Атерома воспалилась: Воспалилась атерома: как быть?

Воспалилась атерома: как быть?

При закупорке сальной железы на любом участке тела образуется доброкачественное образование, которое со временем может серьезно увеличиваться в размерах. Прогрессирование роста – не единственная неприятность, исходящая от атеромы, которая затрагивает чаще мужчин, чем женщин. Главная опасность – возможность воспаления. Что же делать, если безобидная ранее эпидермальная киста вдруг покраснела или посинела, отекла и вызывает боль?

В чем причина воспаления

Причин появления кисты достаточно много: это и плохая гигиена, и нарушения в работе эндокринной системы, и травмы, и повреждение волосяного мешка. Сальная железа, тем не менее, продолжает функционировать – сало постепенно скапливается под кожей. К такому же результату приводит и микротравма сальной железы, вследствие которой нарушается ее сообщение с поверхностью эпидермиса.

Безусловно, наличие под кожей избытка сала не может не сказаться на функционировании организма отрицательно. Рано или поздно, если человек настойчиво отказывается от удаления атеромы, в кисту проникает инфекция – через микропоры, микротравмы на коже и т. д. Полость наполняется гноем, иногда с примесью крови.

Как понять, что атерома воспалилась

Диагностировать это образование достаточно просто – по черной точке на поверхности, которая является окончанием закупоренного сального протока. Время от времени из него выходит содержимое с неприятным запахом. В невоспаленном состоянии киста не вызывает боли, достаточно эластична при пальпации и имеет четкие границы.

Как только присоединяется инфекция, она увеличивается в размерах, краснеет, размягчается – прикосновения приносят жгучую боль, не заметить которую уже невозможно. Если этот очаг инфекции переходит в стадию хронического течения, ситуация может осложниться абсцессом – гнойным воспалением, сопровождающимся расплавлением окружающих тканей, и флегмоной – воспалением подкожной клетчатки.

Как быть?

При появлении признаков воспаления медлить не стоит – необходимо срочно отправляться к хирургу. А вот чего точно делать нельзя, так это выдавливать или расковыривать образование, пытаясь проделать в нем отверстие. Если произошел прорыв и гной оказался снаружи, рану нужно обработать и дождаться, пока она затянется. После этого возможно удаление капсулы и содержимого. Ни на одном из этапов нагревать или распаривать кисту нельзя – это может спровоцировать инфицирование.

На экстренной консультации хирурга могут порекомендовать снять воспаление мазью левомеколь или ихтиоловой. Средство наносится на чистый бинт и прикладывается к кисте, а затем закрепляется пластырем. Компресс делают трижды в день, пока процесс не стихнет.

Особенности лечения

Лечить атерому в таком остром состоянии нельзя. Как только удастся купировать воспалительный процесс, пациенту будет предложен один из методов удаления. Крупные образования убирают под местной анестезией хирургическим путем. Рассекая кожу, врач устраняет капсулу, накладывает косметические швы, после чего на коже остается шрам.

Если киста небольшая, будет предложен лазер – без контакта с кровью больного. После такой процедуры следов не остается. Иногда целесообразно объединить эти два метода – выполнить хирургическое иссечение и обработать капсулу с помощью лазера.

Если внутри образовался абсцесс, хирург вскрывает атерому под местным наркозом, извлекает гной и промывает. Чтобы предотвратить повторное нагноение, в полость на несколько дней вводят специальный дренаж, а также назначают антибиотики. В таком случае удалять образование можно не ранее, чем через три месяца после полного затягивания раны.

Атерома — что это и как это лечить?

Атерома — это эпидермальная или фолликулярная киста, заполненная пастообразным веществом  или собственными выделениями кисты.

То есть это подкожная капсула, содержащая творожистую массу. Этой творожистой массой являются  скопившиеся выделения сальной железы, которые часто имеют неприятный запах.  Иногда имеется по середине образования отверстие, из которого выделяется содержимое неприятного цвета и запаха. Иногда атеромы бывают множественными.

Причины появления атеромы?

Причин появления атером множество. Чаще всего атерома возникает вследствие закупорки выводимого протока протока сальной железы или отека волосяного фолликула (мешочка). отек фолликула может произойти из-за повреждения. Как правило из одного фолликула (волосяного мешочка) растет один волос и после травмы и удалении волоса выход из мешочка может блокироваться, особенно на фоне повышенного содержания тестостерона. Оставшаяся часть сальной железы продолжает выделять сальные выделения и вследствие бывший фолликул увеличивается в размерах и превращается в большую атерому. Травма или разрыв самих сальных желез. Часть такой железы после травмы или воспалительного процесса (фурункул или карбункул) может оказаться под кожей, а так как железа продолжает работать и выделять сальный секрет — появляется атерома. На появление атером может также может влиять наследственный фактор и гормональный, как повышенное содержание тестостерона.

Что внутри атеромы?

Содержимое атеромы наполняют выделения, как правило сальных желез. Как правило это жирные и ороговевшие вещества волокнистой структуры. Внешне эта смесь напоминает творог. Если в атерому проникла инфекция то содержимое превращается в гнойную массу различных цветов от белого до коричневого и с примесью крови.

У кого атеромы появляются чаще?

Атеромы встречаются очень часто и у большинства людей на протяжении всей жизни, хотя бы одна появляется. Появляются они без видимой на то причины. Правда считается, что у мужчин появляется в два раза чаще. По возрасту — пик появления атером приходится на 20-30 лет, но обращаются люди к врачу чаще в более позднем возрасте, когда атеромы вырастают до внушительных размеров.

На какой части тела атеромы появляются чаще?

Атеромы чаще всего находят на волосистой части головы, лице, ушах, шее, плечах, спине и груди. У мужчин атеромы встречаются на мошонке. На волосистой части головы, если атерома находится длительное время — это может привести к потере волос на данном участке, непосредственно над атеромой.

В чем опасность атеромы?

Атеромы относятся к доброкачественным новообразованиям (не раковым), но они могут стать хроническим очагом инфекции, что ведет за собой другие осложнения. Атерома, даже если не заражена бактериальной инфекцией, может воспалиться и распухнуть. Во время воспаления атерому очень трудно удалять, поэтому операция в такой период может быть отложена. Серьезными осложнениями атеромы являются ее разрыв и инфицирование, которые могут привести к абсцессу и даже флегмоне. Очень редко атеромы могут привести к базальному и плоскоклеточному раку кожи, но так как это происходит редко, то гистологическое исследование атеромы не проводят.

Как узнать, что атерома воспалена и инфицирована?

Признаки и симптомы, указывающие на воспаление атеромы: это покраснение кожи над атеромой, отек, увеличение в размерах, боль, усиливающая при прикосновении, повышение температуры, выделение вещества над атеромой бело-серого цвета с неприятным запахом. Если у человека есть хоть один из перечисленных признаков — то требуется срочно обратиться к врачу-хирургу.

При обращении к хирургу

Врач проведет опрос, осмотр, поставит точный диагноз. Для диагностики атеромы иногда требуется ультразвуковое исследование, консультация онколога или дерматолога. После постановки диагноза врач назначит адекватное лечение. Если это будет хирургическое лечение — то расскажет как оно будет проводиться: в каком объеме, каким методом, под каким обезболиванием. Обязательно спросит о переносимости лекарственных средств, аллергии, наличия сопутствующих заболеваний, например сахарного диабета, приема лекарственных препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. Последнее может оказаться противопоказанием к оперативному вмешательству. В соответствии общепринятыми протоколами лечения назначит предоперационное лабораторное обследование. После чего назначит дату операции или проведет в день обращения по возможности.

На сколько дней требуется ложиться в больницу

Операция обычно проводится амбулаторно и как правило, в большинстве случаев не требуется госпитализации.

Как долго будет проходить операция по удалению атеромы? Операция по удалению атеромы проводится, как правило в амбулаторных условиях, под местным обезболиванием. Продолжительность собственно оперативного вмешательства составляет 15-25 минут, но общее время, взятое совместно с подготовкой, с последующим наложением повязки, оформлением документации составляет 45-70 минут.

Какой наркоз используется при удалении атеромы?

Удаление атеромы в большинстве случаев проводится под местным обезболиванием. Использование наркоза является нерациональным. Местное обезболивание представляет собой введение анестетика при помощи шприца с иглой в кожу и подкожную клетчатку окружающие и покрывающие атерому или проще говоря производится укол анестетиком. Общее обезболивание, то есть наркоз или регионарная проводниковая анестезия проводятся в случае наличия показаний, например при гигантской атероме.

Перед операцией

В день операции, за 4 часа до собственно оперативного вмешательства, желательно ничего не есть и не пить. Перед самой операцией подписывается согласие на оперативное вмешательство и происходит фотографирование места, где располагается атерома.

Экстренное хирургическое лечение при воспалении атеромы

Если произошло инфицирование атеромы, воспаление и образовался абсцесс, то удалить атерому не представляется возможным. В этом случае в стерильных условиях под местной анестезией атерому вскрывают, эвакуируют гнойное содержимое, промывают и дренируют. В послеоперационном периоде часто требуется назначение антибиотиков. Далее рана затягивается по законам гнойной хирургии, так называемым вторичным натяжением. В этом случае атерому нужно будет удалить через 3 месяца во избежание рецидива воспаления.

Плановое хирургическое лечение

Плановая операция, как правило, проходит по следующему алгоритму:

1. Подготовка и обработка операционного поля дезрастворами.
2. Обезболивание области вокруг атеромы местными анестетиками.
3. Производится разрез над атеромой Разрез в современных лечебных учреждениях может производиться как скальпелем, так и радиоволновым ножом Surgitron (Сургитрон) или лазером.
4. Далее происходит выделение и вылущивание атеромы. Атерома может будет удалена двумя различными способами: без нарушения оболочек целиком, или с извлечением содержимого атеромы в первую очередь и оболочек во вторую. Последний метод используется, если произведен маленький разрез кожи или атерома фрагментирована.
5. Далее проводят гемостаз — то есть останавливают кровотечение из поврежденных сосудов, если таковы были.
6. Обрабатывают рану дезрастворами.
7. Накладывают швы на рану если требуются. В зависимости где была расположена атеромы накладывают рассасывающиеся, косметические, обычные или усиленные швы (особенно на частях тела, которые активно задействованы в движении организма, например в подмышечных впадинах и на пояснице).
8. Накладывают асептическую повязку на рану или наклейку, в зависимости от места расположения бывшей атеромы. При маленьких разрезах или на волосистой части головы повязку не накладывать. 

Будет ли рубец после операции?

В области разреза, сразу после операции остается небольшой рубец, который со временем должен исчезнуть. Как долго будет исчезать — это зависит от индивидуальных особенностей организма.

Какие осложнения могут быть после операции?

После удаления атеромы, в образовавшейся полости может скопиться тканевая жидкость со сгустками крови. Опасность скопления этой жидкости в том, что данная жидкость является потенциально идеальной средой для развития инфекции. Чтобы эта жидкость не скапливалась — накладывается давящая повязка или дренажи, по которым в течение ближайших суток данная жидкость вытекает и тем самым предотвращается возможность образования инфекционного очага.

После удаления атеромы в течение первых суток может отмечаться небольшое повышение температуры тела. Но если подъем температуры поднимется до высокой отметки (38 гр), возникнут отечность и боль в области послеоперационной раны, то следует в срочном порядке обратиться к хирургу, который делал операцию, для исключения проникновения инфекции в послеоперационную рану, даже несмотря на то, что воспаление и инфицирование послеоперационной раны происходит редко. В таком случае, после осмотра, доктор может назначить применение антибиотиков.

Что делать, чтобы атеромы не появлялись?

Для профилактики и предотвращения появления атером рекомендуется выполнять чистку кожи лица у косметолога и тщательно мыть лицо в домашних условиях, особенно при наличии угревой сыпи и жирной коже. Многие врачи рекомендуют снизить в употреблении жирной пищи и с большим количеством углеводов.

Запись на прием к врачу хирургу, дерматологу

Обязательно пройдите консультацию квалифицированного специалиста в области кожных заболеваний в клинике «Семейная».

 

Чтобы уточнить цены на прием врача дерматолога или другие вопросы пройдите по ссылке ниже

Атеромы!

Атерома ‒ это доброкачественная опухоль, которая появляется в результате непроходимости выводных протоков в сальных железах и волосяных фолликулах. Образование может возникать в любой части тела и в любом количестве. Но наиболее часто закупорка протоков возникает в тех местах, где расположено преимущественное большинство сальных желез. Из-за закупорки протоков сальных желез, в них накапливаются липиды, холестерин и частицы клеток, образуя узелок. При попадании бактерий атерома может стать болезненной и воспалиться. Содержимое образования характеризуется неприятным запахом. Размеры могут быть разные: от горошины до лесного ореха и больше. Без лечения атеромы склонны к увеличению в размерах.

     Атерома представляет собой эластичный «шарик», гладкий на ощупь. Первое, что замечает человек, это безболезненная шишка, которая часто поддается механическому травмированию. Периодически образование начинает увеличиваться в размерах: воспаляется, становится болезненным и опухает. Запущенная форма образования инфицируется и становится гнойной. На поверхности опухоли можно заметить черные пятна – это пробки, которые блокируют свободный выход содержимого атеромы.         

Консервативное лечение атеромы невозможно. Вариантом лечения может  быть только хирургическое иссечение. Если атерому не устранить хирургическим путем, она способна открыться самостоятельно, разрывая кожу. При этом образовываются шрамы неправильной формы, на месте которых опять развиваются новые кисты. При обструкции протока сначала возникает жжение и зуд. По истечению некоторого времени наблюдается гиперемия. Постепенно киста утолщается. Этот процесс является результатом прорастания содержимого соединительной ткани в полость атеромы. Тщательное удаление кисты имеет важное значение для избежания рецидивов.  

      В 45% всех случаев атеромы возникают на спине. Возможно, такая локализация связана с большим накоплением сальных желез в этой области и нарушением терморегуляции. Более восприимчивы мужчины, возраст пациентов в среднем 25-30 лет. Небольшая атерома на спине обычно не вызывает никакого дискомфорта. Однако, следует учитывать такие главные моменты, как возможность увеличения размеров до куриного яйца, склонность к воспалению и появлению абсцесса с более тяжелыми последствиями для человека.

     Атеромы на лице, голове и шее, как и на спине, ‒ частое явление, от которого важно вовремя избавиться, посколькыу эта доброкачественная опухоль может быть удалена только в стадии ремиссии при отсутствии инфекционных гнойных трансформаций. Следует отметить, чтополсе удаления атеромы, нужно обязательно сделать гистологический анализ.

В Железнодорожной клинической больнице г. Иркутск выполняются операции по удалению доброкачественных образований кожи и подкожной клетчатки, в том числе и атером. Операция проводится под местной анестезией, либо под внутривенным наркозом. Обязательно проводится гистологическое исследование. Швы снимают на 7 – 10 сутки после операции, в зависимости от локализации. Нагноившуюся атерому лечат в два этапа. Первый – удаление содержимого, снятие воспаления, второй – удаление капсулы атеромы через 1-2 месяца после заживления.

 

 

При обнаружении у Вас признаков атеромы срочно обращайтесь к за медицинской помощью
в целях охраны здоровья и профессионального долголетия!

 

 

Информация по тел.:
(3952) 638-800, 638-802

Мы открыты для всех
 

Лечение и удаление атеромы в Красноярске

Процедура не занимает много времени

Удаление атеромы – малоинвазивная процедура, занимающая около 15 минут. Без противопоказаний, установленных во время диагностики, врач может провести процедуру уже на первом приеме. Сразу после удаления Вы можете отправляться домой – операция не повлияет на привычный образ жизни.

Современные методы лечения

Для удаления атером в клинике применяется радиоволновой метод с использованием аппарата «Сургитрон». Благодаря воздействию волн  высокой частоты кровеносные сосуды запаиваются, отсутствует риск кровотечения. Здоровые клетки кожи не повреждаются, сохраняется их способность к регенерации. Кожа в месте разреза заживает быстро, без шрамов и рубцов.

Опытные специалисты

В «Медикал Он Груп» данную процедуру проводят врачи-дерматологи со значительным практическим опытом, в том числе кандидаты медицинских наук. Они постоянно проходят обучение по работе с современными технологиями, получают соответствующую сертификацию, посещают различные конференции и семинары.

Доброкачественные образования подкожно-жировой клетчатки | СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №122»



Доброкачественные образования подкожно-жировой клетчатки | СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №122»

6

Фев

2016

Aтерома

Атерома — частая проблема, которая встречается у людей любого возраста и обоих полов. В чем же заключается суть этого заболевания? Это не опухоль, а киста, то есть атерома представляет собой «мешочек», имеющий капсулу и заполненный густыми желтоватыми массами, часто имеющими неприятный запах.  Образуется в результате закупорки выводного протока сальной железы сгустившимся отделяемым. Атерома развивается на богатых сальными железами участках кожи (волосистая часть головы, лицо, спина, передняя брюшная стенка). Чаще всего атеромы встречается на волосистой части головы, на лице, спине в виде безболезненного округлой формы плотного образования на коже. При воспалении кожа над ним краснеет, размеры кисты увеличиваются, она становится болезненной.

Чем проявляется атерома?

Часто атерома бывает множественной. Представляет собой опухолевидное образование округлой формы, мягкой консистенции размером от 5 до 40 мм и более. Кожа над ней обычно не изменена, однако в случае присоединения вторичной инфекции, воспаления, может иметь красноватый оттенок.

Атерома подвижна вместе с окружающими тканями, безболезненна. Атерома может оставаться маленькой на протяжении многих лет, либо увеличиваться. Иногда атерома сообщается с поверхностью кожи через небольшое отверстие, через которое могут отделяться атероматозные массы (творожистые, с неприятным запахом). Часто атеромы нагнаиваются, кроме этого, может происходить разрыв атеромы в подкожную клетчатку.

 

Если атерома небольшая и не беспокоит больного, то ее можно не удалять. В остальных случаях показано хирургическое лечение. Атеромы удаляют под местной анестезией (обезболивание).

По внешнему виду атеромы и липомы очень схожи. Отличить их может только врач.

Что приводит к атероме?

Факторами, предрасполагающими к развитию атером, традиционно считаются неблагоприятные условия внешней среды и нарушения обмена веществ (хроническая травма, гипергидроз, гормональные дисфункции и пр.) Типичная локализация — лицо (надбровные дуги, область носогубного треугольника, подбородок, околоушные области), волосистая часть головы, задняя поверхность шеи, подмышечные впадины, межлопаточное пространство, промежность, половые губы, мошонка.

 

 Лечение атеромы

 

Удаление атером возможно либо хирургическим путем (иссечение с последующим наложением косметических швов), либо, при небольших размерах кисты, удаление с помощью лазера.

 

Жировики (липомы)

В официальной медицине жировик называют липомой. Под этим термином понимают опухоль из жировой ткани, что видно даже из названия, которое состоит из двух греческих слов: «lipos» — «жир» и «оmа» — «опухоль».  Причины возникновения жировиков до сих пор невыяснены.

Жировик может затрагивать не только кожу, но и жировую ткань, а также и другие виды тканей (как правило, соединительную).

В зависимости от глубины проникновения жировик различается по плотности: чем он глубже, тем плотнее. Наиболее часто жировик формируется под кожей. Он представляет собой неподвижное мягкое или эластичное образование, не причиняющее человеку никаких болезненных или неприятных ощущений. Жировик может появиться на любой части тела, где имеется жировая ткань: на голове, ноге, руке, спине, даже на половом члене.

Для уточнения диагноза рекомендуется провести ультразвуковое исследование. При подтверждении диагноза и согласии человека на хирургическое вмешательство опухоль удаляют. Эти же рекомендации распространяются и на жировики, образующиеся на других частях тела: ногах, руках, спине, животе и др.

Лечение липом

Жировик не представляет опасности для для состояния организма человека, так как является доброкачественной опухолью. Избавиться от липомы просто сбросив вес нельзя — жировик не исчезнет, так как это все же опухоль. Иногда наблюдается увеличение опухоли на фоне общего похудания. Жировики (липомы) удаляют под местной анестезией (обезболиванием). В большинстве случаев операция приводит к излечению.

Гигрома

Гигрома – образование, состоящее из достаточно хорошо выраженной капсулы и вязкого желеобразного прозрачного содержимого внутри. Нередко локализуется на кисти, и именно в этой области часто причиняет неудобства.

 

Четкого взгляда на причину возникновения этой напасти, как и многих других болезней – нет. Прослеживается связь с травмами, физическими нагрузками, но в ряде случаев гигрома появляется без всяких видимых причин. При этом образуется небольшое выбухание кожи, как будто внутри находится горошина или вишенка.

Излюбленная локализация образования – область лучезапястного сустава, хотя бывает, что она появляется и в других местах. Гигрома исходит из оболочек сустава, которые, вследствие неведомых нам причин, выпячиваясь между окружающими сустав связками и сухожилиями образуют характерное подкожное образование.

Она может длительно существовать, не причиняя неприятных ощущений, но со временем иногда появляются боли. Особенно часто беспокойства появляются у людей, которые вынуждены много работать руками. Поскольку гигрома связана с суставом, бывает, что жидкость перетекает в его полость. Тогда на какое-то время может создаваться впечатление, что образование исчезло, но, как правило, через какое-то время оно появляется вновь.

Дохирургическое лечение

В подавляющем большинстве случаев консервативные методы лечения бывают неэффективны. Попытки пунктировать гигромы – отсасывать шприцем жидкость, вводить туда различные вещества. При этом полость на время спадается, но сама оболочка никуда не девается, и жидкость рано или поздно накапливается вновь.

Совершенно ужасный и болезненный метод – раздавливание гигромы. В этом случае жидкость продавливается в полость сустава, или оболочка гигромы разрывается и содержимое изливается в ткани. Со временем, в лучшем случае все равно возникает рецидив. В худшем – в области травмированной гигромы может развиться воспалительная реакция вплоть до нагноения. После раздавливания рано или поздно оболочка заживает, восстанавливает свою герметичность, и гигромы появляется вновь.

Что делать самим?

Если вопрос с операцией еще не решился, а образование начинает интенсивно болеть, целесообразно постараться не нагружать больную руку. В идеале следует произвести иммобилизацию (создание неподвижности) сегмента конечности лонгетой. Местно и внутрь можно применять противовоспалительные препараты, неплохой эффект оказывает физиотерапия.

Когда делать операцию?

Гигрома – конечно, не рак, поэтому с операцией можно не спешить. Многие люди живут с этим образованием всею жизнь (иногда и не с одним), и не обращают на него никакого внимания. Об операции следует задуматься в случаях, когда гигрома создает неэстетичный внешний вид и вызывает боли при движениях. Еще одно показание к операции – быстрый рост образования. Если гирома явно увеличивается в размерах, затягивать с операцией не стоит, потому что большое образование будет труднее радикально удалить. А радикальная операция  — основной залог отсутствия рецидива.

Галеппо Вадим Андреевич

Заведующий отделением, врач-хирург

Удаление атеромы — «Бегом к хирургу как только вы заметили у себя на теле подобную х**** Мой опыт удаления 2 раза! Фото не для впечатлительных! »

Здравствуйте всем заглянувшим в этот отзыв! Раз Вы заглянули, то скорее всего либо уже пережили это, либо планируете удаление! А может, для общего развития, чтоб знать что это такое и как это все устраняется!

Для всех могу сказать одно — как только вы заметили уплотнение у себя на коже, сначала это может выглядеть как большой прыщ, воспаленный, срочно бегите к хирургу!!!

Расскажу свою историю! Появилось это у меня в области между подмышкой и грудью, как небольшой воспаленный прыщ, я сразу и не придала особого значения этому, т.к. бывает на спине или плечах выскакивают подобные неприятности и потом проходят! Через недельку воспаление сошло, но под кожей осталась как маленькая горошинка, которая не болела, и ощущалась только при пальпации! Я и забыла о ней вовсе со временем.

И это была моя очень большая ошибка….

Ведь приблизительно через год она воспалилась! Я подумала что это воспалился лимфоузел и дурные мысли полезли в голову и я сразу же поскакала к хирургу! Врач успокоил, сказал что это безобидная атерома! Википедия мне в помощь —

Атеро́ма (лат. atheroma от греч. ἀθέρος — мякина, кашица + ομα — опухоль), киста́ са́льной железы́ — опухолевидное образование, возникающее в результате закупорки протока сальной железы.

Атерома может появляться на любых участках тела, где растут волосы, но преимущественная её локализация — на коже головы, лица (особенно ниже рта), спины, шеи, области половых органов.

Определяется как поверхностно расположенное плотно-эластическое образование с чёткими контурами, подвижное. Кожа над образованием в складку не собирается. При нагноении атеромы появляются боль, покраснение, отёк, повышение температуры, флуктуация; при этом атерома может самостоятельно прорваться наружу — выделяется гной с салообразным содержимым.

Вторичные атеромы — ретенционные кисты сальной железы, встречающиеся чаще у лиц, страдающих жирной себореей, гипергидрозом, шаровидными, пустулёзными, флегмозными угрями. Как правило, вторичные атеромы — плотные, болезненные, синюшного цвета, размером от горошины до лесного ореха (в редких случаях бывает размером с некрупную сливу) образования, которые локализуются больше в области щёк, шеи, в заушной складке, на груди, спине, у крыльев носа. Начавшись с маленького шаровидного образования, атерома может вскрыться и превратиться в язву. Иногда же она осумковывается плотной соединительной капсулой и остаётся в виде твёрдой безболезненной шаровидной опухоли. В редких случаях атерома может трансформироваться в злокачественное новообразование.

Удалять эту «красотку» необходимо хирургическим путем, но сначала необходимо снять воспаление, иначе, невозможно увидеть ее границы и удалить полностью, т.к. гной расплавляет ткани, и выписал лечение в виде примочек с антибиотиком и назначил прием через неделю. Но примочки мне не помогли и за 3 дня она очень сильно выросла и готова была вот-вот прорваться наружу…. Сравнение — справа в 1 день обращения к врачу — слева — спустя 3 дня примочек!

И я опять поскакала к своему хирургу! Врач сказал, что выхода нет, процесс нагноения слишком стремительный и придется резать! Сказать что я боялась — это ничего не сказать! Ведь за все свои, почти 30 лет, я в больницу обращалась исключительно для планового осмотра гинеколога и лечения зубов! Никогда ничего в жизни не резала, не шила, да и уколы, которые мне делали, можно на пальцах пересчитать…..

К слову, хирург мне попался очень хороший, (обычная поликлиника по месту жительства), увидел мой испуг в глазах и всячески пытался успокоить, шутить и огромное «СПАСИБО» ему за это)

Операция прошла очень быстро, наверное минут 5…..вкололи обезболивающее — это была самая болезненная часть операции, остальное происходящее практически не ощущалось, обработали йодом, удалили фрагмент атеромы, обработали, наложили повязку, заклеили и отправили домой, с последующими ежедневными визитами на перевязки. Гнойные раны не зашиваются, заживают дольше, так называемым вторичным натяжением, т.е. сами по себе без применения вспомогательных мероприятий. После операции, когда прошло обезболивающее болело, но вполне терпимо.

Потом пошла неделя ежедневных очень неприятных перевязок, во внутрь раны помещали кусочек бинта с мазью Левомеколь. Благо у меня все хорошо заживало и через неделю хирург пожелал мне всего хорошего и я самостоятельно обрабатывала рану зеленкой, и через дня 3 она затянулась, хотя еще немножко была воспалена. Через 2 дня увидела гной в ране, обработала самостоятельно, но все же решила пойти на консультацию к врачу, он осмотрел и сказал что все в порядке, переживать не стоит. И действительно, все зажило, и только маленький шрам напоминал мне об этой гадости.

НО! Спустя 4 месяца оно вернулось…… Буквально за пару дней, на пару миллиметров выше рубца, выросла новая атерома! Я не могла поверить что это опять все начнется заново!

Поскакала опять к врачу, как он и говорил в прошлый раз, что нагноение не дало возможности увидеть четкие края и что в большинстве случаев она возвращается! Сразу же назначил операцию и пообещал удалить ее раз и навсегда ))) Я девушка доверчивая, поверила молодому мужчине хирургу, опять оголилась до пояса и легла на операционную кушетку!

В этот раз все было дольше, сложнее и больнее!!!! Атерома была глубоко + пришлось иссекать предыдущий рубец + зашивали (в этот раз, Слава Богу, воспалиться не успела)

Все прошло хорошо, атерому мою отправили на гистологию, на всякий пожарный (анализы подтвердили диагноз врача). Затем было 2 перевязки через день, абсолютно безболезненные, все затягивалось хорошо. Единственное, у меня вокруг разреза образовалась гематома и появилась аллергия на лейкопластырь, по этому рану оставили открытой через 3 дня после операции, выглядело это мягко говоря стрёмно…..у меня случилась истерика когда я этот ужас первый раз увидела, т.к. это реально было уродство…..

Врач успокаивал, что все будет красиво, а вы же помните, девушка я доверчивая)))), по этому истерику закончила и стала ждать 8-го дня что-бы снять швы.

За эти дни нитки немного вросли в кожу, снимать их было больновато, но терпимо! И действительно выглядит все достаточно неплохо))

В общем жду пока полностью все заживет и рубец начнет светлеть и становиться менее заметным, несмотря на то, что он маленький и скрыт под одежой, но все же очень напрягает само его присутствие в таком деликатном месте! За это и сняла одну звезду)

Кстати, врач на мои вопросы о мази Контратубекс, ответил что это совершенно бесполезная вещь и никакого эффекта не даст….

Всем заглянувшим хочу пожелать здоровья и ни в коем случае не сталкиваться с подобной гадостью, а тем, кто столкнулся — ни в коем случае не бойтесь, идите к хирургу, удаляйте, ведь само не рассосется!!!! Это практически не больно! Будьте здоровы)))

причины, диагностика и лечение – МЦ «Гармония»

Нагноившиеся атеромы – это болезнь, представленная наличием кистозного образования на поверхности кожи.

При отсутствии инфекционного процесса киста выглядит, как небольшой жировик круглой формы с четкими краями.

Любая механическая травма может привести к повреждению эпидермиса, соответственно – к изъявлению атеромы. В этом случае заболевание прогрессирует и поражает близлежащие ткани.

Нагноившиеся атеромы могут достигать размеров куриного яйца, доставляя обладателю немалый дискомфорт.

Группа риска

В группе риска находятся лица, которые:

• имеют генетическую предрасположенность к заболеванию;
• страдают от нарушения обмена веществ, гормонального сбоя;
• имеют склонность к акне, себорее, гипергидрозу;
• с регулярной периодичностью проводят процедуру эпиляции;
• пренебрегают личной гигиеной и правилами по уходу за собой;
• часто пользуются косметическими средствами;
• живут в экологически загрязненных районах.

Осложнения заболевания

Нагноившиеся атеромы влекут различные осложнения: развитие воспалительного процесса, образование флегмона или абсцесса.

Воспаление возникает в том случае, если в полость кисты попадает инфекция – она увеличивается в размерах, становится гипермированной и болезненной.

Флегмона представляет собой заболевание, при котором гнойное содержимое атеромы не вышло наружу, а осталось под кожным покровом.

Абсцесс возникает при разрыве капсулы. Известны случаи, когда заболевание принимало онкологический характер.

Клиническая картина

Нагноившаяся аденома имеет следующую клиническую картину:

• гиперемия, а также отечность тканей;
• боль при надавливании поврежденного места;
• увеличение атеромы в размерах;
• повышение температуры тела;
• признаки интоксикации.

