Ревакцинация против туберкулеза: Ревакцинация БЦЖ — нужно ли делать повторную прививку?

• Диагностика
  • КТ
  • МРТ-диагностика
  • Медицинские манипуляции
  • Осмотр тела
  • Эндоскопия (эндоскопия)
  • Радионуклидная диагностика
  • Рентген (рентгеновские исследования)
  • Ультразвуковая диагностика (УЗИ)
• лечение
  • Операции
  • Медицинские специальности
  • Лечение болезней
  • Обзор лекарственных средств
  • Альтернативная медицина
  • Стволовые клетки
  • Физиотерапия
  • Переливание крови
  • Трансплантация
• Болезни
  • Беременность, роды и послеродовой период

Роль антител в защите от туберкулеза

1.Введение

На протяжении всей истории туберкулез (ТБ) был проблемой для здоровья человечества. В начале цивилизации, когда плотность населения была небольшой, эта болезнь могла быть довольно безвредной. Однако с увеличением плотности населения, вероятно, с 17 по 19 века, туберкулез принял масштабы эпидемии [1].

Бацилла Кальметта Герена (БЦЖ) эффективна для профилактики милиарного и менингеального туберкулеза у младенцев [1]. Сообщения об эффективности этой вакцины для профилактики легочного туберкулеза у взрослых противоречивы, и все сходятся во мнении, что защита, обеспечиваемая БЦЖ против этой формы туберкулеза, сомнительна [1].Широкое использование вакцинации БЦЖ не смогло предотвратить почти два миллиона смертей, связанных с туберкулезом, которые производятся ежегодно. В настоящее время Всемирная организация здравоохранения больше не рекомендует вакцинацию БЦЖ детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей, что усложняет реализацию программ вакцинации БЦЖ [2]. Внедрение стандартного медикаментозного лечения туберкулеза затруднено в районах с высокой заболеваемостью. Лечение дополнительно осложняется ограниченной эффективностью существующих терапевтических схем против лекарственно-устойчивых штаммов ТБ [3-5].

В настоящее время растет осознание потребности в новых моделях животных для проверки эффективности вакцины в более реалистичных сценариях, преодолевая ограничения существующих моделей. Кроме того, выяснение значения опосредованной антителами защиты против внутриклеточных патогенов, в частности против Mycobacterium tuberculosis , представляет собой новый захватывающий подход к совершенствованию рациональной конструкции новых вакцин, методов лечения и диагностики.

2.Специфические антитела: игроки в защите от туберкулеза

Для разработки улучшенных вакцин и новых методов борьбы с туберкулезом важным элементом является открытие маркеров для измерения эффекторных механизмов защитного иммунного ответа против M. tuberculosis .

В течение многих лет клеточно-опосредованный иммунитет (CMI) рассматривался как исключительный механизм защиты от внутриклеточных патогенов. Классическая парадигма Th2 / Th3 преобладала долгое время, и разработка вакцин следовала этой теории [6].Основываясь на этой теории, только внутриклеточные патогены могут эффективно контролироваться гранулематозным воспалением, вызванным ответом Th2, тогда как ответ Th3 индуцирует продукцию антител, которые контролируют внеклеточные патогены и паразиты. Однако в этом отношении важен вопрос о том, что представляет собой истинное разграничение между «внеклеточными и внутриклеточными» патогенами. Во время их инфекционного цикла внутриклеточные патогены могут быть обнаружены во внеклеточном пространстве и , наоборот, .В конкретном случае M. tuberculosis он может быть локализован внеклеточно в начале инфекции в верхних дыхательных путях, а также на поздних стадиях заболевания после разрыва гранулематозных поражений [7]. Было показано, что этот факультативный внутриклеточный патоген имеет внеклеточную фазу [7] [8], которая может включать репликацию [7], которая, в свою очередь, потенциально может быть мишенью для специфических антител.

Существует несколько прокариотических и эукариотических внутриклеточных патогенов, для которых показано, что антитела изменяют течение инфекции с помощью различных механизмов, как это подробно описано Casadevall и его коллегами [9, 10, 11].В случае Erhlichia spp. Было показано, что специфические антитела опосредуют защиту [12], возможно, блокируя проникновение в клетки или способствуя экспрессии провоспалительных цитокинов. [13,14]. Комбинация как гуморальных, так и клеточных иммунных механизмов может быть оптимальным выбором для контроля определенных внутриклеточных патогенов. В этом отношении де Валлиер и его коллеги сообщили, что человеческие антимикобактериальные антитела усиливают клеточно-опосредованные иммунные ответы на микобактерии, которые полезны для хозяина [15] .

3. Эпидемиологические доказательства опосредованной антителами защиты

В последние несколько десятилетий накапливаются данные о влиянии антител на развитие легочного или диссеминированного ТБ. Дети с низким уровнем сывороточного IgG к обработанным ультразвуком микобактериальным антигенам и LAM, или те, у кого не было ответа на антитела к этим антигенам, были предрасположены к распространению M. tuberculosis [16].

Было высказано предположение, что реактивные IgA-антитела к M. leprae играют важную роль в защитном иммунитете слизистой оболочки [17].В исследовании, проведенном среди населения мексиканских индейцев тотонака, наличие высоких титров антител к комплексным антигенам Ag87 наблюдалось у пациентов с внеполостным туберкулезом и у пациентов, вылеченных с помощью противотуберкулезной химиотерапии. Напротив, у пациентов без таких антител исход болезни был неблагоприятным [18].

4. Экспериментальные исследования

4.1. Модели на животных

Важным критерием оценки роли специфических антител в защите от ТБ является использование моделей на животных.В настоящее время не существует оптимальной модели для повторного возникновения инфекции, как это происходит у людей [19].

Географическое положение, генетические факторы хозяина, присутствие микобактерий в окружающей среде и других сопутствующих инфекций, таких как гельминтоз, являются факторами, которые необходимо учитывать при планировании экспериментов на животных [20]. Несколько моделей на животных использовались для оценки различных аспектов микобактериальной инфекции и болезни. Решающим аспектом является доставка посевного материала микобактерий.В связи с этим экспериментально было использовано несколько путей инокуляции, включая внутривенный, внутрибрюшинный, интраназальный, интратрахеальный и аэрозольный [21, 22].

Сообщалось об исследовании распределения составов моноклональных и поликлональных антител в различных органах и тканях мышей после введения разными путями, в том числе с использованием моделей рюкзака [23-27]. У каждой модели есть свои достоинства и недостатки.

Например, модель рюкзака очень полезна для оценки защитной роли IgA, но создает этические проблемы в долгосрочных экспериментах из-за увеличения размера опухоли со временем, производимой инокулированной гибридомой [28].В профилактических и терапевтических моделях составы антител вводили интраназальным [29], внутривенным [30] и внутрибрюшинным [26] путями и в сочетании с цитокинами и антибиотиками [31, 32] до и / или после инфекционного заражения. Введение M. tuberculosis , предварительно покрытого антителами [27, 33], в различных моделях инфекции также способствовало пониманию взаимодействия между хозяином и микробом.

Другой подход заключался в использовании моделей мышей с нокаутом для IgA [34] полимерного рецептора иммуноглобулина (pIgR) [34] и B-клеток [35,36,37,38], как будет обсуждаться позже.

4.2. Экспериментальные исследования с антителами

Значительное количество исследований с использованием антимикобактериальных антител было проведено еще в конце XIX века. Эти эксперименты можно сгруппировать в несколько категорий: сывороточная терапия, мышиные поликлональные антитела, человеческие поликлональные антитела (включая коммерческие гамма-глобулины человека), секреторный человеческий IgA (hsIgA) и исследования с моноклональными антителами.

4.2.1. Сывороточная терапия

Эксперименты по сывороточной терапии проводились со второй половины XIX века (обзор см. В [39,40]).Иммунные сыворотки получали путем иммунизации животных различными фракциями микобактерий и вводили либо животным, либо людям [39,40]. Полученные результаты были либо положительными, переменными, неубедительными или противоречивыми, [39,40]. Эти переменные результаты привели к предполагаемой второстепенной роли антител в защите от M. tuberculosis .

Какие факторы могли привести к неоднородности результатов исследования? Узнаваемые различия в методах, используемых для препаратов сыворотки и их введения, а также отсутствие соответствующих экспериментальных контролей, вероятно, частично объясняются результатами исследований.Кроме того, важно понимать, что иммунная сыворотка — это поликлональный препарат, который включает антитела с множественной специфичностью и изотипами. Следовательно, поликлональные сыворотки могут содержать антитела разных подклассов и функциональных категорий, которые могут повлиять на исход инфекции. Например, мышиные моноклональные антитела IgG3 защищают от M.tuberculosis [27], но не могут защитить от Cryptococcus neoformans [41]. Небезопасное моноклональное антитело IgG3 к C.neoformans , стал защитным при переключении подкласса на IgG1 [41]. В дополнение к внутренним факторам, связанным со структурой антитела, другие параметры, такие как генетический фон микроба и иммунокомпетентность хозяина, могут изменить результат экспериментов по защите антител.

Для некоторых микроорганизмов, таких как Samonella typhimurium и C. neoformans, эффективность терапии пассивными антителами зависит от используемой линии мышей [42, 43]. Точно так же некоторые штаммы микробов более чувствительны к действию антител [44].

Используемая модель на животных — еще один важный параметр, который варьируется в разных экспериментах, цитируемых в литературе [45]. Время, путь заражения, величина заражающего инокулята — некоторые дополнительные переменные, которые могут повлиять на исследования защиты антител [46].

Несмотря на их вариабельность, результаты, полученные с помощью сывороточной терапии, были ценными, демонстрируя некоторое положительное влияние сыворотки на течение ТБ у людей, в основном в случаях раннего или локализованного ТБ [45].Более того, было продемонстрировано, что для достижения стойкого эффекта необходимы длительные периоды лечения [45].

4.2.2. Поликлональные мышиные антитела

В недавнем исследовании повторно изучалась применимость иммунной сыворотки в контексте терапевтической вакцины против туберкулеза [32]. Эта вакцина, названная RUTI, создается из детоксифицированных клеточных фрагментов M. tuberculosis , которые способствуют сбалансированному Т-хелперному ответу на широкий спектр антигенов наряду с интенсивным продуцированием антител [47].Локальное накопление специфических CD8 + Т-клеток и сильный гуморальный ответ после иммунизации являются характерными чертами RUTI, которые способствуют его защитным свойствам. В этом исследовании иммунная сыворотка была получена путем иммунизации мышей RUTI [32]. Мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) прививали M. tuberculosis и лечили химиотерапией в течение 3–8 недель. После химиотерапии их лечили в течение 10 недель внутрибрюшинными инъекциями сгенерированной иммунной сыворотки.У мышей, получавших иммунную сыворотку от вакцинированных RUTI животных, наблюдалось значительное снижение КОЕ в легких в дополнение к уменьшению степени гранулематозного ответа и образования абсцесса [47]. Эти результаты показывают, что защитные сывороточные антитела могут быть вызваны вакцинацией, и что антитела можно эффективно комбинировать с химиотерапией [32, 47, 48].

4.2.3. Гаммаглобулины человека

4.2.3.1. Специфические поликлональные антитела человека

Доказательства стимулирующей роли специфических поликлональных антител в отношении клеточного иммунитета при экспериментальных микобактериальных инфекциях были представлены де Валлиером и его коллегами в 2005 г. [15].В этом исследовании образцы сыворотки, содержащие специфические антимикобактериальные антитела, были получены от добровольцев, дважды вакцинированных БЦЖ внутрикожным путем. В сыворотках были обнаружены значительные титры антител IgG против липоарабиноманнана (LAM). Интернализация БЦЖ фагоцитарными клетками значительно увеличивалась в присутствии этих антител, индуцированных БЦЖ, как и ингибирующие эффекты нейтрофилов и макрофагов на микобактерии. Кроме того, эти антитела индуцировали значительную продукцию IFN-γ CD4 + и CD8 + Т-клетками [15].

4.2.3.2. Коммерческие препараты иммуноглобулинов

Человеческий внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) использовался для лечения людей с иммунодефицитом и пациентов с воспалительными, аутоиммунными и инфекционными состояниями [49, 50, 51]. Несколько групп исследовали влияние препарата человеческого иммуноглобулина на микобактериальную инфекцию. Рой и его коллеги показали, что лечение инфицированных M. tuberculosis мышей одним циклом ВВИГ привело к значительно более низким бактериальным нагрузкам в селезенке и легких после его введения на ранней или поздней стадии инфекции 52].Эффект от введения коммерческого препарата человеческого иммуноглобулина (hIg) на мышиной модели интраназальной инфекции с помощью БЦЖ оценивали Olivares и его коллеги [33]. Эта группа продемонстрировала прохождение специфических антител к слюне и лаважу легких после интраназального или внутрибрюшинного введения человеческого hIg мышам. Это лечение ингибировало колонизацию БЦЖ легких обработанных мышей. Аналогичный ингибирующий эффект наблюдался после заражения мышей hIg -опсонизированной БЦЖ [33].

Тот же самый препарат оценивали также на мышиной модели интратрахеальной инфекции M. tuberculosis . Животные, получавшие человеческий hIg интраназально за 2 часа до интратрахеального заражения, продемонстрировали значительное снижение бактериальной нагрузки в легких по сравнению с животными, не получавшими лечения [29]. Когда M. tuberculosis предварительно инкубировали с hIg перед контрольным заражением, наблюдали такой же эффект [29].

Защитный эффект препарата hIg был отменен после предварительной инкубации с M.tuberculosis [29]. Эти результаты указывают на потенциальную роль специфических человеческих антител в защите от микобактериальных инфекций.

В совокупности эти исследования подтверждают потенциальное использование иммуноглобулинов против M. tuberculosis .

4.2.3.3. Секреторный IgA человека

Секреторный IgA человека (hsIgA) является основным классом антител, связанных с иммунной защитой поверхностей слизистой оболочки [53]. Объем молозива у человека превышает 102 мл в течение первых трех дней после родов [54].Высокий процент (hsIgA) в молозиве человека [55] убедительно свидетельствует о его важной роли в пассивной иммунной защите от желудочно-кишечных и респираторных инфекций [56]. В одном исследовании, проведенном Альваресом и его коллегами, hsIgA из молозива человека был получен методами анионообменной и гель-фильтрационной хроматографии с использованием препаративной степени чистоты DEAE Sepharose FF и Superose 6 соответственно [57].

hsIgA вводили интраназально мышам BALB / c, и уровень этого иммуноглобулина в нескольких биологических жидкостях определяли с помощью ELISA.Результаты показали присутствие этого антитела в слюне животных, получавших hsIgA, во все исследованные интервалы времени. При трахеобронхиальном лаваже hsIgA был обнаружен через 2 и 3 часа после инокуляции у животных, получавших hsIgA [58]. Аналогичные исследования были выполнены Фалеро и его коллегами с моноклональными антителами класса IgA и IgG [59]. После демонстрации того, что hsIgA может быть обнаружен в нескольких биологических секретах после интраназального введения, защитный эффект этого препарата против M.tuberculosis . Мыши, зараженные M. tuberculosis , предварительно инкубированные с hsIgA, показали статистически значимое снижение среднего количества жизнеспособных бактерий, выделенных из легких, по сравнению с контрольными мышами и группой, которая получала hsIgA перед заражением M. tuberculosis . Кроме того, также сообщалось о повышенном уровне продукции iNOS (Альварес и др., Рукопись готовится). В соответствии с этим результатом, лучшая организация гранулематозных областей с очагами лимфоцитов и обильными активированными макрофагами наблюдалась в легких мышей, получивших M.tuberculosis , предварительно инкубированные с hsIgA и умерщвленные через 2 месяца после заражения. Однако у нелеченных животных наблюдалась увеличенная площадь бронхоэктазов и ателектазов, а также отложения фибрина, скопление активированных макрофагов и лимфоцитов.

Легочные области были более заметными у нелеченных животных, чем в группах, получавших hsIgA и M. tuberculosis , предварительно инкубированных с hsIgA (Alvarez et al., Рукопись в стадии подготовки)

4.2.4. Моноклональные антитела

С момента первого сообщения об использовании моноклонального антитела Mab 9d8 против M.tuberculosis [27], было опубликовано множество подобных исследований [40]. Это моноклональное антитело IgG3 (Mab), созданное против капсульного полисахарида арабиноманнана (AM), увеличивало выживаемость интратрахеально инфицированных мышей, когда им был предварительно покрыт штамм M. tuberculosis Erdman [27]. В этом исследовании была обнаружена более длительная выживаемость, связанная с усилением гранулематозного ответа в легких, по сравнению с контрольной группой, получавшей изотип-специфичные неродственные Mab [27]. Другое Mab, SMITB14, направленное против AM части LAM, продлевает выживаемость мышей, инфицированных внутривенно, что связано со снижением количества КОЕ в легких и предотвращением потери веса [60].В этом исследовании авторы продемонстрировали, что защита не зависела от Fc-части антитела, поскольку фрагмент F (ab ’) 2 также обладал аналогичным защитным эффектом [60]. В другом исследовании мыши, получавшие Mab 5c11 (антитело класса IgM, которое распознает другие микобактериальные арабинозосодержащие углеводы в дополнение к AM) внутривенно до введения маннозилированного липоарабиноманнана (ManLAM), показали значительный клиренс Man-LAM и перенаправление этого продукта на гепатобилиарная система [26].Это исследование убедительно подтверждает косвенное влияние определенных антител на течение микобактериальной инфекции, которое, вероятно, изменяет фармакокинетику микобактериальных компонентов и способствует защите от ТБ [26].

Гепарин-связывающий гемагглютинин-адгезин (HBHA) представляет собой гликопротеин на поверхности, участвующий в связывании микобактерий с эпителиальными клетками и в распространении микобактерий [62]. Моноклональные антитела 3941E4 (IgG2a) и 4058D2 (IgG3), направленные против HBHA, использовали для покрытия микобактерий перед введением мышам.В этом исследовании КОЕ в селезенке было снижено, а КОЕ в легких — нет [63]. Эти результаты предполагают, что связывание этих антител с HBHA может препятствовать распространению микобактерий.

Защитная эффективность моноклональных антител, TBA63 и IgA anti-Acr, вводимых интраназально до и после интраназального или аэрозольного введения M. tuberculosis , была продемонстрирована в исследовании Williams и коллег [64]. В другой серии экспериментов, проведенных Лопесом и его коллегами, оценивали защитный эффект этого Mab, вводимого интратрахеально перед интратрахеальным заражением вирулентными микобактериями.На 21 день после инфицирования предварительная обработка мышей TBA63 вызвала значительное снижение количества жизнеспособных бактерий в легких по сравнению с контрольными мышами или мышами, получавшими Mab против 38-кДа белка (TBA86) [65]. В соответствии с уменьшением количества жизнеспособных бактерий после лечения TBA63, площадь перибронхиального воспаления также была статистически меньше в этой группе по сравнению с контрольной группой [65].

При гистологическом исследовании легких мышей гранулемы были лучше организованы у инфицированных животных, получавших TBA63, чем у контрольных животных или мышей, получавших TBA86.Снижение КОЕ в легких в группе лечения было связано с более умеренными гистопатологическими изменениями, о чем свидетельствует организация гранулем и меньшая область легочной артерии. Тот факт, что это Mab способствует образованию гранулем у мышей, инфицированных интратрахеально M. tuberculosis , убедительно свидетельствует о тесном взаимодействии между опосредованным антителами иммунитетом и клеточным иммунитетом для индукции защиты от внутриклеточных патогенов (66).

Белок 16 кДа (Acr-антиген) был определен как основной мембранный белок, периферически связанный с мембраной [67], несущий эпитопы, ограниченные туберкулезными бациллами на основе распознавания B-клеток [68, 69].Антиген Acr присутствует на поверхности туберкулезных микобактерий и сильно экспрессируется в организмах, растущих внутри инфицированных макрофагов, что позволяет ему потенциально нацеливаться на специфические антитела как внутри инфицированных клеток, так и во внеклеточном пространстве. Новая иммунотерапия, сочетающая лечение антителами к IL-4, антителами IgA против белка 16 кДа и IFN-γ, продемонстрировала потенциал пассивной иммунопрофилактики против туберкулеза. У мышей с генетическим дефицитом IL-4 — / — BALB / c инфекция как в легких, так и в селезенке существенно снижалась на срок до 8 недель.Введение rIL-4 мышам с IL-4 — / — с повышенным количеством бактерий до уровней дикого типа и делает мышей невосприимчивыми к защите с помощью IgA / IFN-γ [70].

Совсем недавно Балу и его коллеги сообщили, что интраназальное введение человеческого IgA1 Mab, полученного с использованием одноцепочечного вариабельного фрагмента, полученного из фаговой библиотеки Ab с высоким сродством к hspX и рецептору человеческого FcαRI (CD91) IgA вместе с рекомбинантной мышью. IFN-γ значительно ингибировал легочную инфекцию M.tuberculosis h47Rv у мышей, трансгенных по CD91 человека, но не у CD91-отрицательных контролей. Эти результаты предполагают, что связывание с CD91 необходимо для пассивной защиты, обеспечиваемой IgA [71]. Когда Mab инкубировали с цельной кровью человека или культурами моноцитов, оно подавляло инфекцию h47Rv.

Ингибирование инфекции антителом было синергетическим с человеческим rIFN-γ в очищенных культурах моноцитов человека, но не в культурах цельной крови [71]. Демонстрация роли FcαRI (CD91) в защите, опосредованной IgA человека, способствует пониманию задействованных механизмов, а также использованию этих знаний для будущей разработки новых иммунотерапевтических методов лечения ТБ [71].

4.2.5. Трансгенные мыши

Мышиные модели с дефицитом продукции антител могут предоставить полезную информацию для понимания определенной роли антител в защите от микобактериальных инфекций. Родригес и его коллеги сообщили, что после иммунизации мышей с дефицитом IgA (IgA — / -) и мышей дикого типа интраназальным путем микобактериальным поверхностным антигеном PstS-1 мыши IgA — / — были более восприимчивы к инфекции БЦЖ, чем мыши IgA + / + [ 34]. Анализ цитокинового ответа продемонстрировал снижение продукции IFN-γ и TNF-α в легких IgA — / — по сравнению с мышами IgA + / +, предполагая, что IgA может играть роль в защите от микобактериальных инфекций в дыхательных путях.Кроме того, эти авторы продемонстрировали, что иммунизированные мыши pIgR — / — были более восприимчивы к инфекции БЦЖ, чем иммунизированные мыши дикого типа [34].

В попытке выяснить, играет ли опосредованный антителами иммунитет особую роль в защите от ТБ, несколько авторов провели различные эксперименты с мышами с нокаутом В-клеток. В 11016 году Vordermeier и его коллеги разработали модель инфекции TB у мышей с нокаутом μ-цепи. В органах инфицированных M. tuberculosis IgG-мышей количество жизнеспособных бацилл увеличивалось в три-восемь раз по сравнению с таковыми у нормальных мышей.Этот результат показал, что В-клетки играют роль в сдерживании туберкулезной инфекции у мышей [35]. В другом исследовании мышей KO с В-клетками и контрольной группы инфицировали аэрозолем M. tuberculosis . Впоследствии они прошли курс химиотерапии для уничтожения оставшихся бацилл, а затем повторно провоцировали воздействие аэрозоля. Не было различий в способности животных контролировать эту вторую инфекцию, что указывает на то, что в этой модели легочной инфекции с низкой дозой любое локальное образование антител не препятствовало и не усиливало экспрессию специфической приобретенной устойчивости [36].

В другой серии экспериментов роль В-клеток оценивали во время ранних иммунных ответов на инфекцию клиническим штаммом M. tuberculosis (CDC 1561). В этом исследовании, несмотря на сопоставимую бактериальную нагрузку в легких, у B-клеточных мышей KO было менее тяжелое формирование легочной гранулемы и замедленное распространение бактерий из легких в периферические органы. Дополнительный анализ клеток легких продемонстрировал более высокое количество лимфоцитов, в частности CD8 + Т-клеток, макрофагов и нейтрофилов у мышей дикого типа и восстановленных мышей по сравнению с В-клеточными мышами KO.Эти результаты демонстрируют, что менее тяжелое образование гранулем и замедленное распространение микобактерий, обнаруженных у B-клеточных мышей KO, зависело от B-клеток (а не от антител, по крайней мере, в этом исследовании) и были связаны с модификацией клеточного инфильтрата в легких [37]. Этот последний результат отличается от исследования, проведенного Maglione с коллегами, в котором B-клеточные — / — мыши продемонстрировали обострение иммунопатологии, соответствующее усиленному рекрутированию нейтрофилов в легких после аэрозольного заражения M.tuberculosis штамм Эрдмана [38]. Инфицированные B-клетки — / — мыши продемонстрировали повышенную продукцию IL-10 в легких, тогда как IFN-γ, TNF-α и IL-10R существенно не отличались от таковых у мышей дикого типа [38]. — мыши продемонстрировали повышенную восприимчивость к аэрозольной инфекции 300 КОЕ M. tuberculosis с повышенной бактериальной нагрузкой в ​​легких, но не в селезенке или печени [38].

В совокупности эти исследования показывают, что В-клетки могут играть важную роль в защите хозяина от M.туберкулез .

5. Механизмы действия

Различные эффекты антител, продемонстрированные в проанализированных исследованиях, позволяют предположить, что различные механизмы действия вовлечены в действие моноклональных и поликлональных антител на M. tuberculosis . Выделения, обнаруженные на поверхности слизистых оболочек, содержат значительные уровни Ig, особенно IgA. IgA выполняет как прямую, так и косвенную функциональную роль в борьбе с инфекционными агентами, такими как вирусы и бактерии, проникающие через слизистый барьер [72].Более того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что IgA, связанный с pIgR, может нейтрализовать патогены и антигены внутриклеточно во время их транспорта из базолатеральной в апикальную зону эпителиальных клеток [73,74]. Кроме того, IgA может взаимодействовать с Gal-3 (внутриклеточным связывающим лектином β-галактозидазы) и препятствовать взаимодействию микобактерий с фагосомной мембраной, что приводит к снижению выживаемости и репликации бактерий в фагосоме [75].

Антитела могут иметь решающее значение во внеклеточных фазах внутриклеточных факультативных патогенов.Они могут действовать путем нарушения адгезии, нейтрализации токсинов и активации комплемента. Более того, антитела могут проникать в недавно инфицированные клетки, связывать интернализованные патогены и усиливать процессинг антигена (76). Антитела также могут играть решающую роль в модулировании иммунного ответа путем активации более быстрой секреции выбранных цитокинов, которые, в свою очередь, способствуют более эффективному и быстрому ответу Th2 [76,77], повышая эффективность костимулирующих сигналов, усиливая антитело-зависимую клеточную Цитотоксичность (ADCC) и возвращение иммунных клеток в легкие после респираторной инфекции [10,78, 79, 80, 81, 82, 83].

Примеры соответствующих потенциальных механизмов действия антител против M. tuberculosis обсуждались Глатман-Фридманом [40].

6. Возможное использование антител против туберкулеза

Будущее применение составов антител для борьбы с туберкулезом может включать несколько возможностей, включая лечение, профилактику и диагностику.

6.1. Лечение

Терапия на основе антител потенциально может быть полезной в нескольких сценариях. Их можно использовать для сокращения стандартного периода лечения пациентов с неосложненным ТБ в сочетании со стандартной химиотерапией.Однако они будут особенно важны при лечении пациентов, инфицированных штаммами с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), в сочетании со стандартным лечением.

6.2. Профилактическое использование

Профилактическое использование антител может применяться при недавнем контакте с больными ТБ, с особым вниманием к группам риска [84]. В этом отношении успешное профилактическое использование антител у лиц, подвергшихся воздействию, было показано в случае некоторых других патогенов, таких как ветряная оспа, столбняк, респираторно-синцициальный вирус (RSV), бешенство и гепатит B [85, 86]

6.3. Вакцины

Индукция специфических защитных ответов антител путем вакцинации, либо отдельно, либо в качестве дополнения к стимуляции клеточного иммунитета, может быть новой стратегией для разработки нового поколения профилактических и терапевтических вакцин против ТБ.

Преобладающая в прошлом догма, которая не учитывала роль антител в защите хозяина от туберкулеза, привела к ограниченному исследованию иммунодоминантных эпитопов В-клеток как мишеней для защитного иммунитета [87].

6.3.1. Полисахаридные конъюгированные вакцины

Считается, что полисахаридные конъюгированные вакцины вызывают специфические защитные реакции антител против различных патогенов [88]. Однако полисахаридная конъюгированная вакцина против Salmonella typhi [89] демонстрирует возможность применения этого вида вакцин для предотвращения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными патогенами. В случае M. tuberculosis несколько авторов сообщили об использовании полисахаридных конъюгированных вакцин-кандидатов [61, 90, 91, 92].

Все эти вакцины-кандидаты индуцировали продукцию специфических IgG [61, 90, 91, 92], а некоторые из них обеспечивали различные уровни защиты [61, 91], что подтверждает эту стратегию как один из потенциальных путей для разработки новых производство вакцин против туберкулеза

6.3.2. Идентификация других B-клеточных иммунодоминантных эпитопов

С развитием биоинформатических инструментов для анализа бактериального генома стало возможным предсказать in silico микробных областей, которые запускают иммунные ответы, важные для защиты и разработки вакцины.В настоящее время разрабатывается экспериментальная вакцина-кандидат на основе протеолипосом из M. smegmatis [93].

В одном исследовании библиографический поиск использовался для идентификации белков с высокой экспрессией в активной, латентной фазах и фазах реактивации ТБ [94]. Субклеточная локализация выбранных белков была определена в соответствии с отчетом об идентификации и локализации 1044 белков M. tuberculosis с использованием двумерной капиллярной высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с методом масс-спектрометрии (2DLC / MS) [95] и с использованием алгоритмов прогнозирования.Принимая во внимание клеточные фракции, потенциально входящие в протеолипосому, из ранее идентифицированных белков были отобраны те, которые находятся в клеточной мембране и клеточной стенке, а также те, которые секретируются и гомологичны таковым из M. smegmatis .

Были определены участки выбранных белков, содержащие беспорядочные В- и Т-клеточные эпитопы [94]. Таким образом, было предсказано, что протеолипосомы M. smegmatis содержат несколько эпитопов B и T, которые потенциально обладают перекрестной реактивностью с эпитопами M.туберкулез . Важно отметить, что могут существовать конформационные эпитопы B и дополнительные эпитопы, связанные с липидами и углеводами, включенными в протеолипосомы, которые могут усиливать гуморальную перекрестную реактивность.

По результатам анализа in silico были получены протеолипосомы M. smegmatis и исследована их иммуногенность на мышах [93]. Помимо эффекторов клеточного иммунитета, распознающих антигены из M.tuberculosis были вызваны перекрестные гуморальные иммунные ответы нескольких подклассов IgG, соответствующих комбинированному типу Th2 и Th3, против антигенных компонентов M. tuberculosis . Эти результаты согласуются с предсказаниями in silico [93, 94]. Интересно отметить, что различия в паттерне гуморального распознавания липидных компонентов зависели от характеристик используемого адъюванта, что могло иметь значение для разработки вакцин, включающих липидные компоненты [93].В настоящее время проводятся исследования по оценке защитной способности протеолипосом M. smegmatis на моделях заражения M. tuberculosis на мышах.

Инструменты биоинформатики для прогнозирования эпитопов Т и В также использовались для создания мультиэпитопных конструкций, которые использовались для получения рекомбинантных штаммов БЦЖ. На основании этого предсказания были отобраны В-клеточные эпитопы из белков ESAT-6, CFP-10, Ag87B и MTP40, которые были объединены с Т-клеточными эпитопами белка 87B и слиты с Mtb8.4 белка [96].

Значительный ответ антител IgG против специфических В-клеточных эпитопов ESAT-6 и CFP-10 был получен у мышей, иммунизированных рекомбинантным штаммом. После изучения специфической реакции клеток селезенки с помощью анализа лимфопролиферации и обнаружения внутриклеточных цитокинов в субпопуляциях CD4 + и CD8 + также наблюдалось распознавание Т-эпитопов. Ответ показал структуру Th2 после иммунизации этим рекомбинантным штаммом (рукопись Mohamud, R и др. Готовится).В другой серии экспериментов рекомбинантные штаммы BCG, экспрессирующие несколько комбинаций мультиэпитопных конструкций, использовали для подкожной иммунизации мышей BALB / c и интратрахеально заражали штаммом M. tuberculosis h47Rv. Рекомбинантные штаммы БЦЖ, экспрессирующие Т-эпитопы из 87BAg, слитого с белком Mtb8.4, и БЦЖ, экспрессирующие Т-клеточный эпитоп HSP62, плюс различные комбинации В-клеточных эпитопов из 87BAg, Mce1A, L7 / L12, 16 кДа, HBHA, ESAT6, CFP10 и MTP40 и их комбинации только эпитопов В-клеток приводило к значительному снижению КОЕ легких по сравнению с БЦЖ (Norazmi MN, et al.рукопись в стадии подготовки).

6.3.3. Диагноз

Хотя в настоящее время для диагностики туберкулеза не рекомендуются серологические тесты [97], в основном из-за возможности получения ложных результатов и, следовательно, неправильного лечения для многих других патогенов серологические диагностические тесты имеют большое значение, особенно в бедных странах. В некоторых случаях ответы антител могут составлять полезные корреляты защиты [98]. В конкретном случае ТБ сообщалось о нескольких исследованиях ответа антител [99].Существует значительная вариабельность реакции антител на ТБ [100]. Эта изменчивость объясняется несколькими факторами. Некоторые из этих факторов связаны с патогеном (вариация штамма, микросреда и состояние роста бактерий), а другие связаны с хозяином, в первую очередь с предыдущим воздействием родственных антигенов и генетикой хозяина [99].

Однако важно учитывать, что была исследована лишь небольшая часть геномных областей белков, кодирующих M. tuberculosis .В настоящее время используются новые платформы иммуноанализа для анализа всего протеома M. tuberculosis , включая реагирующие белковые микрочипы с сыворотками больных ТБ и контрольной группы [101,102]. Эти исследования могут привести к открытию новых антигенов, которые могут составлять подходящие диагностические маркеры и инструменты для идентификации коррелятов защиты.

7. Заключительные замечания

Совокупная работа, рассмотренная выше в отношении использования составов антител и вакцин, предполагает, что антитела, если они присутствуют в нужный момент в очаге инфекции, могут обеспечить защиту от M.туберкулез . Эта концепция ведет к разработке нового поколения вакцин. Такие вакцины могут работать, вызывая специфические антитела IgA и / или IgG, которые могут распознавать и перехватывать патоген в порту проникновения, в первую очередь на поверхности слизистой оболочки, инактивируя бактериальные компоненты, необходимые для выживания микробов в организме хозяина, активируя комплемент для прямого лизиса вируса. клетки, опсонизирующие бактерии, чтобы способствовать их захвату фагоцитарными клетками и индуцировать стимуляцию специфических клеточных иммунных ответов [103, 104].

Различные составы антител потенциально могут быть использованы в качестве иммунотерапевтических агентов в сочетании с традиционным лечением и для ведения пациентов, пораженных штаммами с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ).

Изучение роли специфических антител в защите от туберкулеза открывает новые возможности для будущей разработки новых вакцин, средств диагностики и методов лечения против этого патогена. Вероятно, что в результате текущих исследований в этой области появятся новые открытия, которые ускорят внедрение новых стратегий борьбы с туберкулезом.

Благодарности

Влияние вакцинации против паратуберкулеза на туберкулез коз: диагностические помехи и перекрестная защита.

BMC Vet Res 2012 16 октября; 8: 191. Epub 2012 16 октября.

Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA), UAB-IRTA, Campus de la Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Edifici CReSA, 08193, Беллатерра, Каталония, Испания.

Результаты : Оценка секреции интерферона-γ (IFN-γ), индуцированной туберкулинами птиц и крупного рогатого скота (PPD), показала преобладающий ответ, связанный с PPD птиц, в вакцинированной группе, начиная с 4 недели после вакцинации. Хотя 60% животных были реакторами для крупного рогатого скота на 14 неделе, ответы, связанные с PPD птицы, вернулись на 16 неделе. После заражения M. caprae ответы IFN-γ радикально изменились, чтобы показать преобладающие ответы, связанные с PPD коров, начиная с 18 недели. Кроме того, перекрестные реакции с PPD крупного рогатого скота, которые наблюдались в вакцинированной группе на 14 неделе, уменьшались при использовании M.Антигены, специфичные для комплекса туберкулеза, ESAT-6 / CFP-10 и Rv3615c в качестве новых реагентов DIVA (дифференциация инфицированных и вакцинированных животных), которые дополнительно сохраняли чувствительность после заражения. Девяносто процентов животных положительно отреагировали на сравнительный внутрикожный тест с туберкулином шейки матки, проведенный через 12 недель после заражения. Кроме того, патологоанатомический анализ показал снижение туберкулезных поражений и бактериальной нагрузки у некоторых вакцинированных животных, особенно выраженное с точки зрения степени внелегочного распространения инфекции ТБ.

Выводы : Наши результаты предполагают степень влияния вакцинации против PTB на текущие методы диагностики туберкулеза, которую можно полностью уменьшить при использовании новых реагентов DIVA. Частичный защитный эффект, связанный с вакцинацией, также наблюдался у некоторых вакцинированных животных.

Лечение скрытого туберкулеза

• Аневризма брюшной аорты
• Уход за абортом
• Профилактика несчастных случаев (см. Непреднамеренные травмы среди детей до 15 лет)
• Острые коронарные синдромы: раннее лечение
• Острые коронарные синдромы: вторичная профилактика и реабилитация
• Острая сердечная недостаточность
• Больницы неотложной помощи (палаты для взрослых), безопасный персонал для медсестер
• Больницы неотложной помощи (палаты для взрослых), безопасный персонал для медсестер
• Острое повреждение почек
• Острый инфаркт миокарда (см. Острые коронарные синдромы: раннее лечение)
• Острый панкреатит (см. Панкреатит)
• Острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
• Тяжелобольные в больнице
• СДВГ (см. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью)
• Взрослые опекуны (см. Поддержка взрослых опекунов)
• Распространенный рак груди
• Побочные реакции на лекарства (см. Лекарственная аллергия)
• Возрастная дегенерация желтого пятна
• Агрессия и насилие
• Агорафобия (см. Паническое расстройство)
• Загрязнение воздуха
• Расстройства, связанные с употреблением алкоголя
• Аллергия, лекарственные препараты (см. Лекарственная аллергия)
• Аллергия, пищевая (см. Пищевая аллергия у детей и молодежи)
• Аллергия, тяжелая реакция (см. Анафилаксия)
• Болезнь Альцгеймера (см. Деменция)
• Боковой амиотрофический склероз (см. Заболевание двигательных нейронов)
• Лечение анемии у людей с хроническим заболеванием почек
• Анафилаксия: оценка и направление после неотложной помощи
• Анкилозирующий спондилит (см. Спондилоартрит)
• Анорексия (см. Расстройства пищевого поведения)
• Дородовое и послеродовое психическое здоровье
• Дородовая помощь при неосложненной беременности
• Назначение антибиотиков при инфекциях диабетической стопы (см. Уход за ногами для людей с диабетом)
• Назначение антибиотиков при пневмонии
• Антибиотики при ранней неонатальной инфекции (см. Ранняя неонатальная инфекция)
• Антибиотики при инфекциях дыхательных путей и уха
• Назначение противомикробных препаратов при распространенных инфекциях
• Антимикробное управление
• Противомикробные препараты от укусов и укусов
• Противомикробные препараты от бронхоэктазов (не кистозный фиброз)
• Противомикробные препараты от целлюлита и рожи
• Противомикробные препараты при импетиго
• Противомикробные препараты при язвенной болезни ног
• Противомикробные препараты при простатите
• Антисоциальное поведение и расстройства поведения у детей и молодежи
• Антисоциальное расстройство личности (см. Расстройства личности)
• Беспокойство (см. Генерализованное тревожное расстройство)
• Аневризма аорты, брюшная
• Аневризмы аорты
• Артрит, остеоартроз
• Артрит, ревматоидный
• Астма
• Атопический дерматит (см. Экзема)
• Атопическая экзема (см. Экзема)
• Мерцательная аритмия
• Проблемы с привязанностью у детей и молодежи
• Синдром дефицита внимания и гиперактивности
• Расстройство аутистического спектра
• Осевой спондилоартрит (см. Спондилоартрит)
• Боль в спине, низкая
• Бактериальный менингит и менингококковая сепсис у детей до 16 лет
• Пищевод Барретта
• Пролежни (см. Пролежни)
• Ночное недержание мочи у детей и молодежи
• Изменение поведения
• Поведение, вызывающее проблемы и неспособность к обучению
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (см. Симптомы нижних мочевыводящих путей у мужчин)
• Биполярное расстройство
• Укусы и укусы — назначение противомикробных препаратов
• Затемнения (см. Временную потерю сознания)
• Рак мочевого пузыря
• Инфекция мочевого пузыря (см. Инфекции мочевыводящих путей)
• Рак крови и костного мозга
• Состояние крови и иммунной системы
• Заражение крови
• Артериальное давление высокое (см. Гипертония)
• Переливание крови
• Дисморфическое расстройство тела (см. Обсессивно-компульсивное расстройство)
• Пограничное расстройство личности (см. Расстройства личности)
• Рак кишечника (см. Колоректальный рак)
• Профилактика рака кишечника (см. Колоноскопическое наблюдение)
• Недержание кишечника (см. Недержание кала)
• Рак головного мозга (см. Опухоли и метастазы головного мозга)
• Опухоли головного мозга и метастазы
• Рак груди, запущенный
• Рак груди, ранний и местнораспространенный
• Рак груди, семейный
• Состояние груди
• Грудное молоко, банки-доноры
• Грудное вскармливание (см. Питание матери и ребенка)
• Бронхоэктазия (не кистозный фиброз) — назначение противомикробных препаратов
• Бронхиолит у детей
• Булимия (см. Расстройства пищевого поведения)
• кесарево сечение
• Рак неизвестного первичного происхождения (см. Метастатическое злокачественное заболевание неизвестного первичного происхождения)
• Подозрение на рак
• Лекарственные средства на основе каннабиса
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
• Сердечно-сосудистые заболевания: выявление и поддержка людей, наиболее подверженных риску ранней смерти
• Уход и поддержка пожилых людей с ограниченными возможностями обучения
• Дома престарелых, управление лекарствами
• Дома престарелых, гигиена полости рта
• Опекуны (см. Поддержка взрослых опекунов)
• Катаракты
• Катетер-ассоциированные ИМП (см. Инфекции мочевыводящих путей)
• Целлюлит и рожа — назначение противомикробных препаратов
• Церебральный паралич
• Рак шейки матки
• Сложное поведение и неспособность к обучению
• Изменение поведения
• Боль в груди
• Жестокое обращение с детьми и пренебрежение
• Рост ребенка, прерывистый
• Жестокое обращение с детьми (см. Жестокое обращение с детьми и пренебрежение)
• Роды (см. Фертильность, беременность и роды)
• Детская привязанность (см. Трудности с привязанностью у детей и подростков)
• Детская паллиативная помощь для людей с ограничивающими жизнь условиями (см. Уход в конце жизни для людей с ограничивающими жизнь условиями)
• Холелитиаз, холецистит и холедохолитиаз (см. Желчнокаменная болезнь)
• Синдром хронической усталости миалгический энцефаломиелит
• Хроническая сердечная недостаточность
• Хроническое заболевание почек
• Хроническая болезнь почек, лечение анемии
• Хроническая болезнь почек, гиперфосфатемия
• Хроническая обструктивная болезнь легких
• Хронический панкреатит (см. Панкреатит)
• Цирроз
• Кластерная головная боль (см. Головные боли)
• Кохлеарные имплантаты (см. Потеря слуха)
• Глютеновая болезнь
• Сосуществование тяжелых психических заболеваний и злоупотребления психоактивными веществами: оценка и лечение в медицинских учреждениях
• Сосуществование тяжелых психических заболеваний и злоупотребления психоактивными веществами: общественные службы здравоохранения и социальной помощи
• Холодные дома, уменьшающие предотвратимую избыточную зимнюю смертность (см. Избыточную зимнюю смерть и болезни, связанные с холодными домами)
• Колоноскопическая выживаемость

Проблемы с программой вакцинации БЦЖ в современной борьбе с туберкулезом

1 Проблемы с программой вакцинации БЦЖ в современной борьбе с туберкулезом JMAJ 44 ():, 21 Toru MORI Директор, Научно-исследовательский институт туберкулеза, Японская противотуберкулезная ассоциация Резюме: Важность вакцинации БЦЖ как меры борьбы с туберкулезом традиционно признавалась в Япония.Согласно действующей системе, плановая вакцинация БЦЖ проводится младенцам в возрасте до трех лет, а также учащимся начальной и средней школы. Общий уровень охвата вакцинацией БЦЖ среди младенцев оценивается примерно в 97%, хотя в некоторых префектурах этот показатель ниже 9%. Этот разброс объясняется различиями в политике местных автономий, ответственных за программу вакцинации БЦЖ, а также техническим уровнем тестирования кожи на туберкулин до вакцинации БЦЖ.Метод вакцинации БЦЖ в Японии — это чрескожный метод с использованием метода множественных проколов, недостатком которого является отсутствие технической унификации. Например, уровень положительной реакции на туберкулин среди поступающих в начальную школу, которые были вакцинированы в младенчестве, широко варьируется в разных префектурах, от менее 3% до более 7%. Скорость снижения заболеваемости туберкулезом среди младенцев в Японии выше, чем в Европе и США; Годовые темпы снижения в период с 1976 по 1986 год составляли% для 4-летних в Японии, 11% для 5–9-летних и 4% для всех возрастов, с соответствующими цифрами для США 5%, 4% и 6% соответственно. .Эти цифры могут свидетельствовать об общей эффективности вакцинации БЦЖ в Японии, однако ревакцинация, которая в настоящее время практикуется в Японии, считается крайне ограниченной эффективностью, если таковая имеется. Поэтому мы считаем необходимым поддерживать в настоящее время более высокий охват первичной вакцинацией и более высокие стандарты качества вакцинации. Ключевые слова: вакцинация БЦЖ; Туберкулиновая проба; Программа борьбы с туберкулезом Программа борьбы с туберкулезом является спорным вопросом в Японии из-за повторного появления этого заболевания в виде эпидемий, и в этой ситуации была указана необходимость пересмотра программы борьбы с туберкулезом.Большое внимание было уделено политике краткосрочного курса лечения под непосредственным наблюдением (DOTS), ядро ​​которого является интенсивным. Эта статья представляет собой исправленную английскую версию статьи, первоначально опубликованной в Журнале Японской медицинской ассоциации (том 124, № 9, 2, стр.). 434 JMAJ, 21 октября Vol. 44, No.

2 ПРОГРАММА ВАКЦИНАЦИИ БЦЖ Ведение пациентов для обеспечения регулярного приема лекарств пациентами. Эта политика была принята в качестве стандартной стратегии программы борьбы с туберкулезом во всем мире, как в развивающихся, так и в развитых странах.Замечательный прогресс в программе лечения в развивающихся странах даже вызвал бурную дискуссию о возможности введения индивидуального лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза на основе результатов тестирования лекарственной чувствительности (DOTS plus), что до недавнего времени было мечтой для таких стран. Как хорошо известно, крупномасштабные полевые испытания эффективности вакцинации БЦЖ, проведенные в Южной Индии в конце 196-х — середине 7-х годов, дали отрицательные результаты.Это вызвало потрясение по всему миру в 198-х годах и вызвало последующие споры по поводу BCG, однако в последние годы споры, похоже, улеглись. Когда в 1978 году индийские исследователи сообщили о результатах исследования, некоторые специалисты по туберкулезу были чрезвычайно довольны результатами, в то время как другие были сильно смущены, и жаркие споры между двумя группами продолжались в течение многих лет после этого. В 1990-х годах всплеск заболеваемости туберкулезом в США и других развитых странах, сопровождавшийся ростом заболеваемости лекарственно-устойчивым туберкулезом и нозокомиальной вспышкой туберкулеза, снова привел к дискуссии об эффективности вакцинации БЦЖ.В 1996 году Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) США пришли к выводу, что вакцинация БЦЖ была эффективной, хотя ее необходимость была ограничена с учетом текущих обстоятельств в США. 1) Этот вывод был основан на результатах метаанализа, математической методологии, которая была разработана сравнительно недавно и постепенно стала приниматься как полезный метод анализа. С другой стороны, прилагаются огромные усилия для разработки новых вакцин, превосходящих БЦЖ, с использованием новых биомедицинских технологий.Автор рассмотрит проблемы программы вакцинации БЦЖ как меры борьбы с туберкулезом в Японии в свете текущей проблемы туберкулеза и борьбы с ним, а также обсудит связанные с этим проблемы и перспективы на ближайшее будущее. Текущие условия проведения массовой вакцинации и вопросы технической оценки Согласно существующей схеме вакцинация БЦЖ (периодическая вакцинация) проводится младенцам в возрасте трех лет и младше (младенцам рекомендуется сделать вакцинацию БЦЖ как можно раньше после достижения ими возраста три месяца).Ревакцинация БЦЖ проводится учащимся начальной школы первого класса и учащимся младших классов средней школы (учащиеся второго класса, вакцинированные в предыдущем году, также могут быть вакцинированы повторно). Только те, у кого есть отрицательная реакция на туберкулиновую пробу, имеют право на вакцинацию БЦЖ или ревакцинацию. Помимо вопросов, связанных с техникой вакцинации БЦЖ, которая является неотъемлемой частью метода чрескожной вакцинации, туберкулиновая проба также представляет технические проблемы.Таким образом, программа вакцинации БЦЖ уникальна с точки зрения необходимости обеспечения качества и оценки. Соответственно, нужно быть осторожнее при переходе от системы массовой вакцинации к системе вакцинации на индивидуальной основе. 1. Охват вакцинацией БЦЖ и различия в регионах. Уровень охвата вакцинацией БЦЖ по стране поддерживался на уровне около% и составлял 97,3% в 1997 г., согласно приблизительной оценке, основанной на делении общего числа новорожденных, получивших вакцинацию БЦЖ, на общее число. родов в течение года.Такой высокий уровень охвата может поддерживаться за счет широкого внедрения системы массовой вакцинации даже после введения новой программы вакцинации, в которой система индивидуальной вакцинации поощряется для других вакцин. Однако префектурные вариации в охвате очевидны, как показано на рис. 1. JMAJ, October 21 Vol. 44, No. 435

3 T. MORI Количество префектур 2 15 Токусима Ибараки, 5 (64%) Яманаси Окаяма, Хоккайдо Мияги Охват вакцинацией Рис.1 1 (Отчет о деятельности сообщества в области здравоохранения, 1999 г.) Распределение префектур по охвату вакцинацией БЦЖ среди младенцев (1997 г.) * Положительные показатели * Яманаси (7,1%), Токусима (5,9%), Мияги (5,7%), Сайтама (5,2%) ( Отчет о деятельности общественного здравоохранения, 1999 г.) Количество префектур14 Рис. 2 Распределение префектур по показателю положительного туберкулинового теста среди невакцинированных детей (1997 г.) Во многих префектурах уровень охвата составляет почти% (в некоторых районах он превышает% в соответствии с формулой оценки), тогда как есть префектуры с ставками около 9% или даже с 8% (рис.1). Ввиду существования префектурных различий в охвате вакцинацией БЦЖ более широкие различия можно увидеть на уровне центров общественного здравоохранения и муниципалитетов (городов, поселков и деревень). Этот разрыв в охвате вакцинацией БЦЖ между районами в основном объясняется различиями в политике, принятой муниципалитетами, включая города, поселки и деревни, в том числе в методах связи с общественностью, мерах, принимаемых для решения проблем, не посещающих вакцинацию, количестве возможностей для массовой вакцинации БЦЖ в в год, и доступность участков для массовой вакцинации.Кроме того, необходимо обратить внимание на методику кожной пробы на туберкулин, которая проводится до вакцинации БЦЖ. На рис. 2 показано распределение префектур в зависимости от положительности туберкулина у младенцев, протестированных до вакцинации. Уровень положительных результатов по стране составляет 1,4%, что считается разумным, хотя большинство положительных тестов являются так называемыми ложноположительными реакциями. Однако некоторые префектуры сообщают о цифрах до 5% и более. Есть две возможные причины такой аномально высокой положительной скорости.Одна из них представляет собой техническую проблему при тестировании, в частности, реакции чрезмерного чтения, такие как определение внутрикожного или подкожного кровотечения из-за инъекции в виде эритемы. Другая причина заключается в том, что испытуемые относительно старше, то есть в том числе в возрасте двух или трех лет. Туберкулиновые пробы, проводимые этим младенцам старшего возраста, с большей вероятностью будут вызывать неспецифические реакции, чем те, которые даются младенцам младшего возраста, что может увеличить число положительных результатов.