Признаки муковисцидоза у новорожденных: симптомы у новорожденных, как проявляется болезнь у грудных детей

симптомы у новорожденных, как проявляется болезнь у грудных детей

Муковисцидоз — генетическое заболевание, которое распространено больше других. Каждый год в России рождается более 600 детей с таким неутешительным диагнозом.

Продолжительность их жизни зависит от своевременной диагностики и возможности получать необходимые препараты для симптоматического лечения. Эта болезнь неизлечима, а пациенты не доживают до 30 лет.

О том, как проявляется муковисцидоз у новорожденных детей, каковы симптомы и признаки заболевания у грудничков, расскажет наша публикация.

Что это за болезнь, код по МКБ-10

Муковисцидоз — наследственная патология, при которой поражены железы внутренней секреции.

Из-за этого слизистый секрет сгущается, застаивается, что неминуемо приводит нарушению работы внутренних органов. По МКБ 10 патология имеет шифр Е84.

В 90% случаев болезнь проявляется у детей до 1 года. Остальные 10% — это случаи взрослого муковисцидоза.

К сожалению, у многих пациентов болезнь не выявляют, человек в молодом возрасте умирает от пневмонии или сердечно-легочной недостаточности.

В медицине существует следующая классификация муковисцидоза новорожденных:

• Легочная форма.
• Кишечная форма.
• Смешанная (поражены легкие и органы ЖКТ).
• Мекониевая кишечная непроходимость.

Причины возникновения

Муковисцидоз относится к генетическим заболеваниям. Причиной возникновения выступает мутация 7 хромосомы, ответственной за производство определенного белка. Этот белок способствует прохождению хлора через клеточную мембрану.

Хлор не высвобождается и накапливается в клетках. Это приводит к сгущению слизи, изменению ее структуры и свойств.

В легких и поджелудочной происходит атрофия железистой ткани с последующим замещением ее фиброзной тканью. Данные процессы обуславливают клинические проявления патологии.

Если оба родителя имеют мутированный ген, то вероятность развития муковисцидоза у их ребенка достигает 25%. У носителей одной аллели сломанного гена болезнь не проявляется.

До настоящего времени неизвестно, по какой причине происходит изменение в хромосомах. Не имеют значения возраст родителей, протекание беременности, наличие хронических заболеваний.

Возникновение муковисцидоза у ребенка предопределяется генетически.

Формы и их симптоматика

Первые клинические признаки болезни появляются в 5-6 месяцев, так как в этот период вводится первый прикорм. Основные симптомы зависят от того, какая форма патологии у малыша.

Легочная

Бронхо-легочная форма заболевания диагностируется чаще других. Сначала у новорожденного начинается легкое покашливание, затем кашель становится более выраженным, лающим, изнурительным.

Постепенно к кашлю присоединяются другие симптомы:

• одышка;
• синюшность кожи;
• субфебрильная температура;
• плохой набор веса;
• вялость, малоподвижность;
• плохой аппетит.

Вследствие застоя слизи в легких патология начинает прогрессировать. Если присоединяется бактериальная инфекция, то у новорожденного происходит воспаление легких.

Такие дети постоянно болеют тяжелым бронхитом и пневмонией. При длительном течении у ребенка развиваются заболевания носоглотки: тонзиллит, синусит, аденоиды.

Болезнь отражается и на внешнем виде пациента. Это проявляется:

• бочкообразной грудной клеткой;
• утолщением фаланг пальцев.

Кишечная

Страдает больше всего поджелудочная железа. Ее протоки закупориваются густой слизью, что препятствует выходу ферментов, необходимых для переваривания пищи.

Жиры, попавшие в кишечник, не расщепляются, нарушено всасывание воды, хлора, натрия. Кишечник становится непроходимым.

Кишечный муковисцидоз у новорожденного проявляется следующими симптомами:

• вздутие живота, не проходящее после приема препаратов;
• жидкий стул с неприятным запахом;
• присутствие жира в каловых массах;
• увеличение объема кала, превышающее возрастную норму.

Из-за болей в животе малыш постоянно кричит, поджимает ножки к животу. Нередко можно заметить, что ребенок испытывает сильную жажду, как следствие обезвоживания.

После года жизни у малыша железистая ткань поджелудочной замещается соединительной, орган обрастает жиром, то есть формируется недостаточность поджелудочной железы.

Результатом становятся такие серьезные осложнения, как:

• цирроз печени;
• кишечная непроходимость.

Смешанная разновидность

Это наиболее тяжелое течение заболевания. Оно объединяет симптомы легочной и кишечной форм.

Обычно на первых месяцах у малыша развивается тяжелая пневмония, ребенок постоянно кашляет. Из-за нарушения функции кишечника малыш плохо ест, не набирает вес.

Такие дети значительно отстают в развитии от сверстников.

Мекониевая непроходимость

Данная форма диагностируется в первые дни жизни новорожденного. У здорового ребенка сразу после рождения кишечник освобождается от первичного кала — мекония.

При муковисцидозе этого не происходит. Меконий застаивается в кишечнике, симптомы болезни проявляются уже на 2-3 день:

• вздутие живота;
• срыгивания с желчью;
• бледность и сухость кожи;
• вялость, малоподвижность;
• общие признаки интоксикации.

Если новорожденному вовремя не оказана помощь, у него случается прободение кишечника и развивается мекониевый перитонит.

У таких детей на 5-6 сутки жизни возникает тяжелая двусторонняя пневмония.

Диагностика: анализы и обследования

Исследование на муковисцидоз включено в программу ранней диагностики наследственных заболеваний новорожденных.

Первый метод — это измерение уровня иммунореактивного трипсина в сухом пятне крови.

Трипсин — это фермент поджелудочной железы, необходимый для переваривания белка. Этот анализ проводят до 6 дня жизни. Если результат положительный, назначают повторный анализ через 3 недели.

Потовый тест является золотым стандартом диагностики муковисцидоза. Для этого ребенку проводят электрофорез, затем собирают 100 мл пота.

Разница между хлором и натрием не должна превышать 20%, в противном случае возникает подозрение на муковисцидоз.

У новорожденных детей исследуют меконий на содержание альбумина. Более взрослым детям проводят копрограмму (анализ кала на содержание жира).

Возможно проведение перинатального скрининга на 20 неделе беременности. Его назначают, если есть высокие риски муковисцидоза.

Для этого в околоплодных водах измеряют щелочную фосфатазу. Окончательно подтвердить диагноз помогает тест ДНК на выявление мутированных генов.

Лечение грудных детей

К сожалению, пока не изобретено средство для лечения болезни. Поэтому терапия носит симптоматический характер и преследует следующие цели:

• разжижение слизи в бронхах;
• улучшение пищеварения;
• лечение и предотвращение бактериальных инфекций легких (пневмонии, бронхита).

Для этого применяют различные препараты:

• Антибактериальные средства. Их назначают при первых признаках обострения. Курс лечения — 1 месяц.
• Муколитические препараты. Помогают разжижать слизь и выводить ее из легких.
• Ферменты. Необходимы для нормализации пищеварения. Эти лекарства следует принимать постоянно до конца жизни.
• Гепатопротекторы. Защищают печень, способствуют отходу желчи.
• Витамины. Необходимы для восполнения дефицита микроэлементов, так как нужные вещества не усваиваются из пищи.

Рекомендации родителям

Для ребенка, больного муковисцидозом, важен не только прием лекарств, но и соблюдение диеты.

Пища малыша должна быть богата белком, а углеводы и жиры следует ограничить. В рацион пациента необходимо включать продукты с повышенным содержанием минералов.

Для освобождения легких и бронхов от мокроты нужно ежедневно проводить массаж и лечебную гимнастику. Этому родителей обучают в медицинских учреждениях.

Во время массажа ребенок лежит на коленях матери лицом вниз. Она легко постукивает по грудной клетке. Это способствует отхождению слизи.

Такие дети должны много двигаться. Особенно полезны прыжки на батуте, так как в этот момент напрягаются мышцы груди и улучшается дыхание.

Если есть возможность, то малыша нужно обучить плаванию: оно очень полезно при муковисцидозе.

Дети с муковисцидозом признаются инвалидами детства. Поэтому родителям необходимо как можно раньше оформить соответствующие документы, чтобы получать все положенные льготы.

Необходимые лекарства таким пациентам выдают бесплатно.

Последствия и осложнения

Заболевание протекает тяжело, а без адекватного лечения приводит к тяжелым последствиям:

• сильное отставание в развитии — как физическом, так и психическом;
• перерождение тканей поджелудочной железы;
• развитие цирроза печени;
• полная непроходимость кишечника;
• легочная недостаточность;
• пневмония с абсцессом;
• прободение кишечника, перитонит.

Прогноз и профилактика

Учитывая генетическую природу заболевания, ни о какой профилактике говорить не приходится.

Что можно сделать? До беременности пройти генетический тест, чтобы оценить вероятность рождения больного ребенка.

Прогноз болезни неблагоприятный. Раннее диагностирование и своевременное лечение позволило значительно увеличить продолжительность жизни.

Если в прошлом веке они жили не дольше 5 лет, то сейчас могут прожить до 25-30 лет, но это тоже очень мало.

Муковисцидоз — смертельно опасное генетическое заболевание. Оно сильно ухудшает качество жизни больного, сокращает его жизненный срок.

Лечение пациентов симптоматическое, они вынуждены пожизненно принимать лекарства. Хотя при адекватном лечении такие дети могут посещать обычные учебные заведения и вести активный образ жизни.

