Трисомия 16: Yourgene Health PLC — Потеря беременности

Наука: Наука и техника: Lenta.ru

Биологи обнаружили, что у зародышей есть система безопасности против дефектных клеток с генетическими нарушениями. Даже если такие клетки составляют добрую половину эмбриона, организм сможет избавиться от них и вполне нормально развиваться. Чтобы понять это, ученым пришлось создать химерный зародыш из здоровых и больных клеток. «Лента.ру» ознакомилась с исследованием и выяснила интересные детали.

Если на ранних стадиях развития эмбриона образуются аномальные клетки, это необязательно признак того, что ребенок родится с врожденными пороками. Новое исследование Кембриджского университета раскрывает механизмы, предотвращающие нарушения в развитии организма. Оказывается, аномальные клетки уничтожаются и заменяются здоровыми.

Группа исследователей с кафедры физиологии и нейробиологии изучала эмбрионы мышей, в которых некоторые клетки содержали ненормальное число хромосом. Как правило, в каждой клетке человеческого эмбриона 23 пары хромосом. 22 — аутосомы, парные хромосомы, одинаковые для мужского и женского организма. Одна пара — это половые хромосомы, отличающиеся у мужчин (XY), но одинаковы у женщин (XX). При анеуплоидии возникают изменения в числе хромосом. Например, от пары остается одна хромосома или, наоборот, появляется третья лишняя. Ситуация, когда вместо двух хромосом — три копии одной хромосомы, называется трисомией. Возможны также две (тетрасомия) и три добавочные хромосомы (пентасомия). Анеуплоидия приводит к расстройствам в развитии человека. Самый известный пример — синдром Дауна, при котором у двадцать первой хромосомы три копии.

Синдром Дауна является единственной жизнеспособной трисомией. Другие трисомии, например синдром Патау (хромосома 13) и синдром Эдвардса (хромосома 18), вызывают серьезные нарушения развития и раннюю смертность после рождения. Другие виды трисомий в аутосомах приводят к гибели эмбриона, при этом самой часто встречающейся аномалией является трисомия по 16-й хромосоме, которая приводит к выкидышу. Моносомии вызывают более тяжелые последствия, чем трисомии, и все являются летальными для зародышей. Единственное исключение — синдром Шерешевского-Тернера, который встречается у женщин и вызывается утратой одной из половых хромосом. Эта болезнь сопровождается нарушениями физического и психического развития, а также карликовостью. В противоположность этому дополнительные половые хромосомы оказывают мягкое влияние на развитие человеческого организма, однако могут негативно сказываться на умственном развитии.

Беременным женщинам, особенно в возрасте, поскольку их дети наиболее подвержены риску анеуплоидии, предлагают тесты, позволяющие предсказать вероятность генетических аномалий. Между 11-й и 14-й неделями беременности будущей матери могут провести биопсию хориона. Врач извлекает кусочки ткани плаценты, и клетки анализируются на количество хромосом. При другом тесте — амниоцентезе — изучаются клетки из амниотической жидкости (околоплодных вод). Этот тест проводится в течение 15-20 недель беременности, и его результаты более точны.

Внимание авторов нового исследования привлек один случай. Биопсия хориона одной из беременных женщин показала, что около четверти клеток плаценты были с генетическими аномалиями, однако ребенок родился здоровым. Ученые задумались о причине возникновения аномальных клеток в тканях, окружающих эмбрион и о том, в какой степени по ним можно судить о риске патологии.

Изображение химерного эмбриона с обычными и аномальными клетками

Изображение: Helen Bolton / Gurdon Institute, University of Cambridge

Аномальные клетки с нарушениями в структуре и количестве хромосом наблюдаются примерно в 80-90 процентах человеческих эмбрионов в предымплантационном периоде беременности, когда оплодотворенная яйцеклетка движется по маточной трубе к матке. Эмбрион содержит как нормальные, так и нездоровые клетки. Это происходит из-за неизбежных ошибок в митозе во время дробления — раннего этапа эмбрионального развития, когда яйцеклетка разделяется на более мелкие клетки или бластомеры. Если в тканях эмбриона находятся генетически различающиеся клетки, говорят о хромосомном мозаицизме. Считается, что именно мозаицизм — основная причина неудачных беременностей при искусственном оплодотворении. Однако, хотя хромосомный мозаицизм очень часто встречается в ранних эмбрионах, на более поздних стадиях он не так выражен.

Как у мышей, так и у человека предымплантационное развитие завершается образованием бластоцисты — шара, состоящего из десятков или сотен клеток. В состав бластоцисты входит несколько групп клеток — трофобласт и примитивная эндодерма, которые формируют плаценту и желточный мешок. Кроме того, существует третья группа клеток, составляющую эмбриональный эпибласт, который в дальнейшем становится плодом. Развитие всех этих зародышевых клеток можно разделить на два этапа. На первом этапе клетки наружной части эмбриона формируют трофобласт, в то время как внутренние клетки образуют эмбриобласт. На втором этапе эмбриобласт дает начало эмбриональному эпибласту и примитивной эндодермы. Правильное развитие групп клеток на ранних стадиях необходимо для всего последующего эмбриогенеза.

В своем исследовании команда ученых создала зародышевую химеру — биологическую модель эмбриона мыши с хромосомным мозаицизмом. Использовались здоровые эмбрионы мыши на 8-клеточной стадии, соединенные с эмбрионами мыши с аномальными клетками. На выбор биологического материала повлияло то, что предымплантационное развитие мышиных зародышей очень похоже на человеческое, а уровень хромосомного мозаицизма у мышей гораздо ниже, чем у людей.

Чтобы вызвать образование аномальных клеток с генетическими нарушениями, исследователи обработали эмбрионы реверсином. Это соединение может убивать клетки раковых опухолей, однако также способно индуцировать анеуплоидию. Реверсин подавляет клеточный механизм, проверяющий, все ли хромосомы прикрепились к веретену деления во избежание неправильного распределения хромосом клетки. При обработке реверсином эмбрионов на 4-й и 8-й клеточной стадии большинство клеток становились анеуплоидными.

Эмбрионы с мозаичной анеуплоидией содержат здоровые клетки и клетки с различными генетическими аномалиями

Изображение: Helen Bolton / Gurdon Institute, University of Cambridge

Обработка эмбрионов реверсином уменьшала количество клеток в каждой из групп, хотя все группы продолжали правильно развиваться и морфология эмбриона оставалась ненарушенной. Однако на поздних стадиях зародыш погибал. Это напоминает судьбу эмбрионов, в чьих клетках отсутствуют гены, участвующие в синтезе кинетохоров — белковых структур на хромосоме, к которым крепятся веретена деления. Для таких эмбрионов характерна мозаичная анеуплоидия, и они гибнут на поздних стадиях развития.

Ученые визуализировали развитие зародышевых химер с помощью замедленной съемки высокого разрешения, позволяющей разглядеть каждую клетку в эмбрионе. Результаты показали, что у эмбрионов, где здоровых и аномальных клеток было поровну, клетки с генетическими нарушениями уничтожались в процессе апоптоза — программируемой гибели клеток, хотя плацентарные клетки сохраняли жизнеспособность. Это позволило нормальным клеткам одержать верх, и все клетки эмбриона оказались здоровыми. В случае, когда на одну здоровую клетку приходилось три аномальных, клетки с нарушениями выжили, однако доля нормальных увеличивалась.

Анеуплоидные вариации в хромосомах различных эмбрионов, обработанных реверсином

Изображение: Helen Bolton / Gurdon Institute, University of Cambridge

Механизмы, активирующие гибель клеток, определить пока не удалось. Однако проведенное исследование — первое, непосредственно демонстрирующее постепенное исчезновение аномальных клеток из тканей эмбриона на ранних стадиях развития. Также впервые были получены доказательства гипотезы о том, что за гибель клеток с генетическими нарушениями отвечает апоптоз. Интересно то, что когда химерные зародыши с половиной дефектных клеток трансплантировались в матку самок мышей, степень выживаемости эмбрионов оставалась такой же высокой, как и в норме.

Эти результаты имеют большое значение для медицины, в частности для биопсии эмбриональных тканей. Теперь понятно, почему зародыш выживает, хотя анализы тканей плаценты дают плохой прогноз. Также показано, что более надежная биопсия клеток из самой бластоцисты может быть безопасной и ничем не вредит эмбриону.

Остановка развития зародыша

В основу статьи положены работы проф. Буэ.

Остановка развития зародыша в дальнейшем приводит к изгнанию плодного яйца, что проявляется в виде самопроизвольного выкидыша. Однако во многих случаях остановка развития происходит на очень ранних сроках и сам факт зачатия остается неизвестным для женщины. В большом проценте случаев такие выкидыши связаны с хромосомными аномалиями у зародыша.

Самопроизвольные выкидыши

Самопроизвольные выкидыши, определением которых служит «самопроизвольное прерывание беременности между сроком зачатия и сроком жизнеспособности плода», во многих случаях с большим трудом поддаются диагностике: большое число выкидышей происходит на очень ранних сроках: задержки месячных не происходит, или эта задержка настолько мала, что сама женщина не подозревает о беременности.

Клинические данные

Изгнание плодного яйца может произойти внезапно, или ему могут предшествовать клинические симптомы. Чаще всего угроза выкидыша проявляется кровянистыми выделениями и болями внизу живота, переходящими в схватки. Далее следуют изгнание плодного яйца и исчезновение признаков беременности.

Клиническое обследование может выявить несоответсвие между предполагаемым сроком беременности и размерами матки. Уровни гормонов в крови и моче могут быть резко снижены, указывая на отсутствие жизнеспособности зародыша. Ультразвуковое исследование позволяет уточнить диагноз, выявляя либо отсутствие зародыша («пустое плодное яйцо»), либо отставание в развитии и отсутствие сердцебиения

Клинические проявления самопроизвольного выкидыша значительно варьируют. В одних случаях выкидыш проходит незамеченным, в других — сопровождается кровотечением и может потребовать выскабливания полости матки. Хронология симптоматики может косвенно указывать на причину самопроизвольного выкидыша: кровянистые выделения с ранних сроков беременности, остановка роста матки, исчезновение признаков беременности, «немой» период в течение 4-5 недель, а затем изгнание плодного яйца чаще всего свидетельствуют о хромосомных нарушениях зародыша, а соответствие срока развития зародыша сроку выкидыша говорит в пользу материнских причин невынашивания беременности.

Анатомические данные

Анализ материала самопроизвольных выкидышей, сбор которого был начат в начале двадцатого века в Институте Карнеги, позволил выявить огромный процент аномалий развития среди абортусов ранних сроков

В 1943 году Хертиг и Шелдон опубликовали результаты патологоанатомического исследования материала 1000 выкидышей на ранних сроках. Материнские причины невынашивания беременности были ими исключены в 617 случаев. Современные данные указывают на то, что мацерированные зародыши во внешне нормальных оболочках тоже могут быть связаны с хромосомными аномалиями, что в сумме составляет около 3/4 всех случаев данного исследования.

Морфологическое исследование 1000 абортусов (по Hertig и Sheldon, 1943)
Грубые патологические нарушения плодного яйца: плодное яйцо без зародыша или с недифференцированным зародышем	489
Локальные аномалии зародышей	32
Аномалии плаценты	96	617
Плодное яйцо без грубых аномалий
с мацерированными зародышами	146
		763
с немацерированными зародышами	74
Аномалии матки	64
Другие нарушения	99

Дальнейшие исследования Микамо и Миллера и Полланда позволили уточнить связь между сроком выкидыша и частотой нарушений развития зародыша. Оказалось, что чем меньше срок выкидыша, тем частота аномалий выше. В материалах выкидышей, происшедших до 5-й недели после зачатия макроскопические морфологические аномалии плодного яйца встречаются в 90% случаев, при сроке выкидыша от 5 до 7 недель после зачатия — в 60%, при сроке больше 7 недель после зачатия — менее, чем в 15—20%.

Важность значения остановки развития зародыша в ранних самопроизвольных выкидышах была показана прежде всего фундаментальными исследованиями Артура Хертига, который в 1959 г. опубликовал результаты исследования человеческих зародышей до 17 дней после зачатия. Это был плод его 25-летней работы.

У 210 женщин в возрасте до 40 лет, идущих на операцию гистерэктомии (удаления матки) дата операции была сопоставлена с датой овуляции (возможного зачатия). После операции матки подвергались самому тщательному гистологическому исследованию на предмет выявления возможной беременности малого срока. Из 210 женщин только 107 были оставлены в исследовании в связи с обнаружением признаков овуляции, и отсутствием грубых нарушений труб и яичников, препятствующих наступлению беременности. Было обнаружено 34 плодных яйца, из них 21 плодное яйцо было внешне нормальным, а 13 (38%) имело явные признаки аномалий, которые, по мнению Хертига, обязательно привели бы к выкидышу или на этапе имплантации или вскоре после имплантации. Поскольку в то время не было возможности проведения генетического исследования плодных яиц, причины нарушений развития зародышей оставались неизвестными.

При обследовании женщин с подтвержденной фертильностью (все пациентки имели по несколько детей) было обнаружено, что одно из трех плодных яиц имеет аномалии и подвергается выкидышу до появления признаков беременности.

Эпидемиологические и демографические данные

Нечеткая клиническая симптоматика ранних самопроизвольных выкидышей приводит к тому, что достаточно большой процент выкидышей на малых сроках проходит незамеченным женщинами.

В случае клинически подтвержденных беременностей около 15% всех беременностей заканчивается выкидышем. Большая часть самопроизвольных выкидышей (около 80%) происходит в первом триместре беременности. Однако если принять во внимание тот факт, что выкидыши часто случаются спустя 4-6 недель после остановки развития беременности, можно сказать, что с первым триместром связано более 90% всех самопроизвольных выкидышей.

Специальные демографические исследования позволили уточнить частоту внутриутробной смертности. Так, Френч и Бирман в 1953 — 1956 гг. регистрировали все беременности у женщин острова Канаи и показали, что из 1000 беременностей, диагностированных при сроке после 5 недель, 237 не увенчались рождением жизнеспособного ребенка.

Анализ результатов нескольких исследований позволил Леридону составить таблицу внутриутробной смертности, включающей в себя и неудачи оплодотворения (половой акт в оптимальные сроки — в течение суток после овуляции).

Полная таблица внутри утробной смертности (на 1000 яйцеклеток, подвергшихся риску оплодотворения) (по Leridon, 1973)
Недели после зачатия	Остановка развития с последующим изгнанием	Процент продолжающихся беременностей
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* — неудачи зачатия

Все эти данные указывают на огромную частоту самопроизвольных выкидышей и на важную роль нарушений развития плодного яйца в этой патологии.