Диагностика и лечение

При первых признаках нагноившейся атеромы необходимо обратиться к хирургу, который проведет визуальный осмотр.

На данном этапе важно отличить кистозное образование от липомы, гигромы и гранулемы.

Чтобы получить снимок полости кисты, делается УЗИ.

В качестве лечения атеромы используется ее хирургическое удаление. Лазерная и радиоволновая терапия в этом случае не проводится.

Операция на воспаленном участке состоит из двух этапов:

• вскрытие абсцесса, очистка полости от гноя и секрета железы;
• удаление воспаленной капсулы со сформированной атеромой.

Для данной манипуляции характерна местная анестезия (лидокаин, ультракаин). На заключительном этапе пациенту делают косметический шов, который снимается через 3-5 дней после операции.

Курс терапии включает такие антибиотики, как Сумамед, Доксициклин, Линкомицин.

Удаление жировика проводится в амбулаторных условиях.

Полученный материал подлежит лабораторному исследованию.

Лечение нагноившихся атером в Лобне

Мы предлагаем квалифицированную помощь по вопросам удаления нагноившиеся атеромы в хирургических условиях.

В медицинском центре «Гармония» работают врачи, имеющие большой практический стаж в области кожных заболеваний.

Нами используется современное оборудование, благодаря которому можно добиться наивысших результатов.

Мы гарантируем полное устранение патологических процессов без повреждения здоровых тканей с минимальными болевыми ощущениями.

Примечание

ООО «Гармония» предоставляет скидки в размере 10%:

• Ветеранам
• Пенсионерам
• Инвалидам
• Многодетным семьям
• Медицинским работникам

Роль воспаления в развитии атеросклероза

Атеросклероз имеет широкий спектр клинических проявлений. У некоторых пациентов симптомы отсутствуют на всю жизнь, даже если в их сосудистой сети имеются атеросклеротические бляшки. У других наблюдаются ишемические симптомы, такие как инфаркт миокарда и инсульт. Первое состояние обычно характеризуется медленно растущими бесшумными поражениями, определяемыми как «стабильные бляшки». Во втором состоянии клинические события связаны с одной или несколькими «нестабильными бляшками».«Клинические симптомы атеромы обычно возникают у взрослых и обычно связаны с тромбозом ( 1 ). Риск серьезных тромботических и тромбоэмболических осложнений атеросклероза больше связан с нестабильностью атеромы, чем со степенью заболевания ( 1–3 ). Стабильная стенокардия связана с бляшками гладких фиброзных коронарных артерий, тогда как нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и внезапная сердечная смерть почти всегда связаны с нерегулярными или разорванными бляшками ( 4 ).Точно так же у пациентов с заболеванием сонной артерии нерегулярность и разрыв бляшки связаны с церебральными ишемическими событиями. Пациенты с нерегулярными или изъязвленными бляшками (как показывает ангиография сонной артерии) имеют более высокий риск ишемического инсульта независимо от степени стеноза просвета сосуда ( 5 ).

Воспаление является компонентом всех форм зубного налета ( 6,7 ). Более того, топографическая взаимосвязь между воспалительным инфильтратом, разрывом бляшки и тромбозом была доказана van der Wall et al.( 8 ), предполагая патогенетическую роль макрофагов в месте разрыва колпачка у пациентов с фатальным ОИМ. Дальнейшие наблюдения продемонстрировали роль активированных макрофагов и активированных Т-лимфоцитов в дестабилизации бляшек ( 7,9 ). Комбинация макрофагов и лимфоцитов в уязвимой бляшке связана с секрецией цитокинов и литических ферментов, что приводит к истончению фиброзной капсулы, что предрасполагает поражение к разрыву ( 7,9 ).

В этой статье обобщается естественная история атеросклеротических бляшек с акцентом на молекулярные механизмы, влияющие на прогрессирование бляшек, и сывороточные маркеры, коррелирующие с воспалением бляшек.

ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ ПЛАСТИН

Атеросклеротические поражения, согласно классификации Американской кардиологической ассоциации, недавно измененной Virmani et al. ( 4 ) и Naghavi et al. ( 10 ), делятся на 2 группы: неатеросклеротические поражения интимы и прогрессирующие атеросклеротические поражения. Третья группа поражений, зажившие атеросклеротические бляшки, являются наиболее распространенными поражениями, особенно в сонных артериях (Таблица 1).Альтернативный подход к характеристике атеросклеротических поражений основан на толщине фиброзной капсулы и степени воспалительного инфильтрата. По мере того, как поражение разрастается от жировой полосы до атеромы, увеличение размера поражения компенсируется адаптивным позитивным ремоделированием сосуда: внешняя эластичная пластинка расширяется, чтобы приспособиться к поражению, сохраняя размер просвета ( 11 ). Это расширение продолжается до тех пор, пока поражение не заставит сосуд расширяться до 180% от своей первоначальной площади.Поражение содержит макрофаги, полученные из моноцитов, гладкомышечные клетки и Т-лимфоциты. Взаимодействие между этими типами клеток и соединительной тканью определяет развитие и прогрессирование бляшки, включая важные осложнения, такие как тромбоз и разрыв.

ТАБЛИЦА 1

Классификация атеросклеротических поражений

Неатеросклеротические поражения интимы

Большинство поражений у взрослых людей происходят из уже существующих поражений интимы, состоящих из утолщения интимы и жировых полос.

Утолщение интимы.

Утолщение интимы вовлекает в основном гладкомышечные клетки в матрикс, богатый протеогликанами (Fig. 1A). Распространение таких поражений у детей коррелирует с распределением атеросклеротических поражений у взрослых ( 12 ). Умеренная репликация клеток была продемонстрирована в ранних очагах поражения, тогда как гладкомышечные клетки взрослых поражений обычно являются клональными ( 12 ). Было проведено очень мало исследований эволюции ранних поражений интимы у людей, и ни одно из них не прояснило их точные патологические механизмы развития.

РИСУНОК 1.

Различные типы атеросклеротических поражений. (A) Диффузное утолщение интимы, состоящее в основном из гладкомышечных клеток в богатой протеогликаном матриксе (окраска по Мовату; увеличение × 2). (B) Патологическое утолщение интимы, связанное с некоторым глубоким липидным ядром (lc) без некроза (окраска по Мовату; увеличение × 2). (C) Атерома фиброзной крышки, характеризующаяся наличием большого липидно-некротического ядра (nc), состоящего из внеклеточных липидов, кристаллов холестерина и некротических остатков, покрытых толстой фиброзной крышкой (fc), с различной степенью инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами ( Пятно Мовата; увеличение × 2).(D) Фиброкальцифицирующая бляшка, характеризующаяся небольшим некротическим ядром, нагруженным липидами, и толстым фиброзным колпачком (fc), покрывающим обширное скопление кальция (ca) в интиме (окраска по Мовату; увеличение × 2). (E) Уязвимая бляшка (атерома тонкой фиброзной крышки), характеризующаяся большим липидно-некротическим ядром (nc), связанным с тонкой воспаленной фиброзной крышкой (fc; стрелка) (окраска Мовата; увеличение, × 2). (F) Эрозия зубного налета, показывающая область острого тромбоза (th), связанного с поверхностной эрозией эндотелия без разрыва фиброзной крышки (окраска по Мовату; увеличение × 2).(G) Разрыв фиброзной крышки (fc) с закупоривающим просвет тромбом (th) (окраска по Мовату; увеличение × 2). На вставке показано место разрыва колпачка. Стрелка указывает на острый тромбоз. (H) Разрыв бляшки с изъязвлением (стрелка), характеризующийся выкопанной некротической сердцевиной с прекращением фиброзной капсулы (fc) (окраска по Мовату; увеличение × 2). Острый тромб обозначается th. (I) Тромботически активная бляшка, характеризующаяся многослойным организующим тромбом (плотный коллаген с вкраплениями протеогликанового матрикса), ассоциированным с областью острого тромбоза (th; вставка) рядом с остаточным просветом (окраска Мовата; увеличение × 2).(J) Зажившее поражение с почти полностью закрытым просветом, характеризующееся четкими слоями плотного коллагена с вкраплениями протеогликанового матрикса (окраска по Мовату; увеличение × 2).

Жирные полосы.

Жировые полосы соответствуют ксантомам интимы по классификации Virmani et al. ( 4 ) и характеризуются накоплением в интиме макрофагов, содержащих жир. Эти типы поражений могут содержать несколько гладкомышечных клеток и Т-лимфоцитов.

Прогрессирующие атеросклеротические поражения

Стабильные бляшки.

Бляшка с патологическим утолщением интимы характеризуется утолщением интимы, связанным с отложением липидов, но без признаков некроза ( 4 ). Область, расположенная над липидом, богата гладкомышечными клетками и протеогликанами и может содержать различное количество макрофагов и Т-лимфоцитов (рис. 1B и 2A).

РИСУНОК 2.

Воспаление при различных типах атеросклеротических бляшек. (A) Утолщение интимы, характеризующееся гладкомышечными клетками (слева; окраска гематоксилином-эозином; увеличение × 10), несколькими макрофагами с жиром (пенистые клетки) (в центре; иммуноокрашивание анти-CD68; увеличение × 10), и разбросанные Т-лимфоциты (стрелка) (справа; иммуноокрашивание анти-CD3; увеличение × 10). (B) Стабильный налет (атерома фиброзной крышки). Иммуногистохимическое окрашивание на CD68 (античеловеческие моноциты и макрофаги) показывает диффузную положительную реакцию вблизи липидно-некротического ядра (nc) и большого количества пенистых клеток макрофагов (слева; анти-CD68; увеличение × 2) (в центре; окраска по Мовату; увеличение , × 10).Напротив, только несколько макрофагов присутствуют в фиброзной капсуле (fc). Рядом с новообразованными сосудами присутствуют многочисленные пенистые клетки макрофагов, положительные по CD68 (стрелки) (справа; анти-CD68; увеличение × 10). (C) (Слева) Уязвимая бляшка, характеризующаяся большим липидно-некротическим ядром (nc), связанным с тонкой фиброзной крышкой (fc) (вверху; окраска по Мовату; увеличение, × 4), богатой воспалительными пенистыми клетками макрофагов (внизу; иммуноокрашивание на CD68 ; увеличение, × 4). (В центре) Экспрессия CXCR3 (рецептор фракталкина) в активированных Т-лимфоцитах.Иммуноокрашивание с двойной флуоресценцией, исследованное с помощью 2-мерного конфокального анализа, ясно показывает диффузную положительную реакцию на CXCR3 в активированных Т-лимфоцитах (конкордантная двойная положительность проявляется в виде желтого пятна) (увеличение × 800). (Справа вверху) Реакция CXCR3, выявленная конъюгатом стрептавидин-флуоресцеин (зеленая окраска). (Справа внизу) Антитело к CD25 (антиген рецептора IL-2), выявленное флуоресцентным конъюгатом стрептавидин – техасский красный (красное пятно). (D) Нестабильная тромботическая бляшка. nc = липидно-некротическое ядро.(Слева) Место разрыва тонкой крышки (fc), связанное с острым тромбом (th) (окраска по Мовату; увеличение × 4). (Справа) Фиброзный колпачок в месте разрыва (стрелка), показывающий множество CD68-положительных макрофагов.

Атерома с фиброзной крышкой имеет большое липидно-некротическое ядро, содержащее внеклеточные липиды, кристаллы холестерина и некротические остатки, покрытые толстой фиброзной крышкой. Колпачок состоит из гладкомышечных клеток в коллаген-протеогликановом матриксе с различной степенью инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами (рис.1С и 2Б) ( 4 ). Различное количество воспалительных клеток (пенистые макрофагальные клетки и Т-лимфоциты) также присутствует в плече бляшки, рядом с липидно-некротическим ядром. Этот тип поражения может прогрессировать до сильно кальцинированного стабильного поражения или развиваться осложнения, такие как кровоизлияние в стенку.

Бляшка с небольшой или отсутствующей липидной некротической сердцевиной и толстой фиброзной крышкой, покрывающей обширные скопления кальция в интиме рядом со средой, классифицируется как фиброкальцифицирующая (рис.1D) ( 4 ). Биомеханические исследования показали, что разрывы интимы часто возникают на границе кальцифицированных и соседних некальцинированных артериальных тканей ( 13 ), и вполне вероятно, что кальцификация играет активную роль в разрыве бляшки. Исследование с помощью электронно-лучевой КТ показало, что подавляющее большинство пациентов с ОИМ или нестабильной стенокардией имеют уровни коронарного кальция, измеряемые с помощью электронно-лучевой КТ ( 14 ). Напротив, Hunt et al. продемонстрировали, что пациенты с заболеванием сонной артерии и кальцификацией бляшек сонной артерии имели меньше симптомов инсульта и транзиторной ишемической атаки, чем пациенты без кальцификации ( 15 ).Атеромы в сонных и коронарных артериях различаются, поскольку кальцификация сонных артерий с большей вероятностью начинается на поверхности, что приводит к прорезыванию кальцинированных узелков.

Атерома с тонкой фиброзной крышкой, также называемая уязвимой бляшкой или бляшкой высокого риска, представляет собой бляшку, склонную к разрыву, высвобождающему тромбогенный материал и вызывающему образование тромба. Поражение характеризуется большим некротическим ядром, содержащим многочисленные холестериновые щели. Вышележащая крышка богата воспалительными клетками, макрофагами и Т-лимфоцитами, а также несколькими гладкомышечными клетками (рис.1E и 2C) ( 4,10 ).

Burke et al. ( 16 ) определили уязвимую бляшку в коронарных артериях как поражение с толщиной колпачка ≤65 мкм. В сонных артериях толщина крышки уязвимого поражения составляет ≤165 мкм (A. Mauriello, неопубликованные данные, январь 2007 г.).

Атомы тонкой фиброзной шапочки чаще всего наблюдаются в проксимальных отделах коронарных артерий у пациентов с ОИМ со смертельным исходом. Сосуды, демонстрирующие атеромы тонких фиброзных крышек, обычно не имеют сильного сужения, но демонстрируют положительное ремоделирование.При атеромах тонкой фиброзной капсулы длина некротического ядра составляет приблизительно 2-17 мм (в среднем 8 мм), а сужение подлежащей площади поперечного сечения более чем в 75% случаев составляет менее 75% (диаметр стеноза <50%). ). Площадь некротизированного ядра как минимум в 75% случаев составляет ≤3 мм ² ( 17 ).

Нестабильные тромботические бляшки.

Тромбы возникают в результате 1 из 3 событий: разрыва бляшки, эрозии бляшки или, реже, кальцинированного узелка (Таблица 1).Язвы и разрыв бляшек по-разному определялись и альтернативно использовались в литературе и коррелировали с наличием уязвимых бляшек. Наблюдение за тем, что большинство разорванных бляшек покрыто тромбом с окклюзией просвета или без нее, дает убедительные доказательства того, что эти бляшки причинно связаны с клиническими явлениями.

Разрыв бляшки определяется как область разрыва фиброзной капсулы, в которой вышележащий тромб находится в непрерывности с нижележащим некротическим ядром (рис.1G и 1J) ( 18 ). Разорванные поражения обычно имеют большое некротическое ядро ​​и поврежденную фиброзную капсулу, инфильтрованную макрофагами и лимфоцитами (рис. 2D). Содержание гладкомышечных клеток внутри фиброзной капсулы в месте разрыва может быть довольно скудным.

Эрозия бляшки определяется, когда при серийном разрезе тромбированного артериального сегмента не удается выявить разрыв фиброзной капсулы ( 18 ). Обычно эндотелий на месте эрозии отсутствует (рис. 1F). Обнаженная интима состоит преимущественно из гладкомышечных клеток и протеогликанов, и, что удивительно, эродированный участок содержит минимальное воспаление ( 19 ).В отличие от разрыва, эрозия может возникнуть в области патологического утолщения интимы. Недавние исследования показали, что эрозия бляшек связана с присутствием тучных клеток в колпачке и возникает в результате протеаз тучных клеток ( 20 ).

Другой, редкой причиной тромботического поражения является кальцинированный узел. Этот термин относится к поражению с разрывом фиброзной капсулы и тромбам, связанным с эруптивными, плотными, кальцинированными узелками ( 4 ). Неясно, изнашивается ли фиброзный колпачок из-за физических сил, действующих на сами узелки, из-за протеаз, происходящих из окружающего клеточного инфильтрата, или из-за того и другого.

Клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за образование тромбов на атеросклеротических бляшках, будь то разрыв, стеноз или эрозия, все еще мало изучены. Как указывает триада Вирхова, возникновение артериального тромбоза зависит от субстрата артериальной стенки, местных реологических характеристик кровотока и системных факторов циркулирующей крови.

Хотя зависимый от бляшек тромбогенный субстрат и реологические факторы, по-видимому, участвуют в образовании тромба в сонных артериях ( 21 ), роль системных факторов менее известна.

Современное понимание патофизиологических механизмов атеротромбоза основано на патологических, экспериментальных и клинических исследованиях острых синдромов коронарной артерии (ОКС). Воздействие тромбогенного субстрата, представленного липидами с тканевым фактором, в основном расположенным в областях, богатых макрофагами, является ключевым фактором, определяющим тромбогенность поражения ( 22 ). Степень стеноза, вызванного разрывом бляшки и вышележащим тромбом на стенке, также определяет тромбогенность, поскольку они изменяют скорость потока в месте поражения.Изменения в геометрии сосуда, которые увеличивают силы сдвига, которые напрямую связаны со скоростью потока и обратно пропорциональны третьей степени диаметра просвета, могут привести к увеличению отложения тромбоцитов на вершине стеноза. Этот процесс приводит к порочному кругу, то есть образование тромба стенок может способствовать сужению сосудов за счет факторов, высвобождаемых тромбоцитами (серотонин и тромбоксан А2), в свою очередь, увеличивая отложение тромбоцитов, зависящее от силы сдвига ( 23 ).

Недавно были описаны некоторые бляшки сонных артерий, которые оставались тромботически активными в течение длительного времени после первоначального клинического события, предрасполагая пациентов к постоянному высвобождению эмболов во внутричерепное сосудистое русло ( 5 ). Этот рисунок бляшек характеризуется организованным тромбом, состоящим из фиброзной ткани с вкраплениями протеогликанового матрикса, содержащего сеть крупных тонкостенных сосудистых каналов. Всегда присутствует небольшая зона острого тромбоза, содержащая фибрин или тромбоциты, в сочетании с различным количеством макрофагов и Т-клеток (рис.1I) ( 5 ). Тромботически активные бляшки были обнаружены в срок до 30 месяцев после первого острого цереброваскулярного события. Они все еще присутствовали в 53,8% бляшек у пациентов, перенесших операцию через 24 месяца после появления симптомов ( 5 ).

Исцеленные раны

Зажившие поражения часто имеют полностью закупоренный просвет и содержат отчетливые слои плотного коллагена. Некротическое ядро ​​обычно отсутствует, но некоторые поражения с зажившими разрывами демонстрируют несколько слоев липидного и некротического ядра, что свидетельствует о множественных эпизодах тромбоза (рис.1J).

Морфологические исследования коронарных артерий показали, что прогрессирование бляшек за пределы сужения поперечного сечения и просвета на 50% обычно происходит в результате повторных разрывов, большинство из которых клинически не проявляются ( 24 ). То же самое может быть верно и при заболевании сонной артерии.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЕСТЕСТВЕННУЮ ИСТОРИЮ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Начало налета

Было высказано предположение, что повреждение эндотелия является ранним и клинически значимым патофизиологическим событием в атеросклеротическом процессе ( 6 ).Пациенты с эндотелиальной дисфункцией имеют повышенный риск сердечно-сосудистых событий в будущем, включая инсульт ( 25 ). Утрата биологической активности эндотелия снижает оксид азота (NO) и связана с повышенной экспрессией протромботических факторов, провоспалительных молекул адгезии, цитокинов и хемотаксических факторов. Цитокины могут снижать биодоступность NO, увеличивая производство активных форм кислорода (АФК). АФК снижают активность NO как напрямую, реагируя с эндотелиальными клетками, так и косвенно, посредством окислительной модификации iNOS (индуцибельная синтаза оксида азота) или гуанилилциклазы ( 26 ).Низкая биодоступность NO усиливает экспрессию молекулы сосудистой адгезии 1 (VCAM-1). VCAM-1 связывает моноциты и лимфоциты с эндотелием, что является первым этапом инвазии сосудистой стенки, посредством индукции экспрессии ядерного фактора κB ( 27 ). Другой эффект NO — ингибирование адгезии лейкоцитов ( 28 ). Снижение NO индуцирует экспрессию хемотаксического белка 1 моноцитов (MCP-1), который рекрутирует моноциты ( 29 ). NO находится в чувствительном балансе с эндотелином 1 (ЕТ-1), регулирующим тонус сосудов ( 30 ).Концентрации ЕТ-1 в плазме увеличиваются у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом и коррелируют с тяжестью заболевания ( 31 ). Помимо сосудосуживающего действия, ЕТ-1 также способствует адгезии лейкоцитов ( 32 ) и образованию тромбов ( 33 ). Дисфункциональный эндотелий экспрессирует Р-селектин (стимуляция агонистами, такими как тромбин) и Е-селектин (индуцируется интерлейкином 1 [IL-1] или фактором некроза опухоли-α [TNF-α]) ( 34 ). Экспрессия как молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) макрофагами и эндотелием, так и VCAM-1 эндотелиальными клетками индуцируется воспалительными цитокинами, такими как IL-1, TNF-α и интерферон-γ [IFN-γ] ( 35 ).Эндотелиальные клетки также продуцируют MCP-1, колониестимулирующий фактор моноцитов (M-CSF) и IL-6, которые дополнительно усиливают воспалительный каскад ( 35 ). Продукция IL-6 гладкомышечными клетками представляет собой главный стимул для продукции C-реактивного белка (CRP) (рис. 3C) ( 36 ). Недавние данные свидетельствуют о том, что CRP может способствовать провоспалительному состоянию бляшки, опосредуя рекрутирование моноцитов и стимулируя высвобождение моноцитами IL-1, IL-6 и TNF-α ( 37 ).Поврежденный эндотелий позволяет липидам проникать в субэндотелиальное пространство. Жировые полосы представляют собой первый этап атеросклеротического процесса (рис. 4).

РИСУНОК 3.

Экспрессия молекулярных факторов in situ. (А) Экспрессия РТХ-3 in situ. (Слева) Поперечный разрез коронарной артерии (поле с малым увеличением; увеличение × 4). Плечевая зона эродированной бляшки показывает сильную положительную реакцию на PTX-3 (обычный иммуногистохимический анализ; выявлен 3,3′-диаминобензидин [DAB]). (В центре) Иммуноокрашивание с тройной флуоресценцией, изученное с помощью двумерного конфокального анализа, демонстрирует, что PTX в основном экспрессируется макрофагами (конкордантная двойная положительность проявляется в виде желтого пятна).(Справа) Конфокальный анализ, показывающий реакцию гладкомышечного актина (антиген гладкомышечных клеток), выявленную конъюгатом стрептавидин-Alexa fluor 430 (Molecular Probes / Invitrogen) (синяя окраска), реакцию CD68 (антиген макрофагов), выявленную флуоресцентным конъюгатом стрептавидин-Texas Red ( красное пятно) и реакцию PTX3, выявленную конъюгатом стрептавидин-флуоресцеин (зеленая окраска). Фон зубного налета показан в правом нижнем углу (УФ-фильтр с возбуждением средних волн). fc = фиброзный колпачок; nc = некротический стержень. (B) Экспрессия PAPP-A.(Слева) Тонкий колпачок разорванной бляшки богат пенистыми клетками (fc), экспрессирующими PAPP-A на высоких уровнях и покрывающими большое некротическое ядро ​​(nc) (увеличение × 40; стандартная иммуногистохимия; выявлено DAB). (В центре) Двойное флуоресцентное иммуноокрашивание, исследованное с помощью 2-мерного конфокального анализа, ясно показывает сильную и диффузную положительную реакцию на PAPP-A в макрофагах (конкордантная двойная положительность проявляется в виде желтого пятна) (увеличение × 800). (Справа вверху) реакция PAPP-A, выявленная конъюгатом стрептавидин-флуоресцеин (зеленая окраска).(Справа внизу) антитело к CD68, выявленное флуоресцентным конъюгатом стрептавидин-Техас красный (красное окрашивание). (C) Пенистые клетки (fc) в месте разрыва бляшки сильно экспрессируют IL-6 (увеличение × 20; стандартная иммуногистохимия; выявлено DAB).

РИСУНОК 4.

Молекулярные факторы, участвующие в развитии бляшек. При образовании бляшки активированные эндотелиальные клетки увеличивают экспрессию молекул адгезии и воспалительных генов. Циркулирующие моноциты мигрируют в субэндотелиальное пространство и дифференцируются в макрофаги.Макрофаги захватывают липиды, депонированные в интиме, через несколько рецепторов, включая рецептор скавенджера A (SR-A) и CD36. Нагруженные липидами макрофаги, образующие жировую полосу, секретируют ММП, тканевый фактор и провоспалительные цитокины, которые усиливают местную воспалительную реакцию в поражении. Повторяющиеся циклы воспаления приводят к накоплению макрофагов, некоторые из которых могут погибнуть в этом месте, образуя так называемое некротическое ядро, и вызывают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток (ГМК) в очаге поражения с образованием фиброзной капсулы продвинутого сложного стабильного атеросклеротического поражения ( стабильный налет).Т-клетки могут встречаться с антигенами (Ag), такими как OxLDL и белками теплового шока (HSP) эндогенного или микробного происхождения. Иммунный ответ может вызывать несколько различных эффекторных механизмов. Комбинация IFN-γ и TNF-α активирует экспрессию фракталкина (CX3CL1). Эта сеть цитокинов способствует развитию пути Th2, который является сильно провоспалительным и индуцирует активацию макрофагов, продукцию супероксида и активность протеаз. Селективное привлечение и активация Т-клеток Th2 определяет мощный воспалительный каскад, благоприятствующий переходу от стабильной бляшки к нестабильной или разорванной бляшке.Во время этого перехода было постулировано существование теоретической структуры бляшки, известной как уязвимая бляшка, которая очень похожа на нестабильную бляшку, за исключением эрозии или разрыва бляшки.

Развивающийся фиброатероматозный налет

Развитие атером регулируется врожденными и адаптивными иммунными ответами ( 7,36,38 ). Наиболее важными рецепторами для врожденного иммунитета при атеротромбозе являются рецепторы скавенджеров и Toll-подобные рецепторы ( 39 ).Адаптивный иммунитет гораздо более специфичен, чем врожденный, но для его полной мобилизации может потребоваться несколько дней или даже недель. Он включает организованный иммунный ответ, ведущий к генерации Т- и В-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов, которые могут распознавать чужеродные антигены ( 40 ).

Стабильная доска.

Макрофаги фагоцитируют липид, депонированный в интиме через несколько рецепторов, включая рецептор скавенджера А и CD36. Дерегулированное поглощение модифицированного липопротеина низкой плотности (ЛПНП) через рецепторы-поглотители приводит к накоплению холестерина и образованию «пенистых клеток».Нагруженные липидами макрофаги (пенистые клетки), образующие жировую полоску, секретируют провоспалительные цитокины, которые усиливают местный воспалительный ответ в поражении, матриксные металлопротеиназы (ММП), тканевой фактор в локальный матрикс и факторы роста, которые стимулируют репликацию гладких мышц, ответственных за рост поражения. M-CSF действует как главный стимулятор в этом процессе вместе с фактором, стимулирующим гранулоциты-макрофаги, и IL-2 для лимфоцитов ( 41 ). Лимфоциты проникают в интиму путем связывания молекул адгезии (VCAM-1, P-селектин, ICAM-1, MCP-1 [CCL2] и IL-8 [CxCL8]) ( 35 ).Инфильтраты, состоящие в основном из CD4 ⁺ Т-лимфоцитов, распознают антигены, связанные с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II, участвующими в презентации антигена Т-лимфоцитам, тем самым провоцируя иммунный ответ ( 9 ). Молекулы МНС класса II экспрессируются эндотелиальными клетками, макрофагами и гладкомышечными клетками сосудов в непосредственной близости от активированных Т-лимфоцитов в атеросклеротической бляшке. Провоспалительные цитокины управляют центральной точкой контроля транскрипции, в основном опосредованной ядерным фактором κB.Клетки пены макрофагов продуцируют цитокины, которые активируют соседние гладкомышечные клетки, что приводит к образованию внеклеточного матрикса ( 9 ).

Повторяющиеся циклы воспаления приводят к накоплению макрофагов, некоторые из которых погибают в этом месте, образуя так называемое некротическое ядро, и вызывают пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток в очаге поражения с образованием толстой фиброзной оболочки развитого, сложного образования. стабильные атеросклеротические поражения (рис. 4). Эти поражения бессимптомны и часто не распознаются.

Уязвимая бляшка: переход к паттерну Th2.

Т-клетки в бляшках могут встречаться с антигенами, такими как окисленный ЛПНП (OxLDL). На количество активированных Т-клеток, экспрессирующих рецептор IL-2 (CD25), влияет гиполипидемическая терапия статинами, и это коррелирует с накоплением ^99m Tc-меченного IL-2 в уязвимых бляшках сонной артерии ( 42 ). Более того, Т-клеточный ответ может быть вызван белками теплового шока эндогенного или микробного происхождения ( 43 ).

До сих пор не известно, почему первоначальная воспалительная реакция становится хроническим воспалительным состоянием. Однако, когда микросреда бляшек запускает селективный набор и активацию Т-клеток Th2, они, в свою очередь, инициируют мощный воспалительный каскад.

Комбинация IFN-γ и TNF-α активирует экспрессию фракталкина (CX3CL1) ( 44 ). Эндотелий, активированный IL-1- и TNF-α, также экспрессирует фракталкин (мембраносвязанная форма), непосредственно опосредуя захват и адгезию CX3CR1-экспрессирующих лейкоцитов и вызывая дополнительную активацию лейкоцитов ( 45 ).Эта сеть цитокинов способствует развитию пути Th2, который является сильно провоспалительным и индуцирует активацию макрофагов, продукцию супероксида и активность протеаз. В частности, Т-клетки Th2 выделяют IFN-γ, который играет решающую роль в развитии атеросклероза, поскольку он активирует макрофаги, способствует секреции прокоагулянтного белка и металлопротеиназы, подавляет пролиферацию гладких мышц и подавляет экспрессию α-актина и коллагена (рис. 4) ( 35 ).

ПАТОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ РАЗРЫВА БЛЕТКИ

Бляшка, склонная к разрыву, характеризуется большим липидно-некротическим ядром и отделена от просвета соседнего сосуда тонкой фиброзной крышкой, содержащей макрофаги, Т-лимфоциты и другие воспалительные клетки.Воспалительная активность в покрышке зубного налета была связана с более высокой частотой предоперационных ишемических неврологических и сердечно-сосудистых событий ( 5,8,17,46,47 ). Основными патобиологическими детерминантами разрыва бляшки являются проявление факторов, ослабляющих фиброзный колпачок, физических сил, действующих на фиброзный колпачок, и вновь образованных микрососудов (vasa vasorum).

Выражение факторов, ослабляющих фиброзный колпачок

Фиброзный колпачок покрывает просвет бляшки, образуя антитромботическую стенку между высокотромбогенным липидно-некротическим ядром и циркулирующими протромботическими факторами.Его устойчивость к окружным силам и напряжению сдвига зависит от наличия функционирующих гладкомышечных клеток и соответствующего внеклеточного матрикса, который поддерживает фиброзный колпачок.