Вконтакте

Facebook

Twitter

Одноклассники

Мой мир

симптомы и лечение, как проявляется

Муковисцидоз у новорожденных — это врожденная патология, поражающая органы, отвечающие за выделение ферментов. К таким относятся железы, производящие слизистые выделения, желудочный сок, пот, слюну, а также половые органы. Выделяемые жидкости приобретают более густую консистенцию и процесс затрудняется, а протоки забиваются пробкой.

Формы заболевания

Болезнь имеет наследственный характер, она обусловлена мутацией генома, отвечающего за работу органов секреции. Каждый год в России диагностируется данная патология более 600 раз.

Существует несколько видов патологии:

• мекониевая непроходимость кишечника;
• кишечная форма;
• легочная форма;
• смешанная форма;
• стертые и атипичные виды.

При муковисцидозе пациенты вынуждены пожизненно находиться на медикаментозном лечении. В последствие заболевание приводит к осложнениям, инвалидности и нервному расстройству, довольно часто случаются преждевременные уходы из жизни.

Симптомы мусковисцидоза у новорожденных

Проявления болезни различны при разных ее формах, в зависимости от того, какой именно орган страдает, будут зависеть симптомы:

1. При кишечной патологии, основной удар приходится на поджелудочную железу — именно она играет немаловажную роль в процессе пищеварения, вырабатывая большую часть ферментов, необходимых для расщепления пищи. Если новорожденный страдает мекониальным илеусом (другое название патологии), железные протоки расширяются из-за того, что не справляются с выводом секрета, и забиваются пробкой, состоящей из загустевших выделений. При таком состоянии ферменты не могут найти путь в тонкий кишечник и пищеварение нарушается. Отсутствие или низкое содержание этих веществ в органах пищеварительного тракта, приводит к тому, что жиры, попавшие в него, не перевариваются, всасывание хлора, натрия и воды также нарушается. В следствие этого тонкий кишечник становится непроходимым и полностью забивается густым меконием. Позже нарушения проявляются постоянным жидким стулом, имеющим характерный неприятный запах и видимый жирный блеск. Малыш мучается от вздутия живота и чувства голода, не набирает вес, а также организм теряет воду. При искусственном вскармливании симптоматика становится еще тяжелее и к ней прибавляется недостаток витаминов.

К наступлению годика, клетки эндокринных участков тканей поджелудочной железы заменяются соединительными, и обрастают жиром. Такое состояние называется недостаточностью железы. Оно ведет к появлению таких осложнений, как:

• поражение слизистой кишечника;
• цирроз печени;
• в некоторых случаях — летальный исход.

Диагностические методы основаны на исследовании кала на количество содержащихся жиров и анализа пищеварительного сока двенадцатиперстной кишки на ферментативную активность.

2. При бронхолегочной форме — одной из часто встречаемых у младенцев муковисцидоз проявляется следующим образом. С первого дня после рождения малыши начинают покашливать, в последующем он становится приступообразным, лающим, сухим. К симптому добавляется отдышка, на коже наблюдается появление синюшного оттенка, в совокупности это приводит к легочной недостаточности. Возникает ряд этих признаков из-за выработки слизи железами в слишком большом количестве, она накапливается в бронхах и перекрывает просвет, тем самым препятствуя дыханию. В этих выделениях начинаются инфекционные воспалительные процессы. Детки, страдающие такой патологией подвержены частому появлению простудных заболеваний, сопровождающихся бронхитом и пневмонией.
3. Смешанная форма болезни у грудных детей характеризуется еще более тяжелым течением, охватывающим нарушения и пищеварительного тракта и дыхательной системы. При этом жизнь ребенка затрудняется, он тяжело страдает, становится подверженным частым заболеваниям.

Больные смешанным муковисцидозом дети отстают в развитии от сверстников, плохо набирают вес и медленно растут. Кроме того, симптомом является выделение обильного, имеющего зловонный запах и явные жировые примеси кала, содержащего непереваренные кусочки еды, его довольно непросто отстирать с вещей.

Это обусловлено сгущением желудочного сока, который комочками скапливается и перекрывает протоки. Ферменты не могут попасть в тонкую кишку и процесс пищеварения нарушается. В организм не поступает достаточное количество полезных веществ, жиров и белков. Застрявшие ферменты, начинают расщеплять саму поджелудочную железу, в результате происходит замещение тканей. Патология также называется кистофиброзом.

У 5% больных детей также отмечается выпадение прямого кишечника, симптом вызывает беспокойство и стресс у ребенка.

При подозрении на муковисцидоз ребенку проводят исследование пота. Это связано с тем, что деятельность потовых желез также нарушается и они выделяют большое количество соли. В таких случаях на коже новорожденного можно заметить закристаллизованные крупинки соли. Окончательную точку в диагностических мероприятиях ставит анализ ДНК.

Подводя итог из всего вышесказанного, можно выделить следующий список, как может проявляться болезнь. Симптомы болезни муковисцидоза у новорожденного:

• частые испражнения кишечника;
• суточная норма кала превышена во много раз;
• вздутие кишечника;
• боль в области живота;
• повышенный аппетит;
• гиповитаминоз;
• редко, мекониевая непроходимость;
• кожные покровы становятся сухими;
• цвет кожи бледный;
• сосуды на животе начинают выступать наружу;
• апатия;
• беспокойство;
• длительная желтуха;
• соленая кожа.

Если признаки муковисцидоза не проявились у новорожденного в роддоме, отсутствовали или были слабовыраженны, то проявления становятся явными при переводе грудничка на искусственное вскармливание. В первую очередь заметны нарушения со стороны пищеварительной системы:

• метеоризм;
• частый жидкий зловонный стул;
• нервное состояние;
• живот становится большим;
• грудная клетка увеличивается;
• слабый тонус мышц;
• сухость и синюшность кожи;
• приступообразный продолжительный кашель;
• отставание в физическом развитии;
• повышенный аппетит;
• частые простудные заболевания, пневмония, бронхит;
• отдышка;
• слишком тонкий жировой слой;
• из неявных признаков отмечается увеличение печени в объемах.

Родителям необходимо обратить внимание на перечисленные симптомы и учесть следующее:

• отсутствие адекватного медицинского вмешательства приведет младенца к отставанию в психическом и физическом развитии;
• ферменты, скапливающиеся в поджелудочной железе, постепенно начинают разрушать ее ткани;
• уже через месяц после проявления патологии, строение железы начинает меняться, что приводит к кистофиброзу.

Если в большей степени у новорожденных детей проявляют себя пищеварительные дисфункции, то речь идет о кишечном муковисцидозе, если же нарушения более заметны со стороны дыхательной функции, то — это легочная форма заболевания.

Диагностика болезни включена в программу скрининга новорожденных малышей на генетические заболевания. Находясь в роддоме, у каждого появившегося на свет малыша проводят скрининг из пяточки. Тестовый экземпляр исследуют, а при подозрении на наследственное нарушение оповещают родителей.

Точно установить диагноз новорожденным можно путем лабораторного обследования. Необходимо предоставить анализ крови, потовую пробу и тест на ферментативность поджелудочной железы.

При подтверждении диагноза нужно быть готовыми, что прием лекарств — пожизненное мероприятие. Но при соблюдении всех врачебных рекомендаций, уходе за ребенком, малыш будет расти здоровым и не отставать от сверстников.

Неужели муковисцидоз у новорожденных — это пожизненно?

В 20% случаев ребенок появляется на свет со страшным диагнозом. Одним из таких является муковисцидоз у новорожденных. Болезнь возникает только у детей родителей, являющихся переносчиками мутированного гена. Он влечет за собой нарушение органов секреции. Определить заболевание у младенца можно еще в неонатальный период, и чаще всего он сопровождается продолжительной желтухой. Такое заболевание происходит из-за нарушения работы желчного пузыря, а именно застоя жидкости в печени. Причины муковисцидоза у новорожденных и его формы. Развитие нарушений в работе секреционных желез происходит у грудничков исключительно на генетическом уровне. В большинстве случаев, если оба родителя являются носителями этой инфекции, ребенок рождается заболевшим. Однако, в 25% случаев даже при взрослой патологии может родиться абсолютно здоровый ребенок.

Важно! Если пара, планирующая ребенка, с рождения имеет носительство муковисцидоза, при наступлении беременности они должны обратиться за консультацией к генетику. Желательно это сделать до 9 недель, чтобы определить наличие заболевания. Это является не только мерой осторожности, но и способом профилактики.

Муковисцидоз у новорожденного проявляется всегда в различных формах, а в
некоторых ситуациях определить болезнь можно только после проведения неонатального скрининга. Возможно возникновение следующих форм:

• легочной;
• кишечной;
• смешанной;
• мекониевой;
• типичной и стертой формы.

У каждой из этих стадий муковисцидоза у новорожденных есть свои симптомы, которые могут иметь как смешанный, так и индивидуальный характер.

Симтомы и что такое муковисцидоз у детей

Муковисцидоз-это патология чаще всего встречающаяся в новорожденном возрасте. У каждого 15 жителя нашей планеты инфекционный ген имеется в мутирующейся стадии. При прогрессировании этого гена возникают проблемы с потовыми и слюнными, железами желудочно-кишечного тракта, слизи органов дыхательной системы.

При инфицировании данных органов слизистые выделения становятся более густыми и не способны полноценно функционировать, тем самым обеспечивая организм ребенка полезными ферментами.

Предлагаем рассмотреть видеоролик, в котором рассказывается об особенностях наследственной болезни.

Из симптомов заболевания у новорожденных и детей первого года жизни выделяют:

• жирный стул с довольно неприятным запахом;
• увеличение объема живота;
• замедление развития и общего набора веса;
• нарушается обмен веществ, пропадает аппетит;
• возникает пониженный мышечный тонус.