Эти данные отражают общую частоту нарушений развития, не выделяя среди них конкретные экзо- и эндогенные факторы (иммунологические, инфекционные, физические, химические и т. д.).

Важно отметить, что независимо от причины повреждающего воздействия, при исследовании материала выкидышей обнаруживается очень большая частота генетический нарушений (хромосомных аберраций (на сегодня изучены лучше всего) и генных мутаций) и аномалий развития, как, например, дефекты развития нервной трубки.

Хромосомные аномалии, ответственные за остановку развития беременности

Цитогенетические исследования материала выкидышей позволили уточнить характер и частоту тех или иных хромосомных аномалий.

Общая частота

При оценке результатов больших серий анализов следует иметь в виду следующее. На результаты исследований подобного рода могут оказать значительное влияние следующие факторы: способ сбора материала, относительная частота более ранних и более поздних выкидышей, доля материала искусственных абортов в исследовании, часто не поддающаяся точной оценке, успех культивирования клеточных культур абортуса и хромосомного анализа материала, тонкие методы обработки мацерированного материала.

Общая оценка частоты хромосомных аберраций при невынашивании беременности составляет около 60%, а в первом триместре беременности — от 80 до 90%. Как будет показано ниже, анализ, основанный на стадийности развития зародыша, позволяет сделать гораздо более точные выводы.

Относительная частота

Практически все большие исследования хромосомных аберраций в материале выкидышей дали поразительно сходные результаты относительно характера нарушений. Количественные аномалии составляют 95% всех аберраций и распределяются следующим образом:

трисомии	50—55%
моносомии X	15—20%
триплоидии	15—20%
тетраплоидии	5%

Количественные хромосомные аномалии

Различные типы количественных хромосомных аберраций могут возникать в результате:

• сбоев мейотического деления: речь идет о случаях «нон-дисджанкшн» (неразделения) парных хромосом, что приводит к появлению либо трисомии, либо моносомии. Неразделение может происходить как во время первого, так и во время второго мейотического деления, и может касаться как яйцеклеток, так и сперматозоидов.
• сбои, возникающие при оплодотворении:: случаи оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермия), в результате чего возникает триплоидный зародыш.
• сбои, возникающие во время первых митотических делений: полная тетраплоидия возникает в случае, когда первое деление привело к удвоению хромосом, но неразделению цитоплазмы. Мозаики возникают в случае подобных сбоев на этапе последующих делений.

Моносомии

Моносомия X (45,X) представляет одну из часто встречающихся аномалий в материале самопроизвольных выкидышей. При рождении она соответствует синдрому Шерешевского-Тернера, и при рождении она встречается реже, чем другие количественные аномалии половых хромосом. Эта бросающаяся в глаза разница между относительно высокой частотой обнаружения лишних X-хромосом у новорожденных и относительно редким обнаружением моносомии X у новорожденных указывает на высокую частоту летальности моносомии X у зародыша. Кроме того, обращает на себя внимание очень большая частота мозаик у больных с синдромом Шерешевского-Тернера. В материале выкидышей, наоборот, мозаики с моносомией X крайне редки. Данные исследований показали, что только менее 1% всех моносомий X доходит до срока родов. Моносомии аутосом в материале выкидышей встречаются довольно редко. Это очень контрастирует с высокой частотой соответствующих трисомий.

Трисомии

В материале выкидышей трисомии представляют более половины всех количественных хромосомных аберраций. Обращает на себя внимание то, что в случаях моносомий недостающей хромосомой обычно оказывается X-хромосома, а в случаях избыточных хромосом, дополнительная хромосома чаще всего оказывается аутосомой.

Точная идентификация дополнительной хромосомы стала возможна благодаря методу G-бэндинга. Исследования показали, что все аутосомы могут принимать участие в нон-дисджанкшн (см. таблицу). Обращает на себя внимание, что три хромосомы, чаще всего встречающиеся при трисомиях новорожденных (15-я, 18-я и 21-я) чаще всего обнаруживаются и при летальных трисомиях у зародышей. Вариации относительных частот различных трисомий у зародышей отражают во многом сроки, на которых происходит гибель зародышей, поскольку, чем более летальной является комбинация хромосом, тем на более ранних сроках происходит остановка развития, тем реже будет обнаруживаться такая аберрация в материалах выкидышей (чем меньше срок остановки развития, тем труднее обнаружить такой зародыш).

Лишняя хромосома при летальных трисомиях у зародыша (данные 7 исследований: Буэ (Франция), Карр (Канада), Кризи (Великобритания), Дилл (Канада), Кадзи (Швейцария), Такахара (Япония), Теркелсен (Дания))
Дополнительная аутосома		Количество наблюдений
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

Триплоидии

Крайне редко наблюдаемые при мертворождениях, триплоидии составляют пятую по частоте хромосомную аномалию в материале выкидыше. В зависимости от соотношения половых хромосом может быть 3 варианта триплоидий: 69XYY (самая редкая), 69, XXX и 69, XXY (самая частая). Анализ полового хроматина показывает, что при конфигурации 69, XXX чаще всего обнаруживается только одна глыбка хроматина, а при конфигурации 69, XXY чаще всего половой хроматин не обнаруживается.

Приведенный ниже рисунок иллюстрирует различные механизмы, приводящие к развитию триплоидии (диандрию, дигинию, диспермию). С помощью специальных методов (хромосомные маркеры, антигены тканевой совместимости) удалось установить относительную роль каждого из этих механизмов в развитии триплоидии у зародыша. Оказалось, что на 50 случаев наблюдений триплоидия была следствием дигинии в 11 случаях (22%), диандрии либо диспермии — в 20 случаях (40%), диспермии — в 18 случаях (36%).

Механизмы образования триплоидной зиготы

Тетраплоидии

Тетраплоидии встречаются примерно в 5% случаев количественных хромосомных аберраций. Чаще всего встречаются тетраплоидии 92, XXXX. Такие клетки всегда содержат 2 глыбки полового хроматина. В клетках с тетраплоидией 92, XXYY никогда не бывает видно полового хроматина, но в них обнаруживают 2 флуоресцирующие Y-хромосомы.

Двойные аберрации

Большая частота хромосомных аномалий в материале выкидышей объясняет высокую частоту комбинированных аномалий в одном и том же зародыше. Напротив, у новорожденных комбинированные аномалии крайне редки. Обычно в таких случаях наблюдаются комбинации аномалии половой хромосомы и аномалии аутосомы.

В связи с более высокой частотой аутосомных трисомий в материале выкидышей, при комбинированных хромосомных аномалиях у абортусов чаще всего встречаются двойные аутосомные трисомии. Трудно сказать, связаны ли такие трисомии с двойным «нон-дисджанкшн» в одной и той же гамете, или со встречей двух аномальных гамет.

Частота сочетаний различных трисомий в одной и той же зиготе носит случайный характер, что позволяет предположить независимость друг от друга появления двойных трисомий.

Комбинация двух механизмов, приводящих к появлению двойных аномалий, позволяет объяснить появление других аномалий кариотипа, встречающихся при выкидышах. «Нон-дисджанкшн» при образовании одной из гамет в сочетании с механизмами образования полиплоидии объясняет появление зигот с 68 или 70 хромосомами. Сбой первого митотического деления у такой зиготы с трисомией может приводить к таким кариотипам, как 94,XXXX,16+,16+.

Структурные хромосомные аномалии

Согласно классическим исследованиям, частота структурных хромосомных аберраций в материале выкидышей составляет 4—5%. Однако многие исследования были сделаны до широкого использования метода G-бэндинга. Современные исследования указывают на более высокую частоту структурных хромосомных аномалий у абортусов. Обнаруживаются самые разные виды структурных аномалий. Примерно в половине случаев эти аномалии являются унаследованными от родителей, примерно в половине случаев они возникают de novo.

Влияние хромосомных аномалий на развитие зиготы

Хромосомные аномалии зиготы проявляются как правило уже в первые недели развития. Выяснение конкретных проявлений каждой аномалии сопряжено с целым рядом трудностей.

Во многих случаях установление срока беременности при анализе материала выкидышей крайне затруднено. Обычно сроком зачатия считается 14-й день цикла, но у женщин с невынашиванием беременности часто бывают задержки цикла. Кроме того, очень трудно бывает установить дату «смерти» плодного яйца, поскольку от момента гибели до выкидыша может пройти много времени. В случыае триплоидии этот период может составить 10—15 недель. Применение гормональных препаратов может еще более удлиннить это время.

С учетом этих оговорок, можно сказать, что чем меньше срок беременности на момент гибели плодного яйца, тем выше частота хромосомных аберраций. Согласно исследованиям Кризи и Лоритсена, при выкидышах до 15 недель беременности частота хромосомных аберраций составляет около 50%, при сроке 18 — 21 неделя — около 15%, при сроке более 21 недели — около 5—8%, что примерно соответствует частоте хромосомных аберраций в исследованиях перинатальной смертности.

Фенотипические проявления некоторых летальных хромосомных аберраций

Моносомии X обычно останавливаются в развитии к 6 неделям после зачатия. В двух третях случаев плодный пузырь размером 5—8 см не содержит зародыша, но существует шнурообразное образование с элементами эмбриональной ткани, остатками желточного мешка, плацента содержит субамниотические тромбы. В одной трети случаев плацента имеет такие же изменения, но обнаруживается морфологически неизмененный зародыш, погибший в возрасте 40—45 дней после зачатия.

При тетраплоидиях развитие останавливается к сроку 2-3 недели после зачатия, морфологически эта аномалия характеризуется «пустым плодным мешком».

При трисомиях наблюдаются различные типы аномалий развития, в зависимости от того, какая хромосома является лишней. Однако в подавляющем большинстве случаев развитие останавливается на очень ранних сроках, элементов зародыша не обнаруживается. Это классический случай «пустого плодного яйца» (анэмбрионии).

Трисомия 16, очень частая аномалия, характеризуется наличием маленького плодного яйца диаметром около 2,5 см, в полости хориона находится небольшой амниотический пузырек около 5 мм в диаметре и эмбриональный зачаток размером 1—2 мм. Чаще всего развитие останавливается на стадии эмбрионального диска.

При некоторых трисомиях, например, при трисомиях 13 и 14, возможно развитие зародыша до срока около 6 недель. Зародыши характеризуются циклоцефалической формой головы с дефектами закрытия верхнечелюстных холмиков. Плаценты гипопластичны.

Зародыши с трисомиями 21 (синдром Дауна у новорожденных) не всегда имеют аномалии развития, а если и имеют, то незначительные, не могущие служить причиной их гибели. Плаценты в таких случаев бывают бедны клетками, и представляются остановившимися в развитии на ранней стадии. Гибель зародыша в таких случаях представляется следствием плацентарной недостаточности.

Заносы. Сравнительный анализ цитогенетических и морфологических данных позволяет выделить два типа заносов: классический пузырный занос и эмбриональный триплоидный занос.

Выкидыши при триплоидиях имеют четкую морфологическую картину. Это выражается в сочетании полной или (чаще) частичной пузырной дегенерации плаценты и амниотического пузырька с зародышем, размеры которого (зародыша) очень малы по сравнению с относительно большим амниотическим пузырьком. Гистологическое исследование показывает не гипертрофию, а гипотрофию пузырно измененного трофобласта, образующего микрокисты в результате многочисленный инвагинаций.

Напротив, классический пузырный занос не затрагивает ни амниотический мешок, ни зародыш. В пузырьках обнаруживается избыточное образование синцитиотрофобласта с выраженной васкуляризацией. Цитогенетически большинство классических пузырных заносов имеет кариотип 46,XX. Проведенные исследования позволили установить хромосомные сбои, участвующие в образовании пузырного заноса. Было показано, что 2 X-хромосомы в классическом пузырном заносе идентичны и имеют отцовское происхождение. Наиболее вероятным механизмом развития пузырного заноса является истинный андрогенез, возникающий вследствие оплодотворения яйцеклетки диплоидным сперматозоидом, возникшим в результате сбоя второго мейотического деления и последующим полным выключением хромосомного материала яйцеклетки. С точки зрения патогенеза, такие хромосомные нарушения близки к нарушениям при триплоидии.

Оценка частоты хромосомных нарушений в момент зачатия

Можно попробовать расчитать количество зигот с хромосомными аномалиями при зачатии, основываясь на частоте хромосомных аномалий, обнаруживаемых в материале выкидышей. Однако прежде всего следует отметить, что поразительное сходство результатов исследований материала выкидышей, проведенное в разных частях света, говорит о том, что хромосомные сбои в момент зачатия являются очень характерным явлением в репродукции у человека. Кроме того, можно констатировать, что реже всего встречающиеся аномалии (например, трисомии A, B и F) связаны с остановкой развития на очень ранних стадиях.

Анализ относительной частоты различных аномалий, возникающих при нерасхождении хромосом в процессе мейоза, позволяет сделать следующие важные выводы:

1. Единственной моносомией, обнаруживаемой в материале выкидышей, является моносомия X (15% всех аберраций). Напротив, аутосомные моносомии практически не обнаруживаются в материале выкидышей, хотя теоретически их должно быть столько же, сколько и аутосомных трисомий.

2. В группе аутосомных трисомий частота трисомий разных хромосом значительно варьирует. Исследования, выполненные с использованием метода G-бэндинга, позволили установить, что все хромосомы могут быть участницами трисомии, однако некоторые трисомии встречаются гораздо чаще, например, трисомия 16 встречается в 15% случаев всех трисомий.

Из этих наблюдений можно сделать вывод, что, скорее всего, частота нерасхождения разных хромосом приблизительно одинакова, а различная частота аномалий в материале выкидышей связана с тем, что отдельные хромосомные аберрации приводят к остановке развития на очень ранних стадиях и поэтому с трудом поддаются обнаружению.

Эти соображения позволяют приблизительно расчитать реальную частоту хромосомных нарушений в момент зачатия. Расчеты, сделанные Буэ, показали, что каждое второе зачатие дает зиготу с хромосомными аберрациями.

Данные цифры отражают среднюю частоту хромосомных аберраций при зачатии в популяции. Однако данные цифры могут значительно колебаться у разных супружеских пар. У некоторых супружеских пар вероятность возникновения хромосомных аберраций в момент зачатия значительно превышает средний риск в популяции. У таких супружеских пар невынашивание беременности на малых сроках происходит гораздо чаще, чем у остальных супружеских пар.

