препарат с доказанной эффективностью Анвимакс
Вот уже многие годы мы воспринимаем сезонные эпидемии гриппа и ОРВИ как нечто само собой разумеющееся и, даже если нуждаемся в лечении, не обращаем на болезнь особого внимания. Мы просто набираем побольшелекарств в аптеке и надеемся как можно скорее выздороветь. Сегодня одна из самых актуальных проблем – ОРВИ взрослых. Многим не хочется брать больничный, поэтому заболевшие стремятся найти эффективное лекарство для лечения прямо на рабочем месте. Препаратов, которые используются при лечении ОРВИгриппа, сегодня достаточно. Между тем в последнее время ОРВИ всё чаще протекает в более тяжёлых формах и сопровождается развитием осложнений, в том числе пневмонии. Чего стоит один только тот факт, что с 2015 по 2016 г. смертность взрослых от гриппа и ОРВИ возросла в три (!) раза. Несмотря на эффективные меры профилактики, современные препараты и борьбу с эпидемиями, безобидная на первый взгляд простуда при гриппе, ОРВИ через пару дней вполне может оказаться самым что ни на есть смертельным заболеванием, которое потребует профессионального и безотлагательного лечения. Помните, что лечением гриппа и ОРВИ в тяжелой форме должен заниматься врач, разбирающийся в современных препаратах, который из всего ряда средств подберет те препараты, что оказывают максимальную эффективность.
О препаратах против простуды мы слышим ежедневно. Сегодня медицина предлагает большое количество эффективных противовирусных средств для быстрого лечения гриппа. Многие из них доказали свою эффективность, устраняя симптомы ОРВИ в кратчайшие сроки.
Симптоматические средства и препараты
Первые средства лечения гриппа у большинства заболевших представляют собой целый ряд препаратов, действующих, прежде всего, на симптомы заболевания. Большинство препаратов, которые мы привыкли принимать при ОРВИ и гриппе, являются симптоматическими, то есть такие средства устраняют неприятные нам симптомы, не оказывая никакого существенного влияния на причину заболевания. Особенно это актуально в тех случаях, когда ОРВИ взрослых никого не волнует, а начальство требует «отставить грипп на второй план» и вместо лечения сконцентрироваться на выполнении важной задачи, например, в срочном порядке завершить проект. В рамках лечения от ОРВИ мы принимаем симптоматическое средство; жар, насморк и боль в горле на время отступают, и мы получаем долгожданную возможность спокойно заняться своими делами. Однако симптоматические препараты, которые используют при лечении ОРВИгриппа, не решают главной проблемы: возбудитель гриппа, ОРВИ в это время продолжает атаковать организм, не реагируя на симптоматические средства. Таким образом, лечение при помощи таких средств становится малоэффективным, и в какой-то момент защитных сил иммунитета может просто не хватить для сдерживания инфекции. В результате вирус гриппа, ОРВИ при лечении симптомов прогрессирует, и риск развития осложнений при отсутствии противовирусных препаратов существенно возрастает. Как правило, именно осложнённые формы гриппа, ОРВИ являются причиной госпитализации в инфекционное отделение стационара для лечения и, увы, нередко становятся причиной летального исхода. В связи с этим следует выбирать более действенные средства с несомненной эффективностью и возможностью влияния при лечении на сам вирус.
Препараты для лечения гриппа и ОРВИ
Грипп – это ежегодная проблема, и его лечение представляет актуальную задачу для взрослых. Какими же средствамивозможно вылечиться быстро? На сегодняшний день существует лишь два класса эффективных специфических противовирусных средств, предназначенных для лечения инфекции: ингибиторы нейраминидазы и блокаторы М2-ионных каналов. Этими препаратами взрослые могут вылечиться в короткие сроки.
Первый класс средств – ингибиторы нейраминидазы. Препараты подавляют активность особого фермента, который участвует в размножении вирусов гриппа, ОРВИ и позволяет им при симптоматическом лечении проникать внутрь клеток человека. Таким образом, первое, что можно сказать о препаратах данного ряда, является то, что они предотвращают заражение инфекцией здорового человека. В результате действия препарата происходит подавление нейраминидазы, что нарушает процесс размножения вируса. Таким образом, лекарство в процессе лечения препятствует дальнейшему распространению инфекции при гриппе.
Препараты из второй группы (класса) средств нарушают работу особых белков, так называемых М2-ионных каналов, находящихся в оболочке вируса. Об этих препаратах стало известно сравнительно недавно. Препараты блокаторы каналов М2 имеют эффективное значение в процессах репродукции вирусов гриппа, ОРВИ и передачи информации из вирусной частицы внутрь клетки. Такое средство, как ремантадин, нарушает работу каналов М2. Эффективный препарат препятствует размножению вируса при гриппе, ОРВИ а также (в отличие от многих других лекарств) стимулирует выработку интерферона клетками организма человека, благодаря чему уменьшается выраженность симптомов гриппа. Лечение данными лекарственными препаратами особенно эффективно в случае их приема в течение первых 48 часов после начала заболевания гриппом.
Конечно, это не все, что можно сказать о таких препаратах. Особенность каждого препарата группы заключается в том, что он практически полностью, но относительно медленно всасывается в ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются примерно через 2–4 часа. Связывание с белками плазмы крови амантадина – 67%, римантадина – 40%. Еще одно преимущество препарата в том, что он хорошо распределяется в организме. При этом высокие уровни содержания препарата наблюдаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Например, концентрация препарата римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме.
«Анвимакс» –комбинированный препаратов для лечения вирусной инфекции
Препарат называется «Анвимакс». Доказана стабильная эффективность лекарства для этиотропного лечения форм гриппа типа А. Это комбинированное эффективное средство для взрослых от простуды и гриппа объединяет в себе преимущества симптоматических и противовирусных препаратов. В состав лекарства входят такие средства от гриппа, как римантадин, парацетамол, лоратадин, рутозид и аскорбиновая кислота. Действует препарат «Анвимакс» следующим образом: в то время как римантадин – средство, которое борется с возбудителем инфекции при гриппе, парацетамол снижает температуру тела и уменьшает головную боль, лоратадин устраняет слезотечение и заложенность носа, рутозид защищает стенки сосудов, а такое средство, как аскорбиновая кислота, оказывает общеукрепляющее и антиоксидантное действие на организм заболевших гриппом.В результате препарат не только устраняет симптомы ОРВИ, но и борется с вирусом-возбудителем ОРВИ. Таким образом, эффективность препарата обусловлена наличием определенных преимуществ и заключается в следующем:
- Комплексное лечение одним препаратом. Для большей эффективности не нужно покупать по отдельности симптоматические, противовирусные лекарства, ангиопротекторные и антигистаминные средства и принимать гору лекарств, что позволяет сэкономить. Все уже включено в состав данного лекарства. Принимать один препарат с целью лечения ОРВИ удобнее!
- В отличие от обычных симптоматических средств такой препарат обладает мощным противовирусным действием.
- Удобство лечения средством: существует форма лекарства «саше» для приготовления раствора – для тех, кто любит горячее питье, а также лекарство в капсулах, которое удобно принимать при лечении гриппа, даже если вы находитесь на работе и именно там почувствовали первые симптомы простуды.
Все это говорит об эффективности предлагаемого средства. Взрослым для лечения гриппа, ОРВИ с целью максимальной эффективности необходимо принимать лекарство по 1 пакетику 2-3 раза в день после еды в течение 3-5 дней. Это лекарство с доказанной эффективностью!
К сожалению, никакие средства не смогли доказать свою абсолютную эффективность, защищая нас от ОРВИ, гриппа и их осложнений. Поэтому прежде, чем самостоятельно принимать препарат во время заболевания гриппом и начинать лечение, обязательно проконсультируйтесь со специалистом.Поможет ли народная медицина против вирусов? Югорские врачи развеяли мифы | Общество
07.02.2020 18:20
#Здоровье
#ХМАО — Югра
Автор: Виктория Редькина, Григорий Апанасюк, Ильдар Муратов, фото — sm-news.ru
Читать новости Югра ТВ в
Что ещё нужно знать о коронавирусе? Основные симптомы вируса схожи с ОРВИ и гриппом. Это повышение температуры, кашель, заложенность носа, одышка, утомляемость, ощущение сдавленности в груди и боль в мышцах. В случае недомогания, медики настоятельно рекомендуют не заниматься самолечением и обращаться в больницу.
А чтобы обезопасить себя от коронавируса — носить защитные маски, мыть руки, не посещать зоопарки и массовые мероприятия с животными. При планировании отпуска — уточнять эпидситуацию в регионе. В зарубежных поездках употреблять только бутилированную воду и термически обработанную пищу.
Правила безопасности универсальные и подойдут в борьбе с любым вирусным или инфекционным заболеванием. Будь то ОРВИ, грипп или устрашающий коронавирус. Заразу родом из Китая пытаются лечить и народными средствами. Сейчас в детских садах стоит стойкий запах чеснока. Любители народных средств запаривают лук, используют мёд, лимоны, имбирь.
Размер вируса микроскопически мал. Но боязнь человека заболеть гриппом, ОРВИ, а теперь и коронавирусом — огромны. Ленты социальных сетей пестрят информацией о профилактике. Одно из самых распространённых средств защиты — маска. Но иногда встречаются так называемые народные методы. Например, чесночные амулеты.
Лимон и чай с травами, говорят медики, это конечно хорошо. Но к противовирусной профилактике эти продукты не имеют никакого отношения. Впрочем, также как и лук, и чеснок. Между тем, такие народные методы могут даже навредить. Например, людям с заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
Марина Мирошниченко, врач-инфекционист окружной клинической больницы: «Никто не запрещает дышать луком и чесноком, но сказать что они оказывают противовирусное действие на 100%, таких и исследований не проводилось. Я думаю, вряд ли кому-то придёт в голову это исследовать».
Ещё один миф, который спешат развеять медики — антибиотики и противовирусные препараты. Принимать их для профилактики ни в коем случае нельзя!
«Просто принимать противовирусные препараты с целью профилактики необоснованно и даже вредно. Потом противовирусный препарат, когда нужно будет сработать уже не сработают. Потому что устойчивость у вирусов к этим препаратам уже выработается», — прокомментировала врач-инфекционист окружной клинической больницы Марина Мирошниченко.
А это не миф! Самым безопасным и действенным методом в борьбе с вирусами специалисты называют — маску. Но и здесь нужно быть предельно внимательными.
«Для населения маски я думаю вполне достаточно для того, чтобы не подхватить, не заразиться какой-либо вирусной инфекцией в принципе. Единственное, нужно маску менять, особенно в период эпидемического подъёма заболевания. Маску менять нужно каждые 2-3 часа», — рассказала врач-инфекционист окружной клинической больницы Марина Мирошниченко.
Инна Кудрявцева, заместитель руководителя управления Роспотребнадзора по Югре: «Главное правильно её надевать. Она должна быть плотно пригнана по овалу лица и надета на нос».
Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2
Почему так сложно найти подходящее лекарство от коронавируса? Как действуют противовирусные препараты? На вопросы о поиске химиотерапевтических средств ответила ведущий научный сотрудник лаборатории фармакологически активных веществ Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН доктор химических наук Ольга Ивановна Яровая.
Существуют два направления борьбы с вирусными заболеваниями человека. Первый — предупреждение: вакцинация и карантинные меры. Второй — лечение, к которому относится специфическая противовирусная терапия, то есть соединения, активные непосредственно против определенного вируса, а также сопровождающая терапия — лечение осложнений, вызванных вирусной инфекцией.
Специфическая противовирусная терапия: почему важно использовать этот тип лечения?