Похожие проявления муковисцидоза у новорожденных зачастую встречаются в совокупности друг с другом, за счет чего легче определить стадию заболевания и назначить правильный уход за младенцем.

Говорят дети!Ребёнок подозрительно долго в ванной копается, на вопрос что ты там делаешь:
— Мам, лучше тебе не знать!

Способы лечения детей с рождения больных муковисцидозом

Изначально, перед тем как приступить к лечебной терапии, должен быть точно подтвержден диагноз. Правильно его поставить поможет скрининг, общий анализ крови, мочи и мокроты, взятый у грудничка. Также берется проба пота и проводится тест на недостаточность поджелудочной железы.
Лечение муковисцидоза у новорожденных предусматривает несколько этапов. В первую очередь назначают антибактериальную терапию, чтобы облегчить симптомы болезни и общее состояние ребенка. Педиатры рекомендуют употребление Креона и средств, облегчающих работу пищеварительной и дыхательной системы.
При проблемах с желудочно-кишечным трактом и выявлением неприятного стула назначается особое сбалансированное питание с высоким содержанием белка. Сюда могут входить как продукты животного происхождения, так и адаптированные смеси. Для лучшего усвоения ребенку прописывают прием витаминов группы А, В, С, D, К.

Детский юмор! Собираемся ехать в магазин выбирать Аньке подарок от дяди, перечисляет, что ей дядя Егор купит, пытаюсь слегка умерить «покупательский аппетит».
— Мам, я сама с Егором разберусь, ладно?

Ни в коем случае нельзя давать ребенку продукты с содержанием грубой клетчатки, а при лактозной недостаточности противопоказан прием коровьего молока.
При поражениях органов дыхательной системы облегчение наступает после приема ингаляций и лечебной дыхательной гимнастики. Назначают прием муколтирующих средств в сиропах в дозировке для новорожденных: Лазолван, Амбробене и аэрозолей типа Гексорал.

Внимание! Если поставлен диагноз муковисцидоз у новорожденного, ребенку показано комплексное лечение на протяжении всей жизни. Так как подобная терапия дорого обходиться, грудничку назначают льготы и бесплатное лечение. Также ребенок становится инвалидом с рождения.

В завершении предлагаем профессиональное видео о муковисцидозе у новорожденных.

Муковисцидоз: причины, диагностика и лечение

Что такое кистозный фиброз?

Муковисцидоз — это серьезное генетическое заболевание, которое вызывает серьезные повреждения дыхательной и пищеварительной систем. Это повреждение часто возникает в результате скопления в органах густой липкой слизи. Наиболее часто поражаются следующие органы:

• легкие
• поджелудочная железа
• печень
• кишечник

Муковисцидоз поражает клетки, вырабатывающие пот, слизь и пищеварительные ферменты.Обычно эти секретируемые жидкости тонкие и гладкие, как оливковое масло. Они смазывают различные органы и ткани, не давая им стать слишком сухими или инфицированными. Однако у людей с муковисцидозом из-за дефектного гена жидкости становятся густыми и липкими. Вместо того, чтобы действовать как смазка, жидкости закупоривают каналы, трубки и проходы в теле. Это может привести к опасным для жизни проблемам, включая инфекции, дыхательную недостаточность и недоедание. Крайне важно сразу же начать лечение муковисцидоза.Ранняя диагностика и лечение имеют решающее значение для улучшения качества жизни и увеличения ожидаемой продолжительности жизни.

Приблизительно 1000 человек ежегодно заболевают кистозным фиброзом в Соединенных Штатах. Хотя люди с этим заболеванием нуждаются в ежедневном уходе, они по-прежнему могут вести относительно нормальный образ жизни, работать или посещать школу. В последние годы улучшились скрининговые тесты и методы лечения, поэтому многие люди с муковисцидозом теперь могут дожить до 40-50 лет.

Симптомы муковисцидоза могут различаться в зависимости от человека и степени тяжести состояния.Возраст, в котором развиваются симптомы, также может различаться. Симптомы могут появиться в младенчестве, но у других детей симптомы могут появиться только после полового созревания или даже в более позднем возрасте. Со временем симптомы, связанные с заболеванием, могут улучшаться или ухудшаться.

Один из первых признаков муковисцидоза — сильный соленый привкус на коже. Родители детей с муковисцидозом упоминали, что целовали своих детей, когда они ощущали эту соленость.

Другие симптомы муковисцидоза возникают в результате осложнений, которые поражают:

• легкие
• поджелудочную железу
• печень
• другие железистые органы

Респираторные проблемы

Густая липкая слизь, связанная с муковисцидозом, часто блокирует проходы, по которым воздух попадает в легкие и выходит из них.Это может вызвать следующие симптомы:

• свистящее дыхание
• постоянный кашель с образованием густой слизи или мокроты
• одышка, особенно при физической нагрузке
• рецидивирующие легочные инфекции
• заложенный нос
• заложенность носовых пазух

Проблемы с пищеварением

Аномальная слизь может также закупорить каналы, по которым ферменты, вырабатываемые поджелудочной железой, попадают в тонкий кишечник. Без этих пищеварительных ферментов кишечник не может усваивать необходимые питательные вещества из пищи.Это может привести к:

• жирному стулу с неприятным запахом
• запорам
• тошноте
• вздутию живота
• потере аппетита
• плохой прибавке веса у детей
• задержке роста у детей

9000 результат дефекта так называемого гена «трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза» или гена CFTR. Этот ген контролирует движение воды и соли в клетки вашего тела и из них.Внезапная мутация или изменение гена CFTR приводит к тому, что слизь становится более густой и липкой, чем предполагалось. Эта ненормальная слизь накапливается в различных органах по всему телу, включая:

• кишечник
• поджелудочную железу
• печень
• легкие

Она также увеличивает количество соли в поте.

На ген CFTR может влиять множество различных дефектов. Тип дефекта связан с тяжестью муковисцидоза.Поврежденный ген передается ребенку от родителей. Чтобы иметь муковисцидоз, ребенок должен унаследовать по одной копии гена от каждого родителя. Если они унаследуют только одну копию гена, у них не разовьется болезнь. Однако они будут носителями дефектного гена, а это значит, что они могут передать ген своим собственным детям.

Муковисцидоз у детей: причины, симптомы и лечение

Муковисцидоз — это генетическое заболевание, поражающее клетки, вырабатывающие слизь, пищеварительные жидкости и пот.

Люди с муковисцидозом (МВ) обычно получают диагноз в раннем детстве. Более 30 000 детей и молодых людей в Соединенных Штатах в настоящее время живут с этим заболеванием.

CF может вызывать различные осложнения, включая хронические инфекции легких, недостаточность питания и бесплодие. Хотя лечения нет, лечение может улучшить качество жизни ребенка и продлить его жизнь.

В этой статье мы описываем причины и симптомы CF и описываем процедуры, которые врачи используют для диагностики и наблюдения за состоянием.Мы также предоставляем информацию о различных методах лечения CF.

Муковисцидоз возникает в результате мутации в специфическом гене, называемом геном трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR). Исследователи выявили более 1000 различных мутаций, которые могут вызывать МВ, некоторые из которых приводят к более серьезным симптомам, чем другие.

Если ребенок рождается с CF, это означает, что оба его родителя несут по крайней мере одну копию гена CF. Когда у двух носителей — у которых есть только одна копия гена — есть ребенок, вероятность развития МВ у ребенка составляет 25%.

Те, кто наследует ген CF только от одного родителя, не заболеют этим заболеванием. Однако они будут носителями гена.

Самым значительным фактором риска МВ является наличие этого заболевания в семейном анамнезе. Белые люди североевропейского происхождения также подвержены повышенному риску.

Большинство детей с МВ проявляют симптомы до первого дня рождения. Тип и тяжесть симптомов варьируются от ребенка к ребенку. У некоторых детей признаки МВ могут не проявляться, пока они не станут старше.

В некоторых случаях симптомы могут проявляться у детей с рождения. Например, у новорожденных может быть кишечная непроходимость мекония. Эта непроходимость кишечника возникает, когда первый стул ребенка, или «меконий», настолько густой, что блокирует кишечник.

Другие симптомы включают:

• кожа с соленым привкусом
• повышенное потоотделение
• рецидивирующие инфекции легких или инфекции носовых пазух
• постоянный кашель, хрипы или другие симптомы, похожие на астму
• одышка, даже в состоянии покоя
• кашель кровь или густая слизь
• хроническая диарея или стул с неприятным запахом или жирный
• трудности с усвоением определенных питательных веществ
• плохой рост
• трудности с набором веса
• боль в животе
• круглые и увеличенные пальцы рук и ног
• увеличение сердца
• разрастания в носу, называемые полипами носа
• выпадение прямой кишки, когда нижняя часть кишечника выступает из ануса
• проблемы с печенью
• диабет

Некоторые симптомы МВ встречаются чаще, чем другие.Например, почти каждый, кто болен МВ, страдает заболеванием легких.

Кроме того, около 90% детей с МВ имеют закупорку трубок, ведущих от поджелудочной железы. Эти блокировки могут вызвать дефицит питательных веществ и связанные с этим проблемы с физическим развитием.

Возможно обследование на муковисцидоз во время беременности. Однако эти генетические тесты не показывают, будут ли симптомы МВ у ребенка легкими или тяжелыми.