Данные расчеты подтверждаются другими исследованиями, проведенными с использованием других методов:

1. Классическими исследованиями Хертига
2. Определением уровня хорионического гормона (ХГ) в крови женщин после 10 после зачатия. Часто этот тест оказывается положительным, хотя менструация приходит вовремя или с небольшой задержкой, и субъективно наступления беременности женщина не замечает («биохимическая беременность»)
3. Хромосомный анализ материала, полученного при искусственных абортах показал, что при абортах на сроке 6—9 недель (4—7 недель после зачатия) частота хромосомных аберраций составляет примерно 8%, а при искусственных абортах на сроке 5 недель (3 недели после зачатия) эта частота возрастает до 25%.
4. Было показано, что нерасхождение хромосом в процессе сперматогенеза является очень частым явлением. Так Пирсон и сотр. обнаружили, что вероятность нерасхождения в процессе сперматогенеза для 1-й хромосомы составляет 3,5%, для 9-й хромосомы — 5%, для Y-хромосомы — 2%. Если и другие хромосомы имеют вероятность нерасхождения примерно такого же порядка, то тогда только 40% всех сперматозоидов имеют нормальный хромосомный набор.

Частота остановки развития

Хотя различия в типе плацентации и количестве плодов затрудняют сравнение риска неразвивающейся беременности у домашних животных и у человека, определенные аналогии проследить можно. У домашних животных процент летальных зачатий колеблется между 20 и 60%.

Изучение летальных мутаций у приматов дало цифры, сравнимые с таковыми у человека. Из 23 бластоцист, выделенных у макак до зачатия, у 10 были грубые морфологические аномалии.

Частота хромосомных аномалий

Только экспериментальные исследования позволяют провести хромосомный анализ зигот на разных стадиях развития и оценить частоту хромосомных аберраций. Классические исследования Форда выявили хромосомные аберрации у 2% зародышей мышей в возрасте от 8 до 11 дней после зачатия. Дальнейшие исследования показали, что это слишком продвинутая стадия развития зародышей, и что частота хромосомных аберраций гораздо выше (см. ниже).

Влияние хромосомных аберраций на развитие

Большой вклад в дело выяснения масштаба проблемы внесли исследования Альфреда Гроппа из Любека и Чарльза Форда из Оксфорда, проводившиеся на так называемых «табачных мышах» (Mus poschiavinus). Скрещивание подобных мышей с нормальными мышами дает большой спектр триплоидий и моносомий, позволяющих оценить влияние обоих типов аберраций на развитие.

Данные профессора Гроппа (1973 г.) приведены в таблице.

Распределение эуплоидных и анэуплоидных зародышей у гибридных мышей
Стадия развития	День	Кариотип			Всего
		Моносомии	Эуплоидии	Трисомии
До имплантации	4	55	74	45	174
После имплантации	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
Живые мыши			58		58

Эти исследования позволили подтвердить гипотезу о равной вероятности возникновения моносомий и трисомий при зачатии: аутосомные моносомии возникают с такой же частотой, как и трисомии, но зиготы с аутосомными моносомиями погибают еще до имплантации и не обнаруживаются в материале выкидышей.

При трисомиях гибель зародышей происходит на более поздних сдадиях, но ни один зародыш при аутосомных трисомиях у мышей не доживает до родов.

Исследования группы Гроппа позволили показать, что в зависимости от типа трисомии, зародыши погибают на разных сроках: с трисомиями 8, 11, 15, 17 — до 12 дня после зачатия, с трисомиями 19 — ближе к сроку родов.

Патогенез остановки развития при хромосомных аномалиях

Исследование материала выкидышей показывает, что во многих случаях хромосомных аберраций эмбриогенез резко нарушается, так что элементов эмбриона не обнаруживается вообще («пустые плодные яйца», анэмбриония) (остановка развития до срока 2-3 недель после зачатия). В других случаях удается обнаружить элементы зародыша, часто неоформленные (остановка развития на сроке до 3-4 недель после зачатия). При наличии хромосомных аберраций эмбриогенез часто или вообще невозможен, или резко нарушается с самых ранних стадий развития. Проявления таких нарушений выражены в гораздо большей степени в случае аутосомных моносомий, когда развитие зиготы останавливается в первые дни после зачатия, но и в случае трисомий хромосом, имеющих ключевое значение для эмбриогенеза, развитие также прекращается в первые дни после зачатия. Так, например, трисомия 17 обнаруживается только у зигот, остановившихся в развитии на самых ранних стадиях. Кроме того, многие хромосомные аномалии связаны вообще с пониженной способностью к делению клеток, как показывает изучение культур таких клеток in vitro.

В других случаях развитие может продолжаться до 5—6—7 недель после зачатия, в редких случаях — дольше. Как показали исследования Филиппа, в таких случаях гибель плода объясняется не нарушением эмбрионального развития (обнаруживаемые дефекты сами по себе не могут быть причиной смерти зародыша), а нарушением формирования и функционирования плаценты (стадия развития плода опережает стадию формирования плаценты.

Исследования культур клеток плаценты при различных хромосомных аномалиях показали, что в большинстве случаев деление плацентарных клеток происходит гораздо медленнее, чем при нормальном кариотипе. Это во многом объясняет, почему новорожденные с хромосомными аномалиями обычно имеют низкую массу тела и сниженную массу плаценты.

Можно предположить, что многие нарушения развития при хромосомных аберрациях связаны именно с пониженной способностью клеток к делению. При этом возникает резкая диссинхронизация процессов развития зародыша, развития плаценты и индукции дифференциации и миграции клеток.

Недостаточное и запоздалое формирование плаценты может приводить к нарушению питания и к гипоксии зародыша, а также — к снижению гормональной продукции плаценты, что может быть дополнительной причиной развития выкидышей.

Исследования клеточных линий при трисомиях 13, 18 и 21 у новорожденных показало, что клетки делятся медленнее, чем при нормальном кариотипе, что проявляется в снижении плотности клеток в большинстве органов.

Загадкой является то, почему при единственной аутосомной трисомии, совместимой с жизнью (трисомия 21, синдром Дауна), в одних случаях происходит задержка развития зародыша на ранних стадиях и самопроизвольный выкидыш, а в других — ненарушенное развитие беременности и рождение жизнеспособного ребенка. Сравнение клеточных культур материала выкидышей и доношенных новорожденных при трисомии 21 показало, что различия в способности клеток к делению в первом и втором случаях резко различается, что возможно объясняет разную судьбу таких зигот.

Причины количественных хромосомных аберраций

Изучение причин хромосомных аберраций крайне затруднено, прежде всего из-за высокой частоты, можно сказать, всеобщности этого явления. Очень трудно корректно собрать контрольную группу беременных женщин, с большим трудом поддаются изучению нарушения сперматогенеза и оогенеза. Несмотря на это, некоторые этиологические факторы повышения риска хромосомных аберраций выяснить удалось.

Факторы, напрямую связанные с родителями

Влияние возраста матери на вероятность рождения ребенка с трисомией 21 наводит на мысль о возможном влиянии возраста матери на вероятность возникновения летальных хромосомных аберраций у зародыша. Приводимая ниже таблица показывает связь возраста матери с кариотипом материала выкидышей.

Средний возраст матери при хромосомных аберрациях абортусов
Кариотип	Число наблюдений	Средний возраст
Нормальный	509	27,5
Моносомия X	134	27,6
Триплоидии	167	27,4
Тетраплоидия	53	26,8
Аутосомные трисомии	448	31,3
Трисомии D	92	32,5
Трисомии E	157	29,6
Трисомии G	78	33,2

Как видно из таблицы, не было обнаружено связи между возрастом матери и самопроизвольными выкидышами, связанными с моносомией X, триплоидией или тетраплоидией. Повышение среднего возраста матери отмечено для аутосомных трисомий в целом, но по разным группам хромосом цифры были получены разные. Однако общее число наблюдений в группах недостаточно, чтобы уверенно судить о каких-либо закономерностях.

Возраст матери в большей степени связан с повышенным риском выкидышей с трисомиями акроцентрических хромосом группы D (13, 14, 15) и G (21, 22), что совпадает и со статистикой хромосомных аберраций при мертворождениях.

Для некоторых случаев трисомий (16, 21) было определено происхождение лишней хромосомы. Оказалось, что возраст матери связан с повышением риска трисомий только в случае материнского происхождения лишней хромосомы. Не было обнаружено связи возраста отца с повышением риска трисомий.

В свете исследований на животных высказываются предположения о возможной связи старения гамет и задержки оплодотворения на риск возникновения хромосомных аберраций. Под старением гамет понимают старение сперматозоидов в половых путях женщины, старение яйцеклетки либо в результате перезрелости внутри фолликула или в результате задержки выхода яйцеклетки из фолликула, либо в результате трубной перезрелости (запоздалого оплодотворения в трубе). Скорее всего, подобные законы действуют и у человека, но достоверных подтверждений этого пока не получено.

Факторы окружающей среды

Было показано, что вероятность хромосомных аберраций при зачатии повышается у женщин, подвергшихся действию ионизирующей радиации. Предполагается связь между риском хромосомных аберраций и действием других факторов, в частности — химических.

Заключение

1. Не каждую беременность удается сохранить на малых сроках. В большом проценте случаев выкидыши обусловлены хромосомными нарушениями у плода, и родить живого ребенка невозможно. Гормональное лечение может отсрочить момент выкидыша, но не может помочь зародышу выжить.

2. Повышенная нестабильность генома супругов является одним из причинных факторов бесплодия и невынашивания беременности. Выявить такие супружеские пары помогает цитогенетическое обследование с анализом на хромосомные аберрации. В некоторых случаях повышенной нестабильности генома специальная антимутагенная терапия может помочь повысить вероятность зачатия здорового ребенка. В других случаях рекомендуется донорская инсеминация или использование донорской яйцеклетки.

3. При невынашивании беременности, обусловленном хромосомными факторами, организм женщины может «запомнить» неблагоприятный иммунологический ответ на плодное яйцо (иммунологический импринтинг). В таких случаях возможно развитие реакции отторжения и на зародыши, зачатые после донорской инсеминации или с использованием донорской яйцеклетки. В таких случаях рекомендуется проведение специального иммунологического обследования.

УЗИ при беременности | Клиника «Прием врача»

УЗИ – обязательный метод исследования беременных (приказ №572н от 12 ноября 2012г.). Проводится планово в сроках 11–14, 18–21 и 30–34 недели беременности.

Скрининговое ультразвуковое исследование в первом триместре проводят для выявления хромосомных заболеваний. Проводится в Перинатальном центре Барнаула на базе Диагностического центра (бесплатно с талоном, который выдается в женской консультации женщине вставшей на учет по беременности)

Исследование проводят в срок с 11 недель до 13 недель 6 дней беременности. Специальной подготовки не требуется, однако за 8–12 часов до УЗИ не стоит употреблять продукты, которые могут вызвать газообразование в кишечнике (соки, овощи, фрукты в сыром виде, молоко, черный хлеб, газированные напитки). УЗИ желательно проводить через 3–5 часов после приема пищи. УЗИ чаще проводят трансвагинально (через влагалище), однако нередко этот способ комбинируют с трансабдоминальным (через живот).

У человека в каждой клетке (кроме половых) находится 23 пары хромосом. Иногда процесс формирования пар хромосом нарушается, и возникают так называемые трисомии, когда вместо пары хромосом оказывается три хромосомы. Самые распространенные трисомии – по 13, 18 и 21 парам хромосом. Соответственно, трисомия 13 – синдром Патау, трисомия 18 – синдром Эдвардса и трисомия 21 – синдром Дауна.
В процессе исследования измеряют следующие показатели:средний внутренний диаметр плодного яйца (СВДПЯ), копчико-теменной размер (КТР), который должен составлять 4,5–8,6 см. Если КТР менее 4,5 см или более 8,6 см, скрининговое исследование не может быть использовано для расчета вероятности трисомий.
При сроке беременности более 12 недель также измеряют бипариетальный размер (БПР– размер между наиболее отстоящими друг от друга точками теменных костей).
Длина бедренных костей (ДБ) и длина плечевых костей (ДП)определять срок беременности и выявлять трисомии.
Важную роль в диагностике хромосомных аномалий играет визуализация носовой кости.При этом ее размер принципиального значения не имеет. У детей, страдающих трисомиями, носовая кость обычно не визуализируется. Есть исключение из этого правила: в норме носовая кость не визуализируется у плодов негроидной расы.
Измеряют толщину воротникового пространства (ТВП) – она не должна превышать 0,25 см, поэтому очень важно, чтобы аппарат при измерении выдавал размер до сотых долей сантиметра. В заключении ТВП должно быть обозначено, к примеру, не 0,2 см, а 0,13 см, 0,20 см или 0,24 см.
Измеряют лицевой угол (угол между лобной костью и верхней челюстью плода). У плодов с болезнью Дауна лицо более широкое и плоское, чем у обычных людей.
Оценивают наличие или отсутствие обратного кровотока в трикуспидальном клапане(клапане между правым предсердием и правым желудочком) и обратного кровотока в венозном протоке.Наличие обратного кровотока обычно встречается при болезни Дауна.
Оценивают размер глазниц, так как микрофтальмия (маленькие глазницы и маленькие глаза) – также один из маркеров трисомий.
Измеряют частоту сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (тахикардия) очень часто встречается при трисомии 13. Урежение ЧСС (брадикардия) может быть симптомом трисомий 18 и 21, но этот признак встречается редко
Оценивают общую анатомию плода, его двигательную активность.У детей с трисомиями двигательная активность снижена.
Комплексная оценка всех вышеперечисленных ультразвуковых показателей позволяет с высокой долей вероятности выяснить, имеется ли у будущего ребенка трисомия. Неотъемлемая часть скрининга на трисомии – так называемый двойной биохимический тест первого триместра беременности – анализ крови на свободный β-ХГЧ и PAPP-A, а также их количественная оценка. Затем производят расчет вероятности трисомии с учетом данных УЗИ и возраста беременной. Помимо вышеперечисленных показателей, также измеряют длину шейки матки, оценивают состояние внутреннего маточного зева («выхода» из матки) и цервикального (шеечного) канала, состояние хориона и его расположение в матке. Это позволяет судить о возможной угрозе прерывания беременности.

В задачи данного комплексного исследования не входит окончательная установка диагноза трисомии. Оно направлено на выявление беременных с высоким риском развития трисомии у плода, которые нуждаются в дальнейшей уточняющей диагностике.