Роль липидно-некротического ядра как фактора уязвимости все еще обсуждается. Некоторые авторы продемонстрировали больший запас экстрагируемых липидов у пациентов с симптомами, чем у бессимптомных пациентов ( 48 ). Напротив, Bassiouny et al. продемонстрировали, что в бляшках сонной артерии наиболее важным фактором разрыва бляшки является расстояние липидно-некротического ядра от фиброзной капсулы ( 49 ).Миграция клеток в поражение, пролиферация элементов в поражении, а также производство и деградация внеклеточного матрикса — все это факторы перехода от стабильной бляшки к уязвимой бляшке. Ограниченное количество Т-клеток, следующих по пути Th2, инициирует выработку ряда цитокинов, управляющих переходом от стабильной бляшки к нестабильной бляшке (рис. 4) ( 7,50 ).

Внутри бляшки пенистые клетки и макрофаги, происходящие из моноцитов, продуцируют разрушающие матрикс ферменты, цитокины и факторы роста, которые снижают стабильность внеклеточного матрикса.В частности, IFN-γ подавляет синтез коллагена, основного компонента фиброзной капсулы ( 35 ), тогда как инфильтрация мононуклеарных клеток приводит к высвобождению протеаз, которые также вызывают разрушение бляшек ( 51 ).

АФК, образующиеся внутри бляшки, имеют важное значение для ее структурной целостности ( 26 ). Нарушение регуляции выработки окислителя способствует активации ферментов, разрушающих матрикс, в фиброзной крышке зубного налета.Более того, нарушение функции NO в сочетании с окислительным избытком может активировать MMP (MMP-2 и MMP-9), которые ослабляют фиброзный колпачок ( 52 ). Другой механизм, ответственный за истончение фиброзной капсулы, — это апоптоз гладкомышечных клеток. Фактически, существуют доказательства обширного апоптоза гладкомышечных клеток в фиброзной оболочке при запущенном атеросклерозе, а также в культивируемых бляшках ( 53 ).

Физические силы, действующие на фиброзный колпачок

Косвенные доказательства, в основном полученные из математических моделей, показывают, что окружная сила, напряжение сдвига и спазм сосудов могут вызвать внезапный разрыв бляшки, которая уже была изменена факторами, описанными ранее.

Сдвигающая сила напрямую связана со скоростью потока и обратно пропорциональна третьей степени диаметра просвета и способствует определению разрыва бляшки и роста тромба ( 54 ). Эта сила действует по касательной на границу раздела компонентов бляшки с разной степенью податливости, таким образом, способствуя скольжению фиброзного колпачка по липидно-некротическому ядру ( 55 ).

Еще одним инициирующим действием может быть спазм сосудов, который выталкивает содержимое бляшки через ослабленный колпачок бляшки, производя эффект, подобный извержению вулкана ( 56 ).

Согласно закону Лапласа, окружное напряжение, вызванное кровяным давлением на бляшку, является результатом внутрипросветного давления, умноженного на радиус просвета. Следовательно, теоретически бляшки с умеренным или незначительным стенозом, прикрытые тонким колпачком, должны подвергаться большему риску разрыва, чем бляшки с тяжелым стенозом.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ НЕУСТОЙЧИВОСТИ ПЛАСТИНЫ

Воспаление адвентиции

Адвентициальная оболочка участвует в воспалительном процессе атеросклероза.Эта информация, полученная в основном в аорте, предполагает активную роль адвентициального поражения в формировании иммунного ответа ( 57-59 ). Houtkamp et al. продемонстрировали наличие фолликулярных агрегатов, состоящих из B- и T-клеток, ретикулодендритных клеток (CD21 ⁺ ) и макрофагов в адвентиции аорты ( 59 ). Эти инфильтраты напоминают лимфоидную ткань, связанную со слизистой оболочкой, и могут играть активную роль в гуморальном иммунном ответе при запущенном атеросклерозе.

В брюшной аорте скорость воспаления была выше в средней оболочке и адвентиции под разорванными бляшками, чем в средней и адвентициальной областях под жировыми полосами или фиброзными бляшками ( 60 ).

Для коронарных артерий было проведено мало исследований. Kohchi et al. ( 57 ) и Стратфорд и др. ( 61 ) наблюдали значительное увеличение скорости адвентициального воспаления у пациентов со смертельным ОИМ.Ни одна из групп не коррелировала адвентициальный инфильтрат с типом бляшки. Совсем недавно Хигучи и соавт. продемонстрировали значительно больше лимфоцитов и микрососудов в поражениях коронарных артерий, чем в стабильных поражениях у пациентов со смертельным ОИМ ( 62 ).

Maseri et al. ( 23 ) предположили роль адвентициального воспалительного инфильтрата в коронарном вазоспазме.

В наружном слое адвентиции инфаркт-связанных коронарных артерий у пациентов с инфарктом миокарда, помимо лимфоцитов и макрофагов, были обнаружены многочисленные тучные клетки, контактирующие с сенсорными нервными волокнами ( 63 ).Нейрогенная стимуляция тучных клеток в адвентиции коронарных артерий может способствовать высвобождению вазоактивных соединений (т. Е. Гистамина и лейкотриенов), которые могут способствовать сложному нейрогормональному ответу, ведущему к аномальной коронарной вазоконстрикции.

Неоангиогенез

В плече бляшки часто можно увидеть сплетение новообразованных мелких и крупных сосудов. Анализ микроматричного генного чипа ( 64 ) показал, что новообразованные сосуды связаны с повышенной экспрессией ангиогенных генов (т.е.е., ангиопоэтин 2, ангиогенный индуктор 61 и нейропилин 1). Эти сосуды слабые и поэтому могут быть причиной кровоизлияния в зубной налет. Кровоизлияние в бляшку вызывает внезапное увеличение ее объема и давления, что приводит к нестабильности бляшки.

Более того, воспаленный эндотелий экспрессирует высокие уровни E-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 ( 64 ). Следовательно, эти активированные эндотелиальные клетки могут быть локальным источником лейкоцитов, рекрутируемых в атеросклеротическое поражение ( 65 ).Микрососуды в бляшках, богатых липидами, также экспрессируют повышенные уровни ICAM-1, VCAM-1, E-селектина и CD40 ( 66 ). Экспрессия CD40 играет важную роль в процессах, связанных с ангиогенезом и воспалением. CD40 и его аналог, лиганд CD40 (CD40L, также называемый CD154), могут играть центральную роль как в экспериментальном, так и в развитии и дестабилизации атеросклеротических бляшек человека. Взаимодействия между CD40 и CD40L стимулируют эндотелиальные клетки экспрессировать молекулы адгезии и продуцировать несколько провоспалительных цитокинов и хемокинов ( 67 ).Более того, связывание CD40 приводит к продукции металлопротеиназ ( 68 ), фактора роста фибробластов ( 69 ) и фактора роста эндотелия сосудов и способствует ангиогенезу, зависимому от фактора роста эндотелия сосудов (рис. 4) ( 68 ) .

Новые кровяные каналы, образованные в бляшке, связаны с мононуклеарными инфильтратами ( 66 ). Неоваскуляризация и экспрессия молекул адгезии микрососудами в местах уязвимых бляшек могут поддерживать приток воспалительных клеток и, следовательно, могут способствовать дестабилизации бляшек ( 66 ).Более того, инфильтрация мононуклеарных клеток стимулирует высвобождение протеаз (ММП), которые вызывают разрушение бляшек ( 64 ).

Кровоизлияние в бляшку

Кровоизлияние в бляшку способствует более быстрому прогрессированию и разрыву бляшки. Происхождение кровоизлияния в бляшки до сих пор не известно. Было высказано предположение, что кровоизлияние в бляшку происходит из трещин или трещин, исходящих от поверхности просвета ( 70 ). Трещина на фиброзной крышке происходит в ее самой тонкой части, обычно в плечевой области, что позволяет крови проникать в некротическое ядро.В качестве альтернативы, кровоизлияние в бляшку считалось вторичным по отношению к разрыву vasa vasorum ( 71 ), общей характеристикой запущенных поражений, демонстрирующих разрыв бляшки и тромбоз просвета.

В неоангиогенезе поверхностные и глубокие новообразованные сосуды демонстрируют характерный ангиоматозный аспект с относительно более тонкими стенками. Эти маленькие и хрупкие сосуды могут быть первой причиной морфологических изменений, ведущих к интрамуральному кровотечению. Было показано, что плотность микрососудов увеличивается в поражениях с тяжелой инфильтрацией макрофагами на фиброзной крышке и на плече бляшки ( 72 ).

Кровоизлияние в бляшку часто встречается при поздних коронарных атеросклеротических поражениях. Кровоизлияние в бляшку способствует росту липидно-некротического ядра, поскольку экстравазированные мембраны эритроцитов вносят холестерин в поражение. Фактически, Колоджи и др. ( 73 ) выявил гликофорин А, белок эритроцитов, в ранних поражениях, таких как патологическое утолщение интимы или атеромы фиброзной крышки. Фиброатеромы с некрозом ядра или тонкими крышками на поздней стадии показали заметное увеличение экспрессии гликофорина А, тесно связанное с холестериновыми расщелинами и связанное с большей инфильтрацией макрофагов.

В сонных артериях, как и в коронарных артериях, наличие внутрибляшечного кровоизлияния, по-видимому, стимулирует прогрессирование бляшек, как недавно продемонстрировали Takaya et al. ( 74 ) и Saam et al. ( 75 ) с помощью МРТ.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ И УЯЗВИМОСТИ

Несмотря на преобладающую гипотезу об ответственности конкретного уязвимого разрыва атеросклеротической бляшки ( 1 ) за ОКС, некоторые физиопатологические, клинические и ангиографические наблюдения предполагают, что основная причина коронарной нестабильности не находится в уязвимости единичная атеросклеротическая бляшка, но при наличии нескольких уязвимых бляшек на всем коронарном дереве, коррелирует с наличием диффузного воспалительного процесса ( 46,47,76,77 ).Недавние ангиографические исследования продемонстрировали наличие множественных уязвимых бляшек у пациентов с нестабильной стенокардией ( 78 ) и у пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда ( 77 ). Исследования проточной цитометрии продемонстрировали наличие активного мультицентрического воспалительного инфильтрата в коронарных сосудах пациентов с летальным ОИМ ( 47 ). Подтверждение мультицентрической гипотезы было продемонстрировано Buffon et al. На основе активности миелопероксидазы нейтрофилов (МПО) в коронарных сосудах пациентов с нестабильной стенокардией ( 76 ).Кроме того, мы провели морфологическое исследование и продемонстрировали воспалительный инфильтрат активированных макрофагов и Т-лимфоцитов во всем коронарном дереве (включая стабильные бляшки) у лиц с фатальным ОИМ. Эти бляшки показали в 2–4 раза более высокий уровень воспалительного инфильтрата, чем образцы от лиц того же возраста с хронической стабильной стенокардией или без клинической истории болезни сердца и с некардиальными причинами смерти ( 46 ). Кроме того, в этом исследовании гистопатологическое исследование выявило в среднем 6.7 уязвимых коронарных бляшек на пациента со смертельным ОИМ, в дополнение к бляшкам с внутрипросветным тромбозом, по сравнению с 0,8 и 1,4 уязвимыми поражениями на пациента у лиц с хронической стабильной стенокардией и у лиц без истории болезни сердца, соответственно ( 46 ).

Более того, мы недавно продемонстрировали, что активированные Т-лимфоциты инфильтрируют миокард как в периинфарктной области, так и в удаленных, непораженных областях миокарда у пациентов с первым ОИМ ( 79 ).Одновременное возникновение диффузного коронарного воспаления и воспаления миокарда у этих пациентов дополнительно подтверждает концепцию, что уязвимость коронарных артерий и миокарда совпадают в патогенезе фатального ОИМ. Следовательно, ОИМ, вероятно, является следствием диффузного «активного» хронического воспалительного процесса, который определяет дестабилизацию поражений всего коронарного дерева, а не только виновника поражения. Мало что известно о причинах диффузного воспаления, связанного с инфарктом миокарда.Присутствие активированных Т-лимфоцитов предполагает наличие in situ антигенного стимула, запускающего адаптивный иммунитет.

МАРКЕРЫ СЫВОРОТКИ, СВЯЗАННЫЕ С ВОСПАЛЕНИЕМ НАБЛЮДА

В последние годы в нескольких исследованиях коррелировали различные серологические биомаркеры с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что привело к быстрому увеличению количества доступных биомаркеров (таблица 2). Эти биомаркеры полезны тем, что они могут идентифицировать популяцию, подверженную риску острого ишемического события, и обнаруживать присутствие так называемых уязвимых бляшек или уязвимых пациентов.В идеале биомаркер должен обладать определенными характеристиками для прогнозирования частоты сосудистых заболеваний. Измерения должны воспроизводиться на нескольких независимых образцах, метод определения должен быть стандартизирован, вариабельность должна контролироваться, а чувствительность и специфичность должны быть высокими. Кроме того, биомаркер должен дополнять информацию, предоставляемую другими установленными маркерами риска, и должен отражать лежащий в основе биологический процесс, связанный с образованием бляшек и их прогрессированием.

ТАБЛИЦА 2

Серологические маркеры уязвимых бляшек и пациентов

Традиционные биомаркеры сердечно-сосудистого риска включают холестерин ЛПНП и глюкозу. Однако 50% сердечных приступов и инсультов происходят у людей с нормальным уровнем холестерина ЛПНП, а 20% серьезных побочных эффектов возникают у пациентов без принятых факторов риска ( 80 ). Следовательно, в свете меняющихся моделей атеросклероза уязвимую кровь можно лучше описать как кровь, которая имеет повышенный уровень активности плазменных детерминант развития и разрыва бляшек.

В этом контексте предлагаемые биомаркеры делятся на 9 общих категорий: маркеры воспаления, маркеры эрозии бляшек, маркеры тромбоза, липид-ассоциированные маркеры, маркеры эндотелиальной дисфункции, окислительный стресс, метаболические маркеры, маркеры неоваскуляризации и генетические маркеры. Как упоминалось ранее, некоторые из этих маркеров действительно могут отражать естественную историю роста атеросклеротических бляшек и не могут быть напрямую связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий.С другой стороны, маркеры, относящиеся к сложным морфологическим особенностям бляшки, могут отражать активный процесс внутри бляшки, который, в свою очередь, связан с началом местных осложнений и острых клинических событий.

Наилучшие результаты могут быть достигнуты при использовании панели маркеров, которые фиксируют все различные процессы, участвующие в прогрессировании бляшек и разрыве бляшек, и что позволит клиницистам количественно оценить истинный риск сердечно-сосудистых событий для отдельного пациента. По всей вероятности, комбинация генетических маркеров (представляющих наследственность) и сывороточных маркеров (представляющих чистое взаимодействие между наследственностью и окружающей средой) в конечном итоге будет использоваться в первичной профилактике.Наконец, различные неинвазивные и инвазивные методы визуализации могут быть объединены с обнаружением биомаркеров для повышения специфичности, чувствительности и общей прогностической ценности каждого потенциального диагностического метода.

Маркеры воспаления

Маркеры воспаления включают CRP, пентраксин 3 (PTX-3), растворимый в воспалительных цитокинах CD40L (sCD40L), растворимые молекулы сосудистой адгезии и TNF. Все они по-разному экспрессируются in situ в уязвимых и нестабильных бляшках (рис.3).

CRP — это циркулирующий пентраксин, который играет важную роль в врожденном иммунном ответе человека ( 81 ) и обеспечивает стабильный биомаркер плазмы для системного воспаления низкой степени. СРБ вырабатывается преимущественно в печени как часть реакции острой фазы. Однако CRP также экспрессируется в гладкомышечных клетках пораженных атеросклеротических артерий и участвует во многих аспектах атерогенеза и уязвимости бляшек, включая экспрессию молекул адгезии, индукцию NO, изменение функции комплемента и ингибирование внутреннего фибринолиза ( 82 ).CRP считается независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с атеросклеротическим заболеванием. Помимо способности CRP прогнозировать риск как для целей первичной, так и для вторичной профилактики, интерес к нему возрос с осознанием того, что индуцированное статинами снижение уровней CRP связано с более низкой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, независимо от липид-ассоциированных изменения ( 83 ). Эффективность терапии статинами может быть связана с основным уровнем сосудистого воспаления, определяемым с помощью высокочувствительного CRP (hs-CRP).Среди пациентов со стабильной стенокардией и установленной ишемической болезнью сердца (ИБС) уровни hs-CRP в плазме неизменно ассоциировались с риском повторных сердечно-сосудистых событий ( 84 ). Точно так же при острой коронарной ишемии уровни hs-CRP позволяют прогнозировать высокий риск сосудистых событий, даже если уровни тропонина не обнаруживаются, что позволяет предположить, что воспаление связано с уязвимостью бляшек даже при отсутствии обнаруживаемого некроза миокарда ( 85 ).Несмотря на эти данные, наиболее актуальным использованием hs-CRP остается первичная профилактика. На сегодняшний день более двух десятков крупномасштабных проспективных исследований показали, что исходные уровни hs-CRP позволяют независимо прогнозировать инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и заболевания периферических артерий ( 86 ). Более того, 8 крупных проспективных исследований имели достаточную мощность для оценки hs-CRP после корректировки для всех ковариат Framingham Heart Study, и все они подтвердили независимость hs-CRP ( 87 ).Несмотря на доказательства, описанные ранее, важно понимать, что в настоящее время нет надежных данных, показывающих, что снижение уровня СРБ само по себе снижает риск сосудистых событий. Кроме того, как и в случае с другими биомаркерами воспаления, остается спорным вопрос о том, играет ли СРБ прямую причинную роль в атерогенезе ( 88 ), и для полной проверки этой гипотезы потребуется постоянная работа с целевыми средствами, снижающими уровень СРБ. Однако клиническая полезность hs-CRP была хорошо известна, и на основе данных, доступных до 2002 года, Центры по контролю и профилактике заболеваний и Американская кардиологическая ассоциация одобрили использование hs-CRP в качестве дополнения к глобальному прогнозированию риска. , особенно среди лиц с промежуточным риском ( 89 ).Данные, доступные с 2002 г., убедительно подтверждают эти рекомендации и предлагают расширение на группы с более низким риском, а также на лиц, принимающих статины. Возможно, наиболее важно то, что данные по hs-CRP предоставляют доказательства того, что биомаркеры, помимо тех, которые традиционно используются для обнаружения и мониторинга риска сосудистых событий, могут играть важную клиническую роль в профилактике и лечении.

Молекулы клеточной адгезии можно рассматривать как потенциальные маркеры уязвимости, поскольку такие молекулы активируются воспалительными цитокинами, а затем высвобождаются эндотелием.Эти молекулы представляют собой единственные доступные маркеры для оценки активации эндотелия и воспаления сосудов. В исследовании «Здоровье врачей» было оценено более 14000 здоровых субъектов, продемонстрирована положительная корреляция экспрессии ICAM-1 с риском сердечно-сосудистых событий и показано, что субъекты с более высоким квартилем экспрессии ICAM-1 имели в 1,8 раза больший риск, чем субъекты. в нижнем квартиле ( 90 ). Кроме того, уровни растворимого ICAM-1 и VCAM-1 показали положительную корреляцию с бременем атеросклероза ( 91 ).IL-6 экспрессируется на ранних этапах воспаления и является основным стимулом для продукции CRP в печени (рис. 3C). Кроме того, молекула CD40L, экспрессируемая на клеточной мембране, является гомологом TNF-α, который стимулирует выработку протеолитического вещества активированных макрофагов ( 92 ).

CD40 и CD40L были обнаружены на тромбоцитах и ​​некоторых других типах клеток в функционально связанных и растворимых (sCD40L) формах. Хотя были идентифицированы многие факторы, происходящие от тромбоцитов, недавние данные свидетельствуют о том, что CD40L активно участвует в патогенезе ACS.CD40L управляет воспалительной реакцией посредством взаимодействия между CD40L на активированных тромбоцитах и ​​рецептором CD40 на эндотелиальных клетках. Это взаимодействие способствует повышенной экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток и высвобождению различных стимулирующих хемокинов. Эти события, в свою очередь, способствуют активации циркулирующих моноцитов как триггера атеросклероза. Помимо известных провоспалительных и тромботических свойств CD40L, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что активация тромбоцитов, вызванная CD40L, приводит к продукции активных форм кислорода и азота, которые способны предотвращать миграцию эндотелиальных клеток и ангиогенез ( 93 ).Вследствие ингибирования восстановления эндотелиальных клеток риск последующих коронарных событий может быть выше. Клинические исследования подтвердили участие CD40L в ОКС и прогностическую ценность CD40L у лиц с ОКС. Было показано, что уровни sCD40L являются независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ОКС ( 94 ), при этом повышенные уровни предвещают худший прогноз ( 95 ). Важно отметить, что определенные терапевтические стратегии показали свою эффективность в снижении риска, связанного с sCD40L ( 96 ).

IL-18 — провоспалительный цитокин, который в основном продуцируется моноцитами и макрофагами, и он действует синергетически с IL-12 ( 21 ). Оба этих интерлейкина экспрессируются в атеросклеротической бляшке и стимулируют индукцию IFN-γ, который, в свою очередь, ингибирует синтез коллагена, предотвращая образование толстой фиброзной капсулы и облегчая дестабилизацию бляшки. Маллат и др. ( 97 ) исследовали 40 стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек, полученных от пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию; они подчеркнули, что экспрессия IL-18 была выше в макрофагах и эндотелиальных клетках, извлеченных из нестабильных повреждений, чем в клетках, извлеченных из стабильных повреждений, и коррелировала с клиническими (симптоматические бляшки) и патологическими признаками уязвимости.Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A) представляет собой высокомолекулярную цинк-связывающую металлопротеиназу, которая обычно измеряется в крови во время беременности и позже обнаруживается в макрофагах и гладкомышечных клетках в нестабильных коронарных атеросклеротических бляшках. Эта протеаза расщепляет связь между инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1) и его специфическими ингибиторами (IGFBP-4 и IGFBP-5 [IGFBP — белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста]), повышая уровни свободного IGF-1 ( 98 ). IGF-1 важен для хемотаксиса и активации моноцитов и макрофагов при атеросклеротических поражениях с последующим высвобождением провоспалительных цитокинов и протеолитических ферментов, а также стимулирует миграцию эндотелиальных клеток и организационное поведение с последующим неоангиогенезом.Следовательно, IGF-1 представляет собой один из наиболее важных медиаторов в преобразовании стабильного поражения в нестабильное. Bayes-Genis et al. ( 99 ) продемонстрировали, что PAPP-A экспрессируется на более высоких уровнях в сыворотке пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), чем в сыворотке пациентов со стабильной стенокардией. В частности, уровни сывороточного PAPP-A более 10 мМЕ / л определяют уязвимость пациента со специфичностью 78% и чувствительностью 89%. Недавно мы продемонстрировали, что уровень гистологической экспрессии PAPP-A выше в сложных, уязвимых или разорванных бляшках сонных артерий, чем в стабильных поражениях (рис.3Б) ( 100 ). Поскольку уровни PAPP-A в сыворотке можно легко измерить с помощью иммуноферментного анализа, эта протеаза может представлять собой легко поддающийся количественной оценке маркер уязвимости с помощью воспроизводимого метода, позволяющего идентифицировать подгруппу пациентов с высоким риском цереброваскулярных событий. до проявления клинического события.

Jaffer et al. недавно опубликовал подробный обзор различных методов, основанных на нескольких биомаркерах, которые были внедрены в последние годы, для обнаружения уязвимых бляшек ( 101 ).В этом контексте бляшки с активным воспалением могут быть идентифицированы непосредственно по обширному скоплению макрофагов. Возможные внутрисосудистые диагностические методы, основанные на определении воспалительной инфильтрации в бляшке, включают термографию ( 102 ), МРТ с контрастным усилением ( 103 ), ¹⁸ F-FDG PET ( 104 ) и иммуноцинтиграфию ( 42 ). Кроме того, неинвазивные методы включают МРТ с суперпарамагнитным оксидом железа ( 105 ) и соединениями фтора гадолиния ( 106 ).

Метаболические маркеры

Инсулин и глюкоза — классические метаболические маркеры инсулинорезистентности. Недавние исследования были сосредоточены на адипокинах, которые могут участвовать в атерогенезе, включая лептин и резистин, и воспалительных цитокинах, выделяемых жировой тканью (например, TNF) или в ответ на их высвобождение (например, CRP) ( 107 ). Адипонектин, цитокин из жировой ткани, обладающий вазопротекторным действием, может быть прогностическим маркером хорошего сердечно-сосудистого исхода.

Липидные маркеры

Липидные маркеры, помимо классического холестерина ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), включают холестерин OxLDL, холестерин ЛПНП низкой плотности, липопротеин (а) [Lp (a)] и липопротеин-ассоциированную фосфолипазу A2 (Lp-PLA2 ). Окисление холестерина обычно происходит в стенке пораженного сосуда и играет важную роль в образовании пенистых клеток. Существуют разные формы холестерина OxLDL, в зависимости от того, какой компонент — аполипопротеин или липид — окисляется.Сонные и коронарные артерии человека значительно обогащены OxLDL ( 108 ) и, что важно, нестабильные бляшки, по-видимому, преимущественно обогащены OxLDL ( 109 ). За последние 5 лет все больше исследований оценивали роль OxLDL в доклиническом атеросклерозе, эндотелиальной дисфункции, стабильной ИБС, ОКС, чрескожном коронарном вмешательстве и ответе на статины. Повышенный уровень холестерина OxLDL связан с увеличением толщины интима-медиа сонной артерии у бессимптомных субъектов и нарушением опосредованной кровотоком вазодилатации.Уровни OxLDL в плазме коррелируют с наличием CAD ( 110 ). Тошима и др. ( 111 ) показали, что уровни OxLDL-DLh4 в плазме были выше у пациентов с ИБС, чем у здоровых контрольных субъектов, и сообщили, что кривые рабочих характеристик приемника показали, что площадь под кривой была выше для уровней OxLDL-DLh4, чем для общего холестерина, уровни аполипопротеина B, HDL-C и триглицеридов. Аналогичным образом Holvoet et al. ( 112 ) показали, что уровни OxLDL-4E6 были выше у пожилых (средний возраст, 74 года) пациентов с ИБС, риск эквивалентен риску ИБС и метаболического синдрома.В трех недавних исследованиях оценивалась прогностическая ценность показателей OxLDL. В поперечном исследовании Holvoet et al. ( 113 ) показали, что уровни OxLDL-4E6 не предсказывали общую ИБС, но предсказывали инфаркт миокарда в более старшей когорте. В проспективном исследовании Shimada et al. ( 114 ) наблюдали 238 пациентов с ИБС в среднем за 52 месяца и показали, что исходные уровни OxLDL-DLh4 были значительно выше у пациентов с последующим развитием сердечной смерти, нефатального инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.В проспективном исследовании Wallenfeldt et al. ( 115 ) показали, что исходные уровни OxLDL-4E6 предсказывают прогрессирование толщины интима-медиа сонной артерии у бессимптомных и предположительно здоровых мужчин 58-летнего возраста, независимо от других сердечно-сосудистых факторов риска. Таким образом, OxLDL может служить привлекательным биомаркером, поскольку он может обеспечивать связь между нарушениями липопротеинов и воспалением.

Lp (a) представляет собой уникальный липопротеин, похожий на холестерин ЛПНП, за исключением дополнительного апопротеина (a), который гомологичен плазминогену.Связь Lp (a) с ИБС и его способность действовать как биомаркер риска, по-видимому, наиболее сильна у пациентов с гиперхолестеринемией и, в частности, у молодых пациентов с преждевременным атеросклерозом. В связи с этим повышенные уровни Lp (a) (> 30 мг / дл) в плазме независимо предсказывают наличие симптоматической и ангиографически определяемой ИБС, особенно у пациентов с повышенным уровнем холестерина ЛПНП ( 116 ).

Lp-PLA2 представляет собой Ca ²⁺ -независимый фермент массой 50 кДа, связанный с ЛПНП.Маленькие плотные частицы ЛПНП очень атерогены и легко подвергаются окислительной модификации ( 117 ). Фермент является подтипом растущего семейства фосфолипаз А2 и секретируется в основном макрофагами, моноцитами, тучными клетками и Т-лимфоцитами. Фермент обладает провоспалительными свойствами, поскольку он гидролизует окисленные фосфолипиды до лизофосфатидилхолина и свободных окисленных жирных кислот и, таким образом, является ферментом, ответственным за большую часть повышенного содержания лизофосфатидилхолина в частицах OxLDL.Атерогенный потенциал OxLDL был приписан высокому содержанию лизофосфатидилхолина. В нескольких проспективных эпидемиологических исследованиях сообщалось, что Lp-PLA2 является предиктором ИБС ( 117 ), хотя по-прежнему существуют разногласия относительно его независимости от холестерина ЛПНП. Связь Lp-PLA2 с холестерином LDL также подтверждается несколькими исследованиями, показывающими эквивалентное снижение уровней Lp-PLA2 и LDL холестерина в ответ на несколько различных классов гиполипидемических агентов ( 118 ).Кроме того, в отличие от ситуации с СРБ, уровни которого снижаются терапией статинами независимо от воздействия на холестерин ЛПНП, мало доказательств того, что статины снижают уровни Лп-ФЛА2, если учитывать снижение уровня холестерина ЛПНП ( 119 ). Тем не менее, во вложенном исследовании случай-контроль пациентов с гиперлипидемией в исследовании коронарной профилактики на западе Шотландии было обнаружено, что повышенные исходные уровни Lp-PLA2 являются независимыми предикторами смерти, инфаркта миокарда и реваскуляризации у мужчин, хотя отношение шансов было всего лишь ∼1.2 ( 120 ).

Маркеры неоваскуляризации и тромбоза бляшек

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что неоваскуляризация бляшек играет роль в росте и прогрессировании бляшек ( 121 ). Различные ангиогенные цитокины, включая фактор роста плаценты и фактор 1 стромы, могут быть потенциальными биомаркерами этих процессов ( 122 ). Никотин — это ангиогенный агент, который также играет роль в развитии бляшек.В модели мышей с дефицитом аполипопротеина E и гиперхолестеринемией никотин увеличивал рост бляшек с повышенной неоваскуляризацией ( 123 ). Тканевый фактор, тромбогенный белок, секретируемый макрофагами, играет доминирующую роль в тромбозе после разрыва бляшки. Тканевый фактор сильно сконцентрирован в липидном ядре, а уровни тканевого фактора в плазме повышены у пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска ( 21 ).

Маркеры эндотелиальной дисфункции

Считается, что нарушение целостности эндотелия является основополагающим не только для инициации и прогрессирования атеросклеротического заболевания, но и для возникновения ОКС.Считается, что в этой ситуации лейкоциты вносят вклад в прямое повреждение эндотелия. Независимо от основного фактора повреждение и дисфункция эндотелия остаются неотъемлемой частью атерогенеза и развития ОКС. Многочисленные исследования подтвердили, что дисфункция эндотелиального вазодилататора является независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых событий ( 124 ). Ацетилхолин высвобождает из эндотелия NO, простациклин и другие вазодилататоры. Результаты исследований вазореактивности, индуцированной ацетилхолином, у пациентов, перенесших катетеризацию, показали, что пациенты с эндотелиальной вазодилататорной дисфункцией проявляли вазоконстрикцию, а не вазодилатацию в ответ на ацетилхолин.У таких пациентов прогноз был хуже, чем у пациентов с нормальным ответом ( 125 ).

