Факторы тубулоинтерстициального поражения почек при сахарном диабете | Шамхалова
1. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: Медицинское Информационное Агентство, 2009 г.
2. Meier P., Rossert J., Plouin P.-F., Burnier M. Atherosclerotic renovascular disease: beyond the renal artery stenosis // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2007. — 22(4). — Р.1002-1006.
3. Ina K., Kitamura H., Tatsukawa Sh. Transformation of interstitial fibroblasts and tubulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy // Medical. Electron. Microscopy. — 2002. — 35. — Р. 87-95.
4. Ellis D., Fottest K.Y., Erbey J. Urinary measurement of transforming growth factor- beta and type IV collagen as a new markers of renal injury: Application in diabetic nephropathy // Clinical Chemistry. — 1998. — 44. — Р.950-56.
5. Benigni A., Tomasoni S., Gagliardini E. Blocking angiotensin II synthesis / activity preserves Glomerular nephrin in rats with severe nephrosis // J. Am. Soc. Nephrology. — 2001. — 12. — Р.941-948.
6. Sugomoto H., Grahovae G., Zeisberg M. et al. Renal fibrosis and glomerulosclerosis in a new mouse model of diabetic nephropathy and its regression by bone morphogenic protein-7 and advanced glycation end product inhibitors // Diabetes. — 2007. — 56. — Р. 1825-1833.
7. Ninichuk V., Kulkarni O., Clauss S. Tubular atrophy, interstitial fibrosis and inflammation in type 2 diabetic db/db mice. An accelerated model of advanced diabetic nephropathy // European journal of medical research. — 2007. — 12(8). — Р.351-355.
8. Kim J.G, Lee J., Roe J., Tromberg B.J., Brenner M., Walters T.J. Hemodynamic changes in rat leg muscles during tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury observed by near-infrared spectroscopy // Physiologycal Measurement. — 2009. — Jul.; 30(7). — Р. 529-540.
9. Annes J.P., Munger J.S., Rifkin D.B. Making sense of latent TGF- activation // Journal of Cell Science. — 2003. — 116. — Р. 217-224.
10. Sato Y., Rifkin D.B. Inhibition of endothelial cell movement by pericytes and smooth muscle cells: activation of a latent transforming growth factor- 1-like molecule by plasmin during co-culture // Journal of Cell Biol. — 1989. — 109. — Р. 309-315.
11. Yu Q., Stamenkovic I. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF- and promotes tumor invasion and angiogenesis // Genes and Development. — 2000. — 14. — Р. 163-176.
12. Schultz-Cherry S., Murphy-Ullrich J.E. Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism // Journal of Cell Biol. 1993; 122, 923-32.
13. Frazier W.A. Thrombospondins // Curr. Opin. Cell Biol. — 1991. — 3. — Р.792-99.
14. Varga J., Jimenez S.A. Stimulation of normal human fibroblast collagen production and processing by transforming growth factor-beta // Biochemical and biophysical research communications. — 1986. — 138. — Р.974-80.
15. Overall C.M., Wrana J.L., Sodek J. Independent regulation of collagenase, 72-kDa progelatinase, and metalloendoproteinase inhibitor expression in human fibroblasts by transforming growth factor-beta // The Journal of biological chemistry. — 1989. — 264. — Р.1860-1869.
16. Diez-Marques L., Ortega-Velazquez R., Langa C. Expression of endoglin in human mesangial cells: modulation of extracellular matrix synthesis // Biochim Biophys Acta. — 2002. — 21, 1587(1). — Р.36-44.
17. Ledbetter S., Kurtzberg L., Doyle S., Pratt B.M. Renal fibrosis in mice treated with human recombinant transforming growth factor-beta2 // Kidney Int. — 2000. — 58(6). — Р.2367-2376.
18. Mozes M.M., Bottenger E.P., Jacot T.A. Renal expression of fibrotic matrix proteins and transforming factor -beta isoforms in TGF- transgenic mice // J. Am. Soc. Nephrology. — 1999. — 10(2). — Р.271- 280.
19. Nabel E.G., Shum L., Pompili V.J. Direct transfer transforming growth factor — beta 1 gene into arteries stimulates of fibrocellular hyperplasia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — 90. — Р.10759-10769.
20. Saltis J., Agrotis A., Bobil A. Regulation and interaction of transforming growth factor — beta 1 with cardiovascular cells: implications of development and disease // Clinical and experimental pharmacology and physiology. — 1996. — 23. — Р.193-200.
21. Ina K., Kitamura H., Tatsukawa S. Transformation of interstitial fibroblasts and tubulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy Medical Electron Microscopy. — 2002. — 35(2). — Р.87-95.
22. Branton M.H., Kopp J.B. TGF-beta and fibrosis // Microbes. Infect. — 1999. — 1(15). — Р.1349-1365.
23. Gabbiani G. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases // The Journal of Pathology 2003; 200, 500-503.
24. Powell D.W., Bertram C.C., Cummins T.D. Renal tubulointerstitial fibrosis in OVE26 diabetic mice // Nephron. Exp. Nephrol. — 2009. — 111. — Р.11-19.
26. Kobayashi T., Okada H., Inoue T., Kanno Y., Suzuki H. Tubular expression of connective tissue growth factor correlates with interstitial fibrosis in type 2 diabetic nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation. — 2006. — 21(2). — Р.548-549.
27. Grandaliano G., Gesualdo L., Bartoli F. MCP-1 and EGF renal expression and urine excretion in human congenital obstructive nephropathy // Kidney Int. — 2000. — 58(1). — Р.182-192.
28. Viedt C., Dechend R., Fei J. MCP-1 induces inflammatory activation of human tubular epithelial cells: involvement of the transcription factors, nuclear factor-kappa B and activating protein-1 // J. Am. Soc. Nephrology . — 2002. — 13(6). — Р.1534-47.29. Mazurek Т., Zапg L.F., Маnniоn J. Local epicardial adipose tissue inflаlamаtiоn is associated with serum insulin аnd insuliln rеsistаnсе in patients with advanced соronагу artery disease // Diabetologia. — 2004. — 47(Suppl. 1). — Р.31.
30. Aukrust Р., Yndestad А., Smith С. Chemokines in cardiоvаsсulаr risk prediction // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2008. — 28. — Р.1909.
31. Braunersreuther V., Масh F., Steffens S. The specific role of сhеmоkinеs in atherosclerosis // Thromb. Haemost. — 2007. — 97(5). — Р.714-721.
32. Coll В., Alоnsо-Villаvеrdе С., Joven J. Monocyte сhеmоаttrасtаnt рrotеin- 1 аnd аthеrosсlеrosis: is there room fоr аn аdditiоnal biomarker? // Clinica Chimica Acta. — 2007. — 383(1-2). — Р.21-29.
33. Itо А., Suganami Т., Мiyamoto У. Role of МAPK phosphatase-1 in the induсtiоn of mоnосytе сhеmоаttrасtаnt рrotеin-1 during the course of adipocyte hурегtroрhу // The Journal of biological chemistry. — 2007. — 282(35). — Р.25445-25452.
34. Кraaijeveld А.О., de Jager S.C., van Berkel T.J. Сhеmоkinеs and atherosclerotic plaque ргоgгеssiоn: towards therapeutic targеting? // Сurrent Pharmaceutical design. — 2007. — 13(10). — Р.1039-1052.
35. Murdolo G., Hammarstedt А., Sаndqvist М. Моnосytе chemoattractant protein-1 in subсutаnеоus abdominal adipose tissue: сhaгасtеrizаtiоn of interstitial соnсеntrаtiоn аnd rеgulаtiоn of gene expression bу insulin //J. Clin. Endocrinol. Ме¬tab. — 2007. — 92(7). — 2688-2695.
36. Pfleger C., Hougaard P., Hansen L. Relation of serum cytokine levels and chemokine levels with HbA1c, C-peptide and proinsulin in patients with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Results from the Hvidore Study Group // Diabetologia. — 49(Suppl. 1). — Р.282.
37. Tesch G.H., Schwarting A., Rinoshita K. Monocyte chemoattractant protein 1 promotes macrophage-mediated tubular injury, but not Glomerular injury in nephrotoxic serum nephritis. Journal of clinical investigation. — 1999. — 103. — Р.73-80.
38. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамеева А.С., Варшавский В.А., Го- литцина Е.П. Клиническое значение определения экскреции с мочой маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломе- рулонефрите //Терапевтический Архив. — 2007. -79(6). — Р.10-15.
39. Banda N., Nаkаmurа Т., Маtsumuга М. PoslbIe relationship of monосуtе chemoattractant рrotеin-1 with diabetic nephropathy // Кidnеу Int. — 2000. — 58(2). — Р.684-690.
40. Chiarelli Е., Cipollone F., Molm А. Cirсulаting mоnосуtе сhеmоаttгасtаnt рrotеin-I аnd early dеvеloрmеnt of nерhroраthу in type 1 diabetes // Diabetes Саrе. — 2002. — 25(10). — Р.1829-1834.
41. Chow F.Y., Nikolic-Раtеrson D.J., Ma F.Y. Моnоcyte сhеmоаttгасtаnt рrotеin-1-induсеd tissue inflаmmаtiоn is critical for the dеvеlорmеnt of rеnаl injuгу but nоt type 2 diabetes in obese db/db mice // Diabetologia . — 2007. — 50(2). — Р.471-480.
42. Morii Т., Fujita Н., Narita Т. Аssосiаtiоn of mоnосуtе сhеmoаttrасtаnt protein-1 with rеnаl tubular damage in diabetic 1 nephropathy // Journal Diabetes Comp1icatiol1s . — 2003. — 17(1). — Р.11-15.
43. Klimontov V.V., Bondar I.A., Nadeev A.P. Increased urinary excretion of proinflammatory cytokines is associated with renal structural changes in type 1 diabetic patients // Diabetologia 2007; 50 (Suppl 1): S467.
44. Qi X.M., Wu G.Z., Wu Y.G. Renoprotective effect of breviscapine through suppression of renal macrophage recruitment in streptozocin-induced diabetic rats // Nephron Experimental Nephrology. — 2006. — 104. — Р.147-157.
45. Kristiansen O.P., Mandrup — Poulsen T. Interleukin-6 and Diabetes the Good, the bad, or the Indifferent? // Diabetes. — 2005. — (suppl. 2). — S114-124.
46. Saito O., Saito T., Okuda K., Okuda K., Kotoda A., Akimoto T., Ando Y., Muto S., Ishikawa S.E., Kusano E. Serum adiponectin and markers of endothelial injury in hemodialysis patients with arteriosclerosis obliterans // Clinical Experimental Nephrology. — 2008. — 12(1). — Р.58-64.
47. Suzuki D., Miyazaki M., Naka R., Koji T., Yagame M., Jinde K., Endoh M., Nomoto Y., Sakai H. In situ hybridization of interleukin 6 in diabetic nephropathy // Diabetes. — 2009. — 58 (7).
48. Yard B.A., Choranopolus E., Herr D. Regulation of endothelin-1 and transforming growth factor-beta 1 production in cultured proximal tubular cells by albumin and heparin sulphate glycosaminoglycans // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2001. — 16. — Р.1769-1775.
49. Бобкова И.Н., Мухин Н.А., Козловская Л.В., Рамеев В.В., Чеботарева Н.Б., Плиева О.К., Щербак А.В., Варшавский В.А., Голитцина Е.П. Ключевая роль ремоделирования тубоинтерстиция в прогрессирование хронической болезни почек // Архив патологии. — 2004. — 66 (6). — Р.16-22.
50. Kumar D., Zimhelmann J., Robertson S., Buns K.D. Tubular and interstitial cell apoptosis in the streptozotocin-diabetic rat kidney // Nephron. Experimental. Nephrology. — 2004. — 96 (3). — Р.77-88.
51. Schmieder R.E., Krekler M. Observational study of blood pressure control and microalbuminuria in type 2 diabetics on irbesartan or irbesartan/HCTZ. MMW Fortschritte der Medizin. — 2005. — 147 (Suppl. 3). — Р.97-101.
52. Parving H.-H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // The New England journal of medicine. — 2001. — 345. — Р.870-878.
53. Opie L.H., Parving H.-H. Diabetic nephropathy. Can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? // Circulation. — 2002. — 106. — Р.643-645.
54. Liu E., Morimoto M., Kitajima S., Koike T., Yu Y., Shiiki H., Nagata M., Watanabe T., Fan J. Increased expression of vascular endothelial growth factor in kidney leads to progressive impairment of glomerular functions // J. Am. Soc. Nephrology. — 2007. — 18(7). — Р. 2094-2104.
55. Tremolada G., Lattanzio R., Mazzolari G., Zerbini G. The therapeutic potential of VEGF inhibition in diabetic microvascular complications // Am. J. Cardiovascular. Drugs. — 2007. — 7(6). — Р.393-398.
56. Khamaisi M., Bieke F., Schrijvers, A., Vriese S., Itamar R., Flyvbjerg A. The emerging role of VEGF in diabetic kidney disease Nephrology Dialysis Transplantation . — 2003. — 18. — Р.1427-430.
57. Papapetropoulos A., Garcia-Cardena G., Madri J.A, William C.S, Nitric oxide production contributes to the angiogenic properties of vascular endothelial growth factor in human endothelial cells The American Society for Clinical Investigation. — 1997. — V.100, №12. — Р.3131-3139.
58. Khamaisi M., Schrijvers B.F., De Vriese An.S., Raz I., Flyvbjerg A. The emerging role of VEGF in diabetic kidney disease // Nephrology Dialy. — Р.1427-430.
59. Pandolfi A., Cetrullo D., Polishuck R., Alberta M.M., Calafiore A., Pellegrini G., Vitacolonna E., Capani F., Consoli A. Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 Is Increased in the Arterial Wall of Type II Diabetic Subjects Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2001. — 21. — Р. 1378- 1382.
60. Solano M.P., Perry A.C., Wang X., Ross R., Goldberg R.B. Insulin resistance but not visceral adipose tissue is associated with plasminogen activator inhibitor type 1 levels in overweight and obese premenopausal // African- American women International Journal of Obesity. — 2003. — 27. — Р.82-87.
61. Bosevski M., Borozanov V., Peovska I., Georgievska-Ismail L. Endothelial dysfunction correlates with plasma fibrinogen and HDL cholesterol in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Bratisl. Lek. Listy . — 2007. — 108(7). — Р.297-300.
62. Bangstad H.-J., Seljeflot I., Berg T.J. Renal tubulointerstitial expansion is associated with endothelial dysfunction and inflammation in type 1 diabetes // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation V.69, №1, 2009, P. 138-144(7).
63. Fliser D., Kronenberg F., Kielstein J.T., Morath C., Bode-Boger S.M., Haller H., Ritz E. Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: The Mild to Moderate Kidney Disease Study // J. Am. Soc. Nephrology 2005; 16 (8): 2456-61.
64. Brezniceanu M.L., Liu F., Wei C.C. Attenuation of interstitial fibrosis and tubular apoptosis in db/db transgenic mice overexpressing catalase in renal proximal tubular cells // Diabetes 2008; 57: 451-459.
МКБ-10 код N15.9 | Тубулоинтерстициальное поражение почек неуточненное
ICD-10
ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).
It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.
ATC
The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.
It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).
DDD
The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).
It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.
Тубуло-интерстициальные поражения почек при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках у детей > Архив — Клинические протоколы МЗ РК
Тактика лечения
Цели лечения: лечение основного заболевания — инфекционного или паразитарного, ликвидация или уменьшение воспалительного процесса в почечной ткани. Симптоматическая терапия — коррекция артериальной гипертензии, нарушений гомеостаза, анемии. Диуретическая, нефропротективная терапия.
Немедикаментозное лечение: диета №7, режим охранительный.
Медикаментозное лечение:
Антибактерильная терапия с учетом этиологического фактора (цефоперазон, азитромицин, флуконазол и др.).
Противогельминтная терапия (пирантел, левамизол, мебендазол). В этих случаях возможно полное обратное развитие клинико-лабораторных симптомов.
Также в лечении у этих больных используются — гепарин, дипиридамол, посиндромная терапия (лечение анемии и др.).
Лекарственный нефрит требует отмены лекарств — причин болезни, обильное питье, щадящая диета.
Бактериальный тубулоинтерстициальный нефрит полностью соответствует пиелонефриту. «Стартовая» антибактериальная терапия назначается эмпирически, поскольку посев мочи и определение чувствительности требуют времени, начало терапии откладывать не допустимо. Предпочтение отдается «защищенным» пенициллинам, коррекция проводится с учетом полученных данных о характере микробной флоры и чувствительности к ней препарата.
«Защищенные» пенициллины (А) (аугментин, амоксиклав) — 375 мг 7-10 дней; амоксициллин 30 мг/кг/сут. (до 60 мг/кг) — 2-3 раза в день.
Ампициллин 100-200 мг/кг/сут. до 3 лет; 50-100 мг/кг/сут. детям старше 3-х лет.
ЦФ 2 поколения (В) — цеклор — 20-40 мг/кг/сут., прием 3 раза в сутки; цефуроксим аксетил (зиннат) — 125-250 мг внутрь, 2 раза в сутки.
ЦФ 3 поколения (В) (цедекс) — 9 мг/кг/сутки однократно.
Нитрофураны (В) (фурагин) — 5-8 мг/кг массы тела в сутки, 3-4 раза в день.
Ко-тримоксазол (С) — 120 мг, 240 мг и 480 мг — 2 раза в день в зависимости от возраста.
В ряде случаев необходима поддерживающая терапия другими антибактериальными средствами — уросептиками (фурагин 1-2 мг/кг/на ночь, ко-тримаксазол — 120-240 мг на ночь). Параллельно необходимо проводить противогрибковую терапию, коррекцию микрофлоры кишечника, терапию иммуностимуляторами, при стихании остроты процесса — физиопроцедуры, санация всех хронических очагов инфекции. В остальных случаях острого тубулоинтерстициального нефрита лечение симптоматическое.
Профилактические мероприятия:
— профилактика вирусных, грибковых инфекций;
— профилактика нарушений электролитного баланса.
Дальнейшее ведение: контроль фильтрационной, концентрационной функций почек, анализов мочи, артериального давления, УЗИ почек, нефросцинтиграфия почек. В дальнейшем возможно сочетание тубуло-интерстициальных изменений с гломерулярными (появление отеков, гипертонии).
Основные медикаменты:
1. Амоксиклава — 375 мг, таб.
2. Ампициллина — 500 мг, фл.
3. Цефтриаксон 500 мг, 1 г амп.
4. Ко-тримоксазол — 120 мг, 480 мг таб.
5. Цефуроксим аксетил (зиннат) (В) — 125 мг, 250 мг таб., суспензии
6. Гентамицин — 40 мг, 80 мг фл.
7. Фурагин — 50 мг таб.
8. Эналаприл — 5 мг, 10 мг таб.
9. Пирантел, тб 250 мг
10. Мебендазол, тб 100 мг
Дополнительные медикаменты:
1. Фурагин — 50 мг таб.
2. Ко-тримоксазол — 120 мг, 480 мг таб.
3. Витамины
4. Железа сульфат, капс. 300 мг
5. Левамизол, тб 50 мг
Индикаторы эффективности лечения:
— ликвидация проявлений основного инфекционного или паразитарного заболевания;
— санация мочи;
— нормализация артериального давления;
— купирование или уменьшение отеков;
— восстановление диуреза и показателей гомеостаза;
— отсутствие или купирование осложнений.
Как вылечить тубулоинтерстициальный нефрит — цены и отзывы узнайте на DocDoc.ru
Нефрологи Москвы — последние отзывы
Мой вопрос с первого раза не решить, но Елена Александровна провела осмотр, оценила все, дала направление на дальнейшее лечение. Она вежливая, все доступно объясняет и рассказывает, времени проведённого на приёме мне было достаточно, на все вопросы были даны ответы.
На модерации, 23 августа 2021
Ранее я была у другого врача и мне есть с чем сравнить. Данный специалист достоин самого наилучшего отзыва. На приёме она провела тщательный осмотр, дала свои дополнительные рекомендации и назначила правильное лечение. Я принимаю лекарство, назначенное ей, уже четвёртый день и оно мне здорово помогает. Врач внимательный, всё понятно и доступно объясняет. Могу рекомендовать данного специалиста своим знакомым, если потребуется. Качеством приёма я осталась довольна.
На модерации, 20 августа 2021
Прием отличный. Врач все компетентно мне рассказала, с подробностями по моей проблеме. Дала необходимые рекомендации, посмотрела все мои анализы и результаты обследования, которые были у меня с собой. Все подробно рассказала, сказала в чем может быть причина моей проблемы. Дала рекомендации, которые я выполняю. И назначила дальнейшее лечение, а также повторный прием с новыми анализами, чтобы можно было отследить динамику. Спокойный доктор, очень все было грамотно и компетентно.
На модерации, 20 августа 2021
Я обратилась к врачу повторно, я обращалась к ней когда она работала в другой клинике. Мне все понравилось. Елена Александровна высоко квалифицированный врач, все рассказала и объяснила и поставила диагноз.
Елена, 20 августа 2021
Доктор внимательно выслушала меня. Пообщались и детально обсудили все вопросы. По итогу врач назначила мне лечение. Повторно обращусь. Нужен был специалист узкой специальности и я нашла Елену Александровну в интернете.
Гитана, 20 августа 2021
Я выбирала доктора, который может приехать на дом. Грамотный, хороший, внимательный и профессиональный специалист. Она меня выслушала, провела обследование и назначила лечение. Мне все понравилось! Я осталась довольна качеством приема. В случае необходимости, я бы обратилась к ней повторно.
Юлия, 20 августа 2021
Доктор дала мне рекомендации, назначала анализы и лечение. Спокойный, уравновешенный, грамотный, внимательный специалист. Качеством приёма остался доволен. К врачу приду на повторный приём. Знакомым при необходимости рекомендую. В клине мне все понравилось.
Игорь, 16 августа 2021
Доктор общалась со мной доброжелательно, сразу вникла в проблему. Конструктивно обсудили все вопросы. Врач ответила на все вопросы, дала заключение, поставила диагноз, назначила лечение. Все устроило. Все хорошо. Повторно бы обратился к данному специалисту, если потребуется.
Александр, 16 августа 2021
Врач с индивидуальным подходом к пациенту, очень приятный и компетентный специалист,- это видно. Был у него не в первый раз. Помог мне, развеял сомнения, выписал несколько препаратов на 10-15 дней. Благодарен доктору!
Кахир, 16 августа 2021
К этому специалисту обращаюсь уже второй раз. Плохого ничего не могу сказать. Характер нормальный, принимает душевно. Внимательный доктор и всё понятно мне объясняла. По итогу приёма Танзила Мусаевна выдала направление на дополнительные обследования в другую больницу. Пока нет точных результатов и мы не можем точно сказать на сколько всё хорошо.