По данным фонда Cystic Fibrosis Foundation, все 50 штатов США.С. и округ Колумбия проверяют на наличие CF во время скрининга новорожденных. Этот тест обычно включает анализ крови. Если анализ крови показывает CF, врач проведет анализ пота.

Тест на пот — это стандартный тест CF. Он включает в себя анализ уровня соли в поту человека. Врачи проводят тест дважды. Если оба результата показывают высокий уровень соли, это говорит о том, что у человека МВ. Новорожденные могут пройти анализ пота по достижении 10-дневного возраста.

Доступны и другие тесты для отслеживания симптомов ребенка и определения степени тяжести CF.К ним относятся:

• анализов крови для оценки уровня питательных веществ
• рентгеновских снимков грудной клетки
• тестов для проверки наличия бактерий в легких
• тестов функции легких для измерения дыхания
• тестов для проверки функции поджелудочной железы

Лечение для CF направлен на уменьшение тяжести симптомов, предотвращение осложнений и увеличение продолжительности жизни. Наиболее подходящие варианты лечения для ребенка будут зависеть от типа и тяжести их симптомов.

Как правило, родители и опекуны ребенка с МВ должны дополнять его рацион витаминами, минералами и пищеварительными ферментами.Эти меры могут помочь предотвратить дефицит питательных веществ и обеспечить здоровый рост и набор веса.

Другие стратегии лечения включают:

Иммунизация

Дети с МВ более склонны к развитию инфекций. Поэтому важно, чтобы они получали все свои вакцины по графику, особенно от гриппа и пневмококковой инфекции.

Лекарства

Дети с МВ могут получать лекарства для поддержки функции легких, а также для контроля и лечения инфекций и воспалений.Некоторые варианты лечения включают:

• антибиотики при легочных инфекциях
• противовоспалительные препараты для уменьшения воспаления дыхательных путей
• бронходилататоры для поддержания дыхательных путей открытыми
• препараты, разжижающие слизь
• инъекции инсулина, если поджелудочная железа перестает вырабатывать инсулиноральный панкреатик ферменты для улучшения всасывания питательных веществ

Физиотерапия грудной клетки

Физическая терапия грудной клетки помогает людям выводить слизь из легких.Родители и опекуны детей с МВ могут осторожно похлопывать ребенка по груди несколько раз в день, чтобы разжижить слизь. Это облегчит откашливание слизи ребенку. Некоторые техники дыхания также могут быть полезны.

Такие устройства, как электрическая хлопушка или специальный надувной жилет, также могут помочь с удалением слизи. Однако они больше подходят для детей старшего возраста или взрослых.

Хирургия

В зависимости от симптомов пациента для лечения МВ доступны несколько различных типов хирургии.

Некоторые примеры хирургических процедур включают:

• удаление полипов в носу, мешающих дыханию
• удаление непроходимости кишечника или лечение других проблем с кишечником
• трансплантацию легких при тяжелых или опасных для жизни проблемах с легкими
• трансплантацию печени при поражении печени отказ

Другие медицинские процедуры

В зависимости от симптомов ребенка могут потребоваться другие медицинские процедуры. Некоторым детям может потребоваться зонд для кормления, чтобы получить дополнительное питание во время сна.

В некоторых случаях врач может отсасывать слизь из дыхательных путей, чтобы облегчить затрудненное дыхание.

По мере прогрессирования МВ может потребоваться кислородная терапия. Иногда врачи рекомендуют вдыхать чистый кислород для лечения легочной гипертензии, которая может развиться при МВ. Легочная гипертензия — это термин, обозначающий высокое кровяное давление, которое поражает артерии в легких.

Хотя муковисцидоз неизлечим, люди с этим заболеванием теперь могут жить дольше, чем в предыдущие десятилетия.Новые методы лечения помогают детям жить комфортной и полноценной жизнью.

Большинство детей могут посещать школу, ходить в игры и заниматься физическими упражнениями, как и их сверстники.

Люди с МВ обычно доживают до 30-40 лет. Авторы исследования 2018 года подсчитали, что более 50% детей, рожденных с МВ в этом году, доживут как минимум до 41 года. Некоторые люди с МВ доживают до 70 лет.

Текущие исследования МВ изучают способы замедлить прогрессирование заболевания.Однажды исследователи могут даже найти лекарство.

CF — это пожизненное заболевание, вызывающее проблемы с функциями легких и пищеварения. Это также увеличивает риск осложнений, таких как диабет и заболевания печени.

Тем не менее, несколько методов лечения могут помочь детям и взрослым с МВ справиться с симптомами и улучшить качество их жизни.

Родители и опекуны детей с МВ сталкиваются с уникальными проблемами. Такие организации, как Фонд кистозного фиброза, могут предоставить им помощь и информацию.Также существует множество местных и онлайн-групп поддержки для людей с CF и их близких.

Муковисцидоз — Диагностика и лечение

Диагноз

Для диагностики муковисцидоза врачи обычно проводят физический осмотр, проверяют ваши симптомы и проводят несколько анализов.

Скрининг и диагностика новорожденных

В настоящее время каждый штат США регулярно проверяет новорожденных на муковисцидоз.Ранняя диагностика означает, что лечение можно начинать немедленно.

В одном скрининговом тесте образец крови проверяется на более высокие, чем обычно, уровни химического вещества, называемого иммунореактивным трипсиногеном (IRT), которое выделяется поджелудочной железой. Уровень

IRT новорожденного может быть высоким из-за преждевременных родов или стрессовых родов. По этой причине могут потребоваться другие тесты для подтверждения диагноза муковисцидоза.

Чтобы определить, есть ли у ребенка кистозный фиброз, врачи могут также провести тест пота, когда ребенку исполнится не менее 2 недель.На небольшой участок кожи наносится выделяющее пот химическое вещество. Затем собирается пот, чтобы проверить, не является ли он более соленым, чем обычно. Тестирование, проведенное в медицинском центре, аккредитованном Фондом кистозного фиброза, помогает обеспечить надежные результаты.

Врачи могут также порекомендовать генетические тесты для выявления конкретных дефектов гена, ответственного за кистозный фиброз. В дополнение к проверке уровней IRT для подтверждения диагноза могут использоваться генетические тесты.

Тестирование детей старшего возраста и взрослых

Тесты на муковисцидоз могут быть рекомендованы для детей старшего возраста и взрослых, которые не были обследованы при рождении.Ваш врач может предложить генетические тесты и тесты пота для CF , если у вас есть повторяющиеся приступы воспаления поджелудочной железы, носовых полипов, хронических инфекций носовых пазух или легких, бронхоэктазов или мужского бесплодия.

Дополнительная информация

Показать дополнительную информацию

Лечение

Муковисцидоз неизлечим, но лечение может облегчить симптомы, уменьшить осложнения и улучшить качество жизни. Для замедления прогрессирования CF рекомендуется тщательный мониторинг и раннее агрессивное вмешательство, что может привести к увеличению продолжительности жизни.

Лечение муковисцидоза — сложная задача, поэтому рассмотрите возможность лечения в центре с многопрофильной командой врачей и медицинских специалистов, прошедших обучение по

CF , для оценки и лечения вашего состояния.

Цели лечения включают:

• Профилактика инфекций легких и борьба с ними
• Удаление и разжижение слизи из легких
• Лечение и профилактика кишечной непроходимости
• Обеспечение полноценного питания

Лекарства

Варианты включают:

• Лекарства, нацеленные на генные мутации, в том числе новый препарат, который объединяет три препарата для лечения наиболее распространенной генетической мутации, вызывающей CF , и считается крупным достижением в лечении
• Антибиотики для лечения и профилактики легочных инфекций
• Противовоспалительные препараты для уменьшения отека дыхательных путей в легких
• Разжижающие слизь препараты, такие как гипертонический раствор, для отхаркивания слизи и улучшения функции легких
• Ингаляционные препараты, называемые бронходилататорами, которые помогают держать дыхательные пути открытыми, расслабляя мышцы вокруг бронхов
• Ферменты поджелудочной железы для перорального применения, помогающие пищеварительному тракту усваивать питательные вещества
• Размягчители стула для предотвращения запоров или непроходимости кишечника
• Кислотоподавляющие препараты для улучшения работы ферментов поджелудочной железы
• Специальные лекарственные средства для лечения диабета или заболеваний печени, при необходимости

Лекарства, нацеленные на гены

Людям с муковисцидозом и определенными генными мутациями врачи могут порекомендовать модуляторы трансмембранного регулятора муковисцидоза (CTFR).Эти новые лекарства помогают улучшить функцию дефектного белка CFTR . Они могут улучшить функцию легких и вес, а также уменьшить количество соли в поте.

FDA одобрило эти препараты для лечения

CF у людей с одной или несколькими мутациями в гене CFTR :

• Новейший комбинированный препарат, содержащий элексакафтор, ивакафтор и тезакафтор (Трикафта), одобрен для людей в возрасте от 12 лет и старше и многими экспертами считается прорывом.
• Комбинированный препарат, содержащий тезакафтор и ивакафтор (Симдеко), одобрен для людей в возрасте от 6 лет.
• Комбинированный препарат, содержащий люмакафтор и ивакафтор (Оркамби), одобрен для людей в возрасте 2 лет и старше.
• Ivacaftor (Kalydeco) был одобрен для людей в возрасте от 6 месяцев.

Важнейшее лечение МВ

Тим Майер всю свою жизнь страдал муковисцидозом (МВ).Он ожидал трансплантации легких, когда новое лекарство, одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, все изменило. Майер и доктор Марк Уилам, пульмонолог из клиники Майо, который является врачом Майера, разделяют замечательную историю.