Потенциальные маркеры эндотелиальной дисфункции включают NO, асимметричный диметиларгинин (ADMA), растворимые молекулы сосудистой адгезии, фактор фон Виллебранда и эндотелиальные клетки-предшественники. NO, который является сосудорасширяющим средством, также является вазопротекторной молекулой, которая ингибирует пролиферацию мышечных клеток, адгезию лейкоцитов, а также адгезию и агрегацию тромбоцитов. В системе кровообращения АДМА, аналог аргинина, конкурирует с аргинином и подавляет выработку NO.Несколько исследований показали, что уровни АДМА повышены у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и что сам по себе АДМА может предрасполагать людей к сердечно-сосудистым событиям ( 126 ). Известно, что уровни растворимых молекул сосудистой адгезии и фактора фон Виллебранда повышаются при эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальные клетки-предшественники представляют собой стволовые клетки костного мозга для эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, которые могут повторно выходить на поверхность поврежденного эндотелия или участвовать в ангиогенезе ( 127 ).Недавние исследования показали, что количество клеток-предшественников обратно коррелирует с ADMA и основными сердечно-сосудистыми событиями и прямо коррелирует с ответом эндотелиальных сосудорасширяющих средств ( 128 ). Поскольку напрямую измерить эндотелиальные клетки-предшественники сложно, потенциальные биомаркеры циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников включают лиганд sKit и фактор, производный от стромы, которые присутствуют в повышенных количествах и участвуют в мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга ( 129 ).

Маркеры окислительного стресса

Окислительный стресс играет очень важную роль в атерогенезе ( 26 ). Данные показывают, что активация сосудистых окислительных ферментов приводит к окислению липидов, образованию пенистых клеток, экспрессии молекул сосудистой адгезии и хемокинов и, в конечном итоге, к атерогенезу. МПО представляет собой пероксидазу гема, которая присутствует и секретируется активированными фагоцитами в местах воспаления. MPO может генерировать несколько реакционноспособных промежуточных продуктов окисления, все опосредованные реакцией с перекисью водорода, чтобы вызвать окислительное повреждение клеток и тканей ( 130 ).Продукты окисления из МПО обнаруживаются на значительно повышенных уровнях (до 100 раз выше, чем циркулирующие ЛПНП) на ЛПНП, выделенных из атеросклеротических поражений ( 131 ), и приводят к ускоренному образованию пенистых клеток через нитрированный аполипопротеин В-100 на ЛПНП и поглощение липопротеинами низкой плотности. рецепторы поглотителей ( 132 ). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что MPO может играть причинную роль в уязвимости бляшек ( 133 ). Sugiyama et al. ( 134 ) показали, что развитые разорванные атеросклеротические бляшки человека, полученные от пациентов с внезапной сердечной смертью, сильно экспрессировали МПО в местах разрыва бляшек, при поверхностных эрозиях и в липидном ядре, тогда как жирные полосы демонстрировали слабую экспрессию МПО.Кроме того, экспрессия макрофагов МПО и HOCl были сильно локализованы иммунохимически в основных поражениях у этих пациентов. Несколько воспалительных триггеров, таких как кристаллы холестерина и CD40L, вызывают высвобождение MPO и продукцию HOCl из MPO-положительных макрофагов in vitro ( 134 ). В соответствии с потенциальной ролью МПО в атеросклеротическом процессе, генетические полиморфизмы, приводящие к дефициту или снижению активности МПО, связаны с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, хотя обобщение этих результатов сомнительно ( 135 ).Параллельно с эффектами МПО на NO, окисление ЛПНП с помощью МПО и присутствие МПО в разорванных бляшках, несколько недавних клинических исследований показали, что уровни МПО могут предоставить диагностические и прогностические данные относительно функции эндотелия, ангиографически определяемой ИБС и ОКС. В исследовании «случай-контроль» с участием 175 пациентов с ангиографически определенной ИБС Zhang et al. ( 136 ) показали, что самые высокие квартили уровней МПО в крови и лейкоцитах были связаны с отношением шансов 11.9 и 20,4 соответственно на наличие CAD по сравнению с нижними квартилями. Brennan et al. ( 135 ) получили уровни МПО в отделении неотложной помощи у 604 пациентов с болью в груди и не обнаружили первоначальных свидетельств инфаркта миокарда, но показали, что уровни МПО предсказывают внутрибольничное развитие инфаркта миокарда, независимо от других маркеров воспаления, таких как как CRP. Кроме того, они показали, что уровни МПО были сильными предикторами смерти, инфаркта миокарда и реваскуляризации через 6 месяцев после первоначального события.Текущие данные предполагают, что МПО может служить как маркером заболевания, предоставляющим независимую информацию о диагнозе и прогнозе для пациентов с болью в груди, так и потенциальным маркером для оценки прогрессирования и дестабилизации бляшек во время острой ишемии.

ВЫЗОВЫ БУДУЩЕГО В ЛЕЧЕНИИ УЯЗВИМЫХ ЗНАКОВ

Поскольку концепция уязвимых бляшек не так проста, как считалось ранее, возникают проблемы при создании терапевтической стратегии для оценки риска разрыва уязвимых бляшек у бессимптомных пациентов.

Во-первых, должна быть возможность идентифицировать уязвимую бляшку неинвазивными или инвазивными методами. Было продемонстрировано, что состав бляшки коронарной артерии можно предсказать с помощью инвазивных и неинвазивных методов визуализации, что позволяет проводить анализ в реальном времени и характеризовать бляшки in vivo, но четкая идентификация фиброатеромы с тонкой фиброзной крышкой пока невозможна; более того, степень воспалительной инфильтрации колпачка, которая, безусловно, играет важную роль в разрушении бляшки, еще не может быть оценена.Более того, динамические изменения бляшки, такие как резкие кровоизлияния в бляшки из vasa vasorum, которые могут иметь фундаментальное значение для прогнозирования возможности разрыва бляшки, будет чрезвычайно трудно идентифицировать с помощью методов визуализации в реальном времени.

Вторая проблема заключается в том, что подход, специфичный для поражения, требует, чтобы количество уязвимых бляшек у каждого пациента было известно, а количество таких поражений должно быть ограничено. Однако это не так. Несколько патологических исследований показали наличие множественных богатых липидами уязвимых бляшек у пациентов со смертельным ОКС или с внезапной коронарной смертью ( 46,77 ).Еще больше усложняет проблему то, что окклюзия коронарной артерии и инфаркт миокарда обычно развиваются от легкого до умеренного стеноза в 68% случаев, согласно анализу данных различных исследований.

Третья и четвертая проблемы заключаются в том, что естественная история уязвимой бляшки (в отношении частоты острых событий) должна быть задокументирована у пациентов, получающих индивидуальную для пациента системную терапию, и необходимо доказать, что этот подход значительно снижает частота будущих событий относительно естественной истории.В настоящее время это не подтверждено документально или не доказано.

В-пятых, мы считаем, что в настоящее время невозможно узнать, какие уязвимые бляшки никогда не разорвутся. Хотя мы подозреваем, что это подавляющее большинство из них, возможно, нам придется переключиться на более подходящую терапевтическую цель. Кроме того, нацеливание не только на уязвимую бляшку, но и на уязвимую кровь (склонную к тромбозу) или уязвимый миокард (склонный к опасной для жизни аритмии) может иметь важное значение для снижения риска смертельных исходов.

Лечение воспаления при атеросклерозе — от экспериментальных данных до клиники

1.

Roth, G.A. et al. Глобальное бремя сердечно-сосудистых заболеваний и факторы риска, 1990–2019 гг .: обновленные данные исследования ГББ 2019 г. J. Am. Coll. Кардиол. 76 , 2982–3021 (2020).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

2.

Ридкер П. М. и др. Противовоспалительная терапия канакинумабом при атеросклеротическом заболевании. N. Engl. J. Med. 377 , 1119–1131 (2017). В этой статье представлено первое клиническое исследование, показывающее, что противовоспалительное лечение может уменьшить сердечно-сосудистые осложнения .

CAS PubMed Статья Google Scholar

3.

Tardif, J. C. et al. Эффективность и безопасность низких доз колхицина после инфаркта миокарда. N. Engl. J. Med. 381 , 2497–2505 (2019).

CAS PubMed Статья Google Scholar

4.

Nidorf, S. M. et al. Колхицин у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца. N. Engl. J. Med. 383 , 1838–1847 (2020).

CAS PubMed Статья Google Scholar

5.

Гимброне М. А. младший и Гарсия-Кардена Г. Дисфункция эндотелиальных клеток и патобиология атеросклероза. Circ. Res. 118 , 620–636 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

6.

Сейдж А. П., Циантулас Д., Биндер К. Дж. И Маллат З. Роль В-клеток при атеросклерозе. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 180–196 (2019).

CAS PubMed Статья Google Scholar

7.

Gisterå, A. & Hansson, G.K. Иммунология атеросклероза. Nat. Преподобный Нефрол. 13 , 368–380 (2017).

PubMed Статья CAS Google Scholar

8.

Басатемур, Г. Л., Йоргенсен, Х. Ф., Кларк, М. К. Х., Беннет, М. Р., Маллат, З. Клетки гладких мышц сосудов при атеросклерозе. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 727–744 (2019).

PubMed Статья Google Scholar

9.

Skålén, K. et al. Субэндотелиальная задержка атерогенных липопротеинов при раннем атеросклерозе. Nature 417 , 750–754 (2002).

PubMed Статья CAS Google Scholar

10.

Cushing, S.D. et al. Минимально модифицированный липопротеин низкой плотности индуцирует хемотаксический белок 1 моноцитов в эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 87 , 5134–5138 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

11.

Куинн, М. Т., Партасарати, С., Фонг, Л. Г. и Стейнберг, Д. Окислительно модифицированные липопротеины низкой плотности: потенциальная роль в привлечении и удержании моноцитов / макрофагов во время атерогенеза. Proc. Natl Acad. Sci. США 84 , 2995–2998 (1987).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

12.

Soehnlein, O. et al. Отличительные функции осей хемокиновых рецепторов в атерогенной мобилизации и привлечении классических моноцитов. EMBO Mol. Med. 5 , 471–481 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

13.

Jacobsen, K. et al. Разнообразная клеточная архитектура атеросклеротической бляшки является результатом клональной экспансии нескольких медиальных SMC. JCI Insight 2 , e95890 (2017).

PubMed Central Статья Google Scholar

14.

Черепанова О.А. и др. Активация фактора плюрипотентности OCT4 в гладкомышечных клетках является атеропротекторной. Nat. Med. 22 , 657–665 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

15.

Misra, A. et al. Интегрин β3 регулирует клональность и судьбу клеток атеросклеротической бляшки, происходящих из гладких мышц. Nat. Commun. 9 , 2073 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

16.

Jaiswal, S. et al. Клональный гемопоэз и риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. N. Engl. J. Med. 377 , 111–121 (2017). Это исследование установило клональный гемопоэз как важный неклассический фактор риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания .

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

17.

Мерри, К. Э., Гипая, К. Т., Бартосек, Т., Бендитт, Э. П. и Шварц, С. М. Моноклональность гладкомышечных клеток при атеросклерозе человека. Am. J. Pathol. 151 , 697–705 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

18.

Дургин Б.Г.и другие. Специфичная для гладкомышечных клеток делеция Col15a1 неожиданно приводит к нарушению развития прогрессирующих атеросклеротических поражений. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 312 , H943 – H958 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

19.

Langley, S.R. et al. Протеомика внеклеточного матрикса определяет молекулярную сигнатуру симптоматических каротидных бляшек. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 1546–1560 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

20.

Венгренюк Ю.В. и др. Нагрузка холестерина перепрограммирует ось микроРНК-143/145-миокардин, чтобы преобразовать гладкомышечные клетки аорты в дисфункциональный макрофагоподобный фенотип. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 35 , 535–546 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

21.

Shankman, L. S. et al. KLF4-зависимая фенотипическая модуляция гладкомышечных клеток играет ключевую роль в патогенезе атеросклеротических бляшек. Nat. Med. 21 , 628–637 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

22.

Chappell, J. et al. Обширная пролиферация подмножества дифференцированных, но пластичных, гладкомышечных клеток медиальных сосудов способствует формированию неоинтимы в моделях травм и атеросклероза у мышей. Circ. Res. 119 , 1313–1323 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

23.

Wang, Y. et al. Гладкомышечные клетки вносят вклад в большинство пенистых клеток при атеросклерозе мышей с дефицитом АпоЕ (аполипопротеин Е). Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 876–887 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

24.

Аллахвердиан С., Чехроуди А.С., Макманус Б.М., Абрахам Т. и Фрэнсис Г.А. Вклад гладкомышечных клеток интимы в накопление холестерина и макрофагоподобных клеток при атеросклерозе человека. Тираж 129 , 1551–1559 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

25.

Cordes, K. R. et al. miR-145 и miR-143 регулируют судьбу и пластичность гладкомышечных клеток. Nature 460 , 705–710 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

26.

Wirka, R.C. et al. Атеропротекторная роль фенотипической модуляции гладкомышечных клеток и гена болезни TCF21, выявленная с помощью одноклеточного анализа. Nat. Med. 25 , 1280–1289 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

27.

Lim, H.Y. et al. Макрофаги, экспрессирующие рецептор гиалуроновой кислоты, LYVE-1 поддерживают артериальный тонус посредством опосредованной гиалуроновой кислотой регуляции коллагена гладкомышечных клеток. Иммунитет 49 , 1191 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

28.

Paulson, K. E. et al. Резидентные дендритные клетки интимы накапливают липиды и способствуют возникновению атеросклероза. Circ.Res. 106 , 383–390 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

29.

Williams, J. W. et al. Ограниченная способность к пролиферации резидентных макрофагов интимы аорты требует привлечения моноцитов для прогрессирования атеросклеротической бляшки. Nat. Иммунол. 21 , 1194–1204 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

30.

Ensan, S. et al. Самообновляющиеся резидентные артериальные макрофаги возникают из эмбриональных предшественников CX3CR1 ⁺ и циркулирующих моноцитов сразу после рождения. Nat. Иммунол. 17 , 159–168 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

31.

Combadière, C. et al. Комбинированное ингибирование CCL2, CX3CR1 и CCR5 отменяет моноцитоз Ly6C ^hi и Ly6C ^lo и почти устраняет атеросклероз у мышей с гиперхолестеринемией. Тираж 117 , 1649–1657 (2008).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

32.

Robbins, C. S. et al. При атеросклерозе локальная пролиферация доминирует над накоплением очаговых макрофагов. Nat. Med. 19 , 1166–1172 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

33.

Gage, M.C. et al. Нарушение фосфорилирования LXRα способствует экспрессии FoxM1 и модулирует атеросклероз, индуцируя пролиферацию макрофагов. Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , E6556 – E6565 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

34.

Tang, J. et al. Подавление пролиферации макрофагов подавляет воспаление атеросклеротических бляшек. Sci. Adv. 1 , e1400223 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

35.

Duewell, P. et al. Инфламмасомы NLRP3 необходимы для атерогенеза и активируются кристаллами холестерина. Природа 464 , 1357–1361 (2010). Это исследование установило важность инфламмасомы NLRP3 в развитии атеросклероза .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

36.

van der Heijden, T. et al. Ингибирование инфламмасомы NLRP3 с помощью MCC950 снижает развитие атеросклеротических поражений у мышей с дефицитом аполипопротеина е — краткий отчет. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 37 , 1457–1461 (2017).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

37.

Sheedy, F. J. et al. CD36 координирует активацию инфламмасомы NLRP3, облегчая внутриклеточную нуклеацию растворимых лигандов в лиганды в виде частиц при стерильном воспалении. Nat. Иммунол. 14 , 812–820 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

38.

Westerterp, M. et al. Пути оттока холестерина подавляют активацию инфламмасом, НЕТоз и атерогенез. Тираж 138 , 898–912 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

39.

Lavin, Y. et al. Резидентные в тканях ландшафты энхансеров макрофагов формируются местной микросредой. Ячейка 159 , 1312–1326 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

40.

Zernecke, A. et al. Мета-анализ разнообразия лейкоцитов в аорте атеросклеротических мышей. Circ. Res. 127 , 402–426 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

41.

Фернандес, Д. М. и др. Одноклеточный иммунный ландшафт атеросклеротических бляшек человека. Nat. Med. 25 , 1576–1588 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

42.

Saeed, S. et al. Эпигенетическое программирование дифференцировки моноцитов в макрофаги и тренированный врожденный иммунитет. Наука 345 , 1251086 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

43.

Cheng, S.C. et al. mTOR- и HIF-1α-опосредованный аэробный гликолиз как метаболическая основа тренированного иммунитета. Наука 345 , 1250684 (2014).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

44.

Christ, A. et al. Западная диета запускает NLRP3-зависимое репрограммирование врожденного иммунитета. Ячейка 172 , 162–175 (2018). Это исследование устанавливает важную связь между питанием и долгосрочными воспалительными реакциями .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

45.

Bekkering, S. et al. Лечение статинами не восстанавливает тренированный иммунитет у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Cell Metab. 30 , 1-2 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

46.

Bekkering, S. et al.Метаболическая индукция тренированного иммунитета через мевалонатный путь. Ячейка 172 , 135–146 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

47.

Mitroulis, I. et al. Модуляция предшественников миелопоэза — неотъемлемый компонент тренированного иммунитета. Ячейка 172 , 147–161 (2018). Это исследование представило костный мозг, в частности миелопоэз, как важный регулятор тренированного иммунитета.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

48.

Moorlag, S. J. C. F. M., Röring, R. J., Joosten, L. A. B. & Netea, M. G. Роль семейства интерлейкина-1 в тренированном иммунитете. Immunol. Ред. 281 , 28–39 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

49.

Arts, R.J. W. et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Cell Host Microbe 23 , 89–100 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

50.

Фридман, Г. Д., Клацкий, А. Л., Сигелауб, А. Б. Количество лейкоцитов как предиктор инфаркта миокарда. N. Engl.J. Med. 290 , 1275–1278 (1974).

CAS PubMed Статья Google Scholar

51.

Drechsler, M., Megens, R. T., van Zandvoort, M., Weber, C. & Soehnlein, O. Нейтрофилия, вызванная гиперлипидемией, способствует раннему атеросклерозу. Тираж 122 , 1837–1845 (2010).

CAS PubMed Статья Google Scholar

52.

Winter, C. et al. Хронофармакологическое нацеливание на ось CCL2 – CCR2 улучшает атеросклероз. Cell Metab. 28 , 175–182 (2018). Это исследование показало, что рекрутирование миелоидных клеток в макроциркуляцию и микроциркуляцию достигает пиков в разное время дня, что создает окно возможностей для оптимизированного по времени лечения .

CAS PubMed Статья Google Scholar

53.

Alard, J. E. et al. Рекрутирование классических моноцитов может подавляться нарушением гетеромеров нейтрофилов HNP1 и тромбоцитов CCL5. Sci. Transl Med. 7 , 317ра196 (2015).

PubMed Статья CAS Google Scholar

54.

Döring, Y. et al. Недостаток КРАМФ, полученного из нейтрофилов, снижает атеросклероз у мышей. Circ. Res. 110 , 1052–1056 (2012).

PubMed Статья CAS Google Scholar

55.

Ortega-Gomez, A. et al. Катепсин G контролирует рекрутинг артериальных, но не венулярных миелоидных клеток. Тираж 134 , 1176–1188 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

56.

Warnatsch, A., Ioannou, M., Wang, Q. & Papayannopoulos, V. Воспаление. Внеклеточные ловушки нейтрофилов позволяют макрофагам производить цитокины при атеросклерозе. Наука 349 , 316–320 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

57.

Paulin, N. et al. Восприятие двухцепочечной ДНК Инфламмасома Aim2 регулирует уязвимость атеросклеротических бляшек. Тираж 138 , 321–323 (2018).

PubMed Статья Google Scholar

58.

Silvestre-Roig, C. et al. Экстернализованный гистон h5 управляет хроническим воспалением, вызывая литическую гибель клеток. Природа 569 , 236–240 (2019). Это исследование показало интригующий NET-центрированный механизм дестабилизации бляшек под действием нейтрофилов .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

59.

Мушер, Д. М., Аберс, М. С. и Корралес-Медина, В. Ф. Острая инфекция и инфаркт миокарда. N. Engl. J. Med. 380 , 171–176 (2019).

CAS PubMed Статья Google Scholar

60.

Mawhin, M.A. et al. Нейтрофилы, рекрутируемые лейкотриеном B4, вызывают признаки дестабилизации бляшек во время эндотоксемии. Cardiovasc. Res. 114 , 1656–1666 (2018).

CAS PubMed Статья Google Scholar

61.

Schumski, A. et al. Эндотоксинемия ускоряет атеросклероз за счет адгезии моноцитов, опосредованной электростатическим зарядом. Тираж 143 , 254–266 (2021).

CAS PubMed Статья Google Scholar

62.

Либби П. и Пастеркамп Г. Реквием по «уязвимой бляшке». Eur. Heart J. 36 , 2984–2987 (2015).

PubMed Google Scholar

63.

Quillard, T. et al. TLR2 и нейтрофилы усиливают эндотелиальный стресс, апоптоз и отслоение: последствия для поверхностной эрозии. Eur. Heart J. 36 , 1394–1404 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

64.

Franck, G. et al. Нарушение потока опосредует рекрутирование нейтрофилов и потенцирует повреждение эндотелия через TLR2 у мышей: последствия для поверхностной эрозии. Circ. Res. 121 , 31–42 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

65.

Franck, G. et al. Роль PAD4 и NETosis в экспериментальном атеросклерозе и повреждении артерий: последствия для поверхностной эрозии. Circ. Res. 123 , 33–42 (2018). Вместе с Franck et al. (2017), эта статья пролила свет на важность нейтрофилов и NET во время эндотелиальной эрозии .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

66.

Partida, R.А., Либби, П., Креа, Ф. и Янг, И. К. Эрозия зубного налета: новый диагноз in vivo и потенциально важный сдвиг в ведении пациентов с острыми коронарными синдромами. Eur. Харт J. 39 , 2070–2076 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

67.

Пастеркамп, Г., ден Руйтер, Х. М. и Либби, П. Временные сдвиги в клинической картине и лежащих в основе механизмов атеросклеротического заболевания. Nat. Rev. Cardiol. 14 , 21–29 (2017).

CAS PubMed Статья Google Scholar

68.

Колте, Д., Либби, П. и Янг, И. К. Новое понимание эрозии бляшек как механизма острых коронарных синдромов. JAMA 325 , 1043–1044 (2021).

PubMed Статья Google Scholar

69.

Jaiswal, S.И Либби П. Клональный гематопоэз: связь старения и воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях. Nat. Rev. Cardiol. 17 , 137–144 (2020).

PubMed Статья Google Scholar

70.

Либби П. и Эберт Б. Л. ЧИП (клональный гематопоэз с неопределенным потенциалом): мощный и недавно признанный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тираж 138 , 666–668 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

71.

Heyde, A. et al. Повышенная пролиферация стволовых клеток при атеросклерозе ускоряет клональный гемопоэз. Ячейка 184 , 1348–1361 (2021).

CAS PubMed Статья Google Scholar

72.

Yvan-Charvet, L. et al. АТФ-связывающие кассетные транспортеры и ЛПВП подавляют пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток. Наука 328 , 1689–1693 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

73.

Fuster, J. J. et al. Клональный гемопоэз, связанный с дефицитом ТЕТ2, ускоряет развитие атеросклероза у мышей. Наука 355 , 842–847 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

74.

Wang, W. et al. Воспаление макрофагов, эритрофагоцитоз и ускоренный атеросклероз у мышей Jak2V617F. Circ. Res. 123 , e35 – e47 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

75.

Fidler, T. P. et al. Инфламмасома Aim2 и гасдермин D способствуют некрозу атеросклеротических бляшек в клональном кроветворении Jak2V617F. Природа 592 , 296–301 (2021). Эта недавняя работа установила связь между ассоциированным со старением клональным гематопоэзом и активацией воспаления AIM2 при атеропрогрессии .

CAS PubMed Статья Google Scholar

76.

Коллинз, С. Д. Чрезмерная смертность от причин, отличных от гриппа и пневмонии, во время эпидемий гриппа. Представитель общественного здравоохранения 47 , 2159–2179 (1932).

Артикул Google Scholar

77.

Guo, T. et al. Сердечно-сосудистые последствия летальных исходов пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 5 , 1–8 (2020).

PubMed Central Статья PubMed Google Scholar

78.

Kwong, J. C. et al. Острый инфаркт миокарда после лабораторно подтвержденного гриппа. N. Engl. J. Med. 378 , 345–353 (2018).

PubMed Статья Google Scholar

79.

Corrales-Medina, V. F. et al. Связь между госпитализацией по поводу пневмонии и последующим риском сердечно-сосудистых заболеваний. JAMA 313 , 264–274 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

80.

Dalager-Pedersen, M., Søgaard, M., Schønheyder, H. C., Nielsen, H. & Thomsen, R. W. Риск инфаркта миокарда и инсульта после внебольничной бактериемии: 20-летнее популяционное когортное исследование. Тираж 129 , 1387–1396 (2014).

PubMed Статья Google Scholar

81.

Mauriello, A. et al. Диффузное и активное воспаление возникает как в уязвимых, так и в стабильных бляшках всего коронарного дерева: гистопатологическое исследование пациентов, умирающих от острого инфаркта миокарда. J. Am. Coll. Кардиол. 45 , 1585–1593 (2005).

PubMed Статья Google Scholar

82.

Madjid, M. et al. Эпидемии гриппа и активность острых респираторных заболеваний связаны с резким увеличением числа случаев смерти от коронарной болезни сердца, подтвержденных вскрытием: результаты 8-летних вскрытий у 34 892 пациентов. Eur. Heart J. 28 , 1205–1210 (2007).

PubMed Статья Google Scholar

83.

Либби П. и Люшер Т. COVID-19 — это, в конце концов, эндотелиальное заболевание. Eur. Харт J. 41 , 3038–3044 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

84.

Kaynar, A. M. et al. Влияние внутрибрюшного сепсиса на атеросклероз у мышей. Crit. Уход 18 , 469 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

85.

Cangemi, R. et al. Активация тромбоцитов связана с инфарктом миокарда у пациентов с пневмонией. J. Am. Coll. Кардиол. 64 , 1917–1925 (2014).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

86.

Clark, S. R. et al. TLR4 тромбоцитов активирует внеклеточные ловушки нейтрофилов, чтобы заманить бактерии в септическую кровь. Nat. Med. 13 , 463–469 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

87.

Соломон, Д. Х. и др. Связь блокады интерлейкина-1β с подагрой и уровнем мочевой кислоты в сыворотке: исследовательский анализ рандомизированного контролируемого исследования. Ann. Междунар. Med. 169 , 535–542 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

88.

Everett, B.M. et al. Противовоспалительная терапия канакинумабом для предотвращения госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Тираж 139 , 1289–1299 (2019).

CAS PubMed Статья Google Scholar

89.

Vallurupalli, M. et al. Влияние ингибирования интерлейкина-1β на возникновение анемии: исследовательские анализы из рандомизированного исследования. Ann. Междунар. Med. 172 , 523–532 (2020).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

90.

Morton, A.C. et al. Эффект терапии антагонистом рецептора интерлейкина-1 на маркеры воспаления при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST: исследование сердца MRC-ILA. Eur. Heart J. 36 , 377–384 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

91.

Abbate, A. et al. Блокада интерлейкина-1 подавляет острый воспалительный ответ у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. J. Am. Сердце доц. 9 , e014941 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

92.

Everett, B.M. et al. Обоснование и дизайн исследования по уменьшению сердечно-сосудистого воспаления: проверка воспалительной гипотезы атеротромбоза. Am. Heart J. 166 , 199–207 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

93.

Ридкер, П. М. и др. Метотрексат в низких дозах для профилактики атеросклеротических явлений. N. Engl. J. Med. 380 , 752–762 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

94.

Nidorf, S. M., Eikelboom, J. W., Budgeon, C. A. & Thompson, P. L. Колхицин в низких дозах для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. J. Am. Coll. Кардиол. 61 , 404–410 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

95.

Манн, Д. Л. Врожденный иммунитет и сердечная недостаточность: пересмотр цитокиновой гипотезы. Circ. Res. 116 , 1254–1268 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

96.

Loppnow, H. & Libby, P. Эндотелиальные клетки сосудов взрослого человека по-разному экспрессируют ген IL6 в ответ на LPS или IL1. Cell Immunol. 122 , 493–503 (1989).

CAS PubMed Статья Google Scholar

97.

Loppnow, H. & Libby, P. Пролиферирующие или активируемые интерлейкином 1 клетки гладких мышц сосудов человека секретируют обильное количество интерлейкина-6. J. Clin. Вкладывать деньги. 85 , 731–738 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

98.

Swerdlow, D. I. et al. Рецептор интерлейкина-6 как мишень для профилактики ишемической болезни сердца: анализ методом менделевской рандомизации. Ланцет 379 , 1214–1224 (2012).

PubMed Статья CAS Google Scholar

99.

Sarwar, N. et al. Совместная работа по возникающим факторам риска консорциума генетиков IL6R. Пути рецепторов интерлейкина-6 при ишемической болезни сердца: совместный метаанализ 82 исследований. Ланцет 379 , 1205–1213 (2012).

PubMed Статья CAS Google Scholar

100.

Kleveland, O. et al. Эффект однократной дозы антагониста рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаба на воспаление и высвобождение тропонина Т у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Eur. Харт J. 37 , 2406–2413 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

101.

Талеб С., Тедги А. и Маллат З. Интерлейкин-17: друг или враг при атеросклерозе? Curr. Opin. Липидол. 21 , 404–408 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

102.

Ait-Oufella, H., Libby, P. & Tedgui, A.Антицитокиновая иммунная терапия и атеротромботический сердечно-сосудистый риск. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 1510–1519 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

103.

Биндер, К. Дж., Хартвигсен, К. и Витцтум, Дж. Л. Обещание иммуномодуляции для подавления атерогенеза. J. Am. Coll. Кардиол. 50 , 547–550 (2007).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

104.

Нильссон, Дж. И Ханссон, Г. К. Стратегии вакцинации и иммунная модуляция атеросклероза. Circ. Res. 126 , 1281–1296 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

105.

Кетельхут, Д. Ф., Гистера, А., Йоханссон, Д. К. и Ханссон, Г. К. Т-клеточная терапия атеросклероза. Curr. Pharm. Des. 19 , 5850–5858 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

106.

Zhao, T. X. et al. Низкие дозы интерлейкина-2 у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (LILACS): протокол и обоснование рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования фазы I / II. BMJ Open 8 , e022452 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

107.

Han, S. F. et al. Модуляция противоположного направления CD4 ⁺ CD25 ⁺ T _regs и T-хелперов 1 при острых коронарных синдромах. Clin. Иммунол. 124 , 90–97 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

108.

Wolach, O. et al. Повышенное образование внеклеточной ловушки нейтрофилов способствует тромбозу миелопролиферативных новообразований. Sci. Transl Med. 10 , eaan8292 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

109.

Чжао, Т. X. и Маллат, З. Нацеливание на иммунную систему при атеросклерозе: обзор современного состояния JACC. J. Am. Coll. Кардиол. 73 , 1691–1706 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

110.