В начале заражения вирусная нагрузка на организм максимальная в течение нескольких дней. Когда вирус попадает в наш организм, вызванные им осложнения могут появляться не сразу. В случае коронавируса они возникают примерно с шестого-девятого дня и протекают по-разному. Есть пациенты, у которых болезнь проходит бессимптомно, а есть те, кто переносит ее весьма тяжело. Использование специфических противовирусных препаратов с самого начала инфицирования может позволить снизить вирусную нагрузку на организм. За счет этого осложнений становится меньше.
Способы воздействия на SARS-CoV-2: какие есть сложности?
Каждый этап жизненного цикла вируса может стать мишенью для химиотерапевтических средств.Можно ингибировать (снижать скорость химических реакций или подавлять их) поверхностный белок вируса, а также ингибировать каждую из стадий вирусной репликации внутри клетки. Помимо этого есть возможность влиять непосредственно на организм человека: блокировать ферменты клетки, которые отвечают за проникновение вируса.
«С моей точки зрения, это не самый удачный путь, потому как клеточные ферменты задействованы во многих важных биологических процессах», — говорит Ольга Яровая.
Существуют три этапа поиска новых противовирусных агентов: insilico (компьютерное моделирование),invitro, invivo. При исследовании специфических агентов, активных в отношении SARS-CoV-2, проблемы возникают на каждом этапе пути. Например, на этапе insilicoне всегда есть возможность провести молекулярное моделирование и понять, какие молекулы должны работать, так как не для всех белков, важных для репликации вируса, есть кристаллографические базы данных. Либо, если эти данные имеются, непонятно, в каком именно месте белковой единицы может находиться актуальный сайт связывания. Иными словами, для того, чтобы найти то место, где происходит докинг (стыковка) новых молекул, необходимо пересматривать полностью большую белковую единицу. При этапе invitroтоже свои сложности. Так, для того, чтобы работать с SARS-CoV-2, необходим высокий уровень безопасности — BSL-3.
«На данный момент официально аккредитованных лабораторий, которые могли бы проводить исследования, в нашей стране крайне мало», — объясняет Ольга Яровая.
Совсем необязательно изучать непосредственно инфекционный вирус, можно брать его модели. Для этого существуют псевдовирусные системы, позволяющие создать безопасную вирусную единицу. На ее поверхности будет содержаться, например, SpikeGlycoprotein (S). Это позволяет ученым тестировать различные химические соединения и искать агенты, специфически активные непосредственно на этот поверхностный белок вируса. Кроме этого, можно создать тест-системы, в которых будут важные в SARS-CoV-2 белковые единицы, и тестировать вещества непосредственно на этой ферментной системе. После этого можно переходить к исследованиям invivo. В данном случае опять возникают свои сложности, потому что животных моделей, которые адекватно бы показывали эффективность изучения коронавируса не так много.
«Для изучения SARS-CoV-2 нужно использовать генномодифицированных мышей, — говорит исследователь. — К тому же в качестве модели обращаются к другим животным: сирийским хомячкам и макакам-резусам».
После этих этапов необходимы клинические исследования, которые как минимум должны пройти три фазы. Первая отвечает исключительно за безопасность, но не отвечает за специфическую активность. Вторая дает информацию о том, эффективен ли препарат и какие у него есть побочные эффекты. Во время третьей фазы становится ясно, насколько хорошо действует это лекарство в сравнении с другими существующими средствами.
Химиотерапевтические средства, которые используются или использовались при коронавирусе
Когда началась эпидемия, в первую очередь ученые стали заниматься перепрофилированием — поиском уже допущенных к терапии средств, которые могут проявлять активность в отношении SARS-CoV-2. На сегодняшний момент существует множество научных исследований, посвященных изучению химических соединений, теоретически специфичных к вирусу.
Хлорохин и гидроксихлорохин (Chloroquine и Hydroxychloroquine)
Механизм хлорохина, возможно, заключается в том, что он блокирует вирусы на стадии раскрытия эндосом, которые обеспечивают перенос макромолекул с поверхности клетки в лизосомы. Изначально в Китае заявили, что для лечения коронавирусной инфекции используют хлорохин и гидроксихлорохин. Только после начала применения этого вещества китайцами FDA (Foodand Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США. — Прим. ред.) разрешает использовать хлорохин и гидроксихлорохин для лечения вируса нового типа. Уже в апреле соединение появляется в списке лекарств, рекомендованных российским Минздравом. В нашей стране за первые пять месяцев 2019 годабыло продано 92 000 упаковок препаратов, содержащих гидроксихлорохин.
Одновременно хлорохин изучается в разных частях мира, проводятся клинические исследования, выходят серии публикаций. Было показано, что достоверного эффекта от применения хлорохина или гидрокисхлорохина при лечении коронавирусной инфекции нет. Однако на данный момент накопилось достаточно данных о неэффективности гидроксихлорохина как в профилактике, так и в лечении COVID-19. На основании полученных данных временное разрешение на применение гидроксихлорохина было отозвано американским национальным регулятором (FDA).
В результате 4 июля Всемирная организация здравоохранения прекратила исследование этого препарата в своем международном проекте SOLIDARITY. Таким образом, сомнительная эффективность гидроксихлорохина и риски, связанные с его применением (особенно в сочетании с азитромицином), заставляют переоценить его место в национальных рекомендациях применения гидроксихлорохина для профилактики и лечения COVID-19 как в амбулаторном, так и стационарном режимах лечения. Этот же принцип касается хлорохина и мефлохина.
Лопинавир и ритонавир (Lopinavir и Ritonavir)
Это комбинированный противовирусный препарат, который перорально используют для лечения ВИЧ. Он был изучен на разных линиях клеток и проявлял определенную активность в отношении SARS-CoV-2. Тем не менее можно сказать, что эффективность этих двух соединений в отношении коронавируса не доказана.
Фавипиравир (Favipiravir)
Фавипиравир является новым противовирусным низкомолекулярным соединением. Из-за своей активности против широкого спектра семейств РНК-содержащих вирусов (все штаммы вирусов гриппа А, В, С,аренавирус, буньявирус, флавивирус, альфавирус, норовирус,1 вирусы Зика, Усуту2 и Эбола3), общейхорошей переносимости у людей и высокого барьера кразвитию устойчивости фавипиравир имеет перспективы применения в мировоймедицинской практике.Фавипиравир — это пролекарство, то есть в организме он претерпевает изменения и превращается в активную форму рибонуклеозидтрифосфатфавипиравира.
В тоже время в современной литературе есть работы, в которых описано тератогенное действие (нарушение эмбрионального развитияс возникновением морфологических аномалий и пороков развития. — Прим. ред.) этого препарата. Данный препарат был разработан в Японии и допущен в качестве дополнительно средства для лечения опасных форм гриппа.
«На текущий момент российские фармацевтические компании научились синтезировать фавипиравир и назвали его “Авифовир”. Подразумевается, что это новый эффективный способ лечения в отношении коронавируса. Однако его эффективность на данный момент не подтверждена», — говорит Ольга Яровая.
Ремдесивир (Remdesivir)
Ремдесивир является противовирусным препаратом, который ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу — фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов. Противовирусная активность есть не у самого ремдесивира, а у нуклеотидного трифосфата, то естьэто вещество тоже относится к пролекарствам. По данным исследований invitro можно сказать, что ремдесивиробладает высокой эффективностью на клетках печени и легких. Также по результатам исследования, в котором использовали макак-резусов, видно, что вирусная нагрузка на легкие животных, принимающих ремдесивир, действительно снижается. Существует множество публикаций о клинических исследованиях препарата.
«У него есть реальный шанс быть лекарством в отношении коронавируса. Однако есть и плохая новость — в России он не аккредитован, и купить его крайне сложно. Сама стоимость препарата очень высока», — говорит исследователь.
Поиск новых агентов
Новых агентов, которые были бы эффективными в отношении коронавируса,немного, но всё же они появляются. Это молекулы, которые изучались и изучаются сейчас. Возможно, у них есть шанс стать лекарством. Например, препараты Apilimod и Aloxistatin (синтетический аналог природного соединения), у которых достаточно неплохая эффективностьinvitro. Противораковоесредство Camostat и природный алкалоид Emetine тоже активны в отношении SARS-CoV-2. Однако сам по себе Emetine токсичен и вызывает значительное количество негативных эффектов в организме.
«Наш коллектив исследователей под руководством члена-корреспондента РАН Наримана Фаридовича Салахутдинова получил грант Российского фонда фундаментальных исследований на поиск новых ингибиторов SARS-Сov-2. Это реально — найти низкомолекулярные вещества, которые были бы эффективны на ранней стадии заражения, а при их широком использовании снижалась бы патогенность вируса. Нам необходимо доступное эффективное противовирусное средство. Без поиска эффективной химиотерапии человечество точно не справится», — утверждает Ольга Яровая.
Анастасия Федотова
Источники
Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2
— Наука в Сибири (sbras.info), 28/07/2020
Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2
— Новости сибирской науки (www.sib-science.info), 28/07/2020
Врачи не верят в противовирусные препараты – Бизнес – Коммерсантъ
Большинство российских врачей сомневаются в эффективности противовирусных препаратов при лечении коронавируса, эпидемия которого началась в Китае. Таковы результаты опроса, проведенного сервисом «Доктора на работе». Между тем только около 10% опрошенных специалистов опасаются масштабной эпидемии в России.
По мнению большинства российских врачей, эффективность противовирусных препаратов не доказана. Так считает 78,1% специалистов, опрошенных на платформе «Доктор на работе» (результаты исследования есть у “Ъ”). В исследовании приняли участие 590 человек.
На фоне распространения коронавирусной инфекции в Китае, а также в ряде других стран, в российских аптечных сетях резко увеличились продажи противовирусных препаратов.
Так, с середины января продажи лекарств, включая «Арбидол», «Ингавирин», «Тамифлю» и прочие, выросли на 80%.
Среди опрошенных «Доктором на работе» специалистов 14,4% считают, что принимать противовирусные лекарства стоит только для лечения заболевания, а 7,5% — только для профилактики.
Помимо препаратов, в аптеках наблюдается рост спроса на медицинские маски. Так, их продажи в некоторых сетях выросли более чем в десять раз. При этом 41,8% специалистов отмечают, что для профилактики коронавирусной инфекции маски эффективны только, если менять их каждые три часа. Еще 32,8% считают, что маски должны носить заболевшие, а по мнению еще 25,5%, маски вообще неэффективны.
Биолог Ирина Якутенко о том, готова ли Россия к эпидемии
Смотреть
В то же время большинство опрошенных врачей сомневаются в том, что в России начнется эпидемия. Так, по мнению 77,2% специалистов, в России будет незначительная вспышка заболеваемости коронавирусной инфекцией. Еще 12,1% респондентов верят в то, что до России вирус не доберется, и только 10,7% опасаются масштабной эпидемии.
Мария Котова
Последние данные о распространении и ущербе от заболевания — в хронике “Ъ”
Читать далее
Какое самое эффективное средство от простуды и гриппа?
Насморк, температура, слабость, головная боль… Это состояние знакомо каждому. В поисках самого эффективного средства от простуды и гриппа люди скупают огромное количество лекарств, не всегда понимая механизм их действия и цель приема. Необходимо знать, что существует лечение симптоматическое, для того чтобы смягчать проявления болезни, и этиологическое – нацеленное непосредственно на причину болезни, в данном случае, вирус гриппа.
Противовирусные препараты
В настоящее время на рынке представлено немалое количество противовирусных препаратов. Чтобы не запутаться в обилии наименований, хорошо бы разобраться в механизме действия противовирусных средств хотя бы в общих чертах.
Об интерферонах
Интерфероны – защитные белки организма, вырабатываемые клетками иммунной системы. Существует 4 типа интерферонов: альфа, бета, гамма и лямбда. Каждый обладает своими особенностями защитного действия, но в целом механизма два. Первый – изменение клеток таким образом, что при размножении вируса в соседней, он не сможет перейти на другую и внедриться в неё. Второй — стимуляция иммунной системы, включающей в себя иные соединения и клетки, направленные на защиту организма.
Как действуют противовирусные препараты
Противовирусные препараты в большинстве своем обладают двумя типами действия: непосредственно противовирусным и влияющим на иммунную систему человека. Противовирусное, как понятно из названия, заключается в пагубном для возбудителя действии. Такие препараты действуют на сам вирус на разных стадиях его развития, препятствуют его проникновению в клетку или его размножению. А влияние на иммунную систему заключается в стимулируя выработку интерферонов. Логичен вывод, что самым эффективным средством от простуды и гриппа будет являться лекарство, действующее в обоих направлениях.
Амиксин
Амиксин – противовирусный препарат, защищающий организм в обоих направлениях, известный, как одно из самых эффективных средств от простуды и гриппа. Его действующим веществом является тилорон — низкомолекулярное соединение, которое обладает противовирусными свойствами и иммуномодулирующим эффектом. Амиксин выпускается в двух дозировках – 60 мг и 125 мг тилорона. Обращает на себя внимание скорость действия этого вещества: уже спустя 4-24 часа после приема проявляется его первый эффект.
Иммуностимулирующее действие
Иммуностимулирующее действие Амиксина заключается в его способности усиливать выработку интерферонов собственными клетками организма, причем именно в том количестве, которое требуется для борьбы с вирусом в конкретном случае. Действует он на все 4 типа интерферонов, вырабатывающихся в кишечнике, печени, клетками крови и даже клетками, находящимися в легочной ткани.
Противовирусное действие
Цикл вируса состоит из нескольких этапов. Сначала он поражает клетку, попадая внутрь и инфицируя её. В зараженной клетке он начинает размножаться, используя свой генетический код и структуры клетки хозяина, создавая таким образом себе подобные вирусы. Действие Амиксина заключается в его способности препятствовать размножению вирусов, уже попавших в клетку.
Бывает, что назначают противовирусные препараты, если человек не болеет гриппом, а просто простудился. В таких случаях прием Амиксина также целесообразен – при простуде организм ослаблен, и именно в такие моменты присоединяются вирусные инфекции, и препарат принимают с целью профилактики.
Как принимать Амиксин
Амиксин назначают для лечения простуды и гриппа детям с 7 лет. Взрослым можно принимать и с целью профилактики вирусных заболеваний. Важно отметить, что препарат существует в дозировке 60 мг для детей и 125 мг для взрослых с 18 лет. Особенностью Амиксина является его удобная форма приема: несколько таблеток на курс. Крайне важно соблюдать схему приема и дозировку препарата, так как даже самое эффективное средство от простуды и гриппа будет действовать со сниженной эффективностью при несоблюдении рекомендаций.
Взрослые
Взрослым для лечения гриппа нужна 1 упаковка из 6 таблеток по 125 мг тилорона. Первую и вторую таблетку надо принимать в первые два дня от начала лечения. Оставшиеся 4 следует принимать по 1 штуке каждые 48 часов.
Для профилактического приема существует более простая схема приема – по 1 таблетке в неделю. Нужна также упаковка из 6 таблеток по 125 мг. Таким образом, организм будет подкрепляться изнутри в течение всего периода сезонных обострений гриппа.
Дети
Что касается детей старше 7 лет, им препарат назначается только для лечения. Для того, чтобы вылечить ребенка, заболевшего гриппом, нужна одна упаковка Амиксина с дозировкой тилорона 60 мг. И всего 3 таблетки, по одной на 1-й день, 2-й и 4-й. Всё.
Но штаммы вирусов бывают разные. И некоторые из них всё-таки могут вызвать осложнения. С целью их лечения ребенку надо дать еще одну, четвертую таблетку, на 6-й день болезни.
Выводы
Каждый сам для себя выбирает самое эффективное средство от простуды и гриппа. С противовирусным или иммуностимулирующим действием, или двумя сразу. И не надо бояться химических иммуностимулирующих средств. В отличие от натуральных иммуномодуляторов, строение тилорона устроено таким образом, что под его воздействием вырабатывается необходимое количество интерферонов, необходимых для борьбы с вирусом.
Его действие очень хорошо изучено, этот отечественный препарат на рынке уже более 10 лет. При профилактическом приеме в осенне-зимний период заболеваемость гриппом и других ОРВИ снижается в 3,4 раза, а частоту возникновения пневмонии и бронхита, возникающих в качестве осложнений гриппа, в 3,4 и 1,8 раз соответственно.
Таким образом, эффективность, удобство приёма и надежность – важные критерии выбора препарата, которыми обладает противовирусный препарат Амиксин и его действующее вещество тилорон.
противовирусных препаратов | Безграничная микробиология
Антивирусные агенты, предотвращающие раскрытие или высвобождение вируса
Различные подходы используются для нацеливания на начальный и конечный этапы жизненного цикла вируса.
Цели обучения
Сравнить механизмы действия обсуждаемых противовирусных препаратов
Основные выводы
Ключевые моменты
- На стадию присоединения нацелены молекулы, которые будут блокировать рецептор на поверхности клетки-хозяина или в области вирусного капсида, ответственной за связывание с рецептором-хозяином.
- Лекарства, нацеленные на снятие покрытия, связываются с белками на поверхности капсида, ответственными за снятие покрытия, и инактивируют их.
- Этап высвобождения нацелен на лекарства, которые ингибируют активность нейраминидазы, фермента на поверхности вируса.
Ключевые термины
- сиаловая кислота : производное нейраминовой кислоты (девятиуглеродный моносахарид), который часто является сахарной частью гликопротеинов.
Вирусная инфекция начинается с проникновения вируса в клетку.Механизм входа сложен, состоит из нескольких этапов и включает структуры клеток-хозяев.
Нацеливание на шаг присоединения
Вирусная инфекция начинается с прикрепления вируса к клетке-хозяину путем связывания с молекулой рецептора. На этом этапе используются две основные стратегии разработки противовирусных препаратов:
- Использование молекул, которые будут связываться с рецептором клетки и инактивировать его; таким образом предотвращая прикрепление вируса. Примеры включают антитела против рецептора или природные лиганды, которые могут связываться с рецептором.
- Использование рецепторных молекул для связывания с вирусом и его инактивации до того, как он встретится с клеткой. К ним относятся антивирусные антитела (со специфичностью против вирусной структуры, которая связывается с рецептором) или синтетические молекулы, имитирующие рецептор.
Однако поиск таких лекарств очень дорог и требует много времени.
Нацелены на этап снятия покрытия
Другой лекарственной мишенью является этап снятия покрытия во время вирусной инфекции. Непокрытие — это процесс распада капсида, который приводит к высвобождению геномного материала.Этот этап выполняется вирусными ферментами или ферментами хозяина, либо только диссоциацией капсида. Лекарства, которые могут выполнять такие функции, используются против вируса гриппа, риновирусов (причина простуды) и энтеровирусов (желудочно-кишечные инфекции, менингит и т. Д.). Считается, что такие лекарства предотвращают снятие оболочки с вируса, блокируя белки на капсиде, ответственные за снятие оболочки, такие как белки ионных каналов. Примером такого препарата является римантадин, блокирующий ионный канал вируса гриппа.Ионный канал играет важную роль в разрушении вирусного капсида.
Структура (3D) вируса гриппа : На изображении показаны основные компоненты структуры вируса, включая нейраминидазу.
, направленный на высвобождение вновь образованных вирусных частиц
Последний этап жизненного цикла вируса — высвобождение из клетки — также стал мишенью для лекарств. Нейраминидаза — это фермент на капсиде вируса гриппа. Он отщепляет сиаловую кислоту от гликопротеинов на поверхности клетки-хозяина и позволяет вирусным частицам покинуть клетку.Тамифлю и Реленза — это трендовые названия двух препаратов, используемых для лечения гриппа путем воздействия на нейраминидазу.
Поскольку вирусы используют множество структур в клетках-хозяевах для репликации, разработка или открытие хороших противовирусных препаратов, которые не будут влиять на эукариотические клетки, является сложной задачей. При использовании противовирусных препаратов часто наблюдаются серьезные побочные эффекты, равно как и резистентность к ним. Разработка лекарств, подавляющих различные этапы жизненного цикла вируса, имеет решающее значение.
Ингибиторы синтеза противовирусной ДНК
Подавление синтеза ДНК во время репликации вируса — еще один ключевой подход в борьбе с вирусными инфекциями.
Цели обучения
Просмотрите механизм действия противовирусных ингибиторов синтеза ДНК и узнайте типы этих ингибиторов
Основные выводы
Ключевые моменты
- Лекарства, такие как ацикловир, являются аналогами нуклеозидов, в которых отсутствует свободная 3′-группа, необходимая для добавления следующего нуклеотида.При добавлении в растущую цепь ДНК они останавливают ее синтез.
- Другой препарат, фоскарнет, имитирует пирофосфаты и инактивирует активность вирусной ДНК-полимеразы.
- Устойчивость может развиться к обеим этим группам препаратов.
Ключевые термины
- ЦМВ ретинит : Воспаление сетчатки глаза, вызванное ЦМВ. Это может привести к слепоте.
Ингибирование синтеза ДНК во время репликации вируса — еще один подход к борьбе с вирусными инфекциями.
Наиболее распространенная стратегия, используемая для этого подхода, заключается в использовании молекул, имитирующих структуру нуклеозида. Сходство достаточно хорошее, чтобы гарантировать его включение во вновь синтезированную цепь ДНК. Однако у аналога нуклеозида отсутствует свободный 3′-конец, необходимый для добавления следующего нуклеотида. Это предотвращает включение следующего нуклеотида и прекращает удлинение цепи ДНК.
Сравнение ацикловира и гуанозина : Ацикловир не содержит молекулу сахара с 3′-ОН группой и прерывает синтез вновь синтезированной нуклеотидной цепи, если к ней добавлен.Гуанозин, изображенный на этом конкретном изображении, используется для синтеза РНК, но ацикловир подавляет синтез синтеза ДНК.
Одним из наиболее часто используемых противовирусных препаратов, работающих с описанным механизмом, является ацикловир (ацикловир), аналог гуанозина. Он используется для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (тип 1 и тип 2), а также ветряной оспы и опоясывающего лишая. Он был разработан на основе нуклеозидов, выделенных из карибской губки. После введения молекула активируется путем фосфорилирования как вирусными киназами, так и киназами клетки-хозяина, и полученный нуклеотид включается во вновь синтезированную ДНК, что приводит к преждевременному обрыву цепи.У препарата очень низкая цитотоксичность и низкая устойчивость к нему.
Другими препаратами, которые также являются аналогами нуклеозидов и имеют такой же механизм действия, являются ганцикловир (синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина) и видарабин (аналог аденозина). Однако оба препарата более токсичны и имеют более серьезные побочные эффекты, чем ацикловир.
Другой тип лекарств, являющихся ингибиторами синтеза ДНК, — фоскарнет. Он имитирует пирофосфат и инактивирует активность ДНК-полимеразы.Этот ингибитор активен против вирусных ДНК-полимераз в дозах, намного меньших, чем те, которые необходимы для ингибирования полимераз человека. Этот препарат используется в случаях устойчивости к химическим веществам — аналогам нуклеозидов ацикловира и ганцикловира. Он также используется для лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) и, в частности, ЦМВ-ретинита.
Другой противовирусный препарат, нацеленный на синтез ДНК, — это гидроксикарбамид, обычно называемый гидроксимочевиной. Гидроксикарбамид можно использовать в качестве антиретровирусного препарата против ВИЧ / СПИДа.Считается, что механизм действия гидроксикарбамида основан на снижении продукции дезоксирибонуклеотидов; следовательно, подавление синтеза ДНК. Считается, что гидроксикарбамид ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу.
Ингибиторы нуклеотидной и ненуклеотидной обратной транскриптазы
Обратная транскриптаза вирусов ингибируется аналогами нуклеозидов (нуклеотидов) или лекарствами, изменяющими конформацию фермента.
Цели обучения
Обобщите механизм действия ингибиторов обратной транскриптазы
Основные выводы
Ключевые моменты
- Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы являются конкурентными ингибиторами субстрата, которые имитируют структуру нормального нуклеотида, но не имеют 3′-гидроксильной группы, необходимой для добавления следующего нуклеотида для удлинения ДНК.
- Ненуклеотидные ингибиторы связываются с сайтом, отличным от активного, и вызывают перестройки белковых доменов, необходимых для полимеризации ДНК.
- Мутации в гене обратной транскриптазы могут вызывать устойчивость к обоим типам лекарств.
Ключевые термины
- конкурентные ингибиторы субстрата : молекулы, которые связываются с активным центром фермента и препятствуют связыванию с ним реального субстрата.
- неконкурентные ингибиторы : молекулы, которые связываются с сайтами, отличными от активного сайта фермента, но при этом могут косвенно ингибировать его функцию.
- нуклеотид : мономер, содержащий молекулы биополимера ДНК или РНК, состоящий из азотистого гетероциклического основания; пятиуглеродный пентозный сахар; и фосфатная группа
Обратная транскриптаза — это фермент, который обладает способностью транскрибировать одноцепочечную ДНК из одноцепочечной цепи РНК. Это противоположно обычному потоку информации, когда РНК синтезируется из ДНК. Вирусы, которые используют обратную транскриптазу для преобразования своего генетического материала (РНК) в ДНК, называются ретровирусами.Одним из наиболее ярких представителей ретровируса является ВИЧ. В связи с высокой распространенностью ВИЧ / СПИДа в мире важно иметь лекарства, которые предотвратят или вылечат инфекцию. Этот фермент также содержится в опухолях и раковых клетках.
Оценка взрослых с ВИЧ / СПИДом по странам : Данные показывают людей в возрасте от 18 до 49 лет по странам, затронутым ВИЧ / СПИДом. Информация предоставлена ЮНЭЙДС на основе отчета от июля 2008 г.
.Лекарства, подавляющие функцию этого фермента, делятся на три группы:
- Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов
- нуклеотидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы
- ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Первые два ингибитора действуют по тому же принципу.Они имитируют соответственно нуклеозиды или нуклеотиды, но не имеют свободной гидроксильной группы на 3′-конце. Основное различие между ними состоит в том, что нуклеозиды должны фосфорилироваться клеточными киназами. Фермент обратная транскриптаза распознает их как обычные нуклеотиды и вставляет их во вновь синтезированную цепь ДНК. Но после вставки удлинение на них прекращается, потому что больше нельзя добавлять нуклеотиды из-за отсутствия 3′-гидроксильной группы и невозможности образования 5′-3′-фосфодиэфирной связи.Этот процесс называется завершением цепочки. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы также называют конкурентными ингибиторами субстрата. Примерами таких препаратов являются зидовудин (AZT) и ламивудин. AZT был первым одобренным FDA препаратом для лечения ВИЧ. Ламивудин используется для лечения как ВИЧ, так и гепатита B. Поскольку некоторые вирусы, такие как гепатит B, несут РНК-зависимые ДНК-полимеразы, ингибиторы обратной транскриптазы также можно использовать для лечения этих инфекций.
Ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы связываются с другим, а не активным сайтом фермента обратной транскриптазы.Это приводит к конформационным изменениям, которые искажают положение сайтов связывания ДНК в ферменте и приводят к остановке полимеризации ДНК. Ненуклеотидные ингибиторы являются неконкурентными ингибиторами обратной транскриптазы. Такими препаратами являются эфавиренц и невирапин.
Устойчивость встречается ко всем группам препаратов. Механизмов устойчивости против нуклеозидных (нуклеотидных) ингибиторов два. Первый связан с мутациями в N-концевом полимеразном домене обратной транскриптазы, что снижает вероятность включения аналогов.Второй механизм вызван мутациями транскриптазы, которые позволяют удалить встроенный ингибитор и, следовательно, перезапустить репликацию ДНК.
Устойчивость к ненуклеотидным ингибиторам вызвана мутациями в сайте связывания ингибитора фермента. Такие мутации препятствуют связыванию ингибитора с ферментом.
Ингибиторы протеаз
Ингибиторы протеаз нацелены на вирусные протеазы, которые являются ключевыми ферментами для завершения вирусного созревания.
Цели обучения
Опишите механизм действия ингибиторов протеаз
Основные выводы
Ключевые моменты
- Ингибиторы протеазы имитируют пептиды или представляют собой химические вещества, которые могут быть вставлены в активный центр протеазы. Они препятствуют связыванию вирусных полипротеинов.
- Такие препараты одними из первых начали применять против ВИЧ. Они являются неотъемлемой частью терапии ВИЧ / СПИДа.
- Мутации в активном сайте фермента и других сайтах, вызывающие конформационные изменения, могут вызывать резистентность.
Ключевые термины
- перекрестная устойчивость : Бактериальная или вирусная устойчивость к химическому веществу, которое вызывает устойчивость к другим химическим веществам той же группы.
Протеазы — это ферменты, которые обладают способностью расщеплять белки на пептиды. Они используются некоторыми вирусами (например, ВИЧ) для расщепления длинных белковых цепей-предшественников на отдельные белки. Это позволяет завершить этап сборки в жизненном цикле вируса, на котором белки и вирусная РНК объединяются, образуя частицы вириона, готовые покинуть клетку.
протеаза ВИЧ со связанным ингибитором протеазы : лекарственное средство — ритонавир, изображенное здесь с белой молекулой в середине структуры фермента.
Разработка ингибиторов протеазы, которые можно было бы использовать для борьбы с ВИЧ, началась вскоре после открытия вируса. Первый одобренный препарат-ингибитор протеазы был выпущен на рынок в 1995 году, всего через 10 лет после открытия ВИЧ. Эти препараты являются неотъемлемой частью лечения ВИЧ. Природные ингибиторы протеаз содержатся в грибах шиитаке.Экспериментальные препараты-ингибиторы протеазы Змапп и Бринцидофовир в настоящее время проходят испытания для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола.
Ингибиторы протеазы — это короткие пептидоподобные молекулы, которые являются конкурентными ингибиторами фермента. Вместо пептидной связи -NH-CO- они содержат — (CH 2 -CH (OH) -). Когда такой пептид попадает в активный сайт фермента, протеаза не может разорвать связь и инактивируется. Это приводит к отсутствию расщепления полипептидных цепей двух важных вирусных белков, Gag и Pol, которые являются важными структурными и ферментативными белками ВИЧ.Их отсутствие блокирует образование зрелых частиц вириона.
Саквинавир — первый клинически используемый пептидоподобный ингибитор. Некоторые ингибиторы протеаз не имитируют пептиды по своей структуре. Одним из таких препаратов является Нелфинавир . Как правило, ингибиторы протеазы проявляют необычный побочный эффект накопления жира в нетипичных органах и тканях. Причины этого до сих пор неясны.
Мутации в активном сайте фермента и других сайтах, вызывающие конформационные изменения, могут вызывать резистентность.Довольно часто одна мутация может привести к устойчивости ко многим различным лекарствам одновременно, поскольку все они имеют один и тот же механизм действия. Это называется перекрестной резистентностью. Это один из основных недостатков терапии ингибиторами протеазы.
Открытие самого мощного в мире противовирусного средства против опоясывающего лишая — Исследование
FV-100 — это совершенно новый противовирусный препарат, который призван помочь миллионам людей, страдающих опоясывающим лишаем, во всем мире.
Более двух миллионов человек во всем мире ежегодно страдают от опоясывающего лишая. Но теперь новое мощное противовирусное средство было частично разработано исследователями Кардиффского университета.
Новое открытие
В середине 1990-х годов исследователи под руководством профессора Криса Макгигана из Кардиффского университета открыли совершенно новое семейство противовирусных препаратов — бициклические аналоги нуклеозидов (BCNA). Работая вместе с профессором Яном Бальзарини из Института Rega Католикского университета в Лёвене, Бельгия, команда провела вирусологические тесты этих новых противовирусных препаратов.Они обнаружили, что алкильные BCNA являются мощными и селективными агентами, активными против вируса ветряной оспы (VZV) — причины ветряной оспы и опоясывающего лишая у человека.
Молекулы, синтезированные в рамках исследовательской программы BCNA профессора Макгигана, представляли собой совершенно новые химические соединения с начальной «ударной молекулой», которая была примерно в 250 раз более мощной in vitro, чем препараты первой линии против VZV, ацикловира и его валилового эфира (Valtrex).
Последующая работа по созданию арильных BCNA второго поколения показала, что ведущий кандидат, Cf1743, был самым мощным ингибитором VZV из когда-либо обнаруженных — примерно в 10 000 раз более активным, чем ацикловир in vitro.
Кардиффский университет взял на себя инициативу по использованию мощных анти-VZV агентов BCNA и выдал лицензию на патенты компании Fermavir Pharmaceuticals, которая работала с исследовательской группой над разработкой FV-100 в качестве нового перорального биодоступного пролекарства. Эти исследования и разработки проводились в тесном сотрудничестве с профессором Макгиганом, занимающимся разработкой и синтезом лекарств, профессором Бальзарини, выполняющим антивирусный анализ, и различными контрактными исследовательскими организациями, выполняющими доклиническую нормативную работу.
Доклинические исследования и разработки FV-100 были завершены в 2007 году, и в 2008 году препарат вступил в первую фазу клинических испытаний, а вторая фаза испытаний была успешно завершена в 2010 году.
Коммерческий успех
Разработка BCNA против VZV была вызвана крупными финансовыми инвестициями из коммерческого фармацевтического сектора, реализованными в результате трех сделок по приобретению активов FV-100 и высококвалифицированных рабочих мест в Кардиффе и за рубежом.
Сочетание многообещающих результатов клинических испытаний на людях и эффективного сотрудничества в области исследований между исследовательской группой и Фермавиром привело к созданию американской фармацевтической компании Inhibitex Inc.приобрести Фермавир в 2007 году. Поскольку FV-100 был единственным основным лекарственным активом Фермавира, покупка компании повлекла за собой прямую рыночную оценку противовирусного агента — более 19 миллионов долларов.
Успех дальнейших клинических испытаний способствовал приобретению Inhibitex компанией Bristol-Myers Squibb (BMS), затем Synergy Pharmaceuticals (Нью-Йорк), зарегистрированной на NASDAQ компанией, стоимость которой в настоящее время оценивается в 400 миллионов долларов, а затем Contravir Pharmaceuticals.
FV100 вступил в фазу 3 регистрационных испытаний в 2015 году, дав надежду миллионам людей, страдающих опоясывающим лишаем во всем мире.
Спросите эксперта: Доступны ли противовирусные препараты для лечения инфекций COVID-19?
Примечание редактора: Спросите эксперта — это столбец, который предоставляет педиатрам информацию о том, как нажимать темы, связанные с COVID-19. Присылайте свои вопросы по адресу [email protected] .
Разработка противовирусного препарата сложнее, чем разработка антибиотика агент, потому что антибиотики обычно направлены против метаболического пути, который уникальна для бактерий и не присуща эукариотическим клеткам.
Антибиотики, например, пенициллин, ингибируют специфические ферменты (связывающие пенициллин белки), которые необходимы для синтеза клеточной стенки бактерий (пептидогликан). Жесткий пептидогликан позволяет бактериям оставаться неповрежденными перед лицом осмотического давления. Пенициллин препятствует правильному сшиванию пептидогликана на последних стадиях синтез клеточной стенки бактерий. Недостаток пептидогликана приводит к лизису бактерии. и нарушение репликации.Поскольку пептидогликан не обнаруживается в клетках человека, пенициллин избирательно токсичен для бактерий.
Вирусы — это облигатные внутриклеточные организмы, размножающиеся в основном за счет каннибализации. метаболические пути клетки-хозяина с использованием тех же ферментов, что и у неинфицированного хозяина клетка. Противовирусный препарат, который мешает репликации вируса, скорее всего, помешает с важной функцией клеток, что приводит к неприемлемой токсичности. Пример успешным противовирусным препаратом является осельтамивир, который активен против большинства гриппа вирусы, потому что он связывается с уникальным ферментом вирусного белка (нейраминидаза) и инактивирует его.Осельтамивир имеет низкую активность против активности нейраминидазы, обнаруженной у неинфицированных клетки человека, поэтому токсичность для неинфицированных клеток ограничена.
Ремдесивир
Ремдесивир — исследуемый противовирусный препарат, который инактивирует определенный вирусный фермент (РНК-зависимая РНК-полимераза), который является уникальным для определенных РНК-вирусов, включая SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий COVID-19.
Коронавирусы содержат молекулу РНК, которая несет генетическую информацию вирус.Чтобы коронавирус мог реплицироваться и вызывать заболевание, вирусная полимераза делает несколько копий вирусной РНК, и эти копии включаются в потомство вирусные частицы. Ингибирование этого фермента вызывает небольшую токсичность у людей, потому что неинфицированные клетки человека обладают ограниченной (РНК-зависимой РНК) полимеразной активностью.
1 мая ремдесивир получил разрешение на экстренное применение (EUA) для госпитализированного взрослого. или педиатрических пациентов с доказанной или подозреваемой тяжелой инфекцией COVID-19.Тяжелое заболевание определяется как пациент с насыщением кислородом ≤94% при дыхании комнатным воздухом или потребность в дополнительном кислороде, механической вентиляции или экстракорпоральной мембране оксигенация.
Безопасность, эффективность и фармакокинетика ремдесивира не оценивались. у педиатрических больных. Использовалось моделирование фармакокинетических данных здоровых взрослых. получить детские дозы.
Ремдесивир следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для матери и плода.Мало информации доступно относительно наличие ремдесивира в грудном молоке.
EUA отличается от разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов препарат, средство, медикамент. EUA выдается после заявления министра здравоохранения и здравоохранения. Услуги по чрезвычайным ситуациям. Это происходит, когда доступные данные указывают лекарство может быть эффективным при лечении заболевания; нет адекватных, одобренных или альтернативных доступны процедуры; и преимущества, кажется, перевешивают потенциальные риски.An EUA остается в силе до тех пор, пока данные из последующего опыта не оправдают пересмотр или прекращение.
В настоящее время ремдесивир остается исследуемым лекарственным средством, которое не было одобрено. или лицензирован, но является единственным противовирусным средством с продемонстрированной эффективностью у пациентов заражены COVID-19.
Ремдесивир оценивался в двух независимых испытаниях для лечения COVID-19 пневмония у взрослых. Ремдесивир — предпочтительный вариант противовирусного лечения для пациентов квалификационные требования.
Гидроксихлорохин
28 марта был выдан EUA для перорального хлорохинфосфата и гидроксихлорохина. сульфат для лечения инфекций COVID-19 у госпитализированных подростков и взрослых. Этот EUA был основан на отчетах из Китая, Италии и Франции, предполагающих, что пациенты принимали эти препараты с азитромицином или без него, у них наблюдалось более быстрое снижение Вирусная нагрузка COVID-19 выше, чем у пациентов, не получавших эти препараты. Сокращение вирусная нагрузка иногда используется как суррогат противовирусной активности.
Рекомендации по применению этих противомалярийных и ревматологических препаратов в руководящих принципах некоторых стран, затронутых COVID-19, включая Корею и Китай. Американское общество инфекционных болезней и Центры по контролю за заболеваниями и Профилактика не давала рекомендаций за или против использования этих препаратов. Когда EUA была выдана для использования хлорохина и гидроксихлорохина у пациентов с COVID-19, оказалось, что эти препараты могут принести пользу, и эта польза перевешивает риски побочной реакции.
Этот EUA был аннулирован 15 июня по результатам рандомизированного клинического исследования в госпитализированных пациенты продемонстрировали, что хлорохин и гидроксихлорохин вряд ли будут эффективен для лечения COVID-19. Результаты не продемонстрировали снижения смертности, продолжительность пребывания в больнице или потребность в искусственной вентиляции легких. Предлагаемые данные in vitro рекомендованные режимы дозирования вряд ли приведут к достаточному внутриклеточному концентрации для подавления роста SARS-CoV-2.Сообщалось о побочных эффектах со стороны сердца, особенно удлинение интервалов QT при одновременном применении с азитромицином. Отмечены летальные случаи метгемоглобинемии. Когда эти данные стали доступны, было определили, что EUA больше не является оправданным, и было отменено.
Ингибиторы протеазы
Ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как лопинавир / ритонавир, не рекомендуются для лечения инфекций COVID-19 (кроме клинических испытаний) из-за отсутствия данных демонстрируя пользу в клинических испытаниях.
Плазма выздоравливающих
Недостаточно данных, чтобы рекомендовать плазму выздоравливающих для лечения COVID-19 инфекции. Предполагается, что плазма выздоровевших пациентов может содержать антитела, которые подавляют репликацию вируса или изменяют иммунный ответ. Тысячи пациентов получали выздоравливающую плазму в ходе испытаний лечения с расширенным доступом.
В настоящее время нет четких доказательств пользы, и редко наблюдаются тяжелые побочные эффекты. Сообщалось о реакциях, включая смерть.Вариабельность антител SARS-CoV-2 концентрации в плазме выздоравливающих, вероятно, влияют на эффективность плазмы продукты. В настоящее время стандарты скрининга донорской плазмы на нейтрализующие антитела концентрации не установлены.
Возможные методы лечения, которые не рекомендуются в настоящее время, включают балоксавир, нитазоксанид, продукты эстрогена, интерфероны, рибавирин, никлозамид, фамотидин и ивермектин.
В следующей колонке будет рассмотрен статус дексаметазона и других иммуномодуляторов, мезенхимальные стволовые клетки и иммунная терапия для лечения пациентов с COVID-19 инфекции.
Доктор Мейснер — профессор педиатрии в плавучей детской больнице, Tufts Medical. Центр. Он также по должности член Комитета AAP по инфекционным заболеваниям. и младший редактор AAP Visual Red Book .
Авторские права © 2020 Американская академия педиатрии
3 распространенных противовирусных препарата, потенциально эффективных против COVID-19
Международная группа исследователей обнаружила, что три широко используемых противовирусных и противомалярийных препарата эффективны in vitro в предотвращении репликации SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19.Работа также подчеркивает необходимость тестирования соединений на нескольких линиях клеток, чтобы исключить ложноотрицательные результаты.
Команда, в которую вошли исследователи из Университета штата Северная Каролина и Collaborations Pharmaceuticals, изучила три противовирусных препарата, которые доказали свою эффективность против Эболы и вируса Марбург: тилорон, хинакрин и пиронаридин.
«Мы искали соединения, которые могли бы блокировать проникновение вируса в клетку», — говорит Ана Пуль, старший научный сотрудник Collaborations Pharmaceuticals и соавтор исследования.«Мы выбрали эти соединения, потому что знаем, что другие противовирусные препараты, которые успешно действуют против Эболы, также являются эффективными ингибиторами SARS-CoV-2».
Соединения были протестированы in vitro против SARS-CoV-2, а также против вируса простуды (HCoV 229E) и вируса гепатита мышей (MHV). Исследователи использовали различные клеточные линии, которые представляли потенциальные мишени для заражения SARS-CoV-2 в организме человека. Они заразили клеточные линии различными вирусами, а затем посмотрели, насколько хорошо соединения предотвращают репликацию вируса в клетках.
Результаты были смешанными, причем эффективность соединений зависела от того, использовались ли они в клеточных линиях человеческого происхождения или в клеточных линиях обезьян, известных как клеточные линии Vero.
«В клеточных линиях человеческого происхождения мы обнаружили, что все три соединения действуют аналогично ремдесивиру, который в настоящее время используется для лечения COVID-19», — говорит Франк Шолле, доцент биологии в NC State и соавтор исследовать. «Однако в камерах Веро они были совершенно неэффективны.”
«Исследователи увидели аналогичные результаты, когда эти соединения были первоначально протестированы против вируса Эбола», — говорит Шон Экинс, генеральный директор Collaborations Pharmaceuticals и соавтор исследования. «Они были эффективны в клеточных линиях человеческого происхождения, но не в клетках Vero. Это важно, потому что ячейки Vero являются одной из стандартных моделей, используемых в этом типе тестирования. Другими словами, разные клеточные линии могут по-разному реагировать на соединение. Это указывает на необходимость тестирования соединений во многих различных клеточных линиях, чтобы исключить ложноотрицательные результаты.”
Следующие шаги исследования включают тестирование эффективности соединений на модели мыши и дальнейшую работу по пониманию того, как они подавляют репликацию вирусов.
«Одним из наиболее интересных открытий здесь является то, что эти соединения не только предотвращают потенциальное связывание вируса с клетками, но также могут ингибировать вирусную активность, поскольку эти соединения действуют на лизосомы», — говорит Пуль. «Лизосомы, которые важны для нормального функционирования клеток, захватываются вирусом для входа и выхода из клетки.Так что, если этот механизм нарушен, он не сможет заразить другие клетки ».
«Интересно также, что эти соединения эффективны не только против SARS-CoV-2, но и против родственных коронавирусов», — говорит Шолле. «Это может дать нам фору в лечении по мере появления новых коронавирусов».
Работа появилась в ACS Omega и была частично поддержана Институтом сравнительной медицины штата Северная Каролина и Национальными институтами здравоохранения. В работе участвовали студенты штата Северная Каролина Джеймс Леви и Николь Джонсон, а также Ральф Барик из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл.К другим сотрудничающим учреждениям относятся: Институт Освальдо Круза и Университет Кампинаса, оба в Бразилии; Государственный университет Юты; Университет Мэриленда; и SRI International.
-peake-
Примечание для редакции : Аннотация.
«Повторное использование ингибиторов вируса Эбола и марбург тилорон, хинакрин и пиронаридин: активность in vitro против SARS-CoV ‑ 2 и потенциальных механизмов»
DOI : 10.1021 / acsomega.0c05996
Авторы : Ана Пул, Шон Экинс, Collaborations Pharmaceuticals; Франк Шолле, Джеймс Леви, Николь Джонсон, Государственный университет Северной Каролины; и др.
Опубликован : 12 марта 2021 г. в ACS Omega
Резюме:
Тяжелый острый респираторный коронавирус 2 (SARS-CoV-2) — это недавно идентифицированный вирус, который в марте 2021 года привел к более чем 2,5 миллионам смертей во всем мире и более 116 миллионам случаев во всем мире. Низкомолекулярные ингибиторы, обращающие болезнь вспять серьезность оказалось трудно обнаружить.Один из ключевых подходов, который широко применяется для ускорения перевода лекарств, — это перепрофилирование лекарств. Некоторые препараты показали активность против вирусов Эбола in vitro и продемонстрировали активность против SARS-CoV-2 in vivo. В частности, ремдезивир, нацеленный на РНК-полимеразу, продемонстрировал активность in vitro и эффективность на ранней стадии заболевания у людей. Тестирование других низкомолекулярных препаратов, которые активны против вирусов Эбола (EBOV), могло бы показаться разумной стратегией для оценки их потенциала для SARS-CoV-2.Ранее мы перепрофилировали пиронаридин, тилорон и хинакрин (от малярии, гриппа и противопротозойных препаратов соответственно) в качестве ингибиторов вирусов Эбола и Марбург in vitro в клетках HeLa и адаптированного к мыши EBOV у мышей in vivo. Мы протестировали эти три препарата на различных клеточных линиях (VeroE6, Vero76, Caco-2, Calu-3, A549-ACE2, HUH-7 и моноциты), инфицированных SARS-CoV-2, а также другими вирусами (включая MHV). и HCoV 229E). Обобщение этих результатов показало значительную вариабельность противовирусной активности, наблюдаемую по клеточным линиям.Мы обнаружили, что тилорон и пиронаридин подавляли репликацию вируса в клетках A549-ACE2 со значениями IC50 180 нМ и IC50 198 нМ соответственно. Мы использовали термофорез на микромасштабах, чтобы проверить связывание этих молекул со спайковым белком, а тилорон и пиронаридин связываются с белком связывающего домена спайк-рецептора со значениями Kd 339 и 647 нМ, соответственно. Cmax человека для пиронаридина и хинакрина больше, чем IC50, наблюдаемая в клетках A549-ACE2. Мы также предлагаем новое понимание механизма действия этих соединений, который, вероятно, является лизосомотропным.
артесунат как мощный противовирусный агент у пациента с поздней лекарственно-устойчивой цитомегаловирусной инфекцией после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток | Клинические инфекционные болезни
Аннотация
Это первый отчет о лечении цитомегаловирусной инфекции артесунатом у реципиента трансплантата стволовых клеток с недавно выявленной мутацией L776M ДНК-полимеразы, устойчивой к фоскарнету и ганцикловиру. Лечение артесунатом привело к 1.Снижение вирусной нагрузки на 7–2,1 логарифма к 7 дню лечения с периодом полужизни вируса 0,9–1,9 дня, что указывает на высокоэффективное блокирование репликации вируса.
Несмотря на достижения в диагностике и лечении, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция остается серьезным осложнением после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Широкое использование превентивной противовирусной терапии снизило частоту возникновения ранней ЦМВ-инфекции; однако все чаще признается развитие поздней инфекции [1, 2].
Основные факторы риска поздней инфекции включают гаплоидентичный ТГСК, реакцию «трансплантат против хозяина» и лечение высокими дозами стероидов. Отсроченное восстановление иммунитета может позволить продолжить репликацию вируса с появлением устойчивых к лекарствам штаммов под давлением лекарств [1, 2].
Все доступные в настоящее время препараты против ЦМВ, включая ганцикловир, фоскарнет и цидофовир, нацелены на вирусную ДНК-полимеразу. Их использование ограничено из-за токсичности, низкой биодоступности при пероральном приеме и устойчивости к лекарствам.Устойчивость к ганцикловиру возникает в основном из-за мутаций в киназе UL97 CMV [3, 4] и, реже, из-за мутаций в вирусной ДНК-полимеразе (pol). Мутации устойчивости к фоскарнету и цидофовиру обнаружены в гене pol , и сообщалось о мутациях, которые придают перекрестную устойчивость ко многим лекарствам [3-5].
Эпидемиологический сдвиг ЦМВ-инфекции, требующий повторных и продолжительных курсов лечения, вызывает растущую потребность в новых противовирусных препаратах.Бензимидазол-1-рибозид марибавир, нацеленный на киназу UL97, является многообещающим альтернативным лечением инфекции [6]. Недавно было показано, что противомалярийный препарат артесунат является эффективным ингибитором инфекции ЦМВ у человека in vitro [7]. Его противовирусная активность была дополнительно продемонстрирована на модели ЦМВ-инфекции на крысах [8]. Хотя механизм его действия еще не изучен, механизм отличается от механизма действия доступных в настоящее время лекарств и может быть опосредован ингибированием путей клеточной активации, которые играют важную роль в репликации вируса [7, 8].Важно отметить, что широкое применение артесуната у пациентов с малярией не было связано со значительными побочными эффектами. Эти данные открывают возможность того, что артесунат представляет собой безопасный терапевтический вариант для лечения ЦМВ-инфекции. Здесь мы описываем, насколько нам известно, первое клиническое использование артесуната для лечения ЦМВ-инфекции у пациента, у которого во время превентивной противовирусной терапии после ТГСК развилась лекарственно-резистентная инфекция.
Пациенты и методы .Пациент — 12-летний мальчик с Х-сцепленной адренолейкодистрофией, который получил от своего отца гаплоидентичные Т-клеточные гемопоэтические стволовые клетки. Режим кондиционирования пациента включал флударабин, бусульфекс, антитимоцитарный глобулин и облучение всего тела. Начиная с 15-го дня после трансплантации отмечалась ЦМВ-виремия. Пациента лечили фоскарнетом (индукционная доза 60 мг / кг 3 раза в день) из-за миелосупрессии, которая препятствовала терапии ганцикловиром, с первоначальным благоприятным вирусологическим ответом (см. Рисунок 1, где показаны подробные измерения вирусной нагрузки и курс лечения пациента).С 119-го дня был отмечен рецидивирующий эпизод ЦМВ-инфекции с постоянным увеличением вирусной нагрузки во время превентивной терапии фоскарнетом (поддерживающая доза 120 мг / кг / день с последующей индукционной дозой), сопровождающийся лихорадкой и миелосупрессией. Отказ костного мозга сохранялся, несмотря на то, что пациенту была сделана вторая трансплантация стволовых клеток. Попытки лечения ганцикловиром (индукционная доза 5 мг / кг 2 раза в день) и цидофовиром (5 мг / кг / неделя) в сочетании с внутривенным иммуноглобулином были безуспешными, и вирусная нагрузка ДНК увеличилась до 1.15 × 10 6 копий / мл. На этом этапе лечение всеми традиционными препаратами против ЦМВ было прекращено, а пероральное лечение артесунатом (100 мг / день; одобрено институциональным комитетом по этике) было начато на основе сострадания. Был отмечен благоприятный ответ с быстрым снижением вирусной нагрузки (рис. 1) и улучшением кроветворения в течение 10 дней. В течение 30 дней лечения побочных эффектов не наблюдалось. В течение 76 дней после завершения терапии рецидива вирусемии не наблюдалось. На 346 день, через 15 дней после того, как пациент получил третью гаплоидентичную трансплантацию от своей матери, у него был рецидивирующий эпизод виремии.Второй курс лечения артесунатом привел к быстрому снижению вирусной нагрузки периферической крови; однако впоследствии во время лечения был диагностирован ЦМВ-ретинит (378-й день). Комбинированное лечение системным артесунатом и интравитреальным ганцикловиром привело к разрешению ретинита с устойчивым вирусологическим ответом (наблюдаемым до 665 дня).
Рисунок 1
Кинетика нагрузки ДНК цитомегаловируса и противовирусное лечение у пациента с рецидивирующей цитомегаловирусной инфекцией во время превентивного лечения. Толстая линия , индукционная обработка; пунктирная линия — поддерживающая обработка; стрелки , время начала лечения артесунатом. ТГСК, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Рисунок 1
Кинетика нагрузки ДНК цитомегаловируса и противовирусное лечение у пациента с рецидивирующей цитомегаловирусной инфекцией во время превентивного лечения. Толстая линия , индукционная обработка; пунктирная линия — поддерживающая обработка; стрелки , время начала лечения артесунатом.ТГСК, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Количественная оценка ДНК ЦМВ . Нагрузку вирусной ДНК в образцах цельной крови (количество копий генома на миллилитр) определяли с помощью анализа ПЦР в реальном времени, как описано в другом месте [9], с использованием праймеров и зонда, полученного из гена gB CMV. Анализ продемонстрировал линейное количественное определение в диапазоне 6 логарифмов с чувствительностью 50 копий / мл. Период полураспада (T 1 2) нагрузки ДНК ЦМВ был рассчитан на основе кривой наилучшего соответствия с использованием уравнения 2a, где a — константа роста [10].
Амплификация и секвенирование генов CMV UL97 и pol гены . Прямое ПЦР-секвенирование проводили, как описано в другом месте [2], с использованием перекрывающихся пар праймеров, охватывающих нуклеотиды 1207–1979 (UL97) и 900–3000 (pol). Эти области включают все известные мутации устойчивости.
Эксперименты по переносу маркеров . Чтобы подтвердить фенотип устойчивости наблюдаемой мутации pol , ее перенесли в эталонный лекарственно-чувствительный штамм T2211, который содержит секретируемый репортерный ген щелочной фосфатазы, как описано в другом месте [5].Чувствительность рекомбинантного очищенного от бляшек вируса к противовирусным препаратам оценивали путем определения концентрации лекарственного средства, необходимой для снижения активности секретируемой супернатантом щелочной фосфатазы на 50% (IC50), с использованием 13-25 повторных экспериментов на каждое лекарство.
Результаты и обсуждение . В связи с улучшением выживаемости после ТГСК, изменением режима иммуносупрессии и более длительным воздействием противовирусных препаратов устойчивость к лекарствам становится все более серьезной проблемой в этом контексте [1, 2, 11].Постоянное увеличение вирусной нагрузки во время лечения фоскарнетом у пациента из группы высокого риска после HSCT с истощением гаплоидентичных Т-лимфоцитов предполагало наличие устойчивого вируса. Прямой генотипический анализ не выявил мутаций в гене UL97 . После кумулятивной терапии фоскарнетом в течение 116 дней были обнаружены смешанные вирусные популяции дикого типа и мутантного гена pol , содержащие аминокислотную замену pol L776M. L776M расположен в консервативной области VI pol , рядом с мутациями в кодонах 756, 781 и 787, которые, как известно, связаны с устойчивостью к фоскарнету [3, 4].Действительно, рекомбинантное фенотипирование выявило 3,5-кратное и 2,5-кратное увеличение IC50 мутанта L776M для фоскарнета и ганцикловира, соответственно, и отсутствие повышения для цидофовира, что подтверждает устойчивый к фоскарнету и пограничный ганцикловир фенотип этой новой мутации. В культуре клеток рост мутанта L776M был несколько замедлен, что также наблюдалось с некоторыми другими мутациями pol [5]. Однако вариант L776M сохранялся в течение> 100 дней после прекращения терапии фоскарнетом, что свидетельствует о его стабильности in vivo.
Важно отметить, что введение артесунатной терапии привело к быстрому снижению вирусной нагрузки. Хотя живого клинического изолята, доступного для тестирования чувствительности in vitro с артесунатом, не было, при повторных курсах лечения было продемонстрировано 1,7–2,1-логарифмическое снижение вирусной нагрузки пациента к 7-му дню. Эта степень ответа была сопоставима с той, которая наблюдалась во время первоначального лечения пациента ганцикловиром (снижение на 1 логарифм к 7-му дню; рис. 1), и с ранее описанной реакцией на ганцикловир и фоскарнет [10].Кроме того, анализ кинетики нагрузки ЦМВ во время курсов лечения артесунатом выявил короткий вирусный распад (T 1 2, 0,9–1,9 дня), диапазон, аналогичный показанному при терапии ганцикловиром [10]. Хотя механизм противовирусной активности артесуната еще не изучен, эти последовательные результаты свидетельствуют в пользу высокоэффективного блокирования продукции вируса и согласуются с результатами, полученными in vitro. Интересно, что частый отбор образцов во время первого эпизода лечения артесунатом впервые выявил двухфазную кривую снижения ЦМВ, где первая фаза быстрого снижения (T 1 2, 0.9 дней), затем последовала более медленная фаза снижения (T 1 2, 8 дней). На основе подробных исследований вирусной динамики вирусов гепатита C и B [12] можно предположить, что артесунат блокирует 95–99% продукции или высвобождения вириона ЦМВ из инфицированных клеток; таким образом, начальное быстрое снижение соответствует скорости выведения свободных вирусных частиц, тогда как вторая фаза может отражать скорость потери инфицированных клеток.
У описанного здесь пациента артесунат хорошо переносился в течение длительных курсов лечения и вызывал стабильное подавление репликации вируса.В связи с этим не ожидается развития лекарственной устойчивости во время терапии артесунатом, поскольку предлагаемый противовирусный механизм включает в себя клеточные, а не вирусные мишени.
Развитие ретинита во время лечения артесунатом может отражать ограниченное проникновение в глаз. Хотя было показано, что артесунат эффективен при лечении церебральной малярии, предполагающей проникновение в ЦНС, для достижения локальной концентрации выше IC50 могут потребоваться более высокие пероральные дозы.
В заключение, в данном случае артесунат оказался высокоэффективным ингибитором репликации ЦМВ.Необходимы дополнительные исследования для изучения роли артесуната в лечении ЦМВ-инфекции у реципиентов трансплантата. В настоящее время в нашем центре проходят клинические испытания превентивного лечения артесунатом у реципиентов ТГСК.
Благодарности
Финансовая поддержка . Министерство науки Израиля, Израильский научный фонд и национальные институты здравоохранения (AI39938).
Возможный конфликт интересов .Все авторы: без конфликтов.
Список литературы
1,,.Последние достижения в профилактике ЦМВ-инфекции и заболеваний после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
,Pediatr Transplant
,2004
, vol.8
Suppl 5
(стр.19
—27
) 2« и др.Возникновение позднего цитомегаловирусного заболевания центральной нервной системы у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток
,Кровь
,2003
, vol.101
(стр.463
—5
) 3,.Устойчивость цитомегаловируса человека к противовирусным препаратам
,Противомикробные препараты Chemother
,2005
, vol.49
(стр.873
—83
) 4,,.Клинические и биологические аспекты устойчивости цитомегаловируса человека к противовирусным препаратам
,Hum Immunol
,2004
, vol.65
(стр.403
—9
) 5,,,.Множественная лекарственная устойчивость, обусловленная новыми мутациями ДНК-полимеразы в изолятах цитомегаловируса человека
,Противомикробные агенты Chemother
,2007
, vol.51
(стр.89
—94
) 6,,,,,.Фаза I исследования безопасности и фармакокинетики 1263W94, нового перорального средства против цитомегаловируса человека, у здоровых субъектов и субъектов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека
,Противомикробные средства Chemother
,2003
, vol.47
(стр.1334
—42
) 7« и др.Противовирусная активность артесуната в отношении цитомегаловирусов человека дикого типа, рекомбинантных и устойчивых к ганцикловиру
,J Mol Med
,2002
, vol.80
(стр.233
—42
) 8« и др.Артезунат против малярии ингибирует репликацию цитомегаловируса in vitro и in vivo
,Antiviral Res
,2006
, vol.69
(стр.60
—9
) 9« и др.Оптимизация количественного определения ДНК цитомегаловируса в плазме с помощью ПЦР в реальном времени
,J Clin Microbiol
,2004
, vol.42
(стр.1142
—8
) 10,,,,.Динамика репликации цитомегаловируса человека in vivo
,J Exp Med
,1999
, vol.190
(стр.177
—82
) 11,,,,.Развитие новых мутаций цитомегаловируса UL97 и ДНК-полимеразы, вызывающих лекарственную устойчивость после терапии валганцикловиром у реципиентов аллогенных стволовых клеток
,J Clin Virol
,2007
, vol.38
(стр.120
—5
) 12,,,,,.Вирусная динамика гепатита С in vivo и противовирусная эффективность терапии интерфероном-α
,Science
,1998
, vol.282
(стр.103
—7
)© 2008 Американского общества инфекционистов
Может ли противовирусный препарат широкого спектра действия остановить пандемию?
Переориентация медицинских исследований на COVID-19 беспрецедентна в истории человечества. Семь месяцев назад мы почти не подозревали о существовании вируса, а теперь поток новой информации встречает нас каждый день в Интернете.
Clinicaltrials.gov, наиболее часто используемый реестр для медицинских исследований во всем мире, когда я впервые написал это предложение, перечислил 1358 клинических испытаний этого заболевания, в том числе с использованием множества различных потенциальных лекарств и множественных комбинаций.На следующий день это количество испытаний увеличилось до 1409. Лабораторная работа по подготовке к испытаниям представляет собой еще более широкий и неизведанный объем деятельности.
Большинство испытаний потерпят неудачу или будут хуже того, что было обнаружено за это время, но есть надежда, что некоторые из них дадут вакцины для профилактики и лечения, ослабляющие и, в конечном итоге, излечивающие смертельную инфекцию.
Первый импульс — схватить все имеющиеся на полке лекарства и посмотреть, работают ли они против нового врага.Мы знаем их профили безопасности, и они преодолели некоторые нормативные препятствия. Ремдесивир является первым, кто добился определенных успехов в борьбе с вирусом SARS-CoV-2, стоящим за этим заболеванием. FDA предоставило ему статус ускоренного использования до представления данных, которые могут привести к полному одобрению препарата.
Большинство наблюдателей считают это лекарством, которое могло бы помочь, но не тем, которое само по себе могло бы сломать хребет пандемии. Частично это связано с тем, что он вводится с помощью внутривенной инфузии, которая требует госпитализации, и, как и в случае с большинством противовирусных препаратов, оказывается наиболее полезной на ранних стадиях заболевания.«Самыми эффективными будут продукты, разработанные на основе фактического понимания этого коронавируса», — говорит Маргарет «Пегги» Гамбург, которая когда-то возглавляла департамент общественного здравоохранения Нью-Йорка, а затем Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Комбинированная терапия, при которой для поражения вируса на разных участках его жизненного цикла используются разные препараты, доказала свою эффективность при лечении ВИЧ и гепатита С, и, вероятно, она также понадобится для этого вируса. Большинство вирусов просто слишком легко развивают резистентность к одному лекарству, поэтому для их подавления требуется несколько ударов.
Лабораторные исследования показывают, что другие препараты, как готовые, так и находящиеся в разработке, особенно препараты для лечения ВИЧ и гепатита, также могут иметь некоторую пользу от SARS-CoV-2. Но количество возможных комбинаций лекарств ошеломляюще велико, и возможность протестировать их все прямо сейчас ограничена.
Антивирусные средства широкого спектра действия
Вирусы — это простые квази-формы жизни. Эффективное лечение, скорее всего, будет специфичным для конкретного вируса или, в лучшем случае, его близких родственников.Это в отличие от бактерий, где антибиотики широкого спектра действия часто можно использовать против общих элементов, таких как стенка бактериальной клетки, или могут нарушить сигналы кворума, которые бактерии используют для функционирования в качестве биопленок.
Более десяти лет назад лаборатория вирусолога Бенхура Ли в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (ныне на горе Синай в Нью-Йорке) наткнулась на антивирусный подход широкого спектра действия, который, казалось, работал против всех вирусов с оболочкой, которые они тестировали. Список варьировался от простого гриппа до ВИЧ и Эболы.
Другие исследователи ухватились за это открытие и разработали соединение, которое достаточно хорошо работало в культурах клеток, но когда они попробовали его на животных, возникла неприятная загвоздка; соединение нужно было активировать светом.Поскольку самая большая медицинская потребность заключается в борьбе с вирусами глубоко внутри тела, исследование было отложено. Поэтому Ли был удивлен, узнав, что недавно компания запросила права на разработку этого соединения не как лечебное средство, а как возможное дезинфицирующее средство. Рассказ иллюстрирует как непредвиденные трудности разработки лекарств, так и то, что никто не знает, как в конечном итоге можно использовать знания.
Ремдесивир — это неудавшийся препарат от лихорадки Эбола, который нашел новую жизнь благодаря SARS-CoV-2.Он нацелен на полимеразу, фермент, который вырабатывает вирус, чтобы использовать механизмы клетки-хозяина для самовоспроизведения, и, поскольку генетическая последовательность полимеразы очень похожа среди всех различных коронавирусов, ученые надеются, что препарат может быть полезен против известных членов семейства. и другие, которые могут появиться в будущем.
Но природа не всегда так проста. Вирусная РНК — это не двумерная совокупность генов, выстроенная в виде плоской линии на столе; скорее это трехмерная матрица изгибов и поворотов, в которой изменение одного атома в гене полимеразы или другом близком гене может изменить ориентацию РНК или молекулярного плеча в нем и заблокировать доступ лекарственного средства к целевому сайту связывания на вирус.Одно лекарство может нуждаться в связывании с большой плоской поверхностью, в то время как другое может быть способно провести похожую на кинжал молекулярную руку через пространство в матрице, чтобы достичь своей цели связывания.
Вот почему так сложно разработать противовирусный препарат широкого спектра действия, и почему исследователи продолжают работать над широким спектром соединений, нацеленных на полимеразу в качестве сайта связывания.
Кроме того, нам потребовались десятилетия, чтобы начать распознавать непредвиденные последствия применения антибиотиков широкого спектра, а не узконаправленного действия, на микробиом кишечника и на наше общее состояние здоровья.Возникнет ли подобная проблема при использовании противовирусных препаратов широкого спектра действия?
«Нецелевые побочные эффекты всегда вызывают беспокойство у лекарств, и противовирусные препараты не являются исключением», — говорит микробиолог Йельского университета Бен Чен. Он считает, что «большинство» бактериофагов, вирусов, которые инфицируют бактерии и, вероятно, помогают поддерживать стабильность микробной экосистемы кишечника, откажутся от такого препарата. Однако несколько семейств фагов имеют общие полимеразы, аналогичные тем, которые обнаружены в коронавирусах.Хотя немедленная потребность в лечении велика, нам придется внимательно следить за непредвиденной активностью экосистемы организма, вызванной новыми лекарствами.
Нужен ли антивирус?
Есть много вопросов, на которые нет ответа, о COVID-19, но, пожалуй, самым интересным является вопрос о том, нужно ли нам вообще напрямую бороться с самим вирусом. Растущее количество данных указывает на то, что до половины людей, заразившихся инфекцией, не испытывают значительных симптомов, и их иммунная система, похоже, избавляется от вируса.
Наиболее серьезные случаи COVID-19 возникают в результате сверхактивного иммунного ответа, который повреждает окружающие ткани. Возможно, подавления этой реакции будет достаточно, чтобы уменьшить бремя болезни. В настоящее время проводится несколько исследований с использованием одобренных антител, которые модулируют чрезмерно активный иммунный ответ.
Одно из самых неожиданных открытий на сегодняшний день касается моноклонального антитела леронлимаба. Первоначально он был разработан для лечения ВИЧ-инфекции и там работает довольно хорошо, но другие лекарства лучше, и его будущее, вероятно, будет в основном для лечения пациентов, у которых развилась резистентность к этим другим лекарствам.
Реакция была на удивление разной у пациентов в США с COVID-19, которым был предоставлен экстренный доступ к леронлимабу — две инъекции в неделю, хотя компания считает, что четыре могут быть лучше. Иммунный ответ и воспалительные цитокины значительно снизились, количество Т-лимфоцитов сохранилось, и неожиданно снизилось количество вируса в крови. Данные первых десяти пациентов доступны в препринте, а статья проходит рецензирование для публикации.Будут добавлены данные еще пятидесяти пациентов.
«Нам повезло, и мы попали в яблочко за милю», — говорит Джей Лалезари, главный научный директор Cytodyn, компании, создавшей leronlimab. Доктор Джей, как он широко известен в Сан-Франциско, создал базу поклонников, проводящих множество ранних исследований лекарств для лечения ВИЧ. Рекламируя леронлимаб, Лалезари подозревает, что его лучше всего использовать в составе комбинированной терапии.
Небольшая фирма с недостаточным капиталом пытается привлечь внимание к огромному пулу методов лечения, предлагаемых для лечения COVID-19.Он сталкивается с дополнительной проблемой получения признания, потому что он основан на другом подходе и механизме действия, который включает сигнальную молекулу, важную для миграции иммунных клеток, чем то, что, по мнению большинства исследователей и FDA, имеет значение для борьбы с SARS-CoV-2. .
Общие проблемы
Все разрабатываемые терапевтические препараты будут сталкиваться с некоторыми общими проблемами. Один из них — это вчерашнее давление, чтобы добиться результатов, потому что люди умирают. Стремление к распространению информации «заставляет меня беспокоиться о том, что некоторые вещи закрепятся как истина даже в научном сообществе, без реальной научной документации, которую обычно требуют ученые», — говорит Гамбург.
Отсутствие стандартизации анализов и лабораторных операций затрудняет сравнение результатов между лабораториями, изучающими SARS-CoV-2. В конечном итоге это замедлит итеративный процесс исследования, основанного на том, что было сделано ранее. А отключение цепочек поставок, от химикатов до клеточных линий, от животных до авиаперевозок, может помешать дальнейшим исследованиям.
Почти все исследователи консультируются с FDA при проведении своих клинических испытаний. Но агентство потрясено всплеском активности в этой области, и оно еще менее способно справляться с новыми подходами, выходящими за рамки его стандартных рекомендаций.
«Становится все более очевидным, что самая большая проблема для производителей лекарств и вакцин заключается не в том, какую терапию или платформу вакцины использовать. Это то, что традиционные пути клинической разработки слишком длинны и громоздки, чтобы справиться с нынешней угрозой общественному здоровью», — Джон Ходжсон писал в Nature Biotechnology.
Еще одним осложняющим фактором, связанным с этим вирусом, является широкий спектр типов органов и тканей, которые он может инфицировать. Это имеет значение для потенциальных методов лечения, которые часто различаются по своей способности проникать в разные ткани.Как минимум, это усложняет процесс разработки лекарств.
Ремдесивир стал фактическим стандартом лечения. В идеале клинические испытания проводятся с использованием существующего стандарта лечения, а не плацебо в качестве контрольной группы. Но нехватка препарата затрудняет это и еще больше препятствует изучению того, какой режим лечения является наилучшим для регулярной клинической помощи.
«Понятно, что все мы действительно хотим отреагировать на COVID-19 гораздо быстрее», — говорит Гамбург.Но в конечном итоге это зависит от «реальности понимания природы болезни. И это займет немного больше времени, чем мы могли бы пожелать».
[Эта статья была первоначально опубликована 8 июня 2020 г. как часть отдельного журнала под названием GOOD10: The Pandemic Issue . Журнал выпущен в сотрудничестве между LeapsMag , The Aspen Institute и GOOD, журнал доступен бесплатно в Интернете.]
Открытие противовирусных препаратов для борьбы с пандемией COVID-19
ВВЕДЕНИЕ
Необходимость в более эффективных противовирусных препаратах против SARS-CoV-2 неоспорима.Даже после выявления первого эффективного препарата от коронавирусной инфекции, ремдесивира, потребность в дополнительных препаратах остается критической. Независимо от того, станет ли вакцина доступной и когда она станет доступной, противовирусные препараты от SARS-CoV-2 по-прежнему будут необходимы по нескольким причинам: маловероятность того, что вакцина будет на 100% эффективна, неполнота охвата вакциной из-за нерешительности вакцины и многочисленных логистических проблем. проблемы на пути к проведению быстрой широкомасштабной иммунизации большинства населения, возможность ограниченной продолжительности защиты от вакцины, необходимость дополнительной профилактики для субъектов высокого риска и лиц, плохо реагирующих на вакцины, и будущая ценность эффективного противовирусного лечения для Ближнего Востока респираторный синдром (MERS) и новые коронавирусы, которые, вероятно, возникнут при зоонозах.Неудовлетворенные потребности в новых противовирусных препаратах включают дополнительную и большую эффективность, пероральную биодоступность, полезность для профилактики и лечения, а также знание того, что комбинированная терапия может повысить эффективность и предотвратить появление лекарственной устойчивости. Хотя лекарства для модуляции поздних иммунопатологических осложнений также необходимы, только высокоактивные противовирусные препараты будут полезны для профилактики, лечения раннего заболевания и, возможно, снижения трансмиссивности.
Ремдесивир нацелен на вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), и дополнительные ингибиторы этого фермента находятся в стадии разработки, как указано ниже.Поскольку вирусные ферменты имеют решающее значение для репликации и представляют собой большинство мишеней всех одобренных противовирусных препаратов, другие ферменты коронавируса представляют собой очевидные кандидаты в мишени для эффективных лекарств. Поскольку ингибиторы протеазы доказали свою эффективность в качестве противовирусных препаратов против ВИЧ и вируса гепатита С (HCV), две протеазы коронавируса, основная протеаза (M pro ) и папаин-подобная протеаза (PL pro ) также выделяются как явные. кандидаты на цели открытия противовирусных препаратов.
Hattori et al.(1) исследовали два производных индол-хлорпиридинилового эфира, GRL-0820 и GRL-0920, которые они разработали против SARS-CoV до появления SARS-CoV-2. M pro s двух вирусов имеют значительное сходство в последовательности и структуре. К их чести, Hattori et al. используйте несколько анализов для документирования активности (ингибирование инфекционности, репликации и цитопатических эффектов) в двух разных клеточных линиях, и, что важно, они добросовестно характеризуют клеточную токсичность. В слишком многих публикациях не уделяется должного внимания тому, что снижение репликации, которое измеряется, может быть связано с уменьшением жизнеспособности клеток-хозяев.Фактически, данные в работе Hattori et al. предполагают, что предполагаемая активность против SARS-CoV-2 двух ингибиторов протеазы ВИЧ, лопинавира и нелфинавира, вероятно, связана с клеточной токсичностью. Более того, заявления об активности хлорохина и гидроксихлорохина могут быть связаны с клеточной токсичностью, согласно данным работы Hattori et al. Они также подтверждают с помощью структурного моделирования и высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ВЭЖХ / МС), что их ингибиторы M pro присоединяются, а затем ковалентно связываются в каталитическом сайте.Эта информация предоставит бесценное руководство по модификации ингибиторов при разработке еще более сильнодействующих производных. В дополнение к идентификации соединений Hattori et al. (1), Dai et al. описали ингибиторы M pro с наномолярной активностью против SARS-CoV-2 (2). Следует отметить, что Hattori et al. (1) не обнаружили значительной активности против SARS-CoV-2 для нескольких соединений, которые, как сообщается, активны против SARS-CoV-2, включая лопинавир, нелфинавир, нитазоксанид, фавипиравир и гидроксихлорохин, в то время как доказанный препарат ремдесивир проявлял активность в нетоксичных концентрациях.Было неприятно наблюдать повсеместное стремление использовать эти препараты как для ведения пациентов, так и в многочисленных избыточных клинических испытаниях, когда данных in vitro должно быть достаточно, чтобы развеять этот энтузиазм, особенно когда их эффективность in vitro против коронавирусов невысока. настолько низка по сравнению с их эффективностью против проверенных целей. Срочность сдерживания пандемии COVID-19 побудила большое количество исследователей во всем мире идентифицировать новые лекарства и перепрофилировать старые для нацеливания на вирусные белки, а также некоторые мишени для клеток-хозяев, необходимые для вирусная репликация.Единственным противовирусным препаратом, продемонстрировавшим клиническую эффективность, является ингибитор RdRp ремдесивир. Эти исследования проводились с участием субъектов с умеренным и тяжелым заболеванием, в то время как эффективность противовирусных препаратов обычно максимальна при назначении на ранней стадии заболевания. С нетерпением ожидаются результаты запланированных исследований с амбулаторным введением субъектам с высоким риском тяжелого заболевания, аэрозольного введения и ремдесивира в комбинации с интерфероном бета-1а. Другие рибонуклеозидные ингибиторы RdRp, которые являются биодоступными при пероральном приеме, в отличие от ремдесивира, вступили в клинические испытания.MK-4482 (ранее EIDD-2801) обладает активностью против SARS-CoV, MERS и SARS-CoV-2 у мышей и в настоящее время изучается на людях (3). MK-4482, по-видимому, действует, вызывая частые нуклеозидные переходы во время репликации РНК, что приводит к увеличению количества ошибок, которые, вероятно, объясняют нарушение репликации. AT-527 является пролекарством аналога гуанозин-рибонуклеотида, который хорошо переносился и проявлял значительную активность в исследованиях на пациентах, инфицированных HCV (4). Он обладает in vitro активностью против SARS-CoV-2, что оправдывает его исследование на COVID-19 (5).Ранние исследования парентерального бета-1b интерферона (6) и ингаляционного бета-интерферона (пока не опубликованы) показали обнадеживающие результаты. Многочисленные клинические испытания проводятся со специфическими антителами как из плазмы фазы выздоровления, так и в виде препаратов моноклональных антител, но никаких рандомизированных контролируемых испытаний, подтверждающих клиническую активность, еще не опубликовано. Перепрофилирование уже доступных лекарств является привлекательным, потому что доступность лекарственного средства вместе с профилями фармакокинетики и токсичности облегчает быструю оценку на COVID-19.Как упоминалось выше, несколько таких препаратов изучались и продолжают изучаться из-за их доступности, а не из-за того, что in vitro обладают активностью против SARS-CoV-2. Исключение составляет мезилат камостата, одобренный для лечения рака поджелудочной железы в Японии. Камостат мезилат ингибирует сериновую протеазу хозяина TMPRSS2, которая резко усиливает репликацию SARS-CoV-2 путем протеолитического расщепления белка спайка (S) вируса, чтобы активировать спайк для опосредования входа в клетку (7).Поскольку безопасность и фармакокинетика для человека уже описаны, камостат мезилат проходит несколько клинических испытаний в качестве нового препарата для лечения COVID-19. Тяжелые осложнения COVID-19, по-видимому, в большей степени являются следствием ошибочного, патологического иммунного ответа хозяина на продолжающуюся вирусную инфекцию ( 8). В настоящее время проводятся многочисленные исследования для выявления эффективных модуляторов этого дисрегулируемого иммунного ответа с некоторыми ранними признаками эффективности кортикостероида дексаметазона (9). Потенциальные преимущества ингибиторов интерлейкина-6 и других цитокинов и хемокинов изучаются во многих клинических испытаниях, но доказательства клинической эффективности еще не получены.Группа Mitsuya имеет опыт разработки лекарств, эффективных против ВИЧ-инфекции. К ним относятся ингибиторы обратной транскриптазы ddC (залцитабин) и ddI (диданозин), ингибитор протеазы дарунавир и ингибитор транслокации обратной транскриптазы ислатавир (10–12). Учитывая потребность в противовирусных препаратах для COVID-19, мы все можем надеяться, что не только эта группа будет успешна в выявлении эффективных лекарств от коронавируса, но и что многие другие исследователи добьются успеха в поиске лекарств против нескольких целей.На примере других вирусных заболеваний мы узнали, что для решения проблем безопасности, эффективности и лекарственной устойчивости, для решения требований как профилактики, так и лечения, а также для управления как вирусной репликацией, так и иммунопатологическими аспектами COVID-19, будут использоваться многочисленные лекарства.