Подкаст Mayo Clinic Q&A

Врачи могут провести функциональные пробы печени и осмотр глаз перед назначением этих лекарств. При приеме этих препаратов необходимо регулярно проходить тестирование для выявления побочных эффектов, таких как нарушения функции печени и катаракта.Спросите своего врача и фармацевта о возможных побочных эффектах и ​​о том, на что обращать внимание.

Регулярно посещайте контрольные приемы, чтобы врач мог наблюдать за вами во время приема этих лекарств. Поговорите со своим врачом о любых побочных эффектах, которые вы испытываете.

Методы очистки дыхательных путей

Жилет терапия

Используя индивидуальный подход, респираторный терапевт Mayo Clinic обсуждает терапию надувным жилетом со взрослым, страдающим муковисцидозом.

Методы очистки дыхательных путей — также называемые физиотерапией грудной клетки (СРТ) — могут уменьшить закупорку слизью и помочь уменьшить инфекцию и воспаление в дыхательных путях. Эти методы разжижают густую слизь в легких, что облегчает откашливание.

Техника очистки дыхательных путей обычно выполняется несколько раз в день. Для разрыхления и удаления слизи можно использовать различные типы CPT , и может быть рекомендована комбинация методов.

• Распространенной техникой является хлопок сложенными ладонями по передней и задней части груди.
• Некоторые техники дыхания и кашля также могут использоваться для разжижения слизи.
• Механические устройства могут помочь разжижить легочную слизь. К устройствам относятся трубка, в которую вы надуваете, и устройство, которое нагнетает воздух в легкие (вибрирующий жилет). Для очистки от слизи также можно использовать энергичные упражнения.

Ваш врач проинструктирует вас о наиболее подходящем для вас виде и частоте физиотерапии грудной клетки.

Легочная реабилитация

Ваш врач может порекомендовать долгосрочную программу, которая может улучшить вашу функцию легких и общее самочувствие.Легочная реабилитация обычно проводится в амбулаторных условиях и может включать:

• Физические упражнения, которые могут улучшить ваше состояние
• Дыхательные техники, которые могут помочь разжижить слизь и улучшить дыхание
• Консультации по питанию
• Консультации и поддержка
• Информация о своем состоянии

Хирургические и другие процедуры

Варианты лечения определенных состояний, вызванных муковисцидозом, включают:

• Хирургия носа и носовых пазух. Ваш врач может порекомендовать операцию по удалению полипов в носу, затрудняющих дыхание. Хирургия носовых пазух может быть сделана для лечения рецидивирующего или хронического синусита.
• Кислородная терапия. Если уровень кислорода в крови снижается, ваш врач может порекомендовать вам дышать чистым кислородом, чтобы предотвратить высокое кровяное давление в легких (легочная гипертензия).
• Неинвазивная вентиляция. Обычно при неинвазивной вентиляции во время сна используется маска для носа или рта для создания положительного давления в дыхательных путях и легких при вдохе.Часто используется в сочетании с кислородной терапией. Неинвазивная вентиляция может увеличить воздухообмен в легких и уменьшить работу дыхания. Лечение также может помочь в очищении дыхательных путей.
• Подающая трубка. Муковисцидоз мешает пищеварению, поэтому вы не можете хорошо усваивать питательные вещества из пищи. Ваш врач может посоветовать использовать зонд для кормления, чтобы обеспечить дополнительное питание. Эта трубка может быть временной трубкой, вставленной в нос и направленной к желудку, или трубка может быть имплантирована хирургическим путем в брюшную полость.Зонд можно использовать для получения дополнительных калорий в течение дня или ночи и не мешает есть через рот.
• Хирургия кишечника. Если в кишечнике развивается закупорка, вам может потребоваться операция по его удалению. Инвагинация, когда сегмент кишечника выдвигается внутрь прилегающего участка кишечника, также может потребовать хирургического вмешательства.

• Пересадка легких. Если у вас серьезные проблемы с дыханием, опасные для жизни осложнения с легкими или повышенная устойчивость к антибиотикам при инфекциях легких, трансплантация легких может быть вариантом.Поскольку бактерии выстилают дыхательные пути при заболеваниях, вызывающих необратимое расширение крупных дыхательных путей (бронхоэктазы), таких как муковисцидоз, необходимо заменить оба легких.

  Муковисцидоз не рецидивирует в пересаженных легких. Однако другие осложнения, связанные с CF , такие как инфекции носовых пазух, диабет, состояния поджелудочной железы и остеопороз, все еще могут возникать после трансплантации легкого.

• Пересадка печени. При тяжелом заболевании печени, связанном с муковисцидозом, таком как цирроз, пересадка печени может быть вариантом.У некоторых людей трансплантация печени может сочетаться с трансплантацией легких или поджелудочной железы.

Дополнительная информация

Показать дополнительную информацию

Клинические испытания

Изучите исследования клиники Мэйо, в которых тестируются новые методы лечения, вмешательства и тесты как средства предотвращения, обнаружения, лечения или контроля этого заболевания.

Образ жизни и домашние средства

Вы можете управлять своим состоянием и минимизировать осложнения несколькими способами.

Обратите внимание на питание и потребление жидкости

Муковисцидоз может вызвать недоедание, потому что ферменты, необходимые для пищеварения, не могут попасть в тонкую кишку, препятствуя всасыванию пищи. Людям с CF может потребоваться гораздо большее количество калорий в день, чем людям без этого заболевания.

Здоровое питание важно для роста и развития, а также для поддержания хорошей функции легких. Также важно пить много жидкости, чтобы разжижить слизь в легких.Вы можете вместе с диетологом разработать план питания.

Ваш врач может порекомендовать:

• Капсулы ферментов поджелудочной железы при каждом приеме пищи и перекусе
• Лекарства для подавления производства кислоты
• Дополнительное высококалорийное питание
• Витамины специальные жирорастворимые
• Дополнительная клетчатка для предотвращения кишечной непроходимости
• Дополнительная соль, особенно в жаркую погоду или перед тренировкой
• Достаточное потребление воды, особенно в жаркую погоду

Обзор инфекций при муковисцидозе дыхательных путей и роль условий окружающей среды в формировании и жизнеспособности биопленок Pseudomonas aeruginosa

1.Введение

Муковисцидоз (МВ) — второе по распространенности генетическое заболевание в Соединенных Штатах, уступающее только серповидно-клеточной анемии. Мутация в связанном гене, трансмембранном регуляторе муковисцидоза (CFTR), приводит к появлению клинических симптомов, наблюдаемых при заболевании. Хотя сама болезнь разрушительна, она обычно не приводит к немедленной смерти пациента. Скорее, физические условия, которые создает мутация CFTR, особенно в легких, приводят к приобретению проблемных инфекций бактериальной биопленки, которые остаются в толстом, сгущенном слое слизи на всю оставшуюся жизнь пациента.Эта уникальная ниша обеспечивает множество сложных питательных веществ, которые используют бактерии, и создает среду, защищенную от врожденной иммунной системы хозяина. Хотя обычно считалось, что только несколько видов бактерий доминируют в легких при МВ, недавно было обнаружено, что в легких обитает много видов, и что эти виды варьируются от нормальной флоры до даже облигатных анаэробов [1]. Хотя точная роль всех этих видов бактерий в легких еще не определена, клиническая картина становится все более ясной.

Когда генетическая причина CF была впервые выявлена ​​в 1989 г. [2], средняя продолжительность жизни пациента с CF составляла приблизительно 15 лет. С тех пор он увеличился примерно до 40 [3, 4]. Это связано с огромными усилиями, которые были предприняты для определения новых и улучшенных способов лечения пациентов, страдающих МВ, включая рассмотрение физиологических параметров и методов лечения бактериальных инфекций.

В этой главе основное внимание будет уделено бактериальным инфекциям, развивающимся во время МВ, и состояниям легких, которые делают его настолько благоприятным для бактериальной инфекции.Мы обсудим некоторые из основных видов бактерий, которые вносят вклад в заболеваемость этим заболеванием, и сосредоточимся на, возможно, самом крупном источнике инфекции дыхательных путей, Pseudomonas aeruginosa (PA). Кроме того, мы определим некоторые ниши, в которых обитают бактерии в легких, и обсудим варианты лечения инфицированных людей.

2. Обзор CF и роль CFTR в легких

2.1. CFTR: роль и функция

Функция CFTR в легких была установлена ​​ранее, что подтверждает тот факт, что его отсутствие или модификация (в зависимости от мутации) приводит к опасным симптомам, которые являются диагностическими признаками у пациентов с МВ.Хотя некоторые канонически считают, что CFTR влияет только на развитие проблем с легкими, на самом деле CFTR выражается во многих частях тела, включая печень, кишечник, поджелудочную железу, кожу и репродуктивные органы (рис. 1). Во всех этих случаях дефект CFTR может вызвать множество проблем для пораженного органа. Причина в том, что транспортер играет большую роль в поддержании осмотически сбалансированной жидкости в этих тканях. CFTR — это анионный канал, обнаруженный в апикальной мембране эпителиальных клеток, который в первую очередь отвечает за перекачку хлорид-ионов в жидкости, окружающие эпителиальные клетки, и обеспечивает прохождение воды из эпителиальных клеток в слои жидкости, выстилающие клетки (например,ж, перициллярный слой (ПКС) дыхательных путей) [5, 6, 7]. Это позволяет жидкостям поддерживать свою функцию, которая в легких обычно заключается в облегчении удаления условно-патогенных микроорганизмов и клеточного мусора из этой области или транспортировке жидкости в другую область (как в случае репродуктивной системы). Сам транспортер управляется АТФ и активируется из-за повышения уровня цАМФ в клетках [7].