Lutgens, E. et al. Иммунотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Eur. Харт J. 40 , 3937–3946 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

111.

Serbina, N.V., Pamer, E.G. Эмиграция моноцитов из костного мозга во время бактериальной инфекции требует сигналов, опосредованных хемокиновым рецептором CCR2. Nat. Иммунол. 7 , 311–317 (2006).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

112.

Boring, L., Gosling, J., Cleary, M. & Charo, I. F. Снижение образования поражений у мышей CCR2 ^{— / —} показывает роль хемокинов в инициации атеросклероза. Nature 394 , 894–897 (1998).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

113.

Majmudar, M. D. et al. Направленная моноцитами РНКи, нацеленная на CCR2, улучшает заживление инфаркта у склонных к атеросклерозу мышей. Тираж 127 , 2038–2046 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

114.

Liehn, E.A. et al. Новый конкурент хемотаксического белка-1 / хемокина CC-мотива лиганда-2 моноцитов, ограничивающий образование неоинтимы и ишемию / реперфузионное повреждение миокарда у мышей. J. Am. Coll. Кардиол. 56 , 1847–1857 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

115.

Georgakis, M. K. et al. Генетически определенные уровни циркулирующих цитокинов и риск инсульта. Тираж 139 , 256–268 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

116.

Georgakis, M. K. et al. Уровни моноцит-хемоаттрактантного белка-1 в атеросклеротических поражениях человека связаны с уязвимостью бляшек. Препринт: medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.09.04.20187955 (2020).

Артикул Google Scholar

117.

Gilbert, J. et al. Эффект блокады CCR2 хемокинового рецептора 2 CCR2 на С-реактивный белок сыворотки у лиц с атеросклеротическим риском и с однонуклеотидным полиморфизмом области промотора хемоаттрактантного белка-1 моноцитов. Am. J. Cardiol. 107 , 906–911 (2011).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

118.

von Hundelshausen, P. et al. Отложение RANTES тромбоцитами вызывает арест моноцитов на воспаленном и атеросклеротическом эндотелии. Тираж 103 , 1772–1777 (2001).

Артикул Google Scholar

119.

Veillard, N. R. et al. Антагонизм рецепторов RANTES снижает образование атеросклеротических бляшек у мышей. Circ. Res. 94 , 253–261 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

120.

Cipriani, S.и другие. Эффективность маравирока, антагониста CCR5, в снижении раннего, индуцированного ритонавиром атерогенеза и прогрессирования бляшек у мышей. Тираж 127 , 2114–2124 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

121.

Maggi, P. et al. Влияние терапии маравироком на толщину интимы средней сонной артерии у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 / ВГС. Vivo 31 , 125–131 (2017).

CAS Статья Google Scholar

122.

von Hundelshausen, P. et al. Картирование взаимодействия хемокинов позволяет проводить индивидуальные вмешательства при остром и хроническом воспалении. Sci. Transl Med. 9 , eaah6650 (2017).

Артикул CAS Google Scholar

123.

Koenen, R. R. et al. Нарушение функционального взаимодействия между хемокинами тромбоцитов подавляет атеросклероз у мышей с гиперлипидемией. Nat. Med. 15 , 97–103 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

124.

Eckardt, V. et al. Хемокины и галектины образуют гетеродимеры для модуляции воспаления. Представитель EMBO 21 , e47852 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

125.

Найт, Дж.S. et al. Ингибирование пептидиларгининдезиминазы снижает повреждение сосудов и модулирует врожденные иммунные ответы на мышиных моделях атеросклероза. Circ. Res. 114 , 947–956 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

126.

Christophorou, M. A. et al. Цитруллинирование регулирует плюрипотентность и связывание гистона h2 с хроматином. Nature 507 , 104–108 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

127.

Wang, Y. et al. Человеческий PAD4 регулирует уровни метилирования гистона аргинина посредством деметилирования. Наука 306 , 279–283 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

128.

Wang, Y. et al. Гиперцитруллинирование гистонов опосредует деконденсацию хроматина и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов. J. Cell Biol. 184 , 205–213 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

129.

Chirivi, R.G.S. et al. Терапевтический ACPA ингибирует образование NET: потенциальная терапия воспалительных заболеваний, опосредованных нейтрофилами. Cell Mol. Иммунол. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0381-3 (2020).

130.

Фогель, Б., Шинагава, Х., Хофманн, У., Эртль, Г.& Frantz, S. Лечение острой ДНКазой1 улучшает ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда за счет нарушения свободного хроматина. Базовый. Res. Кардиол. 110 , 15 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

131.

Ge, L. et al. Внеклеточные ловушки нейтрофилов в миокарде, вызванном ишемией-реперфузионным повреждением: терапевтический потенциал стратегии реперфузии на основе ДНКазы. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 308 , H500 – H509 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

132.

Sollberger, G. et al. Гасдермин D играет жизненно важную роль в образовании внеклеточных ловушек нейтрофилов. Sci. Иммунол. 3 , eaar6689 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

133.

Rathkey, J. K. et al. Химическое разрушение пироптозного порообразующего белка газдермин D подавляет гибель воспалительных клеток и сепсис. Sci. Иммунол. 3 , eaat2738 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

134.

Massberg, S. et al. Взаимное сочетание коагуляции и врожденного иммунитета через сериновые протеазы нейтрофилов. Nat. Med. 16 , 887–896 (2010).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

135.

Gotwals, P. et al. Перспективы сочетания таргетной и традиционной терапии рака с иммунотерапией. Nat. Rev. Cancer 17 , 286–301 (2017).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

136.

Gotsman, I. et al. Проатерогенные иммунные ответы у мышей регулируются путем PD-1 / PD-L. J. Clin. Вкладывать деньги. 117 , 2974–2982 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

137.

Мах, Ф., Шенбек, У., Сухова, Г. К., Аткинсон, Э. и Либби, П. Снижение атеросклероза у мышей путем ингибирования передачи сигналов CD40. Nature 394 , 200–203 (1998).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

138.

Lutgens, E. et al. Как раннее, так и отсроченное лечение антителами к CD40L индуцирует стабильный фенотип бляшек. Proc. Natl Acad. Sci. США 97 , 7464–7469 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

139.

Lutgens, E. et al. Недостаточная передача сигналов CD40 – TRAF6 в лейкоцитах предотвращает атеросклероз за счет смещения иммунного ответа в сторону противовоспалительного профиля. Дж.Exp. Med. 207 , 391–404 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

140.

Lutgens, E. et al. Потребность в CD154 при прогрессировании атеросклероза. Nat. Med. 5 , 1313–1316 (1999).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

141.

Garlichs, C.D. et al. Повышающая регуляция CD40 и лиганда CD40 (CD154) у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией. Тираж 104 , 2395–2400 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

142.

Seijkens, T. T. P. et al. Нацеливание CD40-индуцированной передачи сигналов TRAF6 в макрофагах снижает атеросклероз. J. Am. Coll. Кардиол. 71 , 527–542 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

143.

Lameijer, M. et al. Оценка эффективности и безопасности наноиммунотерапии, нацеленной на TRAF6, у атеросклеротических мышей и нечеловеческих приматов. Nat. Биомед. Англ. 2 , 279–292 (2018). Вместе с Seijkens et al. (2018) это исследование пролило свет на возможность использования наноиммунотерапии для лечения атеросклероза путем воздействия на ось CD40 – TRAF6.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

144.

de Boer, O.J. et al. Костимулирующие молекулы в атеросклеротических бляшках человека: показатель активации антиген-специфических Т-лимфоцитов. Атеросклероз 133 , 227–234 (1997).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

145.

Buono, C. et al. Костимуляция B7-1 / B7-2 регулирует антиген-специфические Т-клеточные ответы и атерогенез бляшек у мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности. Тираж 109 , 2009–2015 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

146.

Matsumoto, T. et al. Сверхэкспрессия антигена-4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами, предотвращает атеросклероз у мышей. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 36 , 1141–1151 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

147.

Ma, K. et al. CTLA4-IgG ослабляет атеросклероз, ускоренный гомоцистеином, путем ингибирования сверхактивации Т-клеток у мышей ароЕ ^{— / —} . Cardiovasc. Res. 97 , 349–359 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

148.

Малдер, У. Дж. М., Очандо, Дж., Йостен, Л. А. Б., Фаяд, З. А. и Нетеа, М. Г. Терапевтическое воздействие на тренированный иммунитет. Nat.Rev. Drug Discov. 18 , 553–566 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

149.

Duivenvoorden, R. et al. Восстановленные наночастицы липопротеинов высокой плотности, содержащие статины, подавляют воспаление атеросклеротических бляшек. Nat. Commun. 5 , 3065 (2014).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

150.

Coll, R.C. et al. Низкомолекулярный ингибитор воспаления NLRP3 для лечения воспалительных заболеваний. Nat. Med. 21 , 248–255 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

151.

Sharma, A. et al. Специфическое ингибирование NLRP3 защищает от атеросклероза, связанного с диабетом. Диабет 70 , 772–787 (2021).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

152.

Mangan, M. S. J. et al. Нацеленность на инфламмасому NLRP3 при воспалительных заболеваниях. Nat. Rev. Drug Discov. 17 , 688 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

153.

Lüsebrink, E. et al. Стимуляция AIM2 нарушает реэндотелизацию и способствует развитию атеросклероза у мышей. Фронт. Кардиоваск. Med. 7 , 582482 (2020).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

154.

Li, Y. et al. VX-765 ослабляет атеросклероз у мышей с дефицитом ApoE, модулируя пироптоз VSMC. Exp. Cell Res. 389 , 111847 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

155.

Abbate, A. et al. Интерлейкин-1 и инфламмасома как терапевтические мишени при сердечно-сосудистых заболеваниях. Circ. Res. 126 , 1260–1280 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

156.

Serhan, C. N. et al. Атлас разрешения воспалений (AIR). Мол. Asp. Med. 74 , 100894 (2020).

CAS Статья Google Scholar

157.

Chiang, N. et al. Инфекция регулирует действие медиаторов, способствующих рассасыванию, которые снижают потребность в антибиотиках. Природа 484 , 524–528 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

158.

Mirakaj, V., Dalli, J., Granja, T., Rosenberger, P. & Serhan, C.N. Блуждающий нерв контролирует рассасывание и способствует рассасыванию медиаторов воспаления. J. Exp. Med. 211 , 1037–1048 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

159.

Proto, J. D. et al. Регуляторные Т-клетки способствуют эффероцитозу макрофагов во время разрешения воспаления. Иммунитет 49 , 666–677 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

160.

Ортега-Гомес, А., Перретти, М. и Соенлейн, О. Разрешение воспаления: комплексный взгляд. EMBO Mol. Med. 5 , 661–674 (2013).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

161.

Бэк М., Юрдагул А. мл., Табас И., Орни К. и Кованен П. Т. Воспаление и его разрешение при атеросклерозе: медиаторы и терапевтические возможности. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 389–406 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

162.

Petri, M.H. et al. Липоксин A4, запускаемый аспирином, ингибирует прогрессирование атеросклероза у мышей с аполипопротеином E ^{— / —} . Br.J. Pharmacol. 174 , 4043–4054 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

163.

Petri, M.H. et al. Роль рецептора FPR2 / ALX в развитии атеросклероза и стабильности бляшек. Cardiovasc. Res. 105 , 65–74 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

164.

Fredman, G. et al. Направленные наночастицы, содержащие прорезавляющий пептид Ac2-26, защищают от развитого атеросклероза у мышей с гиперхолестеринемией. Sci. Transl Med. 7 , 275ра20 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

165.

Drechsler, M. et al. Аннексин A1 противодействует рекрутированию артериальных миелоидных клеток, вызванному хемокинами. Circ. Res. 116 , 827–835 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

166.

Fredman, G. et al. Дисбаланс между специализированными липидными медиаторами, способствующими рассасыванию, и провоспалительными лейкотриенами способствует нестабильности атеросклеротических бляшек. Nat. Commun. 7 , 12859 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

167.

Cash, J. L. et al. Медиатор разрешения хемерин15 перепрограммирует микросреду раны, чтобы способствовать заживлению и уменьшению рубцов. Curr. Биол. 24 , 1406–1414 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

168.

Cash, J. L. et al. Чемерин15 ингибирует опосредованное нейтрофилами сосудистое воспаление и ишемию-реперфузию миокарда с помощью ChemR23. EMBO Rep. 14 , 999–1007 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

169.

Chang, C. et al. Хемерин15-улучшенный ишемия сердца — реперфузионное повреждение связано с индукцией альтернативно активируемых макрофагов. Медиаторы воспаления. 2015 , 563951 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

170.

Эль Кебир, Д., Гьорструп, П. и Филеп, Дж. Г. Резолвин E1 способствует индуцированному фагоцитозу апоптозу нейтрофилов и ускоряет разрешение легочного воспаления. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 14983–14988 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

171.

López-Vicario, C. et al. Ассоциация варианта гена, кодирующего ERV1 / ChemR23, с уменьшением воспаления в висцеральной жировой ткани у лиц с болезненным ожирением. Sci. Отчетность 7 , 15724 (2017).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

172.

Laguna-Fernandez, A. et al. Передача сигналов ERV1 / ChemR23 защищает от атеросклероза, изменяя захват окисленных липопротеинов низкой плотности и фагоцитоз в макрофагах. Тираж 138 , 1693–1705 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

173.

van der Vorst, E. P. C. et al. Гемопоэтический ChemR23 (рецептор хемерина 23) способствует развитию атеросклероза, поддерживая макрофагальный фенотип M1 и направляя плазматические дендритные клетки к повреждениям у мышей — краткий отчет. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 685–693 (2019).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

174.

Hasturk, H. et al. Резолвин E1 (RvE1) ослабляет образование атеросклеротических бляшек при диете и вызванном воспалением атерогенезе. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 35 , 1123–1133 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

175.

Salic, K. et al. Резолвин Е1 ослабляет атеросклероз в отсутствие эффекта снижения уровня холестерина и в дополнение к аторвастатину. Атеросклероз 250 , 158–165 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

176.

Виола, Дж. Р. и др. Рассасывающиеся липидные медиаторы Maresin 1 и Resolvin D2 предотвращают атерогрессию у мышей. Circ. Res. 119 , 1030–1038 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

177.

Совместная группа исследований ASCEND, Bowman, L. et al. Эффекты добавок n-3 жирных кислот при сахарном диабете. N. Engl. J. Med. 379 , 1540–1550 (2018).

Артикул Google Scholar

178.

Aung, T. et al. Связь использования добавок ω-3 жирных кислот с риском сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ 10 исследований с участием 77917 человек. Сотрудничество специалистов по лечению омега-3. JAMA Cardiol. 3 , 225–234 (2018).

PubMed Статья Google Scholar

179.

Мэнсон, Дж.E. et al. Морские жирные кислоты n-3 и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и рака. N. Engl. J. Med. 380 , 23–32 (2019).

CAS PubMed Статья Google Scholar

180.

Nicholls, S.J. et al. Влияние высоких доз ω-3 жирных кислот по сравнению с кукурузным маслом на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском: рандомизированное клиническое исследование STRENGTH. JAMA 324 , 2268–2280 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

181.

Thorp, E. et al. Шеддинг рецептора тирозинкиназы Mer опосредуется белком ADAM17 посредством пути с участием активных форм кислорода, протеинкиназы C и митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK). J. Biol. Chem. 286 , 33335–33344 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

182.

Cai, B. et al. Расщепление рецептора MerTK способствует некрозу бляшек и нарушению разрешения при атеросклерозе. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 564–568 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

183.

Doran, A.C. et al. CAMKIIγ подавляет путь эффероцитоза в макрофагах и способствует некрозу атеросклеротических бляшек. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 4075–4089 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

184.

Kojima, Y. et al. CD47-блокирующие антитела восстанавливают фагоцитоз и предотвращают атеросклероз. Nature 536 , 86–90 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

185.

Юрдагуль А. младший и др. Макрофагальный метаболизм аргинина, полученного из апоптотических клеток, способствует постоянному эффероцитозу и разрешению травмы. Cell Metab. 31 , 518–533 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

186.

Mure, L. S. et al. Атлас суточного транскриптома приматов через основные нервные и периферические ткани. Наука 359 , eaao0318 (2018). Это важное исследование создало атлас суточной транскрипции 64 тканей, собранных с двухчасовыми интервалами у бабуинов .

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

187.

Ruben, M. D. et al. База данных тканеспецифичных ритмически экспрессируемых генов человека имеет потенциальное применение в циркадной медицине. Sci. Transl Med. 10 , eaat8806 (2018).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

188.

де Хуан, А.и другие. Симпатическая иннервация, связанная с артериями, вызывает ритмичное сосудистое воспаление артерий и вен. Тираж 140 , 1100–1114 (2019).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

189.

Рубен М. Д., Смит Д. Ф., Фитцджеральд Г. А. и Хогенеш Дж. Б. Время дозирования имеет значение. Наука 365 , 547–549 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

190.

Fitzgerald, K. et al. Очень стойкий терапевтический ингибитор РНКи PCSK9. N. Engl. J. Med. 376 , 41–51 (2017).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

191.

Fitzgerald, K. et al. Влияние препарата для РНК-интерференции на синтез пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9) и концентрацию холестерина ЛПНП в сыворотке крови здоровых добровольцев: рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет 383 , 60–68 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

192.

van der Valk, F. M. et al. Липосомы, содержащие преднизолон, накапливаются в атеросклеротических макрофагах человека при внутривенном введении. Наномедицина 11 , 1039–1046 (2015).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

193.

Chan, J. M. et al. Пространственно-временная контролируемая доставка наночастиц к поврежденной сосудистой сети. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 2213–2218 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

194.

Kamaly, N. et al. Направленные нанотерапевтические препараты интерлейкина-10, разработанные с микрожидкостным чипом, улучшают разрешение воспаления при запущенном атеросклерозе. ACS Nano 10 , 5280–5292 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

195.

Molinaro, R. et al. Направленная доставка ингибиторов протеин-аргининдеиминазы-4 для ограничения НЕТоза интимы артерии и сохранения целостности эндотелия. Cardiovasc Res . https://doi.org/10.1093/cvr/cvab074 (2021 г.).

196.

Silvestre-Roig et al. Артериальная доставка VEGF-C стабилизирует атеросклеротические поражения. Circ.Res. 128 , 284–286 (2021).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

197.

Tang, J. et al. Скрининг библиотеки наночастиц иммунными клетками улучшает терапию атеросклероза. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E6731 – E6740 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

198.

Flores, A. M. et al. Проэфероцитарные наночастицы специфически поглощаются пораженными макрофагами и предотвращают атеросклероз. Nat. Nanotechnol. 15 , 154–161 (2020). В этом недавнем исследовании использовались однослойные углеродные нанотрубки «троянского коня», чтобы специально вмешиваться в функциональность пораженных макрофагов .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

199.

Tao, W. et al. Наночастицы миРНК, нацеленные на CaMKIIγ в пораженных макрофагах, улучшают стабильность атеросклеротических бляшек у мышей. Sci. Transl Med. 12 , eaay1063 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

200.

Winter, P. M. et al. Эндотелиальные наночастицы фумагиллина, нацеленные на интегрин αvβ3, ингибируют ангиогенез при атеросклерозе. Артериосклер. Тромб.Васк. Биол. 26 , 2103–2109 (2006).

CAS PubMed Статья Google Scholar

201.

Flores, A. M. et al. Терапия наночастицами сосудистых заболеваний. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 39 , 635–646 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

202.

Duivenvoorden, R.и другие. Наноиммунотерапия для лечения ишемической болезни сердца. Nat. Rev. Cardiol. 16 , 21–32 (2019).

CAS PubMed Статья Google Scholar

203.

Chomistek, A. K. et al. Здоровый образ жизни в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин. J. Am. Coll. Кардиол. 65 , 43–51 (2015).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

204.

Акессон А., Ларссон С. С., Дискакциатим А. и Волк А. Диета с низким уровнем риска и привычки образа жизни в первичной профилактике инфаркта миокарда у мужчин: популяционное проспективное когортное исследование. J. Am. Coll. Кардиол. 64 , 1299–1306 (2014).

PubMed Статья Google Scholar

205.

Khera, A. V. et al. Генетический риск, соблюдение здорового образа жизни и ишемическая болезнь сердца. Н.Англ. J. Med. 375 , 2349–2358 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

206.

Страндберг, Т. Э., Либби, П. и Кованен, П. Т. История двух видов липидоснижающей терапии и противовоспалительной терапии — ложная дихотомия? Eur. Сердце J. Cardiovasc. Фармакотер. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa131 (2020).

207.

O’Donoghue, M. L. et al.Влияние лосмапимода на сердечно-сосудистые исходы у пациентов, госпитализированных с острым инфарктом миокарда: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 315 , 1591–1599 (2016).

PubMed Статья CAS Google Scholar

208.

Mease, P. J. et al. Подавление секукинумабом интерлейкина-17А у пациентов с псориатическим артритом. N. Engl. J. Med. 373 , 1329–1339 (2015).

CAS PubMed Статья Google Scholar

209.

Winkels, H. et al. Атлас репертуара иммунных клеток при атеросклерозе мышей, определенном с помощью секвенирования одноклеточной РНК и массовой цитометрии. Circ. Res. 122 , 1675–1688 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

210.

Xie, X. et al. Профили транскриптома отдельных клеток выявляют гетерогенность нейтрофилов в гомеостазе и инфекции. Nat. Иммунол. 21 , 1119–1133 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

211.

Ballesteros, I. et al. Кооптация судьбы нейтрофилов тканевым окружением. Ячейка 183 , 1282–1297 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

212.

Pan, H. et al. Одноклеточная геномика выявляет новое состояние клеток во время переключения фенотипа гладкомышечных клеток и потенциальные терапевтические мишени для атеросклероза у мышей и людей. Тираж 142 , 2060–2075 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

213.

млн лет назад W. F. et al. Последовательный РНК-анализ одиночных клеток коронарных артерий человека с использованием расширенного рабочего процесса выявляет переходы SMC и мишени для лекарственных препаратов-кандидатов. Препринт на bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.10.27.357715 (2020).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

214.

Keren, L. et al. Структурированное противоопухолевое микроокружение при тройном негативном раке молочной железы, выявленное с помощью мультиплексной ионно-лучевой визуализации. Ячейка 174 , 1373–1387 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

215.

Гольцев Ю. Глубокое профилирование архитектуры селезенки мыши с помощью мультиплексной визуализации CODEX. Ячейка 174 , 968–981 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

216.

Vickovic, S. et al. Пространственная транскриптомика высокого разрешения для профилирования тканей in situ. Nat. Методы 16 , 987–990 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

217.

Eng, C. L. et al. Получение изображений тканей с суперразрешением в масштабе транскриптома с помощью RNA seqFISH. Nature 568 , 235–239 ​​(2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

218.

Liu, Y. et al. Многокомпонентное секвенирование с высоким пространственным разрешением с помощью детерминированного штрих-кодирования в ткани. Ячейка 183 , 1665–1681 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

219.

Westerterp, M. et al. Регулирование мобилизации гемопоэтических стволовых и клеток-предшественников путями оттока холестерина. Стволовые клетки клетки 11 , 195–206 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

220.

Gu, Q. et al. Отток холестерина, опосредованный AIBP, определяет судьбу гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников. Наука 363 , 1085–1088 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

221.

Takubo, K. et al. Регуляция гликолиза с помощью Pdk функционирует как метаболическая контрольная точка для покоя клеточного цикла в гемопоэтических стволовых клетках. Стволовые клетки клеток 12 , 49–61 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

222.

Nagareddy, P. R. et al. Гипергликемия способствует миелопоэзу и ухудшает разрешение атеросклероза. Cell Metab. 17 , 695–708 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

223.

McAlpine, C. S. et al. Сон регулирует кроветворение и защищает от атеросклероза. Природа 566 , 383–387 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

224.

Heidt, T. et al. Хронический переменный стресс активирует кроветворные стволовые клетки. Nat. Med. 20 , 754–758 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

225.

Фродерманн, В.и другие. Упражнения снижают выработку воспалительных клеток и сердечно-сосудистые воспаления за счет инструктирования гематопоэтических клеток-предшественников. Nat. Med. 25 , 1761–1771 (2019). Вместе с McAlpine et al. (2019) и Heidt et al. (2014), эта статья установила, что костный мозг является важным связующим звеном между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и очаговым воспалением .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

226.

Pietras, E. M. et al. Хроническое воздействие интерлейкина-1 приводит гематопоэтические стволовые клетки к преждевременной миелоидной дифференцировке за счет самообновления. Nat. Cell Biol. 18 , 607–618 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

227.

Sager, H. B. et al. Нацеливание на интерлейкин-1β снижает продукцию лейкоцитов после острого инфаркта миокарда. Тираж 132 , 1880–1890 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

228.

Méndez-Ferrer, S., Lucas, D., Battista, M. & Frenette, P. S. Высвобождение гемопоэтических стволовых клеток регулируется циркадными колебаниями. Nature 452 , 442–447 (2008).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

229.

Dutta, P.и другие. Инфаркт миокарда ускоряет атеросклероз. Nature 487 , 325–329 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

230.

Krohn-Grimberghe, M. et al. Инкапсулированные в наночастицы миРНК для сайленсинга генов в нише гематопоэтических стволовых клеток. Nat. Биомед. Англ. 4 , 1076–1089 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

231.

Lee, D.C. et al. Бег в свободное время снижает риск смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний. J. Am. Coll. Кардиол. 64 , 472–481 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

232.

Noz, M. P. et al. Шестнадцатинедельная физическая активность у субъектов с повышенным кардиометаболическим риском сдвигает врожденную иммунную функцию в сторону менее провоспалительного состояния. J. Am.Сердце доц. 8 , e013764 (2019).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

233.

Berg, K. E. et al. Повышенный уровень CD14 ⁺⁺ CD16 ^— моноцитов позволяет прогнозировать сердечно-сосудистые события. Circ. Кардиоваск. Genet. 5 , 122–131 (2012).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

234.

Horne, B.D. et al. Какие подтипы лейкоцитов предсказывают повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний? J. Am. Coll. Кардиол. 45 , 1638–1643 (2005).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

235.

Мартинес-Гонсалес, М. А., Хеа, А. и Руис-Канела, М. Средиземноморская диета и здоровье сердечно-сосудистой системы. Circ. Res. 124 , 779–798 (2019).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

236.

Estruch, R. et al. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью средиземноморской диеты с добавлением оливкового масла или орехов первого отжима. N. Engl. J. Med. 378 , e34 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

237.

Neeland, I.J. et al. Висцеральный и эктопический жир, атеросклероз и кардиометаболические заболевания: изложение позиции. Ланцет Диабет Эндокринол. 7 , 715–725 (2019).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

238.

Koeth, R.A. et al. Метаболизм L-карнитина, питательного вещества в красном мясе, в кишечной микробиоте способствует развитию атеросклероза. Nat. Med. 19 , 576–585 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

239.

Wang, Z. et al. Влияние хронического диетического красного мяса, белого мяса или немясного белка на метаболизм оксида триметиламина N и почечную экскрецию у здоровых мужчин и женщин. Eur. Харт J. 40 , 583–594 (2019).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

240.

Haghikia, A. et al. Триметиламин N -оксид, зависимый от микробиоты кишечника, прогнозирует риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с инсультом и связан с провоспалительными моноцитами. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 38 , 2225–2235 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

241.

Malinowski, B. et al. Прерывистое голодание при сердечно-сосудистых заболеваниях — обзор. Питательные вещества 11 , 673 (2019).

CAS PubMed Central Статья Google Scholar

242.

Teng, N. I. et al. Улучшение метаболических параметров у здоровых пожилых мужчин после вмешательства по ограничению калорийности натощак. Пожилой мужчина 16 , 177–183 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

243.

Bhutani, S., Klempel, M. C., Kroeger, C. M., Trepanowski, J. F. & Varady, K. A. Альтернативное дневное голодание и упражнения на выносливость объединяются для снижения массы тела и благоприятного изменения липидов плазмы у людей с ожирением. Ожирение 21 , 1370–1379 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

244.

Erdem, Y. et al. Влияние периодического голодания на вариабельность артериального давления у пациентов с впервые диагностированной артериальной гипертензией или предгипертонией. J. Am. Soc. Гипертензии. 12 , 42–49 (2018).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

245.

Sutton, E. F. et al. Раннее ограниченное по времени кормление улучшает чувствительность к инсулину, артериальное давление и окислительный стресс даже без потери веса у мужчин с преддиабетом. Cell Metab. 27 , 1212–1221 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

246.

Wilkinson, M. J. et al. Ограничение на десять часов еды снижает вес, артериальное давление и уровень атерогенных липидов у пациентов с метаболическим синдромом. Cell Metab. 31 , 92–104 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

247.

Trepanowski, J. F. et al. Влияние голодания через день на потерю веса, поддержание веса и кардиопротекцию среди метаболически здоровых взрослых с ожирением: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Intern. Med. 177 , 930–938 (2017).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

248.

Harvie, M. et al. Влияние периодического ограничения энергии и углеводов против ежедневного ограничения энергии на снижение веса и маркеры риска метаболических заболеваний у женщин с избыточным весом. Br. J. Nutr. 110 , 1534–1547 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

249.

Moro, T. et al. Влияние восьми недель ограниченного по времени кормления (16/8) на основной обмен, максимальную силу, состав тела, воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин, тренирующихся с отягощениями. J. Transl Med. 14 , 290 (2016).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

250.

Jordan, S. et al. Прием пищи регулирует пул циркулирующих воспалительных моноцитов. Ячейка 178 , 1102–1114 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

251.

van der Valk, F.M. et al. Повышение кроветворной активности у больных атеросклерозом. Eur. Сердце J. 38 , 425–432 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

252.

Seijkens, T. et al. Вызванное гиперхолестеринемией праймирование гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников усугубляет атеросклероз. FASEB J. 28 , 2202–2213 (2014).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

253.

van Kampen, E., Jaminon, A., van Berkel, T. J. и Van Eck, M. Вызванные диетой (эпигенетические) изменения в костном мозге усиливают атеросклероз. J. Leukoc. Биол. 96 , 833–841 (2014).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

254.

Chevre, R., Silvestre-Roig, C. & Soehnlein, O. Пищевая модуляция врожденного иммунитета: связь жир-желчь-кишечник. Trends Endocrinol.Метаб. 29 , 686–698 (2018).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Маркеры воспаления, связанного с прогрессированием и нестабильностью бляшек у пациентов с атеросклерозом сонных артерий

Атеросклероз является очаговым проявлением системного заболевания, поражающего артерии среднего и большого размера, в котором ключевую роль играют традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и иммунные факторы .Хорошо известно, что циркулирующие биомаркеры, включая С-реактивный белок и интерлейкин-6, надежно предсказывают серьезные сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда или смерть. Однако значение биомаркеров системного воспаления для прогрессирования атеросклероза сонной артерии менее установлено. Подавляющее большинство клинических исследований сосредоточено на связи между биомаркерами и субклиническим атеросклерозом, то есть утолщением интимы-медиа сонной артерии (cIMT), которое представляет собой более раннюю стадию заболевания.Целью этой работы является обзор воспалительных биомаркеров, которые были связаны с более высокой атеросклеротической нагрузкой, более быстрым прогрессированием заболевания и особенностями нестабильности бляшек, такими как воспаление или неоваскуляризация, у пациентов с атеросклеротической бляшкой сонной артерии, которая представляет собой запущенную стадию заболевания. по сравнению с cIMT. Также будет представлена ​​связь биомаркеров с возникновением цереброваскулярных событий, вторичных по отношению к разрыву каротидной бляшки. В настоящее время степень стеноза сонной артерии используется для прогнозирования риска будущих цереброваскулярных событий у пациентов, страдающих атеросклерозом сонных артерий.Однако эта стратегия кажется неоптимальной. Идентификация подходящих биомаркеров может стать полезным дополнительным критерием для обеспечения лучшей стратификации риска и оптимизации управления.

