозного рака, что нежелательно, так как эта форма более благоприятно протекает по сравнению с классическим протоковым инвазивным раком.

Обычно в процесс вовлекаются суб- и периареолярные зоны, размеры опухоли могут достигать 12 см.

Выделяют следующие гистологические варианты аденоидно-кистозного РМЖ:

• трабекулярно-тубулярный;
• криброзный;
• солидный.

Криброзные структуры в опухоли могут напоминать криброзный рак. В одних случаях стромальные тяжи как бы вдавливаются в опухолевую паренхиму, создавая разные по форме и размеру криброзные структуры. В таких случаях в строме выявляют миксоматоз с отложением кислых субстанций, дающих окраску с альциановым синим. Иногда строма гиалинизируется, это сопровождается развитием мелких округлых образований (сферул), по ультраструктурным и иммунологическим признакам имеющих свойства компонентов базальной мембраны (наличие ламинина и коллагена 4-го типа). Другой вид роста представлен комплексами клеток без выраженных просветов в железистых структурах, являющихся, по сути, истинными железами с признаками секреции гранулярного эозинофильного материала, позитивного на PAS-реактив.

Такая морфология отражает наличие клеток двух типов. Базалоидные клетки, образующие криброзные структуры, имеют скудную цитоплазму, округлое ядро. При электронной микроскопии выявлено наличие тонких филаментов в цитоплазме с фокальной конденсацией. Отмечена экспрессия белка актомиозина, что свидетельствует в пользу фенотипического сходства с миоэпителием. Если железистые клетки кубовидной формы, их строение типично секреторное (наличие микроворсинок), если же веретенщиков формы, в цитоплазме выявляют тонофиламенты. Секреторный тип клеток дает позитивную реакцию с цитокератином 7. Железистые клетки характеризуются более эозинофильной цито­плазмой. Описан также еще один тип клеток — это себацейные клетки или сходные с ними.

Для аденоидно-кистозного рака нетипично наличие протокового рака in situ по периферии. Иногда отмечают ассоциацию с аденомиоэпителиомой и зрелой аденосквамозной карциномой. Экспрессия рецепторов эст­рогена и прогестерона не характерна.

Рак из ацинарных клеток — опухоль, аналогичная опухолям околоушной железы, отдаленно напоминает гипернефроидный рак почки, хотя цитоплазма не такая светлая и прозрачная, как в раке паренхимы почки. В литературе описаны 7 наблюдений [1]. В цитоплазме выявляют слабо выраженную зернистость, митотический уровень может достигать 15 на 10 hpf. Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют о позитивной реакции с антителами против амилазы, химотрипсина, эпителиальных мембран антигена. О прогнозе при данной форме рака говорить с определенностью пока не представляется возможным в связи с 5-летним периодом наблюдения (все 7 пациенток живы).

Светлоклеточный рак, богатый гликогеном, состоит из светлых клеток, неотличимых от рака почки или мезонефрального рака матки. Диагноз правомочен при выявлении гликогена и при исключении метастатического происхождения опухоли. Частота возникновения составляет 1–3% всех типов РМЖ. Более 90% клеток опухоли содержат в цито­плазме существенное количество гликогена. В 58% случаев РМЖ выявляют интрацитоплазматический гликоген, но без светлоклеточного вида роста. Структура опухоли может быть как сплошная (солидная), так и с сохранением протокового расположения клеток. Рецепторный статус эстрогена и прогестерона не отличается от такового при протоковом раке. В литературе есть указания на большую агрессивность этих видов рака, но достоверный прогноз течения заболевания указать сложно вследствие редкости светлоклеточного рака (табл. 1).

Таблица 1

Дифференциальная диагностика форм РМЖ  со светлоклеточным видом роста

	Рак, богатый гликогеном	Рак, богатый липидами	Гистиоцитоидный рак	Апокриновый	Гидраденома	Секреторный	Аденомио-эпителиома	Метастаз из почки
Клеточный тип	Один	Один	Один	Один	Два	один	два	один
Цитоплазма	Оптически пустая­	Пенистая	Пенистая	Пенистая	Оптически пустая	Пенистая/пустая/Зернистая		Оптически пустая­
Ядра	G3	G3	G1	G1	G1	G1	G1	G1
PAS	+	—	—	+	+	+	+	+
PAS- диастаза	—	—	—	+	+	—	+/-	—
Муцикармин	—	—	+	+	—	+	—	—
Гладкомышечный актин	—	—	—	—	—	—	+	—
S100	—	—	—	—	+	+	+	—
GCDFP-15	+/-	—	+	+	—	—	+	—

Воспалительный рак

Эта форма всегда классифицируется как G-4, имеющая самый неблагоприятный прогноз из всех форм РМЖ. Его главная черта — массивная инвазия лимфатических сосудов дермы, при этом нужно заметить, что термин «воспалительный» не имеет никакого отношения к истинному воспалению. Обязан своим происхождением внешнему виду молочной железы при данной патологии: диффузное покраснение кожи с отеком и некоторой болезненностью не сочетается с наличием опухолевого образования. Частота выявляемости колеблется от 1 до 10%, возраст пациенток соответствует типичному возрастному диапазону для протокового рака (фото 90, 90а).

Фото 90. Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 90a. Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Морфологическое исследование биоптата кожи выявляет комплексы раковых клеток, в большинстве имеющие вид протокового рака G-3, их типичная черта — гиперэкспрессия HER2/neu с невысоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогена, хотя могут отмечать медуллярный, папиллярный, слизистый и апокриновый вид роста.

22-й ежегодный симпозиум Рак молочной железы

22-й ежегодный симпозиум «Рак молочной железы»

Сан Антонио, США, 1999 год

Тюляндин С.А.

Протоковая карцинома in situ.

Инвазивный рак молочной железы представляет собой последнюю стадию клеточных изменений, начинающихся гиперплазией, атипией и протоковой карциномой in situ (DCIS). Изучение этого процесса дает важное представление о ранних стадиях развития молочной железы.

В развитых станах частота обнаружения DCIS возросла в несколько раз благодаря широкому распространению маммографического скрининга. Первоначально, как и при всех опухолях молочной железы, обнаружение DCIS являлось показанием к выполнению радикальной мастэктомии. В последние годы большинство хирургов стали выполнять в этом случае резекцию молочной железы. При выполнении органосохраняющих операций достоверно чаще, чем при мастэктомии, наблюдается развитие рецидива. Важно понять, это является ли это истинным рецидивом, произошедшим вследствие нерадикальности операции, или представляет собой появление в оставшейся части молочной железы новой опухоли. Waldman et al. сопоставили генетические особенности первичной DCIS и рецидива, который развился у 18 больных в сроки от 1,2 до 9,2 лет после первоначальной резекции [1]. Показано, что у 17 из 18 рецидивных опухолей имелись генетически особенности, аналогичные первичной опухоли. Это указывает на истинное рецидивное происхождение вторичной опухоли. В большинстве случаев рецидив DCIS определяется в том же квадранте, что и первичная опухоль. Эта работа вновь подчеркивает важность выполнения резекции по здоровой ткани, отступая от границы опухоли как минимум 1 см.

Несмотря на свой неинвазивный характер, DCIS, тем не менее, может приводить к смертельным исходам. Половина всех рецидивов уже представляет собой инвазивный рак. Waisman et al. сообщили результаты лечения 819 больных DCIS, которым выполняли мастэктомию, резекцию молочной железы или резекцию в сочетании с последующей лучевой терапией [2]. При среднем сроке наблюдения 10 лет у 49 больных обнаружен инвазивный местный рецидив. Из них у 8 больных развились отдаленные метастазы, 5 погибли от диссеминированного рака молочной железы. 10-летний риск смерти после резекции молочной железы(в сочетании или без лучевой терапии) составил 1,8%. Таким образом, даже первоначально доброкачественный характер заболевания не позволяет добиться 100% выживаемости, и отдельные больные с DCIS в дальнейшем погибнут от опухолевой прогрессии.

Новый взгляд на опухолевую дифференцировку и прогрессию.

На протяжении многих лет существует представление о том, что прогрессирование рака молочной железы сопровождается переходом от хорошо дифференцированной к плохо дифференцированной клетке, становящейся более агрессивной и накапливающей большее число генетических поломок. Однако, работы представленные на симпозиуме, заставляют сомневаться в правильности этого положения.

Burger et al. исследовали генетические изменения в протоковой карциноме in situ (DCIS) и инвазивном раке молочной железы с помощью сравнительной гибридизации генома [3]. Эти изменения они соотносили с гистологическим строением опухоли и ее дифференцировкой. Оказалось, что хорошо и умеренно дифференцированные опухоли как инвазивные, так и неинвазивные, часто демонстрируют потерю генетического материала на короткой ветви 16 хромосомы (16q). Это указывает не то, что данное изменение играет центральную роль в патогенезе опухоли и при этом происходит на ранних этапах ее развития. С другой стороны, плохо дифференцированные инвазивные и неинвазивные опухоли редко демонстрируют изменения в 16q. Хорошо и плохо дифференцированные опухоли отличаются также по числу генетических изменений на опухолевую клетку. Это все наводит на мысль о том, что хорошо дифференцированные и плохо дифференцированные опухоли изначально генетически отличаются друг от друга, и это вероятно определяет различный характер течения заболевания.

	Хорошо дифференц. DCIS	Хорошо дифференц. рак	Плохо дифференц. DCIS	Плохо дифференц. рак
Число генетических поломок на опухолевую клетку	2.6	2.6	8.5	9.1
Потеря материала на 16q (%)	60	71	15	26
Амплификации (%)	10	0	48	51

Прогностические факторы.

В чем разница между инвазивным дольковым и протоковым раком?

В работе Silberman et al. определены прогностические характеристики двух морфологически различных форм инвазивного рака молочной железы — лобулярного (долькового) и протокового у 2242 больных [4]. Исследователи обнаружили, что лобулярный рак, частота которого составила 12%, в момент постановки диагноза имел большие размеры, чем протоковый (31 мм и 25 мм).Однако другие прогностические параметры, такие как рецепторы к гормонам, плоидность опухоли, пролиферативный индекс и экспрессия HER2 были более благоприятны при лобулярном раке. Это обусловило лучшие показатели 10-летней выживаемости без отдаленных метастазов и общей выживаемости при лобулярном раке (выигрыш в 3% и 6% соответственно). Частота рецидива при выполнении органосохраняющих операций, также как развитие рака в другой молочной железе, не зависели от гистологического варианта опухоли.

	Протоковый рак	Дольковый рак	Значение P
Число больных	1969 (88%)	273 (12%)
Возраст	53	56	.007
Размер опухоли	25 мм	31 мм	.0001
Наличие рецепторов к эстрогенам	71%	82%	.001
Наличие рецепторов к прогестерону	60%	70%	.01
Степень дифференцировки	2.3	1.79	.0001
% диплоидных опухолей	45%	63%	.01
% S-фазы > 6.0	49%	33%	.004
% метастазов в подмышечные лимфоузлы	37%	32%	NS
% экспрессии HER2/neu	32%	10%	.001
10-летняя выживаемость без отдаленных метастазов	73%	76%	.04
10-летняя общая выживаемость	78%	84%	.03
10-летняя частота рецидивов при выполнении органосохраняющих операций	13%	6%	.12
Рак контралатеральной молочной железы	7.1%	9.3%	NS

Значение микрометастазов при раке молочной железы.

Известно, что уже на ранних стадиях рака молочной железы определяются микрометастазы в крови, костном мозге, подмышечных лимфоузлах и других органах. По мере развития методологии (с появлением моноклональных антител) частота выявления микрометастазирования увеличивается. Как влияет обнаружение микрометастазов на прогноз и результаты лечения больных ранним раком молочной железы? К сожалению, об этом мало известно.

Анализ опубликованных в литературе работ показывает, что частота обнаружения микрометастазов в костном мозге варьирует от 1% до 48%(в среднем 38%) в зависимости от стадии заболевания и методики определения. Попытки выявить связь обнаружения микрометастазов в костном мозге с последующим прогнозом больных наталкиваются на существенные методологические трудности, обусловленные разнородностью исследований. Однако, мета-анализ доступных в литературе исследований показывает, что риск прогрессирования у больных операбельными формами рака молочной железы при наличии микрометастазов в костном мозге повышается в 1,34 раза [5]. Эта цифра заставляет продолжить исследования в этом направлении для более точного определения риска у различных субпопуляций больных с операбельным раком молочной железы и влияния адъювантного лечения.

Доктор Braun et al. оценили значение обнаружения микрометастазов в костном мозге у 552 больных раком молочной железы I-III стадий и 191 здорового донора [6]. У всех пациентов осуществляли забор 3 мл костного мозга с последующим центрифугированием и выделением мононуклеаров. Для выявления опухолевых клеток использовали моноклональные антитела к цитокератину А45-В/В3. Опухолевые клетки в костном мозге были обнаружены у 36% больных раком молочной железы и 1% здоровых доноров. Больные с микрометастазами в костном мозге имели одинаковый риск развития местного рецидива по сравнению с больными без микрометастазов. Однако в группе больных с микрометастазами были повышены риск развития отдаленных метастазов (в 6 раз) и смерти (4,3 раза). Риск прогрессирования при обнаружении микрометастазов в костном мозге был повышен в 13,3 раза в у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы и в 3,3 раза при их наличии. При проведении многофакторного анализа обнаружение микрометастазов в костном мозге являлось независимо значимым прогностическим фактором наряду с размером первичной опухоли, степенью ее дифференцировки и состоянием подмышечных лимфоузлов. Интересно, что ни у одного из 38 больных с отсутствием микрометастазов в костном мозге и метастазов в подмышечных лимфоузлах не отмечено прогрессирования болезни при сроке наблюдения 38 месяцев.

Это исследование имеет важное значение для выбора тактики лечения больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Обнаружение опухолевых клеток в костном мозге является очевидным показанием к проведению системной адъювантной терапии.

До сих пор не определено значение обнаружения опухолевых клеток в периферической крови.

Существует недостаточно информации о значении микрометастазов в подмышечные лимфоузлы. Одно такое исследование попыталось ответить на вопрос, можно ли с помощью иммуногистохимических методов определить микрометастазы в подмышечные лимфоузлы, не определяемые при стандартном окрашивании (гематоксилин и эозин) и микроскопии [7]. Авторы изучили препараты 736 больных со сроком наблюдения 12 и более лет. Для определения микрометастазов использовали моноклональные антитела к кератинам ARE-1 и СAM 5.2. По данным стандартной окраски и микроскопирования метастазы в подмышечные лимфоузлы определялись у 7% больных, по данным иммуногистохимического исследования — у 20%. Выживаемость больных без отдаленных метастазов и общая выживаемость были значительно хуже у больных в постменопаузе (но не в пременопаузе) с наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах, независимо от метода определения. Для иммуногистохимического метода обнаружения метастазов в подмышечных лимфоузлах требовалось приготовление и просмотр в среднем 144 препаратов на одного больного, что делает невозможным практическое использование данного метода рутинно.

Новый прогностический фактор для планирования системной терапии у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы.

Интересным представляется исследование, посвященное определению активности активаторов плазминогенов урокиназного типа (uPA) у больных операбельным раком молочной железы [8]. Эти активаторы являются частью ферментной системы, отвечающей за опухолевую инвазию и ангиогенез. Повышение активности uPA или его ингибитора PAI-1 сочетается с высокой частотой прогрессирования рака молочной железы. Исследователи из Германии проводят в настоящее время исследование, в которое включаются больные раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы. При отсутствии активности uPA и PAI-1 системная адъювантная терапия не проводится, при наличии их активности больные либо наблюдаются без лечения, либо получают химиотерапию CMF. При среднем сроке наблюдения 32 месяца безрецидивная выживаемость у больных с отсутствием активности uPA и PAI-1 составляет 93,3%, при их повышенной активности — 85%. Таким образом, определение uPA и PAI-1 позволяет выявить среди больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы группу (это примерно 50%) с хорошим прогнозом, не нуждающуюся в проведении системной терапии.

Экспрессия активированного erbB-2/HER2/neu при раке молочной железы.

Амплификация гена и избыточная экспрессия онкогена erbB-2 в опухолевых клетках рака молочной железы является неблагоприятным прогностическим фактором. Накапливаются свидетельства того, что erbB-2 определяет различный ответ на проведение адъювантной терапии, повышая чувствительность к доксорубицин-содержащим комбинациям и обуславливая резистентность к CMF и, возможно (хотя это требует доказательства), к гормональной терапии. Остается дискутабельным оптимальный метод определения экспрессии erbB-2: иммуногистохимический или визуализация генов с помощью флуоресцентных ДНК-меток. С появлением моноклональных антител к erbB-2 (герцептин) определение экспрессии erbB-2 приобрело важное практическое значение. Было показано, что эффект герцептина можно ожидать только у больных с выраженной (3+) экспрессией erbB-2. Тем не менее, большинство больных даже с выраженной экспрессией erbB-2 не ответят на введение герцептина. Остается неясным, почему это происходит. Не является ли более прогностически значимым функциональное состоянии erbB-2, который представляет собой рецептор семейства эпидермального фактора роста (EGF)? Активируясь путем связывания с лигандом (герегулин?), erbB-2 приводит к фосфорилированию цитоплазматической части рецептора и активации последующего каскада передачи сигнала.

Ранее было показано, что антитела PN2A специфически связываются с активированным (фосфорилированным) erbB-2. Доктор Ann Thor представил результаты анализа экспрессии erbB-2, EGFR и PN2A у 809 больных раком молочной железы.

Маркер	Число больных с наличием маркера	Прогностическая значимость по отношению к общей выживаемости, значение P
ErbB-2	37%	.0008
EGFR	15.6%	.004
PN2A	4.7%	.0008

Наличие PN2A ассоциировалось с наличием erbB2 и EGFR, ни у одного больного с отрицательным erbB-2 не определялась экспрессия PN2A. При многофакторном анализе экспрессия erbB-2 оказалась важнейшим прогностическим фактором. Интересно также другое. Больные erbB-2+, но при этом EGFR- и PN2A- имеют такой же прогноз, как и больные с отсутствием экспрессии erbB-2 (erbB-2- ). Больные EGFR+, но при этом erbB-2- и PN2A- имеют такой же прогноз как и erbB-2-. Однако, если опухолевая клетка экспрессирует все три маркера, то больная имеет наихудший прогноз. При этом подобная экспрессия сочетается с молодым возрастом больной, отсутствием рецепторов к эстрогенам, низкой степенью дифференцировки опухоли, большими размерами первичной опухоли, наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы, высокой пролиферативной активностью.

ErbB-2	EGFR	PN2A	Прогноз
—			одинаковый
+	—	—
—	+	—
+	+	+	крайне неблагоприятный

Таким образом, определение экспрессии EGFR и PN2A в большей степени могут уточнить значение erbB-2. Не известно, можно ли на основании экспрессии PN2A предсказывать эффективность терапии герцептином.

Значение биопсии «сторожевых» лимфоузлов.

Наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы и их количество являются важнейшим прогностическим фактором у больных операбельным раком молочной железы. Поражение подмышечных лимфоузлов свидетельствует о высокой вероятности опухолевой диссеминации, а также может являться и самим источником последующей генерализации процесса. Даже у больных с размерами первичной опухоли менее 0,5 см в 10% случаев определяются метастазы в подмышечные лимфоузлы.

До недавнего времени состояние подмышечных лимфоузлов изучалось после выполнения подмышечной лимфаденэктомии. В настоящее время все большую популярность завоевывает методика биопсии «сторожевого» узла, которая с высокой вероятностью может диагностировать наличие или отсутствие поражения подмышечных лимфоузлов и избежать осложнений, обусловленных выполнением подмышечной лимфаденэктомии. Доктор William Wood посвятил свою лекцию перспективам этой методики [9].

«Сторожевыми» называются ближайшие к опухоли лимфатические узлы, осуществляющие лимфоотток из зоны роста опухоли. Для их определения используются две методики. Обе из них подразумевают введение на первом этапе в периферию опухолевого узла метиленового синего или коллоидной серы, меченной радиоактивным технецием. Через 5-7 минут в случае введения метиленового синего (при этом производится легкий массаж железы) происходит окрашивание путей лимфооттока и лимфоузлов, при этом появляется возможность определить ближайшие к опухоли лимфоузлы, через которые происходит лимфодренаж, и удалить их для последующего исследования. При введении радиоактивной серы специальным датчиком определяется место наибольшей радиоактивности, что соответствует локализации «сторожевого» узла. Узел может исследоваться после предварительного стандартного окрашивания под световым микроскопом. Практикуется также проведение иммуногистохимического анализа с использованием моноклональных антител к эпительальным маркерам опухолевой клетки, таким как цитокератины, что повышает точность исследования. Проведение подобных методик позволяет хирургу правильно локализовать «сторожевые» узлы более чем в 90% случаев. Как правило, выявляется 1-3 «сторожевых» лимфоузла. Подчеркивается, что правильность выполнения биопсии сторожевого узла зависит от опыта хирурга. Необходимо как минимум сопоставление 30 биопсий сторожевого узла с результатами подмышечной лимфаденэктомией, чтобы приобрести необходимый опыт. Только с случае высокого процента совпадения результатов хирург может использовать результаты биопсии сторожевого узла для решения вопроса о выполнении подмышечной лимфаденэктомии.

На большом числе проведенных биопсий с последующим выполнением подмышечных лимфаденэктомий показано, что состояние «сторожевых» узлов правильно предсказывает состояние подмышечных лимфоузлов. Процент ошибок (наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах при отсутствии метастазов в «сторожевых лимфоузлах) не превышает 3%.

Биопсия сторожевого узла не проводится у больных с клинически определяемыми подмышечными лимфоузлами, а также мультицентричном росте опухоли. Не рекомендуется также выполнение подобной процедуры у больных после неоадъювантной терапии.

Два важных исследования, проводящихся в настоящее время, позволят нам с большей достоверностью оценить методику биопсии «сторожевых» лимфоузлов при лечении больных операбельным раком молочной железы с отсутствием клинических признаков поражения подмышечных лимфоузлов:

исследование NSABP-32

биопсия «сторожевого» узла;
при N(+) — выполнение подмышечной лимфаденэктомии;
при N(-) — рандомизация: наблюдение или подмышечная лимфаденэктомия;

исследование ACS 20010

биопсия «сторожевого» узла;
при N(-) — наблюдение;
при N(+) — рандомизация: наблюдение или подмышечная лимфаденэктомия.

Адъювантная терапия.

Польза от адъювантного приема тамоксифена определяется наличием рецепторов эстрогенов.

Доктор L.Hutchins et al. [10] представил результаты адъювантного лечения 2691 больной раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы и высоким риском рецидивирования, который определялся как присутствие хотя бы одного из следующих признаков: размер первичной опухоли более 2 см, отсутствие рецепторов эстрогенов, фаза роста (S фаза) более 7% для диплоидных опухолей и более 4,4% для анеуплоидных. Все больные с высоким риском получали адъювантную химиотерапию (CMF или CAF) * тамоксифен в течение 5 лет. Общая безрецидивная выживаемость была 88% в группе химиотерапия+тамоксифен и 82% в группе химиотерапии (р.=0.007). Общая выживаемость также была улучшена при добавлении тамоксифена (94% и 92%, р.=0.02).

Анализ эффективности тамоксифена в зависимости от рецепторного статуса показал, что от добавления тамоксифена выигрывают только больные в постменопаузе с положительными рецепторами. Не отмечено улучшения результатов у больных в пременопаузе с положительными рецепторами и в постменопаузе с отрицательными рецепторами. Добавление тамоксифена к химиотерапии достоверно ухудшает результаты лечения по сравнению с химиотерапией у больных в пременопаузе с отрицательными рецепторами.

Это исследование вновь подчеркивает важность определения рецепторного статуса опухоли перед назначением тамоксифена. Этот препарат не может назначаться вслепую. Тамоксифен, кроме того, что сам по себе обладает побочными эффектами при длительном применении, может ухудшать прогноз больных с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестерона, особенно в пременопаузе. Кроме того, не следует назначать адъювантную химиотерапию и одновременный прием тамоксифена, который уменьшает фракцию роста в опухоли и таким образом уменьшает число мишеней для химиопрепаратов с фазозависимым противоопухолевым эффектом. Все это может негативно сказаться на результатах лечения. Тамоксифен с адъювантной целью следует назначать после завершения адъювантной химиотерапии.

Еще одно свидетельство пользы выключения функции яичников при проведении адъювантной терапии.

Известно, что удаление яичников уменьшает риск смерти от рака молочной железы на 25% у больных в пременопаузе. Можно предположить, что этот положительный эффект достигается у женщин с наличием рецепторов эстрогенов/прогестерона в опухоли. Анализ результатов адъювантной химиотерапии у больных молодого возраста показывает, что лучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, достигших менопаузы на фоне лечения. Все это указывает на важность выключения функции яичников у молодых женщин с положительными рецепторами. Сегодня для выключения функции яичников чаще используется химическая кастрация, получаемая п/к введением агонистов LHRH-рилизинг гормона. Одним из таких препаратов является гозерелин (Золадекс).

Доктор M. Baum et al.[11] представили предварительные результаты исследования ZIPP, в котором больные операбельным раком молочной железы в пременопаузе были поделены на две группы: одна группа получала гозерелин ежемесячно в течение 2 лет, вторая не получала. При этом одновременно проводилось стандартное адъювантное лечение, включающее как химиотерапию, так и тамоксифен. Были представлены результаты, касающиеся только эффекта гозерелина без учета другого проводимого лечения. Гозерелин был назначен 1333 больным, контрольную группу (не принимавших гозерелин) составили 1315 больных. Их краткая характеристика представлена в таблице.

Общее число больных	2648
Метастазы в подмышечные лимфоузлы	42%
Получали адъювантную химиотерапию	43%
Известный рецепторный статус опухоли	75%
Наличие рецепторов эстрогенов	56%

5-летняя общая выживаемость составила 75,9% в группе гозерелина и 69,9% в контроле (р.=0.08). Число рецидивов в группе гозерелина составило 117 случаев, в контроле — 163, число случаев контралатерального рака молочной железы — 28 и 42 соответственно (р.=0.065). Был сделан вывод о том, что добавление гозерелина (т.е. химическая кастрация) может уменьшить число рецидивов и прогрессирования у больных в пременопаузе, хотя выигрыш в увеличении общей продолжительности жизни при 5-летнем наблюдении не достиг статистической достоверности. Этот эффект наблюдается в основном у молодых женщин (моложе 35 лет).

Поскольку в этом исследовании многие женщины получали как химиотерапию, так и тамоксифен, сложно оценить истинное значение выключения функции яичников. Как и следовало ожидать, эффект от выключения яичников был гораздо слабее при одновременном получении химиотерапии и/или тамоксифена. Вместе с тем, это исследование, как и другие, опубликованные в этом году, свидетельствуют о том, что химическая кастрация улучшает результаты адъювантного химиогормонального лечения у больных в пременопаузе [12].

Наряду с этим, данное исследование, как и другие, свидетельствует о том, что химическая кастрация является альтернативой адъювантной химиотерапии у больных в пременопаузе, желающих сохранить детородную функцию. Обращает на себя внимание способность гозерелина предотвращать развитие инвазивного рака в контралатеральной молочной железе. Это открывает перспективы изучения гозерелина для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском его развития.

Тезис о возможности замены химиотерапии на гозерелин подтверждают данные Boccardo и соавт.[13], которые у больных раком молочной железы моложе 45 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогенов лет проводили либо химиотерапию СMF + тамоксифен либо гозерелин 2 года + тамоксифен 5 лет. При сроке наблюдения 76 месяцев безрецидивная выживаемость и общая выживаемость в обеих группах была одинаковой.

Местно-распространенный и метастатический рак.

Таксаны вперед!
В конце 60-х — начале 70-х годов в клиническую практику вошли антрациклины, комбинации с которыми стали основой химиотерапии метастатического рака молочной железы. С тех пор ни один препарат, ни одна комбинация не смогли доказать преимущество перед простыми, удобными и привычными режимами, такими как FAC и CAF (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфан) и АС (доксорубицин, циклофосфан). Появление таксанов (паклитаксела и доцетаксела) привнесло надежду на улучшение результатов лечения метастатического рака молочной железы. Предварительные данные двух рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что комбинация таксанов и доксорубицина эффективнее стандартных доксорубицин-содержащих комбинаций.

Доктор Nabholtz et al. [14] сообщили результаты рандомизированного исследования, в котором сравнили эффективность и токсичность комбинации AT (доксорубицин 50 мг/м² и доцетаксел 100 мг/м² в/в каждые 3 недели 6 курсов) и АС (доксорубицин 60 мг/м² и циклофосфан 600 мг/м² в/в каждые 3 недели 6 курсов). В исследование было включено 429 больных метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического процесса. Комбинация АТ продемонстрировала лучшие результаты: частота объективного эффекта составила 60% и 47%, (р.=0.012), а медиана времени до прогрессирования 37 и 32 недели (р.=0.0153) при назначении АТ и АС соответственно. Основными проявлениями токсичности при использовании обеих комбинаций была нейтропения 3-4 степени, однако частота лихорадки на фоне нейтропении чаще встречалась при использовании АТ (33% и 10% р=0.001). Негематологическая токсичность, включая кардиотоксичность, встречалась редко. Сведения о продолжительности жизни в данном исследовании не сообщаются.

В другом рандомизированном исследовании у больных метастатическим раком молочной железы было проведено сравнение стандартной комбинации FАС (500/50/500 мг/м²) и комбинации доксорубицин 50 мг/м² и паклитаксел 220 мг/м² 3 часа каждые 3 недели 8 курсов [15]. Лечение было проведено 267 больным и оказалось, что комбинация с включением паклитаксела достоверно увеличила частоту объективных эффектов (с 55% до 68%), медиану времени до прогрессирования (с 6,2 до 8,3 мес.) и медиану продолжительности жизни (с 18,3 до 22,7 мес.) по сравнению с FАС. Включение паклитаксела привело к увеличению частоты нейтропении, частота кардиотоксичности была одинаковой в обеих группах и не превысила 2%. Авторы считают, что комбинация доксорубицина и паклитаксела превосходит стандартную комбинацию FАС у больных метастатическим раком молочной железы.

Комбинация	Объективный эффект	Время до прогрес- сирования	Продолж. жизни
Nabholtz et al.
Доцетаксел+ доксорубицин	60%	8,6 мес.	—
AC	47%	7,4 мес	—
Pluzanska et al.
Паклитаксел+ доксорубицин	68%	8,3 мес.	22,7 мес.
FАС	55%	6,2 мес.	18,3 мес.

Данные исследования демонстрируют преимущество комбинаций с включением антрациклинов и таксанов перед стандартными антрациклин-содержащими комбинациями при проведении первой линии химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Означает ли это, что таксаны будут обязательным компонентом первой линии химиотерапии рака молочной железы? Это будет зависеть от окончательных результатов этих двух исследований, которые должны предоставить информацию о том, какую же прибавку продолжительности жизни обеспечивает включение таксанов, поскольку это важнейший показатель для определения экономической эффективности терапии.

Сейчас использование таксанов активно изучается в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Если таксаны докажут целесообразность их назначения на ранних стадиях болезни, это будет означать, что только больные с первичным метастатическим раком молочной железы могут быть кандидатами для лечения таксанами. Для больных, у которых диссеминация наступила после ранее проведенной адъювантной или неоадъювантной терапии с включением таксанов, необходимо продолжить поиск эффективных препаратов или комбинаций.

Винорельбин+Трастузумаб (Герцептин) — новая эффективная комбинация при раке молочной железы.

Возможно, что комбинация винорельбина и Герцептина будет использоваться у больных с прогрессированием процесса после ранее проведенного лечения антрациклинами и таксанами. Необходимость таких комбинаций очевидна.

Ранее было показано, что Герцептин (моноклональные антитела к erbB-2/HER2) усиливает противоопухолевый эффект доксорубицина и паклитаксела у больных раком молочной железы с экспрессией HER2. В эксперименте было показано, что эти препараты демонстрируют синергизм противоопухолевого эффекта. Каждый из них обладает противоопухолевой активностью при раке молочной железы, в том числе и при резистентности к антрациклинам.

Все это послужило основанием для клинического изучения. Предварительные результаты одного из таких исследований были доложены доктором E.Winer et al.[16]. В исследование включались больные метастатическим раком молочной железы с экспрессией HER2, которые ранее не получали винорельбин. Таким образом, данная комбинация могла назначаться в качестве первой, второй или третьей линии химиотерапии. Герцептин вводили в первоначальной дозе 4 мг/кг в/в, далее — дозе 2 мг/кг в/в еженедельно. Винорельбин назначали в дозе 25 мг/м² в/в еженедельно. В настоящее время известны результаты лечения 34 больных, характеристика которых дана в таблице.

Возраст	51 год
HER2 экспрессия 3+	71%
Ранее не получавшие химиотерапии	12%
Ранее адъювантная химиотерапия	56%
Ранее химиотерапия по поводу метастатического процесса	62%
Ранее химиотерапия с включением антрациклинов	62%
Ранее химиотерапия с включением таксанов	62%

Большинство больных, включенных в исследование, ранее получали многократные курсы лечения, в том числе 2/3 из них — химиотерапию с использованием антрациклинов и таксанов. Объективный эффект отмечен у 24 (71%) больных, медиана времени до прогрессирования для всей группы составила 31 нед. Эффективность лечения в качестве терапии первой, второй или третьей линий составила 77%, 60% и 83% соответственно. Терапия обладала хорошей переносимостью, среднее число введений составило 21. Основным проявлением токсичности была нейтропения, ни у одной больной не отмечено развития симптомов сердечной недостаточности, хотя снижение фракции выброса левого желудочка зафиксировано у 3 больных.

Результаты этого исследования свидетельствуют о синергизме противоопухолевого эффекта винорельбина и Герцептина у больных раком молочной железы с экспрессией HER2. Важно подчеркнуть, что этот синергизм наблюдается у больных, ранее получавших многократные курсы химиотерапии. Эта комбинация заслуживает дальнейшего изучения для последующего внедрения в первую линию химиотерапии.

Ингибиторы ароматазы — новый выбор при проведении гормонотерапии первой линии.

У больных местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами эстрогенов терапией выбора является тамоксифен. У больных в пременопаузе с положительными рецепторами добавление тамоксифена к проведенной химиотерапии увеличивает продолжительность времени до прогрессирования и жизни. Таким образом, тамоксифен является важнейшим компонентом терапии больных метастатическим раком молочной железы с положительными рецепторами.

Доктор J.M. Nabholtz [17] представил результаты двух рандомизированных исследований, в которых у больных раком молочной железы в постменопаузе сравнивали эффективность гормонотерапии первой линии тамоксифеном в дозе 20 мг или ингибитором ароматазы анастрозолом (Аримидекс) в дозе 1 мг. В исследование, проведенное в Северной Америке, было включено 353 больных, у 90% из которых были положительные рецепторы к эстрогенам. Исследование показало равную эффективность обоих препаратов, однако в группе анастрозола зафиксировано достоверно большее время до прогрессирования (11,1 мес. и 5,6 мес., р.=0.005). Оба препарата хорошо переносились.

В исследование, проведенное в Европе, было включено 668 больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе, которые в качестве гормонотерапии первой линии получали либо анастрозол (Аримидекс) 1 мг, либо тамоксифен 20 мг. Частота объективного эффекта составила 32% и время до прогрессирования 8 месяцев для обеих групп. Лечение хорошо переносилось, и токсичность была идентичной в обеих группах.

Доктор Nabholtz et al. объединил материалы обоих исследований. При анализе лечения 1021 больной показано. что проведение гормонотерапии первой линии анастрозолом достоверно увеличивает время до прогрессирования по сравнению с тамоксифеном у больных с положительными рецепторами эстрогенов.

Авторы делают вывод о том, что анастрозол может быть альтернативой тамоксифену при проведении гормонотерапии первой линии у постменопаузальных больных метастатическим раком молочной железы с положительными рецепторами.

Список литературы.

1. Waldman FM, Devries S, Chew K, Ljung BM, Kerlikowske K, Moore D. Related genetics aberrations in primary DCIS and their DCIS recurrences. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 35.

2. Waisman JR, Russell C, Skinner K, et al. Breast cancer mortality after local invasive recurrence in patients with ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 36.

3. Burger H, Simon R, Poremba C, et al. CGH-investigations in invasive and preinvasive breast lesions — proposal of a morphologically based, cytogenetic progression model. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 559.

4. Silberman H, Skinner K, Russell C, et al. Infiltrating lobular versus infiltrating ductal carcinoma of the breast. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 224.

5. Funke I, Schraut W. Meta-analysis of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated. J Clin Oncol. 1998;16:557-566.

6. Braun S, Pantel K, Janni W, et al. Cytokeratin-positive bone marrow micrometastases in stage I-III breast cancer patients indicate poor prognosis independently of lymph node metastasis. Program and abstracts of the 22nd SABC Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 11.

7. Cote RJ, Peterson HF, Chaiwun B, et al. Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in management of breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Lancet. 1999 Sep 11;354(9182):896-900.

8. Thomssen C, Prechtl A, Polcher M, et al. Interim analysis of a randomized trial on risk-adapted adjuvant chemotherapy in node-negative breast cancer patients guided by the prognostic factors uPA and PAI-1. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 4.

9. Wood W. Sentinel node biopsy: end of the beginning, or beginning of the end? Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas.

10. Hutchins L, Green S, Radvin P, et al. CMF versus CAF +/- tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 1.

11. Baum M. Adjuvant treatment of premenopausal breast cancer with Zoladex and tamoxifen: results from the ZIPP trial. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8 — 11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 24.

12. Davidson N, O’Neill A, Vukov A, et al. Effect of chemohormonal therapy in premenopausal, node (+), receptor (+) breast cancer: an eastern cooperative oncology group phase III intergroup trial (E5188, INT-0101). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology’s 35th Annual Meeting; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 249.

13. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. CMF vs tamoxifen (TAM) plus ovarian suppression (OS) as adjuvant treatment of ER positive (ER+) pre-perimenopausal breast cancer (BC) patients (PTS). Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 150.

14. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al. Doxorubicin and docetaxel is superior to standard doxorubicin and cyclophosphamide as 1st line CT for MBC: A randomized phase III trial. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 330.

15. Pluzanska A, Pienkowski T, Jelic S, et al. Phase III multicenter trial comparing Taxol® Doxorubicin (AT vs. 5-fluorouracil/doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) as a first line treatment for patients with metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 21.

16. Burstein HJ, Kuter I, Richardson PG, et al. Herceptin (H) and vinorelbine (V) as second-line therapy for her2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC): a phase II study. Program and abstracts of the 22nd San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 18.

17. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar AU, et al. Preliminary results of two multi-center trials comparing the efficacy and tolerability of Arimidex® (anastrozole) and tamoxifen (TAM) in postmenopausal (PM) women with advanced breast cancer (ABC). Program and abstracts of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 1999; San Antonio, Texas. Abstract 27.

Инвазивный рак молочной железы, инвазивная карцинома молочной железы g2

Рак молочной железы, диагностированный на ранней стадии, хорошо поддается лечению. Разные формы опухолей требуют разного подхода. В 70% от всех случаев онкологических заболеваний у женщин выявляется инвазивный рак молочной железы. Он имеет свои особенности течения. 

Что такое инвазивный рак 

Основное свойство, отличающее злокачественную опухоль от доброкачественной – способность к инвазии. Это значит, что карцинома прорастает в окружающие ткани и избавиться от нее становится сложнее. 

Инвазивная карцинома молочной железы, как правило, возникает внутри млечного протока или внутри железистой дольки. По мере ее развития, она поражает мышечные ткани грудной клетки и подкожно-жировую клетчатку. Следующие этапы – распространение в близлежащие лимфатические узлы, а затем в отдаленные внутренние органы. 

Еще одна часто встречающаяся форма – неспецифический рак. Он объединяет в себе формы инвазивного рака, которые не удалось дифференцировать. Такие опухоли развиваются агрессивно и быстро образуют метастазы. 

Атипичное новообразование имеет множество характеристик. Одна из самых важных – степень злокачественности. Этот показатель устанавливается при гистологическом исследовании тканей молочной железы. Выделяют следующие степени злокачественности: 

gx-cтепень дифференцировки невозможно установить

• g1 – клетки опухоли незначительно отличаются от здоровых и медленно распространяются, они называются высокодифференцированными;
• g2 – умеренная злокачественность, среднедифференцированная карцинома
• g3 – низкодифференцированный рак, самая неблагоприятная форма. 
• g4— недифференцированная опухоль

Также инвазивный рак молочной железы различается по стадиям. Выделяют 4 стадии карциномы: 

• 1 стадия – опухоль имеет размер до 20 мм, минимальный процесс инвазии, отсутствуют метастазы; 
• 2 стадия – карцинома более 25 мм, началось прорастание в окружающие ткани, возможны метастазы в регионарных лимфоузлах;
• 3 стадия – размер опухоли до 50 мм, в лимфатических узлах более 3 метастаз;
• 4 стадия – опухоль более 50 мм или поражает большую часть груди, множественные метастазы во внутренних органах. 

Точный диагноз устанавливается в соответствии с Международной системой TNM. T означает размер карциномы, N – состояние лимфоузлов, M – наличие отдаленных метастаз. К примеру, диагноз инвазивная карцинома неспецифического типа g2 T1N0M0 будет означать опухоль 1 степени со 2 степенью злокачественности без метастазов.  

Как происходит инвазия карциномы 

Инвазия опухоли – это процесс ее распространения путем прорастания через базальную мембрану здоровых клеток. Ткани человеческого организма, независимо от их расположения, на клеточном уровне имеют сходное строение:

• базальная мембрана;
• ростковый слой;
• слой созревающих клеток;
• поверхностный слой. 

Злокачественные клетки прикрепляются к базальной мембране здоровых клеток и разрушают их с помощью особых ферментов. Затем они мигрируют в артерии и распространяются по всему организму. Именно поэтому явление инвазии лежит в основе процесса метастазирования. 

Клетки новообразования, находящиеся в процессе инвазии, устойчивы к химиотерапии и радиационному излучению. Поэтому инвазивный рак считается агрессивным и быстро распространяется. 

Причины и симптомы заболевания 

Точные причины развития заболевания не установлены, но выявлены предрасполагающие факторы. Это наличие хронических гинекологических болезней, поздние первые роды, раннее половое созревание, выкидыши и аборты, длительный прием противозачаточных таблеток, заболевания эндокринной системы. 

В группу риска входят женщины, чьи кровные родственницы сталкивались с опухолями груди. Если в семье были случаи передачи рака по наследству, риск заболеть возрастает в 2 – 3 раза в сравнении со среднестатистическими показателями. 

Иммунная система каждого человека обладает свойством подавлять развитие опухолевых клеток. Но если иммунитет снижен, организм не может на 100% справляться с этой задачей. Поэтому у людей с ослабленным организмом опухоли развиваются быстрее. К примеру, человек с ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека) практически беззащитен перед процессом образования атипичных клеток. 

Инвазивный протоковый рак молочной железы часто не дает симптомов на ранней стадии. Женщина может не подозревать, что больна, длительное время. Постепенно появляются следующие симптомы:

• асимметрия груди, появившаяся внезапно;
• покраснение, шелушение, огрубение кожи молочных желез, эффект “лимонной корки;
• выделения из сосков;
• втянутость сосков;
• боль и отечность. 

Также женщина может самостоятельно обнаружить новообразование при пальпации груди. Если опухоль уже более 5 мм, сделать это вполне реально. Такая находка – повод для срочного обращения к маммологу, даже если остальные симптомы отсутствуют. 

Лечение 

Злокачественные опухоли груди лечат хирургическим путем. Не менее важный этап лечения – химиотерапия. Необходимо определить, будет она проводиться до операции или после. 

Химиотерапия, проведенная до операции, называется неоадъювантной. Ее используют для того, чтобы уменьшить размер новообразования до операбельного. 

Химиотерапия, проведенная после операции, называется адъювантной. Она необходима для полного уничтожения злокачественных клеток в организме. С этой же целью может быть назначена лучевая терапия. 

Операция по удалению раковой опухоли груди называется мастэктомией. Она бывает радикальной или частичной. Во время радикальной мастэктомии грудь удаляют полностью, во время частичной опухоль удаляется в пределах 1.5 см от краев здоровых тканей. В обоих случаях удаляют часть подкожно-жировой клетчатки, часть мышц груди и лимфатические узлы, если они поражены метастазами или риск метастазирования очень высок. 

Если гистологическое исследование покажет, что опухоль гормонозависимая, будут применены гормональные препараты. 

После пройденного курса лечения женщине следует встать на учет к онкологу-маммологу. В первые 2 – 3 года сохраняется высокая вероятность рецидива, поэтому нужно регулярно сдавать анализы, проходить  МРТ, маммографию и УЗИ молочных желез. 

Прогноз выживаемости 

Прогноз принято рассчитывать по показателю пятилетней выживаемости. Как это следует понимать: сколько пациентов прожили более пяти лет с момента установления диагноза. 

По среднестатистическим показателям, пятилетняя выживаемость при карциноме 1 стадии составляет около 95 %. Если есть метастазы в регионарных лимфоузлах, показатель снижается до 60 – 85%. При наличии отдаленных метастаз, которые появляются на 3 и 4 стадии, шансы составят до 25%. 

Все случаи заболевания очень индивидуальны. Значение имеет возраст пациентки, молекулярный подтип опухоли, реакция на лечение, степень злокачественности. К примеру, рак молочной железы g2 опасен больше, чем карцинома g1. 

Специальных профилактических мероприятий, способных предотвратить рак груди, не существует. Необходимо держать под контролем хронические эндокринные заболевания, воздерживаться от вредных привычек, принимать оральные контрацептивы только по назначению врача. Для женщин старше 40 лет является обязательным прохождение маммографии 1 раз в 2 года. Это может выявить заболевание на самом раннем этапе, что в разы увеличивает шансы на полное выздоровление.

Компания «Пациент менеджмент» на протяжении многих лет занимается организацией индивидуального медицинского обслуживания высокого качества.

За годы работы мы накопили статистику по ведущим зарубежным клиникам и готовы рекомендовать пациентам для лечения рака молочной железы 3 стадии только те медицинские центры, где действительно окажут наиболее эффективную помощь.

Иммуногистохимические методы дифференциальной диагностики протоковых и дольковых карцином in situ молочной железы

Ефремов Г.Д.¹, Завалишина Л.Э.², Франк Г.А.²

1) ФГУ «НИИ Урологии Минздравсоцразвития РФ», лаборатория патологической анатомии,
2) ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Минздрава России, отделение патанатомии,
Москва Россия

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2012, том 4, №2.

Цель работы: определение наиболее эффективной комбинации биологических характеристик для дифференциальной диагностики между протоковыми и дольковыми карциномами in situ, особенно в случаях необычной морфологической структуры опухоли.

Материалы и методы. В исследуемую группу вошли 99 пациенток, проходивших лечение или обследованных в МНИОИ им. П.А. Герцена по поводу карциномы in situ молочной железы. Среди них были 71 больная с протоковой формой преинвазивной карциномы и 28 больных с дольковой формой заболевания. Для исследования были выбраны следующие антитела: Е-кадхерин и β-катенин (маркеры клеточной адгезии), CK 5/6 и CK 14 (маркеры базального эпителия), CK-H (34βE12).

Результаты. Экспрессия Е-кадхерина была выявлена в 68 образцах внутрипротокового рака in situ (95,7%). Во всех наблюдениях классической внутридольковой карциномы первого типа (19, 68%) было выявлено полное отсутствие экспрессии Е-кадхерина. Среди случаев с выраженной клеточной атипией (второй тип) выявлены 4 (14,2%) с наличием полного мембранного окрашивания клеток. При оценке полученных результатов высокомолекулярного цитокератина наблюдали позитивное окрашивание в классической дольковой карциноме in situ (16 наблюдений из 19,84%). Кроме того, позитивное окрашивание опухолевых клеток на высокомолекулярный цитокератин отмечали в 14% случаев внутрипротоковой карциномы (10 из 71), причем в четырех случаях окрашивание было интенсивным. Положительная экспрессия цитокератина 5/6 типа была получена в 3 наблюдениях внутрипротокового и одном – внутридолькового рака. Экспрессия цитокератина 14 типа была обнаружена у 1 больной протоковой карциномой in situ и у 1 – внутридольковой карциномой. Коэкспрессия цитокератинов 5/6 и 14 была найдена в 3 образцах протоковой и 1 образце внутридольковой карциномы. Таким образом, экспрессия цитокератинов 5/6 и 14 была обнаружена в 4 случаях протоковой и 2 случаях дольковой карциномы in situ. В остальных наблюдениях эти протеины экспрессировались только миоэпителиальными клетками.

Выводы. Определен алгоритм дифференциальной диагностики между дольковыми и протоковыми карциномами in situ, позволяющий быстро и эффективно различать их между собой, особенно в случае нестандартной или редкой гистологической формы опухоли.

Ключевые слова: карцинома in situ, протоковая карцинома in situ, дольковая карцинома in situ, иммуногистохимия, неинвазивный рак молочной железы.

---

Введение

Дифференциальный диагноз между протоковыми и дольковыми карциномами in situ молочной железы имеет важное клиническое значение в связи с различной лечебной тактикой в современной терапии пациенток.

Дольковая карцинома in situ была исторически выделена как отдельная морфологическая форма дольковой неоплазии, характеризующаяся внутридольковой пролиферацией мономорфных мелких клеток, полностью выполняющих структуру дольки и ведущих к ее расширению [1]. Первоначально дольковая карцинома in situ представляли как облигатное предопухолевое заболевание. Это предположение базировалось на морфологическом подобии дольковой карциномы in situ с инвазивным дольковым раком. Публикации C.D. Haagensen и соавт. (1978), P.P. Rosen и соавт. (1978) показали, что изменения эпителия долек, описываемые как дольковый рак in situ и атипическая дольковая гиперплазия, не имеют существенного прогностического значения для последующего развития инвазивной карциномы [2, 3]. И сейчас, спустя более чем шестьдесят лет после первоначального описания, роль дольковой карциномы in situ в развитии инвазивного рака окончательно не определена. В последние годы она рассматривается скорее как индикатор риска развития инвазивной карциномы, а не как истинное предопухолевое поражение. В связи с этим современная терапия дольковой карциномы in situ в большинстве случаев предполагает наблюдение после проведенной биопсии и терапию антиэстрогенами [24].

Протоковая карцинома in situ, в отличие от дольковой, по мнению многих авторов, представляет собой неопластическое внутрипротоковое поражение, характеризующееся эпителиальной пролиферацией, клеточной атипией и потенциальной способностью к инвазии. Этот вид карциномы in situ считают заболеванием, увеличивающим риск развития инвазивного рака молочной железы в 8-10 раз [4, 5]. В зависимости от степени ядерного полиморфизма и внутрипротокового некроза, в меньшей степени от митотической активности и гистологического строения, протоковую карциному in situ подразделяют на три степени дифференцировки. Часто обнаруживаются поражения разной степени дифференцировки в пределах материала одной и той же биопсии или даже в пределах одного протока.

В большинстве случаев типичные морфологические признаки позволяют успешно дифференцировать протоковую и дольковую карциномы между собой. Однако существует ряд таких атипичных форм, как плеоморфная дольковая карцинома in situ, солидная форма протоковой карциномы или карцинома in situ с центральным некрозом (комедонекрозом), встречающаяся как при дольковой, так и при протоковой форме заболевания, псевдоацинарная форма внутридольковой карциномы и смешанный вариант с характерными как для внутридольковой, так и для внутрипротоковой карцином чертами. Эти формы зачастую сложны для однозначной трактовки морфологом. В связи с этим в последние годы широко применяются иммуногистохимические методы исследования, позволяющие эффективно классифицировать карциномы in situ сложной структуры. Для дифференциальной диагностики в этой группе опухолей используется Е-кадхерин – трансмембранный протеин, являющийся одним из основных белков межклеточной адгезии. Потеря мембранной экспрессии Е-кадхерина считается характерным признаком дольковой неоплазии, в то время как большинство протоковых карцином интенсивно экспрессируют белок так же, как и нормальный протоковый эпителий. Однако изредка встречающаяся потеря экспрессии Е-кадхерина клетками протоковой карциномы так же, как и появление экспрессии протеина при дольковых неоплазиях, может вести к диагностическим ошибкам [6]. Поэтому ведется поиск дополнительных характеристик опухоли, которые могут быть значимыми в таких случаях.

Селективная потеря экспрессии Е-кадхерина, протеина клеточной адгезии, в настоящее время считают одной из общепринятых характеристик дольковых неоплазий [10-12]. Основной причиной потери экспрессии при этом виде опухолей является делеция длинного плеча 16 хромосомы, на котором находится ген CDh2, кодирующий Е-кадхерин [13].

Однако, по данным литературы, этот маркер не является абсолютно эффективным, т.к. в 5-10% случаев выявляется экспрессия Е-кадхерина в дольковых неоплазиях, и примерно в таком же проценте случаев протоковых раков экспрессия этого протеина может отсутствовать или быть очень слабой [6, 14, 15]. Ослабление экспрессии Е-кадхерина в протоковых карциномах в первую очередь может быть связано с такими влияющими на экспрессию протеина эпигенетическими нарушениями, как гиперметилирование гена CDh2, или с вторичной модификацией совершенно нормального белка [16]. Однако следует иметь в виду и возможные артефакты, зависящие от проведения иммуногистохимического исследования. Так, Y.J. Choi и соавт., используя два различных вида антител к Е-кадхерину (ECH-6, Cell Marque и NCH-38, Dako) c различными системами детекции (LSAB2 и EnVision), получили дискордантные результаты в 5 случаях из 78 (6,4%) [6]. В то же время аберрантная экспрессия E-кадхерина при дольковых опухолях в ряде случаев может быть связана с неспецифическим связыванием антитела с цитоплазматическими белками P и N-кадхеринами [17] или ошибочной интерпретацией экспрессии протеина на мембранах остаточных клеток протокового эпителия или миоэпителиальных клетках [15]. Ряд исследователей используют как дополнительные маркеры высокомолекулярный цитокератин, специфичный для клеток дольковой неоплазии, и мембранные белки α-, β- и γ-катенины, характерные для протоковых клеток [7, 8] и также участвующие в процессах адгезии.

Целью нашей работы стало определение наиболее эффективной комбинации биологических характеристик для дифференциальной диагностики между протоковыми и дольковыми карциномами in situ, особенно в случаях необычной морфологической структуры опухоли.

Материалы и методы

В исследуемую группу вошли 99 пациенток, проходивших лечение или обследованных в МНИОИ им. П.А. Герцена с 1993 по 2009 гг. по поводу карциномы in situ молочной железы. Среди них были 71 больная с протоковой формой преинвазивной карциномы и 28 с дольковой формой заболевания, что составило 71,7% и 28,3% соответственно. Средний возраст больных, включенных в исследование, – 56,4 года (38-75 лет). 29 (29,3%) пациенток находились в менопаузе, 70 (70,7%) – в репродуктивном периоде. У всех больных, кроме одной, определялось одностороннее поражение молочной железы (98,9%).

Образцы опухолевой ткани для исследования получали методом толстоигольной биопсии (6-6%) или после секторальной резекции (63-63,6%), секторальной резекции с расширенной лимфаденэктомией (21-21,2%), мастэктомии (9-9%).

Биоптаты и образцы операционного материала фиксировали в 10%-ном нейтральном забуференном формалине и заливали в парафиновые блоки после соответствующей проводки. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином.

Оценку морфологических характеристик (некроз, поляризация клеток по отношению к базальной мембране) проводили по принципу: 0 – отсутствие признака, 1 – наличие признака.

Для иммуногистохимических исследований отбирали наиболее показательные фрагменты, с которых выполняли срезы толщиной 4 микрона. Срезы наносили на высокоадгезивные стекла и высушивали при температуре 37°С в течение 18 часов. Восстановление антигенной активности проводили в миниавтоклаве 2100 Retrieval (Pick Cell) при 121°С в течение 20 мин. и последующем остывании в течение 90 мин. Восстановление проводили в цитратном буфере рН 6,0. В качестве детектора применяли систему EnVision (Dako), в качестве хромогена – диаминобензидин. Для получения результатов, пригодных для количественной обработки, реакции проводили с помощью автоматического иммуногистостейнера Avtostаiner Dako. Для исследования были выбраны следующие антитела: Е-кадхерин и β-катенин (маркеры клеточной адгезии), CK 5/6 и CK 14 (маркеры базального эпителия), CK-H (34 βE12).

Используемые антитела и условия проведения реакций (метод восстановления антигенной активности и разведения антител) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика использованных антител.

Наименование	Фирма производитель	Разведение	Условия демаскировки
Е-кадхерин моноклональные	Dako	1:100	121°, pH 6,0 цитратный буфер
β-катенин моноклональные	Dako	1:200	121°, pH 6,0 цитратный буфер
CK-H (34bE12)	Dako	1:50	121°, pH 6,0 цитратный буфер
CK 5/6	Dako		121°, pH 6,0 цитратный буфер
CK 14	Novocastra	1:70	121°, pH 6,0 цитратный буфер
ER моноклональные	Dako	1:35	121°, pH 6,0 цитратный буфер
PgR моноклональные	Dako	1:50	121°, pH 6,0 цитратный буфер

Интенсивность реакций, локализованных на мембранах клеток, оценивали полуколичественным способом по балльной шкале от 0 до 3 с помощью анализатора изображения Leica Q550:

0 – отсутствие реакции;
1 – слабая реакция, частичное, точечное окрашивание;
2 – умеренная реакция, полностью окрашенные мембраны;
3 – сильная реакция, полностью окрашенные мембраны.

Пороговым значением позитивности считали обнаружение в препарате более 5% окрашенных клеток. Результаты реакций с антигенами, имеющими ядерную локализацию (рецепторы эстрогенов и прогестеронов), оценивали путем подсчета количества окрашенных ядер на 100 ядер в 3 полях зрения, полученные результаты оценивали по 8-балльной шкале.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере в программе «Статистика» (Statsoft, Inc.). Сравнительный анализ параметрических признаков проводился с помощью критерия Стьюдента, непараметрические количественные признаки оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных признаков использовали критерий χ² и критерий Фишера.

Результаты морфологического исследования

В зависимости от клеточного состава и структурных особенностей дольковой карциномы in situ мы разделили все наблюдения на два основных типа. При первом, классическом типе (19 наблюдений, 68%) клетки, выполняющие просвет ацинусов и концевых протоков, были мелкие и однородные. Ядра клеток округлые, мономорфные, без структуризации хроматина, митозы отсутствовали. Цитоплазма была почти неразличима. Иногда среди мелких однородных клеток встречались более крупные со светлой, оптически пустой цитоплазмой и структурным ядром. При этом клетки, заполняющие просвет ацинусов, в отличие от протоковой карциномы in situ, лежали разрознено. Второй, плеоморфный тип (6 наблюдений, 21,4%) характеризовался нарастанием анапластических признаков. В этом случае ацинусы и концевые протоки были существенно увеличены по сравнению с первым типом. Клетки, выполняющие просветы ацинусов, были больших размеров, ядра клеток более крупные, преимущественно мономорфные, светлые с равномерным распределением хроматина. Митозы встречались редко. В двух случаях (7%) были отмечены черты солидной внутридольковой карциномы, в одном случае (3,5%) выявлялось поражение со смешанными чертами внутридольковой и внутрипротоковой карцином (рис. 1).

Рис. 1. Солидные структуры, клеточный состав которых не позволяет однозначно провести дифференциальный диагноз между высокодифференцированной протоковой и дольковой карциномой in situ. Окраска гематоксилин-эозином, ув. ×40.

Внутрипротоковые карциномы in situ в зависимости от гистологического строения, наличия внутрипротокового некроза, степени ядерного полиморфизма и митотической активности были разделены на две группы по степени дифференцировки – высоко- и низкодифференцированные (табл. 2).

Таблица 2. Варианты архитектоники внутрипротокового рака in situ.

Варианты	Высокодифференцированный (n=34)		Низкодифференцированный (n=37)
	Абс.	%	Абс.	%
Угревидный	–	–	19	51,4
Солидный	12	35,3	2	5,4
Криброзный	7	20,6	12	32,4
Папиллярный	15	44,1	3	8,1
Стелющийся	–	–	1	2,7

Высокодифференцированная внутрипротоковая карцинома in situ (34 случая, 47,9%) была представлена мелкими мономорфными клетками, образующими аркады, микропапиллярные, криброзные или солидные структуры. Ядра однородны и имеют правильное распределение хроматина с малозаметными нуклеолами. В отдельных случаях встречались редкие фигуры митоза. В просвете некоторых протоков имелись слущенные клетки. Некроз и угревидные структуры отсутствовали.

Очаги низкодифференцированной внутрипротоковой карциномы (37 случаев, 52,1%) были образованы резко атипичными клетками, расположенными как в один слой, так и с формированием микропапиллярных, криброзных и солидных структур. Ядра клеток отличались резким полиморфизмом, плохой поляризацией, нечетким контуром и грубым распределением хроматина с четкими нуклеолами. Фигуры митоза и микрокальцинаты встречались часто, но не во всех случаях. Характерным признаком низкодифференцированного внутрипротокового рака in situ являлся угревидный некроз (комедонекроз) с наличием в центре эпителиальных структур некротических масс, окруженных пролиферирующими крупными полиморфными клетками опухоли.

Экспрессия Е-кадхерина была выявлена в 68 образцах внутрипротокового рака in situ (95,7%), причем в большинстве случаев уровень экспрессии был оценен как 3+ (66 образцов, 93%) и лишь в 2 случаях оценивался как 2+. На рисунке 2 представлена характерная картина полного мембранного окрашивания при типичной внутрипротоковой карциноме. Три случая, в которых экспрессия Е-кадхерина отсутствовала, были первоначально охарактеризованы по морфологическим критериям как высокодифференцированная протоковая карцинома in situ солидного строения.

Рис. 2. Положительная экспрессия Е-кадхерина в протоковой карциноме in situ. Ув. ×40.

Во всех наблюдениях классической внутридольковой карциномы первого типа (19 случаев, 68%) было выявлено полное отсутствие экспрессии Е-кадхерина. Среди случаев, квалифицированных при морфологическом исследовании как внутридольковый рак с выраженной клеточной атипией (второй тип), были выявлены 4 случая (14,2%) с наличием полного мембранного окрашивания клеток, причем в трех интенсивность окрашивания была оценена как 3+, в одном – как 2+. Случай, характеризующийся смешанными морфологическими признаками, также показал выраженную экспрессию Е-кадхерина, расцененную как 3+.

Таким образом, исследование экспресии Е-кадхерина доказало его высокую специфичность как маркера, характерного для внутрипротоковой карциномы: его экспрессия определялась при этом виде опухолей достоверно чаще (р=0,0005; RR=6,7; 95% CI 3,21–14,12).

Тем не менее, в 7 случаях слабой или спорной экспрессии Е-кадхерина для уточнения диагноза было проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к β-катенину как дополнительному показателю, характерному для протоковых неоплазий. Позитивное мембранное окрашивание было получено в 2 из 3 внутрипротоковых карцином, негативных по экспрессии Е-кадхерина, что подтвердило протоковую природу этих поражений. В одном примере экспрессия β-катенина также была отрицательной, и он был, таким образом, квалифицирован как внутридольковая карцинома. В двух из 4 наблюдений дольковой карциномы in situ с аберрантной экспрессией Е-кадхерина была обнаружена экспрессия β-катенина, что позволило отнести эти опухоли к внутрипротоковым, несмотря на первичный морфологический диагноз. В 2 случаях окрашивание на β-катенин было негативным.

Наряду с исследованием уровня экспресии молекул адгезии было проведено изучение экспрессии высокомолекулярного цитокератина, который ряд авторов считают специфическим маркером долькового эпителия. При оценке полученных результатов было показано, что позитивное окрашивание характерно для большинства случаев классической дольковой карциномы in situ (16 наблюдений из 19, 84%), интенсивность окрашивания варьировала от 2+ до 3+, иммуногистохимическая реакция локализовалась в перинуклеарной области цитоплазмы. Кроме того, позитивное окрашивание опухолевых клеток на высокомолекулярный цитокератин отмечали в 14% случаев внутрипротоковой карциномы (10 из 71), причем в четырех наблюдениях окрашивание было интенсивным. В одном из них экспрессия Е-кадхерина и β-катенина отсутствовала, что позволило дополнительно подтвердить дольковую природу опухоли. В целом, экспрессию высокомолекулярного цитокератина при дольковой карциноме in situ выявляли достоверно чаще, чем при протоковой (р=0,0006; RR=4,05; 95% CI 1,99-8,12).

Было также оценено иммуногистохимическое окрашивание с антителами к цитокератинам 5/6 и 14 типов. Положительная экспрессия цитокератина 5/6 типа была получена в 3 наблюдениях внутрипротокового и 1 внутридолькового рака. Экспрессия цитокератина 14 типа была обнаружена у одной больной протоковой карциномой in situ и у одной внутридольковой карциномой. Коэкспрессия цитокератинов 5/6 и 14 была найдена в 3 образцах протоковой и одной внутридольковой карциномы. Таким образом, экспрессия цитокератинов 5/6 и 14 была обнаружена в 4 случаях протоковой и 2 дольковой карциномы in situ. В остальных наблюдениях эти протеины экспрессировались только миоэпителиальными клетками (рис. 3). Очевидно, что эти маркеры не могут быть использованы для дифференциальной диагностики между дольковыми и протоковыми карциномами in situ. В позитивных по экспресии цитокератинов случаях была исследована экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона. Во всех случаях она отсутствовала, что позволило отнести их к базальноклеточному раку in situ.

Рис. 3. Отрицательная экспрессия СК-5/6 в протоковой карциноме in situ. Положительная экспрессия данного цитокератина в базальных клетках может служить внутренним контролем. Ув. ×10.

Обсуждение

Наше исследование подтверждает результаты опубликованных ранее работ, показывающих, что в ряде случаев морфологические признаки не позволяют эффективно дифференцировать внутридольковую и внутрипротоковую карциномы in situ. В первую очередь это относится к нестандартным типам карцином, таким как плеоморфная и псевдоацинозные формы внутридолькового рака, солидная форма внутрипротоковой карциномы и др.

Для выяснения причин потери экспрессии или аберрантной экспрессии Е-кадхерина, обнаруженной нами в 7 (7%) из 99 случаев долькового и протокового рака in situ, было проведено дополнительное иммуногистохимическое исследование с применением антител к β-катенину как альтернативному маркеру протоковой неоплазии. В норме β-катенин в сочетании с α- и γ-катенинами составляет единый связывающий комплекс с Е-кадхерином на клеточной мембране [8]. В ряде случаев при нарушении экспрессии Е-кадхерина по тем или иным причинам экспрессия катенинов сохраняется и может служить альтернативным маркером присутствия связывающего комплекса на мембране [7]. В нашем исследовании дополнительное использование β-катенина в качестве дополнительного маркера протоковых неоплазий позволило квалифицировать 4 опухоли из 7 с аберрантной экспрессией Е-кадхерина как внутрипротоковую карциному, а 3 предположительно отнести к дольковым поражениям.

В дополнение к белкам адгезии нами была изучена экспрессия высокомолекулярного цитокератина как важного показателя, характерного для дольковых неоплазий, успешно использованного некоторыми исследователями ранее [18]. Было получено окрашивание мембран и цитоплазмы клеток большинства дольковых (84%) и части протоковых (14%) карцином in situ. Степень окрашивания, как правило, была слабой или средней степени выраженности. Эти результаты в целом совпадают с данными, полученными другими исследователями. Так, Wheeler и соавт. в своем исследовании, посвященном изучению тубулолобулярных опухолей, отмечали, что часть низкодифференцированных внутрипротоковых карцином умеренно экспрессировали высокомолекулярный цитокератин [19], а Lacroix-Triki с соавт. обнаружили, что окрашивание клеток дольковых карцином в ряде случаев было слабым [20]. По мнению авторов, причиной подобной неоднозначной реакции может быть перекрестная реакция антитела 34βЕ12 с цитокератином 14 типа, который, экспрессируясь в инвазивных карциномах, является признаком неблагоприятного прогноза [21, 22]. Однако значение экспрессии этого маркера при карциномах in situ пока не совсем ясно. Кроме того, причиной дискордантной экспрессии могут быть такие технические особенности метода окрашивания, как выбор титра антител и системы детекции. Тем не менее, окрашивание на высокомолекулярный цитокератин может быть использовано как дополнительный маркер внутридолькового рака in situ, поскольку экспресссию этого маркера выявляли при дольковых раках достоверно чаще (р=0,006).

Исследование экспрессии цитокератинов базального типа (СК5/6 и СК14) также выявило дополнительные характеристики протоковой и дольковой карциномы in situ. При анализе полученных результатов обращает на себя внимание тот факт, что во всех 6 случаях положительной экспрессии СК5/6 и СК14 отсутствовала экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона, что позволило отнести эти опухоли к базальному типу карцином in situ. Прогностическое значение базалоидной карциномы пока не до конца ясно, однако есть предположения, что подобный тип карцином обладает более агрессивным поведением и чаще ассоциируется с развитием инвазивного рака молочной железы [23].

Таким образом, нами определен алгоритм дифференциальной диагностики между дольковыми и протоковыми карциномами in situ, позволяющий быстро и эффективно различать их между собой, особенно в случае нестандартной или редкой гистологической формы опухоли. Кроме учета морфологических признаков, при дифференциальной диагностике необходимо использование иммуногистохимического исследования, прежде всего с двумя маркерами (Е-кадхерин и β-катенин), помогающими достоверно выявить экспрессию характерных антигенов.

Литература

1. Foote F., Stewart F. Lobular carcinoma in situ: a rare form of mammary carcinoma. Am. J. Pathol. 1941; 17: 491-499.
2. Haagensen C.D., Lane N., Lattes R., Bodian C. Lobular neoplasia (so-called lobular carcinoma in situ) of the breast. Cancer. 1978; 42: 737-769.
3. Rosen P.P., Kosloff C., Lieberman P.H. et al. Lobular carcinoma in situ of the breast. Detailed analysis of 99 patients with average follow-up of 24 years. Am. J. Surg. Pathol. 1978; 2: 225-251.
4. Page D.L., Dupont W.D., Rogers L.W., Rados M.S. Atypical hyperplastic lesions of the female breast. A long-term follow-up study. Cancer. 1985; 55: 2698-2708.
5. Fitzgibbons P.L., Henson D.E., Hutter R.V. Benign breast changes and the risk for subsequent breast cancer: an update of the 1985 consensus statement. Cancer Committee of the College of American Pathologists. Arch. Pathol. Lab. Med. 1998; 122(12): 1053-1055.
6. Choi Y.J., Pinto M.M., Hao L., Riba A.K. Interobserver variability and abberant E-kadherin immunostaining of lobular neoplasia and infiltrating lobular carcinoma. Mod. Pathol. 2008; 21: 1224-1237.
7. Dabbs D.J., Bhargava R., Chivukula M. Lobular versus ductal breast neoplasms: the diagnostic utility of p210 catenin. Am. J. Surg. Pathol. 2007; 31: 427-437.
8. Esposito N.N., Chivukula M., Dabbs D.J. The ductal phenotipic expression of the E-cadherin/catenin complex in tubulolobular carcinoma of the breast: an immunohistochemical and clinicopathologic study. Mod. Pathol. 2007; 20:130-138.
9. Sullivan M.E., Seema A.K., Sullu Y. et al. Lobular carcinoma in situ variants in breast cores. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010, 134: 1024-1028.
10. Mall R., Mitze M., Frixen U.H., Birchmeier W. Differential loss of E-kadherin expression in infiltrating ductal and lobular breast carcinomas. Am. J. Pathol. 1993; 143(6): 1731-1742.
11. Wahed A., Connelly J., Reese T. E-cadherin expression in pleomorphic lobular carcinoma: an aid to differentiation from ductal carcinoma. Ann. Diagn. Pathol. 2002; 6(6): 349-351
12. Acs G., Lawton T.J., Rebbeck T.R. et al. Differential expression of E-cadherin in lobular and ductal neoplasms of the breast and its biologic and diagnostic implications. Am. J. Clin. Pathol. 2001; 115: 85-98.
13. Hwang E.S., Nyante S.J., Chen Y.Y., et al. Clonality of lobular carcinomas in situ and synchronous invasive lobular carcinoma. Cancer. 2004; 100: 2562-2572.
14. Da Silva L., Parry S., Reid L., et al. Aberrant expression of E-cadeherin in lobular carcinomas of the breast. Am. J. Surg. Pathol. 2008; 32: 773-783.
15. Hwang H., Sullivan M.E., Susnik B. Lobular neoplasia. Diagn. Histopath. 2010; 16(7):337-344.
16. Sarrio D., Moreno-Bueno G., Hardisson D., et al. Epigenetic and genetic alterations of APC and CDh2 genes in lobular breast cancer: relationships with abnormal E-cadherin and catenin expression and microsatellite instability. Int. J. Cancer. 2003; 106: 208-215.
17. Lehr H.A., Folpe A., Yaziji H,. et al. Cetokeratin 8 immunostaining pattern and E-cadherin expression distinguish lobular from ductal breast carcinoma. Am. J. Clin. Pathol. 2000; 114: 190-196.
18. Bratthauer G.L., Moinfar F., Stamatakos M.D., et al. Combined E-cadherin and high molecular weight cytokeratin immunoprofile differentiates lobular, ductal and hybrid mammary intraepithelial neoplasias. Hum. Path. 2002; 33(6): 620-627
19. Wheeler D.T., Tai L.H., Bratthauer G.L., et al. Tubulolobular carcinoma of the breast: An analysis of 27 cases of a tumor with hybrid morphology and immunoprofile. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: 1587-1593.
20. Lacroix-Triki M., Mery E., Voigt J.J., et al. Value of cytokeratin 5/6 immunostaining using D5/16 B4 antibody in the spectrum of proliferative intraepithelial lesions of the breast. A comparative study with 34betaE12 antibody. Virchows. Arch. 2003; 442: 548-554.
21. Dairkee S.H., Puett L., Hackett A.J. Expression of basal and luminal epithelium-specific keratins in normal, benign and malignant breast tissue. J. Natl. Cancer. Inst. 1988; 80: 691-695.
22. Malzahn K., Mitze M., Thoenes M., Moll R. Biological and prognostic significance of stratified epithelial cytokeratins in infiltrating ductal breasts carcinomas. Virchows. Arch. 1998; 433: 119-129.
23. Lamovec J., Falconieri G., Salviato T., Pizzolito S. Basaloid carcinoma of the breast: a review of 9 cases, with delineation of a possible clinicopathologic entity. Ann. Diagn. Pathol. 2008; 12(1): 4-11.
24. Митрофанова Н.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Бусько Е.А., Зайцев А.Н., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. М.: МЕДпресс-информ. 2009; 97-101.

Особенности метастазирования долькового рака молочной железы

1) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2) Кафедра онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО, Москва, Россия; 3) ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Актуальность. Дольковый рак молочной железы встречается в 10–15% случаев рака молочной железы (РМЖ) и чаще, чем протоковый, метастазирует в органы желудочно-кишечного тракта .
Описание. В статье представлен собственный опыт лечения пациенток с метастазами в различные отделы желудочно-кишечного тракта.
Заключение. Локализация метастазов в органах желудочно-кишечного тракта требует дифференциальной диагностики между первичной опухолью желудочно-кишечного тракта и метастазами долькового рака; диагноз долькового рака требует дополнительного обследования органов желудочно-кишечного тракта для раннего выявления метастатического поражения и предотвращения осложнений.

дольковый рак молочной железы

метастазы в органы желудочно-кишечного тракта

1. Ellis IO, Schnitt SJ, Sastre-Garau X, et al. Invasive Breast Carcinoma. In: Tavassoli FA, Devilee P., eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, France: IARC Press; 2003: 23-26
2. Pestalozzi, B.C., Zahrieh, D., Mallon, E., Gusterson, B. A., Price, K. N., Gelber, R.D., Goldhirsch, A. Distinct clinical and prognostic features of infiltrating lobular carcinoma of the breast: Combined results of 15 International Breast Cancer Study Group clinical trials. J. Clin.Oncol. 2008; 26(18): 3006–14. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.14.9336
3. Borroso-Sousa R., Fliho O. Differences between invasive lobular and invasive ductal carcinoma of the breast: results and therapeutic implications. Ther Adv Med. Oncol. 2016; 8(4): 261–6. doi:10.1177/1758834016644156
4. Arpino G, Bardou V, Clark G, Elledge R. Infiltrating lobular carcinoma of the breast: tumor characteristics and clinical outcome. Breast Cancer Res. 2004; 6(3):R149–56. DOI: 10.1186/bcr767
5. Борисова Е.И., Вышинская Г.В., Гуторов С.Л., Степанченко М.В. Особенности клинического течения инвазивного долькового рака молочной железы. Фарматека, 2014; 17: 38–42.
6. Namikawa T, Hanazaki K. Clinicopathological features and treatment outcomes of metastatic tumors in the stomach. Surg. Today. 2014; 44:1392–9. doi:10.1007/s00595-013-0671-9
7. Borst M.J., Ingold J.A. Metastatic patterns of invasive lobular versus invasive ductal carcinoma of the breast. Surgery. 1993;114: 637–41; discussion 641–2. https://doi.org/10.1007/s10549-013-2493-2
8. Mathew A., Rajagopal P., et al: Distinct Pattern of Metastases in Patients with Invasive Lobular Carcinoma of the Breast. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2017 Jun; 77(6): 660–6. https://doi.org/10.1007/s10549-013-2493-2
9. Switzer N., Lim A., Du L., Al-Sairafi R., Tonkin K., Shiller D. Case series of 21 patients with extrahepatic metastatic lobular breast carcinoma to the gastrointestinal tract. Cancer treatment Communications. 2015; 3 (9, Suppl.): 37–43. https://doi.org/10.1016/j.ctrc.2014.11.006
10. Мontagna E., Pirola S., Maisonneuve P., Roberto G., Palazzo A., Viale G., Colleoni M. Lobular Metastatic Breast Cancer Patients With Gastrointestinal Involvement: Features and Outcomes. Clin. Breast Cancer. 2018; 18(3): e401–e405. DOI: 10.1016/j.clbc.2017.07.003
11. Колядина И.В., Абдуллаев А.Г., Танишина Н.Б., Перфильев И.Б., Долгушин М.Б., Оджарова А.А., Козлов Н.А., Ганьшина И.П., Чистякова О.В., Поддубная И.В., Павликова О.А. Мультимодальный подход к дифференциальной диагностике метастатического поражения при раке молочной железы:описание клинического случая. Злокачественные опухоли. 2017. 7(3): 31-36.
12. Колядина И.В., Ганьшина И.П., Жукова Л.Г., Абдуллаев А.Г., Андреева Ю.Ю., Данзанова Т.Ю., Синюкова Г.Т., Комов Д.В., Козлов Н.А., Филоненко Д.А., Гордеева О.О., Лубенникова Е.В. Метастатическое поражение мягких тканей ягодичной области при her2+ раке молочной железы: описание клинического случая. Современная онкология. 2017. 19(4): 36-38.
13. Amin A.A., Reddy A., Jha M., Prasad K. Rectal metastasis from breast cancer: an interval of 17 years. BMJ Case Rep. 2011; 2011.pii:bcr01020113683. doi:10.1136/bcr.01.2011.3683.
14. Yoshida Y. Metastases and primary neoplasms of the stomach in patients with breast cancer. Am. J. Surg. 1973; 125(6): 738–43. doi:10.1016/0002-9610(73)90176-1
15. Xu L., Liang S., et al. Metastatic gastric cancer from breast carcinoma: A report of 78 cases. Oncol. Lett. 2017; 14(4): 4069–77. doi: 10.3892/ol.2017.6703
16. Ambroggi M., Stroppa E.M., et al. Metastatic Breast Cancer to the Gastrointestinal Tract: Report of Five Cases and Review of the Literature. Int. J. Breast Cancer. 2012;ID439023. doi:10.1155/2012/439023
17. Yagi Y., Sasaki S., et al. Metastatic gastric carcinoma from breast cancer mimicking primary linitis plastica: A case report. Oncol. Lett. 2015; 10(6): 3483–7. doi:10.3892/ol.2015.3788

Поступила 15.03.2019

Принята в печать 19.04.2019

Филоненко Дарья Александровна, к.м.н., врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, e-mail: [email protected], тел.: +7 (903)2130568. 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Ганьшина Инна Петровна, к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, e-mail: [email protected], тел.: +7 (926) 6505419; 115478, Москва Каширское шоссе, д. 23.
Кондратьева Оксана Евгеньевна, врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ; e-mail: [email protected], тел.: + (916)1295752; 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Борисова Елена Ивановна, к.м.н., старший научный сотрудник, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, e-mail: [email protected], тел.: +7 (903)1991939; 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Гордеева Ольга Олеговна, врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н.Блохина» МЗ РФ, [email protected], тел.: + 7(925)7289986; 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Гуторов Сергей Львович, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, [email protected], тел.: +7 (903)1990606; 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Вышинская Галина Владиморовна, д.м.н., ведущий научный сотрудник, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей
ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» МЗ РФ, тел.: + 7(925)0299641, e-mail: [email protected] 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Колядина Ирина Владимировна, д.м.н., профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, тел.: +7 (906)7926694. e-mail: [email protected]; 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Хохлова Светлана Викторовна, д.м.н., заведующая онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии ФУБУ «НМИЦ акушерства и гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова», тел.: +7(495) 531-44-44,
117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Малихова Ольга Александровна, д.м.н., профессор, заведующая эндоскопическим отделением ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н.Блохина» МЗ РФ,
тел.: +7(903)1990612, e-mail: [email protected]; 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Кувшинов Юрий Павлович, д.м.н., профессор, научный сотрудник эндоскопического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н.Блохина» МЗ РФ,
тел.: +7(903)1991883; 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Вишневская Яна Владимировна, к.м.н., научный врач патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н.Блохина» МЗРФ,
тел.: +7(916)1417563, e-mail: [email protected]; 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Морозов Дмитрий Александрович, аспирант кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО,
тел.: + 7(999)9808569, e-mail: [email protected]; 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.
Мещеряков Андрей Альбертович, д.м.н., заместитель директора по внешним связям – и.о. зав. отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, тел.: +7 (926)5361007; e-mail: [email protected],
115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23

Для цитирования: Филоненко Д.А., Ганьшина И.П., Кондратьева О.Е., Борисова Е.И., Гордеева О.О., Гуторов С.Л., Вышинская Г.В., Колядина И.В., Хохлова С.В., Малихова О.А., Кувшинов Ю.П., Вишневская Я.В., Морозов Д.А., Мещеряков А.А. Особенности метастазирования долькового рака молочной железы.
Акушерство и гинекология. 2019; 10: 180-87.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.10.180-187

Инвазивная лобулярная карцинома: симптомы, диагностика и многое другое

Leer esta página en español

Инвазивная лобулярная карцинома (ИЛК), иногда называемая инфильтрирующей лобулярной карциномой, является вторым по распространенности типом рака молочной железы после инвазивной протоковой карциномы (рак, который начинается в протоках, несущих молоко, и распространяется за их пределы). По данным Американского онкологического общества, более 180 000 женщин в Соединенных Штатах ежегодно обнаруживают, что у них инвазивный рак груди.Около 10% всех инвазивных форм рака груди — это инвазивные лобулярные карциномы. (Около 80% составляют инвазивные протоковые карциномы.)

Инвазивный означает, что рак «вторгся» или распространился на окружающие ткани груди. Дольчатый означает, что рак начался в дольках, вырабатывающих молоко, которые выходят в протоки, по которым молоко поступает к соску. Карцинома относится к любому раку, который начинается в коже или других тканях, покрывающих внутренние органы, например, ткани груди.В целом, «инвазивная дольчатая карцинома» относится к раку, который прорвался сквозь стенку дольки и начал проникать в ткани груди. Со временем инвазивная лобулярная карцинома может распространиться на лимфатические узлы и, возможно, на другие участки тела.

Хотя инвазивная лобулярная карцинома может поражать женщин в любом возрасте, она чаще встречается по мере взросления женщин. По данным Американского онкологического общества, около двух третей женщин в возрасте 55 лет и старше диагностируют инвазивный рак груди.ИЛК имеет тенденцию возникать в более позднем возрасте, чем инвазивная протоковая карцинома — в начале 60-х, а не в середине-конце 50-х годов.

Некоторые исследования показали, что использование заместительной гормональной терапии во время и после менопаузы может увеличить риск ИБК.

На следующих страницах вы можете узнать больше о диагностике и лечении инвазивной лобулярной карциномы:

---

Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

---

Вы знали о раке груди.org некоммерческая? Пожертвования частных лиц позволяют нам публиковать самую надежную, полную и актуальную информацию о раке груди. Пожалуйста, сделайте пожертвование онлайн сегодня или отправьте текст HELPBCO на номер 243725 , чтобы сделать пожертвование через мобильное устройство. Могут применяться тарифы на передачу сообщений и данных.

---

Последнее изменение 9 марта 2019 г., 7:48

подтипов ILC

Leer esta página en español

Существуют различные подтипы инвазивной лобулярной карциномы (ILC), которые основаны на том, как раковые клетки выглядят под микроскопом.В своей наиболее типичной или «классической» форме ILC состоит из небольших раковых клеток, которые проникают в строму. Строма включает жировую ткань и связки, которые окружают протоки и дольки, а также окружают кровеносные и лимфатические сосуды в груди. Классические клетки ILC имеют тенденцию вторгаться в строму один за другим в виде одного файла. Раковые клетки обычно очень похожи друг на друга. Ядра или ядра каждой клетки, содержащие генетический материал, имеют тенденцию быть небольшими и похожи от клетки к клетке.

Если раковые клетки растут по иному образцу, чем при классической ILC, то есть не в виде единого файла, вы можете услышать, что ваш врач сослался на один из этих подтипов инвазивной лобулярной карциномы:

• Solid: Клетки растут большими листами с небольшой стромой между ними.
• Альвеолярный: Раковые клетки растут группами по 20 и более человек.
• Tubulolobular: Этот подтип имеет некоторую «однофайловую» структуру роста классической инвазивной лобулярной карциномы, но некоторые клетки также образуют небольшие канальцы (трубчатые структуры).

Если раковые клетки сами по себе выглядят иначе, чем клетки классической инвазивной лобулярной карциномы, вы можете услышать, что ваш врач сослался на один из этих подтипов:

• Плеоморфные: Раковые клетки больше, чем в классической ILC, и ядра клеток выглядят по-разному.
• Ячейка с кольцом-печаткой: При этом типе ИЛК опухоль содержит некоторые клетки, заполненные слизью, которая отталкивает ядро ​​(ядро клетки, содержащее генетический материал) в сторону.Из-за своего внешнего вида эти ячейки стали известны как ячейки с печаткой.

---

Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

---

Последнее изменение 13 сентября 2013 г., 13:40

Инвазивная дольчатая карцинома (ILC) Рак молочной железы: Центр груди Джонса Хопкинса

Инвазивная дольчатая карцинома (ILC), также известная как инфильтрирующая дольчатая карцинома, является второй наиболее распространенной формой рака молочной железы, диагностируемой в Соединенных Штатах, составляющей 10-15 процентов. диагностированного инвазивного рака груди.Этот тип рака труднее увидеть на изображениях из-за того, как клетки проходят через ткань груди. Инвазивные дольчатые карциномы обычно больше, чем ожидается на маммограмме. Большинству пациентов будет сделана МРТ груди, чтобы лучше понять масштабы. Инвазивные дольчатые карциномы обычно сильно положительны по рецепторам эстрогена, что делает их очень чувствительными к антигормональным препаратам, таким как тамоксифен.

Как диагностируется инвазивная лобулярная карцинома (ИЛК)?

Результаты в тот же день

В Центре груди Джонса Хопкинса наша команда специалистов по груди понимает, насколько быстро пациенты хотят получить результаты биопсии или сканирования при подозрении на рак груди, поэтому мы следуем строгим рекомендациям по биопсии и патологии отчеты.Пациентам сообщают о вероятности рака сразу после процедуры биопсии и получают подтверждение патологии в течение 24 часов.

Узнайте больше о этапах диагностики, в том числе:

• Цифровая маммография
• Ультразвук
• МРТ
• Стадийное обследование
• Биопсия
• Патология

Что такое лечение инвазивной лобулярной карциномы?

Женщины с диагнозом ILC должны тщательно выбирать хирурга.Чтобы любая операция по поводу рака груди была успешной, важно, чтобы раковая область была удалена с ободком из нормальной ткани груди со всех сторон. Ветвистый характер роста ILC может сделать это трудным.

ILC лечат лампэктомией или мастэктомией, в зависимости от размера и локализации опухоли. Кроме того, ваш онколог и онколог-радиолог могут порекомендовать химиотерапию и / или облучение. Гормональная терапия почти всегда является частью лечения рака дольки.

Каков прогноз при инвазивной лобулярной карциноме?

На основании индивидуальных маркеров и прогностических факторов, включая стадию опухоли, ваш врач предоставит вам информацию о вашем прогнозе. Рак молочной железы на ранней стадии выживает быстрее, чем на поздних стадиях. В целом, при использовании современных методов лечения прогноз лобулярной карциномы аналогичен прогнозу протоковой карциномы.

Дольковый рак груди: причины, тесты и лечение

Обзор

Дольковый рак груди начинается в молочных железах (дольках) груди.

Что такое дольковый рак груди?

Дольковый рак молочной железы (также называемый инвазивной дольчатой ​​карциномой) — это тип рака молочной железы, который начинается в молочных железах (дольках) груди. Это второй по распространенности тип рака молочной железы, на который приходится от 10% до 15% всех инвазивных видов рака молочной железы. Рак протоков молочной железы (называемый инвазивной карциномой протоков) является наиболее распространенным типом инвазивного рака молочной железы, составляя от 65% до 85% всех инвазивных видов рака молочной железы.

Что означает «инвазивный» лобулярный рак груди?

Инвазивный означает, что рак вторгся или распространился из своего первоначального локализованного места — в данном случае из стенок дольки — в окружающую ткань груди. Со временем инвазивный лобулярный рак молочной железы может также распространиться на лимфатические узлы в подмышках, под грудью или внутри грудной клетки или в другие области тела вдали от груди.

В чем разница между дольками груди и протоками груди?

Дольки — это молочные железы груди.Молочные протоки — это тонкие трубки, по которым грудное молоко проходит от долек груди к соску.

Чем лобулярный рак молочной железы отличается от других видов рака молочной железы?

По сравнению с другими видами рака груди, дольчатым раком груди:

• Имеет симптомы, отличные от других более распространенных типов рака груди.
• Может быть труднее увидеть на маммограмме, потому что она не вызывает твердой или отчетливой опухоли.
• Невозможно диагностировать, пока рак не станет достаточно большим, чтобы вызвать симптомы.
• С большей вероятностью затронет обе груди.
• Может рецидивировать через много лет после первого диагноза, и рак может распространиться на другие, чем обычно, участки, такие как желудок, кишечник, яичники, почки, мочеточники и глаза.

У кого больше шансов заболеть дольчатым раком груди?

Факторы риска развития долькового рака груди такие же, как и факторы риска развития рака груди в целом. К ним относятся:

• Пожилой возраст. Риск рака груди увеличивается с возрастом. Большинство случаев рака груди диагностируется после 50 лет.
• У меня диагностирована лобулярная карцинома in situ. Это означает, что у вас есть аномальные клетки, ограниченные дольками вашей груди. Хотя это не считается раком, это увеличивает риск развития рака груди.
• Семейный анамнез рака груди. Наличие матери, сестры или дочери («родственницы первой степени»), больной раком груди.
• Раннее половое созревание / поздняя менопауза. Начало менструации в раннем возрасте (до 12 лет) или поздняя менопауза (после 55 лет).
• Отсутствие детей / более поздние роды. Не иметь детей или иметь первого ребенка после 35 лет.
• Использование гормонов в постменопаузе. Использование женских гормонов эстрогена и прогестерона более 5 лет для лечения симптомов менопаузы.
• Воздействие радиации. Облучение груди или груди для лечения рака в возрасте до 30 лет.
• Наличие генетических мутаций для определенных типов рака груди. Являясь носителем генов семейного рака груди, BRCA1 и BRCA2.
• Избыточный вес.
• Спиртные напитки. По сравнению с непьющими, женщины, употребляющие один алкогольный напиток в день, имеют на 10% больше риска. Риск увеличивается, чем больше вы пьете.

Симптомы и причины

Что вызывает дольковый рак груди?

Жизненный цикл нормальных клеток — расти, делиться и умирать.Раковые клетки не следуют этому нормальному жизненному циклу. Технически определение рака — это неконтролируемый рост клеток. Причиной этого неконтролируемого роста клеток является мутация (изменение) ДНК («план») клеток. Причина мутации ДНК не всегда ясна ученым.

Рост клеток рака груди происходит за счет эстрогена и / или прогестерона, женских гормонов, вырабатываемых в организме. Большинство видов рака груди обычно являются эстроген-положительными, что означает, что они развиваются в ответ на эстроген.Ваш врач может назначить лекарства, блокирующие действие эстрогена, чтобы предотвратить возвращение рака после вашего первоначального лечения.

Каковы признаки и симптомы лобулярного рака груди? Как ощущается ткань груди?

Сначала может не быть явных признаков долькового рака груди. В отличие от более распространенного рака груди, дольковый рак груди с меньшей вероятностью превратится в уплотнение в ткани груди или под мышкой. Вместо этого вы можете почувствовать полноту, утолщение или припухлость в одной области, которая по ощущениям отличается от окружающей.Уплощение или инверсия сосков (указывающие на грудь, а не наружу) также могут быть признаком долькового рака молочной железы.

Диагностика и тесты

Как диагностируется дольковый рак груди?

Ваш врач, скорее всего, назначит маммографию и УЗИ для поиска аномальных тканей груди. МРТ груди — более чувствительный тест для выявления рака груди. Ваш врач может назначить этот тест, если вы подвержены более высокому риску рака груди или если результаты маммографии или ультразвукового исследования вызывают опасения, которые требуют дальнейшего исследования.

Если на изображении груди видны патологические ткани груди, небольшой образец ткани берется из проблемной области с помощью иглы (процедура, называемая игольной биопсией) и исследуется под микроскопом. Результаты биопсии либо подтверждают, либо исключают диагноз рака груди.

Ведение и лечение

Как лечится лобулярный рак груди?

При обнаружении лобулярного рака груди лечение состоит из хирургического вмешательства с последующей лучевой и / или химиотерапией.В зависимости от размера опухоли хирургические варианты включают удаление опухоли и некоторых нормальных тканей вокруг нее (лампэктомия) или части или всей груди (мастэктомия), включая некоторые лимфатические узлы и мышечную ткань. Если МРТ молочной железы не проводилась раньше, ее можно сделать до операции, чтобы убедиться, что запланированная операция удастся удалить весь рак.

После операции вам может потребоваться лучевая терапия, чтобы убить любые раковые клетки, оставшиеся в месте опухоли, и / или химиотерапия, чтобы убить рак, который, возможно, распространился на лимфатические узлы под мышкой и за пределы области груди.

Большинству пациентов необходимо будет принимать ежедневные дозы антиэстрогенных препаратов в течение 5–10 лет после операции, чтобы продолжить лечение рака. Эти лекарства включают тамоксифен (Evista®) и ингибиторы ароматазы, такие как летрозол (Femara®), экземестан (Aromasin®) и анастрозол (Arimidex®).

Жить с

Что мне делать, если меня беспокоит дольковый рак груди или другие виды рака груди?

Поскольку диагностировать лобулярный рак груди сложно, лучший совет — обратиться к врачу, как это рекомендовано, для обследования груди и скрининговых обследований на рак груди.Если вы заметили какие-либо признаки или симптомы лобулярного рака груди, как можно скорее обратитесь к врачу.

Ресурсы

В рамках комплексной программы рака молочной железы клиники Кливленда 22 августа 2019 года в рамках комплексной программы лечения рака молочной железы клиники Кливленда прошло мероприятие по обучению пациентов «Долевой рак груди: вечер обучения». рак груди, и обсудил различия в этом подтипе, как изменились лечение и эпиднадзор в связи с проводимыми исследованиями и будущими исследовательскими усилиями.Смотрите панельную дискуссию.

Что такое дольковый рак груди? — Институт рака Дана-Фарбер

Все виды рака груди изначально образуются внутри молочного протока рядом с местом, где проток встречается с молочной железой или долькой — структура, называемая дольчатой ​​единицей терминального протока. Пока аномальные клетки остаются в молоке протока они известны как карцинома in situ .Когда они вырываются из молочного протока и попадают в жировую ткань груди, они становятся инвазивным раком груди.

Инвазивный лобулярный рак молочной железы (ILC) и инвазивный рак протоков (IDC) имеют очень разные модели роста. Инвазивный лобулярный рак имеет тенденцию разрастаться однофайловыми линиями через жировую ткань груди. Напротив, инвазивный рак протоков имеет тенденцию чтобы переформировать железистые структуры груди и с большей вероятностью образовать массу.

ILC обычно не образует уплотнений.Если это обнаружено при пальпации (легком надавливании) на грудь, она с большей вероятностью будет напоминать ощущение полноты или утолщения в одной области, которая по ощущениям отличается от окружающих частей. На маммограмме ИЛК часто проявляется как область искажение. Диагноз подтверждают путем извлечения иглой небольшого кусочка аномальной ткани и его исследования под микроскопом. Большинство ИЛК являются рецепторами эстрогена (ER-положительными), что означает, что они могут использовать гормон эстроген. расти.

Хирургическое лечение инвазивного рака груди основывается на одном и том же подходе, независимо от того, есть ли у пациента инвазивный лобулярный или инвазивный рак протоков.Большинство женщин с инвазивным раком груди сначала переносят операцию по удалению опухоли. В зависимости от размера опухоли, хирургические варианты могут включать лампэктомию (удаление только опухоли и края окружающей ткани) или мастэктомию (удаление всей груди). Также важно определить, распространились ли раковые клетки из груди в лимфу. узлы под мышкой.

Узнайте больше о хирургии рака груди и лампэктомии по сравнению с мастэктомией.

После операции лечение может включать лучевую терапию для удаления любых оставшихся микроскопических раковых клеток в пораженном участке. опухоли и / или химиотерапии для уничтожения раковых клеток, которые могли ускользнуть в кровоток лимфатической системы.Для пациентов с ER-положительными опухолями эндокринная терапия для снижения количества эстрогена в организме является также очень эффективная форма лечения.

Что такое LCIS?

Дольковая карцинома in situ (LCIS) — это термин, используемый для описания изменения, при котором клетки, напоминающие клетки инвазивного рака груди, содержатся в дольке. Хотя LCIS сама по себе не является формой рака и не рассматривается как рак, она указывает на то, что более высокий риск развития рака груди в будущем в любой из них.У женщин с LCIS вероятность развития DCIS или инвазивного рака груди в течение первых 15 лет после постановки диагноза LCIS составляет 20-25 процентов — риск в 8-10 раз выше. чем у женщин в общей популяции.

LCIS не обнаруживается при самообследовании или рутинной маммографии. Большинство диагнозов ставится случайно: аномальные клетки обнаруживаются в результате биопсии для других состояний груди, таких как кальцификаты или доброкачественные образования. По этой причине, он известен как «случайная находка» и присутствует в 4 процентах случаев доброкачественной биопсии молочной железы.

У женщин с LCIS может развиться инвазивный рак протоков или инвазивный рак долей; но, что важно, когда рак груди возникает у женщин с LCIS, он почти всегда является ER-положительным. Это означает, что такие лекарства, как тамоксифен, Evista® и ингибиторы ароматазы, которые блокируют действие эстрогена или предотвращают его от производства — может использоваться для снижения риска рака груди у женщин с LCIS. Последние данные показывают, что эти лекарства могут снизить риск на 70 процентов.

Инвазивный дольчатый рак (ILC) — Национальный фонд рака молочной железы

Что такое инвазивный дольчатый рак груди?

Инвазивный рак груди, который начинается в долях (молочных железах) груди и распространяется на окружающие нормальные ткани.Он также может передаваться через кровеносную и лимфатическую системы в другие части тела.

Инвазивный лобулярный рак молочной железы — второй по распространенности тип рака молочной железы. Более 10% инвазивного рака груди — это инвазивные дольковые карциномы.

Хотя маммограммы полезны и важны, они с меньшей вероятностью выявляют инвазивный лобулярный рак молочной железы, чем другие виды рака молочной железы. Инвазивный лобулярный рак не всегда четко выявляется на маммограмме, вместо этого может потребоваться МРТ.

---

В чем разница между инвазивной лобулярной карциномой (ILC) и лобулярной карциномой in situ (LCIS)?

LCIS означает, что рак все еще находится в молочных железах и не проникает ни в какие другие области. ILC — это рак, который начал расти в дольках и проникает в окружающие ткани. Определение стадии рака, проводимое врачом, наряду с физическим осмотром и историей болезни, может помочь определить лучшие варианты лечения.

Более 80% случаев инвазивного лобулярного рака груди — это ER + и HER2-.Иногда инвазивный лобулярный рак молочной железы может быть больше, чем кажется при просмотре маммограммы, из-за того, как он растет. Обычно его можно определить как рак более высокой стадии.

Инвазивная лобулярная карцинома известна как медленнорастущая опухоль, обычно I или II степени. Медленнорастущие опухоли I степени обычно плохо поддаются химиотерапии, поэтому гормональная терапия является ключевой для этого типа рака.

Если он распространяется на другие органы, становясь раком груди IV стадии, он обычно попадает в толстую кишку, матку, яичник, желудок, легкие, кости и другие области.

---

Материалы на этой странице любезно предоставлены Национальным институтом рака

---

Инвазивный лобулярный рак груди | Рак груди сейчас

1. Что такое инвазивный лобулярный рак груди?
2. Каковы симптомы инвазивного лобулярного рака груди?
3. Как диагностируется инвазивный лобулярный рак груди?
4. Как лечится инвазивный лобулярный рак груди?
5. Какие существуют адъювантные (дополнительные) методы лечения инвазивного лобулярного рака груди?
6.Последующее наблюдение после лечения
7. Дополнительная поддержка

1. Что такое инвазивный лобулярный рак груди?

Рак груди начинается, когда клетки груди начинают ненормально делиться и расти.

Инвазивный дольчатый рак молочной железы — это тип рака молочной железы, который начинается в дольках (молочных железах) груди. На его долю приходится до 15% всех случаев рака груди.

«Инвазивный» означает, что раковые клетки распространились за пределы долек в окружающую ткань груди.

Инвазивный лобулярный рак груди может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего встречается у пожилых женщин. Мужчины также могут заболеть инвазивным дольчатым раком груди, но это очень редко. Узнайте больше о раке груди у мужчин.

Иногда инвазивный лобулярный рак молочной железы встречается в сочетании с другими типами рака молочной железы, такими как DCIS (протоковая карцинома in situ) или инвазивный протоковый рак молочной железы.

2. Каковы симптомы инвазивного лобулярного рака груди?

Возможные симптомы инвазивного лобулярного рака молочной железы включают:

• Шишка или участок, который кажется толще или тверже остальной части груди
• Изменение формы или размера груди
• Изменения текстуры кожи, такие как морщинки или ямочки
• Изменения ниппеля
• Слив через ниппель
• Постоянная боль в груди и подмышке
• Шишка или припухлость под мышкой

Инвазивный лобулярный рак молочной железы может не вызывать каких-либо явных изменений в груди, таких как определенная опухоль.

У некоторых людей его обнаруживают во время обычного скрининга груди до того, как будут замечены какие-либо симптомы, но дольковый рак груди иногда бывает труднее увидеть на маммограмме, чем другие типы рака груди.

Узнайте больше о признаках и симптомах рака груди и о том, как проверить свою грудь.

3. Как диагностируется инвазивный лобулярный рак груди?

Инвазивный лобулярный рак груди диагностируется с помощью ряда тестов. Сюда могут входить:

• Маммограмма (рентген груди)
• Ультразвуковое сканирование (с использованием звуковых волн для создания изображения)
• Основная биопсия молочной железы, а иногда и лимфатических узлов (с использованием полой иглы для взятия образца ткани для изучения под микроскопом — можно взять несколько образцов ткани одновременно)
• Тонкоигольная аспирация (FNA) груди и иногда лимфатических узлов (с использованием тонкой иглы и шприца для взятия образца клеток для исследования под микроскопом)

Инвазивный лобулярный рак молочной железы иногда бывает труднее обнаружить и измерить с помощью ультразвука или маммограммы, поэтому вам может потребоваться магнитно-резонансная томография (МРТ) груди.МРТ использует магнетизм и радиоволны для получения серии изображений внутренней части тела. Он не подвергает тело воздействию рентгеновского излучения.

МРТ иногда может дать более точное представление о размере этого типа рака и о том, поражает ли он более одной области груди. Обе груди будут проверены.

Иногда в одной груди обнаруживается более одной области инвазивного лобулярного рака.

4. Как лечится инвазивный лобулярный рак груди?

Хирургия

Операция по удалению рака обычно является первым методом лечения инвазивного лобулярного рака молочной железы.

Рекомендуемый тип операции:

• Операция по сохранению груди: удаление всего рака с краем (границей) нормальной ткани груди вокруг него, также называемое широким местным иссечением или лампэктомией
• Мастэктомия: удаление всей ткани молочной железы, обычно включая область сосков

Если рассматривается операция по сохранению груди, может быть рекомендовано МРТ для оценки размера рака (если у вас еще не было такого для подтверждения диагноза).Ваш хирург груди обсудит это с вами.

Даже после МРТ иногда бывает трудно оценить размер инвазивного лобулярного рака груди до операции. Из-за этого некоторым людям, перенесшим операцию по сохранению груди, может потребоваться повторная операция. В некоторых случаях в качестве второй операции рекомендуется мастэктомия.

Инвазивный лобулярный рак груди может поражать более одной области груди. В этом случае хирург груди может порекомендовать мастэктомию, но это будет зависеть от положения пораженных участков и размера груди.

Если вам предстоит мастэктомия, вам обычно предлагают реконструкцию груди.

Многие женщины, перенесшие мастэктомию без реконструкции груди, предпочитают носить протез — искусственную форму груди, которая помещается в бюстгальтер. Узнайте больше о протезах груди, бюстгальтерах и одежде после операции.

Некоторые женщины предпочитают не делать реконструкцию и не носить протез после мастэктомии.

Ваша лечащая бригада захочет проверить, не содержат ли какие-либо лимфатические узлы (железы) под мышкой раковые клетки.Это, наряду с другой информацией о вашем раке груди, помогает им решить, поможет ли вам какое-либо дополнительное лечение после операции.

Вы можете узнать больше об операции на лимфатических узлах на нашей странице хирургии.

5. Какие существуют адъювантные (дополнительные) методы лечения инвазивного лобулярного рака груди?

После операции вам может потребоваться дальнейшее лечение. Это называется адъювантной (дополнительной) терапией и может включать:

Целью этих методов лечения является снижение риска возвращения клеток рака молочной железы в ту же грудь, развития в другой груди или распространения в других частях тела.

Какое лечение вы получите, будет зависеть от вашей индивидуальной ситуации.

Некоторые из этих процедур назначаются перед операцией. Это называется неоадъювантной или первичной терапией.

6. Последующее наблюдение после лечения

Вы по-прежнему будете находиться под наблюдением после завершения лечения в больнице (например, хирургического вмешательства, химиотерапии или лучевой терапии). Это известно как последующие действия.

Независимо от того, перенесли ли вы операцию по сохранению груди или мастэктомию (с реконструкцией или без нее), также важно знать о любых изменениях груди, груди или окружающей области.

Может быть трудно понять, как должна ощущаться ваша грудь или шрам. Область вокруг шрама может казаться бугристой, онемевшей или чувствительной. Это означает, что вам нужно знать, как он выглядит и ощущается, чтобы знать, что для вас нормально. Это поможет вам более уверенно замечать изменения и заранее сообщать о них своему терапевту или медсестре, занимающейся грудным вскармливанием. Наличие рака груди в одной груди означает, что риск развития рака другой груди (нового первичного рака груди) немного выше, чем у человека, который никогда не болел раком груди.При инвазивном лобулярном раке груди этот риск может быть немного выше, чем при других типах рака груди, но в целом он все еще очень низок. Поэтому важно знать о любых новых изменениях в другой груди и сообщать о них как можно скорее.

7. Дополнительная поддержка

Диагноз рака груди может быть трудным и пугающим временем.

Иногда вы чувствуете себя одиноким или изолированным. Есть люди, которые могут вас поддержать, поэтому не бойтесь просить о помощи, если она вам нужна.

Некоторым людям полезно обсудить свои чувства и проблемы с медсестрой или специалистом по грудному вскармливанию. Если вы хотите более подробно обсудить свои чувства и проблемы в течение определенного периода времени, вы можете обратиться к консультанту или психологу. Это может организовать ваша медсестра, специалист по уходу за грудью или терапевт.

Наша информация о том, как справляться с эмоциями, может оказаться полезной.

Вы также можете позвонить на горячую линию по борьбе с раком груди по телефону 0808 800 6000 и обсудить свой диагноз, лечение и свое самочувствие с одной из наших медсестер по уходу за грудью.

.