Рисунок 1.

Органы, пораженные МВ, и его влияние на дыхательные пути.

A) Обзор органов, пораженных МВ, с кратким описанием связанных с этим осложнений.Б) Нормальный дыхательный путь с открытыми проходами. В) Дыхательные пути при МВ, изображающие скопление слизи, воспаление и бактериальную инфекцию, что приведет к дальнейшим осложнениям. (Источник: Национальный институт сердца, легких и крови; Национальные институты здравоохранения; Министерство здравоохранения и социальных служб США. [8])

В случаях, когда CFTR не активен или активен только частично, последствия могут быть довольно серьезными. . Это связано с множеством потенциальных мутаций в гене CFTR. Эти мутации были разделены на классы, как было ранее рассмотрено Раунтри и Харрисом [9] и суммировано Фондом кистозного фиброза.Как показано в Таблице 1, эти классы сосредоточены на средствах, с помощью которых CFTR становится дисфункциональным, такими как мутации, влияющие на созревание белка (Класс II) или ведущие к нарушению регуляции проводимости Cl- (Класс IV) [9, 4]. Наиболее частая мутация — делеция остатка фенилаланина в положении 508 белка, называемая гомозиготным рецессивным ΔF508 [7]. Хотя точное объяснение того, почему эта мутация была клинически опасной, поначалу оставалось загадкой, было обнаружено, что это приводит к неправильному свертыванию канала, в результате чего он никогда не достигает клеточной мембраны и вместо этого разрушается в аппарате Гольджи.Хотя можно было предположить, что одной потери CFTR недостаточно, чтобы причинить вред, и организм может компенсировать эту потерю избыточными каналами, также предполагается, что CFTR может способствовать активации и использованию других каналов в мембране. Таким образом, его потеря может быть гораздо более серьезной, чем просто его свойства канализации анионов. С этой потерей функции окружающая жидкость начинает становиться осмотически несбалансированной и часто вязкой и непроницаемой для других ионов [6]. Поскольку новая вода не поступает в жидкости от эпителиальных клеток, слой жидкости начинает утолщаться, в конечном итоге формируя слизистые пробки в соответствующем органе.Таким образом, соответствующие воздуховоды больше не могут выполнять свои функции.

Таблица 1.

Классификация мутаций CFTR и их влияние на белок.

Хотя существует множество мутаций, связанных с CF, их обычно можно разбить на пять классов в зависимости от того, как эта мутация влияет на CFTR. В этой таблице кратко описаны эти классы и приведены примеры каждой мутации [4].

2.2. Легкое CF

В легком CF потеря функционального CFTR весьма значительна и обычно приводит к каноническим респираторным симптомам, связанным с заболеванием легких при МВ.В здоровом функционирующем легком дыхательные пути выстилаются тонким, гидратированным слоем перициллярной слизи. Эта слизь располагается над ресничками эпителиальных клеток в двухфазном слое [7]. Верхний слой немного более вязкий, чем нижний, и служит для улавливания бактерий и частиц, попадающих в легкие. Нижний слой, называемый PCL, намного более жидкий и позволяет ресничкам внутри него биться, выталкивая весь слой слизи вверх по легкому для отхождения мокроты [7, 10]. Благодаря этому механизму легкие могут очищать от бактерий и мусора, которые были вдохнуты или иным образом попали в дыхательные пути.PCL удерживается гидратированной под действием CFTR и других ионных каналов, присутствующих в эпителиальных клетках, выстилающих дыхательные пути, которые также поддерживают осмотический баланс.

Рисунок 2.

Модель CFTR в апикальной мембране эпителия легких.

CFTR, внедренный в апикальную мембрану эпителиальных клеток, служит для транспортировки анионов, в частности хлорида и бикарбоната, в просвет связанного органа. CFTR состоит из нескольких доменов, включая два трансмембранных домена (красные овалы), два домена связывания нуклеотидов (синий, квадраты) и регуляторный домен, который контролирует открытие транспортера.Нуклеотидсвязывающие домены используют АТФ для обеспечения энергии для транспорта анионов в просвет, граничащий с клеткой.

Однако в таком случае, как CF, где CFTR функционально отсутствует и отсутствует надлежащий перенос ионов, слизистый слой начинает утолщаться. Считается, что это связано с первичным переносом Cl ^— [11, 6, 7] и вторичным переносом HCO ₃ ^— посредством CFTR (рис. 2). Недавние исследования показали, что способность CFTR транспортировать HCO ₃ ^— очень важна, поскольку, по-видимому, играет большую роль в регуляции сворачивания муцина [7].Муцин, основной белковый компонент слизи дыхательных путей, представляет собой длинноцепочечный повторяющийся пептид, который сильно O- и N-гликозилирован. В C- и N-концевых областях белок богат остатками цистеина, которые могут приводить к межмолекулярным дисульфидным мостикам. Эти дисульфидные мостики будут связывать цепи вместе, создавая более крупный олигомер. Предполагается, что в более кислой среде молекулы муцина сокращаются, что приводит к увеличению общей плотности слизи. Это вызывает проблемы с непроницаемостью [6], которые могут иметь разрушительные последствия для пациента.В дополнение к эффектам, которые пониженные уровни HCO ₃ ^— оказывают на плотность слизи, общая неспособность транспортировать анионы через апикальную мембрану также влияет на слой слизи дыхательных путей. PCL, выстилающая реснички эпителиальных клеток, очень чувствительна к изменениям концентрации воды. Когда клетки не экспортируют значительное количество ионов, PCL в результате теряет воду, что приводит к ее уплотнению и снижению эффективности биения ресничек.Это приводит к общему большему количеству материала, который не может быть удален из дыхательных путей, вызывая скопление или слизистую пробку.

Помимо накопления слизи по мере прогрессирования болезни, у пациента также будут наблюдаться некоторые другие симптомы. Обычно бронхи воспаляются из-за чрезмерно реактивной реакции иммунной системы из-за скопления слизи (содержащей множество бактериальных компонентов, таких как факторы вирулентности, ДНК и клеточные остатки лизированных бактерий или эпителиальных клеток дыхательных путей) и потенциальной инфекции. .Хотя эти инфекции будут рассмотрены более подробно позже в этой главе, было обнаружено, что такие бактерии, как Pseudomonas aeruginosa ( PA), H. influenzae, и S. aureus , заражают пациентов с МВ в раннем возрасте (примерно 1 год возраста) [1], и даже при однократном устранении часто возникает в результате повторного инфицирования в более позднем возрасте. PA — это организм, наиболее часто связанный со снижением клинического течения пациентов с МВ, поскольку его способность образовывать биопленки и преобразовываться в мукоидный фенотип часто обеспечивает высокий уровень устойчивости к антибиотикам и другим методам лечения заболеваний.

Интересно, что легкие с МВ также развивают градиент кислорода в слизистой просвете просвета [12, 13]. Как упоминалось ранее, повышенная плотность слизи затрудняет свободное проникновение кислорода через нее и в кровь. Хотя это имеет последствия для общего состояния здоровья человека, это также имеет значение для роста бактерий, обитающих в нем. Кислородный градиент достаточно серьезен, чтобы базальный слой слизи можно было назвать микроаэробным или, в более тяжелых случаях, анаэробным.Это приводит к росту и развитию бактерий, которые обычно не обнаруживаются в легких, и, в конечном итоге, к росту мукоидной формы PA . Это будет рассмотрено более подробно позже в этой главе.

2.3. Патология легких при МВ

Как и следовало ожидать, скопление густой слизи в легких при МВ часто имеет серьезные клинические последствия. Значительное уменьшение или потеря клиренса слизи часто приводит к инфекции и воспалению из-за резкого ~ 1500-кратного увеличение нейтрофилов в дыхательных путях [14].Неудивительно, что вместе с воспалением и скоплением слизи общая емкость легких у пациентов с МВ резко снижается на протяжении всей жизни. Это можно проверить с помощью серии тестов функции легких (PFT) [15]. Они часто включают спирометрический тест, который является мерой объема принудительного оттока за одну секунду (FEV1) или того, сколько воздуха пациент может с силой выдохнуть за одну секунду. Это отличительный тест на общий объем и силу легких. Клинически было показано, что ОФВ1 пациента с МВ будет примерно на 10% ниже ожидаемого для здорового человека того же возраста [16].

У пожилых пациентов длительные последствия болезни часто приводят к хроническим инфекциям. Затем эти вторгшиеся организмы можно культивировать и анализировать для определения наилучшей стратегии лечения. Хотя мы рассмотрим тип инфекций далее в этой главе, важно отметить, что клинически это также влияет на пациента и другими способами, в первую очередь приводя к воспалению дыхательной системы и снижению пропускной способности дыхательных путей [17]. Это воспаление часто вызывается повышенным накоплением нейтрофилов в легких, которые служат не только как предварительное средство иммунной защиты, но и для набора макрофагов.Эти нейтрофилы и макрофаги фагоцитируют бактерии и мертвые иммунные клетки, но также производят провоспалительные цитокины, которые обостряют воспалительный процесс. Эти цитокины не только привлекают другие иммунные клетки, но также служат пусковым механизмом для высвобождения протеаз и эластаз иммунными клетками. Обычно они помогают уничтожить бактерии, вызвавшие этот ответ, но их избыточная продукция в легких при МВ может фактически повредить эпителиальные клетки, что приводит к фиброзной природе клеток, связанной с этим заболеванием [18].

3. Бактериальные инфекции

Хотя заболевание дыхательных путей МВ основано на генетической мутации гена МВТР, это обычно не является причиной заболеваемости и смертности, связанных с заболеванием. Скорее, инфекционный агент, который растет в физиологических условиях, созданных этой мутацией, приведет к пагубным симптомам и в конечном итоге к смерти. В легких скопление густой слизи приводит к уменьшению выведения бактерий и обеспечивает богатую питательными веществами среду, в которой они могут расти и даже процветать.Эта слизь относительно легко колонизируется потенциально несколькими различными видами бактерий одновременно [19, 16, 20]. Учитывая, что инфекция является основным источником заболеваемости и смертности пациентов с МВ, большое количество исследований было сосредоточено на этом аспекте заболевания и различных средствах его искоренения. Однако время показало, что это не так просто, как предполагалось, но развитие альтернативных методов лечения помогает решить эту проблему.

Бактериальная колонизация легких пациентов с МВ известна уже много десятилетий.Однако наше понимание того, какие бактерии колонизируют легкие, резко изменилось. Ранние исследования показали, что существует несколько видов бактерий, которые могут легко колонизировать легкие, и часто обнаруживаются связанными с пациентами с МВ. Безусловно, наиболее распространенным (и наиболее связанным с тяжелым прогрессированием заболевания) был PA . Эта грамотрицательная бактерия часто считается условно-патогенным микроорганизмом, естественным образом существующим в почве, воде и, в некоторых случаях, как часть флоры кожи человека.Однако в тех случаях, когда бактерии вступают в контакт с тканями с иммунодефицитом или с серьезными нарушениями, они могут быстро расти. Типичный пример — ожоговые раны, где PA может колонизировать обнаженную плоть и привести к необходимости агрессивного лечения антибиотиками. Этот тип инфекции часто связан с отчетливым «запахом винограда» и возможностью развития зелено-синего цвета, что свидетельствует о некоторых токсинах, которые производит PA , таких как синий феназиновый антибиотик, пиоцианин.Существуют дополнительные фенотипы, которые наблюдаются при колонизации легких PA , наиболее драматичный из которых был обнаружен в 1964 году Doggett et al. [21]. В этой работе авторы отметили, что все многочисленные штаммы PA , которые они могли выделить на агаре от пациентов с МВ, имели сходный мукоидный фенотип. Хотя в то время значение этого не было известно, этот мукоидный фенотип тесно связан с общим прогрессированием заболевания легких при МВ. Это свидетельствует о способности организма создавать биопленку, высокоустойчивую матрицу экзополисахаридов и бактерий, которая позволяет выживать в суровых условиях.Мы рассмотрим детали биопленок далее в этой главе, но важно отметить значение, которое они играют в прогрессировании заболевания МВ.

Помимо PA , были обнаружены три других основных штамма бактерий, связанных с легким МВ. Первым из них является золотистый стафилококк , грамположительный организм, который является частью нормальной кожной флоры. Часто обнаруживается, что S. aureus колонизирует ноздри хозяев, где предполагается, что он может перемещаться в легкие.Часто это первая бактерия, обнаруживаемая у пациентов с МВ, возможно, из-за отсутствия надлежащей иммунной защиты у новорожденных с диагнозом МВ [22, 23]. Он часто находится в легких в течение длительного периода, хотя его можно искоренить с помощью надлежащего лечения антибиотиками. Подобно PA , приобретающему мукоидный вариант, S. aureus также может приобретать другой фенотип. Были замечены варианты небольших колоний, связанные с культурами легких, которые показали сниженную экспрессию многих факторов вирулентности, связанных с S.aureus [24]. Это может указывать на то, что бактерии пытаются избежать иммунной системы хозяина, позволяя выжить в легких в течение более длительного времени. Что потенциально ухудшает общий клинический курс, так это приобретение MRSA в легких [23]. Хотя он встречается реже, чем его чувствительный к антибиотикам аналог, этот штамм можно приобрести внутрибольнично или даже развить его независимо за счет постоянного использования β-лактамных антибиотиков для лечения существующих метициллин-чувствительных S.aureus (MSSA) инфекции. Интересно, что было обнаружено, что в ситуациях, когда пациент инфицирован как S. aureus , так и PA , лечение одного может привести к преобладанию другого [25]. Когда пациентам давали противостафилококковые антибиотики, было обнаружено, что инфекция PA могла развиться и заполнить нишу, которую искорененный S. aureus больше не занимает. Это еще один нежелательный побочный эффект инфекции S. aureus , который не только может привести к потенциальному развитию MRSA, но также может вызвать обострение любой существующей инфекции PA .Это имеет большое клиническое значение для более молодых пациентов, которые еще не были колонизированы PA.

Второй основной штамм, исторически обнаруженный в дополнение к PA , — это Haemophilus influenzae . Эта бактерия похожа на S. aureus в том, что это нормальный комменсальный организм в области носоглотки, но на самом деле ее можно найти в нормальных легких. По мере развития человека шансы колонизации H.influenzae увеличивается с 20% у младенцев до 50% у детей и более чем на 75% у взрослых [26]. Это заставило некоторых поверить в то, что H. influenzae является одним из самых ранних патогенов МВ, и что он модифицирует легкие таким образом, что допускает последующую инфекцию PA [27]. Формы H. influenzae , которые могут колонизировать человека, различаются в зависимости от наличия или отсутствия капсулы вокруг бактерии. Когда капсула отсутствует, бактерия обозначается как нетипируемая H.influenzae (NTHi), и эта форма чаще всего ассоциируется с респираторными инфекциями [26]. Внутри легких при МВ бактерии пытаются прикрепиться к эпителиальным клеткам, лежащим в основе PCL. После присоединения клетки запускают врожденный иммунный ответ, который может привести к начальным процессам воспаления [27]. После этого NTHi попытается уклониться от иммунного ответа, используя серию ферментов для разрушения антител и его способность создавать микроколонии и вторгаться в эпителиальные клетки [26]. Именно по этой причине NTHi является важным патогеном, о котором следует знать при разработке стратегии лечения.

Последняя из трех исторически основных бактерий, связанных с CF, Burkholderia cepacia часто считается наиболее опасным патогеном легких, требующим быстрой и тщательной медицинской помощи. Хотя сначала он был идентифицирован как отдельный вид бактерий, родственных Pseudomonas , с тех пор он был реклассифицирован как комплекс геномоваров ( Burkholderia cepacia Complex , BCC), которые имеют сходные характеристики [28]. ОЦК обычно считается одной из основных причин пневмонии у лиц с ослабленным иммунитетом, включая пациентов с МВ.Было обнаружено, что BCC одновременно заражает людей другими бактериями, ассоциированными с CF, такими как PA [29]. Также известно, что комплекс продуцирует вирулентные факторы, такие как эластазы и желатиназы, которые могут ослаблять межклеточные взаимодействия [29]. Кроме того, BCC заполняет уникальную нишу в легком CF, будучи способным проникать в макрофаги, попавшие в легкое. Эта тактика привела к тому, что бактерия вызвала серьезную озабоченность, когда она была впервые обнаружена у пациентов с МВ в 1984 году, но с тех пор эпидемиологические и клинические исследования значительно продвинули методы лечения [28].

Несколько других родов микробов, в том числе Achromobacter , Pandorea , Alcaligenes , Stenotrophomonas и Ralstonia, также начали обнаруживаться в мокроте CF за последние 20 лет. Эти бактерии довольно часто связаны с более поздними стадиями заболевания, что указывает на то, что им может потребоваться плодородная почва легкого при МВ, к которому они привыкли, прежде чем они смогут развиваться [19, 16]. Alcaligenes и Stenotrophomonas все чаще обнаруживаются при инфекции PA или BCC [19].Кроме того, с МВ также связаны несколько грибковых патогенов, такие как Aspergillus fumigatus и Candida albicans . Хотя эти грибы не были основным направлением микробного лечения МВ, недавние данные свидетельствуют о том, что на самом деле они могут стать проблемой для пациентов с МВ. Они были связаны с усилением воспаления, а также, возможно, с более тяжелым прогрессированием заболевания. Как факторы хозяина, так и факторы грибка одинаково важны для определения того, станет ли гриб патогенным [30].

Хотя каждый из этих патогенов был изучен как отдельный организм при патологии МВ, были предприняты ограниченные усилия по изучению взаимодействия между бактериями. Учитывая, что чаще всего в легких при МВ обнаруживаются бактерии нескольких родов, это важный аспект, который следует учитывать. Исследования, изучающие эту тему, в основном сосредоточены на взаимодействии между PA и другими видами бактерий, поскольку это наиболее распространенный патоген, связанный с CF.Например, была проведена работа по выяснению взаимосвязи и взаимодействия между PA, и BCC. В этих случаях первоначальные отчеты показали, что BCC и PA образуют общие биопленки, где оба микроба могут быть обнаружены в «биопленкообразной» структуре. У них одинаковые молекулы, воспринимающие кворум, и вместе они могут способствовать развитию друг друга. Однако дальнейшие исследования показали, что эти бактерии не обязательно занимают одни и те же структуры биопленок [29].В некоторых случаях это могло произойти, и его можно было повторить in vitro. Однако в других ситуациях бактерии не сотрудничали. Похоже, что PA продуцирует секретируемое химическое вещество, которое предотвращает рост BCC поблизости, предположительно пиоцианин [29]. Это говорит о том, что все отношения при МВ могут не быть симбиотическими или даже взаимовыгодными. Возможно, это зависит от сроков установления инфекции. Однако требуется дополнительная работа, чтобы определить фактическую взаимосвязь между этими бактериями.Вся паутина бактериальных сетей в легких при МВ нетривиальна, но расшифровка того, как они работают, потенциально может позволить более эффективное лечение инфекций легких.

Хотя эта парадигма «большой тройки» бактерий для МВ сохранялась в течение нескольких десятилетий, наряду с недавними знаниями о том, что несколько других видов могут инфицировать легкие МВ, смена парадигмы произошла примерно в 2008 г., когда было обнаружено, что существуют облигатные анаэробы. присутствует в легких у пожилых пациентов с МВ [31]. В эту группу бактерий вошли роды Prevotella, Veillonella, Propionibacterium и Actinomyces [31].Это указывает на то, что, по крайней мере, часть легкого должна стать анаэробной во время болезни, что добавило к представлению о том, что легкое с МВ имеет внутри себя огромное количество микросред, каждая из которых может быть заселена различными видами бактерий. Это также подтвердило свидетельства образования анаэробных ниш в слизистых пробках, которые до этого момента были связаны только с переходом бактерий в анаэробный рост.

С открытием вышеупомянутых анаэробных бактерий стало ясно, что, скорее всего, существует также временный аспект инфекций МВ.Клинические данные показали, что в зависимости от возраста пациента некоторые бактерии с большей вероятностью будут культивироваться с их мокротой (рис. 3). В начале жизни пациента, от рождения до примерно десяти лет, пациенты обычно дают положительный результат на S. aureus ; но в более позднем возрасте эта инфекция становится менее вероятной [25]. PA также может быть приобретен в раннем возрасте, однако часто прилагаются большие усилия, чтобы попытаться устранить эту инфекцию. В результате у пациента может быть положительный результат на PA несколько раз на протяжении всей жизни, даже если инфекции не являются хроническими.Однако часто к подростковому возрасту PA выявляет стойкую инфекцию и, возможно, уже превратился в свою мукоидную форму [32], в результате чего 73% взрослых пациентов с МВ имеют такую ​​инфекцию [33]. В отличие от «основных» бактерий МВ, недавно открытые анаэробные бактерии обычно не заражают пациента до более позднего возраста. Это связано с развитием большего количества анаэробных ниш в легких, что свидетельствует о скоплении и утолщении слизи. Это происходит в более позднем возрасте, когда ухудшаются пагубные последствия неправильной сборки CFTR и воспаления.Хотя лечение по-прежнему будет зависеть от культур пациентов, установление общей временной шкалы полезно для врачей, которым необходимо составить план лечения для своих пациентов, и может обеспечить проактивное лечение по мере того, как пациент вступает в разные фазы жизни.

Рис. 3.

Распространенность респираторных микроорганизмов по возрасту в 2013 г.

По мере того, как пациент с МВ прогрессирует по жизни, вероятность получения положительного результата культивирования на конкретный микроорганизм изменяется. Это происходит главным образом из-за изменения среды в легких при МВ.На этом графике показан процент пациентов, зарегистрированных в реестре пациентов Фонда муковисцидоза, у которых был положительный результат теста на определенную бактерию, с разделением по возрасту [4].

Учитывая присутствие анаэробных бактерий, это указывает на то, что, возможно, придется пересмотреть существующие схемы приема антибиотиков для пациентов с МВ. Обычное лечение антибиотиками включает тобрамицин, канамицин и несколько других антибиотиков из класса аминогликозидов. Бактерии этого класса обычно неэффективны против анаэробных бактерий из-за их механизма проникновения.Аминогликозиды зависят от способности организма дышать, используя нитрат или кислород в качестве конечного акцептора кислорода [34]. Для ферментирующих бактерий, таких как Actinomyces [35] и Prevotella [36], это означает, что этот класс антибиотиков неэффективен. В случае PA организм существует как факультативный анаэроб, который действительно использует нитрат в качестве конечного акцептора кислорода. Хотя это должно позволить этим антибиотикам работать, сообщения об эффективности одного только лечения неоднозначны, и отмечается способность бактерий сопротивляться действию посредством явления, называемого «непроницаемость» [37].Во многих исследованиях было обнаружено, что связанный с CF PA приобретает эту способность, характеризующуюся отсутствием поглощения [37]. Это может быть связано с врожденной способностью PA образовывать защитные биопленки в мукоидном состоянии, механизм, который, как уже было показано, защищает от лечения антибиотиками. Это также может быть связано с действием определенных генов, участвующих в образовании биопленок, поскольку одно исследование показало, что биопленки активируют tolA , генный продукт которого может изменять структуру ЛПС таким образом, чтобы сделать его более устойчивым к распознаванию аминогликозидов, и бактерии, которые не продуцировали столько этого белка, были гораздо более восприимчивы к аминогликозидам [38].

4. Основной поставщик: Pseudomonas aeruginosa

Возможно, наиболее проблематичной и опасной из бактерий, связанных с CF, является PA . PA — это грамотрицательный условно-патогенный микроорганизм, который иногда может быть обнаружен как часть нормальной кожной флоры человека. Однако в случаях, когда иммунная система каким-либо образом нарушена, бактерии находят способ заразить хозяина, что может привести к серьезным осложнениям. Это также, пожалуй, самые смертоносные бактерии, связанные с МВ, поскольку ожидаемая продолжительность жизни пациента уменьшается примерно на 7 лет, если посевы пациента положительны на PA [37].Причина этого заключается в том, что PA продуцирует большое количество факторов вирулентности, которые стимулируют воспаление в дыхательных путях, и часто преобразуется в мукоидный фенотип, что позволяет ему избежать ряда защитных механизмов хозяина и использования многих антибиотиков.

4.1. Роль определения кворума в инфекциях PA

Чтобы контролировать экспрессию факторов вирулентности, PA использует бактериальную «коммуникационную» систему, известную как определение кворума. Это не уникально для PA и, как было показано, существует у ряда других бактерий, включая E.coli , S. pyogenes и S. aureus (еще одна бактерия, ассоциированная с МВ) [39]. Тем не менее, было проведено много исследований сложных регуляторных путей, связанных с этой системой, в документе PA , который контролирует не только способы, с помощью которых бактерии перемещаются по отношению друг к другу, но и экспрессию факторов вирулентности, которые могут влиять на пациента. и способность превращаться в биопленку [39]. Чувствительность кворума в PA осуществляется по крайней мере двумя регуляторными путями, системами las и rhl [40].Система las иерархически первая для восприятия других молекул. Система состоит из двух первичных генов, lasR и lasI соответственно. Ген активатора транскрипции lasR , отвечает на сигналы окружающей среды, продуцируя фактор транскрипции LasR. Однако LasR сам по себе не может должным образом взаимодействовать с какими-либо генами. Ему нужен кофактор, а именно аутоиндуктор 3-oxo-C ₁₂ -HSL (PAI-1), продуцируемый продуктом гена lasI.Эта молекула может быть поглощена другими близлежащими бактериями, которые выпустили ее в супернатант и особенно в биопленки [41]. Когда PAI-1 попадает в бактерии, LasR образует комплекс, который затем может действовать как фактор транскрипции. У него есть две основные цели в системе: lasI и rhlR . Важно отметить, что, активируя lasI , система запускает петлю автоиндукции, которая будет поддерживать ее в клетке и обеспечивать распространение сигнала другим бактериям. Ген кодирует фермент LasI, который способен продуцировать 3-оксо-C ₁₂ -HSL, необходимый для активации LasR.Более активный LasR приводит к производству большего количества LasI и PAI-1, усиливая сигнальный эффект.

Однако цикличность и увеличение системы ничего не значили бы, если бы где-то не было выхода. Эти выходные данные являются второй основной системой для определения кворума, системой rhl . Эта система очень похожа на систему las . После активации комплексом LasR-PAI-1 продуцируется фактор транскрипции RhlR. Для этого требуется другая сигнальная молекула, C ₄ -HSL (PAI-2), с которой образуется комплекс.Как только начальный сигнал получен, комплекс формируется и активирует RhlI, который продуцирует больше PAI-2, и это, в свою очередь, увековечивает этот процесс передачи сигналов. В конце этого процесса у бактерий происходит накопление комплекса RhlR-PAI-2, который может способствовать усилению транскрипции ряда факторов вирулентности, включая lasA и lasB (ферменты, связанные с эластазой, необходимые для инвазии). [42, 40], xcpP и xcpR (компоненты системы секреции типа II), и даже ген сигма-фактора стационарной фазы rpoS , ген, связанный с устойчивостью к антибиотикам в PA [40].Однако одним из наиболее важных секретируемых факторов, зависящих от системы rhl , является продукция рамнолипидов, в честь которых была названа система. Это важные факторы вирулентности, которые производит PA , которые могут приводить к воспалению и связанным с ним иммунным ответам.

Еще одним важным продуктом системы las является регулон Psedumonas quinolone signal (PQS). Реглон PQS ответственен за некоторые фенотипические изменения, наблюдаемые для PA , когда он начинает расти в сообществах [39, 40].Сам регулон требует индукции pqsR, фактора регуляции транскрипции для остальных генов. Как только это станет активным, фактор транскрипции будет гомодимеризоваться, чтобы активировать остальные pqs генов, а также индукцию генов феназина (phnAB). Вместе они позволят продуцировать HHQ (2-гептил-4-хинолон, предшественник PQS) и сигналы PQS, которые позволят не только автоиндукцию пути, но и в конечном итоге производство пиоцианина и пиовердина, важные сидерофоры, которые также приводят к зеленому цвету, который часто наблюдается у мокроты CF PA с наложением.Кроме того, это активирует выработку цианида водорода (HCN), важного метаболита для PA , а также потенциального токсического агента для пациента и других бактерий.