1. Введение

Атеросклеротическое заболевание сонных артерий, по-видимому, широко распространено среди стареющего населения. Согласно недавним эпидемиологическим исследованиям, до 5% женщин и 12% мужчин старше 80 лет страдают бессимптомным умеренным (т.е. уменьшением диаметра от 50% до 70%) атеросклеротическим стенозом сонной артерии, а 1% и 3% соответственно, страдают тяжелым стенозом сонной артерии, определяемым как уменьшение диаметра ≥70% [1].Общеизвестно, что наличие атеросклеротического поражения сонных артерий представляет собой значительный риск ипсилатеральных цереброваскулярных событий, при этом ежегодная частота ишемического инсульта составляет от 0,35% до 1,3% у бессимптомных пациентов со стенозом средней степени тяжести [2, 3] и от 0,5%. % до примерно 5% при тяжелом бессимптомном стенозе сонной артерии [2, 4]. Около 20% ишемических инсультов, по-видимому, происходят из-за бляшек сонной артерии [5], в основном из-за артериоартериальной эмболизации [6], что требует принятия соответствующих стратегий лечения, направленных на эффективное снижение риска.Текущие рекомендации рекомендуют хирургическую или эндоваскулярную реваскуляризацию у пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии ≥60% и с ожидаемой продолжительностью жизни более 5 лет [7]. Уместность такого показания, однако, ставится под сомнение доказательствами, полученными в результате рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов, которые не показали преимущества реваскуляризации перед оптимальной медикаментозной терапией при лечении бессимптомного стеноза сонной артерии [8, 9]. Текущие стратегии стратификации риска, по-видимому, неадекватны для надежного выявления лиц, которым может помочь агрессивное лечение [10, 11].

Помимо риска инсульта, наличие тяжелого бессимптомного стеноза сонной артерии воспроизводимо связано с когнитивным снижением [12, 13]. Патогенетический механизм, по-видимому, включает как хроническую гипоперфузию [14], так и микроэмболические события [15]. Таким образом, возможность развития легких когнитивных нарушений может быть принята во внимание при выборе соответствующей стратегии лечения бессимптомного стеноза сонной артерии.

Несколько сывороточных воспалительных маркеров были предложены в качестве инструментов для оценки риска у пациентов с атеросклеротическим поражением сонной артерии.Среди них примечательные примеры включают фибриноген, сывороточный амилоид A (SAA), интерлейкин-6 (IL-6) и липопротеин-ассоциированную фосфолипазу A2 (Lp-PLA2), которая недавно была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве предиктора. ишемического инсульта [16, 17]. Однако наиболее широко используемым в современной клинической практике остается высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP), который, как было показано в нескольких крупных эпидемиологических исследованиях, в том числе в исследовании «Здоровье врачей» [18], «Здоровье женщин», воспроизводимо предсказывает риск инсульта. Исследование [19] и Фрамингемское исследование сердца [20].Кроме того, идентификация in vivo признаков бляшек, позволяющих прогнозировать прогрессирование или нестабильность, была бы полезной для установления соответствующего клинического ведения, включая последующее наблюдение с помощью визуализации и терапевтические вмешательства. Биомаркеры сыворотки, отражающие активность биологических процессов, участвующих в росте или дестабилизации бляшек, могут оказать большую помощь в этой цели.

Следует отметить, что ранний атеросклероз, измеряемый по толщине интима-медиа сонной артерии (cIMT), коррелирует с риском сердечно-сосудистых событий в общей популяции.Однако связь между изменениями cIMT и риском сердечно-сосудистых событий (включая инфаркт миокарда, инсульт, смерть от сосудов или их комбинацию) осталась недоказанной в большом опросе более 36000 пациентов из общей популяции [21]. Несмотря на это, пациенты с наивысшей «воспалительной нагрузкой» имели большее прогрессирование cIMT [22], что еще раз подчеркивает важность сывороточных воспалительных биомаркеров как суррогатов, которые могут отражать процессы, связанные с прогрессированием атеросклеротического заболевания.В настоящей работе мы критически рассматриваем основные исследования, идентифицирующие воспалительные биомаркеры, связанные с прогрессированием атеросклеротического заболевания, особенности уязвимости бляшек (включая воспаление и неоваскуляризацию) или цереброваскулярные симптомы, расширяя и обновляя концепции, выраженные Hermus et al. в предыдущей статье [23]. Таблица 1 суммирует имеющиеся в настоящее время данные о связи между атеросклерозом сонных артерий и биомаркерами.