Многих беременных беспокоит, безопасно ли УЗИ для будущего ребенка, и не лучше ли без него обойтись. Надо сказать, что УЗИ в том режиме, в каком его применяют при исследовании беременных, не несет опасности. Ни одно исследование не доказало вреда УЗИ для плода. При этом именно УЗИ позволяет выявить на раннем этапе хромосомные заболевания, оценить, как развивается будущий ребенок, нет ли угрозы его жизни (например, обвития пуповиной или предлежания плаценты).
Тем не менее, не следует проводить УЗИ без медицинских показаний, также желательно воздержаться от записи УЗИ на видео (в этом случае интенсивность и продолжительность ультразвукового излучения заметно возрастает).
В заключение отметим, что точность и качество ультразвукового скрининга напрямую зависит от квалификации врача ультразвуковой диагностики и качества диагностического оборудования.

Анеуплоидии, трисомии и субтеломерные делеции хромосом (трисомия 21, 18, 13 и Х хромосом)

Наиболее частыми причинами синдромальных и несиндромальных форм отставания в развитии являются различные виды хромосомных аномалий: трисомии, моносомии, субтеломерные делеции и дупликации. Комплексное исследование наличие на данные формы хромосомных нарушений является первым лабораторным генетическим исследованием у пациентов с синдромальными и несиндромальными формами отставания в развитии.

Синдром Дауна (СДа) представляет собой аутосомное хромосомное заболевание, характеризующееся трисомией 21-ой хромосомы. Данный синдром представляет собой  наиболее частую причину отставания развития с распространённостью 1 : 700 новорожденных. Помимо выраженного нарушения когнитивных функций, а также характерного фенотипа, у пациентов с СДа могут наблюдаться около 80 сопутствующих состояний, таких как врожденные пороки сердца, гипотиреоз, стеноз или атрезия кишечника, болезнь Гиршпрунга, мышечная гипотония, иммунодефицит, повышенный риск развития онкогематологических заболеваний, судорожный синдром. Нужно отметить, что проявления СДа сильно варьируют по степени тяжести от пациента к пациенту, что связывают с возможностью мозаицизма и разным уровнем деактивации генов.

Синдром Эдвардса (СЭд) представляет собой аутосомное хромосомное заболевание, характеризующееся трисомией 18-ой хромосомы или парциальной трисомией длинного плеча 18 хромосомы при транслокации. Данное заболевание представляет собой одну из самых частых форм анеуплоидий с распространённостью 1 : 2000. Клинически СЭд проявляется крайне гетерогенными симптомами и признаками, которые могут затрагивать многие системы и органы. На данный момент описано около 130 аномалий, ассоциированных с СЭд. К основным неврологическим отклонениям относятся тяжелое отставание развития и неонатальная гипотония сменяющаяся мышечным гипертонусом. У пациентов с СЭд наблюдается задержка роста и моторного развития, а также гипоплазия подкожного жира и мышечных структур. У пациентов с СЭд имеются характерные изменения черепа: треугольная форма лица, микрогнатия, микроцефалия, увеличенные лобные бугры, расщепление неба. Врожденные пороки сердца наблюдаются у 90% пациентов. Кроме этого, может наблюдаться камптодактилия и синдактилия,  пупочная грыжа, эктопия поджелудочной железы, судорожный синдром а также различные мальформации центральной нервной и мочеполовой системы.

Синдром Патау (СПа) представляет собой аутосомное хромосомное заболевание, характеризующееся трисомией 13-ой хромосомы или парциальной трисомии 13 хромосомы при траслокации.  Данное заболевание представляет собой одну из тяжелых форм анеуплоидий с распространённостью 1 : 16000. Клинически СПа проявляется крайне гетерогенными симптомами и признаками, которые могут затрагивать многие системы и органы.  Так, СПа ассоциирован с тяжелой интеллектуальной дисфункцией, врожденными аномалиями сердечно-сосудистой системы, микроофтальмией, полидактилией, расщеплением неба, мышечной гипотонией, задержкой роста и моторного развития, судорожным синдромом, различными мальформациями.

Синдром Шерешевского-Тёрнера – это заболевание, встречающееся только у женщин и характеризующееся отсутствием (полным или частичным) одной Х-хромосомы. В норме в клетках женского организма содержится по 2 копии Х-хромосомы, однако в случае нерасхождения половых хромосом при гаметогенезе, наличия структурных хромосомных перестроек, затрагивающих половую Х-хромосому, таких как делеция, транслокация, изохромосома, кольцевая хромосома , или мозаицизма, возникает клиническая картина синдрома Шерешевского-Тёрнера. Заболевание характеризуется низкорослостью, задержкой полового созревания, бесплодием, пороками сердца. Отставание в умственном развитии, поведенческие нарушения и трудности в обучении возможны, однако выраженность данных симптомов может варьировать. У 50% женщин с синдромом Шерешевского-Тернера наблюдается «классический» кариотип 45,ХО. В данном случае аналитическая чувствительность и специфичность теста составляет 99%. В случаях наличие у пациента высокого уровня мозаицизма 45,ХО/46,ХХ, а также структурных аномалий второй Х хромосомы, уровень точности исследования может быть снижен.

Синдром Клайнфельтера (СК) представляет собой генетическое ненаследуемое заболевание, характеризующееся увеличением количества Х хромосом у мужчин. Данный вид анеуплоидии представляет собой наиболее частую аберрацию половых хромосом, встречающуюся у 0,1-0,5% людей в популяции.  У 80% пациентов с СК обнаруживается «классический» 47,ХХY кариотип. К оставшимся 20% относятся формы СК с кариотипом 48,XXXY, 49,XXXXY,  а также с мозаичным набором хромосом 47,XXY/46,XY. Основными классическими клиническими проявлениями СК являются гипергонадотропный гипогонадизм, снижение репродуктивной функции и гинекомастия. Кроме этого для пациентов с СК характерен высокий рост, задержка физического и умственного развития, слабое оволосение кожных покровов, эректильная дисфункция, остеопороз. Клинические проявления СК сильно варьируют, и у большого количества пациентов диагноз СК выставляется относительно поздно. Единственным способом подтверждения СК является молекулярно-генетическое обследование. У обследуемых мужчин при количестве Х-хромосом более 1 и при наличии Y-хромосомы диагноз СК подтверждается. Аналитическая чувствительность и специфичность теста составляет 99% у пациентов с «классическим»  СК кариотипом и с 48,XXXY, 49,XXXXY кариотипом. У пациентов с набором хромосом 47,XXY/46,XY и высоким уровнем мозаицизма уровень точности исследования понижен.

Синдром тройной Х-хромосомы – это заболевание, встречающееся только у женщин и характеризующееся наличием добавочной (третьей) Х-хромосомы (кариотип 47,ХХХ). Причиной возникновения данного состояния считается нерасхождение хромосом при мейозе во время гаметогенеза или мозаицизм, возникающий вследствие нарушения клеточного деления на ранних этапах развития плода. К симптомам данного заболевания относят высокий рост, нарушения речевого развития, диспраксию, гипотонус мышц, клинодактилию. Нередко некоторые пациентки могут не иметь выраженной симптоматики. Считается, что синдром тройной Х-хромосомы не наследуется и возникает спорадически. У большинства женщин с синдромом тройной Х-хромосомы наблюдается «классический» кариотип 47,ХХХ. Реже встречаются кариотипы 48,ХХХХ.   В данных случаях аналитическая чувствительность и специфичность теста составляет 99%. В случаях наличие у пациента высокого уровня мозаицизма 46,ХХ/47,ХХХ уровень точности исследования может быть снижен.

Большинство случаев трисомий и моносомий не наследуются, и аномалия возникает в результате нерасхождения хромосом во время мейоза гамет (чаще всего женских гамет). Риск нерасхождения хромосом у женщин в половых клетках растет с возрастом. В редких случаях причиной хромосомной аномалии у ребенка может быть наличие сбалансированной транслокации хромосом у одного из родителей. В случае наличия данной аберрации у одного из родителей риск развития хромосомной аномалии у потомства составляет 50%. Кроме этого, пациенты с парциальной трисомией хромосом также могут передавать мутацию потомству. Рекомендовано генетическое обследование родителей для выявления риска развития заболевания у сибсов.

Структурные аномалии теломерных (дистальных) отделов хромосом представляют собой одну из распространенных причин синдромального и несиндромального тяжелого и умеренного отставания в развитии (по некоторым оценкам от 6% до 33% пациентов в когорте пациентов с отставанием в развитии). К субтеломерным аберрациям относят микродупликации (увеличение числа субтеломерного региона), микроделеции (уменьшение числа субтеломерного региона) и несбалансированные транслокации между двумя хромосомами. Клинические проявления данных генетических аберраций являются нарушение когнитивных функций, задержка речевого развития и задержка роста, различного рода стигмы, дисморфизмы и мальформации, которые не подпадают под синдромальный диагноз. Чаще всего данные нарушения появляются de novo, но также могут возникать по причине наличия сбалансированных (молчащих) транслокаций у родителей пациента.

Обследование на субтеломерные аберрации хромосом является одним из первых этапов генетической диагностики отставания в развитии. Описаны доброкачественные изменения структуры субтеломерных регионов хромосом, не приводящих к клиническим проявлениям.

Что такое трисомия? — ИнЛаб Генетикс

Существует множество врожденных генетических мутаций. Некоторые вполне безобидны, человек может всю жизнь прожить и даже не узнать о наличии заболевания. К сожалению, все чаще стали появляется серьезные хромосомные патологии, которые зачастую несовместимы с жизнью и нормальным социальным поведением. Наиболее распространенные — это трисомии.

Что означает понятие “трисомия”?

У здорового человека геном состоит из 46 хромосом, в которых заключена вся наследственная информация: внешний облик, расположение органов и систем, возможности организма. Они расположены по гомологичным парам. Эта система не случайна. Каждая хромосома из пары дублирует информацию своей соседки. Мама и папа передают своему ребенку по 23 хромосомы (по одной из пары). В результате у ребенка получается полный набор из 23 пар. Это норма.

На начальных этапах эмбриогенеза хромосомы должны разойтись и каждая из них образует в клеточном ядре полноценную пару. Если одна или несколько пар не разошлись, то возникают числовые мутации. В подавляющем большинстве случаев причиной анеуплоидии являются ошибки мейозе. Вероятность ошибок возрастает с возрастом матери. В процентном соотношении в 75 случаях из 100 рождение потомства с аномалиями связано с яйцеклеткой и только 25 случаев нарушений связано со сперматозоидами. Трисомия — это появление в кариотипе дополнительной хромосомы. В итоге вместо диплоидного набора и гомологичной паре присутствует третья лишняя хромосома, а генный материал содержит ошибки.

Какая вероятность возникновения мутации?

Риск возникновения синдрома трисомии зависит от расположения пары хромосом. Наиболее частые случаи связаны с 16-ой парой, частота возникновения колеблется в районе 1%. В результате происходит спонтанный выкидыш. Генные заболевания подобного характера не всегда не совместимы с жизнью. Жизнеспособный плод рождается при следующих синдромах:

• Синдром Дауна. Рождение ребенка с Дуном происходит на 1 беременность из 1000. Это самая часто встречающаяся патология при рождении.
• Эдвардса. Частота встречаемости 1 ребенок на 2-3 тысячи новорожденных. девочки поддержка этой патологии в 3 раза чаще, чем мальчики.
• Патау. Этот синдром трисомии проявляется реже, около 1 новорожденного на 6-7 тысяч детей

До этого речь шла об аутосомных синдромах. Но нередки случаи анеуплоидии по половым хромосомам:

• XXX-синдром. Встречается только у девочек. Обусловлено строением половой Хромосомы. Выявлен у 1 из 700-800 рожденных девочек.
• Клайнфельтера. Ввиду половых особенностей может наблюдаться только у мальчиков. Имеет кариотип XXY или XXYY. Наблюдается среди 1 на 500 малышей.
• Синдром двойной Y (или дубль-Y). Болеют им только мальчики с проявлением кариотипа XYY. Частота среди новорожденных 1 на 1000.

Как видно из статистики, половые аномалии возникаю намного чаще аутосомных. Но с ними проще жить и можно немного нивелировать их наличие гормональной терапией.

Признаки заболевания.

Чтобы определить нарушения в кариотипе проводят четверной контроль. Вначале — это УЗИ диагностика. На УЗИ врач может увидеть отклонения в строении черепа, измененную форму ушных раковин, широкую переносицу или дополнительные складки на шее.

После этого назначается биохимический скрининг. В результате выявляется избыточное количество специфических белков в крови матери.

Далее неинвазивная пренатальная диагностика. Эту уже генетический анализ фетальной ДНК плода. С помощью ДНК тестирования определяется наличие лишней хромосомы в паре и место ее расположения.

Если НИПТ подтвердит риски наличия патологий, следует сделать инвазивное исследование. Для этого проводится биопсия амниотических вод, хориона или пуповины.

При аутосомных нарушениях у родившихся детей могут наблюдаться следующие внешние признаки:

• Широкий лоб.
• Широко посаженные глаза.
• Широкая переносица.
• Измененная ушная раковина.
• Маленькие глазные щели.
• Расщепление нёба и верхней губы.
• Видоизмененные стопы.
• Лишние складки на шее.
• Измененная форма черепа.

Также болезнь сопровождается нарушением работы органов и систем.

При трисомии половых хромосом наблюдается:

• Высокий рост.
• Вытянутые конечности.
• Маленькие или скрюченные пальцы рук.
• У мальчиков проявляются женские черты (увеличенные молочные железы) при Клайнфельтере.

Сопровождается нарушением речи, умственного развития, работы мочеполовой системы.

ДНК лаборатория “ИнЛаб Генетикс” проводит неинвазивные пренатальные тесты на ранних сроках беременности. Специалисты лаборатории дают бесплатную консультацию по подбору панелей исследования и сбору биологического материала.

Исследование хромосом в абортивном материале, расширенное (Chromosome analysis of miscarriage tissues, complex study)

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Форма представления результата

Тест качественный.

Референсные значения

Не обнаружено распространенных микроделеций/микродупликаций в абортивном материале.

Не обнаружено трисомий и моносомий 22 аутосомных и половых (XY) хромосом в абортивном материале. 

Не обнаружено субтеломерных делеций и дупликаций 22 аутосомных и половых (XY) хромосом в абортивном материале. 

Не обнаружено Y-хромосомы.

Трактовка результатов Исследования хромосом в абортивном материале, расширенное 

Обнаружение количественных изменений хромосом (трисомия или моносомия) в ткани абортуса подтверждает, что спорадическое невынашивание вызвано хромосомной аномалией. При выявлении количественного изменения хромосом (трисомии или моносомии) рекомендуется проведение исследования кариотипа по лимфоцитам периферической крови женщины, а также крови мужчины для исключения возможно наличия сбалансированных транслокаций, которые могут приводить к повторному невынашиванию. 