Хидоятхон, 16 августа 2021
Показать 10 отзывов из 1147Маркеры поражения почек у больных артериальной гипертензией: новые против старых | Миронова
1. Haroun MK, Jaar BG, Hoffman SC, Comstock GW, Klag MJ, Coresh J. Risk factors for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in Washington County, Maryland. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2934–2941.
2. Segura J, Campo C, Gil P, Roldán C, Vigil L, Rodicio JL et al. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential hypertensive patients. J Am Soc Nephrol. 2004;15(6):1616–1622.
3. Ощепкова Е. В., Долгушева Ю. А., Жернакова Ю. В., Чазова И. Е., Шальнова С. А., Яровая Е. Б. и др. Распространенность нарушения функции почек при артериальной гипертонии (по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ). Системные гипертензии. 2015;12(3):19–24.
4. Lisowska-Myjak B. Serum and urinary biomarkers of acute kidney injury. Blood Purification. 2010;29(4):357–365. doi:10.1159/000309421
5. Abassi Z, Sagi O, Armaly Z, Bishara B. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a novel biomarker for acute kidney injury. Harefuah. 2011;150(2):111–116.
6. Mårtensson J, Martling CR, Bell M. Novel biomarkers of acute kidney injury and failure: clinical applicability. Br J Anaesth. 2012;109(6):843–850. doi:10.1093/bja/aes357
7. Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Kimura K. Urinary fatty acid binding protein in renal disease. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 2006;374(1–2):1–7.
8. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G, Donato V, Campo S, Fazio MR et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and progression of chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(2):337–344. doi:10.2215/CJN.03530708
9. Devarajan P. The use of targeted biomarkers for chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2010;17(6):469–479. doi:10.1053/j.ackd.2010.09.002
10. Satoh-Asahara N, Suganami T, Majima T, Kotani K, Kato Y, Araki R et al. Urinary cystatin C as a potential risk marker for cardiovascular disease and chronic kidney disease in patients with obesity and metabolic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6 (2):265–273. doi:10.2215/CJN.04830610
11. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G, Campo S, Arena A, Buemi M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin reflects the severity of renal impairment in subjects affected by chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res. 2008;31(4):255–258. doi:10.1159/000143726
12. Ko GJ, Grigoryev DN, Linfert D, Jang HR, Watkins T, Cheadle C et al. Transcriptional analysis of kidneys during repair from AKI reveals possible roles for NGAL and KIM-1 as biomarkers of AKI-to-CKD transition. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298(6): F1472–F1483. doi:10.1152/ajprenal.00619.2009
13. Shankar A, Teppala S. Relationship between serum cystatin C and hypertension among US adults without clinically recognized chronic kidney disease. J Am Soc Hypertens. 2011;5 (5):378–384. doi:10.1016/j.jash.2011.03.003
14. Moura Rdo S, Vasconcelos DF, Freitas E, de Moura FJ, Rosa TT, Veiga JP. Cystatin C, CRP, log TG/HDLc and metabolic syndrome are associated with microalbuminuria in hypertension. Arq Bras Cardiol. 2014;102(1):54–59. doi:10.5935/abc.20130210
15. Padhy M, Kaushik S, Girish MP, Mohapatra S, Shah S, Koner BC. Serum neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) and cystatin C as early predictors of contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Clin Chim Acta. 2014;435:48–52. doi:10.1016/j. cca.2014.04.016
16. Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko J, Sitniewska E, Malyszko JS, Dobrzycki S. Neutrophil-gelatinase-associated lipocalin and renal function after percutaneous coronary interventions. Am J Nephrol. 2006;26(3):287–292.
17. Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko J, Sitniewska E, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M et al. Could neutrophilgelatinase-associated lipocalin and cystatin C predict the development of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine values? Kidney Blood Press Res. 2007;30 (6):408–415.
18. Ghonemy TA, Amro GM. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and plasma cystatin C (CysC) as biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2014;25(3):582–588.
19. Kidher E, Harling L, Ashrafian H, Naase H, Chukwueme- ka A, Anderson J et al. Pulse wave velocity and neutrophil gelatinase-associated lipocalin as predictors of acute kidney injury following aortic valve replacement. J Cardiothorac Surg. 2014;9:89. doi:10. 1186/1749–8090–9.
20. Пролетов Я. Ю., Саганова Е. С., Смирнов А. В. Биомаркеры в диагностике острого повреждения почек. Нефрология. 2014;18(4):25–35.
21. Makris K, Markou N, Evodia E, Dimopoulou E, Drakopoulos I, Ntetsika K et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as an early marker of acute kidney injury in critically ill multiple trauma patients. Clin Chem Lab Med. 2009;47(1):79–82. doi:10.1515/CCLM.2009.004
22. Chaudhary K, Phadke G, Nistala R, Weidmeyer CE, McFar-lane SI, Whaley-Connell A. The emerging role of biomarkers in diabetic and hypertensive chronic kidney disease. Curr Diab Rep. 2010;10(1):37–42. doi:10.1007/s11892–009–0080-z
23. Blumczynski A, Sołtysiak J, Lipkowska K, Silska M, Poprawska A, Musielak A et al. Hypertensive nephropathy in children — do we diagnose early enough? Blood Press. 2012;21 (4):233–9. doi:10.3109/08037051.2012.666393
24. Aksan G, İnci S, Nar G, Siğirci S, Gedikli Ö, Soylu K et al. Serum neutrophıl gelatınase-assocıated lıpocalın levels in patients with non-dipper hypertension. Clin Invest Med. 2015;38 (2):E53–E62.
25. Peralta CA, Katz R, Bonventre JV, Sabbisetti V, Siscovick D, Sarnak M et al. Associations of urinary levels of kidney injury molecule 1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) with kidney function decline in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis. 2012;60(6):904–11. doi:10.1053/j.ajkd.2012.05.014
26. Leoncini G, Mussap M, Viazzi F, Fravega M, Degrandi R, Bezante GP et al. Combined use of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (uNGAL) and albumin as markers of early cardiac damage in primary hypertension. Clin Chim Acta. 2011;412 (21–22):1951–1956. doi:10.1016/j.cca.2011.06.043
27. Parikh CR, Thiessen-Philbrook H, Garg AX, Kadiyala D, Shlipak MG, Koyner JL et al. Performance of kidney injury molecule-1 and liver fatty acid-binding protein and combined biomarkers of AKI after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(7):1079–88. doi:10.2215/CJN.10971012
28. Szeto CC, Kwan BC, Lai KB, Lai FM, Chow KM, Wang G et al. Urinary expression of kidney injury markers in renal transplant recipients. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(12):2329–2337. doi:10.2215/CJN.01910310
29. Hawkins R. New biomarkers of acute kidney injury and the cardio-renal syndrome. Korean J Lab Med. 2011;31(2):72–80. doi:10.3343/kjlm.2011.31.2.72
30. Hisamichi M, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Ichikawa D, Hoshino S, Hirata K et al. Increase in urinary markers during the acute phase reflects the degree of chronic tubulointerstitial injury after ischemia-reperfusion renal injury. Biomarkers. 2017;22(1):5–13. doi:10.3109/1354750X.2016.1153723
31. Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, Leuvenink H, Damman K, Hamming I et al. Effect of renin-angiotensinaldosterone system inhibition, dietary sodium restriction, and/or diuretics on urinary kidney injury molecule 1 excretion in nondiabetic proteinuric kidney disease: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009;53(1):16–25. doi:10.1053/j.ajkd.2008.07.021
32. Heijnen BF, Van Essen H, Schalkwijk CG, Janssen BJ, Struijker-Boudier HA. Renal inflammatory markers during the onset of hypertension in spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res. 2014;37(2):100–109. doi:10.1038/hr.2013.99
33. Hosohata K, Yoshioka D, Tanaka A, Ando H, Fujimura A. Early urinary biomarkers for renal tubular damage in spontaneously hypertensive rats on a high salt intake. Hypertens Res. 2016;39(1):19–26. doi:10.1038/hr.2015.103
34. Kadioglu T, Uzunlulu M, Yigit Kaya S, Oguz A, Ggonenli G, Isbilen B et al. Urinary kidney injury molecule-1 levels as a marker of early kidney injury in hypertensive patients. Minerva Urol Nefrol. 2016;68(5):456–461.
35. Doi K, Noiri E, Sugaya T. Urinary L-type fatty acid-binding protein as a new renal biomarker in critical care. Curr Opin Crit Care. 2010;16(6):545–9. doi:10.1097/MCC.0b013e32833e2fa4
36. McMahon BA, Murray PT. Urinary liver fatty acid-binding protein: another novel biomarker of acute kidney injury. Kidney Int. 2010;77(8):657–9. doi:10.1038/ki.2010.5
37. Mori K, Mukoyama M, Kasahara M, Yokoi H, Nakao K. Disease biomarkers for CKD. Nihon Rinsho. 2012;70 (5):864–868.
38. Xu Y, Xie Y, Shao X, Ni Z, Mou S. L-FABP: A novel biomarker of kidney disease. Clin Chim Acta. 2015;445:85–90. doi:10.1016/j.cca.2015.03.017
39. Matsui K, Kamijo-Ikemori A, Imai N, Sugaya T, Yasuda T, Tatsunami S et al. Clinical significance of urinary liver-type fatty acid-binding protein as a predictor of ESRD and CVD in patients with CKD. Clin Exp Nephrol. 2016;20(2):195–203. doi:10.1007/s10157–015–1144–9
40. Yokoyama T, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Hoshino S, Yasuda T, Kimura K. Urinary excretion of liver type fatty acid binding protein accurately reflects the degree of tubulointerstitial damage. Am J Pathol. 2009;174(6):2096–2106. doi:10.2353/ajpath.2009.080780
41. Sasaki H, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Yamashita K, Yokoyama T, Koike J et al. Urinary fatty acids and liver-type fatty acid binding protein in diabetic nephropathy. Nephron Clin Pract. 2009;112(3):148–156. doi:10.1159/000214210
42. Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Yasuda T, Kawata T, Ota A, Tatsunami S et al. Clinical significance of urinary liver-type fatty acid-binding protein in diabetic nephropathy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2011;34(3):691–696. doi:10.2337/dc10–1392.
43. Ishimitsu T, Ohta S, Saito M, Teranishi M, Inada H, Yoshii M et al. Urinary excretion of liver fatty acid-binding protein in health-check participants. Clin Exp Nephrol. 2005;9(1):34–9.
44. Malyszko J, Bachorzewska-Gajewska H, Sitniewska E, Malyszko JS, Poniatowski B, Dobrzycki S. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of renal function in non-diabetic patients with stage 2–4 chronic kidney disease. Ren Fail. 2008;30(6):625–628. doi:10.1080/08860220802134607
45. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med. 1999;130 (6):461–470. doi:10.7326/0003-4819-130-6-199903160-00002
46. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150(9):604–12. doi:10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006
47. Stevens LA, Claybon MA, Schmid CH, Chen J, Horio M, Imai E et al. Evaluation of the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation for estimating the glomerular filtration rate in multiple ethnicities. Kidney Int. 2011;79(5):555– 562. doi:10.1038/ki.2010.462
48. Моисеев B. C., Мухин Н. А., Кобалава Ж. Д., Бобкова И. Н., Виллевальде С. В., Ефремовцева М. А. и др. Cердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Российский кардиологический журнал. 2014;8(112):7–37. doi:10.15829/1560-4071-2014-8-7-37
49. Verbeke F, Lindley E, Van Bortel L, Vanholder R, London G, Cochat P et al. A European Renal Best Practice (ERBP) position statement on the kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline for the management of blood pressure in nondialysis-dependent chronic kidney disease: an endorsement with caveats for real-life application. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(3):490–96. doi:10.1093/ndt/gft321
50. Вельков В. В. Цистатин С: новые возможности и новые задачи для лабораторной диагностики (часть 1). Клинико-лабораторный консилиум. 2010;5(1):25–31.
51. KGIGO 2012. Clinical practice guideline for the evaluation and management of Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements. 2013;3(1):1–150. doi:10.1038
52. Watanabe S, Okura T, Liu J, Miyoshi K, Fukuoka T, Hiwada K et al. Serum cystatin C level is marker of end-organ damage in patients with essential hypertension. Hypertens Res. 2003;26(11):895–899.
53. Peralta CA, Whooley MA, Ix JH, Shlipak MG. Kidney function and systolic blood pressure new insights from cystatin C: data from the Heart and Soul Study. Am J Hypertens. 2006;19 (9):939–946.
54. Mena C, Robles NR, de Prado JM, Gallego FG, Cidoncha A. Cystatin C and blood pressure: results of 24 h ambulatory blood pressure monitoring. Eur J Intern Med. 2010;21 (3):185–90. doi:10.1016/j.ejim.2010.01.016
55. Rogacev KS, Pickering JW, Seiler S, Zawada AM, Emrich I, Fliser D et al. The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation incorporating both cystatin C and creatinine best predicts individual risk: a cohort study in 444 patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(2):348–55. doi:10.1093/ndt/gft422
56. Wasung ME, Chawla LS, Madero M. Biomarkers of renal function, which and when? Clin Chim Acta. 2015;438:350–357. doi:10.1016/j.cca.2014.08.039
57. Teo BW, Sabanayagam C, Liao J, Toh QC, Saw S, Wong TY et al. Comparison of CKD-EPI cystatin C and creatinine glomerular filtration rate estimation equations in Asian Indians. Int J Nephrol. 2014;2014:746497. doi:10.1155/2014/746497
58. Ozer BA, Dursun B, Baykal A, Gultekin M, Suleymanlar G. Can cystatin C be a better marker for the early detection of renal damage in primary hypertensive patients? Ren Fail. 2005;27(3):247–53.
59. Palatini P, Benetti E, Zanier A, Santonastaso M, Mazzer A, Cozzio S et al. Cystatin C as predictor of microalbuminuria in the early stage of hypertension. Nephron Clin Pract. 2009;113(4):309– 314. doi:10.1159/000235949
60. Ezenwaka CE, Idris S, Davis G, Roberts L. Measurement of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in patients with non-communicable diseases: any additional benefit? Arch Physiol Biochem. 2016;122(2):70–74. doi: 10.3109/13813455. 2016.1140212
61. Кузьмин О. В., Жежа В. В., Белянин В. В., Бучнева Н. В., Ландарь Л. Н., Сердюк С. В. Диагностическая и прогностическая ценность биомаркеров повреждения почечных канальцев NGAL, KIM-1, L-FABP у пациентов с хронической болезнью почек. Нефрология. 2017;21(2):24–32.
62. Prkacin I, Ozvald I, Cavrić G, Balenović D, Bulum T, Flegar-Mestrić Z. Importance of urinary NGAL, serum creatinine standardization and estimated glomerular filtration rate inresistant hypertension. Coll Antropol. 2013;37(3):821–825.
63. Blázquez-Medela AM, García-Sánchez O, Blanco-Gozalo V, Quiros Y, Montero MJ, Martínez-Salgado C et al. Hypertension and hyperglycemia synergize to cause incipient renal tubular alterations resulting in increased NGAL urinary excretion in rats. PLoS One. 2014;9(8): e105988. doi:10.1371/journal. pone.0105988. eCollection 2014
64. Blázquez-Medela AM, García-Sánchez O, Blanco-Gozalo V, Quiros Y, Montero MJ, Martínez-Salgado et al. Hypertension and hyperglycemia synergize to cause incipient renal tubular alterations resulting in increased NGAL urinary excretion in rats. PLoS One. 2014;9(8): e105988. doi:10.1371/journal.pone. 0105988.
65. Przybylowski P, Malyszko J, Kozlowska S, Malyszko JS. Kidney injury molecule-1 correlates with kidney function in heart allograft recipients. Transplant Proc. 2011;43(8):3061–3. doi:10.1016/j.transproceed.2011.08.049
66. Ichikawa D, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Yasuda T, Hoshi- no S, Igarashi-Migitaka J et al. Renal liver-type fatty acid binding protein attenuates angiotensin II-induced renal injury. Hypertension. 2012;60(4):973–80. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA. 112.199828
67. Ichikawa D, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Shibagaki Y, Yasuda T, Katayama K et al. Renoprotective effect of renal liver-type fatty acid binding protein and angiotensin II type 1a receptor loss in renal injury caused by RAS activation. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;306(6): F655–F663. doi:10.1152/ajprenal.00460.2013
68. Ichikawa D, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Shibagaki Y, Yasuda T, Hoshino S et al. Human liver-type fatty acid-binding protein protects against tubulointerstitial injury in aldosterone-induced renal injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(2): F114–F121. doi:10.1152/ajprenal.00469.2014
69. Nakamura T, Inoue T, Sugaya T, Kawagoe Y, Suzuki T, Ueda Y et al. Renoprotective effect of telmisartan in patients with chronic kidney disease. Clin Exp Hypertens. 2008;30(7):662–672. doi:10.1080/10641960802443373
70. Nakamura T, Fujiwara N, Kawagoe Y, Sugaya T, Ueda Y, Koide H. Effects of telmisartan and enalapril on renoprotection in patients with mild to moderate chronic kidney disease. Eur J Clin Invest. 2010;40(9):790–796. doi:10.1111/j.1365–2362.2010. 02319.x
71. Yokoyama T, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Hoshino S, Yasuda T, Kimura K. Urinary excretion of liver type fatty acid binding protein accurately reflects the degree of tubulointerstitial damage. Am J Pathol. 2009;174(6):2096–2106. doi:10.2353/ajpath. 2009.080780
72. Tanaka T, Doi K, Maeda-Mamiya R, Negishi K, Portilla D, Sugaya T et al. Urinary L-type fatty acid-binding protein can reflect renal tubulointerstitial injury. Am J Pathol. 2009;174(4):1203–1211. doi:10.2353/ajpath.2009.080511
N16.3* Тубулоинтерстициальное поражение почек при нарушениях обмена веществ — Sibmeda
Медицинский портал SIBMEDA («Сибмеда») — специализированное рекламное средство массовой информации, зарегистрированное по темам «Медицина», «Здоровье», «Здоровый образ жизни», «Красота», предназначенное, в первую очередь, для медицинских и фармацевтических работников. Имеются противопоказания! Проконсультируйтесь со специалистом.Информация на портале «Сибмеда» размещена исключительно с ознакомительной целью. По всем вопросам, касающимся заболеваний и выбора способов и методов лечения, обращайтесь к врачу лично.
Редакция портала не несет ответственности за точность и достоверность высказанных на станицах портала мнений, советов, утверждений и другой «частной» информации. В случае неправильной их трактовки и самостоятельного применения ответственность возлагается на посетителя. Администрация портала также не несет ответственности за содержание и достоверность рекламных материалов, а также за возможный вред от использования рекламируемых товаров.
В материалах, размещенных на портале «Сибмеда», могут встречаться технические, грамматические ошибки, опечатки и некоторые другие погрешности.
Если в тексте замечены неточности или некорректные формулировки – сообщите в редакцию.
Копирование текстовых и фотоматериалов возможно с активной ссылкой на источник и при согласии редакции. Редактирование материалов и рерайт текстов возможен только при ссылке на первоисточник.
Все материалы на сайте защищены авторскими правами и являются собственностью правообладателей. В случае нарушения права нарушители будут преследоваться согласно законам РФ.
Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ №ФС 77-62529 от 27.07.2015 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций.
Учредитель – общество с ограниченной ответственностью «Сибмеда». Главный редактор – Заиграева Е. Ю. Тел.: (383) 209 3 206, [email protected]
Портал корректно отображается в браузерах Mozilla Firefox версия 22 и выше, Google Chrome, Safari версия 4 и выше, Opera версия 12 и выше, MSIE версия 8 и выше.
N16.3* — Тубулоинтерстициальное поражение почек при нарушениях обмена веществ
Поиск по коду или названию
| Код МКБ | Наименование |
|---|---|
| N16.3* | Тубулоинтерстициальное поражение почек при нарушениях обмена веществ |
- Автор: Всемирная организация здравоохранения
- Год издания 1995—1998
В классификаторе МКБ 10, код болезни «N16.3* — Тубулоинтерстициальное поражение почек при нарушениях обмена веществ» не содержит дополнительной информации
Теги, сопутствующие коду болезни
Подходящих результатов не найдено.Список основных классов МКБ 10
1A00-B99Некоторые инфекционные и паразитарные болезни
2C00-D48Новообразования
3D50-D89Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм
4E00-E90Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ
5F00-F99Психические расстройства и расстройства поведения
6G00-G99Болезни нервной системы
7H00-H59Болезни глаза и его придаточного аппарата
8H60-H95Болезни уха и сосцевидного отростка
9I00-I99Болезни системы кровообращения
10J00-J99Болезни органов дыхания
11K00-K93Болезни органов пищеварения
12L00-L99Болезни кожи и подкожной клетчатки
13M00-M99Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани
14N00-N99Болезни мочеполовой системы
15O00-O99Беременность, роды и послеродовой период
16P00-P96Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде
17Q00-Q99Врожденные аномалии [пороки развития], деформации и хромосомные нарушения
18R00-R99Симптомы, признаки и отклонения от нормы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях, не классифицированные в других рубриках
19S00-T98Травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причин
20U00-U85Коды для особых целей
21V01-Y98Внешние причины заболеваемости и смертности
22Z00-Z99Факторы, влияющие на состояние здоровья и обращения в учреждения здравоохранения
Тубулоинтерстициальный нефрит: диагностика, лечение и мониторинг
Abstract
Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) — частая причина острого повреждения почек (AKI), которое может привести к хронической болезни почек (CKD). TIN связан с иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, которая может прогрессировать до фиброза. У пациентов часто наблюдаются неспецифические симптомы, что может привести к поздней диагностике и лечению заболевания. Этиология TIN может быть лекарственной, инфекционной, идиопатической, генетической или связанной с системным воспалительным состоянием, таким как синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU), воспалительное заболевание кишечника или полиорганное аутоиммунное заболевание, связанное с иммунным комплексом IgG4 (MAD).Крайне важно иметь высокое клиническое подозрение на TIN, чтобы удалить потенциальных возбудителей болезни и лечить любые связанные с ними системные заболевания. Лечение в конечном итоге зависит от основной этиологии. Хотя не существует рандомизированных контролируемых клинических испытаний для оценки выбора лечения и эффективности при ТИН, кортикостероиды были основой терапии, и недавние исследования показали возможную роль микофенолата мофетила. Биомаркеры в моче, такие как альфа-1-микроглобулин и бета-2-микроглобулин, могут помочь диагностировать и контролировать активность заболевания в TIN.Скрининг на ТИН следует проводить у детей с воспалительным заболеванием кишечника, увеитом или IgG4-ассоциированным MAD.
Ключевые слова: Тубулоинтерстициальный нефрит, острое повреждение почек, хроническое заболевание почек, синдром TINU, воспалительное заболевание кишечника, лечение, мониторинг
Введение
Тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) часто является хорошо описанным учитывая неспецифические признаки и симптомы. TIN можно разделить на категории в зависимости от этиологии, гистологии или продолжительности (острый или хронический).Этот обзор будет сосредоточен на распространенной этиологии TIN, а также на достижениях в области генетических открытий и новых биомаркеров, помогающих в диагностике, прогнозе и лечении заболевания.
Определение
TIN характеризуется иммуноопосредованной инфильтрацией интерстиция почек воспалительными клетками, что приводит к неолигурическому или олигурическому острому повреждению почек (AKI) [1-4]. Реже интерстициальное воспаление может приводить к хроническим изменениям с последующим развитием хронической болезни почек (ХБП) [5].Многочисленные генетические факторы и факторы окружающей среды могут вызывать или способствовать развитию TIN. Определенные аспекты гистологического диагноза (например, гранулемы) или связанное с ним системное заболевание могут помочь в выявлении основной этиологии. На TIN приходится 2% нативных биопсий почек [6] и до 27% случаев необъяснимых заболеваний почек у взрослых пациентов [3]. У детей ТИН (как острый, так и хронический) составляет 1-7% гистологических диагнозов при биопсии почек [7, 8].
Этиология
TIN имеет несколько этиологий, включая лекарственную, инфекционную, системную, аутоиммунную, генетическую и идиопатическую ().Наиболее частая причина TIN связана с приемом лекарств или их воздействием [2-4, 9]. Было задействовано множество лекарств, наиболее распространенными из которых являются бета-лактамные антибиотики и нестероидные противовоспалительные (НПВП), а также классический TIN (). Показания, связанные с использованием рифампицина, уникальны и могут сопровождаться внезапным появлением симптомов и результатами биопсии почек, варьирующимися от классического острого ТИН до острого канальцевого некроза [10–12]. В целом лекарственно-индуцированный ТИН отмечен у 7–27% взрослых пациентов с необъяснимым неолигурическим или олигурическим ОПП [13].Инфекционные причины TIN включают вирусные, бактериальные, грибковые или паразитарные [14–16]. Сообщается, что TIN является третьей ведущей причиной дисфункции трансплантата у пациентов с трансплантатом почки [17]. TIN у реципиентов почечного трансплантата с ослабленным иммунитетом в первую очередь связан с инфекционными причинами, включая вирус полиомы или цитомегаловирус, и, к сожалению, может привести к повышенному риску последующего отторжения [17-20]. Сообщалось, что TIN, связанный с инфекцией вируса полиомы, связан с первичным иммунодефицитом [21].Реципиенты трансплантата костного мозга подвержены риску некротизирующего TIN, вызванного аденовирусом [22-24], а пациенты с ВИЧ-ассоциированной нефропатией могут иметь компонент TIN [25]. Инфекции Эпштейна-Барра были связаны с синдромом TIN с увеитом (TINU) у детей и взрослых [26, 27]. Среди других инфекций, связанных с TIN, — Mycoplasma pneumoniae, Yersinia pseudotuberculosis и Leptospira shermani [28–31]. TIN был описан в связи с системными воспалительными состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, синдром TINU, саркоидоз, системная красная волчанка (СКВ) и болезнь Шегрена.IgG4-ассоциированное иммунное комплексное полиорганное аутоиммунное заболевание (MAD) также было связано с развитием TIN с IgG4-положительными интерстициальными инфильтратами плазматических клеток и отложением C3 [32]. Аутоиммунный панкреатит относится к спектру IgG4-ассоциированных MAD, где TIN является частью проявления заболевания [33–35]. В условиях, связанных с IgG4, в дополнение к повышенным уровням IgG и IgE в сыворотке часто наблюдаются гипокомплементемия и интерстициальное отложение C3. Напротив, гипокомплементемический иммунный комплекс, опосредованный TIN, описанный на фоне выраженной почечной недостаточности, эозинофилии, эозинофилурии и лимфопении и характеризующийся почти чистыми интерстициальными инфильтратами плазматических клеток, не сопровождался какими-либо внепочечными проявлениями [36].Несмотря на тяжелую гипокомплементемию, комплемент C3, C4 или C1q отсутствовал в отложениях тубулоинтерстициального иммунного комплекса [36]. ТИН также описан у пациентов с антителами к базальной мембране канальцев [37]. Часто TIN не распознается при этих воспалительных состояниях и диагностируется позже в ходе заболевания.
Таблица 1
Этиология ИНН [1, 3, 44, 46]
| Лекарственные препараты |
| Противомикробные препараты |
| НПВП |
| Прочие |
| Инфекционные |
| Вирусный: |
| Цитомегаловирус, гепатит, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, хантавирус, полиомавирус |
| Бактериальный: |
| Сальмонелла, стрептококк, иерсинии, бруцелла, лептоспироз | Гистоплазия |
| Паразитарные: |
| Leishmania, Toxoplasma |
| Локализованный TIN с острым пиелонефритом |
| Иммуно-опосредованный |
| Саркоидоз |
| Системная красная волчанка |
| Erythematos Болезнь Сьегрена |
| Воспалительное заболевание кишечника |
| Идиопатическое |
| TINU |
| Гранулематозный ИНН |
| Лекарства |
| Саркоидоз |
| Туберкулезная инфекция |
| TINU |
| Гранулематоз с полиангиитом |
Таблица 2
Лекарства, влияющие на тубулоинтерстициальный нефрит (TIN) [1, 3, 44, 46]
| Противомикробные препараты | NS | Психоневрологический | Другое | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Бета-лактамы | Ибупрофен | Фуросемид | Карбамезепин | Аллопуринол | ||||||||
| Цепа олак | Тиазидные диуретики | Ламотриджин | Азатиоприн | |||||||||
| Сульфаниламиды | Леветирацетам | Противоэпилептические средства | ||||||||||
| Макролиды | Триамтерен-ингибитор | Памперен | Триамтерен | Помпа | Амилорид | Литий | ||||||
| Нитрофурантоин | Тиенлиновая кислота | Алендронат | ||||||||||
| Клотримазол | Хлорпропамид | CapclineDoxy | Doxy | Doxy | ||||||||
| Рифампицин | Сульфасалазин | |||||||||||
| Этамбутол | ||||||||||||
| Изониазид | ||||||||||||
| Ванкомицин | ||||||||||||
| Ципрофлоксацин | ||||||||||||
| Ацикловир | Ацикловир | |||||||||||
Несколько генетических факторов были связаны с развитием TIN.Антиген TIN (TIN-ag) представляет собой белок базальной мембраны внеклеточного матрикса и антиген-мишень в TIN, опосредованном антителами к базальной мембране [38]. Делеция гена TIN-ag hTIN-ag , локализованного на хромосоме 6, приводит к нарушению структуры и функции тубулоинтерстициального эпителия и базальной мембраны [39]. Кроме того, компания Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) выпустила консенсусный отчет, описывающий аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную болезнь почек [14].К настоящему времени идентифицировано четыре причинных гена: уромодулин , ренин , гепатоцитарный ядерный фактор 1B и муцин-1 [40]. Это группа заболеваний, которые приводят к прогрессирующему тубулоинтерстициальному фиброзу, хронической форме ТИН, которая неизбежно приводит к терминальной стадии почечной недостаточности.
Патофизиология
Острые интерстициальные воспалительные реакции связаны с повреждением тубулоинтерстиция, что приводит к ОПП, связанной с ТИН [4].Высокая метаболическая потребность тубулоинтерстиция делает его особенно восприимчивым к травмам, поскольку воспаление и связанный с ним отек нарушают почечный кровоток, вызывая снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5]. В некоторых ситуациях повреждение может привести к фиброзу (см. Ниже).
Интерстициальный отек и инфильтрация лимфоцитов и плазматических клеток, а также плохая функция канальцев при остром ТИН вызывают снижение СКФ. При хроническом ТИН фиброз интерстиция (в отличие от отека) вызывает снижение СКФ [5, 41].Если длительные, острые интерстициальные воспалительные реакции могут привести к накоплению внеклеточного матрикса, что вызывает необратимое нарушение функции почек с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев [4, 13]. Первоначально макрофаги могут помочь восстановить острую травму, но в конечном итоге могут способствовать воспалению и выработке фиброгенных цитокинов [5]. Исследования показали, что цитокин-трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) может опосредовать профибротические реакции в тубулоинтерстиции [5, 42].Повреждение канальцев может уменьшить количество функциональных нефронов, что в конечном итоге приведет к гиперфильтрации и выгоранию оставшихся нефронов, что приведет к ХБП [5].
Считается, что патофизиология лекарственно-индуцированного TIN является иммуноопосредованным и связана с аллергической реакцией. Есть пять концепций, поддерживающих эту точку зрения: (1) ИНН встречается только у небольшой части людей, принимающих определенные лекарства; (2) Нет зависимости от дозы; (3) у пациентов развиваются системные проявления реакции гиперчувствительности; (4) ИНН может повториться после повторного воздействия препарата; и (5) эозинофилы часто присутствуют при биопсии почек [4, 9].Этот процесс, вероятно, связан с клеточным иммунитетом, поскольку иммунофлуоресценция редко выявляет иммунные отложения при биопсии почек у пациентов с ТИН [4].
Патология
Независимо от основной этиологии, TIN гистопатологически характеризуется инфильтратом тубулоинтерстициальных воспалительных клеток (в основном лимфоцитарными и эозинофильными) и интерстициальным отеком [6] (). Когда присутствует значительное количество эозинофилов, необходимо учитывать лекарственный TIN, но ни присутствие, ни отсутствие эозинофилов не является абсолютно диагностическим [13].TIN, индуцированный НПВП, с меньшей вероятностью будет связан с эозинофилами при биопсии почек, вероятно, из-за противовоспалительных свойств НПВП. Более высокая плотность нейтрофилов и плазматических клеток указывает на бактериальную этиологию [13].
Почечная гистопатология при тубулоинтерстициальном нефрите (TIN)A. TIN с преимущественно лимфоцитарным инфильтратом, связанным с повреждением канальцев и тубулитом ( стрелка ). Окраска Шиффа периодической кислотой, исходное увеличение × 400. B. Острое лекарственное поражение канальцев, в данном случае вторичное по отношению к цидофовиру. Имеется интерстициальный инфильтрат ( * ), отек ( # ) и выраженные тубулярные регенеративные изменения ( стрелки ). На клубочках мало изменений. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200. C. Гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит ( стрелка ), в данном случае, вероятно, вторичный по отношению к ламотриджину. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.
Гранулематозный TIN
Воспалительные клетки, инфильтрирующие тубулоинтерстиций, могут образовывать гранулемы, которые обычно редки и не являются некротическими с небольшим количеством многоядерных гигантских клеток [4, 43] (). Напротив, некротические гранулемы обычно наблюдаются при TIN, связанном с бактериальными (туберкулез) или грибковыми инфекциями [44]. Наличие гранулем при биопсии почек определяет гранулематозный ТИН, который встречается относительно редко, частота биопсии почек составляет 0,5% [9]. Со временем гранулемы часто замещаются фиброзом, но, несмотря на различную гистопатологию, диагноз гранулематозного ТИН не обязательно коррелирует с плохим прогнозом [43, 45].Основная этиология гранулематозного TIN подобна TIN, хотя саркоидоз, синдром TINU и некоторые случаи, связанные с лекарствами, встречаются чаще. Системные заболевания, такие как болезнь Крона, также были вовлечены, хотя и редко [46]. Одно исследование показало, что основная этиология гранулематозного ТИН не обнаруживается у 50% пациентов [45]. Интересно, что гранулематозный TIN был описан у реципиентов почечного трансплантата и предположительно возник в результате инфекций, которые чаще встречаются в этой популяции пациентов из-за использования иммунодепрессантов [44, 47].
Клиническая картина
Сложной особенностью TIN является неспецифическая симптоматическая картина, которая часто приводит к поздней диагностике, что может предвещать худшие результаты. Классически считается, что клинические проявления связаны с реакцией гиперчувствительности, включая сыпь, артралгию и лихорадку, но всего лишь 5-10% пациентов имеют все эти данные [3, 9]. В комплексном исследовании острого ТИН на момент обращения 15% пациентов имели сыпь, 27,3% — лихорадку, 23% — эозинофилию и только 10% имели все три результата [3].Тубулоинтерстициальный инфильтрат воспалительных клеток может вызывать отек и болезненное растяжение почечной капсулы, что приводит к боли в животе, боках или пояснице [6]. Таким образом, при ТИН почки обычно бывают нормального размера или увеличены с повышенной корковой эхогенностью при ультразвуковом исследовании. Если связано с лекарством, TIN может проявляться через 1–3 недели после воздействия препарата в большинстве случаев [44], в среднем около 10 дней после воздействия [4], за исключением воздействия рифампицина, когда проявление может быть намного быстрее. , как описано выше.Наличие внепочечных проявлений может помочь в определении риска развития ИНН. Биопсия почек — единственный окончательный диагностический метод, который может подтвердить подозрение на ИНН на основании клинических данных. Биопсию почек следует рассматривать при тяжелой почечной дисфункции, отсутствии идентифицируемого возбудителя болезни, отсутствии восстановления функции почек, необычных признаках TIN или до начала лечения [1], но в остальном TIN остается клиническим диагнозом. Тубулоинтерстициальную дисфункцию следует подозревать у пациентов, у которых развивается гиперкалиемический, гиперхлоремический метаболический ацидоз, непропорциональный почечной дисфункции [9].У большинства пациентов изначально отмечается ОПП (повышенный уровень азота мочевины и / или креатинина), при дальнейшем обследовании обнаруживается ИНН. Другие признаки и симптомы отмечены в. Дисфункция канальцев может проявляться как синдром Фанкони, поэтому пациенты могут иметь электролитные нарушения (как указано выше), метаболический ацидоз, повышенное фракционное выведение натрия, глюкозурию и аминоацидурию. Кроме того, в различных случаях присутствуют эозинофилия, пиурия, гематурия, эозинофилурия и легкая протеинурия [2, 6].
Таблица 3
Клиническая картина тубулоинтерстициального нефрита (TIN) [9, 89]
| Симптомы |
| Усталость |
| Анорексия, потеря веса |
| Головная боль |
| Боль в боку |
| Артралгии |
| Миалгии |
| Знаки |
| Лихорадка |
| Кожная сыпь |
| Болезненность реберно-позвоночного угла |
| Результаты лабораторных исследований |
| Исследования крови: почечная недостаточность, анемия, эозинофилия |
| Исследования мочи: стерильная пиурия, протеинурия, эозинофилурия, слепки белых кровяных телец, микро / макроскопическая гематурия (редко) |
Дифференциальный диагноз обоих острых а хронический ИНН широк.Хронический TIN может проявляться аналогично обструктивной нефропатии, хроническому пиелонефриту, папиллярному некрозу, тубулопатиям, включая синдром Фанкони, прогрессирующий интерстициальный фиброз или балканскую эндемическую нефропатию (BEN), нефропатию китайских трав и лучевой нефрит [41, 48, 49]. Острый ТИН имеет дифференциальный диагноз, который может включать острый гломерулонефрит, пиелонефрит, атероэмболическое заболевание или любую причину ОПН (острый тубулярный некроз, преренальная азотемия, непроходимость мочевыводящих путей или ОПН, вызванная лекарственными средствами).
Хотя эозинофилурия может помочь в диагностике TIN, она не является ни чувствительной, ни специфической. Эозинофилурия также может наблюдаться при цистите, простатите, пиелонефрите, атероэмболической болезни почек, остром канальцевом некрозе и быстро прогрессирующем гломерулонефрите [9]. В исследовании, посвященном оценке лекарственно-индуцированного TIN, у 67% пациентов с TIN, подтвержденным биопсией, была эозинофилурия, а у 33% — нет. Кроме того, у 13% пациентов без ТИН была эозинофилурия [4].
Синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU).
TINU — редкое заболевание, к 2001 г. в литературе было зарегистрировано всего 133 случая [50].На ТИНУ приходится менее 2% случаев увеита [1, 51, 52]. Средний возраст при обращении составляет 15 лет, а соотношение женщин и мужчин составляет 3: 1 [52, 53]. Диагноз требует наличия как ОИН, так и увеита, и предполагает наличие аномальной функции почек, аномального анализа мочи, светобоязни, боли в глазах и покраснения, отека век, быстро прогрессирующей потери зрения, а также симптомов системного заболевания, включая потерю веса, лихорадку. , и утомляемость [3, 50, 52]. В дополнение к вышеупомянутым глазным симптомам присутствуют конъюнктивальные и перилимбальные инъекции, а зрачки могут быть маленькими с вялой реакцией на свет или без нее.При офтальмологическом обследовании выявляются клетки передней камеры и отеки, гипопион, кератические негранулематозные преципитаты, клетки стекловидного тела, внутриретинальные кровоизлияния или сосудистая оболочка сетчатки, пятна ваты, расширенные сосуды сетчатки и отек сетчатки (). При длительном воспалительном процессе могут развиться передние (иридокорнеальные) или задние (иридо-линзовидные) синехии. Передний увеит () присутствует в 80% случаев ТИНУ, в то время как задний и панувеит () встречаются реже [50, 54].Около 80% случаев глазные изменения двусторонние [55]. Увеит обычно возникает после появления TIN (60% случаев), но может присутствовать в период между одним месяцем до и тремя месяцами после появления TIN [3, 52]. В целом течение и тяжесть увеита не коррелируют с TIN [52, 53, 56-59].
Офтальмологические находки при тубулоинтерстициальном нефрите с увеитом (ТИНУ)A. Передний увеит, осложненный задними (иридо-линзовидными) синехиями ( стрелки ). B. Панувеит с преципитатами эндотелия и хроническими передними синехиями ( стрелки ). C. Фотография глазного дна пациента с панувеитом, демонстрирующая инфильтраты сетчатки.
Рецидив увеита встречается примерно у 40% пациентов с ТИНУ, и рецидивы, как правило, более тяжелые, чем первоначальный эпизод. У более молодых пациентов более вероятно развитие хронического течения увеита продолжительностью более 3 месяцев [52, 53, 57, 58, 60, 61]. Внутриглазные осложнения возникают примерно у 20% пациентов с TINU и включают задние синехии, отек диска зрительного нерва, катаракту, повышенное внутриглазное давление или хориоретинальное рубцевание ().Важно отметить, что некоторые осложнения, особенно катаракта и повышенное внутриглазное давление, сильно связаны с применением системных кортикостероидов (см. Ниже). Синдром TINU остается диагнозом исключения [53, 60, 62, 63]. Саркоидоз и болезнь Шегрена входят в дифференциальный диагноз ТИНУ, хотя средний возраст и тип нефрита и увеита различаются.
В целом прогноз почек хороший у большинства пациентов, получавших ТИНУ [50]. Хотя увеит сложнее контролировать, он имеет довольно хороший прогноз для остроты зрения, которая редко снижается ниже 20/40, при этом не сообщалось о случаях необратимой потери зрения [3, 54, 64].До 50% пациентов с TINU не имеют глазных симптомов [54], что подчеркивает критическую необходимость скрининга на увеит у пациентов с TIN. Это особенно важно для тех пациентов, у которых нет ТИН, вызванной лекарствами или системным заболеванием. И наоборот, TINU может быть недооценен у пациентов с идиопатическим увеитом [50], что также подчеркивает важность скрининга пациентов с увеитом на TIN. Недавно были идентифицированы аллели HLA-DR и –DQ, которые ассоциированы с TINU и считаются «аллелями риска» [64].Типирование ДНК для этих аллелей может быть особенно полезным при скрининге педиатрических пациентов с идиопатическим панувеитом (в отличие от переднего увеита), что может помочь в диагностике TINU [64].
ИНН, ассоциированный с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК)
ВЗК ассоциируется с различными почечными и урологическими осложнениями, которые встречаются почти у 23% пациентов [46]. ИНН тесно связан с ВЗК [65]. Другие почечные заболевания у пациентов с ВЗК включают нефролитиаз / мочекаменную болезнь, свищи, гломерулонефрит и амилоидоз почек [46, 66].Эти проявления могут быть вторичными по отношению к системному воспалению, предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, дефициту питания, использованию лекарств, генетической предрасположенности и инфекционным агентам [65, 67]. Одно исследование, посвященное биопсии почек у взрослых с ВЗК, показало, что TIN присутствует в 19% биопсий почек [65]. Из них 44% были острыми, 25% — хроническими и 31% — гранулематозными [65]. Месаламин, используемый для лечения ВЗК, является хорошо известным лекарством, связанным с ТИН [9, 46, 66, 67], но было ясно продемонстрировано, что ТИН может возникать независимо от использования лекарств при ВЗК.
Воспаление и активность заболевания при ВЗК были связаны с низкомолекулярной протеинурией [46, 66], что увеличивает полезность биомаркеров в моче для мониторинга активности заболевания и скрининга на ТИН у пациентов с ВЗК. Исследования показали связь между активностью ВЗК и повышенным уровнем бета2-микроглобулина (B2M) в моче [68], альфа1-микроглобулина (A1M) [69] или N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы (NAG) [70]. Напротив, другие исследования не обнаружили такой корреляции [71, 72]. Одно исследование показало, что повышенный уровень A1M в моче был связан с ТИН и повреждением канальцев, но это не зависело от активности ВЗК [73].Возможное объяснение такого несоответствия в корреляции биомаркеров мочи с активностью заболевания — это время постановки диагноза TIN. Например, у тех пациентов с ВЗК, которые не проходят плановые исследования мочи, ТИН может быть диагностирован поздно, когда уже могло произойти необратимое повреждение почек, ведущее к ХБП [67, 74]. Вышеупомянутые исследования показывают, что рутинный скрининг на ТИН должен проводиться у пациентов с ВЗК. Это может быть особенно важно для пациентов, получающих месаламин, учитывая, что ассоциированный TIN может быть тяжелым, хроническим и прогрессирующим, если не обнаружен на ранней стадии [65].
Лечение
Лечение TIN зависит от предыдущего опыта клиницистов с этим заболеванием и поддерживается только несколькими небольшими исследованиями и отчетами о случаях с противоречивыми результатами. Рандомизированных контролируемых проспективных исследований не проводилось, и кортикостероиды являются основой лечения, хотя единого мнения относительно продолжительности или дозы терапии не достигнуто. Было высказано предположение, что раннее лечение стероидами может предотвратить фиброз за счет уменьшения воспалительных инфильтратов [75], но это еще не доказано.Лечение в первую очередь зависит от основной патофизиологии, если она может быть определена. Например, лекарственно-индуцированный ТИН может спонтанно восстанавливаться после прекращения приема лекарств-нарушителей, особенно если выявлен на ранней стадии [2]. Помимо лечения очевидных источников инфекции, другие варианты лечения TIN, связанного с инфекцией, не были хорошо описаны, хотя у пациентов с трансплантатами иммуносупрессивные препараты могут быть уменьшены [14] или цидофовир используется при инфекциях, связанных с вирусом полиомы [76]. Поскольку острый TIN, связанный с приемом лекарств, обычно проходит после прекращения приема препарата-нарушителя, мы рекомендуем, чтобы первой линией лечения острого TIN, связанного с приемом антибиотиков, было его прекращение, пока инфекция лечится альтернативным агентом.Потребность в дополнительных лекарствах, таких как кортикостероиды, следует оценивать на основании последующего клинического курса. На противоположном конце спектра системные ревматологические и воспалительные состояния, связанные с TIN (включая TINU), чаще лечат кортикостероидами или другими агентами в зависимости от системного заболевания [34, 36, 77].
Ретроспективное исследование 60 взрослых с острым ТИН с различной исходной этиологией не показало различий в результатах при сравнении лечения кортикостероидами с только поддерживающей терапией при оценке креатинина сыворотки через 1, 6 и 12 месяцев наблюдения или независимости от диализа [ 6].Напротив, более недавнее проспективное исследование педиатрических пациентов с идиопатическим TIN или TINU показало, что кортикостероиды ускоряют восстановление TIN, особенно у пациентов с более тяжелым заболеванием [78]. Примечательно, однако, что функция почек существенно не различалась через 6 месяцев наблюдения. Исследование показало, что, поскольку TIN может быть самоограниченным, в неосложненных случаях лечение может быть отложено на две недели [78]. Одно многоцентровое ретроспективное исследование взрослых пациентов с лекарственно-индуцированной ТИН показало, что стероидная терапия, особенно если ее начать рано, может снизить риск неполного восстановления почек [75].Результаты показали, что пациенты, не получавшие кортикостероиды, с большей вероятностью имели более высокий конечный креатинин сыворотки и имели более высокую вероятность нужды в хроническом диализе. Наиболее заметным различием между пациентами, у которых восстановилась функция почек, и пациентами, у которых не восстановилась функция почек, было время между отменой лекарственного препарата и началом лечения кортикостероидами [75].
При гранулематозном TIN одно небольшое ретроспективное исследование показало, что лечение кортикостероидами связано с лучшим прогнозом, независимо от степени тубулоинтерстициального фиброза или воспаления при биопсии [45].В другом сообщении говорилось, что признаки легкого тубулоинтерстициального фиброза были связаны с лучшим ответом на стероидную терапию при гранулематозном ТИН [44]. IgG4-ассоциированный TIN характеризуется хорошим ответом на кортикостероиды [34].
Помимо стероидной терапии, микофенолят мофетил был предложен в качестве возможного варианта лечения в TIN. Ретроспективный обзор небольшой группы взрослых пациентов с острым ТИН показал, что микофенолятмофетил хорошо переносится и может быть полезной терапией для лечения резистентных к стероидам ТИН или у пациентов с противопоказаниями к стероидной терапии [77].
В TINU лечение переднего увеита включает местные кортикостероиды и циклоплегики и эффективно примерно у 50% пациентов [53, 61, 78, 79]. Однако большинство пациентов (80%) получают системные кортикостероиды из-за ИНН. У пациентов, которые не реагируют на системные кортикостероиды или демонстрируют окулярную или системную токсичность этих препаратов, для лечения увеита применялись иммуномодулирующие средства, такие как метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн и микофенолятмофетил [53, 58, 61].Хотя интерстициальный нефрит при ТИНУ может исчезнуть, увеит требует длительного офтальмологического лечения.
Мониторинг
Помимо отслеживания функции почек и электролитов, врачам часто бывает трудно контролировать TIN, особенно в хронических случаях. Комплемент C3 и C4 в сыворотке, изотипы IgG и уровни IgE могут помочь идентифицировать пациентов с IgG4-ассоциированными иммунными комплексами, опосредованными вариантами TIN. Биомаркеры в моче были предложены как способ идентификации и прогнозирования TIN.BEN представляет собой пример хронического прогрессирующего TIN, который преимущественно поражает проксимальные канальцы и служит полезной моделью для тестирования биомаркеров [80]. Низкомолекулярная протеинурия (LMW) указывает на тубулоинтерстициальное заболевание и возможный фиброз [78]. Бета-2-микроглобулин (B2M) и альфа-1-микроглобулин (A1M) являются белками LMW, которые обычно свободно фильтруются через клубочки и реабсорбируются клетками проксимального канальца [78, 81]. Когда почечные канальцы повреждены или дисфункциональны, наблюдается повышенная экскреция с мочой белков LMW.Одно исследование биомаркеров в моче у пациентов с BEN пришел к выводу, что B2M имеет более высокую чувствительность и специфичность, чем A1M, в дифференциации здоровых контрольных пациентов от пациентов с BEN [81]. Исследование, оценивающее полезность A1M в качестве маркера хронического TIN, показало, что повышенное соотношение A1M / альбумин или A1M / белок в моче в суточном сборе мочи показало соответствующую связь с хроническим TIN и помогло дифференцировать его от здоровых контрольных субъектов. и больные гломерулонефритом [41].В другом исследовании был проанализирован 61 белок в моче, присутствующий у пациентов с BEN, и было обнаружено, что A1M и B2M постоянно обнаруживались в больших количествах у пациентов с BEN по сравнению со здоровым контролем и пациентами с преренальным ОПП [80]. Кроме того, при сравнении BEN с гломерулонефритом повышенный уровень B2M был наиболее точным биомаркером для идентификации BEN в отличие от гломерулонефрита [80]. B2M в моче также был предложен в качестве меры скрининга людей с увеитом для выявления синдрома ТИНУ [50].Одно исследование показало, что при использовании уровней креатинина сыворотки и B2M в моче у пациентов с увеитом прогностическая ценность положительного результата составляет 100%, а прогностическая ценность отрицательного результата — 97% при оценке ассоциированного TIN [82]. В настоящее время, по сравнению с другими биомаркерами мочи, B2M и A1M чаще всего используются для тестирования на повреждение канальцев. B2M разлагается в моче, когда pH падает ниже 6, в то время как A1M остается стабильным [81]. Финское исследование педиатрических пациентов с TIN показало, что пациенты с повышенной и продолжительной экскрецией LMW-белка с мочой (B2M и A1M) имели ассоциированное снижение измеренной СКФ по сравнению с пациентами с нормальной экскрецией LMW-белка с мочой [78].Другая группа, изучающая биомаркеры мочи, пришла к выводу, что уровни хемотаксического пептида-1 моноцитов в моче (MCP-1) показали тесную корреляцию с интерстициальным воспалением и отеком у пациентов с лекарственно-индуцированным ТИН [83]. В конце концов, MCP-1 может быть использован, чтобы помочь отличить TIN от ATN, но пока коммерчески недоступен. Взятые вместе, вышеупомянутые исследования демонстрируют, что измерение экскреции белка LMW с мочой может быть подходящим инструментом для мониторинга прогрессирования тубулоинтерстициального заболевания у пациентов с ТИН.
Хронический TIN
В то время как некоторые эпизоды острого TIN обратимы (особенно, если прекращается прием вызывающих нарушение лекарств), другие могут переходить в хронический TIN. Вероятность повышается при системных воспалительных или ревматологических заболеваниях, а также при отсроченном отмене лекарственного средства при лекарственно-индуцированной ТИН [9], включая анальгетики и литиевую нефропатию [84]. В одном ретроспективном исследовании биопсий взрослых пациентов с ТИН средний процент интерстициального фиброза составил 30%, а средний гломерулосклероз — 8% [6], что указывает на хронические изменения.В итальянском регистре биопсий почек у детей с ХБП чаще всего наблюдались хронические интерстициальные заболевания, в том числе ювенильный нефронофтиз, хроническая TIN или рефлюкс-нефропатия [7]. Более редкие причины хронического ТИН у детей включают воздействие тяжелых металлов [85] и неоплазию [86, 87]. Как упоминалось ранее, TIN-ag является неотъемлемым компонентом базальной мембраны почечных канальцев. Дефекты базальной мембраны канальцев, наблюдаемые при ювенильном нефронофтисе, были связаны с нарушениями синтеза TIN-ag, которые в конечном итоге могут привести к почечной недостаточности [39].Продолжающееся обнаружение белков LMW в моче может быть признаком продолжающегося почечного тубулоинтерстициального воспаления или фиброза, или того и другого, что снова поддерживает использование этих биомаркеров для последующего наблюдения за пациентами с ТИН [78]. Хронический ТИН редко возникает только в результате бактериальных инфекций [88].
Прогноз
Прогноз в первую очередь зависит от причины TIN, в сочетании с терапией системных заболеваний, времени терапии, предыдущей функции почек и удаления любых известных причиняющих вред агентов.Хроничность предвещает худший исход, а обнаружение фиброза при биопсии почек является маркером необратимых изменений. Раннее выявление ИНН часто может улучшить почечные исходы. Длительная низкомолекулярная протеинурия является маркером худшего прогноза и снижения СКФ [78]. В обзоре взрослых с ТИН 64% полностью выздоровели, 23% — частично и 13% остались на заместительной почечной терапии [3].
Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек
Eckardt, K.U. et al. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: диагностика, классификация и лечение — консенсусный отчет KDIGO. Kidney Int. 88 , 676–683 (2015). Этот консенсусный документ установил основанную на генах, унифицированную терминологию для ADTKD, а также клинические критерии и принципы ведения .
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Гаст, К.и другие. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек — UMOD является наиболее частым неполикистозным генетическим заболеванием почек. BMC Nephrol. 19 , 301 (2018).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Groopman, E. E. et al. Диагностическая ценность секвенирования экзома при заболевании почек. N. Engl. J. Med. 380 , 142–151 (2019). Это первое крупномасштабное исследование секвенирования экзома у более чем 3000 пациентов с ХБП позволило установить генетический диагноз у 9 пациентов.3%, с мутациями в UMOD входит в число наиболее часто обнаруживаемых после PKD1 и PKD2 , которые участвуют в ADPKD .
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Hart, T. C. et al. Мутации гена UMOD ответственны за медуллярную кистозную болезнь почек 2 и семейную ювенильную гиперурикемическую нефропатию. J. Med. Genet. 39 , 882–892 (2002). Это исследование предоставило первое прямое доказательство того, что мутации UMOD вызывают ADTKD.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Dahan, K. et al. Группа мутаций в гене UMOD вызывает семейную ювенильную гиперурикемическую нефропатию с аномальной экспрессией уромодулина. J. Am. Soc. Нефрол. 14 , 2883–2893 (2003).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Rampoldi, L. et al. Аллелизм MCKD , FJHN и GCKD , вызванный нарушением динамики экспорта уромодулина. Hum. Мол. Genet. 12 , 3369–3384 (2003).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Turner, J. J. et al. Мутации UROMODULIN вызывают семейную ювенильную гиперурикемическую нефропатию. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 88 , 1398–1401 (2003).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Wolf, M. T. et al. Мутации гена уромодулина у пациентов с MCKD типа 2 группируются в экзоне 4, который кодирует три EGF-подобных домена. Kidney Int. 64 , 1580–1587 (2003).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Kirby, A. et al. Мутации, вызывающие медуллярную кистозную болезнь почек 1 типа, лежат в большом VNTR в MUC1 , пропущенном массовым параллельным секвенированием. Нат. Genet. 45 , 299–303 (2013). В этом отчете описано, что мутации в большом VNTR MUC1 , которые не были обнаружены NGS, вызывают ADTKD .
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
ivná, M. et al. Доминирующие мутации гена ренина, связанные с ранней гиперурикемией, анемией и хронической почечной недостаточностью. Am. J. Hum. Genet. 85 , 204–213 (2009). Эта статья продемонстрировала, что мутации в REN ( кодирует ренин) вызывают ADTKD, ассоциированную с врожденной анемией .
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Lindner, T.H. et al. Новый синдром сахарного диабета, почечной дисфункции и генитальных пороков, связанный с частичной делецией домена псевдо-POU ядерного фактора гепатоцитов-1β. Hum. Мол. Genet. 8 , 2001–2008 (1999).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Bolar, N.A. et al. Гетерозиготные мутации SEC61A1 с потерей функции вызывают аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную и гломеруло-кистозную болезнь почек с анемией. Am. J. Hum. Genet. 99 , 174–187 (2016). Этот отчет показал, что мутации в SEC61A1 вызывают дефекты транслокации белков через мембрану ER, что приводит к ADTKD .
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Cornec-Le Gall, E. et al. Моноаллельные мутации dnajb11 вызывают атипичную аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек. Am. J. Hum. Genet. 102 , 832–844 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Snoek, R. et al. Делеции гена NPHP1 (нефроцистин-1) вызывают ТПН у взрослых. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 1772–1779 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Haghighi, A. et al. Идентификация делеции NPHP1 , вызывающей взрослую форму нефронофтиза. Ir. J. Med. Sci. 185 , 589–595 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Бауэр, М.А., Шимменти, Л.A. & Eccles, M. R. Расстройство, связанное с PAX2. GeneReviews https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1451/ (обновлено 8 февраля 2018 г.).
Connor, T. M. et al. Мутации митохондриальной ДНК, вызывающие тубулоинтерстициальное заболевание почек. PLOS Genet. 13 , e1006620 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Bohle, A., Mackensen-Haen, S.& фон Гиз, Х. Значение тубулоинтерстициальных изменений в коре почек для выделительной функции и концентрационной способности почек: морфометрический вклад. Am. J. Nephrol. 7 , 421–433 (1987).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Хамфрис, Б.Д. Механизмы почечного фиброза. Annu. Rev. Physiol. 80 , 309–326 (2017).
PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый
Heidet, L. et al. Спектр мутаций HNF1B в большой группе пациентов с почечными заболеваниями. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 5 , 1079–1090 (2010). Эта большая серия продемонстрировала, что мутации в HNF1B связаны с ( УМОД -отрицательный) гиперурикемическая тубулоинтерстициальная нефропатия и большое разнообразие фенотипов почек .
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Faguer, S. et al. Диагностика, лечение и прогноз нефропатии HNF1B в зрелом возрасте. Kidney Int. 80 , 768–776 (2011).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Пернегер, Т. В., Велтон, П. К., Клаг, М.Дж. И Росситер, К. А. Диагностика гипертонической терминальной почечной недостаточности: влияние расы пациента. Am. J. Epidemiol. 141 , 10–15 (1995).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Фридман, Б. И., Лиму, С., Ма, Л. и Копп, Дж. Б. Нефропатия, связанная с APOL1: ключевой фактор расового неравенства при ХБП. Am. J. Kidney Dis. 72 , S8 – S16 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Connaughton, D. M. et al. Моногенные причины хронической болезни почек у взрослых. Kidney Int. 95 , 914–928 (2019).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Lhotta, K. et al. Эпидемиология уромодулин-ассоциированной болезни почек — результаты общенационального исследования. Нефрон Экстра 2 , 147–158 (2012).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Quaglia, M. et al. Неожиданно высокая распространенность редких генетических нарушений у реципиентов почечного трансплантата с неизвестной причинной нефропатией. Clin. Пересадка. 28 , 995–1003 (2014).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Кормикан, С. С., Кидд, К. О., Блейер, А. Дж., Конлон, П. Дж. И Коннотон, Д. М. Бремя аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (ADTKD) в Ирландии [аннотация FR-PO327]. J. Am. Soc. Нефрол . 28 (Абстрактное издание) , 485–486 (2017).
Clissold, R. L., Hamilton, A. J., Hattersley, A. T., Ellard, S. & Bingham, C. HNF1B -ассоциированные почечные и внепочечные заболевания — расширяющийся клинический спектр. Нат.Преподобный Нефрол. 11 , 102–112 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Edghill, E. L. et al. HNF1B Делеции у пациентов с диабетом в молодом возрасте, но с неизвестным заболеванием почек. Диабет. Med. 30 , 114–117 (2013).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Bleyer, A.J. et al. Клиническая и молекулярная характеристика семьи с доминантной мутацией гена ренина и ответ на лечение флудрокортизоном. Clin. Нефрол. 74 , 411–422 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Beck, B. B. et al. Аутосомно-доминантная мутация сигнального пептида ренина при анемии, гиперурикемии и ХБП. Am. J. Kidney Dis. 58 , 821–825 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Clissold, R. L. et al. Открытие новой доминантной мутации в гене REN после сорока лет почечной болезни: клинический случай. BMC Nephrol. 18 , 234 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Schubert, D. et al. Дефицит плазматических клеток у людей с гетерозиготными мутациями в субъединице альфа-1 транслокона Sec61 (SEC61A1). J. Allergy Clin. Иммунол. 141 , 1427–1438 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Девуйст О., Олингер Э. и Рампольди Л. Уромодулин: от физиологии до редких и сложных заболеваний почек. Нат. Преподобный Нефрол. 13 , 525–544 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Thornley, C., Dawnay, A. & Cattell, W. R. Гликопротеин Тамма-Хорсфалла человека: уровни в моче и плазме у здоровых субъектов и пациентов с почечной недостаточностью, определенные с помощью полностью подтвержденного радиоиммуноанализа. Clin. Sci. 68 , 529–535 (1985).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Steubl, D. et al. Уромодулин в плазме коррелирует с функцией почек и определяет ранние стадии у пациентов с хроническим заболеванием почек. Медицина 95 , e3011 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Scherberich, J. E. et al. Уромодулин в сыворотке крови — маркер функции почек и целостности паренхимы почек. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 33 , 284–295 (2018).
CAS Статья Google ученый
Tokonami, N. et al. Уромодулин экспрессируется в дистальных извитых канальцах, где он имеет решающее значение для регуляции котранспортера хлорида натрия NCC. Kidney Int. 94 , 701–715 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Risch, L. et al.Уровень уромодулина в сыворотке крови связан с функцией почек. Clin. Chem. Лаборатория. Med. 52 , 1755–1761 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Pruijm, M. et al. Связь уромодулина в моче с клиническими характеристиками и маркерами функции канальцев в общей популяции. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 11 , 70–80 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Pivin, E. et al. Уромодулин и масса нефрона. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 13 , 1556–1557 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Mo, L. et al. Удаление гена белка Тамма-Хорсфалла увеличивает восприимчивость мышей к колонизации мочевого пузыря Escherichia coli с фимбрией типа 1 . Am. J. Physiol. Renal Physiol. 286 , F795 – F802 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Bates, J. M. et al. Мыши с нокаутом белка Тамма-Хорсфалла более предрасположены к быстрому общению с инфекциями мочевыводящих путей. Kidney Int. 65 , 791–797 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Гудбьяртссон, Д. Ф.и другие. Ассоциация вариантов UMOD с хронической болезнью почек и мочекаменной болезнью — роль возраста и сопутствующих заболеваний. PLOS Genet. 6 , e1001039 (2010).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Trudu, M. et al. Обычные некодирующие варианты гена UMOD вызывают чувствительную к соли гипертензию и повреждение почек за счет увеличения экспрессии уромодулина. Нат. Med. 19 , 1655–1660 (2013). Эта работа продемонстрировала биологическую роль общего варианта промотора UMOD , связанного с риском ХБП и гипертонии в общей популяции .
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Эль-Ачкар, Т. М. и др. Белок Тамма-Хорсфалла перемещается в базолатеральный домен толстых восходящих конечностей, интерстиция и кровообращение во время восстановления после острого повреждения почек. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 304 , F1066 – F1075 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Micanovic, R. et al. Белок Тамма-Хорсфалла регулирует мононуклеарные фагоциты в почках. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 841–856 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Vylet’al, P. et al. Изменения биологии уромодулина: общий знаменатель генетически гетерогенного синдрома FJHN / MCKD. Kidney Int. 70 , 1155–1169 (2006).
PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый
Williams, S. et al. Мутации уромодулина, вызывающие семейную ювенильную гиперурикемическую нефропатию, приводят к дефектам созревания белка и его задержке в эндоплазматическом ретикулуме. Hum. Мол. Genet. 18 , 2963–2974 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Adam, J. et al. Стресс эндоплазматического ретикулума при заболевании почек, связанном с UMOD : патологическое исследование на людях. Am. J. Kidney Dis. 59 , 117–121 (2012).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Schaeffer, C., Merella, S., Pasqualetto, E., Lazarevic, D. & Rampoldi, L. Мутантная экспрессия уромодулина приводит к изменению гомеостаза эндоплазматического ретикулума и активирует ответ развернутого белка. PLOS ONE 12 , e0175970 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Наср, С. Х., Люсия, Дж. П., Гальгано, С. Дж., Марковиц, Г. С. и Д’Агати, В.D. Уромодулиновая болезнь накопления. Kidney Int. 73 , 971–976 (2008).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Блейер, А.Дж., Харт, Т.С., Шихаби, З.А.К., Робинс, В. и Хойер, Дж. Р. Мутации в гене уромодулина снижают экскрецию белка Тамма-Хорсфалла с мочой. Kidney Int. 66 , 974–977 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Сатановский Р. и др. Новая миссенс-мутация в гене UMOD приводит к серьезному снижению концентрации уромодулина в сыворотке крови — инструмента для диагностики уромодулин-ассоциированного заболевания почек. Clin. Biochem. 50 , 155–158 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Choi, S. W. et al. Накопление мутантного гликопротеина Тамма-Хорсфалла в эндоплазматическом ретикулуме вызывает апоптоз, обращенный колхицином и 4-фенилбутиратом натрия. J. Am. Soc. Нефрол. 16 , 3006–3014 (2005).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Ма, Л., Лю, Й., Эль-Ачкар, Т. М. и Ву, X. Р. Молекулярные и клеточные эффекты мутаций белка Тамма-Хорсфалла и их спасение с помощью химических шаперонов. J. Biol. Chem. 287 , 1290–1305 (2012).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Utami, S. B. et al. Апоптоз, индуцированный мутантом по уромодулину C112Y, и его подавление топироксостатом. Clin. Exp. Нефрол. 19 , 576–584 (2015).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Kemter, E. et al. 4-фенилбутират натрия in vivo не улучшает созревание уромодулина и нарушение транспорта: исследования на мышах, моделирующих уромодулин-ассоциированное заболевание почек. J. Biol. Chem. 289 , 10715–10726 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Bernascone, I. et al. Модель трансгенных мышей для уромодулин-ассоциированных заболеваний почек демонстрирует специфическое тубулоинтерстициальное повреждение, дефект концентрации мочи и почечную недостаточность. Hum. Мол. Genet. 19 , 2998–3010 (2010). В этом исследовании описана первая гуманизированная модель мышей, которая резюмирует клинические и патологические особенности ADTKD-. УМОД .
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
млн лет назад L. et al. Точечная мутация в домене D8C белка / уромодулина Тамма-Хорсфалла у трансгенных мышей вызывает прогрессирующее повреждение почек и гиперурикемию. PLOS ONE 12 , e0186769 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Kemter, E. et al. Стандартизированный системный фенотипический анализ мутантных мышей Umod (C93F) и Umod (A227T). PLOS ONE 8 , e78337 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Kemter, E., Fröhlich, T., Arnold, GJ, Wolf, E. & Wanke, R. Митохондриальная дисрегуляция вторичная по отношению к стрессу эндоплазматического ретикулума при аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек — UMOD (ADT УМОД ). Sci. Отчет 7 , 42970 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Piret, S.E. et al. Мышиная модель наследственного фиброза почек, связанного со стрессом эндоплазматического ретикулума. Dis. Модель. Мех. 10 , 773–786 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Johnson, B.G. et al. Мутация уромодулина p.Cys147Trp вызывает заболевание почек, активируя ER стресс и апоптоз. J. Clin. Инвестировать. 127 , 3954–3969 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Ayasreh, N. et al. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек: клиническая картина пациентов с ADTKD- UMOD и ADTKD- MUC1 . Am.J. Kidney Dis. 72 , 411–418 (2018).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Bollée, G. et al. Фенотип и исход наследственного тубулоинтерстициального нефрита, вторичного к мутации UMOD . Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 6 , 2429–2438 (2011). Первая большая многоцентровая серия отчетов о фенотипе, прогрессировании заболевания почек и исходах для пациентов с ADTKD-UMOD.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Scolari, F. et al. Болезни накопления уромодулина: клинические аспекты и механизмы. Am. J. Kidney Dis. 44 , 987–999 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Trudu, M. et al. Раннее участие клеточного стресса и воспалительных сигналов в патогенезе тубулоинтерстициальной болезни почек из-за мутаций UMOD . Sci. Отчет 7 , 7383 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Раффи, Х., Бейтс, Дж. М., Лазик, З. и Кумар, С. У мышей с нокаутом белка Тамма – Хорсфалла не развивается кистозно-мозговая болезнь почек. Kidney Int. 69 , 1914–1915 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Moskowitz, J. L. et al. Связь между генотипом и фенотипом при уромодулин-ассоциированной болезни почек. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 8 , 1349–1357 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Rezende-Lima, W. et al. Гомозиготность по расстройствам уромодулина: FJHN и MCKD-тип 2. Kidney Int. 66 , 558–563 (2004).
CAS PubMed Статья Google ученый
Эдвардс, Н. и др. Новая гомозиготная мутация UMOD обнаруживает влияние дозировки гена на процессинг уромодулина и экскрецию с мочой. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 32 , 1994–1999 (2017).
CAS Статья Google ученый
Паттон С., Гендлер С. Дж. И Спайсер А. П. Эпителиальный муцин, MUC1 , молока, молочной железы и других тканей. Biochim. Биофиз. Acta 1241 , 407–423 (1995).
CAS PubMed Статья Google ученый
Аль-Батаинех, М. М., Саттон, Т. А. и Хьюги, Р. П. Новые роли муцина 1 в почках. Curr. Opin. Нефрол. Гипертензии. 26 , 384–391 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Nie, M. et al. Муцин-1 увеличивает активность TRPV5 в почках in vitro, а уровень в моче ассоциируется с кальциевым нефролитиазом у пациентов. J. Am. Soc. Нефрол. 27 , 3447–3458 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
ivná, M. et al. Неинвазивная иммуногистохимическая диагностика и новые мутации MUC1 , вызывающие аутосомно-доминантную тубулоинтерстициальную болезнь почек. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 2418–2431 (2018).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Ю., С. М.-В. и другие. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек, вызванное мутацией MUC1. Am. J. Kidney Dis. 71 , 495–500 (2018).
CAS PubMed Статья Google ученый
Bleyer, A. J. & Kmoch, S. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек, связанное с MUC1. GeneReviews https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153723/ (обновлено 30 июня 2016 г.).
Спайсер, А. П., Роуз, Г. Дж., Лиднер, Т. К. и Гендлер, С. Дж. Задержка прогрессирования опухоли молочной железы у мышей, нулевых по Muc-1. J. Biol. Chem. 270 , 30093–30101 (1995).
CAS PubMed Статья Google ученый
Bleyer, A.J. et al. Вариабельная клиническая картина мутации MUC1 , вызывающей мозговую кисту почек типа 1. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 9 , 527–535 (2014).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Musetti, C. et al. Тестирование включения цитозина в VNTR гена MUC1 в когорте итальянских пациентов с аутосомно-доминантным тубулоинтерстициальным заболеванием почек. J. Nephrol. 29 , 451–455 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Yamamoto, S. et al. Анализ семейства ADTKD с новой мутацией сдвига рамки считывания в MUC1 выявляет характерные особенности мутантного белка MUC1. Нефрол. Набирать номер. Транспл. 32 , 2010–2017 (2017).
CAS Статья Google ученый
Wenzel, A. et al. Секвенирование одной молекулы в режиме реального времени в ADTKD- MUC1 позволяет полностью собрать VNTR и точно определить причинные мутации. Sci. Отчет 8 , 4170 (2018).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Knaup, K. X. et al. Биаллельная экспрессия муцина-1 при аутосомно-доминантном тубулоинтерстициальном заболевании почек: значение для распознавания негенетического заболевания. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 2298–2309 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Ли Ю. и Вингерт Р. А. Регенеративная медицина почек: перспективы и проблемы стволовых клеток. Clin. Пер. Med. 2 , 11 (2013).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Horikawa, Y. et al. Мутация в гене ядерного фактора-1β гепатоцитов (TCF2), связанная с MODY. Нат. Genet. 17 , 384–385 (1997). Первое сообщение о доминантно наследуемых мутациях HNF1B , связанных с заболеванием почек и диабетом зрелого возраста у молодых .
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Bingham, C. et al. Мутации в гене ядерного фактора гепатоцитов-1β связаны с семейной гипопластической гломерулокистозной болезнью почек. Am. J. Hum. Genet. 68 , 219–224 (2001).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Okorn, C. et al. HNF1B нефропатия имеет медленно прогрессирующий фенотип в детстве, за исключением случаев с очень ранним началом: результаты Немецкого многоцентрового регистра HNF1B Childhood Registry. Pediatr. Нефрол. 34 , 1065–1075 (2019).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Barbacci, E. et al. Мутации HNF1β / TCF2 ухудшают потенциал трансактивации за счет изменения набора ко-регуляторов. Hum. Мол. Genet. 13 , 3139–3149 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Massa, F. et al. Ядерный фактор гепатоцитов 1β контролирует развитие канальцев нефрона. Разработка 140 , 886–896 (2013).
CAS Статья Google ученый
Gresh, L. et al. Транскрипционная сеть при поликистозе почек. EMBO J. 23 , 1657–1668 (2004).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Hiesberger, T. et al. Мутация ядерного фактора гепатоцитов-1β ингибирует экспрессию гена Pkhd1 и приводит к образованию почечных кист у мышей. J. Clin. Инвестировать. 113 , 814–825 (2004).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Adalat, S. et al. HNF1B мутаций связаны с гипомагниемией и почечной недостаточностью магния. J. Am. Soc. Нефрол. 20 , 1123–1131 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Kompatscher, A. et al. Потеря транскрипционной активации калиевого канала Kir5.1 с помощью HNF1β приводит к аутосомно-доминантному тубулоинтерстициальному заболеванию почек. Kidney Int. 92 , 1145–1156 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Aboudehen, K. et al. Ядерный фактор гепатоцитов-1β регулирует концентрацию в моче и реакцию на гипертонус. J. Am. Soc. Нефрол. 28 , 2887–2900 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Chan, S.C. et al. Механизм фиброза при аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек, связанной с HNF1B. J. Am. Soc. Нефрол. 29 , 2493–2509 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Casemayou, A. et al. Ядерный фактор гепатоцитов-1β контролирует митохондриальное дыхание в клетках почечных канальцев. J. Am. Soc. Нефрол. 28 , 3205–3217 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Sun, Z. & Hopkins, N. vhnf1 , MODY5 и семейный ген, связанный с GCKD, регулирует региональную спецификацию кишечника рыбок данио, пронефроса и заднего мозга. Genes Dev. 15 , 3217–3229 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Weber, S. et al. Распространенность мутаций в генах почечного развития у детей с почечной гиподисплазией: результаты исследования ESCAPE. J. Am. Soc. Нефрол. 17 , 2864–2870 (2006). Первое систематическое исследование генов развития почек, включая HNF1B у детей с терминальной стадией почечной недостаточности.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Verdeguer, F. et al. Переключатель митотической транскрипции при поликистозе почек. Нат. Med. 16 , 106–110 (2010).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Bergmann, C. et al. Мутации в нескольких генах PKD могут объяснить раннюю и тяжелую поликистозную болезнь почек. J. Am. Soc. Нефрол. 22 , 2047–2056 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Mefford, H.C. et al. Рекуррентные реципрокные геномные перестройки 17q12 связаны с заболеванием почек, диабетом и эпилепсией. Am. J. Hum. Genet. 81 , 1057–1069 (2007).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Roehlen, N. et al. Синдром делеции 17q12 как редкая причина сахарного диабета MODY5. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 103 , 3601–3610 (2018).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Moreno-De-Luca, D. et al. Делеция 17q12 — это повторяющийся вариант с числом копий, который представляет высокий риск аутизма и шизофрении. Am. J. Hum. Genet. 87 , 618–630 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Клиссолд Р.L. et al. Микроделеции хромосомы 17q12, но не внутригенные мутации HNF1B, связывают заболевание почек, связанное с развитием, и психическое расстройство. Kidney Int. 90 , 203–211 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Mitchel, M. W. et al. . Синдром рекуррентной делеции 17q12. GeneReviews https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK401562/ (обновлено 8 декабря 2016 г.).
Ulinski, T. et al. Почечные фенотипы, связанные с мутациями ядерного фактора гепатоцитов-1β (TCF2) в педиатрической когорте. J. Am. Soc. Нефрол. 17 , 497–503 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Dubois-Laforgue, D. et al. Диабет, ассоциированный клинический спектр, долгосрочный прогноз и корреляции генотип / фенотип у 201 взрослого пациента с молекулярными дефектами ядерного фактора гепатоцитов 1B ( HNF1B ). Уход за диабетом 40 , 1436–1443 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Vlahakos, D. V. et al. Ренин-ангиотензиновая система стимулирует секрецию эритропоэтина у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Clin. Нефрол. 43 , 53–59 (1995).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Kim, H. S. et al. Генетический контроль артериального давления и локуса ангиотензиногена. Proc. Natl Acad. Sci. США 92 , 2735–2739 (1995).
CAS PubMed Статья Google ученый
Gribouval, O. et al. Мутации в генах ренин-ангиотензиновой системы связаны с аутосомно-рецессивной дисгенезией почечных канальцев. Нат. Genet. 37 , 964–968 (2005).
CAS PubMed Статья Google ученый
Haßdenteufel, S., Klein, M.-C., Melnyk, A. & Zimmermann, R. Транспорт белка в ER человека и родственные заболевания, Sec61-channelopathies. Biochem. Cell Biol. 92 , 499–509 (2014).
PubMed Статья CAS Google ученый
Lang, S. et al. Обновленная информация о функциях, механизмах и связанных с ними заболеваниях канала Sec 61. Фронт. Physiol. 8 , 887 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Shen, Y. & Hendershot, L. M. ERdj3, стресс-индуцируемый гомолог DnaJ эндоплазматического ретикулума, служит кофактором взаимодействий BiP с развернутыми субстратами. Мол. Биол. Ячейка 16 , 40–50 (2005).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Bleyer, A.J. et al. Клиническая характеристика семьи с мутацией в гене уромодулина (гликопротеина Тамма-Хорсфалла). Kidney Int. 64 , 36–42 (2003).
CAS PubMed Статья Google ученый
Decramer, S. et al. Аномалии гена TCF2 являются основной причиной двусторонней гиперэхогенности почек у плода. J. Am. Soc. Нефрол. 18 , 923–933 (2007).
CAS PubMed Статья Google ученый
Gondra, L. et al. Гиперэхогенные почки и многоводие, связанные с мутацией гена HNF1B . Pediatr. Нефрол. 31 , 1705–1708 (2016).
PubMed Статья Google ученый
Shuster, S. et al. Пренатальное выявление изолированных двусторонних гиперэхогенных почек: этиология и исходы. Prenat. Диагностика . 39 , 693–700 (2019).
CAS PubMed Статья Google ученый
Bingham, C. & Hattersley, A. T. Почечные кисты и диабетический синдром, возникающие в результате мутаций ядерного фактора гепатоцитов-1beta. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 19 , 2703–2708 (2004).
CAS PubMed Статья Google ученый
Ferrè, S., Veenstra, G.J., Bouwmeester, R., Hoenderop, J.G. & Bindels, R.J. HNF-1B специфически регулирует транскрипцию γa-субъединицы Na + / K + -ATPase. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 404 , 284–290 (2011).
PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый
ван дер Вейст, Дж., Бельге, Х., Биндельс, Р. Дж. М. и Девуйст, О. Изучение физиологии на основе наследственных заболеваний почек. Physiol. Ред. 99 , 1575–1653 (2019).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Kanda, S. et al. Впервые возникший диабет после трансплантации почки у пациента с новой мутацией HNF1B . Pediatr. Пересадка. 20 , 467–471 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Hecking, M. et al. Новые взгляды на впервые возникший диабет после трансплантации: развитие, профилактика и лечение. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 28 , 550–566 (2013).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Iwasaki, N. et al. Мутация сайта сплайсинга в гене ядерного фактора гепатоцитов-1β, IVS2nt + 1G> A, связанная с диабетом зрелого возраста у молодых, почечной дисплазией и двурогой маткой. Diabetologia 44 , 387–388 (2001).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Bingham, C. et al. Единственная функционирующая почка и различные пороки развития половых путей, связанные с мутациями ядерного фактора гепатоцитов-1бета. Kidney Int. 61 , 1243–1251 (2002).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Oram, R.A. et al. Мутации в гене ядерного фактора гепатоцитов-1β ( HNF1B ) часто встречаются при комбинированных пороках развития матки и почек, но не встречаются при изолированных пороках развития матки. Am. J. Obstet. Гинеколь. 203 , 364.e1–364.e5 (2010).
Артикул CAS Google ученый
Dahan, K. et al. Семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия и аутосомно-доминантно-мозговая кистозная болезнь почек 2 типа: две стороны одного и того же заболевания? J. Am. Soc. Нефрол. 12 , 2348–2357 (2001).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Duval, H. et al. Аномалии плода, связанные с мутациями HNF1B : сообщение о 20 случаях вскрытия. Prenat. Диаг. 36 , 744–751 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
MacArthur, D. G. et al. Руководство по исследованию причинно-следственной связи вариантов последовательностей при заболеваниях человека. Nature 508 , 469–476 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Браун Д. А. и Хильдебрандт Ф. Цилиопатии. Cold Spring Harb. Перспектива. Биол . https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028191 (2017).
Артикул CAS Google ученый
Росс, Л. Ф., Саал, Х. М., Дэвид, К. Л. и Андерсон, Р. Р. Технический отчет: этические и политические вопросы генетического тестирования и скрининга детей. Genet. Med. 15 , 234–245 (2013).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Schouten, J. P. et al. Относительное количественное определение 40 последовательностей нуклеиновых кислот путем мультиплексной амплификации зонда, зависимой от лигирования. Nucleic Acids Res. 30 , e57 (2002).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Левин А. и Стивенс П. Э. Краткое изложение Руководства KDIGO 2012 CKD: за кулисами, необходимость руководства и основа для продвижения вперед. Kidney Int. 85 , 49–61 (2014).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Hamada, T. et al. Урикозурическое действие лозартана через ингибирование транспортера уратов 1 (URAT 1) у пациентов с артериальной гипертензией. Am. J. Hypertens. 21 , 1157–1162 (2008).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Labriola, L. et al. Парадоксальная реакция на фуросемид при уромодулин-ассоциированной болезни почек. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 30 , 330–335 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Faruque, L. I. et al. Систематический обзор и метаанализ безопасности и эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом при хронической подагре. Семин. Ревматоидный артрит. 43 , 367–375 (2013).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Fairbanks, L. D. et al. Раннее лечение аллопуринолом при семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии (FJHN) улучшает отдаленное прогрессирование почечной недостаточности. QJM 95 , 597–607 (2002).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Liu, X. et al. Влияние терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, на прогрессирование хронической болезни почек: систематический обзор и метаанализ. Ren. Неудача. 40 , 289–297 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Stavrou, C., Deltas, C.C., Christophides, T.C. & Pierides, A. Результат трансплантации почки при аутосомно-доминантном мозговом пузыре типа 1. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 18 , 2165–2169 (2003).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Tudorache, E. et al. Посттрансплантационный диабет в детстве у девочки с мутацией TCF2 . Pediatr. Диабет 13 , e35 – e39 (2012).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Абдель-Кадер, К., Унру, М. Л. и Вайсборд, С. Д. Бремя симптомов, депрессия и качество жизни при хронической и терминальной стадии болезни почек. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 4 , 1057–1064 (2009).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Cruz, M.C. et al. Качество жизни пациентов с хронической болезнью почек. Клиники 66 , 991–995 (2011).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Девуйст, О., Ноерс, Н. В., Ремуцци, Г. и Шефер, Ф. Редкие наследственные заболевания почек: проблемы, возможности и перспективы. Ланцет 383 , 1844–1859 (2014).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Kim, Y. et al. Повышенный уровень CRELD2 в моче связан с заболеванием почек, опосредованным стрессом эндоплазматического ретикулума. JCI Insight 2 ,
(2017).PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Левин А.А. Лечение заболеваний на уровне РНК с помощью олигонуклеотидов. N. Engl. J. Med. 380 , 57–70 (2019).
PubMed Статья Google ученый
Dvela-Levitt, M. et al. Небольшая молекула нацелена на TMED9 и способствует лизосомной деградации, обращая вспять протеинопатию. Ячейка 178 , 521–535.e23 (2019).
PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый
Круз, Н. М. и Фридман, Б. С. Редактирование генов CRISPR в почках. Am. J. Kidney Dis. 71 , 874–883 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Matharu, N. и др. . CRISPR-опосредованная активация промотора или энхансера избавляет от ожирения, вызванного гаплонедостаточностью. Наука 363 , eaau0629 (2019).
Рокка К. Дж. И Черки С. Перенос генов в почки мыши in vivo. Methods Mol. Биол . 1937 , 227-234 (2019).
Ekici, A. B. et al. Почечный фиброз является частым признаком аутосомно-доминантных тубулоинтерстициальных заболеваний почек, вызванных мутациями муцина 1 или уромодулина. Kidney Int. 86 , 589–599 (2014).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Блейер А. Дж. И Кмох С. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек: названия и гены. Kidney Int. 86 , 459–461 (2014).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Коллинз, С. С. Преимплантационная генетическая диагностика: технические достижения и расширяющиеся возможности применения. Curr. Opin. Акушерство. Гинеколь. 25 , 201–206 (2013).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Парих Ф. Р. и др. Преимплантационное генетическое тестирование: его эволюция, где мы находимся сегодня? J. Hum. Репрод. Sci. 11 , 306–314 (2018).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Brunati, M. et al. Гепсин сериновой протеазы опосредует секрецию с мочой и полимеризацию уромодулина, белка домена Zona Pellucida. eLife 4 , e08887 (2015).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Tokonami, N., Olinger, E., Debaix, H., Houillier, P. & Devuyst, O. Экскреция уромодулина модулируется рецептором, чувствительным к кальцию. Kidney Int. 94 , 882–886 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Девуйст О. и Бочуд М. Уромодулин, функция почек, сердечно-сосудистые заболевания и смертность. Kidney Int. 88 , 944–946 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Тубулоинтерстициальные заболевания — Knowledge @ AMBOSS
Последнее обновление: 30 мая 2021 г.
Резюме
Тубулоинтерстициальные заболевания характеризуются острым или хроническим воспалением почечных канальцев и интерстиция.Острый интерстициальный нефрит обычно вызывается реакциями гиперчувствительности к лекарствам, но инфекция или системное заболевание также могут спровоцировать заболевание. Общие причины хронического нефрита включают токсичность лекарств (особенно анальгетиков), нарушение обмена веществ (например, нефропатию мочевой кислоты) и другие основные состояния (например, множественную миелому). Типичными симптомами как при остром, так и при хроническом нефрите являются безболезненная гематурия (без цилиндров эритроцитов) и пиурия. В зависимости от основного заболевания нефрит может проявляться дополнительными симптомами, такими как сыпь, артралгии и лихорадка в случае аллергического интерстициального нефрита.Наиболее важными диагностическими методами являются лабораторные анализы (повышенный уровень азота мочевины в крови и креатинина) и анализ мочи, хотя в отдельных случаях может быть показана биопсия почки. Лечение обычно состоит из поддерживающих мер и устранения основной причины (например, прекращение приема лекарств). Все заболевания, поражающие почечные канальцы, в конечном итоге могут привести к хронической почечной недостаточности.
Острый тубулоинтерстициальный нефрит
- Определение: острое воспаление почечного интерстиция и канальцев, которое вызывает снижение функции почек в течение периода от нескольких дней до нескольких недель [1]
- Этиология [2]
- Лекарства
- Инфекции: Mycoplasma, Streptococci, Brucella, Legionella, hantavirus, Leptospira, CMV, EBV, Mycobacterium tuberculosis.
- Системные заболевания: синдром Шегрена, системная красная волчанка (СКВ), саркоидоз
- Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: редкое генетическое заболевание, вызывающее прогрессирующую дисфункцию почек.
| Острый тубулоинтерстициальный нефрит | |||
|---|---|---|---|
Аллергический интерстициальный нефрит [3] | Кристалл-индуцированная острая почечная недостаточность 9016 3 9002 9002 9001 9001 9001 9001 9001 9002 9001 9001 9001 9001 9001 9001
| ||
| Клинические особенности |
| ||
| Диагностика |
| ||
| Управление | |||
| Прогноз | 40 | 40 «Пожалуйста, ответьте:» Рифампицин, препараты сульфамида и V (5) Ps (ингибиторы протонной помпы, обезболивающие (НПВП), «пилюли от мочи» (диуретики), пенициллины и фенитоин) являются лекарствами, вызывающими интерстициальный нефрит. Хронический тубулоинтерстициальный нефритПапиллярный некроз почекОТКРЫТКИ: пиелонефрит, непроходимость, серповидно-клеточная анемия, туберкулез, цирроз, анальгетики (НПВП), отторжение почечного трансплантата, сахарный диабет и системный васкулит являются причинами папиллярного некроза почек. ДиагностикаЛечениеСсылки
Острая травма почек, связанная с тубулоинтерстициальным нефритом с поздним увеитом на фоне тромботической микроангиопатии: отчет о болезни и обзор литературы — FullText — почечные заболевания 2020, Vol. 6, № 6АннотацияСправочная информация: Синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (ТИНУ) является необычным мультисистемным аутоиммунным заболеванием.В этом обзоре сообщается о редком случае, когда TINU накладывается на тромботическую микроангиопатию (TMA), и, путем сравнения с доступной литературой, также обобщаются клинические особенности, сопутствующие состояния, лечение и исходы пациентов с TINU. Резюме: Здесь мы сообщаем о случае 37-летнего пациента мужского пола с острым повреждением почек (ОПП), клинико-патологически идентифицированным как ТМА, вызванная злокачественной гипертензией, наложенная на острый тубулоинтерстициальный нефрит, предположительно связанный с лекарственными препаратами. гиперчувствительность.После лечения пероральным преднизоном в сочетании с ингибитором ренин-ангиотензиновой системы пациент достиг частичного восстановления почек и был исключен из гемодиализа. Рецидив ОПП, сочетающийся с впервые возникшим бессимптомным увеитом, был обнаружен во время планового клинического наблюдения после прекращения приема преднизона. Затем был поставлен диагноз ТИНУ и назначен преднизон, а затем циклофосфамид. Пациент добился лучшего восстановления почек, чем в первом цикле лечения, и впоследствии сохранил стабильную функцию почек.Изучив литературу, было сообщено, что 36 случаев ТИНУ накладывались на другие состояния, включая тиреоидит, остеоартропатию и саркоидоподобные неказеозные гранулемы. Ключевые сообщения: TINU может быть осложнен многими другими условиями, среди которых TMA очень редка. Биопсия почки, представленная как ОПН, важна для дифференциальной диагностики. Случай также показывает, что рецидив ОПП с сопутствующим увеитом после отмены преднизона убедительно свидетельствует о необходимости длительного наблюдения и длительной терапии преднизоном при синдроме ТИНУ. © 2020 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель ВведениеОстрое повреждение почек (ОПН) — распространенный и многогранный синдром, который классифицируется в соответствии с патофизиологией, лежащей в основе различных поражений [1]. Этиология ОПН сложна и включает снижение перфузии почек, обструкцию мочевыводящих путей и крупномасштабные заболевания паренхимы. Выявление причины ОПН, особенно типов повреждения паренхимы, имеет решающее значение, поскольку для обращения патофизиологических изменений в почках требуются специальные терапевтические схемы.Однако во многих случаях возникают множественные травмы, которые затрудняют диагностику и лечение ОПН. Острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) — распространенный тип паренхиматозного ОПП различной этиологии. Синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (ТИНУ) раньше рассматривался как редкая причина ОТИН, и к нему обращали больше внимания из-за того, что он знал о возможности пропущенного диагноза [2, 3]. Сообщалось, что установить диагноз синдрома TINU иногда сложно, поскольку глазные проявления могут быть бессимптомными или проявляться позже, чем почечное повреждение [4].Тромботическая микроангиопатия (ТМА) представляет собой опасное для жизни состояние, характеризующееся повреждением эндотелия, вызванным различными болезненными состояниями. ОПП часто встречается у пациентов с ТМА, что в основном связано с ишемическим повреждением, вызванным поражением интимы артерии и поражением эндотелия клубочков. Здесь мы описываем случай гемодиализа, требующего ОПН, с синдромом позднего увеита TINU, наложенным на ТМА, вызванную злокачественной гипертензией. Обсуждаются дифференциальный диагноз и соответствующее лечение. Описание клинического случаяВ нашу больницу поступил 37-летний пациент мужского пола с «значительной гипертензией и прогрессирующей дисфункцией почек». Пять лет назад ему поставили диагноз артериальной гипертензии 130 / 90–160 / 120 мм рт. Ст., Нормальный анализ мочи и нормальный уровень сывороточного Cr (SCr). Никакой дополнительной оценки или лечения не проводилось. Два года назад его кровяное давление составляло от 150/100 до 160/110 мм рт. Ст., Достигнув максимума на уровне 200/120 мм рт.Однако он не принимал никаких обычных гипотензивных препаратов до тех пор, пока 2 месяца назад ему не прописали телмисартан, метопролол и l-амлодипин. За месяц до госпитализации он почувствовал тошноту и усталость, кровяное давление было 160/120 мм рт. Ст., А анализ крови показал уровень SCr 935,9 мкмоль / л (нормальный диапазон: 44–133 мкмоль / л). При обследовании глазного дна выявлено кровоизлияние в дно матки, диагностирована злокачественная гипертензия (ЗГТ). Эхокардиография и неврологическое обследование в норме. Ультразвуковое исследование почек показало нормальный размер почек без признаков обструкции мочевыводящих путей.Его SCr быстро увеличился до 2640 мкмоль / л в течение 2 недель с объемом мочи менее 300 мл / день. Начался гемодиализ, и его направили в нашу больницу. ОПП был диагностирован при поступлении, причины были тщательно изучены. Лабораторные тесты показали легкую протеинурию (1,31 г / 24 ч) с прозрачным осадком мочи, что не свидетельствует о пролиферативном гломерулонефрите. У пациента была значительно снижена способность концентрировать мочу с осмоляльностью мочи / крови 217/307 мОсм / кг.Очевидная дисфункция проксимальных канальцев была определена, поскольку у пациента была почечная глюкозурия (моча / глюкоза крови: 3 + / 5,32 ммоль / л), повышенный уровень α1-микроглобулина в моче (214 мг / л, нормальный диапазон 0–12 мг / л), и повышенное фракционное выведение натрия (FeNa) (10%). После тщательного изучения истории приема лекарств пациент заявил, что в течение 2 недель принимал местное лекарственное средство на травах, прежде чем у него было обнаружено повышение SCr. В результате заподозрили лекарственный острый некроз канальцев (ATN) или ATIN. Поскольку МГТ может приводить к ТМА, что в дальнейшем приводит к повреждению почек, был проведен системный скрининг на ТМА. Количество тромбоцитов, ретикулоцитов, лактатдегидрогеназа и общий билирубин были нормальными. При исследовании мазка периферической крови фрагментация эритроцитов не обнаружена. Подозрение на эссенциальную гипертензию возникло после исключения реноваскулярной и эндокринной гипертензии. Для выявления причины ОПП была проведена биопсия почек. Иммунофлуоресцентное исследование было отрицательным.Отмечалась выраженная ишемия клубочков и их сморщивание со значительным нарушением артериол, включая набухание эндотелия, слизистый отек интимы и образование кожных поражений лука с сужением просвета артериол. Наблюдались диффузные тубулоинтерстициальные воспалительные инфильтраты, в основном мононуклеарные клетки с рассеянными нейтрофилами и эозинофилами, что свидетельствует о продолжающемся остром воспалении. Также наблюдались очаговая атрофия канальцев и интерстициальный фиброз. Электронная микроскопия подтвердила окончательный патологический диагноз: ТМА (возможно, вторичный по отношению к МГТ), наложенный на АТИН (рис.1). После исключения инфекционных и иммунологических заболеваний, связанных с ATIN, с помощью анализов сыворотки крови и исследования глаз был диагностирован лекарственный ATIN (D-ATIN). Рис. 1.Типичные изображения, полученные с помощью световой микроскопии и электронной микроскопии почечного поражения у этого пациента. a , b окрашивание HE и окрашивание PASM + Masson, соответственно, × 20. Даже при малом увеличении отчетливо видны острый интерстициальный нефрит и тромботическая ангиопатия. c Морилка PAS, × 40.Разрастание интимы и фиброз с суженными просветами артериол / междольковых артерий приводят к так называемым поражениям луковой кожи. d PAS, × 40. Гломерулярная ишемия и сморщивание. e HE, × 40. Тубулит (черные стрелки). f HE, × 40. Интерстициальная инфильтрация рассеянных эозинофилов (черная стрелка). г , ч Электронная микроскопия, × 5000. Ультраструктурный анализ подтвердил наличие морщинистой базальной мембраны клубочков; атрофические канальцы, а также интерстициальная инфильтрация лимфоцитов и моноцитов без плотных отложений. i Кривая SCr и соответствующее иммуносупрессивное лечение. HE, гематоксилин и эозин; ПАСМ, периодическая кислота-метенамин серебра; ПАС, периодическая кислота-Шиффа; SCr, креатинин сыворотки. При поддержке гемодиализа телмисартан был назначен для лечения МГТ-индуцированного ТМА, а преднизон перорально вводился в дозе 30 мг / день в течение 6 недель с постепенным снижением дозы до 5 мг / день для лечения D-ATIN. Уровень SCr постепенно снижался до 304,3 мкмоль / л с увеличением скорости выведения Cr до 24.92 мл / мин / 1,73 м 2 через 4 месяца после биопсии. Гемодиализ был отменен, и лечение преднизоном длилось в общей сложности 6 месяцев. Через четыре месяца после прекращения приема преднизона (10 месяцев после биопсии) у пациента развилось острое заболевание почек с бессимптомным и постепенным увеличением SCr с 340 до 383 мкмоль / л, а затем до 430 мкмоль / л в течение 2 месяцев. У пациента также была рецидивирующая почечная глюкозурия и повышение уровня α1-микроглобулина в моче (со 142 до 227 мг / л). Высокочувствительный С-реактивный белок увеличился с 1.От 21 до 4,95 мг / л (нормальный диапазон 0–3 мг / л). Эти результаты сильно свидетельствовали о рецидиве ATIN, и повторное обследование глаз выявило впервые возникший двусторонний увеит (рис. 2), но аутоантитела к модифицированному С-реактивному белку (mCRP) (mCRP-Ab) дали отрицательный результат. После исключения инфекционных и других системных заболеваний, связанных с ATIN, был диагностирован синдром TINU. Пероральный преднизон в дозе 15 мг / день был повторно назначен, и уровень SCr снизился до 309 мкмоль / л с облегчением тубулярной дисфункции через 6 недель.Затем преднизон снижали до 10 мг / день и добавляли пероральный циклофосфамид (CTX, 50 мг ежедневно). Накопленная доза CTX составляла 6 г, а второй курс лечения преднизоном длился 11 месяцев. У пациента наблюдалось дальнейшее восстановление почек: SCr оставался на уровне 280 мкмоль / л, а скорость клиренса Cr достигла 45 мл / мин (рис. 1). Рис. 2.Фотография глазного дна обоих глаз, показывающая мультифокальные хориоретинальные поражения (показаны белыми стрелками, правая сторона более тяжелая). b Оптическая когерентная томография правого глаза с признаками выраженного отека желтого пятна и эпиретинальной мембраны и левого глаза с признаками эпиретинальной мембраны и очагового поражения с высокой отражательной способностью (белые стрелки). Обсуждение и заключениеTINU, перекрывающееся с другими заболеваниямиВпервые описанное Добриным в 1975 году, TINU является необычным заболеванием. Мы провели поиск в базе данных MEDLINE, используя PubMed, на предмет отчетов, касающихся «увеита», «интерстициального нефрита» или «тубулоинтерстициального нефрита», с дополнительными публикациями, выявленными путем скрининга ссылок, выявив около 226 взрослых случаев, написанных на английском языке, из которых 36 были зарегистрированы. поскольку ТИНУ накладывается на другие условия.Синдром TINU, наложенный на TMA, ранее не описывался. Учитывая потенциал широкой иммунологической дисрегуляции в нынешней патогенетической конструкции TINU, неудивительно, что воспалительный процесс может вовлекать другие органы, помимо глаз и почек (подробности перечислены в таблице 1). Таблица 1.Обзор литературы о пересечении TINU с другими заболеваниями В трех отчетах подробно описывается возникновение тиреоидита у пациентов с TINU, при этом функция щитовидной железы возвращается к норме, поскольку почечные и глазные проявления TINU реагируют на терапию кортикостероидами [5-7].Два случая повышают осведомленность о возможном остеоартропатическом поражении TINU [8-10], возможно, из-за патогенетического механизма, аналогичного патогенетическому механизму реактивного артрита. Сообщалось о лимфоидном интерстициальном заболевании легких, связанном с TINU [11], при котором легочное поражение оказалось чувствительным к стероидам, но обострилось после первоначальной ремиттации. Другие заболевания, включая гипопаратиреоз [12], нефропатию иммуноглобулина A [5], заболевание, связанное с иммуноглобулином G4 [13], положительные цитоплазматические антинейтрофильные цитоплазматические антитела [14], нефрогенную фиброзирующую дермопатию [15], болезнь Крона [16] и нейро-сладкое заболевание [17], как сообщается, связано с TINU. TINU может быть трудно дифференцировать от саркоидоза, потому что у пациентов с саркоидом нет ничего необычного в наличии увеита и интерстициальных заболеваний почек. Более того, во многих случаях TINU, почки [18-20], печень [21] и костный мозг [19, 22, 23] демонстрировали саркоидоподобные неказеозные гранулемы. В этих случаях диагноз TINU был предпочтительнее, чем саркоидоз из-за отсутствия вовлечения легких или повышенной активности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или повышенного бета-2-микроглобулина в моче (B2M). Доказательства тубулярной дисфункции многочисленны в клинических случаях. Присутствовали комплекс Фанкони [24–30], нефрогенный несахарный диабет [19] и синдром Шегрена [31], проявляющийся как ацидоз дистальных почечных канальцев. Воздействие окружающей среды может иметь значение. Было высказано предположение, что причиной TINU является инфекционная этиология, включая вирус Эпштейна-Барра [32, 33], вирус ветряной оспы [34], вирус Т-клеточного лейкоза человека-1 [35] и хламидиоз [36]. Хотя были предприняты попытки приписать ТИНУ лекарственным препаратам, включая китайскую траву (горзиан) [37], ибупрофен и дипирон [38], прием флурбипрофена [39] и синтетический каннабиноид [40], определенной причинно-следственной связи не было сделано. Значение биопсии почек при ОППОПП — это очень гетерогенное, распространенное и потенциально разрушительное состояние, которое требует быстрой дифференциальной диагностики и правильной стратегии лечения. Признано, что клиническая оценка и лабораторные исследования для дифференциальной диагностики ОПН могут быть неточными, особенно в случаях с сопутствующими травмами или наложением ОПН на уже существующую ХБП. Предыдущие исследования показали, что гистопатологический и пребиопсийный клинические диагнозы различались у 15–34% пожилых пациентов с острой почечной недостаточностью, причем многие из них были связаны с потенциально поддающимися лечению состояниями [41, 42]. Текущий случай клинически рассматривался как МГТ-индуцированная ОПП, тогда как намек на значительную острую дисфункцию проксимальных канальцев предполагал возможность дополнительного повреждения почек из-за ATN или ATIN, когда иммуносупрессивная терапия была затруднена. С помощью биопсии почек был диагностирован ATIN, наложенный на MHT-индуцированный TMA, который направил своевременное комбинированное лечение, включающее как ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (RAS), так и преднизон. Рецидив ОПП из-за рецидива ОПП после прекращения приема преднизона и лучшее восстановление почек, достигнутое во втором раунде более интенсивного и длительного иммуносупрессивного лечения, предполагали больший вклад ОПП, чем МГТ-индуцированный ТМА, в развитие ОПП у этого пациента.Наш случай подтверждает важность биопсии почек в дифференциальной диагностике и лечении ОПН. ТМА, наложенный на ATINМГТ-индуцированный ТМА преимущественно поражает артериолы и межлобулярные артерии, что вызывает ишемию и гипоксию нефрона, вызывая вторичные тубулоинтерстициальные нарушения [43, 44]. В острой стадии может развиться ATN, тогда как на более поздней стадии обычны атрофия канальцев и интерстициальный фиброз с инфильтрацией мононуклеарных клеток. Тубулярные и интерстициальные поражения являются очаговыми и сопровождаются ишемическими клубочками, что является признаком тубулоинтерстициального повреждения, вторичного по отношению к ишемии и гипоксии в результате сосудистых поражений [44]. В данном случае, однако, тубулоинтерстициальное нарушение распространяется диффузно и не ограничивается областями ишемических клубочков с большим количеством воспалительных инфильтратов, содержащих не только мононуклеарные клетки, но также эозинофилы и нейтрофилы, все из которых указывают на независимое воздействие ATIN накладывается на базальные МГТ-индуцированные поражения, связанные с ТМА. Ответ на стероидную терапию и последующее течение болезни подтвердили этот диагноз. Пропущенный диагноз синдрома позднего увеита TINUНакопленные данные показали, что частота возникновения синдрома TINU может быть значительно занижена [45].В данном случае диагностика синдрома ТИНУ была довольно сложной. Ни иммунологических нарушений при исследовании сыворотки крови, ни увеита при офтальмологическом обследовании не было. Анализ mCRP-Ab также был отрицательным. Кроме того, пациент потребовал, чтобы он принимал лекарства на травах до того, как было обнаружено повреждение почек. Все это привело к тому, что врач поставил диагноз D-ATIN в заблуждение. Однако рецидив ОТИН и сопутствующий бессимптомный двусторонний увеит были обнаружены после прекращения приема преднизона во время последующего наблюдения, которое было через 10 месяцев после биопсии почек, и привели к коррекции диагноза.Предыдущее проспективное исследование педиатрических пациентов с TINU рекомендовало, чтобы офтальмологическое наблюдение за всеми пациентами с TIN было гарантировано в течение как минимум 12 месяцев, начиная с трехмесячных интервалов [46]. Предыдущие исследования показали, что синдром позднего увеита TINU, вероятно, ошибочно будет диагностирован как D-ATIN, поскольку эти два заболевания клинически и патологически неразличимы во время биопсии почек [47–49]. Хотя положительный mCRP-Ab считается полезным для дифференциации пациентов с синдромом TINU от пациентов с D-ATIN, его диагностическая ценность все еще ограничена (специфичность 88% и чувствительность 64%) [48].Примечательно, что рецидив ОТИН и увеита может быть полностью бессимптомным, и поэтому регулярное и долгосрочное наблюдение за пациентами с ОТИН имеет важное значение для выявления синдрома позднего увеита TINU, что имеет решающее значение в период лечения преднизоном. прекращение, так как рецидив заболевания чаще всего происходит в течение 4–18 месяцев после биопсии, когда прием преднизона прекращается или снижается до 2,5–10 мг / день [50]. Лечение синдрома ТИНУИ ТМА, и АТИН, индуцированные МГТ, способствовали резкому снижению функции почек в данном случае, а частичное восстановление почек было достигнуто комплексными методами лечения, включая ингибирование РАС на основе гемодиализа и стероидных препаратов.Ингибиторы РАС могут подавлять вызванную ишемией активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшать повреждение эндотелия, помогать поддерживать независимость от диализа и улучшать долгосрочные результаты [51]. Однако неправильный диагноз D-ATIN привел к тому, что клиницист назначил относительно краткосрочную стероидную терапию, и у пациента возник рецидив острого заболевания почек (синдром позднего увеита TINU). Был назначен второй курс преднизона, и CTX был добавлен во время снижения дозы преднизона. Иммуносупрессивная терапия длилась в общей сложности 11 месяцев, и у пациента улучшилось восстановление почек, и его функция почек после этого оставалась стабильной. Не существует научно обоснованных протоколов лечения пациентов с синдромом ТИНУ [52]. В отчетах о клинических случаях предлагались альтернативные иммуносупрессивные терапии, такие как CTX [53], азатиоприн [54], микофенолятмофетил [55] и циклоспорин A [56], на основе стероидной терапии. Однако вопрос о том, как долго следует продлевать иммуносупрессивную терапию (особенно у пациентов с рецидивирующим повреждением почек), нужно ли добавлять дополнительные иммунодепрессанты и какая комбинация лекарств предпочтительна, требует дальнейших исследований. Определение причин ОПН имеет решающее значение, а в сложных случаях необходима биопсия почек. Синдром TINU может накладываться на исходные заболевания почек, и его легко диагностировать неправильно. Регулярное долгосрочное наблюдение за пациентами с ОТИН на сегодняшний день является наиболее эффективным способом выявления синдрома позднего увеита ТИНУ, проведения надлежащего лечения и обеспечения лучшего почечного исхода. БлагодарностьАвторы выражают благодарность пациенту, который участвовал в этом исследовании. Заявление об этикеИсследование было одобрено этическим комитетом Первой больницы Пекинского университета, и информированное согласие было получено от участника, включенного в исследование. Заявление о раскрытии информацииАвторы не заявляют о конфликте интересов. Источники финансированияЭта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№№ 205 и 81625004) и Программой клинических ученых Пекинского университета. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. Вклад авторовY.L.Z. проанализировали и интерпретировали данные пациентов и составили рукопись.Ли Я. внес вклад в концепцию и дизайн исследования, интерпретацию данных и отредактировал рукопись. J.W.H., T..S., Z.K.Y., X.J.Z. и X.Z.Z. отвечали за сбор данных. X.J.Y., H.W., S.X.W. и G.L. интерпретировали патологические изображения. Лю.Ю. проиллюстрировал офтальмологические результаты. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись. Список литературы