9318 S100A12 NA + 9320 0 NA Ne18 9325 932 932 AR NA 6 6 CD3 + CD4 + CD45RA-CD45RO + CCR7- T эффекторные клетки памяти 9319 9319 Плюс (+) представляет собой убедительное клиническое свидетельство в пользу ассоциации, а минус (-) означает неспособность хорошо спланированного исследования установить связь.NA: нет данных. Маркер IMT Наличие зубного налета Степень стеноза Особенности визуализации уязвимости Признаки невроза Гистологические признаки 9325 Гистологические признаки уязвимости 9325 hs-CRP ++ ++ — — — NA NA ++ — — — — — + +++ — NA NA NA NA NA sVCAM-1 NA + 93 NA — NA ESR NA + — NA NA NA NA NA IL-6 NA +++ — + NA ++ — NA NA + NA NA NA + NA NA Лейкоциты + ++ — ++ — ++ — — NA NA Моноциты NA ++ — NA NA NA NA NA NA 9319 + NA NA NA NA Пентраксин-3 NA NA + NA NA NA NA L-selectin NA NA + NA NA NA NA NA NA NA + NA NA NA NA NA E-кадгерин NA NA NA + ST2 NA NA NA NA + NA NA NA MMP-1 NA NA NA NA NA NA MMP-3 NA NA NA NA NA NA + — NA MMP-7 NA NA NA NA + + NA NA MMP-9 NA NA NA + — NA MMP-10 + NA NA NA NA NA NA NA TIMP-1 NA NA NA NA + NA NA NA IL-8 NA NA NA NA NA CD36 NA NA NA NA NA + NA NA NA NA NA NA NA ++ NA NA s-RAGE NA NA NA32 9319 9319 NA32 + NA NA Миелопероксидаза NA NA NA NA NA NA + NA 0 NA + NA NA NA NA CD3 + HLA-DR + Т-клетки NA + NA NA NA32 NA CD20 + CD69 + B-клетки NA + NA NA NA NA NA NA CD19 + CD86 + B-клетки NA NA + NA NA + NA NA Длина теломер лейкоцитов 9319 NA + 9319 NA + NA NA Т-клетки памяти + NA NA NA NA NA NA + NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA CD146 NA NA NA NA NA VEGF NA NA NA NA NA NA NA + CD14 ++ CD16-CCR2 + моноциты NA32 NA 9319 NA32 NA NA NA + Lp-PLA2 NA + NA NA NA NA — NA FABP4 NA NA NA NA NA + NA NA NA Стратегия поиска . Мы провели поиск в электронной базе данных PubMed, ограничив поиск оригинальными исследованиями, опубликованными в период с 1990 по декабрь 2014 года. Ключевые слова, использованные для поиска, были: стеноз сонной артерии и маркеры воспаления , стеноз сонной артерии и Т-клетки , стеноз сонной артерии и моноциты , Неоваскуляризация сонной бляшки и маркеры воспаления , Уязвимость сонной бляшки и маркеры воспаления. 2. Воспалительные биомаркеры и бляшки сонной артерии 2.1. Маркеры воспаления и степень стеноза Выявление пациентов с риском развития бессимптомного стеноза сонной артерии имеет большое значение для реализации надежных, но рентабельных программ ультразвукового скрининга. Сывороточные маркеры воспаления вполне могут служить этой цели. Как упоминалось ранее, CRP обычно используется для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний. Недавние сообщения показали, что более высокие уровни вч-СРБ в сыворотке действительно способны предсказать присутствие бляшек сонной артерии [24, 25], но не связаны со степенью стеноза, определяемого поражением [24].Эти данные контрастируют с предыдущими отчетами о более крупных популяциях, которые не смогли продемонстрировать подобную связь. В частности, Halvorsen и его коллеги не смогли установить связь между CRP и наличием каротидных бляшек в поперечном исследовании с участием 5341 человека, как мужчин, так и женщин [26], и аналогично Chapman et al. получили аналогичный результат в когорте из 1111 человек [27]. Связь между наличием и тяжестью стеноза сонной артерии и другими белками острой фазы суперсемейства пентраксинов, которые включают CRP, такие как длинный пентраксин-3 (PTX3), не ясна [28, 29].Хотя было показано, что PTX3 обладает атеропротекторным действием при экспериментальном атеросклерозе [30, 31], предварительные данные у людей предполагают, что уровни PTX3 в плазме связаны с присутствием атеросклеротических бляшек и распространенным сосудистым заболеванием [32]. Однако последующее популяционное исследование с участием более 2400 субъектов показало, что PTX3 не является предиктором сердечно-сосудистых событий [33]. Были исследованы и другие маркеры, включая фибриноген, который более надежно ассоциировался с наличием бляшки, чем CRP [24, 26, 27], sVCAM [25] и скорость оседания эритроцитов (ESR) [24], все из которых показали некоторую связь с атеросклерозом сонных артерий.Большой интерес представляет тот факт, что ИЛ-6, главный провоспалительный цитокин, воспроизводимо выше в сыворотке пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии по сравнению с контрольной группой [24, 25, 27]. S100A12, кальций-связывающий белок, участвующий в воспалительной передаче сигналов, также был повышен у пациентов с атеросклеротическими поражениями сонных артерий [34]. Примечательно, что ни один из этих маркеров не коррелировал со степенью стеноза. С другой стороны, было показано, что сывороточные уровни TNF , α и L-селектина, молекулы адгезии лектинового типа, экспрессируемой на поверхности лейкоцитов, связаны с большим размером бляшек, оцененным с помощью ультразвукового исследования в когорте из 1016 пациентов [35]. 2.2. Маркеры воспаления и нестабильности бляшек Бляшки с повышенным риском развития острого атеротромботического или атероэмболического события, включая инсульт и острый инфаркт миокарда, то есть нестабильные бляшки, обладают некоторыми отличительными чертами, такими как более тонкая фиброзная крышка, покрывающая большое некротическое ядро или сильная воспалительная реакция внутри зубного налета [36, 37]. Обнаружение потенциально нестабильных атеросклеротических поражений с помощью биомаркеров принесло бы очевидные преимущества в разработке соответствующего плана лечения у пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии.Было показано, что особенности нестабильности бляшек, оцененные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), то есть пониженная интенсивность сигнала на изображениях, взвешенных по T1, коррелируют с активацией нескольких провоспалительных молекул, таких как цитокины IL-6 и TNF α , маркеры активации эндотелия E-cadherin и VCAM-1, а также маркеры воспаления hs-CRP и, в первую очередь, PTX3 [38]. Недавний отчет Willems et al. не удалось показать связь между концентрацией в сыворотке ST2, члена семейства рецепторов IL1, и фенотипом уязвимых бляшек, как определено гистологически [39].Sugioka и его коллеги недавно показали, что уровни неоптерина в сыворотке крови, продукта катаболизма гуанозинтрифосфата, секретируемого макрофагами при активации, коррелируют с наличием очень сложных поражений сонной артерии, указывающих на уязвимость бляшек, у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца [ 40]. В когорте из 101 пациента Пелисек и его коллеги смогли установить связь между гистологическими особенностями нестабильности каротидных бляшек и сывороточными уровнями циркулирующей матриксной металлопротеиназы (ММП) -1, ММП-7, тканевого ингибитора матричной протеазы (ТИМП) -1. , ИЛ-8 [41].ММП представляют собой класс протеаз, участвующих в деградации внеклеточного матрикса, которые, по-видимому, играют ключевую роль в процессе ремоделирования сосудов во время сосудистых заболеваний [42]. Тот факт, что многочисленные экспериментальные исследования предполагают, что ММП могут участвовать в процессе дестабилизации бляшек [43, 44], делает это открытие особенно интригующим. 2.3. Маркеры воспаления и неврологических симптомов Конечной целью ведения пациента, страдающего бессимптомным стенозом сонной артерии, является, как повторено выше, предотвращение возникновения атероэмболических событий, ведущих к ишемическому инсульту.Изучение пациентов вскоре после цереброваскулярного события каротидного происхождения может привести к идентификации сывороточных маркеров, потенциально полезных для выявления пациентов с повышенным риском рецидива. Ясно, однако, что результаты, полученные в острой фазе заболевания, следует рассматривать критически, поскольку острый процесс в центральной нервной системе может напрямую влиять на концентрацию циркулирующих биомаркеров, увеличивая риск ложных ассоциаций. Опять же, анализ hs-CRP привел к противоречивым результатам, что делает его довольно ненадежным для идентификации пациентов, заслуживающих агрессивного лечения [24, 25, 45, 46].С другой стороны, было показано, что IL-6 более воспроизводимо связан с наличием симптоматического стеноза сонной артерии, но результаты далеко не окончательные [24, 25, 45]. Среди других исследованных воспалительных маркеров было показано, что растворимая форма CD36, рецептора макрофагов-поглотителей, участвующих в поглощении ЛПНП, коррелирует с наличием симптомов и ультразвуковых характеристик уязвимости бляшек в группе из 62 пациентов, 31 из которых пострадали от инсульта. в предыдущие 6 месяцев [47].Интересно, что бессимптомные и симптоматические пациенты не различались по показателям СРБ, гликозилированного гемоглобина или липидного профиля [47]. Плазменный растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназы (suPAR) представляет собой растворимую форму рецептора активатора плазминогена урокиназы на клеточной поверхности, высвобождаемую эндотелиальными и иммунными клетками в результате протеолитического расщепления в воспалительной среде [48]. Уровни suPAR в плазме были выше у пациентов с симптомами, чем у пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии, согласно недавнему отчету о 162 пациентах [49].Кроме того, suPAR был выше у пациентов, страдающих инсультом или ТИА, чем у пациентов с симптомами, у которых атеросклероз сонных артерий проявлялся как fugax амавроза [50]. Другая растворимая форма рецептора, рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE), который участвует в распознавании образов, ассоциируется с наличием симптомов у пациентов, страдающих атеросклерозом сонной артерии, хотя в небольшом исследовании, включавшем только 29 пациенты [51]. В соответствии с его ассоциацией с признаками нестабильности бляшек, было показано, что уровень ММП-7 повышен в сыворотках пациентов, перенесших инсульт от 2 до 6 месяцев до анализа [52]. 3. Системное воспаление в сравнении с местным Воспаление стенки кровеносных сосудов является критическим компонентом атеросклероза и вызывает ряд патологических изменений, таких как отек, расширение и пролиферация vasa vasorum, а также инфильтрация иммунных клеток [53]. Знание биологической основы этих процессов привело к разработке новой неинвазивной техники визуализации, способной раскрыть их in vivo с помощью надлежащим образом сконструированных молекулярных зондов [36, 54].В этом отношении позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием радиоактивно меченного аналога глюкозы 18F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) является наиболее широко используемым инструментом визуализации, позволяющим обнаруживать высокую метаболическую активность в воспаленных бляшках [54]. Что наиболее интересно, воспаление бляшек связано с атеротромботическими проявлениями, но его связь с биомаркерами сыворотки неясна. В недавно опубликованном ретроспективном анализе 130 пациентов, участвовавших в исследовании dal-PLAQUE, исходное поглощение ФДГ в наиболее пораженных сегментах сонной артерии положительно коррелировало с миелопероксидазой в крови, эффекторной молекулой, секретируемой гранулоцитами при стимуляции, у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца на момент их стимуляции. статиновая терапия [55].В той же когорте уровни IL-6 в крови положительно коррелировали с отношением мишени FDG к фону (TBR) в наиболее пораженных сегментах сонной артерии [56]. Интересно, что hs-CRP, растворимый P-селектин и E-селектин, sVICAM1, а также MMP-3 и MMP-9 не коррелировали с захватом FDG в сонной артерии [55]. Интересно, однако, что в более раннем отчете Радда о 40 пациентах и ​​его коллегах поглощение ФДГ в сонной артерии достоверно коррелировало с уровнями ММР-9 в сыворотке, в то время как была установлена ​​отрицательная корреляция между TBR ФДГ в сонной артерии и ингибитором 1 активатора плазминогена в сыворотке крови (PAI1). [57].Опять же, hs-CRP не коррелировал с метаболической активностью бляшек [57]. Отсутствие корреляции между hs-CRP и воспалением бляшек было недавно подтверждено иммунопатологическим анализом, то есть текущим золотым стандартом, 160 образцов каротидной эндартерэктомии [58]. Хотя они не считаются строго воспалительными маркерами из-за их основной функции в качестве медиаторов ремоделирования внеклеточного матрикса [59], ММП приобретают все больший интерес в области атеросклероза. В недавнем сообщении было высказано предположение, что они могут сами стать мишенью для молекулярных зондов с радиоактивной меткой для обнаружения уязвимых бляшек [60]. 4. Циркулирующие липиды, воспаление и прогрессирование бляшек Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в плазме считается одним из наиболее важных факторов риска нестабильности атеросклеротических бляшек, и несколько новых фармакологических подходов направлены на уменьшение сосудистого воспаления. и повышение стабильности бляшек за счет снижения уровней ХС-ЛПНП [61]. Несмотря на это, у многих людей с признаками атеросклеротического заболевания уровень ХС-ЛПНП в пределах нормы, хотя у них может быть измененная структура субфракций липопротеинов.Концентрация малых плотных липопротеинов низкой плотности (sdLDL) была связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессированием атеросклероза коронарных артерий и сонных артерий в исследованиях случай-контроль и проспективных исследованиях [62–64]. Профиль холестерина липопротеинов и скорость флотации ЛПНП (LDL-RF) прямо и значимо коррелировали с массой тела, индексом массы тела, талией, бедрами, соотношением талии / бедра, триглицеридами, гликемией натощак и cIMT и обратно пропорциональны липопротеинам высокой плотности. холестерин (HDL-C) [65].Среди подклассов липопротеинов было показано, что богатые триглицеридами липопротеины (TGRL) и sdLDL независимо предсказывают сущность cIMT и были связаны с провоспалительной активацией периферических мононуклеарных клеток и эндотелиальных клеток [65]. Эти данные предполагают, что содержание холестерина или триглицеридов в липопротеинах может маркировать определенные подклассы липопротеинов со специфическими атерогенными и провоспалительными свойствами [66, 67]. Присутствие таких специфических подмножеств липопротеинов также может быть результатом активации ферментов ремоделирования липопротеинов, которая происходит во время воспаления.Например, активация врожденного иммунного ответа приводит к снижению уровней ХС-ЛПВП в плазме, но также к ремоделированию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые обогащаются провоспалительными медиаторами и становятся дисфункциональными [68–70]. Нарушение функциональности ЛПВП также наблюдалось при иммуно-воспалительных и аутоиммунных заболеваниях [69, 71] и было связано с измененным распределением субпопуляций лимфоцитов и увеличением cIMT и атеросклеротических бляшек [72]. Другой ключевой вышеупомянутой молекулой, образующейся во время воспалительных процессов, является Lp-PLA2, который связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [17].Lp-PLA2 опосредует образование биоактивных медиаторов (лизофосфатидилхолин и окисленные неэтерифицированные жирные кислоты), которые, как известно, вызывают несколько вредных воспалительных реакций, вовлеченных в патобиологию атеросклероза [73]. Лизофосфатидил, например холин, служит мощным хемоаттрактантом для моноцитов, что приводит к накоплению пенистых клеток в стенке артерии [73]. Несмотря на эти наблюдения, роль Lp-PLA2, а также секреторной PLA2 (sPLA2) остается загадкой.У пожилых людей уровни sPLA2, но не уровни Lp-PLA2, были независимо связаны с атеросклеротическими бляшками и исходом [74]. Данные вышеупомянутого исследования dal-PLAQUE продемонстрировали, что исходная масса Lp-PLA2 коррелировала с TBR поглощения ФДГ в аорте, но не в сонной артерии [55]. Новая интересная молекула, связанная с воспалением и метаболизмом липидов, белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4 или aP2 у мышей), была определена как ключевой регулятор основных аспектов кардиометаболических нарушений, включая стресс липотоксического эндоплазматического ретикулума в макрофагах и трафик макрофагов холестерина и ассоциированное воспаление [75].В большом исследовании эффекты варианта FABP4 с низкой экспрессией были изучены на уровне популяции () и в группе пациентов с развитым атеросклерозом сонных артерий () и инфарктом миокарда () [76]. Авторы обнаружили, что вариант с низкой экспрессией был связан со снижением уровня общего холестерина. Кроме того, носители аллельного варианта, связанного с ожирением, также показали уменьшенную толщину cIMT и меньшую распространенность каротидных бляшек [76]. В другом исследовании уровни FABP4 в плазме также оценивались в зависимости от симптомов у 59 пациентов с каротидными бляшками и у 202 пациентов, перенесших инсульт другого происхождения [77].Уровни FABP4 были выше у пациентов с атеросклерозом сонных артерий, как системным, так и внутри атеросклеротического поражения, чем у пациентов, перенесших инсульт другого происхождения, с особенно высокими уровнями мРНК в каротидных бляшках у пациентов с самыми последними симптомами [77]. Кроме того, FABP4 коррелировал с маркерами клеточной поверхности моноцитов / макрофагов линии CD36, CD68 и CD163, а также с присутствием CD4-положительных Т-клеток в бляшках [78]. Наконец, изменения липидного профиля плазмы и воспаление часто имеют глубокую связь с метаболическим статусом, который может указывать на наличие инсулинорезистентности и / или диабета.Хотя обсуждение последнего выходит за рамки настоящего обзора, важно отметить, что метаболическое воспаление может быть связано с изменениями в профиле циркуляции ключевых цитокинов, таких как адипокины. В этом смысле резистин, лептин и адипонектин могут отмечать измененный метаболический статус, связанный с дислипидемией, системным воспалением и сосудистыми заболеваниями [79–83]. 5. Циркулирующие лейкоциты и прогрессирование бляшек Лейкоциты составляют эффекторное звено иммунной системы, участвуя как в иммунном надзоре, так и в быстрой реакции на повреждение тканей.Среди лейкоцитов обнаружено несколько типов клеток, каждый из которых выполняет свою функцию и по-разному активируется определенными стимулами. В последние десятилетия передовые технологии, такие как полихроматическая проточная цитометрия, позволили идентифицировать тысячи субпопуляций лейкоцитов [84], давая возможность идентифицировать изменения при нормальном количестве лейкоцитов. Таким образом, тщательный анализ циркулирующих лейкоцитов может предоставить ценный инструмент для оценки воспалительного и иммунного статуса пациента [85]: при использовании этого подхода циркулирующие лейкоциты вполне могут служить биомаркерами.Среди различных клеток, которые, как было обнаружено, изменены у пациентов с атеросклерозом, наиболее часто участвовали мононуклеарные клетки, субпопуляции как лимфоцитов [85], так и моноцитов [86]. Кроме того, профили экспрессии генов лейкоцитов могут предоставить ценный инструмент для идентификации конкретных типов воспалительной реакции, связанной с прогрессированием или уязвимостью бляшек. Интересно, что на сегодняшний день лишь несколько исследований анализировали связь между циркулирующими иммунными клетками и атеросклеротическим заболеванием сонных артерий на поздних стадиях.Фактически, большинство исследований, посвященных сонной артерии, было сосредоточено на субклинических атеросклеротических заболеваниях, таких как cIMT. Популяционные исследования продемонстрировали связь между наличием бляшек и общим количеством лейкоцитов [24, 26] и количеством моноцитов [24, 27]. Недавнее сообщение о 853 бессимптомных лицах, пораженных атеросклерозом, не продемонстрировало какой-либо связи между тяжестью стеноза или прогрессированием бляшек через 6 месяцев и подтипами лейкоцитов [87]. Интересно, однако, что при подсчете нейтрофилов относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составлял 1.9–2,4 у пациентов со стенозом более 50% [87]. Также было показано, что количество нейтрофилов тесно связано с наличием микроэмболии, обнаруженной с помощью транскраниальной допплерографии у 60 пациентов с недавно появившимися симптомами [88]. Моноциты пациентов с недавно появившимися симптомами показали признаки активации: в частности, было обнаружено, что они экспрессируют высокие концентрации в молекулах адгезии CD11b и тромбоспондине 1 [89]. Интересно, что эти же маркеры коррелируют с наличием агрегатов тромбоцитов и моноцитов [89], которые, по-видимому, участвуют в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза [85, 90].Однако не было показано, что агрегаты тромбоцитов и моноцитов связаны с присутствием микроэмболических сигналов на транскраниальной допплерографии у 16 ​​пациентов с симптомами и 30 бессимптомных пациентов, страдающих атеросклерозом сонных артерий [91]. В последующем сообщении Sternberg и его коллег не удалось продемонстрировать связь между более высокими концентрациями активированных моноцитов, идентифицированных как клетки CD14 + CD68 +, и наличием атеросклероза сонной артерии [92]. Примечательно, что пациенты с бляшкой сонной артерии имели более высокую активацию Т- и В-лимфоцитов, идентифицированных как CD3 + HLA-DR + и CD20 + CD69 +, соответственно, и более высокие уровни экспрессии MMP-9, оцененные с помощью анализа мРНК, в мононуклеарных клетках периферической крови [ 92].Соответственно, исследование Martin-Ventura et al. показали повышенную экспрессию CD74 (инвариантный полипептид главного комплекса гистосовместимости) в периферической мононуклеарной крови пациентов со стенозом сонной артерии [93]. В недавнем отчете о 700 пациентах, выбранных из когорты сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании Malmö Diet and Cancer, было показано, что процент циркулирующих CD19 + CD86 + B-клеток коррелирует с более высокой степенью стеноза сонной артерии [94]. Кроме того, проспективно показано, что пациенты с более высоким процентом того же подмножества В-клеток имеют более высокий риск инсульта [94].Длина теломер лейкоцитов (LTL) является важным фактором, определяющим функцию теломер и репликативную способность клеток, которые связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями [95, 96]. Недавно была показана связь между укорочением теломер (TS) и прогрессированием атеросклероза и частотой сердечно-сосудистых событий (CVE) [97]. После поправки на классические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст, пол, курение, физическая активность, потребление алкоголя, систолическое артериальное давление, уровни глюкозы, липидный профиль и методы лечения) TS был связан с повышенным прогрессированием cIMT [97].Наконец, субъекты, у которых LTL со временем сократился, показали повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с теми, у которых LTL увеличился [97]. Эти данные указывают на то, что TS лейкоцитов связан с повышенным риском субклинического повреждения сонных сосудов и увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, выходящих за рамки классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции, тогда как удлинение LTL является защитным, дополнительно связывая количество лейкоцитов, функцию и старение с атеросклеротическими нарушениями. . 6.Циркулирующие маркеры воспаления и толщина интима-медиа Как упоминалось выше, утолщение внутренней оболочки и средней сонной артерии, то есть cIMT, в настоящее время считается ранним признаком доклинического атеросклероза. Соответственно, было показано, что наличие повышенного cIMT увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в будущем [98] и коррелирует с наличием традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [99]. Однако патогенез cIMT изучен не полностью [100, 101], и его связь с бляшкой сонной артерии не полностью определена.По этим причинам подробное обсуждение связи между воспалительными биомаркерами и cIMT, по-видимому, не полностью соответствует цели настоящей работы. Однако в связи с повышенным интересом к этой теме в последние несколько лет мы кратко обсудим некоторые из наиболее интересных результатов в этой области. В вышеупомянутом исследовании Chapman et al. Было показано, что уровни IL-6, фибриногена и количество моноцитов в плазме связаны с cIMT [27]. Однако значимость ассоциации была потеряна после коррекции традиционных факторов риска [27].В выборке из 3092 человек старше 55 лет высокие уровни hs-CRP были связаны с более высоким cIMT [102]. Интересно, что не было обнаружено значительных различий в уровнях hs-CRP между пациентами с субклиническим атеросклерозом и пациентами с бляшками сонной артерии [102]. Недавно опубликованный метаанализ, включающий 20 исследований с участием 49097 пациентов, показал значительную связь между cIMT и сывороточными уровнями hs-CRP, фибриногена и количеством лейкоцитов [22]. Интересно, что снова было обнаружено, что ММП связаны с сосудистыми заболеваниями сонной артерии: в отчете Орбе и его коллег о 400 здоровых предметах было показано, что cIMT положительно коррелирует с уровнями ММП-10 в сыворотке [103].Что касается циркулирующих клеток, недавний отчет о 912 пациентах из мультиэтнического исследования атеросклероза (MESA) продемонстрировал большее количество Т-клеток памяти и меньшее количество наивных Т-клеток у субъектов с более высоким cIMT [104]. Соответственно, было обнаружено, что более высокие количества CD3 + CD4 + CD45RA-CD45RO + CCR7- эффекторных Т-клеток памяти связаны с cIMT [105]. Было показано, что у 622 здоровых добровольцев моноциты CD16 + связаны как с индексом массы тела (ИМТ), так и с cIMT [106]. Актуальность LTL для cIMT уже обсуждалась выше [97]. 7. Маркеры воспаления и неоангиогенеза Прогрессирование атеросклеротического заболевания с увеличением бляшек приводит к гипоксии внутри бляшек, которая способствует локальному воспалению и запускает локальную неоваскуляризацию [107]. Было показано, что наличие новообразований в атеросклеротических поражениях не только способствует росту бляшек, но и способствует их уязвимости [108]. Таким образом, in vivo идентификация неоваскуляризации атеросклеротического поражения, по-видимому, является подходящим подходом для идентификации бляшек высокого риска.Новые неинвазивные методы визуализации, в частности ультразвуковое исследование с контрастным усилением (CEUS), позволяют идентифицировать новообразования бляшек сонной артерии путем динамической оценки поглощения бляшками микрочастиц, заполненных газом, известных как микропузырьки [109, 110]. В настоящее время лишь в нескольких исследованиях оценивалась связь между наличием неоваскуляризации бляшек сонной артерии и циркулирующими биомаркерами. Недавний отчет Qian и его коллег о 40 пациентах предполагает, что гистологически определенная васкуляризация сонной артерии связана с сывороточными уровнями CD146 и молекул адгезии суперсемейства иммуноглобулинов, которые участвуют в экстравазации лейкоцитов [111].В другом отчете о 56 пациентах наличие новообразований на хирургических образцах каротидных бляшек положительно коррелировало с сывороточными уровнями фактора роста эндотелия сосудов, главного цитокина ангиогенеза и воспаления [112]. Наконец, в недавнем отчете Jaipersad и его коллеги смогли показать значительную корреляцию между тяжелой неоваскуляризацией бляшек, обнаруженной с помощью CEUS, и циркулирующими уровнями классических моноцитов CD14 ++ CD16-CCR2 + [113]. Кроме того, было показано, что циркулирующие моноциты экспрессируют высокие уровни проангиогенных молекул, таких как Tie2 [113]. 8. Маркеры воспаления и терапевтическое вмешательство На сегодняшний день несколько популяционных профилактических программ, направленных на снижение сердечно-сосудистого риска, смогли существенно снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [114, 115]. Что наиболее важно, введение статиновой терапии позволило снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний более чем на треть [116]. Интересно, что помимо основного эффекта терапии статинами на снижение холестерина, статины снижают концентрацию циркулирующих маркеров воспаления [117].Однако необходимо учитывать существенный риск и необходимы новые терапевтические цели, а также новые терапевтические конечные точки для оценки его эффективности. Оценка воспаления внутри зубного налета и его реакции на лечение может дать краткосрочную вторичную конечную точку для клинических исследований. В исследовании Tang и его коллег, например, введение высоких доз статинов было связано со снижением воспаления бляшек сонной артерии, которое оценивалось с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) через шесть и двенадцать недель наблюдения [118].Отчет Corti et al. подтверждает эти результаты и интересно показывает связь между снижением холестерина ЛПНП и исчезновением признаков воспаления на стенках при МРТ [119]. В недавно опубликованном исследовании dal-PLAQUE было показано, что TBR FDG в наиболее пораженном сегменте сонной артерии значительно снижается после 6 месяцев приема дальцетрапиба, который модулирует активность белка-переносчика эфира холестерина, повышая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности [120]. 9.Выводы Атеросклероз сонных артерий широко распространен среди населения в целом и вызывает большие потери с точки зрения инвалидности и смертности. В настоящее время терапевтическое лечение каротидных бляшек сильно зависит от тяжести стеноза как основного ориентира при выборе подходящего вмешательства. Однако этот подход оказался в значительной степени неудовлетворительным [11]. Воспаление — основной патогенетический элемент в развитии атеросклеротического заболевания и его проявлении [53].Обнаружение воспалительного и иммунного профиля пациента может привести к лучшей стратификации бессимптомных пациентов, а также пациентов с риском рецидива инсульта [121], помимо простой оценки стеноза. В частности, было показано, что основные цитокины, такие как IL-6 и TNF α , надежно предсказывают присутствие и характеристики бляшки, в то время как новые маркеры, такие как члены семейства MMP, по-видимому, участвуют в ее дестабилизации. Воспалительные биомаркеры также могут служить инструментом для длительного наблюдения за пациентами с целью оценки их реакции на терапию, что позволяет лучше выбрать подходящую стратегию на пути к персонализированной медицине.В таблице 2 представлена ​​сводка исследований, посвященных связи между воспалительными биомаркерами и атеросклерозом сонных артерий, а на рисунке 1 графически резюмируется взаимосвязь между биомаркерами и развитием и осложнениями каротидных бляшек. et al. [40] и другие.[50] et al. [65]-годовая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — прогнозируемая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний Автор Пациенты Маркеры Результаты Puz et al.[24] 95 26 пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии 39 пациентов со стенозом сонной артерии с симптомами 30 здоровых контролей Число лейкоцитов, СОЭ, СРБ, фибриноген, TNF α-, IL1 β 6 , IL1 β 6 , IL1 β 6 Титр IL-10 и IgG против цитомегаловируса IL-6, фибриноген, СОЭ и СРБ у пациентов выше, чем в контрольной группе. TNF α , ИЛ-6, фибриноген, количество лейкоцитов, моноцитов и СРБ выше у пациентов с симптомами, чем у бессимптомных пациентов Debing et al.[25] 360 180 бессимптомных пациентов со стенозом сонной артерии 939 здоровых людей из контрольной группы hs-CRP, sVCAM-1 и IL-6 hs-CRP, sVCAM-1 и IL-6 выше у пациентов со стенозом, чем у здоровых контролей, и коррелируют со степенью стеноза Halvorsen et al. [26] 5341 3205 пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии 2136 здоровых людей из контрольной группы Количество лейкоцитов, фибриноген и СРБ Белые кровяные тельца и фибриноген были связаны с наличием бляшек Chapman et al.[27] 1111 Произвольно выбранный, популяционный IL-6, hs-CRP, фибриноген, количество моноцитов и лейкоциты При многомерном анализе только количество моноцитов было связано с бляшкой сонной артерии Abbas et al. [34] 181 159 пациентов со стенозом сонной артерии высокой степени 22 здоровых человека из контрольной группы S100A8, S100A9 и S100A12 Уровни S100A12 были выше у пациентов с атеросклерозом сонных артерий и были выше у пациентов с симптомами.S100A8 и S100A9 были выше у пациентов с симптомами Andersson et al. [35] 1016 Обследование населения. Все люди были в возрасте 70 лет Соотношение аполипопротеинов B / A1, OxLDL, TNF α , резистентность к инсулину HOMA, количество лейкоцитов, BCD-LDL, L-селектин Маркеры воспаления, связанные с размером бляшки Shindo et al. [38] 58 58 бессимптомных пациентов со стенозом сонной артерии, перенесших хирургическое или эндоваскулярное вмешательство IL-6, IL1 β , IL10, TNF α , E-селектин, VCAM-1, адипонектин, hs-CRP и PTX3 PTX3, связанный с гистологическими особенностями уязвимости бляшек Willems et al.[39] 391 75 пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии 316 пациентов со стенозом сонной артерии с симптомами s = сыворотка ST2 Нет связи с особенностями нестабильности бляшек 102 102 бессимптомных пациентов со стенозом сонной артерии и стабильной ИБС Неоптерин Неоптерин, связанный со сложной морфологией бляшек Pelisek[41] 101 37 гистологически стабильных бессимптомных очагов 64 гистологически нестабильных очагов Сывороточные уровни ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-7, ММП-8, ММП-9, ТИМП-1 , TIMP-2, TNF α , IL-1 β , IL-6, IL-8, IL-10 и IL-12 MMP-1, MMP-7, TIMP-1, TNF α и IL-8 были выше в сыворотках пациентов с гистологическими признаками нестабильности бляшек Koutouzis et al.[45] 119 57 бессимптомных пациентов 62 симптоматических пациента IL-6, TNF α , IL-1 β , SAA и hs-CRP IL-6 был выше у пациентов с симптомами Garcia et al. [46] 62 36 пациентов с симптомами 26 бессимптомных пациентов hs-CRP hs-CRP был выше у пациентов с симптомами Handberg et al.[47] 62 16 пациентов с симптомами <2 месяцев 15 пациентов с симптомами, 2–6 месяцев 31 бессимптомный пациент CD36 Уровень растворимых CD36 был выше у пациентов с недавно появившимися симптомами, то есть с симптомами <2 месяцев Edsfeldt et al. [49] 162 92 пациента со стенозом сонной артерии с симптомами 70 пациентов с бессимптомным стенозом высокой степени suPAR suPAR был выше у пациентов с симптомами и коррелировал с более высокими гистологическими признаками воспаления 255 255 пациентов со стенозом сонной артерии с симптомами suPAR (I – III), suPAR (II – III) и uPAR (I) suPAR (I – III) и suPAR (II – III) были выше при ТИА и инсультах, чем при амаврозе fugax Basta et al. [51] 29 19 пациентов со стенозом сонной артерии с симптомами 10 пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии sRAGE sRAGE был выше у пациентов с симптомами и соавт.[52] 205 182 бессимптомных пациентов со стенозом сонной артерии 23 здоровых человека из контрольной группы MMP-7 MMP-7 был выше у пациентов со стенозом сонной артерии, чем в здоровой контрольной группе, с самыми высокими значениями у пациентов с симптомами Duivenvoorden et al. [55] 130 130 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца Миелопероксидаза, hs-CRP, IL-6, растворимый P-селектин, растворимый E-селектин, sICAM1, sVCAM-1, MMP-3 и MMP- 9 Только миелопероксидаза коррелировала с исходным TBR FDG сонной артерии в наиболее пораженном сегменте Mani et al.[56] 130 130 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца IL-6, LpPLA2, аполипопротеин AI и hs-CRP IL-6 коррелировал с исходным уровнем FDG TBR сонной артерии в наиболее пораженном сегменте Rudd et al. [57] 41 41 страдает атеросклерозом в нескольких сосудистых областях MMP-3, MMP-9, hs-CRP, фибриноген, IL18, адипонектин и PAI1 Уровни MMP-3 коррелировали с FDG сонной артерии TBR, тогда как отрицательная корреляция была установлена ​​между TBR сонной артерии и PAI1 Grufman et al.[58] 160 160 пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию hs-CRP Уровни hs-CRP в крови не коррелировали с воспалительной активностью в бляшке 156 156 здоровых добровольцев LDL-RF, TGRL и sdLDL LDL-RF, TGRL и sdLDL коррелировали с IMT сонной артерии у здоровых добровольцев и др. .[77] 261 28 пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии 31 пациент со стенозом сонной артерии с симптомами 202 пациента с острым инсультом, 4,4 года наблюдения FABP4 FABP4 был выше у пациентов с атеросклерозом, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. когорта с острым инсультом Mayer et al. [87] 853 853 пациентов со стенозом сонной артерии с симптомами Нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, лимфоциты и общее количество лейкоцитов Нейтрофилы Nasr et al.[88] 60 60 пациентов со стенозом сонной артерии с симптомами Количество нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов Нейтрофилы предсказали возникновение микроэмболических событий на транскраниальном доплеровском УЗИ 2323 [89] et 103 48 пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии 25 пациентов с перенесенным инсультом 30 здоровых людей контрольной группы Поверхностный CD11b, P-селектин и TSP-1 на макрофагах.Агрегаты тромбоцитов и моноцитов TSP-1 и P-селектин были выше на поверхности моноцитов у пациентов с симптомами Ritter et al. [91] 46 30 пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии 16 пациентов с недавно появившимся симптоматическим стенозом сонной артерии Экспрессия Р-селектина и тромбоспондина на тромбоцитах. Растворимый P-селектин Более высокий растворимый P-селектин был обнаружен у пациентов с микроэмболическими сигналами на транскраниальном допплеровском исследовании Sternberg et al.[92] 72 40 пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию (как симптоматическую, так и бессимптомную) 32 здоровых контроля Уровни экспрессии MMP-9 и PPAR- γ в циркулирующих моноцитах. Несколько маркеров активации моноцитов Моноциты пациентов, страдающих атеросклерозом сонных артерий, демонстрировали более высокие уровни активации, MMP-9 и PPAR-γ , чем у здоровых контролей Martin-Ventura et al.[93] 275 70 пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию 205 здоровых контролей Экспрессия CD74 в PBMC Экспрессия CD74 была выше в PBMC пациентов, страдающих атеросклерозом сонных артерий. В контрольной группе здоровых людей он коррелировал с IMT Mantani et al. [94] 700 700 пациентов из когорты сердечно-сосудистых заболеваний из исследования Мальме Количество CD19 + CD40 + и CD19 + CD86 + B-клеток Было показано, что CD19 + CD86 + B-клетки коррелируют со степенью стеноза сонной артерии и риск инсульта.Было показано, что CD19 + CD40 + B-клетки предсказывают низкий риск инсульта Baragetti et al. [97] 768 768 пациентов из исследования PLIC LTL LTL обратно коррелировали с IMT и возникновением сердечно-сосудистых событий Schulze Horn et al. [102] 3092 3092 испытуемых старше 55 лет из исследования INVADE hs-CRP hs-CRP коррелирует с IMT Orbe et al.[103] 400 400 здоровых субъектов MMP-1, MMP-9 и MMP-10, фибриноген, IL-6, фактор фон Виллебранда и hs-CRP MMP-10 был связан с IMT Olson et al. [104] 912 912 участников исследования MESA CD4 + CD45RA + (наивные) и CD4 + CD45RO + (память) Т-лимфоциты ТИМ отрицательно коррелировали с процентом циркулирующих наивных Т-клеток Ammirati et al.[105] 183 183 свободноживущих субъекта CD3 + CD4 + CD45RA-CD45RO + CCR7- T эффекторные клетки памяти T эффекторные клетки памяти были сильно связаны с IMT Rogacev et Rogacev et al. al. [106] 622 622 здоровых добровольца CD14 ++ CD16-, CD14 ++ CD16 + и CD14 + CD16 + моноциты CD16 + моноциты были связаны с IMT Qian et al 93 .[111] 40 40 пациентов, перенесших каротидную эндартерэктомию Растворимый CD146 Растворимый CD146 коррелировал с гистологически определенной неоваскуляризацией бляшек Pelisek al. [112] 56 28 стабильных очагов, определенных гистологически 28 нестабильных очагов, определенных гистологически VEGF VEGF был выше у пациентов с бляшками с гистологическими признаками нестабильности и коррелировал со степенью неоваскуляризации Jaipersad et al.[113] 120 40 пациентов с тяжелым (> 50%) бессимптомным стенозом сонной артерии и стабильной стенокардией 40 пациентов со стабильной стенокардией и стенозом <50% 40 пациентов контрольной группы с гиперхолестеринемией CD14 ++ CD16-CCR2 +, CD14 + CD16 ++ CCR2 — и CD14 ++ CD16 + CCR2 + моноциты и их поверхностная экспрессия TLR4, рецептора IL-6 и Tie2 TLR4 и Tie2 были обогащены во всех подгруппах моноцитов пациентов, страдающих стенозом сонной артерии. Моноциты CD14 ++ CD16-CCR2 + коррелировали со стенозом сонной артерии и IMT и были связаны с тяжелой неоваскуляризацией бляшек СОЭ: скорость оседания эритроцитов; CRP: C-реактивный белок; TNF α : фактор некроза опухоли α ; IL: интерлейкин; sVCAM: растворимая молекула адгезии сосудистых клеток; OxLDL: окисленные липопротеины; HOMA: оценка модели гомеостаза; BCD-LDL: исходные конъюгированные диены липопротеинов низкой плотности; PTX3: пентраксин-3; ММП: матриксная металлопротеиназа; ТИМП: тканевый ингибитор матричных протеиназ; SAA: сывороточный амилоид А; suPAR: растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназы; sRAGE: растворимый рецептор конечных продуктов гликирования; sICAM: растворимая молекула межклеточной адгезии; LpPLA2: липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2; PAI1: ингибитор активатора плазминогена; LDL-RF: относительная плавучесть LDL; TGRL: липопротеины, богатые триглицеридами; sdLDL: маленькие плотные ЛПНП; FABP4: белок, связывающий жирные кислоты 4; TSP-1: тромбоспондин 1; PPAR γ : рецептор, активируемый пролифератором пероксисом γ ; PBMC: мононуклеарные клетки периферической крови; LTL: длина теломер лейкоцитов; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов; TLR4: толл-подобный рецептор 4. Конфликт интересов Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов. Вклад авторов Отчет написали Энрико Аммирати, Франческо Морони и Джузеппе Данило Нората. Марко Маньони и Паоло Дж. Камичи критически отредактировали статью. Выражение признательности Энрико Аммирати получил финансовую поддержку в рамках гранта Giovane Ricercatore 2009 от Министерства здравоохранения Италии (код проекта GR-2009-1608780). Роль противовоспалительных препаратов в лечении острых коронарных синдромов. От атероспаления к атеротромбозу ВВЕДЕНИЕ. АТЕРОТРОМБОЗ И АТЕРОВСПЫЛЕНИЕ Коронарный тромбоз является наиболее частой причиной заболеваемости и смертности и наиболее тяжелым проявлением атеросклероза.1 Кроме того, хотя частота случаев смерти от коронарной болезни снизилась за последние 20 лет в США и Европе, она увеличился в других регионах.2 Знания о патофизиологии образования атеромы, 3, а также о причинах нестабильности и разрыва бляшки, приводящих к тромбозу, 4,5 расширились, что позволяет применять новые терапевтические меры для сокращения тромботических событий, которые следуют за этим. острый коронарный приступ. Тромбоз может полностью или частично перекрывать просвет сосудов и вызывать острый инфаркт миокарда с изменениями сегмента ST или без них, 6 или острые коронарные события без обнаруживаемого поражения миокарда. Механизм образования тромба на атеросклеротической бляшке сложен, и вовлеченные патофизиологические явления могут быть связаны с разрывом атеромы (Рисунок 1): поверхностная эрозия интимы или гемореологические явления, которые имеют место на дистальной поверхности атерома в ответ на кровоток. При всех этих обстоятельствах образуются тромбы с относительным участием тромбоцитов и фибрина, различающихся в соответствии с задействованными патофизиологическими механизмами, что обычно приводит к образованию смешанного тромба.7,8 Основываясь на этом механизме артериальной окклюзии, при котором тромбоз появляется как осложнение атеромы, была создана концепция атеротромбоза, а терапия была ориентирована на задержку механизмов внешней и внутренней коагуляции и ингибирование активации тромбоцитов. Однако ясно, что тромбоз — это последнее событие в механизме воспаления, который годами оставался в стороне. Лечение коронарного тромбоза, хотя и является полезным и необходимым, проводится несколько позже, поскольку этот процесс мог вызвать серьезные нарушения (иногда почти смертельные) в сердечно-сосудистой системе.Таким образом, атеровоспаление является центральной осью, вокруг которой неосложненная атерома прогрессирует до атеротромбоза. Поэтому разумно попытаться понять механизмы, которые предшествуют разрыву бляшки, чтобы найти альтернативную терапию, которая может быть применена до того, как произойдет тромботическая окклюзия артерии. Рис. 1. Участие различных факторов в тромбообразовании. Знак плюс указывает на относительную важность каждого фактора. ВОСПАЛЕНИЕ И ОСТРЫЕ КОРОНАРНЫЕ СОБЫТИЯ Идея о том, что воспаление связано с острыми ишемическими состояниями миокарда, возникла более 60 лет назад.2 Имеются серьезные доказательства наличия воспалительного компонента в патогенезе разрыва атеромы при острых коронарных событиях.9,10 Воспаление более важно при остром разрыве атеросклеротической бляшки, чем при полной коронарной тромботической окклюзии, вторичной по отношению к стабильной бляшке. Кроме того, воспаление менее очевидно в окклюзионных состояниях, зависящих от поверхностной эрозии эндотелия, без разрыва атеромы.11,12 Разрастание гладкомышечных клеток (ускоренный характер прогрессирования) встречается реже (30%) у пациентов со стабильной стенокардией, чем у пациентов. пациенты с нестабильной стенокардией (64–100%). Воспаленная сосудистая стенка влияет на патогенез и обусловливает эволюцию пациентов с нестабильной стенокардией, определяя нестабильность бляшек и дисфункцию эндотелиальных клеток.13-16 Воспалительные клетки секретируют протеолитические ферменты, которые имеют тенденцию к деградации фиброзной бляшки. Фибринолитические вещества вместе с системой металлопротеиназ (коллагеназы, стромализины и желатиназы) разрушают внесосудистый матрикс 17,18 и способствуют разрыву бляшек. Патофизиологическая основа этих нарушений регулируется провоспалительными медиаторами.19,20 Эти наблюдения свидетельствуют о важности воспаления в эпизодах развития пациентов с нестабильной стенокардией. После разрыва компоненты липидного ядра подвергаются воздействию циркулирующей крови, липидов, микрокальцификатов и клеточного детрита, который включает активированные макрофаги и гладкомышечные клетки. Этот материал является высокотромбогенным и, вместе с воздействием тканевого фактора 22, обусловливает местное образование тромбина, активацию тромбоцитов и образование фибрина.