Отрицательный результат исследования на наличие анеуплоидий 23 хромосом в абортусе исключает хромосомные аномалии в качестве причин развития спорадического невынашивания. Нужно отметить, что используемая методика не выявляет полиплоидии, которые могут также быть причиной развития невынашивания. Кроме этого, контаминирование материала тканями матери, а также феномен мозаицизма может влиять на результаты исследования. 

Данный тест позволяет выявлять следующие микроделеционные/микродупликационные синдромы: 1р36 микроделеционный синдром, 2p16.1-p15 микроделеционный синдром, 2q23.1 микроделеционный/микродупликационный синдром, 3q29 микроделеционный/микродупликационный синдром, 9q22.3 микроделеционный синдром, LIS1- ассоциированная лиссэнцефалия (синдром Миллера-Дикера/изолированная лиссэнцефалия/синдром двойной коры), SATB2 – ассоциированный синдром, нейрофиброматоз 1 типа, KANSL1-связанная умственная отсталость, синдром Виттевеена-Колька, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром ДиДжорджи/велокардиофациальный синдром, синдром дупликации 15q, синдром дупликации гена MECP2, синдром кошачьего крика, синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа), синдром Прадера-Вилли/синдром Ангельмана, синдром Рубинштейна-Тейби, синдром Смита-Магениса, синдром Сотоса, синдром Фелана-МакДермида, синдром Вильямса-Бойрена, синдром Потоцки-Лупски. 

Выявление аберрации, ответственной за развитие одного из перечисленных синдромов, подтверждает причину спонтанного выкидыша. Выявление субтеломерной делеции или дупликации подтверждает этиологическую причину развития спонтанного выкидыша.

Двойные и множественные трисомии: анализ 38 наблюдений из 13 тысяч кариотипированных эмбрионов и плодов

HEALTH OF WOMAN.2017.1(117):109–115; doi 10.15574/HW.2017.117.109

Веропотвелян Н. П.
ОКУ «Межобластной центр медицинской генетики и пренатальной диагностики», г. Кривой Рог

В исследовании представлены данные разных авторов, а также собственные данные по частоте множественных трисомий среди ранних репродуктивных потерь в І триместре беременности и живых плодов у беременных высокого риска возникновения хромосомных аномалий (ХА) в І и ІІ триместрах гестации.

Цель исследования: определение частоты встречаемости двойных (ДТ) и множественных трисомий (МТ) среди ранних репродуктивных потерь в І триместре беременности и живых плодов у беременных группы высокого риска возникновения ХА в І и ІІ триместрах гестации; установление наиболее часто встречающихся комбинаций ДТ и сроки их гибели по сравнению с одиночными регулярными трисомиями; проведение сравнительной оценки материнского возраста при одиночных, двойных и множественных трисомиях.

Материалы и методы. За период с 1997 по 2016 г. была сформирована первая (основная) группа из 1808 продуктов концепции замерших беременностей (ЗБ) І триместра, полученных от женщин, которые проживают в Днепропетровской, Запорожской, Кировоградской, Черкасской, Херсонской, Николаевской областях. Средний срок ЗБ составил 8±3 недели. Средний возраст женщин составил 29±2 года. Вторую группу (сравнения) составили 1572 образца продуктов концепции, полученных при проведении медицинских абортов у женщин (преимущественно жительниц Кривого Рога) в сроке 5–11 нед беременности, средний возраст которых составил 32 года. Третью группу составили пренатально кариотипированные плоды (n=9689) беременных группы высокого риска возникновения ХА из указанных выше областей Украины, направленных в Центр на инвазивную пренатальную диагностику по индивидуальным показаниям: возраст матери, изменения у плода по данным УЗИ (характерные аномалии развития и эхо-маркеры ХА) и высокий риск ХА по результатам пренатального комбинированного скрининга І и ІІ триместров. С 11-й по 14-ю неделю беременности выполняли биопсию хориона (n=1329), с 16-й недели – плацентоцентез (n=2240), с 18-й до 24-й недели – амниоцентез (n=6120).

Результаты. Проведена сравнительная оценка материнского возраста и распространенности анэмбрионий среди множественных трисомий. Проанализированы 13 069 кариотипированных эмбрионов и плодов І–ІІ триместра, среди которых удалось обнаружить 41 случай множественных трисомий – 31 случай в группе 1808 замерших беременностей (2,84% от всех ХА), 3 случая  среди 1572 индуцированных медабортов и 7 случаев при проведении 9689 пренатальных исследований (0,51% от всех ХА). Определена доля двойных трисомий в преэмбриональный, эмбриональный, ранний, средний и поздний фетальный периоды развития.

Заключение. Не выявлено достоверных различий ни в сроках гибели одиночных и множественных трисомий, ни в материнском возрасте, ни в долях анэмбриональных беременностей в данных группах.

Ключевые слова: множественные трисомии, двойные трисомии, замершие беременности, пренатальная диагностика.

Литература:

1. Miller JF, Williamson E, Glue J, Gordon YB, Grudzinskas JG and Sykes A (1980) Fetal loss after implantation. A prospective study. Lancet ,2 (8194), 554–556. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(80)91991-1

2. Warburton D, Stein Z, Kline J, Susser M et al (1980) Chromosome abnormalities in spontaneous abortion: data from the New York City study. In Porter IH and Hook EB (eds) Human Embryonic and Fetal Death. Academic Press, New York: 261–287

3. Santalo J, Badenas J, Catala V and Egozcue J (1987) Chromosomes of mouse embryos in vivo and in vitro: effect of manipulation, maternal age and gam-ete ageing. Hum Reprod 2:717–719. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a136620; PMid:3437052

4. Boue J, Boue A, Lazar P. Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500 karyotyped spontaneous human abortions. //Teratology 1975; 12: 11-26. https://doi.org/10.1002/tera.1420120103; PMid:1162621

5. Hassold T, Chiu D. Maternal age-specific rates of numericfl chromosome abnormalities with special reference to trisomy. //Hum Genet 1985, 70:11-17. https://doi.org/10.1007/BF00389450; PMid:3997148

6. Kline J, Stein Z. Epidemiology of Chromosomal Anomalies in Sponta-neous Abortion: Prevalence, Manifestation and Determinants. In: Bennett MJ, Edmonds DK, editors. Spontaneous and Recurrent Abortion. //Chicago: Oxford Blackwell Scientific 1987: 29-50.

7. Menasha J, Levy B, Hirschhorn K, Kardon N.B. Incidence and spectrum of chromosome abnormalities in spontaneous abortions: New insights from a 12-year study. //Genetics in Medicine 2005; 7: 251-263. https://doi.org/10.1097/01.GIM.0000160075.96707.04; PMid:15834243

8. Веропотвелян М.П., Кодунов Л.О., Веропотвелян П.М., Нестерчук Д.О., Горук П.С., Костинець В.М.Визначення первинної популяційної частоти хромосомної патології і ранньої ембріональної летальності в Україні// Здоровье женщины. – 2012. – № 9. – С. 108–114.

9. Hassold T, Chen N, Funkhouser J, Jooss T, Manuel B, Matsuura J, Matsuyama A,Wilson C, Yamane JA and Jacobs PA (1980) A cytogenetic study of 1000 spontaneous abortions. Ann Hum Genet 44 (Pt 2):151–178. https://doi.org/10.1111/j.1469-1809.1980.tb00955.x; PMid:7316468

10. Nagaishi M, Yamamoto T, Iinuma K, Shimomura K, Berend SA and Knops J (2004) Chromosome abnormalities identified in 347 spontaneous abortions collected in Japan. J Obstet Gynaecol Res 30(3): 237–241. https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2004.00191.x; PMid:15210050

11. Carr DH (1967) Chromosome anomalies as a cause of spontaneous abortion.Am J Obstet Gynecol 97:283–293. https://doi.org/10.1016/0002-9378(67)90488-7

12. Creasy MR, Crolla JA and Alberman ED (1976) A cytogenetic study of humanspontaneous abortions using banding techniques. Hum Genet 31:177–196. https://doi.org/10.1007/BF00296145

13. Lauritsen JG (1976) Aetiology of spontaneous abortion. A cytogenetic and epidemiological study of 288 abortuses and their parents. Acta Obstet GynecolScand Suppl 52:1–29. https://doi.org/10.3109/00016347609156437

14. Takahara H, Ohama K and Fujiwara A (1977) Cytogenetic study in early spontaneous abortion. Hiroshima J Med Sci 26:291–296. PMid:615176

15. Kajii T, Ferrier A, Niikawa N, Takahara H, Ohama K and Avirachan S (1980)Anatomic and chromosomal anomalies in 639 spontaneous abortuses. HumGenet 55:87–98. https://doi.org/10.1007/bf00329132

16. Lin CC, De Braekeleer M and Jamro H (1985) Cytogenetic studies in spontaneous abortion: the Calgary experience. Can J Genet Cytol 27:565–570. https://doi.org/10.1139/g85-083

17. Eiben B, Bartels I, Bahr-Porsch S, Borgmann S, Gatz G, Gellert G, Goebel R,Hammans W, Hentemann M, Osmers R et al (1990) Cytogenetic analysis of 750 spontaneous abortions with the direct-preparation method of chorionicvilli and its implications for studying genetic causes of pregnancy wastage. Am J Hum Genet 47:656–663. PMid:2220806 PMCid:PMC1683793

18. Zhou CR (1990) Cytogenetic studies of spontaneous abortions in humans. Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih 25:89–91. PMid:2364797

19. Ohno M, Maeda T and Matsunobu A (1991) A cytogenetic study of spontaneous abortions with direct analysis of chorionic villi. Obstet Gynecol 77:394–398. PMid:1992406

20. Warburton D, Byrne J and Canki N (1991) Chromosome anomalies and prenatal development: an atlas. Oxf Monogr Med Genet 21:57–100.

21. Dejmek J, Vojtassak J and Malova J (1992) Cytogenetic analysis of 1508 spontaneous abortions originating from south Slovakia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 46:129–136. https://doi.org/10.1016/0028-2243(92)90257-Y

22. Gardo S and Bajnoczky K (1992) Cytogenetic analysis of spontaneous abortions with direct analysis of chorionic villi. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 47:117–120. https://doi.org/10.1016/0028-2243(92)90040-6

23. Kalousek DK, Pantzar T, Tsai M and Paradice B (1993) Early spontaneous abortion: morphologic and karyotypic findings in 3,912 cases. Birth Defects Orig Artic Ser 29:53–61. PMid:8280893

24. Reddy KS (1997) Double trisomy in spontaneous abortions. Hum Genet 101, 339–345. https://doi.org/10.1007/s004390050638; PMid:9439664

25. Sullivan J.,Yusef R. Double and triple trisomy in spontaneous abortions: an older maternal age and earlier gestational age than seen in single trisomies. Genetic in Medicine. 2000, 2. https://doi.org/10.1097/00125817-200001000-00160

26. Mathew S., Venkat R. Double and multiple chromosomal aneuploidies in spontaneous abortion: a single institutional experience. JHRS, 2014, V.7: 262-268. PMid:25624662 PMCid:PMC4296400

27. Dan Diego-Alvarez et al. Double trisomy in spontaneous miscarriages: cytogenetic and molecular approach. Human Reproduction Vol.21,4: 958–966, 2006 doi: 10.1093/humrep/ dei406Advance Access publication December 16, 2005.

28. Opinion. Мiscarriage in contemporary maternal – fetal medicine: targeting clinical dilemmas// Ultrasound in obstetrics &gynecology, 2013, №5:491 – 497.

29. Веропотвелян М.П. та співавт. Запровадженння цитогенетичного дослідження некропсії плаценти, доставленої з віддалених регіонів, при множинних вадах розвитку плода. Збірник наукових праць спів-робітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2004. – С. 136–139.

30. Веропотвелян М.П., Кодунов Л.О., Нестерчук Д.О.Використання некропсії трофобласта для визначення каріотипу плода при спонтанних абортах, мертвонародженні та елімінації аномальних плодів// Здоровье женщины. – 2012. – № 10 (76). – С. 77–79.

31. Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. –  Спб., 2007. – 640 с.

32. Martin RH, Ko E and Rademaker A (1991) Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between hu man sperm and oocytes. Am J Med Genet 39:321–331. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320390315; PMid:1867285

33. Hassold T, Abruzzo M, Adkins K, Griffin D, Merrill M, Millie E, Saker D, Shen J and Zaragoza M (1996) Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology. Environ Mol Mutagen 28: 167–175. https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-2280(1996)28:3<167::AID-EM2>3.3.CO;2-V; https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-2280(1996)28:3<167::AID-EM2>3.0.CO;2-B

34. Koehler KE, Hawley RS, Sherman S and Hassold T (1996) Recombination and nondisjunction in humans and flies.Hum Mol Genet 5(Special Number):1495–1504. https://doi.org/10.1093/hmg/5.Supplement_1.1495; PMid:8875256

35. MacDonald M, Hassold T, Harvey J, Wang LH, Morton NE and Jacobs P(1994) The origin of 47,XXY and 47,XXX aneuploidy: heterogeneous mechanisms and role of aberrant recombination. Hum Mol Genet 3:1365–1371. https://doi.org/10.1093/hmg/3.8.1365; PMid:7987316

36. Fisher JM, Harvey JF, Morton NE and Jacobs PA (1995) Trisomy 18: studies of the parent and cell division of origin and the effect of aberrant recombination on nondisjunction. Am J Hum Genet 56:669–675. PMid:7887421 PMCid:PMC1801162

37. James RS and Jacobs PA (1996) Molecular studies of the aetiology of trisomy 8 in spontaneous abortions and the liveborn population. Hum Genet 97:283–286. https://doi.org/10.1007/BF02185754; PMid:8786064

38. DeBrasi D, Genardi M, D’Agostino A, Calvieri F, Tozzi C, Varrone S and Neri G (1995) Double autosomal/gonosomal mosaic aneuploidy: study of nondisjunction in two cases with trisomy of chromosome 8. Hum Genet 95: 519–525. https://doi.org/10.1007/BF00223863; PMid:7759072

39. Robinson WP, Binkert F, Bernasconi F, Lorda-Sanchez I, Werder EA and Schinzel AA (1995) Molecular studies of chromosomal mosaicism: relativefrequency of chromosome gain or loss and possible role of cell selection.Am J Hum Genet 56:444–451. PMid:7847381 PMCid:PMC1801123

40. Robinson WP, Bernasconi F, Lau A and McFadden DE (1999) Frequency of meiotic trisomy depends on involved chromosome and mode of ascertainment. Am J Med Genet 84:34–42. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-8628(19990507)84:1<34::AID-AJMG8>3.0.CO;2-7; https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-8628(19990507)84:1<34::AID-AJMG8>3.3.CO;2-Z

41. Hassold T, Merrill M, Adkins K, Freeman S and Sherman S (1995) Recombi-nation and maternal age-dependent nondisjunction: molecular studies of trisomy 16. Am J Hum Genet 57: 867–874. PMid:7573048 PMCid:PMC1801507

42. Eggermann T, Nothen MM, Eiben B, Hofmann D, Hinkel K, Fimmers R andSchwanitz G (1996) Trisomy of human chromosome 18: molecular studies on parental origin and cell stage of nondisjunction. Hum Genet 97: 218–223. https://doi.org/10.1007/BF02265269; PMid:8566957

43. Bugge M, Collins A, Petersen MB, Fisher J, Brandt C, Hertz JM, Tranebjaerg L, de Lozier-Blanchet C, Nicolaides P.

44. Brondum-Nielsen K, Morton N and Mikkelsen M (1998) Non-disjunction of chromosome 18. Hum Mol Genet 7:661–669. https://doi.org/10.1093/hmg/7.4.661; PMid:9499419

45. Li QY, Tsukishiro S, Nakagawa C, Tanemura M, Sugiura-Ogasawara M,Suzumori K and Sonta S (2005) Parental origin and cell stage of non-disjunction of double  trisomy  in  spontaneous abortion. Congenit  Anom (Kyoto) 45:21–25. https://doi.org/10.1111/j.1741-4520.2005.00056.x; PMid:15737127

46. Warburton D, Kline J, Stein Z, Hutzler M, Chin A and Hassold T (1987) Does the karyotype of a spontaneous abortion predict the karyotype of a subsequent abortion? Evidence from 273 women with two karyotyped spontaneous abortions. Am J Hum Genet 41: 465–483. PMid:3631080 PMCid:PMC1684190

47. Hassold T.,Merrill M.,Adkins K,et al.Recombination and maternal age-dependent nondisjunction: molecular studies of trisomy 16. Am J Hum Genet 1995; 57:867–74. PMid:7573048 PMCid:PMC1801507

48. Fisher JM, Harvey JF et al. Trisomy 18:studies of the parent and cell division of origin and the effect of aberrant recombination on nondisjunction . Am J Hum Genet 1995:56: 669–75. PMid:7887421 PMCid:PMC1801162

49. Bugge M., Collins A. et al. Nondisjunction of chromosome 18. Hum Mol Genet 1998;7:661–9. https://doi.org/10.1093/hmg/7.4.661; PMid:9499419

50. Hassold TJ. Nondisjunction in the human male. Curr Top Dev Biol 1998; 37:383–406. https://doi.org/10.1016/S0070-2153(08)60181-7

51. Henderson SA , Edwards RG. Chiasma frequency and maternal age in mammals. Nature 1968;217:22–8. https://doi.org/10.1038/218022a0

52. Hassold T., Abruzzo M. еt al. Human aneuploidy: incidence , origin, and etiology. Envirov Mol Matagen 1996; 28:167–75. https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-2280(1996)28:3<167::AID-EM2>3.3.CO;2-V; https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-2280(1996)28:3<167::AID-EM2>3.0.CO;2-B

53. Savage AR., Petersen MB., et al. Elucidating the mechanisms of paternal nondisjunction of chromosome 21 in human. Hum Mol Genet 1998;7:1221–7. https://doi.org/10.1093/hmg/7.8.1221

54. Recurrent pregnancy loss causes, controversies and treatment/ edited by Howard JA Car. –CRC Press, 2007.

Трисомия 16 — обзор

Естественные нарушения развития

Естественные нарушения развития скелета у нечеловеческих приматов могут быть наследственными, спорадическими или вызванными тератогенами окружающей среды. Как и у людей, черепно-лицевые расстройства отражают события, происходящие на ранней стадии развития, тогда как пороки развития конечностей отражают события, происходящие на более поздних стадиях. Хромосомные нарушения, такие как трисомия 16, 17 или 18, вызывают как черепно-лицевые деформации, так и деформации конечностей (Ruppenthal et al., 2004; Howell et al., 2006; Мур и др., 2007).

Так же, как и у людей, спорадические врожденные пороки развития встречаются с частотой около 1%. Самая тяжелая форма черепно-мозговой мальформации, анэнцефалия, наблюдалась у макак-резус на острове Кайо-Сантьяго (Rawlins and Kessler, 1983). Однако у потомков макак-резусов, которых кормили зараженным картофелем, кандидатом в этиологический агент анэнцефалии, этот дефект не развился (Allen et al., 1977).

Зиберт и его коллеги описали новорожденную гориллу с волчьей пастью и рассмотрели сообщения о волчьей пасти у лемуров, мартышек, тамарина, беличьей обезьяны и макак (Siebert et al., 1998). Агнатия, отсутствие нижней челюсти, была описана у новорожденных макак-резусов (Goldschmidt et al., 2008). Недавно Кенслер, Джеральд и Берман привлекли внимание авторов к макакам-резус Кайо Сантьяго с менее тяжелыми спонтанными пороками развития, гипоплазией нижней и верхней челюсти, совместимой с нормальной продолжительностью жизни (личное сообщение 2009; рис. 13.14). . Эти отклонения могут соответствовать синдрому Пьера-Робена у людей (van den Elzen et al., 2001).Обширные исследования Sarnat (1999) на макаках-резус пролили свет на биологию роста верхней и нижней челюсти и стадии развития, на которых возникают определенные дефекты. Спонтанные врожденные пороки развития конечностей у нечеловеческих приматов не редкость. Точный дефект связан со временем и биологическими событиями, связанными с формированием паттерна и дифференцировкой хряща (Shum et al., 2003). Считается, что в популяциях, находящихся на свободном выгуле, и в лабораторных условиях заболеваемость составляет около 1% (Morris, 1971; Burton and Chan, 1989; Peterson et al., 1997; Schuler et al., 2007). Наиболее частыми дефектами являются незначительные пороки развития, такие как полидактилия или олигодактилия (Brognolo et al., 2002). Однако в обеспеченной провизией популяции японских макак на свободном выгуле Авадзисима ( Macaca fuscata ) 16% (185 из 1150 рождений за последние четыре десятилетия) имеют деформации рук или ног, а в некоторых родственных связях частота встречаемости более до 50% (Nakamichi et al., 1997; Turner et al., 2008). Причина пока неизвестна. Недавно у макаки-резуса был зарегистрирован случай камптомелии, или искривления длинных костей.Это состояние связано с несколькими дисплазиями костей у младенцев и детей и, как полагают, связано с генетическими мутациями, контролирующими развитие эпифизов (Hopper et al., 2010).

РИСУНОК 13.14. (A) Нижние и верхние челюсти макаки-резус Кайо Сантьяго от 3-летнего мужчины и 17,5-летней женщины, соответственно, демонстрируют гипоплазию. (B) Вид сбоку черепа самки. (C) Эти поражения были совместимы с нормальной продолжительностью жизни и размножением. Единственной очевидной характеристикой полевых наблюдателей был высунутый язык.Эти отклонения могут соответствовать синдрому Пьера-Робена у людей.

(Фотографии (A) и (B) любезно предоставлены Терри Кенслером и лабораторией морфологии и генетики приматов, Карибский исследовательский центр приматов, Медицинский научный кампус Университета Пуэрто-Рико. Фотография (C) любезно предоставлена ​​Мелиссой Джеральд.)

Мозаичная трисомия 16 : каковы акушерские и отдаленные исходы в детстве?

Всего было охвачено 44 семьи. Восемьдесят восемь процентов (39 из 44) интервью были проведены с матерью ребенка, 4.6% (2/44) были проведены с отцом, а 6,8% (3/44) — с обоими родителями. Шестьдесят шесть процентов (29/44) участвовавших семей проживали в Соединенных Штатах, а остальные проживали за рубежом. Медианный возраст матери и отца на момент рождения ребенка составлял 33,5 (20–41) и 37 лет (21–49), соответственно. Большинство родителей идентифицируют себя как белые по расовому / этническому происхождению (79,6% матерей и 88,6% отцов). Всего 30/44 ребенка были девочки (68.2%), а средний возраст детей на момент интервью составлял 5,8 года (0,8–19,3). Дети были широко распределены по разным уровням образования, от слишком маленького для школы до колледжа ( Стол 1 ).

Таблица 1 Демография когорты

Во время беременности у 43,2% (19/44) матерей первоначально был проведен анализ ворсин хориона (CVS), тогда как 54,5% (24/44) прошли только амниоцентез без предшествующего CVS. При всех процедурах CVS наблюдались либо Т16, либо МТ16, после всех выполнялся амниоцентез.У одной женщины на протяжении всей беременности был плод, размер которого был маленьким, но она отказалась от генетического тестирования до рождения. Плацентарный анализ у этой женщины показал, что кровь новорожденных Т16 была эуплоидной, что соответствовало CPM. В целом, CPM был диагностирован в 27,3% (12/44) случаев (11 случаев, в которых проводились как CVS, так и амниоцентез, и один ранее описанный случай, в котором генетическое тестирование было отклонено до рождения). MT16 был диагностирован в 72,7% (32/44) случаев (8 случаев, в которых проводился как сердечно-сосудистый хирургический синдром, так и амниоцентез, и все 24 случая, в которых выполнялся амниоцентез без предшествующего сердечно-сосудистого синдрома).Два случая MT16 были исключены из более поздних анализов акушерских и неонатальных исходов: один, в котором беременность была прервана, и второй, который привел к внутриутробной гибели плода. Что касается причин генетического тестирования, родители сообщили о повышенном риске анеуплоидии при скрининге сыворотки (62,8%), размере плода меньше дат (20,9%), подозрении на аномалии (18,6%), преклонном возрасте матери (11,6%), повышенной прозрачности затылочной кости. (7,0%) и другие (11,6%). .

Учитывая ожидания родителей в отношении своего ребенка, основанные на пренатальном консультировании, средняя оценка способности детей к обучению составила 6 (диапазон 1–10; 1 = отсутствие проблем с обучением, 10 = значительные когнитивные нарушения).Родители ожидали, что средний балл по медицинским проблемам составит 7,5 (2–10) (1 = отсутствие серьезных проблем со здоровьем, 10 = серьезные проблемы со здоровьем), 5 (1–10) для различий во внешнем виде (1 = отсутствие различий в внешнем виде, 10). = основные различия во внешнем виде) и 5 ​​(1–10) для физических ограничений (1 = нет физических ограничений, 10 = основные физические ограничения).

Стол 2 описывает акушерские и неонатальные исходы. Для всей когорты была отмечена высокая распространенность нескольких исходов, таких как гестационная гипертензия или преэклампсия, преждевременные роды, кесарево сечение, масса тела при рождении <10-го перцентиля, госпитализация новорожденных в отделение интенсивной терапии, а также аномалии сердечной, мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата и центральной нервной системы. нервная система.Сравнивая подгруппы MT16 и CPM, было выявлено более высокое количество любых врожденных аномалий для случаев MT16 (70 против 33,3%, P = 0,04), а также особенно скелетно-мышечных аномалий (30 против 0%, P = 0,04). Стол 3 описывает типы обнаруженных аномалий, а также другие физические особенности и медицинские проблемы. Асимметрия тела была описана у 21,4% (9/42) детей (асимметрично поставленные глаза, уши или соски; другая асимметрия лица; несоответствие длины конечностей).

Таблица 2 Акушерские и неонатальные исходы ^a Таблица 3 Типы врожденных аномалий, текущие медицинские проблемы и другие физические особенности по системам органов

На момент интервью 51,2% (21/41) детей соответствовали критериям веса <10-го процентиля, и большинство из них были моложе. Из тех, кто слишком молод для школы, 88,9% (8/9) имели текущий вес <10-го процентиля по сравнению с 37,5% (6/16) детей дошкольного возраста, 62,5% (5/8) учеников начальной школы и ни одного из 6 детей в средней или старшей школе, хотя оба ребенка студенческого возраста сообщили о весе <10-го процентиля ( P = 0.01). Трое детей (7,1%, 3/42) нуждались в гастростомической трубке для кормления в любое время их жизни, у двоих из которых она все еще была на месте во время интервью (в возрасте 9 и 13 месяцев). Один ребенок (2,4%, 1/42) все еще имел назогастральный зонд для помощи в кормлении в возрасте 9 месяцев. Двое детей умерли: один в 13 месяцев вследствие приступа и потери трахеостомии (сообщалось, что это был единственный ребенок, которому потребовалась трахеостомия), а другой в возрасте 5 лет вследствие легочного кровотечения неясной этиологии.

Из 78,6% (33/42) детей школьного возраста в нашей когорте большинство полностью учились в обычных классах (81,8%, 27/33). Двенадцать процентов (4/33) детей делят время между обычными классами и специальным образованием, а 6,1% (2/33) полностью обучаются в рамках специального образования. Только 6% (2/33) детей повторили уровень обучения. Что касается общей успеваемости в школе, родители сообщили о среднем показателе 8 (1,5–10; 1 = нет прогресса, 10 = успеваемость выше среднего для класса). Что касается потребности в дополнительной помощи, средний балл составлял 9 (1–10; 1 = существенная потребность в дополнительной помощи, 10 = нет необходимости в дополнительной помощи).Успеваемость по математике и языку получила средние баллы 8,5 (1–10) и 10 (4–10), соответственно (1 = серьезная задача, 10 = нетрудно). Большинство детей, чьи школы предлагали уроки на открытом воздухе, занимались физкультурой (82,8%, 24/29), а 78,8% (26/33) занимались внешкольными видами спорта, от плавания до гимнастики и фехтования.

Текущее HRQOL детей оценивалось с использованием шкал Лайкерта из общих базовых шкал PedsQL 4.0, которые учитывают четыре основных аспекта здоровья: физическое, эмоциональное, социальное и школьное функционирование.Наименьшая возможная оценка была 0, а самая высокая — 100, причем более высокие баллы указывали на лучшее качество жизни. Средний балл HRQOL составил 90,6 (34,4–100) для физического функционирования, 80 (15–100) для эмоционального, 90 (30–100) для социального и 90 (30–100) для школы. Медиана психосоциального показателя HRQOL (включая эмоциональные, социальные и школьные параметры) составляла 86,7 (35–100), а средний общий балл HRQOL составлял 84,8 (34,8–100).

Наконец, анализ подгрупп исследовал влияние пола ребенка и степени трисомии на акушерские и неонатальные исходы, врожденные аномалии, успеваемость в школе и HRQOL.Учитывая пол, масса тела при рождении <10-го процентиля чаще наблюдалась среди женщин (85,7% (24/28) против 50,0% (7/14), P = 0,02), но у мужчин была более высокая частота сердечных аномалий (85,7%). % (12/14) против 42,9% (12/28), P = 0,01) и критических врожденных пороков сердца (35,7% (5/14) против 3,6% (1/28), P = 0,01). Было несколько различий в врожденных аномалиях по степени трисомии в околоплодных водах: средний процент трисомных клеток составлял 45% (0–75, N = 18) для случаев с любой сердечной аномалией по сравнению с 3.6% (0–34, N = 14) без ( P = 0,01), 69,7% (20–75, N = 6) для пациентов с аномалией опорно-двигательного аппарата по сравнению с 9,1% (0–56,3, N = 26) без ( P = 0,002), 60,3% (40–75, N = 4) для аномалии центральной нервной системы по сравнению с 15,0% (0–70,6, N = 28) без ( P = 0,01), 54,0% (20–75, N = 5) для любой асимметрии тела по сравнению с 10,0% (0–70,6, N = 27) без ( P = 0.01) и 50,0% (0–75, N = 11) для ≥2 аномалий против 7,1% (0–54, N = 21) для отсутствия или 1 аномалии ( P = 0,01). При сравнении случаев MT16 и CPM не было обнаружено различий в успеваемости в школе или HRQOL.

Задержка внутриутробного развития Плод с трисомией 16 Мозаицизм

Трисомия плода 16 считается смертельной на ранних сроках беременности. Сообщалось, что это связано с вариабельностью клинических признаков. и результаты. Мозаичная трисомия 16 приводит к высокому риску патологии в пренатальных случаях.Задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР) — частый результат мозаичной трисомии 16. Здесь мы сообщаем о случае тайского плода с ЗВУР мужского пола с мозаицизмом трисомии 16. Тело плода было слишком маленьким. Патологоанатомическое исследование плаценты выявило патологию, в том числе небольшую плаценту с разветвленным прикреплением пуповины и единственную артерию пуповины. Цитогенетическое исследование показало, что трисомия 16 была обнаружена на 100% в плаценте и только 16% в сердце плода, в то время как другие органы имели нормальный кариотип. Кроме того, обследование сердца и других внутренних органов выявило нормальную морфологию.

1. Введение

Трисомия 16 — наиболее часто наблюдаемая трисомия при спонтанных абортах, составляющая более 30% аутосомных трисомий [1–4]. Мозаицизм трисомии 16, диагностированный послеродовым путем, редко регистрируется при амниоцентезе и еще чаще встречается у живорожденных [3, 5–7]. Полная трисомия 16 никогда не диагностировалась однозначно при рождении. Основная причина трисомии 16 — ошибка механизма митотического нерасхождения или запаздывания анафазы и редукции к дисомии.Как и в случае со многими трисомическими концептами, некоторые эмбрионы с полной трисомией 16 могут подвергнуться спасению с риском остаточного мозаицизма и однопародительской дисомии (UPD) для хромосомы 16 у выжившего плода. UPD может отрицательно влиять на развитие плода через импринтированные гены, а плацентарный мозаицизм может быть причиной плацентарной недостаточности, которая может нарушать развитие плода [8, 9].

Мозаичная трисомия 16 связана с высоким риском патологического исхода, в случаях, обычно проявляющихся задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), внутриутробной смертью плода, преэклампсией, преждевременными родами, неонатальной смертью, задержкой развития, врожденным пороком сердца и др. мелкие аномалии [5].Тем не менее, более свежие сообщения могут предполагать, что значительная часть пренатально выявленных пациентов с мозаичной трисомией 16 имеет мягкий фенотип и хороший результат [10, 11]. В этом тематическом исследовании подробно рассказывается об обнаружении мозаичной трисомии 16, с помощью которой были исследованы несколько тканей из различных органов и отправлены на цитогенетический анализ.

2. Описание клинического случая

36-летняя тайская женщина страдала основным заболеванием гипертонии. Предыдущая беременность длилась 4 года, и ее первым ребенком была девочка, родившаяся путем кесарева сечения из-за преэклампсии.Ей была оказана первая дородовая помощь в сроке гестации 5 недель. Результаты исследования показали, что мать страдала гетерозиготной бета-талассемией (у отца был гетерозиготный HbE). Сонографическое обследование на 18 неделе показало множественные отклонения от нормы, включая задержку внутриутробного развития, единственную артерию пуповины и гипоспадию. В связи с аномалиями ультразвукового исследования цитогенетический анализ проводился с использованием околоплодных вод. Кариотип плода был mos 47 ,, +16/46, (30% / 70%).Сонографическое обследование на 29 неделе подтвердило ограничение внутриутробного развития (длина бедренной кости 39 мм, в соответствии с GA 22 недели). На данный момент, учитывая комбинированные данные цитогенетических и ультразвуковых исследований, прогноз для плода был плохим, и будущие родители были проинформированы об этом. Родители выбрали прервать беременность. Процедура была проведена на 30 неделе с последующим патологоанатомическим и цитогенетическим исследованиями.

Тело было тайским плодом мужского пола 30 недель.Его тело было симметричным, маленьким для гестационного возраста и напоминало вес плода в возрасте 25-26 недель. Дисморфизм по внешнему виду не выявлен. Однако контрактуры рук и ног ракеты не обнаружены. Были заметны гипоплазия половых органов и малая плацента с разделенным канатиком и единственной пупочной артерией (рис. 1). Остальные внутренние органы аномалий развития не выявили. Микроскопическое исследование плаценты показало субхорионический перивиллярный отложение фибрина примерно на 10–15% площади плаценты.Оставшаяся паренхима имела нормальную ворсинчатую архитектуру.

Образцы для кариотипирования были получены из тканей плода и плаценты. Кариотипы продемонстрировали 47 ,, + 16 для 100% в 50 метафазах плаценты и только 16% (10/119) в сердце. Однако другие образцы из пуповинной крови, крови сердца, легких, печени, кишечника, мозга и почек имели нормальный кариотип, 46 (Таблица 1).

9011 9011 9011 907 9011 9011 90 122 47, XY, + 16 Образец Время культивирования (дни) Цитогенетический результат Всего клеток (клеток) 103 Сердечная кровь 3 46, XY 84 Легкое 11 46, XY 107 11 Liver 117 Кишечник 11 46, XY 106 Сердце 12 mos 47, XY, +16 19/46, XY 100 119 12 46, XY 100 Почка 12 46, XY 120 Плацента 17 50 Шнур — Культурная недостаточность —

3.Обсуждение

Число сообщений о мозаицизме трисомии 16 на поздних сроках беременности или при родах в настоящее время слишком мало для определения характерного фенотипа. Однако сообщалось о ЗВУР, коарктации аорты, врожденном пороке сердца, атрезии кишечника, черепно-лицевых дисморфизмах и различных аномалиях [5–7, 12–16].

Согласно нашему случаю, патологоанатомическое исследование плаценты выявило аномалии, в том числе небольшую плаценту с разделенным пуповиной и единственную артерию пуповины, которые ранее были обнаружены при пренатальном ультразвуковом исследовании.Аномалии плаценты могут быть следствием трисомии 16, которая ограничена этим органом. Таким образом, в сочетании с преэклампсией у матери в анамнезе маточно-плацентарная недостаточность рассматривалась как основная причина ЗВУР в этом случае.

Также было исследовано тело плода. Масса тела слишком мала для гестационного возраста и напоминает плод в возрасте 25-26 недель. Мозаичная трисомия 16 могла оказать незначительное влияние на плод, потому что они были идентифицированы в небольшой части и ограничивались только сердцем.Кроме того, патологоанатомическое исследование сердца показало нормальную морфологию сердца. Следовательно, эта симметричная ЗВУР может быть описана маточно-плацентарной недостаточностью, как обсуждалось ранее.

В заключение, наше исследование показало, что у этого 30-недельного плода мужского пола была трисомия 16 по мозаичному типу. Трисомия 16 на 100% ограничена плацентой и только 16% — в сердце плода. В остальных органах кариотип нормальный. Фенотипическими особенностями были маленькая плацента с раздвоенным прикреплением пуповины и единственной артерией пуповины.Тело плода симметрично, малый срок гестации без порока развития внутренних органов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Авторские права

Авторские права © 2014 Takol Chareonsirisuthigul et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Трисомия 16 при невынашивании и беременности

Если вы узнали, что у вашего выкидыша была трисомия 16, или если вы узнали о роли хромосомных аномалий в выкидыше, что вам нужно знать? Если вместо этого вы узнали, что у вашего ребенка может быть мозаичная трисомия 16 после взятия пробы ворсинок хориона, амниоцентеза или кариотипа, сделанного после рождения, что вам нужно знать? Что происходит дальше и что это означает в долгосрочной перспективе?

Хромосомные аномалии

Хромосомные расстройства являются наиболее частой причиной выкидышей в первом триместре, и, по оценкам, на эти расстройства приходится от 50 до 75 процентов всех выкидышей.Трисомии, в свою очередь, являются наиболее частой находкой, связанной с хромосомами, при тестировании после выкидыша.

Трисомия 16

Из всех трисомий (обсуждаемых ниже) трисомия 16, по-видимому, является наиболее распространенной и встречается примерно в одном проценте всех беременностей. и составляет около 10 процентов выкидышей.Существуют различные типы трисомии 16; при этом один тип полностью несовместим с жизнью, в то время как другой может временами привести к здоровому младенцу. Мы поговорим об этих различных типах, но сначала следует объяснить, что подразумевается под трисомией.

Как возникает трисомия?

Обычно у людей 46 хромосом, которые сгруппированы в 23 пары. Один набор из 23 хромосом происходит от матери, а другой — от отца. Большинство пар (44) хромосом считаются «аутосомами», а две другие — «половыми хромосомами». У женщин обычно кариотип 46 XX, а у мужчин 46 XY.

Когда клетки делятся с образованием яйцеклеток и сперматозоидов в процессе, называемом мейозом, одна копия каждой хромосомы переходит в одну из двух яйцеклеток или двух сперматозоидов.Иногда происходит ошибка, и две хромосомы переходят к одной яйцеклетке или сперматозоиду, а не к другой. Когда сперматозоид и яйцеклетка объединяются (во время оплодотворения), в зиготе оказывается либо дополнительная хромосома (трисомия), либо недостающая хромосома (моносомия).

Трисомия может произойти и после оплодотворения. Перед делением клетки удваивают свои хромосомы, поэтому их количество составляет 92. Когда клетка делится, каждая дочерняя клетка будет иметь 46 хромосом. В случае ошибки одна ячейка может иметь 47 хромосом, а другая — 45.

Типы трисомии 16

Существует три типа трисомии: полная, частичная и мозаичная.

Полная трисомия 16 : Полная трисомия 16 означает, что поражены все клетки в организме ребенка. Полная трисомия 16 несовместима с жизнью, и почти у всех детей с этим заболеванием в первом триместре выкидыш.

Мозаичная трисомия 16 : Также возможна мозаичная трисомия 16, означающая, что одни клетки тела поражены, а другие — нормальны.Мозаичная трисомия 16 может быть результатом попытки трисомии исправить себя во время деления клеток на очень раннем этапе развития плода, в результате чего одни клетки оказываются затронутыми, а другие нет. Мозаицизм обычно выражается в процентах.

Частичная трисомия 16 : В редких случаях также возможно иметь беременность, при которой плацентарные клетки имеют полную трисомию 16 или мозаичную трисомию 16, даже если ребенок хромосомно нормален. Это известно как частичная трисомия 16.

Понимание кариотипов

Нормальный кариотип обозначается как 46 XX или 46 XY, а трисомия — 47 XX или 47 XY.Трисомия 16 записывается как 47 XX +16 для девочки или 47 XY +16 для мальчика (при этом +16 указывает на то, что трисомия затрагивает 16-ю хромосому). Трисомия мозаики может быть записана в процентах, например, для мальчика это может быть записано 47 XY + 21/46 XY с процентом, заданным для количества ячеек, равного 47 XY +16, и числа, равного 46 XY.

Диагноз

Диагноз трисомии 16 может быть поставлен после выкидыша или, напротив, может быть обнаружен во время беременности в результате пренатального тестирования.Полная трисомия 16 может быть диагностирована как причина выкидыша, если родители собирают ткань и проводят тестирование на хромосомные аномалии при выкидыше. Трисомию 16 или мозаичную трисомию 16 также можно диагностировать во время беременности с помощью биопсии ворсин хориона (CVS) или амниоцентеза.

Риски для будущих беременностей

Полная трисомия 16 почти всегда приводит к выкидышу в первом триместре. Если вам сказали, что причиной выкидыша была трисомия 16, вы должны знать, что выкидыш произошел не по вашей вине, и вероятность выкидыша при последующей беременности невысока.До 85% женщин, у которых произошел выкидыш в первом триместре, в следующий раз беременеют нормально.

CVS или амниоцентез

Если вы в настоящее время беременны и получили результаты CVS или амниоцентеза, показывающие клетки, пораженные трисомией 16, совершенно нормально быть напуганным или сбитым с толку. Однако вы должны знать, что маловероятно, что у ребенка будет полная трисомия 16, если ваша беременность прогрессировала после первого триместра — у ребенка может быть мозаичная трисомия 16 или трисомия может ограничиваться плацентой.

Мозаика Трисомия 16 во время беременности

Вынашивание ребенка с мозаичной трисомией 16 действительно сопряжено с повышенным риском осложнений, и важно обратиться к акушеру, который специализируется на беременностях с высоким риском, чтобы следить за вашей беременностью. При беременности с трисомией 16 частота возникновения следующих заболеваний выше среднего:

• Задержка внутриутробного развития
• Артериальная гипертензия, вызванная беременностью (преэклампсия или токсемия)
• Доставка кесарева сечения
• Поступление в отделение интенсивной терапии новорожденных после родов

Врожденные аномалии

Исследований результатов ни мозаичной трисомии 16, ни трисомии 16 плаценты (ограниченный плацентарный мозаицизм трисомии 16) не так много, но имеющиеся исследования показывают, что пораженные дети обычно не страдают серьезными осложнениями.

У детей, рожденных с трисомией 16, последствия для здоровья могут сильно различаться в зависимости от степени мозаицизма. Иногда дети рождаются без признаков каких-либо отклонений, в то время как у других может быть характерный набор проблем со здоровьем. Примерно 60 процентов этих детей будут иметь признаки по крайней мере некоторых врожденных аномалий, которые могут включать:

• Когнитивные нарушения или задержка в развитии, но это, похоже, исключение.
• Деформации лица, такие как короткая шея, высокий лоб и / или заостренный нос.
• Пороки сердца (врожденный порок сердца). Дефект межжелудочковой перегородки присутствует примерно у 17 процентов этих детей, а дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) — примерно у 10 процентов.
• Гипоспадия — Гипоспадия — это состояние, при котором отверстие мужской уретры находится не на конце полового члена, а где-то вдоль его стержня.
• Нарушения опорно-двигательного аппарата, такие как сколиоз.
• Респираторные аномалии, такие как маленькие (гипоплазированные) легкие.

Долгосрочные результаты

Несмотря на осложнения беременности и частоту врожденных аномалий, близкую к 60%, в 2017 году была получена обнадеживающая информация о долгосрочном здоровье детей с мозаичной трисомией 16.Из детей школьного возраста с трисомией 16 80% смогли посещать обычные классы.

Исследования физического здоровья, психологического здоровья и качества жизни были очень обнадеживающими, показав, что большинство этих детей набрали от 80 до 90 баллов по 100-балльной шкале оптимального качества жизни.

Ведение во время беременности

Как отмечалось выше, существует несколько осложнений беременности, которые чаще встречаются у ребенка с трисомией 16. Важно привлечь перинатолога или акушера, специализирующегося на беременностях с высоким риском.Информация об этом заболевании может помочь вам подготовиться, особенно если вы узнаете, что большинство детей, рожденных с мозаичной трисомией 16, по мере роста имеют отличное физическое и психологическое здоровье.

Посещение специалиста по психическому здоровью, знакомого с хромосомными аномалиями, также может быть чрезвычайно полезным, как для подтверждения того факта, что вы не сделали ничего, что вызвало это состояние, так и для того, чтобы помочь вам приспособиться к рождению ребенка, у которого могут быть некоторые аномалии.

Генетическое консультирование после выкидыша

Независимо от каких-либо исследований или прогнозов, нормально расстраиваться и задавать вопросы, когда анализы показывают, что у вашего ребенка могут быть проблемы.Если вы узнали, что у ребенка, у которого был выкидыш, была трисомия 16, генетическое консультирование может быть очень полезным. Точно так же, как вынашивание детей с мозаичной трисомией 16 является случайным, выкидыш, связанный с трисомией 16 у плода, — это не то, что вы вызвали.

Другие трисомии человека

Существует множество различных человеческих трисомий, некоторые из которых несовместимы с жизнью, а другие — несовместимы. Возможно, наиболее известным является синдром Дауна (трисомия 21). Как и в случае с трисомией 16, подавляющее большинство этих трисомий являются случайными и вряд ли повторится при будущих беременностях.

Слово Verywell

При полной трисомии 16 выкидыш обычно происходит в первом триместре, и это состояние несовместимо с жизнью. Хотя узнавание об этом диагнозе душераздирающе, некоторых родителей может обнадежить осознание того, что они ничего не сделали, чтобы вызвать расстройство, и шанс получить трисомию 16 при другой беременности является редкостью.

С мозаичной трисомией 16 новости кажутся более обнадеживающими, чем предполагалось в прошлом.Несомненно, у плода с трисомией 16 наблюдается больше осложнений при беременности, и высока частота врожденных аномалий, но долгосрочное физическое, интеллектуальное и психологическое здоровье этих детей, как правило, очень хорошее.

Хромосома 16: MedlinePlus Genetics

Другие хромосомные состояния

Трисомия 16 возникает, когда клетки имеют три копии хромосомы 16 вместо обычных двух. Полная трисомия 16, которая возникает, когда все клетки организма содержат дополнительную копию хромосомы 16, вызывает серьезные проблемы со здоровьем.Большинство пораженных людей умирают до или вскоре после рождения, хотя некоторые живут в течение недель или месяцев при интенсивной медицинской помощи. Похожее, но менее тяжелое состояние, называемое мозаичной трисомией 16, возникает, когда только некоторые клетки организма имеют дополнительную копию хромосомы 16. Признаки и симптомы мозаичной трисомии 16 широко различаются и могут включать медленный рост до рождения (задержка внутриутробного развития), задержка развитие и пороки сердца.

Другие изменения числа или структуры хромосомы 16 могут иметь различные эффекты.Часто встречаются умственная отсталость, задержка роста и развития, характерные черты лица, слабый мышечный тонус (гипотония), пороки сердца и другие медицинские проблемы. Частые изменения хромосомы 16 включают дополнительный сегмент короткого (p) или длинного (q) плеча хромосомы в каждой клетке (частичная трисомия 16p или 16q) и недостающий сегмент длинного плеча хромосомы в каждой клетке (частичная трисомия). моносомия 16q).

Например, участок ДНК на хромосоме 16, который включает ген CREBBP , копируется (дублируется) у некоторых людей.Это генетическое изменение вызывает состояние, называемое синдромом дупликации хромосомы 16p13.3, которое характеризуется умственной отсталостью, характерными чертами лица, аномалиями больших пальцев и ригидностью суставов (артрогрипоз). У некоторых пораженных людей также есть аномалии сердца, гениталий, неба или глаз.

В то время как другие гены могут быть включены в дублированную область, в зависимости от ее размера, исследования показывают, что ген CREBBP , скорее всего, отвечает за характерные признаки и симптомы хромосомы 16p13.Синдром 3 дупликации. Исследователи подозревают, что дополнительная копия гена CREBBP приводит к выработке избыточного белка, связывающего CREB, и увеличению функции белка. Возникающие в результате изменения транскрипции генов и продукции белка, вероятно, изменяют развитие различных систем, вызывая признаки и симптомы синдрома дупликации хромосомы 16p13.3.

Заболевания и здоровье хромосомы 16

Хромосома 16 содержит тысячи генов. Роль этих генов — управлять производством белка, который влияет на множество функций организма.К сожалению, многие генетические состояния связаны с проблемами с генами на хромосоме 16.

Изменения в структуре или количестве копий хромосомы могут вызвать проблемы со здоровьем и развитием.

Библиотека научных фотографий / Getty Images

Основы хромосом

Хромосомы — это структуры, которые содержат ваши гены, которые предоставляют инструкции, которые направляют развитие и функционирование организма. Всего 46 хромосом, состоящих из 23 пар и содержащих тысячи генов.В каждой паре один наследуется от матери, а другой — от отца.

Хотя у каждого человека должно быть 46 хромосом в каждой клетке тела, хромосомы могут отсутствовать или дублироваться, что приводит к отсутствию или лишним генам. Эти отклонения от нормы могут вызвать проблемы со здоровьем и развитием. Следующие хромосомные состояния связаны с хромосомой 16.

Трисомия 16

При трисомии 16 вместо нормальной пары имеется три копии хромосомы 16.По оценкам, трисомия 16 встречается более чем в 1% беременностей, что делает ее наиболее распространенной трисомией у людей.

К сожалению, это также делает трисомию 16 наиболее частой хромосомной причиной выкидышей, поскольку это состояние несовместимо с жизнью.

Трисомия 16 Мозаицизм

Иногда может быть три копии хромосомы 16, но не во всех клетках тела (у некоторых нормальные две копии). Это называется мозаицизмом. Симптомы мозаицизма трисомии 16 включают:

• Плохой рост плода во время беременности
• Врожденные пороки сердца, такие как дефект межжелудочковой перегородки (16 процентов людей) или дефект межпредсердной перегородки (10 процентов людей)
• Необычные черты лица
• Недоразвитые легкие или проблемы с дыхательными путями
• Скелетно-мышечные аномалии
• Слишком низкое отверстие уретры (гипоспадия) в 7.6 процентов мальчиков

Также существует повышенный риск преждевременных родов у младенцев с мозаицизмом трисомии 16.

Синдром делеции 16p13.3 (16p-)

При этом заболевании часть короткого (p) плеча хромосомы 16 отсутствует. О делеции 16p13.3 сообщалось у лиц с туберозным склерозом, синдромом Рубнштейна-Тайби и альфа-талассемией.

16p11.2 дупликация (16p +)

Дупликация части или всего короткого (p) плеча хромосомы 16 может вызвать:

• Плохой рост плода во время беременности и ребенка после рождения
• Маленький круглый череп
• Редкие ресницы и брови
• Круглая плоская поверхность
• Выступающая верхняя челюсть с малой нижней челюстью
• Круглые низко посаженные уши с деформациями
• Аномалии большого пальца руки
• Тяжелое умственное расстройство.

16 Q Минус (16q-)

При этом заболевании часть длинного (q) плеча хромосомы 16 отсутствует. Некоторые люди с 16q- могут иметь серьезные нарушения роста и развития, а также аномалии лица, головы, внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.

16 Q Plus (16q +)

Дублирование части или всего длинного (q) плеча хромосомы 16 может вызвать следующие симптомы:

• Плохой рост
• Нарушение умственного развития
• Ассиметричная головка
• Высокий лоб с коротким выступающим или заостренным носом и тонкой верхней губой
• Аномалии суставов
• Аномалии мочеполовой системы.

16p11.2 Синдром делеции

Это делеция сегмента короткого плеча хромосомы примерно из 25 генов, затрагивающая одну из пары хромосомы 16 в каждой клетке. Люди, рожденные с этим синдромом, часто имеют задержку развития, умственную отсталость и расстройство аутистического спектра.

Однако у некоторых симптомы отсутствуют. Они могут передать это заболевание своим детям, у которых более серьезные последствия.

16p11.2 Дублирование

Это дубликат того же 11.2 сегмента и может иметь симптомы, аналогичные удалению. Однако у большего количества людей с дупликацией симптомы отсутствуют.

Как и в случае синдрома делеции, они могут передать аномальную хромосому своим детям, у которых могут проявиться более серьезные последствия.

Другие заболевания

Есть много других комбинаций делеций или дупликаций частей хромосомы 16.

Необходимо провести дополнительные исследования всех нарушений хромосомы 16, чтобы лучше понять их полное значение для людей, затронутых ими.

Что нужно знать об этом хромосомном расстройстве

Многие обследования, которые вы проходите во время беременности, имеют определенную цель, и одна из причин, по которой ваш практикующий врач может порекомендовать определенные тесты, — это проверка хромосомных состояний, таких как трисомия 16.

Эта редкая, но серьезная аномалия может иметь разные исходы в зависимости от типа, но диагноз не означает, что у вас не будет здоровой беременности и ребенка в будущем. Вот что вам следует знать об этом состоянии.

Что такое трисомия 16?

Трисомия 16 — это тип хромосомного состояния, которое возникает, когда у плода есть дополнительная копия хромосомы 16 — три копии вместо двух.Это происходит примерно в 1,5% клинически признанных беременностей (другими словами, беременностей, когда женщина знает, что она беременна).

Трисомия 16 — частая причина выкидыша в первом триместре, который часто случается, когда плод не развивается нормально, но не всегда приводит к выкидышу. Младенцы с определенными типами этого состояния могут выжить, хотя они могут иметь серьезные и потенциально пожизненные последствия. Типы трисомии 16 включают:

Полная трисомия 16

Плод с полной трисомией 16 имеет дополнительную копию хромосомы 16 в каждой клетке тела.К сожалению, это нарушение обычно приводит к выкидышу в первом триместре.

Мозаичная трисомия 16

Мозаичная трисомия 16 — это редкая разновидность, которая возникает, когда у плода есть дополнительная копия хромосомы 16 в некоторых клетках тела, но не в каждой клетке.

Младенцы с мозаичной трисомией 16 часто выживают, и, хотя они обычно рождаются рано и с низкой массой тела при рождении, многие из них вырастают до нормального веса и роста в раннем детстве. Некоторые могут быть в остальном здоровыми, но у других могут быть врожденные проблемы, включая пороки сердца, а также задержку развития.

Частичная трисомия 16

Варианты трисомии 16, называемые 16p или 16q, также могут возникать, когда каждая клетка тела плода имеет изменения в части, но не во всей хромосоме. В некоторых случаях дети с трисомией 16p или 16q могут выжить, но у них могут быть задержки в развитии, интеллектуальные различия, поведенческие проблемы и искаженные черты лица.

Что вызывает трисомию 16?

Все хромосомные аномалии, включая трисомию 16, возникают, когда клетки эмбриона делятся неправильно.Эти проблемы чаще возникают у матери старше 35 лет, поскольку более старые яйца чаще содержат генетические ошибки. Исследователи также подозревают, что некоторые факторы окружающей среды могут сыграть свою роль, но на данный момент окончательных доказательств нет.

Каковы симптомы трисомии 16?

Хромосомные аномалии, такие как трисомия 16, обычно не вызывают симптомов во время беременности. Вместо этого неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), которое исследует хромосому 16 в плацентарной ДНК, может выявить проблему.Основываясь на результатах, женщина и ее врач могут выбрать дополнительные диагностические тесты, такие как отбор проб ворсинок хориона (CVS) или амниоцентез, чтобы узнать больше о том, что происходит.

Когда трисомия 16 действительно приводит к потере беременности, общие симптомы включают кровотечение и спазмы в животе.

Можно ли предотвратить трисомию 16?

По данным Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG), большинство врожденных дефектов невозможно предотвратить, поскольку их причины еще недостаточно изучены.Тем не менее, понимание ваших факторов риска рождения ребенка с хромосомной аномалией (например, возраст старше 35 лет или наличие в семейном анамнезе хромосомных нарушений) может помочь вам и вашему врачу решить, следует ли вам пройти генетический скрининг или другие пренатальные тесты для выявления потенциальных проблем. .

Вы также можете предпринять шаги, чтобы улучшить шансы на здоровую беременность. Попробуйте:

• Посещать все дородовые визиты, включая обследование до зачатия.
• Принимайте витамины для беременных каждый день и, если возможно, перед беременностью.
• Поддерживайте здоровый вес.
• Будьте в курсе любых заболеваний, которые у вас могут быть.
• Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства.
• Избегайте наркотиков и алкоголя.
• Избегайте воздействия токсичных веществ или радиации.

Может ли повториться трисомия 16?

Один раз беременность или ребенок, пострадавший от трисомии 16, не обязательно означает, что это повторится снова. Определенные факторы риска могут увеличить вероятность хромосомных аномалий в целом, в том числе возраст старше 35 лет, наличие в анамнезе предыдущих выкидышей, наличие в семейном анамнезе хромосомных нарушений или наличие ребенка с врожденным дефектом.Но трисомия 16 встречается редко, и почему у некоторых младенцев это заболевание до конца не изучено.

Вы можете дать своему ребенку наилучшее начало, придерживаясь здоровых привычек во время беременности. А если вас беспокоят хромосомные аномалии, поговорите со своим врачом о генетическом консультировании или других пренатальных тестах.