Автор КонтактыДоктор Ли Ян Почечное отделение, Медицинский отдел Институт нефрологии Пекинского университета, Первая больница Пекинского университета Xishiku Street No.8, Пекин 100034 (Китай) Подробности статьи / публикацииПредварительный просмотр первой страницы Поступила в редакцию: 4 февраля 2020 г. Количество страниц для печати: 8 ISSN: 2296-9381 (печатный) Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/KDD Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственностиЭта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе. Диагностика и лечение острого интерстициального нефрита2.Мишель Д.М., Келли CJ. Острый интерстициальный нефрит. Дж. Ам Соц Нефрол . 1998; 9: 506–15. 3. Нишитарумизу К., Токуда Y, Уэхара Х, Тайра М, Тайра К. Тубулоинтерстициальный нефрит, ассоциированный с болезнью легионеров. Медицинский работник . 2000; 39: 150–3. 4. Кабакус Н, Айдыноглу Х, Баккалоглу С.А., Екелер Х. Свинка интерстициальный нефрит: история болезни. Педиатр Нефрол . 1999; 13: 930–1. 5. Cruz DN, Perazella MA. Острый тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный лекарственными средствами: клинический спектр. Hosp Pract 1998; 33: 151–52, 157–8, 161–4. 6. Эндрюс, штат Пенсильвания, Робинсон GT. Внутрисосудистый гемолиз и интерстициальный нефрит в сочетании с ципрофлоксацином. Нефрон . 1999; 83: 359–60. 7. Вай, АО, Lo AM, Абдо А, Марра Ф. Острый интерстициальный нефрит, вызванный ванкомицином. Энн Фармакотер . 1998. 32: 1160–4. 8. Эджаз А.А., Фитцпатрик PM, Хейли МЫ, Василюк А, Дуркин А.Дж., Захария П.К. Безилат амлодипина вызывал острый интерстициальный нефрит. Нефрон . 2000; 85: 354–6. 9. Коши К.М., Грисволд Э, Schneeberger EE. Интерстициальный нефрит у пациента, принимающего креатин. N Engl J Med . 1999; 340: 814–5. 10.Абадин Ж.А., Duran JA, Perez de Leon JA. Вероятный острый интерстициальный нефрит, вызванный дилтиаземом. Энн Фармакотер . 1998. 32: 656–8. 11. Джарадат М, Филлипс С, Ням МН, Кушинг Х, Мо С. Острый тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный терапией индинавиром. Am J Kidney Dis . 2000; 35: E16. 12. Корриган Г, Стивенс PE. Обзорная статья: интерстициальный нефрит, связанный с применением месалазина при воспалительном заболевании кишечника. Алимент Фармакол Тер . 2000; 14: 1–6. 13. Пост АТ, Voorhorst G, Занен АЛ. Обратимая почечная недостаточность после лечения омепразолом. Нет Дж. Мед. . 2000. 57: 58–61. 14. Марковиц Г.С., Тартини А, Д’Агати В.Д. Острый интерстициальный нефрит после лечения аноректическими средствами фентермин и фендиметразин. Клин Нефрол . 1998. 50: 252–4. 15. Шурман С.Ю., Олдермен Дж. М., Массанари М, Lacson AG, Перлман С.А.Тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный антагонистом лейкотриеновых рецепторов пран-лукастом. Сундук . 1998. 114: 1220–3. 16. Фанг JT, Хуанг СС. Острый интерстициальный нефрит, вызванный пропилтиоурацилом, с острой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа: успешная терапия стероидами. Циферблат нефрола . 1998. 13: 757–8. 17. Экноян Г. Острый тубулоинтерстициальный нефрит. В: Schrier RW, Gottschalk CW, ред. Заболевания почек.6-е изд. Бостон: Литтл, Браун, 1997: 1249–72. 18. Растегар А, Кашгарян М. Клинический спектр тубулоинтерстициального нефрита. Почки Инт . 1998. 54: 313–27. 19. Тото РД. Острый тубулоинтерстициальный нефрит. Am J Med Sci . 1990; 299: 392–410. 20. Агравал М, Шварц Р. Острая почечная недостаточность. Ам Фам Врач . 2000; 61: 2077–88. 21. Corwin HL, Брей Р.А., Haber MH.Обнаружение и интерпретация эозинофилов в моче. Arch Pathol Lab Med . 1989; 113: 1256–8. 22. Нолан CR 3d, Kelleher SP. Эозинофилурия. Clin Lab Med 1988; 8: 555–65. 23. Раффинг К.А., Хоппес П, Смесь D, Куджино А, Джарджура Д, Уиттиер. Повторный анализ эозинофилов в моче. Клин Нефрол . 1994; 41: 163–6. 24. Линтон А.Л., Ричмонд Дж. М., Кларк ВФ, Линдси Р.М., Дридгер А.А., Ламки Л.М.Сцинтиграфия Gallium67 в диагностике острой почечной недостаточности. Клин Нефрол . 1985; 24: 84–7. 25. Шибасаки Т, Ишимото Ф, Сакаи О, Joh K, Айзава С. Клиническая характеристика лекарственного аллергического нефрита. Ам Дж. Нефрол . 1991; 11: 174–80. 26. Линтон А.Л., Кларк ВФ, Дридгер А.А., Тернбулл Д.И., Линдси Р.М. Острый интерстициальный нефрит, вызванный лекарствами: обзор литературы с сообщением о девяти случаях. Энн Интерн Мед. . 1980; 93: 735–41. 27. Грэм Г.Д., Ланди ММ, Морено А.Дж. Неспособность сцинтиграфии с галлием-67 надежно идентифицировать неинфекционный интерстициальный нефрит: краткое сообщение. Дж. Nucl Med . 1983; 24: 568–70. 28. Тишер С.С., Крокер Б.П. Показания и интерпретация биопсии почек: оценка с помощью световой, электронной и иммунофлуоресцентной микроскопии. В: Schrier RW, Gottschalk CW, ред. Заболевания почек.6-е изд. Бостон: Литтл, Браун, 1997: 435–41. 29. Кида Н, Эйб Т, Томосуги Н, Кошино Ю., Ёкояма Х, Хаттори Н. Прогнозирование отдаленных результатов при остром интерстициальном нефрите. Клин Нефрол . 1984; 22: 55–60. 30. Экнджоян Г. Острый гиперчувствительный интерстициальный нефрит. В: Glassock RJ, ed. Современная терапия в нефрологии и гипертонии. 4-е изд. Сент-Луис: Мосби, 1998: 99–101. 31. Олбрайт Р.К. Мл.Острая почечная недостаточность: практическое обновление. Mayo Clin Proc . 2001. 76: 67–74. 32. Pusey CD, Салтисси Д, Бладворт L, Рейнфорд ди-джей, Christie JL. Острый интерстициальный нефрит, связанный с лекарственными средствами: клинические и патологические особенности и ответ на терапию высокими дозами стероидов. Q J Med . 1983; 52: 194–211. 33. Арадхай С., Нилсон Э.Г. Лечение острого интерстициального нефрита. В: Brady HR, Wilcox CS, ред.Терапия в нефрологии и гипертонии. Филадельфия: W.B. Сондерс, 1999: 232–5. Значение биопсии почки при аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек-UMOD: действительно ли биопсия почки неспецифична? | BMC NephrologyEckardt KU, Alper SL, Antignac C, Bleyer AJ, Chauveau D, Dahan K, et al. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: диагностика, классификация и лечение — консенсусный отчет KDIGO. Kidney Int. 2015. 88 (4): 676–83. CAS PubMed Статья Google ученый Bolar NA, Golzio C, Zivna M, Hayot G, Van Hemelrijk C, Schepers D, et al. Гетерозиготные мутации с потерей функции SEC61A1 вызывают аутосомно-доминантную тубуло-интерстициальную и гломеруло-кистозную болезнь почек с анемией. Am J Hum Genet. 2016; 99 (1): 174–87. CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый Гаст С., Маринаки А., Аренас-Эрнандес М., Кэмпбелл С., Сиби Э. Г., Пенджелли Р. Дж. И др. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек — UMOD — наиболее частое неполикистозное генетическое заболевание почек.BMC Nephrol. 2018; 19 (1): 301. PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый Рампольди Л., Кариди Дж., Сантон Д., Боаретто Ф., Бернасконе I, Ламорте Дж. И др. Аллелизм MCKD, FJHN и GCKD, вызванный нарушением динамики экспорта уромодулина. Hum Mol Genet. 2003. 12 (24): 3369–84. CAS PubMed Статья Google ученый Экичи А.Б., Хакенбек Т., Мориньер В., Паннес А., Бюттнер М., Уэбе С. и др.Почечный фиброз является частым признаком аутосомно-доминантных тубулоинтерстициальных заболеваний почек, вызванных мутациями муцина 1 или уромодулина. Kidney Int. 2014; 86 (3): 589–99. CAS PubMed Статья Google ученый Christiansen RE, Fiskerstrand T, Leh S, Haukanes BI, Singh AK, Fervenza FC, et al. Мать и дочь с необъяснимой почечной недостаточностью. Nephron Clin Pract. 2011; 119 (1): c1 – c9, обсуждение c7–8. Наср С.Х., Люсия Дж. П., Гальгано С.Дж., Марковиц Г.С., Д’Агати В.Д. Болезнь накопления уромодулина. Kidney Int. 2008. 73 (8): 971–6. CAS PubMed Статья Google ученый Михан С. В: Колвин Р., Чанг А., редакторы. Аутосомная доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек, связанная с UMOD, Диагностическая патология: Заболевания почек. 3-е изд. Филадельфия: Эльзевир; 2019. стр. 718–9. Google ученый Игучи А., Эйно А., Ямадзаки Х., Ито Т., Саеки Т., Ито Ю. и др. Новая мутация в гене уромодулина в японской семье с легким фенотипом семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии. CEN Case Rep. 2013; 2 (2): 228–33. PubMed PubMed Central Статья Google ученый Симидзу М., Киношита Ю., Фурумото Т., Итихара Ю., Фукудоме К., Итихара Т. и др. Случай семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии с новой мутацией UMOD в японской семье.Японский журнал J Pediatr Nephrol 2015; 28 (1): 43–49. (на японском). Кума А., Тамура М., Ишимацу Н., Миямото Т., Серино Р., Ишимори С. и др. Новая мутация гена UMOD, связанная с уромодулин-ассоциированной болезнью почек у молодой женщины с умеренной дисфункцией почек. Intern Med. 2015; 54 (6): 631–5. CAS PubMed Статья Google ученый Мори Т., Хосомити К., Чига М., Мандаи С., Накаока Х., Сохара Е. и др.Комплексный подход к генетическому тестированию основных наследственных заболеваний почек с использованием секвенирования нового поколения с настраиваемой панелью. Clin Exp Nephrol. 2017; 21 (1): 63–75. CAS PubMed Статья Google ученый Оноэ Т., Ямада К., Мидзусима И., Ито К., Каваками Т., Даймон С. и др. Подсказки к диагностике уромодулиновой болезни почек. Clin Kidney J. 2016; 9 (1): 69–75. PubMed Статья Google ученый Loupy A, Haas M, Solez K, Racusen L, Glotz D, Seron D и др. Отчет совещания по почкам в Банфе 2015: текущие проблемы в классификации отторжения и перспективы принятия молекулярной патологии. Am J Transplant. 2017; 17 (1): 28–41. CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый Чой Ю., Симс Дж. Э., Мерфи С., Миллер Дж. Р., Чан А. П.. Прогнозирование функционального эффекта аминокислотных замен и инделей.PLoS One. 2012; 7 (10): e46688. CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый Аджубей И.А., Шмидт С., Пешкин Л., Раменский В.Е., Герасимова А., Борк П. и др. Метод и сервер для прогнозирования разрушительных миссенс-мутаций. Нат методы. 2010. 7 (4): 248–9. CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый Reva B, Antipin Y, Sander C.Прогнозирование функционального воздействия мутаций белков: приложение к геномике рака. Nucleic Acids Res. 2011; 39 (17): e118. CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый Загер Р.А., Котран Р.С., Хойер-младший. Патологическая локализация белка Тамма-Хорсфалла в интерстициальных отложениях при почечной недостаточности. Lab Investig. 1978; 38 (1): 52–7. CAS PubMed Google ученый Resnick JS, Sisson S, Vernier RL. Белок Тамма-Хорсфалла. Аномальная локализация при почечной недостаточности. Лабораторное исследование 1978; 38 (5): 550–5. Харт Т.К., Горри М.К., Харт П.С., Вудард А.С., Шихаби З., Сандху Дж. И др. Мутации гена UMOD ответственны за медуллярную кистозную болезнь почек 2 и семейную ювенильную гиперурикемическую нефропатию. J Med Genet. 2002. 39 (12): 882–92. CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый Ayasreh N, Bullich G, Miquel R, Furlano M, Ruiz P, Lorente L и др. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек: клиническая картина пациентов с ADTKD-UMOD и ADTKD-MUC1. Am J Kidney Dis. 2018; 72 (3): 411–8. PubMed Статья Google ученый Bollee G, Dahan K, Flamant M, Moriniere V, Pawtowski A, Heidet L, et al. Фенотип и исход наследственного тубулоинтерстициального нефрита, вторичного по отношению к мутациям UMOD.Clin J Am Soc Nephrol. 2011. 6 (10): 2429–38. CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый Стокс М.Б., Валери А.М., Херлитц Л., Хан А.М., Зигель Д.С., Марковиц Г.С. и др. Проксимальная тубулопатия легкой цепи: клинические и патологические характеристики в эпоху современного лечения. J Am Soc Nephrol. 2016; 27 (5): 1555–65. CAS PubMed Статья Google ученый Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. Атлас почечной патологии AJKD: острое токсическое повреждение канальцев. Am J Kidney Dis. 2016; 67 (6): e31–2. PubMed Статья Google ученый Такашима Т., Онозава К., Рикитаке С., Киши Т., Миядзоно М., Аоки С. и др. Два случая незначительных гломерулярных аномалий с протеинурией, непропорциональной степени гипопротеинемии. CEN Case Rep. 2014; 3 (2): 172–7. PubMed PubMed Central Статья Google ученый Кемтер Э., Прюкль П., Скленак С., Ратколб Б., Хаберманн Ф.А., Ханс В. и др. Тип мутации уромодулина и аллельный статус влияют на начало и тяжесть уромодулин-ассоциированного заболевания почек у мышей. Hum Mol Genet. 2013. 22 (20): 4148–63. CAS PubMed Статья Google ученый El-Achkar TM, McCracken R, Rauchman M, Heitmeier MR, Al-Aly Z, Dagher PC, et al. Толстые восходящие конечности с дефицитом белка Tamm-Horsfall способствуют повреждению соседних сегментов S3 по MIP-2-зависимому механизму.Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300 (4): F999–1007. CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый Хроническая гипоксия и тубулоинтерстициальная травма: последний общий путь к терминальной стадии почечной недостаточностиРефератНедавние исследования подчеркивают роль хронической гипоксии тубулоинтерстиция как конечного общего пути к терминальной стадии почечной недостаточности. На поздних стадиях тубулоинтерстициальное повреждение связано с потерей перитубулярных капилляров.Связанный интерстициальный фиброз нарушает диффузию кислорода и его доставку к канальцевым и интерстициальным клеткам. Гипоксия канальцевых клеток приводит к апоптозу или эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировке. Это, в свою очередь, обостряет фиброз почек и последующую хроническую гипоксию, создавая порочный круг, конечной точкой которого является ТПН. Выявлен ряд механизмов, которые вызывают тубулоинтерстициальную гипоксию на ранней стадии. Повреждение клубочков и сужение сосудов эфферентных артериол в результате дисбаланса вазоактивных веществ снижает постклубочковый перитубулярный капиллярный кровоток.Ангиотензин II не только сужает эфферентные артериолы, но, через индукцию окислительного стресса, также препятствует эффективному использованию кислорода в клетках канальцев. Относительная гипоксия в почках также является следствием повышенной метаболической потребности канальцевых клеток. Кроме того, почечная анемия препятствует доставке кислорода. Эти факторы могут повлиять на почку до появления значительных патологических изменений в сосудистой сети и предрасполагают почку к тубулоинтерстициальному повреждению. Терапевтические подходы, направленные на хроническую гипоксию, должны оказаться эффективными при широком спектре заболеваний почек.Современные методы включают лечение анемии с помощью эритропоэтина, сохранение перитубулярного капиллярного кровотока за счет блокады ренин-ангиотензиновой системы и использование антиоксидантов. Недавние исследования выяснили механизм транскрипции, индуцированной гипоксией, а именно, что пролилгидроксилаза регулирует фактор, индуцируемый гипоксией. Это дало надежду на разработку новых терапевтических подходов против этого окончательного общего пути. Как только повреждение почек достигает определенного порога, прогрессирование почечной недостаточности становится постоянным, необратимым и в значительной степени не зависит от первоначального повреждения.Последний общий путь в этом процессе был тщательно изучен. Теория гиперфильтрации Brenner et al. (1), которая предполагает, что прогрессирование почечной недостаточности является результатом изменений клубочковой гемодинамики, стала популярной концепцией. Однако тщательный патологический анализ показывает, что функциональное нарушение почек лучше коррелирует со степенью тубулоинтерстициального повреждения, чем со степенью повреждения клубочков (2–5), и это открытие, в свою очередь, привело к широкому признанию того, что последний общий путь Почечная недостаточность действует главным образом в тубулоинтерстиции (6–8). Тубулоинтерстициальное повреждение, вызванное последним общим путем, приводит к снижению СКФ через нескольких механизмов. Атрофия канальцев увеличивает доставку жидкости к плотному пятну и запускает снижение СКФ через обратную связь по каналу тубуло-клубочков. Повреждение канальцев также приводит к развитию атубулярных клубочков и снижает количество функциональных нефронов. Наконец, тубулоинтерстициальный фиброз нарушает кровоток в соответствующей области и вызывает ишемическое повреждение нефронов. Одним из распространенных механизмов, который приводит к почечной недостаточности через тубулоинтерстициальное повреждение, является массивная протеинурия (9,10). Крупномасштабные проспективные исследования, в том числе «Модификация диеты при почечной недостаточности» и «Эффективность рамиприла при нефропатии», установили взаимосвязь между протеинурией и прогрессирующим заболеванием почек (11,12). Систематический их анализ показывает, что более высокая экскреция белка с мочой предсказывает более быстрое снижение СКФ (13,14). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что отфильтрованные макромолекулы оказывают ряд критических эффектов на тубулярные клетки, включая более общие эффекты разрыва лизосом и истощение энергии, а также более частные эффекты, включающие прямое повреждение канальцев определенными веществами, такими как компоненты комплемента (15,16). . Однако при некоторых заболеваниях, включая гипертонический нефросклероз, тубулоинтерстициальное повреждение прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности в отсутствие массивной протеинурии. Кроме того, анализ предыдущих клинических исследований показывает, что снижение системного АД и протеинурии лишь частично объясняет положительные эффекты блокады ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на снижение риска прогрессирования заболевания почек (17,18). Таким образом, крайне важно идентифицировать альтернативный или дополнительный механизм — и, будем надеяться, более объединяющий — который является общим для многих форм гломерулярной болезни. Хроническая гипоксия в центре тубулоинтерстициальной травмы и ХПНВ почках большинство афферентных артериол клубочков возникают из междольковых артерий. Афферентные артериолы делятся дихотомически и дают начало клубочковым капиллярам, которые снова сливаются вместе на сосудистом полюсе, образуя эфферентные артериолы. Эфферентные артериолы входят в перитубулярное капиллярное сплетение, которое окружает канальцы и предлагает кислород и питательные вещества канальцевым и интерстициальным клеткам (рис. 1). Рисунок 1.Микроваскулярная сеть нефрона. Перитубулярное капиллярное сплетение питается клубочковыми эфферентными артериолами и поставляет питательные вещества и кислород канальцевым и интерстициальным клеткам. Иллюстрация Джоша Грэмлинга — Медицинские иллюстрации Грэмлинга. Хотя приток крови к почкам высок и составляет 20% сердечного выброса, наличие шунтирующей диффузии кислорода между артериальными и венозными сосудами, идущими в тесном параллельном контакте, означает, что кислородное напряжение в почечной ткани на самом деле сравнительно низкое (19,20 ).Например, давление кислорода в мозговом веществе почек не превышает 10 мм рт. В коре почек этот показатель более вариабелен, средний pO 2 составляет приблизительно 30 мм рт. Ст., Но резко снижается в соответствии с изменениями почечной перфузии. Как следствие, почки несколько чувствительны к изменению доставки кислорода. Хотя эта чувствительность способствует тому, что почки адаптируют выработку эритропоэтина (ЭПО) к изменениям поступления кислорода, она также делает их склонными к гипоксическому поражению. Гипотеза хронической гипоксии, предложенная Fine et al. (21) подчеркивает хроническое ишемическое повреждение тубулоинтерстиция как последний общий путь терминального повреждения почек. С момента своего появления эта увлекательная гипотеза интенсивно исследовалась и впоследствии была подтверждена Эккардтом, Джонсоном и многими другими исследователями (22–24). Многофакторная хроническая гипоксия почекПотеря перитубулярных капилляров и фиброз при хронической болезни почекХроническая ишемия тубулоинтерстиция возникает через нескольких механизмов, действующих согласованно.Гистологические исследования почек человека и животных моделей показали, что обширное тубулоинтерстициальное повреждение связано с повреждением почечных артериол и артерий, а также с деформацией и потерей перитубулярных капилляров (25–29). Поэтому неудивительно, что фиброзные почки на поздней стадии почечной недостаточности лишены перитубулярного капиллярного кровоснабжения и оксигенации соответствующей области (рис. 2А). Рисунок 2.Множественные механизмы хронической гипоксии почек.Механизмы гипоксии в почках при хроническом заболевании почек включают потерю перитубулярных капилляров (A), снижение диффузии кислорода из перитубулярных капилляров в канальцевые и интерстициальные клетки в результате фиброза почек (B), застой перитубулярного капиллярного кровотока, вызванный склероз «родительских» клубочков (C), снижение перитубулярного капиллярного кровотока в результате дисбаланса вазоактивных веществ (D), несоответствующее потребление энергии в результате разобщения митохондриального дыхания, вызванного окислительным стрессом (E), повышенные метаболические потребности трубчатые клетки (F) и снижение доставки кислорода в результате анемии (G).Иллюстрация Джоша Грэмлинга — Медицинские иллюстрации Грэмлинга. Однако даже когда перитубулярные капилляры практически не повреждены, интерстициальный фиброз все еще нарушает подачу кислорода по канальцам. Это связано с тем, что увеличенное расстояние между капиллярами и трубчатыми клетками снижает эффективность диффузии кислорода (рис. 2В). В этом отношении следует отметить, что гипоксия per se является профиброгенным стимулом для канальцевых клеток, интерстициальных фибробластов и эндотелиальных клеток микрососудов почек.Трубчатые клетки в условиях гипоксии подвергаются эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировке с образованием миофибробластов (30). Гипоксия также может активировать фибробласты и изменять метаболизм внеклеточного матрикса резидентных почечных клеток (31,32). Фиброгенный ответ, в свою очередь, приводит к облитерации перитубулярных капилляров. Кроме того, клетки почечных канальцев, которые подвергаются тяжелой или продолжительной гипоксии, развивают в своих митохондриях функциональный дефицит, который приводит к стойкому дефициту энергии, что впоследствии приводит к апоптозу (33).Вместе хроническая гипоксия в этом отделе может привести к трансдифференцировке или апоптозу (или к тому и другому) канальцевых клеток, активации резидентных фибробластов и дальнейшей облитерации и потере перитубулярных капилляров с прогрессированием фиброза. Эти изменения могут в совокупности вызвать порочный круг региональной гипоксии и прогрессирующей почечной недостаточности на поздних стадиях заболевания. Повреждение клубочков и гипоксия тубулоинтерстицияГипоксия также играет патогенную роль на относительно ранних стадиях заболевания почек, задолго до развития структурного тубулоинтерстициального повреждения.Перитубулярные капилляры располагаются ниже клубочковых эфферентных артериол. Нарушение «родительского» капиллярного ложа клубочка, как, например, при гломерулосклерозе, автоматически приводит к снижению перитубулярной перфузии и притока кислорода в канальцах (рис. 2С). В модели ускоренного гломерулосклероза, индуцированного повторной инъекцией антитела против Thy1 неинефрэктомированным крысам, мы наблюдали уменьшение кровотока в перитубулярных капиллярах с помощью прижизненной микроскопии и физиологической перфузии лектина (34).Застой перитубулярного капиллярного кровотока был связан с гипоксией в соответствующем тубулоинтерстиции, и оба предшествовали развитию гистологического тубулоинтерстициального повреждения и потери перитубулярных капилляров. Нарушение гемодинамики в тубулоинтерстиции: дисбаланс вазоактивных веществДаже при наличии структурно неповрежденных клубочков дисбаланс вазоактивных веществ и связанная с ними внутрипочечная вазоконстрикция могут вызвать хроническую гипоксию в почках на ранней стадии заболевания почек, до развития гистологических изменений тубулоинтерстиция (рис. 2D).Футракул и др. . (35) провели исследования внутрипочечной гемодинамики у пациентов с тяжелым гломерулонефритом с использованием радиоизотопных методов и показали, что повышенное эфферентное артериолярное сопротивление и снижение перитубулярного капиллярного кровотока связаны с обратимым нарушением функции почек. Это обратимое изменение перитубулярного капиллярного кровотока могло отражать улучшение дисбаланса вазоактивных веществ в почках. Недавно они расширили эти наблюдения, чтобы сообщить о корреляции между снижением перитубулярного капиллярного кровотока и дисфункцией канальцев у пациентов с диабетом 2 типа и нормоальбуминурией (36).Эти результаты подтверждают концепцию, согласно которой хроническая гипоксия может / может вызывать тубулоинтерстициальное повреждение, которое в конечном итоге приводит к ТПН у пациентов с различными заболеваниями почек. Среди различных вазоактивных веществ местная активация РАС особенно важна, потому что она может привести к сужению эфферентных артериол, гипоперфузии постгломерулярных перитубулярных капилляров и последующей гипоксии тубулоинтерстиция в нижнем отделе. Чтобы прояснить механизм этих эффектов, мы использовали модель остаточной почки у крыс, индуцированную перевязкой ветвей почечной артерии, в которой RAS заметно активируется.Наш компьютерный морфологический анализ продемонстрировал сужение и искажение перитубулярных капилляров со снижением кровотока и гипоксией на очень ранней стадии этой модели, до развития структурного повреждения почек (37). Кроме того, ангиотензин II напрямую повреждает эндотелиальные клетки: введение ангиотензина II крысам вызывает потерю перитубулярных капилляров, эффект, который улучшается блокадой рецепторов (38,39). Вторым важным механизмом ишемии, индуцированной ангиотензином II, является неэффективное клеточное дыхание и гипоксия через окислительный стресс , что подробно описано ниже.Таким образом, ангиотензин II вызывает тубулоинтерстициальную гипоксию через как гемодинамические, так и негемодинамические механизмы. Внутрипочечная вазоконстрикция также может возникать вследствие повышения местного эндотелина или локальной потери вазодилатирующего оксида азота (NO). Роль анемии в гипоксии почекКоличество O 2 , доставленное либо ко всему телу, либо к конкретным органам, является продуктом кровотока и содержания O 2 в артериальной крови.В большинстве случаев доставка кислорода (DO 2 ) определяется с использованием уравнения DO 2 = CO × (% Sat × 1,39 × [Hb]), где CO — сердечный выброс в литрах в минуту,% Sat — процент от гемоглобин O 2 насыщения, [Hb] — концентрация гемоглобина в граммах на литр, а 1,39 — константа связывания гемоглобина. Исходя из этого уравнения, анемия при заболевании почек может ускорить снижение функции почек, вызывая тубулоинтерстициальную гипоксию (рис. 2G). Важная роль анемии подчеркивается тем фактом, что анемия наблюдается на относительно ранней стадии нарушения функции почек.И третье национальное исследование здоровья и питания, и программа ранней оценки почек Национального фонда почек показали, что риск анемии значительно увеличивается, когда СКФ падает ниже 60 мл / мин на 1,73 м 2 (40,41). Исследования, подтвердившие анемию как независимый фактор риска для ТПН, включают ретроспективный многомерный логистический анализ 71 802 субъектов, проведенный Iseki et al. (42) и анализ данных исследования снижения конечных точек NIDDM с антагонистом ангиотензина II лозартаном у пациентов с диабетической нефропатией 2 типа (43).Среднее увеличение скорректированного относительного риска в последнем исследовании составляло 11% на каждое снижение концентрации гемоглобина на 1 г / дл. Окислительный стресс и неэффективное клеточное дыханиеХроническая болезнь почек связана с окислительным стрессом. Ангиотензин II, регуляция которого часто повышается при почечных заболеваниях, также способствует окислительному стрессу почек, стимулируя НАДФН-оксидазу. Кроме того, почечная анемия способствует окислительному стрессу, поскольку эритроциты представляют собой основной антиоксидантный компонент крови. Супероксид приводит к снижению биодоступности NO за счет образования ONOO —. Adler et al. (44) показали, что, поскольку NO является супрессором митохондриального дыхания, истощение NO из-за окислительного стресса может стимулировать митохондриальное дыхание и отсоединять его от потребления химической энергии, что приводит к гипоксии тканей (рис. 2E). Почки крысы со спонтанной гипертензией (SHR), для которых характерен окислительный стресс, выявили повышенное потребление кислорода по сравнению с канальцевым транспортом натрия и более низкое внутрипочечное pO 2 (45).Снижение оксидативного стресса улучшило оксигенацию почек в модели диабетической нефропатии (46) и в модели непрерывной инфузии ангиотензина II (47). Тот же самый механизм, связанный с окислительным стрессом, может вызывать тубулоинтерстициальную гипоксию в стареющих почках (48). Вероятно, что почечная гипоксия в этих моделях является результатом снижения биодоступности NO и последующего разобщения митохондриального дыхания в результате окислительного стресса. Относительная гипоксия как результат повышения метаболической потребностиКогда метаболическая потребность увеличивается, клетки могут страдать от относительной гипоксии даже при поддержании нормального кровотока.Исследования, в которых использовалась методика магнитно-резонансной томографии (МРТ), зависящая от уровня кислорода в крови (жирный шрифт) (см. Обнаружение гипоксии в разрезе почек), показали, что индуцированные стрептозотоцином диабетические почки страдают от гипоксии тканей на ранней стадии, до развитие структурных изменений (49). Возможное объяснение состоит в том, что гиперфильтрация, которая возникает на ранних стадиях диабетической нефропатии, приводит к увеличению доставки натрия к клеткам канальцев, вызывая чрезмерную нагрузку на канальцевую реабсорбцию натрия по сравнению с подачей кислорода, что впоследствии приводит к гипоксии канальцев (рис. 2F).Вызывает ли протеинурия функциональную гипоксию в результате увеличения метаболической потребности в реабсорбции — важный вопрос для будущих исследований. Обнаружение гипоксии в почкахНесмотря на постоянно растущую потребность в методах идентификации и количественной оценки гипоксических клеток in vivo , подходящих инструментов для обнаружения низкой оксигенации в тканях по-прежнему не хватает. Среди тех, которые могут быть использованы в диагностике и исследованиях, есть химические средства, такие как пимонидазол, содержание которого восстанавливается в условиях низкой доступности кислорода.Визуализация этой реакции позволяет обнаружить гипоксические клетки. Однако эти химические методы имеют ряд ограничений: их чувствительность относительно невысока, они обнаруживают гипоксические клетки только при уровне кислорода <10 мм рт. Ст., И они не являются количественными. Более того, зонд гипоксии метаболизируется и связывается с клетками в течение 1-3 часов, что требует допущения, что содержание кислорода, а также доставка химического соединения с точки зрения кровотока к ткани, остаются постоянными в течение периода наблюдения. период.Дополнительным ограничением является то, что ишемия может нарушить доставку соединения в гипоксические ткани. Полярографические датчики кислорода служат настоящими датчиками кислорода, но этот метод является инвазивным и работает только в ограниченном диапазоне тканей. Кроме того, поскольку их сигнал пропорционален измеряемой величине, они могут становиться шумными и неточными, особенно при низких уровнях кислорода в относительно больших объемах ткани. Чтобы преодолеть эти проблемы, Танака из нашей группы недавно создал новую трансгенную крысу (50).Эти животные, о которых говорилось в недавнем выпуске JASN (51), экспрессируют люциферазу, меченную FLAG, под промотором, состоящим из тандемного повтора сайтов связывания гипоксически-индуцируемого фактора (HIF), обеспечивая широкий динамический диапазон обнаружения количественная концентрация кислорода с разрешением до уровня отдельных клеток. Эти животные позволили нам продемонстрировать различные паттерны гипоксии на ранней стадии на различных моделях заболеваний почек. Была отмечена впечатляющая региональная корреляция между областями гипоксии и областями скопления макрофагов, апоптоза и пролиферации клеток. Что касается будущих клинических применений, BOLD-MRI является многообещающим инструментом для оценки оксигенации тканей in vivo . В то время как оксигемоглобин диамагнитен, дезоксигемоглобин парамагнитен. Таким образом, когда красные кровяные тельца, содержащие дезоксигемоглобин, помещаются в магнитное поле МРТ, они вызывают искажение поля, которое проявляется в виде ЖИВОГО контраста на получаемых изображениях. К ограничениям в настоящее время относятся трудности с получением воспроизводимой и надежной информации в этом подвижном органе, i.е. , почка. Терапевтические подходы к хронической гипоксииПоскольку хроническая гипоксия тубулоинтерстиция является последним распространенным путем к ТПН, терапевтические подходы, направленные на хроническую гипоксию, должны оказаться эффективными при широком спектре почечных заболеваний. Возможные методы лечения хронической гипоксии почек приведены в таблице 1. Подробности каждого из них обсуждаются в следующих разделах. Таблица 1.Методы лечения хронической гипоксии почек a Лечение, направленное на гипоксическое тубулоинтерстициальное повреждение: EPOПоскольку анемия является фактором риска почечной недостаточности, коррекция анемии с помощью ЭПО и последующее улучшение доставки кислорода в почки может замедлить прогрессирование почечной недостаточности.Это ожидание было подтверждено несколькими исследованиями, в которых предполагалось, что прогрессирование может быть замедлено за счет улучшения анемии путем лечения ЭПО. Gouva et al. (52) недавно провели рандомизированное контролируемое исследование по сравнению с отсроченным началом ЭПО у недиализных пациентов, не страдающих диабетом. Группа раннего лечения была начата сразу после титрования ЭПО для получения целевого уровня гемоглобина> 13 г / дл, тогда как группа отложенного лечения начинала ЭПО только тогда, когда гемоглобин упал ниже 9 г / дл.Результаты ясно показали, что раннее начало приема ЭПО у пациентов с анемией до диализа значительно замедляет прогрессирование почечной недостаточности. Однако некоторые другие исследования, в том числе гораздо более масштабное исследование по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет раннего лечения анемии с помощью эпоэтина β, не смогли подтвердить положительные эффекты интенсивного лечения ЭПО, а ренопротекторные эффекты ЭПО требуют дальнейшего изучения. Блокада РАН для улучшения тубулоинтерстициальной гипоксииНорман и др. (53) были первыми, кто показал, что блокада РАС сохраняет перфузию перитубулярных капилляров и оксигенацию тканей у здоровых анестезированных крыс. На модели остаточной почки мы продемонстрировали, что лечение блокатором рецепторов ангиотензина олмесартаном восстанавливает кровоток в перитубулярных капиллярах и улучшает оксигенацию почки (37). Хотя эти улучшения оксигенации почек за счет ингибирования РАС являются многофакторными, одним из важных механизмов является расширение эфферентных артериол клубочков и, как следствие, увеличение кровоснабжения нижележащих тубулоинтерстиций.Ингибиторы RAS также служат антиоксидантами и должны улучшать разобщение митохондриального дыхания, что приводит к более эффективному использованию кислорода. Поддерживая последний механизм, введение блокатора рецепторов ангиотензина скорректировало пониженное pO 2 в кортикальном слое SHR и обратило вспять неэффективное использование O 2 для транспорта Na + (54). Защита тубулоинтерстициальной сосудистой сетиЗащита тубулоинтерстициальной сосудистой сети теоретически должна сохранять кровоснабжение и гарантировать оксигенацию соответствующего отсека.Физиологически эндотелиальные клетки покрыты слоем протеогликанов гепарансульфата, которые имеют решающее значение для антикоагулянтных и противовоспалительных свойств эндотелия. Повреждение эндотелиальных клеток связано с потерей этих протеогликанов на клеточной поверхности и образованием тромба с последующим ишемическим тубулоинтерстициальным повреждением. На основании этого мы предположили, что введение декстрансульфата может защитить почки от повреждения эндотелия за счет восстановления неповрежденной поверхности эндотелия.Чтобы исследовать это, мы использовали модель тромботической микроангиопатии, вызванной перфузией почечной артерии антигломерулярным эндотелиальным антителом. Результаты показали, что введение декстрансульфата защищает почки от повреждения эндотелия, вероятно, действуя как «восстанавливающий слой» (55), чтобы восстановить неповрежденную антикоагулянтную и противовоспалительную поверхность поврежденного эндотелия. Канг и др. (56) крыс с остатками почек лечили фактором роста эндотелия сосудов (VEGF).Это лечение улучшило функцию почек и снизило уровень смертности по сравнению с контролем с наполнителем, а гистология подтвердила увеличение пролиферации эндотелиальных клеток перитубулярных капилляров и уменьшение разрежения перитубулярных капилляров. Эти результаты показали, что лечение VEGF защищает почки как за счет сохранения эндотелия капилляров, так и за счет частичного обращения нарушенного ангиогенеза. ОМС как цель для разработки лекарствХотя VEGF является многообещающим терапевтическим методом, потенциальная ошибка индукции сосудов сверхэкспрессией одного гена, такого как VEGF, заключается в том, что образующиеся сосуды могут быть негерметичными, незрелыми или нерегулярными.Это связано с тем, что формирование функционально неповрежденного микрососудов требует скоординированной активации различных генов. Скорее, более многообещающий подход к защите тканей от гипоксии — это активация переключателя «главного гена», что приводит к широкой и скоординированной нисходящей реакции. В центре клеточного ответа на гипоксию находится HIF (57,58). HIF состоит из двух субъединиц, чувствительной к кислороду субъединицы HIF-α и конститутивно экспрессируемой субъединицы HIF-β (также известной как ядерный транслокатор рецептора арильных углеводородов [ARNT]).Первая изоформа HIF-α, HIF-1α, была первоначально идентифицирована и клонирована как высокоаффинный ДНК-связывающий белок, локализованный на 3′-чувствительном к гипоксии элементе гена EPO (59,60). И HIF-1α, и HIF-1β являются членами основного семейства факторов транскрипции «спираль-петля-спираль» PER / ARNT / SIM (HLH-PAS). HIF связывается с реагирующим на гипоксию элементом в цис-регуляторных областях своих генов-мишеней и транскрипционно активирует различные гены, кодирующие белки, которые опосредуют адаптивные ответы на снижение доступности кислорода. В нормоксических условиях два консервативных остатка пролина в центральных доменах кислородзависимой деградации белков HIF гидроксилируются с помощью протеиновых продуктов, содержащих домен пролилгидроксилазы (PHD) (61). Это способствует связыванию белка-супрессора опухоли фон Хиппеля Линдау, части комплекса убиквитинлигазы, что приводит к полиубиквитилированию и быстрой деградации. Точно так же консервативный остаток аспарагина в карбоксиконцевом домене трансактивации белков HIF гидроксилируется при нормоксии фактором, ингибирующим HIF (FIH), предотвращая рекрутирование коактиваторов транскрипции p300 / CREB-связывающего белка и, таким образом, приводя к репрессии транскрипции.В условиях гипоксии кислород не является важным субстратом для реакции гидроксилирования, и немодифицированные белки HIF избегают деградации, а, скорее, гетеродимеризуются с HIF-β и активируют транскрипцию генов-мишеней. Биологическое значение HIF в почках при физиологических и патологических условиях было недавно продемонстрировано Манотэмом из нашей группы, который использовал перенос гена in vivo на ДНК, экспрессирующей отрицательный доминантный HIF и конститутивно активный гибридный белок HIF (62). Благодаря своей способности индуцировать экспрессию множества регулируемых кислородом и ренопротекторных генов скоординированным и физиологическим образом, стимуляция передачи сигналов HIF-1 может быть более эффективной при ишемических состояниях. Чтобы подчеркнуть эффективность этого переключения «главного гена», трансгенные мыши, экспрессирующие конститутивно активный HIF-1α в эпидермисе, показали увеличение дермальных капилляров с 13-кратным увеличением VEGF (63). Несмотря на заметную индукцию гиперваскуляризации, HIF-1α не вызывает отек, воспаление или сосудистую утечку, фенотипы, которые развиваются у трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют VEGF в коже. Было показано, что недавно обнаруженная изоформа HIF-1α, HIF-2α, обладает как структурным, так и функциональным сходством с HIF-1α. HIF-1α и HIF-1β экспрессируются в большинстве типов клеток, тогда как HIF-2α демонстрирует более ограниченный паттерн экспрессии (57,64). Чтобы изучить экспрессию HIF-1α и HIF-2α в почках, группа Эккардта использовала иммуногистохимические анализы с высокой амплификацией (65,66) и показала, что HIF-2α вызывается гипоксией в перитубулярных эндотелиальных клетках и фибробластах, а также в эндотелиальных клетках клубочков. клеток, тогда как HIF-1 локализовался преимущественно в канальцевых клетках (65).Эти результаты согласуются с результатами исследований, в которых использовался суррогатный маркер HIF-2α на генно-инженерных мышах (67). У этих мышей разрушение мышиного гена HIF-2a было достигнуто путем гомологичной рекомбинации в эмбриональных стволовых клетках с использованием целевой плазмиды, в которой модифицированная форма β-галактозидазы (β-gal) была заменена на экзон 2 HIF . -2α ген. Окрашивание активности для локализованной в ядре β-gal выявило сильную экспрессию преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов, но также и в компартменте интерстициальных клеток почек, тогда как окрашивание β-gal не было очевидным в клетках почечных канальцев. Повышенная регуляция двух изоформ HIF-α в почках посредством гипоксии была продемонстрирована на моделях сегментарного инфаркта почки и рентгеноконтрастной нефропатии (68,69). Хотя клеточная специфичность изоформ HIF в этих моделях соответствовала предыдущим открытиям, временные и пространственные профили активации HIF были относительно сложными, что свидетельствует о важной, но сложной роли HIF в сохранении тканей в ответ на региональную почечную гипоксию. Наши недавние эксперименты с in vitro показали, что HIF-1 в эпителиальных клетках канальцев способствует пролиферации эндотелиальных клеток и что HIF-2, который сверхэкспрессируется в почечных эндотелиальных клетках, опосредует миграцию и формирование сети; эти результаты указывают на специфическую роль каждой изоформы в определенных типах клеток (70), хотя четкая дифференциация их ролей независимо от локализации остается спорной. ПролилгидроксилазаБыли идентифицированы три пролилгидроксилазы HIF, способные катализировать эту реакцию, и эти белки, названные PHD1, PHD2 и PHD3, по-видимому, возникли в результате дупликации генов. Вклад каждого в физиологическую регуляцию HIF остается неопределенным. Каждая из этих соответствующих изоформ имеет уникальные, но частично совпадающие паттерны тканевой экспрессии. Недавние эксперименты с использованием подавления малой интерференционной РНК показали, что каждая из них вносит неизбыточный вклад в регуляцию как субъединиц HIF-1α, так и HIF-2α, и что вклад каждого PHD сильно зависит от численности фермента (71).В большинстве клеток PHD2 имеет наиболее доминирующий эффект, поскольку он наиболее распространен. В то время как белки PHD2 и PHD3 индуцируются гипоксией, индукция PHD3 особенно заметна в некоторых клетках, и в этих условиях вклад PHD3 больше, чем вклад PHD2. PHD3, по-видимому, вносит более существенный вклад в регуляцию HIF-2α. Ингибиторы пролилгидроксилазы были в центре внимания недавних исследований новых стратегий стабилизации HIF.Более полувека назад пероральный прием хлорида кобальта использовался для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек (72). Кобальтовая терапия привела к значительному эритропоэтическому ответу в сочетании с улучшением аппетита и большей переносимостью лекарств, необходимых для коррекции электролитных нарушений. Однако после прекращения терапии кобальтом показатели крови быстро упали до уровня, предшествующего лечению. Хотя механизм эритропоэза в то время был неизвестен, в настоящее время кобальт признан ингибитором PHD и, таким образом, служит стимулятором HIF.Мы продемонстрировали ренопротекторные эффекты химического прекондиционирования хлоридом кобальта на ишемической модели повреждения почек (73). Введение индуцировало активацию регулируемых HIF генов, таких как VEGF и EPO, и впоследствии защищало почки от тубулоинтерстициального повреждения, вызванного гипоксией. Лечение кобальтом также было эффективным при введении после первоначального инсульта на модели хронического прогрессирующего гломерулонефрита, модели нефротоксичности циклоспорина и модели хронической почечной недостаточности с гломерулярной гипертензией, демонстрируя не только ее профилактический, но и терапевтический потенциал (70,74, 75). Хотя введение кобальта было в некоторой степени эффективным у экспериментальных животных, длительное введение людям затруднено из-за различных побочных эффектов. Ведутся поиски менее токсичных и более сильных ингибиторов PHD, и в настоящее время разрабатывается множество новых кандидатов (76). В то время как геном млекопитающих кодирует три близкородственных белка с активностью пролилгидроксилазы HIF, на сегодняшний день идентифицирована только одна аспарагинилгидроксилаза HIF, FIH. Терапевтический потенциал ингибиторов FIH также представляет интерес. ЗаключениеХроническая гипоксия — последний распространенный путь к терминальной стадии почечной недостаточности. Ишемия почек вызвана потерей перитубулярных капилляров тубулоинтерстиция на поздней стадии почечной недостаточности. Накапливающиеся данные также предполагают решающую роль гипоксии в тубулоинтерстиции перед структурным повреждением микрососудов в соответствующей области, подчеркивая патогенную роль этого состояния на ранней стадии заболевания почек.На этом фоне терапевтические подходы, направленные против этого последнего общего пути, должны быть эффективными при широком спектре почечных заболеваний. В настоящее время введение ЭПО для коррекции анемии и блокады РАС для сохранения перитубулярного капиллярного кровотока и снижения окислительного стресса является ключом к улучшению оксигенации почек. В будущем фактор транскрипции HIF, лежащий в основе многих путей клеточной гипоксической реакции, станет привлекательной мишенью для терапевтических манипуляций. БлагодарностиЯ благодарен Японскому обществу содействия науке в получении грантов на научные исследования (173 | ). Я благодарен доктору. Уильям Дж. Кузер (Вашингтонский университет, Сиэтл, Вашингтон), Стюарт Дж. Шенкленд (Вашингтонский университет, Сиэтл, Вашингтон), Ричард Дж. Джонсон (Флоридский университет, Гейнсвилл, Флорида), Юрген Флэдж (Ахенский университет, Аахен) , Германия), Кай-Уве Эккардт (Университет Эрлангена-Нюрнберга, Германия), Рейко Инаги (Токийский университет, Токио, Япония), Тошио Мията (Токайский университет Токая, Токай, Япония) и Тоширо Фудзита (Токийский университет, Токио, Япония) за постоянную поддержку.Особая благодарность моим друзьям и коллегам в моей лаборатории, особенно Тетсухиро Танака, который внес огромный вклад.
Ссылки
|