Воспаление с последующим разрывом плеча атеромы и последующий тромбоз определяют прогрессирование атеросклеротической бляшки.20 Однако, даже когда одно из поражений клинически активно и вызывает симптомы острого коронарного синдрома, оно является местным проявлением. мультифокального системного процесса21,23, в котором участвуют воспалительные компоненты. В этих условиях инфекции, особенно Chlamydia pneumoniae, могут закрепиться в атероматозной бляшке в результате ее сродства к эндотелиальной клетке.C. pneumoniae переносится из респираторного дерева макрофагами, возникающими из моноцитов периферической крови. Существует скрытая инфекция, которая становится активной во время воспаления. Эти возможности были рассмотрены, но не были уточнены в исследованиях (рис. 2). Использование антибиотиков для профилактики ишемических осложнений у пациентов с острой и хронической коронарной болезнью не дало однородных результатов и не позволило подтвердить важность инфекции при коронарных заболеваниях.24-27. Хотя прямая корреляция между инфекцией C. pneumoniae и воспалением не подтверждена, 28,29 макролиды, использованные в этих исследованиях, обладают противовоспалительным действием в дополнение к их антибактериальному действию. Возможно, разные результаты, полученные в различных исследованиях, связаны с различиями в противовоспалительных свойствах27, 28 Рис. 2. Chlamydia pneumoniae может участвовать в воспалительном процессе тремя способами: а) гнездование в бляшке атеромы, которая является уже воспалились; б) пребывание в бляшке с активацией воспалением, таким образом участвуя в процессе, или в) как прямая причина воспаления атероматозной бляшки. Помимо упомянутых воспалительных механизмов, некоторые компоненты свертывающей системы, такие как тромбин, могут способствовать воспалению.30 Экспрессия тканевого фактора в эндотелиальных клетках и моноцитах частично регулируется провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 1 и фактор некроза опухоли. (TNF) .31 Следовательно, существует несколько синергических механизмов, которые определяют и поддерживают воспаление31 (Рисунок 3). Рис. 3. Факторы риска изменяют артериальный эндотелий и обусловливают воспалительные явления, агрегацию тромбоцитов и воздействие тканевого фактора на эндотелий.Моноциты вырабатывают тромбин, который вызывает тромбообразование и способствует воспалению. В результате хронического воспаления могут повышаться такие маркеры, как C-реактивный белок (CRP), цитокины (интерлейкин 6, TNF), молекулы адгезии (молекула межклеточной адгезии 1, ICAM-1), фибриноген и некоторые другие факторы свертывания крови. в плазме. Некоторые из них могут иметь прогностическое значение для будущих сердечно-сосудистых событий.32-34 Интерлейкин 18, который индуцирует выработку гамма-интерферона Т-лимфоцитами и играет центральную роль в каскаде воспаления, оказался сильным предиктором смерти из-за сердечно-сосудистым причинам у пациентов с коронарной болезнью и стабильной и нестабильной стенокардией.35 С другой стороны, CRP оказывает прямое провоспалительное действие на эндотелий сосудов. Действительно, экспериментальная инфузия рекомбинантного человеческого CRP индуцирует экспрессию в человеческих эндотелиальных клетках молекул адгезии VCAM, ICAM и E-селектина.36 Таким образом, замыкается круг, в котором факторы клеточной агрессии обусловливают воспаление и продукты, которые они образуют. благоприятствуют тому же воспалительному процессу. При острых коронарных синдромах стандартным антитромботическим лечением является комбинация аспирина и гепарина.При прекращении лечения может быть обнаружено увеличение маркеров тромбоза (фрагмент 1 + 2, фибринопептиды, комплекс тромбин-антитромбин), которые снова появляются даже после применения абциксимаба37,38 или уменьшаются при применении эптифибатида. Вполне вероятно, что противоречивые результаты, полученные с лекарствами, имеющими сходные эффекты, указывают на то, что существует более одной причины реактивации и что воспалительный процесс внутри бляшки может препятствовать пассивации атеросклеротической бляшки. В подтверждение этой возможности Lincoff et al.39 продемонстрировали, что абциксимаб подавляет увеличение циркулирующих маркеров воспаления (CRP, интерлейкин 6, TNF) у пациентов, подвергающихся чрескожной коронарной реваскуляризации. Эти авторы предполагают, что некоторые из долгосрочных положительных эффектов могут быть связаны с уменьшением вклада этих молекул в воспаление. Клопидогрель, который в первую очередь ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает экспрессию Р-селектина, тем самым блокируя взаимодействие между тромбоцитами, эндотелиальными клетками и моноцитами и модулируя воспалительный процесс.40 Кроме того, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы (статины) снижают частоту сердечных приступов и высокие концентрации маркеров воспаления в сыворотке крови. Эффекты статинов наблюдались у пациентов как с высокими, так и с нормальными концентрациями холестерина, что указывает на то, что их профилактический эффект не зависит от их гиполипидемического действия и, вероятно, связан с их противовоспалительной активностью.41 Противодиабетические средства могут иметь аналогичное действие. , как и тиазолидиндионы, которые снижают концентрацию CRP, сокращение, параллельное снижению металлопротеиназ, группы ферментов, которые способствуют разрыву бляшки атеромы.40 Ангиотензин II, в дополнение к его сосудосуживающему действию, может способствовать воспалению интимы, и некоторые положительные клинические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента могут происходить из их способности подавлять эту провоспалительную активность. бактерии и вирус были постулированы как основа атеросклероза. Бактериальные липополисахариды через толл-подобные рецепторы (TLR), количество которых заметно увеличивается при атеросклеротических поражениях, 41 стимулируют клетки гладких мышц и воспаление эндотелиальных клеток и макрофагов.Это предполагает механизм, с помощью которого бактерии могут способствовать воспалительному процессу при атероме.41 Недавнее открытие, что полиморфизм TLR-4, который снижает ответ на грамотрицательные микроорганизмы, связан со снижением риска атеросклероза42, подчеркивает участие TLR при воспалении и атероме. Недавние исследования выявили увеличение числа пациентов с коронарной болезнью и смертью зимой и во время эпидемий гриппа.43 В этих обстоятельствах аутоиммунная реакция может стимулировать и продлевать воспалительный процесс, поскольку заражение вирусом гриппа способствует инфильтрации макрофагов. артериальной стенки.44 Два исследования подтвердили преимущества вакцины против гриппа против коронарных заболеваний. Нагави и др. 45 наблюдали, что пациенты с хронической ишемической болезнью сердца, которые были вакцинированы против гриппа, имели отрицательную связь с возможностью перенести новый инфаркт миокарда. С другой стороны, Gurfinkel et al.46 обнаружили снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с инфарктом миокарда, с подъемом сегмента ST или без него, которые были вакцинированы против гриппа. Несколько механизмов повреждения эндотелия влияют на местные воспалительные состояния (рис. 3). Развитие поражений при различных заболеваниях, таких как дислипидемия, гипергомоцистеинемия, гипертония, диабет, ожирение, метаболический синдром и почечная дисфункция, связано с воспалением.39 К этим состояниям высокого риска можно отнести иммунитет, а воспаление может быть центральным опосредованным фактором. . НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА В ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ Циклооксигеназы регулируют образование тромбоксана А2 и простациклина и участвуют в воспалительном процессе.Существуют две изоформы циклооксигеназы (ЦОГ), происходящие из разных генов.47 ЦОГ-1 входит в состав различных тканей и отвечает за превращение арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды, которые приводят к образованию сильного агрегатора тромбоцитов и сосудосуживающего средства. , тромбоксан А2 и сильный ингибитор агрегации тромбоцитов и сосудорасширяющее средство, простациклин, в дополнение к другим промежуточным веществам с различными типами биологической активности. С другой стороны, ЦОГ-2 — это быстро индуцируемый фермент в месте воспаления.Он экспрессируется эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками и макрофагами в атеросклеротических поражениях и очень важен для воспалительного процесса.48 Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) оказывают неселективное ингибирующее действие на ЦОГ- 1 и ЦОГ-2. Даже когда в предыдущих исследованиях использовались противовоспалительные препараты, после острых коронарных эпизодов не удавалось продемонстрировать снижение тромботических осложнений ни из-за использованных лекарств, ни из-за дизайна исследования.49,50 Однако существуют патофизиологические паттерны, подобные описанным ранее, и клинические данные, указывающие на необходимость включения определенных противовоспалительных средств в терапевтический арсенал этого заболевания. Burleigh et al.51 обнаружили, что ЦОГ-2 способствует развитию атеросклеротических поражений у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП, предполагая, что противовоспалительные агенты могут быть использованы для предотвращения атеросклероза. Ингибирование ЦОГ-2 может уменьшить воспаление сосудов и, следовательно, инфильтрацию моноцитов, улучшить доступность оксида азота, уменьшить прогрессирование атеросклероза и улучшить стабильность бляшек.52 В исследовании «Здоровье врачей», 53 Ridker et al. обнаружили, что CRP является маркером, прогнозирующим инфаркт миокарда, и что использование аспирина связано со значительным снижением риска, вероятно, из-за его противовоспалительной активности. В исследованиях на мышах несколько цитокинов, которые увеличиваются во время экспериментального атерогенеза, были значительно снижены при лечении аспирином. 54 Было описано новое поколение НПВП, которые избирательно ингибируют ЦОГ-2. Среди этих препаратов целекоксиб, мелоксикам и рофекоксиб. В отличие от противовоспалительных средств, которые обладают более сильным ингибирующим действием на ЦОГ-1, эти препараты снижают образование простациклина эндотелием сосудов без изменения образования тромбоксана тромбоцитов, что обусловливает риск тромбоза (рис. 4). В исследовании VIGOR55 наблюдалось увеличение тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении рофекоксиба по сравнению с напроксеном, НПВП, который оказывает более сильное ингибирующее действие на ЦОГ-1. Однако в исследовании CLASS56, в котором целекоксиб сравнивали с НПВП ибупрофеном и диклофенаком, не было различий в частоте тромботических коронарных осложнений. Рис. 4. Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые ингибируют циклооксигеназу 1 (ЦОГ-1), уменьшают образование простациклина эндотелием сосудов и тромбоксана тромбоцитами. НПВП с преимущественным действием на ЦОГ-2 не изменяют образование тромбоксана тромбоцитов, в то время как они ингибируют образование эндотелиального простациклина. Сплошные стрелки указывают на «ингибирование», а пунктирные стрелки — на «отсутствие эффекта». Хотя это теоретически возможно, анализ нескольких исследований не подтвердил, что рофекоксиб (и, возможно, другие ингибиторы ЦОГ-2) вызывают большее количество сердечно-сосудистых осложнений.Результаты, по-видимому, зависят не от увеличения тромботических осложнений, вызванных рофекоксибом, а от защитного эффекта антиагрегантной активности напроксена.57,58 Одновременное применение аспирина и гепарина является общепринятым лечением острых коронарных синдромов. За счет ингибирования образования тромбоксана А2 тромбоцитов аспирином можно было бы противодействовать тромботической нагрузке, которая теоретически может определяться специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Мелоксикам обладает мощным противовоспалительным действием и низкой токсичностью для желудка, 59,60 более сильно подавляя синтез простагландинов в очаге воспаления, чем в слизистой оболочке желудка, 61 так что он реже оказывает пищеварительный эффект. Мы предположили, что уменьшение атеровоспаления приведет к снижению частоты атеротромботических событий. Руководствуясь этой концепцией, мы провели пилотное исследование62 у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, в которое вошли 120 пациентов, получавших гепарин и аспирин, 60 из которых вводили при поступлении 15 мг мелоксикама внутривенно. с последующим приемом 15 мг перорально в день в течение 30 дней. Во время пребывания в коронарном отделении (в среднем 4.4 дня), сочетание рецидивирующей стенокардии, инфаркта миокарда и смерти было значительно реже (P = 0,007) в группе, получавшей мелоксикам. Существенные результаты были также получены, когда использовались конечные точки инфаркта миокарда плюс маневры реваскуляризации миокарда плюс смерть (P = 0,034). Эти переменные оставались разными как через 30, так и через 90 дней наблюдения. Поскольку это пилотное исследование, необходимо будет провести исследование в более крупном масштабе, чтобы подтвердить результаты, полученные нашей группой.52 Атеротромбоз возникает очень поздно в патофизиологическом каскаде событий. Атеровоспаление возникает на более ранней стадии, когда ишемия миокарда еще не наступила. Таким образом, мы полагаем, что имеется достаточно патофизиологических данных и клинической основы для продолжения исследования терапевтических возможностей различных НПВП, которые преимущественно ингибируют ЦОГ-2 при острых коронарных синдромах. Их использование при хронических коронарных заболеваниях — еще одна возможность, требующая изучения. Для переписки: д-р Р. Альтман. Centro de Trombosis de Buenos Aires. Виамонте, 2008. 1056 Буэнос-Айрес. Аргентина. E-mail: [email protected] Роль противовоспалительных препаратов в лечении острых коронарных синдромов. От атероспаления к атеротромбозу ВВЕДЕНИЕ. АТЕРОТРОМБОЗ И АТЕРОВСПЫЛЕНИЕ Коронарный тромбоз — наиболее частая причина заболеваемости и смертности и наиболее тяжелое проявление атеросклероза.1 Кроме того, хотя частота случаев смерти от ишемической болезни сердца снизилась за последние 20 лет в США и Европе, в других регионах она увеличилась.2 Знание патофизиологии образования атеромы 3, а также причин нестабильности и разрыва бляшек, которые приводят к тромбозу, 4,5 выросли, что позволяет применять новые терапевтические меры для сокращения тромботических событий, которые следуют за острым коронарным эпизодом. Тромбоз может полностью или частично перекрывать просвет сосудов и вызывать острый инфаркт миокарда с изменениями сегмента ST или без них, 6 или острые коронарные события без обнаруживаемого поражения миокарда. Механизм образования тромба на атеросклеротической бляшке сложен, и вовлеченные патофизиологические явления могут быть связаны с разрывом атеромы (Рисунок 1): поверхностная эрозия интимы или гемореологические явления, которые имеют место на дистальной поверхности атерома в ответ на кровоток. При всех этих обстоятельствах образуются тромбы с относительным участием тромбоцитов и фибрина, различающихся в соответствии с задействованными патофизиологическими механизмами, что обычно приводит к образованию смешанного тромба.7,8 Основываясь на этом механизме артериальной окклюзии, при котором тромбоз появляется как осложнение атеромы, была создана концепция атеротромбоза, а терапия была ориентирована на задержку механизмов внешней и внутренней коагуляции и ингибирование активации тромбоцитов. Однако ясно, что тромбоз — это последнее событие в механизме воспаления, который годами оставался в стороне. Лечение коронарного тромбоза, хотя и является полезным и необходимым, проводится несколько позже, поскольку этот процесс мог вызвать серьезные нарушения (иногда почти смертельные) в сердечно-сосудистой системе.Таким образом, атеровоспаление является центральной осью, вокруг которой неосложненная атерома прогрессирует до атеротромбоза. Поэтому разумно попытаться понять механизмы, которые предшествуют разрыву бляшки, чтобы найти альтернативную терапию, которая может быть применена до того, как произойдет тромботическая окклюзия артерии. Рис. 1. Участие различных факторов в тромбообразовании. Знак плюс указывает на относительную важность каждого фактора. ВОСПАЛЕНИЕ И ОСТРЫЕ КОРОНАРНЫЕ СОБЫТИЯ Идея о том, что воспаление связано с острыми ишемическими состояниями миокарда, возникла более 60 лет назад.2 Имеются серьезные доказательства наличия воспалительного компонента в патогенезе разрыва атеромы при острых коронарных событиях.9,10 Воспаление более важно при остром разрыве атеросклеротической бляшки, чем при полной коронарной тромботической окклюзии, вторичной по отношению к стабильной бляшке. Кроме того, воспаление менее очевидно в окклюзионных состояниях, зависящих от поверхностной эрозии эндотелия, без разрыва атеромы.11,12 Разрастание гладкомышечных клеток (ускоренный характер прогрессирования) встречается реже (30%) у пациентов со стабильной стенокардией, чем у пациентов. пациенты с нестабильной стенокардией (64–100%). Воспаленная сосудистая стенка влияет на патогенез и обусловливает эволюцию пациентов с нестабильной стенокардией, определяя нестабильность бляшек и дисфункцию эндотелиальных клеток.13-16 Воспалительные клетки секретируют протеолитические ферменты, которые имеют тенденцию к деградации фиброзной бляшки. Фибринолитические вещества вместе с системой металлопротеиназ (коллагеназы, стромализины и желатиназы) разрушают внесосудистый матрикс 17,18 и способствуют разрыву бляшек. Патофизиологическая основа этих нарушений регулируется провоспалительными медиаторами.19,20 Эти наблюдения свидетельствуют о важности воспаления в эпизодах развития пациентов с нестабильной стенокардией. После разрыва компоненты липидного ядра подвергаются воздействию циркулирующей крови, липидов, микрокальцификатов и клеточного детрита, который включает активированные макрофаги и гладкомышечные клетки. Этот материал является высокотромбогенным и, вместе с воздействием тканевого фактора 22, обусловливает местное образование тромбина, активацию тромбоцитов и образование фибрина.Воспаление с последующим разрывом плеча атеромы и последующий тромбоз определяют прогрессирование атеросклеротической бляшки.20 Однако, даже когда одно из поражений клинически активно и вызывает симптомы острого коронарного синдрома, оно является местным проявлением. мультифокального системного процесса21,23, в котором участвуют воспалительные компоненты. В этих условиях инфекции, особенно Chlamydia pneumoniae, могут закрепиться в атероматозной бляшке в результате ее сродства к эндотелиальной клетке.C. pneumoniae переносится из респираторного дерева макрофагами, возникающими из моноцитов периферической крови. Существует скрытая инфекция, которая становится активной во время воспаления. Эти возможности были рассмотрены, но не были уточнены в исследованиях (рис. 2). Использование антибиотиков для профилактики ишемических осложнений у пациентов с острой и хронической коронарной болезнью не дало однородных результатов и не позволило подтвердить важность инфекции при коронарных заболеваниях.24-27. Хотя прямая корреляция между инфекцией C. pneumoniae и воспалением не подтверждена, 28,29 макролиды, использованные в этих исследованиях, обладают противовоспалительным действием в дополнение к их антибактериальному действию. Возможно, разные результаты, полученные в различных исследованиях, связаны с различиями в противовоспалительных свойствах27, 28 Рис. 2. Chlamydia pneumoniae может участвовать в воспалительном процессе тремя способами: а) гнездование в бляшке атеромы, которая является уже воспалились; б) пребывание в бляшке с активацией воспалением, таким образом участвуя в процессе, или в) как прямая причина воспаления атероматозной бляшки. Помимо упомянутых воспалительных механизмов, некоторые компоненты свертывающей системы, такие как тромбин, могут способствовать воспалению.30 Экспрессия тканевого фактора в эндотелиальных клетках и моноцитах частично регулируется провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 1 и фактор некроза опухоли. (TNF) .31 Следовательно, существует несколько синергических механизмов, которые определяют и поддерживают воспаление31 (Рисунок 3). Рис. 3. Факторы риска изменяют артериальный эндотелий и обусловливают воспалительные явления, агрегацию тромбоцитов и воздействие тканевого фактора на эндотелий.Моноциты вырабатывают тромбин, который вызывает тромбообразование и способствует воспалению. В результате хронического воспаления могут повышаться такие маркеры, как C-реактивный белок (CRP), цитокины (интерлейкин 6, TNF), молекулы адгезии (молекула межклеточной адгезии 1, ICAM-1), фибриноген и некоторые другие факторы свертывания крови. в плазме. Некоторые из них могут иметь прогностическое значение для будущих сердечно-сосудистых событий.32-34 Интерлейкин 18, который индуцирует выработку гамма-интерферона Т-лимфоцитами и играет центральную роль в каскаде воспаления, оказался сильным предиктором смерти из-за сердечно-сосудистым причинам у пациентов с коронарной болезнью и стабильной и нестабильной стенокардией.35 С другой стороны, CRP оказывает прямое провоспалительное действие на эндотелий сосудов. Действительно, экспериментальная инфузия рекомбинантного человеческого CRP индуцирует экспрессию в человеческих эндотелиальных клетках молекул адгезии VCAM, ICAM и E-селектина.36 Таким образом, замыкается круг, в котором факторы клеточной агрессии обусловливают воспаление и продукты, которые они образуют. благоприятствуют тому же воспалительному процессу. При острых коронарных синдромах стандартным антитромботическим лечением является комбинация аспирина и гепарина.При прекращении лечения может быть обнаружено увеличение маркеров тромбоза (фрагмент 1 + 2, фибринопептиды, комплекс тромбин-антитромбин), которые снова появляются даже после применения абциксимаба37,38 или уменьшаются при применении эптифибатида. Вполне вероятно, что противоречивые результаты, полученные с лекарствами, имеющими сходные эффекты, указывают на то, что существует более одной причины реактивации и что воспалительный процесс внутри бляшки может препятствовать пассивации атеросклеротической бляшки. В подтверждение этой возможности Lincoff et al.39 продемонстрировали, что абциксимаб подавляет увеличение циркулирующих маркеров воспаления (CRP, интерлейкин 6, TNF) у пациентов, подвергающихся чрескожной коронарной реваскуляризации. Эти авторы предполагают, что некоторые из долгосрочных положительных эффектов могут быть связаны с уменьшением вклада этих молекул в воспаление. Клопидогрель, который в первую очередь ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает экспрессию Р-селектина, тем самым блокируя взаимодействие между тромбоцитами, эндотелиальными клетками и моноцитами и модулируя воспалительный процесс.40 Кроме того, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы (статины) снижают частоту сердечных приступов и высокие концентрации маркеров воспаления в сыворотке крови. Эффекты статинов наблюдались у пациентов как с высокими, так и с нормальными концентрациями холестерина, что указывает на то, что их профилактический эффект не зависит от их гиполипидемического действия и, вероятно, связан с их противовоспалительной активностью.41 Противодиабетические средства могут иметь аналогичное действие. , как и тиазолидиндионы, которые снижают концентрацию CRP, сокращение, параллельное снижению металлопротеиназ, группы ферментов, которые способствуют разрыву бляшки атеромы.40 Ангиотензин II, в дополнение к его сосудосуживающему действию, может способствовать воспалению интимы, и некоторые положительные клинические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента могут происходить из их способности подавлять эту провоспалительную активность. бактерии и вирус были постулированы как основа атеросклероза. Бактериальные липополисахариды через толл-подобные рецепторы (TLR), количество которых заметно увеличивается при атеросклеротических поражениях, 41 стимулируют клетки гладких мышц и воспаление эндотелиальных клеток и макрофагов.Это предполагает механизм, с помощью которого бактерии могут способствовать воспалительному процессу при атероме.41 Недавнее открытие, что полиморфизм TLR-4, который снижает ответ на грамотрицательные микроорганизмы, связан со снижением риска атеросклероза42, подчеркивает участие TLR при воспалении и атероме. Недавние исследования выявили увеличение числа пациентов с коронарной болезнью и смертью зимой и во время эпидемий гриппа.43 В этих обстоятельствах аутоиммунная реакция может стимулировать и продлевать воспалительный процесс, поскольку заражение вирусом гриппа способствует инфильтрации макрофагов. артериальной стенки.44 Два исследования подтвердили преимущества вакцины против гриппа против коронарных заболеваний. Нагави и др. 45 наблюдали, что пациенты с хронической ишемической болезнью сердца, которые были вакцинированы против гриппа, имели отрицательную связь с возможностью перенести новый инфаркт миокарда. С другой стороны, Gurfinkel et al.46 обнаружили снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с инфарктом миокарда, с подъемом сегмента ST или без него, которые были вакцинированы против гриппа. Несколько механизмов повреждения эндотелия влияют на местные воспалительные состояния (рис. 3). Развитие поражений при различных заболеваниях, таких как дислипидемия, гипергомоцистеинемия, гипертония, диабет, ожирение, метаболический синдром и почечная дисфункция, связано с воспалением.39 К этим состояниям высокого риска можно отнести иммунитет, а воспаление может быть центральным опосредованным фактором. . НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА В ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ Циклооксигеназы регулируют образование тромбоксана А2 и простациклина и участвуют в воспалительном процессе.Существуют две изоформы циклооксигеназы (ЦОГ), происходящие из разных генов.47 ЦОГ-1 входит в состав различных тканей и отвечает за превращение арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды, которые приводят к образованию сильного агрегатора тромбоцитов и сосудосуживающего средства. , тромбоксан А2 и сильный ингибитор агрегации тромбоцитов и сосудорасширяющее средство, простациклин, в дополнение к другим промежуточным веществам с различными типами биологической активности. С другой стороны, ЦОГ-2 — это быстро индуцируемый фермент в месте воспаления.Он экспрессируется эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками и макрофагами в атеросклеротических поражениях и очень важен для воспалительного процесса.48 Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) оказывают неселективное ингибирующее действие на ЦОГ- 1 и ЦОГ-2. Даже когда в предыдущих исследованиях использовались противовоспалительные препараты, после острых коронарных эпизодов не удавалось продемонстрировать снижение тромботических осложнений ни из-за использованных лекарств, ни из-за дизайна исследования.49,50 Однако существуют патофизиологические паттерны, подобные описанным ранее, и клинические данные, указывающие на необходимость включения определенных противовоспалительных средств в терапевтический арсенал этого заболевания. Burleigh et al.51 обнаружили, что ЦОГ-2 способствует развитию атеросклеротических поражений у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП, предполагая, что противовоспалительные агенты могут быть использованы для предотвращения атеросклероза. Ингибирование ЦОГ-2 может уменьшить воспаление сосудов и, следовательно, инфильтрацию моноцитов, улучшить доступность оксида азота, уменьшить прогрессирование атеросклероза и улучшить стабильность бляшек.52 В исследовании «Здоровье врачей», 53 Ridker et al. обнаружили, что CRP является маркером, прогнозирующим инфаркт миокарда, и что использование аспирина связано со значительным снижением риска, вероятно, из-за его противовоспалительной активности. В исследованиях на мышах несколько цитокинов, которые увеличиваются во время экспериментального атерогенеза, были значительно снижены при лечении аспирином. 54 Было описано новое поколение НПВП, которые избирательно ингибируют ЦОГ-2. Среди этих препаратов целекоксиб, мелоксикам и рофекоксиб. В отличие от противовоспалительных средств, которые обладают более сильным ингибирующим действием на ЦОГ-1, эти препараты снижают образование простациклина эндотелием сосудов без изменения образования тромбоксана тромбоцитов, что обусловливает риск тромбоза (рис. 4). В исследовании VIGOR55 наблюдалось увеличение тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении рофекоксиба по сравнению с напроксеном, НПВП, который оказывает более сильное ингибирующее действие на ЦОГ-1. Однако в исследовании CLASS56, в котором целекоксиб сравнивали с НПВП ибупрофеном и диклофенаком, не было различий в частоте тромботических коронарных осложнений. Рис. 4. Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые ингибируют циклооксигеназу 1 (ЦОГ-1), уменьшают образование простациклина эндотелием сосудов и тромбоксана тромбоцитами. НПВП с преимущественным действием на ЦОГ-2 не изменяют образование тромбоксана тромбоцитов, в то время как они ингибируют образование эндотелиального простациклина. Сплошные стрелки указывают на «ингибирование», а пунктирные стрелки — на «отсутствие эффекта». Хотя это теоретически возможно, анализ нескольких исследований не подтвердил, что рофекоксиб (и, возможно, другие ингибиторы ЦОГ-2) вызывают большее количество сердечно-сосудистых осложнений.Результаты, по-видимому, зависят не от увеличения тромботических осложнений, вызванных рофекоксибом, а от защитного эффекта антиагрегантной активности напроксена.57,58 Одновременное применение аспирина и гепарина является общепринятым лечением острых коронарных синдромов. За счет ингибирования образования тромбоксана А2 тромбоцитов аспирином можно было бы противодействовать тромботической нагрузке, которая теоретически может определяться специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Мелоксикам обладает мощным противовоспалительным действием и низкой токсичностью для желудка, 59,60 более сильно подавляя синтез простагландинов в очаге воспаления, чем в слизистой оболочке желудка, 61 так что он реже оказывает пищеварительный эффект. Мы предположили, что уменьшение атеровоспаления приведет к снижению частоты атеротромботических событий. Руководствуясь этой концепцией, мы провели пилотное исследование62 у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, в которое вошли 120 пациентов, получавших гепарин и аспирин, 60 из которых вводили при поступлении 15 мг мелоксикама внутривенно. с последующим приемом 15 мг перорально в день в течение 30 дней. Во время пребывания в коронарном отделении (в среднем 4.4 дня), сочетание рецидивирующей стенокардии, инфаркта миокарда и смерти было значительно реже (P = 0,007) в группе, получавшей мелоксикам. Существенные результаты были также получены, когда использовались конечные точки инфаркта миокарда плюс маневры реваскуляризации миокарда плюс смерть (P = 0,034). Эти переменные оставались разными как через 30, так и через 90 дней наблюдения. Поскольку это пилотное исследование, необходимо будет провести исследование в более крупном масштабе, чтобы подтвердить результаты, полученные нашей группой.52 Атеротромбоз возникает очень поздно в патофизиологическом каскаде событий. Атеровоспаление возникает на более ранней стадии, когда ишемия миокарда еще не наступила. Таким образом, мы полагаем, что имеется достаточно патофизиологических данных и клинической основы для продолжения исследования терапевтических возможностей различных НПВП, которые преимущественно ингибируют ЦОГ-2 при острых коронарных синдромах. Их использование при хронических коронарных заболеваниях — еще одна возможность, требующая изучения. Для переписки: д-р Р. Альтман. Centro de Trombosis de Buenos Aires. Виамонте, 2008. 1056 Буэнос-Айрес. Аргентина. Эл. Почта: [email protected] Атерома и воспаление масомы | SpringerLink 1. Strong JP, Malcolm GT, Tracy RE, Newman WP, Hendrick EE, Cornhill JF. Распространенность и степень атеросклероза у подростков и молодых людей. ДЖАМА. 1999. 281: 727–35. CAS Статья PubMed Google Scholar 2. Mozzaffarian D, Benjamin EJ, Go AS и др. Статистика сердечных заболеваний и инсульта: обновление 2015 г. Тираж. 2015; 131: e29–322. Артикул Google Scholar 3. Voeks JH, Howard G, Roubin GS, Malas MB, Cohen DJ, Sternbergh WC 3rd, Aronow HD, Eskandari MK, Sheffet AJ, Lal BK, Meschia JF, Brott TG, CREST Investigators. Возраст и исходы после стентирования сонной артерии и эндартерэктомии: эндартерэктомия с реваскуляризацией сонной артерии в сравнении с испытанием стентирования.Гладить. 2011; 42: 3484–90. PubMed Central Статья PubMed Google Scholar 4. Saba L, Anzidei M, Marincola BC, Piga M, Raz E, Bassareo PB, Napoli A, Mannelli L, Catalaono C, Wintermark M. Визуализация бляшки уязвимой сонной артерии. Cardiovasc Intervent Radiol. 2014; 37: 572–85. Артикул PubMed Google Scholar 5. Редгрейв Дж. Н., Ловетт Дж. К., Галлахер П. Дж., Ротвелл П. М..Гистологическая оценка 526 симптоматических каротидных бляшек в зависимости от природы и сроков ишемических симптомов: исследование оксфордских бляшек. Тираж. 2006. 113: 2320–8. CAS Статья PubMed Google Scholar 6. Вирмани Р., Финн А.В., Колоджи ФО. Стабилизация и прогрессирование бляшек сонной артерии после инсульта или ТИА. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 3–6. CAS Статья PubMed Google Scholar 7. Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, Fowler DR, Kruth HS, Weber DK, Farb A, Guerrero LJ, Hayase M, Kutys R, Narula J, Finn AV, Virmani R. Внутрибланковое кровоизлияние и прогрессирование коронарной атеромы. N Engl J Med. 2003; 349: 2316–25. CAS Статья PubMed Google Scholar 8. Нарула Дж., Штраус Х.В. Бляшки попкорна. Nat Med. 2007; 13: 532–4. CAS Статья PubMed Google Scholar 9. Ohshima S, Petrov A, Fujimoto S, Zhou J, Azure M, Edwards DS, Murohara T, Narula N, Tsimikas S, Narula J. Молекулярная визуализация экспрессии матричной металлопротеиназы в атеросклеротических бляшках мышей с дефицитом аполипопротеина e или с низкой плотностью -липопротеиновый рецептор. J Nucl Med. 2009; 50: 612–7. CAS Статья PubMed Google Scholar 10. Салливан Г.В., Сарембок И.Дж., Линден Дж. Роль воспаления в сосудистых заболеваниях.J Leukoc Biol. 2000; 67: 591–602. CAS PubMed Google Scholar 11. Schoen FJ. Кровеносный сосуд. В: Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., редакторы. Патологическая основа болезни (Глава 11). 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2005. с. 511–54. Google Scholar 12. Либби П. Сосудистая биология атеросклероза. В: Zipes DP, Libby P, Bobow RO, Braunwald E, редакторы.Болезнь Браунвальда. 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2005. с. 921–37. Google Scholar 13. Pugliese G, Iacobini C, Fantauzzi CB, Menini S. Темная и светлая сторона атеросклеротической кальцификации. Артериосклероз. 2015; 282: 220–30. Артикул Google Scholar 14. Мальдонадо Н., Келли-Арнольд А., Венгренюк Ю., Лодье Д., Фаллон Дж. Т., Вирмани Р., Кардосо Л., Вайнбаум С.Механистический анализ роли микрокальцификатов в стабильности атеросклеротической бляшки: потенциальные последствия для разрыва бляшки. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012; 303: 619–28. Артикул Google Scholar 15. Голестани Р., Мирфейзи Л., Зебрегтс С.Дж., Вестра Дж., Де Хаас Х.Дж., Глаудеманс AWJM, Куле М., Лууртсема Г., Тио РА, Диркс РАДЖО, Боерсма Х. Х., Эльсинга PH, Ример Х. Дж., Сларт РХЯ. Возможность [ 18 F] -RGD для ex vivo визуализации атеросклероза при обнаружении экспрессии интегрина α v β 3 .J Nucl Cardiol 2015 16. Lees RS, Lees AM, Strauss HW. Внешнее изображение атеросклероза человека. J Nucl Med. 1983; 24 (2): 154–6. CAS PubMed Google Scholar 17. Охцуки К., Хаясе М., Акаши К., Копива С., Штраус Х.В. Обнаружение экспрессии рецептора хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в экспериментальных атеросклеротических поражениях: авторадиографическое исследование. Тираж. 2001; 104: 203–8. CAS Статья PubMed Google Scholar 18. Hartung D, Petrov A, Haider N, Fujimoto S, Blankenberg F, Fujimoto A, Virmani R, Kolodgie FD, Strauss HW, Narula J. Хемотаксический белок 1 моноцитов с радиоактивной меткой для обнаружения воспаления при экспериментальном атеросклерозе. J Nucl Med. 2007; 48: 1816–21. Артикул PubMed Google Scholar 19. Роббинс Г.Р., Вэнь Х., Тинг Дж. Инфламмасомы и нарушения обмена веществ: старые гены в современных заболеваниях. Mol Cell. 2014; 54: 297–308. PubMed Central CAS Статья PubMed Google Scholar 20. Laitinen I, Saraste A, Weidl E, Poethko T., Weber AW, Nekolla SG, Leppänen P, Ylä-Herttuala S, Hölzlwimmer G, Walch A, Esposito I, Wester HJ, Knuuti J, Schwaiger M. Оценка α v β 3 нацеленного на интегрин анализатора позитронно-эмиссионной томографии 18 F-galacto-RGD для визуализации сосудистого воспаления у атеросклеротических мышей.Circ Cardiovasc Imaging. 2009. 2 (4): 331–8. Артикул PubMed Google Scholar 21. Сарасте А, Лайтинен I, Вайдл Э, Вильдгрубер М, Вебер А.В., Неколла С.Г., Хельцльвиммер Г, Эспозито I, Вальх А, Леппянен П., Лисинен I, Луппа ПБ, Юля-Хертуала С, Вестер Х. Дж., Knuuti J, Schwaiger M. Вмешательство в диету снижает поглощение α v β 3 нацеленный на интегрин ПЭТ-индикатор 18 F-galacto-RGD в атеросклеротических бляшках мышей.J Nucl Cardiol. 2012; 19: 775–84. Артикул PubMed Google Scholar 22. Broisat A, Riou LM, Ardisson V, Boturyn D, Dumy P, Fagret D., Ghezzi C. Молекулярная визуализация экспрессии молекулы-1 адгезии сосудистых клеток в экспериментальных атеросклеротических бляшках с радиоактивно меченным B2702-p. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007; 34: 830–40. CAS Статья PubMed Google Scholar 23. Nahrendorf M, Keliher E, Panizzi P, Zhang H, Hembrador S, Figueiredo JL, Aikawa E, Kelly K, Libby P, Weissleder R. 18F-4V для ПЭТ-КТ-визуализации экспрессии VCAM-1 при атеросклерозе. JACC Cardiovasc Imaging. 2009; 2: 1213–22. PubMed Central Статья PubMed Google Scholar 24. Чжан Х. 64Cu-DTPA-CLIO-VT680. База данных Mol Imag и контрастного агента (MICAD) 25. Разавиан М., Таваколи С., Чжан Дж., Ни Л., Добруцки Л. В., Синусас А. Дж., Лазур М., Робинсон С., Садеги М. М..Гетерогенность атеросклеротических бляшек и ответ на терапию, обнаруженный с помощью молекулярной визуализации in vivo активации матриксной металлопротеиназы. J Nucl Med. 2011; 52: 1795–802. PubMed Central CAS Статья PubMed Google Scholar 26. Tsimikas S, Palinski W, Halpern SE, Yeung DW, Curtiss LK, Witztum JL. Радиоактивно меченное MDA2, специфичное к окислению моноклональное антитело, идентифицирует нативные атеросклеротические поражения in vivo.J Nucl Cardiol. 1999; 6 (1 Pt 1): 41–53. CAS Статья PubMed Google Scholar 27. Nishigori K, Temma T, Yoda K, Onoe S, Kondo N, Shiomi M, Ono M, Saji H. Зонд с радиоактивным йодом пептида для селективного обнаружения окисленного липопротеина низкой плотности в атеросклеротических бляшках. Nucl Med Biol. 2013; 40: 97–103. CAS Статья PubMed Google Scholar 28. Бобрышев Ю.В., Лорд РС. Экспрессия белка теплового шока-70 дендритными клетками в интиме артерий и ее потенциальное значение в атерогенезе. J Vasc Surg. 2002; 35: 368–75. Артикул PubMed Google Scholar 29. Колодги Ф.Д., Петров А., Вирмани Р., Нарула Н., Верьянс Дж. В., Вебер Д. К., Хартунг Д., Штайнметц Н., Вандерхейден Дж. Л., Ваннан М. А., Голд Х. К., Ройтелингспергер С. П., Хофстра Л., Нарула Дж. апоптотические макрофаги и экспериментальная атерома с радиоактивно меченным аннексином V: метод с потенциалом неинвазивной визуализации уязвимой бляшки.Тираж. 2003; 108: 3134–9. CAS Статья PubMed Google Scholar 30. Taqueti VR, Di Carli MF, Jerosch-Herold M, Sukhova GK, Murthy VL, Folco EJ, Kwong RY, Ozaki CK, Belkin M, Nahrendorf M, Weissleder R, Libby P. Повышенная микроваскуляризация и проницаемость сосудов связаны с активным воспалением атеромат человека. Circ Cardiovasc Imaging. 2014; 7 (6): 920–9. PubMed Central Статья PubMed Google Scholar 31. Джоши Н.В., Веси А.Т., Уильямс М.С., Шах А.С., Калверт П.А., Крейгхед Ф.Х., Йео С.Е., Уоллес В., Солтер Д., Флетчер А.М., ван Бик Э.Дж., Флапан А.Д., Урен Н.Г., Бехан М.В., Круден Н.Л., Миллс Н.Л., Фокс К.А., Радд Дж. Х., Двек М.Р., Ньюби, Делавэр. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фторидом для идентификации разорванных коронарных атеросклеротических бляшек высокого риска: проспективное клиническое испытание. Ланцет. 2014; 383: 705–13. Артикул PubMed Google Scholar Что такое воспаление? — Гарвардское здравоохранение Воспринимайте воспаление как естественную реакцию организма на защиту от вреда.Бывают двух типов: острые и хронические. Вы, вероятно, более знакомы с острым типом, который возникает, когда вы ударяете коленом или порезаете палец. Ваша иммунная система направляет армию белых кровяных телец, чтобы окружить и защитить область, создавая видимые покраснения и отеки. Этот процесс работает аналогично, если у вас есть инфекция, такая как грипп или пневмония. Таким образом, в этих условиях воспаление имеет важное значение — без него травмы могут загноиться, а простые инфекции могут быть смертельными. Хроническое воспаление Но хроническое воспаление может также возникать в ответ на другие нежелательные вещества в организме, такие как токсины сигаретного дыма или избыток жировых клеток (особенно жира в области живота).Внутри артерий воспаление помогает запустить атеросклероз — накопление жирных, богатых холестерином бляшек. Ваше тело воспринимает эту бляшку как ненормальную и чужеродную, поэтому оно пытается отгородить бляшку от текущей крови. Но если эта стена сломается, налет может разорваться. Затем содержимое смешивается с кровью, образуя сгусток, блокирующий кровоток. Эти сгустки являются причиной большинства сердечных приступов и инсультов. Измерение воспаления Простой анализ крови, называемый тестом вчСРБ, позволяет измерить С-реактивный белок (СРБ), который является маркером воспаления, включая воспаление артерий.Почти 25 лет назад исследователи из Гарварда обнаружили, что у мужчин с более высоким уровнем СРБ — примерно 2 миллиграмма на литр (мг / л) или выше — риск сердечного приступа в три раза выше и риск инсульта в два раза выше, чем у мужчин с незначительным хроническим воспалением или без него. . Они также обнаружили, что людям с наибольшей степенью артериального воспаления больше всего помогает аспирин — препарат, который помогает предотвратить образование тромбов, а также уменьшает воспаление. Кому нужен тест на воспаление Но многие врачи обычно не рекомендуют тест на вчСРБ, потому что по большей части они считают, что результаты не повлияют на ваше лечение.Если вы молоды и здоровы и имеете низкий риск сердечных заболеваний, нет никаких доказательств того, что знание вашего уровня СРБ полезно. Если у вас болезнь сердца, вы уже должны принимать лекарства, снижающие риск сердечного приступа, например, статины, снижающие уровень холестерина. Как и аспирин, статины особенно эффективны у людей с артериальным воспалением. Одно исследование даже показало, что статины снижают риск смерти у людей со средним уровнем холестерина, но уровнем СРБ 2 мг / л или выше.Поэтому, если вы среднего возраста или старше и имеете признаки надвигающейся болезни сердца, например высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина или семейный анамнез сердечных заболеваний, знание того, что у вас высокий уровень СРБ, может подтолкнуть вас к более агрессивным действиям. Related Post Промывание носа физраствором грудничку: польза, техника и меры предосторожности Отпадение пупка у новорожденных: сроки, уход и возможные осложнения Как сшить пеленки для новорожденного своими руками: пошаговая инструкция Развитие мелкой моторики у дошкольников: эффективные упражнения и игры Размеры пеленок для новорожденных: как выбрать оптимальный вариант Лечение насморка у новорожденных: эффективные методы и рекомендации педиатров Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт